WO2023277116A1 - アミノシクロヘキサン誘導体及びその医薬用途 - Google Patents

アミノシクロヘキサン誘導体及びその医薬用途 Download PDF

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Definitions

  • Another aspect of the present invention provides use of a compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof for ameliorating or preventing a disease associated with the ⁇ opioid receptor. .
  • each isomer can be obtained as a single compound by a known method.
  • Known methods include, for example, crystallization, enzymatic resolution or chiral chromatography.
  • the solvent used in the reduction reaction is appropriately selected according to the type of reducing agent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • Examples include tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethylene glycol, dimethyl ether, or Ether solvents such as dimethoxyethane, halogen solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene or toluene, aprotic solvents such as DMF or DMSO, ketones such as acetone or methyl ethyl ketone nitrile solvents such as acetonitrile or propionitrile, alcohol solvents such as methanol, ethanol or 2-propanol, water or mixed solvents thereof, alcohol solvents such as methanol, ethanol or 2-propanol is preferred.
  • the reaction time for the reduction reaction is appropriately selected according to conditions such as the reaction temperature, but is preferably 1 hour to 30 hours.
  • Aminoalcohol derivative (X) is obtained by an amination reaction between epoxide derivative (VIII) and benzylamine derivative (IX).
  • the pressure of hydrogen gas used for the debenzylation reaction is preferably 1 to 200 atmospheres, more preferably 50 to 100 atmospheres.
  • the compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof can be used as an agent for improving or preventing diseases associated with the ⁇ opioid receptor.
  • the diseases associated with the opioid ⁇ receptor are not limited to those listed below, but include, for example, cardiovascular disorders, digestive system diseases, blood system diseases, respiratory system diseases, liver diseases, neurological diseases, system disorders, urinary system disorders, pain, cough, pruritus, ischemic brain disease or drug dependence.
  • the compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof is effective for ameliorating or preventing a disease associated with the ⁇ opioid receptor is known, for example, to the ⁇ opioid receptor
  • the ameliorating effect on characteristic symptoms of a disease related to the opioid ⁇ receptor can be evaluated as an index.
  • evaluation of analgesic activity which is a disease associated with the kappa opioid receptor, is performed in the mouse acetic acid writhing model (Academic Press, 1977, Chapter 6, pp.
  • the general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof may be used as it is, for example, excipients, capsule shells, stabilizers, preservatives, buffers, solubilizers, Additives such as emulsifiers, diluents, tonicity agents, disintegrants, lubricants, coating agents, plasticizers and coloring agents are appropriately mixed as pharmacologically acceptable carriers to obtain pharmacologically acceptable It may be provided as a pharmaceutical composition containing the carrier provided.
  • a pharmaceutical composition containing a pharmacologically acceptable carrier can be administered orally or parenterally.
  • the above-mentioned ameliorating or prophylactic agent for a disease associated with the ⁇ opioid receptor is used for the treatment, prevention, or symptomatic treatment of a ⁇ opioid receptor-related disease in order to supplement or enhance its ameliorating or preventive effect or to reduce the dosage.
  • a drug to be combined may be a low-molecular-weight compound, or may be a high-molecular-weight protein, polypeptide, antibody, vaccine, or the like.
  • the drugs to be combined can be administered simultaneously or with a time lag.
