ES2955926T3 - Composiciones y métodos para tratar trastornos proliferativos - Google Patents

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Sudharshan Eathiraj
Jean-Marc Lapierre
Brian Schwartz
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Abstract

La presente invención se refiere a métodos para tratar trastornos proliferativos celulares, tales como cáncer o síndrome de Proteus, mediante la utilización de 3-(3-(4-(1-aminociclobutil)fenil)-5-fenil-3H-imidazo[4,5-b ]piridin-2-il)piridin-2-amina o 3-(3-(4-(1-aminociclobutil)fenil)-5-(3-morfolinofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2 -il)piridin-2-amina o N-(1-(3-(3-(4-(1-aminociclobutil)fenil)-2-(2-aminopiridin-3-il)-3H-imidazo[4,5 -b]piridin-5-il)fenil)piperidin-4-il)-N-metilacetamida. Los métodos de la presente invención también pueden referirse a métodos para tratar trastornos proliferativos celulares, tales como cáncer o síndrome de Proteus, utilizando los compuestos anteriores en combinación con ((R)-6-(2-fluorofenil)-N-(3- (2-((2-metoxietil)amino)etil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones y métodos para tratar trastornos proliferativos
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica la prioridad, así como el beneficio de, U.S.S.N. 62/046.502, presentada el 5 de septiembre de 2014 y U.S.S.N. 62/082.236, presentada el 20 de noviembre de 2014.
Antecedentes de la invención
El cáncer es la segunda causa principal de muerte en los Estados Unidos, superado solamente por las cardiopatías. (Cáncer Facts and Figures 2004, American Cancer Society, Inc.). A pesar de los recientes avances en el diagnóstico y tratamiento del cáncer, la cirugía y la radioterapia pueden ser curativas si el cáncer se detecta a tiempo, pero las terapias farmacológicas actuales para la enfermedad metastásica son en su mayoría paliativas y rara vez ofrecen una cura a largo plazo. Incluso con las nuevas quimioterapias que ingresan al mercado, continúa la necesidad de nuevos fármacos eficaces en monoterapia o en combinación con agentes existentes como terapia de primera línea, y como terapias de segunda y tercera línea en el tratamiento de tumores resistentes.
Las células cancerosas son por definición heterogéneas. Por ejemplo, dentro de un tejido o tipo de célula individuales, múltiples "mecanismos" mutacionales pueden conducir al desarrollo de cáncer. Como tal, frecuentemente existe heterogeneidad entre células cancerosas extraídas de tumores del mismo tejido y del mismo tipo que se han originado en diferentes individuos. Los "mecanismos" mutacionales observados con frecuencia asociados a algunos tipos de cáncer pueden diferir entre un tipo de tejido y otro (por ejemplo, los "mecanismos" mutacionales observados con frecuencia que conducen al cáncer de colon pueden diferir de los "mecanismos" observados con frecuencia que conducen a las leucemias). Por lo tanto, a menudo es difícil predecir si un cáncer en particular responderá a un agente quimioterapéutico en particular (Cancer Medicine, 5a edición, Bast et al., B. C. Decker Inc., Hamilton, Ontario).
Los componentes de las rutas de transducción de señales celulares que regulan el crecimiento y la diferenciación de las células normales pueden, cuando están desreguladas, conducir al desarrollo de trastornos proliferativos celulares y cáncer. Las mutaciones en las proteínas de señalización celular pueden hacer que dichas proteínas se expresen o se activen en niveles inapropiados o en momentos inapropiados durante el ciclo celular, lo que a su vez puede provocar un crecimiento celular descontrolado o cambios en las propiedades de unión célula-célula. Por ejemplo, la desregulación de los receptores de tirosina quinasas por mutación, transposición génica, amplificación génica y sobreexpresión tanto del receptor como del ligando se han implicado en el desarrollo y la progresión de los cánceres humanos.
La familia de proteínas AKT, cuyos miembros también se denominan proteína quinasas B (PκΒ) desempeñan un papel importante en la señalización celular de mamíferos. En los seres humanos, hay tres genes en la familia AKT: Akt1, Akt2 y Akt3. Estos genes codifican enzimas que son miembros de la familia de proteínas quinasas específicas de serina/treonina. Akt1 está implicado en las rutas de supervivencia celular, inhibiendo los procesos apoptóticos. Akt1 también puede inducir rutas de síntesis de proteínas y, por lo tanto, es una proteína de señalización clave en las rutas celulares que conducen a la hipertrofia del músculo esquelético y al crecimiento general del tejido. Akt2 es una molécula de señalización importante en la ruta de señalización de la insulina y se requiere para inducir el transporte de glucosa. El papel de Akt3 es menos claro, aunque parece expresarse predominantemente en el cerebro.
La familia AKT regula la supervivencia celular y el metabolismo al unirse y regular muchos efectores posteriores, por ejemplo, el Factor nuclear-κΒ, proteínas de la familia Bcl-2 y doble minuto murino 2 (MDM2). Se sabe que Akt1 desempeña un papel en el ciclo celular. Por otra parte, Akt1 activado puede permitir la proliferación y la supervivencia de células que han sufrido un impacto potencialmente mutagénico y, por lo tanto, puede contribuir a la adquisición de mutaciones en otros genes. Akt1 también se ha implicado en la angiogénesis y el desarrollo de tumores. Los estudios han demostrado que la deficiencia de Akt1 aumenta la angiogénesis patológica y el crecimiento tumoral asociado a anomalías de la matriz en la piel y los vasos sanguíneos. Dado que puede bloquear la apoptosis y, por lo tanto, promover la supervivencia celular, Akt1 es un factor importante en muchos tipos de cáncer.
En consecuencia, existe una necesidad en la técnica de nuevos compuestos y métodos para modular diversos genes y rutas de señalización; y métodos para tratar los trastornos de proliferación, incluyendo cáncer. La presente invención aborda estas necesidades.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona una composición que comprende al menos uno del
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compuesto 1, compuesto 2 o compuesto 3, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo, para su uso en un método para tratar un trastorno de proliferación celular seleccionado entre síndrome de Proteus, síndrome de Klippel-Trenaunay, síndrome CLOVES, hiperplasia fibroadiposa, síndrome de hemihiperplasia-lipomatosis múltiple, megalencefalia y síndrome de Cowden, comprendiendo dicho método administrar, a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición.
El trastorno de proliferación celular puede ser el resultado de una mutación en al menos uno de AKT, PIK3CA o PTEN. Los trastornos proliferativos celulares anteriores no son afecciones enfermedades o trastornos cancerosos.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de
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o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de
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o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo, y uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
A menos que se defina de otro modo, todos los términos y expresiones técnicas y científicas usadas en el presente documento tienen el mismo significado que el que entiende comúnmente un experto habitual en la materia a la que pertenece la presente invención. En la memoria descriptiva, las formas en singular también incluyen las referencias en plural, a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Aunque en la práctica o el ensayo de la presente invención se pueden usar métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento, a continuación se describen métodos y materiales adecuados. Las referencias citadas en el presente documento no se admiten como técnica anterior a la invención reivindicada. En caso de conflicto, la presente memoria descriptiva, incluyendo las definiciones, prevalecerá. Además, los materiales, métodos y ejemplos son solamente ilustrativos y no se pretende que sean limitantes.
Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y de las reivindicaciones.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es un gráfico que muestra la viabilidad de las células de Proteus en presencia de suero y diversas dosificaciones del Compuesto 1 después de 72 horas de tratamiento.
La Figura 2 es un gráfico que muestra la viabilidad de las células de Proteus en presencia de suero y diversas dosificaciones del Compuesto 1 después de 24 horas de privación de suero y 72 horas de tratamiento.
La Figura 3 es un gráfico que muestra la viabilidad de las células PIK3CA en presencia de suero y diversas dosificaciones del Compuesto 1 después de 72 horas de tratamiento.
La Figura 4 es un gráfico que muestra la viabilidad de las células PIK3CA en presencia de suero y diversas dosificaciones del Compuesto 1 después de 24 horas de privación de suero y 72 horas de tratamiento.
Las Figuras 5A y 5B son una serie de gráficos que muestran la viabilidad de los clones de células individuales de Proteus en presencia o ausencia de suero y diversas dosificaciones del Compuesto 1 (Figura 5A) o everolimus (Figura 5B) después de 24 horas de privación de suero y 72 horas de tratamiento.
La Figura 6 es un gráfico que muestra el estado de fosforilación de AKT1 en clones de células individuales de Proteus en presencia o ausencia de suero y diversas dosificaciones del Compuesto 1 después de 24 horas de privación de suero y 24 horas de tratamiento.
Las Figuras 7A y 7B son una serie de gráficos que muestran el estado de fosforilación de S6 en clones de células individuales de Proteus en presencia (Figura 7B) o ausencia de suero (Figura 7A) y diversas dosificaciones del Compuesto 1 después de 24 horas de privación de suero y 24 horas de tratamiento.
Las Figuras 8A y 8B son una serie de gráficos que muestran el estado de fosforilación de AKT1 en cuatro líneas de células de Proteus diferentes de un solo paciente con AKT1 p.E17K diferente en presencia (Figura 8A) o ausencia de suero (Figura 8B) y diversas dosificaciones de Compuesto 1 después de 24 horas de privación de suero y 24 horas de tratamiento.
Las Figuras 9A y 9B son una serie de gráficos que muestran el estado de fosforilación de S6 en cuatro líneas de células de Proteus diferentes de un solo paciente con AKT1 p.E17K diferente en presencia (Figura 9B) o ausencia de suero (Figura 9A) y diversas dosificaciones de Compuesto 1 después de 24 horas de privación de suero y 24 horas de tratamiento.
La Figura 10 es un gráfico que muestra el estado de fosforilación de AKT1 en células obtenidas de un paciente con mutación PIK3CA p.H1047R (PS109.3) o células de control (PS95.2) en presencia o ausencia de suero y diversas dosificaciones de Compuesto 1 después 24 horas de privación de suero y 24 horas de tratamiento. Las Figuras 11A y 11B son una serie de gráficos que muestran el estado de fosforilación de S6 en células obtenidas de un paciente con mutación PIK3CA p.H1047R (PS109.3) o células control (PS95.2) en presencia (Figura 11B) o ausencia de suero (Figura 11A) y diversas dosificaciones de Compuesto 1 después de 24 horas de privación de suero y 24 horas de tratamiento.
La Figura 12 es un gráfico que muestra el estado de fosforilación de AKT1 en células obtenidas de un paciente con mutación PIK3CA p.H1047L (PS129.3, GSA) o células de control (PS75.1) en presencia o ausencia de suero y diversas dosificaciones de Compuesto 1 después 24 horas de privación de suero y 24 horas de tratamiento. Las Figuras 13A y 13B son una serie de gráficos que muestran el estado de fosforilación de AKT1 en células obtenidas de un paciente con mutación PIK3CA p.H1047L (PS129.3, GSA) o células control (PS75.1) en presencia (Figura 13B) o ausencia de suero (Figura 13A) y diversas dosificaciones de Compuesto 1 después de 24 horas de privación de suero y 24 horas de tratamiento.
Las Figuras 14A, 14B, 14C y 14D son una serie de gráficos que muestran el estado de fosforilación de AKT1 en clones de células individuales de Proteus en presencia (Figuras 14C y 14D) o ausencia de suero (Figuras 14A y 14B) y 125 nM de Compuesto 1 después de 24 horas de privación de suero y en diversos momentos de tratamiento.
La Figura 15 es un gráfico que muestra el estado de fosforilación de AKT1 en clones de células individuales de Proteus en presencia o ausencia de suero y diversas dosificaciones de everolimus después de 24 horas de privación de suero y 24 horas de tratamiento.
Las Figuras 16A y 16B son una serie de gráficos que muestran el estado de fosforilación de S6 en clones de células individuales de Proteus en presencia (Figura 16B) o ausencia de suero (Figura 16A) y diversas dosificaciones de everolimus después de 24 horas de privación de suero y 24 horas de tratamiento.
La Figura 17 es una serie de fotografías del efecto del Compuesto 1 sobre pAKT y pPRAS40 en células KU-19-19 y AN3CA a diversas dosificaciones después de un tratamiento de dos horas.
La Figura 18 es una serie de fotografías del efecto del Compuesto 1, MK-2206 y GDC0068 en pAKT y pPRAS40 en células KU-19-19 a diversas dosificaciones después de un tratamiento de dos horas.
Descripción detallada de la invención
1. Composiciones para su uso en métodos de tratamiento
La presente invención proporciona una composición que comprende al menos uno de
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o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo, para su uso en un método para tratar un trastorno de proliferación celular seleccionado entre síndrome de Proteus, síndrome de Klippel-Trenaunay, síndrome CLOVES, hiperplasia fibroadiposa, síndrome de hemihiperplasia-lipomatosis múltiple, megalencefalia y síndrome de Cowden, comprendiendo dicho método administrar, a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición.
También se describen en el presente documento métodos de protección frente al trastorno de proliferación celular en un sujeto que lo necesita, administrando a un sujeto que necesita dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende al menos uno del compuesto 1, compuesto 2 o compuesto 3, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.
Como se usa en el presente documento, un "sujeto que lo necesita" es un sujeto que tiene un trastorno de proliferación celular o un sujeto que tiene un mayor riesgo de desarrollar un trastorno de proliferación celular en relación con la población en general. Un "sujeto" incluye un mamífero. El mamífero puede ser, por ejemplo, cualquier mamífero, por ejemplo, un ser humano, primate, pájaro, ratón, rata, aves de corral, perro, gato, vaca, caballo, cabra, conejo, camello, oveja o un cerdo. Preferentemente, el mamífero es un ser humano.
Como se usa en el presente documento, la expresión "trastorno de proliferación celular" se refiere a afecciones en las que el crecimiento no regulado o anormal, o ambos, de las células puede conducir al desarrollo de una afección o enfermedad no deseada, que puede o no ser cancerosa. Los trastornos proliferativos celulares a modo de ejemplo de la invención incluyen diferentes afecciones en donde la división celular se desregula. El trastorno de proliferación celular a modo de ejemplo incluye, pero no se limitan a, neoplasias, tumores benignos, tumores malignos, tumores precancerosos, tumores in situ, tumores encapsulados, tumores metastásicos, tumores líquidos, tumores sólidos, tumores inmunitarios, tumores hemáticos, cánceres, carcinomas, leucemias, linfomas, sarcomas y células de división rápida. La expresión "célula de división rápida", como se utiliza en el presente documento, se define como cualquier célula que se divide a una velocidad que supera o es mayor de lo que se espera u observa entre las células adyacentes o yuxtapuestas dentro del mismo tejido. Un trastorno de proliferación celular incluye un precáncer o una afección precancerosa. Un trastorno de proliferación celular incluye el cáncer. Un trastorno de proliferación celular incluye una afección o trastorno no canceroso. El término "cáncer" incluye tumores sólidos, así como, tumores y/o neoplasias hemáticas. Una "célula de precáncer" o "célula precancerosa" es una célula que manifiesta un trastorno de proliferación celular que es un precáncer o una afección precancerosa. Una "célula de cáncer" o "célula cancerosa" es una célula que manifiesta un trastorno de proliferación celular que es un cáncer. Se puede utilizar cualquier medio de medición reproducible para identificar células cancerosas o células precancerosas. Las células cancerosas o precancerosas se pueden identificar mediante tipificación histológica o clasificación de una muestra de tejido (por ejemplo, una muestra de biopsia). Las células cancerosas o las células precancerosas se pueden identificar mediante el uso de marcadores moleculares apropiados.
Las afecciones o trastornos no cancerosos a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, artritis reumatoide; inflamación; enfermedad autoinmunitaria; afecciones linfoproliferativas; acromegalia; espondilitis reumatoide; artrosis; gota, otras afecciones artríticas; septicemia; shock séptico; shock endotóxico; sepsis gram-negativa; síndrome de choque tóxico; asma; síndrome de dificultad respiratoria del adulto; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; inflamación pulmonar crónica; enfermedad inflamatoria intestinal; enfermedad de Crohn; trastornos hiperproliferativos relacionados con la piel, psoriasis; eccema; dermatitis atópica; trastornos por hiperpigmentación, trastornos hiperproliferativos oculares, degeneración macular senil, colitis ulcerosa; fibrosis pancreática; fibrosis hepática; enfermedad renal aguda y crónica; síndrome del intestino irritable; piresis; reestenosis; malaria cerebral; ictus y lesión isquémica; traumatismo neural; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Huntington; enfermedad de Parkinson; dolor agudo y crónico; rinitis alérgica; conjuntivitis alérgica; insuficiencia cardíaca crónica; síndrome coronario agudo; caquexia; malaria; lepra; leishmaniosis; enfermedad de Lyme; síndrome de Reiter; sinovitis aguda; degeneración muscular, bursitis; tendinitis; tenosinovitis; síndrome del disco intervertebral herniado, roto o prolapsado; osteopetrosis; trombosis; reestenosis; silicosis; sarcosis pulmonar; enfermedades de reabsorción ósea, tales como osteoporosis; reacción de injerto contra hospedador; hiperplasia fibroadiposa; ataxia espinocerebelosa de tipo 1; síndrome CLOVES; ictiosis arlequín; síndrome de macrodactilia; síndrome de Proteus (síndrome de Wiedemann); síndrome LEOPARD; esclerosis sistémica; esclerosis múltiple; lupus; fibromialgia; SIDA y otras enfermedades víricas tales como herpes zoster, herpes simple I o II, virus de la gripe y citomegalovirus; diabetes mellitus; síndrome de hemihiperplasialipomatosis múltiple; megalencefalia; hipoglucemia rara, síndrome de Klippel-Trenaunay; harmatoma; síndrome de Cowden; o sobrecrecimiento-hiperglucemia. Los trastornos proliferativos celulares tratados según la presente invención se seleccionan entre síndrome de Proteus, síndrome de Klippel-Trenaunay, síndrome CLOVES, hiperplasia fibroadiposa, síndrome de hemihiperplasia-lipomatosis múltiple, megalencefalia y síndrome de Cowden.
Los cánceres a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, carcinoma adrenocortical, cánceres debidos a SIDA, linfoma debido a SIDA, cáncer anal, cáncer anorrectal, cáncer del canal anal, carcinoma epidermoide anal, angiosarcoma, cáncer de apéndice, astrocitoma cerebeloso infantil, astrocitoma cerebral infantil, carcinoma de células basales, cáncer de piel (no melanoma), cáncer biliar, cáncer del conducto biliar extrahepático, cáncer del conducto biliar intrahepático, cáncer de vejiga, cáncer de vejiga urinaria, cáncer óseo y articular, osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno, cáncer de cerebro, tumor cerebral, glioma del tronco encefálico, astrocitoma cerebeloso, astrocitoma cerebral/glioma maligno, ependimoma, meduloblastoma, tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, glioma de la vía óptica e hipotalámico, cáncer de mama, adenomas bronquiales/carcinoides, tumor carcinoide, gastrointestinal, cáncer del sistema nervioso, linfoma del sistema nervioso, cáncer del sistema nervioso central, linfoma del sistema nervioso central, cervical cáncer, cánceres en la infancia, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, trastornos crónicos mieloproliferativos, cáncer de colon, cáncer colorrectal, linfoma cutáneo de linfocitos T, neoplasia linfoide, micosis fungoide, síndrome de Sézary, cáncer de endometrio, cáncer de esófago, tumor de células germinales extracraneales, tumor de células germinales extragonadales, cáncer del conducto biliar extrahepático, cáncer ocular, melanoma intraocular, retinoblastoma, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico (estómago), tumor carcinoide gastrointestinal, tumor del estroma gastrointestinal (GIST), tumor de células germinales, tumor de células germinales ováricas, glioma tumoral trofoblástico gestacional, cáncer de cabeza y cuello, carcinoma epidermoide de cabeza y cuello, cáncer hepatocelular (hígado), linfoma de Hodgkin, cáncer hipofaríngeo, melanoma intraocular, cáncer ocular, tumores de células de los islotes (páncreas endocrino), sarcoma de Kaposi, cáncer de riñón, cáncer renal, cáncer de riñón, cáncer de laringe, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfoblástica de linfocitos T, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, tricoleucemia, cáncer de labios y de la cavidad oral, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de pulmón microcítico, carcinoma epidermoide pulmonar, linfoma debido a SIDA, linfoma no-hodgkiniano, linfoma primario del sistema nervioso central, linfoma de linfocitos B, derrame linfomatoso primario, macroglobulinemia de Waldenstram, meduloblastoma, melanoma, melanoma intraocular (ojo), carcinoma de células de Merkel, mesotelioma maligno, mesotelioma, cáncer de cuello escamoso metastásico, cáncer de boca, cáncer de lengua, síndrome múltiple de neoplasia endocrina, micosis fungoide, síndromes mielodisplásicos, enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas, leucemia mielógena crónica, leucemia mieloide aguda, mieloma múltiple, trastornos crónicos mieloproliferativos, cáncer nasofaríngeo, neuroblastoma, cáncer oral, cáncer de la cavidad oral, cáncer orofaríngeo, cáncer de ovario, cáncer epitelial de ovario, tumor ovárico de bajo potencial maligno, cáncer de páncreas, cáncer pancreático de células de los islotes, tumor endocrino pancreático, cáncer del seno paranasal y de la cavidad nasal, cáncer paratiroideo, colangiocarcinoma, cáncer de pene, cáncer faríngeo, feocromocitoma, pineoblastoma y tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, tumor de la pituitaria, adenoma hipofisario, neoplasia de células plasmáticas/mieloma múltiple, blastoma pleuropulmonar, cáncer de próstata, cáncer rectal, cáncer de células de transición de pelvis renal y de uréter, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, cáncer de glándulas salivales, familia de tumores de sarcoma de Ewing, sarcoma de Kaposi, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de útero, sarcoma uterino, cáncer de piel (no melanoma), cáncer de piel (melanoma), carcinoma de piel de células de Merkel, cáncer de intestino delgado, sarcoma de tejidos blandos, carcinoma epidermoide, cáncer de estómago (gástrico), tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, cáncer testicular, cáncer de garganta, timoma, timoma y carcinoma tímico, cáncer de tiroides, cáncer de células de transición de pelvis renal y de uréter y otros órganos urinarios, tumor trofoblástico gestacional, cáncer de uretra, cáncer de endometrio uterino, sarcoma uterino, sarcoma del cuerpo uterino, cáncer de vagina, cáncer de la vulva y tumor de Wilm.
Un "trastorno de proliferación celular del sistema hemático" es un trastorno de proliferación celular que afecta a las células del sistema hemático. Un trastorno de proliferación celular del sistema hemático puede incluir linfoma, leucemia, neoplasias mieloides, neoplasias de los mastocitos, mielodisplasia, gammapatía monoclonal benigna, granulomatosis linfomatoide, papulosis linfomatoide, policitemia vera, leucemia mielocítica crónica, metaplasia mieloide agnogénica y trombocitemia esencial. Un trastorno de proliferación celular del sistema hemático puede incluir hiperplasia, displasia y metaplasia de las células del sistema hemático. Los cánceres hemáticos pueden incluir mieloma múltiple, linfoma (que incluye linfoma de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, linfomas infantiles y linfomas de origen cutáneo y linfocítico), leucemia (que incluye leucemia infantil, leucemia de células pilosas, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, leucemia mielógena crónica y leucemia de mastocitos), neoplasias mieloides y neoplasias de mastocitos.
Un "trastorno de proliferación celular pulmonar" es un trastorno de proliferación celular que afecta a las células del pulmón. Los trastornos de proliferación celular pulmonares pueden incluir todas las formas de trastornos de proliferación celular que afectan a las células pulmonares. Los trastornos de proliferación celular pulmonares pueden incluir cáncer de pulmón, un precáncer o una afección precancerosa del pulmón, crecimientos o lesiones pulmonares benignos y crecimientos o lesiones pulmonares malignos, y lesiones metastásicas en tejidos y órganos en el cuerpo distintos del pulmón. El cáncer de pulmón puede incluir todas las formas de cáncer de pulmón. El cáncer de pulmón puede incluir neoplasias pulmonares malignas, carcinoma in situ, tumores carcinoides típicos y tumores carcinoides atípicos. El cáncer de pulmón puede incluir cáncer de pulmón microcítico ("SCLC"), cáncer de pulmón no microcítico ("CPNM"), carcinoma epidermoide, adenocarcinoma, carcinoma microcítico, carcinoma macrocítico, adenocarcinoma epidermoide y mesotelioma. El cáncer de pulmón puede incluir "carcinoma asociado a cicatriz", carcinoma bronquioalveolar, carcinoma de células gigantes, carcinoma de células fusiformes y carcinoma neuroendocrino macrocítico. El cáncer de pulmón puede incluir neoplasias pulmonares que tienen heterogeneidad histológica y ultraestructural (por ejemplo, tipos celulares mezclados).
Los trastornos de proliferación celular pulmonares pueden incluir todas las formas de trastornos de proliferación celular que afectan a las células pulmonares. Los trastornos de proliferación celular pulmonares pueden incluir cáncer de pulmón, afecciones precancerosas del pulmón. Los trastornos de proliferación celular del pulmón pueden incluir hiperplasia, metaplasia y displasia del pulmón. Los trastornos de proliferación celular del pulmón pueden incluir hiperplasia inducida por amianto, metaplasia escamosa y metaplasia mesotelial reactiva benigna. Los trastornos de proliferación celular del pulmón pueden incluir el reemplazo del epitelio cilindrico por epitelio escamoso estratificado, y displasia de la mucosa. Los individuos expuestos a agentes ambientales nocivos inhalados, tales como el humo del tabaco y el amianto, pueden tener un mayor riesgo de desarrollar trastornos proliferativos del pulmón. Las enfermedades pulmonares anteriores que pueden predisponer a los individuos al desarrollo de trastornos de proliferación celular del pulmón pueden incluir enfermedad pulmonar intersticial crónica, enfermedad pulmonar necrosante, esclerodermia, enfermedad reumatoide, sarcoidosis, pneumonitis intersticial, tuberculosis, neumonías repetidas, fibrosis pulmonar idiopática, granulomas, asbestosis, alveolitis fibrosante y enfermedad de Hodgkin.
Un "trastorno de proliferación celular del colon" es un trastorno de proliferación celular que afecta a las células del colon. El trastorno de proliferación celular puede ser cáncer de colon. El cáncer de colon puede incluir todas las formas de cáncer del colon. El cáncer de colon puede incluir cánceres de colon esporádicos y hereditarios. El cáncer de colon puede incluir neoplasias de colon malignas, carcinoma in situ, tumores carcinoides típicos y tumores carcinoides atípicos. El cáncer de colon puede incluir adenocarcinoma, carcinoma epidermoide y adenocarcinoma epidermoide. El cáncer de colon puede se puede asociar con un síndrome hereditario seleccionado entre el grupo consistente en cáncer colorrectal hereditario sin poliposis, poliposis adenomatosa familiar, síndrome de Gardner, síndrome de Peutz-Jeghers, síndrome de Turcot y polipolis juvenil. El cáncer de colon puede estar causado por un síndrome hereditario seleccionado entre el grupo que consiste en cáncer colorrectal hereditario sin poliposis, poliposis adenomatosa familiar, síndrome de Gardner, síndrome de Peutz-Jeghers, síndrome de Turcot y polipolis juvenil.
