CN115151532B - 喹喔啉二酮衍生物作为kras g12c突变蛋白的不可逆抑制剂 - Google Patents

喹喔啉二酮衍生物作为kras g12c突变蛋白的不可逆抑制剂 Download PDF

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Abstract

一种式(I)所示的喹喔啉‑2,3(1H,4H)‑二酮衍生物、其制备方法以及包含所述衍生物的药物组合物。该类化合物可作为KRAS G12C突变蛋白的不可逆抑制剂，用于治疗癌症等疾病。

Description

喹喔啉二酮衍生物作为KRAS G12C突变蛋白的不可逆抑制剂
技术领域
本发明涉及医药领域，具体地，本发明提供了能够不可逆抑制KRAS G12C突变蛋白的化合物及其制备方法和应用。
背景技术
RAS是突变频率最高的原癌基因之一。RAS突变发生在大约30％的人类癌症中，其中KRAS是最常发生突变的RAS亚型，占RAS突变的80％左右。
KARS基因编码的蛋白是一种小GTP酶(GTPase)，属于RAS蛋白超家族。在细胞内，KRAS蛋白在失活和激活状态之间转变，当KRAS与GDP(鸟苷二磷酸)结合时，处于失活状态，当与GTP(鸟苷三磷酸)结合时，处于激活状态，并且可以激活下游信号通路。KRAS在失活与激活状态之间的转换受到两类因子的调节。一类是鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)，这类蛋白催化KRAS与GTP的结合，从而促进KRAS的激活，其中包括SOS蛋白。另一类是GTP酶激活蛋白(GAP)，这类蛋白能够促进与KRAS结合的GTP水解成为GDP，从而抑制KRAS的活性。
大部分细胞中的KRAS处于失活状态，当它被激活后，可以激活多条下游信号通路，其中包括MAPK信号通路(RAS-RAF-MEK-ERK)，PI3K信号通路(PI3K-AKT-mTOR)，和Ral-GEFs信号通路等，这些信号通路在细胞生长、分化、凋亡和转移等方面具有重要作用。
KRAS突变在胰腺癌、非小细胞肺癌和结直肠癌中最为常见,特别是在胰腺癌中高达90％。KRAS突变主要发生在12、13位甘氨酸和61位谷氨酰胺3个位点，突变后的KRAS会影响其与GAP蛋白的结合能力，从而抑制GAP诱导的GTP水解，进而使KRAS维持在激活状态，最终导致其下游的多条信号通路被激活，诱发恶性肿瘤的发生与发展。KRAS G12C突变是12位甘氨酸被半胱氨酸替代的单点突变，流行病学研究显示，KRAS G12C突变发生于约13％的肺腺癌患者、3％的结直肠癌患者、以及1-3％的其他实体瘤患者中。
为了解决癌症患者的临床需求，本领域迫切需要安全有效的KRAS G12C突变蛋白的抑制剂，尤其是不可逆抑制剂。
发明内容
在一个方面，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：
Figure BDA0003806929730000021
其中，
环A为C6-10芳基或5-14元杂芳基，优选为萘基或9-10元杂芳基，优选萘基、苯并5元杂芳基或苯并6元杂芳基；
R6独立地为H、D、C0-6亚烷基-卤素、C0-6亚烷基-CN、C0-6亚烷基-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6亚烷基-O-R1a、C0-6亚烷基-S-R1a、C0-6亚烷基-N(R1a)2、C0-6亚烷基-C(O)R1a、C0-6亚烷基-C(O)OR1a、C0-6亚烷基-C(O)N(R1a)2或C0-6亚烷基-S(O)mR1a；优选地，其中至少一个R6为-O-R1a；
m＝1或2；
n＝0、1、2、3、4、5、6或7；
L1为-H1-H2-H3-H4-；
其中H1选自-O-、-S-、-N(RH’)-、-C(RH)(RH)-、-C(RH)(RH)-C(RH)(RH)-或-C(RH)(RH)-C(RH)(RH)-C(RH)(RH)-，H2、H3和H4独立地选自-O-、-S-、-N(RH’)-或-C(RH)(RH)-；
并且，H1和H3上的RH/RH’取代基、H1和H4上的RH/RH’取代基、和H2和H4上的RH/RH’取代基中的一对或两对RH/RH’取代基可以结合形成C1-3亚烷基；
RH为H、D、C0-6亚烷基-卤素、C0-6亚烷基-CN、C0-6亚烷基-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6亚烷基-O-R1a、C0-6亚烷基-S-R1a或C0-6亚烷基-N(R1a)2；
RH’为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
R1为C1-6卤代烷基或
Figure BDA0003806929730000031
其中Ra、Rb和Rc独立地选自H、D、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O-R1a、-S-R1a或-N(R1a)2；其任选被R’取代；并且Ra和Rb可以形成化学键从而使得双键变为叁键；
其中R’为H、D、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O-R1a、-S-R1a或-N(R1a)2；
L2为化学键、-O-(C(RL2)(RL2))p-、-S-(C(RL2)(RL2))p-、-N(RL2’)-(C(RL2)(RL2))p-或-(C(RL2)(RL2))p-；
其中p＝0、1、2、3或4；
RL2为H、D、卤素、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-R1a、-S-R1a或-N(R1a)2；
RL2’为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
并且，相邻原子上的RL2/RL2’可以结合形成C3-10环烷基或3-10元杂环基；
R2为H、D、卤素、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-N(R1a)2、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-14元杂芳基；其任选被r个R取代；
L3为化学键或-(C(RL3)(RL3))p-；
其中RL3为H、D、卤素、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-R1a、-S-R1a或-N(R1a)2；
并且，相邻原子上的RL3可以结合形成C3-10环烷基或3-10元杂环基；
R3为H、D、卤素、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-N(R1a)2、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-14元杂芳基；其任选被r个R取代；
其中R为H、D、C0-6亚烷基-卤素、C0-6亚烷基-CN、C0-6亚烷基-SF5、C0-6亚烷基-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6亚烷基-O-R1a、C0-6亚烷基-S-R1a、C0-6亚烷基-N(R1a)2、C0-6亚烷基-C(O)R1a、C0-6亚烷基-C(O)OR1a、C0-6亚烷基-C(O)N(R1a)2、C0-6亚烷基-S(O)mR1a、C0-6亚烷基-C3-10环烷基、C0-6亚烷基-3-10元杂环基、C0-6亚烷基-C6-10芳基或C0-6亚烷基-5-14元杂芳基；
r＝0、1、2、3、4、5、6或7；
R4为H、D、卤素、-CN、-SF5、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-R1a、-S-R1a、-N(R1a)2、C3-10环烷基、C3-10卤代环烷基、3-10元杂环基、3-10元卤代杂环基、C6-10芳基或5-14元杂芳基；
Z1为CR5或N；
Z2为CR5或N；
R5独立地为H、D、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-R1a、-S-R1a或-N(R1a)2；
R7为H，或者R7与-L3-R3形成双键，或R7与-L2-R2形成＝Z；
Z为O或S；
R1a为H、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-S(O)mC1-6烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C3-10卤代环烷基、3-10元杂环基、3-10元卤代杂环基、C6-10芳基或5-14元杂芳基；
上述各基团中含有的OH、NH、NH2、CH、CH2、CH3基团在每次出现时各自任选地被1、2、3或更多个Rs及其同位素变体取代，其中所述Rs在每次出现时独立地选自：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10卤代环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基、-ORa’、-OC(O)Ra’、-C(O)Ra’、-C(O)ORa’、-C(O)NRa’Rb’、-S(O)qRa’、-S(O)qORa’、-S(O)qNRa’Rb’、-NRa’Rb’、-NRa’C(O)Rb’、-NRa’-C(O)ORb’、-NRa’-S(O)q-Rb’、-NRa’C(O)NRa’Rb’、-C1-6亚烷基-Ra’、-C1-6亚烷基-ORa’、-C1-6亚烷基-OC(O)Ra’、-C1-6亚烷基-C(O)ORa’、-C1-6亚烷基-S(O)qRa’、-C1-6亚烷基-S(O)qORa’、-C1-6亚烷基-OC(O)NRa’Rb’、-C1-6亚烷基-C(O)NRa’Rb’、-C1-6亚烷基-NRa’-C(O)NRa’Rb’、-C1-6亚烷基-OS(O)qRa’、-C1-6亚烷基-S(O)qNRa’Rb’、-C1-6亚烷基-NRa’-S(O)qNRa’Rb’、-C1-6亚烷基-NRa’Rb’和-O-C1-6亚烷基-NRa’Rb’，并且其中关于取代基Rs所述的羟基、氨基、烷基、亚烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基进一步任选地被1、2、3或更多个独立地选自下列的取代基及其同位素变体取代：卤素、OH、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C3-6环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基和C6-12芳烷基；
q每次出现时各自独立地为1或2；
Ra’和Rb’在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基-O-、C1-6烷基-S-、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基和C6-12芳烷基。
在另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有本发明化合物，和任选地药学上可接受的赋形剂。
在另一个方面，本发明提供了含有本发明化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其还含有其它治疗剂。
在另一个方面，本发明提供了本发明化合物在制备用于治疗和/或预防KRAS或其G12C突变蛋白介导的疾病的药物中的用途。
在另一个方面，本发明提供了在受试者中治疗和/或预防KRAS或其G12C突变蛋白介导的疾病的方法，包括向所述受试者给药本发明化合物或本发明组合物。
在另一个方面，本发明提供了本发明化合物或本发明组合物，其用于治疗和/或预防KRAS或其G12C突变蛋白介导的疾病。
在具体实施方案中，本发明治疗的疾病包括选自以下的癌症：急性髓细胞样白血病、急性髓细胞样白血病、青少年癌症、儿童肾上腺皮质癌、AIDS相关的癌症(例如淋巴瘤和卡波西氏肉瘤)、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎样、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑干神经胶质瘤、脑瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌瘤、非典型畸胎样、胚胎肿瘤、生殖细胞肿瘤、原发性淋巴瘤、宫颈癌、儿童癌症、脊索瘤、心脏肿瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性骨髓增殖性病症、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、肝外导管原位癌(DCIS)、胚胎肿瘤、CNS癌症、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、嗅神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、眼癌、骨骼的纤维组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌、肝癌、霍奇金氏淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞瘤、胰腺神经内分泌瘤、肾癌、喉癌、唇和口腔癌、肝癌、小叶原位癌(LCIS)、肺癌、淋巴瘤、转移性鳞状颈癌伴隐匿原发灶、中线道癌、口腔癌、多发性内分泌瘤综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞瘤、蕈样真菌病、骨髓发育不良综合征、骨髓发育不良/骨髓增殖性瘤、多发性骨髓瘤、梅克尔细胞癌、恶性间皮瘤、骨骼的恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、口腔癌、唇和口腔癌、口咽癌、卵巢癌、胰腺癌、乳头瘤、副神经节瘤、鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、移行性细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、皮肤癌、胃癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管的移行性细胞癌、滋养细胞肿瘤、儿童罕见的癌症、尿道癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌或病毒诱导的癌症。
由随后的具体实施方案、实施例和权利要求，本发明的其它目的和优点将对于本领域技术人员显而易见。
定义
化学定义
下面更详细地描述具体官能团和化学术语的定义。
当列出数值范围时，既定包括每个值和在所述范围内的子范围。例如“C1-6烷基”包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5和C5-6烷基。
“C1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基团。在一些实施方案中，C1-4烷基是优选的。C1-6烷基的例子包括：甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3-戊基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁基(C5)、叔戊基(C5)和正己基(C6)。术语“C1-6烷基”还包括杂烷基，其中一或多个(例如，1、2、3或4个)碳原子被杂原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)替代。烷基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。常规烷基缩写包括：Me(-CH3)、Et(-CH2CH3)、iPr(-CH(CH3)2)、nPr(-CH2CH2CH3)、n-Bu(-CH2CH2CH2CH3)或i-Bu(-CH2CH(CH3)2)。
“C2-6烯基”是指具有2至6个碳原子和至少一个碳碳双键的直链或支链烃基团。在一些实施方案中，C2-4烯基是优选的。C2-6烯基的例子包括：乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)、戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)，等等。术语“C2-6烯基”还包括杂烯基，其中一或多个(例如，1、2、3或4个)碳原子被杂原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)替代。烯基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
“C2-6炔基”是指具有2至6个碳原子、至少一个碳-碳叁键以及任选地一个或多个碳-碳双键的直链或支链烃基团。在一些实施方案中，C2-4炔基是优选的。C2-6炔基的例子包括但不限于：乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)、2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)、2-丁炔基(C4)，戊炔基(C5)、己炔基(C6)，等等。术语“C2-6炔基”还包括杂炔基，其中一或多个(例如，1、2、3或4个)碳原子被杂原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)替代。炔基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
“C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基”指的是上述定义的“C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基”的二价基团。
“C1-6亚烷基”是指除去C1-6烷基的另一个氢而形成的二价基团，并且可以是取代或未取代的。在一些实施方案中，C1-4亚烷基、C2-4亚烷基和C1-3亚烷基是优选的。未取代的所述亚烷基包括但不限于：亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、亚戊基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)、亚己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)，等等。示例性的取代的所述亚烷基，例如，被一个或多个烷基(甲基)取代的所述亚烷基，包括但不限于：取代的亚甲基(-CH(CH3)-、-C(CH3)2-)、取代的亚乙基(-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-)、取代的亚丙基(-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2CH2C(CH3)2-)，等等。
“C0-6亚烷基”是指化学键以及上述“C1-6亚烷基”。
“C2-6亚烯基”是指除去C2-6烯基的另一个氢而形成的二价基团，并且可以是取代或未取代的。在一些实施方案中，C2-4亚烯基是特别优选的。示例性的未取代的所述亚烯基包括但不限于：亚乙烯基(-CH＝CH-)和亚丙烯基(例如，-CH＝CHCH2-、-CH2-CH＝CH-)。示例性的取代的所述亚烯基，例如，被一个或多个烷基(甲基)取代的亚烯基，包括但不限于：取代的亚乙基(-C(CH3)＝CH-、-CH＝C(CH3)-)、取代的亚丙烯基(-C(CH3)＝CHCH2-、-CH＝C(CH3)CH2-、-CH＝CHCH(CH3)-、-CH＝CHC(CH3)2-、-CH(CH3)-CH＝CH-、-C(CH3)2-CH＝CH-、-CH2-C(CH3)＝CH-、-CH2-CH＝C(CH3)-)，等等。
“C2-6亚炔基”是指除去C2-6炔基的另一个氢而形成的二价基团，并且可以是取代或未取代的。在一些实施方案中，C2-4亚炔基是特别优选的。示例性的所述亚炔基包括但不限于：亚乙炔基(-C≡C-)、取代或未取代的亚丙炔基(-C≡CCH2-)，等等。
“C1-6杂烷基”是指本文所定义的C1-6烷基，并且在母体链内，它进一步含有一或多个(例如，1、2、3或4个)杂原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)，其中，一个或多个杂原子在所述母体碳链内的相邻碳原子之间，和/或，一个或多个杂原子在碳原子和母体分子之间，即，在连接点之间。C1-6杂烷基与母体分子的连接点可为碳原子，也可为杂原子。
“C2-6亚杂烷基”是指除去C1-6杂烷基的另一个氢而形成的二价基团，并且可以是取代或未取代的。C1-6亚杂烷基与母体分子其他部分的连接点可为两个碳原子，也可为两个杂原子，还可为一个碳原子和一个杂原子。
“卤代”或“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
因此，“C1-6卤代烷基”是指上述“C1-6烷基”，其被一个或多个卤素基团取代。在一些实施方案中，C1-4卤代烷基是特别优选的，更优选C1-2卤代烷基。示例性的所述卤代烷基包括但不限于：-CF3、-CH2F、-CHF2、-CHFCH2F、-CH2CHF2、-CF2CF3、-CCl3、-CH2Cl、-CHCl2、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基，等等。卤代烷基基团可以在任何可用的连接点上被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基。
“C3-10环烷基”是指具有3至10个环碳原子和零个杂原子的非芳香环烃基团。在一些实施方案中，C4-7环烷基和C3-6环烷基是特别优选的，更优选C5-6环烷基。环烷基还包括其中上述环烷基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在环烷基环上，且在这样的情况中，碳的数目继续表示环烷基体系中的碳的数目。示例性的所述环烷基包括但不限于：环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环已二烯基(C6)、环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)，等等。环烷基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
“C3-10卤代环烷基”是指上述“C3-10环烷基”，其被一个或多个卤素基团取代。
“3-12元杂环基”是指具有环碳原子和1至5个环杂原子的3至12元非芳香环系的基团，其中，每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅。在包含一个或多个氮原子的杂环基中，只要化合价允许，连接点可为碳或氮原子。在一些实施方案中，优选4-12元杂环基，其为具有环碳原子和1至5个环杂原子的4至12元非芳香环系；在一些实施方案中，优选3-10元杂环基，其为具有环碳原子和1至5个环杂原子的3至10元非芳香环系；在一些实施方案中，优选3-8元杂环基，其为具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至8元非芳香环系；优选3-6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的3至6元非芳香环系；优选4-7元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的4至7元非芳香环系；更优选5-6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的5至6元非芳香环系。杂环基还包括其中上述杂环基环与一个或多个环烷基稠合的环体系，其中连接点在环烷基环上，或其中上述杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在杂环基环上；且在这样的情况下，环成员的数目继续表示在杂环基环体系中环成员的数目。示例性的包含一个杂原子的3元杂环基包括但不限于：氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基(thiorenyl)。示例性的含有一个杂原子的4元杂环基包括但不限于：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。示例性的含有一个杂原子的5元杂环基包括但不限于：四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的包含两个杂原子的5元杂环基包括但不限于：二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫杂环戊烷基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮。示例性的包含三个杂原子的5元杂环基包括但不限于：三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的包含一个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己烷基(thianyl)。示例性的包含两个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己烷基、二噁烷基。示例性的包含三个杂原子的6元杂环基包括但不限于：六氢三嗪基(triazinanyl)。示例性的含有一个杂原子的7元杂环基包括但不限于：氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。示例性的与C6芳基环稠合的5元杂环基(在本文中也称作5,6-双环杂环基)包括但不限于：二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基，等等。示例性的与C6芳基环稠合的6元杂环基(本文还指的是6,6-双环杂环基)包括但不限于：四氢喹啉基、四氢异喹啉基，等等。杂环基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
“3-12元卤代杂环基”是指上述“3-12元杂环基”，其被一个或多个卤素基团取代。类似地，“3-10元卤代杂环基”是指上述“3-10元杂环基”，其被一个或多个卤素基团取代。
“4-12元亚杂环基”和“5-6元亚杂环基”分别表示上述“4-12元杂环基”和“5-6元杂环基”，其中另一个氢被除去而形成的二价基团，并且可以是取代或未取代的。
“C6-10芳基”是指具有6-10个环碳原子和零个杂原子的单环或多环的(例如，双环)4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6或10个π电子)的基团。在一些实施方案中，芳基具有六个环碳原子(“C6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有十个环碳原子(“C10芳基”；例如，萘基，例如，1-萘基和2-萘基)。芳基还包括其中上述芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环系统，而且连接点在所述芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述芳基环系统中的碳原子数目。芳基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
“C6-12芳烷基”表示基团-R-R’，其中R为烷基部分，R’为芳基部分，并且烷基和芳基总共具有6-12个碳原子。
“5-14元杂芳基”是指具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-14元单环或双环的4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6、10或14个π电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，只要化合价允许，连接点可以是碳或氮原子。杂芳基双环系统在一个或两个环中可以包括一个或多个杂原子。杂芳基还包括其中上述杂芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环系统，而且连接点在所述杂芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述杂芳基环系统中的碳原子数目。在一些实施方案中，5-10元杂芳基是优选的，其为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元单环或双环的4n+2芳族环体系。在另一些实施方案中，5-6元杂芳基是特别优选的，其为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元单环或双环的4n+2芳族环体系。示例性的含有一个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的含有两个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。示例性的含有三个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：三唑基、噁二唑基(例如，1,2,4-噁二唑基)和噻二唑基。示例性的含有四个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：四唑基。示例性的含有一个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：吡啶基。示例性的含有两个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的含有三个或四个杂原子的6元杂芳基分别包括但不限于：三嗪基和四嗪基。示例性的含有一个杂原子的7元杂芳基包括但不限于：氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基和硫杂环庚三烯基。示例性的5,6-双环杂芳基包括但不限于：吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、茚嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-双环杂芳基包括但不限于：萘啶基、喋啶基、喹啉基、异喹啉基、噌琳基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。杂芳基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
“氧代”表示＝O。
本文定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基等为任选取代的基团。
示例性的碳原子上的取代基包括但不局限于：卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3 +X-、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(＝O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-OC(＝NRbb)Raa、-OC(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-OC(＝NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、-C(＝O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(＝O)Raa、-OS(＝O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3、-C(＝S)N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝S)SRaa、-SC(＝S)SRaa、-SC(＝O)SRaa、-OC(＝O)SRaa、-SC(＝O)ORaa、-SC(＝O)Raa、-P(＝O)2Raa、-OP(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)2N(Rbb)2、-OP(＝O)2N(Rbb)2、-P(＝O)(NRbb)2、-OP(＝O)(NRbb)2、-NRbbP(＝O)(ORcc)2、-NRbbP(＝O)(NRbb)2、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
或者在碳原子上的两个偕氢被基团＝O、＝S、＝NN(Rbb)2、＝NNRbbC(＝O)Raa、＝NNRbbC(＝O)ORaa、＝NNRbbS(＝O)2Raa、＝NRbb或＝NORcc取代；
Raa的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个Raa基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rbb的每个独立地选自：氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)2N(Rcc)2、-P(＝O)(NRcc)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个Rbb基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rcc的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个Rcc基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rdd的每个独立地选自：卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2,、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(＝O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(＝O)Ree、-OCO2Ree、-C(＝O)N(Rff)2、-OC(＝O)N(Rff)2、-NRffC(＝O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(＝O)N(Rff)2、-C(＝NRff)ORee、-OC(＝NRff)Ree、-OC(＝NRff)ORee、-C(＝NRff)N(Rff)2、-OC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(＝O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(＝S)N(Rff)2、-C(＝O)SRee、-C(＝S)SRee、-SC(＝S)SRee、-P(＝O)2Ree、-P(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(ORee)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代，或者两个偕Rdd取代基可结合以形成＝O或＝S；
