BR112018001317B1 - Composto e composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA A INIBIÇÃO DE PCTK1, ROCK2, CSNK1D, JNK1, JNK3, RIOK2 E/OU DYRK1B, PARA O TRATAMENTO DE UMA DOENÇA E PARA O TRATAMENTO DE UMA DISTÚRBIO. A presente invenção se refere aos novos compostos com baixa citotoxicidade para o bloqueio do sistema ubiquitinação-proteassoma em doenças. Consequentemente, estes compostos podem ser utilizados no tratamento de distúrbios incluindo, mas não limitados aos cânceres, doenças neurodegenerativas, distúrbios inflamatórios, distúrbios autoimunes e distúrbios metabólicos.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se à identificação de alvos inovadores de droga para a terapia de distúrbios. Em especial, a presente invenção se refere aos alvos inovadores de droga com baixa citotoxicidade para o bloqueio do sistema de proteassoma de ubiquitinação em doenças.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] O câncer é uma doença em que as células do corpo se desenvolvem fora de controle. A maioria dos métodos atuais de tratamento do câncer resulta em grave toxicidade geral para o corpo humano. A radiação e a quimioterapia apresentam efeitos deletérios para o hospedeiro, provocando morbidade e mortalidade significativas. Por conseguinte, existe uma necessidade no estado da técnica de métodos não invasivos e não tóxicos de tratamento de câncer e prevenção do crescimento tumoral. No entanto, o câncer não pode ser efetivamente curado. Por conseguinte, existe uma necessidade de desenvolver um composto para efetivamente tratar um câncer, mas com baixa citotoxicidade.

[0003] A inflamação é um mecanismo que protege os mamíferos dos patógenos invasores. No entanto, enquanto a inflamação transitória é necessária para proteger um mamífero da infecção, a inflamação descontrolada provoca danos nos tecidos e é a causa subjacente de muitas doenças. A inflamação normalmente é iniciada pela ligação de um antígeno ao receptor do antígeno das células T. A ligação do antígeno por uma célula T inicia o influxo de cálcio na célula por meio de canais de íons de cálcio, tais como os canais de Ca2+ ativados por Ca2+ (CRAC). O influxo de íons de cálcio, por sua vez, inicia uma cascata de sinalização que conduz à ativação dessas células e uma resposta inflamatória caracterizada pela produção de citoquinas. A superprodução de citoquinas pró-inflamatórias diferente da IL-2 também está implicada em muitas doenças autoimunes. Por conseguinte, existe uma necessidade contínua de novas drogas que superem uma ou mais das deficiências de drogas atualmente utilizadas para o tratamento ou prevenção de distúrbios inflamatórios, distúrbios alérgicos e distúrbios autoimunes.

[0004] Os proteassomas são parte de um mecanismo principal pelo qual as células regulam a concentração de proteínas específicas e degradam as proteínas dobradas incorretamente. Os proteassomas são grandes complexos componentes múltiplos em formato de anel ou cilindro comum a todas as células eucarióticas. Os proteassomas são grandes complexos de protease de subunidades múltiplas, localizados no núcleo e citosol, que seletivamente degradam as proteínas intracelulares. Os proteassomas desempenham um papel importante na degradação de muitas proteínas envolvidas no ciclismo, proliferação e apoptose das células. Eles possuem, pelo menos, três atividades de endopeptidase distintas, que incluem a hidrólise de ligações peptídicas no lado carboxila de resíduos de amino ácidos hidrofóbicos, básicos e ácidos. Os proteassomas, através de sua atividade de degradação de proteínas, foram implicados em diversas funções celulares importantes, incluindo o reparo do DNA, a progressão do ciclo celular, transdução de sinal, transcrição e apresentação de antígenos.

[0005] A inibição do proteassoma representa uma nova estratégia importante no tratamento do câncer. As patentes US 7.442.830, US 8.003.819 e US 8.058.262 se referem aos compostos de ácido borônico e de éster borônico úteis como inibidores de proteassoma. A patente US 8.389.564 fornece a salinosporamida utilizada para o tratamento e/ou melhora de uma doença ou condição, tal como o câncer, uma doença e/ou inflamação microbiana. A publicação WO 2010/005534 fornece os compostos que possuem atividade como inibidores de proteassomas.

[0006] No entanto, existe uma necessidade contínua de inibidores novos e/ou aprimorados de proteassoma.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO

[0007] Um aspecto da presente invenção é fornecer um composto que possui a seguinte Fórmula (I):- ou um seu tautômero, estereoisômero ou enantiômero, ou um solvato, pró-fármaco ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0008] Outro aspecto da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica contendo um composto de Fórmula (I).

[0009] Um outro aspecto é fornecer um método para a inibição da ligase ITCH E3, que compreende a administração de um composto de Fórmula (I) a uma célula ou a um indivíduo.

[0010] Outro aspecto adicional é fornecer um método para o tratamento de um câncer, que compreende a administração de um composto de Fórmula (I) a uma célula ou a um indivíduo.

[0011] Outro aspecto adicional é fornecer um método para o tratamento de distúrbios autoimunes, que compreende a administração de um composto de Fórmula (I) a uma célula ou a um indivíduo.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0012] A Figura 1 mostra que o MPT0L056 da presente invenção bloqueia a auto-ubiquitinação de ITCH de maneira eficiente.

[0013] A Figura 2 mostra que o MPT0L056 bloqueia a auto- ubiquitinação in vivo de ITCH em uma concentração de 0,5 um e 5 um.

[0014] A Figura 3 mostra a atividade anticancerígena de MPT0L056 no modelo de xenoenxerto de mieloma múltiplo humano de PRMI8226.

[0015] A Figura 4 mostra que o MPT0L056 significativamente não afetou o peso corporal do animal.

[0016] A Figura 5 mostra a atividade anticancerígena de MPT0L056 no modelo de xenoenxerto de adenocarcinoma de mama humano MDA-MB-231.

[0017] A Figura 6 mostra que o MPT0L056 significativamente não afetou o peso corporal do animal.

[0018] A Figura 7 mostra a atividade anticancerígena de MPT0L056 no modelo de xenoenxerto de adenocarcinoma de ovário humano A2780.

[0019] A Figura 8 mostra que o MPT0L056 significativamente não afetou o peso corporal do animal.

[0020] A Figura 9 mostra a curva de crescimento tumoral individual no estudo.

[0021] A Figura 10 mostra a mudança de peso corporal do animal individual no estudo.

[0022] A Figura 11 mostra tempos individuais para o ponto terminal para camundongos no estudo.

[0023] A Figura 12 mostra o crescimento do tumor médio no estudo TMU-HCT-116-e0001.

[0024] A Figura 13 mostra os efeitos de MPT0L056 na produção de IL-6 em células de macrófagos de murganho RAW264.7.

[0025] A Figura 14 mostra os efeitos de MPT0L056 na produção de IL-6 em células de RAFLS (células de sinoviócitos do tipo fibroblastos de artrite reumatoide humana).

[0026] A Figura 15 mostra que o MPT0L056 inibe o desenvolvimento de artrite em um modelo de artrite induzida por adjuvante (AIA) utilizando a varredura micro-CT.

[0027] A Figura 16 mostra que o MPT0L056 exibe uma redução significativa no inchaço da pata.

[0028] A Figura 17 mostra o tratamento com o MPT0L056 para a prevenção da perda de densidade mineral óssea (DMO) e de teor mineral ósseo (BMC) no modelo AIA.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0029] A presente invenção se refere aos novos compostos com baixa citotoxicidade para o bloqueio do sistema ubiquitinação-proteassoma em doenças. Consequentemente, estes compostos podem ser utilizados para o tratamento de distúrbios incluindo, mas não limitados aos cânceres, distúrbios inflamatórios e distúrbios autoimunes.

DEFINIÇÕES E TERMOS

[0030] Os termos não especificamente definidos no presente devem ser entendidos de acordo com os significados que lhes seriam fornecidos por um técnico no assunto à luz da descrição e do contexto. Conforme utilizado na presente invenção, no entanto, a menos que especificado em contrário, os seguintes termos possuem o significado indicado de acordo com as seguintes convenções.

[0031] Os termos "um" e "uma" se referem a um ou mais.

[0032] Os termos "doença" e "distúrbio" podem ser utilizados no presente de maneira intercambiável.

[0033] Os termos "tratar" e "tratamento" abrangem o tratamento preventivo, isto é, profilático ou terapêutico, isto é, o tratamento curativo e/ou paliativo. Por conseguinte, os termos "tratar" e "tratamento" compreendem o tratamento terapêutico de pacientes que desenvolveram dita condição anteriormente, em especial, sob a forma manifesta. O tratamento terapêutico pode ser um tratamento sintomático para aliviar os sintomas da indicação específica ou tratamento causal, a fim de reverter ou reverter parcialmente as condições da indicação ou interromper ou retardar a progressão da doença. Por conseguinte, os compostos, composições e métodos da presente invenção podem ser utilizados, por exemplo, como tratamento terapêutico durante um período de tempo, bem como para a terapia crônica. Além disso, os termos "tratar" e "tratamento" compreendem o tratamento profilático, isto é, um tratamento de pacientes em risco para desenvolver uma condição mencionada anteriormente, por conseguinte, reduzindo dito risco.

[0034] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de um composto da presente invenção que (i) trata ou previne a doença ou condição especial, (ii) atenua, melhora ou elimina um ou mais sintomas da doença especial ou condição, ou (iii) previne ou atrasa o início de um ou mais sintomas da doença ou condição especial, descrita no presente.

[0035] O termo "substituído", conforme utilizado no presente, significa que qualquer um ou mais hidrogênios no átomo, radical ou porção designado são substituídos por uma seleção do grupo indicado, desde que a valência normal do átomo não seja excedida e que a substituição resulte em um composto aceitável e estável.

[0036] O termo "farmaceuticamente aceitável" é utilizado no presente para se referir aos compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que estão, dentro do escopo do julgamento médico, adequados para a utilização em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, e proporcional a uma relação benefício / risco razoável.

[0037] Conforme utilizado no presente, o termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" se refere aos derivados dos compostos descritos em que o composto original é modificado produzindo seus sais de ácidos ou de base. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados aos sais de ácidos minerais ou orgânicos de resíduos básicos tais como as aminas, piridina, pirimidina e quinazolina; os sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos tais como os ácidos carboxílicos; e similares.

[0038] Conforme utilizado no presente, o termo "estereoisômero " é um termo geral para todos os isômeros de moléculas individuais que diferem apenas na orientação dos seus átomos no espaço. Inclui os enantiômeros e isômeros de compostos com mais de um centro quiral que não são imagens espelhadas entre si (diastereoisômeros).

[0039] O termo "centro quiral" se refere a um átomo de carbono ao qual quatro grupos diferentes estão conectados.

[0040] Os termos "enantiômero" e "enantiomérico" se referem a uma molécula que não pode ser sobreposta na sua imagem espelhada e, por conseguinte, é oticamente ativa, em que o enantiômero roda o plano de luz polarizada em uma direção e o seu composto de imagem espelhada roda o plano de luz polarizada na direção oposta.

[0041] O termo "racêmico" se refere a uma mistura de partes iguais de enantiômeros que são oticamente inativos.

[0042] O termo "resolução" se refere à separação ou concentração ou depleção de uma das duas formas enantioméricas de uma molécula.

[0043] Conforme utilizado no presente, halo ou halogênio se refere ao fluoro, cloro, bromo ou iodo.

[0044] Conforme utilizado no presente, o termo "alquila " se refere às cadeias hidrocarbonadas lineares ou ramificadas que contêm o número especificado de átomos de carbono. Por exemplo, a "alquila C1-C6" é selecionada a partir de hidrocarbonetos não cíclicos de cadeia linear e ramificada contendo de 1 a 6 átomos de carbono. Os grupos alquila C1-C6 de cadeia linear representativos incluem a -metila, -etila, -n-propila, -n-butila, -n-pentila e -n- hexila. As alquilas C1-C6 ramificadas representativas incluem -a isopropila, - sec - butila, -isobutila, -terc-butila, -isopentila, -neopentila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 1-metilpentila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 1-etilbutila, 2-etilbutila, 3-etilbutila, 1,1-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2, 2-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila e 3,3- dimetilbutila.

[0045] Conforme utilizado no presente, o termo "alquenila" se refere às cadeias de hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada contendo o número especificado de átomos de carbono e uma ou mais ligações duplas. Por exemplo, a "alquenila C2-C6" é selecionada a partir de hidrocarbonetos não cíclicos de cadeia linear e ramificada contendo de 2 a 6 átomos de carbono e que inclui, pelo menos, uma ligação dupla carbono-carbono. Os grupos alquenila C2-C6 de cadeia linear e ramificada representativos incluem -a vinila, -alila, -1-butenila, - 2-butenila, -isobutilenila, -1-pentenila, -2-pentenila, -3-metil-1-butenila, -2-metil- 2-butenila, -2,3-dimetil-2-butenila, -1-hexenila, 2-hexenila e 3-hexenila.

[0046] Conforme utilizado no presente, o termo "alquinila" se refere às cadeias hidrocarbonadas de cadeia linear ou ramificada contendo o número especificado de átomos de carbono e uma ou mais ligações triplas. Por exemplo, a "alquinila C2-C6" é selecionada a partir de hidrocarboneto não cíclico de cadeia linear e ramificada contendo de 2 a 6 átomos de carbono e que inclui, pelo menos, uma ligação tripla carbono-carbono. Os grupos alquinila C2-C6 de cadeia linear e ramificada representativos incluem os grupos -acetilenila, -propinila, -1- butirila, -2-butirila, -1-pentinila, -2-pentinila, -3-metil-1-butinila, -4-pentinila, -1- hexinila, -2-hexinila e -5-hexinila.

[0047]O termo "alquileno C1-Cn" em que n é um número inteiro 1 a n, isoladamente ou em combinação com outro radical, significa um radical alquila divalente acíclico, de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a n átomos de carbono. Por exemplo, o termo alquileno C1-C4 inclui o -(CH2)-, -(CH2-CH2)-, - (CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2)-, -(CH(CH3)2)-, -(CH(CH2CH3))-, -(CH(CH3)-CH2)-, - (CH2-CH(CH3)-, -(CH2-CH2-CH2-CH2)-, -(CH2-CH2-CH(CH3))-, -(CH(CH3)-CH2-- CH2)-, -(CH2-CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-C(CH3)2)-, -(C(CH3)2-CH2)-(CH(CH3)- CH(CH3))-, -(CH2-CH(CH2CH3))-, -(CH(CH2CH3)-CH2)-, -(CH(CH2CH2CH3))- , -(CHCH(CH3)2)- e - C(CH3)(CH2CH3)-.

[0048]Conforme utilizado no presente, o termo "cicloalquila" se refere a um grupo selecionado a partir de cicloalquila C3-C12 e, de preferência, uma cicloalquila C3-C8. Os grupos cicloalquila típicos incluem a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila e ciclononila.

[0049]Conforme utilizado no presente, o termo "heterociclila" se refere aos grupos contendo um a quatro heteroátomos, cada um selecionado a partir de O, S e N, em que cada grupo heterocíclico contém de 4 a 10 átomos no seu sistema de anel e em que o anel de dito grupo não contém dois átomos O ou S adjacentes. Os grupos heterociclila típicos incluem a pirrolidinila, tetraidrofuranila, diidrofuranila, tetraidrotiinila, tetraidropiranila, diidropiranila, tetraidrotiopiranila, piperidina, sulfolanila, morfolina, tiomorfolina, tioxanila, piperazinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperidinila, oxepanila, tiotepano, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, 1,2,3,6-tetraidropiridinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, indolinila, 2H-piranila, 4H- piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, ditianila, ditiolanila, diidropiranila, diidrotienila, diidrofuranila, diidroquinazolinila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanila, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanila, 3H-indolila e quinolizinila.

[0050]Conforme utilizado no presente, o termo "alcóxi" se refere a um grupo alcóxi linear ou ramificado contendo o número especificado de átomos de carbono. Por exemplo, o alcóxi C1-C6 significa um grupo alcóxi linear ou ramificado contendo, pelo menos, 1 e, no máximo, 6 átomos de carbono. Os exemplos de "alcóxi" conforme utilizados no presente incluem, mas não estão limitados ao metóxi, etóxi, propóxi, prop-2-óxi, butóxi, but-2- óxi, 2-metilprop-1-óxi, 2-metilprop-2-óxi, pentóxi e hexilóxi. O ponto de ligação pode estar no oxigênio ou no átomo de carbono.

[0051]Conforme utilizado no presente, o termo "alquiltio" (também designado como alquilssulfanila) se refere aos grupos alquila de cadeia linear ou ramificada (de preferência, contendo de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, de 1 a 4 átomos de carbono (alquiltio C1-C6) que estão ligados ao restante da molécula por meio de um átomo de enxofre em qualquer ligação no grupo alquila. Os exemplos de alquiltio C1-C4 incluem o metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, sec-butiltio, isobutiltio e terc-butiltio. Os exemplos de alquiltio C1-C6 incluem, além dos mencionados para o alquiltio C1-C4, o 1-, 2- e 3-pentiltio, 1-, 2- e 3-hexiltio e seus isômeros posicionais.

[0052]Conforme utilizado no presente, o termo "alcoxialquila" se refere ao grupo -alq1-O-alq2 em que alq1 é a alquila ou alquenila, e alq2 é a alquila ou alquenila.

[0053]Conforme utilizado no presente, o termo "alquilamino" se refere ao grupo -NRR' em que R é a alquila e R' é o hidrogênio ou alquila.

[0054]Conforme utilizado no presente, o termo "arila" se refere a um grupo selecionado a partir de arila C6-C14, especialmente, a arila C6C10. Os grupos arila C6-C14 típicos incluem os grupos fenila, naftila, fenantrila, antracila, indenila, azulenila, bifenila, bifenilenila e fluorenila.

[0055]Conforme utilizado no presente, o termo "heteroarila" se refere a um grupo contendo 5 a 14 átomos de anel; 6, 10 ou 14 elétrons pi compartilhados em uma matriz cíclica; e contendo os átomos de carbono e 1, 2 ou 3 heteroátomos de oxigênio, nitrogênio e/ou enxofre. Os exemplos de grupos heteroarila incluem a indazolila, imidazolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, tetrazolila, triazinila, azepinila, oxazepinila, morfolinila, tiazepinila, diazepinila, tiazolinila, benzimidazolila, benzoxazolila, imidazopiridinila, benzoxazinila,benzotiazinila, oxazolopiridinila de benzotiofenila, benzofuranila, quinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, benzotiazolila, ftalimido, benzofuranila, benzodiazepinila, indolila, indanila, azaindazolila, deazapurinila e isoindolila.

[0056]Conforme utilizado no presente, o termo "amino" ou "grupo amino" se refere ao -NH2.

[0057]Conforme utilizado no presente, o termo "opcionalmente substituído" se refere a um grupo que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes. Por exemplo, em que os grupos alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, -O-alquila C1-C6, alquenila -O-C2-C6 e alquinila-O-C2-C5 são referidos como sendo opcionalmente substituídos, eles podem ou não ser substituídos. Quando substituídos, eles podem ser substituídos por um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em halo, halo(alquila C1-C6), halo2(alquila C1-C6), halo3(alquila C1-C6), arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, aril(alquila C1-C6), aril(alquenila C2-C6), aril(alquinila C2-C6), cicloalquila(alquila C1-C6), heterociclo(alquila C1-C6), hidroxila(alquila C1C6), amino(alquila C1-C6), carbóxi(alquila C1-C6), alcóxi(alquila C1-C6), nitro, amino, ureido, ciano, alquilcarbonilamino, hidroxila, tiol, alquilcarbonilóxi, azido, alcóxi, carbóxi, aminocarbonila e alquiltio C1-C6. Os substituintes opcionais de preferência incluem o halo, halo(alquila C1-C6), halo2(alquila C1-C6), halo3(alquila C1-C6), hidroxila(alquila C1-C6), amino(alquila C1-C6), hidroxila, nitro, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6 e amino. Os números de preferência, de substituintes opcionais são 1, 2 ou 3.

