JP5546684B2 - アミド−トロパン誘導体 - Google Patents
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Description
(式中、
R1、R2及びR3は、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、又はS−低級アルキルである)
で表される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、あるいはその対応する鏡像異性体及び/又は光学異性体に関する。
2−メトキシ−N−((1RS,2RS,5SR)−8−メチル−2−フェニル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イル)−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2−メトキシ−N−((1S,2S,5R)−8−メチル−2−フェニル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イル)−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、又は
2−メトキシ−N−((1R,2R,5S)−8−メチル−2−フェニル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イル)−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド。
2−シクロプロピル−N−((1RS,2RS,5SR)−8−メチル−2−フェニル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドである。
2−エチル−N−((1S,2S,5R)もしくは(1R,2R,5S)−8−メチル−2−フェニル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、又は
2−エチル−N−((1R,2R,5S)もしくは(1S,2S,5R)−8−メチル−2−フェニル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドである。
2−メトキシ−6−メチル−N−((1RS,2RS,5SR)−8−メチル−2−フェニル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2−メトキシ−6−メチル−N−((1S,2S,5R)もしくは(1R,2R,5S)−8−メチル−2−フェニル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2−メトキシ−6−メチル−N−((1R,2R,5S)もしくは(1S,2S,5R)−8−メチル−2−フェニル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2−エチル−6−メトキシ−N−((1RS,2RS,5SR)−8−メチル−2−フェニル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドである。
2−シクロプロピル−6−メトキシ−N−((1RS,2RS,5SR)−8−メチル−2−フェニル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2−シクロプロピル−6−メトキシ−N−((1S,2S,5R)もしくは(1R,2R,5S)−8−メチル−2−フェニル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、又は
2−シクロプロピル−6−メトキシ−N−((1R,2R,5S)もしくは(1S,2S,5R)−8−メチル−2−フェニル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドである。
a) HATU(o−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)又は塩化チオニル等の活性化剤の存在下で、式
で表される化合物と式
で表される化合物とを反応させて、式
(式中、置換基は上に定義した通りである)
で表される化合物を得る。
略記
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
THF テトラヒドロフラン
TMEDA テトラメチルエチレンジアミン
実施例A.1
(1RS,2RS,5SR)−8−メチル−2−フェニル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イルアミンの調製
a) 工程1:8−メチル−2−フェニル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール
窒素下で0℃の1Mフェニルマグネシウムブロミド溶液5.4mL(5.39mmol)に、分子篩上でテトラヒドロフラン5mL中8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン(CAS 78477-91-5)500mgの溶液を滴下した。反応混合物を5時間0℃で撹拌した。20%塩化アンモニウム溶液(5mL)を用いて、氷浴冷却下で混合物をクエンチした。有機層を分離し、酢酸エチルで1回水層を抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。n−ヘプタン及び酢酸エチル(0〜100%)で形成された勾配を用いて溶離するシリカ(20g)のフラッシュカラムクロマトグラフィーで粗油状物を精製し、淡黄色の油状物として表題化合物508mg(65.1%)を得た。MS (m/e): 218.4 (M+H+)。
窒素下で0℃のアセトニトリル1.6mL中8−メチル−2−フェニル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール210mg(0.966mmol)の懸濁液に、10分間かけて硫酸(98%)560μL(10.43mmol)を滴下した。次いで、無色の溶液を48時間室温で撹拌した。前記溶液を氷上に注いだ。混合物をNaOH 5Nで塩基性化し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。n−ヘプタン及び酢酸エチル(0〜100%)で形成された勾配を用いて溶離するシリカ(20g)のフラッシュカラムクロマトグラフィーで無色の粗油状物(209mg)を精製し、無色の油状物として表題化合物180mg(y:72.1%)を得た。MS (m/e): 259.2 (M+H+)。
