WO2022068917A1 - 作为Akt激酶抑制剂的化合物 - Google Patents

作为Akt激酶抑制剂的化合物 Download PDF

Info

Publication number
WO2022068917A1
WO2022068917A1 PCT/CN2021/122040 CN2021122040W WO2022068917A1 WO 2022068917 A1 WO2022068917 A1 WO 2022068917A1 CN 2021122040 W CN2021122040 W CN 2021122040W WO 2022068917 A1 WO2022068917 A1 WO 2022068917A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
membered
reaction
alkyl
completed
Prior art date
Application number
PCT/CN2021/122040
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
张寅生
高勇
施伟
赵大敏
殷缘
Original Assignee
正大天晴药业集团股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 正大天晴药业集团股份有限公司 filed Critical 正大天晴药业集团股份有限公司
Priority to AU2021351093A priority Critical patent/AU2021351093A1/en
Priority to KR1020237013568A priority patent/KR20230079113A/ko
Priority to JP2023518512A priority patent/JP2023542969A/ja
Priority to CN202180062426.8A priority patent/CN116194452A/zh
Priority to CA3193341A priority patent/CA3193341A1/en
Priority to IL301567A priority patent/IL301567A/en
Priority to CN202311234225.9A priority patent/CN117486876A/zh
Priority to US18/246,251 priority patent/US20230357242A1/en
Priority to EP21874571.9A priority patent/EP4223754A1/en
Priority to MX2023003576A priority patent/MX2023003576A/es
Publication of WO2022068917A1 publication Critical patent/WO2022068917A1/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C07F7/0816—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring said ring comprising Si as a ring atom

Definitions

  • the application belongs to the field of medicinal chemistry, and provides a compound as an Akt kinase inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a preparation method thereof, and a pharmaceutical composition containing the compound, and relates to the preparation and treatment of a patient in need thereof.
  • Akt also known as protein kinase B (Protein Kinase B, PKB) or Rac, is a serine/threonine kinase of the AGC family, and protein kinase A (Protein Kinase A, PKA) and protein kinase C (Protein Kinase C, PKC ) have a high degree of homology.
  • Akt has three main domains: a PH domain (which has affinity for PIP3 and is therefore essential for binding to cell membranes), a catalytic domain, and a regulatory domain. Studies have shown that Akt in the human body contains three isoforms: Akt1, Akt2 and Akt3, and each isoform has a unique function and expression profile.
  • Akt1, Akt2, and Akt3 are key mediators of the PI3K/AKT/mTOR signaling pathway, which promote various physiological processes, such as proliferation, migration, anti-apoptotic survival, and protein synthesis.
  • Akt1 is widely expressed in tissues and is mainly involved in cell survival pathways and growth control;
  • Akt2 is mainly expressed in muscle and adipocytes, and is involved in insulin-mediated glucose metabolism;
  • Akt3 is mainly expressed in testis and brain and is involved in maintaining It plays an important role in the normal size of the brain.
  • Akt is one of the most frequently activated protein kinases in human cancers. Hyperactivation of Akt induces cell growth, leads to cell proliferation, and helps resist apoptosis. In cancer, Akt activity is frequently elevated due to oncogenic growth factors, angiogenic factors, cytokines, and genetic alterations, including mutations and/or amplifications of Akt1, Akt2, and Akt3 genes. Akt signaling can be regulated at various levels. For example, several upstream molecules can regulate the dephosphorylation of PIP3, which can be dephosphorylated to PIP2 by PTEN and SHIP1. Akt can also be dephosphorylated and inactivated by PPA2 and PHLPP.
  • Akt can be regulated by positive and negative feedback. Studies have shown that Akt is overexpressed in a variety of human tumors, and the abnormal Akt function is closely related to the occurrence, development and resistance to chemotherapy and radiotherapy of these tumors.
  • Akt inhibitors can be divided into: PH domain inhibitors, ATP-competitive inhibitors, allosteric inhibitors and biological agents.
  • AstraZeneca's Capivasertib AZD5363
  • pan-Akt inhibitor ATP-competitive inhibitors
  • allosteric inhibitors eg, MK-2206
  • ARQ 092 and ARQ 751 are highly selective allosteric inhibitors, both showing good activity in early studies.
  • Akt has become a promising anti-tumor target, and highly efficient (activity), novel (structural), and highly selective (safety) Akt inhibitors are an important strategy to address current unmet medical needs.
  • the application provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 1 and R 1' are each independently selected from hydrogen or halogen
  • R 2 , R 2' and R 3 are each independently selected from hydrogen, amino, amino-C 1 -C 6 alkyl-, 7-9 membered spiroheterocyclyl, 10-membered ring atoms consisting of nitrogen atoms and carbon atoms Spiroheterocyclic group, 7-10-membered heterocyclic group, 7-10-membered bridged heterocyclic group, 5-6-membered heterocyclic group whose ring atom consists of nitrogen atom and carbon atom, and whose ring atom contains silicon atom or phosphorus atom 5-6 membered heterocyclyl, wherein the amino or amino-C 1 -C 6 alkyl- is substituted by one or more R 21 , and optionally by one or more R 21 ′ , wherein the ring atoms consist of nitrogen and carbon atoms
  • the 5-6 membered heterocyclyl is substituted by one or more R 22 , and optionally by one or more R 22' , wherein the 7-9
  • R3 and R2 or R2 ' are attached to each other, and together with the carbon atom to which they are attached form a morpholinyl group optionally substituted with one or more R25 ,
  • R 2 , R 2' and R 3 are not simultaneously hydrogen
  • R 21 is selected from C 2 -C 6 alkenyl-C(O)-, C 3 -C 12 cycloalkyl, 4-12 membered heterocyclyl or C 1 -C 6 alkylacylamino-C 1 -C 6 Alkyl- wherein said C3 - C12cycloalkyl , 4-12 membered heterocyclyl or C1 - C6alkylacylamino- C1 - C6alkyl- is optionally replaced by one or more Substituted with a group selected from hydroxy, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkylacyl;
  • R 22 is selected from C 2 -C 6 alkynyl-C(O)-, a 4-5 membered heterocyclic group or a 6-membered heterocyclic group whose ring atoms are composed of nitrogen atoms and sulfur atoms, wherein the 4-5 membered heterocyclic group
  • the ring group or a 6-membered heterocyclic group whose ring atoms consist of nitrogen and sulfur atoms are optionally substituted with one or more groups selected from: halogen, C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 6 alkyl acyl;
  • R 21' and R 22' are each independently selected from deuterium or C 1 -C 6 alkyl
  • R 23 and R 24 are each independently selected from C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, C 1 -C 6 alkyl acyl or C 1 -C 6 alkyl acyl-N(C 1 -C 6 alkyl)-;
  • R 25 is selected from C 1 -C 6 alkyl acyl
  • R 4 is selected from C 1 -C 6 alkyl acyl or C 1 -C 6 alkylsulfonyl;
  • R 5 is selected from C 1 -C 6 alkyl
  • R 5' is selected from -CD 3 or -CH 3 , and when R 5' is -CH 3 , R 1 or R 1' is halogen.
  • the present application also provides a pharmaceutical composition comprising the above-mentioned compound of the present application or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present application also provides a method for treating a disease mediated by Akt kinase in mammals, comprising administering to a mammal in need of such treatment a therapeutically effective amount of the above-mentioned compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. pharmaceutical composition.
  • the present application also provides the use of the above-mentioned compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof in the preparation of a medicament for the treatment of Akt kinase-mediated diseases.
  • the present application also provides the use of the above-mentioned compounds, pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutical compositions thereof in the treatment of diseases mediated by Akt kinase.
  • the present application also provides the above-mentioned compound of the present application, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof, for treating diseases mediated by Akt kinase.
  • the application provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 1 and R 1' are each independently selected from hydrogen or halogen
  • R 2 , R 2' and R 3 are each independently selected from hydrogen, amino, amino-C 1 -C 6 alkyl-, 7-9 membered spiroheterocyclyl, 10-membered ring atoms consisting of nitrogen atoms and carbon atoms Spiroheterocyclic group, 7-10-membered heterocyclic group, 7-10-membered bridged heterocyclic group, 5-6-membered heterocyclic group whose ring atom consists of nitrogen atom and carbon atom, and whose ring atom contains silicon atom or phosphorus atom 5-6 membered heterocyclyl, wherein the amino or amino-C 1 -C 6 alkyl- is substituted by one or more R 21 , and optionally by one or more R 21 ′ , wherein the ring atoms consist of nitrogen and carbon atoms
  • the 5-6 membered heterocyclyl is substituted by one or more R 22 , and optionally by one or more R 22' , wherein the 7-9
  • R3 and R2 or R2 ' are attached to each other, and together with the carbon atom to which they are attached form a morpholinyl group optionally substituted with one or more R25 ,
  • R 2 , R 2' and R 3 are not simultaneously hydrogen
  • R 21 is selected from C 2 -C 6 alkenyl-C(O)-, C 3 -C 12 cycloalkyl, 4-12 membered heterocyclyl or C 1 -C 6 alkylacylamino-C 1 -C 6 Alkyl- wherein said C3 - C12cycloalkyl , 4-12 membered heterocyclyl or C1 - C6alkylacylamino- C1 - C6alkyl- is optionally replaced by one or more Substituted with a group selected from hydroxy, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkylacyl;
  • R 22 is selected from C 2 -C 6 alkynyl-C(O)-, a 4-5 membered heterocyclic group or a 6-membered heterocyclic group whose ring atoms are composed of nitrogen atoms and sulfur atoms, wherein the 4-5 membered heterocyclic group
  • the ring group or a 6-membered heterocyclic group whose ring atoms consist of nitrogen and sulfur atoms are optionally substituted with one or more groups selected from: halogen, C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 6 alkyl acyl;
  • R 21' and R 22' are each independently selected from deuterium or C 1 -C 6 alkyl
  • R 23 and R 24 are each independently selected from C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, C 1 -C 6 alkyl acyl or C 1 -C 6 alkyl acyl-N(C 1 -C 6 alkyl)-;
  • R 25 is selected from C 1 -C 6 alkyl acyl
  • R 4 is selected from C 1 -C 6 alkyl acyl or C 1 -C 6 alkylsulfonyl;
  • R 5 is selected from C 1 -C 6 alkyl
  • R 5' is selected from -CD 3 or -CH 3 , and when R 5' is -CH 3 , R 1 or R 1' is halogen.
  • the application provides a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein,
  • R 1 and R 1' are each independently selected from hydrogen or halogen
  • R 2 , R 2' and R 3 are each independently selected from hydrogen, amino, amino-C 1 -C 6 alkyl-, 7-9 membered spiroheterocyclyl, 7-10 membered heterocyclyl, 7-10 membered heterocyclyl Bridged heterocyclic groups, 5-6-membered heterocyclic groups whose ring atoms consist of nitrogen atoms and carbon atoms, 5-6-membered heterocyclic groups whose ring atoms contain silicon atoms or phosphorus atoms, wherein the amino or amino-C 1 -C 6 alkyl- is substituted by one or more R 21 , and optionally by one or more R 21 ′ , wherein the ring atoms consist of nitrogen and carbon atoms
  • the 5-6 membered heterocyclyl is substituted with one or more R 22 , and optionally by one or more R 22' , wherein the 7-9 membered spiroheterocyclyl, 7-10 membered heterocyclyl A
  • R3 together with R2 or R2 ' and the carbon atom to which it is attached form a morpholinyl group optionally substituted with one or more R25 ,
  • R 2 , R 2' and R 3 are not simultaneously hydrogen
  • R 21 is selected from C 2 -C 6 alkenyl-C(O)-, C 3 -C 12 cycloalkyl, 4-12 membered heterocyclyl or C 1 -C 6 alkylacylamino-C 1 -C 6 Alkyl- wherein said C3 - C12cycloalkyl , 4-12 membered heterocyclyl or C1 - C6alkylacylamino- C1 - C6alkyl- is optionally replaced by one or more Substituted with a group selected from hydroxy, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkylacyl;
  • R 22 is selected from C 2 -C 6 alkynyl-C(O)- or 4-5 membered heterocyclyl, wherein the 4-5 membered heterocyclyl is optionally replaced by one or more replace;
  • R 21' and R 22' are each independently selected from C 1 -C 6 alkyl
  • R 23 and R 24 are each independently selected from C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, C 1 -C 6 alkyl acyl or C 1 -C 6 alkyl acyl-N(C 1 -C 6 alkyl)-;
  • R 25 is selected from C 1 -C 6 alkyl acyl
  • R 4 is selected from C 1 -C 6 alkyl acyl or C 1 -C 6 alkylsulfonyl;
  • R 5 is selected from C 1 -C 6 alkyl
  • R 5' is selected from -CD 3 or -CH 3 , and when R 5' is -CH 3 , R 1 or R 1' is halogen.
  • the application provides a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein,
  • R 1 and R 1' are each independently selected from hydrogen or halogen
  • R 2 and R 2' are each independently selected from hydrogen, amino, amino-C 1 -C 6 alkyl-, 7-9 membered spiroheterocyclyl, and 10 membered spiroheterocycle whose ring atoms consist of nitrogen and carbon atoms base, 7-10-membered heterocyclic group, 7-10-membered bridged heterocyclic group, 5-6-membered heterocyclic group whose ring atom consists of nitrogen atom and carbon atom, 5-6 member whose ring atom contains silicon atom or phosphorus atom membered heterocyclic group, wherein the amino or amino-C 1 -C 6 alkyl- is substituted by one or more R 21 , and optionally by one or more R 21 ′ , wherein the ring atoms consist of nitrogen and carbon atoms
  • the 5-6 membered heterocyclyl is substituted by one or more R 22 , and optionally by one or more R 22' , wherein the 7-9 membered s
  • R 3 is hydrogen
  • R3 and R2 or R2 ' are attached to each other, and together with the carbon atom to which they are attached form a morpholinyl group optionally substituted with one or more R25 ,
  • R 2 and R 2' are not both hydrogen
  • R 21 is selected from C 2 -C 6 alkenyl-C(O)-, C 3 -C 12 cycloalkyl, 4-12 membered heterocyclyl or C 1 -C 6 alkylacylamino-C 1 -C 6 Alkyl- wherein said C3 - C12cycloalkyl , 4-12 membered heterocyclyl or C1 - C6alkylacylamino- C1 - C6alkyl- is optionally replaced by one or more Substituted with a group selected from hydroxy, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkylacyl;
  • R 22 is selected from C 2 -C 6 alkynyl-C(O)-, a 4-5 membered heterocyclic group or a 6-membered heterocyclic group whose ring atoms are composed of nitrogen atoms and sulfur atoms, wherein the 4-5 membered heterocyclic group
  • the ring group or a 6-membered heterocyclic group whose ring atoms consist of nitrogen and sulfur atoms are optionally substituted with one or more groups selected from: halogen, C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 6 alkyl acyl;
  • R 21' and R 22' are each independently selected from deuterium or C 1 -C 6 alkyl
  • R 23 and R 24 are each independently selected from C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, C 1 -C 6 alkyl acyl or C 1 -C 6 alkyl acyl-N(C 1 -C 6 alkyl)-;
  • R 25 is selected from C 1 -C 6 alkyl acyl
  • R 4 is selected from C 1 -C 6 alkyl acyl or C 1 -C 6 alkylsulfonyl;
  • R 5 is selected from C 1 -C 6 alkyl
  • R 5' is selected from -CD 3 or -CH 3 , and when R 5' is -CH 3 , R 1 or R 1' is halogen.
  • the application provides a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein,
  • R 1 and R 1' are each independently selected from hydrogen or halogen
  • R 2 and R 2' is hydrogen, and the other is selected from amino, amino-C 1 -C 6 alkyl-, 7-9 membered spiroheterocyclyl, 10-membered ring atoms consisting of nitrogen atoms and carbon atoms Spiroheterocyclic group, 7-10-membered heterocyclic group, 7-10-membered bridged heterocyclic group, 5-6-membered heterocyclic group whose ring atom consists of nitrogen atom and carbon atom, and whose ring atom contains silicon atom or phosphorus atom 5-6 membered heterocyclyl, wherein the amino or amino-C 1 -C 6 alkyl- is substituted by one or more R 21 , and optionally by one or more R 21 ′ , wherein the ring atoms consist of nitrogen and carbon atoms
  • the 5-6 membered heterocyclyl is substituted by one or more R 22 , and optionally by one or more R 22' , wherein the 7-9 membere
  • R 3 is hydrogen
  • R3 and R2 or R2 ' are attached to each other, and together with the carbon atom to which they are attached form a morpholinyl group optionally substituted with one or more R25 ;
  • R 21 is selected from C 2 -C 6 alkenyl-C(O)-, C 3 -C 12 cycloalkyl, 4-12 membered heterocyclyl or C 1 -C 6 alkylacylamino-C 1 -C 6 Alkyl- wherein said C3 - C12cycloalkyl , 4-12 membered heterocyclyl or C1 - C6alkylacylamino- C1 - C6alkyl- is optionally replaced by one or more Substituted with a group selected from hydroxy, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkylacyl;
  • R 22 is selected from C 2 -C 6 alkynyl-C(O)-, a 4-5 membered heterocyclic group or a 6-membered heterocyclic group whose ring atoms are composed of nitrogen atoms and sulfur atoms, wherein the 4-5 membered heterocyclic group
  • the ring group or a 6-membered heterocyclic group whose ring atoms consist of nitrogen and sulfur atoms are optionally substituted with one or more groups selected from: halogen, C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 6 alkyl acyl;
  • R 21' and R 22' are each independently selected from deuterium or C 1 -C 6 alkyl
  • R 23 and R 24 are each independently selected from C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, C 1 -C 6 alkyl acyl or C 1 -C 6 alkyl acyl-N(C 1 -C 6 alkyl)-;
  • R 25 is selected from C 1 -C 6 alkyl acyl
  • R 4 is selected from C 1 -C 6 alkyl acyl or C 1 -C 6 alkylsulfonyl;
  • R 5 is selected from C 1 -C 6 alkyl
  • R 5' is selected from -CD 3 or -CH 3 , and when R 5' is -CH 3 , R 1 or R 1' is halogen.
  • the 7-9 membered spiroheterocyclyl, 7-10 membered noheterocyclyl, and 7-10 membered bridged heterocyclyl each independently contain 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S .
  • the 7-9 membered spiroheterocyclyl, 7-10 membered heterocyclyl, and 7-10 membered bridged heterocyclyl each independently contain 1 or 2 heterocyclyls selected from N, O, and S atom.
  • 10-membered spiroheterocyclyl groups whose ring atoms consist of nitrogen atoms and carbon atoms contain 1, 2, or 3 nitrogen atoms.
  • 5-6 membered heterocyclyl groups whose ring atoms consist of nitrogen and carbon atoms contain 1, 2, or 3 nitrogen atoms.
  • the 5-6 membered heterocyclyl whose ring atoms contain silicon or phosphorus atoms contains 1 silicon atom or 1 phosphorus atom and 1 or 2 heteroatoms selected from N, O, and S.
  • the 4-5 membered heterocyclyl and the 4-12 membered heterocyclyl each independently contain 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S.
  • R 1 and R 1' are each independently selected from hydrogen or fluoro.
  • both R 1 and R 1' are selected from hydrogen.
  • R1 is selected from hydrogen and R1 ' is selected from halogen ; or R1 is selected from halogen and R1' is selected from hydrogen.
  • R 1 is selected from hydrogen and R 1' is selected from fluoro; or R 1 is selected from fluoro and R 1' is selected from hydrogen.
