KR101369126B1 - 탄소환 ｇｌｙｔ1 수용체 길항제 - Google Patents

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사비네 콜체브스키
엠마누엘 피나르드
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은, 정신병, 통증, 학습과 기억 장애, 주의력 결핍, 정신 분열증, 치매 장애 또는 알츠하이머 병의 치료용 약제의 제조를 위한, 하기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 이들의 광학 이성질체의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112012023920643-pct00239

상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, -(CH2)o-사이클로알킬(이때, o는 0 또는 1임), 벤질 또는 헤테로사이클로알킬이거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 N 원자에 함께, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-S-(CH2)2-, -(CH2)2-NR-(CH2)2-, -(CH2)2-C(O)-(CH2)2-, -(CH2)2-CF2-(CH2)2-, -CH2-CHR-(CH2)2, -CHR-(CH2)3, CHR-(CH2)2-CHR-를 함유한 고리이거나 또는 2,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-2-카복실산 3급-부틸 에스터 고리이고, 이때 R은 하이드록시, 할로겐, 사이클로알킬, 또는 C(O)O-저급 알킬이고;
X는 -(CH2)4-, -(CH2)3-, -(CH2)2- 또는 -CH2-이고;
R3는 S-저급 알킬, CF3, OCHF2, 저급 알콕시, 저급 알킬, 페닐, 사이클로알킬 또는 할로겐이고;
R4는 CF3, 저급 알콕시, 저급 알킬 또는 할로겐이고;
n은 1 또는 2이다.