Ree的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rff的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个Rff基团结合形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rgg的每个独立地是：卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)3 +X-、-NH(C1-6烷基)2 +X-、-NH2(C1-6烷基)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)NH2、-C(＝NH)O(C1-6烷基)、-OC(＝NH)(C1-6烷基)、-OC(＝NH)OC1-6烷基、-C(＝NH)N(C1-6烷基)2、-C(＝NH)NH(C1-6烷基)、-C(＝NH)NH2、-OC(＝NH)N(C1-6烷基)2、-OC(NH)NH(C1-6烷基)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝NH)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2、-SO2C1-6烷基、-SO2OC1-6烷基、-OSO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-Si(C1-6烷基)3、-OSi(C1-6烷基)3、-C(＝S)N(C1-6烷基)2、C(＝S)NH(C1-6烷基)、C(＝S)NH2、-C(＝O)S(C1-6烷基)、-C(＝S)SC1-6烷基、-SC(＝S)SC1-6烷基、-P(＝O)2(C1-6烷基)、-P(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(OC1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、C3-C7杂环基、C5-C10杂芳基；或者两个偕Rgg取代基可结合形成＝O或＝S；其中，X-为反离子。
示例性的氮原子上取代基包括但不局限于：氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)2N(Rcc)2、-P(＝O)(NRcc)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者连接至氮原子的两个Rcc基团结合形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如上所述。
其它定义
术语“KRAS G12C”是指哺乳动物KRAS蛋白的突变形式，其在12位氨基酸处含有半胱氨酸对甘氨酸的氨基酸取代。人KRAS的氨基酸密码子和残基位置的定位是基于由UniProtKB/Swiss-ProtΡ01116:Variantρ.Glyl2Cys鉴定的氨基酸序列。
术语“KRAS G12C抑制剂”是指本发明化合物，这些化合物能够负性调制或抑制KRAS G12C的全部或部分酶活性。本发明的KRAS G12C抑制剂通过与12位处半胱氨酸残基的巯基侧链形成共价加合物而与KRAS G12C相互作用和不可逆地结合，导致抑制KRAS G12C的酶活性。
术语“癌症”包括但不限于下列癌症：乳腺、卵巢、子宫颈、前列腺、睾丸、食道、胃、皮肤、肺、骨、结肠、胰腺、甲状腺、胆道、颊腔与咽(口)、唇、舌、口腔、咽、小肠、结肠直肠、大肠、直肠、脑与中枢神经系统的癌症、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、腺癌、腺瘤、滤泡癌、未分化的癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌、肾癌、骨髓障碍、淋巴障碍、霍奇金氏病、毛细胞癌和白血病。
本文所用的术语“治疗”涉及逆转、减轻、抑制该术语适用的障碍或病症的进展或者预防之，或者这类障碍或病症的一种或多种症状。本文所用的名词“治疗”涉及动词治疗的动作，后者是如刚才所定义的。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示本发明化合物的那些羧酸盐、氨基酸加成盐，它们在可靠的医学判断范围内适用于与患者组织接触，不会产生不恰当的毒性、刺激作用、变态反应等，与合理的益处/风险比相称，就它们的预期应用而言是有效的，包括(可能的话)本发明化合物的两性离子形式。
药学上可接受的碱加成盐是与金属或胺生成的，例如碱金属与碱土金属氢氧化物或有机胺。用作阳离子的金属的实例有钠、钾、镁、钙等。适合的胺的实例有N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因。
酸性化合物的碱加成盐可以这样制备，按照常规方式使游离酸形式与足量所需的碱接触，生成盐。按照常规方式使盐形式与酸接触，再分离游离酸，可以使游离酸再生。游离酸形式在某些物理性质上多少不同于它们各自的盐形式，例如在极性溶剂中的溶解度，但是出于本发明的目的，盐还是等价于它们各自的游离酸。
盐可以是从无机酸制备的硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物，酸例如盐酸、硝酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸等。代表性盐包括：氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、月桂基磺酸盐和羟乙磺酸盐等。盐也可以是从有机酸制备的，例如脂肪族一元与二元羧酸、苯基取代的烷酸、羟基烷酸、烷二酸、芳香族酸、脂肪族与芳香族磺酸等。代表性盐包括乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盆、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、萘甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。药学上可接受的盐可以包括基于碱金属与碱土金属的阳离子，例如钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。还涵盖氨基酸的盐，例如精氨酸盐、葡糖酸盐、半乳糖醛酸盐等(例如参见Berge S.M.et al.，"PharmaceuticalSalts,”J.Pharm.Sci.，1977；66:1-19，引入此作为参考)。
给药的“受试者”包括但不限于：人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻的成人、中年的成人或年长的成人))和/或非人的动物，例如，哺乳动物，例如，灵长类(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者是非人动物。本文可互换使用术语“人”、“患者”和“受试者”。
“疾病”、“障碍”和“病症”在本文中可互换地使用。
除非另作说明，否则，本文使用的术语“治疗”包括受试者患有具体疾病、障碍或病症时所发生的作用，它降低疾病、障碍或病症的严重程度，或延迟或减缓疾病、障碍或病症的发展(“治疗性治疗”)，还包括在受试者开始患有具体疾病、障碍或病症之前发生的作用(“预防性治疗”)。
通常，化合物的“有效量”是指足以引起目标生物反应的数量。正如本领域普通技术人员所理解的那样，本发明化合物的有效量可以根据下列因素而改变：例如，生物学目标、化合物的药代动力学、所治疗的疾病、给药模式以及受试者的年龄健康情况和症状。有效量包括治疗有效量和预防有效量。
除非另作说明，否则，本文使用的化合物的“治疗有效量”是在治疗疾病、障碍或病症的过程中足以提供治疗益处的量，或使与疾病、障碍或病症有关的一或多种症状延迟或最小化的量。化合物的治疗有效量是指单独使用或与其它疗法联用时，治疗剂的量，它在治疗疾病、障碍或病症的过程中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可以包括改善总体治疗、降低或避免疾病或病症的症状或病因、或增强其它治疗剂的治疗效果的量。
除非另作说明，否则，本文使用的化合物的“预防有效量”是足以预防疾病、障碍或病症的量，或足以预防与疾病、障碍或病症有关的一或多种症状的量，或防止疾病、障碍或病症复发的量。化合物的预防有效量是指单独使用或与其它药剂联用时，治疗剂的量，它在预防疾病、障碍或病症的过程中提供预防益处。术语“预防有效量”可以包括改善总体预防的量，或增强其它预防药剂的预防效果的量。
“组合”以及相关术语是指同时或依次给药本发明化合物和其它治疗剂。例如，本发明化合物可以与其它治疗剂以分开的单位剂型同时或依次给药，或与其它治疗剂一起在单一单位剂型中同时给药。
具体实施方案
本文中，“本发明化合物”指的是以下的式(I)化合物(包括子通式，例如式(I-1)、式(II)等)、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物。
本文中，化合物使用标准的命名法命名。具有非对称中心的化合物，应该明白(除非另有说明)所有的光学异构体及其混合物均包含在内。此外，除非另有规定，本发明所包括的所有异构体化合物与碳碳双键可能以Z和E的形式出现。在不同的互变异构形式存在的化合物，一个所述化合物并不局限于任何特定的互变异构体，而是旨在涵盖所有的互变异构形式。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：
Figure BDA0003806929730000171
其中，
环A为C6-10芳基或5-14元杂芳基，优选为萘基或9-10元杂芳基，优选萘基、苯并5元杂芳基或苯并6元杂芳基；
R6独立地为H、D、C0-6亚烷基-卤素、C0-6亚烷基-CN、C0-6亚烷基-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6亚烷基-O-R1a、C0-6亚烷基-S-R1a、C0-6亚烷基-N(R1a)2、C0-6亚烷基-C(O)R1a、C0-6亚烷基-C(O)OR1a、C0-6亚烷基-C(O)N(R1a)2或C0-6亚烷基-S(O)mR1a；优选地，其中至少一个R6为-O-R1a；
m＝1或2；
n＝0、1、2、3、4、5、6或7；
L1为-H1-H2-H3-H4-；
其中H1选自-O-、-S-、-N(RH’)-、-C(RH)(RH)-、-C(RH)(RH)-C(RH)(RH)-或-C(RH)(RH)-C(RH)(RH)-C(RH)(RH)-，H2、H3和H4独立地选自-O-、-S-、-N(RH’)-或-C(RH)(RH)-；
并且，H1和H3上的RH/RH’取代基、H1和H4上的RH/RH’取代基、和H2和H4上的RH/RH’取代基中的一对或两对RH/RH’取代基可以结合形成C1-3亚烷基；
RH为H、D、C0-6亚烷基-卤素、C0-6亚烷基-CN、C0-6亚烷基-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6亚烷基-O-R1a、C0-6亚烷基-S-R1a或C0-6亚烷基-N(R1a)2；
RH’为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
R1为C1-6卤代烷基或
Figure BDA0003806929730000181
其中Ra、Rb和Rc独立地选自H、D、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O-R1a、-S-R1a或-N(R1a)2；其任选被R’取代；并且Ra和Rb可以形成化学键从而使得双键变为叁键；
其中R’为H、D、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O-R1a、-S-R1a或-N(R1a)2；
L2为化学键、-O-(C(RL2)(RL2))p-、-S-(C(RL2)(RL2))p-、-N(RL2’)-(C(RL2)(RL2))p-或-(C(RL2)(RL2))p-；
其中p＝0、1、2、3或4；
RL2为H、D、卤素、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-R1a、-S-R1a或-N(R1a)2；
RL2’为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
并且，相邻原子上的RL2/RL2’可以结合形成C3-10环烷基或3-10元杂环基；
R2为H、D、卤素、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-N(R1a)2、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-14元杂芳基；其任选被r个R取代；
L3为化学键或-(C(RL3)(RL3))p-；
其中RL3为H、D、卤素、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-R1a、-S-R1a或-N(R1a)2；
并且，相邻原子上的RL3可以结合形成C3-10环烷基或3-10元杂环基；
R3为H、D、卤素、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-N(R1a)2、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-14元杂芳基；其任选被r个R取代；
其中R为H、D、C0-6亚烷基-卤素、C0-6亚烷基-CN、C0-6亚烷基-SF5、C0-6亚烷基-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6亚烷基-O-R1a、C0-6亚烷基-S-R1a、C0-6亚烷基-N(R1a)2、C0-6亚烷基-C(O)R1a、C0-6亚烷基-C(O)OR1a、C0-6亚烷基-C(O)N(R1a)2、C0-6亚烷基-S(O)mR1a、C0-6亚烷基-C3-10环烷基、C0-6亚烷基-3-10元杂环基、C0-6亚烷基-C6-10芳基或C0-6亚烷基-5-14元杂芳基；
r＝0、1、2、3、4、5、6或7；
R4为H、D、卤素、-CN、-SF5、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-R1a、-S-R1a、-N(R1a)2、C3-10环烷基、C3-10卤代环烷基、3-10元杂环基、3-10元卤代杂环基、C6-10芳基或5-14元杂芳基；
Z1为CR5或N；
Z2为CR5或N；
R5独立地为H、D、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-R1a、-S-R1a或-N(R1a)2；
R7为H，或者R7与-L3-R3形成双键，或R7与-L2-R2形成＝Z；
Z为O或S；
R1a为H、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-S(O)mC1-6烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C3-10卤代环烷基、3-10元杂环基、3-10元卤代杂环基、C6-10芳基或5-14元杂芳基；
上述各基团中含有的OH、NH、NH2、CH、CH2、CH3基团在每次出现时各自任选地被1、2、3或更多个Rs及其同位素变体取代，其中所述Rs在每次出现时独立地选自：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10卤代环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基、-ORa’、-OC(O)Ra’、-C(O)Ra’、-C(O)ORa’、-C(O)NRa’Rb’、-S(O)qRa’、-S(O)qORa’、-S(O)qNRa’Rb’、-NRa’Rb’、-NRa’C(O)Rb’、-NRa’-C(O)ORb’、-NRa’-S(O)q-Rb’、-NRa’C(O)NRa’Rb’、-C1-6亚烷基-Ra’、-C1-6亚烷基-ORa’、-C1-6亚烷基-OC(O)Ra’、-C1-6亚烷基-C(O)ORa’、-C1-6亚烷基-S(O)qRa’、-C1-6亚烷基-S(O)qORa’、-C1-6亚烷基-OC(O)NRa’Rb’、-C1-6亚烷基-C(O)NRa’Rb’、-C1-6亚烷基-NRa’-C(O)NRa’Rb’、-C1-6亚烷基-OS(O)qRa’、-C1-6亚烷基-S(O)qNRa’Rb’、-C1-6亚烷基-NRa’-S(O)qNRa’Rb’、-C1-6亚烷基-NRa’Rb’和-O-C1-6亚烷基-NRa’Rb’，并且其中关于取代基Rs所述的羟基、氨基、烷基、亚烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基进一步任选地被1、2、3或更多个独立地选自下列的取代基及其同位素变体取代：卤素、OH、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C3-6环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基和C6-12芳烷基；
q每次出现时各自独立地为1或2；
Ra’和Rb’在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基-O-、C1-6烷基-S-、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基和C6-12芳烷基。
环A
在一个具体实施方案中，环A为C6-10芳基；在另一个具体实施方案中，环A为5-14元杂芳基；在另一个具体实施方案中，环A为萘基；在另一个具体实施方案中，环A为9-10元杂芳基；在另一个具体实施方案中，环A为苯并5元杂芳基，例如苯并吡咯基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基，优选苯并噻唑基和吲唑基；在另一个具体实施方案中，环A为苯并6元杂芳基，例如喹啉基、异喹啉基、苯并吡啶基、苯并哒嗪基、苯并吡嗪基、苯并嘧啶基或苯并三嗪基；在另一个具体实施方案中，环A为苯基或6元杂芳基，例如苯基或吡啶基。
R6
在一个具体实施方案中，R6独立地为H；在另一个具体实施方案中，R6独立地为D；在另一个具体实施方案中，R6独立地为C0-6亚烷基-卤素；在另一个具体实施方案中，R6独立地为C0-6亚烷基-CN；在另一个具体实施方案中，R6独立地为C0-6亚烷基-NO2；在另一个具体实施方案中，R6独立地为C1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R6独立地为C1-6卤代烷基；在另一个具体实施方案中，R6独立地为C2-6烯基；在另一个具体实施方案中，R6独立地为C2-6炔基；在另一个具体实施方案中，R6独立地为C0-6亚烷基-O-R1a，优选-OH；在另一个具体实施方案中，R6独立地为C0-6亚烷基-S-R1a；在另一个具体实施方案中，R6独立地为C0-6亚烷基-N(R1a)2；在另一个具体实施方案中，R6独立地为-NHC(O)R1a；在另一个具体实施方案中，R6独立地为C0-6亚烷基-C(O)R1a；在另一个具体实施方案中，R6独立地为C0-6亚烷基-C(O)OR1a；在另一个具体实施方案中，R6独立地为C0-6亚烷基-C(O)N(R1a)2；在另一个具体实施方案中，R6独立地为C0-6亚烷基-S(O)mR1a；在另一个具体实施方案中，R6为非H基团；在另一个具体实施方案中，其中至少一个R6为-O-R1a。
m
在一个具体实施方案中，m＝1；在另一个具体实施方案中，m＝2。
n
在一个具体实施方案中，n＝0；在另一个具体实施方案中，n＝1；在另一个具体实施方案中，n＝2；在另一个具体实施方案中，n＝3；在另一个具体实施方案中，n＝4；在另一个具体实施方案中，n＝5；在另一个具体实施方案中，n＝6；在另一个具体实施方案中，n＝7。
在一个具体实施方案中，
Figure BDA0003806929730000211
为
Figure BDA0003806929730000212
其中Z3、Z4和Z5独立地为CR6或N；环B为苯基或5-6元杂芳基；在另一个具体实施方案中，
Figure BDA0003806929730000213
为
Figure BDA0003806929730000214
在另一个具体实施方案中，
Figure BDA0003806929730000215
为
Figure BDA0003806929730000216
在另一个具体实施方案中，
Figure BDA0003806929730000217
为
Figure BDA0003806929730000218
在另一个具体实施方案中，
Figure BDA0003806929730000219
为
Figure BDA00038069297300002110
在另一个具体实施方案中，
Figure BDA00038069297300002111
为
Figure BDA00038069297300002112
在另一个具体实施方案中，
Figure BDA00038069297300002113
为
Figure BDA00038069297300002114
在另一个具体实施方案中，
Figure BDA00038069297300002115
为
Figure BDA00038069297300002116
在另一个具体实施方案中，
Figure BDA00038069297300002117
为
Figure BDA00038069297300002118
在另一个具体实施方案中，
Figure BDA00038069297300002119
为
Figure BDA00038069297300002120
在另一个具体实施方案中，
Figure BDA0003806929730000221
为
Figure BDA0003806929730000222
在另一个具体实施方案中，
Figure BDA0003806929730000223
为
Figure BDA0003806929730000224
在另一个具体实施方案中，
Figure BDA0003806929730000225
为
Figure BDA0003806929730000226
在另一个具体实施方案中，
Figure BDA0003806929730000227
为
Figure BDA0003806929730000228
在另一个具体实施方案中，
Figure BDA0003806929730000229
为
Figure BDA00038069297300002210
Figure BDA00038069297300002211
Figure BDA00038069297300002212
在另一个具体实施方案中，
Figure BDA00038069297300002213
为
Figure BDA00038069297300002214
Figure BDA00038069297300002215
在另一个具体实施方案中，
Figure BDA00038069297300002216
为
Figure BDA00038069297300002217
Figure BDA00038069297300002218
Figure BDA00038069297300002219
优选
Figure BDA00038069297300002220
L1
L1为-H1-H2-H3-H4-，其中H1选自-O-、-S-、-N(RH’)-、-C(RH)(RH)-、-C(RH)(RH)-C(RH)(RH)-或-C(RH)(RH)-C(RH)(RH)-C(RH)(RH)-，H2、H3和H4独立地选自-O-、-S-、-N(RH’)-或-C(RH)(RH)-。在一个具体实施方案中，L1为-C-C-C-N-骨架；在另一个具体实施方案中，L1为-N-C-C-N-骨架；在另一个具体实施方案中，L1为-O-C-C-N-骨架；在另一个具体实施方案中，L1为-S-C-C-N-骨架；在另一个具体实施方案中，L1为-N-C-C-O-骨架；在另一个具体实施方案中，L1为-N-C-C-S-骨架；在另一个具体实施方案中，L1为-C-C-C-C-N-骨架；在另一个具体实施方案中，L1为-C-C-C-C-C-N-骨架。
在另一个具体实施方案中，H1为-O-；在另一个具体实施方案中，H1为-S-；在另一个具体实施方案中，H1为-N(RH’)-；在另一个具体实施方案中，H1为-C(RH)(RH)-；在另一个具体实施方案中，H1为-C(RH)(RH)-C(RH)(RH)-；在另一个具体实施方案中，H1为-C(RH)(RH)-C(RH)(RH)-C(RH)(RH)-；
在另一个具体实施方案中，H2为-O-；在另一个具体实施方案中，H2为-S-；在另一个具体实施方案中，H2为-N(RH’)-；在另一个具体实施方案中，H2为-C(RH)(RH)-；
在另一个具体实施方案中，H3为-O-；在另一个具体实施方案中，H3为-S-；在另一个具体实施方案中，H3为-N(RH’)-；在另一个具体实施方案中，H3为-C(RH)(RH)-；
在另一个具体实施方案中，H4为-O-；在另一个具体实施方案中，H4为-S-；在另一个具体实施方案中，H4为-N(RH’)-；在另一个具体实施方案中，H4为-C(RH)(RH)-。
在另一个具体实施方案中，H1和H3上的一对RH/RH’取代基可以结合形成C1-3亚烷基；在另一个具体实施方案中，H1和H4上的一对RH/RH’取代基可以结合形成C1-3亚烷基；在另一个具体实施方案中，H2和H4上的一对RH/RH’取代基可以结合形成C1-3亚烷基。
在另一个具体实施方案中，L1为
Figure BDA0003806929730000231
在另一个具体实施方案中，L1为
Figure BDA0003806929730000232
在另一个具体实施方案中，L1为
Figure BDA0003806929730000233
在另一个具体实施方案中，L1为
Figure BDA0003806929730000234
在另一个具体实施方案中，L1为
Figure BDA0003806929730000235
在另一个具体实施方案中，L1为
Figure BDA0003806929730000236
在另一个具体实施方案中，L1为
Figure BDA0003806929730000237
在另一个具体实施方案中，L1为
Figure BDA0003806929730000241
在另一个具体实施方案中，L1为
Figure BDA0003806929730000242
在另一个具体实施方案中，L1为
Figure BDA0003806929730000243
在另一个具体实施方案中，L1为
Figure BDA0003806929730000244
在另一个具体实施方案中，L1为
Figure BDA0003806929730000245
在另一个具体实施方案中，L1为
Figure BDA0003806929730000246
在另一个具体实施方案中，L1为
Figure BDA0003806929730000247
R1
在一个具体实施方案中，R1为C1-6卤代烷基；在另一个具体实施方案中，R1为卤代甲基，优选氯甲基；在另一个具体实施方案中，R1为
Figure BDA0003806929730000248
其中Ra、Rb和Rc独立地选自H、D、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O-R1a、-S-R1a或-N(R1a)2；其任选被R’取代；并且Ra和Rb可以形成化学键从而使得双键变为叁键。
在一个具体实施方案中，R1为
Figure BDA0003806929730000249
在另一个具体实施方案中，R1为
Figure BDA00038069297300002410
在另一个具体实施方案中，R1为
Figure BDA00038069297300002411
在另一个具体实施方案中，R1为
Figure BDA00038069297300002412
L2
在一个具体实施方案中，L2为化学键；在另一个具体实施方案中，L2为-O-(C(RL2)(RL2))p-；在另一个具体实施方案中，L2为-S-(C(RL2)(RL2))p-；在另一个具体实施方案中，L2为-N(RL2’)-(C(RL2)(RL2))p-；在另一个具体实施方案中，L2为-(C(RL2)(RL2))p-；在另一个具体实施方案中，L2为-OCH2-；在另一个具体实施方案中，L2为-OCH2CH2-。
在一个更具体的实施方案中，p＝0；在另一个更具体的实施方案中，p＝1；在另一个更具体的实施方案中，p＝2；在另一个更具体的实施方案中，p＝3；在另一个更具体的实施方案中，p＝4。
R2
在一个具体实施方案中，R2为H；在另一个具体实施方案中，R2为D；在另一个具体实施方案中，R2为卤素；在另一个具体实施方案中，R2为-CN；在另一个具体实施方案中，R2为-NO2；在另一个具体实施方案中，R2为C1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R2为C1-6卤代烷基；在另一个具体实施方案中，R2为C2-6烯基；在另一个具体实施方案中，R2为C2-6炔基；在另一个具体实施方案中，R2为-N(R1a)2；在另一个具体实施方案中，R2为C3-10环烷基；在另一个具体实施方案中，R2为3-10元杂环基；在另一个具体实施方案中，R2为C6-10芳基；在另一个具体实施方案中，R2为5-14元杂芳基；；在另一个具体实施方案中，R2被r个R取代。
在另一个具体实施方案中，R2为
Figure BDA0003806929730000251
在另一个具体实施方案中，R2为
Figure BDA0003806929730000252
L3
在一个具体实施方案中，L3为化学键；在另一个具体实施方案中，L3为-(C(RL3)(RL3))p-；在另一个具体实施方案中，L3为-CH2-；在另一个具体实施方案中，L3为-CH2CH2-。
R3
在一个具体实施方案中，R3为H；在另一个具体实施方案中，R3为D；在另一个具体实施方案中，R3为卤素；在另一个具体实施方案中，R3为-CN；在另一个具体实施方案中，R3为-NO2；在另一个具体实施方案中，R3为C1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R3为C1-6卤代烷基；在另一个具体实施方案中，R3为C2-6烯基；在另一个具体实施方案中，R3为C2-6炔基；在另一个具体实施方案中，R3为-N(R1a)2；在另一个具体实施方案中，R3为C3-10环烷基；在另一个具体实施方案中，R3为3-10元杂环基；在另一个具体实施方案中，R3为C6-10芳基；在另一个具体实施方案中，R3为5-14元杂芳基；在另一个具体实施方案中，R3被r个R取代。
在另一个具体实施方案中，R3为
Figure BDA0003806929730000261
Figure BDA0003806929730000262
Figure BDA0003806929730000263
优选
Figure BDA0003806929730000264
Figure BDA0003806929730000265
在另一个具体实施方案中，R3为
Figure BDA0003806929730000266
在另一个具体实施方案中，R3为
Figure BDA0003806929730000267
R
在一个具体实施方案中，R为H；在另一个具体实施方案中，R为D；在另一个具体实施方案中，R为C0-6亚烷基-卤素；在另一个具体实施方案中，R为C0-6亚烷基-CN；在另一个具体实施方案中，R为C0-6亚烷基-SF5；在另一个具体实施方案中，R为C0-6亚烷基-NO2；在另一个具体实施方案中，R为C1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R为C1-6卤代烷基；在另一个具体实施方案中，R为C2-6烯基；在另一个具体实施方案中，R为C2-6炔基；在另一个具体实施方案中，R为C0-6亚烷基-O-R1a；在另一个具体实施方案中，R为C0-6亚烷基-S-R1a；在另一个具体实施方案中，R为C0-6亚烷基-N(R1a)2；在另一个具体实施方案中，R为C0-6亚烷基-C(O)R1a；在另一个具体实施方案中，R为C0-6亚烷基-C(O)OR1a；在另一个具体实施方案中，R为C0-6亚烷基-C(O)N(R1a)2；在另一个具体实施方案中，R为C0-6亚烷基-S(O)mR1a；在另一个具体实施方案中，R为C0-6亚烷基-C3-10环烷基；在另一个具体实施方案中，R为C0-6亚烷基-3-10元杂环基；在另一个具体实施方案中，R为C0-6亚烷基-C6-10芳基；在另一个具体实施方案中，R为C0-6亚烷基-5-14元杂芳基。
r
在一个具体实施方案中，r＝0；在另一个具体实施方案中，r＝1；在另一个具体实施方案中，r＝2；在另一个具体实施方案中，r＝3；在另一个具体实施方案中，r＝4；在另一个具体实施方案中，r＝5；在另一个具体实施方案中，r＝6；在另一个具体实施方案中，r＝7。
R4
在一个具体实施方案中，R4为H；在另一个具体实施方案中，R4为D；在另一个具体实施方案中，R4为卤素，优选Cl和F，更优选Cl；在另一个具体实施方案中，R4为-CN；在另一个具体实施方案中，R4为-SF5；在另一个具体实施方案中，R4为C1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R4为C1-6卤代烷基；在另一个具体实施方案中，R4为C2-6烯基；在另一个具体实施方案中，R4为C2-6炔基；在另一个具体实施方案中，R4为-O-R1a；在另一个具体实施方案中，R4为-S-R1a；在另一个具体实施方案中，R4为-N(R1a)2；在另一个具体实施方案中，R4为C3-10环烷基；在另一个具体实施方案中，R4为C3-10卤代环烷基；在另一个具体实施方案中，R4为3-10元杂环基；在另一个具体实施方案中，R4为3-10元卤代杂环基；在另一个具体实施方案中，R4为C6-10芳基；在另一个具体实施方案中，R4为5-14元杂芳基。
