TWI257392B

TWI257392B - Isoxazolines derivatives and their use as anti-depressants

Info

Publication number: TWI257392B
Application number: TW091102853A
Authority: TW
Inventors: Jose Ignacio Andres-Gil; Francisco J Fernandez-Gadea; Manuel Jesus Alcazar-Vaca; Jos E Maria Cid-Nunez; Joaquin Pastor-Fernandez
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2001-02-21
Filing date: 2002-02-20
Publication date: 2006-07-01
Also published as: IL157470A0; CA2437505C; EG23929A; HUP0303270A3; BR0207433A; AU2002244717B2; CY1106448T1; EP1368358B1; KR100848898B1; DE60214138T2; WO2002066484A1; EA200300915A1; HK1065537A1; ATE337322T1; PL363264A1; NO20033700L; AR035685A1; CA2437505A1; US20040122037A1; DE60214138D1

Description

1257392 A7 B7 五、發明說明（i ) 本發明係有關具有抗抑鬱劑活性及/或解焦慮劑活性及/或控制體重活性之經取代異啐唑啉衍生物，其製法、含其之醫藥組合物及其作為醫藥之用途，特定言之治療抑鬱症、焦慮症、與抑鬱症及/或焦慮症有關之壓力相關病 5變，及體重異常包括神經性厭食症與貪食症。本發明係有關具有抗抑鬱劑活性及/或解焦慮劑活性 .及/或控制體重活性之經取代之異喝唑咁衍生物與抗抑鬱劑、解焦慮劑及/或抗精神病劑之新穎組合。具有抗抑鬱劑活性之四氫萘及茚滿衍生物係自Ep_ 10 361577B1中已知者，此等化合物為另具有〜腎上腺素激導性受體拮抗劑活性之典型一元胺再吸收阻斷劑，且展現抗抑鬱劑活性，沒有鎮靜作用。根據相關技藝之化合物之相關問題為該等化合物會引起相當多副作用如··噁心、興奮、加速心跳、及降低二功 15能。此外，需要長時間（特定言之3至4週）才開始產生反應。本發明之目的為提出具有抗抑鬱及/或抗焦慮及/或經濟部智慧財產局員工消費合作社印製控制體重活性之新穎組化合物衍生物，特定言之沒有上述缺點之化合物。 20 本發明係有關新穎之通式(I)異啐唑啉衍生物：

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公整^ '------

幻 910I8A 1257392 A7 B7 五、發明說明（3) 其中：各R8分別獨立選自：氫、羥基、胺基、硝基、氰基、鹵基與烷基； η為1至5之整數； R9選自氫、烷基與甲醯基；及 R3代表視需要經取代之芳香系碳環或雜環與視需要經取代且部份或完全氫化之長1至6個原子之氫化烴鏈之組合，其中該環系附接Pir基且其中可包含一個或多個選自Ο、N與S中雜原子。 10 更特定言之，本發明係有關式(I)化合物，其中R3為如式(Ilia)、（Illb)與(IIIc)中任一式之基團： R 10 15

R6)p

(HI) (c) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中 20 d為單鍵，而Z為選自下列之二價基：-(：112-、-0：(=〇)-、 CH(OH)-、-CC.OH)-、-CH (烷基）-、-0-、-S-、-S(=0)、-NH-與-SH-;或d為雙鍵，而Z為如式=CH-或 =C (烷基）-之三價基； A為5或6員芳香系碳環或雜環，係選自：苯基、ϋ比喃本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1257392 A7 B7 五、發明說明（4 ) 基、吡啶基、吡畊基、嘧啶基、嗒畊基、噻吩基、異噻吐基、吡洛基、咪唾基、吡唾基、呋喃基、啐二唑基及異哼唑基； p為0至4之整數； 5 q為0至7之整數； R4選自氫、烷基、苯基、聯苯基、萘基、鹵基與氰基，烷基與芳基可視需要經一個或多個羥基或函原子或胺基取代； R5等於R4 ;或 10 R4與R5可共同形成二價基-R4_R5-，係選自：-CHr、=CH_ 、細 CH2-CH2-、CH=CH-、-Ο-、-NH-、=N-、-s-、-CH2N (-烷基）-、-CH=N-、-CH20-及-〇CH2-; 各R6分別獨立選自氳、羥基、胺基、硝基、氰基、_ 基、羧基、院基、苯基、烧氧基、苯氧基、烷羰氧基、 15 院氧基、烧硫基、早-與二烧胺基、烧獄胺基、單-與二烷胺羰基、單-與二烷胺羰氧基、單-與二烷胺烷氧基，烷基與芳基可視需要經一個或多個羥基或函原子或胺基取代；或經濟部智慧財產局員工消費合作社印製二個R6基可共同形成二價基-R6-R6-，係選自：-CH2-CH2- 20 〇-、""0-CH2-CH2*·、-0-CH2-C(=0)-、-〇-CH2-0-、 CH2、-0-CH2-CH2-0-、-CH=CH-CH=CH-、-CH=CH-CH=N-、-CH=CH-N=CH-、-CH=N-CH=CH-、-N=CH-CH=CH-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-C(=0)-與-CH2-CH2- CH2-CH2-;及 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1257392 B7 五、發明說明（5 ) R1()選自氫、烷基、苯烷基與苯基。較佳者，本發明係有關彼等式中X為Ο或NH ; R1與 R2二者均為烷氧基；m=l ; Pir為如式(Ila)基團，其中R8 為氫；且n=4 ; R3為如式(Illb)基團，其中Z為=CH-，d為 5 雙鍵，A為苯環，R4為烷基且R1G為氫之化合物。更佳者，本發明係有關式中X為〇，R1與R2二者均 .為曱氧基；m=l ; Pir為如式(Ila)基團，其中R8為氫且 n=4 ; R3為如式(Illb)基圑，其中Z為，d為雙鍵，A 為苯環，R4為甲基且R1G為氳之化合物。 10 本申請案之架構中，烷基之定義為含有1至6個碳原子之直鍵或分支飽和烴基，例如：甲基、乙基、丙基、丁基、1-曱基丙基、1 ’ 1-二曱基乙基、戍基、己基；或烧基之定義為具有3至6個碳原子之環狀飽和烴基，例如：環丙基、甲基環丙基、環丁基、環戊基與環己基。自基通指 15 氟、氯、溴與碘。可視需要經一個或多個鹵原子取代之烷基為例如：多鹵烷基，例如：二氟甲基與三氟甲基。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製醫藥上可接受之鹽之定義包括如式(I)化合物可以形成之醫療活性無毒酸加成鹽。該鹽之製法為使用適當酸處理式(I)化合物之鹼型，此等酸為例如：無機酸，例如：氫鹵 20 酸，特定言之鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、及磷酸；有機酸，例如：乙酸、羥乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲績酸、乙績酸、苯石黃酸、對甲苯石黃酸、環己胺石黃酸、水揚酸、對胺基水揚酸、及雙羥萘酸。 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1257392 五、發明說明U ) 含有酸性質子之式⑴化合物亦可經適當有機鹼及無機驗處理而轉化成其醫療活性無毒金屬加成鹽或胺加成鹽。適當鹼鹽型包括例如：銨鹽、鹼金屬與鹼土金屬鹽，特定言之鋰、鈉、鉀、鎂與鈣鹽，與有機鹼形成之鹽，例如： 5雙苄基乙二胺、N-甲基葡糖胺、哈胺青黴素鹽，及與胺基酸形成之鹽，例如：精胺酸與離胺酸。反之，該鹽型可經適當驗或酸處理而轉化成游離型。本申請案架構内採用之加成鹽一詞亦包括式⑴化合物及其鹽可形成之溶合物。此等溶合物為例如：水合物與醇 10 合物。式(I)化合物之N-氧化物型包括式⑴中一個或多假氮原子氧化成所謂之N-氧化物之式⑴化合物，特定言之彼等式中哌畊基之一個或多個氮進行N-氧化之乂氧化物。 15 上文所採用“立體化學異構型，，之定義為式⑴化合物可能出現之所有異構型。除非另有說明，否則化合物之化學式代表所有可能立體化學異構型之混合物。該混合物包經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 含該基本分子結構之所有非對映異構物及對映異構物。更特定言之，立體性中心可呈心或s_組態；二價環狀（部份）飽和基上取代基可呈順式或反式組態。包含雙鍵之化合物可在該雙鍵上呈E或厶立體化學。式⑴化合物之立體化學異構型當然包括在本發明範圍内。依據CAS命名法，當分子中出現二個已知絕對組態之立體性中心時，依據叩順序規則，以R 或S代表編號最小之對掌性中心（參考中心）之組態。第

297公釐） 1257392

、發明說明二個立體性φ、、^ 說明，其表响R*，R*]^*，s*] 相同之中心，而r 考中心，而[R*，R*]代表對掌性分子二號最表對掌性不同之中心。例如若

呀，其立體姓矣-丄、、〜、且弟一個中心為R 時:環系：/卿]。若採用‘、，，與環編號最小，发1對％碳原子上第-優先取代基位置之為“a” 環系決定之平均平面上之位置總是定 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 原子）第1先㈣Ϊ不對稱碳原子上（式(1)化合物之氫之位置若均=基相對於參考原子上第-優先取代基、，，所決定平均平面之同侧時，則稱為為1，，。位於環系所決定平均平面之不關時，則稱中心，(二二：中=:結構式具有至少二個立體態’因此〜==::::rb之組 ^0H,.^ _】樂），其係於活體内降解成根據本 “物’前藥對目標受體之效力通常（但不-定）低於其，解產生之化合物。當所需化合物之物性或化性導致，、技藥困難或’又有攻率時，前藥特別適用。例如：所需化解’可能不容易通過枯膜上皮，或可能 /、有不』望之太短血浆半衰期。有關前藥之進一步討論可 Stella, VJ. et al.? 6Trodrugs,\ Drug Delivery Systems, -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4 €^^0x297公爱） 1257392 A7 B7 五、發明說明（8) 1985, ρρ· 112-176，及 DrUgS，1985, 29, ρρ· 455-473。根據本發明醫藥活性化合物之前藥型通常為如式(I)化合物’其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽，其立體化學異構型及其N-氧化物型，其酸根已酯化或醯胺化之化合物。此等醋化酸根包括如式_c〇〇RX基，其中^為Cl-6烷基、笨基、苄基或如下基團之一： 10

