KR20220114615A

KR20220114615A - Egfr 키나제의 분해를 억제 및 유도하는 화합물

Info

Publication number: KR20220114615A
Application number: KR1020227024282A
Authority: KR
Inventors: 옌핑 자오; 홍준 왕; 예밍 왕; 위안위안 지앙; 푸티안 판; 후이닝 량; 샤오첸 왕; 용 시에; 옌하오 장; 슈에리안 리우
Original assignee: 베이징 타이드 파마슈티컬 코퍼레이션 리미티드
Priority date: 2019-12-16
Filing date: 2020-12-16
Publication date: 2022-08-17
Also published as: CN114829364B; CN114829364A; EP4079735A4; WO2021121261A1; US20230159559A1; JP2023506086A; EP4079735A1

Abstract

화학식 I의 EGFR 키나제 억제제 및 상기 억제제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 본 발명은 암과 같은 EGFR 키나제와 관련된 질병을 치료하는 데 사용될 수 있다. 또한, 상기 억제제의 제조법 및 용도가 제공되어 있다.
[화학식 I]

Description

EGFR 키나제의 분해를 억제 및 유도하는 화합물

본 발명은 의학 분야에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 EGFR 키나제를 억제하거나 EGFR의 분해를 유도할 수 있는 화합물, 및 이의 제조법 및 용도를 제공한다.

폐암은 가장 흔한 악성 종양 중 하나이다. 2018년에는 전 세계적으로 210만 건의 새로운 폐암 사례가 발생했는데, 이는 모든 새로운 종양 사례의 11.6%를 차지하였고; 180만 명이 폐암으로 사망했으며, 이는 전체 종양 사망의 18.4%를 차지했다. 이 중 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer: NSCLC)은 전체 폐암의 약 80% 내지 85%를 차지한다. 상피세포 성장 인자 수용체(Epithelial Growth Factor Receptor: EGFR)는 가장 흔한 비소세포 폐암 유발 유전자로, 중국 비소세포 폐암 환자의 약 50%, 서구 국가 비소세포 폐암 환자의 11 내지 16%가 EGFR 유전자 돌연변이를 가지고 있으며, 이때 가장 흔한 유형의 돌연변이는 엑손 19 결실 돌연변이(del E746-A750) 및 엑손 21 L858R 점 돌연변이로, 모집단의 모든 EGFR 돌연변이의 약 90%를 차지한다.

EGFR 소분자 억제제는 EGFR 유전자 돌연변이가 있는 비소세포 폐암의 표준 1차(first-line) 치료제로, 폐암 치료 분야에서 널리 사용되어 왔다. 상기 억제제는 내인성 리간드와 EGFR에 대해 경쟁적으로 결합하고, 티로신 키나제의 활성화를 억제하여 EGFR 신호 경로를 차단하고, 종양 세포 증식 및 전이를 억제하며, 종양 세포 아폽토시스와 같은 일련의 생물학적 효과를 촉진한다.

1세대 EGFR 소분자 억제제 게피티닙(Gefitinib) 및 엘로티닙(Erlotinib)은 EGFR 돌연변이가 활성화된 진행성 비소세포 폐암을 치료하는 데 사용되었다(L858R, del E746-A750). 그러나, 환자는 게피티닙 및 엘로티닙을 투여하고 10 내지 12개월 후에 내성이 발생하며, 약물 내성 환자의 50% 이상이 EGFR 내 T790M의 이차 돌연변이에 기인한다. 2세대 비가역적 EGFR 억제제인 아파티닙(Afatinib)은 EGFR 변이(L858R, del E746-A750)가 활성화된 진행성 비소세포 폐암 환자에게 효과적이지만, EGFR T790M 돌연변이로 인한 임상적 약물 내성을 해결할 수 없다. 더욱이, 아파티닙은 야생형 EGFR에 대한 선택성이 부족하고 독성이 크다. 3세대 비가역 억제제인 오시머티닙(Osimertinib)은 EGFR T790M에 의한 약물 내성을 극복하고, EGFR T790M 돌연변이로 인한 약물 내성이 있는 진행성 비소세포 폐암 환자를 효과적으로 치료할 수 있다. 오시머티닙은 EGFR T790M 돌연변이가 있는 비소세포 폐암의 임상 치료에서 큰 성공을 거두었지만, 치료의 혜택을 받은 일부 환자는 치료하고 9 내지 14개월 후에 약물 내성이 발생한다(Nature Medicine, 2015, 21 (6), 560-562). 연구에 따르면 오시머티닙의 약물 내성이 있는 환자의 최대 22%가 EGFR C797S 돌연변이로 인한 것으로 나타났다(JAMA Oncol. 2018;4 (11):1527-1534). EGFR C797S 돌연변이는 797번 위치의 시스테인이 세린으로 돌연변이되도록 하고, 오시머티닙이 EGFR에 공유결합할 수 없어 약물 내성이 생긴다. 현재 임상에서 EGFR C797S에 대한 효과적인 단일 EGFR 억제제는 없다. 따라서, 임상 치료의 요구를 충족시키는 차세대 EGFR 억제제의 개발은 해결해야 할 시급한 문제이다.

유비퀴틴-프로테아좀 시스템(UPS)은 세포 성장 및 분화, DNA 복제 및 복구, 세포 대사, 면역 반응 등과 같은 중요한 생리학적 및 생화학적 과정에 관여하는 세포내 단백질 분해의 다성분 시스템이다. 유비퀴틴-프로테아좀 경로에 의해 매개되는 단백질 분해는 세포내 단백질 수준 및 기능을 조절하는 신체의 중요한 기전이며, 생체내 단백질 항상성을 유지하는 데 중요한 역할을 한다. 세포내 유비퀴틴-프로테아좀 경로를 통해 EGFR의 분해를 유도하는 것은 비소세포 폐암 치료에 대한 새로운 아이디어를 제공한다.

본 발명은 EGFR 키나제를 억제하거나 EGFR의 분해를 유도할 수 있는 화합물, 및 이의 제조 방법 및 용도를 제공한다.

본 발명은 암과 같은 EGFR 키나제-매개 질환의 치료에 유용한 화학식 I의 화합물을 제공한다.

일 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:

[화학식 I]

상기 화학식 I에서,

은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;

은 분자의 나머지 부분에 대한 부착점이 환의 이용 가능한 지점에 위치할 수 있음을 나타내며;

Z₁은 1개 또는 2개의 R_Z1로 선택적으로 치환된 O, S, N 또는 C 원자이거나; 또는 Z₁은 존재하지 않으며, 따라서 Z₄는 Z₂, Z₃ 또는 방향족 환 상의 Z₁에 연결된 C 원자에 연결되고, Z₁에 연결된 방향족 환 상의 C 원자 및 Z₂는 각각 R에 연결되거나; 또는 Z₁, Z₂ 및 Z₃은 모두 존재하지 않고, 따라서 Z₄는 방향족 환 상의 Z₁ 또는 Z₃에 연결된 C 원자들 중 하나에 연결되고, 방향족 환 상의 다른 C 원자는 R에 연결되며;

Z₂는 1개 또는 2개의 R_Z2로 선택적으로 치환된 O, S, N 또는 C 원자이고;

Z₃은 1개 또는 2개의 R_Z3으로 선택적으로 치환된 O, S, N 또는 C 원자이고; 단,

이 이중 결합을 나타내는 경우, Z₂는 N 또는 C 원자이고, Z₃은 N 또는 C 원자이며;

Z₄는 N 또는 CR_Z4이고;

Z₅는 N 또는 CR_Z5이고;

R_a, R_b 및 R_c는 독립적으로 H, 할로겐, OR', NR'R", C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬이거나; 또는 R_a 및 R_b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O, C_3-7 사이클로알킬 또는 4원 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는 R_a 및 R_c는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C_3-7 사이클로알킬 또는 4원 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는 R_a 및 R_c는 함께 결합을 형성하고;

R_N1은 H, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬이고;

R_Z1은 존재하지 않거나, H, CN, 할로겐, -(CH₂)_0-5-OR', -(CH₂)_0-5-NR'R", C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, -(CH₂)_0-5-C_3-7 사이클로알킬 또는 -(CH₂)_0-5-4원 내지 8원 헤테로사이클릴이거나; 또는 2개의 R_Z1은 Z₁과 함께 C=O, C_3-7 사이클로알킬 또는 4원 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고;

R_Z2는 존재하지 않거나, H, CN, 할로겐, -(CH₂)_0-5-OR', -(CH₂)_0-5-NR'R", C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, -(CH₂)_0-5-C_3-7 사이클로알킬 또는 -(CH₂)_0-5-4원 내지 8원 헤테로사이클릴이거나; 또는 2개의 R_Z2는 Z₂와 함께 C=O, C_3-7 사이클로알킬 또는 4원 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고;

R_Z3은 존재하지 않거나, H, CN, 할로겐, -(CH₂)_0-5-OR', -(CH₂)_0-5-NR'R", C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, -(CH₂)_0-5-C_3-7 사이클로알킬 또는 -(CH₂)_0-5-4원 내지 8원 헤테로사이클릴이거나; 또는 2개의 R_Z3은 Z₃과 함께 C=O, C_3-7 사이클로알킬 또는 4원 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고;

R_Z4는 H, CN, 할로겐, -(CH₂)_0-5-OR', -(CH₂)_0-5-NR'R", C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬이고;

R_Z5는 H, CN, 할로겐, -(CH₂)_0-5-OR', -(CH₂)_0-5-NR'R", C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, -(CH₂)_0-5-C_3-7 사이클로알킬 또는 -(CH₂)_0-5-4원 내지 8원 헤테로사이클릴이거나;

또는 Z₄가 위치하고 있는 환은 존재하지 않고;

이때 R은 H, CN, 할로겐, -(CH₂)_0-5-OR', -(CH₂)_0-5-NR'R", -C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, -(CH₂)_0-5-C_3-7 사이클로알킬, -(CH₂)_0-5-4원 내지 8원 헤테로사이클릴, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, -(CH₂)_0-5-C_3-10 할로사이클로알킬, -(CH₂)_0-5-C_6-10 아릴 또는 -(CH₂)_0-5-5원 내지 14원 헤테로아릴이고;

R'는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬 또는 -(CH₂)_0-5-C_3-7 사이클로알킬이고;

R"는 H, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬이고;

L₁은 결합, -O-, -S(O)_p-, -S(O)(=NR^*)-, -NR^#-, -CR^#R^#'-, -C_aR^#R^#'-C_bR^#R^#'-, -N=S(O)(R^*)- 또는 -S(O)(R^*)=N-으로부터 선택되고;

L₂는 결합, -O-, -S(O)_p-, -S(O)(=NR^*)-, -NR^#-, -CR^#R^#'-, -C_aR^#R^#'-C_bR^#R^#'-, -N=S(O)(R^*)- 또는 -S(O)(R^*)=N-으로부터 선택되고;

이때 C_aR^#R^#' 및 C_bR^#R^#' 중 하나는 O, S(O)_p, S(O)(=NR^*) 또는 NR^#으로 대체될 수 있고, C_aR^#R^#' 및 C_bR^#R^#' 중 하나가 O, S 또는 NR^#으로 대체되는 경우, C_aR^#R^#' 및 C_bR^#R^#' 중 다른 하나는 S(O)_q로 더 대체될 수 있고;

E는 결합, -C_cR^#R^#'-C_dR^#R^#'-C_eR^#R^#',

또는

로부터 독립적으로 선택되고;

이때 C_cR^#R^#', C_dR^#R^#' 또는 C_eR^#R^#' 중 하나, 또는 C_cR^#R^#' 및 C_eR^#R^#' 둘 다는 O, S(O)_p, S(O)(=NR^*) 또는 NR^#으로 대체될 수 있고, C_cR^#R^#', C_dR^#R^#' 또는 C_eR^#R^#' 중 하나가 O, S 또는 NR^#으로 대체되는 경우, 이에 인접한 C_cR^#R^#', C_dR^#R^#' 또는 C_eR^#R^#' 중 다른 하나 또는 2개는 S(O)_q로 더 대체될 수 있거나;

또는 2개의 E 모이어티는 함께 -CH₂CH₂OCH₂CH₂-, -OCH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂O-,

또는

를 형성할 수 있고;

이때

는 L₁ 또는 L₂에 대한 부착점을 나타내고;

H₁ 및 H₂는 N 또는 C 원자이고, H₃은 O, S, N 또는 C 원자이며, H₁과 H₃, 및 H₂와 H₃은 동시에 헤테로원자가 아니고;

H₄ 및 H₅는 N 또는 C 원자이고;

H₆, H₇, H₈ 및 H₉는 C 또는 N 원자이고;

p는 0, 1 또는 2이고;

q는 1 또는 2이고;

R^*은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 할로사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴이고;

R^#은 H, 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 할로사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴이고;

R^#'는 H, 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 할로사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴이거나;

또는, 인접한 원자 상에 있는 R^# 및 R^#은 함께 결합을 형성할 수 있고, 인접한 원자 상에 있는 R^#' 및 R^#'는함께 결합을 형성할 수 있거나;

또는, 동일하거나 상이한 원자 상에 있는 R^# 및 R^#'는 함께 =O, 또는 C_3-7 사이클로알킬, 4원 내지 8원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 이때 C_3-7 사이클로알킬, 4원 내지 8원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴은 R_x로 선택적으로 치환되고, R_x는 H, CN, 할로겐, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬이고;

m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고;

X₁은 C 또는 N 원자이고;

X₂는 C 또는 N 원자이고;

X₃은 C 또는 N 원자이고;

X₄는 1개 또는 2개의 R₂로 선택적으로 치환된 O, S, C 또는 N 원자이고;

X₅는 O, S, C 또는 N 원자이고;

X₆은 C 또는 N 원자이고;

X₇은 O, S, C 또는 N 원자이고;

R₁은 H, CN, 할로겐, -(CH₂)_0-5-OR', -(CH₂)_0-5-NR'R", C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, -(CH₂)_0-5-C_3-7 사이클로알킬, -(CH₂)_0-5-C_3-10 할로사이클로알킬, -(CH₂)_0-5-4원 내지 8원 헤테로사이클릴, -(CH₂)_0-5-C_6-10 아릴, -(CH₂)_0-5-5원 내지 14원 헤테로아릴, -C(O)R, -S(O)R 또는 -S(O)₂R이고;

R₂는 H, CN, 할로겐, -(CH₂)_0-5-OR', -(CH₂)_0-5-NR'R", C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, -(CH₂)_0-5-C_3-7 사이클로알킬, -(CH₂)_0-5-C_3-10 할로사이클로알킬, -(CH₂)_0-5-4원 내지 8원 헤테로사이클릴, -(CH₂)_0-5-C_6-10 아릴, -(CH₂)_0-5-5원 내지 14원 헤테로아릴, -C(O)R, -S(O)R 또는 -S(O)₂R이고;

R_N2는 H, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬이고;

L₁'의 정의는 L₁의 정의와 같고;

L₂'의 정의는 L₂의 정의와 같고;

E'의 정의는 E의 정의와 같고;

m'의 정의는 m의 정의와 같고;

R_s1은 H, CN, 할로겐, -(CH₂)_0-5-OR', -(CH₂)_0-5-NR'R", C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, -(CH₂)_0-5-4원 내지 8원 헤테로사이클릴, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, -(CH₂)_0-5-C_3-7 사이클로알킬, -(CH₂)_0-5-C_3-10 할로사이클로알킬, -(CH₂)_0-5-C_6-10 아릴, -(CH₂)_0-5-5원 내지 14원 헤테로아릴, -C(O)R, -S(O)R 또는 -S(O)₂R로부터 선택되고;

R_s2는 H, CN, 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, -(CH₂)_0-5-OR', -(CH₂)_0-5-NR'R", -(CH₂)_0-5-C_3-7 사이클로알킬, -(CH₂)_0-5-C_3-10 할로사이클로알킬, -(CH₂)_0-5-4원 내지 8원 헤테로사이클릴, -(CH₂)_0-5-C_6-10 아릴, -(CH₂)_0-5-5원 내지 14원 헤테로아릴, -C(O)R, -S(O)R 또는 -S(O)₂R로부터 선택되고;

R_s3은 H, CN, 할로겐, -(CH₂)_0-5-OR', -(CH₂)_0-5-NR'R", C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, -(CH₂)_0-5-C_3-7 사이클로알킬, -(CH₂)_0-5-4원 내지 8원 헤테로사이클릴, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, -(CH₂)_0-5-C_3-10 할로사이클로알킬, -(CH₂)_0-5-C_6-10 아릴, -(CH₂)_0-5-5원 내지 14원 헤테로아릴, -C(O)R, -S(O)R 또는 -S(O)₂R로부터 선택되고;

R_s4는 H, CN, 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, -(CH₂)_0-5-OR', -(CH₂)_0-5-NR'R", -(CH₂)_0-5-C_3-7 사이클로알킬, -(CH₂)_0-5-4원 내지 8원 헤테로사이클릴, -(CH₂)_0-5-C_3-10 할로사이클로알킬, -(CH₂)_0-5-C_6-10 아릴, -(CH₂)_0-5-5원 내지 14원 헤테로아릴, -C(O)R, -S(O)R 또는 -S(O)₂R로부터 선택되고;

s1은 0, 1, 2 또는 3이고;

s2는 0, 1, 2 또는 3이고;

s3은 0, 1 또는 2이고;

s4는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;

L₁, E, L₂, L₁', E', L₂', 또는 상기 알킬, 알킬렌, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴에서 OH, NH, NH₂, CH, CH₂, 또는 CH₃을 함유하는 기는 각각, 각각의 경우에 1, 2, 3개 또는 그 이상의 R^s로 선택적으로 치환되고, 이때 R^s는 각각의 경우에 다음과 같은 기들로부터 독립적으로 선택되고: 할로겐, 하이드록실, 아미노, 시아노, 니트로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 할로사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴, C_6-12 아르알킬, -OR^a', -OC(O)R^a', -C(O)R^a', -C(O)OR^a', -C(O)NR^a'R^b', -S(O)_nR^a', -S(O)_nOR^a', -S(O)_nNR^a'R^b', -NR^a'R^b', -NR^a'C(O)R^b', -NR^a'-C(O)OR^b', -NR^a'-S(O)_n-R^b', -NR^a'C(O)NR^a'R^b', -C_1-6 알킬렌-R^a', -C_1-6 알킬렌-OR^a', -C_1-6 알킬렌-OC(O)R^a', -C_1-6 알킬렌-C(O)OR^a', -C_1-6 알킬렌-S(O)_nR^a', -C_1-6 알킬렌-S(O)_nOR^a', -C_1-6 알킬렌-OC(O)NR^a'R^b', -C_1-6 알킬렌-C(O)NR^a'R^b', -C_1-6 알킬렌-NR^a'-C(O)NR^a'R^b', -C_1-6 알킬렌-OS(O)_nR^a', -C_1-6 알킬렌-S(O)_nNR^a'R^b', -C_1-6 알킬렌-NR^a'-S(O)_nNR^a'R^b', -C_1-6 알킬렌-NR^a'R^b' 및 -O-C_1-6 알킬렌-NR^a'R^b'; 치환체 R^s에 대해 기재된 하이드록실, 아미노, 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬은 다음으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3개 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 더 치환되고: 할로겐, OH, 아미노, 시아노, 니트로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알킬 하이드록실, C_3-6 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴 및 C_6-12 아르알킬;

n은 각각의 경우에 독립적으로 1 또는 2이고;

R^a' 및 R^b'는 각각의 경우에 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 알킬-O-, C_1-6 알킬-S-, C_3-10 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴 및 C_6-12 아르알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 개시된 화합물, 및 선택적으로 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 개시된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하고, 추가로 기타 치료제(들)를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 개시된 화합물, 기타 치료제(들), 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 키트를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 EGFR 키나제에 의해 매개된 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에서의 본원에 개시된 화합물의 용도를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에게 본원에 개시된 화합물 또는 본원에 개시된 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 EGFR 키나제에 의해 매개된 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 EGFR 키나제에 의해 매개된 질병을 치료 및/또는 예방하는 데 사용하기 위한, 본원에 개시된 화합물 또는 본원에 개시된 조성물을 제공한다.