5N HCl 1.8mL中N−((1RS,2RS,5SR)−8−メチル−2−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イル)−アセトアミド90mg(0.348mmol)の溶液を、27時間105℃の油浴中で加熱した。前記溶液を氷浴中で冷却し、NaOH 5N溶液で塩基性化した。水層をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させて、オフホワイトの固体として表題化合物71mg(y:94.2%)を得た。MS (m/e): 217.4 (M+H+)。
2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリドの調製
トルエン(0.5mL)中2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−安息香酸(CAS 1208984-79-5)51mg(0.191mmol)及び塩化チオニル140μL(1.91mmol)の混合物を4時間80℃の油浴中で加熱した。真空下で溶媒を除去して表題化合物を得た。
2−シクロプロピル−4−トリフルオロメチル−安息香酸の調製
a) 工程1:2−ブロモ−4−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
窒素下で室温のDMF 20mL中2−ブロモ−4−トリフルオロメチル−安息香酸(CAS: 328-89-2)2g(7.434mmol)の溶液に、炭酸カリウム1.13g(8.177mmol)及びヨウ化メチル557μL(8.921mmol)を添加した。混合物を窒素下で一晩撹拌した。混合物を水(300mL)に注いだ。水層を酢酸エチル(2×80mL)で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗油状物をシリカゲル(溶離剤:ヘプタン/酢酸エチル0〜10%)で精製して、オレンジ色の油状物として表題化合物1.75g(83%)を得た。
窒素下で室温のトルエン6mL及び水0.3mL中2−ブロモ−4−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル400mg(1.413mmol)、シクロプロピルボロン酸146mg(1.696mmol)、リン酸三カリウム一水和物1.21g(4.946mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン40.9mg(0.141mmol)の溶液に、酢酸パラジウム15.9mg(0.0707mmol)を添加した。前記混合物を4時間100℃の油浴中で、そして一晩窒素下で室温にて撹拌した。前記混合物を室温に冷却した。水を添加し、酢酸エチルで前記混合物を抽出した。有機層をブラインで1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗化合物をシリカゲル(溶離剤:ヘプタン/酢酸エチル0〜10%)で精製して、黄色の油状物として0.24gの表題化合物(71%)を得た。
室温のエタノール8mL中2−シクロプロピル−4−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル485mg(1.986mmol)の懸濁液に、2N NaOH1.99mL(3.972mmol)を添加した。混合物を30分間80℃の油浴中で加熱した。溶液を室温に冷却し、エタノールを蒸発させた。残渣を水で希釈し、2N HClでpH2に酸性化し、ジクロロメタンを添加した。水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル(溶離剤:ヘプタン/酢酸エチル0〜100%)で精製して、淡黄色の固体として表題化合物0.197g(27%)を得た。MS (m/e): 229.0 (M-H)
2−メトキシ−6−メチル−4−トリフルオロメチル−安息香酸の調製
工程1. 2,6−ジメトキシ−4−トリフルオロメチル−安息香酸
窒素下で室温の水33mL及びエタノール33mL中水酸化ナトリウム(5.66g、141.4mmol)の溶液に、2,6−ジメトキシ−4−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(CAS: 51271-36-4)(3.27g、14.14mmol)を添加した。反応混合物を37時間90℃の油浴中で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水130mLを添加した。濾過により生成物を収集し、乾燥させて、オフホワイトの固体3.05gを得た。窒素下で0℃の水9.5mL中ニトロシル硫酸(15.6g、110.2mmol)の溶液に、ジクロロメタン19mL中の予め得られていた物質の懸濁液を滴下した。反応混合物を4.5時間0℃で撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、乾燥させて、生成物1.51gを得た。水相を濾過し、白色の固体を乾燥させて、生成物1.36gを得た。両方のバッチを混合して、白色の固体として表題化合物2.87g(93.7%)を得た。MS (m/e): 249.1 (M-H)。
窒素下で室温のDMF 4滴を含有しているトルエン160mL中2,6−ジメトキシ−4−トリフルオロメチル−安息香酸14.47g(57.84mmol)の懸濁液に、塩化チオニル42mL(578.4mmol)を添加した。混合物を3時間85℃の油浴中で加熱した。真空下で溶媒を除去して、オフホワイトの固体として表題化合物15.37g(収率98.9%)を得た。
窒素下で0℃のジクロロメタン42mL中2−アミノ−2−メチル−1−プロパノール3.7mL(37.22mmol)の溶液に、ジクロロメタン12mL中2,6−ジメトキシ−4−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド5g(18.61mmol)の溶液を滴下した。温度が7℃に上昇した。混合物を4時間室温で撹拌した。混合物を75mLの水上に注いだ。有機層を分離し、ジクロロメタンで2回水層を抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して黄色の固体として表題化合物5.66g(収率:94.6%)を得た。MS (m/e): 322.2 (M+H+)。
