TW202214631A - 作為Akt激酶抑制劑的化合物 - Google Patents

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寅生 張
高勇
施偉
趙大敏
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Abstract

本申請屬於藥物化學領域，提供了一種作為Akt激酶抑制劑的化合物，具體涉及式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、其製備方法、含有該化合物的藥物組合物，並涉及其在製備治療Akt激酶相關疾病的藥物中的用途。

Description

作為Akt激酶抑制劑的化合物
本申請要求於2020年09月30日向中國國家智慧財產權局提交的第202011057860.0號中國專利申請以及於2021年03月10日向中國國家智慧財產權局提交的第202110261605.6號中國專利申請的優先權和權益，所述申請公開的內容通過援引整體併入本文中。本申請屬於藥物化學領域，提供了一種作為Akt激酶抑制劑的化合物或其藥學上可接受的鹽、其製備方法、含有該化合物的藥物組合物，並涉及其在製備治療有需要的患者的Akt激酶相關疾病的藥物中的用途，例如治療癌症。
Akt，又稱為蛋白激酶B（Protein Kinase B，PKB）或Rac，是AGC家族的絲氨酸/蘇氨酸激酶，與蛋白激酶A（Protein Kinase A，PKA）和蛋白激酶C（Protein Kinase C，PKC）具有高度同源性。Akt主要具有三個結構域：PH結構域（對PIP3有親和力，因此對於和細胞膜結合至關重要）、催化結構域和調節結構域。研究表明，人體內Akt包含三個亞型：Akt1、Akt2和Akt3，每種亞型都有獨特的功能和表達圖譜。Akt1，Akt2和Akt3是PI3K/AKT/mTOR訊號途徑的關鍵介質，可促進多種生理過程，例如增殖、遷移、抗凋亡生存和蛋白質合成等。Akt1在組織中有廣泛的表達，主要參與細胞的生存途徑和生長控制；Akt2主要在肌肉和脂肪細胞裡表達，參與了胰島素介導的糖代謝等；Akt3主要在睾丸和腦中表達，在維持大腦正常體積方面發揮重要作用。
Akt是人類癌症中最常被啟動的蛋白激酶之一。Akt的過度活化可誘導細胞生長，導致細胞增殖，並有助於抵抗細胞凋亡。在癌症中，Akt活性經常由於致癌生長因子，血管生成因子，細胞因子和遺傳改變而升高，包括Akt1，Akt2和Akt3基因的突變和/或擴增。Akt訊號可以被從各個層級調控，比如其上游若干分子可以調控PIP3的去磷酸化，通過PTEN及SHIP1可以將其去磷酸化成PIP2。Akt也可以被PPA2及PHLPP去磷酸化，從而失活。此外，通過NFkB及IRS-1的磷酸化，可以對Akt進行正負回饋調控。研究表明，Akt在多種人類腫瘤中均存在過度表達的現象，Akt功能的異常與這些腫瘤的發生、發展以及對化療、放療產生耐受密切相關。
根據結合位員點的不同，Akt抑制劑可分為：PH結構域抑制劑、ATP競爭性抑制劑、變構抑制劑和生物製劑等。阿斯利康研發的Capivasertib（AZD5363）是一種泛-Akt抑制劑，與之相比，ATP競爭性抑制劑以及變構抑制劑（例如，MK-2206）在許多臨床試驗中均未顯示出單藥活性。ARQ 092和ARQ 751為高選擇性的變構抑制劑，在早期研究中均顯示出了較好的活性。
Akt已成為一個極具開發前景的抗腫瘤靶點，高效（活性）、新穎（結構）和高選擇性（安全）的Akt抑制劑是解決目前未滿足的醫學需求的重要策略。
發明概述
一方面，本申請提供式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image001
（I） 其中， R 1和R 1’各自獨立地選自氫或鹵素； R 2、R 2’和R 3各自獨立地選自氫、氨基、氨基-C 1-C 6烷基-、7-9員螺雜環基、環原子由氮原子和碳原子組成的10員螺雜環基、7-10員並雜環基、7-10員橋接雜環基、環原子由氮原子和碳原子組成的5-6員雜環基、環原子含矽原子或磷原子的5-6員雜環基、
Figure 02_image003
、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
或
Figure 02_image011
，其中所述氨基或氨基-C 1-C 6烷基-被一個或多個R 21取代，以及任選地被一個或多個R 21’取代，其中所述環原子由氮原子和碳原子組成的5-6員雜環基被一個或多個R 22取代，以及任選地被一個或多個R 22’取代，其中所述7-9員螺雜環基、環原子由氮原子和碳原子組成的10員螺雜環基、7-10員並雜環基或環原子含矽原子或磷原子的5-6員雜環基任選地被一個或多個R 23取代，其中所述7-10員橋接雜環基被一個或多個R 24取代， 或者，R 3與R 2或R 2’相互連接，和與其相連的碳原子一起形成一個任選被一個或多個R 25取代的嗎啉基， 且R 2、R 2’和R 3不同時為氫； R 21選自C 2-C 6烯基-C(O)-、C 3-C 12環烷基、4-12員雜環基或C 1-C 6烷基醯基胺基-C 1-C 6烷基-，其中所述C 3-C 12環烷基、4-12員雜環基或C 1-C 6烷基醯基胺基-C 1-C 6烷基-任選地被一個或多個選自以下的基團取代：羥基、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷基醯基； R 22選自C 2-C 6炔基-C(O)-、4-5員雜環基或環原子由氮原子和硫原子組成的6員雜環基，其中所述4-5員雜環基或環原子由氮原子和硫原子組成的6員雜環基任選地被一個或多個選自以下的基團取代：
Figure 02_image013
、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 6烷基醯基； R 21’和R 22’各自獨立地選自氘或C 1-C 6烷基； R 23和R 24各自獨立地選自
Figure 02_image013
、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基磺醯基、C 1-C 6烷基醯基或C 1-C 6烷基醯基-N (C 1-C 6烷基)-； R 25選自C 1-C 6烷基醯基； R 4選自C 1-C 6烷基醯基或C 1-C 6烷基磺醯基； R 5選自C 1-C 6烷基； R 5’選自-CD 3或-CH 3，且當R 5’為-CH 3時，R 1或R 1’為鹵素。
另一方面，本申請還提供藥物組合物，其包含本申請的上述化合物或其藥學上可接受的鹽。
另一方面，本申請還提供一種治療哺乳動物由Akt激酶介導的疾病的方法，包括對需要該治療的哺乳動物，給予治療有效量的上述化合物、其藥學上可接受的鹽、或其藥物組合物。
另一方面，本申請還提供了上述化合物、其藥學上可接受的鹽、或其藥物組合物在製備治療Akt激酶介導的疾病的藥物中的用途。
另一方面，本申請還提供了上述化合物、其藥學上可接受的鹽、或其藥物組合物在治療Akt激酶介導的疾病中的用途。
另一方面，本申請還提供了一種治療Akt激酶介導的疾病的本申請的上述化合物或其藥學上可接受的鹽、或其藥物組合物。
發明詳述
一方面，本申請提供式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image001
（I） 其中， R 1和R 1’各自獨立地選自氫或鹵素； R 2、R 2’和R 3各自獨立地選自氫、氨基、氨基-C 1-C 6烷基-、7-9員螺雜環基、環原子由氮原子和碳原子組成的10員螺雜環基、7-10員並雜環基、7-10員橋接雜環基、環原子由氮原子和碳原子組成的5-6員雜環基、環原子含矽原子或磷原子的5-6員雜環基、
Figure 02_image003
、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
或
Figure 02_image011
，其中所述氨基或氨基-C 1-C 6烷基-被一個或多個R 21取代，以及任選地被一個或多個R 21’取代，其中所述環原子由氮原子和碳原子組成的5-6員雜環基被一個或多個R 22取代，以及任選地被一個或多個R 22’取代，其中所述7-9員螺雜環基、環原子由氮原子和碳原子組成的10員螺雜環基、7-10員並雜環基或環原子含矽原子或磷原子的5-6員雜環基任選地被一個或多個R 23取代，其中所述7-10員橋接雜環基被一個或多個R 24取代， 或者，R 3與R 2或R 2’相互連接，和與其相連的碳原子一起形成一個任選被一個或多個R 25取代的嗎啉基， 且R 2、R 2’和R 3不同時為氫； R 21選自C 2-C 6烯基-C(O)-、C 3-C 12環烷基、4-12員雜環基或C 1-C 6烷基醯基氨基-C 1-C 6烷基-，其中所述C 3-C 12環烷基、4-12員雜環基或C 1-C 6烷基醯基氨基-C 1-C 6烷基-任選地被一個或多個選自以下的基團取代：羥基、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷基醯基； R 22選自C 2-C 6炔基-C(O)-、4-5員雜環基或環原子由氮原子和硫原子組成的6員雜環基，其中所述4-5員雜環基或環原子由氮原子和硫原子組成的6員雜環基任選地被一個或多個選自以下的基團取代：
Figure 02_image013
、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 6烷基醯基； R 21’和R 22’各自獨立地選自氘或C 1-C 6烷基； R 23和R 24各自獨立地選自
Figure 02_image013
、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基磺醯基、C 1-C 6烷基醯基或C 1-C 6烷基醯基-N (C 1-C 6烷基)-； R 25選自C 1-C 6烷基醯基； R 4選自C 1-C 6烷基醯基或C 1-C 6烷基磺醯基； R 5選自C 1-C 6烷基； R 5’選自-CD 3或-CH 3，且當R 5’為-CH 3時，R 1或R 1’為鹵素。 在一些實施方案中，本申請提供式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，其中， R 1和R 1’各自獨立地選自氫或鹵素； R 2、R 2’和R 3各自獨立地選自氫、氨基、氨基-C 1-C 6烷基-、7-9員螺雜環基、7-10員並雜環基、7-10員橋接雜環基、環原子由氮原子和碳原子組成的5-6員雜環基、環原子含矽原子或磷原子的5-6員雜環基、
Figure 02_image003
、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
或
Figure 02_image011
，其中所述氨基或氨基-C 1-C 6烷基-被一個或多個R 21取代，以及任選地被一個或多個R 21’取代，其中所述環原子由氮原子和碳原子組成的5-6員雜環基被一個或多個R 22取代，以及任選地被一個或多個R 22’取代，其中所述7-9員螺雜環基、7-10員並雜環基或環原子含矽原子或磷原子的5-6員雜環基任選地被一個或多個R 23取代，其中所述7-10員橋接雜環基被一個或多個R 24取代， 或者，R 3與R 2或R 2’和與其相連的碳原子一起形成一個任選被一個或多個R 25取代的嗎啉基， 且R 2、R 2’和R 3不同時為氫； R 21選自C 2-C 6烯基-C(O)-、C 3-C 12環烷基、4-12員雜環基或C 1-C 6烷基醯基氨基-C 1-C 6烷基-，其中所述C 3-C 12環烷基、4-12員雜環基或C 1-C 6烷基醯基氨基-C 1-C 6烷基-任選地被一個或多個選自以下的基團取代：羥基、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷基醯基； R 22選自C 2-C 6炔基-C(O)-或4-5員雜環基，其中所述4-5員雜環基任選地被一個或多個
Figure 02_image013
取代； R 21’和R 22’各自獨立地選自C 1-C 6烷基； R 23和R 24各自獨立地選自
Figure 02_image013
、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基磺醯基、C 1-C 6烷基醯基或C 1-C 6烷基醯基-N (C 1-C 6烷基)-； R 25選自C 1-C 6烷基醯基； R 4選自C 1-C 6烷基醯基或C 1-C 6烷基磺醯基； R 5選自C 1-C 6烷基； R 5’選自-CD 3或-CH 3，且當R 5’為-CH 3時，R 1或R 1’為鹵素。 在一些實施方案中，本申請提供式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，其中， R 1和R 1’各自獨立地選自氫或鹵素； R 2和R 2’各自獨立地選自氫、氨基、氨基-C 1-C 6烷基-、7-9員螺雜環基、環原子由氮原子和碳原子組成的10員螺雜環基、7-10員並雜環基、7-10員橋接雜環基、環原子由氮原子和碳原子組成的5-6員雜環基、環原子含矽原子或磷原子的5-6員雜環基、
Figure 02_image003
、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
或
Figure 02_image011
，其中所述氨基或氨基-C 1-C 6烷基-被一個或多個R 21取代，以及任選地被一個或多個R 21’取代，其中所述環原子由氮原子和碳原子組成的5-6員雜環基被一個或多個R 22取代，以及任選地被一個或多個R 22’取代，其中所述7-9員螺雜環基、環原子由氮原子和碳原子組成的10員螺雜環基、7-10員並雜環基或環原子含矽原子或磷原子的5-6員雜環基任選地被一個或多個R 23取代，其中所述7-10員橋接雜環基被一個或多個R 24取代， R 3為氫； 或者，R 3與R 2或R 2’相互連接，和與其相連的碳原子一起形成一個任選被一個或多個R 25取代的嗎啉基， 且R 2和R 2’不同時為氫； R 21選自C 2-C 6烯基-C(O)-、C 3-C 12環烷基、4-12員雜環基或C 1-C 6烷基醯基氨基-C 1-C 6烷基-，其中所述C 3-C 12環烷基、4-12員雜環基或C 1-C 6烷基醯基氨基-C 1-C 6烷基-任選地被一個或多個選自以下的基團取代：羥基、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷基醯基； R 22選自C 2-C 6炔基-C(O)-、4-5員雜環基或環原子由氮原子和硫原子組成的6員雜環基，其中所述4-5員雜環基或環原子由氮原子和硫原子組成的6員雜環基任選地被一個或多個選自以下的基團取代：
Figure 02_image013
、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 6烷基醯基； R 21’和R 22’各自獨立地選自氘或C 1-C 6烷基； R 23和R 24各自獨立地選自
Figure 02_image013
、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基磺醯基、C 1-C 6烷基醯基或C 1-C 6烷基醯基-N (C 1-C 6烷基)-； R 25選自C 1-C 6烷基醯基； R 4選自C 1-C 6烷基醯基或C 1-C 6烷基磺醯基； R 5選自C 1-C 6烷基； R 5’選自-CD 3或-CH 3，且當R 5’為-CH 3時，R 1或R 1’為鹵素。
在一些實施方案中，本申請提供式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，其中， R 1和R 1’各自獨立地選自氫或鹵素； R 2和R 2’中的一個為氫，另一個選自氨基、氨基-C 1-C 6烷基-、7-9員螺雜環基、環原子由氮原子和碳原子組成的10員螺雜環基、7-10員並雜環基、7-10員橋接雜環基、環原子由氮原子和碳原子組成的5-6員雜環基、環原子含矽原子或磷原子的5-6員雜環基、
Figure 02_image003
、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
或
Figure 02_image011
，其中所述氨基或氨基-C 1-C 6烷基-被一個或多個R 21取代，以及任選地被一個或多個R 21’取代，其中所述環原子由氮原子和碳原子組成的5-6員雜環基被一個或多個R 22取代，以及任選地被一個或多個R 22’取代，其中所述7-9員螺雜環基、環原子由氮原子和碳原子組成的10員螺雜環基、7-10員並雜環基或環原子含矽原子或磷原子的5-6員雜環基任選地被一個或多個R 23取代，其中所述7-10員橋接雜環基被一個或多個R 24取代， R 3為氫； 或者，R 3與R 2或R 2’相互連接，和與其相連的碳原子一起形成一個任選被一個或多個R 25取代的嗎啉基； R 21選自C 2-C 6烯基-C(O)-、C 3-C 12環烷基、4-12員雜環基或C 1-C 6烷基醯基氨基-C 1-C 6烷基-，其中所述C 3-C 12環烷基、4-12員雜環基或C 1-C 6烷基醯基氨基-C 1-C 6烷基-任選地被一個或多個選自以下的基團取代：羥基、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷基醯基； R 22選自C 2-C 6炔基-C(O)-、4-5員雜環基或環原子由氮原子和硫原子組成的6員雜環基，其中所述4-5員雜環基或環原子由氮原子和硫原子組成的6員雜環基任選地被一個或多個選自以下的基團取代：
Figure 02_image013
、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 6烷基醯基； R 21’和R 22’各自獨立地選自氘或C 1-C 6烷基； R 23和R 24各自獨立地選自
Figure 02_image013
、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基磺醯基、C 1-C 6烷基醯基或C 1-C 6烷基醯基-N (C 1-C 6烷基)-； R 25選自C 1-C 6烷基醯基； R 4選自C 1-C 6烷基醯基或C 1-C 6烷基磺醯基； R 5選自C 1-C 6烷基； R 5’選自-CD 3或-CH 3，且當R 5’為-CH 3時，R 1或R 1’為鹵素。 在一些實施方案中，7-9員螺雜環基、7-10員並雜環基和7-10員橋接雜環基各自獨立地含有1-3個選自N、O和S的雜原子。
在一些實施方案中，7-9員螺雜環基、7-10員並雜環基和7-10員橋接雜環基各自獨立地含有1個或2個選自N、O和S的雜原子。
在一些實施方案中，環原子由氮原子和碳原子組成的10員螺雜環基含1個、2個或3個氮原子。
在一些實施方案中，環原子由氮原子和碳原子組成的5-6員雜環基含有1個、2個或3個氮原子。
在一些實施方案中，環原子含矽原子或磷原子的5-6員雜環基含有1個矽原子或1個磷原子以及1個或2個選自N、O和S的雜原子。
在一些實施方案中，4-5員雜環基和4-12員雜環基各自獨立地含有1-3個選自N、O和S的雜原子。
在一些實施方案中，R 1和R 1’各自獨立地選自氫或氟。
在一些實施方案中，R 1和R 1’均選自氫。
在一些實施方案中，R 1選自氫，R 1’選自鹵素；或R 1選自鹵素，R 1’選自氫。
在一些實施方案中，R 1選自氫，R 1’選自氟；或R 1選自氟，R 1’選自氫。
在一些實施方案中，R 2、R 2’和R 3各自獨立地選自氫、氨基、氨基-C 1-C 6烷基-、7-9員螺雜環基、7-10員並雜環基、7-10員橋接雜環基、環原子由氮原子和碳原子組成的5-6員雜環基、環原子含矽原子或磷原子的5-6員雜環基、
Figure 02_image003
、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
或
Figure 02_image011
，其中所述氨基或氨基-C 1-C 6烷基-被一個或多個R 21取代，以及任選地被一個或多個R 21’取代，其中所述環原子由氮原子和碳原子組成的5-6員雜環基被一個或多個R 22取代，以及任選地被一個或多個R 22’取代，其中所述7-9員螺雜環基、7-10員並雜環基或環原子含矽原子或磷原子的5-6員雜環基任選地被一個或多個R 23取代，其中所述7-10員橋接雜環基被一個或多個R 24取代， 或者，R 3與R 2或R 2’相互連接，和與其相連的碳原子一起形成一個任選被一個或多個R 25取代的嗎啉基， 且R 2、R 2’和R 3不同時為氫。
在一些實施方案中，R 2、R 2’和R 3各自獨立地選自氫、氨基、氨基-C 1-C 4烷基-、7員、8員或9員螺雜環基、環原子由氮原子和碳原子組成的10員螺雜環基、7員、8員或9員並雜環基、7員或8員橋接雜環基、環原子由氮原子和碳原子組成的5員或6員單雜環基、環原子含矽原子或磷原子的5員或6員單雜環基、
Figure 02_image003
、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
或
Figure 02_image011
，其中所述氨基或氨基-C 1-C 4烷基-被一個或多個R 21取代，以及任選地被一個或多個R 21’取代，其中所述環原子由氮原子和碳原子組成的5員或6員單雜環基被一個或多個R 22取代，以及任選地被一個或多個R 22’取代，其中所述7員、8員或9員螺雜環基、環原子由氮原子和碳原子組成的10員螺雜環基、7員、8員或9員並雜環基或環原子含矽原子或磷原子的5員或6員單雜環基任選地被一個或多個R 23取代，其中所述7員或8員橋接雜環基被一個或多個R 24取代， 或者，R 3與R 2或R 2’相互連接，和與其相連的碳原子一起形成一個任選被一個或多個R 25取代的嗎啉基， 且R 2、R 2’和R 3不同時為氫。
在一些實施方案中，R 2、R 2’和R 3各自獨立地選自氫、氨基、氨基-C 1-C 4烷基-、7員、8員或9員螺雜環烷基、環原子由氮原子和碳原子組成的10員螺雜環烷基、7員、8員或9員並雜環烷基、7員或8員橋接雜環烷基、環原子由氮原子和碳原子組成的5員或6員單雜環烷基、環原子含矽原子或磷原子的5員或6員單雜環烷基、
Figure 02_image003
、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
或
Figure 02_image011
，其中所述氨基或氨基-C 1-C 4烷基-被一個或多個R 21取代，以及任選地被一個或多個R 21’取代，其中所述環原子由氮原子和碳原子組成的5員或6員單雜環烷基被一個或多個R 22取代，以及任選地被一個或多個R 22’取代，其中所述7員、8員或9員螺雜環烷基、環原子由氮原子和碳原子組成的10員螺雜環烷基、7員、8員或9員並雜環烷基或環原子含矽原子或磷原子的5員或6員單雜環烷基任選地被一個或多個R 23取代，其中所述7員或8員橋接雜環烷基被一個或多個R 24取代， 或者，R 3與R 2或R 2’相互連接，和與其相連的碳原子一起形成一個任選被一個或多個R 25取代的嗎啉基， 且R 2、R 2’和R 3不同時為氫。
在一些實施方案中，R 2、R 2’和R 3各自獨立地選自氫、氨基、氨基-C 1-C 4烷基-、7員、8員或9員螺雜環烷基、環原子由氮原子和碳原子組成的10員螺雜環烷基、5員並4員雜環烷基、5員並5員雜環烷基、5員並6員雜環烷基、7員或8員橋接雜環烷基、環原子由氮原子和碳原子組成的5員或6員單雜環烷基、環原子含矽原子或磷原子的6員單雜環烷基、
Figure 02_image003
、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
或
Figure 02_image011
，其中所述氨基或氨基-C 1-C 4烷基-被一個或多個R 21取代，以及任選地被一個或多個R 21’取代，其中所述環原子由氮原子和碳原子組成的5員或6員單雜環烷基被一個或多個R 22取代，以及任選地被一個或多個R 22’取代，其中所述7員、8員或9員螺雜環烷基、環原子由氮原子和碳原子組成的10員螺雜環烷基、5員並4員雜環烷基、5員並5員雜環烷基、5員並6員雜環烷基或環原子含矽原子或磷原子的6員單雜環烷基任選地被一個或多個R 23取代，其中所述7員或8員橋接雜環烷基被一個或多個R 24取代， 或者，R 3與R 2或R 2’相互連接，和與其相連的碳原子一起形成一個任選被一個或多個R 25取代的嗎啉基， 且R 2、R 2’和R 3不同時為氫。
在一些實施方案中，R 2、R 2’和R 3各自獨立地選自氫、氨基、氨基甲基、
Figure 02_image020
、
Figure 02_image022
、
Figure 02_image024
、
Figure 02_image026
、
Figure 02_image028
、
Figure 02_image030
、
Figure 02_image032
、
Figure 02_image034
、
Figure 02_image036
、
Figure 02_image038
、
Figure 02_image040
、
Figure 02_image042
、
Figure 02_image044
、
Figure 02_image046
、
Figure 02_image048
、
Figure 02_image050
、吡咯烷基、呱啶基、呱嗪基、
Figure 02_image003
、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
或
Figure 02_image011
，其中所述氨基或氨基甲基被一個或多個R 21取代，以及任選地被一個或多個R 21’取代，其中所述吡咯烷基、呱啶基或呱嗪基被一個或多個R 22取代，以及任選地被一個或多個R 22’取代，其中所述
Figure 02_image020
、
Figure 02_image022
、
Figure 02_image024
、
Figure 02_image026
、
Figure 02_image028
、
Figure 02_image030
、
Figure 02_image032
、
Figure 02_image034
、
Figure 02_image036
、
Figure 02_image038
、
Figure 02_image040
或
Figure 02_image042
任選地被一個或多個R 23取代，其中所述
Figure 02_image044
、
Figure 02_image046
、
Figure 02_image048
或
Figure 02_image050
被一個或多個R 24取代， 或者，R 3與R 2或R 2’相互連接，和與其相連的碳原子一起形成一個任選被一個或多個R 25取代的
Figure 02_image053
基團， 且R 2、R 2’和R 3不同時為氫。
在一些實施方案中，R 2、R 2’和R 3各自獨立地選自氫、氨基、氨基甲基、
Figure 02_image020
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
、
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image003
、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
或
Figure 02_image011
，其中所述氨基或氨基甲基被一個或多個R 21取代，以及任選地被一個或多個R 21’取代，其中所述
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
或
Figure 02_image099
被一個或多個R 22取代，以及任選地被一個或多個R 22’取代，其中所述
Figure 02_image020
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
、
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
或
Figure 02_image083
任選地被一個或多個R 23取代，其中所述
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
或
Figure 02_image093
被一個或多個R 24取代， 或者，R 3與R 2或R 2’相互連接，和與其相連的碳原子一起形成一個任選被一個或多個R 25取代的
Figure 02_image053
基團， 且R 2、R 2’和R 3不同時為氫。
在一些實施方案中，R 2、R 2’和R 3各自獨立地選自氫、氨基、氨基甲基、
Figure 02_image020
、
Figure 02_image022
、
Figure 02_image024
、
Figure 02_image026
、
Figure 02_image030
、
Figure 02_image036
、
Figure 02_image040
、
Figure 02_image042
、
Figure 02_image044
、吡咯烷基、呱啶基、呱嗪基、
Figure 02_image003
、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
或
Figure 02_image011
，其中所述氨基和氨基甲基被一個或多個R 21取代，以及任選地被一個或多個R 21’取代，其中所述吡咯烷基、呱啶基或呱嗪基被一個或多個R 22取代，以及任選地被一個或多個R 22’取代，其中所述
Figure 02_image020
、
Figure 02_image022
、
Figure 02_image024
、
Figure 02_image026
、
Figure 02_image030
、
Figure 02_image036
、
Figure 02_image040
和
Figure 02_image042
任選地被一個或多個R 23取代，其中所述
Figure 02_image044
被一個或多個R 24取代， 或者，R 3與R 2或R 2’和與其相連的碳原子一起形成一個任選被一個或多個R 25取代的
Figure 02_image053
基團， 且R 2、R 2’和R 3不同時為氫。
在一些實施方案中，R 2、R 2’和R 3各自獨立地選自氫、氨基、氨基甲基、
Figure 02_image020
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image003
、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
或
Figure 02_image011
，其中所述氨基和氨基甲基被一個或多個R 21取代，以及任選地被一個或多個R 21’取代，其中所述
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
和
Figure 02_image099
被一個或多個R 22取代，以及任選地被一個或多個R 22’取代，其中所述
Figure 02_image020
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
和
Figure 02_image083
任選地被一個或多個R 23取代，其中所述
Figure 02_image085
被一個或多個R 24取代， 或者，R 3與R 2或R 2’和與其相連的碳原子一起形成一個任選被一個或多個R 25取代的
Figure 02_image053
基團， 且R 2、R 2’和R 3不同時為氫。
在一些實施方案中，R 2和R 2’中一個為氫，另一個選自氨基、氨基-C 1-C 6烷基-、7-9員螺雜環基、7-10員並雜環基、7-10員橋接雜環基、環原子由氮原子和碳原子組成的5-6員雜環基、環原子含矽原子或磷原子的5-6員雜環基、
Figure 02_image003
、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
或
Figure 02_image011
，其中所述氨基或氨基-C 1-C 6烷基-被一個或多個R 21取代，以及任選地被一個或多個R 21’取代，其中所述環原子由氮原子和碳原子組成的5-6員雜環基被一個或多個R 22取代，以及任選地被一個或多個R 22’取代，其中所述7-9員螺雜環基、7-10員並雜環基或環原子含矽原子或磷原子的5-6員雜環基任選地被一個或多個R 23取代，其中所述7-10員橋接雜環基被一個或多個R 24取代， 且R 3為氫。
在一些實施方案中，R 2和R 2’中一個為氫，另一個選自氨基、氨基-C 1-C 4烷基-、7員、8員或9員螺雜環基、環原子由氮原子和碳原子組成的10員螺雜環基、7員、8員或9員並雜環基、7員或8員橋接雜環基、環原子由氮原子和碳原子組成的5員或6員單雜環基、環原子含矽原子或磷原子的5員或6員單雜環基、
Figure 02_image003
、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
或
Figure 02_image011
，其中所述氨基或氨基-C 1-C 4烷基-被一個或多個R 21取代，以及任選地被一個或多個R 21’取代，其中所述環原子由氮原子和碳原子組成的5員或6員單雜環基被一個或多個R 22取代，以及任選地被一個或多個R 22’取代，其中所述7員、8員或9員螺雜環基、環原子由氮原子和碳原子組成的10員螺雜環基、7員、8員或9員並雜環基或環原子含矽原子或磷原子的5員或6員單雜環基任選地被一個或多個R 23取代，其中所述7員或8員橋接雜環基被一個或多個R 24取代， 且R 3為氫。
在一些實施方案中，R 2和R 2’中一個為氫，另一個選自氨基、氨基-C 1-C 4烷基-、7員、8員或9員螺雜環烷基、環原子由氮原子和碳原子組成的10員螺雜環烷基、7員、8員或9員並雜環烷基、7員或8員橋接雜環烷基、環原子由氮原子和碳原子組成的5員或6員單雜環烷基、環原子含矽原子或磷原子的5員或6員單雜環烷基、
Figure 02_image003
、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
或
Figure 02_image011
，其中所述氨基或氨基-C 1-C 4烷基-被一個或多個R 21取代，以及任選地被一個或多個R 21’取代，其中所述環原子由氮原子和碳原子組成的5員或6員單雜環烷基被一個或多個R 22取代，以及任選地被一個或多個R 22’取代，其中所述7員、8員或9員螺雜環烷基、環原子由氮原子和碳原子組成的10員螺雜環烷基、7員、8員或9員並雜環烷基或環原子含矽原子或磷原子的5員或6員單雜環烷基任選地被一個或多個R 23取代，其中所述7員或8員橋接雜環烷基被一個或多個R 24取代， 且R 3為氫。
在一些實施方案中，R 2和R 2’中一個為氫，另一個選自氨基、氨基-C 1-C 4烷基-、7員、8員或9員螺雜環烷基、環原子由氮原子和碳原子組成的10員螺雜環烷基、5員並4員雜環烷基、5員並5員雜環烷基、5員並6員雜環烷基、7員或8員橋接雜環烷基、環原子由氮原子和碳原子組成的5員或6員單雜環烷基、環原子含矽原子或磷原子的6員單雜環烷基、
Figure 02_image003
、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
或
Figure 02_image011
，其中所述氨基或氨基-C 1-C 4烷基-被一個或多個R 21取代，以及任選地被一個或多個R 21’取代，其中所述環原子由氮原子和碳原子組成的5員或6員單雜環烷基被一個或多個R 22取代，以及任選地被一個或多個R 22’取代，其中所述7員、8員或9員螺雜環烷基、環原子由氮原子和碳原子組成的10員螺雜環烷基、5員並4員雜環烷基、5員並5員雜環烷基、5員並6員雜環烷基或環原子含矽原子或磷原子的6員單雜環烷基任選地被一個或多個R 23取代，其中所述7員或8員橋接雜環烷基被一個或多個R 24取代， 且R 3為氫。
在一些實施方案中，R 2和R 2’中一個為氫，另一個選自氨基、氨基甲基、
Figure 02_image020
、
Figure 02_image022
、
Figure 02_image024
、
Figure 02_image026
、
Figure 02_image028
、
Figure 02_image030
、
Figure 02_image032
、
Figure 02_image034
、
Figure 02_image036
、
Figure 02_image038
、
Figure 02_image040
、
Figure 02_image042
、
Figure 02_image044
、
Figure 02_image046
、
Figure 02_image048
、
Figure 02_image050
、吡咯烷基、呱啶基、呱嗪基、
Figure 02_image003
、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
或
Figure 02_image011
，其中所述氨基或氨基甲基被一個或多個R 21取代，以及任選地被一個或多個R 21’取代，其中所述吡咯烷基、呱啶基或呱嗪基被一個或多個R 22取代，以及任選地被一個或多個R 22’取代，其中所述
Figure 02_image020
、
Figure 02_image022
、
Figure 02_image024
、
Figure 02_image026
、
Figure 02_image028
、
Figure 02_image030
、
Figure 02_image032
、
Figure 02_image034
、
Figure 02_image036
、
Figure 02_image038
、
Figure 02_image040
或
Figure 02_image042
任選地被一個或多個R 23取代，其中所述
Figure 02_image044
、
Figure 02_image046
、
Figure 02_image048
或
Figure 02_image050
被一個或多個R 24取代， 且R 3為氫； 或者，R 3與R 2或R 2’相互連接，和與其相連的碳原子一起形成一個任選被一個或多個R 25取代的
Figure 02_image053
基團。
在一些實施方案中，R 2和R 2’中一個為氫，另一個選自氨基、氨基甲基、
Figure 02_image020
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
、
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image003
、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
或
Figure 02_image011
，其中所述氨基或氨基甲基被一個或多個R 21取代，以及任選地被一個或多個R 21’取代，其中所述
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
或
Figure 02_image099
被一個或多個R 22取代，以及任選地被一個或多個R 22’取代，其中所述
Figure 02_image020
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
、
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
或
Figure 02_image083
任選地被一個或多個R 23取代，其中所述
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
或
Figure 02_image093
被一個或多個R 24取代， 且R 3為氫； 或者，R 3與R 2或R 2’相互連接，和與其相連的碳原子一起形成一個任選被一個或多個R 25取代的
Figure 02_image053
基團。
在一些實施方案中，R 3與R 2或R 2’相互連接，使得結構單員
Figure 02_image103
為任選被一個或多個R 25取代的
Figure 02_image105
或
Figure 02_image107
。
在一些實施方案中，R 21選自C 2-C 4烯基-C(O)-、C 5-C 10環烷基、4-6員雜環基或C 1-C 4烷基醯基氨基-C 1-C 4烷基-，其中所述C 5-C 10環烷基、4-6員雜環基或C 1-C 4烷基醯基氨基-C 1-C 4烷基-任選地被一個或多個選自以下的基團取代：羥基、C 1-C 6烷基或C 1-C 4烷基醯基。
在一些實施方案中，R 21選自C 2-C 3烯基-C(O)-、C 7-C 10橋接環烷基、4-6員單雜環烷基或C 1-C 3烷基醯基氨基-C 1-C 3烷基-，其中所述C 7-C 10橋接環烷基、4-6員單雜環烷基或C 1-C 3烷基醯基氨基-C 1-C 3烷基-任選地被一個或多個選自以下的基團取代：羥基、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷基醯基。
在一些實施方案中，R 21選自C 2-C 3烯基-C(O)-、C 10橋接環烷基、5員或6員單雜環烷基或C 1-C 3烷基醯基氨基-C 1-C 3烷基-，其中所述C 10橋接環烷基、5員或6員單雜環烷基或C 1-C 3烷基醯基氨基-C 1-C 3烷基-任選地被一個或多個選自以下的基團取代：羥基、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷基醯基。
在一些實施方案中，R 21選自H 2C=CHC(O)-、
Figure 02_image109
、
Figure 02_image111
、
Figure 02_image113
或CH 3C(O)N(CH 3)-CH 3CH 2-，其中所述
Figure 02_image109
、
Figure 02_image111
或
Figure 02_image113
任選地被一個或多個選自以下的基團取代：羥基或C 1-C 4烷基醯基。
在一些實施方案中，R 21選自H 2C=CHC(O)-、
Figure 02_image115
、
Figure 02_image117
、
Figure 02_image119
或CH 3C(O)N(CH 3)-CH 3CH 2-。
在一些實施方案中，R 21選自H 2C=CHC(O)-、
Figure 02_image121
、
Figure 02_image123
、
Figure 02_image117
、
Figure 02_image119
或CH 3C(O)N(CH 3)-CH 3CH 2-。
在一些實施方案中，R 2和R 2’中一個為氫，另一個為氨基，所述氨基被一個R 21取代，R 21選自C 2-C 3烯基-C(O)-、C 10橋接環烷基、5員或6員單雜環烷基或C 1-C 3烷基醯基氨基-C 1-C 3烷基-，其中所述C 10橋接環烷基、5員或6員單雜環烷基或C 1-C 3烷基醯基氨基-C 1-C 3烷基-任選地被一個或多個選自以下的基團取代：羥基、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷基醯基；和/或R 3為氫。
在一些實施方案中，R 2和R 2’中一個為氫，另一個為氨基，所述氨基被一個R 21取代，R 21選自H 2C=CHC(O)-、
Figure 02_image121
、
Figure 02_image123
、
Figure 02_image117
、
Figure 02_image119
或CH 3C(O)N(CH 3)-CH 3CH 2-；和/或R 3為氫。
在一些實施方案中，R 2和R 2’中一個為氫，另一個為氨基-C 1-C 6烷基-，所述氨基-C 1-C 6烷基-被C 2-C 3烯基-C(O)-取代；和/或R 3為氫。
在一些實施方案中，R 22選自C 2-C 6炔基-C(O)-或4-5員雜環基，其中所述4-5員雜環基任選地被一個或多個
Figure 02_image013
取代。
在一些實施方案中，R 22選自C 2-C 3炔基-C(O)-、4員或5員雜環基或環原子由氮原子和硫原子組成的6員雜環基，其中所述4員或5員雜環基或環原子由氮原子和硫原子組成的6員雜環基任選地被一個或多個選自以下的基團取代：
Figure 02_image013
、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 6烷基醯基。
在一些實施方案中，R 22選自C 2-C 3炔基-C(O)-或4員或5員雜環基，其中所述4員或5員雜環基任選地被一個或多個
Figure 02_image013
取代。
在一些實施方案中，R 22選自C 2-C 3炔基-C(O)-、4員或5員雜環烷基或
Figure 02_image125
，其中所述4員或5員雜環烷基或
Figure 02_image125
任選地被一個或多個選自以下的基團取代：
Figure 02_image013
、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 6烷基醯基。
在一些實施方案中，R 22選自C 2-C 3炔基-C(O)-或4員或5員雜環烷基，其中所述4員或5員雜環烷基任選地被一個或多個
Figure 02_image013
取代。
在一些實施方案中，R 22選自H 3CC≡CC(O)-、
Figure 02_image127
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image129
、
Figure 02_image131
、
Figure 02_image133
、
Figure 02_image135
、
Figure 02_image137
或
Figure 02_image139
。
在一些實施方案中，R 22選自H 3CC≡CC(O)-、
Figure 02_image127
、
Figure 02_image011
或
Figure 02_image129
。
在一些實施方案中，R 21’和R 22’各自獨立地選自氘或C 1-C 4烷基。
在一些實施方案中，R 21’和R 22’各自獨立地選自氘或甲基。
在一些實施方案中，R 21’和R 22’各自獨立地選自C 1-C 4烷基。
在一些實施方案中，R 21’和R 22’各自獨立地選自甲基。
在一些實施方案中，R 23選自
Figure 02_image013
、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基磺醯基或C 1-C 4烷基醯基。
在一些實施方案中，R 23選自
Figure 02_image013
、CH 3-、CH 3S(O) 2-或CH 3C(O)-。
在一些實施方案中，R 24選自C 1-C 4烷基醯基-N (C 1-C 4烷基)-。
在一些實施方案中，R 24選自CH 3C(O)N(CH 3)-。
在一些實施方案中，R 25選自C 1-C 4烷基醯基。