Los trastornos de proliferación celular del colon pueden incluir todas las formas de trastornos de proliferación celular que afectan a las células del colon. Los trastornos de proliferación celular del colon pueden incluir cáncer de colon, afecciones precancerosas del colon, pólipos adenomatosos del colon y lesiones metacrónicas del colon. Un trastorno de proliferación celular del colon puede incluir adenoma. Los trastornos de proliferación celular del colon pueden estar caracterizador por hiperplasia, metaplasia y displasia del colon. Las enfermedades de colon anteriores que pueden predisponer a los individuos al desarrollo de trastornos de proliferación celular del colon pueden incluir cáncer de colon anterior. Las enfermedades en curso que pueden predisponer a los individuos a desarrollar trastornos de proliferación celular del colon pueden incluir enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa. Un trastorno de proliferación celular del colon se puede asociar con una mutación en un gen seleccionado entre el grupo que consiste en p53, ras, FAP y DCC. Un individuo puede tener un riesgo elevado de desarrollar un trastorno de proliferación celular del colon debido a la presencia de una mutación en un gen seleccionado entre el grupo que consiste en p53, ras, FAP y DCC.
Un "trastorno de proliferación celular del páncreas" es un trastorno de proliferación celular que afecta a las células del páncreas. Los trastornos de proliferación celular del páncreas pueden incluir todas las formas de trastornos de proliferación celular que afectan a las células pancreáticas. Los trastornos de proliferación celular del páncreas pueden incluir cáncer de páncreas, un precáncer o una afección precancerosa del páncreas, hiperplasia del páncreas y displasia del páncreas, crecimientos o lesiones benignos del páncreas y crecimientos o lesiones malignos del páncreas, y lesiones metastásicas en tejidos y órganos en el cuerpo distintos del páncreas. El cáncer pancreático incluye todas las formas de cáncer del páncreas. El cáncer pancreático puede incluir adenocarcinoma ductal, carcinoma adenoescamoso, carcinoma de células gigantes pleomórficas, adenocarcinoma mucinoso, carcinoma de células gigantes tipo osteoclasto, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma acinar, carcinoma de células grandes sin clasificar, carcinoma microcítico, pancreatoblastoma, neoplasia papilar, cistadenoma mucinoso, neoplasia quística papilar y cistadenoma seroso. El cáncer pancreático también puede incluir neoplasias pancreáticas que tienen heterogeneidad histológica y ultraestructural (por ejemplo, tipos celulares mezclados).
Un "trastorno de proliferación celular de la próstata" es un trastorno de proliferación celular que afecta a las células de la próstata. Los trastornos de proliferación celular de la próstata pueden incluir todas las formas de trastornos de proliferación celular que afectan a las células de la próstata. Los trastornos de proliferación celular de la próstata pueden incluir cáncer, un precáncer o afección precancerosa de la próstata, crecimientos o lesiones benignas de la próstata y crecimientos o lesiones malignos de la próstata, y lesiones metastásicas en tejidos y órganos del cuerpo distintos de la próstata. Los trastornos de proliferación celular de la próstata pueden incluir hiperplasia, metaplasia y displasia de la próstata.
Un "trastorno de proliferación celular de la piel" es un trastorno de proliferación celular que afecta a las células de la piel. Los trastornos de proliferación celular de la piel pueden incluir todas las formas de trastornos de proliferación celular que afectan a las células de la piel. Los trastornos de proliferación celular de la piel pueden incluir un precáncer o afección precancerosa de la piel, crecimientos o lesiones benignos de la piel, melanoma, melanoma maligno y otros crecimientos o lesiones malignos de la piel, y lesiones metastásicas en tejidos y órganos en el cuerpo distintos de la piel. Los trastornos de proliferación celular de la piel pueden incluir hiperplasia, metaplasia y displasia de la piel.
Un "trastorno de proliferación celular del ovario" es un trastorno de proliferación celular que afecta a las células del ovario. Los trastornos de proliferación celular del ovario pueden incluir todas las formas de trastornos de proliferación celular que afectan a las células del ovario. Los trastornos de proliferación celular del ovario pueden incluir un precáncer o afección precancerosa del ovario, crecimientos o lesiones benignos del ovario, cáncer de ovario, crecimientos o lesiones malignas del ovario, y lesiones metastásicas en tejidos y órganos en el cuerpo distintos del ovario. Los trastornos de proliferación celular del ovario pueden incluir hiperplasia, metaplasia y displasia de las células del ovario.
Un "trastorno de proliferación celular de la mama" es un trastorno de proliferación celular que afecta a las células de la mama. Los trastornos de proliferación celular de la mama pueden incluir todas las formas de trastornos de proliferación celular que afectan a las células de la mama. Los trastornos de proliferación celular de la mama pueden incluir cáncer de mama, un precáncer o afección precancerosa de la mama, crecimientos o lesiones benignos de la mama, y crecimientos o lesiones malignas de la mama, y lesiones metastásicas en tejidos y órganos en el cuerpo distintos de la mama. Los trastornos de proliferación celular de la mama pueden incluir hiperplasia, metaplasia y displasia de la mama.
Un trastorno de proliferación celular de la mama puede ser una afección precancerosa de la mama. Una lesión precancerosa de la mama puede incluir hiperplasia atípica de la mama, carcinoma ductal in situ (CDIS), carcinoma intraductal, carcinoma lobulillar in situ (CLIS), neoplasia lobulillar y crecimiento o lesión de estadio 0 o grado 0 de la mama (por ejemplo, cáncer de mama de estadio 0 o grado 0, o carcinoma in situ). Una afección precancerosa de la mama se puede estadificar según el esquema de clasificación TNM según está aceptado por el American Joint Committee on Cancer (AJCC), donde al tumor primario (T) se le ha asignado un estadio T0 o Tis; y donde a los ganglios linfáticos regionales (N) se les ha asignado un estadio N0; y donde a la metástasis distante (M) se le ha asignado un estadio M0.
El trastorno de proliferación celular de la mama puede ser cáncer de mama. El cáncer de mama incluye todas las formas de cáncer de la mama. El cáncer de mama puede incluir cánceres de mama epiteliales primarios. El cáncer de mama puede incluir cánceres en los que la mama está afectada por otros tumores tales como linfoma, sarcoma o melanoma. El cáncer de mama puede incluir carcinoma de mama, carcinoma ductal de mama, carcinoma lobulillar de mama, carcinoma no diferenciado de mama, cistosarcoma filoides de mama, angiosarcoma de mama y linfoma primario de mama. El cáncer de mama puede incluir cáncer de mama de estadio I, II, IIIA, IIIB, IIIC y IV. El carcinoma ductal de mama puede incluir carcinoma invasivo, carcinoma invasivo in situ con componente intraductal predominante, cáncer de mama inflamatorio y un carcinoma ductal de mama con un tipo histológico seleccionado entre el grupo que consiste en comedo, mucinoso (coloide), medular, medular con infiltrado linfocítico, papilar, escirro y tubular. El carcinoma lobulillar de mama puede incluir carcinoma lobulillar invasivo con componente in situ predominante, carcinoma lobulillar invasivo y carcinoma lobulillar infiltrante. El cáncer de mama puede incluir enfermedad de Paget, enfermedad de Paget extramamaria, enfermedad de Paget con intraductal carcinoma y enfermedad de Paget con carcinoma ductal invasivo. El cáncer de mama puede incluir neoplasias mamarias que tienen heterogeneidad histológica y ultraestructural (por ejemplo, tipos celulares mezclados). El cáncer de mama se puede clasificar como un subtipo molecular de tipo basal, luminal A, luminal B, ERBB2/Her2+ o de tipo mama normal.
El cáncer de mama puede incluir cáncer de mama familiar, cáncer de mama esporádico, un cáncer de mama que se puede presentar en un sujeto masculino, un cáncer de mama que se puede presentar en un sujeto femenino, o un cáncer de mama que se puede presentar en un sujeto femenino premenopáusico o en un sujeto femenino posmenopáusico. El cáncer de mama se puede presentar en un sujeto de edad igual o mayor a 30 años o en un sujeto más joven de 30 años. El cáncer de mama se puede presentar en un sujeto de edad igual o mayor a 50 años o en un sujeto más joven de 50 años. El cáncer de mama se puede presentar en un sujeto de edad igual o mayor a 70 años o en un sujeto más joven de 70 años.
El cáncer de mama se puede tipificar para identificar una mutación familiar o espontánea en BRCA1, BRCA2 o p53. El cáncer de mama se puede notificar como que tiene una amplificación del gen HER2/neu, que sobreexpresa HER2/neu, o que tiene un nivel bajo, intermedio o alto de expresión HER2/neu. El cáncer de mama se puede tipificar para un marcador seleccionado entre el grupo que consiste en receptor de estrógeno (ER), receptor de progesterona (RP), receptor -2 del factor de crecimiento epidérmico humano, Ki-67, CA15-3, CA 27-29 y c-Met. El cáncer de mama se puede tipificar como ER desconocido, ER rico o ER pobre. El cáncer de mama se puede tipificar como ER negativo o ER positivo. La tipificación ER de un cáncer de mama se puede llevar a cabo mediante cualquier medio reproducible. La tipificación ER de un cáncer de mama se puede llevar a cabo como se indica en Onkologie 27: 175-179 (2004). El cáncer de mama se puede tipificar como PR desconocido, PR rico o PR pobre. El cáncer de mama se puede tipificar como PR negativo o PR positivo. El cáncer de mama se puede tipificar como positivo a receptor o negativo a receptor. El cáncer de mama se puede tipificar como asociado con niveles sanguíneos elevados de CA 15-3, o CA 27-29, o ambos.
El cáncer de mama puede incluir un tumor localizado de mama. El cáncer de mama puede incluir un tumor de mama que está asociado con una biopsia negativa del ganglio linfático centinela (SLN). El cáncer de mama puede incluir un tumor de mama que está asociado con una biopsia positiva del ganglio linfático centinela (SLN). El cáncer de mama puede incluir un tumor de mama que está asociado con uno o más ganglios linfáticos axilares positivos, donde los ganglios linfáticos axilares se han estadificado según cualquier método aplicable. El cáncer de mama puede incluir un tumor de mama que se ha tipificado que tiene un estado ganglionar negativo (por ejemplo, ganglio negativo) o estado ganglionar positivo (por ejemplo, ganglio positivo). El cáncer de mama puede incluir un tumor de mama que ha metastatizado en otras ubicaciones del cuerpo. El cáncer de mama se puede clasificar según haya metastatizado en una ubicación seleccionada entre el grupo que consiste en hueso, pulmón, hígado o cerebro. El cáncer de mama se puede clasificar según una característica seleccionada entre el grupo que consiste en metastásico, localizado, regional, local-regional, localmente avanzado, distante, multicéntrico, bilateral, ipsilateral, contralateral, recién diagnosticado, recurrente e inoperable.
En el presente documento se divulga también el uso de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, polimorfo o solvato del mismo, para tratar o prevenir un trastorno de proliferación celular de la mama, o para tratar o prevenir el cáncer de mama, en un sujeto que tiene un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama en relación con la población en general. Un sujeto con un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama en relación con la población en general es un sujeto femenino con antecedentes familiares o personales de cáncer de mama. Un sujeto con un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama en relación con la población en general es un sujeto femenino que tiene una mutación de la estirpe germinal o espontánea en BRCA1 o BRCA2, o ambos. Un sujeto con un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama en relación con la población en general es un sujeto femenino con antecedentes familiares de cáncer de mama y una mutación de la estirpe germinal o espontánea en BRCA1 o BRCA2, o ambos. Un sujeto con un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama en relación con la población en general es un sujeto femenino que es mayor de 30 años, mayor de 40 años, mayor de 50 años, mayor de 60 años, mayor de 70 años, mayor de 80 años o mayor de 90 años. Un sujeto con un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama en relación con la población en general es un sujeto hiperplasia atípica de la mama, carcinoma ductal in situ (CDIS), carcinoma intraductal, carcinoma lobulillar in situ (c Lis ), neoplasia lobulillar o un crecimiento o lesión de estadio 0 de la mama (por ejemplo, cáncer de mama de estadio 0 o grado 0, o carcinoma in situ).
El cáncer de mama se puede clasificar histológicamente según el sistema Scarff-Bloom-Richardson, en donde a un tumor de mama se le asigna una puntuación de recuento de mitosis de 1, 2 o 3; una puntuación de pleomorfismo nuclear 1,2 o 3; una puntuación de formación tubular de 1, 2 o 3; y una puntuación Scarff-Bloom-Richardson total de entre 3 y 9. Al cáncer de mama se le puede asignar un grado de tumor según el International Consensus Panel on the Treatment os Breast Cancer seleccionado entre el grupo que consiste en grado 1, grado 1-2, grado 2, grade 2-3 o grado 3.
El cáncer se puede estadificar según el sistema de clasificación TNM del American Joint Committee on Cancer (AJCC), donde al tumor (T) se le ha asignado un estadio TX, T1, T1mic, T1a, T1b, T1c, T2, T3, T4, T4a, T4b, T4c o T4d; y donde a los ganglios linfáticos regionales (N) se les ha asignado un estadio NX, N0, N1, N2, N2a, N2b, N3, N3a, N3b o N3c; y donde a la metástasis distante (M) se le ha asignado un estadio MX, M0 o M1. El cáncer se puede estadificar según una clasificación del American Joint Committee on Cancer (AJCC) como estadio I, estadio IIA, estadio IIB, estadio IIIA, estadio IIIB, estadio IIIC o estadio IV. Al cáncer se le puede asignar un grado según una clasificación de la AJCC como grado GX (por ejemplo, no se puede evaluar el grado), grado 1, grado 2, grado 3 o grado 4. El cáncer se puede estadiar según una clasificación patológica de la AJCC (pN) de pNX, pN0, PN0 (I-), PN0 (I+), PN0 (mol-), PN0 (mol+), PN1, PN1(mi), PN1a, PN1b, PN1c, pN2, pN2a, pN2b, pN3, pN3a, pN3b o pN3c.
El cáncer puede incluir un tumor que se ha determinado que es menor o igual a aproximadamente 2 centímetros de diámetro. El cáncer puede incluir un tumor que se ha determinado que es de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 centímetros de diámetro. El cáncer puede incluir un tumor que se ha determinado que es mayor o igual a aproximadamente 3 centímetros de diámetro. El cáncer puede incluir un tumor que se ha determinado que es mayor de 5 centímetros de diámetro. El cáncer se puede clasificar por su apariencia microscópica como bien diferenciado, moderadamente diferenciado, poco diferenciado o sin diferenciar. El cáncer se puede clasificar por su apariencia microscópica con respecto al recuento de mitosis (por ejemplo, cantidad de división celular) o pleomorfismo nuclear (por ejemplo, cambio en las células). El cáncer se puede clasificar por su apariencia microscópica según esté asociado con áreas de necrosis (por ejemplo, áreas de células muertas o degeneradas). El cáncer se puede clasificar según tenga un carotipo anormal, tenga un número anormal de cromosomas o tenga uno o más cromosomas que tienen una apariencia anormal. El cáncer se puede clasificar como aneuploide, triploide, tetraploide o con ploidía alterada. El cáncer se puede clasificar según tenga una translocación cromosómica o una deleción o duplicación de un cromosoma completo, o una región de deleción, duplicación o amplificación de una parte de un cromosoma.
El cáncer se puede evaluar mediante citometría de ADN, citometría de flujo o citometría de imagen. El cáncer se puede tipificar según tenga un 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 % o 90 % de células en la etapa de síntesis de la división celular (por ejemplo, en la fase S de la división celular). El cáncer se puede tipificar según tenga una fracción de fase S baja o una fracción de fase S alta.
Como se usa en el presente documento, una "célula normal" es una célula que no se puede clasificar como parte de un "trastorno de proliferación celular". Una célula normal carece de crecimiento desregulado o anormal, o ambos, que puede llevar al desarrollo de una afección o enfermedad no deseada. Preferentemente, una célula normal posee mecanismos del control del punto de control del ciclo celular que funcionan con normalidad.
Como se usa en el presente documento, "poner en contacto con una célula" se refiere a una afección en la que un compuesto u otra composición de la materia está en contacto directo con una célula, o está lo suficientemente cerca para inducir un efecto biológico deseado en una célula.
Como se usa en el presente documento, "compuesto candidato" se refiere a un compuesto de la presente invención o a una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, polimorfo o solvato del mismo, que se ha probado o se va a probar en uno o más ensayos biológicos in vitro o in vivo, para determinar si es probable que ese compuesto provoque una respuesta biológica o médica deseada en una célula, tejido, sistema, animal o ser humano, que busca un investigador o médico. Un compuesto candidato es un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, polimorfo o solvato del mismo. La respuesta biológica o médica puede ser el tratamiento del cáncer. La respuesta biológica o médica puede ser el tratamiento o prevención de un trastorno de proliferación celular. Los ensayos biológicos in vitro o in vivo pueden incluir, pero no se limitan a, ensayos de actividad enzimática, ensayos de cambio de movilidad electroforética, ensayos de gen indicador, ensayos de viabilidad celular in vitro y los ensayos descritos en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, "monoterapia" se refiere a la administración de un solo compuesto activo o terapéutico a un sujeto que lo necesita. Preferentemente, la monoterapia implicará la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto activo. Por ejemplo, monoterapia del cáncer con uno de los compuestos de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, análogo o derivado del mismo, a un sujeto que necesita tratamiento del cáncer. La monoterapia se puede contrastar con la terapia combinada, en la que se administra una combinación de múltiples compuestos activos, preferentemente con cada componente de la combinación presente en una cantidad terapéuticamente eficaz. En un aspecto, la monoterapia con un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, polimorfo o solvato del mismo, es más eficaz que la terapia combinada para inducir un efecto biológico deseado.
Como se usa en el presente documento, "que trata" o "tratar" describe el tratamiento y cuidado de un paciente con el fin de combatir una enfermedad, afección o trastorno e incluye la administración de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, polimorfo o solvato del mismo, para aliviar los síntomas o complicaciones de una enfermedad, afección o trastorno, o para eliminar la enfermedad, afección o trastorno.
Un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, polimorfo o solvato del mismo, también se puede utilizar para prevenir una enfermedad, afección o trastorno. Como se usa en el presente documento, "que previene" o "prevenir" describe la reducción o eliminación de la aparición de los síntomas o las complicaciones de la enfermedad, afección o trastorno.
Como se usa en el presente documento, el término "aliviar" pretende describir un proceso mediante el cual se reduce la gravedad de un signo o síntoma de un trastorno. De manera importante, un signo o síntoma se puede aliviar sin ser eliminado. En una realización preferida, la administración de las composiciones farmacéuticas de la invención conduce a la eliminación de un signo o síntoma, sin embargo, no se requiere la eliminación. Se espera que las dosis eficaces disminuyan la gravedad de un signo o síntoma. Por ejemplo, un signo o síntoma de un trastorno tal como cáncer, que puede aparecer en múltiples ubicaciones, se alivia si la gravedad del cáncer disminuye en al menos una de las múltiples ubicaciones.
Como se usa en el presente documento, el término "gravedad" pretende describir el potencial del cáncer para transformarse de un estado precanceroso o benigno a un estado maligno. Como alternativa, o además, la gravedad pretende describir un estadio del cáncer, por ejemplo, según el sistema TNM (aceptado por la International Union Against Cancer (UICC) y el American Joint Committee on Cancer (AJCC)) o según otros métodos reconocidos en la materia. Estadio del cáncer se refiere a la extensión o gravedad del cáncer, basándose en factores tales como la ubicación del tumor primario, tamaño del tumor, número de tumores e implicación de ganglios linfáticos (extensión del cáncer a los ganglios linfáticos). Como alternativa, o además, la gravedad pretende describir el grado del tumor mediante métodos reconocidos en la materia (véase, National Cancer Institute, www.cancer.gov). El grado del tumor es un sistema usado para clasificar las células cancerosas en términos de cómo de anormales se ven en un microscopio y cómo de rápido es probable que crezcan y se extiendan. Cuando se determina el grado de un tumor se consideran muchos factores, que incluyen la estructura y el patrón de crecimiento de las células. Los factores específicos usados para determinar el grado del tumor varían con cada tipo de cáncer. La gravedad también describe un grado histológico, también denominado diferenciación, que se refiere a cuánto se parecen las células tumorales a las células normales del mismo tipo de tejido(véase, National Cancer Institute, www.cancer.gov). Además, la gravedad describe un grado nuclear, que se refiere al tamaño y forma de los núcleos de las células tumorales y el porcentaje de células tumorales que se están dividiendo (véase, National Cancer Institute, www.cancer.gov).
En otro aspecto de la invención, la gravedad describe el grado en que un tumor ha secretado factores de crecimiento, degradado la matriz extracelular, vascularizado, perdido adhesión a los tejidos adyacentes o metastatizado. Además, la gravedad describe el número de ubicaciones en las que el tumor primario ha metastatizado. Finalmente, la gravedad incluye la dificultad para tratar tumores de diferentes tipos y ubicaciones. Por ejemplo, tumores inoperables, aquellos cánceres que tienen mayor acceso a múltiples sistemas corporales (tumores hematológicos e inmunológicos) y aquellos que son los más resistentes a tratamientos tradicionales, se consideran los más graves. En estas situaciones, la prolongación de la esperanza de vida del sujeto y/o la reducción del dolor, la disminución de la proporción de células tumorales o la restricción de las células a un solo sistema, y la mejora del estadio del cáncer/el grado tumoral/el grado histológico/el grado nuclear, se considera que alivian un signo o síntoma del cáncer.
Como se usa en el presente documento, el término "síntoma" se define como una indicación de enfermedad, dolencia, lesión o que algo no está bien en el cuerpo. Los síntomas se sienten o perciben por el individuo que experimenta el síntoma, pero pueden no percibirse con facilidad por los demás. Los demás se define como profesionales no sanitarios.
Como se usa en el presente documento, término "signo" también se define como una indicación de que algo no está bien en el cuerpo. Pero signos se define como las cosas que pueden ser vistas por un médico, una enfermera u otro profesional sanitario.
Cáncer es un grupo de enfermedades que pueden provocar casi cualquier signo o síntoma. Los signos y síntomas dependerán de dónde esté el cáncer, el tamaño del cáncer y cuánto afecta este a los órganos o estructuras cercanos. Si un cáncer se extiende (metastatiza), entonces los síntomas pueden aparecer en diferentes partes del cuerpo.
Según crece un cáncer, este comienza a presionar los órganos cercanos, vasos sanguíneos y nervios. Esta presión provoca algunos de los signos y síntomas del cáncer. Si el cáncer está en un área crítica, tal como determinadas partes del cerebro, incluso los tumores más pequeños pueden provocar síntomas de manera temprana.
Pero algunas veces los cánceres comienzan en lugares donde no causan ningún síntoma hasta que el cáncer ha crecido demasiado. El cáncer de páncreas, por ejemplo, normalmente no crece lo suficiente para sentirlo desde el exterior del cuerpo. Algunos cánceres pancreáticos no causan síntomas hasta que comienzan a crecer alrededor de los nervios cercanos (esto provoca dolor de espalda). Otros crecen alrededor del conducto biliar, lo que bloquea el flujo de la bilis y provoca el amarilleamiento de la piel conocido como ictericia. En el momento en el que un cáncer pancreático causa estos signos o síntomas, normalmente ya ha alcanzado un estadio avanzado.
Un cáncer también puede causar síntomas tales como fiebre, fatiga o pérdida de peso. Esto puede ser debido a que las células cancerosas consumen gran parte del suministro de energía del cuerpo o liberan sustancias que cambian el metabolismo corporal. O el cáncer puede provocar que el sistema inmunológico reaccione de formas que producen estos síntomas.
Algunas veces, las células cancerosas liberan sustancias a la corriente sanguínea que causan síntomas que normalmente no se cree que sean resultado de los cánceres. Por ejemplo, algunos cánceres de páncreas liberan sustancias que provocan la formación de coágulos sanguíneos en las venas de las piernas. Algunos cánceres de pulmón fabrican sustancias parecidas a hormonas que afectan a los niveles de calcio en sangre, lo que afecta a los nervios y músculos y provocan debilidad y mareos.
El cáncer presenta diversos signos o síntomas generales que pueden aparecer cuando están presentes una diversidad de subtipos de células cancerosas. La mayoría de las personas con cáncer perderán pero en algún momento con su enfermedad. Una pérdida de peso inexplicable (no intencionada) de 4,54 kg (10 libras) o más puede ser el primer signo de cáncer, en particular los cánceres de páncreas, estómago, esófago o pulmón.
La fiebre es muy común con el cáncer, pero se ve más a menudo en la enfermedad avanzada. La mayoría de los pacientes con cáncer tendrán fiebre en algún momento, en especial si es cáncer o su tratamiento afecta al sistema inmunológico y hace que para el cuerpo sea más duro combatir una infección. Con menos frecuencia, la fiebre puede ser un signo temprano de cáncer, tal como con leucemia o linfoma.
La fatiga puede ser un síntoma importante según progresa el cáncer. Puede ocurrir temprano, sin embargo, en cánceres tales como leucemia, o si el cáncer está provocando una pérdida continua de sangre, como en algunos cánceres de colon o estómago.
El dolor puede ser un síntoma temprano con algunos cánceres tales como cánceres de hueso o cáncer testicular. Pero en la mayoría el dolor es un síntoma de enfermedad avanzada.
Con los cánceres de piel (véase la próxima sección), algunos cánceres internos pueden causar signos cutáneos que se pueden ver. Estos cambios incluyen que la piel luzca más oscura (hiperpigmentación), amarilla (ictericia) o roja (eritema); picazón o crecimiento excesivo del vello.
Como alternativa, o además, los subtipos de cáncer presentan signos o síntomas específicos. Los cambios en los hábitos intestinales o la función de la vejiga podrían indicar cáncer. El estreñimiento de larga duración, diarrea o un cambio en el tamaño de las heces puede ser un signo de cáncer de colon. El dolor al orinar, sangre en la orina o un cambio en la función de la vejiga (tal como micción más o menos frecuente) podría estar relacionado con cáncer de vejiga o próstata.
Los cambios en el estado o la apariencia de la piel o la aparición de una nueva afección cutánea podrían indicar cáncer. Los cánceres de piel pueden sangrar y parecer llagas que no se curan. Una llaga de larga duración en la boca podría ser un cáncer oral, en especial en pacientes que fuman, mascan tabaco o beben alcohol con frecuencia. Llagas en el pene o la vagina pueden ser signos de infección o un cáncer temprano.
Un sangrado o secreción inusual podría indicar cáncer. Un sangrado inusual puede suceder en cáncer temprano o avanzado. Sangre en el esputo (flema) puede ser un signo de cáncer de pulmón. Sangre en las heces (o heces oscuras o negras) podrían ser un signo de cáncer de colon o rectal. El cáncer de cuello uterino o de endometrio (revestimiento del útero) puede provocar sangrado vaginal. Sangre en la orina puede ser un signo de cáncer de vejiga o riñón. Una secreción sanguinolienta del pezón puede ser un signo de cáncer de mama.
