ES2831832T3 - Compuestos de indol ciano-sustituidos y usos de los mismos como inhibidores de LSD1 - Google Patents

Compuestos de indol ciano-sustituidos y usos de los mismos como inhibidores de LSD1 Download PDF

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Abstract

Un compuesto de Formula (I): **(Ver fórmula)** o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 se selecciona independientemente de: alquilo C1-C6 sustituido con uno a dos Ra, alquenilo C2-C6 sustituido con uno a dos Ra, -(CH)n-cicloalquilo (C3-C6 sustituido con uno a dos Rd), -(CH)n-(fenilo sustituido con cero a tres Rb), -(CH)n -(heteroarilo de 6 miembros que comprende atomos de carbono y 1-2 heteroatomos seleccionados de N y NRa, en que dicho heteroarilo esta sustituido con cero a tres Rb), **(Ver fórmula)** R2 se selecciona independientemente de: H, halogeno y alquilo C1-C4; R3 se selecciona independientemente de: **(Ver fórmula)** y **(Ver fórmula)** R4 se selecciona independientemente de: H, halogeno y alquilo C1-C4; R5 se selecciona independientemente de: H, halogeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C6; R6 se selecciona independientemente de: H, halogeno y alquilo C1-C4; R7 se selecciona, en cada aparicion, independientemente de: NH2, NH(alquilo C1-C4) y NHCO(alquilo C1-C4); R8 se selecciona, en cada aparicion, independientemente de: H, halogeno, alquilo C1-C4 y haloalquilo C1-C4; Y se selecciona, en cada aparicion, independientemente de: CH y N; W se selecciona independientemente de: O y NH; Ra se selecciona independientemente de: OH, alcoxi C1-C4, CO2(alquilo C1-C4), CONReRf y NHRe; Rb se selecciona independientemente de: halogeno, haloalcoxi C1-C4, OH, CN, CO2(alquilo C1-C4), CONReRf, NHRe alquilo C1-C4 sustituido con cero a un Rc, y alcoxi C1-C4 sustituido con cero a un Rc; Rc se selecciona independientemente de: OH, alcoxi C1-C4, CO2(alquilo C1-C4), CONReRf y NHRe; Rd se selecciona independientemente de: OH, =O y NH(alquilo C1-C4); Re se selecciona independientemente de: H, alquilo C1-C4 y CO(alquilo C1-C4); Rf se selecciona independientemente de: H y alquilo C1-C4; m se selecciona independientemente de: 1 y 2;. n, en cada aparicion, se selecciona independientemente de: 0 y 1; y q se selecciona independientemente de: 1, 2 y 3.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de indol ciano-sustituidos y usos de los mismos como inhibidores de LSD1
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de indol ciano-sustituidos, a composiciones que comprenden este tipo de compuestos y a su uso para el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por desmetilasa 1A específica de lisina (K) (LSD1).
Antecedentes
Modificaciones post-traducción en las cadenas de lisina de histonas son una de las principales formas en las que se modifica la estructura de la cromatina para regular la expresión génica. La metilación y acetilación son ejemplos de modificaciones químicas de este tipo. Se ha descubierto un cierto número de enzimas que efectúan modificaciones de histonas y, debido a sus efectos sobre la expresión génica y la función celular, se han fijado como objetivo la intervención terapéutica. LSD1 es una histona desmetilasa que utiliza flavina adenina dinucleótido (FAD) como cofactor. Se ha demostrado que las histonas metiladas H3K4 y H3K9 son dianas de LSD1. Otros sustratos que no son histonas incluyen p53, E2F1, DNMT1 y STAT3.
LSD1 consiste en tres dominios principales: el dominio Swi3-Rsc8-Moira (SWIRM) N-terminal que funciona en la fijación de objetivo de nucleosomas, el dominio de torre que participa en las interacciones proteína-proteína y el dominio catalítico C-terminal que tiene similitud con las monoamino oxidasas. LSD1 también comparte homología con otra lisina desmetilasa LSD2, pero es muy diferente de la histona desmetilasas de tipo Jumomji. La actividad enzimática de LSD1 depende del proceso redox de FAD y se cree que el nitrógeno protonado en la lisina metilada limita su actividad a lisinas mono- y di-metiladas en la posición 4 o 9 de la histona H3 (H3K4 o H3K9).
Se ha informado que LSD1 está implicada en un cierto número de procesos biológicos, incluida la proliferación celular, la transición epitelio-mesenquimal, la biología de las células madre y la transformación maligna de las células. También se ha demostrado que está implicada en la diferenciación celular. LSD1 se ha relacionado con un cierto número de enfermedades mieloproliferativas y linfoproliferativas, tales como la leucemia mieloide aguda (AML) y la leucemia linfoblástica aguda (a Ll ). También se ha demostrado que está relacionado con la función aberrante del receptor de andrógenos en el cáncer de próstata, así como con otros cánceres tal como el cáncer de pulmón de células pequeñas. Revisiones que describen una diversidad de inhibidores de LSD1 reversibles e irreversibles se publicaron por Mould, Daniel P.,et al., "Reversible Inhibitors of LSD1 as Therapeutic Agents in Acute Myeloid Leukemia: Clinical Significance and Progress to Date," Med. Res. Rev., 35, N° 3, 586-618, (2015); y Xheng, Yi-Choa, et. al., "A Systematic Review of Histone Lysine-Specific Demethylase 1 and Its Inhibitors" Med. Res. Rev., 35, N° 5, 1032-1071, (2015). Por tanto, LSD1 ha sido un objetivo para el descubrimiento de fármacos contra el cáncer.
Como objetivo de descubrimiento de fármacos, LSD1 tiene un grado considerable de similitud estructural con las monoaminas oxidasas dependientes de flavina (MAOs). Tanto LSD1 como Monoamino oxidasas utilizan FAD como cofactor, p. ej., según lo reseñado por G.W. Humphrey et.al., "Stable Histone Deacetylase Complexes Distinguished by the Presence of SANT Domain Proteins CoREST/kiaa0071 and Mta-L1" J. Biol. Chem, 276, 6817-6824 (2001) y Shi, et.al., "Coordinated histone modifications mediated by a CtBP co-repressor complex" Nature, 422, 735-738(2003). Por tanto, se ha demostrado que un cierto número de inhibidores de la MAO inhiben LSD1 a través de la interacción irreversible de FAD. También se han hecho intentos para descubrir inhibidores reversibles de LSD1.
El docum ento WO2015/134973 describe compuestos que tienen actividad inhibidora de LSD1.
En resumen, LSD1 proporciona un objetivo farmacológico para el cáncer y otros trastornos que se asocian con la actividad de LSD1. En particular, existe la necesidad de nuevas moléculas pequeñas que inhiban la actividad de LSD1, que incluye inhibidores tanto irreversibles como reversibles.
Sumario
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000002_0001
en donde R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en la presente, incluidos estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos o solvatos de los mismos, que son útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por LSD1.
La presente divulgación también proporciona procedimientos y compuestos intermedios para preparar los compuestos de la presente invención.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de los compuestos de la presente invención y al menos un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede comprender, además, al menos un agente terapéutico adicional. Son de particular interés los agentes terapéuticos adicionales seleccionados de: otros agentes anticancerosos, inmunomoduladores, agentes antialérgicos, agentes contra las náuseas (o antieméticos), analgésicos, agentes citoprotectores y combinaciones de los mismos.
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por LSD1.
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en la terapia.
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por LSD1.
La presente divulgación proporciona un método para el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por LSD1, que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un primer agente terapéutico, opcionalmente con un segundo agente terapéutico, en donde el primer agente terapéutico es un compuesto de la presente invención y el segundo agente terapéutico es otro tipo de agente terapéutico.
Ejemplos de enfermedades o trastornos mediados por LSD1 incluyen, pero no se limitan a linfoma de células B, leucemia mieloide aguda, cáncer gástrico, carcinoma hepatocelular, cáncer de próstata, carcinoma de mama, neuroblastoma, glioblastoma, carcinoma nasofaríngeo, cáncer de colon, cáncer de la vesícula biliar, cáncer de esófago, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, carcinoma del endometrio y sarcomas de tejidos blandos, tales como rabdomiosarcoma (RMS), condrosarcoma, osteosarcoma, sarcoma de Ewing, fibrosis hepática y anemia de células falciformes.
La presente divulgación proporciona un método para el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por LSD1, que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un primer agente terapéutico opcionalmente con un segundo agente terapéutico, en donde el primer agente terapéutico es un inhibidor de LSD1 y el segundo agente terapéutico es otro tipo de agente terapéutico; en donde las enfermedades o los trastornos se seleccionan de linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma folicular, otros linfomas, leucemia, mieloma múltiple, cáncer gástrico, tumor rabdoide maligno, cáncer de próstata y carcinoma hepatocelular.
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar solos, combinados con otros compuestos de la presente invención o combinados con uno o más, preferentemente con uno a dos agente(s) diferente(s), de manera simultánea o secuencial.
La presente invención también proporciona estos compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, composiciones farmacéuticas de los mismos y combinaciones de los mismos, compuestos que son inhibidores de LSD1, para uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno mediado por la desmetilasa 1A específica para lisina (K), y también proporciona estos compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, composiciones farmacéuticas de los mismos y combinaciones de los mismos para uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos descritos en las reivindicaciones.
Otras características y ventajas de la presente invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y las reivindicaciones.
Descripción detallada
I. COMPUESTOS
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 se selecciona independientemente de: alquilo C1-C6 sustituido con uno a dos Ra, alquenilo C2-C6 sustituido con uno a dos Ra, -(CH)n-cicloalquilo (C3-C6 sustituido con uno a dos Rd), -(CH)n-(fenilo sustituido con cero a tres Rb), -(CH)n -(heteroarilo de 6 miembros que comprende átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N y NRa, en que dicho heteroarilo está sustituido con cero a tres Rb,
Figure imgf000004_0001
R2 se selecciona independientemente de: H, halógeno y alquilo C1-C4 ;
R3 se selecciona independientemente de:
Figure imgf000004_0002
R4 se selecciona independientemente de: H, halógeno y alquilo C1-C4 ;
R5 se selecciona independientemente de: H, halógeno, alquilo C1-C4 , haloalquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C6 ;
R6 se selecciona independientemente de: H, halógeno y alquilo C1-C4 ;
R7, en cada aparición, se selecciona independientemente de: NH2 , NH(alquilo C1-C4) y NHCO(alquilo C1-C4);
R8, en cada aparición, se selecciona independientemente de: H, halógeno, alquilo C1-C4 y haloalquilo C1-C4 ;
Y se selecciona, en cada aparición, independientemente de: CH y N;
W se selecciona independientemente de: O y NH;
Ra se selecciona independientemente de: o H, alcoxi C1-C4 , CO2(alquilo C1-C4), CONReRf y NHRe;
Rb se selecciona independientemente de: halógeno, haloalcoxi C1-C4 , OH, c N, CO2(alquilo C1-C4), CONReRf, NHRe alquilo C1-C4 sustituido con cero a un Rc, y alcoxi C1-C4 sustituido con cero a un Rc;
Rc se selecciona independientemente de: OH, alcoxi C1-C4 , CO2(alquilo C1-C4), CONReRf y NHRe;
Rd se selecciona independientemente de: OH, =O y NH(alquilo C1-C4);
R8 se selecciona independientemente de: H, alquilo C1-C4 y CO(alquilo C1-C4);
Rf se selecciona independientemente de: H y alquilo C1-C4 ;
m se selecciona independientemente de: 1 y 2;
n, en cada aparición, se selecciona independientemente de: 0 y 1; y
q se selecciona independientemente de: 1, 2 y 3.
En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dentro del alcance del primer aspecto; en donde:
R1 se selecciona independientemente de: alquilo C1-C6 sustituido con un Ra, alquenilo C2-C6 sustituido con un Ra, -(CH)n-(cicloalquilo C3-C6 sustituido con un Rd), -(CH)n-(fenilo sustituido con cero a dos Rb), -(CH)n-(heteroarilo de 6 miembros que comprende átomos de carbono 1-2 heteroátomos seleccionados de N y NRa, en que dicho heteroarilo
Figure imgf000004_0003
R4 se selecciona independientemente de: H, halógeno y alquilo C1-C4 ;
R5 se selecciona independientemente de: H, halógeno, alquilo C1-C4 , haloalquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C6 ;
R6 se selecciona independientemente de: H, halógeno y alquilo C1-C4 ;
R7 se selecciona, en cada aparición, independientemente de: NH2 , NH(alquilo C1-C4) y NHCO(alquilo C1-C4);
R8 se selecciona, en cada aparición, independientemente de: H, alquilo C1-C4 y haloalquilo C1-C4 ;
Y se selecciona, en cada aparición, independientemente de: CH y N;
W se selecciona independientemente de: O y NH;
Ra se selecciona independientemente de: OH, alcoxi C1-C4 , CO2(alquilo C1-C4) y CONH2 ;
Rb se selecciona, independientemente, de halógeno, haloalcoxi C1-C4 , OH, c N, CO2(alquilo C1-C4), CONH2 , alquilo C1-C4 sustituido con cero a un Rc y alcoxi C1-C4 sustituido con un Rc;
Rc se selecciona independientemente de: OH, alcoxi C1-C4 , CO2(alquilo C1-C4) y CONH2 ;
Rd se selecciona independientemente de: OH, =O y NH(alquilo C1-C4);
m se selecciona independientemente de: 1 y 2;.
n, en cada aparición, se selecciona independientemente de: 0 y 1; y
q se selecciona independientemente de: 1, 2 y 3.
En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (1-1):
Figure imgf000005_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dentro del alcance del primer o segundo aspecto; en donde: R1 se selecciona independientemente de: alquilo C2-C6 sustituido con un Ra, alquenilo C2-C6 sustituido con un Ra, -(CH)n-(cicloalquilo C4-C6 sustituido con un Rd), -(CH)n-(fenilo sustituido con cero a dos Rb), -(CH)n-(piridilo sustituido con cero a dos Rb, piperidinilo,
Figure imgf000005_0002
R6 se selecciona independientemente de: H y alquilo C1-C4 ;
Y se selecciona independientemente de: CH y N;
Ra se selecciona independientemente de: OH, alcoxi C1-C4 , CO2(alquilo C1-C4) y CONH2 ;
Rb se selecciona, independientemente, de halógeno, haloalcoxi C1-C4 , OH, CN, CO2(alquilo C1-C4), CONH2 , alquilo C1-C4 sustituido con cero a un Rc y alcoxi C1-C4 sustituido con cero a un Rc;
Rc se selecciona independientemente de: OH, alcoxi C1-C4 , CO2(alquilo C1-C4) y CONH2 ;
Rd se selecciona independientemente de: OH, =O y NH(alquilo C1-C4);
m se selecciona independientemente de: 1 y 2;.
n, en cada aparición, se selecciona independientemente de: 0 y 1; y
q se selecciona independientemente de: 1, 2 y 3.
En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) o (1-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dentro del alcance de cualquiera de los aspectos anteriores; en donde: R1 se selecciona independientemente de: alquilo C1-C6 sustituido con un Ra, alquenilo C2-C6 sustituido con un Ra, cicloalquilo C4-C6 sustituido con un Rd, -(CH)n-(fenilo sustituido con uno a dos Rb),
-(CH)n-(piridilo sustituido con uno a dos Rb), piperidinilo,
Figure imgf000006_0001
R5 se selecciona independientemente de: H, F, Cl, C H 3 , C F 3 y ciclopropilo;
R6 se selecciona independientemente de: H y CH3 ;
Y se selecciona independientemente de: CH y N;
Ra se selecciona independientemente de: OH, OCH3 , CO2CH3 y CONH2 ;
Rb se selecciona independientemente de: F, Cl, OH, OCF3 , CN, CO2CH3 , CONH2 , alquilo C1-C4 sustituido con cero a un Rc y alcoxi C1-C4 sustituido con cero a un Rc,
Rc se selecciona independientemente de: OH, OCH3 , CO2CH3 y CONH2 ;
Rd se selecciona independientemente de: OH, =O y NHCH3 ;
m se selecciona independientemente de: 1 y 2;.
n, en cada aparición, se selecciona independientemente de: 0 y 1; y
q se selecciona independientemente de: 1 y 2.
En un quinto aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) o (1-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dentro del alcance de cualquiera de los aspectos anteriores; en donde: R1 se selecciona independientemente de: cicloalquilo C4-C6 sustituido con un Rd, fenilo sustituido con uno a dos Rb y piridilo sustituido con uno a dos Rb;
R5 se selecciona independientemente de: H, F, Cl y CH3 ;
R6 se selecciona independientemente de: H y CH3 ;
Y se selecciona independientemente de: CH y N;
Rb se selecciona independientemente de: F, Cl, OH, OCF3 , CN, CO2CH3 , CONH2 , alquilo C1-C4 sustituido con cero a un Rc y alcoxi C1-C4 sustituido con cero a un Rc;
Rc se selecciona independientemente de: OH, OCH3 , CO2CH3 y CONH2 ; y
Rd se selecciona independientemente de: OH, =O y NHCH3.
En un sexto aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) o (1-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dentro del alcance de cualquiera de los aspectos anteriores; en donde: R1 se selecciona independientemente de: cicloalquilo C4-C6 sustituido con un Rd o fenilo sustituido con uno a dos Rb; R5 se selecciona independientemente de: H, F, Cl y CH3 ;
R6 se selecciona independientemente de: H y CH3 ;
Y se selecciona independientemente de: CH y N;
Rb se selecciona independientemente de: F, Cl, OH, OCF3 , alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4; y
Rd se selecciona independientemente de: OH y NHCH3.
En un séptimo aspecto, la presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo seleccionado de:
3-(3-aminofenil)-1-(4-(2-metoxietoxi)bencil)-1H-indol-5-carbonitrilo
1- (4-(2-metoxietoxi)bencil)-3-(3-(metilamino)fenil)-1H-indol-5-carbonitrilo
3- (3-aminofenil)-1-(4-cianobencil)-1H-indol-5-carbonitrilo
4- ((3-(3-aminofenil)-5-ciano-1H-indol-1-il)metil)benzamida
3-((3-(3-aminofenil)-5-ciano-1H-indol-1-il)metil)benzamida
3-(3-aminofenil)-1-(3-cianobencil)-1H-indol-5-carbonitrilo
3-(3-aminofenil)-1-bencil-1H-indol-5-carbonitrilo
3-(3-aminofenil)-1-(2-metoxibencil)-1H-indol-5-carbonitrilo
3-(3-aminofenil)-1-(3-metoxibencil)-1H-indol-5-carbonitrilo
3-(3-aminofenil)-1-(4-metoxibencil)-1H-indol-5-carbonitrilo
3-(3-aminofenil)-1-(2-hidroxietil)-1 H-indol-5-carbonitrilo
3-(3-aminofenil)-1-(pi ridi n-3-ilmetil)-1 H-indol-5-carbonitrilo
3-(3-aminofenil)-1-(pi ridi n-4-ilmetil)-1 H-indol-5-carbonitrilo
3-(3-amino-2-metilfenil)-1-(pi ridi n-3-ilmetil)-1 H-i ndol-5-carbonitrilo
3-(3-aminofenil)-1-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)-1H-indol-5-carbonitrilo
2- ((3-(3-amino-2-metilfenil)-5-ciano-1H-indol-1-il)metil)benzamida
3- (3-amino-2-metilfenil)-1-(2-metoxibencil)-1H-indol-5-carbonitrilo
3-(3-amino-2-metilfenil)-1-(2-metoxibencil)-6-metil-1H-indol-5-carbonitrilo
3-(3-amino-2-metilfenil)-1-(3-hidroxipropil)-1H-indol-5-carbonitrilo
3-(3-amino-2-metilfenil)-1-(3-metoxipropil)-1H-indol-5-carbonitrilo
(E)-3-(3-amino-2-metilfenil)-1-(4-hidroxibut-2-en-1-il)-1H-indol-5-carbonitrilo
3-(3-amino-2-metilfenil)-1-(4-hidroxibutil)-1H-indol-5-carbonitrilo
3-(3-(3-amino-2-metilfenil)-5-ciano-1H-indol-1-il)propanoato de metilo
3-(3-(3-amino-2-metilfenil)-5-ciano-1H-indol-1-il)propanamida
3-(3-amino-2-metilfenil)-1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1H-indol-5-carbonitrilo
3-(3-amino-2-metilfenil)-1 -(2-(1-hidroxiciclopropM)etil)-1 H-indol-5-carbonitrilo 3-(3-amino-2-metilfenil)-1-((1-(hidroximetil)cidopropil)metil)-1H-indol-5-carbonitrilo 3-(3-aminofenil)-1-(4-(2-metoxietoxi)fenil)-1H-indol-5-carbonitrilo
3-(3-amino-2-metilfenil)-1-(4-hidroxifenil)-1H-indol-5-carbonitrilo
3-(3-amino-2-(trifluorometil)fenil)-1-(4-metoxifenil)-1H-indol-5-carbonitrilo
3-(5-amino-4-metilpiridin-3-il)-1-(4-metoxifenil)-1H-indol-5-carbonitrilo
2- (3-(3-amino-2-metilfenil)-5-ciano-1H-indol-1-il)-5-metoxibenzoato de metilo 3- (3-amino-2-metilfenil)-1-(2-(hidroximetil)-4-metoxifenil)-1H-indol-5-carbonitrilo 3-(3-amino-2-metilfenil)-1-(2-(2-hidroxietil)-4-metoxifenil)-1H-indol-5-carbonitrilo 3-(3-amino-2-metilfenil)-1-(4-metoxifenil)-6-metil-1H-indol-5-carbonitrilo
3-(3-amino-2-metilfenil)-6-ciclopropil-1-(4-metoxifenil)-1H-indol-5-carbonitrilo N-(3-(5-ciano-1-(4-metoxifenil)-1H-indol-3-il)fenil)acetamida
3-(5-amino-4-metilpiridin-3-il)-1-(4-metoxifenil)-6-metil-1H-indol-5-carbonitrilo 3-(3-amino-2-metilfenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-5-carbonitrilo 3-(3-amino-2-metilfenil)-1-(4-hidroxiciclohexil)-1H-indol-5-carbonitrilo
3-(3-amino-2-metilfenil)-1-(4-oxociclohexil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Trans-3-(3-amino-2-metilfenil)-1-(4-(metilamino)ciclohexil)-1H-indol-5-carbonitrilo Cis-3-(3-amino-2-metilfenil)-1-(4-(metilamino)ciclohexil)-1H-indol-5-carbonitrilo Trans-3-(3-amino-2-metilfenil)-1-(3-hidroxiciclopentil)-1H-indol-5-carbonitrilo Trans-3-(3-amino-2-metilfenil)-1-(4-hidroxiciclohexil)-6-metil-1H-indol-5-carbonitrilo Cis-3-(3-amino-2-metilfenil)-1-(4-hidroxiciclohexil)-6-metil-1H-indol-5-carbonitrilo Trans 3-(3-amino-2-metilfenil)-6-fluoro-1-(4-hidroxiciclohexil)-1H-indol-5-carbonitrilo 3-(3-amino-2-metilfenil)-6-metil-1 -(piperidin-4-il)-1 H-indol-5-carbonitrilo
Cis-3-(3-amino-2-metilfenil)-1-(3-hidroxiciclobutil)-6-metil-1H-indol-5-carbonitrilo Trans-3-(3-amino-2-metilfenil)-1-(3-hidroxiciclobutil)-6-metil-1H-indol-5-carbonitrilo 3-(3-amino-2-metilfenil)-1-(3-cloro-4-metoxifenil -1H-indol-5-carbonitrilo
Figure imgf000007_0001
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Ċ
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un noveno aspecto, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado de:
Figure imgf000018_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, R1 se selecciona independientemente de: alquilo C2-C6 sustituido con un Ra, alquenilo C2-C6 sustituido con un Ra, -(CH)n-(cicloalquilo C4-C6 sustituido con un Re), -(CH)n-(fenilo sustituido con cero a dos Rb), -(CH)n-(piridilo sustituido con cero a dos Rb), piperidinilo,
Figure imgf000018_0002
En otra realización, R1 se selecciona independientemente de: alquilo C1-C6 sustituido con un Ra, alquenilo C2-C6 sustituido con un Ra, cicloalquilo C4-C6 sustituido con un Rd, -(CH)n-(fenilo sustituido con uno a dos Rb), -(CH)n-(piridilo
Figure imgf000018_0003
En otra realización, R1 se selecciona independientemente de: cicloalquilo C4-C6 sustituido con un Rd, fenilo sustituido con uno a dos Rb y piridilo sustituido con uno a dos Rb.
En otra realización, R1 se selecciona independientemente de: cicloalquilo C4-C6 sustituido con un Rd y fenilo sustituido con uno a dos Rb.
En otra realización, R1 es independientemente cicloalquilo C4-C6 sustituido con un Rd.
En otra realización, R1 es independientemente fenilo sustituido con uno a dos Rb y piridilo sustituido con uno a dos Rb. En otra realización, R1 es independientemente fenilo sustituido con uno a dos Rb.
En otra realización, R1 es independientemente piridilo sustituido con uno a dos Rb.
En otra realización, R5 se selecciona independientemente de: H, halógeno, alquilo C1-C4 , CF3 y ciclopropilo. En otra realización, R5 se selecciona independientemente de: H, F, Cl, CH3 , CF3 y ciclopropilo.
En otra realización, R5 se selecciona independientemente de: H, F, Cl y CH3.
En otra realización, R6 se selecciona independientemente de: H y alquilo C1-C4.
En otra realización, R6 se selecciona independientemente de: H y CH3.
En otra realización, Y es CH.
En otra realización, Y es N.
En otra realización, los compuestos de la presente invención tienen valores de CI50 á 1 |jM, utilizando el ensayo LC-MS de LSD1 y/o anti-proliferación de LSD1 descritos en la presente, preferiblemente,valores de CI50 á 0,5 jM , más preferiblemente, valores de CI50 á 0,1 jM .
La presente invención también proporciona realizaciones adicionales tal como se describe en las reivindicaciones.
II. OTRAS REALIZACIONES
En otra realización, la presente invención proporciona una composición que comprende al menos uno de los compuestos de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y al menos un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéutica de al menos uno de los compuestos de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y al menos un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La composición farmacéutica es útil en el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por LSD1.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica tal como se ha definido anteriormente y además comprende agente(s) terapéutico(s) adicional(es).
En otra realización, la presente divulgación proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de la presente invención.
En otra realización, la presente divulgación proporciona un compuesto intermedio para preparar un compuesto de la presente invención
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención, para su uso en terapia, solo, u opcionalmente combinado con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para su uso en terapia, para el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por LSD1, solo, u opcionalmente combinado con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico.
En otra realización, la presente divulgación proporciona un método para el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por LSD1, que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo, u opcionalmente combinado con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico.
En otra realización, la presente divulgación proporciona un método para el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por LSD1, que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un primer y segundo agente terapéutico, en el que el primer agente terapéutico es un compuesto de la presente invención y el segundo agente terapéutico es otro tipo de agente terapéutico.
En otra realización, la presente divulgación también proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por LSD1, solo, u opcionalmente combinado con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico. En otra realización, la presente divulgación proporciona una preparación combinada de un compuesto de la presente invención y agentes terapéuticos adicionales para uso en terapia.
En otra realización, la presente divulgación proporciona una combinación de un compuesto de la presente invención y agente(s) terapéutico(s) adicional(es) para uso simultáneo o separado en terapia.
En otra realización, la presente divulgación proporciona una preparación combinada de un compuesto de la presente invención y agente(s) terapéutico(s) adicional(es) para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por LSD1. El compuesto se puede administrar como una composición farmacéutica descrita en la presente.
Ejemplos de enfermedades o trastornos mediados por LSD1 incluyen, pero no se limitan a linfoma de células B, leucemia mieloide aguda, cáncer gástrico, carcinoma hepatocelular, cáncer de próstata, carcinoma de mama, neuroblastoma, glioblastoma, carcinoma nasofaríngeo, cáncer de colon, cáncer de la vesícula biliar, cáncer de esófago, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, carcinoma de endometrio y sarcomas de tejidos blandos, tales como rabdomiosarcoma (RMS), condrosarcoma, osteosarcoma, sarcoma de Ewing, fibrosis hepática y anemia de células falciformes.
La presente divulgación proporciona un método para el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por LSD1, que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un primer agente terapéutico, opcionalmente con un segundo agente terapéutico, en el que el primer agente terapéutico es un inhibidor de LSD1 y el segundo agente terapéutico es otro tipo de agente terapéutico; en donde las enfermedades o los trastornos se seleccionan de linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma folicular, otros linfomas, leucemia, mieloma múltiple, cáncer gástrico, tumor rabdoide maligno, cáncer de próstata y carcinoma hepatocelular.
En otra realización, el(los) otro(s) agente(s) terapéutico(s) utilizado(s) en composiciones farmacéuticas combinadas o métodos combinados o usos combinados, se selecciona(n) de uno o más, preferentemente de uno a tres, de los siguientes agentes terapéuticos: otros agentes anticancerosos, inmunomoduladores, agentes antialérgicos, agentes contra las náuseas (o antieméticos), analgésicos, agentes citoprotectores y combinaciones de estos.
En la presente se describen diversas realizaciones (enumeradas) de la invención. Se reconocerá que las características especificadas en cada realización se pueden combinar con otras características especificadas para proporcionar realizaciones adicionales de la presente invención. También se entiende que cada uno de los elementos individuales de las realizaciones es su propia realización independiente.
Otras características de la presente invención deberían volverse evidentes en el transcurso de las descripciones anteriores de realizaciones ilustrativas que se proporcionan para ilustrar la invención y que no se pretende que la limiten.
MI. DEFINICIONES
Los términos y las expresiones generales utilizados anteriormente y en lo sucesivo en la presente preferiblemente tienen dentro del contexto de esta invención los siguientes significados, a menos que se indique lo contrario, en que términos y expresiones más generales dondequiera que se utilicen pueden, independientemente entre sí, ser reemplazados por definiciones más específicas o permanecer, definiendo así realizaciones más detalladas de la invención.
Todos los métodos descritos en la presente se pueden llevar a cabo en cualquier orden adecuado, a menos que se indique lo contrario en la presente o el contexto lo contradiga claramente. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o lenguaje ilustrativo (p. ej. "tal como") proporcionado en la presente pretende meramente iluminar mejor la invención y no plantea una limitación en el alcance de la invención reivindicada de otra manera.
Se debe interpretar que los términos "un", "una", "el", "la" y términos similares utilizados en el contexto de la presente invención (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) cubren tanto el singular como el plural a menos que se indique lo contrario en la presente o se contradiga claramente por el contexto.
Tal como se utiliza en la presente, el término "heteroátomos" se refiere a átomos de nitrógeno (N), oxígeno (O) o azufre (S), en particular nitrógeno u oxígeno.
A menos que se indique lo contrario, se asume que cualquier heteroátomo con valencias no satisfechas tiene suficientes átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias.
Tal como se utiliza en la presente, el término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarbonado de fórmula general CnH2n+1. El radical alcano puede ser lineal o ramificado. Por ejemplo, el término "alquilo C1-C10" o "alquilo C1 a C10" se refiere a un grupo alifático monovalente, lineal o ramificado, que contiene de 1 a 10 átomos de carbono (p. ej., metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, neopentilo, 3,3-dimetilpropilo, hexilo, 2-metilpentilo, heptilo y similares).
El término "alquileno" se refiere a un grupo alquilo divalente. Por ejemplo, el término "alquileno C1-C6" o "alquileno C1 a C6" se refiere a un grupo alifático monovalente, lineal o ramificado, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono (p. ej., metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), n-propileno (-CH2CH2CH2-), iso-propileno (-CH(CH3)CH2-), n-butileno, sec.-butileno, iso-butileno, terc.-butileno, n-pentileno, isopentileno, neopentileno, n-hexileno y similares).
El término "alcoxi" se refiere a un alquilo enlazado a un oxígeno, que también puede representarse como -O-R u -OR, en donde R representa el grupo alquilo. "Alcoxi C1-C6" o "alcoxi C1 a C6" pretende incluir grupos alcoxi C1, C2 , C3 , C4 , C5 y C6. Grupos alcoxi a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi, propoxi (p. ej., n-propoxi e isopropoxi) y f-butoxi. De manera similar, "alquiltio" o "tioalcoxi" representa un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de azufre; por ejemplo, metil-S- y etil-S-.
"Halógeno" o "halo" puede ser flúor, cloro, bromo o yodo (halógenos preferidos como sustituyentes son flúor y cloro).
Se pretende que "haloalquilo" incluya grupos hidrocarbonados alifáticos saturados, tanto de cadena lineal como ramificada, que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con uno o más halógenos. Ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, heptafluoropropilo y heptacloropropilo. Ejemplos de haloalquilo también incluyen "fluoroalquilo" que se pretende incluya grupos hidrocarbonados alifáticos saturados tanto de cadena lineal como ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con uno o más átomos de flúor.
"Haloalcoxi" representa un grupo haloalquilo tal como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno. Por ejemplo, "haloalcoxi C1-C6" o "haloalcoxi C1 a C6" pretende incluir grupos haloalcoxi C1, C2 , C3 , C4 , C5, y C6. Ejemplos de haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi y pentafluoroetoxi. De manera similar, "haloalquiltio" o "tiohaloalcoxi" representa un grupo haloalquilo tal como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de azufre; por ejemplo, trifluorometil-S- y pentafluoroetil-S-.
El término "oxo" o -C(O) - se refiere a un grupo carbonilo. Por ejemplo, una cetona, aldehído, o parte de un grupo ácido, éster, amida, lactona o lactama.
El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico no aromático que es un anillo totalmente hidrogenado, incluidos los sistemas de anillo mono-, bi- o poli-cíclicos. "Cicloalquilo C3-C8" o "cicloalquilo C3 a C8 " pretende incluir grupos cicloalquilo C3 , C4 , C5 , C6, C7 y C8. Grupos cicloalquilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y norbornilo.
El término "arilo" se refiere a restos carbocíclicos aromáticos de 6 a 10 miembros que tienen un único sistema de anillo (p. ej., fenilo) o uno condensado (p. ej., naftaleno). Un grupo arilo típico es el grupo fenilo.
El término "bencilo", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo metilo en el que uno de los átomos de hidrógeno es reemplazado por un grupo fenilo.
"Heterocicloalquilo" significa cicloalquilo según se define en esta solicitud, siempre que uno o más de los carbonos del anillo indicados estén reemplazados por un resto seleccionado de -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O) - y -S(O)2-, en donde R es hidrógeno, alquilo C1-4 o un grupo protector de nitrógeno (por ejemplo, carbobenciloxi, pmetoxibencilcarbonilo, t-butoxicarbonilo, acetilo, benzoilo, bencilo, p-metoxi-bencilo, p-metoxi-fenilo, 3,4-dimetoxibencilo y similares). Por ejemplo, un heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros incluye epoxi, aziridinilo, azetidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotienilo, 1,1 -dióxido, oxazolidinilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo, pirrolidinil-2-ona, morfolino, piperazinilo, piperidinilo, piperidinilona, pirazolidinilo, hexahidropirimidinilo, 1.4- dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-ilo, tiomorfolino, sulfanomorfolino, sulfonomorfolino, octahidropirrolo[3,2-b] y similares.
La expresión "heterociclo parcialmente saturado" se refiere a un anillo no aromático que está parcialmente hidrogenado y puede existir como un único anillo, anillo bicíclico (incluidos anillos condensados). A menos que se especifique otra cosa, dicho anillo heterocíclico es generalmente un anillo de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de -O-, -N=, -NR- y -S- (preferentemente 1 o 2 heteroátomos). Anillos heterocíclicos parcialmente saturados incluyen grupos tales como dihidrofuranilo, dihidrooxazolilo, dihidropiridinilo, imidazolinilo, 1H-dihidroimidazolilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, 2H-cromenilo, oxazinilo y similares. Un anillo heterocíclico parcialmente saturado también incluye grupos en donde el anillo heterocíclico está condensado a un anillo arilo o heteroarilo (por ejemplo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, indolinilo (o 2,3-dihidroindolilo), 2,3-dihidrobenzotiofenilo, 2,3-dihidrobenzotiazolilo, 1.2.3.4- tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-b]pirazinilo y similares).
La expresión "heterociclo parcial o totalmente saturado" se refiere a un anillo no aromático que está parcial o totalmente hidrogenado y que puede existir como un único anillo, anillo bicíclico (incluidos anillos condensados) o un anillo espiral. A menos que se indique otra cosa, el anillo heterocíclico es generalmente un anillo de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos (preferentemente 1 o 2 heteroátomos) seleccionados independientemente de azufre, oxígeno y/o nitrógeno. Cuando se utiliza la expresión "parcial o totalmente saturado" se pretende que incluya "heterocidoalquilo" y "heterociclo parcialmente saturado". Ejemplos de anillos espiro incluyen 2,6-diazaespiro[3.3]heptanilo, 3-azaespiro[5.5]undecanilo, 3,9-diazaespiro[5.5]undecanilo y similares.
El término "heteroarilo" se refiere a restos aromáticos que contienen al menos un heteroátomo (p. ej., oxígeno, azufre, nitrógeno o combinaciones de los mismos) dentro de un sistema de anillo aromático de 5 a 10 miembros (p. ej., pirrolilo, piridilo, pirazolilo, indolilo, indazolilo, tienilo, furanilo, benzofuranilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, purinilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, benzopiranilo, benzotiofenilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, 1H-benzo[d][1,2,3]triazolilo y similares). El resto heteroaromático puede estar constituido por un sistema anillo único o condensado. Un anillo heteroarilo único típico es un anillo de 5 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno y un sistema de anillo heteroarilo condensado típico es un sistema de anillo de 9 a 10 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno. El sistema heteroarilo condensado puede estar constituido por dos anillos heteroarilo condensados entre sí o un heteroarilo condensado a un arilo (p. ej., fenilo).
Cuando se utiliza el término "heterociclo", se pretende que incluya "heterocicloalquilo", "heterociclo parcial o totalmente saturado", "heterociclo parcialmente saturado", "heterociclo completamente saturado" y "heteroarilo".
El término "contraión" se utiliza para representar una especie con carga negativa, tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato y sulfato, o una especie con carga positiva tal como sodio (Na+), potasio (K+), amonio (RnNHm+, en que n=0-4, m=0-4 y m+n =4) y similares.
Cuando se utiliza un anillo punteado dentro de una estructura anular, esto indica que la estructura anular puede estar saturada, parcialmente saturada o insaturada.
