TW202330550A - 含有環烷基或鹵代烷基的化合物 - Google Patents

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劉飛
彭岩
徐宏江
馮濤濤
張喜全
任成�
施偉
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Abstract

本申請是關於含有環烷基或鹵代烷基的化合物，具體公開了式I”所示化合物、立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其製備方法，含有該化合物的藥物組合物，及其在治療相關的疾病(例如腫瘤)中的用途。

Description

含有環烷基或鹵代烷基的化合物
本申請是有關於含有環烷基或鹵代烷基的化合物，具體公開了式I”所示化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其製備方法，含有該化合物的藥物組合物，及其治療腫瘤的用途。
[相關申請的交叉引用]
本申請要求向中國國家智慧財產權局提交的下述中國專利申請的優先權和權益，所述申請公開的內容通過援引整體併入本文中：於2021年11月30日提交的第202111441498.1號中國專利申請；於2021年12月29日提交的第202111638379.5號中國專利申請；於2022年05月23日提交的第202210564004.7號中國專利申請；於2022年07月27日提交的第202210889925.0號中國專利申請；以及於2022年11月25日提交的第202211492694.6號中國專利申請。
EGFR（表皮生長因數受體，epidermal growth factor receptor）-TKI（酪氨酸激酶抑制劑，tyrosine kinase inhibitor）作為一種小分子抑制劑，通過內源性配體競爭結合EGFR，抑制酪氨酸激酶的活化，從而阻斷EGFR訊息路徑，最終產生抑制腫瘤細胞的增殖、轉移並促進腫瘤細胞發生凋亡等一系列生物學效應，是肺癌治療的主要靶點之一。
Osimertinib（奧希替尼，AZD9291）是第三代EGFR-TKI靶向藥，雖然其針對T790M突變導致的耐藥具有較高的回應率，但患者也會出現耐藥性。根據已有研究針對AZD9291的耐藥分析，其中獲得第三種突變，即EGFR C797S突變是導致藥物Osimertinib耐藥的主要機制之一，約占40%。為患者提供更加安全有效的第四代EGFR C797S/T790M抑制劑具有重要的研究意義。
一方面，本申請涉及式I”化合物、立體異構體或其藥學上可接受的鹽，
其中，
R 1選自C 3-5環烷基、C 3-5環烷基-C 1-3烷基-、鹵代C 1-6烷基或C 1-6烷基；
R 2選自氫、鹵素、OH、NH 2、C 1-8烷基或C 1-8烷氧基，其中C 1-8烷基或C 1-8烷氧基任選地被一個或多個R’取代；
R’選自鹵素、OH、氰基、NH 2或硝基；
R 3選自鹵素、氰基、硝基、NH 2、OH、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-10環烷基、3-10元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、-NHR b、-NR aR b、-OR a、-SR a、-C(O)H、-C(O)R a、COOH、-C(O)OR a、- C(O)NH 2、- C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-NHC(O)R a、-N(C 1-4烷基)C(O)R a、-S(O) 2H、-S(O) 2R a、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NR aR b、-NHS(O) 2R a、-NHC(O)OR a、-N(C 1-4烷基)C(O)OR a或-NHC(O)NHR a；所述C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-10環烷基、3-10元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基任選被一個或多個R c取代；
所述R c選自氧代、OH、NH 2、鹵素、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、-N(C 1-8烷基) 2、-NH(C 1-8烷基)、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-NHC(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O) 2NR aR b、-NHS(O) 2R a、- C 1-6烷基-S(O) 2-C 1-6烷基或任選地被一個或多個獨立地選自OH、鹵素或C 1-6烷基的基團取代的3-8元雜環烷基；
R a及R b分別獨立地選自任選地被一個或多個R”取代的以下基團：C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-10環烷基、3-10元雜環烷基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基；
R” 分別獨立地選自鹵素、氧代、氘代、NH 2、OH、氰基、硝基、C 1-8烷基、鹵代C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、-N(C 1-8烷基) 2、-NH(C 1-8烷基)、C 3-6環烷基或任選地被C 1-8烷基取代的3-10元雜環烷基；
n選自0、1、2、3或4；
R 4選自C 1-6烷基或C 3-5環烷基，
條件是，當R 1選自C 1-6烷基時，R 4選自C 3-5環烷基。
另一方面，本申請涉及式I’化合物、立體異構體或其藥學上可接受的鹽，
其中，
R 1選自C 3-5環烷基、C 3-5環烷基-C 1-3烷基-、鹵代C 1-6烷基或C 1-6烷基；
R 2選自氫、C 1-8烷基或C 1-8烷氧基，其中C 1-8烷基或C 1-8烷氧基任選地被一個或多個R’取代；
R’選自鹵素、OH、氰基、NH 2或硝基；
R 3選自鹵素、氰基、硝基、NH 2、OH、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-10環烷基、3-10元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、-NHR b、-NR aR b、-OR a、-SR a、-C(O)H、-C(O)R a、COOH、-C(O)OR a、- C(O)NH 2、- C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-NHC(O)R a、-N(C 1-4烷基)C(O)R a、-S(O) 2H、-S(O) 2R a、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NR aR b、-NHS(O) 2R a、-NHC(O)OR a或-N(C 1-4烷基)C(O)OR a，所述C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-10環烷基、3-10元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基任選被一個或多個R c取代；
所述R c選自氧代、鹵素、氰基、硝基、C 1-8烷氧基、-N(C 1-8烷基) 2、-NH(C 1-8烷基)、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-NHC(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O) 2NR aR b、-NHS(O) 2R a、或任選地被一個或多個獨立地選自OH、鹵素或C 1-6烷基的基團取代的3-8元雜環烷基；
R a及R b分別獨立地選自任選地被一個或多個R”取代的以下基團：C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-10環烷基、3-10元雜環烷基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基；
R” 分別獨立地選自鹵素、NH 2、OH、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、-N(C 1-8烷基) 2、-NH(C 1-8烷基)、C 3-6環烷基或3-10元雜環烷基；
n選自0、1、2、3或4；
R 4選自C 1-6烷基或C 3-5環烷基，
條件是，當R 1選自C 1-6烷基時，R 4選自C 3-5環烷基。
在一些實施方案中，R 1選自C 3-5環烷基、C 3-5環烷基-C 1-3烷基-或鹵代C 1-6烷基。
在一些實施方案中，所述R 1選自C 3-4環烷基、C 3-4環烷基-C 1-2烷基-或鹵代C 1-3烷基。
在一些實施方案中，所述R 1選自環丙基、環丙基-CH 2-或鹵代甲基。
在一些實施方案中，所述R 1選自環丙基、環丙基-CH 2-或一個或多個氟取代的甲基。
在一些實施方案中，所述R 1選自環丙基。
在一些實施方案中，所述R 1選自環丙基-CH 2-。
在一些實施方案中，所述R 1選自-CH 2F、-CHF 2或-CF 3。
在一些實施方案中，所述R 1選自甲基。
在一些實施方案中，所述R 1選自C 3-4環烷基、C 3-4環烷基-C 1-2烷基-、鹵代C 1-3烷基或C 1-3烷基。
在一些實施方案中，所述R 1選自環丙基、環丙基-CH 2-、鹵代甲基或甲基。
在一些實施方案中，所述R 1選自環丙基、環丙基-CH 2-、一個或多個氟取代的甲基或甲基。
在一些實施方案中，R 2選自氫、鹵素、OH、NH 2、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基，其中C 1-6烷基或C 1-6烷氧基任選地被一個或多個R’取代。
在一些實施方案中，R 2選自氫、鹵素、OH、NH 2、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基，其中C 1-3烷基或C 1-3烷氧基任選地被一個或多個R’取代。
在一些實施方案中，R 2選自氫、氟、氯、溴、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基。
在一些實施方案中，R 2選自氟、氯、溴或C 1-3烷基。
在一些實施方案中，R 2選自氟或甲基。
在另外一些實施方案中，R 2選自氫、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基，其中C 1-6烷基或C 1-6烷氧基任選地被一個或多個R’取代。在另外一些實施方案中，R 2選自氫、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基，其中C 1-3烷基或C 1-3烷氧基任選地被一個或多個R’取代。
在另外一些實施方案中，R 2選自氫、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基。
在另外一些實施方案中，R 2選自C 1-3烷基。
在另外一些實施方案中，R 2選自甲基。
在一些實施方案中，R’選自鹵素。
在一些實施方案中，R 3選自鹵素、氰基、硝基、NH 2、OH、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-6元雜芳基、-NHR b、-NR aR b、-OR a、-SR a、-C(O)H、-C(O)R a、COOH、-C(O)OR a、- C(O)NH 2、- C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-NHC(O)R a、-N(C 1-4烷基)C(O)R a、-S(O) 2H、-S(O) 2R a、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NR aR b、-NHS(O) 2R a、-NHC(O)OR a、-N(C 1-4烷基)C(O)OR a或-NHC(O)NHR a，所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基或5-6元雜芳基任選被一個或多個R c取代。
在一些實施方案中，R 3選自鹵素、氰基、硝基、NH 2、OH、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、苯基、5-6元雜芳基、-NHR b、-NR aR b、-OR a、-SR a、-C(O)H、-C(O)R a、COOH、-C(O)OR a、- C(O)NH 2、- C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-NHC(O)R a、-N(C 1-4烷基)C(O)R a、-S(O) 2H、-S(O) 2R a、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NR aR b、-NHS(O) 2R a、-NHC(O)OR a、-N(C 1-4烷基)C(O)OR a或-NHC(O)NHR a，所述C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、苯基、5-6元雜芳基任選被一個或多個R c取代。
在一些實施方案中，R 3選自鹵素、氰基、NH 2、OH、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、-NHR b、-NR aR b、-OR a、-SR a、-OC(O)R a、-NHC(O)R a、-N(C 1-4烷基)C(O)R a、-NHS(O) 2R a、-NHC(O)OR a、-N(C 1-4烷基)C(O)OR a或-NHC(O)NHR a，所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基、或3-8元雜環基任選被一個或多個R c取代。
在一些實施方案中，所述R 3選自鹵素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、4-6元雜環烷基、-NHR b、-NR aR b、-OR a、-SR a、-OC(O)R a、-NHC(O)R a、-NHC(O) OR a、-N(C 1-4烷基)C(O)OR a或-NHC(O)NHR a；所述C 1-4烷基、C 2-4烯基或4-6元雜環烷基任選被一個或多個R c取代。
在一些實施方案中，所述R 3選自氟、氯、溴、C 1-3烷基、C 2-4烯基、4-5元氮雜環烷基、-NHR b、-NR aR b、-OR a、-SR a、-OC(O)R a、-NHC(O)R a、-NHC(O) OR a、-N(C 1-4烷基)C(O)OR a或-NHC(O)NHR a；所述C 1-3烷基、C 2-4烯基或4-5元氮雜環烷基任選被一個或多個R c取代。
在一些實施方案中，所述R 3選自溴、甲基、丁烯基、氮雜環丁基、吡咯烷基、-NHR b、-NR aR b、-OR a、-NHC(O)R a、或-NHC(O)NHR a；所述甲基、丁烯基、氮雜環丁基或吡咯烷基任選被一個或多個R c取代。
在一些實施方案中，所述R 3選自溴、 、 、 、 、 、 、 、-NHR b、-NR aR b、-OR a、-NHC(O)R a或-NHC(O)NHR a。
在一些具體實施方案中，所述R 3選自-NHR b、-NR aR b、-OR a、-NHC(O)R a或-NHC(O)NHR a。
在一些具體實施方案中，所述R 3選自-NHR b或-NR aR b。在一些具體實施方案中，所述R 3選自-OR a。在一些具體實施方案中，所述R 3選自-NHC(O)R a或-NHC(O)NHR a。
在一些實施方案中，所述R 3選自溴、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；或者，R 3選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些具體實施方案中，所述R 3選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在另外一些實施方案中，所述R 3選自氟、氯、溴、C 1-4烷基、C 2-4烯基、5-6元雜環基、-NHR b、-NR aR b、-OR a、-SR a、-OC(O)R a、-NHC(O)R a、-NHC(O) OR a、-N(C 1-4烷基)C(O)OR a或-NHC(O)NHR a；所述C 1-4烷基、C 2-4烯基或5-6元雜環基任選被一個或多個R c取代。
在另外一些實施方案中，所述R 3選自溴、甲基、丁烯基、吡咯烷基、-NHR b、-NR aR b、-OR a、-NHC(O)R a、或-NHC(O)NHR a；所述甲基、丁烯基或吡咯烷基任選被一個或多個R c取代。
在另外一些實施方案中，所述R 3選自溴、 、 、 、 、 、 、-NHR b、-NR aR b、-OR a、-NHC(O)R a或-NHC(O)NHR a。
在另外一些實施方案中，所述R 3選自溴、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在另外一些實施方案中，R 3選自鹵素、氰基、硝基、NH 2、OH、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-6元雜芳基、-NHR b、-NR aR b、-OR a、-SR a、-C(O)H、-C(O)R a、COOH、-C(O)OR a、- C(O)NH 2、- C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-NHC(O)R a、-N(C 1-4烷基)C(O)R a、-S(O) 2H、-S(O) 2R a、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NR aR b、-NHS(O) 2R a、-NHC(O)OR a或-N(C 1-4烷基)C(O)OR a，所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基或5-6元雜芳基任選被一個或多個R c取代。
在另外一些實施方案中，R 3選自鹵素、氰基、硝基、NH 2、OH、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、苯基、5-6元雜芳基、-NHR b、-NR aR b、-OR a、-SR a、-C(O)H、-C(O)R a、COOH、-C(O)OR a、- C(O)NH 2、- C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-NHC(O)R a、-N(C 1-4烷基)C(O)R a、-S(O) 2H、-S(O) 2R a、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NR aR b、-NHS(O) 2R a、-NHC(O)OR a或-N(C 1-4烷基)C(O)OR a，所述C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、苯基或5-6元雜芳基任選被一個或多個R c取代。
在另外一些實施方案中，R 3選自鹵素、氰基、硝基、NH 2、OH、C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、苯基、5-6元雜芳基、-NHR b、-NR aR b、-OR a、-SR a、-C(O)H、-C(O)R a、COOH、-C(O)OR a、- C(O)NH 2、-C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-NHC(O)R a、-N(C 1-3烷基)C(O)R a、-S(O) 2H、-S(O) 2R a、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NR aR b、-NHS(O) 2R a、-NHC(O)OR a或-N(C 1-3烷基)C(O)OR a，所述C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、苯基或5-6元雜芳基任選被一個或多個R c取代。
在另外一些實施方案中，R 3選自鹵素、氰基、NH 2、OH或-NHR b。
在另外一些實施方案中，R 3選自氟、氯、溴或-NHR b。
在另外一些實施方案中，R 3選自溴、 、 、 、 或 。
在一些實施方案中，所述R c選自OH、NH 2、氧代、鹵素、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-N(C 1-6烷基) 2、-NH(C 1-8烷基)、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-NHC(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O) 2NR aR b、-NHS(O) 2R a、-C 1-6烷基-S(O) 2-C 1-6烷基或任選地被一個或多個獨立地選自OH、鹵素或C 1-4烷基的基團取代的3-6元雜環烷基。
在一些實施方案中，所述R c選自OH、NH 2、氧代、鹵素、氰基、硝基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-N(C 1-4烷基) 2、-NH(C 1-4烷基)、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-NHC(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O) 2NR aR b、-NHS(O) 2R a、-C 1-4烷基-S(O) 2-C 1-4烷基或任選地被一個或多個獨立地選自OH、鹵素或C 1-3烷基的基團取代的4-6元雜環烷基。
在一些實施方案中，所述R c選自OH、NH 2、鹵素、氰基、C 1-4烷基、-C 1-4烷氧基、-N(C 1-4烷基) 2、-NH(C 1-4烷基)、-C 1-4烷基-S(O) 2-C 1-4烷基或任選地被一個或多個獨立地選自OH、鹵素或C 1-3烷基的基團取代的4-6元雜環烷基。
在一些實施方案中，所述R c選自OH、C 1-3烷基、-N(C 1-3烷基) 2、-C 1-3烷基-S(O) 2-C 1-3烷基或任選地被一個或多個獨立地選自OH、鹵素或C 1-3烷基的基團取代的6元雜環烷基。
在一些實施方案中，所述R c選自OH、C 1-3烷基、-N(C 1-3烷基) 2、-C 1-3烷基-S(O) 2-C 1-3烷基或任選地被一個或多個C 1-3烷基取代的哌嗪基。
在一些實施方案中，所述R c選自OH、甲基、 、 或 。
在另外一些實施方案中，所述R c選自氧代、OH、NH 2、鹵素、氰基、硝基、C 1-8烷氧基、-N(C 1-8烷基) 2、-NH(C 1-8烷基)、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-NHC(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O) 2NR aR b、-NHS(O) 2R a、或任選地被一個或多個獨立地選自OH、鹵素或C 1-6烷基的基團取代的3-8元雜環烷基。
在另外一些實施方案中，所述R c選自OH、NH 2、氧代、鹵素、氰基、硝基、C 1-6烷氧基、-N(C 1-6烷基) 2、-NH(C 1-8烷基)、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-NHC(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O) 2NR aR b、-NHS(O) 2R a、或任選地被一個或多個獨立地選自OH、鹵素或C 1-4烷基的基團取代的3-6元雜環烷基。
在另外一些實施方案中，所述R c選自OH、NH 2、氧代、鹵素、氰基、硝基、C 1-4烷氧基、-N(C 1-4烷基) 2、-NH(C 1-4烷基)、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-NHC(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O) 2NR aR b、-NHS(O) 2R a、或任選地被一個或多個獨立地選自OH、鹵素或C 1-3烷基的基團取代的4-6元雜環烷基。
在另外一些實施方案中，所述R c選自OH、NH 2、鹵素、氰基、C 1-4烷氧基、-N(C 1-4烷基) 2、-NH(C 1-4烷基)、或任選地被一個或多個獨立地選自OH、鹵素或C 1-3烷基的基團取代的4-6元雜環烷基。
在另外一些實施方案中，所述R c選自OH、-N(C 1-3烷基) 2或任選地被一個或多個獨立地選自OH、鹵素或C 1-3烷基的基團取代的6元雜環烷基。
在另外一些實施方案中，所述R c選自OH、-N(C 1-3烷基) 2或任選地被一個或多個C 1-3烷基取代的哌嗪基。
在另外一些實施方案中，所述R c選自OH、 或 。
在另外一些實施方案中，所述R c選自氧代、鹵素、氰基、硝基、C 1-6烷氧基、-N(C 1-6烷基) 2、-NH(C 1-8烷基)、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-NHC(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O) 2NR aR b、-NHS(O) 2R a、或任選地被一個或多個獨立地選自OH、鹵素或C 1-4烷基的基團取代的3-6元雜環烷基。
在另外一些實施方案中，所述R c選自氧代、鹵素、氰基、硝基、C 1-4烷氧基、-N(C 1-4烷基) 2、-NH(C 1-4烷基)、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-NHC(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O) 2NR aR b、-NHS(O) 2R a、或任選地被一個或多個獨立地選自OH、鹵素或C 1-3烷基的基團取代的4-6元雜環烷基。
在另外一些實施方案中，所述R c選自氧代、鹵素、氰基、C 1-4烷氧基、-N(C 1-4烷基) 2、-NH(C 1-4烷基)、或任選地被一個或多個獨立地選自OH、鹵素或C 1-3烷基的基團取代的4-6元雜環烷基。
在一些實施方案中，所述R a及R b分別獨立地選自任選地被一個或多個R”取代的以下基團：C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、3-8元雜環烷基、C 6-10芳基或5-6元雜芳基。
在一些實施方案中，所述R a及R b分別獨立地選自任選地被一個或多個R”取代的以下基團：C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8環烷基或3-8元雜環烷基。
在一些實施方案中，所述R a及R b分別獨立地選自任選地被一個或多個R”取代的以下基團：C 1-8烷基、C 3-8環烷基或3-8元雜環烷基。在一些具體實施方案中，所述R a及R b分別獨立地選自任選地被一個或多個R”取代的以下基團：C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環烷基。
在一些實施方案中，所述R a及R b分別獨立地選自任選地被一個或多個R”取代的以下基團：C 1-5烷基、C 3-6環烷基或4-6元雜環烷基。在一些實施方案中，所述R a及R b分別獨立地選自任選地被一個或多個R”取代的以下基團：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基或哌啶基。在一些實施方案中，所述R a及R b分別獨立地選自任選地被一個或多個R’’取代的C 3-6環烷基或4-6元雜環烷基。在一些實施方案中，所述Ra及Rb分別獨立地選自任選地被一個或多個R’’取代的C 1-5烷基。在一些實施方案中，所述R a及R b分別獨立地選自任選地被一個或多個R’’取代的C 3-6環烷基。在一些實施方案中，所述R a及R b分別獨立地選自任選地被一個或多個R’’取代的4-6元雜環烷基。在一些具體實施方案中，所述R a及R b分別獨立地選自任選地被一個或多個R”取代的以下基團：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在一些具體實施方案中，所述R a及R b分別獨立地選自任選地被一個或多個R”取代的以下基團：丙基或環己基。在一些具體實施方案中，所述R a及R b分別獨立地選自任選地被一個或多個R”取代的丙基。在一些具體實施方案中，所述R a及R b分別獨立地選自任選地被一個或多個R”取代的環己基。在另外一些實施方案中，所述R a及R b分別獨立地選自任選地被一個或多個R”取代的以下基團：C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、苯基或5-6元雜芳基。
在另外一些實施方案中，所述R a及R b分別獨立地選自任選地被一個或多個R”取代的以下基團：C 1-4烷基或3-6元雜環烷基。
在另外一些實施方案中，所述R a及R b分別獨立地選自任選地被一個或多個R”取代的以下基團：丙基、乙基或氧雜環丁基。
在一些實施方案中，R’’的定義中出現的-N(C 1-8烷基) 2選自-N(C 1-8烷基) 2和-N(氘代C 1-8烷基) 2。
在一些實施方案中，R’’ 分別獨立地選自鹵素、氧代、氘代、NH 2、OH、氰基、硝基、C 1-8烷基、鹵代C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、-N(C 1-8烷基) 2、-N(氘代C 1-6烷基) 2、-NH(C 1-8烷基)、C 3-6環烷基或任選地被C 1-8烷基取代的3-10元雜環烷基。
在一些實施方案中，所述R” 分別獨立地選自鹵素、氧代、氘代、NH 2、OH、氰基、硝基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-N(C 1-6烷基) 2、-N(氘代C 1-6烷基) 2、-NH(C 1-6烷基)、C 3-6環烷基或任選地被C 1-6烷基取代的3-6元雜環烷基。在一些具體實施方案中，所述R” 分別獨立地選自C 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-N(氘代C 1-6烷基) 2、-NH(C 1-6烷基)、C 3-6環烷基或任選地被C 1-6烷基取代的3-6元雜環烷基。在一些具體實施方案中，所述R” 分別獨立地選自C 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-N(氘代C 1-6烷基) 2或任選地被C 1-3烷基取代的3-6元雜環烷基。在一些具體實施方案中，所述R” 分別獨立地選自C 1-4烷基、-N(C 1-4烷基) 2、-N(氘代C 1-4烷基) 2、或任選地被C 1-3烷基取代的4-6元雜環烷基。
在一些實施方案中，所述R” 分別獨立地選自鹵素、氧代、氘代、NH 2、OH、氰基、硝基、C 1-3烷基、鹵代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-N(C 1-3烷基) 2、-N(氘代C 1-3烷基) 2、-NH(C 1-3烷基)、C 4-6環烷基或任選地被C 1-3烷基取代的3-6元雜環烷基。
在一些實施方案中，所述R” 分別獨立地選自氟、氯、溴、氧代、氘代、NH 2、OH、氰基、C 1-4烷基、氟代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-N(C 1-4烷基) 2、-N(氘代C 1-4烷基) 2、-NH(C 1-4烷基)、C 5-6環烷基或任選地被C 1-4烷基取代的4-6元雜環烷基。
在一些實施方案中，所述R”分別獨立地選自氟、OH、氧代、氘代、-NH 2、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、-N(CH 3) 2、-N(CD 3) 2、-N(CH 2CH 3) 2、-NHCH 3、嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、四氫吡喃基、1,4-二氧六環基或任選地被甲基或乙基取代的氧雜環丁基。
在一些實施方案中，R”分別獨立地選自鹵素、NH 2、OH、氧代、氘代、氰基、硝基、C 1-8烷基、鹵代C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、-N(C 1-8烷基)、-NH(C 1-8烷基)、C 3-6環烷基或任選地被C 1-8烷基取代的3-10元雜環烷基。
在一些實施方案中，所述R” 分別獨立地選自鹵素、氧代、氘代、NH 2、OH、氰基、硝基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-N(C 1-6烷基) 2、-NH(C 1-6烷基)、C 3-6環烷基或任選地被C 1-6烷基取代的3-6元雜環烷基。在一些具體實施方案中，所述R”分別獨立地選自C 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-NH(C 1-6烷基)、C 3-6環烷基或任選地被C 1-6烷基取代的3-6元雜環烷基。在一些具體實施方案中，所述R”分別獨立地選自C 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2或任選地被C 1-3烷基取代的3-6元雜環烷基。在一些具體實施方案中，所述R” 分別獨立地選自C 1-4烷基、-N(C 1-4烷基) 2或任選地被C 1-3烷基取代的4-6元雜環烷基。
在一些實施方案中，所述R” 分別獨立地選自鹵素、氧代、氘代、NH 2、OH、氰基、硝基、C 1-3烷基、鹵代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-N(C 1-3烷基) 2、-NH(C 1-3烷基)、C 4-6環烷基或任選地被C 1-3烷基取代的3-6元雜環烷基。
在一些實施方案中，所述R” 分別獨立地選自氟、氯、溴、氧代、氘代、NH 2、OH、氰基、C 1-4烷基、氟代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-N(C 1-4烷基) 2、-NH(C 1-4烷基)、C 5-6環烷基或任選地被C 1-4烷基取代的4-6元雜環烷基。
在一些實施方案中，所述R” 分別獨立地選自氟、OH、氧代、氘代、-NH 2、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、-N(CH 3) 2、-N(CH 2CH 3) 2、-NHCH 3、嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、四氫吡喃基、1,4-二氧六環基或任選地被甲基或乙基取代的氧雜環丁基。
在一些具體實施方案中，所述R’’ 分別獨立地選自鹵素、OH、氧代、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基或-N(C 1-4烷基) 2。在一些具體實施方案中，所述R’’ 分別獨立地選自鹵素、OH、氧代、C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷基或-N(C 1-2烷基) 2。在一些具體實施方案中，所述R’’ 分別獨立地選自氟、OH、氧代、甲基、乙基、丙基、三氟甲基或-N(CH 3) 2。
在另外一些實施方案中，R” 分別獨立地選自鹵素、NH 2、OH、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、-N(C 1-8烷基) 2、-NH(C 1-8烷基)、C 3-6環烷基或3-10元雜環烷基。
在另外一些實施方案中，所述R” 分別獨立地選自鹵素、NH 2、OH、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-N(C 1-6烷基) 2、-NH(C 1-6烷基)、C 3-6環烷基或3-6元雜環烷基。
在另外一些實施方案中，所述R” 分別獨立地選自鹵素、NH 2、OH、氰基、硝基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-N(C 1-3烷基) 2、-NH(C 1-3烷基)、C 4-6環烷基或3-6元雜環烷基。
在另外一些實施方案中，所述R” 分別獨立地選自氟、氯、溴、NH 2、OH、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-N(C 1-4烷基) 2、-NH(C 1-4烷基)、C 5-6環烷基或4-6元雜環烷基。在另外一些實施方案中，所述R” 分別獨立地選自氟、-NH 2、甲基、乙基、丙基、-N(CH 3) 2、-N(CH 2CH 3) 2、-NHCH 3、嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、四氫吡喃基、1,4-二氧六環基或氧雜環丁基。在另外一些實施方案中，所述R” 分別獨立地選自鹵素或3-6元雜環烷基。
在另外一些實施方案中，所述R” 分別獨立地選自氟、氯、溴或6元雜環烷基。
在另外一些實施方案中，所述R” 分別獨立地選自氟或嗎啉基。
在一些實施方案中，所述R a及R b分別獨立地選自甲基、CD 3、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；或者，R a及R b分別獨立地選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在另外一些實施方案中，所述R a及R b分別獨立地選自甲基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在另外一些實施方案中，所述R a及R b分別獨立地選自 、 或 。
在一些實施方案中，n選自0、1、2或3。在一些實施方案中，n選自0、1或2。在一些實施方案中，n選自1或2；在一些具體實施方案中，n選自1。
在一些實施方案中，R 4選自C 1-3烷基或C 3-4環烷基。
在一些實施方案中，R 4選自甲基、乙基、環丙基或環丁基。
在一些實施方案中，R 4選自甲基或環丙基。在一些具體實施方案中，R 4選自環丙基。
在一些具體實施方案中，R 4選自甲基。
在一些實施方案中，R 1選自鹵代C 1-6烷基或C 3-4環烷基，或者R 1選自鹵代甲基或環丙基；
R 2選自C 1-3烷基，或者R 2選自甲基；
R 3選自-NHR b或-NR aR b，
R a及R b分別獨立地選自任選地被一個或多個R”取代的以下基團：C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環烷基，或者，R a及R b分別獨立地選自任選地被一個或多個R”取代的以下基團：C 1-5烷基、C 3-6環烷基或4-6元雜環烷基；或者，R a及R b分別獨立地選自任選地被一個或多個R”取代的以下基團：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基或哌啶基；或者，R a及R b分別獨立地選自任選地被一個或多個R”取代的以下基團：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基；或者，R a及R b分別獨立地選自任選地被一個或多個R”取代的以下基團：丙基或環己基；
R”分別獨立地選自氟、氯、溴、氧代、氘代、NH 2、OH、氰基、C 1-4烷基、氟代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-N(C 1-4烷基) 2、-N(氘代C 1-4烷基) 2、-NH(C 1-4烷基)、C 5-6環烷基或任選地被C 1-4烷基取代的4-6元雜環烷基；或者，R”分別獨立地選自氟、OH、氧代、氘代、-NH 2、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、-N(CH 3) 2、-N(CD 3) 2、-N(CH 2CH 3) 2、-NHCH 3、嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、四氫吡喃基、1,4-二氧六環基或任選地被甲基或乙基取代的氧雜環丁基；
R 4選自C 1-3烷基，或者R 4選自甲基。
在一些實施方案中，本申請的式I“化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽選自式I”A化合物或式I”B化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽， ，
其中，n、R 1、R 2、R 3或R 4的定義如前所述。
在一些實施方案中，本申請的式I’化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽選自式I’A化合物或式I’B化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽， ，
其中，n、R 1、R 2、R 3或R 4的定義如前所述。
在一些實施方案中，本申請的式I’化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽選自式I化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽， ，
其中，n、R 1、R 2或R 3的定義如前所述。
在一些實施方案中，在式I化合物中：
R 1選自C 3-5環烷基、C 3-5環烷基-C 1-3烷基-或鹵代C 1-6烷基；
R 2選自氫、C 1-8烷基或C 1-8烷氧基，其中C 1-8烷基或C 1-8烷氧基任選地被一個或多個R’取代；
R’選自鹵素、羥基、氰基、氨基或硝基；
R 3選自鹵素、氰基、硝基、NH 2、OH、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-10環烷基、3-10元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、-NHR b、-NR aR b、-OR a、-SR a、-C(O)H、-C(O)R a、COOH、-C(O)OR a、- C(O)NH 2、- C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-NHC(O)R a、-N(C 1-4烷基)C(O)R a、-S(O) 2H、-S(O) 2R a、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NR aR b、-NHS(O) 2R a、-NHC(O)OR a或-N(C 1-4烷基)C(O)OR a，所述C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-10環烷基、3-10元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基任選被一個或多個R c取代；
所述R c選自氧代、鹵素、氰基、硝基、C 1-8烷氧基、-N(C 1-8烷基) 2、-NH(C 1-8烷基)、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-NHC(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O) 2NR aR b、-NHS(O) 2R a、或任選地被一個或多個羥基、鹵素或C 1-6烷基取代的3-8元雜環烷基；
R a及R b分別獨立地選自任選地被一個或多個R’’取代的以下基團：C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-10環烷基、3-10元雜環烷基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基；
R’’ 分別獨立地選自鹵素、NH 2、OH、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、-N(C 1-8烷基) 2、-NH(C 1-8烷基)、C 3-6環烷基或3-10元雜環烷基；
n選自0、1、2、3或4。
在一些實施方案中，本申請所述的雜環烷基、雜環基或雜芳基中的雜原子選自N、O或S，其餘環原子選自碳；在一些實施方案中，本申請所述的雜環烷基、雜環基或雜芳基中的雜原子選自N或O，其餘環原子選自碳；在一些實施方案中，本申請所述雜環烷基、雜環基或雜芳基中雜原子的個數選自1個、2個、3個、4個或5個；在一些實施方案中，本申請所述雜環烷基、雜環基或雜芳基中雜原子的個數選自1個、2個或3個。
在一些實施方案中，本申請的式I’ 化合物、式I’A化合物、式I’B化合物、式I化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽選自式IA化合物或式IB化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽， ，
其中，n、R 1、R 2或R 3的定義如前所述。
在一些實施方案中，本申請的式I’化合物、式I’A化合物、式I’B化合物、式I化合物、式IA化合物、式IB化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽選自式I-1化合物、式I-1A化合物、式I-1B化合物、式I-2化合物、式I-2A化合物、式I-2B化合物、式II化合物、式IIA化合物、式IIB化合物、式II-1化合物、式II-1A化合物、式II-1B化合物、式II-2化合物、式II-2A化合物或式II-2B化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，
其中， R b、R 1、R 2及 R 3的定義如前所述。
在一些實施方案中，本申請的式I’化合物、式I’A化合物、式I’B化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽選自式III-1化合物、式III-1A化合物、式III-1B化合物、式III-2化合物、式III-2A化合物、式III-2B化合物、式IV化合物、式IVA化合物、式IVB化合物、式IV-1化合物、式IV-1A化合物、式IV-1B化合物、式IV-2化合物、式IV-2A化合物或式IV-2B化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，
其中， R b、R 1、R 2及 R 3的定義如前所述。
在一些實施方案中，本申請包含上述定義的變數及其實施方案，以及它們的任意組合。應理解，如以上所述的本公開的化合物的任何實施方案和本文關於如以上所述的本公開的化合物中的特定n、R 1、R 2、R 3和R 4取代基所闡述的任何具體取代基可以獨立地與本發明的其它實施方案和/或化合物的取代基組合以形成以上未具體闡述的本發明的實施方案。此外，在具體實施方案和/或權利要求中關於任何特定n、R 1、R 2、R 3和R 4取代基公開了取代基清單的情況下，應理解，可以從該列表中刪除一個或多個取代基，並且剩餘的取代基列表將被認為是本發明的實施方案。
在一些實施方案中，本申請的提供以下化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽： 或 。
另一方面，本申請涉及藥物組合物，其包含本申請的化合物（如式I”、 式I’或式I化合物）、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，本申請的藥物組合物還包括藥學上可接受的輔料。
另一方面，本申請涉及治療各體(例如哺乳動物)中的由EGFR介導的疾病的方法，包括對需要該治療的各體，優選人類，給予治療有效量的本申請的化合物（如式 I”、 式I’或式I化合物）、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽、或其藥物組合物。
另一方面，本申請涉及本申請的化合物（如式I”、 式I’或式Ⅰ化合物）、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽、或其藥物組合物在製備預防或者治療EGFR介導的疾病的藥物中的用途。
另一方面，本申請涉及本申請的化合物（如式I”、 式I’或式Ⅰ化合物）、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽、或其藥物組合物在預防或者治療EGFR介導的疾病中的用途。
另一方面，本申請涉及用於預防或者治療EGFR介導的疾病的本申請的化合物（如式I” 、 式I’或式Ⅰ化合物）、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽、或其藥物組合物。
在一些實施方案中，本申請所述的EGFR介導的疾病選自EGFR突變型介導的疾病。其中突變型選自L858R、T790M、d19、C797S中的一種、兩種、三種或四種；在一些實施方案中，其中突變型選自L858R和T790M兩種突變型；在一些實施方案中，其中突變型選自d19和T790M雙突變型。進一步，在一些實施方案中，其中突變型包含C797S突變型；更進一步，其中突變型選自L858R、T790M和C797S三重突變型；或者其中突變型選自d19、T790M和C797S三重突變型。
在一些實施方案中，本申請所述的EGFR介導的疾病選自癌症。
在一些實施方案中，本申請所述的EGFR介導的疾病選自肺癌。
在一些實施方案中，本申請所述的EGFR介導的疾病選自非小細胞肺癌。
本申請的化合物具有良好的激酶及細胞活性（包括野生型及突變型，例如d19、T790M、C797S及L858R），體內外代謝穩定、和且具有優異的體內藥效中的一種或多種優勢。
定義
除非另有說明，本申請中所用的下列術語具有下列含義。一個特定的術語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照本領域普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。
術語“被取代”是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。當取代基為氧代（即=O）時，意味著兩個氫原子被取代，氧代不會發生在芳香基上。
術語“任選”或“任選地”是指隨後描述的事件或情況可以發生或不發生，該描述包括發生所述事件或情況和不發生所述事件或情況。例如，乙基“任選”被鹵素取代，指乙基可以是未被取代的（CH 2CH 3）、單取代的（如CH 2CH 2F）、多取代的（如CHFCH 2F、CH 2CHF 2等）或完全被取代的（CF 2CF 3）。本領域技術人員可理解，對於包含一個或多個取代基的任何基團，不會引入任何在空間上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
在一些實施方案中，本申請所述“一個或多個”選自一個、兩個、三個、四個、五個或六個。在一些實施方案中，所述“一個或多個”選自一個、兩個、或三個。在一些實施方案中，所述“一個或多個”選自一個、或兩個。
本文中的C m-n，是該部分具有給定範圍中的整數個碳原子，其中該部分的取代基中存在的任何碳不包括在C m-n的m個至n個碳中。例如“C 1-6”是指該基團可具有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子。
當任何變數（例如R）在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此，例如，如果一個基團被2個R所取代，則每個R都有獨立的選項。
當一個連接基團的數量為0時，比如-(CH 2) 0-，表示該連接基團為共價單鍵。
當其中一個變數選自單鍵時，表示其連接的兩個基團直接相連。
當一個取代基的鍵交叉連接到一個環上的兩個原子時，這種取代基可以與這個環上的任意原子相鍵合。例如， 結構單元 或 表示其可在環己基或者環己二烯上的任意一個位置發生取代。
“ ”表示取代基與其他結構相接。比如當R 1的雜環烷基選自 時，表示 與L相連： 。
術語“鹵”或“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。當本申請的基團具有鹵代基團時，其鹵代的個數任選地選自一個或多個。在一些實施方案中，本申請所述“一個或多個”選自一個、兩個、三個、四個、五個或六個。在一些實施方案中，所述“一個或多個”選自一個、兩個、或三個。在一些實施方案中，所述“一個或多個”選自一個、或兩個。例如，本申請所述的鹵代C 1-6烷基包括一個、兩個、三個、四個、五個或六個鹵原子取代的C 1-6烷基。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“氰基”指-CN基團。
術語“氨基”指-NH 2基團。
術語“硝基”指-NO 2基團。
術語“烷基”是指通式為C nH 2n+1的烴基。該烷基可以是直鏈或支鏈的。例如，術語“C 1- 6烷基”指含有1至6個碳原子的烷基（例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等）。類似地，烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺醯基和烷硫基的烷基部分（即烷基）具有上述相同定義。
術語“烷氧基”指-O-烷基。
術語“烷基氨基”指-NH-烷基。
術語“二烷基氨基”指-N(烷基) 2。
術語“烷基磺醯基”指-SO 2-烷基。
術語“烯基”是指由碳原子和氫原子組成的直鏈或支鏈的具有至少一個雙鍵的不飽和脂肪族烴基。烯基可以是C 2-8烯基，其具有2、3、4、5、6、7或8個碳原子。烯基的非限制性實例包括但不限於乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、異丁烯基、1,3-丁二烯基等。
術語“炔基”是指由碳原子和氫原子組成的直鏈或支鏈的具有至少一個三鍵的不飽和脂肪族烴基。炔基可以是C 2-8炔基，其具有2、3、4、5、6、7或8個碳原子。炔基的非限制性實例包括但不限於乙炔基（-C≡CH）、1-丙炔基（-C≡C-CH3）、2-丙炔基（-CH2-C≡CH）、1,3-丁二炔基（-C≡C-C≡CH）等。
術語“環烷基”指完全飽和的並且可以以呈單環、橋環或螺環存在的碳環。除非另有指示，該碳環通常為3 至10元環（例如3元、4元、5元、6元、7元或8元）。環烷基非限制性實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、降冰片基（雙環[2.2.1] 庚基）、雙環[2.2.2]辛基、金剛烷基等。
術語“雜環烷基”是指完全飽和的並且可以以單環、橋環或螺環存在的環狀基團。除非另有指示，該雜環通常為含有1至3個獨立地選自硫、氧和/或氮的雜原子（優選1或2個雜原子）的3至10元（例如3元、4元、5元、6元、7元或8元）環。3元雜環烷基的實例包括但不限於環氧乙烷基、環硫乙烷基、環氮乙烷基，4元雜環烷基的非限制性實例包括但不限於吖丁啶基、噁丁環基、噻丁環基，5元雜環烷基的實例包括但不限於四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、異噁唑烷基、噁唑烷基、異噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氫吡唑基，6元雜環烷基的實例包括但不限於哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嗎啉基、哌嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六環基、硫代嗎啉基、1,3-二噻烷基、1,4-二噻烷基，7元雜環烷基的實例包括但不限於氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基。優選為具有5或6個環原子的單環雜環烷基。
術語“雜環基”是指完全飽和的或部分不飽和的（但不是完全不飽和的雜芳族）並且可以以單環、橋環或螺環存在的非芳族環(例如雜環烷基)。除非另有指示，該雜環通常為含有1至3個獨立地選自硫、氧和/或氮的雜原子（優選1或2個雜原子）的3至10元環（例如3元、4元、5元、5元、7元或8元）。雜環基的非限制性實例包括但不限於環氧乙烷基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、1,4-二氧六環基、二氫呋喃基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、4H-吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫噻吩基等。
術語“芳基”是指具有共軛的π電子體系的全碳單環或稠合多環的芳香環基團。例如，芳基可以具有6-20個碳原子，6-14個碳原子或6-12個（例如6、7、8、9、10、11或12個）碳原子。芳基的非限制性實例包括但不限於苯基、萘基、蒽基和1,2,3,4-四氫化萘等。
術語“雜芳基”是指單環或稠合多環體系，其中含有至少一個選自N、O、S的環原子，其餘環原子為C，並且具有至少一個芳香環。優選的雜芳基具有單個4至8元環，尤其是5至8元環，或包含6至14個，尤其是6至10個環原子的多個稠合環。雜芳基的非限制性實例包括但不限於吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、三唑基、三嗪基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲哚基、異吲哚基等。
術語“治療”意為將本申請所述化合物或製劑進行給藥以改善或消除疾病或與所述疾病相關的一個或多個症狀，且包括：
(i) 抑制疾病或疾病狀態，即遏制其發展；
(ii) 緩解疾病或疾病狀態，即使該疾病或疾病狀態消退。
術語“預防”意為將本申請所述化合物或製劑進行給藥以預防疾病或與所述疾病相關的一個或多個症狀，且包括預防疾病或疾病狀態在各體(如哺乳動物)中出現，特別是當這類哺乳動物易患有該疾病狀態，但尚未被診斷為已患有該疾病狀態時。
術語“有效量”意指(i) 治療或預防特定疾病、病況或障礙，(ii) 減輕、改善或消除特定疾病、病況或障礙的一種或多種症狀，或(iii) 預防或延遲本文中所述的特定疾病、病況或障礙的一種或多種症狀發作的本申請化合物的用量。構成“有效量”的本申請化合物的量取決於該化合物、疾病狀態及其嚴重性、給藥方式以及待被治療的哺乳動物的年齡而改變，但可例行性地由本領域技術人員根據其自身的知識及本公開內容而確定。
術語“藥學上可接受的”，是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。
作為藥學上可接受的鹽，例如，可以提及金屬鹽、銨鹽、與有機堿形成的鹽、與無機酸形成的鹽、與有機酸形成的鹽、與鹼性或者酸性氨基酸形成的鹽等。
術語“藥物組合物”是指一種或多種本申請的化合物或其鹽與藥學上可接受的輔料組成的混合物。藥物組合物的目的是有利於對有機體給予本申請的化合物。
術語“藥學上可接受的輔料”是指對有機體無明顯刺激作用，而且不會損害該活性化合物的生物活性及性能的那些輔料。合適的輔料是本領域技術人員熟知的，例如碳水化合物、蠟、水溶性和/ 或水可膨脹的聚合物、親水性或疏水性材料、明膠、油、溶劑、水等。
術語“個體”包括哺乳動物，如人、狗、牛、馬、豬、綿羊、山羊、貓、小鼠、兔、大鼠和轉基因非人動物。在一些實施方案中，所述個體是人。
詞語“包括（comprise）”或“包含（comprise）”及其英文變體例如comprises或comprising應理解為開放的、非排他性的意義，即“包括但不限於”。
本申請的化合物和中間體還可以以不同的互變異構體形式存在，並且所有這樣的形式包含於本申請的範圍內。術語“互變異構體”或“互變異構體形式”是指可經由低能壘互變的不同能量的結構異構體。例如，質子互變異構體（也稱為質子轉移互變異構體）包括經由質子遷移的互變，如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化。質子互變異構體的具體實例是咪唑部分，其中質子可在兩個環氮間遷移。價互變異構體包括通過一些成鍵電子的重組的互變。
本申請還包括與本文中記載的那些相同的，但一個或多個原子被原子量或質量數不同於自然中通常發現的原子量或質量數的原子置換的同位素標記的本申請化合物。可結合到本申請化合物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，諸如分別為 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F、 123I、 125I和 36Cl等。
某些同位素標記的本申請化合物（例如用 3H及 14C標記的那些)可用於化合物和/或底物組織分佈分析中。氚化（即 3H）和碳-14（即 14C）同位素對於由於它們易於製備和可檢測性是尤其優選的。正電子發射同位素，諸如 15O、 13N、 11C和 18F可用於正電子發射斷層掃描(PET)研究以測定底物佔有率。通常可以通過與公開於下文的方案和/或實施例中的那些類似的下列程式，通過同位素標記試劑取代未經同位素標記的試劑來製備同位素標記的本申請化合物。
此外，用較重同位素（諸如氘（即 2H））取代可以提供某些由更高的代謝穩定性產生的治療優點（例如增加的體內半衰期或降低的劑量需求)，並且因此在某些情形下可能是優選的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一個氫被至少一個氘取代。
本申請化合物可以是不對稱的，例如，具有一個或多個立體異構體。除非另有說明，所有立體異構體都包括，如對映異構體和非對映異構體。本申請的含有不對稱碳原子的化合物可以以光學活性純的形式或外消旋形式被分離出來。光學活性純的形式可以從外消旋混合物拆分，或通過使用手性原料或手性試劑合成。
本申請的藥物組合物可通過將本申請的化合物與適宜的藥學上可接受的輔料組合而製備，例如可配製成固態、半固態、液態或氣態製劑，如片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、膏劑、乳劑、懸浮劑、栓劑、注射劑、吸入劑、凝膠劑、微球及氣溶膠等。
給予本申請化合物或其藥學上可接受的鹽或其藥物組合物的典型途徑包括但不限於口服、直腸、局部、吸入、腸胃外、舌下、陰道內、鼻內、眼內、腹膜內、肌內、皮下、靜脈內給藥。
本申請的藥物組合物可以採用本領域眾所周知的方法製造，如常規的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣藥丸法、磨細法、乳化法、冷凍乾燥法等。
本文所述的化合物的所有施用方法中，每天給藥的劑量為0.01到200mg/kg體重，以單獨或分開劑量的形式。
本申請的化合物可以通過本領域技術人員所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本申請的實施例。
本申請具體實施方式的化學反應是在合適的溶劑中完成的，所述的溶劑須適合於本申請的化學變化及其所需的試劑和物料。為了獲得本申請的化合物，有時需要本領域技術人員在已有實施方式的基礎上對合成步驟或者反應流程進行修改或選擇。
本領域合成路線規劃中的一個重要考量因素是為反應性官能團選擇合適的保護基，例如，可參考Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th Ed). Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons, Inc.本申請引用的所有參考文獻整體上併入本申請。
在一些實施方案中，本申請通式的化合物可以由有機合成領域技術人員通過以下路線來製備： 其中，R 1、R 2、R 3、R 4、n的定義如前所述。
中間體I-2製備：由化合物I-1與 （其中R 1如本申請所定義）在適合的溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺等)和無機堿(例如碳酸鉀等)的存在下反應來製備。該反應在約25℃至約50℃進行。
中間體I-3製備：由化合物I-2在適合的溶劑(例如二氯甲烷等)和有機堿(例如三乙胺等)的存在下反應來製備。該反應在約0℃至約20℃進行。
中間體I-4製備：由化合物I-3與 （其中R 2、R 4如本申請所定義）在適合的溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺等)和無機堿(例如碳酸鉀等)的存在下反應來製備。該反應在約50℃至約80℃進行。
中間體I-5製備：由化合物I-4在適合的溶劑(例如甲醇等)和催化劑(例如雷尼鎳等)的存在下反應來製備。該反應在約0℃至約30℃進行。
中間體I-6製備：由化合物I-5與溴化氰在適合的溶劑(例如二氯甲烷/叔丁醇等)的存在下反應來製備。該反應在約0℃至約30℃進行。
中間體I-7製備：由化合物I-6在適合的溶劑(例如四氫呋喃等)和無機堿(例如氫氧化鈉等)的存在下反應來製備。該反應在約0℃至約30℃進行。
中間體I-8製備：由化合物I-7在適合的溶劑(例如二氯甲烷等)和縮合劑(例如TBTU等)的存在下反應來製備。該反應在約0℃至約30℃進行。
中間體I製備：由化合物I-8在適合的溶劑(例如叔戊醇等)、堿(例如叔丁醇鉀等)、配體（例如2-（二叔丁基膦）聯苯等）和催化劑（例如Pd 2(dba) 3等）的存在下反應來製備。該反應在約70℃至約110℃進行。
本申請採用下述縮略詞：
Pd(dppf) Cl 2CH 2Cl 2是[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物；HATU代表2-(7-氮雜苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；TBTU代表O-苯並三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸；Pd 2(dba) 3代表三(二亞苄基丙酮)二鈀；Pd(dppf)Cl 2代表1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀；X-Phos代表2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯；SEM代表2-(三甲基矽烷基)乙氧甲基；Boc代表叔丁氧羰基；LiAlH 4代表氫化鋁鋰；Cbz代表苄氧羰基。
具體實施方式
為清楚起見，進一步用實施例來闡述本申請，但是實施例並非限制本申請的範圍。本申請所使用的所有試劑是市售的，無需進一步純化即可使用。
實施例 1 ：
（ 1 ）化合物 A 的製備方法：
將2-氯-6-甲基異煙酸甲酯（20.0 g）、1-甲基-5-羥基吡唑（21.4 g）、Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2（2.64 g）、碳酸鈉（25.125 g）溶於苯甲醚（400 mL）中。反應液用氬氣抽換氣3次，在130 oC下攪拌反應約10 h。反應完全後，降至室溫，抽濾，濾餅用80 mL甲苯潤洗。濾液中加入60 mL甲醇，緩慢滴加4M氯化氫二氧六環溶液40 mL。滴畢，將其在室溫下攪拌2 h，攪拌結束，抽濾，用40 mL甲苯對濾餅進行潤洗。得到目標化合物，50 oC真空乾燥8 h。得到化合物 A（18.3 g），ESI-MS: m/z = 248.26[M+H] +。
（ 2 ）化合物 B 的製備方法：
將( S)-4-苄基-2-噁唑烷酮（10.0 g）、環丙基乙酸（7.3 g）及4-二甲氨基吡啶（7.6 g）分散於二氯甲烷（150 mL）中，於20-25℃下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（21.6 g），加完於20-25℃攪拌反應12 h，反應完畢；向反應液中加入50 mL二氯甲烷，二氯甲烷相依次用水（100 mL）、1M 鹽酸（100 mL*2）、1M 碳酸氫鈉溶液（100 mL*2）洗滌，保留二氯甲烷相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，管柱層析得到化合物 B（7.65 g），ESI-MS: m/z = 260.16[M+H] +。
（ 3 ）化合物 C 的製備方法：
