ES2864405T3 - Compuesto de (hetero)arilamida para inhibir la actividad de proteína quinasa - Google Patents
Compuesto de (hetero)arilamida para inhibir la actividad de proteína quinasa Download PDFInfo
- Publication number
- ES2864405T3 ES2864405T3 ES18741306T ES18741306T ES2864405T3 ES 2864405 T3 ES2864405 T3 ES 2864405T3 ES 18741306 T ES18741306 T ES 18741306T ES 18741306 T ES18741306 T ES 18741306T ES 2864405 T3 ES2864405 T3 ES 2864405T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- pharmaceutically acceptable
- specific embodiment
- haloalkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 *C*(*)N(*)* Chemical compound *C*(*)N(*)* 0.000 description 12
- KWKLLEHSSKPSLZ-YVMONPNESA-N CC(C)=C/N=C\N(C)N Chemical compound CC(C)=C/N=C\N(C)N KWKLLEHSSKPSLZ-YVMONPNESA-N 0.000 description 1
- MCFWTHHCVMKQEM-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=CNCC=N1 Chemical compound CC(C)C1=CNCC=N1 MCFWTHHCVMKQEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWJVQRKXZZTHOA-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1cnnnn1 Chemical compound CC(C)c1cnnnn1 UWJVQRKXZZTHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPYRQYAODGUFFH-UHFFFAOYSA-N CC1=CN(C)CC=N1 Chemical compound CC1=CN(C)CC=N1 DPYRQYAODGUFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRUMEFBOKZYGOH-UHFFFAOYSA-N CN(C)C(CC1)CN1c(ncc(C(Nc(cc1)ccc1OC(F)(F)Cl)=O)c1)c1C1=NC=CNC1 Chemical compound CN(C)C(CC1)CN1c(ncc(C(Nc(cc1)ccc1OC(F)(F)Cl)=O)c1)c1C1=NC=CNC1 QRUMEFBOKZYGOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOCBVRYAEJHOMA-QGZVFWFLSA-N CN(C)[C@H](CC1)CN1c(c(-c1cccnn1)c1)ncc1C(Nc(cc1)ccc1OC(F)(F)Cl)=O Chemical compound CN(C)[C@H](CC1)CN1c(c(-c1cccnn1)c1)ncc1C(Nc(cc1)ccc1OC(F)(F)Cl)=O JOCBVRYAEJHOMA-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/0004—Screening or testing of compounds for diagnosis of disorders, assessment of conditions, e.g. renal clearance, gastric emptying, testing for diabetes, allergy, rheuma, pancreas functions
- A61K49/0008—Screening agents using (non-human) animal models or transgenic animal models or chimeric hosts, e.g. Alzheimer disease animal model, transgenic model for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Un compuesto de fórmula (I), o una sal, un estereoisómero, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable de este: **(Ver fórmula)** en donde: Y1 se selecciona de CRa o N; Y se selecciona independientemente entre sí de CRa o N; R1 se selecciona de hidrógeno, halo, nitrilo, nitro, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6, donde el dicho alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con un grupo R1a; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6, donde el dicho alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con un grupo R2a; Z es un enlace químico, O, S(O)0-2 o NRb; o -Z-R2 juntos forman -SF5; **(Ver fórmula)** Ar es ; donde X1 es CR, X2 a X4 se seleccionan independientemente entre sí de CR o de N, y al menos uno de X2, X3 y X4 es N; **(Ver fórmula)** Het es ; donde X9 se selecciona de O, S, NRb o C(R)2; m es 0, 1 o 2; n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; Ra se selecciona independientemente entre sí de hidrógeno, halo, nitrilo, nitro, hidroxi, -NH2, - NHalquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 o alcoxilo C1-6; Rb se selecciona independientemente entre sí de hidrógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; R1a, R2a y R se seleccionan independientemente entre sí de hidrógeno, halo, hidroxi, -NH2, - NHalquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo C3-7, arilo C6-10 o heteroarilo C5-10; o dos grupos R en los mismos o en átomos adyacentes pueden formar juntos cicloalquilo C3-7, heterociclilo C3-7, arilo C6-10 o heteroarilo C5-10.
Description
DESCRIPCIÓN
Compuesto de (hetero)arilamida para inhibir la actividad de proteína quinasa
Campo de la presente descripción
La presente descripción pertenece al campo farmacéutico. En particular, la presente descripción se refiere a compuestos de (hetero)arilamida que inhiben la actividad de tirosina quinasa de la proteína Abelson (Abl1), proteína relacionada con Abelson (Abl2) y proteínas quiméricas relacionadas, particularmente Bcr-Abl1, se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen las mismas y a métodos para su preparación y uso de estas.
Antecedentes de la presente descripción
Las proteínas tirosina quinasas (PTK) son una clase de quinasas que están involucradas en las proteinasas, que catalizan la transferencia de fosfato y de ATP a residuos protéicos de tirosina, y catalizan la fosforilación de los grupos hidroxilo fenólicos en varios residuos protéicos de tirosina y activan de este modo a su vez proteínas funcionales. Las proteínas tirosina quinasas desempeñan un papel importante en la ruta de transducción de señales celulares, regulando una serie de procesos fisiológicos y bioquímicos tales como el crecimiento, la diferenciación y la muerte celular. Una expresión anormal de la proteína tirosina quinasa puede provocar alteraciones en la regulación de la proliferación celular, que a su vez conduce a la génesis tumoral. Además, la expresión anormal de la proteína tirosina quinasa también está estrechamente relacionada con la invasión tumoral y la metástasis, la angiogénesis tumoral y la resistencia a quimioterapia de los tumores.
La tirosina quinasa expresada por el gen de fusión Bcr-Abl puede causar cambios en la proliferación celular, propiedades de adhesión y supervivencia, dando lugar a la aparición de varios tumores. La inhibición de la tirosina quinasa Bcr-Abl puede inhibir, efectivamente, el crecimiento tumoral.
ABL-001 (también conocido como Asciminib, nombre químico (R)-N-(4-(clorodifluorometoxi)fenil)-6-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)-5-(1H-pirazol-5-il)ni cotinamida, que tiene la fórmula estructural siguiente) es un inhibidor alostérico de quinasa ABL1 desarrollado por Novartis Pharmaceuticals Co., Ltd., que inactiva ABL1 mediante unión a su bolsillo de miristoilo, y es eficaz para prevenir la farmacorresistencia en la aplicación de inhibidores de ATP e/o inhibidores alostéricos cuando se utilizan junto con inhibidores de tirosina quinasa BCR-ABL que compiten con ATP. ABL-001 ha demostrado ser eficaz en erradicar CML en un modelo de ratón cuando se combina con el inhibidor de nilotinib BCR-ABL de segunda generación (Andrew A. Wylie y coll. (2017) Nature 543, 733-737). Novartis está desarrollando un régimen de tratamiento clínico de ABL-001 junto con diversos inhibidores de BCR-ABL competitivos con ATP, que incluyen imatinib, nilotinib y dasatinib. Para obtener más detalles de los compuestos ABL-001 y similares, consulte los documentos WO 2013/171640 A1 y WO 2013/171641 A1.
Por lo tanto, es necesario desarrollar adicionalmente los novedosos inhibidores Bcr-Abl.
Resumen de la presente descripción
La presente descripción proporciona un compuesto novedoso de (hetero)arilamida y una composición que lo comprende y su uso, los cuales tienen mejor actividad inhibidora de quinasa Bcr-Abl (especialmente para la mutación de T315I), menos efectos secundarios y/o mejores propiedades farmacodinámicas/farmacocinéticas y, por lo tanto, pueden usarse para tratar enfermedades mediadas por la quinasa Bcr-Abl.
A este respecto, la solución técnica adoptada por la presente descripción es la siguiente:
En el primer aspecto, la presente descripción proporciona un compuesto de (hetero)arilamida representado por la fórmula (I), o una sal, un estereoisómero, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable de este:
en donde:
Yi se selecciona de CRa o N;
Y se selecciona, independientemente entre sí, de CRa o N;
R1 se selecciona de hidrógeno, halo, nitrilo, nitro, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6, donde el dicho alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con un grupo R1a;
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6, donde el dicho alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con un grupo R2a;
Z es un enlace químico, O, S(O)0-2 o NRb;
o -Z-R2 juntos forman -SF5;
- X2
donde X1 a X8 se seleccionan, independientemente entre sí, de CR o de N, y al menos uno de X1, X2, X3 y X4 es N, o al menos uno de X5, X6, X7 y X8 es N;
donde cada P1 y Q1 se selecciona, independientemente entre sí, de O, S, NRb o C(R)2, cada P2 y Q2 se selecciona, independientemente entre sí, de CR o N;
U
He tt es
donde X9 se selecciona de O, S, NRb o C(R)2
m es 0, 1 o 2;
n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;
Ra se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, halo, nitrilo, nitro, hidroxi, -NH2, -NHalquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 o alcoxilo C1-6;
Rb se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
R1a, R2a y R se seleccionan, independientemente entre sí, de hidrógeno, halo, hidroxi, -NH2, -NHalquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo C3-7, arilo C6-10 o heteroarilo C5-10;
o dos grupos R en los mismos o en átomos adyacentes pueden formar juntos cicloalquilo C3-7, heterociclilo C3-7, arilo C6-10 o heteroarilo C5-10.
En otro aspecto, la descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en la presente descripción y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una realización particular, el compuesto descrito en la presente descripción se proporciona en la composición farmacéutica en una cantidad eficaz. En una realización particular, el compuesto descrito en la presente descripción se proporciona en una cantidad terapéuticamente eficaz. En una realización particular, el compuesto descrito en la presente descripción se proporciona en una cantidad profilácticamente eficaz.
En otro aspecto, la descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en la presente descripción y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la descripción proporciona un kit que contiene un compuesto descrito en la presente descripción y otros agentes terapéuticos y portadores, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la descripción proporciona el uso de un compuesto descrito en la presente descripción en la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir enfermedades causadas por Bcr-Abl.
En otro aspecto, la descripción proporciona un método para tratar y/o prevenir enfermedades causadas por Bcr-Abl en un sujeto, que comprende administrar al sujeto un compuesto descrito en la presente descripción o una composición descrita en la presente descripción.
En otro aspecto, la descripción proporciona un compuesto descrito en la presente descripción o una composición descrita en la presente descripción, para usar en el tratamiento y/o prevención de enfermedades causadas por Bcr-Abl.
En una realización específica, la enfermedad se puede seleccionar del grupo que consiste en: tumor sólido, sarcoma, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, tumor del estroma gastrointestinal, cáncer de tiroides, cáncer gástrico, cáncer rectal, mieloma múltiple, neoplasia y otra enfermedad proliferativa o enfermedades proliferativas.
En una realización específica, la enfermedad provocada por Bcr-Abl es leucemia mielógena crónica, tumor del estroma gastrointestinal, leucemia mielógena aguda, cáncer de tiroides, cáncer invasivo metastásico, o una combinación de estos.
En otro aspecto, los compuestos descritos en la presente descripción tienen, además, el potencial para tratar o prevenir enfermedades o trastornos asociados con actividad de quinasa anormalmente activada de Abl natural, incluidas enfermedades o trastornos no cancerosos, tales como enfermedades del SNC en particular enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, las enfermedades de Alzheimer, Parkinson), enfermedades motoneuroneuronales (esclerosis lateral amiotrófica), distrofias musculares, enfermedades autoinmunes e inflamatorias (diabetes y fibrosis pulmonar), infecciones virales y enfermedades ocasionadas por priones.
En una realización específica, el compuesto se administra por vía oral, subcutánea, intravenosa o intramuscular. En una realización específica, el compuesto se administra crónicamente.
Otros objetos y ventajas de la presente descripción resultarán evidentes para los expertos en la técnica a partir de las siguientes realizaciones específicas, ejemplos y reivindicaciones.
Definiciones
Definiciones químicas
Las definiciones de grupos funcionales y términos químicos específicos se describen en mayor detalle más abajo.
Cuando se indica un intervalo de valores, se pretende abarcar cada valor y subintervalo dentro del intervalo. Por ejemplo “ alquilo C1-6” abarcará, C 1 , C2, C3 , C4 , C5, C6 , C1-6, C 1-5, C1-4, C 1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5 y alquilo C5-6.
Debe entenderse que cuando se describe en la presente descripción, cualquiera de las entidades definidas a continuación pueden estar sustituidas con una variedad de sustituyentes y que las definiciones respectivas incluirán dichas entidades sustituidas dentro de su alcance como se expone a continuación. Salvo que se indique lo contrario, el término “sustituido” se definirá como se indica a continuación.
“Alquilo C1-6” se refiere a un radical de un grupo hidrocarbonado saturado de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y también recibe el nombre en la presente descripción de “alquilo inferior” . En algunas realizaciones, alquilo C1-4 es especialmente preferido. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo (C1), etilo (C2), n-propilo (C3), isopropilo (C3), n-butilo (C4), terc-butilo (C4), sec-butilo (C4), iso-butilo (C4), n-pentilo (C5), 3-pentanilo (C5), amilo (C5), neopentilo (C5), 3-metil-2-butanilo (C5), amilo terciario (C5), y n-hexilo (C6). Salvo que se indique lo contrario, cada uno de los grupos alquilo está, independientemente, opcionalmente sustituido, es decir, no sustituido (un “ alquilo no sustituido” ) o sustituido (un “alquilo sustituido” ) con uno o más sustituyentes; por ejemplo, por ejemplo, de 1 a 5 sustituyentes, 1 a 3 sustituyentes, o 1 sustituyente. En determinadas realizaciones, el grupo alquilo es alquilo C1-6 no sustituido (por ejemplo, -CH3). En determinadas realizaciones, el grupo alquilo es alquilo C1-6 sustituido.
“Alcoxi C1-6” se refiere al grupo -OR donde R es un grupo alquilo C1-6 sustituido o no sustituido. En algunas realización realizaciones es, el grupo alcoxi C1-4 es especialmente preferido. Los grupos alcoxi específicos incluyen, aunque no de forma limitativa, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentiloxi, n-hexiloxi y 1,2-dimetilbutoxi.
“ Halo” o “ halógeno” significa flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) y yodo (I). En algunas realizaciones, el grupo halo es F, -Cl o Br. En algunas realizaciones, el grupo halógeno es Cl. En algunas realizaciones, el grupo halógeno es F. En algunas realizaciones, el grupo halógeno es Br.