Tal como se utiliza en la presente, el término "insaturado" significa que al menos un átomo de hidrógeno está reemplazado por un grupo que no es hidrógeno, siempre que se mantengan las valencias normales y que la sustitución de como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, = O), entonces se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. Los sustituyentes ceto no están presentes en los restos aromáticos. Cuando se dice que un sistema de anillo (p. ej., carbocíclico o heterocíclico) está sustituido con un grupo carbonilo o un doble enlace, se pretende que el grupo carbonilo o el doble enlace sea parte (es decir, dentro) del anillo. Los dobles enlaces del anillo, como se utilizan en la presente, son dobles enlaces que se forman entre dos átomos adyacentes del anillo (p. ej., C=C, C=N o N=N).
En los casos en los que hay átomos de nitrógeno (p. ej., aminas) en los compuestos de la presente invención, estos pueden convertirse en N-óxidos mediante el tratamiento con un agente oxidante (p. ej., mCPBA y/o peróxidos de hidrógeno) para proporcionar otros compuestos de esta invención. Por lo tanto, se considera que los átomos de nitrógeno mostrados y reivindicados abarcan tanto el nitrógeno como su derivado de tipo N-óxido (N^O ).
Cuando cualquier variable ocurra más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cada una de las otras apariciones. Así, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con cero a tres R, entonces dicho grupo puede estar no sustituido o sustituido con hasta tres R, y en cada aparición R se selecciona independientemente de la definición de R.
Cuando se muestra que un enlace a una sustituyente cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces tal sustituyente puede estar unido a cualquier átomo del anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar que el átomo en el que tal sustituyente está unido al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces tal sustituyente puede estar unido mediante cualquier átomo en tal sustituyente.
Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Como un experto en la técnica será capaz de entender, por ejemplo, un grupo cetona (-CH-C=O) en una molécula puede tautomerizar en su forma enol (-C=C-OH). Por lo tanto, se pretende que esta invención cubra todos los posibles tautómeros incluso cuando una estructura represente solo uno de ellos.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición debe ser compatible desde un punto de vista químico y/o toxicológico con los otros ingredientes que comprende una formulación, y/o el mamífero que está siendo tratado con ella.
A menos que se especifique lo contrario, la expresión "compuestos de la presente invención" o "compuestos de la presente invención" se refiere a compuestos de Fórmula (I) o (I-1), así como a isómeros, tales como estereoisómeros (incluidos diastereoisómeros, enantiómeros y racematos), isómeros geométricos, isómeros conformacionales (incluidos rotámeros y atropisómeros), tautómeros, compuestos marcados isotópicamente (incluidas sustituciones de deuterio) y restos formados de forma inherente (p. ej., polimorfos, solvatos y/o hidratos). Cuando está presente un resto que es capaz de formar una sal, entonces se incluyen también las sales, en particular sales farmacéuticamente aceptables.
Los expertos en la técnica reconocerán que los compuestos de la presente invención pueden contener centros quirales y como tales pueden existir en diferentes formas isoméricas. Tal como se utiliza en la presente, el término "isómeros" se refiere a compuestos diferentes que tienen la misma fórmula molecular, pero difieren en la disposición y configuración de los átomos.
"Enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término se utiliza para designar una mezcla racémica cuando sea apropiado. Cuando se designa la estereoquímica de los compuestos de la presente invención, un único estereoisómero con una configuración relativa y absoluta conocida de los dos centros quirales se designa utilizando el sistema RS convencional (p. ej., (1S,2S)); un único estereoisómero con configuración relativa conocida pero configuración absoluta desconocida se designa con estrellas (p.ej., (1R*,2R*)); y un racemato con dos letras (p.ej., (1RS,2RS) como una mezcla racémica de (1R,2R) y (1S,2S); (1Rs ,2SR) como una mezcla racémica de (1R,2s ) y (1S,2R)). "Diastereoisómeros" son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares entre sí. La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema R-S de Cahn-Ingold-Prelog. Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada uno de los carbonos quirales puede especificarse mediante R o S. Compuestos resueltos, cuya configuración absoluta se desconoce se pueden designar (+) o (-), dependiendo de la dirección (dextrógira o levógira) que giran la luz polarizada plana en la longitud de onda de la línea D del sodio. Como alternativa, los compuestos resueltos pueden estar definidos por los tiempos de retención respectivos para los correspondientes enantiómeros/diastereoisómeros vía HPLC quiral.
Determinados compuestos descritos en la presente contienen uno o más centros o ejes asimétricos y, por tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereoisómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)-.
Los isómeros geométricos pueden ocurrir cuando un compuesto contiene un doble enlace o alguna otra característica que da a la molécula una cierta cantidad de rigidez estructural. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede tener la configuración E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente del cicloalquilo puede tener una configuración cis o trans.
Los isómeros conformacionales (o confórmeros) son isómeros que pueden diferir por rotaciones alrededor de uno o más enlaces. Los rotámeros con confórmeros que difieren en la rotación alrededor de únicamente un enlace sencillo.
El término "atropisómero" se refiere a un isómero estructural basado en la quiralidad axial o plana resultante de la rotación restringida en la molécula.
A menos que se especifique otra cosa, se pretende que la presente invención incluya todos estos posibles isómeros, incluidas mezclas racémicas, formas ópticamente puras y mezclas intermedias. Isómeros (R)- y (S)- ópticamente activos se pueden preparar utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse utilizando técnicas convencionales (p. ej., separados en columnas de cromatografía SFC o HPLC quirales, tales como CHIRALPAK® y CHIRALCEL® disponibles de DAICEL Corp. utilizando el disolvente apropiado o mezcla de disolventes apropiada para lograr una buena separación).
Los compuestos de la presente se pueden aislar en formas racémicas o con actividad óptica. Las formas con actividad óptica se pueden preparar mediante la resolución de formas racémicas o mediante síntesis a partir de materiales de partida con actividad óptica. Todos los procedimientos utilizados para preparar los compuestos de la presente invención y los compuestos intermedios preparados en ella se considera que son parte de la presente invención. Cuando se preparan productos enantioméricos o diastereoméricos, estos se pueden separar mediante métodos convencionales, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccionada.
Dependiendo de las condiciones del proceso, los productos finales de la presente invención se obtienen en forma libre (neutra) o salina. Tanto la forma libre como las sales de estos productos finales están comprendidas en el alcance de la invención. Si se desea, una forma de un compuesto se puede convertir en otra forma. Una base o ácido libre se puede convertir en una sal; una sal se puede convertir en el compuesto libre u otra sal; una mezcla de compuestos isoméricos de la presente invención se puede separar en los isómeros individuales.
Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, pueden ser útiles otras sales, p. ej., en las etapas de aislamiento o purificación que pueden emplearse durante la preparación y, por tanto, se contemplan dentro del alcance de la invención.
Tal como se utiliza en la presente, la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a los derivados de los compuestos divulgados, en donde el compuesto original se modifica preparando sales de ácido o base del mismo. Por ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a forma de sal ascorbato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/hidrobromuro, bicarbonato/ carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, caprato, cloruro/hidrocloruro, clorteofilonato, citrato, etandisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, glutamato, glutarato, glicolato, hipurato, hidroyoduro/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato/hidroximalonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, nafatoato, nafatoato de metilo, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fenilacetato, fosfato/hidrógeno-fosfato/dihidrógeno-fosfato, poligalacturonato, propionato, salicilatos, estearato, succinato, sulfamato, sulfosalicilato, tartrato, tosilato, sal de trifluoroacetato o xinafoato.
Se pueden formar sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Ácidos inorgánicos de los que se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, preferiblemente ácido clorhídrico. Ácidos orgánicos de los que se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluensulfónico, ácido sulfosalicílico y similares.
Se pueden formar sales por adición de bases farmacéuticamente aceptables con bases orgánicas e inorgánicas. Bases inorgánicas a partir de las cuales se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, sales de amonio y metales de las columnas I a XII de la Tabla Periódica. En determinadas realizaciones, las sales se obtienen a partir de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, zinc y cobre; algunas sales particularmente adecuadas incluyen sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Bases orgánicas a partir de las cuales se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas, resinas de intercambio iónico básicas y similares. Determinadas aminas orgánicas incluyen isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina y trometamina.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto original que contiene un resto básico o ácido, mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, sales de este tipo se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Listas de sales adecuadas se encuentran en Allen, L.V., Jr., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22a Edición, Pharmaceutical Press, Londres, Reino Unido (2012).
Compuestos de la invención que contienen grupos capaces de actuar como donantes y/o aceptores para puentes de hidrógeno pueden ser capaces de formar cocristales con formadores de cocristales adecuados. Esos cocristales se pueden preparar a partir de compuestos de la presente invención mediante procedimientos conocidos de formación de cocristales. Dichos procedimientos incluyen moler, calentar, cosublimar, cofundir o poner en contacto en solución, compuestos de la presente invención con el formador de cocristales en condiciones de cristalización y aislar los cocristales formados de esa manera. Los formadores de cocristales adecuados incluyen los descritos en el documento WO 2004/078163. Por consiguiente, la invención proporciona además cocristales que comprenden un compuesto de la presente invención.
También se pretende que cualquier fórmula proporcionada en la presente represente formas no marcadas, así como formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas en la presente, excepto que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa seleccionados. Ejemplos de isótopos que pueden ser incorporados a los compuestos de la presente invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I, respectivamente. La presente invención incluye diversos compuestos marcados isotópicamente según se define en la presente, por ejemplo, aquellos en los que están presentes isótopos radiactivos, tales como 3H, 13C y 14C. Dichos compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios metabólicos (con 14C), estudios cinéticos de reacción (con, por ejemplo, 2 H o 3 H), técnicas de detección o de formación de imágenes, tales como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada por emisión de fotón único. (SPECT) que incluyen ensayos de distribución de tejido de sustrato o fármaco, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto marcado o 18F puede ser particularmente deseable para estudios de PET o SPECT. Los compuestos marcados con isotópos de la presente invención se pueden preparar en general llevando a cabo los procedimientos divulgados en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones que se describen más adelante sustituyendo un reactivo no marcado con isotópos por un reactivo marcado con isotópos que se pueda adquirir fácilmente.
Además, la sustitución con isótopos más pesados, en particular deuterio (es decir, 2H o D), puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas como resultado de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor semivida in vivo o una reducción de los requisitos posológicos o una mejora en el índice terapéutico. Se sobreentiende que el deuterio en este contexto se considera como un sustituyente de un compuesto de la presente invención. La concentración de un isótopo más pesado de este tipo, específicamente deuterio, se puede definir a través del factor de enriquecimiento isotópico. La expresión "factor de enriquecimiento isotópico", tal como se utiliza en la presente, significa la relación entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo especificado. Si un sustituyente en un compuesto de esta invención se denomina deuterio, dicho compuesto tendrá un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de al menos 3500 (52,5% de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado), al menos 4000 (60% de incorporación de deuterio), al menos 4500 (67,5% de incorporación de deuterio), al menos 5000 (75% de incorporación de deuterio), al menos 5500 (82,5% de incorporación de deuterio), al menos 6000 (90% de incorporación de deuterio), al menos 6333,3 (95% de incorporación de deuterio), al menos 6466,7 (97% de incorporación de deuterio), al menos 6600 (99% de incorporación de deuterio) o al menos 6633,3 (99,5% de incorporación de deuterio).
Compuestos de la presente invención marcados con isotópos se pueden preparar generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en la presente, utilizando un reactivo marcado con isotópos apropiado en lugar del reactivo no marcado que se emplearía de otra manera. Compuestos de este tipo tienen una diversidad de usos potenciales, p. ej., como patrones y reactivos para determinar la capacidad de un compuesto farmacéutico potencial para unirse a proteínas o receptores diana, o para formar imágenes de compuestos de esta invención unidos a receptores biológicos in vivo o in vitro.
Se pretende que las expresiones "compuesto estable" y "estructura estable" indiquen un compuesto que es lo suficientemente robusto para sobrevivir el aislamiento hasta un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz. Se prefiere que los compuestos de la presente invención no contengan un grupo N-halo, S(O)2H o S(O)H.
El término "solvato" se refiere a una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de disolvente, ya sea orgánico o inorgánico. La asociación física incluye puentes de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato será capaz de ser aislado, por ejemplo, cuando una o más moléculas de disolvente se incorporen a la red cristalina del sólido cristalino. Las moléculas de disolvente en el solvato pueden estar presentes en una disposición regular y/o una disposición no ordenada. El solvato puede comprender una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de las moléculas de disolvente. El término "solvato" engloba tanto solvatos aislables como en fase de solución. Solvatos a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a hidratos, etanolatos, metanolatos e isopropanolatos. Métodos de solvatación son generalmente conocidos en la técnica.
Tal como se utiliza en la presente, el término "polimorfo(s)" se refiere a forma(s) cristalina(s) que tiene(n) la misma estructura/composición química pero diferentes disposiciones espaciales de las moléculas y/o iones que forman los cristales. Los compuestos de la presente invención se pueden proporcionar como sólidos amorfos o sólidos cristalinos. Se pueden emplear la liofilización para proporcionar los compuestos de la presente invención como un sólido.
"LSD1" se refiere a desmetilasa 1A específica para lisina (K).
La expresión "enfermedad o trastorno mediado por LSD1" se refiere a cualquier enfermedad o trastorno que esté regulado directa o indirectamente por LSD1.
La expresión "enfermedades o trastornos mediados por LSD1" se refiere a enfermedades o trastornos que están regulados directa o indirectamente por LSD1.
Tal como se utiliza en la presente, el término "paciente" engloba todas las especies de mamíferos.
Tal como se utiliza en la presente, el término "sujeto" se refiere a un animal. Normalmente el animal es un mamífero. Un "sujeto" también se refiere a cualquier organismo humano o no humano que podría beneficiarse potencialmente del tratamiento con un inhibidor de LSD1. Un sujeto también se refiere, por ejemplo, a primates (p. ej., seres humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, pájaros y similares. En ciertas realizaciones, el sujeto es un primate. En otras realizaciones más, el sujeto es un ser humano. Los sujetos ejemplares incluyen seres humanos de cualquier edad con factores de riesgo para enfermedad cancerosa.
Tal como se utiliza en la presente, un sujeto "necesita" un tratamiento si dicho sujeto se beneficiaría, desde un punto de vista biológico, médico o en su calidad de vida, de dicho tratamiento (preferentemente, un ser humano).
Tal como se utiliza en la presente, el término "inhibir", "inhibición" o "inhibiendo" se refiere a la reducción o supresión de una afección, síntoma o trastorno o enfermedad determinados, o una disminución significativa en la actividad inicial de una actividad o proceso biológico.
Tal como se utiliza en la presente, el término "tratar", "tratando" o "tratamiento" de cualquier enfermedad/trastorno se refiere al tratamiento de la enfermedad/trastorno en un mamífero, particularmente en un ser humano, e incluye: (a) mejorar la enfermedad/trastorno, (es decir, ralentizar o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad/trastorno, o al menos uno de los síntomas clínicos del mismo); (b) aliviar o modular la enfermedad/trastorno, (es decir, provocar la regresión de la enfermedad/trastorno, ya sea físicamente (p. ej., estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente (p. ej., estabilización de un parámetro físico), o ambos); (c) aliviar o mejorar al menos un parámetro físico, incluidos aquellos que pueden no ser discernibles por el sujeto; y/o (d) prevenir o retrasar la aparición o el desarrollo o la progresión de la enfermedad o trastorno en un mamífero, en particular, cuando dicho mamífero está predispuesto a la enfermedad o trastorno pero aún no se ha diagnosticado que lo padezca.
Tal como se utiliza en la presente, "prevenir" o "prevención" cubre el tratamiento preventivo (es decir, profilaxis y/o reducción del riesgo) de un estado patológico subclínico en un mamífero, particularmente en un ser humano, destinado a reducir la probabilidad de aparición de un estado patológico clínico. Los pacientes se seleccionan para la terapia preventiva en función de factores que se sabe que incrementan el riesgo de sufrir un estado patológico clínico en comparación con la población general. Terapias de "profilaxis" se pueden dividir en (a) prevención primaria y (b) prevención secundaria. La prevención primaria se define como el tratamiento en un sujeto que aún no ha presentado un estado patológico clínico, mientras que la prevención secundaria se define como prevenir una segunda aparición del mismo estado clínico patológico o uno similar.
Tal como se utiliza en la presente, "reducción del riesgo" o "reducir el riesgo" engloba terapias que reducen la incidencia de desarrollo de un estado clínico patológico. Como tales, las terapias de prevención primaria y secundaria son ejemplos de reducción del riesgo.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención que provocará la respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, la reducción o inhibición de LSD1, o mejorar los síntomas, aliviar las afecciones, ralentizar o retrasar la progresión de la enfermedad., o prevenir una enfermedad o trastorno mediado por LSD1. Cuando se aplica a una combinación, la expresión se refiere a cantidades combinadas de los principios activos que dan como resultado el efecto preventivo o terapéutico, ya sean administrados en combinación, en serie o simultáneamente.
Las abreviaturas, tal como se utilizan en la presente, se definen de la siguiente manera: "1x" para una vez, "2x" para dos veces, "3x" para tres veces, "° C" para grados Celsius, "aq" para acuoso, "Col" para columna, "eq. "para equivalente o equivalentes,"g" para gramo o gramos,"mg" para miligramos o miligramos,"L" para litros o litros,"mL" para mililitros o milil¡tros,"|jL" para microlitro o microlitros,"N" para normal, "M" para molar, "nM" para nanomolar, "mol" para mol o moles, "mmol" para milimol o milimoles, "min" para minuto o minutos, "h" para hora u horas, "ta" para temperatura ambiente, "RT" para tiempo de retención, "ON" para durante la noche, "atm" para atmósfera, "psi" para libras por pulgada cuadrada, "conc." para concentrado, "aq" para acuoso, "sat" o "sat'd." para saturado, "PM" para peso molecular, "mw" u "jonda" para microondas, "mp" para punto de fusión, "Wt" para peso, "MS" o "Mass Spec" para espectrometría de masas, "ESI" para espectroscopía de masas de ionización por electroproyección, "HR" para alta resolución, "HRMS" para espectrometría de masas de alta resolución, "LC-MS" para espectrometría de masas por cromatografía líquida, "HPLC" para cromatografía líquida de alta presión,"RP HPLC" para HPLC de fase inversa,"TLC" o "tic" para cromatografía en capa fina,"RMN"para espectroscopia de resonancia magnética nuclear, "nOe" para espectroscopia de efecto Overhauser nuclear,"1H" para protón,"5" para delta,"s" para singlete,"d" para doblete,"t" para triplete,"q" para cuartete,"m" para multiplete,"br" para ancho,"Hz" para hertz, "ee" para "exceso enantiomérico" y "a", "p", "R", "S", "E" y "Z" son designaciones estereoquímicas familiares para un experto en la técnica.
Las siguientes abreviaturas utilizadas en la presente a continuación tienen los significados correspondientes:
ACN
acetonitrilo
Ac
acetilo
AIBN
azobisisobutironitrilo
Bn
bencilo
Boc
terc. -butoxicarbonilo
Boc2O
dicarbonato de di-terc.-butilo
BOP
bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico
Bu
butilo
Cs2CO3
carbonato de cesio anhidro
CHCl3
cloroformo
DAST
trifluoruro de dietilaminoazufre
DBU
2,3,4,6,7,8,9,10-octahidropirimido[1,2-a]azepina
DCM
diclorometano
DIAD
azodicarboxilato de diisopropilo
DMAP
4-dimetilaminopiridina
DME
1,2-dimetoxietano
DMF
dimetilformamida
DMSO
sulfóxido de dimetilo
DPPA
azida de difenilfosforilo
EA
acetato de etilo
Et
etilo
EtOH
etanol
EtOAc
acetato de etilo
HATU
hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio HCl
ácido clorhídrico
HOAc
ácido acético
/-Bu
isobutilo
/-Pr
isopropilo
KOAc
acetato de potasio
LiAlH4
hidruro de litio y aluminio
LiCl
cloruro de litio
LiHMDS
bis(trimetilsilil)amida de litio
mCPBA
ácido 3-cloroperoxibenzoico
Me
metilo
Me4-f-BuXPhos
di-terc.-butil(2',4',6'-triisopropil-3,4,5,6-tetrametil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfano MeCN
acetonitrilo
MnO2
dióxido de manganeso
N2
nitrógeno
NaBH4
borohidruro de sodio
NaHCOa
bicarbonato de sodio
Na2SO4
sulfato de sodio
NBS
W-bromosuccinimida
NIS
W-yodosuccinimida
PE
éter de petróleo
Ph
fenilo
PPha
trifenilfosfina
Pd(dppf)Cl2
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N)
Pd(PPha)4
paladio(0)tetrakis(trifenilfosfina)
Ph3P=O
óxido de trifenilfosfina
f-Bu o Bu*
ferc.-butilo
TBAB
bromuro de fefra-n-butilamonio
TBAF
fluoruro de fefra-n-butilamonio
TBS
f-butildimetilsililo
TEA
trietilamina
TFA
ácido trifluoroacético
THF
tetrahidrofurano
Ts-CI
cloruro de p-toluensulfonilo
Zn(CN)2
cianuro de zinc
IV. SÍNTESIS
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de varias maneras conocidas por el experto en la técnica de la síntesis orgánica tras la lectura de los métodos, esquemas de reacción y ejemplos proporcionados en la presente. Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar utilizando los métodos descritos a continuación, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica sintética, o mediante variaciones de estos como apreciarán los expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a los descritos más adelante. Las reacciones se llevan a cabo en un disolvente o mezcla de disolvente apropiados para los reactivos y materiales empleados y adecuados para las transformaciones que se están llevando a cabo. Los expertos en la técnica de la síntesis orgánica entenderán que la funcionalidad presente en la molécula debería ser coherente con las transformaciones propuestas. Esto a veces requerirá un juicio para modificar el orden de las etapas sintéticas o para seleccionar un esquema de procedimiento particular sobre otro con el fin de obtener un compuesto deseado de la invención.
Los materiales de partida están generalmente disponibles de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wis.) o se preparan fácilmente utilizando métodos bien conocidos por los expertos en la técnica (p. ej., preparados por métodos generalmente descritos en Louis F. Fieser y Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v.
1-19, Wiley, Nueva York (1967-1999 ed.), Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, 2a ed., Wiley-VCH Weinheim, Alemania (1999) o Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4a ed. Springer-Verlag, Berlín, incluidos los suplementos (también disponibles a través de la base de datos en línea de Beilstein)).
A efectos ilustrativos, los esquemas de reacción representados más adelante proporcionan rutas posibles para sintetizar los compuestos de la presente invención así como también los intermedios clave. Para consultar una descripción más detallada de los pasos de reacción individuales, remítase a la sección de Ejemplos más adelante. Los expertos en la técnica apreciarán que se pueden utilizar otras rutas sintéticas para sintetizar los compuestos de la invención. Aunque los materiales de partida y reactivos específicos se representan en los esquemas y se analizan más adelante, se pueden sustituir por otros materiales de partida y reactivos para proporcionar diversos derivados y/o condiciones de reacción. Además, muchos de los compuestos preparados mediante los métodos descritos más adelante pueden modificarse adicionalmente a la vista de esta invención utilizando química convencional bien conocida por los expertos en la técnica.
Para preparar los compuestos de la presente invención, puede que sea necesario proteger la funcionalidad remota de los compuestos intermedios. La necesidad de una protección de este tipo variará dependiendo de la naturaleza de la funcionalidad remota y las condiciones de los métodos de preparación. Un experto en la técnica puede determinar fácilmente si se necesita una protección de este tipo. Para una descripción general de los grupos protectores y su uso, véase Greene, T.W. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4a Ed., Wiley (2007). Los grupos protectores incorporados en la preparación de los compuestos de la presente invención, tales como el grupo protector tritilo, se pueden mostrar como un regioisómero, pero también pueden existir como una mezcla de regioisómeros.
El esquema 1 (a continuación) describe rutas potenciales para producir los compuestos de la presente invención que incluyen compuestos de Fórmula (I). Compuestos de Fórmula (I) se pueden preparar en esencia ópticamente puros utilizando material de partida en esencia ópticamente puro o mediante cromatografía de separación, recristalización u otras técnicas de separación bien conocidas en la técnica. Para consultar una descripción más detallada, remítase a la sección de Ejemplos más adelante.
Figure imgf000029_0001
En el esquema 1, se trató 1 H-indol-5-carbonitrMo 1 sustituido con reactivos de bromación (tales como NBS o Br2) para formar 3-bromo-1 H-indol-5-carbonitrilo sustituido 2, que se alquiló con el haluro correspondiente para dar producto 3.
Compuesto 3 acoplado con ácido borónico o boronato bajo reacciones de Suzuki para producir compuesto 4.
Alternativamente, 1 H-indol-5-carbonitrilo 1 sustituido se trató con haluro primero para dar el producto de alquilación 5, que reaccionó con ácido borónico o boronato para generar compuesto acoplado 4. En algunos otros casos, 3 se trató con bis(pinacolato)diboro para generar el correspondiente compuesto de boronato 6, que se alquiló con haluro para generar el compuesto 4.
Métodos generales
Se utilizaron los siguientes métodos en los Ejemplos ejemplificados, excepto cuando se señala otra cosa.
La purificación de los intermedios y productos finales se llevó a cabo mediante cromatografía de fase normal o inversa. La cromatografía en fase normal se llevó a cabo utilizando cartuchos de SiO2 pre-empaquetados eluyendo con gradientes de hexanos y acetato de etilo o DCM y MeOH a menos que se indique otra cosa. Para las aminas muy polares, se utilizaron gradientes de DCM y NH3 1 M en MeOH. La HPLC preparativa de fase inversa se realizó utilizando columnas C18 con UV 214 nm y 254 nm o detección LC-MS prep eluyendo con gradientes de Disolvente A (agua con TFA al 0,1%) y Disolvente B (acetonitrilo con TFA al 0,1%) o con gradientes de Disolvente A (agua con TFA al 0,05%) y Disolvente B (acetonitrilo con TFA al 0,05%) o con gradientes de Disolvente A (agua con amoniaco al 0,05%) y Disolvente B (acetonitrilo con amoniaco al 0,05%).
Métodos de LC/Ms Empleados en la Caracterización de los Ejemplos
Se realizó HPLC/MS analítica en fase inversa en sistemas LC1200 de Agilent acoplados con un Espectrómetro de Masas 6110 Métodos A-D , o 6120 Método E F o 6130 Método G.
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000030_0001
RMN empleado en la Caracterización de los Ejemplos
Los espectros de 1H RMN se obtuvieron con espectrómetros con transformada de Fourier Bruker que funcionaban a las siguientes frecuencias: 1H RMN: 400 MHz (Bruker). 13C RMN: 100 MHz (Bruker). Los datos de los espectros se presentan en el siguiente formato: desplazamiento químico (multiplicidad, número de hidrógenos). Los desplazamientos químicos se indican en ppm aguas abajo de un patrón interno de tetrametilsilano (unidades 5, tetrametilsilano = 0 ppm) y/o referenciado a picos de disolvente, que en los espectros de 1H RMN aparecen a 2,49 ppm para CD2HS0 CD3 , 3,30 ppm para CD2H0 D, 1,94 para CD3CN y 7,24 ppm para CDCb, y que en los espectros de 13C RMN aparecen a 39,7 ppm para CD3SOCD3 , 49,0 ppm para CD3OD y 77,0 ppm para CDCb. Todos los espectros 13C RMN se desacoplaron con protones.
V. EJEMPLOS
Los siguientes Ejemplos se han preparado, aislado y caracterizado utilizando los métodos divulgados en la presente.
A menos que se especifique lo contrario, los materiales de partida se pueden adquirir por lo general de proveedores que no excluyen los comerciales tales como TCI Fine Chemicals (Japón), Shanghai Chemhere Co., Ltd.(Shanghai, China), Aurora Fine Chemicals LLC (San Diego, CA), FCH Group (Ucrania), Aldrich Chemicals Co. (Milwaukee, Wis.), Lancaster Synthesis, Inc. (Windham, N.H.), Acros Organics (Fairlawn, N.J.), Maybridge Chemical Company, Ltd. (Cornualles, Inglaterra), Tyger Scientific (Princeton, N.J.), AstraZeneca Pharmaceuticals (Londres, Inglaterra), Chembridge Corporation (EE.UU.), Matrix Scientific (EE.UU.), Conier Chem & Pharm Co., Ltd (China), Enamine Ltd (Ucrania), Combi-Blocks, Inc. (San Diego, EE.UU.), Oakwood Products, Inc. (EE.UU.), Apollo Scientific Ltd. (Reino Unido), Allichem LLC. (EE.UU.) y Ukrorgsyntez Ltd (Letonia). PharmaBlock R&D Co. Ltd (Nanjing, China), Accela ChemBio Co. Ltd (Shanghai, China), Alputon Inc. (Shanghai, China), J&K Scientific Ltd. (Beijing, China).
COMPUESTOS INTERMEDIOS
Compuesto Intermedio 2: 3-bromo-1H-indol-5-carbonitrilo
Figure imgf000031_0001
A una solución de 1 H-indol-5-carbonitrilo (1) (1 g, 7,03 mmol) en DMF (5 mL) se añadió bromo (0,399 mL, 7,74 mmol). La mezcla se agitó a 20 °C durante 1 h. Se añadió agua (15 mL). El precipitado se recogió y se secó en alto vacío para proporcionar el compuesto del título (1,3 g, 71%) en forma de un sólido pardo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-cb) 5 ppm 12,03 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,52 (d, 1H). LC-MS: [M+H]+ = 221,0; 223,0.
Compuesto Intermedio 4: 3-bromo-6-metil-1H-indol-5-carbonitrilo
Figure imgf000031_0002
Una mezcla del compuesto 3 (2,8 g, 17,93 mmol) y NBS (3,5 g, 19,72 mmol) en DMF (60 mL) se agitó a ta durante 1 h. Se añadieron EA y agua a la mezcla. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EA dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna flash (eluyente: PE/EA, EA% = 8%~20%) para dar el compuesto del título (3,1 g 74%).1H RMN (300 MHz, CDCb) 5 ppm 8,40 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,27 (d, 2H), 2,63 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ = 235,2, 237,2.
Ejemplo 1
3-(3-aminofenil)-1-(4-(2-metoxietoxi)bencil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Compuesto Intermedio 1.1: 3-(3-nitrofenil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Figure imgf000032_0001
A una suspensión de Pd(PPh3)2Cl2 (66,7 mg, 0,095 mmol), bicarbonato de sodio (160 mg, 1,900 mmol), 3-bromo-1H-indol-5-carbonitrilo (2) (300 mg, 0,950 mmol) ) y ácido (3-nitrofenil)borónico (190 mg, 1,140 mmol) en 2-propanol (10 mL) se añadió agua (1 mL). La mezcla se agitó a 90 °C bajo protección de nitrógeno durante 20 h. La mezcla se diluyó con agua (20 mL) y luego se extrajo con DCM (10 mL x 2). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró, el residuo se purificó mediante una columna de sílice para proporcionar el compuesto del título (160 mg, 58%) en forma de un sólido pardo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 12,12 (s, 1H), 8,45 (d, 2H), 8,42 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,54 (d, 1H). LC-MS: [M+H]+ = 264,0.
Compuesto Intermedio 1.2: 1-(bromometil)-4-(2-metoxietoxi)benceno
Figure imgf000032_0002
A una solución de 1-(2-metoxietoxi)-4-metilbenceno (1 g, 6,02 mmol) y AIBN (0,049 g, 0,301 mmol) en CCL (20 mL) se añadió NBS (1,285 g, 7,22 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante 20 h y se filtró. El residuo del filtro se concentró y se purificó mediante una columna de sílice para proporcionar el compuesto del título (1,1 g, 71%) en forma de un aceite incoloro. 1H-RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 7,32 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,13 (t, 2H), 3,76 (t, 2H), 3,46 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ = 245,0; 247,0.
Compuesto Intermedio 1.3: 1-(4-(2-metoxietoxi)bencil)-3-(3-nitrofenil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Figure imgf000032_0003
A una suspensión de hidruro de sodio (36,5 mg, 0,912 mmol) y 1.1 (200 mg, 0,760 mmol) se añadió DMF (2 mL). La mezcla se agitó a 20 °C durante 10 min y luego se añadió una solución de 1.2 (205 mg, 0,836 mmol) en DMF (1 mL). La mezcla se agitó a ta durante otros 20 min. La mezcla se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con DCM (10 mL x 2). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró, el residuo se purificó mediante una columna de sílice para proporcionar el compuesto del título (260 mg, 76%) en forma de un sólido amarillo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 8,44 - 8,45 (m, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,13 (d 1H), 7,82 (d, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,29 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 5,47 (s, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,23 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ = 428,1.
A u n a s u s p e n s ió n d e c o m p u e s to in t e r m e d io 1.3 ( 260 m g , 0 ,608 m m o l) y h ie r r o ( 272 m g , 4 ,87 m m o l) e n e ta n o l ( 10 m L ) s e a ñ a d ió á c id o c lo r h íd r ic o ( 0 ,5 m L , 6 ,00 m m o l) . L a m e z c la s e a g i tó a 80 ° C d u r a n te 3 h. L a m e z c la s e s e p a r ó d e l h ie r r o p o r f i l t r a c ió n . E l f i l t r o s e d i lu y ó c o n a g u a ( 20 m L ) , s e e x t r a jo c o n D C M ( 15 m L x 2 ) , la c a p a o r g á n ic a s e s e c ó s o b r e N a 2S O 4 s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó . E l r e s id u o s e p u r i f ic ó m e d ia n te c o lu m n a d e s í l ic e p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s to d e l t í t u lo ( 100 m g , 39 % ) e n fo r m a d e u n s ó l id o b la n c o .1 H - R M N ( 400 M H z , D M S O - d 6) 5 p p m 8 ,28 (s , 1 H ), 7 ,93 (s , 1 H ), 7 ,75 (d , 1 H ) , 7 ,52 (d 1 H ) , 7 ,25 (d , 2 H ) , 7 ,08 (t, 1 H ), 6 ,91 - 6 ,94 (m , 3 H ) , 6 ,87 (d , 1 H ), 6 ,49 (d , 1 H ), 5 ,43 (s , 2 H ) , 4 ,02 (t, 2 H ) , 3 ,60 (t, 2 H ) , 3 ,26 (s , 3 H ) . L C - M S : [M H ]+ = 398 ,2.
Ejemplo 2
1-(4-(2-metoxietoxi)bencM)-3-(3-(metMammo)fenM)-1H-mdol-5-carbomtrMo
Compuesto Intermedio 2.1: 3-bromo-1-(4-(2-metoxietoxi)bencil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Figure imgf000033_0001
E l c o m p u e s to d e l t í t u lo s e p r e p a r ó u t i l iz a n d o u n p r o c e d im ie n to s im i la r a l d e l c o m p u e s to in t e r m e d io 1.3 r e e m p la z a n d o e l c o m p u e s to in t e r m e d io 1.1 c o n e l c o m p u e s to in t e r m e d io 2. L C - M S : [M H ]+ = 385 ,0 , 387 ,0.
Compuesto Intermedio 2.2: N-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina
Figure imgf000033_0002
U n a s u s p e n s ió n d e 3 - b r o m o - N - m e t i la n i l in a ( 500 m g , 2 ,69 m m o l) , 4 , 4 , 4 ' , 4 ' , 5 ,5 ,5 ' , 5 '- o c ta m e t i l - 2 ,2 '- b i ( 1,3 ,2 -d io x a b o r o la n o ) (751 m g , 2 ,96 m m o l) , a d u c to d e P d C h ( d p p f ) .C H 2C l2 ( 219 m g , 0 ,269 m m o l) y a c e ta to d e p o ta s io ( 317 m , 3 ,22 m m o l e n 1,4 - d io x a n o ( 10 m L s e a i tó a 100 ° C d u r a n te 60 h. L a m e z c la s e p u r i f ic ó m e d ia n te c o lu m n a d e
Figure imgf000033_0003
E l c o m p u e s to d e l t í t u lo s e p r e p a r ó u t i l iz a n d o u n p r o c e d im ie n to s im i la r a l d e l c o m p u e s to in t e r m e d io 1.1 r e e m p la z a n d o e l c o m p u e s to in t e r m e d io 2 y á c id o ( 3 - n i t r o fe n i l ) b o r ó n ic o p o r e l c o m p u e s to in t e r m e d io 2.1 y e l c o m p u e s to in t e r m e d io 2.2. 1H - R M N ( 400 M H z , C D 3O D ) 5 p p m 8 ,24 (s , 1 H ) , 7 ,64 (s , 1 H ) , 7 ,56 (d , 1 H ) , 7 ,44 (d , 1 H ) , 7 ,16 - 7 ,24 (m , 3 H ) , 6 ,85 - 6 ,95 (m , 4 H ) , 6 ,57 - 6 ,61 (m , 1 H ) , 5 ,40 (s , 2 H ) , 4 ,10 (t, 2 H ) , 3 ,72 (t, 2 H ) , 3 ,40 (s , 3 H ) , 2 ,83 (s , 3 H ) . L C - M S : [M H ]+ = 412 ,1.
Ejemplo 3
3-(3-aminofenil)-1-(4-cianobencil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Compuesto Intermedio 3.1: 3-bromo-1-(4-cianobencil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Figure imgf000034_0001
El compuesto del título se preparó utilizando un procedimiento similar al del compuesto intermedio 1.3 reemplazando el compuesto intermedio 1.1 y 1.2 por el compuesto intermedio 2 y 4-(bromometil)benzonitrilo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 8,02 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,74 - 7,80 (m, 3H), 7,58 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 5,62 (s, 2H). LC-MS: [M+H]+ = 336,0, 338,0.
Figure imgf000034_0002
El compuesto del título se preparó utilizando un procedimiento similar al del compuesto intermedio 1.1 reemplazando el intermedio 2 y ácido (3-nitrofenil)borónico con el compuesto intermedio 3.1 y ácido (3-aminofenil) borónico. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,29 (s, 1H), 7,64 - 7,71 (m, 3H), 7,42 - 7,48 (m, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,20 (t, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 5,60 (s, 2H). LC-MS: [M+H]+ = 412,1.
Ejemplo 4
4-((3-(3-ammofeml)-5-ciano-1H-mdoM-M)metM)benzamida
Compuesto Intermedio 4.1: 4-((3-bromo-5-ciano-1H-indol-1-il)metil)benzoato de metilo
Figure imgf000034_0003
El compuesto del título se preparó utilizando un procedimiento similar al del compuesto intermedio 1.3 reemplazando el compuesto intermedio 1.1 y 1.2 con el compuesto intermedio 2 y 4-(bromometil)benzoato de metilo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 8,01 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 5,60 (s, 2H), 3,81 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ = 369,0, 371,0.
