CN108366979B - 与泛素化－蛋白酶体系统有关的化合物及医药组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于阻断疾病中泛素化‑蛋白酶体系统的具有低细胞毒性的新颖化合物。因此，这些化合物可用于治疗包括(但不限于)癌症、神经退化疾病、发炎病症及自体免疫病症及代谢失调的病症的治疗。

Description

与泛素化－蛋白酶体系统有关的化合物及医药组合物
技术领域
本发明涉及鉴别用于治疗病症的新药物目标。具体而言，本发明涉及用于阻断疾病的泛素化-蛋白酶体系统的具有低细胞毒性的新药物目标。
背景技术
癌症是体内细胞生长失控的疾病。大多数目前癌症治疗方法对人体造成严重一般毒性。辐射及化学疗法对宿主均具有有害效应，引起显着发病率及死亡率。因此，业内需要治疗癌症及预防肿瘤生长的非侵入性且无毒的方法。然而，癌症无法有效治愈。因此，业内需要研发有效治疗癌症但具有低细胞毒性的化合物。
发炎是保护哺乳动物免受侵入病原体影响的机制。然而，尽管短暂发炎对保护哺乳动物免受感染而言是必要的，但不受控发炎造成组织损坏且是许多病患的根本病因。发炎通常是通过抗原结合至T细胞抗原受体起始。通过T细胞的抗原结合起始钙经由钙离子通道(例如Ca2+释放活化型Ca2+通道(CRAC))流入细胞中。钙离子流入又起始信号传导级联从而引起这些细胞的活化及特征在于细胞介素产生的发炎反应。过度产生除IL-2以外的促炎性细胞介素亦已与许多自体免疫疾病相关。因此，业内持续需要克服目前用于治疗或预防发炎病症、过敏病症及自体免疫病症的药物的缺点中的一或多者的新药。
蛋白酶体是细胞调控特定蛋白质的浓度及降解错误折迭蛋白质的主要机制的一部分。蛋白酶体是所有真核细胞共有的大的环形或圆柱形多组份复合物。蛋白酶体是大的多亚单位蛋白酶复合物，其位于细胞核及胞质液中，其选择性地降解细胞内蛋白质。蛋白酶体在参与细胞循环、增殖及细胞凋亡的许多蛋白质的降解中起主要作用。其具有至少三种不同的肽链内切酶活性，这些活性包括水解疏水性、碱性及酸性氨基酸残基的羧基侧上的肽键。蛋白酶体藉助其蛋白质降解活性已参与若干重要细胞功能，包括DNA修复、细胞循环进展、信号转导、转录及抗原呈递。
蛋白酶体抑制代表癌症治疗的重要的新策略。
US 7,442,830、US 8,003,819及US 8,058,262涉及可用作蛋白酶体抑制剂的硼酸及硼酸酯化合物。US 8,389,564提供用于治疗及/或改善疾病或病况(例如癌症、微生物疾病及/或发炎)的嗜盐放线菌酰胺。WO 2010/005534提供作为蛋白酶体的抑制剂具有活性的化合物。
然而，业内持续需要蛋白酶体的新颖及/或有所改良的抑制剂。
发明内容
本发明的一个态样是提供具有下式(I)的化合物：
Figure GDA0002715562930000021
本发明的另一态样是提供具有下式(II)的化合物：
Figure GDA0002715562930000022
本发明的另一态样是提供含有式(I)或式(II)的化合物的医药组合物。
另一态样是提供抑制ITCH E3连接酶的方法，其包含向细胞或个体投与式(I)或式(II)的化合物。
再一态样是提供治疗癌症的方法，其包含向细胞或个体投与式(I)或式(II)的化合物。
再一态样是提供治疗自体免疫病症的方法，其包含向细胞或个体投与式(I)或式(II)的化合物。
具体实施方式
本发明涉及用于阻断疾病的泛素化-蛋白酶体系统的具有低细胞毒性的新颖化合物。因此，这些化合物可用于治疗包括(但不限于)癌症、发炎病症及自体免疫病症的病症。
定义及术语
本文中未明确定义的术语应根据熟习此项技术者依据揭示内容及上下文给予的含义来理解。然而，除非指定相反含义，否则如说明书中所用的以下术语具有根据以下惯例所指示的含义。
术语“一(a及an)”是指一或多个。
术语“疾病”及“病症”在本文中可互换使用。
术语“治疗(treatment及treating)”涵盖预防性(即防御性)或治疗性(即治愈性及/或缓和性)治疗。因此，术语“治疗(treatment及treating)”包含对已发生所述病况，具体而言呈显性形式的患者的治疗性治疗。治疗性治疗可是对症治疗以便减轻具体适应症的症状，或病因治疗以便逆转或部分地逆转适应症的病况或停止或减慢疾病的进展。因此，本发明的化合物、组合物及方法可用作(例如)持续一段时间的治疗性治疗以及用于长期疗法。另外，术语“治疗(treatment及treating)”包含防御性治疗，即处理处于发生上文所提及病况的风险的患者，由此降低所述风险。
术语“治疗有效量”意指本发明化合物的量是(i)治疗或预防特定疾病或病况，(ii)减弱、改善或消除特定疾病或病况的一或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述特定疾病或病况的一或多种症状发作。
如本文所用术语“经取代”意指，指定原子、基团或部分体上的任何一或多个氢经选自指示基团置换，前提是不超过所述原子的正常化合价，且所述取代产生可接受的稳定化合物。
术语“医药上可接受的”在本文中用以指那些在合理医学判断范围内适用于与人类及动物组织接触且无过大毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症且符合合理益处/风险比的化合物、材料、组合物及/或剂型。
如本文所用“医药上可接受的盐”是指所揭示化合物的衍生物，其中通过制备其酸式或碱式盐来改质母体化合物。医药上可接受的盐的实例包括(但不限于)碱性残基(例如胺、吡啶、嘧啶及喹唑啉)的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基(例如羧酸)的碱性盐或有机盐；及诸如此类。
如本文所用术语“立体异构物”是仅在其原子在空间中的定向上不同的个别分子的所有异构物的一般术语。其包括镜像异构物及不为彼此的镜像且具有超过一个手性中心的化合物的异构物(非镜像异构物)。
术语“手性中心”是指四个不同基团所附接的碳原子。
术语“镜像异构物(enantiomer及enantiomeric)”是指在其镜像上无法迭加且因此具有光学活性的分子，其中镜像异构物使偏振光的平面在一个方向上旋转且其镜像化合物使偏振光的平面在相反方向上旋转。
术语“外消旋”是指光学无活性的等份镜像异构物的混合物。
术语“拆分”是指分子的两种镜像异构物形式中的一者的分离或浓集或空乏。
如本文所使用，卤基或卤素是指氟基、氯基、溴基或碘基。
如本文所用术语“烷基”是指含有指定数量碳原子的直链或具支链烃链。举例而言，“C1-C6烷基”是选自具有1至6个碳原子的直链及具支链非环烃。代表性直链C1-C6烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基及-正己基。代表性具支链C1-C6烷基包括-异丙基、-第二丁基、-异丁基、-第三丁基、-异戊基、-新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基及3,3-二甲基丁基。
如本文所用术语“烯基”是指含有指定数量碳原子及一或多个双键的直链或具支链烃链。举例而言，“C2-C6烯基”选自具有2至6个碳原子且包括至少一个碳-碳双键的直链及具支链非环烃。代表性直链及具支链C2-C6烯基包括-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-异丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2,3-二甲基-2-丁烯基、-1-己烯基、2-己烯基及3-己烯基。
如本文所用，“C2-C6炔基”选自具有2至6个碳原子且包括至少一个碳-碳三键的直链及具支链非环烃。代表性直链及具支链C2-C6炔基包括-乙炔基、-丙炔基、-1-丁炔基、-2-丁炔基、-1-戊炔基、-2-戊炔基、-3-甲基-1-丁炔基、-4-戊炔基、-1-己炔基、-2-己炔基及-5-己炔基。
术语“C1-n-伸烷基”(其中n是1至n的整数)在单独或与另一基团组合时表示含有1至n个碳原子的非环直链或具支链二价烷基。举例而言，术语C1-4-伸烷基包括--(CH2)--、--(CH2--CH2)--、--(CH(CH3))--、--(CH2--CH2--CH2)--、--(C(CH3)2)--、--(CH(CH2CH3))--、--(CH(CH3)--CH2)--、--(CH2--CH(CH3))--、--(CH2--CH2--CH2--CH2)-、--(CH2--CH2--CH(CH3))--、--(CH(CH3)--CH2--CH2)--、--(CH2--CH(CH3)--CH2)--、--(CH2--C(CH3)2)--、--(C(CH3)2--CH2)--、--(CH(CH3)--CH(CH3))--、--(CH2--CH(CH2CH3))--、--(CH(CH2CH3)--CH2)--、--(CH(CH2CH2CH3))--、--(CHCH(CH3)2)--及--C(CH3)(CH2CH3)--。
如本文所用，“环烷基”是指选自C3-C12环烷基的基团，且优选地C3-8环烷基。典型环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基及环壬基。
如本文所用，术语“杂环基”是指含有1至4个各自选自O、S及N的杂原子的基团，其中每一杂环基团在其环系统中具有4至10个原子，且其中所述基团的环不含两个毗邻的O或S原子。典型杂环基的实例是吡咯啶基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢硫吡喃基、六氢吡啶基、环丁砜基、吗啉基、硫吗啉基、噻恶烷基、六氢吡嗪基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高六氢吡啶基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧氮呯基、二氮呯基、硫氮呯基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二恶烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、二氢喹唑啉基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基及喹嗪基。
如本文所用术语“烷氧基”是指含有指定数量碳原子的直链或具支链烷氧基。举例而言，C1-6烷氧基意指含有至少1个且至多6个碳原子的直链或具支链烷氧基。如本文所用“烷氧基”的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基、2-甲基丙-1-氧基、2-甲基丙-2-氧基、戊氧基及己基氧基。附接点可在氧或碳原子上。
如本文所用术语“烷硫基”(亦称为烷基硫基)是指在烷基中的任一键处经由硫原子结合至分子的剩余部分的直链或具支链烷基(优选地具有1至6个碳原子，例如1至4个碳原子(C1-C6-烷硫基)。C1-C4-烷硫基的实例包括甲硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、第二丁基硫基、异丁基硫基及第三丁基硫基。C1-C6-烷硫基的实例除针对C1-C4-烷硫基所提及的那些以外包括1-戊基硫基、2-戊基硫基及3-戊基硫基、1-己基硫基、2-己基硫基及3-己基硫基及其位置异构物。
如本文所用术语“烷氧基烷基”是指基团-alk1-O-alk2，其中alk1是烷基或烯基，且alk2是烷基或烯基。
如本文所用术语“烷基胺基”是指基团--NRR'，其中R是烷基且R'是氢或烷基。
如本文所用，“芳基”是指选自C6-14芳基的基团，尤其C6-10芳基。典型C6-14芳基包括苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、联苯、苯蒽基(biphenylenyl)及茀基。
如本文所用，“杂芳基”是指具有5至14个环原子、在环状阵列中共有6个、10个或14个π电子且含有碳原子及1个、2个或3个氧、氮及/或硫杂原子的基团。杂芳基的实例包括吲唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异恶唑基、异噻唑基、恶二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、四唑基、三嗪基、氮呯基、氧氮呯基、吗啉基、硫氮呯基、二氮呯基、噻唑啉基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、咪唑并吡啶基、苯并恶嗪基、苯并噻嗪基、苯并噻吩基、恶唑并吡啶基、苯并呋喃基、喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、苯并噻唑基、邻苯二甲酰亚胺基、苯并呋喃基、苯并二氮呯基、吲哚基、二氢茚基、氮杂吲唑基、去氮嘌呤基及异吲哚基。