Description

탄소환 ＧＬＹＴ1 수용체 길항제{CARBOCYCLIC GLYT1 RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은, 정신병, 통증, 학습과 기억 장애, 주의력 결핍, 정신 분열증, 치매 장애 또는 알츠하이머 병의 치료용 약제의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112012023920643-pct00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, -(CH2)o-사이클로알킬(이때, o는 0 또는 1임), 벤질 또는 헤테로사이클로알킬이거나; 또는, R1 및 R2는 이들이 부착된 N 원자와 함께, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-S-(CH2)2-, -(CH2)2-NR-(CH2)2-, -(CH2)2-C(O)-(CH2)2-, -(CH2)2-CF2-(CH2)2-, -CH2-CHR-(CH2)2, -CHR-(CH2)3, CHR-(CH2)2-CHR-를 함유한 고리이거나 또는 2,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-2-카복실산 3급-부틸 에스터 고리이고, 이때 R은 하이드록시, 할로겐, 사이클로알킬, 또는 C(O)O-저급 알킬이고;
X는 -(CH2)4-, -(CH2)3-, -(CH2)2- 또는 -CH2-이고;
R3는 S-저급 알킬, CF3, OCHF2, 저급 알콕시, 저급 알킬, 페닐, 사이클로알킬 또는 할로겐이고;
R4는 CF3, 저급 알콕시, 저급 알킬 또는 할로겐이고;
n은 1 또는 2이다.
또한, 본 발명은, 화학식 I에 포함되는 화학식 IA 및 IB의 신규한 화합물에 관한 것이며, 예컨대 하기 화합물들이 있다:
하기 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체:
[화학식 IA]
Figure 112012023920643-pct00002
[상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, -(CH2)o-사이클로알킬(이때, o는 0 또는 1임), 벤질 또는 헤테로사이클로알킬이거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 N 원자와 함께, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-S-(CH2)2-, -(CH2)2-NR-(CH2)2-, -(CH2)2-C(O)-(CH2)2-, -(CH2)2-CF2-(CH2)2-, -CH2-CHR-(CH2)2, -CHR-(CH2)3, CHR-(CH2)2-CHR-를 함유한 고리이거나 또는 2,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-2-카복실산 3급-부틸 에스터 고리이고, 이때 R은 하이드록시, 할로겐, 사이클로알킬, 또는 C(O)O-저급 알킬이고;
X는 -(CH2)4-, -(CH2)3-, -(CH2)2- 또는 -CH2-이고;
R4는 CF3, 저급 알콕시, 저급 알킬 또는 할로겐이고,
n은 1 또는 2이다];
하기 화학식 IA-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체:
[화학식 IA-1]
Figure 112012023920643-pct00003
[상기 식에서,
R4는 CF3, 저급 알콕시, 저급 알킬 또는 할로겐이고;
n은 1 또는 2이며;
이의 예를 들면 하기와 같다:
시스-2-메톡시-6-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
시스-2-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(-)-시스-2-메톡시-6-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(+)-시스-2-메톡시-6-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(-)-시스-2-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
2-메틸설판일-N-((시스-2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드; 또는
(+)-2-메틸설판일-N-((시스)-2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드];
하기 화학식 IA-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체:
[화학식 IA-2]
Figure 112012023920643-pct00004
[상기 식에서,
R4는 CF3, 저급 알콕시, 저급 알킬 또는 할로겐이고;
n은 1 또는 2이며,
이의 예는 하기와 같다:
2-메톡시-6-메틸설판일-N-((1RS,2SR)-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(-)-2-메톡시-6-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(+)-2-메톡시-6-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(+)-2-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(-)-2-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
시스-2-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(+)-시스-2-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드; 또는
(-)-시스-2-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드];
하기 화학식 IA-3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체:
[화학식 IA-3]
Figure 112012023920643-pct00005
[상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, -(CH2)o-사이클로알킬(이때, o는 0 또는 1임), 벤질 또는 헤테로사이클로알킬이고;
R4는 CF3, 저급 알콕시, 저급 알킬 또는 할로겐이고;
n은 1 또는 2이며,
이의 예는 하기와 같다:
시스-N-(2-사이클로부틸아미노-사이클로헥실)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
N-((1RS,2SR)-2-사이클로펜틸아미노-사이클로헥실)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드; 또는
(+)-N-(2-사이클로펜틸아미노-사이클로헥실)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드];
하기 화학식 IA-4의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체:
[화학식 IA-4]
Figure 112012023920643-pct00006
[상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, -(CH2)o-사이클로알킬(이때, o는 0 또는 1임), 벤질 또는 헤테로사이클로알킬이고;
R4는 CF3, 저급 알콕시, 저급 알킬 또는 할로겐이고;
n은 1 또는 2이며,
이의 예는 하기와 같다:
N-((1RS,2SR)-2-사이클로부틸아미노-사이클로펜틸)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(-)-시스-N-(-2-사이클로부틸아미노-사이클로펜틸)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
N-((1RS,2SR)-2-사이클로펜틸아미노-사이클로펜틸)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(-)-N-(2-사이클로펜틸아미노-사이클로펜틸)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드; 또는
N-((시스)-2-사이클로펜틸아미노-사이클로펜틸)-2-메틸설판일-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드];
하기 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체:
[화학식 IB]
Figure 112012023920643-pct00007
[상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, -(CH2)o-사이클로알킬(이때, o는 0 또는 1임), 벤질 또는 헤테로사이클로알킬이거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 N 원자와 함께, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-S-(CH2)2-, -(CH2)2-NR-(CH2)2-, -(CH2)2-C(O)-(CH2)2-, -(CH2)2-CF2-(CH2)2-, -CH2-CHR-(CH2)2, -CHR-(CH2)3, CHR-(CH2)2-CHR-를 함유한 고리이거나 또는 2,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-2-카복실산 3급-부틸 에스터 고리이고, 이때 R은 하이드록시, 할로겐, 사이클로알킬, 또는 C(O)O-저급 알킬이고;
X는 -(CH2)4-, -(CH2)3-, -(CH2)2- 또는 -CH2-이고;
R4는 CF3, 저급 알콕시, 저급 알킬 또는 할로겐이고;
n은 1 또는 2이다];
하기 화학식 IB-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체:
[화학식 IB-1]
Figure 112012023920643-pct00008
[상기 식에서,
R4는 CF3, 저급 알콕시, 저급 알킬 또는 할로겐이고;
n은 1 또는 2이며,
이의 예는 하기와 같다:
시스-2-사이클로프로필-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(-)-시스-2-사이클로프로필-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(+)-시스-2-사이클로프로필-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드; 또는
2-사이클로프로필-N-((시스)-2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드];
하기 화학식 IB-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체:
[화학식 IB-2]
Figure 112012023920643-pct00009
[상기 식에서,
R4는 CF3, 저급 알콕시, 저급 알킬 또는 할로겐이고;
n은 1 또는 2이며,
이의 예는 하기와 같다:
2-사이클로프로필-시스-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(-)-2-사이클로프로필-N-시스-(-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드 및 (+)-2-사이클로프로필-N-시스-(-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
시스-2-사이클로프로필-6-에틸-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-벤즈아마이드;
(-)-시스-2-사이클로프로필-6-에틸-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-벤즈아마이드;
(+)-시스-2-사이클로프로필-6-에틸-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-벤즈아마이드;
2-사이클로프로필-N-((시스)-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
2-사이클로프로필-6-메톡시-N-((시스)-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4 트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(-)-2-사이클로프로필-N-((1R,2S 또는 1S, 2R)-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드; 또는
(+)-2-사이클로프로필-N-((1R,2S 또는 1S, 2R)-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드];
하기 화학식 IB-3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체:
[화학식 IB-3]
Figure 112012023920643-pct00010
[상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, -(CH2)o-사이클로알킬(이때, o는 0 또는 1임), 벤질 또는 헤테로사이클로알킬이고;
R4는 CF3, 저급 알콕시, 저급 알킬 또는 할로겐이고;
n은 1 또는 2이며,
이의 예는 하기와 같다:
시스-N-(2-사이클로펜틸아미노-사이클로헥실)-2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(-)-N-시스-(2-사이클로펜틸아미노-사이클로헥실)-2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드; 및
(+)-N-시스-(2-사이클로펜틸아미노-사이클로헥실)-2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드];
하기 화학식 IB-4의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체:
[화학식 IB-4]
Figure 112012023920643-pct00011
[상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, -(CH2)o-사이클로알킬(이때, o는 0 또는 1임), 벤질 또는 헤테로사이클로알킬이고;
R4는 CF3, 저급 알콕시, 저급 알킬 또는 할로겐이고;
n은 1 또는 2이며,
이의 예는 하기와 같다:
N-((1SR,2RS)-2-사이클로펜틸아미노-사이클로펜틸)-2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(+)-시스-N-2-사이클로펜틸아미노-사이클로펜틸)-2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드; 또는
(-)-시스-N-2-사이클로펜틸아미노-사이클로펜틸)-2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드].
추가의 하기 화학식 I의 신규한 화합물은 하기와 같다:
[화학식 I]
Figure 112012023920643-pct00012
시스-2-에틸-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
N-((1RS,2SR)-2-사이클로펜틸아미노-사이클로헥실)-2-메톡시-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
시스-2-메톡시-N-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-사이클로헥실]-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(2개의 부분입체 이성질체의 혼합물);
2-메틸-N-((시스-2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(-)-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-2,4-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
시스-2-에틸-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
시스-N-(2-사이클로펜틸아미노-사이클로펜틸)-2-에틸-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(+)-N-(2-사이클로펜틸아미노-사이클로펜틸)-2-에틸-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
시스-2-에틸-6-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-벤즈아마이드;
2-브로모-6-메톡시-N-시스-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
시스-2-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
시스-2-플루오로-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
시스-2,6-다이클로로-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(-)-2-브로모-6-메톡시-N-시스-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(+)-2-브로모-6-메톡시-N-시스-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(+)-2,6-다이클로로-N-시스-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(-)-2,6-다이클로로-N-시스-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
2,6-다이메틸-N-((시스)-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
2-다이플루오로메톡시-6-메톡시-N-((시스)-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
2-에틸-N-((시스)-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
2-에틸-6-메톡시-N-((시스)-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(+)-2-에틸-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드; 또는
(-)-2-에틸-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드.
하기 화학식 I의 하기 화합물들이 바람직하고, 이들은 정신병, 통증, 학습과 기억 장애, 주의력 결핍, 정신 분열증, 치매 장애 또는 알츠하이머 병의 치료에 사용될 수 있다:
시스-2-메톡시-6-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
시스-2-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(-)-시스-2-메톡시-6-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(+)-시스-2-메톡시-6-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(-)-시스-2-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
2-메틸설판일-N-((시스-2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
2-메톡시-6-메틸설판일-N-((1RS,2SR)-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(-)-2-메톡시-6-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(+)-2-메톡시-6-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(+)-2-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(-)-2-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
시스-2-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(+)-시스-2-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(-)-시스-2-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
시스-N-(2-사이클로부틸아미노-사이클로헥실)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
N-((1RS,2SR)-2-사이클로펜틸아미노-사이클로헥실)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(+)-N-(2-사이클로펜틸아미노-사이클로헥실)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
N-((1RS,2SR)-2-사이클로부틸아미노-사이클로펜틸)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(-)-시스-N-(-2-사이클로부틸아미노-사이클로펜틸)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
N-((1RS,2SR)-2-사이클로펜틸아미노-사이클로펜틸)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(-)-N-(2-사이클로펜틸아미노-사이클로펜틸)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
시스-2-사이클로프로필-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(-)-시스-2-사이클로프로필-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(+)-시스-2-사이클로프로필-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
2-사이클로프로필-시스-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(-)-2-사이클로프로필-N-시스-(-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드 및 (+)-2-사이클로프로필-N-시스-(-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
시스-2-사이클로프로필-6-에틸-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-벤즈아마이드;
(-)-시스-2-사이클로프로필-6-에틸-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-벤즈아마이드;
(+)-시스-2-사이클로프로필-6-에틸-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-벤즈아마이드;
시스-N-(2-사이클로펜틸아미노-사이클로헥실)-2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(-)-N-시스-(2-사이클로펜틸아미노-사이클로헥실)-2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(+)-N-시스-(2-사이클로펜틸아미노-사이클로헥실)-2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
N-((1SR,2RS)-2-사이클로펜틸아미노-사이클로펜틸)-2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(+)-시스-N-2-사이클로펜틸아미노-사이클로펜틸)-2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(-)-시스-N-2-사이클로펜틸아미노-사이클로펜틸)-2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
시스-2-에틸-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
N-((1RS,2SR)-2-사이클로펜틸아미노-사이클로헥실)-2-메톡시-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
시스-2-메톡시-N-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-사이클로헥실]-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(2개의 부분입체 이성질체의 혼합물);
2-메틸-N-((시스-2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(-)-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-2,4-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
시스-2-에틸-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
시스-N-(2-사이클로펜틸아미노-사이클로펜틸)-2-에틸-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(+)-N-(2-사이클로펜틸아미노-사이클로펜틸)-2-에틸-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
시스-2-에틸-6-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-벤즈아마이드;
2-브로모-6-메톡시-N-시스-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
시스-2-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
시스-2-플루오로-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
시스-2,6-다이클로로-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(-)-2-브로모-6-메톡시-N-시스-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(+)-2-브로모-6-메톡시-N-시스-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(-)-시스-2-플루오로-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(+)-2-메틸설판일-N-((시스)-2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(+)-2,6-다이클로로-N-시스-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(-)-2,6-다이클로로-N-시스-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
2-사이클로프로필-N-((시스)-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
2-사이클로프로필-6-메톡시-N-((시스)-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4 트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
2,6-다이메틸-N-((시스)-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
2-다이플루오로메톡시-6-메톡시-N-((시스)-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
N-((시스)-2-사이클로펜틸아미노-사이클로펜틸)-2-메틸설판일-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
2-사이클로프로필-N-((시스)-2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
2-에틸-N-((시스)-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(-)-2-사이클로프로필-N-((1R,2S 또는 1S, 2R)-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(+)-2-사이클로프로필-N-((1R,2S 또는 1S, 2R)-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
2-에틸-6-메톡시-N-((시스)-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(+)-2-에틸-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드; 또는
(-)-2-에틸-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드.
놀랍게도, 화학식 I의 화합물이 글리신 수송체 1(GlyT-1)의 양호한 억제제이고, 이들이 글리신 수송체 2(GlyT-2) 억제제에 대한 양호한 선택성을 가짐이 밝혀졌다.
정신분열증은 망상, 환각, 사고 장애 및 정신병과 같은 간헐적 양성 증상, 및 둔마된 정서(flattened affect), 손상된 집중력 및 사회적 철수와 같은 지속적인 음성 증상, 및 인지 손상을 특징으로 하는 진행성이고 파괴적인 신경계 장애이다(문헌[Lewis DA 및 Lieberman JA, Neuron, 28:325-33, 2000]). 수십년 동안, 도파민 시스템의 차단과 관련하여 치료학적 개재를 유도한 "도파민 과다활동" 가설상에 초점이 집중되었다(문헌[Vandenberg RJ 및 Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4): 507-518, 2001; Nakazato A 및 Okuyama S et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98, 2000]). 이러한 약리학적 접근은, 기능적인 결과의 최선의 예시자인 음성적이고 인지성인 증상을 잘 설명하지 못한다(문헌[Sharma T., Br. J. Psychiatry, 174(suppl. 28): 44-51, 1999]).
정신분열증의 보완적인 모델이, 비경쟁적인 NMDA 수용체 길항물질인 펜사이클리딘(PCP)과 관련된 시약(케타민)과 같은 화합물에 의해 글루타메이트 시스템이 차단됨으로써 야기되는 정신병 유사작용에 기초해서 1960년대 중반에 제안되었다. 건강한 자원봉사자중에 증가적으로, PCP-유도된 정신병유사 작용이 양성 및 음성 증상뿐만 아니라 인지 기능이상을 가져 왔고, 따라서 환자에게 있어서 정신분열증과 매우 유사했다(문헌[Javitt DC et al., Biol. Psychiatry, 45: 668-679, 1999]). 또한, NMDAR1 아단위의 감소된 수준을 발현하는 유전자이식 마우스는 약리적으로 유도된 정신분열증 모델에서 관찰된 것과 유사한 거동 이상을 나타내고, 이는 감소된 NMDA 수용체 활성이 정신분열증과 유사한 거동을 초래하는 모델을 뒷받침한다(문헌[Mohn AR et al., Cell, 98: 427-236, 1999]).
글루타메이트 신경전달, 특히 NMDA 수용체 활성은 시냅스 형성성, 학습 및 기억에서 중요한 역할을 하고, 이와 같은 NMDA 수용체는 시냅스 형성성 및 기억 형성의 임계값을 판정하기 위한 단계적인 스위치로서 작용하는 것으로 나타났다(문헌[Hebb DO, 1949, The organization of behavior, Wiley, NY; Bliss TV 및 Collingridge GL, Nature, 361: 31-39, 1993]). NMDA NR2B 아단위를 과발현하는 유전자이식 마우스는 학습 및 기억에서 향상된 시냅스 형성성 및 우수한 능력을 나타낸다(문헌[Tang JP et al., 1999, Nature: 401-63-69]).
따라서, 글루타메이트 결핍이 정신분열증의 병태생리학과 관련된 것이라면, 특히 NMDA 수용체 활성화를 통해 글루타메이트 전달을 향상시키는 것이 항-정신병 및 인지 향상 효과 모두를 만들어낼 것이다.
아미노산 글리신은 CNS에서 2개 이상의 중요한 기능을 갖는 것으로 공지되어 있다. 이는 억제 아미노산으로 작용하여, 스트리크닌 감응성 글리신 수용체에 결합하고, 또한 흥분 활성에 영향을 미치고, N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 기능을 위한 글루타메이트와의 중요한 공-작용물질로서 작용한다. 글루타메이트가 시냅스 말단으로부터 활성-의존적인 방식으로 방출되면서, 글리신은 명백하게 더욱 일관적인 수준으로 존재하고 글루타메이트에 대한 이의 반응에 대해 수용체를 조정하고/조절하는 것으로 보인다.
신경전달물질의 시냅스 농도를 조절하기 위한 가장 효과적인 방법중 하나는 시냅스에서 이의 재흡수에 영향을 미치는 것이다. 세포외 공간으로부터 신경전달물질을 제거함으로써 신경전달물질 수송체는 이의 세포외 수명을 조절하고 이로써 시냅스 전달의 크기를 조절한다(문헌[Gainetdinov RR et al., 2002, Trends in Pharm. Sci., 23(8): 367-373]).
글리신 전달물질은, 신경전달물질 수송체의 나트륨 및 염화물류의 일부를 형성하는 것으로, 후시냅스 글리신 작용의 종료 및 글리신을 전시냅스 신경 말단 및 주위의 미세 신경교 프로세스로 다시 흡수함으로써 세포외 글리신 농도를 낮게 유지하는데 중요한 역할을 한다.
두개의 구별되는 글리신 전달물질 유전자가 포유동물 뇌로부터 클로닝되어 왔고(GlyT-1 및 GlyT-2), 이는 약 50% 아미노산 서열 상동성을 갖는 2개의 전달물질을 발생시킨다. GlyT-1은 교호적인 스플라이싱(splicing) 및 교호적인 프로모터 사용으로부터 발생하는 4개의 동형체를 나타낸다(1a, 1b, 1c 및 1d). 이들 동형체중 2개만이 설치류 뇌에서 발견되었다(GlyT-1a 및 GlyT-1b). GlyT-2는 또한 어느 정도의 이질성을 나타낸다. 2개의 GlyT-2 동형체(2a 및 2b)가 설치류 뇌에서 확인되었다. GlyT-1은 CNS 및 말초 조직에서 위치된 것으로 공지된 한편, GlyT-2는 CNS에 특이적이다. GlyT-1은 지배적으로 신경교 분포를 가졌고 스트리크닌 민감성 글리신 수용체에 상응하는 영역에서 뿐만 아니라 이들 영역 밖에서도 발견되고, 여기서 이는 NMDA 수용체 기능의 조정과 관련된 것으로 주장되어 왔다(문헌[Lopez Corcuera B et al., 2001, Mol. Mem. Biol., 18: 13-20]). 따라서, NMDA 수용체 활성을 향상시키기 위한 한가지 전략은 GlyT-1 전달물질의 억제에 의한 시냅스 NMDA 수용체의 국부적인 미세환경에서 글리신 농도를 상승시키는 것이다(문헌[Bergereon R. et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 15730-15734; Chen L et al., 2003, J. Neurophysiol, 89 (2): 691-703]).
글리신 전달물질 억제제는 신경학 및 신경정신병학 장애의 치료를 위해 적절하다. 관련된 대부분의 질병의 상태는 정신병, 정신분열증(문헌[Armer RE and Miller DJ, Exp. 2001, Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572]), 정신병적 기분 장애, 예를 들어 심각한 주요 우울증, 급성 열광증과 같은 정신병 장애와 관련된 기분 장애, 또는 양극 장애와 관련된 우울증 및 정신분열과 관련된 기분 장애(문헌[Pralong ET et al., 2002, Prog. Neurobiol, 67: 173-202]), 자폐성 장애(문헌[Carlsson ML, 1998, J. Neural Transm. 105: 525-535]), 인지성 장애, 예를 들어 치매 장애, 예를 들어 연령 관련된 치매 장애 및 알츠하이머 유형의 노인성 치매 장애, 사람을 포함한 포유류에서 기억 장애, 주의력 결핍 장애 및 동통(문헌[Armer RE and Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572, 2001])이 있다.
따라서, GlyT-1 억제를 통해 NMDA 수용체의 글리신 활성을 증가시키면, 정신병, 정신분열증, 치매 장애 및 인지 과정이 손상된 다른 질병, 예컨대, 주의력 결핍 장애 또는 알츠하이머병을 치료하는 약제를 유도할 수 있다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 자체, Glyt-1 억제를 통한 NMDA 수용체의 활성과 관련된 질병의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도, 이의 제조 방법, 본 발명에 따른 화합물을 기제로 하는 약제 및 이의 제조 방법뿐만 아니라 정신병, 기억 또는 학습 기능이상, 정신분열증, 치매 장애 및 인지 과정이 손상된 다른 질병(예컨대, 주의력 결핍 장애 또는 알츠하이머병)과 같은 질병의 치료 또는 예방에서 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 사용하는 바람직한 적응증은 정신분열증, 인지 손상 및 알츠하이머 질병이다.
또한, 본 발명은 모든 라세미 혼합물, 모든 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "저급 알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유한 직쇄- 또는 분지쇄 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등을 지칭한다. 바람직한 저급 알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한 기이다.
본원에 사용된 용어 "저급 알콕시"는 O 원자와 연결된 상기에 정의된 저급 알킬을 지칭한다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유한 포화 또는 부분적으로 포화된 고리, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 사이클로헵틸 또는 사이클로헵텐일을 지칭한다. 바람직한 사이클로알킬 고리는 사이클로프로필 및 사이클로펜틸이다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 또는 부분적으로 포화된 고리(이때, 하나 이상의 탄소 원자가 N, S 또는 O로부터 선택된 헤테로원자로 치환됨), 예컨대 피페라진일, 모폴린일, 피페리딘일 또는 테트라하이드로피란일을 지칭한다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 지칭한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가염"은 무기 및 유기산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등을 포함하는 염을 지칭한다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당 분야에 공지된 방법, 예컨대 하기에 기재된 단계 a) 또는 b), 및 필요한 경우, 상기에서 수득한 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환하는 단계를 포함하는 방법에 따라 제조할 수 있다:
a) HATU(o-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)와 같은 활성화제의 존재 하에 하기 화학식 1의 화합물과 하기 화학식 2의 산을 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 수득하고, 수득된 화합물을 화학식 NHR1R2의 아마이드와 환원적으로 아미노화시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계:
[화학식 1]
Figure 112012023920643-pct00013
[화학식 2]
Figure 112012023920643-pct00014
[화학식 3]
Figure 112012023920643-pct00015
[화학식 I]
Figure 112012023920643-pct00016
[상기 식에서, 치환기들은 상기에 정의된 바와 같다];
b) 화학식 I에서 R1 및 R2가 H인 하기 화학식 I'의 화합물을, 상응하는 다이-브로모 알킬 또는 헤테로알킬 화합물과 반응시켜 하기 기 정의를 가진 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계:
[화학식 I']
Figure 112012023920643-pct00017
[화학식 I]
Figure 112012023920643-pct00018
[상기 화학식 I에서,
R1 및 R2는 이들이 부착된 N 원자와 함께, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-S-(CH2)2-, -(CH2)2-NR-(CH2)2-, -(CH2)2-C(O)-(CH2)2-, -(CH2)2-CF2-(CH2)2-, -CH2-CHR-(CH2)2, -CHR-(CH2)3, CHR-(CH2)2-CHR-를 함유하는 고리이거나, 2,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-2-카복실산 3급-부틸 에스터 고리이고, 이때 R은 하이드록시, 할로겐, 사이클로알킬, 또는 C(O)O-저급 알킬이고, 다른 치환기들은 상기에 기재된 바와 같다].
화학식 I의 화합물은 상기 단계 a) 또는 b)의 변형된 방법 및 하기 반응식 1 내지 14에 따라서 제조될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 구입가능하거나 공지된 방법에 따라서 제조될 수 있다.
일반적 합성
반응식 1
이 반응식은 화학식 I에서 X가 -(CH2)4-인 화합물을 유도한다.
Figure 112012023920643-pct00019
다이메틸포름아마이드 중 커플링제 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(=HATU)를 사용하여 2-아미노-사이클로헥산온(1-1)(CAS 6946-05-0)을 산과 커플링 반응시켜 아마이드(3-1)를 수득한다. 환원성 아미노화 반응으로 화학식 I의 시스- 및 트랜스-화합물의 혼합물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 분리할 수 있다.
반응식 2
Figure 112012023920643-pct00020
일부 산을 반응식 2에 따라 제조한다: 산(4)을 -70℃에서 THF 중 2급-부틸리튬/N,N,N'N'-테트라메틸에틸렌다이아민 착체로 탈양성자화시킨다. 다이메틸 다이설파이드로 켄칭하여 오르토-메틸설판일 벤조산(5)을 수득한다.
반응식 3
이 반응식은 화학식 I에서 X가 -(CH2)4-이고, R1 및 R2가 N 원자에 함께 부착된 -(CH2)4-를 함유한 고리인 화합물을 유도한다.
Figure 112012023920643-pct00021
1-N-Boc-1,2-시스-사이클로헥실다이아민 6(CAS 184954-75-4)와 1,4-다이브로모부탄을 반응시켜 피롤리딘(7)을 생성한다. Boc-보호기를 다이옥산 중 HCl로 절단하여 빌딩 블록(8)을 생성하고, 이를 다이메틸포름아마이드 중에 커플링화제 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(=HATU)를 사용하여 상이한 산과 커플링 반응시켜 아마이드(I)을 수득한다.
반응식 4
이 반응식은 화학식 I에서 X가 -(CH2)4-인 화합물을 유도한다.
Figure 112012023920643-pct00022
다이메틸포름아마이드 중에서 커플링화제인 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(=HATU)를 사용하여 1,2-시스-사이클로헥실다이아민(9)과 상이한 산을 커플링 반응시켜 아마이드(10)를 수득한다. (10) 내의 유리 아민기를, 환원성 아미노화를 이용하여 알킬브로마이드, 알데히드 또는 케톤으로 알킬화 반응시켜 최종 화합물(I)을 수득한다.
반응식 5
