CN114829364B

CN114829364B - 抑制并诱导降解egfr激酶的化合物

Info

Publication number: CN114829364B
Application number: CN202080086636.6A
Authority: CN
Inventors: 赵焰平; 王红军; 王业明; 姜媛媛; 范伏田; 梁会宁; 王晓倩; 谢勇; 张衍豪; 刘雪莲
Original assignee: Beijing Tide Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Beijing Tide Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2019-12-16
Filing date: 2020-12-16
Publication date: 2023-08-22
Anticipated expiration: 2040-12-16
Also published as: EP4079735A1; EP4079735A4; KR20220114615A; WO2021121261A1; CN114829364A; JP2023506086A; US20230159559A1

Abstract

提供通式(I)的EGFR激酶抑制剂，以及含有所述抑制剂的药物组合物，它们可用于治疗与EGFR激酶相关的疾病，例如癌症；还提供上述抑制剂的制备和用途。

Description

抑制并诱导降解EGFR激酶的化合物

技术领域

本发明涉及医药领域，具体地，本发明提供了能够抑制EGFR激酶或诱导降解EGFR的化合物及其制备方法和应用。

背景技术

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，2018年全球新发肺癌210万例，占所有新发肿瘤病例的11.6％；死亡180万例，占所有肿瘤死亡病例的18.4％。其中，非小细胞肺癌(Non-SmallCell Lung Cancer,NSCLC)约占肺癌总数的80％-85％。表皮生长因子受体(EpithelialGrowth Factor Receptor,EGFR)为最常见的非小细胞肺癌驱动基因，约50％的中国非小细胞肺癌患者和11-16％的西方国家非小细胞肺癌患者存在EGFR基因突变，其最常见的突变类型是19号外显子缺失突变(del E746-A750)和21号外显子L858R点突变，约占所有EGFR突变人群的90％。

EGFR小分子抑制剂是一线治疗EGFR基因突变的非小细胞肺癌的标准疗法，已经在肺癌治疗领域广泛使用，它们通过与内源性的配体竞争性结合EGFR，抑制酪氨酸激酶的活化，进而阻断EGFR信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖、转移并促进肿瘤细胞发生凋亡等一系列生物学效应。

第一代EGFR小分子抑制剂Gefitinib和Erlotinib已经被用于治疗携带激活型EGFR突变(L858R,del E746-A750)晚期非小细胞肺癌。然而患者在使用Gefitinib和Erlotinib 10-12个月后会产生耐药，其中，超过50％的耐药患者是由于EGFR发生了T790M二次突变导致耐药。第二代EGFR不可逆性抑制剂Afatinib对携带激活型EGFR突变(L858R，del E746-A750)的晚期非小细胞肺癌病人有效，但是无法解决EGFR T790M突变引起的临床耐药，并且Afatinib对野生型EGFR缺乏选择性，具有较大毒性。第三代不可逆性抑制剂Osimertinib克服了EGFR T790M耐药，临床上能够有效治疗EGFR T790M突变耐药的晚期非小细胞肺癌患者。尽管Osimertinib在临床上治疗EGFR T790M突变的非小细胞肺癌取得了较大的成功，但是部分受益患者在经过9-14个月治疗后又出现了耐药现象(NatureMedicine,2015,21(6),560-562)。研究表明，高达22％的耐药患者由于EGFR C797S突变导致了Osimertinib耐药(JAMA Oncol.2018；4(11):1527-1534)。EGFR C797S突变使得797位的半胱氨酸突变为丝氨酸，Osimertinib不能与EGFR共价结合，最终引起耐药。目前临床上尚缺乏针对EGFR C797S单独用药的有效EGFR抑制剂。因此，开发新一代EGFR抑制剂，满足临床治疗需求，是目前亟待解决的问题。

泛素-蛋白酶体系统(Ubiquitin-Proteasome System,UPS)是细胞内蛋白质降解的多组分系统，它参与细胞的生长、分化，DNA复制与修复，细胞代谢、免疫反应等重要生理生化过程。泛素-蛋白酶体途径介导的蛋白降解是机体调节细胞内蛋白水平与功能的一个重要机制，在维持体内蛋白稳态中发挥着重要的作用。通过细胞内的泛素-蛋白酶体途径，诱导EGFR的降解，为治疗非小细胞肺癌提供了一种新的思路。

本发明提供了能够抑制EGFR激酶或者诱导降解EGFR的化合物及其制备方法和应用。

发明内容

本发明提供通式(I)化合物，它们可用于治疗EGFR激酶介导的疾病，例如癌症。

在一个方面，本发明提供了以下的通式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，或者它们的混合物：

其中，

表示单键或双键；

表示与分子其他部分的连接位置可以位于所在环的可用位置；

Z₁为O、S、N或C原子，其任选地被一个或两个R_Z1取代；或者Z₁不存在，因而Z₄连接到Z₂、Z₃或与Z₁相连的芳环上的C原子，并且与Z₁相连的Z₂和芳环上的C原子分别与R相连；或者Z₁、Z₂和Z₃都不存在，因而Z₄连接到与Z₁或Z₃相连的芳环上的C原子之一，并且芳环上的另一个C原子与R相连；

Z₂为O、S、N或C原子，其任选地被一个或两个R_Z2取代；

Z₃为O、S、N或C原子，其任选地被一个或两个R_Z3取代；条件是，当为双键时，Z₂为N或C原子，Z₃为N或C原子；

Z₄为N或CR_Z4；

Z₅为N或CR_Z5；

R_a、R_b和R_c独立地为H、卤素、OR’、NR’R”、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；或者R_a、R_b以及它们连接的C原子一起形成C＝O、C_3-7环烷基或4-8元杂环基；或者R_a和R_c以及它们连接的C原子一起形成C_3-7环烷基或4-8元杂环基；或者R_a和R_c形成化学键；

R_N1为H、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

R_Z1为不存在、H、CN、卤素、-(CH₂)_0-5-OR’、-(CH₂)_0-5-NR’R”、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-(CH₂)_0-5-C_3-7环烷基或-(CH₂)_0-5-4-8元杂环基；或者两个R_Z1与Z₁一起形成C＝O、C_3-7环烷基或4-8元杂环基；

R_Z2为不存在、H、CN、卤素、-(CH₂)_0-5-OR’、-(CH₂)_0-5-NR’R”、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-(CH₂)_0-5-C_3-7环烷基或-(CH₂)_0-5-4-8元杂环基；或者两个R_Z2与Z₂一起形成C＝O、C_3-7环烷基或4-8元杂环基；

R_Z3为不存在、H、CN、卤素、-(CH₂)_0-5-OR’、-(CH₂)_0-5-NR’R”、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-(CH₂)_0-5-C_3-7环烷基或-(CH₂)_0-5-4-8元杂环基；或者两个R_Z3与Z₃一起形成C＝O、C_3-7环烷基或4-8元杂环基；

R_Z4为H、CN、卤素、-(CH₂)_0-5-OR’、-(CH₂)_0-5-NR’R”、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

R_Z5为H、CN、卤素、-(CH₂)_0-5-OR’、-(CH₂)_0-5-NR’R”、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-(CH₂)_0-5-C_3-7环烷基或-(CH₂)_0-5-4-8元杂环基；

或者Z₄所在的环不存在；

其中R为H、CN、卤素、-(CH₂)_0-5-OR’、-(CH₂)_0-5-NR’R”、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-(CH₂)_0-5-C_3-7环烷基、-(CH₂)_0-5-4-8元杂环基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_0-5-C_3-10卤代环烷基、-(CH₂)_0-5-C_6-10芳基或-(CH₂)_0-5-5-14元杂芳基；

R’为H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或-(CH₂)_0-5-C_3-7环烷基；

R”为H、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

L₁选自化学键、-O-、-S(O)_p-、-S(O)(＝NR^*)-、-NR^#-、-CR^#R^#’-、-C_aR^#R^#’-C_bR^#R^#’-、-N＝S(O)(R^*)-或-S(O)(R^*)＝N-；

L₂选自化学键、-O-、-S(O)_p-、-S(O)(＝NR^*)-、-NR^#-、-CR^#R^#’-、-C_aR^#R^#’-C_bR^#R^#’-、-N＝S(O)(R^*)-或-S(O)(R^*)＝N-；

其中C_aR^#R^#’或C_bR^#R^#’中任一个可被O、S(O)_p、S(O)(＝NR^*)或NR^#替换，并且当C_aR^#R^#’或C_bR^#R^#’中任一个被O、S或NR^#替换时，C_aR^#R^#’或C_bR^#R^#’中另一个还可被S(O)_q替换；

E独立地选自：化学键、-C_cR^#R^#’-C_dR^#R^#’-C_eR^#R^#’、

其中C_cR^#R^#’、C_dR^#R^#’或C_eR^#R^#’中任一个，或者C_cR^#R^#’和C_eR^#R^#’二者可被O、S(O)_p、S(O)(＝NR^*)或NR^#替换，并且当C_cR^#R^#’、C_dR^#R^#’或C_eR^#R^#’中任一个被O、S或NR^#替换时，与之相邻的另一个或两个C_cR^#R^#’、C_dR^#R^#’或C_eR^#R^#’还可被S(O)_q替换；

或者两个E单元可以形成-CH₂CH₂OCH₂CH₂-、-OCH₂CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂O-、

其中，表示与L₁或L₂的连接点；

H₁和H₂为N或C原子，H₃为O、S、N或C原子，并且H₁和H₃、H₂和H₃不同时为杂原子；

H₄和H₅为N或C原子；

H₆、H₇、H₈和H₉为C或N原子；

p为0、1或2；

q为1或2；

R^*为H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_3-10卤代环烷基、3-10元杂环基、C_6-10芳基或5-14元杂芳基；

R^#为H、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_3-10卤代环烷基、3-10元杂环基、C_6-10芳基或5-14元杂芳基；

R^#’为H、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_3-10卤代环烷基、3-10元杂环基、C_6-10芳基或5-14元杂芳基；

或者，相邻原子上的R^#和R^#可以形成化学键，相邻原子上的R^#’和R^#’可以形成化学键；

或者，相同或不同原子上的R^#和R^#’可以一起形成＝O、或任选被R_x取代的C_3-7环烷基、4-8元杂环基、C_6-10芳基或5-6元杂芳基，其中所述R_x为H、CN、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

m为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；

X₁为C或N原子；

X₂为C或N原子；

X₃为C或N原子；

X₄为O、S、C或N原子，其任选地被一个或两个R₂取代；

X₅为O、S、C或N原子；

X₆为C或N原子；

X₇为O、S、C或N原子；

R₁为H、CN、卤素、-(CH₂)_0-5-OR’、-(CH₂)_0-5-NR’R”、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_0-5-C_3-7环烷基、-(CH₂)_0-5-C_3-10卤代环烷基、-(CH₂)_0-5-4-8元杂环基、-(CH₂)_0-5-C_6-10芳基、-(CH₂)_0-5-5-14元杂芳基、-C(O)R、-S(O)R或-S(O)₂R；

R₂为H、CN、卤素、-(CH₂)_0-5-OR’、-(CH₂)_0-5-NR’R”、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_0-5-C_3-7环烷基、-(CH₂)_0-5-C_3-10卤代环烷基、-(CH₂)_0-5-4-8元杂环基、-(CH₂)_0-5-C_6-10芳基、-(CH₂)_0-5-5-14元杂芳基、-C(O)R、-S(O)R或-S(O)₂R；

R_N2为H、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

L₁’的定义与L₁相同；

L₂’的定义与L₂相同；

E’的定义与E相同；

m’的定义与m相同；

R_s1选自H、CN、卤素、-(CH₂)_0-5-OR’、-(CH₂)_0-5-NR’R”、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-(CH₂)_0-5-4-8元杂环基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_0-5-C_3-7环烷基、-(CH₂)_0-5-C_3-10卤代环烷基、-(CH₂)_0-5-C_6-10芳基、-(CH₂)_0-5-5-14元杂芳基、-C(O)R、-S(O)R或-S(O)₂R；

R_s2选自H、CN、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_0-5-OR’、-(CH₂)_0-5-NR’R”、-(CH₂)_0-5-C_3-7环烷基、-(CH₂)_0-5-C_3-10卤代环烷基、-(CH₂)_0-5-4-8元杂环基、-(CH₂)_0-5-C_6-10芳基、-(CH₂)_0-5-5-14元杂芳基、-C(O)R、-S(O)R或-S(O)₂R；

R_s3选自H、CN、卤素、-(CH₂)_0-5-OR’、-(CH₂)_0-5-NR’R”、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-(CH₂)_0-5-C_3-7环烷基、-(CH₂)_0-5-4-8元杂环基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_0-5-C_3-10卤代环烷基、-(CH₂)_0-5-C_6-10芳基、-(CH₂)_0-5-5-14元杂芳基、-C(O)R、-S(O)R或-S(O)₂R；