COMPOSTOS DA PRESENTE INVENÇÃO OU UM TAUTÔMERO OU SEU ESTEREOISÔMERO, OU UM SOLVATO, PRÓ-FÁRMACO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL

[0058] Em um aspecto, a presente invenção fornece um composto que possui a seguinte Fórmula (I): - em que - R1 é o halogênio, alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10, NH2, NO2, OH ou CN; - cada R2 é idêntico ou diferente, representando o H, alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10, NH2, NO2, alquilóxi C1-C10, alquiltio C1-C10, alquilamino C1-C10, alquilóxi C1-C10-alquila C1-C10, OH ou CN, arila C6-C10 ou Heterocíclico C5-C7 contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S; - R3 é o H, alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10, NH2, NO2, OH ou CN; - quando Y for o -N-, R4 é o H, alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10, NH2, NO2, OH ou CN, ou quando Y for o -C-, R4 em conjunto com o átomo de carbono ligado a este e R5 formam um anel heterocíclico C5-C7 contendo de 0 a 3 heteroátomos selecionados a partir de O; N e S ou anel bicíclico heterofundido contendo de 0 a 3 heteroátomos selecionados a partir de O; N e S; - R5 está ausente, OH, cicloalquila C3-C10, arila C6-C10, anel heterocíclico C5-C7 contendo de 0 a 3 heteroátomos selecionados a partir de O; N e S ou anel heterocíclico C10-C12 fundido contendo de 0 a 3 heteroátomos selecionados a partir de O; N e S, cada um de cicloalquila, arila, anel heterocíclico e anel heterocíclico fundido é não substituído ou substituído por um a três de OH; halogênio; NH2; NO2, CN, alquila C1-C10; alquenila C2-C10; alquinila C2-C10; alquilóxi C1-C10; heteroarila C5-C10 contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S, não substituídos ou substituídos por alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10, OH, halogênio, CN, NH2 ou NO2; -S(O)2-fenila em que a fenila é não substituída ou substituída por halogênio, OH, CN, NH2, NO2, alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2C10 ou alquilóxi C1-C10; -C(O)NHOH; -C(O)NH2; -C(O)-fenila em que a fenila é não substituída ou substituída por 1 a 5 substituintes idênticos ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em OH, halogênio, CN, NH2, NO2, alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10 ou alquilóxi C1-C10; -C(O)NRaRb; NHS(O)2fenila em que a fenila opcionalmente é substituída por OH, halogênio, CN, NH2, NO2, alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10 ou alquilóxi C1C10; alquileno C1-C10-heteroarila; -S(O)2-heteroarila; anel S(O)2-heterocíclico; - S(O)2N(H)-heteroarila; -alquilen-N(H)-heteroarila; anel heterocíclico não substituído ou substituído por alquila C1-C10; e - Ra e Rb são idênticos ou diferentes, independentemente representando o H; OH; alquila; alquenila; alquinila; alquilóxi; cicloalquila; heterociclila; alquilenoamino; alquilen-N-(alquila)2; arila não substituída ou substituída por OH, halogênio, CN, NH2, NO2, alquila, alquenila, alquinila, alquilóxi ou heteroarila; heteroarila não substituída ou substituída por OH, halogênio, CN, NH2, NO2, alquila, alquenila, alquinila ou alquilóxi; alquilen- heteroarila; ou alquilen-heterociclila não substituído ou substituído por alquila; - X é o -C(O), -S(O)2 ou -NH-C(O)-; - Y é o -C- ou -N-; - m é um número inteiro a partir de 0 a 3; e - n é um número inteiro a partir de 0 a 7; - ou um seu tautômero, estereoisômero ou enantiômero, ou um solvato, pró-fármaco ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0059] Em algumas realizações de Fórmula (I), m é 0; R1 é o halogênio; n é qualquer número inteiro a partir de 1 a 4; R3 é o H; X é o -C(O)-; Y é o -N-; R4 é o H; e R5 é o OH; cicloalquila C3-C8; fenila não substituída ou substituída por um a três substituintes idênticos ou diferentes selecionados a partir de OH, CN, halogênio, NH2 ou alquilpiperazinila C1-C4; alquilpiperazinila C1-C6; alquilpiridinila C1-C6; alquilpirrolidinila C1-C6; piridinila; pirimidinila; pirazinila; piperazinila; pirrolidinila; tiazolila; benzimidazolila; pirazolila; indazolila; pirazolila; quinolinila; indolila; indolila C1-C4; indazolila; azaindolila; azaindazolila; deazapurinila; indanila; morfolinoila ou alquilmorfolinoila C1-C4, cada um dos quais é não substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados a partir de OH, CN, halogênio ou NH2.

[0060] Em algumas realizações de Fórmula (I), m é 0; R1 é o halogênio; n é qualquer número inteiro a partir de 1 a 2; R3 é o H; X é o -C(O); Y é o -N-; R4 é o H; e R5 é o OH; cicloalquila C3-C8; piridinila; fenila substituída por um a três de NH2, halogênio, OH, CN ou alquilpiperazinila C1-C4; pirinidinila não substituída ou substituída por NO2, NH2 ou alquila C1-C4; pirazinila não substituída ou substituída por NO2, NH2 ou alquila C1-C4; tiazolila não substituída ou substituída por NO2, NH2 ou alquila C1-C4; benzimidazolila não substituída ou substituída por NO2, NH2 ou alquila C1-C4; pirazolila não substituída ou substituída por NO2, NH2 ou alquila C1-C4; indazolila não substituída ou substituída por NO2, NH2 ou alquila C1-C4; tiazolila não substituída ou substituída por NO2, NH2 ou alquila C1-C4; quinolinila não substituída ou substituída por NO2, NH2 ou alquila C1-C4; indolila não substituída ou substituída por NO2, NH2 ou alquila C1-C4; indazolila não substituída ou substituída por NO2, NH2 ou alquila C1-C4; azaindazolila não substituída ou substituída por NO2, NH2 ou alquila C1C4; desazapurinila não substituída ou substituída por NO2, NH2 ou alquila C1-C4; indanila não substituída ou substituída por NO2, NH2 ou alquila C1-C4; ou morfolinaila não substituída ou substituída por NO2, NH2 ou alquila C1-C4.

[0061] Em algumas realizações de Fórmula (I), m é 0; n é 0; X é o - C(O); Y é o -N-; R1 é o halogênio ou alquila C1-C4; R3 é o H; R4 é o H ou alquila C1-C4; e R5 é a piridinila, pirazinila ou pirimidinila.

[0062] Em algumas realizações de Fórmula (I), m é 0; n é 0; X é o - C(O); Y é o -N-; R1 é o halogênio; R3 é o H; R4 é o H; e R5 é a piridinila, pirazinila ou pirimidinila.

[0063] Em algumas realizações de Fórmula (I), m é 0; n é 0; X é o - NHC(O)-; Y é o -C-; R1 é o halogênio ou alquila C1-C4; R3 é o H; e R4 em conjunto com o átomo de carbono ligado a este e R5 formam um anel heterocíclico C5-C7 contendo de 0 a 3 heteroátomos selecionados a partir de O. De preferência, o anel heterocíclico C5-C7 fundido é a piridinila.

[0064] Em algumas realizações de Fórmula (I), m é 0; n é 0; X é S(O)2; Y é o -N-; R1 é o halogênio ou alquila C1-C4; R3 é o H; e R4 em conjunto com o átomo de nitrogênio ligado a partir do mesmo e R5 formam um anel bicíclico fundido. De preferência, o anel bicíclico fundido é a indolila ou azaindolila.

[0065] Em algumas realizações de Fórmula (I), os compostos incluem, mas não estão limitados ao seguinte:- m é 0; R3 é o H; X é o C(O); e R é - m é 0; R3 é o H; n é 0; X é o C(O); e R é - em que R5 é - m é 0; R3 é o H; n é 0; X é o C(O); e R é - em que R4 é o H e R5 é

[0066] A presente invenção descrita no presente também abrange os pró-fármacos dos compostos descritos. Os pró-fármacos são considerados como sendo quaisquer veículos covalentemente ligados que liberam um composto ativo de Fórmula (I) in vivo. Os exemplos não limitantes de pró- fármacos incluem os ésteres de compostos de Fórmula (I), e estes podem ser preparados reagindo tais compostos com os anidridos tais como o anidrido succínico.

[0067] A presente invenção descrita no presente também engloba os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos. Em uma realização, a presente invenção inclui qualquer e todos os sais farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos dos compostos descritos, que compreendem os sais de adição de ácido inorgânico e orgânico e sais básicos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto original que contém uma porção básica ou ácida através dos métodos químicos convencionais. Em geral, tais sais podem ser preparados reagindo as formas de ácido ou base livres destes compostos com uma quantidade suficiente da base ou ácido adequado em água ou em um diluente orgânico tal como o éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila, ou uma mistura destes. Por exemplo, tais sais incluem os acetatos, ascorbatos, benzenossulfonatos, benzoatos, besilatos, bicarbonatos, bitartratos, brometos / hidrobrometos, edetatos / edetatos de Ca, carbonatos, cloretos, cloretos, citrato, edisilatos, etanodisulfonatos, esolatos de estolatos, fumaratos, gluceptatos, gluconatos, glutamatos, glicolatos, glicollilarsnilatos, hexilresorcinatos, hidrabaminas, hidroxialatos, hidroxinaftoatos, iodetos, isotionatos, lactatos, lactobionatos, malatos, maleatos, mandelatos, metanossulfonatos, mesilatos, metilbromuros, metíados, metilsulfatos, mucatos, napsilatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pantotenatos, fenilacetatos, fosfatos / difosfatos, poligalacturonato, propionatos, salicilatos, estearatos subacetados, succinatos, sulfamidas, sulfatos, tannatos, tartratos, teoclatos, toluenosulfonatos, triiodetos, amônio, benzatinas, cloroprocinas, colinas, dietanolaminas, etilenodiaminas, megluminas e procainas. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com os cátions de metais tais como o alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, zinco e similares. (Vide Pharmaceutical salts, Birge, S. M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19.)

[0068] A presente invenção descrita no presente também engloba os solvatos dos compostos descritos. Um tipo de solvato é um hidrato. Os solventes normalmente não contribuem significativamente para a atividade fisiológica ou toxicidade dos compostos e, como tal, podem funcionar como equivalentes farmacológicos.

[0069] A presente invenção descrita no presente também engloba os tautômeros e isômeros dos compostos descritos. Uma determinada Fórmula ou nome químico deve abranger os tautômeros e todos os isômeros estéreos, óticos e geométricos (por exemplo, os enantiômeros, diastereômeros, isômeros E/Z, e similares) e seus racematos, bem como as misturas em diferentes proporções dos enantiômeros separados, misturas de diastereômeros ou misturas de qualquer uma das formas anteriores, em que tais isômeros e enantiômeros existem, bem como os sais, incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis e seus solvatos tais como, por exemplo, os hidratos incluindo os solvatos dos compostos ou solvatos livres de um sal do composto.

PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS DA PRESENTE INVENÇÃO

[0070] Os compostos da presente invenção podem ser preparados utilizando os métodos conhecidos dos técnicos no assunto tendo em vista esta descrição. Por exemplo, os compostos de preferência da presente invenção podem ser preparados conforme mostrado nos esquemas seguintes: ESQUEMA 1 ESQUEMA 2 ESQUEMA 3 ESQUEMA 4 ESQUEMA 5 ESQUEMA 6 ESQUEMA 7 ESQUEMA 8 ESQUEMA 9 ESQUEMA 10

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E TRATAMENTOS DOS MÉTODOS DA PRESENTE INVENÇÃO

[0071] Os compostos e composições da presente invenção podem inibir PCTK1, ROCK2, CSNK1D, JNK1, JNK3, RIOK2 e DYRK1B, sugerindo que os compostos da presente invenção são alvos potenciais no tratamento e/ou prevenção de doenças neoplásicas, doenças neurodegenerativas, autoimunes e doenças inflamatórias e/ou distúrbios metabólicos.

[0072] O PCTK1 pertence à subfamília cdc2 / cdkx da serina / treonina de proteínas quinases. O cdc2 p34 é essencial para a transição G2 para M em células de vertebrados. Um papel potencial para o produto do gene é o controle da proliferação de neurites (Graeser R, Gannon J, Poon RY, Dubois T, Aitken A, Hunt T. (2002) Regulation of the CDK-related protein kinase PCTAIRE- 1 and its possible role in neurite outgrowth in Neuro-2A cells. J. Cell. Sci., 115: 3.479-90).

[0073] O ROCK2 pertence à família AGC (PKA / PKG / PKC) de serina / treonina quinases. Principalmente se envolve na regulação da forma e movimento das células, atuando no citoesqueleto. Pesquisas recentes mostraram que a sinalização ROCK desempenha um papel importante em muitas doenças, incluindo diabetes, doenças neurodegenerativas tais como a doença de Parkinson e esclerose lateral amiotrófica, hipertensão pulmonar e câncer (Tonges L, Frank T et al.) (2012) Inhibition of rho kinase enhances survival of dopaminergic neurons and attenuates axonal loss in a mouse model of Parkinson's disease. Brain, 135 (11): 3.355-70; Lin Yao, Surabhi Chandra,Haroldo A. Toque, Anil Bhatta, Modesto Rojas, Ruth B. Caldwell, R. William Caldwell, (2013) Prevention of diabetes-induced arginase activation and vascular dysfunction by Rho kinase (ROCK) knockout. Cardiovascular Research, 97, 509-519; Ferrer, Isidre; Mohan, Pooja; Chen, Helen; Castellsague, Joan; Gómez - Baldó, Laia, Carmona, Marga, García, Nadia, Aguilar, Helena, Jiang, Jihong, Skowron, Margaretha, Nellist, Mark, Ampuero, Israel, Russi, Antonio, Lázaro, Conxi, Maxwell, Christopher A, Pujana, Miguel Angel. (2014). Tubers from patients with tuberous sclerosis complex are characterized by changes in microtubule biology through ROCK2 signalling. The Journal of Pathology, 233 (3): 247-57; e Kim-Ann Saal, Jan C. Koch, Lars Tatenhorst, Éva M. Szegõ, Vinicius Toledo Ribas, Uwe Michel, Mathias Bahr, Lars Tonges, Paul Lingor. (2015) AAV.shRNA-mediated downregulation of ROCK2 attenuates degeneration of dopaminergic neurons in toxin-induced models of Parkinson's disease in vitro and in vivo. Neurobiology of Disease, (73): 150-162).

[0074] O CSNK1D é a serina / treonina-proteína quinase essencial que regula diversos processos celulares, incluindo a replicação e reparo do DNA. A proteína codificada também pode estar envolvida na regulação da apoptose, ritmo circadiano, dinâmica de microtúbulos, segregação cromossômica e efeitos mediados por p53 no crescimento. Pesquisas recentes também identificaram uma ligação entre as mutações no gene delta CK1 e enxaqueca familiar e fase avançada do sono. A delta CK1 também descobriu a fosforila Tau e perturba a sua ligação aos microtúbulos e pode contribuir para a degeneração em AD e outras demências (Lee H, Chen R, Lee Y, Yoo S, Lee C. (2009). Essential roles of CKI and CKI in the mammalian circadian clock. PNAS, 106 (50): 21.359-64 e Biswas A, Mukherjee S, Das S, Shields D, Chow CW, Maitra U. (2011) Opposing action of casein kinase 1 and calcineurin in nucleo-cytoplasmic shuttling of mammalian translation initiation factor eIF6. Journal of Biological Chemistry, 286 (4): 3129-38).

[0075] As quinases N-terminais c-Jun (JNK) pertencem à família de proteína quinase (MAPK) ativada por mitogênio e são sensíveis aos estímulos de tensão, tais como as citocinas, ROS, irradiação UV, choque térmico e choque osmótico e contribuem para as respostas inflamatórias. Elas também desempenham um papel na diferenciação de células T e na via de apoptose celular. Foi descoberto que a JNK1 regulava a rotatividade da proteína Jun por fosforilação e ativação da oncitina ligase com a coceira. O JNK1 é necessário para a ativação e diferenciação normais de células T (TH) auxiliares de CD4 em células efetoras TH1 e TH2. O JNK1 / JNK2 são encontrados em todas as células e tecidos enquanto o JNK3 principalmente é encontrado no cérebro, mas também é encontrado no coração e nos testículos (Lufen Chang, Hideaki Kamata, Giovanni Solinas, Jun-Li Luo, Shin Maeda, K. Venuprasad, Yun-Cai Liu, Michael Karin. (2006) The E3 Ubiquitin Ligase Itch Couples JNK Activation to TNFα-induced Cell Death by Inducing c-FLIPL Turnover. Cell, 124 (3): 601-13; Bode AM, Dong Z. (2007) The Functional Contrariety of JNK. Mol. Carcinog. 46 (8): 591-8; Eun Kyung Kim, Eui-Ju Choi. (2010) Pathological roles of MAPK signaling pathways in human diseases. Biochimica et Biophysica Acta. 1.802 : 396-405).

[0076] O RIOK2 é uma quinase de proteína serina / treonina e desempenha um papel importante na biogênese do ribossoma (Liu T, Deng M, Li J, Tong X, Wei Q, Ye X. (2011). Phosphorylation of right open reading frame 2 (Rio2) protein kinase by polo-like kinase 1 regulates mitotic progression. J Biol Chem, 286 (42): 36.352-60 e Read RD, Fenton TR, Gomez GG, Wykosky J, Vandenberg SR, Babic I, Iwanami A, Yang (2013) A kinome-wide RNAi screen in Drosophila Glia reveals that the RIO kinases mediate cell proliferation and survival through TORC2-Akt signaling in glioblastoma. PLoS Genet, 9 (2)): e1003253).

[0077] O DYRK1B principalmente é encontrado em músculos e testículos e está envolvido na regulação de funções nucleares. A proteína codificada participa da regulação do ciclo celular. A expressão deste gene pode ser alterada em células tumorais e as mutações neste gene causaram a obesidade abdominal-síndrome metabólica 3 (Ali R. Keramati, M.D., Mohsen Fathzadeh, Ph.D., Gwang-Woong Go, Ph.D. Rajvir Singh, Ph.D., Murim Choi, Ph.D., Saeed Faramarzi, M.D., Shrikant Mane, Ph.D., Mohammad Kasaei, M.D., Kazem Sarajzadeh-Fard, M.D., John Hwa, M.D., Ph. D. Kenneth K. Kidd, Ph.D., Mohammad A. Babaee Bigi, M.D., Reza Malekzadeh, M.D., Adallat Hosseinian, M.D., Masoud Babaei, M.D., Richard P. Lifton, M.D., Ph.D., e Arya Mani, MD (2014) A Form of the Metabolic Syndrome Associated with Mutations in DYRK1B. N Engl J Med, 370: 1.909-1.919).

[0078] Consequentemente, os compostos da presente invenção são alvos potenciais no tratamento e/ou prevenção de doenças neoplásicas, doenças neurodegenerativas, doenças inflamatórias e/ou distúrbios metabólicos. Em algumas realizações, a doença neoplásica inclui, mas não está limitada ao tumor benigno e câncer. Em algumas realizações, a doença neurodegenerativa inclui, mas não está limitada ao ALS, doença de Parkinson, doença de Alzheimer e doença de Huntington. Em algumas realizações, a doença autoimune e inflamatória inclui, mas não está limitada a diabetes mellitus dependente de insulina (IDDM), diabetes mellitus, esclerose múltipla, encefalomielite autoimune experimental, encefalomielite disseminada aguda, artrite, artrite reumatoide, artrite autoimune experimental, miastenia gravis, tireoidite, Doença de Hashimoto, mixedema primário, tireotoxicosis, anemia perniciosa, gastrite atrófica autoimune, doença de Addison, menopausa prematura, infertilidade masculina, diabetes juvenil, síndrome de boa postura, pênfigo vulgar, penfigóide, oftalmia simpática, uveite cutânea, hemolicanemia autoimune, leucofenia idiopática, cirrose biliar primária, hepatite crônica ativa Hb.sub,s-ve, cirrose criptogênica, colite ulcerativa, síndrome de Sjogren, esclerodermia, granulomatose de Wegener, poli / dermatomiosite, LE discoide, lúpus eritematoso sistêmico, doença de cronoide, psoríase, anquilossonlineilite, síndrome do anticorpo antifosfolipídico, anemia aplástica, hepatite autoimune, doença celíaca, doença de graves, síndrome de guillain-barre (GBS), púrpura trombocitopênica idiopática, síndrome de mioclonia de opsoclonus (OMS), neurite ótica, tireoidite de ORd, pênfigo, poliartrite, cirrose biliar primária, síndrome de Reiter, Arterite temporal de Takayasu, anemia hemolítica autoimune quente, granulomatose de Wegener, alopecia universalis, doença de behcet, doença de Chagas, síndrome da fadiga crônica, disautonomia, endometriose, hidradenite supurativa, cistite intersticial, neuromiotonia, sarcoidose, esclerodermia, colite ulcerativa, vitiligo, vulvodinia, doenças inflamatórias da pele, dermatite de contato alérgica, gastrite por H. pylory, doença inflamatória nasal crônica, arteriosclerose e doença do enxerto versus hospedeiro. Em algumas realizações, o distúrbio metabólico inclui, mas não está limitado à diabetes, pressão alta, colesterol, elevação do nível de triglicerídeos, comprometimento da glicemia de jejum e resistência à insulina.

[0079] O composto da presente invenção está presente na composição em uma quantidade que é eficaz para o tratamento de um distúrbio especial, incluindo os cânceres, doença de Parkinson, doença de Alzheimer e doença de Huntington, restenose, inflamação, artrite reumatoide, distúrbio inflamatório, lesão tecidual devido à inflamação, doenças hiperproliferativas, psoríase severa ou artrítica, doenças que desgastam os músculos, doenças infecciosas crônicas, resposta imune anormal, condições envolvendo as placas vulneráveis, lesões relacionadas às condições isquêmicas e infecção e proliferação viral.