將化合物 B（4.0 g）分散於四氫呋喃（50 mL）中，氮氣置換三次，降溫（設定溫度-78℃）；內溫達-70 ℃時滴加雙(三甲基矽基)氨基鈉（2M，11.6 mL），15 min滴完，保溫-70 ℃以內攪拌1 h；再滴加3-溴丙烯（3.7 g），保溫-70 ℃以內攪拌1 h後，緩慢恢復至室溫攪拌12 h，反應完畢；將反應液倒入氯化銨溶液（1M，400 mL）中，乙酸乙酯（30 mL*2）萃取，合併乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，管柱層析得到化合物 C（2.8 g），ESI-MS: m/z = 300.18[M+H] +。
（ 4 ）化合物 D 的製備方法：
將化合物 C（1.0 g）分散於四氫呋喃（10 mL）中，冰浴降溫至0-5 ℃，加入一水合氫氧化鋰（240 mg）的水（2 mL）溶液，攪拌5 min後加入過氧化氫（30%，1.34 mL），保溫0-5 ℃攪拌反應1 h，反應完畢；向反應液中加入亞硫酸鈉溶液（1M，15 mL）和碳酸氫鈉溶液（1M，15 mL），二氯甲烷（15 mL*2）萃取，保留水相，水相用4M鹽酸調pH至1-2，用二氯甲烷（15 mL*2）萃取，合併二氯甲烷相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，得到化合物 D（3.34 mmol），無需進一步提純，直接用於下一步反應。
（ 5 ）化合物 E 的製備方法：
將化合物 D（3.34 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL）中，依次加入二苄胺（659 mg）、 N, N-二異丙基乙胺（1.3 g）及HATU（1.5 g），加完於20-25℃攪拌反應12 h，反應完畢；反應液用水（10 mL*2）洗滌，保留二氯甲烷相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，管柱層析得到化合物 E（800 mg）。ESI-MS: m/z = 320.30[M+H] +。
（ 6 ）化合物 F 的製備方法：
將化合物 E（800 mg）分散於四氫呋喃（10 mL）中，加入9-硼雙環[3.3.1]壬烷（0.5 M，12.5 mL），20-25 ℃攪拌反應1 h；加冰浴降溫至0-5 ℃，依次加入氫氧化鈉（200 mg）的水（2 mL）溶液及過氧化氫（30%，1.42 mL），20-25 ℃攪拌反應2 h，反應完畢；將反應液倒入水（30 mL）中，乙酸乙酯（10 mL*2）萃取，合併乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，得到化合物 F（700 mg），無需進一步提純，直接用於下一步反應。ESI-MS: m/z = 338.30[M+H] +。
（ 7 ）化合物 G 的製備方法：
將化合物 F（700 mg）分散於四氫呋喃（10 mL）中，降溫至0-5 ℃，滴加氫化鋁鋰（1M，4.1 mL），加完後於20-25 ℃攪拌反應2 h，反應完畢；向反應液中滴加飽和硫酸鈉溶液至無氣體放出，再加入無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮至無液體流出，得化合物 G（630 mg），無需進一步提純，直接用於下一步反應。ESI-MS: m/z = 324.35[M+H] +。
（ 8 ）化合物 H 的製備方法：
將化合物 G（630 mg）分散於甲醇（10 mL）中，加入Pd/C（10%，50 mg），氫氣置換三次，於40-45 ℃水浴中攪拌反應2 h，反應完畢，反應液過濾濃縮至無液體流出，得到化合物 H（1.948 mmol），無需進一步提純，直接用於下一步反應。
（ 9 ）化合物 I 的製備方法：
將化合物 H（1.948 mmol）溶於 N, N-二甲基甲醯胺（10 mL）中，依次加入4-溴-1-氟-2-硝基苯（428 mg）及碳酸鉀（592 mg），於40-45 ℃水浴中攪拌反應6 h，反應完畢；將反應液倒入50 mL水中，乙酸乙酯（10 mL*2）萃取，合併乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，管柱層析得到化合物 I（470 mg）。ESI-MS: m/z = 343.14[M+H] +。
（ 10 ）化合物 J 的製備方法：
將化合物 I（470 mg）溶於二氯甲烷（8 mL）中，加入三乙胺（208 mg）並降溫至0-5 oC，滴加甲基磺醯氯（188 mg）的二氯甲烷（2 mL）溶液，滴加完畢於20-25 oC反應1 h，反應結束；反應液用碳酸氫鈉溶液（1 M，10 mL*2）洗滌，保留二氯甲烷相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，得到化合物 J（1.369 mmol），無需進一步提純，直接用於下一步反應。
（ 11 ）化合物 K 的製備方法：
將化合物 J（1.369 mmol）、化合物 A（339 mg）和碳酸鉀（416 mg）分散於 N, N-二甲基甲醯胺（10 mL）中，於60 ℃反應6 h，反應完畢；將反應液倒入50 mL水中，乙酸乙酯（10 mL*2）萃取，合併乙酸乙酯相，有機相用水洗滌一次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，管柱層析得到化合物 K（650 mg）。ESI-MS: m/z = 572.16[M+H] +。
（ 12 ）化合物 L 的製備方法：
將化合物 K（650 mg）溶於甲醇（5 mL）中，加入雷尼鎳（20 mg），氫氣置換3次，於25 oC反應5 h，反應完畢；過濾反應液，濾液用無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，得到化合物 L（1.135 mmol），無需進一步提純，直接用於下一步反應。
（ 13 ）化合物 M 的製備方法：
將化合物 L（1.135 mmol）溶於叔丁醇（1 mL）和二氯甲烷（4 mL）中，滴加溴化氰（144 mg）的二氯甲烷（1 mL）溶液，於25 oC反應12 h，反應完畢；向反應液中加入碳酸氫鈉溶液（1 M，10 mL），分液，保留二氯甲烷相，碳酸氫鈉溶液（1 M，10 mL*2）洗有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，得到化合物M（460 mg），無需進一步提純，直接用於下一步反應。ESI-MS: m/z = 567.17[M+H] +。
（ 14 ）化合物 N 的製備方法：
將化合物 M（460 mg）溶於四氫呋喃（3 mL）中，加入氫氧化鈉（130 mg）水（3 mL）溶液，20-25 oC下攪拌反應45 min，反應完全；用6 M鹽酸調節pH=5-6，減壓蒸去四氫呋喃和水，加入二氯甲烷（10 mL）和三乙胺（246 mg）攪拌溶清，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮至無液體流出，得到化合物 N（0.811 mmol），無需進一步提純，直接用於下一步反應。ESI-MS: m/z = 553.16[M+H] +。
（ 15 ）化合物 O 的製備方法：
將化合物 N（0.811 mmol）複溶於二氯甲烷（5 mL），加入TBTU（312 mg），20-25 oC反應16 h，反應完畢；反應液用水（10 mL*3）洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，管柱層析得到化合物 O（310 mg）。ESI-MS: m/z = 535.22[M+H] +。
（ 16 ）實施例 1 的製備方法：
將化合物 O（100 mg）、3-氧雜環丁胺（16 mg）、Pd 2(dba) 3（43 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（28 mg）、叔丁醇鉀（126 mg）分散於叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 oC反應2 h，反應完畢；向反應液中加入30 mL水，乙酸乙酯（10 mL*2）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 1（20 mg）。ESI-MS: m/z = 528.48[M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.40 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.54 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.48 (dd, J= 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.85 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 4.49 (q, J= 6.2 Hz, 1H), 4.44 (td, J= 5.9, 4.1 Hz, 2H), 4.31 – 4.25 (m, 1H), 4.21 (dd, J= 14.0, 3.5 Hz, 1H), 4.07 – 3.98 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.19 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 2.13 (dt, J= 10.4, 5.1 Hz, 1H), 1.97 (dd, J= 11.7, 6.5 Hz, 1H), 1.80 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 1.69 (q, J= 6.9, 5.5 Hz, 1H), 0.62 – 0.53 (m, 1H), 0.29 (dt, J= 9.4, 4.8 Hz, 1H), -0.07 (dq, J= 9.5, 4.9 Hz, 1H), -0.18 (tt, J= 9.5, 4.5 Hz, 1H), -0.62 (dq, J= 9.6, 4.8 Hz, 1H)。
實施例 2：
將化合物 O（100 mg）、( S)–三氟異丙胺鹽酸鹽（32 mg）、Pd 2(dba) 3（43 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（28 mg）、叔丁醇鉀（126 mg）分散於叔戊醇（10 mL）中，氮氣置換3次，於100 oC反應2 h，反應完畢；向反應液中加入50 mL水，乙酸乙酯（50 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 2（10 mg）。ESI-MS: m/z = 568.48[M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.44 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.73 (dd, J= 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.99 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.29 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.22 (dq, J= 8.1, 5.1, 4.3 Hz, 2H), 4.03 (td, J= 9.5, 4.3 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.20 (q, J= 6.7, 6.3 Hz, 1H), 2.13 (dq, J= 9.0, 4.4, 3.8 Hz, 1H), 1.98 (td, J= 9.9, 9.2, 4.5 Hz, 1H), 1.80 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 1.70 (tt, J= 8.6, 3.7 Hz, 1H), 1.33 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.59 (tt, J= 8.6, 3.6 Hz, 1H), 0.30 (dt, J= 8.9, 4.4 Hz, 1H), -0.03 – -0.09 (m, 1H), -0.18 (dt, J= 9.1, 4.4 Hz, 1H), -0.61 (dd, J= 9.4, 4.8 Hz, 1H)。
實施例 3 ：
將化合物 O（110 mg）、4-（2-氨乙基）嗎啉（40 mg）、Pd 2(dba) 3（47 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（31 mg）、叔丁醇鉀（126 mg）分散於叔戊醇（10 mL）中，氮氣置換3次，於100 oC反應2 h，反應完畢；向反應液中加入50 mL水，乙酸乙酯（50 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 3（30 mg）。ESI-MS: m/z = 585.49[M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.39 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.55 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.61 (dd, J= 8.7, 2.2 Hz, 1H), 4.33 – 4.26 (m, 1H), 4.22 (dd, J= 13.9, 3.4 Hz, 1H), 4.02 (dt, J= 14.3, 8.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.61 (t, J= 4.6 Hz, 4H), 3.13 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.54 (s, 6H), 2.44 (s, 3H), 2.21 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 2.14 (dt, J= 10.4, 5.4 Hz, 1H), 2.03 – 1.94 (m, 1H), 1.80 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 1.70 (dd, J= 11.1, 5.9 Hz, 1H), 0.58 (dt, J= 9.8, 5.2 Hz, 1H), 0.30 (dt, J= 9.3, 4.7 Hz, 1H), -0.06 (dq, J= 9.5, 4.8 Hz, 1H), -0.17 (dt, J= 9.1, 4.7 Hz, 1H), -0.61 (dt, J= 9.6, 4.8 Hz, 1H)。
實施例 4 ：
（ 1 ）化合物 A-1-1 的製備方法：
將環丙基肼鹽酸鹽（5.0 g）分散於甲醇（50 mL）中，在20-25℃滴加反-3-甲氧基丙烯酸甲酯（5.34 g），隨即升溫至50-60℃反應3.5 h，反應完全；濃縮反應液，向殘渣中加入四氫呋喃（60 mL），室溫下攪拌2 h，攪拌結束，抽濾，用20 mL四氫呋喃對濾餅進行潤洗，濾餅於50℃真空乾燥8 h。得到化合物 A-1-1（6.4 g）。ESI-MS: m/z = 125.08[M+H] +。
（ 2 ）化合物 A-1-2 的製備方法：
將化合物A-1-1（6.0 g）、甲醇鈉（2.02 g）分散於甲醇（60 mL）中，20-25℃攪拌反應2 h；濃縮反應液，加入四氫呋喃（50 mL*2）旋乾，再加入四氫呋喃（100 mL），20-25℃攪拌1 h，抽濾，濃縮乾；再依次加入四氫呋喃（60 mL）、三苯基膦（12.7 g）、苯甲醇（4.85 g），降溫至0-10℃，滴加偶氮二甲酸二異丙酯（10.6 g），保溫反應2 h，反應完畢；向反應液中加入水（100 mL）和乙酸乙酯（100 mL），分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，管柱層析得到化合物 A-1-2（7.0 g）。ESI-MS: m/z = 215.10[M+H] +。
（ 3 ）化合物 A-1-3 的製備方法：
將化合物A-1-2（7.0 g）分散於二氯甲烷（70 mL）中，加入N-碘代丁二醯亞胺（7.35 g），於20-25℃攪拌反應2 h，反應完畢；向反應液中加入水（100 mL），二氯甲烷（50 mL*2）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，管柱層析得到化合物 A-1-3（5.9 g）。ESI-MS: m/z = 341.04[M+H] +。
（ 4 ）化合物 A-1-4 的製備方法：
將化合物A-1-3（5.9 g）分散於四氫呋喃（60 mL）中，氮氣保護，降溫至-20--10℃，滴加異丙基氯化鎂（2 mol/L, 17.34 mL），保溫反應2 h，滴加異丙醇頻哪醇硼酸酯（8.07 g），滴加完畢繼續保溫反應2 h，反應完畢；將反應液倒入氯化銨溶液（10%，100 mL）中，乙酸乙酯（100 mL*2）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，得化合物 A-1-4（7.2 g），無需進一步提純，直接用於下一步反應。ESI-MS: m/z = 341.02[M+H] +。
（ 5 ）化合物 A-1-5 的製備方法：
將化合物A-1-4（3.6 g）、2-溴-6-甲基異煙酸甲酯（2.43 g）、碳酸鉀（2.9 g）、Pd(dppf)Cl 2（0.39 g）分散於N,N-二甲基甲醯胺（30 mL）中，氮氣置換3次，於90-100℃中反應8 h，反應完畢；向反應液中加入水（300 mL），乙酸乙酯（150 mL*2）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，管柱層析得到化合物 A-1-5（1.06 g）。ESI-MS: m/z = 364.25[M+H] +。
（ 6 ）化合物 A-1 的製備方法：
將化合物A-1-5（1.06 g）分散於四氫呋喃（20 mL）中，加入Pd/C（10%，200 mg），氫氣置換三次，於20-25 ℃攪拌反應0.5 h，反應完畢，反應液過濾濃縮至無液體流出，得到化合物 A-1（0.8 g），無需進一步提純，直接用於下一步反應。ESI-MS: m/z = 274.11[M+H] +。
（ 7 ）化合物 I-1 的製備方法：
將( R)-5-氨基-4-甲基-1-戊醇（4.65 g）、2-氟-5-溴硝基苯（8.32 g）、和碳酸鉀（11.50 g）加到N,N-二甲基甲醯胺（85 mL）中，於50℃反應4 h；反應完全後，將反應液倒入500 mL水中，乙酸乙酯（400 mL*2）萃取，合併乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，得到化合物 I-1（4.5 g），無需進一步提純，直接用於下一步反應。ESI-MS: m/z = 317.10 [M+H] +。
（ 8 ）化合物 J-1 的製備方法：
將化合物I-1（4.31 g）溶於二氯甲烷（80 mL）中，緩慢加入三乙胺（2.75 g）並降溫至0-5℃，再緩慢滴加對甲苯磺醯氯（2.86 g），滴加完畢於20-25℃反應3 h，反應完全；反應液用碳酸氫鈉溶液（1 M，100 mL*2）洗滌，分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥濃縮至無液體流出，得到化合物 J-1（5.1 g），無需進一步提純，直接用於下一步反應。ESI-MS: m/z = 471.10 [M+H] +。
（ 9 ）化合物 K-1 的製備方法：
將化合物J-1（1.38 g）、化合物A-1（0.8 g）和碳酸鉀（1.0 g）加入到N,N-二甲基甲醯胺（10 mL）中，於70℃反應2.5 h，反應完全；將反應液倒入150 mL水中，乙酸乙酯（150 mL*2）萃取，合併乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，管柱層析得到化合物 K-1（0.8 g）。ESI-MS: m/z = 572.19 [M+H] +。
（ 10 ）化合物 L-1 的製備方法：
將化合物K-1（0.8 g）溶於甲醇（30 mL）中，緩慢加入Raney Ni（0.2 g），反應液用氮氣置換2次，再用氫氣置換3次，於25℃反應2 h，反應完全；過濾反應液，濾液濃縮至無液體流出，得到化合物 L-1（1.40 mmol），無需進一步提純，直接用於下一步反應。ESI-MS: m/z = 542.21 [M+H] +。
（ 11 ）化合物 M-1 的製備方法：
將化合物L-1（1.40 mmol）溶於甲醇（30 mL）中，滴加溴化氰（0.3 g）的乙腈（3 mL）溶液，40-50℃反應2 h，反應完全；將反應液中加入碳酸氫鈉溶液（1 M，20 mL），二氯甲烷（15 mL*2）萃取，合併二氯甲烷相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，濃縮得化合物 M-1（0.7 g），無需進一步提純，直接用於下一步反應。ESI-MS: m/z = 567.21 [M+H] +。
（ 12 ）化合物 N-1 的製備方法：
將化合物M-1（0.7 g）溶於四氫呋喃（30 mL）中，滴加氫氧化鈉（0.2 g）水（6 mL）溶液，20-25℃反應3 h，反應完全；反應液用6 M鹽酸調節pH=5-6，減壓蒸去四氫呋喃和水，加入二氯甲烷（50 mL）和三乙胺（2.25 g）攪拌溶清，乾燥過濾後得化合物 N-1（1.23 mmol）的二氯甲烷溶液，無需進一步提純，直接用於下一步反應。ESI-MS: m/z = 553.18 [M+H] +。
（ 13 ）化合物 O-1 的製備方法：
向化合物N-1（1.23 mmol）的二氯甲烷溶液中加入TBTU（0.47 g），20-25℃反應16 h，反應完全；反應液用水（20 mL*3）洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，管柱層析得到化合物 O-1（0.48 g）。ESI-MS: m/z = 535.23 [M+H] +。
（ 14 ）實施例 4 的製備方法：
將化合物 O-1（100 mg）、3 –氧雜環丁胺（21 mg）、Pd 2(dba) 3（37 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（23 mg）、叔丁醇鉀（126 mg）分散於叔戊醇（5 mL）中，氮氣置換3次，於70-75℃中反應2 h，反應完畢；向反應液中加入水（50 mL），二氯甲烷（50 mL*2）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 4（36 mg）。ESI-MS: m/z = 528.43[M+H] +。
1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 12.09 (s, 1H), 8.48 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.63 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.56 (dd, J= 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.45 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.99 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 4.62 – 4.38 (m, 4H), 4.29 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.58 (t, J= 11.8 Hz, 1H), 3.49-3.40 (m, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.25 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 1.93 (dtd, J= 19.1, 10.2, 9.5, 5.6 Hz, 2H), 1.48 (dq, J= 13.4, 7.1, 5.8 Hz, 1H), 1.40-1.32 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 1.16-1.13 (m, 1H), 1.09 – 0.97 (m, 2H), 0.89 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
實施例 5 ：
將化合物 O-1（100 mg）、4-（2-氨乙基）嗎啉（46 mg）、Pd 2(dba) 3（37 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（23 mg）、叔丁醇鉀（126 mg）分散於叔戊醇（5 mL）中，氮氣置換3次，於70-75℃中反應2 h，反應完畢；向反應液中加入水（50 mL），二氯甲烷（50 mL*2）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 5（15 mg）。ESI-MS: m/z = 585.36[M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.41 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.44 – 7.41 (m, 1H), 6.77 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.61 (dd, J= 8.6, 2.2 Hz, 1H), 4.39 (td, J= 9.2, 4.5 Hz, 1H), 4.12 (ddd, J= 25.9, 11.6, 4.0 Hz, 2H), 3.78 (dd, J= 13.6, 10.1 Hz, 1H), 3.60 (t, J= 4.5 Hz, 5H), 3.13 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.78 (s, 1H), 2.54 (s, 4H), 2.52 (s, 1H), 2.43 (t, J= 4.7 Hz, 3H), 2.23 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 2.03 – 1.95 (m, 1H), 1.93 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 1.49 – 1.40 (m, 1H), 1.23 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 1.17 – 1.14 (m, 1H), 1.03 (t, J= 5.5 Hz, 3H), 0.81 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。
實施例 6 ：
（ 1 ）化合物 K-2 的製備方法：
將化合物J（600 mg）、化合物A-1（400 mg）和碳酸鉀（433 mg）加入到N,N-二甲基甲醯胺（10 mL）中，於60℃反應5 h，反應完全；將反應液倒入50 mL水中，乙酸乙酯（30 mL*2）萃取，合併乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，管柱層析得到化合物 K-2（610 mg）。ESI-MS: m/z = 598.21[M+H] +。
（ 2 ）化合物 L-2 的製備方法：
將化合物K-2（600 mg）溶於甲醇（10 mL）中，緩慢加入Raney Ni（0.1 g），反應液用氮氣置換2次，再用氫氣置換3次，於25℃反應4 h，反應完全；過濾反應液，濾液濃縮至無液體流出，得到化合物 L-2（1.003 mmol），無需進一步提純，直接用於下一步反應。ESI-MS: m/z = 568.22[M+H] +。
（ 3 ）化合物 M-2 的製備方法：
將化合物L-2（1.003 mmol）溶於叔丁醇（2 mL）和二氯甲烷（8 mL）中，滴加溴化氰（128 mg）的二氯甲烷（1 mL）溶液，20-25℃反應12 h，反應完全；向反應液中加入碳酸氫鈉溶液（1 M，10 mL），分液，保留二氯甲烷相，碳酸氫鈉溶液（1 M，10 mL*2）洗有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，得到化合物 M-2（500 mg），無需進一步提純，直接用於下一步反應。ESI-MS: m/z = 593.24[M+H] +。
（ 4 ）化合物 N-2 的製備方法：
將化合物M-2（500 mg）溶於四氫呋喃（10 mL）中，滴加氫氧化鈉（135 mg）水（6 mL）溶液，20-25℃反應2 h，反應完全；反應液用6 M鹽酸調節pH=5-6，減壓蒸去四氫呋喃和水，加入二氯甲烷（20 mL）和三乙胺（250 mg）攪拌溶清，乾燥過濾後得化合物 N-2（0.842 mmol）的二氯甲烷溶液，無需進一步提純，直接用於下一步反應。ESI-MS: m/z = 579.20[M+H] +。
（ 5 ）化合物 O’-2 的製備方法：
向化合物N-2（0.842 mmol）的二氯甲烷溶液中加入TBTU（324 mg），20-25℃反應16 h，反應完全；反應液用水（20 mL*3）洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，管柱層析得到化合物 O’-2（350 mg）。ESI-MS: m/z = 561.19[M+H] +。
（ 6 ）實施例 6 的製備方法：
將化合物 O’-2（100 mg）、3 –氧雜環丁胺（16 mg）、Pd 2(dba) 3（41 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（27 mg）、叔丁醇鉀（120 mg）分散於叔戊醇（5 mL）中，氮氣置換3次，於70-75℃中反應2 h，反應完畢；向反應液中加入50 mL水，二氯甲烷（50 mL*2）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 6（26 mg）。ESI-MS: m/z = 554.31[M+H] +。
實施例 7 ：
將化合物 O’-2（100 mg）、4-（2-氨乙基）嗎啉（28 mg）、Pd 2(dba) 3（41 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（27 mg）、叔丁醇鉀（120 mg）分散於叔戊醇（5 mL）中，氮氣置換3次，於70-75℃中反應2 h，反應完畢；向反應液中加入50 mL水，二氯甲烷（50 mL*2）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 7（15 mg）。ESI-MS: m/z = 611.36[M+H] +。
實施例 8 ：
（ 1 ）化合物 I-2 的製備方法：
將化合物 H（1.0 g）、2-氟-4-溴硝基苯（1.54 g）及碳酸鉀（2.12 g）加入 N, N-二甲基甲醯胺（30 mL）中，於40-45 ℃水浴中攪拌反應6 h，LC-MS監測至反應完畢；將反應液倒入200 mL水中，乙酸乙酯（30 mL*2）萃取，合併乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，管柱層析得到化合物 I-2（1.54 g）。ESI-MS: m/z = 343.15[M+H] +。
（ 2 ）化合物 J-2 的製備方法：
將化合物 I-2（1.54 g）溶於二氯甲烷（20 mL）中，緩慢加入三乙胺（681 mg）並降溫至0-5 ℃，再緩慢滴加乙基磺醯氯（692 mg），滴加完畢，於20-25 ℃反應3 h，反應完全；反應液用碳酸氫鈉溶液（1 M，20 mL*2）洗滌，分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，得到化合物 J-2，無需進一步提純，直接用於下一步反應。
（ 3 ）化合物 K-2 的製備方法：
將上步所得化合物 J-2、化合物 A（1.10 g）和碳酸鉀（1.36 g）加入到 N, N-二甲基甲醯胺（20 mL）中，於70 ℃反應2.5 h，LC-MS監測至反應完畢；將反應液倒入100 mL水中，乙酸乙酯（20 mL*2）萃取，合併乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，管柱層析得到化合物 K-2（2.01 g）。ESI-MS: m/z = 572.20[M+H] +。
（ 4 ）化合物 L-2 的製備方法：
將化合物 K-2（2.0 g）溶於甲醇（15 mL）和四氫呋喃（15 mL）中，加入雷尼鎳（200 mg），氫氣置換3次，於25 ℃反應5 h，TLC顯示反應完畢；過濾反應液，濾液用無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，得到化合物 L-2，無需進一步提純，直接用於下一步反應。ESI-MS: m/z = 542.21[M+H] +。
（ 5 ）化合物 M-2 的製備方法：
將上步所得化合物 L-2溶於叔丁醇（5 mL）和二氯甲烷（20 mL）中，滴加溴化氰（444 mg）的二氯甲烷（2 mL）溶液，於25 ℃反應12 h，LC-MS顯示反應完畢；向反應液中加入碳酸氫鈉溶液（1 M，30 mL），分液，保留二氯甲烷相，碳酸氫鈉溶液（1 M，30 mL*2）洗有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，得到化合物 M-2（1.80 g），無需進一步提純，直接用於下一步反應。ESI-MS: m/z = 567.19[M+H] +。
（ 6 ）化合物 N-2 的製備方法：
將化合物 M-2（1.80 g）溶於四氫呋喃（10 mL）中，加入氫氧化鈉（507 mg）水（10 mL）溶液，20-25 ℃下攪拌反應45 min，LC-MS監測至反應完全；用6 M鹽酸調節pH=5-6，減壓蒸去四氫呋喃和水，加入二氯甲烷（30 mL）和三乙胺（963 mg）攪拌溶清，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮至無液體流出，得到化合物 N-2，無需進一步提純，直接用於下一步反應。ESI-MS: m/z = 553.16[M+H] +。
（ 7 ）化合物 O-2 的製備方法：
將上步所得化合物 N-2溶於二氯甲烷（30 mL），加入TBTU（1.20 g），20-25 ℃反應16 h，LC-MS顯示反應完畢；反應液用水（30 mL*3）洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，管柱層析得到化合物 O-2（900 mg）。ESI-MS: m/z = 535.21[M+H] +。
（ 8 ）化合物 P-2 的製備方法：
將化合物 O-2（100 mg）加入 N, N-二甲基甲醯胺（2 mL）中，於20-25 ℃下依次滴加2-(三甲基矽烷基)乙氧甲基氯（47 mg）及 N, N-二異丙基乙胺（48 mg），氮氣置換3次，於60 ℃反應3 h，LC-MS顯示反應完畢；將反應液倒入15 mL水中，乙酸乙酯（10 mL*2）萃取，合併乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，管柱層析得到化合物 P-2（90 mg）。ESI-MS: m/z = 665.20[M+H] +。
（ 9 ）化合物 Q-2 的製備方法：
將化合物 P-2（90 mg）、三氟((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)硼酸鉀（52 mg）、X-Phos（15 mg）、醋酸鈀（3.6 mg）、碳酸銫（130 mg）加入1,4-二氧六環（3 mL）和水（0.3 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃反應2 h，LC-MS顯示反應完畢；將反應液倒入15 mL水中，乙酸乙酯（10 mL*2）萃取，合併乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，管柱層析得到化合物 Q-2（70 mg）。ESI-MS: m/z = 699.38[M+H] +。
（ 10 ）實施例 8 的製備方法：
將化合物 Q-2（20 mg）加入二氯甲烷（2 mL）中，於20-25 ℃下滴加三氟乙酸（0.3 mL），於35 ℃反應6 h，LC-MS顯示反應完畢；濃縮反應液至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 8（13 mg）。ESI-MS: m/z = 569.35[M+H] +。
1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 12.05 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.27 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.41 (dd, J= 14.2, 3.0 Hz, 1H), 4.38 – 4.32 (m, 1H), 4.03 (dd, J= 14.0, 7.2 Hz, 1H), 3.96 (dd, J= 9.6, 4.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.57 – 2.40 (m, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.28 (s, 1H), 2.21 (dd, J= 15.5, 7.9 Hz, 3H), 2.01 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 1.64 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 0.59 – 0.51 (m, 1H), 0.44 (dq, J= 8.9, 4.4 Hz, 1H), 0.04 (d, J= 7.2 Hz, 1H), -0.04 (q, J= 5.3, 4.8 Hz, 1H), -0.37 (dq, J= 9.7, 5.0 Hz, 1H)。
實施例 9 ：
（ 1 ）化合物 A-2-1 的製備方法 :
將1-甲基-5-羥基吡唑（30 g）、碳酸鉀（90 g）加入乙腈（900 mL）中，於25 ℃滴加2-(三甲基矽烷基)乙氧甲基氯（90 mL），滴加完畢於20-25 ℃反應16 h，反應完全；將反應液過濾，蒸乾濾液，向殘渣中加入甲基叔丁基醚（300 mL），加熱至65 ℃溶清，再加入正庚烷（120 mL），自然降溫析晶，抽濾，濾餅烘乾得到化合物 A-2-1。ESI-MS: m/z = 229.30[M+H] +。
（ 2 ）化合物 A-2-2 的製備方法 :
將化合物 A-2-1（26 g）、 N-碘代丁二醯亞胺（30.7 g）、苯甲酸（2.8 g）加入二氯甲烷（260 mL）中，於20-25 ℃反應3 h，反應完全；反應液用水（500 mL*2）洗滌，分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，管柱層析得到化合物 A-2-2。ESI-MS: m/z = 355.20[M+H] +。
（ 3 ）化合物 A-2-3 的製備方法 :
將2-氟異煙酸（20 g）、碘甲烷（40.2 g）、碳酸鉀（39 g）加入 N, N-二甲基甲醯胺（200 mL）中，於40 ℃反應16 h，反應完全；將反應液倒入1500 mL水中，乙酸乙酯（500 mL*2）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，管柱層析得到化合物 A-2-3。ESI-MS: m/z = 156.08[M+H] +。
（ 4 ）化合物 A-2-4 的製備方法 :
將聯硼頻那醇酯（14.8 g）、甲氧基(環辛二烯)合銥二聚體（570 mg）、4,4-二-叔丁基聯吡啶（468 mg）加入環己烷（150 mL）中，氮氣置換3次，於25 ℃攪拌1 h；再滴加化合物 A-2-3（9 g）的環己烷（30 mL）溶液，滴加完畢於75 ℃反應4 h，反應完全；將反應液蒸乾得到化合物 A-2-4，無需進一步提純，直接用於下一步反應。ESI-MS: m/z = 199.99[M+H] +。
（ 5 ）化合物 A-2-5 的製備方法 :
將化合物 A-2-2（5.9 g）、化合物 A-2-4（5.0 g）、Pd(dppf)Cl 2（1.3 g），碳酸銫（8.2 g）加入 N, N-二甲基甲醯胺（50 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃攪拌4 h，反應完全；將反應液倒入300 mL水中，二氯甲烷（100 mL*2）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，管柱層析得到化合物 A-2-5。ESI-MS: m/z = 382.34[M+H] +。
（ 6 ）化合物 A-2 的製備方法 :
將化合物 A-2-5（5.9 g）加入氯化氫的1,4-二氧六環溶液（4 M，20 mL）中，於25 ℃攪拌3 h，反應完全；將反應液蒸乾得到化合物 A-2，無需進一步提純，直接用於下一步反應。ESI-MS: m/z = 252.17[M+H] +。
（ 7 ）化合物 K-3 的製備方法 :
將化合物 J（1.0 g）、化合物 A-2（596 mg）和碳酸鉀（721 mg）加入 N, N-二甲基甲醯胺（20 mL）中，於60 ℃反應6 h，LC-MS監測至反應完畢；將反應液倒入100 mL水中，乙酸乙酯（30 mL*2）萃取，合併乙酸乙酯相，有機相用水洗滌一次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，管柱層析得到化合物 K-3（1.1 g）。ESI-MS: m/z = 576.15[M+H] +。
（ 8 ）化合物 L-3 的製備方法 :
將化合物 K-3（1.1 g）溶於甲醇（15 mL）中，加入雷尼鎳（100 mg），氫氣置換3次，於25 ℃反應5 h，TLC顯示反應完畢；過濾反應液，濾液用無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，得到化合物 L-3，無需進一步提純，直接用於下一步反應。
（ 9 ）化合物 M-3 的製備方法 :
將上步所得化合物 L-3溶於叔丁醇（4 mL）和二氯甲烷（16 mL）中，滴加溴化氰（243 mg）的二氯甲烷（1 mL）溶液，於25 ℃反應12 h，LC-MS顯示反應完畢；向反應液中加入碳酸氫鈉溶液（1 M，20 mL），分液，保留二氯甲烷相，碳酸氫鈉溶液（1 M，20 mL*2）洗有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，得到化合物 M-3（850 mg），無需進一步提純，直接用於下一步反應。ESI-MS: m/z = 571.13[M+H] +。
（ 10 ）化合物 N-3 的製備方法 :
將化合物 M-3（850 mg）溶於四氫呋喃（10 mL）中，加入氫氧化鈉（238 mg）水（3 mL）溶液，20-25 ℃下攪拌反應45 min，LC-MS監測至反應完全；用6 M鹽酸調節pH=5-6，減壓蒸去四氫呋喃和水，加入二氯甲烷（10 mL）和三乙胺（456 mg）攪拌溶清，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮至無液體流出，得到化合物 N-3，無需進一步提純，直接用於下一步反應。ESI-MS: m/z = 557.15[M+H] +。
（ 11 ）化合物 O-3 的製備方法 :
將上步所得化合物 N-3溶於二氯甲烷（10 mL），加入TBTU（573 mg），20-25 ℃反應16 h，LC-MS顯示反應完畢；反應液用水（10 mL*3）洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，管柱層析得到灰褐色固體化合物 O-3（620 mg）。ESI-MS: m/z = 539.16[M+H] +。
（ 12 ）實施例 9 的製備方法：
將化合物 O-3（100 mg）、( S)–三氟異丙胺鹽酸鹽（42 mg）、Pd 2(dba) 3（43 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（28 mg）、叔丁醇鉀（126 mg）加入叔戊醇（10 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃反應2 h，LC-MS顯示反應完畢；向反應液中加入10 mL水，乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 9（12 mg）。ESI-MS: m/z = 572.34[M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.52 (s, 1H), 8.43 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.40 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.75 (dd, J= 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.03 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.36 – 4.28 (m, 1H), 4.23 (dt, J= 14.1, 3.7 Hz, 2H), 4.06 (td, J= 9.3, 4.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.21 (q, J= 6.8, 6.0 Hz, 1H), 2.15 (dt, J= 10.1, 5.0 Hz, 1H), 2.04 – 1.96 (m, 1H), 1.79 (s, 1H), 1.76 – 1.66 (m, 1H), 1.33 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.63 – 0.56 (m, 1H), 0.30 (tt, J= 9.0, 4.7 Hz, 1H), -0.04 (dq, J= 9.7, 4.7 Hz, 1H), -0.18 (tt, J= 9.6, 4.8 Hz, 1H), -0.62 (dt, J= 9.5, 5.0 Hz, 1H)。
實施例 10 ：
將化合物 O（100 mg）、4-氨基-1-甲基哌啶（32 mg）、Pd 2(dba) 3（43 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（28 mg）、叔丁醇鉀（126 mg）加入叔戊醇（10 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃反應2 h，反應完畢；向反應液中加入50 mL水，乙酸乙酯（50 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 10（30 mg）。ESI-MS: m/z = 569.56[M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.35 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.32 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.59 (dd, J= 8.7, 2.2 Hz, 1H), 4.28 (q, J= 7.8 Hz, 1H), 4.21 (dd, J= 13.9, 3.5 Hz, 1H), 4.02 (td, J= 14.0, 13.4, 7.5 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.24 – 3.14 (m, 1H), 2.89 (d, J= 11.3 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.27 – 2.19 (m, 3H), 2.16 – 2.08 (m, 1H), 1.97 (dd, J= 13.7, 8.8 Hz, 3H), 1.81 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 1.70 (dq, J= 13.7, 6.4, 5.5 Hz, 1H), 1.48 (q, J= 11.2 Hz, 2H), 0.58 (tt, J= 8.6, 3.6 Hz, 1H), 0.30 (tt, J= 9.3, 4.8 Hz, 1H), -0.06 (dq, J= 9.7, 4.9 Hz, 1H), -0.16 (dp, J= 9.4, 4.7 Hz, 1H), -0.59 (dt, J= 9.7, 4.9 Hz, 1H)。
實施例 11 ：
將化合物 O-2（60 mg）、氫氧化銅（22 mg）、碳酸鉀（30 mg）加入 N, N-二甲基乙醇胺（5 mL）中，氮氣置換3次，於130 ℃反應18 h，反應完畢；向反應液中加入30 mL水，乙酸乙酯（30 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 11（15 mg）。ESI-MS: m/z = 544.41[M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.43 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.30 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.61 (dd, J= 8.5, 2.0 Hz, 1H), 4.33 (q, J= 8.1 Hz, 1H), 4.27 (dd, J= 14.1, 3.7 Hz, 1H), 4.09 (td, J= 9.5, 4.5 Hz, 2H), 3.99 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.53 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.28 (s, 1H), 2.25 (s, 6H), 2.18 (td, J= 9.6, 4.9 Hz, 1H), 2.04 (tt, J= 13.9, 10.5, 5.0 Hz, 1H), 1.89 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 1.78 (tt, J= 13.2, 5.6 Hz, 1H), 0.66 (qd, J= 8.4, 4.2 Hz, 1H), 0.38 (dp, J= 9.2, 4.7 Hz, 1H), 0.00 (dq, J= 9.6, 5.0 Hz, 1H), -0.06 (dp, J= 9.4, 4.7 Hz, 1H), -0.55 (dt, J= 9.6, 4.9 Hz, 1H)。
實施例 12 ：
將化合物 O-1（100 mg）、4-氨基-1-甲基哌啶（32 mg）、Pd 2(dba) 3（37 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（23 mg）、叔丁醇鉀（126 mg）加入叔戊醇（4 mL）中，氮氣置換3次，於70-75 ℃反應4 h，反應完畢；向反應液中加入水（50 mL），二氯甲烷（100 mL*2）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 12（47 mg）。ESI-MS: m/z = 569.45[M+H] +。
1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 12.20 (s, 1H), 8.46 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.90 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 9.5 Hz, 2H), 4.48 (td, J= 9.1, 5.0 Hz, 1H), 4.32 (dd, J= 13.7, 3.3 Hz, 1H), 4.06 – 4.01 (m, 1H), 3.85 (ddt, J= 15.4, 5.2, 3.3 Hz, 2H), 3.79 – 3.75 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.69 – 3.61 (m, 2H), 3.52 – 3.46 (m, 2H), 3.14 (dd, J= 12.4, 3.8 Hz, 1H), 3.05 (dd, J= 12.4, 7.5 Hz, 1H), 2.83 (s, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.28 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 2.12 (ddt, J= 14.1, 9.3, 4.5 Hz, 1H), 1.92 (dtd, J= 19.1, 10.2, 9.5, 5.6 Hz, 2H), 1.50 (dq, J= 13.4, 7.1, 5.8 Hz, 1H), 1.40 – 1.35 (m, 1H), 1.18 – 1.13 (m, 1H), 1.07 – 1.01 (m, 2H), 0.89 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
實施例 13 ：
將化合物 O-1（100 mg）、( R)-3-氨基四氫呋喃鹽酸鹽（35 mg）、Pd 2(dba) 3（37 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（23 mg）、叔丁醇鉀（126 mg）加入叔戊醇（4 mL）中，氮氣置換3次，於70-75 ℃反應4 h，反應完畢；向反應液中加入水（50 mL），二氯甲烷（100 mL*2）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 13（18 mg）。ESI-MS: m/z = 542.39[M+H] +。
1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 11.93 (s, 1H), 8.51 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.66 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 4.47 (dt, J= 9.1, 4.5 Hz, 1H), 4.32 (dd, J= 13.7, 3.4 Hz, 1H), 4.10 – 4.02 (m, 2H), 4.00 – 3.91 (m, 2H), 3.85 (td, J= 8.6, 5.5 Hz, 1H), 3.74 (dd, J= 9.3, 2.8 Hz, 1H), 3.63 (dd, J= 13.7, 9.6 Hz, 1H), 3.48 (tt, J= 7.4, 3.9 Hz, 1H), 2.83 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.29 (dtd, J= 10.5, 5.7, 5.0, 2.5 Hz, 2H), 2.14 (td, J= 9.7, 4.9 Hz, 1H), 1.96 (dq, J= 9.6, 4.8 Hz, 1H), 1.89 (dddd, J= 13.0, 8.1, 5.6, 3.1 Hz, 1H), 1.56 – 1.47 (m, 1H), 1.37 (dtd, J= 7.5, 3.9, 2.0 Hz, 1H), 1.19 – 1.14 (m, 1H), 1.10 – 1.01 (m, 2H), 0.92 (d, J= 6.5 Hz, 3H) 。
實施例 14 ：
將化合物 O-1（100 mg）、( S)-1,4-二氧己環烷-2-甲胺鹽酸鹽（43 mg）、Pd 2(dba) 3（37 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（23 mg）、叔丁醇鉀（126 mg）加入叔戊醇（4 mL）中，氮氣置換3次，於70-75 ℃反應4 h，反應完畢；向反應液中加入水（50 mL），二氯甲烷（100 mL*2）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 14（11 mg）。ESI-MS: m/z = 572.41[M+H] +。
1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 11.91 (s, 1H), 8.51 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.66 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.61 (dd, J= 8.6, 2.1 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 4.48 (td, J= 9.1, 5.0 Hz, 1H), 4.32 (dd, J= 13.7, 3.3 Hz, 1H), 4.06 – 4.01 (m, 1H), 3.85 (ddt, J= 15.4, 5.2, 3.3 Hz, 2H), 3.79 – 3.72 (m, 2H), 3.68 – 3.60 (m, 2H), 3.51 – 3.45 (m, 2H), 3.16 (dd, J= 12.4, 3.8 Hz, 1H), 3.07 (dd, J= 12.4, 7.5 Hz, 1H), 2.83 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.27 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 2.14 (ddt, J= 14.1, 9.3, 4.5 Hz, 1H), 1.96 (dtd, J= 19.1, 10.2, 9.5, 5.6 Hz, 2H), 1.51 (dq, J= 13.4, 7.1, 5.8 Hz, 1H), 1.40 – 1.35 (m, 1H), 1.18 – 1.13 (m, 1H), 1.07 – 1.01 (m, 2H), 0.91 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
實施例 15 ：
（ 1 ）化合物 I-4 的製備方法：
將( R)-5-氨基-4-甲基-1-戊醇（5.58 g）、2-氟-4-溴硝基苯（9.98 g）、和碳酸鉀（13.82 g）加到 N, N-二甲基甲醯胺（85 mL）中，於50 ℃反應4 h；反應完全後，將反應液倒入500 mL水中，乙酸乙酯（400 mL*2）萃取，合併乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，得到化合物 I-4（5.52 g），無需進一步提純，直接用於下一步反應。ESI-MS: m/z = 317.10[M+H] +。
（ 2 ）化合物 J-4 的製備方法：
將化合物 I-4（5.52 g）溶於二氯甲烷（80 mL）中，緩慢加入三乙胺（3.52 g）並降溫至0-5 ℃，再緩慢滴加對甲苯磺醯氯（3.66 g），滴加完畢於20-25 ℃反應3 h，反應完全；反應液用碳酸氫鈉溶液（1 M，100 mL*2）洗滌，分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥濃縮至無液體流出，得到化合物 J-4（6.1 g），無需進一步提純，直接用於下一步反應。ESI-MS: m/z = 471.10[M+H] +。
（ 3 ）化合物 K-4 的製備方法：
將化合物 J-4（1.38 g）、化合物 A-1（0.8 g）和碳酸鉀（1.0 g）加入到 N, N-二甲基甲醯胺（10 mL）中，於70 ℃反應2.5 h，反應完全；將反應液倒入150 mL水中，乙酸乙酯（150 mL*2）萃取，合併乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，管柱層析得到化合物 K-4（0.9 g）。ESI-MS: m/z = 572.20[M+H] +。
（ 4 ）化合物 L-4 的製備方法：
將化合物 K-4（0.8 g）溶於甲醇（30 mL）中，緩慢加入雷尼鎳（0.2 g），反應液用氮氣置換2次，再用氫氣置換3次，於25 ℃反應2 h，反應完全；過濾反應液，濾液濃縮至無液體流出，得到化合物 L-4，無需進一步提純，直接用於下一步反應。ESI-MS: m/z = 542.24[M+H] +。
（ 5 ）化合物 M-4 的製備方法：
將上步所得化合物 L-4溶於甲醇（30 mL）中，滴加溴化氰（0.3 g）的乙腈（3 mL）溶液，於40-50 ℃反應2 h，反應完全；將反應液中加入碳酸氫鈉溶液（1 M，20 mL），二氯甲烷（15 mL*2）萃取，合併二氯甲烷相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，濃縮得化合物 M-4（0.7 g）。ESI-MS: m/z = 567.25[M+H] +。
（ 6 ）化合物 N-4 的製備方法：
將化合物 M-4（0.7 g）溶於四氫呋喃（30 mL）中，滴加氫氧化鈉（0.2 g）水（6 mL）溶液，於20-25 ℃反應3 h，反應完全；反應液用6 M鹽酸調節pH=5-6，減壓蒸去四氫呋喃和水，加入二氯甲烷（50 mL）和三乙胺（2.25 g）攪拌溶清，乾燥過濾後得化合物 N-4的二氯甲烷溶液，無需進一步提純，直接用於下一步反應。ESI-MS: m/z = 553.19[M+H] +。
（ 7 ）化合物 O-4 的製備方法：
向上步所得化合物 N-4的二氯甲烷溶液中加入TBTU（0.47 g），於20-25 ℃反應16 h，反應完全；反應液用水（20 mL*3）洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，管柱層析得到化合物 O-4（0.51 g）。ESI-MS: m/z = 535.27[M+H] +。
（ 8 ）實施例 15 的製備方法：
將化合物 O-4（50 mg）、4-氨基-1-甲基哌啶（13 mg）、Pd 2(dba) 3（21 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（14 mg）、叔丁醇鉀（61 mg）加入叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於70-75 ℃反應4 h，反應完畢；向反應液中加入水（10 mL），乙酸乙酯（10 mL*2）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 15（5 mg）。ESI-MS: m/z = 569.49[M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.38 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.23 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.54 (dd, J= 8.6, 2.0 Hz, 1H), 4.40 (td, J= 9.3, 4.5 Hz, 1H), 4.13 (ddd, J= 18.7, 11.6, 4.0 Hz, 2H), 3.85 – 3.81 (m, 1H), 3.64 – 3.62 (m, 1H), 3.28 (s, 1H), 2.81 – 2.73 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.24 (s, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.09 (t, J= 11.2 Hz, 2H), 2.03 – 1.98 (m, 1H), 1.96 – 1.89 (m, 3H), 1.46 (s, 1H), 1.44 – 1.35 (m, 2H), 1.20 – 1.14 (m, 1H), 1.03 (ddd, J= 11.6, 7.7, 3.7 Hz, 3H), 0.82 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。
實施例 16 ：
將化合物 O-4（50 mg）、( S)-3-吡咯烷醇（10 mg）、Pd 2(dba) 3（21 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（14 mg）、叔丁醇鉀（61 mg）加入叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於70-75 ℃反應4 h，反應完畢；向反應液中加入水（10 mL），乙酸乙酯（10 mL*2）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 16（10 mg）。ESI-MS: m/z = 542.26[M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.41 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.34 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.47 (dd, J= 8.7, 2.2 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.43 (dq, J= 7.0, 3.4 Hz, 1H), 4.29 (q, J= 8.2, 7.6 Hz, 1H), 4.22 (dd, J= 14.0, 3.7 Hz, 1H), 4.14 (dd, J= 13.8, 9.1 Hz, 1H), 4.04 (dt, J= 7.0, 4.6 Hz, 1H), 3.46 (dd, J= 10.0, 5.0 Hz, 1H), 3.12 (dd, J= 10.0, 2.5 Hz, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.25 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 2.09 (t, J= 11.2 Hz, 2H), 2.03 – 1.98 (m, 1H), 1.96 – 1.89 (m, 3H), 1.48 (dq, J= 13.4, 7.1, 5.8 Hz, 1H), 1.40-1.32 (d, J= 10.5 Hz, 2H), 1.16-1.13 (m, 1H), 1.09 – 0.97 (m, 2H), 0.89 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
實施例 17 ：