Compuesto Intermedio 4.2: Ácido 4-((3-(3-aminofenil)-5-ciano-1H-indol-1-il)metil)benzoico
Figure imgf000035_0001
E l c o m p u e s to d e l t í t u lo s e p r e p a r ó u t i l iz a n d o u n p r o c e d im ie n to s im i la r a l d e l c o m p u e s to in t e r m e d io 1.1, r e e m p la z a n d o e l c o m p u e s to in t e r m e d io 2 y á c id o ( 3 - n i t r o fe n i l ) b o r ó n ic o p o r e l c o m p u e s to in t e r m e d io 4.1 y e l á c id o (3 -a m in o fe n i l ) b o r ó n ic o . 1 H - R M N ( 400 M H z , C D 3O D ) 5 p p m 8 ,32 (s , 1 H ), 8 ,00 (s , 1 H ) , 7 ,88 (d , 2 H ) , 7 ,70 (d , 1 H ) , 7 ,53 (d , 1 H ), 7 ,34 (d , 2 H ) , 7 ,15 (t, 1 H ) , 7 ,05 (s , 1 H ), 6 ,93 (d 1 H ) , 6 ,60 (d , 1 H ), 5 ,62 (s , 2 H ) . L C - M S : [M H ]+ = 368 ,1.
Figure imgf000035_0002
L a m e z c la d e c o m p u e s to in t e r m e d io 4.2 ( 50 m g , 0 ,136 m m o l) , N H 4C l ( 36 ,4 m g , 0 ,680 m m o l) , T E A ( 138 m g , 1 ,361 m m o l) , B O P ( 60 ,2 m g , 0 ,136 m m o l) e n d C m (6 m L ) s e a g i tó a 20 ° C d u r a n te 20 h. L a m e z c la s e d i lu y ó c o n D C M (15 m L ) , s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e r a . L a c a p a o r g á n ic a s e s e c ó c o n N a 2S O 4, s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó . E l r e s id u o s e p u r i f ic ó m e d ia n te c o lu m n a d e s í l ic e p a r a d a r e l c o m p u e s to d e l t í t u lo ( 30 m g , 57 % ) e n fo r m a d e u n s ó l id o b la n q u e c in o . 1 H - R M N ( 400 M H z , D M S O -d e ) 5 p p m 9 ,72 (b , 1 H ), 7 ,65 - 7 ,71 (m , 3 H ) , 7 ,42 - 7 ,48 (m , 2 H ) , 7 ,33 (d , 2 H ) , 7 ,20 (t, 1 H ), 7 ,06 (s , 1 H ), 6 ,98 (d , 1 H ), 6 ,71 (d , 1 H ) , 5 ,60 (s , 2 H ) . L C - M S : [M H ]+ = 412 ,1.
Ejemplo 5
3-((3-(3-ammofeml)-5-ciano-1H-mdoM-M)metM)benzamida
Compuesto Intermedio 5.1: Ácido 3-((3-bromo-5-ciano-1H-indol-1-il)metil)benzoico
Figure imgf000035_0003
E l c o m p u e s to d e l t í t u lo s e p r e p a r ó u t i l iz a n d o u n p r o c e d im ie n to s im i la r a l d e l c o m p u e s to in t e r m e d io 1.3 r e e m p la z a n d o e l c o m p u e s to in t e r m e d io 1.1 y 1.2 p o r e l c o m p u e s to in t e r m e d io 2 y 3 - ( b r o m o m e t i l ) b e n z o a to d e m e t i lo . L C - M S : [M - H ] -= 353 ,0 , 355 ,0.
Compuesto Intermedio 5.2: 3-((3-bromo-5-ciano-1H-indol-1-il)metil)benzamida
Figure imgf000036_0001
i
Figure imgf000036_0004
E l c o m p u e s to d e l t í t u lo s e p r e p a r ó u t i l iz a n d o u n p r o c e d im ie n to s im i la r a l d e l c o m p u e s to in t e r m e d io 1.1, r e e m p la z a n d o e l c o m p u e s to in t e r m e d io 2 y á c id o ( 3 - n i t r o fe n i l ) b o r ó n ic o p o r e l c o m p u e s to in t e r m e d io 5.2 y á c id o ( 3 - a m in o fe n i l ) b o r ó n ic o . 1 H - R M N ( 400 M H z , C D 3O D ) 5 p p m 8 ,26 (s , 1 H ) , 7 ,82 (s , 1 H ), 7 ,77 (d , 1 H ) , 7 ,67 (s , 1 H ) , 7 ,53 (d , 1 H ) , 7 ,38 - 7 ,42 (m , 2 H ) , 7 ,33 (d , 1 H ), 7 ,20 (t, 1 H ) , 7 ,06 (s , 1 H ), 6 ,98 (d , 1 H ) , 6 ,70 (d , 1 H ) , 5 ,52 (s , 2 H ) . L C - M S : [M H ]+ = 367 ,2.
Ejemplo 6
3-(3-ammofeml)-1-(3-cianobencM)-1H-mdol-5-carbomtrMo
Compuesto Intermedio 6.1: 3-bromo-1-(3-cianobencil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Figure imgf000036_0002
E l c o m p u e s to d e l t i t u lo s e p r e p a r ó u t i l iz a n d o u n p r o c e d im ie n to s im i la r a l d e l c o m p u e s to in t e r m e d io 1.3, r e e m p la z a n d o e l c o m p u e s to in t e r m e d io 1.1 y 1.2 c o n e l c o m p u e s to in t e r m e d io 2 y 3 - ( b r o m o m e t i l ) b e n z o n i t r i lo . 1 H - R M N ( 400 M H z , D M S O -d e ) 5 p p m 8 ,04 (s , 1 H ), 7 ,94 (s , 1 H ), 7 ,88 - 7 ,92 (m , 2 H ) , 7 ,75 (d , 1 H ), 7 ,60 (d , 1 H ), 7 ,50 - 7 ,55 (m , 2 H ) , 5 ,55 (s ,
Figure imgf000036_0003
E l c o m p u e s to d e l t í t u lo s e p r e p a r ó u t i l iz a n d o u n p r o c e d im ie n to s im i la r a l d e l c o m p u e s to in t e r m e d io 1.1, r e e m p la z a n d o e l c o m p u e s to in t e r m e d io 2 y á c id o ( 3 - n i t r o fe n i l ) b o r ó n ic o p o r e l c o m p u e s to in t e r m e d io 6.1y á c id o ( 3 - a m in o fe n i l ) b o r ó n ic o .
1 H - R M N ( 400 M H z , D M S O -d e ) 5 p p m 8 ,24 (s , 1 H ) , 7 ,65 (s , 1 H ), 7 ,40 - 7 ,60 (m , 6 H ), 7 ,19 (t, 1 H ) , 7 ,04 (s , 1 H ) , 6 ,96 (d , 1 H ), 6 ,69 (d , 1 H ), 5 ,51 (s , 2 H ) . L C - M S : [M H ]+ = 349 ,1.
Ejemplo 7
3-(3-ammofeml)-1-bencil-1H-mdol-5-carbomtrMo
Compuesto Intermedio 7.1: 1-bencil-3-bromo-1H-indol-5-carbonitrilo
Figure imgf000037_0001
E l c o m p u e s to d e l t í t u lo s e p r e p a r ó u t i l iz a n d o u n p r o c e d im ie n to s im i la r a l d e l c o m p u e s to in t e r m e d io 1.3, r e e m p la z a n d o e l c o m p u e s to In te r m e d io 1.1 y 1.2 p o r e l c o m p u e s to in t e r m e d io 2 y ( b r o m o m e t i l ) b e n c e n o . 1 H - R M N ( 400 M H z , D M S O -
Figure imgf000037_0002
E l c o m p u e s to d e l t í t u lo s e p r e p a r ó u t i l iz a n d o u n p r o c e d im ie n to s im i la r a l d e l c o m p u e s to in t e r m e d io 1.1, r e e m p la z a n d o e l c o m p u e s to in t e r m e d io 2 y á c id o ( 3 - n i t r o fe n i l ) b o r ó n ic o p o r e l c o m p u e s to in t e r m e d io 7.1 y á c id o ( 3 - a m in o fe n i l ) b o r ó n ic o . 1 H - R M N ( 400 M H z , C D 3O D ) 5 p p m 8 ,24 (s , 1 H ), 7 ,60 (s , 1 H ) , 7 ,46 (d , 1 H ) , 7 ,38 (d , 1 H ) , 7 ,10 - 7 ,30 (m , 6 H ), 7 ,03 (s , 1 H ), 6 ,95 (d , 1 H ), 6 ,69 (d , 1 H ), 5 ,39 (s , 2 H ) . L C - M S : [M H ]+ = 324 ,2.
Ejemplo 8
3-(3-aminofenil)-1-(2-metoxibencil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Compuesto Intermedio 8.1: 3-bromo-1-(2-metoxibencil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Figure imgf000037_0003
E l c o m p u e s to d e l t í t u lo s e p r e p a r ó u t i l iz a n d o u n p r o c e d im ie n to s im i la r a l d e l c o m p u e s to in t e r m e d io 1.3, r e e m p la z a n d o e l c o m p u e s to in t e r m e d io 1.1 y 1.2 p o r e l c o m p u e s to in t e r m e d io 2 y 1 -( c lo r o m e t i l ) - 2 - m e to x ib e n c e n o . 1 H - R M N ( 400 M H z , D M S O - d 6) 5 p p m 7 ,92 (s , 1 H ), 7 ,83 (s , 1 H ) , 7 ,75 (d , 1 H ), 7 ,57 (d , 1 H ), 7 ,27 (t, 1 H ), 7 ,02 (d , 1 H ), 6 ,97 (d , 1 H ) , 6 ,85 (t, 1 H ), 5 ,41 (s , 2 H ) , 3 ,81 (s , 3 H ) . L C - M S : [M H ]+ = 341,0 , 343 ,0 ) .
Figure imgf000038_0001
El compuesto del título se preparó utilizando un procedimiento similar al del compuesto intermedio 1.1, reemplazando el compuesto intermedio 2 y ácido (3-nitrofenil)borónico por el compuesto intermedio 8.1 y ácido (3-aminofenil)borónico.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,25 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,00-7,06 (m, 4H), 6,85 (t, 1H), 6,67 (d, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,88 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ = 354,2.
Ejemplo 9
3-(3-ammofeml)-1-(3-metoxibencM)-1H-mdol-5-carbomtrMo
Compuesto intermedio 9.1: 3-bromo-1-(3-metoxibencil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Figure imgf000038_0002
El compuesto del título se preparó utilizando un procedimiento similar al del compuesto intermedio 1.3, reemplazando el compuesto intermedio 1.1 y 1.2 por el compuesto intermedio 2 y 1-(clorometil)-3-metoxibenceno. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,99 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 6,81 - 6,87 (m, 2H), 6,77 (d, 1H), 5,45 s, 2H , 3,70 s, 3H.
Figure imgf000038_0003
El compuesto del título se preparó utilizando un procedimiento similar al del compuesto intermedio 1.1, reemplazando el compuesto intermedio 2 y ácido (3-nitrofenil)borónico por el compuesto intermedio 9.1y ácido (3-aminofenil)borónico.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,27 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,20 -7,26 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,75 - 7,80 (m, 2H), 6 , 6 8 (d, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,73 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ = 354,2.
Ejemplo 10
3-(3-aminofenil)-1-(4-metoxibencil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Compuesto intermedio 10.1: 3-bromo-1-(4-metoxibencil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Figure imgf000039_0001
El compuesto del título se preparó utilizando un procedimiento similar al del compuesto intermedio 1.3, reemplazando el compuesto intermedio 1.1 y 1.2 por el compuesto intermedio 2 y 1-(bromometil)-4-metoxibenceno. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7,97 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,24 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 5,40 (s, 2H), 3,69 s, 3H. LC-MS: [M+H]+ = 341,0, 343,0.
Figure imgf000039_0002
El compuesto del título se preparó utilizando un procedimiento similar al del compuesto intermedio 1.1, reemplazando el compuesto intermedio 2 y ácido (3-nitrofenil)borónico por el compuesto intermedio 10.1 y ácido (3-aminofenil)borónico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,27 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,08 (t, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,87 (d, 2H), 6,79(d, 1H), 6,49 (d, 1H), 5,42 (s, 2H), 3,69 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ = 354,1.
Ejemplo 11
3-(3-aminofenil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-5-carbonitrilo Compuesto intermedio 11.1: 3-bromo-1-(2-((terc.-butildimetilsilil)oxi)etil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Figure imgf000039_0003
A una solución del compuesto 2 (200 mg, 0,905 mmol) en DMF seca (2,5 mL) se le añadió NaH (60%, 55 mg, 1,358 mmol) en varias porciones en un baño de agua helada. Luego, la mezcla se agitó a ta durante 10 min y seguido de la adición de (2-bromoetoxi)(terc.-butil) dimetilsilano (433 mg, 1,810 mmol) y luego se agitó a 45 °C durante la noche. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EA 3 veces. La capa orgánica se combinó y se lavó con salmuera 3 veces, se secó sobre Na2SO4, se concentró y luego se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: PE~PE/EA=4:1) para dar el compuesto del título (200 mg 58%) en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 7,91 (s, 1H), 7,43 (c, 2H), 7,29 (s, 1H), 4,24 (t, 2H), 3,88 (t, 2H), 0,78 (s, 9H), -0,18 (s, 6H). LC-MS:
[M+H]+ = 378,8, 380,8.
Compuesto intermedio 11.2: 3-(3-aminofenil)-1-(2-((terc.-butildimetilsilil)oxi)etil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Figure imgf000040_0001
A una solución de 11.1 (150 mg, 0,395 mmol) y ácido (3-aminofenil)borónico (99 mg, 0,593 mmol) en DMF (4 mL) se añadió Na2CO3 aq. 2N (1,19 mL, 2,37 mmol) y Pd(dppf)cl2 (29 mg, 0,040 mmol). La mezcla se agitó a 110 °C durante 3,5 h bajo una atmósfera de N2. Se añadió agua (20 mL). La mezcla se extrajo con EA tres veces. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
PE/EA=10:1~4:1)para dar el compuesto del título (59 mg, 38%) en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCb) 5 ppm 8,25 (s, 1H), 7,41 (d, 3H), 7,27 - 7,21 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,68 (d, 1H), 4,28 (t, 2H), 3,95 (t, 2H), 0,79 (s, 9H), -0,16 (s, 6H). LC-MS: [M+H]+ = 392,0.
Figure imgf000040_0002
La solución de 11.2 (40 mg, 0,102 mmol) y TBAF (80 mg, 0,306 mmol) en THF (2 mL) se agitó a ta durante la noche. Luego se purificó mediante TLC prep. (eluyente: DCM/MeOH = 15:1) para dar una mezcla de producto y TBAF. Por tanto, se purificó mediante HPLC prep. (NH3.H2O al 0,1%/ACN/H2O) y se liofilizó para dar los compuestos del título (10 mg, 36%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 ppm 8,29 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 6,96 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,96 (t, 1H), 4,32 (t, 2H), 3,77 (c, 2H). LC-MS: [M+H]+ = 278,1.
Ejemplo 12
3-(3-aminofenil)-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Compuesto intermedio 12.1: 3-bromo-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Figure imgf000040_0003
El compuesto del titulo se preparó utilizando un procedimiento similar al del compuesto intermedio 1.3, reemplazando el compuesto intermedio 1.1 y 1.2 por el compuesto intermedio 2 e hidrobromuro de 3-(bromometil)piridina. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,59 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,60 - 7,65 (m, 2H), 7,32 (t, 1H), 5,54 (s, 2H). LC-MS: [M+H]+ = 312,0, 314,0.
Figure imgf000041_0001
El compuesto del título se preparó utilizando un procedimiento similar al del compuesto intermedio 1.1 reemplazando el compuesto intermedio 2 y ácido (3-nitrofenil)borónico por el compuesto intermedio 12.1 y ácido (3­ aminofenil)borónico. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,46 - 8,50 (m, 2H), 8,28 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 5,58 (s, 2H). LC-MS: [M+H]+ = 325,1.
Ejemplo 13
3-(3-aminofenil)-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Compuesto intermedio 13.1: 3-bromo-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Figure imgf000041_0002
El compuesto del título se preparó utilizando un procedimiento similar al del compuesto intermedio 1.3, reemplazando el compuesto intermedio 1.1 y 1.2 por el compuesto intermedio 2 e hidrocloruro de 4-(clorometil)piridina. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 8,49 (d, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,11 (d, 2H), 5,57 (s, 2H).
Figure imgf000041_0003
El compuesto del título se preparó utilizando un procedimiento similar al del compuesto intermedio 1.1, reemplazando el compuesto intermedio 2 y ácido (3-nitrofenil)borónico por el compuesto intermedio 13.1 y ácido (3-aminofenil)borónico. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,45 (d, 2H), 8,27 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,41 - 7,47 (m, 2H), 7,20 (t, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,06 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 5,56 (s, 2H). LC-MS: [M+H]+ = 325,1.
Ejemplo 14
3-(3-amino-2-metilfenil)-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Figure imgf000042_0001
El compuesto del título se preparó utilizando un procedimiento similar al del compuesto intermedio 1.1, reemplazando el compuesto intermedio 2 y ácido (3-nitrofenil) borónico por el compuesto intermedio 13.1 y 2-metil-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,54 (s, 1H), 7,70 - 7,76 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,03 - 7,09 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,74(d, 1H), 5,58 (s, 2H), 2,07 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ = 338,9.
Ejemplo 15
3-(3-aminofenil)-1-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)-1H-indol-5-carbonitrilo Compuesto intermedio 15.1: (tetrahidro-2H-piran-3-il)metanol
Figure imgf000042_0002
A -5 °C — 10 °C se añadió a una solución de tetrahidro-2H-piran-3-carbaldehído (450 mg, 3,943 mmol) en el codisolvente de DCM/MeOH ( 6 mL, 15:1) NaBH4(90 mg, 2,366 mmol) en varias porciones. La mezcla se agitó a ta durante 4 h. Luego, a 0 °C, a la mezcla se le añadió HCl aq. 1N hasta que no apareció burbuja alguna. La mezcla se extrajo con DCM 3 veces. La capa orgánica se combinó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (416 mg, 91%) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 4,05 - 3,57 (m, 2H), 3,45 - 3,22 (m, 4H), 3,17 (t, 1H), 1,89 - 1,43 (m, 4H), 1,37 - 1,08 (m, 1H). LC-MS: [M+H]+ = 117,0.
Intermedio 15,2: 3-(bromometil)tetrahidro-2H-piran
Figure imgf000042_0003
15.1 15-2
A ta, a una suspensión de 4,5-dicloro-3,6-dioxociclohexa-1,4-dieno-1,2-dicarbonitrilo (1,216 g, 5,356 mmol), TBAB (1,727 mg, 5,356 mmol) y PPh3 (1,405 g, 5,356 mmol) en DCM (15 mL) se añadió gota a gota rápidamente una solución de 15.1 (360 mg, 3,151 mmol) en DCM (10 mL). Después de la adición, la mezcla de reacción se volvió una solución parda y se agitó a ta durante 1 h más. Luego se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (pH = 8~9, eluyente: PE / EA = 10:1) directamente para dar el compuesto bruto del título (140 mg, 25%) en forma de un aceite incoloro.
Compuesto intermedio 15.3: 3-bromo-1-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A una solución de 2 (100 mg, 0,452 mmol) en DMF seca (3 mL) se añadió NaH (60%, 27 mg, 0,678 mmol) en varias porciones en un baño de agua helada. Luego, la mezcla se agitó a ta durante 10 min y seguido de la adición de 15.2 (138 mg, 0,768 mmol) y luego se agitó a 50 °C durante la noche. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EA 3 veces. La capa orgánica se combinó y se lavó con salmuera 3 veces, se secó sobre Na2SO4, se concentró y luego se purificó mediante TLC-prep (eluyente: PE~PE/EA=2:1)para dar el compuesto del título (110 mg, 76%) en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 ppm 7,99 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,74 (d, 1H), 3,66-3,61 (m, 1H), 3,35 (s, 1H), 3,26 - 3,15 (m, 1H), 2,11 (s, 1H), 1,64 (s, 2H), 1,52 - 1,39 (m, 1H), 1,38- 1,22 (m, 1H). LC-MS: [M+H]+ = 318,92, 320,87.
Figure imgf000043_0001
A una solución de 15.3 (67 mg, 0,209 mmol) y ácido (3-aminofenil)borónico (52 mg, 0,313 mmol) en el co-disolvente de i-PrOH/H2O (2,5 mL, 10:1) se añadió Na2CO3 aq. 2N (0,627 mL, 1,254 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (15 mg, 0,021 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 40 min bajo una atmósfera de N2 por microondas. Se añadió agua (15 mL). La mezcla se extrajo con EA tres veces. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó mediante TLC prep. (Eluyente: PE / EA = 1: 1) para dar un producto bruto que se purificó mediante Hp LC prep (NH3.H2O al 0,1%/ACN/H2O) y se liofilizó para dar el compuesto del título (18,9 mg, 27%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,30 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,09 (t, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,50 (dd, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,23 (dd, 1H), 4,15 (dd, 1H), 3,75-3,65 (m, 1H), 3,61 (dd, 1H), 3,37 (s, 1H), 3,20 (dd, 1H), 2,10 (s, 1H), 1,62 (d, 2H), 1,48 - 1,38 (m, 1H), 1,37 - 1,24 (m, 1H). LC-MS: [M+H]+ = 332,19.
Ejemplo 19
2-((3-(3-ammo-2-metMfenM)-5-ciano-1H-mdoM-M)metN)benzamida
Compuesto intermedio 19.1: 2-((3-bromo-5-ciano-1H-indol-1-il)metil)benzoato de metilo
Figure imgf000043_0002
El compuesto del título se preparó utilizando un procedimiento similar al del compuesto intermedio 1.3, reemplazando el compuesto intermedio 1.1 y 1.2 por el compuesto intermedio 2 y 2-(clorometil)benzoato de metilo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 7,99-7,94 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,46-7,40 (m, 2H), 6,49 (d, 1H), 5,86 (s, 2H), 3,86 (s, 2H).
Compuesto intermedio 19.2: Ácido 2-((3-bromo-5-ciano-1H-indol-1-il)metil)benzoico
Figure imgf000044_0001
A u n a s o lu c ió n d e 19.1 ( 140 m g , 0 ,379 m m o l) e n T H F (5 m L ) s e a ñ a d ió h id r ó x id o d e l i t io ( 45 ,4 m g , 1,896 m m o l) y d e s p u é s s e a ñ a d ió a g u a (1 m L ) . L a m e z c la s e a g i tó a 20 ° C d u r a n te 5 h. L a m e z c la s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c id a p a r a s e p a r a r e l T H F . L u e g o , e l r e s id u o s e t r a tó c o n á c id o c lo r h íd r ic o a p H = 3. S e r e c o g ió e l p r e c ip i t a d o , s e s e c ó p a r a d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo ( 130 m g ) e n fo r m a d e u n s ó l id o b la n c o q u e s e u t i l iz ó d i r e c ta m e n te p a r a la s ig u ie n te e ta p a . 1 H - R M N ( 400 M H z , D M S O -d e ) 5 p p m 13 ,25 (b , 1 H ), 7 ,98 - 7 , 96 (m , 2 H ) , 7 ,95 (s , 1 H ) , 7 ,64 (d , 1 H ), 7 ,54 (d , 1 H ), 7 ,43 - 7 ,38 (m , 2 H ) , 6 ,49 (d , 1 H ) , 5 ,86 (s , 2 H ) .
Compuesto intermedio 19.3: 2-((3-bromo-5-ciano-1H-mdoM-M)metil)benzamida
Figure imgf000044_0002
i
Figure imgf000044_0003
E l c o m p u e s to d e l t í t u lo s e p r e p a r ó u t i l iz a n d o u n p r o c e d im ie n to s im i la r a l d e l c o m p u e s to in t e r m e d io 1.1, r e e m p la z a n d o e l c o m p u e s to in t e r m e d io 2 y á c id o ( 3 - n i t r o fe n i l ) b o r ó n ic o p o r e l c o m p u e s to in t e r m e d io 19.3 y 2 - m e t i l - 3 - ( 4 , 4 , 5 ,5 -te t r a m e t i l - 1, 3 , 2 - d io x a b o r o la n - 2 - i l ) a n i l in a . 1 H - R M N ( 400 M H z , C D 3O D ) 5 p p m 8 ,00 (s , 1 H ) , 7 ,72 (s , 1 H ) , 7 ,71 - 7 , 65 (m , 1 H ), 7 ,63 (s , 1 H ), 7 ,62 - 7 ,51 (m , 2 H ) , 7 ,48 (d , 1 H ) , 7 ,45 (d , 1 ), 7 ,35 - 7 ,32 (m , 2 H ) , 6 ,95 (t, 1 H ) , 6 ,88 ( t, 1 H ) , 6 ,65 (d , 1 H ), 6 ,56 (d , 1 H ), 5 ,72 (s , 2 H ) , 1,97 (s , 3 H ) . L C - M S : [M H ]+ = 380 ,9.
Ejemplo 20
3-(3-amino-2-metilfenil)-1-(2-metoxibencil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Figure imgf000045_0001
El compuesto del titulo se preparo utilizando un procedimiento similar al del compuesto intermedio 1.1, reemplazando el compuesto intermedio 2 y ácido (3-nitrofenil)borónico por el compuesto intermedio 8.1y 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,69 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,05-6,97 (m, 3H), 6,87 (t, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 5,42 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,05 (s, 3H). LC-MS:
[M+H]+ = 367,9.
Ejemplo 23
3-(3-ammo-2-metMfeml)-1-(2-metoxibencM)-6-metiMH-mdol-5-carbomtrMo
Compuesto intermedio 23.1: 1-(2-metoxibencil)-6-metil-1H-indol-5-carbonitrilo
Figure imgf000045_0002
El compuesto del título se preparó utilizando un procedimiento similar al del compuesto intermedio 1.3, reemplazando el compuesto intermedio 1.1 y 1.2 por 6-metil-1 H-indol-5-carbonitrilo y 1-(clorometil)-2-metoxibenceno. LC-MS: [M+H]+ = 276,9.
Compuesto intermedio 23.2: 3-bromo-1-(2-metoxibencil)-6-metil-1H-indol-5-carbonitrilo
Figure imgf000045_0003
A una solución de 23.1 (110 mg, 0,398 mmol) en DMF (10 mL) se le anadio NBS (78 mg, 0,438 mmol). La mezcla se agitó a 20 °C durante 1 h. Se anadió agua (30 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 mL x 2), la capa orgánica se combinó, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró, el residuo se purificó mediante columna de sílice para dar el compuesto del título (700 mg, 81%) en forma de un sólido blanco. LC-MS: [M+H]+ = 354,8, 356,8.
Figure imgf000046_0001
El compuesto del título se preparó utilizando un procedimiento similar al del compuesto intermedio 1.1, reemplazando el compuesto intermedio 2 y ácido (3-nitrofenil)borónico por el compuesto intermedio 23.2 y 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 7,65 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,96-6,86 (m, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 5,40 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 1,96 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ = 381,9.
Ejemplo 24
3-(3-ammo-2-metMfeml)-1-(3-hidroxipropM)-1H-mdol-5-carbomtrMo
Compuesto intermedio 24.1: 3-bromo-1-(3-((terc.-butildimetilsilil)oxi)propil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Figure imgf000046_0002
A una solución de compuesto 2 (200 mg, 0,905 mmol) en DMF seca (2,5 mL) se añadió NaH (60%, 55 mg, 1,358 mmol) en varias porciones en un baño de agua helada. Luego, la mezcla se agitó a ta durante 10 min y seguido de la adición de (3-bromopropoxi)(terc.-butil)dimetilsilano (458 mg, 1,810 mmol) y luego se agitó a 50°C durante la noche. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EA 3 veces. La capa orgánica se combinó y se lavó con salmuera 3 veces, se secó sobre Na2SO4, se concentró y luego se purificó mediante cromatografía en columna de resolución instantánea sobre gel de sílice (eluyente: EA%=5%~10%)para dar el compuesto del título (246 mg, 69%) en forma de un aceite amarillo. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 ppm 7,98 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 4,36 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 2,01 (m, 2H), 0,90 (s, 9H), 0,03 (s, 6H). LC-MS: [M+H]+ = 393,0, 395,0.
Compuesto intermedio 24.2: 3-(3-amino-2-metilfenil)-1-(3-((terc.-butildimetilsilil)oxi)propil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Figure imgf000046_0003
A una solución de 24.1 (100 mg, 0,254 mmol) y 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (90 mg, 0,381 mmol) en el co-disolvente de i-PrOH/H2O (4 mL, 10:1) se añadió Na2CO3 aq. 2N (0,76 mL, 1,524 mmol) y Pd(PPha)2Cl2 (18 mg, 0,025 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 40 min bajo una atmósfera de N2 por microondas. Se diluyó con salmuera y se extrajo con EA tres veces. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y s e s e c ó s o b r e N a 2S O 4, s e c o n c e n t r ó y s e p u r i f ic ó m e d ia n te T L C p r e p ( e lu y e n te : P E /E A = 2 :1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s to d e l t í t u lo (58 m g , 55 % ) e n fo r m a d e u n a c e i te p a r d o . 1 H - R M N ( 400 M H z , D M S O -d e ) 5 p p m 7 ,76 (d , 2 H ) , 7 ,58 (d , 2 H ) , 7 ,02 (t, 1 H ), 6 ,72 (d , 1 H ), 6 ,61 (d , 1 H ) , 4 ,97 (s , 2 H ) , 4 ,40 (t, 2 H ) , 3 ,60 (t, 2 H ) , 2 ,03 (s , 3 H ) , 0 ,91 (s , 9 H ) , 0 ,05 (s , 6 H ). L C - M S : [M H ]+ = 419 ,6.
Figure imgf000047_0001
L a s o lu c ió n d e C o m p u e s to 24.2 ( 50 m g , 0 ,119 m m o l) y T B A F ( 93 m g , 0 ,357 m m o l) e n T H F (1 m L ) s e a g i tó a ta d u r a n te 3 h. L a m e z c la d e r e a c c ió n s e p u r i f ic ó m e d ia n te r e s in a d e in t e r c a m b io ió n ic o ( N H 3.H 2O /M e O H = 1 :1 ) p a r a s e p a r a r la m a y o r p a r te d e l T B A F . L u e g o , e l p r o d u c to b r u to s e p u r i f ic ó m e d ia n te H P L C p re p . ( N H 3.H 2O a l 0 , 1 % /A C N / H 2O ) y s e l io f i l iz ó p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í t u lo ( 13 ,7 m g , 38 % ) e n fo r m a d e u n s ó l id o b la n c o . 1H R M N ( 300 M H z , D M S O - d e ) 5 p p m 7 ,74 (d , 2 H ) , 7 ,58 (s , 1 H ), 7 ,53 (d d , 1 H ) , 6 ,97 (t, 1 H ), 6 ,66 (d , 1 H ) , 6 ,56 (d , 1 H ) , 4 ,93 (s , 2 H ) , 4 ,69 (s , 1 H ) , 4 ,35 (t, 2 H ) , 3 ,39 (t, 2 H ) , 1,98 (s , 3 H ) , 1,94 (t, 2 H ) . L C - M S : [M H ]+ = 306 ,1.
Ejemplo 26
3-(3-ammo-2-metMfeml)-1-(3-metoxipropM)-1H-mdol-5-carbomtrMo
Compuesto intermedio 26.1: 3-bromo-1-(3-hidroxipropil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Figure imgf000047_0002
L a s o lu c ió n d e C o m p u e s to 24.1 (88 m g , 0 ,224 m m o l) y T B A F ( 175 m g , 0 ,671 m m o l) e n T H F (2 m L ) s e a g i tó a ta d u r a n te la n o c h e . L u e g o , la m e z c la d e r e a c c ió n s e p u r i f ic ó m e d ia n te T L C p re p . ( E lu y e n te : D C M /M e O H = 20 :1 ) p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í t u lo ( 63 m g , 100 % ) e n fo r m a d e u n s ó l id o b la n c o . 1H R M N ( 300 M H z , D M S O -d e ) 5 p p m 7 ,98 (s , 1 H ), 7 ,91 (s , 1 H ), 7 ,82 (d , 1 H ) , 7 ,65 (d , 1 H ), 4 ,36 (t, 2 H ) , 3 ,52 (s , 1 H ) , 3 ,39 (t, 2 H ) , 1,99 - 1,91 (m , 2 H ) . L C - M S : [M H ]+ = 279 ,0.
Compuesto intermedio 26.2: 3-bromo-1-(3-metoxipropil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Figure imgf000047_0003
A u n a s o lu c ió n d e c o m p u e s to 26.1 ( 55 m g , 0 ,197 m m o l) e n T H F s e c o (1 m L ) s e a ñ a d ió N a H ( 60 % , 12 m g , 0 ,296 m m o l) e n v a r ia s p o r c io n e s e n u n b a ñ o d e a g u a h e la d a . L u e g o , la m e z c la s e a g i tó a ta d u r a n te 10 m in y s e g u id o d e la a d ic ió n d e C H 3 I ( 84 m g , 0 ,591 m m o l) y lu e g o s e a g i tó a 45 ° C d u r a n te la n o c h e . A p a r e c ió a lg o d e u n p r e c ip i t a d o b la n c o . L a m e z c la s e d i lu y ó c o n a g u a y s e e x t r a jo c o n E A 3 v e c e s . L a c a p a o r g á n ic a s e c o m b in ó y s e la v ó c o n s a lm u e r a 3 v e c e s , s e s e c ó s o b r e N a 2S O 4 y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r e l c o m p u e s to d e l t í t u lo (48 m g , 83 % ) e n fo r m a d e u n s ó l id o a m a r i l lo .
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 5 ppm 7,98 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 4,35 (t, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,24 s, 3H , 2,08 - 1,98 m, 2H . LC-MS: [M+H]+ = 292,9, 294,9.
Figure imgf000048_0001
A una solución de compuesto 26.2 (40 mg, 0,136 mmol) y 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (48 mg, 0,205 mmol) en el co-disolvente de i-PrOH/H2O (1,5 mL, 10:1) se añadió Na2CO3 aq. 2 N (0,4 mL, 0,816 mmol) y Pd(PPha)2Cl2 (10 mg, 0,014 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 40 min bajo una atmósfera de N2 por microondas. La mezcla se diluyó con salmuera y se extrajo con EA tres veces. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por HPLC prep. (NH3.H2O al 0,1%/ACN/H2O) para dar el compuesto del título (10,6 mg, 26%) en forma de un sólido pardo. 1H r Mn (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 7,72 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,53 (dd, 1H), 6,97 (t, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,56 (dd, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,34 (t, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,04 (m, 2H), 1,98 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ = 320,3.
Ejemplo 27
(E)-3-(3-ammo-2-metMfenM)-1-(4-hidroxibut-2-en-1-M)-1H-mdol-5-carbomtrMo
Compuesto intermedio 27.1: (E)-3-bromo-1-(4-bromobut-2-en-1-il)-1H-indol-5-carbonitrilo
Figure imgf000048_0002
A la mezcla de 2 (300 mg, 1,357 mmol) y DMF (10 ml) se le añadió NaH (65,1 mg, 1,629 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a ta durante 30 min. A la mezcla se le añadió (E) -1,4-dibromobut-2-eno (435 mg, 2,036 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó durante otras 3 h. La reacción se terminó y luego se enfrió bruscamente con ácido cítrico al 10%. El disolvente se evaporó y el residuo se extrajo mediante EA. Las capas orgánicas combinadas se lavan sucesivamente con agua y una solución de salmuera, se secan sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante columna (eluido por EA/Hexano 0/100 a 20/80) para dar el compuesto del título (200 mg, 40%). LC-MS: [M+H]+ = 354,9.
Compuesto intermedio 27.2: Acetato de (E)-4-(3-bromo-5-ciano-1H-indol-1-il)but-2-en-1-ilo
Figure imgf000048_0003
Se agitó una mezcla de 27.1 (50 mg, 0,141 mmol), acetato de potasio (139 mg, 1,412 mmol) y DMF (2 mL) a 100 °C durante 1 h. Se evaporó el disolvente. El residuo se extrajo mediante EA. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante columna de sílice (eluyente: EA/Hexano de 0/100 a 30/70) para dar el compuesto del título (45 mg, 91%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7,90 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 5,93-5,86 (m, 1H), 5,69-5,62 (m, 1H), 4,76 (d, 2H), 4,56 (d, 2H), 2,05 (s, 3H).
Compuesto intermedio 27.3: (E)-3-bromo-1-(4-hidroxibut-2-en-1-il)-1H-indol-5-carbonitrilo
Figure imgf000049_0001
Una mezcla de 27.2 (45 mg, 0,135 mmol), K2CO3 (200 mg, 1,447 mmol) y MeOH (8 mL) se agitó a ta durante 2 h. A la mezcla se añadieron 20 ml de EA y la mezcla se filtró. El filtrado se recogió y se concentró. El residuo se utilizó directamente en la si uiente etapa sin purificación adicional. LC-MS: [M+H]+ = 291,0, 293,0.
Figure imgf000049_0002
Una mezcla de 27.3 (40 mg, 0,137 mmol), 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (48,0 mg, 0,206 mmol), PdCl2(PPha)2 (7,71 mg, 10,99 pmol), Na2CO3 (29,1 mg, 0,275 mmol), 2-propanol (2 mL) y agua (0,2 mL) se agitó a 100 °C durante 40 min bajo microondas y N2. La reacción se monitorizó por LCMS. La mezcla se extrajo mediante EA y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó, filtró y evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante columna de sílice (eluyente: EA/Hexano de 0/100 a 70/30) para dar el compuesto del título (10 mg, 22%).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,70 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 5,95 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 4,92 (m, 2H), 4,07 (m, 2H), 2,06 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ = 318,1.
Ejemplo 28
3-(3-ammo-2-metMfeml)-1-(4-hidroxibutM)-1H-mdol-5-carbomtrMo
Figure imgf000049_0003
Se agitó una mezcla de Ejemplo 27 (15 mg, 0,047 mmol), Pd/C (5,03 mg, 4,73 pmol) y EtOH (10 mL) bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm) a ta durante 3 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep (TFA al 0,1%/a Cn / H2O) y se liofilizó para dar el compuesto del título (3,5 mg, 22%). LC-MS: [M+H]+ = 319,9.