Z1和Z2
在一个具体实施方案中，Z1为CR5；在另一个具体实施方案中，Z1为N。
在一个具体实施方案中，Z2为CR5；在另一个具体实施方案中，Z2为N。
R5
在一个具体实施方案中，R5独立地为H；在另一个具体实施方案中，R5独立地为D；在另一个具体实施方案中，R5独立地为卤素；在另一个具体实施方案中，R5独立地为-CN；在另一个具体实施方案中，R5独立地为C1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R5独立地为C1-6卤代烷基；在另一个具体实施方案中，R5独立地为C2-6烯基；在另一个具体实施方案中，R5独立地为C2-6炔基；在另一个具体实施方案中，R5独立地为-O-R1a；在另一个具体实施方案中，R5独立地为-S-R1a；在另一个具体实施方案中，R5独立地为-N(R1a)2。
R7
在一个具体实施方案中，R7为H；在另一个具体实施方案中，R7与-L3-R3形成双键；在另一个具体实施方案中，R7与-L2-R2形成＝Z；在另一个具体实施方案中，R7与-L2-R2形成＝O；在另一个具体实施方案中，R7与-L2-R2形成＝S。
以上任一具体实施方案中的任一技术方案或其任意组合，可以与其它具体实施方案中的任一技术方案或其任意组合进行组合。例如，R1的任一技术方案或其任意组合，可以与L1、L2、L3、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m和n等的任一技术方案或其任意组合进行组合。本发明旨在包括所有这些技术方案的组合，限于篇幅，不再一一列出。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述(I)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，R6独立地为H、D、卤素、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-O-R1a；优选地，R6独立地为-O-R1a、优选-OH；优选地，至少一个R6为非H基团。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述(I)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，
其中，
Figure BDA0003806929730000281
为
Figure BDA0003806929730000282
其中Z3、Z4和Z5独立地为CR6或N；环B为苯基或5-6元杂芳基；
优选地，
Figure BDA0003806929730000283
为
Figure BDA0003806929730000284
优选地为：
Figure BDA0003806929730000285
Figure BDA0003806929730000286
优选
Figure BDA0003806929730000287
Figure BDA0003806929730000291
优选地，
Figure BDA0003806929730000292
为
Figure BDA0003806929730000293
Figure BDA0003806929730000294
Figure BDA0003806929730000295
优选地，
Figure BDA0003806929730000296
为
Figure BDA0003806929730000297
优选地，
Figure BDA0003806929730000298
为
Figure BDA0003806929730000299
Figure BDA00038069297300002910
Figure BDA00038069297300002911
优选
Figure BDA00038069297300002912
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述(I)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，
其中，L1为：
Figure BDA00038069297300002913
Figure BDA00038069297300002914
优选地，L1为
Figure BDA00038069297300002915
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述(I)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，
其中，R1为
Figure BDA0003806929730000301
优选地，R1为
Figure BDA0003806929730000302
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述(I)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，
其中，L2为-OCH2-或-OCH2CH2-；L3为化学键、-CH2-或-CH2CH2-。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述(I)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，
其中，R2或R3为H、-N(R1a)2、苯基或5-6元杂芳基，优选
Figure BDA0003806929730000303
Figure BDA0003806929730000304
优选地，R3为
Figure BDA0003806929730000305
Figure BDA0003806929730000306
Figure BDA0003806929730000307
优选
Figure BDA0003806929730000308
Figure BDA0003806929730000309
优选地，R2或R3被1-3个R取代，其中R选自C0-6亚烷基-卤素、C0-6亚烷基-CN、C0-6亚烷基-SF5、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C0-6亚烷基-O-R1a、C0-6亚烷基-S-R1a、C0-6亚烷基-N(R1a)2、C0-6亚烷基-C(O)R1a、C0-6亚烷基-C(O)OR1a、C0-6亚烷基-C(O)N(R1a)2、C0-6亚烷基-S(O)mR1a、C0-6亚烷基C3-10环烷基、C0-6亚烷基3-10元杂环基、C0-6亚烷基-C6-10芳基或C0-6亚烷基5-14元杂芳基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述(I)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，
其中，R4为H、卤素、-CN、-SF5、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基或C3-10卤代环烷基，优选卤素，更优选Cl。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述(I)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其具有以下结构：
Figure BDA0003806929730000311
其中，
环B为苯基或5-6元杂芳基；
各基团如上文所定义。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其为式(II)化合物：
Figure BDA0003806929730000321
其中，
环B为苯基或5-6元杂芳基；
R6独立地为H、D、卤素、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-R1a、-S-R1a或-N(R1a)2；
n＝0、1、2、3、4或5；
R1为C1-6卤代烷基或
Figure BDA0003806929730000322
其中Ra、Rb和Rc独立地选自H、D、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O-R1a、-S-R1a或-N(R1a)2；其任选被R’取代；并且Ra和Rb可以形成化学键从而使得双键变为叁键；
R’为H、D、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O-R1a、-S-R1a或-N(R1a)2；
L3为化学键或-(C(RL3)(RL3))p-；
其中p＝0、1、2、3或4；
RL3为H、D、卤素、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-R1a、-S-R1a或-N(R1a)2；
并且，相邻原子上的RL3可以结合形成C3-10环烷基或3-10元杂环基；
R3为H、D、卤素、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-N(R1a)2、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-14元杂芳基；其任选被1-7个R取代；
其中R为H、D、卤素、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-R1a、-S-R1a、-N(R1a)2、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-14元杂芳基；
R4为H、D、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-R1a、-S-R1a、-N(R1a)2、C3-10环烷基或3-10元杂环基；
R1a为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其为式(III)或(III-1)化合物：
Figure BDA0003806929730000331
其中，
Ra、Rb和Rc独立地选自H、D、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O-R1a、-S-R1a或-N(R1a)2；其任选被R’取代；并且Ra和Rb可以形成化学键从而使得双键变为叁键；
其中R’为H、D、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O-R1a、-S-R1a或-N(R1a)2；
L3为化学键或-(C(RL3)(RL3))p-；
其中p＝0、1、2、3或4；
RL3为H、D、卤素、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
R3为H、D、卤素、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-N(R1a)2、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；其任选被1-7个R取代；
其中R为H、D、卤素、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
R4为卤素；
R6为卤素、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-R1a、-S-R1a或-N(R1a)2；
R1a为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(III)或(III-1)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中
Ra、Rb和Rc独立地选自H、D、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O-R1a、-S-R1a或-N(R1a)2；并且Ra和Rb可以形成化学键从而使得双键变为叁键；
L3为化学键、-CH2-或-CH2CH2-；
R3为H、D、卤素、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-N(R1a)2、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；其任选被1-5个R取代；
其中R为H、D、卤素、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
R4为卤素；
R6为卤素、-CN、-NO2或-O-R1a，优选-OH；
R1a为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其为式(IV)或(IV-1)化合物：
Figure BDA0003806929730000341
其中，
Ra、Rb和Rc独立地选自H、D、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O-R1a、-S-R1a或-N(R1a)2；其任选被R’取代；并且Ra和Rb可以形成化学键从而使得双键变为叁键；
其中R’为H、D、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O-R1a、-S-R1a或-N(R1a)2；
L3为化学键或-(C(RL3)(RL3))p-；
其中p＝0、1、2、3或4；
RL3为H、D、卤素、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
R3为H、D、卤素、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-N(R1a)2、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；其任选被1-5个R取代；
其中R为H、D、卤素、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
R6为卤素、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-R1a、-S-R1a或-N(R1a)2；
R1a为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(IV)或(IV-1)化合物：化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中
Ra、Rb和Rc独立地选自H、D、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O-R1a、-S-R1a或-N(R1a)2；并且Ra和Rb可以形成化学键从而使得双键变为叁键；
L3为化学键、-CH2-或-CH2CH2-；
R3为H、D、卤素、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-N(R1a)2、C3-10环烷基、3-10元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；其任选被1-3个R取代；其任选被R取代；
其中R为H、D、卤素、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
R6为卤素、-CN、-NO2或-O-R1a，优选-OH；
R1a为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了式(V)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：
Figure BDA0003806929730000361
其中，
Ra、Rb和Rc独立地选自H、D、卤素、-CN、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；其中所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选被D、卤素、-CN、-O-R1a、-S-R1a或-N(R1a)2取代；优选地，Ra、Rb和Rc独立地选自H、D、卤素或-CN；
Q1选自N或CR3b；
Q2选自N或CR3c；
Q3选自N或CR3d；
Q4选自N或CR3e；
R3a、R3b、R3c、R3d和R3e独立地选自H、D、卤素、-CN、-O-R1a、-S-R1a、-N(R1a)2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或4-6元杂环基；
Z为N或CR6a；
R6a、R6b、R6c、R6d和R6e独立地选自H、D、卤素、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-R1a、-S-R1a、-N(R1a)2或-NHC(O)R1a；优选地，其中至少一个为-OH、-NH(R1a)或-NHC(O)R1a；
或者，R6a、R6b、R6c、R6d和R6e中相邻的两个可以结合形成苯基或5-6元杂芳基，其任选被1、2或3个选自-OH、-NH(R1a)或-NHC(O)R1a的基团取代；
R4为卤素；
R5为H或卤素；
R1a为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(V)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中R6b为-OH、-NH(R1a)或-NHC(O)R1a。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(V)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中R6e为-OH、-NH(R1a)或-NHC(O)R1a。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(V)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中R4为Cl。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(V)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中R3a、R3b、R3c、R3d和R3e独立地选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基；优选地，R3a为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，更优选异丙基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(V)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中R3a、R3b、R3c、R3d和R3e独立地选自H、D、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或4-6元杂环基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(V)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中Z为CR6a。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(V)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中R6b或R6b之一为-OH、-NH(R1a)或-NHC(O)R1a；优选R6b或R6b之一为-OH或-NH2。
在更具体的实施方案中，本发明提供了式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：
Figure BDA0003806929730000381
其中，
Ra、Rb和Rc独立地选自H、D、卤素、-CN、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；其中所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选被D、卤素、-CN、-O-R1a、-S-R1a或-N(R1a)2取代；优选地，Ra、Rb和Rc独立地选自H、D、卤素或-CN；
Q1选自N或CR3b；
Q2选自N或CR3c；
Q3选自N或CR3d；
Q4选自N或CR3e；
R3a、R3b、R3c、R3d和R3e独立地选自H、D、卤素、-CN、-O-R1a、-S-R1a、-N(R1a)2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或4-6元杂环基；
R4为卤素；优选为Cl；
R6为H、D、卤素、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-R1a、-S-R1a、-N(R1a)2或-NHC(O)R1a；
R1a为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中R3a、R3b、R3c、R3d和R3e独立地选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基；优选地，R3a为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，更优选异丙基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中R6为-OH、-NH(R1a)或-NHC(O)R1a，更优选为-OH。
在更具体的实施方案中，本发明提供了以下化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中所述化合物选自：
Figure BDA0003806929730000391
Figure BDA0003806929730000401
Figure BDA0003806929730000411
Figure BDA0003806929730000421
Figure BDA0003806929730000431
Figure BDA0003806929730000441
Figure BDA0003806929730000451
Figure BDA0003806929730000461
Figure BDA0003806929730000471
Figure BDA0003806929730000481
本发明化合物可包括一个或多个不对称中心，且因此可以存在多种立体异构体形式，例如，对映异构体和/或非对映异构体形式。例如，本发明化合物可为单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体(例如顺式和反式异构体)，或者可为立体异构体的混合物的形式，包括外消旋体混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。异构体可通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离，所述方法包括：手性高压液相色谱法(HPLC)以及手性盐的形成和结晶；或者优选的异构体可通过不对称合成来制备。
本领域技术人员将理解，有机化合物可以与溶剂形成复合物，其在该溶剂中发生反应或从该溶剂中沉淀或结晶出来。这些复合物称为“溶剂合物”。当溶剂是水时，复合物称为“水合物”。本发明涵盖了本发明化合物的所有溶剂合物。
术语“溶剂合物”是指通常由溶剂分解反应形成的与溶剂相结合的化合物或其盐的形式。这个物理缔合可包括氢键键合。常规溶剂包括包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等。本文所述的化合物可制备成，例如，结晶形式，且可被溶剂化。合适的溶剂合物包括药学上可接受的溶剂合物且进一步包括化学计量的溶剂合物和非化学计量的溶剂合物。在一些情况下，所述溶剂合物将能够分离，例如，当一或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液状态的溶剂合物和可分离的溶剂合物。代表性的溶剂合物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。
术语“水合物”是指与水相结合的化合物。通常，包含在化合物的水合物中的水分子数与该水合物中该化合物分子数的比率确定。因此，化合物的水合物可用例如通式R·xH2O代表，其中R是该化合物，和x是大于0的数。给定化合物可形成超过一种水合物类型，包括，例如，单水合物(x为1)、低级水合物(x是大于0且小于1的数，例如，半水合物(R·0.5H2O))和多水合物(x为大于1的数，例如，二水合物(R·2H2O)和六水合物(R·6H2O))。
本发明化合物可以是无定形或结晶形式(多晶型)。此外，本发明化合物可以以一种或多种结晶形式存在。因此，本发明在其范围内包括本发明化合物的所有无定形或结晶形式。术语“多晶型物”是指特定晶体堆积排列的化合物的结晶形式(或其盐、水合物或溶剂合物)。所有的多晶型物具有相同的元素组成。不同的结晶形式通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光电性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、贮存温度和其他因素可导致一种结晶形式占优。化合物的各种多晶型物可在不同的条件下通过结晶制备。
本发明还包括同位素标记的化合物(同位素变体)，它们等同于式(I)所述的那些，但一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见的原子质量或质量数的原子所代替。可以引入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物、其前体药物和所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐都属于本发明的范围。某些同位素标记的本发明化合物、例如引入放射性同位素(例如3H和14C)的那些可用于药物和/或底物组织分布测定。氚、即3H和碳-14、即14C同位素是特别优选的，因为它们容易制备和检测。进而，被更重的同位素取代，例如氘、即2H，由于代谢稳定性更高可以提供治疗上的益处，例如延长体内半衰期或减少剂量需求，因而在有些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明式(I)化合物及其前体药物一般可以这样制备，在进行下述流程和/或实施例与制备例所公开的工艺时，用容易得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
此外，前药也包括在本发明的上下文内。本文所用的术语“前药”是指在体内通过例如在血液中水解转变成其具有医学效应的活性形式的化合物。药学上可接受的前药描述于T.Higuchi和V.Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.SymposiumSeries的Vol.14，Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，以及D.Fleisher、S.Ramon和H.Barbra“Improved oral drug delivery：solubility limitations overcomeby the use of prodrugs”，Advanced Drug Delivery Reviews(1996)19(2)115-130，每篇引入本文作为参考。
前药为任何共价键合的本发明化合物，当将这种前药给予患者时，其在体内释放母体化合物。通常通过修饰官能团来制备前药，修饰是以使得该修饰可以通过常规操作或在体内裂解产生母体化合物的方式进行的。前药包括，例如，其中羟基、氨基或巯基与任意基团键合的本发明化合物，当将其给予患者时，可以裂解形成羟基、氨基或巯基。因此，前药的代表性实例包括(但不限于)式(I)化合物的羟基、巯基和氨基官能团的乙酸酯/酰胺、甲酸酯/酰胺和苯甲酸酯/酰胺衍生物。另外，在羧酸(-COOH)的情况下，可以使用酯，例如甲酯、乙酯等。酯本身可以是有活性的和/或可以在人体体内条件下水解。合适的药学上可接受的体内可水解的酯基包括容易在人体中分解而释放母体酸或其盐的那些基团。
本发明还提供药物制剂，包含治疗有效量的式(I)化合物或其治疗学上可接受的盐和其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。所有这些形式都属于本发明。
药物组合物和试剂盒
在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明化合物(还称为“活性组分”)和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，所述药物组合物包含治疗有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，所述药物组合物包含预防有效量的本发明化合物。
用于本发明的药学上可接受的赋形剂是指不会破坏一起调配的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可以用于本发明组合物中的药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人类血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。
本发明还包括试剂盒(例如，药物包装)。所提供的试剂盒可以包括本发明化合物、其它治疗剂，以及含有本发明化合物、其它治疗剂的第一和第二容器(例如，小瓶、安瓿瓶、瓶、注射器和/或可分散包装或其它合适的容器)。在一些实施方案中，提供的试剂盒还可以任选包括第三容器，其含有用于稀释或悬浮本发明化合物和/或其它治疗剂的药用赋形剂。在一些实施方案中，提供在第一容器和第二容器中的本发明化合物和其它治疗剂组合形成一个单位剂型。
给药
本发明提供的药物组合物可以通过许多途径给药，包括但不限于：口服给药、肠胃外给药、吸入给药、局部给药、直肠给药、鼻腔给药、口腔给药、阴道给药、通过植入剂给药或其它给药方式。例如，本文使用的肠胃外给药包括皮下给药、皮内给药、静脉内给药、肌肉内给药、关节内给药、动脉内给药、滑膜腔内给药、胸骨内给药、脑脊髓膜内给药、病灶内给药、和颅内的注射或输液技术。
通常，给予有效量的本文所提供的化合物。按照有关情况，包括所治疗的病症、选择的给药途径、实际给予的化合物、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度，等等，可以由医生确定实际上给予的化合物的量。
当用于预防本发明所述病症时，给予处于形成所述病症危险之中的受试者本文所提供的化合物，典型地基于医生的建议并在医生监督下给药，剂量水平如上所述。处于形成具体病症的危险之中的受试者，通常包括具有所述病症的家族史的受试者，或通过遗传试验或筛选确定尤其对形成所述病症敏感的那些受试者。
还可以长期给予本文所提供的药物组合物(“长期给药”)。长期给药是指在长时间内给予化合物或其药物组合物，例如，3个月、6个月、1年、2年、3年、5年等等，或者可无限期地持续给药，例如，受试者的余生。在一些实施方案中，长期给药意欲在长时间内在血液中提供所述化合物的恒定水平，例如，在治疗窗内。
可以使用各种给药方法，进一步递送本发明的药物组合物。例如，在一些实施方案中，可以推注给药药物组合物，例如，为了使化合物在血液中的浓度提高至有效水平。推注剂量取决于通过身体的活性组分的目标全身性水平，例如，肌内或皮下的推注剂量使活性组分缓慢释放，而直接递送至静脉的推注(例如，通过IV静脉滴注)能够更加快速地递送，使得活性组分在血液中的浓度快速升高至有效水平。在其它实施方案中，可以以持续输液形式给予药物组合物，例如，通过IV静脉滴注，从而在受试者身体中提供稳态浓度的活性组分。此外，在其它实施方案中，可以首先给予推注剂量的药物组合物，而后持续输液。
口服组合物可以采用散装液体溶液或混悬剂或散装粉剂形式。然而，更通常，为了便于精确地剂量给药，以单位剂量形式提供所述组合物。术语“单位剂型”是指适合作为人类患者及其它哺乳动物的单元剂量的物理离散单位，每个单位包含预定数量的、适于产生所需要的治疗效果的活性物质与合适药学赋形剂。典型的单位剂量形式包括液体组合物的预装填的、预先测量的安瓿或注射器，或者在固体组合物情况下的丸剂、片剂、胶囊剂等。在这种组合物中，所述化合物通常为较少的组分(约0.1至约50重量％，或优选约1至约40重量％)，剩余部分为对于形成所需给药形式有用的各种载体或赋形剂以及加工助剂。
对于口服剂量，代表性的方案是，每天一个至五个口服剂量，尤其是两个至四个口服剂量，典型地是三个口服剂量。使用这些剂量给药模式，每个剂量提供大约0.01至大约20mg/kg的本发明化合物，优选的剂量各自提供大约0.1至大约10mg/kg，尤其是大约1至大约5mg/kg。
为了提供与使用注射剂量类似的血液水平，或比使用注射剂量更低的血液水平，通常选择透皮剂量，数量为大约0.01至大约20％重量，优选大约0.1至大约20％重量，优选大约0.1至大约10％重量，且更优选大约0.5至大约15％重量。
从大约1至大约120小时，尤其是24至96小时，注射剂量水平在大约0.1mg/kg/小时至至少10mg/kg/小时的范围。为了获得足够的稳定状态水平，还可以给予大约0.1mg/kg至大约10mg/kg或更多的预载推注。对于40至80kg的人类患者来说，最大总剂量不能超过大约2g/天。
适于口服给药的液体形式可包括合适的水性或非水载体以及缓冲剂、悬浮剂和分散剂、着色剂、调味剂，等等。固体形式可包括，例如，任何下列组份，或具有类似性质的化合物：粘合剂，例如，微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如，淀粉或乳糖，崩解剂，例如，褐藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如，硬脂酸镁；助流剂，例如，胶体二氧化硅；甜味剂，例如，蔗糖或糖精；或调味剂，例如，薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。
可注射的组合物典型地基于可注射用的无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水，或本领域中已知的其它可注射的赋形剂。如前所述，在这种组合物中，活性化合物典型地为较少的组分，经常为约0.05至10％重量，剩余部分为可注射的赋形剂等。