在一些實施方案中，R 25選自CH 3C(O) -。
在一些實施方案中，R 4選自C 1-C 4烷基醯基或C 1-C 4烷基磺醯基。
在一些實施方案中，R 4選自CH 3C(O)-或CH 3S(O) 2-。
在一些實施方案中，R 5選自C 1-C 4烷基。
在一些實施方案中，R 5選自甲基。
在一些實施方案中，R 4選自CH 3C(O)-；R 5選自甲基。
在一些實施方案中，R 4選自CH 3S(O) 2-；R 5選自甲基。
在一些實施方案中，R 5’選自-CD 3或-CH 3，且當R 5’為-CH 3時，R 1或R 1’為氟。
在一些實施方案中，R 2和R 2’中一個為氫，另一個選自7-9員螺雜環基，所述7-9員螺雜環基任選地被1個或2個R 23取代，R 23選自
Figure 02_image013
、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基磺醯基或C 1-C 4烷基醯基；和/或R 3為氫。
在一些實施方案中，R 2和R 2’中一個為氫，另一個選自7-9員螺雜環基，所述7-9員螺雜環基任選地被1個或2個R 23取代，R 23選自
Figure 02_image013
、CH 3-、CH 3S(O) 2-或CH 3C(O)-；和/或R 3為氫。
在一些實施方案中，所述7-9員螺雜環基為含有1或2個選自N、O或S的雜原子的7、8或9員單螺雜環。在一些實施方案中，所述7-9員螺雜環基為含有1或2個選自N和O的雜原子的7、8或9員單螺雜環。
在一些實施方案中，R 2和R 2’中一個為氫，另一個為環原子由氮原子和碳原子組成的10員螺雜環基，所述10員螺雜環基任選地被1個或2個R 23取代，R 23選自
Figure 02_image013
、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基磺醯基或C 1-C 4烷基醯基；和/或R 3為氫。
在一些實施方案中，R 2和R 2’中一個為氫，另一個為環原子由氮原子和碳原子組成的10員螺雜環基，所述10員螺雜環基任選地被1個或2個R 23取代，R 23選自
Figure 02_image013
和C 1-C 4烷基；和/或R 3為氫。
在一些實施方案中，所述10員螺雜環基含有1或2個選自N的雜原子。
在一些實施方案中，R 2和R 2’中一個為氫，另一個選自7-10員並雜環基，所述7-10員並雜環基任選地被1個或2個R 23取代，R 23選自
Figure 02_image013
、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基磺醯基或C 1-C 4烷基醯基；和/或R 3為氫。
在一些實施方案中，R 2和R 2’中一個為氫，另一個選自7-9員並雜環基，所述7-9員並雜環基任選地被1個
Figure 02_image013
或C 1-C 4烷基醯基取代；和/或R 3為氫。
在一些實施方案中，所述7-9員並雜環基含有1或2個選自N、O或S的雜原子。在一些實施方案中，所述7-9員並雜環基含有1或2個選自N和O的雜原子。
在一些實施方案中，R 2和R 2’中一個為氫，另一個選自環原子由氮原子和碳原子組成的5-6員雜環基，所述5-6員雜環基被一個R 22取代，以及任選地被一個R 22’取代；R 22選自C 2-C 3炔基-C(O)-、4員或5員雜環基或環原子由氮原子和硫原子組成的6員雜環基，其中所述4員或5員雜環基或環原子由氮原子和硫原子組成的6員雜環基任選地被1個、2個或3個選自
Figure 02_image013
、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷基醯基的基團取代；R 22’選自氘或C 1-C 3烷基；和/或R 3為氫。
在一些實施方案中，所述環原子由氮原子和碳原子組成的5-6員雜環基含有1個或2個氮原子。
在一些實施方案中，R 2和R 2’中一個為氫，另一個選自7-10員橋接雜環基，所述7-10員橋接雜環基被1個或2個R 24取代，R 24選自C 1-C 4烷基醯基-N(C 1-C 4烷基)-；和/或R 3為氫。
在一些實施方案中，R 2和R 2’中一個為氫，另一個選自7-10員橋接雜環基，所述7-10員橋接雜環基被1個CH 3C(O)N(CH 3)-取代；和/或R 3為氫。
在一些實施方案中，所述7-10員橋接雜環基含有1或2個選自N、O或S的雜原子。在一些實施方案中，7-10員橋接雜環基含有1或2個選自N和O的雜原子。
在一些實施方案中，R 2和R 2’中一個為氫，另一個選自環原子含矽原子或磷原子的5-6員雜環基，所述5-6員雜環基任選地被1個或2個R 23取代，R 23選自
Figure 02_image013
和C 1-C 4烷基；和/或R 3為氫。
在一些實施方案中，所述環原子含矽原子或磷原子的5-6員雜環基含有1個矽原子或1個磷原子，還含有1個選自N、O或S的雜原子。在一些實施方案中，環原子含矽原子或磷原子的5-6員雜環基含有1個矽原子或1個磷原子，還含有1個N原子。
在一些實施方案中，R 2、R 2’和R 3各自獨立地選自氫、
Figure 02_image141
、
Figure 02_image143
、
Figure 02_image145
、
Figure 02_image147
、
Figure 02_image149
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image155
、
Figure 02_image157
、
Figure 02_image159
、
Figure 02_image161
、
Figure 02_image163
、
Figure 02_image165
、
Figure 02_image167
、
Figure 02_image169
、
Figure 02_image171
、
Figure 02_image173
、
Figure 02_image175
、
Figure 02_image177
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image181
、
Figure 02_image183
、
Figure 02_image185
、
Figure 02_image187
、
Figure 02_image189
、
Figure 02_image191
、
Figure 02_image193
、
Figure 02_image195
、
Figure 02_image009
或
Figure 02_image197
，或者，R 3與R 2或R 2’相互連接，和與其相連的碳原子一起形成一個
Figure 02_image053
或
Figure 02_image199
基團，且R 2、R 2’和R 3不同時為氫。
在一些實施方案中，R 2和R 2’中一個為氫，另一個選自
Figure 02_image141
、
Figure 02_image143
、
Figure 02_image145
、
Figure 02_image147
、
Figure 02_image149
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image155
、
Figure 02_image157
、
Figure 02_image159
、
Figure 02_image161
、
Figure 02_image163
、
Figure 02_image165
、
Figure 02_image167
、
Figure 02_image169
、
Figure 02_image171
、
Figure 02_image173
、
Figure 02_image175
、
Figure 02_image177
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image181
、
Figure 02_image183
、
Figure 02_image185
、
Figure 02_image187
、
Figure 02_image189
、
Figure 02_image191
、
Figure 02_image193
、
Figure 02_image195
、
Figure 02_image009
或
Figure 02_image197
；且R 3為氫。
在一些實施方案中，R 2、R 2’和R 3各自獨立地選自氫、
Figure 02_image141
、
Figure 02_image143
、
Figure 02_image145
、
Figure 02_image147
、
Figure 02_image149
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image155
、
Figure 02_image157
、
Figure 02_image159
、
Figure 02_image201
、
Figure 02_image203
、
Figure 02_image161
、
Figure 02_image205
、
Figure 02_image207
、
Figure 02_image209
、
Figure 02_image211
、
Figure 02_image213
、
Figure 02_image163
、
Figure 02_image165
、
Figure 02_image167
、
Figure 02_image169
、
Figure 02_image171
、
Figure 02_image173
、
Figure 02_image175
、
Figure 02_image215
、
Figure 02_image217
、
Figure 02_image219
、
Figure 02_image221
、
Figure 02_image223
、
Figure 02_image225
、
Figure 02_image227
、
Figure 02_image177
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image181
、
Figure 02_image183
、
Figure 02_image185
、
Figure 02_image229
、
Figure 02_image231
、
Figure 02_image233
、
Figure 02_image235
、
Figure 02_image187
、
Figure 02_image189
、
Figure 02_image191
、
Figure 02_image193
、
Figure 02_image195
、
Figure 02_image009
或
Figure 02_image197
，或者，R 3與R 2或R 2’和與其相連的碳原子一起形成一個
Figure 02_image053
或
Figure 02_image199
基團，且R 2、R 2’和R 3不同時為氫。
在一些實施方案中，R 2和R 2’中一個為氫，另一個選自
Figure 02_image141
、
Figure 02_image143
、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image193
、
Figure 02_image195
、
Figure 02_image009
或
Figure 02_image197
；且R 3為氫。
在一些實施方案中，R 2、R 2’和R 3各自獨立地選自氫、
Figure 02_image141
、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image193
、
Figure 02_image195
、
Figure 02_image009
或
Figure 02_image197
，或者R 3與R 2或R 2’相互連接，使得結構單員
Figure 02_image103
為
Figure 02_image105
或
Figure 02_image263
，且R 2、R 2’和R 3不同時為氫。
在一些實施方案中，R 2和R 2’中一個為氫，另一個選自
Figure 02_image141
、
Figure 02_image237
、
Figure 02_image239
、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image191
、
Figure 02_image193
、
Figure 02_image195
、
Figure 02_image009
或
Figure 02_image197
；且R 3為氫。在一些實施方案中，當R 2、R 2’或R 3各自獨立地選自氫或
Figure 02_image195
時，R 1或R 1’為氟。
在一些實施方案中，R 2、R 2’或R 3中，2個為氫。
在一些實施方案中，R 2和R 2’為氫，R 3不為氫。
在一些實施方案中，R 2不為氫，R 2’和R 3為氫。
在一些實施方案中，R 2’不為氫，R 2和R 3為氫。
在一些實施方案中，本申請包含上述定義的變數及其實施方案，以及它們的任意組合。
另一方面，本申請提供了以下化合物或其藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image265
Figure 02_image267
Figure 02_image269
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Figure 02_image383
Figure 02_image385
。
另一方面，本申請還提供藥物組合物，其包含本申請的上述化合物或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，本申請的藥物組合物還包括藥學上可接受的賦形劑。
另一方面，本申請還提供一種治療哺乳動物由Akt激酶介導的疾病的方法，包括對需要該治療的哺乳動物，較佳為人類，給予治療有效量的上述化合物、其藥學上可接受的鹽、或其藥物組合物。
另一方面，本申請還提供了上述化合物、其藥學上可接受的鹽、或其藥物組合物在製備治療Akt激酶介導的疾病的藥物中的用途。
另一方面，本申請還提供了上述化合物、其藥學上可接受的鹽、或其藥物組合物在治療Akt激酶介導的疾病中的用途。
另一方面，本申請還提供了一種治療Akt激酶介導的疾病的本申請的上述化合物或其藥學上可接受的鹽、或其藥物組合物。
在一些實施方案中，所述Akt激酶介導的疾病選自癌症，例如前列腺癌、子宮內膜癌等。
本申請的化合物對LNcap細胞和LNcap細胞AKT1(S473)磷酸化均具有很好的抑制作用，具有良好的細胞活性，低毒性以及良好的藥物動力學性質和較強的體內腫瘤抑制作用等。
定義
除非另有說明，本申請中所用的下列術語具有下列含義。一個特定的術語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照本領域普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。
術語“被取代”是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。當取代基為氧代（即=O）時，意味著兩個氫原子被取代，氧代不會發生在芳香基上。在芳族部分上不存在酮基取代。
術語“任選”或“任選地”是指隨後描述的事件或情況可以發生或不發生，該描述包括發生所述事件或情況和不發生所述事件或情況。例如，乙基“任選”被鹵素取代，指乙基可以是未被取代的（CH 2CH 3）、單取代的（如CH 2CH 2F）、多取代的（如CHFCH 2F、CH 2CHF 2等）或完全被取代的（CF 2CF 3）。所屬技術領域中具有通常知識者可理解，對於包含一個或多個取代基的任何基團，不會引入任何在空間上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
本文中的C m-n，是該部分具有給定範圍中的整數個碳原子。例如“C 1-6”是指該基團可具有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子。
當任何變數（例如R）在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此，例如，如果一個基團被2個R所取代，則每個R都有獨立的選項。
當一個取代基的鍵交叉連接到一個環上的兩個原子時，這種取代基可以與這個環上的任意原子相鍵合。例如， 結構單員
Figure 02_image387
或
Figure 02_image389
表示其可在環己基或者環己二烯上的任意一個位置發生取代。
術語“鹵”或“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“氨基”指-NH 2基團。
術語“烷基”是指通式為C nH 2n+1的烴基，n為1-20的整數。該烷基可以是直鏈或支鏈的。本申請中烷基可以含有1-10個碳原子（C 1-C 10烷基）、1-6個碳原子（C 1-C 6烷基）、1-4個碳原子（C 1-C 4烷基）或1-3個碳原子（C 1-C 3烷基）。例如，術語“C 1- 6烷基”指含有1至6個碳原子的烷基（例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等）。類似地，烷氧基、烷基胺基、二烷基氨基、烷基磺醯基和烷硫基的烷基部分（即烷基）具有上述相同定義。
術語“烷氧基”指-O-烷基。
術語“氨基烷基”指-烷基-NH 2。
術語“烷基醯基”指-C(O)-烷基。
術語“烷基磺醯基”指-SO 2-烷基。
術語“烯基”是指由碳原子和氫原子組成的直鏈或支鏈的具有至少一個雙鍵的不飽和脂肪族烴基。本申請中烯基可以含有2-10個碳原子（C 2-C 10烯基）、2-6個碳原子（C 2-C 6烯基）或2-4個碳原子（C 2-C 4烯基）。烯基的非限制性實例包括但不限於乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、異丁烯基、1,3-丁二烯基等。
術語“炔基”是指由碳原子和氫原子組成的直鏈或支鏈的具有至少一個三鍵的不飽和脂肪族烴基。本申請中烯基可以含有2-10個碳原子（C 2-C 10炔基）、2-6個碳原子（C 2-C 6炔基）或2-4個碳原子（C 2-C 4炔基）。炔基的非限制性實例包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1,3-丁二炔基（-C≡C-C≡CH）等。
術語“環烷基”指完全飽和的並且可以以呈單環、橋接環或螺環存在的碳環。本申請中環烷基可以為3-12員環烷基、3-10員環烷基、5-10員環烷基、3-8員環烷基或3-6員環烷基。環烷基非限制性實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、降莰基(norbornyl)（雙環[2.2.1] 庚基）、雙環[2.2.2]辛基、金剛烷基(adamantyl)等。
術語“雜環基”是指完全飽和的或部分不飽和的（但不是完全不飽和的雜芳族）並且可以以單環、橋接環或螺環存在的非芳族環。本申請中雜環基可以為含有1至3個獨立地選自硫、矽、磷、氧和/或氮的雜原子（較佳為1或2個雜原子）的3至7員環。本申請中雜環基可以為含有1至3個獨立地選自硫、氧和/或氮的雜原子（較佳為1或2個雜原子）的4至12員雜環基、4至8員雜環基、5至6員雜環基、4至5員雜環基或6員雜環基。本申請中的“環原子由氮原子和碳原子組成的5員或6員單雜環基”可以含有1個或2個氮原子。本申請中的“環原子含矽原子或磷原子的5員或6員單雜環基”可以含有1個矽原子或1個磷原子以及1個或2個選自N、O和S的雜原子。雜環基的非限制性實例包括但不限於環氧乙烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、二氫吡咯基、呱啶基、呱嗪基、吡唑烷基、4H-吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫噻吩基、
Figure 02_image391
、
Figure 02_image393
、
Figure 02_image395
、
Figure 02_image397
等。
術語“雜環烷基”是指完全飽和的並且可以以單環、橋接環或螺環存在的環狀基團。本申請中雜環烷基可以為含有1至3個獨立地選自硫、矽、磷、氧和/或氮的雜原子（較佳為1或2個雜原子）的3至7員環。本申請中雜環烷基可以為含有1至3個獨立地選自硫、氧和/或氮的雜原子（較佳為1或2個雜原子）的4至12員雜環烷基、4至8員雜環烷基、5至6員雜環烷基、4至5員雜環烷基或6員雜環烷基。3員雜環烷基的實例包括但不限於環氧乙烷基、環硫乙烷基、環氮乙烷基，4員雜環烷基的非限制性實例包括但不限於吖丁啶基、噁丁環基、噻丁環基，5員雜環烷基的實例包括但不限於四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、異噁唑烷基、噁唑烷基、異噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氫吡唑基，6員雜環烷基的實例包括但不限於呱啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嗎啉基、呱嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六環基、硫代嗎啉基、1,3-二噻烷基、1,4-二噻烷基、
Figure 02_image391
、
Figure 02_image393
、
Figure 02_image395
、
Figure 02_image397
，7員雜環烷基的實例包括但不限於氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基。較佳為具有5或6個環原子的單環雜環烷基。
術語“單雜環基”是指完全飽和的或部分不飽和的（但不是完全飽和的芳香族）具有3至10員環原子，或者4至6員環原子的單環。本申請中的單雜環基可以為含有1至3個獨立地選自硫、矽、磷、氧和/或氮的雜原子（較佳為1或2個雜原子）的3至10員環。本申請中的單雜環基可以為含有1至3個獨立地選自硫、氧和/或氮的雜原子（較佳為1或2個雜原子）的3至10員環、3至8員環、3至7員環或4至6員環。單雜環的非限制性實施例包括環氧乙烷環、四氫呋喃環、二氫呋喃環、3,4-二氫呋喃環、3,6-二氫呋喃環、四氫吡咯環、二氫吡咯環、呱啶環、呱嗪環、嗎啉環、四氫吡唑環、四氫噻吩環等。
術語“單雜環烷基”是指完全飽和的具有3至10員環原子，或者4至6員環原子的單環。本申請中的單雜環烷基可以為含有1至3個獨立地選自硫、矽、磷、氧和/或氮的雜原子（較佳為1或2個雜原子）的3至10員環。本申請中的單雜環烷基可以為含有1至3個獨立地選自硫、氧和/或氮的雜原子（較佳為1或2個雜原子）的3至10員環、3至8員環、3至7員環或4至6員環。單雜環烷基的非限制性實施例包括環氧乙烷環、四氫呋喃環、四氫吡咯環、呱啶環、呱嗪環、嗎啉環、四氫吡唑環、四氫噻吩環等。
術語“螺環基”是指完全飽和的或部分不飽和的（但不是完全飽和的芳香族），5至20員單環之間共用一個碳原子（稱螺原子）的多環。螺環基較佳為6至14員，更較佳為6至10員、7至9員或10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環分為單螺環、雙螺環或多螺環，較佳為單螺環或雙螺環，更較佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環。螺環的非限制性實例包括
Figure 02_image399
、
Figure 02_image401
、
Figure 02_image403
、
Figure 02_image405
、
Figure 02_image407
、
Figure 02_image409
和
Figure 02_image411
。
術語“螺環烷基”是指完全飽和的螺環基。
術語“螺雜環基”指螺環中一個或多個環原子選自硫、矽、磷、氧和/或氮的雜原子（較佳為1或2個雜原子，較佳為選自N、O和/或S的雜原子），其餘環原子為碳。螺雜環基較佳為6至14員，更較佳為6至10員或7至9員或10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環分為單螺雜環、雙螺雜環或多螺雜環，較佳為單螺雜環或雙螺雜環，更較佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環，較佳為各環中各自含有1個選自N、O和/或S的雜原子。螺雜環的非限制性實例包括
Figure 02_image413
、
Figure 02_image415
、
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、
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、
Figure 02_image421
、
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、
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、
Figure 02_image427
、
Figure 02_image429
、
Figure 02_image431
和
Figure 02_image433
。
術語“螺雜環烷基”是指完全飽和的螺雜環基。
術語“橋接環基”指完全飽和的或部分不飽和的（但不是完全飽和的芳香族）具有5至20員環原子，並且兩個環共用3個或3個以上環原子的全碳多環。較佳為6至14員，更較佳為6至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋接環，較佳為雙環或三環，更較佳為雙環。橋接環的非限制性實例包括：
Figure 02_image435
、
Figure 02_image437
、
Figure 02_image439
、
Figure 02_image441
、
Figure 02_image443
、
Figure 02_image445
和
Figure 02_image447
。
術語“橋接環烷基”指完全飽和的橋接環基。
術語“橋接雜環基”指橋接環中一個或多個環原子選自硫、矽、磷、氧和/或氮的雜原子（較佳為1或2個雜原子，較佳為選自N、O和/或S的雜原子），其餘環原子為碳。橋接雜環基較佳為6至14員，更較佳為6至10員、7至9員、7員或8員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋接雜環，較佳為雙環或三環，更較佳為雙環。橋接雜環的非限制性實例包括
Figure 02_image449
、
Figure 02_image451
、
Figure 02_image453
、
Figure 02_image455
、
Figure 02_image457
、
Figure 02_image459
、
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、
Figure 02_image463
、
Figure 02_image465
、
Figure 02_image467
和
Figure 02_image469
。
術語“橋接雜環烷基”指完全飽和的橋接雜環基。
術語“並環基”指完全飽和的或部分不飽和的（但不是完全飽和的芳香族）具有5至20員環原子，並且兩個環共用2個環原子的全碳多環。較佳為6至14員，更較佳為6至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋接環，較佳為雙環或三環，更較佳為雙環。並環的非限制性實例包括：
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、
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、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image483
、
Figure 02_image485
和
Figure 02_image487
。
術語“並環烷基”指完全飽和的並環基。
術語“並雜環基”指並環中一個或多個環原子選自硫、矽、磷、氧和/或氮的雜原子（較佳為1或2個雜原子，較佳為選自N、O和/或S的雜原子），其餘環原子為碳。並雜環基較佳為6至14員，更較佳為6至10員、7至10員、7員、8員或9員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環或多環橋接雜環，較佳為雙環。並雜環的非限制性實例包括
Figure 02_image489
、
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、
Figure 02_image493
、
Figure 02_image495
、
Figure 02_image497
、
Figure 02_image499
、
Figure 02_image501
、
Figure 02_image503
、
Figure 02_image505
和
Figure 02_image507
。
術語“並雜環烷基”指完全飽和的並雜環基。
上述基團各自可以任選地被一個或多個（例如，1個，2個或3個）取代基取代，所述取代基包括但不限於氘、羥基、鹵素（F、Cl、Br或I）、
Figure 02_image013
、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基磺醯基、C 1-C 6烷基醯基和C 1-C 6烷基醯基-N (C 1-C 6烷基)-。
術語“治療”意為將本申請所述化合物或製劑進行給藥以改善或消除疾病或與所述疾病相關的一個或多個症狀，且包括： (i) 抑制疾病或疾病狀態，即遏制其發展； (ii) 緩解疾病或疾病狀態，即使該疾病或疾病狀態消退。
術語“治療有效量”意指(i) 治療特定疾病、病況或障礙，或(ii) 減輕、改善或消除特定疾病、病況或障礙的一種或多種症狀的本申請化合物的用量。構成“治療有效量”的本申請化合物的量取決於該化合物、疾病狀態及其嚴重性、給藥方式以及待被治療的哺乳動物的年齡而改變，但可例行性地由所屬技術領域中具有通常知識者根據其自身的知識及本公開內容而確定。
本申請化合物的治療劑量可根據例如以下而定：治療的具體用途、給予化合物的方式、患者的健康和狀態，以及處方醫師的判斷。本申請化合物在藥用組合物中的比例或濃度可不固定，取決於多種因素，它們包括劑量、化學特性（例如疏水性）和給藥途徑。例如可通過含約0.1~10％w/v 該化合物的生理緩衝水溶液提供本申請化合物，用於腸胃外給藥。某些典型劑量範圍為約1 μg/kg~約1 g/kg體重/日。在某些實施方案中，劑量範圍為約0.01 mg/kg~約100 mg/kg體重/日。劑量很可能取決於此類變數，如疾病或病症的種類和發展程度、具體患者的一般健康狀態、所選擇的化合物的相對生物學效力、賦形劑製劑及其給藥途徑。可通過由體外或動物模型試驗系統匯出的劑量-反應曲線外推，得到有效劑量。
術語“藥學上可接受的”，是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。作為藥學上可接受的鹽，例如，可以提及金屬鹽、銨鹽、與有機鹼形成的鹽、與無機酸形成的鹽、與有機酸形成的鹽、與鹼性或者酸性氨基酸形成的鹽等。
術語“藥物組合物”是指一種或多種本申請的化合物或其鹽與藥學上可接受的賦形劑組成的混合物。藥物組合物的目的是有利於對有機體給予本申請的化合物。本發明的藥物組合物可以採用本領域的常規方法製備得到，例如可以將本申請的化合物或其鹽與一種或多種藥學上可接受的賦形劑混合制得。
術語“藥學上可接受的賦形劑”是指對有機體無明顯刺激作用，而且不會損害該活性化合物的生物活性及性能的那些賦形劑。合適的賦形劑是所屬技術領域中具有通常知識者熟知的，例如碳水化合物、蠟、水溶性和/ 或水可膨脹的聚合物、親水性或疏水性材料、明膠、油、溶劑、水等。
詞語“包括（comprise）”或“包含（comprise）”及其英文變體例如comprises或comprising應理解為開放的、非排他性的意義，即“包括但不限於”。
本申請的化合物和中間體還可以以不同的互變異構物形式存在，並且所有這樣的形式包含於本申請的範圍內。術語“互變異構物”或“互變異構物形式”是指可經由低能障互變的不同能量的結構異構物。例如，質子互變異構物（也稱為質子轉移互變異構物）包括經由質子遷移的互變，如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化。質子互變異構物的具體實例是咪唑部分，其中質子可在兩個環氮間遷移。價互變異構物包括通過一些成鍵電子的重組的互變。
本申請還包括與本文中記載的那些相同的，但一個或多個原子被原子量或質量數不同於自然中通常發現的原子量或質量數的原子置換的同位素標記的本申請化合物。可結合到本申請化合物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，諸如分別為 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F、 123I、 125I和 36Cl等。
某些同位素標記的本申請化合物（例如用 3H及 14C標記的那些)可用於化合物和/或基質組織分佈分析中。氚化（即 3H）和碳-14（即 14C）同位素對於由於它們易於製備和可檢測性是尤其較佳為的。正電子發射同位素，諸如 15O、 13N、 11C和 18F可用於正電子發射斷層掃描(positron emission tomography; PET)研究以測定基質佔有率。通常可以通過與公開於下文的方案和/或實施例中的那些類似的下列程式，通過同位素標記試劑取代未經同位素標記的試劑來製備同位素標記的本申請化合物。
此外，用較重同位素（諸如氘（即 2H））取代可以提供某些由更高的代謝穩定性產生的治療優點（例如增加的體內半衰期或降低的劑量需求)，並且因此在某些情形下可能是較佳為的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一個氫被至少一個氘取代。例示甲基的氫全部被氘代形成甲基- d 3，但不限於此。
本申請化合物可以是不對稱的，例如，具有一個或多個立體異構物。除非另有說明，所有立體異構物都包括，如異構物鏡像異構物和非異構物鏡像異構物。本申請的含有不對稱碳原子的化合物可以以光學活性純的形式或外消旋形式被分離出來。光學活性純的形式可以從外消旋混合物拆分，或通過使用對掌性原料或對掌性試劑合成。例如化合物結構中包含的
Figure 02_image509
和
Figure 02_image511
為(R)-和(S)-異構物鏡像異構物。
除非另有說明，用楔形實線鍵（
Figure 02_image513
）和楔形虛線鍵（
Figure 02_image515
）表示一個立體中心的絕對構型，用直形實線鍵（
Figure 02_image517
）和直形虛線鍵（
Figure 02_image519
）表示立體中心的相對構型，用波浪線（
Figure 02_image521
）表示楔形實線鍵（
Figure 02_image513
）或楔形虛線鍵（
Figure 02_image515
），或用波浪線（
Figure 02_image521
）表示直形實線鍵（
Figure 02_image517
）和直形虛線鍵（
Figure 02_image519
）。
除非另有說明，當化合物中存在雙鍵結構，如碳碳雙鍵、碳氮雙鍵和氮氮雙鍵，且雙鍵上的各個原子均連接有兩個不同的取代基時 (包含氮原子的雙鍵中，氮原子上的一對孤對電子視為其連接的一個取代基)，如果該化合物中雙鍵上的原子與其取代基之間用波浪線（
Figure 02_image521
）連接，則表示該化合物的 ( Z) 型異構物、( E) 型異構物或兩種異構物的混合物。
本申請的藥物組合物可通過將本申請的化合物與適宜的藥學上可接受的賦形劑組合而製備，例如可配製成固態、半固態、液態或氣態製劑，如錠劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、膏劑、乳劑、懸浮劑、栓劑、注射劑、吸入劑、凝膠劑、微球及氣溶膠等。
給予本申請化合物或其藥學上可接受的鹽或其藥物組合物的典型途徑包括但不限於口服、直腸、局部、吸入、腸胃外、舌下、陰道內、鼻內、眼內、腹膜內、肌內、皮下、靜脈內給藥。
本申請的藥物組合物可以採用本領域眾所周知的方法製造，如常規的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣藥丸法、磨細法、乳化法、冷凍乾燥法等。
在一些實施方案中，藥物組合物是口服形式。對於口服給藥，可以通過將活性化合物與本領域熟知的藥學上可接受的賦形劑混合，來配製該藥物組合物。這些賦形劑能使本申請的化合物被配製成錠劑、丸劑、錠劑、糖衣劑、膠囊劑、液體、凝膠劑、漿劑、懸浮劑等，用於對患者的口服給藥。
可以通過常規的混合、填充或壓片方法來製備固體口服組合物。例如，可通過下述方法獲得：將所述的活性化合物與固體賦形劑混合，任選地碾磨所得的混合物，如果需要則加入其它合適的賦形劑，然後將該混合物加工成顆粒，得到了錠劑或糖衣劑的核心。適合的賦形劑包括但不限於：黏合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、甜味劑或矯味劑等。
藥物組合物還可適用於腸胃外給藥，如合適的單位劑型的無菌溶液劑、混懸劑或凍乾產品。
本申請的化合物可以通過所屬技術領域中具有通常知識者所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及所屬技術領域中具有通常知識者所熟知的等同替換方式，較佳為的實施方式包括但不限於本申請的實施例。
本申請具體實施方式的化學反應是在合適的溶劑中完成的，所述的溶劑須適合於本申請的化學變化及其所需的試劑和物料。為了獲得本申請的化合物，有時需要所屬技術領域中具有通常知識者在已有實施方式的基礎上對合成步驟或者反應流程進行修改或選擇。
本領域合成路線規劃中的一個重要考量因素是為反應性官能基（如本申請中的氨基）選擇合適的保護基，例如，可參考Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th Ed). Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons, Inc.本申請引用的所有參考文獻整體上併入本申請。
在一些實施方案中，本申請通式（I）的化合物可以由有機合成領域技術人員通過以下路線用本領域的標準方法來製備：
Figure 02_image524
其中， R 1、R 1’、R 2、R 2’和R 3的定義如上所述。
為清楚起見，進一步用實施例來闡述本發明，但是實施例並非限制本申請的範圍。對所屬技術領域中具有通常知識者而言，在不脫離本發明精神和範圍的情況下，針對本發明具體實施方式進行各種變化和改進將是顯而易見的。本申請所使用的所有試劑是市售的，無需進一步純化即可使用。
實施例1：化合物1的製備
Figure 02_image526
步驟A：化合物1A的製備
-30℃，氮氣保護下，將N,N-二異丙基乙胺(13.4 g)緩慢滴加到2，6-二氯-3-硝基吡啶(20.0 g)和叔丁基(1-(4-氨基苯基)環丁基)胺基甲酸酯(25.5 g)的四氫呋喃溶液中。加畢，室溫攪拌。反應完全後，濃縮反應液得化合物1A (43.4 g)。
MS (ESI，[M+Na] +) m/z:441.5。
步驟B：化合物1B的製備
室溫下，向反應瓶中依次加入化合物1A (40.0 g)、鋅粉(31.2 g)、氯化銨(5.1 g)、乙醇(400 mL)和水(40 mL)。加畢，90℃下反應。反應完全後，過濾反應液，濾液濃縮，殘餘物溶於二氯甲烷，用水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得化合物1B (41.0 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z:389.3。
步驟C：化合物1C的製備
室溫下，向反應瓶中依次加入化合物1B (34.0 g)、2-氨基煙醛(11.2 g)、過氧硼酸鈉(14.3 g)、乙酸(250 mL)和甲醇(30 mL)。加畢，55℃攪拌。反應完全，濃縮反應液，加入乙酸乙酯和水，然後用氫氧化鈉水溶液調節pH至11-12。分液，有機相無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，柱層析(二氯甲烷/甲醇=50/1)得化合物1C (16.0 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z:491.3。
步驟D：化合物1D的製備
向反應瓶中依次加入2-丁炔酸(1.00 g)、2-(7-氮雜苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(4.97 g)和二氯甲烷 (50 mL)，0 oC下，向反應瓶中緩慢滴加N,N-二異丙基乙胺(3.07 g)和2-(3-溴苯基)-吡咯烷(2.96 g)的二氯甲烷 (30 mL)溶液。加畢，室溫攪拌反應。反應完全，向反應液中加入飽和氯化銨水溶液，分相，水相用二氯甲烷萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮、柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得化合物1D (3.92 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 292.0。
步驟E：化合物1E的製備
向反應瓶中依次加入化合物1D (0.92 g)、聯硼酸頻那醇酯(1.20 g)、乙酸鉀(0.93 g)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(0.13 g)及1,4-二氧六環(15 mL)。在氮氣保護條件下，100℃攪拌反應，反應完全，過濾，濃縮。柱層析(石油醚/乙酸乙酯=2/1)得化合物1E (0.38 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 340.2。
步驟F：化合物1F的製備
向微波管中依次加化合物1E (0.17 g)、化合物1C (0.12 g)、碳酸鉀 (0.11 g)、四(三苯基膦)鈀(0.03 g)、1,4-二氧六環(3 mL)和水(0.5 mL)。加畢，置換氮氣，100℃微波反應2 h。反應完全，過濾反應液，濃縮。柱層析(二氯甲烷/甲醇= 20/1)得化合物1F (68 mg)。
MS (ESI，[M+Na] +) m/z: 690.6。
步驟G：化合物1的製備
反應瓶中依次加入化合物1F (68 mg)、甲磺酸 (0.1 mL)及二氯甲烷 (4 mL)，室溫攪拌。反應完全，向反應液中加入10% 氫氧化鈉水溶液調節pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮、柱層析(二氯甲烷/甲醇= 10/1)得化合物1 (18 mg)。
HRMS (ESI，[M+H] +) m/z: 568.2823。
1H NMR (500MHz, DMSO- d 6) δ 8.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.05 - 7.95 (m, 2H) , 7.94 - 7.79 (m, 2H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.31 - 7.16 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.5Hz, 2H), 6.46 - 6.42 (m, 1H), 5.24 - 5.02 (m, 1H), 3.83 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 2H), 2.45 - 2.30 (m, 3H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 1.94 - 1.73 (m, 4H), 1.87 (s, 3H)。
實施例2：化合物2的製備
Figure 02_image528
步驟A：化合物2A的製備
-10 oC，氮氣保護下，在反應瓶中，將丙烯醯氯 (1.08 g)的四氫呋喃 (10 mL)溶液緩慢加入到3-溴苄胺 (2.00 g), N,N-二異丙基乙胺 (1.63 g)的四氫呋喃 (90 mL)反應液中。加畢，室溫攪拌，反應完全。向反應液加入飽和氯化銨水溶液，乙酸乙酯萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮得化合物2A (2.58 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 240.1。
步驟B：化合物2B的製備
向反應瓶中依次加入化合物2A (2.00 g)、聯硼酸頻那醇酯 (3.17 g)、乙酸鉀 (2.45 g)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物 (0.68 g)及1,4-二氧六環 (30 mL)。在氮氣保護條件下，100℃攪拌，反應完全，過濾，濃縮。柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得化合物2B (1.89 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 288.1。
步驟C：化合物2C的製備
向微波管中依次加化合物2B (0.14 g)、化合物1C (0.12 g)、碳酸鉀 (0.11 g)、四(三苯基膦)鈀(0.028 g)、1,4-二氧六環(3 mL)及水(0.5 mL)。加畢，置換氮氣，100℃微波反應。反應完全，過濾，濃縮。柱層析(二氯甲烷/甲醇= 20/1)得化合物2C(85 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 616.5。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.28 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.05 - 7.95 (m, 2H), 7.94 - 7.79 (m, 2H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.42 (dt, J= 26.0, 7.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.16 (m, 2H), 6.93 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.46 - 6.42 (m, 1H),5.24 - 5.02 (m, 1H), 3.83 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 2H), 2.45 - 2.30 (m, 3H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 1.94 - 1.73 (m, 4H), 1.87 (s, 3H).