[0080] O composto da presente invenção pode ser administrado a um mamífero na forma de um produto químico bruto, sem quaisquer outros componentes presentes. O composto, de preferência, é administrado como parte de uma composição farmacêutica contendo o composto combinado com um veículo farmaceuticamente aceitável adequado. Esse veículo pode ser selecionado a partir de excipientes, diluentes e auxiliares farmaceuticamente aceitáveis.

[0081] As composições farmacêuticas dentro do âmbito da presente invenção incluem todas as composições em que um composto da presente invenção é combinado com um veículo farmaceuticamente aceitável. Em uma realização de preferência, o composto está presente na composição em uma quantidade que é eficaz para alcançar o propósito terapêutico pretendido. Embora as necessidades individuais possam variar, a determinação de intervalos ideais de quantidades eficazes de cada composto está dentro da habilidade da técnica. Normalmente, os compostos podem ser administrados a um mamífero, por exemplo, um ser humano, por via oral, em uma dose de cerca de 5 a cerca de 100 mg por kg de peso corporal do mamífero, ou uma quantidade equivalente de um sal, pró-fármaco ou solvato farmaceuticamente aceitável, por dia para o tratamento, prevenção ou melhora do distúrbio especial. Uma dose oral útil de um composto da presente invenção administrado a um mamífero é de cerca de 5 a cerca de 100 mg por kg de peso corporal do mamífero, ou uma quantidade equivalente do seu sal, pró-fármaco ou solvato farmaceuticamente aceitável. Para a injeção intramuscular, a dose normalmente é cerca de metade da dose oral.

[0082] Uma dose oral unitária pode compreender de cerca de 5 a cerca de 100 mg e, de preferência, de cerca de 5 a cerca de 100 mg de um composto. A dose unitária pode ser administrada uma ou mais vezes diariamente, por exemplo, como um ou mais comprimidos ou cápsulas, cada um contendo de cerca de 0,01 mg a cerca de 50 mg do composto, ou uma quantidade equivalente de um sal, pró-fármaco ou solvato farmaceuticamente aceitável.

[0083] Os compostos da presente invenção podem ser úteis em combinação com um ou mais segundos agentes terapêuticos, especialmente, os agentes terapêuticos adequados para o tratamento e/ou prevenção das condições e doenças apresentadas anteriormente.

[0084] Por exemplo, no tratamento do câncer, o segundo agente terapêutico pode ser um inibidor mitótico (tal como um taxano (de preferência, o paclitaxel ou docetaxel), alcalóide de vinca (de preferência, a vinblastina, vincristina, vindesina ou vinorelbina) ou vepesídeo; um antibiótico de antraciclina (tais como a doxorrubicina, daunorrubicina, daunorubicina, epirrubicina, idarubicina, valrubicina ou mitoxantrona), um análogo de nucleósido (tal como a gemcitabina), um inibidor de EGFR (tal como o gefitinib ou erlotinib), um antimetabolito de folato (tal como o trimetoprim, pirimetamina ou pemetrexed); cisplatina ou carboplatina. Os exemplos do segundo agente terapêutico incluem, mas não estão limitados ao tamoxifeno, taxol, vinblastina, etoposido (VP-16), adriamicina, 5-fluorouracila (5FU), camptotecina, actinomicina-D, mitomicina C, combretastatina(s)), mais especialmente o docetaxel (taxotere), cisplatina (CDDP), ciclofosfamida, doxorrubicina, metotrexato, paclitaxel e vincristina e seus derivados e pró-fármacos.

[0085] Outros segundos agentes terapêuticos úteis incluem os compostos que interferem com a replicação do DNA, mitose, segregação cromossômica e/ou atividade da tubulina. Tais compostos incluem a adriamicina, também conhecida como doxorrubicina, etopósido, verapamil, podofilotoxina(s), combretastatina(s) e similares. Também podem ser utilizados os agentes que perturbam a síntese e a fidelidade dos precursores polinucleotídicos. Especialmente úteis são os agentes que foram submetidos a testes extensivos e estão prontamente disponíveis. Como tal, os agentes de preferência tal como o 5-fluorouracilo (5-FU), de preferência, são utilizados pelo tecido neoplásico, tornando este agente especialmente útil para direcionar as células neoplásicas.

[0086] O termo "angiogênese" se refere à geração de novos vasos sanguíneos, em geral, em um tecido ou órgão. Sob condições fisiológicas normais, os humanos ou animais sofrem a angiogênese somente em situações restritas específicas. A angiogênese descontrolada (persistente e/ou não regulamentada) está relacionada a diversos estados patológicos e ocorre durante o desenvolvimento e metástase do tumor. Consequentemente, o agente antiangiogênese também pode ser utilizado como o segundo agente anticancerígeno. Outros segundos agentes anticancerígenos incluem, mas não estão limitados aos alquiladores tais como a ciclofosfamida, edelfosina, estramustina e melfalano; antimetabolitos tais como a fluorouracila, metotrexato, mercaptopurina, UFT, tegafur, uracil e citarabina; bleomicina antitumoral, daunorrubicina, doxorubicina e epirrubicina; antibióticos tais como a mitomicina e mitoxantrona; topoisomerase tais como a camptotecina, irinotecano, etoposido, topotecano; taxanos docetaxel, paclitxael, alcalóides de vinca, vinblastina, vincristina, cisplatina e octreótida.

[0087] Os inibidores de histona desacetilase (inibidores de HDAC) também podem ser utilizados como o segundo agente terapêutico. Os exemplos incluem, mas não estão limitados aos ácidos hidroxâmicos (ou hidroxamatos), tal como a tricotatina A, tetrapéptidos cíclicos (tal como a trapoxina B) e depsipéptidos, benzamidas, cetonas eletrofílicas e compostos de ácido alifático tais como o fenilbutirato e ácido valproico.

[0088] Por exemplo, no tratamento de inflamação, o segundo agente terapêutico inclui, mas não está limitado ao corticosteroide, um lubrificante, um agente queratolítico, um derivado de vitamina D3, PUVA e antralina, β2-agonista e um corticosteroide.

[0089] Por exemplo, no tratamento da doença autoimune, o segundo agente terapêutico inclui, mas não está limitado aos imunossupressores, NSAIDs, inibidores de COX-2, biológicos, inibidores de calcineurina não esteroides, agentes antiinflamatórios esteroides, ácido 5-amino salicílico, DMARDs, sulfato de hidroxicloroquina, moduladores inflamatórios, agentes que interferem na ação das células B e penicilamina.

[0090] Os veículos e diluentes farmaceuticamente aceitáveis são familiares aos técnicos no assunto. Para as composições formuladas como soluções líquidas, os veículos e/ou diluentes aceitáveis incluem a solução salina e água estéril, e opcionalmente podem incluir os antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e outros aditivos comuns. As composições também podem ser formuladas como pílulas, cápsulas, grânulos ou comprimidos que contêm, além de um composto da presente invenção, os diluentes, dispersantes e agentes tensoativos, aglutinantes e lubrificantes. Um técnico no assunto nesta técnica ainda pode formular o composto da presente invenção de uma maneira adequada e de acordo com práticas aceitas, tais como as descritas em Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa. 1990.

[0091] Em um aspecto, a presente invenção fornece um método para o tratamento de uma doença em associação com o bloqueio do sistema de ubiquitação-proteassoma em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do composto da presente invenção. A doença inclui, mas não está limitada ao câncer e condições relacionadas conforme discutido acima. Consequentemente, em primeiro lugar, a presente invenção fornece um método para o tratamento de um câncer em um indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do composto da presente invenção. Tal método inclui a administração de um composto da presente invenção a um indivíduo em uma quantidade suficiente para o tratamento da condição. Por exemplo, os cânceres incluem, mas não estão limitados ao grupo que consiste em: neuroblastoma; câncer de pulmão; câncer do ducto biliar; carcinoma de pulmão de células não pequenas; carcinoma hepatocelular; carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço; carcinoma cervical de células escamosas; linfoma; carcinoma nasofaringeal; câncer de intestino; câncer de colo; carcinoma cervical uterino; câncer de vesícula biliar; câncer de próstata; câncer de mama; tumores testiculares de células germinativas; câncer colorretal; glioma; câncer de tireoide; carcinoma basocelular; câncer do estroma gastrointestinal; hepatoblastoma; câncer do endométrio; câncer do ovário; câncer de pâncreas; câncer de células renais, sarcoma de Kaposi, leucemia crônica, sarcoma, câncer de reto, câncer de garganta, melanoma, câncer de colo, câncer de bexiga, mastocitoma, carcinoma mamário, adenocarcinoma mamário, carcinoma de células escamosas faríngeas, câncer testicular, câncer gastrointestinal ou câncer de estômago e câncer urotelial.

[0092] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um método para o tratamento de distúrbios inflamatórios e distúrbios autoimunes e condições relacionadas conforme discutido acima. Tais métodos incluem administrar um composto da presente invenção a um indivíduo em uma quantidade suficiente para o tratamento da condição. De preferência, os distúrbios são a reestenose, inflamação, artrite reumatoide, lesão tecidual devido à inflamação, doenças hiperproliferativas, psoríase severa ou artrítica, doenças inflamatórias musculares, doenças infecciosas crônicas, resposta imune anormal, condições envolvendo as placas vulneráveis, lesões relacionadas às condições isquêmicas, e infecção ou proliferação viral.

[0093] O intervalo de doses dos compostos de Fórmula geral (I) aplicáveis por dia normalmente é de 5 a 100 mg, de preferência, de 5 a 100 mg por kg de peso corporal do doente. Cada unidade de dosagem pode convenientemente pode conter de 5 a 100 mg de um composto, de acordo com a presente invenção.

[0094] A quantidade terapeuticamente eficaz ou a dose terapêutica atual, evidentemente, irá depender de fatores conhecidos pelos técnicos no assunto, tais como a idade e peso do paciente, via de administração e gravidade da doença. Em qualquer caso, a combinação será administrada em dosagens e de uma maneira que permita que uma quantidade terapeuticamente eficaz seja administrada com base na condição única do indivíduo.

[0095] Para a administração oral, as composições farmacêuticas adequadas da presente invenção incluem os pós, grânulos, pílulas, comprimidos, pastilhas, mastigáveis, géis e cápsulas, bem como os líquidos, xaropes, suspensões, elixires e emulsões. Estas composições também podem incluir os agentes antioxidantes, aromatizantes, conservantes, suspensores, espessantes e emulsionantes, colorantes, agentes aromatizantes e outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis. As formulações para a administração oral podem ser formuladas para a liberação imediata ou liberação modificada, em que a versão modificada inclui a liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada e programada.

[0096] Para a administração parentérica, os compostos da presente invenção são administrados diretamente na corrente sanguínea, no músculo ou em um órgão interno via intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intramuscular, subcutânea ou outra injeção ou infusão. As formulações parenterais podem ser preparadas em soluções aquosas de injeção que podem conter, além do composto da presente invenção, os tampões, antioxidantes, bacteriostáticos, sais, carboidratos e outros aditivos comumente empregados em tais soluções. As administrações parenterais podem ser de liberação imediata ou liberação modificada (como um depósito injetado ou implantado).

[0097] Os compostos da presente invenção também podem ser administrados topicamente, (intra)dermicamente, ou transdermicamente à pele ou mucosa. As formulações típicas incluem s géis, hidrogéis, loções, soluções, cremes, pomadas, curativos, espumas, adesivos de pele, bolachas, implantes e microemulsões. Os compostos da presente invenção também podem ser administrados através da inalação ou administração intranasal, tal como com um pó seco, um pulverizador de aerossol ou como gotas. As vias adicionais de administração para os compostos da presente invenção incluem a intravaginal e retal (por meio de um supositório, pessário ou enema) e ocular e aural. ANÁLISE BIOLÓGICA BLOQUEIO DA UBIQUITAÇÃO DE ITCH

[0098] O MPT0L056 da presente invenção foi utilizado para testar o bloqueio da auto-ubiquitinação de ITCH. Os resultados mostram que o MPT0L056 da presente invenção bloqueia a autoubiquitnação de ITCH (dependente de Lys) de maneira eficiente (vide Figuras 1: Análise in vitro e Figura 2: Análise in vivo). [Referência para a análise in vitro: Scialpi F, Malatesta M, Peschiaroli A, Rossi M, Melino G e Bernassola F. Itch self-polyubiquitylation occurs through lysine-63 linkages. Biochem Pharmacol. 2008 1 de dezembro; 76 (11): 1.515-21. Referência para a análise in vivo: Chang L, Kamata H, Solinas G, Luo JL, Maeda S, Venuprasad K, Liu YC e Karin M. The E3 ubiquitin ligase itch couples JNK activation to TNFalpha-induced cell death by inducing c-FLIP(L) turnover. Cell. 10 de fevereiro de 2006; 124 (3): 601-13.]

ANÁLISE DE PROTEÍNA QUINASE (ANÁLISE KINOME)

[0099] Os compostos da presente invenção foram submetidos a um teste de proteína quinase. Os resultados mostram que o valor Kd de MPT0L056 para o PCTK1, ROCK2, CSNK1 D, JNK1, JNK3, RIOK2 e DYRK1B são> 10 μM, 580 μM, 2 μM, 4,2 μM, 430 μM, 6,6 μM e 1,4 μM, respectivamente, sugerindo que os compostos da presente invenção são potenciais alvos no tratamento e/ou prevenção de doenças neoplásicas, doenças neurodegenerativas, doenças autoimunes e inflamatórias e/ou distúrbios metabólicos.

[0100] O MPT0L056 da presente invenção foi submetido a uma análise de inibição de crescimento.

[0101] As células foram semeadas em placas de plástico de 96 cavidades e expostas ao MPT0L056 durante 48 horas. A viabilidade celular foi avaliada utilizando a análise de brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5- difeniltetrazólio. A inibição do crescimento foi expressa como a porcentagem de células sobreviventes em células de controle tratadas com a droga versus tratadas com o DMSO.

[0102] Os compostos da presente invenção foram submetidos a uma análise de inibição de crescimento.

AVALIAÇÃO DE MPT0L056 CONTRA O MICELOMA MÚLTIPLO HUMANO RPMI8226 EM CAMUNDONGOS FEMININOS

[0103] O MPT0L056 foi administrado oralmente (1,0% de celulose de carboxilmetila (CMC) e 0,5% de Tween 80) aos camundongos nus fêmeas de 8 semanas de idade que foram implantados com a linhagem celular de mieloma múltiplo de PRMI8226 (1,0 x 10 células em suspensão). O tamanho médio do tumor no dia 1 foi de cerca de 85 mm3; o estudo terminou quando o volume médio do tumor no grupo controle se aproximou de 400 mm3. O tamanho do tumor, em mm3, foi calculado como:- em que w = largura e l = comprimento em mm do tumor. O peso do tumor pode ser estimado com o pressuposto de que 1 mg é equivalente a 1 mm3 de volume tumoral. O projeto do estudo está descrito abaixo (Tabela de Texto 1).TABELA DE TEXTO 1 PROJETO DE ESTUDO

[0104] O estudo TMU-RPMI8226-e0001 foi realizado de acordo com o protocolo na Tabela 1. O estudo de 42 dias utilizou cinco grupos de camundongos (n = 6) portadores de mieloma múltiplo humano PRMI8226 estabelecido com os volumes médios de cerca de 85 mm3 em D1. A curva de crescimento do tumor e a mudança do peso corporal do animal para cada grupo de tratamento são mostradas na Figura 1 e na Figura 2, respectivamente. A Figura 1 mostra o MPT0L056 p.o. a 50 e 25 mg/kg uma vez por dia durante 42 dias. Com base na análise do teste t de Student, o MPT0L056 50 mg/kg (P <0,001) e 25 mg/kg (P <0,001) produziram atividade antitumoral significativa. Dois dos seis camundongos apresentaram regressão completa (CR) em ambos os grupos de dose (Figura 3). Além disso, um SAHA de controle positivo também mostrou atividade antitumoral (P <0,001) e um dos seis camundongos apresentou regressão completa a 100 mg/kg uma vez por dia. (Figura 3). No entanto, não ocorreram alterações significativas no peso corporal em todas as doses testadas (Figura 4). O MPT0L056 mostrou atividade antitumoral significativa sem perda significativa de peso corporal no modelo de xenoenxerto de mieloma múltiplo RPMI8226 humano.

AVALIAÇÃO DE MPT0L056 CONTRA O CÂNCER DE MAMA HUMANO MDA-MB-231 EM CAMUNDONGOS FEMININOS

[0105] O MPT0L056 foi administrado oralmente (1,0% de celulose de carboxilmetila (CMC) e 0,5% de Tween 80) a camundongos nus fêmeas de 8 semanas de idade que foram implantados com a linhagem de células de mama MDA-MB-231 humana (1,0 x 107 células em suspensão). O tamanho médio do tumor no dia 1 foi de cerca de 250 mm3; o estudo terminou quando o volume médio do tumor no grupo controle se aproximou de 2.000 mm3. O tamanho do tumor, em mm3, foi calculado como:- em que w = largura e l = comprimento em mm do tumor. O peso do tumor pode ser estimado com o pressuposto de que 1 mg é equivalente a 1 mm3 de volume tumoral. O projeto do estudo está descrito abaixo (Tabela de Texto 2).TABELA DE TEXTO 2 PROJETO DE ESTUDO

[0106] O estudo TMU-MDA-MB-231-e0002 foi realizado de acordo com o protocolo na Tabela 2. Este estudo utilizou cinco grupos de camundongos (n = 7-8) que possuem o adenocarcinoma de mama humano MDA-MB-231 estabelecido com os volumes médios de cerca de 250 mm3 em D1. A curva de crescimento do tumor e a mudança de peso corporal do animal para cada grupo de tratamento são mostradas na Figura 5 e na Figura 6, respectivamente. A Figura 5 mostra o MPT0L056 p.o. a 100, 50 e 25 mg/kg uma vez por dia durante dez dias. Com base na análise do teste t de Student, o MPT0L056 100 mg/kg (P <0,01) e 50 mg/kg (P <0,01) produziram atividade antitumoral significativa. No entanto, o MPT0L056 não expressou significativamente o atraso do crescimento tumoral a 25 mg/kg (Figura 5). Além disso, um grupo de referência de bortezomib não apresentou atividade antitumoral (P> 0,05) (Figura 5). No entanto, não ocorreram alterações significativas no peso corporal em todas as doses testadas (Figura 6).

AVALIAÇÃO DE MPT0L056 CONTRA O CÂNCER DE OVÁRIO HUMANO A2780 EM CAMUNDONGOS FEMININOS

[0107] O MPT0L056 foi administrado oralmente (1,0% de celulose de carboxilmetila (CMC) e 0,5% de Tween 80) a camundongos nus fêmeas de 8 semanas de idade que foram implantados com a a linhagem de células de ovário humano A2780 (1,0 x 107 células em suspensão). O tamanho médio do tumor no dia 1 foi de cerca de 150 mm3; o estudo terminou quando o volume médio do tumor no grupo controle se aproximou de 4.000 mm3. O tamanho do tumor, em mm3, foi calculado como:- em que w = largura e l = comprimento em mm do tumor. O peso do tumor pode ser estimado com o pressuposto de que 1 mg é equivalente a 1 mm3 de volume tumoral. O projeto do estudo está descrito abaixo (Tabela de Texto 3). TABELA DE TEXTO 3 PROJETO DE ESTUDO

[0108] O estudo TMU-A2780-e0001 foi realizado de acordo com o protocolo na Tabela 3. Este estudo utilizou cinco grupos de camundongos (n = 5-6) que possuem o adenocarcinoma de ovário 2780 humano estabelecido com os volumes médios de cerca de 150 mm3 em D1. A curva de crescimento do tumor e a mudança de peso corporal do animal para cada grupo de tratamento são mostradas na Figura 7 e na Figura 8, respectivamente. A Figura 7 mostra o MPT0L056 p.o. a 100 e 200 mg/kg uma vez por dia até o fim. Com base na análise do teste t de Student, MPT0L056 200 mg/kg (P <0,01), mas não 50 mg/kg (P> 0,05), produziram atividade antitumoral significativa. Além disso, um grupo de referência de bortezomib (P <0,05) e controle positivo de cisplatina (P <0,01) apresentaram atividade antitumoral (Figura 7). No entanto, não ocorreram alterações significativas no peso corporal em todas as doses testadas (Figura 8).

