JP5538542B2 - 炭素環式GlyT1受容体アンタゴニスト - Google Patents
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Description
[式中、
R1/R2は、各々独立して、水素、低級アルキル、−CH2)o−シクロアルキル(oは0又は1である)、又はベンジル又はヘテロシクロアルキルであるか;
又はR1及びR2は、それらが結合しているN原子と一緒になって、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)5−、−(CH2)2−O−(CH2)2−、−(CH2)2−S−(CH2)2−、−(CH2)2−NR−(CH2)2−、−(CH2)2−C(O)−(CH2)2−、−(CH2)2−CF2−(CH2)2−、−CH2−CHR−(CH2)2、−CHR−(CH2)3、CHR−(CH2)2−CHR−を含む環であるか、又は2,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル環であり、そしてRは、ヒドロキシ、ハロゲン、シクロアルキル又はC(O)O−低級アルキルであり;
Xは、−(CH2)4−、−(CH2)3−、−(CH2)2−又は−CH2−であり;
R3は、S−低級アルキル、CF3、OCHF2、低級アルコキシ、低級アルキル、フェニル、シクロアルキル又はハロゲンであり;
R4は、CF3、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲンであり、そして
nは、1又は2である]
で示される化合物、又はその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び/もしくは光学異性体の使用に関する。
[式中、
R1/R2は、各々独立して水素、低級アルキル、−CH2)o−シクロアルキル(oは0又は1である)、又はベンジル又はヘテロシクロアルキルであるか;
又はR1及びR2は、それらが結合しているN原子と一緒になって、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)5−、−(CH2)2−O−(CH2)2−、−(CH2)2−S−(CH2)2−、−(CH2)2−NR−(CH2)2−、−(CH2)2−C(O)−(CH2)2−、−(CH2)2−CF2−(CH2)2−、−CH2−CHR−(CH2)2、−CHR−(CH2)3、CHR−(CH2)2−CHR−を含む環であるか、又は2,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル環であり、そしてRは、ヒドロキシ、ハロゲン、シクロアルキル又はC(O)O−低級アルキルであり;
Xは、−(CH2)4−、−(CH2)3−、−(CH2)2−又は−CH2−であり;
R4は、CF3、低級アルコキシ、低級アルキル又はハロゲンであり、そして
nは、1又は2である]
で示される化合物、又はその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び/もしくは光学異性体。
[式中、
R4は、CF3、低級アルコキシ、低級アルキル又はハロゲンであり、そして
nは、1又は2である]
で示される化合物、又はその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び/もしくは光学異性体。
cis−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−2−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−cis−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(+)−cis−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−cis−2−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
2−メチルスルファニル−N−((cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド又は
(+)−2−メチルスルファニル−N−((cis)−2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドである。
[式中、
R4は、CF3、低級アルコキシ、低級アルキル又はハロゲンであり、そして
nは、1又は2である]
で示される化合物、又はその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び/もしくは光学異性体、例えば下記の化合物:
2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−((1RS,2SR)−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(+)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(+)−2−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−2−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−2−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(+)−cis−2−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド又は
(−)−cis−2−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド。
[式中、
R1/R2は、各々独立して、水素、低級アルキル、−CH2)o−シクロアルキル(oは0又は1である)、又はベンジル又はヘテロシクロアルキルであり;
R4は、CF3、低級アルコキシ、低級アルキル又はハロゲンであり、そして
nは、1又は2である]
で示される化合物、又はその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び/もしくは光学異性体、例えば下記の化合物:
cis−N−(2−シクロブチルアミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
N−((1RS,2SR)−2−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド又は
(+)−N−(2−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド。
[式中、
R1/R2は、各々独立して、水素、低級アルキル、−CH2)o−シクロアルキル(oは0又は1である)、又はベンジル又はヘテロシクロアルキルであり;
R4は、CF3、低級アルコキシ、低級アルキル又はハロゲンであり、そして
nは、1又は2である]
で示される化合物、又はその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び/もしくは光学異性体、例えば下記の化合物:
N−((1RS,2SR)−2−シクロブチルアミノ−シクロペンチル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−cis−N−(−2−シクロブチルアミノ−シクロペンチル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
N−((1RS,2SR)−2−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−N−(2−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド又は
N−((cis)−2−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル)−2−メチルスルファニル−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド。
[式中、
R1/R2は、各々独立して、水素、低級アルキル、−CH2)o−シクロアルキル(oは0又は1である)、又はベンジル又はヘテロシクロアルキルであるか;
又はR1及びR2は、それらが結合しているN原子と一緒になって、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)5−、−(CH2)2−O−(CH2)2−、−(CH2)2−S−(CH2)2−、−(CH2)2−NR−(CH2)2−、−(CH2)2−C(O)−(CH2)2−、−(CH2)2−CF2−(CH2)2−、−CH2−CHR−(CH2)2、−CHR−(CH2)3、CHR−(CH2)2−CHR−を含む環であるか、又は2,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル環であり、そしてRは、ヒドロキシ、ハロゲン、シクロアルキル又はC(O)O−低級アルキルであり;
Xは、−(CH2)4−、−(CH2)3−、−(CH2)2−又は−CH2−であり;
R4は、CF3、低級アルコキシ、低級アルキル又はハロゲンであり、そして
nは、1又は2である]
で示される化合物、又はその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び/もしくは光学異性体。
[式中、
R4は、CF3、低級アルコキシ、低級アルキル又はハロゲンであり、そして
nは、1又は2である]
で示される化合物、又はその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び/もしくは光学異性体。
cis−2−シクロプロピル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−cis−2−シクロプロピル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(+)−cis−2−シクロプロピル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド又は
2−シクロプロピル−N−((cis)−2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドである。
[式中、
R4は、CF3、低級アルコキシ、低級アルキル又はハロゲンであり、そして
nは、1又は2である]
で示される化合物、又はその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び/もしくは光学異性体、例えば下記の化合物:
2−シクロプロピル−cis−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−2−シクロプロピル−N−cis−(−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び(+)−2−シクロプロピル−N−cis−(−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−2−シクロプロピル−6−エチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−ベンズアミド、
(−)−cis−2−シクロプロピル−6−エチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−ベンズアミド、
(+)−cis−2−シクロプロピル−6−エチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−ベンズアミド、
2−シクロプロピル−N−((cis)−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
2−シクロプロピル−6−メトキシ−N−((cis)−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−2−シクロプロピル−N−((1R,2S又は1S,2R)−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド又は
(+)−2−シクロプロピル−N−((1R,2S又は1S,2R)−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド。
[式中、
R1/R2は、各々独立して、水素、低級アルキル、−CH2)o−シクロアルキル(oは0又は1である)、又はベンジル又はヘテロシクロアルキルであり;
R4は、CF3、低級アルコキシ、低級アルキル又はハロゲンであり、そして
nは、1又は2である]
で示される化合物、又はその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び/もしくは光学異性体、例えば下記の化合物:
cis−N−(2−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル)−2−シクロプロピル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−N−cis−(2−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル)−2−シクロプロピル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び
(+)−N−cis−(2−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル)−2−シクロプロピル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド。
[式中、
R1/R2は、各々独立して、水素、低級アルキル、−CH2)o−シクロアルキル(oは0又は1である)、又はベンジル又はヘテロシクロアルキルであり;
R4は、CF3、低級アルコキシ、低級アルキル又はハロゲンであり、そして
nは、1又は2である]
で示される化合物、又はその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び/もしくは光学異性体、例えば下記の化合物:
N−((1SR,2RS)−2−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル)−2−シクロプロピル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(+)−cis−N−2−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル)−2−シクロプロピル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド又は
(−)−cis−N−2−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル)−2−シクロプロピル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド。
で示される新規な化合物は、
cis−2−エチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
N−((1RS,2SR)−2−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−2−メトキシ−N−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−シクロヘキシル]−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド(2種のジアステレオマーの混合物)、
2−メチル−N−((cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−2−エチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−N−(2−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル)−2−エチル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(+)−N−(2−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル)−2−エチル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−2−エチル−6−メチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−ベンズアミド、
2−ブロモ−6−メトキシ−N−cis−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−2−メチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−2−フルオロ−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−2,6−ジクロロ−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−2−ブロモ−6−メトキシ−N−cis−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(+)−2−ブロモ−6−メトキシ−N−cis−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(+)−2,6−ジクロロ−N−cis−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−2,6−ジクロロ−N−cis−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
2,6−ジメチル−N−((cis)−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
2−ジフルオロメトキシ−6−メトキシ−N−((cis)−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
2−エチル−N−((cis)−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
2−エチル−6−メトキシ−N−((cis)−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(+)−2−エチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド又は
(−)−2−エチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドである。
cis−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−2−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−cis−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(+)−cis−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−cis−2−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
2−メチルスルファニル−N−((cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−((1RS,2SR)−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(+)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(+)−2−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−2−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−2−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(+)−cis−2−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−cis−2−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−N−(2−シクロブチルアミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
N−((1RS,2SR)−2−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(+)−N−(2−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
N−((1RS,2SR)−2−シクロブチルアミノ−シクロペンチル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−cis−N−(−2−シクロブチルアミノ−シクロペンチル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
N−((1RS,2SR)−2−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−N−(2−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−2−シクロプロピル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−cis−2−シクロプロピル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(+)−cis−2−シクロプロピル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
2−シクロプロピル−cis−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−2−シクロプロピル−N−cis−(−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び(+)−2−シクロプロピル−N−cis−(−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−2−シクロプロピル−6−エチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−ベンズアミド、
(−)−cis−2−シクロプロピル−6−エチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−ベンズアミド、
(+)−cis−2−シクロプロピル−6−エチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−ベンズアミド、
cis−N−(2−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル)−2−シクロプロピル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−N−cis−(2−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル)−2−シクロプロピル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(+)−N−cis−(2−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル)−2−シクロプロピル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
N−((1SR,2RS)−2−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル)−2−シクロプロピル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(+)−cis−N−2−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル)−2−シクロプロピル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−cis−N−2−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル)−2−シクロプロピル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−2−エチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
N−((1RS,2SR)−2−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−2−メトキシ−N−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−シクロヘキシル]−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド(2種のジアステレオマーの混合物)、
