KR101445016B1 - 아미도-트로판 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 글리신 수송체 1(GlyT-1)의 우수한 억제제이고, 글리신 수송체 2(GlyT-2) 억제제에 대해 우수한 선택성을 갖는 것이 발견되었다. 본 화합물은 신경질환 및 신경정신질환의 치료에서 사용될 수 있다:
화학식 I
Figure 112012105685978-pct00039

상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 사이클로알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 또는 S-저급 알킬이다.

Description

아미도-트로판 유도체{AMIDO-TROPANE DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112012105685978-pct00001
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 사이클로알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 또는 S-저급 알킬이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 신경질환 및 신경정신질환의 치료에서 이의 용도에 관한 것이다.
놀랍게도, 화학식 I의 화합물이 글리신 수송체 1(GlyT-1)의 우수한 억제제이고, 글리신 수송체 2(GlyT-2) 억제제에 대해 우수한 선택성을 가짐이 발견되었다.
정신분열증은 망상, 환각, 사고 장애 및 정신병과 같은 간헐적 양성 증상, 및 둔마된 정서(flattened affect), 손상된 집중력 및 사회적 철수와 같은 지속적인 음성 증상, 및 인지 손상을 특징으로 하는 진행성이고 파괴적인 신경계 장애이다(문헌[Lewis DA and Lieberman JA, Neuron, 2000, 28:325-33]). 수십년 동안, 도파민 시스템의 차단과 관련하여 치료학적 개재를 유도한 "도파민 과다활동" 가설에 대해 연구가 집중되었다(문헌[Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 2001, 5(4): 507-518]; 문헌[Nakazato A and Okuyama S et al., 2000, Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98]). 이러한 약리학적 접근은, 기능적인 결과의 최선의 예시자인 음성적이고 인지성인 증상을 잘 설명하지 못한다(문헌[Sharma T., Br. J. Psychiatry, 1999, 174(suppl. 28): 44-51]).
정신분열증의 보완적인 모델이, 비경쟁적인 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 길항물질인 펜사이클리딘(PCP)과 관련된 시약(케타민)과 같은 화합물에 의해 글루타메이트 시스템이 차단됨으로써 야기되는 정신병 유사 작용에 기초해서 1960년대 중반에 제안되었다. 건강한 자원봉사자 중에 증가적으로, PCP-유도된 정신병 유사 작용이 양성 및 음성 증상뿐만 아니라 인지 기능이상을 가져 왔고, 따라서 환자에게 있어서 정신분열증과 매우 유사했다(문헌[Javitt DC et al., 1999, Biol. Psychiatry, 45: 668-679] 및 이의 참고문헌 참고). 또한, NMDAR1 아단위의 감소된 수준을 발현하는 유전자이식 마우스는 약리적으로 유도된 정신분열증 모델에서 관찰된 것과 유사한 거동 이상을 나타내고, 이는 감소된 NMDA 수용체 활성이 정신분열증과 유사한 거동을 초래하는 모델을 뒷받침한다(문헌[Mohn AR et al., Cell, 1999, 98: 427-236]).
글루타메이트 신경전달, 특히 NMDA 수용체 활성은 시냅스 가소성, 학습 및 기억에서 중요한 역할을 하고, 이와 같은 NMDA 수용체는 시냅스 가소성 및 기억 형성의 임계값을 판정하기 위한 단계적인 스위치로서 작용하는 것으로 나타났다(문헌[Hebb DO, 1949, The organization of behavior, Wiley, NY]; 문헌[Bliss TV and Collingridge GL, 1993, Nature, 361: 31-39]). NMDA NR2B 아단위를 과발현하는 유전자이식 마우스는 학습 및 기억에서 향상된 시냅스 가소성 및 우수한 능력을 나타낸다(문헌[Tang JP et al., 1999, Nature, 401: 63-69]).
따라서, 글루타메이트 결핍이 정신분열증의 병태생리학과 관련된 것이라면, 특히 NMDA 수용체 활성화를 통해 글루타메이트 전달을 향상시키는 것이 항-정신병 및 인지 향상 효과 모두를 만들어낼 것으로 예측된다.
아미노산 글리신은 중추 신경계(CNS)에서 2개 이상의 중요한 기능을 갖는 것으로 공지되어 있다. 이는 억제 아미노산으로 작용하여, 스트리크닌 민감성 글리신 수용체에 결합하고, 또한 흥분 활성에 영향을 미치고, NMDA 수용체 기능을 위한 글루타메이트와의 중요한 공-작용제로서 작용한다. 글루타메이트가 시냅스 말단으로부터 활성-의존적인 방식으로 방출되면서, 글리신은 명백하게 더욱 일관적인 수준으로 존재하고 글루타메이트에 대한 이의 반응에 대해 수용체를 조정/조절하는 것으로 보인다.
신경전달물질의 시냅스 농도를 조절하기 위한 가장 효과적인 방법 중 하나는 시냅스에서 이의 재흡수에 영향을 미치는 것이다. 세포외 공간으로부터 신경전달물질을 제거함으로써 신경전달물질 수송체는 이의 세포외 수명을 조절하고 이로써 시냅스 전달의 크기를 조절할 수 있다(문헌[Gainetdinov RR et al., 2002, Trends in Pharm. Sci., 23(8): 367-373]).