Ch^O

15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製醯胺化基團包括如式-C0NRyRz基團，其中1^為Η、 Ci-6烧基、苯基或苄基，且ri_〇E[、η、Cw烷基、苯基或辛基。具有胺基之根據本發明化合物可經酮或醛（如··甲酸）衍化，形成曼尼希鹼(Mannichbase)。此鹼通常於水溶液中依第一級動力學水解。下文所述方法所製備之式(I)化合物可合成對映異構物之消旋混合物形式，可依相關技藝已知之解析法互相分 20離。式⑴消旋化合物可與合適之對掌性酸反應轉化成相應之非對映異構性鹽型。該非對映異構性鹽型隨後利用例如：選擇性或分段性結晶法分離，並經鹼處理，釋出對映異構物。另一種分離式⑴化合物之對映異構型之方法涉及採用對掌性固定相之液相層析法。該純立體化學異構蜇亦 10- 本紙張尺度適用中_家標準(CNS)A4規格⑵Gx297公幻 1257392 Α7 Β7 五、發明說明（9 可衍生自適當起始物之相應之純立體化學異構型，但其條件為所進行之反應需為立體專一性。若需要專一立體異構物時，该化合物最好利用立體專一性製法合成。此等方法宜採用純對映異構性起始物。 5 根據本發明化合物當與其他U 2·腎上腺素激導性受體拮抗劑活性組合時，驚人地具有選擇性羥色胺(5-ΗΤ)再吸收抑制劑活性，並展現強烈之抗抑鬱劑及/或解焦慮劑活性，及/或控制體重活性，而且沒有鎮靜作用。此外，由於根據本發明化合物具有選擇性羥色胺(5-ΗΤ)再吸收抑制 10劑及a r腎上腺素激導性受體拮抗劑活性，因此亦適用於 /口療及/或預防可接受其中一種活性或該等活性組合之醫療用途之疾病。特定言之，根據本發明化合物適合治療及 /或預防下列疾病： •中樞神經系統病變，包括：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 •情緒異常，特別包括重大抑鬱症、出現或不出現下列特徵之抑鬱症：精神病、緊張症、憂鬱症、產後發作之非典型特徵，及若為重覆發作時，出現或不出現季郎性型恶、心境惡劣病變、兩極化I型病變、兩極化 II型病變、循環精神病、再發性短暫抑鬱症、混合情 20 感性病變、沒有指明其他特徵之兩極化病變、因一般醫學病症引起之情緒異常、藥物誘發之情緒異常、沒有指明其他特徵之情緒異常、季節性情感異常及經前填躁症。焦慮症’包括恐慌症、空室恐怖症、未出現空室恐怖 -11- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） A7 1257392 五、發明說明（10) 症之恐慌症、沒有恐慌症病史之空室恐怖症、特異性恐怖症、社交恐怖症、強迫觀念-強迫行為性病變、創傷後壓力病變、急性壓力病變、普遍化焦慮症、因一般醫學病症引起之焦慮症、藥物誘發之焦慮症、及 5 未明確指明特徵之焦慮症。 •與抑鬱及/或焦慮組合出現之壓力相關性病變，包括 w性堡力反應，適應不良病變（短暫性抑營反應、長期抑鬱反應、混合焦慮與抑鬱反應、出現其他情緒顯著障礙之適應不良病變、出現行為顯著障礙之適應不 1〇良病變、出現情緒與行為混合障礙之適應不良病變、出現其他明確顯著症狀之適應不良病變）及其他對嚴重壓力產生反應。 •痴呆症、健忘症及未明確指明特徵之認知障礙，尤指因退化性病變、損傷、創傷、感染、血管病變、毒 15 素、缺氧、維生素缺乏或内分泌異常造成之痴呆症，或因酒精或維生素I缺乏等其他原因造成之健忘症，因單純疮細炎或其他邊緣性腦膜炎造成之兩側顳葉傷害’因缺氧/血糖過低/嚴重痙f及手術後續經濟部智慧財產局員工消費合作社印製發之神經it流失，退化性病變，血管病變或第三腦室 20 周邊病變。 .因其他醫學病症造成之認知力受損所致之認知障礙。 •人格異常，包括妄想性人格異常、抗拒社交之人格異常、邊緣人格異常、演戲狀人格異f、自㈣人格異常、迴避性人格異常、依賴性人格異常、強迫觀念— -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1257392 Α7 Β7 五、發明說明（η) 強迫行為性人格異常、及未明確指明其他特徵之人柊異常。 $ 〇因各種不同原因引起之情感分裂症，包括躁狂型、抑鬱型、此合型情感分裂症、類偏狂、無組織、緊張症、返樸性發育障礙及殘餘精神分裂症、精神分裂型病變、情感分裂症、妄想症、暫時性精神病、共通型精神病、藥物誘發精神病及未明確指明其他特^之精神病。 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 運動不能症、運動不能一僵直症候群、運動障礙及藥物誘發之巴金森氏症、奇利妥瑞氏症候群（Gmes如 la Tcmrette syndrome)及其症狀、震顫、舞蹈症、肌陣攣、抽搐及肌緊張不足。注意力缺乏/過動症（ADHD)。巴金森氏症、藥物誘發之巴金森氏症候群、腦炎後發生之巴金森氏症候群、漸進性核上癱疾、多重系統萎縮、腦皮質基底變性、巴金森氏症候群—ALS痴呆複合症及基底神經節詞化。阿茲海默氏症痴呆，包括早發性及晚發性，出現情緒抑鬱。痴呆症及心智遲緩之行為障礙及與舉止異常，包括不安及激動。錐體外運動異常。唐氏症候群。靜坐不能。 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 1257392 A7 B7 發明說明（12) .攝食異常，包括神雜厭食、非常型神經性厭食、神經性貪食、非常型神經性貪食、與其他心理障礙有關之過度攝食及非特異性攝食異常。 •與AIDS有關之痴呆。 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 慢性疼痛病症，包括神經病變性疼痛、發炎性疼痛、癌痛:及外科手術（包括牙科手術）之後之手術後疼痛: 此等適應症可能亦包括急性疼痛、骨骼肌關痛，下背痛、上肢痛、纖維肌痛與顏面肌肉痛症候群、口腔顏面疼痛、腹部疼痛、幻想疼痛、抽搐性三叉神經痛及非常型顏面疼痛、神經根受傷及蜘蛛膜炎、老人疼痛、中樞疼痛及發炎痛。神經變性疾病，包括阿茲海默氏症、亨丁頓氏舞蹈症、克洛蚁非德一雅哥症（Crentzfeld-Jacob )、皮克氏症 (Pick’s disease )、髓鞘脫失症如：多發性硬化及 ALS，其他神經病變與神經痛、多發性硬化、肌萎縮性側索硬化、中風及頭部創傷。成瘾病變，包括： •出現或未出現生理性依賴之藥物依賴或濫用，特別指該物質為酒精、安非他命、安非他命類似物質、咖啡因、大麻、古柯鹼、引起幻覺之物質、吸藥、尼古丁、類鴆片、苯環利定（phencyclidine)、苯環利定類似化合物、鎮靜性安眠藥、苯並二氮吖呼類及/或其他物質，特別適用於治療自上述藥物中脫癮及戒酒妄想。 14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1257392 A7 B7 五、發明說明 13 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 •特別由酒精、安非他命、咖啡因、大麻、古柯鹼、弓丨起幻覺之物質、吸藥、尼古丁、類鴉片、笨環利定、鎮靜劑、安眠藥、解焦慮劑及其他藥物誘發之情緒異常。〆、 •特別由酒精、安非他命、咖啡因、大麻、古柯鹼、引起幻覺之物質、吸藥、尼古丁、類鵠片、笨環利定、鎮靜劑、安眠藥、解焦慮劑及其他藥物誘發之焦虎症，及出現焦慮之適應不良症。 " •戒煙。 •體重控制，包括肥胖症。 •睡眠異常與障礙，包括·· •睡眠障礙與/或深眠狀態為主要睡眠異常，與另一種心智異常相關之睡眠異常，因一般醫學病症引起之睡眠異常及藥物誘發之睡眠異常。 •晝夜節律異常。 •改善睡眠品質。 •性功能障礙，包括性慾異常、性激發異常，高潮異常、性疼痛、因—般醫學病症造成之性功輯礙、藥物誘發之性功能障礙及未明確指明特徵之性功能障礙。因此本發明亦有關以如上述定義之式⑴化合物、其醫藥上可接受之酸或驗加成鹽、其立體化學異構型、盆 N-氧化物型、及其賴作為醫藥之用途。此外，本發财有關以式⑴化合物’其醫藥切接受之酸祕加成鹽 '其立體化學異構型、其N'氣化物型、及其前藥於製 -15 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）計線 1257392 A7 B7 五、發明說明（Μ) 造醫藥，供治療抑鬱症、焦慮症、及體重異常或更一般而言，供治療上述任一種疾病上之用途。根據本發明化合物亦適用於與目前可取得或發展中或未來可取得之抗抑鬱劑、解焦慮劑及/或抗精神病劑組合 5 作為上述疾病之附加治療法及/或預防法，以改善其作用效率及/或開始作用速度。此等化合物已於可展現抗抑營劑、解焦慮劑及/或抗精神病劑活性之鳴齒類模式中分析。例如··分析化合物與抗抑鬱劑、解焦慮劑及/或抗精神病劑之組合於減輕壓力所誘發高體溫之效果。 1〇因此，本發明亦有關一種醫藥組合物，其包含根據本發明化合物及一種或多種其他選自抗抑鬱劑、解焦慮劑及 /或抗精神病劑族群中之化合物，並有關此等組合物於製造醫藥以改善其於治療抑鬱症及/或焦慮症上之作用效率及/或開始作用速度。 15 活體外受體與神經遞質傳送物之結合及訊息傳導研究經濟部智慧財產局員工消費合作社印製法可用於分析本發明化合物之α2_腎上腺素激導性受體拮抗劑活性與羥胺（5_ΗΤ)再吸收抑制劑活性。可分別採用活體外α 2—腎上腺素激導性受體及羥色胺傳送物占有度作為化合物之中樞滲透率及阻斷^ 2一腎上腺素激導性 2〇受體與經色胺傳送物之效力之指標。活體^ 一腎上腺素導性f體拮抗作用之指標則為對大老氣經皮下注射或經口投與化合物後，經靜脈内投與美度特明 (medetomidine) ’觀察使大老鼠喪失回穩反射（如此吨 reflex)之情形逆轉之程度（美度特明試驗）。魅胺（5_ -16-

1257392 A7

盘對抑制劑雜之指標可採用對大老氣經皮下投制=命試驗觀察其抑制大老鼠頭部抽動及興奮之抑份之醫藥上可接受之載體與作為活性成起有^之根據本發明化^ — 明化供投藥之組合成鹽型 10 15 20 藥劑型皮膚、劑型組、二醇液、糖毁粉、擎等製 ^便， t醫藥 L少佔声。例卜夜、，。注備。。適 -17- -尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（2心297公爱） 1257392

、發明說明（16) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 ^皮膚投藥之組合物中，載體可視需要包括滲透加強劑或合適濕化劑，可視需要與少量之任何性質之合適添物組合’雜加物^會對皮膚造軸著不良效果。該添物可促進投藥至皮膚及/或有助於製備所需組合物。此 ^且合物可依多種不同方式投藥，例如：呈穿皮式貼布，疋點貼，或油膏。且兩別有利之作法為將上述醫藥組合物調配成方便投藥 ^ ^之單位劑型。本文中所採用單位劑型指適合呈之物理性分離單位，每-單位含有經計算會產生人”預定量活性成份，與所需之醫藥載體組此等單位劑型實例為藥片（包括有刻槽或包衣之片二〜、膠囊、丸劑 '散劑包、扁片、塞劑、注射用溶液或芯>予液、等等，及其多重劑量組合。一根據本發明組合物通常可採用連續步驟製備，各係習此相關技藝之人士已知者。人特定言之，帶有一個如式（Ila) Pir-基團之如式（1) 化口物之製法可由如式（v)經取代哌畊與式（iv)中間 ^進行親核性取代反應。此等反應可於反應惰性溶劑中 ^ 一σ号烧、甲基異丁基闺、或n，n，-二甲基甲酿，），於合適鹼之存在下（如〔碳酸鉀、碳酸鈉、或三^ 胺)，或甚至不使用鹼，此時則使用過量式（v)試劑下進行合且之反應溫度範圍在1〇〇。〇至150°C之間。 -18* 裝計線本紙張尺度適財_家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1257392 A7 B7 五、發明說明（I7

N-O

(CH2)n (IV) (R8)n

化合物（IV)中，L代表任何合適之反應性脫離基，特定言之鹵基，如：氯、溴或碘或磺醯氧基，如：甲磺醯氧基或4-甲基苯石黃醯氧基。 10 帶有一個如式（Ila) Pit-基團之如式（I)化合物亦依兩步驟反應圖製備，其中首先由式（IV)中間物與如式 (VII)經取代哌畊反應，之後R3-基團即進入分子中，反應條件類似上述式（VI)化合物之反應條件。 15 N—〇

(CH2)m/L (IV) (R8)n + r\)H (VII)

(R8)nί^ΝΗ (步驟1) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 化合物（IV)中，L代表任何合適之反應性脫離基，特定言之鹵基，如：氯、溴或碘或磺醯氧基，如：甲磺醯氧基或4-甲基苯磺醯氧基。中間化合物（VII)中，亦可保護其中一個氮官能基，例如：利用第三丁氧羰基。 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1257392 A7 B7 五、發明說明（18) (RB)n

(〇H2)^ Ν-Ό L-FT5

(VI) (R8)n £rR3 (步驟 2) (vm) (ix) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物（IX)中，L代表任何合適之反應性脫離基，特定言之鹵基，如：氯、溴或碘或磺醯氧基，如：甲磺醯氧基或4-甲基苯磺醯氧基。亦可使用R3-CHO作為化合物ίο (ix) 〇帶有一個如式（Ila) Pri-基團之如式（I)化合物亦可依兩步驟反應圖製備，其中由式（VIII)中間物與如式 (X)酸反應，然後還原中間物（XI)之羰基官能基。步驟1反應可於反應惰性溶劑中如··氯仿、二氯曱烷、四氫 15 呋喃、二甲基甲醯胺或其混合物，採用熟諳此技藝之人士已知之任何方法，使用縮合試劑如：1，Γ-羰基二咪唑，N， Ν’-二環己基碳化二亞胺進行，或先使式（X)羰酸轉形成其相對之醯基氣。步驟2所示反應可使用合適還原劑 (如：氫化鋰鋁或氫化鋁），於合適溶劑中（例如：四氫 20 呋喃）進行。一般而言，此等反應可在-20°C至室溫之溫度範圍内進行。

(VIII) (R8)n Γ^ΝΗ (X)

A-COOH

(R8)n Π (步驟1) (XI) •20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1257392 五、發明說明（l9 A7 B7

(CH2)m〆 (^Λ

(CH2)；

(R8)n r\-N^\A (步驟2) (XI) r3= ch2a (XII) 中間化合物（XI)與（XII)中，A-基團代表視需要經取代之芳香系碳環系或雜環系，包括鏈長最多5個原子之部份或完全氳化烴，其中一個或多個碳原子可被一個或 10 多個選自氧、氮及硫中原子置換，該環系附接如上述定義之Pir基團。取代基R1與R2可依相關技藝習知之方法改變或互相轉化，如：脫甲基法、醯化法、酯化法、胺化法及醯胺化法。 15 起始物及有些中間物可自商品取得或可依相關技藝一般已知之反應方法製備。例如：式（IV)中x=o之中間物可依下列反應圖製備（反應圖1): 反應圖1 «裝計線 ·! 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(XIV)

中間化合物（XIV)中，L代表任何合適之反應性脫 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1257392 A7 B7 10 五、發明說明（2〇離基，特定言之鹵基，如：氯、溴或碘或磺醯氧基，如：甲磺醯氧基或4-曱基苯磺醯氧基。此外，中間化合物 (XIV)中之Aik代表任何烷基，特定言之乙基，且 m如式（I)中定義。根據式（IV)中χ=ΝΗ之中間物亦可依上述步驟i之同4方式製備，但其限制條件為該中間化合物（χιΙΙ)改由其胺類似物（XVI)替代，以接受例如：c〇CF3基保護之胺基較佳。烧化步驟可於反應惰性溶劑中，例如：四氫呋喃或二甲基曱醯胺中，於強鹼之存在下（如：氫化鈉或化鉀），並添加冠醚（如：18_冠_6或15_冠_5)進行。合宜之反應溫度範圍在室溫至60°C之範圍内。 15

NHCOCg

CHO

CHO (步驟 lb) (XVI) (XIV) (XVII)

(XVII)

CHO 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 CO^AIk

C=NOH (步驟 2) (XVIII) 式（XVII)中間物可採用相關技藝已知之技術轉化成式（XVII)辟，如··採用經胺鹽酸鹽，於NaHC〇3或σ比17定之存在下，於反應惰性溶劑中（例如：乙醇）進行。中間 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） C=NOH ^^(CH2)^〇2A[k