  • each drug may be used in combination, and a combination drug is also possible.
  • Amine silica gel DM1020 (Fuji Silysia Chemical Co., Ltd.) was used as amine silica gel, and YFLC W-prep2XY (Yamazen Co., Ltd.) was used for chromatography.
  • Example 6 Evaluation of side effect (sedative effect) and analgesic effect and calculation of side effect separation: Side effects (sedative effects) and analgesic effects of enadrine, the compounds of Examples 1-3, and a 1:1 molar ratio mixture of Examples 1 and 2 were evaluated by comparison of the 50% effective dose (ED 50 ). , the side-effect separation was calculated.

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Abstract

【課題】本発明は、オピオイドκ受容体作動活性を有し、かつ、副作用が低減した、疼痛をはじめとするオピオイドκ受容体に関連する様々な疾患の治療剤又は予防剤を提供すること。本発明は、下記に代表されるアミノシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を提供する。

Description

アミノシクロヘキサン誘導体及びその医薬用途
　本発明は、オピオイドκ受容体作動活性を有するアミノシクロヘキサン誘導体及びその医薬用途に関する。
　オピオイド受容体はμ受容体、δ受容体、κ受容体の３つのサブタイプに分類される。
　モルヒネやフェンタニルに代表されるオピオイドμ受容体作動薬は、古くから鎮痛薬として使用されている。しかしながら、オピオイドμ受容体作動薬は、薬物依存性や呼吸抑制等の重篤な副作用を引き起こすことから、これら副作用を有さない鎮痛薬の開発が望まれている。
　フェンタニルの特定の水素原子をフッ素原子へと置換することによりｐＫａを低下させた化合物が、ｐＨ依存的にオピオイドμ受容体作動活性を示すこと、およびフェンタニルよりも炎症性の疼痛に対する鎮痛作用を発現する投与量と副作用が発現する投与量の乖離が大きくなることが報告されている（特許文献１）。
　一方、オピオイドκ受容体作動薬は、オピオイドμ作動薬と同じく鎮痛作用を有するが、オピオイドμ作動薬で見られる重篤な副作用には関与しないことが報告されている（非特許文献１）。したがって、オピオイドκ受容体作動薬は、オピオイドμ受容体作動薬に比べ、安全な治療薬となることが期待される。
　現在までに、多くのκ受容体作動薬が知られている。例えば、アミノシクロヘキサン誘導体である、Ｎ－メチル－Ｎ－［（５Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－７－（１－ピロリジニル）－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル］－４－ベンゾフランアセトアミド（エナドリン）は、強いオピオイドκ受容体作動活性を示す事が知られている（特許文献２）。
　また、ナルフラフィン塩酸塩（特許文献３）は、κ受容体作動薬として唯一上市されており、止痒薬として使用されている。
　しかしながら、κ受容体作動薬は、一般に鎮静、薬物嫌悪、認知力低下、昏迷、錯乱、めまい、不安や催幻覚作用等の副作用を有することが知られている。これまでに知られている多くのκ受容体作動薬は鎮痛作用を有しているものの、鎮痛作用を発現する投与量と副作用が発現する投与量に十分な乖離がないことから、鎮痛薬として承認されたκ受容体作動薬はない。
　すなわち鎮痛作用を発現する投与量と副作用が発現する投与量に十分な乖離があるκ作動薬が、優れた治療薬となり得る。
欧州特許公報第２８０１０４６号 米国特許第４７３７４９３号 国際公開第９３／０１５０８１号
Ｍｉｌｌａｎ、Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９０年、第１１巻、ｐ．７０－７６
　しかしながら、Ｎ－メチル－Ｎ－［（５Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－７－（１－ピロリジニル）－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル］－４－ベンゾフランアセトアミド（エナドリン）は、副作用が鎮痛用量において生じ、副作用回避に至っていない。さらに、その他のアミノシクロヘキサン誘導体が副作用分離を有するκ受容体作動薬であることについては一切知られていない。
　また、アミノシクロヘキサン誘導体以外の化合物で、鎮痛作用を発現する投与量と副作用が発現する投与量に十分な乖離があるκ受容体作動薬も一切知られていない。
　また、フェンタニル以外のオピオイド受容体作動薬の水素原子をフッ素原子へと置換した化合物が、鎮痛作用を発現する投与量と副作用が発現する投与量の乖離が大きくなることも報告されていない。
　そこで本発明は、オピオイドκ受容体作動活性を有し、かつ、副作用が低減した、鎮痛薬をはじめとするオピオイドκ受容体に関連する様々な疾患、症状の治療剤又は予防剤を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、新規なアミノシクロヘキサン誘導体が、オピオイドκ受容体に対する強力な作動活性を有していること及び副作用が低減されていること及びオピオイドκ受容体に関連する様々な疾患、症状の治療又は予防効果を有することを見出し、下記の（１）～（６）に記載の発明を完成するに至った。
（１）　以下の一般式（Ｉ）で示されるアミノシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 （２）　シクロヘキサン環上の不斉炭素原子の相対立体配置が（５Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｓ＊）である、（１）記載のアミノシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
（３）　シクロヘキサン環上の不斉炭素原子の絶対立体配置が（５Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）である、（１）記載のアミノシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
（４）　（１）～（３）のいずれか記載の化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、オピオイドκ受容体作動薬。
（５）　（１）～（３）のいずれか記載の化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、心血管系障害、消化器系疾患、血液系疾患、呼吸器系疾患、肝疾患、神経系障害、泌尿器系障害、疼痛、咳嗽、掻痒、虚血性脳疾患及び薬物依存からなる群から選択されるオピオイドκ受容体に関連する疾患の治療剤又は予防剤。
（６）　上記オピオイドκ受容体に関連する疾患は、疼痛である、（５）記載の治療剤又は予防剤。
　本発明の化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、オピオイドκ受容体に関連する疾患を改善することができる。
　本発明のオピオイドκ受容体に関連する疾患の治療剤又は予防剤は、下記一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有することを特徴とする。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　上記の一般式（Ｉ）で示されるアミノシクロヘキサン誘導体は、光学異性体やジアステレオマーが存在するが、単一異性体のみならず、ラセミ体及びジアステレオマー混合物も包含する。