신경전달물질 수송체의 나트륨 및 염화물류의 일부를 형성하는 글리신 수송체는 후-시냅스 글리신 작용의 종료 및 글리신을 전-시냅스 신경 말단 및 주위의 미세 신경교 프로세스로 다시 흡수함으로써 세포외 글리신 농도를 낮게 유지하는데 중요한 역할을 한다.
두개의 구별되는 글리신 수송체 유전자가 포유동물 뇌로부터 클로닝되어 왔고(GlyT-1 및 GlyT-2), 이는 약 50% 아미노산 서열 상동성을 갖는 2개의 수송체를 발생시킨다. GlyT-1은 교호적인 스플라이싱(splicing) 및 교호적인 프로모터 사용으로부터 발생하는 4개의 동형 단백질(1a, 1b, 1c 및 1d)을 나타낸다. 이들 동형 단백질 중 2개(GlyT-1a 및 GlyT-1b)만이 설치류 뇌에서 발견되었다. GlyT-2는 또한 어느 정도의 이질성을 나타낸다. 2개의 GlyT-2 동형 단백질(2a 및 2b)이 설치류 뇌에서 확인되었다. GlyT-1은 CNS 및 말초 조직에 위치된 것으로 공지된 한편, GlyT-2는 CNS에 특이적이다. GlyT-1은 지배적으로 신경교 분포를 가졌고 스트리크닌 민감성 글리신 수용체에 상응하는 영역에서뿐만 아니라 이들 영역 밖에서도 발견되고, 이는 NMDA 수용체 기능의 조정과 관련된 것으로 주장되어 왔다(문헌[Lopez Corcuera B et al., 2001, Mol. Mem. Biol., 18: 13-20]). 따라서, NMDA 수용체 활성을 향상시키기 위한 한가지 전략은 GlyT-1 수송체의 억제에 의한 시냅스 NMDA 수용체의 국부적인 미세환경에서 글리신 농도를 상승시키는 것이다(문헌[Bergereon R. et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 15730-15734]; 문헌[Chen L et al., 2003, J. Neurophysiol, 89 (2): 691-703]).
글리신 수송체 억제제는 신경질환 및 신경정신질환의 치료에 적합하다. 관련된 주요 질병 상태로는 정신병, 정신분열증(문헌[Armer RE and Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572]), 정신병적 기분 장애, 예컨대 심각한 주요 우울증, 급성 열광증과 같은 정신질환과 관련된 기분 장애, 또는 양극 장애와 관련된 우울증 및 정신분열증과 관련된 기분 장애(문헌[Pralong ET et al., 2002, Prog. Neurobiol., 67: 173-202]), 자폐증(문헌[Carlsson ML, 1998, J. Neural Transm. 105: 525-535]), 인지 장애, 예를 들어 치매, 예컨대 연령 관련된 치매 및 알츠하이머 유형의 노인성 치매, 사람을 포함한 포유류에서 기억 장애, 주의력 결핍 장애 및 동통(문헌[Armer RE and Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 2001, 11 (4): 563-572])이 있다.
따라서, GlyT-1 억제를 통해 NMDA 수용체의 글리신 활성화를 증가시키면, 정신병, 정신분열증, 치매 및 인지 과정이 손상된 다른 질병, 예컨대, 주의력 결핍 장애 또는 알츠하이머병을 치료하는 약품을 유도할 수 있다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 자체, GlyT-1 억제를 통해 NMDA 수용체의 활성화와 관련된 질병의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도, 이의 제조 방법, 본 발명에 따른 화합물을 기초로 하는 약제 및 이의 제조 방법뿐만 아니라 정신병, 기억 또는 학습 기능이상, 정신분열증, 치매 및 인지 과정이 손상된 다른 질병(예컨대, 주의력 결핍 장애 또는 알츠하이머병)과 같은 질병의 억제 또는 예방에서 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 목적은 화학식 I의 화합물의 효과량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 정신병, 동통, 기억 및 학습에서의 기능장애, 주의력 결핍, 정신분열증, 치매 질환 또는 알츠하이머병의 치료 또는 예방 방법이다.
본 발명의 화합물을 사용하는 바람직한 적응증은 정신분열증, 인지 손상 및 알츠하이머병이다.
또한, 본 발명은 모든 라세미 혼합물, 모든 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "저급 알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등을 의미한다. 바람직한 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
본원에 사용된 용어 "저급 알콕시"는 O 원자와 연결된, 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 의미한다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화되거나 부분적으로 포화된 고리, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 또는 사이클로헵테닐을 의미한다. 바람직한 사이클로알킬 고리는 사이클로프로필이다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 의미한다.
용어 "할로겐으로 치환된 저급 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 의미하고, 예를 들어, 기 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, CH2CH2CF3, CH2CH2CH2CF3, CH2CH2Cl, CH2CF2CF3, CH2CF2CHF2, CF2CHFCF3, C(CH3)2CF3, CH(CH3)CF3 또는 CH(CH2F)CH2F이다. 바람직한 "할로겐으로 치환된 저급 알킬" 기는 CF3이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은 무기 및 유기 산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등에 의한 염을 포괄한다.