AVALIAÇÃO DE MPT0L056 ISOLADAMENTE E EM COMBINAÇÃO COM O INIBIDOR HDAC MPT0E028 CONTRA O ADENOCARCINOMA COLORRETAL HCT116 HUMANO EM CAMUNDONGOS NUS

[0109] O MPT0L056 foi utilizado para avaliar a atividade contra o adenocarcinoma colorrectal humano HCT116. O MPT0L056 foi administrado oralmente a 50 e 100 mg/kg (1,0% de celulose de carboxilmetila (CMC) e 0,5% de Tween 80 em D5W) a camundongos nus fêmeas de 8 semanas de idade que foram implantados com a linhagem celular de câncer colorretal HCT116 (1,0 x 107 células em suspensão). O tamanho médio do tumor no dia 1 foi de cerca de 160 mm3; o estudo terminou quando os volumes tumorais individuais se aproximaram de 1.000 mm3 durante cerca de 59 dias. O tamanho do tumor, em mm3, foi calculado como:- em que w = largura e l = comprimento em mm do tumor. O peso do tumor pode ser estimado com o pressuposto de que 1 mg é equivalente a 1 mm3 de volume tumoral. No entanto, o MPT0E028 foi administrado oralmente (p.o.) em 1,0% de CMC e 0,5% de Tween 80 e foi administrada a dose a 25 mg/kg diariamente até a programação final. Além disso, o bortezomib foi administrado por via intravenosa (i.v.) em D5W e foi administrada a dose a 1 mg/kg semanalmente até o término do regime programado. O projeto do estudo está descrito abaixo (Tabela de Texto 4).TABELA DE TEXTO 4 PROJETO DE PROTOCOLO PARA O ESTUDO DE TMU-HCT116-E0001- Cada animal foi eutanásico quando os tumores atingiram o tamanho do ponto terminal predeterminado de 1.000 mm3. O tempo até o ponto terminal (TTE) para cada camundongo foi calculado pela seguinte equação:- em que o TTE é expresso em dias, o volume do ponto terminal está em mm3, b é a intercepção e m é a inclinação da linhagem obtida por regressão linear de um conjunto de dados de crescimento tumoral log- transformado. O conjunto de dados é composto pela primeira observação que excedeu o volume do ponto terminal do estudo e as três observações consecutivas que precederam imediatamente a obtenção do volume do ponto terminal. O TTE calculado, em geral, é menor que o dia em que um animal é eutanásico para o tamanho do tumor. Os animais que não atingiram o ponto terminal foram eutanásicos no término do estudo e atribuíram um valor TTE igual ao último dia (59 dias). Um animal classificado como tendo morrido por causas relacionadas ao tratamento (TR) ou causas de metástase não relacionada ao tratamento (NTRm) foi atribuído um valor TTE igual ao dia da morte. Um animal classificado como morto por causas não relacionadas ao tratamento (NTR) foi excluído dos cálculos de TTE.

[0110] A eficácia do tratamento foi determinada a partir do atraso no crescimento tumoral (TGD), que é definido como o aumento de TTE mediano para um grupo de tratamento em comparação com o grupo controle: - expresso em dias, ou como uma porcentagem do TTE mediano do grupo controle: - em que : - T = TTE mediano para um grupo de tratamento, - C = TTE mediano para o grupo controle 1.

[0111] A eficácia do tratamento também foi determinada a partir dos volumes tumorais de animais que permanecem no estudo no último dia e do número de respostas de regressão. O MTV (n) é definido como o volume médio do tumor em D59 no número de animais restantes, n, cujos tumores não atingiram o volume do ponto terminal.

[0112] O tratamento pode ocasionar uma regressão parcial (PR) ou uma regressão completa (CR) do tumor em um animal. Um PR indica que o volume do tumor foi de 50% ou inferior ao seu volume D1 durante três medições consecutivas ao longo do estudo e igual ou superior a 50 mm3 para uma ou mais dessas três medidas. Um CR indica que o volume do tumor foi inferior a 50 mm3 durante três medidas consecutivas ao longo do estudo. Um animal com a CR na conclusão de um estudo, de maneira adicional, é classificado como um sobrevivente livre de tumores (TFS).

[0113] Os animais foram pesados diariamente durante os primeiros cinco dias, em seguida, duas vezes por semana até a conclusão do estudo. Os camundongos foram examinados com frequência para os sinais abertos de quaisquer efeitos secundários adversos relacionados com a droga. A toxicidade aceitável para o MTD de drogas contra o câncer é definida como uma perda média de BW média de 20% ou inferior durante o teste e não mais de uma morte TR entre dez animais. Uma morte é classificada como TR se ocorreu evidência de efeitos colaterais do tratamento de sinais clínicos e/ou necropsia ou por causas desconhecidas durante o período de dosagem ou no prazo de 10 dias após a última dose. Uma morte é classificada como NTR se não ocorreu evidência de que a morte tenha sido relacionada aos efeitos colaterais do tratamento. Uma morte é classificada como NTRm se a necropsia indicar que ela pode ter resultado da disseminação do tumor através da invasão e/ou metástase.

[0114] O teste de classificação log foi utilizado para determinar a significância estatística da diferença entre os valores de TTE de dois grupos, com exceção das mortes de NTR. As análises estatísticas e gráficas foram realizadas com o Prism 3.03 (GraphPad) para Windows. As análises estatísticas de duas colunas foram realizadas em P = 0,05. As parcelas de Kaplan-Meier mostram a porcentagem de animais que permanecem no estudo em relação ao tempo. As estimativas de Kaplan-Meier utilizam o mesmo conjunto de dados que o teste de classificação log. As curvas de crescimento do tumor mostram o volume médio do tumor no grupo, em uma escala logarítmica em função do tempo. Quando um animal sai do estudo devido ao tamanho do tumor ou à morte TR, o volume final do tumor registrado para o animal é incluído com os dados utilizados para calcular a mediana em pontos de tempo subsequentes. Por conseguinte, o volume médio término do tumor mostrado pela curva pode diferir de MTV, que é o volume médio do tumor para os camundongos que permanecem no estudo no último dia (excluindo todos os tumores que atingiram o ponto terminal). Se ocorrer mais de uma morte TR em um grupo, as curvas de crescimento do tumor são truncadas no momento da última medição que precede a segunda morte TR. As curvas de crescimento do tumor também são truncadas quando os tumores em mais de 50% dos animais avaliáveis em um grupo cresceram até o volume do ponto terminal.

[0115] O estudo de 59 dias utilizou oito grupos de camundongos (n = 7-8) que possuem células de adenocarcinoma colorretal humano HCT116 estabelecidas com os volumes médios de cerca de 160 mm3 em D1. A Tabela 5 resume a resposta ao tratamento e os resultados estatísticos. Os dados completos de análise estatística da análise de classificação log são mostrados na Tabela 6. A curva de crescimento tumoral individual e a mudança de peso corporal individual para cada grupo de tratamento são mostradas na Figura 9 e na Figura 10, respectivamente. A Figura 11 mostra os valores de TTE para os camundongos individuais em cada grupo de tratamento em um diagrama de dispersão. O crescimento médio do tumor e as curvas de Kaplan-Meier, para cada grupo, estão incluídos nos painéis superior e inferior, respectivamente, na Figura 12.

CRESCIMENTO DO ADENOCARCINOMA COLORRETAL HCT116 HUMANO EM CAMUNDONGOS DE CONTROLE

[0116] Os camundongos do Grupo 1 receberam o veículo e serviram como controle para todos os grupos de tratamento. Todos os tumores nos camundongos de controle cresceram para o volume do ponto terminal de 1000 mm3 (Figura 9). O TTE mediano para camundongos do Grupo 1 foi de 22,7 dias (Tabela 6).

RESPOSTA DO ADENOCARCINOMA COLORRETAL HCT116 HUMANO PARA MPT0E028

[0117] O MPT0E028 (Grupo 2) p.o. a 25 mg/kg, uma vez ao término do dia, produziu um TTE médio de 40,5 dias, correspondendo a um T-C de 17,8 dias e a uma porcentagem (%) de TGD de 78. Com base na análise de classificação de log, o MPT0E028 produziu a atividade antitumoral significativa (P = 0,0197, teste de classificação de log, Tabelas 5 e 6). O volume médio do tumor (MTV) foi de 454 mm3 para três camundongos no término do estudo. Existiam dois camundongos PR e dois camundongos CR neste estudo. No entanto, existiu um camundongo para mostrar o sobrevivente livre de tumores (TFS) durante o estudo.

RESPOSTA DO ADENOCARCINOMA COLORRETAL HCT116 HUMANO PARA BORTEZOMIB

[0118] O bortezomib (Grupo 3) i.v. com 1,0 mg/kg, uma vez por semana até o término, produziu um TTE médio de 38,9 dias, correspondendo a um T-C de 16,2 dias e a um TGD de 71. Com base na análise de classificação de log, o bortezomib produziu atividade antitumoral significativa (P = 0,0389, teste de classificação de log, Tabelas 5 e 6). O volume médio do tumor (MTV) foi de 683 mm3 para um camundongo no término do estudo. Existia um camundongo PR e dois camundongos CR neste estudo.

RESPOSTA DO ADENOCARCINOMA COLORRETAL HCT116 HUMANO PARA MPT0L056

[0119] O MPT0L056 (Grupos 4 e 5) p.o. a 100 e 50 mg/kg uma vez por dia até o ponto terminal, produziu um TTE médio de 48,5 e 30,0 dias, respectivamente, correspondendo a 25,8 e 7,3 dias T-C e% TGD de 114 e 32 para os 100 e 50 mg/kg de grupo tratado (Grupos 4 e 5). Com base na análise de classificação de log, o MPT0L056 a 100 mg/kg, mas não a 50 mg/kg (P = 0,2087), produziu atividade antitumoral significativa (P = 0,0033, teste de classificação de log, Tabelas 3 e 4). O volume médio do tumor (MTV) foi de 160 mm3 para três camundongos no grupo tratado com 100 mg/kg e 975 mm3 para um camundongo no grupo tratado com 50 mg/kg no término do estudo. Existiam quatro camundongos PR e um camundongo CR no grupo tratado com 100 mg/kg e um camundongo PR e dois camundongos CR em 50 mg/kg de grupo tratado. No entanto, existia um camundongo para mostrar o sobrevivente livre de tumor (TFS) durante o estudo tratado com 100 mg/kg.

RESPOSTA DO ADENOCARCINOMA COLORRETAL HCT116 HUMANO PARA COMBINAR O BORTEZOMIB COM O MPT0E028

[0120] O bortezomib (Grupo 6) i.v. a 1,0 mg/kg uma vez por semana até o ponto terminal, combinado com o MPT0E028 p.o. a 25 mg/kg, uma vez ao dia até o ponto terminal, produziu um TTE médio de 38,4 dias, respectivamente, correspondente a 15,7 dias T-C e porcentagem (%) TGD de 69. Com base na análise de classificação de log, o bortezomib a 1,0 mg/kg combinado com o MPT0E028 não produziu efeitos sinérgicos significativos da atividade antitumoral (Tabelas 5 e 6). O volume médio do tumor (MTV) foi de 0 mm3 para um camundongo no término do estudo. Existia um camundongo PR e um camundongo CR neste estudo. No entanto, também existia um camundongo para mostrar o sobrevivente livre de tumor (TFS) durante o estudo.

RESPOSTA DO ADENOCARCINOMA COLORRETAL HCT116 HUMANO PARA COMBINAR O MPT0L056 COM O MPT0E028

[0121] O MPT0L056 (Grupos 7 e 8) p.o. a 100 e 50 mg/kg uma vez por dia até o ponto terminal, combinado com o MPT0E028 p.o. a 25 mg/kg uma vez por dia até o ponto terminal, produziu um TTE médio de 34,0 e 45,3 dias, respectivamente, correspondendo ao T-C de 11,3 e 22,6 dias e porcentagem (%) TGD de 50 e 100 para o grupo tratado com 100 e 50 mg/kg (Grupo 7 e 8). Com base na análise de classificação de log, o MPT0L056 a 50 mg/kg (P = 0,0096), mas não 100 mg/kg (P = 0,4348), combinado com o MPT0E028 para produzir o efeito sinérgico significativo da atividade antitumoral (Tabelas 5 e 6). No entanto, existia um camundongo PR e três camundongos CR no grupo tratado com 50 mg/kg. TABELA 5 RESUMO DE RESPOSTA DO TRATAMENTO PARA O ESTUDO TMU-HCT116-E0001 - Ponto terminal do estudo = 1.000 mm3, Dias em Progresso = 59. - n = número de animais em um grupo não morto por causas acidentais e desconhecidas, ou eutanásia para amostragem. - TTE = tempo ao ponto terminal; T-C = diferença entre TTE médio (dias) de grupo tratado versus de controle; % de TGD = [(T-C)/C] x 100. - MTV (n) = volume do tumor médio (mm3) para o número de animais no dia de análise TGD (excluindo os animais com o volume de tumor ao ponto terminal). - PR = regressão parcial; CR = regressão completa; TFS = sobrevivente livre do tumor. - Significado Estatístico = teste de classificação de log: ne = não avaliável, ns = não significante, * P < 0,005; ** = P < 0,01; *** = P < 0,001, comparado com o Grupo 1. - Nadir PC Médio = peso corporal médio do grupo inferior, como a porcentagem (%) de mudança a partir do Dia 1; - indica que não ocorreu diminuição no peso corporal médio observado. - TR = morte relacionada ao tratamento; NTR = morte não relacionada ao tratamento. TABELA 6

EFEITOS DE MPT0L056 NA PRODUÇÃO DE IL-6 EM CÉLULAS DE MACRÓFAGOS MURINO RAW264.7

[0122] Cultura celular. As células de macrófagos de camundongos RAW264.7 foram adquiridas do Centro de Pesquisa e Pesquisa de Bioresource (Hsinchu, Taiwan) e as células cultivadas a 37° C em 5% de CO2 / 95% de ar, respectivamente, 90% de F-12 de Ham ou Águia modificada de Dulbecco médio, ambos contendo 10% de soro bovino fetal inativado pelo calor (FBS) (Invitrogen Life Technologies, Carlsbad, CA) e 1% de penicilina / estreptomicina (Indústrias Biológicas, Israel).

[0123] Determinação de IL-6. Para determinar o efeito de MPT0L056 na produção de citocinas IL-6 a partir de células estimuladas por LPS, as células RAW 264.7 (1 x 106) foram plaqueadas e pré-tratadas na presença ou ausência de MPT0L056 durante 1 h e, em seguida, estimuladas com o LPS (25 ng / mL) durante 24 h a 37° C. Os sobrenadantes foram coletados e a concentração de citoquinas IL-6 foi medida pelo conjunto ELISA. Os resultados são mostrados na Figura 13. A Figura 13 mostra que o MPT0L056 inibe a produção de IL-6 em células de macrófagos RAW264.7 murinos (o valor IC50 é de 1,21 μM).

EFEITOS DE MPT0L056 NA PRODUÇÃO DE IL-6 EM CÉLULAS RAFLS HUMANAS (SINOVIÓCITOS DO TIPO FIBROBLASTOS DE ARTRITE REUMATOIDE)

[0124] Cultura celular. Os sinoviócitos do tipo fibroblastos de artrite reumatoide humana (RAFLS) de Cell Application Inc. (San Diego, CA, EUA) foram cultivados em meio de crescimento de sinoviócitos do mesmo fornecedor.

[0125] Determinação de IL-6. O RA-FLS (2,5x104) foi tratado com diversas concentrações de MPT0L056 durante 24 h, em seguida, o meio foi coletado e analizado para IL-6 utilizando o conjunto ELISA comercial. Os resultados são mostrados na Figura 14. Conforme mostrado na Figura 14, o MPT0L056 inibe a produção de IL-6 em células de sinoviócitos do tipo fibroblastos de artrite reumatoide humana (o valor de IC50 é 7,26 μM).

MPT0L056 INIBE O DESENVOLVIMENTO DE ARTRITE EM UM MODELO DE ARTRITE INDUZIDA POR ADJUVANTE (AIA)

[0126]Modelo in vitro de artrite induzida por adjuvante (AIA). Os camundongos machos Lewis de cinco semanas de idade foram obtidos do National Laboratory Animal Center (Taipei, Taiwan). O adjuvante completo de Freund (CFA) foi preparado suspendendo o Mycobacterium butyricum (Difco) morto por calor em 3 mg/mL de óleo mineral. A artrite induzida por CFA foi induzida por injeção intradérmica de 100 μL da emulsão CFA na base da pata traseira direita no dia 0. O MPT0L056 (25 mg/kg, po, qd), bortezomib (1 mg/kg, ip, qwk), o controle positivo indometacina (1 mg/kg, po, qwk) ou o veículo foi administrado por sonda do dia 2 ao dia 21. Nos dias 0, 2, 6, 9, 13, 17 e 21, os animais foram pesados e os dois volumes de pata traseira medidos utilizando um pletismômetro digital (Diagnostic & Research Instruments Co. Ltd, Taipei, Taiwan). No dia 21, a tomografia microcomputadorizada (micro-CT) das patas foi realizada pelo Core Facilities Center do National Research Program for Biopharmaceuticals utilizando um varredor micro-CT in vivo (Skyscan 1176, Bruker Corp., Kontich, Bélgica) com resolução de 18 μm e varredura de 180o com uma etapa de rotação de 0.8o por imagem, tempo de integração de 300 ms, energia de fotão de 70 keV e corrente de 350 μA. Os resultados são mostrados nas Figuras 15 e 16. Conforme mostrado na Figura 15, o MPT0L056 inibe o desenvolvimento de artrite em artrite induzida por adjuvante. A Figura 16 mostra que o MPT0L056 reduz significativamente o inchaço da pata.

TRATAMENTO COM MPT0L056 PARA A PREVENÇÃO DA DENSIDADE MINERAL ÓSSEA (DMO) E PERDA DE TEOR MINERAL ÓSSEO (BMC) NO MODELO AIA

[0127]A quantificação da densidade mineral do osso volumétrico (BMD) e do volume ósseo (BV) foi realizada em uma área óssea definida que variava de 12 mm dos tarsais até o término do calcâneo. O teor mineral ósseo (BMC) foi descrito pelo produto de BV e BMD. Os resultados são mostrados na Figura 17. A Figura 17 mostra que o tratamento com o MPT0L056 pode prevenir a perda de densidade mineral óssea (DMO) e de teor mineral ósseo (BMC). EXEMPLOS EXEMPLO 1 - Ácido 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2- il)amino)metil)benzóico (97)

[0128] Uma mistura de 2,3-dicloro-1,4-naftaquinona (0,49 g, 2,18 mmol), ácido 4-aminometilbenzóico (0,30 g, 1,98 mmol) e TEA (1 ml) foi dissolvida em EtOH (10 mL) e agitada e refluxada durante a noite. O resíduo foi filtrado através da filtração por sucção para a produção de um produto vermelho. O resíduo foi filtrado sem a purificação adicional para fornecer o (97) (0,36 g, 53,20%) como um sólido vermelho. NMR 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 5,01 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,75 (m, 1H), 7,81 (m, 1H) 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 8,05 (t, J = 6,5 Hz, 1H). EXEMPLO 2 - 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)metil)-N- hidroxibenzamida (1)

[0129] Uma mistura de (97) (0,36 g, 1,05 mmol), EDC.HCl (0,30 g, 1,58 mmol), HOBt (0,17 g, 1,26 mmol), NMM (0,28 ml, 2,52 mmol) e DMF (2,5 ml) foi agitada durante um tempo, ao qual, em seguida, foi adicionada a 0- (tetraidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (0,15 g, 1,26 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite. O resíduo foi purificado por coluna de modo flash sobre gel de sílica (acetato de etila: n-hexano = 2:1, Rf = 0,45) para obter o produto oleoso. O produto oleoso, em seguida, foi dissolvido em MeOH (3 mL) e 10% de TFA (aq.) (3 mL) foi adicionado à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite. A H2O foi adicionada à reação para produzir o precipitante. O resíduo foi filtrado sem a purificação adicional para fornecer o (1) (0,24 g, 98,93%) como um sólido vermelho. NMR 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 4,98 (s, 2H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,73 (m, 1H) 7,81 (m, 1H), 7,96 (m, 2H), 8,03 (s, 1H). EXEMPLO 3 - 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)metil)-N- (piridin-2-il)benzamida (2)

[0130] Uma mistura de (97) (0,25 g, 0,73 mmol), EDC.HCl (0,21 g, 1,10 mmol), HOBt (0,12 g, 0,88 mmol), NMM (0,19 ml, 1,75 mmol) e DMF (2,0 mL) foi agitada durante um tempo, ao qual, em seguida, foi adicionada a 2- aminopiridina (0,08 g, 0,88 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite. O resíduo foi purificado por coluna de modo flash sobre gel de sílica (diclorometano: metanol = 30:1, Rf = 0,50) para fornecer o (2) (0,04 g, 13,11%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, CDCl3): δ 5,15 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 6,33 (s, 1H), 7,08-7,12 (m, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,67 (m, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,08 (m, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,33 (m, 1H), J = 8,4 Hz, 1H), 8,59 (br, 1H). EXEMPLO 4 - N-(2-aminofenil)-4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2- il)amino)metil)benzamida (3)