步驟D：化合物2的製備
向反應瓶中依次加入化合物2C (80 mg)、甲磺酸 (0.1 mL)及二氯甲烷 (4 mL)。室溫攪拌。反應完全，向反應液中加入10% 氫氧化鈉溶液調節pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮、柱層析(二氯甲烷/甲醇= 10/1)得化合物2 (45 mg)。
HRMS (ESI，[M+H] +) m/z: 516.2516。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.67 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J= 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.98 - 7.88 (m, 3H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.50 - 7.40 (m, 3H), 7.30 (dt, J= 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.21 (dd, J= 7.6, 1.9 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.42 (dd, J= 7.7, 4.9 Hz, 1H), 6.31 (dd, J= 17.1, 10.2 Hz, 1H), 6.15 (dd, J= 17.1, 2.2 Hz, 1H), 5.65 (dd, J= 10.2, 2.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 2H), 2.23 - 2.13 (m, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.77 - 1.69 (m, 1H).
實施例3：化合物3的製備
Figure 02_image530
步驟A：化合物3A的製備
-10 oC，氮氣保護下，在反應瓶中，將丙烯醯氯 (2.98 g)的四氫呋喃 (10 mL)溶液緩慢加入到對溴苯胺 (5.00 g), N,N-二異丙基乙胺 (4.51 g)的四氫呋喃 (90 mL)攪拌液中。加畢，室溫攪拌，反應完全。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮得化合物3A (5.90 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 226.1。
步驟B：化合物3B的製備
反應瓶中依次加入化合物3A (0.5 g)、聯硼酸頻那醇酯 (0.84 g)、乙酸鉀 (0.65 g)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(0.18 g)及1,4-二氧六環(20 mL)。在氮氣保護下，100℃攪拌。反應完全，過濾，濃縮。柱層析(石油醚/乙酸乙酯=2/1)得化合物3B (0.26 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 274.5。
步驟C：化合物3C的製備
向微波管中，依次加化合物3B (0.13 g)、化合物1C (0.12 g)、碳酸鉀 (0.11 g)、四(三苯基膦)鈀(0.028 g)、1,4-二氧六環(3 mL)及水(0.5 mL)。加畢，置換氮氣，100℃微波反應2 h。反應完全，過濾，濃縮。柱層析(二氯甲烷/甲醇= 20/1)得化合物3C (78 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 602.4。
步驟D：化合物3的製備
向反應瓶中依次加入化合物3C (70 mg)、甲磺酸 (0.1 mL)及二氯甲烷 (4 mL)，室溫攪拌。反應完全，向反應液中加入10% 氫氧化鈉溶液調節pH至13，用二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮、柱層析(二氯甲烷/甲醇= 10/1)得化合物3 (34 mg)。
HRMS (ESI，[M+H] +) m/z: 502.2343.
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.26 (s, 1H), 8.17 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 3H), 7.88 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.12 (dd, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 6.45 - 6.30 (m, 2H), 6.21 (dd, J= 16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.70 (dd, J= 10.0, 2.0 Hz, 1H), 2.42 - 2.36 (m, 2H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 1H).
實施例4：化合物4的製備
Figure 02_image532
步驟A：化合物4A的製備
冰水浴氮氣保護下，將2-氯乙醯氯 (3.24 g)滴入到2-氨基-4-溴苯酚 (3.60 g)、碳酸鈉(3.22 g)的四氫呋喃 (60 mL)反應液中。加畢，室溫攪拌。反應完全，濃縮反應液，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=3/1)得化合物4A (3.60 g)。
MS (ESI，[M-H] –) m/z: 226.1；MS (ESI，[M+H] +) m/z: 228.0。
步驟B：化合物4B的製備
冰水浴氮氣保護下，將1 M硼烷的四氫呋喃溶液 (516 mg)緩慢加入到化合物4A (452 mg)的四氫呋喃 (10 mL)溶液中。加畢，70℃攪拌反應。反應完全，飽和碳酸氫鈉淬熄反應，乙酸乙酯萃取反應液，有機相合併, 飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=4/1)得化合物4B (380 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 214.3。
步驟C：化合物4C的製備
向反應瓶中依次加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀 (123 mg)、化合物4B (320 mg)、聯硼酸頻哪醇酯 (508 mg)及碳酸鉀 (294 mg)和二氧六環 (5 mL)。100℃反應。反應完全，濃縮反應液，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=3/1)得化合物4C (242 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 262.4。
步驟D：化合物4D的製備
向反應瓶中依次加入化合物4C (200 mg)、碳酸鉀 (270 mg)、四三苯基磷鈀 (47 mg)，化合物1C (320 mg)、水 (0.5 mL)和二氧六環 (5 mL)。加畢，110 oC下反應。反應完全，濃縮反應液，柱層析(二氯甲烷/甲醇=98/2)得化合物4D (260 mg)。
步驟E：化合物4的製備
向反應瓶中依次加入化合物4D (260 mg)、甲烷磺酸 (0.5 mL),和二氯甲烷 (5 mL)。加畢，室溫攪拌。反應完全，飽和碳酸氫鈉水溶液調節反應液pH至7-9, 二氯甲烷萃取反應液，有機相合併，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，柱層析(二氯甲烷/甲醇=95/5)得化合物4 (135 mg)。
HRMS (ESI，[M+H] +) m/z: 490.2360。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6): δ 8.16(d, J= 5.0 Hz,1H),7.99 (dd, J= 5.0 Hz,10.0Hz, 1H), 7.75(d, J= 10.0 Hz,1H), 7.61(d, J= 10.0 Hz,1H), 7.41(d, J= 10.0 Hz,1H), 7.23(d, J= 5.0 Hz,1H), 7.16 - 7.14(m,2H), 6.94(s, 2H), 6.71(d, J= 5.0 Hz,1H), 6.39(q, J= 5.0 Hz,1H), 5.88(s, 1H), 4.14(t, J= 5.0Hz, 2H), 3.30(d, J= 10.0Hz, 2H), 2.46 - 2.14(m, 2H), 2.13(br, 2H), 2.12 - 2.03(m, 3H), 1.78 - 1.72(m, 1H)。
實施例5：化合物5的製備
Figure 02_image534
步驟A：化合物5A的製備
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦 (279 mg)、三(二亞苄基丙酮)二鈀 (274 mg)、1,3-二溴苯 (705 mg)、4,4-二甲基-1,4-矽雜呱啶 (386 mg)、叔丁醇鈉 (431 mg)及甲苯 (10 mL)。加畢，115 oC下反應。反應完全，濃縮反應液，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=95/5)得化合物5A(475 mg)。未純化直接用於下一步反應。
步驟B：化合物5B的製備
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀 (63.9 mg)、化合物5A (475 mg)、聯硼酸頻哪醇酯 (795 mg)、乙酸鉀 (461 mg)和二氧六環 (8 mL)。加畢，110 oC下反應。反應完全，濃縮反應液，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=9/1)得化合物5B (450 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 332.5。
步驟C：化合物5C的製備
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入化合物5B (311 mg)、碳酸鉀 (287 mg)、化合物1C (340 mg)、水 (1 mL)和二氧六環 (10 mL)。加畢，110 oC下反應。反應完全，濃縮反應液，柱層析(二氯甲烷/甲醇=96/4)得化合物5C(280 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 660.7。
步驟D：化合物5的製備
在反應瓶中，將甲烷磺酸 (200 mg)緩慢加至化合物5C (280 mg)的二氯甲烷 (5 mL)溶液中。加畢室溫反應。反應完全，飽和碳酸氫鈉水溶液調節反應液pH至7-9，二氯甲烷萃取反應液，有機相合併，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，柱層析(二氯甲烷/甲醇=95/5)得化合物5 (120 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 560.6。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6): δ 8.16 (d, J= 10.0Hz, 1H), 7.96-7.95(m, 1H),7.85 (d, J=5.0Hz,1H), 7.54 (d, J=10.0Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 7.38(d, J=5.0Hz, 1H), 7.21-7.17(m,3H), 6.97(br, 2H), 6.82(q, J=5.0Hz, 1H), 6.37(q, J=5.0Hz, 1H), 3.63-3.61(m, 4H), 2.38 - 2.32(m, 2H), 2.17(br, 2H), 2.09 - 2.03(m,2H), 2.00 - 1.93(m, 1H), 1.64 - 1.61(m, 1H), 0.67 - 0.65(m,4H), 0.001(s, 6H)。
實施例6：化合物6的製備
Figure 02_image536
步驟A：化合物6A的製備
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦 (0.475 g)、三(二亞苄基丙酮)二鈀 (0.466 g)、1,3-二溴苯 (1.200 g)、7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷 (0.647 g)、叔丁醇鈉 (0.733 g)及甲苯(10 mL)。加畢，115 oC下反應。反應完全，濃縮反應液，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=85/15)得化合物6A (780 mg)。
步驟B：化合物6B的製備
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀 (339 mg)、化合物6A (780 mg)、聯硼酸頻哪醇酯 (1404 mg)、乙酸鉀 (814 mg)和二氧六環 (8 mL)。加畢，110 oC下反應。反應完全，濃縮反應液，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=9/1)得化合物6B (520 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 330.5。
步驟C：化合物6C的製備
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入化合物6B (520 mg)、碳酸鉀 (220 mg)、四三苯基磷(36 mg)、化合物1C (260 mg)、水 (0.50 mL)和二氧六環 (10 mL)。加畢，110 oC下反應。反應完全，濃縮反應液，柱層析(二氯甲烷/甲醇=98/2)得化合物6C (240 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 658.7。
步驟D：化合物6的製備
向反應瓶中依次加入甲烷磺酸 (331 mg)、化合物6C (240 mg)和二氯甲烷 (5 mL)，加畢，室溫攪拌。反應完全，飽和碳酸氫鈉水溶液調節反應液pH至7-9，二氯甲烷萃取反應液，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，柱層析(二氯甲烷/甲醇=95/5)得化合物6 (140 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 558.6。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6): δ 8.45 (d, J= 5.0Hz, 1H), 8.22 (t, J= 5.0Hz, 2H), 8.11-8.10(m,1H), 8.08(d, J= 10.0Hz, 1H), 8.01(dd, J=5.0Hz, 10.0Hz, 1H), 7.82-7.78(m,2H), 7.72 - 7.70(m,2H), 7.65(t, J= 10.0Hz, 1H), 7.55(dd, J=5.0Hz, 10.0Hz, 1H) , 6.98(t, J= 10.0Hz, 1H), 4.34(s, 4H), 3.59-3.57(m, 4H), 2.66(t, J= 5.0Hz,4H), 2.55(t, J= 5.0Hz, 4H), 1.97(t, J= 5.0 Hz, 4H)。
實施例7：化合物7的製備
Figure 02_image538
步驟A：化合物7A的製備
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦 (367 mg)、雙(二亞芐基丙酮)鈀 (270 mg)、1,3-二溴苯 (695 mg)、(R)-3-(甲胺)吡咯-1-羧酸叔丁酯 (590 mg)、叔丁醇鈉 (566 mg)和二氧六環 (15 mL)。加畢，120 oC下反應。反應完全，濃縮反應液，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=95/5)得化合物7A (642 mg)。
MS (ESI，[M-55+H] +) m/z: 299.1。
步驟B：化合物7B的製備
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入化合物7A (640 mg)、二氯甲烷 (5 mL)以及4 M氯化氫的二氧六環溶液(3 mL)。加畢，置室溫攪拌反應，反應完全，減壓蒸餾除去溶劑得化合物7B (680 mg)。
步驟C：化合物7C的製備
向反應瓶中分別加入化合物7B (680 mg)、四氫呋喃 (20 mL)、N,N-二異丙基乙基胺 (581 mg)和乙醯氯(300 mg)。加畢，室溫反應。反應完全，濃縮反應液，柱層析(二氯甲烷/甲醇=20/1)得化合物7C (430 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 297.4。
步驟D：化合物7D的製備
氮氣保護下，向反應瓶中，依次加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀 (154 mg)、化合物7C (360 mg)、聯硼酸頻哪醇酯 (478 mg)、乙酸鉀(370 mg)和二氧六環 (8 mL)。加畢，110 oC下反應。反應完全，飽和食鹽水淬熄反應，乙酸乙酯萃取反應液, 合併有機相, 飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮、柱層析(石油醚/乙酸乙酯=90/10)得化合物7D (440 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 345.6。
步驟E：化合物7E的製備
向反應瓶中依次加入四三苯基磷鈀 (99 mg)、化合物1C (420 mg)、化合物7D (294 mg)、碳酸鉀 (236 mg)、二氧六環 (5 mL)和水 (0.5 mL)。加畢，120℃加熱反應。原料反應完全, 濃縮反應液，柱層析(二氯甲烷/甲醇=98:2)得化合物7E (540 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 673.7。
步驟F：化合物7的製備
向反應瓶中依次加入化合物7E (4901 mg)、二氯甲烷 (6 mL)和甲烷磺酸(420 mg)。加畢，室溫反應。反應完全，使用碳酸氫鈉調節反應液pH至中性，二氯甲烷萃取, 合併有機相, 飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾, 濃縮, 柱層析(二氯甲烷/甲醇=96/4)得化合物7 (30 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 573.4。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6): δ 8.23 (d, J=3.5Hz, 1H), 8.01 - 7.96(m, 2H), 7.62 - 7.60 (m, 2H),7.55(d, J=9.0Hz, 1H), 7.45(d, J=6.5Hz, 1H), 7.29 - 7.22 (m,1H), 7.01(d, J=7.5Hz, 1H), 6.92(d, J=7.5Hz, 1H), 6.42(t, J=6.5Hz, 1H), 4.58 - 4.47(m, 1H), 3.69 - 3.40(m,3H), 3.28 - 3.25(m, 2H), 2.83 - 2.80(m, 3H), 2.50(s, 3H), 2.15 - 2.08(m, 3H), 2.06 - 2.00(m, 2H), 1.96 - 1.85(m, 3H)。
實施例8：化合物8的製備
Figure 02_image540
步驟A：化合物8A的製備
氮氣保護下，向含有3-氧吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 (4.000 g)的反應瓶中緩慢滴加N，N-二乙基-1,1,1-三氟-14-硫胺 (20.890 g)的1，2-二氯乙烷 (25 mL)溶液。加畢，反應液室溫攪拌。反應完全，濃縮反應液，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=4/1)得化合物8A (2.510 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 208.0。
步驟B：化合物8B的製備
反應瓶中，依次加入化合物8A(1.000 g)、1,4-二氧六環溶液(2 mL)和4 M鹽酸的1,4-二氧六環溶液(9.50 mL)。加畢，室溫攪拌反應。反應完全，濃縮反應液得化合物8B (0.512 g)。
步驟C：化合物8C的製備
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入叔丁醇鈉 (0.928 g)、三(二亞苄基丙酮)二鈀 (0.442g)、3,3-二氟吡咯烷 (0.517 g)、1,3-二溴苯 (2.279 g)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦 (0.451 g)和甲苯 (30 mL)。加畢，110℃攪拌。反應完全，濃縮反應液，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=95/5)得化合物8C (1.199 g)。
步驟D：化合物8D的製備
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入化合物8C (1.150 g)、碳酸鉀 (1.227 g)、聯硼酸頻那醇酯 (1.587 g)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀 (0.170 g)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦 (0.451 g)和N,N-二甲基甲醯胺 (30 mL)。加畢，110℃攪拌。反應完全，濃縮反應液，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=90/10)得化合物8D (0.779g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 310.2。
步驟E：化合物8E的製備
氮氣保護下，向反應瓶中，依次加入化合物8D (0.307 g)、碳酸鉀 (0.115 g)、化合物1C (0.210 g)、四三苯基膦鈀 (0.048 g )、1,4-二氧六環 (16.00 mL)和水 (4.00 mL)。加畢，140℃攪拌反應。反應完全，濃縮反應液，柱層析(二氯甲烷/甲醇=98/3)得化合物8E (0.140 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 638.4。
步驟F：化合物8的製備
向反應瓶中，依次加入化合物8E (0.140 g)、二氯甲烷 (10 mL)和甲磺酸 (0.160 g)。加畢室溫攪拌反應。反應完全，濃縮反應液，柱層析(二氯甲烷/甲醇=93/7)得化合物8 (98 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 538.6。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.24 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.00 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.64 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.27 (dq, J= 13.3, 7.8 Hz, 3H), 7.02 (s, 2H), 6.66 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.43 (dd, J= 7.7, 4.7 Hz, 1H), 3.74 (t, J= 13.3 Hz, 2H), 3.53 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.55 (dd, J= 1.6, 10.3 Hz, 2H), 2.44 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 2.24 – 2.10 (m, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.72 (dd, J= 11.4, 6.5 Hz, 1H)。
實施例9：化合物9的製備
Figure 02_image542
步驟A：化合物9A的製備
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入六氫吡咯並[1,2-A]吡嗪-6-酮鹽酸鹽 (0.230g)、1,3-二溴苯(0.774g)、三(二亞苄基丙酮)二鈀 (0.150 g)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦 (0.153 g)、叔丁醇鈉(0.552 g)和甲苯 (7.5 mL)。加畢，100℃攪拌。反應完全，濃縮反應液，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=4/6))得化合物9A (0.100 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 295.4296.3。
步驟B：化合物9B的製備
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入碳酸鉀 (0.249 g)、聯硼酸頻那醇酯 (0.332 g)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀 (0.027 g)、化合物9A (0.260 g )和N,N-二甲基甲醯胺 (20.00 mL)。加畢，70℃攪拌。反應完全，濃縮反應液，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1/1))得化合物9B (0.112 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 343.5。
步驟C：化合物9C的製備
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入化合物9B (0.268 g)、化合物1C (0.145 g)、碳酸鉀 (0.079 g)、四三苯基膦鈀 (0.033 g)、1,4-二氧六環 (4 mL)和水 (7.5 mL)。加畢，100℃攪拌。反應完全，濃縮反應液，柱層析(二氯甲烷/甲醇=93/7))得化合物9C (0.130g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 671.7。
步驟D：化合物9的製備
向反應瓶中依次加入化合物9C (0.130 g)、二氯甲烷 (10 mL)和甲磺酸 (0.149 g)。加畢室溫攪拌。反應完全，濃縮反應液，柱層析(二氯甲烷/甲醇=93/7) 得化合物9 (0.047 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 571.5。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6)δ 8.25 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.09 - 7.95 (m, 2H), 7.74 - 7.60 (m, 3H), 7.53 - 7.41 (m, 3H), 7.31 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.43 (dd, J= 7.7, 4.8 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.95 - 3.85 (m, 2H), 3.81 - 3.73 (m, 1H), 3.69 (dtd, J= 10.8, 7.1, 3.7 Hz, 1H), 2.93 (td, J= 12.6, 3.8 Hz, 1H), 2.61 (td, J= 12.2, 3.6 Hz, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.35 - 2.21 (m, 4H), 2.16 (tdd, J= 13.9, 7.7, 3.8 Hz, 1H), 2.09 (ddd, J= 11.1, 5.2, 2.4 Hz, 1H), 1.75 (dtt, J= 11.0, 9.0, 6.2 Hz, 1H), 1.69 - 1.59 (m, 1H), 0.90 - 0.80 (m, 1H)。
實施例10：化合物10的製備
Figure 02_image544
步驟A：化合物10A的製備
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入1,3-二溴苯 (2.356 g)、3-甲基呱嗪-1-羧酸叔丁酯 (1.000 g)、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘 (0.280 g)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.320 g)、叔丁醇鈉 (1.440 g)和甲苯 (30 mL)。加畢，70℃攪拌。反應完全，濃縮反應液，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1)得化合物10A (0.927 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 355.3。
步驟B：化合物10B的製備
室溫下，向反應瓶中依次加入化合物10A (0.494 g)、三氟乙酸 (6.440 g)、3-氧雜環丁酮(0.150 g)、氰基硼氫化鈉 (0.175 g)，二氯甲烷 (2 mL)和甲醇 (2 mL)。加畢攪拌反應。反應完全，濃縮反應液，柱層析(二氯甲烷/甲醇=9:1)得化合物10B (0.300 g)。
步驟C：化合物10C的製備
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入化合物10B (0.300 g)、碳酸鉀(0.275 g)、聯硼酸頻哪醇酯(0.356 g)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀 (0.035 g)和N,N-二甲基甲醯胺 (34.00 mL )。加畢，70℃攪拌。反應完全，濃縮反應液，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得化合物10C (0.403 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z:359.5。
步驟D：化合物10D的製備
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入化合物10C (0.394 g)、叔丁基(1-(4-(((6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基)苯基)環丁基)氨基甲酸酯(0.522 g)、四三苯基膦鈀(0.059 g)、飽和碳酸氫鈉溶液(2.50 mL)、乙醇(20 mL )和甲苯(20 mL)。加畢，100℃攪拌。反應完全，濃縮反應液，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得化合物10D (0.579 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z:615.6。
步驟E：化合物10E的製備
氫氣保護下，向反應瓶中依次加入化合物10D (0.579 g)、鈀/碳(0.022 g)和四氫呋喃(15mL)。加畢，30℃攪拌反應。反應完全，濃縮反應液，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1/2) 得化合物10E (0.401 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 585.6。
步驟F：化合物10F的製備
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入化合物10E (0.100 g)、2-氨基煙鹼(0.021 g)、過硼酸鈉四水合物(0.014 g)、甲醇(5 mL)和乙酸(2 mL)。加畢，50℃攪拌。反應完全，濃縮反應液，柱層析(二氯甲烷/甲醇=96/4)得化合物10F (0.078 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 687.5。
步驟G：化合物10的製備
室溫下，向反應瓶中依次加入化合物10F (0.050 g)、甲基磺酸(0.035 g)和二氯甲烷(5 mL)。加畢室溫攪拌反應。反應完全，濃縮反應液，柱層析(二氯甲烷/甲醇=99/1)得化合物10 (33 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 587.5。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.07 (dd, J= 32.5, 6.3 Hz, 2H), 7.76 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.64 – 7.47 (m, 4H), 7.38 – 7.28 (m, 2H), 7.20 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.63 (s, 2H), 6.41 (t, J= 6.5 Hz, 1H), 4.70 (dd, J= 15.0, 7.8 Hz, 2H), 4.62 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.60 - 3.41 (m, 2H), 3.28 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 3.18 (t, J= 10.8 Hz, 1H), 2.63 (dt, J= 18.5, 8.5 Hz, 3H), 2.43 (s, 2H), 2.30 (d, J= 10.9 Hz, 3H), 2.15 (p, J=9.1, 8.7 Hz, 1H), 1.88 – 1.78 (m, 1H), 1.11 (d, J= 6.4 Hz, 4H)。
實施例11：化合物11的製備
Figure 02_image546
步驟A：化合物11A的製備
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入1,3-二溴苯(4.240 g)、1-(氧雜環丁-3-基)呱嗪(1.278 g)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(0.420 g)、叔丁醇鈉(2.590 g)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.411 g)和甲苯(22 mL)。加畢，70℃攪拌反應。反應完全，濃縮反應液，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得化合物11A (2.032 g)。
MS (ESI，[M+K] +) m/z: 335.4。
步驟B：化合物11B的製備
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入化合物11A (2.032 g)、叔丁醇鉀(2.010 g)、聯硼酸頻哪醇酯(2.600 g)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(0.223 g)和N,N-二甲基甲醯胺(34 mL)。加畢，70℃攪拌反應。反應完全，濃縮反應液，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得化合物11B (2.016g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 345.4。
步驟C：化合物11C的製備
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入叔丁基(1-(4-(((6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基)苯基)環丁基)氨基甲酸酯(0.568 g)、化合物11B (0.576 g)、四(三苯基膦)鈀(0.078 g)、乙醇(15 mL)、飽和碳酸氫鈉(3 mL )和甲苯(15 mL)。加畢，100℃攪拌。反應完全，濃縮反應液，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得化合物11C (0.732 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 601.3。
步驟D：化合物11D的製備
氫氣保護下，向反應瓶中依次加入化合物11C(0.037 g)和鈀/碳(0.001 g)。加畢，30℃攪拌反應。反應完全，濃縮反應液，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=2/1)得化合物11D(0.013 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 571.5。
步驟E：化合物11E的製備
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入化合物11D (0.100 g)、2-氨基煙鹼 (0.022 g)、過硼酸鈉四水合物 (0.014 g)、甲醇 (5 mL)和乙酸 (2 mL )。加畢，50℃攪拌反應。反應完全，濃縮反應液，柱層析(二氯甲烷/甲醇=99:1)得化合物11E (50 mg)。
MS (ESI， [M+H] +) m/z: 673.6。
步驟F：化合物11的製備
室溫下，向反應瓶中依次加入化合物11E(50 mg)、甲基磺酸(35 mg)和二氯甲烷(3 mL)，攪拌反應。反應完全，濃縮反應液，柱層析(二氯甲烷/甲醇=99/1)得化合物11(28 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 573.5。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.11 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.07 (tt, J= 5.9, 3.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.61 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.34 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 6.96 (dd, J= 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.63 (s, 2H), 6.45 - 6.36 (m, 1H), 4.69 (dt, J= 19.8, 6.4 Hz, 4H), 3.57 (p, J= 6.5 Hz, 1H), 3.29 (t, J= 5.0 Hz, 4H), 2.62 (ddd, J= 11.9, 8.9, 6.2 Hz, 2H), 2.52 (t, J= 4.9 Hz, 4H), 2.25 (q, J= 10.5, 9.1 Hz, 2H), 2.18 - 2.00 (m, 2H)。
實施例12：化合物12的製備
Figure 02_image548
步驟A：化合物12A的製備
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷(0.809 g)、1,4-二溴苯(1.500 g)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.582 g)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(0.594 g )、叔丁醇鈉(0.917 g)和甲苯(20mL)。加畢，120℃攪拌。反應完全，濃縮反應液，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=17/3))得化合物12A (1.257 g)。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 7.27 - 7.29(m, 2H), 6.35 - 6.37(m, 2H), 3.56(s, 4H,)，3.53(t, J= 5.2Hz, 4H)，1.71(t, J= 5.2Hz, 4H)。
步驟B：化合物12B的製備
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入乙酸鉀(1.263 g)、聯硼酸頻那醇酯(2.178 g)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(0.525 g)、化合物12A (0.452 g )和二氧六環(15 mL)。加畢，110℃攪拌。反應完全，濃縮反應液，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=9/1)得化合物12B (1.500 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 330.5。
步驟C：化合物12C的製備
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入化合物12B(0.419 g)、化合物1C(0.500 g)、碳酸鉀(0.422 g)、四三苯基膦鈀(0.058 g )、1,4-二氧六環(10 mL)和水(5 mL)。加畢，110℃攪拌。反應完全，濃縮反應液，柱層析(二氯甲烷/甲醇=98:2)得化合物12C (0.114 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 658.7。
步驟D：化合物12的製備
向反應瓶中依次加入化合物12C (0.114 g)、二氯甲烷(10 mL)和甲磺酸(0.081 g)。加畢，室溫攪拌反應。反應完全，冰浴攪拌下加入20%氫氧化鈉水溶液，調節溶液pH至12，分相，水相用二氯甲烷萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮、柱層析(二氯甲烷/甲醇=90:10) 得化合物12 (28 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 558.6。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ7.96 - 7.98(m, 2H), 7.83-7.85(m, 2H), 7.61 -7.62(m, 1H), 7.47 - 7.48(m, 2H), 7.33 - 7.35(m, 2H), 7.02 - 7.04(m, 1H),  6.49(s, 2H), 6.40 - 6.42(m, 2H), 6.30 - 6.32(m, 1H), 3.61(s, 4H), 3.59(t, J= 5.2Hz, 4H), 3.59(q, J=9.25Hz, 2H), 2.18(q, J = 10.5Hz, 2H), 2.03 - 2.11(m, 2H), 1.76(t, J = 5.2Hz, 4H)。
實施例13：化合物13的製備
Figure 02_image550
步驟A：化合物13A的製備
向反應瓶中依次加入2-氧雜-6-氮雜螺[3,3]庚烷(1.00 g)、間二溴苯(2.49 g)、 (三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.24)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(0.16 g)、四氫呋喃 (50 mL)和叔丁醇鈉(2.03 g)，加畢，氮氣保護下，80℃攪拌。反應完全後，過濾，濃縮，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1)得化合物13A (1.24 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 254.3。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6): δ 7.09 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.81 (dd, J= 1.0, 8.0 Hz, 1H), 6.56 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.40 (dd, J= 2.0, 8.0 Hz, 1H), 4.70 (s, 4H), 3.97 (m, 4H).