Figure 112012023920643-pct00023
알콜(I-1) 또는 케톤(I-3)과 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트라이플루오라이드(11)를 반응시켜 플루오라이드 (I-2) 또는 (I-4)를 수득한다.
반응식 6
이 반응식은 화학식 I에서 X가 -(CH2)4-인 화합물을 유도한다.
Figure 112012023920643-pct00024
아민을 환원적 아민화시켜 최종 화합물(I)을 수득한다. R2가 CH3인 경우, 포름산 중의 수성 포름알데히드의 혼합물이 사용된다.
반응식 7
이 반응식은 화학식 I에서 X가 -(CH2)3-인 화합물을 유도한다.
Figure 112012023920643-pct00025
다이메틸포름아마이드 중 커플링화제 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(=HATU)를 사용하여 2-아미노-사이클로펜탄온 다이하이드로클로라이드(12)(CAS 5464-16-4)를 산과 커플링시켜 아마이드(13)를 수득한다. 환원성 아미노화로 화학식 I의 시스 및 트랜스-화합물의 혼합물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 분리할 수 있다.
반응식 8
이 반응식은 화학식 I에서 X가 -(CH2)3-인 화합물을 유도한다.
Figure 112012023920643-pct00026
다이메틸포름아마이드 중 커플링화제 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(=HATU)를 사용하여 [(1RS,2SR)-2-아미노사이클로펜틸-카르밤산 1,1-다이메틸에틸 에스터(CAS 365996-19-6)(14)를 상이한 산과 커플링 반응시켜 아마이드(15)를 수득한다. Boc-보호기를 다이옥산 중 염산으로 절단하여 R1 및 R2이 H인 (I)를 수득한다.
반응식 9
이 반응식은 화학식 I에서 X가 -(CH2)3-이고, R1 및 R2가 함께 피롤리딘 고리를 형성하는 화합물을 유도한다.
Figure 112012023920643-pct00027
[(1RS,2SR)-2-아미노사이클로펜틸-카르밤산 1,1-다이메틸에틸 에스터(14)(CAS 365996-19-6)와 1,4-다이브로모부탄을 반응시켜 피롤리딘(16)을 생성한다. Boc-탈보호기를 다이옥산 중 염산으로 절단하여 빌딩 블록(17)을 수득하고, 다이메틸포름아마이드 중 커플링화제 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(=HATU)를 사용하여 이를 상이한 산과 커플링 반응시켜 아마이드(I)를 수득한다.
반응식 10
Figure 112012023920643-pct00028
일부 산을 반응식 10에 따라 제조한다: 알데히드(18)를 3급 부탄올 및 2-메틸-2-부텐 중 나트륨 클로라이트 및 나트륨 다이수소포스페이트의 혼합물로 산성화시켜 산(19)을 수득한다.
반응식 11
이 반응식은 화학식 I에서 X가 -(CH2)2-이고, R1 및 R2가 함께 피롤리딘 고리를 형성하는 화합물을 유도한다.
Figure 112012023920643-pct00029
(2-옥소-사이클로부틸)-카르밤산 벤질 에스터(20)(CAS 406951-43-7)를 피롤리딘과 환원성 아미노화시켜 (21)을 수득한다. 보호기를 수소화시켜 절단하여 빌딩 블록(22)을 수득하고, 다이메틸포름아마이드 중 커플링화제 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(=HATU)를 사용하여 이를 상이한 산으로 커플링시켜 아마이드(I-5)를 수득한다.
반응식 12
Figure 112012023920643-pct00030
일부 산을 문헌[A. I. Meyers et al. JOC, 1978, 43, 1372]에 기재된 방법에 따라 반응식 12와 같이 제조한다. 먼저, 오르토 메톡시 산 유도체(23)를 옥사졸리디논(24)으로 전환하고, 이를 그리나드(Grignard) 시약 R3MgX로 처리하여 중간체(25)를 수득한 후, 이를 가수분해하여 산(18)을 수득한다.
반응식 13
Figure 112012023920643-pct00031
오르토-플루오로 또는 오르토-클로로 벤즈알데히드(26)와 부틸아민을 반응시켜 이민(27)을 수득한다. 그리나드 시약 R'MgBr을 첨가하여 (28)을 수득한다. 가수분해에 의해 알데히드(18)를 수득하고, 이를 산화시켜 산(19)을 수득한다.
반응식 14
Figure 112012023920643-pct00032
치환기들은 상기에 기재된 바와 같고, R4'는, R4(메톡시를 제외)와 같은 의미를 갖는다. 일부 오르토-오르토 치환된 산을 문헌[A. I. Meyers et al. JOC, 1978, 43, 1372]에 기재된 방법에 따라 반응식 14와 같이 제조한다. 먼저, 오르토-오르토 메톡시 산 유도체(29)를 옥사졸리디논(30)으로 전환하고, 이를 그리나드 시약 R3MgX로 처리하여 중간체(31)(R3MgX를 단일 첨가하여 생성됨) 및 중간체(32)(R4'MgX를 첨가하여 생성됨)를 수득한 후, 이를 가수분해하여 각각 산(33) 및 (34)를 수득한다. 또한, 중간체(31)와 상이한 그리나드 시약 R4'MgX를 반응시켜 중간체(35)를 수득한 후, 이를 가수분해하여 산(36)을 수득할 수 있다.
키랄 화합물 I의 라세미 혼합물을 키랄 HPLC를 사용하여 분리할 수 있다.
화학식 I의 기본 화합물의 산 부가염을, 화학양론적 당량 이상의 적합한 염기, 예컨대 나트륨 또는 수산화 칼륨, 칼륨 카보네이트, 나트륨 바이카보네이트, 암모니아 등으로 처리하여 상응하는 유리 염기로 전환시킬 수 있다.
실험 부분:
중간체의 제조
중간체 A : 2- 메톡시 -6- 메틸설판일 -4- 트라이플루오로메틸 -벤조산
Figure 112012023920643-pct00033
-70℃에서 N,N,N'N'-테트라메틸에틸렌다이아민(21 g, 177 mmol)을 180 ml 테트라하이드로푸란 중의 2급-부틸리튬(110 mL, 사이클로헥산 중의 1.4 M, 154 mmol)의 용액에 적가하였다. 60 ml 테트라하이드로푸란 중의 2-메톡시-4-트라이플루오로메틸-벤조산(13 g, 59 mmol)을 -70℃에서 2시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 완전히 끝낸 후 -70℃에서 추가 2시간 동안 계속 교반하였다. 다이메틸 다이설파이드(20 g, 207 mmol)를 -70℃에서 10분 이내로 첨가하였다. -70℃에서 또 다른 1시간 동안 계속 교반하고, 반응물을 가온하였다. 반응 혼합물을 150 ml의 물로 켄칭하고, 200 ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 25% HCl을 첨가하여 수성상을 pH 1로 조절하고, 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합친 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 헵탄으로 결정화하여 표제 화합물을 백색 고체(1.75 g, 11%)로서 수득하였다. MS: m/e = 265.1 [(M-H)-].
중간체 B : 2- 메톡시 -6- 메틸설판일 - N -(2-옥소- 사이클로헥실 )-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00034
2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤조산(중간체 A, 400 mg, 1.5 mmol)을 10 ml의 다이메틸포름아마이드로 용해시켰다. N,N-다이이소프로필 에틸 아민(505 mg, 3.9 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(571 mg, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후 2-아미노-사이클로헥산온(CAS 6946-05-0)(247 mg, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물에 2N의 나트륨 카보네이트 용액 및 에틸 아세테이트를 취하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 1:0 → 0:1)로 잔류물을 여과하여 2-메톡시-6-메틸설판일-N-(2-옥소-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드를 백색 포움(370 mg, 68%)으로서 수득하였다. MS: m/e = 362.2 [(M+H)+].
중간체 C : 2- 메틸설판일 -4- 트라이플루오로메틸 -벤조산
Figure 112012023920643-pct00035
중간체 A를 제조하는 일반적 방법에 따라 4-(트라이플루오로메틸)벤조산 및 다이메틸 다이설파이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 235.0 [(M-H)-].
중간체 D : 2- 메틸설판일 - N -(2-옥소- 사이클로헥실 )-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00036
중간체 B를 제조하는 일반적 방법에 따라 2-아미노-사이클로헥산온 및 2-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤조산(중간체 C)으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 332.1 [(M+H)+].
중간체 E : 시스 -(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로헥실 )- 카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure 112012023920643-pct00037
1-N-Boc-1,2-시스-사이클로헥실다이아민(5)(CAS 184954-75-4)(1.65 g, 7.7 mmol)을 100 ml의 아세토니트릴에 용해시켰다. 칼륨 카보네이트(5.3 g, 39 mmol) 및 1,4-다이브로모부탄(2.8 g, 13 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물에 물 및 에틸 아세테이트을 취하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 실리카 상의 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올/암모니아100:0:0 → 140:10:1)로 잔류물을 정제하여 시스-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-카르밤산 3급-부틸 에스터를 황색 액체(1.82 g, 88%)로서 수득하였다. MS: m/e = 269.4 [(M+H)+].
중간체 F : 시스 -2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로헥실아민 다이하이드로클로라이드
Figure 112012023920643-pct00038
시스-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-카르밤산 3급-부틸 에스터(1.8 g, 6.7 mmol)를 다이옥산에 용해시켰다. 다이옥산(17 mL, 67 mmol) 중의 4H HCl를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에탄올로 결정화시켜 시스-2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실아민 다이하이드로클로라이드를 백색 고체(1.37 g, 85%)로서 수득하였다. MS: m/e = 169.2 [(M+H)+].
중간체 G: 시스 - N -(2-아미노- 사이클로헥실 )-2- 메틸설판일 -4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00039
2-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤조산(중간체 C, 590 mg, 2.5 mmol)을 10 mL의 다이메틸포름아마이드에 용해시켰다. N,N-다이이소프로필 에틸 아민(646 mg, 5 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.05 g, 2.7 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후 시스-1,2-다이아미노사이클로헥산(570 mg, 5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물에 2N의 나트륨 카보네이트 용액 및 에틸 아세테이트를 취하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 실리카 상의 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올/암모니아100:0:0 → 140:10:1)로 잔류물을 정제하여 시스-N-(2-아미노-사이클로헥실)-2-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드를 연황색 고체(282 mg, 34%)로서 수득하였다. MS: m/e = 3331.1 [(M+H)+].
중간체 H : 시스 - N -(2-아미노- 사이클로헥실 )-2- 메톡시 -4,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00040
중간체 G를 제조하는 일반적 방법에 따라 시스-1,2-다이아미노사이클로헥산 및 2,4-비스(트라이플루오로메틸)-6-메톡시벤조산으로부터 표제 화합물을 황색 포움으로서 제조하였다. m/e = 385.1 [(M+H)+].
중간체 I : 시스 - N -(2-아미노- 사이클로헥실 )-2- 메톡시 -6- 메틸설판일 -4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00041
중간체 G를 제조하는 일반적 방법에 따라 시스-1,2-다이아미노사이클로헥산 및 2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤조산(중간체 A)으로부터 표제 화합물을 황색 포움으로서 제조하였다. m/e = 385.1 [(M+H)+].
중간체 J : 시스 2- 메톡시 - N -2-(4-옥소-피페리딘-1-일)- 사이클로헥실 ]-4,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00042
시스-N-(2-아미노-사이클로헥실)-2-메톡시-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(중간체 H)(400 mg, 1.04mmol)를 27 mL의 에탄올에 용해시켰다. 칼륨 카보네이트(86 mg, 0.062 mmol) 및 1-에틸-1-메틸-4-옥소-피페리디늄 요오드화물(420 mg, 1.56 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 포화 나트륨 바이카보네이트 용액 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 실리카 상의 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄/에틸 아세테이트 1:0 → 1:1)로 잔류물을 정제하여 시스 2-메톡시-N-2-(4-옥소-피페리딘-1-일)-사이클로헥실]-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드를 연황색 고체(321 mg, 66%)로서 수득하였다. MS: m/e = 467.2 [(M+H)+].
중간체 K : 2- 사이클로프로필 -4- 트라이플루오로메틸 -벤조산
Figure 112012023920643-pct00043
단계 1: 2- 브로모 -4- 트라이플루오로메틸 -벤조산 메틸 에스터
Figure 112012023920643-pct00044
20 ml DMF 중의 2 g(7.434 mmol) 2-브로모-4-트라이플루오로메틸-벤조산(CAS: 328-89-2)의 용액에 1.13 g(8.177 mmol) 칼륨 카보네이트 및 557 ul(8.921 mmol) 메틸 요오드화물을 질소 하에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(300 ml)에 부었다. 수성층을 에틸 아세테이트(2 × 80 ml)로 추출하였다. 합친 추출물을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 오일을 실리카 겔(용리제: 0 내지 10%의 헵탄/에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 1.75 g(83%)의 표제 화합물을 주황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 2- 사이클로프로필 -4- 트라이플루오로메틸 -벤조산 메틸 에스터
Figure 112012023920643-pct00045
6 ml 톨루엔 및 0.3 ml 물 중의 400 mg(1.413 mmol) 2-브로모-4-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터, 146 mg(1.696 mmol) 사이클로프로필 보론산, 1.21g(4.946 mmol) 트라이-칼륨 포스페이트 일수화물, 40.9 mg(0.141 mmol) 트라이사이클로헥실 포스핀의 용액에 15.9 mg(0.0707 mmol) 팔라듐 아세테이트를 질소 하에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 100℃ 오일욕에서 교반하고, 밤새 실온에서 질소 하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 1회 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 화합물을 실리카 겔(용리제: 0 내지 10%의 헵탄/에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 0.24 g(71%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 2- 사이클로프로필 -4- 트라이플루오로메틸 -벤조산
Figure 112012023920643-pct00046
8 ml 에탄올 중의 485 mg(1.986 mmol) 2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터의 현탁액에 실온에서 1.99 ml(3.972 mmol) 2N NaOH를 첨가하였다. 혼합물을 80℃의 오일욕에 30분 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 에탄올을 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 2N HCl를 사용하여 pH 2로 산성화시키고, 다이클로로메탄을 첨가하였다. 수성상을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합친 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔(용리제: 0 내지 100%의 헵탄/에틸 아세테이트) 상에서 여과하여 0.197g(27%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 229.0(M-H)
중간체 L : 시스 - N -(2-아미노- 사이클로헥실 )-2- 사이클로프로필 -4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00047
중간체 G를 제조하는 일반적인 방법에 따라 시스-1,2-다이아미노사이클로헥산 및 2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤조산(중간체 K)으로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 327.2 [(M+H)+].
중간체 M: 2- 메톡시 -6- 메틸설판일 - N -(2-옥소- 사이클로펜틸 )-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00048
중간체 B를 제조하는 일반적인 방법에 따라 2-아미노-사이클로펜탄온 다이하이드로클로라이드(CAS 5464-16-4) 및 2-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤조산(중간체 C)으로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 348.2 [(M+H)+].
중간체 N : [(1 SR ,2 RS )-2-(2- 메톡시 -6- 메틸설판일 -4- 트라이플루오로메틸 - 벤조 일아미노)- 사이클로펜틸 ]- 카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure 112012023920643-pct00049
2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤조산(중간체 A, 1.1 g, 4.1 mmol)을 40 mL의 다이메틸포름아마이드에 용해시켰다. N,N-다이이소프로필 에틸 아민(763 mg, 5.9 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.57 g, 4.1 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후 [(1RS,2SR)-2-아미노사이클로펜틸-카르밤산 1,1-다이메틸에틸 에스터(CAS 365996-19-6)(993 mg, 5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물에 2N의 나트륨 카보네이트 용액 및 에틸 아세테이트를 취하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(헵탄 에틸 아세테이트 100:0 → 1:1)로 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(1.8 g, 100%)로서 수득하였다. MS: m/e = 449.2 [(M+H)+].
중간체 O : N -((1RS,2SR)-2-아미노- 사이클로펜틸 )-2- 메톡시 -6- 메틸설판일 -4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00050
[(1SR,2RS)-2-(2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤조일아미노)-사이클로펜틸]-카르밤산 3급-부틸 에스터(중간체 N, 0.2 g, 0.45 mmol)를 mL의 메탄올에 용해시켰다. 염산(다이옥산 중의 4M, 0.56 mL, 2.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2N의 나트륨 카보네이트 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 백색 고체(147 mg, 94%)로서 추가 정제 없이 사용하였다. MS: m/e = 349.2 [(M+H)+].
중간체 P: 시스 -(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )- 카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure 112012023920643-pct00051
중간체 E를 제조하는 일반적인 방법에 따라 [(1RS,2SR)-2-아미노사이클로펜틸-카르밤산 1,1-다이메틸에틸 에스터(CAS 365996-19-6) 및 1,4-다이브로모부탄으로부터 표제 화합물을 갈색 오일로서 제조하였다. MS: m/e = 255.3 [(M+H)+].
중간체 Q : 시스 -2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸아민
Figure 112012023920643-pct00052
중간체 O를 제조하는 일반적인 방법에 따라 시스-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-카르밤산 3급-부틸 에스터(중간체 P)로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 155.2 [(M+H)+].
중간체 R : 시스 -[2-(2-에틸-4- 트라이플루오로메틸 - 벤조일아미노 )- 사이클로펜 틸]- 카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure 112012023920643-pct00053
중간체 N을 제조하는 일반적인 방법에 따라 [(1RS,2SR)-2-아미노사이클로펜틸-카르밤산 1,1-다이메틸에틸 에스터(CAS 365996-19-6) 및 2-에틸-4-(트라이플루오로메틸)-벤조산(CAS 854531-63-8)으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 401.4 [(M+H)+].
중간체 S : 시스 - N -(2-아미노- 사이클로펜틸 )-2-에틸-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00054
중간체 O를 제조하는 일반적인 방법에 따라 시스-[2-(2-에틸-4-트라이플루오로메틸-벤조일아미노)-사이클로펜틸]-카르밤산 3급-부틸 에스터(중간체 R)로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 301.1 [(M+H)+].
중간체 T : 2- 사이클로프로필 -6-에틸-벤조산
Figure 112012023920643-pct00055
2-사이클로프로필-6-에틸-벤즈알데히드(CAS 945408-11-7)(500 mg, 2.9 mmol)를 3.5 mL의 3급 부탄올 및 1.7 mL의 2-메틸-2-부텐에 용해시켰다. 0℃에서 3 mL 물 중의 나트륨 클로라이트(80%의 순도, 422 mg, 3.8 mmol) 및 나트륨 다이하이드로겐포스페이트(452 mg, 3.8 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물에 1N의 수산화 나트륨 용액을 취하고, 3급 부틸 메틸에터로 추출하였다. 25% HCl를 사용하여 수성상을 pH 1로 조절하고, 3급 부틸 메틸에터로 2회 추출하였다. 합친 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 백색 고체(412 mg, 75%)로서 임의의 추가 정제 없이 사용하였다. MS: m/e = 189.3 [(M-H)-].
중간체 U: 2-에틸-3- 메틸 -4- 트라이플루오로메틸 -벤조산
Figure 112012023920643-pct00056
단계 1: 2-(2-에틸-3- 메틸 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,4- 다이메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸
Figure 112012023920643-pct00057
4 ml THF 중의 355 mg(1.17 mmol) 2-(2-메톡시-3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸의 냉각된 용액에 10℃ 미만에서 20분에 걸쳐 THF 중의 2.35 ml(4.7 mmol) 2M 에틸 마그네슘 클로라이드 용액을 적가하였다. 생성 갈색 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고(빙욕으로 냉각시킴), 3급-부틸 메틸 에터로 3회 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 3회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 2-(2-에틸-3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸을 황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): 286.1((M+H)+).
단계 2: 2-(2-에틸-3- 메틸 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3,4,4- 트라이메틸 -4,5-다 이하이 드로- 옥사졸 -3-윰 요오다이드
Figure 112012023920643-pct00058
중간체 V의 단계 3과 유사하게 2-(2-에틸-3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸 및 메틸 요오다이드로부터 제조하였다. 2-(2-에틸-3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-3,4,4-트라이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-3-윰 요오다이드를 무색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 300.1(M+).
단계 3: 2-에틸-3- 메틸 -4- 트라이플루오로메틸 -벤조산
Figure 112012023920643-pct00059
중간체 V의 단계 4와 유사하게 2-(2-에틸-3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-3,4,4-트라이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-3-이윰 요오드화물로부터 제조하였다. 에틸-3-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤조산을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISN): 231.06((M-H)-).
중간체 V: 2- 메톡시 -3- 메틸 -4- 트라이플루오로메틸 -벤조산
Figure 112012023920643-pct00060
단계 1: 2-(2- 메톡시 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,4- 다이메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸
Figure 112012023920643-pct00061
220 ml 톨루엔 중의 24.98 g(113 mmol) 4-(트라이플루오로메틸)-2-메톡시-벤조산의 용액에 82 ml(1.13 mol) 티오닐 클로라이드 및 5 방울의 다이메틸포름아마이드를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 50℃/10 mbar에서 농축시켰다. 남은 산 클로라이드, 27.9 g의 연황색 액체를 160 ml의 다이클로로메탄에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 60 ml 다이클로로메탄 중의 20.34 g(228 mmol)의 2-아미노-2-메틸-프로판-1-올 용액을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 회백색 현탁액을 물로 희석시키고, 수성상을 증발시키고, 유기상을 에틸 아세테이트로 3회 증발시켰다. 합친 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조질 생성물(33.2g N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-2-메톡시-4-트라이플루오로-메틸-벤즈아마이드)인 연황색 오일을 220 ml의 다이클로로메탄에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 그 후에, 24.7 ml(340 mmol) 티오닐 클로라이드를 적가하고, 생성 연황색 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후에, 포화 수성 Na2CO3 용액을 첨가하여 pH를 10으로 조절하였다. 수성층을 분리하고, 3급-부틸 메틸 에터로 3회 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 2회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 2-(2-메톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸을 연황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS(ISP): 274.1((M+H)+.).
단계 2: 2-(2- 메톡시 -3- 메틸 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,4- 다이메틸 -4,5-다이하이드로- 옥사졸
Figure 112012023920643-pct00062
-60℃ 미만의 온도에서 60 ml 무수 THF 중의 5.465 g(20 mmol) 2-(2-메톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸의 용액 2M에 THF/헵탄/에틸벤젠 중의 11.0 ml(22 mmol) 리튬 다이이소프로필아마이드 용액을 첨가하고, 혼합물을 -60℃ 미만의 온도에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 생성 암갈색 용액에 10분에 걸쳐 2.5 ml(40 mmol) 요오도메탄을 적가하였다(발열성, Ti < -48℃). 생성 연갈색 용액을 -50℃ 미만의 온도에서 2시간 30분 동안 교반한 후 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 3급-부틸 메틸 에터로 3회 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 3회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 7.002 g 황색 고체를 헵탄 및 5 내지 10%의 AcOEt를 사용한 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 25분 동안 정제하고, 헵탄/AcOEt 90:10로 20분 동안 정제하였다. 2-(2-메톡시-3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸을 연황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): 288.12((M+H)+).
단계 3: 2-(2- 메톡시 -3- 메틸 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3,4,4- 트라이메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -3- 이윰 요오드화물
Figure 112012023920643-pct00063
4 ml 니트로메탄 중의 447 mg(1.6 mmol) 2-(2-메톡시-3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸의 용액에 0.78 ml(12 mmol) 메틸 요오드화물을 첨가하고, 혼합물을 밀봉된 튜브에서 60℃로 18시간 동안 가열하였다. 갈색 용액을 3급-부틸 메틸 에터로 희석시키고, 현탁액을 여과하고, 침전물을 3급-부틸 메틸 에터로 세척하고, 건조시켰다. 2-(2-메톡시-3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-3,4,4-트라이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-3-이윰 요오드화물을 회백색 분말로서 수득하였다. MS(ISP): 302.1(M+.).
단계 4: 2- 메톡시 -3- 메틸 -4- 트라이플루오로메틸 -벤조산
Figure 112012023920643-pct00064
5 ml 메탄올 및 5 ml 20% NaOH 중의 515 mg(1.2 mmol) 2-(2-메톡시-3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-3,4,4-트라이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-3-이윰 요오드화물 용액을 70℃로 17시간 동안 가열하였다. 황색 용액을 실온으로 냉각시키고, 메탄올을 증류하고, 잔류물을 진한 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시키고, 3급-부틸 메틸 에터로 3회 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 2회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 2-메톡시-3-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤조산을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISN): 233.04((M-H)-).
중간체 W : 2- 브로모 -6- 메톡시 -4- 트라이플루오로메틸 -벤조산
Figure 112012023920643-pct00065
-75℃로 냉각된 THF(70ml)에 사이클로헥산 중의 36 ml(50.0 mmol) 1.4 M 2급-BuLi 용액을 -70℃ 미만의 온도를 유지하며 5분 내로 적가하였다. 7.5 ml(50.0 mmol) TMEDA를 -70℃ 미만의 온도를 유지하며 5분 내로 적가하였다. THF(25 ml) 중의 5.0 g(22.71 mmol) 2-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)벤조산(상업적으로 입수가능)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 암녹색 용액을 -75℃에서 2시간 동안 교반하였다. THF(30ml) 중의 29.6 g(90.84 mmol) 1,2-다이브로모테트라클로로에탄 용액을 적가하였다. 회백색 현탁액을 -75℃에서 1시간 동안 교반한 후 실온으로 가온하였다. 황색 용액을 빙욕 냉각 하에 60ml 물을 적가하여 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(70 ml) 및 물(30 ml)로 희석시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(50 ml)로 추출하고, 25% HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(3×50 ml)로 추출하였다. 추출물을 합치고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 헵탄에서 교반하고, 여과하고, 건조시켰다. 고체를 헵탄(7 ml) 및 에틸 아세테이트(2 ml)로부터 재결정화시켜 815 mg(12%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 298.9(M-H).
중간체 X : 2,6- 다이클로로 -4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈알데히드
Figure 112012023920643-pct00066
최대 -10℃에서 1.2 mL 테트라하이드로푸란 중의 4-브로모-3,5-다이클로로벤조트라이플루오라이드(1 g, 3.4 mmol)의 용액을 이소프로필마그네슘 브로마이드(THF 중의 15%, 3.3 g, 3.4 mmol)에 천천히 첨가하였다. 완전히 첨가한 후 반응 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 다이메틸포름아마이드(0.275 g, 3.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 천천히 가온하였다. 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 갈색 오일(741 mg, 89%)로서 임의의 추가 정제없이 사용하였다.
중간체 Y : 2,6- 다이클로로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤조산
Figure 112012023920643-pct00067
2,6-다이클로로-4-트라이플루오로메틸-벤즈알데히드로부터 중간체 W를 제조하는 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 연황색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 257.3 [(M-H)-].
중간체 Z: 2- 메틸설판일 -6- 트라이플루오로메틸 -벤조산
Figure 112012023920643-pct00068
중간체 A를 제조하는 일반적인 방법에 따라 2-(트라이플루오로메틸)벤조산 및 다이메틸 다이설파이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 235.0 [(M-H)-].
중간체 AA : (2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로부틸 )- 카르밤산 벤질 에스터(부분입체 이성질체의 혼합물)
Figure 112012023920643-pct00069
실시예 1 및 2의 일반적인 방법에 따라 (2-옥소-사이클로부틸)-카르밤산 벤질 에스터(CAS 406951-43-7) 및 피롤리딘으로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 제조하였다. MS: m/e = 275.1 [(M+H)+]. 2개의 부분입체 이성질체를 분리하지 않았다.
중간체 AB : 2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로부틸아민 하이드로클로라이드 (부분입체 이성질체의 혼합물)
Figure 112012023920643-pct00070
(2-피롤리딘-1-일-사이클로부틸)-카르밤산 벤질 에스터(중간체 AA, 475 mg, 1.7 mmol)를 다이옥산(870 mL, 3.4 mmol) 중의 25 mL 메탄올 및 4N HCl에 용해시키고, 챠콜 상의 팔라듐(10%, 184 mg, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 H2-벌룬으로 수소화시켰다. 챠콜 상의 팔라듐을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조질 생성물을 연황색 반고체(525 mg, 99%)로서 추가 정제 없이 사용하였다. 2개의 부분입체 이성질체를 분리하지 않았다.
중간체 AC : N -((1 SR ,2 RS )-2-아미노- 사이클로프로필 )-2- 메톡시 -6- 메틸설판일 -4-트 라이플루오로메 틸- 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00071
중간체 G를 제조하는 일반적인 방법에 따라 시스-1,2-다이아미노사이클로프로판(CAS 45347-36-2) 및 2,4-비스(트라이플루오로메틸)-6-메톡시벤조산으로부터 표제 화합물을 연황색 포움으로서 제조하였다. MS: m/e = 319.1 [(M-H)-].
중간체 AD : ((1 RS ,2 SR )-2- 사이클로펜틸아미노 - 사이클로펜틸 )- 카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure 112012023920643-pct00072
10 ml 메탄올 중의 [(1RS,2SR)-2-아미노사이클로펜틸-카르밤산 1,1-다이메틸에틸 에스터(CAS 365996-19-6)(500 mg, 2.497 mmol)의 용액에 아세트산(0.714 ml, 12.49 mmol) 및 사이클로펜탄온(0.665 ml, 7.491 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃의 오일 욕에서 1시간 30분 동안 가열하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 나트륨 시아노보로하이드라이드(370 mg, 5.0 mmol)를 분획 첨가하였다. 혼합물을 50℃의 오일 욕에서 2시간 30분 동안 가열하였다. 상기 용액을 빙욕에서 냉각시키고, 6 ml 2N NaOH을 적가하여 켄칭하였다. 메탄올을 진공에서 제거하였다. 수성층을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 오일을 실리카 겔(용리제: 0 내지 100%의 헵탄/에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 0.39 g(58%)의 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 269.3(M+H).
중간체 AE : (1 RS ,2 SR )-N- 사이클로펜틸 - 사이클로펜탄 -1,2- 다이아민
Figure 112012023920643-pct00073