典型地将透皮组合物配制为含有活性组分的局部软膏剂或乳膏剂。当配制为软膏剂时，活性组分典型地与石蜡或可与水混溶的软膏基质组合。或者，活性组分可与例如水包油型乳膏基质一起配制为乳膏剂。这种透皮制剂是本领域中公知的，且通常包括用于提升活性组分或制剂的稳定的皮肤渗透的其它组份。所有这种已知的透皮制剂和组份包括在本发明提供的范围内。
本发明化合物还可通过经皮装置给予。因此，经皮给药可使用贮存器(reservoir)或多孔膜类型、或者多种固体基质的贴剂实现。
用于口服给予、注射或局部给予的组合物的上述组份仅仅是代表性的。其它材料以及加工技术等阐述于Remington's Pharmaceutical Sciences,17th edition,1985,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania的第8部分中，本文以引用的方式引入该文献。
本发明化合物还可以以持续释放形式给予，或从持续释放给药系统中给予。代表性的持续释放材料的描述可在Remington's Pharmaceutical Sciences中找到。
本发明还涉及本发明化合物的药学上可接受的制剂。在一个实施方案中，所述制剂包含水。在另一个实施方案中，所述制剂包含环糊精衍生物。最常见的环糊精为分别由6、7和8个α-1,4-连接的葡萄糖单元组成的α-、β-和γ-环糊精，其在连接的糖部分上任选包括一个或多个取代基，其包括但不限于：甲基化的、羟基烷基化的、酰化的和磺烷基醚取代。在一些实施方案中，所述环糊精为磺烷基醚β-环糊精，例如，磺丁基醚β-环糊精，也称作Captisol。参见，例如，U.S.5,376,645。在一些实施方案中，所述制剂包括六丙基-β-环糊精(例如，在水中，10-50％)。
药物联用
目前本领域中已知的许多化学治疗剂可与本发明化合物组合使用。在一些实施方案中，化学治疗剂选自有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗激素、血管生成抑制剂和抗雄激素。
实施例
本文所用的材料或试剂为可购买到的或由本领域通常已知的合成方法制备。
中间体1：3-溴-N-甲基-4-(三氟甲基)苯胺的制备
Figure BDA0003806929730000541
第一步：
将甲酸(20mL)和3-溴-4-(三氟甲基)苯胺(4.5g，18.8mmol)的混合溶液在70℃搅拌16小时。将反应液减压浓缩，残余物加二氯甲烷(20mL)稀释，加饱和碳酸氢钠调节溶液的PH值至8，有机相先后用饱和氯化铵溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到N-(3-溴-4-(三氟甲基)苯基)甲酰胺(4.0g)，为白色固体。收率80％。ESI-MS:268,270[M+H]+。
第二步：
将N-(3-溴-4-(三氟甲基)苯基)甲酰胺(2.0g，7.5mmol)溶解在无水四氢呋喃(20mL)中。在冰浴和氮气保护条件下，缓慢加入四氢铝锂(LiAlH4)(2.5M的THF溶液)(4.5mL，11.25mmol)，反应升至室温搅拌1小时。依次加入水(4mL)，15％氢氧化钠溶液(2mL)，水(4mL)淬灭反应，用二氯甲烷(20mL)萃取三次，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝5:1)分离纯化，得到3-溴-N-甲基-4-(三氟甲基)苯胺(1.5g)，为无色油状物。收率78％。ESI-MS:254,256[M+H]+。
中间体2：4,6-二环丙基嘧啶-5-胺的制备
Figure BDA0003806929730000551
将4,6-二氯嘧啶-5-胺(5.0g，30.0mmol)溶解于甲苯(100mL)中，加入磷酸钾(19.0g，90.0mmol)、环丙基硼酸(3.1g，36.0mmol)、Sphos(6.4g，12.0mmol)和Pd2(dba)3(5.5g，6.0mmol)，氮气保护下加热至100℃，搅拌1小时。反应液冷却后过滤，滤液减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝2:1)分离纯化，得到4,6-二环丙基嘧啶-5-胺(4.0g)，为白色固体，收率76％。ESI-MS:176[M+H]+。
中间体3：(5-氨基-2,4-二氯苯基)硼酸频哪醇酯的制备
Figure BDA0003806929730000552
第一步：
将1-溴-2,4-二氯-5-硝基苯(10.0g，37.2mmol)溶解于乙醇(200mL)和水(100mL)的混合溶液中，加入氯化铵(19.7g，372.0mol)和铁粉(10.4g，186.0mmol)，反应在90℃下搅拌1小时。反应液冷却后过滤，滤液减压除去乙醇，混合液用二氯甲烷(3*200mL)进行萃取，合并有机相，经饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝2:1)分离纯化，得到5-溴-2,4-二氯苯胺(8.0g)，为白色固体。收率90％。ESI-MS:240,242[M+H]+。
第二步：
将5-溴-2,4-二氯苯胺(4.0g，16.7mmol)溶解在1,4-二氧六环(50mL)中，加入乙酸钾(4.9g，50.1mmol)、联硼酸频那醇酯(6.36g，25.05mmol)和Pd(dppf)Cl2(2.45g，3.34mmol)，在氮气保护下加热至100℃，搅拌反应1小时。反应液冷却后过滤，滤液减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)分离纯化，得到(5-氨基-2,4-二氯苯基)硼酸频哪醇酯(2.0g)，为白色固体。收率42％。ESI-MS:288[M+H]+。
中间体4：N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺的制备
Figure BDA0003806929730000561
将3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺(200mg，0.70mmol)溶于醋酸酐(1mL)中，在室温下搅拌反应16小时。反应完成后将反应体系减压浓缩得到N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(210mg)，为黄色固体，收率92％。
中间体5：2-环丙基-6-甲基苯胺的制备
Figure BDA0003806929730000562
在氮气气氛下，将2-溴-6-甲基苯胺(4.58g，24.6mmol)、环丙基硼酸(4.23g，49.2mmol)、无水磷酸钾(23.5g,111mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.8g,2.46mmol)加入到70mL的1,4-二氧六环中，加热到90℃，反应3小时。反应完成后停止加热，冷却到室温，垫硅藻土过滤，滤液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)分离纯化，得到产品2.9g，为白色固体，产率(80.5％)。ESI-MS:148[M+H]+。
中间体6：6-氯-N-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺的制备
Figure BDA0003806929730000571
将2,6-二氯-3-(三氟甲基)吡啶(10g，46.2mmol)溶解在DMF(50mL)中，将甲胺盐酸盐(3.1g,46.2mmol)和三乙胺(14.0g,138.6mmol)加入体系，反应在室温搅拌8小时。反应结束后，加入乙酸乙酯(300mL)稀释，用饱和食盐水洗涤有机相三次，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析(洗脱剂：正己烷:乙酸乙酯＝5:1)分离纯化，得到6-氯-N-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(5.2g)，为白色固体，收率53.6％。ESI-MS:211[M+H]+。
中间体7：(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)硼酸的制备
Figure BDA0003806929730000572
第一步：
在氮气气氛下，将DMAP(214mg,1.75mmol)和DIEA(6.8g,52.5mmol)加入到2-氨基-4-溴苯并噻唑(4g,17.5mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中，然后将Boc2O(4.6g,21mmol)加入到上述反应体系中，室温搅拌3.5小时。反应结束后，加饱和碳酸氢钠溶液(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，浓缩物经硅胶柱层析(洗脱剂：正己烷:乙酸乙酯＝5:1)分离纯化，得到产品4克，为白色固体，产率(70％)。ESI-MS:330[M+H]+。
第二步：
在氮气气氛下，将(4-溴苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2g,6mol)溶于干燥四氢呋喃(27mL)中，体系温度降至-78℃，在此温度下将n-BuLi(7.2mL,18mmol,2.5mol/L正己烷溶液)缓慢滴入到上述反应中，温度控制在-60℃以下，滴完后升温至-30℃并反应30min。反应完毕后，用饱和氯化铵淬灭，二氯甲烷萃取，有机相经饱和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，浓缩物经C18反相柱层析(洗脱剂：CH3CN:H2O＝6:4)分离纯化，得到(2-((叔丁氧基羰基)氨基)苯并[d]噻唑-4-基)硼酸400mg，产率(22.6％)，为白色固体。ESI-MS:295[M+H]+。
第三步：
将2-((叔丁氧基羰基)氨基)苯并[d]噻唑-4-基)硼酸(200mg,67.7mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，往体系中加入三氟乙酸(1mL)，在室温下搅拌反应30min。反应结束后，将反应液浓缩得到粗产品(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)硼酸(120mg)，产率91％，为淡黄色固体，粗品直接用于下一步反应。ESI-MS:195[M+H]+。
中间体8：3-((6-溴-7-氯-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003806929730000581
第一步
将1-溴-2-氯-5-氟-4-硝基苯(50.6g，200mmol)、氟化钾(34.8g，600mmol)和2-异丙基-6-甲基苯胺(29.8g，200mmol)均匀混合在一起，反应在180℃下搅拌8小时。反应液冷却后用水(500mL)稀释，再用乙酸乙酯(3*500mL)萃取，合并有机相并经饱和食盐水洗涤(100mL),无水硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩得到5-溴-4-氯-N-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-硝基苯胺(75.0g)，为黄色固体，收率97％。ESI-MS:383,385[M+H]+。
第二步
将5-溴-4-氯-N-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-硝基苯胺(75.0g，196mmol)溶解在乙醇(1.5L)和水(800mL)中，加入氯化铵(103.9g，1.96mol)和铁粉(54.9g，980mmol)，反应在90℃下搅拌1小时。反应结束后将反应液冷却并过滤，滤液减压除去乙醇，混合液用二氯甲烷(3*800mL)萃取，合并有机相，有机相经饱和食盐水洗涤(500mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝5:1)分离纯化，得到5-溴-4-氯-N-(2-异丙基-6-甲基苯基)苯-1,2-二胺(50g)，为白色固体，收率73％。ESI-MS:353,355[M+H]+。
第三步
将5-溴-4-氯-N-(2-异丙基-6-甲基苯基)苯-1,2-二胺(50g,142mmol)溶于四氢呋喃(800mL)中，加入三乙胺(72g，710mmol)，在冰浴条件下，缓慢滴加草酰氯单甲酯(52g，426mmol)溶液，在室温下搅拌1小时后，升温至90℃下继续搅拌3小时。反应液冷却并减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1:1)分离纯化，得到7-溴-6-氯-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮(40g)，为白色固体，收率70％。ESI-MS:407,409[M+H]+。
第四步
将7-溴-6-氯-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮(40g，98.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，加入碳酸钾(40.8g，295.5mmol)和3-(碘甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(35.0g，118mmol)，反应在室温下搅拌16小时。反应完毕后将反应液用水(200mL)稀释，再用乙酸乙酯(3*200mL)萃取，合并有机相，有机相经饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩除溶剂，浓缩残余物用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)分离纯化得到3-((6-溴-7-氯-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(35g)，为白色固体，收率62％。ESI-MS:576,578[M+H]+。
中间体9：3-碘-2-异丙基-4-甲基吡啶的制备
Figure BDA0003806929730000591
在N2氛围下，将2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺(8.0g,53.3mmoL)、亚硝酸叔丁酯(27.5g，267.0mmoL)、碘化钾(44.3g，266.9mmoL)和碘化亚铜(12.2g，64.2mmoL)分散于乙腈(100mL)中，维持在80℃温度下搅拌16小时。反应完毕后体系降至室温，反应液过滤，EA(50mL)洗涤滤饼。滤液浓缩后经flash硅胶柱层析(洗脱剂：EA:PE＝0-15％)分离纯化得到3-碘-2-异丙基-4-甲基吡啶(11.8g)，为浅黄色液体，收率85％。
实施例1：1-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-7-氟-6-(3-羟基萘-1-基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮的制备
Figure BDA0003806929730000601
第一步：
N2氛围下，将1-溴-2,4-二氟-5-硝基苯(500mg，2.1mmol)，3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(430mg，2.3mmol)，碳酸钾(870mg，6.3mmol)分散在乙腈(ACN)(10mL)中。于室温搅拌2小时后，50℃搅拌16小时。体系减压浓缩后用中压flash硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯:石油醚＝0–30％)分离纯化，得到3-(((4-溴-5-氟-2-硝基苯基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(460mg)，为黄色固体，收率54％。ESI-MS:404,406[M+H]+。
第二步：
将3-(((4-溴-5-氟-2-硝基苯基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(460mg，1.14mmol)溶于乙醇(20mL)后，室温搅拌条件下依次加入铁粉(680mg，11.4mmol)，氯化铵(609mg，11.4mmol)，水(5mL)，置于100℃，搅拌2小时。体系冷却后，经硅藻土减压过滤后，滤饼用乙酸乙酯(100mL)和乙醇(50mL)冲洗后，滤液减压浓缩。浓缩后加入水(30mL)，用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，抽滤，减压浓缩后的粗品用中压flash硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯:二氯甲烷＝0-70％)分离纯化，得到3-(((2-氨基-4-溴-5-氟苯基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(340mg)，为紫黑色固体，收率80％。ESI-MS:374,376[M+H]+。
第三步：
将3-(((2-氨基-4-溴-5-氟苯基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(340mg，0.91mmol)、三乙胺(734mg，7.27mmol)溶解在四氢呋喃(4mL)中。降至0℃，缓慢滴加2-氯-2-氧代乙酸甲酯(447mg，3.63mmol)，缓慢升至室温后，于80℃反应2小时(反应过程中有大量气体生成)。体系降至室温后，减压浓缩后的粗品用中压flash硅胶柱层析(洗脱剂：甲醇:二氯甲烷＝0-10％)分离纯化，得到3-((6-溴-7-氟-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(340mg)，为棕色固体，收率97％。ESI-MS:428,430[M+H]+。
第四步：
N2氛围下，将3-((6-溴-7-氟-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(140mg，0.33mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-2-醇(106mg，0.39mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2，24mg，0.033mmol)，碳酸钾(136mg，0.99mmol)分散在1,4-二氧六环/水(5:1，4mL)中。加热至100℃，搅拌2小时。体系减压浓缩后用中压flash硅胶柱层析(洗脱剂：甲醇:二氯甲烷＝0-10％)分离纯化，得到3-((7-氟-6-(3-羟基萘-1-基)-2,3-二氧代-3,4-二羟基喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮化环丁烷-1-甲酸叔丁酯(118mg)，为紫黑色固体，收率73％。ESI-MS:492[M+H]+。
第五步：
将3-((7-氟-6-(3-羟基萘-1-基)-2,3-二氧代-3,4-二羟基喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮化环丁烷-1-甲酸叔丁酯(118mg，0.24mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中。室温下，缓慢滴加三氟乙酸(0.5mL)，搅拌2小时，然后减压浓缩后得到1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-7-氟-6-(3-羟基萘-1-基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮(94mg)，为棕色固体，收率100％。ESI-MS:392[M+H]+。
第六步：
N2氛围下，将1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-7-氟-6-(3-羟基萘-1-基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮(94mg，0.24mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，加入三乙胺(242mg,2.4mmol)。冷却至0℃，将丙烯酰氯(22mg，0.24mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液缓慢滴加到体系中，并于0℃搅拌0.5小时。体系用prep-TLC(洗脱剂：MeOH:DCM＝1:10)分离纯化，得到的粗品再用二甲基亚砜(DMSO)(2mL)溶解后，用C18反相柱进行纯化(洗脱剂：ACN:5mmol/L NH4HCO3水溶液＝0-40％)。冻干得1-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-7-氟-6-(3-羟基萘-1-基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮(7.03mg)，为白色固体，收率6.6％。ESI-MS:446[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppm 12.10(s,1H),9.95(s,1H),7.79(d,1H,J＝7.8Hz),7.68(d,1H,J＝11.7Hz),7.46～7.41(m,2H),7.29～7.23(m,2H),7.16(d,1H,J＝7.2Hz),7.03～7.02(m,1H),6.33～6.27(m,1H),6.10(dd,1H,J＝16.8,2.1Hz),5.67(dd,1H,J＝10.2,2.4Hz),4.48～4.46(m,2H),4.35～4.25(m,1H),4.15～4.08(m,1H),4.05～3.95(m,1H),3.89～3.80(m,1H),3.20～3.12(m,1H)。
实施例2：1-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-7-氯-6-(3-羟基萘-1-基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮的制备
Figure BDA0003806929730000621
第一步：
N2氛围下，将1-溴-2-氯-4-氟-5-硝基苯(1000mg，3.9mmol)，3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1098mg，5.9mmol)，碳酸钾(1630mg，11.8mmol)分散在乙腈(ACN)(20mL)中。于室温搅拌2小时后，50℃搅拌16小时。体系减压浓缩后用中压flash硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯:石油醚＝0–30％)分离纯化，得到3-(((4-溴-5-氯-2-硝基苯基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1600mg)，为黄色固体，收率97％。ESI-MS:420,422[M+H]+。
第二步：
将3-(((4-溴-5-氯-2-硝基苯基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1600mg，3.81mmol)溶于乙醇(70mL)后，室温搅拌条件下依次加入铁粉(2133mg，38.1mmol)，氯化铵(2038mg，38.1mmol)，水(18mL)，置于100℃，搅拌2小时。体系冷却后，经硅藻土减压过滤后，滤饼用乙酸乙酯(100mL)和乙醇(100mL)冲洗后，滤液减压浓缩。浓缩后加入水(50mL)，用乙酸乙酯(3x50 mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，抽滤，减压浓缩后的粗品用中压flash硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯:二氯甲烷＝0-70％)分离纯化，得到3-(((2-氨基-4-溴-5-氯苯基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1400mg)，为淡棕色固体，收率94％。ESI-MS:390,392[M+H]+。
第三步：
将3-(((2-氨基-4-溴-5-氯苯基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1400mg，3.59mmol)、三乙胺(2901mg，28.72mmol)溶解在四氢呋喃(20mL)中。降至0℃，缓慢滴加2-氯-2-氧代乙酸甲酯(1766mg，14.36mmol)，缓慢升至室温后，于80℃反应2小时(反应过程中有大量气体生成)。体系降至室温后，减压浓缩后的粗品用中压flash硅胶柱层析(洗脱剂：甲醇:二氯甲烷＝0-10％)分离纯化，得到3-((6-溴-7-氯-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1500mg)，为黄色固体，收率94％。ESI-MS:444,446[M+H]+。
第四步：
N2氛围下，将3-((6-溴-7-氯-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.34mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-2-醇(109mg，0.40mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2，25mg，0.034mmol)，碳酸钾(140mg，1.01mmol)分散在1,4-二氧六环/水(5:1，5mL)中。加热至100℃，搅拌2小时。体系减压浓缩后用中压flash硅胶柱层析(洗脱剂：甲醇:二氯甲烷＝0-10％)分离纯化，得到3-((7-氯-6-(3-羟基萘-1-基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(156mg)，为棕黑色固体，收率91％。ESI-MS:508[M+H]+。
第五步：
将3-((7-氯-6-(3-羟基萘-1-基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(156mg，0.31mmol)溶解在二氯甲烷(7mL)中。室温下，缓慢滴加三氟乙酸(0.7mL)，搅拌2小时，然后减压浓缩得到1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-7-氯-6-(3-羟基萘-1-基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮(125mg)，为棕色固体，收率100％。ESI-MS:408[M+H]+。
第六步：
N2氛围下，将1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-7-氯-6-(3-羟基萘-1-基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮(125mg，0.31mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(310mg,3.1mmol)。冷却至0℃，将丙烯酰氯(31mg，0.34mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液缓慢滴加到体系中，并于0℃搅拌0.5小时。体系用prep-TLC(洗脱剂：MeOH:DCM＝1:10)分离纯化，得到的粗品再用二甲基亚砜(DMSO)(2mL)溶解后，用C18反相柱进行纯化(洗脱剂：ACN:5mmol/L NH4HCO3水溶液＝0-40％)。冻干得1-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-7-氯-6-(3-羟基萘-1-基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮(11.73mg)，为白色固体，收率8％。ESI-MS:462[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm 12.18(s,1H),9.96(s,1H),7.82～7.77(m,2H),7.44～7.41(m,1H),7.23～7.22(m,3H),7.11(s,1H),6.95(d,1H,J＝2.4Hz),6.32(dd,1H,J＝17.2,10.4Hz),6.11(dd,1H,J＝16.8,2.4Hz),5.68(dd,1H,J＝16.8,2.4Hz),4.51～4.49(m,2H),4.32～4.28(m,1H),4.12～4.09(m,1H),4.02～3.97(m,1H),3.85～3.81(m,1H),3.17～3.10(m,1H)。
实施例3：1-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-4-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-氟-6-(3-羟基萘-1-基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮的合成
Figure BDA0003806929730000641
第一步：
N2氛围下，将3-((6-溴-7-氟-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(230mg，0.54mmol)，2-(二甲基氨基)乙醇(96mg，1.07mmol)，三苯基膦(280mg，1.07mmol)分散在四氢呋喃(THF)(5mL)中。降至0℃后，将偶氮二甲酸二异丙酯(216mg，1.07mmol)的四氢呋喃(THF)(1mL)溶液缓慢滴加到体系中，缓慢升至室温，于室温搅拌16小时。体系减压浓缩后用中压flash硅胶柱层析(洗脱剂：甲醇:二氯甲烷＝0–10％)分离纯化，得到3-((6-溴-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-氟-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯和3-((6-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-氟-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的混合物(187mg)，为黄色固体，收率70％。ESI-MS:499,501[M+H]+。
第二步：
N2氛围下，将3-((6-溴-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-氟-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯和3-((6-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-氟-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的混合物(187mg，0.37mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-2-醇(121mg，0.45mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2，28mg，0.037mmol)，碳酸钾(156mg，1.12mmol)分散在1,4-二氧六环/水(5:1，5mL)中。加热至100℃，搅拌2小时。体系减压浓缩后用中压flash硅胶柱层析(洗脱剂：甲醇:二氯甲烷＝0-10％)分离纯化，得到3-((4-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-氟-6-(3-羟基萘-1-基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(60mg)，为紫黑色固体，收率28％。ESI-MS:563[M+H]+。
第三步：
将3-((4-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-氟-6-(3-羟基萘-1-基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(143mg，0.25mmol)溶解在二氯甲烷(6mL)中。室温下，缓慢滴加三氟乙酸(0.6mL)，搅拌2小时，然后减压浓缩后得到1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-氟-6-(3-羟基萘-1-基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮(118mg)，为棕色固体，收率100％。ESI-MS:463[M+H]+。
第四步：
N2氛围下，将1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-氟-6-(3-羟基萘-1-基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮(118mg，0.25mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，加入三乙胺(257mg,2.5mmol)。冷却至0℃，将丙烯酰氯(23mg，0.25mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液缓慢滴加到体系中，并于0℃搅拌0.5小时。体系用prep-TLC(洗脱剂：MeOH:DCM＝1:10)分离纯化，得到的粗品再用二甲基亚砜(DMSO)(2mL)溶解后，用C18反相柱进行纯化(洗脱剂：ACN:5mmol/L NH4HCO3水溶液＝0-40％)。冻干得1-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-4-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-氟-6-(3-羟基萘-1-基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮(12.47mg)，为白色固体，收率9％。