Un engrasamiento o bulto en la mama o en otras partes del cuerpo podría indicar la presencia de un cáncer. Muchos cánceres se pueden notar a través de la piel, sobre todo en la mama, testículo, ganglios linfáticos (glándulas) y los tejidos blandos del cuerpo. Un bulto o engrasamiento puede ser un signo temprano o tardío de cáncer. Cualquier bulto o engrosamiento podría ser indicativo de cáncer, en especial si la formación es nueva o ha crecido en tamaño.
Indigestión o problemas al tragar podrían indicar cáncer. Aunque estos síntomas normalmente tienen otras causas, los problemas de indigestión o al tragar pueden ser un signo de cáncer de esófago, estómago o faringe (garganta).
Cambios recientes en una verruga o lunar podrían ser indicativos de cáncer. Cualquier verruga, lunar o peca que cambia de color, tamaño o forma, o pierde sus bordes definidos indica el posible desarrollo de cáncer. Por ejemplo, la lesión cutánea puede ser un melanoma.
Una tos o ronquera persistente podría ser indicativo de cáncer. Una tos que no desaparece puede ser un signo de cáncer de pulmón. La ronquera puede ser un signo de cáncer de laringe (órgano de fonación) o tiroides.
Aunque los signos y síntomas enumerados anteriormente son los más comunes de los observados con cáncer, existen muchos otros que son menos comunes y no se enumeran en el presente documento.
El tratamiento del cáncer puede tener como resultado una reducción en el tamaño de un tumor. Una reducción en el tamaño de un tumor también se puede denominar "regresión tumoral". Preferentemente, después del tratamiento, el tamaño del tumor se reduce un 5 % o más con respecto a su tamaño antes del tratamiento; más preferentemente, el tamaño del tumor se reduce un 10 % o más; más preferentemente, se reduce un 20 % o más; más preferentemente, se reduce un 30 % o más; más preferentemente, se reduce un 40 % o más; aún más preferentemente, se reduce un 50 % o más; y lo más preferentemente, se reduce más de un 75 % o más. El tamaño de un tumor se puede medir por cualquier medio reproducible de medición. El tamaño de un tumor se puede medir como un diámetro del tumor.
El tratamiento del cáncer puede tener como resultado una reducción del volumen del tumor. Preferentemente, después del tratamiento, el volumen del tumor se reduce un 5 % o más con respecto a su tamaño antes del tratamiento; más preferentemente, el volumen del tumor se reduce un 10 % o más; más preferentemente, se reduce un 20 % o más; más preferentemente, se reduce un 30 % o más; más preferentemente, se reduce un 40 % o más; aún más preferentemente, se reduce un 50 % o más; y lo más preferentemente, se reduce más de un 75 % o más. El volumen de un tumor se puede medir por cualquier medio reproducible de medición.
El tratamiento del cáncer puede tener como resultado una disminución del número de tumores. Preferentemente, después del tratamiento, el número de tumores se reduce un 5 % o más con respecto al número anterior al tratamiento; más preferentemente, el número de tumores se reduce un 10 % o más; más preferentemente, se reduce un 20 % o más; más preferentemente, se reduce un 30 % o más; más preferentemente, se reduce un 40 % o más; aún más preferentemente, se reduce un 50 % o más; y lo más preferentemente, se reduce más de un 75 %. El número de tumores se puede medir por cualquier medio reproducible de medición. El número de tumores se puede medir contando los tumores visibles a simple vista o con un aumento específico. Preferentemente, el aumento específico es 2x, 3x, 4x, 5x, 10x o 50x.
El tratamiento del cáncer puede tener como resultado una disminución del número de lesiones metastásicas en otros tejidos u órganos distantes de la ubicación del tumor primario. Preferentemente, después del tratamiento, el número de lesiones metastásicas se reduce un 5 % o más con respecto al número antes del tratamiento; más preferentemente, el número de lesiones metastásicas se reduce un 10 % o más; más preferentemente, se reduce un 20 % o más; más preferentemente, se reduce un 30 % o más; más preferentemente, se reduce un 40 % o más; aún más preferentemente, se reduce un 50 % o más; y lo más preferentemente, se reduce más de un 75 %. El número de lesiones metastásicas se puede medir por cualquier medio reproducible de medición. El número de lesiones metastásicas se puede medir contando las lesiones metastásicas visibles a simple vista o con un aumento específico. Preferentemente, el aumento específico es 2x, 3x, 4x, 5x, 10x o 50x.
El tratamiento del cáncer puede tener como resultado un aumento en el tiempo promedio de supervivencia de una población de sujetos tratados en comparación con una población que solo recibe el portador. Preferentemente, el tiempo promedio de supervivencia aumenta en más de 30 días; más preferentemente, en más de 60 días; más preferentemente, en más de 90 días; y lo más preferentemente, en más de 120 días. Un aumento en el tiempo promedio de supervivencia de una población se puede medir por cualquier medio reproducible. Un aumento en el tiempo promedio de supervivencia de una población se puede medir, por ejemplo, calculando para una población la duración promedio de supervivencia después del inicio del tratamiento con un compuesto activo. Un aumento en el tiempo promedio de supervivencia de una población también se puede medir, por ejemplo, calculando para una población la duración promedio de supervivencia después de haber completado un primer ciclo de tratamiento con un compuesto activo.
El tratamiento del cáncer puede tener como resultado un aumento en el tiempo promedio de supervivencia en comparación con una población de sujetos sin tratar. Preferentemente, el tiempo promedio de supervivencia aumenta en más de 30 días; más preferentemente, en más de 60 días; más preferentemente, en más de 90 días; y lo más preferentemente, en más de 120 días. Un aumento en el tiempo promedio de supervivencia de una población se puede medir por cualquier medio reproducible. Un aumento en el tiempo promedio de supervivencia de una población se puede medir, por ejemplo, calculando para una población la duración promedio de supervivencia después del inicio del tratamiento con un compuesto activo. Un aumento en el tiempo promedio de supervivencia de una población también se puede medir, por ejemplo, calculando para una población la duración promedio de supervivencia después de haber completado un primer ciclo de tratamiento con un compuesto activo.
El tratamiento del cáncer puede tener como resultado un aumento en el tiempo promedio de supervivencia de una población de sujetos tratados en comparación con una población que recibe monoterapia con un fármaco que no es un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, análogo o derivado del mismo. Preferentemente, el tiempo promedio de supervivencia aumenta en más de 30 días; más preferentemente, en más de 60 días; más preferentemente, en más de 90 días; y lo más preferentemente, en más de 120 días. Un aumento en el tiempo promedio de supervivencia de una población se puede medir por cualquier medio reproducible. Un aumento en el tiempo promedio de supervivencia de una población se puede medir, por ejemplo, calculando para una población la duración promedio de supervivencia después del inicio del tratamiento con un compuesto activo. Un aumento en el tiempo promedio de supervivencia de una población también se puede medir, por ejemplo, calculando para una población la duración promedio de supervivencia después de haber completado un primer ciclo de tratamiento con un compuesto activo.
El tratamiento del cáncer puede tener como resultado un descenso en la tasa de mortalidad de una población de sujetos tratados en comparación con una población que solo recibe el portador. El tratamiento del cáncer puede tener como resultado un descenso de la tasa de mortalidad de una población de sujetos tratados en comparación con una población sin tratar. El tratamiento del cáncer puede tener como resultado un descenso en la tasa de mortalidad de una población de sujetos tratados en comparación con una población que recibe monoterapia con un fármaco que no es un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, análogo o derivado del mismo. Preferentemente, la tasa de mortalidad se reduce en más de un 2 %; más preferentemente, en más de un 5 %; más preferentemente, en más de un 10 %; y lo más preferentemente, en más de un 25 %. Un descenso en la tasa de mortalidad de una población de sujetos tratados se puede medir por cualquier medio reproducible. Un descenso en la tasa de mortalidad de una población se puede medir, por ejemplo, calculando para una población el número promedio de fallecimientos relacionados con la enfermedad por unidad de tiempo después del inicio del tratamiento con un compuesto activo. Un descenso en la tasa de mortalidad de una población también se puede medir, por ejemplo, calculando para una población el número promedio de fallecimientos relacionados con la enfermedad por unidad de tiempo después de haber completado un primer ciclo de tratamiento con un compuesto activo.
El tratamiento del cáncer puede tener como resultado una disminución en la velocidad de crecimiento de los tumores. Preferentemente, después del tratamiento, la velocidad de crecimiento tumoral se reduce al menos un 5 % con respecto al número antes del tratamiento; más preferentemente, la velocidad de crecimiento tumoral se reduce al menos un 10 %; más preferentemente, se reduce al menos un 20 %; más preferentemente, se reduce al menos un 30 %; más preferentemente, se reduce al menos un 40 %; más preferentemente, se reduce al menos un 50 %; aún más preferentemente, se reduce al menos un 50 %; y lo más preferentemente, se reduce al menos un 75 %. La velocidad de crecimiento tumoral se puede medir por cualquier medio reproducible de medición. La velocidad de crecimiento tumoral se puede medir según un cambio en el diámetro del tumor por unidad de tiempo.
El tratamiento del cáncer puede tener como resultado una disminución del crecimiento del tumor. Preferentemente, después del tratamiento, el crecimiento del tumor es menor de un 5 %; más preferentemente, el crecimiento del tumor es menor de un 10%; más preferentemente, menor de un 20%; más preferentemente, menor de un 30%; más preferentemente, menor de un 40 %; más preferentemente, menor de un 50 %; aún más preferentemente, menor de un 50 %; y lo más preferentemente, menor de un 75 %. El crecimiento del tumor se puede medir por cualquier medio reproducible de medición. El crecimiento del tumor se mide, por ejemplo, midiendo un aumento en el diámetro de un tumor después de una reducción previa del tumor después del tratamiento. Una disminución del crecimiento del tumor está indicada por el hecho de que los tumores no reaparecen después de haber interrumpido el tratamiento.
El tratamiento o prevención de un trastorno de proliferación celular puede tener como resultado una reducción en la velocidad de proliferación celular. Preferentemente, después del tratamiento, la velocidad de proliferación celular se reduce en al menos un 5 %; más preferentemente, en al menos un 10 %; más preferentemente, en al menos un 20 %; más preferentemente, en al menos un 30 %; más preferentemente, en al menos un 40 %; más preferentemente, en al menos un 50 %; aún más preferentemente, en al menos un 50 %; y lo más preferentemente, en al menos un 75 %. La velocidad de proliferación celular se puede medir por cualquier medio reproducible de medición. La velocidad de proliferación celular se mide, por ejemplo, midiendo el número de células divididas en una muestra de tejido por unidad de tiempo.
El tratamiento o prevención de un trastorno de proliferación celular puede tener como resultado una reducción en la proporción de las células en proliferación. Preferentemente, después del tratamiento, la proporción de células en proliferación se reduce en al menos un 5 %; más preferentemente, en al menos un 10 %; más preferentemente, en al menos un 20 %; más preferentemente, en al menos un 30 %; más preferentemente, en al menos un 40 %; más preferentemente, en al menos un 50 %; aún más preferentemente, en al menos un 50 %; y lo más preferentemente, en al menos un 75 %. La proporción de células en proliferación se puede medir por cualquier medio reproducible de medición. Preferentemente, la proporción de células en proliferación se mide, por ejemplo, cuantificando el número de células que se están dividiendo en relación con el número de células que no se están dividiendo en una muestra de tejido. La proporción de células en proliferación puede ser equivalente al índice mitótico.
El tratamiento o prevención de un trastorno de proliferación celular puede tener como resultado una disminución del tamaño de un área o zona de proliferación celular. Preferentemente, después del tratamiento, el tamaño de un área o zona de proliferación celular se reduce en al menos un 5 % con respecto a su tamaño antes del tratamiento; más preferentemente, se reduce al menos un 10%; más preferentemente, se reduce al menos un 20%; más preferentemente, se reduce al menos un 30 %; más preferentemente, se reduce al menos un 40 %; más preferentemente, se reduce al menos un 50 %; aún más preferentemente, se reduce al menos un 50 %; y lo más preferentemente, se reduce al menos un 75 %. El tamaño de un área o zona de proliferación celular se puede medir por cualquier medio reproducible de medición. El tamaño de un área o zona de proliferación celular se puede medir como un diámetro o anchura de un área o zona de proliferación celular.
El tratamiento o prevención de un trastorno de proliferación celular puede tener como resultado la disminución del número o la proporción de células que tienen una apariencia o morfología anormal. Preferentemente, después del tratamiento, el número de células que tienen una morfología anormal se reduce en al menos un 5 % con respecto a su tamaño antes del tratamiento; más preferentemente, se reduce al menos un 10 %; más preferentemente, se reduce al menos un 20 %; más preferentemente, se reduce al menos un 30 %; más preferentemente, se reduce al menos un 40 %; más preferentemente, se reduce al menos un 50 %; aún más preferentemente, se reduce al menos un 50 %; y lo más preferentemente, se reduce al menos un 75 %. Una apariencia o morfología celular anormal se puede medir por cualquier método reproducible de medición. Una morfología celular anormal se puede medir con microscopio, por ejemplo, usando un microscopio invertido para cultivo celular. Una morfología celular anormal puede tomar la forma de pleiomorfismo nuclear.
Como se usa en el presente documento, el término "selectivamente" significa que tiende a ocurrir con más frecuencia en una población que en otra. Las poblaciones comparadas pueden ser poblaciones celulares. Preferentemente, un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, polimorfo o solvato del mismo, actúa de manera selectiva sobre una célula cancerosa o precancerosa pero no sobre una célula normal. Preferentemente, un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, polimorfo o solvato del mismo, actúa de manera selectiva para modular una diana molecular (por ejemplo, una cinasa diana) pero no modula de manera significativa otra diana molecular (por ejemplo, una cinasa no diana). La invención también proporciona un método para inhibir de manera selectiva la actividad de una enzima, tal como una cinasa. Preferentemente, un evento ocurre de manera selectiva en una población A con respecto a una población B si ocurre más de dos veces más frecuentemente en la población A en comparación con la población B. Un evento ocurre de manera selectiva si ocurre más de cinco veces más frecuentemente en la población A. Un evento ocurre de manera selectiva si ocurre más de diez v veces más frecuentemente en la población A; más preferentemente, más de cincuenta veces; aún más preferentemente, más de 100 veces; y lo más preferentemente, más de 1000 veces más frecuentemente en la población A en comparación con la población B. Por ejemplo, la muerte celular se podría decir que ocurre de manera selectiva en las células cancerosas si esta ocurre más de doce veces más frecuentemente en las células cancerosas en comparación con las células normales.
Un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, polimorfo o solvato del mismo, puede modular la actividad de una diana molecular (por ejemplo, una cinasa diana). Modular se refiere a estimular o inhibir una actividad de una diana molecular. Preferentemente, un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, polimorfo o solvato del mismo, modula la actividad de una diana molecular si este estimula o inhibe la actividad de la diana molecular en al menos 2 veces con respecto a la actividad de la diana molecular en las mismas condiciones pero sin la presencia de dicho compuesto. Más preferentemente, un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, polimorfo o solvato del mismo, modula la actividad de una diana molecular si este estimula o inhibe la actividad de la diana molecular en al menos 5 veces, al menos 10 veces, al menos 20 veces, al menos 50 veces, al menos 100 veces con respecto a la actividad de la diana molecular en las mismas condiciones pero sin la presencia de dicho compuesto. La actividad de la diana molecular se puede medir por cualquier medio reproducible. La actividad de una diana molecular se puede medir in vitro o in vivo. Por ejemplo, la actividad de una diana molecular se puede medir in vitro mediante un ensayo de actividad enzimática o un ensayo de unión a ADN, o la actividad de una diana molecular se puede medir in vivo mediante ensayos de la expresión de un gen indicador.
Un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, polimorfo o solvato del mismo, no modula de manera significativa la actividad de una diana molecular si la adición del compuesto no estimula o inhibe la actividad de la diana molecular más de un 10 % con respecto a la actividad de la diana molecular en las mismas condiciones pero sin la presencia de dicho compuesto.
Como se usa en el presente documento, la expresión " selectivo de isozima" se refiere a la inhibición o estimulación preferencial de una primera isoforma de una enzima en comparación con una segunda isoforma de una enzima (por ejemplo, inhibición o estimulación preferencial de una isozima cinasa alfa en comparación con una isozima cinasa beta). Preferentemente, un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, polimorfo o solvato del mismo, demuestra un mínimo de un diferencial de cuatro veces, preferentemente un diferencial de diez veces, más preferentemente un diferencial de cincuenta veces, en la dosificación requerida para conseguir un efecto biológico. Preferentemente, un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, polimorfo o solvato del mismo, demuestra su diferencial en todo el rango de inhibición y el diferencial se ejemplifica en el CI50, es decir, una inhibición del 50 %, para una diana molecular de interés.
La administración de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, polimorfo o solvato del mismo, a una célula o un sujeto que lo necesita puede dar como resultado la modulación (es decir, estimulación o inhibición) de una actividad de una cinasa de interés.
La presente invención proporciona métodos para evaluar la actividad biológica de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, polimorfo o solvato del mismo. En un método, se puede utilizar un ensayo basado en la actividad enzimática. En un ensayo de actividad enzimática específico, la actividad enzimática es de una cinasa. Como se usa en el presente documento, "cinasa" se refiere a una gran clase de enzimas que catalizan la transferencia del Y-fosfato del ATP al grupo hidroxilo en la cadena lateral de Ser/Thr o Tyr en proteínas y péptidos y está íntimamente implicada en el control de diferentes funciones celulares importantes, quizás las más notables: la transducción de señales, la diferenciación y la proliferación. Se estima que hay aproximadamente 2.000 proteínas cinasas distintas en el cuerpo humano y, aunque cada una de estas fosforila sustratos proteína/péptido particulares, todas ellas se unen al mismo segundo sustrato ATP en un sitio altamente conservado. Aproximadamente el 50 % de los productos de oncogenes conocidos son proteínas tirosina cinasas (PTK) y se ha demostrado que su actividad cinasa conduce a la trasformación celular. Preferentemente, la cinasa ensayada es una tirosina cinasa.
Un cambio en la actividad enzimática causado por un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, polimorfo o solvato del mismo, se puede medir en los ensayos divulgados. El cambio en la actividad enzimática puede estar caracterizado por el cambio en la extensión de la fosforilación de determinados sustratos. Como se usa en el presente documento, "fosforilación" se refiere a la adición de grupos fosfato a un sustrato, incluyendo proteínas y moléculas orgánicas; y, desempeña un importante papel en la regulación de las actividades biológicas de las proteínas. Preferentemente, la fosforilación ensayada y medida implica la adición de grupos fosfato a los restos tirosina. El sustrato puede ser un péptido o proteína.
En algunos ensayos, se emplean reactivos inmunológicos, por ejemplo, anticuerpos y antígenos. Se puede utilizar fluorescencia en la medición de la actividad enzimática en algunos ensayos. Como se usa en el presente documento, "fluorescencia" se refiere a un proceso a través del cual una molécula emite un fotón como resultado de la absorción de un fotón entrante de mayor energía por la misma molécula. En los ejemplos se describen métodos específicos para evaluar la actividad biológica de los compuestos divulgados.
La administración de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, polimorfo o solvato del mismo, a una célula o un sujeto que lo necesita da como resultado la modulación (es decir, estimulación o inhibición) de una actividad de una diana intracelular (por ejemplo, un sustrato). Se pueden modular varias dianas intracelulares con los compuestos de la presente invención, que incluyen, pero no se limitan a, proteínas adaptadoras tales como Gab-1, Grb-2, Shc, FRS2a, SHP2 y c-Cbl, y transductores de señal tales como Ras, Src, PI3K, PLC-y, STAT, ERK1 y 2 y FAK.
Activación se refiere a colocar una composición de materia (por ejemplo, proteína o ácido nucleico) en un estado adecuado para llevar a cabo una función biológica deseada. Una composición de materia capaz de activarse también tiene un estado no activado. Una composición de materia activada puede tener una función biológica inhibidora o estimuladora, o ambas.
Elevación se refiere a un aumento en una actividad biológica deseada de una composición de materia (por ejemplo, una proteína o ácido nucleico). La elevación puede suceder mediante un aumento en la concentración de una composición de materia.
Como se usa en el presente documento, "una ruta de puntos de control de ciclo celular" se refiere a una vía bioquímica que está implicada en la modulación de un punto de control del ciclo celular. Una ruta de puntos de control del ciclo celular puede tener efectos estimuladores o inhibidores, o ambos, sobre una o más funciones que comprenden un punto de control del ciclo celular. Una ruta de puntos de control del ciclo celular está compuesta por al menos dos composiciones de materia, preferentemente proteínas, contribuyendo ambas a la modulación de un punto de control del ciclo celular. Una ruta de puntos de control del ciclo celular se puede activar mediante una activación de uno o más miembros de la ruta de puntos de control del ciclo celular. Preferentemente, una ruta de puntos de control del ciclo celular es una ruta de señalización bioquímica.
Como se usa en el presente documento, "regulador de puntos de control del ciclo celular" se refiere a una composición de materia que se puede usar, al menos en parte, en la modulación de un punto de control del ciclo celular. Un regulador de puntos de control del ciclo celular puede tener efectos estimuladores o inhibidores, o ambos, sobre una o más funciones que comprenden un punto de control del ciclo celular. Un regulador de puntos de control del ciclo celular puede ser o no una proteína.
El tratamiento del cáncer o un trastorno de proliferación celular puede tener como resultado la muerte celular y, preferentemente, la muerte celular da como resultado una disminución de al menos un 10 % en el número de células de una población. Más preferentemente, muerte celular significa una disminución de al menos un 20 %; más preferentemente, una disminución de al menos un 30 %; más preferentemente, una disminución de al menos un 40 %; más preferentemente, una disminución de al menos un 50 %; lo más preferentemente, una disminución de al menos un 75 %. El número de células en una población se puede medir por cualquier medio reproducible. Un número de células en una población se pueden medir por clasificación celular activada por fluorescencia (FACS), microscopía de inmunofluorescencia y microscopía óptica. Los métodos para medir la muerte celular son como se muestran en Li et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 100(5): 2674-8, 2003. En un aspecto, la muerte celular sucede por apoptosis.
Preferentemente, una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, polimorfo o solvato del mismo, no es significativamente citotóxica para las células normales. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto no se significativamente tóxica para las células normales si la administración del compuesto en una cantidad terapéuticamente eficaz no induce muerte celular en más del 10 % de las células normales. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto no afecta de manera significativa a la viabilidad de las células normales si la administración del compuesto en una cantidad terapéuticamente eficaz no induce muerte celular en más del 10 % de las células normales. En un aspecto, la muerte celular sucede por apoptosis.
Poner en contacto una célula con un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, polimorfo o solvato del mismo, puede inducir o activar la muerte celular de manera selectiva en las células cancerosas. Administrar a un sujeto que lo necesita un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, polimorfo o solvato del mismo, puede inducir o activar la muerte celular de manera selectiva en las células cancerosas. Poner en contacto una célula con un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, polimorfo o solvato del mismo, puede inducir la muerte celular de manera selectiva en una o más células afectadas por un trastorno de proliferación celular. Preferentemente, administrar a un sujeto que lo necesita un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, polimorfo o solvato del mismo, induce la muerte celular de manera selectiva en una o más células afectadas por un trastorno de proliferación celular.
Un experto en la materia se puede dirigir a textos generales de referencia para descripciones detalladas de las técnicas conocidas analizadas en el presente documento o técnicas equivalentes. Estos textos incluyen Ausubel et al., Current Protocols en Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005); Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3a edición), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, Nueva York (2000); Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.; Enna et al., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.; Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania, 18a edición (1990). Estos textos pueden, por supuesto, consultarse también al realizar o usar un aspecto de la invención.
Como se usa en el presente documento, "terapia combinada" o "coterapia" incluye la administración de al menos dos compuestos de la presente invención, o sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, metabolitos, polimorfos o solvatos de los mismos, como parte de un régimen de tratamiento específico pretendido para proporcionar el efecto beneficioso a partir de la coacción de estos en al menos dos compuestos de la presente invención. El efecto beneficioso de la combinación incluye, pero no se limita a, la coacción farmacocinética o farmacodinámica resultante de la combinación de estos al menos dos compuestos de la presente invención. La administración de estos al menos dos compuestos de la presente invención en combinación habitualmente se lleva a cabo durante un periodo de tiempo definido (habitualmente minutos, horas, días o semanas, dependiendo de la combinación seleccionada). La "terapia combinada" puede, pero generalmente no, pretender abarcar la administración de dos o más de estos compuestos de la presente invención como parte de regímenes de monoterapia separados que de manera incidental y arbitraria da como resultado las combinaciones de la presente invención.
La "terapia combinada" pretende abarcar la administración de estos agentes terapéuticos de manera secuencial, en donde cada agente terapéutico se administra en un momento diferente, así como la administración de estos agentes terapéuticos o al menos dos de los agentes terapéuticos, de manera sustancialmente simultánea. De manera sustancialmente simultánea, como se usa en el presente documento, es la administración de los al menos dos agentes terapéuticos con 1 hora entre ellos. La administración sustancialmente simultánea se puede lograr, por ejemplo, administrando al sujeto una composición individual que tiene una proporción fija de cada agente terapéutico o en cápsulas separadas para cada uno de los agentes terapéuticos. De manera secuencial, como se usa en el presente documento, es la administración de uno de los al menos dos agentes terapéuticos más de una hora después del otro de los al menos dos agentes terapéuticos. Preferentemente, para la administración secuencial, uno de los al menos dos agentes terapéuticos se administra al menos 12 horas, al menos 24 horas, al menos 48 horas, al menos 96 horas o al menos una semana después de la administración del otro agente terapéutico. La administración secuencial o sustancialmente simultánea de cada agente terapéutico se puede realizar por cualquier vía apropiada, que incluye, pero no se limita a, vías orales, vías intravenosas, vías intramusculares y absorción directa a través de los tejidos de la membrana mucosa. Los agentes terapéuticos pueden administrarse por la misma vía o por vías diferentes. Por ejemplo, un primer agente terapéutico de la combinación seleccionada puede administrarse por inyección intravenosa, mientras que los otros agentes terapéuticos de la combinación pueden administrarse por vía oral. Como alternativa, por ejemplo, todos los agentes terapéuticos pueden administrarse por vía oral o todos los agentes terapéuticos pueden administrarse por inyección intravenosa. La secuencia en la que se administran los agentes terapéuticos no es estrictamente crítica.
"Terapia combinada" también incluye la administración de los al menos dos compuestos de la presente invención como se ha descrito anteriormente en combinación además con otros ingredientes biológicamente activos y terapias no farmacológicas (por ejemplo, cirugía o radioterapia). Cuando la terapia combinada comprende además un tratamiento no farmacológico, el tratamiento no farmacológico se puede llevar a cabo en cualquier momento adecuado, siempre que se consiga un efecto beneficioso de la acción conjunta de la combinación de los agentes terapéuticos y el tratamiento no farmacológico. Por ejemplo, en los casos apropiados, el efecto beneficioso todavía se logra cuando el tratamiento no farmacológico se elimina temporalmente de la administración de los agentes terapéuticos, quizás por días o incluso semanas.