Por lo tanto, “ haloalquilo C1-6” se refiere al “alquilo C1-6” anterior, que está sustituido con uno o más grupos halo. En algunas realizaciones, el grupo haloalquilo C1-4 es especialmente preferido, y más preferiblemente el grupo haloalquilo C1-2. Los grupos haloalquilo ilustrativos incluyen, aunque no de forma limitativa -CF3, -CH2F, -CHF2, -CClF2, -CHFCH2F, -CH2CHF2, -CF2CF3, -CF2CCF2, -CF2CH3, -CCl3 , -CH2C -CHCl2, 2,2,2-trifluoro-1,1 -dimetil-etilo, y similares.
“ Cicloalquilo C3-7” se refiere a un radical de un grupo hidrocarbonado cíclico no aromático que tiene de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo y cero heteroátomos. En algunas realizaciones, es especialmente preferido cicloalquilo C3-6, y cicloalquilo C5-6 es más preferido. Cicloalquilo también incluye sistemas de anillos donde el anillo cicloalquilo, como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo o heteroarilo,
donde el punto de unión está en el anillo cicloalquilo, y en dichos casos, el número de carbonos continúa designando el número de carbonos en el sistema de anillos cicloalquilo. Los grupos cicloalquilo ilustrativos incluyen, aunque no de forma limitativa, ciclopropilo (C3), ciclopropenilo (C3), ciclobutilo (C4), ciclobutenilo (C4), ciclopentilo (C5), ciclopentenilo (C5), ciclohexilo (C6), ciclohexenilo (C6), ciclohexadienilo (C6), cicloheptilo (C7), cicloheptenilo (C7), cicloheptadienilo (C7), cicloheptatrienilo (C7), y similares. Salvo que se indique lo contrario, cada uno de los grupos cicloalquilo está, independientemente, opcionalmente sustituido, es decir, no sustituido (un “cicloalquilo no sustituido” ) o sustituido (un “cicloalquilo sustituido” ) con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo cicloalquilo es cicloalquilo C3-7 no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo cicloalquilo es cicloalquilo C3-7 sustituido.
“Heterociclilo C3-7” se refiere a un radical de un sistema de anillos no aromático de 3 a 7 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, donde cada heteroátomo se selecciona, independientemente entre sí, de nitrógeno, oxígeno, azufre, boro, fósforo y silicio. En los grupos heterociclilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o nitrógeno, según lo que la valencia permita. En algunas realizaciones, es especialmente preferido heterociclilo C3-6, que es un radical de un sistema de anillos no aromático de 3 a 6 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y de 1 a 3 heteroátomos en el anillo. En algunas realizaciones, es más preferido heterociclilo C5-6, que es un radical de un sistema de anillos no aromático de 5 a 6 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y de 1 a 3 heteroátomos en el anillo. Salvo que se indique lo contrario, cada uno de los grupos heterociclilo está, independientemente, opcionalmente sustituido, es decir, no sustituido (un “ heterociclilo no sustituido” ) o sustituido (un “heterociclilo sustituido” ) con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo heterociclilo es heterociclilo C3-7 no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo heterociclilo es heterociclilo C3-7 sustituido. Heterociclilo incluye, además, sistemas de anillos donde el anillo de heterociclilo, como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos cicloalquilo, donde el punto de unión está en el anillo cicloalquilo; o donde el anillo de heterociclilo, como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo o heteroarilo, donde el punto de unión está en el anillo heterociclilo; y en dichos casos, el número de miembros del anillo continúa designando el número de miembros de anillo en el sistema de anillos heterociclilo. Los grupos heterociclilo de 3 miembros ilustrativos que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitarse a, azirdinilo, oxiranilo, tiorenilo. Los grupos heterociclilo de 4 miembros ilustrativos que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitarse a, acetidinilo, oxetanilo y tietanilo. Los grupos heterociclilo de 5 miembros ilustrativos que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitarse a, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, dihidrotiofenilo, pirrolidinilo, dihidropirrolilo y pirrolil-2,5-diona. Los grupos heterociclilo de 5 miembros ilustrativos que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitarse a, dioxolanilo, oxasulfuranilo, disulfuranilo y oxazolidin-2- ona. Los grupos heterociclilo de 5 miembros ilustrativos que contienen tres heteroátomos incluyen, sin limitarse a, triazolinilo, oxadiazolinilo y tiadiazolinilo. Los grupos heterociclilo de 6 miembros ilustrativos que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitarse a, piperidinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiridinilo y tioanilo. Los grupos heterociclilo de 6 miembros ilustrativos que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitarse a, piperazinilo, morfolinilo, ditianilo, dioxanilo. Los grupos heterociclilo de 6 miembros ilustrativos que contienen tres heteroátomos incluyen, sin limitarse a, triazinanilo. Los grupos heterociclilo de 7 miembros ilustrativos que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitarse a, azepanilo, oxepanilo y tiepanilo. Los grupos heterociclilo de 5 miembros ilustrativos fusionados a un anillo de arilo (denominado también en la presente descripción anillo heterocíclico 5,6-bicíclico) incluyen, sin limitarse a, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, benzoxazolinonilo y similares. Los grupos heterociclilo de 6 miembros ilustrativos fusionados a un anillo de arilo C6 (denominado también en la presente descripción anillo heterocíclico 6,6-bicíclico) incluyen, sin limitarse a, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y similares.
“Arilo C6-10” se refiere a un radical de un sistema de anillos aromático monocíclico o policíclico (por ejemplo, bicíclico) 4n+2 (por ejemplo, que tiene 6, 10 electrones n compartidos en un conjunto cíclico) que tiene 6-10 átomos de carbono en el anillo y cero heteroátomos. En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene seis átomos de carbono en el anillo (“ arilo C6” ; por ejemplo, fenilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene diez átomos de carbono en el anillo (“ arilo C10” ; por ejemplo, naftilo, tal como 1 -naftilo y 2-naftilo). Arilo también incluye sistemas de anillos donde el anillo arilo, como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos cicloalquilo, o heterociclilo, donde el radical o punto de unión está en el anillo arilo, y en dichos casos, el número de átomos de carbono continúa designando el número de átomos de carbono en el sistema de anillos arilo. Salvo que se indique lo contrario, cada uno de los grupos arilo está, independientemente, opcionalmente sustituido, es decir, no sustituido (un “ arilo no sustituido” ) o sustituido (un “arilo sustituido” ) con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo arilo es arilo C6-10 no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo arilo es arilo C6-10 sustituido.
“ Heteroarilo C5-10” se refiere a un radical de un sistema de anillos aromático monocíclico o bicíclico 4n+2 (por ejemplo, que tiene 6 o 10 electrones n compartidos en un conjunto cíclico) que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo, donde cada heteroátomo se selecciona, independientemente entre sí, de nitrógeno, oxígeno y azufre. En los grupos heteroarilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o nitrógeno, según lo que la valencia permita. Los sistemas de anillo bicíclicos de heteroarilo pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. El heteroarilo también incluye sistemas de anillos donde el anillo de heteroarilo, como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos cicloalquilo o heterociclilo, donde el punto de unión está en el anillo de heteroarilo, y en dichos casos, el número de miembros del anillo continúa designando el número de miembros de anillo en el sistema de anillos heteroarilo. En algunas realizaciones, es especialmente preferido heteroarilo C5-6 que es un radical de un sistema de anillos aromático 4n+2
monocíclico o bicíclico de 5-6 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo. Salvo que se indique lo contrario, cada uno de los grupos heteroarilo está, independientemente, opcionalmente sustituido, es decir, no sustituido (un “ heteroarilo no sustituido” ) o sustituido (un “ heteroarilo sustituido” ) con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo heteroarilo es heteroarilo de 5 a 10 miembros no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo heteroarilo es heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido. Los grupos heteroarilo de 5 miembros ilustrativos que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitarse a, pirrolilo, furanilo y tiofenilo. Los grupos heteroarilo de 5 miembros ilustrativos que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitarse a, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo e isotiazolilo. Los grupos heteroarilo de 5 miembros ilustrativos que contienen tres heteroátomos incluyen, sin limitarse a, triazolilo, oxadiazolilo y tiadiazolilo. Los grupos heteroarilo de 5 miembros ilustrativos que contienen cuatro heteroátomos incluyen, sin limitarse a, tetrazolilo. Los grupos heteroarilo de 6 miembros ilustrativos que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitarse a, piridinilo. Los grupos heteroarilo de 6 miembros ilustrativos que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitarse a, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. Los grupos heteroarilo de 6 miembros ilustrativos que contienen tres o cuatro heteroátomos incluyen, sin limitarse a, triazinilo y tetrazinilo, respectivamente. Los grupos heteroarilo de 7 miembros ilustrativos que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitarse a, acepinilo, oxepinilo y tiepinilo. Los grupos heteroarilo 5,6-bicíclicos ilustrativos incluyen, sin limitarse a, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, benzofuranilo, benzoisofuranilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzoxadiazolilo, benztiazolilo, benzisotiazolilo, benztiadiazolilo, indolizinilo y purinilo. Los grupos heteroarilo 6,6-bicíclicos ilustrativos incluyen, sin limitarse a, naftiridinilo, pteridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo y quinazolinilo.
“ Grupo nitrilo” representa el grupo -CN.
“ Grupo nitro” representa el grupo -NO2.
Otras definiciones
La expresión “ sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a aquellas sales que están dentro del alcance de un juicio médico razonable, adecuadas para usar en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin causar una indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y son compatibles con una relación riesgo/beneficio razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, Berge y coll., describe sales farmacéuticamente aceptables con detalle en J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente descripción incluyen las derivadas de ácidos y bases orgánicas e inorgánicas adecuadas.
Un “sujeto” al que se contempla la administración incluye, aunque no de forma limitativa, humanos (es decir, macho o hembra de cualquier grupo de edad, por ejemplo, un sujeto pediátrico (por ejemplo, bebé, niño, adolescente) o sujeto adulto (por ejemplo, adulto joven, adulto de mediana edad, o adulto anciano)) y/o no animal, por ejemplo, un mamífero tal como los primates (por ejemplo, macaco cynomolgus, macaco rhesus), bovinos, porcinos, caballos, ovejas, cabras, roedores, gatos, y/o perros. En determinadas realizaciones, el sujeto es un ser humano. En determinadas realizaciones, el sujeto es un animal no humano. Los términos “humano” , “paciente” y “sujeto” se usan indistintamente en la presente descripción.
Los términos enfermedad, trastorno y afección se usan indistintamente en la presente descripción.
Como se usa en la presente descripción, y salvo que se indique lo contrario, los términos “tratar” “que trata” y “tratamiento” contemplan una acción que tiene lugar mientras un sujeto padece la enfermedad, trastorno o afección indicada, que reduce la gravedad de la enfermedad, trastorno o afección, o retarda o ralentiza la progresión de la enfermedad, trastorno o afección (“tratamiento terapéutico” ), y también contempla una acción que se produce antes de que un sujeto comience a padecer la enfermedad, trastorno o afección indicada (“tratamiento profiláctico” ).
En general, la “cantidad eficaz” de un compuesto se refiere a una cantidad suficiente para provocar la respuesta biológica deseada. Como podrán entender los expertos en la técnica, la cantidad eficaz de un compuesto descrito en la presente descripción puede variar dependiendo de factores tales como el criterio de valoración biológico deseado, la farmacocinética del compuesto, la enfermedad que se está tratando, el modo de administración y la edad, salud y condición del sujeto. Una cantidad eficaz abarca la cantidad terapéuticamente eficaz y la cantidad profilácticamente eficaz.
Como se usa en la presente descripción, y salvo que se indique lo contrario, una “cantidad terapéuticamente eficaz” de un compuesto es una cantidad suficiente para proporcionar una ventaja terapéutica en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección o retardar o minimizar uno o más síntomas asociados con la enfermedad, trastorno o afección. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad de agente terapéutico, solo o junto con otras terapias, que proporciona una ventaja terapéutica en el tratamiento de la enfermedad, trastorno o afección. La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” puede abarcar una cantidad que mejora la terapia general, reduce o evita los síntomas o causas de enfermedad o afección o mejora la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.
Como se usa en la presente descripción, y salvo que se indique lo contrario, una “cantidad profilácticamente eficaz” de un compuesto es una cantidad suficiente para prevenir una enfermedad, trastorno o afección o uno o más síntomas
asociados con la enfermedad, trastorno o afección o evitar su recurrencia. Una cantidad profilácticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad de un agente terapéutico, solo o junto con otros agentes, que proporciona una ventaja profiláctica en el tratamiento de la enfermedad, trastorno o afección. La expresión “cantidad profilácticamente eficaz” puede abarcar una cantidad que mejora la profilaxis total o mejora la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico. “ Bcr-Abl1” se refiere a una proteína de fusión creada a partir de los exones N-terminales de la región de clúster de punto de ruptura (BCR) y la parte C-terminal principal (exones 2-11) del gen Abelson (ABL1). Los transcritos de fusión más comunes codifican una proteína de 210 kDa (Bcr-Abl1 p210), mientras que transcritos más raros codifican una proteína de 190 kDa (Bcr-Abl1 p190) y una proteína de 230 kDa (Bcr-Abl1 p230). Las secuencias Abl1 de estas proteínas contienen un dominio de tirosina quinasa Abl1 que está estrechamente regulado en la proteína natural, pero se activa constitutivamente en las proteínas de fusión Bcr-Abl1. Esta tirosina quinasa desregulada interactúa con múltiples rutas de señalización celular que conducen a la transformación y proliferación desregulada de las células.
“ Mutantes Bcr-Abl1”se refiere a las numerosas mutaciones de un solo sitio en Bcr-Abl1 que incluyen: Glu255—Lys, Glu255—Val, Thr315—Ile, Met244—Val, Phe317—Leu, Leu248—Val, Met343—Thr, Gly250—Ala, Met351—Thr, Gly250—Glu, Glu355—Gly, Gln252—His, Phe358—Ala, Gln252—Arg, Phe359—Val, Tyr253—His, Val379—Ile, Tyr253—Phe, Phe382—Leu, Glu255—Lys, Leu387—Met, Glu255—Val, His396—Pro, Phe311—Ile, His396—Arg, Phe311—Leu, Ser417—Tyr, Thr315—»Ile, Glu459—Lys y Phe486—Ser.
“C-Abl” se refiere al producto génico de longitud total de un Abl1 natural no mutado.