ESI-MS:517[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm 9.96(s,1H),7.83～7.78(m,2H),7.58～7.56(m,1H),7.45～7.40(m,2H),7.27～7.24(m,2H),7.08(d,1H,J＝2.4Hz),6.36～6.29(m,1H),6.14～6.09(m,1H),5.69～5.66(m,1H),4.59～4.57(m,2H),4.44～4.41(m,2H),4.31～4.27(m,1H),4.16～4.12(m,1H),4.02～3.98(m,1H),3.88～3.84(m,1H),3.17～3.15(m,1H),2.69～2.66(m,2H),2.22(s,6H)。
实施例4：1-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-7-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙基)-6-(3-羟基萘-1-基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮的制备
Figure BDA0003806929730000661
第一步
N2氛围下，将3-((6-溴-7-氯-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2氢)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(430mg，0.97mmol)，2-(二甲基氨基)乙醇(172mg，1.93mmol)，三苯基膦(508mg，1.94mmol)分散在四氢呋喃(THF)(8mL)中。降至0℃后，偶氮二甲酸二异丙酯(392mg，1.94mmol)的四氢呋喃(THF)(2mL)溶液缓慢滴加到体系中，缓慢升至室温，于室温搅拌16小时。体系减压浓缩后用中压flash硅胶柱层析(洗脱剂：甲醇:二氯甲烷＝0-10％)分离纯化，得到3-((6-溴-7-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(117mg)，为黄色固体，收率23％。ESI-MS:515,517[M+H]+。
第二步
N2氛围下，将3-((6-溴-7-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(170mg，0.33mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-2-醇(107mg，0.40mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2，24mg，0.033mmol)，碳酸钾(137mg，0.99mmol)分散在1,4-二氧六环/水(5:1，5mL)中。加热至100℃，搅拌2小时。体系减压浓缩后用中压flash硅胶柱层析(洗脱剂：甲醇:二氯甲烷＝0-10％)分离纯化，得到3-((7-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙基)-6-(3-羟基萘-1-基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(144mg)，为黑色固体，收率75％。ESI-MS:579[M+H]+。
第三步
将3-((7-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙基)-6-(3-羟基萘-1-基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(144mg，0.25mmol)溶解在二氯甲烷(6mL)中。室温下，缓慢滴加三氟乙酸(0.6mL)，搅拌2小时，然后减压浓缩后得到1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-7-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙基)-6-(3-羟基萘-1-基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮(100mg)，为棕色固体，收率85％。ESI-MS:479[M+H]+。
第四步
N2氛围下，将1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-7-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙基)-6-(3-羟基萘-1-基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮(100mg，0.21mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，加入三乙胺(210mg,2.1mmol)。冷却至0℃，将丙烯酰氯(22mg，0.21mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液缓慢滴加到体系中，并于0℃搅拌0.5小时。体系用Prep-TLC(洗脱剂：MeOH:DCM＝1:10)分离纯化，得到的粗品再用二甲基亚砜(2mL)溶解后，用C18反相柱进行纯化(洗脱剂：ACN:5mmol/LNH4HCO3水溶液＝0-50％)。冻干得1-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-7-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙基)-6-(3-羟基萘-1-基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮(28mg)，为白色固体，收率25％。
ESI-MS:533[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm 9.94(s,1H),7.84-7.77(m,2H),7.44-7.40(m,2H),7.27-7.23(m,3H),7.02(d,J＝2.1Hz,1H),6.37-6.31(m,1H),6.28-6.08(m,1H),5.70-5.66(m,1H),4.55(d,1H,J＝6.9Hz,2H),4.31-4.19(m,4H),4.14-4.01(m,1H),3.98-3.85(m,1H),3.32～3.16(m,1H),2.21(s,6H)。
实施例5：(S)-1-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-7-氯-6-(3-羟基萘-1-基)-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮的制备
Figure BDA0003806929730000681
第一步
N2氛围下，将3-((6-溴-7-氯-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(630mg，1.42mmol)，(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(327mg，2.84mmol)，三苯基膦(744mg，2.84mmol)分散在四氢呋喃(THF)(18mL)中。降至0℃后，将偶氮二甲酸二异丙酯(574mg，2.84mmol)的四氢呋喃(THF)(2mL)溶液缓慢滴加到体系中，缓慢升至室温，于室温搅拌16小时。体系减压浓缩后用中压flash硅胶柱层析(洗脱剂：甲醇:二氯甲烷＝0–10％)分离纯化，得到(S)-3-((6-溴-7-氯-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯和(S)-3-((6-溴-7-氯-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的混合物(750mg)，为黄色固体，收率98％。ESI-MS:541,543[M+H]+。
第二步
N2氛围下，将(S)-3-((6-溴-7-氯-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯和(S)-3-((6-溴-7-氯-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的混合物(400mg，0.74mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-2-醇(240mg，0.89mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2，54mg，0.074mmol)，碳酸钾(306mg，2.22mmol)分散在1,4-二氧六环/水(5:1，6mL)中。加热至100℃，搅拌2小时。体系减压浓缩后用中压flash硅胶柱层析(洗脱剂：甲醇:二氯甲烷＝0-10％)分离纯化，得到(S)-3-((7-氯-6-(3-羟基萘-1-基)-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(217mg)，为黑色固体，收率49％。ESI-MS:605[M+H]+。
第三步
将(S)-3-((7-氯-6-(3-羟基萘-1-基)-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(217mg，0.36mmol)溶解在二氯甲烷(6mL)中。室温下，缓慢滴加三氟乙酸(0.6mL)，搅拌2小时，然后减压浓缩后得到(S)-1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-7-氯-6-(3-羟基萘-1-基)-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮(181mg)，为棕色固体，收率100％。ESI-MS:505[M+H]+。
第四步
N2氛围下，将(S)-1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-7-氯-6-(3-羟基萘-1-基)-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮(181mg，0.36mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，加入三乙胺(363mg,3.6mmol)。冷却至0℃，将丙烯酰氯(36mg，0.40mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液缓慢滴加到体系中，并于0℃搅拌0.5小时。体系用prep-TLC(洗脱剂：MeOH:DCM＝1:10)分离纯化，得到的粗品再用二甲基亚砜(DMSO)(2mL)溶解后，用C18反相柱进行纯化(洗脱剂：ACN:5mmol/L NH4HCO3水溶液＝0-50％)。冻干得(S)-1-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-7-氯-6-(3-羟基萘-1-基)-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮(17.7mg)，为白色固体，收率9％。
ESI-MS:559[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm 9.95(s,1H),7.85～7.84(m,1H),7.78(d,1H,J＝8.0Hz),7.56(d,1H,J＝2.8Hz),7.44～7.40(m,1H),7.30～7.23(m,3H),7.01～7.00(m,1H),6.32(ddd,1H,J＝17.2,6.4,3.2Hz),6.11(dd,1H,J＝17.2,2.4Hz),5.68(dd,1H,J＝10.4,2.4Hz),4.57～4.53(m,2H),4.31～4.29(m,1H),4.22～4.18(m,1H),4.13～4.06(m,2H),4.03～3.99(m,1H),3.85～3.81(m,1H),3.18～3.15(m,2H),2.90～2.82(m,2H),2.62～2.60(m,2H),2.17～1.99(m,4H),1.79～1.76(m,1H)。
实施例6：(S)-1-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-7-氟-6-(3-羟基萘-1-基)-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮的制备
Figure BDA0003806929730000701
第一步
N2氛围下，将3-((6-溴-7-氟-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.70mmol)，(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(161mg，1.40mmol)，三苯基膦(367mg，1.40mmol)分散在四氢呋喃(THF)(5mL)中。体系温度降至0℃后，将偶氮二甲酸二异丙酯(283mg，1.40mmol)的四氢呋喃(THF)(1mL)溶液缓慢滴加到体系中，缓慢升至室温，于室温搅拌16小时。体系减压浓缩后用中压flash硅胶柱层析(洗脱剂：甲醇:二氯甲烷＝0–10％)分离纯化，得到(S)-3-((6-溴-7-氟-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯和(S)-3-((6-溴-7-氟-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的混合物(350mg)，为黄色固体。
将混合物溶于二甲基亚砜(DMSO)(2mL)后，用C18反相柱进行纯化(洗脱剂：ACN:5mmol/L NH4HCO3水溶液＝0-80％)。冻干得到(S)-3-((6-溴-7-氟-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(186mg)，为白色固体，收率51％。ESI-MS:525,527[M+H]+。
第二步
N2氛围下，将(S)-3-((6-溴-7-氟-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(110mg，0.21mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-2-醇(68mg，0.25mmol)，四(三苯膦)钯(Pd(PPh3)4，24mg，0.021mmol)，碳酸钠(67mg，0.63mmol)分散在1,4-二氧六环/水(4:1，5mL)中。加热至70℃，搅拌2小时。体系减压浓缩后用中压flash硅胶柱层析(洗脱剂：含1％氨水的甲醇:二氯甲烷＝0-10％)分离纯化，得到(S)-3-((7-氟-6-(3-羟基萘-1-基)-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(100mg)，为棕黄色固体，收率81％。ESI-MS:589[M+H]+。
第三步
将(S)-3-((7-氟-6-(3-羟基萘-1-基)-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.17mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中。室温下，缓慢滴加三氟乙酸(0.5mL)，搅拌2小时，然后减压浓缩得到(S)-1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-7-氟-6-(3-羟基萘-1-基)-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮(83mg)，为棕色固体，收率100％。ESI-MS:489[M+H]+。
第四步
N2氛围下，将(S)-1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-7-氟-6-(3-羟基萘-1-基)-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮(83mg，0.17mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，加入三乙胺(172mg,1.7mmol)。冷却至0℃，将丙烯酰氯(17mg，0.19mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液缓慢滴加到体系中，并于0℃搅拌0.5小时。体系浓缩后用prep-TLC(洗脱剂：NH3·H2O:MeOH:DCM＝0.01:1:10)分离纯化，得到的粗品再用二甲基亚砜(DMSO)(2mL)溶解，然后用C18反相柱进行纯化(洗脱剂：ACN:5mmol/L NH4HCO3水溶液＝0-50％)。冻干得(S)-1-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-7-氟-6-(3-羟基萘-1-基)-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮(17.7mg)，为白色固体，收率26％。
ESI-MS:543[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm 9.98(s,1H),7.80(d,1H,J＝8.0Hz),7.75～7.72(m,1H),7.58(d,1H,J＝7.2Hz),7.50～7.42(m,2H),7.29～7.24(m,2H),7.10(brs,1H),6.32(ddd,1H,J＝16.8,10.0,3.2Hz),6.11(dd,1H,J＝16.8,2.4Hz),5.67(dd,1H,J＝10.4,2.4Hz),4.57～4.45(m,2H),4.32～4.24(m,2H),4.14～4.10(m,2H),4.03～3.97(m,1H),3.85～3.82(m,1H),3.21～3.16(m,2H),2.95～2.89(m,2H),2.69～2.67(m,2H),2.34～2.01(m,4H),1.99～1.81(m,1H)。
实施例7：1-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-7-氯-6-(3-羟基萘-1-基)-4-(2-异丙基苯基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮的制备
Figure BDA0003806929730000721
第一步
将1-溴-2-氯-5-氟-4-硝基苯(1.0g，3.95mmol)溶解在乙腈(20mL)中，加入碳酸铯(1.64g，11.85mmol)和2-异丙基苯胺(536mg，3.95mmol)，反应在110℃下搅拌16小时，反应液冷却后过滤，滤液减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝5:1)分离纯化，得到5-溴-4-氯-N-(2-异丙基苯基)-2-硝基苯胺(1.0g)，为黄色固体。收率69％。
第二步
将5-溴-4-氯-N-(2-异丙基苯基)-2-硝基苯胺(1.0g，2.72mmol)溶解在乙醇(20mL)和水(4mL)中，加入氯化铵(1.44g，27.2mmol)和铁粉(1.52g，27.2mmol)。反应在90℃下搅拌1小时，反应液冷却后过滤，滤液减压除去乙醇，混合液用二氯甲烷(3x 20mL)进行萃取，合并有机相，经饱和食盐水洗涤(20ml)，无水硫酸钠干燥，过滤。将滤液浓缩得到5-溴-4-氯-N1-(2-异丙基苯基)苯-1,2-二胺(700mg)，为棕色油状物。收率76％。ESI-MS:339[M+H]+。
第三步
将5-溴-4-氯-N1-(2-异丙基苯基)苯-1,2-二胺(500mg,1.48mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入三乙胺(1.49g，14.8mmol)，在冰浴条件下，缓慢滴加草酰氯单甲酯(903mg，7.4mmol)溶液，在室温下继续搅拌1小时后，升90℃下搅拌3小时，反应液冷却减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷:甲醇＝15:1)分离纯化，得到7-溴-6-氯-1-(2-异丙基苯基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮(480mg)，为白色固体。收率83％。ESI-MS:393[M+H]+。
第四步
将7-溴-6-氯-1-(2-异丙基苯基)喹喔啉(1H,4H)-2,3-二酮(480mg,1.22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碳酸钾(508mg,3.68mmol)和3-(碘甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(546mg,1.84mmol)，反应在室温下搅拌16小时，反应液用水(20ml)稀释，再用乙酸乙酯(3x 20ml)萃取。合并有机相，经饱和食盐水洗涤(100ml)，无水硫酸钠干燥，过滤。残余物用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化得到3-((6-溴-7-氯-4-(2-异丙基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(450mg)，为白色固体。收率68％。ESI-MS:562[M+H]+。
第五步
将3-((6-溴-7-氯-4-(2-异丙基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.36mmol)溶解在异丙醇(5mL)中，加入碳酸钾(149mg，1.1mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-2-醇(116mg，0.43mmol)和Pd(dppf)Cl2(52mg，0.07mmol)。氮气保护下加热至80℃，搅拌1小时，反应液冷却后过滤，滤液减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝1:2)分离纯化，得到3-((7-氯-6-(3-羟基萘-1-基)-4-(2-异丙基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(150mg)，为白色固体。收率67％。ESI-MS:626[M+H]+。
第六步
将3-((7-氯-6-(3-羟基萘-1-基)-4-(2-异丙基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(150mg,0.24mmol)溶于二氯甲烷(2.5mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，在室温下搅拌1小时，然后减压浓缩后得到1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-7-氯-6-(3-羟基萘-1-基)-4-(2-异丙基苯基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮(40mg)，为白色固体。收率80％。ESI-MS:526[M+H]+。
第七步
将1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-7-氯-6-(3-羟基萘-1-基)-4-(2-异丙基苯基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮(100mg，0.19mmol)溶解在二氯甲烷(1mL)中，加入三乙胺(58mg，0.57mmol)，在氮气保护，-78℃下，缓慢滴加丙烯酰氯(21mg，0.23mmol)的二氯甲烷溶液(0.5mL)，在-78℃继续搅拌1小时，将反应液减压浓缩，残余物prep-HPLC纯化(洗脱剂：乙腈:水(10mM NH4HCO3)＝25％～50％)分离纯化，得到1-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-7-氯-6-(3-羟基萘-1-基)-4-(2-异丙基苯基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮(45mg)，为白色固体，收率41％。
ESI-MS:＝580.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),7.91(s,1H),7.67(d,J＝8.3Hz,1H),7.55–7.28(m,3H),7.24(m,1H),7.07(m,3H),6.72(d,J＝26.5Hz,1H),6.30(m,1H),6.09(m,3H),5.66(d,J＝11.8Hz,1H),4.66(m,1H),4.47(m,1H),4.32(m,1H),4.16(m,1H),4.02(m,1H),3.89(m,1H),3.22(m,1H),2.75(m,1H),1.02(m,6H).
通过参考以上实施例7化合物的制备方法和使用不同的反应原料，制备了以下实施例化合物：
Figure BDA0003806929730000741
Figure BDA0003806929730000751
Figure BDA0003806929730000761
Figure BDA0003806929730000771
Figure BDA0003806929730000781
Figure BDA0003806929730000791
Figure BDA0003806929730000801
Figure BDA0003806929730000811
Figure BDA0003806929730000821
Figure BDA0003806929730000831
Figure BDA0003806929730000841
Figure BDA0003806929730000851
Figure BDA0003806929730000861
Figure BDA0003806929730000871
Figure BDA0003806929730000881
Figure BDA0003806929730000891
Figure BDA0003806929730000901
部分化合物手性拆分条件
Figure BDA0003806929730000902
Figure BDA0003806929730000911
Figure BDA0003806929730000921
Figure BDA0003806929730000931
Figure BDA0003806929730000941
实施例13：1-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-7-氯-5-氟-6-(2-氟-6-羟基苯基)-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮的制备
Figure BDA0003806929730000942
第一步
将5-氯-1,3-二氟-2-硝基苯(6.0g，31.0mmol)溶解在乙腈(100mL)中，向其中加入3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(5.78g，31.0mmol)和无水碳酸钾(12.8g，93.0mmol)，反应在室温下搅拌16小时。反应完成后将反应液过滤，滤液减压浓缩，得到3-(((5-氯-3-氟-2-硝基苯基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(13-1)(10.0g)，为橙红色固体，收率90％，粗品直接用于下一步反应。ESI-MS:360[M+H]+。
第二步
将3-(((5-氯-3-氟-2-硝基苯基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(10.0g，27.8mmol)溶解在乙醇(100mL)和水(20mL)中，加入氯化铵(14.9g，278mmol)和铁粉(7.8g，139mmol)，反应在90℃下搅拌1小时。反应完成后反应液冷却并过滤，滤液减压除去乙醇，混合液用二氯甲烷(3x 100mL)萃取，合并有机相，有机相经饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩后用硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝2:1)分离纯化，得到3-(((2-氨基-5-氯-3-氟苯基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(8.0g)，为白色固体，收率88％。ESI-MS:330[M+H]+。
第三步
将3-(((2-氨基-5-氯-3-氟苯基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.5g,4.56mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，加入三乙胺(4.60g，45.56mmol)，在冰浴条件下，缓慢滴加草酰氯单甲酯(2.78g，22.8mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，在室温下搅拌1小时后，升温至90℃并继续搅拌3小时。反应完成后反应液冷却并减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1:1)分离纯化，得到3-((7-氯-5-氟-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g)，为白色固体，收率58％。ESI-MS:384[M+H]+。
第四步
将3-((7-氯-5-氟-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，2.08mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入乙酸(125mg，2.08mmol)，缓慢滴加溴素(986mg，6.24mmol)，在室温下搅拌1h。反应结束加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭，用二氯甲烷(20mL)萃取三次，无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1:1)分离纯化，得到3-((6-溴-7-氯-5-氟-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(700mg)，为白色固体，收率73％。ESI-MS:462,464[M+H]+。
第五步
将3-((6-溴-7-氯-5-氟-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.44mmol)溶解在1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)中，加入碳酸钠(140.0mg，1.32mmol)、(2-氟-6-羟基苯基)硼酸(81.0mg，0.52mmol)和RuPhos Pd G3(72.0mg，0.09mmol)，在氮气保护下加热至80℃，搅拌反应1小时。反应结束后将反应液冷却并过滤，滤液减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷:甲醇＝15:1)分离纯化，得到3-((7-氯-5-氟-6-(2-氟-6-羟基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(100mg)，为白色固体，收率46％。ESI-MS:494[M+H]+。
第六步
将3-((7-氯-5-氟-6-(2-氟-6-羟基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(90mg,0.18mmol)溶于二氯甲烷(2.5mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，在室温下搅拌1小时。反应完成后减压浓缩得到1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-7-氯-5-氟-6-(2-氟-6-羟基苯基)-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮(60mg)，为白色固体，收率85％。ESI-MS:394[M+H]+。
第七步
将1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-7-氯-5-氟-6-(2-氟-6-羟基苯基)-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮(60mg，0.15mmol)溶解在二氯甲烷(1mL)中，加入三乙胺(46mg，0.45mmol)，在氮气保护和-78℃条件下，缓慢滴加丙烯酰氯(16mg，0.18mmol)的二氯甲烷溶液(0.3mL)，在-78℃搅拌反应1小时。反应完成后将反应液减压浓缩，残余物经prep-HPLC(洗脱剂：乙腈:水(10mM NH4HCO3)＝35％～60％)分离纯化,得到1-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-7-氯-5-氟-6-(2-氟-6-羟基苯基)-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮(6.0mg)，为白色固体，收率9％。
ESI-MS:448[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H),10.19(s,1H),7.62(s,1H),7.35–7.29(m,1H),6.82(d,J＝8.3Hz,1H),6.77(t,J＝8.7Hz,1H),6.30(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.10(dd,J＝17.0,2.3Hz,1H),5.66(dd,J＝10.3,2.4Hz,1H),4.44(d,J＝7.5Hz,2H),4.27(t,J＝8.5Hz,1H),4.10–4.05(m,1H),3.97(dd,J＝10.1,8.6Hz,1H),3.80(dd,J＝10.3,5.6Hz,1H),3.09(m,1H).