如本文所用术语“胺基(amino或amino group)”是指--NH2。
如本文所用术语“视情况经取代”是指未经取代或经一或多个取代基取代的基团。举例而言，倘若基团C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、--O--C1-C6烷基、--O--C2-C6烯基及--O--C2-C5炔基是作为视情况经取代提及，则其可经取代或可不经取代。倘若经取代，则其可经选自由以下各项组成的群的基团取代：卤基、卤基(C1-6)烷基、(卤基)2(C1-6)烷基、(卤基)3(C1-6)烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基(C1-6)烷基、芳基(C2-6)烯基、芳基(C2-6)炔基、环烷基(C1-6)烷基、杂环(C1-6)烷基、羟基(C1-6)烷基、胺基(C1-6)烷基、羧基(C1-6)烷基、烷氧基(C1-6)烷基、硝基、胺基、脲基、氰基、烷基羰基胺基、羟基、硫醇、烷基羰基氧基、迭氮基、烷氧基、羧基、胺基羰基及C1-6烷硫醇。优选可选取代基包括卤基、卤基(C1-6)烷基、(卤基)2(C1-6)烷基、(卤基)3(C1-6)烷基、羟基(C1-6)烷基、胺基(C1-6)烷基、羟基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基及胺基。可选取代基的优选数量为1、2或3。
本发明化合物或其互变异构物或立体异构物或其溶剂合物、前药或医药上可接受的盐
在一态样中，本发明提供具有下式(I)的化合物：
Figure GDA0002715562930000081
其中
R1是卤素、烷基、烯基、炔基、NH2、NO2、OH或CN；
每一R2相同或不同，代表H、烷基、C2-10烯基、炔基、NH2、NO2、C1-10烷氧基、烷硫基、烷基胺基、烷氧基烷基、OH或CN、芳基或具有1至3个选自由N、O及S组成的群的杂原子的杂环；
R3是H、烷基、烯基、炔基、NH2、NO2、OH或CN；
R4是H、烷基、烯基、炔基、NH2、NO2、OH或CN，或R4连同其所附接的氮原子及R5一起形成具有0至3个选自O、N及S的杂原子的稠合二环；
R5是伸烷基-R6，其中R6是OH、NO2、CN、烷基、烯基、炔基、NRaRb、环烷基、芳基、具有0至3个选自O、N及S的杂原子的杂环或具有0至3个选自O、N及S的杂原子的稠合杂环，环烷基、芳基、杂环及稠合杂环中的每一者未经取代或经以下各项中的一至三者取代：OH；卤素；NH2；NO2、CN、烷基；烯基；炔基；烷氧基；具有1至3个选自由N、O及S组成的群的杂原子的杂芳基，其未经取代或经烷基、烯基、炔基、OH、卤素、CN、NH2或NO2取代；且
Ra及Rb相同或不同，独立地代表H；OH；烷基；烯基；炔基；烷基氧基；环烷基；杂环基；伸烷基胺基；伸烷基-N-(烷基)2；芳基，其未经取代或经OH、卤素、CN、NH2、NO2、烷基、烯基、炔基、烷基氧基或杂芳基取代；杂芳基，其未经取代或经OH、卤素、CN、NH2、NO2、烷基、烯基、炔基或烷基氧基取代；伸烷基-杂芳基；或伸烷基-杂环基，其未经取代或经烷基取代：
X是-C(O)-、-S(O)2-或-NH-C(O)-；
m是0至3的整数；且
n是0至7的整数；
或其互变异构物或立体异构物或其溶剂合物、前药或医药上可接受的盐。
在式(I)的一些实施例中，m是0；R1是卤素；n是1至4的任一整数；R3是H；X是C(O)；R4是H；R5是伸烷基-R6，其中R6是NRaRb、具有0至3个选自O、N及S的杂原子的C5-7杂环；或具有0至3个选自O、N及S的杂原子的C10-12稠合杂环；且Ra及Rb是烷基。
在式(I)的一些实施例中，m是0；R1是卤素；n是1至2的任一整数；R3是H；X是C(O)；R4是H；R5是(CH2)1-4R6，其中R6是未经取代或经取代的吡咯啶基、二氧戊环基、硫杂环戊烷基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、六氢吡啶基、氧杂环己基、噻烷基、吗啉基、吡啶基、六氢吡啶基、六氢吡嗪基、硫吡喃基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基；苯并咪唑基；吡唑基；吲唑基；吡唑基；喹啉基；吲哚基；吲唑基；氮杂吲哚基；氮杂吲唑基；去氮嘌呤基；或二氢茚基。
在式(I)的一些实施例中，m是0；R1是卤素；n是1至2的任一整数；R3是H；X是C(O)；R4是H；R5是(CH2)1-4R6，其中R6是未经取代或经取代的吡咯啶基、吗啉基、吡啶基、六氢吡啶基、六氢吡嗪基或吲哚基。
在式(I)的一些实施例中，m是0；R1是Cl；n是1；R3是H，x是C(O)；R4是H；R5是CH2CH2N(CH3)2、经乙基取代的吡咯啶基或CH2N(CH2CH3)2。
在式(I)的一些实施例中，这些化合物包括(但不限于)以下化合物：
Figure GDA0002715562930000101
m是0；R3是H；X是C(O)；且R是
Figure GDA0002715562930000102
Figure GDA0002715562930000103
Figure GDA0002715562930000111
在式(I)的一些实施例中，所述化合物选自由以下组成的群：
Figure GDA0002715562930000112
Figure GDA0002715562930000113
及
Figure GDA0002715562930000114
或其互变异构物或立体异构物或其溶剂合物、前药或医药上可接受的盐。
在另一态样中，本发明提供具有下式(II)的化合物：
Figure GDA0002715562930000115
其中
Y是-N-、-N-(CH2)n-或-NC(O)-；
m是0至4的整数；
R1是卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、NH2、NO2、OH或CN；
每一R2相同或不同，代表H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、NH2、NO2、C1-10烷基氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷基胺基、C1-10烷基氧基C1-10烷基、OH或CN、C6-10芳基或具有1至3个选自由N、O及S组成的群的杂原子的C5-7杂环；
R3是H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、NH2、NO2、OH、CN，或R3连同R7一起形成杂环；且
R7是未经取代或经以下各项中的一至五者取代的芳基：OH、卤素、NH2、NO2、CN、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基；-NHSO2芳基，其中芳基未经取代或经以下各项取代：烷氧基、OH、卤素、NH2、NO2、CN、烷基、烯基、炔基、烷硫基、烷基胺基、烷氧基烷基或未经取代或经烷基、烯基、炔基、OH、卤素、CN、NH2或NO2取代的杂芳基；杂环，其未经取代或经以下各项取代：烷氧基、OH、卤素、NH2、NO2、CN、烷基、烯基、炔基、烷硫基、烷基胺基、烷氧基烷基、未经取代或经烷氧基、OH、卤素、NH2、NO2、CN、烷基、烯基、炔基、烷硫基、烷基胺基或烷氧基烷基取代的-SO2芳基，或未经取代或经OH、卤素、NH2、NO2、CN、烷基、烯基、炔基、烷氧基或芳基中的一至五者取代的-C(O)芳基；或稠合杂环，其未经取代或经以下各项取代：烷氧基、OH、卤素、NH2、NO2、CN、烷基、烯基、炔基、烷硫基、烷基胺基、烷氧基烷基、未经取代或经烷氧基、OH、卤素、NH2、NO2、CN、烷基、烯基、炔基、烷硫基、烷基胺基或烷氧基烷基取代的-SO2芳基；
或其互变异构物或立体异构物或其溶剂合物、前药或医药上可接受的盐。
在式(II)的一个实施例中，m是0；R1是卤素；Y是-N-；R3是H或C1-10烷基；且R7是苯基，其未经取代或经一至五个卤素、C1-10烷氧基、未经取代或经C1-10烷氧基取代的-N(H)S(O2)苯基或C1-10烷基六氢吡嗪基取代；喹啉基、吲哚基或吲哚啉基，其未经取代或经-S(O2)苯基取代，所述-S(O2)苯基经C1-10烷氧基取代。
在式(II)的一个实施例中，m是0；R1是卤素；Y是键；且R3连同R7一起形成异吲哚啉基。
在式(II)的一个实施例中，m是0；R1是卤素；Y是-NC(O)-或-N-(CH2)1-4；R3是H；且R7是苯基C1-4烷氧基或六氢吡嗪基C1-10烷基。
在式(II)的一个实施例中，m是0；R1是卤素；Y是-N-或-N-(CH2)1-4；R3是H；且R7是经C(O)苯基取代的吲哚啉基，所述C(O)苯基经一至四个OH或C1-10烷基取代。
在式(I)的一些实施例中，这些化合物包括(但不限于)以下化合物：
Figure GDA0002715562930000141
Figure GDA0002715562930000142
Figure GDA0002715562930000143
Figure GDA0002715562930000144
Figure GDA0002715562930000151
Figure GDA0002715562930000152
Figure GDA0002715562930000153
本文所揭示的本发明亦涵盖所揭示化合物的前药。前药视为在活体内释放活性式(I)或式(II)的活性化合物的任何共价键结的载剂。前药的非限制性实例包括式(I)或式(II)的化合物的酯，且这些可通过使这些化合物与酸酐(例如琥珀酸酐)反应来制备。
本文所揭示的本发明亦涵盖所揭示化合物的医药上可接受的盐。在一个实施例中，本发明包括所揭示化合物的任何及所有无毒的医药上可接受的盐，包含无机及有机酸加成盐及碱盐。本发明的医药上可接受的盐可通过习用化学方法自含有碱性或酸性部分的母体化合物来合成。通常，这些盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与足量的适当碱或酸于水或有机稀释剂(如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈或其混合物)中反应来制备。举例而言，这些盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate)、苯甲酸盐、苯磺酸盐(besylate)、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物/氢溴酸盐、乙二胺四乙酸钙/乙二胺四乙酸盐、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物/盐酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙烷二磺酸盐、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、麸胺酸盐、乙醇酸盐、乙醇酰基对胺基苯砷酸盐、己基间苯二酚盐、哈胺(hydrabamine)、羟基马来酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代羟酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、苦杏仁酸盐、甲烷磺酸盐、甲磺酸盐、甲基溴、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、黏酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、苯基乙酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、柳酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、磺酰胺、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物、铵、苄星青霉素(benzathine)、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺及普鲁卡因。可利用来自金属(如铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌及诸如此类)的阳离子形成其他医药上可接受的盐。(参见Pharmaceutical salts,Birge,S.M.等人,J.Pharm.Sci.,(1977),66,1-19.)