　上記の一般式（Ｉ）で示される化合物は、下記一般式（ＩＩ）の通り、シクロヘキサン環上の不斉炭素原子の相対立体配置が、（５Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｓ＊）であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　上記の一般式（Ｉ）で示される化合物は、下記一般式（ＩＩＩ）の通り、シクロヘキサン環上の不斉炭素原子の絶対立体配置が（５Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）であることがより好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　上記の一般式（Ｉ）で示される化合物は、下記構造式（ＩＶ）で示される、２－（ベンゾフラン－４－イル）－Ｎ－（（５Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－Ｎ－メチルアセトアミドであることがさらに好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　本発明の別の態様として、オピオイドκ受容体に関連する疾患を改善又は予防するための上記一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩の使用を提供する。
　さらに、別の態様として、オピオイドκ受容体に関連する疾患の改善剤又は予防剤を製造するための、上記の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩の使用を提供する。
　さらに、別の態様として、オピオイドκ受容体に関連する疾患を改善又は予防する方法であって、オピオイドκ受容体に関連する疾患を改善又は予防が必要な患者に上記の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を投与する工程を含む方法を提供する。
　本明細書で使用する次の用語は、特に断りがない限り、下記の定義のとおりである。
　上記の一般式（Ｉ）で示される化合物の「薬理学的に許容される酸付加塩」としては、例えば、無機酸との塩又は有機酸との塩が挙げられる。無機酸との塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩又はリン酸塩が挙げられ、有機酸との塩としては、例えば、シュウ酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、グルタル酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩又はケイ皮酸塩が挙げられる。中でも、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩又はメタンスルホン酸塩等が好ましく用いられる。
　上記の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、無水物であってもよいし、水和物等の溶媒和物を形成していても構わない。溶媒和物としては、薬理学的に許容される溶媒和物が好ましい。薬理学的に許容される溶媒和物は、水和物又は非水和物のいずれであっても構わないが、水和物が好ましい。溶媒和物を構成する溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール若しくはｎ－プロパノール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドが挙げられる。
　上記の一般式（Ｉ）で示されるアミノシクロヘキサン誘導体は、その基本骨格や置換基の種類に由来する特徴に基づいた適切な方法で製造することができる。なお、これらの化合物の製造に使用する出発物質と試薬は一般に購入することができるか又は公知の方法若しくはそれらに準じた方法で製造することができる。
　上記の一般式（Ｉ）で示されるアミノシクロヘキサン誘導体並びにその製造に使用する中間体及び出発物質は、公知の手段によって単離精製することができる。単離精製のための公知の手段としては、例えば、溶媒抽出、結晶化又はクロマトグラフィーが挙げられる。
　上記の一般式（Ｉ）で示されるアミノシクロヘキサン誘導体が、光学異性体又は立体異性体を含有する場合には、公知の方法により、それぞれの異性体を単一化合物として得ることができる。公知の方法としては、例えば、結晶化、酵素分割又はキラルクロマトグラフィーが挙げられる。
　上記の一般式（Ｉ）で示されるアミノシクロヘキサン誘導体は、例えば、以下のスキーム１に記載の方法により得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（第１工程）
　スキーム１中のアルコール誘導体（ＶＩ）はフェニルプロパノール誘導体（Ｖ）と還元剤との還元反応により得られる。
　還元反応に用いる還元剤としては、例えば、リチウム／液体アンモニア、ナトリウム／液体アンモニア又はナトリウム／エチレンジアミンが挙げられるが、リチウム／液体アンモニアが好ましい。
　還元反応に用いる還元剤の量は、フェニルプロパノール誘導体（Ｖ）に対して３～１００当量であることが好ましく、３～１０当量であることがより好ましい。
　還元反応に用いる溶媒としては、用いる還元剤の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコール、ジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性溶媒、アセトン若しくはメチルエチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、メタノール、エタノール若しくは２－プロパノール等のアルコール系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、メタノール、エタノール若しくは２－プロパノール等のアルコール系溶媒が好ましい。
　還元反応の反応温度は、－１００℃～２００℃であることが好ましく、－１００～－０℃であることが好ましい。
　還元反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１時間～３０時間であることが好ましい。
　還元反応に用いるフェニルプロパノール誘導体（Ｖ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ～１ｍｏｌ／Ｌであることが好ましい。
（第２工程）
　環状エーテル誘導体（ＶＩＩ）は、アルコール誘導体（ＶＩ）と酸による環化反応により得られる。
　環化反応に用いる酸の量は、アルコール誘導体（ＶＩ）に対して０．１～１００当量であることが好ましく、０．１～２当量であることがより好ましい。
　環化反応に用いる酸としては、例えば塩化水素、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、ｐ－トルエンスルホン酸が好ましい。
　環化反応に用いる反応溶媒としては、用いる酸の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコール、ジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性溶媒、アセトン若しくはメチルエチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、メタノール、エタノール若しくは２－プロパノール等のアルコール系溶媒、水、混合溶媒又は無溶媒が挙げられるが、無溶媒が好ましい。
　環化反応の反応温度は、－７８℃～２００℃であることが好ましく、１００℃～１５０℃であることが好ましい。
　環化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１～３０時間であることが好ましい。
　環化反応に用いるアルコール誘導体（ＶＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｏｌ／Ｌ～２０ｍｏｌ／Ｌであることが好ましい。
（第３工程）
　エポキシド誘導体（ＶＩＩＩ）は、環状エーテル誘導体（ＶＩＩ）と酸化剤とのエポキシ化反応により得られる。
　エポキシ化反応に用いる酸化剤の量は、環状エーテル誘導体（ＶＩＩ）に対して１当量～１０当量が好ましく、１当量～３当量がより好ましい。
　エポキシ化反応で用いる酸化剤として、例えば、過酸化水素、ｍ－クロロ過安息香酸、ジメチルジオキシラン又はオキソンが挙げられるが、ｍ－クロロ過安息香酸が好ましい。
　エポキシ化反応に用いる反応溶媒としては、用いる酸化剤の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコール、ジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性溶媒、アセトン若しくはメチルエチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、メタノール、エタノール若しくは２－プロパノール等のアルコール系溶媒、水、混合溶媒又は無溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム又は１，２－ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒が好ましい。