2−メチル−N−((cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−2−エチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−N−(2−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル)−2−エチル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(+)−N−(2−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル)−2−エチル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−2−エチル−6−メチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−ベンズアミド、
2−ブロモ−6−メトキシ−N−cis−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−2−メチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−2−フルオロ−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−2,6−ジクロロ−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−2−ブロモ−6−メトキシ−N−cis−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(+)−2−ブロモ−6−メトキシ−N−cis−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−cis−2−フルオロ−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(+)−2−メチルスルファニル−N−((cis)−2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(+)−2,6−ジクロロ−N−cis−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−2,6−ジクロロ−N−cis−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
2−シクロプロピル−N−((cis)−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
2−シクロプロピル−6−メトキシ−N−((cis)−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
2,6−ジメチル−N−((cis)−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
2−ジフルオロメトキシ−6−メトキシ−N−((cis)−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
N−((cis)−2−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル)−2−メチルスルファニル−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
2−シクロプロピル−N−((cis)−2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
2−エチル−N−((cis)−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−2−シクロプロピル−N−((1R,2S又は1S,2R)−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(+)−2−シクロプロピル−N−((1R,2S又は1S,2R)−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
2−エチル−6−メトキシ−N−((cis)−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(+)−2−エチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド又は
(−)−2−エチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド。
a)式1:
で示される化合物を、式2:
で示される酸と、HATU(o−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート)のような活性化剤の存在下で反応させて、式3:
で示される化合物を得て、そして得られた化合物を、式NHR1R2のアミンを用いて還元的にアミノ化して、式(I):
[式中、置換基は上記と同義である]で示される化合物を得ること、あるいは
b)式(I):
(R1及びR2がHである)
で示される化合物を、対応するジブロモアルキル又はヘテロアルキル化合物と反応させて、式(I):
[式中、R1及びR2は、それらが結合しているN原子と一緒になって、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)5−、−(CH2)2−O−(CH2)2−、−(CH2)2−S−(CH2)2−、−(CH2)2−NR−(CH2)2−、−(CH2)2−C(O)−(CH2)2−、−(CH2)2−CF2−(CH2)2−、−CH2−CHR−(CH2)2、−CHR−(CH2)3、CHR−(CH2)2−CHR−を含む環であるか、又は2,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル環であり、そしてRは、ヒドロキシ、ハロゲン、シクロアルキル又はC(O)O−低級アルキルであり、そして他の置換基は、上記記載のとおりである]
で示される化合物を得ること、及び
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換することを含む。
スキーム1
このスキームは、Xが−(CH2)4−である式(I)の化合物を導く。
2−アミノ−シクロヘキサノン 1−1(CAS 6946-05-0)を、酸とカップリング試薬O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート(=HATU)を用いてジメチルホルムアミド中でカップリングさせ、アミド3−1を得る。還元的アミノ化は、式(I)の化合物のcis−及びtrans−化合物の混合物を与え、これはカラムクロマトグラフィーにより分離することができる。
幾つかの酸は、スキーム2に従って調製する:酸4を、sec−ブチルリチウム/N,N,N’N’−テトラメチルエチレンジアミン錯体を用いて、−70℃、THF中で脱プロトン化する。ジメチルジスルフィドを用いたクエンチは、オルト−メチルスルファニル安息香酸5を与える。
このスキームは、Xが−(CH2)4−であり、R1及びR2が、それらが結合しているN原子と一緒になって−(CH2)4−を含む環である、式(I)の化合物を導く。
1−N−Boc−1,2−cis−シクロヘキシルジアミン 6(CAS 184954-75-4)を、1,4−ジブロモブタンと反応させてピロリジン7とする。Boc−保護基を、ジオキサン中のHClを用いて開裂させ、構成要素8を得て、これを種々の酸と、カップリング試薬O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート(=HATU)を用いてジメチルホルムアミド中でカップリングして、アミド(I)を得る。
このスキームは、Xが−(CH2)4−である、式(I)の化合物を導く。
1,2−cis−シクロヘキシルジアミン 9を、種々の酸と、カップリング試薬O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート(=HATU)を用いて、ジメチルホルムアミド中でカップリングさせてアミド10を得る。10の遊離アミン基は、還元的アミノ化を用いてアルキルブロミドによるか又はアルデヒドもしくはケトンによりアルキル化され、最終化合物(I)を与える。
このスキームは、Xが−(CH2)4−である、式(I)の化合物を導く。
アミンは、還元的にアミノ化され、最終化合物(I)を生成する。R2=CH3である場合、ギ酸中のホルムアルデヒド水溶液の混合物が用いられる。
このスキームは、Xが−(CH2)3−である、式(I)の化合物を導く。
2−アミノ−シクロペンタノン二塩酸塩 12(CAS 5464-16-4)を、酸と、カップリング試薬O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート(=HATU)を用いてジメチルホルムアミド中でカップリングして、アミド13を得る。還元的アミノ化は、式(I)の化合物のcis及びtrans−化合物の混合物を与え、これはカラムクロマトグラフィーにより分離することができる。
このスキームは、Xが−(CH2)3−である、式(I)の化合物を導く。
[(1RS,2SR)−2−アミノシクロペンチル−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステル(CAS 365996-19-6)14を、種々の酸と、カップリング試薬O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート(=HATU)を用いて、ジメチルホルムアミド中でカップリングして、アミド15を得る。Boc−保護基は、ジオキサン中塩酸で開裂され、(I)(R1/R2がHである)を与える。
このスキームは、Xが−(CH2)3−であり、R1/R2が一緒になってピロリジン環を形成する、式(I)の化合物を導く。
[(1RS,2SR)−2−アミノシクロペンチル−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステル14(CAS 365996-19-6)を、1,4−ジブロモブタンと反応させて、ピロリジン16とする。Boc−保護基をジオキサン中HClを用いて開裂させ、構成要素17を得て、これを種々の酸と、カップリング試薬O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート(=HATU)を用いて、ジメチルホルムアミド中でカップリングして、アミド(I)を得る。
幾つかの酸は、スキーム10に従って調製する:アルデヒド18を、亜塩素酸ナトリウム及びリン酸二水素ナトリウムの混合物を用いて、tert−ブタノール及び2−メチル−2−ブテン中で酸化させ、酸19を得る。
このスキームは、Xが−(CH2)2−であり、R1/R2が、一緒になってピロリジン環を形成する、式(I)の化合物を導く。
(2−オキソ−シクロブチル)−カルバミン酸ベンジルエステル20(CAS 406951-43-7)を、還元的アミノ化でピロリジンと反応させ、21を得る。保護基を水素化により開裂させ、構成要素22を得て、これを種々の酸と、カップリング試薬O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート(=HATU)を用いてジメチルホルムアミド中でカップリングさせて、アミドI−5を得る。
幾つかの酸は、スキーム12の、A. I. Meyers et al. JOC, 1978, 43, 1372に記載されている以下の手順に従って調製する。オルトメトキシ酸誘導体23は、最初にオキサゾリジノン24へと変換し、これをグリニャール試薬R3MgXで処理して中間体25を得て、これを次に加水分解して、酸18とする。
オルト−フルオロ又はオルト−クロロベンズアルデヒド26を、ブチルアミンと反応させて、イミン27を得る。グリニャール試薬R’MgBrの添加により28を得る。加水分解はアルデヒド18を導き、これを酸化させて、酸19とする。
置換基は先に記載されたとおりであり、R4’は、メトキシを除くR4の意味を有する。幾つかのオルト−オルト’置換酸は、スキーム14の、A. I. Meyers et al. JOC, 1978, 43, 1372に記載されている以下の手順に従って調製する。オルト−オルト’メトキシ酸誘導体29は、最初にオキサゾリジノン30へと変換され、これをグリニャール試薬R3MgXで処理して、中間体31(R3MgXのモノ付加から得られる)及び中間体32(R4’MgXの付加から得られる)を与え、これは次に加水分解され、それぞれ酸33及び34となる。中間体31はまた、異なるグリニャール試薬R4’MgXと反応させることができ、中間体35を与え、これを次に加水分解して、酸36とする。
中間体の調製
中間体A:2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−安息香酸
N,N,N’N’−テトラメチルエチレンジアミン(21g、177mmol)を、−70℃で、テトラヒドロフラン180mL中のsec−ブチルリチウムの溶液(110mL、シクロヘキサン中1.4M 、154mmol)に滴下した。テトラヒドロフラン60mL中の2−メトキシ−4−トリフルオロメチル−安息香酸(13g、59mmol)を、−70℃で2時間かけて滴下した。添加の完了後、撹拌を−70℃で2時間続けた。ジメチルジスルフィド(20g、207mmol)を、−70℃、10分以内で加え、撹拌を−70℃で1時間続け、そして反応物を温まるにまかせた。反応混合物を水150mLでクエンチし、そして酢酸エチル200mLで抽出した。水相を25% HClの添加によりpH1に調整し、そしてジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、ヘプタンを用いて結晶化して、標記化合物を白色の固体(1.75g、11%)として得た。MS: m/e = 265.1 [(M-H)-]。
2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−安息香酸(中間体A、400mg、1.5mmol)を、ジメチルホルムアミド10mLに溶解した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(505mg、3.9mmol)及びO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート(571mg、1.5mmol)を加えた。5分間の室温での撹拌後、2−アミノ−シクロヘキサノン(CAS 6946-05-0)(247mg、1.6mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を2N 炭酸ナトリウム溶液及び酢酸エチルに溶かし、そして酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル 1:0→0:1)による残留物の精製で、2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−(2−オキソ−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドを白色の泡状物(370mg、68%)として得た。MS: m/e = 362.2 [(M+H)+]。
標記化合物(白色の固体、MS: m/e = 235.0 [(M-H)-])を、中間体Aの一般的方法に従って、4−(トリフルオロメチル)安息香酸及びジメチルジスルフィドから調製した。
標記化合物(オフホワイトの固体、MS: m/e = 332.1 [(M+H)+])を、中間体Bの一般的方法に従って、2−アミノ−シクロヘキサノン及び2−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−安息香酸(中間体C)から調製した。
1−N−Boc−1,2−cis−シクロヘキシルジアミン 5(CAS 184954-75-4)(1.65g、7.7mmol)を、アセトニトリル100mLに溶解した。炭酸カリウム(5.3g、39mmol)及び1,4−ジブロモブタン(2.8g、13mmol)を加え、そして反応混合物を一晩還流した。溶媒を蒸発させた。残留物を水及び酢酸エチルに溶かし、そして酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 100:0:0→140:10:1)による残留物の精製により、cis−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを黄色の液体(1.82g、88%)として得た。MS: m/e = 269.4 [(M+H)+]。
cis−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.8g、6.7mmol)を、ジオキサンに溶解した。ジオキサン中4H HCl(17mL、67mmol)を加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を、エタノールを用いて結晶化して、cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシルアミン二塩酸塩を白色の固体(1.37g、85%)として得た。MS: m/e = 169.2 [(M+H)+]。
2−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−安息香酸(中間体C、590mg、2.5mmol)を、ジメチルホルムアミド10mLに溶解した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(646mg、5mmol)及びO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート(1.05g、2.7mmol)を加えた。5分間の室温での撹拌後、cis−1,2−ジアミノシクロヘキサン(570mg、5mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を2N 炭酸ナトリウム溶液及び酢酸エチルに溶かし、そして酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 100:0:0→140:10:1)による残留物の精製により、cis−N−(2−アミノ−シクロヘキシル)−2−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドを明黄色の固体(282mg、34%)として得た。MS: m/e = 3331.1 [(M+H)+]。
標記化合物(黄色の泡状物、MS: m/e = 385.1 [(M+H)+])を、中間体Gの一般的方法に従って、cis−1,2−ジアミノシクロヘキサン及び2,4−ビス(トリフルオロメチル)−6−メトキシ安息香酸から調製した。
標記化合物(黄色の泡状物、MS: m/e = 385.1 [(M+H)+])を、中間体Gの一般的方法に従って、cis−1,2−ジアミノシクロヘキサン及び2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−安息香酸(中間体A)から調製した。
cis−N−(2−アミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド(中間体H)(400mg、1.04mmol)を、エタノール27mLに溶解した。炭酸カリウム(86mg、0.062mmol)及び1−エチル−1−メチル−4−オキソ−ピペリジニウムヨーダイド(420mg、1.56mmol)を加えた。反応混合物を2時間還流した。溶媒を蒸発させた。残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル 1:0→1:1)による残留物の精製で、cis−2−メトキシ−N−2−(4−オキソ−ピペリジン−1−イル)−シクロヘキシル]−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドを明黄色の固体(321mg、66%)として得た。MS: m/e = 467.2 [(M+H)+]。
工程1:2−ブロモ−4−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
DMF 20ml中の2−ブロモ−4−トリフルオロメチル−安息香酸(CAS: 328-89-2)2g(7.434mmol)の溶液に、窒素下、室温で、炭酸カリウム1.13g(8.177mmol)及びヨウ化メチル557μl(8.921mmol)を加えた。混合物を窒素下で一晩撹拌した。混合物を水(300ml)に注いだ。水層を酢酸エチル(2×80ml)で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗製の油状物を、シリカゲル(溶離剤:ヘプタン/酢酸エチル 0〜10%)上で精製して、標記化合物1.75g(83%)を橙色の油状物として得た。
トルエン6ml及び水0.3ml中の、2−ブロモ−4−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル400mg(1.413mmol)、シクロプロピルボロン酸146mg(1.696mmol)、リン酸トリカリウム一水和物1.21g(4.946mmol)及びトリシクロヘキシルホスフィン40.9mg(0.141mmol)の溶液に、窒素下、室温で酢酸パラジウム15.9mg(0.0707mmol)を加えた。混合物を、窒素下、100℃の油浴中で4時間、そして室温で一晩撹拌した。混合物を室温に冷ました。水を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗製の化合物を、シリカゲル(溶離剤:ヘプタン/酢酸エチル 0〜10%)により精製して、標記化合物0.24g(71%)を黄色の油状物として得た。
エタノール8ml中の2−シクロプロピル−4−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル485mg(1.986mmol)の懸濁液に、室温で、2N NaOH 1.99ml(3.972mmol)を加えた。混合物を80℃の油浴中で30分間加熱した。溶液を室温に冷まし、そしてエタノールを蒸発させた。残留物を水で希釈し、2N HClを用いてpH2に酸性化し、そしてジクロロメタンを加えた。水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル(溶離剤:ヘプタン/酢酸エチル 0〜100%)により精製して、標記化合物0.197g(27%)を明黄色の固体として得た。MS(m/e): 229.0 (M-H)。
標記化合物(黄色の固体、MS: m/e = 327.2 [(M+H)+])を、中間体Gの一般的方法に従って、cis−1,2−ジアミノシクロヘキサン及び2−シクロプロピル−4−トリフルオロメチル−安息香酸(中間体K)から調製した。
標記化合物(黄色の固体、MS: m/e = 348.2 [(M+H)+])を、中間体Bの一般的方法に従って、2−アミノ−シクロペンタノン二塩酸塩(CAS 5464-16-4)及び2−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−安息香酸(中間体C)から調製した。
2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−安息香酸(中間体A、1.1g、4.1mmol)を、ジメチルホルムアミド40mLに溶解した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(763mg、5.9mmol)及びO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート(1.57g、4.1mmol)を加えた。5分間の室温での撹拌後、[(1RS,2SR)−2−アミノシクロペンチル−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステル(CAS 365996-19-6)(993mg、5mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を2N 炭酸ナトリウム溶液及び酢酸エチルに溶かし、そして酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル 100:0→1:1)による残留物の精製で、標記化合物を白色の固体(1.8g、100%)として得た。MS: m/e = 449.2 [(M+H)+]。
[(1SR,2RS)−2−(2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロペンチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(中間体N、0.2g、0.45mmol)を、メタノール2mLに溶解した。塩酸(ジオキサン中4M 、0.56mL、2.2mmol)を加え、そして反応混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を2N 炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を更に精製せずに用いた。白色の固体(147mg、94%)。MS: m/e = 349.2 [(M+H)+]。
標記化合物(褐色の油状物、MS: m/e = 255.3 [(M+H)+])を、中間体Eの一般的方法に従って、[(1RS,2SR)−2−アミノシクロペンチル−カルバミン酸 1,1−ジメチルエチルエステル(CAS 365996-19-6)及び1,4−ジブロモブタンから調製した。
標記化合物(白色の固体、MS: m/e = 155.2 [(M+H)+])を、中間体Oの一般的方法に従って、cis−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(中間体P)から調製した。