(步驟3) 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [257392 B7 五、發明說明（21) 物（XVIII)氧化成腈氧化物，並於原位進行分子内環加成反應，產生式（XIX)化合物。此氧化反應可使用次氣酸鈉溶液，於三乙胺之存在下，於惰性溶劑中（如：二氯曱烧），於室溫下進行。氧化反應亦可使用氣胺_τ (Chloramine-T) (N-氣-4-甲基-苯石夤隨胺鈉鹽），授拌及於溶劑中加熱（如：回流之乙醇中）進行。此階段形成二個式（I)立體中心a與b。 R〇x (ΧΥΙΠ) 式（XX)化合物可採用相關技藝已知方法製備，例如：於合適還原劑之存在T (例如：4蝴化納），於合適溶劑中（如：水、醇、四氫吱喃或其現合物），通常於室溫下還原式（χΙΧ)羰基化合物。 20

(XIX) (〇η2)-Ρ°^

、(CH2>iT〇H (步驟 4) (XX) 製備式Γ此）1間Λ可採用標準技術，由式（xx)中間物 =□此，與醢氣或"基笨細氯，於驗之存在二乙胺），於反應惰性溶劑巾（例如：二氯甲 -23- 本紙張尺度適用中國國規格“ 297公釐） A7 1257392 B7 五、發明說明（22 ) 烷），於〇°C至室溫之溫度範圍内反應，產生相應之磺醯氧基中間物衍生物（IV)。亦可製備相應之鹵基衍生物，例如：於四氣甲烧之存在下，於反應惰性溶劑中（如：四氫呋喃）以三苯基膦處理式（XX)中間物，攪拌並使混 5 合物回流。

(XX) (IV) (C‘(L步驟 5) 10 由上述及下列反應可見，可自反應介質中單離反應產物，且若必要時，再依據相關技藝一般已知之方法純化，如：萃取法、結晶法及層析法。出現一種以上對映異構型之反應產物可依已知技術，特定言之製備性層析法（如： 15 製備性HPLC)，自其混合物中單離。典型地，中間化合物（IV)及如式（I)最終化合物可分離成其對映異構型。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製根據本發明式中x=ch2之化合物可依下列反應圖 (反應圖2)製備，其中首先由如式（V)中間化合物與 20 式（XX)二ifi基衍生物，依標準技術，於鹼之存在或不存在下，於惰性反應溶劑（如：氯仿、二氯甲烷或1，2-二氣乙烷），於室溫至80°C之反應溫度範圍内進行N-烷化，產生式（XXI)化合物。由式（XXII)醛與第三丁胺於非質子性溶劑（如：甲苯）中反應，攪拌並於回流溫度 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 [257392 五、發明說明（23 下加熱，使用標準裝置（如：狄恩一史塔克）（Dean-stark )水分離器排除水，產生式（XXIV )亞胺。式 (XXIV)中間化合物與式（XXI)中間物之C-烧化反應可於烧基鋰衍生物（如：正丁基鋰）之存在下，於惰性蒙 5 氣下，於無水惰性溶劑中（如：四氫吱喃），於-78°C至〇 °(：之間之低溫範圍内進行，產生式（XXV)中間物。式 (XXVI)中間化合物之製法可由式（XXV)化合物與羥胺於鹼之存在下（如：碳酸氳鈉），於溶劑中（如··低碳數烷醇，例如：乙醇），通常在室溫下反應。最後，由式 10 (XXVI)肟衍生物氧化成其腈氧化物，P遺後於原位進行環加成反應，產生式（XXVII)化合物，此過程則類似上述式（XVIII)中間形成式（XIX)化合物之標準技術進 •行。反應圖2 15 (R8)n

(V) R3 - R3 (R8)n Λ) 7m (步驟1) (XX) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

(XXII) -nh2 (XXI)

(步驟2) (XXIV) (XXIII) -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1257392

五、發明說明（μ

(XXIV) (^Z)n

(步驟3) (XXV) (XXI)

(XXVI)

(CH2)iN

(步驟4) 10 (XXV)

(XXVI) 2)? ·〇

(XXVII) (步驟5) 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 -上文揭之反應步驟可用於特定反應產不之反應步驟可依相關技藝已知之任。本文所揭溶液中或呈固相反應，後. 式進行，包括於上，並在最後㈣步驟巾 W⑽騎合麵脂材料 — 中自树脂材料上釋出。此辇呈髀貫施例與應収之實例揭示於材職之實例巾化合物3, 3a，4, 5，_四氫萘並〔i山〕異十坐冬乙酸 ^ IV)中’各 R 與 R2 分別為 Η，m=0，X=CH2， )己揭示於 Synthetic Communications，27(16)， 2733-2742(1997)中，為合成消炎性，止痛及解熱性化合物之中間物，並不包括在專利保護範圍内。下列貫例說明本發明，但未加以限制。 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1257392 B7 五、發明說明（25 ) 實驗部份本申請案採用之根據式(I)化合物之碳環系編號如下：

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中有些化合物之立體性碳原子之絕對立體化學組態未由實驗決定。此時首先單離之立體化學異構型稱為” 10 A” ，其次者為” B” ，並未代表其真正立體化學組態。然而，該” A”與” B”立體異構型可由習此技藝之人士採用相關技藝已知方法（如，例如：X-射線繞射法）清楚地鑑別。式（I)中立體性中心a與b之環編號分別為3a 與3。 15 下文中，” DMF”之定義為N，N-二甲基甲醯胺， ”DIPE”之定義為二異丙醚，且nTHF”之定義為四氫呋喃。 A.中間化合物之製法實例Al.a 20 中間物1之製法

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1257392 A7 B7 五、發明說明（26 滴加含4-溴-2-丁烯酸甲酯（0.1647 mol)之OMF (50ml) 溶液至含2-羥基-4, 5-二甲氧基-苯甲醛（0.0823 m〇l)與 K2C03 (0.1647 mol)之DMF (200 ml)混合物中。反應混合物於室溫下攪拌2小時，過濾，濾液蒸發至乾。殘質經1〇 5 % NaOH水溶液洗滌後，以Ch2C12萃取。分離之有機層脫水(NaAO4)，過濾，蒸發溶劑。以乙醚洗務殘質後乾燥。 .產生：20g中間物i (87% )。實例Al.b 10 中間物2之製法 _ 裝 15

計經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 添加羥胺(0.045 mol)至含中間物1 (0.041 mol)之乙醇 (150 ml)溶液中。添加吡啶(57 ml)。反應混合物於室溫下攪拌2小時後，倒至水中，以濃HC1酸化。以CH2C12萃取此混合物。分離之有機層脫水(Na2S04)，過濾，蒸發溶劑。產生：11.7g(96% ，粗產率）。取樣(2g)經矽膠進行高效液相層析法純化(溶離液CH2C12 /CH3OH 95/5)。收集純溶離份，蒸發溶劑。以乙醚洗滌殘質後，乾燥。產生：0.9 g中間物2。 -28- 線本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1257392 B7 五、發明說明 27 中間物3之製法

10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 滴加 5% NaOCl (130 ml)至含中間物 2 (0.037 mol)與 Et3N (1 ml)之CH2C12 (220 ml)混合物中。反應混合物於室溫下攪拌4小時後，以水洗滌，脫水(Na2S04)，過濾，蒸發濾液。殘質經矽膠進行開放短管柱層析法純化（溶離液 CH2C12 /2-丙酮100/0與95/5)。收集所需溶離份，蒸發溶劑。產生：5.8g中間物（54°/◦，未再純化即用於下一個反應步驟）。取樣(2g)自EtOAc中再結晶。濾出沈澱及乾燥。產生：l.7g中間物3。中間物4之製法

分批添加NaBH4 (0.043 mol)至含中間物3 (0.017 mol) 之THF (50 ml)與H20 (5 ml)溶液中，攪拌及於冰浴中冷卻。所得混合物於室溫下攪拌2小時。添加2-丙酮，同時 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） A7 B7 1257392 五、發明說明（2〇攪拌30分鐘。反應混合物以水洗滌，以CH2C12萃取。分離之有機層經鹽水洗滌，脫水(Na2S〇4)，過濾，蒸發溶劑。殘質經矽膠進行開放短管柱層析法（溶離液CH2C12 /CHsOH 95/5)及矽膠高效液相層析法（溶離液CH2C12 5 /CHsOH 98/2)純化。收集純溶離份，蒸發溶劑。取樣（1.8 g) 經乙醚處理後，乾燥。產生：1·2 g中間物4(59 % )。實例Al.e 中間物5之製法 10 N-〇添加Et3N (0.016 mol)至含中間物4(依據A3製備） 15 (0.0109 mol)之CH2C12 (60 ml)溶液中。混合物於冰浴中冷經濟部智慧財產局員工消費合作社印製卻。添加甲磺醯氯(0.012 mol)，所得反應混合物攪拌3〇分鐘。然後以水洗滌混合物，脫水(NajO4)，過濾，蒸發、、容劑。產生：3.5 g中間物5 (82% ，未再純化即用於下—個反應步驟）。 20 實例Al.f 中間物6之製法 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1257392 五、發明說明（29 )

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 於N2蒙氣下反應。滴加BBr3 (0.04368 mol)至含中間物 5(依據 Al.e 製備）（〇·00873 mol)之 CH2C12 (100 ml)攪拌溶液中，冷卻至-78°C。使反應混合物回升至_4〇°C，續於-40 °C下攪拌2小時。然後，混合物倒至冰_水中，以 CHKl2萃取。分離之有機層脫水(MgS〇4)，過濾，蒸發溶 10劑。殘質經矽膠急驟管柱層析法（溶離液CH2C12 /CH3OH 97/3)及高效液相層析法(溶離液ch2C12 /CH3OH 99.5/0.5 至90/10)先後純化。收集兩份溶離產物，蒸發溶劑。產生：0.750g 中間物 6(26% )。 15 實例Al.g 中間物7之製法〇α5^〇Η 20 取含中間物5(依據Al.e製備）（〇〇422 m〇1)與哌畊 (0.1267 mol)之1，4-二呤烷（15 ml)混合物於1〇〇t：下攪拌 2小時。蒸發溶劑。以水洗滌殘質，以CH2Cl2萃取。分離之有機層脫水(NajO4)，過濾，蒸發溶劑。產生：13 g中 -31-

A7 B7 1257392 五、發明說明（3〇 ) 間物 7 (NMR : 85% ) 實例Al.h 中間物8之製法

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 取中間物5 (依據Al.e製備）（200 g，0.58 mol)經 LC110-2 管柱使用 CHIRALPAK-AD (2000g，填充壓力： 45巴，檢測器範圍：2.56，波長·· 240 nm，溫度：30°C ; 注射溶液：200 g含於8.4 L CH3CN中；然後添加19.6 L 甲醇（+2%乙醇），過濾；注射體積：700 ml ;溶離液： 15 CH3OH/CH3CN 70/30 v/v)進行對掌性管柱層析法，分離成其對映異構物。收集兩份溶離產物，蒸發溶劑。產生：95 g中間物8。實例Al.i 20 中間物9之製法 (1 細q-l)〇·

-32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1257392 A7 ____B7 五、發明說日4 (3!) 取含中間物8 (依據Al.h製備）（0.0728 111〇1)與(第三丁氧羰基）哌畊(0.087 mol)之二噚烷(5〇〇 ml)混合物欖拌及回流48小時。蒸發溶劑，添加CHfl2。亦添加h2〇與 NaOH (50% )，以CH：2C12萃取混合物。分離之有機層脫水 5 (MgS04)，真空蒸發溶劑。產生：中間物9。 . 實例Al.i 中間物10之製法

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製取含中間物9 (0.00318 mol)與2，2，2-三氟乙酸(189 ml)之CHaCl2 (500 ml)混合物於室溫下授拌1小時。蒸發 15溶劑。殘質溶於CH2C12中。添加NaOH (50% )，萃取混合物。分離之有機層脫水(MgS〇4)，過濾，真空蒸發溶劑。殘質經石夕膠進行短管柱層析法(溶離液CH2Cl2 /(Me〇H/NH3) 100/0 ; 95/5)純化。收集純溶離份，蒸發溶劑。產生： 14.32 g 中間物 1〇 (59% )。 20 實例Al.k 中間物11之製法 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公复） A7 1257392 _____B7 五、發明說明（32 )

取含中間物 l〇(〇.〇〇599mol)、1_氯-2-丙酮（〇.〇〇599m〇l) 與K2C03(0.01199mol)之DMF(200ml)混合物於室溫下攪拌 24小時。蒸發溶劑。殘質溶於CHWh中。有機溶液以水洗務，脫水(MgS〇4)，過濾，真空蒸發溶劑。產生：（全收量）中間物11。實例A1.1 中間物12之製法

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於N2象氣下反應。取含3 ’ 4-二鼠-2-奈魏酸(0.0043 mol)與 1，1’-魏基雙[1H-味唾](0.0047 mol)之無水 CH2C12 混合物於室溫下攪拌1小時。添加含中間物7 (依據Al.g 20製備）（0·0043 m〇i)之無水ch2ci2溶液，所得反應溶液於室溫下攪拌土24小時。以水洗務溶液後，以CH2C12萃取。分離之有機層脫水(NajO4)，過濾，蒸發溶劑。殘質經石夕膠進行開放短管柱層析法(溶離液CH2C12 /CH3〇H 97/3)純化。收集純溶離份，蒸發溶劑。產生·· 〇·4 g中間物12(22 -34- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1257392 A7 B7 五、發明說明（33 ) 實例Al.m 中間物13之製法