본 발명의 일 양태는 R1이 저급 알콕시이고, R2가 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고, R3이 S-저급 알킬인 화학식 I의 화합물, 예를 들어 하기 화합물이다:
2-메톡시-N-((1RS,2RS,5SR)-8-메틸-2-페닐-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)-6-메틸설파닐-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
2-메톡시-N-((1S,2S,5R)-8-메틸-2-페닐-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)-6-메틸설파닐-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드; 또는
2-메톡시-N-((1R,2R,5S)-8-메틸-2-페닐-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)-6-메틸설파닐-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드.
본 발명의 추가 양태는 R1이 사이클로알킬이고, R2가 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고, R3이 수소인 화학식 I의 화합물, 예를 들어, 2-사이클로프로필-N-((1RS,2RS,5SR)-8-메틸-2-페닐-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드이다.
본 발명의 추가 양태는 R1이 저급 알킬이고, R2가 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고, R3이 수소인 화학식 I의 화합물, 예를 들어 하기 화합물이다:
2-에틸-N-((1S,2S,5R) 또는 (1R,2R,5S)-8-메틸-2-페닐-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드; 또는
2-에틸-N-((1R,2R,5S) 또는 (1S,2S,5R)-8-메틸-2-페닐-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드.
본 발명의 추가 양태는 R1이 저급 알콕시이고, R2가 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고, R3이 저급 알킬인 화학식 I의 화합물, 예를 들어 하기 화합물이다:
2-메톡시-6-메틸-N-((1RS,2RS,5SR)-8-메틸-2-페닐-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
2-메톡시-6-메틸-N-((1S,2S,5R) 또는 (1R,2R,5S)-8-메틸-2-페닐-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
2-메톡시-6-메틸-N-((1R,2R,5S) 또는 (1S,2S,5R)-8-메틸-2-페닐-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드; 또는
2-에틸-6-메톡시-N-((1RS,2RS,5SR)-8-메틸-2-페닐-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드.
본 발명의 추가 양태는 R1이 저급 알콕시이고, R2가 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고, R3이 사이클로알킬인 화학식 I의 화합물, 예를 들어 하기 화합물이다:
2-사이클로프로필-6-메톡시-N-((1RS,2RS,5SR)-8-메틸-2-페닐-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
2-사이클로프로필-6-메톡시-N-((1S,2S,5R) 또는 (1R,2R,5S)-8-메틸-2-페닐-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드; 또는
2-사이클로프로필-6-메톡시-N-((1R,2R,5S) 또는 (1S,2S,5R)-8-메틸-2-페닐-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들어 (a) 활성화제, 예컨대 HATU (o-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트) 또는 티오닐 클로라이드의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 II]
Figure 112012105685978-pct00002
[화학식 III]
Figure 112012105685978-pct00003
화학식 I
Figure 112012105685978-pct00004
상기 식에서,
치환기는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 하기 기재된 바와 같은 공정 및 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 시판중이거나 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112012105685978-pct00005
화학식 I의 화합물은 HATU (o-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트) 또는 티오닐 클로라이드와 같은 활성화제의 존재하에 화학식 II의 아미노-트로판 유도체를 화학식 III의 산과 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 II의 아미노-트로판 유도체는 트로피논(IV)을 그리냐르(Grignard)와 같은 유기 금속 시약과 반응시켜 알코올(V)을 수득한 후 황산과 같은 산의 존재하에 아세토니트릴로 처리하여 아세트아미드 유도체(VI)를 수득하고 HCl과 같은 산의 존재하에 화학식 II의 화합물로 전환함으로써 제조할 수 있다.
키랄 화합물(I)의 라세미 혼합물은 키랄 HPLC를 사용하여 분리될 수 있다.
화학식 I의 염기 화합물의 산 부가 염은 적합한 염기, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 하이드록사이드, 칼륨 카보네이트, 나트륨 바이카보네이트, 암모니아 등의 적어도 화학량론적 당량으로 처리함으로써 상응하는 자유 염기로 전환될 수 있다.
실험 부:
약어
HATU: o-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
DMF: 다이메틸포름아미드
DMSO: 다이메틸설폭사이드
THF: 테트라하이드로푸란
TMEDA: 테트라메틸에틸렌다이아민
중간체의 제조
실시예 A.1
(1RS,2RS,5SR)-8-메틸-2-페닐-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일아민의 제조
Figure 112012105685978-pct00006
(a) 단계 1: 8- 메틸 -2- 페닐 -8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥탄 -2-올
Figure 112012105685978-pct00007
질소하에 0℃에서 페닐-마그네슘 브로마이드(5.4 ml, 5.39 mmol, 1 M)의 용액에 분자체 상에서 테트라하이드로푸란(5 ml) 중 8-메틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-2-온(CAS 78477-91-5)(500 mg)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙욕하에 암모늄 클로라이드(5 ml, 20%) 용액으로 냉각하면서 급랭하였다. 유기층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조질 오일을 n-헵탄 및 에틸 아세테이트(0 내지 100%)로부터 형성된 구배를 사용하여 용리하는 실리카(20 g) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연황색 오일로서 508 mg(65.1%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 218.4(M+H+).