　エポキシ化反応の反応温度は０℃～１００℃が好ましく、０℃～５０℃がより好ましい。
　エポキシ化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１時間～３０時間が好ましい。
　エポキシ化反応に用いる環状エーテル誘導体（ＶＩＩ）の反応開始濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ～１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
（第４工程）
　アミノアルコール誘導体（Ｘ）は、エポキシド誘導体（ＶＩＩＩ）とベンジルアミン誘導体（ＩＸ）とのアミノ化反応により得られる。
　アミノ化反応に用いるベンジルアミン誘導体（ＩＸ）の量は、エポキシド誘導体（ＶＩＩＩ）に対して１当量～１０当量が好ましく、１当量～３当量がより好ましい。
　アミノ化反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコール、ジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性溶媒、アセトン若しくはメチルエチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、メタノール、エタノール若しくは２－プロパノール等のアルコール系溶媒、水、混合溶媒又は無溶媒が挙げられるが、水溶媒が好ましい。
　アミノ化反応の反応温度は、０℃～２００℃が好ましく、３０℃～１００℃がより好ましい。℃
　アミノ化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１時～３０時間が好ましい。
　アミノ化反応に用いるエポキシド誘導体（ＶＩＩＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ～３ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
　アミノ化反応に用いるベンジルアミン誘導体（ＩＸ）は購入することができるか又は公知の方法若しくはそれらに準じた方法で製造することができる。
（第５工程）
　スルホナート誘導体（ＸＩ）はアミノアルコール誘導体（Ｘ）とスルホニル化剤とのスルホニル化反応により得られる。
　スルホニル化反応に用いるスルホニル化剤の量は、アミノアルコール誘導体（Ｘ）に対して１当量～１０当量は好ましく、１当量～３当量がより好ましい。
　スルホニル化反応で用いるスルホニル化剤として、例えば、塩化メタンスルホニルやメタンスルホン酸無水物が挙げられるが、塩化メタンスルホニルが好ましい。
　スルホニル化反応は所望の塩基を用いてもよい。用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン若しくはピリジン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジン等の有機塩基が好ましい。
　スルホニル化反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコール、ジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性溶媒、アセトン若しくはメチルエチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、メタノール、エタノール若しくは２－プロパノール等のアルコール系溶媒、水、混合溶媒又は無溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム又は１，２－ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒が好ましい。
　スルホニル化反応の反応温度は０℃～１００℃が好ましく、０℃～２０℃がより好ましい。
　スルホニル化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１時間～３０時間が好ましい。
　スルホニル化反応に用いるアミノアルコール誘導体（Ｘ）の反応開始時の濃度は１ｍｍｏｌ／Ｌ～１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
（第６工程）
　ジアミン誘導体（ＸＩＩＩ）は、スルホナート誘導体（ＸＩ）と環状アミン誘導体（ＸＩＩ）とのアミノ化反応により得られる。
　アミノ化反応に用いる環状アミン誘導体（ＸＩＩ）の量は、スルホナート誘導体（ＸＩ）に対して１当量～５０当量が好ましく、１当量～１０当量がより好ましい。
　アミノ化反応は、所望により塩基を用いてもよい。用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン若しくはピリジン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基又はそれらの混合物が挙げられるが、炭酸水素ナトリウム又は炭酸カリウム等の無機塩基が好ましい。
　アミノ化反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコール、ジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性溶媒、アセトン若しくはメチルエチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、メタノール、エタノール若しくは２－プロパノール等のアルコール系溶媒、水、混合溶媒又は無溶媒が挙げられるが、アセトニトリル又はプロピオニトリル等のニトリル系溶媒が好ましい。
　アミノ化反応の反応温度は、０℃～２００℃が好ましく、３０℃～１００℃がより好ましい。
　アミノ化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１時間～３０時間が好ましい。
　アミノ化反応に用いるスルホナート誘導体（ＸＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ～１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
　アミノ化反応に用いる環状アミン誘導体（ＸＩＩ）は購入することができるか又は公知の方法若しくはそれらに準じた方法で製造することができる。
（第７工程）
　二級アミン誘導体（ＸＩＶ）は、ジアミン誘導体（ＸＩＩＩ）と水素ガス及び触媒との脱ベンジル化反応により得られる。
　脱ベンジル化反応に用いる水素ガスの圧力は、１気圧～２００気圧が好ましく、５０気圧～１００気圧がより好ましい。
　脱ベンジル化反応に用いる触媒の量は、ジアミン誘導体（ＸＩＩＩ）に対して０．０１～１当量が好ましく、０．１当量～１当量がより好ましい。
　脱ベンジル化反応の触媒として、例えば、パラジウム／炭素、酸化白金又はラネーニッケルが挙げられるが、パラジウム／炭素が好ましい。
　脱ベンジル化反応に用いる反応溶媒として、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコール、ジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性溶媒、アセトン若しくはメチルエチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、メタノール、エタノール若しくは２－プロパノール等のアルコール系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、メタノール、エタノール又は２－プロパノール等のアルコール系溶媒が好ましい。
　脱ベンジル化反応の反応温度は、０℃～２００℃が好ましく、０℃～１００℃がより好ましい。
　脱ベンジル化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１時間～３０時間が好ましい。
　脱ベンジル化反応に用いるジアミン誘導体（ＸＩＩＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ～１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
（第８工程）
　上記の一般式（Ｉ）で示されるアミノシクロヘキサン誘導体は、二級アミン誘導体（ＸＩＶ）とカルボン酸誘導体（ＸＶ）との脱水縮合反応で得られる。
　縮合反応に用いるカルボン酸誘導体（ＸＶ）の量は、二級アミン誘導体（ＸＩＶ）に対して１当量～１０当量が好ましく、１当量～３当量がより好ましい。
　縮合反応に用いる縮合剤の量は、二級アミン誘導体（ＸＩＶ）に対して１当量～１０当量が好ましく、１当量～３当量がより好ましい。