Descripción de las figuras
La Figura 1 muestra el crecimiento de volumen tumoral en ratones para el grupo tratado y de control en el modelo de tumor subcutáneo BA/F3 (BCR-ABLT31SI).
La Figura 2 muestra los cambios en el peso corporal de los ratones de experimentación contra el tiempo de tratamiento en el modelo de tumor subcutáneo BA/F3 (BCR-ABLT31SI).
Descripción detallada de las realizaciones
Compuesto
En la presente descripción, “compuesto descrito en la presente descripción” , se refiere al siguiente compuesto de fórmula (I), (Ia) y (Ib), o una sal, un estereoisómero, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable de este. En una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal, un estereoisómero, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable de este:
en donde:
Y1 se selecciona de CRa o N;
Y se selecciona, independientemente entre sí, de CRa o N;
R1 se selecciona de hidrógeno, halo, nitrilo, nitro, alquilo C 1-6 o haloalquilo C1-6, donde el dicho alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con un grupo R1a;
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C 1-6, donde el dicho alquilo C 1-6 o haloalquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con un grupo R2a;
Z es un enlace químico, O, S(O)0-2 o NRb;
o -Z-R2 juntos forman -SF5 ;
donde X i a Xa se seleccionan, independientemente entre sí, de CR o de N, y al menos uno de X i , X2 , X3 y X4 es N, o al menos uno de X5, X6 , X7 y X8 es N;
donde cada P1 y Q1 se selecciona, independientemente entre sí, de O, S, NRb o C(R)2, cada P2 y Q2 se selecciona, independientemente entre sí, de CR o N;
X
N ~ "\
C j x’ L
Het es n í
donde X9 se selecciona de O, S, NRb o C(R)2;
m es 0, 1 o 2 ;
n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 ;
Ra se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, halo, nitrilo, nitro, hidroxi, -NH2, -NHalquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 o alcoxilo C1-6;
Rb se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
R1a, R2a y R se seleccionan, independientemente entre sí, de hidrógeno, halo, hidroxi, -NH2, -NHalquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo C3-7, arilo C6-10 o heteroarilo C5-10;
o dos grupos R en los mismos o en átomos adyacentes pueden formar juntos cicloalquilo C3-7, heterociclilo C3-7, arilo C6-10 o heteroarilo C5-10.
En una realización, la presente descripción se refiere al compuesto anterior o una sal, un estereoisómero, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable de este:
donde,
donde X1 es CR, X2 a X4 se seleccionan, independientemente entre sí, de CR o de N, y al menos uno de X2, X3 y X4 es N.
En una realización, la presente descripción se refiere al compuesto anterior, que es de la fórmula (Ia) o una sal, un estereoisómero, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable de este:
donde, Ar y Het son según se definen en la presente descripción.
En una realización, la presente descripción se refiere al compuesto anterior o una sal, un estereoisómero, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable de este, donde:
o, Ar se selecciona de los siguientes grupos que están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres R:
donde, R son según se definen en la presente descripción.
En una realización, la presente descripción se refiere al compuesto anterior o una sal, un estereoisómero, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable de este, donde:
Ar se selecciona de los siguientes grupos que están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres R:
En una realización, la presente descripción se refiere al compuesto anterior o una sal, un estereoisómero, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable de este, donde:
o, Ar se selecciona de los siguientes grupos que están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres R:
descripción.
En una realización, la presente descripción se refiere al compuesto anterior o una sal, un estereoisómero, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable de este, donde:
Ar es donde, P1, P2, Q1 y Q2 son según se definen en la presente descripción.
En una realización, la presente descripción se refiere al compuesto anterior o una sal, un estereoisómero, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable de este, donde:
Het 
donde, Xg es C(R)2, y m, n y R son según se definen en la presente descripción;
o, Het los siguientes grupos que están opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o más R:
X q > ¿q o - Í 3 ' donde R es según se define en la presente descripción;
o Het se selecciona de los siguientes grupos:
En una realización, la presente descripción se refiere al compuesto anterior o una sal, un estereoisómero, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable de este, donde:
Het es ’ , donde, donde un Xg se selecciona de O, S o NRb, y el otro X9 presente de forma opcional es C(R)2, y m, n, R y Rb son según se definen en la presente descripción;
o Het se selecciona de los siguientes grupos:
En una realización, la presente descripción se refiere al compuesto anterior, que es de la fórmula (Ib) o una sal, un estereoisómero, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable de este:
en donde:
o, Ar se selecciona de los siguientes grupos que están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres R:
R se selecciona de hidrógeno, halo, hidroxi, -NH2, -NHalquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2.
En una realización, la presente descripción se refiere al compuesto anterior, que es de la fórmula (Ib) o una sal, un estereoisómero, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable de este:
en donde:
Ar se selecciona de los siguientes grupos que están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres R:
R se selecciona de hidrógeno, halo, hidroxi, -NH2, -NHalquilo C1-6 o -N(alquilo C1-6)2.
En una realización, la presente descripción se refiere al compuesto anterior, que es de la fórmula (Ib) o una sal, un estereoisómero, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable de este:
en donde:
Ar se selecciona de los siguientes grupos:
R se selecciona de hidrógeno, halo, hidroxi, -NH2, -NHalquilo C1-6 o -N(alquilo C i-6)2.
En una realización, la presente descripción se refiere al compuesto anterior, que es de la fórmula (Ib) o una sal, un estereoisómero, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable de este:
en donde:
Ar se selecciona de los siguientes grupos:
R se selecciona de hidrógeno, halo o hidroxi.
En una realización, la presente descripción se refiere al compuesto anterior, que es de la fórmula (Ib) o una sal, un estereoisómero, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable de este, donde:
en donde:
Ares
' donde X5 a Xs son según se definen en la presente descripción;
o, Ar se selecciona de los siguientes grupos que están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres R:
R se selecciona de hidrógeno, halo, hidroxi, -NH2, -NHalquilo C1-6, -N(alquilo C i-6)2.
En una realización, la presente descripción se refiere al compuesto anterior, que es de la fórmula (Ic) o una sal, un estereoisómero, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable de este, donde:
en donde:
Ar se selecciona de los siguientes grupos:
En una realización, la presente descripción se refiere al compuesto anterior, que es de la fórmula (Ic) o una sal, un estereoisómero, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable de este, donde:
en donde:
Ar se selecciona de los siguientes grupos:
En una realización, la presente descripción se refiere al compuesto anterior, que es de la fórmula (Ic) o una sal, un estereoisómero, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable de este, donde:
en donde:
Ar se selecciona de los siguientes grupos:
o
En una realización, la presente descripción se refiere al compuesto anterior, que es de la fórmula (Ic) o una sal, un estereoisómero, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable de este, donde:
en donde:
Ar se selecciona de los siguientes grupos:
Y1 e Y
En una realización específica, Y1 es N; en otra realización específica, Y1 es CRa; en otra realización específica, Y1 es CH.
En una realización específica, Y es CRa; en otra realización específica, Y es N; en otra realización específica, Y es CH.
R1
En una realización específica, R1 se selecciona de hidrógeno, halo, nitrilo, nitro, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; en otra realización específica, R1 se selecciona de hidrógeno, halo, nitrilo, nitro o alquilo C1-6; en otra realización específica, R1 se selecciona de hidrógeno o halo; en otra realización específica, R1 es hidrógeno; en otra realización específica, R1 es halo (F, Cl, Br o I); en otra realización específica, R1 es nitrilo; en otra realización específica, R1 es nitro; en otra realización específica, R1 es alquilo C1-6 (metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, y similares); en otra realización especifica, R1 es haloalquilo C1-6 (-CF3, -CH2F, -CHF2, -CClF2, -CHFCH2F, -CH2CHF2, -CF2CF3, -CF2CClF2, -CF2CH3, -CCl3, -CH2Cl, -CHCl2, 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etilo, y similares).
R2 y Z
En una realización específica, R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; en otra realización específica, R2 se selecciona de alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; en otra realización específica, R2 es hidrógeno; en otra realización específica, R2 es alquilo C1-6 (metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, y similares); en otra realización especifica, R2 es haloalquilo C1-6 (-CF3, -CH2F, -CHF2, -CClF2, -CHFCH2F, -CH2CHF2, -CF2CF3, -CF2CClF2, -CF2CH3, -CCl3, -CH2Cl, -CHCl2, 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etilo, y similares).
En una realización específica, Z es un enlace químico; en otra realización específica, Z es O; en otra realización específica, Z es S(O)0-2; en otra realización específica, Z es NRb; en otra realización específica, Z es NH.
En una realización específica, -Z-R2 juntos forman -SF5.
Ar, X 1 a X8 , P1 , P2, Q1 y Q2
En una realización específica, Ar es donde Xi a X4 se seleccionan, independientemente entre sí,
.X fi
N
menos uno de Xi, X 2, X 3 y X4 es N;
ndientemente entre sí, de CR o de N, y al menos uno de X5 , X6 V, X7 * y* Xa . x7 de CR o de N, y al en otra realización específica, Ar es ■ donde X5 a Xa se seleccionan, indepe es N.
En la realización específica anterior con respecto a Ar, X i es CR; en otra realización específica, X i es CH; en otra realización específica, X i es N. En la realización específica anterior con respecto a Ar, X2 es CR; en otra realización específica, X2 es CH; en otra realización específica, X2 es N. En la realización específica anterior con respecto a Ar, X3 es CR; en otra realización específica, X3 es CH; en otra realización específica, X3 es N. En la realización específica anterior con respecto a Ar, X4 es CR; en otra realización específica, X4 es CH; en otra realización específica, X4 es N. En la realización específica anterior con respecto a Ar, X5 es CR; en otra realización específica, X5 es CH; en otra realización específica, X5 es N. En la realización específica anterior con respecto a Ar, X6 es CR; en otra realización específica, X6 es CH; en otra realización específica, X6 es N. En la realización específica anterior con respecto a Ar, X7 es CR; en otra realización específica, X7 es CH; en otra realización específica, X7 es N. En la realización específica anterior con respecto a Ar, Xa es CR; en otra realización específica, Xa es CH; en otra realización específica, Xa es N.
En una realización más específica, Ar se selecciona de los siguientes grupos que están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres R:
definen en la reivindicación 1.
En una realización más específica, Ar se selecciona de los siguientes grupos que están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres R:
En una realización específica, en otra realización específica, Ar
en otra
realización específica, Ar es otra realización específica, Ar es en otra
O í
II
Oí
realización específica, Ares
En la realización específica anterior con respecto a Ar, Pi es O; en otra realización específica, Pi es S; en otra realización específica, P1 es NRb ; en otra realización específica, P1 es NH; en otra realización específica, P1 es C(R)2; en otra realización específica, P1 es CH2. En la realización específica anterior con respecto a Ar, Q1 es O; en otra realización específica Q1 es S; en otra realización específica, Q1 es NRb; en otra realización específica, Q1 es NH; en otra realización específica, Q 1 es C(R)2 ; en otra realización específica, Q 1 es CH2. En la realización específica anterior con respecto a Ar, P2 es CR; en otra realización específica, P2 es CH; en otra realización específica, P2 es N. En la realización específica anterior con respecto a Ar, Q2 es CR; en otra realización específica, Q2 es CH; en otra realización específica, Q2 es N.
En una realización más específica, la dicha entidad
se selecciona de los siguientes grupos:
Pfl
una realización más específica, la dicha entidad c S i
en ^2 se selecciona de los siguientes grupos
p-i
en una realización más específica, la dicha entidad £ p se selecciona de los siguientes grupos
en una realización más específica, la dicha entidad
selecciona de los siguientes grupos:
en una realización más específica, la dicha entidad
se selecciona de los siguientes grupos:
en una realización más específica, Ar se selecciona de los siguientes grupos que están opcionalmente sustituidos con Rb o R:
donde, Rb y R son según se definen en la presente descripción.
Het, X9, m y n
En una realización específica Het
En la realización específica anterior con respecto a Het, X9 es O; en otra realización específica, X9 es S; en otra realización específica, X9 es NRb; en otra realización específica, X9 es C(R)2. En la realización específica anterior con respecto a Het, m es 0; en otra realización específica, m es 1; en otra realización específica, m es 2. En la realización específica anterior con respecto a Het, n es 0; en otra realización específica, n es 1; en otra realización específica, n es 2; en otra realización específica, n es 3; en otra realización específica, n es 4; en otra realización específica, n es 5; en otra realización específica, n es 6.
En una realización más específica Het
t donde Xg es C(R)2. En una realización más específica, Het los siguientes grupos que están opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o más R:
en una realización más específica, Het se selecciona de los siguientes grupos:
en una realización más específica, Het es > donde, un Xg se selecciona de O, S o NRb, y el otro Xg presente, de forma opcional, es C(R)2; en una realización más específica, Het se selecciona de los siguientes grupos:
Ra , Rb, R1a, R2a y R
En una realización específica, Ra se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, halo, nitrilo, nitro, hidroxi, -NH2, -NHalquilo C1-6, -N(alquiloC1-6)2, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 o alcoxilo C1-6; en otra realización específica, Ra es hidrógeno; en otra realización específica, Ra es halo; en otra realización específica, Ra es nitrilo; en otra realización específica, Ra es nitro; en otra realización específica, Ra es hidroxi; en otra realización específica, Ra es -NH2; en otra realización específica, Ra es -NHalquilo C1-6; en otra realización específica, Ra es -N(alquilo C1-6)2; en otra realización
específica, Ra es alquilo Ci -6; en otra realización específica, Ra es haloalquilo Ci -6; en otra realización específica, Ra es alcoxilo C1-6.
En una realización específica, Rb se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo C 1-6 o haloalquilo C1-6; en otra realización específica, Rb es hidrógeno; en otra realización específica, Rb es alquilo C 1-6;
en otra realización específica, Rb es haloalquilo C1-6.
En una realización específica, R1a, R2a y R se seleccionan, independientemente entre sí, de hidrógeno, halo, hidroxi, -NH2, -NHalquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo C3-7, arilo C6-10 o heteroarilo C5-10; en otra realización específica, R1a, R2a y R son hidrógeno; en otra realización específica, R1a, R2a y R son halo; en otra realización específica, R1a, R2a y R son hidroxi; en otra realización específica, R1a, R2a y R son -NH2; en otra realización específica, R1a, R2a y R son -NHalquilo C1-6; en otra realización específica, R1a, R2a y R son -N(alquilo C1-6)2 ; en otra realización específica, R1a, R2a y R son alquilo C1-6; en otra realización específica, R1a, R2a y R son haloalquilo C1-6; en otra realización específica, R1a, R2a y R son alcoxilo C 1-6;
en otra realización específica, R1a, R2a y R son cicloalquilo C3-7; en otra realización específica, R1a, R2a y R son heterociclilo C3-7; en otra realización específica, R1a, R2a y R son arilo C6-10; en otra realización específica, R1a, R2a y R son heteroarilo C5-10.