[0131] Uma mistura de (97) (0,25 g, 0,73 mmol), EDC.HCl (0,21 g, 1,10 mmol), HOBt (0,12 g, 0,88 mmol), NMM (0,19 ml, 1,75 mmol) e DMF (2,0 mL) foi agitada durante um tempo, ao qual, em seguida, foi adicionada a o- fenilenodiamina (0,08 g, 0,88 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite. O resíduo foi purificado por coluna de modo flash sobre gel de sílica (diclorometano: metanol = 30:1, Rf = 0,50) para fornecer o (3) (0,06 g, 19,03%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 4,86 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 6,57 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,74 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,95 (m, 4H), 8,10 (br, 1H), 9,59 (s, 1H). EXEMPLO 5 - 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)metil)-N- (piridin-3-il)benzamida (4)

[0132] Uma mistura de (97) (0,10 g, 0,29 mmol), HBTU (0,11 g, 0,29 mmol), DIPEA (0,06 ml, 0,35 mmol) e DMF (1,0 mL) foi agitada durante um tempo, ao qual, em seguida, foi adicionada a 3-aminopiridina (0,03 g, 0,35 mmol). A reação foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente. O resíduo foi filtrado sem a purificação adicional para fornecer o (4) (0,08 g, 66,02%). NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 5,03 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,37 (q, J = 4,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 2H) 7,82 (m, 2H), 7,91 (d, J = 8,1 Hz, 2H), de 7,95 a 7,98 (m, 2H), de 8,13 a 8,17 (m, 2H), de 8,27 a 8,29 (m, 1H), 10,42 (s, 1H). EXEMPLO 6 - 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)metil)-N- (piridin-4-il)benzamida (5)

[0133] Uma mistura de (97) (0,10 g, 0,29 mmol), HBTU (0,11 g, 0,29 mmol), DIPEA (0,06 ml, 0,35 mmol) e DMF (1,0 mL) foi agitada durante um tempo, ao qual, em seguida, foi adicionada a 4-aminopiridina (0,03 g, 0,35 mmol). A reação foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente. O resíduo foi filtrado sem a purificação adicional para fornecer o (5) (0,08 g, 66,02%). NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 5,03 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), de 7,73 a 7,76 (m, 3H), de 7,79 a 7,84 (m, 1H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H), de 7,95 a 7,98 (m, 2H), de 8,08 a 8,13 (m, 1H), de 8,43 a 8,45 (m, 2H), 10,53 (s, 1H). EXEMPLO 7 - 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(3- fluorofenil)benzamida (9)

[0134] Uma mistura de (97) (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 ml, 1,32 mmol) e DMF (2,5 mL) foi agitada durante um tempo, ao qual, em seguida, foi adicionada a 3-fluoroanilina (0,13 g, 1,32 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite. O resíduo foi purificado por coluna de modo flash sobre gel de sílica (acetato de etila: n-hexano = 1:2, Rf = 0,30) para fornecer o (9) (0,04 g, 10,45%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 5,03 (s, 2H), 6,92 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,97 (m, 2H), 8,11 (br, 1H), 10,37 (s, 1H). EXEMPLO 8 - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(4- fluorofenil)benzamida (10)

[0135] Uma mistura de (97) (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 ml, 1,32 mmol) e DMF (2,5 mL) foi agitada durante um tempo, ao qual, em seguida, foi adicionada a 4-fluoroanilina (0,13 g, 1,32 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite. O resíduo foi purificado por coluna de modo flash sobre gel de sílica (acetato de etila: n-hexano = 1:2, Rf = 0,35) para fornecer o (10) (0,02 g, 5,23%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 5,02 (s, 2H), 7,16 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,75 (m, 3H), 7,82 (m, 1H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,97 (m, 2H), 8,08 (br, 1H), 10,24 (s, 1H). EXEMPLO 9 - 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)metil)-N- fenilbenzamida (11)

[0136] Uma mistura de (97) (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 ml, 1,32 mmol) e DMF (2,5 mL) foi agitada durante um tempo, ao qual, em seguida, foi adicionada a anilina (0,12 g, 1,32 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite. O resíduo foi filtrado através da filtração por sucção para a produção de um produto vermelho. O resíduo foi filtrado sem a purificação adicional para fornecer o (11) (0,28 g, 76,33%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 5,02 (s, 2H), 7,07 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,75 (m, 3H), 7,83 (m, 1H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,97 (m, 2H), 8,10 (br, 1H), 10,18 (s, 1H). EXEMPLO 10 - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(2- fluorofenil)benzamida (12)

[0137] Uma mistura de (97) (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 ml, 1,32 mmol) e DMF (2,5 mL) foi agitada durante um tempo, ao qual, em seguida, foi adicionada a 2-fluoroanilina (0,13 g, 1,32 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite. O resíduo foi purificado por coluna de modo flash sobre gel de sílica (acetato de etila: n-hexano = 1: 2, Rf = 0,25) para fornecer o (12) (0,02 g, 5,23%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 5,03 (s, 2H), 7,23 (m, 3H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,56 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,91 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,97 (m, 2H), 8,10 (br, 1H), 10,05 (s, 1H). EXEMPLO 11 - 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)metil)-N- (tiazol-2-il)benzamida (13)

[0138] Uma mistura de (97) (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 mL, 1,32 mmol) e DMF (2,5 mL) foi agitada durante um tempo, ao qual, em seguida, foi adicionado o 2-aminotiazol (0,13 g, 1,32 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite. O resíduo foi filtrado através da filtração por sucção para a produção de um produto vermelho. O resíduo foi filtrado sem a purificação adicional para fornecer o (13) (0,15 g, 40,21%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 5,03 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,97 (m, 2H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,10 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 12,55 (s, 1H). EXEMPLO 12 - N-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4- diidronaftalen-2-il)amino)metil)benzamida (14)

[0139] Uma mistura de (97) (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 mL, 1,32 mmol) e DMF (2,5 mL) foi agitada durante um tempo, ao qual, em seguida, foi adicionado o 2-aminobenzimidazol (0,18 g, 1,32 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite. O resíduo foi filtrado através da filtração por sucção para a produção de um produto vermelho. O resíduo foi filtrado sem a purificação adicional para fornecer o (14) (0,27 g, 67,16%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 5,03 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,11 (m, 2H), 7,43 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 7,74 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,96 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 12,22 (s, 1H). EXEMPLO 13 - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(4- hidroxifenil)benzamida (15)

[0140] Uma mistura de (97) (0,15 g, 0,44 mmol), HBTU (0,25 g, 0,66 mmol), DIPEA (0,11 mL, 0,66 mmol) e DMF (2,5 mL) foi agitada durante um tempo, ao qual, em seguida, foi adicionado o 4-aminofenol (0,07 g, 0,66 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite. O resíduo foi purificado por coluna de modo flash sobre gel de sílica (acetato de etila: n-hexano = 1: 2, Rf = 0,30) para fornecer o (15) (0,02 g, 10,50%) como um sólido marrom. NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 5,01 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,98 (m, 2H), 8,09 (br, 1H), 9,25 (br, 1H), 9,95 (s, 1H). EXEMPLO 14 - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(3- etinilfenil)benzamida (16)

[0141] Uma mistura de (97) (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 mL, 1,32 mmol) e DMF (2,5 mL) foi agitada durante um tempo, ao qual, em seguida, foi adicionada a 3-etanilanilina (0,15 g, 1,32 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite. O resíduo foi purificado por coluna de modo flash sobre gel de sílica (acetato de etila: n-hexano = 1: 4, Rf = 0,25) para fornecer o (16) (0,12 g, 30,93%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 4,17 (s, 1H), 5,03 (s, 2H), 7,18 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,87 (m, 8H), 8,11 (br, 1H), 10,27 (s, 1H). EXEMPLO 15 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(2- fluoro-4-iodofenil)benzamida (17)

[0142] Uma mistura de (97) (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 mL, 1,32 mmol) e DMF (2,5 mL) foi agitada durante um tempo, ao qual, em seguida, foi adicionada a 2-fluoro-4-iodoanilina (0,31 g, 1,32 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite. O resíduo foi purificado por coluna de modo flash sobre gel de sílica (acetato de etila: n- hexano = 1:2, Rf = 0,45) para fornecer o (17) (0,02 g, 4,05%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, CDCl3): δ 5,03 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,41 (m, 3H), 7,56 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,96 (m, 2H), 8,10 (m, 1H), 10,09 (s, 1H). EXEMPLO 16 - N-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4- diidronaftalen-2-ilamino)metil)benzamida (18)

[0143] Uma mistura de (97) (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 mL, 1,32 mmol) e DMF (2,5 mL) foi agitada durante um tempo, a que, em seguida, foi adicionado o 5-aminobenzimidazol (0,18 g, 1,32 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite. O resíduo foi filtrado através da filtração por sucção para a produção de um produto vermelho. O resíduo foi filtrado sem a purificação adicional para fornecer o (18) (0,26 g, 64,67%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 5,03 (d, J = 7,2 Hz, 2H), de 7,43 a 7,48 (m, 3H), 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 1H), de 7,72 a 7,77 (m 1H), de 7,80 a 7,85 (m, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), de 7,96 a 7,99 (m, 2H), de 8,09 a 8,15 (m, 2H), 8,20 (s, 1H) 10,20 (s, 1H). EXEMPLO 17 - 2-(4-(3-amino-1H-pirazol-1-carbonil)benzilamino)-3- cloronaftaleno-1,4-diona (19)

[0144] Uma mistura de (97) (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 mL, 1,32 mmol) e DMF (2,5 mL) foi agitada durante um tempo, ao qual, em seguida, foi adicionado o 3-aminopirazol (0,11 g, 1,32 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite. O resíduo foi filtrado através da filtração por sucção para a produção de um produto vermelho. O resíduo foi filtrado sem a purificação adicional para fornecer o (19) (0,17 g, 47,49%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 5,03 (s, 2H), 5,64 (s, 2H), 5,99 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), de 7,71 a 7,77 (m, 1H), de 7,79 a 7,85 (m, 1H), de 7,92 a 7,98 (m, 4H), 8,11 (s, 1H), 8,15 (d, J = 3,0 Hz, 1H). EXEMPLO 18 - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-ilamino)metil)-N- ciclopropilbenzamida (20)

[0145] Uma mistura de (97) (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 mL, 1,32 mmol) e DMF (2,5 mL) foi agitada durante um tempo, ao qual, em seguida, foi adicionada a ciclopropilamina (0,09 mL, 1,32 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite. O resíduo foi filtrado através da filtração por sucção para a produção de um produto vermelho. O resíduo foi filtrado sem a purificação adicional para fornecer o (20) (0,12 g, 35,81%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ de 0,52 a 0,55 (m, 2H), de 0,63 a 0,69 (m, 2H), de 2,77 a 2,83 (m, 1H), 4,98 (s, 2H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), de 7,72 a 7,75 (m, 3H), 7,82 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,36 (d, J = 4,2 Hz, 1H). EXEMPLO 19 - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-ilamino)metil)-N- ciclopentilbenzamida (21)

[0146] Uma mistura de (97) (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 mL, 1,32 mmol) e DMF (2,5 mL) foi agitada durante um tempo, ao qual, em seguida, foi adicionada a ciclopentilamina (0,13 mL, 1,32 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite. O resíduo foi filtrado através da filtração por sucção para a produção de um produto vermelho. O resíduo foi filtrado sem a purificação adicional para fornecer o (21) (0,25 g, 69,48%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ de 1,50 a 1,56 (m, 4H), 1,66 (br, 2H), de 1,80 a 1,89 (m, 2H), de 4,15 a 4,22 (m, 1H), 4,98 (s, 2H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), de 7,71 a 7,84 (m, 4H), 7,96 (d, J = 7,8, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,19 (d, J = 7,2 Hz, 1H). EXEMPLO 20 - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(1H- indazol-5-il)benzamida (22)

[0147] Uma mistura de (97) (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 mL, 1,32 mmol) e DMF (2,5 mL) foi agitada durante um tempo, ao qual, em seguida, foi adicionado 5-aminoindazol ou 1H-indazol-5- amina (0,18 g, 1,32 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite. O resíduo foi filtrado através da filtração por sucção para a produção de um produto vermelho. O resíduo foi filtrado sem a purificação adicional para fornecer o (22) (0,20 g, 49,74%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 5,04 (d, J = 7,2 Hz, 2H), de 7,43 a 7,51 (m, 3H), de 7,59 a 7,62 (m, 1H), de 7,72 a 7,77 (m, 1H), de 7,80 a 7,85 (m, 1H), de 7,90 a 7,99 (m, 4H), 8,03 (s, 1H), 8,13 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 12,99 (s, 1H). EXEMPLO 21 - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(5- metiltiazol-2-il)benzamida (23)

[0148] Uma mistura de (97) (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 mL, 1,32 mmol) e DMF (2,5 mL) foi agitada durante um tempo, ao qual, em seguida, foi adicionado o 2-amino-5-metiltiazol (0,15 g, 1,32 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite. O resíduo foi filtrado através da filtração por sucção para a produção de um produto vermelho. O resíduo foi filtrado sem a purificação adicional para fornecer o (23) (0,38 g, 98,61%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,36 (s, 3H), 5,03 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 2H), de 7,72 a 7,78 (m, 1H), de 7,80 a 7,85 (m, 1H), de 7,50 a 7,99 (m, 2H), 8,03 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,10 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 12,21 (br, 1H). EXEMPLO 22 - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(5- metil-3H-pirazol-3-il)benzamida (24)

[0149] Uma mistura de (97) (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 mL, 1,32 mmol) e DMF (2,5 mL) foi agitada durante um tempo, ao qual, em seguida, foi adicionado o 3-amino-5-metilpirazol (0,13 g, 1,32 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite. O resíduo foi purificado por coluna de modo flash sobre gel de sílica (acetato de etila: n- hexano = 1:9, Rf = 0,20) para fornecer o (24) (0,05 g, 13,50%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, CDCl3): δ 5,14 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 5,34 (s, 1H), 5,60 (br, 2H), 6,29 (br, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), de 7,64 a 7,68 (m, 1H), de 7,73 a 7,78 (m, 1H), 8,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,17 (d, J = 6,3 Hz, 1H). EXEMPLO 23 - 2-(4-(3-amino-5-metil-1H-pirazol-1-carbonil)benzilamino)-3- cloronaftaleno-1,4-diona (25)

[0150] Uma mistura de (97) (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 mL, 1,32 mmol) e DMF (2,5 mL) foi agitada durante um tempo, ao qual, em seguida, foi adicionado o 3-amino-5-metilpirazol (0,13 g, 1,32 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite. O resíduo foi purificado por coluna de modo flash sobre gel de sílica (acetato de etila: n- hexano = 1:4, Rf = 0,25) para fornecer o (25) (0,04 g, 10,80%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,49 (s, 3H), 5,03 (s, 2H), 5,44 (s, 2H), 5,78 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), de 7,73 a 7,86 (m, 4H), 7,98 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 8,10 (s, 1H). EXEMPLO 24 - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(3- nitropiridin-4-il)benzamida (26)

[0151] Uma mistura de (97) (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 mL, 1,32 mmol) e DMF (2,5 mL) foi agitada durante um tempo, ao qual, em seguida, foi adicionada a 4-amino-3-nitropiridina (0,18 g, 1,32 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite. O resíduo foi purificado por coluna de modo flash sobre gel de sílica (acetato de etila: n- hexano = 1:2, Rf = 0,25) para fornecer o (26) (0,06 g, 14,73%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 5,05 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H), de 7,72 a 7,78 (m, 1H), de 7,80 a 7,86 (m, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), de 7,96 a 8,00 (m, 4H), 8,13 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 5,7 Hz, 1H) 9,12 (s, 1H), 11,07 (s, 1H). EXEMPLO 26 - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-ilamino)metil)-N- (quinolin-6-il)benzamida (28)

[0152] Uma mistura de (97) (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 mL, 1,32 mmol) e DMF (2,5 mL) foi agitada durante um tempo, ao qual, em seguida, foi adicionada a 6-aminoquinolina (0,19 g, 1,32 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite. O resíduo foi purificado por coluna de modo flash sobre gel de sílica (acetato de etila: n- hexano = 1:2, Rf = 0,20) para fornecer o (28) (0,11 g, 26,72%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 5,04 (s, 2H), de 7,46 a 7,49 (m, 3H), de 7,72 a 7,77 (m, 1H), de 7,80 a 7,85 (m, 1H), de 7,94 a 8,00 (m, 6H), 8,12 (br, 1H), 8,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), de 8,78 a 8,80 (m, 1H), 10,52 (s, 1H). EXEMPLO 27 - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-ilamino)metil)-N- (quinolin-8-il)benzamida (29)

[0153] Uma mistura de (97) (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 mL, 1,32 mmol) e DMF (2,5 mL) foi agitada durante um tempo, ao qual, em seguida, foi adicionada a 8-aminoquinolina (0,19 g, 1,32 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite. O resíduo foi filtrado através da filtração por sucção para a produção de um produto vermelho. O resíduo foi filtrado sem a purificação adicional para fornecer o (29) (0,15 g, 36,43%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 5,07 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), de 7,62 a 7,69 (m, 2H), de 7,72 a 7,78 (m, 2H), de 7,81 a 7,84 (m, 1H), de 7,86 a 8,02 (m, 4H), 8,14 (t, J = 6,6 Hz, 1H), de 8,44 a 8,47 (m, 1H), de 8,70 a 8,73 (m, 1H), de 8,94 a 8,95 (m, 1H), 10,62 (s, 1H). EXEMPLO 28 - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-ilamino)metil)-N- (quinolin-3-il)benzamida (30)

[0154] Uma mistura de (97) (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 mL, 1,32 mmol) e DMF (2,5 mL) foi agitada durante um tempo, ao qual, em seguida, foi adicionada a 3-aminoquinolina (0,19 g, 1,32 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite. O resíduo foi purificado por coluna de modo flash sobre gel de sílica (acetato de etila: n- hexano = 1:2, Rf = 0,43) para fornecer o (30) (0,10 g, 24,29%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 5,05 (s, 2H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H), de 7,55 a 7,60 (m, 1H), de 7,63 a 7,68 (m, 1H) de 7,72 a 7,85 (m, 2H), de 7,93 a 7,99 (m, 6H), 8,11 (br, 1H), 8,82 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 10,66 (br, 1H). EXEMPLO 29 - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-ilamino)metil)-N- (quinolin-5-il)benzamida (31)

[0155] Uma mistura de (97) (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 mL, 1,32 mmol) e DMF (2,5 mL) foi agitada durante um tempo, ao qual, em seguida, foi adicionada a 5-aminoquinolina (0,13 g, 1,32 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite. O resíduo foi purificado por coluna de modo flash sobre gel de sílica (acetato de etila: n- hexano = 1:2, Rf = 0,20) para fornecer o (31) (0,10 g, 24,29%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 5,06 (s, 2H), de 7,47 a 7,53 (m, 3H), 7,68 (d, J = 6,9 Hz, 1H), de 7,73 a 7,83 (m, 3H) de 7,92 a 8,05 (m, 5H), 8,14 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,91 (s, 1H), 10,48 (s, 1H). EXEMPLO 30 - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(2- metilquinolin-4-il)benzamida (32)

[0156] Uma mistura de (97) (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 mL, 1,32 mmol) e DMF (2,5 mL) foi agitada durante um tempo, ao qual, em seguida, foi adicionado 2-metilquinolin-4-amina (0,21 g, 1,32 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite. O resíduo foi purificado por coluna de modo flash sobre gel de sílica (acetato de etila: n- hexano = 1:1, Rf = 0,13) para fornecer o (32) (0,22 g, 51,87%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,65 (s, 3H), 5,07 (d, J = 6,9 Hz, 2H), de 7,49 a 7,52 (m, 3H), de 7,70 a 7,76 (m, 2H) de 7,78 a 7,86 (m, 2H), de 7,91 a 7,80 (m, 3H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), de 8,13 a 8,18 (m, 2H), 10,54 (s, 1H). EXEMPLO 31 - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(1H- indol-5-il)benzamida (33)

[0157] Uma mistura de (97) (0,26 g, 0,76 mmol), HBTU (0,43 g, 1,13 mmol), DIPEA (0,20 mL, 1,13 mmol) e DMF (2,5 mL) foi agitada durante um tempo, ao qual, em seguida, foi adicionado o 5-aminoindol (0,15 g, 1,13 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite. O resíduo foi purificado por coluna de modo flash sobre gel de sílica (acetato de etila: n-hexano = 2:3, Rf = 0,35) para fornecer o (33) (0,03 g, 8,66%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 5,04 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 6,39 (s, 1H), de 7,30 a 7,38 (m, 3H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 2H), de 7,73 a 7,78 (m, 1H), de 7,81 a 7,86 (m, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), de 7,96 a 8,00 (m, 3H), 8,11 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 11,01 (s, 1H). EXEMPLO 32 - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(2- metil-1H-indol-5-il)benzamida (34)