步驟B：化合物13B的製備
向含有化合物13A (1.13 g)的反應瓶中，依次加入聯硼酸頻哪醇酯 (1.69 g)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(0.18 g)、1,4-二氧六環 (50 mL)和乙酸鉀 (1.30 g)，加畢，氮氣保護下，120℃攪拌反應。反應完全，過濾反應液，濃縮，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=9/1)得化合物13B (1.22 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 302.2。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6): δ 7.18 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 2.0, 8.0 Hz, 1H), 4.70 (s, 4H), 3.95 (s, 4H), 1.28 (s, 12H)。
13C NMR (125 MHz, DMSO- d 6): δ 151.34, 128.76, 123.98, 117.41, 115.17, 83.97, 80.38, 61.48, 38.96, 25.12。
步驟C：化合物13C的製備
向含有化合物1C (0.495 g)的反應瓶中，依次加入二氯甲烷(20 mL)和甲烷磺酸(1.480 g)，加畢，室溫攪拌反應。反應完全後，將反應液倒入水中，用氫氧化鈉水溶液（20% w/w）調節pH至9，二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得化合物13C (0.393 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 391.2。
步驟D：化合物13的製備
向微波管中，依次加化合物13B (0.20 g)、化合物13C (0.30 g)、碳酸鉀 (0.28 g)、四(三苯基膦)鈀(0.16 g)、1,4-二氧六環(10 mL)和水(1 mL)。加畢，置換氮氣，120℃微波反應2 h。反應完全，過濾反應液，濃縮。柱層析(二氯甲烷/甲醇= 20/1)得化合物13 (135 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 530.7。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6): δ 8.09 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.46-6.44 (m, 1H), 6.39 - 6.36 (m, 1H), 4.81 (s, 4H), 4.02 (s, 4H), 3.43-3.33 (m, 4H), 2.66 - 2.60 (m, 2H), 2.41 - 2.36 (m, 2H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 1.88 - 1.80 (m, 1H)。
實施例14：化合物14的製備
Figure 02_image552
步驟A：化合物14A的製備
向反應瓶中依次加入2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.10 g)、間二溴苯(0.45 g)、 (三(二亞苄基丙酮)二鈀(32 mg)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(21 mg)、四氫呋喃 (20 mL)和叔丁醇鈉(0.20 g)，加畢，氮氣保護下，80℃攪拌反應。反應完全後，過濾，濃縮，，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1)得化合物14A (108 mg)。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6): δ 7.09 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.81 (dd, J= 1.0, 8.0 Hz, 1H), 6.55 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.39 (dd, J= 2.0, 8.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 4H), 3.93 (s, 4H), 1.38 (s, 9H)。
步驟B：化合物14B的製備
向含有化合物14A (152 mg)的反應瓶中，依次加入聯硼酸頻哪醇酯 (164 mg)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(50 mg)、1,4-二氧六環 (5 mL)和乙酸鉀 (127 mg)，加畢，氮氣保護下，120℃攪拌反應。反應完全，過濾反應液，濃縮，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=9/1)得化合物14B (53 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 401.5。
步驟C：化合物14C的製備
向微波管中，依次加化合物14B (50 mg)、化合物1C(67 mg)、碳酸鉀 (70 mg)、四(三苯基膦)鈀(40 mg)、1,4-二氧六環(4 mL)和水(0.5 mL)。加畢，置換氮氣，120℃微波反應2 h。反應完全，過濾反應液，濃縮。柱層析(二氯甲烷/甲醇= 10/1)得化合物14C (80 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 729.7。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6): δ 8.23 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.00 (dd, J= 1.5, 5.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.54 (m, 3H), 7.46-7.34 (m, 3H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 7.10 - 7.07 (m, 3H), 6.46 (dd, J= 1.5, 7.5 Hz, 1H), 6.33 (dd, J= 5.0, 7.5 Hz, 1H), 4.03 (s, 4H), 3.95 (s, 4H), 2.46 - 2.41 (m, 4H), 2.02 (brs, 1H), 1.83 (brs, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.36 (s, 9H)。
步驟D：化合物14的製備
向反應瓶中依次加入化合物14C (69 mg)、甲磺酸 (0.1 mL)及二氯甲烷 (10 mL)，室溫攪拌反應。反應完全，向反應液中加入10% 氫氧化鈉水溶液調節pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮、柱層析(二氯甲烷/甲醇= 10/1)得化合物14 (25 mg)。
HRMS (ESI，[M+H] +) m/z: 529.2814。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6): δ 8.23 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.01 (dd, J= 2.0, 5.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.43 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.34 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.06 - 7.02 (m, 3H), 6.46 - 6.44 (m, 1H), 6.43 - 6.41 (m, 1H), 3.90 (s, 4H), 3.64 (s, 4H), 3.43 - 3.33 (m, 3H), 2.46 - 2.41 (m, 2H), 2.16 - 2.11 (m, 2H), 2.07 - 2.01 (m, 1H), 1.76 - 1.67 (m, 1H)。
實施例15：化合物15的製備
Figure 02_image554
步驟A：化合物15A的製備
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入(5S,7S)-2-氨基金剛烷-1-醇(1.17 g)、1,3-二溴苯(1.65 g)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.64 g)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(0.65 g )、叔丁醇鈉(1.00 g)和甲苯(10 mL)。加畢，120℃攪拌反應。反應完全，濃縮反應液，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=4/1))得化合物15A (1.15 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 322.2。
步驟B：化合物15B的製備
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入乙酸鉀(0.795 g)、聯硼酸頻那醇酯(1.372 g)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(0.331 g)、化合物15A (1.154 g )和二氧六環(30 mL)。加畢，110℃攪拌。反應完全，濃縮反應液，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=4/1)得化合物15B (0.750 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 370.6。
步驟C：化合物15C的製備
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入化合物15B (0.750 g)、化合物1C(0.612 g)、碳酸鉀(0.495 g)、四三苯基膦鈀(0.069 g )、1,4-二氧六環(20 mL)和水(10 mL)。加畢，110℃攪拌反應。反應完全，濃縮反應液，柱層析(二氯甲烷/甲醇=3/2))得化合物15C (1.215 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 698.8。
步驟D：化合物15的製備
向反應瓶中依次加入化合物15C (1.215 g)、二氯甲烷(20 mL)和甲磺酸(0.694 g)。加畢，室溫攪拌反應。反應完全，冰浴攪拌下加入20%氫氧化鈉水溶液，調節溶液pH至12，分相，水相用二氯甲烷萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮、柱層析(二氯甲烷/甲醇=4/1) 得化合物15 (0.388 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 598.7。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.21(d, 1H), 7.99 - 8.00(m, 1H), 7.83(d, 1H), 7.62(d, 2H), 7.43(d, 2H), 7.28(s, 1H), 7.19 - 7.20(m, 1H), 7.12 - 7.13(m, 2H), 6.96(s, 2H), 6.69(d, 1H), 6.39 - 6.42(s, 1H), 5.61(d, 1H), 2.41 - 2.46(m, 3H), 1.93 - 2.16(m, 9H), 1.63 - 1.77(m, 7H), 1.30(d, 2H)。
實施例16：化合物16的製備
Figure 02_image556
步驟A：化合物16A的製備
稱取化合物14A (1.00 g)加入到反應瓶中，加入二氯甲烷 (100 mL)攪拌溶解後，加入甲磺酸(0.82 g)，加畢，室溫攪拌反應。反應完全後。加入三乙胺(2.5 mL)終止反應。加入二氯甲烷調節反應液體積至120 mL得化合物16A溶液。不濃縮，直接投料下一步反應。
步驟B：化合物16B的製備
取化合物16A溶液(35 mL)，加入乙酸酐(169 mg)，加畢，室溫攪拌反應。反應完全，濃縮反應液，柱層析(二氯甲烷/甲醇=96/4)得化合物16B(219 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 295.1。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3): δ 7.06 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.90 - 6.88 (m, 1H), 6.57 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 6.37 - 6.34 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.99 (s, 4H), 1.88 (s, 3H)。
步驟C：化合物16C的製備
向含有化合物16B (210 mg)的反應瓶中，依次加入聯硼酸頻哪醇酯 (271 mg)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(29 mg)、1,4-二氧六環 (20 mL)和乙酸鉀 (209 mg)，加畢，氮氣保護下，120℃攪拌反應。反應完全，過濾反應液，濃縮，柱層析(二氯甲烷/甲醇=98/2)得化合物16C (185 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 343.3。
步驟D：化合物16D的製備
向微波管中，依次加化合物16C (140 mg)、化合物1C(276 mg)、碳酸鉀 (239 mg)、四(三苯基膦)鈀(75 mg)、1,4-二氧六環(10 mL)和水(1 mL)。加畢，置換氮氣，120℃微波反應2 h。反應完全，過濾反應液，濃縮。柱層析(二氯甲烷/甲醇=96/4)得化合物16D(280 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 671.7。
步驟E：化合物16的製備
向反應瓶中依次加入化合物16D (260 mg)、甲磺酸 (0.25 mL)及二氯甲烷 (20 mL)，室溫攪拌反應。反應完全，向反應液中加入10%氫氧化鈉水溶液調節pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮、柱層析(二氯甲烷/甲醇= 10/1)得化合物16(125 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 571.6。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3): 8.11-8.04 (d, J= 8.5 Hz, 1H),  8.06 - 7.96 (dd, J= 1.0, 4.5 Hz, 1H), 7.76 - 7.67 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.65 - 7.48 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 3H), 7.26 - 7.25 (m, 1H), 7.15-6.98 (m, 2H), 6.61 - 6.57 (m, 2H), 6.44-6.32 (m, 1H), 6.39-6.25 (m, 1H), 4.29-4.26 (m, 2H), 4.20-4.16 (m, 2H), 4.05 - 3.92 (m, 4H), 2.69 - 2.64 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.46 - 2.26 (m, 3H), 1.90 - 1.86 (m, 4H)。
實施例17：化合物17的製備
Figure 02_image558
步驟A：化合物17A的製備
取化合物16A溶液(35 mL)，加入甲磺醯氯(189 mg)，加畢，室溫攪拌。反應完全，濃縮反應液，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=3/1)得化合物17A (227 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 331.1。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3): δ 7.06 (t, J= 3.0 Hz, 1H), 6.90 - 6.88 (m, 1H), 6.57 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.36 - 6.34 (m, 1H), 4.10 (s, 4H), 3.98 (s, 4H), 2.88 (s, 3H)。
步驟B：化合物17B的製備
向含有化合物17A (220 mg)的反應瓶中，依次加入聯硼酸頻哪醇酯 (253 mg)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(27 mg)、1,4-二氧六環 (20 mL)和乙酸鉀 (196 mg)，加畢，氮氣保護下，120℃攪拌反應。反應完全，過濾反應液、濃縮、柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得化合物17B (157 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 379.3。
步驟C：化合物17C的製備
向微波管中，依次加化合物17B (132 mg)、化合物1C (223 mg)、碳酸鉀 (193 mg)、四(三苯基膦)鈀(81 mg)、1,4-二氧六環(10 mL)和水(1 mL)。加畢，置換氮氣，120℃微波反應2 h。反應完全，過濾反應液、濃縮、柱層析(二氯甲烷/甲醇=98/2)得化合物17C (146 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 707.7。
步驟D：化合物17的製備
向反應瓶中依次加入化合物17C (150 mg)，甲磺酸 (0.15 mL)及二氯甲烷 (15 mL)，室溫攪拌反應。反應完全，向反應液中加入10% 氫氧化鈉水溶液調節pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮、柱層析(二氯甲烷/甲醇=95/5)得化合物17 (47 mg)。
HRMS (ESI，[M+H] +) m/z: 607.2606。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3): 8.05 - 7.91 (m, 2H), 7.69 - 7.60 (m, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 2H), 7.37 - 7.26 (m, 3H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 7.09 - 6.93 (m, 2H), 6.53, 6.44 (s, 2H), 6.42 - 6.18 (m, 2H), 4.04, 4.02 (s, 4H), 3.96, 3.85 (s, 4H), 2.81, 2.80 (s, 3H), 2.58 - 2.36 (m, 3H), 2.22 - 2.02 (m, 3H)。
實施例18：化合物18的製備
Figure 02_image560
步驟A：化合物18A的製備
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入六氫-1H-呋喃[3,4-c]吡咯鹽酸鹽(0.824 g)、1,3-二溴苯(1.300 g)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.505 g)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(0.515 g )、叔丁醇鈉(0.794 g)和甲苯(10 mL)。加畢，120℃攪拌反應。反應完全，濃縮反應液，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=19/1))得化合物18A (0.452 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 268.4。
步驟B：化合物18B的製備
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入乙酸鉀(0.496 g)、聯硼酸頻那醇酯(0.809 g)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(0.206 g)、化合物18A(0.452 g )和二氧六環(20 mL)。加畢，110℃攪拌反應。反應完全，濃縮反應液，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=19/1)得化合物18B (0.490 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 316.5。
步驟C：化合物18C的製備
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入化合物18B(0.210 g)、化合物1C(0.327 g)、碳酸鉀(0.276 g)、四三苯基膦鈀(0.038 g )、1,4-二氧六環(15 mL)和水(7.5 mL)。加畢，110℃攪拌反應。反應完全，濃縮反應液，柱層析(二氯甲烷/甲醇=1/1)得化合物18C (0.400 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 644.8。
步驟D：化合物18的製備
向反應瓶中依次加入化合物18C(0.400 g)、二氯甲烷(10 ml)和甲磺酸(0.149 g)。加畢室溫攪拌反應。反應完全，冰浴攪拌下加入20%氫氧化鈉水溶液，調節溶液pH至12，分相，水相用二氯甲烷萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮、柱層析(二氯甲烷/甲醇=7/3) 得化合物18 (0. 285 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 544.7。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.43(d, 1H), 8.11 - 8.21(m, 3H), 8.00(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.80(d, 2H), 7.71(d, 2H), 7.48 - 7.58(m, 2H), 6.98(t, 1H), 3.70 - 3.88(m, 6H,), 3.21(s, 2H), 2.65 - 2.68(m, 4H), 2.21 - 2.28(m, 1H), 1.82 - 1.90(m, 1H), 1.17 - 1.29 (m, 2H)。
實施例19：化合物19的製備
Figure 02_image562
步驟A：化合物19A的製備
反應瓶中，0 oC氮氣保護下，將2-氯乙醯氯(3.24 g)的四氫呋喃(10 mL)溶液緩慢滴入2-氨基-4-溴苯酚(3.60 g)和碳酸鈉(3.22 g)的四氫呋喃(60 ml)反應液中。加畢室溫攪拌。向反應液加入碳酸鉀(5.29 g)， 在66℃下攪拌反應，過濾，濾液濃縮，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=3/1)得化合物19A (3.4g)。
MS (ESI，[M-H] -) m/z: 226.4。
步驟B：化合物19B的製備
反應瓶中，0 oC氮氣保護下, 將2M硼烷的甲苯-二甲硫醚溶液(15 mL)緩慢加入到化合物19A(2.28 g)的四氫呋喃(10 ml)溶液。加畢，室溫攪拌, 66℃下反應。反應完全, 飽和氫氧化鈉水溶液淬熄反應, 乙酸乙酯萃取, 合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=4/1)得化合物19B(2.10 g)。此步反應產物直接用下一步反應。
步驟C：化合物19C的製備
反應瓶中，0 oC氮氣保護下, 將乙醯氯(0.733 g)緩慢加入到化合物19B(2.000 g)、N, N-二異丙基乙基胺(1.208 g)的四氫呋喃 (12 mL)溶液中。加畢，室溫攪拌。反應完全，飽和碳酸鈉溶液淬熄反應液，乙酸乙酯萃取，有機相合併，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮、柱層析(石油醚/乙酸乙酯=95/5)得化合物19C (2.200 g)。此步反應產物直接用下一步反應。
步驟D：化合物19D的製備
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀 (0.702 g)、化合物19C (2.200 g)、聯硼酸頻哪醇酯(4.360 g)、乙酸鉀(1.686 g)和二氧六環(8 mL)，加畢，110 oC下反應。反應完全, 乙酸乙酯萃取, 合併有機相, 飽和食鹽水洗滌, 無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮, 柱層析(石油醚/乙酸乙酯=90/10)得化合物19D (2.410 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 304.5。
步驟E：化合物19E的製備
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入化合物19D (324 mg)、化合物1C(350 mg)、碳酸鉀(197 mg)、四三苯基磷鈀(82 mg)和二氧六環 (10 mL)，加畢，110 oC下反應。反應完全，反應液濃縮，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=95/5)得化合物19E (320 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 632.7。
步驟F：化合物19的製備
向反應瓶中依次加入化合物19E (320 mg)、二氯甲烷(10 mL)和甲烷磺酸(48.7 mg)，室溫攪拌反應。原料反應完全。飽和碳酸鈉水溶液(30 mL)淬熄反應, 二氯甲烷萃取，有機相合併，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，柱層析(二氯甲烷/甲醇=94/6)得化合物19 (120 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 532.7。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6): δ 8.22 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (br, 1H), 7.63 - 7.62 (m, 2H), 7.45 - 7.44 (m, 2H), 7.21(d, J=7.5Hz, 1H), 7.00 - 7.69 (m, 3H), 6.41 (t, J=5.0Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.50 - 2.43 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.19 - 2.15 (m.2H) , 2.06 - 2.04 (m, 1H), 1.75 - 1.72 (m, 1H)。
實施例20：化合物20的製備
Figure 02_image564
步驟A：化合物20A的製備
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入1-溴-3-碘苯(1.180 g)、異噻唑-1,1-二氧(0.720 g)、碘化亞銅(0.159 g)、碳酸鉀(1.153 g)、(1S,2S)-N1,N2-二甲基環己基-1,2-二胺(0.119 g)和二甲基亞碸(10 mL)，加畢，120 oC下反應。反應完全，濃縮反應液，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=90/10)得化合物20A (640 mg)。
MS(ESI，[M+H] +) m/z: 276.2。
步驟B：化合物20B的製備
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀 (151 mg)、化合物20A(640 mg)、聯硼酸頻那醇酯(1177 mg)、乙酸鉀 (455 mg)和二氧六環 (8 mL)，加畢，110 oC下反應。反應完全，濃縮反應液，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=80/20)得化合物20B (620 mg)。
MS(ESI，[M+H] +) m/z: 324.5。
步驟C：化合物20C的製備
向反應瓶中依次加入四三苯基磷鈀 (99 mg)、化合物1C (420 mg)、化合物20B (415 mg)、碳酸鉀(236 mg)、二氧六環 (5 mL)及水(0.5 mL)，120℃加熱反應。反應完全，濃縮反應液，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=60/40)得化合物20C (380 mg)。
MS(ESI，[M+H] +) m/z: 652.5。
步驟D：化合物20的製備
向反應瓶中依次加入化合物20C (150 mg)、二氯甲烷 (6 mL)和甲烷磺酸(133 mg)。加畢室溫反應。反應完全，飽和碳酸氫鈉水溶液調節反應液pH至中性, 二氯甲烷萃取反應液, 合併有機相, 飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，柱層析(二氯甲烷/甲醇=97/3)得化合物20 (27 mg)。
MS(ESI，[M+H] +) m/z: 552.5。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6): δ 8.29 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.01 (dd, J= 3.0 Hz, 6.0Hz, 1H), 7.97 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H) , 7.77(d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.64(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.50-7.45(m, 3H), 7.28 - 7.23(m, 2H), 6.96(br, 2H), 6.44(q, J= 7.5 Hz, 1H), 3.81(t, J= 7.5 Hz, 2H), 3.54(t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.43(t, J= 7.5 Hz, 1H), 2.34(s, 2H), 2.26 - 2.21(m, 2H), 2.09(m, 1H), 1.77 - 1.75(m, 1H)。
實施例21：化合物21的製備
Figure 02_image566
步驟A：化合物21A的製備
向反應瓶中依次加入叔丁醇鈉(0.179 g)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(0.040 g)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.039 g)、1,3-二溴苯(0.200 g)、1-(呱啶-4-基)吡咯烷-2-酮鹽酸鹽(0.174 g)和甲苯(10 mL)，在氮氣保護條件下，80℃攪拌反應，反應完全，濃縮反應液，向其中加入飽和食鹽水5 mL，乙酸乙酯萃取(10 mL * 3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮。柱層析(二氯甲烷/甲醇= 60/1)得化合物21A (0.270 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 323.4。
步驟B：化合物21B的製備
向反應瓶中依次加入化合物21A (0.270 g)、乙酸鉀 (0.270 g)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(0.037 g)、聯硼酸頻那醇酯 (0.280 g)、1,4-二氧六環 (25 mL)和水 (5 mL)，在氮氣保護條件下，100℃攪拌反應，反應完全，濃縮反應液，向其中加入飽和食鹽水，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，柱層析(二氯甲烷/甲醇= 60/1)得化合物21B (0.300 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 371.6。
步驟C：化合物21C的製備
向反應瓶中依次加化合物1C(2.40 g)、化合物21B (0.30 g)、碳酸鉀 (0.17 g)、四三苯基膦鈀(0.057 g)、1,4-二氧六環 (25 mL)和水 (5 mL)，在氮氣保護條件下，100℃攪拌反應，反應完全，濃縮反應液，向其中加入飽和食鹽水，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，柱層析(二氯甲烷/甲醇=65/1)得化合物21C (0.25 g)。
MS (ESI，M+H] +) m/z: 699.8。
步驟D：化合物21的製備
向反應瓶中依次加入化合物21C (0.25 g)、二氯甲烷(25 mL)和甲磺酸(0.30 g)。30℃攪拌反應，反應完全，調節溶液至鹼性，加入飽和食鹽水，二氯甲烷萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，柱層析(二氯甲烷/甲醇= 10/1)得化合物21 (0.19 g)。
HRMS (ESI，[M+H] +) m/z: 599.3237。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.99 (dd, J= 11.1, 8.5 Hz, 1H), 7.90 (t, J= 4.6 Hz, 1H), 7.64 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.47 - 7.22 (m, 4H), 7.01 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.80 (dd, J= 28.6, 9.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 15.2 Hz, 2H), 6.27 (ddd, J= 58.5, 7.7, 5.0 Hz, 1H), 4.05 (ddd, J= 16.5, 10.7, 3.8 Hz, 1H), 3.65 (t, J= 16.0 Hz, 2H), 3.28 (dt, J= 14.1, 6.9 Hz, 2H), 2.76 (dt, J= 24.5, 12.3 Hz, 2H), 2.62 - 2.46 (m, 4H), 2.44 - 2.22 (m, 4H), 1.99- 1.86 (m, 3H), 1.83 - 1.65 (m, 5H)。
實施例22：化合物22的製備
Figure 02_image568
步驟A：化合物22A的製備
向反應瓶中依次加入叔丁醇鈉(0.180 g)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(0.040 g)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.039 g)、1,3-二溴苯(0.200 g)、4-甲基-4-氧代-1,4-氮雜膦 (0.11 g)和甲苯 (10 mL)。在氮氣保護下，80℃攪拌反應，反應完全，濃縮反應液，向其中加入飽和食鹽水，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，柱層析(二氯甲烷/甲醇= 60/1)得化合物22A (0.230 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 288.4。
步驟B：化合物22B的製備
向反應瓶中依次加入化合物22A(0.23 g)、乙酸鉀(0.28 g)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(39 mg)、聯硼酸頻那醇酯 (0.29 g)、1,4-二氧六環 (25 mL)和水 (5 mL)。在氮氣保護條件下，100℃攪拌反應，反應完全，濃縮反應液，向其中加入飽和食鹽水，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，柱層析(二氯甲烷/甲醇= 60/1)得化合物22B (0.28 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 336.6。
步驟C：化合物22C的製備
向反應瓶中依次加化合物1C(2.30 g)、化合物22B(0.28 g)、碳酸鉀(0.16 g)、四三苯基膦鈀(55 mg)、1,4-二氧六環(25 mL)和水(5 mL)，在氮氣保護條件下，100℃攪拌反應，反應完全，濃縮反應液，向其中加入飽和食鹽水，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，柱層析(二氯甲烷/甲醇=65/1)得化合物22C (0.24 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 664.7。
步驟D：化合物22的製備
向反應瓶中依次加入化合物22C (0.24 g)、二氯甲烷(25 mL)和甲磺酸(0.30 g)。30℃下攪拌反應，反應完全，調節溶液至鹼性，加入飽和食鹽水，二氯甲烷萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，柱層析(二氯甲烷/甲醇= 10/1)得化合物22 (0.16 g)。
HRMS (ESI，[M+H] +) m/z: 564.2634。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.24 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.02 (dd, J= 4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.49 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.38 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.26 (dd, J= 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 3H), 6.43 (dd, J= 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.03 - 3.85 (m, 2H), 3.57 - 3.46 (m, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 2H), 2.28 - 2.20 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.88 (t, J= 13.6 Hz, 2H), 1.75 (ddt, J= 20.2, 14.2, 6.4 Hz, 3H), 1.53 (d, J= 13.0 Hz, 3H)。
實施例23：化合物23的製備
Figure 02_image570
步驟A：化合物23A的製備
反應瓶中，0℃氮氣保護下，將甲磺醯氯(0.572 g)加入到(R)-3-(甲胺)吡咯-1-羧酸叔丁酯 (1.000 g)和N,N-二異丙基乙基胺(0.645 g)的二氯甲烷 (15 mL)溶液中，加畢反應液室溫攪拌過夜。反應完全，飽和碳酸鈉水溶液淬熄，二氯甲烷萃取, 有機相合併, 飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得化合物23A (1.160 g)。
步驟B：化合物23B的製備
反應瓶中，冰水浴下，將4M氯化氫的二氧六環溶液(4 mL)緩慢加入到化合物23A (590 mg)的二氯甲烷 (10 mL)溶液中。加畢，室溫攪拌反應。反應完全，直接減壓蒸餾除去溶劑得化合物23B，直接用下一步反應。
步驟C：化合物23C的製備
將1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(1320 mg)、叔丁醇鈉(204 mg)、1,3-二溴苯(500 mg)和二氧六環(10 mL) 依次加入到含有化合物23B的反應瓶中。加畢，120℃攪拌反應。反應完全，濃縮反應液，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=80/20)得化合物23C (380 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 333.3。
步驟D：化合物23D的製備
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(93 mg)、化合物23C (380 mg)、聯硼酸頻哪醇酯(434 mg)、乙酸鉀(336 mg)和二氧六環 (8 mL)。加畢，110 oC下反應。反應完全，濃縮反應液，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=80/20)得化合物23D (280 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 381.3。
步驟E：化合物23E的製備
向反應瓶中依次加入四三苯基磷鈀 (99 mg)、化合物1C(420 mg)、化合物23D(325 mg)、乙酸鉀(236 mg)、二氧六環 (5 mL)和水 (0.5 mL)。加畢，120℃下攪拌反應。反應完全，濃縮反應液，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=60/40)得化合物23E (154 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 709.8。
步驟F：化合物23的製備