En una realización específica, dos grupos R en los mismos o en átomos adyacentes pueden formar juntos cicloalquilo C3-7 o heterociclilo C3-7; en otra realización específica, dos grupos R en los mismos o en átomos adyacentes pueden formar juntos cicloalquilo C3-7; en otra realización específica, dos grupos R en los mismos o en átomos adyacentes pueden formar juntos heterociclilo C3-7.
Cualquier solución técnica en una cualquiera de las realizaciones específicas anteriores, o cualquier combinación de estas, puede combinarse con cualquier solución técnica en otras realizaciones específicas o cualquier combinación de estas. Por ejemplo, cualquier solución técnica de Y 1 o cualquier combinación de estas puede combinarse con cualquier solución técnica de Y, R1 , R2, Z, Ar, X 1 a X8 , P1 , P2, Q 1 , Q2, Het, m, n, R o cualquier combinación de estas. La presente descripción tiene por objeto incluir todas las combinaciones de dichas soluciones técnicas, que no se enumeran exhaustivamente aquí para ahorrar espacio.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente descripción se seleccionan de los siguientes compuestos:
Los compuestos descritos en la presente descripción pueden comprender uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden existir en varias formas estereoisoméricas, por ejemplo, enantiómeros y/o diastereómeros. Por ejemplo, los compuestos descritos en la presente descripción pueden estar en forma de un enantiómero, diastereómero o isómero geométrico individual (tal como isómero cis- y trans-) o pueden estar en forma de una mezcla de estereoisómeros, que incluyen mezclas racémicas y mezclas enriquecidas en uno o más estereoisómeros. Los isómeros pueden aislarse de mezclas mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, que incluyen high pressure liquid chromatography (cromatografía líquida de alta presión - HPLC) quiral y la formación y cristalización de sales quirales; o isómeros preferidos pueden prepararse mediante síntesis asimétrica.
Los expertos en la técnica apreciarán que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos con disolventes que reaccionan en o precipitan o cristalizan desde el disolvente. Estos complejos reciben el nombre de “ solvatos” . Cuando el disolvente es agua, el complejo recibe el nombre de “ hidrato” . La descripción abarca todos los solvatos de los compuestos descritos en la presente descripción.
Farmacología y eficacia
Los compuestos descritos en la presente descripción muestran eficacia terapéutica, especialmente, en enfermedades o trastornos que dependen de la actividad de Bcr-Abl1. En particular, los compuestos descritos en la presente descripción inhiben el sitio de unión a ATP de Bcr-Abl1 (que incluyen el Bcr-Abl1 natural y/o sus mutaciones (que incluyen las mutaciones T315I)).
Las células de carcinoma utilizan invapodia para degradar la matriz extracelular durante la invasión tumoral y la metástasis. La actividad quinasa Abl es necesaria para la formación de invapodia inducida por Src, regulando etapas distintas de constitución y función de invapodia. Por lo tanto, los compuestos descritos en la presente descripción, como inhibidores de Abl, tienen el potencial de ser utilizados como terapias para el tratamiento de carcinomas invasivos metastásicos.
Un inhibidor de la quinasa c-Abl se puede usar para tratar cánceres cerebrales: incluyendo glioblastoma, el cual es el tumor primario de cerebro maligno más común y más agresivo en el que la expresión de c-Abl es inmunohistoquímicamente detectable en un subconjunto de pacientes. Por lo tanto, un nuevo inhibidor de c-Abl con una alta exposición cerebral representa un enfoque terapéutico sólido para el glioblastoma y otros cánceres cerebrales.
Los compuestos descritos en la presente descripción pueden ser útiles en el tratamiento de los virus. Por ejemplo, las infecciones virales pueden ser mediadas por la actividad de quinasa Abl1, como en el caso de los virus pox y el virus del Ébola. El imatinib y el nilitinib han demostrado detener la liberación de partículas virales de Ébola desde las células infectadas, in vitro. Por lo tanto, se puede esperar que los compuestos descritos en la presente descripción que inhiben la quinasa c-Abl reduzcan la capacidad de replicación del patógeno.
La enfermedad de Parkinson es la segunda enfermedad neurodegenerativa crónica más prevalente, estando causada la forma autosómica recesiva familiar más común por mutaciones en la forma E3 de ubiquitina ligasa, parkin. Estudios recientes han demostrado que la c-ABL activada estaba presente en el cuerpo estriado de pacientes con la enfermedad de Parkinson esporádica. Concomitantemente, parkin era fosforilada por la tirosina, causando una pérdida de sus actividades ubiquitina ligasa y citoprotectora como se indica por la acumulación de sustratos de parkin
Los compuestos o composiciones descritas en la presente invención son también útiles en el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones mediadas por la quinasa Bcr-Abl: enfermedades respiratorias, alergias, artritis reumatoide, osteoartritis, trastornos reumáticos, psoriasis, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, choque séptico, trastornos proliferativos, aterosclerosis, rechazo de aloinjertos después del trasplante, diabetes, ictus, obesidad o restenosis, leucemia, tumor estromático, cáncer de tiroides, mastocitosis sistémica, síndrome de eosinofilia, fibrosis, poliartritis, esclerodermia, lupus eritematoso, enfermedad de injerto contra huésped, neurofibromatosis, hipertensión pulmonar, enfermedad de Alzheimer, seminoma, disgerminoma, tumor de mastocitos, cáncer de pulmón, carcinoma bronquial, disgerminoma, neoplasia intraepitelial testicular, melanoma, cáncer de mama, neuroblastoma, hiperplasia/adenoma paratiroidea papilar/folicular, cáncer de colon, adenoma colorrectal, cáncer de ovario, cáncer de próstata, glioblastoma, tumor cerebral, glioma maligno, cáncer de páncreas, tumor maligno de pleura, hemangioblastoma, hemangioma, cáncer renal, cáncer hepático, cáncer adrenal, cáncer de vejiga, cáncer de estómago, cáncer de recto, cáncer vaginal, cáncer de cuello de útero, cáncer de endometrio, mieloma múltiple, tumores de cuello y cabeza, neoplasia y otra enfermedad proliferativa o enfermedades proliferativas, o la combinación de estas.
Composiciones farmacéuticas, formulaciones y kits
En otro aspecto, la descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente descripción (también denominado “ ingrediente activo” ) y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende una cantidad eficaz del compuesto de la presente descripción. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la presente descripción. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende una cantidad profilácticamente eficaz del compuesto de la presente descripción.
Un excipiente farmacéuticamente aceptable para usar en la presente descripción se refiere a un portador, adyuvante o vehículo no tóxico que no destruye la actividad farmacológica del compuesto formulado conjuntamente. Los portadores, adyuvantes, o vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones de la presente descripción incluyen, aunque no de forma limitativa, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas (por ejemplo, albúmina de suero humana), sustancias tampón (tal como fosfato), glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, una mezcla de glicéridos parciales de ácidos grasos saturados vegetales, agua, sal o electrolito (tal como sulfato de protamina), hidrógeno fosfato de disodio, hidrógeno fosfato de potasio, cloruro de sodio, sal de cinc, gel de sílice, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, materiales basados en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilato, cera, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina.
La presente descripción también incluye los kits (por ejemplo, envases farmacéuticos). Los kits suministrados pueden incluir un compuesto descrito en la presente descripción, otros agentes terapéuticos, y un primer y segundo recipientes (por ejemplo, viales, ampollas, frascos, jeringas, y/o envases dispersables u otro recipiente adecuado) que contienen el compuesto descrito en la presente descripción u otros agentes terapéuticos. En algunas realizaciones, los kits proporcionados pueden incluir, además, opcionalmente, un tercer recipiente que contiene un excipiente farmacéuticamente aceptable para diluir o suspender el compuesto descrito en la presente descripción y/u otro agente terapéutico. En algunas realizaciones, el compuesto descrito en la presente descripción proporcionado en el primer recipiente y los otros agentes terapéuticos proporcionados en el segundo recipiente se combinan para formar una forma farmacéutica unitaria.
Los siguientes ejemplos de formulaciones ilustran composiciones farmacéuticas representativas que se pueden preparar según esta descripción. Sin embargo, la presente descripción no se limita a las siguientes composiciones farmacéuticas.
Formulación ilustrativa 1 - comprimidos: Un compuesto de la presente descripción puede mezclarse como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una relación de peso de aproximadamente 1:2. Se añade una cantidad minoritaria de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se conforma en comprimidos de 0,3-30 mg (0,1 10 mg de compuesto activo por comprimido) en una prensa para comprimidos.
Formulación ilustrativa 2 - comprimidos: Un compuesto de la presente descripción puede mezclarse como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una relación de peso de aproximadamente 1:2. Se añade una cantidad minoritaria de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se conforma en comprimidos de 30 90 mg (10-30 mg de compuesto activo por comprimido) en una prensa para comprimidos.
Formulación ilustrativa 3 - comprimidos: Un compuesto de la presente descripción puede mezclarse como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una relación de peso de aproximadamente 1:2. Se añade una cantidad minoritaria de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se conforma en comprimidos de 90-150 mg (30 50 mg de compuesto activo por comprimido) en una prensa para comprimidos.
Formulación ilustrativa 4 - comprimidos: Un compuesto de la presente descripción puede mezclarse como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una relación de peso de aproximadamente 1:2. Se añade una cantidad minoritaria de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se conforma en comprimidos de 150-240 mg (50 80 mg de compuesto activo por comprimido) en una prensa para comprimidos.
Formulación ilustrativa 5 - comprimidos: Un compuesto de la presente descripción puede mezclarse como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una relación de peso de aproximadamente 1:2. Se añade una cantidad minoritaria de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se conforma en comprimidos de 240-270 mg (80 90 mg de compuesto activo por comprimido) en una prensa para comprimidos.
Formulación ilustrativa 6 - comprimidos: Un compuesto de la presente descripción puede mezclarse como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una relación de peso de aproximadamente 1:2. Se añade una cantidad minoritaria de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se conforma en comprimidos de 270-450 mg (90 150 mg de compuesto activo por comprimido) en una prensa para comprimidos.
Formulación ilustrativa 7 - comprimidos: Un compuesto de la presente descripción puede mezclarse como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una relación de peso de aproximadamente 1:2. Se añade una cantidad minoritaria de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se conforma en comprimidos de 450 900 mg (150-300 mg de compuesto activo) en una prensa para comprimidos.
Formulación ilustrativa 8 - cápsulas: Un compuesto de la presente descripción puede mezclarse como un polvo seco con un diluyente de almidón en una relación de peso de aproximadamente 1:1. La mezcla se carga en cápsulas de 250 mg (125 mg de compuesto activo por cápsula).
Formulación ilustrativa 9 - líquido: Un compuesto de la presente descripción (125 mg) se puede mezclar con sacarosa (1,75 g) y goma xantano (4 mg) y la mezcla resultante se puede mezclar, pasar a través de un tamiz del n .° 10 de EE. UU. y a continuación mezclar con una solución previamente preparada de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio (11:89, 50 mg) en agua. El benzoato de sodio (10 mg), el sabor y el color se diluyen con agua y se añaden con agitación. A continuación se puede añadir suficiente agua obteniéndose un volumen total de 5 mL.
Formulación ilustrativa 10 - Inyección: Un compuesto de la presente descripción puede disolverse o suspenderse en un medio acuoso inyectable de solución salina estéril tamponada hasta una concentración de aproximadamente 5 mg/mL.
Administración
La composición farmacéutica proporcionada por la presente descripción puede administrarse mediante diversas vías que incluyen, aunque no de forma limitativa, administración por vía oral, administración parenteral, administración por inhalación, administración tópica, administración rectal, administración nasal, administración por vía oral, administración vaginal, administración por implante u otros medios de administración. Por ejemplo, la administración parenteral, como se usa en la presente descripción, incluye administración subcutánea, administración intradérmica, administración intravenosa, administración intramuscular, administración intraarticular, administración intraarterial, administración intrasinovial, administración intrasternal, administración intracerebroventricular, administración intralesional y técnicas de inyección o de infusión intracraneal.
Por lo general, los compuestos proporcionados en la presente descripción se administran en una cantidad eficaz. La cantidad del compuesto realmente administrado estará determinada, típicamente, por un médico, en función de las circunstancias pertinentes, incluida la afección que se va a tratar, la vía de administración seleccionada, el compuesto real administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente, y similares.
Cuando se usa para prevenir el trastorno descrito en la presente descripción, los compuestos proporcionados en la presente descripción se administrarán a un sujeto con riesgo de desarrollar la afección, típicamente, con el asesoramiento y bajo la supervisión de un médico, a los niveles de dosificación descritos anteriormente. Los sujetos con riesgo de desarrollar una afección particular incluyen generalmente aquellos que tienen una historia familiar de la afección, o aquellos que han sido identificadas por pruebas o estudios genéticos especialmente susceptibles de desarrollar la afección.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente descripción también pueden administrarse crónicamente (“administración crónica” ). La administración crónica se refiere a la administración de un compuesto o composición farmacéutica de este durante un período de tiempo prolongado, por ejemplo, por ejemplo, más de 3 meses, 6 meses, 1 año, 2 años, 3 años, 5 años, etc., o puede continuar indefinidamente, por ejemplo, durante el resto de la vida del sujeto. En determinadas realizaciones, la administración crónica está prevista para proporcionar un nivel constante del compuesto en la sangre, por ejemplo, dentro de la ventana terapéutica durante el período de tiempo prolongado.
Las composiciones farmacéuticas de la presente descripción se pueden suministrar además usando una variedad de métodos de dosificación. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, la composición farmacéutica puede administrarse como un bolo, por ejemplo, para elevar la concentración del compuesto en la sangre a un nivel eficaz. La aplicación de la dosis de bolo depende de los niveles sistémicos del ingrediente activo deseado a través del cuerpo, por ejemplo, una dosis de bolo intramuscular o subcutáneo permite una liberación lenta del ingrediente activo, mientras que un bolo suministrado directamente a las venas (por ejemplo, a través de un gotero IV) permite un suministro mucho más rápido que eleva rápidamente la concentración del ingrediente activo en la sangre a un nivel eficaz. En otras realizaciones, la composición farmacéutica puede administrarse como infusión continua, por ejemplo, por gotero IV, para proporcionar mantenimiento de una concentración en estado estable del ingrediente activo en el cuerpo del sujeto. Además, en otras realizaciones más, la composición farmacéutica puede administrarse primero como una dosis de bolo, seguida de infusión continua.