[0158] Uma mistura de (97) (0,26 g, 0,76 mmol), HBTU (0,43 g, 1,13 mmol), DIPEA (0,20 mL, 1,13 mmol) e DMF (2,5 mL) foi agitada durante um tempo, ao qual, em seguida, foi adicionada a 5-amino2-metilindol (0,17 g, 1,13 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite. O resíduo foi purificado por coluna de modo flash sobre gel de sílica (acetato de etila: n- hexano = 1:1, Rf = 0,13) para fornecer o (34) (0,08 g, 22,40%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,36 (s, 3H), 5,03 (s, 2H), 6,08 (s, 1H), de 7,18 a 7,28 (m, 2H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H), de 7,73 a 7,86 (m, 3H), 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 2H), de 7,95 a 8,00 (m, 2H), 8,11 (br, 1H), 9,96 (s, 1H), 10,82 (s, 1H). EXEMPLO 33 - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(1H- indol-7-il)benzamida (35)

[0159] Uma mistura de (97) (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 mL, 1,32 mmol) e DMF (2,5 mL) foi agitada durante um tempo, ao qual, em seguida, foi adicionado o 7-aminoindol (0,17 g, 1,32 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite. O resíduo foi purificado por coluna de modo flash sobre gel de sílica (acetato de etila: n-hexano = 1:1, Rf = 0,13) para fornecer o (35) (0,02 g, 4,99%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 5,04 (s, 2H), 6,44 (s, 1H), 6,97 (t, J = 7,8 Hz, 1H), de 7,30 a 7,33 (m, 2H), 7,39 (D, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 2H), de 7,72 a 7,78 (m, 1H), de 7,80 a 7,86 (m, 1H), de 7,86 a 7,99 (m, 4H), 8,12 (br, 1H), 10,05 (s, 1H), 10,86 (s, 1H). EXEMPLO 34 - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(1H- indol-4-il)benzamida (36)

[0160] Uma mistura de (97) (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 mL, 1,32 mmol) e DMF (2,5 mL) foi agitada durante um tempo, ao qual, em seguida, foi adicionado o 4-aminoindol (0,17 g, 1,32 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite. O resíduo foi purificado por coluna de modo flash sobre gel de sílica (acetato de etila: n-hexano = 1:1, Rf = 0,45) para fornecer o (36) (0,30 g, 74,78%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 5,04 (s, 2H), 6,56 (s, 1H), 7,04 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), de 7,72 a 7,77 (m, 1H), de 7,80 a 7,85 (m, 1H), de 7,93 a 7,99 (m, 4H), 8,11 (br, 1H), 9,99 (s, 1H), 11,10 (s, 1H). EXEMPLO 35 - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(4-(4- etilpiperazin-1-il)fenil)benzamida (37)

[0161] Uma mistura de (97) (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 mL, 1,32 mmol) e DMF (2,5 mL) foi agitada durante um tempo, ao qual, em seguida, foi adicionada a 4-(4-etilpiperazin-1-il)anilina (0,27 g, 1,32 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite. O resíduo foi filtrado através da filtração por sucção para a produção de um produto vermelho. O resíduo foi filtrado sem a purificação adicional para fornecer o (37) (0,40 g, 85,92%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,34 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,07 (br, 4H), 5,01 (s, 2H), 6,89 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,74 (t, J = 8,1 Hz, 1H), de 7,77 a 7,88 (m, 3H), de 7,95 a 7,98 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 9,98 (s, 1H). EXEMPLO 36 - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(1H- indazol-6-il)benzamida (38)

[0162] Uma mistura de (97) (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 mL, 1,32 mmol) e DMF (2,5 mL) foi agitada durante um tempo, ao qual, em seguida, foi adicionado o 6-aminoindazol (0,18 g, 1,32 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite. O resíduo foi filtrado através da filtração por sucção para a produção de um produto vermelho. O resíduo foi filtrado sem a purificação adicional para fornecer o (38) (0,13 g, 37,94%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 5,05 (s, 2H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 2H), de 7,97 a 7,98 (m, 3H), 8,12 (br, 1H), 8,24 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 12,94 (s, 1H). EXEMPLO 37 - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)benzamida (39)

[0163] Uma mistura de (97) (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 mL, 1,32 mmol) e DMF (2,5 mL) foi agitada durante um tempo, ao qual, em seguida, foi adicionado o 5-amino-7-azaindol (0,18 g, 1,32 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite. O resíduo foi filtrado através da filtração por sucção para a produção de um produto vermelho. O resíduo foi filtrado sem a purificação adicional para fornecer o (39) (0,31 g, 77,10%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 5,05 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,44 (s, 1H), de 7,45 a 7,47 (m, 3H), 7,76 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 7,8 Hz, 1H), de 7,93 a 8,00 (m, 4H), 8,12 (br, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 11,57 (s, 1H). EXEMPLO 38 - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(1H- pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)benzamida (40)

[0164] Uma mistura de (97) (0,28 g, 0,82 mmol), HBTU (0,47 g, 1,23 mmol), DIPEA (0,21 mL, 1,23 mmol) e DMF (2,5 mL) foi agitada durante um tempo, a que, em seguida, foi adicionado o 5-amino-7-azaindazol (0,12 g, 0,90 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite. O resíduo foi purificado por coluna de modo flash sobre sílica gel (acetato de etila: n-hexano = 2:1, Rf = 0,18) para fornecer o (40) (0,09 g, 23,97%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 5,05 (s, 2H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), de 7,73 a 7,78 (m, 1H), de 7,81 a 7,86 (m, 1H) de 7,94 a 8,00 (m, 4H), 8,14 (s, 2H), 8,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 10,44 (s, 1H), 13,59 (br, 1H). EXEMPLO 39 - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(7- metil-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)benzamida (41)

[0165] Uma mistura de (97) (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 mL, 1,32 mmol) e DMF (2,5 mL) foi agitada durante um tempo, ao qual, em seguida, foi adicionada a 6-amino-9-metil-7-deazapurina (0,20 g, 1,32 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite. O resíduo foi purificado por coluna de modo flash sobre gel de sílica (acetato de etila: n-hexano = 2:1, Rf = 0,45) para fornecer o (41) (0,07 g, 16,86%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 3,81 (s, 3H), 5,05 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 3,6 Hz, 1H), de 7,44 a 7,47 (m, 3H), de 7,72 a 7,78 (m, 1H), de 7,81 a 7,86 (m, 1H), de 7,95 a 8,04 (m, 4H), 8,12 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 11,00 (s, 1H). EXEMPLO 40 - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(2,3- diidro-1H-inden-4-il)benzamida (42)

[0166] Uma mistura de (97) (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,13 mL, 1,32 mmol) e DMF (2,5 mL) foi agitada durante um tempo, ao qual, em seguida, foi adicionado o 4-aminoindano (0,24 mL, 1,32 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite. O resíduo foi filtrado através da filtração por sucção para a produção de um produto vermelho. O resíduo foi filtrado sem a purificação adicional para fornecer o (42) (0,33 g, 82,07%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,89-1,98 (m, 2H), 2,81 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 5,02 (d, J = 7,2 Hz, 2H), de 7,05 a 7,13 (m, 2H), 7,22 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 2H), de 7,71 a 7,76 (m, 1H) de 7,79 a 7,85 (m, 1H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H), de 7,95 a 7,98 (m, 2H), 8,10 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 9,82 (s, 1H). EXEMPLO 48 - 4-(((3-bromo-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)metil)-N- (piridin-2-il)benzamida (6)

[0167] Uma mistura de 2,3-dibromo-1,4-naftaquinona (0,31 g, 0,97 mmol), 4-(aminometil)-N-(piridin-2-il)benzamida (0,20 g, 0,88 mmol) e EtOH (10 mL) foi agitada e refluxada durante a noite. O resíduo foi purificado por coluna de modo flash sobre gel de sílica (acetato de etila: n-hexano = 1:2, Rf = 0,20) para fornecer o (6) (0,13 g, 31,95%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 5,05 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,73 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,97 (m, 5H), 8,15 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 10,69 (s, 1H). EXEMPLO 49 - 4-(pirimidin-4-ilcarbamoil)benzilcarbamato de terc-butila (100)

[0168] O ácido 4-(aminometil)benzóico (5,0 g, 32,95 mmol) foi lentamente adicionado ao hidróxido de sódio correspondente (1,45 g, 36,25 mmole) e dicarbonato de di-t-butila (7,95 g, 36,25 mmol) em H2O (62,5 mL) e THF (25 mL) a 0° C. A mistura de reação foi aquecida até à temperatura ambiente, e a agitação continuou durante 18 h adicionais. A solução foi evaporada para fornecer um resíduo. Ao resíduo, foi adicionado o DMF (0,36 mL), piridina (18 mL), cloreto de oxalila (6,24 mL) e tolueno (144 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. A solução foi filtrada, lavada com o tolueno, e o filtrado foi evaporado para fornecer um resíduo. Ao resíduo, a piridina (112 mL) e 4-aminopirimidina (3,74 g, 39,4 mmol) foram adicionadas e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A solução foi evaporada para fornecer um resíduo, que foi purificado por coluna de modo flash sobre gel de sílica (EtOAc: n-hexano = 2:3) para fornecer o (100) (3,03 g, 28,00%). NMR 1H (300 MHz, CDCl3): δ 1,48 (s, 3H), 4,41 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,02 (brs, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,1 Hz, 2H), de 8,33 a 8,36 (m, 1H), 8,69 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,72 (s l, 1H), 8,88 (s, 1H). EXEMPLO 50 - 4-(pirazin-2-ilcarbamoil)benzilcarbamato de terc-butila (101)

[0169] O ácido 4-(aminometil)benzóico (5,0 g, 32,95 mmol) foi lentamente adicionado ao hidróxido de sódio correspondente (1,45 g, 36,25 mmol) e dicarbonato de di-t-butila (7,95 g, 36,25 mmol) em H2O (62,5 mL) e THF (25 mL) a 0° C. A mistura de reação foi aquecida até à temperatura ambiente, e a agitação continuou durante 18 h adicionais. A solução foi evaporada para fornecer um resíduo. Ao resíduo, o DMF (0,36 mL), piridina (18 mL), cloreto de oxalilo (6,24 mL) e tolueno (144 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h. A solução foi filtrada, lavada com o tolueno, e o filtrado foi evaporado para fornecer um resíduo. Ao resíduo, a piridina (112 mL) e 2-aminopirazina (3,74 g, 39,4 mmol) foram adicionadas e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. O resíduo foi purificado por coluna de modo flash sobre gel de sílica (EtOAc: n-hexano = 2:3) para fornecer o (101) (3,90 g, 36,05%). NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,44 (s, 3H), 4,37 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,98 (brs, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), de 8,23 a 8,25 (m, 1H), de 8,34 a 8,36 (m, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,67 (s, 1H). EXEMPLO 51 - 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)metil)-N- (pirimidin-4-il)benzamida (7)

[0170] Uma mistura de 2,3-dicloro-1,4-naftoquinona (0,25 g, 1,10 mmol) e 100 (0,28 g, 1,23 mmol) e etanol (10 mL) foi submetida ao refluxo durante 16 h. A mistura de reação foi lavada através da filtração. O resíduo foi filtrado sem a purificação adicional para fornecer o (7) (0,08 g, 17,36%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 5,04 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 2H), de 7,72 a 7,85 (m, 2H), de 7,97 a 7,99 (m, 4H), 8,11 (m, 1H), 8,19 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,93 (s, 1H), 11,18 (s, 1H). EXEMPLO 52 - 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)metil)-N- (pirazin-2-il)benzamida (8)

[0171] Uma mistura de 2,3-dicloro-1,4-naftoquinona (1,19 g, 5,26 mmol) e 101 (1,5 g, 6,57 mmol) e etanol (20 mL) foi submetida ao refluxo durante 16 h. A mistura de reação foi filtrada e lavada. O resíduo foi filtrado sem a purificação adicional para fornecer o (8) (0,48 g, 21,79%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 5,04 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,74-7,85 (m, 2H), de 7,95 a 8,01 (m, 4H), 8,11 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H), de 8,44 a 8,46 (m, 1H), 9,39 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 11,04 (s, 1H). EXEMPLO 53 - 4-amino-N-(piridin-2-il)benzamida (103)

[0172] Uma mistura de 2-aminopiridina (0,50 g, 5,31 mmol), cloreto de 4-nitrobenzoila (1,04 g, 5,58 mmol), piridina (1 mL) e diclorometano (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi bruscamente resfriada com água e uma extração foi conduzida com o diclorometano (30 mL*3). A camada orgânica foi coletada e secada sobre MgSO4 anidro e concentrada in vacuo para a produção de um produto amarelo. O resíduo foi purificado por coluna de modo flash sobre gel de sílica (acetato de etila: n-hexano = 2:1, Rf = 0,75) para se obter um sólido amarelo pálido. Em seguida, o sólido amarelo pálido foi dissolvido em MeOH (5 mL) e foi adicionado 10% de Pd/C como catalisador à temperatura ambiente e a mistura foi agitada sob H2 durante a noite. O Pd/C a 10% foi filtrado através de celite e o solvente removido do filtrado para produzir o produto de óleo. O resíduo foi filtrado sem a purificação adicional para fornecer o (103) (0,70 g, 61,82%) como um produto amarelo. NMR 1H (500 MHz, CDCl3): δ 4,06 (s, 2H), 6,71 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,03 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,28 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,44 (br, 1H). EXEMPLO 54 - 4-amino-N-metil-N-(piridin-2-il)benzamida (104)

[0173] Uma mistura de 2-aminopiridina (0,50 g, 5,31 mmol), cloreto de 4-nitrobenzoila (1,04 g, 5,58 mmol), piridina (1 mL) e diclorometano (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi bruscamente resfriada com água e uma extração foi conduzida com o diclorometano (30 mL*3). A camada orgânica foi coletada e secada sobre MgSO4 anidro e concentrada in vacuo para a produção de um produto amarelo. O resíduo foi purificado por coluna de modo flash sobre gel de sílica (acetato de etila: n-hexano = 2:1, Rf = 0,75) para se obter um sólido amarelo pálido. Em seguida, o sólido amarelo pálido foi dissolvido em DMF (2 mL) e foi adicionado 60% de NaH (0,07 g, 3,09 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 10 min. O iodeto de metila (0,26 mL, 4,12 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A água foi adicionada ao resíduo para produzir o precipitante. A reação foi filtrada para se obter o precipitante sem a purificação adicional. O produto foi dissolvido em IPA / H2O (10 mL) e NH4Cl (0,10 g, 1,86 mmol) e o pó de Fe (0,16 g, 2,79 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada e refluxada durante 1 h. O pó de Fe foi filtrado através de celite e o solvente removido do filtrado para obter o produto de óleo. O resíduo foi filtrado sem a purificação adicional para fornecer o (104) (0,21 g, 44,07%) como um produto branco. NMR 1H (500 MHz, CDCl3): δ 3,83 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 6,41 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 8,12 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H).EXEMPLO 55 - 4-amino-N-etil-N-(piridin-2-il)benzamida (105)

[0174] Uma mistura de 2-aminopiridina (0,50 g, 5,31 mmol), cloreto de 4-nitrobenzoila (1,04 g, 5,58 mmol), piridina (1 mL) e diclorometano (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi bruscamente resfriada com água e uma extração foi conduzida com o diclorometano (30 mL*3). A camada orgânica foi coletada e secada sobre MgSO4 anidro e concentrada in vacuo para a produção de um produto amarelo. O resíduo foi purificado por coluna de modo flash sobre gel de sílica (acetato de etila: n-hexano = 2:1, Rf = 0,75) para se obter um sólido amarelo pálido. Em seguida, o sólido amarelo pálido foi dissolvido em DMF (2 mL) e foi adicionado 60% de NaH (0,07 g, 3,09 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 10 min. O iodeto de etila (0,33 mL, 4,12 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A água foi adicionada ao resíduo para produzir o precipitante. A reação foi filtrada para se obter o precipitante sem a purificação adicional. O produto foi dissolvido em MeOH (5 mL) e foi adicionado 10% de Pd/C como catalisador e a mistura foi agitada sob H2 durante a noite. O Pd/C a 10% foi filtrado através de celite e o solvente removido do filtrado para obter o produto de óleo. O resíduo foi purificado por coluna de modo flash sobre gel de sílica (diclorometano: metanol = 9:1, Rf = 0,40) para fornecer o (105) (0,21 g, 40,59%) como um produto amarelo. NMR 1H (500 MHz, CDCl3): δ 1,49 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 3,89 (s, 2H), 4,34 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 6,43 (m, 1H), 6,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H). EXEMPLO 56 - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)-N-(piridin-2- il)benzamida (50)

[0175] Uma mistura de (103) (0,30 g, 1,41 mmol) e 2,3-dicloro-1,4- naftaquinona (0,35 g, 1,55 mmol) foi dissolvida em EtOH (20 mL) e a mistura foi agitada e submetida ao refluxo durante 3 dias. O resíduo foi filtrado através da filtração por sucção para a produção de um produto vermelho. O resíduo foi filtrado sem a purificação adicional para fornecer o (50) (0,03 g, 5,27%) como um sólido vermelho. NMR 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,15 (m, 3H), 7,81 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,87 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1H), 8,66 (d, J = 4,5 Hz, 1H) (s, 1H). EXEMPLO 57 - 4-((3-bromo-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)-N-(piridin-2- il)benzamida (51)

[0176] Uma mistura de (103) (0,35 g, 1,64 mmol) e 2,3-dibromo-1,4- naftaquinona (0,57 g, 1,80 mmol) foi dissolvida em EtOH (15 mL) e a mistura foi agitada e submetida ao refluxo durante 4 dias. O resíduo foi filtrado através da filtração por sucção e lavado com o acetato de etila para a produção de um produto vermelho. O resíduo foi filtrado sem a purificação adicional para fornecer o (51) (0,03 g, 4,08%) como um sólido vermelho. NMR 1H (500 MHz, CDCl3): δ de 7,07 a 7,10 (m, 1H), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,76 (m, 4H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,14 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,55 (br, 1H). EXEMPLO 58 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)-N-metil-N- (piridin-2-il)benzamida (52)

[0177] Uma mistura de (104) (0,24 g, 1,06 mmol) e 2,3-dicloro-1,4- naftaquinona (0,27 g, 1,17 mmol) foi dissolvida em EtOH (15 mL) e a mistura foi agitada e refluxada durante 3 dias. O resíduo foi filtrado através da filtração por sucção para a produção de um produto vermelho. O resíduo foi purificado por coluna de modo flash sobre gel de sílica (diclorometano: metanol = 9:1, Rf = 0,50) para se obter o (52) (0,08 g, 18,06%) como um sólido vermelho. NMR 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 3,85 (s, 3H), 6,70 (m, 1H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,80 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,86 (m, 1H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,11 (m, 1H) J = 9,0 Hz, 1H), 9,42 (s, 1H). EXEMPLO 59 - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)-N-etil-N- (piridin-2-il)benzamida (53)

[0178] Uma mistura de (105) (0,25 g, 0,92 mmol) e 2,3-dicloro-1,4- naftaquinona (0,23 g, 1,01 mmol) foi dissolvida em EtOH (15 mL) e a mistura foi agitada e submetida ao refluxo durante 4 dias. O resíduo foi filtrado através da filtração por sucção para a produção de um produto vermelho. O resíduo foi filtrado sem a purificação adicional para fornecer o (53) (0,18 g, 45,30%) como um sólido vermelho. NMR 1H (500 MHz, CDCl3): δ 1,53 (m, 3H), 4,41 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 6,55 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,77 (m, 2H), 8,13 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 8,38 (d, J = 9,0 Hz, 1H). EXEMPLO 60 - 4-((3-isopropil-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)-N-(piridin- 2-il)benzamida (56)

[0179] Uma mistura de (51) (0,29 g, 0,86 mmol) foi dissolvida em EtOH (3,3 mL) e tolueno (6,5 mL) e foi adicionado o Pd(PPh3)4 (0,08 g, 0,07 mmol), K2CO3 a 2 M (aq.) (1 mL) e ácido isopropilborônico (0,07 g, 0,78 mmol). A reação foi filtrada através de celite e o solvente removido do filtrado para produzir o produto de óleo. O resíduo foi purificado por coluna de modo flash sobre gel de sílica (acetato de etila: n-hexano = 1:2, Rf = 0,33) para fornecer o (56) (0,03 g, 11,22%) como um produto vermelho. NMR 1H (300 MHz, CDCl3): δ 1,29 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,69 (qui, J = 6,9 Hz, 1H), 7,09 (m, 3H), 7,22 (s, 1H), 7,67 (m, 2H), 8,99 (m, 2H) 1H). EXEMPLO 61 - 4-amino-N-(pirazin-2-il)benzamida (108)