R_s4选自H、CN、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_0-5-OR’、-(CH₂)_0-5-NR’R”、-(CH₂)_0-5-C_3-7环烷基、-(CH₂)_0-5-4-8元杂环基、-(CH₂)_0-5-C_3-10卤代环烷基、-(CH₂)_0-5-C_6-10芳基、-(CH₂)_0-5-5-14元杂芳基、-C(O)R、-S(O)R或-S(O)₂R；

s1为0、1、2或3；

s2为0、1、2或3；

s3为0、1或2；

s4为0、1、2、3、4或5；

上述烷基、亚烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或L₁、E、L₂、L₁’、E’、L₂’中含有OH、NH、NH₂、CH、CH₂、CH₃的基团在每次出现时各自任选地被1、2、3或更多个R^s取代，其中所述R^s在每次出现时独立地选自：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_3-10卤代环烷基、3-10元杂环基、C_6-10芳基、5-14元杂芳基、C_6-12芳烷基、-OR^a’、-OC(O)R^a’、-C(O)R^a’、-C(O)OR^a’、-C(O)NR^a’R^b’、-S(O)_nR^a’、-S(O)_nOR^a’、-S(O)_nNR^a’R^b’、-NR^a’R^b’、-NR^a’C(O)R^b’、-NR^a’-C(O)OR^b’、-NR^a’-S(O)_n-R^b’、-NR^a’C(O)NR^a’R^b’、-C_1-6亚烷基-R^a’、-C_1-6亚烷基-OR^a’、-C_1-6亚烷基-OC(O)R^a’、-C_1-6亚烷基-C(O)OR^a’、-C_1-6亚烷基-S(O)_nR^a’、-C_1-6亚烷基-S(O)_nOR^a’、-C_1-6亚烷基-OC(O)NR^a’R^b’、-C_1-6亚烷基-C(O)NR^a’R^b’、-C_1-6亚烷基-NR^a’-C(O)NR^a’R^b’、-C_1-6亚烷基-OS(O)_nR^a’、-C_1-6亚烷基-S(O)_nNR^a’R^b’、-C_1-6亚烷基-NR^a’-S(O)_nNR^a’R^b’、-C_1-6亚烷基-NR^a’R^b’和-O-C_1-6亚烷基-NR^a’R^b’，并且其中关于取代基R^s所述的羟基、氨基、烷基、亚烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基进一步任选地被1、2、3或更多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、OH、氨基、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷基羟基、C_3-6环烷基、3-10元杂环基、C_6-10芳基、5-14元杂芳基和C_6-12芳烷基；

n每次出现时各自独立地为1或2；

R^a’和R^b’在每次出现时各自独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷基-O-、C_1-6烷基-S-、C_3-10环烷基、3-10元杂环基、C_6-10芳基、5-14元杂芳基和C_6-12芳烷基。

在另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有本发明化合物，和任选地药学上可接受的赋形剂。

在另一个方面，本发明提供了含有本发明化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其还含有其它治疗剂。

在另一个方面，本发明提供了包含本发明化合物，和其它治疗剂以及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂的试剂盒。

在另一个方面，本发明提供了本发明化合物在制备用于治疗和/或预防EGFR激酶介导的疾病的药物中的用途。

在另一个方面，本发明提供了在受试者中治疗和/或预防EGFR激酶介导的疾病的方法，包括向所述受试者给药本发明化合物或本发明组合物。

在另一个方面，本发明提供了本发明化合物或本发明组合物，其用于治疗和/或预防EGFR激酶介导的疾病。

在具体实施方案中，本发明治疗的疾病包括癌症，例如卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道基质瘤(GIST)、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病(AML)、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、间皮瘤。

由随后的具体实施方案、实施例和权利要求，本发明的其它目的和优点将对于本领域技术人员显而易见。

附图说明

图1为本发明的化合物D3对突变型EGFR^{L858R/T790M/C797S}蛋白水平的影响。

定义

化学定义

下面更详细地描述具体官能团和化学术语的定义。

当列出数值范围时，既定包括每个值和在所述范围内的子范围。例如“C_1-6烷基”包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C_1-6、C_1-5、C_1-4、C_1-3、C_1-2、C_2-6、C_2-5、C_2-4、C_2-3、C_3-6、C_3-5、C_3-4、C_4-6、C_4-5和C_5-6烷基。

“C_1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基团。在一些实施方案中，C_1-4烷基是优选的。C_1-6烷基的例子包括：甲基(C₁)、乙基(C₂)、正丙基(C₃)、异丙基(C₃)、正丁基(C₄)、叔丁基(C₄)、仲丁基(C₄)、异丁基(C₄)、正戊基(C₅)、3-戊基(C₅)、戊基(C₅)、新戊基(C₅)、3-甲基-2-丁基(C₅)、叔戊基(C₅)和正己基(C₆)。术语“C_1-6烷基”还包括杂烷基，其中一或多个(例如，1、2、3或4个)碳原子被杂原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)替代。烷基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。常规烷基缩写包括：Me(-CH₃)、Et(-CH₂CH₃)、iPr(-CH(CH₃)₂)、nPr(-CH₂CH₂CH₃)、n-Bu(-CH₂CH₂CH₂CH₃)或i-Bu(-CH₂CH(CH₃)₂)。

“C_2-6烯基”是指具有2至6个碳原子和至少一个碳碳双键的直链或支链烃基团。在一些实施方案中，C_2-4烯基是优选的。C_2-6烯基的例子包括：乙烯基(C₂)、1-丙烯基(C₃)、2-丙烯基(C₃)、1-丁烯基(C₄)、2-丁烯基(C₄)、丁二烯基(C₄)、戊烯基(C₅)、戊二烯基(C₅)、己烯基(C₆)，等等。术语“C_2-6烯基”还包括杂烯基，其中一或多个(例如，1、2、3或4个)碳原子被杂原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)替代。烯基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。

“C_2-6炔基”是指具有2至6个碳原子、至少一个碳-碳叁键以及任选地一个或多个碳-碳双键的直链或支链烃基团。在一些实施方案中，C_2-4炔基是优选的。C_2-6炔基的例子包括但不限于：乙炔基(C₂)、1-丙炔基(C₃)、2-丙炔基(C₃)、1-丁炔基(C₄)、2-丁炔基(C₄)，戊炔基(C₅)、己炔基(C₆)，等等。术语“C_2-6炔基”还包括杂炔基，其中一或多个(例如，1、2、3或4个)碳原子被杂原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)替代。炔基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。

“卤代”或“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。

因此，“C_1-6卤代烷基”是指上述“C_1-6烷基”，其被一个或多个卤素基团取代。在一些实施方案中，C_1-4卤代烷基是特别优选的，更优选C_1-2卤代烷基。示例性的所述卤代烷基包括但不限于：-CF₃、-CH₂F、-CHF₂、-CHFCH₂F、-CH₂CHF₂、-CF₂CF₃、-CCl₃、-CH₂Cl、-CHCl₂、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基，等等。卤代烷基基团可以在任何可用的连接点上被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基。

“C_3-10环烷基”是指具有3至10个环碳原子和零个杂原子的非芳香环烃基团。在一些实施方案中，C_3-7环烷基和C_3-6环烷基是特别优选的，更优选C_5-6环烷基。环烷基还包括其中上述环烷基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在环烷基环上，且在这样的情况中，碳的数目继续表示环烷基体系中的碳的数目。示例性的所述环烷基包括但不限于：环丙基(C₃)、环丙烯基(C₃)、环丁基(C₄)、环丁烯基(C₄)、环戊基(C₅)、环戊烯基(C₅)、环己基(C₆)、环己烯基(C₆)、环已二烯基(C₆)、环庚基(C₇)、环庚烯基(C₇)、环庚二烯基(C₇)、环庚三烯基(C₇)，等等。环烷基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。

“C_3-10卤代环烷基”是指上述“C_3-10环烷基”，其被一个或多个卤素基团取代。

“3-12元杂环基”是指具有环碳原子和1至5个环杂原子的3至12元非芳香环系的基团，其中，每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅。在包含一个或多个氮原子的杂环基中，只要化合价允许，连接点可为碳或氮原子。在一些实施方案中，优选4-12元杂环基，其为具有环碳原子和1至5个环杂原子的4至12元非芳香环系；在一些实施方案中，优选3-10元杂环基，其为具有环碳原子和1至5个环杂原子的3至10元非芳香环系；在一些实施方案中，优选3-8元杂环基，其为具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至8元非芳香环系；优选3-6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的3至6元非芳香环系；优选4-8元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的4至8元非芳香环系；更优选5-6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的5至6元非芳香环系。杂环基还包括其中上述杂环基环与一个或多个环烷基稠合的环体系，其中连接点在环烷基环上，或其中上述杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在杂环基环上；且在这样的情况下，环成员的数目继续表示在杂环基环体系中环成员的数目。示例性的包含一个杂原子的3元杂环基包括但不限于：氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基(thiorenyl)。示例性的含有一个杂原子的4元杂环基包括但不限于：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。示例性的含有一个杂原子的5元杂环基包括但不限于：四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的包含两个杂原子的5元杂环基包括但不限于：二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫杂环戊烷基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮。示例性的包含三个杂原子的5元杂环基包括但不限于：三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的包含一个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己烷基(thianyl)。示例性的包含两个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己烷基、二噁烷基。示例性的包含三个杂原子的6元杂环基包括但不限于：六氢三嗪基(triazinanyl)。示例性的含有一个杂原子的7元杂环基包括但不限于：氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。示例性的与C₆芳基环稠合的5元杂环基(在本文中也称作5,6-双环杂环基)包括但不限于：二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基，等等。示例性的与C₆芳基环稠合的6元杂环基(本文还指的是6,6-双环杂环基)包括但不限于：四氢喹啉基、四氢异喹啉基，等等。杂环基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。

“4-12元亚杂环基”和“5-6元亚杂环基”分别表示上述“4-12元杂环基”和“5-6元杂环基”，其中另一个氢被除去而形成的二价基团，并且可以是取代或未取代的。

“C_6-10芳基”是指具有6-10个环碳原子和零个杂原子的单环或多环的(例如，双环)4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6或10个π电子)的基团。在一些实施方案中，芳基具有六个环碳原子(“C₆芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有十个环碳原子(“C₁₀芳基”；例如，萘基，例如，1-萘基和2-萘基)。芳基还包括其中上述芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环系统，而且连接点在所述芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述芳基环系统中的碳原子数目。芳基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。

“C_6-12芳烷基”表示基团-R-R’，其中R为烷基部分，R’为芳基部分，并且烷基和芳基总共具有6-12个碳原子。

“5-14元杂芳基”是指具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-14元单环或双环的4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6、10或14个π电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，只要化合价允许，连接点可以是碳或氮原子。杂芳基双环系统在一个或两个环中可以包括一个或多个杂原子。杂芳基还包括其中上述杂芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环系统，而且连接点在所述杂芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述杂芳基环系统中的碳原子数目。在一些实施方案中，5-10元杂芳基是优选的，其为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元单环或双环的4n+2芳族环体系。在另一些实施方案中，5-6元杂芳基是特别优选的，其为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元单环或双环的4n+2芳族环体系。示例性的含有一个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的含有两个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。示例性的含有三个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：三唑基、噁二唑基(例如，1,2,4-噁二唑基)和噻二唑基。示例性的含有四个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：四唑基。示例性的含有一个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：吡啶基。示例性的含有两个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的含有三个或四个杂原子的6元杂芳基分别包括但不限于：三嗪基和四嗪基。示例性的含有一个杂原子的7元杂芳基包括但不限于：氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基和硫杂环庚三烯基。示例性的5,6-双环杂芳基包括但不限于：吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、茚嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-双环杂芳基包括但不限于：萘啶基、喋啶基、喹啉基、异喹啉基、噌琳基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。杂芳基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。

“氧代”表示＝O。

本文定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基等为任选取代的基团。

示例性的碳原子上的取代基包括但不局限于：卤素、-CN、-NO₂、-N₃、-SO₂H、-SO₃H、-OH、-OR^aa、-ON(R^bb)₂、-N(R^bb)₂、-N(R^bb)₃ ⁺X^-、-N(OR^cc)R^bb、-SH、-SR^aa、-SSR^cc、-C(＝O)R^aa、-CO₂H、-CHO、-C(OR^cc)₂、-CO₂R^aa、-OC(＝O)R^aa、-OCO₂R^aa、-C(＝O)N(R^bb)₂、-OC(＝O)N(R^bb)₂、-NR^bbC(＝O)R^aa、-NR^bbCO₂R^aa、-NR^bbC(＝O)N(R^bb)₂、-C(＝NR^bb)R^aa、-C(＝NR^bb)OR^aa、-OC(＝NR^bb)R^aa、-OC(＝NR^bb)OR^aa、-C(＝NR^bb)N(R^bb)₂、-OC(＝NR^bb)N(R^bb)₂、-NR^bbC(＝NR^bb)N(R^bb)₂、-C(＝O)NR^bbSO₂R^aa、-NR^bbSO₂R^aa、-SO₂N(R^bb)₂、-SO₂R^aa、-SO₂OR^aa、-OSO₂R^aa、-S(＝O)R^aa、-OS(＝O)R^aa、-Si(R^aa)₃、-OSi(R^aa)₃、-C(＝S)N(R^bb)₂、-C(＝O)SR^aa、-C(＝S)SR^aa、-SC(＝S)SR^aa、-SC(＝O)SR^aa、-OC(＝O)SR^aa、-SC(＝O)OR^aa、-SC(＝O)R^aa、-P(＝O)₂R^aa、-OP(＝O)₂R^aa、-P(＝O)(R^aa)₂、-OP(＝O)(R^aa)₂、-OP(＝O)(OR^cc)₂、-P(＝O)₂N(R^bb)₂、-OP(＝O)₂N(R^bb)₂、-P(＝O)(NR^bb)₂、-OP(＝O)(NR^bb)₂、-NR^bbP(＝O)(OR^cc)₂、-NR^bbP(＝O)(NR^bb)₂、-P(R^cc)₂、-P(R^cc)₃、-OP(R^cc)₂、-OP(R^cc)₃、-B(R^aa)₂、-B(OR^cc)₂、-BR^aa(OR^cc)、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代；

或者在碳原子上的两个偕氢被基团＝O、＝S、＝NN(R^bb)₂、＝NNR^bbC(＝O)R^aa、＝NNR^bbC(＝O)OR^aa、＝NNR^bbS(＝O)₂R^aa、＝NR^bb或＝NOR^cc取代；

R^aa的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个R^aa基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代；

R^bb的每个独立地选自：氢、-OH、-OR^aa、-N(R^cc)₂、-CN、-C(＝O)R^aa、-C(＝O)N(R^cc)₂、-CO₂R^aa、-SO₂R^aa、-C(＝NR^cc)OR^aa、-C(＝NR^cc)N(R^cc)₂、-SO₂N(R^cc)₂、-SO₂R^cc、-SO₂OR^cc、-SOR^aa、-C(＝S)N(R^cc)₂、-C(＝O)SR^cc、-C(＝S)SR^cc、-P(＝O)₂R^aa、-P(＝O)(R^aa)₂、-P(＝O)₂N(R^cc)₂、-P(＝O)(NR^cc)₂、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个R^bb基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代；

R^cc的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个R^cc基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代；