Las composiciones para administración oral pueden adoptar la forma de soluciones o suspensiones líquidas en masa o polvos a granel. Sin embargo, más comúnmente, las composiciones se presentan en formas farmacéuticas unitarias para facilitar la dosificación exacta. La expresión “formas farmacéuticas unitarias” se refiere a unidades físicamente diferenciables adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada obteniéndose el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Las formas farmacéuticas unitarias típicas incluyen ampollas o jeringas previamente medidas y previamente llenadas de las composiciones líquidas o pastillas, comprimidos, cápsulas o similares en el caso de composiciones sólidas. En dichas composiciones, el compuesto usualmente es un componente minoritario (de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 % en peso o, preferiblemente, de aproximadamente 1 a aproximadamente 40 % en peso) siendo el resto diversos vehículos o excipientes y auxiliares de procesamiento útiles para formar la forma de dosificación deseada.
Con dosificación oral, son regímenes representativos de uno a cinco y especialmente de dos a cuatro y, típicamente, tres dosis al día. Utilizando estos patrones de dosificación, cada dosis proporciona de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20 mg/kg del compuesto proporcionado en la presente descripción, proporcionando las dosis preferidas cada una de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg y, especialmente, de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg/kg.
Por lo general, las dosis transdérmicas se seleccionan para proporcionar niveles de sangre similares o menores que los alcanzados utilizando dosis de inyección, generalmente en una cantidad que varía de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20 % en peso, preferiblemente, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 % en peso, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 % en peso y, con mayor preferencia, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 15 % en peso.
Los niveles de dosis por inyección varían de aproximadamente 0,1 mg/kg/hora a al menos 10 mg/kg/hora, durante de aproximadamente 1 a aproximadamente 120 horas y especialmente de 24 a 96 horas. También se puede administrar un bolo de precarga de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg o superior para obtener niveles de estado estacionario adecuados. No se espera que la dosis total máxima exceda aproximadamente 2 g/día para un paciente humano de 40 a 80 kg.
Las formas líquidas adecuadas para la administración oral pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso adecuado con tampones, agentes de suspensión y de dispensación, colorantes, sabores y similares. Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente disgregrante tal como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio; un agente deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente saborizante tal como menta piperita, salicilato de metilo o saborizante de naranja.
Las composiciones inyectables se basan, típicamente, en una solución salina estéril inyectable o solución salina tamponada con fosfato u otros excipientes inyectables conocidos en la técnica. Como antes, el compuesto activo en dichas composiciones es, de forma típica, un componente minoritario, frecuentemente, de aproximadamente 0,05 a 10 % en peso siendo el resto el excipiente inyectable y similares.
Las composiciones transdérmicas se formulan, típicamente, como un ungüento o crema tópica que contiene el ingrediente o los ingredientes activos. Cuando se formula como un ungüento, los ingredientes activos se combinarán, típicamente, con una base de ungüento parafínica o miscible en agua. Alternativamente, los ingredientes activos pueden formularse en una crema con, por ejemplo, una base de crema de aceite en agua. Dichas formulaciones transdérmicas son bien conocidas en la técnica e incluyen, en general, ingredientes adicionales para mejorar la penetración dérmica de la estabilidad de los ingredientes activos o la formulación. Todas las formulaciones e ingredientes transdérmicos conocidos se incluyen dentro del alcance proporcionado en la presente descripción.
Los compuestos proporcionados en la presente descripción también pueden administrarse mediante un dispositivo transdérmico. En consecuencia, la administración transdérmica se puede lograr mediante el uso de un parche del tipo depósito o membrana porosa, o de una variedad de matrices sólidas.
Los componentes descritos anteriormente para composiciones administrables por vía oral, inyectables o administrables tópicamente son meramente representativos. Otros materiales, así como técnicas de procesamiento y similares se exponen en la parte 8 de Pharmaceutical Sciences de Remington, 17a edición, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsilvania.
Los compuestos de la presente descripción también pueden administrarse en formas de liberación sostenida o desde sistemas de suministro de fármacos de liberación sostenida. Una descripción representativa de materiales de liberación sostenida puede encontrarse en Pharmaceutical Sciences de Remington.
La presente descripción se refiere, además, a formulaciones farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la presente descripción. En una realización, la formulación comprende agua. En otra realización, la formulación comprende un derivado de ciclodextrina. Las ciclodextrinas más comunes son a-, p- y y- ciclodextrinas que consisten en 6, 7 y 8 unidades de glucosa con enlaces a-1,4, respectivamente, que comprenden, opcionalmente, uno o más sustituyentes en los restos de azúcar unidos, que incluyen, aunque no de forma limitativa, sustitución metilada, hidroxialquilada, acilada y de tipo sulfoalquiléter. En determinadas realizaciones, la ciclodextrina es una sulfoalquiléter-p-ciclodextrina, por ejemplo, por ejemplo, sulfobutiléter-p-ciclodextrina, también conocida como Captisol. Véase, por ejemplo, el documento US-5.376.645. En determinadas realizaciones, la formulación comprende hexapropil-p-ciclodextrina (por ejemplo, 10-50 % en agua).
Tratamiento
Los compuestos descritos en la presente invención son también útiles en el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones mediadas por la quinasa Bcr-Abl: enfermedades respiratorias, alergias, artritis reumatoide, osteoartritis, trastornos reumáticos, psoriasis, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, choque séptico, trastornos proliferativos, aterosclerosis, rechazo de aloinjertos después del trasplante, diabetes, ictus, obesidad o restenosis, leucemia, tumor estromático, cáncer de tiroides, mastocitosis sistémica, síndrome de eosinofilia, fibrosis, poliartritis, esclerodermia, lupus eritematoso, enfermedad de injerto contra huésped, neurofibromatosis, hipertensión pulmonar, enfermedad de Alzheimer, seminoma, disgerminoma, tumor de mastocitos, cáncer de pulmón, carcinoma bronquial, disgerminoma, neoplasia intraepitelial testicular, melanoma, cáncer de mama, neuroblastoma, hiperplasia/adenoma paratiroidea papilar/folicular, cáncer de colon, adenoma colorrectal, cáncer de ovario, cáncer de próstata, glioblastoma, tumor cerebral, glioma maligno, cáncer de páncreas, tumor maligno de pleura, hemangioblastoma, hemangioma, cáncer renal, cáncer hepático, cáncer adrenal, cáncer de vejiga, cáncer de estómago, cáncer de recto, cáncer vaginal, cáncer de cuello de útero, cáncer de endometrio, mieloma múltiple, tumores de cuello y cabeza, neoplasia y otra enfermedad proliferativa o enfermedades proliferativas, o la combinación de estas.
Por lo tanto, la presente descripción proporciona el compuesto para su uso descrito en la presente descripción, especialmente en el tratamiento de enfermedades y trastornos mediados por una actividad de Bcr-Abl inapropiada.
La actividad de Bcr-Abl inapropiada a la que se hace referencia en la presente descripción es cualquier actividad de Bcr-Abl que se desvía de la actividad de Bcr-Abl normal esperada en un determinado sujeto mamífero. La actividad de Bcr-Abl inapropiada puede adoptar la forma de, por ejemplo, un aumento anormal en la actividad, o una aberración en la sincronización y o control de la actividad de Bcr-Abl. Dicha actividad inapropiada puede resultar, por ejemplo, de una sobreexpresión o mutación de la proteína quinasa que da lugar a una activación inadecuada o descontrolada.
En otra realización, la presente descripción está dirigida a métodos para regular, modular o inhibir Bcr-Abl para la prevención y/o el tratamiento de trastornos relacionados con una actividad de Bcr-Abl desregulada o inapropiada.
En otra realización, el dicho trastorno mediado por actividad de Bcr-Abl es enfermedades respiratorias. En otra realización, el dicho trastorno es enfermedades proliferativas. En otra realización más, el dicho trastorno es cáncer. En otra realización, el dicho trastorno es leucemia.
En otra realización, los compuestos descritos en la presente descripción también pueden ser útiles en el tratamiento de la degeneración neuronal. Si bien la tirosina quinasa c-ABL natural permanece relativamente inactiva en el cerebro adulto sano, puede activarse en el cerebro de pacientes con enfermedades del SNC, incluidas enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson (AD), demencia frontotemporal (FTD), enfermedad de Picks, enfermedad de tipo C de Niemann-Pick (NPC) y otras enfermedades autoinmunes, inflamatorias y degenerativas, y envejecimiento.
Una cantidad eficaz de un compuesto descrito en la presente descripción se administrará generalmente en una única dosis o en múltiples dosis con una dosis diaria promedio de 0,01 mg a 50 mg de compuesto por kilogramo de peso corporal del paciente, preferiblemente de 0,1 mg a 25 mg de compuesto por kilogramo de peso corporal del paciente.
En general, los compuestos descritos en la presente descripción pueden administrarse a un paciente que necesita dicho tratamiento en un intervalo de dosificación diaria de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 3.500 mg por paciente, preferiblemente de 10 mg a 1.000 mg. Por ejemplo, la dosis diaria por paciente puede ser 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 500, 600, 700, 800, 900 o 1.000 mg. Puede administrarse una o más veces al día, semanalmente (o espaciada en varios días) o con un programa intermitente. Por ejemplo, el compuesto se puede administrar una o más veces al día con una frecuencia semanal (por ejemplo, cada lunes), continuamente o durante varias semanas, tal como 4-10 semanas. Alternativamente, la administración puede continuar durante varios días (por ejemplo, 2-10 días), seguido de varios días (por ejemplo, 1 -30 días) sin la administración del compuesto, y el ciclo se puede repetir indefinidamente o repetirse un número dado de veces, tal como 4-10. Ciclos. Por ejemplo, los compuestos descritos en la presente descripción pueden administrarse diariamente durante 5 días, a continuación intermitentemente durante 9 días, a continuación administrarse diariamente durante 5 días, a continuación intermitentemente durante 9 días, y así sucesivamente, y el ciclo se repite indefinidamente o se repite 4-10 veces.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se proporcionan para proporcionar a los expertos en la técnica una descripción completa y una descripción de cómo llevar a cabo, preparar y evaluar los métodos y compuestos reivindicados en la presente descripción, los cuales sólo tienen propósitos ilustrativos y no constituyen ninguna limitación del alcance de la invención.
Método sintético
Los compuestos de la presente descripción se pueden preparar según los métodos convencionales de la técnica y utilizando reactivos adecuados, materiales de partida y métodos de purificación conocidos por los expertos en la técnica.
La preparación de los compuestos de fórmula (I) de la presente descripción se describe más específicamente a continuación, pero estos métodos específicos no imponen ninguna limitación de la presente descripción. Los compuestos de la presente descripción también se pueden preparar por comodidad de uso combinando diversos métodos de síntesis descritos en la memoria descriptiva o conocidos en la técnica, y dichas combinaciones están fácilmente disponibles para los expertos en la técnica a la que se refiere la presente descripción.
Usualmente, en la preparación, cada reacción se lleva a cabo, usualmente, en un disolvente inerte de temperatura ambiente a temperatura de reflujo (por ejemplo, de 0 0C a 100 0C, preferiblemente de 0 0C a 80 0C). El tiempo de reacción es usualmente de 0,1 a 60 horas, preferiblemente de 0,5 a 24 horas.
Ejemplo 1 Preparación de (R)-6-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)-5-(pirazin-2-il)-N-(4-(clorodifluorometoxi)fenil)nicotinamida (compuesto 6)
A un matraz de reacción se añadió ácido 6-cloro-5-bromonicotínico (1,17 g, 4,97 mmol), 4-(clorodifluorometoxi)anilina (0,8 g, 4,15 mmol), disuelto con 20 mL de DMF anhidra, hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU, 2,1 g, 5,39 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (DIPEA, 534 mg, 4,15 mmol) y la reacción se agitó bajo protección de nitrógeno a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se diluyó con abundante agua, se extrajo con acetato de etilo 3-4 veces, las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se concentraron, se purificaron por cromatografía en columna, se secaron al vacío obteniéndose 1,18 g de un producto, rendimiento: 69,5 %.
Etapa 2: Síntesis de (R)-6-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-5-bromo-N-(4-(clorodifluorometoxi)fenil)nicotinamida (compuesto 4)
A un matraz de reacción se añadieron el compuesto 3 (0,92 g, 2,0 mmol) y (R)-3-hidroxipirrolidina (209,1 mg, 2,4 mmol), 2 mL de alcohol isopropílico, DIPEA (568,7 mg, 4,4 mmol) y la reacción se calentó a 140 °C y se agitó
durante 2 horas. La temperatura se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró para retirar el disolvente, se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice obteniéndose 813 mg de un producto, rendimiento: 88,2 %.
Etapa 3: Síntesis de (R)-6-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-N-(4-(cloro difluorometoxi)fenil)nicotinamida (compuesto 5)
En un matraz de reacción se añadieron el compuesto 4 (322,7 mg, 0,7 mmol), bis(pinacolato)diboro (711,03 mg, 2,8 mmol), acetato de paladio (4,71 mg, 0,021 mmol), Xphos (25,0 mg, 0,053 mmol) y fosfato de potasio (445,8 mg, 2,1 mmol), disuelto en 10 mL de dioxano anhidro, y la reacción se calentó a 60 0C en microondas y se hizo reaccionar durante 4 horas. Mediante TLC se detectó que el material de partida no se había consumido por completo, se añadió adicionalmente bis(pinacolato)diboro (356 mg, 1,4 mmol) y se hizo reaccionar a 60 0C durante la noche. Mediante TLC se detectó que la reacción se había completado, la reacción se concentró, se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice obteniéndose 262 mg de un producto, rendimiento: 73,5 %.