本文所揭示的本发明亦涵盖所揭示化合物的溶剂合物。一种类型的溶剂合物是水合物。溶剂合物通常不显着有助于化合物的生理活性或毒性且因此可用作药理学等效物。
本文所揭示的本发明亦涵盖所揭示化合物的互变异构物及异构物。给定化学式或名称应涵盖互变异构物及所有立体、光学及几何异构物(例如镜像异构物、非镜像异构物、E/Z异构物等)及其外消旋物，以及不同比例的分离镜像异构物的混合物、非镜像异构物的混合物或前述任一形式的混合物(倘若存在这些异构物及镜像异构物)，以及其盐(包括医药上可接受的盐)及其溶剂合物(例如水合物)，包括游离化合物的溶剂合物或所述化合物的盐的溶剂合物。
本发明化合物的制备
可鉴于本发明使用熟习此项技术者已知的方法制备本发明化合物。举例而言，可如以下方案中所显示制备本发明的优选化合物：
方案1
Figure GDA0002715562930000171
*试剂及条件
(a)4-胺基甲基苯甲酸,TEA,EtOH,回流
(b)经取代胺,HBTU,DIPEA,DMF,r.t.，对于27、43、44
(c)经取代胺,EDC.HCI,HOBt,NMM,DMF,r.t.，对于45-49
方案2
Figure GDA0002715562930000172
*试剂及条件
(a)经取代苯胺,EtOH,回流，对于76-74、76-79、127-128
(b)经取代苯胺,K2CO3,DMF,回流，对于79-80
(c)4-甲氧基苯磺酰氯,TEA,DCM,r.t.，对于71-72
(d)NaH,碘乙烷,DMF,r.t.，对于75
方案3
Figure GDA0002715562930000173
*试剂及条件
(a)经取代胺,乙醇,回流
方案4
Figure GDA0002715562930000174
*试剂及条件
(a)NaH、4-大茴香酰氯,DMF,rt，对于90
(b)经取代的苄基胺,EtOH,回流，对于91-92
本发明的医药组合物及治疗方法
因此，本发明化合物是治疗及/或预防肿瘤疾病、神经退化疾病、发炎性疾病及/或代谢失调的潜在靶标。在一些实施例中，肿瘤疾病包括(但不限于)良性肿瘤及癌症。在一些实施例中，神经退化疾病包括(但不限于)ALS、帕金森氏病(Parkinson's disease)、阿兹海默氏病(Alzheimer’s disease)及杭丁顿氏症(Huntington’s disease)。在一些实施例中，自体免疫及发炎性疾病包括(但不限于)胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)、糖尿病、多发性硬化、实验自体免疫脑脊髓炎、急性弥漫性脑脊髓炎、关节炎、类风湿性关节炎、实验自体免疫关节炎、重症肌无力、甲状腺炎、桥本氏病(Hashimoto's disease)、原发性黏液水肿、甲状腺毒症、恶性贫血、自体免疫萎缩性胃炎、艾迪生氏病(Addison's disease)、早熟绝经、男性不育、幼年糖尿病、古巴士德氏症候群(goodpasture's syndrome)、寻常天疱疮、类天疱疮、交感性眼炎、晶状体源性眼色素层炎、自体免疫溶血性贫血、特发性白血球减少症、原发性胆汁性肝硬化、活动性慢性肝炎Hb.sub.s-ve、隐源性硬化、溃疡性结肠炎、薛格连氏症候群(Sjogren's syndrome)、硬皮症、华格纳氏肉芽肿(Wegener's granulomatosis)、多发性肌炎/皮肌炎、盘状LE、全身性红斑狼疮、克隆氏病(chron's disease)、牛皮癣、关节黏连性脊椎炎、抗磷脂抗体症候群、再生不良性贫血、自体免疫肝炎、腹部疾病、格雷夫斯氏病(graves'disease)、格林-巴利症候群(guillain-barre syndrome，GBS)、特发性血小板减少紫斑症、斜视眼阵挛肌阵挛症候群(OMS)、视神经炎、沃德氏甲状腺炎(ORd'sthyroiditis)、天疱疮、多发性关节炎、原发性胆汁性肝硬化、赖特尔氏症候群(Reiter'ssyndrome)、高安氏(Takayasu's)、颞动脉炎、温抗体型自体免疫溶血性贫血、华格纳氏肉芽肿、普秃(alopecia universalis)、白塞氏病(behcet's disease)、恰加斯氏病(chagas'disease)、慢性疲劳症候群、自主神经机能障碍、子宫内膜异位症、化脓性汗腺炎、间质性膀胱炎、神经性肌强直、类肉瘤病、硬皮症、溃疡性结肠炎、白斑病、阴唇痛症、发炎皮肤疾病、过敏接触性皮肤炎、幽门螺旋杆菌性胃炎(H.pylory gastritis)、慢性鼻发炎性疾病、动脉硬化及移植物抗宿主病。在一些实施例中，代谢失调包括(但不限于)糖尿病、高血压、胆固醇、三酸甘油酯含量升高、空腹血糖异常及胰岛素抗性。
本发明化合物是以有效治疗特定病症的量存于组合物中，所述特定病症包括癌症、帕金森氏病、阿兹海默氏病及杭丁顿氏症、再狭窄、发炎、类风湿性关节炎、发炎病症、由发炎引起的组织损伤、过度增殖疾病、严重或关节炎牛皮癣、肌肉消瘦性疾病、慢性传染病、异常免疫反应、涉及不稳定性斑块的病况、与绝血性病况相关的损伤及病毒感染及增殖。
本发明化合物可以不存在任何其他组份的化学原料的形式投与哺乳动物。所述化合物优选地作为含有所述化合物以及适宜医药上可接受的载剂的医药组合物的一部分投与。此一载剂可选自医药上可接受的赋形剂、稀释剂及辅助物。
本发明范围内的医药组合物包括本发明化合物与医药上可接受的载剂组合的所有组合物。在优选实施例中，所述化合物是以有效达成其预期治疗目的的量存于组合物中。尽管个别需求可能有所变化，但熟习此项技术者可确定每一化合物的有效量的最佳范围。通常，可将化合物每天以约0.1mg/kg哺乳动物体重至约100mg/kg哺乳动物体重的剂量，或等效量的其医药上可接受的盐、前药或溶剂合物投与哺乳动物(例如人类)，以治疗、预防或改善特定病症。优选地，剂量在以下范围内：每天约0.1mg至约90mg、约0.1mg至约80mg、约0.1mg至约70mg、约0.1mg至约60mg、约0.1mg至约50mg、约0.1mg至约40mg、约0.1mg至约30mg、约0.1mg至约20mg、约0.1mg至约10mg、约0.1mg至约5mg、约0.5mg至约100mg、约0.5mg至约90mg、约0.5mg至约80mg、约0.5mg至约70mg、约0.5mg至约60mg、约0.5mg至约50mg、约0.5mg至约40mg、约0.5mg至约30mg、约0.5mg至约20mg、约0.5mg至约10mg、约0.5mg至约5mg、约1mg至约100mg、约1mg至约90mg、约1mg至约80mg、约1mg至约70mg、约1mg至约60mg、约1mg至约50mg、约1mg至约40mg、约1mg至约30mg、约1mg至约20mg、约1mg至约10mg、约5mg至约100mg、约5mg至约90mg、约5mg至约80mg、约5mg至约70mg、约5mg至约60mg、约5mg至约50mg、约5mg至约40mg、约5mg至约30mg、约5mg至约20mg、约5mg至约10mg、约10mg至约100mg、约20mg至约100mg、约30mg至约100mg、约40mg至约100mg、约50mg至约100mg、约60mg至约100mg、约70mg至约100mg、约80mg至约100mg、约5mg至约90mg、约10mg至约90mg、约10mg至约80mg、约10mg至约70mg、约10mg至约60mg、约10mg至约50mg、约10mg至约40mg、约10mg至约30mg、约20mg至约90mg、约20mg至约80mg、约20mg至约70mg、约20mg至约60mg、约20mg至约50mg、约20mg至约40mg、约30mg至约90mg、约30mg至约80mg、约30mg至约70mg、约30mg至约60mg、约30mg至约50mg、约40mg至约90mg、约40mg至约80mg、约40mg至约60mg、约50mg至约90mg、约50mg至约80mg、约50mg至约70mg/kg哺乳动物体重或等效量的其医药上可接受的盐、前药或溶剂合物。投与哺乳动物的本发明化合物的有用经口剂量为约1mg/kg哺乳动物体重至约100mg/kg哺乳动物体重(优选剂量是如上文所提及)，或等效量的其医药上可接受的盐、前药或溶剂合物。对于肌内注射，剂量通常为经口剂量的约一半。
单位口服剂量可包含约5mg至约100mg且优选地约5mg至约100mg化合物。单位剂量可(例如)作为一或多个锭剂或胶囊每天投与一或多次，每一锭剂或胶囊含有约0.01mg至约50mg化合物，或等效量的其医药上可接受的盐、前药或溶剂合物。
本发明化合物可与一或多种第二治疗剂、特定而言适于治疗及/或预防先前所提出病况及疾病的治疗剂组合使用。
举例而言，在癌症治疗中，所述第二治疗剂可为有丝分裂抑制剂(例如紫杉烷(taxane)(优选地太平洋紫杉醇(paclitaxel)或多西他赛(docetaxel))、长春花生物碱(vinca alkaloid)(优选地，长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)或长春瑞滨(vinorelbine))及灭必治(vepesid)；蒽环抗生素(例如多柔比星(doxorubicin)、道诺霉素(daunorubicin)、道诺霉素、泛艾霉素(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、戊柔比星(valrubicin)或米托蒽醌(mitoxantrone))；核苷类似物(例如吉西他滨(gemcitabine))；EGFR抑制剂(例如吉非替尼(gefitinib)及厄洛替尼(erlotinib))；叶酸盐抗代谢物(例如甲氧苄啶(trimethoprim)、乙胺嘧啶(pyrimethamine)或培美曲塞(pemetrexed))；顺铂(cisplatin)或卡铂(carboplatin)。所述第二治疗剂的实例包括(但不限于)他莫昔芬(tamoxifen)、紫杉醇(taxol)、长春碱、依托泊苷(etoposide)(VP-16)、阿德力霉素(adriamycin)、5-氟尿嘧啶(5FU)、喜树碱(camptothecin)、放线菌素-D(actinomycin-D)、丝裂霉素C(mitomycin C)、考布他汀(combretastatin)、更特定而言多西他赛(克癌易(taxotere))、顺铂(CDDP)、环磷酰胺、多柔比星、胺甲喋呤(methotrexate)、太平洋紫杉醇及长春新碱及其衍生物及前药。