向反應瓶中依次加入化合物23E (100 mg)、二氯甲烷 (6 mL)和甲烷磺酸(600 mg)。加畢，室溫攪拌反應。反應完全，碳酸氫鈉調節反應液pH至中性，二氯甲烷萃取反應液，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，柱層析(二氯甲烷/甲醇=97/3)得化合物23 (60 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 609.6。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6): δ 8.23 (d, J=3.5Hz, 1H), 8.01 - 7.96(m, 2H), 7.62 (d, J=7.5Hz, 1H),7.44(d, J=7.5Hz, 2H), 7.32(d, J=7.0Hz, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 3H), 7.01(s, 1H), 6.43(d, J=7.0Hz, 2H), 6.42-6.41(m, 1H),4.54(t, J=7.5Hz, 1H), 3.47(q, J=7.5Hz, 1H), 3.24(t, J=7.5Hz, 1H), 2.99(s, 3H), 2.78(s, 3H), 2.44 - 2.42(m, 2H), 2.22 - 2.20(s, 6H)。
實施例24：化合物24的製備
Figure 02_image572
步驟A：化合物24A的製備
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦 (349 mg)、雙(二亞芐基丙酮)鈀 (256 mg)、(R)-N-甲基-N-(吡咯-3-基)乙醯胺鹽酸鹽(500 mg)、1,3-二溴苯(660 mg)、叔丁醇鈉(807 mg)和二氧六環 (15 mL)。加畢，120℃加熱反應。反應完全，濃縮反應液，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=60/40)得化合物24A (740 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 297.4。
步驟B：化合物24B的製備
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(179 mg)、化合物24A (650 mg)、聯硼酸頻哪醇酯(1111 mg)、乙酸鉀(644 mg)和二氧六環(15 mL)，加畢，110 oC反應。反應完全，濃縮反應液，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=80/20)得化合物24B (740 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 345.6。
步驟C：化合物24C的製備
向反應瓶中依次加入四三苯基磷鈀 (208 mg)、化合物1C、化合物24B (620 mg)、碳酸鉀(498 mg)、二氧六環 (15 mL)和水(0.5 mL)。加畢，120℃加熱反應。反應完全，濃縮反應液，柱層析(二氯甲烷/甲醇=98/2)得化合物24C (470 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 673.6。
步驟D：化合物24的製備
向反應瓶中依次加入化合物24C (420 mg)、二氯甲烷 (6 mL)和甲烷磺酸(360 mg)。加畢，室溫攪拌反應。反應完全，飽和碳酸氫鈉水溶液調節反應液pH至中性，二氯甲烷萃取反應液，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮, 柱層析(二氯甲烷/甲醇=96:4)得化合物24 (140 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 573.7。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6): δ 8.22 (d, J=8.0Hz,1H), 8.00(dd, J=3.5Hz, 7.0Hz，1H)，7.62(d, J=7.5Hz,1H), 7.44(d, J=7.5Hz,1H), 7.30 - 7.14 (m, 4H), 7.02(s, 2H), 6.61(br, 1H), 6.43 - 6.41(m, 1H), 5.20(t, J=7.5Hz,1H), 4.68(t, J=7.5Hz,1H), 3.49 - 3.48(m, 1H), 3.37 - 3.23(m, 6H), 2.89(s, 2H), 2.43 - 2.42(m, 2H), 2.15 - 2.12(m, 4H), 2.03(s, 2H)。
實施例25：化合物25的製備
Figure 02_image574
步驟A：化合物25A的製備
向反應瓶中依次加入(S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.60 g)、N,N-二異丙基乙基胺(1.24 g)和甲磺醯氯(0.91 g)。加畢，室溫攪拌反應。反應完全後，濃縮反應液得化合物25A(2.53 g)。
步驟B：化合物25B的製備
向反應瓶中依次加入鹽酸的二氧六環溶液(6 mL)、化合物25A(2.53 g )和二氯甲烷(20 mL)。室溫攪拌反應，反應完全後，濃縮反應液，得化合物25B (1.58 g )。
步驟C：化合物25C的製備
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入化合物25B (0.700 g)、1,3-二溴苯(0.949 g)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.368 g)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(0.500 g )、叔丁醇鈉(1.500 g)和甲苯(20 mL)。加畢，120℃攪拌反應。反應完全後，濃縮反應液，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=4/1)得化合物25C (0.456 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 333.3。
步驟D：化合物25D的製備
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入乙酸鉀(0.385 g)、聯硼酸頻哪醇酯(0.627 g)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(0.160 g)、化合物25C(0.430 g )和二氧六環(20 mL)。加畢，110℃攪拌反應。原料反應完全後，濃縮反應液，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=7/3)得化合物25D (0.166 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 381.6。
步驟E：化合物25E的製備
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入化合物25D (0.165 g)、化合物1C(0.213 g)、碳酸鉀(0.180 g)、四三苯基膦鈀(0.025 g )、1,4-二氧六環(10 mL)和水(5 mL)。加畢，110℃攪拌反應。反應完全後，濃縮反應液，柱層析(二氯甲烷/甲醇=17/3)得化合物25E (0.075 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 709.7。
步驟F：化合物25的製備
向反應瓶中依次加入化合物25E(0.075 g)、二氯甲烷(10 mL)和甲磺酸(0.050 g)。加畢室溫攪拌反應。反應完全，冰浴攪拌下加入20%氫氧化鈉水溶液，調節溶液pH至12，分相，水相用二氯甲烷萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮、柱層析(二氯甲烷/甲醇=3/7) 得化合物25 (0. 040 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 609.7。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ8.41(d, 1H), 8.20(d, 1H), 7.96(d, 1H), 7.84(d, 1H), 7.75(d, 2H), 7.67(d, 2H), 7.41 - 7.45(m, 2H), 7.29(m, 1H), 6.96(m, 1H), 4.26(s, 4H), 4.00(m, 1H), 3.53(d, 2H), 3.08(t, 2H), 2.63(s, 4H), 2.25(t, 3H), 1.71 - 2.01(m, 7H)。
實施例26：化合物26的製備
Figure 02_image576
步驟A：化合物26A的製備
向反應瓶中依次加入1,3-二溴苯 (0.54 g)，3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-羧酸叔丁酯(0.30 g)、叔丁醇鈉(0.29 g)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.14 g)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(0.09 g)及1,4-二氧六環(12 mL)。氮氣保護下，100℃攪拌反應。反應完全，過濾，濃縮，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=5/1)得化合物26A (0.51 g)。
MS (ESI，[M-Boc+H] +) m/z: 253.4。
步驟B：化合物26B的製備
向反應瓶中依次加入化合物26A (0.46 g)及4 M氯化氫的二氧六環溶液(8 mL)，室溫攪拌反應。反應完全，濃縮反應液得化合物26B (0.43 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 253.4。
步驟C：化合物26C的製備
0 oC，氮氣保護下，反應瓶中，將乙醯氯(2.98 g)緩慢加入到化合物26B (0.43 g)、三乙胺 (0.69 g)的二氯甲烷 (20 mL)溶液中。加畢，室溫攪拌反應。反應完全，向反應液加入飽和碳酸氫鈉水溶液(75 mL)，用二氯甲烷萃取(50 mL*3)，合併有機相，用飽和食鹽水(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮、柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1/4)得化合物26C (0.25 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 295.4。
步驟D：化合物26D的製備
向100 mL反應瓶中，依次加入化合物26C (0.25 g)、聯硼酸頻那醇酯(0.32 g)、乙酸鉀(0.25 g)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(0.069 g)及1,4-二氧六環(15 mL)。在氮氣保護下，100℃攪拌反應。反應完全，過濾，濃縮，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1/4)得化合物26D (0.22 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 343.6。
步驟E：化合物26E的製備
向25 mL微波管中，依次加化合物26D (0.21 g)、化合物1C (0.20 g)、碳酸鉀 (0.17 g)、四(三苯基膦)鈀(0.047 g)、1,4-二氧六環(10 mL)及水(1.5 mL)。加畢，置換氮氣，140℃微波反應2 h。反應完全，過濾，濃縮，柱層析(二氯甲烷/甲醇= 20/1)得化合物26E (0.22 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 671.7。
步驟F：化合物26的製備
向50 mL反應瓶中依次加入化合物26E (183 mg)、甲磺酸 (0.2 mL)及二氯甲烷 (10 mL)。室溫攪拌反應。反應完全，向反應液中加入10% 氫氧化鈉溶液調節pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮、柱層析(二氯甲烷/甲醇= 10/1)得化合物26 (106 mg)。
HRMS (ESI，[M+H] +) m/z: 571.2924。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.11 (dd, J= 8.3, 5.2 Hz, 1H), 8.07 (dt, J= 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.79 (dd, J= 8.4, 3.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.53 - 7.41 (m, 4H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.16 (ddd, J= 14.3, 7.8, 1.8 Hz, 1H), 6.82 - 6.76 (m, 1H), 6.62 (s, 2H), 6.40 (dt, J= 7.8, 5.3 Hz, 1H), 4.94 (dd, J= 6.9, 4.5 Hz, 1H), 4.30 - 4.10 (m, 2H), 3.98 - 3.83 (m, 1H), 3.76 (dd, J= 22.2, 10.2 Hz, 1H), 3.29 - 3.18 (m, 1H), 3.08 - 2.88 (m, 2H), 2.68 - 2.56 (m, 2H), 2.32 - 2.05 (m,4H), 1.84 (s, 3H)。
實施例27：化合物27的製備
Figure 02_image578
步驟A：化合物27A的製備
向反應瓶中依次加入1,3-二溴苯 (4.98 g)、3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-羧酸叔丁酯(2.00 g)、叔丁醇鈉(2.70 g)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.64 g)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(0.66 g)及1,4-二氧六環(100 mL)。在氮氣保護下，100℃攪拌反應，反應完全，過濾，濃縮，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得化合物27A (2.78 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 297.4。
步驟B：化合物27B的製備
0 oC，氮氣保護下，向反應瓶中將氫化鈉(1.87 g)緩慢加入到化合物27A(2.78 g)的四氫呋喃(60 mL)溶液中。加畢，室溫攪拌0.5 h後，加入碘甲烷(6.64 g)反應。反應完全，冰浴下向反應液中加入飽和氯化銨水溶液，乙酸乙酯萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮、柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1/2)得化合物27B (1.91 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 311.4。
步驟C：化合物27C的製備
向反應瓶中依次加入化合物27B (1.91 g)、聯硼酸頻哪醇酯(2.34 g)、乙酸鉀(1.81 g)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(0.50 g)及1,4-二氧六環(120 mL)。在氮氣保護條件下，100℃攪拌反應。反應完全，過濾，濃縮，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得化合物27C (2.11 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 359.6。
步驟D：化合物27D的製備
微波管中，依次加化合物27C(0.33 g)、化合物1C(0.30 g)、碳酸鉀(0.25 g)、四(三苯基膦)鈀(71 mg)、1,4-二氧六環(14 mL)及水(2 mL)。加畢，置換氮氣，140℃微波反應。反應完全，過濾，濃縮，柱層析(二氯甲烷/甲醇= 20/1)得化合物27D (0.38 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 687.8。
步驟E：化合物27的製備
向反應瓶中依次加入化合物27D(370 mg)、甲磺酸(0.3 mL)及二氯甲烷(16 mL)。室溫攪拌反應。反應完全，向反應液中加入10% 氫氧化鈉溶液調節pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮、柱層析(二氯甲烷/甲醇= 10/1)得化合物27 (157 mg)。
HRMS (ESI，[M+H] +) m/z: 587.3278。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.10 (dd, J=9.5, 8.3 Hz, 1H), 8.06 (dd, J= 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J= 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 3H), 7.48 (dt, J= 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.31 (dt, J= 18.8, 7.9 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J= 29.3, 7.8, 1.8 Hz, 1H), 6.93 (td, J= 7.6, 2.4 Hz, 1H), 6.60 (s, 2H), 6.39 (ddd, J= 7.8, 5.9, 4.8 Hz, 1H), 4.77 - 4.68 (m, 1H), 3.86 - 3.72 (m, 1H), 3.72 - 3.56 (m, 1H), 2.91 (d, J = 18.3 Hz, 3H), 2.75 - 2.56 (m, 4H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 2.26 - 2.18 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.92 - 1.70 (m, 5H)。
實施例28：化合物28的製備
Figure 02_image580
步驟A：化合物28A的製備
向反應瓶中依次加入2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.50 g)、1,3-二溴氟苯(0.66 g)、 (三(二亞苄基丙酮)二鈀(80 mg)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(60 mg)、四氫呋喃 (50 mL)和叔丁醇鈉(1.00 g)。加畢，氮氣保護下，80℃攪拌反應。反應完全後，過濾、濃縮、柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1)得化合物28A (0.51 g)。
步驟B：化合物28B的製備
稱取化合物28A (0.50 g)加入到反應瓶中，加入二氯甲烷 (10 mL)攪拌溶解後，加入甲磺酸(0.39 g)，加畢，室溫攪拌反應。反應完全後。加入三乙胺(2 mL)終止反應，得化合物28B溶液。不濃縮，直接投料下一步反應。
步驟C：化合物28C的製備
取上述化合物28B溶液，加入乙酸酐(206 mg)，加畢，室溫攪拌反應。反應完全，濃縮反應液，柱層析(二氯甲烷/甲醇=96:4)得化合物28C (313 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 313.79。
步驟D：化合物28D的製備
向含有化合物28C (300 mg)的反應瓶中，依次加入聯硼酸頻哪醇酯 (365 mg)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(39 mg)、1,4-二氧六環 (30 ml)和乙酸鉀 (282 mg)。加畢，氮氣保護下，120℃攪拌反應。反應完全，過濾反應液，濃縮，柱層析(二氯甲烷/甲醇=98/2)得化合物28D (278 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 361.04。
步驟E：化合物28E的製備
向微波管中，依次加化合物28D (300 mg)、化合物1C (409 mg)、碳酸鉀 (460 mg)、四(三苯基膦)鈀(48 mg)、1,4-二氧六環(10 mL)和水(1 mL)。加畢，置換氮氣，120℃微波反應。反應完全，過濾反應液，濃縮，柱層析(二氯甲烷/甲醇=96/4)得化合物28E (252 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 689.5。
步驟F：化合物28的製備
向反應瓶中依次加入化合物28E (250 mg)、甲磺酸 (349 mg)及二氯甲烷 (30 mL)。室溫攪拌反應。反應完全，向反應液中加入10%氫氧化鈉水溶液調節pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮、柱層析(二氯甲烷/甲醇= 10/1)得化合物28 (70 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 589.5。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3): 8.25 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.00 (dd, J= 2.0, 5.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J= 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.42 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.20 (dd, J= 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.10 - 7.44 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 6.61 - 6.57 (m, 1H), 6.42 - 6.40 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.08 (s, 4H), 4.02 (s, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 2H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.73 - 1.65 (m, 1H)。
實施例29：化合物29的製備
Figure 02_image582
步驟A：化合物29A的製備
向反應瓶中依次加入N-叔丁氧羰基-N-甲基乙二胺(1.00 g)、二氯甲烷 (30 mL)、無水碳酸鉀(1.59 g)和乙酸酐(0.64 g)。加畢室溫攪拌反應。反應完全後。依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮得化合物29A (1.13 g)。
步驟B：化合物29B的製備
向含有化合物29A(1.13 g)的反應瓶中，加入氯化氫(4 M)的1,4-二氧六環溶液(20 mL)，加畢室溫攪拌反應。反應完全，濃縮反應液得化合物29B (0.87 g)。
步驟C：化合物29C的製備
向反應瓶中依次加入化合物29B(0.87 g)、1,3-二溴氟苯(5.42 g)、 (三(二亞苄基丙酮)二鈀(263 mg)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(179 mg)、四氫呋喃 (50 mL)和叔丁醇鈉(3.31 g)。加畢，氮氣保護下，80℃攪拌反應。反應完全後，過濾、濃縮、柱層析(乙酸乙酯)得化合物29C (0.48 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 271.1。
步驟D：化合物29D的製備
向含有化合物29C (0.48 g)的反應瓶中，加入四氫呋喃 (10 mL)，攪拌使其溶解後，冰/乙醇冷卻後，加入氫化鈉 (0.28 g)，加畢攪拌10min後，加入碘甲烷 (0.76 g)，加畢室溫攪拌反應。反應完全。倒入飽和氯化銨水溶液中，攪拌後，用二氯甲烷萃取，合併有機相。無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮得化合物29D (0.64 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 285.1。
步驟E：化合物29E的製備
向含有化合物29D(509 mg)的反應瓶中，依次加入聯硼酸頻哪醇酯(680 mg)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(73 mg)、1,4-二氧六環(20 mL)和乙酸鉀 (525 mg)。加畢，氮氣保護下，120℃攪拌反應。反應完全，過濾反應液，濃縮，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1/2)得化合物29E (441 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 333.3。
步驟F：化合物29F的製備
向微波管中，依次加化合物29E (440 mg)、化合物1C (716 mg)、碳酸鉀 (550 mg)、四(三苯基膦)鈀(77 mg)、1,4-二氧六環(10 mL)和水(1 mL)。加畢，置換氮氣，120℃微波反應2 h。反應完全，過濾反應液，濃縮，柱層析(二氯甲烷/甲醇=96/4)得化合物29F (400 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 661.39。
步驟G：化合物29的製備
反應瓶中依次加入化合物29F (400 mg)、甲磺酸 (582 mg)及二氯甲烷 (30 mL)，室溫攪拌反應。反應完全，向反應液中加入10% 氫氧化鈉水溶液調節pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮、柱層析(二氯甲烷/甲醇= 10/1)得化合物29(387 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 561.34。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3): 8.29 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.01 (dd, J= 1.5, 5.0 Hz, 1H), 7.96 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 3H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.01 (s, 2H), 6.79 - 6.74 (m, 1H), 6.43 - 6.41 (m, 1H), 3.56 - 3.54 (m, 1H), 3.49 - 3.46 (m, 1H), 3.43 - 3.33 (m, 6H), 2.94 (s, 2H), 2.90 (s, 1H), 2.78 (s, 1H), 2.46 - 2.41 (m, 2H), 2.18 - 2.13 (m, 2H), 2.08 - 2.02 (m, 1H), 1.88 (s, 2H), 1.79 (s, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 1H)。
實施例30：化合物30的製備
Figure 02_image584
步驟A：化合物30A的製備
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入1-(呱啶-4-基)吡咯烷-2-酮鹽酸鹽(0.32 g)、1,3-二溴氟苯(0.40 g)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.07 g)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(0.10 g )、叔丁醇鈉(0.33 g)和甲苯(20 mL)。加畢，120℃攪拌反應。原料反應完全後，濃縮反應液，柱層析(二氯甲烷/甲醇=65/1)得化合物30A (0.20 g)。
步驟B：化合物30B的製備
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入乙酸鉀(0.06 g)、聯硼酸頻那醇酯(0.10 g)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(25 mg)、化合物30A(0.20 g )和二氧六環(20 mL)。加畢，110℃下攪拌反應。原料反應完全後，濃縮反應液，柱層析(二氯甲烷/甲醇=65/1)得化合物30B (0.21g)。
步驟C：化合物30C的製備
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入化合物30B(0.21 g)、化合物1C(0.11 g)、碳酸鉀(0.06g)、四三苯基膦鈀(13 mg )、1,4-二氧六環(15 mL)和水(7.5 mL)。加畢，110℃下攪拌反應。反應完全後，濃縮反應液，柱層析(二氯甲烷/甲醇=3/7))得化合物30C (0.16 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 717.8。
步驟D：化合物30的製備
向反應瓶中依次加入化合物30C(0.16 g)、二氯甲烷(10 mL)和甲磺酸(0.21 g)。加畢室溫攪拌反應。反應完全，冰浴攪拌下加入20%氫氧化鈉水溶液，調節溶液pH至12，分相，水相用二氯甲烷萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮、柱層析(二氯甲烷/甲醇=2/3) 得化合物30 (0. 08 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 617.7。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.23 (d, 1H), 7.96 - 8.02 (m, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.22 - 7.33 (m, 3H), 6.98 (s, 2H), 6.62 - 6.64 (m, 1H), 6.41 - 6.43 (m, 1H),  4.51 - 4.57 (m, 1H), 3.47 (q, 2H), 3.24 (q, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.44 - 2.48 (m, 2H), 2.02 - 2.25 (m, 5H), 1.69 - 1.77 (m, 1H), 1.23 (s, 2H)。
實施例31：化合物31的製備
Figure 02_image586
步驟A：化合物31A的製備
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入1-(呱啶-4-基)吡咯烷-2-酮鹽酸鹽(0.61 g)、1,3-二溴苯(0.80 g)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.31 g)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(0.32 g )、叔丁醇鈉(0.49 g)和甲苯(10 mL)。加畢，120℃攪拌反應。原料反應完全後，濃縮反應液，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=2/3)得化合物31A (0.50g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 297.1。
步驟B：化合物31B的製備
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入乙酸鉀(0.489 g)、聯硼酸頻哪醇酯(0.811 g)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(0.207 g)、化合物31A(0.502 g )和二氧六環(20 mL)。加畢，110℃攪拌反應。原料反應完全後，濃縮反應液，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=7/3)得化合物31B (0.293g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 345.6。
步驟C：化合物31C的製備
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入化合物31B(0.293 g)、化合物1C(0.320 g)、碳酸鉀(0.270 g)、四三苯基膦鈀(0.040 g )、1,4-二氧六環(15 mL)和水(7.5 mL)。加畢，110℃攪拌反應。反應完全後，濃縮反應液，柱層析(二氯甲烷/甲醇=7/3)得化合物31C (0.294 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 673.4。
步驟D：化合物31的製備
向反應瓶中依次加入化合物31C(0.294 g)、二氯甲烷(10 mL)和甲磺酸(0.210 g)。加畢室溫攪拌反應。反應完全，冰浴攪拌下加入20%氫氧化鈉水溶液，調節溶液pH至12，分相，水相用二氯甲烷萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮、柱層析(二氯甲烷/甲醇=2/3)得化合物31 (0. 183g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 573.7。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.21(d, 1H), 7.95 - 8.01(m, 2H), 7.62(d, 2H), 7.44(d, 2H), 7.23 - 7.32(m, 4H), 7.02(s, 2H), 6.60(d, 1H),  6.41 - 6.43(m, 1H), 3.36 - 3.49(m, 1H), 3.21 - 3.35(m, 4H), 2.89(s, 3H), 2.42 - 2.43(m, 2H), 2.03 - 2.20(m, 8H), 1.7(m, 1H)。
實施例32：化合物32的製備
Figure 02_image588
步驟A：化合物32A的製備
向100 mL單口瓶中，依次加入4-(N-甲基甲烷磺醯胺)呱啶-1-氨基甲酸叔丁酯 (1.8 g)、二氯甲烷 (5 mL)、4 M氯化氫的二氧六環溶液 (2 mL)，加畢，室溫攪拌反應。反應完全，減壓蒸餾得化合物32A (1.26 g)，直接用於下一步反應。
步驟B：化合物32B的製備
氮氣保護下，向100 mL單口瓶中，依次加入2,2'-(3,3'-二氯-1,1'-聯苯-4,4'-雙偶氮)雙(N-苯基-3-氧代-丁醯胺) (0.491 g)、雙(二亞芐基丙酮)鈀 (0.361 g)、1,3-二溴-2-氟苯 (1 g)、化合物32A (1.2 g)、叔丁醇鈉 (0.757 g)以及二氧六環 (15 mL)，將混合物加熱至120 oC反應。反應完全，減壓蒸餾除去溶劑，濃縮後柱層析(石油醚：乙酸乙酯=85:15), 得化合物32B (680 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 365.1。
步驟C：化合物32C的製備
向100 mL單口瓶中，依次加入[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物 (139 mg)、化合物32B (620mg)、聯硼酸頻那醇酯 (862 mg)、乙酸鉀 (333 mg)以及二氧六環 (15 mL)， 氮氣保護下，將混合物加熱至120 oC反應。反應完全, 濃縮後柱層析(石油醚：乙酸乙酯=75:25)，得化合物32C (420 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 413.3。
步驟D：化合物32D的製備
向100 mL單口瓶中，依次加入四三苯基膦鈀 (51.8 mg)、化合物32C (220 mg)、化合物1C (220 mg)、 碳酸鉀 (124 mg)、二氧六環 (5 mL)以及水 (0.5 mL)，加畢轉移至100℃油浴加熱反應。反應完全，濃縮後柱層析(二氯甲烷：甲醇=94:6)，得32D (180mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 741.4。
步驟E：化合物32的製備
向50 mL單口瓶中，依次加入化合物32D (180 mg)、二氯甲烷 (10 mL)、甲烷磺酸 (46.7 mg)，加畢室溫攪拌反應。原料反應完全, 飽和碳酸鈉水溶液調節反應液pH至中性，二氯甲烷萃取, 飽和食鹽水水洗滌, 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 濃縮，柱層析(二氯甲烷：甲醇=96:4)，得化合物32 (120 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 641.7。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3): δ 8.12 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.07 (dd, J= 5.0, 10.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J= 5.0, 10.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 3H), 7.40 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.12 (q, J= 10.0 Hz, 1H), 6.99 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 6.59 (br, 2H), 6.39 (q, J= 8.0 Hz, 1H), 3.93 - 3.91 (m, 1H), 3.51 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 2.88 - 2.87 (m, 6H), 2.81 (t, J= 10.0 Hz, 2H), 2.63 - 2.58(m, 2H), 2.24 - 2.19 (m, 1H), 2.12 - 2.06 (m, 2H), 1.83 (br, 6H).
實施例33：化合物33的製備
Figure 02_image590
步驟A：化合物33A的製備
0℃下，將三氟乙酸(2 mL)緩慢滴加到7-氧代-2,6-二氮雜螺[3,4]辛烷-2-甲酸叔丁酯 (0.5 g)的二氯甲烷 (10 mL)反應液中。加畢，室溫攪拌。反應完全後，濃縮反應液得化合物33A (0.78 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 127.4。
步驟B：化合物33B的製備
向反應瓶中依次加入化合物33A (0.5 g)、1,3-二溴苯 (0.74 g)、 (三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.19 g)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(0.13 g)、叔丁醇鈉(1 g)和1,4-二氧六環 (30 mL)。加畢，氮氣保護下，100℃攪拌反應。反應完全後，過濾、濃縮、柱層析(二氯甲烷/甲醇=50/1)得化合物33B (0.54 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 281.4。
步驟C：化合物33C的製備
0℃下，氮氣保護下，將氫化鈉 (0.37 g)緩慢加入到化合物33B (0.52 g)的四氫呋喃 (30 mL)溶液中，加畢，將反應液轉移至室溫攪拌0.5 h，繼續加入碘甲烷 (1.32 g)反應。反應結束，冰浴下向反應液加入飽和氯化銨水溶液（75 mL），用乙酸乙酯萃取（50 mLx3），合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液（100 mL）洗滌，乾燥,過濾，濃縮得化合物33C（0.50 g）。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 295.4。
步驟D：化合物33D的製備
向反應瓶中依次加入化合物33C (0.50 g)、聯硼酸頻那醇酯 (0.65 g)、乙酸鉀 (0.50 g)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(0.14 g)及1,4-二氧六環(30 mL)。在氮氣保護下，100℃攪拌反應。反應完全，過濾，濃縮。柱層析(二氯甲烷/甲醇=20/1)得化合物33D (0.12 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 343.5。
步驟E：化合物33E的製備
向微波管中依次加化合物33D (0.12 g)、化合物1C (0.14 g)、碳酸鉀 (0.12 g)、四(三苯基膦)鈀(0.03 g)、1,4-二氧六環(4 mL)和水(0.5 mL)。加畢，置換氮氣，100℃下微波反應。反應完全，過濾反應液，濃縮。柱層析(二氯甲烷/甲醇= 20/1)得化合物33E (0.18 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 671.4。
步驟F：化合物33的製備
向反應瓶中依次加入化合物33E (176 mg)、甲磺酸 (0.15 mL)及二氯甲烷 (10 mL)，室溫攪拌。反應完全，向反應液中加入10% 氫氧化鈉水溶液調節pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮、柱層析(二氯甲烷/甲醇= 10/1)得化合物33 (69 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 571.6。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.14 (dd, J= 8.4, 2.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J= 5.0, 1.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 3H), 7.30 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.17 (dt, J= 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.52 (dd, J= 7.9, 2.4 Hz, 1H), 6.42 (dd, J= 7.7, 4.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 4H), 3.69 (d, J= 2.6 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.72 (s, 2H), 2.68 - 2.61 (m, 2H), 2.35 - 2.28 (m, 2H), 2.20 - 2.02 (m,1H), 1.90 - 1.80 (m, 1H).