標記化合物(明黄色の固体、MS: m/e = 401.4 [(M+H)+])を、中間体Nの一般的方法に従って、[(1RS,2SR)−2−アミノシクロペンチル−カルバミン酸 1,1−ジメチルエチルエステル(CAS 365996-19-6)及び2−エチル−4−(トリフルオロメチル)−安息香酸(CAS 854531-63-8)から調製した。
標記化合物(白色の固体、MS: m/e = 301.1 [(M+H)+])を、中間体Oの一般的方法に従って、cis−[2−(2−エチル−4−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロペンチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(中間体R)から調製した。
2−シクロプロピル−6−エチル−ベンズアルデヒド(CAS 945408-11-7)(500mg、2.9mmol)を、tert−ブタノール3.5mL及び2−メチル−2−ブテン1.7mL中に溶解した。0℃で、水3mL中の亜塩素酸ナトリウム(純度80%、422mg、3.8mmol)及びリン酸二水素ナトリウム(452mg、3.8mmol)の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を1N 水酸化ナトリウム溶液に溶かし、そしてtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。水相を25% HClを用いてpH1に調整し、tert−ブチルメチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、更に精製せずに用いた。白色の固体(412mg、75%)。MS: m/e = 189.3 [(M-H)-]。
工程1:2−(2−エチル−3−メチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール
THF 4ml中の2−(2−メトキシ−3−メチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール355mg(1.17mmol)の冷却した溶液に、10℃以下で、20分かけて、THF中のエチルマグネシウムクロリドの2M 溶液2.35ml(4.7mmol)を滴下した。得られた褐色の溶液を周囲温度で1時間撹拌し、次にNH4Cl飽和水溶液でクエンチし(氷浴で冷却しながら)、そしてtert−ブチルメチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで3回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。2−(2−エチル−3−メチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾールを、黄色の油状物として得た:MS (ISP): 286.1 ((M+H)+)。
2−(2−エチル−3−メチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール及びヨウ化メチルから、中間体Vの工程3と同様にして調製した。2−(2−エチル−3−メチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3,4,4−トリメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−3−イウム ヨーダイドを、無色の固体として得た:MS (ISP): 300.1 (M+)。
2−(2−エチル−3−メチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3,4,4−トリメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−3−イウム ヨーダイドから、中間体Vの工程4と同様にして調製した。2−エチル−3−メチル−4−トリフルオロメチル−安息香酸を、黄色の固体として得た:MS (ISN): 231.06 ((M-H)-)。
工程1:2−(2−メトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール
トルエン220ml中の4−(トリフルオロメチル)−2−メトキシ−安息香酸24.98g(113mmol)の溶液に、塩化チオニル82ml(1.13mol)及びジメチルホルムアミド5滴を加えた。混合物を80℃で3時間加熱した。次に反応混合物を50℃/10mbarで濃縮した。残った酸クロリド(明黄色の液体27.9g)をジクロロメタン160mlに溶解し、0℃に冷却し、そしてジクロロメタン60ml中の2−アミノ−2−メチル−プロパン−1−オール20.34g(228mmol)の溶液を加えた。混合物を周囲温度で16時間撹拌した。オフホワイトの懸濁液を水で希釈し、水相を蒸発させ、そして有機相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物(N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−メトキシ−4−トリフルオロ−メチル−ベンズアミド33.2g、明黄色の油状物)をジクロロメタン220mlに溶解し、そして0℃に冷却した。次に塩化チオニル24.7ml(340mmol)を滴下し、そして得られた明黄色の溶液を周囲温度で16時間撹拌した。次にNa2CO3飽和水溶液の添加によりpHを10に調整した。水層を分離し、そしてtert−ブチルメチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。2−(2−メトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾールを、明黄色の油状物として得て、これを更に精製しないで用いた:MS (ISP): 274.1 ((M+H)+.)。
乾燥THF 60ml中の2−(2−メトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール5.465g(20mmol)の溶液に、−60℃以下で、THF/ヘプタン/エチルベンゼン中のリチウムジイソプロピルアミドの2M 溶液11.0ml(22mmol)を加え、混合物を−60℃以下で1.5時間撹拌した。得られた暗褐色の溶液に、ヨウ化メチル5ml(40mmol)を10分間かけて滴下した(発熱、Ti<−48℃)。得られた明褐色の溶液を、−50℃以下で2.5時間撹拌し、次にNH4Cl飽和水溶液でクエンチし、そしてtert−ブチルメチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで3回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた:黄色の固体7.002g:これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン及び5〜10%のAcOEtで25分、そしてヘプタン/AcOEt 90:10で20分間)により精製した。2−(2−メトキシ−3−メチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾールを、明黄色の油状物として得た:MS (ISP): 288.12 ((M+H)+)。
ニトロメタン4ml中の2−(2−メトキシ−3−メチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール447mg(1.6mmol)の溶液に、ヨウ化メチル0.78ml(12mmol)を加え、そして混合物を密閉管中60℃で、18時間加熱した。褐色の溶液をtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、懸濁液を濾過し、沈殿物をtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させた。2−(2−メトキシ−3−メチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3,4,4−トリメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−3−イウム ヨーダイドを、オフホワイトの粉末として得た:MS (ISP): 302.1 (M+.)。
メタノール5ml及び20% NaOH5ml中の2−(2−メトキシ−3−メチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3,4,4−トリメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−3−イウム ヨーダイド515mg(1.2mmol)の溶液を70℃で17時間加熱した。黄色の溶液を室温に冷却し、メタノールを留去し、残留物を濃HClを用いてpH1に酸性化し、そしてtert−ブチルメチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた:2−メトキシ−3−メチル−4−トリフルオロメチル−安息香酸を、黄色の固体として得た:MS (ISN): 233.04 ((M-H)-)。
−75℃に冷却したTHF(70ml)に、シクロヘキサン中sec−BuLiの1.4M 溶液36ml(50.0mmol)を、5分以内で温度を−70℃以下に保ちながら滴下した。TMEDA 7.5ml(50.0mmol)を、−70℃以下の温度で5分以内で滴下した。THF(25ml)中の2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)安息香酸(市販)5.0g(22.71mmol)の溶液を、20分間かけて滴下した。暗緑色の溶液を、−75℃で2時間撹拌した。THF(30ml)中の1,2−ジブロモテトラクロロエタン29.6g(90.84mmol)の溶液を滴下した。オフホワイトの懸濁液を−75℃で1時間撹拌し、次に室温に温まるにまかせた。黄色の溶液を、氷浴での冷却下、水60mlの滴下によりクエンチした。混合物を酢酸エチル(70ml)及び水(30ml)で希釈した。水層を酢酸エチル(50ml)で抽出し、25%HClを用いて酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した(3×50ml)。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をヘプタン中で撹拌し、濾過し、そして乾燥させた。固体をヘプタン(7ml)及び酢酸エチル(2ml)から再結晶させて、標記化合物815mg(12%)を白色の固体として得た。MS(m/e): 298.9 (M-H)。
テトラヒドロフラン1.2mL中の4−ブロモ−3,5−ジクロロベンゾトリフルオリド(1g、3.4mmol)の溶液を、イソプロピルマグネシウムブロミド(THF中15%、3.3g、3.4mmol)に、最大−10℃でゆっくりと加えた。滴下の完了後、反応混合物を−10℃で30分間撹拌した。ジメチルホルムアミド(0.275g、3.7mmol)を加え、そして混合物をゆっくりと室温に戻した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、更に精製せずに用いた。褐色の油状物(741mg、89%)。
標記化合物(明黄色の固体、MS: m/e = 257.3 [(M-H)-])を、中間体Wの一般的方法に従って、2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドから調製した。
標記化合物(白色の固体、MS: m/e = 235.0 [(M-H)-])を、中間体Aの一般的方法に従って、2−(トリフルオロメチル)安息香酸及びジメチルジスルフィドから調製した。
標記化合物(無色の油状物、MS: m/e = 275.1 [(M+H)+])を、実施例1及び2の一般的方法に従って、(2−オキソ−シクロブチル)−カルバミン酸ベンジルエステル(CAS 406951-43-7)及びピロリジンから調製した。2種のジアステレオマーは分離しなかった。
(2−ピロリジン−1−イル−シクロブチル)−カルバミン酸ベンジルエステル(中間体AA、475mg、1.7mmol)を、メタノール25mL及びジオキサン中4N HCl(870mL、3.4mmol)に溶解し、パラジウム担持炭(10%、184mg、0.17mmol)を加えた。反応混合物をH2−バルーンを用いて一晩室温で水素化した。パラジウム担持炭を濾別し、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物を更に精製しないで用いた。明黄色の半固体(525mg、99%)。2種のジアステレオマーは分離しなかった。
標記化合物(明黄色の泡状物、MS: m/e = 319.1 [(M-H)-])を、中間体Gの一般的方法に従って、cis−1,2−ジアミノシクロプロパン(CAS 45347-36-2)及び2,4−ビス(トリフルオロメチル)−6−メトキシ安息香酸から調製した。
メタノール10ml中の[(1RS,2SR)−2−アミノシクロペンチル−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステル(CAS 365996-19-6)(500mg、2.497mmol)の溶液に、酢酸(0.714ml、12.49mmol)及びシクロペンタノン(0.665ml、7.491mmol)を加えた。混合物を50℃の油浴中で1.5時間加熱した。溶液を室温に冷まし、そしてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(370mg、5.0mmol)を分割して加えた。混合物を50℃の油浴中で2.5時間加熱した。溶液を氷浴で冷却し、そして2N NaOH 6mlの滴下によりクエンチした。メタノールを減圧下で除去した。水層を水で希釈し、そして酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗製の油状物をシリカゲル(溶離剤:ヘプタン/酢酸エチル 0〜100%)により精製して、標記化合物0.39g(58%)を明褐色の固体として得た。MS(m/e): 269.3 (M+H)。
標記化合物(灰色の固体、MS: m/e = 169.3 [(M+H)+])を、中間体Oの一般的方法に従って、((1RS,2SR)−2−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル)−カルバミン酸tert−ブチル(中間体AD)から調製した。
テトラヒドロフラン6.5ml中の、p−(トリフルオロメチル)サリチル酸(CAS 345-28-8)(500mg、2.271mmol)、2−プロパノール(0.209ml、2.725mmol)及びトリフェニルホスフィン(706.2mg、2.612mmol)の溶液に、窒素下、0℃でテトラヒドロフラン1ml中のジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート(575.2mg、2.498mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を室温に温まるにまかせ、1.5時間撹拌した。2N NaOH 8ml(15.9mmol)を加え、そして反応混合物を80℃の油浴中で5時間加熱した。反応混合物を室温に放冷し、そしてエーテル5mlで2回抽出した。水層を氷浴で冷却下、5N HCl溶液でpH1に酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、そして減圧下で乾燥させて、標記化合物444mg(79%)を白色の固体として得た。MS(m/e): 247.0 (M+H+)。
ジクロロメタン100ml中の2−アミノ−2−メチル−1−プロパノール(9.94ml、100.6mmol)の溶液に、窒素下、0℃でジクロロメタン30ml中の2−メトキシ−4−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド(12g、50.29mmol)の溶液を滴下した。温度を7℃まで上げた。混合物を室温で45分間撹拌した。混合物を水200mlに注いだ。有機層を分離し、そして水層をジクロロメタンで2回再度抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、橙色の油状物15.34gを得た。ジクロロメタン150ml中のこの中間体の溶液を10℃に冷却した。塩化チオニル(11.2ml、154.5mmol)を滴下した。温度を15℃まで上げた。混合物を室温で45分間撹拌した。溶液を、冷却した2M Na2CO3溶液350mlに滴下した。エマルションを水200mlで希釈し、濾過して、白色の固体を除去した。有機層を分離し、そして水層をジクロロメタンで2回再度抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、標記化合物13.16g(93.5%)を明黄色の油状物として得た。MS(m/e): 274.2 (M+H+)。
工程1.2−(2−イソプロピル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾールの調製
THF 6.0ml中の2−(2−メトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール(中間体AG)(1.0g、3.66mmol)の冷却した(0℃)溶液に、THF中のイソプロピルマグネシウムブロミドの1M 溶液(11.0ml、10.98mmol)を、温度を5℃以下に保ちながら滴下した。混合物を室温に温まるにまかせ、1時間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却して、飽和NH4Cl溶液25mlを滴下してクエンチした。酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、そして水層を酢酸エチルで1回再抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗製の油状物をシリカゲル(溶離剤:ヘプタン/酢酸エチル 0〜20%)上で精製して、標記化合物0.95g(91%)を明黄色の油状物として得た。MS(m/e): 286.1 (M+H)。
アセトン8.0ml中の2−(2−イソプロピル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール(工程1)(950mg、3.33mmol)の溶液に、ヨウ化メチル(2.1ml、33.3mmol)を加えた。混合物を55℃の油浴中で48時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。固体をエーテル中で撹拌し、濾過し、そして乾燥させて、標記化合物1.27g(89%)を明黄色の固体として得た。MS(m/e): 300.4 (M)。
メタノール12ml中の2−(2−イソプロピル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3,4,4−トリメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−3−イウム ヨーダイド(工程2)(1.26g、2.949mmol)の溶液に、5N NaOH溶液(11.8ml、58.98mmol)を加えた。混合物を75℃の油浴中で3時間撹拌した。溶液を氷浴中で冷却し、5N HCl溶液でpH1に酸性化した。メタノールを減圧下で除去した。懸濁液を氷浴中で撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、標記化合物618mg(90%)を白色の固体として得た。MS(m/e): 231.1 (M-H)。
水4.5ml中の、2−ヨード−4−トリフルオロメチル−安息香酸(CAS: 54507-44-7)(300mg、0.949mmol)、フェニルボロン酸(239mg、1.898mmol)、炭酸ナトリウム(302mg、2.847mmol)及び酢酸パラジウム(II)(10.7mg、0.0475mmol)の混合物を、室温で48時間撹拌した。混合物を濾過し、そして濾液を37%HClで酸性化した。混合物を室温で30分間撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、標記化合物225mg(89%)を褐色の固体として得た。MS(m/e): 264.9 (M+H+)。
水33ml及びエタノール33ml中の水酸化ナトリウム(5.66g、141.4mmol)の溶液に、室温、窒素下で2,6−ジメトキシ−4−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(CAS: 51271-36-4)(3.27g、14.14mmol)を加えた。反応混合物を90℃の油浴中で37時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、水130mlを加えた。生成物を濾過により回収し、乾燥させて、オフホワイトの固体3.05gを得た。水9.5ml中のニトロシル硫酸(15.6g、110.2mmol)の溶液に、0℃、窒素下でジクロロメタン19ml中の先に得られた物質の懸濁液を滴下した。反応混合物を0℃で4.5時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして乾燥させて、生成物1.51gを得た。水相を濾過し、白色の固体を乾燥させて、生成物1.36gを得た。両方のバッチを混合して、標記化合物2.87g(93.7%)を白色の固体として得た。MS(m/e): 249.1 (M-H)。
2−フルオロ−4,6−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(10g、38mmol)を、トルエン30mLに溶解した。p−トルエンスルホン酸(140mg、0.74mmol)及びN−ブチルアミン(2.94g、40mmol)を加えた。反応混合物を一晩還流した。混合物を2N 炭酸ナトリウム溶液及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗物質、橙色の油状物(12g、>100%)を更に精製しないで用いた。
シクロプロピルブロミド(3.84g、32mmol)を、ジエチルエーテル20mL中のマグネシウム(771mg、32mmol)に加え、10分間還流した。塩化マンガン(II)(160mg、1.27mmol)及びブチル−[1−(2−フルオロ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−メチリデン]−アミン(中間体AK、4g、13mmol)を加えた。反応混合物を2時間還流した。反応混合物を水8mLでクエンチし、dicaliteを通して濾過した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗物質、褐色の油状物(3.54g、82%)を更に精製しないで用いた。
粗製のブチル−[1−(2−シクロプロピル−4,6−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−メチリデン]−アミン(中間体AL、3.54g、10.5mmol)を水8mLに溶解した。塩酸(25%、0.49mL)を加え、混合物を2時間還流した。混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗物質、褐色の油状物(1.01g、34%)を更に精製しないで用いた。
粗製の2−シクロプロピル−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド(中間体AM、1.01g、3.58mmol)を、tert−ブチルアルコール8.5mL及び2−メチル−2−ブテン4.5mLに溶解した。0℃で、水3mL中の亜塩素酸ナトリウム(340mg、3.76mmol)及びリン酸二水素ナトリウム(451mg、3.76mmol)の溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を1N NaOHに溶かし、tert−ブチルメチルエーテルで2回抽出した。水相を25%HClの添加によりpH2に調整し、tert−ブチルメチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗物質、オフホワイトの固体(1.01g、54%)を更に精製しないで用いた。
標記化合物(白色の固体、MS: m/e = 285.2 [(M-H)-])を、中間体Aの一般的方法に従って、2,4−ビス(トリフルオロメチル)安息香酸及びヨウ化メチルから調製した。
標記化合物(白色の固体、MS: m/e = 243.0 [(M-H)-])を、中間体Kの一般的方法に従って、2−ヨード−4−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル及びシクロブチル亜鉛ブロミドから、次いで水酸化ナトリウムを用いたけん化により調製した。
工程1.2,6−ジメトキシ−4−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリドの調製
DMF4滴を含有するトルエン160ml中の2,6−ジメトキシ−4−トリフルオロメチル−安息香酸(中間体AJ)14.47g(57.84mmol)の懸濁液に、窒素下、室温で塩化チオニル42ml(578.4mmol)を加えた。混合物を85℃の油浴中で3時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物15.37g(収率:98.9%)をオフホワイトの固体として得た。