[0180] Uma mistura de 2-aminopirazina (0,50 g, 5,26 mmol), cloreto de 4-nitrobenzoila (1,02 g, 5,52 mmol), piridina (1 mL) e diclorometano (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A água foi adicionada para produzir o precipitante para a produção de um produto amarelo. O produto foi dissolvido em IPA / H2O (10 mL) e NH4Cl (0,78 g, 14,61 mmol) e pó de Fe (0,54 g, 9,74 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada e submetida ao refluxo durante 1 h. O pó de Fe foi filtrado através de celite e o solvente removido do filtrado para produzir o produto de óleo. O resíduo foi filtrado sem a purificação adicional para fornecer o (108) (0,37 g, 33,14%) como um produto branco. NMR 1H (500 MHz, CD3OD + CDCl3): δ 6,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,18 (s, 2H), 9,49 (s, 1H). EXEMPLO 62 - 4-amino-N-(pirimidin-2-il)benzamida (109)

[0181] Uma mistura de 2-aminopirimidina (0,50 g, 5,26 mmol), cloreto de 4-nitrobenzoila (1,02 g, 5,52 mmol), piridina (1 mL) e diclorometano (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A água foi adicionada para produzir o precipitante para a produção de um produto amarelo. O produto foi dissolvido em IPA / H2O (10 mL) e o NH4Cl (0,78 g, 14,61 mmol) e pó de Fe (0,54 g, 9,74 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada e refluxada durante 1 h. O pó de Fe foi filtrado através de celite e o solvente removido do filtrado para produzir o produto de óleo. O resíduo foi filtrado sem a purificação adicional para fornecer o (109) (1,04 g, 50,88%) como um produto branco. NMR 1H (500 MHz, CD3OD + CDCl3): ô 6,58 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,95 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,50 (d, J = 5,0 Hz, 2H). EXEMPLO 63 - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)-N-(pirazin-2- il)benzamida (54)

[0182] Uma mistura de (108) (0,15 g, 0,70 mmol) e 2,3-dicloro-1,4- naftaquinona (0,17 g, 0,77 mmol) foi dissolvida em EtOH (15 mL). A reação foi agitada e refluxada durante a noite. O resíduo foi filtrado através da filtração por sucção e lavado com o acetato de etila, diclorometano e metanol para a produção de um produto vermelho. O resíduo foi filtrado sem a purificação adicional para fornecer o (54) (0,16 g, 56,46%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,86 (m, 2H), 8,01 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,06 (m, 2H), 8,43 (m, 2H), 9,41 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 11,01 (s, 1H). EXEMPLO 64 - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)-N-(pirimidin-2- il)benzamida (55)

[0183] Uma mistura de (109) (0,30 g, 1,40 mmol) e 2,3-dicloro-1,4- naftaquinona (0,35 g, 1,54 mmol) foi dissolvida em EtOH (15 mL) e a mistura foi agitada e submetida ao refluxo durante 3 dias. O resíduo foi purificado por coluna de modo flash sobre gel de sílica (diclorometano: metanol = 9:1, Rf = 0,55) para fornecer o (55) (0,14 g, 24,70%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,17 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,84 (m, 2H), 8,03 (m, 4H), 8,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,46 (m, 1H), 9,40 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 9,52 (br, 1H), 10,98 (s, 1H). EXEMPLO 65 - 3-amino-N-(piridin-2-il)benzamida (110)

[0184] Uma mistura de 2-aminopiridina (0,50 g, 5,31 mmol), cloreto de 3-nitrobenzoila (1,04 g, 5,58 mmol), piridina (1 mL) e diclorometano (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi bruscamente resfriada com água e uma extração foi conduzida com o acetato de etila (30 mL*3). A camada orgânica foi coletada e secada sobre MgSO4 anidro e concentrada in vacuo para a produção de um produto amarelo. O resíduo foi purificado por coluna de modo flash sobre gel de sílica (acetato de etila: n-hexano = 2:1, Rf = 0,60) para a produção de um sólido amarelo pálido. Em seguida, o sólido amarelo pálido foi dissolvido em MeOH (5 mL) e foi adicionado 10% de Pd/C como catalisador à temperatura ambiente e a mistura foi agitada sob H2 durante a noite. O Pd/C a 10% foi filtrado através de celite e o solvente removido do filtrado para produzir o produto de óleo. O resíduo foi purificado por coluna de modo flash sobre gel de sílica (acetato de etila: n-hexano = 2:1, Rf = 0,38) para fornecer o (110) (0,25 g, 83,31%) como um produto branco. NMR 1H (500 MHz, CDCl3): δ 3,85 (s, 2H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,75 (m, 1H), 8,30 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,53 (br, 1H). EXEMPLO 66 - 3-amino-N-(pirimidin-2-il)benzamida (111)

[0185] Uma mistura de 2-aminopirimidina (0,50 g, 5,26 mmol), cloreto de 3-nitrobenzoila (1,02 g, 5,52 mmol), piridina (1 mL) e diclorometano (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi bruscamente resfriada com água e uma extração foi conduzida com o diclorometano (30 mL*3). A camada orgânica foi coletada e secada sobre MgSO4 anidro e concentrada in vacuo para a produção de um produto amarelo. O resíduo foi purificado por coluna de modo flash sobre gel de sílica (diclorometano: metanol = 9:1, Rf = 0,48) para se obter um sólido amarelo pálido. O produto foi dissolvido em IPA / H2O (10 mL) e o NH4Cl (0,54 g, 10,08 mmol) e pó de Fe (0,84 g, 15,12 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada e refluxada durante 1 h. O pó de Fe foi filtrado através de celite e o solvente removido do filtrado para produzir o produto de óleo. O resíduo foi filtrado sem a purificação adicional para fornecer o (111) (0,99 g, 87,64%) como um produto branco. NMR 1H (300 MHz, CDCl3): δ 3,89 (s, 2H), 6,86 (m, 1H), 7,05 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,27 (m, 3H), 8,66 (d, J = 5,1 Hz, 3H). EXEMPLO 67 - 3-amino-N-(pirazin-2-il)benzamida (112)

[0186] Uma mistura de 2-aminopirazina (0,50 g, 5,26 mmol), cloreto de 3-nitrobenzoila (1,02 g, 5,52 mmol), piridina (1 mL) e diclorometano (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A água foi adicionada para produzir o precipitante. O resíduo foi filtrado sem a purificação adicional para se obter um sólido amarelo pálido. O produto foi dissolvido em IPA / H2O (10 mL) e NH4Cl (0,53 g, 9,82 mmol) e pó de Fe (0,82 g, 14,73 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada e submetida ao refluxo durante 1 h. O pó de Fe foi filtrado através de celite e o solvente removido do filtrado para produzir o produto de óleo. O resíduo foi filtrado sem a purificação adicional para fornecer o (112) (1,02 g, 90,63%) como um produto branco. NMR 1H (300 MHz, CDCl3): δ 3,88 (s, 2H), 6,88 (m, 1H), 7,25 (m, 3H), 8,26 (q, J = 1,5 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,70 (d, J = 1,5 Hz, 1H). EXEMPLO 68 - 3-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)-N-(piridin-2- il)benzamida (57)

[0187] Uma mistura de (110) (0,59 g, 2,77 mmol) e 2,3-dicloro-1,4- naftaquinona (0,69 g, 3,05 mmol) foi dissolvida em EtOH (15 mL) e a mistura foi agitada e submetida ao refluxo durante 2 dias. O resíduo foi filtrado através da filtração por sucção para a produção de um produto vermelho. O resíduo foi filtrado sem a purificação adicional para fornecer o (57) (0,67 g, 59,90%) como um sólido vermelho. NMR 1H (500 MHz, CDCl3 + DMSO-d6): δ 6,93 (m, 2H), 7,07 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (m, 3H), 8,00 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H). EXEMPLO 69 - 3-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)-N-(pirimidin-2- il)benzamida (58)

[0188] Uma mistura de (111) (0,35 g, 1,63 mmol) e 2,3-dicloro-1,4- naftaquinona (0,41 g, 1,79 mmol) foi dissolvida em EtOH (15 mL) e a mistura foi agitada e submetida ao refluxo durante 3 dias. O resíduo foi purificado por coluna de modo flash sobre gel de sílica (diclorometano: metanol = 9: 1, Rf = 0,48) para fornecer o (58) (0,04 g, 7,06%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,24 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,44 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,84 (m, 2H), 8,04 (m, 2H), 8,71 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 9,42 (s, 1H), 10,90 (s, 1H). EXEMPLO 70 - 3-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)-N-(pirazin-2- il)benzamida (59)

[0189] Uma mistura de (112) (0,25 g, 1,17 mmol) e 2,3-dicloro-1,4- naftaquinona (0,29 g, 1,29 mmol) foi dissolvida em EtOH (15 mL) e a mistura foi agitada e refluxada durante a noite. O resíduo foi filtrado através da filtração por sucção e sem a purificação adicional para fornecer o (59) (0,24 g, 50,67%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,37 (m, 1H), 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,80 (m, 3H), 7,87 (m, 1H), 8,04 (m, 2H), 8,40 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,45 (m, 1H), 9,39 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). EXEMPLO 71 - N-(4-aminofenil)picolinamida (115)

[0190] Uma mistura de ácido picolínico (0,50 g, 4,06 mmol), cloreto de tionila(0,88 mL, 12,18 mmol) e diclorometano (5 mL) foi agitada e refluxada durante 3 h. Em seguida, a reação, a 4-nitroanilina foi adicionada (0,56 g, 4,06 mmol) dissolvida em CH2Cl2 (5 mL) e a mistura foi agitada e refluxada durante a noite. A reação foi bruscamente resfriada com água e uma extração foi conduzida com o acetato de etila (30 mL*3). A camada orgânica foi coletada e secada sobre MgSO4 anidro e concentrada in vacuo para a produção de um produto amarelo. O resíduo foi purificado por coluna de modo flash sobre gel de sílica (acetato de etila: n-hexano = 1:2, Rf = 0,40) para se obter um sólido amarelo pálido. Em seguida, o sólido amarelo pálido foi dissolvido em MeOH (5 mL) e foi adicionado 10% de Pd/C como catalisador à temperatura ambiente e a mistura foi agitada sob H2 durante a noite. O Pd/C a 10% foi filtrado através de celite e o solvente removido do filtrado para produzir o produto amarelo. O resíduo foi filtrado sem a purificação adicional para fornecer o (115) (0,36 g, 41,64%) como um sólido amarelo. NMR 1H (500 MHz, CD3OD): δ 6,75 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H). EXEMPLO 72 - N-(4-aminofenil)isonicotinamida (116)

[0191] Uma mistura de cloreto de isonicotinoi;a (0,50 g, 2,81 mmol), carbonato de césio (1,83 g, 5,62 mmol), acetonitrila (10 mL) foi agitada e refluxada durante a noite. Em seguida, a 4-nitroanilina foi adicionada (0,19 g, 1,41 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi bruscamente resfriada com água e uma extração foi conduzida com o acetato de etila (30 mL*3). A camada orgânica foi coletada e secada sobre MgSO4 anidro e concentrada in vacuo para a produção de um produto amarelo. O resíduo foi purificado por coluna de modo flash sobre gel de sílica (acetato de etila: n-hexano = 3:1, Rf = 0,25) para se obter um sólido amarelo pálido. Em seguida, o sólido amarelo pálido foi dissolvido em MeOH (5 mL) e foi adicionado 10% de Pd/C como catalisador à temperatura ambiente e a mistura foi agitada sob H2 durante a noite. O Pd/C a 10% foi filtrado através de celite e o solvente removido do filtrado para produzir o produto amarelo. O resíduo foi filtrado sem a purificação adicional para fornecer o (116) (0,10 g, 35,29%) como um sólido amarelo. NMR 1H (500 MHz, CD3OD): δ 6,74 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,70 (d, J = 6,0 Hz, 2H). EXEMPLO 73 -N-(4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2- il)amino)fenil)picolinamida (60)

[0192] Uma mistura de (110) (0,10 g, 0,47 mmol) e 2,3-dicloro-1,4- naftaquinona (0,11 g, 0,49 mmol) foi dissolvida em EtOH (2 mL) sob microondas a 1.500° C durante 2 min. O resíduo foi purificado por coluna de modo flash sobre gel de sílica (acetato de etila: n-hexano = 1:1, Rf = 0,50) para fornecer o (60) (0,01 g, 3,54%) como um sólido vermelho. NMR 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,67 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,86 (m, 3H), 8,03 (m, 1H), 8,74 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 9,29 (s, 1H), 10,65 (s, 1H). EXEMPLO 74 -N-(4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2- il)amino)fenil)isonicotinamida (61)

[0193] Uma mistura de 116 (0,10 g, 0,47 mmol) e 2,3-dicloro-1,4- naftaquinona (0,11 g, 0,49 mmol) foi dissolvida em EtOH (2 mL) sob microondas a 1500 ° C durante 2 min. O resíduo foi purificado por coluna de modo flash sobre gel de sílica (acetato de etila: n-hexano = 3:1, Rf = 0,25) para fornecer o (61) (0,01 g, 5,27%) como um sólido vermelho. NMR 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,80 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (m, 3H), 8,03 (m, 2H), 8,78 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 9,32 (s, 1H), 10,50 (s, 1H). EXEMPLO 75 - 1-((4-nitrofenil)sulfonil)-1H-indol (119)

[0194] Uma mistura de indol (0,75 g, 6,40 mmol) foi dissolvida em DMF (3 mL) e o NaH (0,38 g, 9,60 mmol) e cloreto de 4-nitrobenzenossulfonila (2,13 g, 9,60 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A água foi adicionada para produzir o precipitante. O resíduo foi filtrado através da filtração por sucção sem a purificação adicional para a produção de um produto branco para fornecer o (119) (0,78 g, 40,31%) como um produto amarelo. NMR 1H (300 MHz, CDCl3): δ 6,72 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 8,00 (m, 3H), 8,25 (d, J = 2,4 Hz, 2H). EXEMPLO 76 - 4-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)sulfonil)anilina (120)

[0195] Uma mistura de 7-azaindol (1,00 g, 8,46 mmol) foi dissolvida em DMF (3 mL) e o NaH (0,51 g, 12,69 mmol) e cloreto de 4- nitrobenzenossulfonila (2,81 g, 12,69 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A água foi adicionada para produzir o precipitante. O resíduo foi filtrado através da filtração por sucção para a produção de um produto branco. O produto foi dissolvido em IPA / H2O (70 mL) e o NH4Cl (0,75 g, 14,16 mmol) e o pó de Fe (1,18 g, 21,24 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada e submetida ao refluxo durante 1 h. A reação foi filtrada para remover o pó de Fe através de celite e o resíduo foi purificado por coluna de modo flash sobre gel de sílica (acetato de etila: n-hexano = 1:4, Rf = 0,08) para fornecer o (120) (1,13 g, 48,83%) como um amarelo produtos. NMR 1H (300 MHz, CDCl3): δ 4,15 (s, 2H), 6,54 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,17 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,96 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,41 (m, 1H). EXEMPLO 77 - 2-((4-((1H-indol-1-il)sulfonil)fenil)amino)-3-clonaftaleno-1,4-diona (62)

[0196] Uma mistura de (119) foi dissolvida em IPA / H2O (30 mL) e foram adicionados NH4Cl (0,32 g, 5,96 mmol) e pó de Fe (0,50 g, 8,94 mmol) e a mistura foi agitada e submetida ao refluxo durante 1 h. A reação foi filtrada para remover o pó de Fe através de celite e o resíduo foi purificado por coluna de modo flash sobre gel de sílica (acetato de etila: n-hexano = 1:4, Rf = 0,08) para a produção de um produto amarelo. Em seguida, o resíduo foi dissolvido em EtOH (15 mL) e a 2,3-dicloro-1,4-naftaquinona (0,70 g, 3,07 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada e refluxada durante 3 dias. O resíduo foi filtrado através da filtração por sucção para a produção de um produto vermelho. O resíduo foi purificado por coluna de modo flash sobre gel de sílica (acetato de etila: n-hexano = 1:4, Rf = 0,18) para fornecer o (62) (0,20 g, 15,49%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, CDCl3): δ 6,67 (m, 1H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,75 (m, 2H), 7,82 (m, 2H), 7,97 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,18 (m, 1H). EXEMPLO 78 - 2-((4-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)sulfonil)fenil)amino)-3- clonaftaleno-1,4-diona (63)

[0197] Uma mistura de (120) (1,20 g, 4,39 mmol) e 2,3-dicloro-1,4- naftaquinona (1,10 g, 4,83 mmol) foi dissolvida em EtOH (20 mL) e a mistura foi agitada e submetida ao refluxo durante 4 dias. O resíduo foi filtrado através da filtração por sucção para a produção de um produto vermelho. O resíduo foi filtrado sem a purificação adicional para fornecer o (63) (0,63 g, 30,94%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 6,81 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,83 (m, 3H), 8,03 (m, 5H), 8,34 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 9,55 (s, 1H). EXEMPLO 79 - 2-((4-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)sulfonil)fenil)amino)-3- isopropilnaftaleno-1,4-diona (64)

[0198] Uma mistura de (120) (0,30 g, 1,10 mmol) e 2,3-dibromo-1,4- naftaquinona (0,38 g, 1,21 mmol) foi dissolvida em EtOH (20 mL) e a mistura foi agitada e submetida ao refluxo durante 4 dias. O resíduo foi filtrado através da filtração por sucção para a produção de um produto vermelho. O resíduo, em seguida, foi dissolvido em EtOH (1,5 mL) e tolueno (3 mL) e foi adicionado o Pd(PPh3)4 (0,02 g, 0,02 mmol), 2 mL de K2CO3 (aq.) (0,3 mL) e ácido isopropilborônico (0,02 g, 0,24 mmol). A reação foi filtrada através de celite e o solvente removido do filtrado para produzir o produto de óleo. O resíduo foi purificado por coluna de modo flash sobre gel de sílica (acetato de etila: n-hexano = 1:2, Rf = 0,55) para fornecer o (64) (0,03 g, 5,78%) como um produto vermelho. NMR 1H (300 MHz, CDCl3): δ 1,23 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,56 (qui, J = 6,9 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 6,97 (d J = 9,0 Hz, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,84 (m, 1H), 8,06 (m, 2H), 8,13 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,41 (m, 1H). EXEMPLO 80 - 1-((4-nitrofenil)sulfonil)-2,3-diidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (122)

[0199] Uma mistura de 7-azaindolina (0,50 g, 4,16 mmol) foi dissolvida em DMF (5 mL) e o NaH (0,25 g, 6,24 mmol) e cloreto de 4- nitrobenzenossulfonila (0,92 g, 4,16 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h. A reação foi bruscamente resfriada com água e uma extração foi conduzida com o acetato de etila (30 mL*3). A camada orgânica foi coletada e secada sobre MgSO4 anidro e concentrada in vacuo para a produção de um produto amarelo. O resíduo foi purificado por coluna de modo flash sobre gel de sílica (acetato de etila: n-hexano = 1:2, Rf = 0,26) para fornecer o (122) (0,21 g, 16,53%) como um sólido amarelo. NMR 1H (500 MHz, CDCl3): δ 3,09 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 8,5 Hz, 2H), de 6,85 a 6,87 (m, 1H), 7,39 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,30-8,35 (m, 4H). EXEMPLO 81 - 1-((3-nitrofenil)sulfonil)-2,3-diidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (123)

[0200] Uma mistura de 7-azaindolina (0,20 g, 1,66 mmol) foi dissolvida em piridina (1,5 mL) e o cloreto de 3-nitrobenzenossulfonila (0,55 g, 2,49 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 500° C durante a noite. A reação foi bruscamente resfriada com o HCl a 3 N (aq.) e uma extração foi conduzida com o acetato de etila (30 mL*3). A camada orgânica foi coletada e secada sobre MgSO4 anidro e concentrada in vacuo para a produção de um produto amarelo. O resíduo foi purificado por coluna de modo flash sobre gel de sílica (acetato de etila: n-hexano = 1:2, Rf = 0,26) para fornecer o (123) (0,30 g, 59,19%) como um sólido cor de laranja. NMR 1H (500 MHz, CDCl3 + CD3OD): δ 2,95 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,92 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 7,35 (s, 1H) 7,58 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,73 (s, 1H). EXEMPLO 82 - 2-cloro-3-((4-((2,3-diidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1- il)sulfonil)fenil)amino)naftaleno-1,4-diona (65)