중간체 O를 제조하는 일반적인 방법에 따라 ((1RS,2SR)-2-사이클로펜틸아미노-사이클로펜틸)-카르밤산 3급-부틸(중간체 AD)로부터 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 169.3 [(M+H)+].
중간체 AF : 2- 이소프로폭시 -4- 트라이플루오로메틸 -벤조산
Figure 112012023920643-pct00074
질소 하에 0℃에서 6.5 ml 테트라하이드로푸란 중의 p-(트라이플루오로메틸)살리실산(CAS 345-28-8)(500 mg , 2.271 mmol), 2-프로판올(0.209 ml, 2.725 mmol) 및 트라이페닐포스핀(706.2 mg, 2.612 mmol)의 용액에 1 ml 테트라하이드로푸란 중의 다이-3급-부틸 아조다이카복실레이트(575.2 mg, 2.498 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 30분 동안 교반하였다. 8 ml의 2N NaOH(15.9 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃의 오일 욕에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 5 ml 에터로 2회 추출하였다. 수성층을 빙욕 하에 5N HCl 용액을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 생성 침전물을 여과하고, 진공에서 건조시켜 444 mg(79%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 247.0(M+H+).
중간체 AG : 2-(2- 메톡시 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,4- 다이메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸
Figure 112012023920643-pct00075
질소 하에 0℃에서 100 ml 다이클로로메탄 중의 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(9.94 ml, 100.6 mmol)의 용액에 30 ml 다이클로로메탄 중의 2-메톡시-4-트라이플루오로메틸-벤조일 클로라이드(12 g, 50.29 mmol) 용액을 적가하였다. 온도가 7℃로 상승하였다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 200 ml 물에 부었다. 유기층을 분리하고, 수성층을 다이클로로메탄으로 2회 재추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 15.34 g의 주황색 오일을 수득하였다. 150 ml의 다이클로로메탄 중의 이 중간체 용액을 10℃로 냉각하였다. 티오닐클로라이드(11.2 ml, 154.5 mmol)를 적가하였다. 온도가 15℃로 상승하였다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 상기 용액을 350 ml의 냉각된 2M Na2CO3 용액에 적가하였다. 에멀젼을 200 ml 물로 희석하고, 여과하고, 백색 고체를 제거하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 다이클로로메탄으로 2회 재추출하였다. 합친 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 13.16 g(93.5%)의 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS(m/e): 274.2(M+H+).
중간체 AH : 2-이소프로필-4- 트라이플루오로메틸 -벤조산
Figure 112012023920643-pct00076
단계 1. 2-(2-이소프로필-4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,4- 다이메틸 -4,5- 다이하이드로 옥사졸의 제조
Figure 112012023920643-pct00077
6.0 ml THF 중의 2-(2-메톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸(중간체 AG)(1.0 g, 3.66 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 5℃미만의 온도로 유지하면서 THF(11.0 ml, 10.98 mmol) 중의 1M 이소프로필마그네슘 브로마이드 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙욕에서 냉각하고, 25 ml 포화 NH4Cl 용액을 적가하여 켄칭하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 1회 재추출하였다. 합친 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 오일을 실리카 겔(용리제: 0 내지 20%의 헵탄/에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 0.95 g(91%)의 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS(m/e): 286.1(M+H).
단계 2. 2-(2-이소프로필-4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3,4,4- 트라이메틸 -4,5- 다이하이드로 -옥사졸-3- 이윰 요오드화물의 제조
Figure 112012023920643-pct00078
8.0 ml 아세톤 중의 2-(2-이소프로필-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로 옥사졸(단계 1)(950 mg, 3.33 mmol)의 용액에 아이오도메탄(2.1 ml, 33.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 55℃의 오일 욕에서 48시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 고체를 에터에서 교반하고, 여과하고, 건조시켜 1.27 g(89%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 300.4(M).
단계 3. 2-이소프로필-4- 트라이플루오로메틸 -벤조산의 제조
Figure 112012023920643-pct00079
12 ml 메탄올 중의 2-(2-이소프로필-4-트라이플루오로메틸-페닐)-3,4,4-트라이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-3-이윰 요오드화물(단계 2)(1.26 g, 2.949 mmol)의 용액에 5N NaOH 용액(11.8 ml, 58.98 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 75℃ 오일 욕에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 빙욕에서 냉각하고, 5N HCl 용액을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 메탄올을 진공에서 제거하였다. 현탁액을 빙욕에서 교반하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 618 mg(90%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 231.1(M-H).
중간체 AI : 5- 트라이플루오로메틸 -바이페닐-2- 카복실산
Figure 112012023920643-pct00080
4.5 ml 물 중의 2-아이오도-4-트라이플루오로메틸-벤조산(CAS: 54507-44-7)(300 mg, 0.949 mmol) 페닐보론산(239 mg, 1.898 mmol), 나트륨 카보네이트(302 mg, 2.847 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(10.7 mg, 0.0475 mmol)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 HCl 37%를 사용하여 산성화시켰다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 225 mg(89%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 264.9(M+H+).
중간체 AJ : 2,6- 다이메톡시 -4- 트라이플루오로메틸 -벤조산
Figure 112012023920643-pct00081
질소 하에 실온에서 33 ml 물 및 33 ml 에탄올 중의 수산화 나트륨(5.66 g ,141.4 mmol) 용액에 2,6-다이메톡시-4-트라이플루오로메틸-벤조니트릴(CAS: 51271-36-4)(3.27 g, 14.14 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃의 오일 욕에서 37시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 130 ml 물을 첨가하였다. 여과하여 생성물을 수집하고, 건조시켜 3.05 g의 회백색 고체를 수득하였다. 질소 하에 0℃에서 9.5 ml 물 중의 니트로실 황산(15.6 g, 110.2 mmol) 용액에 19 ml 다이클로로메탄 중의 이전에 수득된 물질의 현탁액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 건조시켜 1.51 g의 생성물을 수득하였다. 수성상을 여과하고, 백색 고체를 건조시켜 1.36 g의 생성물을 수득하였다. 배취 모두를 혼합하여 2.87 g(93.7%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 249.1(M-H).
중간체 AK : 부틸-[1-(2- 플루오로 -4,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 메틸리덴 ]-아민
Figure 112012023920643-pct00082
2-플루오로-4,6-비스(트라이플루오로메틸)벤즈알데히드(10 g, 38 mmol)를 30 mL 톨루엔에 용해시켰다. p-톨루엔 황산(140 mg, 0.74 mmol) 및 N-부틸아민(2.94 g, 40 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 2N 나트륨 카보네이트 용액 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 물질인 주황색 오일(12 g, >100%)을 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 AL : 부틸-[1-(2- 사이클로프로필 -4,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-메틸리덴]-아민
Figure 112012023920643-pct00083
사이클로프로필브로마이드(3.84 g, 32 mmol)를 20 mL 다이에틸에터 중의 마그네슘(771 mg, 32 mmol)에 첨가하고, 10분 동안 환류시켰다. 망간(II)클로라이드(160 mg, 1.27 mmol) 및 부틸-[1-(2-플루오로-4,6-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸리덴]-아민(중간체 AK, 4 g, 13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 8 mL 물로 켄칭하고, 다이칼레이트를 통하여 여과시켰다. 유기상을 분리하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 물질인 갈색 오일(3.54 g, 82%)을 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 AM : 2- 사이클로프로필 -4,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈알데히드
Figure 112012023920643-pct00084
조질 부틸-[1-(2-사이클로프로필-4,6-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸리덴]-아민(중간체 AL, 3.54 g, 10.5 mmol)을 8 mL 물에 용해시켰다. 염산(25%, 0.49 mL)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 물질인 갈색 오일(1.01 g, 34%)을 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 AN : 2- 사이클로프로필 -4,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 -벤조산
Figure 112012023920643-pct00085
조질 2-사이클로프로필-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈알데히드(중간체 AM, 1.01 g, 3.58 mmol)를 8.5 mL 3급-부틸알콜 및 4.5 mL 2-메틸-2-부텐에 용해시켰다. 0℃에서 3 mL 물 중의 나트륨 클로라이트(340 mg, 3.76 mmol) 및 나트륨 다이하이드로겐포스팻(451 mg, 3.76 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물에 1N NaOH을 취하고, 3급-부틸 메틸 에터로 2회 추출하였다. 수성상을 25% HCl를 첨가하여 pH 2로 조절하고, 3급-부틸 메틸 에터로 2회 추출하였다. 합친 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 물질인 회백색 고체(1.01 g, 54%)를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 AO : 2-에틸-4,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 -벤조산
Figure 112012023920643-pct00086
중간체 A를 제조하는 일반적인 방법에 따라 2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤조산 및 아이오도메탄으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 285.2 [(M-H)-].
중간체 AP : 2- 사이클로부틸 -4- 트라이플루오로메틸 -벤조산
Figure 112012023920643-pct00087
중간체 K를 제조하는 일반적인 방법, 이어서 수산화 나트륨으로 비누화시켜 2-아이오도-4-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터 및 사이클로부틸징크브로마이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 243.0 [(M-H)-].
중간체 AQ : 2,6- 다이메틸 -4- 트라이플루오로메틸 -벤조산
Figure 112012023920643-pct00088
단계 1. 2,6- 다이메톡시 -4- 트라이플루오로메틸 - 벤조일 클로라이드의 제조
Figure 112012023920643-pct00089
질소 하에 실온에서 160 ml 톨루엔 중의 4방울의 DMF를 함유한 14.47 g(57.84 mmol) 2,6-다이메톡시-4-트라이플루오로메틸-벤조산(중간체 AJ)의 현탁액에 42 ml(578.4 mmol) 티오닐 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 85℃ 오일 욕에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하여 15.37 g(수율: 98.9%)의 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 2. N-(2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 -에틸)-2,6- 다이메톡시 -4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드의 제조
Figure 112012023920643-pct00090
질소 하에 0℃에서 42 ml 다이클로로메탄 중의 3.7 ml(37.22 mmol) 2-아미노-2-메틸-1-프로판올의 용액에 12 ml 다이클로로메탄 중의 5 g(18.61 mmol) 2,6-다이메톡시-4-트라이플루오로메틸-벤조일 클로라이드 용액을 적가하였다. 온도가 7℃로 상승하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 75 ml의 물에 부었다. 유기층을 분리하고, 수성층을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 5.66 g(수율: 94.6%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 322.2(M+H+).
단계 3. 2-(2,6- 다이메톡시 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,4- 다이메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸의 제조
Figure 112012023920643-pct00091
60 ml 다이클로로메탄 중의 5.66 g(17.62 mmol) N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-2,6-다이메톡시-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드의 용액을 10℃로 냉각시켰다. 3.8 ml(52.85 mmol) 티오닐클로라이드를 적가하였다. 온도가 15℃로 상승하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 130 ml의 냉각된 2M 나트륨 카보네이트 용액에 적가하였다. 에멀젼을 물로 희석시키고, 여과하고, 백색 고체를 제거하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합친 추출물을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 연황색 고체(5.27 g)를 n-헵탄 및 에틸 아세테이트(0 내지 50%)로부터 형성된 구배로 용리하는 실리카(70 g) 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4.8 g(수율: 89.8%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 304.2(M+H+).
단계 4. 2-(2,6- 다이메틸 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,4- 다이메틸 -4,5- 다 이하이드로- 옥사졸 (화합물 A) 및 2-(2- 메톡시 -6- 메틸 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,4-다 이 메틸-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸(화합물 B)의 제조
화합물 A
Figure 112012023920643-pct00092
화합물 B
Figure 112012023920643-pct00093
분자체 상의 9 ml 테트라하이드로푸란 중의 1.5 g(4.946 mmol) 2-(2,6-다이메톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸의 0℃ 용액에 over mol-sieve 5℃ 미만의 온도를 유지하면서 다이에틸 에터 중의 9.89 ml(29.68 mmol)의 3M 메틸마그네슘 브로마이드 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온한 후 70℃ 오일 욕에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 60 ml의 포화 암모늄 용액으로 켄칭하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합친 추출물을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 주황색 오일(1.38 g)을 n-헵탄 및 에틸 아세테이트(0 내지 35%)로부터 형성된 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 419 mg의 2-(2,6-다이메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸(화합물 A)(수율: 31.2%)을 백색 고체(MS(m/e): 272.2(M+H+))로서, 532 mg의 2-(2-메톡시-6-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸(화합물 B)(수율: 37.4%)을 무색 오일(MS(m/e): 288.1(M+H+))로서 수득하였다.
단계 5. 2,6- 다이메틸 -4- 트라이플루오로메틸 -벤조산 2- 메틸 -2-니트로-프로필 에스터의 제조
Figure 112012023920643-pct00094
실온에서 17 ml 아세토니트릴 중의 415 mg(1.530 mmol) 2-(2,6-다이메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸의 용액에 15.3 ml(0.0061 mmol)의 0.4 mM 수성 Na2-EDTA 용액를 첨가하였다. 1.4 ml(15.30 mmol) 1,1,1-트라이플루오로아세톤을 예비-냉각된 시린지로 1회 첨가하였다. 3.86 g(45.90 mmol) 나트륨바이카보네이트 및 9.41 g(15.30 mmol) 옥손의 혼합물을 15분에 걸쳐 분획 첨가하였다. 혼합물 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물 90 ml 물로 희석시켰다. 수성층을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합친 추출물을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 477 mg의 표제 화합물(수율: 97.7%)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 6. 2,6- 다이메틸 -4- 트라이플루오로메틸 -벤조산의 제조
4.7 ml 다이옥산 중의 475 mg(1.488 mmol) 2,6-다이메틸-4-트라이플루오로메틸-벤조산 2-메틸-2-니트로-프로필 에스터의 용액에 3 ml(14.88 mmol)의 5M 수성 NaOH 용액을 첨가하였다. 혼합물을 100℃ 오일 욕에서 24시간 동안 가열하였다. 다이옥산을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 수성층을 5N HCl를 사용하여 산성화시키고, 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합친 다이클로로메탄 추출물을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 301 mg(수율: 92.7%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 217.1(M-H).
중간체 AR : 2-에틸-6- 메톡시 -4- 트라이플루오로메틸 -벤조산
Figure 112012023920643-pct00095
중간체 AQ를 제조하는 기재된 절차에 따라 에틸마그네슘 브로마이드를 그리나드 시약으로 사용하여 2-(2,6-다이메톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 사용하였다. MS: m/e = 247.0(M-H).
중간체 AS : 2- 사이클로프로필 -6- 메톡시 -4- 트라이플루오로메틸 -벤조산
Figure 112012023920643-pct00096
중간체 AQ를 제조하는 기재된 절차에 따라 사이클로프로필마그네슘 브로마이드를 그리나드 시약으로 사용하여 2-(2,6-다이메톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 258.9(M-H).
중간체 AT : 2- 다이플루오로메톡시 -6- 메톡시 -4- 트라이플루오로메틸 -벤조산
Figure 112012023920643-pct00097
단계 1. 2- 벤질옥시 -6- 메톡시 -4- 트라이플루오로메틸 - 벤조니트릴의 제조
Figure 112012023920643-pct00098
아르곤 하에 0℃에서 2 ml 다이옥산 중의 200 mg(0.813 mmol) 2-메톡시-6-니트로-4-트라이플루오로메틸-벤조니트릴의 용액에 425.3 ul(4.065 mmol) 벤질 알콜을 첨가한 후 600 ul 물 중의 82.2 mg(1.260 mmol)의 수산화 칼륨 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 부었다. 생성 현탁액을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 196 mg(수율: 78.5%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2. 2- 벤질옥시 -6- 메톡시 -4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드의 제조
Figure 112012023920643-pct00099
질소 하에 실온에서 2 ml 물 및 2 ml 에탄올 중의 254 mg(6.350 mmol) 수산화 나트륨의 용액에 195 mg(0.635 mmol) 2-벤질옥시-6-메톡시-4-트라이플루오로메틸-벤조니트릴을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃ 오일 욕에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 7 ml 물을 첨가하였다. 여과하여 생성물을 수집하고, 건조시켜 192 mg(수율: 93%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 326.3(MH+).
단계 3. 2- 벤질옥시 -6- 메톡시 -4- 트라이플루오로메틸 -벤조산의 제조
Figure 112012023920643-pct00100
0℃에서 질소 하에 1.5 ml 물 중의 1.81 g(12.81 mmol) 니트로실 황산 용액에 2.9 ml 다이클로로메탄 중의 463 mg(1.423 mmol) 2-벤질옥시-6-메톡시-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드의 현탁액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 고체를 n-헵탄 및 에틸 아세테이트(15분 동안 0 내지 100%)로부터 형성된 구배로 용리하는 실리카(20 g) 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 431 mg(수율: 64.9%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 325.1(M-H).
단계 4. 2- 벤질옥시 -6- 메톡시 -4- 트라이플루오로메틸 -벤조산 메틸 에스터의 제조
Figure 112012023920643-pct00101
질소 하에 실온에서 3.8 ml N,N-다이메틸포름아마이드 중의 380 mg(1.165 mmol) 2-벤질옥시-6-메톡시-4-트라이플루오로메틸-벤조산의 용액에 177.1 mg(1.281 mmol) 칼륨 카보네이트 및 87.2 ul(1.398 mmol) 메틸요오다이드를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 부었다. 수성층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 유기층을 물로 1회 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 연황색 오일(410 mg)을 n-헵탄 및 에틸 아세테이트(15분 동안 0 내지 10%)로부터 형성된 구배로 용리하는 실리카(10 g) 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 352 mg(수율: 88.8%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하고, 이를 정치시켜 결정화하였다. MS(m/e): 341.2(MH+).
단계 5. 2- 하이드록시 -6- 메톡시 -4- 트라이플루오로메틸 -벤조산 메틸 에스터의 제조
Figure 112012023920643-pct00102
질소 하에 실온에서 1 ml 에탄올 중의 60 mg(0.176 mmol) 2-벤질옥시-6-메톡시-4-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터의 용액에 8 mg(0.0071 mmol)의 Pd/C 10%을 첨가하였다. 혼합물을 수소 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 다이클로로메탄으로 세척하고, 여액을 진공에서 농축시켜 38 mg(수율: 86.1%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 249.0(M-H).
단계 6. 2- 다이플루오로메톡시 -6- 메톡시 -4- 트라이플루오로메틸 -벤조산 메틸 에스터의 제조
Figure 112012023920643-pct00103
질소 하에 실온에서 350 ul N,N-다이메틸포름아마이드 중의 35 mg(0.140 mmol) 2-하이드록시-6-메톡시-4-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터의 용액에 29 mg(0.210 mmol) 칼륨 카보네이트를 첨가한 후 18.1 ul(0.168 mmol) 메틸 클로로다이플루오로아세테이트를 적가하였다. 반응 혼합물을 65℃의 오일 욕에서 22시간 동안 가열하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 상 모두를 분리하고, 유기층을 물로 3회 세척하였다. 유기층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 갈색 오일(49 mg)을 n-헵탄 및 에틸 아세테이트(15분 동안 0 내지 10%)로부터 형성된 구배로 용리하는 실리카(10 g) 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 16 mg(수율: 38.1%)의 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 7. 2- 다이플루오로메톡시 -6- 메톡시 -4- 트라이플루오로메틸 -벤조산의 제조
분자체 상의 실온에서 1.6 ml 다이옥산 중의 85 mg(0.283 mmol) 2-다이플루오로메톡시-6-메톡시-4-트라이플루오로메틸-벤조산의 용액에 0.8 ml 물 중의 20.75 mg(0.849 mmol) LiOH의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 다이에틸 에터로 추출하였다. 수성층을 5M HCl을 사용하여 pH 1이 될 때까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 12.5 mg(수율: 15.4%)의 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. MS(m/e): 284.9(M-H).
실시예의 합성
실시예 1 및 2
시스 -2- 메톡시 -6- 메틸설판일 - N -(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로헥실 )-4- 트라이플 루오로메틸- 벤즈아마이드 및 트랜스-2- 메톡시 -6- 메틸설판일 - N -(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로헥실 )-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00104
2-메톡시-6-메틸설판일-N-(2-옥소-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(중간체 B, 380 mg, 1.05 mmol)를 10 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시켰다. 아세트산(145 mg, 2.4 mmol) 및 피롤리딘(97 mg, 1.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 트라이아세트옥시보로하이드라이드(290 mg, 1.4 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반을 계속하였다. 혼합물을 2N 나트륨 카보네이트 용액 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올/암모니아 100:0:0 → 140:10:1)로 잔류물을 정제하여 시스-2-메톡시-6-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드를 연황색 고체(125 mg, 28%)(MS: m/e = 417.3 [(M+H)+]) 및 트랜스-2-메톡시-6-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드를 연황색 고체(28 mg, 6%)(MS: m/e = 417.3 [(M+H)+])로서 수득하였다.
실시예 3 및 4
시스 -2- 메틸설판일 - N -(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로헥실 )-4- 트라이플루오로메틸 -벤 즈아마이드 및 트랜스-2- 메틸설판일 - N -(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로헥실 )-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00105
실시예 1 및 2의 일반적인 방법에 따라 2-메틸설판일-N-(2-옥소-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(중간체 D) 및 피롤리딘으로부터 시스-2-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드를 무색 오일(MS: m/e = 387.2 [(M+H)+]) 및 트랜스-2-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드를 백색 고체(MS: m/e = 387.2 [(M+H)+])로서 제조하였다.
실시예 5
시스 -2- 메톡시 - N -(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로헥실 )-4,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00106
2,4-비스(트라이플루오로메틸)-6-메톡시-벤조산(200 mg, 0.69 mmol)을 5 mL의 다이메틸포름아마이드에 용해시켰다. N,N-다이이소프로필 에틸 아민(359 mg, 2.8 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(264 mg, 0.69 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후 시스-2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실아민 다이하이드로클로라이드(중간체 F)(171 mg, 0.71 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물에 2N 나트륨 카보네이트 용액 및 에틸 아세테이트를 취하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올/암모니아 100:0:0 → 140:10:1)로 잔류물을 여과하여 시스-2-메톡시-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드를 백색 고체(158 mg, 52%)로서 수득하였다. MS: m/e = 439.2 [(M+H)+].
실시예 6 및 7
(-)- 시스 -2- 메톡시 -6- 메틸설판일 -N-(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로헥실 )-4-트라이플루오로메틸- 벤즈아마이드 및 (+)- 시스 -2- 메톡시 -6- 메틸설판일 -N-(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로헥실 )-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00107
시스-2-메톡시-6-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(실시예 1)를 헵탄 중의 8% 이소프로판올을 사용하는 키랄팩 AD(Chiralpak AD) 상에서 분리하였다. 제 1 용리 거울상 이성질체는 (-)-시스-2-메톡시-6-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드이었고, 제 2 거울상 이성질체는 (+)-시스-2-메톡시-6-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드였다. 절대 입체화학은 측정하지 않았다.
실시예 8 및 9
(-)- 시스 -2- 메틸설판일 -N-(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로헥실 )-4- 트라이플루오로 메틸- 벤즈아마이드 및 (+)- 시스 -2- 메틸설판일 -N-(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로헥실 )-4-트 라이플루오로메 틸- 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00108
시스-2-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(실시예 3)를 헵탄 중의 20% 이소프로판올을 사용하는 키랄팩 AD 상에서 분리하였다. 제 1 용리 거울상 이성질체는 (-)-시스-2-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드이었고, 제 2 거울상 이성질체는 (+)-시스-2-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드였다. 절대 배열은 측정하지 않았다.
실시예 10
시스 -2- 메틸설판일 -N-(2- 모폴린 -4-일- 사이클로헥실 )-4- 트라이플루오로메틸 -벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00109
시스-N-(2-아미노-사이클로헥실)-2-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(중간체 G)(264 mg, 0.79 mmol)를 15 mL의 아세토니트릴에 용해시켰다. 칼륨 카보네이트(549 mg, 4 mmol) 및 비스(2-브로모에틸)에터(239 mg, 1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물에 물 및 에틸 아세테이트를 취하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올/암모니아 100:0:0 → 140:10:1)로 잔류물을 정제하여 시스-2-메틸설판일-N-(2-모폴린-4-일-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드를 연황색 검(218 mg, 68%)으로서 수득하였다. MS: m/e = 403.3 [(M+H)+].
실시예 11
시스 -N-[2-( 사이클로프로필메틸 -아미노)- 사이클로헥실 ]-2- 메톡시 -4,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00110
시스-N-(2-아미노-사이클로헥실)-2-메톡시-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(중간체 H)(200 mg, 0.05 mmol)를 10 mL의 메탄올에 용해시켰다. 아세트산(0.156 mg, 2.6 mmol) 및 사이클로프로판카복스알데히드(73 mg, 1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 트라이아세트옥시보로하이드라이드(221 mg, 1 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반을 계속하였다. 혼합물을 2N 나트륨 카보네이트 용액 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 다이이소프로필에터 및 소량의 다이클로로메탄으로 재결정화시켜 시스-N-[2-(사이클로프로필메틸-아미노)-사이클로헥실]-2-메톡시-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드를 백색 고체(83 mg, 36%)로서 수득하였다. MS: m/e = 439.3 [(M+H)+].
실시예 12
시스 -N-(2- 아제티딘 -1-일- 사이클로헥실 )-2- 메톡시 -4,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00111
실시예 10의 일반적인 방법에 따라 시스-N-(2-아미노-사이클로헥실)-2-메톡시-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(중간체 H) 및 1,3-다이브로모프로판으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 425.2 [(M+H)+].
실시예 13
시스 -2- 메톡시 -N-(2-피페리딘-1-일- 사이클로헥실 )-4,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00112
실시예 10의 일반적인 방법에 따라 시스-N-(2-아미노-사이클로헥실)-2-메톡시-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(중간체 H) 및 1,5-다이브로모펜탄으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 453.2 [(M+H)+].
실시예 14 및 15
N -[2-(3- 하이드록시 - 피롤리딘 -1-일)- 사이클로헥실 ]-2- 메톡시 -4,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드 (2개의 부분입체 이성질체)
Figure 112012023920643-pct00113
실시예 10의 일반적인 방법에 따라 시스-N-(2-아미노-사이클로헥실)-2-메톡시-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(중간체 H) 및 1,4-다이브로모-2-부탄올로부터 표제 화합물을 둘 다 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 455.3 [(M+H)+]. 상기 2개의 부분입체 이성질체를 컬럼 크로마토그래피로 분리할 수 있었으나, 상대 배열은 지정하지 않았다.
실시예 16
시스 - N -(2- 사이클로부틸아미노 - 사이클로헥실 )-2- 메톡시 -4,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00114
실시예 11의 일반적인 방법에 따라 시스-N-(2-아미노-사이클로헥실)-2-메톡시-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(중간체 H) 및 사이클로부탄온으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 439.2 [(M+H)+].
실시예 17
N -[(2-(3- 플루오로 - 피롤리딘 -1-일)- 사이클로헥실 ]-2- 메톡시 -4,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 -벤즈아마이드(부분입체 이성질체의 혼합물)
Figure 112012023920643-pct00115
N-[2-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-사이클로헥실]-2-메톡시-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(2개의 부분입체 이성질체의 혼합물, 실시예 14 및 15)(200 mg, 0.44mmol)를 5 mL의 다이클로로메탄에 용해시켰다. 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트라이플루오라이드(205 mg, 0.88 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 가온하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1N NaOH 및 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여(다이클로로메탄/메탄올 100:0 → 95:5) N-[(2-(3-플루오로-피롤리딘-1-일)-사이클로헥실]-2-메톡시-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드를 분리되지 않은 부분입체 이성질체의 혼합물인 백색 고체(49 mg, 24%)로서 수득하였다. MS: m/e = 457.3 [(M+H)+].