ジクロロメタン42ml中の2−アミノ−2−メチル−1−プロパノール3.7ml(37.22mmol)の溶液に、窒素下、0℃でジクロロメタン12ml中の2,6−ジメトキシ−4−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド5g(18.61mmol)の溶液を滴下した。温度を7℃まで上げた。混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を水75mlに注いだ。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、標記化合物5.66g(収率:94.6%)を黄色の固体として得た。MS(m/e): 322.2 (M+H+)。
ジクロロメタン60ml中のN−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2,6−ジメトキシ−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド5.66g(17.62mmol)の溶液を、10℃に冷却した。塩化チオニル3.8ml(52.85mmol)を滴下した。温度を15℃まで上げた。混合物を室温で1時間撹拌した。溶液を、冷却した2M 炭酸ナトリウム溶液130mlに滴下した。エマルションを水で希釈し、濾過して、白色の固体を除去した。有機層を分離し、そして水層をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗製の明黄色の固体(5.27g)を、n−ヘプタン及び酢酸エチル(0〜50%)で形成される勾配で溶離するシリカ(70g)上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物4.8g(収率:89.8%)を白色の固体として得た。MS(m/e): 304.2 (M+H+)。
及び2−(2−メトキシ−6−メチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール(化合物B)の調製
モレキュラーシーブ上のテトラヒドロフラン9ml中の2−(2,6−ジメトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール1.5g(4.946mmol)の0℃の溶液に、ジエチルエーテル中のメチルマグネシウムブロミドの3M溶液9.89ml(29.68mmol)を、温度を5℃以下に保ちながら滴下した。混合物を室温に温まるにまかせ、そして次に70℃の油浴中で24時間加熱した。混合物を氷浴中で冷却し、そして飽和アンモニウム溶液60mlでクエンチした。酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、そして水層を酢酸エチルで1回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗製の橙色油状物(1.38g)をn−ヘプタン及び酢酸エチル(0〜35%)から形成する勾配で溶離するシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、2−(2,6−ジメチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール(化合物A)419mg(収率:31.2%)を白色の固体として(MS(m/e): 272.2 (M+H+))、そして2−(2−メトキシ−6−メチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール(化合物B)532mg(収率:37.4%)を無色の油状物として得た(MS(m/e): 288.1 (M+H+))。
アセトニトリル17ml中の2−(2,6−ジメチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール415mg(1.530mmol)の溶液に、0.4mM Na2−EDTA水溶液15.3ml(0.0061mmol)を室温で加えた。1,1,1−トリフルオロアセトン1.4ml(15.30mmol)を、予め冷却したシリンジを用いて一度に加えた。重炭酸ナトリウム3.86g(45.90mmol)及びoxone 9.41g(15.30mmol)の混合物を15分間かけて分割して加えた。混合物を30分間撹拌した。反応混合物を水90mlで希釈した。水層をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、標記化合物477mg(収率:97.7%)を無色の油状物として得た。
ジオキサン4.7ml中の2,6−ジメチル−4−トリフルオロメチル−安息香酸2−メチル−2−ニトロ−プロピルエステル475mg(1.488mmol)の溶液に、5M NaOH水溶液3ml(14.88mmol)を加えた。混合物を100℃の油浴中で24時間加熱した。ジオキサンを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、そして酢酸エチルで2回抽出した。水層を5N HClを用いて酸性化し、そしてジクロロメタンで3回抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、標記化合物301mg(収率:92.7%)を明黄色の固体として得た。MS(m/e): 217.1 (M-H)。
標記化合物(明黄色の固体、MS: m/e = 247.0 (M-H))を、中間体AQの一般的方法に従って、2−(2,6−ジメトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾールから、エチルマグネシウムブロミドをグリニャール試薬として用いて調製した。
標記化合物(オフホワイトの固体、MS: m/e = 258.9 (M-H))を、中間体AQの一般的方法に従って、2−(2,6−ジメトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾールから、シクロプロピルマグネシウムブロミドをグリニャール試薬として用いて調製した。
工程1.2−ベンジルオキシ−6−メトキシ−4−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルの調製
ジオキサン2ml中の2−メトキシ−6−ニトロ−4−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル200mg(0.813mmol)の溶液に、アルゴン下、0℃でベンジルアルコール425.3μl(4.065mmol)を加え、続いて水600μl中の水酸化カリウム82.2mg(1.260mmol)の溶液を滴下した。混合物を0℃で30分間、次に室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水に注いだ。得られた懸濁液を濾過し、そして減圧下で乾燥させて、標記化合物196mg(収率:78.5%)を白色の固体として得た。
水2ml及びエタノール2ml中の水酸化ナトリウム254mg(6.350mmol)の溶液に、室温、窒素下で2−ベンジルオキシ−6−メトキシ−4−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル195mg(0.635mmol)を加えた。反応混合物を90℃の油浴中で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷まし、水7mlを加えた。生成物を濾過により集め、そして乾燥させて、標記化合物192mg(収率:93%)を白色の固体として得た。MS(m/e): 326.3 (MH+)。
水1.5ml中のニトロシル硫酸1.81g(12.81mmol)の溶液に、0℃、窒素下でジクロロメタン2.9ml中の2−ベンジルオキシ−6−メトキシ−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド463mg(1.423mmol)の懸濁液を滴下した。反応混合物を0℃で4時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗製の固体をn−ヘプタン及び酢酸エチル(15分間で0%→100%)から形成する勾配で溶離する、シリカ(20g)上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物431mg(収率:64.9%)を白色の固体として得た。MS(m/e): 325.1 (M-H)。
N,N−ジメチルホルムアミド3.8ml中の2−ベンジルオキシ−6−メトキシ−4−トリフルオロメチル−安息香酸380mg(1.165mmol)の溶液に、窒素下、室温で炭酸カリウム177.1mg(1.281mmol)及びヨウ化メチル87.2μl(1.398mmol)を加えた。混合物を窒素下で3日間撹拌した。混合物を水に注いだ。水層を酢酸エチルで1回抽出した。有機層を水で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗製の明黄色油状物(410mg)をn−ヘプタン及び酢酸エチル(15分間で0%→100%)から形成する勾配で溶離する、シリカ(10g)上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物352mg(収率:88.8%)を無色の油状物として得て、これを静置して結晶化した。MS(m/e): 341.2 (MH+)。
エタノール1ml中の2−ベンジルオキシ−6−メトキシ−4−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル60mg(0.176mmol)の溶液に、窒素下、室温で10% Pd/C 8mg(0.0071mmol)を加えた。混合物を室温、水素雰囲気下で4時間撹拌した。触媒を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、そして濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物38mg(収率:86.1%)を白色の固体として得た。MS(m/e): 249.0 (M-H)。
N,N−ジメチルホルムアミド350μl中の2−ヒドロキシ−6−メトキシ−4−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル35mg(0.140mmol)の溶液に、窒素下、室温で炭酸カリウム29mg(0.210mmol)を加え、続いてクロロジフルオロ酢酸メチル18.1μl(0.168mmol)を滴下した。反応混合物を65℃の油浴中で22時間加熱した。水及び酢酸エチルを加えた。両方の相を分離し、そして有機層を水で3回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗製の褐色油状物(49mg)をn−ヘプタン及び酢酸エチル(15分間で0%→100%)から形成する勾配で溶離する、シリカ(10g)上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物16mg(収率:38.1%)を明黄色の油状物として得た。
モレキュラーシーブ上のジオキサン1.6ml中の2−ジフルオロメトキシ−6−メトキシ−4−トリフルオロメチル−安息香酸85mg(0.283mmol)の溶液に、室温で水0.8ml中のLiOH 20.75mg(0.849mmol)の溶液を加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水に溶解し、そしてジエチルエーテルで抽出した。水層を5M HClを用いてpH1まで酸性化し、そして酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、標記化合物12.5mg(収率:15.4%)を油状物として得た。MS(m/e): 284.9 (M-H)。
実施例1及び2
cis−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド及びtrans−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−(2−オキソ−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(中間体B、380mg、1.05mmol)を、テトラヒドロフラン10mLに溶解した。酢酸(145mg、2.4mmol)及びピロリジン(97mg、1.4mmol)を加え、反応混合物を1時間室温で撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(290mg、1.4mmol)を加え、そして撹拌を室温で一晩続けた。混合物を2N 炭酸ナトリウム溶液及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 100:0:0→140:10:1)による残留物の精製で、cis−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドを明黄色の固体として(125mg、28%)、MS: m/e = 417.3 [(M+H)+]、そしてtrans−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドを明黄色の固体として(28mg、6%)得た。MS: m/e = 417.3 [(M+H)+]。
cis−2−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド及びtrans−2−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
cis−2−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(無色の油状物、MS: m/e = 387.2 [(M+H)+])及びtrans−2−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(白色の固体、MS: m/e = 387.2 [(M+H)+]を、実施例1及び2の一般的方法に従って、2−メチルスルファニル−N−(2−オキソ−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(中間体D)及びピロリジンから調製した。
cis−2−メトキシ−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2,4−ビス(トリフルオロメチル)−6−メトキシ−安息香酸(200mg、0.69mmol)を、ジメチルホルムアミド5mLに溶解した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(359mg、2.8mmol)及びO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート(264mg、0.69mmol)を加えた。5分間室温で撹拌した後、cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシルアミン二塩酸塩(中間体F)(171mg、0.71mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を2N 炭酸ナトリウム溶液及び酢酸エチルに溶かし、そして酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 100:0:0→140:10:1)による残留物の精製で、cis−2−メトキシ−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドを白色の固体として得た(158mg、52%)。MS: m/e = 439.2 [(M+H)+]。
(−)−cis−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び(+)−cis−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
cis−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例1)を、ヘプタン中8%イソプロパノールを用いて、Chiralpak AD上で分離した。最初に溶離した鏡像異性体は、(−)−cis−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドであり、第二の鏡像異性体は、(+)−cis−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドであった。絶対立体化学は決定しなかった。
(−)−cis−2−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び(+)−cis−2−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
cis−2−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例3)を、ヘプタン中20%イソプロパノールを用いて、Chiralpak AD上で分離した。最初に溶離した鏡像異性体は、(−)−cis−2−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドであり、第二の鏡像異性体は、(+)−cis−2−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドであった。絶対配置は決定していない。
cis−2−メチルスルファニル−N−(2−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
cis−N−(2−アミノ−シクロヘキシル)−2−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(中間体G)(264mg、0.79mmol)を、アセトニトリル15mLに溶解した。炭酸カリウム(549mg、4mmol)及びビス(2−ブロモエチル)エーテル(239mg、1mmol)を加え、そして反応混合物を一晩還流した。溶媒を蒸発させた。残留物を水及び酢酸エチルに溶かし、そして酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 100:0:0→140:10:1)による残留物の精製で、cis−2−メチルスルファニル−N−(2−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドを明黄色のガム状物(218mg、68%)として得た。MS: m/e = 403.3 [(M+H)+]。
cis−N−[2−(シクロプロピルメチル−アミノ)−シクロヘキシル]−2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
cis−N−(2−アミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド(中間体H)(200mg、0.05mmol)を、メタノール10mLに溶解した。酢酸(0.156mg、2.6mmol)及びシクロプロパンカルボキシアルデヒド(73mg、1mmol)を加え、そして反応混合物を1時間室温で撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(221mg、1mmol)を加え、撹拌を室温で一晩続けた。混合物を2N 炭酸ナトリウム溶液及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。ジイソプロピルエーテル及び少量のジクロロメタンを用いての結晶化で、cis−N−[2−(シクロプロピルメチル−アミノ)−シクロヘキシル]−2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドを白色の固体として得た(83mg、36%)。MS: m/e = 439.3 [(M+H)+]。
cis−N−(2−アゼチジン−1−イル−シクロヘキシル)−2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(明黄色の固体、MS: m/e = 425.2 [(M+H)+])を、実施例10の一般的方法に従って、cis−N−(2−アミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド(中間体H)及び1,3−ジブロモプロパンから調製した。
cis−2−メトキシ−N−(2−ピペリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(白色の固体、MS: m/e = 453.2 [(M+H)+])を、実施例10の一般的方法に従って、cis−N−(2−アミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド(中間体H)及び1,5−ジブロモペンタンから調製した。
N−[2−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−シクロヘキシル]−2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド(2種のジアステレオマー)
標記化合物(共に明黄色の固体、MS: m/e = 455.3 [(M+H)+])を、実施例10の一般的方法に従って、cis−N−(2−アミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド(中間体H)及び1,4−ジブロモ−2−ブタノールから調製した。2種のジアステレオマーは、カラムクロマトグラフィーにより分離することができたが、相対的な立体配置は割り当てられなかった。
cis−N−(2−シクロブチルアミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(オフホワイトの固体、MS: m/e = 439.2 [(M+H)+])を、実施例11の一般的方法に従って、cis−N−(2−アミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド(中間体H)及びシクロブタノンから調製した。
N−[(2−(3−フルオロ−ピロリジン−1−イル)−シクロヘキシル]−2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド(ジアステレオマーの混合物)
N−[2−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−シクロヘキシル]−2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド(2種のジアステレオマーの混合物、実施例14及び15)(200mg、0.44mmol)を、ジクロロメタン5mLに溶解した。ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド(205mg、0.88mmol)を−78℃で加えた。反応混合物をゆっくりと温め、室温で一晩撹拌した。反応混合物を1N NaOH及びジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 100:0→95:5)による残留物の精製で、N−[(2−(3−フルオロ−ピロリジン−1−イル)−シクロヘキシル]−2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドをジアステレオマーの混合物(これは分離しなかった)、白色の固体(49mg、24%)として得た。MS: m/e = 457.3 [(M+H)+]。
cis−N−(2−シクロブチルアミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(無色のアモルファス、MS: m/e = 417.2 [(M+H)+])を、実施例11の一般的方法に従って、cis−N−(2−アミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(中間体I)及びシクロブタノンから調製した。
cis−2−エチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(白色の固体、MS: m/e = 369.2 [(M+H)+])を、実施例5の一般的方法に従って、cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシルアミン二塩酸塩(中間体F)及び2−エチル−4−(トリフルオロメチル)−安息香酸(CAS 854531-63-8)から調製した。
cis−N−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−シクロヘキシル]−2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
cis−2−メトキシ−N−2−(4−オキソ−ピペリジン−1−イル)−シクロヘキシル]−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド(中間体J)(108mg、0.23mmol)を、メタノール5mLに溶解した。水素化ホウ素ナトリウム(16mg、0.42mmol)を加え、そして反応混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液及びジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗製の生成物は純粋なcis−N−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−シクロヘキシル]−2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドであった。黄色の泡状物(101mg、93%)。MS: m/e = 469.3 [(M+H)+]。