Ejemplo 29
3-(3-(3-amino-2-metilfenil)-5-ciano-1H-indol-1-il)propanoato de metilo
Compuesto intermedio 29.1: 3-(3-bromo-5-ciano-1H-indol-1-il)propanoato de metilo
Figure imgf000050_0001
A una solución agitada de 2 (80 mg, 0,362 mmol) en DMF (6 mL) se añadió acrilato de metilo (50 mg, 0,543 mmol) y K2CO3 (150 mg, 1,09 mmol). La reacción se agitó a ta durante la noche. La mezcla se extrajo con EA y se lavó con agua y salmuera. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró para dar el producto bruto que se purificó por TLC prep. (PE: EA = 2:1) para dar el compuesto del título (180 mg, 87%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,97 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 4,56 (t, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,96 t, 2H. LC-MS: [M+H]+ = 307,2, 309,2.
Figure imgf000050_0002
Una mezcla de 29.1 (135 mg, 0,437 mmol), 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (254 mg, 1,05 mmol) y CS2CO3 (673 mg, 2,05 mmol) en DME (15 mL) se desgasificó con N2. Luego se añadió Pd(dppf)ChCH2Cl2 (36 mg, 0,044 mmol). La suspensión de reacción se desgasificó con N2 y se calentó a 150°C durante 30 min en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se diluyó con EA y se lavó con agua y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se evaporó para dar el producto bruto que se purificó por HPLC prep.a (NH3H2O al 0,1%/ACN/H2O) para dar el compuesto del título (5,8 mg, 4%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,78 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H), 6,97 (t, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,55 (t, 2H), 3,57 (s, 3H), 2,94 (t, 2H), 1,97 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ = 334,0.
Ejemplo 30
3-(3-(3-amino-2-metilfenil)-5-ciano-1H-indol-1-il)propanamida
Compuesto intermedio 30.1: Ácido 3-(3-bromo-5-ciano-1H-indol-1-il)propanoico
Figure imgf000050_0003
A una solución de 29.1 (100 mg, 0,326 mmol) en MeOH (3 mL) se añadió una solución acuosa de UOHH 2O (2 N, 330 uL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente de la reacción se separó para dar el residuo, que se disolvió en 1,5 mL de agua y se neutralizó con una solución acuosa de HCl 1 N a pH 3~4. Precipitó un sólido. La suspensión se extrajo con EA y se lavó con agua y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el producto bruto (90 mg) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12,48 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,92 - 7,83 (m, 2H), 7,66 (d, 1H), 4,52 (t, 2H), 2,86 (t, 2H). LC-MS: [M+H]+ = 293,1, 295,1.
Compuesto intermedio 30.2: 3-(3-bromo-5-ciano-1H-indol-1-il)propanamida
Figure imgf000051_0001
A una mezcla de 30.1 (90 mg, 0,307 mmol), HATU (140 mg, 0,37 mmol) y DIPEA (120 mg, 0,921 mmol) en DMF (5 mL) se añadió NH4Cl (132 mg, 2,46 mmol). La reacción se agitó a ta durante 3 h. La mezcla de reacción se extrajo con EA, se lavó con agua y salmuera. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró para dar el producto bruto que se purificó por TLC prep. (DCM: MeOH = 10:1) para dar el compuesto del título (33 mg, 37%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,97 (s, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,96 (s, 1H, 4,52 t, 2H , 2,65 t, 2H . LC-MS: [M+H]+ = 292,4, 294,4.
Figure imgf000051_0002
Una mezcla de 30.1 (25 mg, 0,086 mmol), 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (26 mg, 0,111 mmol) y una solución acuosa de Na2CO3 (2 N, 0,52 mmol) en i-PrOH/H2O (10:1, 3 mL) se desgasificó con N2. Luego se añadió Pd(PPh3)2Cl2 (6 mg, 0,0086 mmol). La suspensión de reacción se desgasificó con N2 y se calentó a 100°C durante 30 min en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se diluyó con EA y se lavó con agua. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se evaporó para dar el producto bruto que se purificó por HPLC prep (TFA al 0,1%/ACN/H2O) para dar el compuesto del título (10,9 mg, 44%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7,80 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,07 (s, 2H), 6,93 (s, 1H), 4,52 (t, 2H), 3,46 (s, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,13 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ = 319,1.
Ejemplo 31
3-(3-ammo-2-metMfeml)-1-(3-hidroxi-3-metMbutM)-1H-mdol-5-carbomtrMo
Compuesto intermedio 31.1: 3-bromo-1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Figure imgf000051_0003
A 0°C, a una solución de compuesto 29.1 (100 mg, 0,325 mmol) en THF (4 mL) se añadió gota a gota una solución de CH3MgBr 1 M en THF (0,98 mL, 0,977 mmol). Después de la adición, la reacción se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EA 4 veces. La capa orgánica se combinó y se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar un aceite bruto que se purificó por TLC prep. (Eluyente: PE/EA = 2:1) para dar el compuesto del título (38,5 mg, 38 %) en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7,98 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 4,35 (t, 2H), 1,90 (t, 2H), 1,21 (s, 6H). LC-MS: [M+H]+ = 307,2,309,2.
Figure imgf000052_0001
A una mezcla del compuesto 31.1 (35 mg, 0,114 mmol) y 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (34,5 mg, 0,330 mmol ) en el co-disolvente de i-PrOH/H2O (1,5 mL 10:1) se añadió Na2CO3 aq. 2 N (340 uL, 0,68 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (7,7 mg, 0,011 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 30 min bajo una atmósfera de N2 mediante microondas. Se diluyó con salmuera y se extrajo con EA tres veces. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4, se concentró para dar un producto bruto que se purificó por TLC prep (eluyente: PE/EA = 1:1) para dar un producto bruto que contenía POPh3. Se purificó mediante HPLC prep. (NH3.H2O al 0,1%/ACN/H2O) y se liofilizó para dar el compuesto del título (3,6 mg, 9,5%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7,72 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,56 - 7,52 (dd, 1H), 6,97 (t, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,59 - 6,53 (m, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,53 (s, 1H), 4,41 - 4,31 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,95 - 1,85 (m, 2H), 1,18 (s, 6H).
Ejemplo 32
3-(3-ammo-2-metNfeml)-1-(2-(1-hidroxiciclopropM)etN)-1H-mdol-5-carbomtrMo
Compuesto intermedio 32.1: 1-(2-bromoetil)ciclopropan-1-ol
Figure imgf000052_0002
A una solución de 3-bromopropanoato de metilo (2,0 g, 12,0 mmol) y tetraisopropanolato de titanio (3,4 g, 12,0 mmol) en THF seco (40 mL) se añadió C2HsMgBr (26 mL, 1,0 M) gota a gota a 0°C-5°C bajo una atmósfera de N2. La mezcla se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió bruscamente con una solución saturada de cloruro de amonio y luego se extrajo con EA. La fase de EA se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se concentró y luego se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EA = 5:1) para dar el compuesto del título (250 mg, rendimiento: 12%) en forma de un aceite pardo. 1H RMN (300 MHz, CDCb) 5 ppm 3,62 (t, 2H), 2,12 (t, 2H), 1,97 (s, 1H), 0,82 (t, 2H), 0,55 (c, 2H).
Compuesto intermedio 32.2: (1-(2-bromoetil)ciclopropoxi)(terc.-butil)dimetilsilano
Figure imgf000052_0003
A una solución de compuesto 32.1 (250 mg, 1,5 mmol) e imidazol (204 mg, 3,0 mmol) en DCM (5 mL) se añadió TBDMSCI (340 mg, 2,75 mmol) bajo un baño de hielo. La mezcla se agitó a ta durante la noche. A la mezcla se le añadió agua (5 mL). Una vez separada, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se concentró y luego se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (con 100% de PE) para dar el compuesto del título (260 mg, 61%) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCb) 5 ppm 3,63 - 3,49 (m, 2H), 2,09 -1,97 (m, 2H), 0,85 (s, 9H), 0,74 (t, 2H), 0,49 (t, 2H), 0,09 (s, 6H).
Compuesto intermedio 32.3: 3-bromo-1-(2-(1-((terc.-butildimetilsilil)oxi)ciclopropil)etil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Figure imgf000053_0001
Una mezcla de compuesto 32.2 (240 mg, 0,86 mmol), compuesto 2 (158 mg, 0,72 mmol) y K2CO3 (298 mg, 2,16 mmol) en DMF seca (6,5 mL) a 80 °C durante 3 h. A la mezcla enfriada se añadió agua (45 mL) y EA (15 mL). Una vez separada, la capa acuosa se extrajo con EA (15 mL x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y luego se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EA = 10:1) para dar el compuesto del título (302 mg, rendimiento: 95%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 5 ppm 7,90 (s, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 4,39 (t, 2H), 1,89 (t, 2H), 0,92 (s, 9H), 0,61 (t, 2H), 0,15 - 0,06 (m, 8H).
Compuesto intermedio 32.4: 3-bromo-1-(2-(1-hidroxiciclopropil)etil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Figure imgf000053_0002
A una solución de compuesto 32.3 (140 mg, 0,33 mmol) en THF (7 mL) se añadió fluoruro de tetrabutilamonio trihidrato (315 mg, 1,00 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 20 min. A la mezcla se añadió EA (15 mL) y agua (20 mL). Una vez separada, la capa acuosa se extrajo con EA (15 mL x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y luego se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EA = 2:1) para dar el compuesto del título (100 mg, rendimiento: 95%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 5 ppm 7,91 (s, 1H), 7,48 - 7,41 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 4,43 (t, 2H), 2,00 (t, 2H), 1,74 (s, 1H), 0,67 t, 2H , 0,21 t, 2H .
Figure imgf000053_0003
A una mezcla de compuesto 32.4 (50 mg, 0,164 mmol) y 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (50 mg, 0,213 mmol ) en el co-disolvente de i-PrOH/H2O (2 mL, 10:1) se añadió Na2CO3 aq. 2 N (0,5 mL, 0,983 mmol) y Pd(PPha)2Cl2 (12 mg, 0,016 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 30 min bajo una atmósfera de N2 mediante microondas. La mezcla enfriada se diluyó con salmuera y se extrajo con EA tres veces. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por HPLC prep. (NH4OH al 0,1%/ACN/H2O) para dar el compuesto del título (5,7 mg, 10%) en forma de un sólido amarillo claro. 1H r Mn (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,71 (dd, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,52 (dd, 1H), 6,96 (t, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,47 (t, 2H), 2,02 - 1,89 (m, 5H), 0,46 (c, 2H), 0,13 (c, 2H). LC-MS: [M+H]+ = 332,2.
Ejemplo 33
3-(3-amino-2-metilfenil)-1-((1-(hidroximetil)ciclopropil)metil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Compuesto intermedio 33.1: (1-(((terc.-butMdimetMsiMl)oxi)metM)ciclopropM)metanol
Figure imgf000054_0001
A una solución de cidopropano-1,1-diildimetanol (1,53 g, 15 mmol) en DMF (30 mL) se añadió tercbutildorodimetilsilano (2,26 g, 15 mmol) e imidazol (1,53 g, 22,4 mmol). La mezcla se agitó a ta durante la noche. Se añadió EA (10 mL) y la mezcla se lavó con agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EA (2 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE: EA = 10:1) para dar el compuesto del título (1,6 g, 49%). 1H RMN (300 MHz, CDCla) 5 ppm 3,61 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,19 (s, 1H), 0,90 (s, 9H), 0,51 (t, 2H), 0,44 (t, 2H), 0,06 (s, 6H). LC-MS: [M+H]+ = 217,4.
Compuesto intermedio 33.2: 4-metilbencenosulfonato de (1-(((terc.-butildimetilsilil)oxi)metil)ciclopropil)metilo
Figure imgf000054_0002
A una solución de 33.1 (972 mg, 4,492 mmol) en DCM (20 mL) se añadió DMAP (658 mg, 5,390 mmol). La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota a la mezcla a 0°C la solución de TsCl (942 mg, 4,941 mmol) en DCM (2 mL). La mezcla se calentó a ta y se agitó a ta durante 3 h. La mezcla se lavó con agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (15 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el compuesto del título (1,4 g, 84%) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. LC-MS: [M+H]+ = 371,5.
Compuesto intermedio 33.3: 3-bromo-1-((1-(((terc.-butNdimetMsiNl)oxi)metN)ciclopropN)metN)-1H-mdol-5-carbonitrilo
Figure imgf000054_0003
A una solución de 2 (221 mg, 1 mmol) en DMF (10 mL) see añadió 33.2 (741 mg, 2 mmol) y Cs2CO3 (1301 mg, 4 mmol). La mezcla se agitó a 90 °C durante la noche bajo una atmósfera de N2. Después de enfriar a ta, se añadió EA (20 mL) y se filtró la mezcla. El filtrado se lavó con agua (100 mL) y la capa acuosa se extrajo con EA (2 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE: EA = 40:1) para dar el compuesto del título (350 mg, 94%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,97 (d, 1H), 7,85 (t, 2H), 7,62 (dd, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,23 (s, 2H), 0,88 - 0,86 (m, 9H), 0,79 (c, 2H), 0,54 (c, 2H), 0,02 - -0,09 (m, 6H). LC-MS: [M+H]+ = 419,5, 421,5.
Compuesto intermedio 33.4: 3-(3-amino-2-metilfenil)-1-((1-(((terc,.-butildimetilsilil)oxi)metil)ciclopropil)metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo
Figure imgf000055_0001
A una solución de compuesto 33.3 (140 mg, 0,3338 mmol) en i-PrOH/H2O (10:1, 3 mL) se añadió 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) anilina (96 mg, 0,4106 mmol) y Na2CO32 N (1 mL, 2,0028 mmol). La mezcla se desgasificó con N2 durante 0,5 min. Se añadió Pd(PPh3)2Cl2 (23 mg, 0,03338 mmol) y la mezcla se desgasificó con N2 durante 0,5 min. La mezcla se agitó a 100 °C durante 30 min en condiciones de microondas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a ta, se añadió EA (15 mL) y la mezcla se filtró. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EA (2 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y se purificaron mediante TLC prep. (PE: EA = 6:1) para dar el compuesto del título (100 mg, 67%). 1H RMN (300 MHz, DIVISOR) 5 ppm 7,84 - 7,76 (m, 2H), 7,62 - 7,52 (m, 2H), 7,03 (t, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,31 (s, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,29 (s, 2H), 0,89 (s, 9H), 0,79 (s, 2H), 0,56 (s, 2H), -0,01 (s, 6H). LC-MS: [M+H]+ = 446,4.
Figure imgf000055_0002
A una solución de 33.4 (97 mg, 0,2176 mmol) en THF (3 mL) se añadió TBAF.3 H2O (247 mg, 0,7828 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 30 min. Se añadió EA (15 mL) y la mezcla se lavó con agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EA (2 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y purificaron por HPLC prep. (NH3.H2O al 0,1%/CH3CN/H2O) para dar el compuesto del título (40 mg, 55%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,81 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,52 (dd, 1H), 6,97 (t, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,81 (t, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,10 (d, 2H), 1,99 (s, 3H), 0,67 (t, 2H), 0,48 (c, 2H). LC-MS: [M+H]+ = 332,2.
Ejemplo 34
3-(3-aminofenil)-1-(4-(2-metoxietoxi)fenil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Compuesto intermedio 34.1: 1-(4-(2-metoxietoxi)fenil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Figure imgf000055_0003
Una mezcla de 1,10-fenantrolina (0,127 g, 0,703 mmol), 1 mol/L de TBAF (10,55 ml, 10,55 mmol), CU2O (0,05 g, 0,352 mmol), 1-bromo-4-(2-metoxietoxi)benceno (0,975 g, 4,22 mmol) y compuesto 1 (0,5 g, 3,52 mmol) se concentraron en alto vacío. El residuo libre de disolvente se calentó a 150 °C bajo protección de nitrógeno durante 2 h. La mezcla se disolvió en DCM (30 mL), se filtró y el filtrado se purificó mediante una columna de sílice para proporcionar el compuesto del título (450 mg, 42%) en forma de un sólido blanco. LC-MS: [M+H]+ = 293,1.
Compuesto intermedio 34.2: 3-bromo-1-(4-(2-metoxietoxi)feml)-1H-mdol-5-carbomtrMo
Figure imgf000056_0001
A una solución de 34.1 en DMF (5 mL) se añadió bromo (0,144 mL, 2,79 mmol). La mezcla se agitó a 20 °C durante 30 min y luego se vertió en agua (20 mL). El precipitado se recogió y se secó en alto vacío para proporcionar el compuesto del título 900 m , 83% en forma de un sólido pardo. LC-MS: [M+H]+ = 371,0, 373,0.
Figure imgf000056_0002
El compuesto del título se preparó utilizando un procedimiento similar al del compuesto intermedio 1.1, reemplazando el compuesto intermedio 2 y ácido (3-nitrofenil)borónico por el compuesto intermedio 34.2 y ácido (3-aminofenil)borónico. 1H RMN (400 MHz, METANOL-cfo) 5 ppm 9,13-9,13 (m, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,36-7,53 (m, 4H), 7,21 (m, 1H), 7,04-7,15 (m, 3H), 6,95-7,02 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,74-3,83 (m, 2H), 3,45 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ = 384,2.
Ejemplo 48
3-(3-ammo-2-metMfeml)-1-(4-hidroxifeml)-1H-mdol-5-carbomtrMo
Figure imgf000056_0003
A ta, a una solución de Ejemplo 38 (50 mg, 0,141 mmol) en DCM (2,5 mL) se añadió gota a gota una solución de BBr31 N en DCM (1,41 mL, 1,41 mmol). Apareció algo de precipitado. La reacción se calentó a 40 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió bruscamente con agua y se extrajo con DCM 3 veces. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar un producto bruto que se purificó mediante HPLC prep. (TFA al 0,1%/ACH/H2O) y se liofilizó para dar el compuesto del título (11 mg, 30%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-Ó6) 5 ppm 9,89 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,64 - 7,55 (m, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,06 (t, 2H), 6,99 (d, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,17 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ = 340,3.
Ejemplo 49
3-(3-ammo-2-(trifluorometMfeml)-1-(4-metoxifeml)-1H-mdol-5-carbomtrMo
Compuesto intermedio 49.1: 1-(4-metoxifenil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Figure imgf000057_0001
La mezcla de compuesto 1 (3 g, 21,103 mmol), 1-bromo-4-metoxibenceno (5,920 g, 31,654 mmol), 1,10-fenantrolina (1,521 g, 8,441 mmol), Cu2Ü (604 mg, 4,221 mmol) ) y 63 mL de una solución 1 N de TBAF en THF se concentró en vacío para separar el disolvente. A continuación, el residuo se calentó a 150 °C durante 6 h. Luego, la mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con agua y se extrajo con EA 3 veces. La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se concentró para dar un producto bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: PE/EA=40:1~10:1) para dar el compuesto del título ( 3,087 g, 59%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 5 ppm 8,02 (s, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,72 (d, 1H), 3,89 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ = 249,2.
Compuesto intermedio 49.2: 3-bromo-1-(4-metoxifenil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Figure imgf000057_0002
A 20°C, a una solución de 49.1 (2,4 g, 9,667 mmol) en DMF (48 mL) se añadió gota a gota una solución de NBS (1,892 g, 10,633 mmol) en DMF (6 mL). Después de la adición, la reacción se agitó a 20 °C durante 1 h. Luego se diluyó con EA y se lavó con salmuera 3 veces. La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se concentró para dar un producto bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: Pe /EA=20:1~10:1) para dar el compuesto del título ( 2,107 g, 66%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CDQb) 5 ppm 7,98 (s, 1H), 7,50 - 7,40 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 3,89 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ = 327,3, 329,3.
Compuesto intermedio 49.3: 1-(4-metoxifenil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-5-carbonitrilo
Figure imgf000057_0003
A una mezcla de 49.2 (560 mg, 1,712 mmol), bis(pinacolato)diboro (652 mg, 2,567 mmol) y AcÜK (336 mg, 3,424 mmol) en dioxano (15 mL) se añadió Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (140 mg, 0,171 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C durante 20 h bajo una atmósfera de N2. La mezcla se diluyó con salmuera y se extrajo con EA 3 veces. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar un producto bruto que se purificó por cromatografía en columna de resolución instantánea sobre gel de sílice (eluyente: PE/EA, EA % = 3%) para dar el compuesto del título 158 m , 25% en forma de un sólido blanco. 1H RMN 300 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 8,30 (s, 1H),
Figure imgf000058_0001
Una mezcla de 49.3 (50 mg, 0,134 mmol), 3-cloro-2-(trifluorometil)anilina (40 mg, 0,2 mmol) y una solución acuosa de Na2CO3 (2 N, 0,80 mmol) en i-PrOH/H2O (10:1, 4 mL) se desgasificó con N2. Luego se añadió Pd(PPh3)2Cl2 (10 mg, 0,0134 mmol). La suspensión de reacción se desgasificó con N2 y se calentó a 100 °C durante 30 min en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se diluyó con EA y se lavó con agua. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se evaporó para dar el producto bruto que se purificó mediante HPLC prep (TFA al 0,1%/ACN/H2O) para dar el compuesto del título (4,6 mg, 5%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 5 ppm 7,76 (d, 2H), 7,63-7,53 (m, 4H), 7,31 (t, 1H), 7,17 (dd, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,63 (s, 2H). LC-MS: [M+H]+ = 407,8.
Ejemplo 55
3-(5-amino-4-metilpiridin-3-il)-1-(4-metoxifenil)-1H-indol-5-carbonitrilo Compuesto intermedio 55.1: 1-(4-metoxifenil)-3-(4-metil-5-nitropiridin-3-il)-1H-indol-5-carbonitrilo
Figure imgf000058_0002
Una mezcla de 49.3 (100 mg, 0,267 mmol), 3-bromo-4-metil-5-nitropiridina (87 mg, 0,4 mmol) y una solución acuosa de Na2CO3 (2 N, 1,6 mmol) en i-PrOH/H2O (10:1, 10 mL) se desgasificó con N2. Luego se añadió Pd(PPh3)2Cl2 (20 mg, 0,0267 mmol). La suspensión de reacción se desgasificó con N2 y se calentó a 100 °C durante 30 min en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se diluyó con EA y se lavó con agua. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se evaporó para dar el producto bruto que se purificó mediante TLC prep. (PE: EA = 2:1) para dar el compuesto del título (25 mg, 24,3%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 9,18 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,19 (d, 2H), 7,69 (d, 4H), 7,25 (d, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,56 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ = 385,4.
Figure imgf000059_0001
A una solución de 55.1 (25 mg, 0,065 mmol) en MeOH (1 ml) se le añadió Pd/C (10%, 3 mg). La suspensión de reacción se agitó a ta en un atmósfera de H2 durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se purificó por HPLC prep (NH3.H2O al 0,1%/ACN/H2O) para dar el compuesto del título (1,8 mg, 8%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,98 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,66- 7,56 (m, 4H), 7,18 (d, 2H), 5,22 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,07 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ = 355,0.
Ejemplo 56
2-(3-(3-ammo-2-metilfeml)-5-ciano-1H-mdoM-M)-5-metoxibenzoato de metilo
Compuesto intermedio 56.1: 2-(5-ciano-1H-indol-1-il)-5-metoxibenzoato de metilo
Figure imgf000059_0002
A una mezcla de 1 (1 g, 7,03 mmol), 2-bromo-5-metoxibenzoato de metilo (2,6 g, 10,55 mmol), 1,10-fenantrolina (506 mg, 2,8 mmol), CU2O (200 mg, 1,4 mmol) en THF (20 mL) se añadió TBAF 3 H2O (5,5 g, 21,1 mmol). El disolvente se separó después de que TBAF 3 H2O se disolviera completamente. La reacción se agitó a 150 °C durante 5 h en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se extrajo con EA y se lavó con agua y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró para dar el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE: EA=40:1~15:1) para dar el compuesto del título (560 mg, 21,7%) 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,24 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,61 - 7,49 (m, 3H), 7,43 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,48 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ = 307,4.
Compuesto intermedio 56.2: 2-(3-bromo-5-ciano-1H-indol-1-il)-5-metoxibenzoato de metilo
Figure imgf000059_0003
A una solución de 56.1 (0,56 g, 1,83 mmol) en DMF (8 mL) se añadió NBS (358 mg, 2,01 mmol). La reacción se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se extrajo con EA y se lavó con agua y salmuera. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró para dar el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE: EA=30:1~15:1) para dar el compuesto del título (620 mg, 88%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,08 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,66 - 7,57 (m, 3H), 7,44 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,53 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ = 307,4.
Figure imgf000060_0001
Una mezcla de 56.2 (100 mg, 0,26 mmol), 2-metil-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (91 mg, 0,39 mmol) y CS2CO3 (212 mg, 0,65 mmol) en DME (10 mL) se desgasificó con N2. Luego se añadió PdCh(dppf)CH2Cl2 (22 mg, 0,026 mmol). La suspensión de reacción se desgasificó con N2 y se calentó a 140 °C durante 30 min en un reactor de microondas. Se realizaron tres tandas. Las mezclas de reacción se combinaron y diluyeron con EA y se lavaron con agua. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se evaporó para dar el producto bruto, que se purificó mediante HPLC prep.a (NH3H2O al 0,1%/ACN/H2O) para dar el compuesto del título (68,4 mg, 67%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,79 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,50 (dd, 2H), 7,39 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 2,03 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ = 412,5.
Ejemplo 62
3-(3-amino-2-metilfenil)-1-(2-(hidroximetil)-4-metoxifenil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Figure imgf000060_0002
A 0°C, a una solución del Ejemplo 56 (50 mg, 0,12 mmol) en un disolvente mixto de EtOH/THF (1:10, 8 mL) se añadió LiBH4 (50 mg, 2,3 mmol). La reacción se agitó a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió bruscamente con hielo, se extrajo con EA y se lavó con agua. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se evaporó para dar el producto bruto, que se purificó mediante HPLC prep. (NH3H2O al 0,1%/ACN/H2O) para dar el compuesto del título (17,3 mg, 20%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,83 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,04 (dd, 1H), 7,00 (t, 1H), 6,67 (dd, 2H), 5,28 (s, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,19 (d, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,04 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ = 384,0.
Ejemplo 64
3-(3-amino-2-metilfenil)-1-(2-(2-hidroxietil)-4-metoxifenil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Compuesto intermedio 64.1: 2-(2-bromo-5-metoxifenil)etan-1-ol
A 0 °C, a una solución de 2-(3-metoxifenil)etan-1-ol (1 g, 6,571 mmol) y piridina (634 uL, 7,885 mmol) en DCM (8,5 mL) se añadió gota a gota una solución de Br2 (2,415 g, 15,113 mmol) en DCM (1,5 mL). Después de la adición, la solución se agitó a ta durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió bruscamente con una solución sat. de NaHSO3 aq. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar un producto bruto que se purificó por cromatografía en columna de resolución instantánea sobre gel de sílice (eluyente: PE/EA,EA%=5%~8%~10%) para dar el compuesto del título (893 mg, 64%) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCb) 5 ppm 7,43 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 3,87 (t, 2H),3,78 (s, 3H) 2,98 (t, 2H). LC-MS: [M+H]+ = 384,3.
Compuesto intermedio 64.2: (2-bromo-5-metoxifenetoxi)(terc.-butN)dimetNsNano
Figure imgf000061_0001
A 0 °C, a una solución agitada de compuesto 64.1 (2 g, 8,655 mmol) e imidazol (1,178 g, 17,310 mmol) en DCM (30 mL) se añadió TBS-Cl (1,435 g, 9,520 mmol) en varias porciones. Precipitó un sólido blanco. La reacción se agitó a ta durante la noche. Luego, la mezcla de reacción se lavó con HCl aq. al 10%. y salmuera dos veces. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar un producto bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: PE) para dar el compuesto del título (2,568 g, 85%) en forma de un aceite amarillo claro. 1H RMN (300 MHz, CDCb) 5 ppm 7,40 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,64 (dd, 1H), 3,82 (t, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,93 (t, 2H), 0,87 (s, 9H), -0,01 (s, 6H). LC-MS: [M+H]+ = 213,1,215,1.
Compuesto intermedio 64.3: 1-(2-(2-((terc.-butNdimetMsilN)oxi)etM)-4-metoxifenM)-1H-mdol-5-carbomtrNo
Figure imgf000061_0002
La mezcla de compuesto 64.2 (364 mg, 1,055 mmol), 1 H-indol-5-carbonitrilo (100 mg, 0,703 mmol), K2CO3 (146 mg, 1,055 mmol), Cul (40 mg, 0,211 mmol) y piridina (1 mL) en nitrobenceno (5 mL) se calentó a 180 °C durante 40 min mediante microondas bajo una atmósfera de N2. Luego, la mezcla de reacción se enfrió y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice directamente (eluyente: PE~PE/EA=50:1~40:1) para dar el compuesto del título (122 mg, 43%) en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,25 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,18 - 7,07 (m, 2H), 7,06 - 7,00 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 2,50 - 2,37 (m, 2H), 0,73 (s, 9H), -0,21 (s, 6H). LC-MS: [M+H]+ = 407,3.
Compuesto intermedio 64.4: 3-bromo-1-(2-(2-hidroxietil)-4-metoxifenil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A ta, a una solución del compuesto 64.3 (90 mg, 0,221 mmol) en DMF (2 mL) se añadió NBS (43 mg, 0,243 mmol) en una porción. La solución se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EA 3 veces. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar un producto bruto que se purificó por TLC prep. (eluyente: PE/EA = 2:1) para dar el compuesto del título (47 mg, 57%) en forma de un gel.
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 5 ppm 8,08 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,02 (dd, 1H), 4,72 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,46-2,27 (m, 1H). LC-MS: [M+H]+ = 371,5,373,5.
Figure imgf000062_0001
A una mezcla del compuesto 64.4 (47 mg, 0,127 mmol) y 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (45 mg, 0,193 mmol) en el co-disolvente de i-PrOH/H2O (2,5 mL 10:1) se añadió Na2CO3 aq. 2 N (0,38 mL, 0,762 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (7,7 mg, 0,012 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 30 min bajo una atmósfera de N2 mediante microondas. Luego, la mezcla de reacción se diluyó con salmuera y se extrajo con EA tres veces. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó mediante HPLC prep. (TFA al 0,1%/ACH/H2O) y se liofilizó para dar el compuesto del título (19,9 mg, 39%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,86 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,12 - 7,03 (m, 2H), 7,01 (dd, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,41 (m, 2H), 2,56 - 2,52 (m, 1H), 2,39 (dd, 1H), 2,19 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ = 398,2.
Ejemplo 65
3-(3-amino-2-metilfenil)-1-(4-metoxifenil)-6-metil-1H-indol-5-carbonitrilo
Compuesto intermedio 65.1: 1-(4-metoxifenil)-6-metil-1H-indol-5-carbonitrilo
Figure imgf000062_0002
Una mezcla de 6-metil-1H-indol-5-carbonitrilo (1 g, 6,403 mmol), 1-bromo-4-metoxibenceno (1,8 g, 9,605 mmol), 1,10-fenantrolina (461 mg, 2,561 mmol), Se concentraron en vacío Cu2O (183 mg, 1,281 mmol) y 19,2 mL de una solución 1 N de TBAF en THF para separar el disolvente. A continuación, se calentó el residuo a 150 °C durante 6,5 h bajo una atmósfera de N2. Luego, la mezcla se enfrió y se diluyó con agua y EA y se filtró para separar el sólido inorgánico. El filtrado se separó y la solución acuosa. se extrajo con EA dos veces. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar un producto bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: PE/EA=10:1~8:1)para dar el compuesto del título (486 mg, 29%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 ppm 7,99 (s, 1H), 7,45 - 7,34 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,13 - 7,02 (m, 2H), 6,68 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ = 263,2.
Compuesto intermedio 65.2: 3-bromo-1-(4-metoxifenil)-6-metil-1H-indol-5-carbonitrilo
Figure imgf000063_0001
A 20°C, a una solución de compuesto 65.1 (485 mg, 1,849 mmol) en DMF (10 mL) se añadió NBS (362 mg, 2,034 mmol) en porciones. Después de la adición, la solución se agitó a ta durante 1 h. Luego, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EA 3 veces. La capa orgánica se combinó y se lavó con salmuera 3 veces. Se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar un producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna de resolución instantánea sobre gel de sílice (eluyente: PE/EA, eA% = 8%) para dar el compuesto del título (526 mg, 83%) en forma de un sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 ppm 7,94 (s, 1H), 7,38 - 7,33 (m, 3H), 7,29 (s, 1H),
Figure imgf000063_0002
A una mezcla del compuesto 65.2 (500 mg, 1,465 mmol) y 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (444 mg, 1,905 mmol) en el co-disolvente de i-PrOH4-hO (30 mL, 10:1) se añadió Na2CO3 aq. 2 N (4,4 mL, 8,8 mmol) y Pd(PPha)2Cl2 (82 mg, 0,117 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 1,5 h bajo una atmósfera de N2. Luego, la mezcla de reacción se diluyó con salmuera y se extrajo con EA tres veces. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar un producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: PE/EA=4:1~3:1) para dar 500 mg de producto bruto. Se purificaron 300 mg del producto bruto mediante HPLC prep. (NH3.H2O al 0,1%/ACN/H2O) y se liofilizaron para dar el compuesto del título (125 mg, 39%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,74 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,62 - 7,54 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,22 - 7,13 (m, 2H), 6,99 (t, 1H), 6,74 - 6,67 (m, 1H), 6,66 - 6,60 (m, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,04 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ = 368,2.
Ejemplo 69
3-(3-amino-2-metilfenil)-6-ciclopropil-1-(4-metoxifenil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Figure imgf000063_0003
A la mezcla del Ejemplo 68 (76 mg, 0,196 mmol), ácido ciclopropilborónico (102 mg, 1,187 mmol), triciclohexilfosfina (11 mg, 0,040 mmol) y K3PO4 (250 mg, 1,187 mmol) en tolueno (2,5 mL) se añadió Pd(OAc)2 (10 mg, 0,04 mmol). Luego, la mezcla se calentó a 140 °C durante 40 min mediante microondas bajo una atmósfera de N2. Una vez completada la reacción, se diluyó con agua y se extrajo con EA 3 veces. La fase orgánica combinada se lavó con s a lm u e r a y s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 a n h id r o , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r u n r e s id u o q u e s e p u r i f ic ó m e d ia n te T L C p re p . ( e lu y e n te : P E /E A = 2 :1 ) p a r a d a r 60 m g d e p r o d u c to b r u to y s e p u r i f ic ó p o r H P L C p re p . ( N H 3.H 2O a l 0 ,1 % /A C N /H 2 O ) y s e l io f i l iz ó p a r a d a r e l c o m p u e s to d e l t í t u lo (11 m g ) e n fo r m a d e u n s ó l id o b la n c o . 1H R M N ( 400 M H z , D M S O -c fe ) 5 p p m 7 ,74 (s , 1 H ) , 7 ,69 (s , 1 H ) , 7 ,62 - 7 ,53 (m , 2 H ) , 7 ,21 - 7 ,13 (m , 2 H ) , 7 ,11 (s , 1 H ) , 6 ,99 (t, 1 H ) , 6 ,69 (d , 1 H ), 6 ,63 (d , 1 H ), 4 ,95 (s , 2 H ) , 3 ,86 (s , 3 H ) , 2 ,30 - 2 ,20 (m , 1 H ) , 2 ,03 (s , 3 H ) , 1,09 - 1,00 (m , 2 H ) , 0 ,81 - 0 ,71 (m , 2 H ) . L C - M S : [M H ]+ = 394 ,2.
Ejemplo 70
N-(3-(5-ciano-1-(4-metoxifenil)-1H-indol-3-il)fenil)acetamida
Figure imgf000064_0001
E l c o m p u e s to d e l t í t u lo s e p r e p a r ó u t i l iz a n d o u n p r o c e d im ie n to s im i la r a l d e l c o m p u e s to in t e r m e d io 1.1, r e e m p la z a n d o e l c o m p u e s to in t e r m e d io 2 y á c id o ( 3 - n i t r o fe n i l ) b o r ó n ic o p o r c o m p u e s to in t e r m e d io 49.2 y N -( 3 -( 4 ,4 ,5 ,5 - t e t r a m e t i l -1,3 ,2 - d io x a b o r o la n - 2 - i l ) f e n i l ) a c e ta m id a . 1H - R M N ( 400 M H z , D M S O -d e ) 5 p p m 8 ,40 (s , 1 H ), 8 ,11 (s , 1 H ), 7 ,99 (s , 1 H ), 7 ,54 - 7 , 67 (m , 5 H ) , 7 ,40 (m , 2 H ) , 7 ,08 - 7 ,23 (m , 2 H ) , 3 ,85 (s , 3 H ) , 2 ,09 (s , 3 H ) . L C - M S : [M H ]+ = 382 ,1.
Ejemplo 71
3-(5-amino-4-metilpiridin-3-il)-1-(4-metoxifenil)-6-metil-1H-indol-5-carbonitrilo compuesto Intermedio 71.1: ácido (4-metil-5-nitropiridin-3-il)borónico
Figure imgf000064_0002
A u n a s o lu c ió n d e 3 - b r o m o - 4 - m e t i l - 5 - n i t r o p ir id in a ( 350 m g , 1,61 m m o l) y 4 , 4 , 4 ' , 4 ' , 5 ,5 ,5 ' , 5 '- o c ta m e t i l - 2 ,2 '- b i ( 1,3 ,2 -d io x a b o r o la n o ) ( 614 m g , 2 ,42 m m o l) e n d io x a n o ( 10 m L ) s e a ñ a d ió P d C h ( d p p f ) .C H 2C l2 ( 105 m g , 0 ,13 m m o l) y A c O K ( 316 m g , 3 ,22 m m o l) . D e s p u é s d e la a d ic ió n , la m e z c la s e a g i tó a 100 ° C b a jo u n a a tm ó s fe r a d e n i t r ó g e n o d u r a n te la n o c h e . L a m e z c la s e d i lu y ó c o n E A ( 100 m L ) y s e f i l t r ó . L a fa s e o r g á n ic a s e la v ó c o n a g u a ( 50 m L ) y s a lm u e r a ( 50 m L ) , s e s e c ó y s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c id a . E l p r o d u c to e n b r u to s e p u r i f ic ó p o r H P L C p r e p ( T F A a l 0 ,1 % /A C N /H 2 O ) p a r a d a r e l c o m p u e s to d e l t í t u lo ( 150 m g , 51 % ) . 1H R M N ( 400 M H z , C D 3O D ) 5 p p m 9 ,03 (s , 1 H ), 8 ,68 (s , 1 H ), 2 ,62 (s , 3 H ) . L C - M S : [M H ]+ = 182 ,9.
Compuesto intermedio 71.2: Ácido (5-amino-4-metilpiridin-3-il)borónico
Figure imgf000064_0003
S e a ñ a d ió e l c o m p u e s to 71.1 (31 m g , 0 ,17 m m o l) a u n a s o lu c ió n d e a m o n ia c o e n m e ta n o l ( 5 m L ) y n íq u e l R a n e y e n fo r m a d e u n a s u s p e n s ió n e n a g u a . S e c o lo c ó u n g lo b o q u e c o n te n ía h id r ó g e n o y e l r e c ip ie n te s e p u r g ó c o n g a s v a c ío /g a s h id r ó g e n o v a r ia s v e c e s . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i tó a ta b a jo u n a a tm ó s fe r a d e h id r ó g e n o . D e s p u é s d e 1 h, la m e z c la d e r e a c c ió n b r u ta s e d i lu y ó c o n m e ta n o l , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r e l c o m p u e s to d e l t í t u lo ( 30 m q u e s e u t i l iz ó d i r e c ta m e n te e n la s i u ie n te e ta p a s in p u r i f ic a c ió n a d ic io n a l .L C - M S : [M H ]+ = 153 ,1.
Figure imgf000065_0001
S e a ñ a d ie r o n c o m p u e s to 65.2 ( 49 m g , 0.144 m m o l) , c o m p u e s to 71.2 (61 m g , 0 ,401 m m o l) y P d (P P h 3 )2 C l2 ( 10 m g , 0 ,0142 m m o l) a u n a m e z c la d e d is o lv e n te s ( IP A : H 2 O = 10 :1 ,2 m L ) . L u e g o s e a ñ a d ió a la m e z c la u n a s o lu c ió n a c u o s a d e N a 2 C O 3 2 N (0 ,5 m L ) . D e s p u é s d e la a d ic ió n , la m e z c la s e a g i tó a 100 ° C d u r a n te 35 m in e n c o n d ic io n e s d e m ic r o o n d a s . L a m e z c la s e d i lu y ó c o n E A ( 50 m L ) y s a lm u e r a ( 20 m L ) . S e s e p a r ó la fa s e o r g á n ic a . L a fa s e a c u o s a s e e x t r a jo a d ic io n a lm e n te c o n E A ( 20 m L x 3 ). L a fa s e o r g á n ic a s e s e c ó y s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c id a . E l p r o d u c to e n b r u to s e p u r i f ic ó p o r H P L C p r e p ( N H 3 a l 0 ,1 % /A C N /H 2 O ) p a r a d a r e l c o m p u e s to d e l t í t u lo (23 m g , 43 % ) . 1H R M N ( 400 M H z , D M S O -c fe ) 5 p p m 7 ,97 (s , 1 H ) , 7 ,81 (d , 3 H ) , 7 ,60 (d , 2 H ) , 7 ,51 (s , 1 H ) , 7 ,18 (d , 2 H ) , 5 ,20 (s , 2 H ) , 3 ,86 (s , 3 H ) , 2 ,56 (s , 3 H ) , 2 ,07 (s , 3 H ) . L C - M S : [M H ]+ = 369 ,1.
Ejemplo 72
3-(3-ammo-2-metMfeml)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-M)-1H-mdol-5-carbomtrMo
Compuesto intermedio 72.1: tetrahidro-2H-piran-4-il 4-metilbencenosulfonato
Figure imgf000065_0002
A u n a s o lu c ió n d e te t r a h id r o - 2 H - p i r a n - 4 - o l ( 200 m g , 1 ,96 m m o l) e n p ir id in a (5 m L ) s e le a ñ a d ió c lo r u r o d e p -t o lu e n o s u l fo n i lo ( 560 m g 2 ,94 m m o l) e n p o r c io n e s a 10 ° C . D e s p u é s d e c o m p le ta r la a d ic ió n , la r e a c c ió n s e d e jó c a le n ta r a ta y s e a g i tó d u r a n te 18 h. L a r e a c c ió n s e d is o lv ió e n d C m ( 50 m L ) y s e la v ó c o n s o lu c ió n a c u o s a d e H C l 1 M ( 30 m L ) , s e g u id o d e s o lu c ió n a c u o s a s a tu r a d a d e N a H C O 3 ( 30 m L ) . D e s p u é s , la fa s e o r g á n ic a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c id a p a r a d a r e l c o m p u e s to d e l t í t u lo ( 360 m g , 72 % ) e n fo r m a d e a c e i te n a r a n ja . L C - M S : [M H ]+ = 257 ,1.
Compuesto intermedio 72.2: 3-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-5-carbonitrilo
C S 2C O 3 ( 553 m g , 1,70 m m o l) s e a ñ a d ió a u n a m e z c la d e c o m p u e s to 2 ( 150 m g , 0 ,68 m m o l) y 72.1 ( 348 m g , 1,36 m m o l) e n D M F (3 m L ) y b a jo u n a a tm ó s fe r a d e N 2. L a m e z c la d e r e a c c ió n s e c a le n tó a 70 ° C d u r a n te 24 h. D e s p u é s d e e n f r ia r , la m e z c la d e r e a c c ió n s e d i lu y ó c o n E A ( 50 m L ) y s e la v ó c o n s a lm u e r a ( 20 m L x 2 ) . D e s p u é s , la fa s e o r g á n ic a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u r i f ic ó m e d ia n te c r o m a to g r a f í a e n c o lu m n a s o b r e g e l d e s í l ic e ( P E :E A = 2 :1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s to d e l t í t u lo ( 120 m g , 58 % ) . 1H R M N ( 300 M H z , D M S O -c fe ) 5 p p m 8 ,11 (s , 1 H ) , 7 ,99 - 7 ,96 ( m , 2 H ) , 7 ,66 (d , 1 H ) , 4 ,90 - 4 ,82 ( m ,1 H ), 4 ,05 (d , 2 H ) , 3 ,61 (t, 2 H ) ,
Figure imgf000066_0001
U n a m e z c la d e 72.2 ( 80 m g , 0 ,262 m m o l) , 2 - m e t i l - 3 -( 4 ,4 ,5 ,5 - te t r a m e t i l - 1,3 ,2 - d io x a b o r o la n - 2 - i l ) a n i l in a (61 m g , 0 ,262 m m o l) y s o lu c ió n a c u o s a d e N a 2 C O 32 N ( 0 ,5 m L ) s e d e s g a s i f ic ó e n i - P r O H /H 2O ( 10 :1, 1 m L ) c o n N 2. L u e g o s e a ñ a d ió P d (P P h 3 )2 C l2 ( 19 m g , 0 ,0271 m m o l) . L a s u s p e n s ió n d e r e a c c ió n s e d e s g a s i f ic ó c o n N 2 y s e c a le n tó a 110 ° C d u r a n te 30 m in . D e s p u é s d e e n f r ia r , la m e z c la d e r e a c c ió n s e d i lu y ó c o n E A y s e la v ó c o n a g u a . L a c a p a o r g á n ic a c o m b in a d a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 a n h id r o y s e f i l t r ó . E l f i l t r a d o s e e v a p o r ó p a r a d a r e l p r o d u c to b r u to q u e s e p u r i f ic ó p o r H P L C p re p . (N H s a l 0 ,1 % /A C N /H 2 O ) p a r a d a r e l c o m p u e s to d e l t í t u lo ( 22 ,6 , 26 % ) . 1H R M N ( 400 M H z , D M S O -d 6 ) 5 p p m 7 ,88 (d , 1 H ), 7 ,79 - 7 ,65 (m , 2 H ) , 7 ,53 (d d , 1 H ), 6 ,97 ( t ,1 H ) , 6 ,67 (d , 1 H ) , 6 ,57 (d , 1 H ), 4 ,91 (s , 2 H ) , 4 ,86 - 4 ,63 (m , 1 H ) , 4 ,02 (d d , 2 H ) , 3 ,60 (t, 2 H ) , 2 ,10 ( c d ,2 H ) , 2 ,00 - 1,84 (m , 5 H ) . L C - M S : [M H ]+ = 332 ,2.
Ejemplo 74
3-(3-ammo-2-metMfeml)-1-(4-hidroxiciclohexM)-1H-mdol-5-carbomtrMo
Compuesto intermedio 74.1: 4-metilbencenosulfonato de 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ilo
Figure imgf000066_0002
A 0 ° C , a u n a s o lu c ió n d e 1,4 - d io x a e s p i r o [ 4 ,5 ]d e c a n - 8 - o l ( 500 m g , 3 ,16 m m o l) e n p ir id in a (5 m L ) s e a ñ a d ió e n p o r c io n e s T s C l ( 904 m g , 4 ,741 m m o l) . D e s p u é s d e la a d ic ió n , la r e a c c ió n s e a g i tó a ta d u r a n te la n o c h e . L u e g o , la m e z c la d e r e a c c ió n s e la v ó c o n a g u a y s e e x t r a jo c o n E A 3 v e c e s . L a fa s e o r g á n ic a c o m b in a d a s e la v ó c o n s a lm u e r a 3 v e c e s y s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r e l c o m p u e s to d e l t í t u lo ( 860 m g , 89 % ) e n fo r m a d e u n s ó l id o a m a r i l lo . 1H R M N ( 300 M H z , D M S O -d 6 ) 5 p p m 7 ,86 (d , 2 H ) , 7 ,53 (d , 2 H ) , 4 ,73 - 4 ,63 (m , 1 H ), 3 ,86 (s , 4 H ) , 2 ,47 (s , 3 H ) , 1,72 - 1,49 (m , 8 H ) . L C - M S : [M N a ]+ = 335 ,3.
Compuesto intermedio 74.2: 3-bromo-1-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)-1H-indol-5-carbonitrilo
Figure imgf000066_0003
Una mezcla de compuesto 74.1 (736 mg, 2,356 mmol), compuesto 2 (300 mg, 1,357 mmol) y CS2CO3 (1,326 g, 4,071 mmol) en DMF (5 mL) se calentó a 100 °C durante la noche. Luego, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EA tres veces. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un producto bruto que se purificó por cromatografía en columna de resolución instantánea sobre gel de sílice (eluyente: PE/EA, EA%=10~20%) para dar el compuesto del título (293 mg) en forma de un sólido blanco con una pureza del 80% que se utilizó directamente para la siguiente etapa. LC-MS: [M+H]+ = 361,2,363,2.
Compuesto intermedio 74.3: 3-bromo-1-(4-oxociclohexil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Figure imgf000067_0001
Una mezcla del compuesto 74.2 (244 mg, 0,676 mmol) en el co-disolvente de AcOH (5 mL) y H2O (1 mL) se calentó a 60 °C durante la noche. Después de enfriar, se añadieron 2 mL de agua. Precipitó mucho sólido, que se filtró y se lavó con agua para dar el compuesto del título (138 mg, 65%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CDCb) 5 ppm 7,94 (s, 1H), 7,49 (c 2H), 7,33 (s, 1H), 4,77 (m, 1H), 2,69 - 2,58 (m, 4H), 2,44 (m, 2H), 2,22 (m, 2H). LC-MS:
[M+H]+ = 317,0, 319,0.
Compuesto intermedio 74.3: 3-bromo-1-(4-hidroxicidohexM)-1H-mdol-5-carbomtrMo
Figure imgf000067_0002
A ta, a una mezcla del compuesto 74.3 (130 mg, 0,410 mmol) en metanol (3,5 mL) se añadió NaBH4 (46,5 mg, 1,300 mmol) en varias porciones. La mezcla se volvió transparente gradualmente y luego se agitó a ta durante 1 h más. El disolvente se separó en vacío y el residuo se disolvió en EA y se lavó con salmuera dos veces. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (125 mg, 95%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,02 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 4,78 (d, 1H), 4,56
Figure imgf000067_0003
A una mezcla del compuesto 74.4 (70 mg, 0,219 mmol) y 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (77 mg, 0,330 mmol) en el co-disolvente de i-PrOH/H2O (2.5 mL, 10:1) se añadió Na2CO3 aq. (653 uL, 1,306 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (15 mg, 0,021 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 30 min bajo una atmósfera de N2 mediante microondas. Se repitió la misma reacción dos veces. Luego, las tres tandas se combinaron y se diluyeron con salmuera y se extrajeron con EA tres veces. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre N a 2 S O 4 , s e c o n c e n t r ó y s e p u r i f ic ó p o r T L C p re p . ( e lu y e n te : P E /E A = 1 :1 ) p a r a d a r u n p r o d u c to b r u to q u e e ra u n a m e z c la c o n P h 3 P = O . S e p u r i f ic ó m e d ia n te H P L C p re p . ( T F A a l 0 ,1 % /A C N /H 2 O ) y s e l io f i l iz ó p a r a d a r e l c o m p u e s to d e l t í t u lo ( 30 m g , 40 % ) e n fo r m a d e u n s ó l id o d e c o lo r r o s a . 1H R M N ( 400 M H z , D M S O -c fe ) 5 p p m 7 ,88 (d , 1 H ) , 7 ,78 (s , 1 H ), 7 ,72 (d , 1 H ), 7 ,54 (d d , 1 H ) , 7 ,21 (t, 1 H ), 7 ,05 (t, 2 H ) , 4 ,54 (m , 2 H ) , 3 ,88 (s , 1 H ) , 3 ,58 (t, 2 H ) , 2 ,12 (s , 3 H ) , 2 ,08 -1,88 (m , 6 H ) , 1,50 (m , 2 H ) . L C - M S : [M H ]+ = 346 ,0.
Ejemplo 75
3-(3-ammo-2-metNfeml)-1-(4-oxocidohexM)-1H-mdol-5-carbomtrMo
Compuesto intermedio 75.1: 3-(3-amino-2-metilfenil)-1-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)-1H-indol-5-carbonitrilo
Figure imgf000068_0001
A u n a m e z c la d e c o m p u e s to 74.2 ( 100 m g , 0 ,277 m m o l) y 2 - m e t i l - 3 -( 4 ,4 ,5 ,5 - te t r a m e t i l - 1,3 ,2 - d io x a b o r o la n - 2 - i l ) a n i l in a ( 97 m g , 0 ,417 m m o l) e n e l c o - d is o lv e n te d e i - P r O H /H 2O ( 3 ,6 m L , 10 :1 ) s e a ñ a d ió N a 2 C O 3 a q . 2 N ( 826 u L , 1,650 m m o l) y P d (P P h 3 )2 C l2 (21 m g , 0 ,030 m m o l) . L a m e z c la s e a g i tó a 100 ° C d u r a n te 30 m in b a jo u n a a tm ó s fe r a d e N 2 m e d ia n te m ic r o o n d a s . L a m e z c la e n f r ia d a s e d i lu y ó c o n s a lm u e r a y s e e x t r a jo c o n E A t r e s v e c e s . L a fa s e o r g á n ic a c o m b in a d a s e la v ó c o n s a lm u e r a y s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e c o n c e n t r ó y s e p u r i f ic ó m e d ia n te T L C p re p . ( E lu y e n te : P E /E A = 2 :1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s to d e l t í t u lo ( 60 m g , 40 % ) e n fo r m a d e u n a e s p u m a a m a r i l la . 1H R M N ( 300 M H z , C D C b ) 5 p p m 7 ,82 (s , 1 H ), 7 ,46 (s , 2 H ) , 7 ,30 (s , 1 H ) , 7 ,09 (t, 1 H ), 6 ,75 (d d , 2 H ) , 4 ,38 (d d , 1 H ) , 4 ,01 (s , 4 H ) , 2 ,21 - 2 ,11 (m , 4 H ) , 2 ,07 (
Figure imgf000068_0002
U n a m e z c la d e c o m p u e s to 75.1 ( 30 m g , 0 ,08 m m o l) y a g u a ( 0 ,12 m L ) e n A c O H ( 0 ,6 m L ) s e c a le n tó a 60 ° C d u r a n te la n o c h e . A la m e z c la e n f r ia d a s e a ñ a d ió a g u a ( 10 m L ) y lu e g o s e b a s i f ic ó c o n N H 4O H a p H = 8 b a jo u n b a ñ o d e h ie lo . L a m e z c la s e e x t r a jo c o n E A (5 m L x 3 ). L a s fa s e s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 , s e c o n c e n t r a r o n y lu e g o s e p u r i f ic a r o n m e d ia n te H P L C p re p . (N H a O H a l 0 ,1 % /A C N /H 2 O ) p a r a d a r e l c o m p u e s to d e l t í t u lo (16 m g , 60 % ) e n fo r m a d e u n s ó l id o b la n c o . 1H R M N ( 400 M H z , D M S O -d 6 ) 5 p p m 7 ,97 (d , 1 H ) , 7 ,85 (s , 1 H ), 7 ,76 (d , 1 H ), 7 ,61 (d d , 1 H ), 7 ,22 (t, , 1 H ), 7 ,08 (d , 2 H ) , 5 ,17 (t, 1 H ), 3 ,61 (s , 2 H ) , 2 ,85 - 2 ,74 (m , 2 H ) , 2 ,34 (d t, 6 H ) , 2 ,13 (s , 3 H ) . L C - M S : [M H ]+ = 344 ,3.
Ejemplos 76 y 77
trans/cis-3-(3-amino-2-metilfenil)-1-(4-(metilamino)ciclohexil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Figure imgf000069_0001
U n a m e z c la d e l Ejemplo 75 ( 56 m g , 0 ,163 m m o l) , h id r o c lo r u r o d e m e t i la m in a ( 33 m g , 0 ,489 m m o l) , N a B ^ C N (31 m g , 0 ,489 m m o l) y C H a C O O N a (40 m g , 0 ,489 m m o l) e n M e O H (5 m L ) s e a g i tó a ta d u r a n te 2 h. A la m e z c la s e a ñ a d ió a g u a (1 m L ) . L a m e z c la s e f i l t r ó . E l f i l t r a d o s e p u r i f ic ó p o r H P L C p re p . ( T F A a l 0 ,1 % A C N / H 2O ) p a r a d a r d o s is ó m e r o s .
Ejemplo 76
Trans-3-(3-ammo-2-metMfeml)-1-(4-(metMammo)ciclohexM)-1H-mdol-5-carbomtrMo
S e p r o d u je r o n 27 ,2 m g d e l Ejemplo 76 e n fo r m a d e u n s ó l id o b la n c o ( r e n d im ie n to : 36 % ) . 1H R M N ( 400 M H z , D M S O -d6) 5 p p m 8 ,58 (s , 2 H ) , 7 ,89 (d , 1 H ) , 7 ,76 - 7 ,70 (m , 2 H ) , 7 ,55 (d d , 1 H ) , 7 ,11 (t, 1 H ) , 6 ,88 (d d , 2 H ) , 4 ,58 (t, 1 H ), 3 ,63 (s , 2 H ) , 3 ,09 (s , 1 H ), 2 ,62 (t, 3 H ) , 2 ,16 (d d , 4 H ) , 2 ,06 (s , 3 H ) , 1,98 (d d , 2 H ) , 1,70 - 1,56 (m , 2 H ) . L C - M S : [M H ]+ = 359 ,4.
Ejemplo 77
Cis-3-(3-amino-2-metilfenil)-1-(4-(metilamino)ciclohexil)-1H-indol-5-carbonitrilo
S e p r o d u je r o n 12 ,2 m g d e l Ejemplo 76 e n fo r m a d e u n s ó l id o b la n c o ( r e n d im ie n to : 16 % ) . 1H R M N ( 400 M H z , D M S O -d6) 5 p p m 8 ,58 (s , 2 H ) , 7 ,87 (d , 1 H ) , 7 ,75 - 7 ,67 (m , 2 H ) , 7 ,57 (d d , 1 H ), 7 ,12 (t, 11 H ) , 6 ,88 (d d , 2 H ) , 4 ,70 (s , 1 H ) , 3 ,66 (s , 2 H ) , 3 ,39 (s , 1 H ), 2 ,67 ( t ,3 H ) , 2 ,16 - 2 ,01 (m , 7 H ) , 1,96 (t, 4 H ) . L C - M S : [M H ]+ = 359 ,4.
Ejemplos 89 y 90
L o s c o m p u e s to s d e l t í t u lo s o n d o s e n a n t ió m e r o s q u e s e o b t ie n e n p o r s e p a r a c ió n q u ir a l d e l Ejemplo 85. N o s e d e te r m in ó e l e s té r e o a b s o lu to .
S e p a r a c ió n q u ir a l:
V is u a l iz a c ió n U V a 254 n m
C o lu m n a : A D - H , 30 x 250 m m 4 ,6 | jm
C a u d a l: 3 ,0 m L /m in
P r e s ió n : 100 b a r e s
D is o lv e n te A : M e O H
M o d i f ic a d o r 30 %
Ejemplo 89 : 1H R M N ( 400 M H z , M E T A N O L - d 4 ) 5 p p m 7 ,62 (s , 1 H ) , 7 ,52 (s , 1 H ) , 7 ,37 (s , 1 H ), 7 ,03 (s , 1 H ), 6 ,79 (d , 1 H ), 6 ,72 (d , 1 H ), 5 ,13 - 5 ,26 (m , 1 H ) , 4 ,44 - 4 ,60 (m , 1 H ) , 2 ,64 (s , 3 H ) , 2 ,39 - 2 ,57 (m , 1 H ), 2 ,12 - 2 , 35 (m , 4 H ) , 2 ,05 (s , 3 H ) , 1,92 - 2 ,03 (m , 1 H ) , 1,74 - 1,87 (m , 1 H ) . L C - M S : [M H ]+ = 345 ,9. Ejemplo 90 : 1H R M N ( 400 M H z , M E T A N O L - d 4 ) 5 p p m 7 ,62 (s , 1 H ), 7 ,52 (s , 1 H ) , 7 ,37 (s , 1 H ) , 7 ,03 (m , 1 H ) , 6 ,79 (d , 1 H ) , 6 ,72 (d , 1 H ) , 5 ,21 (m , 1 H ) , 4 ,47 - 4 , 60 (m , 1 H ), 2 ,64 (s , 3 H ) , 2 ,40 - 2 , 55 (m , 1 H ), 2 ,11 - 2 , 34 (m , 3 H ) , 2 ,05 (s , 3 H ) , 1,91 -2 ,01 (m , 1 H ) , 1,75 - 1,87 (m , 1 H ) . L C - M S : [M H ]+ = 346 ,0.
Ejemplos 91 y 92
L o s c o m p u e s to s d e l t í t u lo s o n d o s e n a n t ió m e r o s q u e s e o b t ie n e n p o r s e p a r a c ió n q u ira l d e l Ejemplo 86. N o s e d e te r m in ó e l e s té r e o a b s o lu to .
S e p a r a c ió n q u ir a l:
V is u a l iz a c ió n U V a 254 n m
C o lu m n a : A D - H , 30 x 250 m m 4 ,6 j m
C a u d a l: 3 ,0 m L /m in
P r e s ió n 100 b a r e s
D is o lv e n te A : M e O H
M o d i f ic a d o r 30 %
Ejemplo 91 : 1H R M N ( 400 M H z , M E T A N O L - d 4 ) 5 p p m 7 ,63 (s , 1 H ) , 7 ,57 (s , 1 H ), 7 ,55 (s , 1 H ), 7 ,04 (m , 1 H ) , 6 ,80 (s , 1 H ), 6 ,74 (d , 1 H ), 4 ,98 - 5 ,10 (m , 1 H ) , 4 ,40 - 4 ,50 (m , 1 H ) , 2 ,55 - 2 ,70 (m , 4 H ) , 2 ,24 - 2 ,37 (m , 1 H ) , 2 ,14 - 2 ,24 (m , 1 H ) , 2 ,07 (s , 3 H ) , 1,88 -2 ,01 (m , 3 H ) . L C - M S : [M H ]+ = 345 ,9. Ejemplo 92: 1H R M N ( 400 M H z , M E T A N O L - d 4 ) 5 p p m 7 ,63 (s , 1 H ), 7 ,49 - 7 ,59 (m , 2 H ) , 7 ,04 (t, 1 H ) , 6 ,75 - 6 ,83 (m , 1 H ) , 6 ,73 (d d , 1 H ) , 4 ,98 - 5 ,12 (m , 1 H ) , 4 ,39 - 4 ,50 (m , 1 H ), 2 ,55 - 2 ,70 (m , 4 H ) , 2 ,30 ( d d 1 H ) , 2 ,13 - 2 ,25 (m , 1 H ) , 2 ,07 (s , 3 H ) , 1,95 ( td , 3 H ) . L C - M S : [M H ]+ = 345 ,9.
Ejemplo 93
Trans-3-(3-ammo-2-metMfeml -(4-hidroxicidohexM)-6-metiMH-mdol-5-carbomtrilo
Compuesto intermedio 93.1: 3-bromo-6-metil-1-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)-1H-indol-5-carbonitrilo
Figure imgf000070_0001
L a m e z c la d e c o m p u e s to 74.1 ( 960 m g , 3 ,07 m m o l) , c o m p u e s to 4 ( 415 m g , 1,77 m m o l) y C S 2C O 3 ( 1,73 g , 5 ,31 m m o l) e n D M F ( 10 m L ) s e c a le n tó a 100 ° C d u r a n te la n o c h e . L u e g o s e d i lu y ó c o n a g u a y s e e x t r a jo c o n E A t r e s v e c e s . L a fa s e o r g á n ic a c o m b in a d a s e la v ó c o n s a lm u e r a y s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r u n p r o d u c to b r u to q u e s e p u r i f ic ó p o r c r o m a to g r a f í a e n c o lu m n a d e r e s o lu c ió n in s ta n tá n e a s o b r e g e l d e s í l ic e ( e lu y e n te : P E /E A , E A % = 10 - 20 % ) p a r a d a r e l c o m p u e s to d e l t í t u lo ( 726 m g ) c o n u n a p u r e z a d e l 80 % e n fo r m a d e u n s ó l id o b la n c o . 1H R M N ( 300 M H z , C D C ls ) 5 p p m 7 ,84 (s , 1 H ) , 7 ,29 (s , 1 H ) , 7 ,26 (s , 1 H ) , 4 ,35 - 4 ,20 (m , 1 H ) , 4 ,00 (s , 4 H ) , 2 ,66 (s , 3 H ) , 2 ,06 (d d , 4 H ) , 1,93 (d , 2 H ) , 1,84 - 1,76 (m , 2 H ) . L C - M S : [M H ]+ = 375 ,29 , 377 ,24.
Compuesto intermedio 93.2: 3-bromo-6-metil-1-(4-oxociclohexil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Figure imgf000070_0002
L a m e z c la d e l c o m p u e s to 93.1( 480 m g , 1,28 m m o l) e n e l c o - d is o lv e n te d e A c O H ( 7 ,5 m L ) y H 2O ( 1,5 m L ) s e c a le n tó a 60 ° C d u r a n te 3 ,5 h. D e s p u é s d e e n f r ia r a ta , s e a ñ a d ie r o n 10 m L d e a g u a . P r e c ip i tó m u c h o s ó l id o , q u e s e f i l t r ó y s e la v ó c o n a g u a p a r a d a r e l c o m p u e s to d e l t í t u lo ( 357 m g , 84 % ) e n fo r m a d e u n s ó l id o b la n c o . 1H R M N ( 300 M H z , C D C la ) 5 p p m 7 ,87 (s , 1 H ) , 7 ,30 (s , 1 H ) , 7 ,24 (s , 1 H ) , 4 ,73 (m , 1 H ), 2 ,67 (s , 3 H ) , 2 ,65 - 2 ,60 (m , 4 H ) , 2 ,46 - 2 ,39 (m , 2 H ) , 2 ,20 (d d , 2 H ) . L C - M S : [M H ]+ = 331,2.
Compuesto intermedio 93.3: 3-bromo-1-(4-hidroxiciclohexil)-6-metil-1H-indol-5-carbonitrilo
Figure imgf000070_0003
A ta, a una mezcla del compuesto 93.2 (340 mg, 1,03 mmol) en metanol (10 mL) se añadió NaBH4 (156 mg, 4,1 mmol) en varias porciones. La mezcla se volvió transparente gradualmente y se agitó a ta durante 1 h. El disolvente se separó en vacío y el residuo se disolvió en EA y se lavó con salmuera dos veces. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (345 mg) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CDCls) 5 ppm 7,85 (s, 1H), 7,23 (s, 2H), 4,22 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,16 (t, 4H), 1,80 (d, 2H), 1,64 s, 2H . LC-MS: [M+H]+ = 333,2, 335,3.
Figure imgf000071_0001
A una mezcla del compuesto 93.3 (200 mg, 0,6 mmol) y 2-metil-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (168 mg, 0,72 mmol) en el co-disolvente de i-PrOH/H2O (6 mL, 10:1) se añadió Na2CO3 aq. 2 N (1,8 mL, 3,6 mmol) y Pd(PPha)2Cl2 (42 mg, 0,06 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 30 min bajo una atmósfera de N2 por reactor de microondas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EA tres veces. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE: EA=10:1~2:1) para dar un producto crudo que contenía Ph3P=O. Se purificó mediante HPLC prep (TFA al 0,1%/ACN/H2O) y se liofilizó para dar el compuesto del título (73,2 mg, 34%) en forma de un sólido rosa. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,76 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,07 (d, 2H), 4,47 (d, 2H), 3,84 (s, 1H), 3,58 (t, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,13 (d, 3H), 1,94 (t, 6H), 1,53 - 1,44 (m, 2H). LC-MS: [M+H]+ = 360,3.
Ejemplo 95
Cis-3-(3-amino-2-metilfenil)-1-(4-hidroxiciclohexil)-6-metil-1H-indol-5-carbonitrilo
Compuesto intermedio 95.1: 3-(3-ammo-2-metNfeml)-6-metiM-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-N)-1H-mdol-5-carbonitrilo
Figure imgf000071_0002
A una mezcla del compuesto 93.1 (690 mg, 1,84 mmol) y 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (471 mg, 2.02 mmol) en el co-disolvente de i-PrOH/H2O (35 mL 10:1) se añadió Na2CO3 aq. 2 N (5,5 mL, 11,03 mmol) y Pd(PPha)2Cl2 (129 mg, 0,18 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 40 min bajo una atmósfera de N2 por microondas. La mezcla enfriada se diluyó con salmuera y se extrajo con EA tres veces. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: PE/EA = 2:1) para dar el compuesto del título (472 mg, 64%) en forma de un sólido pardo. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 ppm 7,76 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,09 (t, 1H), 6,76 (dd, 2H), 4,38 - 4,26 (m, 1H), 4,01 (s, 4H), 2,66 (s, 3H), 2,18-2,10 (m, 4H), 2,08 (s, 3H), 1,96 (d, 2H), 1,86 (dd, 2H). LC-MS: [M+H]+ = 402,5.
Compuesto intermedio 95.2: 3-(3-amino-2-metilfenil)-6-metil-1-(4-oxociclohexil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Figure imgf000072_0001
U n a m e z c la d e c o m p u e s to 95.1 ( 400 m g , 1,0 m m o l) y a g u a ( 1,6 m L ) e n A c O H (8 m L ) s e c a le n tó a 70 ° C d u r a n te la n o c h e . A la m e z c la e n f r ia d a s e a ñ a d ió a g u a ( 20 m L ) y lu e g o s e b a s i f ic ó c o n N H 4O H a p H = 8 b a jo u n b a ñ o d e h ie lo . L a m e z c la s e e x t r a jo c o n E A t r e s v e c e s . L a s fa s e s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b r e N a 2S O 4, s e c o n c e n t r a r o n y d e s p u é s s e p u r i f ic ó p o r c r o m a to g r a f í a d e r e s o lu c ió n in s ta n tá n e a ( P E /E A , E A : 30 % - 40 % ) p a r a d a r e l c o m p u e s to d e l t í t u lo ( 230 m g , 58 % ) e n fo r m a d e u n s ó l id o a m a r i l lo 1H R M N ( 300 M H z , C D C la ) 5 p p m 7 ,77 (s , 1 H ), 7 ,33 (s , 1 H ) , 7 ,16 (s , 1 H ), 7 ,08 (t, 1 H ), 6 ,79 - 6 ,70 (m , 2 H ) , 4 ,78 ( d d d , 1 H ) , 2 ,69 - 2 ,62 (m , 7 H ) , 2 ,50 (d , 2 H ) , 2 ,34 - 2 ,24 (m , 2 H ) , 2 ,15 -1,99 m 5 H . L C - M S : [M H ]+ = 358 4.
Figure imgf000072_0002
B a jo a tm ó s fe r a d e N 2 , a u n a s o lu c ió n d e l c o m p u e s to 95.2 ( 140 m g , 0 ,4 m m o l) e n T H F s e c o ( 10 m L ) s e a ñ a d ió g o ta a g o ta L S - s e le c t r id e r e g 1,0 M ( 1,0 m L , s o lu c ió n e n T H F , 1,0 m m o l) y la te m p e r a t u r a s e c o n t r o ló a - 55 ° C . U n a v e z c o m p le ta d a la a d ic ió n , la m e z c la s e a g i tó a - 55 ° C d u r a n te 1 h. A la m e z c la s e a ñ a d ió u n a s o lu c ió n s a tu r a d a d e N H 4 C l ( 20 m L ) g o ta a g o ta a - 55 ° C . U n a v e z c o m p le ta d a la a d ic ió n , la m e z c la s e a g i tó d u r a n te 15 m in y lu e g o s e e x t r a jo c o n E A t r e s v e c e s . L a s fa s e s o r g á n ic a s s e la v a r o n c o n s a lm u e r a , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r a r o n . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n M e O H (5 m L ) y lu e g o s e p u r i f ic ó m e d ia n te H P L C p re p . ( N H 4O H a l 0 ,1 % /A C N /H 2 O ) p a r a d a r e l c o m p u e s to d e l t í t u lo (21 m g , r e n d im ie n to : 15 % ) e n fo r m a d e u n s ó l id o b la n c o . 1H R M N ( 400 M H z , D M S O -d 6 ) 5 p p m 7 ,68 (s , 1 H ), 7 ,64 (s , 1 H ), 7 ,52 (s , 1 H ), 6 ,95 (t, 1 H ), 6 ,65 (d , 1 H ), 6 ,55 (d , 1 H ), 4 ,88 (s , 2 H ) , 4 ,53 (d , 1 H ), 4 ,46 (t, 1 H ), 3 ,93 (s , 1 H ), 2 ,57 (s , 3 H ) , 2 ,18 (d d , 2 H ) , 1,98 (s , 3 H ) , 1,76 (d t, 6 H ). L C - M S : [M H ]+ = 360 ,1.
Ejemplo 96
Trans 3-(3-amino-2-metilfenil)-6-fluoro-1-(4-hidroxiciclohexil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Compuesto intermedio 96.1: 4-amino-2-fluoro-5-yodobenzonitrilo
Figure imgf000072_0003
L a a n i l in a 4 - a m in o - 2 - f lu o r o b e n z o n i t r i lo ( 500 m g , 3 ,7 m m o l) s e d is o lv ió e n A c O H (8 m L ) y s e e n f r ió e n u n b a ñ o d e h ie lo . S e a ñ a d ió N IS ( 827 m g , 3 ,7 m m o l) y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i tó a ta d u r a n te 3 h. A c o n t in u a c ió n , la m e z c la d e r e a c c ió n s e c o n c e n t r ó h a s ta a p r o x im a d a m e n t e u n c u a r to d e l v o lu m e n y lu e g o s e r e c o g ió e l m a te r ia l s ó l id o p o r f i l t r a c ió n . E l s ó l id o s e la v ó c o n é te r d e p e t r ó le o y s e s e c ó p a r a d a r e l c o m p u e s to d e l t í t u lo ( 1,2 g ) e n fo r m a d e u n s ó l id o d e c o lo r to s ta d o . 1H R M N ( 300 M H z , D M S O -d 6 ) 5 p p m 8 ,01 (d , J ) 7 ,7 H z , 1 H ), 6 ,61 - 6 ,55 (m , 3 H ) . L C - M S : [M H ]+ = 263 ,2. Compuesto intermedio 96.2: 4-amino-2-fluoro-5-((trimetilsilil)etinil)benzonitrilo
Figure imgf000073_0001
A u n a s o lu c ió n d e c o m p u e s to 96.1 ( 730 m g , 2 ,79 m m o l) , E t3 N (7 m L ) , P d (P P h 3 )2 C l2 ( 20 m g , 0 ,028 m m o l) y C u l (4 m g , 0 ,021 m m o l) e n T H F ( 17 m L ) s e a ñ a d ió t r im e t i ls i l i la c e t i le n o ( 329 m g , 3 ,35 m m o l) . L a m e z c la r e s u l ta n te s e a g i tó d u r a n te 24 h a ta . L u e g o s e a ñ a d ie r o n 70 m L d e E A y la m e z c la s e la v ó c o n s a lm u e r a ( 50 m L x 2 ) . L a fa s e o r g á n ic a s e s e c ó y f i l t r ó . E l d is o lv e n te s e s e p a r ó e n v a c ío y e l r e s id u o s e p u r i f ic ó m e d ia n te c r o m a to g r a f í a e n c o lu m n a s o b r e g e l d e s í l ic e u t i l iz a n d o P E /E A ( 20 :1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s to d e l t í t u lo ( 460 m g , 71 % ) . 1H R M N ( 300 M H z , D IV IS O R ) 5 p p m 7 ,65 (d , J = 7 ,4 H z , 1 H ), 6 ,64 - 6 , 60 (m , 3 H ) , 0 ,24 (s , 9 H ) . L C - M S : [M H ]+ = 233 ,3. C o m p u e s to in t e r m e d io 96.3: 4 - a m in o - 5 - e t in i l -
Figure imgf000073_0002
U n a m e z c la d e c o m p u e s to 96.2( 510 m g , 2 ,20 m m o l) y K 2C O 3 ( 1500 m g , 10 ,85 m m o l) e n 10 m L d e M e O H s e a g i tó a ta d u r a n te 1 h. L u e g o , la m e z c la s e d i lu y ó c o n E A ( 80 m L ) y s e la v ó c o n s a lm u e r a ( 40 m L * 3 ) . L a fa s e o r g á n ic a s e s e c ó y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r e l c o m p u e s to d e l t í t u lo ( 340 m g , 97 % ) . 1H R M N ( 300 M H z , D M S O -d 6 ) 5 p p m 7 ,69 (d , 1 H ), 6 ,73 (s , 2 H ) , 6 ,61 (d , 1 H ), 4 ,47 (s , 1 H ). L C - M S : [M H ]+ = 161,2.
Compuesto intermedio 96.4: 6-fluoro-1H-indol-5-carbomtrNo
Figure imgf000073_0003
U n a m e z c la d e c o m p u e s to 96.3 ( 340 m g , 2 ,12 m m o l) y C p R u (P P h 3 )2 C l ( 154 m g , 0 ,21 m m o l) e n p ir id in a (12 m L ) s e a g i tó b a jo n it r ó g e n o a 98 ° C d u r a n te 3 h. L a m e z c la s e d i lu y ó c o n E A ( 100 m L ) y s e la v ó c o n N H 4 C l s a tu r a d o ( 50 m L x 3 ) . L a fa s e o r g á n ic a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 a n h id r o , s e f i l t r ó y s e e v a p o r ó e n v a c ío . P u r i f ic a c ió n m e d ia n te c r o m a to g r a f í a e n c o lu m n a d e r e s o lu c ió n in s ta n tá n e a a t r a v é s d e g e l d e s í l ic e p a r a d a r e l c o m p u e s to d e l t í t u lo ( 240 m g , 70 ) . 1H R M N ( 300 M H z , D M S O -d 6 ) 5 p p m 11,71 (s , 1 H ) , 8 ,11 (d , 1 H ) , 7 ,54 (s , 1 H ), 7 ,44 (d , 1 H ) , 6 ,58 (s , 1 H ) . L C -M S :
[M H ]+ = 161,3.
Compuesto intermedio 96.5: 3-bromo-6-fluoro-1H-indol-5-carbonitrilo
Figure imgf000073_0004
A u n a s o lu c ió n d e l c o m p u e s to 96.4 ( 200 m g , 1,25 m m o l) e n D M F (4 m L ) s e le a ñ a d ió N B S ( 245 m g , 1,38 m m o l) e n v a r ia s p o r c io n e s . D e s p u é s d e la a d ic ió n , la r e a c c ió n s e a g i tó a ta d u r a n te 1 h. L u e g o s e d i lu y ó c o n E A y s e la v ó c o n s a lm u e r a 3 v e c e s . L a c a p a o r g á n ic a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 a n h id r o , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r e l c o m p u e s to d e l t í t u lo ( 300 m g , 100 % ) . 1H R M N ( 300 M H z , D M S O -d 6 ) 5 p p m 12 ,01 (s , 1 H ) , 7 ,89 (d , 1 H ), 7 ,70 (d , 1 H ) , 7 ,45 (d , 1 H ).
Compuesto intermedio 96.6: 3-bromo-6-fluoro-1-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)-1H-indol-5-carbonitrilo
Figure imgf000074_0001
U n a m e z c la d e c o m p u e s to 96.5 ( 243 m g , 1,02 m m o l) , c o m p u e s to 74.1 ( 635 m g , 2 ,03 m m o l) y C S 2C O 3 ( 998 m g , 3 ,06 m m o l) e n D M F ( 10 m L ) s e a g i tó b a jo n i t r ó g e n o a 140 ° C d u r a n te 1,5 h. S e a ñ a d ió o t r a p o r c ió n d e c o m p u e s to 74.1 ( 210 m g , 0 ,67 m m o l) y C s 2 C O 3 ( 333 m g , 1,02 m m o l) y lu e g o la m e z c la s e a g i tó t o d a v ía a 140 ° C d u r a n te 1,5 h o ra s . D e s p u é s d e e n f r ia r a ta , la m e z c la s e d i lu y ó c o n E A ( 200 m L ) y s e la v ó c o n s a lm u e r a ( 50 m L x 3 ). L a f a s e o r g á n ic a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 a n h id r o , s e f i l t r ó y s e e v a p o r ó e n v a c ío . E l r e s id u o s e p u r i f ic ó m e d ia n te c r o m a to g r a f í a e n c o lu m n a a t r a v é s d e g e l d e s í l ic e p a r a d a r e l c o m p u e s to d e l t í t u lo ( 170 m g , 44 % ) . 1H R M N ( 300 M H z , C D C b ) 5 p p m 7 ,81 (d , 1 H ), 7 ,34 (s , 1 H ) , 7 ,18 (d , 1 H ) , 4 ,31 - 4 ,08 (m , 1 H ) , 4 ,00 (s , 4 H ) , 2 ,12 - 2 ,04 (m , 4 H ) , 1,95 - 1,91 (m , 2 H ) , 1,84 ­ 1,78 (m , 2 H ) .
Compuesto intermedio 96.7: 3-bromo-6-fluoro-1-(4-oxociclohexN)-1H-mdol-5-carbomtrNo
Figure imgf000074_0002
U n a m e z c la d e c o m p u e s to 96.6 ( 130 m g , 0 ,34 m m o l) e n A c O H (8 m L ) y H 2O (1,5 m L ) s e a g i tó a 60 ° C d u r a n te 7 h. D e s p u é s d e e n f r ia r a ta , s e a ñ a d ió a g u a h e la d a (60 m L ) a la m e z c la . E l p r e c ip i t a d o s e la v ó c o n a g u a p a r a p r o p o r c io n a r u n s ó l id o b la n c o q u e s e s e c ó p a r a d a r e l c o m p u e s to d e l t í t u lo ( 100 m g , 87 % ) . 1H R M N ( 300 M H z , C D C b ) 5 p p m 7 ,85 (d , 1 H ), 7 ,29 (s , 1 H ), 7 ,23 (d , , 1 H ) , 5 ,15 - 4 ,34 (m , 1 H ) , 2 ,86 - 2 ,54 (m , 4 H ) , 2 ,50 - 2 ,35 (m , 2 H ) , 2 ,30 - 2 , 17 (m , 2 H ) . L C -M S : [M H ]+ = 335 ,1, 337 ,1.
Compuesto intermedio 96.8: 3-bromo-6-fluoro-1-(4-hidroxiciclohexil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Figure imgf000074_0003
A u n a s o lu c ió n d e c o m p u e s to 96.7 ( 85 m g , 0 ,25 m m o l) e n M e O H ( 1,5 m L ) s e a ñ a d ió N a B H 4 ( 38 m g , 1,0 m m o l) e n f r ío . D e s p u é s d e la a d ic ió n , s e a g i tó a ta d u r a n te 1 h. L u e g o , la m e z c la s e d i lu y ó c o n D C M y s e la v ó c o n a g u a 2 v e c e s . L a fa s e a c u o s a s e e x t r a jo c o n E A . L a fa s e o r g á n ic a c o m b in a d a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 a n h id r o , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r e l c o m p u e s to d e l t í t u lo ( 85 m g , 100 % ) . 1H R M N ( 300 M H z , D M S O -d 6 ) 5 p p m 8 ,16 - 7 ,90 (m , 3 H ) , 4 ,91 - 4 ,67 (m , 1 H ), 4 ,61 - 4 ,35 (m , 1 H ) , 3 ,75 - 3 ,49 (m , 1 H ) , 2 ,10 - 1,80 (m , 6 H ) , 1,60 - 1,38 (m , 2 H ) . L C - M S : [M H ]+ = 337 ,2 , 339 ,2.
Figure imgf000075_0001
A u n a m e z c la d e c o m p u e s to I ( 85 m g , 0 ,25 m m o l) y c o m p u e s to J ( 88 m g , 0 ,38 m m o l) e n e l c o - d is o lv e n te d e i - P r O H /H 2O (5 m L , 10 :1 ) s e a ñ a d ió N a 2c O a a q . 2 N (1,2 m L ) y P d (P P h 3 )2 C l2 ( 18 m g , 0 ,026 m m o l) . L a m e z c la s e a g i tó a 100 ° C d u r a n te 30 m in b a jo u n a a tm ó s fe r a d e N 2. L u e g o , la m e z c la s e d i lu y ó c o n s a lm u e r a y s e e x t r a jo c o n E A t r e s v e c e s . L a fa s e o r g á n ic a c o m b in a d a s e la v ó c o n s a lm u e r a y s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e c o n c e n t r ó y s e p u r i f ic ó m e d ia n te H P L C p re p . ( A C N / H 2O ) p a r a d a r e l c o m p u e s to d e l t í t u lo ( 33 ,2 m g , 36 % ) . 1H R M N ( 400 M H z , , D IV IS O R ) 5 p p m 7 ,90 (d , 1 H ), 7 ,71 (d , 1 H ), 7 ,68 (s , 1 H ), 6 ,96 (t, 1 H ) , 6 ,66 (d , 1 H ), 6 ,54 (d , 1 H ), 4 ,92 (s , 2 H ) , 4 ,72 (d , 1 H ), 4 ,62 - 4 ,30 (m , 1 H ) , 3 ,72 -3 ,42 (m , 1 H ), 2 ,04 - 1,76 (m , 9 H ) , 1,64 - 1,38 (m , 2 H ) . L C - M S : [M H ]+ = 364 ,1.
Ejemplo 97
3-(3-ammo-2-metMfeml)-6-metiM-(piperidm-4-M)-1H-mdol-5-carbomtrMo
Compuesto intermedio 97.1: 4-(tosiloxi)piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo
Figure imgf000075_0002
A 0 ° C , a u n a s o lu c ió n d e 4 - h id r o x ip ip e r id in - 1 - c a r b o x i la to d e te r c - b u t i lo ( 500 m g , 2 ,48 m m o l) e n p ir id in a ( 2 ,5 m L ) s e a ñ a d ió T s C l ( 567 m g , 2 ,98 m m o l) e n v a r ia s p o r c io n e s . L a r e a c c ió n s e c a le n tó a ta y s e a g i tó a ta d u r a n te la n o c h e . L a s u s p e n s ió n s e d i lu y ó c o n E A y s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e r a 3 v e c e s . L a c a p a o r g á n ic a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 a n h id r o , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c id a p a r a d a r e l c o m p u e s to d e l t í t u lo ( 910 m g ) , q u e s e u t i l iz ó d ir e c ta m e n te e n la e ta p a s ig u ie n te s in p u r i f ic a c ió n a d ic io n a l . 1H R M N ( 300 M H z , C D C b ) 5 p p m 7 ,81 - 7 , 78 (d , 2 H ) , 7 ,36 ­ 7 ,33 (d , 2 H ) , 4 ,69 - 4 ,64 (m , 1 H ), 3 ,62 - 3 ,54 (m , 2 H ) , 3 ,29 - 3 ,20 (m , 2 H ) , 2 ,45 (s , 3 H ) , 1,79 - 1,64 (m , 4 H ) , 1,43 (s , 9 H ) . L C - M S : [M H ]+ = 356 ,2.
Compuesto intermedio 97.2: 4-(3-bromo-5-ciano-6-metil-1H-indol-1-il)piperidina--1-carboxilato de terc.-butilo
Figure imgf000075_0003
A u n a s o lu c ió n d e c o m p u e s to 97.1 ( 300 m g , 1,28 m m o l) e n D M F (5 m L ) s e a ñ a d ió 4 ( 909 ,9 m g , 2 ,56 m m o l) y C S 2C O 3 (1,251 g , 3 ,84 m m o l) . L a m e z c la s e a g i tó a 90 ° C d u r a n te 2 ,5 h b a jo u n a a tm ó s fe r a d e N 2. D e s p u é s d e e n f r ia r a ta , s e a ñ a d ió a g u a ( 15 m L ) . L a m e z c la s e e x t r a jo c o n E A (3 * 5 m L ) . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a r o n c o n s a lm u e r a , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 , s e c o n c e n t r a r o n y s e p u r i f ic a r o n m e d ia n te c r o m a to g r a f í a e n c o lu m n a s o b r e g e l d e s í l ic e ( P E /E A , E A = 0 a 30 % ) p a r a d a r e l c o m p u e s to d e l t í t u lo ( 270 m g , 51 % ) . 1H R M N ( 300 M H z , D M S O -c fe ) 5 p p m 7 ,94 (s , 1 H ), 7 ,83 (s , 1 H ), 7 ,77 (s , 1 H ) , 4 ,08 (t, J = 17 ,5 H z , 1 H ), 2 ,57 (s , 4 H ) , 1,86 (d , J = 18 ,2 H z , 4 H ) , 1,42 (s , 9 H ) . L C - M S : [M H ]+ = 418 ,1.
Compuesto intermedio 97.3: 4-(3-(3-ammo-2-metMfeml)-5-ciano-6-metiMH-mdoM-M)piperidma-1-carboxMato de terc.-butilo
Figure imgf000076_0001
A u n a s o lu c ió n d e c o m p u e s to 97.2 ( 250 m g , 0 ,6 m m o l) , á c id o ( 3 - a m in o - 2 - m e t i l f e n i l ) b o r ó n ic o ( 108 m g , 0 ,72 m m o l) y s o lu c ió n a c u o s a d e N a 2 C O 3 2 N ( 1,8 m L ) e n i - P r O H /H 2O ( 10 :1, 10 m L ) s e a ñ a d ió P d (P P h 3 )2 C l2 ( 42 m g , 0 ,06 m m o l) b a jo n it r ó g e n o . L a m e z c la s e a g i tó a 110 ° C e n c o n d ic io n e s d e m ic r o o n d a s d u r a n te 1 h. S e a ñ a d ió a g u a ( 20 m L ) y la m e z c la s e e x t r a jo c o n E A (3 x 10 m L ) . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a r o n c o n s a lm u e r a y s e c o n c e n t r a r o n e n v a c ío a s e q u e d a d . E l r e s id u o s e p u r i f ic ó m e d ia n te H P L C p re p . ( N H 3.H 2O a l 0 ,1 % /C H 3 C N /H 2 O ) p a r a d a r e l
Figure imgf000076_0002
A u n a m e z c la d e l c o m p u e s to 97.3 ( 80 m g , 0 ,18 m m o l) e n D C M ( 1,5 m L ) s e a ñ a d ió T F A ( 300 u L ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i tó a ta d u r a n te 1 h. D e s p u é s d e s e p a r a r e l d is o lv e n te , e l r e s id u o s e p u r i f ic ó m e d ia n te H P L C p r e p ( N H 3.H 2O a l 0 ,1 % /C H 3 C N /H 2 O ) p a r a d a r e l c o m p u e s to d e l t í t u lo ( 18 ,2 m g , 29 % ) e n fo r m a d e u n s ó l id o g r is c la r o . 1H R M N ( 400 M H z , , D M S O -d 6 ) 5 p p m 7 ,72 (s , 1 H ), 7 ,67 (s , 1 H ), 7 ,52 (s , 1 H ), 6 ,96 (t, 1 H ), 6 ,66 (d , 1 H ), 6 ,55 (d , 1 H ) , 4 ,92 (s , 2 H ) , 4 ,73 (s , 1 H ), 3 ,37 (s , 2 H ) , 3 ,02 (s , 2 H ) , 2 ,59 (s , 3 H ) , 2 ,10 (s , 4 H ) , 1,97 (s , 3 H ) . L C - M S : [M H ]+ = 345 ,3. Ejemplo 98
Cis-3-(3-amino-2-metilfenil)-1-(3-hidroxiciclobutil)-6-metil-1H-indol-5-carbonitrilo
Compuesto intermedio 98.1: 4-nitrobenzoato de 3-(benciloxi)ciclobutilo
Figure imgf000076_0003
A u n a s o lu c ió n d e 3 - ( b e n c i lo x i ) c ic lo b u ta n - 1 - o l ( 500 m g , 2 ,8 m m o l, c is / t r a n s 85 % : 15 % ) , á c id o 4 - n i t r o b e n z o ic o ( 935 m g , 5 ,6 m m o l) y P P h 3 (2 ,2 g , 8 ,4 m m o l) e n T H F s e c o ( 25 m L ) s e a ñ a d ió g o ta a g o ta D IA D ( 1,7 g , 8 ,4 m m o l) a 0 ° C b a jo u n a a tm ó s fe r a d e N 2. U n a v e z c o m p le ta d a la a d ic ió n , la m e z c la s e a g i tó a 0 ° C d u r a n te 15 m in y lu e g o s e d e jó a t e m p e r a t u r a a m b ie n te d u r a n te la n o c h e . L a m e z c la s e c o n c e n t r ó y lu e g o s e p u r i f ic ó m e d ia n te c r o m a to g r a f í a e n c o lu m n a s o b r e g e l d e s í l ic e ( P E :E A = 10 :1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s to d e l t í t u lo ( 900 m g , 98 % ) e n fo r m a d e u n s ó l id o a m a r iN o . 1H R M N ( 300 M H z , C D C la ) 5 p p m 8 ,31 - 8 ,26 (m , 2 H ) , 8 ,23 - 8 ,18 (m , 2 H ) , 7 ,39 - 7 ,27 (m , 5 H ) , 5 ,44 (d c , 1 H ), 4 ,47 (d , 2 H ) , 4 ,37 ( tt , 1 H ) , 2 ,67 - 2 ,56 (m , 2 H ) , 2 ,55 - 2 ,44 (m , 2 H ) .
Compuesto intermedio 98.2: Cis-3-(benciloxi)ciclobutan-1-ol
Figure imgf000077_0001
A u n a s o lu c ió n d e c o m p u e s to 98.1 ( 850 m g , 2 ,5968 m m o l) e n d io x a n o ( 18 m L ) s e a ñ a d ió N a O H 0 ,4 N ( 13 m L , 5 ,1935 m m o l) . L a m e z c la s e a g i tó a ta d u r a n te 1 h. S e a ñ a d ió H O A c ( 234 m g , 3 ,8952 m m o l) y la m e z c la s e c o n c e n t r ó . E A ( 15 m L ) y s o lu c ió n s a tu r a d a d e N a H C O 3 ( 30 m L ) s e a ñ a d ie r o n a l r e s id u o . L a c a p a o r g á n ic a s e la v ó c o n s o lu c ió n s a tu r a d a d e N a H C O 3 y s e s e p a r ó . L a c a p a a c u o s a s e e x t r a jo c o n E A (2 x 10 m L ) . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a r o n c o n a g u a y s a lm u e r a , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r a r o n p a r a d a r e l c o m p u e s to d e l t í t u lo ( 435 m g , 94 % ) . 1H R M N ( 300 M H z , C D C b ) 5 p p m 7 ,37 - 7 ,28 (m , 5 H ) , 4 ,56 ( tt , 1 H ) , 4 ,43 (s , 2 H ) , 4 ,34 - 4 ,26 (m , 1 H ) , 2 ,44 - 2 ,33 (m , 2 H ) , 2 ,24 - 2 ,16 (m , 2 H ) , 2 ,12 (s , 1 H ) . L C - M S : [M N a ]+ = 201 ,2.
Compuesto intermedio 98.3: 4-metilbencenosulfonato de cis-3-(benciloxi)ciclobutilo
Figure imgf000077_0002
A u n a s o lu c ió n d e c o m p u e s to 98.2 ( 433 m g , 2 ,4294 m m o l) e n D C M (5 m L ) s e a ñ a d ió D M A P ( 445 m g , 3 ,6441 m m o l) . L a m e z c la s e e n f r ió a 0 ° C y s e a ñ a d ió g o ta a g o ta a la m e z c la la s o lu c ió n d e T s C l ( 509 m g , 2 ,6724 m m o l) e n D C M (1 m L ) . L a m e z c la s e c a le n tó a ta y s e a g i tó a ta d u r a n te la n o c h e . L a m e z c la s e la v ó c o n H C l 1 N (2 * 20 m L ) . la c a p a o r g á n ic a s e s e p a r ó y s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e r a , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r e l c o m p u e s to d e l t í t u lo ( 716 m g , 88 % ) . 1H R M N ( 400 M H z , C D C b ) 5 p p m 7 ,79 (d , 2 H ) , 7 ,37 - 7 ,29 (m , 7 H ) , 5 ,01 (d c , 1 H ), 4 ,38 (s , 2 H ) , 4 ,28 - 4 ,20 (m , 1 H ), 2 ,47 (s , 3 H ) , 2 ,46 - 2 ,32 (m , 4 H ) . L C - M S : [M N a ]+ = 355 ,2.
Compuesto intermedio 98.4: Cis-1-(3-(benciloxi)ciclobutil)-3-bromo-6-metil-1H-indol-5-carbonitrilo
Figure imgf000077_0003
A u n a s o lu c ió n d e l c o m p u e s to 4 ( 180 m g , 0 ,657 m m o l) e n D M F (6 m L ) s e a ñ a d ió c o m p u e s to 98.3 ( 382 m g , 1 ,1485 m m o l) y C S 2C O 3 ( 1684 m g , 5 ,1683 m m o l) . L a m e z c la s e a g i tó a 100 ° C d u r a n te la n o c h e . D e s p u é s d e e n f r ia r a ta , s e a ñ a d ió E A ( 100 m L ) y la m e z c la s e f i l t r ó . E l f i l t r a d o s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e r a , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r e l p r o d u c to b ru to , q u e s e la v ó c o n te r c . - b u t i l m e t i l é te r /P E (1 :1 , 2 x 25 m L ) p a r a d a r e l c o m p u e s to d e l t í t u lo ( 192 m g , 63 % ) . 1H R M N ( 400 M H z , , D M S O -d 6 ) 5 p p m 8 ,00 (s , 1 H ) , 7 ,85 (s , 1 H ) , 7 ,64 (s , 1 H ), 7 ,39 - 7 ,35 (m , 4 H ) , 7 ,33 - 7 ,28 (m , 1 H ), 4 ,75 - 4 ,59 (m , 1 H ), 4 ,47 (s , 2 H ) , 3 ,96 (p , 1 H ) , 2 ,97 - 2 ,85 (m , 2 H ) , 2 ,57 (s , 3 H ) , 2 ,41 - 2 ,30 (m , 2 H ) . L C - M S : [M H ]+ = 395 ,1.
Compuesto intermedio 98.5: Cis-3-(3-ammo-2-metNfeml)-1-(3-(bencNoxi)ciclobutM)-6-metiMH-mdol-5-carbonitrilo
Figure imgf000078_0001
A u n a s o lu c ió n d e c o m p u e s to 98.4 ( 148 m g , 0 ,374 m m o l) e n i - P r O H /H 2O (10 : 1,3 m L ) s e a ñ a d ió á c id o ( 3 - a m in o - 2 -m e t i l f e n i l ) b o r ó n ic o ( 105 m g , 0 ,449 m m o l) y N a 2 C O 3 2 N ( 1,12 m L , 2 ,244 m m o l) . L a m e z c la s e d e s g a s i f ic ó c o n N 2 d u r a n te 0 ,5 m in . S e a ñ a d ió P d (P P h 3 )2 C l2 ( 26 m g , 0 ,037 m m o l) y la m e z c la s e d e s g a s i f ic ó c o n N 2 d u r a n te 0 ,5 m in . L a m e z c la s e a g i tó a 100 ° C d u r a n te 30 m in e n c o n d ic io n e s d e m ic r o o n d a s . D e s p u é s d e e n f r ia r a ta , s e a ñ a d ió E A y la m e z c la s e f i l t r ó . E l f i l t r a d o s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e r a , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e c o n c e n t r ó y s e p u r i f ic ó p o r c r o m a to g r a f í a e n c o lu m n a s o b r e g e l d e s í l ic e ( P E :E A = 5 :1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s to d e l t í t u lo ( 98 m g , 62 % ) . 1H R M N ( 400 M H z , , D M S O -c fe ) 5 p p m 7 ,63 (d d , 3 H ) , 7 ,43 - 7 ,34 (m , 4 H ) , 7 ,33 - 7 ,26 (m , 1 H ) , 6 ,96 (t, 1 H ) , 6 ,70 - 6 ,64 (m , 1 H ), 6 ,57 (d d , 1 H ), 4 ,90 (s , 2 H ) , 4 ,76 - 4 ,63 (m , 1 H ), 4 ,48 (s , 2 H ) , 4 ,05 - 3 ,97 (m , 1 H ), 3 ,02 - 2 ,88 (m , 2 H ) , 2 ,57 (s , 3 H ) , 2 ,41 ( d d d , 2 H ) , 1,98 (s , 3 H ) . L C - M S : [M H ]+ = 422 ,3.
Figure imgf000078_0002
A u n a s o lu c ió n d e l c o m p u e s to 98.5 ( 90 m g , 0 ,2135 m m o l) e n D C M (5 m L ) s e a ñ a d ió B B r3 ( 432 u L , 4 ,4835 m m o l) . L a m e z c la s e a g i tó a ta d u r a n te 1,5 h b a jo u n a a tm ó s fe r a d e N 2. S e a ñ a d ió M e O H ( 10 m L ) y la m e z c la s e c o n c e n t r ó . E l p r o d u c to b r u to s e p u r i f ic ó p o r H P L C p r e p (N H s .H 2O a l 0 ,1 % /C H 3 C N /H 2 O ) p a r a d a r e l c o m p u e s to d e l t í t u lo ( 32 ,45 % ) .
1H R M N ( 400 M H z , , D M S O -d 6 ) 5 p p m 7 ,63 (d , 2 H ) , 7 ,59 (s , 1 H ) , 6 ,96 (t, 1 H ) , 6 ,66 (d , 1 H ) , 6 ,56 (d , 1 H ) , 5 ,31 (t, 1 H ), 4 ,91 (s , 2 H ) , 4 ,65 - 4 ,51 (m , 1 H ) , 4 ,11 - 3 ,98 (m , 1 H ), 2 ,98 - 2 ,86 (m , 2 H ) , 2 ,57 (s , 3 H ) , 2 ,31 ( d d d , 2 H ) , 1,98 (s , 3 H ) . L C - M S : [M H ]+ = 332 ,0.
Ejemplo 100
Trans-3-(3-amino-2-metilfenil)-1-(3-hidroxiciclobutil)-6-metil-1H-indol-5-carbonitrilo
Compuesto intermedio 100.1: 4-metilbencenosulfonato de trans-3-(benciloxi)ciclobutilo
Figure imgf000078_0003
A u n a s o lu c ió n d e t r a n s - 3 - ( b e n c i lo x i ) c ic lo b u ta n - 1 - o l ( 400 m g , 2 ,244 m m o l) e n D C M ( 10 m L ) s e a ñ a d ió D M A P (411 m g , 3 ,366 m m o l) . L a m e z c la s e e n f r ió a 0 ° C y la s o lu c ió n d e T s C l (471 m g , 2 ,469 m m o l) e n D C M (3 m L ) s e a ñ a d ió g o ta a g o ta a la m e z c la a 0 ° C . L a m e z c la s e c a le n tó a te m p e r a t u r a a m b ie n te y s e a g i tó a ta d u r a n te la n o c h e . L a m e z c la s e la v ó c o n H C l 1 N (2 x 10 m L ) y la c a p a a c u o s a s e e x t r a jo c o n D C M (2 x 15 m L ) . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a r o n c o n a g u a y s a lm u e r a , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r a r o n p a r a d a r e l c o m p u e s to d e l t í t u lo ( 730 m g , 98 % ) . 1H R M N ( 300 M H z , D M S O -d a ) 5 p p m 7 ,83 (d , 2 H ) , 7 ,56 - 7 ,50 (m , 2 H ) , 7 ,38 - 7 ,30 (m , 5 H ) , 4 ,55 (p , 1 H ) , 4 ,37 (s , 2 H ) , 3 ,69 (p , 1 H ), 2 ,61 ( d d d , 2 H ) , 2 ,48 (s , 3 H ) , 2 ,07 - 1,93 (m , 2 H ) . L C - M S : [M H ]+ = 333 ,4.
Compuesto intermedio 100.2: Trans-1-(3-(bencMoxi)ciclobutM)-3-bromo-6-metiMH-mdol-5-carbomtrMo
Figure imgf000079_0001
A u n a s o lu c ió n d e c o m p u e s to 100.1 ( 150 m g , 0 ,638 m m o l) e n D M F ( 25 m L ) s e a ñ a d ió c o m p u e s to 4 ( 382 m g , 1,148 m m o l) y C S 2C O 3 ( 935 m g , 2 ,871 m m o l) . L a m e z c la s e a g i tó a 100 ° C d u r a n te la n o c h e b a jo u n a a tm ó s fe r a d e N 2. D e s p u é s d e e n f r ia r a ta , s e a ñ a d ió E A ( 100 m L ) y la m e z c la s e f i l t r ó . E l f i l t r a d o s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e r a , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r 400 m g d e p r o d u c to b ru to , q u e s e la v ó c o n te r c - b u t i l m e t i l é t e r /é te r d e p e t r ó le o (1 :1, 2 X 20 m L ) p a r a d a r e l c o m p u e s to d e l t í t u lo ( 170 m g , 67 % ) . 1H R M N ( 300 M H z , D M S O -d 6 ) 5 p p m 8 ,03 (s , 1 H ), 7 ,84 (s , 1 H ), 7 ,66 (s , 1 H ) , 7 ,38 (d , 4 H ) , 7 ,34 - 7 ,30 (m , 1 H ) , 5 ,29 - 5 ,16 (m , 1 H ) , 4 ,47 (s , 2 H ) , 4 ,33 (t, 1 H ) , 2 ,66 (t, 4 H ) , 2 ,57 (s , 3 H ) . L C - M S : [M H ]+ = 395 ,3 , 397 ,3.
Compuesto intermedio 100.3: Trans-3-(3-ammo-2-metNfenM)-1-(3-(bencMoxi)ciclobutM)-6-metiMH-mdol-5-carbonitrilo
Figure imgf000079_0002
A u n a s o lu c ió n d e l c o m p u e s to 100.3 ( 148 m g , 0 ,374 m m o l) e n i - P r O H /H 2O ( 10 :1, 3 m L ) s e a ñ a d ió á c id o ( 3 - a m in o - 2 -m e t i l f e n i l ) b o r ó n ic o ( 105 m g , 0 ,449 m m o l) y N a 2 C O 3 2 N ( 1,12 m L , 2 ,244 m m o l) . L a m e z c la s e d e s g a s i f ic ó c o n N 2 d u r a n te 0 ,5 m in , lu e g o s e a ñ a d ió P d (P P h 3 )2 C l2 ( 26 ,3 m g , 0 ,037 m m o l) y la m e z c la s e d e s g a s i f ic ó d e n u e v o c o n N 2 d u r a n te 0 ,5 m in . L a m e z c la s e a g i tó a 100 ° C d u r a n te 30 m in e n c o n d ic io n e s d e m ic r o o n d a s . D e s p u é s d e e n f r ia r a ta , s e a ñ a d ió E A ( 60 m L ) y la m e z c la s e f i l t r ó . E l f i l t r a d o s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e r a , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e c o n c e n t r ó y s e p u r i f ic ó m e d ia n te c r o m a to g r a f í a e n c o lu m n a d e g e l d e s í l ic e ( P E :E a 5 :1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s to d e l t í t u lo ( 100 m g , 63 % ) . 1H R M N ( 300 M H z , D M S O -d 6 ) 5 p p m 7 ,79 (s , 1 H ) , 7 ,68 (d , , 2 H ) , 7 ,50 - 7 ,42 (m , 4 H ) , 7 ,37 (s , 1 H ) , 7 ,02 (t, 1 H ), 6 ,72 (d , 1 H ), 6 ,62 (d , 1 H ), 5 ,32 (t, 1 H ) , 4 ,94 (s , 2 H ) , 4 ,54 (s , 2 H ) , 4 ,42 (s , 1 H ) , 2 ,77 (s , 4 H ) , 2 ,63 (s , 3 H ) , 2 ,04 (s , 3 H ) . L C - M S : [M H ]+ = 422 ,5.
Figure imgf000080_0001
A u n a s o lu c ió n d e c o m p u e s to 100.4 ( 80 m g , 0 ,1898 m m o l) e n D C M (5 m L ) s e a n a d io B B r3 ( 400 u L , 4 ,1514 m m o l) . L a m e z c la s e a g i tó a ta d u r a n te 1,5 h b a jo u n a a tm ó s fe r a d e N 2. S e a ñ a d ió M e O H ( 10 m L ) y la m e z c la s e c o n c e n t r ó . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n D C M y s e la v ó c o n N a H C O 3 s a tu r a d o , s a lm u e r a y a g u a , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r ó , s e p u r i f ic ó p o r H P L C p re p . (N h s s a l 0 ,1 % /A C N /H 2 O ) p a r a d a r e l c o m p u e s to d e l t í t u lo (22 m g , 35 % ) . 1H R M N ( 400 M H z , D M S O -c fe ) 5 p p m 7 ,70 (s , 1 H ) , 7 ,63 (s , 1 H ), 7 ,56 (s , 1 H ), 6 ,96 (t, 1 H ) , 6 ,66 (d d , 1 H ) , 6 ,56 (d d , 1 H ), 5 ,30 (d , 1 H ) , 5 ,26 -5 ,17 (m , 1 H ), 4 ,90 (s , 2 H ) , 4 ,46 (d , 1 H ) , 2 ,74 - 2 ,64 (m , 2 H ) , 2 ,57 (s , 3 H ) , 2 ,50 - 2 ,46 (m , 2 H ) , 1,98 (s , 3 H ) . L C -M S :
[M H ]+ = 332 ,2.
Ejemplo 102
3-(3-ammo-2-metMfeml)-1-(3-cloro-4-metoxifenM)-1H-mdol-5-carbomtrMo
Compuesto intermedio 102.1: 1-(3-cloro-4-metoxifenil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Figure imgf000080_0002
L a m e z c la d e c o m p u e s to 1 ( 300 m g , 2 ,11 m m o l) , 4 - b r o m o - 2 - c lo r o - 1 - m e to x ib e n c e n o (701 m g , 3 ,165 m m o l) , 1,10 -fe n a n t r o l in a ( 152 g , 0 ,844 m m o l) , C U 2O ( 60 m g , 0 ,419 m m o l) y la s o lu c ió n d e T B A F e n t H f (1 N , 6 ,4 m L ) s e c o n c e n t r ó e n v a c ío p a r a s e p a r a r e l d is o lv e n te . A c o n t in u a c ió n , s e c a le n tó e l r e s id u o a 150 ° C d u r a n te 5 h. D e s p u é s d e e n f r ia r , e l r e s id u o s e d i lu y ó c o n a g u a y s e e x t r a jo c o n E A 3 v e c e s . L a c a p a o r g á n ic a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 a n h id r o , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r u n p r o d u c to b r u to q u e s e p u r i f ic ó m e d ia n te c r o m a to g r a f í a e n c o lu m n a d e g e l d e s í l ic e ( P E /E A = 4 :1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s to d e l t í t u lo ( 280 m g , 47 % ) . 1H R M N ( 300 M H z , D M S O -d 6 ) 5 p p m 8 ,26 (s , 1 H ), 7 ,87 (d , 1 H ), 7 ,77 (d , 1 H ), 7 ,68 - 7 ,54 (m , 3 H ) , 7 ,41 (d , = 1 H ), 6 ,89 (d , 1 H ), 4 ,00 (s , 3 H ) . L C - M S : [M H ]+ = 283 ,3.
Compuesto intermedio 102.2: 3-bromo-1-(3-cloro-4-metoxifenil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Figure imgf000080_0003
A u n a s o lu c ió n d e c o m p u e s to 102.1( 50 m g , 0 ,177 m m o l) e n D M F (2 m L ) s e a ñ a d ió g o ta a g o ta u n a s o lu c ió n d e N B S ( 35 m g , 0 ,197 m m o l) e n D M F (1 m L ) . D e s p u é s d e la a d ic ió n , la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i tó a ta d u r a n te 1 h. L u e g o , la m e z c la s e d i lu y ó c o n E A y s e la v ó c o n s a lm u e r a 3 v e c e s . L a c a p a o r g á n ic a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 a n h id r o , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r e l c o m p u e s to d e l t í t u lo ( 48 m g , 75 % ) . 1H R M N ( 300 M H z , D M S O -c fe ) 5 p p m 8 ,16 (s , 1 H ) , 8 ,09
Figure imgf000081_0001
A u n a m e z c la d e c o m p u e s to 102.2 ( 100 m g , 0 ,277 m m o l) y á c id o ( 4 - h id r o x i - 2 - m e t i l f e n i l ) b o r ó n ic o ( 97 m g , 0 ,416 m m o l) e n e l c o - d is o lv e n te d e i - P r O H /H 2O (2 m L , 10 :1 ) s e a ñ a d ió N a 2c O a a q . 2 N ( 0 ,9 m L ) y P d (P P h 3 )2 C l2 ( 20 m g , 0 ,0285 m m o l) . L a m e z c la s e a g i tó a 100 ° C d u r a n te 30 m in b a jo u n a a tm ó s fe r a d e N 2. L u e g o , la m e z c la s e d i lu y ó c o n s a lm u e r a y s e e x t r a jo c o n E A t r e s v e c e s . L a fa s e o r g á n ic a c o m b in a d a s e la v ó c o n s a lm u e r a y s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e c o n c e n t r ó y s e p u r i f ic ó p o r H P L C p re p . ( N H 3 a l 0 ,1 % /A C N /H 2 O ) p a r a d a r e l c o m p u e s to d e l t í t u lo ( 34 ,9 m g , 33 % ) .
1H R M N ( 400 M H z , D M S O -d 6 ) 5 p p m 7 ,87 - 7 ,78 (m , 3 H ) , 7 ,67 - 7 ,64 (m , 2 H ) , 7 ,59 (d d , 1 H ), 7 ,38 (d , 1 H ) , 7 ,01 (t, , 1 H ), 6 ,71 (d , 1 H ), 6 ,65 (d , 1 H ) , 4 ,99 (s , 2 H ) , 3 ,96 (s , 3 H ) , 2 ,04 (s , 3 H ) . L C - M S : [M H ]+ = 388 ,2.
L o s s ig u ie n te s c o m p u e s to s , ta l c o m o s e id e n t i f ic a n e n la T a b la 1, s e p r e p a r a r o n u t i l iz a n d o lo s p r o c e d im ie n to s g e n e r a le s a s í c o m o t a m b ié n lo s p r o c e d im ie n to s d e lo s e je m p lo s d e s c r i t o s a n t e r io r m e n te c o n lo s m a te r ia le s d e p a r t id a y r e a c t iv o s a p r o p ia d o s .
T a b la 1
Figure imgf000081_0002
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0003
Ejemplo 80
Trans-3-(3-ammo-2-metMfeml)-1-(3-hidroxiciclopentM)-1H-mdol-5-carbomtrMo
Compuesto intermedio 80.1: 3-((terc.-butildimetilsilil)oxi)ciclopentan-1-ol
Figure imgf000089_0001
A 0 °C, a una solución agitada de ciclopentano-1,3-diol (200 mg, 1,958 mmol) e imidazol (132 mg, 1,942 mmol) en DCM (5 mL) se añadió TBS-CI (207 mg, 1,371 mmol) en varias porciones. Precipitó algo de un sólido blanco. La mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche. Luego, la mezcla se lavó con HCl aq. al 10%. y salmuera por dos veces. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar un producto bruto que se purificó por cromatografía en columna de resolución instantánea sobre gel de sílice (eluyente: PE/EA,EA%=0~5%~7%)para dar el compuesto del título (70 mg, 24%) en forma de un aceite incoloro. 1H R m N (300 MHz, CDCla) 5 ppm 4,56 - 4,27 (m, 2H), 2,19 - 1,91 (m, 2H), 1,89 - 1,76 (m, 2H), 1,59 - 1,50 (m, 2H), 0,87 (s, 9H), 0,04 (s, 6H). LC-MS: [M+H]+ = 217,4.
Compuesto intermedio 80.2: 4-metilbencenosulfonato de 3-((terc.-butildimetilsilil)oxi)ciclopentilo
Figure imgf000089_0002
A 0 °C, a una solución de compuesto 80.1 (230 mg, 1,063 mmol) y DMAP (156 mg, 1,276 mmol) en DCM (5 mL) se añadió Ts-Cl (223 mg, 1,169 mmol) en porciones. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche. La mezcla se lavó con agua y la fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título bruto (528 mg) en forma de un aceite amarillo claro. LC-MS: [M+H]+ = 371,3.
Compuesto intermedio 80.3: 3-bromo-1-(3-((terc.-butMdimetMsiMl)oxi)ciclopentM)-1H-mdol-5-carbomtrMo
Figure imgf000090_0001
La mezcla de compuesto 80.2 (528 mg bruto, 1,063 mmol), compuesto 2 (235 mg, 1,063 mmol) y CS2CO3 (519 mg, 1,595 mmol) en DMF (5 mL) se calentó a 90 °C durante 1 h. Luego, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EA tres veces. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró para dar un producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna de resolución instantánea sobre gel de sílice (eluyente: PE/EA, EA%=5%~7%~9%) para dar el compuesto del título (127 mg, 29%) en forma de un aceite incoloro.
1H RMN (300 MHz, CDCls) 5 ppm 7,90 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,51 - 7,42 (m, 2H), 4,98 - 4,78 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,35 - 2,23 (m, 1H), 2,16 - 2,06 (m, 1H), 1,96 - 1,79 (m, 3H), 0,95 (s, 9H), 0,10 (d, 6 H). LC-MS: [M+H]+ = 419,2.
Compuesto intermedio 80.4: Trans-3-(3-ammo-2-metMfeml)-1-(3-((terc.-butNdimetMsilM)oxi)ciclopentM)-1H-indol-5-carbonitrilo
Figure imgf000090_0002
A una mezcla de compuesto 80.3 (100 mg, 0,238 mmol) y 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (83 mg, 0,358 mmol) en el co-disolvente de i-PrOH/H2O (4 mL 10:1) se añadió Na2CO3 aq. 2 N (0,48 mL, 0,952 mmol) y Pd(PPha)2Cl2 (17 mg, 0,024 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 30 min bajo una atmósfera de N2 mediante microondas. Luego, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EA tres veces. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar un producto bruto que se purificó por TLC prep. (eluyente: PE/EA = 2:1) para dar el compuesto del título (70 mg, 60%) en forma de un aceite pardo. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 5 ppm 7,80 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 6,79 (t, 2H), 5,01 -4,78 (m, 1H), 4,46 (s, 1H), 2,63 - 2,47 (m, 1H), 2,27 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,05 - 1,99 (m, 1H), 1,92 - 1,83 (m, 2H), 0,89 (s, 9H), 0,09 (d, 6 H). LC-MS: [M+H]+ = 446,4.
Figure imgf000090_0003
La mezcla del compuesto 80.4 (55 mg, 0,113 mmol) en el co-disolvente de HCl 1 N (1,5 mL) y dioxano (1,5 mL) se calentó a 100 °C durante 1 h. Luego, la mezcla se basificó con NH3.H2O a pH=8~9. Se extrajo con EA 3 veces. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar un residuo que se purificó por HPLC prep. (NH3.H2O al 0 ,1 %/ACN/H2O) y se liofilizó para dar el compuesto del título. (12 mg, 29%) en fo r m a d e u n s ó l id o b la n c o . 1H R M N ( 400 M H z , D M S O -d a ) 5 p p m 7 ,84 (d , 1 H ) , 7 ,77 (s , 1 H ), 7 ,72 (d , 1 H ) , 7 ,51 (d d , 1 H ), 6 ,97 (t, 1 H ), 6 ,67 (d , 1 H ) , 6 ,57 (d d , 1 H ), 5 ,16 - 5 ,04 (m , 1 H ), 4 ,95 (d , 1 H ) , 4 ,91 (s , 2 H ) , 4 ,31 (m , 1 H ) , 2 ,47 (m , 1 H ) , 2 ,22 (m , 1 H ), 2 ,13 - 2 ,03 (m , 1 H ) , 1,98 (s , 3 H ) , 1,87 (m , 1 H ) , 1,81 (m , 2 H ) . L C - M S : [M H ]+ = 332 ,2.
Ejemplos 81 y 82
L o s c o m p u e s to s d e l t í t u lo s o n d o s e n a n t ió m e r o s q u e s e o b t ie n e n p o r s e p a r a c ió n q u ir a l d e l Ejemplo 80. N o s e d e te r m in ó e l e s té r e o a b s o lu to .
S e p a r a c ió n q u ir a l:
V is u a l iz a c ió n U V a 254 n m
C o lu m n a : A D - H , 30 x 150 m m 4 ,6 | jm
C a u d a l: 3 ,0 m L /m in
P r e s ió n : 100 b a r e s
D is o lv e n te A : M e O H
M o d i f ic a d o r 25 %
Ejemplo 81: 1H R M N ( 400 M H z , D M S O -d 6 ) 5 p p m 7 ,82 (d , 1 H ), 7 ,74 (s , 1 H ) , 7 ,70 (d , 1 H ), 7 ,49 (m , 1 H ) , 6 ,95 (m , 1 H ), 6 ,66 (d , 1 H ), 6 ,56 (m , 1 H ) , 4 ,99 - 5 ,16 (m , 1 H ) , 4 ,83 - 4 , 95 (m , 3 H ) , 4 ,29 (d , 1 H ), 2 ,42 - 2 ,48 (m , 1 H ) , 2 ,20 (m , 1 H ), 2 ,00 ­ 2 ,13 (m , 1 H ), 1,97 (s , 3 H ) , 1,72 - 1,90 (m , 3 H ) . L C - M S : [M H ]+ = 332 ,2. Ejemplo 82: 1H R M N ( 400 M H z , D M S O -d 6 ) 5 p p m 7 ,82 (d , 1 H ), 7 ,74 (s , 1 H ) , 7 ,70 (d , 1 H ) , 7 ,49 (m , 1 H ) , 6 ,95 (m , 1 H ) , 6 ,66 (d , 1 H ) , 6 ,56 (m , 1 H ), 4 ,99 - 5 ,16 (m , 1 H ), 4 ,83 - 4 ,95 (m , 3 H ) , 4 ,29 (d , 1 H ), 2 ,42 - 2 ,48 (m , 1 H ), 2 ,20 (m , 1 H ), 2 ,00 - 2 , 13 (m , 1 H ), 1,97 (s , 3 H ) , 1,72 - 1,90 (m , 3 H ) . L C - M S : [M H ]+ = 332 ,2.
L o s s ig u ie n te s c o m p u e s to s , id e n t i f ic a d o s e n la T a b la 2 , s e p r e p a r a r o n u t i l iz a n d o lo s p r o c e d im ie n to s g e n e r a le s , a s í c o m o lo s p r o c e d im ie n to s d e lo s e je m p lo s d e s c r i to s c o m o Ejemplo 80 c o n lo s m a te r ia le s d e p a r t id a y r e a c t iv o s a p r o p ia d o s . E l p r o d u c to s e p u r i f ic ó m e d ia n te H P L C p r e p a r a t iv a ( N H 3.H 2O a l 0 ,1 % /A C N /H 2 O ) p a r a d a r d o s is ó m e r o s q u e f ig u r a n a c o n t in u a c ió n .
T a b la 2
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0001
VI. FARMACOLOGIA Y UTILIDAD
C o m o h is to n a d e s m e t i la s a , L S D 1 p u e d e u n ir s e d ir e c ta m e n te a s u s s u s t r a to s (p . e j . , h is t o n a s m e t i la d a s H 3 K 4 ) y r e p r im i r / f o m e n t a r la t r a n s c r ip c ió n d e l g e n c o r r e s p o n d ie n te . P o r lo ta n to , f i j a r c o m o o b je t iv o L S D 1 r e p r e s e n ta u n a e s t r a te g ia a l t a m e n te a t r a c t iv a p a r a e l d e s a r r o l lo d e u n a n u e v a te r a p ia p a r a e l t r a ta m ie n t o d e m u c h a s f o r m a s d e c á n c e r e s . E n p a r t ic u la r , s e n e c e s i ta n m o lé c u la s d e b a jo p e s o m o le c u la r q u e in h ib a n la a c t iv id a d d e L S D 1. S e h a d e s c u b ie r t o a h o r a q u e lo s in h ib id o r e s d e L S D 1, ta l c o m o s e d e s c r ib e n e n la a c tu a l id a d , s o n ú t i le s p a r a f i ja r c o m o o b je t iv o L S D 1 p a r a e l t r a ta m ie n t o d e e n f e r m e d a d e s o t r a s to r n o s m e d ia d o s p o r L S D 1, e s p e c ia lm e n te c á n c e r e s .
L a u t i l id a d d e lo s c o m p u e s to s d e la p r e s e n te in v e n c ió n s e p u e d e d e m o s t r a r u t i l i z a n d o c u a lq u ie r a d e lo s s ig u ie n te s p r o c e d im ie n to s d e p r u e b a . S e e v a lu ó la c a p a c id a d d e lo s c o m p u e s to s d e la p r e s e n te in v e n c ió n e n c u a n to a s u c a p a c id a d d e in h ib i r la a c t iv id a d d e L S D 1 p a r a d e s m e t i la r la h is to n a H 3 l is in a 4 m o n o m e t i la d a e n p r e s e n c ia d e F A D e n e n s a y o s b io q u ím ic o s . L a c a p a c id a d d e lo s c o m p u e s to s d e la p r e s e n te in v e n c ió n d e in h ib i r la a c t iv id a d c e lu la r d e L S D 1 s e e v a lu ó a n a l iz a n d o e l n iv e l d e e x p r e s ió n d e g e n e s q u e r e g u la n la a c t iv id a d d e s m e t i la s a d e L S D 1 (p . e j. , C D 11 b ) , o m e t i la c ió n d e l is in a 4 d e h is t o n a H 3 e s p e c í f ic a p a r a la r e g ió n e n l ín e a s c e lu la r e s h u m a n a s . L a c a p a c id a d d e lo s c o m p u e s to s d e la p r e s e n te in v e n c ió n p a r a in h ib i r c á n c e r e s s e d e r iv ó d e s u c a p a c id a d p a r a m o d u la r la a c t iv id a d e n l ín e a s c e lu la r e s c a n c e r o s a s h u m a n a s q u e t ie n e n d e p e n d e n c ia e s p e c í f ic a p a r a la a c t iv id a d L S D 1 p a r a m a n te n e r el c r e c im ie n to c a n c e r o s o o m a n te n e r e l f e n o t ip o s im i la r a la s c é lu la s m a d r e (p . e j. , m e n o s d if e r e n c ia d a s ) .
Ensayo LC-MS FL-LSD1
C o m p u e s to s r e p r e s e n ta t iv o s d e la p r e s e n te in v e n c ió n s e d i lu y e r o n e n s e r ie y p o r s e p a r a d o 3 v e c e s e n D M S O p a ra o b t e n e r u n to ta l d e d o c e c o n c e n t r a c io n e s . L u e g o , lo s c o m p u e s to s d e p r u e b a e n c a d a c o n c e n t r a c ió n ( 100 n L d e c a d a u n o ) s e t r a n s f i r ie r o n a p la c a s P e r k in E lm e r P r o x iP la te 384 p lu s d e 384 p o c i l lo s m e d ia n te M o s q u i to ™ S o lu t io n s (5 |j L ) d e 0 ,8 n M , L S D 1 d e lo n g i tu d c o m p le ta y 0 ,5 j M d e F A D e n t a m p ó n d e r e a c c ió n ( T r is - H C l 40 m M , T r i t o n - X 100 a l 0 ,01 % , K C l 10 m M , D T T 1 m M ) s e a ñ a d ie r o n a lo s p o c i l lo s y lu e g o s e in c u b a r o n c o n e l c o m p u e s to d e p r u e b a d u r a n te 30 m in . S e a ñ a d ió u n a s o lu c ió n d e 5 j L d e 1 j M d e l s u s t r a to p e p t íd ic o H 3 K 4 m e 1 ( h is t o n a H 3 [1 - 21 ] - b io t in a ) e n ta m p ó n d e r e a c c ió n a c a d a r e a c c ió n in ic ia d a . L o s c o m p o n e n te s f in a le s e n la s o lu c ió n d e r e a c c ió n in c lu y e n F L -L S D 1 0 ,4 n M , F A D 0 ,25 j M y p é p t id o H 3 K 4 m e 1 0 ,5 j M c o n c o n c e n t r a c ió n v a r ia b le d e lo s c o m p u e s to s . U n c o n t r o l p o s i t iv o c o n s is t í a d e la e n z im a , f A d 0 ,25 j M y s u s t r a to 0 ,5 j M e n a u s e n c ia d e l c o m p u e s to d e p r u e b a , y u n c o n t r o l n e g a t iv o c o n s is t í a e n s u s t r a to 0 ,5 j M ú n ic a m e n te . C a d a u n a d e la s r e a c c io n e s s e in c u b ó a te m p e r a t u r a a m b ie n te d u r a n te 60 m in y lu e g o s e d e tu v o m e d ia n te la a d ic ió n d e 3 j L d e s o lu c ió n d e e x t in c ió n ( T F A a l 2 ,5 % c o n d 4 - S A H 320 n M ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e c e n t r i f u g ó ( c e n t r í f u g a 5810 d e E p p e n d o r f , R o to r A - 4 - 62 ) d u r a n te 1 m in a 2000 rp m y s e le y ó e n u n e s p e c t r ó m e t r o d e m a s a s c o n t r ip le c u a d r u p o lo A P I 4000 c o n n e b u l iz a d o r T u r b u lo n ( A p p l ie d B io s y s te m ) a c o p la d o c o n U F L C P r o m in e n c e ( S h im a d z u ) . L a r e la c ió n d e c o n v e r s ió n d e l s u s t r a to H 3 K 4 m e 1 a l p r o d u c to H 3 K 4 m e 0 s e c a lc u ló d iv id ie n d o e l á r e a d e p ic o d e l p é p t id o H 3 K 4 m e 0 p o r e l á r e a d e p ic o to ta l d e to d o s e s o s d o s p é p t id o s a s u m ie n d o q u e la e f ic ie n c ia d e io n iz a c ió n d e e s o s p é p t id o s e s la m is m a . A c o n t in u a c ió n , lo s d a to s s e a ju s ta r o n a u n a e c u a c ió n d e r e s p u e s ta a la d o s is u t i l iz a n d o e l p r o g r a m a H e l io s p a r a o b te n e r lo s v a lo r e s d e C I50 d e l c o m p u e s to d e p ru e b a .
Ensayo CD11b FACS
C o m p u e s to s r e p r e s e n ta t iv o s d e la p r e s e n te in v e n c ió n s e d i lu y e r o n e n s e r ie y p o r s e p a r a d o 5 v e c e s e n D M S O p a ra o b t e n e r u n to ta l d e 6 c o n c e n t r a c io n e s . A c o n t in u a c ió n , s e a ñ a d ie r o n lo s c o m p u e s to s a c é lu la s T h p 1 c u lt iv a d a s e n u n a p la c a d e f o n d o r e d o n d o d e 96 p o c i l lo s ( C o s ta r , n ° d e c a t. 3099 ) a u n a d i lu c ió n 1 :1000 p a r a o b te n e r la c o n c e n t r a c ió n m á s a lta d e 10 j M . L a s c é lu la s s e c u lt iv a r o n a d ic io n a lm e n te d u r a n te 96 h a n te s d e l p r o c e d im ie n to F A C S .
P r o to c o lo F A C S : F A C S s e r e a l iz ó m e d ia n te c i t o m e t r ía d e f lu jo e s tá n d a r . L a s c é lu la s s e r e c o g ie r o n y s e la v a r o n c o n t a m p ó n F A C S d o s v e c e s ( F B S in a c t iv a d o p o r c a lo r a l 2 % e n P B S ) e n u n a p la c a d e 96 p o c i l lo s y s e t iñ e r o n c o n a n t ic u e r p o c o n t r a C D 11 b , o c o n t r o l d e is o t ip o , lu e g o s e la v a r o n c o n t a m p ó n F A C S 3 v e c e s a n te s d e le e r e n G u a v a 8 H T ( M e r c k M i l l ip o r e ) . L o s r e s u l ta d o s s e a n a l iz a r o n u t i l iz a n d o F lo w jo , y s e c a lc u ló y n o r m a l iz ó la f lu o r e a n c ia m e d ia p a r a la s c é lu la s t r a ta d a s c o n D M S O . A c o n t in u a c ió n , s e a n a l iz ó e l v a lo r d e v e c e s m e d ia n te G r a p h p a d P r is m y s e a ju s tó a u n a c u r v a d e r e s p u e s ta a la d o s is p a r a o b te n e r e l v a lo r d e C I50 d e l c o m p u e s to d e p r u e b a . A n t ic u e r p o s p a ra F A C S : c a d e n a k d e Ig G 1 d e ra tó n P E ( B D B io s c ie n c e , n ° 555749 ) , a n t i C D 11 b h u m a n o d e r a tó n P E ( B D B io s c ie n c e , n ° 555388 )
Ensayo de qPCR de CD11 b
C o m p u e s to s r e p r e s e n ta t iv o s d e la p r e s e n te in v e n c ió n s e d i lu y e r o n e n s e r ie y p o r s e p a r a d o 5 v e c e s e n D M S O p a ra o b t e n e r u n to ta l d e 6 c o n c e n t r a c io n e s . A c o n t in u a c ió n , lo s c o m p u e s to s s e a ñ a d ie r o n a c é lu la s M o lm 13 c u lt iv a d a s e n p la c a s d e 24 p o c i l lo s c o n u n a d i lu c ió n 1 :1000 p a r a o b t e n e r la c o n c e n t r a c ió n m á s e le v a d a d e 10 j M . L a s c é lu la s s e c u lt iv a r o n a d ic io n a lm e n te d u r a n te la n o c h e a n te s d e q u e s e r e c o g ie r a e l A R N p a r a e l e n s a y o d e q P C R
E l A R N s e e x t r a jo u t i l iz a n d o e l M in i K it R N e a s y ( Q ia g e n ) . L a c a l id a d d e l A R N s e c o n f ir m ó c o n N a n o d r o p . E l a n á l is is d e R T - P C R e n t ie m p o re a l s e r e a l iz ó e n u n S is te m a d e D e te c c ió n d e S e c u e n c ia A B I P r is m 7900 u t i l iz a n d o la M e z c la M a e s t r a d e P C R S Y B R G r e e n ( A p p l ie d B io s y s te m s , F o s te r C ity , E E .U U .) . L a e x p r e s ió n r e la t iv a d e C D 11 b s e d e te c tó u t i l iz a n d o c e b a d o r e s e s p e c í f ic o s p a r a la s e c u e n c ia y s e n o r m a l iz ó f r e n te a a c t in a . L a e x p r e s ió n d e C D 11 b e n la s c é lu la s t r a ta d a s c o n c o m p u e s to s e n o r m a l iz ó lu e g o a la p r o p o r c ió n d e c é lu la s t r a ta d a s c o n D M S O . E l a u m e n to d e l n iv e l d e A R N m d e C D 11 b d e s p u é s d e l t r a ta m ie n t o d e c o m p u e s to s r e p r e s e n ta t iv o s d e la p r e s e n te in v e n c ió n r e f le ja r á la in h ib ic ió n d e la a c t iv id a d d e L S D 1. s e c u e n c ia d e l c e b a d o r d e q P C R c o m o s ig u e : P a r a c e b a d o r D ir e c to d e C D 11 b T G A T G C T G T T C T C T A C G G G G , c e b a d o r In v e r s o A G A G A G C T T G G A G C C T G C T A ; p a r a A c t in a , c e b a d o r D ir e c to G A T C A T T G C T C C T C C T G A G C ; c e b a d o r In v e r s o : A C T C C T G C T T G C T G A T C C A C
Ensayo ChIP-qPCR de la región diana
C é lu la s M o lm 13 s e t r a ta r o n c o n c o m p u e s to s r e p r e s e n ta t iv o s d u r a n te la n o c h e . D e s p u é s , la s c é lu la s s e t r a ta r o n c o n m e d io d e c u lt iv o r e c ie n te q u e c o n te n ía fo r m a ld e h íd o a l 1 % d u r a n te 10 m in y s e la v a r o n d o s v e c e s c o n in h ib id o r e s d e p r o te a s a q u e c o n t ie n e n P B S e n f r ia d o c o n h ie lo . S e d im e n to s c e lu la r e s s e r e s u s p e n d ie r o n e n ta m p ó n d e l is is S D S q u e t a m b ié n c o n te n ía in h ib id o r e s d e p r o te a s a ( 200 |j L d e ta m p ó n d e l is is p o r c a d a 1 x 106 c é lu la s ) y s e in c u b a r o n e n h ie lo d u r a n te 10 m in . E l l is a d o c e lu la r s e s o m e t ió a u l t r a s o n id o s ( 12 W d u r a n te 10 s , s e is v e c e s ) p a r a c o r ta r e l A D N a lo n g i tu d e s d e e n t r e 100 y 500 p b . P o s te r io r m e n te , s e r e a l iz ó e l C h IP d e a c u e r d o c o n la s in s t r u c c io n e s d e l k i t d e e n s a y o d e C h IP ( M i l l ip o r e , n ° 17 - 295 ) u t i l iz a n d o a n t ic u e r p o s c o n t r a H 3 k 4 M e 1 ( A b c a m , n ° a b 8895 ) H 3 K 4 M e 2 ( M i l l ip o r e , n ° 05 - 790 ) , H 3 K 4 M e 2 y H 3 to ta l ( C e l l s ig n a l in g , n ° 2650 ) . S e u t i l iz ó A D N e lu id o p a r a q P C R . P a r a e l a n á l is is d e C h IP -q P C R , e l n iv e l d e u n ió n r e la t iv o d e c a d a u n o d e lo s g e n e s c o n m e t i la c ió n d e h is t o n a s s e n o r m a l iz ó f r e n te a l n iv e l d e u n ió n c o n H 3 to ta l . E l n iv e l d e u n ió n r e le v a n te d e H 3 K 4 M e 1 a la r e g ió n d e p r o m o to r d e C D 11 b /L IL R A 5 d e s p u é s d e l t r a ta m ie n t o c o n c o m p u e s to s e n o r m a l iz ó a la p r o p o r c ió n d e c é lu la s t r a ta d a s c o n D M S O . L a in h ib ic ió n d e la a c t iv id a d d e L S D 1 m e d ia d a p o r c o m p u e s to s r e p r e s e n ta t iv o s s e r e f le ja r á e n la d is m in u c ió n d e l n iv e l d e u n ió n d e H 3 K 4 M e 1 a la r e g ió n d e p r o m o to r / p o te n c ia d o r d e lo s g e n e s d ia n a d e L S D 1 C D 11 b /L IL R A 5.
Ensayo de anti-proliferación en células Molm13
C é lu la s m ie lo id e s d e le u c e m ia a g u d a M o lm 13 s e c u lt iv a r o n u t i l iz a n d o c o n d ic io n e s e s tá n d a r e s d e c u lt iv o c e lu la r e n m e d io R P M I - 1640 ( In v i t r o g e n , C a t n ° 11875 ) c o m p le m e n ta d o c o n F B S a l 10 % ( In v i t r o g e n , c a t n ° 10099 - 141 ) e n in c u b a d o r a h u m id if ic a d a a 37 ° C , 5 % d e C O 2. P a r a e v a lu a r e l e fe c to d e la in h ib ic ió n d e L S D 1 e n la p r o l i fe r a c ió n c e lu la r , la s c é lu la s q u e c r e c e n e x p o n e n c ia lm e n te s e s e m b r a r o n a u n a d e n s id a d d e 2 * 10 3 c é lu la s /p o c i l lo e n p la c a s d e 96 p o c i l lo s ( C o r n in g , n ° d e c a t 3603 ) . D e s p u é s d e la s ie m b r a c e lu la r , s e a ñ a d ió u n c o m p u e s to d e la p r e s e n te in v e n c ió n a l m e d io c e lu la r ( e n c o n c e n t r a c io n e s q u e v a r ía n d e 0 a 100 j M , s e r ie d e d i lu c io n e s 3 x ) . D e s p u é s d e 6 d ía s , s e a ñ a d ió b r i l lo d e t í t u lo d e c é lu la s d e 100 j l / p o c i l l o ( P r o m e g a , c a t. n ° G 7573 ) a l c u l t iv o c e lu la r y s e le y ó la lu m in is c e n c ia e n E n v is io n (Pelkin Elmer) p a r a d e t e r m in a r la s c é lu la s v ia b le s . S e c a lc u ló e l p o r c e n ta je d e in h ib ic ió n f r e n te a la s m u e s t r a s t r a ta d a s c o n D M S O . A c o n t in u a c ió n , lo s d a to s s e a ju s ta r o n a u n a c u r v a d e r e s p u e s ta a la d o s is u t i l iz a n d o e l p r o g r a m a P r is m p a r a o b te n e r la C I50.
Ensayo de anti-formación de colonias en células Molm13
S e s e m b r a r o n c é lu la s M o lm 13 p a r a la fo r m a c ió n d e c o lo n ia s e n u n a p la c a d e 48 p o c i l lo s u t i l iz a n d o u n a c o n d ic ió n d e e n s a y o e s tá n d a r c o n m e d io d e b a s e d e m e t i lc e lu lo s a h u m a n a ( R & D s y s te m s , n ° H S C 002 ) , a u n a d e n s id a d d e 250 c é lu la s /p o c i l lo . L o s c o m p u e s to s r e p r e s e n ta t iv o s d e la p r e s e n te in v e n c ió n s e d i lu y e r o n e n s e r ie a 5 v e c e s d u r a n te 6 p u n to s y s e a ñ a d ie r o n a l m e d io d e m e t i lc e lu lo s a ju n t o c o n la s c é lu la s p a r a d a r la c o n c e n t r a c ió n f in a l m á s a lta a 10 u M . E l v o lu m e n to ta l d e m e d io d e m e t i lc e lu lo s a e n c a d a u n o d e lo s p o c i l lo s e s d e 300 u l. L a s p la c a s s e in c u b a r o n e n u n a in c u b a d o r a a 37 ° C d u r a n te 8 d ía s a n te s d e q u e s e c o n ta r a n la s c o lo n ia s . L a in h ib ic ió n d e la fo r m a c ió n d e c o lo n ia s e n c a d a u n a d e la s d o s is s e c a lc u ló d iv id ie n d o e l n ú m e r o d e c o lo n ia s e n c a d a u n o d e lo s p o c i l lo s t r a ta d o s c o n c o m p u e s to s p o r e l p o c i l lo t r a ta d o c o n D M S O . L u e g o , s e in t r o d u je r o n la s r e la c io n e s e n e l s o f tw a r e G r a p h p a d p r is m p a r a g e n e r a r u n a c u r v a d e d o s is - r e s p u e s ta p a r a o b te n e r u n a C I50
Análisis de las Propiedades Farmacocinéticas
L a s p r o p ie d a d e s f a r m a c o c in é t ic a s d e lo s c o m p u e s to s s e g ú n s e d iv u lg a n e n la p r e s e n te s e p u e d e n d e te r m in a r u t i l iz a n d o e l p r o to c o lo d e s c r i to a c o n t in u a c ió n .
S e d is o lv ió u n c o m p u e s to r e p r e s e n ta t iv o d e la p r e s e n te in v e n c ió n e n u n 10 % d e P E G 300 , 10 % d e S o lu to 1H S 15 y 80 % d e ta m p ó n a c e ta to p H 4 ,65 p a r a g e n e r a r u n a c o n c e n t r a c ió n f in a l d e 0 ,2 m g /m L p a r a la a d m in is t r a c ió n in t r a v e n o s a ( IV ) y o ra l (P O ) .
P a r a lo s e s tu d io s P K e n ra ta s , s e u t i l iz a r o n e n to ta l t r e s r a ta s S p r a g u e D a w le y m a c h o p a r a c a d a e s tu d io P K IV y P O e n ra ta s , r e s p e c t iv a m e n te . L a s o lu c ió n d e la f o r m u la c ió n s e a d m in is t r ó m e d ia n te u n ú n ic o b o lo IV a 1 m g /k g y u n a ú n ic a s o n d a o ra l ( P O ) a 2 m g /k g ,
r e s p e c t iv a m e n te . S e r e c o g ie r o n m u e s t r a s d e s a n g r e ( a p r o x im a d a m e n t e 150 j L ) m e d ia n te u n a c á n u la y u g u la r e n lo s m o m e n to s a p r o p ia d o s .
P a r a e l e s tu d io d e P K e n r a to n e s s e u t i l iz ó u n to ta l d e d o c e r a to n e s IC R m a c h o s p a r a e l e s tu d io IV y P O , r e s p e c t iv a m e n te . L a s o lu c ió n d e la f o r m u la c ió n s e a d m in is t r ó m e d ia n te u n ú n ic o b o lo IV a 1 m g /k g y u n a ú n ic a s o n d a o r a l ( P O ) a 2 m g /k g , r e s p e c t iv a m e n te . S e r e c o g ie r o n m u e s t r a s d e s a n g r e ( a p r o x im a d a m e n t e 150 j L ) m e d ia n te p u n c ió n r e t r o o r b i ta l ( - 150 j L / r a t ó n ) d e s p u é s d e a n e s te s ia r le s c o n is o f lu r a n o o m e d ia n te p u n c ió n c a r d ía c a ( r e c o le c c ió n te r m in a l ) e n m o m e n to s a p r o p ia d o s (n = 3 ).
L a s m u e s t r a s s e r e c o g ie r o n e n t u b o s q u e c o n te n ía n K 3 - E D T A y s e a lm a c e n a r o n e n h ie lo h a s ta q u e s e c e n t r i f u g a r o n . L a s m u e s t r a s d e s a n g r e s e c e n t r i f u g a r o n a a p r o x im a d a m e n te 8000 rp m d u r a n te 6 m in a 2 - 8 ° C y e l p la s m a r e s u l ta n te s e s e p a r ó y s e a lm a c e n ó c o n g e la d o a a p r o x im a d a m e n te - 80 ° C . D e s p u é s d e a ñ a d i r e l p a t r ó n in te r n o , la s m u e s t r a s d e p la s m a s e c u a n t i f ic a r o n m e d ia n te L C - M s /M S u t i l i z a n d o la c u r v a d e c a l ib r a c ió n . P a r á m e t r o s f a r m a c o c in é t ic o s q u e in c lu y e n e l á r e a b a jo la c u r v a d e c o n c e n t r a c ió n ( A U C ) , e l t ie m p o m e d io d e p e r m a n e n c ia ( M R T ) , e l a c la r a m ie n to p la s m á t ic o (C I) , e l v o lu m e n d e d is t r ib u c ió n e n e s ta d o e s ta c io n a r io (V d s s ) , la s e m iv id a d e e l im in a c ió n ( t 1/2), la c o n c e n t r a c ió n m á x im a ( C m á x ) , e l t ie m p o d e c o n c e n t r a c ió n m á x im a ( T m á x ) y la b io d is p o n ib i l id a d o r a l (F % ) s e c a lc u la r o n u t i l iz a n d o la s s ig u ie n te s e c u a c io n e s :
Figure imgf000095_0001
t es el tiempo y C es la concentración plasmática en el momento (t);
La dos¡s¡v es la dosis para administración intravenosa; y la dosisorai es la dosis para la administración oral.
Cl =Dose JAUC
Vdss = Cl * MRT
F % = (Dosisiv X AUCofai) /Dosis X A U C ,,) X 100%
Protocolo para el Ensayo de Solubilidad en Equilibrio de Alto Rendimiento
Los compuestos de la presente invención se solubilizaron primero a 10 mM en DMSO puro. A continuación, se transfirieron 20 pL de cada una de las soluciones madre de DMSO a 6 pocillos en una placa de 96 pocillos. El disolvente DMSO se secó con un evaporador de disolvente GeneVac a 30 °C, vacío de 1 mbar durante 1 h. Después de la adición de 200 pL de soluciones tampón (pH 6,8 o FaSSIF), la placa se selló y se agitó a 160 rpm durante 24 h a ta. La placa se centrifugó a 3750 rpm durante 20 min, 5 pL de sobrenadante se mezclan con 495 pL de MeOH/H2O (1:1). Se prepararon soluciones madre 0,01 pM, 0,1 pM, 1 pM, 10 pM mediante una serie de diluciones para las curvas de calibración. El sobrenadante se cuantificó mediante HPLC o LC/MS utilizando la curva de calibración. La solubilidad en equilibrio de alto rendimiento se determinó basándose en la concentración del sobrenadante.
Estudios de eficacia en modelo xenógrafo de ratón
Todos los experimentos realizados se efectuaron en ratones Nude-nu atímicos hembras en una instalación certificada por AAALAC. Los animales se mantuvieron en condiciones SPF en jaulas de ventilación individuales a temperatura y humedad constantes (es decir, 20-26 °C; 40-70%) con 5 o menos animales en cada jaula. Los animales tenían libre acceso a alimento granulado seco esterilizado por irradiación y agua potable estéril. Todos los procedimientos y protocolos fueron aprobados por el Comité Institucional de Cuidado y Uso Animal e interal.
Las células de leucemia MV4: 11 o HL60 se cultivaron en medio RPMI-1640 (Gibco; 11875-093) complementado con FBS al 10% (Gibco; 10099-141) y Pen Strep al 1% (Gibco; 15140-122) a 37 °C en una atmósfera de 5% de CO2 en el aire. Las células se mantuvieron en cultivos en suspensión a concentraciones entre 0,5 - 2 x 106 células/ml. Las células se dividieron a 1:5 cada 2-4 días. Para establecer modelos de xenoinjerto de tumores se recogieron las células, suspendidas en PBS, se mezclaron con Matrigel (BD Bioscience) a una relación en volumen de 1:1 a una concentración de 1x108 células/mL y después se inyecta por vía subcutánea en el flanco derecho de ratones BALB/c ratones inmunológicamente deficientes (River Vital) a una concentración de 5x106 células por animal.
El compuesto se formuló como una suspensión en metilcelulosa (MC) al 0,5% y Tween 80 al 0,5% en tampón 50 mM pH 6,8 (preparado en casa de acuerdo con la USP) y se administró por vía oral por sonda a dosis específicas.
El tratamiento se inició cuando el volumen del tumor medio alcanzó 100-300 mm3. El crecimiento de los tumores y los pesos corporales se controlaron a intervalos regulares. Los dos diámetros más grandes, anchura (W) y longitud (L), de los tumores de xenoinjerto se midieron manualmente con calibradores y se estimó el volumen del tumor utilizando la fórmula: 0,5 x L x W2
Cuando corresponde, los resultados se presentan como media ± EMT. Los gráficos y el análisis estadístico se realizaron utilizando GraphPad Prism 6.00 (software GraphPad). Se analizaron estadísticamente los datos de cambio de peso corporal y de tumores. Si las varianzas en los datos se distribuyeron normalmente (test de Bartlett para varianzas iguales), los datos se analizaron utilizando ANOVA de una vía con el test post hoc de Dunnet para comparar el grupo de tratamiento con el de control. El test post hoc de Tukey se utilizó para la comparación intragrupo. De lo contrario, se utilizó el test clasificado de Kruskal-Wallis post hoc de Dunn.
Como medida de eficacia, el valor% T/C se calcula al final del experimento de acuerdo con:
(Avolumen tumortratado/volumen tumorcontrol)*100
La regresión del tumor se calculó de acuerdo con:
-Avolumen tumortratado/volumen tumortratado al inciiol)*100
E n lo s c a s o s e n d o n d e A v o lú m e n e s tu m o r a le s r e p r e s e n ta n e l v o lu m e n m e d io d e l t u m o r e n e l d ía d e e v a lu a c ió n m e n o s e l v o lu m e n m e d io d e l t u m o r a l c o m ie n z o d e l e x p e r im e n to .
L o s E je m p lo s e je m p l i f ic a d o s d e s c r i t o s a c o n t in u a c ió n s e t e s ta r o n e n lo s e n s a y o s d e L C - M S y e l e n s a y o d e C D 11 b F A C S d e s c r i t o s a n t e r io r m e n te y s e e n c o n t r ó q u e te n ía n a c t iv id a d in h ib id o r a d e L S D 1. S e o b s e r v ó u n in t e r v a lo d e v a lo r e s C I50 d e < 1 |j M ( 1000 n M ) .
L a T a b la 3 q u e f ig u r a a c o n t in u a c ió n e n u m e r a v a lo r e s C I50 e n a ) e n s a y o c a l i f ic a d o d e C L - E M y /o ( b ) e n s a y o a n t i p r o l i fe r a t iv a e n c é lu la s m o lm 13 y /o ( c ) e n s a y o d e C D 11 b F A C S p a r a lo s s ig u ie n te s e je m p lo s :
T a b la 3
Figure imgf000096_0001
P o r c o n s ig u ie n te , s e h a e n c o n t r a d o q u e lo s c o m p u e s to s d e la p r e s e n te in v e n c ió n in h ib e n L S D 1 y , p o r lo ta n to , s o n ú t i le s e n e l t r a ta m ie n t o d e e n fe r m e d a d e s o t r a s to r n o s a s o c ia d o s c o n L S D 1 , q u e in c lu y e n , p e r o n o s e l im i ta n a l in fo m a d e c é lu la s B , le u c e m ia m ie lo id e a g u d a , c á n c e r g á s t r ic o , c a r c in o m a h e p a to c e lu la r , c á n c e r d e p r ó s ta ta , c a r c in o m a d e mama, neuroblastoma, glioblastoma, carcinoma nasofaríngeo, cáncer de colon, cáncer de vesícula biliar, cáncer de esófago, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, carcinoma de endometrio y sarcomas de tejidos blandos, tales como rabdomiosarcoma (RMS), condrosarcoma, osteosarcoma, sarcoma de Ewing, fibrosis hepática y anemia de células falciformes.