其他有用的第二治疗剂包括干扰DNA复制、有丝分裂、染色体分离及/或微管蛋白活性的化合物。这些化合物包括阿德力霉素(亦称为多柔比星)、依托泊苷、维拉帕米(verapamil)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、考布他汀及诸如此类。亦可使用中断多核苷酸前体的合成及保真度的药剂。尤其可用已经历广泛测试且易于获得的试剂。因此，诸如5-氟尿嘧啶(5-FU)等试剂为肿瘤组织优先使用，使得此试剂尤其可用于靶向赘瘤细胞。
术语“血管生成”是指通常在组织或器官中生成新血管。在正常生理条件下，人类或动物仅在特定受限情形下经历血管生成。不受控(持续及/或不受调控)的血管生成与各种疾病状态相关，且在肿瘤发展及转移期间发生。因此，亦可使用抗血管生成剂作为第二抗癌剂。其他第二抗癌剂包括(但不限于)烷基化剂，例如环磷酰胺、依地福新(edelfosine)、雌氮芥(estramustine)及美法仑(melphalan)；抗代谢物，例如氟尿嘧啶、胺甲喋呤、巯嘌呤、UFT、替加氟(tegafur)、尿嘧啶及阿糖胞苷；抗肿瘤博来霉素(anti-tumor Bleomycin)、道诺霉素、多柔比星及泛艾霉素；抗生素，例如丝裂霉素及米托蒽醌；拓扑异构酶，例如喜树碱、伊立替康(irinotecan)、依托泊苷、托泊替康(topotecan)；紫杉烷多西他赛、太平洋紫杉醇、长春花生物碱、长春碱、长春新碱、顺铂及奥曲肽(octreotide)。
亦可使用组织蛋白去乙酰酶抑制剂(HDAC抑制剂)作为第二治疗剂。实例包括(但不限于)羟肟酸(或羟肟酸盐)(例如曲古抑菌素A(trichostatin A))、环状四肽(例如妥泊辛B(trapoxin B))及酯肽(depsipeptide)、苯甲酰胺、亲电子酮、及脂肪酸化合物(例如苯基丁酸盐及丙戊酸)。
举例而言，在发炎治疗中，所述第二治疗剂包括(但不限于)皮质类固醇、润滑剂、角质层分离剂、维生素D3衍生物、PUVA及蒽酚、β2-激动剂及皮质类固醇。
举例而言，在自体免疫疾病治疗中，所述第二治疗剂包括(但不限于)免疫抑制剂、NSAID、COX-2抑制剂、生物制剂、非类固醇钙调神经磷酸酶抑制剂、类固醇消炎剂、5-胺基柳酸、DMARD、硫酸羟氯喹、发炎调节剂、干扰B细胞作用的药剂及青霉胺(penicillamine)。
熟习此项技术者熟知医药上可接受的载剂及稀释剂。对于调配为液体溶液的组合物而言，可接受的载剂及/或稀释剂包括生理食盐水及无菌水，且可视情况包括抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂及其他常用添加剂。亦可将组合物调配为丸剂、胶囊、粒剂或锭剂，其除本发明化合物外亦含有稀释剂、分散剂及表面活性剂、黏合剂及润滑剂。熟习此项技术者可另外以适当方式并根据已接受的操作法，如那些揭示于Remington's PharmaceuticalSciences,Gennaro编辑,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.1990中者，调配本发明化合物。
在一个态样中，本发明提供治疗个体的与泛素化-蛋白酶体系统阻断相关的疾病的方法，其包含向个体投与有效量的本发明化合物。所述疾病包括(但不限于)癌症及如上文所论述的相关病况。因此，首先，本发明提供治疗个体的癌症的方法，其包含向个体投与有效量的本发明化合物。这些方法包括以足以治疗病况的量向个体投与本发明化合物。举例而言，所述癌症包括(但不限于)由以下各项组成的群：神经胚细胞瘤；肺癌；胆管癌；非小细胞肺癌；肝细胞癌；头颈部鳞状细胞癌；鳞状细胞子宫颈癌；淋巴瘤；鼻咽癌；胃癌(gastric cancer)；结肠癌；子宫颈癌；胆囊癌；前列腺癌；乳癌；睪丸生殖细胞瘤；结肠直肠癌；神经胶质瘤；甲状腺癌；基底细胞癌；胃肠基质癌；肝母细胞瘤；子宫内膜癌；卵巢癌；胰脏癌；肾细胞癌症、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、慢性白血病、肉瘤、直肠癌、喉癌、黑色素瘤、结肠癌、膀胱癌、肥大细胞瘤、乳癌、乳腺癌、咽部鳞状细胞癌、睪丸癌、胃肠癌症或胃癌(stomach cancer)及尿路上皮癌。
在另一态样中，本发明提供治疗发炎病症及自体免疫病症及如上文所论述的相关病况的方法。这些方法包括以足以治疗病况的量向个体投与本发明化合物。优选地，所述病症是再狭窄、发炎、类风湿性关节炎、由发炎引起的组织损伤、过度增殖疾病、严重或关节炎牛皮癣、肌肉消瘦性疾病、慢性传染病、异常免疫反应、涉及不稳定性斑块的病况、与绝血性病况相关的损伤及病毒感染及增殖。
每天施用的通式(I)化合物的剂量范围通常为5mg/kg患者体重至100mg/kg患者体重，优选地5mg/kg患者体重至100mg/kg患者体重。每一剂量单位可便捷地含有5mg至100mg本发明化合物。
当然，实际治疗有效量或治疗剂量将取决于熟习此项技术者已知的因素，例如患者的年龄及体重、投与途径及疾病严重度。在任一情形下，组合物将基于患者的独特病况以容许递送治疗有效量的剂量及方式来投与。
对于经口投与而言，本发明的适宜医药组合物包括粉剂、粒剂、丸剂、锭剂、菱形锭、咀嚼剂、凝胶及胶囊以及液体、糖浆、悬浮液、酏剂及乳液。这些组合物亦可包括抗氧化剂、矫味剂、防腐剂、悬浮剂、增稠剂及乳化剂、着色剂、矫味剂及其他医药上可接受的添加剂。用于经口投与的调配物可经调配为立即释放或修饰释放，其中修饰释放包括延迟、持续、脉冲、控制、靶向及程式化释放。
对于非经肠投与，经由静脉内、动脉内、腹膜内、肌内、皮下或其他注射或输注将本发明化合物直接投与至血流中、至肌肉中或至内部器官中。可以除本发明化合物以外可含有缓冲剂、抗氧化剂、抑菌剂、盐、碳水化合物及通常用于这些溶液中的其他添加剂的水性注射溶液来制备非经肠调配物。非经肠投与可为立即释放或修饰释放(例如注射式或植入式储库)。
本发明化合物亦可经局部、经皮(内)或经皮投与皮肤或黏膜。典型调配物包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳霜、软膏剂、敷料、发泡体、皮肤贴剂、薄片、植入物及微乳液。亦可经由吸入或经鼻内投与例如利用干粉剂、气溶胶喷雾剂或作为滴剂投与本发明化合物。投与本发明化合物的其他途径包括阴道内及直肠投与(藉助栓剂、子宫托或灌肠剂)及经眼及经耳投与。
生物学分析
ITCH自泛素化的阻断
使用本发明化合物及作为比较化合物的对照化合物(例如WO 2010/005534的化合物44)测试ITCH自泛素化的阻断。结果显示本发明化合物较对照化合物更有效地阻断ITCH自泛素化(Lys依赖性)(参见图1)。[对于活体外分析参考：Scialpi F、Malatesta M、Peschiaroli A、Rossi M、Melino G及Bernassola F.Itch self-polyubiquitylationoccurs through lysine-63linkages.Biochem Pharmacol.2008年12月1日；76(11):1515-21。活体内分析参考：Chang L、Kamata H、Solinas G、Luo JL、Maeda S、Venuprasad K、LiuYC及Karin M.The E3ubiquitin ligase itch couples JNK activation to TNFalpha-induced cell death by inducing c-FLIP(L)turnover.Cell.2006年2月10日；124(3):601-13]。
使用生长抑制分析(GI50)的抵抗人类正常及癌细胞系的抗增殖活性
使本发明化合物经受生长抑制分析。将细胞接种于96孔塑胶板中并使其暴露于MPT0L132、MPT0L133及MPT0L134达48小时。使用3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓溴化物分析来评价细胞存活率。生长抑制表示为药物处理的细胞对DMSO处理的对照细胞中存活细胞的百分比。结果如下所示。
Figure GDA0002715562930000251
在鼠类RAW264.7巨噬细胞中本发明化合物对IL-6产生的效应
细胞培养.RAW264.7小鼠巨噬细胞细胞是购自Bioresource Collection andResearch Center(Hsinchu,Taiwan)且将这些细胞在37℃下在5％CO2/95％空气中分别在90％汉姆氏F-12(Ham’s F-12)或达尔伯克氏改良伊戈尔培养基(Dulbecco’s modifiedEagle medium)(均含有10％热去活化的胎牛血清(FBS)(Invitrogen Life Technologies,Carlsbad,CA)及1％青霉素/链霉素(Biological Industries,Israel))中培养。
IL-6测定.为测定MPT0L132、MPT0L133及MPT0L134对自LPS刺激的细胞产生细胞介素IL-6的效应，平铺RAW 264.7细胞(1×106)并将其在MPT0L132、MPT0L133及MPT0L134存在或不存在下预处理1h，且然后在37℃下利用LPS(25ng/mL)刺激24h。收集上清液并通过ELISA套组量测细胞介素IL-6的浓度。
本发明化合物对人类RAFLS(类风湿性关节炎纤维母细胞样滑膜细胞)细胞中的IL-6产生的效应
细胞培养.使来自Cell Application Inc.(San Diego,CA,USA)的人类类风湿性关节炎纤维母细胞样滑膜细胞(RAFLS)在来自同一供应商的滑膜细胞生长培养基中生长。
IL-6测定.利用各个浓度的MPT0L132、MPT0L133及MPT0L134将RA-FLS(2.5×104)处理24h，然后收集培养基并使用商业ELISA套组分析IL-6。
在佐剂诱导的关节炎(AIA)模型中本发明化合物抑制关节炎的发生