구체적인 구현예에서, 본 발명에 의해 치료되는 질병은 암, 예를 들어 난소암, 자궁경부암, 결장직장암, 유방암, 췌장암, 신경교종, 교모세포종, 흑색종, 전립선암, 백혈병, 림프종, 비호지킨 림프종, 위암, 폐암, 간세포암, 위암, 위장관 기질 종양(gastrointestinal stromal tumor: GIST), 갑상선암, 담관암, 자궁내막암, 신장암, 역형성 대세포 림프종(anaplastic large cell lymphoma), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia: AML), 다발성 골수종, 흑색종, 및 중피종을 포함한다.

본 발명의 다른 목적 및 이점은 이하의 특정 구현예, 실시예 및 첨구범위로부터 당업자에게 명백할 것이다.

도 1은 돌연변이체 EGFR^{L858R/T790M/C797S}의 단백질 수준에 대한 본원에 개시된 화합물 D3의 효과를 나타낸다.

정의

화학적 정의

구체적인 작용기의 정의 및 화학적 용어는 이하에서 보다 상세히 설명된다.

값의 범위가 열거되어 있는 경우, 그 범위 내의 각 값과 하위 범위가 포함되는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C_1-6 알킬"은 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C_1-6, C_1-5, C_1-4, C_1-3, C_1-2, C_2-6, C_2-5, C_2-4, C_2-3, C_3-6, C_3-5, C_3-4, C_4-6, C_4-5 및 C_5-6 알킬을 포함하도록 의도된다.

"C_1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다. 일부 구현예에서, C_1-4 알킬이 대안적이다. C_1-6 알킬의 예로는 메틸(C₁), 에틸(C₂), n-프로필(C₃), 이소프로필(C₃), n-부틸(C₄), 3급-부틸(C₄), 2급-부틸(C₄), 이소부틸(C₄), n-펜틸(C₅), 3-펜틸(C₅), 펜틸(C₅), 네오펜틸(C₅), 3-메틸-2-부틸(C₅), 3급-펜틸(C₅) 및 n-헥실(C₆)이 포함된다. 용어 "C_1-6 알킬"에는 또한 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 탄소 원자가 헤테로원자(예를 들어, 산소, 황, 질소, 붕소, 규소, 인)로 치환된 헤테로알킬이 포함된다. 알킬 기는 하나 이상의 치환체, 예를 들어, 1 내지 5개의 치환체, 1 내지 3개의 치환체, 또는 1개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 알킬의 통상적인 약어는 Me(-CH₃), Et(-CH₂CH₃), iPr(-CH(CH₃)₂), nPr(-CH₂CH₂CH₃), n-Bu(-CH₂CH₂CH₂CH₃) 또는 i-Bu(-CH₂CH(CH₃)₂)를 포함한다.

"C_2-6 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다. 일부 구현예에서, C_2-4 알케닐이 대안적이다. C_2-6 알케닐의 예로는 비닐(C₂), 1-프로페닐(C₃), 2-프로페닐(C₃), 1-부테닐(C₄), 2-부테닐(C₄), 부타디에닐(C₄), 펜테닐(C₅), 펜타디에닐(C₅), 헥세닐(C₆), 등이 포함된다. 용어 "C_2-6 알케닐"에는 또한 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 탄소 원자가 헤테로원자(예를 들어, 산소, 황, 질소, 붕소, 규소, 인)로 대체된 헤테로알케닐이 포함된다. 알케닐 기는 하나 이상의 치환체, 예를 들어, 1 내지 5개의 치환체, 1 내지 3개의 치환체, 또는 1개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.

"C_2-6 알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합, 및 선택적으로 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다. 일부 구현예에서, C_2-4 알키닐이 대안적이다. C_2-6 알키닐의 예로는 에티닐(C₂), 1-프로피닐(C₃), 2-프로피닐(C₃), 1-부티닐(C₄), 2-부티닐(C₄), 펜티닐(C₅), 헥시닐(C₆), 등이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 용어 "C_2-6 알키닐"에는 또한 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 탄소 원자가 헤테로원자(예를 들어, 산소, 황, 질소, 붕소, 규소, 인)로 대체된 헤테로알키닐이 포함된다. 알키닐 기는 하나 이상의 치환체, 예를 들어, 1 내지 5개의 치환체, 1 내지 3개의 치환체, 또는 1개의 치환체로 치환될 수 있다.

"할로" 또는 "할로겐"은 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 및 요오드(I)를 지칭한다.

따라서, "C_1-6 할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 상기 "C_1-6 알킬"을 지칭한다. 일부 구현예에서, C_1-4 할로알킬이 더 대안적이며, 여전히 대안적으로는 C_1-2 할로알킬이다. 예시적인 할로알킬 기로는 -CF₃, -CH₂F, -CHF₂, -CHFCH₂F, -CH₂CHF₂, -CF₂CF₃, -CCl₃, -CH₂Cl, -CHCl₂, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸, 등이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 할로알킬은 임의의 이용 가능한 부착점에서, 예를 들어, 1 내지 5개의 치환체, 1 내지 3개의 치환체, 또는 1개의 치환체로 치환될 수 있다.

"C_3-10 사이클로알킬"은 3 내지 10개의 환 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 비방향족 사이클릭 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다. 일부 구현예에서, C_3-7 사이클로알킬 및 C_3-6 사이클로알킬이 더 대안적이며, 여전히 대안적으로는 C_5-6 사이클로알킬이다. 사이클로알킬에는 또한 본원에 기재된 사이클로알킬이 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합된 환 시스템이 포함되며, 이때 부착점은 사이클로알킬 환 상에 있으며, 이러한 경우에, 탄소 원자의 수는 계속해서 사이클로알킬 시스템의 탄소 원자 수를 나타낸다. 예시적인 사이클로알킬 기로는 사이클로프로필(C₃), 사이클로프로페닐(C₃), 사이클로부틸(C₄), 사이클로부테닐(C₄), 사이클로펜틸(C₅), 사이클로펜테닐(C₅), 사이클로헥실(C₆), 사이클로헥세닐(C₆), 사이클로헥사디에닐(C₆), 사이클로헵틸(C₇), 사이클로헵테닐(C₇), 사이클로헵타디에닐(C₇), 사이클로헵타트리에닐(C₇), 등이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 사이클로알킬은 하나 이상의 치환체, 예를 들어, 1 내지 5개의 치환체, 1 내지 3개의 치환체, 또는 1개의 치환체로 치환될 수 있다.

"C_3-10 할로사이클로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 상기 "C_3-10 사이클로알킬"을 지칭한다.

"3원 내지 12원 헤테로사이클릴"은 환 탄소 원자 및 1 내지 5개의 환 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 비방향족 환 시스템의 라디칼을 지칭하며, 이때 각각의 헤테로원자는 질소, 산소, 황, 붕소, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된다. 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클릴에서, 부착점은 원자가가 허용되는 한 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 일부 구현예에서, 환 탄소 원자 및 1 내지 5개의 환 헤테로원자를 갖는 4원 내지 12원 비방향족 환 시스템의 라디칼인 4원 내지 12원 헤테로사이클릴이 대안적이다. 일부 구현예에서, 환 탄소 원자 및 1 내지 5개의 환 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 비방향족 환 시스템의 라디칼인 3원 내지 10원 헤테로사이클릴이 대안적이다. 일부 구현예에서, 환 탄소 원자 및 1 내지 4개의 환 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 비방향족 환 시스템의 라디칼인 3원 내지 8원 헤테로사이클릴이 대안적이다. 환 탄소 원자 및 1 내지 3개의 환 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 비방향족 환 시스템의 라디칼인 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이 대안적이다. 환 탄소 원자 및 1 내지 3개의 환 헤테로원자를 갖는 4원 내지 8원 비방향족 환 시스템의 라디칼인 4원 내지 8원 헤테로사이클릴이 대안적이다. 환 탄소 원자 및 1 내지 3개의 환 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 비방향족 환 시스템의 라디칼인 5원 내지 6원 헤테로사이클릴이 보다 대안적이다. 헤테로사이클릴에는 또한 상기 기재된 헤테로사이클릴이 하나 이상의 사이클로알킬 기와 융합된 환 시스템 - 부착점은 사이클로알킬 환 상에 있음 -, 또는 상기 기재된 헤테로사이클릴이 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합된 환 시스템 - 부착점은 헤테로사이클릴 환 상에 있음 -이 포함되고; 이러한 경우에, 환 구성원의 수는 계속해서 헤테로사이클릴 환 시스템의 환 구성원의 수를 나타낸다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 3원 헤테로사이클릴 기는 아지리디닐, 옥시라닐 및 티오레닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 4원 헤테로사이클릴 기는 아제티디닐, 옥세타닐 및 티에타닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로사이클릴 기로는 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 디하이드로티에닐, 피롤리디닐, 디하이드로피롤릴 및 피롤릴-2,5-디온이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로사이클릴 기로는 디옥솔라닐, 옥사설푸라닐, 디설푸라닐, 및 옥사졸리딘-2-온이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로사이클릴 기로는 트리아졸리닐, 옥사디아졸리닐, 및 티아디아졸리닐이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로사이클릴 기로는 피페리딜, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피리딜 및 티아닐이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로사이클릴 기로는 피페라지닐, 모르폴리닐, 디티아닐 및 디옥사닐이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로사이클릴 기로는 트리아지나닐이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7원 헤테로사이클릴 기로는 아제파닐, 옥세파닐 및 티에파닐이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. C₆ 아릴과 융합된 예시적인 5원 헤테로사이클릴 기(본원에서는 5,6-바이사이클릭 헤테로사이클릴로도 지칭됨)로는 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조티오페닐, 벤족사졸리노닐, 등이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. C₆ 아릴과 융합된 예시적인 6원 헤테로사이클릴 기(본원에서는 6,6-바이사이클릭 헤테로사이클릴로도 지칭됨)로는 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 등이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 헤테로사이클릴은 하나 이상의 치환체, 예를 들어, 1 내지 5개의 치환체, 1 내지 3개의 치환체, 또는 1개의 치환체로 치환될 수 있다.

"4원 내지 12원 헤테로사이클릴렌" 및 "5원 내지 6원 헤테로사이클릴렌"은 또 다른 수소가 제거되어 2가 기를 형성하며, 치환되거나 치환되지 않을 수 있는, 각각 상기 "4원 내지 12원 헤테로사이클릴" 및 "5원 내지 6원 헤테로사이클릴"을 지칭한다.

"C_6-10 아릴"은 6 내지 10개의 환 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들어, 바이사이클릭) 4n+2 방향족 환 시스템(예를 들어, 사이클릭 배열에서 6개 또는 10개의 공유 π 전자를 가짐)의 라디칼을 지칭한다. 일부 구현예에서, 아릴 기는 6개의 환 탄소 원자를 갖는다("C₆ 아릴"; 예를 들어, 페닐). 일부 구현예에서, 아릴 기는 10개의 환 탄소 원자를 갖는다("C₁₀ 아릴"; 예를 들어, 나프틸, 예를 들어, 1-나프틸 및 2-나프틸). 아릴 기는 또한 상기 기재된 아릴 환이 하나 이상의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 기와 융합되고, 부착점이 아릴 환 상에 있는 환 시스템을 포함하며, 이 경우에, 탄소 원자의 수는 계속해서 아릴 환 시스템의 탄소 원자의 수를 나타낸다. 아릴은 하나 이상의 치환체, 예를 들어, 1 내지 5개의 치환체, 1 내지 3개의 치환체, 또는 1개의 치환체로 치환될 수 있다.

"C_6-12 아르알킬"은 기 -R-R'를 지칭하며, 이때 R은 알킬이고, R'는 아릴이며, 알킬 및 아릴은 총 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다.

"5원 내지 14원 헤테로아릴"은 환 탄소 원자 및 1 내지 4개의 환 헤테로원자를 갖는 5원 내지 14원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 4n+2 방향족 환 시스템(예를 들어, 사이클릭 배열에서 6개, 10개 또는 14개의 공유 π 전자를 가짐)의 라디칼을 지칭하며, 이때 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다. 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴 기에서, 부착점은 원자가가 허용되는 한 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴 바이사이클릭 시스템은 1개 또는 2개의 환에 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 헤테로아릴은 또한 상기 기재된 헤테로아릴 환이 하나 이상의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 기와 융합되고, 부착점이 헤테로아릴 환 상에 있는 환 시스템을 포함한다. 이러한 경우에, 탄소 원자의 수는 계속해서 헤테로아릴 환 시스템의 탄소 원자의 수를 나타낸다. 일부 구현예에서, 환 탄소 원자 및 1 내지 4개의 환 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 4n+2 방향족 환 시스템의 라디칼인 5원 내지 10원 헤테로아릴 기가 대안적이다. 다른 구현예에서, 환 탄소 원자 및 1 내지 4개의 환 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 4n+2 방향족 환 시스템의 라디칼인 5원 내지 6원 헤테로아릴 기가 더 대안적이다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로아릴 기로는 피롤릴, 푸릴 및 티에닐이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로아릴 기로는 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 및 이소티아졸릴이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로아릴 기로는 트리아졸릴, 옥사디아졸릴(예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸릴), 및 티아디아졸릴이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로아릴 기로는 테트라졸릴이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로아릴 기로는 피리딜이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로아릴 기로는 피리다지닐, 피리미디닐, 및 피라지닐이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 3개 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로아릴 기로는 각각 트리아지닐 및 테트라지닐이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7원 헤테로아릴 기로는 아제피닐, 옥세피닐 및 티에피닐이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 예시적인 5,6-바이사이클릭 헤테로아릴 기는 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이소푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 인돌리지닐 및 푸리닐이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 예시적인 6,6-바이사이클릭 헤테로아릴 기로는 나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 헤테로아릴은 하나 이상의 치환체, 예를 들어, 1 내지 5개의 치환체, 1 내지 3개의 치환체, 또는 1개의 치환체로 치환될 수 있다.

"옥소"는 =O를 나타낸다.

본원에 정의된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 치환된 기이다.

탄소 원자 상에 있는 예시적인 치환체로는 할로겐, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OR^aa, -ON (R^bb)₂, -N (R^bb)₂, -N (R^bb)₃ ⁺X^-, -N (OR^cc)R^bb, -SH, -SR^aa, -SSR^cc, -C(=O)R^aa, -CO₂H, -CHO, -C(OR^cc)₂, -CO₂R^aa, -OC(=O)R^aa, -OCO₂R^aa, -C(=O)N (R^bb)₂, -OC(=O)N (R^bb)₂, -NR^bbC(=O)R^aa, -NR^bbCO₂R^aa, -NR^bbC(=O)N (R^bb)₂, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^bb)OR^aa, -OC(=NR^bb)R^aa, -OC(=NR^bb)OR^aa, -C(=NR^bb)N (R^bb)₂, -OC(=NR^bb)N (R^bb)₂, -NR^bbC(=NR^bb)N (R^bb)₂, -C(=O)NR^bbSO₂R^aa, -NR^bbSO₂R^aa, -SO₂N (R^bb)₂, -SO₂R^aa, -SO₂OR^aa, -OSO₂R^aa, -S(=O)R^aa, -OS(=O)R^aa, -Si (R^aa)₃, -OSi (R^aa)₃, -C(=S)N (R^bb)₂, -C(=O)SR^aa, -C(=S)SR^aa, -SC(=S)SR^aa, -SC(=O)SR^aa, -OC(=O)SR^aa, -SC(=O)OR^aa, -SC(=O)R^aa, -P (=O)₂R^aa, -OP (=O)₂R^aa, -P (=O)(R^aa)₂, -OP (=O)(R^aa)₂, -OP (=O)(OR^cc)₂, -P (=O)₂N (R^bb)₂, -OP (=O)₂N (R^bb)₂, -P (=O)(NR^bb)₂, -OP (=O)(NR^bb)₂, -NR^bbP (=O)(OR^cc)₂, -NR^bbP (=O)(NR^bb)₂, -P (R^cc)₂, -P (R^cc)₃, -OP (R^cc)₂, -OP (R^cc)₃, -B (R^aa)₂, -B (OR^cc)₂, -BR^aa (OR^cc), 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴이 포함되지만, 이에 제한되지 않으며, 이때 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^dd 기로 독립적으로 치환되거나;

또는 탄소 원자 상에 있는 2개의 제미날(geminal) 수소는 =O, =S, =NN (R^bb)₂, =NNR^bbC(=O)R^aa, =NNR^bbC(=O)OR^aa, =NNR^bbS(=O)₂R^aa, =NR^bb 또는 =NOR^cc 기로 대체되고;

각각의 R^aa는 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R^aa 기들 중 2개가 결합되어 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, 이때 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^dd 기로 독립적으로 치환되고;

각각의 R^bb는 수소, -OH, -OR^aa, -N (R^cc)₂, -CN, -C(=O)R^aa, -C(=O)N (R^cc)₂, -CO₂R^aa, -SO₂R^aa, -C(=NR^cc)OR^aa, -C(=NR^cc)N (R^cc)₂, -SO₂N (R^cc)₂, -SO₂R^cc, -SO₂OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N (R^cc)₂, -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, -P (=O)₂R^aa, -P (=O)(R^aa)₂, -P (=O)₂N (R^cc)₂, -P (=O)(NR^cc)₂, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R^bb 기들 중 2개가 결합되어 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 이때 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^dd 기로 독립적으로 치환되고;

각각의 R^cc는 수소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R^cc 기가 결합되어 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, 이때 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^dd 기로 독립적으로 치환되고;

각각의 R^dd는 할로겐, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OR^ee, -ON (R^ff)₂, -N (R^ff)₂, -N (R^ff)₃ ⁺X^-, -N (OR^ee)R^ff, -SH, -SR^ee, -SSR^ee, -C(=O)R^ee, -CO₂H, -CO₂R^ee, -OC(=O)R^ee, -OCO₂R^ee, -C(=O)N (R^ff)₂, -OC(=O)N (R^ff)₂, -NR^ffC(=O)R^ee, -NR^ffCO₂R^ee, -NR^ffC(=O)N (R^ff)₂, -C(=NR^ff)OR^ee, -OC(=NR^ff)R^ee, -OC(=NR^ff)OR^ee, -C(=NR^ff)N (R^ff)₂, -OC(=NR^ff)N (R^ff)₂, -NR^ffC(=NR^ff)N (R^ff)₂, -NR^ffSO₂R^ee, -SO₂N (R^ff)₂, -SO₂R^ee, -SO₂OR^ee, -OSO₂R^ee, -S(=O)R^ee, -Si (R^ee)₃, -OSi (R^ee)₃, -C(=S)N (R^ff)₂, -C(=O)SR^ee, -C(=S)SR^ee, -SC(=S)SR^ee, -P (=O)₂R^ee, -P (=O)(R^ee)₂, -OP (=O)(R^ee)₂, -OP (=O)(OR^ee)₂, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 이때 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^gg 기로 독립적으로 치환되거나, 또는 2개의 제미날 R^dd 치환체가 결합되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있고;

각각의 R^ee는 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 이때 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^gg 기로 독립적으로 치환되고;

각각의 R^ff는 수소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R^ff 기는 결합되어 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, 이때 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^gg 기로 독립적으로 치환되고;

각각의 R^gg는 할로겐, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OC_1-6 알킬, -ON (C_1-6 알킬)₂, -N (C_1-6 알킬)₂, -N (C_1-6 알킬)₃ ⁺X^-, -NH (C_1-6 알킬)₂ ⁺X^-, -NH₂ (C_1-6 알킬)⁺X^-, -NH₃ ⁺X^-, -N (OC_1-6 알킬)(C_1-6 알킬), -N (OH)(C_1-6알킬), -NH (OH), -SH, -SC_1-6 알킬, -SS(C_1-6 알킬), -C(=O)(C_1-6 알킬), -CO₂H, -CO₂ (C_1-6 알킬), -OC(=O)(C_1-6 알킬), -OCO₂ (C_1-6 알킬), -C(=O)NH₂, -C(=O)N (C_1-6 알킬)₂, -OC(=O)NH (C_1-6알킬), -NHC(=O)(C_1-6 알킬), -N (C_1-6 알킬)C(=O)(C_1-6 알킬), -NHCO₂ (C_1-6 알킬), -NHC(=O)N (C_1-6 알킬)₂, -NHC(=O)NH (C_1-6 알킬), -NHC(=O)NH₂, -C(=NH)O(C_1-6 알킬), -OC(=NH)(C_1-6알킬), -OC(=NH)OC_1-6 알킬, -C(=NH)N (C_1-6 알킬)₂, -C(=NH)NH (C_1-6 알킬), -C(=NH)NH₂, -OC(=NH)N (C_1-6 알킬)₂, -OC(NH)NH (C_1-6 알킬), -OC(NH)NH₂, -NHC(NH)N (C_1-6 알킬)₂, -NHC(=NH)NH₂, -NHSO₂ (C_1-6 알킬), -SO₂N (C_1-6 알킬)₂, -SO₂NH (C_1-6 알킬), -SO₂NH₂, -SO₂C_1-6알킬, -SO₂OC_1-6 알킬, -OSO₂C_1-6 알킬, -SOC_1-6 알킬, -Si (C_1-6 알킬)₃, -OSi (C_1-6 알킬)₃, -C(=S)N (C_1-6 알킬)₂, C(=S)NH (C_1-6 알킬), C(=S)NH₂, -C(=O)S(C_1-6 알킬), -C(=S)SC_1-6알킬, -SC(=S)SC_1-6 알킬, -P (=O)₂ (C_1-6 알킬), -P (=O)(C_1-6 알킬)₂, -OP (=O)(C_1-6 알킬)₂, -OP (=O)(OC_1-6 알킬)₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₃-C₇ 사이클로알킬, C₆-C₁₀ 아릴, C₃-C₇ 헤테로사이클릴, C₅-C₁₀ 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 제미날 R^gg 치환체는 결합되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있으며; 이때 X^-는 반대 이온이다.