ジクロロメタン60mL中N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2,6−ジメトキシ−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド5.66g(17.62mmol)の溶液を10℃に冷却した。塩化チオニル3.8mL(52.85mmol)を滴下した。温度が15℃に上昇した。混合物を1時間室温で撹拌した。2M冷炭酸ナトリウム溶液130mLに溶液を滴下した。エマルションを水で希釈し、濾過して、白色の固体を除去した。有機層を分離し、ジクロロメタンで2回水層を抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。n−ヘプタン及び酢酸エチル(0〜50%)で形成された勾配を用いて溶離するシリカ(70g)のフラッシュカラムクロマトグラフィーで淡黄色の粗固体(5.27g)を精製し、白色の固体として表題化合物4.8g(収率:89.8%)を得た。MS (m/e): 304.2 (M+H+)。
分子篩上のテトラヒドロフラン9mL中2−(2,6−ジメトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール1.5g(4.946mmol)の0℃の溶液に、温度を5℃未満に維持しながらジエチルエーテル中3Mメチル−マグネシウムブロミド溶液9.89mL(29.68mmol)を滴下した。混合物を室温に放温し、次いで、24時間70℃の油浴中で加熱した。混合物を氷浴中で冷却し、飽和アンモニウム溶液60mLでクエンチした。酢酸エチルを添加した。有機層を分離し、酢酸エチルで1回水層を抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。n−ヘプタン及び酢酸エチル(0〜35%)で形成された勾配を用いて溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーでオレンジ色の粗油状物(1.38g)を精製し、白色の固体として2−(2,6−ジメチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール419mg(収率:31.2%)、MS(m/e):272.2(M+H+)、そして、無色の油状物として表題化合物532mg(収率:37.4%)、MS (m/e): 288.1 (M+H+)を得た。
アセトニトリル14mL中2−(2−メトキシ−6−メチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール330mg(1.149mmol)の溶液に、室温の0.4mM Na2-EDTA水溶液11.5mL(0.0046mmol)を添加した。予め冷却しておいたシリンジで、1,1,1−トリフルオロアセトン1.05mL(11.49mmol)を一度に添加した。NaHCO32.9g(34.47mmol)及びオキソン7.06g(11.49mmol)の混合物を15分間かけて少しずつ添加した。混合物を30分間撹拌した。反応混合物を水70mLで希釈した。水層をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させて、無色の油状物として表題化合物388mg(y:101%)を得た。
ジオキサン3.8mL中2−メトキシ−6−メチル−4−トリフルオロメチル−安息香酸2−メチル−2−ニトロ−プロピルエステル385mg(1.148mmol)の溶液に、5M NaOH水溶液2.3mL(11.48mmol)を添加した。混合物を24時間100℃の油浴中で加熱した。ジオキサンを真空下で除去した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。水層をHCl 5Nで酸性化し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させて、淡黄色の固体として表題化合物243mg(y:90.4%)を得た。MS (m/e): 232.9 (M-H)。
2−シクロプロピル−6−メトキシ−4−トリフルオロメチル−安息香酸の調製
グリニャール試薬としてシクロプロピル−マグネシウムブロミドを使用して、2−(2,6−ジメトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾールから、中間体B3について記載した手順に従って表題化合物であるオフホワイトの固体、MS: m/e=258.9 (M-H)を調製した。
2−エチル−6−メトキシ−4−トリフルオロメチル−安息香酸の調製
グリニャール試薬としてエチル−マグネシウムブロミドを使用して、2−(2,6−ジメトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾールから、中間体B3について記載した手順に従って表題化合物である淡黄色の固体、MS: m/e=247.0 (M-H)を調製した。
実施例1
2−メトキシ−N−((1RS,2RS,5SR)−8−メチル−2−フェニル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イル)−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
窒素下で室温のジクロロメタン(10mL)中(1RS,2RS,5SR)−8−メチル−2−フェニル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イルアミン(中間体A1)(670mg、3.1mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.23g、1.61mL、9.29mmol)を添加し、次いで、ジクロロメタン(7mL)中2−メトキシ−6−(メチルチオ)−4−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(中間体B1)(970mg、3.41mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を2時間室温で撹拌した。溶液を2M炭酸ナトリウム溶液で1回洗浄した。水層をジクロロメタンで1回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。黄色の粗油(2.04g)(冷蔵庫において結晶化した)をジエチルエーテルに懸濁させた。白色の沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルですすいで、白色の固体として表題化合物1.16g(y:80.6%)を得た。MS (m/e): 465.2 (M+H+)。