　縮合反応に用いる縮合剤として、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ－エチル－Ｎ’－３－ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’－カルボジイミダゾール（以下ＣＤＩ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３，－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート又はＯ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートが挙げられるが、ＣＤＩが好ましい。
　縮合反応は所望の塩基を用いてもよい。用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン若しくはピリジン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジン等の有機塩基が好ましい。
　縮合反応に用いる反応溶媒として、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコール、ジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性溶媒、アセトン若しくはメチルエチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、メタノール、エタノール若しくは２－プロパノール等のアルコール系溶媒、水、混合溶媒又は無溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコール、ジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒又はそれらの混合溶媒が好ましい。
　縮合反応の反応温度は０℃～１００℃が好ましく、０℃～５０℃がより好ましい。
　縮合反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１時間～３０時間が好ましい。
　縮合反応に用いる二級アミン誘導体（ＸＩＶ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ～１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
　縮合反応に用いるカルボン酸誘導体（ＸＶ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれらに準じた方法で製造することができる。
　上記の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、オピオイドκ受容体に関連する疾患の改善剤又は予防剤として用いることができる。上記オピオイドκ受容体に関連する疾患としては、以下に挙げるものに限定されるものではないが、例えば、心血管系障害、消化器系疾患、血液系疾患、呼吸器系疾患、肝疾患、神経系障害、泌尿器系障害、疼痛、咳嗽、掻痒、虚血性脳疾患又は薬物依存が挙げられる。
　本明細書において、オピオイドκ受容体に関連する疾患の改善剤とは、オピオイドκ受容体に関連する疾患を改善する目的で患者に投与される医薬品を意味する。また、オピオイドκ受容体に関連する疾患の予防剤とは、オピオイドκ受容体に関連する疾患を未然に防ぐ目的で患者に投与される医薬品を意味する。
　上記の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩が、オピオイドκ受容体に関連する疾患の改善又は予防に有効であることは、例えば、オピオイドκ受容体に関連する疾患のモデル動物を用いて、オピオイドκ受容体に関連する疾患の特徴的な症状に対する改善効果を指標に評価することができる。例えば、オピオイドκ受容体に関連する疾患である鎮痛作用の評価は、マウス酢酸ライジングモデル（ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ、１９７７年、第６章、ｐ．８３－９９）、ラットホルマリンテスト（Ｐａｉｎ、１９９２年、第５１巻、ｐ．５－１７）、ラットカラゲニン誘発炎症モデル（Ｊａｐａｎｅｓｅ　Ｊｏｕｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９７０年、第２０巻、ｐ．３３７－３４８）、がん性疼痛モデル（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００２年、第４４１巻、ｐ．１８５－１９１）急性疼痛のためのラットホットプレートテスト（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１９７５年、第１９２巻、ｐ．４９７－５０５）、又はテールフリックテスト（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９６２年、第５１巻、ｐ．１８５－１８６）、等を用いて実施することができる。
　上記の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、哺乳動物（例えば、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ又はサル等）に対するオピオイドκ受容体に関連する疾患の改善剤又は予防剤として用いることができる。
　上記の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を、オピオイドκ受容体に関連する疾患の改善剤又は予防剤として臨床で使用する際には、一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩をそのまま用いてもよいし、例えば、賦形剤、カプセル皮膜、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤、等張化剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、可塑剤又は着色剤等の添加剤等を薬理学的に許容される担体として適宜混合して、薬理学的に許容される担体を含有する医薬組成物として提供してもよい。薬理学的に許容される担体を含有する医薬組成物の場合、経口的又は非経口的に投与することができる。
　上記の賦形剤としては、例えば、Ｄ－マンニトール、エリスリトール、乳糖又はマクロゴール等が挙げられる。上記のカプセル皮膜としては、ゼラチン又はコハク化ゼラチン等が挙げられる。上記の安定化剤としては、例えば、チオ硫酸ナトリウム水和物等が挙げられる。上記の崩壊剤としては、例えば、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム又はカルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられる。上記の滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム又はショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。上記のコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリビニルアルコール等が挙げられる。上記の可塑剤としては、例えば、濃グリセリン又はマクロゴール４００等が挙げられる。上記の着色剤としては、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄又はタルク等が挙げられる。
　また、上記のオピオイドκ受容体に関連する疾患の改善剤又は予防剤は、上記の担体を適宜用いて、通常の方法によって製造することができる。上記の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩、及び薬理学的に許容される担体を含有する医薬組成物についても、同様に製造することができる。
　上記の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を、オピオイドκ受容体に関連する疾患の改善剤又は予防剤として経口投与する場合の剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、口腔内崩壊剤、散剤又は顆粒剤等が挙げられ、非経口的な投与としては静脈内急速注入、静脈内持続注入、筋肉内注射、皮下注射、皮内注射、吸入剤、座剤、軟膏剤、クリーム剤又は貼付剤等が挙げられる。また、公知の持続型製剤としても構わない。