Etapa 4: Síntesis de (R)-6-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)-5-(pirazin-2-il)-N-(4-(clorodifluorometoxi)fenil)nicotinamida (compuesto 6)
A un matraz de reacción se añadieron el compuesto 5 (200 mg, 0,392 mmol), 2-bromopirazina (92,9 mg, 0,588 mmol), Pd(dppf)Cl2 (32 mg, 0,02 mmol) y carbonato de sodio (126 mg, 1,18 mmol), 2 mL de glicol dimetil éter y 0,4 mL de agua, se borboteó con gas nitrógeno durante 10 minutos, se calentó a 120 0C en microondas y se hizo reaccionar durante 0,5 horas. Tras detectarse mediante TLC que la reacción se había completado, la reacción se concentró, se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice obteniéndose 83 mg de un producto, rendimiento: 46 %. LC-MS(APCI): m/z = 462,1 (M+1)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) 5 10,23 (s, 1H), 8,87 - 8,79 (m, 2H), 8,76 - 8,70 (m, 1H), 8,63 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,87 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,41 (dd, J = 17,1, 10,5 Hz, 1H), 3,21 (dd, J = 11,3, 4,5 Hz, 2H), 2,85 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 1,86 (dd, J = 8,7, 4,1 Hz, 1H), 1,75 (s, 1H).
Ejemplo 2 Preparación de (R)-6-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-5-(piridazina-3-il)-N-(4-(clorodifluorometoxi)fenil)nicotinamida (compuesto 7)
A un matraz de reacción se añadieron el compuesto 5 (200 mg, 0,392 mmol), 3-bromopiridazina (92,9 mg, 0,588 mmol), Pd(dppf)Cl2 (32 mg, 0,02 mmol) y carbonato de sodio (126 mg, 1,18 mmol), 2 mL de glicol dimetil éter y 0,4 mL de agua, se borboteó con gas nitrógeno durante 10 minutos, y la reacción se calentó a 120 °C en microondas y se hizo reaccionar durante media hora. Tras detectarse mediante TLC que la reacción se había completado, la reacción se concentró, se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice obteniéndose 57 mg de un producto, rendimiento: 31,7 %. LC-MS(APCI): m/z = 462,1 (M+1)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) 510,26 (s, 1H), 9,24 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,87 (t, J = 7,7 Hz, 3H), 7,80 (dd, J = 8,4, 4,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,87 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,44 - 3,36 (m, 1H), 3,17 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 2,82 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 1,85 (dd, J = 8,6, 4,3 Hz, 1H), 1,74 (s, 1H).
Referencia
Ejemplo 3 Preparación de (R)-6-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-5-(piridazina-4-il)-N-(4-(clorodifluorometoxi)fenil)nicotinamida (compuesto 8)
A un matraz de reacción se añadieron el compuesto 5 (200 mg, 0,392 mmol), 4-bromopiridazina (92,9 mg, 0,588 mmol), Pd(dppf)Cl2 (32 mg, 0,02 mmol) y carbonato de sodio (126 mg, 1,18 mmol), 2 mL de glicol dimetil éter y 0,4 mL de agua, se borboteó con gas nitrógeno durante 10 minutos, y la reacción se calentó a 120 0C en microondas y se hizo reaccionar durante media hora. Tras detectarse mediante TLC que la reacción se había completado, la reacción se concentró, se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice obteniéndose 96 mg de un producto, rendimiento: 53,1 %. LC-MS(APCI): m/z = 462,1 (M+1)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) 5
10,24 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 9,29 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,96 - 7,79 (m, 2H), 7,71 (dd, J = 5,3, 2,3 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 4,91 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,22 (s, 1 H), 3,43 (dd, J = 17,2, 9,9 Hz, 1 H), 3,23 (dd, J = 11,1, 3,9 Hz, 2H), 2,83 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 1,92 - 1,83 (m, 1H), 1,78 (d, J = 3,9 Hz, 1H).
Ejemplo 4 Preparación de (R)-6-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-5-(3-amino-1,2,4-triazin-6-il)-N-(4-(clorodifluorometoxi)fenil)nicotinamida (compuesto 11)
Paso 1: Síntesis de 3-amino-6-bromo-1,2,4-triazina (compuesto 10)
A un matraz de reacción se añadieron 3-amino-1,2,4-triazina (500 mg, 5,2 mmol), 5 mL de acetonitrilo y 7,8 mL de agua para disolver la sustancia, que se enfrió a 0 0C en un baño de hielo. Se añadió N-bromosuccinimida (NBS, 971 mg, 5,46 mmol), y la reacción se agitó durante 40 minutos. Tras detectarse mediante TLC que la reacción se había completado, se añadió acetato de etilo al extracto 3-4 veces, y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con solución saturada de carbonato de sodio y salmuera secuencialmente, se concentraron y purificaron por cromatografía en columna de gel de sílice obteniéndose 312 mg de un producto, el rendimiento fue de 34,4 %.
Etapa 2: Síntesis de (R)-6-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)-5-(3-amino-1,2,4-triazin-6-il)-N-(4-(clorodifluorometoxi)fenil)nicotinamida (11)
A un matraz de reacción se añadieron el compuesto 5 (200 mg, 0,392 mmol), el compuesto 10 (102,3 mg, 0,588 moles), Pd(dppf)Cl2 (32 mg, 0,02 mmol) y carbonato de sodio (126 mg, 1,18 mmol), 2 mL de glicol dimetil éter y 0,4 mL de agua, se borboteó con gas nitrógeno durante 10 minutos, y la reacción se calentó a 1200C en microondas y se hizo reaccionar durante media hora. Tras detectarse mediante TLC que la reacción se había completado, la reacción se concentró, se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice obteniéndose 105 mg de un producto, rendimiento: 56,1 %. LC-MS(APCI): m/z = 478,2 (M+1)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) 5 10,25 (s, 1H), 8,80 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 9,0 Hz, 3H), 4,90 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,45 - 3,38 (m, 1H), 3,26 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 2,94 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 1,86 (dd, J = 8,2, 5,3 Hz, 1H), 1,80 - 1,70 (m, 1H).
Ejemplo 5 Preparación de (R)-6-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-5-(1,2,4-triazin-6-il)-N-(4-(clorodifluorometoxi)fenil)nicotinamida (compuesto 12)
A un matraz de reacción se añadieron el compuesto 11 (100 mg, 0,214 mmol) y nitrito de isoamilo (75 mg, 0,64 mmol), 10 mL de tetrahidrofurano anhidro para disolver las sustancias, y la reacción se calentó bajo protección de nitrógeno a 65 °C y se hizo reaccionar durante 3 horas. Mediante TLC se detectó que el material de partida no se había consumido por completo, y se añadió adicionalmente nitrito de isoamilo (75 mg, 0,64 mmol) y la reacción se calentó a 75 °C y se hizo reaccionar durante 18 horas. Tras detectarse mediante TLC que la reacción se había completado, la reacción se concentró para retirar el disolvente, se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice obteniéndose 22 mg de un producto, rendimiento: 22,2 %. LC-MS(APCI): m/z = 463,3 (M+1)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) 5 10,32 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,89 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,90 (s, 2H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,92 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,51 (s, 1H), 3,22 (dd, J = 11,5, 4,3 Hz, 2H), 2,86 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 1,87 (s, 1H), 1,78 (s, 1H).
Referencia
Ejemplo 6 Preparación de (R)-6-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-5-(1,2,4-triazin-3-il)-N-(4-(clorodifluorometoxi)fenil)nicotinamida (compuesto 13)
A un matraz de reacción se añadieron el compuesto 5 (200 mg, 0,392 mmol), 3-metiltio-1,2,4-triazina (149,3 mg, 1,176 mmol), Pd(PPh3)4 (23,1 mg, 0,02 mmol) y yoduro de cobre (7,6 mg, 0,04 mmol), 3 mL de tetrahidrofurano, se borboteó con gas nitrógeno durante 10 minutos y la reacción se calentó a 120 0C y se hizo reaccionar durante 1 hora. Tras detectarse mediante TLC que la reacción se había completado, la reacción se concentró, se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice obteniéndose 32 mg de un producto, rendimiento: 17,6 %. LC-MS(APCI): m/z = 463,3 (M+1)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) 5 10,34 (s, 1H), 9,41 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,97 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,92 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,51 (s, 1H), 3,22 (dd, J = 11,5, 4,3 Hz, 2H), 2,86 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 1,87 (s, 1H), 1,78 (s, 1H).
Ejemplo 7 Preparación de (R)-6-(3-fluoropirrolidin-1-il)-5-(pirazin-2-il)-N-(4-(clorodifluorometoxi)fenil)nicotinamida (compuesto 17)
Paso 1: Síntesis de (R)-6-(3-fluoropirrolidin-1-il)-5-bromo-N-(4-(clorodifluorometoxi)fenil)nicotinamida (compuesto 15)
A un matraz de reacción se añadieron el compuesto 3 (0,90 g, 2,19 mmol) y clorhidrato de (R)-3-fluoropirrolidina (330 mg, 2,63 mmol), 15 mL de alcohol isopropílico y DIPEA (621 mg, 4,82 mmol), y la reacción se calentó a 140 0C y se agitó durante 2 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, la reacción se concentró para retirar el disolvente, se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice obteniéndose 841 mg de un producto, rendimiento: 83 %.
Etapa 2: Síntesis de (R)-6-(3-fluoropirrolidin-1 -il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-N-(4-(clorodifluorometoxi)fenil)nicotinamida (compuesto 16)
En un matraz de reacción se añadieron el compuesto 15 (628 mg, 1,35 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,03 g, 4.06 mmol), acetato de paladio (10 mg, 0,041 mmol), Xphos (50 mg, 0,101 mmol) y fosfato de potasio (861 mg, 4.06 mmol), 20 mL de dioxano anhidro para disolver las sustancias y la reacción se calentó a 60 °C en microondas y se hizo reaccionar durante 4 horas. Mediante TLC se detectó que el material de partida no se había consumido por completo, se añadió adicionalmente bis(pinacolato)diboro (1,03 g, 4,06 mmol) y a continuación se hizo reaccionar a 60 °C durante la noche. Tras detectarse mediante TLC que la reacción se había completado, la reacción se concentró, se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice obteniéndose 514,3 mg de un producto, rendimiento: 75 %.
Etapa 3: Síntesis de (R)-6-(3-fluoropirrolidin-1-il)-5-(pirazin-2-il)-N-(4-(clorodifluorometoxi)fenil)nicotinamida (compuesto 17)
A un matraz de reacción se añadieron el compuesto 16 (200 mg, 0,372 mmol), 2-bromopirazina (50 mg, 0,27 mmol), Pd(dppf)Cl2 (10 mg, 0,01 mmol) y carbonato sódico (60 mg, 0,558 mmol), 2 mL de glicol dimetil éter y 0,9 mL de agua, se borboteó con gas nitrógeno durante 10 minutos, y la reacción se calentó a 100 0C en microondas y se hizo reaccionar durante media hora. Tras detectarse mediante TLC que la reacción se había completado, la reacción se concentró, se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice obteniéndose 35 mg de un producto, rendimiento: 20,3 %. LC-MS(APCI): m/z = 464,5 (M+1)+. 1H NMR (400 MHz, CDC^) 58,78 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,73 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,54 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,95 (s, 1 H), 7,67 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,28 (s, 1H), 5,14 (s, 1H), 3,70 - 3,57 (m, 1H), 3,52 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,42 (t, J = 11,6 Hz, 1 H), 3,30 (t, J = 9,5 Hz, 1 H), 2,26 - 2,17 (m, 1 H), 2,02 (dd, J = 9,5, 3,8 Hz, 1 H).
Ejemplo 8 Preparación de (R)-6-(3-fluropirrolidin-1-il)-5-(piridazina-3-il)-N-(4-(clorodifluorometoxi)fenil)nicotinamida (compuesto 18)
Consúltese el Ejemplo 7 etapa 3 para la etapa sintética específica, y finalmente se obtuvo el compuesto del producto del título 18, LC-MS(APCI): m/z = 464,8 (M+1)+.
Ejemplo 9 Preparación de (R)-6-(3-dimetilaminopirrolidin-1-il)-5-(pirazin-2-il)-N-(4-(clorodifluorometoxi)fenil)nicotinamida (compuesto 22)
Paso 1: Síntesis de (R)-6-(3-dimetilaminopirrolidin-1-il)-5-bromo-N-(4-(clorodifluorometoxi)fenil)nicotinamida (compuesto 20)
A un matraz de reacción se añadieron el compuesto 19 (0,90 g, 2,19 mmol) y clorhidrato de (R)-3-dimetilaminopirrolidina (300 mg, 2,63 mmol), 15 mL de alcohol isopropílico y DIPEA (621 mg, 4,82 mmol), y la reacción se calentó a 140 0C y se agitó durante 2 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, la reacción se concentró para retirar el disolvente, se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice obteniéndose 1,06 g de un producto, rendimiento: 99 %.
Etapa 2: Síntesis de (R)-6-(3-dimetilaminopirrolidin-1 -il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-N-(4-(clorodifluorometoxi)fenil)nicotinamida (compuesto 21)
En un matraz de reacción se añadieron el compuesto 20 (633 mg, 1,3 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,98 g, 3,89 mmol), acetato de paladio (25 mg, 0,039 mmol), Xphos (50 mg, 0,1 mmol) y fosfato de potasio (826 mg, 3,9 mmol), 20 mL de dioxano anhidro para disolver las sustancias y la reacción se calentó a 60 °C en microondas y se hizo reaccionar durante 4 horas. Mediante TLC se detectó que el material de partida no se había consumido por completo, se añadió adicionalmente bis(pinacolato)diboro (0,98 g, 3,89 mmol) y se hizo reaccionar a 60 0C durante la noche. Tras detectarse mediante TLC que la reacción se había completado, la reacción se concentró, se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice obteniéndose 564 mg de un producto, rendimiento: 81 %.
Etapa 3: Síntesis de (R)-6-(3-dimetilaminopirrolidin-1-il)-5-(pirazin-2-il)-N-(4-(clorodifluorometoxi)fenil)nicotinamida (compuesto 22)
A un matraz de reacción se añadieron el compuesto 21 (100 mg, 0,186 mmol), 2-bromopirazina (50 mg, 0,279 mmol), Pd(dppf)Cl2 (5 mg, 0,006 mmol) y carbonato de sodio (60 mg, 0,558 mmol), 2 mL de glicol dimetil éter y 0,9 mL de agua, se borboteó con gas nitrógeno durante 10 minutos, y la reacción se calentó a 100 en microondas y se hizo reaccionar durante media hora. Tras detectarse mediante TLC que la reacción se había completado, la reacción se concentró, se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice obteniéndose 72 mg de un producto, rendimiento: 79,1 %. LC-MS (APCI): m/z = 489,7 (M+1)+.1H NMR (400 MHz, CDCls ) 58,77 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,69 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,45 - 3,36 (m, 1H), 3,27 (dt, J = 20,1, 8,5 Hz, 3H), 2,75 - 2,66 (m, 1H), 2,23 (s, 6H), 2,06 (dd, J = 11,1, 5,1 Hz, 1H), 1,85 - 1,74 (m, 1H).