2−シクロプロピル−N−((1RS,2RS,5SR)−8−メチル−2−フェニル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
N,N−ジメチルホルムアミド0.8mL中2−シクロプロピル−4−トリフルオロメチル−安息香酸(中間体B2)23.4mg(0.102mmol)、HATU 53.1mg(0.139mmol)及びN−エチルジイソプロピルアミン64μL(0.370mmol)の溶液に、N,N−ジメチルホルムアミド0.2mL中(1RS,2RS,5SR)−8−メチル−2−フェニル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イルアミン(中間体A1)20mg(0.0925mmol)の溶液を添加した。混合物を、一晩室温で撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解させた。溶液を水で1回及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で2回洗浄した。水層を酢酸エチルで1回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。n−ヘプタン及び酢酸エチル(0〜50%)で形成された勾配を用いて溶離するシリカ(5g)のフラッシュカラムクロマトグラフィーで粗油状物を精製し、無色の粘稠な油状物として表題化合物10mg(y:25.2%)を得た。MS (m/e): 429.2 (M+H+)
*:分析分離条件、溶離剤:15%イソプロパノール/ヘプタン
2−メトキシ−6−メチル−N−((1RS,2RS,5SR)−8−メチル−2−フェニル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
表題化合物であるオフホワイトの泡状物、MS (m/e): 433.4 (M+H+)を、実施例4に記載した手順に従って、(1RS,2RS,5SR)−8−メチル−2−フェニル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イルアミン(中間体A1)及び2−メトキシ−6−メチル−4−トリフルオロメチル−安息香酸(中間体B3)から調製した。
2−シクロプロピル−6−メトキシ−N−((1RS,2RS,5SR)−8−メチル−2−フェニル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
表題化合物であるオフホワイトの泡状物、MS (m/e): 459.3 (M+H+)を、実施例4に記載した手順に従って、(1RS,2RS,5SR)−8−メチル−2−フェニル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イルアミン(中間体A1)及び2−シクロプロピル−6−メトキシ−4−トリフルオロメチル−安息香酸(中間体B4)から調製した。
2−エチル−6−メトキシ−N−((1RS,2RS,5SR)−8−メチル−2−フェニル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
表題化合物である淡黄色のガム状物、MS (m/e): 447.3 (M+H+)を、実施例4に記載した手順に従って、(1RS,2RS,5SR)−8−メチル−2−フェニル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イルアミン(中間体A1)及び2−エチル−6−メトキシ−4−トリフルオロメチル−安息香酸(中間体B5)から調製した。
DMEM完全培地:栄養素混合物F−12(Gibco Life-technologies)、ウシ胎児血清(FBS)5%(Gibco Life-technologies)、ペニシリン/ストレプトマイシン1%(Gibco Life-technologies)、ハイグロマイシン0.6mg/mL(Gibco Life-technologies)、グルタミン1mM(Gibco Life-technologies)
mGlyT1b cDNAで安定的にトランスフェクトされたFlp-in(商標)-CHO(Invitrogen、カタログ番号R758-07)細胞
1日目に、mGlyT-1b cDNAでトランスフェクトされた哺乳類細胞(Flp-in(商標)-CHO)を、96ウェル培養プレートに、ハイグロマイシンを含まない完全F−12培地中40,000細胞/ウェルの密度でプレーティングした。2日目に、培地を吸引し、取込みバッファ(UB)で2回細胞を洗浄した。次いで、(i)潜在的競合剤なし、(ii)10mMの非放射性グリシン、(iii)ある濃度の潜在的競合剤のいずれかとともに、22℃で20分間で細胞をインキュベートした。様々な濃度の潜在的競合剤を用いて、50%の効果が得られる阻害剤の濃度(例えば、IC50、グリシン取込みの50%を阻害する競合剤の濃度)を計算するためのデータを作成した。次いで、[3H]−グリシン60nM(11〜16Ci/mmol)及び25μMの非放射性グリシンを含有する溶液を直ちに添加した。穏やかに振盪させながらプレートをインキュベートし、そして、混合物を吸引し、氷冷UBで(3回)洗浄することにより反応を停止させた。シンチレーション液で細胞を溶解させ、3時間振盪させ、そして、シンチレーションカウンターを使用して、細胞の放射活性をカウントした。
品目 成分 mg/錠剤
5mg 25mg 100mg 500mg
1. 式Iで表される化合物 5 25 100 500
2. ラクトース無水物DTG 125 105 30 150
3. Sta−Rx1500 6 6 6 30
4. 微結晶性セルロース 30 30 30 150
5. ステアリン酸マグネシウム 1 1 1 1
合計 167 167 167 831
1. 品目1、2、3及び4を混合し、精製水を用いて造粒する。
2. 50℃で顆粒を乾燥させる。
3. 適切な粉砕機に前記顆粒を通す。
4. 品目5を添加し、3分間混合し;適切な圧力で圧縮する。
品目 成分 mg/カプセル
5mg 25mg 100mg 500mg
1. 式Iで表される化合物 5 25 100 500
2. 含水ラクトース 159 123 148 −−−
3. トウモロコシデンプン 25 35 40 70
4. タルク 10 15 10 25
5. ステアリン酸マグネシウム 1 2 2 5