  • R 2 , R 2′ and R 3 are each independently selected from hydrogen, amino, amino-C 1 -C 6 alkyl-, 7-9 membered spiroheterocyclyl, 7-10 membered heteroheterocyclyl Ring group, 7-10-membered bridged heterocyclic group, 5-6-membered heterocyclic group whose ring atom consists of nitrogen atom and carbon atom, 5-6-membered heterocyclic group whose ring atom contains silicon atom or phosphorus atom, wherein the amino or amino-C 1 -C 6 alkyl- is substituted by one or more R 21 , and optionally by one or more R 21 ′ , wherein the ring atoms consist of nitrogen and carbon atoms
  • the 5-6 membered heterocyclyl is substituted with one or more R 22 , and optionally by one or more R 22' , wherein the 7-9 membered spiroheterocyclyl, 7-10 membered heterocyclyl A 5
  • R3 and R2 or R2 ' are attached to each other, and together with the carbon atom to which they are attached form a morpholinyl group optionally substituted with one or more R25 ,
  • R 2 , R 2' and R 3 are not simultaneously hydrogen.
  • R 2 , R 2′ and R 3 are each independently selected from hydrogen, amino, amino-C 1 -C 4 alkyl-, 7-, 8- or 9-membered spiroheterocyclyl, ring atoms 10-membered spiro heterocyclyl, 7-, 8- or 9-membered heterocyclyl, 7- or 8-membered bridged heterocyclyl, 5-membered ring consisting of nitrogen and carbon atoms or a 6-membered monoheterocyclic group, a 5- or 6-membered monoheterocyclic group whose ring atoms contain a silicon atom or a phosphorus atom, wherein the amino or amino-C 1 -C 4 alkyl- is substituted with one or more R 21 , and optionally with one or more R 21 ′ , wherein the ring atoms consist of nitrogen and carbon atoms
  • the 5-membered or 6-membered monoheterocyclyl is substituted with one or
  • R3 and R2 or R2 ' are attached to each other, and together with the carbon atom to which they are attached form a morpholinyl group optionally substituted with one or more R25 ,
  • R 2 , R 2' and R 3 are not simultaneously hydrogen.
  • R 2 , R 2′ and R 3 are each independently selected from hydrogen, amino, amino-C 1 -C 4 alkyl-, 7-, 8-, or 9-membered spiroheterocycloalkyl, cyclic 10-membered spiroheterocycloalkyl, 7-, 8-, or 9-membered heterocycloalkyl, 7- or 8-membered bridged heterocycloalkyl, ring atoms consisting of nitrogen and carbon atoms 5-membered or 6-membered monoheterocycloalkyl group, 5-membered or 6-membered monoheterocycloalkyl group whose ring atom contains silicon atom or phosphorus atom, wherein the amino or amino-C 1 -C 4 alkyl- is substituted with one or more R 21 , and optionally with one or more R 21 ′ , wherein the ring atoms consist of nitrogen and carbon atoms
  • R3 and R2 or R2 ' are attached to each other, and together with the carbon atom to which they are attached form a morpholinyl group optionally substituted with one or more R25 ,
  • R 2 , R 2' and R 3 are not simultaneously hydrogen.
  • R 2 , R 2′ and R 3 are each independently selected from hydrogen, amino, amino-C 1 -C 4 alkyl-, 7-, 8-, or 9-membered spiroheterocycloalkyl, cyclic 10-membered spiroheterocycloalkyl, 5- and 4-membered heterocycloalkyl, 5- and 5-membered heterocycloalkyl, 5- and 6-membered heterocycloalkyl, 7-membered or 8-membered bridged heterocycloalkyl, 5- or 6-membered monoheterocycloalkyl whose ring atoms consist of nitrogen atoms and carbon atoms, 6-membered monoheterocycloalkyl whose ring atoms contain silicon or phosphorus atoms, wherein the amino or amino-C 1 -C 4 alkyl- is substituted with one or more R 21 , and optionally with one or more R 21 ′ , wherein the ring atoms consist
  • R3 and R2 or R2 ' are attached to each other, and together with the carbon atom to which they are attached form a morpholinyl group optionally substituted with one or more R25 ,
  • R 2 , R 2' and R 3 are not simultaneously hydrogen.
  • R 2 , R 2′ and R 3 are each independently selected from hydrogen, amino, aminomethyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, wherein the amino or aminomethyl group is substituted with one or more R 21 , and optionally with one or more R 21 ′ , wherein the pyrrolidinyl, piperidinyl or piperazinyl group is substituted with one or more R 21 ' R 22 substituted, and optionally substituted by one or more R 22' , wherein the optionally substituted with one or more R 23 , wherein the is substituted by one or more R 24 ,
  • R3 and R2 or R2 ' are attached to each other, and together with the carbon atom to which they are attached, form an optionally substituted with one or more R25 group,
  • R 2 , R 2' and R 3 are not simultaneously hydrogen.
  • R 2 , R 2′ and R 3 are each independently selected from hydrogen, amino, aminomethyl, wherein said amino or aminomethyl is substituted with one or more R 21 , and optionally with one or more R 21 ′ , wherein said substituted by one or more R 22 , and optionally substituted by one or more R 22 ' , wherein the optionally substituted with one or more R 23 , wherein the is substituted by one or more R 24 ,
  • R3 and R2 or R2 ' are attached to each other, and together with the carbon atom to which they are attached, form an optionally substituted with one or more R25 group,
  • R 2 , R 2' and R 3 are not simultaneously hydrogen.
  • R 2 , R 2′ and R 3 are each independently selected from hydrogen, amino, aminomethyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, wherein the amino and aminomethyl groups are substituted with one or more R 21 , and optionally with one or more R 21 ′ , wherein the pyrrolidinyl, piperidinyl or piperazinyl group is substituted with one or more R 21 ' R 22 substituted, and optionally substituted by one or more R 22' , wherein the optionally substituted with one or more R 23 , wherein the is substituted by one or more R 24 ,
  • R 3 together with R 2 or R 2' and the carbon atom to which it is attached form a compound optionally substituted with one or more R 25 group,
  • R 2 , R 2' and R 3 are not simultaneously hydrogen.
  • R 2 , R 2′ and R 3 are each independently selected from hydrogen, amino, aminomethyl, wherein the amino and aminomethyl groups are substituted with one or more R 21 , and optionally with one or more R 21 ′ , wherein the substituted by one or more R 22 , and optionally substituted by one or more R 22 ' , wherein the optionally substituted with one or more R 23 , wherein the is substituted by one or more R 24 ,
  • R 3 together with R 2 or R 2' and the carbon atom to which it is attached form a compound optionally substituted with one or more R 25 group,
  • R 2 , R 2' and R 3 are not simultaneously hydrogen.
  • one of R 2 and R 2' is hydrogen and the other is selected from amino, amino-C 1 -C 6 alkyl-, 7-9 membered spiroheterocyclyl, 7-10 membered heterocycle base, 7-10-membered bridged heterocyclic group, 5-6-membered heterocyclic group whose ring atom consists of nitrogen atom and carbon atom, 5-6-membered heterocyclic group whose ring atom contains silicon atom or phosphorus atom, wherein the amino or amino-C 1 -C 6 alkyl- is substituted by one or more R 21 , and optionally by one or more R 21 ′ , wherein the ring atoms consist of nitrogen and carbon atoms
  • the 5-6 membered heterocyclyl is substituted with one or more R 22 , and optionally by one or more R 22' , wherein the 7-9 membered spiroheterocyclyl, 7-10 membered heterocyclyl A 5-6 membered heterocyclic
  • R3 is hydrogen
  • one of R 2 and R 2' is hydrogen and the other is selected from amino, amino-C 1 -C 4 alkyl-, 7-, 8- or 9-membered spiroheterocyclyl, ring atoms consisting of 10-membered spiro heterocyclic group consisting of nitrogen atoms and carbon atoms, 7-membered, 8-membered or 9-membered heterocyclic group, 7-membered or 8-membered bridged heterocyclic group, 5-membered or 6-membered mono-heterocyclic group, 5- or 6-membered mono-heterocyclic group whose ring atoms contain silicon atom or phosphorus atom, wherein the amino or amino-C 1 -C 4 alkyl- is substituted with one or more R 21 , and optionally with one or more R 21 ′ , wherein the ring atoms consist of nitrogen and carbon atoms
  • the 5-membered or 6-membered monoheterocyclyl is substitute
  • R3 is hydrogen
  • one of R 2 and R 2' is hydrogen and the other is selected from amino, amino-C 1 -C 4 alkyl-, 7-, 8- or 9-membered spiroheterocycloalkyl, ring atoms 10-membered spiroheterocycloalkyl, 7-, 8- or 9-membered heterocycloalkyl, 7- or 8-membered bridged heterocycloalkyl consisting of nitrogen and carbon atoms, ring atoms consisting of nitrogen and carbon atoms 5- or 6-membered monoheterocycloalkyl, 5- or 6-membered monoheterocycloalkyl whose ring atoms contain silicon or phosphorus atoms, wherein the amino or amino-C 1 -C 4 alkyl- is substituted with one or more R 21 , and optionally with one or more R 21 ′ , wherein the ring atoms consist of nitrogen and carbon atoms
  • R3 is hydrogen
  • one of R 2 and R 2' is hydrogen and the other is selected from amino, amino-C 1 -C 4 alkyl-, 7-, 8- or 9-membered spiroheterocycloalkyl, ring atoms 10-membered spiroheterocycloalkyl, 5- and 4-membered heterocycloalkyl, 5- and 5-membered heterocycloalkyl, 5- and 6-membered heterocycloalkyl, 7- or 8-membered consisting of nitrogen and carbon atoms Bridged heterocycloalkyl, 5- or 6-membered monoheterocycloalkyl whose ring atoms consist of nitrogen atoms and carbon atoms, 6-membered monoheterocycloalkyl whose ring atoms contain silicon or phosphorus atoms, wherein the amino or amino-C 1 -C 4 alkyl- is substituted with one or more R 21 , and optionally with one or more R 21 ′ , wherein the amino or amino-
  • R3 is hydrogen
  • one of R and R is hydrogen and the other is selected from amino, aminomethyl,
  • R 3 is hydrogen
  • R3 and R2 or R2 ' are attached to each other, and together with the carbon atom to which they are attached, form an optionally substituted with one or more R25 group.
  • one of R and R is hydrogen and the other is selected from amino, aminomethyl, wherein said amino or aminomethyl is substituted with one or more R 21 , and optionally with one or more R 21 ′ , wherein said substituted by one or more R 22 , and optionally substituted by one or more R 22 ' , wherein the optionally substituted with one or more R 23 wherein the is substituted by one or more R 24 ,
  • R 3 is hydrogen
  • R3 and R2 or R2 ' are attached to each other, and together with the carbon atom to which they are attached, form an optionally substituted with one or more R25 group.
  • R 3 and R 2 or R 2' are interconnected such that the building blocks is optionally substituted by one or more R 25
  • R 21 is selected from C 2 -C 4 alkenyl-C(O)-, C 5 -C 10 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, or C 1 -C 4 alkylacylamino -C 1 -C 4 alkyl-, wherein said C 5 -C 10 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl or C 1 -C 4 alkylacylamino-C 1 -C 4 alkyl - optional is substituted with one or more groups selected from hydroxy, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 4 alkylacyl.
  • R 21 is selected from C 2 -C 3 alkenyl-C(O)-, C 7 -C 10 bridged cycloalkyl, 4-6 membered monoheterocycloalkyl, or C 1 -C 3 alkane Alkylamino-C 1 -C 3 alkyl-, wherein the C 7 -C 10 bridged cycloalkyl, 4-6 membered monoheterocycloalkyl or C 1 -C 3 alkylacylamino-C 1 -C 3Alkyl - optionally substituted with one or more groups selected from hydroxy, C1 - C4 alkyl or C1 - C4 alkylacyl.
  • R 21 is selected from C 2 -C 3 alkenyl-C(O)-, C 10 bridged cycloalkyl, 5- or 6-membered monoheterocycloalkyl, or C 1 -C 3 alkylacyl Amino-C 1 -C 3 alkyl-, wherein said C 10 bridged cycloalkyl, 5- or 6-membered monoheterocycloalkyl or C 1 -C 3 alkylacylamino-C 1 -C 3 alkyl- Optionally substituted with one or more groups selected from hydroxy, C1 - C4 alkyl or C1 - C4 alkylacyl.
  • one of R 2 and R 2' is hydrogen and the other is amino, and the amino group is substituted with one R 21 selected from C 2 -C 3 alkenyl - C (O)-, C 10 -bridged cycloalkyl, 5- or 6-membered monoheterocycloalkyl, or C1 - C3 alkylacylamino- C1 - C3 alkyl-, wherein the C10 -bridged cycloalkyl, 5- or 6-membered Monoheterocycloalkyl or C1-C3alkylacylamino- C1 - C3alkyl - optionally substituted with one or more groups selected from: hydroxy, C1 - C4alkyl or C 1 -C 4 alkylacyl; and/or R 3 is hydrogen.
  • one of R 2 and R 2' is hydrogen and the other is amino-C 1 -C 6 alkyl-, said amino-C 1 -C 6 alkyl-by C 2 -C 3 alkene and/or R3 is hydrogen.
  • R 22 is selected from C 2 -C 6 alkynyl-C(O)- or 4-5 membered heterocyclyl, wherein the 4-5 membered heterocyclyl is optionally surrounded by one or more replace.
  • R 22 is selected from C 2 -C 3 alkynyl-C(O)-, 4- or 5-membered heterocyclyl, or a 6-membered heterocyclyl whose ring atoms consist of nitrogen and sulfur atoms, wherein The 4- or 5-membered heterocyclic group or the 6-membered heterocyclic group whose ring atoms consist of nitrogen atoms and sulfur atoms are optionally substituted with one or more groups selected from the group consisting of: Halogen, C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 6 alkyl acyl.
  • R 22 is selected from C 2 -C 3alkynyl -C(O)- or 4- or 5-membered heterocyclyl, wherein the 4- or 5-membered heterocyclyl is optionally replaced by one or multiple replace.
  • R 22 is selected from C 2 -C 3alkynyl -C(O)-, 4- or 5-membered heterocycloalkyl or wherein the 4- or 5-membered heterocycloalkyl or optionally substituted with one or more groups selected from: Halogen, C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 6 alkyl acyl.
  • R 22 is selected from C 2 -C 3 alkynyl-C(O)- or 4- or 5-membered heterocycloalkyl, wherein the 4- or 5-membered heterocycloalkyl is optionally one or more replace.
  • R 22 is selected from H 3 CC ⁇ CC(O)-,
  • R 22 is selected from H 3 CC ⁇ CC(O)-,
  • R 21' and R 22' are each independently selected from deuterium or C 1 -C 4 alkyl.
  • R 21' and R 22' are each independently selected from deuterium or methyl.
  • R 21' and R 22' are each independently selected from C 1 -C 4 alkyl.
  • R 21' and R 22' are each independently selected from methyl.
  • R 23 is selected from C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl or C 1 -C 4 alkyl acyl.
  • R 23 is selected from CH3- , CH3S (O) 2- or CH3C (O)-.
  • R 24 is selected from C 1 -C 4 alkylacyl-N(C 1 -C 4 alkyl)-.
  • R 24 is selected from CH 3 C(O)N(CH 3 )-.
  • R 25 is selected from C 1 -C 4 alkylacyl.
  • R 25 is selected from CH 3 C(O)-.
  • R 4 is selected from C 1 -C 4 alkyl acyl or C 1 -C 4 alkylsulfonyl.
  • R4 is selected from CH3C (O)- or CH3S (O) 2- .
  • R 5 is selected from C 1 -C 4 alkyl.
  • R5 is selected from methyl.
  • R 4 is selected from CH 3 C(O)-; R 5 is selected from methyl.
  • R 4 is selected from CH 3 S(O) 2 -; R 5 is selected from methyl.
  • R5 ' is selected from -CD3 or -CH3 , and when R5 ' is -CH3 , R1 or R1 ' is fluoro .
  • one of R2 and R2 ' is hydrogen and the other is selected from a 7-9 membered spiroheterocyclyl optionally surrounded by 1 or 2 R 23 is substituted, R 23 is selected from C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl or C 1 -C 4 alkyl acyl; and/or R 3 is hydrogen.
  • one of R2 and R2 ' is hydrogen and the other is selected from a 7-9 membered spiroheterocyclyl optionally surrounded by 1 or 2 R 23 is substituted, R 23 is selected from CH3- , CH3S (O) 2- or CH3C (O)-; and/or R3 is hydrogen.
  • the 7-9 membered spiroheterocyclyl is a 7-, 8- or 9-membered single spiroheterocycle containing 1 or 2 heteroatoms selected from N, O or S. In some embodiments, the 7-9 membered spiroheterocyclyl is a 7-, 8- or 9-membered single spiroheterocycle containing 1 or 2 heteroatoms selected from N and O.
  • one of R2 and R2 ' is hydrogen and the other is a 10-membered spiroheterocyclyl group whose ring atoms consist of nitrogen and carbon atoms, the 10-membered spiroheterocyclyl optionally being replaced by 1
  • One or two R 23 are substituted, and R 23 is selected from C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl or C 1 -C 4 alkyl acyl; and/or R 3 is hydrogen.
  • one of R2 and R2 ' is hydrogen and the other is a 10-membered spiroheterocyclyl group whose ring atoms consist of nitrogen and carbon atoms, the 10-membered spiroheterocyclyl optionally being replaced by 1
  • One or two R 23 are substituted, and R 23 is selected from and C 1 -C 4 alkyl; and/or R 3 is hydrogen.
  • the 10-membered spiroheterocyclyl group contains 1 or 2 heteroatoms selected from N.
  • one of R2 and R2 ' is hydrogen and the other is selected from 7-10 membered noheterocyclyl optionally surrounded by 1 or 2 R 23 is substituted, R 23 is selected from C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl or C 1 -C 4 alkyl acyl; and/or R 3 is hydrogen.
  • one of R 2 and R 2' is hydrogen and the other is selected from a 7-9 membered noheterocyclyl group optionally separated by 1 or C 1 -C 4 alkyl acyl substituted; and/or R 3 is hydrogen.
  • the 7-9 membered heterocyclyl group contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O, or S. In some embodiments, the 7-9 membered heterocyclyl group contains 1 or 2 heteroatoms selected from N and O.
  • one of R 2 and R 2' is hydrogen, and the other is selected from a 5-6 membered heterocyclyl group whose ring atoms consist of nitrogen atoms and carbon atoms, the 5-6 membered heterocyclyl group being surrounded by a R 22 is substituted, and is optionally substituted by one R 22' ;
  • R 22 is selected from C 2 -C 3 alkynyl-C(O)-, 4- or 5-membered heterocyclic groups or ring atoms consisting of nitrogen and sulfur atoms
  • a 6-membered heterocyclyl consisting of, wherein the 4- or 5-membered heterocyclyl or a 6-membered heterocyclyl whose ring atoms consist of nitrogen atoms and sulfur atoms are optionally selected from 1, 2 or 3 Group substitution with halogen, C1-C3 alkyl or C1-C3 alkylacyl ;
  • R 22' is selected from deuterium or C 1 -C 3 alkyl ; and /
  • the 5-6 membered heterocyclyl whose ring atoms consist of nitrogen and carbon atoms contains 1 or 2 nitrogen atoms.
  • one of R and R is hydrogen and the other is selected from a 7-10 membered bridged heterocyclyl group substituted with 1 or 2 R 24 , R 24 is selected from C 1 -C 4 alkylacyl-N(C 1 -C 4 alkyl)-; and/or R 3 is hydrogen.
  • one of R 2 and R 2′ is hydrogen and the other is selected from a 7-10 membered bridged heterocyclyl group surrounded by 1 CH 3 C(O)N ( CH3 )-substituted; and/or R3 is hydrogen.
  • the 7-10 membered bridged heterocyclyl group contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O, or S. In some embodiments, the 7-10 membered bridged heterocyclyl group contains 1 or 2 heteroatoms selected from N and O.