將化合物 O-4（70 mg）、 N, N-二甲基乙二胺（23 mg）、Pd 2(dba) 3（24 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（16 mg）、叔丁醇鉀（88 mg）加入叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於80 ℃反應2 h，反應完畢；向反應液中加入水（10 mL），乙酸乙酯（10 mL*2）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 17（20 mg）。ESI-MS: m/z = 543.43[M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.41 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.19 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.57 (dd, J= 8.6, 2.1 Hz, 1H), 4.40 (dt, J= 9.5, 4.8 Hz, 1H), 4.18 – 4.10 (m, 2H), 3.84 (dd, J= 13.6, 10.2 Hz, 1H), 3.65 – 3.61 (m, 1H), 3.21 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.81 (s, 1H), 2.63 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.55 (d, J= 3.6 Hz, 3H), 2.33 (d, J= 4.7 Hz, 6H), 2.25 (s, 1H), 2.01 (d, J= 13.8 Hz, 1H), 1.97 – 1.89 (m, 1H), 1.47 (s, 1H), 1.16 (ddd, J= 9.1, 4.6, 2.7 Hz, 1H), 1.09 – 1.01 (m, 3H), 0.84 (t, J= 5.2 Hz, 3H)。
實施例 18 ：
將化合物 O（100 mg）、( R)-3-氨基四氫吡喃鹽酸鹽（31 mg）、Pd 2(dba) 3（43 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（28 mg）、叔丁醇鉀（126 mg）加入叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃反應2 h，反應完畢；向反應液中加入50 mL水，乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 18（69 mg）。ESI-MS: m/z = 556.46[M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.36 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.54 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.58 (dd, J= 8.6, 2.1 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.28 (td, J= 8.5, 5.2 Hz, 1H), 4.21 (dd, J= 13.9, 3.7 Hz, 1H), 4.12 – 4.01 (m, 2H), 3.92 (ddd, J= 10.9, 4.0, 1.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.45 (s, 1H), 3.38 – 3.33 (m, 1H), 3.12 (dd, J= 11.0, 8.4 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.21 (dd, J= 13.3, 6.6 Hz, 1H), 2.13 (tt, J= 8.8, 4.9 Hz, 1H), 2.00 (td, J= 13.4, 5.0 Hz, 2H), 1.84 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 1.71 (dq, J= 12.2, 3.7 Hz, 2H), 1.59 (dtd, J= 17.7, 10.0, 8.3, 4.4 Hz, 1H), 1.50 – 1.42 (m, 1H), 0.86 – 0.83 (m, 1H), 0.67 – 0.58 (m, 1H), 0.32 (dp, J= 9.2, 4.7 Hz, 1H), -0.05 (dq, J= 9.6, 4.8 Hz, 1H), -0.13 (dq, J= 9.3, 4.9 Hz, 1H), -0.57 (dt, J= 9.6, 4.8 Hz, 1H)。
實施例 19 ：
將化合物 O（100 mg）、( S)-1,4-二氧己環烷-2-甲胺鹽酸鹽（43 mg）、Pd 2(dba) 3（43 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（28 mg）、叔丁醇鉀（126 mg）加入叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃反應2 h，反應完畢；向反應液中加入30 mL水，乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 19（13 mg）。ESI-MS: m/z = 572.34[M+H] +。
1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 11.93 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.15 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 6.5 Hz, 2H), 4.35 (tt, J= 8.8, 4.5 Hz, 2H), 3.98 – 3.90 (m, 2H), 3.84 (ddd, J= 17.8, 9.9, 4.1 Hz, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (d, J= 10.1 Hz, 1H), 3.66 (td, J= 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.51 (dd, J= 11.4, 9.8 Hz, 1H), 3.22 (dd, J= 12.4, 3.8 Hz, 1H), 3.13 (dd, J= 12.3, 7.5 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.27 (q, J= 7.8, 7.4 Hz, 1H), 2.18 (p, J= 9.2, 7.5 Hz, 2H), 1.81 (q, J= 7.8, 7.1 Hz, 2H), 0.87 (dtt, J= 10.5, 6.6, 3.0 Hz, 1H), 0.52 (dq, J= 8.6, 4.8, 3.6 Hz, 1H), 0.44 (tt, J= 8.9, 4.9 Hz, 1H), 0.12 (tt, J= 9.0, 5.1 Hz, 1H), -0.03 (d, J= 4.8 Hz, 1H), -0.32 (dq, J= 9.9, 5.1 Hz, 1H)。
實施例 20 ：
將化合物 O-2（100 mg）、4-氨基-1-甲基哌啶（26 mg）、Pd 2(dba) 3（43 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（28 mg）、叔丁醇鉀（126 mg）加入叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃反應2 h，反應完畢；向反應液中加入30 mL水，乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 20（35 mg）。ESI-MS: m/z = 569.45[M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.35 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.23 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.53 (dd, J= 8.8, 1.9 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.32 – 4.26 (m, 1H), 4.22 (dd, J= 13.9, 3.8 Hz, 1H), 4.03 (td, J= 13.9, 13.1, 7.1 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.24 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 2.75 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.26 – 2.21 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.12 (dq, J= 9.2, 4.3 Hz, 1H), 2.07 – 1.98 (m, 3H), 1.90 (t, J= 13.1 Hz, 2H), 1.81 (s, 1H), 1.72 (dd, J= 13.6, 6.4 Hz, 1H), 1.39 (dtd, J= 24.7, 11.5, 11.1, 5.6 Hz, 2H), 0.59 (dq, J= 8.5, 5.1, 3.5 Hz, 1H), 0.33 (td, J= 9.1, 5.0 Hz, 1H), -0.04 (dt, J= 9.4, 4.6 Hz, 1H), -0.13 (dp, J= 9.5, 4.6 Hz, 1H), -0.54 (dq, J= 9.6, 4.8 Hz, 1H)。
實施例 21 ：
將化合物 O-2（60 mg）、( S)-3-吡咯烷醇鹽酸鹽（17 mg）、Pd 2(dba) 3（25 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（16 mg）、叔丁醇鉀（75 mg）加入叔戊醇（10 mL）中，氮氣置換3次，於85-95 ℃反應3 h，反應完畢；降至室溫，抽濾除去鈀催化劑，向濾液中加入30 mL水，乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 21（25 mg）。ESI-MS: m/z = 542.41[M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.41 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.34 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.47 (dd, J= 8.7, 2.2 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.43 (dq, J= 7.0, 3.4 Hz, 1H), 4.29 (q, J= 8.2, 7.6 Hz, 1H), 4.22 (dd, J= 14.0, 3.7 Hz, 1H), 4.14 (dd, J= 13.8, 9.1 Hz, 1H), 4.04 (dt, J= 7.0, 4.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.46 (dd, J= 10.0, 5.0 Hz, 1H), 3.12 (dd, J= 10.0, 2.5 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.25 – 2.18 (m, 1H), 2.16 – 2.06 (m, 2H), 2.03 – 1.98 (m, 2H), 1.94 – 1.84 (m, 2H), 1.72 (dt, J= 13.6, 6.1 Hz, 1H), 1.50 – 1.42 (m, 1H), 0.63 (dd, J= 9.8, 5.3 Hz, 1H), 0.31 (tt, J= 9.3, 4.6 Hz, 1H), -0.05 (dt, J= 9.5, 4.7 Hz, 1H), -0.14 (tt, J= 9.1, 4.6 Hz, 1H), -0.56 (dd, J= 9.5, 5.0 Hz, 1H)。
實施例 22 ：
將化合物 O（70 mg）、4-氨甲基四氫吡喃（23 mg）、Pd 2(dba) 3（30 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（20 mg）、叔丁醇鉀（88 mg）加入叔戊醇（5 mL）中，氮氣置換3次，於90 ℃反應2 h，反應完畢；向反應液中加入50 mL水，乙酸乙酯（50 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 22（35 mg）。ESI-MS: m/z = 570.41[M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.37 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.23 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.55 (dd, J= 8.6, 2.0 Hz, 1H), 4.28 (q, J= 7.7 Hz, 1H), 4.22 (dd, J= 14.0, 3.6 Hz, 1H), 4.10 – 4.01 (m, 2H), 3.89 – 3.83 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.25 (td, J= 9.3, 4.6 Hz, 2H), 2.96 (qd, J= 12.7, 6.7 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.21 (q, J= 7.7, 6.4 Hz, 1H), 2.13 (dq, J= 14.2, 7.7, 6.2 Hz, 1H), 2.05 – 1.97 (m, 1H), 1.87 – 1.77 (m, 2H), 1.75 – 1.66 (m, 3H), 1.29 – 1.20 (m, 2H), 0.61 (tq, J= 8.4, 4.4, 3.4 Hz, 1H), 0.32 (dp, J= 9.4, 4.7 Hz, 1H), -0.04 (dt, J= 9.7, 4.8 Hz, 1H), -0.13 (tt, J= 9.3, 4.7 Hz, 1H), -0.57 (dq, J= 9.6, 4.8 Hz, 1H)。
實施例 23/24 ：
（ 1 ）化合物（ 3- 溴丙基）三苯基膦的製備方法 :
將1,3-二溴丙烷（90 mmol）、三苯基膦（25 g）、甲苯（260 mL）依次加入到反應瓶中，於110 ℃反應4 h，反應液抽濾，濾餅用40 mL環己烷潤洗，得到化合物 （ 3- 溴丙基）三苯基膦。無需進一步提純，直接用於下一步反應。ESI-MS: m/z = 383.01[M] +。
（ 2 ）化合物 R 的製備方法 :
將化合物（3-溴丙基）三苯基膦（5 g）、甲醇（26 mL）、二甲胺（40 mmol）依次加入到反應瓶中，室溫攪拌1 h，升溫至65 ℃反應4 h，濃縮反應液至無液體流出，得到化合物 R（4.0 g）。無需進一步提純，直接用於下一步反應。ESI-MS: m/z = 348.40[M] +。
（ 3 ）化合物 S 的製備方法：
將化合物 O-2（165 mg）、 N-甲醯基糖精（131 mg）、醋酸鈀（7 mg）、1,4-雙(二苯基膦)丁烷（20 mg）、三乙基矽烷（58 mg）和碳酸鈉（66 mg）加入 N, N-二甲基甲醯胺（5 mL）中，氮氣置換3次，於80 ℃反應4 h；將反應液倒入20 mL水中，乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，得到化合物 S，無需進一步提純，直接用於下一步反應。ESI-MS: m/z = 485.33[M+H] +。
（ 4 ）實施例 23/24 的製備方法：
將化合物 R（323 mg）加入四氫呋喃（5 mL）中，氮氣置換3次，降溫至-78 ℃，加入正丁基鋰（0.5 mL），於-78 ℃攪拌3 h，向反應液中加入上步所得化合物 S的四氫呋喃（5 mL）溶液，逐漸升溫至60 ℃反應3 h，反應完畢；降至室溫，將反應液倒入20 mL冰水中，減壓蒸除四氫呋喃，二氯甲烷（50 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 23（15 mg），ESI-MS: m/z = 554.46[M+H] +及 實施例 24（20 mg），ESI-MS: m/z = 554.46[M+H] +。
實施例23： 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) 8.41 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.60 (dd, J= 9.1, 1.3 Hz, 2H), 7.56 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J= 8.3, 1.4 Hz, 1H), 6.61 (dd, J= 11.7, 2.1 Hz, 1H), 5.72 (dt, J= 11.6, 6.6 Hz, 1H), 4.38 – 4.32 (m, 2H), 4.26 – 4.22 (m, 1H), 4.10 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.52 – 2.45 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.05 (ddt, J= 14.1, 10.8, 5.0 Hz, 2H), 1.90 (s, 1H), 1.81 – 1.72 (m, 1H), 1.34 – 1.25 (m, 3H), 0.68 (dd, J= 11.7, 7.1 Hz, 1H), 0.34 (dq, J= 8.9, 4.7 Hz, 1H), -0.00 (dq, J= 9.7, 5.0 Hz, 1H), -0.19 (tt, J= 9.1, 4.7 Hz, 1H), -0.63 (dq, J= 9.7, 4.8 Hz, 1H) 。
實施例24： 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) 8.43 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.77 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 6.39 (dt, J= 15.8, 6.8 Hz, 1H), 4.39 – 4.33 (m, 2H), 4.29 – 4.26 (m, 1H), 4.14 – 4.10 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.45 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.55 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 2.46 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.08 (dt, J= 13.0, 4.6 Hz, 1H), 1.96 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 1.83 – 1.75 (m, 1H), 1.64 – 1.54 (m, 1H), 0.71 (dq, J= 9.8, 5.3, 4.2 Hz, 1H), 0.37 (dq, J= 9.4, 5.0 Hz, 1H), 0.01 (dt, J= 9.7, 5.0 Hz, 1H), -0.18 (dq, J= 9.0, 4.7 Hz, 1H), -0.59 (dq, J= 9.5, 4.8 Hz, 1H)。
實施例 25/26 ：
將化合物 O（100 mg）、 N, N-二甲基-1,4-環己烷二胺（30 mg）、Pd 2(dba) 3（43 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（28 mg）、叔丁醇鉀（126 mg）加入叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃反應2 h，反應完畢；向反應液中加入1 M 碳酸氫鈉水溶液（20 mL），乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備（液相條件：柱：YMC-TA-C18 250 x 50 mm, 10um；流動相：A：0.1%甲酸/水，C：乙腈，梯度：20%C-50%C（0-60min）；流速：60mL/min；波長：254nm）得到， 實施例 25（13 mg，保留時間為14.2分鐘），ESI-MS: m/z = 597.44[M+H] +，及 實施例 26（19 mg，保留時間為19.6分鐘），ESI-MS: m/z = 597.44[M+H] +。
實施例25： 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 12.15 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.15 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.54 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 4.40 – 4.32 (m, 2H), 3.95 (p, J= 5.9 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.16 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 2.92 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 2.62 (d, J= 5.1 Hz, 3H), 2.60 (s, 6H), 2.27 (d, J= 12.3 Hz, 3H), 2.17 – 2.09 (m, 3H), 1.83 – 1.74 (m, 2H), 1.48 (t, J= 10.5 Hz, 2H), 1.26 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 0.87 (dt, J= 14.0, 7.0 Hz, 1H), 0.57 – 0.48 (m, 1H), 0.45 (dq, J= 10.0, 5.1 Hz, 1H), 0.12 (dd, J= 10.2, 5.3 Hz, 1H), -0.02 (s, 1H), -0.31 (dq, J= 10.2, 5.0 Hz, 1H)。
實施例26： 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 11.98 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.15 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.72 (dd, J= 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 4.39 – 4.32 (m, 2H), 3.94 (dq, J= 13.9, 7.4, 6.2 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.69 – 3.64 (m, 1H), 2.83 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 2.69 (s, 6H), 2.64 (s, 3H), 2.31 – 2.25 (m, 1H), 2.22 – 2.15 (m, 2H), 2.12 – 2.06 (m, 2H), 1.97 (d, J= 21.7 Hz, 4H), 1.82 – 1.73 (m, 2H), 1.68 – 1.60 (m, 2H), 0.52 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 0.44 (dq, J= 8.9, 4.5, 4.1 Hz, 1H), 0.17 – 0.09 (m, 1H), -0.04 (q, J= 4.8 Hz, 1H), -0.31 (dd, J= 9.8, 5.3 Hz, 1H)。
實施例 27 ：
將化合物 O-2（60 mg）、3-二甲基氨基丙胺（14 mg）、Pd 2(dba) 3（25 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（17 mg）、叔丁醇鉀（75 mg）加入叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃反應2 h，反應完畢；向反應液中加入1 M 碳酸氫鈉水溶液（10 mL），乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 27（20 mg）。ESI-MS: m/z = 279.36[1/2M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.37 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.54 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.53 (dd, J= 8.6, 2.0 Hz, 1H), 4.29 (td, J= 8.4, 5.8 Hz, 1H), 4.22 (dd, J= 14.0, 3.6 Hz, 1H), 4.08 – 4.00 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.07 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.54 (d, J= 1.2 Hz, 4H), 2.33 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.22 (dt, J= 12.4, 6.9 Hz, 1H), 2.15 (s, 6H), 2.00 (td, J= 7.8, 4.6 Hz, 1H), 1.84 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 1.71 (h, J= 6.7 Hz, 3H), 0.60 (td, J= 8.2, 3.5 Hz, 1H), 0.32 (tt, J= 9.3, 4.6 Hz, 1H), -0.05 (dt, J= 9.4, 4.6 Hz, 1H), -0.12 (tt, J= 7.6, 4.4 Hz, 1H), -0.57 (dq, J= 9.5, 4.7 Hz, 1H)。
實施例 28 ：
將化合物 O-2（60 mg）、 N, N-二甲基乙二胺（12 mg）、Pd 2(dba) 3（25 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（17 mg）、叔丁醇鉀（75 mg）加入叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃反應2 h，反應完畢；向反應液中加入1 M 碳酸氫鈉水溶液（10 mL），乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 28（25 mg）。ESI-MS: m/z = 272.30[1/2M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.43 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.30 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.61 (dd, J= 8.5, 2.0 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.33 (q, J= 8.1 Hz, 1H), 4.27 (dd, J= 14.1, 3.7 Hz, 1H), 4.09 (td, J= 9.5, 4.5 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.20 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.53 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.28 (s, 1H), 2.25 (s, 6H), 2.18 (td, J= 9.6, 4.9 Hz, 1H), 2.05 (tt, J= 13.9, 10.5, 5.0 Hz, 1H), 1.89 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 1.76 (tt, J= 13.2, 5.6 Hz, 1H), 0.65 (qd, J= 8.4, 4.2 Hz, 1H), 0.37 (dp, J= 9.2, 4.7 Hz, 1H), 0.00 (dq, J= 9.6, 5.0 Hz, 1H), -0.07 (dp, J= 9.4, 4.7 Hz, 1H), -0.51 (dt, J= 9.6, 4.9 Hz, 1H)。
實施例 29 ：
將化合物 O（100 mg）、3-甲基氧雜環丁烷-3-胺（20 mg）、Pd 2(dba) 3（43 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（28 mg）、叔丁醇鉀（126 mg）加入叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃反應2 h，反應完畢；向反應液中加入30 mL水，乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 29（20 mg）。ESI-MS: m/z = 542.37[M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.38 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.29 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.40 (dd, J= 8.6, 2.1 Hz, 1H), 6.33 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.63 (dd, J= 15.9, 5.8 Hz, 2H), 4.52 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 4.33 – 4.25 (m, 1H), 4.22 (dd, J= 14.0, 3.4 Hz, 1H), 4.07 – 3.97 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.22 (dd, J= 13.6, 6.9 Hz, 1H), 2.12 (td, J= 11.3, 10.2, 5.5 Hz, 1H), 2.05 – 1.95 (m, 1H), 1.81 – 1.69 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 0.57 (tt, J= 8.7, 3.6 Hz, 1H), 0.33 (dp, J= 9.3, 4.7 Hz, 1H), -0.05 (dt, J= 9.7, 4.8 Hz, 1H), -0.13 (dp, J= 9.5, 4.7 Hz, 1H), -0.60 (dq, J= 9.7, 4.8 Hz, 1H)。
實施例 30 ：
將化合物 O（50 mg）、2,2-二甲基氧雜環丁烷-3-胺（19 mg）、Pd 2(dba) 3（21 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（14 mg）、叔丁醇鉀（63 mg）加入叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃反應2 h，反應完畢；向反應液中加入30 mL水，乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 30（10 mg）。ESI-MS: m/z = 556.37[M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.40 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.54 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.79 – 6.72 (m, 2H), 5.70 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.44 (td, J= 5.9, 4.1 Hz, 2H), 4.29 (td, J= 8.7, 6.1 Hz, 1H), 4.23 (dd, J= 14.0, 3.5 Hz, 1H), 4.04 (t, J= 8.3 Hz, 2H), 3.97 (dd, J= 13.9, 9.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.29 – 2.19 (m, 1H), 2.17 – 2.09 (m, 1H), 2.00 – 1.95 (m, 1H), 1.84 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 1.77 – 1.67 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 0.55 (tt, J= 8.3, 3.1 Hz, 1H), 0.33 (dq, J= 9.5, 4.7 Hz, 1H), -0.04 (dt, J= 9.9, 4.9 Hz, 1H), -0.19 (dp, J= 9.7, 4.8 Hz, 1H), -0.62 (dq, J= 9.7, 4.9 Hz, 1H)。
實施例 31 ：
將化合物 O（70 mg）、2,2,4,4-四甲基噁丁環烷-3-胺鹽酸鹽（43 mg）、Pd 2(dba) 3（24 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（16 mg）、叔丁醇鉀（88 mg）加入叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃反應2 h，反應完畢；向反應液中加入30 mL水，乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 31（10 mg）。ESI-MS: m/z = 584.34[M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.42 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.54 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.78 – 6.70 (m, 2H), 5.76 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.29 (td, J= 8.7, 6.1 Hz, 1H), 4.23 (dd, J= 14.0, 3.5 Hz, 1H), 4.04 (t, J= 8.3 Hz, 2H), 3.97 (dd, J= 13.9, 9.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.29 – 2.19 (m, 1H), 2.17 – 2.09 (m, 1H), 2.00 – 1.95 (m, 1H), 1.84 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 1.77 – 1.67 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 0.55 (tt, J= 8.3, 3.1 Hz, 1H), 0.33 (dq, J= 9.5, 4.7 Hz, 1H), -0.04 (dt, J= 9.9, 4.9 Hz, 1H), -0.19 (dp, J= 9.7, 4.8 Hz, 1H), -0.62 (dq, J= 9.7, 4.9 Hz, 1H)。
實施例 32 ：
將化合物 O（70 mg）、1-叔丁氧羰基-3-胺基環丁胺（45 mg）、Pd 2(dba) 3（24 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（16 mg）、叔丁醇鉀（88 mg）加入叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃反應2 h，反應完畢；向反應液中加入1 M 碳酸氫鈉水溶液（20 mL），乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出；濃縮濾液得到的粗產品直接溶於氯化氫-甲醇溶液（4 M，5 mL）中，攪拌30 min，LC-MS監測至反應完畢; 反應液濃縮後經製備液相純化得 實施例 32（16 mg）。ESI-MS: m/z = 527.37 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.38 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.30 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.68 – 6.62 (m, 1H), 6.51 (dd, J= 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.29 (t, J= 4.3 Hz, 1H), 4.19 (dd, J= 14.6, 5.6 Hz, 2H), 4.10 – 4.01 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.67 (td, J= 9.8, 4.8 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.26 – 2.18 (m, 1H), 2.13 (dq, J= 13.1, 7.2, 6.1 Hz, 1H), 1.99 (tt, J= 12.4, 5.5 Hz, 2H), 1.82 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 1.71 (q, J= 9.0, 6.1 Hz, 1H), 0.60 (dt, J= 9.6, 4.6 Hz, 1H), 0.31 (dt, J= 9.2, 4.5 Hz, 1H), -0.05 (dq, J= 9.9, 5.0 Hz, 1H), -0.18 (tt, J= 9.4, 4.7 Hz, 1H), -0.62 (dq, J= 9.5, 4.8 Hz, 1H)。
實施例 33 ：
將化合物 O（50 mg）、1-甲基氮雜啶-3-胺（30 mg）、Pd 2(dba) 3（21 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（14 mg）、叔丁醇鉀（63 mg）加入叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃反應2 h，反應完畢；向反應液中加入30 mL水，乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 33（10 mg）。ESI-MS: m/z = 541.41[M+H] +。
1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 12.30 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.15 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.65 (dd, J= 8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.30 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 4.40 – 4.32 (m, 2H), 4.06 – 4.00 (m, 1H), 3.95 – 3.90 (m, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.67 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.28 – 2.10 (m, 3H), 1.78 (d, J= 14.6 Hz, 2H), 1.28 (dd, J= 18.1, 8.7 Hz, 2H), 0.49 (td, J= 9.0, 8.5, 4.1 Hz, 1H), 0.41 (dq, J= 8.7, 4.5, 4.0 Hz, 1H), 0.10 – 0.03 (m, 1H), -0.06 (dt, J= 9.7, 5.2 Hz, 1H), -0.40 (dq, J= 10.0, 5.1 Hz, 1H)。
實施例 34 ：
將化合物 O（70 mg）、1-Boc-3-氨基-3-甲基吖啶（31 mg）、Pd 2(dba) 3（24 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（16 mg）、叔丁醇鉀（88 mg）加入叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃反應2 h，反應完畢；向反應液中加入1 M 碳酸氫鈉水溶液（20 mL），乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出；濃縮濾液得到的粗產品直接溶於氯化氫-甲醇溶液（4 M，5 mL）中，攪拌30 min，LC-MS監測至反應完畢; 反應液濃縮後經製備液相純化得 實施例 34（6 mg）。ESI-MS: m/z = 541.21 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.34 (s, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.54 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.50 – 6.43 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.32 – 4.27 (m, 1H), 4.22 (dd, J= 14.0, 3.6 Hz, 1H), 4.16 – 4.11 (m, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.28 – 2.19 (m, 1H), 2.17 – 2.10 (m, 1H), 2.02 – 1.97 (m, 1H), 1.81 (s, 1H), 1.73 (t, J= 10.7 Hz, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.24 (t, J= 4.6 Hz, 2H), 0.65 – 0.57 (m, 1H), 0.32 (dt, J= 10.4, 5.3 Hz, 1H), -0.02 – -0.08 (m, 1H), -0.19 (d, J= 9.4 Hz, 1H), -0.65 (dd, J= 9.6, 5.0 Hz, 1H)。
實施例 35 ：
將化合物 O（60 mg）、（1-甲基吡咯烷-3-基）甲胺（14 mg）、Pd 2(dba) 3（26 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（17 mg）、叔丁醇鉀（75 mg）加入叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃反應2 h，反應完畢；向反應液中加入30 mL水，乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 35（20 mg）。ESI-MS: m/z = 278.66[1/2M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.40 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.24 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.25 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.54 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.30 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 4.21 (dd, J= 14.2, 3.7 Hz, 1H), 4.05 (dt, J= 9.5, 6.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.53 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 3.28 – 3.21 (m, 4H), 2.78 – 2.70 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.22 (s, 1H), 2.14 (s, 1H), 2.00 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 1.86 (s, 1H), 1.70 (d, J= 14.3 Hz, 1H), 0.61 (q, J= 7.2, 5.4 Hz, 1H), 0.32 (dq, J= 9.3, 4.8 Hz, 1H), -0.05 (dd, J= 9.7, 4.9 Hz, 1H), -0.14 (dq, J= 9.2, 4.8 Hz, 1H), -0.59 (dd, J= 9.8, 5.2 Hz, 1H)。
實施例 36 ：
將化合物 O（70 mg）、3-氨基甲基氧雜環丁烷（14 mg）、Pd 2(dba) 3（24 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（16 mg）、叔丁醇鉀（88 mg）加入叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃反應2 h，反應完畢；向反應液中加入1 M 碳酸氫鈉水溶液（20 mL），乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 36（32 mg）。ESI-MS: m/z = 542.35[M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.39 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.54 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.53 (dd, J= 8.6, 2.0 Hz, 1H), 4.68 (ddd, J= 7.5, 5.9, 1.6 Hz, 2H), 4.34 (td, J= 5.9, 2.2 Hz, 2H), 4.29 (dt, J= 8.4, 4.2 Hz, 1H), 4.22 (dd, J= 14.0, 3.6 Hz, 1H), 4.10 – 4.01 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.36 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 3.24 – 3.19 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.21 (dd, J= 13.0, 6.9 Hz, 1H), 2.14 (dq, J= 9.7, 4.9, 4.3 Hz, 1H), 2.04 – 1.97 (m, 1H), 1.85 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 1.76 – 1.67 (m, 1H), 0.67 – 0.58 (m, 1H), 0.32 (dp, J= 9.2, 4.5 Hz, 1H), -0.05 (dq, J= 9.5, 4.9 Hz, 1H), -0.14 (tt, J= 9.3, 4.7 Hz, 1H), -0.59 (dq, J= 9.7, 5.0 Hz, 1H)。
實施例 37 ：
將化合物 O（70 mg）、1-(噁丁環烷-3-基)乙烷-1-胺（16 mg）、Pd 2(dba) 3（24 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（16 mg）、叔丁醇鉀（88 mg）加入叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃反應2 h，反應完畢；向反應液中加入1 M 碳酸氫鈉水溶液（20 mL），乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 37（10 mg）。ESI-MS: m/z = 556.39[M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.40 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.26 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.36 (dd, J= 23.0, 8.6 Hz, 1H), 4.65 (ddt, J= 18.1, 14.3, 7.2 Hz, 2H), 4.40 (p, J= 6.0 Hz, 2H), 4.36 – 4.28 (m, 1H), 4.24 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 4.15 – 4.03 (m, 2H), 3.89 (q, J= 7.4, 6.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.07 (p, J= 7.8 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.24 (s, 1H), 2.16 (s, 1H), 2.05 – 1.99 (m, 1H), 1.86 (s, 1H), 1.79 – 1.69 (m, 1H), 1.05 (dd, J= 22.8, 6.2 Hz, 3H), 0.67 – 0.58 (m, 1H), 0.35 (dp, J= 9.2, 4.5 Hz, 1H), -0.05 (dq, J= 9.5, 4.9 Hz, 1H), -0.14 (tt, J= 9.3, 4.7 Hz, 1H), -0.59 (dq, J= 9.7, 5.0 Hz, 1H)。
實施例 38/39 ：
將實施例37（80 mg）經製備（拆分條件：柱：YMC-SB 250mm × 30mm，10um；流動相：A: 正己烷 B:乙醇，梯度：20%C-70%B（0-80min）；流速：20mL/min；波長：254nm）拆分得到， 實施例 38（27 mg，保留時間為31.0分鐘）ESI-MS: m/z = 556.39[M+H] +，及 實施例 39（30 mg，保留時間為43.5分鐘），ESI-MS: m/z = 556.39 [M+H] +。
實施例 38： 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.38 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.55 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.62 (dd, J= 8.8, 2.2 Hz, 1H), 5.38 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.62 (ddd, J= 10.9, 7.9, 6.1 Hz, 2H), 4.38 (td, J= 6.2, 4.5 Hz, 2H), 4.29 (q, J= 7.7 Hz, 1H), 4.22 (dd, J= 13.9, 3.5 Hz, 1H), 4.07 – 3.98 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.70 (dt, J= 8.9, 6.2 Hz, 1H), 3.05 (dtd, J= 14.4, 8.1, 6.3 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.21 (p, J= 6.7, 6.3 Hz, 1H), 2.13 (dq, J= 13.8, 8.3, 6.7 Hz, 1H), 2.02 – 1.95 (m, 1H), 1.85 – 1.77 (m, 1H), 1.69 (h, J= 7.2 Hz, 1H), 1.04 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 0.63 – 0.55 (m, 1H), 0.31 (dq, J= 9.3, 5.1 Hz, 1H), -0.06 (dq, J= 9.5, 4.8 Hz, 1H), -0.15 (dp, J= 9.4, 4.6 Hz, 1H), -0.58 (dq, J= 9.7, 4.9 Hz, 1H)。
實施例 39： 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.38 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.33 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.89 – 6.73 (m, 1H), 6.62 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 5.37 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.63 (dt, J= 10.9, 6.9 Hz, 2H), 4.38 (td, J= 6.2, 3.7 Hz, 2H), 4.29 (q, J= 7.8 Hz, 1H), 4.22 (dd, J= 14.1, 3.5 Hz, 1H), 4.02 (td, J= 13.7, 12.1, 7.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.69 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 3.05 (q, J= 7.5 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.26 – 2.17 (m, 1H), 2.13 (s, 1H), 2.03 – 1.94 (m, 1H), 1.81 (s, 1H), 1.69 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 1.04 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 0.59 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 0.30 (tt, J= 9.3, 4.7 Hz, 1H), -0.06 (dq, J= 9.6, 4.9 Hz, 1H), -0.14 (dq, J= 13.3, 7.9, 6.2 Hz, 1H), -0.59 (dd, J= 9.8, 5.1 Hz, 1H)。
實施例 40 ：
將化合物 O（70 mg）、3-甲基-3-胺甲基-1-氧雜環丁烷（16 mg）、Pd 2(dba) 3（24 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（16 mg）、叔丁醇鉀（88 mg）加入叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃反應2 h，反應完畢；向反應液中加入1 M 碳酸氫鈉水溶液（20 mL），乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 40（41 mg）。ESI-MS: m/z = 556.40[M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.40 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.25 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.62 (dd, J= 8.5, 2.0 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.44 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 4.31 – 4.19 (m, 4H), 4.06 (dd, J= 14.2, 9.1 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.27 (d, J= 3.3 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.22 (dt, J= 12.9, 6.8 Hz, 1H), 2.13 (tt, J= 8.8, 4.7 Hz, 1H), 1.99 (ddt, J= 14.2, 9.5, 5.0 Hz, 1H), 1.85 (p, J= 9.3 Hz, 1H), 1.72 (dd, J= 11.8, 6.6 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.60 (tt, J= 8.5, 3.6 Hz, 1H), 0.31 (dp, J= 9.3, 4.6 Hz, 1H), -0.06 (dq, J= 9.7, 4.9 Hz, 1H), -0.15 (dq, J= 9.1, 4.6 Hz, 1H), -0.60 (dq, J= 9.7, 4.8 Hz, 1H)。
實施例 41 ：
將化合物 O（70 mg）、3-甲氨基氧雜環丁烷（14 mg）、Pd 2(dba) 3（30 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（20 mg）、叔丁醇鉀（88 mg）加入叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃反應2 h，反應完畢；向反應液中加入30 mL水，乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 41（30 mg）。ESI-MS: m/z = 542.42[M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.49 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.67 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.79 (q, J= 6.2, 5.6 Hz, 2H), 4.57 (h, J= 5.7 Hz, 2H), 4.48 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 4.30 (q, J= 7.9 Hz, 1H), 4.19 (qd, J= 14.1, 6.4 Hz, 2H), 4.02 (q, J= 7.3, 6.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.18 (d, J= 33.7 Hz, 2H), 2.04 – 1.96 (m, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.70 (d, J= 13.3 Hz, 1H), 0.70 – 0.59 (m, 1H), 0.29 (tt, J= 9.2, 4.6 Hz, 1H), -0.08 (dq, J= 9.7, 4.8 Hz, 1H), -0.25 (tt, J= 9.7, 4.7 Hz, 1H), -0.70 (dd, J= 9.4, 5.0 Hz, 1H)。
實施例 42 ：
將化合物 O（70 mg）、 N, N-二甲基乙二胺（23 mg）、Pd 2(dba) 3（30 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（20 mg）、叔丁醇鉀（88 mg）加入叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃反應2 h，反應完畢；向反應液中加入1 M 碳酸氫鈉水溶液（20 mL），乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 42（15 mg）。ESI-MS: m/z = 543.42[M+H] +。
1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.41 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.13 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.61 (dd, J= 8.6, 2.1 Hz, 1H), 6.49 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 4.35 (dt, J= 10.1, 3.1 Hz, 2H), 3.97 – 3.88 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.11 (q, J= 6.4 Hz, 2H), 2.78 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.42 (s, 6H), 2.30 – 2.23 (m, 1H), 2.20 – 2.11 (m, 2H), 1.83 – 1.74 (m, 2H), 0.50 (tq, J= 8.4, 5.0, 4.2 Hz, 1H), 0.42 (dq, J= 8.8, 4.5 Hz, 1H), 0.09 (tt, J= 9.1, 5.2 Hz, 1H), -0.05 (dt, J= 9.8, 4.8 Hz, 1H), -0.34 (dq, J= 10.0, 5.1 Hz, 1H)。
實施例 43 ：
將化合物 O（100 mg）、( R)-四氫呋喃-3-胺鹽酸鹽（28 mg）、Pd 2(dba) 3（43 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（28 mg）、叔丁醇鉀（126 mg）加入叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃反應2 h，反應完畢；向反應液中加入1 M 碳酸氫鈉水溶液（20 mL），乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 43（33 mg）。ESI-MS: m/z = 542.39[M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.41 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.31 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.60 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 5.89 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 4.30 (dd, J= 31.8, 11.0 Hz, 2H), 4.10 (d, J= 9.4 Hz, 2H), 4.01 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 3.87 (q, J= 7.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.59 (dd, J= 8.9, 3.9 Hz, 1H), 3.47 – 3.28 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.33 – 2.11 (m, 3H), 2.10 – 2.00 (m, 1H), 1.92 – 1.71 (m, 3H), 0.72 – 0.62 (m, 1H), 0.36 (dd, J= 11.3, 6.1 Hz, 1H), -0.00 (dt, J= 9.7, 5.0 Hz, 1H), -0.05 – -0.16 (m, 1H), -0.49 – -0.60 (m, 1H)。
實施例 44 ：
將化合物 O（100 mg）、 N, N-二甲基-1,3-二氨基丙烷（23 mg）、Pd 2(dba) 3（43 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（28 mg）、叔丁醇鉀（126 mg）加入叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃反應2 h，反應完畢；向反應液中加入1 M 碳酸氫鈉水溶液（20 mL），乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 44（20 mg）。ESI-MS: m/z = 557.44[M+H] +。
1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.47 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.13 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.62 (dd, J= 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.48 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 4.38 – 4.33 (m, 2H), 3.97 – 3.94 (m, 1H), 3.93 – 3.89 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.10 (dq, J= 13.4, 6.4 Hz, 2H), 3.02 – 2.95 (m, 2H), 2.65 (s, 6H), 2.64 (s, 3H), 2.31 – 2.25 (m, 1H), 2.17 (ddd, J= 23.0, 11.6, 5.1 Hz, 2H), 2.00 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 1.78 (t, J= 8.9 Hz, 2H), 0.51 (td, J= 9.1, 4.6 Hz, 1H), 0.42 (tt, J= 9.1, 5.0 Hz, 1H), 0.08 (tt, J= 8.6, 5.0 Hz, 1H), -0.04 (dt, J= 9.6, 5.1 Hz, 1H), -0.35 (dq, J= 9.9, 5.1 Hz, 1H)。
實施例 45 ：