Las composiciones de la presente invención se pueden administrar junto con otro agente quimioterapéutico, o con radioterapia, o ambos. El otro agente quimioterapéutico (también denominado agente antineoplásico o agente antiproliferativo) puede ser un agente alquilante; un antibiótico; un antimetabolito; un agente detoxificante; un interferón; un anticuerpo policlonal o monoclonal; un inhibidor de HER2; un inhibidor de histona desacetilasa; una hormona; un inhibidor mitótico; un inhibidor de MTOR; un taxano o derivado de taxano, un inhibidor de aromatasa, una antraciclina, un fármaco dirigido a microtúbulos, un fármaco tóxico de topoisomerasa o un fármaco análogo de citidina. Como alternativa, el otro agente antiproliferativo puede ser un inhibidor del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos. Otros ejemplos de agentes quimioterapéuticos, antineoplásicos o antiproliferativos se enumeran en www.cancer.org/docroot/cdg/cdg_0.asp.
Los agentes alquilantes a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, ciclofosfamida (Cytoxan; Neosar); clorambucilo (Leukeran); melfalán (Alkeran); carmustina (BiCNU); busulfano (Busulfex); lomustina (CeeNU); dacarbazina (DTIC-Dome); oxaliplatino (Eloxatin); carmustina (Gliadel); ifosfamida (Ifex); mecloretamina (Mustargen); busulfano (Myleran); carboplatino (Paraplatin); cisplatino (CDDP; Platinol); temozolomida (Temodar); tiotepa (Tioplex); bendamustina (Treanda); o estreptozocina (Zanosar).
Los antibióticos a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, doxorrubicina (Adriamycin); doxorrubicina liposómica (Doxilo); mitoxantrona (Novantrone); bleomicina (Blenoxane); daunorrubicina (Cerubidine); daunorrubicina liposómica (DaunoXome); dactinomicina (Cosmegen); epirrubicina (Ellence); idarrubicina (Idamycin); plicamicina (Mithracin); mitomicina (Mutamycin); pentostatina (Nipent); o valrubicina (Valstar).
Los antimetabolitos a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, fluorouracilo (Adrucilo); capecitabina (Xeloda); hidroxiurea (Hydrea); mercaptopurina(Purinethol); pemetrexed (Alimta); fludarabina(Fludara); nelarabina(Arranon); cladribina(Cladribine Novaplus); clofarabina(Clolar); citarabina (Cytosar-U); decitabina (Dacogen); citarabina liposómica (DepoCyt); hidroxiurea (Droxia); pralatrexato (Folotyn); floxuridina (FUDR); gemcitabina (Gemzar); cladribina (Leustatin); fludarabina (Oforta); metotrexato (MTX; Rheumatrex); metotrexato (Trexall); tioguanina (Tabloid); TS-1 o citarabina (Tarabine PFS).
Los agentes detoxificantes a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, amifostina (Ethyol) o mesna (Mesnex).
Los interferones a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, interferón alfa-2b (Intron A) o interferón alfa-2a (Roferon-A).
Los anticuerpos policlonales o monoclonales a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, trastuzumab (Herceptin); ofatumumab (Arzerra); bevacizumab (Avastin); rituximab (Rituxan); cetuximab (Erbitux); panitumumab (Vectibix); tositumomab/yodo131 tositumomab (Bexxar); alemtuzumab (Campath); ibritumomab (Zevalin; In-111; Y-90 Zevalin); gemtuzumab (Mylotarg); eculizumab (Soliris) ordenosumab; nivolumab (Opdivo); pembrolizumab (Keytruda); ipilimumab (Yervoy); pidilizumab; atezolizumab.
Los inhibidores de EGFR a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, gefitinib (Iressa); lapatinib (Tykerb); cetuximab (Erbitux); erlotinib (Tarceva); panitumumab (Vectibix); PKI-166; canertinib (CI-1033); matuzumab (Emd7200) o EκΒ-569.
Los inhibidores de HER2 a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, trastuzumab (Herceptin); lapatinib (Tykerb) o AC-480.
Los inhibidores de histona desacetilasa incluyen, pero no se limitan a, vorinostat (Zolinza).
Las hormonas a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, tamoxifeno (Soltamox; Nolvadex); raloxifeno (Evista); megestrol (Megace); leuprolida (Lupron; Lupron Depot; Eligard; Viadur); fulvestrant (Faslodex); letrozol (Femara); triptorelina (Trelstar LA; Trelstar Depot); exemestano (Aromasin); goserelina (Zoladex); bicalutamida (Casodex); anastrozol (Arimidex); fluoximasterona (Androxi; Halotestin); medroxiprogesterona (Provera; Depo-Provera); estramustina (Emcyt); flutamida (Eulexin); toremifeno (Fareston); degarelix (Firmagon); nilutamida (Nilandron); abarelix (Plenaxis); o testolactona (Teslac).
Los inhibidores mitóticos a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, paclitaxel (Taxol; Onxol; Abraxane); docetaxel (Taxotere); vincristina (Oncovin; Vincasar PFS); vinblastina (Velban); etopósido (Toposar; Etopophos; VePesid); tenipósido (Vumon); ixabepilona (Ixempra); nocodazol; epotilona; vinorelbina (Navelbine); camptotecina (CPT); irinotecán (Camptosar); topotecán (Hycamtin); amsacrina o lamelarina D (LAM-D).
Los inhibidores de MTOR a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, everolimus (Afinitor) or temsirolimus (Torisel); rapamune, ridaforolimus; o AP23573.
Los inhibidores de multicinasas a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, sorafenib (Nexavar); sunitinib (Sutent); BIBW 2992; E7080; Zd6474; PKC-412; motesanib; o AP24534.
Los inhibidores de serina/treonina cinasa a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, ruboxistaurina; eril/easudil clorhidrato; flavopiridol; seliciclib (CYC202; Roscovitrine); SNS-032 (BMS-387032); Pkc412; briostatina; KAI-9803; SF1126; VX-680; Azd1152; Arry-142886 (AZD-6244); SCIO-469; GW681323; CC-401; CEP-1347 o PD 332991.
Los inhibidores de tirosina cinasa a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, erlotinib (Tarceva); gefitinib (Iressa); imatinib (Gleevec); sorafenib (Nexavar); sunitinib (Sutent); trastuzumab (Herceptin); bevacizumab (Avastin); rituximab (Rituxan); lapatinib (Tykerb); cetuximab (Erbitux); panitumumab (Vectibix); everolimus (Afinitor); alemtuzumab (Campath); gemtuzumab (Mylotarg); temsirolimus (Torisel); pazopanib (Votrient); dasatinib (Sprycel); nilotinib (Tasigna); vatalanib (Ptk787; ZK222584); CEP-701; SU5614; MLN518; XI,999; VX-322; Azd0530; BMS-354825; SKI-606 CP-690; AG-490; WHI-P154; WHI-P131; AC-220; o AMG888.
Los inhibidores de VEGF/VEGFR a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, bevacizumab (Avastin); sorafenib (Nexavar); sunitinib (Sutent); ranibizumab; pegaptanib; o vandetinib.
Los fármacos dirigidos a microtúbulos a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, paclitaxel, docetaxel, vincristina, vinblastina, nocodazol, epotilonas y navelbina.
Los principales fármacos tóxicos de topoisomerasa a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, tenipósido, etopósido, adriamicina, camptotecina, daunorrubicina, dactinomicina, mitoxantrona, amsacrina, epirrubicina e idarrubicina.
Los taxanos o derivados de taxanos a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, paclitaxel y docetaxol.
Los agentes quimioterapéuticos generales, antineoplásicos y antiproliferativos a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, altretamina (Hexalen); isotretinoina (Accutane; Amnesteem; Claravis; Sotret); tretinoina (Vesanoid); azacitidina (Vidaza); bortezomib (Velcade) asparaginasa (Elspar); levamisol (Ergamisol); mitotano (Lysodren); procarbazina (Matulane); pegaspargasa (Oncaspar); denileucina diftitox (Ontak); porfímero (Photofrin); aldesleucina (Proleukin); lenalidomida (Revlimid); bexaroteno (Targretin); talidomida (Thalomid); temsirolimus (Torisel); trióxido de arsénico (Trisenox); verteporfina (Visudyne); mimosina (Leucenol); (tegafur 1 M-5-cloro-2,4-dihidroxipirimidina 0,4 M-oxonato de potasio 1 M) o lovastatina.
El otro agente quimioterapéutico puede ser una citocina tal como G-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos). Las composiciones de la presente invención se pueden administrar en combinación con radioterapia. La radioterapia también se puede administrar en combinación con un compuesto de la presente invención y otro agente quimioterapéutico descrito en el presente documento como parte de una terapia de agente múltiple. Los compuestos se pueden administrar en combinación con combinaciones habituales de quimioterapia tales como, pero no restringidas a, CMF (ciclofosfamida, metotrexato y 5-fluorouracilo), CAF (ciclofosfamida, adriamicina y 5-fluorouracilo), AC (adriamicina y ciclofosfamida), FEC (5-fluorouracilo, epirrubicina y ciclofosfamida), ACT o ATC (adriamicina, ciclofosfamida y paclitaxel), rituximab, Xeloda (capecitabina), cisplatino (CDDP), carboplatino, TS-1 (tegafur, gimestat y otastato de potasio a una relación molar de 1:0,4:1), Camptotecina 11 (CPT-11, Irinotecan o Camptosar™) o CMFP (ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo y prednisona).
En realizaciones preferidas, las composiciones de la presente invención se pueden administrar con un inhibidor de una enzima, tal como una cinasa receptora o no receptora. Las cinasas receptoras y no receptoras son, por ejemplo, tirosina cinasas o serina/treonina cinasas. Los inhibidores de cinasa de la invención son moléculas pequeñas, ácidos polinucleicos, polipéptidos o antibióticos.
Los inhibidores de cinasa a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, BIBW 2992 (se dirige a EGFR y Erb2), Cetuximab/Erbitux (se dirige a Erb1), Imatinib/Gleevic (se dirige a Bcr-Abl), Trastuzumab (se dirige a Erb2), Gefitinib/Iressa (se dirige a EGFR), Ranibizumab (se dirige a VEGF), Pegaptanib (se dirige a VEGF), Erlotinib/Tarceva (se dirige a Erb1), Nilotinib (se dirige a Bcr-Abl), Lapatinib (se dirige a Erb1 y Erb2/Her2), GW-572016/ditosilato de lapatinib (se dirige a HER2/Erb2), Panitumumab/Vectibix (se dirige a EGFR), Vandetinib (se dirige a RET/VEGFR), e 7080 (múltiples dianas que incluyen RET y VEGFR), Herceptin (se dirige a HER2/Erb2), PKI-166 (se dirige a EGFR), Canertinib/CI-1033 (se dirige a EGFR), Sunitinib/SU-11464/Sutent (se dirige a EGFR y FLT3), Matuzumab/Emd7200 (se dirige a EGFR), EKΒ-569 (se dirige a EGFR), Zd6474 (se dirige a EGFR y VEGFR), PKC-412 (se dirige a VEGR y FLT3), Vatalanib/Ptk787/ZK222584 (se dirige a VEGR), CEP-701 (se dirige a FLT3), SU5614 (se dirige a FLT3), MLN518 (se dirige a FLT3), XL999 (se dirige a FLT3), VX-322 (se dirige a FLT3), Azd0530 (se dirige a SRC), BMS-354825 (se dirige a SRC), SKI-606 (se dirige a SRC), CP-690 (se dirige a JAK), AG-490 (se dirige a JAK), WHI-P154 (se dirige a JAK), WHI-P131 (se dirige a JAK), sorafenib/Nexavar (se dirige a cinasa RAF, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-p, KIT, FLT-3 y RET), Dasatinib/Sprycel (BCR/ABL y Src), AC-220 (se dirige a Flt3), AC-480 (se dirige a todas las proteínas HER, "panHER"), difosfato de motesanib (se dirige a VEGF1-3, PDGFR, y c-kit), Denosumab (se dirige a RANKL, inhibe SRC), AMG888 (se dirige a HER3) y AP24534 (dianas múltiples que incluyen Flt3).
Los inhibidores de serina/treonina cinasa a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, Rapamune (se dirige a mTORIFRAPI), Deforolimus (se dirige a mTOR), Certican/Everolimus (se dirige a mTORIFRAPI), AP23573 (se dirige a mTOR/FRAP1), Eril/clorhidrato de fasudil (se dirige a RHO), Flavopiridol (se dirige a CDK), Seliciclib/CYC202/Roscovitrine (se dirige a CDK), SNS-032/BMS-387032 (se dirige a CDK), Ruboxistaurina (se dirige a PKC), Pkc412 (se dirige a p Kc ), Briostatina (se dirige a PKC), KAI-9803 (se dirige a Pk C), SF1126 (se dirige a PI3K), VX-680 (se dirige a Aurora cinasa), Azd1152 (se dirige a Aurora cinasa), Arry-142886/AZD-6244 (se dirige a MAP/MEK), SCIO-469 (se dirige a MAP/MEK), GW681323 (se dirige a MAP/MEK), CC-401 (se dirige a JNK), CEP-1347 (se dirige a JNK) y PD 332991 (se dirige a CDK).
En realizaciones particulares, los compuestos de la presente invención (Compuesto 1, 2 o 3, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo) se pueden combinar con un inhibidor de FGFR o FGFR2 en el tratamiento de un trastorno de proliferación celular. En algunas realizaciones, el inhibidor de FGFR o FGFR2 es el compuesto 4, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto 1 o 3, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo se pude combinar con el compuesto 4, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo) se puede combinar con el compuesto 4, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto 3, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo se pude combinar con el compuesto 4, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto 2, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo se pude combinar con el compuesto 4, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo. En algunas realizaciones, la composición que comprende el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo se administra de manera simultánea con, antes de la administración de, o después de la administración de la composición que comprende el compuesto 4, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo. En algunas realizaciones, la composición que comprende el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo dentro de las 24 después de la administración de la composición que comprende el compuesto 4, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 4, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo, y uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
FGFR2 es un miembro de la familia de receptores del factor de crecimiento de fibroblastos, donde la secuencia de aminoácidos está altamente conservada entre los miembros y durante la evolución. Los miembros de la familia FGFR difieren entre sí en sus afinidades por ligando y distribución tisular. Una proteína representativa de longitud completa consiste en una región extracelular, compuesta por tres dominios de tipo inmunoglobulina, un solo segmento que abarca la membrana hidrófoba y un dominio citoplasmático de tirosina cinasa. La porción extracelular de la proteína interacciona con los factores de crecimiento de fibroblastos, estableciendo señales posteriores, lo que en última instancia influye en la mitogénesis y la diferenciación.
Las alteraciones en la actividad (expresión) del gen FGFR2 están asociadas a determinados cánceres. La expresión génica alterada puede aumentar varios eventos relacionados con el cáncer tales como la proliferación celular, el movimiento celular y el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos que nutren un tumor en crecimiento. El gen FGFR2 está anormalmente activo (sobreexpresado) en determinados tipos de cánceres de estómago, y esta amplificación está asociada con un pero pronóstico y respuesta a los métodos clínicos habituales. La expresión anormal de FGFR2 se encuentra también en pacientes con cáncer de próstata. Más del 60 por ciento de las mujeres con cáncer de mama en los Estados Unidos también tienen al menos una mutación en este gen.
2. Compuestos de la presente invención
La presente invención proporciona el compuesto 1, el compuesto 2 y el compuesto 3, métodos de síntesis para fabricar estos compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen al menos uno de estos compuestos y varios usos de los compuestos.
Compuesto 1
Figure imgf000020_0001
(3-(3-(4-(1-aminociclobutil)fenil)-5-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-2-amina), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.
Compuesto 2
Figure imgf000020_0002
3-(3-(4-(1 -aminociclobutil)fenil)-5-(3-morfolinofenil)-3H-imidazo[4,5-6]piridin-2-il)piridin-2-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.
Compuesto 3
Figure imgf000020_0003
N-(1-(3-(3-(4-(1-aminociclobutil)fenil)-2-(2-aminopiridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-6]piridin-5-il)fenil)piperidin-4-il)-N-metilacetamida, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.
En algunas realizaciones, el otro agente antiproliferativo es una composición que comprende el compuesto 4:
Figure imgf000020_0004
((R)-6-(2-fluorofenil)-N-(3 -(2-((2-metoxietil)amino)etil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.
3. Definiciones
Como se usa en el presente documento, "alquilo", "alquilo Ci , C2, C3, C4, C5 o Ca" o "alquilo C1-C a" pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena lineal (lineales) Ci , C2, C3, C4, C5 o C6 y grupos hidrocarburo alifáticos saturados ramificados C3, C4, C5 o Ca. Por ejemplo, alquilo Ci -Ca pretende incluir grupos alquilo Ci , C2, C3,
C4, C5 y Ca. Los ejemplos de alquilo incluyen, restos que tienen de uno a seis átomos de carbono, tales como, pero no limitados a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo o n-hexilo.
En determinadas realizaciones, un alquilo de cadena lineal o ramificada tiene seis o menos átomos de carbono (por ejemplo, Ci -Ca para la cadena lineal, C3-Ca para la cadena ramificada), y en otra realización, un alquilo de cadena lineal o ramificada tiene cuatro o menos átomos de carbono.
Los grupos "heteroalquilo" son grupos alquilo, como se ha definido anteriormente, que tienen un átomo de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo reemplazando uno o más átomos de carbono en la estructura hidrocarbonada.
Como se usa en el presente documento, el término "cicloalquilo", "cicloalquilo C3, C4, C5, Ca, C7 o Ce ' o "cicloalquilo
C3-C8" pretende incluir anillos hidrocarburo que tienen de tres a ocho átomos de carbono en su estructura anular. En una realización, un grupo cicloalquilo tiene cinco o seis carbonos en la estructura anular.
La expresión "alquilo sustituido" se refiere a restos alquilo que tienen sustituyentes reemplazando uno o más átomos de hidrógeno en uno o más carbonos de la estructura hidrocarbonada. Dichos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (que incluye alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (que incluye alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o un resto aromático o heteroaromático. Los cicloalquilos se pueden sustituir además, por ejemplo, con los sustituyentes descritos anteriormente. Un resto "alquilarilo" o un "aralquilo" es un alquilo sustituido con un arilo (por ejemplo, fenilmetilo (bencilo)).
A menos que el número de átomos de carbono se especifique de otra manera, "alquilo inferior" incluye un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, que tiene de uno a seis o, en otra realización, de uno a cuatro, átomos de carbono en su estructura principal. "Alquenilo inferior" y "alquinilo inferior" tienen longitudes de cadena de, por ejemplo, de dos a seis o de dos a cuatro átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, "enlazador alquilo" pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena lineal (lineales) Ci , C2, C3, C4, C5 o Ca y grupos hidrocarburo alifáticos saturados ramific Ca. Por ejemplo, el enlazador alquilo Ci -Ca pretende incluir los grupos enlazadores alquilo Ci , C2, C3, C4, C5 y Ca. Los ejemplos de enlazador alquilo incluyen, restos que tienen de uno a seis átomos de carbono, tales como, pero no limitados a, metilo (-CH2-), etilo (-CH2CH2-), n-propilo (-CH2CH2CH2-), i-propilo (-CHCH3CH2-), n-butilo (-CH2CH2CH2CH2-), s-butilo (-CHCH3CH2CH2-), i-butilo (-C(CH3)2CH2-), n-pentilo (-CH2CH2CH2CH2CH2-), s-pentilo (-CHCH3CH2CH2CH2-) o n-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-).
"Alquenilo" incluye grupos alifáticos insaturados análogos en longitud y posible sustitución de los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un doble enlace. Por ejemplo, el término "alquenilo" incluye grupos alquenilo de cadena lineal (por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo), grupos alquenilo ramificados, grupos cicloalquenilo (por ejemplo, alicíclicos) (por ejemplo, ciclopropenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo), grupos cicloalquenilo alquil o alquenil sustituidos y grupos alquenilo cicloalquil o cicloalquenil sustituidos. En determinadas realizaciones, un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada tiene seis o menos átomos de carbono en su cadena principal (por ejemplo, C2-Ca para cadena lineal, C3-Ca para cadena ramificada). Del mismo modo, los grupos cicloalquenilo pueden tener de cinco a ocho átomos de carbono en su estructura anular y, en una realización, los grupos cicloalquenilo tienen cinco o seis carbonos en la estructura anular. La expresión "C2-Ca" incluye grupos alquenilo que contienen de dos a seis átomos de carbono. La expresión "C3-Ca" incluye grupos alquenilo que contienen de tres a seis átomos de carbono.
"Heteroalquenilo" incluye grupos alquenilo, como se define en el presente documento, que tienen un átomo de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo reemplazando uno o más carbonos de la cadena principal de hidrocarburo.
La expresión "alquenilo sustituido" se refiere a restos alquenilo que tienen sustituyentes reemplazando uno o más átomos de hidrógeno en uno o más átomos de carbono de la cadena principal de hidrocarburo. Dichos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (que incluye alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (que incluye alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, heterociclilo, alquilarilo, o un resto aromático o heteroaromático.
"Alquinilo" incluye grupos alifáticos insaturados análogos en longitud y posible sustitución de los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un triple enlace. Por ejemplo, "alquinilo" incluye grupos alquinilo de cadena lineal (por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo), grupos alquinilo ramificados y grupos alquinilo sustituidos con cicloalquilo o cicloalquenilo. En determinadas realizaciones, un grupo alquinilo de cadena lineal o ramificada tiene seis o menos átomos de carbono en su cadena principal (por ejemplo, C2-C6 para cadena lineal, C3-C6 para cadena ramificada). La expresión "C2-C6" incluye grupos alquinilo que contienen de dos a seis átomos de carbono. La expresión "C3-C6" incluye grupos alquinilo que contienen de tres a seis átomos de carbono.
"Heteroalquinilo" incluye grupos alquinilo, como se define en el presente documento, que tienen un átomo de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo reemplazando uno o más carbonos de la cadena principal de hidrocarburo.
La expresión "alquinilo sustituido" se refiere a restos alquinilo que tienen sustituyentes reemplazando uno o más átomos de hidrógeno en uno o más átomos de carbono de la cadena principal de hidrocarburo. Dichos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (que incluye alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (que incluye alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o un resto aromático o heteroaromático.
"Arilo" incluye grupos con aromaticidad, que incluyen sistemas "conjugados" o multicíclicos con al menos un anillo aromático. Los ejemplos incluyen grupos fenilo, bencilo, etc.
Los grupos "heteroarilo" son grupos arilo, como se ha definido anteriormente, que tienen de uno a cuatro heteroátomos en la estructura anular y también se pueden denominar "aril heterociclos" o "heteroaromáticos". Como se usa en el presente documento, el término "heteroarilo" pretende incluir un anillo heterocíclico estable, monocíclico de 5, 6 o 7 miembros o bicíclico de 7, 8, 9, 10, 11 o 12 miembros, que consiste en átomos de carbono y uno o más heteroátomos, por ejemplo, 1 o 1-2 o 1-3 o 1-4 o 1-5 o 1-6 heteroátomos, seleccionados de manera independiente entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR en donde R es H u otros sustituyentes, según se defina). Opcionalmente, los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados (es decir, N ^O y S(O)p, donde p = 1 o 2). Debe indicarse que el número total de átomos de S y O en el heterociclo aromático no es mayor de 1.
Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiazol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina y similares.
Además, los términos "arilo" y "heteroarilo" incluyen grupos arilo y heteroarilo multicíclico, por ejemplo, tricíclico, bicíclico, por ejemplo, naftaleno, benzoxazol, benzodioxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofeno, metilendioxifenilo, quinolina, isoquinolina, naftridina, indol, benzofurano, purina, benzofurano, desazapurina, indolizina.
En el caso de anillos aromáticos multicíclicos, solamente uno de los anillos necesita ser aromático (por ejemplo, 2,3-dihidroindol), aunque todos los anillos pueden ser aromáticos (por ejemplo, quinolina). El segundo anillo también puede estar condensado o puenteado.
El anillo arilo o heteroarilo aromático puede estar sustituido en una o más posiciones del anillo con dichos sustituyentes según se ha descrito anteriormente, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (que incluye alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (que incluye alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o un resto aromático o heteroaromático. Los grupos arilo también pueden estar condensados o puenteados con anillos alicíclicos o heterocíclicos, que no son aromáticos, para formar un sistema multicíclico (por ejemplo, tetralina, metilendioxifenilo).
Como se usa en el presente documento, "carbociclo" o "anillo carbocíclico" pretende incluir cualquier anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico, estable, que tiene el número especificado de carbonos, cualquiera de los cuales puede estar saturado, insaturado o ser aromático. Por ejemplo, un carbociclo C3-C14 pretende incluir un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 átomos de carbono. Los ejemplos de carbociclos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo y tetrahidronaftilo. En la definición de carbociclo también están incluidos los anillos puenteados, que incluyen, por ejemplo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano y [2.2.2]biciclooctano. Un anillo puenteado se produce cuando uno o más átomos de carbono conectan dos átomos de carbono no adyacentes. En una realización, los anillos puenteados son uno o dos átomos de carbono. Debe advertirse que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está puenteado, los sustituyentes mencionados para el anillo también pueden estar presentes en el puente. También están incluidos los anillos condensados y espiro (por ejemplo, naftilo, tetrahidronaftilo).
Como se usa en el presente documento, "heterociclo" incluye cualquier estructura anular (saturada o parcialmente insaturada) que contiene al menos un heteroátomo en el anillo (por ejemplo, N, O o S). Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero no se limitan a, morfolina, pirrolidina, tetrahidrotiofeno, piperidina, piperazina y tetrahidrofurano.
Algunos ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, acridinilo, azocinilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazolinilo, carbazolilo, 4H-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-i,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-6]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, IH-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoílo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metilendioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazol5(4H)-ona, oxazolidinilo, oxazolilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo.
El término "sustituido", como se usa en el presente documento, significa que cualquiera de uno o más de los átomos de hidrógeno del átomo designado se reemplaza con una selección de los grupos indicados, con la condición de que no se supere la valencia normal del átomo designado y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces se sustituyen 2 hidrógenos en el átomo. Los sustituyentes ceto no están presentes en restos aromáticos. Los dobles enlaces de anillo, como se usa en el presente documento, son dobles enlaces que se forman entre dos átomos adyacentes del anillo (por ejemplo, C=C, C=N o N=N). "Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden indicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir a aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y a su formulación en un agente terapéutico eficaz.
Cuando se muestra un enlace a un sustituyente que cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede unirse a cualquier átomo del anillo. Cuando se relaciona un sustituyente sin indicar el átomo mediante el cual dicho sustituyente se une al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces dicho sustituyente puede unirse a través de cualquier átomo en dicha fórmula. Se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables, pero solo si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, Ri) aparece más de una vez en cualquier constituyente o fórmula de un compuesto, su definición en cada caso es independiente de su definición en cualquier otro caso. Por lo tanto, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0-2 restos Ri, entonces el grupo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos restos Ri, y Ri en cada caso se selecciona independientemente entre la definición de Ri. Además, se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables, pero solo si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.
El término "hidroxi" o "hidroxilo" incluye grupos con un -OH u -O'.
Como se usa en el presente documento, "halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. El término "perhalogenado" en general se refiere a un resto en donde todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de halógeno.
El término "carbonilo" o "carboxi" incluye compuestos y restos que contienen un carbono conectado con un doble enlace a un átomo de oxígeno. Los ejemplos de restos que contienen un carbonilo incluyen, pero no se limitan a, aldehidos, cetonas, ácidos carboxílicos, amidas, ésteres, anhídridos, etc.