通过参考以上实施例13化合物的制备方法和使用不同的反应原料，制备了以下实施例化合物：
Figure BDA0003806929730000961
实施例14：1-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-7-氯-6-(3-羟基萘-1-基)-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮的制备
Figure BDA0003806929730000971
第一步
将1-溴-2-氯-4-氟-5-硝基苯(10.0g，40.0mmol)溶解在乙腈(120mL)中，向其中加入4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(8.0g，40.0mmol)和无水碳酸钾(16.5g，120.0mmol)，在室温下搅拌反应16小时。反应完成后将反应液过滤，滤液减压浓缩，得到4-((4-溴-5-氯-2-硝基苯基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(12.0g)粗品，为橙红色固体，收率70％。粗品直接用于下一步反应。ESI-MS:434,436[M+H]+。
第二步
将4-((4-溴-5-氯-2-硝基苯基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(12.0g，27.7mmol)溶解在乙醇(120mL)和水(30mL)中，加入氯化铵(14.7g，277mmol)和铁粉(7.7g，139mmol)，在90℃下搅拌反应1小时。反应完成后反应液冷却并过滤，滤液减压浓缩除去乙醇，混合液用二氯甲烷(3*100mL)进行萃取，合并有机相并经饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝2:1)分离纯化，得到4-((2-氨基-4-溴-5-氯苯基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(8.2g)，为白色固体，收率75％。ESI-MS:404,406[M+H]+。
第三步
将4-((2-氨基-4-溴-5-氯苯基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，2.5mmol)溶解在1,4-二氧六环(10mL)中，加入碳酸铯(2.44g，7.5mmol)、2-碘-1-异丙基-3-甲基苯(780mg，3.0mmol)和RuPhos Pd G3(418mg，0.5mmol)，在氮气保护下加热至100℃，搅拌4小时。反应完成后反应液冷却并过滤，滤液减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯＝2:1)分离纯化，得到4-((4-溴-5-氯-2-((2-异丙基-6-甲基苯基)氨基)苯基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg)，为白色固体，收率37％。ESI-MS:536,538[M+H]+。
第四步
将4-((4-溴-5-氯-2-((2-异丙基-6-甲基苯基)氨基)苯基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg,0.93mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入三乙胺(930mg，9.3mmol)，在冰浴条件下，缓慢滴加草酰氯单甲酯(572mg，4.7mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液，在室温下搅拌1小时后，升温至90℃继续搅拌3小时。然后将反应液冷却并减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1:1)分离纯化，得到4-(6-溴-7-氯-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg)，为白色固体，收率56％。ESI-MS:590,592[M+H]+。
第五步
将4-(6-溴-7-氯-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.51mmol)溶解于1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)中，加入碳酸钾(211mg，1.53mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-2-醇(165mg，0.61mmol)和RuPhos Pd G3(83mg，0.1mmol)，在氮气保护下加热至80℃，搅拌1小时。反应完成后反应液冷却并过滤，滤液减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷:甲醇＝25:1)分离纯化，得到4-(7-氯-6-(3-羟基萘-1-基)-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg)，为白色固体，收率60％。ESI-MS:654[M+H]+。
第六步
将4-(7-氯-6-(3-羟基萘-1-基)-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.3mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中,加入三氟乙酸(1mL)，在室温下搅拌1小时。然后减压浓缩得到6-氯-7-(3-羟基萘-1-基)-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮(120mg)，为白色固体，收率73％。ESI-MS:554[M+H]+。
第七步
将6-氯-7-(3-羟基萘-1-基)-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮(120mg，0.22mmol)溶解在二氯甲烷(1mL)中，加入三乙胺(66mg，0.66mmol)，在氮气保护，-78℃下，缓慢滴加丙烯酰氯(24mg，0.26mmol)的二氯甲烷溶液(0.5mL)，在-78℃条件下搅拌1小时。然后将反应液减压浓缩，残余物经prep-HPLC(洗脱剂：乙腈:水(10mM NH4HCO3)＝35％～60％)分离纯化，得到1-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-7-氯-6-(3-羟基萘-1-基)-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮(40mg)，为白色固体，收率30％。
ESI-MS:608[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),8.12(d,J＝3.6Hz,1H),7.71(dd,J＝8.3,3.0Hz,1H),7.40–7.19(m,4H),7.19–7.05(m,3H),6.92(dd,J＝16.7,10.5Hz,1H),6.84–6.73(m,1H),6.22–6.12(m,2H),5.73(dd,J＝10.5,2.4Hz,1H),4.90(m,1H),4.63(d,J＝12.8Hz,1H),4.25(d,J＝13.6Hz,1H),3.40(m,1H),2.97(m,1H),2.76–2.56(m,3H),1.97(d,J＝16.3Hz,3H),1.10–0.89(m,6H).
通过参考以上实施例14化合物的制备方法和使用不同的反应原料，制备了以下实施例化合物：
Figure BDA0003806929730000991
Figure BDA0003806929730001001
实施例15：1-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-7-氯-5-氟-6-(2-氟-6-羟基苯基)-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮的制备
Figure BDA0003806929730001002
第一步
将3-(((2-氨基-5-氯-3-氟苯基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3.29g，10.0mmol)溶解在1,4-二氧六环(20mL)中，加入碳酸铯(9.78g，30.0mmol)、2-碘-1-异丙基-3-甲基苯(3.12g，12.0mmol)和RuPhos Pd G3(1.67g，2.0mmol)，氮气保护下加热至100℃，搅拌反应4小时。将反应液冷却并过滤，滤液减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯＝4:1)分离纯化，得到3-(((5-氯-3-氟-2-((2-异丙基-6-甲基苯基)氨基)苯基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.5g)，为白色固体，收率32％。ESI-MS:462[M+H]+。
第二步
将3-(((5-氯-3-氟-2-((2-异丙基-6-甲基苯基)氨基)苯基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.5g,3.2mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入三乙胺3.23g，32.0mmol)，在冰浴条件下，缓慢滴加草酰氯单甲酯(1.95g，16mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，在室温下搅拌1小时后，升温至90℃继续搅拌3小时。然后将反应液冷却并减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1:1)分离纯化，得到3-((7-氯-5-氟-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(15-2)(1.2g),为白色固体，收率73％。ESI-MS:516[M+H]+。
第三步
将3-((7-氯-5-氟-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.2g，2.3mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加入乙酸(140mg，2.3mmol)，然后缓慢滴加溴素(1.09g，6.9mmol)，在室温下搅拌1h。反应结束后加饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭，用二氯甲烷(30mL)萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1:1)分离纯化，得到3-((6-溴-7-氯-5-氟-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g)，为白色固体，收率73％。ESI-MS:594,596[M+H]+。
第四步
将3-((6-溴-7-氯-5-氟-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(800mg，1.37mmol)溶解在1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)中，加入碳酸钠(437mg，4.14mmol)、(2-氟-6-羟基苯基)硼酸(258mg，1.64mmol)和RuPhos Pd G3(251mg，0.3mmol)。在氮气保护下加热至80℃，搅拌1小时。然后将反应液冷却并过滤，滤液减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1:1)分离纯化，得到3-((7-氯-5-氟-6-(2-氟-6-羟基苯基)-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(120mg)，为白色固体，收率15％。ESI-MS:626[M+H]+。
第五步
将3-((7-氯-5-氟-6-(2-氟-6-羟基苯基)-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(120mg,0.19mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，在室温下搅拌1小时。然后减压浓缩得到1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-7-氯-5-氟-6-(2-氟-6-羟基苯基)-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮(80mg)，为白色固体，收率80％。ESI-MS:526[M+H]+。
第六步
将1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-7-氯-5-氟-6-(2-氟-6-羟基苯基)-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮(80mg，0.15mmol)溶解在二氯甲烷(1mL)中，加入三乙胺(46mg，0.45mmol)，在氮气保护及-78℃条件下，缓慢滴加丙烯酰氯(16mg，0.18mmol)的二氯甲烷(0.3mL)溶液，滴加完毕后在-78℃搅拌1小时。然后将反应液减压浓缩，残余物经prep-HPLC(洗脱剂：乙腈:水(10mM NH4HCO3)＝35％～60％)分离纯化,得到1-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-7-氯-5-氟-6-(2-氟-6-羟基苯基)-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮(17mg)，为白色固体，收率20％。
ESI-MS:580[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(d,J＝1.8Hz,1H),7.76(s,1H),7.31–7.19(m,3H),7.12(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),6.71(d,J＝8.3Hz,1H),6.67(t,J＝8.7Hz,1H),6.34(ddd,J＝16.9,10.3,1.3Hz,1H),6.12(dd,J＝17.0,2.3Hz,1H),5.68(dd,J＝10.3,2.3Hz,1H),4.64–4.50(m,2H),4.35(m,1H),4.20–4.12(m,1H),4.05(td,J＝9.2,4.3Hz,1H),3.91–3.84(m,1H),3.25–3.17(m,1H),2.76(m,1H),2.02(s,3H),1.05(d,J＝6.8Hz,3H),0.96(d,J＝6.8Hz,3H).
第七步
将实施例15的化合物经手性HPLC拆分：手性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2*25cm；5um)；220nm检测；正己烷(0.5％2M NH3-MeOH)/乙醇；流速＝20.0mL/min。得到实施例15a和实施例15b
实施例15a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),7.76(s,1H),7.31–7.19(m,3H),7.12(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),6.71(d,J＝8.3Hz,1H),6.67(t,J＝8.7Hz,1H),6.34(dd,J＝16.9,10.3Hz,1H),6.12(dd,J＝17.0,2.3Hz,1H),5.68(dd,J＝10.3,2.3Hz,1H),4.55(m,2H),4.35(m,1H),4.20–4.12(m,1H),4.05(m,1H),3.87(m,1H),3.25–3.17(m,1H),2.76(m,1H),2.02(s,3H),1.05(m,3H),0.96(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例15b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),7.76(s,1H),7.31–7.19(m,3H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H),6.71(d,J＝8.3Hz,1H),6.67(t,J＝8.7Hz,1H),6.34(dd,J＝16.9,10.3 1H),6.12(dd,J＝17.0,2.3Hz,1H),5.68(dd,J＝10.3,2.3Hz,1H),4.55(m,2H),4.35(m,1H),4.20–4.12(m,1H),4.05(m,1H),3.87(m,1H),3.25–3.17(m,1H),2.76(m,1H),2.02(s,3H),1.05(m,3H),0.96(d,J＝6.8Hz,3H).
通过参考以上实施例15化合物的制备方法和使用不同的反应原料，制备了以下实施例化合物：
Figure BDA0003806929730001031
Figure BDA0003806929730001041
Figure BDA0003806929730001051
Figure BDA0003806929730001061
部分化合物手性拆分条件
Figure BDA0003806929730001062
Figure BDA0003806929730001071
实施例16：1-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-7-氯-6-(2,3-二氟-6-羟基苯基)-4-(2-异丙基苯基)-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮的制备
Figure BDA0003806929730001081
第一步
将1-溴-2-氯-5-氟-4-硝基苯(50.6g，200mmol)、氟化钾(34.8g，600mmol)和2-异丙基-6-甲基苯胺(29.8g，200mmol)均匀混合在一起，反应在180℃下搅拌8小时。反应完成后反应液冷却并用水(500mL)稀释，再用乙酸乙酯(3*500mL)萃取，合并有机相并经饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩得到5-溴-4-氯-N-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-硝基苯胺(75.0g)，为黄色固体，收率97％。ESI-MS:383,385[M+H]+。
第二步
将5-溴-4-氯-N-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-硝基苯胺(75.0g，196mmol)溶解在乙醇(1.5L)和水(800mL)中，加入氯化铵(103.9g，1.96mol)和铁粉(54.9g，980mmol)，反应在90℃下搅拌1小时。反应结束后将反应液冷却并过滤，滤液减压除去乙醇，混合液用二氯甲烷(3*800mL)萃取，合并有机相，有机相经饱和食盐水洗涤(500mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝5:1)分离纯化，得到5-溴-4-氯-N-(2-异丙基-6-甲基苯基)苯-1,2-二胺(50g)，为白色固体，收率73％。ESI-MS:353,355[M+H]+。
第三步
将5-溴-4-氯-N-(2-异丙基-6-甲基苯基)苯-1,2-二胺(50g,142mmol)溶于四氢呋喃(800mL)中，加入三乙胺(72g，710mmol)，在冰浴条件下，缓慢滴加草酰氯单甲酯(52g，426mmol)溶液，在室温下继续搅拌1小时后，升温至90℃下继续搅拌3小时。反应完成后反应液冷却并减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1:1)分离纯化，得到7-溴-6-氯-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮(40g)，为白色固体，收率70％。ESI-MS:407,409[M+H]+。
第四步
将7-溴-6-氯-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮(40g，98.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，加入碳酸钾(40.8g，295.5mmol)和3-(碘甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(35.0g，118mmol)，反应在室温下搅拌16小时。反应完毕后将反应液用水(200mL)稀释，再用乙酸乙酯(3*200mL)萃取，合并有机相，有机相经饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩除溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)分离纯化得到3-((6-溴-7-氯-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(35g)，为白色固体，收率62％。ESI-MS:576,578[M+H]+。
第五步
将3-((6-溴-7-氯-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(800mg，1.4mmol)溶解在1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)中，加入碳酸钾(580mg，4.2mmol)、(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)硼酸频哪醇酯(403mg，1.68mmol)和RuPhos Pd G3(234mg，0.28mmol)，在氮气保护下加热至80℃，搅拌反应1小时。反应完毕后将反应液冷却并过滤，滤液减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1:1)分离纯化，得到3-((7-氯-6-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(280mg)，为白色固体，收率35％。ESI-MS:640[M+H]+。
第六步
将3-((7-氯-6-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(280mg，0.44mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，在室温下搅拌1小时。然后减压浓缩得到1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-7-氯-6-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮(200mg)，为白色固体，收率84％。ESI-MS:540[M+H]+。
第七步
将1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-7-氯-6-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮(200mg，0.37mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(112mg，1.11mmol)，在氮气保护和-78℃条件下，缓慢滴加丙烯酰氯(38mg，0.44mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液，在-78℃温度下继续搅拌1小时。反应完成后反应液冷却并减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1)分离纯化，得到1-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷)-3-甲基)-7-氯-6-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮(100mg)，为白色固体，收率46％。ESI-MS:594[M+H]+。
第八步
将1-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-7-氯-6-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮(100mg，0.17mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中，在氮气保护和-78℃条件下，缓慢滴加三溴化硼(1M的DCM溶液)(0.54mL)，升至室温继续搅拌1小时。反应结束后加饱和碳酸氢钠溶液(2mL)淬灭，用二氯甲烷(5mL)萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩有机相，残余物用prep-HPLC(洗脱剂：乙腈:水(10mMNH4HCO3)＝35％～60％)分离纯化，得到1-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-7-氯-6-(2,3-二氟-6-羟基苯基)-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮(40mg)，为白色固体，收率89％。
第九步
将实施例16化合物经手性HPLC拆分：CHIRALPAK IC-3(2*25cm；5um)；220nm检测；正己烷(0.5％2M NH3-MeOH)/乙醇；流速＝20.0mL/min。得到实施例16a和实施例16b
ESI-MS:580.1[M+H]+。
实施例16a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),7.92(s,1H),7.40(d,J＝5.0Hz,2H),7.23(m,2H),6.68(td,J＝9.0,3.6Hz,1H),6.35(ddd,J＝17.1,10.3,2.8Hz,1H),6.17–6.07(m,2H),5.68(dd,J＝10.4,2.3Hz,1H),4.56(m,2H),4.36(q,J＝8.1Hz,1H),4.17(dd,J＝8.7,5.5Hz,1H),4.06(q,J＝8.4Hz,1H),3.92–3.85(m,1H),3.24(m,1H),2.67(t,J＝6.7Hz,1H),1.95(d,J＝13.8Hz,3H),1.08–0.91(m,6H).
实施例16b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),7.92(s,1H),7.40(d,J＝5.0Hz,2H),7.23(m,2H),6.68(m,1H),6.35(ddd,J＝17.1,10.3,2.8Hz,1H),6.17–6.07(m,2H),5.68(dd,J＝10.4,2.3Hz,1H),4.56(m,2H),4.36(q,J＝8.1Hz,1H),4.17(m,1H),4.06(q,J＝8.4Hz,1H),3.92–3.85(m,1H),3.24(m,1H),2.67(m,1H),1.95(d,J＝13.8Hz,3H),1.08–0.91(m,6H).
实施例17：2-(1-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-7-氯-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-基)-4-氨基苯甲酰胺的制备
Figure BDA0003806929730001111
第一步
将3-((6-溴-7-氯-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，1.74mmol)溶解在1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)中，加入碳酸钾(720mg，5.22mmol)、(5-氨基-2-氰基苯基)硼酸338mg，2.08mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(242mg，0.35mmol)，在氮气保护下加热至80℃并搅拌反应1小时。反应完成后将反应液冷却并过滤，滤液减压浓缩，浓缩物用prep-HPLC(洗脱剂：乙腈:水(10mM NH4HCO3)＝20％～40％)分离纯化，得到3-((6-(5-氨基-2-氨基甲酰基苯基)-7-氯-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(240mg)，为白色固体，收率23％。ESI-MS:632[M+H]+。
第二步
将3-((6-(5-氨基-2-氨基甲酰基苯基)-7-氯-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(240mg，0.39mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，在室温下搅拌1小时，然后减压浓缩得到4-氨基-2-(1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-7-氯-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-基)苯甲酰胺(150mg)，为白色固体，收率73％。ESI-MS:532[M+H]+。
第三步
将4-氨基-2-(1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-7-氯-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-基)苯甲酰胺(150mg，0.28mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(85mg，0.84mmol)，在氮气保护和-78℃条件下，缓慢滴加丙烯酰氯(31mg，0.34mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液，在-78℃温度下继续搅拌1小时。反应完成后将反应液冷却并减压浓缩，浓缩残余物用prep-HPLC(洗脱剂：乙腈:水(10mM NH4HCO3)＝35％～60％)分离纯化，得到2-(1-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-7-氯-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-基)-4-氨基苯甲酰胺(30mg)，为白色固体，收率20％。
ESI-MS:586[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.74(s,1H),7.42–7.38(m,2H),7.34–7.23(m,2H),7.14(d,J＝30.6Hz,1H),6.61(m,1H),6.47(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),6.34(m,1H),6.14(t,J＝2.5Hz,1H),6.10(m,1H),6.08–6.00(m,1H),5.68(dd,J＝10.3,2.3Hz,1H),5.56(d,J＝6.9Hz,2H),4.55(m,2H),4.37(m,1H),4.17(t,J＝7.2Hz,1H),4.05(m,1H),3.89(m,1H),3.22(m,1H),2.68–2.57(m,1H),1.95(d,J＝6.2Hz,3H),1.09–0.95(m,6H).