R^dd的每个独立地选自：卤素、-CN、-NO₂、-N₃、-SO₂H、-SO₃H、-OH、-OR^ee、-ON(R^ff)₂、-N(R^ff)₂,、-N(R^ff)₃ ⁺X^-、-N(OR^ee)R^ff、-SH、-SR^ee、-SSR^ee、-C(＝O)R^ee、-CO₂H、-CO₂R^ee、-OC(＝O)R^ee、-OCO₂R^ee、-C(＝O)N(R^ff)₂、-OC(＝O)N(R^ff)₂、-NR^ffC(＝O)R^ee、-NR^ffCO₂R^ee、-NR^ffC(＝O)N(R^ff)₂、-C(＝NR^ff)OR^ee、-OC(＝NR^ff)R^ee、-OC(＝NR^ff)OR^ee、-C(＝NR^ff)N(R^ff)₂、-OC(＝NR^ff)N(R^ff)₂、-NR^ffC(＝NR^ff)N(R^ff)₂、-NR^ffSO₂R^ee、-SO₂N(R^ff)₂、-SO₂R^ee、-SO₂OR^ee、-OSO₂R^ee、-S(＝O)R^ee、-Si(R^ee)₃、-OSi(R^ee)₃、-C(＝S)N(R^ff)₂、-C(＝O)SR^ee、-C(＝S)SR^ee、-SC(＝S)SR^ee、-P(＝O)₂R^ee、-P(＝O)(R^ee)₂、-OP(＝O)(R^ee)₂、-OP(＝O)(OR^ee)₂、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^gg基团取代，或者两个偕R^dd取代基可结合以形成＝O或＝S；

R^ee的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^gg基团取代；

R^ff的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个R^ff基团结合形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^gg基团取代；

R^gg的每个独立地是：卤素、-CN、-NO₂、-N₃、-SO₂H、-SO₃H、-OH、-OC_1-6烷基、-ON(C_1-6烷基)₂、-N(C_1-6烷基)₂、-N(C_1-6烷基)₃ ⁺X^-、-NH(C_1-6烷基)₂ ⁺X^-、-NH₂(C_1-6烷基)⁺X^-、-NH₃ ⁺X^-、-N(OC_1-6烷基)(C_1-6烷基)、-N(OH)(C_1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC_1-6烷基、-SS(C_1-6烷基)、-C(＝O)(C_1-6烷基)、-CO₂H、-CO₂(C_1-6烷基)、-OC(＝O)(C_1-6烷基)、-OCO₂(C_1-6烷基)、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)N(C_1-6烷基)₂、-OC(＝O)NH(C_1-6烷基)、-NHC(＝O)(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)C(＝O)(C_1-6烷基)、-NHCO₂(C_1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C_1-6烷基)₂、-NHC(＝O)NH(C_1-6烷基)、-NHC(＝O)NH₂、-C(＝NH)O(C_1-6烷基)、-OC(＝NH)(C_1-6烷基)、-OC(＝NH)OC_1-6烷基、-C(＝NH)N(C_1-6烷基)₂、-C(＝NH)NH(C_1-6烷基)、-C(＝NH)NH₂、-OC(＝NH)N(C_1-6烷基)₂、-OC(NH)NH(C_1-6烷基)、-OC(NH)NH₂、-NHC(NH)N(C_1-6烷基)₂、-NHC(＝NH)NH₂、-NHSO₂(C_1-6烷基)、-SO₂N(C_1-6烷基)₂、-SO₂NH(C_1-6烷基)、-SO₂NH₂、-SO₂C_1-6烷基、-SO₂OC_1-6烷基、-OSO₂C_1-6烷基、-SOC_1-6烷基、-Si(C_1-6烷基)₃、-OSi(C_1-6烷基)₃、-C(＝S)N(C_1-6烷基)₂、C(＝S)NH(C_1-6烷基)、C(＝S)NH₂、-C(＝O)S(C_1-6烷基)、-C(＝S)SC_1-6烷基、-SC(＝S)SC_1-6烷基、-P(＝O)₂(C_1-6烷基)、-P(＝O)(C_1-6烷基)₂、-OP(＝O)(C_1-6烷基)₂、-OP(＝O)(OC_1-6烷基)₂、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₇环烷基、C₆-C₁₀芳基、C₃-C₇杂环基、C₅-C₁₀杂芳基；或者两个偕R^gg取代基可结合形成＝O或＝S；其中，X-为反离子。

示例性的氮原子上取代基包括但不局限于：氢、-OH、-OR^aa、-N(R^cc)₂、-CN、-C(＝O)R^aa、-C(＝O)N(R^cc)₂、-CO₂R^aa、-SO₂R^aa、-C(＝NR^bb)R^aa、-C(＝NR^cc)OR^aa、-C(＝NR^cc)N(R^cc)₂、-SO₂N(R^cc)₂、-SO₂R^cc、-SO₂OR^cc、-SOR^aa、-C(＝S)N(R^cc)₂、-C(＝O)SR^cc、-C(＝S)SR^cc、-P(＝O)₂R^aa、-P(＝O)(R^aa)₂、-P(＝O)₂N(R^cc)₂、-P(＝O)(NR^cc)₂、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者连接至氮原子的两个R^cc基团结合形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代，且其中R^aa、R^bb、R^cc和R^dd如上所述。

其它定义

术语“癌症”包括但不限于下列癌症：乳腺、卵巢、子宫颈、前列腺、睾丸、食道、胃、皮肤、肺、骨、结肠、胰腺、甲状腺、胆道、颊腔与咽(口)、唇、舌、口腔、咽、小肠、结肠直肠、大肠、直肠、脑与中枢神经系统的癌症、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、腺癌、腺瘤、滤泡癌、未分化的癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌、肾癌、骨髓障碍、淋巴障碍、霍奇金氏病、毛细胞癌和白血病。

本文所用的术语“治疗”涉及逆转、减轻、抑制该术语适用的障碍或病症的进展或者预防之，或者这类障碍或病症的一种或多种症状。本文所用的名词“治疗”涉及动词治疗的动作，后者是如刚才所定义的。

本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示本发明化合物的那些羧酸盐、氨基酸加成盐，它们在可靠的医学判断范围内适用于与患者组织接触，不会产生不恰当的毒性、刺激作用、变态反应等，与合理的益处/风险比相称，就它们的预期应用而言是有效的，包括(可能的话)本发明化合物的两性离子形式。

药学上可接受的碱加成盐是与金属或胺生成的，例如碱金属与碱土金属氢氧化物或有机胺。用作阳离子的金属的实例有钠、钾、镁、钙等。适合的胺的实例有N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因。

酸性化合物的碱加成盐可以这样制备，按照常规方式使游离酸形式与足量所需的碱接触，生成盐。按照常规方式使盐形式与酸接触，再分离游离酸，可以使游离酸再生。游离酸形式在某些物理性质上多少不同于它们各自的盐形式，例如在极性溶剂中的溶解度，但是出于本发明的目的，盐还是等价于它们各自的游离酸。

盐可以是从无机酸制备的硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物，酸例如盐酸、硝酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸等。代表性盐包括：氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、月桂基磺酸盐和羟乙磺酸盐等。盐也可以是从有机酸制备的，例如脂肪族一元与二元羧酸、苯基取代的烷酸、羟基烷酸、烷二酸、芳香族酸、脂肪族与芳香族磺酸等。代表性盐包括乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盆、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、萘甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。药学上可接受的盐可以包括基于碱金属与碱土金属的阳离子，例如钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。还涵盖氨基酸的盐，例如精氨酸盐、葡糖酸盐、半乳糖醛酸盐等(例如参见Berge S.M.et al.，"PharmaceuticalSalts,”J.Pharm.Sci.，1977；66:1-19，引入此作为参考)。

给药的“受试者”包括但不限于：人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻的成人、中年的成人或年长的成人))和/或非人的动物，例如，哺乳动物，例如，灵长类(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者是非人动物。本文可互换使用术语“人”、“患者”和“受试者”。

“疾病”、“障碍”和“病症”在本文中可互换地使用。

除非另作说明，否则，本文使用的术语“治疗”包括受试者患有具体疾病、障碍或病症时所发生的作用，它降低疾病、障碍或病症的严重程度，或延迟或减缓疾病、障碍或病症的发展(“治疗性治疗”)，还包括在受试者开始患有具体疾病、障碍或病症之前发生的作用(“预防性治疗”)。

通常，化合物的“有效量”是指足以引起目标生物反应的数量。正如本领域普通技术人员所理解的那样，本发明化合物的有效量可以根据下列因素而改变：例如，生物学目标、化合物的药代动力学、所治疗的疾病、给药模式以及受试者的年龄健康情况和症状。有效量包括治疗有效量和预防有效量。

除非另作说明，否则，本文使用的化合物的“治疗有效量”是在治疗疾病、障碍或病症的过程中足以提供治疗益处的量，或使与疾病、障碍或病症有关的一或多种症状延迟或最小化的量。化合物的治疗有效量是指单独使用或与其它疗法联用时，治疗剂的量，它在治疗疾病、障碍或病症的过程中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可以包括改善总体治疗、降低或避免疾病或病症的症状或病因、或增强其它治疗剂的治疗效果的量。

除非另作说明，否则，本文使用的化合物的“预防有效量”是足以预防疾病、障碍或病症的量，或足以预防与疾病、障碍或病症有关的一或多种症状的量，或防止疾病、障碍或病症复发的量。化合物的预防有效量是指单独使用或与其它药剂联用时，治疗剂的量，它在预防疾病、障碍或病症的过程中提供预防益处。术语“预防有效量”可以包括改善总体预防的量，或增强其它预防药剂的预防效果的量。

“组合”以及相关术语是指同时或依次给药本发明化合物和其它治疗剂。例如，本发明化合物可以与其它治疗剂以分开的单位剂型同时或依次给药，或与其它治疗剂一起在单一单位剂型中同时给药。

具体实施方案

本文中，“本发明化合物”指的是以下的式(I)化合物(包括子通式，例如式(II’)等)、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，或者它们的混合物。

本文中，化合物使用标准的命名法命名。具有非对称中心的化合物，应该明白(除非另有说明)所有的光学异构体及其混合物均包含在内。此外，除非另有规定，本发明所包括的所有异构体化合物与碳碳双键可能以Z和E的形式出现。在不同的互变异构形式存在的化合物，一个所述化合物并不局限于任何特定的互变异构体，而是旨在涵盖所有的互变异构形式。

在一个实施方案中，本发明涉及通式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，或者它们的混合物：

其中，

表示单键或双键；

Z₂为O、S、N或C原子，其任选地被一个或两个R_Z2取代；

Z₄为N或CR_Z4；

Z₅为N或CR_Z5；

R_N1为H、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

或者Z₄所在的环不存在；

R’为H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或-(CH₂)_0-5-C_3-7环烷基；

R”为H、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

E独立地选自：化学键、-C_cR^#R^#’-C_dR^#R^#’-C_eR^#R^#’、

其中，表示与L₁或L₂的连接点；

H₄和H₅为N或C原子；

H₆、H₇、H₈和H₉为C或N原子；

p为0、1或2；

q为1或2；

m为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；

X₁为C或N原子；

X₂为C或N原子；

X₃为C或N原子；

X₄为O、S、C或N原子，其任选地被一个或两个R₂取代；

X₅为O、S、C或N原子；

X₆为C或N原子；

X₇为O、S、C或N原子；

R_N2为H、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

L₁’的定义与L₁相同；

L₂’的定义与L₂相同；

E’的定义与E相同；

m’的定义与m相同；

s1为0、1、2或3；

s2为0、1、2或3；

s3为0、1或2；

s4为0、1、2、3、4或5；

n每次出现时各自独立地为1或2；

在一个具体实施方案中，表示单键；在另一个具体实施方案中，/>表示双键。

Z₁

在一个具体实施方案中，Z₁为O原子；在另一个具体实施方案中，Z₁为S原子；在另一个具体实施方案中，Z₁为N原子；在另一个具体实施方案中，Z₁为C原子；在另一个具体实施方案中，Z₁被一个R_Z1取代；在另一个具体实施方案中，Z₁被两个R_Z1取代；在另一个具体实施方案中，Z₁不存在。

Z₂

在一个具体实施方案中，Z₂为O原子；在另一个具体实施方案中，Z₂为S原子；在另一个具体实施方案中，Z₂为N原子；在另一个具体实施方案中，Z₂为C原子；在另一个具体实施方案中，Z₂被一个R_Z2取代；在另一个具体实施方案中，Z₂被两个R_Z2取代。

Z₃

在一个具体实施方案中，Z₃为O原子；在另一个具体实施方案中，Z₃为S原子；在另一个具体实施方案中，Z₃为N原子；在另一个具体实施方案中，Z₃为C原子；在另一个具体实施方案中，Z₃被一个R_Z3取代；在另一个具体实施方案中，Z₃被两个R_Z3取代。

在一个具体实施方案中，Z₁、Z₂和Z₃都不存在。

Z₄

在一个具体实施方案中，Z₄为N；在另一个具体实施方案中，Z₄为CR_Z4。

Z₅

在一个具体实施方案中，Z₅为N；在另一个具体实施方案中，Z₅为CR_Z5。

R_a、R_b和R_c

在一个具体实施方案中，R_a为H；在另一个具体实施方案中，R_a为卤素；在另一个具体实施方案中，R_a为OR’；在另一个具体实施方案中，R_a为NR’R”；在另一个具体实施方案中，R_a为C_1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R_a为C_1-6卤代烷基。

在一个具体实施方案中，R_b为H；在另一个具体实施方案中，R_b为卤素；在另一个具体实施方案中，R_b为OR’；在另一个具体实施方案中，R_b为NR’R”；在另一个具体实施方案中，R_b为C_1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R_b为C_1-6卤代烷基。

在一个具体实施方案中，R_c为H；在另一个具体实施方案中，R_c为卤素；在另一个具体实施方案中，R_c为OR’；在另一个具体实施方案中，R_c为NR’R”；在另一个具体实施方案中，R_c为C_1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R_c为C_1-6卤代烷基。

在一个具体实施方案中，R_a、R_b以及它们连接的C原子一起形成C＝O；在另一个具体实施方案中，R_a、R_b以及它们连接的C原子一起形成C_3-7环烷基；在另一个具体实施方案中，R_a、R_b以及它们连接的C原子一起形成4-8元杂环基；在另一个具体实施方案中，R_a和R_c形成化学键；在另一个具体实施方案中，R_a和R_c以及它们连接的C原子一起形成C_3-7环烷基或4-8元杂环基。