질소 원자 상에 있는 예시적인 치환체로는 수소, -OH, -OR^aa, -N (R^cc)₂, -CN, -C(=O)R^aa, -C(=O)N (R^cc)₂, -CO₂R^aa, -SO₂R^aa, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^cc)OR^aa, -C(=NR^cc)N (R^cc)₂, -SO₂N (R^cc)₂, -SO₂R^cc, -SO₂OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N (R^cc)₂, -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, -P (=O)₂R^aa, -P (=O)(R^aa)₂, -P (=O)₂N (R^cc)₂, -P (=O)(NR^cc)₂, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴이 포함되지만, 이에 제한되지 않거나, 질소 원자에 부착된 2개의 R^cc 기는 결합되어 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, 이때 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^dd 기로 독립적으로 치환되고, R^aa, R^bb, R^cc 및 R^dd는 본원에 기재된 바와 같다.

기타 정의

용어 "암"은 유방, 난소, 자궁경부, 전립선, 고환, 식도, 위, 피부, 폐, 뼈, 결장, 췌장, 갑상선, 담관, 구강 및 인두(입), 입술, 혀, 경구(oral cavity), 인두, 소장, 결장직장, 대장, 직장, 뇌 및 중추신경계 암, 교모세포종, 신경아세포종, 각화극세포종(keratoacanthoma), 표피모양암종(epidermoid carcinoma), 대세포암종(large cell carcinoma), 선암종(adenocarcinoma), 선종(adenoma), 소포 암종(follicular carcinoma), 미분화 암종(undifferentiated carcinoma), 유두 암종(papillary carcinoma), 고환종(seminoma), 흑색종, 육종, 방광암, 간암, 신장암, 골수 질환, 림프계 질환, 호지킨병, 털세포 암종(hairy cell carcinoma) 및 백혈병과 같은 암을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 용어 "치료하는(treating)"은 상기 용어가 적용되는 질환 또는 병태, 또는 이러한 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 진행을 역전, 완화 또는 억제 또는 예방하는 것과 관련된다. 본원에 사용된 명사 "치료"는 치료하는 행위에 관한 것으로, 동사이며 후자는 바로 앞에서 정의된 바와 같다.

본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 신뢰할 수 있는 의학적 판단 내에서 환자의 조직과의 접촉에 적합하고, 부적절한 독성, 자극, 알레르기, 등을 초래하지 않는 본 발명의 화합물의 카복실레이트 및 아미노산 부가염을 지칭한다. 이는 합리적인 이익/위험 비율에 상응하며, 의도한 용도에 효과적이다. 이 용어는, 가능하다면, 본 발명의 화합물의 쯔비터이온 형태를 포함한다.

약제학적으로 허용되는 염기 부가염은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물 또는 유기 아민과 같은 금속 또는 아민으로 형성된다. 양이온으로 사용되는 금속의 예는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 등을 포함한다. 적합한 아민의 예로는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민 및 프로카인이다.

산성 화합물의 염기 부가염은 유리 산 형태를 통상적인 방식으로 염을 형성하기에 충분한 양의 필요한 염기와 접촉시킴으로써 제조될 수 있다. 유리산은 염 형태를 통상적인 방식으로 산과 접촉시킨 다음, 유리 산을 단리함으로써 재생될 수 있다. 유리 산 형태는 극성 용매에 대한 용해도와 같은 물리적 특성에서 이의 각각의 염 형태와 다소 다르다. 그러나 본 발명의 목적을 위해, 염은 여전히 각각의 유리 산과 동등하다.

염은 무기산으로부터 제조될 수 있으며, 황산염, 피로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 질산염, 인산염, 인산일수소, 인산이수소, 메타인산염, 피로인산염, 염화물, 브롬화물 및 요오드화물이 포함된다. 산의 예로는 염산, 질산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 등이 포함된다. 대표적인 염으로는 브롬화수소염, 염산염, 황산염, 중황산염, 질산염, 아세트산염, 옥살산염, 발레르산염, 올레산염, 팔미트산염, 스테아르산염, 라우르산염, 붕산염, 벤조산염, 락트산염, 인산염, 토실산염, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 석신산염, 주석산염, 나프탈레이트, 메탄설폰산염, 글루코헵타네이트, 락토비오네이트, 라우릴 설포네이트, 이세티오네이트, 등이 포함된다. 상기 염은 또한 유기산으로부터 제조될 수 있으며, 지방족 모노카복실산 및 디카복실산, 페닐-치환된 알칸산, 하이드록시알칸산, 알칸디오산(alkanedioic acid), 방향족 산, 지방족 및 방향족 설폰산, 등이 포함된다. 대표적인 염으로는 아세트산염, 프로피온산염, 옥타논산염, 이소부티르산염, 옥살산염, 말론산염, 석신산염, 수베르산염, 세바스산염, 푸마르산염, 말레산염, 만델산염, 벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸 벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 나프토에이트, 베실레이트, 토실레이트, 페닐아세트산염, 시트르산염, 락트산염, 말레산염, 주석산염, 메탄설포네이트, 등이 포함된다. 약제학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 기반 양이온, 예를 들어, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 등 뿐만 아니라 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민, 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 아민 양이온을 포함할 수 있다. 아르기닌 염, 글루콘산염, 갈락투론산염, 등과 같은 아미노산의 염도 포함된다(예를 들어, 참고로 Berge S. M. et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977; 66: 1- 19 참조).

투여가 고려되는 "대상체"는 인간(예를 들어, 임의의 연령 그룹의 남성 또는 여성, 예를 들면, 소아 대상체(예를 들면, 유아, 어린이, 청소년) 또는 성인 대상체(예를 들어, 청년, 중년 또는 노인) 및/또는 인간이 아닌 동물, 예를 들어 포유류, 예를 들어, 영장류(예를 들어, 사이노몰구스 원숭이(cynomolgus monkey), 붉은털 원숭이(rhesus monkey)), 소, 돼지, 말, 양, 염소, 설치류, 고양이 및/또는 개를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 인간이다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 비인간 동물이다. 용어 "인간", "환자" 및 "대상체"는 본 명세서에서 혼용될 수 있다.

"질병", "질환" 및 "병태"는 본 명세서에서 혼용될 수 있다.

달리 지시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "치료"는 질병, 질환 또는 병태의 중증도를 감소시키거나, 질병, 질환 또는 병태의 진행을 지연시키거나 늦추는 특정 질병, 질환 또는 병태를 앓고 있는 대상체에 대한 효과를 포함한다("치료적 치료"). 이 용어에는 또한 대상체가 특정 질병, 질환 또는 병태로 고통받기 시작하기 전에 발생하는 효과가 포함된다("예방적 치료").

일반적으로, 화합물의 "유효량"은 목표로 하는 생물학적 반응을 이끌어내기에 충분한 양을 지칭한다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 본 발명의 화합물의 유효량은 원하는 생물학적 종점, 화합물의 약동학, 치료되는 질환, 투여 방식, 및 대상체의 연령, 건강 상태 및 증상과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 유효량은 치료적 유효량과 예방적 유효량을 포함한다.

달리 지시되지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같은 화합물의 "치료적 유효량"은 질병, 질환 또는 병태를 치료하는 과정에서 치료적 이점을 제공하거나, 질병, 질환 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상을 지연 또는 최소화하기에 충분한 양이다. 화합물의 치료학적 유효량은, 단독으로 또는 다른 요법과 조합하여 사용될 때, 질병, 질환 또는 병태의 치료에 있어서 치료적 이점을 제공하는 치료제의 양을 지칭한다. 용어 "치료적 유효량"은 전체 치료를 개선하거나, 질병 또는 병태의 증상 또는 원인을 감소 또는 회피하거나, 다른 치료제의 치료 효과를 향상시키는 양을 포함할 수 있다.

달리 지시되지 않는 한, 본원에 사용된 화합물의 "예방적 유효량"은 질병, 질환 또는 병태를 예방하기에 충분한 양, 또는 질병, 질환 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상을 예방하기에 충분한 양, 또는 질병, 질환 또는 병태의 재발을 예방하기에 충분한 양이다. 화합물의 예방적 유효량은, 단독으로 또는 다른 제제와 조합하여 사용될 때, 질병, 질환 또는 병태의 예방에 있어서 예방적 이점을 제공하는 치료제의 양을 지칭한다. "예방적 유효량"이라는 용어는 전반적인 예방을 향상시키는 양, 또는 다른 예방제의 예방 효과를 향상시키는 양을 포함할 수 있다.

"조합" 및 관련 용어는 본 발명의 화합물 및 기타 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 지칭한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 다른 치료제와 별개의 단위 투여량으로 동시에 또는 순차적으로, 또는 다른 치료제와의 단일 단위 투여량으로 동시에 투여될 수 있다.

본 발명의 상세한 설명

본원에 사용된 용어 "본원에 개시된 화합물"은 다음과 같은 화학식 I의 화합물(화학식 II' 등과 같은 하위 화학식 포함), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 지칭한다.

본 발명에서, 화합물은 표준 명명법을 사용하여 명명된다. 비대칭 중심을 갖는 화합물의 경우, 달리 명시되지 않는 한, 모든 광학 이성질체 및 이들의 혼합물이 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 달리 명시되지 않는 한, 본 개시내용에 포함된 모든 이성질체 화합물 및 탄소-탄소 이중 결합은 Z 및 E의 형태로 존재할 수 있다. 화합물은 서로 다른 호변이성질체 형태로 존재하며, 그 중 하나가 임의의 특정 호변이성질체로 제한되지 않지만, 모든 호변이성질체 형태를 포함하도록 의도된다.

일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다:

[화학식 I]

상기 화학식 I에서,

은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;

Z₄는 N 또는 CR_Z4이고;

Z₅는 N 또는 CR_Z5이고;

R_N1은 H, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬이고;

또는 Z₄가 위치하고 있는 환은 존재하지 않고;

R"는 H, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬이고;

E는 결합, -C_cR^#R^#'-C_dR^#R^#'-C_eR^#R^#',

또는

로부터 독립적으로 선택되고;

또는

를 형성할 수 있고;

이때

는 L₁ 또는 L₂에 대한 부착점을 나타내고;

H₁ 및 H₂는 N 또는 C 원자이고, H₃은 O, S, N 또는 C 원자이며, H₁과 H₃, H₂와 H₃은 동시에 헤테로원자가 아니고;

H₄ 및 H₅는 N 또는 C 원자이고;

H₆, H₇, H₈ 및 H₉는 C 또는 N 원자이고;

p는 0, 1 또는 2이고;

q는 1 또는 2이고;

m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고;

X₁은 C 또는 N 원자이고;

X₂는 C 또는 N 원자이고;

X₃은 C 또는 N 원자이고;

X₅는 O, S, C 또는 N 원자이고;

X₆은 C 또는 N 원자이고;

X₇은 O, S, C 또는 N 원자이고;

R_N2는 H, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬이고;

L₁'의 정의는 L₁의 정의와 같고;

L₂'의 정의는 L₂의 정의와 같고;

E'의 정의는 E의 정의와 같고;

m'의 정의는 m의 정의와 같고;

s1은 0, 1, 2 또는 3이고;

s2는 0, 1, 2 또는 3이고;

s3은 0, 1 또는 2이고;

s4는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;

L₁, E, L₂, L₁', E', L₂', 또는 상기 알킬, 알킬렌, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴에서 OH, NH, NH₂, CH, CH₂, 또는 CH₃을 함유하는 기는 각각, 각각의 경우에 1, 2, 3개 또는 그 이상의 R^s로 선택적으로 치환되고, 이때 R^s는 각각의 경우에 다음과 같은 기들로부터 독립적으로 선택되고: 할로겐, 하이드록실, 아미노, 시아노, 니트로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 할로사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴, C_6-12 아르알킬, -OR^a', -OC(O)R^a', -C(O)R^a', -C(O)OR^a', -C(O)NR^a'R^b', -S(O)_nR^a', -S(O)_nOR^a', -S(O)_nNR^a'R^b', -NR^a'R^b', -NR^a'C(O)R^b', -NR^a'-C(O)OR^b', -NR^a'-S(O)_n-R^b', -NR^a'C(O)NR^a'R^b', -C_1-6 알킬렌-R^a', -C_1-6 알킬렌-OR^a', -C_1-6 알킬렌-OC(O)R^a', -C_1-6 알킬렌-C(O)OR^a', -C_1-6 알킬렌-S(O)_nR^a', -C_1-6 알킬렌-S(O)_nOR^a', -C_1-6 알킬렌-OC(O)NR^a'R^b', -C_1-6 알킬렌-C(O)NR^a'R^b', -C_1-6 알킬렌-NR^a'-C(O)NR^a'R^b', -C_1-6 알킬렌-OS(O)_nR^a', -C_1-6 알킬렌-S(O)_nNR^a'R^b', -C_1-6 알킬렌-NR^a'-S(O)_nNR^a'R^b', -C_1-6 알킬렌-NR^a'R^b' 및 -O-C_1-6 알킬렌-NR^a'R^b', 치환체 R^s에 대해 기재된 하이드록실, 아미노, 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬은 다음으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3개 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 더 치환되고: 할로겐, OH, 아미노, 시아노, 니트로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알킬 하이드록실, C_3-6 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴 및 C_6-12 아르알킬;

n은 각각의 경우에 독립적으로 1 또는 2이고;

각각의 R^a' 및 R^b'는 각각의 경우에 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 알킬-O-, C_1-6 알킬-S-, C_3-10 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴 및 C_6-12 아르알킬로부터 독립적으로 선택된다.

구체적인 구현예에서,

은 단일 결합을 나타내고; 또 다른 구체적인 구현예에서,

은 이중 결합을 나타낸다.

Z₁

구체적인 구현예에서, Z₁은 O 원자이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Z₁은 S 원자이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, Z₁은 N 원자이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Z₁은 C 원자이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, Z₁은 하나의 R_Z1로 치환되고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Z₁은 2개의 R_Z1로 치환되고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Z₁은 존재하지 않는다.

Z₂

구체적인 구현예에서, Z₂는 O 원자이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Z₂는 S 원자이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, Z₂는 N 원자이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Z₂는 C 원자이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, Z₂는 하나의 R_Z2로 치환되며; 또 다른 구체적인 구현예에서, Z₂는 2개의 R_Z2로 치환된다.

Z₃

구체적인 구현예에서, Z₃은 O 원자이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Z₃은 S 원자이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, Z₃은 N 원자이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Z₃은 C 원자이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, Z₃은 하나의 R_Z3으로 치환되며; 또 다른 구체적인 구현예에서, Z₃은 2개의 R_Z3으로 치환된다.

구체적인 구현예에서, Z₁, Z₂ 및 Z₃은 모두 존재하지 않는다.

Z₄

구체적인 구현예에서, Z₄는 N이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Z₄는 CR_Z4이다.

Z₅

구체적인 구현예에서, Z₅는 N이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Z₅는 CR_Z5이다.

R_a, R_b 및 R_c

구체적인 구현예에서, R_a는 H이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_a는 할로겐이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_a는 OR'이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_a는 NR'R"이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_a는 C_1-6 알킬이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_a는 C_1-6 할로알킬이다.

구체적인 구현예에서, R_b는 H이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_b는 할로겐이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_b는 OR'이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_b는 NR'R"이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_b는 C_1-6 알킬이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_b는 C_1-6 할로알킬이다.

구체적인 구현예에서, R_c는 H이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_c는 할로겐이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_c는 OR'이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_c는 NR'R"이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_c는 C_1-6 알킬이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_c는 C_1-6 할로알킬이다.

구체적인 구현예에서, R_a 및 R_b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O를 형성하고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_a 및 R_b는이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C_3-7 사이클로알킬을 형성하며; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_a 및 R_b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_a 및 R_c는 함께 결합을 형성하며; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_a 및 R_c는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C_3-7 사이클로알킬 또는 4원 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성한다.

R_Z1

구체적인 구현예에서, R_Z1은 존재하지 않고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_Z1은 H이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_Z1은 CN이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_Z1은 할로겐이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_Z1은 -(CH₂)_0-5-OR'이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_Z1은 -(CH₂)_0-5-NR'R"이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_Z1은 C_1-6 알킬이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_Z1은 C_1-6 할로알킬이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_Z1은 -(CH₂)_0-5-C_3-7 사이클로알킬이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_Z1은 -(CH₂)_0-5-4원 내지 8원 헤테로사이클릴이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, 2개의 R_Z1은 Z₁과 함께 C=O를 형성하며; 또 다른 구체적인 구현예에서, 2개의 R_Z1은 Z₁과 함께 C_3-7 사이클로알킬을 형성하고; 또 다른 구체적인 구현예에서, 2개의 R_Z1은 Z₁과 함께 4원 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성한다.

R_Z2

구체적인 구현예에서, R_Z2는 존재하지 않고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_Z2는 H이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_Z2는 CN이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_Z2는 할로겐이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_Z2는 -(CH₂)_0-5-OR'이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_Z2는 -(CH₂)_0-5-NR'R"이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_Z2는 C_1-6 알킬이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_Z2는 C_1-6 할로알킬이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_Z2는 -(CH₂)_0-5-C_3-7 사이클로알킬이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_Z2는 -(CH₂)_0-5-4원 내지 8원 헤테로사이클릴이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, 2개의 R_Z2는 Z₂와 함께 C=O를 형성하고; 또 다른 구체적인 구현예에서, 2개의 R_Z2는 Z₂와 함께 C_3-7 사이클로알킬을 형성하며; 또 다른 구체적인 구현예에서, 2개의 R_Z2는 Z₂와 함께 4원 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성한다.

R_Z3

구체적인 구현예에서, R_Z3은 is 존재하지 않고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_Z3은 H이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_Z3은 CN이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_Z3은 할로겐이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_Z3은 -(CH₂)_0-5-OR'이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_Z3은 -(CH₂)_0-5-NR'R"이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_Z3은 C_1-6 알킬이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_Z3은 C_1-6 할로알킬이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_Z3은 -(CH₂)_0-5-C_3-7 사이클로알킬이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_Z3은 -(CH₂)_0-5-4원 내지 8원 헤테로사이클릴이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, 2개의 R_Z3은 Z₃과 함께 C=O를 형성하며; 또 다른 구체적인 구현예에서, 2개의 R_Z3은 Z₃과 함께 C_3-7 사이클로알킬을 형성하고; 또 다른 구체적인 구현예에서, 2개의 R_Z3은 Z₃과 함께 4원 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성한다.

R_Z4

구체적인 구현예에서, R_Z4는 H이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_Z4는 CN이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_Z4는 할로겐이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_Z4는 -(CH₂)_0-5-OR'이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_Z4는 -(CH₂)_0-5-NR'R"이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_Z4는 C_1-6 알킬이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_Z4는 C_1-6 할로알킬이다.

R_Z5

구체적인 구현예에서, R_Z5는 H이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_Z5는 CN이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_Z5는 할로겐이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_Z5는 -(CH₂)_0-5-OR'이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_Z5는 -(CH₂)_0-5-NR'R"이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_Z5는 C_1-6 알킬이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_Z5는 C_1-6 할로알킬이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_Z5는 -(CH₂)_0-5-C_3-7 사이클로알킬이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, R_Z5는 -(CH₂)_0-5-4원 내지 8원 헤테로사이클릴이다.

구체적인 구현예에서, Z₄가 위치하고 있는 환은 존재하지 않는다.

L₁

구체적인 구현예에서, L₁은 결합이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, L₁은 -O-이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, L₁은 -S(O)_p-이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, L₁은 -S(O)(=NR^*)-이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, L₁은 -NR^#-이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, L₁은 -CR^#R^#'-이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, L₁은 -C_aR^#R^#'-C_bR^#R^#'-이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, L₁은 -N=S(O)(R^*)-이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, L₁은 -S(O)(R^*)=N-이다.

L₂

구체적인 구현예에서, L₂는 결합이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, L₂는 -O-이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, L₂는 -S(O)_p-이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, L₂는 -S(O)(=NR^*)-이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, L₂는 -NR^#-이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, L₂는 -CR^#R^#'-이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, L₂는 -C_aR^#R^#'-C_bR^#R^#'-이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, L₂는 -N=S(O)(R^*)-이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, L₂는 -S(O)(R^*)=N-이다.

또 다른 구체적인 구현예에서, L₁ 또는 L₂의 C_aR^#R^#' 및 C_bR^#R^#' 중 하나는 O, S(O)_p, S(O)(=NR^*) 또는 NR^#으로 대체될 수 있으며, C_aR^#R^#' 및 C_bR^#R^#' 중 하나가 O, S 또는 NR^#으로 대체되는 경우, C_aR^#R^#' 및 C_bR^#R^#' 중 다른 하나는 S(O)_q로 더 대체될 수 있다.

E

구체적인 구현예에서, E는 결합이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, E는 -C_cR^#R^#'-C_dR^#R^#'-C_eR^#R^#'이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, E는

이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, E는

이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, E는

이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, E는

이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, E는

이다.

또 다른 구체적인 구현예에서, C_cR^#R^#', C_dR^#R^#' 또는 C_eR^#R^#' 중 하나, 또는 C_cR^#R^#' 및 C_eR^#R^#' 둘 다는 O, S(O)_p, S(O)(=NR^*) 또는 NR^#으로 대체될 수 있으며, C_cR^#R^#', C_dR^#R^#' 또는 C_eR^#R^#' 중 하나가 O, S 또는 NR^#으로 대체되는 경우, 이에 인접한 C_cR^#R^#', C_dR^#R^#' 또는 C_eR^#R^#' 중 다른 하나 또는 2개는 S(O)_q로 더 대체될 수 있으며;

또 다른 구체적인 구현예에서, 2개의 E 모이어티들은 함께 -CH₂CH₂OCH₂CH₂-를 형성할 수 있고; 또 다른 구체적인 구현예에서, 2개의 E 모이어티들은 함께 -OCH₂CH₂CH₂CH₂-를 형성할 수 있으며; 또 다른 구체적인 구현예에서, 2개의 E 모이어티들은 함께 -CH₂CH₂CH₂CH₂O-를 형성할 수 있고; 또 다른 구체적인 구현예에서, 2개의 E 모이어티들은 함께

을 형성할 수 있으며; 또 다른 구체적인 구현예에서, 2개의 E 모이어티들은 함께

을 형성할 수 있고; 또 다른 구체적인 구현예에서, 2개의 E 모이어티들은

을 형성할 수 있으며; 또 다른 구체적인 구현예에서, 2개의 E 모이어티들은

를 형성할 수 있다.

또 다른 구체적인 구현예에서, L₁, L₂ 또는 E의 구현예에서, 인접한 원자 상에 있는 R^# 및 R^#은 함께 결합을 형성할 수 있고, 인접한 원자 상에 있는 R^#' 및 R^#'는 함께 결합을 형성할 수 있으며;

또 다른 구체적인 구현예에서, L₁, L₂ 또는 E의 구현예에서, 동일한 원자 상에 있는 R^# 및 R^#'는 함께 =O, 또는 C_3-7 사이클로알킬, 4원 내지 8원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴을 형성할 수 있으며, 이들 각각은 R_x 기로 선택적으로 치환되고; 또 다른 구체적인 구현예에서, L₁, L₂ 또는 E의 구현예에서, 상이한 원자 상에 있는 R^# 및 R^#'는 함께 C_3-7 사이클로알킬, 4원 내지 8원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴을 형성할 수 있으며, 이들 각각은 R_x 기로 선택적으로 치환된다.

m

구체적인 구현예에서, m은 0이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, m은 1이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, m은 2이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, m은 3이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, m은 4이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, m은 5이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, m은 6이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, m은 7이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, m은 8이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, m은 9이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, m은 10이다.

X₁

구체적인 구현예에서, X₁은 C 원자이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, X₁은 N 원자이다.

X₂

구체적인 구현예에서, X₂는 C 원자이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, X₂는 N 원자이다.

X₃

구체적인 구현예에서, X₃은 C 원자이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, X₃은 N 원자이다.

X₄

구체적인 구현예에서, X₄는 O 원자이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, X₄는 S 원자이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, X₄는 C 원자이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, X₄는 N 원자이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, X₄는 하나의 R₂로 치환되고; 또 다른 구체적인 구현예에서, X₄는 2개의 R₂로 치환된다.

X₅

구체적인 구현예에서, X₅는 O 원자이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, X₅는 S 원자이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, X₅는 C 원자이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, X₅는 N 원자이다.

X₆

구체적인 구현예에서, X₆은 C 원자이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, X₆은 N 원자이다.

X₇

구체적인 구현예에서, X₇은 O 원자이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, X₇은 S 원자이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, X₇은 C 원자이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, X₇은 N 원자이다.

구체적인 구현예에서, X₄, X₅, X₆ 및 X₇이 위치하고 있는 환은 피라졸 환이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, X₄, X₅, X₆ 및 X₇이 위치하고 있는 환은 이미다졸 환이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, X₄, X₅, X₆ 및 X₇이 위치하고 있는 환은 티아졸 환이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, X₄, X₅, X₆ 및 X₇이 위치하고 있는 환은 옥사졸 환이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, X₄, X₅, X₆ 및 X₇이 위치하고 있는 환은 트리아졸 환이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, X₄, X₅, X₆ 및 X₇이 위치하고 있는 환은 테트라졸 환이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, X₄, X₅, X₆ 및 X₇이 위치하고 있는 환은

이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, X₄, X₅, X₆ 및 X₇이 위치하고 있는 환은

이며; 또 다른 구체적인 구현예에서, X₄, X₅, X₆ 및 X₇이 위치하고 있는 환은

이다.

상기 구체적인 구현예들 중 어느 하나의 임의의 기술 솔루션, 또는 이들의 임의의 조합은 다른 구체적인 구현예들의 임의의 기술 솔루션 또는 이들의 임의의 조합과 결합될 수 있다. 본 개시내용은 공간을 절약하기 위해 본원에 완전히 열거되지 않은 이러한 기술 솔루션의 모든 조합을 포함하도록 의도된다.

보다 구체적인 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:

[화학식 I]

상기 화학식 I에서,

은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;

Z₁은 1개 또는 2개의 R_Z1로 선택적으로 치환된 O, S, N 또는 C 원자이고;

Z₄는 N 또는 CR_Z4이고;

Z₅는 N 또는 CR_Z5이고;

R_a, R_b 및 R_c는 독립적으로 H, 할로겐, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬이고;

R_N1은 H, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬이고;

R_Z1은 존재하지 않거나, H, CN, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이거나; 또는 2개의 R_Z1은 Z₁과 함께 C=O를 형성하고;

R_Z2는 존재하지 않거나, H, CN, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고;

R_Z3은 존재하지 않거나, H, CN, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이거나; 또는 2개의 R_Z3은 Z₃과 함께 C=O를 형성하고;

R_Z4는 H, CN, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고;

R_Z5는 H, CN, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고;

L₁은 결합, -O-, -S(O)_p-, -NR^#-, -CR^#R^#'- 또는 -C_aR^#R^#'-C_bR^#R^#'-로부터 선택되고;

L₂는 결합, -O-, -S(O)_p-, -NR^#-, -CR^#R^#'- 또는 -C_aR^#R^#'-C_bR^#R^#'-로부터 선택되고;

이때 C_aR^#R^#' 및 C_bR^#R^#' 중 하나는 O, S(O)_p 또는 NR^#으로 대체될 수 있고, C_aR^#R^#' 또는 C_bR^#R^#' 중 하나가 O, S 또는 NR^#으로 대체되는 경우, C_aR^#R^#' 및 C_bR^#R^#' 중 다른 하나는 S(O)_q로 더 대체될 수 있고;

E는 -C_cR^#R^#'-C_dR^#R^#'-C_eR^#R^#' 또는

로부터 독립적으로 선택되고;

이때 C_cR^#R^#', C_dR^#R^#' 또는 C_eR^#R^#' 중 어느 하나, 또는 C_cR^#R^#' 및 C_eR^#R^#' 둘 다는 O, S(O)_p 또는 NR^#으로 대체될 수 있으며, C_cR^#R^#', C_dR^#R^#' 또는 C_eR^#R^#' 중 어느 하나가 O, S 또는 NR^#으로 대체되는 경우, 이에 인접한 C_cR^#R^#', C_dR^#R^#' 또는 C_eR^#R^#' 중 다른 하나 또는 2개는 S(O)_q로 더 대체될 수 있으며;

H₄ 및 H₅는 N 또는 C 원자이고;

p는 0, 1 또는 2이고;

q는 1 또는 2이고;

R^#은 H, 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐 또는 C_2-6 알키닐이고;

R^#'는 H, 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐 또는 C_2-6 알키닐이거나;

또는, 인접한 원자 상에 있는 R^# 및 R^#은 함께 결합을 형성할 수 있고, 인접한 원자 상에 있는 R^#' 및 R^#'는 함께 결합을 형성할 수 있거나;

또는, 동일하거나 상이한 원자 상에 있는 R^# 및 R^#'는 함께 =O를 형성할 수 있고;

m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고;

X₁은 C 또는 N 원자이고;

X₂는 C 또는 N 원자이고;

X₃은 C 또는 N 원자이고;

X₅는 O, S, C 또는 N 원자이고;

X₆은 C 또는 N 원자이고;

X₇은 O, S, C 또는 N 원자이고;

R₁은 H, CN, 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐 또는 C_2-6 알키닐이고;

R₂는 H, CN, 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐 또는 C_2-6 알키닐이고;

R_N2는 H, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬이고;

L₁'의 정의는 L₁의 정의와 같고;

L₂'의 정의는 L₂의 정의와 같고;

E'의 정의는 E의 정의와 같고;

m'의 정의는 m의 정의와 같고;

R_s1은 H, CN, 할로겐, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬로부터 선택되고;

R_s2는 H, CN, 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐 또는 C_2-6 알키닐로부터 선택되고;

R_s3은 H, CN, 할로겐, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬로부터 선택되고;

R_s4는 H, CN, 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐 또는 C_2-6 알키닐로부터 선택되고;

s1은 0, 1, 2 또는 3이고;

s2는 0, 1, 2 또는 3이고;

s3은 0, 1 또는 2이고;

s4는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.

보다 구체적인 구현예에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공하고,

[화학식 II]

상기 화학식 II에서, 모든 기들은 상기에서 정의된 바와 같고;

또는,

은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;

Z₁은 1개 또는 2개의 R_Z1로 선택적으로 치환된 N 또는 C 원자이거나; 또는 Z₁은 존재하지 않으며, 따라서 Z₁에 연결된 방향족 환 상의 C 원자 및 Z₂는 R에 연결되어 화학식 II'의 화합물을 형성하고:

[화학식 II']

Z₂는 R_Z2로 선택적으로 치환된 N 또는 C 원자이고;

Z₃은 1개 또는 2개의 R_Z3으로 선택적으로 치환된 N 또는 C 원자이며;

Z₄는 N 또는 CR_Z4이고;

Z₅는 N 또는 CR_Z5이고;

R_Z2는 존재하지 않거나, H, CN, 할로겐, -(CH₂)_0-5-OR', -(CH₂)_0-5-NR'R", C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, -(CH₂)_0-5-C_3-7 사이클로알킬 또는 -(CH₂)_0-5-4원 내지 8원 헤테로사이클릴이고;

R_Z5는 H, CN, 할로겐, -(CH₂)_0-5-OR', -(CH₂)_0-5-NR'R", C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, -(CH₂)_0-5-C_3-7 사이클로알킬 또는 -(CH₂)_0-5-4원 내지 8원 헤테로사이클릴이고;

다른 기들은 상기에서 정의된 바와 같다.

보다 구체적인 구현예에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공하며,

[화학식 III]

상기 화학식 III에서, 모든 기들은 상기에서 정의된 바와 같고;

또는,

은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;

Z₁은 R_Z1로 선택적으로 치환된 N 또는 C 원자이고;

Z₂는 1개 또는 2개의 R_Z2로 선택적으로 치환된 N 또는 C 원자이고;

Z₃은 1개 또는 2개의 R_Z3으로 선택적으로 치환된 N 또는 C 원자이고;

Z₄는 N 또는 CR_Z4이고;

Z₅는 N 또는 CR_Z5이고;

R_Z1은 존재하지 않거나, H, CN, 할로겐, -(CH₂)_0-5-OR', -(CH₂)_0-5-NR'R", C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, -(CH₂)_0-5-C_3-7 사이클로알킬 또는 -(CH₂)_0-5-4원 내지 8원 헤테로사이클릴이고;

다른 기들은 상기에서 정의된 바와 같다.

보다 구체적인 구현예에서, 본 발명은 화학식 IV 또는 IV'의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공하며,

[화학식 IV]

[화학식 IV']

상기 화학식 IV 및 IV'에서, 모든 기들은 상기에서 정의된 바와 같고;

또는,

은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;

이 이중 결합을 나타내는 경우,

Z₃은 N 또는 C 원자이고;

Z₄는 N 또는 CR_Z4이고;

Z₅는 N 또는 CR_Z5이고;

R은 H, CN, 할로겐, -(CH₂)_0-5-OR', -(CH₂)_0-5-NR'R", C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, -(CH₂)_0-5-C_3-7 사이클로알킬 또는 -(CH₂)_0-5-4원 내지 8원 헤테로사이클릴이고;

다른 기들은 상기에서 정의된 바와 같다.

보다 구체적인 구현예에서, 본 발명은 화학식 V의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공하고,

[화학식 V]

상기 화학식 V에서, 모든 기들은 상기에서 정의된 바와 같고;

또는,

은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;

Z₅는 N 또는 CR_Z5이고;

다른 기들은 상기에서 정의된 바와 같다.

보다 구체적인 구현예에서, 본 발명은 화학식 VI 또는 VI'의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공하고,

[화학식 VI]

[화학식 VI']

상기 화학식 VI 및 VI'에서, 모든 기들은 상기에서 정의된 바와 같고;

또는, 화학식 VI 또는 VI'에서,

X₁은 C 또는 N 원자이고;

X₂는 C 또는 N 원자이고;

X₃은 C 또는 N 원자이고;

X₄는 O, S, C 또는 N 원자이고; X₄가 C 또는 N 원자인 경우, X₄는 1개 또는 2개의 R₂로 선택적으로 치환되며;

X₅는 C 또는 N 원자이고;

X₆은 C 또는 N 원자이고;

X₇은 O, S, C 또는 N 원자이고;

R₁은 H, CN, 할로겐, -(CH₂)_0-5-OR', -(CH₂)_0-5-NR'R", C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, -(CH₂)_0-5-C_3-7 사이클로알킬, -(CH₂)_0-5-4원 내지 8원 헤테로사이클릴, -(CH₂)_0-5-C_6-10 아릴, -(CH₂)_0-5-5원 내지 14원 헤테로아릴, -C(O)R, -S(O)R 또는 -S(O)₂R이고;

R₂는 H, CN, 할로겐, -(CH₂)_0-5-OR', -(CH₂)_0-5-NR'R", C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, -(CH₂)_0-5-C_3-7 사이클로알킬, -(CH₂)_0-5-4원 내지 8원 헤테로사이클릴, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, -(CH₂)_0-5-C_3-10 할로사이클로알킬, -(CH₂)_0-5-C_6-10 아릴, -(CH₂)_0-5-5원 내지 14원 헤테로아릴, -C(O)R, -S(O)R 또는 -S(O)₂R이고;

다른 기들은 상기에서 정의된 바와 같다.

보다 구체적인 구현예에서, 본 발명은 화학식 VII 또는 VII'의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공하고,

[화학식 VII]

[화학식 VII']

상기 화학식 VII 및 VII'에서, 모든 기들은 상기에서 정의된 바와 같고;

또는, 화학식 VII 또는 VII'에서,

X₁은 C 또는 N 원자이고;

X₂는 C 또는 N 원자이고;

X₃은 C 또는 N 원자이고;

X₄는 C 또는 N 원자이고; X₄가 C 원자인 경우, X₄는 R₂로 선택적으로 치환되며;

X₅는 O, S, C 또는 N 원자이고;

X₆은 C 또는 N 원자이고;

X₇은 O, S, C 또는 N 원자이고;

R₁은 H, -(CH₂)_0-5-OR', -(CH₂)_0-5-NR'R", 할로겐, 시아노, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, -(CH₂)_0-5-C_3-7 사이클로알킬, -(CH₂)_0-5-4원 내지 8원 헤테로사이클릴, -(CH₂)_0-5-C_6-10 아릴, -(CH₂)_0-5-5원 내지 14원 헤테로아릴, -C(O)R, -S(O)R 또는 -S(O)₂R이고;

R₂는 H, CN, 할로겐, -(CH₂)_0-5-OR', -(CH₂)_0-5-NR'R", C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, -(CH₂)_0-5-C_3-7 사이클로알킬, -(CH₂)_0-5-4원 내지 8원 헤테로사이클릴, -(CH₂)_0-5-C_6-10 아릴, -(CH₂)_0-5-5원 내지 14원 헤테로아릴, -C(O)R, -S(O)R 또는 -S(O)₂R이고;

다른 기들은 상기에서 정의된 바와 같다.

보다 구체적인 구현예에서, 본 발명은 상기 언급된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공하고, 이때

는 하기 기들로부터 선택되고:

또는

;

또는,

는 하기 기들로부터 선택된다:

또는

.

L₁, L₂, L₁' 및 L₂'는 결합, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)(=NH)-, -S(O)(=NMe)-,

,

, -NH-, -N (Me)-,

, -N (CF₃)-, -CH₂-, -CH (OMe)-, -CH (Cl)-, -CH (F)-, -CF₂-, -CH (CF₃)-, -C(O)-, -CH₂CH₂-, -CH=CH-, -C≡C-, -OCH₂-, -CH₂O-, -SCH₂-, -CH₂S-, -S(O)CH₂-, -CH₂S(O)-, -S(O)₂CH₂-, -CH₂S(O)₂-, -NHCH₂-, -N (Me)CH₂-, -CH₂NH-, -CH₂N (Me)-, -C(O)CH₂-, -CH₂C(O)-, -C(O)CMe₂-, -CMe₂C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SC(O)-, -C(O)S-, -NHC(O)-, -N (Me)C(O)-, -C(O)N (Me)-, -C(O)NH-, -S(O)=NH-, -NH=S(O)-, -N=S(O)Me-, -S(O)Me=N-,

또는

로부터 독립적으로 선택되고;

또는, L₁, L₂, L₁' 및 L₂'는 각각 독립적으로 결합, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -NH-, -N (Me)-, -N (CF₃)-, -CH₂-, -CH (Cl)-, -CH (F)-, -CF₂-, -CH (CF₃)-, -C(O)-, -CH₂CH₂-, -CH=CH-, -C≡C-, -OCH₂-, -CH₂O-, -SCH₂-, -CH₂S-, -S(O)CH₂-, -CH₂S(O)-, -S(O)₂CH₂-, -CH₂S(O)₂-, -NHCH₂-, -N (Me)CH₂-, -CH₂NH-, -CH₂N (Me)-, -C(O)CH₂-, -CH₂C(O)-, -C(O)CMe₂-, -CMe₂C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SC(O)-, -C(O)S-, -NHC(O)-, -N (Me)C(O)-, -C(O)NH- 또는 -C(O)N (Me)-로부터 선택된다.

E 및 E'는 결합, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH=CH-, -CH=CHCH₂-, -CH₂C≡C-, -C≡CCH₂-, -CH₂CH₂C(O)-, -CH₂C(O)CH₂-, -C(O)CH₂CH₂-, -CH₂CH₂S(O)₂-, -CH₂S(O)₂CH₂-, -S(O)₂CH₂CH₂-, -C(O)CH=CH-, -C(O)C≡C-, -CH₂CH₂O-, -CH₂OCH₂-, -OCH₂CH₂-, -CH₂CH₂S-, -CH₂SCH₂-, -SCH₂CH₂-, -C(O)CH₂O-, -OCH₂C(O)-, -CH₂C(O)O-, -C(O)CH₂S-, -SCH₂C(O)-, -CH₂C(O)S-, -OC(O)CH₂-, -C(O)OCH₂-, -CH₂OC(O)-, -SC(O)CH₂-, -C(O)SCH₂-, -CH₂SC(O)-, -CH₂CH₂NH-, -CH₂NHCH₂-, -NHCH₂CH₂-, -CH₂CH₂NMe-, -CH₂NMeCH₂-, -NMeCH₂CH₂-, -C(O)CH₂NH-, -NHCH₂C(O)-, -CH₂C(O)NH-, -NHC(O)CH₂-, -C(O)NHCH₂-, -CH₂NHC(O)-,

로부터 독립적으로 선택되거나;

또는 2개의 E 모이어티 또는 2개의 E' 모이어티는 함께 -CH₂CH₂OCH₂CH₂-, -OCH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂O-,

또는

을 형성할 수 있다.

보다 구체적인 구현예에서, 본 발명은 상기 언급된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공하고, 이때 X₄, X₅, X₆ 및 X₇이 위치하고 있는 환은

또는

이고;

대안적으로,

또는

로부터 독립적으로 선택된다.

은 하기 기들로부터 선택되고:

;

또는,

은 하기 기들로부터 선택된다:

보다 구체적인 구현예에서, 본 발명은 화학식 VIII의 화합물인, 상기 언급된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:

[화학식 VIII]

상기 화학식 VIII에서,

이때 R_Z1은 H, CN, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이거나; 또는 2개의 R_Z1은 Z₁과 함께 C=O를 형성하고;

L₁은 결합, -O-, -NR^#-, -CR^#R^#'- 또는 -C_aR^#R^#'C_bR^#R^#'-로부터 선택되고;

L₃은 결합, -O-, -NR^#-, -CR^#R^#'- 또는 -C_aR^#R^#'C_bR^#R^#'-로부터 선택되고;

이때 C_aR^#R^#' 또는 C_bR^#R^#' 중 하나는 O, S(O)_p 또는 NR^#으로 대체될 수 있으며, C_aR^#R^#' 또는 C_bR^#R^#' 중 하나가 O, S 또는 NR^#으로 대체되는 경우, C_aR^#R^#' 또는 C_bR^#R^#' 중 다른 하나는 S(O)_q로 더 대체될 수 있으며;

E는 독립적으로 -C_cR^#R^#'-C_dR^#R^#'-C_eR^#R^#'이고;

이때 C_cR^#R^#', C_dR^#R^#' 또는 C_eR^#R^#' 중 어느 하나, 또는 C_cR^#R^#' 및 C_eR^#R^#' 둘 다는 O, S(O)_p 또는 NR^#으로 대체될 수 있고, C_cR^#R^#', C_dR^#R^#' 또는 C_eR^#R^#' 중 어느 하나가 O, S 또는 NR^#으로 대체되는 경우, 이에 인접한 C_cR^#R^#', C_dR^#R^#' 또는 C_eR^#R^#' 중 다른 하나 또는 2개는 S(O)_q로 더 대체될 수 있으며;

p는 0, 1 또는 2이고;

q는 1 또는 2이고;

또는, 동일한 원자 상에 있는 R^# 및 R^#'는 함께 =O를 형성할 수 있고;

m은 1, 2 또는 3이다.

보다 구체적인 구현예에서, 본 발명은 상기 언급된 바와 같은 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공하고, 이때

Z₁은 -CH₂- 또는 -C(O)-이고;

L₁은 결합, -O-, -NH-, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH=CH- 또는 -C≡C-로부터 선택되고;

E는 독립적으로 -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH=CH-, -CH=CHCH₂-, -CH₂C≡C-, -C≡CCH₂-, -CH₂CH₂O-, -CH₂OCH₂-, -OCH₂CH₂-, -CH₂CH₂NH-, -CH₂NHCH₂-, -NHCH₂CH₂-, -CH₂CH₂C(O)-, -CH₂C(O)CH₂-, -C(O)CH₂CH₂-, -CH₂OC(O)-, -CH₂C(O)O-, -OC(O)CH₂-, -C(O)OCH₂-, -CH₂NHC(O)-, -CH₂C(O)NH-, -NHC(O)CH₂-, -C(O)NHCH₂-, -OCH₂C(O)-, -C(O)CH₂O-, -NHCH₂C(O)- 또는 -C(O)CH₂NH-이고;

L₃은 결합, -O-, -NH-, -CH₂-, -C(O)-, -CH₂CH₂-, -C(O)CH₂- 또는 -CH₂C(O)-로부터 선택되고;

m은 1, 2 또는 3이다.

Z₁은 -CH₂- 또는 -C(O)-이고;

E는 독립적으로 -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH=CH-, -CH=CHCH₂-, -CH₂C≡C- 또는 -C≡CCH₂-이고;

L₃은 결합, -O-, -NH-, -CH₂- 또는 -C(O)-로부터 선택되고;

m은 1, 2 또는 3이다.

Z₁은 -CH₂- 또는 -C(O)-이고;

L₁은 결합, -O-, -NH-, -CH₂-, -CH₂CH₂- 또는 -C≡C-로부터 선택되고;

E는 독립적으로 -CH₂CH₂CH₂-이고;

L₃은 결합, -CH₂- 또는 -C(O)-로부터 선택되고;

m은 1 또는 2이다.

Z₁은 -CH₂-이고;

L₁은 결합, -CH₂-, -CH₂CH₂- 또는 -C≡C-로부터 선택되고;

E는 독립적으로 -CH₂CH₂CH₂-이고;

L₃은 결합 또는 -CH₂-로부터 선택되고;

m은 1 또는 2이다.

보다 구체적인 구현예에서, 본 발명은 화학식 VIII의 화합물인, 상기 언급된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공하고:

[화학식 VIII]

상기 화학식 VIII에서,

R_Z1은 H, CN, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이거나; 또는 2개의 R_Z1은 Z₁과 함께 C=O를 형성하고;

E는 -C_cR^#R^#'-C_dR^#R^#'-C_eR^#R^#'이고;

이때 C_cR^#R^#' 또는 C_eR^#R^#' 중 하나는 O, S(O)_p 또는 NR^#으로 대체될 수 있고;

p는 0, 1 또는 2이고;

m은 1이다.

Z₁은 -CH₂- 또는 -C(O)-이고;

E는 -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH=CH-, -CH=CHCH₂-, -CH₂C≡C-, -C≡CCH₂-, -CH₂CH₂C(O)-, -CH₂C(O)CH₂-, -C(O)CH₂CH₂-, -OCH₂C(O)-, -C(O)CH₂O-, -NHCH₂C(O)- 또는 -C(O)CH₂NH-이고;

m은 1이다.

Z₁은 -CH₂- 또는 -C(O)-이고;

E는 -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH=CH-, -CH=CHCH₂-, -CH₂C≡C- 또는 -C≡CCH₂-이고;

L₃은 결합, -O-, -NH-, -CH₂- 또는 -C(O)-로부터 선택되고;

m은 1이다.

Z₁은 -CH₂- 또는 -C(O)-이고;

E는 -CH₂CH₂CH₂-이고;

L₃은 결합, -CH₂- 또는 -C(O)-로부터 선택되고;

m은 1이다.

Z₁은 -CH₂-이고;

L₁은 결합, -CH₂-, -CH₂CH₂- 또는 -C≡C-로부터 선택되고;

E는 -CH₂CH₂CH₂-이고;

L₃은 결합 또는 -CH₂-로부터 선택되고;

m은 1이다.

보다 구체적인 구현예에서, 본 발명은 상기 언급된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공하고, 이때 상기 화합물은 하기로부터 선택된다:

본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 따라서 다양한 입체이성질체 형태, 예를 들어, 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 기하 이성질체(예를 들어, 시스- 및 트랜스-이성질체)의 형태로 존재할 수 있거나, 라세미 혼합물 및 하나 이상의 입체이성질체가 풍부한 혼합물을 포함하는 입체이성질체의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 상기 이성질체들은 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 포함하는 당업자에게 공지된 방법에 의해 혼합물로부터 분리될 수 있거나; 또는 비대칭 합성에 의해 대안적인 이성질체가 제조될 수 있다.

당업자는 유기 화합물들이 이들이 반응하거나 침전 또는 결정화되는 용매와 복합체를 형성할 수 있음을 이해할 것이다. 이러한 복합체는 "용매화물"로 공지되어 있다. 용매가 물인 경우, 복합체는 "수화물"로 공지되어 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 용매화물을 포함한다.

용어 "용매화물"은 일반적으로 가용매분해(solvolysis) 반응에 의해 용매와 회합되는 화합물 또는 이의 염의 형태를 지칭한다. 이러한 물리적 회합에는 수소 결합이 포함될 수 있다. 통상적인 용매로는 물, 메탄올, 에탄올, 아세트산, DMSO, THF, 디에틸 에테르, 등이 포함된다. 본원에 기재된 화합물은, 예를 들어, 결정질 형태로 제조될 수 있고, 용매화될 수 있다. 적합한 용매화물은 약제학적으로 허용되는 용매화물을 포함하고, 화학량론적 용매화물 및 비화학량론적 용매화물 둘 다를 추가로 포함한다. 일부 경우에, 용매화물은, 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입될 때 단리될 수 있을 것이다. "용매화물"에는 용액상 및 분리 가능한 용매화물이 모두 포함된다. 대표적인 용매화물로는 수화물, 에탄올레이트(ethanolate) 및 메탄올레이트(methanolate)가 포함된다.

용어 "수화물"은 물과 회합된 화합물을 지칭한다. 일반적으로, 화합물의 수화물에 포함된 물 분자의 수는 수화물에 포함된 화합물 분자의 수에 대해 일정한 비율로 존재한다. 따라서, 화합물의 수화물은, 예를 들어, 화학식 R·×H₂O로 나타낼 수 있으며, 이때 R은 화합물이고, x는 0보다 큰 수이다. 주어진 화합물은, 예를 들어, 일수화물(x는 1임), 저급 수화물(x는 0보다 크고 1보다 작은 수임, 예를 들어, 반수화물(R·0.5 H₂O)) 및 다수화물(x는 1보다 큰 수임, 예를 들어, 이수화물(R·2 H₂O) 및 육수화물(R·6 H₂O))을 포함하여, 하나 이상의 수화물 유형을 형성할 수 있다.

본 발명의 화합물은 비정질 또는 결정질 형태(다형체)일 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 결정질 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 이의 범위 내에 있는 본 발명의 화합물의 모든 비정질 또는 결정질 형태를 포함한다. 용어 "다형체"는 특정 결정 패킹 배열에서 화합물(또는 이의 염, 수화물 또는 용매화물)의 결정질 형태를 지칭한다. 모든 다형체는 동일한 원소 조성을 가지고 있다. 상이한 결정 형태는 일반적으로 상이한 X선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 형태, 광학 및 전기적 특성, 안정성 및 용해도를 갖는다. 재결정화 용매, 결정화 속도, 보관 온도, 및 기타 요인으로 인해 하나의 결정 형태가 우세할 수 있다. 화합물의 다양한 다형체는 다양한 조건에서 결정화하여 제조될 수 있다.

본 발명은 또한 화학식 I에 기재된 것과 동일하지만, 하나 이상의 원자가 자연에서 흔히 볼 수 있는 원자와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체된 동위원소(동위원소 변이체)로 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 도입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들어, 각각 ²H, ³H, ¹³C, ¹¹C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F 및 ³⁶Cl을 포함한다. 상기 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 포함하는 본 발명의 화합물, 이의 전구약물, 및 상기 화합물 또는 전구약물의 약제학적으로 허용되는 염은 모두 본 발명의 범위 내에 있다. 방사성 동위원소(예를 들어, ³H 및 ¹⁴C)를 포함하는 것과 같은 본 발명의 특정 동위원소로 표지된 화합물은 조직에서 약물 및/또는 기질의 분포를 측정하는 데 사용될 수 있다. ³H인 삼중수소와 ¹⁴C 동위원소인 탄소-14는 제조 및 검출이 쉽기 때문에 더 대안적이다. 또한, ²H인 중수소와 같은 더 무거운 동위원소로 대체하면, 생체 내 반감기 연장 또는 투여 요구량 감소와 같은 더 높은 대사 안정성으로 인해 치료 이점을 제공할 수 있으므로 경우에 따라 대안이 될 수 있다. 본 발명의 동위원소로 표지된 화합물 및 이의 전구약물은 일반적으로 하기 반응식 및/또는 실시예 및 제조 예에 개시된 절차에서 비-동위원소-표지된 시약을 대체하기 위해 용이하게 입수 가능한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.

또한, 전구약물도 본 발명의 맥락 내에 포함된다. 본원에 사용된 용어 "전구약물"은, 예를 들어, 혈액 내 가수분해에 의해 생체 내에서 의학적 효과를 갖는 활성 형태로 전환되는 화합물을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 전구약물은 문헌(참조: T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, and D. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19 (2) 115-130)에 기재되어 있으며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함되어 있다.

전구약물은 본 발명의 임의의 공유 결합된 화합물로, 전구약물이 환자에게 투여될 때 생체내에서 모 화합물을 방출한다. 전구약물은 통상적으로 일상적인 조작에 의해 변형 부분이 절단되거나 생체 내에서 분해되어 모 화합물을 생성할 수 있는 방식으로 작용기를 변형시킴으로써 제조된다. 전구약물은, 예를 들어, 하이드록실, 아미노 또는 설프하이드릴 기가, 환자에게 투여될 때, 절단되어 하이드록실, 아미노 또는 설프하이드릴 기를 형성하는 임의의 기에 결합된 본 발명의 화합물을 포함한다. 따라서, 전구약물의 대표적인 예로는 화학식 I의 화합물의 하이드록실, 아미노 또는 설프하이드릴 작용기의 아세테이트/아세트아미드, 포르메이트/포름아미드 및 벤조에이트/벤즈아미드 유도체가 포함된다(그러나 이에 제한되지 않음). 또한, 카복실산(-COOH)의 경우, 메틸 에스테르 및 에틸 에스테르와 같은 에스테르 등을 사용할 수 있다. 에스테르 자체는 자체적으로 활성일 수 있고/있거나 인체의 생체 내 조건 하에서 가수분해될 수 있다. 적절한 약제학적으로 허용되는 생체 내 가수분해성 에스테르 기는 인체에서 쉽게 분해되어 모산 또는 이의 염을 방출할 수 있는 기를 포함한다.

본 발명은 또한 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 치료학적으로 허용되는 염, 및 이의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 이러한 모든 형태가 본 발명에 속한다.

약제학적 조성물 및 키트

또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물("활성 성분"으로도 지칭됨) 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 상기 약제학적 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 약제학적 조성물은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 약제학적 조성물은 예방적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함한다.

본 발명에서 사용하기 위한 약제학적으로 허용되는 부형제는 함께 제형화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 무독성 담체, 보조제 또는 비히클을 지칭한다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클로는 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질(예를 들어, 인간 혈청 알부민), 완충 물질(예를 들어 인산염), 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물 지방산의 부분 글리세리드들의 혼합물, 물, 염 또는 전해질(예를 들어, 프로타민 설페이트), 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 실리카겔, 삼규산마그네슘, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스계 재료, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜 및 라놀린이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.

본 발명은 또한 키트(예를 들어, 약제학적 팩)를 포함한다. 제공된 키트는 본원에 개시된 화합물, 기타 치료제, 및 본원에 개시된 화합물 또는 기타 치료제를 함유하는 제1 및 제2 용기(예를 들어, 바이알, 앰플, 병, 주사기, 및/또는 분산성 패키지 또는 기타 재료)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제공된 키트는 또한 본원에 개시된 화합물 및/또는 기타 치료제를 희석 또는 현탁시키기 위한 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 제3 용기를 선택적으로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 용기에 제공된 본원에 개시된 화합물 및 제2 용기에 제공된 기타 치료제는 조합되어 단위 투여 형태를 형성한다.

투어

본 발명에 의해 제공되는 약제학적 조성물은 경구 투여, 비경구 투여, 흡입 투여, 국소 투여, 직장 투여, 비강 투여, 경구 투여, 질 투여, 이식 또는 다른 투여 수단에 의한 투여를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 다양한 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본원에서 사용되는 비경구 투여는 피하 투여, 피내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 관절내 투여, 동맥내 투여, 활액내(intrasynovial) 투여, 흉골내 투여, 뇌실내 투여, 병변내 투여, 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.

일반적으로, 본원에 제공된 화합물은 유효량으로 투여된다. 실제로 투여되는 화합물의 양은 통상적으로 치료될 병태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도, 등을 포함하는 관련 상황에 비추어 의사가 결정할 것이다.

본원에 제공된 화합물은, 본원에 개시된 질환을 예방하기 위해 사용되는 경우, 통상적으로 의사의 조언 및 감독 하에, 상기 기재된 투여량 수준으로 병태가 발병할 위험이 있는 대상체에게 투여될 것이다. 특정 병태가 발생할 위험이 있는 대상체는 일반적으로 병태의 가족력이 있는 대상체, 또는 유전자 검사 또는 스크리닝에 의해 병태의 발생에 특히 민감한 것으로 식별된 대상체를 포함한다.

본원에 제공된 약제학적 조성물은 또한 만성적으로 투여될 수 있다("만성 투여"). 만성 투여는 장기간, 예를 들어, 3개월, 6개월, 1년, 2년, 3년, 5년, 등에 걸쳐 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 지칭하거나, 무기한으로, 예를 들어, 대상체의 남은 생애 동안 계속될 수 있다. 특정 구현예에서, 만성 투여는, 예를 들어, 장기간에 걸쳐 치료 범위(therapeutic window) 내에서 혈액 내 화합물의 수준을 일정하게 하도록 의도된다.

본 발명의 약제학적 조성물은 다양한 투여 방법을 사용하여 추가로 전달될 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은, 예를 들어, 혈액 내 화합물의 농도를 효과적인 수준으로 높이기 위해 볼루스로 제공될 수 있다. 볼루스 투여의 배치는 신체 전체에 걸쳐 원하는 활성 성분의 전신 수준에 따라 달라지며, 예를 들어, 근육내 또는 피하 볼루스 투여는 활성 성분의 느린 방출을 허용하는 반면, 정맥으로 직접 전달되는 볼루스(예를 들어, IV 점적을 통해)는 혈액 내 활성 성분의 농도를 효과적인 수준으로 빠르게 높이는 훨씬 빠른 전달을 가능하게 한다. 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 대상체의 신체에서 활성 성분의 정상 상태 농도를 유지하기 위해, 예를 들어, IV 점적에 의해 연속 주입으로 투여될 수 있다. 더욱이, 또 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 처음에 볼루스 투여로 투여된 후 연속 주입될 수 있다.

경구 투여용 조성물은 벌크 액체 용액 또는 현탁액, 또는 벌크 분말의 형태를 취할 수 있다. 그러나 보다 일반적으로 상기 조성물은 정확한 투여를 용이하게 하기 위해 단위 투여 형태로 제공된다. "단위 투여 형태"라는 용어는 인간 대상체 및 기타 포유동물에 대한 단일 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각 단위는 적합한 약제학적 부형제와 함께 원하는 치료 효과를 초래하도록 계산된 활성 물질의 미리 결정된 양을 함유한다. 통상적인 단위 투여 형태는 액체 조성물의 미리 채워진, 미리 측정된 앰플 또는 주사기, 또는 고체 조성물의 경우 환제, 정제, 캡슐 등을 포함한다. 이러한 조성물에서, 상기 화합물은 일반적으로 미량 성분(약 0.1 내지 약 50 중량% 또는 대안적으로 약 1 내지 약 40 중량%)이고, 나머지는 원하는 투여 형태를 형성하는 데 도움이 되는 다양한 비히클 또는 부형제 및 가공 조제이다.

경구 투여의 경우, 하루에 1 내지 5회, 특히 2 내지 4회, 통상적으로 3회 경구 투여가 대표적인 요법이다. 이러한 투여 패턴을 사용하여, 각각의 용량은 약 0.01 내지 약 20 mg/kg의 본원에 제공된 화합물을 제공하고, 대안적인 용량은 각각 약 0.1 내지 약 10 mg/kg, 특히 약 1 내지 약 5 mg/kg을 제공한다.

경피 용량은 일반적으로 주사 용량을 사용하여 달성되는 것과 유사하거나 더 낮은 혈액 수준을 제공하도록 선택되며, 일반적으로 약 0.01 내지 약 20 중량%, 대안적으로 약 0.1 내지 약 20 중량%, 대안적으로 약 0.1 내지 약 10 중량%, 여전히 대안적으로 약 0.5 내지 약 15 중량% 범위의 양으로 사용된다.

주사 용량 수준은 모두 약 1 내지 약 120시간, 특히 24 내지 96시간 동안 약 0.1 mg/kg/시간 내지 적어도 10 mg/kg/시간의 범위이다. 적절한 정상 상태 수준을 달성하기 위해 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 또는 그 이상의 사전 로딩된 볼루스가 또한 투여될 수 있다. 최대 총 용량은 40 내지 80 kg 인간 환자의 경우 1일 약 2 g을 초과하지 않을 것으로 예상된다.

경구 투여에 적합한 액체 형태는 완충제, 현탁제 및 분배제(dispensing agent), 착색제, 향미제, 등이 포함된 적합한 수성 또는 비수성 비히클을 포함할 수 있다. 고체 형태는, 예를 들어, 하기 성분들 중 어느 것, 또는 유사한 성질의 화합물들을 포함할 수 있다: 미정질 셀룰로오스, 트라가칸트 검 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 락토오스와 같은 부형제, 알긴산, 프리모겔(Primogel) 또는 옥수수 전분과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 콜로이드성 이산화규소와 같은 활택제(glidant); 수크로오스 또는 사카린과 같은 감미제; 또는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 향료와 같은 향미제.

주사가능한 조성물은 통상적으로 주사가능한 멸균 염수 또는 인산염 완충 염수 또는 당업계에 공지된 다른 주사가능한 부형제를 기초로 한다. 이전과 같이, 이러한 조성물 내 활성 화합물은 통상적으로 미량 성분이고, 흔히 약 0.05 내지 10 중량%이며, 나머지는 주사가능한 부형제 등이다.

경피 조성물은 통상적으로 활성 성분(들)을 함유하는 국소 연고 또는 크림으로 제형화된다. 연고로 제형화되는 경우, 활성 성분은 통상적으로 파라핀계 또는 수혼화성 연고 베이스와 조합될 것이다. 대안적으로, 활성 성분은, 예를 들어 수중유 크림 베이스와 함께 크림으로 제형화될 수 있다. 이러한 경피 제형은 당업계에 잘 알려져 있으며, 일반적으로 활성 성분 또는 제형의 안정적인 피부 침투를 향상시키기 위해 추가 성분을 포함한다. 이러한 모든 공지된 경피 제형 및 성분도 본원에 제공된 범위 내에 포함된다.

본원에 제공된 화합물은 또한 경피 장치에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 경피 투여는 저장소 또는 다공성 막 유형, 또는 다양한 고체 매트릭스의 패치를 사용하여 달성될 수 있다.

경구로 투여될 수 있는, 주사가능한 또는 국소 투여될 수 있는 조성물에 대한 상기 기재된 성분들은 단지 대표적인 것이다. 기타 재료 및 프로세싱 기술 등은 본원에 참조로 포함된 문헌(참조: Part 8 of Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania)에 기재되어 있다.

본 발명의 화합물은 또한 지속 방출 형태로 또는 지속 방출 약물 전달 시스템으로부터 투여될 수 있다. 대표적인 서방형 물질에 대한 설명은 문헌(참조: Remington's Pharmaceutical Sciences)에서 확인할 수 있다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 제형에 관한 것이다. 일 구현예에서, 상기 제형에는 물이 포함된다. 또 다른 구현예에서, 상기 제형에는 사이클로덱스트린 유도체가 포함된다. 가장 일반적인 사이클로덱스트린은 각각 6, 7 및 8개의 α-1,4-연결된 글루코오스 단위로 이루어진 α-, β- 및 γ-사이클로덱스트린으로, 메틸화, 하이드록시알킬화, 아실화, 및 설포알킬에테르 치환을 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 연결된 당 모이어티에 하나 이상의 치환체를 선택적으로 포함한다. 특정 구현예에서, 사이클로덱스트린은 설포알킬 에테르 β-사이클로덱스트린, 예를 들어, 캡티솔(Captisol)로도 알려진 설포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린이다. 예를 들어, U.S. 5,376,645를 참조한다. 특정 구현예에서, 상기 제형에는 헥사프로필-β-사이클로덱스트린(예를 들어, 물 중 10 내지 50%)이 포함된다.

치료

본원에 언급된 바와 같이, EGFR 키나제는 종양 형성(tumourigenesis) 및 수많은 다른 질병에서 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 본 발명자들은, 본 발명의 화합물이 EGFR 키나제의 억제에 의해 제공되는 것으로 믿어지는 강력한 항종양 활성을 갖는다는 것을 발견하였다.

본 발명의 화합물은 항종양제로서 가치가 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 고형 및/또는 액상 종양(liquid tumor) 질병의 억제 및/또는 치료에서 항증식제, 세포사멸제 및/또는 항-침습제로서 가치가 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 EGFR의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료에 유용할 것으로 예상된다. 또한, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 부분적으로 EGFR에 의해 매개되는 종양의 예방 또는 치료에 유용할 것으로 예상된다. 따라서, 상기 화합물은 이러한 치료가 필요한 온혈 동물에서 EGFR 효소 억제 효과를 초래하는 데 사용될 수 있다.

본원에 언급된 바와 같이, EGFR 키나제의 억제제는 난소암, 자궁경부암, 결장직장암, 유방암, 췌장암, 신경교종, 교모세포종, 흑색종, 전립선암, 백혈병, 림프종, 비호지킨 림프종, 위암, 폐암, 간세포암, 위암, 위장관 기질 종양(GIST), 갑상선암, 담관암, 자궁내막암, 신장암, 역형성 대세포 림프종, 급성 골수성 백혈병(AML), 다발성 골수종, 흑색종, 및 중피종과 같은 암 치료를 위한 치료적 가치가 있어야 한다.

따라서 환자의 암 치료에 유용한 항암 효과는 항종양 효과, 반응률, 질병 진행까지의 시간 및 생존율을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 치료 방법의 항종양 효과는 종양 성장 억제, 종양 성장 지연, 종양 퇴행, 종양 수축, 치료 중단 시 종양 재성장까지의 시간 증가, 질병 진행 지연을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 항암 효과에는 예방적 치료와 기존 질병의 치료가 포함된다.

EGFR 키나제 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 암 환자의 치료에 유용할 수 있으며, 상기 암에는 혈액 악성 종양(haematologic malignancy), 예를 들어, 백혈병, 다발성 골수종, 림프종, 예를 들어, 호지킨병, 비호지킨 림프종(외투 세포 림프종 포함), 및 골수이형성 증후군, 및 또한 고형 종양 및 이의 전이 예를 들어 유방암, 폐암(비소세포 폐암(NSCL), 소세포 폐암(SCLC), 편평 세포 암종), 자궁내막암, 중추 신경계의 종양, 예를 들어, 신경교종, 이형성 배아성 신경상피종(dysembryoplastic neuroepithelial tumour), 다형성 교모세포종, 혼합 신경교종(mixed glioma), 수모세포종(medulloblastoma), 망막모세포종(retinoblastoma), 신경아세포종, 배아종 및 기형종, 위장관의 암 예를 들어 위암, 식도암(oesophagal cancer), 간세포(간) 암종, 담관암종(cholangiocarcinoma), 결장 및 직장 암종, 소장암, 췌장암, 흑색종과 같은 피부암(특히 전이성 흑색종), 갑상선암, 두경부암 및 침샘, 전립선, 고환, 난소, 자궁경부, 자궁, 외음부, 방광, 신장의 암(신세포 암종, 투명 세포 및 신장 호산과립세포종(renal oncocytoma) 포함), 편평 세포 암종, 육종, 예를 들어, 골육종(osteosarcoma), 연골육종(chondrosarcoma), 평할근육종(leiomyosarcoma), 연조직 육종, 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 위장관 간질성 종양(gastrointestinal stromal tumour: GIST), 카포시 육종, 및 소아암, 예를 들어, 횡문근육종(rhabdomyosarcoma) 및 신경아세포종이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 화합물의 유효 용량은 일반적으로 단일 또는 다중 투여시 환자의 체중 1 kg당 0.01 mg 내지 50 mg 화합물, 대안적으로 환자의 체중 1 kg당 0.1 mg 내지 25 mg 화합물의 평균 1일 용량이다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 환자당 약 1 mg 내지 약 3500 mg, 대안적으로 10 mg 내지 1000 mg의 1일 용량 범위로 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 환자당 1일 용량은 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 500, 600, 700, 800, 900 또는 1000 mg일 수 있다. 상기 용량은 하루에 한 번 또는 여러 번, 매주(또는 며칠 간격으로) 또는 간헐적인 일정으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 매주(예를 들어, 매주 월요일), 화합물은 하루에 한 번 이상, 가변적으로(variably) 몇 주 동안, 예를 들어, 4 내지 10주 동안 투여될 수 있다. 또는, 며칠(예를 들어, 2 내지 10일) 동안 화합물을 매일 투여한 다음, 며칠(예를 들어, 1 내지 30일) 동안 화합물을 투여하지 않는 주기를 임의로 반복하거나 주어진 횟수, 예를 들어, 4 내지 10회 주기만큼 반복할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 5일 동안 매일 투여한 다음, 9일 동안 중단하고, 이어서 5일 동안 매일 투여하고, 이어서 9일 동안 중단하는 등의 주기를 임의로 반복하거나 총 4 내지 10회 반복할 수 있다.

병용 요법

본원에 정의된 치료는 단독 요법으로 적용될 수 있거나, 본 발명의 화합물에 추가하여, 통상적인 수술 또는 방사선 요법 또는 화학요법을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 또한 암 치료를 위한 기존 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.

본원에 개시된 화합물 이외에, 통상적인 수술, 방사선 요법, 화학요법, 또는 면역요법이 치료를 위해 사용될 수 있다. 이러한 화학요법은 본원에 개시된 화합물과 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여될 수 있으며, 다음과 같은 범주의 항종양제들 중 하나 이상을 포함할 수 있다:

(i) 알킬화제와 같은, 의학적 종양학(medical oncology)에서 사용되는 항증식성/항신생물성 약물 및 이들의 조합(예를 들어, 시스플라틴(czs-platin), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 카보플라틴(carboplatin), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 질소 머스터드, 멜팔란(melphalan), 클로람부실(chlorambucil), 부설판(busulphan), 테모졸로아미드(temozolamide) 및 니트로소우레아(nitrosourea)); 항대사물질(antimetabolite)(예를 들어 젬시타빈(gemcitabine) 및 항엽산제(antifolates) 예를 들어 5-플루오로우라실(5-fluorouracil) 및 테가푸르(tegafur)와 같은 플루오로피리미딘(fluoropyrimidine), 랄티트렉세드(raltitrexed), 메토트렉세이트(methotrexate), 사이토신 아라비노사이드(cytosine arabinoside), 및 하이드록시우레아); 항종양 항생제(예를 들어, 안트라사이클린(anthracycline), 예컨대 아드리아마이신(adriamycin), 블레오마이신(bleomycin), 독소루비신(doxorubicin), 다우노마이신(daunomycin), 에피루비신(epirubicin), 이다루비신(idarubicin), 미토마이신(mitomycin)-C, 닥티노마이신(dactinomycin) 및 미트라마이신(mithramycin)); 항유사분열제(antimitotic agent)(예를 들어 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid) 예컨대 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 빈데신(vindesine) 및 비노렐빈(vinorelbine) 및 탁소이드(taxoid) 예컨대 탁솔(taxol) 및 탁소테레(taxotere) 및 폴로키나제(polokinase) 억제제); 및 토포이소머라아제 억제제(예를 들어, 에피포도필로톡신(epipodophyllotoxin) 예컨대 에토포시드(etoposide) 및 테니포시드(teniposide), 암사크린(amsacrine), 토포테칸(topotecan) 및 캄프토테신(camptothecin));

(ii) 세포정지제(cytostatic agent), 예를 들어 항에스트로겐(antioestrogen)(예를 들어, 타목시펜(tamoxifen), 풀베스트란트(fulvestrant), 토레미펜(toremifene), 랄록시펜(raloxifene), 드롤록시펜(droloxifene) 및 아이오독시펜(iodoxyfene)), 항안드로겐(antiandrogen)(예를 들어, 비칼루타미드(bicalutamide), 플루타미드(flutamide), 닐루타미드(nilutamide) 및 사이프로테론 아세테이트(cyproterone acetate)), LHRH 길항제 또는 LHRH 작용제(예를 들어, 고세렐린(goserelin), 류프로렐린(leuprorelin) 및 부세렐린(buserelin)), 프로게스토겐(progestogen)(예를 들어 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate)), 아로마타아제 억제제(예를 들어 아나스트로졸(anastrozole), 레트로졸(letrozole), 보라졸(vorazole) 및 엑세메스탄(exemestane)) 및 5a-리덕타아제 억제제 예를 들어, 피나스테라이드(finasteride);

(iii) 항-침습제[예를 들어, c-Src 키나제 계열 억제제 예컨대 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-[2-(4-메틸피페라진-l-일)에톡시]-5-테트라하이드로피란-4-일옥시퀴나졸린[AZD0530(사라카티닙(saracatinib))], N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-{6-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸피리미딘-4-일아미노}티아졸-5-카복스아미드(다사티닙(dasatinib), BMS-354825) 및 보수티닙(bosutinib)(SKI-606), 및 메탈로프로테이나아제 억제제(metalloproteinase inhibitor) 예컨대 마리마스타트(marimastat), 유로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능의 억제제 또는 헤파라나아제(heparanase)에 대한 항체];

(iv) 성장 인자 기능의 억제제: 예를 들어 이러한 억제제는 성장 인자 항체 및 성장 인자 수용체 항체(예를 들어, 항-erbB2 항체 트라스투주맙(trastuzumab)[허셉틴(Herceptin)], 항-EGFR 항체 파니투무맙(panitumumab) 및 항-erbBl 항체 세툭시맙(cetuximab)[어비툭스(Erbitux), C225])을 포함하고; 이러한 억제제는 또한 include 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 표피 성장 인자 계열의 억제제(예를 들어 EGFR 계열 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)-퀴나졸린-4-아민(게피티닙, ZD 1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(엘로티닙, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)-퀴나졸린-4-아민(CI 1033), erbB2 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 라파티닙(lapatinib)); 간세포 성장 인자 계열의 억제제; 인슐린 성장 인자 계열의 억제제; 혈소판 유래 성장 인자 계열의 억제제, 예를 들어, 이마티닙(imatinib) 및/또는 닐로티닙(nilotinib)(AMN107); 세린/트레오닌 키나제 억제제(예를 들어, Ras/Raf 신호전달 억제제, 예를 들어 파네실 트랜스퍼라아제 억제제(farnesyl transferase inhibitor), 예를 들어, 소라페닙(sorafenib)(BAY 43-9006), 티피파르닙(tipifarnib)(Rl 15777) 및 로나파르닙(lonafarnib)(SCH66336)), MEK 및/또는 AKT 키나제를 통한 세포 신호전달 억제제, c-kit 억제제, abl 키나제 억제제, PI3 키나제 억제제, Plt3 키나제 억제제, CSF-1R 키나제 억제제, IGF 수용체(인슐린 유사 성장 인자) 키나제 억제제; 오로라 키나제 억제제(aurora kinase inhibitor)(예를 들어 AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 및 AX39459) 및 사이클린 의존성 키나제 억제제, 예를 들어, CDK2 및/또는 CDK4 억제제;

(v) 항신생혈관제(antiangiogenic agent), 예를 들어 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 제제[예를 들어, 항인간 혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙(bevacizumab)(아바스틴(Avastin)) 및 예를 들어, VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 반데타닙(vandetanib)(ZD6474), 바탈라닙(vatalanib)(PTK787), 수니티닙(sunitinib)(SUl 1248), 액시티닙(axitinib)(AG-013736), 파조파닙(pazopanib)(GW 786034) 및 4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-l-일프로폭시)퀴나졸린(AZD2171) 및 다른 메커니즘으로 작동하는 화합물(예를 들어 리노마이드(linomide), 인테그린 ανβ3 기능 억제제 및 안지오스타틴(angiostatin)];

(vi) 콤브레타스타틴(combretastatin) A4와 같은 혈관 손상제;

(vii) 엔도텔린 수용체 길항제, 예를 들어, 지보텐탄(zibotentan)(ZD4054) 또는 아트라센탄(atrasentan);

(viii) 안티센스 요법(antisense therapy), 예를 들어, 항-ras 안티센스인 ISIS 2503과 같이 위에서 열거된 표적에 대한 것들;

(ix) 예를 들어, 비정상 p53 또는 비정상 BRCA1 또는 BRCA2와 같은 비정상 유전자를 대체하는 접근법; 시토신 데아미나아제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕타아제 효소를 사용하는 것과 같은 GDEPT(유전자 유도 효소 전구약물 요법(gene-directed enzyme pro-drug therapy)) 접근법; 및 다제내성 유전자 요법과 같은 화학요법이나 방사선 요법에 대한 환자의 내성(tolerance)을 높이는 접근법을 포함하는 유전자 치료 접근법; 및

(x) 예를 들어, 인터루킨 2, 인터루킨 4, 또는 과립구-대식세포 집락 자극 인자(granulocyte-macrophage colony stimulating factor)와 같은 사이토카인을 사용한 형질감염과 같은, 환자 종양 세포의 면역원성을 높이기 위한 생체외 및 생체내 접근법, T-세포 아네르기를 감소시키는 접근법; T 세포 아네르기(T-cell anergy)를 감소시키는 접근법; 사이토카인 형질감염된 수지상 세포와 같은 형질감염된 면역 세포를 사용한 접근법; 사이토카인 형질감염된 종양 세포주를 사용한 접근법; 항-이디오타입(anti-idiotypic) 항체를 사용한 접근법; 조절 T 세포, 골수 유래 억제 세포(myeloid-derived suppressor cell) 또는 IDO(인돌아민 2,3,-데옥시게나아제)-발현 수지상 세포와 같은 면역 억제 세포의 기능을 감소시키는 접근법; 및 NY-ESO-1, MAGE-3, WT1 또는 Her2/neu와 같은 종양 관련 항원에서 유래한 단백질 또는 펩티드로 이루어진 암 백신을 사용한 접근법을 포함하는 면역요법 접근법.

실시예

본원에 사용된 재료 또는 시약은 상업적으로 입수 가능하거나 당업계에 일반적으로 공지된 합성 방법에 의해 제조된다.

중간체의 제조

3-(4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(D1-1)의 제조

메틸 3-브로모-2-메틸벤조에이트(1.14 g, 5.0 mmol)를 CCl₄ 20.0 mL에 용해시켰다. 질소 보호 하에, NBS(1.34 g, 7.5 mmol) 및 AIBN(164 mg, 1.0 mmol)을 첨가했다. 온도를 85℃로 상승시키고, 반응물을 20시간 동안 환류시켰다. TLC는 남은 원료가 없음을 보여주었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 흡인 여과했다. 여액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 플래시(Flash)로 정제하여 생성물 1.35 g을 담황색 오일로서 얻었다. 이 유성 화합물(1.35 g, 4.41 mmol)과 3-아미노피페리딘-2,6-디온 염산염(941 mg, 5.74 mmol)을 무수 MeCN 25.0 mL에 분산시키고, TEA(580 mg, 5.74 mmol)를 첨가했다. 온도를 80℃로 상승시키고, 반응물을 16시간 동안 환류시켰다. LCMS에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료되었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 흡인 여과했다. 필터 케이크를 MeCN으로 3회 헹구고, 고형물을 베이킹(baking)하면서 건조시켜 화합물 D1-1(1.31 g, 수율: 92.3%)을 얻었다, LCMS: [M + H]⁺ = 323, 325.

표적 화합물의 제조

3-(1-옥소-4-(4-(4-(((R,E)-1 ¹ ,2 ⁶ ,7-트리메틸-3-옥소-5 ² ,5 ³ -디하이드로-1 ¹ H,5 ¹ H-11-옥사-4-아자-5(2,1)-벤조[d]이미다졸-2(2,4)-피리딘-1(4,5)-피라졸사이클로도데칸-5 ⁶ -일)메틸)피페라진-1-일)부틸)이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온(D1)의 제조

단계 1:

화합물 D1-1(644 mg, 2.0 mmol), CuI(38 mg, 0.2 mmol) 및 Pd (dppf)Cl₂(146.2 mg, 0.2 mmol)를 무수 DMF 20.0 mL에 분산시켰다. N₂ 보호 하에, 화합물 D1-2(280.4 mg, 4.0 mmol) 및 TEA(606 mg, 6.0 mmol)를 순차적으로 첨가했다. 상기 혼합물을 70℃로 가열하고, 20시간 동안 반응시켰다. LCMS에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료되었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, RP-플래시로 정제하여 조 생성물 D1-3을 담황색 고체로 얻었다(450 mg, 수율: 72.1%), LCMS: [M + H]⁺ = 313.

단계 2:

화합물 D1-3(450 mg, 1.44 mmol)을 무수 MeOH 90.0 mL에 용해시키고, 10% Pd/C(225 mg)를 상기 혼합물에 첨가했다. 반응 용액에 H₂(0.4 atm)를 투입하고, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. LCMS에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료되었다. 반응 용액을 흡인 여과하여 고체 촉매를 제거하고, 감압 하에 여액으로부터 용매를 제거하여 백색 고체의 조 생성물 D1-4를 얻었다(450 mg, 수율: 98.9%). 조 생성물을 다음 반응에 직접 사용하였다. LCMS: [M + H]⁺ = 317.

단계 3:

화합물 D1-4(420 mg, 1.33 mmol)를 무수 DCM 150 mL에 용해시켰다. N₂ 보호 하에, 데스-마틴 시약(Dess-Martin reagent)(1010 mg, 2.39 mmol)을 첨가했다. 온도를 50℃로 올리고, 반응물을 2.0시간 동안 환류시켰다. TLC에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료되었다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 후, 반응 용액에 포화 NaHCO₃ 용액 30 mL와 포화 Na₂S₂O₃ 용액 30 mL를 넣고, 상기 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과했다. 여액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 플래쉬로 정제하여 생성물 D1-5를 백색 고체로서 얻었다(350 mg, 수율: 83.3%). LCMS: [M + H]⁺ = 315.

단계 4:

화합물 D1-5(47.1 mg, 0.15 mmol) 및 화합물 D1-6(63.4 mg, 0.12 mmol)을 무수 DCM 5.0 mL와 무수 MeOH 0.5 mL의 혼합 용매에 용해시키고, CH₃COOH(13.5 mg, 0.225 mmol)를 질소 보호 하에 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, 고체 NaBH₃CN(18.84 mg, 0.3 mmol)을 반응 용액에 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 반응시켰다. LCMS 및 TLC에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료되었다. 반응 용액을 Prep-TLC로 정제하여 조 생성물을 얻었고, 이를 Prep-HPLC로 더 정제하여 순수한 생성물 D1을 백색 고체로 얻었다(10.5 mg, 수율: 10.61%). LCMS: [M + H]⁺ = 827.

3-(1-옥소-4-(5-(4-(((R,E)-1 ¹ ,2 ⁶ ,7-트리메틸-3-옥소-5 ² ,5 ³ -디하이드로-1 ¹ H,5 ¹ H-11-옥사-4-아자-5(2,1)-벤조[d]이미다졸-2(2,4)-피리딘-1(4,5)-피라졸사이클로도데칸-5 ⁶ -일)메틸)피페라진-1-일)펜트-1-인-1-일)이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온(D2)의 제조

단계 1:

화합물 D2-1(또는 화합물 D1-1)(322 mg, 1.0 mmol), CuI(19 mg, 0.1 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂(73.1 mg, 0.1 mmol)를 무수 DMF 10.0 mL에 분산시켰다. N₂ 보호 하에, 펜트-4-인-1-올(210 mg, 2.5 mmol) 및 TEA(303 mg, 3.0 mmol)를 순서대로 첨가했다. 상기 혼합물을 70℃로 가열하고, 20시간 동안 반응시켰다. LCMS에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료되었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, RP-플래시로 정제하여 조 생성물 D2-3을 백색 고체로 얻었다(410 mg, 수율: 94.1%), LCMS: [M + H]⁺ = 327.

단계 2:

화합물 D2-3(400 mg, 0.920 mmol)을 무수 DCM 150 mL와 무수 THF 10 mL의 혼합 용매에 용해시켰다. N₂ 보호 하에, 데스-마틴 시약(1.04 g, 2.454 mmol)을 첨가했다. 온도를 50℃로 높이고, 반응물을 2.0시간 동안 환류시켰다. TLC에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료되었다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 후, 반응 용액에 포화 NaHCO₃ 용액 20 mL와 포화 Na₂S₂O₃ 용액 20 mL를 넣었다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 격렬하게 교반하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 흡인 여과했다. 여액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 플래쉬로 정제하여 생성물 D2-4를 담황색 고체로서 얻었다(280 mg, 수율: 93.3%). LCMS: [M + H]⁺ = 325.

단계 3:

화합물 D2-4(48.6 mg, 0.15 mmol) 및 화합물 D1-6(63.4 mg, 0.12 mmol)을 무수 DCM 50 mL와 무수 MeOH 0.5 mL의 혼합 용매에 용해시켰다. 질소 보호 하에, CH₃COOH(13.5 mg, 0.225 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 고체 NaBH₃CN(18.84 mg, 0.3 mmol)을 반응 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 반응시켰다. LCMS 및 TLC에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료되었다. 반응 용액을 Prep-TLC로 정제하여 조 생성물을 얻었고, 이를 Prep-HPLC로 더 정제하여 순수한 생성물 D2를 백색 고체로 얻었다(20 mg, 수율: 20.0%). LCMS: [M + H]⁺ = 837.

3-(1-옥소-4-(5-(4-(((R,E)-1 ¹ ,2 ⁶ ,7-트리메틸-3-옥소-5 ² ,5 ³ -디하이드로-1 ¹ H,5 ¹ H-11-옥사-4-아자-5(2,1)-벤조[d]이미다졸-2(2,4)-피리딘-1(4,5)-피라졸사이클로도데칸-5 ⁶ -일)메틸)피페라진-1-일)펜틸)이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온(D3)의 제조

이는 3-(4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(D1-1) 및 펜트-4-인-1-올을 원료로 사용하여, 화합물 D1의 제조법과 동일한 방법으로 제조하여 화합물 D3를 백색 고체로 얻었다. LCMS: [M + H]⁺ = 841.

3-(1-옥소-4-(6-(4-(((R,E)-1 ¹ ,2 ⁶ ,7-트리메틸-3-옥소-5 ² ,5 ³ -디하이드로-1 ¹ H,5 ¹ H-11-옥사-4-아자-5(2,1)-벤조[d]이미다졸-2(2,4)-피리딘-1(4,5)-피라졸사이클로도데칸-5 ⁶ -일)메틸)피페라진-1-일)헥실)이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온(D4)의 제조

이는 3-(4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(D1-1) 및 헥스-5-인-1-올을 원료로 사용하여, 화합물 D1의 제조법과 동일한 방법으로 제조하여 화합물 D4를 백색 고체로 얻었다. LCMS: [M + H]⁺ = 855.

3-(1-옥소-4-(7-(4-(((R,E)-1 ¹ ,2 ⁶ ,7-트리메틸-3-옥소-5 ² ,5 ³ -디하이드로-1 ¹ H,5 ¹ H-11-옥사-4-아자-5(2,1)-벤조[d]이미다졸-2(2,4)-피리딘-1(4,5)-피라졸사이클로도데칸-5 ⁶ -일)메틸)피페라진-1-일)헵틸)이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온(D5)의 제조

이는 3-(4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(D1-1) 및 헵트-6-인-1-올을 원료로 사용하여, 화합물 D1의 제조법과 동일한 방법으로 제조하여 화합물 D5를 백색 고체로 얻었다. LCMS: [M + H]⁺ = 869.

EGFR에 대한 억제 활성 검정

1. 검정 방법

(1) 화합물 스톡 용액을 준비하고, 3배 희석하여 화합물 희석액을 얻었고; 화합물 희석액 10 nL를 Echo 550의 384웰 플레이트(784075, Greiner)로 옮겼다;

(2) 플레이트를 밀봉하고, 1,000 g에서 1분 동안 원심분리했다;

(3) 2× EGFR^{L858R/T790M/C797S} 단백질 작업 용액을 각각 1× 키나제 완충액으로 제조했다;

(4) 2× EGFR 단백질 작업 용액 5 μl를 단계 (2)의 384웰 플레이트에 첨가하고, 1,000 g에서 30초 동안 원심분리하고, 실온에서 10분 동안 정치시켰다(완전히 혼합);

(5) 2× TK-기질-비오틴(2 μM)과 ATP의 혼합물을 1× 키나제 완충액으로 제조했다;

(6) TK-기질-비오틴과 ATP(단계 (5)에서 제조된 혼합물) 5 μL를 단계 (4)의 384웰 플레이트에 첨가하여 반응을 개시하였다;

(7) 상기 혼합물을 1,000 g에서 30초 동안 원심분리하고; 플레이트를 밀봉하고; 실온에서 40분 동안 방치(및 반응)시켰다;

(8) 4× Sa-XL 665 및 TK-항체-크립테이트를 검출 완충액으로 제조했다;

(9) Sa-XL 665 5 μL와 TK-항체-크립테이트 5 μL를 단계 (7)의 384웰 플레이트에 연이어 첨가했다;

(10) 상기 혼합물을 1,000 g에서 30초 동안 원심분리하고, 실온에서 1시간 동안 방치(반응)시켰다;

(11) 형광 값은 효소 표지 기기(PerkinElmer, 74785)에 의해 615 nm 및 665 nm에서 판독되었다.

2. 데이터 분석

각 웰의 비율(665/615)을 계산하였다.

억제율(%) 공식:

비율_화합물: 검정 화합물의 비율(665/615) 값.

: 양성 대조 약물(브리가티닙(Brigatinib))의 평균 비율(665/615) 값.

: 음성 대조군의 평균 비율(665/615) 값.

억제율(%) 값과 화합물 농도의 대수 사이의 비선형 회귀 곡선(용량 반응-가변 기울기)을 그래프패드 프리즘(graphpad prism) 8.0으로 피팅하고, 화합물의 유효 용량 곡선을 그리고, IC₅₀ 값을 계산했다.

3. 검정 결과

돌연변이체 EGFR^{L858R/T790M/C797S}에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성의 IC₅₀ 값은 하기 표에 제시되어 있다.

결론: 본 발명의 화합물은 돌연변이체 EGFR^{L858R/T790M/C797S}에 대해 강력한 억제 활성을 갖는다.

Ba/F3(EGFR ^{L858R/T790M/C797S} ) 및 Ba/F3(EGFR ^{Del19/T790M/C797S} ) 세포에 대한 활성 검정

1. 검정 방법

(1) Ba/F3(EGFR^{L858R/T790M/C797S}) 및 Ba/F3(EGFR^{Del19/T790M/C797S}) 세포를 ATCC의 요구 사항에 따라 각각 배양하고, 37℃ 및 5% CO₂ 인큐베이터에서 인큐베이션하고, 인덱스(index)로 분석하고; 생존율이 90% 초과인 세포를 검정에 사용할 수 있으며, 세포를 384웰 플레이트(PerkinElmer, 6007680)에 700개 세포/웰, 30μL/웰로 접종하였다.

(2) 화합물 스톡 용액을 제조한 다음, 3배 희석하여 화합물 희석액을 얻었다. 화합물 희석액 30 nL를 Echo(Labcyte, Echo550)의 384웰 플레이트에 첨가했다. 세포를 37℃ 및 5% CO₂의 인큐베이터에서 72시간 동안 인큐베이션했다.

(3) CTG 30 μL를 각 웰에 첨가하고, 384웰 플레이트를 플레이트 진탕기(QILINBEIER, QB-9002)에서 진탕시켰다. 384웰 플레이트를 암실에서 37℃ 및 5% CO₂에서 30분 동안 인큐베이션하고, 화학발광 값을 Envision(PerkinElmer, EnVision 2104)으로 판독했다.

2. 데이터 분석

억제율(%)은 다음 공식에 의해 계산되었다:

LUM_화합물: 검정 화합물의 발광 값.

: 10 μM 농도의 양성 약물(브리가티닙)의 평균 LUM 값.

: 약물 치료를 하지 않은 음성 대조 그룹의 평균 LUM 값.

억제율(%) 값과 화합물 농도의 대수 사이의 비선형 회귀 곡선(용량 반응-가변 기울기)을 그래프패드 프리즘 8.0으로 피팅하고, 화합물의 유효 용량 곡선을 그리고, IC₅₀ 값을 계산했다.

Y = 하단 + (상단-하단)/(1+10^((LogIC₅₀-X)×HillSlope))

X축: 화합물 농도의 대수; Y축: 억제율(% 억제).

3. 검정 결과

Ba/F3(EGFR^{L858R/T790M/C797S}) 및 Ba/F3(EGFR^{Del19/T790M/C797S}) 세포에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성의 IC₅₀ 값은 하기 표에 제시되어 있다.

결론: 본 발명의 화합물은 돌연변이 Ba/F3(EGFR^{L858R/T790M/C797S}) 및 Ba/F3(EGFR^{Del19/T790M/C797S}) 세포에 대해 강력한 억제 활성을 갖는다.

EGFR ^{L858R/T790M/C797S} 단백질 분해를 유도하기 위한 화합물의 활성 검정

본 발명의 화합물이 Ba/F3(EGFR^{L858R/T790M/C797S}) 세포에 대한 억제 활성을 갖는 이유를 추가로 설명하기 위해, 대표적인 화합물 D3을 선택하여 화합물의 작용 기전을 연구하고, EGFR^{L858R/T790M/C797S} 단백질 수준에 대한 화합물 D3의 효과를 관찰하였다.

(1) 세포 배양:

Ba/F3(EGFR^{L858R/T790M/C797S}) 세포를 ATCC에서 권장하는 배양 조건에 따라 배양하고, 인덱스로 분석하였다.

완전 배지: 1640 배지, 10% FBS, 1× 글루타민, 1× 페니실린-스트렙토마이신.

배양 조건: 37℃, 95% 공기, 5% CO₂ 인큐베이터에서 인큐베이션함.

(2) 화합물 스톡 용액: -20℃에서 보관된 DMSO 중 10 mM 스톡 용액.

(3) 세포 현탁액의 제조:

세포 배양병에 있는 세포를 수집하고, 생존율이 90%를 초과하는 세포를 검정에 사용할 수 있다. 세포를 40 μL 세포, 1×10⁵개 세포/웰로 96웰 플레이트에 접종하였다.

(4) 화합물 처리:

화합물을 1.0 mM에서 시작하여 DMSO를 사용하여 10개 농도로 연속적으로 3배 희석하여 작업 용액을 제조하였다.

(5) 화합물을 96웰 플레이트로 피펫팅하여 37℃, 95% 공기, 5% CO₂ 인큐베이터에서 6시간 동안 세포를 처리했다.