实施例18：1-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-7-氯-6-(2,4-二氯-5-羟基苯基)-5-氟-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮的制备
Figure BDA0003806929730001121
第一步
将5-溴-2,4-二氯苯酚(1.5g，6.25mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入碳酸钾(2.58g，18.75mmol)和碘甲烷(1.06g，7.5mmol)，在室温下搅拌反应16小时。反应完成后将反应液用水(20mL)稀释，再用乙酸乙酯(3x20mL)萃取，合并有机相并经饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩残余物用硅胶层析柱(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)分离纯化得到1-溴-2,4-二氯-5-甲氧基苯(1.4g)，为白色固体，收率88％。ESI-MS:256,258[M+H]+。
第二步
将1-溴-2,4-二氯-5-甲氧基苯(1.4g，5.5mmol)溶解在1,4-二氧六环(20mL)中，加入乙酸钾(1.62g，16.5mmol)、联硼酸频那醇酯(2.1g，8.25mmol)和Pd(dppf)Cl2(242mg，0.35mmol)，在氮气保护下加热至80℃并搅拌1小时。反应完成后反应液冷却并过滤，滤液减压浓缩，浓缩物用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)分离纯化，得到(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)硼酸(1.0g)，为白色固体，收率83％。ESI-MS:220,222[M+H]+。
第三步
将3-((6-溴-7-氯-5-氟-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.2g，2mmol)溶解在乙腈(20mL)和水(4mL)中，加入碳酸钾(580mg，4.2mmol)、(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)硼酸(528mg，2.4mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(284mg，0.4mmol)，在氮气保护下加热至80℃并搅拌1小时。反应完成后反应液冷却并过滤，滤液减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1:1)分离纯化，得到3-((7-氯-6-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)-5-氟-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(800mg)，为白色固体，收率60％。ESI-MS:690[M+H]+。
第四步
将3-((7-氯-6-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)-5-氟-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(800mg，1.2mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中,加入三氟乙酸(1mL)，在室温下搅拌1小时。然后减压浓缩得到1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-7-氯-6-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)-5-氟-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮(600mg)，为白色固体，收率85％。ESI-MS:590[M+H]+。
第五步
将1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-7-氯-6-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)-5-氟-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮(600mg，1mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(303mg，3mmol)，在氮气保护和-78℃条件下，缓慢滴加丙烯酰氯(90mg，1mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液，在-78℃继续搅拌1小时。反应完成后反应液冷却并减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1)分离纯化，得到1-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-7-氯-6-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)-5-氟-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮(400mg)，为白色固体，收率62％。ESI-MS:644[M+H]+。
第六步
将1-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-7-氯-6-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)-5-氟-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮(400mg，0.62mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，在氮气保护和-78℃条件下，缓慢滴加三溴化硼(1M的DCM溶液)(1.86mL)，滴完后升至室温继续搅拌1小时。反应结束后加饱和碳酸氢钠溶液(5mL)淬灭，用二氯甲烷(10mL)萃取三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩残余物用prep-HPLC(洗脱剂：乙腈:水(10mM NH4HCO3)＝35％～60％)分离纯化，得到1-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-7-氯-6-(2,4-二氯-5-羟基苯基)-5-氟-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮(65mg)，为白色固体，收率17％。
ESI-MS:630[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.58(brs,1H),7.81(s,1H),7.59(s,1H),7.34–7.23(m,2H),7.13(d,J＝6.9Hz,1H),6.73(s,1H),6.34(ddd,J＝17.1,10.3,2.5Hz,1H),6.12(dd,J＝16.9,2.4Hz,1H),5.68(dd,J＝10.3,2.4Hz,1H),4.57(m,2H),4.35(t,J＝8.6Hz,1H),4.19–4.11(m,1H),4.05(t,J＝9.4Hz,1H),3.87(m,1H),3.24–3.16(m,1H),2.79(m,1H),2.00(s,3H),1.07(d,J＝6.7Hz,3H),0.98(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例19：1-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-6-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-7-氯-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮的制备
Figure BDA0003806929730001151
第一步
将苯甲酰基异硫氰酸酯(2.2g，13.50mmol)溶于四氢呋喃(18mL)中，在N2氛围下降温至5℃后，将5-氟-2-甲氧基苯胺(1.7mL，13.88mmol)滴加入体系中，保持温度不高于10℃，滴加完毕升至室温并搅拌反应30min。然后加入氢氧化钠溶液(3.2mL，16.0mmol,5N)和水(4mL)，加热至80℃并搅拌反应3.5小时。反应完成后将体系降至室温，加入水(10mL)和乙酸乙酯(80mL)，然后加入浓盐酸将pH值调至pH 9～10，接着用乙酸乙酯萃取，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩后，加入乙酸乙酯(5mL)溶解浓缩物，往溶液中加入石油醚(20mL)析出固体，过滤得产品，烘干得到1-(5-氟-2-甲氧基苯基)硫脲(2.5g)，为白色固体，收率93％。ESI-MS:201[M+H]+。
第二步
将1-(5-氟-2-甲氧基苯基)硫脲(2.5g，12.5mmol)溶于三氯甲烷(40mL)后降温至0-5℃，在N2氛围下缓慢滴加Br2(0.64mL，12.4mmol)并控制温度不高于5℃，在0℃搅拌0.5小时后，升温至86℃继续搅拌2.25小时。反应完成后加入冷石油醚稀释，抽滤得到7-氟-4-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺(3.2g)，为黄色固体，收率91％。ESI-MS:199[M+H]+。
第三步
将7-氟-4-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺(3.2g，11.5mmol)分散在二氯甲烷(41mL)中，在N2氛围下降温至0℃，然后滴加BBr3(35mL，35.0mmol)，缓慢升至室温后，在室温下搅拌反应16小时。反应完成后将反应体系降温至0℃，加入MeOH(10mL)稀释反应液，控制体系温度不超过10℃，减压抽滤得固体，烘干得到2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-酚(2.13g)，为白色固体，收率72％。ESI-MS:185[M+H]+。
第四步
将2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-酚(2.13g，8.04mmol)溶解在1,4-二氧六环(27mL)中，降温至10℃，然后滴加TEA(1.70g，16.88mmol)，保持体系温度不高于15℃，加入DMAP(49mg，0.40mmol)和Boc2O(4.03g，18.49mmol)，在室温下搅拌反应16小时。反应完成后往体系中加入乙酸乙酯和饱和食盐水，分液得到有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩有机相，浓缩残余物用中压制备flash硅胶柱层析(洗脱剂：EA：PE＝0-40％)分离纯化，得到(7-氟-4-羟基苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g)，为浅棕色固体，收率48％。ESI-MS:285[M+H]+。
第五步
将(7-氟-4-羟基苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g，4.93mmol)溶解于二氯甲烷(22mL)和吡啶(793mg，10.04mmol)中，降温至0℃，在N2氛围下滴加Tf2O(1.67g，5.92mmol)，滴加过程保持体系温度不高于10℃，滴加完毕升至室温并搅拌反应0.5小时。反应完成后往体系中加入饱和食盐水，用EA萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩有机相，浓缩残余物用中压制备flash硅胶柱层析(洗脱剂：EA：PE＝0-10％)分离纯化，得到三氟甲磺酸2-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基酯(760mg)，为白色固体，收率37％。ESI-MS:361[M+H]+。
第六步
在N2氛围下，将三氟甲磺酸2-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基酯(760mg，1.83mmol)、联硼酸频那醇酯(3.71g，14.61mmol)、Pd(dppf)Cl2(131mg,0.18mmol)和醋酸钾(531mg，5.42mmol)分散在1,4-二氧六环(10mL)中，加热至80℃后搅拌反应16小时。反应完成后将反应液减压浓缩，浓缩残余物用中压flash硅胶柱层析(洗脱剂：EA:PE＝0-30％)分离纯化，然后再经中压flash C18反相柱(洗脱剂：ACN:5mmol/L NH4HCO3＝50-95％，30min)分离纯化，冷冻干燥得到(7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(216mg)，为浅棕色固体，收率30％。ESI-MS:339[M+H]+。
第七步
在N2氛围下，将(7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯、3-((6-溴-7-氯-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.26mmol)、Xphos PdG3(22mg,0.026mmol)和磷酸三钾(165mg，0.78mmol)分散在1,4-二氧六环/水(4:1,7mL)中，加热至90℃并搅拌2小时。反应完成后将体系降至室温，加入水(20mL)，并用EA(3*30mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩有机相，残余物用中压flash C18反相柱(洗脱剂：ACN:5mmol/L NH4HCO3＝10-95％，30min)分离纯化，冷冻干燥得到3-(((6-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-7-氯-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(74mg)，为白色固体，收率37％。ESI-MS:608[M+H]+。
第八步
将3-(((6-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-7-氯-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(74mg，0.097mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，在室温下缓慢滴加三氟乙酸(1mL)，维持室温搅拌反应1小时。然后减压浓缩得到6-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-7-氯-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮(55mg)，为棕色固体，收率100％。ESI-MS:564[M+H]+。
第九步
在N2氛围下，将6-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-7-氯-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮(55mg，0.097mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)中，加入三乙胺(98mg,0.97mmol)。冷却至-78℃，在-78℃下将丙烯酰氯(9mg，1.02mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液缓慢滴加到体系中，并于-78℃搅拌反应0.5小时。反应完成后减压浓缩，浓缩残余物用prep-TLC(洗脱剂：MeOH:DCM＝1:10)分离纯化，再用C18反相柱(洗脱剂：ACN:5mmol/LNH4HCO3＝10-60％，30min)分离纯化，冷冻干燥得到1-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-6-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-7-氯-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮(24.93mg)，为白色固体，收率41％。
ESI-MS:618[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm 7.85(s,1H),7.82(s,2H),7.38～7.37(m,2H),7.25～7.23(m,1H),6.92～6.88(m,2H),6.39～6.31(m,1H),6.15～6.10(m,2H),5.69(dd,1H,J＝10.4,2.4Hz),4.64～4.52(m,2H),4.36(q,1H,J＝8.0Hz),4.20～4.16(m,1H),4.09～4.03(m,1H),3.90(dd,1H,J＝10.4,5.6Hz),3.26～3.19(m,1H),2.69～2.63(m,1H),1.96(s,3H),1.05(d,3H,J＝6.8Hz),0.99(d,3H,J＝6.8Hz)。
实施例20:1-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-7-氯-6-(2-羟基-5-(三氟甲基)苯基)-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮的制备
Figure BDA0003806929730001181
第一步
将2-溴-4-(三氟甲基)苯酚(1.0g，4.15mmol)溶于DMF(10mL)中，加入K2CO3(1.718g，12.45mmol)，在室温下缓慢滴加MeI(766mg，5.39mmol)，滴加完成后在室温下搅拌16小时。反应完成后向体系中加入EA(100mL)，依次用水(3X30mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩有机相，浓缩残余物用中压制备flash硅胶柱层析(洗脱剂：EA：PE＝0-15％)分离纯化，得到2-溴-1-甲氧基-4-(三氟甲基)苯(1.04g)，为浅黄色油状液体，收率98％。
第二步
在N2氛围下，将2-溴-1-甲氧基-4-(三氟甲基)苯(245mg，0.96mmol)、3-((7-氯-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.48mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(68mg,0.097mmol)和碳酸钾(199mg，1.44mmol)分散在乙腈/水(4:1,8mL)中，将反应体系加热至60℃并在此温度下搅拌1小时。反应完成后将体系降至室温，减压浓缩反应液，浓缩残余物用中压flash硅胶柱层析(洗脱剂：EA:PE＝0-50％)分离纯化，得到3-((7-氯-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-6-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(240mg)，为黄色固体，收率74％。ESI-MS:616[M+H]+。
第三步
将3-((7-氯-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-6-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(220mg，0.33mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，在室温下缓慢滴加三氟乙酸(0.5mL)，维持室温搅拌1小时。反应完成后减压浓缩得到1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-7-氯-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-6-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮(187mg)，为棕色固体，收率100％。ESI-MS:572[M+H]+。
第四步
在N2氛围下，将1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-7-氯-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-6-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮(187mg，0.33mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，加入三乙胺(331mg,3.28mmol)，将反应体系冷却至-78℃，在-78℃条件下将溶解有丙烯酰氯(27mg，0.30mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液缓慢滴加到体系中，并于-78℃搅拌反应0.5小时。反应完成后减压浓缩反应液，浓缩残余物用prep-TLC(洗脱剂：EA)分离纯化，然后再用C18反相柱(洗脱剂：ACN:5mmol/L NH4HCO3＝10-60％，30min)分离纯化，冷冻干燥得到1-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-7-氯-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-6-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮(136mg)，为白色固体，收率66％。ESI-MS:626[M+H]+。
第五步
将1-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-7-氯-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-6-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮(136g，0.22mmol)分散在二氯甲烷(5mL)中，在N2氛围下降温至-78℃，在-78℃条件下滴加BBr3(0.7mL，2.1mmol)，滴加完毕后继续搅拌5分钟，然后缓慢升至室温，在室温下搅拌2小时。反应完成后将体系降温至0℃，加入EA(20mL)稀释，将稀释的反应液缓慢滴加到0℃的饱和NaHCO3溶液中，以EA萃取NaHCO3溶液3次，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩有机相，浓缩残余物经高压制备色谱分离纯化，冷冻干燥得到1-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-7-氯-6-(2-羟基-5-(三氟甲基)苯基)-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮(24.93mg)，为白色固体，收率5％。
ESI-MS:612[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm 10.55(brs,1H),7.90(s,1H),7.52(dd,1H,J＝8.4,2.4Hz),7.42～7.38(m,2H),7.27～7.24(m,2H),7.00(d,1H,J＝8.8Hz),6.39～6.31(m,1H),6.18(s,1H),6.12(dd,1H,J＝17.2,2.4Hz),5.68(dd,1H,J＝10.0,2.4Hz),4.66～4.52(m,2H),4.36(q,1H,J＝8.4Hz),4.20～4.15(m,1H),4.06(q,1H,J＝8.8Hz),3.91～3.87(m,1H),3.26～3.19(m,1H),2.71～2.64(m,1H),1.95(s,3H),1.04(d,3H,J＝6.8Hz),1.01(d,3H,J＝6.8Hz)。
实施例21:1-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-6-(5-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-7-氯-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮的制备
Figure BDA0003806929730001201
第一步
在N2氛围下，将3-溴-4-(三氟甲基)苯胺(20g，83.33mmol)、联硼酸频那醇酯(84.67g，333.3mmol)、Pd(dppf)Cl2(12.20g,16.67mmol)和醋酸钾(40.83g，416.6mmol)分散在1,4-二氧六环(400mL)中，将反应体系加热至100℃并在此温度下搅拌72小时。反应完成后过滤，滤液浓缩得残余物，残余物用中压flash硅胶柱层析(洗脱剂：EA:PE＝0-20％)分离纯化，得到3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺(24g)，为浅棕色固体，收率95％。ESI-MS:288[M+H]+。
第二步
在N2氛围下，将3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺(4.97g，17.35mmol)、3-((6-溴-7-氯-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(5.0g，8.65mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(910mg,1.3mmol)和碳酸钾(3.6g，26mmol)分散在乙腈/水(5:1,36mL)中，将反应体系加热至70℃并搅拌1.5小时。反应完成后将体系降至室温并加入EA(100mL)和饱和食盐水(20mL)，分液后用EA(4*50mL)进行萃取，合并有机相，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩有机相，浓缩残余物用中压flash C18反相柱(洗脱剂：ACN:5mmol/LNH4HCO3水溶液＝20-80％)分离纯化，得到3-((6-(5-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-7-氯-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(5.6g)，为黄色固体，收率98％。ESI-MS:601[M+H]+。
第三步
将3-((6-(5-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-7-氯-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(5.6g，8.52mmol)溶解在二氯甲烷(100mL)中，在室温下缓慢滴加三氟乙酸(8.5mL)，搅拌反应1小时。然后减压浓缩得到6-(5-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-7-氯-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮(4.7g)，为黄色固体，收率100％。ESI-MS:572[M+H]+。
第四步
在N2氛围下，将6-(5-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-7-氯-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮(4.7g，8.52mmol)溶解在二氯甲烷(120mL)中，往其中加入三乙胺(8.7g,86.1mmol)，反应体系冷却至-78℃后，将丙烯酰氯(639mg，7.02mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液缓慢滴加到体系中，并于-78℃搅拌0.5小时。反应完成后减压浓缩反应液，浓缩物经中压flash硅胶柱层析(洗脱剂：MeOH：DCM＝0-10％)分离纯化，然后再用中压flash C18反相柱(洗脱剂：ACN:5mmol/L NH4HCO3＝10-70％)分离纯化，冻干得产物1-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-6-(5-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-7-氯-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮(2.8g)。
ESI-MS:611[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(d,J＝2.0Hz,1H),7.41～7.36(m,2H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.27～7.24(m,1H),6.62～6.57(m,1H),6.38～6.31(m,1H),6.24～6.22(m,1H),6.12(dd,J＝16.8,2.4Hz,1H),6.06(d,J＝8.8Hz,1H),5.92(d,J＝8.8Hz,2H),5.68(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),4.62～4.52(m,2H),4.39～4.32(m,1H),4.19～4.15(m,1H),4.09～4.02(m,1H),3.91～3.86(m,1H),3.24～3.18(m,1H),2.70～2.60(m,1H),1.92(d,J＝15.2Hz,3H),1.04(dd,J＝15.6,6.8Hz,3H),0.97～0.93(m,3H).
第五步
将实施例21化合物经手性HPLC拆分：CHIRALPAK IC-3(2*25cm；5um)；220nm检测；正己烷(0.1％二乙胺)/异丙醇；流速＝20.0mL/min。得到实施例21a(74mg)，和实施例21b(63mg).
实施例21a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(s,1H),7.42～7.36(m,2H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.28～7.24(m,1H),6.62～6.57(m,1H),6.38～6.30(m,1H),6.24～6.22(m,1H),6.12(dd,J＝16.8,2.4Hz,1H),6.06(d,J＝8.8Hz,1H),5.92(d,J＝8.8Hz,2H),5.68(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),4.66～4.52(m,2H),4.41～4.32(m,1H),4.20～4.13(m,1H),4.10～4.00(m,1H),3.91～3.86(m,1H),3.26～3.17(m,1H),2.70～2.60(m,1H),1.92(d,J＝15.2Hz,3H),1.04(dd,J＝15.6,6.8Hz,3H),0.97～0.93(m,3H).
实施例21b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(s,1H),7.42～7.36(m,2H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.28～7.24(m,1H),6.63～6.57(m,1H),6.39～6.29(m,1H),6.25～6.21(m,1H),6.12(dd,J＝16.8,2.4Hz,1H),6.06(d,J＝8.8Hz,1H),5.92(d,J＝8.8Hz,2H),5.68(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),4.66～4.51(m,2H),4.40～4.32(m,1H),4.20～4.13(m,1H),4.10～4.00(m,1H),3.91～3.86(m,1H),3.26～3.17(m,1H),2.70～2.60(m,1H),1.92(d,J＝15.2Hz,3H),1.04(dd,J＝15.6,6.8Hz,3H),0.98～0.92(m,3H).
实施例22：1-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-7-氯-6-(3-氯-2-氟-6-羟基苯基)-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮的制备
Figure BDA0003806929730001231
第一步
在氮气氛围下，将1-氯-2-氟-4-甲氧基苯(5g,31mmol)溶解于干燥四氢呋喃(30mL)中，体系温度降至-78℃后，将正丁基锂(15ml,37.5mmol,2.5mol/L正己烷溶液)缓缓滴入到反应液中，反应温度控制在-60℃以下反应2小时。将碘单质(10.4g,40mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)并置于滴液漏斗中缓慢滴入到反应体系中，温度控制在-60℃以下，待滴加完毕后，任其自然升温至0℃，反应在0℃下继续反应1小时。反应完成后加入饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭体系，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝20:1)分离纯化，得到1-氯-2-氟-3-碘-4-甲氧基苯(4.6g)，为淡黄色固体，收率52％。ESI-MS:287[M+H]+。
第二步
在N2氛围下，将1-氯-2-氟-3-碘-4-甲氧基苯(4.98g，17.35mmol)、3-((7-氯-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(5.0g，17.35mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(910mg,1.3mmol)和碳酸钾(3.59g，26mmol)分散在乙腈/水(5:1,36mL)中，将反应体系加热至70℃并搅拌反应1.5小时。反应完成后降至室温，加入EA(100mL)和饱和食盐水(20mL)，分液后用EA(4*50mL)进行萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩除溶剂，浓缩残余物用中压flash C18反相柱(洗脱剂：ACN:5mmol/LNH4HCO3水溶液＝20-80％)分离纯化，得到3-((7-氯-6-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯5.6g，为黄色固体，收率(98％)。ESI-MS:601[M+H]+。
第三步
将3-((7-氯-6-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.46mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，在室温下缓慢滴加三氟乙酸(0.5mL)，搅拌反应1小时。然后减压浓缩得到1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-7-氯-6-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮(254mg)，为黄色固体，收率100％。ESI-MS:556[M+H]+。
第四步
在N2氛围下，将1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-7-氯-6-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮(254mg，0.46mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(461mg,4.56mmol)，反应体系冷却至-78℃后，将丙烯酰氯(37mg，0.41mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液缓慢滴加到体系中，并于-78℃搅拌反应0.5小时。反应完成后减压浓缩除去溶剂，浓缩物经中压flash硅胶柱层析(洗脱剂：EA：PE＝0-100％)分离纯化，得到1-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-7-氯-6-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮208mg，为白色固体，收率75％。ESI-MS:610[M+H]+。
第五步
将1-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-7-氯-6-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮(100mg，0.16mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，在N2氛围下降温至-78℃，在此温度下滴加BBr3(1.0mL，1.00mmol)，滴加完毕后缓慢升至室温，在室温下搅拌2小时。反应完成后体系降温至0℃，加入EA(20mL)稀释，将稀释液缓慢滴加入0℃的饱和NaHCO3溶液中，EA萃取后合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，浓缩残余物经高压制备色谱分离纯化，冷冻干燥得到1-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-7-氯-6-(3-氯-2-氟-6-羟基苯基)-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮(9.39mg)，为白色固体，收率10％。
ESI-MS:596[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(brs,1H),7.91(s,1H),7.43～7.38(m,2H),7.34(t,J＝8.8Hz,1H),7.27～7.25(m,1H),6.71(d,J＝8.8Hz,1H),6.39～6.31(m,1H),6.14～6.10(m,2H),5.68(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),4.63～4.51(m,2H),4.36(q,J＝8.4Hz,1H),4.20～4.16(m,1H),4.06(q,J＝8.4Hz,1H),3.89(dd,J＝10.4,5.6Hz,1H),3.25～3.22(m,1H),2.68～2.64(m,1H),1.95(d,J＝12.4Hz,3H),1.08–0.91(m,6H).
实施例23：1-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-6-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氯-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮的制备
Figure BDA0003806929730001251
第一步
将6-氯-4-甲基吡啶-2-胺(1.5g，10.6mmol)溶解在乙腈(15mL)中，加入NIS(2.4g，10.6mmol)，在25℃下搅拌2h。反应结束后加入饱和硫代硫酸钠溶液(20mL)淬灭反应，用二氯甲烷(20mL)萃取三次，合并有机相并以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝3:1)分离纯化，得到6-氯-5-碘-4-甲基吡啶-2-胺(2.1g)，为白色固体，收率74％。ESI-MS:269[M+H]+。
第二步
将6-氯-5-碘-4-甲基吡啶-2-胺(2.1g，7.8mmol)、碳酸钾(3.25g，23.5mmol)和PMBCl(2.43g,15.6mmol)溶解在DMF(20mL)中，加热至80℃并搅拌反应2h。反应结束后滤除固体，减压浓缩滤液，浓缩物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝5:1)分离纯化，得到6-氯-5-碘-N,N-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基吡啶-2-胺(3.5g)，为白色固体，收率88％。ESI-MS:509[M+H]+。
第三步
将6-氯-5-碘-N,N-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基吡啶-2-胺(3.5g，6.9mmol)、碘化亚铜(2.62g，13.8mmol)和2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(2.65g,13.8mmol)溶解在DMF(20mL)中，在氮气气氛下加热至90℃并搅拌反应2h。反应结束后，将反应液冷却到室温，用水(100mL)稀释，再用乙酸乙酯(3*100mL)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(3*200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩滤液，浓缩残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝5:1)分离纯化，得到6-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(2.5g)，为白色固体，收率80.6％。ESI-MS:451[M+H]+。
第四步
在氮气气氛下，将3-((7-氯-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(623mg,1mmol)、6-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(600mg,1.1mmol)、Pd(PPh3)Cl2(70.2mg,0.1mmol)和碳酸钾(414mg,3mmol)溶解在乙腈(10mL)和水(2mL)的混合溶液中，反应在80℃下搅拌3h。反应结束后，将反应液冷却到室温，再用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1:1)分离纯化，得到3-((6-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氯-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(300mg)，为白色固体，收率32.9％。ESI-MS:912[M+H]+。
第五步
将3-((6-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氯-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(300mg,0.32mmol)溶解在三氟乙酸(5mL)中，反应在50℃搅拌2h。反应结束后，浓缩反应液，浓缩残余物用Prep-HPLC(洗脱剂：乙腈:水(10mM NH4HCO3)＝35％～60％)分离纯化，得到6-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-7-氯-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮(70mg)，为白色固体，收率38.2％。ESI-MS:572[M+H]+。
第六步
将6-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-7-氯-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮(70mg，0.12mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(36.3mg，0.36mmol)，在氮气保护和-78℃条件下，缓慢滴加丙烯酰氯(10.8mg，0.12mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)，在-78℃继续搅拌10分钟。反应完成后减压浓缩反应液，浓缩物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1)分离纯化，得到1-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-6-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氯-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮(40mg)，为白色固体，收率53.2％。ESI-MS:626[M+H]+。
第七步
将实施例23化合物经手性HPLC拆分：CHIRALPAK IC-3(2*25cm；5um)；220nm检测；正己烷(0.1％二乙胺)/异丙醇；流速＝20.0mL/min。得到实施例23a和实施例23b.
实施例23a:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84(d,J＝5.6Hz,1H),7.43-7.37(m,2H),7.29-7.25(m,1H),6.75(s,1H),6.66(s,1H),6.38-6.30(m,2H),6.11(d,J＝17.0Hz,1H),6.01(s,1H),5.70-5.60(m,1H),4.66-4.52(m,2H),4.39-4.30(m,1H),4.18-4.11(m,1H),4.08-4.00(m,1H),3.91–3.80(m,1H),3.25-3.15(m,1H),2.66-2.55(m,1H),2.25(s,3H),1.91(d,J＝16.2Hz,3H),1.07-0.94(m,6H).
实施例23b:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84(d,J＝5.7Hz,1H),7.43-7.37(m,2H),7.31-7.23(m,1H),6.75(s,1H),6.66(s,1H),6.39–6.28(m,2H),6.16-6.08(m,1H),6.01(s,1H),5.70-5.66(m,1H),4.65-4.52(m,2H),4.38-4.31(m,1H),4.18-4.11(m,1H),4.08-4.00(m,1H),3.90-3.80(m,1H),3.25-3.13(m,1H),2.69-2.56(m,1H),2.25(s,3H),1.91(d,J＝16.2Hz,3H),1.08-0.94(m,6H)。
实施例24：1-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-6-(2-氨基-6-氟苯基)-7-氯-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮的制备
Figure BDA0003806929730001281
第一步
将3-((6-溴-7-氯-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.2g，2.02mmol)溶解在1,4-二氧六环(20mL)中，依次加入乙酸钾(594mg，6.06mmol)、联硼酸频那醇酯(608mg，2.14mmol)和Pd(dppf)Cl2(292mg，0.40mmol)，在氮气保护下加热至80℃，搅拌1小时。反应液冷却后过滤，滤液减压浓缩，将浓缩物用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)分离纯化，得到3-((7-氯-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(600mg)，为白色固体，收率48％。ESI-MS:624[M+H]+。
第二步
将3-((7-氯-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，0.80mmol)溶解在1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)中，加入碳酸钾(331mg，2.40mmol)、2-溴-3-氟苯胺(182mg，0.96mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(116mg，0.16mmol)，氮气保护下加热至80℃并搅拌1小时。反应液冷却后过滤，滤液减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷:甲醇＝25:1)分离纯化，得到3-((6-(2-氨基-6-氟苯基)-7-氯-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(100mg)，为白色固体，收率21％。ESI-MS:607[M+H]+。
第三步
将3-((6-(2-氨基-6-氟苯基)-7-氯-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.16mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，在室温下搅拌1小时，然后减压浓缩得到6-(2-氨基-6-氟苯基)-1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-7-氯-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮(70mg)，为白色固体，收率86％。ESI-MS:507[M+H]+。
第四步
将6-(2-氨基-6-氟苯基)-1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-7-氯-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮(70mg，0.14mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(42mg，0.42mmol)，在氮气保护和-78℃条件下，缓慢滴加丙烯酰氯(15mg，0.17mmol)的二氯甲烷溶液(0.5mL)，在-78℃搅拌反应1小时。反应完成后将反应液减压浓缩，残余物经prep-HPLC(洗脱剂：乙腈:水(10mM NH4HCO3)＝35％～60％)分离纯化，得到1-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-6-(2-氨基-6-氟苯基)-7-氯-4-(2-异丙基-6-甲基苯基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮(12mg)，为白色固体，收率16％。
ESI-MS:561[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(s,1H),7.46–7.37(m,2H),7.28(dd,J＝5.9,3.2Hz,1H),6.87(t,J＝9.2Hz,1H),6.53(ddd,J＝8.8,4.2,2.8Hz,1H),6.34(ddd,J＝17.1,10.3,2.5Hz,1H),6.25(dd,J＝6.3,2.8Hz,1H),6.16–6.07(m,2H),5.68(dd,J＝10.3,2.3Hz,1H),5.07(brs,2H),4.67–4.48(m,2H),4.35(q,J＝8.5Hz,1H),4.17(m,1H),4.05(q,J＝8.8Hz,1H),3.88(dd,J＝10.2,5.6Hz,1H),3.27–3.19(m,1H),2.66(m,1H),1.95(s,3H),1.04(d,J＝6.7Hz,3H),0.98(d,J＝6.8Hz,3H).