合計 200 200 300 600
1. 30分間適切なミキサ中で品目1、2及び3を混合する。
2. 品目4及び5を添加し、3分間混合する。
3. 適切なカプセルに充填する。
Claims (19)
- R1が1〜7個の炭素原子を含有するアルコキシであり、R2がハロゲンによって置換されている1〜7個の炭素原子を含有するアルキルであり、そして、R3が1〜7個の炭素原子を含有するS−アルキルである請求項1に記載の式Iで表される化合物。
- 化合物が、
2−メトキシ−N−((1RS,2RS,5SR)−8−メチル−2−フェニル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イル)−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2−メトキシ−N−((1S,2S,5R)−8−メチル−2−フェニル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イル)−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、又は
2−メトキシ−N−((1R,2R,5S)−8−メチル−2−フェニル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イル)−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
である請求項2に記載の式Iで表される化合物。 - R1がシクロアルキルであり、R2がハロゲンによって置換されている1〜7個の炭素原子を含有するアルキルであり、そして、R3が水素である請求項1に記載の式Iで表される化合物。
- 化合物が、
2−シクロプロピル−N−((1RS,2RS,5SR)−8−メチル−2−フェニル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
である請求項4に記載の式Iで表される化合物。 - R1が1〜7個の炭素原子を含有するアルキルであり、R2がハロゲンによって置換されている1〜7個の炭素原子を含有するアルキルであり、そして、R3が水素である請求項1に記載の式Iで表される化合物。
- 化合物が、
2−エチル−N−((1S,2S,5R)もしくは(1R,2R,5S)−8−メチル−2−フェニル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、又は
2−エチル−N−((1R,2R,5S)もしくは(1S,2S,5R)−8−メチル−2−フェニル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
である請求項6に記載の式Iで表される化合物。 - R1が1〜7個の炭素原子を含有するアルコキシであり、R2がハロゲンによって置換されている1〜7個の炭素原子を含有するアルキルであり、そして、R3が1〜7個の炭素原子を含有するアルキルである請求項1に記載の式Iで表される化合物。
- 化合物が、
2−メトキシ−6−メチル−N−((1RS,2RS,5SR)−8−メチル−2−フェニル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2−メトキシ−6−メチル−N−((1S,2S,5R)もしくは(1R,2R,5S)−8−メチル−2−フェニル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2−メトキシ−6−メチル−N−((1R,2R,5S)もしくは(1S,2S,5R)−8−メチル−2−フェニル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、又は
2−エチル−6−メトキシ−N−((1RS,2RS,5SR)−8−メチル−2−フェニル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
である請求項8に記載の式Iで表される化合物。 - R1が1〜7個の炭素原子を含有するアルコキシであり、R2がハロゲンによって置換されている1〜7個の炭素原子を含有するアルキルであり、そして、R3がシクロアルキルである請求項1に記載の式Iで表される化合物。
- 化合物が、
2−シクロプロピル−6−メトキシ−N−((1RS,2RS,5SR)−8−メチル−2−フェニル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2−シクロプロピル−6−メトキシ−N−((1S,2S,5R)もしくは(1R,2R,5S)−8−メチル−2−フェニル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、又は
2−シクロプロピル−6−メトキシ−N−((1R,2R,5S)もしくは(1S,2S,5R)−8−メチル−2−フェニル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
である請求項10に記載の式Iで表される化合物。 - 活性化剤がHATU(o−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート)又は塩化チオニルである、請求項12に記載の方法。
- 請求項12又は13に記載の方法に従って製造される請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- 治療活性物質として使用するための請求項1〜11のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物。
- 精神異常、疼痛、記憶及び学習における機能不全、注意欠陥、統合失調症、認知障害又はアルツハイマー病を治療又は予防するための請求項1〜11のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物と治療上不活性な担体とを含む医薬組成物。
- 精神異常、疼痛、記憶及び学習における機能不全、注意欠陥、統合失調症、認知障害又はアルツハイマー病を治療又は予防するための請求項17に記載の医薬組成物。
- 精神異常、疼痛、記憶及び学習における機能不全、注意欠陥、統合失調症、認知障害又はアルツハイマー病の治療又は予防用の医薬を調製するための請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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