Ejemplo 10 Preparación de (R)-6-(3-d¡met¡lam¡nop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-5-(p¡r¡daz¡na-3-¡l)-N-(4-(clorodifluorometoxOfeniOnicotinamida (compuesto 23)
Consúltese el Ejemplo 9 etapa 3 para la etapa sintética específica, y finalmente se obtuvo el compuesto del producto del título 23 LC-MS(APCI): m/z = 489,9 (M+1)+.
Ejemplo 11 Preparación de 6-(3-hidroxi-4-fluoropirrolidin-1-il)-5-(pirazin-2-il)-N-(4-(clorodifluorometoxi)fenil)nicotinamida (compuesto 29)
Paso 1: Síntesis de 3-hidroxi-4-fluoro-N-terc-butoxicarbonilpirrolidina (compuesto 25)
A un matraz de reacción se añadieron 3-terc-butoxicarbonil-6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (1,11 g, 6,0 mmol) y trihidrofluoruro de trietilamina (962,5 mg, 7,2 mmol), y la reacción se calentó a 100 0C y se agitó durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice obteniéndose 881 mg de un producto, rendimiento: 71,6 %.
Etapa 2: Síntesis de 3-hidroxi-4-fluoropirrolidina (compuesto 26)
A un matraz de reacción se añadieron el compuesto 25 (881 mg, 4,29 mmol) y HCI 4 M en dioxano (27 ml, 107,4 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3-4 horas. Tras detectarse mediante TLC que la reacción se había completado, la reacción se concentró para retirar el disolvente, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 3: Síntesis de 6-(3-hidroxi-4-fluoropirrolidin-1 -il)-5-bromo-N-(4-(clorodifluorometoxi)fenil)nicotinamida (compuesto 27)
A un matraz de reacción se añadieron el compuesto 3 (883 mg, 2,15 mmol) y el compuesto 26 (276,1 mg, 2,63 mmol), 15 mL de alcohol isopropílico, DIPEA (610 mg, 4,73 mmol) y la reacción se calentó a 140 0C y se agitó durante 2 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, la reacción se concentró para retirar el disolvente, se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice obteniéndose 896 mg de un producto, rendimiento: 87 %.
Etapa 4: Síntesis de 6-(3-hidroxi-4-fluoropirrolidin-1 -il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-N-(4-(clorodifluorometoxi)fenil)nicotinamida (compuesto 28)
En un matraz de reacción se añadieron el compuesto 27 (650 mg, 1,35 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,03 g, 4.06 mmol), acetato de paladio (10 mg, 0,045 mmol), Xphos (50 mg, 0,1 mmol) y fosfato de potasio (861 mg, 4.06 mmol), 20 mL de dioxano anhidro para disolver las sustancias y la reacción se calentó a 60 °C en microondas y se hizo reaccionar durante 4 horas. Mediante TLC se detectó que el material de partida no se había consumido por completo, se añadió adicionalmente bis(pinacolato)diboro (1,03 g, 4,06 mmol) y se hizo reaccionar a 60 0C durante la noche. Tras detectarse mediante TLC que la reacción se había completado, se concentró, se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice obteniéndose 664 mg de un producto, rendimiento: 93,4 %.
Etapa 5: Síntesis de 6-(3-hidroxi-4-fluoropirrolidin-1 -il)-5-(pirazin-2-il)-N-(4-(clorodifluorometoxi)fenil)nicotinamida (compuesto 29)
A un matraz de reacción se añadieron el compuesto 28 (100 mg, 0,189 mmol), 2-bromopirazina (50 mg, 0,27 mmol), Pd(dppf)Cl2 (5 mg, 0,006 mmol) y carbonato de sodio (60 mg, 0,558 mmol), 2 mL de glicol dimetil éter y 0,9 mL de agua, se borboteó con gas nitrógeno durante 10 minutos, y la reacción se calentó a 100 0C en microondas y se hizo reaccionar durante media hora. Tras detectarse mediante TLC que la reacción se había completado, la reacción se concentró, se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice obteniéndose 41 mg de un producto, rendimiento: 45,3 %. LC-MS (APCI): m/z = 480,3 (M+1)+. 1H NMR (400 MHz, CDC^) 58,68 (s, 2H), 8,58 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,30 (s, 1H), 8,03 (s, 1 H), 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,91 (d, J = 50,6 Hz, 1H), 4,35 (s, 1H), 3,68 (dd, J = 36,4, 23,2 Hz, 2H), 3,37 - 3,28 (m, 1H), 3,15 (d, J = 12,4 Hz, 1H).
Ejemplo 12 Preparación de 6-(3-hidroxi-4-fluoropirrolidin-1-il)-5-(piridazina-3-il)-N-(4-(clorodifluorometoxi)fenil)nicotinamida (compuesto 30)
Consúltese el Ejemplo 11 etapa 5 para la etapa sintética específica, y finalmente se obtuvo el compuesto del producto del título 30, LC-MS(Ap CI): m/z = 480,4 (M+1)+.
Prueba de actividad biológica
Ejemplo 13: Experimento de citotoxicidad
Se examinó el efecto inhibitorio de los compuestos de Ejemplo en la actividad de la célula precursora de Ba/F3, célula Ba/Fs Bcr-Abl T315 '
Materiales y reactivos: Medio RPMI-1640 (GIBCO, Cat. n.° A10491-01), suero fetal bovino (GIBCO, Cat. n.° 10099141), antibióticos (penicilina-estreptomicina), IL-3 (PeproTech), puromicina; Líneas celulares: célula precursora de Ba/F3, Ba/F3 Bcr-Abl T315 (adquirida en American Standard Collection Center, ATCC), kit de ensayo celular vivo CellTiter-Glo4 (Promega, Cat. n.° G7572), placa de cultivo celular de 96 pocillos con pared negra y fondo plano transparente (Corning, Cat. n.° 3340).
Procedimientos experimentales:
1. Preparación de placa de células: células precursoras de Ba/F3, células Ba/F3 Bcr-Abl T3151 se sembraron en placas de 96 pocillos, y se añadieron 8 ng/ml de IL-3 a células precursoras de Ba/F3. Las placas celulares se colocaron en un cultivo con dióxido de carbono y se incubaron durante la noche.
2. Preparación de compuestos experimentales: Los compuestos experimentales se disolvieron en DMSO y se sometieron a una dilución con gradiente de 3,16 veces por triplicado, se obtuvieron 9 concentraciones, a partir de la concentración de 10 pM.
3. Tratamiento de células con compuestos: Se transfirieron compuestos a diversas concentraciones a placas de células. Las placas celulares se incubaron en una incubadora de dióxido de carbono durante 3 días.
4. Detección: Se añadió el reactivo CellTiter-Glo4 a las placas de células, las cuales se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente para estabilizar la señal de luminiscencia. Las lecturas se realizaron con un analizador multietiqueta de tipo PerkinElmer Envision.
Los resultados de inhibición in vitro de la proliferación celular en los ejemplos se resumen a continuación en la Tabla 1, donde A representa IC50 < 100 nM, B representa 100 nM <|C5ü<500 nM, C representa 500 nM < IC50 <1000 nM, y D representa IC50 > 1000 nM.
Tabla 1 efectos citotóxicos de los compuestos de Ejemplo (los ejemplos 3, 6 son ejemplos de referencia)
Los resultados experimentales muestran que, los compuestos descritos en la presente descripción presentan una actividad inhibitoria relativamente baja frente a células Ba/F3 que están relacionadas con efectos secundarios de fármacos (IC50 superior a 1000 nM), y presentan una excelente actividad inhibitoria frente a células mutantes Ba/F3 Bcr-Abl T315f (la IC50 óptima < 100 nM). Por lo tanto, los compuestos descritos en la presente descripción pueden usarse como inhibidores de Bcr-Abl para usar en el tratamiento de pacientes con tumor resistente al tratamiento existente con inhibidor de tirosina quinasa (TKI) y tienen buenas posibilidades, tales como las fases crónica, aguda, y acelerada de pacientes con leucemia mielógena crónica (CML) y pacientes con leucemia mieloide crónica y leucemia linfoblástica aguda positiva al cromosoma de Filadelfia (Ph+).
Además, los compuestos descritos en la presente invención tienen un excelente índice terapéutico (obtenido dividiendo la IC50 de las células precursoras de Ba/F3 por la IC50 de Ba/F3 Bcr-Abl T315I), por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 1 y 7 tienen un índice terapéutico superior a 200.
Ejemplo 14: Experimento de farmacocinética en ratas
A 9 ratas Sprague-Dawley macho, de 7-8 semanas de edad, con un peso de 210 g, divididas en 3 grupos con 3 ratas en cada grupo, se les administró por vía intravenosa (2 mg/kg) u oral (20 mg/kg) una sola dosis de compuesto, y se compararon las diferencias en términos de farmacocinética de las ratas.
Las ratas se alimentaron con una dieta estándar y agua. El ayuno se inició 16 horas antes de la prueba. Los fármacos se disolvieron en PEG400 y sulfóxido de dimetilo. Se recogió sangre de los párpados en los puntos temporales de 0,083 horas, 0,25 horas, 0,5 horas, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas, 12 horas y 24 horas después de la administración.
Las ratas se anestesiaron brevemente después de la inhalación de éter y se recogieron 300 pL de muestras de sangre de los párpados en tubos de ensayo. Había 30 pl de solución salina de heparina al 1 % en el tubo de prueba. Los tubos se secaron durante la noche a 60 0C antes de su uso. Después de recolectar la muestra de sangre en el último punto de tiempo, las ratas se anestesiaron con éter y se sacrificaron.
Inmediatamente después de la recolección, se mezclaron suficientemente las muestras de sangre invirtiendo suavemente el tubo al menos 5 veces y se colocaron en hielo. Las muestras de sangre se centrifugaron a 5000 rpm durante 5 minutos a 4 0C para separar el plasma de las células sanguíneas rojas. Se pipetearon 100 pL de plasma en un tubo de centrífuga de plástico limpio, marcado con el nombre del compuesto y el punto de recogida. El plasma se almacenó a -80 0C antes del análisis. La concentración de los compuestos descritos en la presente descripción en plasma se determinó mediante LC-MS/MS. Los parámetros farmacocinéticos se calcularon basándose en las concentraciones de fármaco en plasma de cada animal en diferentes puntos temporales.
En este experimento, se usó ABL-001 como un control positivo, y los resultados experimentales se muestran a continuación en la Tabla 2.
Tabla 2 Parámetros PK de compuestos de Ejemplo en ratas
Los resultados experimentales indican que los compuestos descritos en la presente descripción tienen mejores propiedades farmacocinéticas. Por ejemplo, después de administrar por vía oral los compuestos del Ejemplo 1 y 7 y ABL-001 a las ratas, se encontró que los compuestos del Ejemplo 1 y 7 tienen mejores parámetros metabólicos -exposición máxima en plasma (Cmáx), exposición en plasma (ABCúltima) y disponibilidad oral (F %).
Ejemplo 15: Evaluación farmacodinámica de BA/F3 (BCR-ABLT3151) en modelo de tumor subcutáneo
Animales de experimentación: Se adquirieron 32 ratones NOD/SCID, hembra, de 7-8 semanas de edad (edad en el momento de la inoculación de células tumorales), peso corporal promedio 21,8 g, de Beijing Huafukang Bioscience Co., Inc, número de certificado de animales: 11401300068166. Entorno de alimentación: Nivel SPF.
Condiciones ambientales del recinto de alimentación para animales de experimentación: Los animales de experimentación se mantuvieron en cajas ventiladas separadas con temperatura y humedad constantes, donde la temperatura del recinto de alimentación era de 22,3-24,5 °C, la humedad era de 51-58 %, la ventilación es de 10-20 veces/hora y 12 h/12 h de día y noche; se suministró continuamente pienso en gránulos de precio regular para ratas, que se esterilizó con radiación de cobalto-60 y que estaba accesible libremente sin limitación, y se suministró continuamente agua corriente del grifo (utilizada después de una esterilización con vapor de alta presión), en un frasco de agua y accesible libremente. Las cajas para ratas son cajas para ratones de polisulfona, que se utilizaron tras pasar por el autoclave. La especificación de las cajas es de 325 mm x 210 mm x 180 mm, el lecho es de mazorca de maíz tratada en autoclave, 4 animales por caja. El número de autorización de IACUC, número de experimento, tiempo inicial del experimento, líder del proyecto, persona encargada del experimento, fuente de animales, grupo, número de animales, etc. se indicaron en la jaula; y los animales de experimentación se marcaron con caravanas insecticidas.
Métodos: A cada ratón NOD/SCID se inoculó por vía subcutánea 5x106 células BA/F3(BCR-ABLT3151) en el área dorsal derecha, donde las células se resuspendieron en PBS (0,1 ml/ratón), para establecer un modelo de tumor subcutáneo. Las pruebas se dividieron en grupo de control de vehículo, grupo de control positivo ABL-001 15 mg/kg, grupo del compuesto del Ejemplo 715 mg/kg; 6 ratones en cada grupo. A los ratones se administró una dosis dos veces al día, el grupo de control de vehículo se administró durante 15 días, el control positivo ABL-001 15 mg/kg se administró durante 19 días, y el compuesto del Ejemplo 715 mg/kg se administró durante 21 días. La eficacia se evaluó según la tumor growth inhibition (inhibición del crecimiento tumoral - TGI) relativa, y la evaluación de la seguridad se realizó según los cambios en el peso corporal y las muertes de los animales.
Los protocolos experimentales para el experimento con animales descritos en la presente descripción fueron examinados y aprobados por el Comité CrownBio IACUC. Durante el experimento, los procedimientos del experimento con animales se llevaron a cabo según los requisitos de AAALAC. Después de la inoculación del tumor, se controlaron de forma rutinaria los efectos del crecimiento tumoral y del tratamiento en el comportamiento normal de los animales, incluida la actividad de los animales de experimentación, toma de comida y bebida, ganancia o pérdida de peso, anormalidades en el ojo, cabello y otras anomalías. Los síntomas clínicos anormales observados durante el experimento se registraron en los datos sin procesar. Se midió el peso corporal y el tamaño del tumor de los ratones tres veces por semana durante el experimento. Los ratones se pesaron antes de cada administración y la administración se llevó a cabo según el peso de estos.