N−[(1RS,2SR)−2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−シクロヘキシル]−2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(白色の固体、MS: m/e = 489.3 [(M+H)+])を、実施例17の一般的方法に従って、cis−2−メトキシ−N−2−(4−オキソ−ピペリジン−1−イル)−シクロヘキシル]−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド(中間体J)及びビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリドから調製した。
N−((1RS,2SR)−2−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(オフホワイトの泡状物、MS: m/e = 453.2 [(M+H)+])を、実施例11の一般的方法に従って、cis−N−(2−アミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド(中間体H)及びシクロペンタノンから調製した。
2−メトキシ−N−[(1RS,2SR)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(オフホワイトの泡状物、MS: m/e = 469.3 [(M+H)+])を、実施例11の一般的方法に従って、cis−N−(2−アミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド(中間体H)及びテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オンから調製した。
cis−N−[2−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−シクロヘキシル]−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(2種のジアステレオマーの混合物)
標記化合物(明黄色の泡状物、MS: m/e = 433.2 [(M+H)+])を、実施例10の一般的方法に従って、cis−N−(2−アミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(中間体I)及び1,4−ジブロモ−2−ブタノールから調製した。2種のジアステレオマーは分離しなかった。
cis−N−[2−(3−フルオロ−ピロリジン−1−イル)−シクロヘキシル]−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(2種のジアステレオマーの混合物)
標記化合物(明黄色の固体、MS: m/e = 435.3 [(M+H)+])を、実施例17の一般的方法に従って、cis−N−[2−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−シクロヘキシル]−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例24)及びビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリドから調製した。2種のジアステレオマーは分離しなかった。
N−[(1RS,2SR)−2−(シクロブチル−メチル−アミノ)−シクロヘキシル]−2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
cis−N−(2−シクロブチルアミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例16、118mg、0.27mmol)を、ギ酸2mLに溶解した。ホルムアルデヒド(水中36%、0.06mL、0.81mmol)を加え、そして反応混合物を110℃で一晩撹拌した。反応混合物を1N 炭酸ナトリウム溶液10mlをゆっくりと添加して塩基性化した。混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 100:0:0→110:10:1)による残留物の精製で、標記化合物を白色の固体として得た(46mg、38%)。MS: m/e = 453.2 [(M+H)+]。
N−((1RS,2SR)−2−イソプロピルアミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(オフホワイトの泡状物、MS: m/e = 427.2 [(M+H)+])を、実施例11の一般的方法に従って、cis−N−(2−アミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド(中間体H)及びアセトンから調製した。
cis−2−メトキシ−N−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−シクロヘキシル]−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド(2種のジアステレオマーの混合物)
標記化合物(MS: m/e = 453.2 [(M+H)+])を、実施例10の一般的方法に従って、cis−N−(2−アミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド(中間体H)及び1,4−ジブロモペンタンから調製した。2種のジアステレオマーは分離しなかった。
N−((1RS,2SR)−2−シクロヘキシルアミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(明黄色の固体、MS: m/e = 467.2 [(M+H)+])を、実施例11の一般的方法に従って、cis−N−(2−アミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド(中間体H)及びシクロヘキサノンから調製した。
(+)−cis−N−(2−シクロブチルアミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び(−)−cis−N−(2−シクロブチルアミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
cis−N−(2−シクロブチルアミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例18)を、ヘプタン中5%エタノールを用いて、Chiralpak AD上で分離した。最初に溶離した鏡像異性体は、(+)−cis−N−(2−シクロブチルアミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドであり、第二の鏡像異性体は、(−)−cis−N−(2−シクロブチルアミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドであった。絶対配置は決定していない。
2−メトキシ−N−[(1RS,2SR)−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(白色の泡状物、MS: m/e = 485.3 [(M+H)+])を、実施例11の一般的方法に従って、cis−N−(2−アミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド(中間体H)及びテトラヒドロ−4H−チオピラン−4−オンから調製した。
(−)−cis−N−(2−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び(+)−cis−N−(2−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
cis−N−(2−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例22)を、ヘプタン中3%エタノールを用いて、Chiralpak AD上で分離した。最初に溶離した鏡像異性体は、(−)−cis−N−(2−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドであり、第二の鏡像異性体は、(+)−cis−N−(2−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドである。絶対配置は決定していない。
N−[(1RS,2SR)−2−(2,5−ジメチル−ピロリジン−1−イル)−シクロヘキシル]−2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド(3種のジアステレオマーの混合物)
標記化合物(MS: m/e = 467.3 [(M+H)+])を、実施例10の一般的方法に従って、cis−N−(2−アミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド(中間体H)及び2,5−ジブロモヘキサンから調製した。3種のジアステレオマーは分離しなかった。
N−((1RS,2SR)−2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(白色の固体、MS: m/e = 409.3 [(M+H)+])を、実施例5の一般的方法に従って、cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシルアミン二塩酸塩(中間体F)及び2,4−ビス(トリフルオロメチル)安息香酸から調製した。
2−メチル−N−((1RS,2SR)−2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(白色の固体、MS: m/e = 355.2 [(M+H)+])を、実施例5の一般的方法に従って、cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシルアミン二塩酸塩(中間体F)及び2−メチル−4−トリフルオロメチル−安息香酸(CAS 23984-82-9)から調製した。
N−((1RS,2SR)−2−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(明黄色の固体、MS: m/e = 431.3 [(M+H)+])を、実施例11の一般的方法に従って、cis−N−(2−アミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(中間体I)及びシクロペンタノンから調製した。
(+)−N−(2−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び(−)−N−(2−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
N−((1RS,2SR)−2−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例38)を、ヘプタン中4%エタノールを用いて、Chiralpak AD上で分離した。2種の鏡像異性体の旋光度及び絶対配置は決定していない。
N−((1RS,2SR)−2−ベンジルアミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(無色のガム状物、MS: m/e = 475.3 [(M+H)+])を、実施例11の一般的方法に従って、cis−N−(2−アミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド(中間体H)及びベンズアルデヒドから調製した。
(−)−cis−2−エチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び(+)−cis−2−エチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
cis−2−エチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例19)を、ヘプタン中3%イソプロパノールを用いてChiralpak AD上で分離した。最初に溶離した鏡像異性体は、(−)−cis−2−エチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドであり、第二の鏡像異性体は、(+)−cis−2−エチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドであった。絶対配置は決定していない。
cis−4−[2−(2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
標記化合物(無色の油状物、MS: m/e = 568.1 [(M+H)+])を、実施例11の一般的方法に従って、cis−N−(2−アミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド(中間体H)及びN−tert−ブトキシカルボニル−4−ピペリドンから調製した。
cis−2−シクロプロピル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(白色の固体、MS: m/e = 381.3 [(M+H)+])を、実施例5の一般的方法に従って、cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシルアミン二塩酸塩(中間体F)及び2−シクロプロピル−4−トリフルオロメチル−安息香酸(中間体K)から調製した。
cis−N−(2−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル)−2−シクロプロピル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(黄色の固体、MS: m/e = 395.3 [(M+H)+])を、実施例11の一般的方法に従って、cis−N−(2−アミノ−シクロヘキシル)−2−シクロプロピル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(中間体L)及びシクロペンタノンから調製した。
(−)−cis−2−シクロプロピル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び(+)−cis−2−シクロプロピル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
cis−2−シクロプロピル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例45)を、ヘプタン中10%エタノールを用いてChiralpak AD上で分離した。最初に溶離した鏡像異性体は、(−)−cis−2−シクロプロピル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドであり、第二の鏡像異性体は、(+)−cis−2−シクロプロピル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドであった。絶対配置は決定していない。
N−[cis−(2−(1−シクロプロピル−ピペリジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(明黄色の固体、MS: m/e = 508.3 [(M+H)+])を、実施例11の一般的方法に従って、cis−N−(2−アミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド(中間体H)及び1−シクロプロピル−4−ピペリドンから調製した。
N−[cis−2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(明黄色の固体、MS: m/e = 510.4 [(M+H)+])を、実施例11の一般的方法に従って、cis−N−(2−アミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド(中間体H)及び1−アセチル−4−ピペリドンから調製した。
2−メチル−N−((cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(白色の固体、MS: m/e = 423.2 [(M+H)+])を、実施例5の一般的方法に従って、cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシルアミン二塩酸塩(中間体F)及び2−メチル−4,6−ビス(トリフルオロメチル)安息香酸(CAS 895580-37-7)から調製した。
2−メチルスルファニル−N−((cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(白色の固体、MS: m/e = 455.2 [(M+H)+])を、実施例5の一般的方法に従って、cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシルアミン二塩酸塩(中間体F)及び2−メチルチオ−4,6−ビス(トリフルオロメチル)安息香酸(CAS 896120-49-3)から調製した。
(−)−N−cis−(2−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル)−2−シクロプロピル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び(+)−N−cis−(2−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル)−2−シクロプロピル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
cis−N−(2−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル)−2−シクロプロピル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例46)を、ヘプタン中2%エタノールを用いて、Chiralpak AD上で分離した。最初に溶離した鏡像異性体は、(−)−N−cis−(2−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル)−2−シクロプロピル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドであり、第二の鏡像異性体は、(−)−N−cis−(2−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル)−2−シクロプロピル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドであった。絶対配置は決定していない。
2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−((1RS,2SR)−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(褐色のガム状物、MS: m/e = 403.4 [(M+H)を、実施例1及び2の一般的方法に従って、2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−(2−オキソ−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(中間体M)及びピロリジンから調製した。cis−及びtrans−異性体は、カラムクロマトグラフィーにより分離することができた。
N−((1RS,2SR)−2−ジメチルアミノ−シクロペンチル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(褐色のガム状物、MS: m/e = 377.3 [(M+H)を、実施例1及び2の一般的方法に従って、2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−(2−オキソ−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(中間体M)及びジメチルアミンから調製した。cis−及びtrans−異性体は、カラムクロマトグラフィーにより分離することができた。
6−[(1SR,2RS)−2−(2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロペンチル]−2,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル
標記化合物(褐色のガム状物、MS: m/e = 530.3 [(M+H)を、実施例1及び2の一般的方法に従って、2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−(2−オキソ−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(中間体M)及び2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸1,1−ジメチルエチルエステルエタンジオアート(CAS 1041026-71-4)から調製した。cis−及びtrans−異性体は、カラムクロマトグラフィーにより分離することができた。
(−)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び(+)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−((1RS,2SR)−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例54)を、ヘプタン中2%イソプロパノールを用いて、Chiralpak AD上で分離した。最初に溶離した鏡像異性体は、(−)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドであり、第二の鏡像異性体は、(+)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドであった。絶対配置は決定していない。
2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−((1RS,2SR)−2−モルホリン−4−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(白色の固体、MS: m/e = 419.1 [(M+H)+])を、実施例10の一般的方法に従って、N−((1RS,2SR)−2−アミノ−シクロペンチル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(中間体O)及びビス(2−ブロモエチル)エーテルから調製した。
N−((1RS,2SR)−2−シクロブチルアミノ−シクロペンチル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(白色の固体、MS: m/e = 403.4 [(M+H)+])を、実施例11の一般的方法に従って、N−((1RS,2SR)−2−アミノ−シクロペンチル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(中間体O)及びシクロブタノンから調製した。
(−)−cis−N−(−2−シクロブチルアミノ−シクロペンチル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び(+)−cis−N−(−2−シクロブチルアミノ−シクロペンチル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
N−((1RS,2SR)−2−シクロブチルアミノ−シクロペンチル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例61)を、ヘプタン中10%エタノールを用いて、Chiralpak AD上で分離した。最初に溶離した鏡像異性体は、(−)−cis−N−(−2−シクロブチルアミノ−シクロペンチル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドであり、第二の鏡像異性体は、(+)−cis−N−(−2−シクロブチルアミノ−シクロペンチル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドであった。絶対配置は決定していない。
N−[(1RS,2SR)−2−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−シクロペンチル]−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(2種のジアステレオマーの混合物)
標記化合物(無色のガム状物、MS: m/e = 419.2 [(M+H)+])を、実施例10の一般的方法に従って、N−((1RS,2SR)−2−アミノ−シクロペンチル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(中間体O)及び1,4−ジブロモ−2−ブタノールから調製した。
N−((1RS,2SR)−2−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(オフホワイトの固体、MS: m/e = 417.3 [(M+H)+])を、実施例11の一般的方法に従って、N−((1RS,2SR)−2−アミノ−シクロペンチル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(中間体O)及びシクロペンタノンから調製した。