[0201] Uma mistura de (122) (0,20 g, 0,66 mmol) foi dissolvida em MeOH (10 mL) e foi adicionado 10% de Pd/C como catalisador e a mistura foi agitada sob H2 durante 1 h. O Pd/C a 10% foi filtrado e o solvente foi removido do filtrado. O resíduo foi filtrado sem a purificação adicional e dissolvido em EtOH (15 mL) e, em seguida, a 2,3-dicloro-1,4-naftaquinona (0,15 g, 0,66 mmol) foi adicionada. A reação foi submetida ao refluxo durante 2 dias. O resíduo foi purificado por coluna de modo flash sobre gel de sílica (acetato de etila: n-hexano = 1:1, Rf = 0,33) para fornecer o (65) (0,02 g, 6,50%) como um sólido vermelho. NMR 1H (500 MHz, CDCl3): δ 3,07 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 4,08 (t, J = 9,0 Hz, 2H), de 6,82 a 6,84 (m, 1H), 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 2H), de 7,81 a 7,83 (m, 2H), de 7,95 a 7,97 (m, 1H), de 8,08 a 8,19 (m, 2H), 8,28 (d, J = 8,5 Hz, 2H). EXEMPLO 83 - 2-bromo-3-((4-((2,3-diidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1- il)sulfonil)fenil)amino)naftaleno-1,4-diona (66)

[0202] Uma mistura de (122) (0,14 g, 0,46 mmol) foi dissolvida em MeOH (15 mL) e foi adicionado 10% de Pd/C como catalisador e a mistura foi agitada sob H2 durante 1 h. O Pd/C a 10% foi filtrado e o solvente foi removido do filtrado. O resíduo foi filtrado sem a purificação adicional e dissolvido em EtOH (15 mL) e, em seguida, a 2,3-dibromo-1,4-naftaquinona (0,15 g, 0,46 mmol) foi adicionada. A reação foi submetida ao refluxo durante 2 dias. O resíduo foi purificado por coluna de modo flash sobre gel de sílica (acetato de etila: n-hexano = 1:1, Rf = 0,33) para fornecer o (66) (0,02 g, 8,52%) como um sólido vermelho. NMR 1H (500 MHz, CDCl3): δ 3,07 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 6,54 (s, 1H), de 6,83 a 6,85 (m, 1H), de 7,34 a 7,38 (m, 3H), de 7,68 a 7,71 (m, 2H), 7,78 (t, J = 7,5 Hz, 1H), de 8,10 a 8,13 (m, 2H), 8,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H). EXEMPLO 84 - 2-cloro-3-((3-((2,3-diidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)sulfonil)- fenil)amino)naftaleno-1,4-diona (67)

[0203] Uma mistura de (123) (0,50 g, 1,64 mmol) foi dissolvida em IPA / H2O (16,4 mL) e o pó de Fe (0,27 g, 4,92 mmol) e NH4Cl (0,18 g, 3,28 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada e refluxada durante 2 h. O resíduo foi extraído por acetato de etila (30 mL*3) sem a purificação adicional para produzir o produto. O produto foi dissolvido em EtOH (15 mL) e, em seguida, a 2,3-dicloro-1,4-naftaquinona (0,37 g, 1,64 mmol) foi adicionada. A reação foi submetida ao refluxo durante 2 dias. O resíduo foi purificado por coluna de modo flash sobre gel de sílica (acetato de etila: n-hexano = 1:1, Rf = 0,33) para fornecer o (67) (0,03 g, 3,93%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 3,02 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,01 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 6,80 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 6,9 Hz, 1H), de 7,34 a 7,42 (m, 2H), de 7,66 a 7,76 (m, 3H), 7,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 6,0 Hz, 1H). EXEMPLO 85 - N-(3-nitrobenzil)piridin-2-amina (124)

[0204] Uma mistura de 2-aminopiridina (1,1 g, 11,66 mmol) e cloreto de 3-nitrobenzila (1,0 g, 5,83 mmol) foi dissolvida em tolueno (30 mL). A reação foi agitada e submetida ao refluxo sob N2 durante a noite. O resíduo foi lavado com NaHCO3 saturado (aq.) e NaCl saturado (aq.) e, em seguida, processado. O produto foi filtrado sem a purificação adicional para fornecer o (124) (1,50 g, 56,12%). NMR 1H (300 MHz, CDCl3): δ 4,66 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,01 (brs, 1H), 6,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), de 6,60 a 6,65 (m, 1H) de 7,39 a 7,44 (m, 1H), 7,49 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H), de 8,09 a 8,12 (m, 2H), 8,22 (s, 1H). EXEMPLO 86 - N-(4-nitrobenzil) piridin-2-amina (125)

[0205] Uma mistura de 2-aminopiridina (0,18 g, 1,91 mmol) foi dissolvida em tolueno (3 mL) e o brometo de 4-nitrobenzila (0,21 g, 0,96 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada e refluxada durante a noite. O resíduo foi purificado por coluna de modo flash sobre gel de sílica (acetato de etila: n-hexano = 1:2, Rf = 0,20) para fornecer o (125) (0,12 g, 54,53%) como um sólido amarelo pálido. NMR 1H (300 MHz, CDCl3): δ 4,67 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,00 (s, 1H), 6,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), de 6,61 a 6,65 (m, 1H) 7,38-7,44 (m, 1H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H), de 8,09 a 8,11 (m, 1H), 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 2H). EXEMPLO 87 - 3-nitro-N-(piridin-2-il)benzenossulfonamida (126)

[0206] Uma mistura de 2-aminopiridina (0,18 g, 1,91 mmol) foi dissolvida em tolueno (3 mL) e o cloreto de 3-nitrobenzenossulfonila (0,47 g, 2,10 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada e refluxada durante a noite. O resíduo foi purificado por coluna de modo flash sobre gel de sílica (acetato de etila: n-hexano = 1:2, Rf = 0,20) para fornecer o (126) (0,23 g, 43,12%) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 6,89 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H). EXEMPLO 88 - 2-cloro-3-((3-((piridin-2-ilamino)metil)fenil)amino)naftaleno-1,4- diona (68)

[0207] Uma mistura de (124) (0,44 g, 1,92 mmol), pó de Fe (0,32 g, 5,76 mmol) e cloreto de amônio (0,21 g, 3,84 mmol) foi dissolvida em IPA (15,2 mL) e H2O (3,8 mL) e a mistura foi agitada e submetida ao refluxo durante 2 h. A mistura de reação foi filtrada e extraída com o diclorometano, lavada e processada. Ao resíduo, o etanol (3 mL) e 2,3-dicloro-1,4-naftoquinona (0,19 g, 0,83 mmol) foram adicionados e a mistura foi submetida ao refluxo durante a noite. A solução foi evaporada para fornecer um resíduo, que foi purificado por coluna de modo flash sobre gel de sílica (EtOAc: n-hexano = 2:3) para fornecer o (68) (0,05 g, 15,45%). NMR 1H (300 MHz, CDCl3): δ 4,54 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 4,91 (brs, 1H), 6,38 (d, J = 4,8 Hz, 1H), de 6,58 a 6,61 (m, 1H) 6,98 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), de 7,20 a 7,26 (m, 1H), de 7,33 a 7,36 (m, 1H), de 7,38 a 7,42 (m, 1H), de 7,66 a 7,70 (m, 2H), 7,77 (t, J = 4,5 Hz, 1H), de 8,09 a 8,12 (m, 2H), 8,19 (d, J = 4,5 Hz, 1H). EXEMPLO 89 - 2-cloro-3-((4-((piridin-2-ilamino)metil)fenil)amino)naftaleno-1,4- diona (69)

[0208] Uma mistura de (125) (0,50 g, 2,18 mmol) de pó de Fe (0,37 g, 6,54 mmol) e cloreto de amônio (0,23 g, 4,36 mmol) foi dissolvida em IPA (17,4 mL) e H2O (4,4 mL) e a mistura foi agitada e submetida ao refluxo durante 2 horas. A mistura de reação foi filtrada e extraída com o diclorometano, lavada e processada. Ao resíduo, o etanol (3 mL) e 2,3-dicloro-1,4-naftoquinona (0,49 g, 2,18 mmol) foram adicionados e a mistura foi submetida ao refluxo durante a noite. O resíduo foi purificado por coluna de modo flash sobre gel de sílica (EtOAc: n-hexano = 2:3) para fornecer o (69) (0,05 g, 5,88%). NMR 1H (300 MHz, CDCl3): δ 4,54 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 4,88 (s l, 1H), 6,38 (d, J = 4,8 Hz, 1H), de 6,59 a 6,62 (m, 1H), 7,05 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 5,1 Hz, 2H), de 7,40 a 7,42 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), de 7,67 a 7,70 (m, 1H), de 7,75 a 7,78 (m, 1H), de 8,11 a 8,12 (m, 2H), de 8,18 a 8,20 (d, J = 3,9 Hz, 1H). EXEMPLO 90 - 3-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)-N-(piridin-2- il)benzenossulfonamida (70)

[0209] Uma mistura de (125) (0,50 g, 1,79 mmol), pó de Fe (0,30 g, 5,37 mmol) e cloreto de amônio (0,19 g, 3,58 mmol) foi dissolvida em IPA (14,3 mL) e H2O (3,6 mL) e a mistura foi agitada e submetida ao refluxo durante 2 horas. A mistura de reação foi filtrada e extraída com o diclorometano, lavada e processada. Ao resíduo, o etanol (3 mL) e 2,3-dicloro-1,4-naftoquinona (0,41 g, 1,79 mmol) foram adicionados e a mistura foi submetida ao refluxo durante a noite. O resíduo foi purificado por coluna de modo flash sobre gel de sílica (EtOAc: n-hexano = 2:3) para fornecer o (70) (0,10 g, 12,70%). NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 6,84 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 1H), de 7,25 a 7,29 (m, 1H), 7,46 (t, J = 8,1 Hz, 1H), de 7,40 a 7,57 (m, 2H), de 7,72 a 7,66 (m, 1H), de 7,82 a 7,88 (m, 2H), 7,95 (d, J = 4,8 Hz, 1H), de 8,00 a 8,04 (m, 2H).

Claims (9)

1. COMPOSTO que possui a seguinte Fórmula (I): caracterizado por: - R1 ser halogênio, alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10, NH2, NO2, OH ou CN; - cada R2 ser idêntico ou diferente, representando H, alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10, NH2, NO2, alquilóxi C1-C10, alquiltio C1-C10, alquilamino C1-C10, alquilóxi C1-C10-alquila C1-C10, OH ou CN, arila C6-C10 ou Heterocíclico C5-C7 contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S; - R3 ser H, alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10, NH2, NO2, OH ou CN; - quando Y for -N-, R4 ser H, alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10, NH2, NO2, OH ou CN, ou quando Y for o -C-, R4 em conjunto com o átomo de carbono ligado a este e R5 formarem um anel heterocíclico C5-C7 contendo de 0 a 3 heteroátomos selecionados a partir de O; N e S ou anel bicíclico heterofundido contendo de 0 a 3 heteroátomos selecionados a partir de O; N e S; - R5 estar ausente, OH, cicloalquila C3-C10, arila C6-C10, anel heterocíclico C5-C7 contendo de 0 a 3 heteroátomos selecionados a partir de O; N e S ou anel heterocíclico C10-C12 fundido contendo de 0 a 3 heteroátomos selecionados a partir de O; N e S, cada um de cicloalquila, arila, anel heterocíclico e anel heterocíclico fundido não substituído ou substituído por um a três de OH; halogênio; NH2; NO2, CN, alquila C1-C10; alquenila C2-C10; alquinila C2-C10; alquilóxi C1-C10; heteroarila C5-C10 contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S, não substituídos ou substituídos por alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10, OH, halogênio, CN, NH2 ou NO2; -S(O)2-fenila em que a fenila é não substituída ou substituída por halogênio, OH, CN, NH2, NO2, alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2C10 ou alquilóxi C1-C10; -C(O)NHOH; -C(O)NH2; -C(O)-fenila em que a fenila é não substituída ou substituída por 1 a 5 substituintes idênticos ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em OH, halogênio, CN, NH2, NO2, alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10 ou alquilóxi C1-C10; -C(O)NRaRb; NHS(O)2fenila em que a fenila opcionalmente é substituída por OH, halogênio, CN, NH2, NO2, alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10 ou alquilóxi C1C10; alquileno C1-C10-heteroarila; -S(O)2-heteroarila; anel S(O)2-heterocíclico; - S(O)2N(H)-heteroarila; -alquilen-N(H)-heteroarila; anel heterocíclico não substituído ou substituído por alquila C1-C10; e - Ra e Rb serem idênticos ou diferentes, independentemente representando o H; OH; alquila; alquenila; alquinila; alquilóxi; cicloalquila; heterociclila; alquilenoamino; alquilen-N-(alquila)2; arila não substituída ou substituída por OH, halogênio, CN, NH2, NO2, alquila, alquenila, alquinila, alquilóxi ou heteroarila; heteroarila não substituída ou substituída por OH, halogênio, CN, NH2, NO2, alquila, alquenila, alquinila ou alquilóxi; alquilen- heteroarila; ou alquilen-heterociclila não substituído ou substituído por alquila; - X ser o -C(O); - Y ser o -C- ou -N-; - m ser um número inteiro a partir de 0 a 3; e - n ser um número inteiro a partir de 1 a 7; - ou um seu tautômero, estereoisômero ou enantiômero, ou um solvato, pró-fármaco ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por m ser 0; R1 ser o halogênio; n ser qualquer número inteiro a partir de 1 a 4; R3 ser H; X ser C(O); R4 ser o H; e R5 ser OH; cicloalquila C3-C8; fenila não substituída ou substituída por um a três substituintes idênticos ou diferentes selecionados a partir de OH, CN, halogênio, NH2 ou alquilpiperazinila C1-C4; alquilpiperazinila C1-C6; alquilpiridinila C1-C6; alquilpirrolidinila C1-C6; piridinila; pirimidinila; pirazinila; piperazinila; pirrolidinila; tiazolila; benzimidazolila; pirazolila; indazolila; pirazolila; quinolinila; indolil; indolila C1-C4; indazolila; azaindolila; azaindazolila; deazapurinila; indanila; morfolinoila ou alquilmorfolinoila C1-C4, cada um dos quais é não substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados a partir de OH, CN, halogênio ou NH2.

3. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser 0; R1 ser o halogênio; n ser qualquer número inteiro a partir de 1 a 2; R3 ser H; X ser C(O); R4 ser H; e R5 ser OH; cicloalquila C3-C8; piridinila; fenila substituída por um a três de NH2, halogênio, OH, CN ou alquilpiperazinila C1-C4; pirinidinila não substituída ou substituída por NO2, NH2 ou alquila C1-C4; pirazinila não substituída ou substituída por NO2, NH2 ou alquila C1-C4; tiazolila não substituída ou substituída por NO2, NH2 ou alquila C1-C4; benzimidazolila não substituída ou substituída por NO2, NH2 ou alquila C1-C4; pirazolila não substituída ou substituída por NO2, NH2 ou alquila C1-C4; indazolila não substituída ou substituída por NO2, NH2 ou alquila C1-C4; tiazolila não substituída ou substituída por NO2, NH2 ou alquila C1-C4; quinolinila não substituída ou substituída por NO2, NH2 ou alquila C1-C4; indolila não substituída ou substituída por NO2, NH2 ou alquila C1-C4; indazolila não substituída ou substituída por NO2, NH2 ou alquila C1-C4; azaindazolila não substituída ou substituída por NO2, NH2 ou alquila C1-C4; desazapurinila não substituída ou substituída por NO2, NH2 ou alquila C1-C4; indanila não substituída ou substituída por NO2, NH2 ou alquila C1C4; ou morfolinaila não substituída ou substituída por NO2, NH2 ou alquila C1-C4.

4. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por selecionado a partir de: - Ácido 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2- il)amino)metil)benzóico; - 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)metil)-N- hidroxibenzamida; - 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)metil)-N- (piridin-2-il)benzamida; - N-(2-aminofenil)-4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2- il)amino)metil)benzamida; - 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)metil)-N- (piridin-3-il)benzamida; - 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)metil)-N- (piridin-3-il)benzamida; - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(3- fluorofenil)benzamida; - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(4- fluorofenil)benzamida; - 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)metil)-N- fenilbenzamida; - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(2- fluorofenil)benzamida; - 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)metil)-N- (tiazol-2-il)benzamida; - N-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4- diidronaftalen-2-il)amino)metil)benzamida; - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(4- hidroxifenil)benzamida; - 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(3- etinilfenil)benzamida; - 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(2- fluoro-4-iodofenil)benzamida; - N-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4- diidronaftalen-2-ilamino)metil)benzamida; - 2-(4-(3-amino-1H-pirazol-1-carbonil)benzilamino)-3-clonaftaleno- 1,4-diona; - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-ilamino)metil)-N- ciclopropilbenzamida; - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-ilamino)metil)-N- ciclopentilbenzamida; - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(1H- indazol-5-il)benzamida; - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(5- metiltiazol-2-il)benzamida; - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(5- metil-3H-pirazol-3-il)benzamida; - 2-(4-(3-amino-5-metil-1H-pirazol-1-carbonil)benzilamino)-3- clonaftaleno-1,4-diona; - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(3- nitropiridin-4-il)benzamida; - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-ilamino)metil)-N- (quinolin-6-il)benzamida; - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-ilamino)metil)-N- (quinolin-8-il)benzamida; - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-ilamino)metil)-N- (quinolin-3-il)benzamida; - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-ilamino)metil)-N- (quinolin-5-il)benzamida; - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(2- metilquinolin-4-il)benzamida; - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(1H- indol-5-il)benzamida; - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(2- metil-1H-indol-5-il)benzamida; - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(1H- indol-5-il)benzamida; - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(1H- indol-4-il)benzamida; - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(4-(4- etilpiperazin-1-il)fenil)benzamida; - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(1H- indazol-6-il)benzamida; - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)benzamida; - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(1H- pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)benzamida; - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(7- metil-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)benzamida; - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(2,3- diidro-1H-inden-4-il)benzamida; - 4-((3-bromo-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)-N-(piridin-2- il)benzamida; - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)-N-metil-N- (piridin-2-il)benzamida; - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)-N-etil-N- (piridin-2-il)benzamida; - 4-((3-isopropil-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)-N-(piridin- 2-il)benzamida; - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)-N-(pirazin-2- il)benzamida; - 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)-N-(pirimidin-2- il)benzamida; - 3-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)-N-(piridin-2- il)benzamida; - 3-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)-N-(pirimidin-2- il)benzamida; - 3-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)-N-(pirazin-2- il)benzamida; - 3-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)-N-(pirazin-2- il)benzamida; - 2-((4-((1H-indol-1-il)sulfonil)fenil)amino)-3-cloronaftaleno-1,4- diona; - 2-((4-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)sulfonil)fenil)amino)-3- clonaftaleno-1,4-diona; - 2-((4-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)sulfonil)fenil)amino)-3- isopropilnaftaleno-1,4-diona; - 2-cloro-3-((4-((2,3-diidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1- il)sulfonil)fenil)amino)naftaleno-1,4-diona; - 2-bromo-3-((4-((2,3-diidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1- il)sulfonil)fenil)amino)naftaleno-1,4-diona; e - 2-cloro-3-((3-((2,3-diidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)sulfonil)- fenil)amino)naftaleno-1,4-diona - 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)metil)-N- (piridin-4-il)benzamida; - 4-(((3-bromo-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)metil)-N- (piridin-2-il)benzamida; - 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)metil)-N- (pirimidin-4-il)benzamida; - 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)metil)-N- (pirazin-2-il)benzamida; - N-(4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2- il)amino)fenil)picolinamida; - N-(4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2- il)amino)fenil)isonicotinamida; - 2-cloro-3-((3-((piridin-2-ilamino)metil)fenil)amino)naftaleno-1,4- diona; - 2-cloro-3-((4-((piridin-2-ilamino)metil)fenil)amino)naftaleno-1,4- diona; - 3-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)-N-(piridin-2- il)benzenossulfonamida; - ou um tautômero ou seu estereoisômero, ou um solvato, pró- fármaco ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

5. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(piridin-4- il)benzamida, que possui a seguinte Fórmula:

6. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto, conforme definido na reivindicação 1, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

7. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por ainda compreender um segundo agente terapêutico.

8. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo segundo agente terapêutico ser um inibidor mitótico (tais como os taxanos (de preferência, o paclitaxel, docetaxel), alcalóides de vinca (de preferência, a vinblastina, vincristina, vindesina e vinorelbina) e vepesídea; um antibiótico antraciclina (tal como a doxorrubicina, daunorrubicina, daunorubicina, epirubicina, idarubicina, valrubicina e mitoxantrona), um análogo de nucleósido (tal como a gemcitabina), um inibidor de EGFR (tal como o gefitinib e erlotinib), um antimetabolito de folato (tais como o trimetoprim, pirimetamina e pemetrexed), cisplatina, carboplatina ou um inibidor HDAC.

9. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo segundo agente terapêutico ser um corticosteroide, um lubrificante, um agente queratolítico, um derivado de vitamina D3, PUVA e antralina, β2-agonista, um corticosteroide, imunossupressor, NSAID e inibidor de COX-2, inibidor biológico, inibidor de calcineurina não esteroide, agente antiinflamatório esteroide, ácido 5-amino salicílico, DMARD, sulfato de hidroxicloroquina, modulador inflamatório, agente que interfere com a ação das células B ou penicilamina.