실시예 18
시스 - N -(2- 사이클로부틸아미노 - 사이클로헥실 )-2- 메톡시 -6- 메틸설판일 -4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00116
실시예 11의 일반적인 방법에 따라 시스-N-(2-아미노-사이클로헥실)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(중간체 I) 및 사이클로부탄온으로부터 무색 비정질의 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 417.2 [(M+H)+].
실시예 19
시스 -2-에틸-N-(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로헥실 )-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00117
실시예 5의 일반적인 방법에 따라 시스-2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실아민 다이하이드로클로라이드(중간체 F) 및 2-에틸-4-(트라이플루오로메틸)-벤조산(CAS 854531-63-8)으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 369.2 [(M+H)+].
실시예 20
시스 - N -[2-(4- 하이드록시 -피페리딘-1-일)- 사이클로헥실 ]-2- 메톡시 -4,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00118
시스 2-메톡시-N-2-(4-옥소-피페리딘-1-일)-사이클로헥실]-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(중간체 J)(108 mg, 0.23 mmol)를 5 mL의 메탄올에 용해시켰다. 나트륨 보로하이드라이드(16 mg, 0.42 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 나트륨 바이카보네이트 용액 및 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물은 순수한 시스-N-[2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-사이클로헥실]-2-메톡시-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(황색 포움)(101 mg, 93%)이었다. MS: m/e = 469.3 [(M+H)+].
실시예 21
N -[(1 RS ,2 SR )-2-(4,4- 다이플루오로 -피페리딘-1-일)- 사이클로헥실 ]-2- 메톡시 -4,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00119
실시예 17의 일반적인 방법에 따라 시스 2-메톡시-N-2-(4-옥소-피페리딘-1-일)-사이클로헥실]-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(중간체 J) 및 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트라이플루오라이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 489.3 [(M+H)+].
실시예 22
N -((1 RS ,2 SR )-2- 사이클로펜틸아미노 - 사이클로헥실 )-2- 메톡시 -4,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00120
실시예 11의 일반적인 방법에 따라 시스-N-(2-아미노-사이클로헥실)-2-메톡시-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(중간체 H) 및 사이클로펜탄온으로부터 표제 화합물을 회백색 포움으로서 수득하였다. MS: m/e = 453.2 [(M+H)+].
실시예 23
2- 메톡시 - N -[(1 RS ,2 SR )-2-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )- 사이클로헥실 ]-4,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00121
실시예 11의 일반적인 방법에 따라 시스-N-(2-아미노-사이클로헥실)-2-메톡시-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(중간체 H) 및 테트라하이드로-4H-피란-4-온으로부터 표제 화합물을 회백색 포움으로서 수득하였다. MS: m/e = 469.3 [(M+H)+].
실시예 24
시스 - N -[2-(3- 하이드록시 - 피롤리딘 -1-일)- 사이클로헥실 ]-2- 메톡시 -6- 메틸설판일 -4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드 (2개의 부분입체 이성질체의 혼합물)
Figure 112012023920643-pct00122
실시예 10의 일반적인 방법에 따라 시스-N-(2-아미노-사이클로헥실)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(중간체 I) 및 1,4-다이브로모-2-부탄올로부터 표제 화합물을 연황색 포움으로서 수득하였다. MS: m/e = 433.2 [(M+H)+]. 2개의 부분입체 이성질체를 분리하지 않았다.
실시예 25
시스 - N -[2-(3- 플루오로 - 피롤리딘 -1-일)- 사이클로헥실 ]-2- 메톡시 -6- 메틸설판일 -4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드 (2개의 부분입체 이성질체의 혼합물)
Figure 112012023920643-pct00123
실시예 17의 일반적인 방법에 따라 시스-N-[2-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-사이클로헥실]-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(실시예 24) 및 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트라이플루오라이드로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 435.3 [(M+H)+]. 2개의 부분입체 이성질체를 분리하지 않았다.
실시예 26
N -[(1 RS ,2 SR )-2-( 사이클로부틸 - 메틸 -아미노)- 사이클로헥실 ]-2- 메톡시 -4,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00124
시스-N-(2-사이클로부틸아미노-사이클로헥실)-2-메톡시-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(실시예 16, 118 mg, 0.27 mmol)를 2 mL의 포름산에 용해시켰다. 포름알데히드(물 중의 36%, 0.06 mL, 0.81 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 10 ml의 1N 나트륨 카보네이트 용액을 천천히 첨가하여 염기화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올/암모니아 100:0:0 → 110:10:1)로 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(46 mg, 38%)로서 수득하였다. MS: m/e = 453.2 [(M+H)+].
실시예 27
N -((1 RS ,2 SR )-2- 이소프로필아미노 - 사이클로헥실 )-2- 메톡시 -4,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00125
실시예 11의 일반적인 방법에 따라 시스-N-(2-아미노-사이클로헥실)-2-메톡시-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(중간체 H) 및 아세톤으로부터 표제 화합물을 회백색 포움으로서 수득하였다. MS: m/e = 427.2 [(M+H)+].
실시예 28
시스 -2- 메톡시 - N -[2-(2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 사이클로헥실 ]-4,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드 (2개의 부분입체 이성질체의 혼합물)
Figure 112012023920643-pct00126
실시예 10의 일반적인 방법에 따라 시스-N-(2-아미노-사이클로헥실)-2-메톡시-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(중간체 H) 및 1,4-다이브로모펜탄으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 453.2 [(M+H)+]. 2개의 부분입체 이성질체를 분리하지 않았다.
실시예 29
N -((1 RS ,2 SR )-2- 사이클로헥실아미노 - 사이클로헥실 )-2- 메톡시 -4,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00127
실시예 11의 일반적인 방법에 따라 시스-N-(2-아미노-사이클로헥실)-2-메톡시-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(중간체 H) 및 사이클로헥사논으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 467.2 [(M+H)+].
실시예 30 및 31
(+)- 시스 - N -(2- 사이클로부틸아미노 - 사이클로헥실 )-2- 메톡시 -6- 메틸설판일 -4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드 및 (-)- 시스 - N -(2- 사이클로부틸아미노 - 사이클로헥실 )-2- 메톡시 -6-메틸설판일-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00128
시스-N-(2-사이클로부틸아미노-사이클로헥실)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(실시예 18)를 헵탄 중의 5% 에탄올을 사용하는 키랄팩 AD 상에서 분리하였다. 제 1 용리 거울상 이성질체는 (+)-시스-N-(2-사이클로부틸아미노-사이클로헥실)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드이었고, 제 2 거울상 이성질체는 (-)-시스-N-(2-사이클로부틸아미노-사이클로헥실)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드였다. 절대 배열은 측정하지 않았다.
실시예 32
2- 메톡시 - N -[(1 RS ,2 SR )-2-( 테트라하이드로 - 티오피란 -4- 일아미노 )- 사이클로헥실 ]-4,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00129
실시예 11의 일반적인 방법에 따라 시스-N-(2-아미노-사이클로헥실)-2-메톡시-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(중간체 H) 및 테트라하이드로-4H-티오피란-4-온으로부터 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다. MS: m/e = 485.3 [(M+H)+].
실시예 33 및 34
(-)- 시스 - N -(2- 사이클로펜틸아미노 - 사이클로헥실 )-2- 메톡시 -4,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드 및 (+)- 시스 - N -(2- 사이클로펜틸아미노 - 사이클로헥실 )-2-메 톡 시-4,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00130
시스-N-(2-사이클로펜틸아미노-사이클로헥실)-2-메톡시-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(실시예 22)를 헵탄 중의 3% 에탄올을 사용하는 키랄팩 AD 상에서 분리하였다. 제 1 용리 거울상 이성질체는 (-)-시스-N-(2-사이클로펜틸아미노-사이클로헥실)-2-메톡시-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드이었고, 제 2 거울상 이성질체는 (+)-시스-N-(2-사이클로펜틸아미노-사이클로헥실)-2-메톡시-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드였다. 절대 배열은 측정하지 않았다.
실시예 35
N -[(1 RS ,2 SR )-2-(2,5- 다이메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 사이클로헥실 ]-2- 메톡시 -4,6-비스- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드 (3개의 부분입체 이성질체의 혼합물)
Figure 112012023920643-pct00131
실시예 10의 일반적인 방법에 따라 시스-N-(2-아미노-사이클로헥실)-2-메톡시-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(중간체 H) 및 2,5-다이브로모헥산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 467.3 [(M+H)+]. 3개의 부분입체 이성질체를 분리하지 않았다.
실시예 36
N -((1 RS ,2 SR )-2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로헥실 )-2,4- 비스 - 트라이플루오로메틸 -벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00132
실시예 5의 일반적인 방법에 따라 시스-2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실아민 다이하이드로클로라이드(중간체 F) 및 2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤조산으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 409.3 [(M+H)+].
실시예 37
2- 메틸 - N -((1 RS ,2 SR )-2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로헥실 )-4- 트라이플루오로메틸 -벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00133
실시예 5의 일반적인 방법에 따라 시스-2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실아민 다이하이드로클로라이드(중간체 F) 및 2-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤조산(CAS 23984-82-9)으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 355.2 [(M+H)+].
실시예 38
N -((1 RS ,2 SR )-2- 사이클로펜틸아미노 - 사이클로헥실 )-2- 메톡시 -6- 메틸설판일 -4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00134
실시예 11의 일반적인 방법에 따라 시스-N-(2-아미노-사이클로헥실)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(중간체 I) 및 사이클로펜탄온으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 431.3 [(M+H)+].
실시예 39 및 40
(+)- N -(2- 사이클로펜틸아미노 - 사이클로헥실 )-2- 메톡시 -6- 메틸설판일 -4- 트라 이플루오로메틸- 벤즈아마이드 및 (-)- N -(2- 사이클로펜틸아미노 - 사이클로헥실 )-2- 메톡시 -6- 메틸설판일 -4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00135
N-((1RS,2SR)-2-사이클로펜틸아미노-사이클로헥실)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(실시예 38)를 헵탄 중의 4% 에탄올을 사용하는 키랄팩 AD 상에서 분리하였다. 2개의 거울상 이성질체의 광학 회전 및 절대 배열은 측정하지 않았다.
실시예 41
N -((1 RS ,2 SR )-2- 벤질아미노 - 사이클로헥실 )-2- 메톡시 -4,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00136
실시예 11의 일반적인 방법에 따라 시스-N-(2-아미노-사이클로헥실)-2-메톡시-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(중간체 H) 및 벤즈알데히드로부터 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다. MS: m/e = 475.3 [(M+H)+].
실시예 42 및 43
(-)- 시스 -2-에틸- N -(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로헥실 )-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드 및 (+)- 시스 -2-에틸- N -(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로헥실 )-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00137
시스-2-에틸-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(실시예 19)를 헵탄 중의 3% 이소프로판올을 사용하는 키랄팩 AD 상에서 분리하였다. 제 1 용리 거울상 이성질체는 (-)-시스-2-에틸-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드이었고, 제 2 거울상 이성질체는 (+)-시스-2-에틸-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드였다. 절대 배열은 측정하지 않았다.
실시예 44
시스 -4-[2-(2- 메톡시 -4,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤조일아미노 )- 사이클로 헥실아미노]-피페리딘-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
Figure 112012023920643-pct00138
실시예 11의 일반적인 방법에 따라 시스-N-(2-아미노-사이클로헥실)-2-메톡시-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(중간체 H) 및 N-3급-부톡시카본일-4-피페리돈으로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 568.1 [(M+H)+].
실시예 45
시스 -2- 사이클로프로필 -N-(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로헥실 )-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00139
실시예 5의 일반적인 방법에 따라 시스-2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실아민 다이하이드로클로라이드(중간체 F) 및 2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤조산(중간체 K)으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 381.3 [(M+H)+].
실시예 46
시스 - N -(2- 사이클로펜틸아미노 - 사이클로헥실 )-2- 사이클로프로필 -4- 트라이플루오로메틸 -벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00140
실시예 11의 일반적인 방법에 따라 시스-N-(2-아미노-사이클로헥실)-2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(중간체 L) 및 사이클로펜탄온으로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 395.3 [(M+H)+].
실시예 47 및 48
(-)- 시스 -2- 사이클로프로필 -N-(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로헥실 )-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드 및 (+)- 시스 -2- 사이클로프로필 -N-(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로헥실 )-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00141
시스-2-사이클로프로필-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(실시예 45)를 헵탄 중의 10% 에탄올을 사용하는 키랄팩 AD 상에서 분리하였다. 제 1 용리 거울상 이성질체는 (-)-시스-2-사이클로프로필-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드이었고, 제 2 거울상 이성질체는 (+)-시스-2-사이클로프로필-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드였다. 절대 배열은 측정하지 않았다.
실시예 49
N -[ 시스 -(2-(1- 사이클로프로필 -피페리딘-4- 일아미노 )- 사이클로헥실 ]-2- 메톡시 -4,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00142
실시예 11의 일반적인 방법에 따라 시스-N-(2-아미노-사이클로헥실)-2-메톡시-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(중간체 H) 및 1-사이클로프로필-4-피페리돈으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 508.3 [(M+H)+].
실시예 50
N -[ 시스 -2-(1-아세틸-피페리딘-4- 일아미노 )- 사이클로헥실 ]-2- 메톡시 -4,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00143
실시예 11의 일반적인 방법에 따라 시스-N-(2-아미노-사이클로헥실)-2-메톡시-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(중간체 H) 및 1-아세틸-4-피페리돈으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 510.4 [(M+H)+].
실시예 51
2- 메틸 - N -(( 시스 -2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로헥실 )-4,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00144
실시예 5의 일반적인 방법에 따라 시스-2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실아민 다이하이드로클로라이드(중간체 F) 및 2-메틸-4,6-비스(트라이플루오로메틸)벤조산(CAS 895580-37-7)으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 423.2 [(M+H)+].
실시예 52
2- 메틸설판일 - N -(( 시스 -2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로헥실 )-4,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00145
실시예 5의 일반적인 방법에 따라 시스-2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실아민 다이하이드로클로라이드(중간체 F) 및 2-메틸티오-4,6-비스(트라이플루오로메틸)벤조산(CAS 896120-49-3)으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 455.2 [(M+H)+].
실시예 53 및 54
(-)- N - 시스 -(2- 사이클로펜틸아미노 - 사이클로헥실 )-2- 사이클로프로필 -4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드 및 (+)- N - 시스 -(2- 사이클로펜틸아미노 - 사이클로헥실 )-2-사이클로프로필-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00146
시스-N-(2-사이클로펜틸아미노-사이클로헥실)-2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(실시예 46)를 헵탄 중의 2% 에탄올을 사용하는 키랄팩 AD 상에서 분리하였다. 제 1 용리 거울상 이성질체는 (-)-N-시스-(2-사이클로펜틸아미노-사이클로헥실)-2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드이었고, 제 2 거울상 이성질체는 (-)-N-시스-(2-사이클로펜틸아미노-사이클로헥실)-2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드였다. 절대 배열은 측정하지 않았다.
실시예 55
2- 메톡시 -6- 메틸설판일 - N -((1 RS ,2 SR )-2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00147
실시예 1 및 2의 일반적인 방법에 따라 2-메톡시-6-메틸설판일-N-(2-옥소-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(중간체 M) 및 피롤리딘으로부터 표제 화합물을 갈색 검으로서 수득하였다. MS: m/e = 403.4 [(M+H)+]. 시스- 및 트랜스-이성질체를 컬럼 크로마토그래피로 분리할 수 있다.
실시예 56
N -((1 RS ,2 SR )-2- 다이메틸아미노 - 사이클로펜틸 )-2- 메톡시 -6- 메틸설판일 -4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00148
실시예 1 및 2의 일반적인 방법에 따라 2-메톡시-6-메틸설판일-N-(2-옥소-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(중간체 M) 및 다이메틸아민으로부터 표제 화합물을 갈색 검으로서 수득하였다. MS: m/e = 377.3 [(M+H)+]. 시스- 및 트랜스-이성질체를 컬럼 크로마토그래피로 분리할 수 있다.
실시예 57
6-[(1 SR ,2 RS )-2-(2- 메톡시 -6- 메틸설판일 -4- 트라이플루오로메틸 - 벤조일아미 노)- 사이클로펜틸 ]-2,6- 다이아자 - 스피로[3.3]헵탄 -2- 카복실산 3급-부틸 에스터
Figure 112012023920643-pct00149
실시예 1 및 2의 일반적인 방법에 따라 2-메톡시-6-메틸설판일-N-(2-옥소-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(중간체 M) 및 2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실산 1,1-다이메틸에틸 에스터 에탄다이오에이트(CAS 1041026-71-4)로부터 표제 화합물을 갈색 검으로서 수득하였다. MS: m/e = 530.3 [(M+H)+]. 시스- 및 트랜스-이성질체를 컬럼 크로마토그래피로 분리할 수 있다.
실시예 58 및 59
(-)-2- 메톡시 -6- 메틸설판일 -N-(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드 및 (+)-2- 메톡시 -6- 메틸설판일 -N-(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00150
2-메톡시-6-메틸설판일-N-((1RS,2SR)-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(실시예 54)를 헵탄 중의 2% 이소프로판올을 사용하는 키랄팩 AD 상에서 분리하였다. 제 1 용리 거울상 이성질체는 (-)-2-메톡시-6-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드이었고, 제 2 거울상 이성질체는 (+)-2-메톡시-6-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드였다. 절대 배열은 측정하지 않았다.
실시예 60
2- 메톡시 -6- 메틸설판일 - N -((1 RS ,2 SR )-2- 모폴린 -4-일- 사이클로펜틸 )-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00151
실시예 10의 일반적인 방법에 따라 N-((1RS,2SR)-2-아미노-사이클로펜틸)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(중간체 O) 및 비스(2-브로모에틸)에터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 419.1 [(M+H)+].
실시예 61
N -((1 RS ,2 SR )-2- 사이클로부틸아미노 - 사이클로펜틸 )-2- 메톡시 -6- 메틸설판일 -4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00152
실시예 11의 일반적인 방법에 따라 N-((1RS,2SR)-2-아미노-사이클로펜틸)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(중간체 O) 및 사이클로부탄온으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 403.4 [(M+H)+].
실시예 62 및 63
(-)- 시스 -N-(-2- 사이클로부틸아미노 - 사이클로펜틸 )-2- 메톡시 -6- 메틸설판일 -4-트 라이플루오로메 틸- 벤즈아마이드 및 (+)- 시스 -N-(-2- 사이클로부틸아미노 - 사이클로펜틸 )-2- 메톡시 -6- 메틸설판일 -4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00153
N-((1RS,2SR)-2-사이클로부틸아미노-사이클로펜틸)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(실시예 61)를 헵탄 중의 10% 에탄올을 사용하는 키랄팩 AD 상에서 분리하였다. 제 1 용리 거울상 이성질체는 (-)-시스-N-(-2-사이클로부틸아미노-사이클로펜틸)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드이었고, 제 2 거울상 이성질체는 (+)-시스-N-(-2-사이클로부틸아미노-사이클로펜틸)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드였다. 절대 배열은 측정하지 않았다.
실시예 64
N -[(1 RS ,2 SR )-2-(3- 하이드록시 - 피롤리딘 -1-일)- 사이클로펜틸 ]-2- 메톡시 -6- 메틸설판일 -4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드 (2개의 부분입체 이성질체의 혼합물)
Figure 112012023920643-pct00154
실시예 10의 일반적인 방법에 따라 N-((1RS,2SR)-2-아미노-사이클로펜틸)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(중간체 O) 및 1,4-다이브로모-2-부탄올로부터 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다. MS: m/e = 419.2 [(M+H)+].
실시예 65
N -((1 RS ,2 SR )-2- 사이클로펜틸아미노 - 사이클로펜틸 )-2- 메톡시 -6- 메틸설판일 -4-트 라이플루오로메 틸- 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00155
실시예 11의 일반적인 방법에 따라 N-((1RS,2SR)-2-아미노-사이클로펜틸)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(중간체 O) 및 사이클로펜탄온으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 417.3 [(M+H)+].
실시예 66
2- 메톡시 -6- 메틸설판일 - N -[(1 RS ,2 SR )-2-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )-사이클로펜틸]-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00156
실시예 11의 일반적인 방법에 따라 N-((1RS,2SR)-2-아미노-사이클로펜틸)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(중간체 O) 및 테트라하이드로-4H-피란-4-온으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 433.2 [(M+H)+].
실시예 67
N -[(1 RS ,2 SR )-2-(3- 플루오로 - 피롤리딘 -1-일)- 사이클로펜틸 ]-2- 메톡시 -6- 메틸설판일 -4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드 (2개의 부분입체 이성질체의 혼합물)
Figure 112012023920643-pct00157
실시예 17의 일반적인 방법에 따라 N-[(1RS,2SR)-2-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-사이클로펜틸]-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(실시예 63) 및 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트라이플루오라이드로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 421.1 [(M+H)+]. 2개의 부분입체 이성질체를 분리하지 않았다.
실시예 68 및 69
(-)- N -(2- 사이클로펜틸아미노 - 사이클로펜틸 )-2- 메톡시 -6- 메틸설판일 -4- 트라 이플루오로메틸- 벤즈아마이드 및 (+)- N -(2- 사이클로펜틸아미노 - 사이클로펜틸 )-2- 메톡시 -6- 메틸설판일 -4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00158
N-((1RS,2SR)-2-사이클로펜틸아미노-사이클로펜틸)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(실시예 65)를 헵탄 중의 5% 에탄올을 사용하는 키랄팩 AD 상에서 분리하였다. 제 1 용리 거울상 이성질체는 (-)-N-(2-사이클로펜틸아미노-사이클로펜틸)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드이었고, 제 2 거울상 이성질체는 (-)-N-(2-사이클로펜틸아미노-사이클로펜틸)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드였다. 절대 배열은 측정하지 않았다.
실시예 70
시스 -2- 메톡시 - N -(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )-4,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00159
실시예 5의 일반적인 방법에 따라 시스-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸아민(중간체 Q) 및 2-메톡시-4,6-비스(트라이플루오로메틸)벤조산으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 425.2 [(M+H)+].
실시예 71
2- 메톡시 -6- 메틸설판일 - N -[(1 RS ,2 SR )-2-(4-옥소-피페리딘-1-일)- 사이클로펜틸 ]-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00160
중간체 J의 일반적인 방법에 따라 N-((1RS,2SR)-2-아미노-사이클로펜틸)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(중간체 O) 및 1-에틸-1-메틸-4-옥소-피페리디늄 요오드화물로부터 표제 화합물을 황색 검으로서 수득하였다. MS: m/e = 431.3 [(M+H)+].
실시예 72
시스 -2- 메틸 - N -(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00161
실시예 5의 일반적인 방법에 따라 시스-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸아민(중간체 Q) 및 2-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤조산(CAS 23984-82-9)으로부터 표제 화합물을 황색 검으로서 수득하였다. MS: m/e = 341.3 [(M+H)+].
실시예 73
N -( 시스 -2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )-2,4- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00162
실시예 5의 일반적 방법에 따라 시스-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸아민(중간체 Q) 및 2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤조산으로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 395.2 [(M+H)+].
실시예 74
N -[(1 RS ,2 SR )-2-(4- 하이드록시 -피페리딘-1-일)- 사이클로펜틸 ]-2- 메톡시 -6- 메틸설판일 -4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00163
실시예 20의 일반적인 방법에 따라 2-메톡시-6-메틸설판일-N-[(1RS,2SR)-2-(4-옥소-피페리딘-1-일)-사이클로펜틸]-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(실시예 70)로부터 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다. MS: m/e = 433.4 [(M+H)+].
실시예 75
시스 -2,6- 다이메틸 - N -(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )- 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00164
실시예 5의 일반적인 방법에 따라 시스-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸아민(중간체 Q) 및 2,6-다이메틸 벤조산으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 287.3 [(M+H)+].
실시예 76
시스 -2- 메틸설판일 - N -(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )-4- 트라이플루오로메틸 -벤 즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00165
실시예 5의 일반적인 방법에 따라 시스-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸아민(중간체 Q) 및 2-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤조산(중간체 C)으로부터 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 372.2 [(M+H)+].
실시예 77
시스 -4- 클로로 -2- 메틸 - N -(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )- 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00166
실시예 5의 일반적 방법에 따라 시스-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸아민(중간체 Q) 및 4-클로로-2-메틸벤조산으로부터 표제 화합물을 연갈색 점성 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 307.2 [(M+H)+].
실시예 78 및 79
(-)- N -(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )-2,4- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아 마이드 및 (+)- N -(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )-2,4- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00167
N-(시스-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-2,4-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(실시예 72)를 헵탄 중의 2% 에탄올을 사용하는 키랄팩 AD 상에서 분리하였다. 제 1 용리 거울상 이성질체는 (-)-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-2,4-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드이었고, 제 2 거울상 이성질체는 (+)-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-2,4-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드였다. 절대 배열은 측정하지 않았다.
실시예 80
시스 -2-에틸-N-(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00168
실시예 5의 일반적인 방법에 따라 시스-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸아민(중간체 Q) 및 2-에틸-4-(트라이플루오로메틸)-벤조산(CAS 854531-63-8)으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 355.2 [(M+H)+].
실시예 81
시스 -2- 메톡시 - N -(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )-6- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00169
실시예 5의 일반적인 방법에 따라 시스-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸아민(중간체 Q) 및 2-메톡시-6-트라이플루오로메틸벤조산으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 357.2 [(M+H)+].
실시예 82 및 83
(-)-2,6- 다이메틸 -N-(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )- 벤즈아마이드 및 (+)-2,6-다이메틸-N-(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )- 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00170