2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−[(1RS,2SR)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)−シクロペンチル]−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(白色の固体、MS: m/e = 433.2 [(M+H)+])を、実施例11の一般的方法に従って、N−((1RS,2SR)−2−アミノ−シクロペンチル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(中間体O)及びテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オンから調製した。
N−[(1RS,2SR)−2−(3−フルオロ−ピロリジン−1−イル)−シクロペンチル]−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(2種のジアステレオマーの混合物)
標記化合物(明黄色の固体、MS: m/e = 421.1 [(M+H)+])を、実施例17の一般的方法に従って、N−[(1RS,2SR)−2−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−シクロペンチル]−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例63)及びビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリドから調製した。2種のジアステレオマーは分離しなかった。
(−)−N−(2−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び(+)−N−(2−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
N−((1RS,2SR)−2−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例65)を、ヘプタン中5%エタノールを用いて、Chiralpak AD上で分離した。最初に溶離した鏡像異性体は、(−)−N−(2−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドであり、第二の鏡像異性体は、(−)−N−(2−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドであった。絶対配置は決定していない。
cis−2−メトキシ−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(白色の固体、MS: m/e = 425.2 [(M+H)+])を、実施例5の一般的方法に従って、cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチルアミン(中間体Q)及び2−メトキシ−4,6−ビス(トリフルオロメチル)安息香酸から調製した。
2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−[(1RS,2SR)−2−(4−オキソ−ピペリジン−1−イル)−シクロペンチル]−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(黄色のガム状物、MS: m/e = 431.3 [(M+H)+])を、中間体Jの一般的方法に従って、N−((1RS,2SR)−2−アミノ−シクロペンチル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(中間体O)及び1−エチル−1−メチル−4−オキソ−ピペリジニウムヨーダイドから調製した。
cis−2−メチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(黄色のガム状物、MS: m/e = 341.3 [(M+H)+])を、実施例5の一般的方法に従って、cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチルアミン(中間体Q)及び2−メチル−4−トリフルオロメチル−安息香酸(CAS 23984-82-9)から調製した。
N−(cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(黄色の固体、MS: m/e = 395.2 [(M+H)+])を、実施例5の一般的方法に従って、cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチルアミン(中間体Q)及び2,4−ビス(トリフルオロメチル)安息香酸から調製した。
N−[(1RS,2SR)−2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−シクロペンチル]−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(白色の泡状物、MS: m/e = 433.4 [(M+H)+])を、実施例20の一般的方法に従って、2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−[(1RS,2SR)−2−(4−オキソ−ピペリジン−1−イル)−シクロペンチル]−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例70)から調製した。
cis−2,6−ジメチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−ベンズアミド
標記化合物(白色の固体、MS: m/e = 287.3 [(M+H)+])を、実施例5の一般的方法に従って、cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチルアミン(中間体Q)及び2,6−ジメチル安息香酸から調製した。
cis−2−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(明黄色の油状物、MS: m/e = 372.2 [(M+H)+])を、実施例5の一般的方法に従って、cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチルアミン(中間体Q)及び2−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−安息香酸(中間体C)から調製した。
cis−4−クロロ−2−メチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−ベンズアミド
標記化合物(明褐色の粘性油状物、MS: m/e = 307.2 [(M+H)+])を、実施例5の一般的方法に従って、cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチルアミン(中間体Q)及び4−クロロ−2−メチル安息香酸から調製した。
(−)−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び(+)−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
N−(cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例72)を、ヘプタン中2%エタノールを用いて、Chiralpak AD上で分離した。最初に溶離した鏡像異性体は、(−)−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドであり、第二の鏡像異性体は、(+)−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドであった。絶対配置は決定していない。
cis−2−エチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(白色の固体、MS: m/e = 355.2 [(M+H)+])を、実施例5の一般的方法に従って、cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチルアミン(中間体Q)及び2−エチル−4−(トリフルオロメチル)−安息香酸(CAS 854531-63-8)から調製した。
cis−2−メトキシ−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−6−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(オフホワイトの固体、MS: m/e = 357.2 [(M+H)+])を、実施例5の一般的方法に従って、cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチルアミン(中間体Q)及び2−メトキシ−6−トリフルオロメチル安息香酸から調製した。
(−)−2,6−ジメチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−ベンズアミド及び(+)−2,6−ジメチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−ベンズアミド
cis−2,6−ジメチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−ベンズアミド(実施例75)を、ヘプタン中10%エタノールを用いて、Reprosil Chiral NR上で分離した。最初に溶離した鏡像異性体は、(−)−2,6−ジメチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−ベンズアミドであり、第二の鏡像異性体は、(+)−2,6−ジメチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−ベンズアミドであった。絶対配置は決定していない。
(+)−2−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び(−)−2−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
cis−2−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例76)を、ヘプタン中10%エタノールを用いて、Lux 2 セルロース上で分離した。最初に溶離した鏡像異性体は、(+)−2−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドであり、第二の鏡像異性体は、(−)−2−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドであった。絶対配置は決定していない。
cis−2−クロロ−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(黄色の固体、MS: m/e = 361.3 [(M+H)+])を、実施例5の一般的方法に従って、cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチルアミン(中間体Q)及び2−クロロ−3−トリフルオロメチル安息香酸から調製した。
cis−2−メトキシ−6−メチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−ベンズアミド
標記化合物(白色の固体、MS: m/e = 303.4 [(M+H)+])を、実施例5の一般的方法に従って、cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチルアミン(中間体Q)及び2−メトキシ−6−メチル安息香酸から調製した。
cis−4−クロロ−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−2−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(黄色の油状物、MS: m/e = 361.3 [(M+H)+])を、実施例5の一般的方法に従って、cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチルアミン(中間体Q)及び4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)安息香酸から調製した。
cis−N−(2−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル)−2−エチル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(白色の固体、MS: m/e = 369.2 [(M+H)+])を、実施例11の一般的方法に従って、cis−N−(2−アミノ−シクロペンチル)−2−エチル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(中間体S)及びシクロペンタノンから調製した。
2,4,6−トリメチル−cis−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−ベンズアミド
標記化合物(白色の固体、MS: m/e = 301.2 [(M+H)+])を、実施例5の一般的方法に従って、cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチルアミン(中間体Q)及び2,4,6−トリメチル安息香酸から調製した。
2−シクロプロピル−cis−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(白色の固体、MS: m/e = 367.2 [(M+H)+])を、実施例5の一般的方法に従って、cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチルアミン(中間体Q)及び2−シクロプロピル−4−トリフルオロメチル−安息香酸(中間体K)から調製した。
(+)−N−(2−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル)−2−エチル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び(−)−N−(2−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル)−2−エチル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
cis−N−(2−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル)−2−エチル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例89)を、ヘプタン中4%エタノールを用いて、Chiralpak AD上で分離した。最初に溶離した鏡像異性体は、(+)−N−(2−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル)−2−エチル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドであり、第二の鏡像異性体は、(−)−N−(2−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル)−2−エチル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドであった。絶対配置は決定していない。
cis−2−エチル−6−メチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−ベンズアミド
標記化合物(白色の固体、MS: m/e = 301.3 [(M+H)+])を、実施例5の一般的方法に従って、cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチルアミン(中間体Q)及び2−エチル−6−メチル安息香酸(CAS 106976-50-5)から調製した。
cis−2,6−ジエチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−ベンズアミド
標記化合物(白色の固体、MS: m/e = 315.2 [(M+H)+])を、実施例5の一般的方法に従って、cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチルアミン(中間体Q)及び2,6−ジエチル安息香酸から調製した。
(−)−2−シクロプロピル−N−cis−(−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び(+)−2−シクロプロピル−N−cis−(−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2−シクロプロピル−cis−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例91)を、ヘプタン中5%エタノールを用いて、Reprosil Chiral NR上で分離した。最初に溶離した鏡像異性体は、(−)−2−シクロプロピル−N−cis−(−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドであり、第二の鏡像異性体は、(+)−2−シクロプロピル−N−cis−(−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドであった。絶対配置は決定していない。
cis−2−シクロプロピル−6−エチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−ベンズアミド
標記化合物(白色の固体、MS: m/e = 327.4 [(M+H)+])を、実施例5の一般的方法に従って、cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチルアミン(中間体Q)及び2−シクロプロピル−6−エチル−安息香酸(中間体T)から調製した。
2−エチル−3−メチル−N−cis−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(明黄色の油状物、MS: m/e = 369.2 [(M+H)+])を、実施例5の一般的方法に従って、cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチルアミン(中間体Q)及び2−エチル−3−メチル−4−トリフルオロメチル−安息香酸(中間体U)から調製した。
2−メトキシ−3−メチル−N−cis−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(無色の油状物、MS: m/e = 371.2 [(M+H)+])を、実施例5の一般的方法に従って、cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチルアミン(中間体Q)及び2−メトキシ−3−メチル−4−トリフルオロメチル−安息香酸(中間体V)から調製した。
2−ブロモ−6−メトキシ−N−cis−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(黄色の油状物、MS: m/e = 435.2/436.9 [(M+H)+])を、実施例5の一般的方法に従って、cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチルアミン(中間体Q)及び2−ブロモ−6−メトキシ−4−トリフルオロメチル−安息香酸(中間体W)から調製した。
N−((1SR,2RS)−2−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル)−2−シクロプロピル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(褐色の油状物、MS: m/e = 381.4 [(M+H)+])を、実施例5の一般的方法に従って、(1RS,2SR)−N−シクロペンチル−シクロペンタン−1,2−ジアミン(中間体AE)及び2−シクロプロピル−4−トリフルオロメチル−安息香酸(中間体K)から調製した。
cis−2−メチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(白色の固体、MS: m/e = 409.3 [(M+H)+])を、実施例5の一般的方法に従って、cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチルアミン(中間体Q)及び2−メチル−4,6−ビス−トリフルオロメチル−安息香酸(CAS 895580-37-7)から調製した。
cis−2−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(白色の固体、MS: m/e = 441.2 [(M+H)+])を、実施例5の一般的方法に従って、cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチルアミン(中間体Q)及び2−メチルスルファニル−4,6−ビス−トリフルオロメチル−安息香酸(CAS 896120-49-3)から調製した。
cis−2−フルオロ−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(白色の固体、MS: m/e = 413.2 [(M+H)+])を、実施例5の一般的方法に従って、cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチルアミン(中間体Q)及び2−フルオロ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−安息香酸から調製した。
4−フルオロ−2,6−ジメチル−N−cis−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−ベンズアミド
標記化合物(白色の固体、MS: m/e = 304.9 [(M+H)+])を、実施例5の一般的方法に従って、cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチルアミン(中間体Q)及び2,6−ジメチル−4−フルオロ−安息香酸から調製した。
2−イソプロポキシ−N−((1SR,2RS)−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(明褐色の油状物、MS: m/e = 385.2 [(M+H)+])を、実施例5の一般的方法に従って、cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチルアミン(中間体Q)及び2−イソプロポキシ−4−トリフルオロメチル−安息香酸(中間体AF)から調製した。
cis−2,6−ジクロロ−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(白色の固体、MS: m/e = 395.1 [(M+H)+])を、実施例5の一般的方法に従って、cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチルアミン(中間体Q)及び2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチル−安息香酸(中間体Y)から調製した。
(+)−cis−N−2−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル)−2−シクロプロピル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び(−)−cis−N−2−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル)−2−シクロプロピル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
N−((1SR,2RS)−2−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル)−2−シクロプロピル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例102)を、ヘプタン中4%エタノールを用いて、Chiralpak AD上で分離した。最初に溶離した鏡像異性体は、(+)−cis−N−2−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル)−2−シクロプロピル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドであり、第二の鏡像異性体は、(−)−cis−N−2−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル)−2−シクロプロピル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドであった。絶対配置は決定していない。
2−クロロ−N−((1SR,2RS)−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(白色の固体、MS: m/e = 429.1 [(M+H)+])を、実施例5の一般的方法に従って、cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチルアミン(中間体Q)及び2−クロロ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−安息香酸から調製した。