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 添加乙烯基三苯基鱗化溴（0.0025 mol)至含中間物7 (依據 Al.g 製備）（0.003 mol)之 CH2C12 (20 ml)溶液中。反應混合物於室溫下攪拌4小時。減壓蒸發溶劑。產生：2.2 g中間物13，未再純化即用於下一個反應步驟。 15 實例Al.n 中間物14之製法

於室溫及N2氣流下，添加1，Γ-羰基雙[1H-咪唑](0.0099 mol)至含(E)-3-碘-2-甲基丙烯酸(0.009 mol)之無 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1257392 五、發明說明（34 ) 水CHsCl2溶液中。混合物於室溫下授拌i小時後，添加中間物7 (依據Al.g製備）（0.009 mol)。反應混合物於室溫下攪拌16小時。以水及鹽水洗滌後，脫水(Na2S〇4)，減壓蒸發溶劑。殘質（白色泡沬狀物）經矽膠進行開放短管柱層 5 析法(溶離液CHei2 /MeOH 99/1)純化。收集純溶離份，蒸發溶劑。產生：3.82g中間物14(白色固體，81%)。中間物15之製法

I 15

[3α(Ε),3Α α] 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 20 取含 LiAlH4，1.0M/THF (0.00848 mol)之 THF(100 ml) 溶液於-20°C及N2氣流下攪拌及回流。一次添加全量 Alcl3 (0.0093 mol)，所得混合物於-20°C下攪拌10分鐘。滴加含中間物14(依據Α1·η製備）（0.0077 mol)之THF (100 ml)溶液，所得混合物於_2〇。(：下攪拌1小時。於-l〇°C下滴加餘和NH4C1溶液20%，使反應混合物回升室溫。加水至懸浮液中，以CH2C12萃取。分離之有機層脫水 (Na2SQ4)，減壓蒸發溶劑。殘質經段2〇處理，乾燥。產生 3·73 g中間物15(白色固體，94% )。朝

-36- 中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1257392 五、發明說明（35) 實例A1.P 中間物16之製法

〇丫取含中間物7(依據Al.g製備）（0.015 mol)、1-氯丙酮（0.015 mol)與 K2C03 (0.030 mol)之 CH3CN (60 ml)混合物於室溫下攪拌24小時。蒸發溶劑。殘質分佈在水與 10 CH2C12之間。分離之有機層脫水(Na2S04)，過濾，蒸發溶劑。殘質經矽膠進行開放短管柱層析法（溶離液CH2C12 /CH3OH 95/5)純化。收集純溶離份，蒸發溶劑。產生： 4.79g 中間物 16(82% )。實例Al.q 15 中間物17之製法

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

於〇°C下，分批添加NaBH4 (0.0128 m〇i)至含中間物 16(依據 Α1·ρ 製備）（0.0051 mol)與 h2〇(3.2 ml)之 THF (40.5 ml)溶液中。反應混合物於室溫下攪拌一夜後，以1〇 % NHUC1浴液處理。以¢:¾¾萃取混合物。分離之有機 -3 7_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） """"""" --- A7 1257392 _B7_ 五、發明說明（36) 層脫水’過濾’蒸發溶劑。殘質經矽膠進行開放短管柱層析法（溶離液CHfl2 /CHsOH 97/3)純化。收集所需溶離份，蒸發溶劑。產生：1.6g中間物17(80% )。 5 實例Al.r 中間物18之製法

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製取中間物7(依據Al.g製備）（〇·〇3 mol)溶於CH3CN (200ml)中，添加K2C03 (0.27 ml)。添加環氧乙烷甲醇 (0·27 mol)，反應混合物於60°C下攪拌一個周末。真空蒸發溶劑。殘質分佈在水與CH2C12之間。分離有機層，脫 15 水(Na2S04)，過濾，減壓蒸發溶劑。殘質經製備性HPLC 純化（⑴溶離液CH2C12 /(CH3OH/NH3 95/5，然後⑺溶離液CH2C12 /CH3OH 90/10)。收集產物溶離份，蒸發溶劑。產生：7.5g (61% )純中間物18與3.5 g含起始物/目標化合物1/1之混合物。 20 實例Al.s 中間物19之製法 -38- 本紙張尺度適用申國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1257392 B7 五、發明說明（37) _

5 取中間物18 (依據Al.r製備）（〇·〇〇12 m〇i)溶於 CH2C12 (20 ml)中。添加含過碘酸鈉鹽（〇〇〇24 之 .NaHC(VH2〇 (適量）溶液，所得反應混合物激烈攪拌2小時。混合物分佈在水與CH2Cl2之間。分離之有機層以鹽水洗滌，脫水(NajO4)，過濾，真空蒸發溶劑。產生： 10 g中間物19 (全收量；未再純化即用於下一個反靡步驟）。實例A2.a 中間物2〇之製法

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於N2蒙氣下反應。滴加含2，2，2-三氟甲苯

基）-乙醯胺（0.1869 mol)之DMF (375 ml)溶液至含NaH (0.2055 mol)之DMF (375 ml)中。混合物於室溫下授拌3〇分鐘。滴加4-溴-3-丁烯酸甲酯（0.2803 mol)之DMF (200 ml) -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1257392 B7 五、發明說明（38) 溶液。然後添加18-冠-6 (觸媒量）。所得反應混合物於60 °C下攪拌2小時後，於室溫下一夜。蒸發溶劑。殘質以水洗滌，以CH2C12萃取。分離之有機層脫水(Na2S04)，過濾，蒸發溶劑。殘質經矽膠進行開放短管柱層析法（溶離 5 液 CH2C12/己烷 90/10，100/0 及 CH2Cl2/2-丙酮 96/4， 90/10，與80/20)純化。收集純溶離份，蒸發溶劑。產生： .44.37 g中間物20 (75% ;未再純化即用於下一個反應步驟）。 10 實例A2.b 中間物21之製法

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製添加羥胺（〇.169mol)與吡啶(0.211 mol)至含中間物20 (依據A2.a製備）（0.1407 mol)之乙醇(450 ml)溶液中。所得 20 反應混合物於室溫下攪拌3小時。以10%檸檬酸溶液洗滌混合物，以CH2C12萃取。分離之有機層脫水(Na2S04)，過濾，蒸發溶劑。產生：45.76 g中間物21 (98% ;未再純化即用於下一個反應步驟）。 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1257392 B7 五、發明說明（39 ) 實例A2.C 中間物22之製法

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製取含中間物21 (依據A2.b製備）（0.0658 mol)與N-氯-10 4-曱基-苯磺醯胺鈉鹽（0.0658 mol)之乙醇(500 ml)混合物攪拌及回流2小時。混合物真空濃縮，經地卡利矽藻土 (dicalite)過滤，以水與鹽水洗務濾液，以CH2CI2萃取。分離之有機層脫水(Na2S04)，過濾，蒸發溶劑。殘質經矽膠進行開放短管柱層析法（溶離液CH2Cl2/2_丙酮100/0, 15 96/4，90/10，與80/20)純化。收集所需溶離份，蒸發溶劑。殘質（漿物）自己烷中結晶後，以DIPE洗滌，及乾燥。產生：12.32 g中間物22 (57% )。實例A2.d 20 中間物23之製法

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1257392 A7 ___ ___B7 五、發明說明（4〇 ) 分批添加NaBH4 (0.0289 mol)至含中間物22(依據 A2x 製備）（0.0116 mol)之 THF (81 ml)與 H20 (6.8 ml)混合物中，攪拌，於冰浴中冷卻。所得反應混合物於室溫下攪拌一夜。以飽和NH4C1水溶液處理混合物後，以EtOAc 5 萃取。分離之有機層脫水(Na2S04)，過濾，蒸發溶劑。殘質經CH2C12洗滌後，自EtOAc中再結晶。濾出沉澱物，乾燥。產生：〇·9 g中間物23 (38% )。 f 例 A2.e 10 中間物24之製法 15

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 取含中間物23 (依據A2.d製備）（〇·001468 mol)與三笨基膦（0.001909 mol)之四氯甲烧(3〇 mi)與(2〇⑹)混人物攪拌及回流3小時。蒸發溶劑至乾。殘質經矽膠進行開放短管柱層析法（溶離液己烷90/10，然後1〇〇/^ 純化。收集所需浴離份，蒸發溶劑。殘質自曱醇中妹曰濾' 出沉激：，及乾燥。產生：2.6 g中間物24 (79% )。實例A3.a 中間物25之製法 -42- 1257392 A7 B7 五、發明說明（41) ΧΛ 5 分批添加哌畊羧酸1，1-二甲基乙酯（0.02 mol)至含卜 4-二氯-2-丁烯(〇〇25 mol)之 CHC13 (60 ml)溶液中。反應混合物於室溫下攪拌24小時後，攪拌及回流24小時。以飽和NaHC〇3水溶液中止反應，脫水(Na2S〇4)，過濾，蒸發溶劑。殘質經矽膠進行開放短管柱層析法（溶離液： 10 CHKh/EtOAc)純化。收集純溶離份，蒸發溶劑。產生： 2·2 g 中間物 25 (40% )。實例A3.b 中間物26之製法 15

〇又。七經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 於A氣流下反應。取含60% NaH (0.0579 mol)與18- 冠-6 (觸媒量）之THF (25 ml)混合物冷卻。分批添加2-胺基-4，5-二甲氧基苯甲醛(0.0579 mol)之THF (50 ml)混合物。反應於室溫下攪拌30分鐘。分批添加含中間物25(依據A3.a製備）（0.0386 mol)之THF (50 ml)混合物。混合物 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1257392

3天後’卩NHUC1⑽）處理。混合物經 CHA萃取。分離有機層，脫水，過濾及蒸發溶劑至乾。殘貝、、工矽膠進行開放短官柱層析法(溶離液CH2Cl2/CH3〇H 99/1與98/2)純化。收集純溶離份，蒸發溶劑。產生：％ g 中間物26 (23% )。實例A3·。中間物27之製法 10

又。七 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 於N2氣流下反應。分批添加含中間物％ (依據A2 b 製備）（0.02 mol)之THF (50 ml)溶液與18-冠-6(觸媒量）之混合物至含60% NaH (0.03 mol)之THF (20 ml)混合物中。混合物於室溫下攪拌20分鐘，分批添加三氟乙酸酐(0.022 腦1)。混合物於室溫下攪拌3小時，以NH4C1溶液（2〇°/〇 ) 處理後，以CH2C12萃取，蒸發溶劑至乾。殘質經矽膠短管柱層析法(CH2C12/CH30H 99/1與98/2)純化。收集純溶離份，蒸發溶劑。產生：5.3 g中間物27 (58% )。實例A3.d 中間物28之製法 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） [257392 A7 B7 五、發明說明（43

取含中間物27 (依據A3.C製備）（〇·〇115 m〇1)、羥胺 (0·0126 NaHC〇3 (0.()23 m❻1)之無水乙醇⑽_混合物於室溫下攪拌24小時，過濾及蒸發溶劑至乾。產生： 5.8 g 中間物 28 (95% )。 10 實例A3.e 中間物29之製法 15

Μ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製分批添加1-氯-2，5-吡咯啶二酮(0.0272 mol)至含中間 20 物 28 (依據 A3.d 製備）（0.0109 mol)之 CH2C12 (100 ml)溶液中。混合物於室溫下攪拌2小時。滴加Et3N (0.0272 mol)。混合物於室溫下攪拌一夜。以10% K2C03溶液中止反應後萃取，蒸發溶劑至乾。產生：中間物29。 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） I257392

發明說明中間物30之製法 C0C^° 10 取含中間物29 (依據A3.e製備）（〇_〇1〇9 mol)與LiOH (0.0119 ^ ιχ於〜四之吐0 (17·5如)與卜‘二嘮烷(70ml)混合物 /室·下攪拌3小時。以Na〇H (2N)溶液處理混合物後，、、2CL萃取，蒸發溶劑至乾。殘質經石夕膠短管柱層析離液CH^WC^OH 98/2)純化。收集純溶離份，蒸發溶劑。產生：2.07 g中間物30 (45% )。 15 f 例中間物31之製法經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

co^〇H 滴加三氟乙酸(7.9 ml)至含中間物30 (〇〇〇47 m〇i)之 CH2CI2 (33 ml)溶液中。混合物於室溫下搜掉3】日十，a 卻，經50% NaOH溶液鹼化。萃取混合物，蒸發^劑至乾。產生：1.6 g 中間物 31 (100% ) 〇 ^ -46- ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1257392 B7

實例A4.a 中間物32之製法

添加1，4-一氯-2-丁細(〇_〇3 m〇i)至含ι_(2_萘甲基)唆口井(0.〇25 mol)與 NaHC〇3 (〇·〇25 mol)之 CE^Cl2 ⑺ mi)混合物中。反應混合物於室溫下攪拌24小時。濾出固體，以 10更多CHfl2洗滌。有機溶液以1〇% Na2C〇3溶液洗條，脫水(NajO4)，過濾，蒸發溶劑。殘質經矽膠進行開放短管柱層析法（溶離液：CH^CU/EtOAcO-丙酮）純化。收集純溶離份，蒸發溶劑。產生：3.4 g中間物32 (43% )。 15 膏例A4.b 中間物33之製法

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 取含NS (0.0546 mol)與第三丁基胺(0.0983 mol)之甲苯(75 ml)溶液使用狄恩-史塔克水分離器攪拌及回流24小時。蒸發溶劑。殘質經蒸鶴純化(0.5 mmHg時之bp : 75 °C)。產生：8.1 g 中間物 33 (72% )。 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1257392