通过参考以上实施例24的制备方法和使用不同的反应原料，制备了以下实施例化合物：
Figure BDA0003806929730001301
Figure BDA0003806929730001311
Figure BDA0003806929730001321
Figure BDA0003806929730001331
Figure BDA0003806929730001341
部分化合物手性拆分条件
Figure BDA0003806929730001342
Figure BDA0003806929730001351
Figure BDA0003806929730001361
生物测试
测试例1：细胞磷酸化抑制试验
实验目的：
对本发明化合物进行细胞磷酸化抑制试验，以验证本发明化合物对KRAS G12C突变的NCI-H358人非小细胞肺癌的磷酸化抑制效果。
主要试剂：
细胞株NCI-H358，Advanced Phosphor-ERK1/2(THR202/TYR204)KITS，RPMI1640培养基，胎牛血清，0.25％胰蛋白酶-EDTA消化液，PBS，细胞培养级DMSO，青链霉素。
主要仪器：
BioTek酶标仪，细胞培养瓶，96孔细胞培养板，384孔酶标板，CO2恒温培养箱，10μL12道移液器，100μL 12道移液器，200μL 12道移液器。
试验方法：
在96孔细胞培养板中加入NCI-H358细胞悬液，其中包含25000个细胞，放入二氧化碳培养箱过夜培养。将待测化合物3倍稀释，9个浓度点(从10000nM到1.52nM)，分别加入到细胞培养板对应的孔中，然后放入培养箱培养3小时。然后根据Advanced Phosphor-ERK1/2(THR202/TYR204)试剂盒的操作说明，进行细胞裂解30分钟，抗体孵育4小时，用BioTek读板。
数据分析：
IC50结果由IDBS公司的GraphPad Prism 6.0软件分析获得。
试验结果：
本发明化合物对于NCI-H358(G12C突变)细胞的磷酸化抑制率IC50的数据为：
Figure BDA0003806929730001371
Figure BDA0003806929730001381
Figure BDA0003806929730001391
Figure BDA0003806929730001401
Figure BDA0003806929730001411
测试例2：蛋白结合试验
试验目的：
对本发明化合物进行蛋白结合试验，以验证本发明化合物是否结合在KRAS G12C突变的蛋白结构中。
主要试剂：
Hepes，NaCl，MgCl2，EDTA，DTT，GDP，KRAS-4B-G12C，DMSO，MilliQ H2O，ACN，甲酸。
主要仪器：
Waters Acquity I Class UPLC-Xevo G2-XS QTOF，Sepax Bio-C4，2.1X 50mm，3μm
试验方法：
KRAS-4B-G12C蛋白与20倍蛋白浓度的GDP1:1混合，室温孵育1.5小时，然后将GDP-loaded KRAS-4B-G12C蛋白稀释至20μM，5μL的蛋白，5μL 30μM的化合物在12.5mM Hepes，75mM NaCl，1mM MgCl2反应体系中孵育5分钟或30分钟；加入5μL 5％的甲酸，终止反应。样品15000rpm离心10分钟，上样检测。
UPLC条件：
Figure BDA0003806929730001412
LC的梯度时间表
Figure BDA0003806929730001413
Figure BDA0003806929730001421
TOF MS参数
Figure BDA0003806929730001422
数据分析：
％结合至KRAS(G12C)＝复合物的峰高/[复合物的峰高+未结合的KRAS G12C的峰高]X 100.
试验结果：
测试结果如下表所示：
Figure BDA0003806929730001423
Figure BDA0003806929730001431
Figure BDA0003806929730001441
Figure BDA0003806929730001451
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims (85)

1.式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物：
Figure FDA0004214240770000011
其中，
环A为C6-10芳基或9-10元杂芳基；
R6独立地为H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O-R1a、-S-R1a、-N(R1a)2或-C(O)N(R1a)2；
n＝0、1、2、3、4、5、6或7；
Figure FDA0004214240770000012
其中Ra、Rb和Rc独立地选自H、D、卤素、-CN、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；其任选被R’取代；并且Ra和Rb可以形成化学键从而使得双键变为叁键；
其中R’为H、D、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O-R1a、-S-R1a或-N(R1a)2；
L2为化学键；
L3为化学键、-CH2-或-CH2CH2-；
R3为H、D、苯基或5-6元杂芳基；其任选被1-3个R取代；
其中R为H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O-R1a、-S-R1a、
-N(R1a)2、-C(O)N(R1a)2、C3-10环烷基或3-10元杂环基；
R4为卤素；
Z1为CR5；
Z2为CR5；
R5独立地为H、D或卤素；
R7与-L2-R2形成＝Z；
Z为O；
R1a为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
2.权利要求1的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其为式(I-2)化合物：
Figure FDA0004214240770000021
其中，
Z为O；
L1为
Figure FDA0004214240770000022
环B为5-6元杂芳基；
R6独立地为H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O-R1a或-N(R1a)2；
n＝0、1、2、3、4或5；
R1为
Figure FDA0004214240770000023
其中Ra、Rb和Rc独立地选自H、D、卤素、-CN、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
L3为化学键；
R3为苯基或5-6元杂芳基；其任选被1-3个R取代；
其中R为H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基或3-10元杂环基；
R4为卤素；
R5为H、D或卤素；
m＝1或2；
R1a为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
3.权利要求2的式(I-2)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其中，Ra、Rb和Rc独立地选自H、D、卤素或-CN。
4.权利要求2的式(I-2)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其中，R1为
Figure FDA0004214240770000031
或
Figure FDA0004214240770000032
5.权利要求4的式(I-2)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其中，R1为
Figure FDA0004214240770000033
6.权利要求2-5中任一项的式(I-2)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其中，
R3为
Figure FDA0004214240770000034
或
Figure FDA0004214240770000035
其任选被1-3个R取代。
7.权利要求2-5中任一项的式(I-2)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其中，R3为
Figure FDA0004214240770000036
Figure FDA0004214240770000037
或
Figure FDA0004214240770000038
8.权利要求2-5中任一项的式(I-2)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其中，R3为
Figure FDA0004214240770000039
或
Figure FDA00042142407700000310
9.权利要求2-5中任一项的式(I-2)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其中，R4为F或Cl。
10.权利要求9的式(I-2)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其中，R4为Cl。
11.权利要求2-5中任一项的式(I-2)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其中，
Figure FDA0004214240770000041
为
Figure FDA0004214240770000042
或
Figure FDA0004214240770000043
12.权利要求2的式(I-2)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其为式(II)化合物：
Figure FDA0004214240770000044
其中，环B、R6、n和L3如权利要求2所定义；
R1如权利要求2-5中任一项所定义；
R3如权利要求2、6-8中任一项所定义；
R4如权利要求2、9或10所定义。
13.权利要求12的式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其中，
Figure FDA0004214240770000045
为
Figure FDA0004214240770000046
或
Figure FDA0004214240770000047
14.式(V)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物：
Figure FDA0004214240770000048
其中，
Ra为H或D；
Rb和Rc独立地选自H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；其中所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选被D、卤素、-CN、-O-R1a或-N(R1a)2取代；
Q1选自N或CR3b；
Q2选自N或CR3c；
Q3选自N或CR3d；
Q4选自N或CR3e；
R3a选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基；
R3b、R3c、R3d和R3e独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基；
Z为N或CR6a；
R6b和R6e之一为-OH、-NH(R1a)或-NHC(O)R1a，另一与R6a、R6c和R6d独立地选自H、D、卤素、-CN、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
或者，R6d和R6e可以结合形成苯基或5-6元杂芳基，其任选被1、2或3个选自-OH、-NH(R1a)或-NHC(O)R1a的基团取代；
R4为卤素；
R5为H或卤素；
R1a为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
15.权利要求14的式(V)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其中Ra、Rb和Rc独立地选自H或D。
16.权利要求14的式(V)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其中，
Figure FDA0004214240770000051
为
Figure FDA0004214240770000052
17.权利要求14的式(V)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其中R6b为-OH、-NH(R1a)或-NHC(O)R1a。
18.权利要求14的式(V)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其中R6e为-OH、-NH(R1a)或-NHC(O)R1a。
19.权利要求14-18中任一项的式(V)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其中R4为F或Cl。
20.权利要求19的式(V)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其中R4为Cl。
21.权利要求14-18中任一项的式(V)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其中R3a选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基；R3b、R3c、R3d和R3e独立地选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基。
22.权利要求14-18中任一项的式(V)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其中R3a为C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
23.权利要求22的式(V)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其中R3a为异丙基。
24.权利要求14-18中任一项的式(V)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其中Z为CR6a。
25.权利要求14-18中任一项的式(V)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其中R6b或R6e之一为-OH或-NH2。
26.权利要求14-16中任一项的式(V)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其中，
Figure FDA0004214240770000061
为
Figure FDA0004214240770000062
Figure FDA0004214240770000063
或
Figure FDA0004214240770000071
27.权利要求14-16中任一项的式(V)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其中，
Figure FDA0004214240770000072
为
Figure FDA0004214240770000073
Figure FDA0004214240770000074
Figure FDA0004214240770000075
或
Figure FDA0004214240770000076
28.权利要求14-18中任一项的式(V)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其中，
Figure FDA0004214240770000077
为
Figure FDA0004214240770000078
Figure FDA0004214240770000079
或
Figure FDA00042142407700000710
29.权利要求14-18中任一项的式(V)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其中，
Figure FDA00042142407700000711
为
Figure FDA00042142407700000712
或
Figure FDA00042142407700000713
30.权利要求1的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其为式(VI)化合物：
Figure FDA0004214240770000081
其中，
Ra、Rb和Rc独立地选自H、D、卤素、-CN、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Q1选自N或CR3b；
Q2选自N或CR3c；
Q3为CR3d；
Q4选自N或CR3e；
R3a选自卤素、-CN、-O-R1a、-S-R1a、-N(R1a)2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基；
R3b、R3c、R3d和R3e独立地选自H、D、卤素、-CN、-O-R1a、-S-R1a、-N(R1a)2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基；
R4为卤素；
R6为-O-R1a、-S-R1a或-N(R1a)2；
R1a为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
31.权利要求30的式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其中Ra、Rb和Rc独立地选自H、D、卤素或-CN。
32.权利要求30的式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其中R4为F或Cl。
33.权利要求30的式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其中R4为Cl。
34.权利要求30-33中任一项的式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其中R3a选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基；R3b、R3c、R3d和R3e独立地选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基。
35.权利要求30-33中任一项的式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其中R3a为C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
36.权利要求35的式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其中R3a为异丙基。
37.权利要求30-33中任一项的式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其中R6为-OH或-NH(R1a)。
38.权利要求37的式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其中R6为-OH。
39.权利要求30-33中任一项的式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其中，
Figure FDA0004214240770000091
为
Figure FDA0004214240770000092
或
Figure FDA0004214240770000093
40.权利要求39的式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其中，
Figure FDA0004214240770000094
为
Figure FDA0004214240770000095
41.权利要求30-33中任一项的式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其中，
Figure FDA0004214240770000096
为
Figure FDA0004214240770000097
Figure FDA0004214240770000098
Figure FDA0004214240770000099
或
Figure FDA00042142407700000910
42.权利要求41的式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其中，
Figure FDA00042142407700000911
为
Figure FDA00042142407700000912
Figure FDA0004214240770000101
或
Figure FDA0004214240770000102
43.式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物：
Figure FDA0004214240770000103
其中，
Ra、Rb和Rc独立地选自H、D、卤素、-CN、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
L3为-CH2-或-CH2CH2-；
R3为C3-6环烷基或3-6元杂环基；其任选被1-5个R取代；
其中R为H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R4为卤素；
R6为-O-R1a；
R1a为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
44.权利要求43的式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其中，R6为-OH。
45.权利要求43的式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其中，L3为-CH2-。
46.权利要求43的式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其中，R3为3-6元杂环基。
47.权利要求43-46中任一项的式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其中，R3为
Figure FDA0004214240770000104
48.权利要求43-46中任一项的式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其中，R4为Cl或F。
49.权利要求48的式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其中，R4为F。
50.权利要求43-46中任一项的式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其中，Ra、Rb和Rc独立地选自H、D、卤素或-CN。
51.权利要求43的式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其为式(III-1)化合物：
Figure FDA0004214240770000111
L3如权利要求43或45所定义；
R3如权利要求43、46或47所定义；R4如权利要求43、48或49所定义；
R6如权利要求43或44所定义。
52.权利要求1的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其为式(I-2)化合物：
Figure FDA0004214240770000112
其中，
Z为O；
L1为
Figure FDA0004214240770000113
R1为
Figure FDA0004214240770000121
其中Ra、Rb和Rc独立地选自H、D、卤素、-CN、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Figure FDA0004214240770000122
为
Figure FDA0004214240770000123
L3为化学键；
R3为
Figure FDA0004214240770000124
或
Figure FDA0004214240770000125
其任选被1-3个R取代；
其中R为H、D、卤素、-CN、-O-R1a、-S-R1a、-N(R1a)2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基；
R4为卤素；
R5为H、D或卤素；
m＝1或2；
R1a为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
53.权利要求52的式(I-2)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其中，Ra、Rb和Rc独立地选自H、D、卤素或-CN。
54.权利要求52的式(I-2)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其中，R1为
Figure FDA0004214240770000126
或
Figure FDA0004214240770000127
55.权利要求54的式(I-2)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其中，R1为
Figure FDA0004214240770000128
56.权利要求52-55中任一项的式(I-2)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其中，R3为
Figure FDA0004214240770000129
其任选被1-3个R取代。
57.权利要求52-55中任一项的式(I-2)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其中，R为H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基。
58.权利要求52-55中任一项的式(I-2)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其中，R为H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
59.权利要求52-55中任一项的式(I-2)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其中，R3为
Figure FDA0004214240770000131
Figure FDA0004214240770000132
Figure FDA0004214240770000133
或
Figure FDA0004214240770000134
60.权利要求59的式(I-2)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其中，R3为
Figure FDA0004214240770000135
或
Figure FDA0004214240770000136
61.权利要求60的式(I-2)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其中，R3为
Figure FDA0004214240770000137
或
Figure FDA0004214240770000138
62.权利要求52-55中任一项的式(I-2)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其中，R4为F或Cl。
63.权利要求52-55中任一项的式(I-2)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其中，R4为Cl。
64.化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，以及它们的混合物，其中所述化合物选自：
Figure FDA0004214240770000141
Figure FDA0004214240770000151
Figure FDA0004214240770000161
Figure FDA0004214240770000171
Figure FDA0004214240770000181
Figure FDA0004214240770000191
Figure FDA0004214240770000201
Figure FDA0004214240770000211
Figure FDA0004214240770000221
65.药物组合物，其含有权利要求1-64中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体，和药学上可接受的赋形剂。
66.权利要求65的药物组合物，其还含有其它治疗剂。
67.权利要求1-64中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘代同位素变体或权利要求62或63的药物组合物在制备用于治疗和/或预防KRAS或其G12C突变蛋白介导的疾病的药物中的用途。
68.权利要求67的用途，其中所述KRAS或其G12C突变蛋白介导的疾病包括选自以下的癌症：急性髓细胞样白血病、儿童肾上腺皮质癌、AIDS相关的癌症、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎样、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、类癌瘤、宫颈癌、心脏肿瘤、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性骨髓增殖性病症、结肠直肠癌、颅咽管瘤、肝外导管原位癌、胚胎肿瘤、CNS癌症、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、嗅神经母细胞瘤、眼癌、胆囊癌、胃癌、生殖细胞肿瘤、毛细胞白血病、肝癌、胰岛细胞瘤、胰腺神经内分泌瘤、肾癌、肺癌、淋巴瘤、转移性鳞状颈癌伴隐匿原发灶、中线道癌、口腔癌、多发性内分泌瘤综合征、浆细胞瘤、骨髓发育不良综合征、梅克尔细胞癌、恶性间皮瘤、鼻咽癌、神经母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头瘤、副神经节瘤、甲状旁腺癌、阴茎癌、前列腺癌、移行性细胞癌、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、皮肤癌、小肠癌、软组织肉瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤、甲状腺癌、尿道癌、子宫肉瘤、阴道癌或外阴癌。
69.权利要求68的用途，其中所述AIDS相关的癌症为卡波西氏肉瘤。
70.权利要求68的用途，其中所述结肠直肠癌为结肠癌或直肠癌。
71.权利要求68的用途，其中所述类癌瘤为胃肠道类癌瘤。
72.权利要求71的用途，其中所述胃肠道类癌瘤为胃肠道间质瘤。
73.权利要求68的用途，其中所述淋巴瘤选自细胞淋巴瘤、原发性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤和原发性中枢神经系统淋巴瘤。
74.权利要求73的用途，其中所述细胞淋巴瘤为皮肤T细胞淋巴瘤。
75.权利要求74的用途，其中所述皮肤T细胞淋巴瘤为蕈样真菌病。
76.权利要求68的用途，其中所述脑瘤为脑干神经胶质瘤。
77.权利要求68的用途，其中所述骨癌选自脊索瘤、尤文氏肉瘤、多发性骨髓瘤、骨骼的恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤。
78.权利要求68的用途，其中所述生殖细胞肿瘤选自颅外生殖细胞肿瘤和性腺外生殖细胞肿瘤。
79.权利要求68的用途，其中所述眼癌选自眼内黑色素瘤和视网膜母细胞瘤。
80.权利要求68的用途，其中所述乳腺癌为小叶原位癌。
81.权利要求68的用途，其中所述肺癌选自非小细胞肺癌、小细胞肺癌和胸膜肺母细胞瘤。
82.权利要求68的用途，其中所述口腔癌为唇癌。
83.权利要求68的用途，其中所述鼻咽癌选自鼻窦癌、鼻腔癌和咽癌。
84.权利要求83的用途，其中所述咽癌选自口咽癌和下咽癌。
85.权利要求68的用途，其中所述移行性细胞癌为肾盂和输尿管的移行性细胞癌。
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3790551A4 (en) 2018-05-07 2022-03-09 Mirati Therapeutics, Inc. KRAS G12C INHIBITORS
EP3908283A4 (en) 2019-01-10 2022-10-12 Mirati Therapeutics, Inc. KRAS G12C INHIBITORS
JP2022546043A (ja) 2019-08-29 2022-11-02 ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｋｒａｓ ｇ１２ｄ阻害剤
WO2021061749A1 (en) 2019-09-24 2021-04-01 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies
CN115135315A (zh) 2019-12-20 2022-09-30 米拉蒂治疗股份有限公司 Sos1抑制剂
WO2022111527A1 (zh) * 2020-11-24 2022-06-02 成都百裕制药股份有限公司 哌嗪-2,3-二酮衍生物及其在医药上的应用
US20230107642A1 (en) 2020-12-18 2023-04-06 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
PE20240088A1 (es) 2021-05-05 2024-01-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
AR125787A1 (es) 2021-05-05 2023-08-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
US20240293558A1 (en) 2021-06-16 2024-09-05 Erasca, Inc. Kras inhibitor conjugates
MX2024000965A (es) 2021-07-27 2024-02-09 Toray Industries Medicamento para el tratamiento y/o prevencion de cancer.
TW202340214A (zh) 2021-12-17 2023-10-16 美商健臻公司 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023229380A1 (ko) * 2022-05-25 2023-11-30 주식회사 엘지화학 다이아실글리세롤 키나아제 저해제로서 헤테로사이클 화합물 및 이의 용도
KR20230164601A (ko) * 2022-05-25 2023-12-04 주식회사 엘지화학 다이아실글리세롤 키나아제 저해제로서 헤테로사이클 화합물 및 이의 용도
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024019995A1 (en) * 2022-07-19 2024-01-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Quinoxalinedione and pyrido [2, 3-b]pyrazine-2, 3-dione b cell lymphoma 6 (bcl6) degraders and uses thereof
WO2024169848A1 (zh) * 2023-02-17 2024-08-22 南京同诺康医药科技有限公司 miR-124诱导剂及其制备方法和用途
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102245611A (zh) * 2008-10-27 2011-11-16 西格诺药品有限公司 用于与 mTOR/PI3K/AKT/途径相关的肿瘤适应症和疾病的 mTOR激酶抑制剂
CN102686225A (zh) * 2009-10-26 2012-09-19 西格诺药品有限公司 杂芳基化合物的合成和纯化方法
WO2017058805A1 (en) * 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
DE102017005089A1 (de) * 2016-05-30 2017-11-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substitulerte 3,4-Dihydrochinoxalin-2(1H)-one
DE102017005091A1 (de) * 2016-05-30 2017-11-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 3,4-Dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one
CN110092782A (zh) * 2018-01-30 2019-08-06 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种苯并六元氮杂环化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3401314B1 (en) * 2013-03-15 2023-11-08 Araxes Pharma LLC Covalent inhibitors of kras g12c
ES2918375T3 (es) * 2013-12-20 2022-07-15 Biomed Valley Discoveries Inc Tratamientos contra el cáncer usando combinaciones de inhibidores de la ruta de PI3K/Akt y ERK
JO3556B1 (ar) * 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102245611A (zh) * 2008-10-27 2011-11-16 西格诺药品有限公司 用于与 mTOR/PI3K/AKT/途径相关的肿瘤适应症和疾病的 mTOR激酶抑制剂
CN102686225A (zh) * 2009-10-26 2012-09-19 西格诺药品有限公司 杂芳基化合物的合成和纯化方法
WO2017058805A1 (en) * 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
DE102017005089A1 (de) * 2016-05-30 2017-11-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substitulerte 3,4-Dihydrochinoxalin-2(1H)-one
DE102017005091A1 (de) * 2016-05-30 2017-11-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 3,4-Dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one
CN110092782A (zh) * 2018-01-30 2019-08-06 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种苯并六元氮杂环化合物及其制备方法和应用

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