시스-2,6-다이메틸-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-벤즈아마이드(실시예 75)를 레프로실(Reprosil) 키랄 NR 상에서 헵탄 중의 10% 에탄올로 분리하였다. 제 1 용리 거울상 이성질체는 (-)-2,6-다이메틸-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-벤즈아마이드, 제 2 거울상 이성질체는 (+)-2,6-다이메틸-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-벤즈아마이드였다. 절대 입체화학은 측정하지 않았다.
실시예 84 및 85
(+)-2- 메틸설판일 -N-(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드 및 (-)-2- 메틸설판일 -N-(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00171
시스-2-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(실시예 76)를 럭스(Lux) 2 셀룰로즈 상에서 헵탄 중의 10% 에탄올로 분리하였다. 제 1 용리 거울상 이성질체는 (+)-2-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드, 제 2 거울상 이성질체는 (-)-2-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드였다. 절대 입체화학은 측정하지 않았다.
실시예 86
시스 -2- 클로로 -N-(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00172
실시예 5의 일반적인 방법에 따라 시스-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸아민(중간체 Q) 및 2-클로로-3-트라이플루오로메틸벤조산으로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 361.3 [(M+H)+].
실시예 87
시스 -2- 메톡시 -6- 메틸 - N -(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )- 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00173
실시예 5의 일반적인 방법에 따라 시스-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸아민(중간체 Q) 및 2-메톡시-6-메틸벤조산으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 303.4 [(M+H)+].
실시예 88
시스 -4- 클로로 - N -(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )-2- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00174
실시예 5의 일반적인 방법에 따라 시스-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸아민(중간체 Q) 및 4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)벤조산으로부터 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 361.3 [(M+H)+].
실시예 89
시스 - N -(2- 사이클로펜틸아미노 - 사이클로펜틸 )-2-에틸-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00175
실시예 11의 일반적인 방법에 따라 시스-N-(2-아미노-사이클로펜틸)-2-에틸-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(중간체 S) 및 사이클로펜탄온으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 369.2 [(M+H)+].
실시예 90
2,4,6- 트라이메틸 - 시스 - N -(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )- 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00176
실시예 5의 일반적인 방법에 따라 시스-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸아민(중간체 Q) 및 2,4,6-트라이메틸벤조산으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 301.2 [(M+H)+].
실시예 91
2- 사이클로프로필 - 시스 - N -(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00177
실시예 5의 일반적인 방법에 따라 시스-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸아민(중간체 Q) 및 2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤조산(중간체 K)으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 367.2 [(M+H)+].
실시예 92 및 93
(+)-N-(2- 사이클로펜틸아미노 - 사이클로펜틸 )-2-에틸-4- 트라이플루오로메틸 -벤즈아마이드 및 (-)-N-(2- 사이클로펜틸아미노 - 사이클로펜틸 )-2-에틸-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00178
시스-N-(2-사이클로펜틸아미노-사이클로펜틸)-2-에틸-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(실시예 89)를 헵탄 중의 4% 에탄올을 사용하는 키랄팩 AD 상에서 분리하였다. 제 1 용리 거울상 이성질체는 (+)-N-(2-사이클로펜틸아미노-사이클로펜틸)-2-에틸-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드이었고, 제 2 거울상 이성질체는 (-)-N-(2-사이클로펜틸아미노-사이클로펜틸)-2-에틸-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드였다. 절대 배열은 측정하지 않았다.
실시예 94
시스 -2-에틸-6- 메틸 - N -(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )- 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00179
실시예 5의 일반적인 방법에 따라 시스-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸아민(중간체 Q) 및 2-에틸-6-메틸벤조산(CAS 106976-50-5)으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 301.3 [(M+H)+].
실시예 95
시스 -2,6- 다이에틸 - N -(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )- 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00180
실시예 5의 일반적인 방법에 따라 시스-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸아민(중간체 Q) 및 2,6-다이에틸벤조산으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 315.2 [(M+H)+].
실시예 96 및 97
(-)-2- 사이클로프로필 - N - 시스 -(-2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )-4- 트라이플 루오로메틸- 벤즈아마이드 및 (+)-2- 사이클로프로필 - N - 시스 -(-2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00181
2-사이클로프로필-시스-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(실시예 91)를 레프로실 키랄 NR 상에서 헵탄 중의 5% 에탄올로 분리하였다. 제 1 용리 거울상 이성질체는 (-)-2-사이클로프로필-N-시스-(-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드, 제 2 거울상 이성질체는 (+)-2-사이클로프로필-N-시스-(-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드였다. 절대 입체화학은 측정하지 않았다.
실시예 98
시스 -2- 사이클로프로필 -6-에틸- N -(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )- 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00182
실시예 5의 일반적인 방법에 따라 시스-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸아민(중간체 Q) 및 2-사이클로프로필-6-에틸-벤조산(중간체 T)으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 327.4 [(M+H)+].
실시예 99
2-에틸-3- 메틸 - N - 시스 -(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00183
실시예 5의 일반적인 방법에 따라 시스-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸아민(중간체 Q) 및 2-에틸-3-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤조산(중간체 U)으로부터 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 369.2 [(M+H)+].
실시예 100
2- 메톡시 -3- 메틸 - N - 시스 -(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00184
실시예 5의 일반적인 방법에 따라 시스-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸아민(중간체 Q) 및 2-메톡시-3-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤조산(중간체 V)으로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 371.2 [(M+H)+].
실시예 101
2- 브로모 -6- 메톡시 - N - 시스 -(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00185
실시예 5의 일반적인 방법에 따라 시스-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸아민(중간체 Q) 및 2-브로모-6-메톡시-4-트라이플루오로메틸-벤조산(중간체 W)으로부터 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 435.2/436.9 [(M+H)+].
실시예 102
N -((1 SR ,2 RS )-2- 사이클로펜틸아미노 - 사이클로펜틸 )-2- 사이클로프로필 -4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00186
실시예 5의 일반적인 방법에 따라 (1RS,2SR)-N-사이클로펜틸-사이클로펜탄-1,2-다이아민(중간체 AE) 및 2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤조산(중간체 K)로부터 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 381.4 [(M+H)+].
실시예 103
시스 -2- 메틸 - N -(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )-4,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00187
실시예 5의 일반적인 방법에 따라 시스-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸아민(중간체 Q) 및 2-메틸-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤조산(CAS 895580-37-7)으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 409.3 [(M+H)+].
실시예 104
시스 -2- 메틸설판일 - N -(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )-4,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00188
실시예 5의 일반적인 방법에 따라 시스-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸아민(중간체 Q) 및 2-메틸설판일-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤조산(CAS 896120-49-3)로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 441.2 [(M+H)+].
실시예 105
시스 -2- 플루오로 - N -(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )-4,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00189
실시예 5의 일반적인 방법에 따라 시스-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸아민(중간체 Q) 및 2-플루오로-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤조산으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 413.2 [(M+H)+].
실시예 106
4- 플루오로 -2,6- 다이메틸 - N - 시스 -(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )- 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00190
실시예 5의 일반적인 방법에 따라 시스-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸아민(중간체 Q) 및 2,6-다이메틸-4-플루오로-벤조산으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 304.9 [(M+H)+].
실시예 107
2- 이소프로폭시 - N -((1 SR ,2 RS )-2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00191
실시예 5의 일반적인 방법에 따라 시스-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸아민(중간체 Q) 및 2-이소프로폭시-4-트라이플루오로메틸-벤조산(중간체 AF)으로부터 표제 화합물을 연갈색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 385.2 [(M+H)+].
실시예 108
시스 -2,6- 다이클로로 - N -(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00192
실시예 5의 일반적인 방법에 따라 시스-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸아민(중간체 Q) 및 2,6-다이클로로-4-트라이플루오로메틸-벤조산(중간체 Y)으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 395.1 [(M+H)+].
실시예 109 및 110
(+)- 시스 - N -2- 사이클로펜틸아미노 - 사이클로펜틸 )-2- 사이클로프로필 -4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드 및 (-)- 시스 - N -2- 사이클로펜틸아미노 - 사이클로펜틸 )-2-사이클로프로필-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00193
N-((1SR,2RS)-2-사이클로펜틸아미노-사이클로펜틸)-2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(실시예 102)를 헵탄 중의 4% 에탄올을 사용하는 키랄팩 AD 상에서 분리하였다. 제 1 용리 거울상 이성질체는 (+)-시스-N-2-사이클로펜틸아미노-사이클로펜틸)-2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드이었고, 제 2 거울상 이성질체는 (-)-시스-N-2-사이클로펜틸아미노-사이클로펜틸)-2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드였다. 절대 배열은 측정하지 않았다.
실시예 111
2- 클로로 - N -((1 SR ,2 RS )-2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )-4,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00194
실시예 5의 일반적인 방법에 따라 시스-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸아민(중간체 Q) 및 2-클로로-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤조산으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 429.1 [(M+H)+].
실시예 112
2-이소프로필-N-((1 SR ,2 RS )-2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00195
실시예 5의 일반적인 방법에 따라 시스-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸아민(중간체 Q) 및 2-이소프로필-4-트라이플루오로메틸-벤조산(중간체 AH)으로부터 표제 화합물을 주황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 369.2 [(M+H)+].
실시예 113
5- 트라이플루오로메틸 -바이페닐-2- 카복실산 ((1 SR ,2 RS )-2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )- 아마이드
Figure 112012023920643-pct00196
실시예 5의 일반적인 방법에 따라 시스-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸아민(중간체 Q) 및 5-트라이플루오로메틸-바이페닐-2-카복실산(중간체 AI)으로부터 표제 화합물을 회백색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 403.3 [(M+H)+].
실시예 114 및 115
(-)-2- 브로모 -6- 메톡시 - N - 시스 -(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )-4- 트라이플 루오로메틸- 벤즈아마이드 및 (+)-2- 브로모 -6- 메톡시 - N - 시스 -(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00197
2-브로모-6-메톡시-N-시스-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(실시예 101)를 레프로실 키랄 NR 상에서 헵탄 중의 8% 에탄올로 분리하였다. 제 1 용리 거울상 이성질체는 (-)-2-브로모-6-메톡시-N-시스-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드, 제 2 거울상 이성질체는 (+)-2-브로모-6-메톡시-N-시스-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드였다. 절대 입체화학은 측정하지 않았다.
실시예 116
2,6- 다이메톡시 - N -((1 SR ,2 RS )-2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )-4- 트라이플루오로 메틸 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00198
실시예 5의 일반적인 방법에 따라 시스-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸아민(중간체 Q) 및 2,6-다이메톡시-4-트라이플루오로메틸-벤조산(중간체 AJ)으로부터 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 387.2 [(M+H)+].
실시예 117
시스 -2- 메틸설판일 - N -(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )-6- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00199
실시예 5의 일반적인 방법에 따라 시스-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸아민(중간체 Q) 및 2-메틸설판일-6-트라이플루오로메틸-벤조산(중간체 Z)으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 373.1 [(M+H)+].
실시예 118 및 119
(+)- 시스 -2- 메틸설판일 - N -(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )-4,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드 및 (-)- 시스 -2- 메틸설판일 - N -(2- 피롤리딘 -1-일-사이클 로펜틸 )-4,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00200
시스-2-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(실시예 104)를 레프로실 키랄 NR 상에서 헵탄 중의 5% 이소프로판올로 분리하였다. 제 1 용리 거울상 이성질체는 (+)-시스-2-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드, 제 2 거울상 이성질체는 (-)-시스-2-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드였다. 절대 입체화학은 측정하지 않았다.
실시예 120 및 121
(-)- 시스 -2- 사이클로프로필 -6-에틸- N -(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )- 벤즈아마이드 및 (+)- 시스 -2- 사이클로프로필 -6-에틸- N -(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )- 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00201
시스-2-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(실시예 104)를 레프로실 키랄 NR 상에서 헵탄 중의 10% 에탄올로 분리하였다. 제 1 용리 거울상 이성질체는 (-)-시스-2-사이클로프로필-6-에틸-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-벤즈아마이드, 제 2 거울상 이성질체는 (+)-시스-2-사이클로프로필-6-에틸-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-벤즈아마이드였다. 절대 입체화학은 측정하지 않았다.
실시예 122
4- 브로모 -2- 메틸 -N-(( 시스 )-2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )- 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00202
실시예 5의 일반적인 방법에 따라 시스-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸아민(중간체 Q) 및 4-브로모-2-메틸-벤조산로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 351.2/353.1 [(M+H)+].
실시예 123
2- 메톡시 -6- 메틸설판일 - N -((1 SR ,2 RS )-2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로부틸 )-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00203
실시예 5의 일반적인 방법에 따라 2-피롤리딘-1-일-사이클로부틸아민 하이드로클로라이드(중간체 AB) 및 2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤조산(중간체 A)으로부터 표제 화합물을 회백색 포움으로서 수득하였다. MS: m/e = 389.2 [(M+H)+]. 2개의 부분입체 이성질체를 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다.
실시예 124
2- 메톡시 -6- 메틸설판일 - N -((1 SR ,2 RS )-2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로프로필 )-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00204
실시예 10의 일반적인 방법에 따라 N-((1SR,2RS)-2-아미노-사이클로프로필)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(중간체 AC) 및 1,4-다이브로모부탄으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 375.2 [(M+H)+].
실시예 125 및 126
(+)- 시스 -2- 플루오로 - N -(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )-4,6- 비스 - 트라이플 루오로메틸- 벤즈아마이드 및 (-)- 시스 -2- 플루오로 - N -(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )-4,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00205
시스-2-플루오로-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(실시예 104)를 레프로실 키랄 NR 상에서 헵탄 중의 3% 에탄올로 분리하였다. 제 1 용리 거울상 이성질체는 (+)-시스-2-플루오로-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드, 제 2 거울상 이성질체는 (-)-시스-2-플루오로-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드였다. 절대 입체화학은 측정하지 않았다.
실시예 127
(+)-2- 메틸설판일 - N -(( 시스 )-2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로헥실 )-4,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00206
2-메틸설판일-N-((시스)-2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(실시예 53)를 레프로실 키랄 NR 상에서 헵탄 중의 3% 에탄올로 분리하였다. 제 1 용리 거울상 이성질체는 (+)-2-메틸설판일-N-((시스)-2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드, 제 2 거울상 이성질체는 순수한 거울상 이성질체로단리시킬 수 없었다. 절대 입체화학은 측정하지 않았다.
실시예 128 및 129
(+)-2,6- 다이클로로 - N - 시스 -(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드 및 (-)-2,6- 다이클로로 - N - 시스 -(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )-4-트라이플루오로메틸- 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00207
2,6-다이클로로-N-시스-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(실시예 107)를 카이랄팍 AD 상에서 헵탄 중의 2% 이소프로판올로 분리하였다. 제 1 용리 거울상 이성질체는 (+)-2,6-다이클로로-N-시스-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드, 제 2 거울상 이성질체는 (-)-2,6-다이클로로-N-시스-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드였다. 절대 입체화학은 측정하지 않았다.
실시예 130
2- 사이클로프로필 - N -(( 시스 )-2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )-4,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00208
실시예 5의 일반적인 방법에 따라 시스-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸아민(중간체 Q) 및 2-사이클로프로필-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤조산(중간체 AN)으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 435.3 [(M+H)+].
실시예 131
2- 사이클로프로필 -6- 메톡시 -N-(( 시스 )-2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )-4 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00209
실시예 5의 일반적인 방법에 따라 시스-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸아민(중간체 Q) 및 2-사이클로프로필-6-메톡시-4-트라이플루오로메틸-벤조산(중간체 AS)으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 397.2 [(M+H)+].
실시예 132
2,6- 다이메틸 -N-(( 시스 )-2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00210
실시예 5의 일반적인 방법에 따라 시스-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸아민(중간체 Q) 및 2,6-다이메틸-4-트라이플루오로메틸-벤조산(중간체 AQ)으로부터 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 355.3 [(M+H)+].
실시예 133
2- 다이플루오로메톡시 -6- 메톡시 -N-(( 시스 )-2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )-4-트 라이플루오로메 틸- 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00211
실시예 5의 일반적인 방법에 따라 시스-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸아민(중간체 Q) 및 2-다이플루오로메톡시-6-메톡시-N-((1S,2R)-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(중간체 AT)로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 423.2 [(M+H)+].
실시예 134
N-(( 시스 )-2- 사이클로펜틸아미노 - 사이클로펜틸 )-2- 메틸설판일 -4,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00212
실시예 5의 일반적인 방법에 따라 (1 RS,2SR)-N-사이클로펜틸-사이클로펜탄-1,2-다이아민(중간체 AE) 및 2-메틸티오-4,6-비스(트라이플루오로메틸)벤조산(CAS 896120-49-3)으로부터 표제 화합물을 연분홍색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 455.3 [(M+H)+].
실시예 135
2- 사이클로부틸 -N-(( 시스 )-2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00213
실시예 5의 일반적인 방법에 따라 시스-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸아민(중간체 Q) 및 2-사이클로부틸-4-트라이플루오로메틸-벤조산(중간체 AP)으로부터 표제 화합물을 연주황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 381.4 [(M+H)+].
실시예 136
2- 사이클로프로필 -N-(( 시스 )-2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로헥실 )-4,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00214
실시예 5의 일반적인 방법에 따라 시스-2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실아민 다이하이드로클로라이드(중간체 F) 및 2-사이클로프로필-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤조산(중간체 AN)으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 449.3 [(M+H)+].
실시예 137
2-에틸-N-(( 시스 )-2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )-4,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00215
실시예 5의 일반적인 방법에 따라 시스-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸아민(중간체 Q) 및 2-에틸-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤조산(중간체 AO)으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 423.3 [(M+H)+].
실시예 138 및 139
(-)-2- 사이클로프로필 -N-((1R,2S 또는 1S, 2R)-2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )-4,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드 및 (+)-2- 사이클로프로필 -N-((1R,2S 또는 1S, 2R)-2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )-4,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00216
시스-2-사이클로프로필-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(실시예 104)를 레프로실 키랄 NR 상에서 헵탄 중의 9% 에탄올로 분리하였다. 제 1 용리 거울상 이성질체는 (-)-2-사이클로프로필-N-((1R,2S 또는 1S, 2R)-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드, 제 2 거울상 이성질체는 (+)-2-사이클로프로필-N-((1R,2S 또는 1S, 2R)-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드였다. 절대 입체화학은 측정하지 않았다.
실시예 140
2-에틸-6- 메톡시 -N-(( 시스 )-2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00217
실시예 5의 일반적인 방법에 따라 시스-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸아민(중간체 Q) 및 2-에틸-6-메톡시-4-트라이플루오로메틸-벤조산(중간체 AR)으로부터 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 385.2 [(M+H)+].
실시예 141 및 142
(+)-2-에틸-N-(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )-4,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 -벤 즈아마이드 및 (-)-2-에틸-N-(2- 피롤리딘 -1-일- 사이클로펜틸 )-4,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012023920643-pct00218
시스-2-에틸-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(실시예 136)를 레프로실 키랄 NR 상에서 헵탄 중의 9% 에탄올로 분리하였다. 제 1 용리 거울상 이성질체는 (+)-2-에틸-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드, 제 2 거울상 이성질체는 (-)-2-에틸-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드였다. 절대 입체화학은 측정하지 않았다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 첨가 염은 중요한 약리학적 특성을 갖는다. 구체적으로, 본 발명의 화합물이 글리신 수송체 I(GlyT-1)의 양호한 억제제인 것이 밝혀졌다.
화합물을 하기 제공된 시험에 따라 조사하였다.
용액 및 물질
DMEM 완전 배지 :
영양분 혼합물 F-12(깁코 라이프 테크놀로지스(Gibco Life-technologies)), 소 태아 혈청(FBS) 5%(깁코 라이프 테크놀로지스), 페니실린/스트렙토마이신 1%(깁코 라이프 테크놀로지스), 하이그로마이신 0.6mg/㎖(깁코 라이프 테크놀로지스), 글루타민 1mM(깁코 라이프 테크놀로지스).
흡수 완충액 ( UB ):
150mM NaCl, 10mM 헤페스-트리스(Hepes-Tris), pH 7.4, 1mM CaCl2, 2.5mM KCl, 2.5mM MgSo4, 10mM (+) D-글루코스. mGlyT1b로 안정적으로 형질감염된 cDNAFlp-in(상표)-CHO(인비트로겐(Invitrogen) 카탈로그 번호 R758-07) 세포.
글리신 흡수 억제 분석( mGlyT -1b)
1일에, mGlyT-lb cDNA로 형질감염된 포유동물 세포(Flp-in(상표)-CHO)를 96-웰 배양 접시에서 하이그로마이신 없이 완전 F-12 배지에서 40,000 세포/웰의 밀도로 평판배양하였다. 2일에, 배지를 흡입하고 세포들을 흡수 완충액(UB)으로 2회 세척하였다. 이어서 세포를 (i) 어떠한 잠재적인 경쟁자 없이, (ii) 10mM 비-방사활성 글리신, (iii) 소정 농도의 잠재적 억제제로, 22℃에서 20분 동안 배양하였다. 소정 범위의 농도의 잠재적인 억제제를 사용하여 억제제의 농도를 계산하기 위한 데이터를 생성하고 결과적으로 50%의 효과를 야기하였다(예를 들어, IC50, 50%의 글리신 흡수를 억제하는 경쟁자의 농도). 이어서 [3H]-글리신 60nM(11 내지 16 Ci/mmol) 및 25μM 비-방사활성 글리신을 함유하는 용액을 바로 첨가하였다. 플레이트를 적절히 진탕하면서 배양하고 반응을 혼합물 흡입에 의해 중지하고 빙랭 UB로 세척하였다(3회). 세포를 섬광방출 액체로 용해하고 3시간 동안 진탕하고, 세포에서 방사활성을 섬광방출 계수기를 사용하면서 계수하였다.
실시예 1 내지 60에 기재된 화합물은 1.0μM 미만의 IC50 데이터를 갖는다. 바람직한 화합물 1 내지 141에 대한 IC50 데이터(0.1μM 미만)가 표 1에 제공된다.
[표 1]
Figure 112012023920643-pct00219
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터는, 예를 들어 약학 제제의 형태인 약제로서 사용될 수 있다. 약학 제제는, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 경구적으로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 직장으로, 예를 들어 좌제 형태로 수행되거나, 비경구적으로, 예를 들어 주사 용액 형태로 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터는 약학 제제의 생산을 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을 사용할 수 있으며, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체이다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적절한 담체는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 속성에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 통상적으로 어떠한 담체도 요구되지 않는다. 용액 및 시럽의 제조를 위한 적절한 담체는, 예를 들어 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌제를 위한 적절한 담체는, 예를 들어 천연 오일 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충액, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한 이들은 여전히 다른 치료학적으로 가치있는 물질을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터 및 치료학적으로 불활성인 담체를 함유하는 약제가 또한 본 발명의 목적이고, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터, 및 경우에 따라 하나 이상의 다른 치료학적으로 가치있는 물질을 하나 이상의 치료학적 불활성 담체와 함께 생약 투여 형태로 혼합하는 것을 포함하는, 이의 제조 방법이 또한 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 적응증은, 중추신경계의 장애를 포함하는 것으로, 예를 들어 정신분열증, 인지 손상 및 알츠하이머병의 치료 또는 예방이다.
투여량은 다양한 범위 안에서 변할 수 있고, 당연히 각각의 구체적인 경우에 개별적인 요건에 맞게 조절되어야 한다. 경구 투여의 경우, 성인에 대한 투여량은 화학식 I의 화합물의 일일 당 약 0.01 내지 약 1,000mg 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 상응하는 양으로 변할 수 있다. 일일 투여량은 단일 투여량 또는 분할된 투여량으로서 투여될 수 있고, 게다가 상한치는 권고된 것으로 밝혀진 경우 초과할 수 있다.
정제 제형(습윤 과립)
Figure 112012023920643-pct00220
제조 과정
1. 품목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조한다.
3. 과립을 적절한 밀링 장치로 통과시킨다.
4. 품목 5를 첨가하고 3분 동안 혼합하고, 적절한 압력으로 압축한다.
캡슐 제형
Figure 112012023920643-pct00221
제조 과정
1. 품목 1, 2 및 3을 30분 동안 적절한 혼합기에서 혼합한다.
2. 품목 4 및 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적절한 캡슐에 충전한다.