  • one of R 2 and R 2′ is hydrogen, and the other is selected from a 5-6 membered heterocyclyl group whose ring atoms contain a silicon atom or a phosphorus atom, the 5-6 membered heterocyclyl group optionally is substituted by 1 or 2 R 23 , R 23 is selected from and C 1 -C 4 alkyl; and/or R 3 is hydrogen.
  • the 5-6 membered heterocyclic group whose ring atoms contain silicon or phosphorus atoms contains 1 silicon atom or 1 phosphorus atom, and also contains 1 heteroatom selected from N, O, or S.
  • a 5-6 membered heterocyclyl whose ring atoms contain a silicon atom or a phosphorus atom contains 1 silicon atom or 1 phosphorus atom, and also contains 1 N atom.
  • R 2 , R 2′ and R 3 are each independently selected from hydrogen, Alternatively, R3 and R2 or R2 ' are attached to each other, and together with the carbon atom to which they are attached, form a group, and R 2 , R 2' and R 3 are not simultaneously hydrogen.
  • one of R and R is hydrogen and the other is selected from and R3 is hydrogen.
  • R 2 , R 2′ and R 3 are each independently selected from hydrogen, Alternatively, R3 together with R2 or R2 ' and the carbon atom to which it is attached form a group, and R 2 , R 2' and R 3 are not simultaneously hydrogen.
  • one of R and R is hydrogen and the other is selected from and R3 is hydrogen.
  • R 2 , R 2′ and R 3 are each independently selected from hydrogen
  • R 3 and R 2 or R 2' are connected to each other so that the structural unit for And R 2 , R 2' and R 3 are not simultaneously hydrogen.
  • one of R and R is hydrogen and the other is selected from and R3 is hydrogen.
  • R 2 , R 2′ or R 3 are each independently selected from hydrogen or , R 1 or R 1' is fluorine.
  • R2, R2 ' or R3 are hydrogen.
  • R 2 and R 2' are hydrogen and R 3 is not hydrogen.
  • R 2 is not hydrogen, and R 2' and R 3 are hydrogen.
  • R 2' is not hydrogen, and R 2 and R 3 are hydrogen.
  • the present application encompasses the above-defined variables and embodiments thereof, as well as any combination thereof.
  • the application provides the following compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof,
  • the present application also provides a pharmaceutical composition comprising the above-mentioned compound of the present application or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical compositions of the present application further include pharmaceutically acceptable excipients.
  • the present application also provides a method for treating a disease mediated by Akt kinase in mammals, comprising administering a therapeutically effective amount of the above-mentioned compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to a mammal in need of such treatment, preferably a human , or its pharmaceutical composition.
  • the present application also provides the use of the above-mentioned compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof in the preparation of a medicament for the treatment of Akt kinase-mediated diseases.
  • the present application also provides the use of the above-mentioned compounds, pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutical compositions thereof in the treatment of diseases mediated by Akt kinase.
  • the present application also provides the above-mentioned compound of the present application, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof, for treating diseases mediated by Akt kinase.
  • the Akt kinase-mediated disease is selected from cancer, eg, prostate cancer, endometrial cancer, and the like.
  • the compounds of the present application have a good inhibitory effect on the phosphorylation of AKT1 (S473) in LNcap cells and LNcap cells, and have good cell activity, low toxicity, good pharmacokinetic properties, and strong in vivo tumor inhibition.
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on a specified atom are replaced by a substituent, so long as the valence of the specified atom is normal and the compound after substitution is stable.
  • it means that two hydrogen atoms are substituted and oxo does not occur on an aromatic group. There is no keto substitution on the aromatic moiety.
  • an ethyl group “optionally” substituted with halogen means that the ethyl group can be unsubstituted ( CH2CH3 ) , monosubstituted (eg CH2CH2F ) , polysubstituted (eg CHFCH2F , CH 2 CHF 2 etc.) or fully substituted (CF 2 CF 3 ). It will be understood by those skilled in the art that for any group containing one or more substituents, no substitution or substitution pattern is introduced that is sterically impossible and/or cannot be synthesized.
  • Cmn in this context is that the moiety has an integer number of carbon atoms in the given range.
  • C1-6 means that the group may have 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms.
  • any variable eg, R
  • its definition in each case is independent. So, for example, if a group is substituted with 2 Rs, each R has independent options.
  • substituents When a substituent's bond is cross-linked to two atoms on a ring, the substituent can bond to any atom on the ring.
  • structural unit Indicates that it can be substituted at any position on cyclohexyl or cyclohexadiene.
  • halo or halogen refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • hydroxy refers to the -OH group.
  • amino refers to the -NH2 group.
  • alkyl refers to a hydrocarbon group of the general formula CnH2n+1 , where n is an integer from 1-20.
  • the alkyl group can be straight or branched.
  • the alkyl group in this application may contain 1-10 carbon atoms (C 1 -C 10 alkyl), 1-6 carbon atoms (C 1 -C 6 alkyl), 1-4 carbon atoms (C 1 -C 4 alkyl) or 1-3 carbon atoms (C 1 -C 3 alkyl).
  • C1-6 alkyl refers to an alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, neopentyl, hexyl, 2-methylpentyl, etc.).
  • alkyl portion of alkoxy, alkylamino, dialkylamino, alkylsulfonyl, and alkylthio ie, alkyl
  • alkoxy refers to -O-alkyl
  • aminoalkyl refers to -alkyl- NH2 .
  • alkylacyl refers to -C(O)-alkyl.
  • alkylsulfonyl refers to -SO2 -alkyl.
  • alkenyl refers to a straight or branched chain unsaturated aliphatic hydrocarbon group composed of carbon atoms and hydrogen atoms having at least one double bond.
  • Alkenyl groups in this application may contain 2-10 carbon atoms (C 2 -C 10 alkenyl), 2-6 carbon atoms (C 2 -C 6 alkenyl) or 2-4 carbon atoms (C 2 -C alkenyl) 4 alkenyl).
  • Non-limiting examples of alkenyl groups include, but are not limited to, ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, isobutenyl, 1,3-butadienyl, and the like.
  • alkynyl refers to a straight or branched chain unsaturated aliphatic hydrocarbon group consisting of carbon atoms and hydrogen atoms having at least one triple bond.
  • Alkenyl groups in this application may contain 2-10 carbon atoms (C 2 -C 10 alkynyl), 2-6 carbon atoms (C 2 -C 6 alkynyl) or 2-4 carbon atoms (C 2 -C alkynyl) 4 alkynyl).
  • Non-limiting examples of alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1,3-butadiynyl (-C ⁇ CC ⁇ CH), and the like.
  • cycloalkyl refers to a carbocyclic ring that is fully saturated and may exist as a monocyclic, bridged or spirocyclic ring.
  • the cycloalkyl group can be a 3-12-membered cycloalkyl group, a 3-10-membered cycloalkyl group, a 5-10-membered cycloalkyl group, a 3-8-membered cycloalkyl group or a 3-6-membered cycloalkyl group.
  • Non-limiting examples of cycloalkyl include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, norbornyl (bicyclo[2.2.1]heptyl), bicyclo[2.2.2]octyl, diamond Alkyl etc.
  • heterocyclyl refers to a non-aromatic ring that is fully saturated or partially unsaturated (but not fully unsaturated heteroaromatic) and may exist as a monocyclic, bridged or spirocyclic ring.
  • a heterocyclyl group in the present application may be a 3- to 7-membered ring containing 1 to 3 heteroatoms (preferably 1 or 2 heteroatoms) independently selected from sulfur, silicon, phosphorus, oxygen and/or nitrogen.
  • the heterocyclic group in the present application may be a 4- to 12-membered heterocyclic group, a 4- to 8-membered heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms (preferably 1 or 2 heteroatoms) independently selected from sulfur, oxygen and/or nitrogen cyclyl, 5- to 6-membered heterocyclyl, 4- to 5-membered heterocyclyl, or 6-membered heterocyclyl.
  • the "5- or 6-membered monoheterocyclic group whose ring atoms consist of nitrogen atoms and carbon atoms" in the present application may contain 1 or 2 nitrogen atoms.
  • the "5-membered or 6-membered monocyclic heterocyclic group whose ring atom contains silicon atom or phosphorus atom” in the present application may contain 1 silicon atom or 1 phosphorus atom and 1 or 2 heterocyclic groups selected from N, O and S atom.
  • heterocyclyl groups include, but are not limited to, oxiranyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, pyrrolidinyl, N-methylpyrrolidinyl, dihydropyrrolyl, piperidinyl, piperazinyl , pyrazolidine, 4H-pyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, tetrahydrothienyl, Wait.
  • heterocycloalkyl refers to a cyclic group that is fully saturated and may exist as a monocyclic, bridged or spirocyclic ring. Heterocycloalkyl in the present application may be a 3 to 7 membered ring containing 1 to 3 heteroatoms (preferably 1 or 2 heteroatoms) independently selected from sulfur, silicon, phosphorus, oxygen and/or nitrogen.
  • Heterocycloalkyl in the present application may be a 4- to 12-membered heterocycloalkyl, 4-8 membered heterocycloalkyl group containing 1 to 3 heteroatoms (preferably 1 or 2 Membered heterocycloalkyl, 5- to 6-membered heterocycloalkyl, 4- to 5-membered heterocycloalkyl, or 6-membered heterocycloalkyl.
  • 3-membered heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, oxiranyl, oxiranyl, ethylene oxide
  • 4-membered heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, azetidinyl, oxetine
  • Examples of cyclyl, thibutanyl, 5-membered heterocycloalkyl include, but are not limited to, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, pyrrolidinyl, isoxazolidinyl, oxazolidinyl, isothiazolidinyl, thiazolidine
  • Examples of yl, imidazolidinyl, tetrahydropyrazolyl, 6-membered heterocycloalkyl include, but are not limited to, piperidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, morpholinyl, piperazinyl, 1, 4-thio
  • the term "monoheterocyclyl” refers to a fully saturated or partially unsaturated (but not fully saturated aromatic) monocyclic ring having 3 to 10 ring atoms, or 4 to 6 ring atoms.
  • the monoheterocyclyl group in the present application may be a 3- to 10-membered ring containing 1 to 3 heteroatoms (preferably 1 or 2 heteroatoms) independently selected from sulfur, silicon, phosphorus, oxygen and/or nitrogen.
  • the monoheterocyclic group in the present application may be a 3- to 10-membered ring, a 3- to 8-membered ring containing 1 to 3 heteroatoms (preferably 1 or 2 heteroatoms) independently selected from sulfur, oxygen and/or nitrogen , a 3- to 7-membered ring, or a 4- to 6-membered ring.
  • Non-limiting examples of monoheterocycles include oxirane, tetrahydrofuran, dihydrofuran, 3,4-dihydrofuran, 3,6-dihydrofuran, tetrahydropyrrole, dihydropyrrole ring, piperidine ring, piperazine ring, morpholine ring, tetrahydropyrazole ring, tetrahydrothiophene ring, etc.
  • monoheterocycloalkyl refers to a fully saturated monocyclic ring having 3 to 10 ring atoms, or 4 to 6 ring atoms.
  • Monoheterocycloalkyl in the present application may be a 3 to 10 membered ring containing 1 to 3 heteroatoms (preferably 1 or 2 heteroatoms) independently selected from sulfur, silicon, phosphorus, oxygen and/or nitrogen.
  • Monoheterocycloalkyl in the present application may be a 3- to 10-membered ring, a 3- to 8-membered ring containing 1 to 3 heteroatoms (preferably 1 or 2 heteroatoms) independently selected from sulfur, oxygen and/or nitrogen ring, 3- to 7-membered ring, or 4- to 6-membered ring.
  • Non-limiting examples of monoheterocycloalkyl groups include ethylene oxide rings, tetrahydrofuran rings, tetrahydropyrrole rings, piperidine rings, piperazine rings, morpholine rings, tetrahydropyrazole rings, tetrahydrothiophene rings, and the like.
  • spirocyclyl refers to a fully saturated or partially unsaturated (but not fully saturated aromatic), 5- to 20-membered monocyclic polycyclic ring that shares one carbon atom (called a spiro atom).
  • the spirocyclic group is preferably 6 to 14 membered, more preferably 6 to 10 membered, 7 to 9 membered or 10 membered.
  • the spiro rings are divided into single spiro rings, double spiro rings or poly spiro rings, preferably single spiro rings or double spiro rings, more preferably 4-membered/4-membered, 4-membered/ 5 yuan, 4 yuan/6 yuan, 5 yuan/5 yuan or 5 yuan/6 yuan single spiro ring.
  • spiro rings include
  • spirocycloalkyl refers to a fully saturated spirocyclyl group.
  • spiroheterocyclyl refers to a heteroatom (preferably 1 or 2 heteroatoms, preferably N, O and/or N) in which one or more ring atoms of the spiro ring are selected from sulfur, silicon, phosphorus, oxygen and/or nitrogen. or S heteroatom), the remaining ring atoms are carbon.
  • the spiroheterocyclyl group is preferably 6 to 14 membered, more preferably 6 to 10 membered or 7 to 9 membered or 10 membered.
  • the spiroheterocycles are divided into single spiro heterocycles, double spiro heterocycles or polyspiro heterocycles, preferably single spiro heterocycles or double spiro heterocycles, more preferably 4 members/ 4-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered/6-membered, 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered single spiro heterocyclic ring, preferably each ring contains 1 heterocyclic heterocyclic ring selected from N, O and/or S atom.
  • spiroheterocycles include
  • spiroheterocycloalkyl refers to a fully saturated spiroheterocyclyl group.
  • bridged cyclyl refers to a fully saturated or partially unsaturated (but not fully saturated aromatic) all carbon polycyclic ring having 5 to 20 ring atoms and two rings sharing 3 or more ring atoms . Preferably it is 6 to 14 yuan, more preferably 6 to 10 yuan. According to the number of constituent rings, it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged rings, preferably bicyclic or tricyclic, more preferably bicyclic.
  • bridge rings include:
  • bridged cycloalkyl refers to a fully saturated bridged ring group.
  • bridged heterocyclyl refers to a heteroatom (preferably 1 or 2 heteroatoms, preferably N, O and/or N) in which one or more ring atoms of the bridged ring are selected from sulfur, silicon, phosphorus, oxygen and/or nitrogen. or S heteroatom), the remaining ring atoms are carbon.
  • the bridged heterocyclyl group is preferably 6 to 14 membered, more preferably 6 to 10 membered, 7 to 9 membered, 7 membered or 8 membered. According to the number of constituent rings, it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged heterocycles, preferably bicyclic or tricyclic, more preferably bicyclic.
  • bridged heterocycles include
  • bridged heterocycloalkyl refers to a fully saturated bridged heterocyclyl group.
  • bicyclyl refers to a fully saturated or partially unsaturated (but not fully saturated aromatic) all carbon polycyclic ring having 5 to 20 membered ring atoms and two rings sharing 2 ring atoms. Preferably it is 6 to 14 yuan, more preferably 6 to 10 yuan. According to the number of constituent rings, it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged rings, preferably bicyclic or tricyclic, more preferably bicyclic.
  • union loops include:
  • cycloalkyl refers to a fully saturated cycloalkyl group.
  • heterocyclyl refers to a heteroatom (preferably 1 or 2 heteroatoms, preferably N, O and/or N, O and/or N) in which one or more ring atoms are selected from the group consisting of sulfur, silicon, phosphorus, oxygen and/or nitrogen. or S heteroatom), the remaining ring atoms are carbon.
  • the heterocyclyl group is preferably 6 to 14 membered, more preferably 6 to 10 membered, 7 to 10 membered, 7 membered, 8 membered or 9 membered. According to the number of constituent rings, it can be divided into bicyclic, tricyclic or polycyclic bridged heterocycles, preferably bicyclic.
  • Non-limiting examples of heterocycles include
  • heterocycloalkyl refers to a fully saturated heterocyclyl group.
  • Each of the above groups may be optionally substituted with one or more (eg, 1, 2, or 3) substituents including, but not limited to, deuterium, hydroxyl, halogen (F, Cl, Br, or I) ), C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, C 1 -C 6 alkyl acyl and C 1 -C 6 alkyl acyl-N(C 1 -C 6 alkyl)-.
  • substituents including, but not limited to, deuterium, hydroxyl, halogen (F, Cl, Br, or I) ), C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, C 1 -C 6 alkyl acyl and C 1 -C 6 alkyl acyl-N(C 1 -C 6 alkyl)-.
  • treating means administering a compound or formulation described herein to ameliorate or eliminate a disease or one or more symptoms associated with the disease, and includes:
  • terapéuticaally effective amount means an amount of a compound of the present application that (i) treats a particular disease, condition, or disorder, or (ii) reduces, ameliorates, or eliminates one or more symptoms of a particular disease, condition, or disorder.
  • the amount of a compound of the present application that constitutes a “therapeutically effective amount” will vary depending on the compound, the disease state and its severity, the mode of administration, and the age of the mammal to be treated, but can be routinely determined by those skilled in the art according to its own knowledge and the present disclosure.
  • Therapeutic dosages of the compounds of the present application may depend, for example, on the particular use of the treatment, the mode of administration of the compound, the health and condition of the patient, and the judgment of the prescribing physician.
  • the ratio or concentration of a compound of the present application in a pharmaceutical composition may not be fixed, depending on a variety of factors, including dosage, chemical properties (eg, hydrophobicity), and route of administration.
  • the compounds of the present application can be provided for parenteral administration in physiologically buffered aqueous solutions containing about 0.1-10% w/v of the compounds. Some typical doses range from about 1 ⁇ g/kg to about 1 g/kg body weight/day.
  • the dose ranges from about 0.01 mg/kg to about 100 mg/kg body weight/day.
  • the dosage is likely to depend on such variables as the type and extent of the disease or disorder, the general state of health of the particular patient, the relative biological potency of the compound selected, the excipient formulation and its route of administration. Effective doses can be obtained by extrapolation from dose-response curves derived from in vitro or animal model test systems.
  • pharmaceutically acceptable refers to those compounds, materials, compositions and/or dosage forms that, within the scope of sound medical judgment, are suitable for use in contact with human and animal tissue without more toxicity, irritation, allergic reactions or other problems or complications, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • pharmaceutically acceptable salts for example, metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids and the like can be mentioned .
  • composition refers to a mixture of one or more compounds of the present application or salts thereof and pharmaceutically acceptable excipients.
  • the purpose of a pharmaceutical composition is to facilitate administration of a compound of the present application to an organism.
  • the pharmaceutical compositions of the present invention can be prepared by conventional methods in the art, for example, the compounds of the present application or their salts can be prepared by mixing one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • pharmaceutically acceptable excipients refers to those excipients which are not significantly irritating to the organism and which do not impair the biological activity and properties of the active compound. Suitable excipients are well known to those skilled in the art, such as carbohydrates, waxes, water-soluble and/or water-swellable polymers, hydrophilic or hydrophobic materials, gelatin, oils, solvents, water, and the like.
  • tautomer or "tautomeric form” refers to structural isomers of different energies that are interconvertible via a low energy barrier.
  • proton tautomers also known as proton tautomers
  • proton tautomers include interconversions via migration of protons, such as keto-enol and imine-enamine isomerizations.
  • a specific example of a proton tautomer is an imidazole moiety in which a proton can move between two ring nitrogens.
  • Valence tautomers include interconversions through recombination of some of the bonding electrons.
  • the present application also includes isotopically-labeled compounds of the present application which are the same as those described herein, but wherein one or more atoms have been replaced by an atom having an atomic weight or mass number different from that normally found in nature.
  • isotopes that may be incorporated into the compounds of the present application include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, iodine, and chlorine, such as 2H, 3H , 11C , 13C , 14C , 13 , respectively N, 15 N, 15 O, 17 O, 18 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 123 I, 125 I and 36 Cl and the like.
  • isotopically-labeled compounds of the present application are useful in compound and/or substrate tissue distribution assays. Tritiated (ie 3 H) and carbon-14 (ie 14 C) isotopes are especially preferred for their ease of preparation and detectability.