V. COMPOSICIONES Y COMBINACIONES FARMACÉUTICAS
Los compuestos de la presente invención se utilizan típicamente como una composición farmacéutica (p. ej., un compuesto de la presente invención y al menos un soporte farmacéuticamente aceptable). Un "soporte (diluyente o excipiente) farmacéuticamente aceptable" se refiere a medios generalmente aceptados en la técnica para el suministro de agentes biológicamente activos a animales, en particular mamíferos, incluyendo, generalmente reconocidos como disolventes seguros (GRAS), medios de dispersión, revestimientos, tensioactivos, antioxidantes, conservantes (p. ej., agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, agentes retardadores de la absorción, sales, conservantes, estabilizadores de fármacos, aglutinantes, agentes tampón (p. ej., ácido maleico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido acético, bicarbonato de sodio, fosfato de sodio y similares), agentes de desintegración, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, colorantes y similares y combinaciones de los mismos, como sabrán los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Allen, LV, Jr. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volúmenes), 22a Edición, Pharmaceutical Press (2012). Para los fines de esta invención, los solvatos y los hidratos se consideran composiciones farmacéuticas. que comprenden un compuesto de la presente invención y un disolvente (es decir, solvato) o agua (es decir, hidrato).
Las formulaciones se pueden preparar utilizando procedimientos convencionales de disolución y mezcladura. Por ejemplo, la sustancia farmacológica a granel (es decir, compuesto de la presente invención o forma estabilizada del compuesto (p. ej., un complejo con un derivado de ciclodextrina u otro agente complejante conocido)) se disuelve en un disolvente adecuado en presencia de uno o más de los excipientes arriba descritos.
Los compuestos de esta invención se pueden administrar para cualquiera de los usos descritos en la presente por cualquier medio adecuado, por ejemplo, por vía oral, tales como comprimidos, cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o de liberación prolongada), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones (incluidas nanosuspensiones, microsuspensiones, dispersiones secadas por pulverización), jarabes y emulsiones; por vía sublingual; por vía bucal, por vía parenteral, tal como mediante inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular o intraesternal, o técnicas de infusión (p. ej., como soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas inyectables estériles); por vía nasal, incluida la administración a las membranas nasales, tal como mediante un aerosol de inhalación; por vía tópica, tal como en forma de una crema o pomada; o por vía rectal, tal como en forma de supositorios. Pueden administrarse solos, pero generalmente se administrarán con un soporte farmacéutico seleccionado en base a la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica estándar.
El compuesto de la presente invención se formula típicamente en formas de dosificación farmacéuticas para proporcionar una dosificación fácilmente controlable del fármaco y para dar al paciente un producto elegante y fácilmente manejable. El régimen de dosificación de los compuestos de la presente invención variará, por supuesto, dependiendo de factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y vía de administración; la especie, edad, sexo, salud, condición médica y peso del receptor; la naturaleza y extensión de los síntomas; el tipo de tratamiento concurrente; la frecuencia del tratamiento; la vía de administración, la función renal y hepática del paciente y el efecto deseado. Los compuestos de esta invención pueden administrarse en una sola dosis diaria, o la dosis diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día.
En determinados casos, puede ser ventajoso administrar el compuesto de la presente invención en combinación con al menos un agente farmacéutico (o terapéutico) adicional, como otros agentes anticancerígenos, inmunomoduladores, agentes antialérgicos, agentes anti-náuseas ( o antieméticos), analgésicos, agentes citoprotectores y combinaciones de los mismos.
La expresión "terapia de combinación" se refiere a la administración de dos o más agentes terapéuticos para tratar una enfermedad, trastorno o afección terapéutica descrita en la presente invención. Tal administración engloba la coadministración de estos agentes terapéuticos de una manera sustancialmente simultánea, tal como en una única cápsula que tiene una proporción fija de los principios activos. Alternativamente, tal administración abarca la coadministración en múltiples o en recipientes separados (p. ej., cápsulas, polvos y líquidos) para cada uno de los ingredientes activos. El compuesto de la presente invención y agentes terapéuticos adicionales se pueden administrar mediante la misma vía de administración o mediante diferentes vías de administración. Los polvos y/o líquidos se pueden reconstituir o diluir hasta una dosis deseada antes de la administración. Además, tal administración también engloba el uso de cada tipo del agente terapéutico de una manera secuencial, ya sea aproximadamente a la vez o en momentos diferentes. En cada caso, la pauta de tratamiento proporcionará efectos beneficiosos de la combinación farmacológica para tratar las afecciones o trastornos descritos en la presente.
Agentes quimioterapéuticos generales considerados para uso en terapias de combinación incluyen anastrozol (Arimidex®), bicalutamida (Casodex®), sulfato de bleomicina (Blenoxane®), busulfán (Myleran®), inyección de busulfano (Busulfex®), capecitabina (Xeloda®), N4- pentoxicarbonil-5-desoxi-5-fluorocitidina, carboplatino Algunos pacientes pueden experimentar reacciones alérgicas a los compuestos de la presente invención y/o otro(s) agente(s) anticanceroso(s) durante o después de la administración; por lo tanto, a menudo se administran agentes antialérgicos para minimizar el riesgo de una reacción alérgica. Agentes antialérgicos adecuados incluyen corticosteroides (Knutson, S., et al., PLoS One, DOI: 10.1371/journal.pone.0111840 (2014)), tales como dexametasona (p. ej., Decadron®), beclometasona (p. ej., Beclovent®), hidrocortisona (también conocida como cortisona, succinato sódico de hidrocortisona, fosfato sódico de hidrocortisona y se vende bajo los nombres comerciales Ala-Cort®, fosfato de hidrocortisona, Solu-Cortef®, Hydrocort Acetate® y Lanacort®), prednisolona (vendida bajo los nombres comerciales Delta -Cortel®, Orapred®, Pediapred® y Prelone®), prednisona (vendida bajo los nombres comerciales Deltasone®, Liquid Red®, Meticorten® y Orasone®), metilprednisolona (también conocida como 6-metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, succinato sódico de metilprednisolona, vendido bajo los nombres comerciales Duralone®, Medralone®, Medrol®, M-Prednisol® y Solu-Medrol®); antihistamínicos, tales como difenhidramina (p. ej., Benadryl®), hidroxizina y ciproheptadina; y broncodilatadores, tales como los agonistas del receptor beta-adrenérgico, albuterol (p. ej., Proventil®) y terbutalina (Brethine®).
Inmunomoduladores de particular interés para combinaciones con los compuestos de la presente invención incluyen uno o más de: un activador de una molécula coestimuladora o un inhibidor de una molécula de punto de control inmunológico (p. ej., uno o más inhibidores de PD-1, PD-L1, LAG -3, TIM-3 o CTLA4) o cualquier combinación de los mismos.
En determinadas realizaciones, el inmunomodulador es un activador de una molécula coestimuladora. En una realización, el agonista de la molécula coestimuladora se elige de un agonista (p. ej., un anticuerpo agonista o un fragmento de unión a antígeno del mismo, o una fusión soluble) de ligando OX40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 o CD83.
En determinadas realizaciones, el inmunomodulador es un inhibidor de una molécula de punto de control inmunológico. En una realización, el inmunomodulador es un inhibidor de PD-1, PD-L1, PD-L2, C T L a 4 , TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 y/o TGFR beta. En una realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunológico inhibe PD-1, PD-L1, LAG-3, TIM-3 o CTLA4, o cualquier combinación de los mismos. El término "inhibición" o "inhibidor" incluye una reducción en un determinado parámetro, p. ej., una actividad, de una molécula dada, p. ej., un inhibidor del punto de control inmunológico. Por ejemplo, la inhibición de una actividad, p. ej., una actividad de PD-1 o PD-L1, de al menos 5%, 10%, 20%, 30%, 40% o más está incluida en este término. Por lo tanto, no es necesario que la inhibición sea del 100%.
Algunos pacientes pueden experimentar náuseas durante y después de la administración del compuesto de la presente invención y/u otro(s) agente(s) anticanceroso(s); por lo tanto, se utilizan antieméticos para prevenir las náuseas (estómago superior) y vómitos. Anti-eméticos adecuados incluyen aprepitant (Emend®), ondansetron (Zofran®), granisetron HCI (Kytril®), lorazepam (Ativan®, dexametasona (Decadron®), proclorperazina (Compazine®), casopitant (Rezonic® y Zunrisa®), y combinaciones de los mismos.
A menudo se prescribe medicación para aliviar el dolor experimentado durante el periodo de tratamiento para hacer que el paciente esté más cómodo. A menudo se utilizan analgésicos sin receta médica tales como Tylenol®. Sin embargo, los analgésicos opioides tales como hidrocodona/paracetamol o hidrocodona/acetaminofeno (por ejemplo, Vicodin®), morfina (por ejemplo, Astramorph® o Avinza®), oxicodona (por ejemplo, OxyContin® o Percocet®), clorhidrato de oximorfona (Opana®), y fentanilo (por ejemplo, Duragesic®) también son útiles para el dolor moderado o grave.
En un intento de proteger las células normales de la toxicidad del tratamiento y de limitar la toxicidad a los órganos, se pueden utilizar como una terapia complementaria agentes citoprotectores (tales como neuroprotectores, antioxidantes, cardioprotectores, neutralizadores de la extravasación de antraciclina, nutrientes y similares). Agentes citoprotectores adecuados incluyen amifostina (Ethyol®), glutamina, dimesna (Tavocept®), mesna (Mesnex®), dexrazoxano (Zinecard® o Totect®), xaliprodeno (Xaprila®), y leucovorina (tambien conocida como laucovorina cálcica, ácido folínico y ácido folínico).
La estructura de los compuestos activos identificados con números de código, denominaciones comerciales o genéricas se puede consultar en la edición actual del compendio estándar «The Merck Index» o en bases de datos, por ejemplo, Patents International (por ejemplo, IMS World Publications).
En una realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la presente invención (p. ej., un compuesto de la presente invención) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un soporte farmacéuticamente aceptable adecuado para la administración a un sujeto humano o animal, ya sea solo o junto con otros agentes anticancerígenos.
En una realización, la presente divulgación proporciona métodos para tratar sujetos humanos o animales que padecen una enfermedad celular proliferativa, tal como el cáncer. La presente invención proporciona métodos para tratar a un s u je to h u m a n o o a n im a l q u e n e c e s i ta u n t r a ta m ie n t o d e e s te t ip o , q u e c o m p r e n d e a d m in is t r a r a l s u je to u n a c a n t id a d te r a p é u t ic a m e n t e e f ic a z d e u n c o m p u e s to d e la p r e s e n te in v e n c ió n (p . e j. , u n c o m p u e s to d e la p r e s e n te in v e n c ió n ) o u n a s a l fa r m a c é u t ic a m e n t e a c e p ta b le d e l m is m o , y a s e a s o lo o e n c o m b in a c ió n c o n o t r o s a g e n te s a n t ic a n c e r íg e n o s . E n p a r t ic u la r , la s c o m p o s ic io n e s s e f o r m u la r á n ju n t a s c o m o u n a g e n te te r a p é u t ic o c o m b in a d o o s e a d m in is t r a r á n p o r s e p a r a d o .
E n la te r a p ia d e c o m b in a c ió n p a r a e l t r a ta m ie n t o d e u n a n e o p la s ia m a lig n a , e l c o m p u e s to d e la p r e s e n te in v e n c ió n y o t r o ( s ) a g e n te ( s ) c o n t r a e l c á n c e r s e p u e d e n a d m in is t r a r s im u l tá n e a , c o n c u r r e n te o s e c u e n c ia lm e n t e s in l ím i te s d e t ie m p o e s p e c í f ic o s , e n d o n d e d ic h a a d m in is t r a c ió n p r o p o r c io n a n iv e le s te r a p é u t ic a m e n t e e fe c t iv o s d e lo s d o s c o m p u e s to s e n e l c u e r p o d e l s u je to .
E n u n a r e a l iz a c ió n p r e fe r id a , e l c o m p u e s to d e la p r e s e n te in v e n c ió n y e l( lo s ) o t r o ( s ) a g e n te ( s ) a n t ic a n c e r o s o ( s ) s e a d m in is t r a n g e n e r a lm e n te d e m a n e r a s e c u e n c ia l e n c u a lq u ie r o r d e n p o r in fu s ió n o v ía o ra l. L a p a u ta p o s o ló g ic a p u e d e v a r ia r d e p e n d ie n d o d e l e s ta d io d e la e n fe r m e d a d , fo r m a f í s ic a d e l p a c ie n te , p e r f i le s d e s e g u r id a d d e lo s fá r m a c o s in d iv id u a le s y to le r a n c ia d e lo s fá r m a c o s in d iv id u a le s , a s í c o m o ta m b ié n o t r o s c r i t e r io s m u y c o n o c id o s p o r e l m é d ic o e s p e c ia l is ta y m é d ic o ( s ) g e n e r a l( e s ) q u e a d m in is t r a n la c o m b in a c ió n . E l c o m p u e s to d e la p r e s e n te in v e n c ió n y o t r o ( s ) a g e n te ( s ) a n t ic a n c e r o s o ( s ) s e p u e d e n a d m in is t r a r c o n u n a s e p a r a c ió n e n t r e e l lo s d e c o m o m á x im o m in u to s , h o ra s , d ía s o in c lu s o s e m a n a s d e p e n d ie n d o d e l c ic lo p a r t ic u la r q u e s e e s tá u t i l iz a n d o p a r a e l t r a ta m ie n to . A d e m á s , e l c ic lo p o d r ía in c lu i r la a d m in is t r a c ió n d e u n fá r m a c o m á s a m e n u d o q u e e l o t r o d u r a n te e l c ic lo d e t r a ta m ie n t o y c o n d o s is d i f e r e n te s p o r a d m in is t r a c ió n d e l f á r m a c o .
E n o t r o a s p e c to d e la p r e s e n te d iv u lg a c ió n , s e p r o p o r c io n a n k i ts q u e in c lu y e n u n o o m á s c o m p u e s to s d e la p r e s e n te d iv u lg a c ió n y u n m ie m b r o d e la c o m b in a c ió n ta l c o m o s e d iv u lg a n e n la p r e s e n te . K its r e p r e s e n ta t iv o s in c lu y e n (a ) u n c o m p u e s to d e la p r e s e n te in v e n c ió n o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p ta b le d e l m is m o , (b ) a l m e n o s u n p a r t ic ip a n te e n la c o m b in a c ió n , p . e j. , ta l c o m o s e in d ic ó a n te r io r m e n te , p o r lo q u e u n k i t d e e s te t ip o p u e d e c o m p r e n d e r u n p r o s p e c to u o t r o e t iq u e ta d o q u e in c lu y a in s t r u c c io n e s d e a d m in is t r a c ió n .
U n c o m p u e s to d e la p r e s e n te in v e n c ió n ta m b ié n s e p u e d e u t i l iz a r p a r a c o n s e g u ir u n a m e jo r a e n c o m b in a c ió n c o n p r o c e s o s t e r a p é u t ic o s c o n o c id o s , p o r e je m p lo , la a d m in is t r a c ió n d e h o r m o n a s o r a d ia c ió n e s p e c ia lm e n te . U n c o m p u e s to d e la p r e s e n te in v e n c ió n s e p u e d e u t i l iz a r e n p a r t ic u la r c o m o u n r a d io s e n s ib i l iz a d o r , e s p e c ia lm e n te p a ra e l t r a ta m ie n to d e t u m o r e s q u e m u e s t r a n p o c a s e n s ib i l id a d a la r a d io te r a p ia .
E n o t r o a s p e c to d e la p r e s e n te d iv u lg a c ió n , s e p r o p o r c io n a n k i ts q u e in c lu y e n u n o o m á s c o m p u e s to s d e la p r e s e n te d iv u lg a c ió n y u n m ie m b r o d e la c o m b in a c ió n ta l c o m o s e d iv u lg a n e n la p r e s e n te . K its r e p r e s e n ta t iv o s in c lu y e n (a ) u n c o m p u e s to d e la p r e s e n te in v e n c ió n o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p ta b le d e l m is m o , (b ) a l m e n o s u n c o m p a ñ e r o d e c o m b in a c ió n , p o r e je m p lo , c o m o s e in d ic ó a n te r io r m e n te , p o r lo q u e d ic h o k i t p u e d e c o m p r e n d e r u n p r o s p e c to u o t r o e t iq u e ta d o q u e in c lu y a in s t r u c c io n e s d e a d m in is t r a c ió n .
E n la s te r a p ia s d e c o m b in a c ió n d e la in v e n c ió n , e l c o m p u e s to d e la p r e s e n te in v e n c ió n y e l o t r o a g e n te te r a p é u t ic o p u e d e n s e r fa b r ic a d o s y / o f o r m u la d o s p o r e l m is m o o d i f e r e n te s fa b r ic a n te s . A d e m á s , e l c o m p u e s to d e la p r e s e n te in v e n c ió n y e l o t r o a g e n te t e r a p é u t ic o (o fa r m a c é u t ic o ) s e p u e d e n c o m b in a r e n u n a te r a p ia d e c o m b in a c ió n : ( i) a n te s d e l ib e r a r e l p r o d u c to c o m b in a d o a lo s fa c u l t a t iv o s (p . e j. , e n e l c a s o d e u n k i t q u e c o m p r e n d e e l c o m p u e s to d e la in v e n c ió n y e l o t r o a g e n te te r a p é u t ic o ) ; ( i i) p o r p a r te d e lo s p r o p io s f a c u l t a t iv o s (o b a jo la d ir e c c ió n d e l f a c u l t a t iv o ) p o c o a n te s d e la a d m in is t r a c ió n ; ( i i i ) e n lo s p r o p io s p a c ie n te s , p. e j. , d u r a n te la a d m in is t r a c ió n s e c u e n c ia l d e l c o m p u e s to d e la in v e n c ió n y e l o t r o a g e n te te r a p é u t ic o .
L o s c o m p u e s to s d e la p r e s e n te in v e n c ió n ta m b ié n s o n ú t i le s c o m o c o m p u e s to s e s tá n d a r o d e r e fe r e n c ia , p o r e je m p lo , c o m o e s tá n d a r o c o n t r o l d e c a l id a d , e n p r u e b a s o e n s a y o s q u e im p l ic a n L S D 1. D ic h o s c o m p u e s to s s e p u e d e n p r o p o r c io n a r e n u n k i t c o m e r c ia l , p o r e je m p lo , p a r a u s o e n la in v e s t ig a c ió n fa r m a c é u t ic a q u e im p l ic a a c t iv id a d m ie lo p e r o x id a s a . P o r e je m p lo , u n c o m p u e s to d e la p r e s e n te in v e n c ió n p o d r ía u s a r s e c o m o r e fe r e n c ia e n u n e n s a y o p a r a c o m p a r a r s u a c t iv id a d c o n o c id a c o n u n c o m p u e s to c o n u n a a c t iv id a d d e s c o n o c id a . E s to a s e g u r a r ía a l e x p e r im e n t a d o r q u e e l e n s a y o s e e s ta b a r e a l iz a n d o c o r r e c ta m e n te y p r o p o r c io n a r ía u n a b a s e p a r a la c o m p a r a c ió n , e s p e c ia lm e n te s i e l c o m p u e s to d e e n s a y o e ra u n d e r iv a d o d e l c o m p u e s to d e r e fe r e n c ia . C u a n d o s e d e s a r r o l la n n u e v o s e n s a y o s o p r o to c o lo s , lo s c o m p u e s to s d e a c u e r d o c o n la p r e s e n te in v e n c ió n p o d r ía n u s a r s e p a r a te s ta r s u e fe c t iv id a d . L o s c o m p u e s to s d e la p r e s e n te in v e n c ió n ta m b ié n s e p u e d e n u s a r e n e n s a y o s d e d ia g n ó s t ic o q u e im p l ic a n L S D 1.
L a c o m p o s ic ió n (o f o r m u la c ió n ) fa r m a c é u t ic a p a r a la a p l ic a c ió n p u e d e e m p a q u e ta r s e d e d iv e r s a s fo r m a s d e p e n d ie n d o d e l m é to d o u t i l iz a d o p a r a a d m in is t r a r e l fá r m a c o . G e n e r a lm e n te , u n a r t í c u lo p a r a d is t r ib u c ió n in c lu y e u n r e c ip ie n te e n e l q u e s e h a d e p o s i ta d o la f o r m u la c ió n fa r m a c é u t ic a e n u n a fo r m a a p r o p ia d a . R e c ip ie n te s a d e c u a d o s s o n b ie n c o n o c id o s p o r lo s e x p e r t o s e n la té c n ic a e in c lu y e n m a te r ia le s t a le s c o m o b o te l la s ( d e p lá s t ic o y v id r io ) , b o ls i ta s , a m p o l la s , b o ls a s d e p lá s t ic o , c i l in d r o s m e tá l ic o s y s im i la r e s . E l r e c ip ie n te ta m b ié n p u e d e in c lu i r u n e n s a m b la je a p r u e b a d e m a n ip u la c io n e s p a r a e v i t a r e l a c c e s o in d is c r e to a l c o n te n id o d e l p a q u e te . A d e m á s , e l r e c ip ie n te t ie n e d e p o s i ta d a s o b r e é l u n a e t iq u e ta q u e d e s c r ib e e l c o n te n id o d e l r e c ip ie n te . L a e t iq u e ta t a m b ié n p u e d e in c lu ir a d v e r t e n c ia s a p r o p ia d a s .

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Figure imgf000103_0001
    Figure imgf000103_0002
    Figure imgf000104_0001
    Y s e s e le c c io n a , e n c a d a a p a r ic ió n , in d e p e n d ie n te m e n t e d e : C H y N ;
    W s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e : O y N H ;
    R a s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n t e d e : O H , a lc o x i C 1 - C 4, C O 2( a lq u i lo C 1 - C 4) y C O N H 2 ;
    R b s e s e le c c io n a , in d e p e n d ie n te m e n te , d e h a ló g e n o , h a lo a lc o x i C 1 - C 4, O H , C N , C O 2( a lq u i lo C 1 - C 4), C O N H 2 , a lq u i lo C 1 - C 4 s u s t i t u id o c o n c e r o a u n R c y a lc o x i C 1 - C 4 s u s t i t u id o c o n c e r o a u n R c;
    R c s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n t e d e : O H , a lc o x i C 1 - C 4, C O 2( a lq u i lo C 1 - C 4) y C O N H 2 ;
    R d s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n t e d e : O H , = O y N H ( a lq u i lo C 1 - C 4);
    m s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n t e d e : 1 y 2 ;.
    n , e n c a d a a p a r ic ió n , s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n t e d e : 0 y 1; y
    q u e s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n t e d e : 1, 2 y 3.
    Figure imgf000104_0003
    la
    Figure imgf000104_0002
    4. U n c o m p u e s to o u n a s a l fa r m a c é u t ic a m e n t e a c e p ta b le d e l m is m o , d e a c u e r d o c o n c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 a 3 , e n d o n d e :
    Figure imgf000105_0002
    u e n i lo C 2- C 6 s u s t i t u id o c o n u n R a,
    Figure imgf000105_0001
    5. U n c o m p u e s to o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p ta b le d e l m is m o , d e a c u e r d o c o n c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 a 4 , e n d o n d e :
    R 1 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n t e d e : c ic lo a lq u i lo C 4- C 6, s u s t i t u id o c o n u n R d, fe n i lo s u s t i t u id o c o n u n o a d o s R b, y p ir id i lo s u s t i t u id o c o n u n o a d o s R b;
    R 5 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n t e d e : H , F , C l y C H 3;
    R 6 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n t e d e : H y C H 3;
    Y s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e : C H y N ;
    R b s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n t e d e : F , C l, O H , O C F 3, C N , C O 2C H 3, C O N H 2 , a lq u i lo C 1 - C 4 s u s t i t u id o c o n c e r o a u n R c y a lc o x i C 1 - C 4 s u s t i t u id o c o n c e r o a u n R c;
    R c s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n t e d e : O H , O C H 3, C O 2C H 3 y C O N H 2 ; y
    R d s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n t e d e : O H , = O y N H C H 3.
    6. U n c o m p u e s to o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p ta b le d e l m is m o , d e a c u e r d o c o n c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 a 5 , e n d o n d e :
    R 1 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n t e d e : c ic lo a lq u i lo C 4- C 6 s u s t i t u id o c o n u n R d o fe n i lo s u s t i t u id o c o n u n o a d o s R b; R 5 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n t e d e : H , F , C l y C H 3;
    R 6 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n t e d e : H y C H 3;
    Y s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e : C H y N ;
    R b s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n t e d e : F , C l, O H , O C F 3, a lq u i lo C 1 - C 4 y a lc o x i C 1 - C 4; y
    R d s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n t e d e : O H y N H C H 3.
    7. U n c o m p u e s to o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p ta b le d e l m is m o , d e a c u e r d o c o n la r e iv in d ic a c ió n 1, e n d o n d e d ic h o c o m p u e s to s e s e le c c io n a d e :
    3 - ( 3 - a m in o f e n i l ) - 1 -( 4 -( 2 - m e to x ie t o x i ) b e n c i l ) - 1 H - in d o l - 5 - c a r b o n i t r i lo
    1 - ( 4 - ( 2 - m e to x ie t o x i ) b e n c i l ) - 3 -( 3 -( m e t i la m in o ) fe n i l ) - 1 H - in d o l - 5 - c a r b o n i t r i lo
    3 - ( 3 - a m in o f e n i l ) - 1 - ( 4 - c ia n o b e n c i l ) - 1 H - in d o l - 5 - c a r b o n i t r i lo
    4 - ( ( 3 - ( 3 - a m in o fe n i l ) - 5 - c ia n o - 1 H - in d o l - 1 - i l ) m e t i l ) b e n z a m id a
    3 -( ( 3 -( 3 - a m in o fe n i l ) - 5 - c ia n o - 1 H - in d o l- 1 - i l ) m e t i l ) b e n z a m id a
    3 - ( 3 - a m in o f e n i l ) - 1 -( 3 - c ia n o b e n c i l ) - 1 H - in d o l - 5 - c a r b o n i t r i lo
    3 - ( 3 - a m in o f e n i l ) - 1 - b e n c i l - 1 H - in d o l- 5 - c a r b o n i t r i lo
    3 - ( 3 - a m in o f e n i l ) - 1 -( 2 - m e t o x ib e n c i l ) - 1 H - in d o l- 5 - c a r b o n i t r i lo
    3 - ( 3 - a m in o f e n i l ) - 1 -( 3 - m e t o x ib e n c i l ) - 1 H - in d o l- 5 - c a r b o n i t r i lo
    3 - ( 3 - a m in o f e n i l ) - 1 -( 4 - m e t o x ib e n c i l ) - 1 H - in d o l- 5 - c a r b o n i t r i lo
    3 - ( 3 - a m in o fe n i l ) - 1 - ( 2 - h id r o x ie t i l ) - 1 H - in d o l - 5 - c a r b o n i t r i lo
    3 - ( 3 - a m in o fe n i l ) - 1 -( p i r id i n - 3 - i lm e t i l ) - 1 H - in d o l - 5 - c a r b o n it r i lo
    3 - ( 3 - a m in o fe n i l ) - 1 -( p i r id i n - 4 - i lm e t i l ) - 1 H - in d o l - 5 - c a r b o n it r i lo
    3 - ( 3 - a m in o - 2 - m e t i l f e n i l ) - 1 -( p i r id i n - 3 - i lm e t i l ) - 1 H - i n d o l- 5 - c a r b o n i t r i lo
    3 -( 3 - a m in o f e n i l ) - 1 - ( ( te t r a h id r o - 2 H - p i r a n - 3 - i l ) m e t i l ) - 1 H - in d o l - 5 - c a r b o n i t r i lo
    2 - ( ( 3 -( 3 - a m in o - 2 - m e t i l f e n i l ) - 5 - c ia n o - 1 H - in d o l - 1 - i l ) m e t i l ) b e n z a m id a
    3 - ( 3 - a m in o - 2 - m e t i l f e n i l ) - 1 -( 2 - m e to x ib e n c i l ) - 1 H - in d o l - 5 - c a r b o n i t r i lo
    3 - ( 3 - a m in o - 2 - m e t i l f e n i l ) - 1 - ( 2 - m e t o x ib e n c i l ) - 6 - m e t i l - 1 H - in d o l- 5 - c a r b o n i t r i lo 3 - ( 3 - a m in o - 2 - m e t i l f e n i l ) - 1 - ( 3 - h id r o x ip r o p i l ) - 1 H - in d o l- 5 - c a r b o n i t r i lo
    3 - ( 3 - a m in o - 2 - m e t i l f e n i l ) - 1 - ( 3 - m e t o x ip r o p i l ) - 1 H - in d o l- 5 - c a r b o n i t r i lo
    ( E ) - 3 - ( 3 - a m in o - 2 - m e t i l f e n i l ) - 1 - ( 4 - h id r o x ib u t - 2 - e n - 1 - i l ) - 1 H - in d o l - 5 - c a r b o n i t r i lo 3 - ( 3 - a m in o - 2 - m e t i l f e n i l ) - 1 -( 4 - h id r o x ib u t i l ) - 1 H - in d o l- 5 - c a r b o n it r M o
    3 -( 3 -( 3 - a m in o - 2 - m e t i l f e n i l ) - 5 - c ia n o - 1 H - in d o l- 1 - i l ) p r o p a n o a t o d e m e t i lo
    3 -( 3 - ( 3 - a m in o - 2 - m e t i l f e n i l ) - 5 - c ia n o - 1 H - in d o l- 1 - i l ) p r o p a n a m id a
    3 - ( 3 - a m in o - 2 - m e t i l f e n i l ) - 1 -( 3 - h id r o x i - 3 - m e t i lb u t i l ) - 1 H - in d o l - 5 - c a r b o n it r i lo
    3 - ( 3 - a m in o - 2 - m e t i l f e n i l ) - 1 - ( 2 - ( 1 - h id r o x ic ic lo p r o p i l ) e t i l ) - 1 H - in d o l - 5 - c a r b o n it r i lo 3 - ( 3 - a m in o - 2 - m e t i l f e n i l ) - 1 - ( ( 1 -( h id r o x im e t i l ) c ic lo p r o p i l ) m e t i l ) - 1 H - in d o l - 5 - c a r b o n it r i lo 3 - ( 3 - a m in o f e n i l ) - 1 -( 4 -( 2 - m e to x ie t o x i ) f e n i l ) - 1 H - in d o l - 5 - c a r b o n i t r i lo
    3 - ( 3 - a m in o - 2 - m e t i l f e n i l ) - 1 -( 4 - h id r o x i fe n i l ) - 1 H - in d o l - 5 - c a r b o n i t r i lo
    3 - ( 3 - a m in o - 2 -( t r i f lu o r o m e t i l ) f e n i l ) - 1 -( 4 - m e t o x i fe n i l ) - 1 H - in d o l - 5 - c a r b o n i t r i lo
    3 - ( 5 - a m in o - 4 - m e t i lp i r id in - 3 - i l ) - 1 - ( 4 - m e t o x i fe n i l ) - 1 H - in d o l - 5 - c a r b o n it r i lo
    2 - ( 3 -( 3 - a m in o - 2 - m e t i l f e n i l ) - 5 - c ia n o - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - 5 - m e to x ib e n z o a t o d e m e t i lo 3 - ( 3 - a m in o - 2 - m e t i l f e n i l ) - 1 -( 2 -( h id r o x im e t i l ) - 4 - m e to x i fe n i l ) - 1 H - in d o l - 5 - c a r b o n i t r i lo 3 -( 3 - a m in o - 2 - m e t i l f e n i l ) - 1 -( 2 -( 2 - h id r o x ie t i l ) - 4 - m e to x i f e n i l ) - 1 H - in d o l- 5 - c a r b o n i t r i lo 3 - ( 3 - a m in o - 2 - m e t i l f e n i l ) - 1 -( 4 - m e t o x i fe n i l ) - 6 - m e t i l - 1 H - in d o l - 5 - c a r b o n i t r i lo
    3 - ( 3 - a m in o - 2 - m e t i l f e n i l ) - 6 - c ic lo p r o p i l - 1 -( 4 - m e to x i f e n i l ) - 1 H - in d o l- 5 - c a r b o n i t r i lo N - ( 3 -( 5 - c ia n o - 1 - ( 4 - m e to x i fe n i l ) - 1 H - in d o l - 3 - i l ) f e n i l ) a c e ta m id a
    3 - ( 5 - a m in o - 4 - m e t i lp i r id in - 3 - i l ) - 1 - ( 4 - m e t o x i fe n i l ) - 6 - m e t i l - 1 H - in d o l - 5 - c a r b o n i t r i lo 3 -( 3 - a m in o - 2 - m e t i l f e n i l ) - 1 -( te t r a h id r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) - 1 H - in d o l - 5 - c a r b o n i t r i lo 3 -( 3 - a m in o - 2 - m e t i l f e n i l ) - 1 -( 4 - h id r o x ic ic lo h e x i l ) - 1 H - in d o l - 5 - c a r b o n i t r i lo
    3 - ( 3 - a m in o - 2 - m e t i l f e n i l ) - 1 -( 4 - o x o c ic lo h e x i l ) - 1 H - in d o l - 5 - c a r b o n i t r i lo
    T r a n s - 3 - ( 3 - a m in o - 2 - m e t i l f e n i l ) - 1 - ( 4 -( m e t i la m in o ) c ic lo h e x i l ) - 1 H - in d o l - 5 - c a r b o n i t r i lo C is - 3 -( 3 - a m in o - 2 - m e t i l f e n i l ) - 1 - ( 4 - ( m e t i la m in o ) c ic lo h e x i l ) - 1 H - in d o l - 5 - c a r b o n i t r i lo T r a n s - 3 -( 3 - a m in o - 2 - m e t i l f e n i l ) - 1 -( 3 - h id r o x ic ic lo p e n t i l ) - 1 H - in d o l - 5 - c a r b o n i t r i lo T r a n s - 3 - ( 3 - a m in o - 2 - m e t i l f e n i l ) - 1 - ( 4 - h id r o x ic ic lo h e x i l ) - 6 - m e t i l - 1 H - in d o l - 5 - c a r b o n i t r i lo C is - 3 - ( 3 - a m in o - 2 - m e t i l f e n i l ) - 1 - ( 4 - h id r o x ic ic lo h e x i l ) - 6 - m e t i l - 1 H - in d o l - 5 - c a r b o n i t r i lo T r a n s 3 -( 3 - a m in o - 2 - m e t i l f e n i l ) - 6 - f lu o r o - 1 - ( 4 - h id r o x ic ic lo h e x i l ) - 1 H - in d o l - 5 - c a r b o n i t r i lo 3 -( 3 - a m in o - 2 - m e t i l f e n i l ) - 6 - m e t i l - 1 - ( p ip e r id in - 4 - i l ) - 1 H - in d o l - 5 - c a r b o n it r i lo
    C is - 3 -( 3 - a m in o - 2 - m e t i l f e n i l ) - 1 -( 3 - h id r o x ic ic lo b u t i l ) - 6 - m e t i l - 1 H - in d o l- 5 - c a r b o n i t r i lo T r a n s - 3 - ( 3 - a m in o - 2 - m e t i l f e n i l ) - 1 - ( 3 - h id r o x ic ic lo b u t i l ) - 6 - m e t i l - 1 H - in d o l - 5 - c a r b o n i t r i lo 3 - ( 3 - a m in o - 2 - m e t i l f e n i l ) - 1 -( 3 - c lo r o - 4 - m e to x i fe n i l - 1 H - in d o l - 5 - c a r b o n i t r i lo
    Figure imgf000106_0001
    Figure imgf000107_0001
    Figure imgf000108_0001
    Figure imgf000109_0001
    Figure imgf000110_0001
    Figure imgf000111_0001
    Figure imgf000112_0001
    Figure imgf000113_0001
    Figure imgf000115_0001
    8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto se selecciona de:
    Figure imgf000116_0001
    o u n a s a l fa r m a c é u t ic a m e n t e a c e p ta b le d e l m is m o .
    Figure imgf000117_0001
    o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p ta b le d e l m is m o .
    10. U n a c o m p o s ic ió n fa r m a c é u t ic a , q u e c o m p r e n d e u n o o m á s s o p o r t e s fa r m a c é u t ic a m e n t e a c e p ta b le s y u n c o m p u e s to o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p ta b le d e l m is m o , d e a c u e r d o c o n u n a c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 a 9.
    11. U n a c o m b in a c ió n d e u n c o m p u e s to o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p ta b le d e l m is m o , d e a c u e r d o c o n u n a c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 a 9 , o d e u n a c o m p o s ic ió n fa r m a c é u t ic a d e a c u e r d o c o n la r e iv in d ic a c ió n 10 , y a l m e n o s u n a g e n te t e r a p é u t ic o a d ic io n a l .
    12. L a c o m b in a c ió n d e la r e iv in d ic a c ió n 11, e n q u e d ic h o a l m e n o s u n a g e n te te r a p é u t ic o a d ic io n a l s e s e le c c io n a d e o t r o s a g e n te s a n t ic a n c e r o s o s , in m u n o m o d u la d o r e s , a g e n te s a n t ia lé r g ic o s , a n t i- e m é t ic o s , a n a lg é s ic o s , a g e n te s c i t o p r o t e c t o r e s y c o m b in a c io n e s d e lo s m is m o s .
    13. U n c o m p u e s to o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p ta b le d e l m is m o , d e a c u e r d o c o n u n a c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 a 9 , p a r a u s o e n te r a p ia .
    14. U n c o m p u e s to o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p ta b le d e l m is m o , d e a c u e r d o c o n u n a c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 a 9 , p a r a u s o e n e l t r a ta m ie n t o d e u n a e n fe r m e d a d o t r a s to r n o m e d ia d o p o r la d e s m e t i la s a 1 A e s p e c í f ic a p a r a l is in a (K ) .
    15. E l c o m p u e s to d e a c u e r d o c o n u n a c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 a 9, p a r a u s o d e a c u e r d o c o n la r e iv in d ic a c ió n 14 , e n d o n d e d ic h a e n fe r m e d a d o t r a s to r n o s e s e le c c io n a d e l in fo m a d e c é lu la s B , le u c e m ia m ie lo id e a g u d a , c á n c e r g á s t r ic o , c a r c in o m a h e p a to c e lu la r , c á n c e r d e p r ó s ta ta , c a r c in o m a d e m a m a , n e u r o b la s to m a , g l io b la s to m a , c a r c in o m a n a s o fa r í n g e o , c á n c e r d e c o lo n , c á n c e r d e la v e s í c u la b i l ia r , c á n c e r d e e s ó fa g o , c á n c e r d e c a b e z a y c u e l lo , c á n c e r d e p u lm ó n , c á n c e r d e o v a r io , c á n c e r d e p á n c r e a s , c a r c in o m a d e l e n d o m e t r io y s a r c o m a s d e te j id o s b la n d o s , s a r c o m a d e E w in g , f ib r o s is h e p á t ic a y a n e m ia d e c é lu la s fa lc i f o r m e s .
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