(6) 검출:

1) EGF 활성화된 세포 1 μg/mL를 10분 동안 처리했다;

2) 화합물 처리 후, 용해 완충액을 첨가하여 세포를 용해시키고; 세포 용해물 10 μL를 384웰 플레이트로 옮기고; 또한, 수용체 혼합물(acceptor mix ) 5 μL를 384웰 플레이트에 첨가하고, 1 내지 2분 동안 진탕기에서 진탕시켰다;

3) 공여체 혼합물(donor mix) 5 μL를 각 웰에 첨가하고; 384웰 플레이트를 밀봉하고, 진탕기에서 1 내지 2분 동안 진탕시키고, 암실에서 실온에서 밤새 방치하고, 효소 표지 기기로 판독하였다.

(7) 데이터 분석:

그래프패드 프리즘 8.0으로 화합물 농도의 대수적 처리에 의해 알파 카운트(Alpha count)를 피팅했다.

Y = 하단 + (상단-하단)/(1+10^((LogIC₅₀-X)×HillSlope))

X: 화합물 농도의 로그; Y: 알파 카운트.

(8) 검정 결과:

돌연변이체 EGFR^{L858R/T790M/C797S} 단백질 수준에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 도 1에 나타내었다.

도 1에 도시된 바와 같이, 검정 결과는, 0.01 nM 내지 1000 nM 범위에서, EGFR^{L858R/T790M/C797S} 단백질 수준이 화합물 D3의 농도 증가에 따라 감소하고, 화합물 D3은 9.28 nM의 DC₅₀으로 EGFR^{L858R/T790M/C797S} 단백질 수준을 유의하게 감소시킴을 보여주며, 이는 본 발명의 화합물이 EGFR^{L858R/T790M/C797S} 단백질에 대해 용량 의존적으로 유의한 분해 효과를 갖는다는 것을 입증한다.

결론: 본 발명의 화합물은 용량 의존적으로 세포에서 EGFR^{L858R/T790M/C797S} 단백질의 분해를 유의하게 유도할 수 있다.

이상은 구체적인 대안적 구현예와 관련하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하였으며, 본 발명의 구체적인 구현예는 상기 설명에 한정되지 않는다. 본 개시내용은 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 단순 추론 및 대체를 통해 실시될 수 있음이 당업자에게 자명할 것이다.

Claims

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물:
[화학식 I]

상기 화학식 I에서,

은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;

은 분자의 나머지 부분에 대한 부착점이 환의 이용 가능한 지점에 위치할 수 있음을 나타내며;
Z₁은 1개 또는 2개의 R_Z1로 선택적으로 치환된 O, S, N 또는 C 원자이고;
Z₂는 1개 또는 2개의 R_Z2로 선택적으로 치환된 O, S, N 또는 C 원자이고;
Z₃은 1개 또는 2개의 R_Z3으로 선택적으로 치환된 O, S, N 또는 C 원자이고; 단,
이 이중 결합을 나타내는 경우, Z₂는 N 또는 C 원자이고, Z₃은 N 또는 C 원자이며;
Z₄는 N 또는 CR_Z4이고;
Z₅는 N 또는 CR_Z5이고;
R_a, R_b 및 R_c는 독립적으로 H, 할로겐, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬이고;
R_N1은 H, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬이고;
R_Z1은 존재하지 않거나, H, CN, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이거나; 또는 2개의 R_Z1은 Z₁과 함께 C=O를 형성하고;
R_Z2는 존재하지 않거나, H, CN, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고;
R_Z3은 존재하지 않거나, H, CN, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이거나; 또는 2개의 R_Z3은 Z₃과 함께 C=O를 형성하고;
R_Z4는 H, CN, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고;
R_Z5는 H, CN, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고;
L₁은 결합, -O-, -S(O)_p-, -NR^#-, -CR^#R^#'- 또는 -C_aR^#R^#'-C_bR^#R^#'-로부터 선택되고;
L₂는 결합, -O-, -S(O)_p-, -NR^#-, -CR^#R^#'- 또는 -C_aR^#R^#'-C_bR^#R^#'-로부터 선택되고;
이때 C_aR^#R^#' 또는 C_bR^#R^#' 중 어느 하나는 O, S(O)_p 또는 NR^#으로 대체될 수 있고, C_aR^#R^#' 또는 C_bR^#R^#' 중 어느 하나가 O, S 또는 NR^#으로 대체되는 경우, C_aR^#R^#' 또는 C_bR^#R^#' 중 다른 하나는 S(O)_q로 더 대체될 수 있으며;
E는 -C_cR^#R^#'-C_dR^#R^#'-C_eR^#R^#' 또는
로부터 독립적으로 선택되고;
이때 C_cR^#R^#', C_dR^#R^#' 또는 C_eR^#R^#' 중 어느 하나, 또는 C_cR^#R^#' 및 C_eR^#R^#' 둘 다는 O, S(O)_p 또는 NR^#으로 대체될 수 있고, C_cR^#R^#', C_dR^#R^#' 또는 C_eR^#R^#' 중 어느 하나가 O, S 또는 NR^#으로 대체되는 경우, 이에 인접한 C_cR^#R^#', C_dR^#R^#' 또는 C_eR^#R^#' 중 다른 하나 또는 2개는 S(O)_q로 더 치환될 수 있으며;
H₄ 및 H₅는 N 또는 C 원자이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 1 또는 2이고;
R^#은 H, 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐 또는 C_2-6 알키닐이고;
R^#'는 H, 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐 또는 C_2-6 알키닐이거나;
또는, 인접한 원자 상에 있는 R^# 및 R^#은 함께 결합을 형성할 수 있고, 인접한 원자 상에 있는 R^#' 및 R^#'는 함께 결합을 형성할 수 있거나;
또는, 동일하거나 상이한 원자 상에 있는 R^# 및 R^#'는 함께 =O를 형성할 수 있고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고;
X₁은 C 또는 N 원자이고;
X₂는 C 또는 N 원자이고;
X₃은 C 또는 N 원자이고;
X₄는 1개 또는 2개의 R₂로 선택적으로 치환된 O, S, C 또는 N 원자이고;
X₅는 O, S, C 또는 N 원자이고;
X₆은 C 또는 N 원자이고;
X₇은 O, S, C 또는 N 원자이고;
R₁은 H, CN, 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐 또는 C_2-6 알키닐이고;
R₂는 H, CN, 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐 또는 C_2-6 알키닐이고;
R_N2는 H, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬이고;
L₁'의 정의는 L₁의 정의와 같고;
L₂'의 정의는 L₂의 정의와 같고;
E'의 정의는 E의 정의와 같고;
m'의 정의는 m의 정의와 같고;
R_s1은 H, CN, 할로겐, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬로부터 선택되고;
R_s2는 H, CN, 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐 또는 C_2-6 알키닐로부터 선택되고;
R_s3은 H, CN, 할로겐, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬로부터 선택되고;
R_s4는 H, CN, 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐 또는 C_2-6 알키닐로부터 선택되고;
s1은 0, 1, 2 또는 3이고;
s2는 0, 1, 2 또는 3이고;
s3은 0, 1 또는 2이고;
s4는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
제1항에 있어서, Z₄ 및 Z₂가 연결되어 하기 화학식 II의 화합물을 형성하는 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물:
[화학식 II]

상기 화학식 II에서, 모든 기들은 제1항에 정의된 것과 동일하고;
또는,

은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;

은 분자의 나머지 부분에 대한 부착점이 환의 이용 가능한 지점에 위치할 수 있음을 나타내며;
Z₁은 1개 또는 2개의 R_Z1로 선택적으로 치환된 N 또는 C 원자이고;
Z₂는 R_Z2로 선택적으로 치환된 N 또는 C 원자이며;
Z₃은 1개 또는 2개의 R_Z3으로 선택적으로 치환된 N 또는 C 원자이고;
다른 기들은 제1항에 정의된 것과 동일하다.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 VI 또는 VI'의 화합물인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물:
[화학식 VI]

[화학식 VI']

상기 화학식 VI 및 VI'에서, 모든 기들은 제1항 또는 제2항에 정의된 것과 동일하다.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,

는

로부터 선택되는 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
L₁, L₂, L₁' 및 L₂'는 각각 독립적으로 결합, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -NH-, -N (Me)-, -N(CF₃)-, -CH₂-, -CH(Cl)-, -CH(F)-, -CF₂-, -CH (CF₃)-, -C(O)-, -CH₂CH₂-, -CH=CH-, -C≡C-, -OCH₂-, -CH₂O-, -SCH₂-, -CH₂S-, -S(O)CH₂-, -CH₂S(O)-, -S(O)₂CH₂-, -CH₂S(O)₂-, -NHCH₂-, -N (Me)CH₂-, -CH₂NH-, -CH₂N (Me)-, -C(O)CH₂-, -CH₂C(O)-, -C(O)CMe₂-, -CMe₂C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SC(O)-, -C(O)S-, -NHC(O)-, -N (Me)C(O)-, -C(O)NH- 또는 -C(O)N (Me)-로부터 선택되는 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
E 및 E'는 결합, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH=CH-, -CH=CHCH₂-, -CH₂C≡C-, -C≡CCH₂-, -CH₂CH₂C(O)-, -CH₂C(O)CH₂-, -C(O)CH₂CH₂-, -CH₂CH₂S(O)₂-, -CH₂S(O)₂CH₂-, -S(O)₂CH₂CH₂-, -C(O)CH=CH-, -C(O)C≡C-, -CH₂CH₂O-, -CH₂OCH₂-, -OCH₂CH₂-, -CH₂CH₂S-, -CH₂SCH₂-, -SCH₂CH₂-, -C(O)CH₂O-, -OCH₂C(O)-, -CH₂C(O)O-, -C(O)CH₂S-, -SCH₂C(O)-, -CH₂C(O)S-, -OC(O)CH₂-, -C(O)OCH₂-, -CH₂OC(O)-, -SC(O)CH₂-, -C(O)SCH₂-, -CH₂SC(O)-, -CH₂CH₂NH-, -CH₂NHCH₂-, -NHCH₂CH₂-, -CH₂CH₂NMe-, -CH₂NMeCH₂-, -NMeCH₂CH₂-, -C(O)CH₂NH-, -NHCH₂C(O)-, -CH₂C(O)NH-, -NHC(O)CH₂-, -C(O)NHCH₂-, -CH₂NHC(O)-,
또는
으로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
X₄, X₅, X₆ 및 X₇이 위치하고 있는 환은

또는
인 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,

은

로부터 선택되는 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 VIII의 화합물인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물:
[화학식 VIII]

상기 화학식 VIII에서,
Z₁은 1개 또는 2개의 R_Z1로 선택적으로 치환된 O, S, N 또는 C 원자이고;
이때 R_Z1은 H, CN, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이거나; 또는 2개의 R_Z1은 Z₁과 함께 C=O를 형성하고;
L₁은 결합, -O-, -NR^#-, -CR^#R^#'- 또는 -C_aR^#R^#'C_bR^#R^#'-로부터 선택되고;
L₃은 결합, -O-, -NR^#-, -CR^#R^#'- 또는 -C_aR^#R^#'C_bR^#R^#'-로부터 선택되고;
이때 C_aR^#R^#' 또는 C_bR^#R^#' 중 어느 하나는 O, S(O)_p 또는 NR^#으로 대체될 수 있으며, C_aR^#R^#' 또는 C_bR^#R^#' 중 어느 하나가 O, S 또는 NR^#으로 대체되는 경우, C_aR^#R^#' 또는 C_bR^#R^#' 중 다른 하나는 S(O)_q로 더 대체될 수 있고;
E는 독립적으로 -C_cR^#R^#'-C_dR^#R^#'-C_eR^#R^#'이고;
이때 C_cR^#R^#', C_dR^#R^#' 또는 C_eR^#R^#' 중 어느 하나, 또는 C_cR^#R^#' 및 C_eR^#R^#' 둘 다는 O, S(O)_p 또는 NR^#으로 대체될 수 있고, C_cR^#R^#', C_dR^#R^#' 또는 C_eR^#R^#' 중 어느 하나가 O, S 또는 NR^#으로 대체되는 경우, 이에 인접한 C_cR^#R^#', C_dR^#R^#' 또는 C_eR^#R^#' 중 다른 하나 또는 2개는 S(O)_q로 더 대체될 수 있고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 1 또는 2이고;
R^#은 H, 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐 또는 C_2-6 알키닐이고;
R^#'는 H, 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐 또는 C_2-6 알키닐이거나;
또는, 인접한 원자 상에 있는 R^# 및 R^#은 함께 결합을 형성할 수 있고, 인접한 원자 상에 있는 R^#' 및 R^#'는 함께 결합을 형성할 수 있거나;
또는, 동일한 원자 상에 있는 R^# 및 R^#'는 함께 =O를 형성할 수 있으며;
m은 1, 2 또는 3이다.
제9항에 있어서,
Z₁은 -CH₂- 또는 -C(O)-이고;
L₁은 결합, -O-, -NH-, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH=CH- 또는 -C≡C-로부터 선택되며;
E는 독립적으로 -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH=CH-, -CH=CHCH₂-, -CH₂C≡C-, -C≡CCH₂-, -CH₂CH₂O-, -CH₂OCH₂-, -OCH₂CH₂-, -CH₂CH₂NH-, -CH₂NHCH₂-, -NHCH₂CH₂-, -CH₂CH₂C(O)-, -CH₂C(O)CH₂-, -C(O)CH₂CH₂-, -CH₂OC(O)-, -CH₂C(O)O-, -OC(O)CH₂-, -C(O)OCH₂-, -CH₂NHC(O)-, -CH₂C(O)NH-, -NHC(O)CH₂-, -C(O)NHCH₂-, -OCH₂C(O)-, -C(O)CH₂O-, -NHCH₂C(O)- 또는 -C(O)CH₂NH-이고;
L₃은 결합, -O-, -NH-, -CH₂-, -C(O)-, -CH₂CH₂-, -C(O)CH₂- 또는 -CH₂C(O)-로부터 선택되며;
m은 1, 2 또는 3인 것인, 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물.
제9항에 있어서,
Z₁은 -CH₂- 또는 -C(O)-이고;
L₁은 결합, -O-, -NH-, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH=CH- 또는 -C≡C-로부터 선택되며;
E는 독립적으로 -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH=CH-, -CH=CHCH₂-, -CH₂C≡C- 또는 -C≡CCH₂-이고;
L₃은 결합, -O-, -NH-, -CH₂- 또는 -C(O)-로부터 선택되며;
m은 1, 2 또는 3인 것인, 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물.
제9항에 있어서,
Z₁은 -CH₂- 또는 -C(O)-이고;
L₁은 결합, -O-, -NH-, -CH₂-, -CH₂CH₂- 또는 -C≡C-로부터 선택되며;
E는 독립적으로 -CH₂CH₂CH₂-이고;
L₃은 결합, -CH₂- 또는 -C(O)-로부터 선택되며;
m은 1 또는 2인 것인, 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물.
제9항에 있어서,
Z₁은 -CH₂-이고;
L₁은 결합, -CH₂-, -CH₂CH₂- 또는 -C≡C-로부터 선택되며;
E는 독립적으로 -CH₂CH₂CH₂-이고;
L₃은 결합 또는 -CH₂-로부터 선택되며;
m은 1 또는 2인 것인, 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 VIII의 화합물인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물:
[화학식 VIII]

상기 화학식 VIII에서,
Z₁은 1개 또는 2개의 R_Z1로 선택적으로 치환된 O, S, N 또는 C 원자이고;
R_Z1은 H, CN, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이거나; 또는 2개의 R_Z1은 Z₁과 함께 C=O를 형성하며;
L₁은 결합, -O-, -NR^#-, -CR^#R^#'- 또는 -C_aR^#R^#'C_bR^#R^#'-로부터 선택되고;
L₃은 결합, -O-, -NR^#-, -CR^#R^#'- 또는 -C_aR^#R^#'C_bR^#R^#'-로부터 선택되며;
E는 -C_cR^#R^#'-C_dR^#R^#'-C_eR^#R^#'이고;
이때 C_cR^#R^#' 또는 C_eR^#R^#' 중 어느 하나는 O, S(O)_p 또는 NR^#으로 대체될 수 있으며;
p는 0, 1 또는 2이고;
R^#은 H, 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐 또는 C_2-6 알키닐이며;
R^#'는 H, 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐 또는 C_2-6 알키닐이거나;
또는, 인접한 원자 상에 있는 R^# 및 R^#은 함께 결합을 형성할 수 있고, 인접한 원자 상에 있는 R^#' 및 R^#'는 함께 결합을 형성할 수 있거나;
또는, 동일한 원자 상에 있는 R^# 및 R^#'는 함께 =O를 형성할 수 있고;
m은 1이다.
제14항에 있어서,
Z₁은 -CH₂- 또는 -C(O)-이고;
L₁은 결합, -O-, -NH-, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH=CH- 또는 -C≡C-로부터 선택되며;
E는 -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH=CH-, -CH=CHCH₂-, -CH₂C≡C-, -C≡CCH₂-, -CH₂CH₂C(O)-, -CH₂C(O)CH₂-, -C(O)CH₂CH₂-, -OCH₂C(O)-, -C(O)CH₂O-, -NHCH₂C(O)- 또는 -C(O)CH₂NH-이고;
L₃은 결합, -O-, -NH-, -CH₂-, -C(O)-, -CH₂CH₂-, -C(O)CH₂- 또는 -CH₂C(O)-로부터 선택되며;
m은 1인 것인, 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물.
제14항에 있어서,
Z₁은 -CH₂- 또는 -C(O)-이고;
L₁은 결합, -O-, -NH-, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH=CH- 또는 -C≡C-로부터 선택되며;
E는 -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH=CH-, -CH=CHCH₂-, -CH₂C≡C- 또는 -C≡CCH₂-이고;
L₃은 결합, -O-, -NH-, -CH₂- 또는 -C(O)-로부터 선택되며;
m은 1인 것인, 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물.
제14항에 있어서,
Z₁은 -CH₂- 또는 -C(O)-이고;
L₁은 결합, -O-, -NH-, -CH₂-, -CH₂CH₂- 또는 -C≡C-로부터 선택되며;
E는 -CH₂CH₂CH₂-이고;
L₃은 결합, -CH₂- 또는 -C(O)-로부터 선택되며;
m은 1인 것인, 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물.
제14항에 있어서,
Z₁은 -CH₂-이고;
L₁은 결합, -CH₂-, -CH₂CH₂- 또는 -C≡C-로부터 선택되며;
E는 -CH₂CH₂CH₂-이고;
L₃은 결합 또는 -CH₂-로부터 선택되며;
m은 1인 것인, 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물:
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체; 및
약제학적으로 허용되는 부형제(들)를 포함하고;
대안적으로, 기타 치료제(들)를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
EGFR 키나제에 의해 매개된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체의 용도.
대상체에게 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 제20항에 기재된 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 EGFR 키나제에 의해 매개된 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법.
EGFR 키나제에 의해 매개된 질병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물, 또는 동위원소 변이체, 또는 제20항에 기재된 약제학적 조성물.
EGFR 키나제에 의해 매개된 질병은 난소암, 자궁경부암, 결장직장암, 유방암, 췌장암, 신경교종, 교모세포종, 흑색종, 전립선암, 백혈병, 림프종, 비호지킨 림프종, 위암, 폐암, 간세포암, 위암, 위장관 기질 종양(gastrointestinal stromal tumor: GIST), 갑상선암, 담관암, 자궁내막암, 신장암, 역형성 대세포 림프종(anaplastic large cell lymphoma), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia: AML), 다발성 골수종, 흑색종, 및 중피종과 같은 암을 포함하는 것인, 제21항에 기재된 용도, 또는 제22항에 기재된 방법, 또는 제23항에 기재된 사용을 위한 화합물 또는 조성물.