  • Positron emitting isotopes such as15O , 13N , 11C and18F can be used in positron emission tomography (PET) studies to determine substrate occupancy.
  • Isotopically labeled compounds of the present application can generally be prepared by the following procedures analogous to those disclosed in the Schemes and/or Examples below, by substituting an isotopically labeled reagent for a non-isotopically labeled reagent.
  • substitution with heavier isotopes such as deuterium (ie 2H ) may provide certain therapeutic advantages resulting from greater metabolic stability (eg increased in vivo half-life or reduced dosage requirements), and thus in some cases
  • deuterium substitution may be partial or complete, and partial deuterium substitution means that at least one hydrogen is replaced by at least one deuterium.
  • the hydrogens of the exemplified methyl groups are all deuterated to form methyl-d 3 , but are not limited thereto.
  • the compounds of the present application may be asymmetric, eg, have one or more stereoisomers. Unless otherwise specified, all stereoisomers include, such as enantiomers and diastereomers.
  • the compounds of the present application containing asymmetric carbon atoms can be isolated in optically pure or racemic forms. Optically pure forms can be resolved from racemic mixtures or synthesized by using chiral starting materials or chiral reagents. For example, those contained in the compound structure For the (R)- and (S)-enantiomers.
  • the pharmaceutical composition of the present application can be prepared by combining the compound of the present application with suitable pharmaceutically acceptable excipients, for example, it can be formulated into solid, semi-solid, liquid or gaseous preparations, such as tablets, pills, capsules, powders , granules, ointments, emulsions, suspensions, suppositories, injections, inhalants, gels, microspheres and aerosols, etc.
  • Typical routes of administration of a compound of the present application, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof include, but are not limited to, oral, rectal, topical, inhalation, parenteral, sublingual, intravaginal, intranasal, intraocular, intraperitoneal, Intramuscular, subcutaneous, intravenous administration.
  • the pharmaceutical composition of the present application can be manufactured by methods well known in the art, such as conventional mixing method, dissolving method, granulation method, sugar-coated pill method, grinding method, emulsification method, freeze-drying method and the like.
  • the pharmaceutical composition is in oral form.
  • the pharmaceutical compositions can be formulated by admixing the active compound with pharmaceutically acceptable excipients well known in the art. These excipients enable the compounds of the present application to be formulated into tablets, pills, lozenges, dragees, capsules, liquids, gels, slurries, suspensions, etc., for oral administration to patients.
  • Solid oral compositions can be prepared by conventional mixing, filling or tabletting methods. It can be obtained, for example, by mixing the active compound with solid excipients, optionally grinding the resulting mixture, adding other suitable excipients if desired, and processing the mixture into granules to give tablets or icing core.
  • Suitable adjuvants include, but are not limited to, binders, diluents, disintegrants, lubricants, glidants, sweeteners or flavoring agents, and the like.
  • compositions may also be suitable for parenteral administration as sterile solutions, suspensions or lyophilized products in suitable unit dosage forms.
  • the compounds of the present application can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments listed below, embodiments formed by their combination with other chemical synthesis methods, and those well known to those skilled in the art Equivalent to alternatives, preferred embodiments include but are not limited to the examples of the present application.
  • the compounds of general formula (I) of the present application can be prepared by those skilled in the art of organic synthesis using standard methods in the art through the following routes:
  • R 1 , R 1' , R 2 , R 2' and R 3 are as defined above.
  • N,N-diisopropylethylamine (13.4g) was slowly added dropwise to 2,6-dichloro-3-nitropyridine (20.0g) and tert-butyl (1- (4-Aminophenyl)cyclobutyl)carbamate (25.5 g) in tetrahydrofuran. After the addition was completed, the mixture was stirred at room temperature. After the reaction was completed, the reaction solution was concentrated to obtain compound 1A (43.4 g).
  • N,N-diethyl-1,1,1-trifluoro-14-sulfur was slowly added dropwise to the reaction flask containing tert-butyl 3-oxopyrrolidine-1-carboxylate (4.000g).
  • a solution of the amine (20.890 g) in 1,2-dichloroethane (25 mL). After the addition, the reaction solution was stirred at room temperature. After the reaction was completed, the reaction solution was concentrated and subjected to column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 4/1) to obtain compound 8A (2.510 g).
  • compound 11A (2.032g), potassium tert-butoxide (2.010g), biboronic acid pinacol ester (2.600g), [1,1'-bis(diphenylphosphino) ) ferrocene]palladium dichloride (0.223 g) and N,N-dimethylformamide (34 mL).
  • the reaction was stirred at 70°C.
  • tert-butyl (1-(4-(((6-chloro-3-nitropyridin-2-yl)amino)phenyl)cyclobutyl)carbamate 0.568g
  • compound 11B 0.576g
  • tetrakis(triphenylphosphine)palladium 0.078g
  • ethanol 15mL
  • saturated sodium bicarbonate 3mL
  • toluene 15mL
  • acetyl chloride 0.33 g was slowly added to a solution of compound 19B (2.000 g) and N,N-diisopropylethylamine (1.208 g) in tetrahydrofuran (12 mL) at 0°C under nitrogen protection. After the addition was completed, the mixture was stirred at room temperature.
  • the reaction product of this step is directly used in the next step.
  • 1,1'-binaphthyl-2,2'-bisdiphenylphosphine (349mg), bis(dibenzylideneacetone)palladium (256mg), (R)-N- Methyl-N-(pyrrol-3-yl)acetamide hydrochloride (500 mg), 1,3-dibromobenzene (660 mg), sodium tert-butoxide (807 mg) and dioxane (15 mL).
  • the reaction was heated at 120°C.
  • 1,3-Dibromobenzene (0.54g), 3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane-6-carboxylate tert-butyl ester (0.30g), and sodium tert-butoxide were added to the reaction flask in sequence (0.29g), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (0.14g), 1,1'-binaphthyl-2,2'-bisdiphenylphosphine (0.09g) and 1,4-dioxane (12 mL).
  • the reaction was stirred at 100°C under nitrogen protection.
  • Trifluoroacetic acid (2 mL) was slowly added dropwise to tert-butyl 7-oxo-2,6-diazaspiro[3,4]octane-2-carboxylate (0.5 g) in dichloromethane at 0°C (10 mL) in the reaction solution. After the addition was completed, the mixture was stirred at room temperature. After the reaction was completed, the reaction solution was concentrated to obtain compound 33A (0.78 g).

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

提供一种作为Akt激酶抑制剂的化合物，具体涉及式（I）化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法、含有该化合物的药物组合物，以及其在制备治疗Akt激酶相关疾病的药物中的用途。

Description

作为Akt激酶抑制剂的化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年09月30日向中国国家知识产权局提交的第202011057860.0号中国专利申请以及于2021年03月10日向中国国家知识产权局提交的第202110261605.6号中国专利申请的优先权和权益，所述申请公开的内容通过援引整体并入本文中。
技术领域
本申请属于药物化学领域，提供了一种作为Akt激酶抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法、含有该化合物的药物组合物，并涉及其在制备治疗有需要的患者的Akt激酶相关疾病的药物中的用途，例如治疗癌症。
背景技术
Akt，又称为蛋白激酶B(Protein Kinase B，PKB)或Rac，是AGC家族的丝氨酸/苏氨酸激酶，与蛋白激酶A(Protein Kinase A，PKA)和蛋白激酶C(Protein Kinase C，PKC)具有高度同源性。Akt主要具有三个结构域：PH结构域(对PIP3有亲和力，因此对于和细胞膜结合至关重要)、催化结构域和调节结构域。研究表明，人体内Akt包含三个亚型：Akt1、Akt2和Akt3，每种亚型都有独特的功能和表达图谱。Akt1，Akt2和Akt3是PI3K/AKT/mTOR信号通路的关键介质，可促进多种生理过程，例如增殖、迁移、抗凋亡生存和蛋白质合成等。Akt1在组织中有广泛的表达，主要参与细胞的生存通路和生长控制；Akt2主要在肌肉和脂肪细胞里表达，参与了胰岛素介导的糖代谢等；Akt3主要在睾丸和脑中表达，在维持大脑正常体积方面起重要作用。
Akt是人类癌症中最常被激活的蛋白激酶之一。Akt的过度活化可诱导细胞生长，导致细胞增殖，并有助于抵抗细胞凋亡。在癌症中，Akt活性经常由于致癌生长因子，血管生成因子，细胞因子和遗传改变而升高，包括Akt1，Akt2和Akt3基因的突变和/或扩增。Akt信号可以被从各个层级调控，比如其上游若干分子可以调控PIP3的去磷酸化，通过PTEN及SHIP1可以将其去磷酸化成PIP2。Akt也可以被PPA2及PHLPP去磷酸化，从而失活。此外，通过NFkB及IRS-1的磷酸化，可以对Akt进行正负反馈调控。研究表明，Akt在多种人类肿瘤中均存在过度表达的现象，Akt功能的异常与这些肿瘤的发生、发展以及对化疗、放疗产生耐受密切相关。
根据结合位点的不同，Akt抑制剂可分为：PH结构域抑制剂、ATP竞争性抑制剂、变构抑制剂和生物制剂等。阿斯利康研发的Capivasertib(AZD5363)是一种泛-Akt抑制剂，与之相比，ATP竞争性抑制剂以及变构抑制剂(例如，MK-2206)在许多临床试验中均未显示出 单药活性。ARQ 092和ARQ 751为高选择性的变构抑制剂，在早期研究中均显示出了较好的活性。
Akt已成为一个极具开发前景的抗肿瘤靶点，高效(活性)、新颖(结构)和高选择性(安全)的Akt抑制剂是解决目前未满足的医学需求的重要策略。
发明概述
一方面，本申请提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2021122040-appb-000001
其中，
R 1和R 1’各自独立地选自氢或卤素；
R 2、R 2’和R 3各自独立地选自氢、氨基、氨基-C 1-C 6烷基-、7-9元螺杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环基、7-10元并杂环基、7-10元桥杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的5-6元杂环基、环原子含硅原子或磷原子的5-6元杂环基、
Figure PCTCN2021122040-appb-000002
Figure PCTCN2021122040-appb-000003
其中所述氨基或氨基-C 1-C 6烷基-被一个或多个R 21取代，以及任选地被一个或多个R 21’取代，其中所述环原子由氮原子和碳原子组成的5-6元杂环基被一个或多个R 22取代，以及任选地被一个或多个R 22’取代，其中所述7-9元螺杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环基、7-10元并杂环基或环原子含硅原子或磷原子的5-6元杂环基任选地被一个或多个R 23取代，其中所述7-10元桥杂环基被一个或多个R 24取代，
或者，R 3与R 2或R 2’相互连接，和与其相连的碳原子一起形成一个任选被一个或多个R 25取代的吗啉基，
且R 2、R 2’和R 3不同时为氢；
R 21选自C 2-C 6烯基-C(O)-、C 3-C 12环烷基、4-12元杂环基或C 1-C 6烷基酰基氨基-C 1-C 6烷基-，其中所述C 3-C 12环烷基、4-12元杂环基或C 1-C 6烷基酰基氨基-C 1-C 6烷基-任选地被一个 或多个选自以下的基团取代：羟基、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷基酰基；
R 22选自C 2-C 6炔基-C(O)-、4-5元杂环基或环原子由氮原子和硫原子组成的6元杂环基，其中所述4-5元杂环基或环原子由氮原子和硫原子组成的6元杂环基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：
Figure PCTCN2021122040-appb-000004
卤素、C 1-C 3烷基或C 1-C 6烷基酰基；
R 21’和R 22’各自独立地选自氘或C 1-C 6烷基；
R 23和R 24各自独立地选自
Figure PCTCN2021122040-appb-000005
C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基磺酰基、C 1-C 6烷基酰基或C 1-C 6烷基酰基-N(C 1-C 6烷基)-；
R 25选自C 1-C 6烷基酰基；
R 4选自C 1-C 6烷基酰基或C 1-C 6烷基磺酰基；
R 5选自C 1-C 6烷基；
R 5’选自-CD 3或-CH 3，且当R 5’为-CH 3时，R 1或R 1’为卤素。
另一方面，本申请还提供药物组合物，其包含本申请的上述化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本申请还提供一种治疗哺乳动物由Akt激酶介导的疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，给予治疗有效量的上述化合物、其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
另一方面，本申请还提供了上述化合物、其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备治疗Akt激酶介导的疾病的药物中的用途。
另一方面，本申请还提供了上述化合物、其药学上可接受的盐、或其药物组合物在治疗Akt激酶介导的疾病中的用途。
另一方面，本申请还提供了一种治疗Akt激酶介导的疾病的本申请的上述化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
发明详述
一方面，本申请提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2021122040-appb-000006
其中，
R 1和R 1’各自独立地选自氢或卤素；
R 2、R 2’和R 3各自独立地选自氢、氨基、氨基-C 1-C 6烷基-、7-9元螺杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环基、7-10元并杂环基、7-10元桥杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的5-6元杂环基、环原子含硅原子或磷原子的5-6元杂环基、
Figure PCTCN2021122040-appb-000007
Figure PCTCN2021122040-appb-000008
其中所述氨基或氨基-C 1-C 6烷基-被一个或多个R 21取代，以及任选地被一个或多个R 21’取代，其中所述环原子由氮原子和碳原子组成的5-6元杂环基被一个或多个R 22取代，以及任选地被一个或多个R 22’取代，其中所述7-9元螺杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环基、7-10元并杂环基或环原子含硅原子或磷原子的5-6元杂环基任选地被一个或多个R 23取代，其中所述7-10元桥杂环基被一个或多个R 24取代，
或者，R 3与R 2或R 2’相互连接，和与其相连的碳原子一起形成一个任选被一个或多个R 25取代的吗啉基，
且R 2、R 2’和R 3不同时为氢；
R 21选自C 2-C 6烯基-C(O)-、C 3-C 12环烷基、4-12元杂环基或C 1-C 6烷基酰基氨基-C 1-C 6烷基-，其中所述C 3-C 12环烷基、4-12元杂环基或C 1-C 6烷基酰基氨基-C 1-C 6烷基-任选地被一个或多个选自以下的基团取代：羟基、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷基酰基；
R 22选自C 2-C 6炔基-C(O)-、4-5元杂环基或环原子由氮原子和硫原子组成的6元杂环基，其中所述4-5元杂环基或环原子由氮原子和硫原子组成的6元杂环基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：
Figure PCTCN2021122040-appb-000009
卤素、C 1-C 3烷基或C 1-C 6烷基酰基；
R 21’和R 22’各自独立地选自氘或C 1-C 6烷基；
R 23和R 24各自独立地选自
Figure PCTCN2021122040-appb-000010
C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基磺酰基、C 1-C 6烷基酰基或C 1-C 6烷基酰基-N(C 1-C 6烷基)-；
R 25选自C 1-C 6烷基酰基；
R 4选自C 1-C 6烷基酰基或C 1-C 6烷基磺酰基；
R 5选自C 1-C 6烷基；
R 5’选自-CD 3或-CH 3，且当R 5’为-CH 3时，R 1或R 1’为卤素。
在一些实施方案中，本申请提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R 1和R 1’各自独立地选自氢或卤素；
R 2、R 2’和R 3各自独立地选自氢、氨基、氨基-C 1-C 6烷基-、7-9元螺杂环基、7-10元并杂环基、7-10元桥杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的5-6元杂环基、环原子含硅原子或磷原子的5-6元杂环基、
Figure PCTCN2021122040-appb-000011
其中所述氨基或氨基-C 1-C 6烷基-被一个或多个R 21取代，以及任选地被一个或多个R 21’取代，其中所述环原子由氮原子和碳原子组成的5-6元杂环基被一个或多个R 22取代，以及任选地被一个或多个R 22’取代，其中所述7-9元螺杂环基、7-10元并杂环基或环原子含硅原子或磷原子的5-6元杂环基任选地被一个或多个R 23取代，其中所述7-10元桥杂环基被一个或多个R 24取代，
或者，R 3与R 2或R 2’和与其相连的碳原子一起形成一个任选被一个或多个R 25取代的吗啉基，
且R 2、R 2’和R 3不同时为氢；
R 21选自C 2-C 6烯基-C(O)-、C 3-C 12环烷基、4-12元杂环基或C 1-C 6烷基酰基氨基-C 1-C 6烷基-，其中所述C 3-C 12环烷基、4-12元杂环基或C 1-C 6烷基酰基氨基-C 1-C 6烷基-任选地被一个或多个选自以下的基团取代：羟基、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷基酰基；
R 22选自C 2-C 6炔基-C(O)-或4-5元杂环基，其中所述4-5元杂环基任选地被一个或多个
Figure PCTCN2021122040-appb-000012
取代；
R 21’和R 22’各自独立地选自C 1-C 6烷基；
R 23和R 24各自独立地选自
Figure PCTCN2021122040-appb-000013
C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基磺酰基、C 1-C 6烷基酰基或C 1-C 6烷基酰基-N(C 1-C 6烷基)-；
R 25选自C 1-C 6烷基酰基；
R 4选自C 1-C 6烷基酰基或C 1-C 6烷基磺酰基；
R 5选自C 1-C 6烷基；
R 5’选自-CD 3或-CH 3，且当R 5’为-CH 3时，R 1或R 1’为卤素。
在一些实施方案中，本申请提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R 1和R 1’各自独立地选自氢或卤素；
R 2和R 2’各自独立地选自氢、氨基、氨基-C 1-C 6烷基-、7-9元螺杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环基、7-10元并杂环基、7-10元桥杂环基、环原子由氮原子和碳原 子组成的5-6元杂环基、环原子含硅原子或磷原子的5-6元杂环基、
Figure PCTCN2021122040-appb-000014
Figure PCTCN2021122040-appb-000015
其中所述氨基或氨基-C 1-C 6烷基-被一个或多个R 21取代，以及任选地被一个或多个R 21’取代，其中所述环原子由氮原子和碳原子组成的5-6元杂环基被一个或多个R 22取代，以及任选地被一个或多个R 22’取代，其中所述7-9元螺杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环基、7-10元并杂环基或环原子含硅原子或磷原子的5-6元杂环基任选地被一个或多个R 23取代，其中所述7-10元桥杂环基被一个或多个R 24取代，