　上記のオピオイドκ受容体に関連する疾患の改善剤又は予防剤中の上記一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩の含量は特に制限されないが、一服用あたり通常０．０１μｇ～１００ｍｇが含有されるように調製されうる。また、投与量は、患者の症状、年齢、性別、体重又は投与方法等に応じて適宜選択することができるが、通常、成人一日当り、一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩の量として、０．０１μｇ～２０ｍｇが好ましく、０．１μｇ～１０ｍｇがより好ましく、０．１μｇ～１００μｇがさらに好ましく、それぞれ１回又は数回に分けて投与することができる。
　上記のオピオイドκ受容体に関連する疾患の改善剤又は予防剤は、その改善効果若しくは予防効果の補完又は増強あるいは投与量低減のために、オピオイドκ受容体に関連する疾患の治療、予防、症状の減少又は抑制に対して用いられるさらに他の一種類又はそれ以上の薬剤と組み合わせて投与することができる。組み合わせる薬剤は、低分子化合物であってもよく、また、高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体又はワクチン等であってもよい。この際、組み合わせる薬剤と同時又は時間差をおいて投与することもできる。なお、組み合わせる方法は、それぞれの薬剤を併用すればよく、合剤とすることも可能である。組み合わせる薬剤の投与量は、それぞれ臨床上用いられる用量を基準として適宜選択することができる。また、上記の代謝異常を伴う疾患又は症候群における筋力低下症状の改善剤又は予防剤と組み合わせる薬剤との配合比は、投与対象、投与対象の年齢、体重、症状、投与時間、剤形又は投与方法等により、適宜選択することができる。
　以下の実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は、これらによって限定されるものではない。
　なお、実施例化合物の合成に使用される化合物で合成法の記載のないものについては、市販の化合物を使用した。ＮＭＲデータ中に示される溶媒名は、測定に使用した溶媒を示している。また、４００ＭＨｚ　ＮＭＲスペクトルは、ＪＮＭ－ＡＬ４００型核磁気共鳴装置（日本電子社）を用いて測定した。ケミカルシフトは、テトラメチルシランを基準として、δ（単位：ｐｐｍ）で表し、シグナルはそれぞれｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）、ｓｅｐｔ（七重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）、ｄｄ（二重二重線）、ｄｔ（二重三重線）、ｄｄｄ（二重二重二重線）、ｄｑ（二重四重線）、ｔｄ（三重二重線）、ｔｔ（三重三重線）で表した。ＥＳＩ－ＭＳスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ　１２００　Ｓｅｒｉｅｓ、Ｇ６１３０Ａ（アジレント・テクノロジー社）を用いて測定した。アミンシリカゲルはアミンシリカゲルＤＭ１０２０（富士シリシア化学株式会社）を用い、クロマトグラフィーはＹＦＬＣ　Ｗ－ｐｒｅｐ２ＸＹ（株式会社山善）を用いた。
（実施例１）２－（ベンゾフラン－４－イル）－Ｎ－（（５Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－Ｎ－メチルアセタミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 及び（実施例２）２－（ベンゾフラン－４－イル）－Ｎ－（（５Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－Ｎ－メチルアセタミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　Ａ）　１－オキサスピロ［４．５］デカン－７－エンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 　－７８℃でアンモニア（７３４ｍＬ）を濃縮させ、３－フェニルプロパン－１－オール（５０．０ｇ）のジエチルエーテル溶液（３０．０ｍＬ）及びエタノール（１５０ｍＬ）のジエチルエーテル溶液（２０ｍＬ）を－７８℃で滴下した。さらに金属リチウム（７．６４ｇ）を－７８℃で３０分間かけて少しずつ加え、－７８℃で４時間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム（７０．０ｇ）を加え、アルゴン気流下、終夜でアンモニアを留去した。得られた白色固体を水（４００ｍＬ）、ジエチルエーテル（４００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮を行い得られた残渣を次の反応にそのまま使用した。
得られた残渣およびｐ－トルエンスルホン酸（２．５３ｇ）を蒸留装置の原液フラスコに加え、減圧下（１３～１５ｍｍＨｇ）、１１５℃で加熱した。加熱開始１５分後から、反応の進行に伴い生成した留出液を回収することにより、１－オキサスピロ［４．５］デカン－７－エン（４０．０ｇ）を得た。
　Ｂ）　（５Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｓ＊）－８－（ベンジル（メチル）アミノ）－１－オキサスピロ［４．５］デカン－７－オールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　１－オキサスピロ［４．５］デカン－７－エン（２．００ｇ）を塩化メチレン（２０．０ｍＬ）に溶解させ、メタクロロ過安息香酸（４．６４ｇ；７０ｗｔ％）の塩化メチレン溶液（６０．０ｍＬ）を室温で一時間かけて滴下し、さらに室温で一時間撹拌した。反応混合物に１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え３０分間撹拌後、ジエチルエーテル、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮を行い、得られた残渣を次の反応にそのまま使用した。
　上記の反応の残渣に、Ｎ－メチルベンジルアミン（４．６６ｍＬ）、水（１．６０ｍＬ）を加え８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンを用いて２回抽出し、さらに１時間撹拌した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮を行い、得られた残渣に対してクーゲルロール（２５０℃、１ｍｍＨｇ）を用いて蒸留精製を行い、（５Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｓ＊）－８－（ベンジル（メチル）アミノ）－１－オキサスピロ［４．５］デカン－７－オール（２．００ｇ）を得た。
　Ｃ）　（５Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－Ｎ－ベンジル－７－（（Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）－Ｎ－メチル－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－アミン及び（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）－Ｎ－ベンジル－７－（（Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）－Ｎ－メチル－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－アミンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　（５Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｓ＊）－８－（ベンジル（メチル）アミノ）－１－オキサスピロ［４．５］デカン－７－オール（８７８ｍｇ）を塩化メチレン（１５．０ｍＬ）に溶解させ０℃に冷却後、溶液にトリエチルアミン（０．５３８ｍＬ）、塩化メタンスルホニル（０．２９６ｍＬ）を加え、０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物に水、飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮を行い、得られた残渣を次の反応にそのまま使用した。
　上記の反応の残渣（１１２ｍｇ）をアセトニトリル（１．５０ｍＬ）に溶解させ、（Ｓ）－３－フルオロピロリジン塩酸塩（７９．５ｍｇ）、炭酸ナトリウム（１１７ｍｇ）を加え８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、（５Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－Ｎ－ベンジル－７－（（Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）－Ｎ－メチル－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－アミン及び（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）－Ｎ－ベンジル－７－（（Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）－Ｎ－メチル－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－アミンの２種の化合物の混合物（１８．５ｍｇ）として得た。