R_Z1

在一个具体实施方案中，R_Z1不存在；在另一个具体实施方案中，R_Z1为H；在另一个具体实施方案中，R_Z1为CN；在另一个具体实施方案中，R_Z1为卤素；在另一个具体实施方案中，R_Z1为-(CH₂)_0-5-OR’；在另一个具体实施方案中，R_Z1为-(CH₂)_0-5-NR’R”；在另一个具体实施方案中，R_Z1为C_1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R_Z1为C_1-6卤代烷基；在另一个具体实施方案中，R_Z1为-(CH₂)_0-5-C_3-7环烷基；在另一个具体实施方案中，R_Z1为-(CH₂)_0-5-4-8元杂环基；在另一个具体实施方案中，两个R_Z1与Z₁一起形成C＝O；在另一个具体实施方案中，两个R_Z1与Z₁一起形成C_3-7环烷基；在另一个具体实施方案中，两个R_Z1与Z₁一起形成4-8元杂环基。

R_Z2

在一个具体实施方案中，R_Z2不存在；在另一个具体实施方案中，R_Z2为H；在另一个具体实施方案中，R_Z2为CN；在另一个具体实施方案中，R_Z2为卤素；在另一个具体实施方案中，R_Z2为-(CH₂)_0-5-OR’；在另一个具体实施方案中，R_Z2为-(CH₂)_0-5-NR’R”；在另一个具体实施方案中，R_Z2为C_1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R_Z2为C_1-6卤代烷基；在另一个具体实施方案中，R_Z2为-(CH₂)_0-5-C_3-7环烷基；在另一个具体实施方案中，R_Z2为-(CH₂)_0-5-4-8元杂环基；在另一个具体实施方案中，两个R_Z2与Z₂一起形成C＝O；在另一个具体实施方案中，两个R_Z2与Z₂一起形成C_3-7环烷基；在另一个具体实施方案中，两个R_Z2与Z₂一起形成4-8元杂环基。

R_Z3

在一个具体实施方案中，R_Z3不存在；在另一个具体实施方案中，R_Z3为H；在另一个具体实施方案中，R_Z3为CN；在另一个具体实施方案中，R_Z3为卤素；在另一个具体实施方案中，R_Z3为-(CH₂)_0-5-OR’；在另一个具体实施方案中，R_Z3为-(CH₂)_0-5-NR’R”；在另一个具体实施方案中，R_Z3为C_1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R_Z3为C_1-6卤代烷基；在另一个具体实施方案中，R_Z3为-(CH₂)_0-5-C_3-7环烷基；在另一个具体实施方案中，R_Z3为-(CH₂)_0-5-4-8元杂环基；在另一个具体实施方案中，两个R_Z3与Z₃一起形成C＝O；在另一个具体实施方案中，两个R_Z3与Z₃一起形成C_3-7环烷基；在另一个具体实施方案中，两个R_Z3与Z₃一起形成4-8元杂环基。

R_Z4

在一个具体实施方案中，R_Z4为H；在另一个具体实施方案中，R_Z4为CN；在另一个具体实施方案中，R_Z4为卤素；在另一个具体实施方案中，R_Z4为-(CH₂)_0-5-OR’；在另一个具体实施方案中，R_Z4为-(CH₂)_0-5-NR’R”；在另一个具体实施方案中，R_Z4为C_1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R_Z4为C_1-6卤代烷基。

R_Z5

在一个具体实施方案中，R_Z5为H；在另一个具体实施方案中，R_Z5为CN；在另一个具体实施方案中，R_Z5为卤素；在另一个具体实施方案中，R_Z5为-(CH₂)_0-5-OR’；在另一个具体实施方案中，R_Z5为-(CH₂)_0-5-NR’R”；在另一个具体实施方案中，R_Z5为C_1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R_Z5为C_1-6卤代烷基；在另一个具体实施方案中，R_Z5为-(CH₂)_0-5-C_3-7环烷基；在另一个具体实施方案中，R_Z5为-(CH₂)_0-5-4-8元杂环基。

在一个具体实施方案中，Z₄所在的环不存在。

L₁

在一个具体实施方案中，L₁为化学键；在另一个具体实施方案中，L₁为-O-；在另一个具体实施方案中，L₁为-S(O)_p-；在另一个具体实施方案中，L₁为-S(O)(＝NR^*)-；在另一个具体实施方案中，L₁为-NR^#-；在另一个具体实施方案中，L₁为-CR^#R^#’-；在另一个具体实施方案中，L₁为-C_aR^#R^#’-C_bR^#R^#’-；在另一个具体实施方案中，L₁为-N＝S(O)(R^*)-；在另一个具体实施方案中，L₁为-S(O)(R^*)＝N-。

L₂

在一个具体实施方案中，L₂为化学键；在另一个具体实施方案中，L₂为-O-；在另一个具体实施方案中，L₂为-S(O)_p-；在另一个具体实施方案中，L₂为-S(O)(＝NR^*)-；在另一个具体实施方案中，L₂为-NR^#-；在另一个具体实施方案中，L₂为-CR^#R^#’-；在另一个具体实施方案中，L₂为-C_aR^#R^#’-C_bR^#R^#’-；在另一个具体实施方案中，L₂为-N＝S(O)(R^*)-；在另一个具体实施方案中，L₂为-S(O)(R^*)＝N-。

在另一个具体实施方案中，L₁或L₂中的C_aR^#R^#’或C_bR^#R^#’中任一个可被O、S(O)_p、S(O)(＝NR^*)或NR^#替换，并且当C_aR^#R^#’或C_bR^#R^#’中任一个被O、S或NR^#替换时，C_aR^#R^#’或C_bR^#R^#’中另一个还可被S(O)_q替换。

E

在一个具体实施方案中，E为化学键；在另一个具体实施方案中，E为-C_cR^#R^#’-C_dR^#R^#’-C_eR^#R^#’；在另一个具体实施方案中，E为在另一个具体实施方案中，E为/>在另一个具体实施方案中，E为/>在另一个具体实施方案中，E为/>在另一个具体实施方案中，E为/>

在另一个具体实施方案中，C_cR^#R^#’、C_dR^#R^#’或C_eR^#R^#’中任一个，或者C_cR^#R^#’和C_eR^#R^#’二者可被O、S(O)_p、S(O)(＝NR^*)或NR^#替换，并且当C_cR^#R^#’、C_dR^#R^#’或C_eR^#R^#’中任一个被O、S或NR^#替换时，与之相邻的另一个或两个C_cR^#R^#’、C_dR^#R^#’或C_eR^#R^#’还可被S(O)_q替换；

在另一个具体实施方案中，两个E单元可以形成-CH₂CH₂OCH₂CH₂-；在另一个具体实施方案中，两个E单元可以形成-OCH₂CH₂CH₂CH₂-；在另一个具体实施方案中，两个E单元可以形成-CH₂CH₂CH₂CH₂O-；在另一个具体实施方案中，两个E单元可以形成在另一个具体实施方案中，两个E单元可以形成/>在另一个具体实施方案中，两个E单元可以形成/>在另一个具体实施方案中，两个E单元可以形成/>在另一个具体实施方案中，两个E单元可以形成/>在另一个具体实施方案中，两个E单元可以形成/>

在另一个具体实施方案中，在L₁、L₂或E的实施方案中，相邻原子上的R^#和R^#可以形成化学键，相邻原子上的R^#’和R^#’可以形成化学键；

在另一个具体实施方案中，在L₁、L₂或E的实施方案中，相同原子上的R^#和R^#’可以一起形成＝O、或任选被R_x取代的C_3-7环烷基、4-8元杂环基、C_6-10芳基或5-6元杂芳基；在另一个具体实施方案中，在L₁、L₂或E的实施方案中，不同原子上的R^#和R^#’可以一起形成任选被R_x取代的C_3-7环烷基、4-8元杂环基、C_6-10芳基或5-6元杂芳基。

m

在一个具体实施方案中，m为0；在另一个具体实施方案中，m为1；在另一个具体实施方案中，m为2；在另一个具体实施方案中，m为3；在另一个具体实施方案中，m为4；在另一个具体实施方案中，m为5；在另一个具体实施方案中，m为6；在另一个具体实施方案中，m为7；在另一个具体实施方案中，m为8；在另一个具体实施方案中，m为9；在另一个具体实施方案中，m为10。

X₁

在一个具体实施方案中，X₁为C原子；在另一个具体实施方案中，X₁为N原子。

X₂

在一个具体实施方案中，X₂为C原子；在另一个具体实施方案中，X₂为N原子。

X₃

在一个具体实施方案中，X₃为C原子；在另一个具体实施方案中，X₃为N原子。

X₄

在一个具体实施方案中，X₄为O原子；在另一个具体实施方案中，X₄为S原子；在另一个具体实施方案中，X₄为C原子；在另一个具体实施方案中，X₄为N原子；在另一个具体实施方案中，X₄被一个R₂取代；在另一个具体实施方案中，X₄被两个R₂取代。

X₅

在一个具体实施方案中，X₅为O原子；在另一个具体实施方案中，X₅为S原子；在另一个具体实施方案中，X₅为C原子；在另一个具体实施方案中，X₅为N原子。

X₆

在一个具体实施方案中，X₆为C原子；在另一个具体实施方案中，X₆为N原子。

X₇

在一个具体实施方案中，X₇为O原子；在另一个具体实施方案中，X₇为S原子；在另一个具体实施方案中，X₇为C原子；在另一个具体实施方案中，X₇为N原子。

在一个具体实施方案中，X₄、X₅、X₆和X₇所在的环为吡唑环；在另一个具体实施方案中，X₄、X₅、X₆和X₇所在的环为咪唑环；在另一个具体实施方案中，X₄、X₅、X₆和X₇所在的环为噻唑环；在另一个具体实施方案中，X₄、X₅、X₆和X₇所在的环为噁唑环；在另一个具体实施方案中，X₄、X₅、X₆和X₇所在的环为三唑环；在另一个具体实施方案中，X₄、X₅、X₆和X₇所在的环为四唑环；在另一个具体实施方案中，X₄、X₅、X₆和X₇所在的环为在另一个具体实施方案中，X₄、X₅、X₆和X₇所在的环为/>在另一个具体实施方案中，X₄、X₅、X₆和X₇所在的环为/>在另一个具体实施方案中，X₄、X₅、X₆和X₇所在的环为/>在另一个具体实施方案中，X₄、X₅、X₆和X₇所在的环为/>在另一个具体实施方案中，X₄、X₅、X₆和X₇所在的环为/>在另一个具体实施方案中，X₄、X₅、X₆和X₇所在的环为/>在另一个具体实施方案中，X₄、X₅、X₆和X₇所在的环为/>在另一个具体实施方案中，X₄、X₅、X₆和X₇所在的环为/>在另一个具体实施方案中，X₄、X₅、X₆和X₇所在的环为/>在另一个具体实施方案中，X₄、X₅、X₆和X₇所在的环为在另一个具体实施方案中，X₄、X₅、X₆和X₇所在的环为/>在另一个具体实施方案中，X₄、X₅、X₆和X₇所在的环为/>在另一个具体实施方案中，X₄、X₅、X₆和X₇所在的环为/>在另一个具体实施方案中，X₄、X₅、X₆和X₇所在的环为/>

以上任一具体实施方案中的任一技术方案或其任意组合，可以与其它具体实施方案中的任一技术方案或其任意组合进行组合。本发明旨在包括所有这些技术方案的组合，限于篇幅，不再一一列出。

在更具体的实施方案中，本发明提供了通式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，或者它们的混合物：

其中，

表示单键或双键；

Z₁为O、S、N或C原子，其任选地被一个或两个R_Z1取代；

Z₂为O、S、N或C原子，其任选地被一个或两个R_Z2取代；

Z₄为N或CR_Z4；

Z₅为N或CR_Z5；

R_a、R_b和R_c独立地为H、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

R_N1为H、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

R_Z1为不存在、H、CN、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；或者两个R_Z1与Z₁一起形成C＝O；

R_Z2为不存在、H、CN、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

R_Z3为不存在、H、CN、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；或者两个R_Z3与Z₃一起形成C＝O；

R_Z4为H、CN、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

R_Z5为H、CN、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

L₁选自化学键、-O-、-S(O)_p-、-NR^#-、-CR^#R^#’-或-C_aR^#R^#’-C_bR^#R^#’-；

L₂选自化学键、-O-、-S(O)_p-、-NR^#-、-CR^#R^#’-或-C_aR^#R^#’-C_bR^#R^#’-；

其中C_aR^#R^#’或C_bR^#R^#’中任一个可被O、S(O)_p或NR^#替换，并且当C_aR^#R^#’或C_bR^#R^#’中任一个被O、S或NR^#替换时，C_aR^#R^#’或C_bR^#R^#’中另一个还可被S(O)_q替换；

E独立地选自：-C_cR^#R^#’-C_dR^#R^#’-C_eR^#R^#’或

其中C_cR^#R^#’、C_dR^#R^#’或C_eR^#R^#’中任一个，或者C_cR^#R^#’和C_eR^#R^#’二者可被O、S(O)_p或NR^#替换，并且当C_cR^#R^#’、C_dR^#R^#’或C_eR^#R^#’中任一个被O、S或NR^#替换时，与之相邻的另一个或两个C_cR^#R^#’、C_dR^#R^#’或C_eR^#R^#’还可被S(O)_q替换；

H₄和H₅为N或C原子；

p为0、1或2；

q为1或2；

R^#为H、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基；

R^#’为H、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基；

或者，相同或不同原子上的R^#和R^#’可以一起形成＝O；

m为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；

X₁为C或N原子；

X₂为C或N原子；

X₃为C或N原子；

X₄为O、S、C或N原子，其任选地被一个或两个R₂取代；

X₅为O、S、C或N原子；

X₆为C或N原子；

X₇为O、S、C或N原子；

R₁为H、CN、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基；

R₂为H、CN、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基；

R_N2为H、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

L₁’的定义与L₁相同；

L₂’的定义与L₂相同；

E’的定义与E相同；

m’的定义与m相同；

R_s1选自H、CN、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

R_s2选自H、CN、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基；

R_s3选自H、CN、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

R_s4选自H、CN、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基；

s1为0、1、2或3；

s2为0、1、2或3；

s3为0、1或2；

s4为0、1、2、3、4或5。

在更具体的实施方案中，本发明提供了通式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，或者它们的混合物，其中，