R 3为氢；
或者，R 3与R 2或R 2’相互连接，和与其相连的碳原子一起形成一个任选被一个或多个R 25取代的吗啉基，
且R 2和R 2’不同时为氢；
R 21选自C 2-C 6烯基-C(O)-、C 3-C 12环烷基、4-12元杂环基或C 1-C 6烷基酰基氨基-C 1-C 6烷基-，其中所述C 3-C 12环烷基、4-12元杂环基或C 1-C 6烷基酰基氨基-C 1-C 6烷基-任选地被一个或多个选自以下的基团取代：羟基、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷基酰基；
R 22选自C 2-C 6炔基-C(O)-、4-5元杂环基或环原子由氮原子和硫原子组成的6元杂环基，其中所述4-5元杂环基或环原子由氮原子和硫原子组成的6元杂环基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：
Figure PCTCN2021122040-appb-000016
卤素、C 1-C 3烷基或C 1-C 6烷基酰基；
R 21’和R 22’各自独立地选自氘或C 1-C 6烷基；
R 23和R 24各自独立地选自
Figure PCTCN2021122040-appb-000017
C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基磺酰基、C 1-C 6烷基酰基或C 1-C 6烷基酰基-N(C 1-C 6烷基)-；
R 25选自C 1-C 6烷基酰基；
R 4选自C 1-C 6烷基酰基或C 1-C 6烷基磺酰基；
R 5选自C 1-C 6烷基；
R 5’选自-CD 3或-CH 3，且当R 5’为-CH 3时，R 1或R 1’为卤素。
在一些实施方案中，本申请提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R 1和R 1’各自独立地选自氢或卤素；
R 2和R 2’中的一个为氢，另一个选自氨基、氨基-C 1-C 6烷基-、7-9元螺杂环基、环原子由 氮原子和碳原子组成的10元螺杂环基、7-10元并杂环基、7-10元桥杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的5-6元杂环基、环原子含硅原子或磷原子的5-6元杂环基、
Figure PCTCN2021122040-appb-000018
Figure PCTCN2021122040-appb-000019
其中所述氨基或氨基-C 1-C 6烷基-被一个或多个R 21取代，以及任选地被一个或多个R 21’取代，其中所述环原子由氮原子和碳原子组成的5-6元杂环基被一个或多个R 22取代，以及任选地被一个或多个R 22’取代，其中所述7-9元螺杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环基、7-10元并杂环基或环原子含硅原子或磷原子的5-6元杂环基任选地被一个或多个R 23取代，其中所述7-10元桥杂环基被一个或多个R 24取代，
R 3为氢；
或者，R 3与R 2或R 2’相互连接，和与其相连的碳原子一起形成一个任选被一个或多个R 25取代的吗啉基；
R 21选自C 2-C 6烯基-C(O)-、C 3-C 12环烷基、4-12元杂环基或C 1-C 6烷基酰基氨基-C 1-C 6烷基-，其中所述C 3-C 12环烷基、4-12元杂环基或C 1-C 6烷基酰基氨基-C 1-C 6烷基-任选地被一个或多个选自以下的基团取代：羟基、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷基酰基；
R 22选自C 2-C 6炔基-C(O)-、4-5元杂环基或环原子由氮原子和硫原子组成的6元杂环基，其中所述4-5元杂环基或环原子由氮原子和硫原子组成的6元杂环基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：
Figure PCTCN2021122040-appb-000020
卤素、C 1-C 3烷基或C 1-C 6烷基酰基；
R 21’和R 22’各自独立地选自氘或C 1-C 6烷基；
R 23和R 24各自独立地选自
Figure PCTCN2021122040-appb-000021
C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基磺酰基、C 1-C 6烷基酰基或C 1-C 6烷基酰基-N(C 1-C 6烷基)-；
R 25选自C 1-C 6烷基酰基；
R 4选自C 1-C 6烷基酰基或C 1-C 6烷基磺酰基；
R 5选自C 1-C 6烷基；
R 5’选自-CD 3或-CH 3，且当R 5’为-CH 3时，R 1或R 1’为卤素。
在一些实施方案中，7-9元螺杂环基、7-10元并杂环基和7-10元桥杂环基各自独立地含有1-3个选自N、O和S的杂原子。
在一些实施方案中，7-9元螺杂环基、7-10元并杂环基和7-10元桥杂环基各自独立地含 有1个或2个选自N、O和S的杂原子。
在一些实施方案中，环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环基含1个、2个或3个氮原子。
在一些实施方案中，环原子由氮原子和碳原子组成的5-6元杂环基含有1个、2个或3个氮原子。
在一些实施方案中，环原子含硅原子或磷原子的5-6元杂环基含有1个硅原子或1个磷原子以及1个或2个选自N、O和S的杂原子。
在一些实施方案中，4-5元杂环基和4-12元杂环基各自独立地含有1-3个选自N、O和S的杂原子。
在一些实施方案中，R 1和R 1’各自独立地选自氢或氟。
在一些实施方案中，R 1和R 1’均选自氢。
在一些实施方案中，R 1选自氢，R 1’选自卤素；或R 1选自卤素，R 1’选自氢。
在一些实施方案中，R 1选自氢，R 1’选自氟；或R 1选自氟，R 1’选自氢。
在一些实施方案中，R 2、R 2’和R 3各自独立地选自氢、氨基、氨基-C 1-C 6烷基-、7-9元螺杂环基、7-10元并杂环基、7-10元桥杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的5-6元杂环基、环原子含硅原子或磷原子的5-6元杂环基、
Figure PCTCN2021122040-appb-000022
其中所述氨基或氨基-C 1-C 6烷基-被一个或多个R 21取代，以及任选地被一个或多个R 21’取代，其中所述环原子由氮原子和碳原子组成的5-6元杂环基被一个或多个R 22取代，以及任选地被一个或多个R 22’取代，其中所述7-9元螺杂环基、7-10元并杂环基或环原子含硅原子或磷原子的5-6元杂环基任选地被一个或多个R 23取代，其中所述7-10元桥杂环基被一个或多个R 24取代，
或者，R 3与R 2或R 2’相互连接，和与其相连的碳原子一起形成一个任选被一个或多个R 25取代的吗啉基，
且R 2、R 2’和R 3不同时为氢。
在一些实施方案中，R 2、R 2’和R 3各自独立地选自氢、氨基、氨基-C 1-C 4烷基-、7元、8元或9元螺杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环基、7元、8元或9元并杂环基、7元或8元桥杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的5元或6元单杂环基、环原子含 硅原子或磷原子的5元或6元单杂环基、
Figure PCTCN2021122040-appb-000023
其中所述氨基或氨基-C 1-C 4烷基-被一个或多个R 21取代，以及任选地被一个或多个R 21’取代，其中所述环原子由氮原子和碳原子组成的5元或6元单杂环基被一个或多个R 22取代，以及任选地被一个或多个R 22’取代，其中所述7元、8元或9元螺杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环基、7元、8元或9元并杂环基或环原子含硅原子或磷原子的5元或6元单杂环基任选地被一个或多个R 23取代，其中所述7元或8元桥杂环基被一个或多个R 24取代，
或者，R 3与R 2或R 2’相互连接，和与其相连的碳原子一起形成一个任选被一个或多个R 25取代的吗啉基，
且R 2、R 2’和R 3不同时为氢。
在一些实施方案中，R 2、R 2’和R 3各自独立地选自氢、氨基、氨基-C 1-C 4烷基-、7元、8元或9元螺杂环烷基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环烷基、7元、8元或9元并杂环烷基、7元或8元桥杂环烷基、环原子由氮原子和碳原子组成的5元或6元单杂环烷基、环原子含硅原子或磷原子的5元或6元单杂环烷基、
Figure PCTCN2021122040-appb-000024
Figure PCTCN2021122040-appb-000025
其中所述氨基或氨基-C 1-C 4烷基-被一个或多个R 21取代，以及任选地被一个或多个R 21’取代，其中所述环原子由氮原子和碳原子组成的5元或6元单杂环烷基被一个或多个R 22取代，以及任选地被一个或多个R 22’取代，其中所述7元、8元或9元螺杂环烷基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环烷基、7元、8元或9元并杂环烷基或环原子含硅原子或磷原子的5元或6元单杂环烷基任选地被一个或多个R 23取代，其中所述7元或8元桥杂环烷基被一个或多个R 24取代，
或者，R 3与R 2或R 2’相互连接，和与其相连的碳原子一起形成一个任选被一个或多个R 25取代的吗啉基，
且R 2、R 2’和R 3不同时为氢。
在一些实施方案中，R 2、R 2’和R 3各自独立地选自氢、氨基、氨基-C 1-C 4烷基-、7元、8元 或9元螺杂环烷基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环烷基、5元并4元杂环烷基、5元并5元杂环烷基、5元并6元杂环烷基、7元或8元桥杂环烷基、环原子由氮原子和碳原子组成的5元或6元单杂环烷基、环原子含硅原子或磷原子的6元单杂环烷基、
Figure PCTCN2021122040-appb-000026
Figure PCTCN2021122040-appb-000027
其中所述氨基或氨基-C 1-C 4烷基-被一个或多个R 21取代，以及任选地被一个或多个R 21’取代，其中所述环原子由氮原子和碳原子组成的5元或6元单杂环烷基被一个或多个R 22取代，以及任选地被一个或多个R 22’取代，其中所述7元、8元或9元螺杂环烷基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环烷基、5元并4元杂环烷基、5元并5元杂环烷基、5元并6元杂环烷基或环原子含硅原子或磷原子的6元单杂环烷基任选地被一个或多个R 23取代，其中所述7元或8元桥杂环烷基被一个或多个R 24取代，
或者，R 3与R 2或R 2’相互连接，和与其相连的碳原子一起形成一个任选被一个或多个R 25取代的吗啉基，
且R 2、R 2’和R 3不同时为氢。
在一些实施方案中，R 2、R 2’和R 3各自独立地选自氢、氨基、氨基甲基、
Figure PCTCN2021122040-appb-000028
Figure PCTCN2021122040-appb-000029
Figure PCTCN2021122040-appb-000030
吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、
Figure PCTCN2021122040-appb-000031
Figure PCTCN2021122040-appb-000032
其中所述氨基或氨基甲基被一个或多个R 21取代，以及任选地被一个或多个R 21’取代，其中所述吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基被一个或多个R 22取 代，以及任选地被一个或多个R 22’取代，其中所述
Figure PCTCN2021122040-appb-000033
Figure PCTCN2021122040-appb-000034
任选地被一个或多个R 23取代，其中所述
Figure PCTCN2021122040-appb-000035
被一个或多个R 24取代，
或者，R 3与R 2或R 2’相互连接，和与其相连的碳原子一起形成一个任选被一个或多个R 25取代的
Figure PCTCN2021122040-appb-000036
基团，
且R 2、R 2’和R 3不同时为氢。
在一些实施方案中，R 2、R 2’和R 3各自独立地选自氢、氨基、氨基甲基、
Figure PCTCN2021122040-appb-000037
Figure PCTCN2021122040-appb-000038
Figure PCTCN2021122040-appb-000039
其中所述氨基或氨基甲基被一个或多个R 21取代，以及任选地被一个或多个R 21’取代，其中所述
Figure PCTCN2021122040-appb-000040
被一个或多个R 22取代，以及任选地被一个或多个R 22’取代，其中所 述
Figure PCTCN2021122040-appb-000041
Figure PCTCN2021122040-appb-000042
任选地被一个或多个R 23取代，其中所述
Figure PCTCN2021122040-appb-000043
被一个或多个R 24取代，
或者，R 3与R 2或R 2’相互连接，和与其相连的碳原子一起形成一个任选被一个或多个R 25取代的
Figure PCTCN2021122040-appb-000044
基团，
且R 2、R 2’和R 3不同时为氢。
在一些实施方案中，R 2、R 2’和R 3各自独立地选自氢、氨基、氨基甲基、
Figure PCTCN2021122040-appb-000045
Figure PCTCN2021122040-appb-000046
吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、
Figure PCTCN2021122040-appb-000047
其中所述氨基和氨基甲基被一个或多个R 21取代，以及任选地被一个或多个R 21’取代，其中所述吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基被一个或多个R 22取代，以及任选地被一个或多个R 22’取代，其中所述
Figure PCTCN2021122040-appb-000048
Figure PCTCN2021122040-appb-000049
任选地被一个或多个R 23 取代，其中所述
Figure PCTCN2021122040-appb-000050
被一个或多个R 24取代，
或者，R 3与R 2或R 2’和与其相连的碳原子一起形成一个任选被一个或多个R 25取代的
Figure PCTCN2021122040-appb-000051
基团，
且R 2、R 2’和R 3不同时为氢。
在一些实施方案中，R 2、R 2’和R 3各自独立地选自氢、氨基、氨基甲基、
Figure PCTCN2021122040-appb-000052
Figure PCTCN2021122040-appb-000053
Figure PCTCN2021122040-appb-000054
其中所述氨基和氨基甲基被一个或多个R 21取代，以及任选地被一个或多个R 21’取代，其中所述
Figure PCTCN2021122040-appb-000055
Figure PCTCN2021122040-appb-000056
被一个或多个R 22取代，以及任选地被一个或多个R 22’取代，其中所述
Figure PCTCN2021122040-appb-000057
Figure PCTCN2021122040-appb-000058
任选地被一个或多个R 23取代，其中所述
Figure PCTCN2021122040-appb-000059
被一个或多个R 24取代，
或者，R 3与R 2或R 2’和与其相连的碳原子一起形成一个任选被一个或多个R 25取代的
Figure PCTCN2021122040-appb-000060
基团，
且R 2、R 2’和R 3不同时为氢。
在一些实施方案中，R 2和R 2’中一个为氢，另一个选自氨基、氨基-C 1-C 6烷基-、7-9元螺杂环基、7-10元并杂环基、7-10元桥杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的5-6元杂环基、环原子含硅原子或磷原子的5-6元杂环基、
Figure PCTCN2021122040-appb-000061
其中所述氨基或氨基-C 1-C 6烷基-被一个或多个R 21取代，以及任选地被一个或多个R 21’取代，其中所述环原子由氮原子和碳原子组成的5-6元杂环基被一个或多个R 22取代，以及任选地被一个或多个R 22’取代，其中所述7-9元螺杂环基、7-10元并杂环基或环原子含硅原子或磷原子的5-6元杂环基任选地被一个或多个R 23取代，其中所述7-10元桥杂环基被一个或多个R 24取代，
且R 3为氢。
在一些实施方案中，R 2和R 2’中一个为氢，另一个选自氨基、氨基-C 1-C 4烷基-、7元、8元或9元螺杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环基、7元、8元或9元并杂环基、7元或8元桥杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的5元或6元单杂环基、环原子含硅原子或磷原子的5元或6元单杂环基、
Figure PCTCN2021122040-appb-000062
其中所述氨基或氨基-C 1-C 4烷基-被一个或多个R 21取代，以及任选地被一个或多个R 21’取代，其中所述环原子由氮原子和碳原子组成的5元或6元单杂环基被一个或多个R 22取代，以及任选地被一个或多个R 22’取代，其中所述7元、8元或9元螺杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环基、7元、8元或9元并杂环基或环原子含硅原子或磷原子的5元或6元单杂环基任选地被一个或多个R 23取代，其中所述7元或8元桥杂环基被一个或多个R 24取代，
且R 3为氢。
在一些实施方案中，R 2和R 2’中一个为氢，另一个选自氨基、氨基-C 1-C 4烷基-、7元、8元或9元螺杂环烷基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环烷基、7元、8元或9元并杂环烷基、7元或8元桥杂环烷基、环原子由氮原子和碳原子组成的5元或6元单杂环烷基、环原子含硅原子或磷原子的5元或6元单杂环烷基、
Figure PCTCN2021122040-appb-000063
Figure PCTCN2021122040-appb-000064
其中所述氨基或氨基-C 1-C 4烷基-被一个或多个R 21取代，以及任选地被一个或多个R 21’取代，其中所述环原子由氮原子和碳原子组成的5元或6元单杂环烷基被一个或多个R 22取代，以及任选地被一个或多个R 22’取代，其中所述7元、8元或9元螺杂环烷基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环烷基、7元、8元或9元并杂环烷基或环原子含硅原子或磷原子的5元或6元单杂环烷基任选地被一个或多个R 23取代，其中所述7元或8元桥杂环烷基被一个或多个R 24取代，
且R 3为氢。
在一些实施方案中，R 2和R 2’中一个为氢，另一个选自氨基、氨基-C 1-C 4烷基-、7元、8元或9元螺杂环烷基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环烷基、5元并4元杂环烷基、5元并5元杂环烷基、5元并6元杂环烷基、7元或8元桥杂环烷基、环原子由氮原子和碳原子组成的5元或6元单杂环烷基、环原子含硅原子或磷原子的6元单杂环烷基、
Figure PCTCN2021122040-appb-000065
Figure PCTCN2021122040-appb-000066
其中所述氨基或氨基-C 1-C 4烷基-被一个或多个R 21取代，以及任选地被一个或多个R 21’取代，其中所述环原子由氮原子和碳原子组成的5元或6元单杂环烷基被一个或多个R 22取代，以及任选地被一个或多个R 22’取代，其中所述7元、8元或9元螺杂环烷基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环烷基、5元并4元杂环烷基、5元并5元杂环烷基、5元并6元杂环烷基或环原子含硅原子或磷原子的6元单杂环烷基任选地被一个或多个R 23取代，其中所述7元或8元桥杂环烷基被一个或多个R 24取代，
且R 3为氢。
在一些实施方案中，R 2和R 2’中一个为氢，另一个选自氨基、氨基甲基、
Figure PCTCN2021122040-appb-000067
Figure PCTCN2021122040-appb-000068
Figure PCTCN2021122040-appb-000069
吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、
Figure PCTCN2021122040-appb-000070
Figure PCTCN2021122040-appb-000071
其中所述氨基或氨基甲基被一个或多个R 21取代，以及任选地被一个或多个R 21’取代，其中所述吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基被一个或多个R 22取代，以及任选地被一个或多个R 22’取代，其中所述
Figure PCTCN2021122040-appb-000072
Figure PCTCN2021122040-appb-000073
任选地被一个或多个R 23取代，其中所述
Figure PCTCN2021122040-appb-000074
被一个或多个R 24取代，
且R 3为氢；
或者，R 3与R 2或R 2’相互连接，和与其相连的碳原子一起形成一个任选被一个或多个R 25取代的
Figure PCTCN2021122040-appb-000075
基团。
在一些实施方案中，R 2和R 2’中一个为氢，另一个选自氨基、氨基甲基、
Figure PCTCN2021122040-appb-000076
Figure PCTCN2021122040-appb-000077
Figure PCTCN2021122040-appb-000078
Figure PCTCN2021122040-appb-000079
其中所述氨基或氨基甲基被一个或多个R 21取代，以及任选地被一个或多个R 21’取代，其中所述
Figure PCTCN2021122040-appb-000080
被一个或多个R 22取代，以及任选地被一个或多个R 22’取代，其中所述
Figure PCTCN2021122040-appb-000081
Figure PCTCN2021122040-appb-000082
任选地被一个或多个R 23取代，其中所述
Figure PCTCN2021122040-appb-000083
被一个或多个R 24取代，
且R 3为氢；
或者，R 3与R 2或R 2’相互连接，和与其相连的碳原子一起形成一个任选被一个或多个R 25取代的
Figure PCTCN2021122040-appb-000084
基团。
在一些实施方案中，R 3与R 2或R 2’相互连接，使得结构单元
Figure PCTCN2021122040-appb-000085
为任选被一个或 多个R 25取代的
Figure PCTCN2021122040-appb-000086
在一些实施方案中，R 21选自C 2-C 4烯基-C(O)-、C 5-C 10环烷基、4-6元杂环基或C 1-C 4烷基酰基氨基-C 1-C 4烷基-，其中所述C 5-C 10环烷基、4-6元杂环基或C 1-C 4烷基酰基氨基-C 1-C 4烷基-任选地被一个或多个选自以下的基团取代：羟基、C 1-C 6烷基或C 1-C 4烷基酰基。
在一些实施方案中，R 21选自C 2-C 3烯基-C(O)-、C 7-C 10桥环烷基、4-6元单杂环烷基或C 1-C 3烷基酰基氨基-C 1-C 3烷基-，其中所述C 7-C 10桥环烷基、4-6元单杂环烷基或C 1-C 3烷基酰基氨基-C 1-C 3烷基-任选地被一个或多个选自以下的基团取代：羟基、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷基酰基。
在一些实施方案中，R 21选自C 2-C 3烯基-C(O)-、C 10桥环烷基、5元或6元单杂环烷基或C 1-C 3烷基酰基氨基-C 1-C 3烷基-，其中所述C 10桥环烷基、5元或6元单杂环烷基或C 1-C 3烷基酰基氨基-C 1-C 3烷基-任选地被一个或多个选自以下的基团取代：羟基、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷基酰基。
在一些实施方案中，R 21选自H 2C＝CHC(O)-、
Figure PCTCN2021122040-appb-000087
或CH 3C(O)N(CH 3)-CH 3CH 2-，其中所述
Figure PCTCN2021122040-appb-000088
任选地被一个或多个选自以下的基团取代：羟基或C 1-C 4烷基酰基。
在一些实施方案中，R 21选自H 2C＝CHC(O)-、
Figure PCTCN2021122040-appb-000089
或CH 3C(O)N(CH 3)-CH 3CH 2-。
在一些实施方案中，R 21选自H 2C＝CHC(O)-、
Figure PCTCN2021122040-appb-000090
Figure PCTCN2021122040-appb-000091
或CH 3C(O)N(CH 3)-CH 3CH 2-。
在一些实施方案中，R 2和R 2’中一个为氢，另一个为氨基，所述氨基被一个R 21取代，R 21 选自C 2-C 3烯基-C(O)-、C 10桥环烷基、5元或6元单杂环烷基或C 1-C 3烷基酰基氨基-C 1-C 3烷基-，其中所述C 10桥环烷基、5元或6元单杂环烷基或C 1-C 3烷基酰基氨基-C 1-C 3烷基-任选地被一个或多个选自以下的基团取代：羟基、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷基酰基；和/或R 3为氢。
在一些实施方案中，R 2和R 2’中一个为氢，另一个为氨基，所述氨基被一个R 21取代，R 21选自H 2C＝CHC(O)-、
Figure PCTCN2021122040-appb-000092
或CH 3C(O)N(CH 3)-CH 3CH 2-；和/或R 3为氢。
在一些实施方案中，R 2和R 2’中一个为氢，另一个为氨基-C 1-C 6烷基-，所述氨基-C 1-C 6烷基-被C 2-C 3烯基-C(O)-取代；和/或R 3为氢。
在一些实施方案中，R 22选自C 2-C 6炔基-C(O)-或4-5元杂环基，其中所述4-5元杂环基任选地被一个或多个
Figure PCTCN2021122040-appb-000093
取代。
在一些实施方案中，R 22选自C 2-C 3炔基-C(O)-、4元或5元杂环基或环原子由氮原子和硫原子组成的6元杂环基，其中所述4元或5元杂环基或环原子由氮原子和硫原子组成的6元杂环基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：
Figure PCTCN2021122040-appb-000094
卤素、C 1-C 3烷基或C 1-C 6烷基酰基。
在一些实施方案中，R 22选自C 2-C 3炔基-C(O)-或4元或5元杂环基，其中所述4元或5元杂环基任选地被一个或多个
Figure PCTCN2021122040-appb-000095
取代。
在一些实施方案中，R 22选自C 2-C 3炔基-C(O)-、4元或5元杂环烷基或
Figure PCTCN2021122040-appb-000096
其中所述4元或5元杂环烷基或
Figure PCTCN2021122040-appb-000097
任选地被一个或多个选自以下的基团取代：
Figure PCTCN2021122040-appb-000098
卤素、C 1-C 3烷基或C 1-C 6烷基酰基。
在一些实施方案中，R 22选自C 2-C 3炔基-C(O)-或4元或5元杂环烷基，其中所述4元或5元杂环烷基任选地被一个或多个
Figure PCTCN2021122040-appb-000099
取代。
在一些实施方案中，R 22选自H 3CC≡CC(O)-、
Figure PCTCN2021122040-appb-000100
Figure PCTCN2021122040-appb-000101
在一些实施方案中，R 22选自H 3CC≡CC(O)-、
Figure PCTCN2021122040-appb-000102
在一些实施方案中，R 21’和R 22’各自独立地选自氘或C 1-C 4烷基。
在一些实施方案中，R 21’和R 22’各自独立地选自氘或甲基。
在一些实施方案中，R 21’和R 22’各自独立地选自C 1-C 4烷基。
在一些实施方案中，R 21’和R 22’各自独立地选自甲基。
在一些实施方案中，R 23选自
Figure PCTCN2021122040-appb-000103
C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基磺酰基或C 1-C 4烷基酰基。
在一些实施方案中，R 23选自
Figure PCTCN2021122040-appb-000104
CH 3-、CH 3S(O) 2-或CH 3C(O)-。
在一些实施方案中，R 24选自C 1-C 4烷基酰基-N(C 1-C 4烷基)-。
在一些实施方案中，R 24选自CH 3C(O)N(CH 3)-。
在一些实施方案中，R 25选自C 1-C 4烷基酰基。
在一些实施方案中，R 25选自CH 3C(O)-。
在一些实施方案中，R 4选自C 1-C 4烷基酰基或C 1-C 4烷基磺酰基。
在一些实施方案中，R 4选自CH 3C(O)-或CH 3S(O) 2-。