"Acilo" incluye restos que contienen el radical acilo (-C(O)-) o un grupo carbonilo. "Acilo sustituido" incluye grupos acilo donde uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplazan por, por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (que incluye alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (que incluye alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o un resto aromático o heteroaromático.
"Aroílo" incluye restos con un resto arilo o heteroaromático unido a un grupo carbonilo. Los ejemplos de grupos aroílo incluyen fenilcarboxi, naftilcarboxi, etc.
"Alcoxialquilo", "alquilaminoalquilo" y "tioalcoxialquilo" incluye grupos alquilo, como se ha descrito anteriormente, en donde los átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre reemplazan uno o más átomos de carbono de la cadena principal de hidrocarburo.
El término "alcoxi" o "alcoxilo" incluye alquilo sustituido y no sustituido, grupos alquenilo y alquinilo unidos covalentemente a un átomo de oxígeno. Los ejemplos de grupos alcoxi o radicales alcoxilo incluyen, pero no se limitan a, grupos metoxi, etoxi, isopropiloxi, propoxi, butoxi y pentoxi. Los ejemplos de grupos alcoxi sustituidos incluyen grupos alcoxi halogenados. Los grupos alcoxi pueden estar sustituidos con grupos tales como alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (que incluye alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (que incluye alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o un resto aromático o heteroaromático. Los ejemplos de grupos alcoxi sustituidos con halógeno incluyen, pero no se limitan a, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, clorometoxi, diclorometoxi y triclorometoxi.
El término "éter" o "alcoxi" incluye compuestos o restos que contienen un oxígeno unido a dos átomos de carbono o heteroátomos. Por ejemplo, el término incluye "alcoxialquilo", que se refiere a un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo unido covalentemente a un átomo de oxígeno que está covalentemente unido a un grupo alquilo.
El término "éster" incluye compuestos o restos que contienen un carbono o un heteroátomo unido a un átomo de oxígeno que está unido al carbono de un grupo carbonilo. El término "éster" incluye grupos alcoxicarboxi tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, etc.
El término "tioalquilo" incluye compuestos o restos que contienen un grupo alquilo conectado con un átomo de azufre. Los grupos tioalquilo pueden estar sustituidos con grupos tales como alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, carboxiácido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, amino (que incluye alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (que incluye alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o un resto aromático o heteroaromático.
El término "tiocarbonilo" o "tiocarboxi" incluye compuestos y restos que contienen un carbono conectado con un doble enlace a un átomo de azufre.
El término "tioéter" incluye restos que contienen un átomo de azufre unido a dos átomos de carbono o heteroátomos. Los ejemplos de tioéteres incluyen, pero no se limitan a, alqtioalquilos, alqtioalquenilos y alqtioalquinilos. El término "alqtioalquilos" incluye restos con un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo unido a un átomo de azufre que está unido a un grupo alquilo. De manera similar, el término "alqtioalquenilos" se refiere a restos en donde un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo está unido a un átomo de azufre que está covalentemente unido a un grupo alquenilo; y "alqtioalquinilos" se refiere a restos en donde un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo está unido a un átomo de azufre que está covalentemente unido a un grupo alquinilo.
Como se usa en el presente documento, "amina" o "amino" incluye restos donde un átomo de nitrógeno está covalentemente unido a al menos un carbono o heteroátomo. "Alquilamino" incluye grupos de compuestos en donde el nitrógeno está unido a al menos un grupo alquilo. Los ejemplos de grupos alquilamino incluyen bencilamino, metilamino, etilamino, fenetilamino, etc. "Dialquilamino" incluye grupos en donde el átomo de nitrógeno está unido a al menos otros dos grupos alquilo. Los ejemplos de grupos dialquilamino incluyen, pero no se limitan a, dimetilamino y dietilamino. "Arilamino" y "diarilamino" incluyen grupos en donde el nitrógeno está unido a al menos uno o dos grupos arilo, respectivamente. "Alquilarilamino", "alquilaminoarilo" o "arilaminoalquilo" se refiere a un grupo amino que está unido a al menos un grupo alquilo y al menos un grupo arilo. "Alqaminoalquilo" se refiere a un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo unido a un átomo de nitrógeno que también está unido a un grupo alquilo. "Acilamino" incluye grupos en donde el nitrógeno está unido a un grupo acilo. Los ejemplos de acilamino incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido.
El término "amida" or "aminocarboxi" incluye compuestos o restos que contienen un átomo de nitrógeno que está unido al carbono de un grupo carbonilo o a tiocarbonilo. El término incluye grupos "alqaminocarboxi" que incluyen grupos alquilo, alquenilo o alquinilo unidos a un grupo amino que está unido al carbono de un grupo carbonilo o tiocarbonilo. También incluye grupos "arilaminocarboxi" que incluyen restos arilo o heteroarilo unidos a un grupo amino que está unido al carbono de un grupo carbonilo o tiocarbonilo. Los términos "alquilaminocarboxi", "alquenilaminocarboxi", "alquinilaminocarboxi" y "arilaminocarboxi" incluyen restos en donde los restos alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo, respectivamente, se unen a un átomo de nitrógeno que está a su vez unido al carbono de un grupo carbonilo. Las amidas pueden estar sustituidas con sustituyentes tales como un alquilo de cadena lineal, alquilo ramificado, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclo. Los sustituyentes de los grupos amida pueden estar además sustituidos.
Los compuestos de la presente invención que contienen nitrógenos se pueden convertir en N-óxidos (que se pueden indicar como N ^ O o N+-O-) tratándolos con un agente oxidante (por ejemplo, ácido 3-cloroperoxibenzoico (m-CPBA) y/o peróxidos de hidrógeno). Además, en otros casos, los nitrógenos en los compuestos de la presente invención se pueden convertir en compuestos N-hidroxi (es decir, N-OH) o N-alcoxi (es decir, N-OR, en donde R es alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C1-C6, alquinilo C1-C6, carbociclo de 3-14 miembros o heterociclo de 3-14 miembros). Por ejemplo, se pueden preparar compuestos N-hidroxi oxidando la amina precursora con un agente oxidante tal como m-CPBA.
En la presente memoria descriptiva, en algunos casos la fórmula estructural del compuesto representa un determinado isómero por comodidad de uso, pero la presente invención incluye todos los isómeros, tales como isómeros geométricos, isómeros ópticos basados en un carbono asimétrico, estereoisómeros, tautómeros y similares. Además, puede estar presente un polimorfismo para los compuestos representados por la fórmula. Se debe indicar que cualquier forma cristalina, mezcla de formas cristalinas o anhídridos o hidratos de las mismas, están incluidos en el alcance de la presente invención. Además, el denominado metabolito que se produce por la degradación del presente compuesto in vivo está incluido en el alcance de la presente invención.
"Isomería" se refiere a compuestos que tienen fórmulas moleculares idénticas, pero que difieren en la secuencia de enlace de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se denominan "diastereoisómeros", y los estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí se denominan "enantiómeros" o, en ocasiones, isómeros ópticos. Una mezcla que contiene cantidades iguales de formas enantioméricas individuales de quiralidad opuesta se denomina "mezcla racémica".
Un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes no idénticos se denomina "centro quiral".
"Isómero quiral" se refiere a un compuesto con al menos un centro quiral. Los compuestos con más de un centro quiral pueden existir en forma de un diastereómero individual o en forma de una mezcla de diastereómeros, denominada "mezcla diastereomérica". Cuando está presente un centro quiral, un estereoisómero se puede caracterizar por la configuración absoluta (R o S) de ese centro quiral. La configuración absoluta se refiere a la disposición en el espacio de los sustituyentes unidos al centro quiral. Los sustituyentes unidos al centro quiral en consideración se clasifican de acuerdo con la regla de secuencia de Cahn, Ingold y Prelog. (Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn e Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (Londres), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116).
"Isómero geométrico" se refiere a los diastereómeros que deben su existencia a la rotación obstaculizada alrededor de los dobles enlaces. Estas configuraciones se diferencian en sus nombres por los prefijos cis y trans, o Z y E, que indican que los grupos están en el mismo lado o en el lado opuesto del doble enlace en la molécula de acuerdo con las reglas de Cahn-Ingold-Prelog.
Además, las estructuras y otros compuestos analizados en esta invención incluyen todos los isómeros atrópicos de los mismos. "Isómeros atrópicos" son un tipo de estereoisómeros en los que los átomos de dos isómeros están dispuestos de forma diferente en el espacio. Los isómeros atrópicos deben su existencia a una rotación restringida causada por la obstaculización de la rotación de grandes grupos alrededor de un enlace central. Dichos isómeros atrópicos habitualmente existen en forma de una mezcla, sin embargo, como resultado de los recientes avances en las técnicas de cromatografía; ha sido posible separar las mezclas de dos isómeros atrópicos en casos seleccionados.
"Tautómero" es uno de dos o más isómeros estructurales que existen en equilibrio y se convierte fácilmente de una forma isomérica a otra. Esta conversión produce la migración formal de un átomo de hidrógeno acompañada de un cambio de dobles enlaces conjugados adyacentes. Los tautómeros existen en forma de una mezcla de un conjunto tautomérico en solución. En forma sólida, por lo general predomina un tautómero. En soluciones en las que es posible la tautomerización, se alcanzará un equilibrio químico de los tautómeros. La proporción exacta de los tautómeros depende de varios factores, que incluyen la temperatura, el disolvente y el pH. El concepto de tautómeros que son interconvertibles mediante tautomerizaciones se denomina tautomería.
De los diversos tipos de tautomería que son posibles, dos se observan comúnmente. En la tautomería ceto-enólica se produce un cambio simultáneo de electrones y un átomo de hidrógeno. La tautomería de cadena de anillo surge como resultado de que el grupo aldehído (-CHO) de una molécula de cadena de azúcar reacciona con uno de los grupos hidroxi (-OH) de la misma molécula para darle una forma cíclica (en forma de anillo) como la presentada por la glucosa.
Los pares tautoméricos comunes son: tautomería cetona-enol, amida-nitrilo, lactama-lactima, amida-ácido imídico en anillos heterocíclicos (por ejemplo, en nucleobases tales como guanina, timina y citosina), amina-enamina y enaminaenamina.
Debe apreciarse que los compuestos de la presente invención pueden estar representados como diferentes tautómeros. También debe apreciarse que cuando los compuestos tienen formas tautoméricas, se pretende que todas las formas tautoméricas estén incluidas en el alcance de la presente invención, y la denominación de los compuestos no excluye ninguna forma tautomérica.
La expresión "polimorfos cristalinos", "polimorfos" o "formas cristalinas" se refiere a estructuras cristalinas en las que un compuesto (o una sal o un solvato del mismo) puede cristalizar en diferentes disposiciones de empaquetamiento cristalino, la totalidad de las cuales tiene la misma composición elemental. Las diferentes formas cristalinas suelen tener diferentes patrones de difracción de rayos X, espectral infrarrojo, puntos de fusión, dureza de densidad, forma cristalina, propiedades ópticas y eléctricas, estabilidad y solubilidad. El disolvente de recristalización, la velocidad de cristalización, la temperatura de almacenamiento y otros factores pueden hacer que domine una forma cristalina. Los polimorfos cristalinos de los compuestos se pueden preparar mediante cristalización en diferentes condiciones.
Además, los compuestos de la presente invención, por ejemplo, las sales de los compuestos, pueden existir en forma hidratada o no hidratada (la anhidra) o en forma de solvatos con otras moléculas de disolventes. Los ejemplos no limitantes de hidratos incluyen monohidratos, dihidratos, etc. Los ejemplos no limitantes de solvatos incluyen solvatos de etanol, solvatos de acetona, etc.
"Solvato" significa formas de adición de disolventes que contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de disolvente. Algunos compuestos tienen una tendencia a atrapar una proporción molar fija de moléculas de disolvente en el estado sólido cristalino, formando de este modo un solvato. Si el disolvente es agua, el solvato formado es un hidrato; y si el disolvente es alcohol, el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos se forman por la combinación de una o más moléculas de agua con una molécula de la sustancia en la que el agua retiene su estado molecular como H2O.
Como se usa en el presente documento, el término "análogo" se refiere a un compuesto químico que es estructuralmente similar a otro pero que difiere ligeramente en la composición (como en el reemplazo de un átomo por un átomo de un elemento diferente o en presencia de un grupo funcional particular, o el reemplazo de un grupo funcional por otro grupo funcional). Por lo tanto, un análogo es un compuesto que es similar o comparable en su función y aspecto, pero no en la estructura ni en el origen del compuesto de referencia.
Como se define en el presente documento, el término "derivado" se refiere a compuestos que tienen una estructura central común y que están sustituidos con diversos grupos, como se describe en el presente documento.
El término "bioisóstero" se refiere a un compuesto resultante del intercambio de un átomo o de un grupo de átomos con otro átomo o grupos de átomos ampliamente similar. El objetivo de un reemplazo bioisostérico es crear un nuevo compuesto con propiedades biológicas similares al compuesto original. El reemplazo bioisostérico puede tener una base fisicoquímica o topológica. Los ejemplos de bioisósteros de ácido carboxílico incluyen, pero no se limitan a, acil sulfonimidas, tetrazoles, sulfonatos y fosfonatos. Véase, por ejemplo, Patani y LaVoie, Chem. Rev. 96, 3147-3176, 1996.
La presente invención pretende incluir todos los isótopos de átomos que se encuentran en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio, y los isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14.
4. Síntesis de los compuestos de la presente invención
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de diferentes maneras usando materiales de partida disponibles en el mercado, compuestos conocidos en la bibliografía o a partir de productos intermedios preparados fácilmente, empleando métodos y procedimientos sintéticos habituales bien conocidos por los expertos en la materia, o que serán evidentes para el experto en la materia a la luz de las enseñanzas del presente documento. Pueden obtenerse métodos y procedimientos sintéticos habituales para la preparación de moléculas orgánicas y transformaciones y manipulaciones de grupos funcionales a partir de la bibliografía científica pertinente o de libros de texto de referencia habituales en el campo. Aunque sin limitarse a ninguna de varias fuentes, textos clásicos tales como Smith, M. B., March, J., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5a edición, John Wiley & Sons: Nueva York, 2001; y Geene, T. W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3 a edición, John Wiley & Sons: Nueva York, 1999 son libros de texto de referencia útiles y reconocidos de síntesis orgánica conocidos por los expertos en la materia. Las siguientes descripciones de métodos de síntesis están diseñadas para ilustrar, pero no limitar, procedimientos generales para la preparación de compuestos de la presente invención.
A lo largo de la descripción, donde se describe que las composiciones tienen, incluyen o comprenden componentes específicos, se contempla que las composiciones también consistan esencialmente en, o consistan en, los componentes citados. De manera similar, donde se describe que los métodos o procesos tienen, incluyen o comprenden etapas de proceso específicas, los procesos también consisten esencialmente en, o consisten en, las etapas de procesamiento citadas. Además, debe entenderse que el orden de las etapas o el orden para realizar determinadas acciones es irrelevante mientras la invención permanezca operativa. Además, se pueden realizar dos o más etapas o acciones simultáneamente.
Los procesos de síntesis de la invención pueden tolerar una amplia variedad de grupos funcionales, por lo tanto, se pueden utilizar varios materiales de partida sustituidos. Los procesos generalmente proporcionan el compuesto final deseado al final o cerca del final del proceso general, aunque en ciertos casos se puede desear convertir aún más el compuesto en una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo.
La presente invención proporciona métodos para la síntesis del compuesto 1, el compuesto 2 y el compuesto 3. La presente invención también proporciona métodos detallados para la síntesis del compuesto 1, el compuesto 2 y el compuesto 3 según los esquemas siguientes y como se muestra en los ejemplos.
El compuesto 1 se puede preparar según los procedimientos siguientes a partir de materiales de partica disponibles en el mercado o materiales de partida que se pueden preparar usando los procedimientos de la bibliografía. Estos procedimientos muestran la preparación del compuesto 1,2 y 3.
Procedimiento general A
A continuación se describe un procedimiento general para la formación de imidazo-piridina en el esquema 1-1: Formación de Imidazo-piridina
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Etapa 1. Síntesis de 3-nitro-N-fenilpiridin-2-amina (estructura 3 según se muestra en el esquema 1-1). Se disolvió 2-cloro-3-nitropiridina 1 en dioxano (10 ml/mmol) en un matraz de fondo redondo. Se añadió anilina (estructura 2 según se muestra en el esquema 1-1) (1,1 equiv.) y diisopropiletilamina (3 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a la temperatura apropiada durante de 4 a 36 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (20 ml/mmol) y se lavó con agua y salmuera (20 ml/mmol respectivamente). La fase orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4. Después de la filtración el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto (sólido de color de rojo a pardo) se llevó a la etapa siguiente sin más purificación.
Etapa 2. Síntesis de 3-(3-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-2-amina (estructura 5 según se muestra en el esquema 1-1). Se disolvió 3-nitro-N-fenilpiridin-2-amina (estructura 3 según se muestra en el esquema 1-1) en dimetilsulfóxido (8 ml/mmol) y metanol (1,5 ml/mmol) en un matraz de fondo redondo. Se añadió 2-aminonicotinaldehído (estructura 4 según se muestra en el esquema 1-1) (1,1 equiv.) y Na2S2O4 (85 %, 2,5 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante de 15 a 36 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (20 ml/mmol) y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4. Después de la filtración el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol; 0-20 % de metanol durante 60 min) para dar un sólido de color amarillo a pardo.
Procedimiento general A-1
En el esquema 1-2 a continuación se describe un procedimiento general para la formación de imidazopiridina R2-amino sustituida: Formación de imidazol piridina con sustitución amino en la piridina
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Etapa 1. Síntesis de 3-nitro-N-fenilpiridin-2-amina (estructura 3 según se muestra en el esquema 1-2). Se disolvió 2-cloro-3-nitropiridina (estructura 1 según se muestra en el esquema 1-2) en dioxano (10 ml/mmol) en un matraz de fondo redondo. Se añadió anilina (estructura 2 según se muestra en el esquema 1-2) (1,1 equiv.) y diisopropiletilamina (3 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a la temperatura apropiada durante de 4 a 36 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (20 ml/mmol) y se lavó con agua y salmuera (20 ml/mmol respectivamente). La fase orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4. Después de la filtración el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto (sólido de color de rojo a pardo) se llevó a la etapa siguiente sin más purificación.
Etapa 1-1. Síntesis de N1-alquil/aril-3-nitro-N2-fenilpiridin-2,6-diamina (estructura 3b según se muestra en el esquema 1-2). Se disolvió el producto intermedio (estructura 3a según se muestra en el esquema 1-2) (1 equiv.) en dioxano (5 ml/mmol) en un matraz de fondo redondo. Se añadió alqui/arilamina (2 equiv.) y diisopropilamina (2,5 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C en un baño de aceite durante 24 h. Después de enfriar a temperatura ambiente el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (10 ml/mmol) y se lavó con agua y salmuera (5 ml/mmol respectivamente). La fase orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4. Después de la filtración el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto (estructura 3b según se muestra en el esquema 1-2) se llevó a la etapa siguiente sin más purificación.
Etapa 2. Síntesis de 3-(3-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-2-amina (estructura 5 según se muestra en el esquema 1-2). Se disolvió 3-nitro-N-fenilpiridin-2-amina (estructura 3 según se muestra en el esquema 1-2) en dimetilsulfóxido (8 ml/mmol) y metanol (1,5 ml/mmol) en un matraz de fondo redondo. Se añadió 2-aminonicotinaldehído 4 (1,1 equiv.) y Na2S2O4 (85 %, 2,5 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante de 15 a 36 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (20 ml/mmol) y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4. Después de la filtración el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol; 0-20 % de metanol durante 60 min) para dar un sólido de color amarillo a pardo.
Procedimiento general B
En el esquema 2 a continuación se describe un procedimiento general para la desprotección del grupo BOC: Desprotección del grupo BOC
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Se disolvió el carbamato (estructura 6 según se muestra en el esquema 2) (1 equiv.) en metanol. Se añadió HCl (20 equiv., 4 M en dioxano) y se agitó a temperatura ambiente durante de 2 a 4 horas. La concentración de la solución a presión reducida dio la amina desprotegida (estructura 7 según se muestra en el esquema 2) en forma de sal del ácido clorhídrico, que se usó para la etapa siguiente sin más purificación.
Procedimiento general C
Los procedimientos generales para los acoplamientos de Suzuki se describen a continuación en el esquema 8 y el esquema 9.
Esquema 8: acoplamiento de Suzuki
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El organo haluro (estructura 22 según se muestra en el esquema 8) (1 equiv.), CsCO3(1 equiv.), Pd(PPh3)4 (0,1 equiv.) y ácido aril borónico (2 equiv.) se disolvieron en DMF. Después de desgasificar con nitrógeno durante 10 min, la mezcla de reacción se calentó en el microondas durante 15 min a 150 °C. La mezcla de reacción se filtró a través de una columna de filtración Bakerbound y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (agua TFA 0,05 M/ACN TFA 0,05 M 0-100% de ACN) sin eliminación previa del disolvente o el disolvente se eliminó a presión reducida y el producto en bruto (estructura 14 según se muestra en el esquema 8) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0-20 % de metanol en diclorometano).
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El organo haluro (estructura 15 según se muestra en el esquema 9) (1 equiv.) se suspendió en una mezcla de etanol y tolueno, 10 ml/mmol respectivamente. Se añadió una solución de NaHCO3 sat. (3 ml/mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 30 min. Posteriormente se calentó a 100 °C hasta el día siguiente en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente se diluyó con diclorometano (20 ml/mmol) y agua (10 ml/mmol). La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera (10 ml/mmol) y se secó sobre Na2SO4. Después de la filtración el disolvente se eliminó al vacío. El residuo en bruto (estructura 16 según se muestra en el esquema 9) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (3-20 % de metanol en acetato de etilo).
Procedimiento general E
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El producto intermedio (estructura 19 según se muestra en el esquema 11) (1 equiv.) se disolvió en tetrahidrofurano, 10 ml/mmol. En condiciones de atmósfera inerte, se añadieron el haluro de alquil/aril cinc (1,5equiv.), Pd(PtBu3)2 (0,1 equiv.) y ferc-butóxido de potasio (1 equiv.). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 30 min. Posteriormente se calentó a 100 °C durante 15 min en el microondas. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se filtró a través de celite. Se diluyó con diclorometano (20 ml/mmol) y agua (20 ml/mmol). Se añadió ácido etilendiamina tetraacético (EDTA) (1 equiv.). La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera (10 ml/mmol) y se secó sobre Na2SO4. Después de la filtración el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo en bruto 20 se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (3-20 % de metanol en acetato de etilo). Síntesis del compuesto 5.6-d¡h¡dro-6-fen¡lbenzo[f1¡soqu¡nolin-2-am¡na sustituida
La presente invención proporciona métodos para la síntesis del compuesto 4. La presente invención también proporciona métodos detallados para la síntesis del compuesto 4 según los esquemas siguientes según se muestra en los ejemplos.
El compuesto 4 se puede preparar según los procedimientos siguientes a partir de materiales de partica disponibles en el mercado o materiales de partida que se pueden preparar usando los procedimientos de la bibliografía. Estos procedimientos muestran la preparación del compuesto 4.
Procedimiento general 1
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Etapa 1. Formación de guanidina. Se prepara una solución 1 M de DIPEA en DMF anhidra (solución A). Se prepara una solución 0.5 M de clorhidrato de 1-H-pirazol-1-carboxamidina usando la solución A. También se prepara una solución 0.25 M de aminas en DMF anhidra. Dispensar 800 μl (200 pmol. 1.0 equiv.) de solución de amina a viales de 2 dram. Dispensar 400 μl (200 pmol. 1.0 equiv.) de solución de clorhidrato de 1-H-pirazol-1-carboxamidina a los viales. Dispensar 80 μl exactos (2.3 equiv.) de DIPEA. Tapar y agitar los viales en vórtice. Agitar a 100 °C durante 12-24 horas. Comprobar si la amina de partida ha desaparecido. Continuar calentando si la amina aún está presente. Evaporar el disolvente hasta que esté seco/aceitoso. Cualquier resto de humedad se eliminó mediante azeotropía con acetona seca (1 ml). después se volvió a evaporar.
Etapa 2. Ciclación (formación de pirimidina). Preparar una solución 0.1 M de (E)-2-((dimetilamino)metilen)-4-fenil-3.4-dihidronaftalen-1(2H)-ona o de (E)-4-(3.4-diclorofenil)-2-((dimetilamino)metilen)-3.4-dihidronaftalen-1(2H)-ona en EtOH de 200 grados. Dispensar 2000 μl de EtOH al residuo de la etapa anterior. Dispensar 2000 μl (200 pmol.
1.0 equiv.) de (E)-2-((dimetilamino)metilen)-4-fenil-3.4-dihidronaftalen-1(2H)-ona o de (E)-4-(3.4-diclorofenil)-2-((dimetilamino)metilen)-3.4-dihidronaftalen-1(2H)-ona al residuo de la etapa 1. Dispensar una solución de etóxido sódico en etanol (Aldrich. 21 % en peso) a cada vial 75 μl. 200 pmol. Agitar a 80 °C durante 72 horas. Evaporar el disolvente hasta que esté seco/aceitoso. Dispensar 2000 μl de agua y 2000 μl de acetato de etilo. Dejar en agitación a 70 °C durante 1 hora para disolver. Transferir 1200 μl de la capa orgánica superior a viales nuevos. Dispensar 2000 μl de acetato de etilo. Transferir 2300 μl de la capa orgánica superior a viales nuevos. Evaporar los orgánicos combinados a sequedad y las muestras se purificaron por cromatografía de fase inversa en un sistema de LC/UV/MS preparativo usando un fraccionamiento activado por masa. Los compuestos se eluyeron de la columna de HPLC (Maccel 120-10-C18 SH 10 μm 20 mm de ID * 50 mm) a 88 ml/min con gradiente de acetonitrilo/agua usando TFA al 0.1 % como modificador.
Procedimiento general 2
Los compuestos de la presente invención también se pueden preparar de manera conveniente por el procedimiento general mostrado a continuación.
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Etapa 1: (R)-2-((d¡met¡lam¡no)met¡len)-4-(2-fluorofenil)-3,4-d¡h¡dronaftalen-1(2H)-ona. Una solución de (R)-4-(2-fluorofenil)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (8,0 g, 33,33 mmol) en N,N-dimet¡lformam¡da dimetilacetal (80 ml) se calentó a 100 °C durante 40 h. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió hexano (50 ml). El producto se recogió por filtración y se secó a alto vacío hasta el día siguiente para producir el compuesto del título en forma de agujas de color amarillo (6,95 g, 70 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-cfe) 87,92 (dd, J = 7,2 y 1,6 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,42-7,34 (m, 2H), 7,31-7,21 (m, 2H), 7,09 (t, 1 H), 6,91-6,88 (m, 2H), 4,48 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,25­ 3,13 (m, 2H), 3,02 (s, 6H). LCMS m/e 296 [M+H].