其中所有基团如上文所定义；

优选地，

为单键或双键；

Z₁为N或C原子，其任选地被一个或两个R_Z1取代；或者Z₁不存在，因而与Z₁相连的Z₂和芳环上的C原子与R相连形成通式(II’)化合物：

Z₂为N或C原子，其任选地被R_Z2取代；

Z₃为N或C原子，其任选地被一个或两个R_Z3取代；

Z₄为N或CR_Z4；

Z₅为N或CR_Z5；

R_Z2为不存在、H、CN、卤素、-(CH₂)_0-5-OR’、-(CH₂)_0-5-NR’R”、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-(CH₂)_0-5-C_3-7环烷基或-(CH₂)_0-5-4-8元杂环基；

并且其他基团如上文所定义。

在更具体的实施方案中，本发明提供了通式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，或者它们的混合物，其中，

其中所有基团如上文所定义；

优选地，

表示单键或双键；

Z₁为N或C原子，其任选地被R_Z1取代；

Z₂为N或C原子，其任选地被一个或两个R_Z2取代；

Z₃为N或C原子，其任选地被一个或两个R_Z3取代；

Z₄为N或CR_Z4；

Z₅为N或CR_Z5；

R_Z1为不存在、H、CN、卤素、-(CH₂)_0-5-OR’、-(CH₂)_0-5-NR’R”、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-(CH₂)_0-5-C_3-7环烷基或-(CH₂)_0-5-4-8元杂环基；

并且其他基团如上文所定义。

在更具体的实施方案中，本发明提供了通式(IV)或(IV’)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，或者它们的混合物，其中，

其中所有基团如上文所定义；

优选地，

表示单键或双键；

Z₂为N或C原子，其任选地被一个或两个R_Z2取代；

Z₃为O、S、N或C原子，其任选地被一个或两个R_Z3取代；条件是，当为双键时，

Z₃为N或C原子；

Z₄为N或CR_Z4；

Z₅为N或CR_Z5；

R为H、CN、卤素、-(CH₂)_0-5-OR’、-(CH₂)_0-5-NR’R”、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-(CH₂)_0-5-C_3-7环烷基或-(CH₂)_0-5-4-8元杂环基；

并且其他基团如上文所定义。

在更具体的实施方案中，本发明提供了通式(V)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，或者它们的混合物，其中，

/>

其中所有基团如上文所定义；

优选地，

表示单键或双键；

Z₁为O、S、N或C原子，其任选地被一个或两个R_Z1取代；

Z₂为O、S、N或C原子，其任选地被一个或两个R_Z2取代；

Z₅为N或CR_Z5；

并且其他基团如上文所定义。

在更具体的实施方案中，本发明提供了通式(VI)或(VI’)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，或者它们的混合物，其中，

其中所有基团如上文所定义；

优选地，在通式(VI)或(VI’)中，

X₁为C或N原子；

X₂为C或N原子；

X₃为C或N原子；

X₄为O、S、C或N原子；当X₄为C或N原子时，其任选地被一个或两个R₂取代；

X₅为C或N原子；

X₆为C或N原子；

X₇为O、S、C或N原子；

R₁为H、CN、卤素、-(CH₂)_0-5-OR’、-(CH₂)_0-5-NR’R”、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-(CH₂)_0-5-C_3-7环烷基、-(CH₂)_0-5-4-8元杂环基、-(CH₂)_0-5-C_6-10芳基、-(CH₂)_0-5-5-14元杂芳基、-C(O)R、-S(O)R或-S(O)₂R；

R₂为H、CN、卤素、-(CH₂)_0-5-OR’、-(CH₂)_0-5-NR’R”、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-(CH₂)_0-5-C_3-7环烷基、-(CH₂)_0-5-4-8元杂环基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_0-5-C_3-10卤代环烷基、-(CH₂)_0-5-C_6-10芳基、-(CH₂)_0-5-5-14元杂芳基、-C(O)R、-S(O)R或-S(O)₂R；

并且其他基团如上文所定义。

在更具体的实施方案中，本发明提供了通式(VII)或(VII’)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，或者它们的混合物，其中，

其中所有基团如上文所定义；

优选地，在通式(VII)或(VII’)中，

X₁为C或N原子；

X₂为C或N原子；

X₃为C或N原子；

X₄为C或N原子；当X₄为C原子时，其任选地被R₂取代；

X₅为O、S、C或N原子；

X₆为C或N原子；

X₇为O、S、C或N原子；

R₁为H、-(CH₂)_0-5-OR’、-(CH₂)_0-5-NR’R”、卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-(CH₂)_0-5-C_3-7环烷基、-(CH₂)_0-5-4-8元杂环基、-(CH₂)_0-5-C_6-10芳基、-(CH₂)_0-5-5-14元杂芳基、-C(O)R、-S(O)R或-S(O)₂R；

R₂为H、CN、卤素、-(CH₂)_0-5-OR’、-(CH₂)_0-5-NR’R”、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-(CH₂)_0-5-C_3-7环烷基、-(CH₂)_0-5-4-8元杂环基、-(CH₂)_0-5-C_6-10芳基、-(CH₂)_0-5-5-14元杂芳基、-C(O)R、-S(O)R或-S(O)₂R；

并且其他基团如上文所定义。

在更具体的实施方案中，本发明提供了上述化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，或者它们的混合物，其中，

选自以下基团：

/>

优选地，其中，选自以下基团：

/>

L₁、L₂、L₁’和L₂’独立地选自化学键、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)(＝NH)-、-S(O)(＝NMe)-、、/>-NH-、-N(Me)-、/>-N(CF₃)-、-CH₂-、-CH(OMe)-、-CH(Cl)-、-CH(F)-、-CF₂-、-CH(CF₃)-、-C(O)-、-CH₂CH₂-、-CH＝CH-、-C≡C-、-OCH₂-、-CH₂O-、-SCH₂-、-CH₂S-、-S(O)CH₂-、-CH₂S(O)-、-S(O)₂CH₂-、-CH₂S(O)₂-、-NHCH₂-、-N(Me)CH₂-、-CH₂NH-、-CH₂N(Me)-、-C(O)CH₂-、-CH₂C(O)-、-C(O)CMe₂-、-CMe₂C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NHC(O)-、-N(Me)C(O)-、-C(O)N(Me)-、-C(O)NH-、-S(O)＝NH-、-NH＝S(O)-、-N＝S(O)Me-、-S(O)Me＝N-、/>

优选地，其中L₁、L₂、L₁’和L₂’分别独立地选自化学键、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-NH-、-N(Me)-、-N(CF₃)-、-CH₂-、-CH(Cl)-、-CH(F)-、-CF₂-、-CH(CF₃)-、-C(O)-、-CH₂CH₂-、-CH＝CH-、-C≡C-、-OCH₂-、-CH₂O-、-SCH₂-、-CH₂S-、-S(O)CH₂-、-CH₂S(O)-、-S(O)₂CH₂-、-CH₂S(O)₂-、-NHCH₂-、-N(Me)CH₂-、-CH₂NH-、-CH₂N(Me)-、-C(O)CH₂-、-CH₂C(O)-、-C(O)CMe₂-、-CMe₂C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NHC(O)-、-N(Me)C(O)-、-C(O)NH-或-C(O)N(Me)-。

E和E’独立地选自化学键、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH＝CH-、-CH＝CHCH₂-、-CH₂C≡C-、-C≡CCH₂-、-CH₂CH₂C(O)-、-CH₂C(O)CH₂-、-C(O)CH₂CH₂-、-CH₂CH₂S(O)₂-、-CH₂S(O)₂CH₂-、-S(O)₂CH₂CH₂-、-C(O)CH＝CH-、-C(O)C≡C-、-CH₂CH₂O-、-CH₂OCH₂-、-OCH₂CH₂-、-CH₂CH₂S-、-CH₂SCH₂-、-SCH₂CH₂-、-C(O)CH₂O-、-OCH₂C(O)-、-CH₂C(O)O-、-C(O)CH₂S-、-SCH₂C(O)-、-CH₂C(O)S-、-OC(O)CH₂-、-C(O)OCH₂-、-CH₂OC(O)-、-SC(O)CH₂-、-C(O)SCH₂-、-CH₂SC(O)-、-CH₂CH₂NH-、-CH₂NHCH₂-、-NHCH₂CH₂-、-CH₂CH₂NMe-、-CH₂NMeCH₂-、-NMeCH₂CH₂-、-C(O)CH₂NH-、-NHCH₂C(O)-、-CH₂C(O)NH-、-NHC(O)CH₂-、-C(O)NHCH₂-、-CH₂NHC(O)-、

或者两个E单元，或者两个E’单元可以形成-CH₂CH₂OCH₂CH₂-、-OCH₂CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂O-、或或/>

在更具体的实施方案中，本发明提供了上述化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，或者它们的混合物，其中，X₄、X₅、X₆和X₇所在的环为

优选地，

其中E和E’独立地选自化学键、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH＝CH-、-CH＝CHCH₂-、-CH₂C≡C-、-C≡CCH₂-、-CH₂CH₂C(O)-、-CH₂C(O)CH₂-、-C(O)CH₂CH₂-、-CH₂CH₂S(O)₂-、-CH₂S(O)₂CH₂-、-S(O)₂CH₂CH₂-、-C(O)CH＝CH-、-C(O)C≡C-、-CH₂CH₂O-、-CH₂OCH₂-、-OCH₂CH₂-、-CH₂CH₂S-、-CH₂SCH₂-、-SCH₂CH₂-、-C(O)CH₂O-、-OCH₂C(O)-、-CH₂C(O)O-、-C(O)CH₂S-、-SCH₂C(O)-、-CH₂C(O)S-、-OC(O)CH₂-、-C(O)OCH₂-、-CH₂OC(O)-、-SC(O)CH₂-、-C(O)SCH₂-、-CH₂SC(O)-、-CH₂CH₂NH-、-CH₂NHCH₂-、-NHCH₂CH₂-、-CH₂CH₂NMe-、-CH₂NMeCH₂-、-NMeCH₂CH₂-、-C(O)CH₂NH-、-NHCH₂C(O)-、-CH₂C(O)NH-、-NHC(O)CH₂-、-C(O)NHCH₂-、-CH₂NHC(O)-、

选自以下基团：

/>

优选地，

其中，选自以下基团：/>

在更具体的实施方案中，本发明提供了上述化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，或者它们的混合物，其为以下通式(VIII)化合物：

其中，

Z₁为O、S、N或C原子，其任选地被一个或两个R_Z1取代；

其中R_Z1为H、CN、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；或者两个R_Z1与Z₁一起形成C＝O；

L₁选自化学键、-O-、-NR^#-、-CR^#R^#’-或-C_aR^#R^#’C_bR^#R^#’-；

L₃选自化学键、-O-、-NR^#-、-CR^#R^#’-或-C_aR^#R^#’C_bR^#R^#’-；

E独立地为-C_cR^#R^#’-C_dR^#R^#’-C_eR^#R^#’；

p为0、1或2；

q为1或2；

或者，相同原子上的R^#和R^#’可以一起形成＝O；

m为1、2或3。

在更具体的实施方案中，本发明提供了上述通式(VIII)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，或者它们的混合物，其中，

Z₁为-CH₂-或-C(O)-；

L₁选自化学键、-O-、-NH-、-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH＝CH-或-C≡C-；

E独立地为-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH＝CH-、-CH＝CHCH₂-、-CH₂C≡C-、-C≡CCH₂-、-CH₂CH₂O-、-CH₂OCH₂-、-OCH₂CH₂-、-CH₂CH₂NH-、-CH₂NHCH₂-、-NHCH₂CH₂-、-CH₂CH₂C(O)-、-CH₂C(O)CH₂-、-C(O)CH₂CH₂-、-CH₂OC(O)-、-CH₂C(O)O-、-OC(O)CH₂-、-C(O)OCH₂-、-CH₂NHC(O)-、-CH₂C(O)NH-、-NHC(O)CH₂-、-C(O)NHCH₂-、-OCH₂C(O)-、-C(O)CH₂O-、-NHCH₂C(O)-或-C(O)CH₂NH-；

L₃选自化学键、-O-、-NH-、-CH₂-、-C(O)-、-CH₂CH₂-、-C(O)CH₂-或-CH₂C(O)-；

m为1、2或3。

Z₁为-CH₂-或-C(O)-；

E独立地为-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH＝CH-、-CH＝CHCH₂-、-CH₂C≡C-或-C≡CCH₂-；

L₃选自化学键、-O-、-NH-、-CH₂-或-C(O)-；

m为1、2或3。

Z₁为-CH₂-或-C(O)-；

L₁选自化学键、-O-、-NH-、-CH₂-、-CH₂CH₂-或-C≡C-；

E独立地为-CH₂CH₂CH₂-；

L₃选自化学键、-CH₂-或-C(O)-；

m为1或2。

Z₁为-CH₂-；

L₁选自化学键、-CH₂-、-CH₂CH₂-或-C≡C-；

E独立地为-CH₂CH₂CH₂-；

L₃选自化学键或-CH₂-；

m＝1或2。

其中，

Z₁为O、S、N或C原子，其任选地被一个或两个R_Z1取代；

R_Z1为H、CN、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；或者两个R_Z1与Z₁一起形成C＝O；

E为-C_cR^#R^#’-C_dR^#R^#’-C_eR^#R^#’；

其中C_cR^#R^#’或C_eR^#R^#’中任一个可被O、S(O)_p或NR^#替换；

p为0、1或2；

或者，相同原子上的R^#和R^#’可以一起形成＝O；

m为1。

Z₁为-CH₂-或-C(O)-；

E为-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH＝CH-、-CH＝CHCH₂-、-CH₂C≡C-、-C≡CCH₂-、-CH₂CH₂C(O)-、-CH₂C(O)CH₂-、-C(O)CH₂CH₂-、-OCH₂C(O)-、-C(O)CH₂O-、-NHCH₂C(O)-或-C(O)CH₂NH-；

m为1。

Z₁为-CH₂-或-C(O)-；

E为-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH＝CH-、-CH＝CHCH₂-、-CH₂C≡C-或-C≡CCH₂-；