在一些实施方案中，R 5选自C 1-C 4烷基。
在一些实施方案中，R 5选自甲基。
在一些实施方案中，R 4选自CH 3C(O)-；R 5选自甲基。
在一些实施方案中，R 4选自CH 3S(O) 2-；R 5选自甲基。
在一些实施方案中，R 5’选自-CD 3或-CH 3，且当R 5’为-CH 3时，R 1或R 1’为氟。
在一些实施方案中，R 2和R 2’中一个为氢，另一个选自7-9元螺杂环基，所述7-9元螺杂环基任选地被1个或2个R 23取代，R 23选自
Figure PCTCN2021122040-appb-000105
C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基磺酰基或C 1-C 4烷基酰基；和/或R 3为氢。
在一些实施方案中，R 2和R 2’中一个为氢，另一个选自7-9元螺杂环基，所述7-9元螺杂环基任选地被1个或2个R 23取代，R 23选自
Figure PCTCN2021122040-appb-000106
CH 3-、CH 3S(O) 2-或CH 3C(O)-；和/或R 3为氢。
在一些实施方案中，所述7-9元螺杂环基为含有1或2个选自N、O或S的杂原子的7、8或9元单螺杂环。在一些实施方案中，所述7-9元螺杂环基为含有1或2个选自N和O的杂原子的7、8或9元单螺杂环。
在一些实施方案中，R 2和R 2’中一个为氢，另一个为环原子由氮原子和碳原子组成的10 元螺杂环基，所述10元螺杂环基任选地被1个或2个R 23取代，R 23选自
Figure PCTCN2021122040-appb-000107
C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基磺酰基或C 1-C 4烷基酰基；和/或R 3为氢。
在一些实施方案中，R 2和R 2’中一个为氢，另一个为环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环基，所述10元螺杂环基任选地被1个或2个R 23取代，R 23选自
Figure PCTCN2021122040-appb-000108
和C 1-C 4烷基；和/或R 3为氢。
在一些实施方案中，所述10元螺杂环基含有1或2个选自N的杂原子。
在一些实施方案中，R 2和R 2’中一个为氢，另一个选自7-10元并杂环基，所述7-10元并杂环基任选地被1个或2个R 23取代，R 23选自
Figure PCTCN2021122040-appb-000109
C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基磺酰基或C 1-C 4烷基酰基；和/或R 3为氢。
在一些实施方案中，R 2和R 2’中一个为氢，另一个选自7-9元并杂环基，所述7-9元并杂环基任选地被1个
Figure PCTCN2021122040-appb-000110
或C 1-C 4烷基酰基取代；和/或R 3为氢。
在一些实施方案中，所述7-9元并杂环基含有1或2个选自N、O或S的杂原子。在一些实施方案中，所述7-9元并杂环基含有1或2个选自N和O的杂原子。
在一些实施方案中，R 2和R 2’中一个为氢，另一个选自环原子由氮原子和碳原子组成的5-6元杂环基，所述5-6元杂环基被一个R 22取代，以及任选地被一个R 22’取代；R 22选自C 2-C 3炔基-C(O)-、4元或5元杂环基或环原子由氮原子和硫原子组成的6元杂环基，其中所述4元或5元杂环基或环原子由氮原子和硫原子组成的6元杂环基任选地被1个、2个或3个选自
Figure PCTCN2021122040-appb-000111
卤素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷基酰基的基团取代；R 22’选自氘或C 1-C 3烷基；和/或R 3为氢。
在一些实施方案中，所述环原子由氮原子和碳原子组成的5-6元杂环基含有1个或2个氮原子。
在一些实施方案中，R 2和R 2’中一个为氢，另一个选自7-10元桥杂环基，所述7-10元桥杂环基被1个或2个R 24取代，R 24选自C 1-C 4烷基酰基-N(C 1-C 4烷基)-；和/或R 3为氢。
在一些实施方案中，R 2和R 2’中一个为氢，另一个选自7-10元桥杂环基，所述7-10元桥杂环基被1个CH 3C(O)N(CH 3)-取代；和/或R 3为氢。
在一些实施方案中，所述7-10元桥杂环基含有1或2个选自N、O或S的杂原子。在一些实施方案中，7-10元桥杂环基含有1或2个选自N和O的杂原子。
在一些实施方案中，R 2和R 2’中一个为氢，另一个选自环原子含硅原子或磷原子的5-6元杂环基，所述5-6元杂环基任选地被1个或2个R 23取代，R 23选自
Figure PCTCN2021122040-appb-000112
和C 1-C 4烷基；和/或 R 3为氢。
在一些实施方案中，所述环原子含硅原子或磷原子的5-6元杂环基含有1个硅原子或1个磷原子，还含有1个选自N、O或S的杂原子。在一些实施方案中，环原子含硅原子或磷原子的5-6元杂环基含有1个硅原子或1个磷原子，还含有1个N原子。
在一些实施方案中，R 2、R 2’和R 3各自独立地选自氢、
Figure PCTCN2021122040-appb-000113
Figure PCTCN2021122040-appb-000114
Figure PCTCN2021122040-appb-000115
或者，R 3与R 2或R 2’相互连接，和与其相连的碳原子一起形成一个
Figure PCTCN2021122040-appb-000116
基团，且R 2、R 2’和R 3不同时为氢。
在一些实施方案中，R 2和R 2’中一个为氢，另一个选自
Figure PCTCN2021122040-appb-000117
Figure PCTCN2021122040-appb-000118
Figure PCTCN2021122040-appb-000119
且R 3为氢。
在一些实施方案中，R 2、R 2’和R 3各自独立地选自氢、
Figure PCTCN2021122040-appb-000120
Figure PCTCN2021122040-appb-000121
Figure PCTCN2021122040-appb-000122
Figure PCTCN2021122040-appb-000123
或者，R 3与R 2或R 2’和与其相连的碳原子一起形成一个
Figure PCTCN2021122040-appb-000124
Figure PCTCN2021122040-appb-000125
基团，且R 2、R 2’和R 3不同时为氢。
在一些实施方案中，R 2和R 2’中一个为氢，另一个选自
Figure PCTCN2021122040-appb-000126
Figure PCTCN2021122040-appb-000127
Figure PCTCN2021122040-appb-000128
Figure PCTCN2021122040-appb-000129
且R 3为氢。
在一些实施方案中，R 2、R 2’和R 3各自独立地选自氢、
Figure PCTCN2021122040-appb-000130
Figure PCTCN2021122040-appb-000131
Figure PCTCN2021122040-appb-000132
者R 3与R 2或R 2’相互连接，使得结构单元
Figure PCTCN2021122040-appb-000133
为
Figure PCTCN2021122040-appb-000134
且R 2、R 2’和R 3不同时为氢。
在一些实施方案中，R 2和R 2’中一个为氢，另一个选自
Figure PCTCN2021122040-appb-000135
Figure PCTCN2021122040-appb-000136
Figure PCTCN2021122040-appb-000137
Figure PCTCN2021122040-appb-000138
且R 3为氢。在一些实施方案中，当R 2、R 2’或R 3各自独立地选自氢或
Figure PCTCN2021122040-appb-000139
时，R 1或R 1’为氟。
在一些实施方案中，R 2、R 2’或R 3中，2个为氢。
在一些实施方案中，R 2和R 2’为氢，R 3不为氢。
在一些实施方案中，R 2不为氢，R 2’和R 3为氢。
在一些实施方案中，R 2’不为氢，R 2和R 3为氢。
在一些实施方案中，本申请包含上述定义的变量及其实施方案，以及它们的任意组合。
另一方面，本申请提供了以下化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2021122040-appb-000140
Figure PCTCN2021122040-appb-000141
Figure PCTCN2021122040-appb-000142
Figure PCTCN2021122040-appb-000143
另一方面，本申请还提供药物组合物，其包含本申请的上述化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本申请的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
另一方面，本申请还提供一种治疗哺乳动物由Akt激酶介导的疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的上述化合物、其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
另一方面，本申请还提供了上述化合物、其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备治疗Akt激酶介导的疾病的药物中的用途。
另一方面，本申请还提供了上述化合物、其药学上可接受的盐、或其药物组合物在治疗Akt激酶介导的疾病中的用途。
另一方面，本申请还提供了一种治疗Akt激酶介导的疾病的本申请的上述化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
在一些实施方案中，所述Akt激酶介导的疾病选自癌症，例如前列腺癌、子宫内膜癌等。
本申请的化合物对LNcap细胞和LNcap细胞AKT1(S473)磷酸化均具有很好的抑制作用，具有良好的细胞活性，低毒性以及良好的药代动力学性质和较强的体内肿瘤抑制作用等。
定义
除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。在芳族部分上不存在酮基取代。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(CH 2CH 3)、单取代的(如CH 2CH 2F)、多取代的(如CHFCH 2F、CH 2CHF 2等)或完全被取代的(CF 2CF 3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
本文中的C m-n，是该部分具有给定范围中的整数个碳原子。例如“C 1-6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被2个R所取代，则每个R都有独立的选项。
当一个取代基的键交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。例如，结构单元
Figure PCTCN2021122040-appb-000144
表示其可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“氨基”指-NH 2基团。
术语“烷基”是指通式为C nH 2n+1的烃基，n为1-20的整数。该烷基可以是直链或支链的。本申请中烷基可以含有1-10个碳原子(C 1-C 10烷基)、1-6个碳原子(C 1-C 6烷基)、1-4个碳原子(C 1-C 4烷基)或1-3个碳原子(C 1-C 3烷基)。例如，术语“C 1- 6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。类似地，烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基和烷硫基的烷基部分(即烷基)具有上述相同定义。
术语“烷氧基”指-O-烷基。
术语“氨基烷基”指-烷基-NH 2。
术语“烷基酰基”指-C(O)-烷基。
术语“烷基磺酰基”指-SO 2-烷基。
术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。本申请中烯基可以含有2-10个碳原子(C 2-C 10烯基)、2-6个碳原子(C 2-C 6烯基)或2-4个碳原子(C 2-C 4烯基)。烯基的非限制性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基、1,3-丁二烯基等。
术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个三键的不饱和脂肪族烃基。本申请中烯基可以含有2-10个碳原子(C 2-C 10炔基)、2-6个碳原子(C 2-C 6炔基)或2-4个碳原子(C 2-C 4炔基)。炔基的非限制性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1,3-丁二炔基(-C≡C-C≡CH)等。
术语“环烷基”指完全饱和的并且可以以呈单环、桥环或螺环存在的碳环。本申请中环烷基可以为3-12元环烷基、3-10元环烷基、5-10元环烷基、3-8元环烷基或3-6元环烷基。环烷基非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基等。
术语“杂环基”是指完全饱和的或部分不饱和的(但不是完全不饱和的杂芳族)并且可以以单环、桥环或螺环存在的非芳族环。本申请中杂环基可以为含有1至3个独立地选自硫、硅、磷、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至7元环。本申请中杂环基可以为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的4至12元杂环基、4至8元杂环基、5至6元杂环基、4至5元杂环基或6元杂环基。本申请中的“环原子由氮原子和碳原子组成的5元或6元单杂环基”可以含有1个或2个氮原子。本申请中的“环原子含硅原子或磷原子的5元或6元单杂环基”可以含有1个硅原子或1个磷原子以及1个或2个选自N、O和S的杂原子。杂环基的非限制性实例包括但不限于环氧乙烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、4H-吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢噻吩基、
Figure PCTCN2021122040-appb-000145
等。
术语“杂环烷基”是指完全饱和的并且可以以单环、桥环或螺环存在的环状基团。本申请中杂环烷基可以为含有1至3个独立地选自硫、硅、磷、氧和/或氮的杂原子(优选1或2 个杂原子)的3至7元环。本申请中杂环烷基可以为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的4至12元杂环烷基、4至8元杂环烷基、5至6元杂环烷基、4至5元杂环烷基或6元杂环烷基。3元杂环烷基的实例包括但不限于环氧乙烷基、环硫乙烷基、环氮乙烷基，4元杂环烷基的非限制性实例包括但不限于吖丁啶基、噁丁环基、噻丁环基，5元杂环烷基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡唑基，6元杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六环基、硫代吗啉基、1,3-二噻烷基、1,4-二噻烷基、
Figure PCTCN2021122040-appb-000146
7元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基。优选为具有5或6个环原子的单环杂环烷基。
术语“单杂环基”是指完全饱和的或部分不饱和的(但不是完全饱和的芳香族)具有3至10元环原子，或者4至6元环原子的单环。本申请中的单杂环基可以为含有1至3个独立地选自硫、硅、磷、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至10元环。本申请中的单杂环基可以为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至10元环、3至8元环、3至7元环或4至6元环。单杂环的非限制性实施例包括环氧乙烷环、四氢呋喃环、二氢呋喃环、3,4-二氢呋喃环、3,6-二氢呋喃环、四氢吡咯环、二氢吡咯环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环、四氢吡唑环、四氢噻吩环等。
术语“单杂环烷基”是指完全饱和的具有3至10元环原子，或者4至6元环原子的单环。本申请中的单杂环烷基可以为含有1至3个独立地选自硫、硅、磷、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至10元环。本申请中的单杂环烷基可以为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至10元环、3至8元环、3至7元环或4至6元环。单杂环烷基的非限制性实施例包括环氧乙烷环、四氢呋喃环、四氢吡咯环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环、四氢吡唑环、四氢噻吩环等。
术语“螺环基”是指完全饱和的或部分不饱和的(但不是完全饱和的芳香族)，5至20元单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环。螺环基优选为6至14元，更优选为6至10元、7至9元或10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环分为单螺环、双螺环或多螺环，优选为单螺环或双螺环，更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺 环。螺环的非限制性实例包括
Figure PCTCN2021122040-appb-000147
术语“螺环烷基”是指完全饱和的螺环基。
术语“螺杂环基”指螺环中一个或多个环原子选自硫、硅、磷、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子，优选选自N、O和/或S的杂原子)，其余环原子为碳。螺杂环基优选为6至14元，更优选为6至10元或7至9元或10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环分为单螺杂环、双螺杂环或多螺杂环，优选为单螺杂环或双螺杂环，更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环，优选各环中各自含有1个选自N、O和/或S的杂原子。螺杂环的非限制性实例包括
Figure PCTCN2021122040-appb-000148
Figure PCTCN2021122040-appb-000149
术语“螺杂环烷基”是指完全饱和的螺杂环基。
术语“桥环基”指完全饱和的或部分不饱和的(但不是完全饱和的芳香族)具有5至20元环原子，并且两个环共用3个或3个以上环原子的全碳多环。优选为6至14元，更优选为6至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环，优选为双环或三环，更优选为双环。桥环的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021122040-appb-000150
Figure PCTCN2021122040-appb-000151
术语“桥环烷基”指完全饱和的桥环基。
术语“桥杂环基”指桥环中一个或多个环原子选自硫、硅、磷、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子，优选选自N、O和/或S的杂原子)，其余环原子为碳。桥杂环基优选为6至14元，更优选为6至10元、7至9元、7元或8元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环，优选为双环或三环，更优选为双环。桥杂环的非限制性实例包括
Figure PCTCN2021122040-appb-000152
Figure PCTCN2021122040-appb-000153
Figure PCTCN2021122040-appb-000154
术语“桥杂环烷基”指完全饱和的桥杂环基。
术语“并环基”指完全饱和的或部分不饱和的(但不是完全饱和的芳香族)具有5至20元环原子，并且两个环共用2个环原子的全碳多环。优选为6至14元，更优选为6至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环，优选为双环或三环，更优选为双环。并环的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021122040-appb-000155
Figure PCTCN2021122040-appb-000156
术语“并环烷基”指完全饱和的并环基。
术语“并杂环基”指并环中一个或多个环原子选自硫、硅、磷、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子，优选选自N、O和/或S的杂原子)，其余环原子为碳。并杂环基优选为6至14元，更优选为6至10元、7至10元、7元、8元或9元。根据组成环的数目可以分为双环、三环或多环桥杂环，优选为双环。并杂环的非限制性实例包括
Figure PCTCN2021122040-appb-000157
Figure PCTCN2021122040-appb-000158
术语“并杂环烷基”指完全饱和的并杂环基。
上述基团各自可以任选地被一个或多个(例如，1个，2个或3个)取代基取代，所述取代基包括但不限于氘、羟基、卤素(F、Cl、Br或I)、
Figure PCTCN2021122040-appb-000159
C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基磺酰基、C 1-C 6烷基酰基和C 1-C 6烷基酰基-N(C 1-C 6烷基)-。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(ii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗特定疾病、病况或障碍，或(ii)减轻、改善或消除特定疾 病、病况或障碍的一种或多种症状的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
本申请化合物的治疗剂量可根据例如以下而定：治疗的具体用途、给予化合物的方式、患者的健康和状态，以及签处方医师的判断。本申请化合物在药用组合物中的比例或浓度可不固定，取决于多种因素，它们包括剂量、化学特性(例如疏水性)和给药途径。例如可通过含约0.1～10％w/v该化合物的生理缓冲水溶液提供本申请化合物，用于肠胃外给药。某些典型剂量范围为约1μg/kg～约1g/kg体重/日。在某些实施方案中，剂量范围为约0.01mg/kg～约100mg/kg体重/日。剂量很可能取决于此类变量，如疾病或病症的种类和发展程度、具体患者的一般健康状态、所选择的化合物的相对生物学效力、赋形剂制剂及其给药途径。可通过由体外或动物模型试验系统导出的剂量-反应曲线外推，得到有效剂量。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。作为药学上可接受的盐，例如，可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。本发明的药物组合物可以采用本领域的常规方法制备得到，例如可以将本申请的化合物或其盐与一种或多种药学上可接受的辅料混合制得。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本申请的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本申请的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变。
本申请还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于 自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本申请化合物。可结合到本申请化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F、 123I、 125I和 36Cl等。
某些同位素标记的本申请化合物(例如用 3H及 14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即 3H)和碳-14(即 14C)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如 15O、 13N、 11C和 18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本申请化合物。
此外，用较重同位素(诸如氘(即 2H))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代。例示甲基的氢全部被氘代形成甲基-d 3，但不限于此。
本申请化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本申请的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。例如化合物结构中包含的
Figure PCTCN2021122040-appb-000160
Figure PCTCN2021122040-appb-000161
为(R)-和(S)-对映异构体。
除非另有说明，用楔形实线键
Figure PCTCN2021122040-appb-000162
和楔形虚线键
Figure PCTCN2021122040-appb-000163
表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键
Figure PCTCN2021122040-appb-000164
和直形虚线键
Figure PCTCN2021122040-appb-000165
表示立体中心的相对构型，用波浪线
Figure PCTCN2021122040-appb-000166
表示楔形实线键
Figure PCTCN2021122040-appb-000167
或楔形虚线键
Figure PCTCN2021122040-appb-000168
或用波浪线
Figure PCTCN2021122040-appb-000169
表示直形实线键
Figure PCTCN2021122040-appb-000170
和直形虚线键
Figure PCTCN2021122040-appb-000171
除非另有说明，当化合物中存在双键结构，如碳碳双键、碳氮双键和氮氮双键，且双键上的各个原子均连接有两个不同的取代基时(包含氮原子的双键中，氮原子上的一对孤对电子视为其连接的一个取代基)，如果该化合物中双键上的原子与其取代基之间用波浪线
Figure PCTCN2021122040-appb-000172
连接，则表示该化合物的(Z)型异构体、(E)型异构体或两种异构体的混合物。
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本申请化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给 药。
本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本申请的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本申请的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本领域合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团(如本申请中的氨基)选择合适的保护基，例如，可参考Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(4th Ed).Hoboken,New Jersey:John Wiley&Sons,Inc.本申请引用的所有参考文献整体上并入本申请。
在一些实施方案中，本申请通式(I)的化合物可以由有机合成领域技术人员通过以下路线用本领域的标准方法来制备：
Figure PCTCN2021122040-appb-000173
其中，
R 1、R 1’、R 2、R 2’和R 3的定义如上所述。
具体实施方式
为清楚起见，进一步用实施例来阐述本发明，但是实施例并非限制本申请的范围。对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下，针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。本申请所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
实施例1：化合物1的制备
Figure PCTCN2021122040-appb-000174
步骤A：化合物1A的制备
-30℃，氮气保护下，将N,N-二异丙基乙胺(13.4g)缓慢滴加到2，6-二氯-3-硝基吡啶(20.0g)和叔丁基(1-(4-氨基苯基)环丁基)氨基甲酸酯(25.5g)的四氢呋喃溶液中。加毕，室温搅拌。反应完全后，浓缩反应液得化合物1A(43.4g)。
MS(ESI，[M+Na] +)m/z:441.5。
步骤B：化合物1B的制备
室温下，向反应瓶中依次加入化合物1A(40.0g)、锌粉(31.2g)、氯化铵(5.1g)、乙醇(400 mL)和水(40mL)。加毕，90℃下反应。反应完全后，过滤反应液，滤液浓缩，残余物溶于二氯甲烷，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得化合物1B(41.0g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:389.3。