(b) 단계 2: N-((1RS,2RS,5SR)-8-메틸-2-페닐-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)-아세트아미드
Figure 112012105685978-pct00008
질소하에 0℃에서 아세토니트릴(1.6 ml) 중 8-메틸-2-페닐-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-2-올(210 mg, 0.966 mmol)의 현탁액에 황산(560 ul, 10.43 mmol, 98%)을 10분 동안 적가하였다. 이어서, 무색 용액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 용액을 얼음 위에 부었다. 혼합물을 NaOH(5 N)로 염기성화하고 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 무색 조질 오일(209 mg)을 n-헵탄 및 에틸 아세테이트(0 내지 100%)로부터 형성된 구배를 사용하여 용리하는 실리카(20 g) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 180 mg(수율: 72.1%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 259.2(M+H+).
(c) 단계 3: (1 RS ,2 RS ,5 SR )-8- 메틸 -2- 페닐 -8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -2-일 아 민
Figure 112012105685978-pct00009
HCl(1.8 ml, 5 N) 중 N-((1RS,2RS,5SR)-8-메틸-2-페닐-8-아자 바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)-아세트아미드(90 mg, 0.348 mmol)의 용액을 105℃ 오일 욕에서 27시간 동안 가열하였다. 용액을 빙욕에서 냉각하고, NaOH(5 N) 용액으로 염기성화하였다. 수층을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 나트륨설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 회백색 고체로서 71 mg(수율: 94.2%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 217.4(M+H+).
실시예 B.1
2- 메톡시 -6- 메틸설파닐 -4- 트라이플루오로메틸 - 벤조일 클로라이드의 제조
Figure 112012105685978-pct00010
톨루엔(0.5 ml) 중 2-메톡시-6-메틸설파닐-4-트라이플루오로메틸-벤조산(CAS 1208984-79-5)(51 mg, 0.191 mmol) 및 티오닐 클로라이드(140 ul, 1.91 mmol)의 혼합물을 80℃ 오일 욕에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 B.2
2- 사이클로프로필 -4- 트라이플루오로메틸 -벤조산의 제조
Figure 112012105685978-pct00011
(a) 단계 1: 2- 브로모 -4- 트라이플루오로메틸 -벤조산 메틸 에스터
Figure 112012105685978-pct00012
질소하에 실온에서 DMF(20 ml) 중 2-브로모-4-트라이플루오로메틸-벤조산(CAS: 328-89-2)(2 g, 7.434 mmol)의 용액에 칼륨 카보네이트(1.13 g, 8.177 mmol) 및 메틸 요오다이드(557 ul, 8.921 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(300 ml)에 부었다. 수층을 에틸 아세테이트(2 x 80 ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조질 오일을 실리카 겔(용리액: 헵탄/에틸 아세테이트 0 내지 10%) 상에서 정제하여 주황색 오일로서 1.75 g(83%)의 표제 화합물을 수득하였다.
(b) 단계 2: 2- 사이클로프로필 -4- 트라이플루오로메틸 -벤조산 메틸 에스터
Figure 112012105685978-pct00013
질소하에 실온에서 톨루엔(6 ml) 및 물(0.3 ml) 중 2-브로모-4-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터(400 mg, 1.413 mmol), 사이클로프로필 보론산(146 mg, 1.696 mmol), 트라이-칼륨 포스페이트 모노하이드레이트(1.21g, 4.946 mmol), 트라이사이클로헥실 포스핀(40.9 mg, 0.141 mmol)의 용액에 팔라듐 아세테이트(15.9 mg, 0.0707 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃ 오일 욕에서 4시간 동안 교반하고, 실온에서 질소하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 1회 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조질 화합물을 실리카 겔(용리액: 헵탄/에틸 아세테이트 0 내지 10%) 상에서 정제하여 황색 오일로서 0.24 g(71%)의 표제 화합물을 수득하였다.
(c) 단계 3: 2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤조산
Figure 112012105685978-pct00014
실온에서 에탄올(8 ml) 중 2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터(485 mg, 1.986 mmol)의 현탁액에 NaOH(1.99 ml, 3.972 mmol, 2 N)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃ 오일 욕에서 30분 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각하고 에탄올을 증발하였다. 잔사를 물로 희석하고, HCl(2 N)로 pH 2까지 산성화하고, 다이클로로메탄을 첨가하였다. 수상을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔(용리액: 헵탄/에틸 아세테이트 0 내지 100%) 상에서 정제하여 연황색 고체로서 0.197 g(27%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 229.0 (M-H).