將化合物 O-2（100 mg）、 N, N, N'-三甲基乙二胺（28 mg）、Pd 2(dba) 3（43 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（28 mg）、叔丁醇鉀（126 mg）加入叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃反應2 h，反應完畢；向反應液中加入1 M 碳酸氫鈉水溶液（20 mL），乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 45（23 mg）。ESI-MS: m/z = 279.37[1/2M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.42 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.34 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.66 (dd, J= 8.8, 2.3 Hz, 1H), 4.30 (q, J= 7.9 Hz, 1H), 4.23 (dd, J= 13.9, 3.6 Hz, 1H), 4.14 (dd, J= 13.9, 9.2 Hz, 1H), 4.03 (dt, J= 9.0, 5.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.57 – 3.49 (m, 2H), 3.42 (ddd, J= 14.6, 8.5, 6.0 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.43 (qd, J= 9.1, 7.7, 4.1 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.01 (td, J= 9.5, 4.5 Hz, 1H), 1.84 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 1.72 (tt, J= 12.5, 5.2 Hz, 1H), 0.63 (qt, J= 8.6, 5.0 Hz, 1H), 0.31 (tt, J= 9.3, 4.8 Hz, 1H), -0.05 (dq, J= 9.7, 4.9 Hz, 1H), -0.17 (dp, J= 9.5, 4.7 Hz, 1H), -0.60 (dq, J= 9.7, 4.8 Hz, 1H)。
實施例 46 ：
將化合物 O-2（70 mg）、 N, N-二乙基乙二胺（18 mg）、Pd 2(dba) 3（30 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（20 mg）、叔丁醇鉀（88 mg）加入叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃反應2 h，反應完畢；向反應液中加入1 M 碳酸氫鈉水溶液（20 mL），乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 46（20 mg）。ESI-MS: m/z = 571.41[M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.41 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.27 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.56 (dd, J= 8.6, 2.1 Hz, 1H), 4.33 – 4.26 (m, 1H), 4.22 (dd, J= 14.1, 3.6 Hz, 1H), 4.10 – 4.01 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.21 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.77 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.69 (q, J= 7.2 Hz, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.27 – 2.18 (m, 1H), 2.13 (tt, J= 9.3, 4.8 Hz, 1H), 2.00 (tq, J= 8.9, 4.4, 3.8 Hz, 1H), 1.86 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 1.71 (tt, J= 8.8, 3.9 Hz, 1H), 1.03 (t, J= 7.1 Hz, 6H), 0.61 (dt, J= 9.4, 4.9 Hz, 1H), 0.31 (dt, J= 9.0, 4.4 Hz, 1H), -0.05 (dt, J= 9.8, 4.8 Hz, 1H), -0.15 (dp, J= 9.6, 4.7 Hz, 1H), -0.59 (dq, J= 9.7, 4.8 Hz, 1H)。
實施例 47 ：
將化合物 O（75 mg）、1-異丙基哌啶-4-胺（40 mg）、Pd 2(dba) 3（32 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（21 mg）、叔丁醇鉀（94 mg）加入叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃反應2 h，反應完畢；向反應液中加入1 M 碳酸氫鈉水溶液（20 mL），乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 47（20 mg）。ESI-MS: m/z = 299.39[1/2M+H] +。
1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.49 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.14 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.59 – 6.53 (m, 2H), 4.36 (dq, J= 8.6, 5.8, 4.6 Hz, 2H), 3.97 – 3.89 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.39 – 3.29 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.57 (s, 1H), 2.28 (dd, J= 13.4, 6.8 Hz, 1H), 2.24 – 2.13 (m, 4H), 1.98 (dd, J= 25.5, 12.2 Hz, 2H), 1.80 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 0.87 (dt, J= 13.2, 6.6 Hz, 1H), 0.51 (dd, J= 10.5, 5.8 Hz, 1H), 0.44 (tt, J= 9.0, 4.9 Hz, 1H), 0.10 (tt, J= 8.8, 4.8 Hz, 1H), -0.01 – -0.08 (m, 1H), -0.34 (dq, J= 10.1, 5.1 Hz, 1H)。
實施例 48 ：
將化合物 O（75 mg）、1-乙基哌啶-4-胺二鹽酸鹽（56 mg）、Pd 2(dba) 3（32 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（21 mg）、叔丁醇鉀（94 mg）加入叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃反應2 h，反應完畢；向反應液中加入1 M 碳酸氫鈉水溶液（20 mL），乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 48（10 mg）。ESI-MS: m/z = 292.38[1/2M+H] +。
1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.48 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.14 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.58 – 6.50 (m, 2H), 4.41 – 4.33 (m, 2H), 3.96 (dt, J= 8.9, 5.9 Hz, 1H), 3.89 (dd, J= 13.9, 7.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.30 (d, J= 13.3 Hz, 2H), 3.18 (s, 1H), 2.73 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.34 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 2.28 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 2.25 – 2.19 (m, 2H), 2.11 (t, J= 8.8 Hz, 3H), 1.84 – 1.77 (m, 3H), 1.21 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 0.89 – 0.86 (m, 1H), 0.51 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 0.43 (tt, J= 9.1, 5.0 Hz, 1H), 0.09 (tt, J= 9.1, 5.3 Hz, 1H), -0.04 (p, J= 4.9 Hz, 1H), -0.34 (dt, J= 9.6, 5.0 Hz, 1H)。
實施例 49 ：
將化合物 O（75 mg）、3-甲胺基丙胺（15 mg）、Pd 2(dba) 3（32 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（21 mg）、叔丁醇鉀（94 mg）加入叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃反應2 h，反應完畢；向反應液中加入1M 碳酸氫鈉水溶液（20 mL），乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 49（25 mg）。ESI-MS: m/z = 272.30[1/2M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.36 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.34 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.60 – 6.57 (m, 1H), 4.32 – 4.26 (m, 1H), 4.22 (dd, J= 13.9, 3.5 Hz, 1H), 4.02 (dd, J= 14.5, 9.3 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.06 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.73 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 2.67 – 2.62 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.52 (d, J= 2.1 Hz, 3H), 2.23 – 2.18 (m, 1H), 2.14 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 2.03 – 1.96 (m, 2H), 1.83 – 1.76 (m, 2H), 1.71 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 0.58 (dd, J= 10.5, 5.8 Hz, 1H), 0.30 (tt, J= 9.0, 4.9 Hz, 1H), -0.06 (tt, J= 8.8, 4.8 Hz, 1H), -0.10 – -0.15 (m, 1H), -0.61 (dq, J= 10.1, 5.1 Hz, 1H)。
實施例 50 ：
將化合物 O（85 mg）、（3-氨基丙基）氨基甲酸叔丁酯（33 mg）、Pd 2(dba) 3（34 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（22 mg）、叔丁醇鉀（100 mg）加入叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃反應2 h，反應完畢；向反應液中加入1 M 碳酸氫鈉水溶液（20 mL），乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出；濃縮濾液得到的粗產品直接溶於氯化氫-甲醇溶液（4 M，5 mL）中，攪拌30 min，LC-MS監測至反應完畢; 反應液濃縮後經製備液相純化得 實施例 50（9 mg）。ESI-MS: m/z = 529.31[M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.38 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.31 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.60 – 6.56 (m, 1H), 4.33 – 4.27 (m, 1H), 4.20 (dd, J= 13.9, 3.5 Hz, 1H), 4.01 (dd, J= 14.5, 9.3 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.04 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.76 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 2.66 – 2.61 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.23 – 2.18 (m, 1H), 2.13 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 2.02 – 1.97 (m, 2H), 1.82 – 1.76 (m, 2H), 1.67 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 0.56 (dd, J= 10.5, 5.8 Hz, 1H), 0.31 (tt, J= 9.0, 4.9 Hz, 1H), -0.05 (tt, J= 8.8, 4.8 Hz, 1H), -0.10 – -0.15 (m, 1H), -0.60 (dq, J= 10.1, 5.1 Hz, 1H)。
實施例 51 ：
將化合物 O（100 mg）、4-二甲氨基丁胺（21 mg）、Pd 2(dba) 3（43 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（28 mg）、叔丁醇鉀（126 mg）加入叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃反應2 h，反應完畢；向反應液中加入1 M 碳酸氫鈉水溶液（20 mL），乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 51（10 mg）。ESI-MS: m/z = 571.44[M+H] +。
1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.46 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.13 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.60 (dd, J= 8.6, 2.1 Hz, 1H), 6.52 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 4.40 – 4.31 (m, 2H), 3.97 – 3.94 (m, 1H), 3.90 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.08 (td, J= 6.4, 3.3 Hz, 2H), 2.95 – 2.89 (m, 2H), 2.69 (s, 6H), 2.63 (s, 3H), 2.27 (dt, J= 13.5, 6.9 Hz, 1H), 2.16 (ddt, J= 21.9, 13.5, 7.2 Hz, 2H), 1.87 – 1.73 (m, 4H), 1.68 (p, J= 6.8 Hz, 2H), 0.50 (td, J= 9.8, 8.3, 3.4 Hz, 1H), 0.42 (tt, J= 8.9, 4.9 Hz, 1H), 0.09 (tt, J= 9.1, 4.9 Hz, 1H), -0.04 (dq, J= 9.8, 4.9 Hz, 1H), -0.34 (dq, J= 9.9, 5.1 Hz, 1H)。
實施例 52 ：
將化合物 O（100 mg）、（4-氨基丁基）（甲基）氨基甲酸叔丁酯（47 mg）、Pd 2(dba) 3（43 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（28 mg）、叔丁醇鉀（126 mg）加入叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃反應2 h，反應完畢；向反應液中加入1 M 碳酸氫鈉水溶液（20 mL），乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出；濃縮濾液得到的粗產品直接溶於氯化氫-甲醇溶液（4 M，5 mL）中，攪拌30 min，LC-MS監測至反應完畢; 反應液濃縮後經製備液相純化得 實施例 52（22 mg）。ESI-MS: m/z = 557.31[M+H] +。
1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.35 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.05 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.62 – 6.54 (m, 2H), 4.29 – 4.21 (m, 2H), 3.90 – 3.86 (m, 1H), 3.76 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.02 (dt, J= 23.3, 7.0 Hz, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.15 (q, J= 6.6 Hz, 1H), 2.08 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 2.02 – 1.95 (m, 1H), 1.90 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 1.74 – 1.65 (m, 4H), 0.41 (s, 1H), 0.35 (dq, J= 8.6, 4.6, 4.1 Hz, 1H), -0.00 – -0.06 (m, 1H), -0.12 (dt, J= 9.7, 5.0 Hz, 1H), -0.45 (dd, J= 9.7, 5.1 Hz, 1H)。
實施例 53 ：
將化合物 O（100 mg）、1,4-丁二胺鹽酸鹽（61 mg）、Pd 2(dba) 3（43 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（28 mg）、叔丁醇鉀（126 mg）加入叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃反應2 h，反應完畢；向反應液中加入1 M 碳酸氫鈉水溶液（20 mL），乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 53（25 mg）。ESI-MS: m/z = 543.42[M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 8.34 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.24 – 7.17 (m, 1H), 6.66 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.34 – 4.28 (m, 1H), 4.27 – 4.20 (m, 1H), 3.98 (p, J= 5.1 Hz, 1H), 3.84 (d, J= 20.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.17 – 3.09 (m, 2H), 2.99 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.19 (d, J= 13.0 Hz, 2H), 2.00 (d, J= 17.1 Hz, 1H), 1.76 (ddd, J= 36.2, 13.9, 6.7 Hz, 6H), 0.52 – 0.43 (m, 1H), 0.33 (t, J= 8.9 Hz, 1H), -0.08 – -0.17 (m, 2H), -0.60 (d, J= 8.9 Hz, 1H)。
實施例 54 ：
將化合物 O-2（70 mg）、1-異丙基哌啶-4-胺（22 mg）、Pd 2(dba) 3（30 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（20 mg）、叔丁醇鉀（88 mg）加入叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃反應2 h，反應完畢；向反應液中加入1 M 碳酸氫鈉水溶液（20 mL），乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 54（43 mg）。ESI-MS: m/z = 299.39[1/2M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.38 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.28 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.60 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.35 – 4.31 (m, 1H), 4.26 (dd, J= 13.8, 3.5 Hz, 1H), 4.10 – 4.06 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.42 (t, J= 10.0 Hz, 1H), 3.03 (p, J= 8.0, 6.7 Hz, 2H), 2.62 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.26 (dd, J= 13.0, 6.6 Hz, 1H), 2.21 – 2.14 (m, 1H), 2.10 – 2.01 (m, 3H), 1.91 – 1.84 (m, 1H), 1.81 – 1.71 (m, 1H), 1.53 (q, J= 13.9, 13.0 Hz, 2H), 1.13 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 0.63 (qd, J= 8.5, 5.2, 3.6 Hz, 1H), 0.36 (tt, J= 9.4, 4.6 Hz, 1H), 0.03 – -0.03 (m, 1H), -0.11 (dt, J= 9.3, 4.3 Hz, 1H), -0.54 (dt, J= 9.7, 4.9 Hz, 1H)。
實施例 55 ：
將化合物 O-2（70 mg）、1-乙基哌啶-4-胺二鹽酸鹽（32 mg）、Pd 2(dba) 3（30 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（20 mg）、叔丁醇鉀（88 mg）加入叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃反應2 h，反應完畢；向反應液中加入1 M 碳酸氫鈉水溶液（20 mL），乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 55（35 mg）。ESI-MS: m/z = 292.40[1/2M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.42 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.29 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.60 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.33 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.29 – 4.24 (m, 1H), 4.08 (dt, J= 13.2, 6.7 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.42 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 3.07 (t, J= 10.8 Hz, 2H), 2.63 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.43 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 2.31 – 2.23 (m, 1H), 2.20 – 2.13 (m, 1H), 2.05 (d, J= 14.8 Hz, 3H), 1.86 (s, 1H), 1.76 (dt, J= 13.6, 6.6 Hz, 1H), 1.51 (t, J= 12.9 Hz, 2H), 1.12 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 0.64 (q, J= 8.1 Hz, 1H), 0.37 (td, J= 9.5, 9.0, 4.6 Hz, 1H), 0.00 (dd, J= 9.6, 4.9 Hz, 1H), -0.09 (dt, J= 9.6, 4.6 Hz, 1H), -0.52 (dd, J= 9.1, 4.9 Hz, 1H)。
實施例 56/57 ：
將化合物 O-2（70 mg）、 N-甲基乙二胺（15 mg）、Pd 2(dba) 3（30 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（20 mg）、叔丁醇鉀（88 mg）加入叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃反應2 h，反應完畢；向反應液中加入1 M 碳酸氫鈉水溶液（20 mL），乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出， 經製備（液相條件：柱：YMC AQ C18 250mm × 30mm，10um；流動相：A: 0.1%甲酸 B:乙腈，梯度：15%C-25%B（0-90min）；流速：25mL/min；波長：254nm）得到， 實施例 56（12 mg，保留時間為60.4分鐘）ESI-MS: m/z = 529.35[M+H] +，及 實施例 57（25 mg，保留時間為39.5分鐘），ESI-MS: m/z = 529.35 [M+H] +。
實施例 56： 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.39 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.27 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.56 (dd, J= 8.6, 2.0 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.33 – 4.26 (m, 1H), 4.22 (dd, J= 14.0, 3.6 Hz, 1H), 4.12 – 4.01 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.28 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.90 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.21 (dt, J= 12.2, 5.9 Hz, 1H), 2.13 (tt, J= 8.6, 4.6 Hz, 1H), 2.01 (qd, J= 9.4, 6.1, 5.6 Hz, 1H), 1.85 (s, 1H), 1.76 – 1.66 (m, 1H), 0.62 (tq, J= 8.2, 4.9, 4.3 Hz, 1H), 0.31 (tt, J= 9.4, 4.7 Hz, 1H), -0.05 (dq, J= 9.6, 4.9 Hz, 1H), -0.14 (tt, J= 9.4, 4.6 Hz, 1H), -0.60 (dq, J= 9.7, 4.9 Hz, 1H)。
實施例 57： 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.44 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.35 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.72 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.29 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 4.21 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 4.03 (p, J= 6.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.50 (tt, J= 15.3, 8.1 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.87 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.27 – 2.19 (m, 1H), 2.15 (s, 1H), 2.02 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 1.87 (s, 1H), 1.71 (s, 1H), 0.66 (s, 1H), 0.29 (s, 1H), -0.03 – -0.13 (m, 1H), -0.21 (s, 1H), -0.65 (s, 1H)。
實施例 58 ：
將化合物 O-2（70 mg）、乙二胺（20 mg）、Pd 2(dba) 3（30 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（20 mg）、叔丁醇鉀（88 mg）加入叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃反應2 h，反應完畢；向反應液中加入1 M 碳酸氫鈉水溶液（20 mL），乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 58（40 mg）。ESI-MS: m/z = 258.34[1/2M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.43 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.27 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.56 (dd, J= 8.5, 2.0 Hz, 1H), 4.29 (q, J= 7.9 Hz, 1H), 4.22 (dd, J= 14.1, 3.5 Hz, 1H), 4.13 – 4.00 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.27 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.93 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.21 (dt, J= 11.9, 5.9 Hz, 1H), 2.14 (dt, J= 13.4, 6.4 Hz, 1H), 2.04 – 1.96 (m, 1H), 1.84 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 1.72 (dd, J= 12.1, 6.7 Hz, 1H), 0.63 (td, J= 9.5, 8.8, 4.1 Hz, 1H), 0.31 (dp, J= 9.4, 4.6 Hz, 1H), -0.05 (dq, J= 9.7, 4.9 Hz, 1H), -0.14 (td, J= 8.8, 4.5 Hz, 1H), -0.60 (dq, J= 9.9, 4.9 Hz, 1H)。
實施例 59/60 ：
（ 1 ）化合物 B-a 的製備方法 :
將四氯化鈦（43.9 g）加入二氯甲烷（300 mL）中，並降溫至0-2 ℃，控溫0-2 ℃滴加鈦酸四異丙酯（19.7 g）；保溫攪拌10 min後，控溫0-2 ℃滴加 N, N-二異丙基乙胺（32.8 g）；保溫攪拌10 min後，控溫0-2 ℃滴加化合物 B（30.0 g）的二氯甲烷（100 mL）溶液；保溫攪拌2 h後，控溫0-2 ℃滴加丙烯酸叔丁酯（44.5 g），控溫0-2 ℃繼續反應4 h，TLC監測至反應完全；將反應液倒入飽和氯化銨溶液（600 mL）中，二氯甲烷（200 mL*2）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，管柱層析得到化合物 B-a（19.0 g）。
（ 2 ）化合物 B-b 的製備方法 :
將硼氫化鈉（1.64 g）加入四氫呋喃（70 mL）中，並降溫至0-2 ℃，控溫0-2 ℃滴加化合物 B-a（15.26 g）的四氫呋喃（30 mL）溶液，滴加完成後撤除冰浴並於20-25 ℃攪拌反應6 h，TLC監測至反應完全；將反應液倒入飽和氯化銨溶液（200 mL）中，乙酸乙酯（50 mL*2）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，管柱層析得到化合物 B-b（1.95 g）。
（ 3 ）化合物 B-c 的製備方法 :
將化合物 B-b（1.95 g）加入四氫呋喃（50 mL）中，氮氣置換3次並降溫至0-2 ℃，控溫0-2 ℃滴加四氫鋁鋰的四氫呋喃溶液（1 M，10.9 mL）, 滴加完成後撤除冰浴並於20-25 ℃攪拌反應6 h，TLC監測至反應完全；控溫0-5 ℃依次向反應液中滴加水（0.37 mL）、15%氫氧化鈉溶液（0.37 mL）及水（1.11 mL），過濾反應液，濾餅用四氫呋喃（20 mL）洗滌，濾液無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，得化合物 B-c（1.44 g）。
（ 4 ）化合物 B-d 的製備方法 :
將化合物 B-c（1.44 g）溶於二氯甲烷（50 mL）中，緩慢加入三乙胺（5.06 g）及4-二甲氨基吡啶（10 mg）並降溫至0-5 ℃，再緩慢滴加對甲苯磺醯氯（5.72 g）的二氯甲烷（10 mL）溶液，滴加完畢於20-25 ℃反應3 h，反應完全；反應液用碳酸氫鈉溶液（1 M，20 mL*2）洗滌，分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥濃縮至無液體流出，管柱層析得到化合物 B-d（1.89 g）。
（ 5 ）化合物 B-e1/B-e2 的製備方法 :
將化合物 B-d（1.89 g）、5-溴-1H-苯並咪唑-2-胺（888 mg）、7-甲基-1,5,7-三氮雜二環[4.4.0]癸-5-烯（1.8 mL）加入乙腈（50 mL）中，氮氣置換3次，於15-20 ℃反應24 h，TLC監測至反應完全；向反應液中加入1M 碳酸氫鈉水溶液（50 mL），乙酸乙酯（50 mL*2）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，管柱層析得到化合物 B-e1/B-e2 混合物（1.44 g）。ESI-MS: m/z = 492.18[M+H] +。
（ 6 ）化合物 B-f1/B-f2 的製備方法 :
將化合物 B-e1/ B-e2（1.44 g）、化合物 A（673 mg）和碳酸鉀（601 mg）加入乙腈（70 mL）中，於80 ℃反應16 h，TLC監測至反應完全；將反應液倒入100 mL水中，乙酸乙酯（40 mL*2）萃取，合併乙酸乙酯相，有機相用水洗滌一次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，管柱層析得到化合物 B-f1/B-f2 混合物（853 mg）。ESI-MS: m/z = 567.19[M+H] +。
（ 7 ）化合物 B-g1/B-g2 的製備方法 :
將化合物 B-f1/ B-f2（853 mg）溶於四氫呋喃（10 mL）中，加入氫氧化鈉（183 mg）水（3 mL）溶液，20-25 ℃下攪拌反應18 h，LC-MS監測至反應完全；用6 M鹽酸調節pH=5-6，減壓蒸去四氫呋喃和水，加入二氯甲烷（10 mL）和三乙胺（456 mg）攪拌溶清，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮至無液體流出，得到化合物 B-g1/B-g2 混合物，無需進一步提純，直接用於下一步反應。ESI-MS: m/z = 553.16[M+H] +。
（ 8 ）化合物 B-h1/B-h2 的製備方法 :
將上步所得化合物 B-g1/ B-g2溶於二氯甲烷（10 mL），加入TBTU（593 mg），20-25 ℃反應16 h，LC-MS顯示反應完畢；反應液用水（10 mL*3）洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，管柱層析得到化合物 B-h1/B-h2 混合物（817 mg）；經製備SFC（液相條件：柱：YMC SB 30mm x 250mm, 10um；流動相：二氧化碳:甲醇=40:60；流速：80mL/min；波長：254nm）得到化合物 B-h1（253 mg，保留時間為11.6分鐘），ESI-MS: m/z = 535.16[M+H] +，及化合物 B-h2（207 mg，保留時間為14.0分鐘），ESI-MS: m/z = 535.16[M+H] +。
化合物 B-h1： 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 12.00 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.43 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.22 (dd, J= 9.1, 4.1 Hz, 1H), 4.18 – 4.10 (m, 2H), 4.01 (ddd, J= 14.0, 9.5, 4.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.31 – 2.23 (m, 1H), 2.09 (ddt, J= 12.6, 9.1, 4.5 Hz, 2H), 1.94 (ddd, J= 12.0, 7.4, 4.3 Hz, 1H), 1.08 (dq, J= 8.6, 4.4 Hz, 1H), 0.90 (dtd, J= 9.9, 5.6, 4.7, 2.3 Hz, 1H), 0.64 (tt, J= 9.0, 4.6 Hz, 1H), 0.56 (tt, J= 8.9, 4.7 Hz, 1H), 0.28 (dq, J= 9.6, 4.8 Hz, 1H), 0.21 (dq, J= 9.3, 4.7 Hz, 1H)。
化合物 B-h2： 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 12.04 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (dd, J= 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.22 (dd, J= 9.2, 4.1 Hz, 1H), 4.19 – 4.09 (m, 2H), 4.00 (ddd, J= 14.1, 9.7, 5.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.31 – 2.21 (m, 1H), 2.07 (tt, J= 11.3, 8.4, 3.9 Hz, 2H), 1.92 (ddd, J= 11.7, 7.5, 4.2 Hz, 1H), 1.07 (qt, J= 8.3, 4.3 Hz, 1H), 0.96 – 0.87 (m, 1H), 0.67 – 0.60 (m, 1H), 0.56 (ddt, J= 13.3, 8.9, 4.6 Hz, 1H), 0.28 (dq, J= 9.6, 4.9 Hz, 1H), 0.20 (dq, J= 9.3, 4.8 Hz, 1H)。
（9） 實施例 59的製備方法：
將化合物 B-h1（100 mg）、3-氧雜環丁胺（16 mg）、Pd2(dba)3（43 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（28 mg）、叔丁醇鉀（126 mg）加入叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃反應2 h，反應完畢；向反應液中加入1 M 碳酸氫鈉水溶液（20 mL），乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 59（22 mg）。ESI-MS: m/z = 528.35[M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.34 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.35 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.47 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.39 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 4.85 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 4.53 – 4.46 (m, 1H), 4.42 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.23 (dd, J= 9.3, 4.1 Hz, 1H), 4.19 – 4.10 (m, 2H), 3.97 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.25 – 2.16 (m, 1H), 1.23 (d, J= 3.8 Hz, 3H), 1.14 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 0.97 (tt, J= 8.5, 3.5 Hz, 1H), 0.54 (ddq, J= 17.6, 9.0, 4.5, 3.7 Hz, 2H), 0.34 (dq, J= 9.5, 4.7 Hz, 1H), 0.21 (dq, J= 8.9, 4.8 Hz, 1H)。
（10） 實施例 60的製備方法：
將化合物 B-h2（100 mg）、3-氧雜環丁胺（16 mg）、Pd2(dba)3（43 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（28 mg）、叔丁醇鉀（126 mg）加入叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃反應2 h，反應完畢；向反應液中加入1 M 碳酸氫鈉水溶液（20 mL），乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 60（35 mg）。ESI-MS: m/z = 528.35[M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.35 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.58 – 7.51 (m, 1H), 7.26 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 6.50 (dd, J= 8.6, 2.0 Hz, 1H), 6.40 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 4.90 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 4.63 (h, J= 6.7 Hz, 1H), 4.43 (td, J= 6.1, 1.6 Hz, 2H), 4.25 (dd, J= 9.2, 4.1 Hz, 1H), 4.21 – 4.11 (m, 2H), 4.01 – 3.94 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.29 – 2.19 (m, 1H), 1.98 – 1.89 (m, 2H), 1.15 (ddt, J= 15.7, 8.7, 3.0 Hz, 2H), 1.04 – 0.97 (m, 1H), 0.56 (dtt, J= 25.5, 8.8, 4.3 Hz, 2H), 0.36 (dt, J= 9.3, 4.6 Hz, 1H), 0.27 – 0.20 (m, 1H) 。
實施例 61 ：
（ 1 ）化合物 B-5 的製備方法：
將( S)-4-苄基-2-噁唑烷酮（14.1 g）、3-環丙基丙酸（10 g）及4-二甲氨基吡啶（10.7 g）加入二氯甲烷（200 mL）中，於20-25 ℃下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（30.6 g），加完於20-25 ℃攪拌反應12 h，反應完畢；向反應液中加入75 mL二氯甲烷，二氯甲烷相依次用水（150 mL）、1M 鹽酸（150 mL*2）、1 M 碳酸氫鈉溶液（150 mL*2）洗滌，保留二氯甲烷相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，管柱層析得到化合物 B-5（19.1 g），ESI-MS: m/z = 274.14[M+H] +。
（ 2 ）化合物 C-5 的製備方法：
將化合物 B-5（6.0 g）加入四氫呋喃（60 mL）中，氮氣置換三次，降溫（設定溫度-78℃）；內溫達-70 ℃時滴加雙(三甲基矽基)氨基鈉（2 M，16.5 mL），15 min滴完，保溫-70 ℃以內攪拌1 h；再滴加3-溴丙烯（5.3 g），保溫-70 ℃以內攪拌1 h後，緩慢恢復至室溫攪拌12 h，反應完畢；將反應液倒入氯化銨溶液（1 M，400 mL）中，乙酸乙酯（50 mL*2）萃取，合併乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，管柱層析得到化合物 C-5（3.5 g），ESI-MS: m/z = 314.19[M+H] +。
（ 3 ）化合物 D-5 的製備方法：
將化合物 C-5（2.8 g）加入四氫呋喃（30 mL）中，冰浴降溫至0-5 ℃，加入一水合氫氧化鋰（1.1 g）的水（10 mL）溶液，攪拌5 min後加入過氧化氫（30 wt%，3.65 mL），保溫0-5 ℃攪拌反應1 h，反應完畢；向反應液中加入亞硫酸鈉溶液（1 M，30 mL）和碳酸氫鈉溶液（1 M，30 mL），二氯甲烷（30 mL*2）萃取，保留水相，水相用4 M鹽酸調pH至1-2，用二氯甲烷（30 mL*2）萃取，合併二氯甲烷相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，得到化合物 D-5，無需進一步提純，直接用於下一步反應。
（ 4 ）化合物 E-5 的製備方法：
將上步所得化合物 D-5溶於二氯甲烷（30 mL）中，依次加入二苄胺（1.8 g）、 N, N-二異丙基乙胺（4.43 mL）及HATU（4.1 g），加完於20-25 ℃攪拌反應12 h，反應完畢；反應液用水（30 mL*2）洗滌，保留二氯甲烷相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，管柱層析得到化合物 E-5（2.8 g）。ESI-MS: m/z = 334.30[M+H] +。
（ 5 ）化合物 F-5 的製備方法：
將化合物 E-5（2.8 g）加入四氫呋喃（30 mL）中，加入9-硼雙環[3.3.1]壬烷（0.5 M，42 mL），20-25 ℃攪拌反應1 h；加冰浴降溫至0-5 ℃，依次加入氫氧化鈉（672 mg）的水（5 mL）溶液及過氧化氫（30 wt %，4.29 mL），20-25 ℃攪拌反應2 h，反應完畢；將反應液倒入水（30 mL）中，乙酸乙酯（30 mL*2）萃取，合併乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，管柱層析得到化合物 F-5（2.08 g）。ESI-MS: m/z = 352.30[M+H] +。
（ 6 ）化合物 G-5 的製備方法：
將化合物 F-5（2.08 g）加入四氫呋喃（30 mL）中，降溫至0-5 ℃，滴加硼烷二甲硫醚（2M，10.22 mL），加完後於60 ℃攪拌反應4 h，反應完畢；加冰浴降溫至0-5℃，向反應液中滴加稀鹽酸（1M）淬滅反應，蒸乾反應液，濃縮物溶於乙酸乙酯（50 mL），用飽和碳酸氫鈉溶液（50 mL*1）和飽和食鹽水（50 mL*1）分別洗滌有機相，乾燥濃縮後柱分離，得 G-5（1.45 g）。ESI-MS: m/z = 338.40[M+H] +。
（ 7 ）化合物 H-5 的製備方法：
將化合物 G-5（510 mg）加入甲醇（10 mL）中，加入Pd/C（10%，51 mg），氫氣置換三次，於40-45 ℃水浴中攪拌反應2 h，反應完畢，反應液過濾濃縮至無液體流出，得到化合物 H-5，無需進一步提純，直接用於下一步反應。
（ 8 ）化合物 I-5 的製備方法：
將上步所得化合物 H-5溶於 N, N-二甲基甲醯胺（10 mL）中，依次加入4-溴-1-氟-2-硝基苯（333 mg）及碳酸鉀（460 mg），於40-45 ℃水浴中攪拌反應6 h，反應完畢；將反應液倒入50 mL水中，乙酸乙酯（10 mL*2）萃取，合併乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，管柱層析得到化合物 I-5（387 mg）。ESI-MS: m/z = 357.14[M+H] +。
（ 9 ）化合物 J-5 的製備方法：
將化合物 I-5（387 mg）溶於二氯甲烷（8 mL）中，加入三乙胺（164 mg）並降溫至0-5 ℃，滴加乙基磺醯氯（168 mg）的二氯甲烷（5 mL）溶液，滴加完畢於20-25 ℃反應1 h，反應結束；反應液用碳酸氫鈉溶液（1 M，30 mL*2）洗滌，保留二氯甲烷相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，得到化合物 J-5，無需進一步提純，直接用於下一步反應。
（ 10 ）化合物 K-5 的製備方法：
將上步所得化合物 J-5、化合物 A（306 mg）和碳酸鉀（416 mg）加入 N, N-二甲基甲醯胺（20 mL）中，於60 ℃反應20 h，反應完畢；將反應液倒入50 mL水中，乙酸乙酯（30 mL*2）萃取，合併乙酸乙酯相，有機相用水洗滌一次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，管柱層析得到化合物 K-5（450 mg）。ESI-MS: m/z = 586.22[M+H] +。
（ 11 ）化合物 L-5 的製備方法：
將化合物 K-5（450 mg）溶於甲醇（5 mL）中，加入雷尼鎳（20 mg），氫氣置換3次，於25 ℃反應2 h，反應完畢；過濾反應液，濾液用無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，得到化合物 L-5，無需進一步提純，直接用於下一步反應。
（ 12 ）化合物 M-5 的製備方法：
將上步所得化合物 L-5溶於叔丁醇（10 mL）和二氯甲烷（10 mL）中，滴加溴化氰（163 mg）的二氯甲烷（5 mL）溶液，於25 ℃反應12 h，反應完畢；向反應液中加入碳酸氫鈉溶液（1 M，10 mL），分液，保留二氯甲烷相，碳酸氫鈉溶液（1 M，10 mL*2）洗有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，得到化合物 M-5，無需進一步提純，直接用於下一步反應。ESI-MS: m/z = 581.19[M+H] +。
（ 13 ）化合物 N-5 的製備方法：
將上步所得化合物 M-5溶於四氫呋喃（5 mL）中，加入氫氧化鈉（123 mg）水（5 mL）溶液，20-25 ℃下攪拌反應45 min，反應完全；用6 M鹽酸調節pH=5-6，減壓蒸去四氫呋喃和水，加入二氯甲烷（10 mL）和三乙胺（0.43 mL）攪拌溶清，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮至無液體流出，得到化合物 N-5，無需進一步提純，直接用於下一步反應。ESI-MS: m/z = 567.18[M+H] +。
（ 14 ）化合物 O-5 的製備方法：
將上步所得化合物 N-5溶於二氯甲烷（5 mL），加入TBTU（297 mg），20-25 ℃反應16 h，反應完畢；反應液用水（10 mL*3）洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，管柱層析得到化合物 O-5（240 mg）。ESI-MS: m/z = 549.20[M+H] +。
（ 15 ）實施例 61 的製備方法：
將化合物 O-5（60 mg）、3-氧雜環丁胺（12 mg）、Pd 2(dba) 3（25 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（16 mg）、叔丁醇鉀（73 mg）加入叔戊醇（5 mL）中，氮氣置換3次，於90 ℃反應2 h，反應完畢；向反應液中加入30 mL水，乙酸乙酯（30 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 61（8 mg）。ESI-MS: m/z = 542.46[M+H] +。
1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 12.04 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.08 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.50 (dd, J= 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.43 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 5.04 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 4.63 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.55 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 4.45 – 4.34 (m, 2H), 4.01 (q, J= 7.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.73 (s, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.34 (dt, J= 13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.13 – 2.06 (m, 1H), 2.01 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 1.86 (q, J= 7.2, 6.0 Hz, 2H), 1.31 (s, 2H), 0.65 – 0.57 (m, 1H), 0.41 (ddt, J= 13.3, 8.7, 4.6 Hz, 2H), -0.04 (t, J= 4.1 Hz, 1H), -0.09 (dq, J= 11.4, 6.6, 5.4 Hz, 1H)。
實施例 62 ：
將化合物 O（50 mg）、1-(二甲基氨基)-2-丙胺（14 mg）、Pd 2(dba) 3（21 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（14 mg）、叔丁醇鉀（63 mg）加入叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃反應2 h，反應完畢；向反應液中加入1 M 碳酸氫鈉水溶液（20 mL），乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 62（10 mg）。ESI-MS: m/z = 557.45[M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.40 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.30 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.64 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.27 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 4.04 (d, J= 22.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.41 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 2.22 (s, 6H), 2.15 (d, J= 10.1 Hz, 2H), 2.05 (d, J= 13.1 Hz, 2H), 1.84 (h, J= 7.3, 5.2 Hz, 1H), 1.75 (tt, J= 12.6, 5.9 Hz, 1H), 1.21 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 0.91 (s, 1H), 0.65 (s dhept, J= 8.5, 5.0 Hz, 1H), 0.37 (tt, J= 9.1, 4.8 Hz, 1H), -0.01 (dq, J= 9.5, 5.3, 4.7 Hz, 1H), -0.09 (tt, J= 9.7, 4.8 Hz, 1H), -0.55 (dq, J= 9.7, 4.9 Hz, 1H)。
實施例 63 ：
將化合物 O-2（50 mg）、1-(二甲基氨基)-2-丙胺（14 mg）、Pd 2(dba) 3（21 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（14 mg）、叔丁醇鉀（63 mg）加入叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃反應2 h，反應完畢；向反應液中加入1 M 碳酸氫鈉水溶液（20 mL），乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 63（10 mg）。ESI-MS: m/z = 557.47[M+H] +。
1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 11.91 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.13 (dd, J= 8.5, 1.4 Hz, 1H), 6.63 (t, J= 2.6 Hz, 1H), 6.59 (dt, J= 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.36 (ddt, J= 14.1, 9.6, 4.9 Hz, 2H), 3.94 (ddt, J= 20.6, 13.4, 4.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.58 – 3.48 (m, 1H), 2.64 (s, 4H), 2.33 (d, J= 7.3 Hz, 6H), 2.17 (qd, J= 7.4, 4.2 Hz, 2H), 2.01 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 1.85 – 1.76 (m, 2H), 1.33 – 1.30 (m, 1H), 1.27 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 0.60 – 0.51 (m, 1H), 0.45 (tq, J= 9.8, 5.3 Hz, 1H), 0.14 (tt, J= 9.2, 5.2 Hz, 1H), -0.02 (d, J= 5.7 Hz, 1H), -0.25 – -0.33 (m, 1H)。
實施例64：
（1） 實施例 64 的製備方法 :
將化合物 O-2（100 mg）、(2-氨基-1,1-二甲基乙基)二甲基胺二鹽酸鹽（42 mg）、Pd 2(dba) 3（43 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（28 mg）、叔丁醇鉀（126 mg）分散於叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於95 oC反應2 h，反應完畢；向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液（1M，20 mL），乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 64（20 mg）。ESI-MS: m/z = 571.42 [M+H] +。
實施例65：
（ 1 ）化合物 65-a 的製備方法 :
將化合物BOC-D-丙氨酸（10.0 g）分散於二氯甲烷（150 mL）中，依次加入二甲胺鹽酸鹽（6.5 g）、HATU（22.1 g）及N,N-二異丙基乙胺（20.5 g）, 於25℃反應16 h，TLC顯示反應完畢；反應液用NaHCO 3水溶液（1M，100 mL*2）洗滌，保留有機相，乾燥後蒸乾，管柱層析得到化合物 65-a（9.1 g）。
（ 2 ）化合物 65-b 的製備方法 :
將化合物 65-a（9.1 g）分散於四氫呋喃（100 mL）中，降溫至0-5℃，保溫滴加LiAlH 4的四氫呋喃溶液（1M, 105 mL），於0-5℃反應2 h，TLC顯示反應完畢；向反應液中依次滴加水（7 mL）、NaOH水溶液（15%, 7 mL）和水（21 mL），過濾，濾液乾燥後蒸乾，管柱層析得到化合物 65-b（4.5 g）。
（ 3 ）化合物 65-c 的製備方法 :
將化合物 65-b（4.5 g）分散於氯化氫/1,4-二氧六環溶液（4 M, 56 mL）中，於25℃反應16 h，TLC顯示反應完畢；濃縮反應液，加入乙酸乙酯（40 mL），於25℃攪拌1 h，過濾，濾餅烘乾得化合物 65-c（2.2 g）。
（ 4 ）實施例 65 的製備方法 :
將化合物 O-2（100 mg）、化合物 65-c（23 mg）、Pd 2(dba) 3（43 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（28 mg）、叔丁醇鉀（126 mg）分散於叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 oC反應2 h，反應完畢；向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液（1M , 20 mL），乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 65（8.6 mg）。ESI-MS: m/z = 557.45 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.41 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.93 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.59 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.34 – 4.24 (m, 2H), 4.10 – 4.03 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.63 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.45 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 2.36 – 2.31 (m, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.03 (qd, J= 11.8, 6.8, 6.1 Hz, 3H), 1.85 (s, 1H), 1.79 – 1.71 (m, 1H), 1.14 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 0.64 (dhept, J= 8.5, 5.0 Hz, 1H), 0.37 (tt, J= 9.1, 4.8 Hz, 1H), 0.00 (dq, J= 9.5, 5.3, 4.7 Hz, 1H), -0.07 (tt, J= 9.7, 4.8 Hz, 1H), -0.52 (dq, J= 9.7, 4.9 Hz, 1H)。
實施例66：
（ 1 ）化合物 66-a 的製備方法 :
將化合物N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸（15.0 g）分散於二氯甲烷（200 mL）中，依次加入二甲胺鹽酸鹽（9.7 g）、HATU（33.2 g）及N,N-二異丙基乙胺（30.7 g）, 於25℃反應16 h，TLC顯示反應完畢；反應液用NaHCO 3水溶液（1M , 100 mL*2）洗滌，保留有機相，乾燥後蒸乾，管柱層析得到化合物 66-a（13.3 g）。
（ 2 ）化合物 66-b 的製備方法 :
將化合物 66-a（13.3 g）分散於四氫呋喃（150 mL）中，降溫至0-5℃，保溫滴加LiAlH 4的四氫呋喃溶液（1M, 154 mL），於0-5℃反應2 h，TLC顯示反應完畢；向反應液中依次滴加水（11 mL）、NaOH水溶液（15%, 11 mL）和水（33 mL），過濾，濾液乾燥後蒸乾，管柱層析得到化合物 66-b（5.7 g）。
（ 3 ）化合物 66-c 的製備方法 :
將化合物 66-b（5.7 g）分散於氯化氫/1,4-二氧六環溶液（4 M, 70 mL）中，於25℃反應16 h，TLC顯示反應完畢；濃縮反應液，加入乙酸乙酯（50 ml），於25℃攪拌1 h，過濾，濾餅烘乾得化合物 66-c（3.0 g）。
（ 4 ）實施例 66 的製備方法 :
將實施例8中的化合物 O-2（100 mg）、化合物 66-c（23 mg）、Pd 2(dba) 3（43 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（28 mg）、叔丁醇鉀（126 mg）分散於叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 oC反應2 h，反應完畢；向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液（1M , 20 mL），乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 66（13 mg）。ESI-MS: m/z = 557.45 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.41 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.28 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.58 (dd, J= 8.6, 2.0 Hz, 1H), 5.30 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.33 (td, J= 8.6, 6.0 Hz, 1H), 4.26 (dd, J= 14.0, 3.6 Hz, 1H), 4.07 (td, J= 9.5, 4.1 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.60 (p, J= 7.0 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.33 (dd, J= 12.0, 5.5 Hz, 1H), 2.27 – 2.23 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 2.19 – 2.13 (m, 2H), 2.04 (ddt, J= 13.1, 8.8, 4.9 Hz, 1H), 1.86 (h, J= 7.3, 5.2 Hz, 1H), 1.75 (tt, J= 12.6, 5.9 Hz, 1H), 1.20 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 0.64 (dhept, J= 8.5, 5.0 Hz, 1H), 0.36 (tt, J= 9.1, 4.8 Hz, 1H), 0.00 (dq, J= 9.5, 5.3, 4.7 Hz, 1H), -0.07 (tt, J= 9.7, 4.8 Hz, 1H), -0.53 (dq, J= 9.7, 4.9 Hz, 1H)。
實施例67：
將化合物 O（100 mg）、化合物 65-c（23 mg）、Pd 2(dba) 3（43 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（28 mg）、叔丁醇鉀（126 mg）分散於叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 oC反應2 h，反應完畢；向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液（1M , 20 mL），乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 67（10.1 mg）。ESI-MS: m/z = 557.47 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.34 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.54 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.60 (dd, J= 8.7, 2.2 Hz, 1H), 4.31 – 4.26 (m, 1H), 4.22 (dd, J= 13.9, 3.6 Hz, 1H), 4.03 (ddd, J= 13.7, 9.7, 5.3 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.46 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.40 (dd, J= 12.1, 6.0 Hz, 1H), 2.23 (s, 6H), 2.22 – 2.19 (m, 1H), 2.14 (dp, J= 13.0, 7.4, 6.3 Hz, 1H), 1.98 (dq, J= 19.2, 7.5, 6.1 Hz, 1H), 1.80 (s, 1H), 1.74 – 1.65 (m, 1H), 1.25 (dd, J= 8.6, 5.0 Hz, 1H), 1.15 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 0.59 (tt, J= 8.6, 3.7 Hz, 1H), 0.31 (tt, J= 9.2, 4.7 Hz, 1H), -0.05 (dq, J= 9.6, 4.9 Hz, 1H), -0.14 (tt, J= 9.2, 4.6 Hz, 1H), -0.58 (dq, J= 9.7, 4.9 Hz, 1H)。
實施例68：
將化合物 O（100 mg）、化合物 66-c（23 mg）、Pd 2(dba) 3（43 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（28 mg）、叔丁醇鉀（126 mg）分散於叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 oC反應2 h，反應完畢；向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液（1M , 20 mL），乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 68（15 mg）。ESI-MS: m/z = 557.47 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.44 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.65 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.27 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 4.06 (d, J= 22.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.40 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 2.25 (s, 6H), 2.20 (d, J= 10.1 Hz, 2H), 2.05 (d, J= 13.1 Hz, 2H), 1.85 (h, J= 7.3, 5.2 Hz, 1H), 1.75 (tt, J= 12.6, 5.9 Hz, 1H), 1.21 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 0.91 (s, 1H), 0.64 (s dhept, J= 8.5, 5.0 Hz, 1H), 0.36 (tt, J= 9.1, 4.8 Hz, 1H), -0.00 (dq, J= 9.5, 5.3, 4.7 Hz, 1H), -0.09 (tt, J= 9.7, 4.8 Hz, 1H), -0.53 (dq, J= 9.7, 4.9 Hz, 1H)。
實施例69：
將化合物 O（70 mg）、 N, N,2,2-四甲基-1,3-丙二胺（20 mg）、Pd 2(dba) 3（30 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（19 mg）、叔丁醇鉀（88 mg）分散於叔戊醇（5 mL）中，氮氣置換3次，於95 oC反應2 h，反應完畢；向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液（1M , 20 mL），乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 69（10 mg）。ESI-MS: m/z = 585.41 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.36 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.54 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.72 – 6.62 (m, 2H), 4.29 (q, J= 7.7 Hz, 1H), 4.22 (dd, J= 14.0, 3.5 Hz, 1H), 4.06 – 4.00 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.51 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 2.87 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.51 (s, 6H), 2.03 – 1.95 (m, 4H), 1.81 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 1.73 – 1.68 (m, 1H), 0.96 (s, 6H), 0.61 – 0.56 (m, 1H), 0.30 (dd, J= 9.5, 5.5 Hz, 1H), -0.00 (m, 1H), -0.14 – -0.19 (m, 1H), -0.60 (dd, J= 9.5, 4.9 Hz, 1H)。
實施例70：
將化合物 O（75 mg）、1-(3-氨基丙基)吡咯烷（36 mg）、Pd 2(dba) 3（32 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（21 mg）、叔丁醇鉀（94 mg）分散於叔戊醇（5 mL）中，氮氣置換3次，於90 oC反應2 h，反應完畢；向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液（1M , 20 mL），乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 70（20 mg）。ESI-MS: m/z = 583.40 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 12.09 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.14 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.41 – 4.31 (m, 2H), 3.93 (dq, J= 20.6, 6.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.23 (q, J= 5.8 Hz, 2H), 2.96 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 2.86 (s, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.27 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 2.21 – 2.14 (m, 2H), 2.00 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 1.92 (s, 4H), 1.83 – 1.76 (m, 2H), 0.51 (s, 1H), 0.46 – 0.38 (m, 1H), 0.09 (t, J= 10.5 Hz, 1H), -0.02 – -0.10 (m, 1H), -0.34 (dd, J= 9.4, 5.1 Hz, 1H)。
實施例71：
將化合物 O（100 mg）、1-(3-氨基丙基)哌啶（54 mg）、Pd 2(dba) 3（35 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（23 mg）、叔丁醇鉀（128 mg）分散於叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於90 oC反應2 h，反應完畢；向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液（1M , 20 mL），乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 71（19 mg）。ESI-MS: m/z = 597.42 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.36 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.55 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.56 (dd, J= 8.7, 2.2 Hz, 1H), 4.33 – 4.26 (m, 1H), 4.22 (dd, J= 13.9, 3.5 Hz, 1H), 4.07 – 3.97 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.02 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.35 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 2.32 (s, 2H), 2.21 (p, J= 6.6, 6.1 Hz, 1H), 2.13 (dq, J= 9.5, 4.3 Hz, 1H), 1.98 (dp, J= 13.2, 4.8, 4.3 Hz, 1H), 1.81 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 1.71 (h, J= 6.3, 5.7 Hz, 3H), 1.51 (p, J= 5.6 Hz, 4H), 1.39 (q, J= 6.0 Hz, 2H), 1.25 (td, J= 10.8, 9.2, 4.7 Hz, 1H), 0.57 (tdd, J= 10.1, 6.5, 4.0 Hz, 1H), 0.30 (dp, J= 9.4, 4.6 Hz, 1H), -0.06 (dq, J= 9.5, 4.8 Hz, 1H), -0.16 (tt, J= 9.5, 4.6 Hz, 1H), -0.61 (dq, J= 9.7, 4.9 Hz, 1H)。
實施例72：
將化合物 O（75 mg）、1-(2-氨乙基)吡咯烷（32 mg）、Pd 2(dba) 3（32 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（21 mg）、叔丁醇鉀（94 mg）分散於叔戊醇（5 mL）中，氮氣置換3次，於90 oC反應2 h，反應完畢；向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液（1M , 20 mL），乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 72（16 mg）。ESI-MS: m/z = 569.46 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 12.09 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.14 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.41 – 4.31 (m, 2H), 3.93 (dq, J= 20.6, 6.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.23 (q, J= 5.8 Hz, 2H), 2.96 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 2.86 (s, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.27 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 2.21 – 2.14 (m, 2H), 1.92 (s, 4H), 1.83 – 1.76 (m, 2H), 0.51 (s, 1H), 0.46 – 0.38 (m, 1H), 0.09 (t, J= 10.5 Hz, 1H), -0.02 – -0.10 (m, 1H), -0.34 (dd, J= 9.4, 5.1 Hz, 1H)。
實施例73：
將化合物 O（75 mg）、1-(2-氨乙基)哌啶（36 mg）、Pd 2(dba) 3（32 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（21 mg）、叔丁醇鉀（94 mg）分散於叔戊醇（5 mL）中，氮氣置換3次，於90 oC反應2 h，反應完畢；向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液（1M，20 mL），乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 73（31 mg）。ESI-MS: m/z = 583.40 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 12.17 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.75 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.65 (dd, J= 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.45 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 4.35 (dd, J= 13.6, 3.9 Hz, 2H), 3.93 (ddt, J= 21.8, 13.8, 6.5 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.18 (dq, J= 12.2, 6.7, 6.2 Hz, 2H), 2.95 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 2.81 (s, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.21 (ddt, J= 30.1, 22.6, 7.5 Hz, 3H), 1.80 (p, J= 5.9 Hz, 6H), 1.56 (s, 2H), 0.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 0.42 (dq, J= 8.9, 4.7 Hz, 1H), 0.14 – 0.05 (m, 1H), -0.05 (dq, J= 10.0, 4.9 Hz, 1H), -0.35 (dq, J= 9.9, 5.1 Hz, 1H)。
實施例74：
將化合物 O（75 mg）、 N-(3-氨丙基)嗎啉（40 mg）、Pd 2(dba) 3（32 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（21 mg）、叔丁醇鉀（94 mg）分散於叔戊醇（5 mL）中，氮氣置換3次，於90 oC反應2 h，反應完畢；向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液（1M，20 mL），乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 74（31 mg）。ESI-MS: m/z = 599.45 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 12.03 (s, 1H), 8.44 – 8.38 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.68 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.58 (dd, J= 8.6, 2.1 Hz, 1H), 6.53 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 4.40 – 4.32 (m, 2H), 3.94 (ddd, J= 16.7, 12.6, 6.5 Hz, 2H), 3.80 (d, J= 4.5 Hz, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.16 (td, J= 6.4, 1.9 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.62 (s, 2H), 2.60 (d, J= 7.1 Hz, 4H), 2.27 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 2.20 – 2.11 (m, 2H), 1.87 (p, J= 6.6 Hz, 2H), 1.79 (td, J= 13.2, 12.2, 7.8 Hz, 2H), 0.51 (dq, J= 12.6, 3.6 Hz, 1H), 0.43 (dq, J= 8.8, 4.6 Hz, 1H), 0.10 (tt, J= 9.0, 5.2 Hz, 1H), -0.04 (q, J= 4.9 Hz, 1H), -0.33 (dq, J= 9.9, 5.1 Hz, 1H)。
實施例75：
（ 1 ）化合物 75-a 的製備方法 :
將化合物 O（1.0 g）、氨基甲酸叔丁酯（437 mg）、Pd 2(dba) 3（430 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（280 mg）、叔丁醇鉀（1.26 g）分散於叔戊醇（20 mL）中，氮氣置換3次，於100 oC反應2 h，反應完畢；向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液（1M，100 mL），乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，管柱層析得到化合物 75-a（480 mg）。ESI-MS: m/z = 572.30 [M+H] +。
（ 2 ）化合物 75-b 的製備方法 :
將化合物 75-a（480 mg）分散於二氯甲烷（10 mL）中，於25℃滴加三氟乙酸（5 mL），滴加完畢於25℃反應2 h，反應完畢；濃縮反應液，向濃縮物中加入碳酸氫鈉水溶液（1M，20 mL）及乙酸乙酯（30 mL），分液，保留有機相，濃縮至無液體流出，得到化合物 75-b（350 mg）。ESI-MS: m/z = 472.31 [M+H] +。
（ 3 ）實施例 75 的製備方法 :
將化合物 75-b（30 mg）、N,N-二甲基甘氨酸（7 mg）分散於二氯甲烷（5 mL）中，依次加入HATU（29 mg）和三乙胺（19 mg），於25℃反應2 h，反應完畢；反應液用碳酸氫鈉水溶液（1M，5 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 75（15 mg）。ESI-MS: m/z = 557.32 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.84 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.09 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.57 (dd, J= 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.50 – 7.37 (m, 2H), 4.32 – 4.25 (m, 2H), 4.9 – 4.01 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.13 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 2.24 (q, J= 6.3 Hz, 1H), 2.14 (dt, J= 9.3, 4.9 Hz, 1H), 1.99 (td, J= 11.6, 8.9, 5.3 Hz, 1H), 1.86 – 1.70 (m, 2H), 0.60 (dq, J= 12.8, 7.9, 5.7 Hz, 1H), 0.37 (tt, J= 9.4, 4.8 Hz, 1H), -0.01 (dt, J= 9.8, 5.1 Hz, 1H), -0.05 (dp, J= 9.4, 4.7 Hz, 1H), -0.51 (dq, J= 9.6, 4.9 Hz, 1H)。
實施例76 ：
將化合物 75-b（30 mg）、3-二甲基氨基丙酸鹽酸鹽（9 mg）分散於二氯甲烷（5 mL）中，依次加入HATU（29 mg）和三乙胺（19 mg），於25℃反應2 h，反應完畢；反應液用碳酸氫鈉水溶液（1M，5 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 76（14 mg）。ESI-MS: m/z = 571.35 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.68 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.94 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.55 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.44 (dd, J= 8.7, 2.0 Hz, 1H), 4.32 – 4.25 (m, 2H), 4.13 – 4.08 (m, 1H), 4.05 – 4.01 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.70 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.52 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.21 (q, J= 6.3 Hz, 1H), 2.14 (dt, J= 9.3, 4.9 Hz, 1H), 1.99 (td, J= 11.6, 8.9, 5.3 Hz, 1H), 1.82 (d, J= 10.1 Hz, 1H), 1.76 – 1.68 (m, 1H), 0.60 (dq, J= 12.8, 7.9, 5.7 Hz, 1H), 0.29 (tt, J= 9.4, 4.8 Hz, 1H), -0.06 (dt, J= 9.8, 5.1 Hz, 1H), -0.23 (dp, J= 9.4, 4.7 Hz, 1H), -0.68 (dq, J= 9.6, 4.9 Hz, 1H)。
實施例77 ：
將化合物 75-b（30 mg）、4-二甲基氨基丁酸鹽酸鹽（10 mg）分散於二氯甲烷（5 mL）中，依次加入HATU（29 mg）和三乙胺（19 mg），於25℃反應2 h，反應完畢；反應液用碳酸氫鈉水溶液（1M，5 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 77（15 mg）。ESI-MS: m/z = 585.35 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.67 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.93 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.55 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.45 (dd, J= 8.7, 2.0 Hz, 1H), 4.32 – 4.24 (m, 2H), 4.13 – 4.08 (m, 1H), 4.04 (dt, J= 8.7, 5.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.46 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.36 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.21 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 2.14 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 2.03 – 1.96 (m, 1H), 1.82 (d, J= 10.1 Hz, 1H), 1.79 (p, J= 7.4 Hz, 2H), 1.74 – 1.67 (m, 1H), 0.60 (dt, J= 9.1, 5.0 Hz, 1H), 0.30 (tt, J= 9.3, 4.8 Hz, 1H), -0.06 (dq, J= 9.7, 4.9 Hz, 1H), -0.23 (tt, J= 9.5, 4.8 Hz, 1H), -0.67 (dq, J= 9.6, 4.8 Hz, 1H)。
實施例78：
將化合物 O（75 mg）、4-(2-氨乙基)四氫吡喃（36 mg）、Pd 2(dba) 3（32 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（21 mg）、叔丁醇鉀（94 mg）分散於叔戊醇（5 mL）中，氮氣置換3次，於90 oC反應2 h，反應完畢；向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液（1M，20 mL），乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 78（19 mg）。ESI-MS: m/z = 584.44 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 11.97 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.66 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.58 (dd, J= 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 4.35 (ddd, J= 11.4, 5.6, 3.0 Hz, 2H), 4.02 – 3.91 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.41 (td, J= 11.8, 1.9 Hz, 2H), 3.16 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.33 – 2.24 (m, 1H), 2.23 – 2.13 (m, 2H), 1.80 – 1.77 (m, 1H), 1.68 – 1.61 (m, 8H), 0.56 – 0.49 (m, 1H), 0.44 (dq, J= 9.3, 4.8 Hz, 1H), 0.11 (tt, J= 9.1, 5.1 Hz, 1H), -0.03 (dd, J= 10.1, 5.3 Hz, 1H), -0.31 (dq, J= 10.0, 5.2 Hz, 1H)。
實施例79：
將化合物 O（75 mg）、環丁基胺（20 mg）、Pd 2(dba) 3（32 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（21 mg）、叔丁醇鉀（94 mg）分散於叔戊醇（5 mL）中，氮氣置換3次，於90 oC反應2 h，反應完畢；向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液（1M，20 mL），乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 79（30 mg）。ESI-MS: m/z = 526.39 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 12.25 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.17 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.03 – 6.96 (m, 1H), 4.41 (d, J= 13.9 Hz, 1H), 4.23 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.09 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.94 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.33 (d, J= 25.2 Hz, 4H), 2.30 – 2.21 (m, 3H), 1.94 (q, J= 10.2 Hz, 3H), 1.75 (dt, J= 16.3, 7.9 Hz, 2H), 0.54 – 0.46 (m, 1H), 0.35 (dd, J= 9.2, 4.6 Hz, 1H), -0.12 (d, J= 3.0 Hz, 1H), -0.20 (dt, J= 9.8, 4.9 Hz, 1H), -0.65 (s, 1H)。
實施例80：
將化合物 O-2（50 mg）、1-（3-氨基丙基）哌啶（16 mg）、Pd 2(dba) 3（20 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（13 mg）、叔丁醇鉀（61 mg）分散於叔戊醇（12 mL）中，氮氣置換3次，於95 oC反應2 h，反應完畢；向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液（1M，20 mL），乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 80（25 mg）。ESI-MS: m/z = 597.45 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.37 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.54 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.53 (dd, J= 8.6, 2.0 Hz, 1H), 4.28 (td, J= 8.6, 6.2 Hz, 1H), 4.22 (dd, J= 14.0, 3.6 Hz, 1H), 4.08 – 4.01 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.07 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.33 – 2.29 (m, 3H), 2.22 (p, J= 6.7, 6.3 Hz, 1H), 2.13 (tt, J= 8.6, 4.8 Hz, 1H), 2.00 (ddt, J= 13.7, 8.9, 3.9 Hz, 1H), 1.87 – 1.79 (m, 1H), 1.72 (p, J= 7.1 Hz, 3H), 1.50 (h, J= 5.1, 4.6 Hz, 4H), 1.39 (q, J= 5.9 Hz, 2H), 1.26 (dt, J= 17.5, 4.6 Hz, 1H), 0.65 – 0.55 (m, 1H), 0.32 (tt, J= 9.3, 4.6 Hz, 1H), -0.04 (dt, J= 9.4, 4.7 Hz, 1H), -0.11 (dp, J= 9.3, 4.5 Hz, 1H), -0.55 (dq, J= 9.6, 4.8 Hz, 1H)。
實施例81：
將化合物 O-2（70 mg）、 N-(3-氨丙基)嗎啉（22 mg）、Pd 2(dba) 3（30 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（20 mg）、叔丁醇鉀（88 mg）分散於叔戊醇（5 mL）中，氮氣置換3次，於95 oC反應2 h，反應完畢；向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液（1M，20 mL），乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 81（37 mg）。ESI-MS: m/z = 599.42 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.30 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.25 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.53 (dd, J= 8.5, 2.1 Hz, 1H), 4.29 (q, J= 7.8 Hz, 1H), 4.22 (dd, J= 14.1, 3.6 Hz, 1H), 4.09 – 4.01 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.58 (t, J= 4.5 Hz, 4H), 3.09 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.43 – 2.30 (m, 6H), 2.25 – 2.20 (m, 1H), 2.13 (dq, J= 14.5, 7.8, 6.2 Hz, 1H), 2.04 – 1.96 (m, 1H), 1.83 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 1.73 (p, J= 7.3 Hz, 3H), 0.60 (tt, J= 8.5, 3.6 Hz, 1H), 0.32 (dp, J= 9.1, 4.6 Hz, 1H), -0.04 (dt, J= 9.8, 4.7 Hz, 1H), -0.12 (tt, J= 9.3, 4.6 Hz, 1H), -0.56 (dq, J= 9.7, 4.8 Hz, 1H)。
實施例82：
將化合物 O-2（75 mg）、1-(2-氨乙基)吡咯烷（32 mg）、Pd 2(dba) 3（32 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（21 mg）、叔丁醇鉀（94 mg）分散於叔戊醇（5 mL）中，氮氣置換3次，於90 oC反應2 h，反應完畢；向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液（1M，20 mL），乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 82（25 mg）。ESI-MS: m/z = 569.40 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.44 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.31 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.61 (dd, J= 8.5, 2.0 Hz, 1H), 4.34 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.27 (dd, J= 13.9, 3.6 Hz, 1H), 4.13 – 4.07 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.29 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.83 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.71 (d, J= 5.9 Hz, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.26 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.18 (tt, J= 8.9, 4.8 Hz, 1H), 2.05 (ddd, J= 13.9, 9.2, 5.0 Hz, 1H), 1.91 – 1.86 (m, 1H), 1.80 (q, J= 3.4, 3.0 Hz, 4H), 1.75 (d, J= 14.2 Hz, 1H), 0.67 (tt, J= 8.5, 3.7 Hz, 1H), 0.37 (tt, J= 9.4, 4.9 Hz, 1H), 0.00 (dq, J= 9.7, 5.1 Hz, 1H), -0.08 (dq, J= 8.9, 4.6 Hz, 1H), -0.53 (dq, J= 9.8, 4.8 Hz, 1H)。
實施例83：
將化合物 O-2（60 mg）、1-（2-氨乙基）哌啶（18 mg）、Pd 2(dba) 3（25 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（16 mg）、叔丁醇鉀（74 mg）分散於叔戊醇（15 mL）中，氮氣置換3次，於95 oC反應2 h，反應完畢；向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液（1M，20 mL），乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 83（25 mg）。ESI-MS: m/z = 583.41 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.38 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.26 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.56 (dd, J= 8.6, 2.0 Hz, 1H), 4.30 – 4.27 (m, 1H), 4.24 – 4.20 (m, 1H), 4.05 (dt, J= 9.1, 4.5 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.20 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.58 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.28 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 2.21 (q, J= 6.6, 6.1 Hz, 1H), 2.17 – 2.11 (m, 1H), 2.02 – 1.98 (m, 1H), 1.84 (q, J= 7.5 Hz, 1H), 1.72 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 1.55 (p, J= 5.6 Hz, 4H), 1.44 – 1.39 (m, 3H), 1.24 (dd, J= 6.2, 3.6 Hz, 2H), 0.61 (qd, J= 10.4, 8.3, 5.1 Hz, 1H), 0.31 (dp, J= 8.7, 4.6 Hz, 1H), -0.03 – -0.07 (m, 1H), -0.13 (tt, J= 9.2, 4.5 Hz, 1H), -0.58 (dq, J= 9.6, 4.9 Hz, 1H)。
實施例84：
將化合物 O-2（50 mg）、1-（3-氨基丙基）吡咯烷（14 mg）、Pd 2(dba) 3（20 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（13 mg）、叔丁醇鉀（61 mg）分散於叔戊醇（12 mL）中，氮氣置換3次，於95 oC反應2 h，反應完畢；向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液（1M，20 mL），乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 84（25 mg）。ESI-MS: m/z = 583.41 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.40 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.55 (dd, J= 8.5, 2.0 Hz, 1H), 4.37 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.29 (dd, J= 13.9, 3.6 Hz, 1H), 4.17 – 4.01 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.25 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.80 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.71 (d, J= 5.9 Hz, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.28 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.20 (tt, J= 8.9, 4.8 Hz, 1H), 2.15 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 2.03 (ddd, J= 13.9, 9.2, 5.0 Hz, 1H), 1.91 – 1.86 (m, 1H), 1.80 (q, J= 3.4, 3.0 Hz, 4H), 1.75 (d, J= 14.2 Hz, 1H), 0.67 (tt, J= 8.5, 3.7 Hz, 1H), 0.37 (tt, J= 9.4, 4.9 Hz, 1H), 0.00 (dq, J= 9.7, 5.1 Hz, 1H), -0.08 (dq, J= 8.9, 4.6 Hz, 1H), -0.53 (dq, J= 9.8, 4.8 Hz, 1H)。
實施例85 ：
（ 1 ）化合物 85-a 的製備方法 :
將化合物BOC-N-甲基-L-丙氨酸（10.0 g）分散於二氯甲烷（150 mL）中，依次加入二甲胺鹽酸鹽（6.0 g）、HATU（20.6 g）及N,N-二異丙基乙胺（19.1 g）, 於25℃反應16 h，TLC顯示反應完畢；反應液用NaHCO 3水溶液（1M，100 mL*2）洗滌，保留有機相，乾燥後蒸乾，管柱層析得到化合物 85-a（9.3 g）。
（ 2 ）化合物 85-b 的製備方法 :
將化合物 85-a（9.3 g）分散於四氫呋喃（120 mL）中，降溫至0-5℃，保溫滴加LiAlH 4的四氫呋喃溶液（1M, 101 mL），於0-5℃反應2 h，TLC顯示反應完畢；向反應液中依次滴加水（10 mL）、NaOH水溶液（15%, 10 mL）和水（30 mL），過濾，濾液乾燥後蒸乾，管柱層析得到化合物 85-b（4.6 g）。
（ 3 ）化合物 85-c 的製備方法 :
將化合物 85-b（4.6 g）分散於氯化氫/1,4-二氧六環溶液（4 M, 53 mL）中，於25℃反應16 h，TLC顯示反應完畢；濃縮反應液，加入乙酸乙酯（50 ml），於25℃攪拌1 h，過濾，濾餅烘乾得化合物 85-c（2.50 g）。
（ 4 ）實施例 85 的製備方法 :
將實施例8中的化合物 O-2（100 mg）、化合物 85-c（25 mg）、Pd 2(dba) 3（43 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（28 mg）、叔丁醇鉀（126 mg）分散於叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 oC反應2 h，反應完畢；向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液（1M，20 mL），乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 85（10 mg）。ESI-MS: m/z = 571.35 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.55 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.47 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.96 (dd, J= 8.9, 2.3 Hz, 1H), 4.53 – 4.44 (m, 1H), 4.37 (dt, J= 8.6, 4.4 Hz, 1H), 4.33 – 4.23 (m, 2H), 4.08 (dt, J= 8.9, 5.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.54 (dd, J= 13.5, 10.7 Hz, 1H), 3.20 (dd, J= 13.7, 4.3 Hz, 1H), 2.86 (s, 6H), 2.77 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.33 – 2.25 (m, 1H), 2.20 (tq, J= 8.9, 4.5 Hz, 1H), 2.08 (ddd, J= 15.5, 10.2, 6.0 Hz, 1H), 1.90 (td, J= 9.2, 4.8 Hz, 1H), 1.83 – 1.73 (m, 1H), 1.06 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 0.69 (tq, J= 8.4, 4.3, 3.4 Hz, 1H), 0.35 (tt, J= 9.2, 4.7 Hz, 1H), -0.00 (dq, J= 9.6, 5.0 Hz, 1H), -0.19 (tt, J= 9.3, 4.7 Hz, 1H), -0.61 (dq, J= 9.6, 4.9 Hz, 1H)。
實施例86 ：
（ 1 ）化合物 86-a 的製備方法 :
將化合物BOC-N-甲基-D-丙氨酸（10.0 g）分散於二氯甲烷（150 mL）中，依次加入二甲胺鹽酸鹽（6.0 g）、HATU（20.6 g）及N,N-二異丙基乙胺（19.1 g） 於25℃反應16 h，TLC顯示反應完畢；反應液用NaHCO 3水溶液（1M，100 mL*2）洗滌，保留有機相，乾燥後蒸乾，管柱層析得到化合物 86-a（8.9 g）。
（ 2 ）化合物 86-b 的製備方法 :
將化合物 86-a（8.9 g）分散於四氫呋喃（100 mL）中，降溫至0-5℃，保溫滴加LiAlH 4的四氫呋喃溶液（1M, 103 mL），於0-5℃反應2 h，TLC顯示反應完畢；向反應液中依次滴加水（7 mL）、NaOH水溶液（15%, 7 mL）和水（21 mL），過濾，濾液乾燥後蒸乾，管柱層析得到化合物 86-b（4.2 g）。
（ 3 ）化合物 86-c 的製備方法 :
將化合物 86-b（4.2 g）分散於氯化氫/1,4-二氧六環溶液（4 M, 52 mL）中，於25℃反應16 h，TLC顯示反應完畢；濃縮反應液，加入乙酸乙酯（40 ml），於25℃攪拌1 h，過濾，濾餅烘乾得化合物 86-c（2.0 g）。
（ 4 ）實施例 86 的製備方法 :
將實施例8中的化合物 O-2（100 mg）、化合物 86-c（25 mg）、Pd 2(dba) 3（43 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（28 mg）、叔丁醇鉀（126 mg）分散於叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 oC反應2 h，反應完畢；向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液（1M，20 mL），乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 86（11 mg）。ESI-MS: m/z = 571.35 [M+H] +。
實施例87：
將化合物 O-2（60 mg）、環戊胺（12 mg）、Pd 2(dba) 3（25 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（16 mg）、叔丁醇鉀（74 mg）分散於叔戊醇（17 mL）中，氮氣置換3次，於95 oC反應2 h，反應完畢；向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液（1M，20 mL），乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 87（25 mg）。ESI-MS: m/z = 540.45 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.36 (s, 1H), 8.34 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.54 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.53 (dd, J= 8.6, 2.0 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.28 (td, J= 8.5, 6.1 Hz, 1H), 4.23 (dd, J= 13.9, 3.6 Hz, 1H), 4.08 – 4.00 (m, 2H), 3.76 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.27 – 2.19 (m, 1H), 2.13 (tt, J= 8.7, 4.9 Hz, 1H), 1.98 (dddd, J= 23.9, 12.4, 6.1, 1.9 Hz, 3H), 1.80 (dq, J= 9.1, 4.5 Hz, 1H), 1.70 (dp, J= 21.0, 7.3, 6.3 Hz, 3H), 1.57 (qd, J= 7.7, 3.5 Hz, 2H), 1.51 – 1.39 (m, 2H), 0.65 – 0.57 (m, 1H), 0.33 (tt, J= 9.1, 4.6 Hz, 1H), -0.04 (dt, J= 9.5, 4.7 Hz, 1H), -0.10 (td, J= 8.6, 4.3 Hz, 1H), -0.55 (dq, J= 9.5, 4.8 Hz, 1H)。
實施例88：
將化合物 O（75 mg）、3-(三氟甲基)氧雜環丁烷-3-胺（50 mg）、Pd 2(dba) 3（32 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（21 mg）、叔丁醇鉀（94 mg）分散於叔戊醇（5 mL）中，氮氣置換3次，於90 oC反應2 h，反應完畢；向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液（1M，20 mL），乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 88（6 mg）。ESI-MS: m/z = 596.20 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 12.01 (s, 1H), 8.39 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.65 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.54 – 6.47 (m, 2H), 4.95 (dd, J= 7.1, 1.2 Hz, 2H), 4.83 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 4.35 (tt, J= 13.5, 4.8 Hz, 2H), 3.96 (dt, J= 8.4, 5.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.35 – 3.27 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.26 (dt, J= 14.0, 6.1 Hz, 1H), 2.18 (td, J= 11.9, 11.0, 4.7 Hz, 2H), 0.52 (dt, J= 12.7, 5.6 Hz, 1H), 0.46 (dq, J= 8.2, 4.4, 3.5 Hz, 1H), 0.15 – 0.09 (m, 1H), -0.01 (d, J= 8.2 Hz, 1H), -0.31 (dq, J= 9.9, 5.1 Hz, 1H)。
實施例89：
將化合物 O（75 mg）、1-(3-甲基噁丁環烷-3-基)乙烷-1-胺半草酸酯（32 mg）、Pd 2(dba) 3（32 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（21 mg）、叔丁醇鉀（94 mg）分散於叔戊醇（5 mL）中，氮氣置換3次，於90 oC反應2 h，反應完畢；向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液（1M，20 mL），乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 89（16 mg）。ESI-MS: m/z = 570.44 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 11.95 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.17 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.67 – 6.59 (m, 2H), 4.60 (dd, J= 6.2, 1.7 Hz, 1H), 4.55 (dd, J= 6.0, 2.6 Hz, 1H), 4.38 (dd, J= 6.2, 1.7 Hz, 2H), 4.36 – 4.33 (m, 1H), 3.95 (dt, J= 14.2, 7.5 Hz, 2H), 3.84 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.27 (q, J= 7.6 Hz, 1H), 2.19 (ddd, J= 12.3, 8.6, 5.3 Hz, 2H), 1.85 – 1.79 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.12 (dd, J= 6.4, 2.7 Hz, 3H), 0.58 – 0.49 (m, 1H), 0.45 (tt, J= 8.8, 4.2 Hz, 1H), 0.13 (tt, J= 8.9, 4.8 Hz, 1H), -0.00 – -0.04 (m, 1H), -0.29 (dt, J= 9.5, 4.9 Hz, 1H)。
實施例90：
將化合物 O（75 mg）、3-乙基氧雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽（39 mg）、Pd 2(dba) 3（32 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（21 mg）、叔丁醇鉀（94 mg）分散於叔戊醇（5 mL）中，氮氣置換3次，於90 oC反應2 h，反應完畢；向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液（1M，20 mL），乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 90（10 mg）。ESI-MS: m/z = 556.42 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 11.96 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.17 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.45 (dd, J= 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 4.77 (dd, J= 6.1, 2.7 Hz, 2H), 4.62 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.34 (td, J= 13.0, 12.1, 5.3 Hz, 2H), 3.95 (dt, J= 18.1, 6.5 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.28 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 2.15 (dd, J= 13.9, 6.7 Hz, 3H), 1.82 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 1.74 (s, 2H), 0.91 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 0.52 (dq, J= 8.4, 4.2, 3.3 Hz, 1H), 0.46 (dq, J= 8.7, 4.4 Hz, 1H), 0.15 (tt, J= 9.4, 5.2 Hz, 1H), -0.02 (d, J= 5.2 Hz, 1H), -0.27 (dt, J= 9.6, 5.1 Hz, 1H)。
實施例91：
將化合物 O（75 mg）、(2 R,3 S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁烷鹽酸鹽（56 mg）、Pd 2(dba) 3（32 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（21 mg）、叔丁醇鉀（94 mg）分散於叔戊醇（5 mL）中，氮氣置換3次，於90 oC反應2 h，反應完畢；向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液（1M，20 mL），乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得實施例91（31 mg）。ESI-MS: m/z = 618.39 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 12.01 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.20 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.47 (dt, J= 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.44 (q, J= 2.8 Hz, 1H), 4.35 (td, J= 11.9, 9.8, 5.1 Hz, 2H), 4.25 (q, J= 8.0 Hz, 1H), 3.93 (dq, J= 14.0, 5.3, 4.5 Hz, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.46 (dt, J= 14.0, 7.2 Hz, 1H), 3.28 (dq, J= 13.7, 5.7, 4.5 Hz, 2H), 3.00 – 2.96 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.27 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 2.17 (dd, J= 16.8, 11.7 Hz, 2H), 1.79 (d, J= 15.3 Hz, 2H), 1.59 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 0.56 – 0.48 (m, 1H), 0.43 (tt, J= 9.0, 5.0 Hz, 1H), 0.09 (tt, J= 9.1, 5.1 Hz, 1H), -0.04 (dt, J= 9.9, 4.8 Hz, 1H), -0.34 (dq, J= 9.9, 5.1 Hz, 1H)。
實施例92：
將化合物 O（75 mg）、(3-乙基氧雜環丁烷-3-基)甲胺（32 mg）、Pd 2(dba) 3（32 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（21 mg）、叔丁醇鉀（94 mg）分散於叔戊醇（5 mL）中，氮氣置換3次，於90 oC反應2 h，反應完畢；向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液（1M，20 mL），乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 92（10 mg）。ESI-MS: m/z = 570.20 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 12.02 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.18 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.65 (dd, J= 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 4.51 (s, 4H), 4.35 (td, J= 12.0, 10.3, 5.2 Hz, 2H), 3.95 (dq, J= 9.3, 5.5 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.21 (dtt, J= 30.7, 11.8, 5.6 Hz, 4H), 1.83 – 1.81 (m, 1H), 1.32 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 0.95 (t, J= 7.4 Hz, 3H), 0.88 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 0.52 (tt, J= 8.6, 3.9 Hz, 1H), 0.44 (tt, J= 9.2, 5.0 Hz, 1H), 0.11 (tt, J= 9.2, 5.1 Hz, 1H), -0.00 – -0.08 (m, 1H), -0.32 (dq, J= 10.1, 5.2 Hz, 1H)。
實施例93：
將化合物 O（75 mg）、 N 1, N 1-二甲基環丁烷-1,3-二胺（32 mg）、Pd 2(dba) 3（32 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（21 mg）、叔丁醇鉀（94 mg）分散於叔戊醇（5 mL）中，氮氣置換3次，於90 oC反應2 h，反應完畢；向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液（1M，20 mL），乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 93（25 mg）。ESI-MS: m/z = 569.43 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 8.46 (s, 1H), 8.37 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.57 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 6.67 – 6.57 (m, 2H), 4.31 (td, J= 18.0, 16.6, 11.1 Hz, 2H), 4.10 – 3.86 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.40 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 2.94 – 2.84 (m, 1H), 2.76 (d, J= 10.0 Hz, 6H), 2.68 – 2.61 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.38 (dt, J= 14.3, 5.2 Hz, 1H), 2.20 (s, 2H), 2.05 (dt, J= 19.5, 10.0 Hz, 2H), 1.87 – 1.70 (m, 2H), 0.51 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 0.34 (dq, J= 8.8, 4.7 Hz, 1H), -0.11 (dt, J= 18.2, 7.7 Hz, 2H), -0.58 (dt, J= 10.0, 5.3 Hz, 1H)。
實施例94：
將化合物 O（75 mg）、3-氟環丁胺（25 mg）、Pd 2(dba) 3（32 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（21 mg）、叔丁醇鉀（94 mg）分散於叔戊醇（5 mL）中，氮氣置換3次，於90 oC反應2 h，反應完畢；向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液（1M，20 mL），乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 94（15 mg）。ESI-MS: m/z = 544.36 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 8.46 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.70 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.35 (ddt, J= 56.3, 6.6, 2.5 Hz, 1H), 4.47 – 4.30 (m, 2H), 4.19 – 4.05 (m, 2H), 3.95 (t, J= 11.1 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.73 (ddd, J= 19.7, 10.0, 6.0 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.51 – 2.39 (m, 2H), 2.34 – 2.24 (m, 2H), 2.15 – 2.03 (m, 1H), 1.85 (s, 2H), 0.67 – 0.53 (m, 1H), 0.44 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 0.01 (q, J= 6.7, 6.1 Hz, 2H), -0.46 (q, J= 6.2, 5.6 Hz, 1H)。
實施例95：
將化合物 O（100 mg）、3,3-二氟環丁胺（55 mg）、Pd 2(dba) 3（43 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（28 mg）、叔丁醇鉀（126 mg）分散於叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於90 oC反應2 h，反應完畢；向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液（1M，20 mL），乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 95（18 mg）。ESI-MS: m/z =562.36 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 8.32 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.26 – 7.16 (m, 1H), 6.60 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 4.33 – 4.26 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.88 – 3.74 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.01 (dt, J= 13.7, 7.1 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.45 (d, J= 14.7 Hz, 2H), 2.22 – 2.09 (m, 2H), 1.96 (s, 1H), 1.72 (s, 2H), 0.46 (s, 1H), 0.31 (d, J= 8.8 Hz, 1H), -0.08 – -0.19 (m, 2H), -0.54 – -0.64 (m, 1H)。
實施例96：
將化合物 O（100 mg）、3,3-二氟環戊胺（46 mg）、Pd 2(dba) 3（43 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（28 mg）、叔丁醇鉀（126 mg）分散於叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於90 oC反應2 h，反應完畢；向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液（1M，20 mL），乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 96（30 mg）。ESI-MS: m/z = 576.38 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 8.35 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.20 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.72 – 6.59 (m, 2H), 4.30 (q, J= 7.5, 6.9 Hz, 1H), 4.23 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 4.02 – 3.89 (m, 2H), 3.85 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.59 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.32 – 2.22 (m, 2H), 2.21 – 2.06 (m, 3H), 1.98 (dt, J= 15.1, 7.3 Hz, 2H), 1.74 (dt, J= 24.0, 10.6 Hz, 3H), 0.47 (s, 1H), 0.32 (d, J= 9.3 Hz, 1H), -0.12 (t, J= 6.6 Hz, 2H), -0.58 (s, 1H)。
實施例97：
將化合物 O（100 mg）、4,4-二氟環己基胺（51 mg）、Pd 2(dba) 3（35 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（23 mg）、叔丁醇鉀（126 mg）分散於叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於90 oC反應2 h，反應完畢；向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液（1M，20 mL），乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 97（38 mg）。ESI-MS: m/z = 590.42 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 8.47 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.30 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.86 – 6.75 (m, 2H), 4.42 (q, J= 8.4, 7.4 Hz, 1H), 4.33 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 4.09 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 3.96 (t, J= 12.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.48 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.35 – 2.25 (m, 2H), 2.23 – 2.14 (m, 4H), 2.02 (dt, J= 42.9, 13.2 Hz, 3H), 1.84 (s, 2H), 1.69 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 0.58 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 0.44 (q, J= 7.3, 6.1 Hz, 1H), 0.04 – -0.05 (m, 2H), -0.45 (q, J= 6.6 Hz, 1H)。
實施例98：
將化合物 O-2（100 mg）、 N 1, N 1-二甲基環丁烷-1,3-二胺（25 mg）、Pd 2(dba) 3（18 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（16 mg）、叔丁醇鉀（126 mg）分散於叔戊醇（4 mL）中，氮氣置換3次，於95 oC反應3 h，反應完畢；向反應液中加入水，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 98（13 mg）。ESI-MS: m/z=569.43 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.37 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.24 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.50 (dd, J= 8.6, 2.1 Hz, 1H), 4.29 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 4.22 (dd, J= 14.0, 3.7 Hz, 1H), 4.04 (td, J= 9.1, 4.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.63 – 2.56 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.43 – 2.39 (m, 1H), 2.22 (dd, J= 12.8, 6.6 Hz, 1H), 2.14 (q, J= 5.4, 4.8 Hz, 1H), 2.06 (s, 6H), 2.00 – 1.97 (m, 1H), 1.81 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 1.77 – 1.69 (m, 1H), 1.66 – 1.55 (m, 2H), 1.46 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 0.61 (tt, J= 8.4, 3.5 Hz, 1H), 0.33 (dq, J= 9.0, 4.8 Hz, 1H), -0.05 (dq, J= 9.4, 4.8 Hz, 1H), -0.14 (tt, J= 9.4, 4.6 Hz, 1H), -0.58 (dq, J= 9.7, 4.9 Hz, 1H)。
實施例99：
將化合物 O-2（100 mg）、順式 -N 1 ,N 1 -二甲基環己烷-1,4-二胺二鹽酸鹽（48 mg）、Pd 2(dba) 3（43 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（28 mg）、叔丁醇鉀（126 mg）分散於叔戊醇（4 mL）中，氮氣置換3次，於95 oC反應3 h，反應完畢；向反應液中加入水，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 99（15 mg）。ESI-MS: m/z = 597.49 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.40 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.58 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.66 (dd, J= 8.7, 2.0 Hz, 1H), 4.32 (dd, J= 8.9, 2.8 Hz, 1H), 4.26 (dd, J= 14.0, 3.7 Hz, 1H), 4.11 – 4.04 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.39 – 2.36 (m, 1H), 2.33 (s, 6H), 2.26 (q, J= 6.7, 6.2 Hz, 1H), 2.17 (dq, J= 9.1, 4.7, 3.9 Hz, 1H), 2.04 (dq, J= 14.9, 5.0, 4.3 Hz, 2H), 1.87 – 1.72 (m, 6H), 1.66 – 1.57 (m, 4H), 0.68 – 0.61 (m, 1H), 0.37 (tt, J= 9.2, 4.6 Hz, 1H), 0.00 (dq, J= 9.5, 4.9 Hz, 1H), -0.08 (tt, J= 9.4, 4.6 Hz, 1H), -0.50 (dq, J= 9.5, 4.8 Hz, 1H)。
實施例100：
將化合物 O-2（100 mg）、反式- N 1 ,N 1-二甲基環己烷-1,4-二胺鹽酸鹽（40 mg）、Pd 2(dba) 3（43 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（28 mg）、叔丁醇鉀（126 mg）分散於叔戊醇（4 mL）中，氮氣置換3次，於95 oC反應3 h，反應完畢；向反應液中加入水（30 mL），乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 100（20 mg）。ESI-MS: m/z = 597.49 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.40 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.26 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.56 (dd, J= 8.5, 2.0 Hz, 1H), 4.32 (td, J= 8.4, 5.8 Hz, 1H), 4.26 (dd, J= 14.0, 3.7 Hz, 1H), 4.08 (td, J= 9.0, 3.8 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.48 – 2.39 (m, 1H), 2.35 (s, 6H), 2.26 (dt, J= 12.1, 5.9 Hz, 1H), 2.17 (dq, J= 8.8, 4.2, 3.5 Hz, 1H), 2.14 – 1.99 (m, 4H), 1.95 – 1.84 (m, 3H), 1.80 – 1.72 (m, 1H), 1.49 – 1.38 (m, 2H), 1.18 (ddt, J= 23.8, 13.0, 6.5 Hz, 2H), 0.68 – 0.58 (m, 1H), 0.37 (tt, J= 9.2, 4.6 Hz, 1H), -0.00 (dt, J= 9.5, 4.7 Hz, 1H), -0.08 (dp, J= 9.4, 4.7 Hz, 1H), -0.48 – -0.54 (m, 1H)。
實施例101 ：
將化合物 75-b（30 mg）、嗎啉-4-基乙酸（8 mg）分散於二氯甲烷（5 mL）中，依次加入HATU（29 mg）和三乙胺（19 mg），於25℃反應2 h，反應完畢；反應液用碳酸氫鈉水溶液（1M，5 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 101（12 mg）。ESI-MS: m/z = 599.35 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.69 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.98 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.57 (d, J= 9.8 Hz, 2H), 7.45 (dd, J= 8.8, 2.0 Hz, 1H), 4.33 – 4.24 (m, 2H), 4.17 – 4.09 (m, 1H), 4.04 (dt, J= 8.9, 5.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.65 (t, J= 4.5 Hz, 4H), 3.15 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.53 (t, J= 4.3 Hz, 4H), 2.25 – 2.18 (m, 1H), 2.18 – 2.11 (m, 1H), 2.03 – 1.96 (m, 1H), 1.84 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 1.70 (q, J= 5.9 Hz, 1H), 0.60 (dq, J= 8.5, 5.0, 3.4 Hz, 1H), 0.30 (tt, J= 9.2, 4.9 Hz, 1H), -0.06 (dq, J= 9.8, 5.0 Hz, 1H), -0.23 (tt, J= 9.3, 4.8 Hz, 1H), -0.68 (dq, J= 9.6, 4.8 Hz, 1H)。
實施例102 ：
將化合物 O（70 mg）、3-氨基環戊醇鹽酸鹽（22 mg）、Pd 2(dba) 3（30 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（20 mg）、叔丁醇鉀（88 mg）分散於叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃反應2 h，反應完畢；向反應液中加入30 mL水，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 102（10 mg）。ESI-MS: m/z = 556.36 [M+H] +。
實施例103 ：
將化合物 O（70 mg）、4-氨基環己醇    （18 mg）、Pd 2(dba) 3（30 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（20 mg）、叔丁醇鉀（88 mg）分散於叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃反應2 h，反應完畢；向反應液中加入30 mL水，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 103（12 mg）。ESI-MS: m/z = 570.35 [M+H] +。
實施例104 ：
將化合物 O（70 mg）、4-氨基環己酮鹽酸鹽（23 mg）、Pd 2(dba) 3（30 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（20 mg）、叔丁醇鉀（88 mg）分散於叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃反應2 h，反應完畢；向反應液中加入30 mL水，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 104（8 mg）。ESI-MS: m/z = 568.35 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 12.11 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.45 – 4.37 (m, 2H), 3.98 (p, J = 5.9 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.16 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.29 (ddd, J= 24.9, 15.6, 6.9 Hz, 2H), 2.17 – 2.09 (m, 2H), 2.02 (s, 2H), 1.83 – 1.74 (m, 2H), 1.48 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 0.47 – 0.39 (m, 1H), 0.28 (dq, J = 10.0, 5.1 Hz, 1H), 0.10 (dd, J = 10.2, 5.3 Hz, 1H), -0.07 (s, 1H), -0.51 (dq, J = 10.2, 5.0 Hz, 1H)。
實施例105 ：
將化合物 O（70 mg）、(1R,2S)-2-氟環丙胺對甲苯磺酸鹽（39 mg）、Pd 2(dba) 3（30 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（20 mg）、叔丁醇鉀（88 mg）分散於叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃反應2 h，反應完畢；向反應液中加入30 mL水，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 105（8 mg）。ESI-MS: m/z = 530.31 [M+H] +。
實施例106 ：
將化合物 O（100 mg）、3-氨基環丁醇（20 mg）、Pd 2(dba) 3（43 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（28 mg）、叔丁醇鉀（126 mg）分散於叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 oC反應2 h，反應完畢；向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液（1M，20 mL），乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 106（15 mg）。ESI-MS: m/z = 542.30 [M+H] +。
實施例107 ：
將化合物 O（100 mg）、3-氨基環丁酮（20 mg）、Pd 2(dba) 3（43 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（28 mg）、叔丁醇鉀（126 mg）分散於叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 oC反應2 h，反應完畢；向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液（1M，20 mL），乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 107（10 mg）。ESI-MS: m/z = 540.31 [M+H] +。
實施例108 ：
將化合物 O（100 mg）、1-甲基-4-(甲氨基)哌啶（29 mg）、Pd 2(dba) 3（43 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（28 mg）、叔丁醇鉀（126 mg）分散於叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 oC反應2 h，反應完畢；向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液（1M，20 mL），乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 108（15 mg）。ESI-MS: m/z = 583.40 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 12.18 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.22 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 6.82 (dd, J= 6.5, 2.6 Hz, 2H), 4.42 – 4.32 (m, 2H), 3.95 (tt, J= 14.1, 6.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.57 (td, J= 10.9, 4.7 Hz, 1H), 3.30 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.52 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 2.27 (q, J= 6.6 Hz, 1H), 2.22 – 2.08 (m, 4H), 1.82 (dd, J= 30.8, 9.5 Hz, 4H), 0.52 (dt, J= 12.6, 6.6 Hz, 1H), 0.44 (dq, J= 8.6, 4.7, 4.1 Hz, 1H), 0.10 (tt, J= 9.3, 5.2 Hz, 1H), -0.01 – -0.07 (m, 1H), -0.33 (dq, J= 9.9, 5.1 Hz, 1H)。
實施例109 ：
將化合物 O（100 mg）、 N 1, N 1-二甲基環戊烷-1,3-二胺（29 mg）、Pd 2(dba) 3（43 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（28 mg）、叔丁醇鉀（126 mg）分散於叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 oC反應2 h，反應完畢；向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液（1M，20 mL），乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 109（23 mg）。ESI-MS: m/z = 583.41 [M+H] +。
實施例110 ：
將化合物 O（100 mg）、 N 1, N 1, N 4-三甲基環己烷-1,4-二胺（35 mg）、Pd 2(dba) 3（43 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（28 mg）、叔丁醇鉀（126 mg）分散於叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 oC反應2 h，反應完畢；向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液（1M，20 mL），乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 110（10 mg）。ESI-MS: m/z = 611.43 [M+H] +。
實施例111 ：
（ 1 ）化合物 111-a 的製備方法 :
將化合物 O-2（1.0 g）、氨基甲酸叔丁酯（437 mg）、Pd 2(dba) 3（430 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（280 mg）、叔丁醇鉀（1.26 g）分散於叔戊醇（20 mL）中，氮氣置換3次，於100 oC反應2 h，反應完畢；向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液（1M，100 mL），乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，管柱層析得到化合物 111-a（420 mg）。ESI-MS: m/z = 572.31 [M+H] +。
（ 2 ）化合物 111-b 的製備方法 :
將化合物 111-a（420 mg）分散於二氯甲烷（10 mL）中，於25℃滴加三氟乙酸（5 mL），滴加完畢於25℃反應2 h，反應完畢；濃縮反應液，向濃縮物中加入碳酸氫鈉水溶液（1M，20 mL）及乙酸乙酯（30 mL），分液，保留有機相，濃縮至無液體流出，得到化合物 111-b（300 mg）。ESI-MS: m/z = 472.32 [M+H] +。
（ 3 ）實施例 111 的製備方法 :
將化合物 111-b（30 mg）、 N, N-二甲基甘氨酸（7 mg）分散於二氯甲烷（5 mL）中，依次加入HATU（29 mg）和三乙胺（19 mg），於25℃反應2 h，反應完畢；反應液用碳酸氫鈉水溶液（1M，5 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 111（13 mg）。ESI-MS: m/z = 557.34 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.66 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.07 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.56 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 8.6, 1.8 Hz, 1H), 4.32 – 4.26 (m, 2H), 4.07 – 4.04 (m, 1H), 4.00 (dd, J= 13.9, 8.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.15 (d, J= 1.3 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.34 (s, 6H), 2.23 (dt, J= 13.2, 6.8 Hz, 1H), 2.13 (q, J= 6.7, 5.4 Hz, 1H), 2.02 (dq, J= 13.9, 7.6, 6.3 Hz, 1H), 1.76 (ddt, J= 20.9, 13.0, 4.8 Hz, 2H), 0.58 (q, J= 8.1, 7.2 Hz, 1H), 0.35 (tt, J= 8.7, 4.5 Hz, 1H), 0.01 – -0.04 (m, 1H), -0.07 (dt, J= 8.8, 4.4 Hz, 1H), -0.52 (dq, J= 9.5, 4.7 Hz, 1H)。
實施例112 ：
將化合物 111-b（30 mg）、3-二甲基氨基丙酸鹽酸鹽（9 mg）分散於二氯甲烷（5 mL）中，依次加入HATU（29 mg）和三乙胺（19 mg），於25℃反應2 h，反應完畢；反應液用碳酸氫鈉水溶液（1M，5 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 112（15 mg）。ESI-MS: m/z = 571.36 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.67 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.07 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.56 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 8.6, 1.8 Hz, 1H), 4.28 (dt, J= 14.7, 5.4 Hz, 2H), 4.06 (dt, J= 7.3, 5.0 Hz, 1H), 3.98 (dd, J= 14.0, 8.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.70 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.52 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.22 (h, J= 6.1, 5.3 Hz, 1H), 2.12 (td, J= 8.8, 4.3 Hz, 1H), 2.06 – 2.00 (m, 1H), 1.76 (qd, J= 14.0, 13.1, 8.5 Hz, 2H), 0.55 (qd, J= 8.0, 4.0 Hz, 1H), 0.36 (dp, J= 8.9, 4.4 Hz, 1H), -0.00 (q, J= 5.1, 4.5 Hz, 1H), -0.06 (tt, J= 9.8, 5.1 Hz, 1H), -0.51 (dq, J= 9.5, 4.7 Hz, 1H)。
實施例113 ：
將化合物 111-b（30 mg）、4-二甲基氨基丁酸鹽酸鹽（10 mg）分散於二氯甲烷（5 mL）中，依次加入HATU（29 mg）和三乙胺（19 mg），於25℃反應2 h，反應完畢；反應液用碳酸氫鈉水溶液（1M，5 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 113（13 mg）。ESI-MS: m/z = 585.39 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.82 – 12.47 (m, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.44 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.28 (q, J= 8.7 Hz, 2H), 4.04 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 3.98 (dd, J= 13.9, 8.3 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.35 (dd, J= 16.8, 8.8 Hz, 4H), 2.20 (s, 6H), 2.13 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.75 (d, J= 11.7 Hz, 5H), 0.56 (s, 1H), 0.39 – 0.33 (m, 1H), -0.01 (q, J= 4.9 Hz, 1H), -0.06 (s, 1H), -0.47 – -0.55 (m, 1H)。
實施例114 ：
將化合物 111-b（30 mg）、嗎啉-4-基乙酸（8 mg）分散於二氯甲烷（5 mL）中，依次加入HATU（29 mg）和三乙胺（19 mg），於25℃反應2 h，反應完畢；反應液用碳酸氫鈉水溶液（1M，5 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 114（15 mg）。ESI-MS: m/z = 599.36 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 9.24 (s, 1H), 8.40 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.65 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.96 (dd, J= 8.5, 1.9 Hz, 1H), 4.41 (dd, J= 13.8, 3.2 Hz, 1H), 4.37 – 4.32 (m, 1H), 4.04 (dd, J= 13.9, 7.5 Hz, 1H), 3.98 – 3.94 (m, 1H), 3.81 (t, J= 4.6 Hz, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.20 (d, J= 1.3 Hz, 2H), 2.67 (t, J= 4.7 Hz, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.29 (dt, J= 13.3, 6.6 Hz, 1H), 2.21 – 2.16 (m, 2H), 1.84 – 1.78 (m, 2H), 0.58 (dq, J= 13.1, 7.3, 5.4 Hz, 1H), 0.44 (tt, J= 9.0, 4.9 Hz, 1H), 0.13 (tt, J= 9.0, 5.1 Hz, 1H), -0.04 (dt, J= 10.0, 4.9 Hz, 1H), -0.33 (dq, J= 9.9, 5.0 Hz, 1H)。
實施例115 ：
將化合物 O-2（100 mg）、 N 1-環丙基- N 2, N 2-二甲基乙烷-1,2-二胺二鹽酸鹽（45 mg）、Pd 2(dba) 3（43 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（28 mg）、叔丁醇鉀（126 mg）分散於叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 oC反應2 h，反應完畢；向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液（1M，20 mL），乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 115（10 mg）。ESI-MS: m/z = 583.40 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.46 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.95 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.30 (d, J= 23.1 Hz, 2H), 4.11 (d, J= 27.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.43 (s, 4H), 2.17 (s, 6H), 2.05 (s, 2H), 1.88 – 1.73 (m, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.66 (s, 1H), 0.63 – 0.57 (m, 1H), 0.49 (s, 1H), 0.35 (s, 1H), 0.00 (s, 1H), -0.06 – -0.14 (m, 1H), -0.56 (s, 1H)。
實施例116 ：
將化合物 O-2（100 mg）、 N 1, N 1-二甲基- N2-(甲基- d 3)乙烷-1,2-乙二胺二鹽酸鹽（34 mg）、Pd 2(dba) 3（43 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（28 mg）、叔丁醇鉀（126 mg）分散於叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 oC反應2 h，反應完畢；向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液（1M，20 mL），乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 116（22 mg）。ESI-MS: m/z = 560.42 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.45 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.39 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.70 (dd, J= 8.8, 2.3 Hz, 1H), 4.34 (q, J= 7.9 Hz, 1H), 4.28 (dd, J= 14.0, 3.6 Hz, 1H), 4.18 (dd, J= 13.9, 9.2 Hz, 1H), 4.08 (dt, J= 8.7, 5.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.57 (s, 1H), 3.47 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.44 (ddd, J= 15.3, 10.5, 6.1 Hz, 2H), 2.26 (dd, J= 9.5, 4.6 Hz, 1H), 2.23 (s, 6H), 2.19 (td, J= 9.2, 8.3, 3.7 Hz, 1H), 2.06 (td, J= 12.6, 9.3, 5.4 Hz, 1H), 1.87 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 1.81 – 1.72 (m, 1H), 0.68 (tt, J= 8.3, 3.3 Hz, 1H), 0.36 (tt, J= 9.2, 4.7 Hz, 1H), 0.00 (dq, J= 9.6, 4.9 Hz, 1H), -0.11 (dp, J= 9.5, 4.8 Hz, 1H), -0.55 (dq, J= 9.6, 4.9 Hz, 1H)。
實施例117 ：
將化合物 O-2（100 mg）、1-甲基-4-(甲氨基)哌啶（29 mg）、Pd 2(dba) 3（43 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（28 mg）、叔丁醇鉀（126 mg）分散於叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 oC反應2 h，反應完畢；向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液（1M，20 mL），乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 117（12 mg）。ESI-MS: m/z = 583.40 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.47 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.84 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.33 (q, J= 7.8 Hz, 1H), 4.28 (dd, J= 14.0, 3.4 Hz, 1H), 4.20 (dd, J= 13.9, 8.9 Hz, 1H), 4.10 – 4.05 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.03 – 2.93 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.27 – 2.14 (m, 4H), 2.06 (dq, J= 13.0, 4.7, 3.9 Hz, 1H), 1.90 – 1.73 (m, 4H), 1.71 – 1.61 (m, 2H), 1.27 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 0.67 (dq, J= 9.4, 5.2, 4.4 Hz, 1H), 0.35 (tt, J= 9.4, 4.8 Hz, 1H), 0.03 – -0.04 (m, 1H), -0.14 (tt, J= 9.2, 4.7 Hz, 1H), -0.54 (dq, J= 9.7, 4.8 Hz, 1H)。
實施例118 ：
將化合物 O-2（100 mg）、 N 1, N 1-二甲基環戊烷-1,3-二胺（29 mg）、Pd 2(dba) 3（43 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（28 mg）、叔丁醇鉀（126 mg）分散於叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 oC反應2 h，反應完畢；向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液（1M，20 mL），乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 118（30 mg）。ESI-MS: m/z = 583.41 [M+H] +。
實施例119 ：
將化合物 O（70 mg）、3-(氧雜環己烷-4-基)丙-1-胺（22 mg）、Pd 2(dba) 3（30 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（20 mg）、叔丁醇鉀（88 mg）分散於叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃反應2 h，反應完畢；向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液（1M，20 mL），乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 119（10 mg）。ESI-MS: m/z = 598.39 [M+H] +。
實施例120 ：
將化合物 O（70 mg）、叔丁胺（30 mg）、Pd 2(dba) 3（30 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（20 mg）、叔丁醇鉀（88 mg）分散於叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於60 ℃反應5 h，反應完畢；向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液（1M，20 mL），乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 120（8 mg）。ESI-MS: m/z = 528.36 [M+H] +。
實施例121 ：
將化合物 O（70 mg）、環丙胺（25 mg）、Pd 2(dba) 3（30 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（20 mg）、叔丁醇鉀（88 mg）分散於叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於60 ℃反應5 h，反應完畢；向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液（1M，20 mL），乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 121（6 mg）。ESI-MS: m/z = 512.34 [M+H] +。
實施例122 ：
將化合物 O-2（70 mg）、環丙胺（25 mg）、Pd 2(dba) 3（30 mg）、2-（二叔丁基膦）聯苯（20 mg）、叔丁醇鉀（88 mg）分散於叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於60 ℃反應5 h，反應完畢；向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液（1M，20 mL），乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 122（8 mg）。ESI-MS: m/z = 512.34 [M+H] +。
實施例123 ：
（ 1 ）化合物 123-a 的製備方法 :
將化合物N-苄氧羰基-L-丙氨酸（3.82 g）分散於二氯甲烷（50 mL）中，0-5℃下依次加入二甲基-d6-胺鹽酸鹽（1.65 g）、TBTU（6.05 g）及 N, N-二異丙基乙胺（8.5 mL），加畢於25 ℃反應16 h，TLC顯示反應完畢；反應液用氫氧化鈉溶液（1M，100 mL * 2）洗滌，保留有機相，乾燥後蒸乾，管柱層析得到化合物 123-a（3.93 g）。
（ 2 ）化合物 123-b 的製備方法 :
將化合物 123-a（3.93 g）分散於四氫呋喃（20 mL）中，降溫至0-5 ℃，保溫滴加硼烷（1M在THF中，46 mL），於0-5 ℃反應2 h，TLC顯示原料反應完畢；0-5 ℃緩慢向反應液中滴加鹽酸（12M，3.0 mL），滴加完畢，60 ℃加熱2 h，TLC顯示中間態消失；反應液冷卻至20-25 ℃，將反應液倒入水（50 mL）中，用飽和碳酸氫鈉溶液調pH至9-10，分液，水相用乙酸乙酯萃取（20 mL*2），合併有機相，乾燥後蒸乾，管柱層析得到化合物 123-b（1.52 g）。
（ 3 ）化合物 123-c 的製備方法 :
將化合物 123-b（1.52 g）分散於甲醇（40 mL）中，加入鹽酸（12M，3.8 mL）、Pd/C（10%，0.15 g），氫氣置換三次，50 ℃加熱反應5 h，TLC顯示反應完全；濾紙上墊矽藻土過濾反應液，濾液蒸乾，得無色油狀液體 123-c（0.83 g）。
（ 4 ）實施例 123 的製備方法 :
將 123-c（68 mg）和叔丁醇鉀（126 mg）分散於叔戊醇（5 mL）中，20-25 ℃攪拌5 min，再加入實施例8中的化合物 O-2（100 mg）、Pd 2(dba) 3（26 mg）和2-(二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-聯苯（30 mg），氮氣置換3次，於100 ℃反應2 h，LC-MS顯示反應完畢；向反應液中加入30 mL水，乙酸乙酯（20 mL*2）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 123（25 mg）。ESI-MS: m/z = 563.55 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.43 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.30 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.61 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.37 – 4.31 (m, 1H), 4.30 – 4.24 (m, 1H), 4.09 (dd, J= 13.7, 8.8 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.26 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 2.18 (s, 1H), 2.04 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 1.87 (s, 1H), 1.75 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 1.20 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 0.64 (s, 1H), 0.35 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 0.00 (q, J= 4.9 Hz, 1H), -0.09 (s, 1H), -0.51 – -0.58 (m, 1H)。
實施例124 ：
將 123-c（102 mg）和叔丁醇鉀（189 mg）分散於叔戊醇（5 mL）中，20-25 ℃攪拌5 min，再加入化合物 O（100 mg）、Pd 2(dba) 3（26 mg）和2-(二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-聯苯（30 mg），氮氣置換3次，於100 ℃油浴中反應2 h，LC-MS顯示反應完畢；向反應液中加入30 mL水，乙酸乙酯（20 mL*2）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 124（22 mg）。ESI-MS: m/z = 563.48 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.41 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.34 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.63 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.29 (q, J= 7.8 Hz, 1H), 4.22 (dd, J= 14.2, 3.6 Hz, 1H), 4.04 (q, J= 6.2, 5.3 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.20 (s, 1H), 2.14 (s, 1H), 2.00 (d, J= 13.8 Hz, 2H), 1.81 (s, 1H), 1.73 – 1.66 (m, 1H), 1.15 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 0.59 (s, 1H), 0.30 (dq, J= 9.2, 4.6 Hz, 1H), -0.06 (dd, J= 9.5, 5.0 Hz, 1H), -0.16 (s, 1H), -0.59 (q, J= 5.1 Hz, 1H).
實施例125 ：
將化合物 O（120 mg）、順式- N 1, N 1-二甲基環丁烷-1,3-二胺（31 mg）、Pd 2(dba) 3（30 mg）、2-(二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-聯苯（35 mg）、叔丁醇鉀（148 mg）分散於叔戊醇（5 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃油浴中反應3.0 h，LC-MS顯示反應完畢；向反應液中加入30 mL水，乙酸乙酯（20 mL*2）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 125（25 mg）。ESI-MS: m/z = 569.44 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.38 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.39 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.59 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.35 (q, J= 7.8 Hz, 1H), 4.28 (dd, J= 14.0, 3.5 Hz, 1H), 4.09 (dq, J= 14.0, 4.6 Hz, 2H), 3.81 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.91 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.48 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 2.30 – 2.24 (m, 1H), 2.20 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 2.12 (s, 6H), 2.05 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 1.87 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 1.81 – 1.74 (m, 1H), 1.69 (q, J= 9.9, 9.1 Hz, 2H), 0.64 (h, J= 8.5, 7.3 Hz, 1H), 0.37 (tt, J= 9.1, 4.8 Hz, 1H), 0.00 (dq, J= 9.8, 5.0 Hz, 1H), -0.09 (dq, J= 8.8, 4.5 Hz, 1H), -0.53 (dt, J= 9.9, 5.1 Hz, 1H)。
實施例126 ：
將化合物 O（120 mg）、反式- N 1, N 1-二甲基環丁烷-1,3-二胺（31 mg）、Pd 2(dba) 3（30 mg）、2-(二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-聯苯（35 mg）、叔丁醇鉀（148 mg）分散於叔戊醇（5 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃油浴中反應3.0 h，LC-MS顯示反應完畢；向反應液中加入30 mL水，乙酸乙酯（20 mL*2）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 126（20 mg）。ESI-MS: m/z = 569.46 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.42 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.61 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.56 (dd, J= 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.01 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 4.35 (q, J= 7.8 Hz, 1H), 4.28 (dd, J= 14.0, 3.5 Hz, 1H), 4.13 – 4.05 (m, 2H), 3.81 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.85 (p, J= 6.6 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.28 (ddd, J= 13.0, 7.5, 5.7 Hz, 3H), 2.20 (dq, J= 8.8, 4.3, 3.4 Hz, 1H), 2.14 (s, 6H), 2.07 – 1.99 (m, 3H), 1.88 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 1.77 (dd, J= 11.3, 6.0 Hz, 1H), 0.65 (ddt, J= 13.0, 8.6, 4.6 Hz, 1H), 0.37 (tt, J= 9.3, 4.8 Hz, 1H), 0.00 (dq, J= 9.6, 5.0 Hz, 1H), -0.09 (dq, J= 9.4, 4.9 Hz, 1H), -0.53 (dq, J= 9.8, 5.0 Hz, 1H)。
實施例127 ：
將化合物 O-2（60 mg）、順式- N 1, N 1-二甲基環丁烷-1,3-二胺（31 mg）、Pd 2(dba) 3（30 mg）、2-(二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-聯苯（35 mg）、叔丁醇鉀（148 mg）分散於叔戊醇（5 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃油浴中反應3.0 h，LC-MS顯示反應完畢；向反應液中加入30 mL水，乙酸乙酯（20 mL*2）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 127（50 mg）。ESI-MS: m/z = 569.46 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.38 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.97 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.60 – 6.49 (m, 2H), 4.33 – 4.25 (m, 2H), 4.06 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.81 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.08 (p, J= 6.6 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.28 (ddd, J= 13.0, 7.5, 5.7 Hz, 3H), 2.20 (dq, J= 8.8, 4.3, 3.4 Hz, 1H), 2.26 (s, 6H), 2.10 – 1.98 (m, 3H), 1.84 (q, J= 8.0, 7.6 Hz, 1H), 1.80 – 1.73 (m, 1H), 0.65 (dq, J= 17.8, 8.2, 6.6 Hz, 1H), 0.36 (tt, J= 9.3, 4.5 Hz, 1H), -0.01 (dq, J= 9.8, 5.0 Hz, 1H), -0.09 (dq, J= 9.1, 4.4 Hz, 1H), -0.55 (dt, J= 9.8, 4.8 Hz, 1H)。
實施例128 ：
將 化合物 O-2（120 mg）、反式- N 1, N 1-二甲基環丁烷-1,3-二胺（31 mg）、Pd 2(dba) 3（30 mg）、2-(二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-聯苯（35 mg）、叔丁醇鉀（148 mg）分散於叔戊醇（5 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃油浴中反應3 h，LC-MS顯示反應完畢；向反應液中加入30 mL水，乙酸乙酯（20 mL*2）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 128（35 mg）。ESI-MS: m/z = 569.49 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.42 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.95 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.60 – 6.49 (m, 2H), 4.33 – 4.25 (m, 2H), 4.06 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.81 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.08 (p, J= 6.6 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.28 (ddd, J= 13.0, 7.5, 5.7 Hz, 3H), 2.20 (dq, J= 8.8, 4.3, 3.4 Hz, 1H), 2.26 (s, 6H), 2.10 – 1.98 (m, 3H), 1.84 (q, J= 8.0, 7.6 Hz, 1H), 1.80 – 1.73 (m, 1H), 0.64 (dq, J= 17.8, 8.2, 6.6 Hz, 1H), 0.37 (tt, J= 9.3, 4.5 Hz, 1H), 0.00 (dq, J= 9.8, 5.0 Hz, 1H), -0.07 (dq, J= 9.1, 4.4 Hz, 1H), -0.50 (dt, J= 9.8, 4.8 Hz, 1H)。
實施例129 ：
（ 1 ）化合物 129-a 的製備方法 :
將(1S,3R)-3-氨基環戊醇鹽酸鹽（500 mg）分散於四氫呋喃（10 mL）中，依次加入氫氧化鈉（363 mg）的水（3 mL）溶液和二碳酸二叔丁酯（833 mg），於20-25 ℃反應3 h，TLC顯示反應完全。向反應液中加入20 mL水，乙酸乙酯（30 mL*2）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出得化合物 129-a（731 mg），無需純化直接投下一步。
（ 2 ）化合物 129-b 的製備方法 :
將化合物 129-a（731 mg）分散於乙酸乙酯（20 mL）中，控溫5-15 ℃向反應液中依次加入三乙胺（735 mg）和乙基磺醯氯（513 mg），保溫5-15 ℃反應0.5 h，TLC顯示反應完全。反應液用水（20 mL * 2）洗滌，保留乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出得化合物 129-b（1.06 g），無需純化直接投下一步。
（ 3 ）化合物 129-c 的製備方法 :
將化合物 129-b（1.06 g）分散於N,N-二甲基甲醯胺（20 mL）中，依次加入碳酸鉀（1.51 g）, 4-二甲氨基吡啶（44 mg）和二甲胺鹽酸鹽（5.92 g），於80 ℃反應6 h，TLC監測至反應完全。向反應液中加100 mL水，乙酸乙酯（50 mL*2）萃取，合併有機相，依次用水（50 mL）、飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出後管柱層析得到液體 129-c（238 mg）。
（ 4 ）化合物 129-d 的製備方法 :
將化合物 129-c（238 mg）分散於鹽酸甲醇溶液（4 M，15 mL）中，於20-25 ℃攪拌反應1 h，TLC顯示反應完全；濃縮反應液至無液體流出，將其複溶於甲醇（15 mL）再濃縮至無液體流出得化合物 129-d（150 mg）。
（ 5 ）實施例 129 的製備方法 :
將 化合物 O（50 mg）、 129-d（25 mg）、Pd 2(dba) 3（29 mg）、2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯（27 mg）、叔丁醇鉀（141 mg）分散於叔戊醇（5 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃油浴中反應2 h，LC-MS顯示反應完畢；向反應液中加入30 mL水，乙酸乙酯（20 mL*2）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 129（22 mg）。ESI-MS: m/z = 583.51 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 12.05 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.16 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 9.4 Hz, 2H), 4.37 – 4.33 (m, 2H), 3.99 – 3.93 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.42 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.71 – 2.66 (m, 6H), 2.63 (s, 3H), 2.38 (dt, J= 15.9, 7.9 Hz, 2H), 2.28 (dd, J= 13.9, 6.9 Hz, 1H), 2.21 – 2.12 (m, 3H), 2.02 – 1.93 (m, 2H), 1.82 – 1.73 (m, 2H), 1.59 (p, J= 6.8 Hz, 1H), 0.51 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 0.43 (tt, J= 8.8, 4.7 Hz, 1H), 0.11 (d, J= 10.1 Hz, 1H), -0.01 – -0.07 (m, 1H), -0.32 (dt, J= 10.2, 5.2 Hz, 1H)。
實施例130 ：
將實施例8中的 化合物 O-2（50 mg）、 129-d（25 mg）、Pd 2(dba) 3（29 mg）、2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯（27 mg）、叔丁醇鉀（141 mg）分散於叔戊醇（5 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃油浴中反應2 h，LC-MS顯示反應完畢；向反應液中加入30 mL水，乙酸乙酯（20 mL*2）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 130（20 mg）。ESI-MS: m/z = 583.53 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.39 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 8.15 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.51 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.35 (tt, J= 8.7, 4.4 Hz, 2H), 4.05 (h, J= 6.1, 5.4 Hz, 1H), 4.00 – 3.91 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.46 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 2.74 (d, J= 13.9 Hz, 6H), 2.63 (s, 3H), 2.42 (q, J= 9.2, 8.2 Hz, 2H), 2.30 – 2.11 (m, 4H), 2.08 – 1.94 (m, 2H), 1.86 – 1.75 (m, 2H), 1.65 – 1.55 (m, 1H), 0.55 (dq, J= 12.8, 6.6 Hz, 1H), 0.42 (tq, J= 9.0, 4.5 Hz, 1H), 0.06 (td, J= 8.6, 4.6 Hz, 1H), -0.05 (dq, J= 9.1, 4.7 Hz, 1H), -0.37 (ddt, J= 32.8, 9.7, 5.0 Hz, 1H)。
實施例131 ：
（ 1 ）化合物 131-a 的製備方法 :
將(1S,3S)-3-氨基環戊醇鹽酸鹽（500 mg）分散於四氫呋喃（10 mL）中，依次加入氫氧化鈉（363 mg）的水（3 mL）溶液和二碳酸二叔丁酯（833 mg），於20-25 ℃反應3 h，TLC顯示反應完全。向反應液中加入20 mL水，乙酸乙酯（30 mL*2）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出得化合物 131-a（720 mg），無需純化直接投下一步。
（ 2 ）化合物 131-b 的製備方法 :
將化合物 131-a（720 mg）分散於乙酸乙酯（20 mL）中，控溫5-15 ℃向反應液中依次加入三乙胺（721 mg）和乙基磺醯氯（505 mg），保溫5-15 ℃反應0.5 h，TLC顯示反應完全。反應液用水（20 mL * 2）洗滌，保留乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出得化合物 131-b（1.01 g），無需純化直接投下一步。
（ 3 ）化合物 131-c 的製備方法 :
將化合物 131-b（1.01 g）分散於N,N-二甲基甲醯胺（20 mL）中，依次加入碳酸鉀（1.44 g）, 4-二甲氨基吡啶（42 mg）和二甲胺鹽酸鹽（5.64 g），於80 ℃反應6 h，TLC監測至反應完全。向反應液中加100 mL水，乙酸乙酯（50 mL*2）萃取，合併有機相，依次用水（50 mL）、飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出後管柱層析得到液體 131-c（215 mg）。
（ 4 ）化合物 131-d 的製備方法 :
將化合物 131-c（215 mg）分散於鹽酸甲醇溶液（4 M，15 mL）中，於20-25 ℃攪拌反應1 h，TLC顯示反應完全；濃縮反應液至無液體流出，將其複溶於甲醇（15 mL）再濃縮至無液體流出得化合物 131-d（140 mg）。
（ 5 ）實施例 131 的製備方法 :
將 化合物 O（50 mg）、 131-d（25 mg）、Pd 2(dba) 3（29 mg）、2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯（27 mg）、叔丁醇鉀（141 mg）分散於叔戊醇（5 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃油浴中反應2 h，LC-MS顯示反應完畢；向反應液中加入30 mL水，乙酸乙酯（20 mL*2）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 131（15 mg）。ESI-MS: m/z = 583.53 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.46 (s, 1H), 8.40 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.70 (d, J= 24.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J= 18.5, 8.5 Hz, 1H), 6.65 – 6.44 (m, 2H), 4.35 (dt, J= 13.9, 4.1 Hz, 2H), 3.99 – 3.89 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.42 – 3.35 (m, 1H), 2.68 (d, J= 15.3 Hz, 6H), 2.64 (s, 3H), 2.40 – 2.31 (m, 1H), 2.27 (q, J= 6.6 Hz, 1H), 2.22 – 2.11 (m, 3H), 1.96 (dtd, J= 26.5, 18.1, 16.5, 10.2 Hz, 3H), 1.78 (q, J= 10.6, 9.1 Hz, 2H), 1.63 – 1.53 (m, 1H), 0.55 – 0.47 (m, 1H), 0.43 (dp, J= 9.1, 4.7 Hz, 1H), 0.10 (tt, J= 9.4, 4.9 Hz, 1H), -0.01 – -0.08 (m, 1H), -0.33 (dt, J= 8.8, 4.5 Hz, 1H)。
實施例132 ：
將實施例8中的 化合物 O-2（50 mg）、 131-d（25 mg）、Pd 2(dba) 3（29 mg）、2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯（27 mg）、叔丁醇鉀（141 mg）分散於叔戊醇（5 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃油浴中反應2 h，LC-MS顯示反應完畢；向反應液中加入30 mL水，乙酸乙酯（20 mL*2）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 132（23 mg）。ESI-MS: m/z = 583.51 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 11.93 (s, 1H), 8.39 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.13 (dd, J= 8.5, 6.1 Hz, 1H), 6.63 – 6.47 (m, 2H), 4.35 (dd, J= 10.6, 4.2 Hz, 2H), 4.08 – 4.05 (m, 1H), 3.98 – 3.93 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.37 (q, J= 8.3 Hz, 1H), 2.71 (d, J= 34.9 Hz, 6H), 2.63 (s, 3H), 2.47 – 2.38 (m, 1H), 2.32 – 2.24 (m, 1H), 2.24 – 2.12 (m, 3H), 2.09 – 1.88 (m, 3H), 1.85 – 1.77 (m, 2H), 1.60 (dq, J= 13.7, 7.1 Hz, 1H), 0.55 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 0.44 (tt, J= 9.0, 4.4 Hz, 1H), 0.12 (ddt, J= 39.2, 8.8, 4.2 Hz, 1H), -0.04 (q, J= 5.3, 4.6 Hz, 1H), -0.30 (ddq, J= 28.3, 9.8, 5.1 Hz, 1H)。
實施例133 ：
（ 1 ）化合物 133-a 的製備方法 :
將(1R,3R)-3-氨基環戊醇鹽酸鹽（500 mg）分散於四氫呋喃（10 mL）中，依次加入氫氧化鈉（363 mg）的水（3 mL）溶液和二碳酸二叔丁酯（833 mg），於20-25 ℃反應3 h，TLC顯示反應完全。向反應液中加入20 mL水，乙酸乙酯（30 mL*2）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出得化合物 133-a（730 mg），無需純化直接投下一步。
（ 2 ）化合物 133-b 的製備方法 :
將化合物 133-a（730 mg）分散於乙酸乙酯（20 mL）中，控溫5-15 ℃向反應液中依次加入三乙胺（731 mg）和乙基磺醯氯（512 mg），保溫5-15 ℃反應0.5 h，TLC顯示反應完全。反應液用水（20 mL * 2）洗滌，保留乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出得化合物 133-b（1.05 g），無需純化直接投下一步。
（ 3 ）化合物 133-c 的製備方法 :
將化合物 133-b（1.05 g）分散於N,N-二甲基甲醯胺（20 mL）中，依次加入碳酸鉀（1.50 g）, 4-二甲氨基吡啶（44 mg）和二甲胺鹽酸鹽（5.86 g），於80 ℃反應6 h，TLC監測至反應完全。向反應液中加100 mL水，乙酸乙酯（50 mL*2）萃取，合併有機相，依次用水（50 mL）、飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出後管柱層析得到液體 133-c（230 mg）。
（ 4 ）化合物 133-d 的製備方法 :
將化合物 133-c（230 mg）分散於鹽酸甲醇溶液（4 M，15 mL）中，於20-25 ℃攪拌反應1 h，TLC顯示反應完全；濃縮反應液至無液體流出，將其複溶於甲醇（15 mL）再濃縮至無液體流出得化合物 133-d（155 mg）。
（ 5 ）實施例 133 的製備方法 :
將 化合物 O（50 mg）、 133-d（25 mg）、Pd 2(dba) 3（29 mg）、2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯（27 mg）、叔丁醇鉀（141 mg）分散於叔戊醇（5 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃油浴中反應2 h，LC-MS顯示反應完畢；向反應液中加入30 mL水，乙酸乙酯（20 mL*2）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 133（18 mg）。ESI-MS: m/z = 583.53 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.51 (s, 1H), 8.42 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.71 (d, J= 24.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J= 18.5, 8.5 Hz, 1H), 6.62 – 6.49 (m, 2H), 4.35 (dt, J= 13.9, 4.1 Hz, 2H), 3.99 – 3.89 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.41 – 3.35 (m, 1H), 2.68 (d, J= 15.3 Hz, 6H), 2.61 (s, 3H), 2.38 – 2.31 (m, 1H), 2.28 (q, J= 6.6 Hz, 1H), 2.20 – 2.11 (m, 3H), 1.96 (dtd, J= 26.5, 18.1, 16.5, 10.2 Hz, 3H), 1.78 (q, J= 10.6, 9.1 Hz, 2H), 1.63 – 1.53 (m, 1H), 0.55 – 0.47 (m, 1H), 0.43 (dp, J= 9.1, 4.7 Hz, 1H), 0.10 (tt, J= 9.4, 4.9 Hz, 1H), -0.01 – -0.08 (m, 1H), -0.33 (dt, J= 8.8, 4.5 Hz, 1H)。
實施例134 ：
將實施例8中的 化合物 O-2（50 mg）、 133-d（25 mg）、Pd 2(dba) 3（29 mg）、2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯（27 mg）、叔丁醇鉀（141 mg）分散於叔戊醇（5 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃油浴中反應2 h，LC-MS顯示反應完畢；向反應液中加入30 mL水，乙酸乙酯（20 mL*2）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 134（20 mg）。ESI-MS: m/z = 583.51 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.42 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 8.14 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.11 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.50 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.33 (tt, J= 8.7, 4.4 Hz, 2H), 4.09 (h, J= 6.1, 5.4 Hz, 1H), 4.00 – 3.92 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.45 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 2.70 (d, J= 13.9 Hz, 6H), 2.61 (s, 3H), 2.41 (q, J= 9.2, 8.2 Hz, 2H), 2.30 – 2.13 (m, 4H), 2.04 – 1.92 (m, 2H), 1.84 – 1.74 (m, 2H), 1.65 – 1.55 (m, 1H), 0.56 (dq, J= 12.8, 6.6 Hz, 1H), 0.40 (tq, J= 9.0, 4.5 Hz, 1H), 0.04 (td, J= 8.6, 4.6 Hz, 1H), -0.05 (dq, J= 9.1, 4.7 Hz, 1H), -0.37 (ddt, J= 32.8, 9.7, 5.0 Hz, 1H)。
實施例135 ：
（ 1 ）化合物 135-a 的製備方法 :
將(1R,3S)-3-氨基環戊醇鹽酸鹽（500 mg）分散於四氫呋喃（10 mL）中，依次加入氫氧化鈉（363 mg）的水（3 mL）溶液和二碳酸二叔丁酯（833 mg），於20-25 ℃反應3 h，TLC顯示反應完全。向反應液中加入20 mL水，乙酸乙酯（30 mL*2）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出得化合物 135-a（700 mg），無需純化直接投下一步。
（ 2 ）化合物 135-b 的製備方法 :
將化合物 135-a（700 mg）分散於乙酸乙酯（20 mL）中，控溫5-15 ℃向反應液中依次加入三乙胺（701 mg）和乙基磺醯氯（491 mg），保溫5-15 ℃反應0.5 h，TLC顯示反應完全。反應液用水（20 mL * 2）洗滌，保留乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出得化合物 135-b（1.00 g），無需純化直接投下一步。
（ 3 ）化合物 135-c 的製備方法 :
將化合物 135-b（1.00 g）分散於N,N-二甲基甲醯胺（20 mL）中，依次加入碳酸鉀（1.43 g）, 4-二甲氨基吡啶（42 mg）和二甲胺鹽酸鹽（5.58 g），於80 ℃反應6 h，TLC監測至反應完全。向反應液中加100 mL水，乙酸乙酯（50 mL*2）萃取，合併有機相，依次用水（50 mL）、飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出後管柱層析得到液體 135-c（210 mg）。
（ 4 ）化合物 135-d 的製備方法 :
將化合物 135-c（210 mg）分散於鹽酸甲醇溶液（4 M，15 mL）中，於20-25 ℃攪拌反應1 h，TLC顯示反應完全；濃縮反應液至無液體流出，將其複溶於甲醇（15 mL）再濃縮至無液體流出得化合物 135-d（140 mg）。
（ 5 ）實施例 135 的製備方法 :
將 化合物 O（50 mg）、 135-d（25 mg）、Pd 2(dba) 3（29 mg）、2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯（27 mg）、叔丁醇鉀（141 mg）分散於叔戊醇（5 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃油浴中反應2 h，LC-MS顯示反應完畢；向反應液中加入30 mL水，乙酸乙酯（20 mL*2）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 135（18 mg）。ESI-MS: m/z = 583.53 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 12.06 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.16 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 4.38 – 4.32 (m, 2H), 4.02 – 3.88 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.44 (p, J= 8.4 Hz, 1H), 2.70 (s, 6H), 2.63 (s, 3H), 2.39 (dt, J= 14.0, 8.0 Hz, 2H), 2.26 (q, J= 6.6 Hz, 1H), 2.16 (ddd, J= 24.0, 16.9, 7.0 Hz, 3H), 1.97 (td, J= 14.1, 7.9 Hz, 2H), 1.83 – 1.73 (m, 2H), 1.64 – 1.53 (m, 1H), 0.50 (dd, J= 11.1, 6.2 Hz, 1H), 0.43 (tt, J= 9.1, 4.9 Hz, 1H), 0.10 (tt, J= 9.0, 5.1 Hz, 1H), -0.04 (q, J= 4.8 Hz, 1H), -0.33 (dq, J= 10.1, 5.0 Hz, 1H)。
實施例136 ：
將實施例8中的 化合物 O-2（50 mg）、 135-d（25 mg）、Pd 2(dba) 3（29 mg）、2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯（27 mg）、叔丁醇鉀（141 mg）分散於叔戊醇（5 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃油浴中反應2 h，LC-MS顯示反應完畢；向反應液中加入30 mL水，乙酸乙酯（20 mL*2）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 136（20 mg）。ESI-MS: m/z = 583.51 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.44 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.14 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.55 – 6.47 (m, 1H), 4.35 (td, J= 8.4, 4.3 Hz, 2H), 4.08 – 4.04 (m, 1H), 3.95 (td, J= 8.4, 3.9 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.39 (p, J= 8.2 Hz, 1H), 2.68 (s, 6H), 2.63 (s, 3H), 2.47 – 2.37 (m, 2H), 2.31 – 2.24 (m, 1H), 2.23 – 2.11 (m, 3H), 2.08 – 2.00 (m, 1H), 1.99 – 1.91 (m, 1H), 1.86 – 1.76 (m, 2H), 1.67 – 1.55 (m, 1H), 0.55 (tt, J= 9.0, 5.2 Hz, 1H), 0.42 (tt, J= 9.3, 5.1 Hz, 1H), 0.07 (tt, J= 9.0, 5.0 Hz, 1H), -0.03 (p, J= 5.0 Hz, 1H), -0.34 (dq, J= 10.2, 5.1 Hz, 1H)。
實施例137 ：
（ 1 ）化合物 137-a 的製備方法 :
將N-苄氧羰基-D-丙氨酸（5.0 g）分散於二氯甲烷（75 mL）中，依次加入哌啶鹽酸鹽（3.3 g）、HATU（12.8 g）及N,N-二異丙基乙胺（8.7 g）, 於25℃反應16 h，TLC顯示反應完畢；反應液用1M NaHCO 3（50 mL*2）洗滌，保留有機相，乾燥後蒸乾，管柱層析得到化合物 137-a（5.5 g）。
（ 2 ）化合物 137-b 的製備方法 :
將化合物 137-a（5.5 g）分散於四氫呋喃（50 mL）中，降溫至0-5℃，保溫滴加硼烷（1M在THF中，38 mL），於0-5℃反應2 h，TLC顯示原料反應完畢；0-5 ℃緩慢向反應液中滴加鹽酸（12M，5 mL），滴加完畢，60 ℃加熱2 h，TLC顯示中間態消失；反應液冷卻至20-25 ℃，將反應液倒入水（200 mL）中，用飽和碳酸氫鈉溶液調pH至9-10，分液，水相用乙酸乙酯萃取（50 mL*2），合併有機相，乾燥後蒸乾，管柱層析得到化合物 137-b（2.9 g）。
（ 3 ）化合物 137-c 的製備方法 :
將化合物 137-b（2.9 g）分散於甲醇（30 mL）中，加入鹽酸（12M，3.0 mL）、Pd/C（10%，0.3 g），氫氣置換三次，50 ℃加熱反應5 h，TLC顯示反應完全；濾紙上墊矽藻土過濾反應液，濃縮，加入乙酸乙酯（40 ml），於25℃攪拌1 h，過濾，濾餅烘乾得化合物 137-c（1.8 g）。
（ 4 ）實施例 137 的製備方法 :
將化合物 O（100 mg）、化合物 137-c（48 mg）、Pd 2(dba) 3（43 mg）、2-(二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-聯苯（28 mg）、叔丁醇鉀（126 mg）分散於叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 oC反應2 h，反應完畢；向反應液中加入1M 碳酸氫鈉水溶液（20 mL），乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 137（32 mg）。ESI-MS: m/z = 597.48 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.38 (s, 1H), 8.34 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.54 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.60 (dd, J= 8.7, 2.2 Hz, 1H), 4.32 – 4.26 (m, 1H), 4.22 (dd, J= 13.9, 3.5 Hz, 1H), 4.02 (ddd, J= 17.0, 12.9, 7.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.53 – 3.49 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.46 (dt, J= 12.4, 6.7 Hz, 2H), 2.42 – 2.36 (m, 2H), 2.22 (dt, J= 14.5, 7.3 Hz, 2H), 2.14 (dt, J= 10.9, 5.5 Hz, 1H), 2.03 – 1.94 (m, 1H), 1.80 (s, 1H), 1.74 – 1.66 (m, 1H), 1.56 – 1.49 (m, 4H), 1.39 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 1.25 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 1.15 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 0.63 – 0.55 (m, 1H), 0.31 (tt, J= 9.2, 4.6 Hz, 1H), -0.05 (dq, J= 9.5, 4.8 Hz, 1H), -0.14 (tt, J= 9.4, 4.7 Hz, 1H), -0.57 (dq, J= 9.6, 4.8 Hz, 1H)。
實施例138 ：
（ 1 ）化合物 138-a 的製備方法 :
將N-苄氧羰基-L-丙氨酸（5.0 g）分散於二氯甲烷（75 mL）中，依次加入哌啶鹽酸鹽（3.3 g）、HATU（12.8 g）及N,N-二異丙基乙胺（8.7 g）, 於25℃反應16 h，TLC顯示反應完畢；反應液用1M NaHCO 3（50 mL*2）洗滌，保留有機相，乾燥後蒸乾，管柱層析得到化合物 138-a（5.4 g）。
（ 2 ）化合物 138-b 的製備方法 :
將化合物 138-a（5.4 g）分散於四氫呋喃（50 mL）中，降溫至0-5℃，保溫滴加硼烷（1M在THF中，37 mL），於0-5℃反應2 h，TLC顯示原料反應完畢；0-5 ℃緩慢向反應液中滴加鹽酸（12M，5 mL），滴加完畢，60 ℃加熱2 h，TLC顯示中間態消失；反應液冷卻至20-25 ℃，將反應液倒入水（200 mL）中，用飽和碳酸氫鈉溶液調pH至9-10，分液，水相用乙酸乙酯萃取（50 mL*2），合併有機相，乾燥後蒸乾，管柱層析得到化合物 138-b（2.9 g）。
（ 3 ）化合物 138-c 的製備方法 :
將化合物 138-b（2.9 g）分散於甲醇（30 mL）中，加入鹽酸（12M，3.0 mL）、Pd/C（10%，0.3 g），氫氣置換三次，50 ℃加熱反應5 h，TLC顯示反應完全；濾紙上墊矽藻土過濾反應液，濃縮，加入乙酸乙酯（40 ml），於25℃攪拌1 h，過濾，濾餅烘乾得化合物 137-c（1.7 g）。
（ 4 ）實施例 138 的製備方法 :
將化合物 O（100 mg）、化合物 138-c（48 mg）、Pd 2(dba) 3（43 mg）、2-(二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-聯苯（28 mg）、叔丁醇鉀（126 mg）分散於叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 oC反應2 h，反應完畢；向反應液中加入1M 碳酸氫鈉水溶液（20 mL），乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 138（28 mg）。ESI-MS: m/z = 597.50 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.41 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.91 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.35 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.33 – 4.26 (m, 1H), 4.22 (dd, J= 13.9, 3.5 Hz, 1H), 4.02 (dd, J= 14.9, 8.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.53 – 3.50 (m, 1H), 2.81 – 2.59 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.24 – 2.10 (m, 2H), 1.99 (dq, J= 15.2, 6.3, 5.1 Hz, 1H), 1.81 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 1.69 (q, J= 6.6, 5.7 Hz, 2H), 1.61 (s, 4H), 1.44 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 1.24 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 1.16 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 0.58 (tq, J= 8.9, 5.1, 4.5 Hz, 1H), 0.30 (tt, J= 9.4, 4.8 Hz, 1H), -0.06 (dq, J= 9.6, 4.8 Hz, 1H), -0.15 (dq, J= 9.0, 4.7 Hz, 1H), -0.59 (dq, J= 9.6, 4.9 Hz, 1H)。
實施例139 ：
（ 1 ）化合物 139-a 的製備方法 :
將CBZ-R-3-氨基丁酸（5.0 g）分散於二氯甲烷（75 mL）中，依次加入哌啶鹽酸鹽（3.1 g）、HATU（12.0 g）及N,N-二異丙基乙胺（8.2 g）, 於25℃反應16 h，TLC顯示反應完畢；反應液用1M NaHCO 3（50 mL*2）洗滌，保留有機相，乾燥後蒸乾，管柱層析得到化合物 139-a（5.1 g）。
（ 2 ）化合物 139-b 的製備方法 :
將化合物 139-a（5.1 g）分散於四氫呋喃（50 mL）中，降溫至0-5℃，保溫滴加硼烷（1M在THF中，34 mL），於0-5℃反應2 h，TLC顯示原料反應完畢；0-5 ℃緩慢向反應液中滴加鹽酸（12M，5 mL），滴加完畢，60 ℃加熱2 h，TLC顯示中間態消失；反應液冷卻至20-25 ℃，將反應液倒入水（200 mL）中，用飽和碳酸氫鈉溶液調pH至9-10，分液，水相用乙酸乙酯萃取（50 mL*2），合併有機相，乾燥後蒸乾，管柱層析得到化合物 139-b（2.5 g）。
（ 3 ）化合物 139-c 的製備方法 :
將化合物 139-b（2.5 g）分散於甲醇（30 mL）中，加入鹽酸（12M，2.5 mL）、Pd/C（10%，0.3 g），氫氣置換三次，50 ℃加熱反應5 h，TLC顯示反應完全；濾紙上墊矽藻土過濾反應液，濃縮，加入乙酸乙酯（40 ml），於25℃攪拌1 h，過濾，濾餅烘乾得化合物 139-c（1.5 g）。
（ 4 ）實施例 139 的製備方法 :
將化合物 O（100 mg）、化合物 139-c（51 mg）、Pd 2(dba) 3（43 mg）、2-(二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-聯苯（28 mg）、叔丁醇鉀（126 mg）分散於叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 oC反應2 h，反應完畢；向反應液中加入1M 碳酸氫鈉水溶液（20 mL），乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 139（22 mg）。ESI-MS: m/z = 611.55 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 12.07 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.13 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.60 – 6.51 (m, 2H), 4.34 (dt, J= 14.0, 4.6 Hz, 2H), 3.94 (tt, J= 14.3, 6.4 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.51 (p, J= 6.1 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.46 (ddd, J= 32.5, 16.3, 9.9 Hz, 6H), 2.27 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 2.17 (ddd, J= 15.7, 11.2, 6.7 Hz, 2H), 1.73 (tq, J= 19.8, 6.9, 5.7 Hz, 4H), 1.62 (p, J= 5.6 Hz, 4H), 1.48 (s, 2H), 1.21 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 0.53 (dp, J= 12.7, 4.5, 3.8 Hz, 1H), 0.44 (tt, J= 9.1, 4.9 Hz, 1H), 0.14 (tt, J= 9.3, 5.2 Hz, 1H), -0.03 (t, J= 4.7 Hz, 1H), -0.28 (dq, J= 10.0, 5.1 Hz, 1H)。
實施例140 ：
（ 1 ）化合物 140-a 的製備方法 :
將CBZ-S-3-氨基丁酸（5.0 g）分散於二氯甲烷（75 mL）中，依次加入哌啶鹽酸鹽（3.1 g）、HATU（12.0 g）及N,N-二異丙基乙胺（8.2 g）, 於25℃反應16 h，TLC顯示反應完畢；反應液用1M NaHCO 3（50 mL*2）洗滌，保留有機相，乾燥後蒸乾，管柱層析得到化合物 140-a（5.3 g）。
（ 2 ）化合物 140-b 的製備方法 :
將化合物 140-a（5.3 g）分散於四氫呋喃（50 mL）中，降溫至0-5℃，保溫滴加硼烷（1M在THF中，35 mL），於0-5℃反應2 h，TLC顯示原料反應完畢；0-5 ℃緩慢向反應液中滴加鹽酸（12M，5 mL），滴加完畢，60 ℃加熱2 h，TLC顯示中間態消失；反應液冷卻至20-25 ℃，將反應液倒入水（200 mL）中，用飽和碳酸氫鈉溶液調pH至9-10，分液，水相用乙酸乙酯萃取（50 mL*2），合併有機相，乾燥後蒸乾，管柱層析得到化合物 140-b（2.8 g）。
（ 3 ）化合物 140-c 的製備方法 :
將化合物 140-b（2.8 g）分散於甲醇（30 mL）中，加入鹽酸（12M，2.8 mL）、Pd/C（10%，0.3 g），氫氣置換三次，50 ℃加熱反應5 h，TLC顯示反應完全；濾紙上墊矽藻土過濾反應液，濃縮，加入乙酸乙酯（40 ml），於25℃攪拌1 h，過濾，濾餅烘乾得化合物 140-c（1.7 g）。
（ 4 ）實施例 140 的製備方法 :
將化合物 O（100 mg）、化合物 140-c（51 mg）、Pd 2(dba) 3（43 mg）、2-(二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-聯苯（28 mg）、叔丁醇鉀（126 mg）分散於叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 oC反應2 h，反應完畢；向反應液中加入1M 碳酸氫鈉水溶液（20 mL），乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 140（35 mg）。ESI-MS: m/z = 611.53 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 12.09 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.73 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.61 (dd, J= 8.6, 2.1 Hz, 1H), 6.47 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 4.40 – 4.32 (m, 2H), 3.95 (dt, J= 8.9, 5.9 Hz, 1H), 3.90 (dd, J= 13.9, 7.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.27 (q, J= 6.3 Hz, 1H), 3.00 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 2.80 (s, 4H), 2.68 – 2.65 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.27 (dt, J= 13.4, 6.8 Hz, 1H), 2.22 – 2.17 (m, 1H), 2.13 (dd, J= 12.7, 5.5 Hz, 1H), 1.89 (ddd, J= 13.8, 9.1, 4.1 Hz, 2H), 1.84 – 1.75 (m, 6H), 1.57 (s, 2H), 1.18 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 0.55 – 0.47 (m, 1H), 0.42 (tt, J= 8.9, 4.8 Hz, 1H), 0.11 (tt, J= 9.1, 5.1 Hz, 1H), -0.04 (h, J= 4.9 Hz, 1H), -0.32 (dq, J= 9.9, 5.1 Hz, 1H)。
實施例141 ：
將實施例8中的化合物 O-2（100 mg）、化合物 137-c（48 mg）、Pd 2(dba) 3（43 mg）、2-(二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-聯苯（28 mg）、叔丁醇鉀（126 mg）分散於叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 oC反應2 h，反應完畢；向反應液中加入1M 碳酸氫鈉水溶液（20 mL），乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 141（25 mg）。ESI-MS: m/z = 597.50 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.38 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.54 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.56 (dd, J= 8.6, 2.0 Hz, 1H), 4.29 (td, J= 8.6, 6.2 Hz, 1H), 4.23 (dd, J= 13.9, 3.6 Hz, 1H), 4.04 (dq, J= 8.9, 6.7, 5.9 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.55 – 3.48 (m, 1H), 2.72 – 2.59 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.49 – 2.31 (m, 3H), 2.23 (p, J= 6.6 Hz, 1H), 2.13 (tt, J= 8.7, 4.7 Hz, 1H), 1.99 (dq, J= 8.6, 5.5, 4.2 Hz, 1H), 1.86 – 1.79 (m, 1H), 1.76 – 1.68 (m, 1H), 1.54 (s, 4H), 1.41 (s, 2H), 1.24 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 1.11 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 0.62 (qd, J= 8.1, 6.4, 3.0 Hz, 1H), 0.33 (tt, J= 9.3, 4.6 Hz, 1H), -0.04 (dt, J= 9.4, 4.7 Hz, 1H), -0.13 (tt, J= 9.1, 4.7 Hz, 1H), -0.57 (dq, J= 9.8, 4.9 Hz, 1H)。
實施例142 ：
將實施例8中的化合物 O-2（100 mg）、化合物 138-c（48 mg）、Pd 2(dba) 3（43 mg）、2-(二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-聯苯（28 mg）、叔丁醇鉀（126 mg）分散於叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 oC反應2 h，反應完畢；向反應液中加入1M 碳酸氫鈉水溶液（20 mL），乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 142（18 mg）。ESI-MS: m/z = 597.51 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.38 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.54 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.56 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.29 (td, J= 8.6, 6.1 Hz, 1H), 4.22 (dd, J= 14.1, 3.6 Hz, 1H), 4.09 – 4.00 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.51 (q, J= 1.9 Hz, 1H), 2.74 – 2.62 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.49 – 2.29 (m, 3H), 2.25 – 2.20 (m, 1H), 2.13 (dq, J= 9.4, 4.5 Hz, 1H), 2.00 (td, J= 14.5, 13.7, 5.0 Hz, 1H), 1.82 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 1.75 – 1.68 (m, 1H), 1.53 (s, 4H), 1.38 (dd, J= 14.2, 7.2 Hz, 2H), 1.24 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 1.16 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 0.61 (dp, J= 8.5, 4.5, 3.6 Hz, 1H), 0.31 (tt, J= 9.4, 4.7 Hz, 1H), -0.04 (dt, J= 9.5, 4.7 Hz, 1H), -0.12 (d, J= 10.6 Hz, 1H), -0.57 (dq, J= 9.6, 4.9 Hz, 1H) 。
實施例143 ：
將實施例8中的化合物 O-2（100 mg）、化合物 139-c（51 mg）、Pd 2(dba) 3（43 mg）、2-(二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-聯苯（28 mg）、叔丁醇鉀（126 mg）分散於叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 oC反應2 h，反應完畢；向反應液中加入1M 碳酸氫鈉水溶液（20 mL），乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 143（27 mg）。ESI-MS: m/z = 611.52 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 11.90 (s, 1H), 8.39 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.65 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.53 (d, J= 9.9 Hz, 2H), 4.37 (d, J= 14.7 Hz, 2H), 3.94 (tt, J= 14.3, 6.4 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.56 (h, J= 6.3 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.46 (d, J= 32.2 Hz, 4H), 2.29 (q, J= 10.4, 8.7 Hz, 1H), 2.20 – 2.13 (m, 2H), 2.05 – 1.98 (m, 1H), 1.78 (d, J= 19.1 Hz, 4H), 1.63 (p, J= 5.7 Hz, 4H), 1.52 – 1.45 (m, 3H), 1.21 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 0.56 – 0.49 (m, 1H), 0.45 (tt, J= 9.1, 4.9 Hz, 1H), 0.16 (tt, J= 9.1, 4.9 Hz, 1H), 0.07 – 0.01 (m, 1H), -0.28 (dq, J= 10.0, 5.1 Hz, 1H)。
實施例144 ：
將實施例8中的化合物 O-2（100 mg）、化合物 140-c（51 mg）、Pd 2(dba) 3（43 mg）、2-(二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-聯苯（28 mg）、叔丁醇鉀（126 mg）分散於叔戊醇（3 mL）中，氮氣置換3次，於100 oC反應2 h，反應完畢；向反應液中加入1M 碳酸氫鈉水溶液（20 mL），乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 144（23 mg）。ESI-MS: m/z = 611.52 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 11.92 (s, 1H), 8.39 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.65 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.15 – 7.09 (m, 1H), 6.53 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 4.35 (tt, J= 13.2, 4.6 Hz, 2H), 4.00 – 3.95 (m, 1H), 3.92 (dd, J= 13.9, 7.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.53 (h, J= 6.3 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.61 – 2.52 (m, 4H), 2.50 (s, 2H), 2.29 (q, J= 10.4, 8.7 Hz, 1H), 2.21 – 2.14 (m, 2H), 1.86 – 1.74 (m, 4H), 1.66 (p, J= 5.7 Hz, 4H), 1.49 (s, 2H), 1.25 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 0.59 – 0.52 (m, 1H), 0.45 (tt, J= 9.4, 4.8 Hz, 1H), 0.17 (tt, J= 9.1, 4.9 Hz, 1H), 0.04 – 0.00 (m, 1H), -0.26 (dq, J= 9.9, 5.1 Hz, 1H) 。
實施例145 ：
（ 1 ）化合物 145-a 的製備方法 :
將化合物N-苄氧羰基-D-丙氨酸（3.82 g）分散於二氯甲烷（50 mL）中，0-5℃下依次加入二甲基-d6-胺鹽酸鹽（1.65 g）、TBTU（6.05 g）及 N, N-二異丙基乙胺（8.5 mL），加畢於25 ℃反應16 h，TLC顯示反應完畢；反應液用氫氧化鈉溶液（1M，100 mL * 2）洗滌，保留有機相，乾燥後蒸乾，管柱層析得到化合物 145-a（3.95 g）。
（ 2 ）化合物 145-b 的製備方法 :
將化合物 145-a（3.95 g）分散於四氫呋喃（20 mL）中，降溫至0-5 ℃，保溫滴加硼烷（1M在THF中，46 mL），於0-5 ℃反應2 h，TLC顯示原料反應完畢；0-5 ℃緩慢向反應液中滴加鹽酸（12M，3.0 mL），滴加完畢，60 ℃加熱2 h，TLC顯示中間態消失；反應液冷卻至20-25 ℃，將反應液倒入水（50 mL）中，用飽和碳酸氫鈉溶液調pH至9-10，分液，水相用乙酸乙酯萃取（20 mL*2），合併有機相，乾燥後蒸乾，管柱層析得到化合物 145-b（1.65 g）。
（ 3 ）化合物 145-c 的製備方法 :
將化合物 145-b（1.65 g）分散於甲醇（40 mL）中，加入鹽酸（12M，4.2 mL）、Pd/C（10%，0.15 g），氫氣置換三次，50 ℃加熱反應5 h，TLC顯示反應完全；濾紙上墊矽藻土過濾反應液，濾液蒸乾，得無色油狀液體 145-c（0.86 g）。
（ 4 ）實施例 145 的製備方法 :
將 145-c（68 mg）和叔丁醇鉀（126 mg）分散於叔戊醇（5 mL）中，20-25 ℃攪拌5 min，再加入實施例8中的化合物 O-2（100 mg）、Pd 2(dba) 3（26 mg）和2-(二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-聯苯（30 mg），氮氣置換3次，於100 ℃反應2 h，LC-MS顯示反應完畢；向反應液中加入30 mL水，乙酸乙酯（20 mL*2）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 145（22 mg）。ESI-MS: m/z = 563.55 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.42 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.54 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.61 (dd, J= 8.6, 2.0 Hz, 1H), 4.30 (td, J= 8.6, 6.1 Hz, 1H), 4.24 (dd, J= 14.0, 3.5 Hz, 1H), 4.12 – 4.02 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.22 (dt, J= 13.0, 7.1 Hz, 1H), 2.14 (ddd, J= 14.2, 8.7, 4.4 Hz, 1H), 2.00 (ddd, J= 14.4, 8.2, 4.1 Hz, 2H), 1.84 (q, J= 11.9, 7.7 Hz, 1H), 1.75 – 1.67 (m, 1H), 1.29 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 1.10 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 0.63 (qd, J= 8.8, 4.0 Hz, 1H), 0.33 (dp, J= 9.7, 4.6 Hz, 1H), -0.04 (dt, J= 9.7, 4.7 Hz, 1H), -0.16 (tt, J= 9.4, 4.7 Hz, 1H), -0.60 (dq, J= 9.5, 4.9 Hz, 1H)。
實施例146 ：
將 145-c（102 mg）和叔丁醇鉀（189 mg）分散於叔戊醇（5 mL）中，20-25 ℃攪拌5 min，再加入化合物 O（100 mg）、Pd 2(dba) 3（26 mg）和2-(二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-聯苯（30 mg），氮氣置換3次，於100 ℃油浴中反應2 h，LC-MS顯示反應完畢；向反應液中加入30 mL水，乙酸乙酯（20 mL*2）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 146（28 mg）。ESI-MS: m/z = 563.48 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.45 (s, 1H), 8.40 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.62 (d, J= 22.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.67 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.40 – 4.31 (m, 1H), 4.28 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 4.08 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.22 (d, J= 35.8 Hz, 2H), 2.05 (d, J= 16.1 Hz, 2H), 1.86 (s, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.40 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 1.20 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 0.64 (qd, J= 8.8, 4.0 Hz, 1H), 0.36 (dp, J= 9.7, 4.6 Hz, 1H), -0.01 (dt, J= 9.7, 4.7 Hz, 1H), -0.09 (tt, J= 9.4, 4.7 Hz, 1H), -0.52 (dq, J= 9.5, 4.9 Hz, 1H)。
實施例147/148 ：
（ 1 ）化合物 147-a 的製備方法 :
將4-N-Boc-氨基環己酮（1.0 g）分散於甲醇（10 mL）和四氫呋喃（10 mL）中，20-25℃下依次加入二甲基-d6-胺鹽酸鹽（1.02 g）、及三乙胺（1.12 g），30 min後再加入氰基硼氫化鈉（750 mg），加畢於25 ℃反應16 h，TLC顯示反應完畢；向反應液中加入30 mL水，乙酸乙酯（20 mL * 2）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出得化合物 147-a（1.2 g），無需純化直接投下一步。
（ 2 ）化合物 147-b 的製備方法 :
將化合物 147-a（1.2 g）分散於乙酸乙酯（10 mL）中，20-25℃下緩慢滴加至氯化氫乙酸乙酯（2 M，25 mL）溶液中，加畢於25 ℃反應16 h，TLC顯示反應完畢；濃縮反應液，加入乙酸乙酯（20 ml），於25℃攪拌1 h，過濾，濾餅烘乾得化合物 147-b（0.9 g），無需純化直接投下一步。
（ 3 ）實施例 147 及實施例 148 的製備方法 :
將化合物 O（200 mg）、化合物147-b（100 mg）、Pd 2(dba) 3（53 mg）、2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯（48 mg）、叔丁醇鉀（250 mg）分散於叔戊醇（5 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃反應2 h，反應完畢；向反應液中加入1M 碳酸氫鈉水溶液（20 mL），乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備（液相條件：柱：Novasep C18 250 × 50mm, 10um；流動相：A: 0.05%甲酸-水，C:乙腈，梯度：10%C-30%C（0-60min）;流速：50mL/min；波長：254nm）得到， 實施例 147（22 mg，保留時間為38.5分鐘），ESI-MS: m/z = 602.62 [M+H] +，及 實施例 148（25 mg，保留時間為47.5分鐘），ESI-MS: m/z = 602.63 [M+H] +。實施例147： 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.39 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.87 – 6.79 (m, 1H), 6.64 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.35 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.29 – 4.25 (m, 1H), 4.08 (d, J= 9.7 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.20 – 3.13 (m, 1H), 2.71 – 2.64 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.31 – 2.23 (m, 1H), 2.21 (s, 1H), 2.15 (d, J= 10.9 Hz, 2H), 2.06 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 2.01 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 1.86 (s, 1H), 1.75 (h, J= 6.8 Hz, 1H), 1.48 (q, J= 12.4 Hz, 2H), 1.26 (dd, J= 22.7, 11.6 Hz, 2H), 0.69 – 0.60 (m, 1H), 0.37 (tt, J= 9.2, 4.6 Hz, 1H), 0.00 (dq, J= 9.7, 4.9 Hz, 1H), -0.09 (dp, J= 9.9, 5.1 Hz, 1H), -0.52 (dq, J= 9.8, 4.8 Hz, 1H). 實施例148： 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.40 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.38 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.71 (dd, J= 8.7, 2.2 Hz, 1H), 4.35 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.29 – 4.25 (m, 1H), 4.08 (td, J= 8.8, 8.3, 4.5 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.48 – 3.46 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.41 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 2.27 (dt, J= 12.8, 6.5 Hz, 1H), 2.19 (dq, J= 13.3, 6.6, 5.7 Hz, 1H), 2.05 (dd, J= 11.5, 6.6 Hz, 1H), 1.90 – 1.83 (m, 3H), 1.82 – 1.73 (m, 3H), 1.65 (tt, J= 12.2, 5.3 Hz, 4H), 0.64 (qt, J= 8.8, 5.0 Hz, 1H), 0.37 (dp, J= 9.2, 4.6 Hz, 1H), 0.01 (dt, J= 9.6, 5.0 Hz, 1H), -0.08 (dp, J= 9.5, 4.7 Hz, 1H), -0.51 (dt, J= 9.6, 4.9 Hz, 1H)。
實施例149 ：
（ 1 ）化合物 149-a 的製備方法 :
將順式-3-氨基環丁醇鹽酸鹽（200 mg）分散於二氯甲烷（5 mL）中，20-25℃下依次加入咪唑（320 mg）及叔丁基二甲基氯矽烷（320 mg），加畢於25 ℃反應16 h，TLC顯示反應完畢；反應液用1M 碳酸氫鈉水溶液（5 mL * 2）洗滌，保留有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出得化合物 149-a（220 mg），無需純化直接投下一步。
（ 2 ）化合物 149-b 的製備方法 :
將實施例8中的化合物 O-2（100 mg）、化合物 149-a（53 mg）、Pd 2(dba) 3（26 mg）、2-(二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-聯苯（26 mg）、叔丁醇鉀（126 mg）分散於叔戊醇（5 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃反應2 h，反應完畢；向反應液中加入1M 碳酸氫鈉水溶液（20 mL），乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出得化合物 149-b（80 mg），無需純化直接投下一步。
（ 3 ）實施例 149 的製備方法 :
將化合物 149-b（80 mg）分散於四丁基氟化銨四氫呋喃溶液（1 M，5 mL）中，於25 ℃反應2 h，TLC顯示反應完畢；濃縮反應液至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 149（10 mg）。ESI-MS: m/z = 542.43 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.42 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.95 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.61 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.35 – 4.27 (m, 2H), 4.08 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.81 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.01 (p, J= 6.6 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.28 (ddd, J= 13.0, 7.5, 5.7 Hz, 3H), 2.20 (dq, J= 8.8, 4.3, 3.4 Hz, 1H), 2.10 – 1.98 (m, 3H), 1.84 (q, J= 8.0, 7.6 Hz, 1H), 1.80 – 1.73 (m, 1H), 0.64 (dq, J= 17.8, 8.2, 6.6 Hz, 1H), 0.37 (tt, J= 9.3, 4.5 Hz, 1H), 0.00 (dq, J= 9.8, 5.0 Hz, 1H), -0.07 (dq, J= 9.1, 4.4 Hz, 1H), -0.50 (dt, J= 9.8, 4.8 Hz, 1H)。
實施例150 ：
（ 1 ）化合物 150-a 的製備方法 :
將(1S,3R)-3-氨基環戊醇鹽酸鹽（180 mg）分散於二氯甲烷（5 mL）中，20-25℃下依次加入咪唑（300 mg）及叔丁基二甲基氯矽烷（300 mg），加畢於25 ℃反應16 h，TLC顯示反應完畢；反應液用1M 碳酸氫鈉水溶液（5 mL * 2）洗滌，保留有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出得化合物 150-a（200 mg），無需純化直接投下一步。
（ 2 ）化合物 150-b 的製備方法 :
將化合物 O（100 mg）、化合物150-a（53 mg）、Pd2(dba)3（26 mg）、2-(二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-聯苯（26 mg）、叔丁醇鉀（126 mg）分散於叔戊醇（5 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃反應2 h，反應完畢；向反應液中加入1M 碳酸氫鈉水溶液（20 mL），乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出得化合物 150-b（90 mg），無需純化直接投下一步。
（ 3 ）實施例 150 的製備方法 :
將化合物 150-b（90 mg）分散於四丁基氟化銨四氫呋喃溶液（1 M，5 mL）中，於25 ℃反應2 h，TLC顯示反應完畢；濃縮反應液至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 150（10 mg）。ESI-MS: m/z = 556.41 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.33 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.62 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.34 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.27 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.11 – 4.04 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.71 – 3.64 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.29 (ddd, J= 24.9, 15.6, 6.9 Hz, 2H), 2.19 (s, 1H), 2.02 (s, 2H), 1.86 (s, 1H), 1.81 – 1.72 (m, 2H), 1.66 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 1.45 (dd, J= 12.5, 6.0 Hz, 1H), 0.64 (s, 1H), 0.36 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 0.03 – -0.03 (m, 1H), -0.09 (s, 1H), -0.49 – -0.57 (m, 1H)。
實施例151 ：
（ 1 ）化合物 151-a 的製備方法 :
將反式-4-氨基環己醇鹽酸鹽（180 mg）分散於二氯甲烷（5 mL）中，20-25℃下依次加入咪唑（260 mg）及叔丁基二甲基氯矽烷（260 mg），加畢於25 ℃反應16 h，TLC顯示反應完畢；反應液用1M 碳酸氫鈉水溶液（5 mL * 2）洗滌，保留有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出得化合物 151-a（208 mg），無需純化直接投下一步。
（ 2 ）化合物 151-b 的製備方法 :
將化合物 O（100 mg）、化合物151-a（53 mg）、Pd 2(dba) 3（26 mg）、2-(二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-聯苯（26 mg）、叔丁醇鉀（126 mg）分散於叔戊醇（5 mL）中，氮氣置換3次，於100 ℃反應2 h，反應完畢；向反應液中加入1M 碳酸氫鈉水溶液（20 mL），乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出得化合物 151-b（80 mg），無需純化直接投下一步。
（ 3 ）實施例 151 的製備方法 :
將化合物 151-b（80 mg）分散於四丁基氟化銨四氫呋喃溶液（1 M，5 mL）中，於25 ℃反應2 h，TLC顯示反應完畢；濃縮反應液至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 151（15 mg）。ESI-MS: m/z = 570.45 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 11.98 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.39 – 4.32 (m, 2H), 4.14 (s, 1H), 4.07 – 4.00 (m, 2H), 3.94 (dq, J = 13.9, 7.4, 6.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.69 – 3.64 (m, 1H), 2.83 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.31 – 2.25 (m, 1H), 2.22 – 2.15 (m, 2H), 2.12 – 2.06 (m, 2H), 1.86 (s, 1H), 1.82 – 1.73 (m, 2H), 0.51 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 0.44 (dq, J = 8.9, 4.5, 4.1 Hz, 1H), 0.17 – 0.09 (m, 1H), -0.01 (q, J = 4.8 Hz, 1H), -0.41 (dd, J = 9.8, 5.3 Hz, 1H)。
實施例152 ：
將化合物 實施例 25（100 mg）分散於甲醇（3 mL）和乙酸（0.3 mL）中，20-25 ℃下加入多聚甲醛（20 mg），1 h後再加入氰基硼氫化鈉（32 mg），加畢於20-25 ℃反應12 h；LC-MS顯示反應完畢；濃縮反應液至無液體流出，經製備液相純化得 實施例 152（50 mg）。ESI-MS: m/z = 611.53 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.41 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.89 (dd, J= 9.1, 2.4 Hz, 1H), 4.36 – 4.33 (m, 1H), 4.29 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 4.11 – 4.08 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.61 (ddt, J= 11.5, 8.0, 3.6 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.71 – 2.65 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.56 (q, J= 2.0 Hz, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.25 (s, 1H), 2.19 (td, J= 9.7, 4.7 Hz, 1H), 2.08 – 2.00 (m, 3H), 1.90 – 1.80 (m, 3H), 1.78 – 1.71 (m, 1H), 1.63 (q, J= 12.3 Hz, 2H), 1.52 (qd, J= 11.9, 3.1 Hz, 2H), 0.64 (tt, J= 8.5, 3.5 Hz, 1H), 0.35 (tt, J= 9.2, 4.7 Hz, 1H), -0.00 (dq, J= 9.7, 4.9 Hz, 1H), -0.12 (dq, J= 8.9, 4.6 Hz, 1H), -0.55 (dq, J= 9.6, 4.9 Hz, 1H)。
試驗例 1 ：體外激酶活性
1.1 EGFR(WT)激酶抑制活性篩選
用激酶緩衝液(50mM HEPES、10mM MgCl 2、2mM DTT、1mM EGTA、0.01%Tween 20)將50ng/μL的EGFR(WT，Carna)母液進行稀釋，按每孔加入6μL 1.67×的0.005 ng/μL的工作液(終濃度為0.003ng/μL)，用納升加樣儀將DMSO溶解的不同化合物加入到孔中，使化合物終濃度為100nM-0.0244nM，4倍梯度，共7個濃度，同時設空白對照孔(不含酶)與陰性對照孔(含酶，加溶媒DMSO)，設2個複孔。酶與化合物或溶媒反應30min後，將用激酶緩衝液配製好的5×的25μM ATP(終濃度為5μM，Sigma)與5×的0.5μM底物(終濃度為0.1μM，ULight-poly GT，PerkinElmer)，按1:1(v:v)混合後按每孔4 μL加入孔中；封板膜封板以後，室溫反應2h後，每孔加入5μL 4×的40 mM EDTA(終濃度為10mM)，室溫5min，再每孔加入5μL 4×的8nM檢測試劑(終濃度為2 nM，Eu-anti-phospho-tyrosine antibody，PerkinElmer)，室溫孵育1小時，PerkinElmer Envision多功能酶標儀進行讀板(激發320 nm ，發射665 nm) ，採用四參數擬合，計算IC50。
1.2 EGFR(L858R/T790M)激酶抑制活性篩選
用激酶緩衝液(50mM HEPES、10mM MgCl 2、2mM DTT、1mM EGTA、0.01%Tween 20)將50ng/μL 的EGFR(L858R/T790M，Carna)母液進行稀釋，按每孔加入6μL 1.67×的0.004175 ng/μL的工作液(終濃度為0.0025ng/μL)，用納升加樣儀將DMSO溶解的不同化合物加入到孔中，使化合物終濃度為10nM-0.0024nM，4倍梯度，共7個濃度，同時設空白對照孔(不含酶)與陰性對照孔(含酶，加溶媒DMSO)，設2個複孔。酶與化合物或溶媒反應30min後，將用激酶緩衝液配製好的5×的25μM ATP(終濃度為5μM，Sigma)與5×的0.5μM底物(終濃度為0.1μM，ULight-poly GT，PerkinElmer)，按1:1(v:v)混合後按每孔4 μL加入孔中；封板膜封板以後，室溫反應2h後，每孔加入5μL 4×的40 mM EDTA(終濃度為10mM)，室溫5min，再每孔加入5μL 4×的8nM檢測試劑(終濃度為2 nM，Eu-anti-phospho-tyrosine antibody，PerkinElmer)，室溫孵育1小時， PerkinElmer Envision多功能酶標儀進行讀板(激發320 nm ，發射665 nm) ，採用四參數擬合，計算IC50。
1.3 EGFR(d746-750(d19)/T790M)激酶抑制活性篩選
用激酶緩衝液(50mM HEPES、10mM MgCl 2、2mM DTT、1mM EGTA、0.01%Tween 20)將50ng/μL 的EGFR(d746-750/T790M，Carna)母液進行稀釋，按每孔加入6μL 1.67×的0.005 ng/μL的工作液(終濃度為0.003ng/μL)，用納升加樣儀將DMSO溶解的不同化合物加入到孔中，使化合物終濃度為10nM-0.0024nM，4倍梯度，共7個濃度，同時設空白對照孔(不含酶)與陰性對照孔(含酶，加溶媒DMSO)，設2個複孔。酶與化合物或溶媒反應30min後，將用激酶緩衝液配製好的5×的25μM ATP(終濃度為5μM，Sigma)與5×的0.5μM底物(終濃度為0.1μM，ULight-poly GT，PerkinElmer)，按1: (v:v)1混合後按每孔4 μL加入孔中；封板膜封板以後，室溫反應2h後，每孔加入5μL 4×的40 mM EDTA(終濃度為10mM)，室溫5min，再每孔加入5μL 4×的8nM檢測試劑(終濃度為2 nM，Eu-anti-phospho-tyrosine antibody，PerkinElmer)，室溫孵育1小時，PerkinElmer Envision多功能酶標儀進行讀板(激發320 nm ，發射665 nm) ，採用四參數擬合，計算IC50。
1.4 EGFR(L858R/T790M/C797S)激酶抑制活性篩選
用激酶緩衝液(50mM HEPES、10mM MgCl 2、2mM DTT、1mM EGTA、0.01%Tween 20)將50ng/μL 的EGFR(L858R/T790M/C797S，BPS)母液進行稀釋，按每孔加入6μL 1.67×的0.00167ng/μL的工作液(終濃度為0.001ng/μL)，用納升加樣儀將DMSO溶解的不同化合物加入到孔中，使化合物終濃度為10nM-0.0024nM，4倍梯度，共7個濃度，同時設空白對照孔(不含酶)與陰性對照孔(含酶，加溶媒DMSO)，設2個複孔。酶與化合物或溶媒反應30min後，將用激酶緩衝液配製好的5×的25μM ATP(終濃度為5μM，Sigma)與5×的0.5μM底物(終濃度為0.1μM，ULight-poly GT，PerkinElmer)，按1:1(v:v)混合後按每孔4 μL加入孔中；封板膜封板以後，室溫反應2h後，每孔加入5μL 4×的40 mM EDTA(終濃度為10mM)，室溫5min，再每孔加入5μL 4×的8nM檢測試劑(終濃度為2 nM，Eu-anti-phospho-tyrosine antibody，PerkinElmer)，室溫孵育1小時，PerkinElmer Envision多功能酶標儀進行讀板(激發320 nm ，發射665 nm) ，採用四參數擬合，計算IC50。
1.5 EGFR(d746-750/T790M/C797S)激酶抑制活性篩選
用激酶緩衝液(50mM HEPES、10mM MgCl 2、2mM DTT、1mM EGTA、0.01%Tween 20)將50ng/μL 的EGFR(d746-750/T790M/C797S，BPS)母液進行稀釋，按每孔加入6μL 1.67×的0.05 ng/μL的工作液(終濃度為0.03ng/μL)，用納升加樣儀將DMSO溶解的不同化合物加入到孔中，使化合物終濃度為10nM-0.0024nM，4倍梯度，共7個濃度，同時設空白對照孔(不含酶)與陰性對照孔(含酶，加溶媒DMSO)，設2個複孔。酶與化合物或溶媒反應30min後，將用激酶緩衝液配製好的5×的25μM ATP(終濃度為5μM，Sigma)與5×的0.5μM底物(終濃度為0.1μM，ULight-poly GT，PerkinElmer)，按1:1(v:v)混合後按每孔4 μL加入孔中；封板膜封板以後，室溫反應2h後，每孔加入5μL 4×的40 mM EDTA(終濃度為10mM)，室溫5min，再每孔加入5μL 4×的8nM檢測試劑(終濃度為2 nM，Eu-anti-phospho-tyrosine antibody，PerkinElmer)，室溫孵育1小時，PerkinElmer Envision多功能酶標儀進行讀板(激發320 nm ，發射665 nm) ，採用四參數擬合，計算IC50，結果如表1所示。
1.6 EGFR(L858R)、EGFR(d19)激酶抑制活性篩選
用激酶緩衝液(50mM HEPES、10mM MgCl 2、2mM DTT、1mM EGTA、0.01%Tween 20)將50ng/μL 的EGFR(L858R，BPS)或EGFR(d19，BPS)母液進行稀釋，按每孔加入6μL 1.67×的0.05 ng/μL的工作液(終濃度為0.03ng/μL)，用納升加樣儀將DMSO溶解的不同化合物加入到孔中，使化合物終濃度為10nM-0.0024nM，4倍梯度，共7個濃度，同時設空白對照孔(不含酶)與陰性對照孔(含酶，加溶媒DMSO)，設2個複孔。酶與化合物或溶媒反應30min後，將用激酶緩衝液配製好的5×的25μM ATP(終濃度為5μM或1mM)，Sigma)與5×的0.5μM底物(終濃度為0.1μM，ULight-poly GT，PerkinElmer)，按1:1(v:v)混合後按每孔4 μL加入孔中；封板膜封板以後，室溫反應2h後，每孔加入5μL 4×的40 mM EDTA(終濃度為10mM)，室溫5min，再每孔加入5μL 4×的8nM檢測試劑(終濃度為2 nM，Eu-anti-phospho-tyrosine antibody，PerkinElmer)，室溫孵育1小時，PerkinElmer Envision多功能酶標儀進行讀板(激發320 nm ，發射665 nm) ，採用四參數擬合，計算IC50。
表1體外激酶活性結果
化合物編號 EGFR(WT) (IC 50, nM) EGFR(L858R/T790M)  (IC 50, nM) EGFR(d19/T790M)  (IC 50, nM) EGFR(L858R/T790M/C797S) (IC 50, nM) EGFR(d19/T790M/C797S)  (IC 50, nM)
實施例1 0.933 0.022 0.011 0.018 0.022
實施例3 0.864 0.027 0.014 0.022 0.028
實施例4 2.8 0.068 0.037 0.081 0.062
實施例5 3.1 0.091 0.05 0.076 0.074
實施例8 2.5 0.029 0.016 0.031 0.020
實施例9 0.56 0.45 0.28 0.50 0.45
實施例10 0.12 0.020 0.014 0.019 0.023
實施例11 1.9 0.044 0.025 0.055 0.024
實施例12 2.6 0.19 0.15 0.20 0.17
實施例13 2.0 0.088 0.058 0.095 0.11
實施例14 4.0 0.11 0.068 0.10 0.10
實施例15 0.59 0.027 0.019 0.026 0.019
實施例16 3.4 0.12 0.060 0.12 0.063
實施例17 0.7 0.011 0.012 0.0079 0.014
實施例18 1.7 0.040 0.020 0.051 0.042
實施例19 1.8 0.028 0.015 0.035 0.028
實施例20 0.20 0.016 0.012 0.020 0.020
實施例21 2.4 0.060 0.032 0.075 0.059
實施例22 2.0 0.040 0.018 0.052 0.030
實施例23 2.2 0.029 0.014 0.020 0.019
實施例24 1.1 0.031 0.016 0.020 0.021
實施例25 0.049 0.021 0.011 0.014 0.014
實施例26 0.24 0.025 0.011 0.017 0.017
實施例27 0.78 0.030 0.019 0.033 0.027
實施例28 0.45 0.011 0.0072 0.011 0.011
實施例29 1.4 0.019 0.0089 0.021 0.015
實施例30 2.8 0.13 0.030 0.12 0.046
實施例31 2.2 0.038 0.018 0.042 0.031
實施例32 0.34 0.018 0.010 0.029 0.013
實施例33 0.47 0.015 0.0098 0.012 0.015
實施例34 0.40 0.028 0.014 0.028 0.016
實施例35 0.55 0.030 0.020 0.035 0.023
實施例36 1.5 0.033 0.015 0.035 0.022
實施例37 1.4 0.027 0.013 0.037 0.022
實施例38 2.1 0.066 0.014 0.062 0.026
實施例39 0.61 0.040 0.012 0.027 0.024
實施例40 1.6 0.027 0.014 0.030 0.021
實施例41 1.1 0.018 0.0089 0.021 0.016
實施例42 0.68 0.013 0.0076 0.011 0.012
實施例43 1.2 0.026 0.015 0.039 0.026
實施例44 0.36 0.010 0.0081 0.0073 0.012
實施例45 0.95 0.020 0.013 0.024 0.018
實施例46    1.6    0.017 0.013 0.021 0.020
實施例47 0.55 0.023 0.017 0.028 0.027
實施例48 0.51 0.023 0.017 0.028 0.027
實施例49 2.2 0.048 0.030 0.051 0.039
實施例50 1.3 0.054 0.038 0.066 0.053
實施例51 1.8 0.017 0.013 0.021 0.020
實施例52 0.57 0.026 0.021 0.035 0.028
實施例53 0.72 0.011 0.0098 0.014 0.013
實施例54 0.39 0.017 0.013 0.025 0.021
實施例55 0.50 0.017 0.014 0.022 0.020
實施例56 0.64 0.016 0.014 0.022 0.021
實施例57 0.64 0.011 0.0092 0.015 0.016
實施例58 0.51 0.012 0.0094 0.015 0.015
實施例59 5.9 0.081 0.040 0.085 0.074
實施例60 8.0 0.090 0.039 0.081 0.070
實施例61 ＞10 0.51 0.047 0.28 0.056
實施例62 0.77 0.031 0.013 0.016 0.022
實施例63 0.33 0.009 0.008 0.0082 0.013
實施例67    0.14    0.49 0.083
實施例70 0.99 0.015 0.013 0.029 0.040
實施例72 0.93 0.038 0.011 0.021 0.013
實施例79 6.2 0.0070 0.028 0.123 0.153
實施例80 0.56 0.031 0.010 0.019 0.035
實施例81 0.68 0.044 0.011 0.027 0.037
實施例82 0.58 0.020 0.0085 0.014 0.020
實施例83 0.79 0.040 0.013 0.023 0.017
實施例84 1.2 0.10 0.018 0.043 0.042
實施例87 13 0.042 0.058 0.226 0.318
實施例88 6.0 0.010 0.044 0.177 0.181
實施例89    0.80 0.51 0.60 0.36
實施例93    0.61 0.11 0.5   
實施例94       0.75      
實施例98    0.26 0.087 0.28   
實施例99    0.21 0.091 0.21   
實施例100    0.23 0.092 0.24   
實施例111    0.26       0.073
實施例112    0.14    0.12 0.063
實施例113    0.15    0.12 0.066
實施例117    0.77 0.12 0.45   
實施例123    0.16    0.10 0.10
實施例124    0.22    0.16 0.12
實施例125    0.17    0.094 0.080
實施例126    0.12    0.076 0.073
實施例127    0.41 0.12 0.35   
實施例128    0.63 0.13 0.46   
實施例129    0.30    0.39 0.065
實施例130    0.30    0.36 0.056
實施例131    0.094    0.078 0.080
實施例132    0.082    0.063 0.066
實施例133    0.49    0.66 0.097
實施例134    0.55    0.48 0.069
實施例135    0.32    0.43 0.062
實施例136    0.71 0.15 0.34   
實施例137    0.13    0.52 0.085
實施例138    0.13    0.35 0.087
實施例139    0.087    0.21 0.076
實施例140    0.11    0.30 0.077
實施例141    0.084    0.24 0.072
實施例142    0.14    0.35 0.079
實施例143    0.11    0.40 0.079
實施例144    0.080    0.17 0.068
實施例146    0.52    0.75 0.074
實施例147    0.081    0.12 0.076
實施例148    0.090    0.22 0.079
實施例151    0.23    0.25 0.12
試驗例 2 ：細胞增殖抑制活性
2.1 化合物對BAF3-EGFR(del19/T790M)細胞的增殖抑制作用
取處於指數生長期狀態良好的BAF3-EGFR(del19/T790M)細胞一瓶，收集細胞至離心管。取20μL計數，吸取需要的細胞數量（mL），1200rpm離心3min，棄上清，加入適量種板培養基（RPMI培養基+10%FBS）調整細胞密度至1.0*10 5個/mL。使用排槍接種於96孔板上，100μL/孔，置於37℃、含5%CO 2飽和濕度的細胞培養箱中培養。培養過夜後，使用納升加樣儀進行化合物加樣，每一濃度設置2個複孔，以不加化合物的細胞作為陰性對照，72小時後加CCK-8，10μL /孔，2小時後Envision酶標儀450nm處檢測其吸光值，計算抑制率。
2.2  化合物對BAF3-EGFR(L858R/T790M/C797S)細胞的增殖抑制作用
取處於指數生長期狀態良好的EGFR(L858R/T790M/C797S)細胞一瓶，收集細胞至離心管。取20μL計數，吸取需要的細胞數量（mL），1200rpm離心3min，棄上清，加入適量種板培養基（RPMI培養基+10%FBS）調整細胞密度至1.5*10 5個/mL。使用排槍接種於96孔板上，100μL/孔，置於37℃、含5%CO 2飽和濕度的細胞培養箱中培養。培養過夜後，使用納升加樣儀進行化合物加樣，每一濃度設置2個複孔，以不加化合物的細胞作為陰性對照，72小時後加CCK-8，10μL /孔，2小時後Envision酶標儀450nm處檢測其吸光值，計算抑制率。
2.3 化合物對BAF3-EGFR(del19/T790M/C797S)細胞的增殖抑制作用
取處於指數生長期狀態良好的BAF3-EGFR(del19/T790M/C797S)細胞一瓶，收集細胞至離心管。取20μL計數，吸取需要的細胞數量（mL），1200rpm離心3min，棄上清，加入適量種板培養基（RPMI培養基+10%FBS）調整細胞密度至1.0*10 5個/mL。使用排槍接種於96孔板上，100μL/孔，置於37℃、含5%CO 2飽和濕度的細胞培養箱中培養。培養過夜後，使用納升加樣儀進行化合物加樣，每一濃度設置2個複孔，以不加化合物的細胞作為陰性對照，72小時後加CCK-8，10μL /孔，2小時後Envision酶標儀450nm處檢測其吸光值，計算抑制率。
2.4 化合物對PC-9-EGFR(Del19 T790M C797S)細胞的增殖抑制作用
取處於生長狀態良好的PC-9 EGFR-Del19-T790M-C797S細胞，PBS清洗，胰酶消化，完全培養基終止，收集至離心管，調整細胞密度至2×10 4個/mL，接種於96孔板上(100μL/孔)，同時使用納升加樣儀進行化合物加樣，使化合物終濃度為1000nM-0.06nM，2個複孔，同時設置對照。細胞培養箱中繼續培養72小時後，加入檢測試劑CCK-8（廠家：北京同仁化學，10μL /孔），細胞培養箱中孵育2小時後，PerkinElmer Envision酶標儀450nm處檢測其吸光值，計算抑制率。
抑制率（%）=（陰性對照組平均值-實驗組平均值）/（陰性對照組平均值-空白組平均值）×100%，以化合物濃度對數為橫坐標，抑制率為縱坐標，四參數分析，擬合量效曲線，計算上述實驗的IC50，相關化合物的細胞抑制活性結果見表2。
表2 細胞抑制活性結果(IC50, nM)
化合物編號 BAF3(EGFR T790M L858R C797S) BAF3(EGFR T790M Del19 C797S) PC-9-EGFR (Del19 T790M C797S)
實施例8 ＜5 ＜1   
實施例10 ＜5    ＜50
實施例11 ＜5 ＜1   
實施例15 ＜5 ＜1   
實施例17 ＜5 ＜1   
實施例22 ＜5 ＜1   
實施例24 ＜5      
實施例25 ＜5 ＜1 ＜50
實施例26 ＜5 ＜1 ＜50
實施例27 ＜5 ＜1   
實施例28 ＜5 ＜1 ＜50
實施例29 ＜5 ＜1 ＜50
實施例35 ＜5 ＜1   
實施例36 ＜5 ＜1   
實施例37 ＜5 ＜1 ＜50
實施例38 ＜5 ＜1 ＜50
實施例39 ＜5 ＜1 ＜50
實施例40 ＜5 ＜1 ＜50
實施例41 ＜5 ＜1 ＜50
實施例42 ＜5 ＜1   
實施例44 ＜5 ＜1 ＜50
實施例45 ＜5 ＜1 ＜50
實施例46 ＜5 ＜1   
實施例47 ＜5 ＜1 ＜50
實施例48 ＜5 ＜1 ＜50
實施例51 ＜5      
實施例52 ＜5      
實施例53 ＜5      
實施例54 ＜5 ＜1 ＜50
實施例55 ＜5 ＜1 ＜50
實施例57 ＜5 ＜1   
實施例58 ＜5 ＜1   
實施例62 ＜5 ＜1   
實施例63 ＜5 ＜1 ＜50
實施例65 ＜5 ＜1   
實施例66 ＜5 ＜1 ＜50
實施例67 ＜5      
實施例70 ＜5      
實施例72 ＜5 ＜1   
實施例73 ＜5      
實施例74 ＜5 ＜1 ＜50
實施例78 ＜5      
實施例80 ＜5 ＜1 ＜50
實施例81 ＜5 ＜1 ＜50
實施例82 ＜5 ＜1 ＜50
實施例83 ＜5 ＜1   
實施例85       ＜50
實施例88 ＜5      
實施例89 ＜5 ＜1 ＜50
實施例90 ＜5 ＜1   
實施例92 ＜5 ＜1   
實施例98 ＜5    ＜50
實施例99 ＜5    ＜50
實施例100 ＜5    ＜50
實施例111 ＜5      
實施例112 ＜5    ＜50
實施例116       ＜50
實施例117       ＜50
實施例123 ＜5    ＜50
實施例126 ＜5    ＜50
實施例127       ＜50
實施例128       ＜50
實施例130 ＜5      
實施例131 ＜5    ＜50
實施例132 ＜5    ＜50
實施例133 ＜5      
實施例134 ＜5      
實施例135 ＜5    ＜50
實施例136       ＜50
實施例137 ＜5      
實施例138 ＜5      
實施例139 ＜5    ＜50
實施例140 ＜5      
實施例141 ＜5    ＜50
實施例142 ＜5      
實施例143 ＜5    ＜50
實施例144 ＜5    ＜50
實施例145 ＜5      
實施例146 ＜5    ＜50
實施例147 ＜5    ＜50
實施例148 ＜5    ＜50
實施例150 ＜5      
實施例151 ＜5    ＜50
試驗例 3 ：體外肝微位體穩定性評價
300 μL最終的溫孵體系中，含30 μL肝微粒體（蛋白濃度：0.15 mg/mL），30 μL NADPH+ MgCl 2，3 μL受試化合物（乙腈配製），237 μL PBS緩衝液（pH7.4）。其中有機溶劑（乙腈）的比例為1%。每個種屬做2份（如人或小鼠肝微粒體），每份0.3 mL。每管先配好總體積為270 μL的底物及酶的混勻液，和NADPH分別在37℃預溫孵5 min後，加入30 μL NADPH+ MgCl 2混合，分別於0、15、30、60min取出50 μL用含內標的冰乙腈300 μL終止反應。
50 μL溫孵樣品，加入300 μL 含內標（地西泮20ng/ml）的冰乙腈沉澱，渦旋震盪5 min後，離心（12000 rpm，4℃）10 min。吸取上清液75μL，加入75μL超純水稀釋混勻，0.5 μL 進樣分析。相關化合物在人肝微粒體中消除參數見表3。
表3肝微位元體穩定性資料（剩餘量%，T=60min）
化合物編號 人肝微粒體 化合物編號 人肝微粒體
實施例9 59.54% 實施例99 84.54%
實施例10 94.30% 實施例100 82.55%
實施例15 86.29% 實施例112 71.24%
實施例20 73.66% 實施例124 77.10%
實施例25 103.07% 實施例125 93.95%
實施例26 98.30% 實施例126 83.66% 
實施例33 83.39% 實施例127 75.00%
實施例35 85.02% 實施例129 92.24% 
實施例44 80.24% 實施例130 56.81% 
實施例47 96.11% 實施例131 95.64%
實施例48 95.68% 實施例132 63.76% 
實施例68 78.57% 實施例133 95.34%
實施例70 81.11% 實施例134 65.19%
實施例71 82.82% 實施例135 97.30%
實施例72 64.73%      
試驗例 4 體內藥代動力學評價
ICR小鼠，體重18~20 g，適應3~5天后，隨機分組，每組9只，按10mg/kg劑量分別灌胃給予相應化合物。
受試動物（ICR小鼠）給藥前禁食12h，給藥後4h給食物，實驗前後和實驗過程中均自由飲水。
灌胃給藥後，於0min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、10h、24h於眼眶取血0.1 mL左右，EDTA-K2抗凝後，30min內於4℃，4000rpm條件下離心10min分離血漿。收集全部血漿後立即於-20℃保存待測。
吸取20µL待測血漿樣品和標曲樣品，加入300µL含內標（地西泮20mg/mL）的乙腈溶液，振盪混勻5min，12000rpm離心10min，取上清70µL，加入70μL超純水稀釋，混勻，吸取2µL用於LC/MS/MS測定，記錄色譜圖，試驗結果見表4。
表4 體內藥代動力學數據
實施例 給藥途徑 AUC(0-t) (h*ng/ml) AUC(0-∞) (h*ng/ml) MRT(0-t) (h) T1/2 (h) Tmax (h) Cmax(ng/ml) CLz (L/h/kg) F (%)
28 PO 938 965 7.72 4.29 6.00 74.5 -- 27.91%
IV 336 341 3.96 4.64 -- -- 2.93
29 PO 3625 3636 5.99 3.06 0.50 553 -- 42.88%
IV 845 850 1.10 1.65 -- -- 1.18
39 PO 3093 3096 3.84 2.33 0.50 488 -- 118.35%
IV 261 262 0.61 1.74 -- -- 3.81
66 PO 2040 2202 8.26 5.98 6.00 143 -- --
68 PO 1948 1961 7.54 3.04 4.00 148 --   
71 PO 1623 1681 7.85 4.50 6.00 138 -- --
74 PO 824 830 6.42 3.18 0.50 97.6 -- 35.36%
IV 233 236 1.35 1.84 -- -- 4.23
90 PO 3012 3018 6.47 2.46 0.50 352 -- 68.38%
IV 441 441 1.65 1.58 -- -- 2.27
117 PO 826 848 6.79 4.17 6.00 77.1 -- 29.09%
IV 284 286 3.30 2.18 -- -- 3.49
128 PO 654 662 6.81 3.46 6.00 57.8 -- 30.51%
IV 214 221 1.65 2.17 -- -- 4.52
實驗表明，本申請化合物在體內具有良好的藥代動力學性質，有較高的口服暴露量、暴露濃度、及生物利用度，較長的半衰期。
試驗例 5 體內藥效評價
對PC9-EGFR（del19-T790M -C797S）瘤塊裸小鼠皮下移植瘤模型藥效評價：在SPF級雌性裸小鼠（來源：上海市計劃生育科學研究所實驗動物經營部）右側腋窩皮下接種PC9-EGFR（del19-T790M -C797S）細胞，1×10 7個/只，為F1代。將F1代裸小鼠腫瘤組織取出，剔除壞死組織，剪成1.5-2mm左右瘤塊，接種於裸小鼠右側腋窩皮下。待腫瘤平均體積達200 mm 3左右時，將動物分組。
對NCI-H1975細胞裸小鼠皮下移植瘤模型藥效評價：在SPF級雌性裸小鼠（來源：江蘇華創信諾醫藥科技有限公司）右側腋窩皮下接種NCI-H1975細胞，1×10 6個/只。待腫瘤平均體積達200 mm3左右時，將動物分組。
分組當天為第0天，從第0天開始，每天灌胃給藥一次。每週測2-3次瘤體積，同時稱小鼠體重，記錄資料；每日觀察與記錄小鼠一般表現。實驗結束後剝取腫瘤並稱重、拍照。
檢測指標及計算公式如下：
腫瘤體積，TV（mm 3）= 1/2 × (a × b 2)；其中，a為腫瘤長徑，b為腫瘤短徑。
相對腫瘤體積，RTV = TV t/TV 0；其中，TV 0為第0天腫瘤體積，TV t為每一次測量時的腫瘤體積。
相對腫瘤增殖率，T/C（%）=T RTV/C RTV× 100%；其中，T RTV為治療組RTV；C RTV為溶媒對照組RTV。
腫瘤生長抑制率，TGI（%）= (1 - TW/TW 0) × 100%；其中，TW為治療組瘤重，TW 0為溶媒對照組瘤重。
體重變化率，WCR（%）= (Wt t-Wt 0)/ Wt 0× 100%；其中，Wt 0為第0天小鼠體重，Wt t為每一次測量時的小鼠體重。
試驗結果見表5-7。
表5
模型 NCI-H1975(L858R T790M)
給藥天數 17天
化合物編號 實施例29 實施例25
給藥劑量 5mpk（i.g） 10mpk（i.g） 5mpk（i.g） 10mpk（i.g）
抑瘤率% 40.0%(體積,d15) 41.7%(瘤重,d18) 75.0%(體積,d15) 83.9%(瘤重,d18) 22.5%(體積,d15) 31.4%(瘤重,d18) 72.5%(體積,d15) 75.8%(瘤重,d18)
表6
模型 NCI-H1975(L858R T790M)
給藥天數 14天
化合物編號 實施例38 實施例39 實施例45 實施例66
給藥劑量 10mpk（i.g） 10mpk（i.g） 10mpk（i.g） 5mpk（i.g） 10mpk（i.g）
抑瘤率% 76.6%(體積,d12) 77.3%(瘤重,d14) 70.2%(體積,d12) 65.1%(瘤重,d14) 76.6%(體積,d12) 76.2%(瘤重,d14) 71.3%(體積,d12) 73.5%(瘤重,d14) 86.2%(體積,d12) 87.5%(瘤重,d14)
表7
模型 PC9-EGFR（del19-T790M -C797S）
給藥天數 29天 4天  
化合物編號 實施例66  
給藥劑量 15mpk*4+10mpk*25（i.g） 30mpk*4（i.g）  
抑瘤率% 94.3%(體積,d27) 95.8%(瘤重,d29) 60.0%(體積,d27) 56.5%(瘤重,d29)  
試驗結果表明，本申請化合物具有良好的體內藥效，具體的體內可以有效降低腫瘤的體積和瘤重。
無
無。
無。

Claims (15)

  1. 一種由式I”表示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽， 其中， R 1選自C 3-5環烷基、C 3-5環烷基-C 1-3烷基-、鹵代C 1-6烷基或C 1-6烷基； R 2選自氫、鹵素、OH、NH 2、C 1-8烷基或C 1-8烷氧基，其中C 1-8烷基或C 1-8烷氧基任選地被一個或多個R’取代； R’選自鹵素、OH、氰基、NH 2或硝基； R 3選自鹵素、氰基、硝基、NH 2、OH、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-10環烷基、3-10元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、-NHR b、-NR aR b、-OR a、-SR a、-C(O)H、-C(O)R a、COOH、-C(O)OR a、- C(O)NH 2、-C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-NHC(O)R a、-N(C 1-4烷基)C(O)R a、-S(O) 2H、-S(O) 2R a、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NR aR b、-NHS(O) 2R a、-NHC(O)OR a、-N(C 1-4烷基)C(O)OR a或-NHC(O)NHR a；所述C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-10環烷基、3-10元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基任選被一個或多個R c取代； 所述R c選自氧代、OH、NH 2、鹵素、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、-N(C 1-8烷基) 2、-NH(C 1-8烷基)、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-NHC(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O) 2NR aR b、-NHS(O) 2R a、-C 1-6烷基-S(O) 2-C 1-6烷基或任選地被一個或多個獨立地選自OH、鹵素或C 1-6烷基的基團取代的3-8元雜環烷基； R a及R b分別獨立地選自任選地被一個或多個R”取代的以下基團：C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-10環烷基、3-10元雜環烷基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基； R” 分別獨立地選自鹵素、NH 2、OH、氧代、氘代、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、鹵代C 1-8烷基、-N(C 1-8烷基) 2、-NH(C 1-8烷基)、C 3-6環烷基或任選地被C 1-8烷基取代的3-10元雜環烷基； n選自0、1、2、3或4； R 4選自C 1-6烷基或C 3-5環烷基， 條件是，當R 1選自C 1-6烷基時，R 4選自C 3-5環烷基。
  2. 如請求項1所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其選自式I’化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽， 其中， R 1選自C 3-5環烷基、C 3-5環烷基-C 1-3烷基-、鹵代C 1-6烷基或C 1-6烷基； R 2選自氫、C 1-8烷基或C 1-8烷氧基，其中C 1-8烷基或C 1-8烷氧基任選地被一個或多個R’取代； R’選自鹵素、羥基、氰基、氨基或硝基； R 3選自鹵素、氰基、硝基、NH 2、OH、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-10環烷基、3-10元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、-NHR b、-NR aR b、-OR a、-SR a、-C(O)H、-C(O)R a、COOH、-C(O)OR a、- C(O)NH 2、- C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-NHC(O)R a、-N(C 1-4烷基)C(O)R a、-S(O) 2H、-S(O) 2R a、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NR aR b、-NHS(O) 2R a、-NHC(O)OR a或-N(C 1-4烷基)C(O)OR a，所述C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-10環烷基、3-10元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基任選被一個或多個R c取代； 所述R c選自氧代、鹵素、氰基、硝基、C 1-8烷氧基、-N(C 1-8烷基) 2、-NH(C 1-8烷基)、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-NHC(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O) 2NR aR b、-NHS(O) 2R a、或任選地被一個或多個獨立地選自羥基、鹵素或C 1-6烷基的基團取代的3-8元雜環烷基； R a及R b分別獨立地選自任選地被一個或多個R”取代的以下基團：C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-10環烷基、3-10元雜環烷基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基； R”分別獨立地選自鹵素、NH 2、OH、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、-N(C 1-8烷基) 2、-NH(C 1-8烷基)、C 3-6環烷基或3-10元雜環烷基； n選自0、1、2、3或4； R 4選自C 1-6烷基或C 3-5環烷基， 條件是，當R 1選自C 1-6烷基時，R 4選自C 3-5環烷基。
  3. 如請求項1或2所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中 所述R 1選自C 3-4環烷基、C 3-4環烷基-C 1-2烷基-、鹵代C 1-3烷基或C 1-3烷基； 任選地，所述R 1選自環丙基、環丙基-CH 2-、鹵代甲基或甲基； 任選地，所述R 1選自環丙基、環丙基-CH 2-、一個或多個氟取代的甲基或甲基。
  4. 如請求項1或2所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽， 其中R 2選自氫、鹵素、OH、NH 2、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基，其中C 1-6烷基或C 1-6烷氧基任選地被一個或多個R’取代； 任選地，R 2選自氫、鹵素、OH、NH 2、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基，其中C 1-3烷基或C 1-3烷氧基任選地被一個或多個R’取代； 任選地，R 2選自氫、氟、氯、溴、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基； 任選地，R 2選自氟、氯、溴或C 1-3烷基； 任選地，R 2選自氟或甲基； 或者，R 2選自氫、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基，其中C 1-6烷基或C 1-6烷氧基任選地被一個或多個R’取代； 任選地，R 2選自氫、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基，其中C 1-3烷基或C 1-3烷氧基任選地被一個或多個R’取代； 任選地，R 2選自氫、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基； 任選地，R 2選自C 1-3烷基； 任選地，R 2選自甲基。
  5. 如請求項1或2所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中R’選自鹵素。
  6. 如請求項1或2所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中R 3選自鹵素、氰基、硝基、NH 2、OH、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-6元雜芳基、-NHR b、-NR aR b、-OR a、-SR a、-C(O)H、-C(O)R a、COOH、-C(O)OR a、- C(O)NH 2、- C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-NHC(O)R a、-N(C 1-4烷基)C(O)R a、-S(O) 2H、-S(O) 2R a、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NR aR b、-NHS(O) 2R a、-NHC(O)OR a、-N(C 1-4烷基)C(O)OR a或-NHC(O)NHR a，所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基或5-6元雜芳基任選被一個或多個R c取代； 任選地，R 3選自鹵素、氰基、硝基、NH 2、OH、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、苯基、5-6元雜芳基、-NHR b、-NR aR b、-OR a、-SR a、-C(O)H、-C(O)R a、COOH、-C(O)OR a、- C(O)NH 2、- C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-NHC(O)R a、-N(C 1-4烷基)C(O)R a、-S(O) 2H、-S(O) 2R a、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NR aR b、-NHS(O) 2R a、-NHC(O)OR a、-N(C 1-4烷基)C(O)OR a或-NHC(O)NHR a，所述C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、苯基、5-6元雜芳基任選被一個或多個R c取代； 任選地，R 3選自鹵素、氰基、NH 2、OH、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、-NHR b、-NR aR b、-OR a、-SR a、-OC(O)R a、-NHC(O)R a、-N(C 1-4烷基)C(O)R a、-NHS(O) 2R a、-NHC(O)OR a、-N(C 1-4烷基)C(O)OR a或-NHC(O)NHR a，所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基、或3-8元雜環基任選被一個或多個R c取代； 任選地，所述R 3選自氟、氯、溴、C 1-4烷基、C 2-4烯基、4-6元雜環基、-NHR b、-NR aR b、-OR a、-SR a、-OC(O)R a、-NHC(O)R a、-NHC(O) OR a、-N(C 1-4烷基)C(O)OR a或-NHC(O)NHR a；所述C 1-4烷基、C 2-4烯基或4-6元雜環基任選被一個或多個R c取代； 任選地，所述R 3選自氟、氯、溴、C 1-3烷基、C 2-4烯基、4-5元氮雜環烷基、-NHR b、-NR aR b、-OR a、-SR a、-OC(O)R a、-NHC(O)R a、-NHC(O) OR a、-N(C 1-4烷基)C(O)OR a或-NHC(O)NHR a；所述C 1-3烷基、C 2-4烯基或4-5元氮雜環烷基任選被一個或多個R c取代； 任選地，所述R 3選自溴、甲基、丁烯基、氮雜環丁基、吡咯烷基、-NHR b、-NR aR b、-OR a、-NHC(O)R a、或-NHC(O)NHR a；所述甲基、丁烯基、氮雜環丁基或吡咯烷基任選被一個或多個R c取代； 任選地，所述R 3選自溴、 、 、 、 、 、 、 、-NHR b、-NR aR b、-OR a、-NHC(O)R a或-NHC(O)NHR a； 任選地，所述R 3選自-NHR b、-NR aR b、-OR a、-NHC(O)R a或-NHC(O)NHR a； 任選地，所述R 3選自-NHR b或-NR aR b； 任選地，所述R 3選自-OR a； 任選地，所述R 3選自-NHC(O)R a或-NHC(O)NHR a； 或者，R 3選自鹵素、氰基、硝基、NH 2、OH、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-6元雜芳基、-NHR b、-NR aR b、-OR a、-SR a、-C(O)H、-C(O)R a、COOH、-C(O)OR a、- C(O)NH 2、- C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-NHC(O)R a、-N(C 1-4烷基)C(O)R a、-S(O) 2H、-S(O) 2R a、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NR aR b、-NHS(O) 2R a、-NHC(O)OR a或-N(C 1-4烷基)C(O)OR a，所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基或5-6元雜芳基任選被一個或多個R c取代； 任選地，R 3選自鹵素、氰基、硝基、NH 2、OH、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、苯基、5-6元雜芳基、-NHR b、-NR aR b、-OR a、-SR a、-C(O)H、-C(O)R a、COOH、-C(O)OR a、- C(O)NH 2、- C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-NHC(O)R a、-N(C 1-4烷基)C(O)R a、-S(O) 2H、-S(O) 2R a、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NR aR b、-NHS(O) 2R a、-NHC(O)OR a或-N(C 1-4烷基)C(O)OR a，所述C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、苯基或5-6元雜芳基任選被一個或多個R c取代； 任選地，R 3選自鹵素、氰基、硝基、NH 2、OH、C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、苯基、5-6元雜芳基、-NHR b、-NR aR b、-OR a、-SR a、-C(O)H、-C(O)R a、COOH、-C(O)OR a、- C(O)NH 2、- C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-NHC(O)R a、-N(C 1-3烷基)C(O)R a、-S(O) 2H、-S(O) 2R a、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NR aR b、-NHS(O) 2R a、-NHC(O)OR a或-N(C 1-3烷基)C(O)OR a，所述C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、苯基或5-6元雜芳基任選被一個或多個R c取代； 任選地，R 3選自鹵素、氰基、NH 2、OH或-NHR b； 任選地，R 3選自氟、氯、溴或-NHR b； 任選地，R 3選自溴、 、 、 、 或 。
  7. 如請求項1或2所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中所述R c選自OH、NH 2、氧代、鹵素、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-N(C 1-6烷基) 2、-NH(C 1-8烷基)、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-NHC(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O) 2NR aR b、-NHS(O) 2R a、-C 1-6烷基-S(O) 2-C 1-6烷基或任選地被一個或多個獨立地選自OH、鹵素或C 1-4烷基的基團取代的3-6元雜環烷基； 任選地，所述R c選自OH、NH 2、氧代、鹵素、氰基、硝基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-N(C 1-4烷基) 2、-NH(C 1-4烷基)、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-NHC(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O) 2NR aR b、-NHS(O) 2R a、-C 1-4烷基-S(O) 2-C 1-4烷基或任選地被一個或多個獨立地選自OH、鹵素或C 1-3烷基的基團取代的4-6元雜環烷基； 任選地，所述R c選自OH、NH 2、鹵素、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-N(C 1-4烷基) 2、-NH(C 1-4烷基)、-C 1-4烷基-S(O) 2-C 1-4烷基或任選地被一個或多個獨立地選自OH、鹵素或C 1-3烷基的基團取代的4-6元雜環烷基； 任選地，所述R c選自OH、C 1-3烷基、-N(C 1-3烷基) 2、-C 1-3烷基-S(O) 2-C 1-3烷基或任選地被一個或多個獨立地選自OH、鹵素或C 1-3烷基的基團取代的6元雜環烷基； 任選地，所述R c選自OH、C 1-3烷基、-N(C 1-3烷基) 2、-C 1-3烷基-S(O) 2-C 1-3烷基或任選地被一個或多個C 1-3烷基取代的哌嗪基； 任選地，所述R c選自OH、甲基、 、 或 ； 或者，所述R c選自氧代、OH、NH 2、鹵素、氰基、硝基、C 1-8烷氧基、-N(C 1-8烷基) 2、-NH(C 1-8烷基)、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-NHC(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O) 2NR aR b、-NHS(O) 2R a、或任選地被一個或多個獨立地選自OH、鹵素或C 1-6烷基的基團取代的3-8元雜環烷基； 任選地，所述R c選自氧代、鹵素、氰基、硝基、C 1-6烷氧基、-N(C 1-6烷基) 2、-NH(C 1-8烷基)、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-NHC(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O) 2NR aR b、-NHS(O) 2R a、或任選地被一個或多個獨立地選自羥基、鹵素或C 1-4烷基的基團取代的3-6元雜環烷基； 任選地，所述R c選自氧代、鹵素、氰基、硝基、C 1-4烷氧基、-N(C 1-4烷基) 2、-NH(C 1-4烷基)、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-NHC(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O) 2NR aR b、-NHS(O) 2R a、或任選地被一個或多個獨立地選自羥基、鹵素或C 1-3烷基的基團取代的4-6元雜環烷基； 任選地，所述R c選自氧代、鹵素、氰基、C 1-4烷氧基、-N(C 1-4烷基) 2、-NH(C 1-4烷基)、或任選地被一個或多個獨立地選自羥基、鹵素或C 1-3烷基的基團取代的4-6元雜環烷基。
  8. 如請求項1或2所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中所述R a及R b分別獨立地選自任選地被一個或多個R”取代的以下基團：C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、3-8元雜環烷基、C 6-10芳基或5-6元雜芳基； 任選地，所述R a及R b分別獨立地選自任選地被一個或多個R”取代的以下基團：C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8環烷基或3-8元雜環烷基； 任選地，所述R a及R b分別獨立地選自任選地被一個或多個R”取代的以下基團：C 1-8烷基、C 3-8環烷基或3-8元雜環烷基； 任選地，所述R a及R b分別獨立地選自任選地被一個或多個R”取代的以下基團：C 1-5烷基、C 3-6環烷基或4-6元雜環烷基； 任選地，所述R a及R b分別獨立地選自任選地被一個或多個R”取代的以下基團：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基或哌啶基； 或者，所述R a及R b分別獨立地選自任選地被一個或多個R”取代的以下基團：C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、苯基或5-6元雜芳基； 任選地，所述R a及R b分別獨立地選自任選地被一個或多個R”取代的以下基團：C 3-6環烷基或4-6元雜環烷基。
  9. 如請求項1或2所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中所述R”分別獨立地選自鹵素、氧代、氘代、NH 2、OH、氰基、硝基、C 1-8烷基、鹵代C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、-N(C 1-8烷基) 2、-N(氘代C 1-8烷基) 2、-NH(C 1-8烷基)、C 3-6環烷基或任選地被C 1-8烷基取代的3-10元雜環烷基； 任選地，所述R”分別獨立地選自鹵素、氧代、氘代、NH 2、OH、氰基、硝基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-N(C 1-6烷基) 2、-N(氘代C 1-6烷基) 2、-NH(C 1-6烷基)、C 3-6環烷基或任選地被C 1-6烷基取代的3-6元雜環烷基； 任選地，所述R”分別獨立地選自鹵素、氧代、氘代、NH 2、OH、氰基、硝基、C 1-3烷基、鹵代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-N(C 1-3烷基) 2、-N(氘代C 1-3烷基) 2、-NH(C 1-3烷基)、C 4-6環烷基或任選地被C 1-3烷基取代的3-6元雜環烷基； 任選地，所述R” 分別獨立地選自氟、氯、溴、氧代、氘代、NH 2、OH、氰基、C 1-4烷基、氟代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-N(C 1-4烷基) 2、-N(氘代C 1-4烷基) 2、-NH(C 1-4烷基)、C 5-6環烷基或任選地被C 1-4烷基取代的4-6元雜環烷基； 任選地，所述R” 分別獨立地選自氟、OH、氧代、氘代、-NH 2、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、-N(CH 3) 2、-N(CD 3) 2、-N(CH 2CH 3) 2、-NHCH 3、嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、四氫吡喃基、1,4-二氧六環基或任選地被甲基或乙基取代的氧雜環丁基 ； 或者，所述R”分別獨立地選自鹵素或3-6元雜環烷基； 任選地，所述R”分別獨立地選自氟、氯、溴或6元雜環烷基； 任選地，所述R”分別獨立地選自氟或嗎啉基。
  10. 如請求項1或2所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中n選自0、1、2或3； 任選地，n選自0、1或2； 任選地，n選自1或2； 任選地，n選自1。
  11. 如請求項1或2所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中R 4選自C 1-3烷基或C 3-4環烷基； 任選地，R 4選自甲基、乙基、環丙基或環丁基； 任選地，R 4選自甲基或環丙基； 任選地，R 4選自環丙基； 任選地，R 4選自甲基。
  12. 如請求項1或2所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中式I”化合物選自I’A化合物、式I’B化合物、式I化合物、式IA化合物、式IB化合物、式I-1化合物、式I-1A化合物、式I-1B化合物、式I-2化合物、式I-2A化合物、式I-2B化合物、式II化合物、式IIA化合物、式IIB化合物、式II-1化合物、式II-1A化合物、式II-1B化合物、式II-2化合物、式II-2A化合物、式II-2B化合物、式III-1化合物、式III-1A化合物、式III-1B化合物、式III-2化合物、式III-2A化合物、式III-2B化合物、式IV化合物、式IVA化合物、式IVB化合物、式IV-1化合物、式IV-1A化合物、式IV-1B化合物、式IV-2化合物、式IV-2A化合物或式IV-2B化合物， 。
  13. 如請求項1或2所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其為選自以下化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽： 或 。
  14. 一種藥物組合物，其包含請求項1-13中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽。
  15. 如請求項1-13中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽、或如請求項14所述的藥物組合物在製備用於預防或者治療癌症的藥物中的用途； 任選地，所述癌症選自肺癌； 任選地，所述癌症選自非小細胞肺癌。
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