Etapa 2: (R)-2-(3-(6-(2-fluorofenil)-5,6-d¡h¡drobenzo[h]qu¡nazol¡n-2-¡lam¡no)fenil)etanol. A una mezcla de (R)-2-((d¡met¡lam¡no)met¡len)-4-(2-fluorofenil)-3,4-d¡h¡dronaftalen-1(2H)-ona (4,20 g, 14,24 mmol) y sal clorhidrato de 1-(3-(2-h¡droxiet¡l)fenil)guan¡dina (6,17 g, 28,47 mmol) en etanol (40 ml) se le añadió etóxido sódico (21 % en p/p en etanol) (9,60 ml, 25,62 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C durante 24 h y se filtró mientras estaba aún caliente. El sólido se lavó con acetona (50 ml). El filtrado se concentró a sequedad para producir el producto en bruto. El producto en bruto se disolvió en etanol (20 ml) a 80 °C. El producto precipitó después de enfriar a temperatura ambiente durante 2 horas. El sólido se recogió por filtración y después se disolvió en acetona (30 ml) en otro matraz. A esta solución en acetona se le añadieron lentamente 120 ml de agua y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. y se filtró. El sólido se secó a 50 °C a alto vacío durante 24 horas para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (3,78 g, 65 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-de) 89,52 (s, 1H), 8,38-8,36 (dd, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,68 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,54-7,45 (m, 2H), 7,32-7,20 (m, 3H), 7,07-7,02 (m, 2H), 6,83-6,78 (m, 2H), 4,72-4,65 (m, 2H), 3,68-3,63 (m, 2H), 3,22-3,07 (m, 2H), 2,73 (t, J = 7,6 Hz, 2H). LCMS m/e 412 [M+H].
Etapa 3: Metanosulfonato de (R)-3-(6-(2-fluorofenil)-5,6-d¡h¡drobenzo[h]qu¡nazol¡n-2-¡lam¡no)fenetilo. A una solución de (R)-2-(3-(6-(2-fluorofenil)-5,6-d¡h¡drobenzo[h]qu¡nazol¡n-2-¡lam¡no)fenil)etanol (4,59 g, 11,17 mmol) en diclorometano (50 ml) se le añadió trietilamina (2,33 ml, 16,75 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,95 ml, 12,28 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se lavó con agua (60 ml * 3), se secó sobre sulfato sódico y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo ( 5,37 g, 98 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-de) 89,59 (s, 1H), 8,37-8,35 (dd, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,71 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,54-7,45 (m, 2H), 7,29-7,22 (m, 3H), 7,07-7,02 (m, 2H), 6,82-6,78 (m, 2H), 4,67 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,22-3,08 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,01 (t, J = 6,4 Hz, 2H). LCMS m/e 490 [M+H].
Etapa 4: (R)-6-(2-fluorofen¡l)-N-(3-(2-(4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)et¡l)fen¡l)-5,6-d¡h¡drobenzo[h]qu¡nazol¡n-2-am¡na. Una soluc¡ón de metanosulfonato de (R)-3-(6-(2-fluorofen¡l)-5,6-d¡h¡drobenzo[h]qu¡nazol¡n-2-¡lam¡no)fenet¡lo (5,37 g, 11,00 mmol), 1-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡na (3,32 ml, 22,34 mmol) y tr¡et¡lam¡na (1,5 ml, 11,17 mmol) en N,N-d¡met¡lacetam¡da (30 ml) se calentó a 90 °C durante 20 h. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, se añad¡ó agua (200 ml) m¡entras se ag¡taba. La suspens¡ón se ag¡tó durante 15 m¡n. y se f¡ltró. El sól¡do se recog¡ó en d¡clorometano (200 ml), se secó sobre sulfato sód¡co y se concentró. El producto se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (columna de gel de síl¡ce de 120 g, 0-10 % de NH37 N en metanol-d¡clorometano, durante 80 m¡n.) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo (5,50 g, 93 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (DMSO-de): 8 9,53 (s, 1H), 8,37-8,34 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,62-7,60 (m, 1H), 7,51-7,46 (m, 2H), 7,30­ 7,19 (m, 3H), 7,08-7,02 (m, 2H), 6,82-6,79 (m, 2H), 4,67 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,41 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,22-3,08 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,74-2,70 (m, 2H), 2,59-2,42 (m, 12H). LCMS m/e 539 [M+H].
Etapa 5: Sal clorh¡drato de (R)-6-(2-fluorofen¡l)-N-(3-(2-(4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)et¡l)fen¡l)-5,6-d¡h¡drobenzo[h]qu¡nazol¡n-2-am¡na. Una soluc¡ón de (R)-6-(2-fluorofen¡l)-N-(3-(2-(4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)et¡l)fen¡l)-5,6-d¡h¡drobenzo[h]qu¡nazol¡n-2-am¡na (5,5 g, 10,22 mmol) se d¡solv¡ó en una mezcla de d¡solventes de d¡clorometano (30 ml) y acetato de et¡lo (20 ml). A esta soluc¡ón se le añad¡ó HCl 2,5 M en acetato de et¡lo (30 ml) lentamente m¡entras se ag¡taba. Después de la ad¡c¡ón, la suspens¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 10 m¡n, y después se añad¡ó éter d¡etíl¡co (300 ml). El producto se recog¡ó por f¡ltrac¡ón y se secó a 60 °C durante 24 horas para proporc¡onar 6,2 g (~93 %) del producto f¡nal en forma de un sól¡do de color amar¡llo. Se observó que la pureza de esta sal era del 100 % a UV 254 nm med¡ante el método corto de HPLC (ejecuc¡ón de 2,5 m¡n) y del 92 % a UV 254 med¡ante el método largo de HPLC (ejecuc¡ón de 20 m¡n). La sal se volv¡ó a pur¡f¡car como se muestra en los ejemplos d¡vulgados en el presente documento.
5. Compos¡c¡ones farmacéut¡cas
La presente ¡nvenc¡ón tamb¡én proporc¡ona compos¡c¡ones farmacéut¡cas que comprenden al menos un compuesto descr¡to en el presente documento junto con al menos un exc¡p¡ente o vehículo farmacéut¡camente aceptable.
Una "compos¡c¡ón farmacéut¡ca" es una formulac¡ón que cont¡ene los compuestos de la presente ¡nvenc¡ón en una forma adecuada para su adm¡n¡strac¡ón a un sujeto. En una real¡zac¡ón, la compos¡c¡ón farmacéut¡ca está a granel o en forma de dos¡f¡cac¡ón un¡tar¡a. La forma de dos¡f¡cac¡ón un¡tar¡a es cualqu¡era de una var¡edad de formas, que ¡ncluyen, por ejemplo, una cápsula, una bolsa IV, un compr¡m¡do, una sola bomba en un ¡nhalador de aerosol o un v¡al. La cant¡dad de pr¡nc¡p¡o act¡vo (por ejemplo, una formulac¡ón del compuesto d¡vulgado o una sal, h¡drato, solvato o ¡sómero del mismo) en una dos¡s un¡tar¡a de compos¡c¡ón es una cant¡dad ef¡caz y varía según el tratam¡ento part¡cular ¡mμl¡cado. Un experto en la mater¡a aprec¡ará que, en ocas¡ones, es necesar¡o real¡zar var¡ac¡ones rut¡nar¡as de la dos¡s depend¡endo de la edad y del estado del pac¡ente. La dos¡s tamb¡én dependerá de la vía de adm¡n¡strac¡ón. Se contempla una var¡edad de vías, que ¡ncluyen oral, pulmonar, rectal, parenteral, transdérm¡ca, subcutánea, ¡ntravenosa, ¡ntramuscular, ¡ntraper¡toneal, ¡nhalator¡a, bucal, subl¡ngual, ¡ntrapleural, ¡ntratecal, ¡ntranasal y s¡m¡lares. En algunas real¡zac¡ones, la compos¡c¡ón se adm¡n¡stra por vía ¡ntravenosa, oral o ¡ntraper¡toneal. Las formas de dos¡f¡cac¡ón para la adm¡n¡strac¡ón tóp¡ca o transdérm¡ca de un compuesto de esta ¡nvenc¡ón ¡ncluyen polvos, pulver¡zac¡ones, pomadas, pastas, cremas, loc¡ones, geles, soluc¡ones, parches e ¡nhaladores. En una real¡zac¡ón, el compuesto act¡vo se mezcla en cond¡c¡ones estér¡les con un vehículo farmacéut¡camente aceptable y con cualqu¡er conservante, tampón o propulsor que se requ¡era.
Como se usa en el presente documento, la expres¡ón "farmacéut¡camente aceptable" se ref¡ere a esos compuestos, mater¡ales, compos¡c¡ones, vehículos y/o formas de dos¡f¡cac¡ón que son, dentro del alcance del buen cr¡ter¡o méd¡co, adecuados para su uso en contacto con los tej¡dos de seres humanos y an¡males s¡n exces¡va tox¡c¡dad, ¡rr¡tac¡ón, respuesta alérg¡ca u otro problema o comμl¡cac¡ón, acorde con una relac¡ón benef¡c¡o/r¡esgo razonable.
"Exc¡p¡ente farmacéut¡camente aceptable" s¡gn¡f¡ca un exc¡p¡ente que es út¡l en la preparac¡ón de una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que es generalmente segura, no tóx¡ca y n¡ b¡ológ¡camente, n¡ de otro modo, ¡ndeseable, e ¡ncluye un exc¡p¡ente que es aceptable para uso veter¡nar¡o, así como para uso farmacéut¡co humano. Un "exc¡p¡ente farmacéut¡camente aceptable", como se ut¡l¡za en la presente memor¡a descr¡pt¡va y en las re¡v¡nd¡cac¡ones, ¡ncluye tanto un exc¡p¡ente como más de uno de d¡chos exc¡p¡entes.
Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca de la ¡nvenc¡ón se formula para que sea compat¡ble con su ruta de adm¡n¡strac¡ón prev¡sta. Los ejemplos de las vías de adm¡n¡strac¡ón ¡ncluyen parenteral, por ejemplo, ¡ntravenosa, ¡ntradérm¡ca, subcutánea, oral (por ejemplo, ¡nhalac¡ón), transdérm¡ca (tóp¡ca) y adm¡n¡strac¡ón transmucosa. Las soluc¡ones o suspens¡ones usadas para la aμl¡cac¡ón parenteral, ¡ntradérm¡ca o subcutánea pueden ¡nclu¡r los s¡gu¡entes componentes: un d¡luyente estér¡l tal como agua para ¡nyecc¡ón, soluc¡ón sal¡na, ace¡tes no volát¡les, pol¡et¡lengl¡coles, gl¡cer¡na, prop¡lengl¡col u otros d¡solventes s¡ntét¡cos; agentes ant¡bacter¡anos, tales como alcohol bencíl¡co o met¡l parabenos; ant¡ox¡dantes, tales como ác¡do ascórb¡co o b¡sulf¡to sód¡co; agentes quelantes tales como ác¡do et¡lend¡am¡natetraacét¡co; tampones, tales como acetatos, c¡tratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la ton¡c¡dad, tales como cloruro de sod¡o o dextrosa. El pH puede ajustarse con ác¡dos o bases, tales como ác¡do clorhídr¡co o h¡dróx¡do de sod¡o. La preparac¡ón parenteral puede estar conten¡da en ampollas, jer¡ngas desechables o v¡ales multidosis hechos de vidrio o plástico.
Un compuesto o composición farmacéutica de la invención se puede administrar a un sujeto con muchos de los métodos bien conocidos actualmente usados para el tratamiento quimioterapéutico. Por ejemplo, para el tratamiento de cánceres, un compuesto de la invención se puede inyectar directamente en los tumores, inyectar en el torrente sanguíneo o en las cavidades corporales, o tomarse por vía oral o aplicarse a través de la piel con parches. La dosis seleccionada debe ser suficiente para constituir un tratamiento eficaz, pero no tan alta como para provocar efectos secundarios inaceptables. El estado de la enfermedad (por ejemplo, cáncer, precáncer, y similares) y la salud del paciente preferentemente deben controlarse de cerca durante el tratamiento y por un período razonable después del tratamiento.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a una cantidad de un agente farmacéutico para tratar, mejorar o prevenir una enfermedad o afección identificada, o presentar un efecto terapéutico o inhibidor detectable. El efecto puede detectarse por cualquier método de ensayo conocido en la materia. La cantidad eficaz exacta para un sujeto dependerá del peso corporal del sujeto, del tamaño y de la salud; de la naturaleza y de la duración de la afección; y del agente terapéutico o combinación de agentes terapéuticos seleccionados para su administración. Las cantidades terapéuticamente eficaces para una situación dada se pueden determinar mediante una experimentación rutinaria que se encuentra dentro de la habilidad y el criterio del médico. En un aspecto preferido, la enfermedad o afección que se va a tratar es cáncer. En otro aspecto, la enfermedad o afección que se va a tratar es un trastorno de proliferación celular.
Para cualquier compuesto, la cantidad terapéuticamente eficaz se puede estimar inicialmente en ensayos de cultivo celular, por ejemplo, de células neoplásicas, o en modelos animales, generalmente ratas, ratones, conejos, perros o cerdos. El modelo animal también puede utilizarse para determinar el intervalo de concentración y la vía de administración apropiados. Dicha información se puede usar a continuación para determinar las dosis y las vías de administración útiles en seres humanos. La toxicidad y la eficacia terapéutica/profiláctica se pueden determinar mediante procedimientos farmacéuticos convencionales en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, la DE50 (la dosis terapéuticamente eficaz en el 50 % de la población) y la DL50 (la dosis letal para el 50 % de la población). La proporción de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico, y puede expresarse como la proporción, DL50/DE50. Se prefieren las composiciones farmacéuticas que presentan índices terapéuticos elevados. La dosificación puede variar dentro de este intervalo, dependiendo de la forma farmacéutica empleada, la sensibilidad del paciente y la vía de administración.
La dosificación y la administración se ajustan para proporcionar niveles suficientes del agente o agentes activos o para mantener el efecto deseado. Los factores que se pueden tener en cuenta incluyen la gravedad de la patología, la salud general del sujeto, la edad, el peso y el sexo del sujeto, la dieta, el momento y la frecuencia de administración, la o las combinaciones de fármacos, las sensibilidades de reacción y la tolerancia/respuesta a la terapia. Las composiciones farmacéuticas de acción prolongada se pueden administrar cada 3 a 4 días, cada semana, o una vez cada dos semanas, dependiendo de la semivida y de la tasa de eliminación de la formulación en particular.
Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos activos de la presente invención se pueden fabricar de una manera que es generalmente conocida, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezcla, disolución, granulación, preparación de grageas, levigación, emulsionado, encapsulación, atrapamiento o liofilización. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular de manera convencional utilizando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables que comprenden excipientes y/o auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se pueden utilizar farmacéuticamente. Por supuesto, la formulación apropiada depende de la vía de administración seleccionada.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles (en los casos donde sean hidrosolubles) y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. Para administración intravenosa, los vehículos adecuados incluyen solución salina fisiológica, agua bacteriostática, Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, N.J.) o solución salina tamponada con fosfato (PBS). En todos los casos, la composición ha de ser estéril y debe ser fluida hasta el punto de que pueda inyectarse fácilmente. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y ha de preservarse frente a la acción contaminante de microorganismos, tales como bacterias y hongos. El transportador puede ser un disolvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, y polietilenglicol líquido y similares) y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partículas requerido en el caso de una dispersión y mediante el uso de tensioactivos. Puede lograrse la prevención de la acción de microorganismos mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal y similares. En muchos casos, se preferirá incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes tales como manitol, sorbitol, cloruro sódico en la composición. Puede lograrse la absorción prolongada de las composiciones inyectables incluyendo en la composición un agente que retrase la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Las soluciones inyectables estériles pueden prepararse incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida en un diso lvente a d e c u a d o con uno o una co m b in ació n de los ing red ien tes e n u m e ra d o s anteriorm ente, seg ú n s e a n e ce sa rio , seg u id o de esterilización por filtración. En general, las d isp e rs io n e s s e preparan incorporando el com puesto activo en un v e h ícu lo estéril que contien e un m edio de d isp e rsió n b á sico y los otros ingredientes re q u erid o s de los e n u m e ra d o s anteriorm ente. En el c a s o de po lvo s e stériles para la p reparació n de s o lu cio n e s in y ecta bles estériles, los m étodos de p reparació n so n s e c a d o al v a c ío y liofilización, que proporcion an un polvo del principio activo m ás c u a lq u ie r ingrediente ad icional d e se a d o a partir de una so lu ció n de los m ism o s previam ente e steriliza da por filtración.
L a s co m p o sic io n e s o ra les gen eralm en te incluyen un diluyente inerte o un portador co m estible fa rm acéu ticam en te acep table. P u ed en a tra p a rse en c á p su la s de gelatina o co m p a cta rse form ando com prim idos. C o n el fin de la adm inistración terap éu tica oral, el co m pu esto activo puede in co rp o ra rse con e x cipien tes y utilizarse en form a de com prim idos, tro c isc o s o cá p su la s. L a s co m p o sic io n e s o ra les tam bién pueden p re p a ra rse utilizando un v e h ícu lo líquido p a ra u sa r co m o e n ju a g u e bucal, en d o n d e el co m p u e sto en el v e h íc u lo líquido s e a p lica por v ía oral y s e u sa com o enjuague, y s e exp ecto ra o ingiere. P u e d e n in cluirse com o parte de la co m p o sic ió n ag e n te s aglutinantes y/o m ateriales a d y u va n te s fa rm acéu ticam en te com patibles. Los com prim idos, píldoras, cá p su la s, tro c isc o s y sim ila re s p u ed en co n te n e r cu a lq u ie ra de los sig u ie n te s ing red ien tes o c o m p u e sto s de una n atura leza sim ilar: un aglutinante tal com o ce lu lo sa m icrocristalina, go m a de tragacanto o gelatina; un excipiente tal com o alm idón o lactosa, un agente d isg reg an te tal com o ácido algínico, Prim ogel o alm idón de m aíz; un lubricante tal com o estearato de m a g n e sio o Sterotes; un em oliente tal com o dióxido de silicio coloidal; un agente ed ulco ran te tal co m o s a c a r o s a o sa ca rin a ; o un agente sa p o rífe ro tal com o menta, salicilato de metilo o arom a de naranja.
P a ra la adm in istra ció n por inhalación, los c o m p u e sto s se adm inistran en form a de pu lve riza ció n en a e ro so l d e sd e un recipien te o d isp e n s a d o r p resu rizad o , qu e co n tien e un pro p u Iso r a d e cu a d o , por ejem plo, un gas, tal co m o dióxido de ca rb o n o o un nebulizador.
La adm inistración s isté m ica tam bién p u e d e s e r por m edio s tra n sm u c o s a le s o tra n sd é rm ico s. P a ra la adm inistración tra n sm u co sa l o transd érm ica, se usa n en la form ulación pen etrantes a p ro p ia d o s para la barrera a perm ear. D ich o s pen etran tes s e co n o c e n gen eralm en te en la materia, e incluyen, por ejem plo, para la adm inistración tra n sm u co sa l, detergentes, s a le s b iliares y d e riv a d o s del ácid o fu sídico . La adm in istra ció n tra n sm u co sa l p u e d e re a liz a rse m ediante el uso de p u lv e riz a cio n e s n a s a le s o supositorios. P ara la adm inistración tra n sd érm ica, los co m p u e sto s activos se form ulan en po m a das, b á lsam o s, g e le s o crem a s, com o se c o n o c e gen eralm en te en la m ateria.
L o s co m p u e sto s a ctivo s s e pued en p re p a ra r con po rtadores farm a cé u tica m e n te a ce p ta b le s que protegerán al co m pu esto contra la rápida elim inación del cuerpo, tal com o una form ulación de liberación controlada, incluyendo im plantes y s iste m a s de adm inistración m icro e n ca p su la d o s. S e pued en u sa r po lím ero s bio d eg ra dab les, biocom patibles, tales com o acetato de etilenvinilo, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno, po liortoésteres y ácido poliláctico. Los m étodos para p re p a ra r d ic h a s fo rm u la cio n e s se rá n e vid en tes para los expertos en la m ateria. Los m ateriales tam bién pued en o b ten e rse en el m e rca d o a A lza C orporation y N ova P h a rm a ce u tica ls, Inc. T am bién se p u ed en utilizar co m o po rtadores fa rm acéu ticam en te a ce p ta b le s s u s p e n s io n e s lip o so m a le s (q u e incluyen lip o so m as dirigidos a cé lu la s infectadas con an ticuerpo s m o n o clo n a les contra an tígen o s vírico s). E sto s s e pueden pre p a ra r seg ú n m étodos co n o c id o s por los expertos en la materia, por ejem plo, com o se d e scrib e en la patente de E E . UU. n.° 4.522.811.
E s e sp e cia lm e n te v e n ta jo so fo rm ular la s co m p o sic io n e s o ra le s o p a re n te ra les en form a de d o sifica ció n unitaria para facilitar la adm inistración y la uniform idad de la d o sis. La form a de d o sificació n unitaria utilizada en el presente d o cum ento se refiere a u n id a d e s fís ica m e n te d ife re n cia d a s a d e c u a d a s com o d o sifica c io n e s unitarias para el sujeto qu e s e v a a tratar; conteniendo ca d a unidad una cantidad predeterm inada de co m pu esto activo ca lcu la d a para producir el efecto terap éutico d e se a d o en a so c ia c ió n con el v e h ícu lo farm a cé u tico n e ce sa rio . La m em oria d escriptiva p a ra las fo rm a s de d o sifica ció n unitaria de la in ven ció n e stá dictad a y d e p e n d e d irectam ente de la s c a ra c te ríst ic a s ú n ica s del co m p u e sto activo y del efecto terap éutico particular qu e s e d e s e e lograr.
En a p lica cio n e s terapéuticas, las d o sis de las co m p o sic io n e s fa rm a cé u tica s u sa d a s seg ú n la invención v a ría n d e p e n d ie n d o del agente, la edad, el p e so y la co n d ició n c lín ica del pa cien te receptor, a s í com o la e x p e rie n cia y el ju ic io del pro fesio n al sanitario o el m édico qu e adm inistre la terapia, entre otros fa cto re s qu e afectan a la d o sificació n se le c c io n a d a . En general, la d o sis d e b e s e r suficien te para p ro v o ca r una d e sa c e le ra c ió n y preferentem ente una regresión, del crecim ien to de los tu m o res y tam bién para p ro v o ca r preferentem ente la reg resió n com pleta del cá n ce r. L a s d o sis pued en v a ria r de apro xim a da m en te 0,01 m g/kg por d ía a a p ro xim a da m en te 5000 m g/kg por día. En a sp e cto s preferidos, la s d o sis pued en v a ria r de a p ro xim a da m en te 1 m g/kg por d ía a ap ro xim a da m en te 1000 m g/kg por día. En un aspecto, la d o sis e sta rá en el intervalo de apro xim a da m en te 0,1 m g/día a apro xim a da m en te 50 g/día; de apro xim a da m en te 0,1 m g/día a aproxim a da m ente 25 g/día; de ap roxim adam ente 0,1 m g/día a ap roxim adam ente 10 g/día; de apro xim a da m en te 0,1 mg a apro xim a da m en te 3 g/día; o de a p ro x im a d a m e n te 0,1 mg a a p ro xim a da m en te 1 g/día, en d o sis unitarias, d ivid ida s o co n tin u as (cu y a d o sis se pu ed e a justar para el p e so del pacien te en kg, el á rea de su p e rficie corporal en m 2 y la edad en años). U na cantidad eficaz de un agente farm acéu tico e s aq uella que pro po rcio n a una m ejora objetivam ente identificable se g ú n lo o b se rva d o por el m édico u otro o b se rv a d o r cualificado. P o r ejem plo, la reg resió n de un tum or en un paciente pu ed e m ed irse en relación con el diám etro de un tumor. La d ism in u ció n del diám etro de un tum or indica regresión. La no re a parició n de los tum o res d e sp u é s de h ab er su sp e n d id o el tratamiento tam bién indica regresión. C o m o s e u sa en el presen te docum ento, la e x p resió n "m an era de d osificación eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto activo para producir el efecto biológico deseado en un sujeto o una célula.
Las composiciones farmacéuticas pueden incluirse en un recipiente, paquete o dispensador junto con las instrucciones para su administración.
Los compuestos de la presente invención pueden formar otras sales. Todas estas formas también están contempladas dentro del alcance de la invención reivindicada.
Como se usa en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos de la presente invención en donde el compuesto precursor se modifica preparando sales de ácidos o bases del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales u orgánicos de restos básicos, tales como aminas, sales alcalinas u orgánicas de restos ácidos, tales como ácidos carboxílicos, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto precursor formadas, por ejemplo, a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales no tóxicas convencionales incluyen, pero no se limitan a, las obtenidas a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos seleccionados entre 2-acetoxibenzoico, 2-hidroxietanosulfónico, acético, ascórbico, bencenosulfónico, benzoico, bicarbónico, carbónico, cítrico, edético, etanodisulfónico, 1,2-etanosulfónico, fumárico, glucoheptónico, glucónico, glutámico, glicólico, glicoliarsanílico, hexilresorcínico, hidrabámico, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, hidroximaleico, hidroxinaftoico, isetiónico, láctico, lactobiónico, laurilsulfónico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, napsílico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, poligalacturónico, propiónico, salicílico, esteárico, subacético, succínico, sulfámico, sulfanílico, sulfúrico, tánico, tartárico, toluenosulfónico y los ácidos amínicos que se encuentran comúnmente, por ejemplo, glicina, alanina, fenilalanina, arginina, etc.
Otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen ácido hexanoico, ácido ciclopentano-propiónico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo-[2.2.2]-oct-2-en-1-carboxílico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido mucónico y similares. La presente invención también incluye las sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto parental o se reemplaza por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares.
Debe entenderse que todas las referencias a sales farmacéuticamente aceptables incluyen las formas de adición de disolvente (solvatos) o las formas cristalinas (polimorfos) como se han definido en el presente documento, de la misma sal.
Los compuestos de la presente invención también se pueden preparar en forma de ésteres, por ejemplo, ésteres farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, un grupo de funcionalidad ácido carboxílico de un compuesto se puede convertir en su correspondiente éster, por ejemplo, un metilo, etilo u otro éster. Además, un grupo alcohol de un compuesto se puede convertir en su correspondiente éster, por ejemplo, un acetato, propionato u otro éster.
Los compuestos de la presente invención también se pueden preparar en forma de profármacos, por ejemplo, profármacos farmacéuticamente aceptables. Los términos "pro-fármaco" y "profármaco" se utilizan indistintamente en el presente documento, y se refieren a cualquier compuesto que libere un fármaco precursor activo in vivo. Dado que se sabe que los profármacos mejoran numerosas cualidades deseables de los productos farmacéuticos (por ejemplo, solubilidad, biodisponibilidad, fabricación, etc.), los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma de profármaco. Por lo tanto, la presente invención pretende abarcar los profármacos de los compuestos actualmente reivindicados, sus métodos de administración y las composiciones que los contienen. Se pretende que los "profármacos" incluyan cualquier vehículo unido covalentemente que libere un fármaco precursor activo de la presente invención in vivo cuando se administra dicho profármaco a un sujeto. Los profármacos de la presente invención se preparan modificando los grupos funcionales presentes en el compuesto de modo que las modificaciones se escindan, tanto por manipulación rutinaria como in vivo, en el compuesto precursor. Los profármacos incluyen los compuestos de la presente invención en donde un grupo hidroxi, amino, sulfhidrilo, carboxi o carbonilo está unido a cualquier grupo se puede escindir in vivo para formar un grupo hidroxilo libre, amino libre, sulfhidrilo libre, carboxi libre o carbonilo libre, respectivamente.
Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, ésteres (por ejemplo, derivados de acetato, dialquilaminoacetatos, formiatos, fosfatos, sulfatos y benzoato) y carbamatos (por ejemplo, N,N-dimetilaminocarbonilo) de grupos funcionales hidroxi, ésteres (por ejemplo, etilésteres, ésteres de morfolinoetanol) de grupos funcionales carboxilo, derivados de N-acilo (por ejemplo, N-acetilo), N-bases de Mannich, bases de Schiff y enaminonas de grupos funcionales amino, oximas, acetales, cetales u ésteres enólicos de grupos funcionales cetona y aldehído en los compuestos de la invención, y similares, véase Bundegaard, H., Design of Prodrugs, págs. 1-92, Elesevier, Nueva York-Oxford (1985).
Los compuestos o las sales farmacéuticamente aceptables, ésteres o profármacos de los mismos, se administran por vía oral, nasal, transdérmica, pulmonar, inhalatoria, bucal, sublingual, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, intravenosa, rectal, intrapleural, intratecal y parenteral. En una realización, el compuesto se administra por vía oral. Un experto en la materia reconocerá las ventajas de determinadas vías de administración.
La pauta posológica que utiliza los compuestos se selecciona según diferentes factores que incluyen el tipo, la especie, la edad, el peso, el sexo y el estado clínico del paciente; la gravedad de la afección a tratar; la vía de administración; la función renal y hepática del paciente; y el compuesto particular o sal del mismo empleado. Un médico o veterinario experto habitual en la materia puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz de fármaco necesaria para prevenir, contrarrestar o detener la evolución de la afección.
La pauta posológica puede ser la administración diaria (por ejemplo, cada 24 horas) de un compuesto de la presente invención. La pauta posológica puede ser la administración diaria durante días consecutivos, por ejemplo, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis o al menos siete días consecutivos. La dosificación puede ser más de una vez al día, por ejemplo, dos veces, tres veces o cuatro veces al día (para un periodo de 24 horas). La pauta posológica puede ser una administración diaria seguida de al menos un día, al menos dos días, al menos tres días, al menos cuatro días, al menos cinco días o al menos seis días, sin administración. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención se administra al menos una vez en un periodo de 24 horas, después un compuesto de la presente invención no se administra durante al menos seis días, después un compuesto de la presente invención se administra a un sujeto que lo necesita.
El régimen de dosificación puede incluir la administración a diario durante al menos una semana, al menos dos semanas o al menos tres semanas. Preferentemente, el régimen de dosificación puede incluir la administración de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg a diario. Más preferentemente, el régimen de dosificación puede incluir la administración de aproximadamente 60 mg a diario.
El régimen de dosificación puede incluir la administración una vez a la semana. Específicamente, la administración una vez en un periodo de una semana. Más específicamente, la composición se administra al menos una vez en 24 horas, no se administra durante al menos seis días y se administra al menos una vez en las 24 horas siguientes a los últimos seis días. Preferentemente, el régimen de dosificación puede incluir administrar de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 250 mg una vez a la semana. Más preferentemente, el régimen de dosificación puede incluir administrar aproximadamente 300 mg un día a la semana.
Los regímenes de dosificación pueden incluir la administración a diario durante al menos una semana, el cese de la administración durante al menos una semana y después la administración a diario durante al menos otra semana. Por ejemplo, se administra un compuesto de la presente invención a diario durante al menos una semana, durante una segunda semana no se administran ningún compuesto de la presente invención, después se administra un compuesto de la presente invención a diario durante al menos una tercera semana. Preferentemente, el régimen de dosificación puede incluir la administración de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 250 mg a diario. Más preferentemente, el régimen de dosificación puede incluir la administración de aproximadamente 200 mg a diario.
Las técnicas para la formulación y administración de los compuestos de la invención divulgados se pueden encontrar en Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19.a edición, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995). En una realización, los compuestos descritos en el presente documento, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se utilizan en preparaciones farmacéuticas en combinación con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen cargas o diluyentes sólidos inertes y soluciones acuosas u orgánicas estériles. Los compuestos estarán presentes en dichas composiciones farmacéuticas en cantidades suficientes para proporcionar la cantidad de dosificación deseada en el intervalo descrito en el presente documento.
Todos los porcentajes y proporciones utilizados en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, están en peso. Otras características y ventajas de la presente invención serán evidentes a partir de los diferentes ejemplos. Los ejemplos proporcionados ilustran distintos componentes y metodología útiles para la práctica de la presente invención. Los ejemplos no limitan la invención reivindicada. Basándose en la presente divulgación, el experto en la materia puede emplear otros componentes y metodología útiles para la práctica de la presente invención.
6. Ejemplos
Ejemplo 1: Síntesis de clorhidrato de 3-(3-(4-(1-aminociclobutil)fenil)-5-fenil-3H-imidazo[4,5-£)]piridin-2-il)piridin-2-amina (Compuesto 1)
Figure imgf000038_0001
El clorhidrato de 3-(3-(4-(1-am¡noc¡clobut¡l)fen¡l)-5-fen¡l-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na se sintetizó según el procedimiento general A, seguido de los procedimientos generales D y B.
Etapa 1: (1-(4-((6-doro-3-n¡trop¡rid¡n-2-¡l)am¡no)fen¡l)c¡dobut¡l)carbamato de tere-butilo
A una solución de 2,6-didoro-3-nitrop¡r¡d¡na (5,11 g) en DMA (50 ml) y trietilamina (5 ml) enfriada a 0 °C se le añadió gota a gota una solución de (1-(4-aminofenil)ddobut¡l)carbamato de tere-butilo (6,3 g) en DMA (25 ml) durante 20 minutos. La reacción se dejó en agitación a 0 °C durante una hora y después se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y reaccionar hasta el día siguiente. Después de que se completara, la reacción se diluyó con agua (250 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con una solución saturada de bicarbonato sódico (1 x 200 ml), agua (1 x 200 ml) y salmuera (1x 100 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (15 % de acetato de etilo en hexanos) dio el producto en forma de un sólido de color naranja (5,05 g, 50 %).
400 MHz RMN 1H (DMSO-de) 5: 10,05 (s, 1H), 8,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,56-7,52 (m, 2H), 7,42-7,37 (m, 3H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,47-2,34 (m, 4H), 2,04-1,96 (m, 1H), 1,84-1,74 (m, 1H), 1,30 (s a, 9H); LCMS: 419 [M+H].
Etapa 2: (1-(4-(2-(2-am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)-5-cloro-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)c¡clobut¡l)carbamato de tere-butilo
A una solución de (1-(4-((6-cloro-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)fen¡l)c¡clobut¡l)carbamato de tere-butilo (5,0 g) en DMSO anhidro (60 ml) y metanol anhidro (10 ml) se le añadió 2-aminonicotinaldehído (1,53 g) seguido de Na2S2O4 (6,25 g). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 2 días. Una vez finalizada la reacción, se añadió agua (250 ml) y la reacción se dejó en agitación durante 1 día a temperatura ambiente. La reacción se extrajo con diclorometano (2 x 200 ml). Después de extraer la segunda vez, precipitó una gran cantidad de sólido de color amarillo de la capa acuosa y de la capa orgánica. El sólido se eliminó por filtración y se vio que era el producto. El producto se combinó con las capas orgánicas y se secó a presión reducida, dando el producto en forma de un sólido de color amarillo (3,1 g, 52 %).
400 MHz RMN 1H (DMSO-de) 5: 8,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,00-7,96 (m, 1H), 7,69 (s a, 1H), 7,54-7,35 (m, 5H), 7,24­ 7,08 (m, 1H), 7,04-6,96 (m, 2H), 6,32-6,28 (m, 1H), 2,48-2,35 (m, 4H), 2,06-1,96 (m, 1H), 1,86-1,76 (m, 1H), 1,40-1,06 (m, 9H); LCMS: 491 [M+H].
Etapa 3: (1-(4-(2-(2-am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)-5-fen¡l-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-3-il)fen¡l)c¡clobut¡l)carbamato de tere-butilo
A una suspensión de (1-(4-(2-(2-am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)-5-cloro-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)c¡clobut¡l)carbamato de tere-butilo (20 g) en tolueno (200 ml) y etanol (200 ml) se le añadió bicarbonato sódico acuoso saturado (150 ml) y ácido fenilborónico (9,9 g). La reacción se desgasificó durante 5 minutos y se añadió el Pd (PPh3)4 (1,0 g). La reacción se volvió a desgasificar durante 5 minutos y después se calentó a 100 °C durante 2 días o hasta que se completó la reacción según LCMS. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron diclorometano (250 ml x 3) y agua (100 ml) a la reacción. Los extractos orgánicos se lavaron con bicarbonato sódico saturado (1 x 250 ml) y agua (1 x 250 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna (10-100 % acetato de etilo en hexanos) dio el producto con algunas impurezas. El sólido se volvió a cristalizar con acetato de etilo, proporcionando un sólido de color blanquecino (7,2 g). 400 MHz RMN 1H (DMSO-de) 5: 8,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,04-7,98 (m, 3H), 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,46-7,35 (m, 6H), 7,18-7,14 (m, 1H), 6,90 (s a, 1H), 6,33 (dd, J = 7,6Hz y 4,4 Hz, 1H), 2,48-2,40 (m, 4H), 2,09-2,00 (m, 1H), 1,89-1,79 (m, 1H), 1,30 (m, 9H); LCMS: 533 [M+H].
Etapa 4: clorhidrato de 3-(3-(4-(1-am¡noc¡clobut¡l)fen¡l)-5-fen¡l-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na
A una solución de (1-(4-(2-(2-am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)-5-fen¡l-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)ciclobut¡l)carbamato de terebutilo (4,1 g) en diclorometano (100 ml) se le añadió lentamente HCl 4,0 M en dioxano (20 ml). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Una vez finalizada la reacción, se añadió éter (50 ml) a la suspensión y el sólido se filtró para dar el producto (4,032 g) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (DMSO-de) 400 MHz 5: 8,94 (s, 3H), 8,47 (s a, 1H) 8,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,19-8,15 (m, 1H), 8,10-8,03 (m, 3H), 7,93-7,88 (m, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52-7,40 (m, 3H), 6,92 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 2,70-2,57 (m, 4H), 2,29-2,20 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 1H); LCMS: 433 [M+H]. Calc. para C2qH2tON7-3,06 ácido clorhídrico 0,01 dioxano-0,03 éter dietílico: C 59,61, H 5,28, N 15,36; Observado C 59,62, H 5,05, N 15,36.
Síntesis de (1-(4-aminofen¡l)c¡clobut¡l)carbamato de tere-butilo, componente básico 2 para el ejemplo 21, Procedimiento General A:
Etapa 1: Protección con Cbz del ácido (1-(4-(((benciloxi)carbonil)amino)fenil)cidobutil)carbámico
Figure imgf000039_0001
A una solución de ácido 4-(1-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclobutil)benzoico (15 g) en tolueno (75 ml) y trietilamina (14,36 ml, 2 equiv.) se le añadió difenil fosforil azida (12,22 ml, 1,1 equiv.). La reacción se calentó a 100 °C y se dejó reaccionar durante 2 horas, o hasta que se detuvo el burbujeo vigoroso. Se añadió alcohol bencílico (26,6 ml, 5 equiv.) y la reacción se dejó proceder a 100 °C durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se colocó en un baño de hielo para enfriar. Después de la precipitación de un sólido de color blanco de la reacción, se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó hasta el día siguiente. Se añadió éter (200 ml) a la reacción y el producto se filtró para dar 13,1 g de un sólido de color blanco. 400 MHz RMN 1H (D M SO d) 5: 9,55 (s, 1H), 7,44-7,24 (m, 10H), 5,14 (s, 2H), 2,4-2,28 (m, 4H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1,79-1,69 (m, 1H), 1,28 (s a, 9H); LCMS: 397 [M+H].
Etapa 2: (1-(4-aminofenil)ciclobutil)carbamato de tere-butilo; producto intermedio 2 para el procedimiento general A
Figure imgf000039_0002
Una suspensión del ácido 4-(1-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclobutil)benzoico protegido con (9,545 g) en acetato de etilo (125 ml) y metanol (125 ml) se calentó hasta que se solubilizó. La solución se dejó enfriar temperatura ambiente y se añadió Pd al 10%/C (1,1 g). El matraz se cargó con hidrógeno y se dejó reaccionar durante una noche a temperatura ambiente. Después de que se completara, la reacción se filtró a través de un lecho de celite, y el lecho de celite se lavó con metanol (2 * 100 ml). Los extractos orgánicos se concentraron a presión reducida, proporcionando el producto en forma de un aceite incoloro (6,3 g, 100 %) que se usó sin más purificación. LCMS: 263 [M+H].
Ejemplo 2: Síntesis de 3-(3-(4-(1-aminociclobutil)fenil)-5-(3-morfolinofenil)-3H-imidazo[4,5-6]piridin-2-il)piridin-2-amina
Figure imgf000039_0003
Etapa 1: (1-(4-((6-cloro-3-nitropiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tere-butilo
A una solución de 2,6-dicloro-3-nitropiridina (5,11 g) en DMA (50 ml) y trietilamina (5 ml) enfriada a 0 °C se le añadió gota a gota una solución de (1-(4-aminofenil)ciclobutil)carbamato de tere-butilo (6,3 g) en DMA (25 ml) durante 20 minutos. La reacción se dejó en agitación a 0 °C durante una hora y después se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y reaccionar hasta el día siguiente. Después de que se completara, la reacción se diluyó con agua (250 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 * 200 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con una solución saturada de bicarbonato sódico (1 * 200 ml), agua (1 * 200 ml) y salmuera (1x 100 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (15 % de acetato de etilo en hexanos) dio el producto en forma de un sólido de color naranja (5,05 g, 50 %).
400 MHz RMN 1H (DMSO-de) 5: 10,05 (s, 1H), 8,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,56-7,52 (m, 2H), 7,42-7,37 (m, 3H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,47-2,34 (m, 4H), 2,04-1,96 (m, 1H), 1,84-1,74 (m, 1H), 1,30 (s a, 9H); LCMS: 419 [M+H].
Etapa 2: (1-(4-(2-(2-aminopiridin-3-il)-5-doro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)cidobutil)carbamato de tere-butilo
A una solución de (1-(4-((6-cloro-3-nitropiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tere-butilo (5,0 g) en DMSO anhidro (60 ml) y metanol anhidro (10 ml) se le añadió 2-aminonicotinaldehído (1,53 g) seguido de Na2S2O4 (6,25 g). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 2 días. Una vez finalizada la reacción, se añadió agua (250 ml) y la reacción se dejó en agitación durante 1 día a temperatura ambiente. La reacción se extrajo con diclorometano (2 x 200 ml). Después de extraer la segunda vez, precipitó una gran cantidad de sólido de color amarillo de la capa acuosa y de la capa orgánica. El sólido se eliminó por filtración y se vio que era el producto. El producto se combinó con las capas orgánicas y se secó a presión reducida, dando el producto en forma de un sólido de color amarillo (3,1 g, 52 %).
400 MHz RMN 1H (DMSO-da) 5: 8,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,00-7,96 (m, 1H), 7,69 (s a, 1H), 7,54-7,35 (m, 5H), 7,24­ 7,08 (m, 1H), 7,04-6,96 (m, 2H), 6,32-6,28 (m, 1H), 2,48-2,35 (m, 4H), 2,06-1,96 (m, 1H), 1,86-1,76 (m, 1H), 1,40-1,06 (m, 9H); LCMS: 491 [M+H].
Etapa 3: (1-(4-(2-(2-aminopiridin-3-il)-5-(3-morfolinofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)ciclobutil)carbamato de tere-butilo.
Se suspendió (1-(4-(2-(2-aminopiridin-3-il)-5-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)ciclobutil)carbamato de tere-butilo (1 equiv.) en una mezcla de etanol y tolueno, 10 ml/mmol respectivamente. Se añadió una solución de NaHCO3 sat. (3 ml/mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 30 min. Se añadieron Pd(PPh3)4(0,05 equiv.) y el ácido borónico (1,1 equiv.) a la mezcla de reacción. Posteriormente esta se calentó a 100 °C hasta el día siguiente en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente se diluyó con diclorometano (20 ml/mmol) y agua (10 ml/mmol). La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera (10 ml/mmol) y se secó sobre Na2SO4. Después de la filtración el disolvente se eliminó al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (3­ 20 % de metanol en acetato de etilo).
Etapa 4: 3-{3-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-5-(3-morfolin-4-ilfenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}piridin-2-amina
The carbamato (1 equiv.) se disolvió en metanol. Se añadió HCl (20 equiv., 4 M en dioxano) y se agitó a temperatura ambiente durante de 2 a 4 horas. La concentración de la solución a presión reducida dio la amina desprotegida (estructura 7 según se muestra en el esquema 2) como la sal del ácido clorhídrico, que se usó para la etapa siguiente sin más purificación. 400 MHz RMN 1H (DMSO-da) 5: 8,97-8,78 (m, 1H), 8,87 (s a, 2H), 8,67 (s, 1H), 8,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,31-8,02 (m, 1H), 8,16 (dd, , J = 6,0 Hz y 1,8 Hz, 1H), 7,87-7,80 (m, 1H), 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,90-6,80 (m, 1H), 3,81-3,74 (m, 4H), 3,71-3,63 (m, 4H), 2,73-2,56 (m, 4H), 2,31-2,17 (m, 1H), 1,94-1,79 (m, 1H); LCMS: 520 [M+H].
Ejemplo 3: Síntesis de triclorhidrato de N-[1-(3-{3-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-2-(2-aminopiridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-6]piridin-5-il}fenil)piperidin-4-il]-N-metilacetamida (Compuesto 3)
Figure imgf000040_0001
Etapa 1: síntesis de N-metil-N-{1-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]piperidin-4-il}acetamida
Una mezcla de N-[1-(3-bromofenil)piperidin-4-il]-N-metilacetamida (68 mg, 0,217 mmol), bis(pinacolato)diboro (66 mg, 0,260 mmol), Pd(dppf)Cl2 DCM (9 mg, 0,0109 mmol) y acetato de potasio (64 mg, 0,651 mmol) en dioxano (3 ml) se calentó a 80 °C durante 13 horas en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc y se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado combinado y los lavados se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/AcOEt = 35:65^0:100) para proporcionar N-metil-N-(1-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)piperidin-4-il)acetamida (61 mg, 78%) en forma de un sólido de color blanco.
500 MHz RMN 1H (CDCls) 5: 7,41-7,38 (m, 1H), 7,35-7,28 (m, 2H), 7,06-7,03 (m, 1H), 4,68-4,61 (m, 1H), 3,84-3,76 (m, 2H), 2,88 (s, 2H), 2,85 (s, 1H), 2,83-2,76 (m, 2H), 2,16 (s, 1H), 2,11 (s, 2H), 2,02-1,92 (m, 1H), 1,83-1,76 (m, 2H), 1,72­ 1,69 (m, 1H), 1,34-1,34 (m, 12H); LCMS: 359 [M+H].
Etapa 2: acoplamiento
Una mezcla de (1-{4-[2-(2-am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)-5-cloro-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-3-¡l]fen¡l}c¡clobut¡l)carbamato de terc-butilo (56 mg, 0,113 mmol), N-met¡l-N-{1-[3-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l]p¡per¡d¡n-4-¡l}acetam¡da (61 mg, 0,170 mmol), b¡s(d¡-terc-but¡l(4-d¡met¡lam¡nofen¡l)fosf¡na)d¡cloropalad¡o (II) (8 mg, 0,01l3 mmol) y Na2CO3 ac.
2 M (0,062 ml, 0,124 mmol) en DMF (2,5 ml) se trató con m¡croondas (160 °C durante 1 hora). La mezcla se d¡luyó con AcOEt, después se lavó con agua (x3) y salmuera, se secó sobre Na2SO4, después se filtró. El filtrado se concentró y el res¡duo se purificó por cromatografía preparat¡va de capa f¡na (AcOEt/MeoH = 20:1), y se volv¡ó a purificar por cromatografía preparat¡va de capa f¡na (cH2Cl2/MeOH = 20:1x2) para proporc¡onar (1-(4-(2-(2-am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)-5-(3-(4-(N-met¡lacetam¡do)p¡per¡d¡n-1-¡l)fen¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)c¡clobut¡l)carbamato de terc-but¡lo (14 mg, 18 %) en forma de un sól¡do de color amarillo.
Etapa 3: desprotecc¡ón
A (1-(4-(2-(2-am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)-5-(3-(4-(N-met¡lacetam¡do)p¡per¡d¡n-1-¡l)fen¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)c¡clobut¡l)carbamato de terc-but¡lo (14 mg, 0,0204 mmol) en MeOH (1 ml) se le añad¡ó HCl 4 N-d¡oxano (3 ml) y se ag¡tó a t.a. durante 14 horas. La mezcla se concentró para proporc¡onar tr¡clorh¡drato de N-[1-(3-{3-[4-(1-am¡noc¡clobut¡l)fen¡l]-2-(2-am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-5-¡l}fen¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l]-N-met¡lacetam¡da (19 mg, cuant.) en forma de un sól¡do de color amarillo claro.
500 MHz RMN 1H (DMSO-de) 5: 8,86-8,82 (m, 2H), 8,41-8,37 (m, 1H), 8,36-8,23 (m, 2H), 8,27 (dd, J = 10,0 Hz y 5,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,89-7,87 (m, 1H), 7,75 (dd, J = 8,6 Hz y 2,9 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,51-7,36 (m, 2H), 6,88 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 3,74-3,64 (m, 2H), 3,50-3,45 (m, 3H), 2,85 (s, 2H), 2,70 (s, 1H), 2,68-2,57 (m, 4H), 2,26-2,18 (m, 2H), 2,10 (s, 1H), 2,02 (s, 2H), 1,90-1,82 (m, 2H), 1,82-1,80 (m, 1H), 1,67-1,60 (m, 2H); LCMS: 587 [M+H].
Ejemplo 4: Sal clorh¡drato de (R)-6-(2-fluorofen¡l)-N-(3-(2-(2-metox¡et¡lam¡no)et¡l)fen¡l)-5,6-d¡h¡drobenzo[h]qu¡nazol¡n-2-am¡na (Compuesto 4).
Figure imgf000041_0001
El compuesto se s¡ntet¡zó usando metanosulfonato (R)-4-(6-(2-fluorofen¡l)-5,6-d¡h¡drobenzo[h]qu¡nazol¡n-2-¡lam¡no)fenet¡lo, 2-metox¡etanam¡na y tr¡et¡lam¡na según se describe en el proced¡m¡ento general 6 para proporc¡onar el producto deseado. P.f. = 173-175 °C. RMN 1H 400 MHz (DMSO-de) 59,68 (s, 1H), 8,99 (s a, 2H), 8,33-8,31 (m, 2H), 7,73-7,69 (m, 2H), 7,54-7,44 (m, 2H), 7,29-7,24 (m, 3H), 7,06-7,00 (m, 2H), 6,85-6,78 (m, 2H), 5,55 (s a, 2H), 4,65 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,61 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,20-3,08 (m, 6H), 2,98-2,94 (m, 2H). LCMS m/e 469 (M+H). Ejemplo 5: Ensayo de detecc¡ón alfa AKT ¡nact¡vo:
La act¡v¡dad de AKT1 se ensayó usando el sustrato peptíd¡co b¡ot¡n¡lado derivado de GSK3, crosst¡de (b¡ot¡na-GRPRTSSFAEG) y la tecnología AlphaScreen™ (Ensayo Homogéneo de Prox¡m¡dad Lum¡n¡scente Amμl¡f¡cado). La act¡vac¡ón de AKT1 se logró med¡ante la ad¡c¡ón de las qu¡nasas act¡vadoras PDK1 y MAPKAPK2, vesículas l¡píd¡cas y ATP. El grado de fosfor¡lac¡ón del pépt¡do se determ¡nó usando un ant¡cuerpo sustrato de fosfo-AKT y perlas aceptoras conjugadas con Proteína A y perlas donantes conjugadas con estreptav¡d¡na que se unen a la b¡ot¡na en el pépt¡do. La exc¡tac¡ón de las perlas donantes conv¡rt¡ó el oxígeno amb¡ental en oxígeno s¡nglete exc¡tado que, cuando estuvo en estrecha prox¡m¡dad de las perlas aceptoras, reacc¡onó con perlas aceptoras dando como resultado una amμl¡f¡cac¡ón de la señal.
Los ¡nh¡b¡dores de prueba y los controles ((S)-1-((5-(3-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-3-fen¡lpropan-2-am¡na, 1-(1-(4-(7-fen¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-g]qu¡noxal¡n-6-¡l)benc¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2(3H)-ona y 8-(4-(1-am¡noc¡clobut¡l)fen¡l)-9-fen¡l-[1,2,4]tr¡azolo[3,4-/][1,6]naft¡r¡d¡n-3(2H)-ona) se prepararon en DMSO al 10% a 10 veces la concentrac¡ón f¡nal deseada y se añad¡eron a cada poc¡llo de una placa de reacc¡ón (placa de superfide no adhes¡va blanca sól¡da de med¡a área de Corn¡ng de 96 poc¡llos) en un volumen de 2,5 μl. AKT1 ¡nact¡vo de long¡tud completa se d¡luyó en tampón de ensayo (Tr¡s 50 mM, pH 8,0, BSA 0,02 mg/ml, MgCh 10 mM, EGTA 1 mM, gl¡cerol al 10 %, Na3VO4 0,2 mM, DTT 1 mM, p-gl¡cerofosfato 0,1 mM y NaF 0,2 mM) y se añad¡ó a cada poc¡llo en un volumen de 17,5 μl para una concentrac¡ón f¡nal en la reacc¡ón de 25 μl de 8 nM (AKT1). Después de una pre¡ncubac¡ón de 20 m¡nutos a temperatura amb¡ente, la reacc¡ón de la qu¡nasa se ¡n¡c¡ó med¡ante la ad¡c¡ón de 5 μl de una mezcla de act¡vac¡ón d¡lu¡da en tampón de ensayo que contenía crosst¡de b¡ot¡n¡lado, PDK1, MAPKAPK2, DOPS/DOPC, PtdIns(3,4,5)P3 y ATP para concentrac¡ones f¡nales de 60 nM de crosst¡de b¡ot¡n¡lado, PDK1 0,1 nM, MK20,7 nM, DOPS 5,5 |j M, DOPC 5,5 |j M, PtdIns(3,4,5)P3 0,5 |j M y ATP 50 |j M. Las placas se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente y después se detuvieron en la oscuridad mediante la adición de 10 j l de mezcla de detección/parada preparada en tampón de ensayo que contenía EDTA, Perlas donadoras de Estreptavidina AlphaScreen™ y aceptoras de Proteína A y anticuerpo de sustrato fosfo-AKT para concentraciones finales de EDTA 10 mM, 500 ng/pocillo de ambas perlas donadoras de Estreptavidina AlphaScreen™ y aceptoras de Proteína A y anticuerpo de sustrato fosfo-AKT a una dilución final de 1:350. Las placas de ensayo se incubaron durante 90 minutos a temperatura ambiente en oscuridad y las placas se leyeron en un lector de placas Envision Multilabel de Perkin Elmer (longitud de onda de excitación: 640 nm, longitud de onda de emisión: 570 nm).