活体内佐剂诱导的关节炎(AIA)模型.自实验室动物中心(Laboratory AnimalCenter)(Taipei,Taiwan)获得五周龄雄性路易斯大鼠(Lewis rat)。通过将热杀死的乳酪分枝杆菌(Mycobacterium butyricum)(Difco)以3mg/mL悬浮于矿物油中来制备完全弗氏佐剂(Complete Freund’s adjuvant，CFA)。通过在第0天将100μL CFA乳液真皮内注射至右后爪的基部诱导CFA诱导的关节炎。自第2天至第21天通过胃管灌食法给予MPT0L132、MPT0L133及MPT0L134(25mg/kg,po,qd)、硼替佐米(1mg/kg,ip,qwk)、阳性对照吲哚美辛(indomethacin)(1mg/kg,po,qwk)或媒剂。在第0天、第2天、第6天、第9天、第13天、第17天及第21天，对动物实施称重且使用数位器官充满度量测器(Diagnostic&ResearchInstruments Co.Ltd,Taipei,Taiwan)量测两个后爪体积。在第21天，由生物医药研究计划的核心设施中心(Core Facilities Center of the Research Program forBiopharmaceuticals)使用活体内微CT扫描仪(Skyscan 1176,Bruker Corp.,Kontich,Belgium)以18μm解析度及180°扫描以及0.8o/影像的旋转步长、300msec积分时间、70keV光子能量及350μA电流实施爪的微电脑断层摄影(微CT)。
利用本发明化合物治疗可在AIA模型中预防骨矿物质密度(BMD)及骨矿物质含量(BMC)损失
在所界定的距跗骨12mm至跟骨末端范围内的骨区域中实施体积骨矿物质密度(BMD)及骨体积(BV)的量化。通过BV及BMD的产物阐述骨矿物质含量(BMC)。
实例
实例25 4-(((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)甲基)-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺(27)
Figure GDA0002715562930000271
将97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)的混合物搅拌一会儿，然后在室温下向其中添加4-胺基甲基吡啶(0.13ml,1.32mmol)并搅拌过夜。通过在硅胶(二氯甲烷:甲醇＝9:1,Rf＝0.48)上的急骤管柱纯化残余物，以得到红色固体状27(0.31g,81.57％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ4.47(d,J＝6.0Hz,2H),5.01(s,1H),7.28(d,J＝5.7Hz,2H),7.41(d,J＝8.1Hz,2H),7.75(t,J＝6.3Hz,1H),7.80-7.87(m,3H),7.97(d,J＝7.8Hz,2H),8.08(s,1H),8.48(d,J＝6.0Hz,2H),9.08(t,J＝6.0Hz,1H)。
实例41 4-(((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)甲基)-N-(2-吗啉基乙基)苯甲酰胺(43)
Figure GDA0002715562930000272
将97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.13ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)的混合物搅拌一会儿，然后在室温下向其中添加2-吗啉基乙胺(0.17ml,1.32mmol)，并将混合物搅拌过夜。通过抽吸过滤来过滤残余物，以得到红色产物。未进一步纯化残余物，得到红色固体状43(0.23g,57.58％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ2.38-2.45(m,6H),3.54(s,4H),4.99(s,2H),7.36(d,J＝8.1Hz,2H),7.71-7.84(m,4H),7.96(d,J＝7.5Hz,2H),8.05(s,1H),8.33(t,J＝5.1Hz,1H)。
实例42N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)甲基)苯甲酰胺(44)
Figure GDA0002715562930000281
将97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.13ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)的混合物搅拌一会儿，然后在室温下向其中添加色胺(0.21g,1.32mmol)并搅拌过夜。通过在硅胶(乙酸乙酯:正己烷＝2:1,Rf＝0.45)上的急骤管柱纯化残余物，以得到红色固体状44(0.13g,30.53％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ2.72-2.94(m,2H),3.47-3.54(m,2H),4.99(s,2H),6.92-6.98(m,1H),7.01-7.07(m,1H),7.15(d,J＝2.4Hz,1H),7.31(d,J＝8.1Hz,1H),7.36(d,J＝8.1Hz,2H),7.55(d,J＝7.5Hz,1H),7.73-7.82(m,4H),7.96(d,J＝8.1Hz,2H),8.06(s,1H),8.54(t,J＝5.7Hz,1H),10.78(s,1H)。
实例43 4-(((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)甲基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)苯甲酰胺(45)
Figure GDA0002715562930000282
将97(0.30g,0.88mmol)、EDC.HCl(0.25g,1.32mmol)、HOBt(0.14g,1.06mmol)、NMM(0.23ml,2.11mmol)及DMF(2.5ml)的混合物搅拌一会儿，然后在室温下向其中添加2-二甲基胺基乙胺(0.12ml,1.06mmol)并搅拌过夜。通过在硅胶(二氯甲烷:甲醇＝9:1,Rf＝0.33)上的急骤管柱纯化残余物，以得到红色固体状45(0.05g,13.79％)。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ2.92(s,6H),3.72(t,J＝6.0Hz,2H),5.10(s,2H),7.44(d,J＝8.4Hz,2H),7.68-7.81(m,2H),7.85(d,J＝8.4Hz,2H),8.02-8.06(m,2H)。
实例44 4-(((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)甲基)-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯甲酰胺(46)
Figure GDA0002715562930000291
将97(0.30g,0.88mmol)、EDC.HCl(0.25g,1.32mmol)、HOBt(0.14g,1.06mmol)、NMM(0.23ml,2.11mmol)及DMF(2.5ml)的混合物搅拌一会儿，然后在室温下向其中添加2-(吡咯啶-1-基)乙胺(0.13ml,1.06mmol)并搅拌过夜。通过在硅胶(二氯甲烷:甲醇＝9:1,Rf＝0.33)上的急骤管柱纯化残余物，以得到红色固体状46(0.22g,57.09％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.89(s,4H),3.22-3.25(m,5H),3.54-3.60(m,3H),5.00(t,J＝7.2Hz,2H),7.38(d,J＝8.1Hz,2H),7.72-7.82(m,2H),7.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.94-7.98(m,2H),8.08(t,J＝7.2Hz,1H),8.74(t,J＝5.7Hz,1H)。
实例45 4-(((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)甲基)-N-(2-(二乙基胺基)乙基)苯甲酰胺(47)
Figure GDA0002715562930000292
将97(0.30g,0.88mmol)、EDC.HCl(0.25g,1.32mmol)、HOBt(0.14g,1.06mmol)、NMM(0.23ml,2.11mmol)及DMF(2.5ml)的混合物搅拌一会儿，然后在室温下向其中添加2-二乙基胺基乙胺(0.15ml,1.06mmol)并搅拌过夜。通过在硅胶(二氯甲烷:甲醇＝9:1,Rf＝0.30)上的急骤管柱纯化残余物，以得到红色固体状47(0.06g,15.50％)。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ1.33(t,J＝7.2Hz,6H),3.32-3.38(m,3H),3.73(t,J＝6.0Hz,2H),5.10(s,2H),7.45(d,J＝8.1Hz,2H),7.67-7.80(m,2H),7.85(d,J＝8.1Hz,2H),8.02-8.06(m,2H)。
实例46 4-(((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)甲基)-N-(2-(六氢吡啶-1-基)乙基)苯甲酰胺(48)
Figure GDA0002715562930000301