步骤C：化合物1C的制备
室温下，向反应瓶中依次加入化合物1B(34.0g)、2-氨基烟醛(11.2g)、过氧硼酸钠(14.3g)、乙酸(250mL)和甲醇(30mL)。加毕，55℃搅拌。反应完全，浓缩反应液，加入乙酸乙酯和水，然后用氢氧化钠水溶液调节pH至11-12。分液，有机相无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)得化合物1C(16.0g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:491.3。
步骤D：化合物1D的制备
向反应瓶中依次加入2-丁炔酸(1.00g)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(4.97g)和二氯甲烷(50mL)，0℃下，向反应瓶中缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺(3.07g)和2-(3-溴苯基)-吡咯烷(2.96g)的二氯甲烷(30mL)溶液。加毕，室温搅拌反应。反应完全，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，分相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得化合物1D(3.92g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:292.0。
步骤E：化合物1E的制备
向反应瓶中依次加入化合物1D(0.92g)、联硼酸频那醇酯(1.20g)、乙酸钾(0.93g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.13g)及1,4-二氧六环(15mL)。在氮气保护条件下，100℃搅拌反应，反应完全，过滤，浓缩。柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得化合物1E(0.38g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:340.2。
步骤F：化合物1F的制备
向微波管中依次加化合物1E(0.17g)、化合物1C(0.12g)、碳酸钾(0.11g)、四(三苯基膦)钯(0.03g)、1,4-二氧六环(3mL)和水(0.5mL)。加毕，置换氮气，100℃微波反应2h。反应完全，过滤反应液，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物1F(68mg)。
MS(ESI，[M+Na] +)m/z:690.6。
步骤G：化合物1的制备
反应瓶中依次加入化合物1F(68mg)、甲磺酸(0.1mL)及二氯甲烷(4mL)，室温搅拌。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠水溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物1(18mg)。
HRMS(ESI，[M+H] +)m/z:568.2823。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.28(d,J＝8.3Hz,1H),8.05-7.95(m,2H),7.94-7.79(m,2H),7.71-7.63(m,2H),7.58-7.50(m,2H),7.46-7.38(m,1H),7.31-7.16(m,2H),6.93(d,J＝8.5Hz,2H),6.46-6.42(m,1H),5.24-5.02(m,1H),3.83(t,J＝6.9Hz,1H),3.65-3.54(m,1H),2.62-2.52(m,2H),2.45-2.30(m,3H),2.18-2.09(m,1H),1.94-1.73(m,4H),1.87(s,3H)。
实施例2：化合物2的制备
Figure PCTCN2021122040-appb-000175
步骤A：化合物2A的制备
-10℃，氮气保护下，在反应瓶中，将丙烯酰氯(1.08g)的四氢呋喃(10mL)溶液缓慢加入到3-溴苄胺(2.00g),N,N-二异丙基乙胺(1.63g)的四氢呋喃(90mL)反应液中。加毕，室温搅拌，反应完全。向反应液加入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得化合物2A(2.58g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:240.1。
步骤B：化合物2B的制备
向反应瓶中依次加入化合物2A(2.00g)、联硼酸频那醇酯(3.17g)、乙酸钾(2.45g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.68g)及1,4-二氧六环(30mL)。在氮气保护条件下，100℃搅拌，反应完全，过滤，浓缩。柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得化合物2B(1.89g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:288.1。
步骤C：化合物2C的制备
向微波管中依次加化合物2B(0.14g)、化合物1C(0.12g)、碳酸钾(0.11g)、四(三苯基膦)钯(0.028g)、1,4-二氧六环(3mL)及水(0.5mL)。加毕，置换氮气，100℃微波反应。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物2C(85mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:616.5。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.28(d,J＝8.3Hz,1H),8.05-7.95(m,2H),7.94-7.79(m, 2H),7.71-7.63(m,2H),7.58-7.50(m,2H),7.42(dt,J＝26.0,7.7Hz,1H),7.31-7.16(m,2H),6.93(d,J＝8.5Hz,2H),6.46-6.42(m,1H),5.24-5.02(m,1H),3.83(t,J＝6.9Hz,1H),3.65-3.54(m,1H),2.62-2.52(m,2H),2.45-2.30(m,3H),2.18-2.09(m,1H),1.94-1.73(m,4H),1.87(s,3H).
步骤D：化合物2的制备
向反应瓶中依次加入化合物2C(80mg)、甲磺酸(0.1mL)及二氯甲烷(4mL)。室温搅拌。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物2(45mg)。
HRMS(ESI，[M+H] +)m/z:516.2516。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.67(t,J＝6.0Hz,1H),8.27(d,J＝8.4Hz,1H),8.01(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),7.98-7.88(m,3H),7.67-7.59(m,2H),7.50-7.40(m,3H),7.30(dt,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.21(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),6.94(s,2H),6.42(dd,J＝7.7,4.9Hz,1H),6.31(dd,J＝17.1,10.2Hz,1H),6.15(dd,J＝17.1,2.2Hz,1H),5.65(dd,J＝10.2,2.2Hz,1H),4.43(d,J＝5.9Hz,2H),2.49-2.43(m,2H),2.23-2.13(m,2H),2.11-2.00(m,1H),1.77-1.69(m,1H).
实施例3：化合物3的制备
Figure PCTCN2021122040-appb-000176
步骤A：化合物3A的制备
-10℃，氮气保护下，在反应瓶中，将丙烯酰氯(2.98g)的四氢呋喃(10mL)溶液缓慢加入到对溴苯胺(5.00g),N,N-二异丙基乙胺(4.51g)的四氢呋喃(90mL)搅拌液中。加毕，室温搅拌，反应完全。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得化合物3A(5.90g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:226.1。
步骤B：化合物3B的制备
反应瓶中依次加入化合物3A(0.5g)、联硼酸频那醇酯(0.84g)、乙酸钾(0.65g)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.18g)及1,4-二氧六环(20mL)。在氮气保护下， 100℃搅拌。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得化合物3B(0.26g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:274.5。
步骤C：化合物3C的制备
向微波管中，依次加化合物3B(0.13g)、化合物1C(0.12g)、碳酸钾(0.11g)、四(三苯基膦)钯(0.028g)、1,4-二氧六环(3mL)及水(0.5mL)。加毕，置换氮气，100℃微波反应2h。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物3C(78mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:602.4。
步骤D：化合物3的制备
向反应瓶中依次加入化合物3C(70mg)、甲磺酸(0.1mL)及二氯甲烷(4mL)，室温搅拌。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠溶液调节pH至13，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物3(34mg)。
HRMS(ESI，[M+H] +)m/z:502.2343.
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ10.26(s,1H),8.17(d,J＝8.3Hz,1H),7.99-7.91(m,3H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(d,J＝8.5Hz,2H),7.57(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.12(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),6.90(s,2H),6.45-6.30(m,2H),6.21(dd,J＝16.9,2.0Hz,1H),5.70(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),2.42-2.36(m,2H),2.15-2.07(m,2H),2.05-1.95(m,1H),1.71-1.62(m,1H).
实施例4：化合物4的制备
Figure PCTCN2021122040-appb-000177
步骤A：化合物4A的制备
冰水浴氮气保护下，将2-氯乙酰氯(3.24g)滴入到2-氨基-4-溴苯酚(3.60g)、碳酸钠(3.22g)的四氢呋喃(60mL)反应液中。加毕，室温搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得化合物4A(3.60g)。
MS(ESI，[M-H] –)m/z:226.1；MS(ESI，[M+H] +)m/z:228.0。
步骤B：化合物4B的制备
冰水浴氮气保护下，将1M硼烷的四氢呋喃溶液(516mg)缓慢加入到化合物4A(452mg)的四氢呋喃(10mL)溶液中。加毕，70℃搅拌反应。反应完全，饱和碳酸氢钠淬灭反应，乙酸乙酯萃取反应液，有机相合并,饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得化合物4B(380mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:214.3。
步骤C：化合物4C的制备
向反应瓶中依次加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(123mg)、化合物4B(320mg)、联硼酸频哪醇酯(508mg)及碳酸钾(294mg)和二氧六环(5mL)。100℃反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得化合物4C(242mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:262.4。
步骤D：化合物4D的制备
向反应瓶中依次加入化合物4C(200mg)、碳酸钾(270mg)、四三苯基磷钯(47mg)，化合物1C(320mg)、水(0.5mL)和二氧六环(5mL)。加毕，110℃下反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝98/2)得化合物4D(260mg)。
步骤E：化合物4的制备
向反应瓶中依次加入化合物4D(260mg)、甲烷磺酸(0.5mL),和二氯甲烷(5mL)。加毕，室温搅拌。反应完全，饱和碳酸氢钠水溶液调节反应液pH至7-9,二氯甲烷萃取反应液，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝95/5)得化合物4(135mg)。
HRMS(ESI，[M+H] +)m/z:490.2360。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ8.16(d,J＝5.0Hz,1H),7.99(dd,J＝5.0Hz,10.0Hz,1H),7.75(d,J＝10.0Hz,1H),7.61(d,J＝10.0Hz,1H),7.41(d,J＝10.0Hz,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),7.16-7.14(m,2H),6.94(s,2H),6.71(d,J＝5.0Hz,1H),6.39(q,J＝5.0Hz,1H),5.88(s,1H),4.14(t,J＝5.0Hz,2H),3.30(d,J＝10.0Hz,2H),2.46-2.14(m,2H),2.13(br,2H),2.12-2.03(m,3H),1.78-1.72(m,1H)。
实施例5：化合物5的制备
Figure PCTCN2021122040-appb-000178
步骤A：化合物5A的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(279mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(274mg)、1,3-二溴苯(705mg)、4,4-二甲基-1,4-硅杂哌啶(386mg)、叔丁醇钠(431mg)及甲苯(10mL)。加毕，115℃下反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝95/5)得化合物5A(475mg)。未纯化直接用于下一步反应。
步骤B：化合物5B的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(63.9mg)、化合物5A(475mg)、联硼酸频哪醇酯(795mg)、乙酸钾(461mg)和二氧六环(8mL)。加毕，110℃下反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)得化合物5B(450mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:332.5。
步骤C：化合物5C的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入化合物5B(311mg)、碳酸钾(287mg)、化合物1C(340mg)、水(1mL)和二氧六环(10mL)。加毕，110℃下反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝96/4)得化合物5C(280mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:660.7。
步骤D：化合物5的制备
在反应瓶中，将甲烷磺酸(200mg)缓慢加至化合物5C(280mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中。加毕室温反应。反应完全，饱和碳酸氢钠水溶液调节反应液pH至7-9，二氯甲烷萃取反应液，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝95/5)得化合物5(120mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:560.6。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ8.16(d,J＝10.0Hz,1H),7.96-7.95(m,1H),7.85(d,J＝5.0Hz,1H),7.54(d,J＝10.0Hz,1H),7.47(s,1H),7.38(d,J＝5.0Hz,1H),7.21-7.17(m,3H),6.97(br,2H),6.82(q,J＝5.0Hz,1H),6.37(q,J＝5.0Hz,1H),3.63-3.61(m,4H),2.38-2.32(m,2H),2.17(br,2H),2.09-2.03(m,2H),2.00-1.93(m,1H),1.64-1.61(m,1H),0.67-0.65(m,4H),0.001(s,6H)。
实施例6：化合物6的制备
Figure PCTCN2021122040-appb-000179
步骤A：化合物6A的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.475g)、三(二亚苄基丙酮)二 钯(0.466g)、1,3-二溴苯(1.200g)、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷(0.647g)、叔丁醇钠(0.733g)及甲苯(10mL)。加毕，115℃下反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝85/15)得化合物6A(780mg)。
步骤B：化合物6B的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(339mg)、化合物6A(780mg)、联硼酸频哪醇酯(1404mg)、乙酸钾(814mg)和二氧六环(8mL)。加毕，110℃下反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)得化合物6B(520mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:330.5。
步骤C：化合物6C的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入化合物6B(520mg)、碳酸钾(220mg)、四三苯基磷(36mg)、化合物1C(260mg)、水(0.50mL)和二氧六环(10mL)。加毕，110℃下反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝98/2)得化合物6C(240mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:658.7。
步骤D：化合物6的制备
向反应瓶中依次加入甲烷磺酸(331mg)、化合物6C(240mg)和二氯甲烷(5mL)，加毕，室温搅拌。反应完全，饱和碳酸氢钠水溶液调节反应液pH至7-9，二氯甲烷萃取反应液，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝95/5)得化合物6(140mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:558.6。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ8.45(d,J＝5.0Hz,1H),8.22(t,J＝5.0Hz,2H),8.11-8.10(m,1H),8.08(d,J＝10.0Hz,1H),8.01(dd,J＝5.0Hz,10.0Hz,1H),7.82-7.78(m,2H),7.72-7.70(m,2H),7.65(t,J＝10.0Hz,1H),7.55(dd,J＝5.0Hz,10.0Hz,1H),6.98(t,J＝10.0Hz,1H),4.34(s,4H),3.59-3.57(m,4H),2.66(t,J＝5.0Hz,4H),2.55(t,J＝5.0Hz,4H),1.97(t,J＝5.0Hz,4H)。
实施例7：化合物7的制备
Figure PCTCN2021122040-appb-000180
步骤A：化合物7A的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(367mg)、双(二亚芐基丙酮)钯(270mg)、1,3-二溴苯(695mg)、(R)-3-(甲胺)吡咯-1-羧酸叔丁酯(590mg)、叔丁醇钠(566mg)和二氧六环(15mL)。加毕，120℃下反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝95/5)得化合物7A(642mg)。
MS(ESI，[M-55+H] +)m/z:299.1。
步骤B：化合物7B的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入化合物7A(640mg)、二氯甲烷(5mL)以及4M氯化氢的二氧六环溶液(3mL)。加毕，置室温搅拌反应，反应完全，减压蒸馏除去溶剂得化合物7B(680mg)。
步骤C：化合物7C的制备
向反应瓶中分别加入化合物7B(680mg)、四氢呋喃(20mL)、N,N-二异丙基乙基胺(581mg)和乙酰氯(300mg)。加毕，室温反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物7C(430mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:297.4。
步骤D：化合物7D的制备
氮气保护下，向反应瓶中，依次加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(154mg)、化合物7C(360mg)、联硼酸频哪醇酯(478mg)、乙酸钾(370mg)和二氧六环(8mL)。加毕，110℃下反应。反应完全，饱和食盐水淬灭反应，乙酸乙酯萃取反应液,合并有机相,饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝90/10)得化合物7D(440mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:345.6。
步骤E：化合物7E的制备
向反应瓶中依次加入四三苯基磷钯(99mg)、化合物1C(420mg)、化合物7D(294mg)、碳酸钾(236mg)、二氧六环(5mL)和水(0.5mL)。加毕，120℃加热反应。原料反应完全,浓缩反应液，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝98:2)得化合物7E(540mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:673.7。
步骤F：化合物7的制备
向反应瓶中依次加入化合物7E(4901mg)、二氯甲烷(6mL)和甲烷磺酸(420mg)。加毕，室温反应。反应完全，使用碳酸氢钠调节反应液pH至中性，二氯甲烷萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤,浓缩,柱层析(二氯甲烷/甲醇＝96/4)得化合物7(30mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:573.4。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ8.23(d,J＝3.5Hz,1H),8.01-7.96(m,2H),7.62-7.60(m,2H),7.55(d,J＝9.0Hz,1H),7.45(d,J＝6.5Hz,1H),7.29-7.22(m,1H),7.01(d,J＝7.5Hz,1H),6.92(d,J＝7.5Hz,1H),6.42(t,J＝6.5Hz,1H),4.58-4.47(m,1H),3.69-3.40(m,3H),3.28-3.25(m,2H),2.83-2.80(m,3H),2.50(s,3H),2.15-2.08(m,3H),2.06-2.00(m,2H),1.96-1.85(m,3H)。
实施例8：化合物8的制备
Figure PCTCN2021122040-appb-000181
步骤A：化合物8A的制备
氮气保护下，向含有3-氧吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4.000g)的反应瓶中缓慢滴加N，N-二乙基-1,1,1-三氟-14-硫胺(20.890g)的1，2-二氯乙烷(25mL)溶液。加毕，反应液室温搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得化合物8A(2.510g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:208.0。
步骤B：化合物8B的制备
反应瓶中，依次加入化合物8A(1.000g)、1,4-二氧六环溶液(2mL)和4M盐酸的1,4-二氧六环溶液(9.50mL)。加毕，室温搅拌反应。反应完全，浓缩反应液得化合物8B(0.512g)。
步骤C：化合物8C的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入叔丁醇钠(0.928g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.442g)、3,3-二氟吡咯烷(0.517g)、1,3-二溴苯(2.279g)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.451g)和甲苯(30mL)。加毕，110℃搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝95/5)得化合物8C(1.199g)。
步骤D：化合物8D的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入化合物8C(1.150g)、碳酸钾(1.227g)、联硼酸频那醇酯(1.587g)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.170g)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.451g)和N,N-二甲基甲酰胺(30mL)。加毕，110℃搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝90/10)得化合物8D(0.779g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:310.2。
步骤E：化合物8E的制备
氮气保护下，向反应瓶中，依次加入化合物8D(0.307g)、碳酸钾(0.115g)、化合物1C(0.210g)、四三苯基膦钯(0.048g)、1,4-二氧六环(16.00mL)和水(4.00mL)。加毕，140℃搅拌反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝98/3)得化合物8E(0.140g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:638.4。
步骤F：化合物8的制备
向反应瓶中，依次加入化合物8E(0.140g)、二氯甲烷(10mL)和甲磺酸(0.160g)。加毕室温搅拌反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝93/7)得化合物8(98mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:538.6。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.24(d,J＝8.4Hz,1H),8.00(t,J＝7.6Hz,2H),7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),7.40(d,J＝7.7Hz,1H),7.27(dq,J＝13.3,7.8Hz,3H),7.02(s,2H),6.66(d,J＝8.1Hz,1H),6.43(dd,J＝7.7,4.7Hz,1H),3.74(t,J＝13.3Hz,2H),3.53(t,J＝7.2Hz,2H),2.55(dd,J＝1.6,10.3Hz,2H),2.44(t,J＝8.6Hz,2H),2.24–2.10(m,2H),2.11-2.00(m,1H),1.72(dd,J＝11.4,6.5Hz,1H)。
实施例9：化合物9的制备
Figure PCTCN2021122040-appb-000182