五、發明說明（46 ) 實例A4.C 中間物34之製法

5 於A蒙氣下反應。滴加n-BuLi (0.014 mol)至含中間物33 (依據A4.a製備）（0.0125 mol)與2，2，6，6-四甲基哌唆(0.0012 mol)之無水THF (25 ml)溶液中，於_78°C下攪拌。混合物於-10°C下授拌3小時。於_1〇。(3下分批添加含中間物32 (依據A4.b製備）（0.0083 mol)之無水THF (25 ml) 溶液。反應混合物於室溫下攪拌24小時後，以NH4C1 (1〇 % )中止反應，分離有機層。以CH2C12萃取水層。合併之有機層脫水(Na2S〇4) ’過濾，蒸發溶劑。產生：5.6 g中間物 34 (100% ) 〇 15 實例A4.d 中間物35之製法

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製添加NaHC〇3 (0.015 mol)與經胺(0.0125 m〇i)至含中間物34 (依據A4.c製備）（0.0083 m〇l)之無水乙醇(5〇 mi)溶液中。反應混合物於室溫下攪拌24小時。添加CH2C12，濾出固體’以CH2C12洗滌。蒸發溶劑。殘質溶於ch2C12 -48· 本紙張尺度適財關家標準(CNS)A4規格⑵gx297 /々爱） A7 1257392 B7 五、發明說明（47 ) 中，以10% Na2C03及鹽水洗滌。分離有機層，脫水 (Na2S04)，過濾，蒸發溶劑。殘質經矽膠進行開放短管柱層析法（溶離液·· CH2Cl2/EtOAc/2-丙酮）純化。收集所需溶離份，蒸發溶劑。產生：0.9 g中間物35 (24%)。 5 實例A5.a .中間物36之製法

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製取含A(0.029mol)與中間物5(依據Al.e製備）（0.0058 mol)之1，4·二畤烷(5 ml)混合物於100°C下攪拌6小時。蒸發溶劑。殘質經石夕膠進行開放短管柱層析法（溶離液： 15 CH2C12/CH30H 98/2-97/3)純化。收集純溶離份，蒸發溶劑。產生：3.3 g中間物36。實例A5.b 中間物37之製法

滴加三氟乙酸（11.7 ml)至含中間物36(依據A5.f製備) -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1257392 五、發明說明（48) (o.mm _之CHCl3 (5〇 ml)溶液中，所得反應混合物於 ±icrc下攪拌3小時。反應現合物冷卻後，再經50%

NaOH溶祕彳b。萃取混合物，蒸發萃祕劑至乾。產生·· 2.5 g中間物37 (全收量·，未再純化即用於下一個反應 5 步驟）。 .B .最終化合物之製法實例Bl.a 化合物1之製法

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製取含中間物5 (依據Al.e製備）（0.0291 m〇l)與1_(3_苯 15 基-2-丙烯基)-哌畊(0.0582 mol)之混合物於1〇〇。〇下攪掉2 小時。粗反應混合物以水洗滌，以CH2C12萃取。分離有機層，脫水(Na2S〇4)，過濾，蒸發溶劑。殘質經矽膠進行開放短管柱層析法(溶離液：CI^ClVCHsOH 95/5)及經石夕膠 HPLC (溶離液CH2C12/CH30H 80/20)純化。收集純溶離 20 份，蒸發溶劑。此溶離份使用CHIRALPAK-AD(溶離液： QHsOH/CEbCN 90/10)進行對掌性管柱層析法，分離成其光學對映異構物。收集（B)_對映異構物溶離份，蒸發溶劑。殘質溶於曱醇中，轉化成鹽酸鹽（1 : 2)。濾出沉搬，乾燥。產生：2.47 g化合物1。 -50- 本紙張尺度適_中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1257392 A7 B7 五、發明說明（49 ) 實例Bl.b 化合物2之製法 5 资〇-〇取含中間物5 (依據Al.e製備）（0.0044 mol)與(3-苯基-2-丙烯基)-哌畊(0.0087 mol)之混合物於100°C下攪拌2小時。反應混合物依序經矽膠進行開放短管柱層析法（溶離 10 液：CH2Cl2/CH3OH 95/5)及經矽膠 HPLC(溶離液 CH2C12/CH30H 96/4)純化。收集純溶離份，蒸發溶劑。殘質（1.4 g)經乙醚處理後，乾燥。產生：1.2 g化合物2 (60 15 實例Blx 化合物3之製法經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 取含中間物 6 (0.00227 mol)、（E)-l-(2-甲基-3-苯基-2-丙烯基)-哌畊(0.00273 mol)與 NaHC03 (0.00455 mol)之二口号烷(30 ml)混合物於回流下攪拌48小時。蒸發溶劑。殘質溶於CH2C12中。有機溶液以水洗滌，脫水(MgS04)，過 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1257392 B7 五、發明說明（50 ) 濾，蒸發溶劑。殘質依序經矽膠進行開放短管柱層析法 (溶離液：CH2C12/(CH30H/NH3) 99/1)及 HPLC (溶離液 CH2C12/CH30H 99.5/0.5至98/2)純化。收集所需溶離份，蒸發溶劑。產生：（U7g化合物3。 5 實例Bl.d . 化合物4之製法

取含中間物8 (依據Al.h製備）（0.0058 mol)與

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 (0.0116 mol)之二哼烷（10 ml)混合物攪拌及回流8小時後，於室溫下攪拌一夜，然後攪拌及回流18小時。以水處理混合物，以CH2C12萃取。蒸發所分離有機層之溶劑。殘質經矽膠進行開放短管柱層析法（溶離液：CH2Cl2/MeOH 20 97/3)純化。收集所需溶離份，蒸發溶劑。殘質經乙醚處理後，乾燥。產生：〇·9 g化合物4 (33% )。實例Bl.e 化合物5之製法 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1257392

五、發明說明 51

uxr^aF

取含中間物10(依據Al.i製備）（0.0029 mol)、

10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 ⑼⑼58 mol)、Ac0H (〇 48 g)與(Ac〇)3BHNa (〇 4 幻之卜孓一虱乙烷(20 mi)混合物攪拌及回流一夜。以水處理混合物萃取蒸發所分離有機層之溶劑。殘質經石夕膠進行開放紐官柱層析法(溶離液：CH2C12/CH30H 97/3)純化。收集所需溶離份，蒸發溶劑。殘質經乙醚處理後，乾燥。產生· 1.07g 化合物 5 (82% )。化合物6之製法

取含中間物3 (依據實例B1製備）（0·〇〇〇2〇 mol)、乙驗氯(0.00024 mol)與 Et3N (0.00061 mol)之氯仿（10 ml)混合 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格⑵〇χ297公楚） A7 B7 1257392 五、發明說明（52 ) 物於室溫下攪拌2小時。加水，以CH2C12萃取此混合物。分離之有機層脫水(MgS04)，過濾，蒸發溶劑。殘質經 Chromatotron 進行 CC-TLC(溶離液：CH2C12/CH30H 97/3後，99/1)純化。收集所需溶離份，蒸發溶劑。產生·· 5 0.022 g化合物6。實例Bl.g 化合物7之製法

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製分離化合物2 (依據實例Bl.b製備）（0.0022 mol)並使用 CHIRALPAK-AD(溶離液：C2H5OH/CH3CN 90/10)進行 20對掌性管柱層析法，分離成其光學對映異構物。收集兩個溶離份，蒸發溶劑。產生：士1.5 g溶離份1 (LCI純度 >99.5% )與±1.5 g溶離份2 (LCI純度>99.5% )。溶離份1 經己烷處理而結晶，攪拌一夜。濾出沉澱物，乾燥。產生：1.08 g化合物7 (黏稠固體）。溶離份2經EtOAc處理 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） [257392 Λ7 B7 五、發明說明（53 ) 而結晶，授拌一夜。濾、出沉殿物，乾燥。產生：〇·54 g化合物8 (黏稠固體）。實例B2.a 5 化合物9之製法

ΟΧΌ 10 取含中間物24 (依據A2.e製備）（0.0022 mol)、1-(2-萘甲基)-哌畊(0.0044 mol)與KI (觸媒量）之1，4-二哼烷(2.5 ml)混合物攪拌及回流一夜。以水洗滌反應混合物，然後以CH2C12萃取。殘質依序經矽膠進行開放短管柱層析法 (溶離液：CH2C12/CH30H 98/2)及 HPLC (溶離液 15 CH2C12/(CH30H/NH3) 96/4)純化。收集純溶離份，蒸發溶劑。以DIPE處理殘質，過濾，乾燥。產生：0.3 g化合物 9 (30% ) 〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例B2.b 20 化合物10之製法

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1257392 A7 B7 五、發明說明（54) 於N2蒙氣下反應。緩緩添加含化合物9 (依據Β2·&製備）（0.0012 mol)之無水THF (3 ml)與18_冠-6(觸媒量）之溶液至含60% NaH (0.0018 mol)之無水THF (2溶液中。反應混合物於室溫下授拌30分鐘，滴加乙醯氯(〇〇〇13 5 mol) ’反應混合物於室溫下攪拌3小時。以Nh4C1水溶液處理反應混合物，以CH2Cl2萃取。分離之有機層脫水， •過濾，蒸發溶劑。殘質依序經矽膠進行開放短管柱層析法 (溶離液 CH2Cl2/CH3〇H 98/2)及 HPLC(溶離液 CH2Cl2/(CH3〇H/NH3) 98/2)純化。收集純溶離份，蒸發溶 10 劑。產生：0·26 g化合物10 (52% )。實例B3a 化合物11之製法

15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製取含中間物31 (依據A3.g製備）（0.0045 mol)、（E)-(3-氯-2-甲基-1-丙烯基)_苯(〇.〇〇37 mol)與 K2C03(0.0037 mol) 20之DMF (15 ml)混合物於70°C下攪拌2小時。以水洗滌混合物，以CH2C12萃取。分離有機層，脫水，過濾，蒸發溶劑。殘質經矽膠進行開放短管柱層析法（溶離液 CH2Cl2/CH3OH 98/2)純化。收集所需溶離份，蒸發溶劑。殘質再經 HPLC (溶離液 CH2C12/(CH30H/NH3) 98/2)純化。 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1257392 五、發明說明（55) 收集純溶雜’紐_。w DIPE處理殘f。過濾，乾燥。產生：0.34g化合物11 (2〇% )。 5化合物12之製法

10 化合物13之製法

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 取化合物11 (依據實例Bla製備）（0·00605 mol)採用 CHIRAL OJ進行咼效液相層析法純化（溶離液：己烷 /MeOH/EtOH 20/24/56)。收集所需溶離份，蒸發溶劑。產生：溶離份A與B。溶離份a經rp bDS C18進行高效液相層析法純化（溶離液：（0.5% NH4OAc含於H20/CH3CN 20 (90/10))/MeOH 70/30)。收集純溶離份，蒸發有機溶劑。以

CHfl2萃取水層。分離之有機層脫水(MgS04)，過濾，蒸發溶劑。殘質於己烷中攪拌，濾出沉澱。產生：0.69 g化合物12。溶離份B經RP BDS C18進行高效液相層析法純化（溶離液·· （〇·5 % NH4OAc 含於 H20/CH3CN -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1257392 五、發明說明（56) (90/10))/MeOH 70/30)。收集純溶離份，蒸發有機溶劑。以 CH2C12萃取水層。分離之有機層脫水⑽s〇4)，過濾，蒸發溶劑。殘質於己烧中攪拌，濾出職。產生：G67 g化合物13。實例4 化合物14之製法 10 ,οΧΧΟ

15 使用 Quest 210 合成儀（Argonaut Technologies， SanCarlos，USA)進行固相反應。添加n，N-二異丙基2 胺(0.0036 mol)至含

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (0.0006 mol)之乙腈(4 ml)懸浮液中。添加1-(2-氯苯基曱基) 20 哌畊(0.0012 mol)，所得反應混合物於80°C下攪拌20小時。然後過濾各反應瓶，蒸發濾液。殘質經HPLC純化。收集純溶離份，蒸發溶劑。產生：0.102 g化合物14。膏例B5.a -58- ^紙&度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公«) A7

0X0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1257392 B7 五、發明說明（57 ) 化合物15之製法 C0 5 取含中間物7 (依據Al.g製備）（0.0036 mol)、2-(溴甲 •基）萘(0.0055 mol)與 K2C03 (0.0055 mol)之 MIK (15 ml)混合物於100°C下攪拌士24小時。粗反應混合物以水洗滌後，以CH2C12萃取。分離之有機層脫水(Na2S04)，過濾， 10 蒸發溶劑。殘質經矽膠進行高效液相層析法(2X)純化((I)溶離液：CH2C12/CH30H 95/5 ； (II)(溶離液 CH2Cl2/(CH3OH/NH3)98/2)。收集純溶離份，蒸發溶劑。產生：0.2 g 化合物 15 (11% )。 15 實例B5.b 中間物16之製法

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1257392 A7 B7 五、發明說明（5〇由化合物15 (依據實例B5.a製備）（0.0106 mol)採用管柱層析法(溶離液：己烷/C2H5OH梯度30/70至0/100 ;管柱：CHIRALPAK AD 1000 A 20 μιη DIACEL)。收集兩個溶離份，蒸發溶劑。殘質溶於ch3oh中，轉化成其鹽 5 酸鹽（1 · 2)。渡出沉殿’乾燥。產生：2.08 g化合物16 (36% )與 2·19 g 化合物 17 (38% )。實例B6 化合物18之製法 10