将97(0.30g,0.88mmol)、EDC.HCl(0.25g,1.32mmol)、HOBt(0.14g,1.06mmol)、NMM(0.23ml,2.11mmol)及DMF(2.5ml)的混合物搅拌一会儿，然后在室温下向其中添加2-(六氢吡啶-1-基)乙胺(0.15ml,1.06mmol)并搅拌过夜。通过在硅胶(二氯甲烷:甲醇＝9:1,Rf＝0.55)上的急骤管柱纯化残余物，以得到红色固体状48(0.08g,20.11％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.42-1.44(m,2H),1.58-1.60(m,4H),2.78(br,6H),3.44-3.48(m,2H),4.99(d,J＝7.2Hz,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.71-7.84(m,4H),7.94-7.97(m,2H),8.07(t,J＝7.2Hz,1H),8.53(br,1H)。
实例47 4-(((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)甲基)-N-(2-(4-甲基六氢吡嗪-1-基)乙基)苯甲酰胺(49)
Figure GDA0002715562930000302
将97(0.30g,0.88mmol)、EDC.HCl(0.25g,1.32mmol)、HOBt(0.14g,1.06mmol)、NMM(0.23ml,2.11mmol)及DMF(2.5ml)的混合物搅拌一会儿，然后在室温下向其中添加2-(4-甲基六氢吡嗪-1-基)乙胺(0.16ml,1.06mmol)并搅拌过夜。通过在硅胶(二氯甲烷:甲醇＝9:1,Rf＝0.19)上的急骤管柱纯化残余物，以得到红色固体状49(0.08g,19.47％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ2.13(s,3H),2.36-2.42(br,12H),4.91(d,J＝6.3Hz,2H),7.29(d,J＝7.8Hz,2H),7.67-7.77(m,4H),7.88(d,J＝6.9Hz,2H),7.98(br,1H),8.25(br,1H)。
实例92 N-(4-((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺(71)
Figure GDA0002715562930000311
将127(0.1g,0.33mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中且然后向其中添加三乙胺(0.01ml,0.07mmol)及4-甲氧基苯磺酰氯(0.07g,0.34mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2天。通过在硅胶(乙酸乙酯:正己烷＝1:2,Rf＝0.14)上的急骤管柱纯化残余物，以得到红色固体状71(0.01g,6.68％)。1H-NMR(500MHz,d-丙酮):δ3.85(s,3H),7.01(d,J＝9.0Hz,2H),7.09(d,J＝9.0Hz,2H),7.16(d,J＝9.0Hz,2H),7.69(d,J＝8.5Hz,2H),7.79-7.86(m,2H),8.08(d,J＝9.0Hz,2H)。
实例93 2-((3-胺基苯基)胺基)-3-氯萘-1,4-二酮(73)
Figure GDA0002715562930000312
将2,3-二氯-1,4-萘醌(2.14g,9.43mmol)及苯-1,3-二胺(1.50g,9.25mmol)及乙醇(25mL)的混合物回流过夜。蒸发溶液以得到残余物，通过在硅胶(EtOAc:正己烷＝1:2,Rf＝0.33)上的急骤管柱对其进行纯化，以得到73(0.90g,32.57％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ6.39(s,1H),7.09-7.16(m,1H),7.61(brs,1H),7.66-7.83(m,3H),8.10-8.15(m,1H),8.17-8.22(m,2H)。
实例94 N-(3-((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺(72)
Figure GDA0002715562930000321
将73(0.1g,0.33mmol)溶解于二氯甲烷(5ml)中且然后向其中添加三乙胺(0.01ml,0.07mmol)及4-甲氧基苯磺酰氯(0.07g,0.34mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2天。通过在硅胶(乙酸乙酯:正己烷＝1:2,Rf＝0.19)上的急骤管柱纯化残余物，以得到红色固体状72(0.01g,6.68％)。1H-NMR(300MHz,CDC13):δ3.85(s,3H),6.51(brs,1H),6.82-6.92(m,5H),7.21(t,J＝8.4Hz,1H),7.56(s,1H),7.68-7.73(m,3H),7.78(t,J＝7.5Hz,1H),8.12(d,J＝7.5Hz,1H),8.18(d,J＝7.5Hz,1H)。
实例96 2-氯-3-((4-氟苯基)胺基)萘-1,4-二酮(128)
Figure GDA0002715562930000322
将2,3-二氯-1,4-萘醌(0.50g,2.20mmol)及4-氟苯胺(0.43ml,4.40mmol)及乙醇(5ml)的混合物回流16h。过滤反应混合物且通过二氯甲烷、乙酸乙酯及甲醇洗涤。未进一步纯化残余物，得到128(0.20g,30.30％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.15-7.17(m,4H),7.77-7.89(m,2H),8.03(d,J＝7.8Hz,2H),9.29(s,1H)。
实例97 2-氯-3-(乙基(4-氟苯基)胺基)萘-1,4-二酮(75)
Figure GDA0002715562930000323
将128(0.20g,0.66mmol)的混合物溶解于DMF(1mL)中且添加NaH(0.04g,0.86mmol)然后搅拌一会儿且然后在0℃下向其中缓慢添加碘乙烷(0.08ml,0.99mmol)。使反应混合物升温至室温，且再继续搅拌1h。通过在硅胶(EtOAc:正己烷＝1:9)上的急骤管柱纯化残余物，以得到化合物75(0.01g,4.59％)。1H NMR(300MHz,CDC13):δ1.32(t,J＝6.9Hz,3H),3.92(q,J＝7.2Hz,2H)5 6.86-6.89(m,2H),6.98-7.01(m,2H),7.68-7.78(m,2H),7.99-8.02(m,1H),8.16-8.19(m,1H)。
实例98 2-氯-3-((4-(4-甲基六氢吡嗪-1-基)苯基)胺基)萘-1,4-二酮(76)
Figure GDA0002715562930000331
将2,3-二氯-1,4-萘醌(0.37g,1.60mmol)及4-(4-甲基六氢吡嗪-1-基)苯胺(0.3g,1.46mmol)的混合物溶解于EtOH(5ml)中。搅拌反应混合物并使其回流16h。通过在硅胶(二氯甲烷:甲醇＝29:1)上的急骤管柱纯化残余物，以得到76(0.12g,21.52％)。1H NMR(300MHz,CDC13):δ2.36(s,3H),2.58(t,J＝6.0Hz,4H),3.23(t,J＝6.0Hz,4H),6.88(d,J＝9.0Hz,2H),7.01(d,J＝8.7Hz,2H),7.65-7.77(m,3H),8.10(d,J＝7.5Hz,1H),8.18(d,J＝7.5Hz,1H)。
实例99 2-氯-3-((4-(4-乙基六氢吡嗪-1-基)苯基)胺基)萘-1,4-二酮(77)
Figure GDA0002715562930000332
将2,3-二氯-1,4-萘醌(0.37g,1.60mmol)及4-(4-乙基六氢吡嗪-1-基)苯胺(0.3g,1.46mmol)的混合物溶解于EtOH(5ml)中。搅拌反应物并使其回流16h。通过在硅胶(二氯甲烷:甲醇＝29:1)上的急骤管柱纯化残余物，以得到77(0.10g,17.30％)。1H NMR(300MHz,CDC13):δ1.15(t,J＝6.0Hz,3H),2.48(t,J＝6.0Hz,2H),2.63(t,J＝6.0Hz,4H),3.26(t,J＝6.0Hz,4H),6.89(d,J＝9.0Hz,2H),7.03(d,J＝8.7Hz,2H),7.65-7.70(m,2H),7.77-7.79(m,1H),8.10-8.13(m,1H),8.18-8.20(m,1H)。
实例100 2-氯-3-((2-氟-4-碘苯基)胺基)萘-1,4-二酮(78)
Figure GDA0002715562930000341
将2,3-二氯-1,4-萘醌(0.20g,0.88mmol)及2-氟-4-碘苯胺(0.19g,0.80mmol)的混合物溶解于EtOH(15ml)中并加以搅拌并使其回流3天。通过在硅胶(乙酸乙酯:正己烷＝1:9,Rf＝0.25)上的急骤管柱纯化残余物，以得到红色固体状78(0.08g,23.39％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.09(t,J＝8.4Hz,1H),7.54(m,1H),7.65(m,1H),7.83(m,2H),8.01(m,2H),9.22(br,1H)。
实例101 2-氯-3-((2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)胺基)萘-1,4-二酮(79)
Figure GDA0002715562930000342
将2,3-二氯-1,4-萘醌(0.20g,0.88mmol)、碳酸钾(0.17g,1.20mmol)及2,4,6-氯-3,5-甲氧基苯胺(0.21g,0.80mmol)的混合物溶解于DMF(2ml)中并在120℃下搅拌过夜。通过在硅胶(乙酸乙酯:正己烷＝1:15,Rf＝0.15)上的急骤管柱纯化残余物，以得到黄色固体状79(0.18g,50.32％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ3.93(s,6H),7.31(s,1H),7.76(m,2H),8.15(m,1H),8.19(m,1H)。实例102 2-((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)-5-碘苯甲腈(80)