實施例34：化合物34的製備
Figure 02_image592
步驟A：化合物34A的製備
向反應瓶中依次加入2,2-二氟-2-碘乙酸乙酯 (10 g)，乙烯基三甲基矽烷 (8.9 g)，銅粉 (0.13 g) 及乙腈（50 mL）。加畢，65℃下攪拌。反應完全，減壓蒸餾除去溶劑，濃縮，得化合物34A (8.34 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 351.0。
步驟B：化合物34B的製備
向反應瓶中依次加入化合物34A (3.0 g)、4-氨基呱啶-1-羧酸叔丁酯（1.1 g）及乙醇（20 mL）。室溫攪拌。反應完全，濃縮，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=8/2)得化合物34B (1.0 g)。
MS (ESI，[M+K] +) m/z: 415.4。
步驟C：化合物34C的製備
向反應瓶中依次加入化合物34B (1.0 g)、氟化鉀（1.0 g）及二甲基亞碸（20 mL）。室溫攪拌。反應完全，濃縮，得化合物34C (0.76 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 305.4。
步驟D：化合物34D的製備
向反應瓶中依次加入化合物34C (3.0 g)、4 M 鹽酸的二氧六環溶液（6.2 mL）及二氯甲烷（20 mL）。室溫攪拌。反應完全，濃縮，得化合物34D (0.63 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 205.4。
步驟E：化合物34E的製備
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(0.33 g)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.37 g)、1,3-二溴-2-氟苯(4.5 g)、化合物34D (0.63 g)、叔丁醇鈉(0.28 g)及二氧六環(20 mL)。加畢，100℃下攪拌。反應完全，濃縮反應液，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=9/1)得化合物34E (0.23 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 359.0。
步驟F：化合物34F的製備
向反應瓶中依次加入化合物34E (0.43 g)、聯硼酸頻那醇酯 (0.25 g)、乙酸鉀 (0.19 g)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物 (0.10 g)及1,4-二氧六環 (10 mL)。在氮氣保護下，100℃攪拌。反應完全，過濾，濃縮。柱層析(二氯甲烷/甲醇= 20/1)得化合物34F (0.17 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 407.12。
步驟G：化合物34G的製備
向反應瓶中依次加化合物34F(0.17 g)、化合物1C (0.12 g)、碳酸鉀 (0.090 g)、四(三苯基膦)鈀 (0.077 g)、1,4-二氧六環 (10 mL)及水 (10 mL)。加畢，置換氮氣，100℃攪拌。反應完全，過濾，濃縮。柱層析(二氯甲烷/甲醇= 20/1)得化合物34G (0.20 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 735.7。
步驟H：化合物34的製備
向反應瓶中依次加入化合物34G (0.21 g)、甲磺酸 (0.13 g)及二氯甲烷 (15 mL)。室溫攪拌。反應完全，向反應液中加入10% 氫氧化鈉溶液調節pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮、柱層析(二氯甲烷/甲醇= 10/1)得化合物34 (0.041g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 635.5。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.48 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.92 - 7.83 (m, 3H), 7.80 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.64 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.77 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.33 (m, 1H), 4.14 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 3.82 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.21 (t, J= 12.2 Hz, 2H), 3.13 - 3.02 (m, 2H), 2.94 (q, J= 10.3, 9.6 Hz, 2H), 2.86 (dd, J= 14.7, 7.7 Hz, 2H), 2.32 - 2.24 (m, 2H), 2.18 (d, J= 13.6 Hz, 2H), 1.59 (d, J= 17.5 Hz, 2H).
實施例35：化合物35的製備
Figure 02_image594
步驟A：化合物35A的製備
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(0.21 g)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.20 g)、1,3-二溴-2-氟苯(1.68 g)、2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-碳酸叔丁酯(1.00 g)、叔丁醇鈉(1.70 g)及四氫呋喃(25 mL)。加畢，85 oC下攪拌。反應完全，濃縮反應液，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=5/1)得化合物35A (1.51g)。
MS (ESI，[M-100+H] +) m/z: 299.4。
步驟B：化合物35B的製備
向反應瓶中依次加入化合物35A (1.51 g)、甲磺酸 (3.62 g)及二氯甲烷 (60 mL)。室溫攪拌。反應完全，向反應液中加入10% 氫氧化鈉溶液調節pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，得化合物35B (1.32 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 299.4。
步驟C：化合物35C的製備
向反應瓶中依次加入化合物35B (1.32 g)、乙酸酐(0.67 g)、三乙胺(1.32 g)及二氯甲烷 (50 mL)。室溫攪拌。反應完全，向反應液中加入水和二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，得化合物35C (1.32 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 341.4。
步驟D：化合物35D的製備
向反應瓶中依次加入化合物35C (1.32 g)、聯硼酸頻那醇酯(1.47 g)、乙酸鉀(1.14 g)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(0.32 g)及1,4-二氧六環(50 mL)。在氮氣保護條件下，100℃攪拌。反應完全，過濾，濃縮。柱層析(二氯甲烷/甲醇= 20/1)得化合物35D (1.27 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 389.6。
步驟E：化合物35E的製備
向反應瓶中依次加化合物35D (0.59 g)、化合物1C (0.5 g)、碳酸鉀 (0.42 g)、四(三苯基膦)鈀(0.12 g)、1,4-二氧六環(25 mL)及水(5 mL)。加畢，置換氮氣，100℃攪拌。反應完全，過濾，濃縮。柱層析(二氯甲烷/甲醇= 20/1)得化合物35E (0.64 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 717.8。
步驟F：化合物35的製備
向反應瓶中依次加入化合物35E (0.63 g)、甲磺酸 (0.84 g)及二氯甲烷 (30 mL)。室溫攪拌。反應完全，向反應液中加入10% 氫氧化鈉溶液調節pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮、柱層析(二氯甲烷/甲醇= 10/1)得化合物35 (0.32 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 617.7。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.09 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.05 (dd, J= 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.24 (t, J= 6.7 Hz, 1H), 7.09 (dd, J= 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.03 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.59 (s, 2H), 6.46 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.36 (dd, J= 7.8, 4.9 Hz, 1H), 3.77 (s, 4H), 3.60 - 3.54 (m, 2H), 3.44 - 3.38 (m, 2H), 2.59 (ddd, J= 11.8, 8.9, 6.6 Hz, 2H), 2.19 (ddd, J= 11.5, 9.1, 6.0 Hz, 2H), 2.09 (s, 4H), 2.03 (s, 1H), 1.92 (s, 2H), 1.87 - 1.83 (m, 2H), 1.81 - 1.77 (m, 2H).
實施例36：化合物36的製備
Figure 02_image596
步驟A：化合物36A的製備
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦 (0.088 g)、三(二亞苄基丙酮)二鈀 (0.086 g)、1,3-二溴-2-氟苯 (0.72 g)、2,6-二氮-螺[3.4]辛烷-2-碳酸叔丁酯 (0.40 g)、叔丁醇鈉 (0.72 g)及四氫呋喃 (25 mL)。加畢，85 oC下攪拌。反應完全，濃縮反應液，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=9/1)得化合物36A (620 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 385.4。
步驟B：化合物36B的製備
向反應瓶中依次加入化合物36A (600 mg)、甲磺酸 (1.55 g)及二氯甲烷 (30 mL)。室溫攪拌。反應完全，向反應液中加入10% 氫氧化鈉溶液調節pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，得化合物36B (420 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 285.3。
步驟C：化合物36C的製備
向反應瓶中依次加入化合物36B (0.42 g)、乙酸酐 (0.23 g)、三乙胺 (0.45 g)及二氯甲烷 (20 mL)。室溫攪拌。反應完全，向反應液中加入水和二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，得化合物36C (440 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 327.4。
步驟D：化合物36D的製備
向反應瓶中依次加入化合物36C (0.44 g)、聯硼酸頻那醇酯 (0.51 g)、乙酸鉀 (0.40 g)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物 (0.11 g)及1,4-二氧六環 (30 mL)。在氮氣保護下，100℃攪拌。反應完全，過濾，濃縮。柱層析(二氯甲烷/甲醇= 40/1)得化合物36D (0.63 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 375.5。
步驟E：化合物36E的製備
向反應瓶中依次加化合物36D (0.74 g)、化合物1C (0.5 g)、碳酸鉀 (0.42 g)、四(三苯基膦)鈀(0.12 g)、1,4-二氧六環(25 mL)及水(5 mL)。加畢，置換氮氣，100℃攪拌。反應完全，過濾，濃縮。柱層析(二氯甲烷/甲醇= 20/1)得化合物36E (500 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 703.4。
步驟F：化合物36的製備
向反應瓶中依次加入化合物36E (500 mg)、甲磺酸 (0.7 g)及二氯甲烷 (20 mL)。室溫攪拌。反應完全，向反應液中加入10% 氫氧化鈉溶液調節pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮、柱層析(二氯甲烷/甲醇= 10/1)得化合物36 (190 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 603.6。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.12 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.06 (dd, J= 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 7.10 (dd, J= 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.78 - 6.64 (m, 1H), 6.59 (s, 2H), 6.38 (dd, J= 7.8, 4.9 Hz, 1H), 4.11 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.05 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.01 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 3.96 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 3.60 (qd, J= 9.8, 2.0 Hz, 2H), 3.49 (ddq, J= 14.4, 9.5, 7.3 Hz, 2H), 2.66 - 2.54 (m, 2H), 2.27 - 2.17 (m, 4H), 2.16 - 1.94 (m, 4H), 1.89 (s, 3H).
實施例37：化合物37的製備
Figure 02_image598
步驟A：化合物37A的製備
向反應瓶中依次加入2,6-二氮-螺[3.4]辛烷-2-碳酸叔丁酯 (0.60 g)、乙酸酐 (0.44 g)、三乙胺 (0.86 g)及二氯甲烷 (40 mL)。室溫攪拌。反應完全，向反應液中加入水和二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，得化合物37A (0.82 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 255.4。
步驟B：化合物37B的製備
向反應瓶中依次加入化合物37A (0.82 g)、三氟乙酸 (6.14 g)及二氯甲烷 (50 mL)。室溫攪拌。反應完全，濃縮，得化合物37B (1.68 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 155.4。
步驟C：化合物37C的製備
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦 (0.22 g)、三(二亞苄基丙酮)二鈀 (0.22 g)、1,3-二溴-2-氟苯(1.68 g)、化合物37B (1.20 g)、叔丁醇鈉 (0.88 g)及四氫呋喃 (100 mL)。加畢，85 oC下攪拌。反應完全，濃縮反應液，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=9/1)得化合物37C (960 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 327.4。
步驟D：化合物37D的製備
向反應瓶中依次加入化合物37C (0.78 g)、聯硼酸頻那醇酯 (0.92 g)、乙酸鉀 (0.80 g)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物 (0.19 g)及1,4-二氧六環 (60 mL)。在氮氣保護下，100℃攪拌。反應完全，過濾，濃縮。柱層析(二氯甲烷/甲醇= 20/1)得化合物37D (0.64 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 375.5。
步驟E：化合物37E的製備
向反應瓶中依次加化合物37D (0.53 g)、化合物1C (0.32 g)、碳酸鉀 (0.27 g)、四(三苯基膦)鈀(0.075 g)、1,4-二氧六環(25 mL)及水(5 mL)。加畢，置換氮氣，100℃攪拌。反應完全，過濾，濃縮。柱層析(二氯甲烷/甲醇= 20/1)得化合物37E (0.43 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 703.7。
步驟F：化合物37的製備
向反應瓶中依次加入化合物37E (0.43 g)、甲磺酸 (0.58 g)及二氯甲烷 (25 mL)。室溫攪拌。反應完全，向反應液中加入10% 氫氧化鈉溶液調節pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮、柱層析(二氯甲烷/甲醇= 10/1)得化合物37 (0.10 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 603.6。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.26 -7.99 (m, 2H), 7.76 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.22 - 6.93 (m, 2H), 6.59 (s, 2H), 6.48 (dd, J= 13.6, 6.9 Hz, 1H), 6.38 (dd, J= 7.1, 5.1 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.66 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.54 (dt, J= 10.4, 6.9 Hz, 2H), 2.60 (dd, J= 17.4, 8.9 Hz, 2H), 2.27 (t, J= 6.7 Hz, 1H), 2.21 (dd, J= 15.6, 10.0 Hz, 2H), 2.12 (dd, J= 14.1, 7.5 Hz, 2H), 2.05 (t, J= 6.6 Hz, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.87 - 1.75 (m, 1H).
實施例38：化合物38的製備
Figure 02_image600
步驟A：化合物38A的製備
0℃條件下，將稀鹽酸 (0.433 g)滴加到1-（呱啶-4-基）吡咯烷-2-酮(1 g)和水 (10 mL)中，加畢，緩慢滴加亞硝酸鈉 (0.533 g)的水溶液，加畢，室溫攪拌。反應完全後，二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮化合物38A (0.7 g)
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 198.4。
步驟B：化合物38B的製備
氮氣保護下，將重水 (8 mL)緩慢加入化合物38A (0.7 g)和甲醇鈉 (0.553 g)中，加畢， 80℃攪拌。氘代乙醇 (5 mL)緩慢加入反應瓶中，繼續80℃攪拌。反應完全後，二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濃縮得到化合物38B (0.45 g)。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 4.40 - 4.29 (m, 1H), 3.33 - 3.21 (m, 2H), 2.00 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 1.97 - 1.92 (m, 1H), 1.82 - 1.71 (m, 2H), 1.44 (tt, J= 14.8, 7.3 Hz, 1H), 1.23 (s, 1H), 0.92 - 0.75 (m, 1H).
步驟C：化合物38C的製備
室溫下，將甲醇鈉 (0.362 g)加入到化合物38B(0.45 g)的氘代乙醇 (2.5 mL)和重水 (5.00 mL)的溶液中，加畢，將鎳鋁合金 (1.35 g)加入到反應瓶中，控制溫度在30-40℃。加畢，35℃攪拌。反應完全後，過濾，濃縮，殘留物用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得化合物38C (0.23 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 173.5。
步驟D：化合物38D的製備
向微波管中，依次加入叔丁醇鈉 (0.352 g)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(0.152 g)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.224 g)、1,3-二溴-2-氟苯(0.31 g)、化合物38C和1,4-二氧六環(10 mL)，氮氣保護，100℃攪拌反應，反應完全，過濾，濃縮。柱層析(二氯甲烷/甲醇=40/1)得化合物38D (0.14 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 345.3。
步驟E：化合物38E的製備
向反應瓶中依次加入化合物38D (0.14 g)、聯硼酸頻那醇酯(0.21 g)、乙酸鉀(0.12 g)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(0.066 g)及1,4-二氧六環(15 mL)。在氮氣保護下，100℃攪拌反應。反應完全，過濾，濃縮。柱層析((二氯甲烷/甲醇=40/1)得化合物38E (0.13 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 393.4。
步驟F：化合物38F的製備
向反應瓶中依次加化合物38E (0.13 g)、化合物1C (0.1 g)、碳酸鉀 (0.056 g)、四(三苯基膦)鈀(0.047 g)、1,4-二氧六環(10 mL)和水(2 mL)。加畢，置換氮氣，100℃攪拌反應。反應完全，過濾反應液，濃縮。柱層析(二氯甲烷/甲醇=30/1)得化合物38F (0.03 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 721.4。
步驟G：化合物38的製備
向反應瓶中依次加入化合物38F (0.028 g)、甲磺酸 (0.019 g)及二氯甲烷 (20 mL)，室溫攪拌。反應完全，向反應液中加入10% 氫氧化鈉水溶液調節pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮、柱層析(二氯甲烷/甲醇=10/1)得化合物38 (0.013 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 621.5。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.11 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.51 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.12 (dd, J= 12.9, 7.2 Hz, 2H), 7.00 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.57 (s, 2H), 6.39 (dd, J= 7.5, 4.9 Hz, 1H), 4.15 (t, J= 12.1 Hz, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.41 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 2.41 (dd, J= 16.7, 8.4 Hz, 1H), 2.28 - 2.21 (m, 2H), 2.20 - 2.09 (m, 2H), 2.03 (dd, J= 13.9, 7.0 Hz, 2H), 1.93 (dd, J= 16.1, 7.5 Hz, 2H), 1.78 (d, J= 12.3 Hz, 2H).
實施例39：化合物39的製備
Figure 02_image602
步驟A：化合物39A的製備
室溫下，將稀鹽酸 (0.914 g)緩慢加入4-氧呱啶-1-羧酸叔丁酯 (1 g)的二氯甲烷 (20 mL)溶液中，加畢，室溫攪拌。反應完全後，濃縮得到化合物39A (0.7 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 100.1。
步驟B：化合物39B的製備
向反應瓶中，依次加入化合物39A (0.7 g)、1-溴-3-碘苯 (1.461 g)、碳酸鉀 (2.85 g)、碘化亞銅 (0.098 g)、L-丙氨酸 (0.119 g)及二甲基亞碸 (10 mL)，氮氣保護，100℃攪拌反應。反應完全後，過濾，濃縮，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=5/1)得化合物39B (0.088 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 254.1。
步驟C：化合物39C的製備
向反應瓶中，依次加入化合物39B (0.3 g)、2-氨基丙烷-1-醇(0.177 g)、乙酸(0.142 g)及甲醇 (10 mL)，氮氣保護，室溫攪拌1小時。將氰基硼氫化鈉 (0.148 g)加入反應瓶中，室溫攪拌。反應完全後，濃縮，柱層析(二氯甲烷/甲醇=25/1)得化合物39C (0.23 g)
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 313.4。
步驟D：化合物39D的製備
向反應瓶中，依次加入，N,N-羰基二咪唑 (0.179 g)，化合物39C(0.23 g)，甲苯 (10 mL)，氮氣保護，室溫攪拌1小時，然後110℃攪拌，反應完全後，濃縮，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=5/1)得化合物39D (0.16 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 339.1。
步驟E：化合物39E的製備
向反應瓶中依次加入化合物39D (0.16 g)、聯硼酸頻那醇酯(0.24 g)、乙酸鉀(0.14 g)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(0.039 g)及1,4-二氧六環(20 mL)。在氮氣保護條件下，100℃攪拌反應，反應完全，過濾，濃縮。柱層析((二氯甲烷/甲醇=50/1)得化合物39E (0.06 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 387.6。
步驟F：化合物39F的製備
向反應瓶中依次加化合物39E (0.06 g)、化合物1C (0.08 g)、碳酸鉀 (0.045 g)、四(三苯基膦)鈀 (0.038 g)、1,4-二氧六環 (10 mL)和水 (2 mL)。加畢，置換氮氣，100℃攪拌反應。反應完全，過濾反應液，濃縮。柱層析(二氯甲烷/甲醇=30/1)得化合物39F (65 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 715.5。
步驟G：化合物39的製備
向反應瓶中依次加入化合物39F (0.065 g)、甲磺酸 (0.051 g)及二氯甲烷 (20 mL)，室溫攪拌。反應完全，向反應液中加入10% 氫氧化鈉水溶液調節pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮、柱層析(二氯甲烷/甲醇= 20/1)得化合物39 (0.032 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 615.7。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.05 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.45 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 7.9 Hz, 3H), 6.41 (dd, J= 7.2, 5.3 Hz, 1H), 4.35 (t, J= 8.3 Hz, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 1H), 3.82 (dd, J= 8.2, 5.6 Hz, 1H), 3.77 - 3.65 (m, 3H), 2.86 - 2.72 (m, 4H), 2.68 (s, 4H), 2.37 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 2.07 (qd, J= 12.1, 3.7 Hz, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 2H), 1.88 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 1.81 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 1.32 (d, J= 6.1 Hz, 3H).
實施例40：化合物40的製備
Figure 02_image604
步驟A：化合物40A的製備
向反應瓶中，依次加入順式-2-Boc-六氫吡咯並[3,4-c]吡咯（250 mg)、1,3-二溴-2-氟苯（448 mg)、三(二亞苄基丙酮)二鈀（55 mg)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦（40 mg)、四氫呋喃 (30 mL)和叔丁醇鈉（509 mg)，加畢，氮氣保護下，80℃攪拌反應。反應完全後，濃縮反應液，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=5/1)得化合物40A (164 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 385.0.
步驟B：化合物40B的製備
向含有化合物40A (164 mg)的反應瓶中，依次加入二氯甲烷 (15 mL)和甲烷磺酸（130 mg)，加畢室溫攪拌反應。反應完全，不做處理，直接用於下一步反應。
步驟C：化合物40C的製備
向含有化合物40B的反應液中，加入三乙胺（42.9 mg)和乙酸酐（43.3 mg)，加畢室溫攪拌反應。反應完全後，用水洗滌2次後，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液濃縮得化合物40C（142 mg）。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 327.4.
步驟D：化合物40D的製備
向反應瓶中依次加入化合物40C(142 mg)、聯硼酸頻那醇酯(164 mg)、乙酸鉀(127 mg)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(50 mg)及1,4-二氧六環(10 mL)。氮氣保護下，100℃攪拌反應，反應完全，過濾，濃縮。柱層析(石油醚/乙酸乙酯=5/1)得化合物40D (101 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 375.4.
步驟E：化合物40E的製備
向微波管中依次加化合物40D (100 mg)、化合物1C (135 mg)、碳酸鉀 (150 mg)、四(三苯基膦)鈀(20 mg)、1,4-二氧六環(3 mL)和水(0.3 mL)。加畢，置換氮氣，120℃微波反應。反應完全，過濾，濃縮。柱層析(二氯甲烷/甲醇= 20/1)得化合物40E (101 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 703.5.
步驟F：化合物40的製備
反應瓶中依次加入化合物40E (101 mg)、甲磺酸 (138 mg)及二氯甲烷 (10 mL)，加畢室溫攪拌反應。反應完全後，反應液用飽和碳酸鈉水溶液調節pH至9，加入水和二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮、柱層析(二氯甲烷/甲醇= 20/1)得化合物40 (42 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 603.7。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.12 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.10 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.71 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.58 (s, 2H), 6.39 (dd, J= 5.0, 7.5 Hz, 1H), 3.80-3.75 (m, 2H), 3.61-3.56 (m, 2H), 3.54-3.51 (m, 1H), 3.43-3.40 (m, 1H), 3.37-3.32 (m, 2H), 3.10-3.04 (m, 1H), 3.02-2.96 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 2H), 2.27-2.24 (m, 2H), 2.17-2.12 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.06-2.04 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 1H).
實施例41：化合物41的製備
Figure 02_image606
步驟A：化合物41A的製備
向反應瓶中依次加入2,2'-雙（二苯基膦基）-1,1'-聯萘 (2.94 g)、雙（二苯甲基亞乙基丙酮）鈀 (2.164 g)、1,3-二溴-2-氟苯 (6 g) 、叔丁基呱啶-4-基氨基甲酸酯 (4.73 g)，叔丁醇鈉 (4.54 g)， 二氧六環 (20 mL)，氮氣保護下，100℃攪拌過夜。反應完全後，過濾反應液，濃縮，柱層析(二氯甲烷/甲醇=50/1)得化合物41A (2.6 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 373.2。
步驟B：化合物41B的製備
向反應瓶中依次加入化合物41A (2.6 g)、二氯甲烷 (30 mL)及鹽酸的二氧六環溶液 (7.37 mL)，室溫攪拌1小時。向反應液中加入10% 氫氧化鈉水溶液調節pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮、得化合物41B (2 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 273.3。
步驟C：化合物41C的製備
冰水浴下，將4-氯丁烷-1-磺醯氯 (0.611 g)緩慢加入到含有化合物41B (0.873 g)的 N, N-二甲基甲醯胺（15 mL）溶液中，加畢，將反應液緩慢升溫至室溫攪拌。反應結束後，將反應液加入30 mL冰水中，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，柱層析（石油醚/乙酸乙酯= 2/1），得化合物41C (0.826 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 427.4。
步驟D：化合物41D的製備
將化合物41C (0.826 g)溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (15 mL)中後，冰浴條件下加入鈉氫 (153 mg)，加完後80℃回流過夜反應。反應完全後，將反應液倒入30 mL冰水中，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，柱層析（石油醚/乙酸乙酯= 2/3），得化合物41D (0.3 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 391.6。
步驟E：化合物41E的製備
向反應瓶中依次加入化合物41D (0.3 g)、聯硼酸頻那醇酯 (0.389 g)、乙酸鉀 (0.15 g)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物 (0.125 g)及1,4-二氧六環 (15 mL)。在氮氣保護下，100℃攪拌反應。反應完全，過濾，濃縮。柱層析(石油醚/乙酸乙酯=7/3)得化合物41E (0.265 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 439.5。
步驟F：化合物41F的製備
向反應瓶中依次加化合物41E (0.265 g)、化合物1C (0.187 g)、碳酸鉀 (0.105 g)、四(三苯基膦)鈀 (0.088 g)、1,4-二氧六環 (10 mL)和水 (2 mL)。加畢，置換氮氣，110℃攪拌反應。反應完全，過濾反應液，濃縮。柱層析(二氯甲烷/10%甲醇= 4/1)得化合物41F (184 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 767.7。
步驟G：化合物41的製備
向反應瓶中依次加入化合物41F (171 mg)、甲磺酸 (0.142 mL)及二氯甲烷 (10 mL)，室溫攪拌。反應完全，向反應液中加入10% 氫氧化鈉水溶液調節pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮、柱層析(二氯甲烷/10%甲醇=1/1)得化合物41 (80 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 667.6。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.26 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.44 (s, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.09 - 7.19 (m, 3H), 6.94 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.17 (s, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.89 (d, 2H), 1.72 (s, 2H), 1.60 (s, 2H)。
實施例42：化合物42的製備
Figure 02_image608
步驟A：化合物42A的製備
冰水浴下，將3-氯丙烷-1-磺醯氯 (0.538 g)緩慢加入到含有化合物41B (0.83 g)的 N, N-二甲基甲醯胺（15 mL）溶液中，加畢，將反應液緩慢升溫至室溫攪拌。反應結束後，將反應液加入30 mL冰水中，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，柱層析（石油醚/乙酸乙酯=13/7），得化合物42A (0.212 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 413.4。
步驟B：化合物42B的製備
將化合物42A(0.212 g)溶於 N, N-二甲基甲醯胺（15 mL）中後，冰浴條件下加入鈉氫 (146 mg)，加畢，80℃回流過夜反應，反應完全後，將反應液倒入30 mL冰水中，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，柱層析（石油醚/乙酸乙酯= 2/3），得化合物42B (0.249g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 377.3。
步驟C：化合物42C的製備
向反應瓶中依次加入化合物42B (0.249 g)、聯硼酸頻那醇酯 (0.335 g)、乙酸鉀 (0.13 g)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物 (0.054 g)及1,4-二氧六環 (15 mL)。在氮氣保護下，100℃攪拌反應，反應完全，過濾，濃縮。柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得化合物42C (0.21 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 425.3。
步驟D：化合物42D的製備
向反應瓶中依次加化合物42C (0.21 g)、化合物1C (0.243 g)、碳酸鉀 (0.137 g)、四(三苯基膦)鈀 (0.057 g)、1,4-二氧六環 (10 mL)和水 (2 mL)。加畢，置換氮氣，110℃攪拌反應。反應完全，過濾反應液，濃縮。柱層析(二氯甲烷/10%甲醇=3/7)得化合物42D (185 mg)。
MS (ESI) m/z: 753.7 [M+H] +。
步驟E：化合物42的製備
反應瓶中依次加入化合物42D(185 mg)、甲磺酸 (0.16 mL)及二氯甲烷 (10 mL)，室溫攪拌。反應完全，向反應液中加入10% 氫氧化鈉水溶液調節pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮、柱層析(二氯甲烷/10%甲醇=2/3)得化合物42 (40 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 653.6。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.26 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.08 - 7.20 (m, 3H), 6.90 (s, 2H), 6.41 (t, 1H), 3.4 (d, 2H) , 3.28 (t, 3H), 3.19 (t, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.42 (q, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.02 - 2.13 (m,3H), 1.88 (s, 4H), 1.70 (m, 1H)。
實施例43：化合物43的製備
Figure 02_image610
步驟A：化合物43A的製備
向反應瓶中依次加入外型-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基氨基甲酸叔丁酯 (0.5 g)、1-溴-3-碘苯 (0.75 g)、碳酸鉀 (0.92 g)、碘化亞銅 (0.05 g)、L-脯氨酸 (0.02 g)和二甲基亞碸 (10 mL)。加畢，氮氣保護下，100℃攪拌反應。反應完全後，過濾、濃縮、柱層析(石油醚/乙酸乙酯=5/1)得化合物43A (0.14 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 381.5。
步驟B：化合物43B的製備
向反應瓶中依次加入化合物43A (0.14 g)及4M 氯化氫的二氧六環溶液 (4 mL)，室溫攪拌。反應完全，濃縮得化合物43B（0.15 g）。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 281.8。
步驟C：化合物43C的製備
0℃下，將乙酸酐(0.07 g)緩慢加入到化合物43B (0.15 g)和三乙胺 (0.24 g)的二氯甲烷 (6 mL)反應液中，加畢，將反應液轉移至室溫攪拌反應。反應結束，向反應液加入飽和碳酸氫鈉水溶液（50 mL），用二氯甲烷萃取（30 mLx3），合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液（50 mL）洗滌，乾燥。過濾，濃縮得化合物43C（0.11 g）。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 323.4。
步驟D：化合物43D的製備
0℃下，氮氣保護下，將氫化鈉 (0.07 g)緩慢加入到化合物43C (0.22 g)的四氫呋喃 (12 mL)反應液中，加畢，將反應液轉移至室溫攪拌0.5 h，繼續加入碘甲烷 (0.48 g)反應。反應結束，冰浴下向反應液加入飽和氯化銨水溶液（50 mL），用乙酸乙酯萃取（50 mLx3），合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液（100 mL）洗滌，乾燥。過濾，濃縮得化合物43D（0.22 g）。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 336.8。
步驟E：化合物43E的製備
向反應瓶中依次加入化合物43D (0.22 g)、聯硼酸頻那醇酯 (0.25 g)、乙酸鉀 (0.20 g)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物 (0.05 g)及1,4-二氧六環 (10 mL)。在氮氣保護下，100℃攪拌反應，反應完全，過濾，濃縮。柱層析(二氯甲烷/甲醇=20/1)得化合物43E (0.1 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 385.6。
步驟F：化合物43F的製備
向微波管中依次加化合物43E (0.10 g)、化合物1C (0.11 g)、碳酸鉀 (0.09 g)、四(三苯基膦)鈀 (0.03 g)、1,4-二氧六環 (4 mL)和水 (0.5 mL)。加畢，置換氮氣，100℃微波反應。反應完全，過濾反應液，濃縮。柱層析(二氯甲烷/甲醇= 20/1)得化合物43F (0.10 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 713.7。
步驟F：化合物43的製備
反應瓶中依次加入化合物43F (100 mg)、甲磺酸 (0.10 mL)及二氯甲烷 (6 mL)，室溫攪拌。反應完全，向反應液中加入10% 氫氧化鈉水溶液調節pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮、柱層析(二氯甲烷/甲醇= 10/1)得化合物43 (26 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 613.7。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.06 (dt, J= 36.6, 6.5 Hz, 2H), 7.76 (q, J= 6.6, 5.8 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 7.53 - 7.39 (m, 3H), 7.39 - 7.24 (m, 2H), 7.15 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 6.79 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 6.61 (s, 2H), 6.39 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 5.18 (dq, J= 12.7, 6.5 Hz, 1H), 4.35 (d, J= 14.0 Hz, 2H), 2.61 (q, J= 9.4, 8.6 Hz, 3H), 2.55 - 2.30 (m, 6H), 2.25 - 2.05 (m, 4H), 2.05 - 1.77 (m, 6H), 1.53 - 1.20 (m, 3H).
實施例44：化合物44的製備
Figure 02_image612
步驟A：化合物44A的製備
0℃下，將乙酸酐(0.68 g)緩慢加入到2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(1 g)和三乙胺 (2.24 g)的二氯甲烷 (20 mL)反應液中，加畢，將反應液轉移至室溫攪拌反應。反應結束，向反應液加入飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮得化合物44A (1.18 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 269.5。
步驟B：化合物44B的製備
0℃下，將三氟乙酸(2 mL)緩慢滴加到化合物44A(0.5 g)的二氯甲烷(10 mL)反應液中。加畢，室溫攪拌。反應完全後，濃縮反應液得化合物44B (0.85 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 169.4。
步驟C：化合物44C的製備
向反應瓶中依次加入化合物44B (0.5 g)、1,3-二溴氟苯(0.68 g)、 (三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.16 g)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(0.11 g)、叔丁醇鈉(0.85 g)和1,4-二氧六環 (25 mL)。加畢，氮氣保護下，100℃攪拌反應。反應完全後，過濾、濃縮、柱層析(二氯甲烷/甲醇=50/1)得化合物44C (0.22 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 341.4。
步驟D：化合物44D的製備
向反應瓶中依次加入化合物44C (0.22 g)、聯硼酸頻那醇酯(0.24 g)、乙酸鉀(0.19 g)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(0.05 g)及1,4-二氧六環(20 mL)。在氮氣保護下，100℃攪拌反應，反應完全，過濾，濃縮。柱層析(二氯甲烷/甲醇=20/1)得化合物44D (98 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 389.5。
步驟E：化合物44E的製備
向微波管中依次加化合物44D (98 mg)、化合物1C (103 mg)、碳酸鉀 (87 mg)、四(三苯基膦)鈀(24 mg)、1,4-二氧六環(4 mL)和水(0.5 mL)。加畢，置換氮氣，100℃微波反應。反應完全，過濾反應液，濃縮。柱層析(二氯甲烷/甲醇= 20/1)得化合物44E (84 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 717.4。
步驟F：化合物44的製備
向反應瓶中依次加入化合物44E (84 mg)、甲磺酸 (0.10 mL)及二氯甲烷 (6 mL)，室溫攪拌。反應完全，向反應液中加入10% 氫氧化鈉水溶液調節pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮、柱層析(二氯甲烷/甲醇= 10/1)得化合物44 (37 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 617.6。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.11 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.05 - 7.99 (m, 1H), 7.79 (dd, J= 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.49 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 6.95 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.59 (s, 2H), 6.39 (dd, J= 7.7, 4.8 Hz, 1H), 3.80 (d, J= 49.5 Hz, 4H), 3.06 - 2.92 (m, 4H), 2.64 - 2.58 (m,2H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 1.98 -1.92 (m, 4H), 1.89 (s, 3H), 1.85 - 1.80 (m, 1H).
實施例45：化合物45的製備
Figure 02_image614
步驟A：化合物45A的製備
0℃下，氮氣保護下，將氫化鈉 (7.9 g)緩慢加入3-氧代-2,8-二氮螺環[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(10 g)的四氫呋喃溶液中，室溫攪拌1小時。0℃下，向反應瓶中滴加碘甲烷 (27.9 g)，加畢，室溫攪拌。反應完全後，氯化銨水溶液淬熄反應，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得化合物45A (13.0 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 269.5。
步驟B：化合物45B的製備
向反應瓶中，依次加入化合物45A (13.0 g)、二氯甲烷 (260 mL)及稀鹽酸（12.4 g)，室溫攪拌。反應完全後，過濾，乾燥得化合物45B (8.9 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 169.4。
步驟C：化合物45C的製備
向反應瓶中，依次加入叔丁醇鈉 (11.3 g)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦 (1.8 g)、三(二亞苄基丙酮)二鈀 (2.7 g)、1,3-二溴-2-氟苯 (11.2 g)、化合物45B (8.9 g)和1,4-二氧六環 (100 mL)，氮氣保護，100℃攪拌反應，反應完全，過濾，濃縮。柱層析(二氯甲烷/甲醇=100/1)得化合物45C (4.8 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 341.4。
步驟D：化合物45D的製備
向反應瓶中依次加入化合物45C (3.0 g)、聯硼酸頻那醇酯 (3.4 g)、乙酸鉀 (2.6 g)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物 (1.4 g)及1,4-二氧六環 (100 mL)。氮氣保護下，100℃攪拌反應，反應完全，過濾，濃縮。柱層析((二氯甲烷/甲醇=100/1)得化合物45D (3.0 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 389.5。
步驟E：化合物45E的製備
向反應瓶中依次加化合物45D (2.8 g)、化合物1C (2.3 g)、碳酸鉀 (1.3 g)、四(三苯基膦)鈀(1.1 g)、1,4-二氧六環(50 mL)和水(10 mL)。加畢，置換氮氣，100℃攪拌反應。反應完全，過濾反應液，濃縮。柱層析(二氯甲烷/甲醇=20/1)得化合物45E (2.1 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 717.5。
步驟F：化合物45的製備
向反應瓶中依次加入化合物45E (2.1 g)、甲磺酸 (2.3 g)及二氯甲烷 (80 mL)，室溫攪拌。反應完全，向反應液中加入10% 氫氧化鈉水溶液調節pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮、柱層析(二氯甲烷/甲醇= 20/1)得化合物45 (0.43 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 617.6。
1H NMR (500 MHz,CDCl 3) δ 8.19 - 7.88 (m, 2H), 7.73 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.26 (m, 5H), 7.05 (s, 2H), 6.94 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.19 (s, 2H), 3.02 (s, 4H), 2.94 (d, J= 9.5 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 2.27 (d, J= 14.2 Hz, 3H), 2.10 (s, 1H), 1.75 (s, 4H), 1.19 (d, J= 14.4 Hz, 1H).
實施例46：化合物46的製備
Figure 02_image616
步驟A：化合物46A的製備
向反應瓶中依次加入4-氨基-3-甲基呱啶-1-甲酸叔丁酯草酸酯 (1.4 g)，三乙胺 (0.93 g)，4-溴丁醯氯到 (0.93g) 及四氫呋喃（25 mL）。加畢，室溫攪拌。反應完全，減壓蒸餾除去溶劑，濃縮，得化合物46A (0.84g)。
MS (ESI，[M +H] +) m/z: 363.1。
步驟B：化合物46B的製備
向反應瓶中依次加入化合物46A (3.0 g)、氫化鈉 (0.088 g)及四氫呋喃（25 mL）。室溫攪拌。反應完全，濃縮，得化合物46B (0.18g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 283.5。
步驟C：化合物46C的製備
向反應瓶中依次加入化合物46B (1.0 g)、4M鹽酸的1,4-二氧六環溶液（3.7 mL）及1,4-二氧六環溶液（20 mL）。室溫攪拌。反應完全，濃縮，得化合物46C (0.83 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 183.5。
步驟D：化合物46D的製備
向反應瓶中依次加入化合物46C (3.0g)、碳酸銫 (2.3 g)，三(二亞苄基丙酮)二鈀-氯仿加合（0.21 g)，1-（3-甲基呱啶-4-基）吡咯烷-2-酮鹽酸鹽 (0.51 g)，1,3-二溴間氟苯 (0.89 g)，1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦（0.14g）及二氧六環（10 mL）。於100℃攪拌。反應完全，濃縮，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=9/1)得化合物46D (0.38 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 355.4。
步驟E：化合物46E的製備
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入46D (0.38g), 碳酸鉀（0.21 g)，聯硼酸頻那醇酯 (0.41 g)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀 (0.17 g)及二氧六環 (20 mL)。加畢，100℃下攪拌。反應完全，濃縮反應液，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=9/1)得化合物46E (0.16 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 403.6。
步驟F：化合物46F的製備
向反應瓶中依次加化合物46E (0.16g)、化合物1C (0.18g)、碳酸鉀 (0.087 g)、四(三苯基膦)鈀0.075 g)、1,4-二氧六環 (10 mL)及水 (2.0 mL)。加畢，置換氮氣，100℃攪拌。反應完全，過濾，濃縮。柱層析(二氯甲烷/甲醇= 20/1)得化合物46F (0.20 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 731.8。
步驟G：化合物46的製備
向反應瓶中依次加入化合物46F (0.20 g)、甲磺酸 (0.16 g)及二氯甲烷 (15 mL)。室溫攪拌。反應完全，向反應液中加入10% 氫氧化鈉溶液調節pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮、柱層析(二氯甲烷/甲醇= 10/1)得化合物46 (0.078 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 631.7。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.10 - 8.04 (m, 1H), 7.94 (dd, J= 5.0, 2.3 Hz, 1H), 7.74 (dq, J= 8.1, 2.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 3H), 7.05 (tt, J= 11.9, 3.0 Hz, 2H), 6.95 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.34 (ddd, J= 7.4, 4.9, 2.1 Hz, 1H), 3.71 (td, J= 12.1, 4.2 Hz, 1H), 3.46 - 3.32 (m, 3H), 3.32 - 3.26 (m, 1H), 2.76 (td, J= 11.9, 2.9 Hz, 1H), 2.59 (dddd, J= 11.9, 9.0, 6.3, 2.3 Hz, 2H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.37 (dtt, J= 11.7, 5.8, 2.6 Hz, 4H), 2.15 (ddtt, J= 15.9, 9.6, 6.7, 3.4 Hz, 1H), 1.98 (dp, J= 12.3, 5.2, 4.0 Hz, 3H), 1.81 (ddtq, J= 12.4, 9.3, 6.3, 3.7, 2.9 Hz, 1H), 1.72 - 1.60 (m, 1H), 1.34 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 1.26 - 1.14 (m, 3H).
實施例47：化合物47的製備
Figure 02_image618
步驟A：化合物47A的製備
向反應瓶中依次加入3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯 (2.5 g)、乙酸酐 (1.93 g)、三乙胺 (6.3 g)及二氯甲烷 (40 mL)。室溫攪拌。反應完全，向反應液中加入水和二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，得化合物47A (3.0 g)。
MS (ESI，[M+Na] +) m/z: 241.1。
步驟B：化合物47B的製備
向反應瓶中依次加入化合物47A (3.01 g)、三氟乙酸 (2.2 g)及二氯甲烷 (50 mL)。室溫攪拌。反應完全，濃縮，得化合物47B (2.3g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 141.1。
步驟C：化合物47C的製備
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦 (0.73 g)、三(二亞苄基丙酮)二鈀 (0.26 g)、1,3-二溴-2-氟苯 (4.5 g)、化合物47B (1.6 g)、叔丁醇鈉 (11 g)及二氧六環 (20 mL)。加畢，85℃下攪拌。反應完全，濃縮反應液，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=9/1)得化合物47C (0.43g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 312.9。
步驟D：化合物47D的製備
向反應瓶中依次加入化合物47C (0.43g)、聯硼酸頻那醇酯 (0.52g)、乙酸鉀 (0.22 g)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物 (0.270 g)及1,4-二氧六環 (60 mL)。在氮氣保護下，100℃攪拌，反應完全，過濾，濃縮。柱層析(二氯甲烷/甲醇= 20/1)得化合物47D (0.13 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 361.6。
步驟E：化合物47E的製備
向反應瓶中依次加化合物47D (0.13 g)、化合物1C (0.12g)、碳酸鉀 (0.068 g)、四(三苯基膦)鈀(0.057 g)、1,4-二氧六環(25 mL)及水(5 mL)。加畢，置換氮氣，100℃攪拌。反應完全，過濾，濃縮。柱層析(二氯甲烷/甲醇= 20/1)得化合物47E (0.21 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 689.44。
步驟F：化合物47的製備
向反應瓶中依次加入化合物47E (0.21 g)、甲磺酸 (0.58 g)及二氯甲烷 (25 mL)。室溫攪拌。反應完全，向反應液中加入10% 氫氧化鈉溶液調節pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮、柱層析(二氯甲烷/甲醇= 10/1)得化合物47 (0.11g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 589.6。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.07 - 7.89 (m, 2H), 7.61 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 17.7, 8.1 Hz, 2H), 7.28 (t, J= 12.7 Hz, 2H), 7.15 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.97 (q, J= 7.7 Hz, 1H), 6.48 (dt, J= 26.1, 8.2 Hz, 2H), 6.33 (dd, J= 7.8, 4.8 Hz, 1H), 4.46 - 4.25 (m, 2H), 3.86 (dd, J= 18.6, 12.8 Hz, 2H), 3.53 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 3.47 - 3.28 (m, 1H), 2.78 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 2.48 (dq, J= 53.9, 11.6, 10.3 Hz, 4H), 2.28 - 2.09 (m, 1H), 1.91 - 1.79 (m, 3H), 1.54 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 1.35 (s, 1H) .
實施例48：化合物48的製備
Figure 02_image620
步驟A：化合物48A的製備
向反應瓶中依次加入4-氨基-3-甲基呱啶-1-甲酸叔丁酯草酸酯 (3.5 g)，三乙胺 (2.9g)，4-溴丁醯氯到 (3.3g) 及四氫呋喃（25ml）。加畢，室溫攪拌。反應完全，減壓蒸餾除去溶劑，濃縮，得化合物48A (0.78g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 363.1。
步驟B：化合物48B的製備
向反應瓶中依次加入化合物48A (1.4 g)、氫化鈉(0.088 g)及四氫呋喃（25 mL）。室溫攪拌。反應完全，濃縮，得化合物48B (0.52g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 283.5。
步驟C：化合物48C的製備
向反應瓶中依次加入化合物48B (0.52 g)、4M鹽酸的1,4-二氧六環溶液（0.34 mL）及1,4-二氧六環溶液（20 mL）。室溫攪拌。反應完全，濃縮，得化合物48C (0.41 g)。
MS (ESI，[M +H] +) m/z: 183.5。
步驟D：化合物48D的製備
向反應瓶中依次加入化合物48C (0.41 g)、碳酸銫(2.2 g)，三(二亞苄基丙酮)二鈀-氯仿加合（0.21 g)，1-（3-甲基呱啶-4-基）吡咯烷-2-酮鹽酸鹽(0.51 g)，1,3-二溴間氟苯(0.89 g)，1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦（0.14 g）及二氧六環（10 mL）。於100℃攪拌。反應完全，濃縮，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=9/1)得化合物48D (0.28 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 337.1。
步驟E：化合物48E的製備
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入48D (0.28 g), 碳酸鉀 （0.24 g)，聯硼酸頻那醇酯 (0.32 g)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀 (0.138g)及二氧六環 (20 mL)。加畢，100℃下攪拌。反應完全，濃縮反應液，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=9/1)得化合物48E (0.087 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 385.3。
步驟F：化合物48F的製備
向反應瓶中依次加化合物48E (0.087g)、化合物1C (0.075g)、碳酸鉀 (0.087 g)、四(三苯基膦)鈀0.075 g)、1,4-二氧六環 (10 mL)及水 (2 mL)。加畢，置換氮氣，100℃攪拌。反應完全，過濾，濃縮。柱層析(二氯甲烷/甲醇= 20/1)得化合物48F (0.080 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 713.1。
步驟G：化合物48的製備
向反應瓶中依次加入化合物48F (0.080 g)、甲磺酸 (0.16g)及二氯甲烷 (15 mL)。室溫攪拌。反應完全，向反應液中加入10% 氫氧化鈉溶液調節pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮、柱層析(二氯甲烷/甲醇= 10/1)得化合物48 (0.021 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 613.1。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.09 - 7.94 (m, 2H), 7.70 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.48 (h, J= 9.0, 8.5 Hz, 3H), 7.36 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.23 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.84 (dd, J= 8.2, 2.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 20.1 Hz, 2H), 6.33 (dd, J= 7.8, 4.8 Hz, 1H), 4.39 (ddt, J= 12.9, 9.3, 4.6 Hz, 1H), 4.26 (dt, J= 22.0, 11.0 Hz, 1H), 3.47 (dt, J= 12.6, 3.7 Hz, 1H), 3.29 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.16 - 3.03 (m, 1H), 2.54 (dt, J= 12.0, 8.5 Hz, 3H), 2.35 (t, J= 8.1 Hz, 3H), 2.16 (tt, J= 9.0, 4.5 Hz, 3H), 1.72 (dtd, J= 24.1, 12.1, 11.6, 6.7 Hz, 4H), 1.60 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 1.07 (d, J= 6.9 Hz, 3H).
實施例49：化合物49的製備
Figure 02_image622
步驟A：化合物49A的製備
向反應瓶中依次加入33A (0.52 g)、1,3-二溴氟苯 (0.83 g)、 (三(二亞苄基丙酮)二鈀 (0.20 g)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦 (0.14 g)、叔丁醇鈉 (1.04 g)和1,4-二氧六環 (30 mL)。加畢，氮氣保護下，100℃攪拌反應。反應完全後，過濾、濃縮、柱層析(二氯甲烷/甲醇=50/1)得化合物49A (0.22 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 299.3。
步驟B：化合物49B的製備
0℃下，氮氣保護下，將氫化鈉 (0.11 g)緩慢加入到化合物49A (0.16 g)的四氫呋喃 (10 mL)反應液中，加畢，將反應液轉移至室溫攪拌0.5 h，繼續加入碘甲烷 (0.23 g)反應。反應結束，冰浴下向反應液加入飽和氯化銨水溶液和乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，乾燥。過濾，濃縮得化合物49B（0.18 g）。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 313.3。
步驟C：化合物49C的製備
向反應瓶中依次加入化合物49B (0.17 g)、聯硼酸頻那醇酯 (0.20 g)、乙酸鉀 (0.16 g)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物 (0.04 g)及1,4-二氧六環 (10 mL)。在氮氣保護條件下，100℃攪拌反應，反應完全，過濾，濃縮。柱層析(二氯甲烷/甲醇=20/1)得化合物49C (0.19 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 361.5。
步驟D：化合物49D的製備
向微波管中依次加化合物49C (0.14 g)、化合物1C (0.16 g)、碳酸鉀 (0.14 g)、四(三苯基膦)鈀 (0.04 g)、1,4-二氧六環 (4 mL)和水 (0.5 mL)。加畢，置換氮氣，100℃微波反應。反應完全，過濾反應液，濃縮。柱層析(二氯甲烷/甲醇= 20/1)得化合物49D (0.14 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 689.7。
步驟E：化合物49的製備
反應瓶中依次加入化合物49D (135 mg)、甲磺酸 (0.10 mL)及二氯甲烷 (6 mL)，室溫攪拌。反應完全，向反應液中加入10% 氫氧化鈉水溶液調節pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮、柱層析(二氯甲烷/甲醇= 10/1)得化合物49 (49 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 589.4。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.14 (dd, J= 8.5, 3.4 Hz, 1H), 8.02 (dt, J= 4.9, 2.5 Hz, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 1H), 7.55 (dt, J= 8.4, 2.4 Hz, 2H), 7.42 (dt, J= 8.3, 2.4 Hz, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 7.07 (dd, J= 9.5, 6.0 Hz, 1H), 6.57 - 6.49 (m, 1H), 6.45 - 6.39 (m, 1H), 4.10 - 3.96 (m, 4H), 3.71 (d, J= 3.3 Hz, 2H), 2.89 (d, J= 3.5 Hz, 3H), 2.72 (d, J= 3.5 Hz, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.37 - 2.22 (m, 2H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 1H).
實施例50：化合物50的製備
Figure 02_image624
步驟A：化合物50A的製備
向反應瓶中，依次加入化合物39B (1.7 g)、L-脯氨酸苄鹽酸鹽 (2.4 g)、乙酸 (0.8 g)及甲醇 (20 mL)，氮氣保護，室溫攪拌。加入氰基硼氫化鈉 (0.84 g)，加畢，室溫攪拌。反應完全後，反應液加入飽和碳酸氫鈉水溶液 (50 mL)，濃縮，殘留物用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到化合物50A (1.3 g)。
MS (ESI, [M+H] +) m/z: 443.4。
步驟B：化合物50B的製備
向反應瓶中，依次加入化合物50A (1.3 g)、氫氧化鈉 (0.35 g)、四氫呋喃 (30 mL)及水 (10 mL)，70℃攪拌反應。反應完全後，濃縮，殘留物用乙酸乙酯萃取，水相用1 M稀鹽酸調節PH至4-5，濃縮，甲醇 (30 mL)溶解，有機膜過濾，濃縮得化合物50B (1.0 g)。
步驟C：化合物50C的製備
向反應瓶中，依次加入化合物50B (1.0 g)、2-(7-氮雜苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (2.2 g)及二氯甲烷 (20 mL)， 氮氣保護，室溫攪拌。加入N,N-二異丙基乙胺  (1.5 g)和N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽 (0.4 g)，加畢，室溫攪拌。反應完全後，濃縮，柱層析(二氯甲烷/甲醇=100/1)得化合物50C (1.0 g)。
MS (ESI, [M+H] +) m/z: 396.2。
步驟D：化合物50D的製備
-15℃下，氮氣保護下，將甲基溴化鎂 (1.5 g) 逐滴加入化合物50C（1.0 g）的四氫呋喃（20 mL）溶液中，加畢，室溫攪拌。反應完全後，向反應瓶中加入飽和氯化銨水溶液50 mL，乙酸乙酯萃取，濃縮。柱層析(二氯甲烷/甲醇=40/1)得化合物50D (0.23 g)。
MS (ESI, [M+H] +) m/z: 351.1。
步驟E：化合物50E的製備
向反應瓶中，依次加入化合物50D (0.23 g)、聯硼酸頻那醇酯 (0.33 g)、乙酸鉀 (0.2 g)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物 (0.053 g)及1,4-二氧六環 (20 mL)。氮氣保護，100℃攪拌反應，反應完全，過濾，濃縮，柱層析((二氯甲烷/甲醇=40/1)得化合物50E (0.054 g)。
MS (ESI, [M+H] +) m/z: 399.4。
步驟F：化合物50F的製備
向反應瓶中，依次加化合物50E (0.054 g)、化合物1C (0.06 g)、碳酸鉀 (0.051 g)、四(三苯基膦)鈀 (0.014 g)、1,4-二氧六環 (5 mL)和水 (1 mL)。加畢，氮氣保護，100℃攪拌反應。反應完全，過濾，濃縮，柱層析(二氯甲烷/甲醇=20/1)得化合物50F (0.050 g)。
MS (ESI, [M+H] +) m/z: 727.4。
步驟F：化合物50的製備
反應瓶中依次加入化合物50F (0.05 g)、甲磺酸 (0.066 g)及二氯甲烷 (6 mL)，室溫攪拌。反應完全，向反應液中加入10% 氫氧化鈉水溶液調節pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，柱層析(二氯甲烷/甲醇=20/1)得化合物50 (0.0050 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 627.7。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.36 (d, J= 41.5 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.34 - 8.26 (m, 1H), 8.08 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J= 33.2, 8.5 Hz, 2H), 7.66 - 7.57 (m, 3H), 7.48 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 7.31 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.88 (d, J= 26.5 Hz, 1H), 3.90 (dd, J= 20.9, 9.0 Hz, 2H), 3.55 (d, J= 34.7 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.63 (t, J= 7.8 Hz, 4H), 2.37 (d, J= 9.4 Hz, 3H), 2.28 - 2.09 (m, 3H), 2.07 - 1.96 (m, 3H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.62 (dd, J= 71.1, 14.4 Hz, 3H).
實施例51：化合物51的製備
Figure 02_image626
步驟A：化合物51A的製備
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦 (0.22 g)、三(二亞苄基丙酮)二鈀 (0.32 g)、1,3-二溴-2-氟苯 (0.89g)、2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-碳酸叔丁酯 (0.70 g)、叔丁醇鈉 (1.0g)及四氫呋喃 (25 mL)。加畢，85℃下攪拌。反應完全，濃縮反應液，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=5/1)得化合物51A (0.37g)。
MS (ESI，[M +H] +) m/z: 371.3。
步驟B：化合物51B的製備
向反應瓶中依次加入化合物51A (0.37 g)、甲磺酸 (0.28 g)及二氯甲烷 (10 mL)。室溫攪拌。反應完全，向反應液中加入10% 氫氧化鈉溶液調節pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，得化合物51B (0.23 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 271.3。
步驟C：化合物51C的製備
向反應瓶中依次加入化合物51B (0.23 g)、乙酸酐 (0.13 g)、三乙胺 (0.87g)及二氯甲烷 (50 mL)。室溫攪拌。反應完全，向反應液中加入水和二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，得化合物51C (0.34g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 313.0。
步驟D：化合物51D的製備
向反應瓶中依次加入化合物51C (0.34 g)、聯硼酸頻那醇酯 (0.42 g)、乙酸鉀 (0.21 g)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物 (0.18 g)及1,4-二氧六環 (50 mL)。在氮氣保護條件下，100℃攪拌，反應完全，過濾，濃縮。柱層析(二氯甲烷/甲醇= 20/1)得化合物51D (0.17 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 361.5。
步驟E：化合物51E的製備
向反應瓶中依次加化合物51D (0.17 g)、化合物1C (0.16 g)、碳酸鉀 (0.89 g)、四(三苯基膦)鈀 (0.74 g)、1,4-二氧六環 (25 mL)及水 (5 mL)。加畢，置換氮氣，100℃攪拌。反應完全，過濾，濃縮。柱層析(二氯甲烷/甲醇= 20/1)得化合物51E (0.15 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 689.6。
步驟F：化合物51的製備
向反應瓶中依次加入化合物51E (0.15 g)、甲磺酸 (0.21 g)及二氯甲烷 (10 mL)。室溫攪拌。反應完全，向反應液中加入10% 氫氧化鈉溶液調節pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮、柱層析(二氯甲烷/甲醇= 10/1)得化合物51 (0.089 g)。
HRMS (ESI，[M+H] +) m/z: 589.2825。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.09 - 7.94 (m, 2H), 7.66 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.32 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.98 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.59 - 6.47 (m, 2H), 6.32 (m, 1H), 4.39 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.88 (dd, J= 20.6, 12.8 Hz, 2H), 3.54 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 3.41 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 2.80 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 2.54 (q, J= 9.1 Hz, 3H), 2.21 (m, 2H), 2.10 (dt, J= 19.0, 9.3 Hz, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.82 - 1.70 (m, 1H).
實施例52：化合物52的製備
Figure 02_image628
步驟A：化合物52A的製備
向反應瓶中，依次加入1-叔丁氧羰基-4-甲氨基呱啶（2.00 g)、1,3-二溴苯（3.30 g)、三(二亞苄基丙酮)二鈀（0.43 g)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦（0.44 g)、1,4-二氧六環(100 mL)和叔丁醇鈉（1.79 g)，加畢，氮氣保護下，100℃攪拌反應。反應完全後，濃縮反應液，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=5/1)得化合物52A (1.16 g)。
MS (ESI，[M-t-Bu+H] +) m/z: 313.4.
步驟B：化合物52B的製備
向含有化合物52A (1.15 g)的反應瓶中，依次加入二氯甲烷 (10 mL)和4 M氯化氫的二氧六環溶液 (15 mL)，加畢室溫攪拌反應。反應完全，濃縮反應液得化合物52B (1.17 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 269.5.
步驟C：化合物52C的製備
向含有化合物52B (1.17 g)的反應瓶中，依次加入三乙胺（1.16 g)、乙酸酐（0.78 g)和二氯甲烷(40 mL)，加畢室溫攪拌反應。反應完全後，濃縮反應液，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1/2)得化合物52C (0.90 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 311.4.
步驟D：化合物52D的製備
向反應瓶中依次加入化合物52C(0.88 g)、聯硼酸頻那醇酯(1.08 g)、乙酸鉀(0.83 g)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(0.23 g)及1,4-二氧六環(50 mL)。氮氣保護下，100℃攪拌反應，反應完全，過濾，濃縮。柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1/2)得化合物52D (0.90 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 359.6.
步驟E：化合物52E的製備
向微波管中依次加化合物52D (200 mg)、化合物1C (219 mg)、碳酸鉀 (169 mg)、四(三苯基膦)鈀(47 mg)、1,4-二氧六環(10 mL)和水(2 mL)。加畢，置換氮氣，140℃微波反應。反應完全，過濾，濃縮。柱層析(二氯甲烷/甲醇= 20/1)得化合物52E (216 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 687.8.
步驟F：化合物 52的製備
反應瓶中依次加入化合物 52E (206 mg)、甲磺酸 (0.2 mL)及二氯甲烷 (10 mL)，加畢室溫攪拌反應。反應完全後，反應液用飽和碳酸鈉水溶液調節pH至9，加入水和二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮、柱層析(二氯甲烷/甲醇= 10/1)得化合物52(145 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 587.7。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.07 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J= 5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.68 – 7.62 (m, 2H), 7.48 – 7.43 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.29 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.26 – 7.21 (m, 1H), 7.15 (dd, J= 7.8, 1.7 Hz, 1H), 6.82 (dd, J= 8.1, 2.5 Hz, 1H), 6.44 (dd, J= 7.7, 5.2 Hz, 1H), 4.65 – 4.57 (m, 1H), 3.89 – 3.81 (m, 1H), 3.78 – 3.70 (m, 1H), 3.10 – 3.02 (m, 1H), 2.81 – 2.71 (m,5H), 2.70 – 2.59 (m, 2H), 2.55 – 2.47 (m, 1H), 2.38 – 2.29 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.93 –1.84 (m, 1H), 1.81 – 1.71 (m, 2H), 1.66 – 1.51 (m, 2H).
實施例53：化合物53的製備
Figure 02_image630
步驟A：化合物53A的製備
向反應瓶中依次加入3,6-二氮雜環[3.2.0]庚烷-6-羧酸叔丁酯  (0.35 g)、乙醯氯 (0.28 g)、三乙胺 (0.54 g)及二氯甲烷 (15 mL)。室溫攪拌。反應完全，向反應液中加入水和二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，得化合物53A (0.45g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 241.1。
步驟B：化合物53B的製備
向反應瓶中依次加入化合物53A (0.42 g)、鹽酸 (3.06 g)及二氯甲烷 (10 mL)。室溫攪拌。反應完全，濃縮，得化合物53B (0.4 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 141.1。
步驟C：化合物53C的製備
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦 (0.20 g)、三(二亞苄基丙酮)二鈀 (0.30 g)、1,3-二溴苯 (0.43 g)、化合物53B (0.29 g)、叔丁醇鈉 (0.47 g)及二氧六環 (30 mL)。加畢，100℃下攪拌。反應完全，濃縮反應液，柱層析(二氯甲烷/甲醇=50/1)得化合物53C (0.07 g)。
MS (ESI，[M +H] +) m/z: 295.4。
步驟D：化合物53D的製備
向反應瓶中依次加入化合物53C (0.12 g)、聯硼酸頻那醇酯 (0.21 g)、乙酸鉀 (0.12 g)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物 (0.066 g)及1,4-二氧六環 (20 mL)。在氮氣保護條件下，100℃攪拌，反應完全，過濾，濃縮。柱層析(二氯甲烷/甲醇= 40/1)得化合物53D (0.09 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 343.6。
步驟E：化合物53E的製備
向反應瓶中依次加化合物53D (0.088 g)、化合物1C (0.075g)、碳酸鉀 (0.042g)、四(三苯基膦)鈀 (0.035 g)、1,4-二氧六環 (10 mL)及水 (2 mL)。加畢，置換氮氣，100℃攪拌。反應完全，過濾，濃縮。柱層析(二氯甲烷/甲醇= 40/1)得化合物53E (0.054 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 671.8。
步驟F：化合物53的製備
向反應瓶中依次加入化合物53E (0.050 g)、甲磺酸 (0.072 g)及二氯甲烷 (10 mL)。室溫攪拌。反應完全，向反應液中加入10% 氫氧化鈉溶液調節pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮、柱層析(二氯甲烷/甲醇= 40/1)得化合物53 (0.020 g)。
HRMS (ESI，[M+H] +) m/z: 571.2924。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.08 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J= 8.7, 4.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 7.34 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 14.2, 7.0 Hz, 2H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 6.62 (d, J= 9.8 Hz, 2H), 6.37 (dd, J= 14.0, 8.0 Hz, 2H), 4.67 - 4.50 (m, 1H), 4.18 (dd, J= 19.0, 11.7 Hz, 1H), 3.95 - 3.76 (m, 3H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 3.58 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 3.34 (dd, J= 14.7, 6.2 Hz, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.65 (dd, J= 39.8, 30.3 Hz, 4H), 2.45 (d, J= 39.0 Hz, 2H), 2.12 (s, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.85 (s, 1H).
實施例54：化合物54的製備
Figure 02_image632
步驟A：化合物54A的製備
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦 (3.3 g)、三(二亞苄基丙酮)二鈀 (4.9 g)、1,3-二溴-2-氟苯 (2.6 g)、4-乙醯基氨基呱啶鹽酸鹽 (3.0 g)、叔丁醇鈉 (3.6 g)及二氧六環 (30 mL)。加畢，100℃下攪拌。反應完全，濃縮反應液，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=5/1)得化合物54A (0.90 g)。
MS (ESI，[M +H] +) m/z: 297.1。
步驟B：化合物54B的製備
向反應瓶中依次加入化合物54A (0.90 g)、氫化鈉 (1.2 g) 、氘代碘甲烷 (3.1 g)及四氫呋喃 (20 mL)。室溫攪拌。反應完全，向反應液中加入飽和氯化銨溶液，加入水和乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，得化合物54B (1.5 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 314.5。
步驟C：化合物54C的製備
向反應瓶中依次加入化合物54B (1.5 g)、聯硼酸頻那醇酯 (2.4 g)、乙酸鉀 (1.4 g)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物 (0.57 g)及1,4-二氧六環 (50 mL)。在氮氣保護條件下，100℃攪拌，反應完全，過濾，濃縮。柱層析(二氯甲烷/甲醇= 20/1)得化合物54C (0.62 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 362.1。
步驟D：化合物54D的製備
向反應瓶中依次加化合物54C (0.33 g)、化合物1C (0.30 g)、碳酸鉀 (0.17 g)、四(三苯基膦)鈀 (0.21 g)、1,4-二氧六環 (30 mL)及水 (6 mL)。加畢，置換氮氣，100℃攪拌。反應完全，過濾，濃縮。柱層析(二氯甲烷/甲醇= 20/1)得化合物54D (0.28 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 690.8。
步驟E：化合物54的製備
向反應瓶中依次加入化合物54D (0.28 g)、甲磺酸 (0.19 g)及二氯甲烷 (10 mL)。室溫攪拌。反應完全，向反應液中加入10% 氫氧化鈉溶液調節pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮、柱層析(二氯甲烷/甲醇= 10/1)得化合物54 (0.14 g)。
HRMS (ESI，[M+H] +) m/z: 590.3460。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.08 - 7.96 (m, 2H), 7.70 (dd, J= 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.49 (dd, J= 8.2, 5.9 Hz, 2H), 7.43 (dd, J= 15.3, 7.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.25 (q, J= 8.1 Hz, 1H), 7.08 (dd, J= 7.8, 1.8 Hz, 1H), 6.89 (dd, J= 8.2, 2.6 Hz, 1H), 6.56 (s, 2H), 6.32 (dd, J= 7.8, 4.8 Hz, 1H), 4.59 (tt, J= 12.2, 4.1 Hz, 1H), 3.84 - 3.66 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.10 (s, 1H), 2.04 (s, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.66 - 1.59 (m, 1H).