Claims (27)

  1. 정신병, 학습과 기억 장애, 주의력 결핍, 정신 분열증, 치매 장애 또는 알츠하이머 병의 치료를 위한, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 또는 광학 이성질체를 함유한 약제:
    [화학식 I]
    Figure 112013088329996-pct00222

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, -(CH2)o-사이클로알킬(이때, o는 0 또는 1임), 벤질 또는 헤테로사이클로알킬이거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 N 원자와 함께, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-S-(CH2)2-, -(CH2)2-NR-(CH2)2-, -(CH2)2-C(O)-(CH2)2-, -(CH2)2-CF2-(CH2)2-, -CH2-CHR-(CH2)2, -CHR-(CH2)3, CHR-(CH2)2-CHR-를 함유한 고리이거나 또는 2,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-2-카복실산 3급-부틸 에스터 고리이고, 이때 R은 하이드록시, 할로겐, 사이클로알킬, 또는 C(O)O-C1-C7 알킬이고;
    X는 -(CH2)4-, -(CH2)3-, -(CH2)2- 또는 -CH2-이고;
    R3는 S-C1-C7 알킬, CF3, OCHF2, C1-C7 알콕시, C1-C7 알킬, 페닐, 사이클로알킬 또는 할로겐이고;
    R4는 CF3, C1-C7 알콕시, C1-C7 알킬 또는 할로겐이고;
    n은 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이,
    시스-2-메톡시-6-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    시스-2-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (-)-시스-2-메톡시-6-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (+)-시스-2-메톡시-6-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (-)-시스-2-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    2-메틸설판일-N-((시스-2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    2-메톡시-6-메틸설판일-N-((1RS,2SR)-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (-)-2-메톡시-6-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (+)-2-메톡시-6-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (+)-2-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (-)-2-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    시스-2-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (+)-시스-2-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (-)-시스-2-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    시스-N-(2-사이클로부틸아미노-사이클로헥실)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    N-((1RS,2SR)-2-사이클로펜틸아미노-사이클로헥실)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (+)-N-(2-사이클로펜틸아미노-사이클로헥실)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    N-((1RS,2SR)-2-사이클로부틸아미노-사이클로펜틸)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (-)-시스-N-(-2-사이클로부틸아미노-사이클로펜틸)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    N-((1RS,2SR)-2-사이클로펜틸아미노-사이클로펜틸)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (-)-N-(2-사이클로펜틸아미노-사이클로펜틸)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    시스-2-사이클로프로필-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (-)-시스-2-사이클로프로필-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (+)-시스-2-사이클로프로필-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    2-사이클로프로필-시스-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (-)-2-사이클로프로필-N-시스-(-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드 및 (+)-2-사이클로프로필-N-시스-(-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    시스-2-사이클로프로필-6-에틸-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-벤즈아마이드;
    (-)-시스-2-사이클로프로필-6-에틸-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-벤즈아마이드;
    (+)-시스-2-사이클로프로필-6-에틸-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-벤즈아마이드;
    시스-N-(2-사이클로펜틸아미노-사이클로헥실)-2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (-)-N-시스-(2-사이클로펜틸아미노-사이클로헥실)-2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (+)-N-시스-(2-사이클로펜틸아미노-사이클로헥실)-2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    N-((1SR,2RS)-2-사이클로펜틸아미노-사이클로펜틸)-2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (+)-시스-N-2-사이클로펜틸아미노-사이클로펜틸)-2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (-)-시스-N-2-사이클로펜틸아미노-사이클로펜틸)-2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    시스-2-에틸-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    N-((1RS,2SR)-2-사이클로펜틸아미노-사이클로헥실)-2-메톡시-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    시스-2-메톡시-N-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-사이클로헥실]-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(2개의 부분입체 이성질체의 혼합물);
    2-메틸-N-((시스-2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (-)-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-2,4-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    시스-2-에틸-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    시스-N-(2-사이클로펜틸아미노-사이클로펜틸)-2-에틸-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (+)-N-(2-사이클로펜틸아미노-사이클로펜틸)-2-에틸-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    시스-2-에틸-6-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-벤즈아마이드;
    2-브로모-6-메톡시-N-시스-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    시스-2-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    시스-2-플루오로-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    시스-2,6-다이클로로-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (-)-2-브로모-6-메톡시-N-시스-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (+)-2-브로모-6-메톡시-N-시스-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (-)-시스-2-플루오로-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (+)-2-메틸설판일-N-((시스)-2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (+)-2,6-다이클로로-N-시스-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (-)-2,6-다이클로로-N-시스-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    2-사이클로프로필-N-((시스)-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    2-사이클로프로필-6-메톡시-N-((시스)-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4 트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    2,6-다이메틸-N-((시스)-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    2-다이플루오로메톡시-6-메톡시-N-((시스)-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    N-((시스)-2-사이클로펜틸아미노-사이클로펜틸)-2-메틸설판일-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    2-사이클로프로필-N-((시스)-2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    2-에틸-N-((시스)-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (-)-2-사이클로프로필-N-((1R,2S 또는 1S, 2R)-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (+)-2-사이클로프로필-N-((1R,2S 또는 1S, 2R)-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    2-에틸-6-메톡시-N-((시스)-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (+)-2-에틸-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드; 또는
    (-)-2-에틸-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드
    인, 약제.
  3. 제 1 항에서 정의된 화학식 I에 포함되는 하기 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 또는 광학 이성질체:
    [화학식 IA]
    Figure 112013088329996-pct00223