실시예 B.3
2-메톡시-6-메틸-4-트라이플루오로메틸-l-벤조산의 제조
Figure 112012105685978-pct00015
단계 1: 2,6- 다이메톡시 -4- 트라이플루오로메틸 -벤조산
Figure 112012105685978-pct00016
실온에서 질소하에 물(33 ml) 및 에탄올(33 ml) 중 나트륨 하이드록사이드(5.66 g, 141.4 mmol)의 용액에 2,6-다이메톡시-4-트라이플루오로메틸-벤조니트릴(CAS: 51271-36-4)(3.27 g, 14.14 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃ 오일 욕에서 37시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(130 ml)을 첨가하였다. 생성물을 여과로 수집하고 건조하여 3.05 g의 회백색 고체를 수득하였다. 0℃에서 질소하에 물(9.5 ml) 중 니트로실황산(15.6 g, 110.2 mmol)의 용액에 다이클로로메탄(19 ml) 중 이전에 수득한 물질의 현탁액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 위에 붓고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 건조하여 1.51 g의 생성물을 수득하였다. 수상을 여과하고 백색 고체를 건조하여 1.36 g의 생성물을 수득하였다. 2개의 배치를 혼합하여 백색 고체로서 2.87 g(93.7%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 249.1 (M-H).
단계 2: 2,6- 다이메톡시 -4- 트라이플루오로메틸 - 벤조일 클로라이드
Figure 112012105685978-pct00017
질소하에 실온에서 4 방울의 DMF를 함유하는 톨루엔(160 ml) 중 2,6-다이메톡시-4-트라이플루오로메틸-벤조산(14.47 g, 57.84 mmol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드(42 ml, 578.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃ 오일 욕에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하여 회백색 고체로서 15.37 g(수율: 98.9%)의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: N-(2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 -에틸)-2,6- 다이메톡시 -4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure 112012105685978-pct00018
질소하에 0℃에서 다이클로로메탄(42 ml) 중 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(3.7 ml, 37.22 mmol)의 용액에 다이클로로메탄(12 ml) 중 2,6-다이메톡시-4-트라이플루오로메틸-벤조일 클로라이드(5 g, 18.61 mmol)의 용액을 적가하였다. 온도를 7℃로 올렸다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(75 ml)에 부었다. 유기층을 분리하고 수층을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 황색 고체로서 5.66 g(수율: 94.6%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 322.2(M+H+).
단계 4: 2-(2,6- 다이메톡시 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,4- 다이메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸
Figure 112012105685978-pct00019
다이클로로메탄(60 ml) 중 N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-2,6-다이메톡시-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(5.66 g, 17.62 mmol)의 용액을 10℃로 냉각하였다. 티오닐 클로라이드(3.8 ml, 52.85 mmol)를 적가하였다. 온도를 15℃로 올렸다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 냉각된 나트륨 카보네이트(130 ml, 2 M) 용액에 적가하였다. 에멀젼을 물로 희석하고 여과하여 백색 고체를 제거하였다. 유기층을 분리하고 수층을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조질 연황색 고체(5.27 g)를 n-헵탄 및 에틸 아세테이트(0 내지 50%)로부터 형성된 구배를 사용하여 용리하는 실리카(70 g) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 4.8 g(수율: 89.8%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 304.2(M+H+).
단계 5: 2-(2- 메톡시 -6- 메틸 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,4- 다이메틸 -4,5-다이하이드로- 옥사졸
Figure 112012105685978-pct00020
분자체 상에서 테트라하이드로푸란(9 ml) 중 2-(2,6-다이메톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸(1.5 g, 4.946 mmol)의 0℃ 용액에 5℃ 미만의 온도를 유지하면서 다이에틸 에터 중 메틸-마그네슘 브로마이드(9.89 ml, 29.68 mmol, 3 M) 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온한 후, 70℃ 오일 욕에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 빙욕에서 냉각하고 포화된 암모늄 용액(60 ml)으로 급랭하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합한 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 주황색 조질 오일(1.38 g)을 n-헵탄 및 에틸 아세테이트(0 내지 35%)로부터 형성된 구배를 사용하여 용리하는 실리카 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 419 mg(수율: 31.2%)의 2-(2,6-다이메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸(MS(m/e): 272.2(M+H+)) 및 무색 오일로서 532 mg(수율: 37.4%)의 표제 화합물을 수득하였다(MS(m/e): 288.1(M+H+)).
단계 6: 2- 메톡시 -6- 메틸 -4- 트라이플루오로메틸 -벤조산 2- 메틸 -2-니트로-프로필 에스터
Figure 112012105685978-pct00021
아세토니트릴(14 ml) 중 2-(2-메톡시-6-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸(330 mg, 1.149 mmol)의 용액에 Na2-EDTA(11.5 ml, 0.0046 mmol, 0.4 mM) 수용액을 실온에서 첨가하였다. 1,1,1-트라이플루오로아세톤(1.05 ml, 11.49 mmol)을 예비-냉각된 주사기로 1회 첨가하였다. NaHCO3(2.9 g, 34.47 mmol) 및 옥손(7.06 g, 11.49 mmol)의 혼합물을 15분 동안 분획식으로 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(70 ml)로 희석하였다. 수층을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 무색 오일로서 388 mg(수율: 101%)의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 7: 2- 메톡시 -6- 메틸 -4- 트라이플루오로메틸 -l-벤조산
다이옥산(3.8 ml) 중 2-메톡시-6-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤조산 2-메틸-2-니트로-프로필 에스터(385 mg, 1.148 mmol)의 용액에 NaOH(2.3 ml, 11.48 mmol, 5 M) 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 100℃ 오일 욕에서 24시간 동안 가열하였다. 다이옥산을 진공에서 제거하였다. 잔사를 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 수층을 HCl(5 N)로 산성화하고 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 다이클로로메탄 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 연황색 고체로서 243 mg(수율: 90.4%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 232.9 (M-H).