〇DyXrrXJ 取含中間物7 (依據Al.g製備）（0 0045 m〇1)、2_甲基_ 15 3-(3-嗟吩基）-2-丙烯醛(0·00675 m〇1)、NaBH (〇Ac)3 (0.00675 mol)與 HOAc (2 滴）之卜 2_二氯乙烷(3〇 ml)混合經濟部智慧財產局員工消費合作社印製物於室溫下攪拌一夜。添加飽和NH4C1水溶液至此混合物中，以CH^Cl2萃取。分離之有機層脫水(MgS〇4)，過濾，真空条發溶劑。殘質經石夕膠進行開放短管柱層析法（溶離 2〇液 CH2Cl2/(CH3〇H/NH3)97/3)純化後，再經 ^PLC(溶離液 cH2Cl2/(CH3〇H/NH3)99/1 至 98/2)純化。收集純溶離份，蒸發溶劑。產生：0·965 g化合物ls (46%，亦含(z)昱構物！）。 ' -60、本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297 ----- A7 1257392 B7 五、發明說明（59 ) 實例B7 化合物19製法

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製取含中間物10 (依據Al.j製備）（0.003 mol)、4-氯苯甲醛(0.0045 mol)與(AcO)3BHNa (0.0045 mol)之 1，2-二氯乙烷(30 ml)混合物於室溫下攪拌2小時。添加飽和NH4C1 10 水溶液至此混合物中，以CH2C12萃取。分離之有機層脫水(MgS04)，過濾，真空蒸發溶劑。殘質經矽膠進行開放短管柱層析法（溶離液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3)純化。收集純溶離份，蒸發溶劑。殘質自DIPE中沉澱。產生： 1.180 g 化合物 19(57% )。 15 實例B8 化合物20製法 20 含取本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1257392 A7 B7 五、發明說明（60 ) 10 15

(0.00036 mol), 2-曱基苯甲醛(0.00108 mol)與 30% NaOCH3 之 CH3OH 溶液（0.00108 mol)之無水CH3OH (8 ml)溶液於65°C下攪拌 16 小時(使用 Quest 210 合成儀(Argonaut Technologies， SanCarlos，USA)進行固相反應）。混合物過濾，濾液經 HPLC (溶離液 CH2Cl2/(CH3OH/NH3)98/2)純化。收集純溶離份，蒸發溶劑。產生：0.032 g化合物20。實例B9 化合物21製法

ίΧΟΟ

CIS 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 於N2蒙氣下反應。取1M LiAlH4/THF (0.8 ml)溶液於-20°C下搜拌。一次添加全量A1C13 (0.0009 mol)。所得溶液於-20°C下攪拌10分鐘。滴加含中間物12 (依據A1.1 製備）（0.0008 mol)之無水THF (5 ml)溶液，所得反應混合物於-20°C下擾拌1小時。然後，小心添加飽和NH4C1水溶液。以水洗滌反應混合物，以CH2CI2萃取。分離之有 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1257392 B7

機層脫水(NajO4)，過濾，真空蒸發溶劑。殘質經_處理。殘質（0.13g)經 CC-TLC Chromatotron(溶離液 CHfU/CHsOH 97/3)純化。收集純溶離份，蒸發溶劑。產生：0.09 g 化合物 21 (30% )。實例B10 化合物22製法

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於N2氣流下反應。取含中間物13 (依據Ahm製備) (0.001 mol)之無水CH3〇H (2〇 ml)混合物於室溫下授掉。添加 30% NaOCHb 之 CHbOH 溶液（〇·〇〇2 mol)。添加 5•節 15滿羧基醛(0·002ιη〇1)，所得反應混合物攪拌及回流16小時。使反應混合物冷卻至室溫。添加20% NHUC1，此混合物以CH2C12萃取。分離之有機層以水及鹽水洗滌，脫水 (NajO4) ’過濾，減壓蒸發溶劑。殘質經開放短管柱層析法及CC_TLC (溶離液CI^Ch/CHsOH 98/2)純化。收集產 20 物溶離份，蒸發溶劑。產生：0.035g化合物22(7.2%，淺褐色固體）。實例B11 化合物23製法 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） :257392 A7 B7 五、發明說明（62

〇ηη〇 5 取含中間物15 (依據Α1·ο製備）（0.00136 mol)、2-(三甲錫烷基）吡啶(0.0027 mol)與 Pd (PPh3)4 (0.00013 mol)之曱苯(20 ml)混合物加熱至100°C。反應混合物攪拌16小時，使之冷卻至室溫。加水，以CH2C12萃取混合物。收集分離之有機層，以水及鹽水洗務，脫水(Na2S〇4)，減壓蒸發 10 溶劑。殘質經矽膠進行開放短管柱層析法（溶離液 CH2Cl2/MeOH 98/2)純化。收集純溶離份，蒸發溶劑，所得殘質經 Chromatotron 進行 CC-TLC (溶離液 CH2Cl2/MeOH 98/2)純化。收集純溶離份，蒸發溶劑。產生：0.044 g化合物23 (淺褐色固體，7% )。 15 實例B12 化合物24製法經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

20 0^0 於1^2蒙氣下反應。滴加2.51^11-：6111^/己烷(0.0062 111〇1) 至含(對氟苄基)三苯基鱗化氣(0.0062 mol)之THF (20 ml)攪拌溶液中。攪拌混合物15分鐘。添加含中間物11 (依據 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1257392 4 A7 B7_ _ 五、發明說明（63 ) A1.k製備）（0.00514 mol)之THF (20 ml)溶液。反應混合物於50°C下攪拌16小時。加水，以Et20萃取混合物。分離之有機層脫水(MgS04)，過濾，真空蒸發溶劑。殘質經矽膠進行開放短管柱層析法（溶離液CH2C12/CH30H 97/3)純 5 化後，經 HPLC (溶離液 CH2Cl2/(CH3OH/NH3)99/l)純化，分離(E)/(Z)異構物。收集兩份產物溶離份，蒸發溶劑。產 .生：0.651 g 化合物 24 (26% (E))。實例ΒΠ 1〇化合物25製法 15 使樹脂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

20 (0.0016 mol ; 1.5 mmol/g)懸浮於 THF 中。添加 16 μ BULi (0.0015 mol)，混合物攪拌15分鐘。混合物過濾，以無水 THF (3X)洗務過渡之殘質（樹脂）。樹脂懸浮於thf (5 ml) 中。添加含中間物19(依據Al.s製備）（〇·〇〇〇4⑽丨）。反應混合物於100°C下攪拌一夜。混合物冷卻，過濾，真空蒸 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1257392 A7 B7 五、發明說明（64) 發濾液。殘質經製備性 HPLC (溶離液 CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3)純化。收集產物溶離份，蒸發溶劑。產生：0.168 g化合物25。 5 實例B14 化合物26製法

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 取含中間物16 (依據Α1·ρ製備）（0.0〇25 mol)、苯胺 (0.0028 mol)與 NaBH4 (0.0028 mol)之 HOAc(50 ml)混合物於室溫下攪拌2小時。添加NH4OH水溶液。以CH2C12萃取混合物。分離之有機層脫水(MgS04)，過濾，真空蒸發 15 溶劑。殘質經矽膠進行開放短管柱層析法（溶離液 CH2Cl2/(CH3〇H/NH3)99/l)純化，然後經矽膠急驟管柱層析法（溶離液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)98/2)純化。收集產物溶離份，蒸發溶劑。產生：0.181 g化合物26(15% )。實例B15 20 化合物27製法 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） X1257392 A7 B7 五、發明說明（μ 於N2蒙氣下，滴加 (0.0018 mol)至含中間物17 (依據Alq製備）（〇〇〇12 mol)、3-氟苯酚(0.0018 m〇l)與 pph3，p〇i (0 0024 m〇i)之無 10 水THF (10 ml)溶液中。反應混合物於室溫下擾拌一夜。過濾混合物，以CHWl2與CHsOH洗滌，蒸發溶劑。殘質經矽膠進行開放短管柱層析法(溶離液CH2C12/Et〇Ac2/1與 CHbCU/CHsOH 96/4)純化，然後經矽膠急驟管柱層析法(溶離液CH2Cl2/CH：3〇H 97/3)純化。收集產物溶離份，蒸發溶劑。產生：0.29 g化合物27 (50% )。實例B16 15 化合物28製法

cm) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 添加NaC10 (4% ) (0.005 mol)至含中間物35(依據 A4.d製備）（0.002 m〇1)之ch2C12 (10ml)溶液中。反應混合物於室溫下攪拌4小時。添加Et3N (0.004 mol)，反應混合物於室溫下攪拌24小時。分離有機層，以Na2S03(10°/〇 ) 洗條，脫水(NajCXO，過濾，蒸發溶劑。殘質經矽膠進行 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 1257392 A7 A7 ____ B7 五、發明說明（66) 開放短管柱層析法(溶離液Et〇Ac與ch2C12/CH3OH 95/5) 純化。收集所需溶離份，蒸發溶劑。殘質溶於乙醚中，經地利卡矽藻土過濾。蒸發濾液。殘質溶於乙醚中，轉化成鹽酸鹽（1 · 2)。濾出沉殿，以2_丙酮與乙醚洗務，乾燥。 5產生：〇·15 g化合物28 (15% )。 . 實例B17 化合物29法

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製取含中間物37 (依據A5.g製備）（0·0〇6 m〇1)* 2七臭甲基)萘(〇·〇〇3 mol)之二吟烧(4〇 _混合物於1〇(rc下攪拌 15小時後，於室溫下一夜。以i〇% K2C〇3水溶液處理反應π 合物後，以CHKl2萃取。蒸發分離之有機層。殘質經矽膠短管柱層析法(溶離液CH2Cl2/CH3〇H 95/5與9〇/1〇， CH2Cl2/(CH3〇H/NH3)95/5)純化。收集產物溶離份，蒸菸冷劑。殘質（I·49 g)以乙驗處理後，乾燥。產生：ο』 : 20 物 29(53% ) 。 3 下表（表1-5)出示之許多化合物係依據上述任一項徐例製備。所有化合物亦已測試其藥理活性。、汽 25 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1257392 五、發明說明（67 ) 表1 ·· A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物 No. 實例 No. a R8 C d R3 物理數據及立體化學性 31 Bla/Blb Η Η Η Η 順式 79 B4 Η Η Η Η 85 B4 Η Η Η Η 89 B4 Η Η Η Η ,cf2h 80 B4 Η Η Η Η 14 B4 Η Η Η Η υ "XT 86 B7 Η Η Η Η "Xlci 順式 19 B7 Η Η Η Η B-順式 84 B4 Η Η Η Η Br 90 B4 Η Η Η Η naBr 91 B4 Η Η Η Η 285 B4 Η Η Η Η Br ^aF B-順式 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1257392 A7 B7 五、發明說明（68 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-70- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1257392

7 B 五、發明說明（69) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-71- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1257392 五、發明說明（70 ) A7

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本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1257392 五、發明說明（7i) A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-73- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1257392 A7 4

B 五、發明說明（72 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-74- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1257392 A7 4

B 五、發明說明（73 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-75- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1257392 A7 B7 五、發明說明（75 )

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物 No. 實例 •No. a R8 b c 4 R3 物理數據及立體化學性 73 B5b H H H H 順式 78 B5b H H H H 順式 68 B5b H H H H O 順式 27 B15 H H H H 147 B15 H H H H 順式 142 B H H H H O 順式 35 B5b H H H H [3a(S)，3a α] 307 B5b H H H H p ^：：j〇順式 308 B5b H H H H DO 1 順式 66 B5a H H H H 順式 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1257392 五、發明說明（76 )

-78- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1257392 A7 B7 五、發明說明（77 )

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-79- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1257392 五、發明說明（78 ) A7

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-80- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1257392 五、發明說明（79 ) A7 B7

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-81- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1257392 A7 B7 五、發明說明（80 )

化合物 No. 實例 No. R8 嗥 b c R3 物理數據及立體化學性 B13 Η Η Η Η

177 順式

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1257392 4 A7 B7 五、發明說明（81)

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-83- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1257392 Λ7 B7 五、發明說明（82 )

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-84- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1257392 B7 五、發明說明（83 )

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-85- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1257392 五、發明說明（84 A7 B7

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-86- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1257392 A7 B7 五、發明說明（85

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-87- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1257392 B7 五、發明說明（86 )

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-88- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1257392 B7 五、發明說明（87 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-89- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1257392 五、發明說明（8〇 A7 B7

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-90- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） [257392 五、發明說明（89 ) A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-91· i 計線本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1257392 五、發明說明（90 ) 表2A : A7 a

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物No· 實例 No. R1 R2 R4 R6 .... -:---. 物理數據^ 1 . . '1 ...-.. -ν’. ::¾ 209 Bla/Blb H H H 順式，E 263 Bla/Blb H H H c-COOMe [3a(E),3a α] 254 Bla/Blb H F ch3 [3a(E),3a α] 232 Blf H OH H [3cx(E),3a α] 237 Blf H OH ch3 [3a(E),3a a] 217 Bla/Blb H och3 H [3a(E)，3a a] 229 Big H och3 H [A-[3a(E)3aa]]; .HC1(1:2) 230 Big H och3 H [B-[3a(E)，3aoc]]; .HC1(1:2) 328 Big H och3 ch3 [3a(E),3a a] 239 Blf H OC2H4OCH3 ch3 [3a(E)，3a a] 231 Bla/Blb H OCH2OC2H4OCH3 H [3a(E)，3a a] 236 Bla/Blb H OCH2OC2H4OCH3 ch3 [3a(E)，3a a] 247 Blf H OC2H4〇C2H4〇C2H4 ch3 [3a(E),3a a];. HC1(1:2) 238 Blf H 0(C=0)NHC2H5 ch3 [3a(E),3a a] 233 Blf H 0(C=0)CH3 H [3a(E)，3a a] 240 Blf H 0(C=0)CH3 ch3 [3a(E),3a a] 248 Blf H 0(C=0)C2H5 ch3 [3a(E)，3a a] 249 Blf H 0(C=0)CH2OCH3 ch3 [3a(E)，3a a] 250 Blf H 人 ch3 [3a(E)，3a a] 329 Blf H oc(=o)c(ch3)3 ch3 [3a(E),3a a] 251 Blf H -0^ ch3 [3a(E),3a a] 243 Blf H ch3 [3a(E),3a a] -92- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1257392