L₃选自化学键、-O-、-NH-、-CH₂-或-C(O)-；

m为1。

Z₁为-CH₂-或-C(O)-；

L₁选自化学键、-O-、-NH-、-CH₂-、-CH₂CH₂-或-C≡C-；

E为-CH₂CH₂CH₂-；

L₃选自化学键、-CH₂-或-C(O)-；

m为1。

Z₁为-CH₂-；

L₁选自化学键、-CH₂-、-CH₂CH₂-或-C≡C-；

E为-CH₂CH₂CH₂-；

L₃选自化学键或-CH₂-；

m＝1。

在更具体的实施方案中，本发明提供了上述化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，或者它们的混合物，其中所述化合物选自：

本发明化合物可包括一个或多个不对称中心，且因此可以存在多种立体异构体形式，例如，对映异构体和/或非对映异构体形式。例如，本发明化合物可为单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体(例如顺式和反式异构体)，或者可为立体异构体的混合物的形式，包括外消旋体混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。异构体可通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离，所述方法包括：手性高压液相色谱法(HPLC)以及手性盐的形成和结晶；或者优选的异构体可通过不对称合成来制备。

本领域技术人员将理解，有机化合物可以与溶剂形成复合物，其在该溶剂中发生反应或从该溶剂中沉淀或结晶出来。这些复合物称为“溶剂合物”。当溶剂是水时，复合物称为“水合物”。本发明涵盖了本发明化合物的所有溶剂合物。

术语“溶剂合物”是指通常由溶剂分解反应形成的与溶剂相结合的化合物或其盐的形式。这个物理缔合可包括氢键键合。常规溶剂包括包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等。本文所述的化合物可制备成，例如，结晶形式，且可被溶剂化。合适的溶剂合物包括药学上可接受的溶剂合物且进一步包括化学计量的溶剂合物和非化学计量的溶剂合物。在一些情况下，所述溶剂合物将能够分离，例如，当一或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液状态的溶剂合物和可分离的溶剂合物。代表性的溶剂合物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。

术语“水合物”是指与水相结合的化合物。通常，包含在化合物的水合物中的水分子数与该水合物中该化合物分子数的比率确定。因此，化合物的水合物可用例如通式R×xH₂O代表，其中R是该化合物，和x是大于0的数。给定化合物可形成超过一种水合物类型，包括，例如，单水合物(x为1)、低级水合物(x是大于0且小于1的数，例如，半水合物(R×0.5H₂O))和多水合物(x为大于1的数，例如，二水合物(R×2H₂O)和六水合物(R×6H₂O))。

本发明化合物可以是无定形或结晶形式(多晶型)。此外，本发明化合物可以以一种或多种结晶形式存在。因此，本发明在其范围内包括本发明化合物的所有无定形或结晶形式。术语“多晶型物”是指特定晶体堆积排列的化合物的结晶形式(或其盐、水合物或溶剂合物)。所有的多晶型物具有相同的元素组成。不同的结晶形式通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光电性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、贮存温度和其他因素可导致一种结晶形式占优。化合物的各种多晶型物可在不同的条件下通过结晶制备。

本发明还包括同位素标记的化合物(同位素变体)，它们等同于式(I)所述的那些，但一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见的原子质量或质量数的原子所代替。可以引入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如²H、³H、¹³C、¹¹C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物、其前体药物和所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐都属于本发明的范围。某些同位素标记的本发明化合物、例如引入放射性同位素(例如³H和¹⁴C)的那些可用于药物和/或底物组织分布测定。氚、即³H和碳-14、即¹⁴C同位素是特别优选的，因为它们容易制备和检测。进而，被更重的同位素取代，例如氘、即²H，由于代谢稳定性更高可以提供治疗上的益处，例如延长体内半衰期或减少剂量需求，因而在有些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明式(I)化合物及其前体药物一般可以这样制备，在进行下述流程和/或实施例与制备例所公开的工艺时，用容易得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。

此外，前药也包括在本发明的上下文内。本文所用的术语“前药”是指在体内通过例如在血液中水解转变成其具有医学效应的活性形式的化合物。药学上可接受的前药描述于T.Higuchi和V.Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.SymposiumSeries的Vol.14，Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers inDrug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，以及D.Fleisher、S.Ramon和H.Barbra“Improved oral drug delivery：solubility limitations overcomeby the use of prodrugs”，Advanced Drug Delivery Reviews(1996)19(2)115-130，每篇引入本文作为参考。

前药为任何共价键合的本发明化合物，当将这种前药给予患者时，其在体内释放母体化合物。通常通过修饰官能团来制备前药，修饰是以使得该修饰可以通过常规操作或在体内裂解产生母体化合物的方式进行的。前药包括，例如，其中羟基、氨基或巯基与任意基团键合的本发明化合物，当将其给予患者时，可以裂解形成羟基、氨基或巯基。因此，前药的代表性实例包括(但不限于)式(I)化合物的羟基、巯基和氨基官能团的乙酸酯/酰胺、甲酸酯/酰胺和苯甲酸酯/酰胺衍生物。另外，在羧酸(-COOH)的情况下，可以使用酯，例如甲酯、乙酯等。酯本身可以是有活性的和/或可以在人体体内条件下水解。合适的药学上可接受的体内可水解的酯基包括容易在人体中分解而释放母体酸或其盐的那些基团。

本发明还提供药物制剂，包含治疗有效量的式(I)化合物或其治疗学上可接受的盐和其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。所有这些形式都属于本发明。

药物组合物和试剂盒

在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明化合物(还称为“活性组分”)和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，所述药物组合物包含治疗有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，所述药物组合物包含预防有效量的本发明化合物。

用于本发明的药学上可接受的赋形剂是指不会破坏一起调配的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可以用于本发明组合物中的药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人类血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。

本发明还包括试剂盒(例如，药物包装)。所提供的试剂盒可以包括本发明化合物、其它治疗剂，以及含有本发明化合物、其它治疗剂的第一和第二容器(例如，小瓶、安瓿瓶、瓶、注射器和/或可分散包装或其它合适的容器)。在一些实施方案中，提供的试剂盒还可以任选包括第三容器，其含有用于稀释或悬浮本发明化合物和/或其它治疗剂的药用赋形剂。在一些实施方案中，提供在第一容器和第二容器中的本发明化合物和其它治疗剂组合形成一个单位剂型。

给药

本发明提供的药物组合物可以通过许多途径给药，包括但不限于：口服给药、肠胃外给药、吸入给药、局部给药、直肠给药、鼻腔给药、口腔给药、阴道给药、通过植入剂给药或其它给药方式。例如，本文使用的肠胃外给药包括皮下给药、皮内给药、静脉内给药、肌肉内给药、关节内给药、动脉内给药、滑膜腔内给药、胸骨内给药、脑脊髓膜内给药、病灶内给药、和颅内的注射或输液技术。

通常，给予有效量的本文所提供的化合物。按照有关情况，包括所治疗的病症、选择的给药途径、实际给予的化合物、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度，等等，可以由医生确定实际上给予的化合物的量。

当用于预防本发明所述病症时，给予处于形成所述病症危险之中的受试者本文所提供的化合物，典型地基于医生的建议并在医生监督下给药，剂量水平如上所述。处于形成具体病症的危险之中的受试者，通常包括具有所述病症的家族史的受试者，或通过遗传试验或筛选确定尤其对形成所述病症敏感的那些受试者。

还可以长期给予本文所提供的药物组合物(“长期给药”)。长期给药是指在长时间内给予化合物或其药物组合物，例如，3个月、6个月、1年、2年、3年、5年等等，或者可无限期地持续给药，例如，受试者的余生。在一些实施方案中，长期给药意欲在长时间内在血液中提供所述化合物的恒定水平，例如，在治疗窗内。

可以使用各种给药方法，进一步递送本发明的药物组合物。例如，在一些实施方案中，可以推注给药药物组合物，例如，为了使化合物在血液中的浓度提高至有效水平。推注剂量取决于通过身体的活性组分的目标全身性水平，例如，肌内或皮下的推注剂量使活性组分缓慢释放，而直接递送至静脉的推注(例如，通过IV静脉滴注)能够更加快速地递送，使得活性组分在血液中的浓度快速升高至有效水平。在其它实施方案中，可以以持续输液形式给予药物组合物，例如，通过IV静脉滴注，从而在受试者身体中提供稳态浓度的活性组分。此外，在其它实施方案中，可以首先给予推注剂量的药物组合物，而后持续输液。

口服组合物可以采用散装液体溶液或混悬剂或散装粉剂形式。然而，更通常，为了便于精确地剂量给药，以单位剂量形式提供所述组合物。术语“单位剂型”是指适合作为人类患者及其它哺乳动物的单元剂量的物理离散单位，每个单位包含预定数量的、适于产生所需要的治疗效果的活性物质与合适药学赋形剂。典型的单位剂量形式包括液体组合物的预装填的、预先测量的安瓿或注射器，或者在固体组合物情况下的丸剂、片剂、胶囊剂等。在这种组合物中，所述化合物通常为较少的组分(约0.1至约50重量％，或优选约1至约40重量％)，剩余部分为对于形成所需给药形式有用的各种载体或赋形剂以及加工助剂。

对于口服剂量，代表性的方案是，每天一个至五个口服剂量，尤其是两个至四个口服剂量，典型地是三个口服剂量。使用这些剂量给药模式，每个剂量提供大约0.01至大约20mg/kg的本发明化合物，优选的剂量各自提供大约0.1至大约10mg/kg，尤其是大约1至大约5mg/kg。

为了提供与使用注射剂量类似的血液水平，或比使用注射剂量更低的血液水平，通常选择透皮剂量，数量为大约0.01至大约20％重量，优选大约0.1至大约20％重量，优选大约0.1至大约10％重量，且更优选大约0.5至大约15％重量。

从大约1至大约120小时，尤其是24至96小时，注射剂量水平在大约0.1mg/kg/小时至至少10mg/kg/小时的范围。为了获得足够的稳定状态水平，还可以给予大约0.1mg/kg至大约10mg/kg或更多的预载推注。对于40至80kg的人类患者来说，最大总剂量不能超过大约2g/天。

适于口服给药的液体形式可包括合适的水性或非水载体以及缓冲剂、悬浮剂和分散剂、着色剂、调味剂，等等。固体形式可包括，例如，任何下列组份，或具有类似性质的化合物：粘合剂，例如，微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如，淀粉或乳糖，崩解剂，例如，褐藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如，硬脂酸镁；助流剂，例如，胶体二氧化硅；甜味剂，例如，蔗糖或糖精；或调味剂，例如，薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。

可注射的组合物典型地基于可注射用的无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水，或本领域中已知的其它可注射的赋形剂。如前所述，在这种组合物中，活性化合物典型地为较少的组分，经常为约0.05至10％重量，剩余部分为可注射的赋形剂等。

典型地将透皮组合物配制为含有活性组分的局部软膏剂或乳膏剂。当配制为软膏剂时，活性组分典型地与石蜡或可与水混溶的软膏基质组合。或者，活性组分可与例如水包油型乳膏基质一起配制为乳膏剂。这种透皮制剂是本领域中公知的，且通常包括用于提升活性组分或制剂的稳定的皮肤渗透的其它组份。所有这种已知的透皮制剂和组份包括在本发明提供的范围内。

本发明化合物还可通过经皮装置给予。因此，经皮给药可使用贮存器(reservoir)或多孔膜类型、或者多种固体基质的贴剂实现。

用于口服给予、注射或局部给予的组合物的上述组份仅仅是代表性的。其它材料以及加工技术等阐述于Remington's Pharmaceutical Sciences,17th edition,1985,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania的第8部分中，本文以引用的方式引入该文献。

本发明化合物还可以以持续释放形式给予，或从持续释放给药系统中给予。代表性的持续释放材料的描述可在Remington's Pharmaceutical Sciences中找到。

本发明还涉及本发明化合物的药学上可接受的制剂。在一个实施方案中，所述制剂包含水。在另一个实施方案中，所述制剂包含环糊精衍生物。最常见的环糊精为分别由6、7和8个α-1,4-连接的葡萄糖单元组成的α-、β-和γ-环糊精，其在连接的糖部分上任选包括一个或多个取代基，其包括但不限于：甲基化的、羟基烷基化的、酰化的和磺烷基醚取代。在一些实施方案中，所述环糊精为磺烷基醚β-环糊精，例如，磺丁基醚β-环糊精，也称作Captisol。参见，例如，U.S.5,376,645。在一些实施方案中，所述制剂包括六丙基-β-环糊精(例如，在水中，10-50％)。

治疗

如本文中所述，已知EGFR激酶在肿瘤发生及许多其它疾病中起作用。我们已经发现本发明化合物具有强有力的抗肿瘤活性，所述抗肿瘤活性被认为通过抑制EGFR激酶获得。

从而，本发明化合物具有作为抗肿瘤药剂的价值。尤其，本发明化合物具有在实体和/或液体肿瘤疾病的遏制和/或治疗中作为抗增殖、凋亡和/或抗侵袭药剂的价值。尤其，预期本发明化合物有用于预防或治疗对抑制EGFR敏感的那些肿瘤。此外，预期本发明化合物有用于预防或治疗单独或部分由EGFR介导的那些肿瘤。因此，所述化合物可用于在需要此类治疗温血动物中产生EGFR酶抑制作用。

如本文中所述，EGFR激酶的抑制剂包括癌症，例如卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道基质瘤(GIST)、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病(AML)、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、间皮瘤。

有用于治疗患者中的癌症的抗癌作用包括但不局限于抗肿瘤作用、响应率、疾病进展的时间及存活率。本发明治疗方法的抗肿瘤作用包括但不局限于肿瘤生长的抑制、肿瘤生长的延迟、肿瘤的退化、肿瘤的收缩、治疗停止后肿瘤再生长时间的延长及疾病进展的减慢。抗癌作用包括预防性治疗以及现存在疾病的治疗。