Figure GDA0002715562930000343
将2,3-二氯-1,4-萘醌(0.20g,0.88mmol)、碳酸钾(0.17g,1.20mmol)及2-氨基-5-碘苯甲腈(0.20g,0.80mmol)的混合物溶解于DMF(2ml)中并在120℃下搅拌过夜。通过在硅胶(乙酸乙酯:正己烷＝1:9,Rf＝0.05)上的急骤管柱纯化残余物，以得到黄色固体状80(0.15g,43.14％)。1H-NMR(300MHz,CDC13):δ6.80(s,1H),7.60(s,1H),7.79(m,3H),7.94(m,1H),8.17(m,1H),8.20(m,1H)。
实例103 2-氯-3-(喹啉-6-基胺基)萘-1,4-二酮(81)
Figure GDA0002715562930000351
将2,3-二氯-1,4-萘醌(0.50g,2.20mmol)及6-胺基喹啉(0.63g,4.40mmol)的混合物溶解于乙醇(5ml)中。使反应混合物回流16h。过滤残余物并通过二氯甲烷、乙酸乙酯及甲醇洗涤。未更多的纯化所述产物，得到81(0.38g,51.60％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.50(q,J＝4.2Hz,1H),7.56-7.62(m,2H),7.79-7.93(m,3H),8.03(q,J＝7.5Hz,2H),8.26(d,J＝7.5Hz,1H),8.78-8.80(m,1H)。
实例104 2-氯-3-(喹啉-3-基胺基)萘-1,4-二酮(82)
Figure GDA0002715562930000352
将2,3-二氯-1,4-萘醌(0.50g,2.20mmol)及3-胺基喹啉(0.63g,4.40mmol)的混合物溶解于乙醇(5ml)中。使反应混合物回流16h。过滤残余物并通过二氯甲烷、乙酸乙酯及甲醇洗涤。未更多的纯化所述产物，得到82(0.31g,42.09％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.57(t,J＝7.2Hz,1H),7.64-7.69(m,1H),7.77-7.91(m,4H),7.97(d,J＝8.1Hz,1H),8.00-8.04(m,2H)。
实例105 2-氯-3-(喹啉-5-基胺基)萘-1,4-二酮(83)
Figure GDA0002715562930000353
将2,3-二氯-1,4-萘醌(0.50g,2.20mmol)及5-胺基喹啉(0.63g,4.40mmol)的混合物溶解于乙醇(5ml)中。使反应混合物回流16h。过滤残余物并通过二氯甲烷、乙酸乙酯及甲醇洗涤。未更多的纯化所述产物，以得到83(0.46g,62.46％)。1H NMR(300MHz,CDC13):δ7.24-7.27(m,1H),7.48(q,J＝4.2Hz,1H),7.68-7.82(m,4H),8.08(d,J＝9.0Hz,1H),8.15-8.22(m,2H),8.33-8.36(m,1H),8.97-8.98(m,1H)。
实例106 2-((1H-吲哚-6-基)胺基)-3-氯萘-1,4-二酮(84)
Figure GDA0002715562930000361
将6-硝基吲哚(0.30g,1.85mmol)溶解于乙醇(10ml)中并添加10％Pd/C作为触媒。将反应物在室温下搅拌2hr。过滤残余物且未进行更多纯化，得到产物。将所述产物溶解于乙醇(20ml)中并添加2,3-二氯-1,4-萘醌(0.42g,1.85mmol)。使反应混合物回流0.5h。通过在硅胶(乙酸乙酯:正己烷＝1:3,Rf＝0.25)上的急骤管柱纯化残余物，以得到红色固体状84(0.15g,25.12％)。1H NMR(300MHz,d-丙酮):δ6.49(s,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.29(s,1H),7.36(t,J＝3.0Hz,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,1H),7.79-7.92(m,2H),8.10-8.20(m,2H),8.58(s,1H),10.31(s,1H)。
实例107 2-((1H-吲哚-5-基)胺基)-3-氯萘-1,4-二酮(85)
Figure GDA0002715562930000362
将5-硝基吲哚(0.50g,3.08mmol)的混合物溶解于乙醇(10ml)中并添加10％Pd/C作为触媒。将反应物在室温下搅拌3hr。过滤残余物且未进行更多纯化，得到产物。将所述产物溶解于乙醇(10ml)中并添加2,3-二氯-1,4-萘醌(0.50g,2.20mmol)。使反应混合物回流1h。通过在硅胶(乙酸乙酯:正己烷＝1:3,Rf＝0.28)上的急骤管柱纯化残余物，以得到红色固体状85(0.15g,21.13％)。1H NMR(300MHz,CDC13):δ6.55-6.57(m,1H),7.02(dd,J＝2.1,8.7Hz,1H),7.29(t,J＝3.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.7Hz,1H),7.41-7.42(m,1H),7.66-7.72(m,1H),7.75-7.81(m,1H),7.86(s,1H),8.14(d,J＝6.3Hz,1H),8.21(d,J＝6.6Hz,1H),8.26(s,1H)。
实例108 2-氯-3-((1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)吲哚啉-5-基)胺基)萘-1,4-二酮(86)
Figure GDA0002715562930000371
将5-硝基吲哚(0.50g,3.08mmol)的混合物溶解于DMF(3mL)中并添加NaH(0.15g,3.75mmol)，然后搅拌一会儿，然后向其中添加4-甲氧基苯磺酰氯(0.64g,3.08mmol)并搅拌0.5hr。用水淬灭残余物且通过二氯甲烷(30ml*3)萃取。通过在硅胶(乙酸乙酯:正己烷＝1:3,Rf＝0.31)上的急骤管柱纯化残余物，以获得白色产物。然后将白色产物(0.16g,0.48mmol)溶解于MeOH(10ml)中并在H2下搅拌1h。未进一步纯化残余物并将其溶解于EtOH(15ml)中。向反应混合物中添加2,3-二氯-1,4-萘醌(0.06g,0.26mmol)并加以搅拌并使其回流1hr。过滤残余物并通过在硅胶(乙酸乙酯:正己烷＝1:2,Rf＝0.08)上的急骤管柱纯化残余物，以得到红色固体状86(0.46g,50.46％)。1H-NMR(300MHz,CDC13):δ2.86(t,J＝8.7Hz,2H),3.85(s,3H),3.96(t,J＝8.4Hz,2H),6.83(d,J＝8.7Hz,2H),6.92(d,J＝9.0Hz,2H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.14(d,J＝8.7Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(d,J＝9.0Hz,2H),7.76-7.81(m,1H),8.13(d,J＝6.6Hz,1H),8.20(d,J＝7.2Hz,1H)。
实例109 2-氯-3-((1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)吲哚啉-7-基)胺基)萘-1,4-二酮(87)
Figure GDA0002715562930000381
搅拌5-溴-7-硝基吲哚(0.50g,2.07mmol)、4-甲氧基苯磺酰氯(0.64g,3.11mmol)及吡啶(3.0ml)的混合物并使其回流过夜。通过在硅胶(乙酸乙酯:正己烷＝1:2,Rf＝0.35)上的急骤管柱纯化残余物，以获得黄色产物。然后将黄色产物溶解于MeOH(5ml)中且在H2及40psi下保持过夜。未进一步纯化残余物，得到黑色固体状物。将残余物(0.51g,1.68mmol)及2,3-二氯-1,4-萘醌(0.40g,1.76mmol)的混合物溶解于EtOH(15ml)中并加以搅拌并使其回流3天。过滤残余物并通过在硅胶(乙酸乙酯:正己烷＝1:4,Rf＝0.15)上的急骤管柱纯化残余物，以得到红色固体状87(0.46g,50.46％)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ2.22(t,J＝7.5Hz,2H),3.79(s,3H),3.92(t,J＝7.5Hz,2H),6.97(d,J＝7.5Hz,1H),7.00(d,J＝9.0Hz,2H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(t,J＝8.0Hz,1H),7.46(d,J＝9.0Hz,2H),7.82(t,J＝7.5Hz,1H),7.88(t,J＝8.5Hz,1H),8.04(m,2H),9.38(s,1H)。
实例110 2-氯-3-(喹啉-8-基胺基)萘-1,4-二酮(88)
Figure GDA0002715562930000382
将2,3-二氯-1,4-萘醌(0.50g,2.2mmol)及8-胺基喹啉(0.63g,4.40mmol)的混合物溶解于乙醇(5ml)中。使反应混合物回流16h。过滤残余物并通过二氯甲烷、乙酸乙酯及甲醇洗涤。未更多的纯化所述产物，得到88(0.35g,47.52％)。1H NMR(300MHz,CDC13):δ7.54(d,J＝7.5Hz,1H),7.64-7.78(m,4H),7.94-7.97(m,2H),8.05(t,J＝9.0Hz,2H),8.86(d,J＝8.7Hz,1H),9.17(s,1H)。
实例111 2-氯-3-(异吲哚啉-2-基)萘-1,4-二酮(89)
Figure GDA0002715562930000391