B 五、發明說明（91) a

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物No. 實例 No. R1 R2 R4 R6 物理數據 330 Blf H ch3 [3a(E),3a a] 242 Blf H OC2H4N(CH3)2 ch3 [3oc(E)，3a a] 260 Blf H oso2h ch3 [3a(E)，3a a] 211 Bla/Blb Cl H H [3a(E)，3a cx] · 246 Bla/Blb Cl och3 ch3 [3a(E),3a a] 212 Bla/Blb Br H H [3a(E),3a a] 214 Big Br H H [A-[3a(E)，3a a】] 215 Big Br H H [B-[3oc(E)，3a a]] 235 · Bla/Blb F F ch3 [3a〇E)，3a a] 241 Blf F och3 ch3 [3a(E),3a a], 216 Blf 苯基 H H [3a(E),3a a] 219 Bla/Blb ch3 H H [3a(E),3a a] 244 Blf F sch3 ch3 [3a〇E)，3a a] 331 Blf OH OH ch3 [B-[3a(E),3a a]] HC1(1:2) 255 Blc OH och3 ch3 [3a(E)，3a a] 257 Blf 0(C=0)CH3 och3 ch3 [3a(E)，3a a] 332 Blf 0C2H4〇C(=O) -ch3 och3 ch3 [3a(E)，3a a] 333 Blf 0(C=0)CH3 och3 ch3 [B-[3oc(E)，3a a]] 213 Bla/Blb och3 H H [3a(E)，3a a] 3 Blc och3 OH ch3 [3a(E),3a a] 6 Blf och3 0(C=0)CH3 ch3 [3a(E)，3a a] 334 Blf och3 0(C=0)CH3 ch3 b-F [B-[3a(E)，3a a]] 335 Blf och3 0(C=0)CH3 ch3 c-F [B-[3a(E)，3a a】] 336 Blf och3 0(C=0)CH3 H c-F [B-[3oc(E)，3a a]] 337 Blf och3 ch3 c-F [B-[3a(E)，3a a]] -93- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1257392 A7 B7 五、發明說明（92

cmx d 〇/ R1或R2不等於-〇CH3 化合物No· 實例No. R1 R2 R4 R6 物理數據 338 339 340 341 342 ； 343 344 345 346 348 349 350

Blf

Blf Blf Blf Blf Blf Blf Blf Blf Blf Blf OCH3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 OCH,

0C(=0)NHC2H5 OC2H5N(CH3)2 OCH20C2H40CH3 0C(=0)0CH3 och2ch=ch2 och2ch2oh OS02-CH3 Ή 苯基 SCH, ch3 CH, ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 [B-[3a(E)，3a a]] [B-[3a(E)，3a a]] [B-[3a(E),3a a]] [B-[3a(E),3a a]] [B-[3a(E)，3a a]] [B-[3oc(E)，3a a]] [B-[3a(E),3a a]] [B-[3oc(E)，3a a]] HC1(1:2) [B-[3a(E),3a a]] [3a(E)，3aa]] [3a(E)，3a oc]] [3a(E)，3a a]] 三氟乙酸鹽 (1:1) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -94- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1257392 A7 B7 五、發明說明（93 ) 表 2B ··

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物No. 實例 No翁 R7 R1 R2 R4 R6 物理數據 210 B2a H H H H [3a(E),3a a] 234 B2a H H H ch3 [3a(E),3a a] 256 Bla/Blb H och3 och3 H [3a(E),3a a] 351 Bla/Blb H och3 och3 H b-F [3a(E),3a a] 352 Bla/Blb H och3 och3 H b-F [A-[3a(E),3aa]] 353 Bla/Blb H och3 och3 H b-F [B-[3a(E),3aa]] 354 Bla/Blb H och3 .och3 H c-F [3a(E),3a a] 258 Bla/Blb H och3 och3 H [3a(E),3a a] 12 B3b H och3 och3 ch3 [A-[3a(E),3a a]] 253 B3b H och3 och3 ch3 [B-[3a(E),3a a]] 11 B3a H och3 och3 ch3 [3a(E)，3a a] 223 B16 H och3 och3 H [3a(E),3a a] 261 Blf H H och3 ch3 [3a(E),3aa] 228 B2b ch3 H H H [3a(E),3aa] 252 B3a ch3 och3 och3 ch3 [3a(E),3a a] 259 Bla/Blb 苄基 H och3 ch3 [3a(E)，3a a] 222 B16 C(=0)CF3 och3 och3 H [3a(E)，3a a] 224 B2b C(=0)CF3 H H H [3a(E)，3a a] 225 B2b C(=0)CH3 H H H [3a(E),3a a] 226 B2b /^S〇c2h5 H H H [3a(E),3a a] 227 B2b H H H [3a(E),3a a] •95- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1257392 λ7 Β7

五、發明說明（94) 表2C r1 或 r2 不等於-〇ch3 表 3A ··

-96- 化合物No· 實例 No. R1 R2 R4 ,物理數據 220 B16 Η och3 Η [3a(E),3a a]; .HC1(1:2) 218 B5a Η Η Η [3a(E),3a a] 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1257392 五、發明說明（95) Ο" 化合物Nc 實例 ).No. R1 R2 R3 物理數據. 271 Blf H ^co [3a(E)，3a a] 273 Blf H 0(C=0)CH3 順式 355 Blf och3 0(C=0)CH3 xo B-順式 357 Blf och3 0(C=0)CH3 [B-[3a(E)，3a a]] 358 Blf och3 0(C=0)CH3 [B-[3a(E)，3a cc]] 359 Blf och3 och3 [B-[3a(E),3a a]] 360 Blf och3 och3 ^S〇rF [B-[3a(E)，3a a]] 361 Blf och3 och3 ^aF [B-[3a(E)，3a a]] 362 Blf och3 och3 [B-[3a(E),3a a]] 363 Blf och3 och3 [B-[3a(E),3aa]]· 364 Blf och3 och3 F F [B-[3a(E)，3a a]] -97- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1257392 A7 B7 五、發明說明（96 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-98- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1257392 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1257392 B7 五、發明說明（98 ) 表3B :

-100- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1257392 λ7 Β7 五、發明說明（99 ) 表3C :

化合 ^〇Nc 實例 >:N〇· R1 R2 R3 物理數據 28 B16 Η och3 ^OCM 噴式;HC1(1:2) 1 表4 :

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -101- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1257392 at B7 五、發明說明（100) 表5 :

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物No· 實例 No. ：： ..... - ft1 m Pir 物理數據 280 Bla/Blb Η 2 -^ /N- 反式 29 B17 och3 1 —NH~( N— \....../ 順式 281 B17 och3 1 —NMe—^ N- \ / 順式 282 B17 och3 1 —N(CHO)~^ \— 順式 283 B17 och3 1 /~\ -N N— w 順式 15 C.藥理實例實例Cl : 〇；9-腎上腺素激導性受體亞型及5-HT傳送物之結合性實驗一般說明於活體外放射性配位體結合性實驗中分析式（I )化合 20 物與ha2-受體及h5-HT-傳送物之交互作用。一般而言，由對特定受體或傳送物具高度結合親和性之低濃度放射性配位體與富含該特定受體或傳送物之組織製劑樣本，或與表現選殖之人類受體之細胞製劑，於已緩衝處理之培養基中培養。培養期間，該放射性配位體會與該受體或傳送物 -102- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1257392 B7 ----------- 五、發明說明（101 ) 結合。當結合作用達平衡時’使結合受體之放射活性與未結合之放射活性分開，計算結合受體或傳送物之活性。試驗化合物與受體之交互作用則利用競爭性結合實驗分析。添加各種不同濃度試驗化合物至含有受體或傳送物製劑及 5 放射性配位體之培養混合物中。試驗化合物之結合親和性及濃度與其抑制放射性配位體之結合性成比例相關性。用於ha 2a、ha 2B及ha 2C受體結合性分析之放射性配位體為[3H]-羅芙素(raulwolscine)，用於h5-HT傳送物為[3H]-帕羅西汀(paroxetine)抗抑鬱劑。 10 細胞培養物與膜製劑經濟部智慧財產局員工消費合作社印製取經人類腎上腺素激導性-a 2A、- α 2B或a 2C受體 cDNA穩定轉成染之CHO細胞培養在補充10%經加熱去活性之胎牛血清(Life Technologies，Merelbeke-Belgium)及抗生素（100 IU/ml青黴素G，100 pg/ml鏈黴素硫酸鹽，110 15 pg/ml丙酮酸、及1〇〇 pg/ml L-麩醯胺)之杜氏改良伊格氏培養基(DMEM)/營養素混合物Ham’s F12 (1:1) (Gibco, Gent-Belgium)中。收集前一天，使用5mM 丁酸鈉誘發細胞。當達80-90 %融合度時，以不含Ca2+與Mg2+之磷酸鹽缓衝食鹽水刮下細胞，於15〇〇 X g下離心1〇分鐘收集。 20細胞使用Ultraturrax均質器於Tris-HCl 50mM中均質化，於23,500 x g下離心1〇分鐘。集結塊經再懸浮及再均質化洗滌一次，最終集結塊再懸浮於Tris-HCl中，分成每份 1 ml，存放在_7〇它下。激導性受體亞刑之結合性實驗 -103- 本紙張尺度適用中_家標準(CNS)A4規格⑵Gx297公爱） A7 B7 1257392 五、發明說明（l〇2 ) 細胞膜解凍，再於培養緩衝液（甘胺醯基甘胺酸25 mM，pH 8.0)中均質化。總體積500 μΐ中，由2-10 pg蛋白質與[3H]羅芙素(NET-F22) (New England Nuclear，USA)(終濃度1 nM)，在含或不含競爭劑下，於25°C下培養60分 5 鐘’然後使用 Filtermate 196 收集器（Packard，Meriden，CT) 經GF/B濾紙快速過濾。以冰冷之潤洗緩衝液(Tris-HCl，50 mM，ρΗ7·4)徹底潤洗濾紙。於 Topcount (Packard，Meriden， CT)上，以閃爍計數法測定與濾紙結合之放射活性，結果以每分鐘計數(cpm)表示。於1 μΜ經甲唾啉（測定ha 2A-與 10 ha 2B受體)及1 μΜ螺散素(Spiroxatrine)(測定ha 2C受體) 之存在下測定非專一結合性。 5-HT傳送物之結合性實驗經濟部智慧財產局員工消費合作社印製取人類血小板細胞膜（Oceanix Biosciences Corporation， Hanover，MD，USA)解凍，於緩衝液中稀釋(Tris-HCl 50 15 mM，NaCl 120mM，KC1 5mM) ’ 並使用 Ultraturrax 均質器快速均質化(最多3秒）。總體積250 μΐ中，由50-100 蛋白質與[3Η]帕羅西汀(NET-869) (New England Nuclear*， USA)(終濃度0.5 nM)，在含或不含競爭劑下，於25°C下培養60分鐘。使用Filtermate 196收集器（Packard， 20 Meriden，CT)，經預先使用0.1%聚乙烯胺潤濕之GF/B濾紙快速過濾培養混合物，中止培養。以冰冷緩衝液徹底潤洗渡紙’於Topcount液體閃燦計數(Packard，Meriden， CT)中計算濾紙上之放射活性。數據以cpm表示。採用丙咪畊(Imipramine)(終濃度1 μΜ)測定非專一結合性。 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） [257392 A7 B7 五、發明說明（1〇3 10 數攄分析及結果計算化合物^下之分析法所得數據佔沒有化合在下所測得總結合性之百分比。由佔試驗化合祕度對數值作圖，自Mm 比相對 ^m 目動化作成抑制作用曲線， 2非線性回歸法作成S形抑制曲線。由各曲_算化合物之PIC5G值。所有根據式⑴化合物在1G.6m至1G.9M試驗濃度範圍内，隨濃度之變化，至少在ha2A位置(但經常亦在ha 迮及h〇：2C位置）上，且同時在5_HT傳送物位置上， 5 0 〇/ 0 (ρΚ：5〇)以上之抑制作用。特定幾種化合物（其涵蓋式 (Ι)之各種不同具體實施例）之活體外實驗結果示於表6。 •I ά 計線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -105- 本紙張尺度顧㈣國驛4規格 1ΊΓ0 Χ297公t 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1257392 A7 B7 五、發明說明（104) 表6 :活體外實驗之部分結果(pIC5G值）。n.d.:未測定化合物 No. h0C2A h«2B ha2C 5HTT 1 8.20 8.49 8.96 8.29 3 8.63 8.59 8.73 7.79 8 8.34 8.14 7.92 7.75 9 7.99 8.33 6.97 8.80 14 6.37 6.19 6.58 6.44 15 7.90 7.84 7.94 7.77 16 8.27 8.21 8.17 8.43 21 8.79 7.73 8.98 8.92 24 7.86 8.41 8.54 8.26 26 6.28 6.99 6.61 6.17 27 8.39 8.22 8.81 7.74 28 8.11 7.74 7.15 8.36 29 6.33 6.66 6.72 8.26 31 6.10 6.20 6.00 6.30 32 7.90 7.84 7.94 7.77 41 7.80 8.30 7.90 8.50 43 6.99 7.19 6.86 7.80 45 7.24 7.15 7.36 7.16 47 6.18 6.35 6.07 7.30 48 7.88 8.24 8.36 6.90 54 7.72 7.42 7.44 7.38 65 7.88 7.74 8.29 8.29 72 7.33 6.75 7.18 8.16 76 7.14 7.05 7.60 8.80 79 6.00 6.00 6.00 6.00 81 6.00 6.00 6.00 6.84 90 6.71 6.00 7.04 6.52 -106- 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1257392 五、發明說明（1〇5) A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 97 6.00 6.00 6.00 6.45 110 7.16 6.95 7.46 7.52 125 7.25 6.85 7.46 7.87 127 6.85 6.91 7.59 7.20 129 7.91 8.01 8.17 8.55 143 7.11 7.60 7.63 7.62 154 7.27 7.39 7.06 7.05 157 7.87 7.28 7.13 7.48 181 6.55 6.11 6.49 7.63 185 6.84 7.11 7.53 7.90 195 8.34 8.80 8.68 8.70 196 7.84 8.44 8.09 8.41 199 8.92 9.00 8.78 7.89 201 8.36 8.49 8.34 8.12 217 8.78 8.21 7.85 7.27 218 6.74 6.88 5.90 6.34 220 8.12 7.85 7.36 7.18 224 6.96 7.66 7.13 7.31 226 6.85 7.09 6.96 8.08 233 833 8.20 7.94 7.36 234 8.57 8.88 8.41 7.71 237 9.11 8.90 8.93 7.94 238 8.56 8.62 8.59 8.07 239 9.31 8.62 9.54 7.85 241 7.78 8.13 8.20 7.01 242 9.49 9.44 8.97 7.95 243 8.27 7.77 8.29 6.75 244 8.42 8.13 8.87 6.90 246 7.55 7.90 7.86 7.50 250 8.40 8.17 8.48 7.09 251 8.43 8.31 8.26 6.89 -107- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1257392 B7 五、發明說明（1〇6) 253 8.24 7.94 7.98 6.60 257 7.52 8.37 8.65 7.46 260 8.61 8.21 8.59 7.22 265 8.46 7.68 7.56 7.83 266 7.84 7.80 7.45 8,88 267 8.49 7.90 8.55 8.30 268 9.00 8.26 8.05 8.24 271 8.41 7.86 7.37 8.53 272 6.50 7.57 6.87 8.32 273 8.11 7.68 7.51 7.88 277 8.61 8.10 7.77 6.97 278 8.49 8.14 8.16 6.61 279 8.45 8.03 8.24 7.45 280 7.04 6.35 6.42 8.09 281 7.05 7.19 7.31 7.25 282 7.66 7.26 7.64 8.06 283 7.00 7.33 7.13 8.89 285 6.22 6.24 6.44 6.59 291 6.07 6.00 6.00 6.00 296 6.12 6.39 6.14 6.06 300 6.46 6.03 6.20 6.14 304 7.71 7.23 7.19 7.41 309 7.30 n.d. 7.23 6.41 310 6.67 n.d. 7.19 6.06 312 8.08 n.d. 8.20 7.62 314 7.95 8.16 8.19 8.06 316 7.98 6.76 6.92 6.39 320 8.23 7.70 8.17 7.49 323 8.21 n.d· 8.02 7.82 329 7.70 7.56 7.74 7.48 332 8.35 n.d. 9.22 7.23 333 8.32 8.42 8.33 7.52 -108- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1257392 A7 B7 五、發明說明（107 334 8.57 n.d. 8.64 7.58 337 7.68 n.d. 7.88 7.88 340 9.00 n.d. 8.42 7.64 341 8.44 n.d. 8.91 8.66 342 8.07 n.d. 9.79 7.76 343 8.63 n,d· 8.91 7.43 344 8.45 n.d. 8.68 8.00 346 8.65 n.d· 8.91 8.37 348 8.92 n.d. 8.88 7.75 350 8.39 n.d. 8.68 7.69 351 7.95 8.16 8.19 8.06 355 8.29 n.d. 8.15 7.87 358 8.83 n.d. 8.49 7.43 359 8.10 n.d. 8.46 7.35 361 7.90 n.d. 8.51 8.38 366 7.89 n.d. 8.48 7.94 379 7.56 7.71 7.39 7.46 380 7.78 8.35 7.99 7.63 € ά 計線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 之動實例C2: α2腎上腺素激導性受體拮抗作用及羥色胺(5-ΗΤ)再吸收抑制活性之活體内實驗 Α·美度特明試驗取禁食一夜之Wiga公鼠（2〇〇_25〇g)紀錄美度特明 (0.10 mg/kg ’ i.v·)誘發回穩性喪失開始作用及結束寸時間。回穩性喪失之強度分成：G哺為正f，「= 失調，2,著運動失調，3=喪失_性時間在5二運刀在里内 -109- 本紙張尺度適財關家標準(CNS)A4規格（^^97公爱） 1257392 五、發明說明（108) ==?間在5分鐘以上。於標準條件下，先投與武驗化合物或溶劑後(s.e.或PG)1 :用藥::::抬抗作用之標準差:⑴對喪失回穩一作用.L間0分鐘(1·4%偽陽性對照組；n=74)，⑺逆 5 :運：失凋.付分<2 (〇%偽陽性)。藥物誘發加強藥效標準.喪失回穩性反射時間超過12〇分鐘(〇%偽陽性）。中柩 .作用性心腎上腺素激導性受體拮抗劑或行為刺激劑會拮抗回穩性喪失仙；鎮靜劑化合物可能延長此作用。進打下列觀察：喪失回穩性開始時間（分鐘），喪失回 10穩性結束時間（分鐘)及喪失回穩性強度(分數〇至4)。分別在t過S.C·(溶液)或ρ.0·(懸浮液)投藥後i小時進行觀察。開始劑量為10 mg/kg(參考讀：Be啊，u v，G腦叫R，

Molhver，Μ·Ε” Exp. Neurol. 103，111-115 (1989)，Fuller， R.W., Perry, K.W.? Moll〇y5 B.B.5 Eur. J. Pharmacol. 33? 119- 15 124 (1975)及 Lassen，B.J·，Psychopharmacol· 57，151-153 (1978))。 B. pCA-試驗經濟部智慧財產局員工消費合作社印製採用Wiga公鼠（體重200 士 20 g)。投與試驗化合物或 2〇溶劑後1小時，經皮下注射pCA溶液（5 mg/kg ; 10 ml/kg)。注射PCA後45分鐘，計算頭部抽動之老鼠數 (HTW)，自投與PCA後45、50及55分鐘開始，連續每間隔5分鐘紀錄一次精神激動(EXC)分數。由經過訓練之觀察員依據強度等級紀錄分數：〇=沒有或疑似，1=有，2=顯 -110- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 10 1257392 A7 B7 五、發明說明（1〇9) 著，3 =最大。統計分析時，計算15分鐘觀察期内頭部抽動次數。其它現象則採用三個5分鐘間隔期之中間值。於S.C.或p_o投藥後1小時，進行標準觀察。起始劑量通常為10 mg/kg。先投藥給2隻動物。當這兩隻動物均在至少一項觀察項目中展現活性時，則視該化合物有活性，並於降低4倍之劑量下重複試驗。當2隻動物中只有一隻出現活性時，再測試另一隻動物。當這一隻動物再出現活性時，則亦視該化合物為活性化合物，並降低4件之劑量下重複實驗。所有其他情況下，在特定之時間_途徑_ 劑量下，化合物均視為無活性（參考文獻：Jassen，PAJ.， Niemegeers，C.J.E·，Awouters，F·，Schellekens，K.H丄·，

Megens，Α·Α·Η·Ρ·，Meert，T.F.J. Pharmacol· EXP· Therap” 244, 685-693 (1988))。 15 結果依據本發明許多化合物在小於或等於l〇 mg/j^g之濃度下’於美度特明試驗及pCA試驗中均展現中樞活性(最小有效劑量）。 20 實例C3 : [35S]GTPr S結合性分析法取表現ha 2A腎上腺素激導性受體之CHO細胞株之細胞膜解凍，於20 mM Hepes緩衝液中再均質化。96孔板之各孔内培養基包括：20mM Hepes緩衝液，pH 7.5 ; 1 β M GDP, 3 mM MgCl25 100 mM NaCl, 0.25 nM [35S] GTP γ 111 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）計線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1257392 Μ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

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Claims

六、申請專利範圍專利申請案第91102853號 .ROC Patent Application No.91102853 修正之申請專利範圍中文本-附件'(一） —^ Amended Claims in Chinese - Enel.(Π .(民國94年11月2日送呈） (Submitted on November 2, 2005) 1· 一種根據通式(I)化合物

CpY R3 (I) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽，其立體化學異構型，其中： X 為 CH2、N-R7、S 或〇 ; R7為選自··氫、烷基、苯基、苯烷基、烷羰基、烷氧羰基及單-與二-烷基胺羰基，苯基與烷基可視需要經一個或多個鹵原子取代； R1與R2分別獨立選自：氫、羥基、氰基、鹵基、 OSCbH、〇S〇2CH3、苯基、苯烷基、烷氧基、烷氧烧氧基、烷氧烷氧烷氧基、四氫呋喃氧基、烷羰氧基、烷硫基、烷氧烷羰氧基、吡啶羰氧基、烷羰氧燒氧基、烷氧羰氧基、（C2-3)烯氧基、（C2_3)烯基羰氧基、及單與二-烷胺烷氧基，烷基與芳基可視需要經一個或多個羥基或鹵原子或胺基取代；或 R1與R2可共同形成二價基_rlr2-，其係選自七氏- CH2-〇-、-〇-CH2-CH2-、-o-ch2-o-、-ch2_o-ch2-及-〇-ch2-ch2_o-; a與b為不對稱中心； (CH2)m為m個碳原子之直鏈烴，m為1至4之整數；規格 -113 - (210x297 公釐） 91018Β-接 1 1257392 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 Pir為如式(Ila)、（lib)或(lie)中任一式之基團

⑻ (Ββ)η (b) ，/ \ (c) 其中：各R8分別獨立選自：氫、羥基、胺基基、鹵基與烧基， η為1至5之整數； R9選自氫、烷基與曱醯基；及 R3為如式(III)中任一式之基團：硝基、氰 R 10 15

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25 其中 d為單鍵，而Ζ為選自下列之二價基：-012_、-0：(=0)-、-CH(OH)-、-C(=N-OH)-、-CH(烷基)-、-0-、-S麵、-8(=0)_與-11>1-;或d為雙鍵，而Z為如式=CH-或=C(烷基)-之三價基； A為5或6員芳香系碳環或雜環，係選自：苯基、吡 -114 - (ΠΙ)

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六、申請專利範圍經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 101520 喃基、吡啶基、吡畊基、嘧啶基、嗒畊基、噻吩基、異噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噚二唑基及異噚唑基； P為0至4之整數； q為0至7之整數； R4選自氫、烷基、苯基、聯苯基、萘基、鹵基與氰基’烷基與芳基可視需要經一個或多個羥基或鹵原子或胺基取代； R5等於R4 ;或 R與R5可共同形成二價基_RtRL，係選自：_CH2_、 =CH-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-Ο-、-NH_、=N-、_ S“ CH2N(-燒基)-、-CH=N-、-CH20-及-〇CH2-; 各R6分別獨立選自氫、羥基、胺基、硝基、氰基、鹵基、羧基、烷基、苯基、烷氧基、苯氧基、烷羰氧基、烷氧羰基、烷硫基、單-與二烷胺基、烷羰胺基、單-與二烷胺羰基、單-與二烷胺羰氧基、單-與二烷胺烷氧基，烷基與芳基可視需要經一個或多個羥基或i原子或胺基取代；或二個R6基可共同形成二價基-R6-R6-，係選自-匸咏/氏-0-、-0-CH2-CH2-、-0-CH2-C(=0)_、-o-ch2-o-、-CH2-O-CH2—〇-ch2-ch2-o-、-ch=ch-ch=ch-、-CH=CH_CH=N-、-CH=CH-N=CH-、-CH=N-CH=CH-、-N=CH_CH=CH-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2_ C(二0)_及-CH2-CH2_CH2-CH2-;且 -115 -

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R 2· 10 3· 4. 15 5· 經濟部智慧財產扃員工消費合作社印製 2〇 Λ ^ 與苯基，炫基個碳原子之直鏈或分支飽和煙基;或個碳原子之環狀飽和烴基；土〆鹵基為氟、氯、濞或诚。如式㈣基團，其中、二:j均:烧:基：…&為 :圖，” r為如式(mb) 1為雙鍵，A為笨環，R4為烧三:=範圍第1…中一合物，其，蘀用於治療抑鬱症、焦慮症及體重異f之醫藥组人物’其曰包含醫藥上可接受之載體及作為活性成份之; 療有效量之根據申請專利範圍第丨至2項中任一項之化合物。、、 ^禮製造根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物之方法，其包括混合根據申請專利範圍第丨至2項中任一項之化合物與醫藥上可接受之載體。〆祿以根據中請專利範圍第！至2項中任_項之化合物於製造醫藥供治療抑鬱症、焦慮症及體重異常上之用途。〆蘀製備根據申請專利範圍第i至2項中任一項之化合物之方法，其特徵在於由根據式(IV)化合物與根據式 (V)或式(VII)化合物反應。 -116 -

1257392 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 8. —種根據通式(IV)化合物 N-0

(CH2)m (IV) 其中R1、R2、X與m如式(I)之定義，且L為脫離基，其係選自 0S02C6H4(CH3)、0S02CH3、a、Br 及 I，但不包括3，3a，4,5-四氫萘並[l，2-c]異今吐-3-乙酸。 9. 一種根據通式(VIII)化合物 10 (R8)n Γ\)Η Η2)，Ν 15 其中R1、R2、X、m、R8及η如式(I)之定義 (vm)

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