EGFR激酶抑制剂或其药学上可接受的盐还有用于治疗癌症患者，所述癌症包括但不局限于血癌，如白血病、多发性骨髓瘤；淋巴瘤，如霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(包括套细胞淋巴瘤)和骨髓增生异常综合征，以及还有实体肿瘤及其转移灶(metastases)，如乳腺癌、肺癌(非小细胞肺癌(NSCL)、小细胞肺癌(SCLC)、鳞状细胞癌)、子宫内膜癌、中枢神经系统肿瘤(如胶质瘤、胚胎期发育不良性神经上皮肿瘤、多形性成胶质细胞瘤、混合型胶质瘤、髓母细胞瘤、成视网膜细胞瘤、成神经细胞瘤、生殖细胞瘤和畸胎瘤、胃肠道癌(如胃癌)、食道癌、肝细胞(肝)癌、胆管癌、结肠和直肠癌、小肠癌、胰腺癌、皮肤癌如黑素瘤(尤其转移性黑素瘤)、甲状腺癌、头及颈癌和唾液腺癌、前列腺癌、睾丸癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫癌、外阴癌、膀胱癌、肾癌(包括肾细胞癌、明细胞和肾嗜酸细胞瘤)、鳞状细胞癌、肉瘤如骨肉瘤、软骨肉瘤、平滑肌肉瘤、软组织肉瘤、尤因肉瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、卡波西肉瘤和儿科癌如横纹肌肉瘤和成神经细胞瘤。

本发明化合物的有效量通常在平均日剂量为0.01mg至50mg化合物/千克患者体重，优选0.1mg至25mg化合物/千克患者体重，以单次或多次给药。通常，本发明化合物可向该有此治疗需要的患者以每位患者约1mg至约3500mg的日剂量范围给药，优选10mg至1000mg。例如，每位患者的日剂量可为10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、500、600、700、800、900或1000mg。可每天、每周(或间隔数天)或以间歇时间表，给药一次或多次。例如，可在每周的基础上(例如每周一)，每天给予所述化合物一次或多次，不定地或持续几周，例如4-10周。或者，可每天给药持续几天(例如2-10天)，然后几天(例如1-30天)不给药所述化合物，不定地重复该循环或重复给定的次数，例如4-10个循环。例如，本发明化合物可每天给药持续5天，然后间断9天，然后再每天给药持续5天，然后间断9天，以此类推，不定地重复该循环或共重复4-10次。

组合治疗

本文中定义的治疗可作为单独治疗应用，或除本发明化合物之外，可包括常规外科手术或放疗或化疗。因此，本发明化合物还可与用于治疗癌症的现有治疗药剂联合使用。

除了使用本发明化合物治疗以外，还涉及到常规的手术或放射疗法或化学疗法或免疫疗法。这种化学疗法与本发明化合物可以同时地、连续地、或分别地给药，并且可包含以下类型的抗肿瘤剂的一种或多种：

(i)医学肿瘤学中所使用的抗增殖/抗肿瘤药物及其组合，例如烷化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺、亚硝基脲类)；抗代谢药(例如吉西他滨和抗叶酸剂，例如氟嘧啶(如5-氟尿嘧啶和替加氟)、雷替曲塞、甲氨喋呤、阿糖胞苷、羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、放线菌素、光神霉素)；抗有丝分裂药剂(例如长春花生物碱，如长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨；以及紫杉烷类，如紫杉醇、泰索帝、polo激酶抑制剂)；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素(如依托泊苷、替尼泊苷)，安吖啶、托泊替康、喜树碱)；

(ii)细胞生长抑制剂，例如抗雌激素药(例如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、碘昔芬(iodoxyfene))、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林、和布舍瑞林)、孕激素类(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏罗唑(vorazole)、伊西美坦)、5α-还原酶抑制剂(例如非那雄胺)；

(iii)抗侵袭剂(anti-invasion)，例如c-Src激酶家族抑制剂，[如4-(6-氯-2,3-亚甲基二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉[AZD0530(塞卡替尼)]、N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(达沙替尼，BMS-354825)和波舒替尼(SKI-606)，以及金属蛋白酶抑制剂(如马立马司他)、尿激酶纤溶酶原激活物受体功能的抑制剂或者类肝素酶(heparanase)的抗体]；

(iv)生长因子功能的抑制剂：例如这种抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如抗erbB2抗体曲妥珠单抗[赫赛汀]、抗EGFR抗体帕尼单抗、抗erbB1抗体西妥昔单抗[Erbitux，C225]；这种抑制剂还包括：酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)-喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼，OSI-774)、6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉基丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI1033)、erbB2酪氨酸激酶抑制剂(例如拉帕替尼)；肝细胞生长因子家族的抑制剂；胰岛素生长因子家族的抑制剂；血小板衍生的生长因子家族的抑制剂，例如伊马替尼和/或尼洛替尼(AMN107)；丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(例如Ras/Raf信号传导抑制剂，例如法呢基转移酶抑制剂，例如索拉非尼(BAY43-9006)、替匹法尼(R115777)、氯那法尼(SCH66336))、通过mEK和/或AKT激酶的细胞信号传导抑制剂、c-kit抑制剂、abl激酶抑制剂、PI3激酶抑制剂、Plt3激酶抑制剂、CSF-1R激酶抑制剂、IGF受体(胰岛素样生长因子)激酶抑制剂；极光激酶(aurora kinase)抑制剂(例如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528、AX39459)，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，例如CDK2和/或CDK4抑制剂；

(v)抗血管生成剂，例如抑制血管内皮生长因子作用的药剂，[例如抗人血管内皮细胞生长因子抗体贝伐珠单抗(阿瓦斯丁)以及例如VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，例如凡德他尼(ZD6474)、伐他拉尼(PTK787)、舒尼替尼(SU11248)、阿西替尼(AG-013736)、帕唑帕尼(GW786034)、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171)，以及通过其它机制起作用的化合物(例如雷诺胺，整联蛋白αvβ3功能的抑制剂和血管抑素(angiostatin))]；

(vi)血管损伤剂，例如康普瑞汀A4；

(vii)内皮素受体拮抗剂，例如齐泊腾坦(ZD4054)或者阿曲生坦；

(viii)反义治疗剂，例如导向上面列出的靶点的那些，例如ISIS2503(一种anti-ras反义治疗剂)；

(ix)基因治疗方法，包括例如替换异常基因(例如异常p53或者异常BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因定向的酶前药治疗)法，例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或者细菌硝基还原酶的那些；提高患者对化学治疗或放射治疗的耐受性的方法，例如多重耐药基因治疗；和

(x)免疫治疗方法，包括例如提高患者肿瘤细胞的免疫原性的体外和体内方法，例如用细胞因子(例如白细胞介素2、白细胞介素4或者粒细胞巨噬细胞集落刺激因子)进行转染；降低T细胞无效能的方法；使用转染的免疫细胞(例如细胞因子转染的树突状细胞)的方法；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法；使用抗独特型抗体的方法；降低免疫抑制性细胞(例如调节性T细胞、髓源性(myeloid-derived)抑制细胞、或表达IDO(吲哚胺2,3-脱氧酶)的树突状细胞)的功能的方法；以及使用衍生自肿瘤相关抗原(例如NY-ESO-1，mAGE-3、WT1或Her2/neu)的蛋白质类或肽类组成的癌症疫苗的方法。

实施例

本文所用的材料或试剂为可购买到的或由本领域通常已知的合成方法制备。

中间体的制备

3-(4-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(D1-1)的制备

将3-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(1.14g,5.0mmol)溶于20.0mL CCl₄中，氮气保护下，加入NBS(1.34g,7.5mmol)和AIBN(164mg,1.0mmol)，升高温度至85℃，回流反应20h。TLC检测无原料剩余。反应液冷却至室温后，抽滤，减压浓缩滤液得粗产物，Flash纯化得浅黄色油状产物1.35g。将此油状化合物(1.35g,4.41mmol)和3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(941mg,5.74mmol)分散于25.0mL无水MeCN中，加入TEA(580mg,5.74mmol)，升高温度至80℃，回流反应16h。LCMS检测反应完全。反应液冷却至室温后，抽滤，滤饼用MeCN淋洗三次，烘干固体得化合物D1-1(1.31g，收率92.3％)，LCMS:[M+H]⁺＝323，325。

目标化合物的制备

3-(1-氧代-4-(4-(4-(((R,E)-1¹,2⁶,7-三甲基-3-氧代-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十二烷-5⁶-基)甲基)哌嗪-1-基)丁基)异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(D1)的制备

第1步：

D1-1(644mg，2.0mmol)，CuI(38mg，0.2mmol)和Pd(dppf)Cl₂(146.2mg，0.2mmol)分散于20.0mL无水DMF中，N₂保护下，依次加入D1-2(280.4mg，4.0mmol)和TEA(606mg，6.0mmol)，升高温度至70℃反应20h。LCMS检测反应完全。反应液冷却至室温，RP-Flash纯化得浅黄色固体粗产物D1-3(450mg，收率72.1％)，LCMS:[M+H]⁺＝313。

第2步：

D1-3(450mg，1.44mmol)溶于90.0mL无水MeOH中，向混合液中加入10％Pd/C(225mg)，向反应液内充入H₂(0.4atm)，室温反应2h。LCMS检测反应完全。反应液抽滤除去固体催化剂，滤液减压除去溶剂得白色固体粗产物D1-4(450mg，收率98.9％)，该粗产物直接用于下一步反应，LCMS:[M+H]⁺＝317。

第3步：

D1-4(420mg，1.33mmol)溶解于150mL无水DCM中，N₂保护下，加入Dess-Martin试剂(1010mg，2.39mmol)，升高温度至50℃，回流反应2.0h。TLC检测反应完全。反应液冷却至室温后，向反应液中加入30mL饱和NaHCO₃溶液和30mL饱和Na₂S₂O₃溶液，室温搅拌5min，分出有机层后用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得粗产物。该粗产物用Flash纯化得白色固体产物D1-5(350mg，收率83.3％)，LCMS:[M+H]⁺＝315。

第4步：

D1-5(47.1mg，0.15mmol)和D1-6(63.4mg，0.12mmol)溶于5.0mL无水DCM和0.5mL无水MeOH的混合溶剂中，氮气保护下，加入CH₃COOH(13.5mg，0.225mmol)，室温搅拌0.5h；然后向反应液中加入固体NaBH₃CN(18.84mg，0.3mmol)，室温继续反应2h；LCMS和TLC检测反应完全；反应液用Prep-TLC纯化得粗产物，该粗产物继续用Prep-HPLC纯化得白色固体纯产物D1(10.5mg，收率10.61％)，LCMS:[M+H]⁺＝827。

3-(1-氧代-4-(5-(4-(((R,E)-1¹,2⁶,7-三甲基-3-氧代-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十二烷-5⁶-基)甲基)哌嗪-1-基)戊-1-炔基-1-基)异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(D2)的制备

第1步：

D2-1(或D1-1)(322mg，1.0mmol)，CuI(19mg，0.1mmol)和Pd(dppf)Cl₂(73.1mg，0.1mmol)分散于10.0mL无水DMF中，N₂保护下，依次加入4-炔基-1-戊醇(210mg，2.5mmol)和TEA(303mg，3.0mmol)，升高温度至70℃反应20h。LCMS检测反应完全。反应液冷却至室温，RP-Flash纯化得白色固体粗产物D2-3(410mg，收率94.1％)，LCMS:[M+H]⁺＝327。

第2步：

D2-3(400mg，0.920mmol)溶解于150mL无水DCM和10mL无水THF的混合溶剂中，N₂保护下加入Dess-Martin试剂(1.04g，2.454mmol)，升高温度至50℃，回流反应2.0h。TLC检测反应完全。反应液冷却至室温后，向反应液中加入20mL饱和NaHCO₃溶液和20mL饱和Na₂S₂O₃溶液，室温剧烈搅拌5min，分出有机层后用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得粗产物。该粗产物用Flash纯化得浅黄色固体产物D2-4(280mg，收率93.3％)，LCMS:[M+H]⁺＝325。

第3步：

将D2-4(48.6mg，0.15mmol)和D1-6(63.4mg，0.12mmol)溶于50mL无水DCM和0.5mL无水MeOH的混合溶剂中，氮气保护下，加入CH₃COOH(13.5mg，0.225mmol)，室温搅拌0.5h；然后向反应液中加入固体NaBH₃CN(18.84mg，0.3mmol)，室温继续反应2h；LCMS和TLC检测反应完全；反应液用Prep-TLC纯化得粗产物，该粗产物继续用Prep-HPLC纯化得白色固体纯产物D2(20mg，收率20.0％)，LCMS:[M+H]⁺＝837。

3-(1-氧代-4-(5-(4-(((R,E)-1¹,2⁶,7-三甲基-3-氧代-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十二烷-5⁶-基)甲基)哌嗪-1-基)戊基)异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(D3)的制备

其制备方法同D1的制备，以3-(4-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(D1-1)和4-炔基-1-戊醇为原料，得到白色固体D3，LCMS:[M+H]⁺＝841。

3-(1-氧代-4-(6-(4-(((R,E)-1¹,2⁶,7-三甲基-3-氧代-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十二烷-5⁶-基)甲基)哌嗪-1-基)己基)异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(D4)的制备

其制备方法同D1的制备，以3-(4-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(D1-1)和5-炔基-1-已醇为原料，得到白色固体D4，LCMS:[M+H]⁺＝855。

3-(1-氧代-4-(7-(4-(((R,E)-1¹,2⁶,7-三甲基-3-氧代-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十二烷-5⁶-基)甲基)哌嗪-1-基)庚基)异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(D5)的制备

其制备方法同D1的制备，以3-(4-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(D1-1)和6-炔基-1-庚醇为原料，得到白色固体D5，LCMS:[M+H]⁺＝869。