실시예 B.4
2- 사이클로프로필 -6- 메톡시 -4- 트라이플루오로메틸 -벤조산의 제조
Figure 112012105685978-pct00022
그리냐르 시약으로서 사이클로프로필-마그네슘 브로마이드를 사용하여 2-(2,6-다이메톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸로부터 중간체 B.3에 기재된 과정에 따라 표제 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 258.9 (M-H).
실시예 B.5
2-에틸-6-메톡시-4-트라이플루오로메틸-벤조산의 제조
Figure 112012105685978-pct00023
그리냐르 시약으로서 에틸-마그네슘 브로마이드를 사용하여 2-(2,6-다이메톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸로부터 중간체 B.3에 기재된 과정에 따라 표제 화합물을 연황색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 247.0 (M-H).
활성 실시예의 기술:
실시예 1
2-메톡시-N-((1RS,2RS,5SR)-8-메틸-2-페닐-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)-6-메틸설파닐-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
Figure 112012105685978-pct00024
질소하에 실온에서 다이클로로메탄(10 ml) 중 (1RS,2RS,5SR)-8-메틸-2-페닐-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일아민(중간체 A.1)(670 mg, 3.1 mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸아민(1.23 g, 1.61 ml, 9.29 mmol)을 첨가한 후, 다이클로로메탄(7 ml) 중 2-메톡시-6-(메틸티오)-4-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드(중간체 B1)(970 mg, 3.41 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 나트륨 카보네이트(2 M) 용액으로 1회 세척하였다. 수층을 다이클로로메탄으로 1회 추출하였다. 합한 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 냉장고에서 결정화된 황색 조질 오일(2.04 g)을 다이에틸 에터에 현탁하였다. 백색 침전물을 여과하고 다이에틸 에터로 헹구어 백색 고체로서 1.16 g(수율: 80.6%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 465.2(M+H+).
실시예 2 및 3의 화합물을, 키랄 HPLC로 상응하는 라세미 물질을 분리함으로써 제조하였다:
Figure 112012105685978-pct00025
실시예 4
2- 사이클로프로필 -N-((1 RS ,2 RS ,5 SR )-8- 메틸 -2- 페닐 -8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -2-일)-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure 112012105685978-pct00026
N,N-다이메틸포름아미드(0.8 ml) 중 2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤조산(중간체 B2)(23.4 mg, 0.102 mmol), HATU(53.1 mg, 0.139 mmol) 및 N-에틸다이이소프로필아민(64 ul, 0.370 mmol)의 용액에 N,N-다이메틸포름아미드(0.2 ml) 중 (1RS,2RS,5SR)-8-메틸-2-페닐-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일아민(중간체 A.1)(20 mg, 0.0925 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해하였다. 상기 용액을 물로 1회 세척하고 포화된 나트륨 바이카보네이트 용액으로 2회 세척하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합한 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조질 오일을 n-헵탄 및 에틸 아세테이트(0 내지 50%)로부터 형성된 구배를 사용하여 용리하는 실리카(5 g) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 점성 오일로서 10 mg(수율: 25.2%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 429.2(M+H+).
실시예 5 및 6의 화합물을 하기 나타낸 바와 같이 키랄 HPLC로 상응하는 라세미 물질, 즉 2-에틸-N-((1RS,2RS,5SR)-8-메틸-2-페닐-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드를 분리함으로써 제조하였다. (1RS,2RS,5SR)-8-메틸-2-페닐-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일아민(중간체 A.1) 및 2-에틸-4-트라이플루오로메틸-벤조산(CAS: 854531-63-8)으로부터 실시예 4에 기재된 과정에 따라 2-에틸-N-((1RS,2RS,5SR)-8-메틸-2-페닐-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드를 연황색 검(gum)으로서 제조하였다. MS(m/e): 417.3(M+H+).
Figure 112012105685978-pct00027
실시예 7
2- 메톡시 -6- 메틸 -N-((1 RS ,2 RS ,5 SR )-8- 메틸 -2- 페닐 -8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -2-일)-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure 112012105685978-pct00028
(1RS,2RS,5SR)-8-메틸-2-페닐-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일아민(중간체 A.1) 및 2-메톡시-6-메틸-4-트라이플루오로메틸-l-벤조산(중간체 B.3)으로부터 실시예 4에 기재된 과정에 따라 표제 화합물을 회백색 포말로서 제조하였다. MS(m/e): 433.4(M+H+).
실시예 8 및 9의 화합물을, 키랄 HPLC로 상응하는 라세미 물질을 분리함으로써 제조하였다:
Figure 112012105685978-pct00029
실시예 10
2-사이클로프로필-6-메톡시-N-((1RS,2RS,5SR)-8-메틸-2-페닐-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
Figure 112012105685978-pct00030
(1RS,2RS,5SR)-8-메틸-2-페닐-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일아민(중간체 A.1) 및 2-사이클로프로필-6-메톡시-4-트라이플루오로메틸-벤조산(중간체 B.4)으로부터 실시예 4에 기재된 과정에 따라 표제 화합물을 회백색 포말로서 제조하였다. MS(m/e): 459.3(M+H+).
실시예 11 및 12의 화합물을, 키랄 HPLC로 상응하는 라세미 물질을 분리함으로써 제조하였다:
Figure 112012105685978-pct00031
실시예 13
2-에틸-6- 메톡시 -N-((1 RS ,2 RS ,5 SR )-8- 메틸 -2- 페닐 -8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -2-일)-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure 112012105685978-pct00032
(1RS,2RS,5SR)-8-메틸-2-페닐-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일아민(중간체 A.1) 및 2-에틸-6-메톡시-4-트라이플루오로메틸-벤조산(중간체 B.5)으로부터 실시예 4에 기재된 과정에 따라 표제 화합물을 연황색 검으로서 제조하였다. MS(m/e): 447.3(M+H+).
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 부가 염은 중요한 약리학 특성을 갖는다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 글리신 수송체 I(GlyT-1)의 우수한 억제제임이 발견되었다.
화합물을 하기 주어진 시험에 따라 조사하였다.
용액 및 물질
DMEM 완전 배지: 누트리언트(Nutrient) 혼합물 F-12(깁코 라이프 테크놀로지즈(Gibco Life-technologies)), 소 태아 혈청(FBS) 5%(깁코 라이프 테크놀로지즈), 페니실린/스트렙토마이신 1%(깁코 라이프 테크놀로지즈), 하이그로마이신 0.6 mg/ml(깁코 라이프 테크놀로지즈), 글루타민 1 mM(깁코 라이프 테크놀로지즈).
흡수 완충액 ( UB ): 150 mM NaCl, 10 mM 헵스-트리스, pH 7.4, 1 mM CaCl2, 2.5 mM KCl, 2.5 mM MgSO4, 10 mM (+) D-글루코스.
Flp-in(상표)-CHO(인비트로젠(Invitrogen) 카탈로그 번호 R758-07) 세포를 mGlyT1b cDNA로 안정되게 형질감염시켰다.
글리신 흡수 억제 어세이 ( mGlyT -1b)
1일에, mGlyT-1b cDNA로 형질감염된 포유동물 세포(Flp-in(상표)-CHO)를 완전 F-12 배지 중 40,000 세포/웰의 밀도로 하이그로마이신이 없는 96-웰 배양 플레이트에 플레이팅하였다. 2일에, 배지를 흡입하고 세포를 흡수 완충액(UB)으로 2회 세척하였다. 이어서, 세포를 (i) 잠재 경쟁자의 부재하에, (ii) 비-방사성 글리신(10 mM)의 존재하에, 또는 (iii) 소정 농도의 잠재 억제제의 존재하에 20분 동안 22℃에서 항온처리하였다. 잠재 억제제의 농도 범위는 50%의 효과를 야기하는 억제제의 농도(예를 들어 IC50, 50%의 글리신 흡수를 억제하는 경쟁자의 농도)를 계산하기 위한 데이타를 생성하기 위해 사용하였다. 이어서, [3H]-글리신(60 nM, 11 내지 16 Ci/mmol) 및 비-방사성 글리신(25 μM)을 함유하는 용액을 즉시 첨가하였다. 플레이트를 조심스럽게 교반하면서 배양하고, 혼합물을 흡입함으로써 반응을 멈추고, 빙냉 UB로 3회 세척하였다. 세포를 섬광 액체로 용해하고, 3 시간 진탕하고, 세포 중 방사능을 섬광 계수기를 사용하여 계수하였다.
실시예에 기재된 화합물은 1.0 μM 미만의 IC50 데이타를 갖는다. 0.2 μM 미만의 바람직한 화합물의 IC50 데이타를 하기 표 1에 제공하였다.
실시예 IC 50 데이타 (μM) 실시예 IC 50 데이타 (μM)
1 0.014 8 0.02
2 0.021 9 0.02
3 0.008 10 0.004
4 0.008 11 0.006
5 0.019 12 0.006
6 0.031 13 0.014
7 0.006
화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 약제, 예를 들어, 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구, 예를 들어, 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 직장, 예를 들어, 좌제의 형태, 비경구, 예를 들어, 주사 용액의 형태로 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 약학 제제의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 예를 들어, 락토즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이 정제, 코팅 정제, 당의정 및 경질 및 연질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는 예를 들어, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 특성에 따라 연질 캡슐의 경우에는 통상적으로 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽을 생산하기에 적합한 담체는 예를 들어, 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌제에 적합한 담체는 예를 들어, 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
더욱이, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 향미제, 삼투압의 변화를 위한 염, 완충액, 가리움제 또는 산화 방지제를 함유할 수 있다. 또한, 약학 제제는 또 다른 유용한 치료 물질을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료 불활성 담체를 함유하는 약제, 및 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 산 부가 염 및 필요에 따라 하나 이상의 다른 유용한 치료 물질을 하나 이상의 치료 불활성 담체와 함께 생약 투여 형태로 만듦을 포함하는 이의 제조 방법도 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 적응증은 중추 신경계 질환, 예를 들어, 정신분열증, 인지 장애 및 알츠하이머병의 치료 또는 예방을 포함하는 것이다.
투여량은 넓은 한도 내에서 달라질 수 있고, 물론, 각각의 특정 경우에 개별적인 요구사항에 따라 조정되어야 한다. 경구 투여의 경우 성인 투여량은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 상응하는 양의 1일당 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg의 범위일 수 있다. 1일 투여량은 단일 복용 또는 분할 복용으로 투여될 수 있고, 또한 상기 상한치는 적응되는 것으로 밝혀질 때 초과될 수도 있다.
정제 제형(습식 과립)
Figure 112012105685978-pct00033
제조 과정
1. 품목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고, 정제수로 과립을 형성하였다.
2. 50℃에서 과립을 건조하였다 .
3. 적합한 분쇄 장치를 통해 과립을 통과시켰다.
4. 품목 5를 첨가하고 3분 동안 혼합하고 적합한 압력으로 압축하였다.
캡슐 제형
Figure 112012105685978-pct00034
제조 과정
1. 품목 1, 2 및 3을 적합한 믹서에서 30분 동안 혼합하였다.
2. 품목 4 및 5를 첨가하고 3분 동안 혼합하였다.
3. 적합한 캡슐내에 충진하였다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 또는 광학 이성질체:
    화학식 I
    Figure 112014038546229-pct00035

    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 사이클로알킬, 할로겐으로 치환된 C1-C7 알킬, 또는 S-C1-C7 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 C1-C7 알콕시이고, R2가 할로겐으로 치환된 C1-C7 알킬이고, R3이 S-C1-C7 알킬인 화학식 I의 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    2-메톡시-N-((1RS,2RS,5SR)-8-메틸-2-페닐-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)-6-메틸설파닐-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    2-메톡시-N-((1S,2S,5R)-8-메틸-2-페닐-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)-6-메틸설파닐-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드; 또는
    2-메톡시-N-((1R,2R,5S)-8-메틸-2-페닐-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)-6-메틸설파닐-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
    인 화학식 I의 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1이 사이클로알킬이고, R2가 할로겐으로 치환된 C1-C7 알킬이고, R3이 수소인 화학식 I의 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    2-사이클로프로필-N-((1RS,2RS,5SR)-8-메틸-2-페닐-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드인 화학식 I의 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1이 C1-C7 알킬이고, R2가 할로겐으로 치환된 C1-C7 알킬이고, R3이 수소인 화학식 I의 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    2-에틸-N-((1S,2S,5R) 또는 (1R,2R,5S)-8-메틸-2-페닐-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드; 또는
    2-에틸-N-((1R,2R,5S) 또는 (1S,2S,5R)-8-메틸-2-페닐-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
    인 화학식 I의 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R1이 C1-C7 알콕시이고, R2가 할로겐으로 치환된 C1-C7 알킬이고, R3이 C1-C7 알킬인 화학식 I의 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    2-메톡시-6-메틸-N-((1RS,2RS,5SR)-8-메틸-2-페닐-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    2-메톡시-6-메틸-N-((1S,2S,5R) 또는 (1R,2R,5S)-8-메틸-2-페닐-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    2-메톡시-6-메틸-N-((1R,2R,5S) 또는 (1S,2S,5R)-8-메틸-2-페닐-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드; 또는
    2-에틸-6-메톡시-N-((1RS,2RS,5SR)-8-메틸-2-페닐-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
    인 화학식 I의 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R1이 C1-C7 알콕시이고, R2가 할로겐으로 치환된 C1-C7 알킬이고, R3이 사이클로알킬인 화학식 I의 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    2-사이클로프로필-6-메톡시-N-((1RS,2RS,5SR)-8-메틸-2-페닐-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    2-사이클로프로필-6-메톡시-N-((1S,2S,5R) 또는 (1R,2R,5S)-8-메틸-2-페닐-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드; 또는
    2-사이클로프로필-6-메톡시-N-((1R,2R,5S) 또는 (1S,2S,5R)-8-메틸-2-페닐-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
    인 화학식 I의 화합물.
  12. 활성화제로서의 HATU (o-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트) 또는 티오닐 클로라이드의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112014038546229-pct00036

    화학식 III
    Figure 112014038546229-pct00037

    화학식 I
    Figure 112014038546229-pct00038

    상기 식에서,
    치환기는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  13. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 12 항의 방법에 따라 제조된 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    정신병, 동통, 기억 및 학습에서의 기능장애, 주의력 결핍, 정신분열증, 치매 질환 또는 알츠하이머병의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는, 정신병, 동통, 기억 및 학습에서의 기능장애, 주의력 결핍, 정신분열증, 치매 질환 또는 알츠하이머병의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
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