2−イソプロピル−N−((1SR,2RS)−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(橙色の固体、MS: m/e = 369.2 [(M+H)+])を、実施例5の一般的方法に従って、cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチルアミン(中間体Q)及び2−イソプロピル−4−トリフルオロメチル−安息香酸(中間体AH)から調製した。
5−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸((1SR,2RS)−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−アミド
標記化合物(オフホワイトの油状物、MS: m/e = 403.3 [(M+H)+])を、実施例5の一般的方法に従って、cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチルアミン(中間体Q)及び5−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(中間体AI)から調製した。
(−)−2−ブロモ−6−メトキシ−N−cis−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び(+)−2−ブロモ−6−メトキシ−N−cis−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2−ブロモ−6−メトキシ−N−cis−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例101)を、ヘプタン中8%エタノールを用いて、Reprosil Chiral NR上で分離した。最初に溶離した鏡像異性体は、(−)−2−ブロモ−6−メトキシ−N−cis−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドであり、第二の鏡像異性体は、(+)−2−ブロモ−6−メトキシ−N−cis−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドであった。絶対配置は決定していない。
2,6−ジメトキシ−N−((1SR,2RS)−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチルベンズアミド
標記化合物(黄色の油状物、MS: m/e = 387.2 [(M+H)+])を、実施例5の一般的方法に従って、cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチルアミン(中間体Q)及び2,6−ジメトキシ−4−トリフルオロメチル−安息香酸(中間体AJ)から調製した。
cis−2−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−6−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(白色の固体、MS: m/e = 373.1 [(M+H)+])を、実施例5の一般的方法に従って、cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチルアミン(中間体Q)及び2−メチルスルファニル−6−トリフルオロメチル−安息香酸(中間体Z)から調製した。
(+)−cis−2−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び(−)−cis−2−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
cis−2−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例104)を、ヘプタン中5%イソプロパノールを用いて、Reprosil Chiral NR上で分離した。最初に溶離した鏡像異性体は、(+)−cis−2−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドであり、第二の鏡像異性体は、(−)−cis−2−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドであった。絶対配置は決定していない。
(−)−cis−2−シクロプロピル−6−エチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−ベンズアミド及び(+)−cis−2−シクロプロピル−6−エチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−ベンズアミド
cis−2−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例104)を、ヘプタン中10%エタノールを用いて、Reprosil Chiral NR上で分離した。最初に溶離した鏡像異性体は、(−)−cis−2−シクロプロピル−6−エチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−ベンズアミドであり、第二の鏡像異性体は、(+)−cis−2−シクロプロピル−6−エチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−ベンズアミドであった。絶対配置は決定していない。
4−ブロモ−2−メチル−N−((cis)−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−ベンズアミド
標記化合物(白色の固体、MS: m/e = 351.2/353.1 [(M+H)+])を、実施例5の一般的方法に従って、cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチルアミン(中間体Q)及び4−ブロモ−2−メチル−安息香酸から調製した。
2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−((1SR,2RS)−2−ピロリジン−1−イル−シクロブチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(オフホワイトの泡状物、MS: m/e = 389.2 [(M+H)+])を、実施例5の一般的方法に従って、2−ピロリジン−1−イル−シクロブチルアミン塩酸塩(中間体AB)及び2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−安息香酸(中間体A)から調製した。2種のジアステレオマーは、カラムクロマトグラフィーにより分離した。
2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−((1SR,2RS)−2−ピロリジン−1−イル−シクロプロピル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(明黄色の固体、MS: m/e = 375.2 [(M+H)+])を、実施例10の一般的方法に従って、N−((1SR,2RS)−2−アミノ−シクロプロピル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(中間体AC)及び1,4−ジブロモブタンから調製した。
(+)−cis−2−フルオロ−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び(−)−cis−2−フルオロ−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
cis−2−フルオロ−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例104)を、ヘプタン中3%エタノールを用いて、Reprosil Chiral NR上で分離した。最初に溶離した鏡像異性体は、(+)−cis−2−フルオロ−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドであり、第二の鏡像異性体は、(−)−cis−2−フルオロ−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドであった。絶対配置は決定していない。
(+)−2−メチルスルファニル−N−((cis)−2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2−メチルスルファニル−N−((cis)−2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例53)を、ヘプタン中3%エタノールを用いて、Reprosil Chiral NR上で分離した。最初に溶離した鏡像異性体は、(+)−2−メチルスルファニル−N−((cis)−2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドであり、第二の鏡像異性体は、鏡像異性体的に純粋なものは単離できなかった。絶対配置は決定していない。
(+)−2,6−ジクロロ−N−cis−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び(−)−2,6−ジクロロ−N−cis−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2,6−ジクロロ−N−cis−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例107)を、ヘプタン中2%イソプロパノールを用いて、Chiralpak AD上で分離した。最初に溶離した鏡像異性体は、(+)−2,6−ジクロロ−N−cis−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドであり、第二の鏡像異性体は、(−)−2,6−ジクロロ−N−cis−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドであった。絶対配置は決定していない。
2−シクロプロピル−N−((cis)−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(オフホワイトの固体、MS: m/e = 435.3 [(M+H)+])を、実施例5の一般的方法に従って、cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチルアミン(中間体Q)及び2−シクロプロピル−4,6−ビス−トリフルオロメチル−安息香酸(中間体AN)から調製した。
2−シクロプロピル−6−メトキシ−N−((cis)−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(明黄色の固体、MS: m/e = 397.2 [(M+H)+])を、実施例5の一般的方法に従って、cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチルアミン(中間体Q)及び2−シクロプロピル−6−メトキシ−4−トリフルオロメチル−安息香酸(中間体AS)から調製した。
2,6−ジメチル−N−((cis)−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(明黄色の油状物、MS: m/e = 355.3 [(M+H)+])を、実施例5の一般的方法に従って、cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチルアミン(中間体Q)及び2,6−ジメチル−4−トリフルオロメチル−安息香酸(中間体AQ)から調製した。
2−ジフルオロメトキシ−6−メトキシ−N−((cis)−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(明黄色の固体、MS: m/e = 423.2 [(M+H)+])を、実施例5の一般的方法に従って、cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチルアミン(中間体Q)及び2−ジフルオロメトキシ−6−メトキシ−N−((1S,2R)−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(中間体AT)から調製した。
N−((cis)−2−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル)−2−メチルスルファニル−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(明るいピンク色の固体、MS: m/e = 455.3 [(M+H)+])を、実施例5の一般的方法に従って、(1RS,2SR)−N−シクロペンチル−シクロペンタン−1,2−ジアミン(中間体AE)及び2−メチルチオ−4,6−ビス(トリフルオロメチル)安息香酸(CAS 896120-49-3)から調製した。
2−シクロブチル−N−((cis)−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(明橙色の固体、MS: m/e = 381.4 [(M+H)+])を、実施例5の一般的方法に従って、cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチルアミン(中間体Q)及び2−シクロブチル−4−トリフルオロメチル−安息香酸(中間体AP)から調製した。
2−シクロプロピル−N−((cis)−2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(白色の固体、MS: m/e = 449.3 [(M+H)+])を、実施例5の一般的方法に従って、cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシルアミン二塩酸塩(中間体F)及び2−シクロプロピル−4,6−ビス−トリフルオロメチル−安息香酸(中間体AN)から調製した。
2−エチル−N−((cis)−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(白色の固体、MS: m/e = 423.3 [(M+H)+])を、実施例5の一般的方法に従って、cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチルアミン(中間体Q)及び2−エチル−4,6−ビス−トリフルオロメチル−安息香酸(中間体AO)から調製した。
(−)−2−シクロプロピル−N−((1R,2S又は1S,2R)−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び(+)−2−シクロプロピル−N−((1R,2S又は1S,2R)−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
cis−2−シクロプロピル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例104)を、ヘプタン中9%エタノールを用いて、Reprosil Chiral NR上で分離した。最初に溶離した鏡像異性体は、(−)−2−シクロプロピル−N−((1R,2S又は1S,2R)−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドであり、第二の鏡像異性体は、(+)−2−シクロプロピル−N−((1R,2S又は1S,2R)−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドであった。絶対配置は決定していない。
2−エチル−6−メトキシ−N−((cis)−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(明黄色の油状物、MS: m/e = 385.2 [(M+H)+])を、実施例5の一般的方法に従って、cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチルアミン(中間体Q)及び2−エチル−6−メトキシ−4−トリフルオロメチル−安息香酸(中間体AR)から調製した。
(+)−2−エチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び(−)−2−エチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
cis−2−エチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例136)を、ヘプタン中9%エタノールを用いて、Reprosil Chiral NR上で分離した。最初に溶離した鏡像異性体は、(+)−2−エチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドであり、第二の鏡像異性体は、(−)−2−エチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドであった。絶対配置は決定していない。
DMEM完全培地:栄養混合物F−12(Gibco Life-technologies)、ウシ胎仔血清(FBS)5%(Gibco Life-technologies)、ペニシリン/ストレプトマイシン1%(Gibco Life-technologies)、ハイグロマイシン0.6mg/ml(Gibco Life-technologies)、グルタミン1mM(Gibco Life-technologies)。
取り込み緩衝液(UB):150mM NaCl、10mM Hepes−トリス、pH7.4、1mM CaCl2、2.5mM KCl、2.5mM MgSO4、10mM(+)D−グルコース。
1日目に、mGlyT-1b cDNAによりトランスフェクトした哺乳動物細胞(Flp-in(登録商標)−CHO)を、96ウェル培養プレート中にハイグロマイシンを入れないで、完全F−12培地中40,000細胞/ウェルの密度でプレートした。2日目に、培地を吸引し、細胞を取り込み緩衝液(UB)で2回洗浄した。次に細胞を、(i)可能性のある競合物質なし、(ii)10mM非放射性グリシン、(iii)各濃度の可能性のある阻害物質のいずれかと共に、22℃にて20分間インキュベートした。ある範囲の濃度の可能性のある阻害物質を使用して、50%の効果を生じる阻害物質の濃度を計算するためのデータを生成した(例えばIC50、グリシンの取り込みを50%阻害する競合物質の濃度)。次に60nM[3H]−グリシン(11〜16Ci/mmol)及び25μM非放射性グリシンを含有する溶液を直ちに加えた。プレートを穏やかに振とうしながらインキュベートし、混合物を吸引し、氷冷UBで(3回)洗浄して、反応を停止させた。細胞をシンチレーション液で溶解し、3時間振とうし、細胞内の放射能をシンチレーションカウンターを使用してカウントした。
品目 成分 mg/錠
5mg 25mg 100mg 500mg
1.式(I)の化合物 5 25 100 500
2.無水乳糖DTG 25 105 30 150
3.Sta−Rx1500 6 6 6 30
4.微晶質セルロース 30 30 30 150
5.ステアリン酸マグネシウム 1 1 1 1
合計 167 167 167 831
1.品目1、2、3及び4を混合し、精製水と共に造粒する。
2.50℃で顆粒を乾燥させる。
3.顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
4.品目5を加え3分間混合する;適切なプレスで圧縮する。
品目 成分 mg/カプセル
5mg 25mg 100mg 500mg
1.式(I)の化合物 5 25 100 500
2.含水乳糖 159 123 148 −
3.トウモロコシデンプン 25 35 40 70
4.タルク 10 15 10 25
5.ステアリン酸マグネシウム 1 2 2 5
合計 200 200 300 600
1.品目1、2及び3を適切なミキサーで30分間混合する。
2.品目4及び5を加え、3分間混合する。
3.適切なカプセルに充填する。
Claims (26)
- 精神病、記憶及び学習の機能不全、注意欠陥、統合失調症、認知障害又はアルツハイマー病の処置のための医薬の製造のための、一般式:
[式中、
R1/R2は、各々独立して、水素、低級アルキル、−(CH2)o−シクロアルキル(oは0又は1である)、又はベンジル又はヘテロシクロアルキルであるか;
又はR1及びR2は、それらが結合しているN原子と一緒になって、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)5−、−(CH2)2−O−(CH2)2−、−(CH2)2−S−(CH2)2−、−(CH2)2−NR−(CH2)2−、−(CH2)2−C(O)−(CH2)2−、−(CH2)2−CF2−(CH2)2−、−CH2−CHR−(CH2)2、−CHR−(CH2)3、CHR−(CH2)2−CHR−を含む環であるか、又は2,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル環であり、そしてRは、ヒドロキシ、ハロゲン、シクロアルキル又はC(O)O−低級アルキルであり;
Xは、−(CH2)4−、−(CH2)3−、−(CH2)2−又は−CH2−であり;
R3は、S−低級アルキル、CF3、OCHF2、低級アルコキシ、低級アルキル、フェニル、シクロアルキル又はハロゲンであり;
R4は、CF3、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲンであり、そして
nは、1又は2である]
で示される化合物、又はその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び/もしくは光学異性体の使用。 - 化合物が、下記:
cis−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−2−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−cis−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(+)−cis−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−cis−2−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
2−メチルスルファニル−N−((cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−((1RS,2SR)−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(+)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(+)−2−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−2−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−2−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(+)−cis−2−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−cis−2−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−N−(2−シクロブチルアミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
N−((1RS,2SR)−2−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(+)−N−(2−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
N−((1RS,2SR)−2−シクロブチルアミノ−シクロペンチル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−cis−N−(−2−シクロブチルアミノ−シクロペンチル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
N−((1RS,2SR)−2−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−N−(2−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−2−シクロプロピル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−cis−2−シクロプロピル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(+)−cis−2−シクロプロピル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
2−シクロプロピル−cis−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−2−シクロプロピル−N−cis−(−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び(+)−2−シクロプロピル−N−cis−(−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−2−シクロプロピル−6−エチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−ベンズアミド、
(−)−cis−2−シクロプロピル−6−エチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−ベンズアミド、
(+)−cis−2−シクロプロピル−6−エチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−ベンズアミド、
cis−N−(2−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル)−2−シクロプロピル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−N−cis−(2−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル)−2−シクロプロピル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(+)−N−cis−(2−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル)−2−シクロプロピル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
N−((1SR,2RS)−2−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル)−2−シクロプロピル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(+)−cis−N−2−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル)−2−シクロプロピル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−cis−N−2−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル)−2−シクロプロピル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−2−エチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
N−((1RS,2SR)−2−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−2−メトキシ−N−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−シクロヘキシル]−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド(2種のジアステレオマーの混合物)、
2−メチル−N−((cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−2−エチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−N−(2−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル)−2−エチル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(+)−N−(2−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル)−2−エチル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−2−エチル−6−メチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−ベンズアミド、
2−ブロモ−6−メトキシ−N−cis−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−2−メチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−2−フルオロ−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−2,6−ジクロロ−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−2−ブロモ−6−メトキシ−N−cis−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(+)−2−ブロモ−6−メトキシ−N−cis−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−cis−2−フルオロ−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(+)−2−メチルスルファニル−N−((cis)−2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(+)−2,6−ジクロロ−N−cis−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−2,6−ジクロロ−N−cis−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
2−シクロプロピル−N−((cis)−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
2−シクロプロピル−6−メトキシ−N−((cis)−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4 トリフルオロメチル−ベンズアミド、
2,6−ジメチル−N−((cis)−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
2−ジフルオロメトキシ−6−メトキシ−N−((cis)−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
N−((cis)−2−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル)−2−メチルスルファニル−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
2−シクロプロピル−N−((cis)−2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
2−エチル−N−((cis)−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−2−シクロプロピル−N−((1R,2S又は1S,2R)−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(+)−2−シクロプロピル−N−((1R,2S又は1S,2R)−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
2−エチル−6−メトキシ−N−((cis)−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(+)−2−エチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド又は
(−)−2−エチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドである、請求項1に記載の一般式(I)の化合物の使用。 - 請求項1の式(I)に包含される、式(IA):
[式中、
R1/R2は、各々独立して、水素、低級アルキル、−(CH2)o−シクロアルキル(oは0又は1である)、又はベンジル又はヘテロシクロアルキルであるか;
又はR1及びR2は、それらが結合しているN原子と一緒になって、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)5−、−(CH2)2−O−(CH2)2−、−(CH2)2−S−(CH2)2−、−(CH2)2−NR−(CH2)2−、−(CH2)2−C(O)−(CH2)2−、−(CH2)2−CF2−(CH2)2−、−CH2−CHR−(CH2)2、−CHR−(CH2)3、CHR−(CH2)2−CHR−を含む環であるか、又は2,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル環であり、そしてRは、ヒドロキシ、ハロゲン、シクロアルキル又はC(O)O−低級アルキルであり;
Xは、−(CH2)4−、−(CH2)3−、−(CH2)2−又は−CH2−であり;
R4は、CF3、低級アルコキシ、低級アルキル又はハロゲンであり、そして
nは、1又は2である]
で示される化合物、又はその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び/もしくは光学異性体。 - 化合物が、下記:
cis−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−2−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−cis−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(+)−cis−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−cis−2−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
2−メチルスルファニル−N−((cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド又は
(+)−2−メチルスルファニル−N−((cis)−2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドである、請求項4に記載の式(IA−1)の化合物。 - 化合物が、下記:
2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−((1RS,2SR)−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(+)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(+)−2−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−2−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−2−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(+)−cis−2−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド又は
(−)−cis−2−メチルスルファニル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドである、請求項6に記載の式(IA−2)の化合物。 - 化合物が、下記:
cis−N−(2−シクロブチルアミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
N−((1RS,2SR)−2−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド又は
(+)−N−(2−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドである、請求項8に記載の式(IA−3)の化合物。 - 化合物が、下記:
N−((1RS,2SR)−2−シクロブチルアミノ−シクロペンチル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−cis−N−(−2−シクロブチルアミノ−シクロペンチル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
N−((1RS,2SR)−2−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−N−(2−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド又は
N−((cis)−2−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル)−2−メチルスルファニル−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドである、請求項10に記載の式(IA−4)の化合物。 - 請求項1の式(I)に包含される、式(IB):
[式中、
R1/R2は、各々独立して、水素、低級アルキル、−(CH2)o−シクロアルキル(oは0又は1である)、又はベンジル又はヘテロシクロアルキルであるか;
又はR1及びR2は、それらが結合しているN原子と一緒になって、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)5−、−(CH2)2−O−(CH2)2−、−(CH2)2−S−(CH2)2−、−(CH2)2−NR−(CH2)2−、−(CH2)2−C(O)−(CH2)2−、−(CH2)2−CF2−(CH2)2−、−CH2−CHR−(CH2)2、−CHR−(CH2)3、CHR−(CH2)2−CHR−を含む環であるか、又は2,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル環であり、そしてRは、ヒドロキシ、ハロゲン、シクロアルキル又はC(O)O−低級アルキルであり;
Xは、−(CH2)4−、−(CH2)3−、−(CH2)2−又は−CH2−であり;
R4は、CF3、低級アルコキシ、低級アルキル又はハロゲンであり、そして
nは、1又は2である]
で示される化合物、又はその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び/もしくは光学異性体。 - 化合物が、下記:
cis−2−シクロプロピル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−cis−2−シクロプロピル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(+)−cis−2−シクロプロピル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド又は
2−シクロプロピル−N−((cis)−2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドである、請求項13に記載の式(IB−1)の化合物。 - 化合物が、下記;
2−シクロプロピル−cis−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−2−シクロプロピル−N−cis−(−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び(+)−2−シクロプロピル−N−cis−(−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−2−シクロプロピル−6−エチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−ベンズアミド、
(−)−cis−2−シクロプロピル−6−エチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−ベンズアミド、
(+)−cis−2−シクロプロピル−6−エチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−ベンズアミド、
2−シクロプロピル−N−((cis)−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
2−シクロプロピル−6−メトキシ−N−((cis)−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4 トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−2−シクロプロピル−N−((1R,2S又は1S,2R)−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド又は
(+)−2−シクロプロピル−N−((1R,2S又は1S,2R)−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドである、請求項15に記載の式(IB−2)の化合物。 - 化合物が、下記;
cis−N−(2−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル)−2−シクロプロピル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−N−(2−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル)−2−シクロプロピル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−N−cis−(2−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル)−2−シクロプロピル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド又は
(+)−N−cis−(2−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル)−2−シクロプロピル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドである、請求項17に記載の式(IB−3)の化合物。 - 化合物が、下記:
N−((1SR,2RS)−2−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル)−2−シクロプロピル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(+)−cis−N−(2−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル)−2−シクロプロピル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド又は
(−)−cis−N−(2−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル)−2−シクロプロピル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドである、請求項19に記載の式(IB−4)の化合物。 - 化合物が、
cis−2−エチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
N−((1RS,2SR)−2−シクロペンチルアミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−2−メトキシ−N−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−シクロヘキシル]−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド(2種のジアステレオマーの混合物)、
2−メチル−N−((cis−2−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−2−エチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−N−(2−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル)−2−エチル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(+)−N−(2−シクロペンチルアミノ−シクロペンチル)−2−エチル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−2−エチル−6−メチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−ベンズアミド、
2−ブロモ−6−メトキシ−N−cis−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−2−メチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−2−フルオロ−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
cis−2,6−ジクロロ−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−2−ブロモ−6−メトキシ−N−cis−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(+)−2−ブロモ−6−メトキシ−N−cis−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(+)−2,6−ジクロロ−N−cis−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(−)−2,6−ジクロロ−N−cis−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
2,6−ジメチル−N−((cis)−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
2−ジフルオロメトキシ−6−メトキシ−N−((cis)−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
2−エチル−N−((cis)−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
2−エチル−6−メトキシ−N−((cis)−2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
(+)−2−エチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド又は
(−)−2−エチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−シクロペンチル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドである、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - 請求項1に記載されている式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩の調製方法であって、
a)式:
で示される化合物を、式:
で示される酸と、HATU(o−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート)より選択される活性化剤の存在下で反応させて、式:
で示される化合物を得て、得られた化合物を、式NHR1R2のアミンを用いて還元的にアミノ化して、式:
[式中、R 1 、R 2 、X、R 3 、R 4 、及びnは請求項1と同義である]
で示される化合物を得る工程、あるいは
b)式:
(R1及びR2がHである)
で示される化合物を、対応するジブロモアルキル又はヘテロアルキル化合物と反応させて、式:
[式中、R1及びR2は、それらが結合しているN原子と一緒になって、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)5−、−(CH2)2−O−(CH2)2−、−(CH2)2−S−(CH2)2−、−(CH2)2−NR−(CH2)2−、−(CH2)2−C(O)−(CH2)2−、−(CH2)2−CF2−(CH2)2−、−CH2−CHR−(CH2)2、−CHR−(CH2)3、CHR−(CH2)2−CHR−を含む環であるか、又は2,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル環であり、そしてRは、ヒドロキシ、ハロゲン、シクロアルキル又はC(O)O−低級アルキルであり、X、R 3 、R 4 、及びnは、先に記載されたとおりである]
で示される化合物を得る工程、及び
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩へ変換する工程を含む方法。 - 一種以上の請求項3〜21のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含有する、医薬。
- グリシン取り込み阻害に基づく疾患を処置するための、請求項23に記載の医薬。
- 疾患が、精神病、疼痛、記憶及び学習の機能不全、注意欠陥、統合失調症、認知障害又はアルツハイマー病である、請求項24に記載の医薬。
- 精神病、疼痛、記憶及び学習の機能不全、注意欠陥、統合失調症、認知障害又はアルツハイマー病の処置のための医薬の製造のための、請求項3〜21のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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