EGFR抑制活性测试

1.实验方法

①配制化合物储备液，然后进行3x稀释得到化合物稀释液；用Echo 550取10nl化合物稀释液转移到384孔板(784075，Greiner)内；

②封闭板子，1,000g离心1min；

③用1x Kinase buffer分别制备2x EGFR^{L858R/T790M/C797S}蛋白工作液；

④将5μl 2x EGFR蛋白工作液加入步骤②的384孔板中，1,000g离心30s，室温静置(充分混合)10min；

⑤用1x Kinase buffer制备2x TK-substrate-biotin(2μM)和ATP混合液；

⑥加入5μl TK-substrate-biotin和ATP(步骤⑤制备的混合液)至步骤④的384孔板中，起始反应；

⑦1,000g离心30s，封闭板子，室温静置(反应)40min；

⑧用detection buffer制备4X Sa-XL 665和TK-antibody-Cryptate；

⑨依次加入5μl Sa-XL 665和5μl TK-antibody-Cryptate至步骤⑦的384孔板中；

⑩1,000g离心30s，室温静置(反应)1h；

酶标仪(PerkinElmer,74785)读取615nm和665nm的荧光。

2.数据分析

计算每个孔的Ratio(665/615)。

抑制率(％)公式：

Ratio_cmpd：测试化合物的Ratio(665/615)值。

阳性对照药物(Brigatinib)的平均Ratio(665/615)值。

阴性对照的平均Ratio(665/615)值。

用GraphPad Prism 8.0拟合抑制率(％)数值和化合物浓度的对数的非线性回归曲线(剂量响应-可变斜率)，绘制化合物的效应-剂量曲线，计算IC₅₀值。

3.实验结果

本发明的化合物对突变型EGFR^{L858R/T790M/C797S}的抑制活性IC₅₀值如下表所示。

化合物编号	IC₅₀(nM)EGFR^{L858R/T790M/C797S}
		D1	4.529
D2	3.838
		D3	1.088
D4	10.09
		D5	35.91
Osimertinib	>1000

结论：本发明的化合物对突变型EGFR^{L858R/T790M/C797S}具有较强的抑制活性。

Ba/F3(EGFR^{L858R/T790M/C797S})和Ba/F3(EGFR^{Del19/T790M/C797S})细胞活性测试

1.实验方法

①Ba/F3(EGFR^{L858R/T790M/C797S})和Ba/F3(EGFR^{Del19/T790M/C797S})细胞分别按照ATCC的要求培养，37℃，5％CO₂条件下用孵箱孵育，细胞按照指数进行分析；细胞活力>90％可以用于实验，细胞以700个细胞/孔，30μl/孔接种在384孔板(PerkinElmer，6007680)上。

②配制化合物储备液，然后进行3x稀释得到化合物稀释液，用Echo(Labcyte,Echo550)取30nl化合物稀释液加入384孔板，细胞在37℃，5％CO₂条件下用孵箱孵育72小时。

③每孔加30μl CTG，在Plate shaker(QILINBEIER，QB-9002)上震荡384孔板，384孔板避光，37℃，5％CO₂条件下孵育30min，用Envision(PerkinElmer,EnVision 2104)读取化学发光数值。

2.数据分析

百分抑制率(％inhibition)用下面的公式计算

LUM_cmpd：测试化合物的发光值。

浓度为10μM的阳性药(Brigatinib)平均LUM值。

未加药物处理的阴性对照组平均LUM值。

Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC₅₀-X)*HillSlope))

X轴：化合物浓度的log对数；Y轴：抑制率(％inhibition)。

3.实验结果

本发明的化合物对Ba/F3(EGFR^{L858R/T790M/C797S})和Ba/F3(EGFR^{Del19/T790M/C797S})细胞的抑制活性IC₅₀值如下表所示。

结论：本发明的化合物对突变型Ba/F3(EGFR^{L858R/T790M/C797S})和Ba/F3(EGFR^Del19 ^/T790M/C797S)细胞具有较强的抑制活性。

化合物诱导EGFR^{L858R/T790M/C797S}蛋白降解活性测试

为了进一步解释本发明的化合物对Ba/F3(EGFR^{L858R/T790M/C797S})细胞产生抑制活性的原因，选取代表性的化合物D3，对化合物的作用机制进行研究，观察其对EGFR^L858R ^/T790M/C797S蛋白水平的影响。

(1)细胞培养：

Ba/F3(EGFR^{L858R/T790M/C797S})细胞分别按照ATCC推荐的培养条件培养，并以指数分析。

完全培养基：1640培养基，10％FBS，1x谷氨酰胺，1x青霉素-链霉素。

培养条件：37℃，95％空气，5％CO₂孵箱中孵育。

(2)化合物储备液：10mM DMSO储备液，-20℃储存。

(3)细胞悬液制备：

收集细胞培养瓶中的细胞，细胞活力>90％可以用于实验。40μL细胞，1*10⁵细胞/孔种在96孔板中。

(4)化合物处理：

用DMSO稀释化合物，化合物起始浓度为1.0mM，3x稀释，10个浓度梯度，制备工作液。

(5)移取化合物加入96孔板处理细胞，在37℃，95％空气，5％CO₂孵箱中处理6小时。

(6)检测：

1)1μg/ml EGF激动细胞，处理10min；

2)化合物处理完成后，加lysis buffer裂解细胞；转移10μL细胞裂解液到384孔板，同时添加5μLacceptor mix至384孔板，摇床上振摇1-2min；

3)每孔分别加5μL donor mix，封闭384孔板，摇床上振摇1-2min，室温避光过夜，用酶标仪读数。

(7)数据分析：

用Graphpad Prism 8.0，通过将化合物浓度对数处理、拟合Alpha Counts。

Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC₅₀-X)*HillSlope))

X:化合物浓度的log对数；Y:Alpha Counts.

(8)实验结果：

本发明的化合物对突变型EGFR^{L858R/T790M/C797S}蛋白水平的影响如图1所示。

如图1所示，实验结果表明，在0.01nM至1000nM范围内，随着化合物D3浓度的增加，EGFR^{L858R/T790M/C797S}蛋白的水平随之降低，化合物D3显著地降低了EGFR^{L858R/T790M/C797S}蛋白的水平，其DC₅₀为9.28nM，证明本发明的化合物对EGFR^{L858R/T790M/C797S}蛋白具有显著的降解作用，并且具有剂量依赖性。

结论：本发明的化合物在细胞内能够显著地诱导EGFR^{L858R/T790M/C797S}蛋白的降解，并且具有剂量依赖性。

以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims

1.通式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘同位素变体，或者它们的混合物：

其中，

表示单键或双键；

Z₁为O、S、N或C原子，其任选地被一个或两个R_Z1取代；

Z₂为O、S、N或C原子，其任选地被一个或两个R_Z2取代；

Z₄为N或CR_Z4；

Z₅为N或CR_Z5；

R_a、R_b和R_c独立地为H、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

R_N1为H、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

R_Z2为不存在、H、CN、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

R_Z4为H、CN、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

R_Z5为H、CN、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

L₂为-CR^#R^#’-；

E独立地选自：-C_cR^#R^#’-C_dR^#R^#’-C_eR^#R^#’或

H₄和H₅为N或C原子；

p为0、1或2；

q为1或2；

或者，相同或不同原子上的R^#和R^#’可以一起形成＝O；

m为2；

X₁为C或N原子；

X₂为C或N原子；

X₃为C或N原子；

X₄为O、S、C或N原子，其任选地被一个或两个R₂取代；

X₅为O、S、C或N原子；

X₆为C或N原子；

X₇为O、S、C或N原子；

R_N2为H、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

L₁’的定义与L₁相同；

L₂’的定义与L₂相同；

E’的定义与E相同；

m’的定义与m相同；

R_s1选自H、CN、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

R_s3选自H、CN、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

s1为0、1、2或3；

s2为0、1、2或3；

s3为0、1或2；

s4为0、1、2、3、4或5。

2.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘同位素变体，或者它们的混合物，其中Z₄与Z₂连接形成以下通式(II)化合物：

其中所有基团如权利要求1所定义。

3.权利要求2的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘同位素变体，或者它们的混合物，其中，

为单键或双键；

Z₁为N或C原子，其任选地被一个或两个R_Z1取代；

Z₂为N或C原子，其任选地被R_Z2取代；

Z₃为N或C原子，其任选地被一个或两个R_Z3取代；

并且其他基团如权利要求1所定义。

4.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘同位素变体，或者它们的混合物，其为以下通式(VI)或(VI’)化合物：

其中所有基团如权利要求1-3中任一项所定义。

5.权利要求1-4中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘同位素变体，或者它们的混合物，

其中，选自以下基团：

6.权利要求1-4中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘同位素变体，或者它们的混合物，

其中L₁选自化学键、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-NH-、-N(Me)-、-N(CF₃)-、-CH₂-、-CH(Cl)-、-CH(F)-、-CF₂-、-CH(CF₃)-、-C(O)-、-CH₂CH₂-、-CH＝CH-、-C≡C-、-OCH₂-、-CH₂O-、-SCH₂-、-CH₂S-、-S(O)CH₂-、-CH₂S(O)-、-S(O)₂CH₂-、-CH₂S(O)₂-、-NHCH₂-、-N(Me)CH₂-、-CH₂NH-、-CH₂N(Me)-、-C(O)CH₂-、-CH₂C(O)-、-C(O)CMe₂-、-CMe₂C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NHC(O)-、-N(Me)C(O)-、-C(O)NH-或-C(O)N(Me)-。

7.权利要求1-4中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘同位素变体，或者它们的混合物，

其中L₂选自-CH₂-、-CH(Cl)-、-CH(F)-、-CF₂-、-CH(CF₃)-或-C(O)-。

8.权利要求1-4中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘同位素变体，或者它们的混合物，

其中E选自-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH＝CH-、-CH＝CHCH₂-、-CH₂C≡C-、-C≡CCH₂-、-CH₂CH₂C(O)-、-CH₂C(O)CH₂-、-C(O)CH₂CH₂-、-CH₂CH₂S(O)₂-、-CH₂S(O)₂CH₂-、-S(O)₂CH₂CH₂-、-C(O)CH＝CH-、-C(O)C≡C-、-CH₂CH₂O-、-CH₂OCH₂-、-OCH₂CH₂-、-CH₂CH₂S-、-CH₂SCH₂-、-SCH₂CH₂-、-C(O)CH₂O-、-OCH₂C(O)-、-CH₂C(O)O-、-C(O)CH₂S-、-SCH₂C(O)-、-CH₂C(O)S-、-OC(O)CH₂-、-C(O)OCH₂-、-CH₂OC(O)-、-SC(O)CH₂-、-C(O)SCH₂-、-CH₂SC(O)-、-CH₂CH₂NH-、-CH₂NHCH₂-、-NHCH₂CH₂-、-CH₂CH₂NMe-、-CH₂NMeCH₂-、-NMeCH₂CH₂-、-C(O)CH₂NH-、-NHCH₂C(O)-、-CH₂C(O)NH-、-NHC(O)CH₂-、-C(O)NHCH₂-、-CH₂NHC(O)-、

9.权利要求1-4中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘同位素变体，或者它们的混合物，其中X₄、X₅、X₆和X₇所在的环为

10.权利要求1-4中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘同位素变体，或者它们的混合物，

其中，选自以下基团：

11.通式(VIII)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘同位素变体，或者它们的混合物：

其中，

Z₁为O、S、N或C原子，其任选地被一个或两个R_Z1取代；

L₃选自化学键、-O-、-NR^#-或-CR^#R^#’-；

E独立地为-C_cR^#R^#’-C_dR^#R^#’-C_eR^#R^#’；

p为0、1或2；

q为1或2；

或者，相同原子上的R^#和R^#’可以一起形成＝O；

m为1。

12.权利要求11的通式(VIII)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘同位素变体，或者它们的混合物，其中，

Z₁为-CH₂-或-C(O)-；

L₃选自化学键、-O-、-NH-、-CH₂-或-C(O)-；

m为1。

13.通式(VIII)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘同位素变体，或者它们的混合物：

其中，

Z₁为O、S、N或C原子，其任选地被一个或两个R_Z1取代；

L₃选自化学键、-O-、-NR^#-或-CR^#R^#’-；

E为-C_cR^#R^#’-C_dR^#R^#’-C_eR^#R^#’；

其中C_cR^#R^#’或C_eR^#R^#’中任一个可被O、S(O)_p或NR^#替换；

p为0、1或2；

或者，相同原子上的R^#和R^#’可以一起形成＝O；

m为1。

14.权利要求13的通式(VIII)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘同位素变体，或者它们的混合物，其中，

Z₁为-CH₂-或-C(O)-；

L₃选自化学键、-O-、-NH-、-CH₂-或-C(O)-；

m为1。

15.权利要求13的通式(VIII)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘同位素变体，或者它们的混合物，其中，

Z₁为-CH₂-或-C(O)-；

L₃选自化学键、-O-、-NH-、-CH₂-或-C(O)-；

m为1。

16.权利要求13的通式(VIII)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘同位素变体，或者它们的混合物，其中，

Z₁为-CH₂-或-C(O)-；

L₁选自化学键、-O-、-NH-、-CH₂-、-CH₂CH₂-或-C≡C-；

E为-CH₂CH₂CH₂-；

L₃选自化学键、-CH₂-或-C(O)-；

m为1。

17.权利要求13的通式(VIII)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘同位素变体，或者它们的混合物，其中，

Z₁为-CH₂-；

L₁选自化学键、-CH₂-、-CH₂CH₂-或-C≡C-；

E为-CH₂CH₂CH₂-；

L₃选自化学键或-CH₂-；

m＝1。

18.化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘同位素变体，或者它们的混合物，其中所述化合物选自：

19.药物组合物，其含有权利要求1-18中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘同位素变体，或者它们的混合物，和药学上可接受的赋形剂。

20.权利要求19的药物组合物，其还含有其它治疗剂。

21.权利要求1-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘同位素变体，或者它们的混合物，或权利要求19或20的药物组合物在制备用于治疗和/或预防EGFR激酶介导的疾病的药物中的用途。

22.权利要求21的用途，其中所述EGFR激酶介导的疾病为癌症。

23.权利要求22的用途，其中所述癌症为卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、胶质瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、肺癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道基质瘤、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、间皮瘤。

24.权利要求22的用途，其中所述癌症为胶质母细胞瘤、急性髓细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤。