KR20200032152A - N-페닐-2-아미노피리미딘 화합물의 결정형과 염형, 및 이의 제조 방법 - Google Patents

N-페닐-2-아미노피리미딘 화합물의 결정형과 염형, 및 이의 제조 방법 Download PDF

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마오생 두안
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하이난 유캉 바이오메디슨 코,. 엘티디
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Abstract

본 발명은 새로운 N-페닐-2-아미노피리미딘 화합물의 결정형, 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형, 및 이들 결정형의 제조 방법과 이의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 결정형과 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형을 포함하는 약학적 조성물과 약학 제제, 및 이들 결정형의 용도, 세포 표피 성장 인자 수용체(EGFR)와 관련된 질병 또는 상태를 치료하기 위한, 예를 들어, 암과 같이 비정상적인 세포 증식 상태를 치료 또는 개선하기 위한 약학적 조성물과 약학적 제제에 관한 것이다.

Description

N-페닐-2-아미노피리미딘 화합물의 결정형과 염형, 및 이의 제조 방법
본 출원은 2017년 7월 19일에 중국 특허국에 제출된 발명의 명칭이 "N-페닐-2-아미노피리미딘 화합물의 결정형과 염형, 및 이의 제조 방법"인 중국 특허출원 번호 201710591403.1 에 대해 우선권을 주장하고, 그 전체 내용은 인용에 의해 본 출원에 통합된다.
본 발명은 의료 기술 분야에 관한 것으로, 표피 성장 인자 수용체(EGFR)에 대한 억제 효과를 갖고 비정성적인 세포 증식 상태(암과 같은)를 치료 또는 개선하는데 유용한 N-페닐-2-아미노피리미딘 화합물의 결정형과 염형, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 N-(2-메톡시-4-(N1, N2, N2-트리메틸-1,2-에틸렌디아민-1-일)-5-아크릴아마이드페닐)-4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-아민(N-(2-methoxy-4-(N1,N2,N2-trimethyl-1,2-ethylenediamine-1-yl)-5-acrylamidephenyl)-4-(8-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)pyrimidin-2-amine)의 결정형과 이의 염, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
암은 심혈관 질환에 이어 두 번째로 사망의 주요 원인 중 하나이다. 세계 보건 기구가 발표한 자료에 따르면, 2012년 전세계적으로 1,400만 명의 새로운 암 환자와 820만 명의 암 관련 사망자가 있었다. 중국 의학 아카데미의 암 병원과 국립 암 센터의 2016년 연구 통계에 따르면, 중국에는 2015 년에 429만 2천명의 새로운 암 환자와 281만 4천명의 암 관련 사망자가 있었다. 생활 양식 변화, 인구 고령화, 환경 변화에 따라 암 발병률과 사망률이 빠르게 증가하고 있다. 향후 20 년 동안, 전 세계적으로 매년 새로운 암 사례 건 수가 70 % 증가하여 약 2 천 5 백만으로 증가 할 것으로 추정되었다. 따라서, 암의 예방과 치료는 심각한 도전에 직면해 있다.
통계에 따르면, 발생률 측면에서 남성의 세계 3 대 암은 폐암, 전립선암 및 직장암이고, 여성은 유방암, 결장암 및 폐암이다. 남녀 모두를 고려하면, 폐암이 가장 높은 발병률과 사망률을 보인다. 임상적으로, 비소 세포 폐암(NSCLC)은 총 폐암 사례의 약 85%를 차지한다. 초기 단계에서 명백한 증상이 없기 때문에, 대부분의 환자는 상담 시에 이미 중기 및 후기에 있어, 치료할 수 있는 좋은 기회를 잃고 있다. 미국 암 학회(American Cancer Society)의 통계에 따르면, 매년 약 200,000 명의 새로운 NSCLC 환자에서, 진단 시점에 약 65 % 이상이 Ⅲ기 또는 Ⅳ기로 진행되었다. 유도 요법을 통한 외과적으로 절제될 수 있는 일부 Ⅲ기 NSCLC를 제외하고, 대부분의 환자는 화학 요법으로만 치료될 수 있다. 그러나, 화학 요법의 약들은 상당한 독성 및 부작용을 가져서, 환자에게 큰 통증을 유발한다. 따라서, 다수의 환자, 특히 항암 요법의 환자는 다양한 암의 표적화된 치료를 위한 효율적인 약물을 찾는 것이 시급하다.
표피 성장 인자 수용체(EGFR)는 erbB 수용체 계열에 속하는 막 횡단 단백질 티로신 키나제의 일원이다. EGFR과 EGF(표피 성장 인자) 사이의 결합은 수용체의 동종이합체화(homodimerization), 또는 수용체와 다른 계열의 일원, 예를 들어 erbB2(HER2), erbB3(HER3) 또는 erbB4(HER4) 사이의 동종이합체화를 초래한다. erbB 수용체의 동종이합체화 및/또는 이형이합체화(heterodimerization)는 세포 내 도메인에서 주요 티로신의 인산화를 초래하여, 세포 증식 및 생존과 관련된 많은 세포 내 신호 전달 경로를 조절한다. 신체에서 erbB 신호 전달의 비정상적인 조절은 세포 확산, 침습(invasion), 전이(metastasis), 혈관 신생 및 종양 형성을 촉진할 수 있다. 이러한 유형의 티로신 키나제 신호 전달 기전은 폐, 두경부 및 가슴의 암을 포함하는 많은 인간 암에서 설명되어 있다. 따라서, erbB 수용체 계열은 항암제를 위한 잠재적 표적이다. Gifitinib(IRESSATM), Erlotinib(TARCEVATM), Lapatinib(TYKERBTM), Icotinib(Conmana) 등을 포함한 일부 EGFR- 표적 약물이 시판되었다. erbB 수용체의 신호 전달 및 종양 형성에의 관여는 문헌에서 상세하게 논의된다(New England Journal of Medicine, 2008, Vol. 358, 1160-74; Biochemical and Biophysical Research Communications, 2004, Vol. 319, 1-11).
2004년, 제피티닙(gefitinib)의 치료에 대한 표피 성장 인자 수용체 활성화 돌연변이에 의한 비소 세포 폐암(NSCLC)의 반응이 보고되었다(Science, 2004, Vol. 304, 1497-500 and New England Journal of Medicine (2004) Vol. 350, 2129-39). 가장 일반적인 표피 성장 인자 수용체 활성화 돌연변이(L858R 및 delE746-A750)는 티로신 키나제 억제제(예컨데 제피티닙과 엘로티닙(erlotinib))에 대한 친화성이 증가하고 야생형(WT) 수용체와 비교할 때 ATP에 대한 친화성이 감소함을 보여주어, 상기 언급된 소분자(small molecule) 티로신 키나제 억제제(예컨데 제피티닙과 엘로티닙)는 폐암 세포의 성장을 효과적으로 억제할 수 있다. 그러나 다른 한편으로, 소분자 티로신 키나제 억제제(예컨데 제피티닙과 엘로티닙)의 장기간 사용은 일부 환자에게 제피티닙과 엘로티닙 내성을 유발하였다. 연구에 따르면, 예를 들어 게이트키퍼 잔기(gatekeeper residue) T790M의 돌연변이는 클리닉(clinic)에서 약물 내성을 가지는 환자 중 50 %에서 검출되었다. 이 돌연변이는 제피티닙 또는 엘로티닙의 EGFR에 대한 결합을 감소시킬 뿐 만 아니라, ATP에 대한 친화성을 야생형(WT) 표피 성장 인자 수용체와 동일한 수준으로 다시 변화시킨다.
이 돌연변이는 EGFR을 표적으로 하는 기존의 치료법에서 약물 내성의 심각한 결과를 초래한다. 즉, 이러한 환자에게 적합한 약물을 다시 사용할 수 없다. 따라서, 관련 암을 치료하기 위해 게이트키퍼 유전자에서 T＼M 돌연변이를 피할 수 있는 신규한 EGFR 억제제를 개발하는 것이 시급하다.
야생형 EGFR에 대한 억제는 독성 및 부작용을 초래할 것이기 때문에, 신규한 억제제는 EGFR의 활성화 돌연변이 형태(예를 들어 L858R, delE746-A750 또는 exon 19 deletion(Ex19del)) 및/또는 EGFR의 약물-내성 돌연변이 형태(예를 들어 T790M EGFR 돌연변이)와 비교하여 야생형 EGFR에 대한 선택성을 나타내는 것이 필요하다. T790M 돌연변이에 의해 야기되는 약물 내성을 추가로 극복하기 위해, 비가역적인(irreversible) ATP 경쟁 억제제(예를 들어 PF00299804, CI-1033, HKI-272, AZD9291 등)의 새로운 부류가 임상 연구 단계에 진입했거나 마케팅을 위해 승인되었다. 이들 비가역적 억제제는 마이클 첨가(Michael addition) 수용체를 함유하며, 이는 수용체의 결합 부위에서 보존된 아미노산 (Cys797)의 티올(-SH)에 공유 결합될 수 있다.
억제제와 EGFR 사이의 비가역적 공유 결합은 일반적으로 가역적 억제제와 EGFR 사이의 결합보다 강하다(Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 52, 1231-1236). 이러한 억제제는 높은 활성 및 강한 선택성을 나타낸다.
그럼에도 불구하고, 상기 열거된 비가역적 억제제의 임상 시험 결과는 이들 억제제가 표적 외 효과 또는 낮은 선택성으로 인한 부작용, 및 열등한 약물동태학적(pharmacokinetic) 특성뿐만 아니라, 체내 대사 물질의 알려지지 않은 약리학적 및 독물학적(toxicological) 특성과 같은 특정 제한이 여전히 있음을 나타낸다. 따라서, 새롭고 효율적이며 안전한 비가역적 EGFR 억제제의 개발은 엄청난 임상적 중요성과 적용 전망을 가진다.
N-(2-메톡시-4-(N1, N2, N2-트리메틸-1,2-에틸렌디아민-1-일)-5-아크릴아마이드페닐)-4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-아민(이하 “화합물 1”이라하고 함)은 화학식 (Ⅰ)로 표시된 신규한 EGFR 억제제이다:
Figure pct00001
화학식 (Ⅰ).
상기 화합물은 중국 특허 출원 201610679161.7에 기재되어 있으며, 이 출원의 내용은 본 출원에 대한 참조로서 사용될 수 있다.
효소 활성 시험 및 Celltiter-Glo 세포 증식 시험에서, 화합물 1은 EGFR에 대한 유의한 억제 활성 및 단일 또는 이중 EGFR 돌연변이를 갖는 세포에 대한 강한 억제 활성을 나타냈다. 또한, 이 화합물은 EGFR 돌연변이에 대해 높은 선택성을 나타냈다. 그러나, 본 발명자들은 화합물 1이 약물 연구에서 안정성, 용해도 및 생체 이용률이 여전히 만족스럽지 않다는 것을 발견하였다.
상기 화합물 N-(2-메톡시-4-(N1, N2, N2-트리메틸-1.2-에틸렌디아민-1-일)-5-아크릴아마이드페닐)-4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (화합물 1)의 안정성, 용해도, 생체이용률 등의 문제를 해결하기 위해, 본 발명은 화합물 1의 결정형 A와 이의 염, 및 이의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 제1 측면은 하기 표 1에 도시된 바와 같이, 6.625, 10.289, 13.791, 15.235, 16.019, 16.353, 17.087, 19.510, 19.992, 21.194, 21.992, 22.724, 24.338, 24.997, 25.876 및 27.245의 회절 각도(2θ ± 0.2°)에서 X-선 분말 회절(XRPD)의 회절 피크를 가지는 화합물 1의 결정형 A를 제공한다.
번호 각도 면 간격
(Interplanar Spacing)		 피크 강도
(Peak Intensity)		 상대 강도
(Relative Intensity)
2-θ Angstrom Intensity Counts %
1 6.625 13.331 54597.000 100.000
2 10.289 8.591 1691.000 3.100
3 13.791 6.416 2471.000 4.500
4 15.235 5.811 1362.000 2.500
5 16.019 5.528 2124.000 3.900
6 16.353 5.416 1569.000 2.900
7 17.087 5.185 848.000 1.600
8 19.510 4.546 2218.000 4.100
9 19.992 4.438 1268.000 2.300
10 21.194 4.189 1169.000 2.100
11 21.992 4.038 1083.000 2.000
12 22.724 3.910 848.000 1.600
13 24.338 3.654 1724.000 3.200
14 24.997 3.559 1184.000 2.200
15 25.876 3.440 905.000 1.700
16 27.245 3.271 1837.000 3.400
본 발명에 따른 화합물 1의 결정형 A의 X-선 분말 회절은 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같다.
본 발명에 따른 화합물 1의 결정형 A의 DSC(도 2)는 결정형의 최대 흡열 전이가 약 174.15 ℃에서임을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물 1의 결정형 A의 TGA(도 2)는 50 ℃로부터 225 ℃로 가열할 때 소량의 중량 손실만을 보여준다.
본 발명에 따른 화합물 1의 결정형 A의 25 ℃에서의 동적 증기 흡착(DVS) 곡선(도 3)은 결정형 A가 흡습성을 거의 갖지 않음을 보여준다.
본 발명에 따른 화합물 1의 결정형 A의 가속 안정성 시험의 결과는 결정형 A가 광을 피할 때 우수한 화학적 안정성을 가지는 것과 가속 안정성 시험 후에 시료의 결정 구조가 변하지 않는 것을 보여준다. TGA 결과는 결정형 A 샘플이 거의 물을 흡수하지 않음을 보여준다. 이러한 특성은 약물로서 화합물 1의 개발 및 적용을 뒷받침한다.
본 발명의 제2 측면은 화합물 1의 결정형 A를 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 이 제조 방법은 하기 단계들을 포함한다: 화합물 1을 아세토나이트릴과 물의 혼합 용매에 현탁시키고, 교반하면서 가열 및 용해하는 단계; 생성된 용액을 밤새 교반하면서 실온까지 냉각하고, 침전, 여과를 수행하고 고체를 수집하는 단계; 및 생성된 고체를 진공 건조시켜 화합물 1의 결정형 A인 화합물 1의 결정 분말을 수득하는 단계.
본 발명의 제3 측면은 화합물 1의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형을 제공하는 것으로, 여기서 약학적으로 허용가능한 염은 당업계의 통상적인 무기 또는 유기 염이고, 상기 무기염은 바람직하게는 히드로클로라이드(hydrochloride), 히드로브로마이드(hydrobromide), 포스페이트(phosphate), 설페이트(sulfate) 또는 퍼클로레이트(perchlorate)이고, 유기염은 바람직하게는 아세테이트(acetate), 옥살레이트(oxalate), 말레에이트(maleate), 타르트레이트(tartrate), 숙시네이트(succinate), 시트레이트(citrate), 또는 말로네이트(malonate)이다. 다른 약학적으로 허용가능한 염은 아디페이트(adipate), 소듐 알지네이트(sodium alginate), 아스코르베이트(ascorbate), 아스파르테이트(aspartate), 베실레이트(besylate), 벤조에이트(benzoate), 바이설페이트(bisulfate), 보레이트(borate), 부티레이트(butyrate), 캄포레이트(camphorate), 캄포르 술포네이트(camphor sulfonate), 시트레이트(citrate), 시클로펜탄 프로피오네이트(cyclopentane propionate), 디글루코네이트(digluconate), 도데실 설페이트(dodecyl sulfate), 에탄설포네이트(ethanesulfonate), 포르메이트(formate), 푸마레이트(fumarate), 글루셉테이트(gluceptate), 글리세롤포스페이트(glycerolphosphate), 글루코네이트(gluconate), 헤르니설페이트(hernisulfate), 헵틸레이트(heptylate), 헥사노에이트(hexanoate), 히드로오데이트(hydriodate), 2-히드록시-에탄설포네이트(2-hydroxy-ethanesulfonate), 락토비오네이트(lactobionate), 락테이트(lactate), 라우레이트(laurate), 라우릴 설페이트(lauryl sulfate), 말레이트(malate), 말레에이트(maleate), 말로네이트(malonate), 메실레이트(mesylate), 2-나프탈렌설포네이트(2-naphthalenesulfonate), 니코티네이트(nicotinate), 나이트레이트(nitrate), 올레이트(oleate), 옥살레이트(oxalate), 팔미테이트(palmitate), 파모에이트(pamoate), 펙테이트(pectate), 퍼설페이트(persulfate), 3-펜프로피오네이트(3-phenpropionate), 포스페이트(phosphate), 피크레이트(picrate), 피발레이트(pivalate), 프로피오네이트(propionate), 스테아레이트(stearate), 숙시네이트(succinate), 설페이트(sulfate), 타르트레이트(tartrate), 티오시아네이트(thiocyanate), 토실레이트(tosilate), 운데카노에이트(undecanoate), 발레레이트(valerate) 등을 포함한다.
보다 바람직하게, 약학적으로 허용가능한 염은 히드로클로라이드, 메실레이트, 푸마레이트, 벤조에이트, 말레에이트, L-타르트레이트 및 숙시네이트이며, 안정성, 특성 및 생체이용률에서 다른 염에 비해 이점이 있다.
본 발명의 제4 측면은 화합물 1의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형을 제조하는 방법을 제공하는 것으로, 여기서 화합물 1의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형은 당업계의 통상적인 염-형성 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 화합물 1의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형을 제조하는 방법은 하기 단계를 포함한다: 화합물 1의 메탄올 용액을 해당 유기 용매에 첨가하는 단계, 여기서 예를 들면 상기 유기 용매는 아세토나이트릴, 아세톤, 에틸 아세테이트 및 이소프로필 알코올로부터 선택된 하나 이상이다; 생성된 용액이 투명해질 때까지 가열하는 단계; 교반하면서 해당 산을 동량(equivalent amounts)으로 첨가하고, 고체가 잠시 후에 생성되는 단계; 및 생성된 현탁액을 30분 동안 교반하고, 여과를 통해 고체를 수집하고, 얻은 고체를 진공 건조시켜 해당 염의 결정을 수득하는 단계.
본 발명의 제5 측면은 하기 표 2에 도시된 바와 같이, 3.600, 7.262, 10.018, 10.981, 11.311, 18.381, 22.096, 25.879, 27.110 및 29.629의 회절 각도(2θ ± 0.2°)에서 X-선 분말 회절의 회절 피크를 가지는 화합물 1의 히드로클로라이드의 결정형 Ⅰ을 제공한다.
번호 각도 면 간격
(Interplanar Spacing)		 피크 강도
(Peak Intensity)		 상대 강도
(Relative Intensity)
2-θ Angstrom Intensity Counts %
1 3.600 24.526 5756.000 100.000
2 7.262 12.163 516.000 9.000
3 10.018 8.823 452.000 7.900
4 10.981 8.051 616.000 10.700
5 11.311 7.816 380.000 6.600
6 18.381 4.823 310.000 5.400
7 22.096 4.020 1103.000 19.200
8 25.879 3.440 1308.000 22.700
9 27.110 3.287 227.000 3.900
10 29.629 3.013 606.000 10.500
본 발명의 제6 측면은 하기 표 3에 도시된 바와 같이, 4.015, 9.963, 11.032, 12.099, 16.179, 18.353, 19.762, 20.250, 21.565, 22.541, 24.507, 29.554 및 33.666의 회절 각도(2θ ± 0.2°)에서 X-선 분말 회절의 회절 피크를 가지는 화합물 1의 메실레이트의 결정형 Ⅱ를 제공한다.
번호 각도 면 간격
(Interplanar Spacing)		 피크 강도
(Peak Intensity)		 상대 강도
(Relative Intensity)
2-θ Angstrom Intensity Counts %
1 4.015 21.987 3734.000 100.000
2 9.963 8.871 492.000 13.200
3 11.032 8.014 329.000 8.800
4 12.099 7.309 631.000 16.900
5 16.179 5.474 2208.000 59.100
6 18.353 4.830 947.000 25.400
7 19.762 4.489 1021.000 27.300
8 20.250 4.382 680.000 18.200
9 21.565 4.117 492.000 13.200
10 22.541 3.941 256.000 6.900
11 24.507 3.629 244.000 6.500
12 29.554 3.020 243.000 6.500
13 33.666 2.660 216.000 5.800
본 발명의 제7 측면은 하기 표 4에 도시된 바와 같이, 6.254, 6.949, 9.794, 11.598, 13.560, 14.837, 16.094, 18.967, 19.675, 20.855, 22.343, 23.728 및 25.950의 회절 각도(2θ ± 0.2°)에서 X-선 분말 회절의 회절 피크를 가지는 화합물 1의 푸마레이트의 결정형 Ⅲ을 제공한다.
번호 각도 면 간격
(Interplanar Spacing)		 피크 강도
(Peak Intensity)		 상대 강도
(Relative Intensity)
2-θ Angstrom Intensity Counts %
1 6.254 14.122 9568.000 100.000
2 6.949 12.711 1138.000 11.900
3 9.794 9.024 993.000 10.400
4 11.598 7.624 834.000 8.700
5 13.560 6.525 1132.000 11.800
6 14.837 5.966 1586.000 16.600
7 16.094 5.503 2123.000 22.200
8 18.967 4.675 807.000 8.400
9 19.675 4.509 656.000 6.900
10 20.855 4.256 963.000 10.100
11 22.343 3.976 930.000 9.700
12 23.728 3.747 931.000 9.700
13 25.950 3.431 884.000 9.200
본 발명의 제8 측면은 X-선 분말 회절 데이터가 하기 표 5에 도시된 화합물 1의 벤조에이트의 결정형 Ⅳ를 제공하는 것이다.
번호 각도 d 강도 상대 강도
(Relative Intensity)		 유효 면적
(Net Area)		 상대 면적
(Relative Area) (%)		 반치폭
(Width at Half Maximum)
2-θ° Angstrom Counts % Cps x
2-θ°		 2-θ°
1 7.994 11.05128 689 28.2 3.53 19.76 0.156
2 8.696 10.16079 1475 60.4 6.001 33.60 0.099
3 10.307 8.57577 2441 100 17.86 100.00 0.214
4 14.471 6.11597 581 23.8 4.981 27.89 0.216
5 16.639 5.32353 939 38.5 5.452 30.53 0.18
6 17.377 5.09926 954 39.1 5.167 28.93 0.15
7 17.967 4.93319 466 19.1 1.583 8.86 0.157
8 19.723 4.49775 345 14.1 1.813 10.15 0.181
9 20.529 4.32294 993 40.7 8.02 44.90 0.192
10 22.933 3.87491 750 30.7 3.376 18.90 0.17
11 23.383 3.80126 683 28 4.268 23.90 0.319
본 발명의 제9 측면은 X-선 분말 회절 데이터가 하기 표 6에 도시된 화합물 1의 말레에이트의 결정형 Ⅴ를 제공하는 것이다.
번호 각도 면 간격
(Interplanar Spacing)		 피크 강도
(Peak Intensity)		 상대 강도
(Relative Intensity)
2-θ Angstrom Intensity Counts %
1 5.435 16.248 989.000 16.800
2 7.966 11.090 2057.000 34.900
3 8.574 10.304 3481.000 59.000
4 10.304 8.578 5896.000 100.000
5 12.990 6.810 805.000 13.700
6 13.587 6.512 937.000 15.900
7 13.817 6.404 1271.000 21.600
8 14.383 6.153 1023.000 17.400
9 14.806 5.978 1256.000 21.300
10 15.947 5.553 946.000 16.000
11 16.654 5.319 1853.000 31.400
12 17.236 5.141 1219.000 20.700
13 17.914 4.948 2284.000 38.700
14 19.024 4.661 877.000 14.900
15 19.922 4.453 1310.000 22.200
16 20.700 4.287 1625.000 27.600
17 23.252 3.822 4230.000 71.700
18 26.113 3.410 1208.000 20.500
19 27.052 3.293 2433.000 41.300
본 발명의 제10 측면은 X-선 분말 회절 데이터가 하기 표 7에 도시된 화합물 1의 L-타르트레이트의 결정형 Ⅵ을 제공하는 것이다.
번호 각도 면 간격
(Interplanar Spacing)		 피크 강도
(Peak Intensity)		 상대 강도
(Relative Intensity)
2-θ Angstrom Intensity Counts %
1 8.576 10.302 5902.000 100.000
2 13.386 6.609 297.000 5.000
3 14.330 6.176 364.000 6.200
4 14.768 5.994 498.000 8.400
5 16.702 5.304 461.000 7.800
6 17.256 5.135 747.000 12.700
7 17.652 5.020 377.000 6.400
8 19.104 4.642 246.000 4.200
9 20.004 4.435 473.000 8.000
10 20.610 4.306 451.000 7.600
11 21.245 4.179 978.000 16.600
12 22.437 3.959 387.000 6.600
13 22.813 3.895 312.000 5.300
14 23.722 3.748 225.000 3.800
15 28.309 3.150 237.000 4.000
본 발명의 제11 측면은 X-선 분말 회절 데이터가 하기 표 8에 도시된 화합물 1의 숙시네이트의 결정형 Ⅶ을 제공하는 것이다.
번호 각도 면 간격
(Interplanar Spacing)		 피크 강도
(Peak Intensity)		 상대 강도
(Relative Intensity)
2-θ Angstrom Intensity Counts %
1 6.905 12.792 1192.000 46.200
2 9.328 9.473 1855.000 71.800
3 9.786 9.031 1874.000 72.600
4 12.084 7.318 882.000 34.200
5 12.732 6.947 612.000 23.700
6 14.684 6.028 688.000 26.600
7 15.610 5.672 545.000 21.100
8 16.675 5.312 1196.000 46.300
9 17.670 5.015 471.000 18.200
10 20.083 4.418 892.000 34.500
11 20.761 4.275 1292.000 50.000
12 22.111 4.017 2248.000 87.100
13 23.545 3.775 534.000 20.700
14 24.560 3.622 2582.000 100.000
15 25.950 3.431 805.000 31.200
16 28.191 3.163 578.000 22.400
17 29.647 3.011 636.000 24.600
본 발명의 제12 측면은 상기 화합물 1의 결정형 A 또는 상기 화합물 1의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형의 치료학적 유효량을 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이며, 여기서 상기 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 제13 측면은 표피 성장 인자 수용체와 관련된 질환 또는 상태의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 상기 화합물 1의 결정형 A 또는 상기 화합물 1의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형의 용도를 제공하는 것이며, 여기서 상기 질환 또는 상태는 암, 바람직하게는 비소 세포 폐암이다.
본 발명에 따른 화합물 1의 결정형 A 또는 상기 화합물 1의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형은 용해도, 안정성 등의 측면에서 우수한 특성을 가지며, 예를 들어 비소 세포 폐암과 같은 암일 수 있는 표피 성장 인자 수용체와 관련된 질병 또는 상태를 효과적으로 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있다.
도 1은 화합물 1의 결정형 A의 XRPD 패턴이다.
도 2는 화합물 1의 결정형 A의 TGA 및 DSC 스펙트럼이다.
도 3은 화합물 1의 결정형 A의 DVS 그래프이다.
도 4는 화합물 1의 히드로클로라이드의 결정형 Ⅰ의 XRPD 패턴이다.
도 5는 화합물 1의 메실레이트의 결정형 Ⅱ의 XRPD 패턴이다.
도 6은 화합물 1의 푸마레이트의 결정형 Ⅲ의 XRPD 패턴이다.
도 7은 화합물 1의 벤조에이트의 결정형 Ⅳ의 XRPD 패턴이다.
도 8은 화합물 1의 말레에이트의 결정형 Ⅴ의 XRPD 패턴이다.
도 9는 화합물 1의 L-타르트레이트의 결정형 Ⅵ의 XRPD 패턴이다.
도 10은 화합물 1의 숙시네이트의 결정형 Ⅶ의 XRPD 패턴이다.
도 11은 화합물 1의 결정형 A의 편광 현미경(PLM) 이미지이다.
도 12는 화합물 1의 벤조에이트의 결정형 Ⅳ의 편광 현미경(PLM) 이미지이다.
도 13은 화합물 1의 벤조에이트의 결정형 Ⅳ의 TGA 및 DSC 스펙트럼이다.
본 발명의 화합물 및 제조 방법은 또한 화합물을 제조 또는 사용하기 위한 일부 방법을 예시하는 실시예에 의해 추가로 이해될 수 있다. 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않는다는 것을 이해해야 한다. 본 발명에 기초한 변경 또는 추가 개발은 본 명세서에 기술되고 아래에 청구되는 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주된다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은 산-염기 반응을 통해 형성된 염이며, 여기서 상기 염은 N-(2-메톡시-4-(N1, N2, N2-트리메틸-1.2-에틸렌디아민-1-일)-5-아크릴아마이드페닐)-4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (화합물 1)의 염이고, 상기 산은 염산(hydrochloric acid), 메틸설폰산(methylsulfonic aci), 푸마르산(fumaric acid), 벤조산(benzoic acid), 말레산(maleic acid), L-타르타르산(L-tartaric acid) 및 숙신산(succinic acid)으로 이루어진 군에서 선택된다.
Ⅰ. 화합물 1의 합성 방법
합성 경로
Figure pct00002
합성 단계
1 단계: 중간체 A의 제조
Figure pct00003
SM1(7.0 kg, 1.0 당량) 및 정제수(21.0 kg, 3.0×)를 30L 유리 반응 케틀(kettle)에 첨가하고, 교반하여 용해시켰다. 40% 클로로아세트알데히드(15.3 kg, 1.2 당량)를 첨가하였다. 온도를 60 내지 65 ℃로 상승시키고, 이 온도에서 3시간 동안 반응을 수행하였다. 반응의 완료가 포착되었다.
반응 용액을 실온까지 서서히 냉각하고, 미리 조제한 NaOH 수용액(20 wt%, 14.35 kg, 1.1 당량)을 첨가하여 반응액을 중화시켰다. 생성된 용액을 디클로로메탄(28.0kg/4.0×, 28.0kg/4.0×, 18.0kg/2.66×)으로 3 회 추출하였다. 유기상을 합하고, 정제수(21.0kg, 3.0×) 및 10% 소듐 클로라이드 용액(21.0kg, 3.0×)으로 각각 1 회 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트(2.8kg, 0.4×)로 건조시키고 여과하여, 99.0 %의 순도를 갖는 중간체 A의 디클로로메탄 용액을 수득하였고, 이는 중간체 B의 제조에 직접 사용되었다.
2 단계: 중간체 B의 제조
Figure pct00004
이전 단계에서 제조된 중간체 A의 디클로로메탄 용액을 30L 유리 반응 케틀에 완전히 첨가하였다. 온도를 20 내지 25 ℃로 제어하면서 N- 브로모석신이미드(11.5 kg, 1.0 당량)를 일괄적으로(in batches) 첨가하고, 이 온도에서 3 시간 동안 반응을 수행하였다. 반응의 완료가 포착되었다.
5% 소듐 비설파이트 수용액(16.9 kg, 0.1 당량)을 20 내지 25 ℃에서 반응 용액에 천천히 적가하여 반응을 퀀치(quench)하고, 첨가 후, 생성된 용액을 20 내지 25 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 방치 후 층들이 나타났다. 수상(aqueous phase)을 디클로로메탄(17.0kg, 2.66×)으로 1회 추출하였다. 유기상을 합하고, 정제수(21.0kg, 3.0×) 및 10% 소듐클로라이드 수용액 (21.0kg, 3.2×)으로 각각 1 회 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트(2.5kg, 0.36×)로 건조시키고 여과하였다. 여과액은 용매가 나오지 않을 때까지 40 내지 45 ℃에서 감압 농축하였다. 용매가 나오지 않을 때까지 농축을 계속하기 위해 에탄올(11.0 kg, 2.0 V)을 농축물에 첨가 하였다. 에탄올(11.0kg, 1.8×)을 첨가하고 온도를 40 내지 45 ℃로 올린 후 정제수(35.0kg, 5.0V)를 천천히 적가하였다. 첨가 후, 온도를 서서히 0 내지 5 ℃로 낮추고 교반하면서 1시간 동안 유지시켰다. 다량의 고체가 침전된 후 이를 여과하였다. 필터 케이크(filter cake)를 정제수(14.0 kg, 2.0×)로 세척하고 건조시켜 순도 99.85% 및 수분 함량이 3.72 %인 중간체 B를 11.76 kg 수득하였다. 수율: 91 %.
LC-MS m/z (ES+): (M+H+) 211.3 (100%), 213.3 (97.7%),
1HNMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.12 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 2.46 (s, 3H).
3 단계: 중간체 C의 제조
Figure pct00005
중간체 B(5.0kg, 1.0 당량) 및 테트라하이드로푸란(22.5kg, 4.5×)을 아르곤의 보호하에 첨가하고, 용매가 나오지 않을 때까지 혼합물을 농축시켰다. 테트라하이드로푸란(44.5kg, 8.9×)을 다시 첨가하고 교반하면서 용해시키고, 수분 함량을 측정하였다 (KF = 0.1 %). 계(system)의 온도를 -5 내지 0 ℃로 낮추었다. 이소프로필 마그네슘 클로라이드(15.4 kg, 1.3 당량)의 테트라하이드로푸란 용액을 -5 내지 0 ℃에서 적가하고, 첨가 후, 혼합물을 -5 내지 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다.
온도를 -5 내지 0 ℃로 제어하면서 징크 클로라이드(3.71 kg, 1.15 당량)을 일괄적으로 첨가하였다. -5 내지 0 ℃에서 1.5 내지 2 시간 동안 교반하면서 반응을 수행하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.5kg, 0.018 당량) 및 SM2(10.59kg, 3.0 당량)를 첨가하였다. 이어서, 온도를 0 내지 5 ℃로 상승시키고, 이 온도에서 2 내지 4 시간 동안 반응을 수행하였다.
5% 암모늄 클로라이드 용액(15.0 kg, 3.0×)을 첨가하여 반응을 퀀치하고 온도를 25 ℃ 미만으로 제어하였다. 반응계를 20 내지 25 ℃에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 용매가 나오지 않을 때까지 40 내지 45 ℃에서 농축시켰다. 용매가 거의 나오지 않을 때까지, 40 내지 45 ℃에서 농축을 계속하기 위해 정제수(25.0kg, 5.0×)를 첨가하였다. 정제수(50.0 kg, 10.0×)를 첨가하고 혼합물을 20 내지 25 ℃에서 2 내지 4 시간 동안 교반하였다. 원심 분리 후, 필터 케이크를 정제수(25.0kg, 5.0×)로 헹구고, 20 내지 25 ℃에서 2 내지 4 시간 동안 교반하면서 정제수(75.0kg, 15.0×)에 현탁시켰다. 그런 다음 필터 케이크를 정제수(25.0kg, 5.0×) 및 정제수 (25.0kg, 5.0×)로 각각 헹구고, 60 내지 65 ℃에서 2 내지 4 시간 동안 교반하면서 톨루엔(45.0kg, 9.0×)에 현탁시켰다. 온도를 20 내지 25 ℃로 낮추었다. 원심 분리 후, 필터 케이크를 60 내지 65 ℃에서 2 시간 동안 교반하면서 테트라하이드로푸란(22.5kg, 4.45×)에 현탁시켰다. N-헵탄(34.0 kg, 6.8×)을 첨가하고 온도를 20 내지 25 ℃로 낮추었다. 반응계(reaction system)를 2 시간 동안 교반하였다. 필터 케이크를 테트라하이드로푸란/n-헵탄(1:2)으로 헹구고 45 내지 50 ℃에서 38 시간 동안 건조하여, 순도 95.26%, 함량 72.43 %, 및 수분 함량 9.28 %인 중간체 C의 회백색 고체를 5.3kg 수득하였다. 수율: 66.2 %.
LC-MS: m/z (ES+) (M+H+): 245.3 (100%),
1HNMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.55 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.04 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.16 (dd apparent t, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H).
4 단계: 중간체 D의 제조
Figure pct00006
중간체 C(3.8 kg, 함량 기준, 1.0 당량), XT85-SM3(3.47 kg, 1.2 당량), p-톨루엔설포닉 애시드 모노하이드레이트(3.84 kg, 1.3 당량) 및 이소프로판올(30.0 kg, 10.0 V)을 100 L 유리 반응 케틀에 첨가하고 교반하면서 80 내지 85 ℃로 가열하였다. 28 내지 30 시간 동안 교반하면서 반응을 수행하였다.
온도를 서서히 실온으로 낮추고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 여과 후, 필터 케이크를 이소프로판올(6.1kg, 2.0×)로 헹구고, 20 내지 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하면서 정제수(38.0kg, 10.0V)에 현탁시켰다. 여과 후, 필터 케이크를 정제수(7.6 kg, 2.0V)로 헹구고, 정제수(30.4 kg, 8.0V)에 재현탁시켰다. 6% 소듐 바이카보네이트 수용액(23.9 kg, 6.3×)을 첨가하여, 첨가된 염기를 유리(free)시켰다. 첨가 후, 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 원심 분리하였다. 필터 케이크를 정제수(7.6 kg, 2.0V)로 헹구고, 20 내지 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하면서 정제수 (38.0 kg, 10.0 V)에 현탁시켰다. 여과 후, 필터 케이크를 정제수(7.6 kg, 2.0V)로 헹구고, 80 내지 85 ℃에서 2 시간 동안 교반하면서 이소프로필 알코올(30.0 kg, 10.0 V)에 현탁시켰다. 온도가 실온으로 낮아진 후에 여과를 수행하였다. 이어서, 필터 케이크를 이소프로필 알코올(6.1kg, 2.0V)로 헹구고 45 내지 50 ℃에서 24 시간 동안 건조시켜, 함량이 98.18 %, 수분 함량이 0.21 %인 중간체 D의 황색 고체를 5.88kg 수득하였다. 수율: 94.3 %.
LC-MS m/z(ES+) (M+H+): 395.2 (100%),
1HNMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.11 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.25 (s, 1H),8.76 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.60 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.56 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.43 (dd apparent t, J = 16.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.60 (s, 3H).
5 단계: 중간체 E의 제조
Figure pct00007
중간체 D(1.26 kg, 3.19 mol), N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민(490 g, 4.79 mol) 및 무수(anhydrous) 포타슘 카보네이트(883 g, 6.39 mol)를 아세토나이트릴(10 kg)과 N,N-디메틸아세트아미드(1.2 kg)의 혼합 용액에 첨가하였다. 온도를 80 내지 85 ℃로 상승시키고, 반응을 밤새 수행하였다. 반응의 완료가 포착되었다.
온도를 서서히 실온으로 낮추고, 정제수(26.5 kg)를 적가하였다. 혼합물을 2 내지 4 시간 동안 교반하고 여과하였다. 필터 케이크를 정제수(4 kg) 및 아세토 나이트릴(2 kg)의 혼합 용매로 헹구고 건조시켜, 순도 97.8 %의 중간체 E를 1.4 kg 수득하였다. 수율: 91 %.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.66 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.15 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.28 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.57 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.27 (s, 6H).
6 단계: 중간체 F의 제조
Figure pct00008
중간체 E(600g, 1.26mol) 및 10% 습식(wet) 팔라듐 카본(60g)을 아세톤(9L)에 첨가하였다. 수소 치환을 3회 수행하고 압력을 0.3Mpa로 유지하였다. 반응계를 40 ℃로 가열하고 4 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료가 포착되었다.
반응 용액에 메탄올(9L)을 첨가하고, 40 ℃에서 1 내지 2 시간 동안 혼합물을 교반하였다. 셀라이트(Celite)를 첨가하고 혼합물을 여과하였다. 여과액을 1.5L로 농축시켰다. 농축을 위해 아세톤을 첨가하고 용매를 3회 교체하였다(매번 3.5L 아세톤을 사용하고, 1.8L로 농축). 메틸 tert-부틸 에테르(4.8 L)를 농축 용액에 적가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 여과 후, 습윤 생성물을 메틸 tert-부틸 에테르(1.2 L)로 헹구고, 필터 케이크를 건조시켜 순도 96.6 %의 중간체 F를 494 g 수득하였다. 수율: 88 %.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.82 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 7.04 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.42 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.26 (s, 6H).
7 단계: 약물 물질 H (즉, 화합물 1)의 제조
Figure pct00009
중간체 F(1.01kg, 2.26mol)를 아세토나이트릴(4.73kg)과 물(1.52kg)의 혼합 용액에 첨가하고, 온도를 0 내지 5 ℃로 낮추었다. 3-클로로프로피오닐 클로라이드(373 g, 2.94 mol)를 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료가 포착되었다.
소듐 하이드록사이드 수용액(소듐 하이드록사이드: 290 g, 7.24 mol; 정제수: 505 g)을 적가하고, 반응물을 65 내지 75 ℃로 가열하고 2 내지 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료가 포착되었다. 반응계를 25 내지 35 ℃로 냉각시키고, 정제수(4040 g)를 적가하였다. 시드 결정(seed crystal)들을 첨가하고 혼합물을 1 내지 2 시간 동안 교반하였다. 정제수(6060 g)를 적가하였다. 첨가 후, 온도를 5 내지 10 ℃로 낮추고, 혼합물을 1 내지 2 시간 동안 교반하고 여과하였다. 필터 케이크를 아세토나이트릴(1.6kg) 및 정제수(4kg)의 혼합 용매로 헹구고 건조시켜, 순도 97.8 %의 약물 물질 H를 900g 수득하였다. 수율: 79 %.
LCMS，m/z(ES+)(M+H+) 501.2,
1HNMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.11 (s, 1H), 9.67 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.80 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 16.9, 1.9 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.91 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.34 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H).
약물 물질 H(화합물 1)의 초기 고체 상태의 특성 분석
방법
1. X-선 분말 회절 (XRPD)
실험에서 수득한 고체 샘플의 일부를 LynxEye 검출기가 장착된 X-선 회절 분석기(Bruker D8 advance)를 통해 분석하였다. 2θ 스캐닝 각도는 3o 내지 40o이고, 스캐닝 단계는 0.02o이며, 튜브 전압 및 튜브 전류는 각각 40 KV 및 40mA이었다. 샘플을 백그라운드 없이 XRD 샘플 디스크에 놓았다.
2. 편광 현미경 (PLM)
편광 현미경의 기기 모델은 Nikon Instruments Eclipse 80i이다. 샘플의 외관 정보는 DS 카메라로 수집하여 컴퓨터로 전송한 다음 NIS-Elements D3.0 소프트웨어로 처리하였다.
3. 열 중량 분석 (TGA)
TA TGA Q500을 고체 샘플의 열 중량 분석에 사용하였다. 2 내지 3 mg의 샘플을 알루미늄으로 만들어진 균형 잡힌 샘플 디스크에 넣고, 샘플 질량을 TGA 가열로에서 자동으로 칭량하였다. 샘플을 10 ℃/분의 속도로 가열하였다. 테스트 동안, 저울 및 샘플 챔버로의 질소 유속은 각각 40 mL/분 및 60 mL/분이었다.
4. 시차 주사 열량 측정법 (DSC)
TA DSC Q200을 고체 샘플의 시차 주사 열량 측정에 사용하였다. 캘리브레이션(calibration)에 사용된 표준 샘플은 인듐이었다. 2 내지 3 mg 샘플을 정확하게 칭량하고 TA DSC 샘플 디스크에 위치시키고, 샘플의 정확한 질량을 기록하였다. 샘플을 10 ℃/분의 가열 속도로 50mL/분의 질소 흐름에서 가열하였다.
5. 1 H 핵 자기 분석 ( 1 H NMR)
염 형성 스크리닝에서 얻어진 고체 샘플은 1H NMR에 의해 확인되었다. B-ACS 120 오토 샘플러 시스템이 장착된 Bruker Advance 300을 1H NMR 분석에 사용하였다. 중수소화된 DMSO 및 중수소화된 메탄올을 NMR 분석을 위한 용매로 사용하였다.
6. HPLC 분석 방법 1 (PDM 분석을 통해 제공)
이 방법은 파일 번호가 MTH-YK-001-001-RD V01인 PDM에 의해 제공되었다. 이 방법을 사용하여 약물 물질 H 및 스크리닝에 의해 수득된 염의 용액 안정성 및 고체 안정성을 결정하였다. 세부 내용은 다음과 같다:
기기: Agilent 1260
크로마토그래피 컬럼: Agilent Eclipse XDB-C8, 3.5 μm, 4.6 * 150 mm
컬럼 온도: 40 ℃
이동상:
A: 0.1 % 트리플루오로아세트산 수용액
B: 메탄올/아세토나이트릴(1/1)
구배(Gradient):
시간(분) 이동상 B(%)
0 20
5 20
30 40
35 95
40 95
유속: 1.0 mL/분
주입량: 10 μL
작동 시간(Running time): 40 분
약물 물질 H(화합물 1)는 결정질 화합물, 즉 화합물 1의 결정형 A이며, 이는 PLM, XRPD, TGA, DSC 및 DVS에 의해 특징지어졌다. PLM 및 XRPD(도 11 및 도 1)는 약물 물질 H(화합물 1)가 침상 결정 구조를 갖는 것을 확인하였다. 도 2는 약 180 ℃에서 약물 물질 샘플의 중량 손실이 0.3 %임을 나타낸다. DSC 스펙트럼에는 흡열 피크가 있으며, 이는 샘플의 용융 피크이다. 이 피크의 시작 온도는 172.65 ℃이다.
DVS 측정 결과(도 3)는 80 % RH에서 샘플의 수분 흡수가 0.934 %임을 보여 준다. DVS 측정 후, 샘플을 XRPD에 의해 다시 분석하였다. 결과는 샘플의 결정 구조가 변하지 않음을 보여준다(도 2).
Ⅱ. 화합물 1의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형의 제조 방법
실시예 1: 화합물 1의 벤조에이트의 결정형 Ⅳ의 제조 방법
화합물 1(700 g, 1.39 mol)을 메탄올(700 ml) 및 아세톤(8.4 L)의 혼합 용액에 첨가하고, 60 ℃로 가열하고, 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 벤조산(170.7 g, 1.39 mol)의 아세톤(1.4 L) 용액을 적가하고, 혼합물을 60 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 온도를 20 내지 25 ℃로 낮추고 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 여과 후, 필터 케이크를 아세톤(3.4 L)으로 헹구고 건조시켜 순도 99.0 %인 화합물 1의 벤조에이트 770 g을 수득하였다. 수율: 88%.
m/z(ES+)(M+H+)= 501.2,
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ=10.07 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.55 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 8.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.48 (dd, J = 16.7, 10.2 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.97 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.58 - 2.43 (m, 5H), 2.30 (s, 6H).
결정형 Ⅳ는 화합물 1의 벤조에이트의 결정형이다.
화합물 1의 벤조에이트의 결정형 Ⅳ의 PLM 이미지가 도 12에 도시되어 있다.
화합물 1의 벤조에이트의 결정형 Ⅳ는 하기 회절 각도 (2θ ± 0.2 °)에서 X-선 분말 회절의 회절 피크들을 갖는다: 7.863, 8.601, 10.197, 13.055, 13.591, 14.376, 16.53, 17.314, 17.944 및 22.892.
Figure pct00010
화합물 1의 벤조에이트 결정형 Ⅳ의 TGA 및 DSC 스펙트럼은 도 13에 도시되어 있다.
일반적으로 말하면, X-선 분말 회절에서 회절 각도(2θ)의 오차 범위는 ± 0.2° 이내이다. 따라서, 상기 회절 각도의 값들 또한 약 ± 0.2 °의 범위 내의 값을 포함한다는 것을 이해해야 한다. 따라서, 본 발명은 X-선 분말 회절에서 동일한 회절 각도 및 피크를 갖는 결정뿐만 아니라, ± 0.2 °의 오차로 표시된 값과 일치하는 회절 각도를 갖는 결정도 포함한다.
실시예 2: 화합물 1의 히드로클로라이드의 결정형 Ⅰ의 제조 방법
약물 물질 H(화합물 1) 25.28 mg을 1 mL의 아세토나이트릴에 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 혼합물을 60 ℃에서 교반하였다. 1M 염산 메탄올 용액을 150 μL 첨가 한 후, 반응 용액으로부터 황갈색 고체가 침전되었다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 그 안의 고체를 여과하였다. 샘플을 실온에서 밤새 진공 건조시켰다.
실시예 3: 화합물 1의 메실레이트의 결정형 Ⅱ의 제조 방법
약물 물질 H(화합물 1) 25.40 mg을 1,000 μL 에틸아세테이트/500 μL 에탄올에 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 혼합물을 60 ℃에서 교반하였다. 3.25 μL의 메틸설폰산(1 당량)을 첨가한 후, 고체가 침전되었다. 반응물을 1 시간 동안 가열한 다음 온도를 낮추었다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 그 안의 고체를 여과하고 40 ℃에서 4 시간 동안 진공 건조시켰다.
실시예 4: 화합물 1의 푸마레이트의 결정형 Ⅲ의 제조 방법
약물 물질 H(화합물 1) 25.27 mg을 1 mL의 아세토나이트릴에 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 혼합물을 60 ℃에서 교반하였다. 0.2 M 푸마르산 메탄올 용액(1.05 당량)을 265 μL 첨가한 후, 반응 용액으로부터 고체가 침전되었다. 반응물을 1 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 그 안의 고체를 여과하였다. 샘플을 실온에서 밤새 진공 건조시켰다.
실시예 5: 화합물 1의 말레에이트의 결정형 Ⅴ의 제조 방법
약물 물질 H 25.21 mg을 1 mL의 에틸아세테이트에 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 혼합물을 60 ℃에서 교반하였다. 0.5 M 말레산 메탄올 용액(1 당량)을 100 μL 첨가한 후, 반응 용액을 실온에서 교반하여 용액이 투명해졌다.
4 시간 후, 500 μL의 메틸 tert-부틸 에테르를 첨가하였다. 실온에서 5 분 동안 교반한 후, 고체가 침전되었다. 1 시간 동안 계속 교반한 후, 그 안의 고체를 여과하고 실온에서 진공 건조시켰다
실시예 6: 화합물 1의 L-타르트레이트의 결정형 Ⅵ의 제조 방법
약물 물질 H 25.08 mg을 1 mL의 이소프로필 알코올에 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 혼합물을 60 ℃에서 교반하였다. 1M 타르타르산 메탄올 용액(1 당량)을 50 μL 첨가한 직후에 황색 고체가 침전되었다. 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 고체를 여과하고 실온에서 진공 건조시켰다.
실시예 7: 화합물 1의 숙시네이트의 결정형 Ⅶ의 제조 방법
약물 물질 H 25.41 mg을 1 mL의 아세토나이트릴에 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 혼합물을 60 ℃에서 교반하였다. 1M 숙신산 메탄올 용액(1.05 당량)을 53 μL 첨가한 후, 반응 용액으로부터 고체가 침전되었다. 용액을 가열하고 반응을 1 시간 동안 수행하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 그 안의 고체를 여과하고 40 ℃에서 밤새 진공 건조시켰다.
화합물 1의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형의 특성
용해도 분석(Solubility assay)
200 mg의 약물 물질 H(화합물 1), 화합물 1의 메실레이트의 결정형 Ⅱ(238.1 mg) 및 화합물 1의 벤조에이트의 결정형 Ⅳ(248.8 mg)를 각각 칭량하여 8 mL 바이알(vial)에 넣고, 각각의 샘플을 2개씩 마련하였다. 이어서, pH 1.2 및 6.8의 2 mL 완충 용액을 각각 첨가하여, 포화 용액을 제조하였다. 상기 생성된 현탁액을 혼합기(shaker)에 넣고 25 ℃에서 2 시간 동안 200 rpm의 속도로 혼합시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과액을 적절한 배수(multiple)로 희석하고, HPLC로 분석하여 상이한 매질에서 각 샘플의 용해도를 결정하였다. 결과는 pH 1.2 및 6.8의 완충 용액에서 두 염의 용해도가 유리 염기(free base)에 비해 현저히 개선되었음을 보여 주었다.
용해도 분석 결과
Figure pct00011
생체 이용률 분석(Bioavailability assay)
화합물 1과 산 사이의 반응에 의해 형성된 염, 예컨대 메실레이트와 벤조에이트의 결정형은 상당히 향상된 용해도를 갖는 분말이다. 이는 활성 약물의 생체 내 흡수에 유리한 효과를 가질 것이다. 예를 들어, 벤조에이트는 개에게 투여된 고체 제형의 약동학적 시험에서 우수한 흡수 및 생체 이용률을 나타내었으며, 이는 용액 형태의 투여와 비교할 때 활성 약물의 노출 및 생체 이용률에 차이가 없다. 자세한 내용은 하기와 같다.
화합물 1의 벤조에이트를 3mg/kg의 단일 경구 용량으로 비글 개(투여를 위해 캡슐에 캡슐화된 결정성 분말)에 제공하였다. 피크 시간 Tmax는 2 시간, T1/2는 3.13 시간, Cmax는 203.15 ng/mL, AUC(0-t)는 856.41 ng/mL·h, 절대 생체 이용률은 51 %이었다. 흡수 및 제거는 동등한 용량의 용액과 유사하며, 상대적 생체 이용률은 98 %이다.
본 개시는 단지 청구되는 일부 특정 실시예를 예시하고, 여기서 하나 이상의 기술적 해결책에 기술된 기술적 특징은 임의의 하나 이상의 기술적 해결책과 결합될 수 있고, 조합하여 얻은 기술적 해결책도 본 출원의 보호 범위 내에 있으며, 조합에 의해 얻어진 이러한 기술적 해결책은 본 발명에 구체적으로 기록되어 있다.

Claims (12)

  1. X-선 분말 회절 패턴에서 하기 2θ 값들을 가지는 N-(2-메톡시-4-(N1, N2, N2-트리메틸-1.2-에틸렌디아민-1-일)-5-아크릴아마이드페닐)-4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-아민의 결정형 A:
    6.625 ± 0.2, 10.289 ± 0.2, 13.791 ± 0.2, 15.235 ± 0.2, 16.019 ± 0.2, 16.353 ± 0.2, 17.087 ± 0.2, 19.510 ± 0.2, 19.992 ± 0.2, 21.194 ± 0.2, 21.992 ± 0.2, 22.724 ± 0.2, 24.338 ± 0.2, 24.997 ± 0.2, 25.876 ± 0.2, 및 27.245 ± 0.2.
  2. 제1항에 있어서,
    도 1에 도시된 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 N-(2-메톡시-4-(N1, N2, N2-트리메틸-1.2-에틸렌디아민-1-일)-5-아크릴아마이드페닐)-4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-아민의 결정형 A.
  3. 제1항 또는 제2항에 따른 N-(2-메톡시-4-(N1, N2, N2-트리메틸-1.2-에틸렌디아민-1-일)-5-아크릴아마이드페닐)-4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-아민의 결정형 A의 제조 방법으로서,
    (1) N-(2-메톡시-4-(N1, N2, N2-트리메틸-1.2-에틸렌디아민-1-일)-5-아크릴아마이드페닐)-4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-아민을 아세토나이트릴과 물의 혼합 용매에 현탁시키고, 교반하면서 가열 및 용해하는 단계;
    (2) 상기 (1) 단계에서 수득된 용액을 밤새 교반하면서 실온까지 냉각하고, 침전, 여과를 수행하고 고체를 수집하는 단계; 및
    (3) 상기 (2) 단계에서 수득된 고체를 진공 건조하여 N-(2-메톡시-4-(N1, N2, N2-트리메틸-1.2-에틸렌디아민-1-일)-5-아크릴아마이드페닐)-4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-아민의 결정형 A를 수득하는 단계를 포함하는 제조 방법.
  4. X-선 분말 회절 패턴에서 하기 2θ 값들을 가지는 N-(2-메톡시-4-(N1, N2, N2-트리메틸-1.2-에틸렌디아민-1-일)-5-아크릴아마이드페닐)-4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 히드로클로라이드의 결정형 Ⅰ:
    3.600 ± 0.2, 7.262 ± 0.2, 10.018 ± 0.2, 10.981 ± 0.2, 11.311 ± 0.2, 18.381 ± 0.2, 22.096 ± 0.2, 25.879 ± 0.2, 27.110 ± 0.2, 및 29.629 ± 0.2.
  5. X-선 분말 회절 패턴에서 하기 2θ 값들을 가지는 N-(2-메톡시-4-(N1, N2, N2-트리메틸-1.2-에틸렌디아민-1-일)-5-아크릴아마이드페닐)-4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 메실레이트의 결정형 Ⅱ:
    4.015 ± 0.2, 9.963 ± 0.2, 11.032 ± 0.2, 12.099 ± 0.2, 16.179 ± 0.2, 18.353 ± 0.2, 19.762 ± 0.2, 20.250 ± 0.2, 21.565 ± 0.2, 22.541 ± 0.2, 24.507 ± 0.2, 29.554 ± 0.2, 및 33.666 ± 0.2.
  6. X-선 분말 회절 패턴에서 하기 2θ 값들을 가지는 N-(2-메톡시-4-(N1, N2, N2-트리메틸-1.2-에틸렌디아민-1-일)-5-아크릴아마이드페닐)-4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 푸마레이트의 결정형 Ⅲ:
    6.254 ± 0.2, 6.949 ± 0.2, 9.794 ± 0.2, 11.598 ± 0.2, 13.560 ± 0.2, 14.837 ± 0.2, 16.094 ± 0.2, 18.967 ± 0.2, 19.675 ± 0.2, 20.855 ± 0.2, 22.343 ± 0.2, 23.728 ± 0.2, 및 25.950 ± 0.2.
  7. X-선 분말 회절 패턴에서 하기 2θ 값들을 가지는 N-(2-메톡시-4-(N1, N2, N2-트리메틸-1.2-에틸렌디아민-1-일)-5-아크릴아마이드페닐)-4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 벤조에이트의 결정형 Ⅳ:
    7.994 ± 0.2, 8.696 ± 0.2, 10.307 ± 0.2, 14.471 ± 0.2, 16.639 ± 0.2, 17.377 ± 0.2, 17.967 ± 0.2, 19.723 ± 0.2, 20.529 ± 0.2, 22.933 ± 0.2, 및 23.383 ± 0.2.
  8. X-선 분말 회절 패턴에서 하기 2θ 값들을 가지는 N-(2-메톡시-4-(N1, N2, N2-트리메틸-1.2-에틸렌디아민-1-일)-5-아크릴아마이드페닐)-4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 말레에이트의 결정형 Ⅴ:
    5.435 ± 0.2, 7.966 ± 0.2, 8.574 ± 0.2, 10.304 ± 0.2, 12.990 ± 0.2, 13.587 ± 0.2, 13.817 ± 0.2, 14.383 ± 0.2, 14.806 ± 0.2, 15.947 ± 0.2, 16.654 ± 0.2, 17.236 ± 0.2, 17.914 ± 0.2, 19.024 ± 0.2, 19.922 ± 0.2, 20.700 ± 0.2, 23.252 ± 0.2, 26.113 ± 0.2, 및 27.052 ± 0.2.
  9. X-선 분말 회절 패턴에서 하기 2θ 값들을 가지는 N-(2-메톡시-4-(N1, N2, N2-트리메틸-1.2-에틸렌디아민-1-일)-5-아크릴아마이드페닐)-4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 L-타르트레이트의 결정형 Ⅵ:
    8.576 ± 0.2, 13.386 ± 0.2, 14.330 ± 0.2, 14.768 ± 0.2, 16.702 ± 0.2, 17.256 ± 0.2, 17.652 ± 0.2, 19.104 ± 0.2, 20.004 ± 0.2, 20.610 ± 0.2, 21.245 ± 0.2, 22.437 ± 0.2, 22.813 ± 0.2, 23.722 ± 0.2, 19.922 ± 0.2, 및 28.309 ± 0.2.
  10. X-선 분말 회절 패턴에서 하기 2θ 값들을 가지는 N-(2-메톡시-4-(N1, N2, N2-트리메틸-1.2-에틸렌디아민-1-일)-5-아크릴아마이드페닐)-4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 숙시네이트의 결정형 Ⅶ:
    6.905 ± 0.2, 9.328 ± 0.2, 9.786 ± 0.2, 12.084 ± 0.2, 12.732 ± 0.2, 14.684 ± 0.2, 15.610 ± 0.2, 16.675 ± 0.2, 17.670 ± 0.2, 20.083 ± 0.2, 20.761 ± 0.2, 22.111 ± 0.2, 23.545 ± 0.2, 24.560 ± 0.2, 25.950 ± 0.2, 28.191 ± 0.2, 및 29.647 ± 0.2.
  11. 제1항 또는 제2항에 따른 N-(2-메톡시-4-(N1, N2, N2-트리메틸-1.2-에틸렌디아민-1-일)-5-아크릴아마이드페닐)-4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-아민의 결정형 A, 또는
    제4항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 N-(2-메톡시-4-(N1, N2, N2-트리메틸-1.2-에틸렌디아민-1-일)-5-아크릴아마이드페닐)-4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-아민의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형의 치료학적 유효량을 포함하는 약학적 조성물로서,
    상기 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 더 포함하는 약학적 조성물.
  12. 표피 성장 인자 수용체와 관련된 질환 또는 상태의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한,
    제1항 또는 제2항에 따른 N-(2-메톡시-4-(N1, N2, N2-트리메틸-1.2-에틸렌디아민-1-일)-5-아크릴아마이드페닐)-4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-아민의 결정형 A, 또는
    제4항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 N-(2-메톡시-4-(N1, N2, N2-트리메틸-1.2-에틸렌디아민-1-일)-5-아크릴아마이드페닐)-4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-아민의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형의 용도.
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