Reacción:
2.5 jil de inhibidor de AKT 10X en DMSO al 10 %
17.5 jil de AKT inactivo o tampón para blanco
preincubación de 20 minutos a temperatura ambiente
5 j l de Mezcla de reacción (5X ATP, 5X sustrato, 5X PDK1, 5X MK2 y 5X mezcla de vesículas lipídicas) preincubación de 30 minutos a temperatura ambiente
10 j l de tampón de detección
preincubación de 90 minutos a temperatura ambiente
Detección (excitación: 640 nm, emisión: 570 nm)
Configuraciones del instrumento Envision:
Instrumento: Envision de Perkin Elmer
Placa: 96 pocillos
Nombre del programa:
Excitación: Ex. parte superior
Espejo: Doble general - Ranura 2
Filtro de excitación: CFP430 Ex. Ranura 2
Filtro de emisión: Emisión 579 - Em ranura 2
2° Filtro de emisión: Ninguno
Altura de medición (mm): 3,8
Luz de excitación (%): 1
Ganancia del detector: 1
Ganancia del 2° detector: 0
N.° de destellos: 10
N.° destellado/AD: 1
Señal de referencia: 383722
Ganancia de AD: 4
Excitación de referencia (%): 100
Ejemplo 6: Ensayo AKT inactivo HTRF:
La actividad de AKT1 se analizó usando la tecnología del ensayo HTRF CisBio KinEASE™. Esta tecnología utiliza un sustrato de péptido biotinilado patentado (STKS3), anticuerpo XI,665 marcado con estreptavidina y anticuerpo STK-Eu3+-criptato. La activación de AKT1 se logró mediante la adición de las quinasas activadoras PDK1 y MAPKAPK2, vesículas lipídicas y ATP. El grado de fosforilación del péptido biotinilado STKS3 se determinó usando un anticuerpo fosfo-STK-Eu3+-criptato y un anticuerpo XL665 marcado con estreptavidina. XL665 fue estimulado por Eu3+-criptato dando como resultado una señal TR-FRET proporcional al nivel de fosforilación de SKS3.
Los inhibidores de prueba y los controles ((S)-1-((5-(3-metil-1H-indazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-3-fenilpropan-2-amina, 1-(1-(4-(7-fenil-1H-imidazo[4,5-g]quinoxalin-6-il)bencil)piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona y 8-(4-(1-aminociclobutil)fenil)-9-fenil-[1,2,4]triazolo[3,4-f][1,6]naftiridin-3(2H)-ona) se prepararon en DMSO al 10 % a 10 veces la concentración final deseada y se añadieron a cada pocillo de una placa de reacción (placa de superficie no adhesiva negra sólida de media área de Corning de 96 pocillos) en un volumen de 2,5 j l. AKT1, AKT2 y AKT3 inactivos de longitud completa se diluyeron en tampón de ensayo (Tris 50 mM, pH 8,0, b Sa 0,02 mg/ml, MgCh 10 mM, EGTA 1 mM, glicerol al 10 %, Na3VO40,2 mM y DTT 1 mM) y se añadió a cada pocillo en un volumen de 17,5 j l para una concentración final en la reacción de 25 j l de 8 nM (AKT1), 20 nM (AkT2) o 3 nM (AKT3). Después de una preincubación de 20 minutos a temperatura ambiente, la reacción de la quinasa se inició mediante la adición de 5 j l de una mezcla de activación diluida en tampón de ensayo que contenía STKS3 biotinilado, PDK1, MAPKAPK2, DOPS/DOPC, PtdIns(3,4,5)P3 y ATP para concentraciones finales de STKS3 biotinilado 150 nM, 1 nM (AKT1), 2,5 nM (AKT2) o 0,4 nM (AKT3) PDK1, 0,8 nM (AKT1), 2 nM (AKT2) o 0,3 nM (AKT3) MK2, 5,5 jM DOPS, DOPC 5,5 jM , PtdIns(3,4,5)P30,5 jM y ATP 50 jM . Las placas se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente y después se detuvieron mediante la adición de 25 j l de tampón de detección HTRF que contenía anticuerpo fosfo-STK-Eu3+-criptato y anticuerpo XL665 marcado con estreptavidina, a diluciones de 1:192 y 1:500 respectivamente. Las diluciones de ensayo final de anticuerpo fosfo-STK-Eu3+-criptato y anticuerpo XL665 marcado con estreptavidina fueron 1:384 y 1:1.000 respectivamente. Las placas de ensayo se incubaron durante 60 minutos a temperatura ambiente y las placas se leyeron en un lector de placas Envision Multilabel de Perkin Elmer (excitación: 320 nm, emisión I: 665 nm, emisión II: 615 nm).
Reacción:
2.5 |jl de inhibidor de AKT 10X en DMSO al 10 %
17.5 j l de AKT inactivo o tampón para blanco
preincubación de 20 minutos a temperatura ambiente
5 j l de Mezcla de reacción (5X ATp, 5X sustrato, 5X PDK1, 5X MK2 y 5X mezcla de vesículas lipídicas) preincubación de 30 minutos a temperatura ambiente
25 j l de tampón de detección
preincubación de 60 minutos a temperatura ambiente
Detección (excitación: 320 nm, emisión I: 665 nm, emisión II: 615 nm)
Ejemplo 7: Ensayo MTS
Análisis de proliferación celular. Se determinó la supervivencia celular mediante el ensayo MTS. En resumen, las células se sembraron en una placa de 96 pocillos a 2.000-15.000 células por pocillo, se cultivaron durante 24 horas en medio de crecimiento completo y después se trataron con diferentes fármacos y combinaciones de fármacos durante 72 horas. Los reactivos MTS y PMS se añadieron y se incubaron durante 4 horas, seguido de la evaluación de la viabilidad celular usando el lector de microplacas a 490 nm. Los datos se normalizaron con respecto a los controles no tratados y se analizaron con Microsoft Excel.
La tabla 1 muestra la propiedad física del compuesto 1, el compuesto 2 y el compuesto 3.
Tabla 1
Figure imgf000043_0001
La tabla 2 muestra la actividad de inhibición de la cinasa AKT del compuesto 1, el compuesto 2 y el compuesto 3.
Tabla 2
Figure imgf000043_0002
La Tabla 3 muestra la actividad MTS del Compuesto 1.
Tabla 3
Figure imgf000043_0003
Para estudios de combinación, las células se sembraron en placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos a un número óptimo de células por pocillo durante la noche y posteriormente se trataron con diluciones en serie del Compuesto 1 con diluciones en serie del Compuesto 4. La concentración inicial para ambos agentes se determinó en base a GI50 para el agente único. Las células tratadas se incubaron a 37 °C durante 72 horas en CO2 al 5 %.
Treinta microlitros de la mezcla de reactivo MTS (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-carboximetoxifenil)-2-(4-sulfenil)-2Htetrazolio)) (18,4 mg/ml) y PMS (Metosulfato de fenazina) (0,92 mg/ml) en una proporción de 20:1 se añadió a cada pocillo y las placas se incubaron a 37 °C durante 4 h en CO2 al 5 %. La absorbancia se midió a 490 nM usando el lector de micromicroplacas.
P a ra el estudio de com binación, El ín d ice de co m b in ació n (C I) se determ inó u sa n d o el m étodo de C h o u -T a la la y . S in érg ico : C I≤ 0 ,85 ; Aditivo: C I> 0 ,85 y ≤1,2; y A ntagonista: C I> 1 ,2.
S e a n a lizaro n cu aren ta y cin co lín e a s c e lu la re s que re p resen tan trece tipos de c á n c e r para la co m b in ació n del C o m p u e sto 1 y el C o m p u e sto 4: de ovario, de endom etrio, C R C , de vejiga, c á n c e r de m am a triple negativo, del S N C , linfom a/leucem ia, pulm ón y próstata. El C o m p u e sto 1 y el C o m p u e sto 4 son co m b in a b le s m ostrando 24 % (11 /45 ) sin érg ico ; 62 % (28 /45 ) aditivo; y so lo el 13 % (6 /45 ) antagónico. L o s c á n c e re s de ovario y de endom etrio tienen una ta sa de sin e rg ia m ás alta del 50 % (3 /6 ) y del 67 % (4 /6 ) respectiva m en te. A dicionalm ente, hay un 33 % (2 /6 ) de sin e rg ia en las lín e a s c e lu la re s de c á n c e r de m am a triple negativo.
L o s resu lta do s s e m uestran en la T a b la 4.
Tabla 4.
Figure imgf000044_0001
Ejemplo 8: Síndrome de Proteus
Los compuestos de la presente invención, solos o en combinación, pueden utilizarse en el tratamiento del síndrome de Proteus.
La Figura 1 muestra la viabilidad de las células de Proteus en presencia de suero y diversas dosificaciones de Compuesto 1. Las células se colocaron en placas y se permitió que se adhirieran durante la noche. Las células se volvieron a alimentar con medio normal que contenía Compuesto 1 y después se recogieron 72 horas más tarde. Las líneas celulares positivas para mutación y negativas para mutación de pacientes con síndrome de Proteus (Denominadas en la Figura 175.2 pos 1, pos 2, neg 1, neg 2; 53.3 pos 1, pos 2, neg 1, neg 2). El 1 y el 2 se refieren a experimentos (la misma línea celular se probó dos veces). F6B pos y H4A neg son clones de células individuales de la línea celular 134.3 del paciente. La viabilidad se midió usando el ensayo de viabilidad celular CellTiterGlo de Promega. Cada punto de datos es un promedio de 3 pocillos (réplica técnica) y cada línea es una réplica biológica. Todas las células negativas a la mutación tienen una mayor viabilidad hasta 2,5 uM.
La Figura 2 muestra la viabilidad de las células de Proteus en presencia de poco suero y diversas dosificaciones de Compuesto 1. Las células se colocaron en placas y se permitió que se adhirieran durante la noche. Las células se lavaron y se volvieron a alimentar con medio de suero al 0,5 % durante 24 horas. Las células se lavaron después y se volvieron a alimentar con medio al 0,5 % que contenía Compuesto 1 y se recogieron 72 horas más tarde.
La Figura 3 muestra la viabilidad de las células PIK3CA en presencia de suero y diversas dosificaciones de Compuesto 1. Las células se colocaron en placas y se permitió que se adhirieran durante la noche. Las células se volvieron a alimentar con medio normal que contenía Compuesto 1 y después se recogieron 72 horas más tarde. Las líneas celulares positivas para mutación (Denominadas en la Figura 3109.3 pos y 110.3 pos) de pacientes PIK3CA y líneas celulares negativas para mutación (Denominadas en la Figura 395.1 neg y 95.2 neg) de individuos control no OG. Las células positivas a mutación son más sensibles hasta 1,25 uM.
La Figura 4 muestra la viabilidad de las células PIK3CA en presencia de poco suero y diversas dosificaciones de Compuesto 1. Las células se colocaron en placas y se permitió que se adhirieran durante la noche. Las células se lavaron y se volvieron a alimentar con medio de suero al 0,5 % durante 24 horas. Las células se lavaron después y se volvieron a alimentar con medio al 0,5% que contenía Compuesto 1 y se recogieron 72 horas más tarde. Los resultados indican que las células positivas a mutación son más sensibles que las células control.
Las Figuras 5A y 5B muestran la viabilidad de los clones de células individuales de Proteus (células A6B AKT1 p.E17K positivas y E8F9Anegativas para mutación) en presencia o ausencia de suero y diversas dosificaciones de Compuesto 1 (Figura 5A) o everolimus (Figura 5B). Las células se colocaron en placas y se permitió que se adhirieran durante la noche. Las células se lavaron y se volvieron a alimentar con medio de suero al 0,5 % durante 24 horas. Las células se lavaron después y se volvieron a alimentar con medio al 0,5 % o medio normal que contenía Compuesto 1 o everolimus y se recogieron 72 horas más tarde. Los resultados indican que las células positivas a mutación son más sensibles que las células control.
La Figura 6 muestra el estado de fosforilación de AKT1 en clones de células individuales de Proteus (células A6B AKT1 p.E17K positivas y E8F9A negativas para mutación) en presencia o ausencia de suero y diversas dosificaciones de Compuesto 1. Las células se colocaron en placas y se permitió que se adhirieran durante la noche. Las células se lavaron y se volvieron a alimentar con medio de suero al 0,5 % durante 24 horas. Las células se lavaron después y se volvieron a alimentar con medio al 0,5 % o medio normal que contenía Compuesto 1 durante 24 horas. Los lisados celulares se analizaron después para determinar el estado de fosforilación de AKT1. Los resultados muestran una disminución de la fosforilación al aumentar la dosis; sin embargo, las células de tipo silvestre tienen una señal de pAKT mínima en ausencia de suero inicialmente.
Las Figuras 7A y 7B muestran el estado de fosforilación de S6 en clones de células individuales de Proteus (células A6B AKT1 p.E17K positivas y E8F9A negativas para mutación) en presencia (Figura 7B) o ausencia de suero (Figura 7A) y diversas dosificaciones de Compuesto 1. Las células se colocaron en placas y se permitió que se adhirieran durante la noche. Las células se lavaron y se volvieron a alimentar con medio de suero al 0,5 % durante 24 horas. Las células se lavaron después y se volvieron a alimentar con medio al 0,5 % o medio normal que contenía Compuesto 1 durante 24 horas. Los lisados celulares se analizaron después para determinar el estado de fosforilación de S6. Los resultados muestran que el Compuesto 1 no parece tener un efecto sobre los niveles de pS6 en células cultivadas en medio sin suero y solo tiene un ligero efecto en células cultivadas en medio normal.
Las Figuras 8A y 8B muestran el estado de fosforilación de AKT1 en cuatro líneas de células de Proteus diferentes de un solo paciente con AKT1 p.E17K diferente en presencia (Figura 8A) o ausencia de suero (Figura 8B) y diversas dosificaciones de Compuesto 1. Las células se colocaron en placas y se permitió que se adhirieran durante la noche. Las células se lavaron y se volvieron a alimentar con medio de suero al 0,5 % durante 24 horas. Las células se lavaron después y se volvieron a alimentar con medio al 0,5 % o medio normal que contenía Compuesto 1 durante 24 horas. Los lisados celulares se analizaron después para determinar el estado de fosforilación de AKT1. Los resultados muestran una disminución de la fosforilación al aumentar la dosis, lo cual es especialmente evidente en la línea celular con altos niveles de AKT1 p.E17K.
Las Figuras 9A y 9B muestran el estado de fosforilación de S6 en cuatro líneas de células de Proteus diferentes de un solo paciente con AKT1 p.E17K diferente en presencia (Figura 9B) o ausencia de suero (Figura 9A) y diversas dosificaciones de Compuesto 1. Las células se colocaron en placas y se permitió que se adhirieran durante la noche. Las células se lavaron y se volvieron a alimentar con medio de suero al 0,5 % durante 24 horas. Las células se lavaron después y se volvieron a alimentar con medio al 0,5 % o medio normal que contenía Compuesto 1 durante 24 horas. Los lisados celulares se analizaron después para determinar el estado de fosforilación de s 6. Los resultados no indican ningún efecto específico del Compuesto 1 sobre pS6 en estas líneas celulares.
La Figura 10 muestra el estado de fosforilación de AKT1 de células obtenidas de un paciente con mutación PIK3CA p.H1047R (PS109.3) o células control (PS95.2) en presencia o ausencia de suero y diversas dosificaciones de Compuesto 1. Las células se colocaron en placas y se permitió que se adhirieran durante la noche. Las células se lavaron y se volvieron a alimentar con medio de suero al 0,5 % durante 24 horas. Las células se lavaron después y se volvieron a alimentar con medio al 0,5 % o medio normal que contenía Compuesto 1 durante 24 horas. Los lisados celulares se analizaron después para determinar el estado de fosforilación de AKT. Los resultados muestran una disminución de la fosforilación al aumentar la dosis.
Las Figuras 11A y 11B muestran el estado de fosforilación de S6 de células obtenidas de un paciente con mutación PIK3CA p.H1047R (PS109.3) o células control (PS95.2) en presencia (Figura 11B) o ausencia de suero (Figura 11A) y diversas dosificaciones de Compuesto 1. Las células se colocaron en placas y se permitió que se adhirieran durante la noche. Las células se lavaron y se volvieron a alimentar con medio de suero al 0,5 % durante 24 horas. Las células se lavaron después y se volvieron a alimentar con medio al 0,5 % o medio normal que contenía Compuesto 1 durante 24 horas. Los lisados celulares se analizaron después para determinar el estado de fosforilación de S6. Los resultados muestran que el Compuesto 1 tiene un efecto modesto sobre las células positivas para mutaciones con y sin suero.
La Figura 12 muestra el estado de fosforilación de AKT1 de células obtenidas de un paciente con mutación PIK3CA p.H1047L (PS129.3, G5A) o células control (PS75.1) en presencia o ausencia de suero y diversas dosificaciones de Compuesto 1. Las células se colocaron en placas y se permitió que se adhirieran durante la noche. Las células se lavaron y se volvieron a alimentar con medio de suero al 0,5 % durante 24 horas. Las células se lavaron después y se volvieron a alimentar con medio al 0,5 % o medio normal que contenía Compuesto 1 durante 24 horas. Los lisados celulares se analizaron después para determinar el estado de fosforilación de AKT. Los resultados muestran el mismo perfil que las células mutantes p.H105R.
Las Figuras 13A y 13B muestran el estado de fosforilación de S6 de células obtenidas de un paciente con mutación PIK3CA p.H1047L (PS129.3, G5A) o células control (PS75.1) en presencia (Figura 13B) o ausencia de suero (Figura 13A) y diversas dosificaciones de Compuesto 1. Las células se colocaron en placas y se permitió que se adhirieran durante la noche. Las células se lavaron y se volvieron a alimentar con medio de suero al 0,5 % durante 24 horas. Las células se lavaron después y se volvieron a alimentar con medio al 0,5 % o medio normal que contenía Compuesto 1 durante 24 horas. Los lisados celulares se analizaron después para determinar el estado de fosforilación de S6. Los resultados muestran que el Compuesto 1 tiene un efecto modesto sobre las células positivas para mutaciones con y sin suero.
Las Figuras 14A, 14B, 14C y 14D muestran el estado de fosforilación de AKT1 en clones de células individuales de Proteus (células positivas para F6B AKT1 p.E17K y negativas para la mutación H4A) en presencia (Figuras 14C y 14D) o ausencia de suero (Figuras 14A y 14B) y 125 nM de Compuesto 1. Las células se colocaron en placas y se permitió que se adhirieran durante la noche. Las células se lavaron y se volvieron a alimentar con medio de suero al 0,5 % durante 24 horas. Las células se lavaron después y se volvieron a alimentar con medio de suero al 0,5 % o medio normal que contenía 125 nM de Compuesto 1. Las células se recogieron en los tiempos indicados y los lisados se analizaron para determinar el estado de fosforilación de AKT1.
La Figura 15 muestra el estado de fosforilación de AKT1 en clones de células individuales de Proteus (células F6B AKT1 p.E17K positivas y H4A negativas para mutación) en presencia o ausencia de suero y diversas dosificaciones de everolimus. Las células se colocaron en placas y se permitió que se adhirieran durante la noche. Las células se lavaron y se volvieron a alimentar con medio de suero al 0,5 % durante 24 horas. Las células se lavaron después y se volvieron a alimentar con medio de suero al 0,5% o medio normal que contenía las diversas dosificaciones de everolimus. Los lisados celulares se analizaron para determinar el estado de fosforilación de AKT1. Los resultados muestran que everolimus disminuye la relación pAKT/AKT en células mutantes en condiciones libres de suero, pero no tiene efecto o aumenta la proporción en células mutantes negativas o en células mutantes crecidas en condiciones libres de suero.
Las Figuras 16A y 16B muestran el estado de fosforilación de S6 en clones de células individuales de Proteus (células F6B AKT1 p.E17K positivas y H4A negativas para mutación) en presencia (Figura 16B) o ausencia de suero (Figura 16A) y diversas dosificaciones de everolimus. Las células se colocaron en placas y se permitió que se adhirieran durante la noche. Las células se lavaron y se volvieron a alimentar con medio de suero al 0,5 % durante 24 horas. Las células se lavaron después y se volvieron a alimentar con medio de suero al 0,5 % o medio normal que contenía las diversas dosificaciones de everolimus. Los lisados celulares se analizaron para determinar el estado de fosforilación de S6. Los resultados muestran que everolimus reduce en gran medida los niveles de pS6 en los clones de células individuales de Proteus tanto positivos para mutación como negativos para mutación.
La Figura 17 muestra la fosforilación de AKT en células de cáncer de vejiga mutantes KU-19-19 (E17K) y células de cáncer de endometrio AN3CA después del tratamiento con diversas dosificaciones de Compuesto 1. Específicamente, las células se alimentaron con medio normal que comprende diversas dosificaciones de Compuesto 1 durante 2 horas. Las proteínas se detectaron con los siguientes anticuerpos: pAKT(T473)(CST n.° 4060); pAKT(S308)(CST n.° 2965); AKT1(CST n.° 2967); AKT(pan)(CST n.° 2920); pPRAS40(T246)(CST n.° 2997). Los resultados muestran que el Compuesto 1 inhibe pAKT y pPRAS40 (sustrato AKT rico en prolina fosforilada de 40 kDa) en células KU-l9-19 y AN3CA.
La Figura 18 muestra la fosforilación de AKT en células de cáncer de vejiga mutantes KU-19-19 (E17K) después del tratamiento con diversas dosificaciones de Compuesto 1, MK-2206 (un inhibidor alostérico de AKT) y GDC0068 (un inhibidor pan-AKT competitivo con ATP seleccionado). Específicamente, las células se alimentaron con medio normal que comprende diversas dosificaciones de Compuesto 1 durante 2 horas. Las proteínas se detectaron con los siguientes anticuerpos: pAKT(T473)(CST n.° 4060); AKT(pan)(CST n.° 2920); pPRAS40(T246)(CST n.° 2997); pERK (T202/Y204)(CST n.° 4370). Los resultados muestran que el Compuesto 1 y MK-2206, pero no GDC0068, inhiben pAKT y pPRAS40 en células KU-19-19.
Ejemplo 9: Estudio de escalada de dosis
Ochenta y dos sujetos con tumores sólidos avanzados o linfoma maligno recurrente se trataron con el compuesto 1 en un estudio de escalada de dosis. Se observaron las señales preliminares de la actividad del agente individual con tumores avanzados, incluyendo una respuesta parcial en un sujeto con linfoma muy tratado previamente. La tasa general de control de la enfermedad, que incluye respuestas parciales, respuestas menores y enfermedad estable, fue del 34,1 %. Se advirtieron reducciones en los niveles de expresión de los biomarcadores pertinentes después del tratamiento.
Se definió un perfil de seguridad manejable en pacientes con cáncer, consistente con modelos preclínicos y con otros inhibidores de AKT. Se demostró que la exposición al fármaco en los pacientes aumenta de forma dependiente de la dosis. Se establecieron las dosis máximas toleradas (MTD) y las dosis de la fase 2 recomendadas para programas de administración continuos (60 miligramos al día), intermitentes (200 miligramos al día cada dos semanas) y semanales (300 miligramos una vez a la semana).

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Una composición que comprende al menos uno de
Figure imgf000048_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo, para su uso en un método para tratar un trastorno de proliferación celular seleccionado entre síndrome de Proteus, síndrome de Klippel-Trenaunay, síndrome CLOVES, hiperplasia fibroadiposa, síndrome de hemihiperplasia-lipomatosis múltiple, megalencefalia y síndrome de Cowden, comprendiendo dicho método administrar, a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición.
2. La composición para su uso según la reivindicación 1, en donde el trastorno de proliferación celular es síndrome de Proteus.
3. La composición para su uso según la reivindicación 1, en donde el trastorno de proliferación celular es síndrome de Klippel-Trenaunay.
4. La composición para su uso según la reivindicación 1, en donde el trastorno de proliferación celular es síndrome CLOVES.
5. La composición para su uso según la reivindicación 1, en donde el trastorno de proliferación celular es hiperplasia fibroadiposa.
6. La composición para su uso según la reivindicación 1, en donde el trastorno de proliferación celular es síndrome de hemihiperplasia-lipomatosis múltiple.
7. La composición para su uso según la reivindicación 1, en donde el trastorno de proliferación celular es megalencefalia.
8. La composición para su uso según la reivindicación 1, en donde el sujeto es un ser humano; y/o en donde la composición se administra por vía intravenosa, oral o intraperitoneal.
9. La composición para su uso según la reivindicación 1, en donde la composición comprende además uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
10. La composición para su uso según la reivindicación 1, en donde la composición se administra a diario; opcionalmente a de 50 mg a 100 mg diarios; más opcionalmente a 60 mg diarios.
11. La composición para su uso según la reivindicación 1, en donde la composición se administra en una pauta posológica intermitente, en donde la composición se administra al menos una vez en 24 horas, no se administra durante al menos seis días, y se administra al menos una vez en las 24 horas siguientes a los seis días; opcionalmente en donde la composición se administra una vez a la semana; o
opcionalmente en donde la composición se administra una vez a de 250 mg a 350 mg; más opcionalmente a 300 mg o a 200 mg al día.
12. La composición para su uso según la reivindicación 1, en donde la composición se administra en una pauta posológica intermitente, en donde la composición se administra al menos una vez al día durante al menos una semana, no se administra durante al menos una segunda semana, y se administra a diario durante al menos una tercera semana después de la al menos segunda semana;
opcionalmente en donde la composición se administra a de 150 mg a 250 mg al día.
13. La composición para su uso según la reivindicación 1, en donde el método comprende además la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de otro agente antiproliferativo, la administración de terapia de radiación o ambas;
opcionalmente en donde el otro agente antiproliferativo es un inhibidor de cinasa, un agente alquilante, un antibiótico, un antimetabolito, un agente detoxificante, un interferón, un anticuerpo policlonal o monoclonal, un inhibidor de HER2, un inhibidor de la histona desacetilasa, una hormona, un inhibidor mitótico, un inhibidor de MTOR, un taxano o derivado de taxano, un inhibidor de aromatasa, una antraciclina, un fármaco dirigido a microtúbulos, un fármaco veneno de topoisomerasa o un fármaco análogo de citidina; o
en donde el otro agente antiproliferativo es un inhibidor del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos.
14. La composición para su uso según la reivindicación 13, en donde el otro agente antiproliferativo es una composición que comprende
Figure imgf000049_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.
15. La composición para su uso según la reivindicación 14, en donde el método comprende
(a) administrar la composición que comprende
Figure imgf000049_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo de forma simultánea con, antes de la administración de, o después de la administración de la composición que comprende
Figure imgf000049_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo; o
(b) administrar la composición que comprende
Figure imgf000049_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato dentro de las 24 horas de la administración de la composición que comprende
Figure imgf000050_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.
16. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de
Figure imgf000050_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de
Figure imgf000050_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo, y uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
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