　Ｄ）　（５Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）－Ｎ－メチル－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－アミン及び（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）－７－（（Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）－Ｎ－メチル－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－アミンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　（５Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－Ｎ－ベンジル－７－（（Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）－Ｎ－メチル－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－アミン及び（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）－Ｎ－ベンジル－７－（（Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）－Ｎ－メチル－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－アミンの混合物（２．８０ｇ）及び１０％パラジウム‐活性炭素（０．２８ｇ）をエタノール（２５０ｍＬ）に懸濁させ、８０気圧の水素圧下、８０℃で５時間反応を行った。反応混合物をろ過して不溶物を除去した後、ろ液を減圧濃縮し、実施例１の化合物と実施例２の化合物の混合物（２．０６ｇ）を得た。
　Ｅ）　２－（ベンゾフラン－４－イル）－Ｎ－（（５Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－Ｎ－メチルアセタミド及び２－（ベンゾフラン－４－イル）－Ｎ－（（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）－７－（（Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－Ｎ－メチルアセタミドの合成及び分離
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　２－（ベンゾフラン－４－イル）酢酸（１．７４ｇ）をテトラヒドロフラン（３５．０ｍＬ）に溶解させ、ＣＤＩ（１．６０ｇ）を加え１時間撹拌後、２－（ベンゾフラン－４－イル）－Ｎ－（（５Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－Ｎ－メチルアセタミド及び２－（ベンゾフラン－４－イル）－Ｎ－（（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）－７－（（Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－Ｎ－メチルアセタミドの混合物（１．９５ｇ）、塩化メチレン（２０．０ｍＬ）を加え、２４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の２種の化合物の混合物（２．４６ｇ）を得た。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（検出器：　フォトダイオードアレイ検出器（測定波長：２５４ｎｍ）、カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＨ、カラム温度：２５℃、移動相Ａ：炭酸水素アンモニウム試液／ジエチルアミン溶液（ｐＨ：９．０）、移動相Ｂ：アセトニトリル、Ａ／Ｂ比率：６０：４０、流量１．０ｍＬ／ｍｉｎ、試薬溶解液：メタノール、インジェクター洗浄液：アセトニトリル／水混液（６０：４０））にて分離した。第１ピーク分取品として実施例２の化合物である２－（ベンゾフラン－４－イル）－Ｎ－（（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）－７－（（Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－Ｎ－メチルアセタミド（０．８８ｇ）を、第２ピーク分取品として実施例１の化合物である２－（ベンゾフラン－４－イル）－Ｎ－（（５Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－Ｎ－メチルアセタミド（１．３７ｇ）を得た。
　実施例１の化合物のスペクトルデータ：
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６４－７．６２（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２５－７．２２（１Ｈ，ｍ），７．１６－７．１１（１Ｈ，ｍ），６．９６－６．９０（１Ｈ，ｍ），５．０３－４．８６（１Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｂｒ），４．００－３．８９（２Ｈ，ｍ），３．８６－３．７６（２Ｈ，ｍ），２．９１－２．３５（８Ｈ，ｍ），１．９８－０．８７（１２Ｈ，ｍ）．
　ＭＳ（ＥＳＩ）：４１５（Ｍ＋Ｈ）．
　実施例２の化合物のスペクトルデータ：
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６３－７．６１（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２６－７．２０（１Ｈ，ｍ），７．１４－７．１１（１Ｈ，ｍ），６．９５－６．８９（１Ｈ，ｍ），５．１４－４．９４（１Ｈ，ｍ），４．５９－３．５５（５Ｈ，ｍ），３．０２－２．６１（８Ｈ，ｍ），２．２６－１．０１（１２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：４１５（Ｍ＋Ｈ）．
 
（実施例３）２－（ベンゾフラン－４－イル）－Ｎ－（（５Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）７－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド塩酸塩及び２－（ベンゾフラン－４－イル）－Ｎ－（（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）７－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　実施例１のＢ）で合成した化合物の８－（ベンジル（メチル）アミノ）－１－オキサスピロ［４．５］デカン－７－オールに（Ｒ）－３－フルオロピロリジン塩酸塩を加えて、Ｃ）～Ｅ）と同様の手順により、２－（ベンゾフラン－４－イル）－Ｎ－（（５Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）７－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド及び２－（ベンゾフラン－４－イル）－Ｎ－（（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）７－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－Ｎ－メチルアセトアミドの混合物を合成した。
　得られた化合物をメタノールに溶解させ、５％塩化水素メタノール溶液を加えて撹拌した。析出した固体をろ過することにより、実施例３の化合物として、２種の異性体がモル比で１：１の混合物（２－（ベンゾフラン－４－イル）－Ｎ－（（５Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）７－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド塩酸塩及び２－（ベンゾフラン－４－イル）－Ｎ－（（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）７－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド塩酸塩の混合物）を得た。