Tasa de inhibición del crecimiento tumoral relativa TGI (%): TGI %=(1-T/C)x100 %. T/C % es la tasa relativa de proliferación del tumor, es decir, el porcentaje de volumen del tumor o peso del tumor del grupo de tratamiento y el grupo de control en un determinado momento. T y C son el relative tumor volume (volumen relativo del tumor - RTV) o el tumor weight (peso del tumor - TW) del grupo de tratamiento y el grupo de control en un determinado momento, respectivamente.
Análisis estadístico: Todos los resultados experimentales se expresaron como promedio ± error estándar (x±s), y se evaluó la diferencia significativa del volumen del tumor a los 12 días después de la agrupación entre el grupo de control y cada grupo de tratamiento con ANOVA (análisis de varianza) de una sola vía, y se evaluó la diferencia significativa del volumen del tumor entre el grupo de control y cada grupo de tratamiento o entre cada grupo de tratamiento con el uso de Games-Howell (heterogeneidad de varianza), p < 0,05 se consideró significativa.
Resultados experimentales:
1. Resultados de los efectos anti-tumorales en el modelo de tumor subcutáneo de BA/F3 (BCR-ABLT31SI)
El día 15 después de la agrupación, el volumen de tumor promedio de los ratones en el grupo de control de vehículo fue de 2492 mm3. El fármaco positivo ABL-001 a una dosis de 15 mg/kg tuvo un efecto antitumoral significativo (valor p de 0,007) en comparación con el grupo de control de vehículo, con el volumen de tumor promedio de 1545 mm3 , y la tasa de inhibición del crecimiento tumoral relativa TGI del 36,5 %. El fármaco de prueba del Ejemplo 7 produjo un efecto antitumoral muy significativo a una dosis de 15 mg/kg (valor p < 0,001), con el volumen de tumor promedio de 1145 mm3, y la tasa de inhibición del crecimiento tumoral relativa TGI de 53,1 %. En comparación con el grupo de fármaco positivo ABL-001 15 mg/kg, el fármaco de prueba del grupo del Ejemplo 715 mg/kg fue significativamente más potente.
El crecimiento tumoral de cada grupo de tratamiento y grupo de control se muestra en la Tabla 3, Tabla 4 y Figura 1.
Tabla 3. Cambios en el volumen del tumor de ratones en cada grupo contra el tiempo de tratamiento en el modelo de BA/F3(BCR-ABLT315I)
Tabla 4. Valores TGI de cada grupo en el modelo de BA/F3(BCR-ABLT31SI) el día 15 después del agrupamiento
2. Resultados del estudio de seguridad en el modelo de tumor subcutáneo de BA/F3(BCR-ABLT315I)
Durante el experimento, algunos ratones en el grupo de ABL-001 15 mg/kg tuvieron una disminución en el peso corporal, y ningún ratón en el grupo del Ejemplo 7 15 mg/kg tuvo una disminución en el peso corporal; el día 15 después del agrupamiento, el peso corporal promedio de los ratones en el grupo ABL-001 15 mg/kg disminuyó en 0,5 % y el día 22 después del agrupamiento, el peso corporal promedio de los ratones del grupo del Ejemplo 7 15 mg/kg aumentó en 1,3 %. Específicamente, los cambios en el peso corporal después de la administración en cada grupo de tratamiento y el grupo de control se muestran en la Figura 2. A partir de los cambios en el peso corporal de los ratones durante el experimento, se puede concluir que la seguridad del Ejemplo 7 es mayor que la de ABL-001.
Debe entenderse que los ejemplos son meramente ilustrativos de la invención y no pretenden limitar el alcance de la invención, y los métodos experimentales en los que las condiciones específicas no se indican, se llevan a cabo generalmente según las condiciones convencionales o según las condiciones sugeridas por el fabricante. Las partes y los porcentajes son partes en peso y porcentajes en peso, salvo que se indique lo contrario.
Claims (15)
- REIVINDICACIONESUn compuesto de fórmula (I), o una sal, un estereoisómero, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable de este:
en donde:Y1 se selecciona de CRa o N;Y se selecciona independientemente entre sí de CRa o N;R1 se selecciona de hidrógeno, halo, nitrilo, nitro, alquilo C 1-6 o haloalquilo C1-6, donde el dicho alquilo C 1-6 o haloalquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con un grupo R1a ;R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6, donde el dicho alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con un grupo R2a;Z es un enlace químico, O, S(O)0-2 o NRb;o - Z - R 2 juntos forman - S F 5 ;
donde X1 es CR, X2 a X4 se seleccionan independientemente entre sí de CR o de N, y al menos uno de X 2 , X 3 y X 4 es N;
Het es ;donde X9 se selecciona de O, S, NRb o C(R)2 ;m es 0, 1 o 2 ;n es 0, 1, - 2, 3, 4, 5 o 6 ;Ra se selecciona independientemente entre sí de hidrógeno, halo, nitrilo, nitro, hidroxi, -NH2, -NHalquilo C1-6, -N(alquilo C 1-6)2, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 o alcoxilo C1-6;Rb se selecciona independientemente entre sí de hidrógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;R1a, R2a y R se seleccionan independientemente entre sí de hidrógeno, halo, hidroxi, -NH2 , -NHalquilo C 1-6, -N(alquilo C1-6)2, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo C3-7, arilo C6-10 o heteroarilo C5-10;o dos grupos R en los mismos o en átomos adyacentes pueden formar juntos cicloalquilo C3-7, heterociclilo C3-7, arilo C6-10 o heteroarilo C5-10.El compuesto según la reivindicación 1, que es de la fórmula (Ia) o una sal, un estereoisómero, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable de este:
donde, Ar y Het son como se definen en la reivindicación 1. - 3. El compuesto según la reivindicación 1 o 2, o una sal, un estereoisómero, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable de este, donde:Ar se selecciona de los siguientes grupos que están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres R:
alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y alcoxilo C1-6. - 4. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal, un estereoisómero, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable de este, donde:Het es
donde, X9 es C(R)2, y m, n y R son como se definen en la reivindicación 1;o Het se selecciona de los siguientes grupos que están opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o más grupos R:
donde R son como se de u finen en la reivindicación 1;o Het se selecciona de los siguientes grupos:
- 5. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que es de la fórmula (Ib) o una sal, un estereoisómero, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable de este:
en donde:Ar se selecciona de los siguientes grupos que están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres R:
oR se selecciona de hidrógeno, halo, hidroxi, -NH2, -NHalquilo C1-6 o -N(alquilo C1-6)2. - 6. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que es de la fórmula (Ib) o una sal, un estereoisómero, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable de este:
en donde:Ar se selecciona de los siguientes grupos que están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres R:
R se selecciona de hidrógeno, halo, hidroxi, -NH2, -NHalquilo C1-6 o -N(alquilo Ci-6)2. - 7. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que es de la fórmula (Ib) o una sal, un estereoisómero, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable de este:
en donde:Ar se selecciona de los siguientes grupos:
R se selecciona de hidrógeno, halo o hidroxi. - 8. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal, un estereoisómero, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable de este, donde el compuesto se selecciona de:
- 9. El compuesto según la reivindicación 1, que es
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. - 10. El compuesto según la reivindicación 1, que eso una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
- 11. El compuesto según la reivindicación 1, que es
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. - 12. Una composición farmacéutica que comprende:el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una sal, un estereoisómero, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable de este, yexcipientes farmacéuticamente aceptables.
- 13. Un kit, que comprendeun primer recipiente, que comprende el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o una sal, un estereoisómero, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable de este; y opcionalmente, un segundo recipiente, que comprende otros agentes terapéuticos; y opcionalmente, un tercer recipiente, que comprende excipientes farmacéuticamente aceptables para diluir o suspender el compuesto y/u otros agentes terapéuticos.
- 14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o una sal, un estereoisómero, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable de este, o una composición farmacéutica según la reivindicación 12, para usar en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades mediadas por Bcr-Abl.
- 15. El compuesto o la composición farmacéutica para usar según la reivindicación 14, donde las dichas enfermedades mediadas por Bcr-Abl es una enfermedad proliferativa seleccionada de: tumor sólido, sarcoma, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, tumor del estroma gastrointestinal, cáncer de tiroides, cáncer gástrico, cáncer rectal, mieloma múltiple, neoplasia y otra enfermedad proliferativa o enfermedades proliferativas; o las enfermedades mediadas por Bcr-Abl es cáncer invasivo metastásico, infección por virus o enfermedades del SNC.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710051737 | 2017-01-20 | ||
| PCT/CN2018/073339 WO2018133827A1 (zh) | 2017-01-20 | 2018-01-19 | 用于抑制蛋白激酶活性的(杂)芳基酰胺类化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2864405T3 true ES2864405T3 (es) | 2021-10-13 |
Family
ID=62907773
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES18741306T Active ES2864405T3 (es) | 2017-01-20 | 2018-01-19 | Compuesto de (hetero)arilamida para inhibir la actividad de proteína quinasa |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11091462B2 (es) |
| EP (2) | EP3838897A3 (es) |
| JP (1) | JP6840411B2 (es) |
| CN (2) | CN110343092B (es) |
| ES (1) | ES2864405T3 (es) |
| WO (1) | WO2018133827A1 (es) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019154252A1 (zh) * | 2018-02-07 | 2019-08-15 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 取代的烟酰胺类化合物及药物组合物及其用途 |
| WO2021213380A1 (zh) | 2020-04-20 | 2021-10-28 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 吡嗪取代的烟酰胺的固体形式及其制备和用途 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5376645A (en) | 1990-01-23 | 1994-12-27 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
| WO2004002963A1 (ja) | 2002-06-28 | 2004-01-08 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | アミド誘導体及び医薬 |
| CN103739595A (zh) * | 2006-10-02 | 2014-04-23 | Irm责任有限公司 | 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物 |
| ES2646777T3 (es) | 2012-05-15 | 2017-12-15 | Novartis Ag | Derivados de pirimidina, piridina y pirazina amida sustituidos con tiazol o imidazol y compuestos relacionados como inhibidores de ABL1, ABL2 y BCR-ABL1 para el tratamiento del cáncer, infecciones víricas específicas y trastornos específicos del CNS |
| CN104379574B (zh) * | 2012-05-15 | 2017-03-01 | 诺华股份有限公司 | 用于抑制abl1、abl2和bcr‑abl1的活性的苯甲酰胺衍生物 |
| EP2861576B1 (en) * | 2012-05-15 | 2018-01-10 | Novartis AG | Benzamide derivatives for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1 |
| WO2015106292A1 (en) | 2014-01-13 | 2015-07-16 | Coferon, Inc. | Bcr-abl tyrosine-kinase ligands capable of dimerizing in an aqueous solution, and methods of using same |
| CN110724139B (zh) | 2017-01-20 | 2021-05-18 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 用于抑制蛋白激酶活性的(杂)芳基酰胺类化合物 |
-
2018
- 2018-01-19 JP JP2019560440A patent/JP6840411B2/ja active Active
- 2018-01-19 EP EP21154856.5A patent/EP3838897A3/en not_active Withdrawn
- 2018-01-19 CN CN201910670029.3A patent/CN110343092B/zh active Active
- 2018-01-19 WO PCT/CN2018/073339 patent/WO2018133827A1/zh unknown
- 2018-01-19 US US16/479,299 patent/US11091462B2/en active Active
- 2018-01-19 CN CN201880000986.9A patent/CN108602800B/zh active Active
- 2018-01-19 EP EP18741306.7A patent/EP3553056B1/en active Active
- 2018-01-19 ES ES18741306T patent/ES2864405T3/es active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3838897A3 (en) | 2021-07-07 |
| US20190382374A1 (en) | 2019-12-19 |
| WO2018133827A1 (zh) | 2018-07-26 |
| JP2020506965A (ja) | 2020-03-05 |
| US20200377473A9 (en) | 2020-12-03 |
| EP3838897A2 (en) | 2021-06-23 |
| CN108602800B (zh) | 2019-08-27 |
| CN110343092A (zh) | 2019-10-18 |
| EP3553056A1 (en) | 2019-10-16 |
| JP6840411B2 (ja) | 2021-03-10 |
| CN110343092B (zh) | 2021-03-02 |
| US11091462B2 (en) | 2021-08-17 |
| EP3553056A4 (en) | 2020-04-08 |
| EP3553056B1 (en) | 2021-02-17 |
| CN108602800A (zh) | 2018-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN115151532B (zh) | 喹喔啉二酮衍生物作为kras g12c突变蛋白的不可逆抑制剂 | |
| US11319317B2 (en) | (Hetero)arylamide compound for inhibiting protein kinase activity | |
| US10793543B2 (en) | Selective C-KIT kinase inhibitor | |
| EP2782570B1 (en) | Heterocyclic inhibitors of glutaminase | |
| ES2622138T3 (es) | Nuevos derivados de pirimidina condensados para la inhibición de la actividad tirosina quinasa | |
| BR112021002327A2 (pt) | derivados de 6-(4-amino-3-metil-2-oxa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-3-(2,3-diclorofenil)-2-metilpirimidin-4(3h)-ona e compostos relacionados como inibidores de ptpn11(shp2) para o tratamento do câncer | |
| ES2873029T3 (es) | Compuestos de piridinona-piridinilo sustituidos | |
| BR112021008516A2 (pt) | Inibidores de quinase 7 dependente de ciclina (cdk 7) | |
| WO2021057877A1 (zh) | 取代的芳香稠合环衍生物及其组合物及用途 | |
| EA026559B1 (ru) | Соединения и композиции для ингибирования активности abl1, abl2 и bcr-abl1 | |
| CN109640970B (zh) | 选择性p38α特异性MAPK抑制剂 | |
| ES2864405T3 (es) | Compuesto de (hetero)arilamida para inhibir la actividad de proteína quinasa | |
| ES2882018T3 (es) | Nuevo derivado de 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona | |
| ES2734364T3 (es) | Agente preventivo y/o terapéutico para enfermedades inmunitarias | |
| BR112018001317B1 (pt) | Composto e composição farmacêutica |