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, -(CH2)o-사이클로알킬(이때, o는 0 또는 1임), 벤질 또는 헤테로사이클로알킬이거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 N 원자와 함께, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-S-(CH2)2-, -(CH2)2-NR-(CH2)2-, -(CH2)2-C(O)-(CH2)2-, -(CH2)2-CF2-(CH2)2-, -CH2-CHR-(CH2)2, -CHR-(CH2)3, CHR-(CH2)2-CHR-를 함유한 고리이거나 또는 2,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-2-카복실산 3급-부틸 에스터 고리이고; 이때 R은 하이드록시, 할로겐, 사이클로알킬, 또는 C(O)O-C1-C7 알킬이고;
    X는 -(CH2)4-, -(CH2)3-, -(CH2)2- 또는 -CH2-이고;
    R4는 CF3, C1-C7 알콕시, C1-C7 알킬 또는 할로겐이고;
    n은 1 또는 2이다.
  4. 제 3 항에 있어서,
    하기 화학식 IA-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 또는 광학 이성질체:
    [화학식 IA-1]
    Figure 112013088329996-pct00224

    상기 식에서,
    R4는 CF3, C1-C7 알콕시, C1-C7 알킬 또는 할로겐이고,
    n은 1 또는 2이다.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 화합물이,
    시스-2-메톡시-6-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    시스-2-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (-)-시스-2-메톡시-6-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (+)-시스-2-메톡시-6-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (-)-시스-2-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    2-메틸설판일-N-((시스-2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드; 또는
    (+)-2-메틸설판일-N-((시스)-2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드
    인, 화합물.
  6. 제 3 항에 있어서,
    하기 화학식 IA-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 또는 광학 이성질체:
    [화학식 IA-2]
    Figure 112013088329996-pct00225

    상기 식에서,
    R4는 CF3, C1-C7 알콕시, C1-C7 알킬 또는 할로겐이고,
    n은 1 또는 2이다.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 화합물이,
    2-메톡시-6-메틸설판일-N-((1RS,2SR)-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (-)-2-메톡시-6-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (+)-2-메톡시-6-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (+)-2-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (-)-2-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    시스-2-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (+)-시스-2-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드; 또는
    (-)-시스-2-메틸설판일-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드
    인, 화합물.
  8. 제 3 항에 있어서,
    하기 화학식 IA-3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 또는 광학 이성질체:
    [화학식 IA-3]
    Figure 112013088329996-pct00226

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, -(CH2)o-사이클로알킬(이때, o는 0 또는 1임), 벤질 또는 헤테로사이클로알킬이고;
    R4는 CF3, C1-C7 알콕시, C1-C7 알킬 또는 할로겐이고;
    n은 1 또는 2이다.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 화합물이,
    시스-N-(2-사이클로부틸아미노-사이클로헥실)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    N-((1RS,2SR)-2-사이클로펜틸아미노-사이클로헥실)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드; 또는
    (+)-N-(2-사이클로펜틸아미노-사이클로헥실)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드
    인, 화합물.
  10. 제 3 항에 있어서,
    하기 화학식 IA-4의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 또는 광학 이성질체:
    [화학식 IA-4]
    Figure 112013088329996-pct00227

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, -(CH2)o-사이클로알킬(이때, o는 0 또는 1임), 벤질 또는 헤테로사이클로알킬이고;
    R4는 CF3, C1-C7 알콕시, C1-C7 알킬 또는 할로겐이고;
    n은 1 또는 2이다.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 화합물이,
    N-((1RS,2SR)-2-사이클로부틸아미노-사이클로펜틸)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (-)-시스-N-(-2-사이클로부틸아미노-사이클로펜틸)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    N-((1RS,2SR)-2-사이클로펜틸아미노-사이클로펜틸)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (-)-N-(2-사이클로펜틸아미노-사이클로펜틸)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드; 또는
    N-((시스)-2-사이클로펜틸아미노-사이클로펜틸)-2-메틸설판일-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드
    인, 화합물.
  12. 제 1 항에 정의된 화학식 I에 포함되는 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 또는 광학 이성질체:
    [화학식 IB]
    Figure 112013088329996-pct00228

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, -(CH2)o-사이클로알킬(이때, o는 0 또는 1임), 벤질 또는 헤테로사이클로알킬이거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 N 원자와 함께, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-S-(CH2)2-, -(CH2)2-NR-(CH2)2-, -(CH2)2-C(O)-(CH2)2-, -(CH2)2-CF2-(CH2)2-, -CH2-CHR-(CH2)2, -CHR-(CH2)3, CHR-(CH2)2-CHR-를 함유한 고리이거나 또는 2,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-2-카복실산 3급-부틸 에스터 고리이고; 이때 R은 하이드록시, 할로겐, 사이클로알킬, 또는 C(O)O-C1-C7 알킬이고;
    X는 -(CH2)4-, -(CH2)3-, -(CH2)2- 또는 -CH2-이고;
    R4는 CF3, C1-C7 알콕시, C1-C7 알킬, 할로겐이고;
    n은 1 또는 2이다.
  13. 제 12 항에 있어서,
    하기 화학식 IB-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 또는 광학 이성질체:
    [화학식 IB-1]
    Figure 112013088329996-pct00229

    상기 식에서,
    R4는 CF3, C1-C7 알콕시, C1-C7 알킬 또는 할로겐이고,
    n은 1 또는 2이다.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 화합물이,
    시스-2-사이클로프로필-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (-)-시스-2-사이클로프로필-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (+)-시스-2-사이클로프로필-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드; 또는
    2-사이클로프로필-N-((시스)-2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드
    인, 화합물.
  15. 제 12 항에 있어서,
    하기 화학식 IB-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 또는 광학 이성질체:
    [화학식 IB-2]
    Figure 112013088329996-pct00230

    상기 식에서,
    R4는 CF3, C1-C7 알콕시, C1-C7 알킬 또는 할로겐이고,
    n은 1 또는 2이다.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 화합물이,
    2-사이클로프로필-시스-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (-)-2-사이클로프로필-N-시스-(-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드 및 (+)-2-사이클로프로필-N-시스-(-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    시스-2-사이클로프로필-6-에틸-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-벤즈아마이드;
    (-)-시스-2-사이클로프로필-6-에틸-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-벤즈아마이드;
    (+)-시스-2-사이클로프로필-6-에틸-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-벤즈아마이드;
    2-사이클로프로필-N-((시스)-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    2-사이클로프로필-6-메톡시-N-((시스)-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4 트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (-)-2-사이클로프로필-N-((1R,2S 또는 1S, 2R)-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드; 또는
    (+)-2-사이클로프로필-N-((1R,2S 또는 1S, 2R)-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드
    인, 화합물.
  17. 제 12 항에 있어서,
    하기 화학식 IB-3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 또는 광학 이성질체:
    [화학식 IB-3]
    Figure 112013088329996-pct00231

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, -(CH2)o-사이클로알킬(이때, o는 0 또는 1임), 벤질 또는 헤테로사이클로알킬이고;
    R4는 CF3, C1-C7 알콕시, C1-C7 알킬 또는 할로겐이고;
    n은 1 또는 2이다.
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 화합물이,
    시스-N-(2-사이클로펜틸아미노-사이클로헥실)-2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    시스-N-(2-사이클로펜틸아미노-사이클로헥실)-2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (-)-N-시스-(2-사이클로펜틸아미노-사이클로헥실)-2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드; 및
    (+)-N-시스-(2-사이클로펜틸아미노-사이클로헥실)-2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드
    인, 화합물.
  19. 제 12 항에 있어서,
    하기 화학식 IB-4의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 또는 광학 이성질체:
    [화학식 IB-4]
    Figure 112013088329996-pct00232

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, -(CH2)o-사이클로알킬(이때, o는 0 또는 1임), 벤질 또는 헤테로사이클로알킬이고;
    R4는 CF3, C1-C7 알콕시, C1-C7 알킬 또는 할로겐이고;
    n은 1 또는 2이다.
  20. 제 19 항에 있어서,
    상기 화합물이,
    N-((1SR,2RS)-2-사이클로펜틸아미노-사이클로펜틸)-2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (+)-시스-N-2-사이클로펜틸아미노-사이클로펜틸)-2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드; 또는
    (-)-시스-N-2-사이클로펜틸아미노-사이클로펜틸)-2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드
    인, 화합물.
  21. 시스-2-에틸-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    N-((1RS,2SR)-2-사이클로펜틸아미노-사이클로헥실)-2-메톡시-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    시스-2-메톡시-N-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-사이클로헥실]-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(2개의 부분입체 이성질체의 혼합물);
    2-메틸-N-((시스-2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (-)-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-2,4-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    시스-2-에틸-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    시스-N-(2-사이클로펜틸아미노-사이클로펜틸)-2-에틸-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (+)-N-(2-사이클로펜틸아미노-사이클로펜틸)-2-에틸-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    시스-2-에틸-6-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-벤즈아마이드;
    2-브로모-6-메톡시-N-시스-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    시스-2-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    시스-2-플루오로-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    시스-2,6-다이클로로-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (-)-2-브로모-6-메톡시-N-시스-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (+)-2-브로모-6-메톡시-N-시스-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (+)-2,6-다이클로로-N-시스-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (-)-2,6-다이클로로-N-시스-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    2,6-다이메틸-N-((시스)-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    2-다이플루오로메톡시-6-메톡시-N-((시스)-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    2-에틸-N-((시스)-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    2-에틸-6-메톡시-N-((시스)-2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (+)-2-에틸-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드; 또는
    (-)-2-에틸-N-(2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드
    인, 제 1 항에 기재된 화학식 I의 화합물.
  22. a) HATU(o-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)로부터 선택된 활성화제의 존재 하에 하기 화학식 1의 화합물과 하기 화학식 2의 산을 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 수득하고, 수득된 화합물을 화학식 NHR1R2의 아마이드에 의해 환원적으로 아미노화시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 1]
    Figure 112013088329996-pct00233

    [화학식 2]
    Figure 112013088329996-pct00234

    [화학식 3]
    Figure 112013088329996-pct00235

    [화학식 I]
    Figure 112013088329996-pct00236

    [상기 식에서, 치환기들은 제 1 항에 정의된 바와 같다]; 또는
    b) 화학식 I에서 R1 및 R2가 H인 하기 화학식 I'의 화합물을 다이-브로모 알킬 또는 헤테로알킬 화합물과 반응시켜 하기 기 정의를 가진 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 I']
    Figure 112013088329996-pct00237

    [화학식 I]
    Figure 112013088329996-pct00238

    [상기 식에서,
    R1 및 R2는 이들이 부착된 N 원자와 함께, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-S-(CH2)2-, -(CH2)2-NR-(CH2)2-, -(CH2)2-C(O)-(CH2)2-, -(CH2)2-CF2-(CH2)2-, -CH2-CHR-(CH2)2, -CHR-(CH2)3, CHR-(CH2)2-CHR-를 함유하는 고리이거나, 2,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-2-카복실산 3급-부틸 에스터 고리이고, 이때 R은 하이드록시, 할로겐, 사이클로알킬, 또는 C(O)O-C1-C7 알킬이고, 다른 치환기들은 상기에 기재된 바와 같다]; 및
    필요한 경우, 상기에서 수득한 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환하는 단계
    를 포함하는, 제 1 항에 기재된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법.
  23. 정신병, 통증, 학습과 기억 장애, 주의력 결핍, 정신 분열증, 치매 장애 및 알츠하이머 병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병의 치료를 위한, 제 3 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약제.
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
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