将2,3-二氯-1,4-萘醌(0.34g,1.50mmol)及异吲哚啉(0.30g,2.52mmol)的混合物溶解于乙醇(10ml)中。使反应混合物回流过夜。过滤残余物且未进行更多纯化，得到红色固体状89(0.23g,49.50％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):7.28-7.31(m,2H),7.37-7.40(m,2H),7.71-7.74(m,1H),7.77-7.80(m,1H),7.86(d,J＝7.5Hz,1H),7.93(d,J＝7.5Hz,1H)。
实例112 N-(3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺(90)
Figure GDA0002715562930000392
在0℃下将对茴香酰氯(0.49ml,3.61mmol)的混合物缓慢添加至于DMF(3ml)中的相应2-胺基-3-氯-1,4-萘醌(0.50g,2.4毫莫耳)及NaH(0.15g,3.61mmol)中。使反应混合物升温至室温，并再继续搅拌1h。通过在硅胶(EtOAc:正己烷＝1:2)上的急骤管柱纯化残余物，以得到红色固体状90(0.04g,4.88％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.84(s,3H),7.08(d,J＝9.0Hz,2H),7.89-7.92(m,2H),7.99(d,J＝8.7Hz,2H),8.03-8.05(m,1H),8.06-8.12(m,1H),10.27(s,1H)。
实例113 2-氯-3-((4-(4-甲基六氢吡嗪-1-基)苄基)胺基)萘-1,4-二酮(91)
Figure GDA0002715562930000393
将4-(4-甲基六氢吡嗪-1-基)苯甲醛(1.0g,4.90mmol)、胺基甲酸第三丁基酯(1.72g,14.69mmol)、三乙基硅烷(1.56ml,9.79mmol)的混合物溶解于乙腈(21ml)及TFA(0.75ml)中。将反应混合物在室温下在N2下搅拌过夜。用饱和NaHCO3(aq.)及饱和NaCl(aq.)洗涤混合物且加以处理。向残余物中添加TFA(3.1ml)并搅拌2hr。用饱和NaHCO3(aq.)淬灭反应并利用二氯甲烷执行萃取。将残余物溶解于乙醇(10ml)中并向其中添加2,3-二氯-1,4-萘醌(0.82g,3.60mmol)，并使所述混合物回流过夜。通过在硅胶(二氯甲烷:甲醇＝30:1)上的急骤管柱纯化残余物，以得到紫色固体状91(0.10g,5.16％)。1H NMR(300MHz,CDC13):δ2.36(s,3H),2.59(t,J＝5.1Hz,4H),3.24(t,J＝5.4Hz,4H),4.97(d,J＝6.0Hz,2H),6.13(brs,1H),6.94(d,J＝8.7Hz,2H),7.25(d,J＝8.7Hz,2H),7.63(t,J＝7.5Hz,1H),7.74(t,J＝7.5Hz,1H),8.04(d,J＝7.5Hz,1H),8.17(d,J＝7.5Hz,1H)。
实例114 2-氯-3-((4-(4-乙基六氢吡嗪-1-基)苄基)胺基)萘-1,4-二酮(92)
Figure GDA0002715562930000401
将4-(4-乙基六氢吡嗪-1-基)苯甲醛(1.50g,6.87mmol)、胺基甲酸第三丁基酯(2.41g,20.61mmol)、三乙基硅烷(2.2ml,13.74mmol)的混合物溶解于乙腈(29.3ml)及TFA(1.05ml)中。将反应混合物在室温下在N2下搅拌过夜。用饱和(aq.)及饱和NaCl(aq.)洗涤混合物并加以处理。向残余物中添加TFA(4.4ml)并搅拌2hr。用饱和NaHCO3(aq.)淬灭反应且利用二氯甲烷执行萃取。将残余物溶解于乙醇(10ml)中并向其中添加2,3-二氯-1,4-萘醌(0.95g,4.20mmol)，并使所述混合物回流过夜。通过在硅胶(二氯甲烷:甲醇＝30:1)上的急骤管柱纯化残余物，以得到紫色固体状92(0.08g,2.84％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.13(t,J＝4.5Hz,3H),2.47(q,J＝4.5Hz,2H),2.60(t,J＝3.0Hz,4H),3.23(t,J＝3.0Hz,4H),4.95(d,J＝3.6Hz,2H),6.13(brs,1H),6.92(d,J＝5.1Hz,2H),7.22(d,J＝5.1Hz,2H),7.61(t,J＝5.1Hz,1H),7.72(t,J＝5.4Hz,1H),8.02(d,J＝4.8Hz,1H),8.15(d,J＝4.8Hz,1H)。

Claims (24)

1.一种化合物，其具有下式(I)：
Figure FDA0003163926830000011
其中
R1是卤素；
每一R2相同或不同，代表H、烷基、C2-10烯基、炔基、NH2、NO2、OH或CN；
R3是H；
R4是H；
R5是伸烷基-R6，其中R6是NRaRb、具有0至3个选自O、N及S的杂原子的C5-7杂环或具有0至3个选自O、N及S的杂原子的C10-12稠合杂环，杂环及稠合杂环中的每一者未经取代或经以下各项中的一至三者取代：OH；卤素；NH2；NO2、CN、烷基；烯基；炔基；烷氧基；或具有1至3个选自由N、O及S组成的群的杂原子的杂芳基，其未经取代或经烷基、烯基、炔基、OH、卤素、CN、NH2或NO2取代；且
Ra及Rb相同或不同，独立地代表烷基，其未经取代或经OH、卤素、CN、NH2、NO2、烷基、烯基、炔基、烷基氧基或杂芳基取代：
X是-C(O)；
m是0；且
n是1至4的整数；
或其医药上可接受的盐。
2.如权利要求1的化合物，其中n是1至2的任一整数；R5是(CH2)1-4R6，其中R6是未经取代或经取代的吡咯啶基、二氧戊环基、硫杂环戊烷基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、六氢吡啶基、氧杂环己基、噻烷基、吗啉基、吡啶基、六氢吡嗪基、硫吡喃基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基；苯并咪唑基；吡唑基；吲唑基喹啉基；吲哚基；氮杂吲哚基；氮杂吲唑基；去氮嘌呤基；或二氢茚基。
3.如权利要求1的化合物，其中n是1至2的任一整数；R5是(CH2)1-4R6，其中R6是未经取代或经取代的吡咯啶基、吗啉基、吡啶基、六氢吡啶基、六氢吡嗪基或吲哚基。
4.如权利要求1的化合物，其中R1是Cl；n是1；R5是CH2CH2N(CH3)2、经乙基取代的吡咯啶基或-CH2CH2N(CH2CH3)2。
5.如权利要求1的化合物，其中所述化合物是选自由以下各项组成的群：
Figure FDA0003163926830000021
或其医药上可接受的盐。
6.一种医药组合物，其包含如权利要求1至5中任一项的化合物及医药上可接受的载剂。
7.如权利要求6的医药组合物，其进一步包含第二治疗剂。
8.如权利要求7的医药组合物，其中所述第二治疗剂是有丝分裂抑制剂；蒽环抗生素；核苷类似物；EGFR抑制剂；叶酸盐抗代谢物；顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)或组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂。
9.如权利要求7的医药组合物，其中所述第二治疗剂是生物制剂。
10.如权利要求8的医药组合物，其中所述有丝分裂抑制剂为长春花生物碱(vincaalkaloid)和灭必治(vepesid)。
11.如权利要求7的医药组合物，其中所述第二治疗剂是角质层分离剂、维生素D3衍生物、PUVA及蒽酚、β2-激动剂、免疫抑制剂、COX-2抑制剂、非类固醇钙调神经磷酸酶抑制剂、5-胺基柳酸、改善病情抗风湿药(DMARD)、硫酸羟氯喹、发炎调节剂、干扰B细胞作用的药剂或青霉胺(penicillamine)。
12.如权利要求11的医药组合物，其中所述发炎调节剂为非类固醇抗发炎药(NSAID)和类固醇消炎剂。
13.如权利要求7的医药组合物，其中所述第二治疗剂是皮质类固醇。
14.一种如权利要求1至5中任一项的化合物用于制备治疗肿瘤疾病的药剂的用途。
15.如权利要求14的用途，其中所述肿瘤疾病是良性肿瘤或癌症。
16.如权利要求15的用途，其中所述癌症是选自由以下各项组成的群：胆管癌；非小细胞肺癌；鳞状细胞子宫颈癌；淋巴瘤；鼻咽癌；结肠癌；胆囊癌；前列腺癌；神经胶质瘤；甲状腺癌；基底细胞癌；胃肠基质癌；肝母细胞瘤；子宫内膜癌；卵巢癌；胰脏癌；肾细胞癌症、慢性白血病、肉瘤、直肠癌、喉癌、黑色素瘤、膀胱癌、肥大细胞瘤、乳腺癌、咽部鳞状细胞癌、睪丸癌、或及尿路上皮癌。
17.如权利要求15的用途，其中所述癌症是选自由以下各项组成的群：神经胚细胞瘤；肺癌；肝细胞癌；头颈部鳞状细胞癌；胃癌；子宫颈癌；乳癌；睪丸生殖细胞瘤；结肠直肠癌及卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)。
18.如权利要求15的用途，其中所述癌症是胃肠癌。
19.一种如权利要求1至5中任一项的化合物用于制备治疗发炎病症或自体免疫病症的药剂的用途。
20.如权利要求19的用途，其中所述发炎病症或自体免疫病症是再狭窄、发炎、类风湿性关节炎、由发炎引起的组织损伤、过度增殖疾病、严重或关节炎牛皮癣、肌肉消瘦性疾病、慢性传染病、异常免疫反应、涉及不稳定性斑块的病况、与绝血性病况相关的损伤及病毒感染或增殖。
21.一种如权利要求1至5中任一项的化合物用于制备治疗神经退化疾病的药剂的用途。
22.如权利要求21的用途，其中所述神经退化疾病是ALS、帕金森氏病(Parkinson’sdisease)、阿兹海默氏病(Alzheimer’s disease)或杭丁顿氏症(Huntington’s disease)。
23.一种如权利要求1至5中任一项的化合物用于制备治疗代谢失调的药剂的用途。
24.如权利要求23的用途，其中所述代谢失调是糖尿病、高血压、胆固醇或三酸甘油酯含量升高、空腹血糖异常或胰岛素抗性。
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