實施例55：化合物55的製備
Figure 02_image634
步驟A：化合物55A的製備
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦 (3.1 g)、三(二亞苄基丙酮)二鈀 (2.3 g)、1,3-二溴-2-氟苯 (5.1g)、4-乙醯基氨基呱啶鹽酸鹽 (3.0 g)、叔丁醇鈉 (3.6g)及四氫呋喃 (30 mL)。加畢，100℃下攪拌。反應完全，濃縮反應液，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=5/1)得化合物55A (1.0g)。
MS (ESI，[M +H] +) m/z: 315.4。
步驟B：化合物55B的製備
向反應瓶中依次加入化合物55A (1.0 g)、氫化鈉 (1.1 g) 、氘代碘甲烷 (1.1 g)及四氫呋喃 (10 mL)。室溫攪拌。反應完全，向反應液中加入飽和氯化銨溶液，加入水和乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，得化合物55B (1.4 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 332.4。
步驟C：化合物55C的製備
向反應瓶中依次加入化合物55B (1.4 g)、聯硼酸頻那醇酯 (2.0 g)、乙酸鉀 (1.2 g)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物 (0.5 g)及1,4-二氧六環 (50 mL)。在氮氣保護條件下，100℃攪拌，反應完全，過濾，濃縮。柱層析(二氯甲烷/甲醇= 20/1)得化合物55C (0.75 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 380.1。
步驟D：化合物55D的製備
向反應瓶中依次加化合物55C (0.35 g)、化合物1C (0.30 g)、碳酸鉀 (0.17 g)、四(三苯基膦)鈀 (0.21 g)、1,4-二氧六環 (30 mL)及水 (6 mL)。加畢，置換氮氣，100℃攪拌。反應完全，過濾，濃縮。柱層析(二氯甲烷/甲醇= 20/1)得化合物55D (0.28 g)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 708.5。
步驟E：化合物55的製備
向反應瓶中依次加入化合物55D (0.28 g)、甲磺酸 (0.19 g)及二氯甲烷 (10 mL)。室溫攪拌。反應完全，向反應液中加入10% 氫氧化鈉溶液調節pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮、柱層析(二氯甲烷/甲醇= 10/1)得化合物55 (0.11 g)。
HRMS (ESI，[M+H] +) m/z: 608.3345。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.05 (dd, J= 8.3, 5.6 Hz, 1H), 7.99 (dd, J= 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J= 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 8.5, 2.5 Hz, 2H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.33 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 2H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 6.54 (s, 2H), 6.31 (dd, J= 7.8, 4.9 Hz, 1H), 4.57 (tt, J= 12.3, 4.2 Hz, 1H), 3.53 - 3.36 (m, 2H), 2.86 - 2.66 (m, 2H), 2.53 (dddd, J= 12.1, 9.5, 6.2, 2.9 Hz, 2H), 2.20 - 2.14 (m, 3H), 2.09 (s, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.86 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.66 (m, 2H).
試驗例1 化合物對LNcap細胞的增殖抑制作用
取處於指數生長期狀態良好的LNcap細胞（PTEN缺失的人前列腺癌細胞）一皿，用1 mL胰酶消化3 min後，加4 mL完全培養基終止消化，收集細胞至離心管。取20 μl計數，吸取需要的細胞數量（mL），1200 rpm離心5 min，棄上清，加入適量種菌培養基（RPMI培養基+5%FBS+1%丙酮酸鈉+1%穀氨醯胺）調整細胞密度至3*10 4個/mL。使用排槍接種於96孔板上，100 μL/孔，置於37℃、含5%CO 2飽和濕度的細胞培養箱中培養。培養過夜後，使用納升加樣儀進行化合物加樣，每一濃度設置2個複孔，以不加化合物的細胞作為陰性對照，72 h後加CCK-8，10 μL/孔，4 h後Envision微盤分析儀 450 nm處檢測其吸光值，計算抑制率，抑制率（%）=（陰性對照組平均值-實驗組平均值）/（陰性對照組平均值-空白組平均值）×100%，以化合物濃度對數為橫坐標，抑制率為縱坐標，四參數分析，擬合(fitting)所得實驗數據而獲得量效曲線(dose-response curve)，計算IC 50。實驗結果見表1。
表1
實施例 LNcap細胞 IC 50nM 實施例 LNcap細胞 IC 50nM
1 16 31 28
2 34 32 4.3
3 6.5 33 11
6 15 34 2.9
7 48 35 5.0
9 24 36 14
10 21 37 7.6
11 12 38 11
13 20 39 11
16 8.7 40 19
17 12 41 10
18 18 42 21
20 15 43 47
21 3.0 44 1.7
23 38 45 1.7
24 41 46 7.5
26 14 47 81
27 20 48 6.9
28 3.0 49 4.0
29 46 54 2.2
30 4.8 55 2.1
。
試驗例2 化合物對LNcap細胞AKT1(S473)磷酸化抑制作用
取對數期生長的LNcap細胞AKT1(S473)，用1 mL胰酶消化3 min，加入4 mL完全培養基終止消化，收集細胞至離心管。取20 μl計數，取需要的細胞數量（mL），1200 rpm離心5 min，加入種菌培養基（2%FBS+無酚紅1640基礎培養基+1%丙酮酸鈉+1%穀氨醯胺）進行細胞密度調整，調整細胞密度約為1*10E6個/ mL。細胞按照上述細胞密度進行種菌（96孔），100 μL/孔，37℃，5%CO 2的細胞培養箱中培養過夜；第二天，根據板分佈用納升加樣儀噴入相應化合物在37℃，5%CO 2的細胞培養箱中培養1 h；吸棄上清，加入40 μl添加封閉液的裂解液 (1X)，並在室溫下搖動培養30 min。混勻後，取16 μL裂解物轉移到一個384孔小體積白板。加入4 μL檢測緩衝液配製的預先混合的抗體（v/v），上蓋，離心使混合均勻，室溫培養過夜。PE Envision多功能盤式讀取儀進行檢測665 nm/620 nm訊號值，四參數擬合計算IC 50。
化合物對LNcap細胞以及AKT1(S473)磷酸化抑制作用的結果見表2。
表2
實施例 AKT1(S473)磷酸化 IC 50nM 實施例 AKT1(S473)磷酸化 IC 50nM
1 34 32 11
2 17 33 17
3 20 34 25
6 54 35 12
9 16 37 11
10 47 38 13
11 19 39 42
16 19 41 41
17 17 44 12
21 23 45 7.7
28 28 54 10
30 22 55 7.1
。
試驗例3 化合物在小鼠體內的藥物動力學評價
ICR小鼠，體重18~22 g，適應3~5天後，隨機分為4組，每組9隻，按10 mg/kg劑量分別胃內投予胃內（IG）化合物28和化合物30，1 mg/kg劑量分別靜注（IV）化合物28和化合物30。
受試動物（ICR小鼠）給藥前禁食12 h，給藥後4 h給食物，實驗前後和實驗過程中均自由飲水。
胃內給藥後於15 min、30 min、1 h、2 h、3 h、4 h、6 h、8 h、10 h、24 h眼眶取血約0.1 mL，靜注給藥後於5 min、10 min、30 min、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、10 h、24 h眼眶取血約0.1 mL，每隻小鼠採集3~4個時間點，每個時間點3隻小鼠，採集全血置於含EDTA-K 2離心管中，4℃保存，於1 h內在4℃、4000 rpm×10 min條件下離心分離血漿。收集全部血漿後立即於-20℃保存待測。
吸取30 µL待測血漿樣品和標曲樣品，加入300 µL含內標（地西泮20 ng/mL）的乙腈溶液，振盪混勻5 min，13000 rpm離心10 min，取上清80 µL，加入80 μL超純水稀釋，混勻，吸取2 µL用於液相層析-質譜測定，記錄層析圖。
通過小鼠體內藥物動力學實驗評估本申請化合物的口服、靜注暴露量。結果如下表3所示。
表 3化合物的小鼠體內藥物動力學參數
化合物 化合物28 化合物30
劑量 IG 10 mg/kg IV 1 mg/kg IG 10 mg/kg IV 1 mg/kg
AUC(0-t) ng*h/mL 871 246 2772 476
AUC(0-∞) ng*h/mL 896 253 2884 482
MRT(0-t) h 5.28 1.49 5.01 1.04
t1/2z h 5.31 1.74 6.58 1.48
Tmax h 2 / 2 /
Cmax ng/mL 140 / 542 /
Vd L/kg / 9.92 / 4.43
Cl L/kg / 3.95 / 2.08
絕對生體可用率 F% 35.42% 58.23%
化合物 化合物44 化合物45
劑量 IG 10 mg/kg IV 1 mg/kg IG 10 mg/kg IV 1 mg/kg
AUC(0-t) ng*h/mL 24990 4837 14539 4243
AUC(0-∞) ng*h/mL 25071 4845 14543 4339
MRT(0-t) h 3.58 0.817 3.95 1.176
t1/2z h 3.61 1.34 2.06 1.159
Tmax h 2 / 0.25 /
Cmax ng/mL 4965 / 4016 /
Vd L/kg / 0.398 / 5.423
Cl L/kg / 0.206 / 0.23
絕對生體可用率 F% 51.67% 34.27%
。
試驗例4 化合物在大鼠體內的藥物動力學評價
SD大鼠，體重180-220 g，適應7天後，隨機分為4組，每組3隻，按10 mg/kg劑量分別胃內胃內投予（IG）化合物28和化合物30，1 mg/kg劑量分別靜注（IV）化合物28和化合物30。
受試動物（SD大鼠）給藥前禁食12 h，給藥後4 h給食物，實驗前後和實驗過程中均自由飲水。
胃內給藥後於15 min、30 min、1 h、2 h、3 h、4 h、6 h、8 h、10 h、24 h眼眶取血約0.1 mL，靜注給藥後於5 min、10 min、30 min、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、10 h、24 h眼眶取血約0.1 mL，每個時間點3隻大鼠，採集全血置於含EDTA-K 2離心管中，4℃保存，於1 h內在4℃、4000 rpm×10 min條件下離心分離血漿。收集全部血漿後立即於-20℃保存待測。
吸取30 µL待測血漿樣品和標曲樣品，加入300 µL含內標（地西泮20 ng/mL）的乙腈溶液，振盪混勻5 min，13000 rpm離心10 min，取上清80 µL，加入80 μL超純水稀釋，混勻，吸取2 µL用於液相層析-質譜測定，記錄層析圖。
通過大鼠體內藥物動力學實驗評估本發明化合物的口服、靜注暴露量。結果如下表4所示。
表 4化合物的大鼠體內藥物動力學參數
化合物 化合物28 化合物30
理論劑量 IG 10 mg/kg IV 1 mg/kg IG 10 mg/kg IV 1 mg/kg
AUC(0-t) ng*h/mL 362±195 145±11.1 358±109 127±9.69
AUC(0-∞) ng*h/mL 372±197 174±4.37 383±106 139±9.21
MRT(0-t) h 7.38±0.43 2.12±0.099 8.15±0.73 5.57±0.053
t1/2z h 3.93±1.46 5.9±2.11 5.43±1.82 7.73±0.440
Tmax h 4.67±1.15 / 4.67±1.15 /
Cmax ng/mL 32.6±12.4 / 31.2±8.80 /
Vd L/kg / 48.8±16.8 / 80.8±8.90
Cl L/kg / 5.75±0.146 / 7.23±0.496
絕對生體可用率 F% 24.97% 35.47%
。
試驗例5 化合物在AN3CA人子宮內膜癌細胞裸小鼠皮下移植瘤模型中的藥效學評價
SPF級雌性BALB/C裸小鼠(來源：常州卡文斯實驗動物有限公司)右側腋窩皮下接種5×10 6個AN3CA細胞(來源：南京科佰生物科技有限公司)。待腫瘤平均體積達130 mm 3左右時，將動物分成3組，每組6隻，並按表5所示給藥：
表5 給藥方案
組別 劑量（mg/kg） 給藥途徑 給藥頻次 給藥週期
對照組（溶媒對照） ---- i.g. qd 14d
化合物28組 20 i.g. qd 14d
化合物30組 20 i.g. qd 14d
注：i.g.表示：胃內；qd表示：每日給藥一次。
分組當天為d0天，分組當天開始胃內給藥，給藥體積為10 mL/kg。溶媒為：D5W（5%葡萄糖溶液）。每週測2-3次瘤體積，同時稱鼠重，記錄資料；每日觀察與記錄小鼠一般表現。實驗結束後剝取腫瘤並稱重、拍照。
腫瘤體積計算公式：腫瘤體積（mm 3）= 1/2 ×（a × b 2）（其中a表示長徑，b表示短徑）。
相對腫瘤增殖率，T/C %，即在某一時間點，治療組和對照組相對腫瘤體積的百分比值。計算公式如下：T/C % = T RTV/ C RTV× 100%（T RTV：治療組平均RTV；C RTV：溶媒對照組平均RTV；相對腫瘤體積RTV=TV t/TV 0，TV 0為分組時該動物的瘤體積，TV t為治療後該動物的瘤體積）。
相對腫瘤抑制率，TGI（%），計算公式如下：TGI% =（1-治療組瘤重量/對照組瘤重量）× 100%。
體重變化率（weight change rate，WCR）（%），計算公式為：WCR = （Wt t-Wt 0）/ Wt 0×100%，Wt 0為分組時（即d0天）動物體重，Wt t為每一次測量時的動物體重。
所有實驗結果以mean±SD(平均值±標準差）表示。用T檢驗比較治療組相對腫瘤體積與對照組相比有無顯著性差異，p ＜ 0.01為具有極顯著性差異。
結果見表6，體內藥效結果顯示，化合物28和化合物30均具有較強的體內腫瘤抑制作用。
表6  AKT抑制劑對AN3CA人子宮內膜癌細胞皮下移植瘤的影響
組別 劑量 mg/kg 試驗第14天
腫瘤體積（mm 3） （mean±SD） 相對腫瘤體積（mean±SD） T/C (%) TGI (%) 體重變化率（%）（mean±SD）
對照組 （溶媒對照） ---- 2838±498 23.7±8.1 -- -- 11.0±3.6
化合物28組 20 1267±249 10.5±3.4 44.3% 53.2%** 4.9±2.7
化合物30組 20 1242±354 9.7±2.2 40.9% 58.4%** 2.3±3.5
注：與對照組比較，**p＜0.01。
無。
無。

Claims (19)

  1. 一種式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，
    Figure 03_image001
    （I） 其中， R 1和R 1’各自獨立地選自氫或鹵素； R 2、R 2’和R 3各自獨立地選自氫、氨基、氨基-C 1-C 6烷基-、7-9員螺雜環基、環原子由氮原子和碳原子組成的10員螺雜環基、7-10員並雜環基、7-10員橋接雜環基、環原子由氮原子和碳原子組成的5-6員雜環基、環原子含矽原子或磷原子的5-6員雜環基、
    Figure 03_image003
    、
    Figure 03_image005
    、
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image009
    或
    Figure 03_image011
    ，其中所述氨基或氨基-C 1-C 6烷基-被一個或多個R 21取代，以及任選地被一個或多個R 21’取代，其中所述環原子由氮原子和碳原子組成的5-6員雜環基被一個或多個R 22取代，以及任選地被一個或多個R 22’取代，其中所述7-9員螺雜環基、環原子由氮原子和碳原子組成的10員螺雜環基、7-10員並雜環基或環原子含矽原子或磷原子的5-6員雜環基任選地被一個或多個R 23取代，其中所述7-10員橋接雜環基被一個或多個R 24取代， 或者，R 3與R 2或R 2’相互連接，和與其相連的碳原子一起形成一個任選被一個或多個R 25取代的嗎啉基， 且R 2、R 2’和R 3不同時為氫； R 21選自C 2-C 6烯基-C(O)-、C 3-C 12環烷基、4-12員雜環基或C 1-C 6烷基醯基氨基-C 1-C 6烷基-，其中所述C 3-C 12環烷基、4-12員雜環基或C 1-C 6烷基醯基氨基-C 1-C 6烷基-任選地被一個或多個選自以下的基團取代：羥基、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷基醯基； R 22選自C 2-C 6炔基-C(O)-、4-5員雜環基或環原子由氮原子和硫原子組成的6員雜環基，其中所述4-5員雜環基或環原子由氮原子和硫原子組成的6員雜環基任選地被一個或多個選自以下的基團取代：
    Figure 03_image013
    、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 6烷基醯基； R 21’和R 22’各自獨立地選自氘或C 1-C 6烷基； R 23和R 24各自獨立地選自
    Figure 03_image013
    、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基磺醯基、C 1-C 6烷基醯基或C 1-C 6烷基醯基-N (C 1-C 6烷基)-； R 25選自C 1-C 6烷基醯基； R 4選自C 1-C 6烷基醯基或C 1-C 6烷基磺醯基； R 5選自C 1-C 6烷基； R 5’選自-CD 3或-CH 3，且當R 5’為-CH 3時，R 1或R 1’為鹵素。
  2. 如請求項1所述的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1和R 1’各自獨立地選自氫或氟； 或者，R 1和R 1’均選自氫； 或者，R 1選自氫，R 1’選自氟； 或者，R 1選自氟，R 1’選自氫。
  3. 如請求項1或2所述的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2、R 2’和R 3各自獨立地選自氫、氨基、氨基-C 1-C 4烷基-、7員、8員或9員螺雜環基、環原子由氮原子和碳原子組成的10員螺雜環基、7員、8員或9員並雜環基、7員或8員橋接雜環基、環原子由氮原子和碳原子組成的5員或6員單雜環基、環原子含矽原子或磷原子的5員或6員單雜環基、
    Figure 03_image003
    、
    Figure 03_image005
    、
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image009
    或
    Figure 03_image011
    ，其中所述氨基或氨基-C 1-C 4烷基被一個或多個R 21取代，以及任選地被一個或多個R 21’取代，其中所述環原子由氮原子和碳原子組成的5員或6員單雜環基被一個或多個R 22取代，以及任選地被一個或多個R 22’取代，其中所述7員、8員或9員螺雜環基、環原子由氮原子和碳原子組成的10員螺雜環基、7員、8員或9員並雜環基或環原子含矽原子或磷原子的5員或6員單雜環基任選地被一個或多個R 23取代，其中所述7員或8員橋接雜環基被一個或多個R 24取代， 或者，R 3與R 2或R 2’相互連接，和與其相連的碳原子一起形成一個任選被一個或多個R 25取代的嗎啉基， 且R 2、R 2’和R 3不同時為氫； 或者，R 2、R 2’和R 3各自獨立地選自氫、氨基、氨基-C 1-C 4烷基-、7員、8員或9員螺雜環烷基、環原子由氮原子和碳原子組成的10員螺雜環烷基、7員、8員或9員並雜環烷基、7員或8員橋接雜環烷基、環原子由氮原子和碳原子組成的5員或6員單雜環烷基、環原子含矽原子或磷原子的5員或6員單雜環烷基、
    Figure 03_image003
    、
    Figure 03_image005
    、
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image009
    或
    Figure 03_image011
    ，其中所述氨基或氨基-C 1-C 4烷基-被一個或多個R 21取代，以及任選地被一個或多個R 21’取代，其中所述環原子由氮原子和碳原子組成的5員或6員單雜環烷基被一個或多個R 22取代，以及任選地被一個或多個R 22’取代，其中所述7員、8員或9員螺雜環烷基、環原子由氮原子和碳原子組成的10員螺雜環烷基、7員、8員或9員並雜環烷基或環原子含矽原子或磷原子的5員或6員單雜環烷基任選地被一個或多個R 23取代，其中所述7員或8員橋接雜環烷基被一個或多個R 24取代， 或者，R 3與R 2或R 2’相互連接，和與其相連的碳原子一起形成一個任選被一個或多個R 25取代的嗎啉基， 且R 2、R 2’和R 3不同時為氫。
  4. 如請求項1或2所述的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2、R 2’和R 3各自獨立地選自氫、氨基、氨基甲基、
    Figure 03_image020
    、
    Figure 03_image022
    、
    Figure 03_image024
    、
    Figure 03_image026
    、
    Figure 03_image028
    、
    Figure 03_image030
    、
    Figure 03_image032
    、
    Figure 03_image034
    、
    Figure 03_image036
    、
    Figure 03_image038
    、
    Figure 03_image040
    、
    Figure 03_image042
    、
    Figure 03_image044
    、
    Figure 03_image046
    、
    Figure 03_image048
    、
    Figure 03_image050
    、吡咯烷基、呱啶基、呱嗪基、
    Figure 03_image003
    、
    Figure 03_image005
    、
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image009
    或
    Figure 03_image011
    ，其中所述氨基或氨基甲基被一個或多個R 21取代，以及任選地被一個或多個R 21’取代，其中所述吡咯烷基、呱啶基或呱嗪基被一個或多個R 22取代，以及任選地被一個或多個R 22’取代，其中所述
    Figure 03_image020
    、
    Figure 03_image022
    、
    Figure 03_image024
    、
    Figure 03_image026
    、
    Figure 03_image028
    、
    Figure 03_image030
    、
    Figure 03_image032
    、
    Figure 03_image034
    、
    Figure 03_image036
    、
    Figure 03_image038
    、
    Figure 03_image040
    或
    Figure 03_image042
    任選地被一個或多個R 23取代，其中所述
    Figure 03_image044
    、
    Figure 03_image046
    、
    Figure 03_image048
    或
    Figure 03_image050
    被一個或多個R 24取代， 或者，R 3與R 2或R 2’相互連接，和與其相連的碳原子一起形成一個任選被一個或多個R 25取代的
    Figure 03_image053
    基團， 且R 2、R 2’和R 3不同時為氫； 或者，R 2、R 2’和R 3各自獨立地選自氫、氨基、氨基甲基、
    Figure 03_image020
    、
    Figure 03_image055
    、
    Figure 03_image057
    、
    Figure 03_image059
    、
    Figure 03_image061
    、
    Figure 03_image063
    、
    Figure 03_image065
    、
    Figure 03_image067
    、
    Figure 03_image069
    、
    Figure 03_image071
    、
    Figure 03_image073
    、
    Figure 03_image075
    、
    Figure 03_image077
    、
    Figure 03_image079
    、
    Figure 03_image081
    、
    Figure 03_image083
    、
    Figure 03_image085
    、
    Figure 03_image087
    、
    Figure 03_image089
    、
    Figure 03_image091
    、
    Figure 03_image093
    、
    Figure 03_image095
    、
    Figure 03_image097
    、
    Figure 03_image099
    、
    Figure 03_image003
    、
    Figure 03_image005
    、
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image009
    或
    Figure 03_image011
    ，其中所述氨基或氨基甲基被一個或多個R 21取代，以及任選地被一個或多個R 21’取代，其中所述
    Figure 03_image095
    、
    Figure 03_image097
    或
    Figure 03_image099
    被一個或多個R 22取代，以及任選地被一個或多個R 22’取代，其中所述
    Figure 03_image020
    、
    Figure 03_image055
    、
    Figure 03_image057
    、
    Figure 03_image059
    、
    Figure 03_image061
    、
    Figure 03_image063
    、
    Figure 03_image065
    、
    Figure 03_image067
    、
    Figure 03_image069
    、
    Figure 03_image071
    、
    Figure 03_image073
    、
    Figure 03_image075
    、
    Figure 03_image101
    、
    Figure 03_image079
    、
    Figure 03_image081
    或
    Figure 03_image083
    任選地被一個或多個R 23取代，其中所述
    Figure 03_image085
    、
    Figure 03_image087
    、
    Figure 03_image089
    、
    Figure 03_image091
    或
    Figure 03_image093
    被一個或多個R 24取代， 或者，R 3與R 2或R 2’相互連接，和與其相連的碳原子一起形成一個任選被一個或多個R 25取代的
    Figure 03_image053
    基團， 且R 2、R 2’和R 3不同時為氫。
  5. 如請求項1-4中任一項所述的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 21選自C 2-C 4烯基-C(O)-、C 5-C 10環烷基、4-6員雜環基或C 1-C 4烷基醯基氨基-C 1-C 4烷基-，其中所述C 5-C 10環烷基、4-6員雜環基或C 1-C 4烷基醯基氨基-C 1-C 4烷基-任選地被一個或多個選自以下的基團取代：羥基、C 1-C 6烷基或C 1-C 4烷基醯基； 或者，R 21選自C 2-C 3烯基-C(O)-、C 10橋接環烷基、5員或6員單雜環烷基或C 1-C 3烷基醯基氨基-C 1-C 3烷基-，其中所述C 10橋接環烷基、5員或6員單雜環烷基或C 1-C 3烷基醯基氨基-C 1-C 3烷基-任選地被一個或多個選自以下的基團取代：羥基、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷基醯基； 或者，R 21選自H 2C=CHC(O)-、
    Figure 03_image115
    、
    Figure 03_image117
    、
    Figure 03_image119
    或CH 3C(O)N(CH 3)-CH 3CH 2-； 或者，R 21選自H 2C=CHC(O)-、
    Figure 03_image121
    、
    Figure 03_image123
    、
    Figure 03_image117
    、
    Figure 03_image119
    或CH 3C(O)N(CH 3)-CH 3CH 2-。
  6. 如請求項1-5中任一項所述的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 22選自C 2-C 3炔基-C(O)-或4員或5員雜環基，其中所述4員或5員雜環基任選地被一個或多個
    Figure 03_image013
    取代； 或者，R 22選自C 2-C 3炔基-C(O)-或4員或5員雜環烷基，其中所述4員或5員雜環烷基任選地被一個或多個
    Figure 03_image013
    取代； 或者，R 22選自H 3CC≡CC(O)-、
    Figure 03_image127
    、
    Figure 03_image011
    或
    Figure 03_image129
    。
  7. 如請求項1-6中任一項所述的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 22選自C 2-C 3炔基-C(O)-、4員或5員雜環基或環原子由氮原子和硫原子組成的6員雜環基，其中所述4員或5員雜環基或環原子由氮原子和硫原子組成的6員雜環基任選地被一個或多個選自以下的基團取代：
    Figure 03_image013
    、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 6烷基醯基；或者R 22選自C 2-C 3炔基-C(O)-、4員或5員雜環烷基或
    Figure 03_image125
    ，其中所述4員或5員雜環烷基或
    Figure 03_image125
    任選地被一個或多個選自以下的基團取代：
    Figure 03_image013
    、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 6烷基醯基；或者，R 22選自H 3CC≡CC(O)-、
    Figure 03_image127
    、
    Figure 03_image011
    、
    Figure 03_image129
    、
    Figure 03_image131
    、
    Figure 03_image133
    、
    Figure 03_image135
    、
    Figure 03_image137
    或
    Figure 03_image139
    。
  8. 如請求項1-7中任一項所述的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 21’和R 22’各自獨立地選自氘或C 1-C 4烷基； 或者，R 21’和R 22’各自獨立地選自氘或甲基。
  9. 如請求項1-8中任一項所述的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 23選自
    Figure 03_image013
    、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基磺醯基或C 1-C 4烷基醯基； 或者，R 23選自
    Figure 03_image013
    、CH 3-、CH 3S(O) 2-或CH 3C(O)-。
  10. 如請求項1-9中任一項所述的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 24選自C 1-C 4烷基醯基-N (C 1-C 4烷基)-； 或者，R 24選自CH 3C(O)N(CH 3)-。
  11. 如請求項1-10中任一項所述的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 25選自C 1-C 4烷基醯基； 或者，R 25選自CH 3C(O) -。
  12. 如請求項1-11中任一項所述的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 4選自C 1-C 4烷基醯基或C 1-C 4烷基磺醯基，R 5選自C 1-C 4烷基； 或者，R 4選自CH 3C(O)-或CH 3S(O) 2-，R 5選自甲基。
  13. 如請求項1-12中任一項所述的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 5’選自-CD 3或-CH 3，且當R 5’為-CH 3時，R 1或R 1’為氟。
  14. 如請求項1-13中任一項所述的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2、R 2’和R 3各自獨立地選自氫、
    Figure 03_image141
    、
    Figure 03_image237
    、
    Figure 03_image239
    、
    Figure 03_image145
    、
    Figure 03_image241
    、
    Figure 03_image243
    、
    Figure 03_image149
    、
    Figure 03_image151
    、
    Figure 03_image153
    、
    Figure 03_image155
    、
    Figure 03_image157
    、
    Figure 03_image159
    、
    Figure 03_image201
    、
    Figure 03_image203
    、
    Figure 03_image161
    、
    Figure 03_image205
    、
    Figure 03_image207
    、
    Figure 03_image209
    、
    Figure 03_image245
    、
    Figure 03_image247
    、
    Figure 03_image213
    、
    Figure 03_image163
    、
    Figure 03_image165
    、
    Figure 03_image167
    、
    Figure 03_image169
    、
    Figure 03_image171
    、
    Figure 03_image173
    、
    Figure 03_image175
    、
    Figure 03_image215
    、
    Figure 03_image217
    、
    Figure 03_image219
    、
    Figure 03_image221
    、
    Figure 03_image223
    、
    Figure 03_image225
    、
    Figure 03_image249
    、
    Figure 03_image177
    、
    Figure 03_image179
    、
    Figure 03_image181
    、
    Figure 03_image183
    、
    Figure 03_image251
    、
    Figure 03_image253
    、
    Figure 03_image229
    、
    Figure 03_image231
    、
    Figure 03_image233
    、
    Figure 03_image235
    、
    Figure 03_image255
    、
    Figure 03_image257
    、
    Figure 03_image259
    、
    Figure 03_image261
    、
    Figure 03_image191
    、
    Figure 03_image193
    、
    Figure 03_image195
    、
    Figure 03_image009
    或
    Figure 03_image197
    ，或者R 3與R 2或R 2’相互連接，使得結構單員
    Figure 03_image103
    為
    Figure 03_image105
    或
    Figure 03_image263
    ，且R 2、R 2’和R 3不同時為氫。
  15. 一種以下所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，
    Figure 03_image265
    Figure 03_image690
    Figure 03_image269
    Figure 03_image692
    Figure 03_image273
    Figure 03_image275
    Figure 03_image277
    Figure 03_image279
    Figure 03_image281
    Figure 03_image283
    Figure 03_image285
    Figure 03_image287
    Figure 03_image289
    Figure 03_image291
    Figure 03_image293
    Figure 03_image295
    Figure 03_image297
    Figure 03_image299
    Figure 03_image301
    Figure 03_image303
    Figure 03_image305
    Figure 03_image307
    Figure 03_image309
    Figure 03_image311
    Figure 03_image313
    Figure 03_image315
    Figure 03_image317
    Figure 03_image710
    Figure 03_image712
    Figure 03_image714
    Figure 03_image325
    Figure 03_image327
    Figure 03_image329
    Figure 03_image331
    Figure 03_image333
    Figure 03_image335
    Figure 03_image337
    Figure 03_image339
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    。
  16. 一種藥物組合物，其包含請求項1-15中任一項所述化合物或其藥學上可接受的鹽。
  17. 如請求項1-15中任一項所述化合物或其藥學上可接受的鹽、或請求項16的藥物組合物在製備治療Akt激酶介導的疾病的藥物中的用途。
  18. 一種用於治療Akt激酶介導的疾病的請求項1-15中任一項所述化合物或其藥學上可接受的鹽、或請求項16的藥物組合物。
  19. 如請求項17所述的用途或請求項18所述的用於治療Akt激酶介導的疾病的請求項1-15中任一項所述化合物或其藥學上可接受的鹽、或請求項16的藥物組合物，其中所述Akt激酶介導的疾病選自癌症；或者，所述Akt激酶介導的疾病選自前列腺癌或子宮內膜癌。
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