　実施例３の化合物のスペクトルデータ：
１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：７．７７－７．７４（１Ｈ，ｍ），７．４４－７．４０（１Ｈ，ｍ），７．２９－７．２６（１Ｈ，ｍ），７．１３－７．１１（１Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｓ），５．４４－５．３０（１Ｈ，ｍ），４．１１－４．０２（２Ｈ，ｍ），３．８６－３．７７（４Ｈ，ｍ），２．９９－２．９７（３Ｈ，ｍ），２．８１（３Ｈ，ｓ），２．３８－１．６４（１３Ｈ，ｍ）．
　ＭＳ（ＥＳＩ）：４１５（Ｍ＋Ｈ）．
（実施例４）ヒトオピオイドκ受容体作動性試験：
　ヒトオピオイドκ受容体を安定発現した細胞を用いて、各化合物のヒトオピオイドκ受容体作動性を評価した。
　κ受容体作動性試験は、フォルスコリン刺激によるｃＡＭＰ産生に対する抑制作用を指標とした。すなわち、フォルスコリン３０μｍｏｌ／Ｌとともに化合物、被験物質及び既存のオピオイドκ受容体作動薬を各細胞に添加し、３７℃で３０分間培養して産生されたｃＡＭＰ量を、ＬＡＮＣＥ（商標登録）　ｃＡＭＰ　３８４　Ｋｉｔ（パーキンエルマー社）及びＥｎＶｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダー（パーキンエルマー社）を用いて測定した。実施例１の化合物は、０．００００１～１００ｎｍｏｌ／Ｌの濃度範囲を、エナドリン、実施例２の化合物、実施例３の化合物及び実施例１と実施例２のモル比が１：１の混合物は、０．０００１～１０００ｎｍｏｌ／Ｌの濃度範囲を、対照化合物として用いるオピオイドκ受容体完全作動薬である（＋）－（５α，７α，８β）－Ｎ－メチル－Ｎ－［７－（１－ピロリジニル）－１－オキサスピロ［４．５］デカ－８－イル］－ベンゼンアセトアミド（以下、Ｕ－６９５９３と記載）は、０．００１～１００００ｎｍｏｌ／Ｌの濃度範囲を用いた。その後、フォルスコリン単独処置細胞のウェルのｃＡＭＰ濃度を抑制率０％、フィルスコリン及び１００００ｎｍｏｌ／Ｌ　Ｕ－６９５９３共処置細胞のウェルのｃＡＭＰ濃度を抑制率１００％と設定し、化合物処置細胞ウェルのフォルスコリン誘発ｃＡＭＰ産生に対する抑制率を算出し、さらに、抑制率５０％を挟む２点回帰によりＥＣ５０を算出した。
　各被験物質のＥＣ５０値を以下の表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
　表１の結果から明らかな通り、本発明のアミノシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩が、いずれも強力なヒトオピオイドκ受容体作動性を有することが示された。
　（実施例６）副作用（鎮静作用）及び鎮痛作用の評価と副作用分離の算出：
　エナドリン、実施例１～３の化合物及び実施例１と実施例２のモル比が１：１の混合物の副作用（鎮静作用）と鎮痛作用を評価し、５０％有効量（ＥＤ５０）の比較により、副作用分離を算出した。
　被験物質は生理食塩水に溶解し、各被験物質の投与液を調製した。調製した被験物質の投与液をマウスに５ｍＬ／ｋｇの容量で、静脈内投与した。生理食塩水を対象として同様に投与し「溶媒群」とした。
　κ作動薬による副作用（鎮静作用）の評価は、マウスの自発運動量を指標とした。すなわち、被験物質投与直後に飼育用ケージにマウスを収容し、３０分間の自発運動量を、自発運動量測定システム（室町機械株式会社）を用いて、マウスの位置移動回数を受動型赤外線センターにより検出して測定した。エナドリンは０．５～４μｇ／ｍＬの濃度範囲を、実施例１の化合物は０．１２６～１μｇ／ｍＬの濃度範囲を、実施例３の化合物は１～８μｇ／ｍＬの濃度範囲を、実施例１と実施例２のモル比が１：１の混合物は０．２５～２μｇ／ｍＬの濃度範囲を用い、溶媒群の自発運動量の平均値を１００％として、自発運動量を５０％抑制した被験物質の用量を５０％有効量（ＥＤ５０）として算出した。
　鎮痛作用の評価は、がん性疼痛モデルマウスの舐め行動を指標とした。すなわち、がん性疼痛モデルは、マウスメラノーマ細胞であるＢ１６／ＢＬ６細胞を、マウスの右側後肢へ１匹あたり２×１０５個（ＲＰＭＩ　１６４０（ＦＢＳ不含）培地に懸濁）ずつ移植することにより作製した。Ｂ１６／ＢＬ６細胞の継代は、ＲＰＭＩ　１６４０（１０％ＦＢＳ含有）培地を用いて行った。薬効評価は、６週齢の雌性Ｃ５７ＢＬ／６マウス（日本エスエルシー株式会社）を購入し、１週間の馴化の後にがん細胞を移植し、細胞移植から２０－２１日目に実施した。薬効評価当日、被験物質投与前の１時間、測定用アクリルケージにて試験環境への純化後、被験物質を投与し、直後に再度測定用アクリルケージにマウスを収容し、マウスの行動を撮影した。試験終了後、撮影した画像の再生により、舐め行動に費やした時間をカウントした。各被験物質として、エナドリンは０．１２５～０．５μｇ／ｍＬの濃度範囲を、実施例１の化合物は０．００１９５～０．０１５６μｇ／ｍＬの濃度範囲を、実施例３の化合物は０．５～４μｇ／ｍＬの濃度範囲を、実施例１と実施例２の混合物は０．００１５６～０．０１２５μｇ／ｍＬの濃度範囲を用いた。また、溶媒群の舐め行動に費やした時間の平均値を１００％として、舐め行動を５０％抑制した各被験物質の用量を５０％有効量（ＥＤ５０）として算出した。
　副作用分離は、鎮静作用のＥＤ５０を鎮痛作用のＥＤ５０で割る事で算出した。その結果を以下の表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
　表２で示す通り、エナドリン及び実施例１～３の化合物はいずれも鎮静作用を示した。一方、エナドリンは鎮静作用を示さない最大用量では鎮痛作用を示さなかったのに対し、実施例１～３の化合物はいずれも鎮静作用を示さない用量において鎮痛作用を示した。したがって、実施例１～３の化合物のいずれも、エナドリンにはない副作用分離が認められ、アミノシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、副作用を低減した優れた鎮痛作用を示す事が明らかとなった。
　本発明の化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、オピオイドκ受容体作動活性を有し、かつ、副作用が低減されているため、オピオイドκ受容体に関連する疾患に対する治療及び改善効果等を有するため、医薬分野に有用である。
 

Claims (6)

  1. 　以下の一般式（Ｉ）で示されるアミノシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
  2. 　シクロヘキサン環上の不斉炭素原子の相対立体配置が（５Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｓ＊）である、請求項１記載のアミノシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
  3. 　シクロヘキサン環上の不斉炭素原子の絶対立体配置が（５Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）である、請求項１記載のアミノシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
  4. 　請求項１～３のいずれか一項記載の化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、オピオイドκ受容体作動薬。
  5. 　請求項１～３のいずれか一項記載の化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、心血管系障害、消化器系疾患、血液系疾患、呼吸器系疾患、肝疾患、神経系障害、泌尿器系障害、疼痛、咳嗽、掻痒、虚血性脳疾患及び薬物依存からなる群から選択されるオピオイドκ受容体に関連する疾患の治療剤又は予防剤。
  6. 　前記オピオイドκ受容体に関連する疾患は、疼痛である、請求項５記載の治療剤又は予防剤。
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JPS6259271A (ja) * 1985-07-01 1987-03-14 ワ−ナ−−ランバ−ト・コンパニ− ７−〔（置換）アミノ〕−８−〔（置換）カルボニル−メチルアミノ〕−１−オキサスピロ〔４．５〕デカン
JP2013503128A (ja) * 2009-08-27 2013-01-31 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 炭素環式ＧｌｙＴ１受容体アンタゴニスト

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