步骤A：化合物9A的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入六氢吡咯并[1,2-A]吡嗪-6-酮盐酸盐(0.230g)、1,3-二溴苯(0.774g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.150g)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.153g)、叔丁醇钠(0.552g)和甲苯(7.5mL)。加毕，100℃搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/6))得化合物9A(0.100g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:295.4296.3。
步骤B：化合物9B的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入碳酸钾(0.249g)、联硼酸频那醇酯(0.332g)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.027g)、化合物9A(0.260g)和N,N-二甲基甲酰胺(20.00mL)。加毕，70℃搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1))得化合物9B(0.112g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:343.5。
步骤C：化合物9C的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入化合物9B(0.268g)、化合物1C(0.145g)、碳酸钾(0.079g)、四三苯基膦钯(0.033g)、1,4-二氧六环(4mL)和水(7.5mL)。加毕，100℃搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝93/7))得化合物9C(0.130g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:671.7。
步骤D：化合物9的制备
向反应瓶中依次加入化合物9C(0.130g)、二氯甲烷(10mL)和甲磺酸(0.149g)。加毕室温搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝93/7)得化合物9(0.047g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:571.5。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.25(d,J＝8.4Hz,1H),8.09-7.95(m,2H),7.74-7.60(m,3H),7.53-7.41(m,3H),7.31(t,J＝7.9Hz,1H),7.24(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.14-7.02(m,1H),6.98(s,2H),6.43(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),4.55(s,2H),3.95-3.85(m,2H),3.81-3.73(m,1H),3.69(dtd,J＝10.8,7.1,3.7Hz,1H),2.93(td,J＝12.6,3.8Hz,1H),2.61(td,J＝12.2,3.6Hz,1H),2.49-2.42(m,2H),2.35-2.21(m,4H),2.16(tdd,J＝13.9,7.7,3.8Hz,1H),2.09(ddd,J＝11.1,5.2,2.4Hz,1H),1.75(dtt,J＝11.0,9.0,6.2Hz,1H),1.69-1.59(m,1H),0.90-0.80(m,1H)。
实施例10：化合物10的制备
Figure PCTCN2021122040-appb-000183
步骤A：化合物10A的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入1,3-二溴苯(2.356g)、3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.000g)、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(0.280g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.320g)、叔丁醇钠(1.440g)和甲苯(30mL)。加毕，70℃搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得化合物10A(0.927g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:355.3。
步骤B：化合物10B的制备
室温下，向反应瓶中依次加入化合物10A(0.494g)、三氟乙酸(6.440g)、3-氧杂环丁酮(0.150g)、氰基硼氢化钠(0.175g)，二氯甲烷(2mL)和甲醇(2mL)。加毕搅拌反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝9:1)得化合物10B(0.300g)。
步骤C：化合物10C的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入化合物10B(0.300g)、碳酸钾(0.275g)、联硼酸频哪醇酯(0.356g)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.035g)和N,N-二甲基甲酰胺(34.00mL)。加毕，70℃搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得化合物10C(0.403g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:359.5。
步骤D：化合物10D的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入化合物10C(0.394g)、叔丁基(1-(4-(((6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基)苯基)环丁基)氨基甲酸酯(0.522g)、四三苯基膦钯(0.059g)、饱和碳酸氢钠溶液(2.50mL)、乙醇(20mL)和甲苯(20mL)。加毕，100℃搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油 醚/乙酸乙酯＝1/1)得化合物10D(0.579g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:615.6。
步骤E：化合物10E的制备
氢气保护下，向反应瓶中依次加入化合物10D(0.579g)、钯/碳(0.022g)和四氢呋喃(15mL)。加毕，30℃搅拌反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)得化合物10E(0.401g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:585.6。
步骤F：化合物10F的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入化合物10E(0.100g)、2-氨基烟碱(0.021g)、过硼酸钠四水合物(0.014g)、甲醇(5mL)和乙酸(2mL)。加毕，50℃搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝96/4)得化合物10F(0.078g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:687.5。
步骤G：化合物10的制备
室温下，向反应瓶中依次加入化合物10F(0.050g)、甲基磺酸(0.035g)和二氯甲烷(5mL)。加毕室温搅拌反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝99/1)得化合物10(33mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:587.5。
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.07(dd,J＝32.5,6.3Hz,2H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),7.64–7.47(m,4H),7.38–7.28(m,2H),7.20(d,J＝7.8Hz,1H),6.96(d,J＝8.3Hz,2H),6.63(s,2H),6.41(t,J＝6.5Hz,1H),4.70(dd,J＝15.0,7.8Hz,2H),4.62(d,J＝6.7Hz,1H),3.86(s,2H),3.60-3.41(m,2H),3.28(d,J＝11.6Hz,1H),3.18(t,J＝10.8Hz,1H),2.63(dt,J＝18.5,8.5Hz,3H),2.43(s,2H),2.30(d,J＝10.9Hz,3H),2.15(p,J＝9.1,8.7Hz,1H),1.88–1.78(m,1H),1.11(d,J＝6.4Hz,4H)。
实施例11：化合物11的制备
Figure PCTCN2021122040-appb-000184
步骤A：化合物11A的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入1,3-二溴苯(4.240g)、1-(氧杂环丁-3-基)哌嗪(1.278g)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.420g)、叔丁醇钠(2.590g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.411g)和甲苯(22mL)。加毕，70℃搅拌反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得化合物11A(2.032g)。
MS(ESI，[M+K] +)m/z:335.4。
步骤B：化合物11B的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入化合物11A(2.032g)、叔丁醇钾(2.010g)、联硼酸频哪醇酯(2.600g)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.223g)和N,N-二甲基甲酰胺(34mL)。加毕，70℃搅拌反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得化合物11B(2.016g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:345.4。
步骤C：化合物11C的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入叔丁基(1-(4-(((6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基)苯基)环丁基)氨基甲酸酯(0.568g)、化合物11B(0.576g)、四(三苯基膦)钯(0.078g)、乙醇(15mL)、饱和碳酸氢钠(3mL)和甲苯(15mL)。加毕，100℃搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得化合物11C(0.732g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:601.3。
步骤D：化合物11D的制备
氢气保护下，向反应瓶中依次加入化合物11C(0.037g)和钯/碳(0.001g)。加毕，30℃搅拌反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得化合物11D(0.013g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:571.5。
步骤E：化合物11E的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入化合物11D(0.100g)、2-氨基烟碱(0.022g)、过硼酸钠四水合物(0.014g)、甲醇(5mL)和乙酸(2mL)。加毕，50℃搅拌反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝99:1)得化合物11E(50mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:673.6。
步骤F：化合物11的制备
室温下，向反应瓶中依次加入化合物11E(50mg)、甲基磺酸(35mg)和二氯甲烷(3mL)，搅拌反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝99/1)得化合物11(28mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:573.5。
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.11(d,J＝8.3Hz,1H),8.07(tt,J＝5.9,3.2Hz,1H),7.77(d,J＝8.3Hz,1H),7.61(t,J＝2.0Hz,1H),7.59-7.54(m,2H),7.54-7.46(m,2H),7.45-7.41(m,2H),7.34(t,J＝7.8Hz,2H),7.20-7.13(m,1H),6.96(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),6.63(s,2H),6.45-6.36(m,1H),4.69(dt,J＝19.8,6.4Hz,4H),3.57(p,J＝6.5Hz,1H),3.29(t,J＝5.0Hz,4H),2.62(ddd,J＝11.9,8.9,6.2Hz,2H),2.52(t,J＝4.9Hz,4H),2.25(q,J＝10.5,9.1Hz,2H),2.18-2.00(m,2H)。
实施例12：化合物12的制备
Figure PCTCN2021122040-appb-000185
步骤A：化合物12A的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷(0.809g)、1,4-二溴苯(1.500g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.582g)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.594g)、叔丁醇钠(0.917g)和甲苯(20mL)。加毕，120℃搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝17/3))得化合物12A(1.257g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ7.27-7.29(m,2H),6.35-6.37(m,2H),3.56(s,4H,)，3.53(t,J＝5.2Hz,4H)，1.71(t,J＝5.2Hz,4H)。
步骤B：化合物12B的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入乙酸钾(1.263g)、联硼酸频那醇酯(2.178g)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.525g)、化合物12A(0.452g)和二氧六环(15mL)。加毕，110℃搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)得化合物12B(1.500g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:330.5。
步骤C：化合物12C的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入化合物12B(0.419g)、化合物1C(0.500g)、碳酸钾(0.422g)、四三苯基膦钯(0.058g)、1,4-二氧六环(10mL)和水(5mL)。加毕，110℃搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝98:2)得化合物12C(0.114g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:658.7。
步骤D：化合物12的制备
向反应瓶中依次加入化合物12C(0.114g)、二氯甲烷(10mL)和甲磺酸(0.081g)。加毕，室温搅拌反应。反应完全，冰浴搅拌下加入20％氢氧化钠水溶液，调节溶液pH至12，分相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝90:10)得化合物12(28mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:558.6。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ7.96-7.98(m,2H),7.83-7.85(m,2H),7.61-7.62(m,1H),7.47-7.48(m,2H),7.33-7.35(m,2H),7.02-7.04(m,1H),6.49(s,2H),6.40-6.42(m,2H),6.30-6.32(m,1H),3.61(s,4H),3.59(t,J＝5.2Hz,4H),3.59(q,J＝9.25Hz,2H),2.18(q,J＝10.5Hz,2H),2.03-2.11(m,2H),1.76(t,J＝5.2Hz,4H)。
实施例13：化合物13的制备
Figure PCTCN2021122040-appb-000186
步骤A：化合物13A的制备
向反应瓶中依次加入2-氧杂-6-氮杂螺[3,3]庚烷(1.00g)、间二溴苯(2.49g)、(三(二亚苄基丙酮)二钯(0.24)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.16g)、四氢呋喃(50mL)和叔丁醇钠(2.03g)，加毕，氮气保护下，80℃搅拌。反应完全后，过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得化合物13A(1.24g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:254.3。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ7.09(t,J＝8.0Hz,1H),6.81(dd,J＝1.0,8.0Hz,1H),6.56(t,J＝2.0Hz,1H),6.40(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),4.70(s,4H),3.97(m,4H).
步骤B：化合物13B的制备
向含有化合物13A(1.13g)的反应瓶中，依次加入联硼酸频哪醇酯(1.69g)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.18g)、1,4-二氧六环(50mL)和乙酸钾(1.30g)，加毕，氮气保护下，120℃搅拌反应。反应完全，过滤反应液，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)得化合物13B(1.22g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:302.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ7.18(t,J＝7.5Hz,1H),7.01(d,J＝7.0Hz,1H),6.69(d,J＝2.5Hz,1H),6.55(d,J＝2.0,8.0Hz,1H),4.70(s,4H),3.95(s,4H),1.28(s,12H)。
13C NMR(125MHz,DMSO-d 6):δ151.34,128.76,123.98,117.41,115.17,83.97,80.38,61.48,38.96,25.12。
步骤C：化合物13C的制备
向含有化合物1C(0.495g)的反应瓶中，依次加入二氯甲烷(20mL)和甲烷磺酸(1.480g)，加毕，室温搅拌反应。反应完全后，将反应液倒入水中，用氢氧化钠水溶液(20％w/w)调节pH至9，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物13C(0.393g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:391.2。
步骤D：化合物13的制备
向微波管中，依次加化合物13B(0.20g)、化合物13C(0.30g)、碳酸钾(0.28g)、四(三苯基膦)钯(0.16g)、1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)。加毕，置换氮气，120℃微波反应2h。反应完全，过滤反应液，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物13(135mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:530.7。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ8.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(d,J＝4.5Hz,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),7.36(d,J＝7.5Hz,1H),7.34(t,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝7.5Hz,1H),7.01(s,1H),6.46-6.44(m,1H),6.39-6.36(m,1H),4.81(s, 4H),4.02(s,4H),3.43-3.33(m,4H),2.66-2.60(m,2H),2.41-2.36(m,2H),2.22-2.13(m,1H),1.88-1.80(m,1H)。
实施例14：化合物14的制备
Figure PCTCN2021122040-appb-000187
步骤A：化合物14A的制备
向反应瓶中依次加入2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.10g)、间二溴苯(0.45g)、(三(二亚苄基丙酮)二钯(32mg)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(21mg)、四氢呋喃(20mL)和叔丁醇钠(0.20g)，加毕，氮气保护下，80℃搅拌反应。反应完全后，过滤，浓缩，，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得化合物14A(108mg)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ7.09(t,J＝8.0Hz,1H),6.81(dd,J＝1.0,8.0Hz,1H),6.55(t,J＝2.0Hz,1H),6.39(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),4.01(s,4H),3.93(s,4H),1.38(s,9H)。
步骤B：化合物14B的制备
向含有化合物14A(152mg)的反应瓶中，依次加入联硼酸频哪醇酯(164mg)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(50mg)、1,4-二氧六环(5mL)和乙酸钾(127mg)，加毕，氮气保护下，120℃搅拌反应。反应完全，过滤反应液，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)得化合物14B(53mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:401.5。
步骤C：化合物14C的制备
向微波管中，依次加化合物14B(50mg)、化合物1C(67mg)、碳酸钾(70mg)、四(三苯基膦)钯(40mg)、1,4-二氧六环(4mL)和水(0.5mL)。加毕，置换氮气，120℃微波反应2h。反应完全，过滤反应液，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物14C(80mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:729.7。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ8.23(d,J＝8.5Hz,1H),8.00(dd,J＝1.5,5.0Hz,1H),7.92 (d,J＝8.5Hz,1H),7.69-7.54(m,3H),7.46-7.34(m,3H),7.24-7.17(m,2H),7.10-7.07(m,3H),6.46(dd,J＝1.5,7.5Hz,1H),6.33(dd,J＝5.0,7.5Hz,1H),4.03(s,4H),3.95(s,4H),2.46-2.41(m,4H),2.02(brs,1H),1.83(brs,1H),1.39(s,9H),1.36(s,9H)。
步骤D：化合物14的制备
向反应瓶中依次加入化合物14C(69mg)、甲磺酸(0.1mL)及二氯甲烷(10mL)，室温搅拌反应。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠水溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物14(25mg)。
HRMS(ESI，[M+H] +)m/z:529.2814。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ8.23(d,J＝8.0Hz,1H),8.01(dd,J＝2.0,5.0Hz,1H),7.91(d,J＝8.5Hz,1H),7.64(d,J＝8.5Hz,2H),7.43(d,J＝8.5Hz,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.25-7.21(m,2H),7.06-7.02(m,3H),6.46-6.44(m,1H),6.43-6.41(m,1H),3.90(s,4H),3.64(s,4H),3.43-3.33(m,3H),2.46-2.41(m,2H),2.16-2.11(m,2H),2.07-2.01(m,1H),1.76-1.67(m,1H)。
实施例15：化合物15的制备
Figure PCTCN2021122040-appb-000188
步骤A：化合物15A的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入(5S,7S)-2-氨基金刚烷-1-醇(1.17g)、1,3-二溴苯(1.65g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.64g)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.65g)、叔丁醇钠(1.00g)和甲苯(10mL)。加毕，120℃搅拌反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1))得化合物15A(1.15g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:322.2。
步骤B：化合物15B的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入乙酸钾(0.795g)、联硼酸频那醇酯(1.372g)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.331g)、化合物15A(1.154g)和二氧六环(30mL)。加毕，110℃ 搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得化合物15B(0.750g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:370.6。
步骤C：化合物15C的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入化合物15B(0.750g)、化合物1C(0.612g)、碳酸钾(0.495g)、四三苯基膦钯(0.069g)、1,4-二氧六环(20mL)和水(10mL)。加毕，110℃搅拌反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝3/2))得化合物15C(1.215g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:698.8。
步骤D：化合物15的制备
向反应瓶中依次加入化合物15C(1.215g)、二氯甲烷(20mL)和甲磺酸(0.694g)。加毕，室温搅拌反应。反应完全，冰浴搅拌下加入20％氢氧化钠水溶液，调节溶液pH至12，分相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝4/1)得化合物15(0.388g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:598.7。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.21(d,1H),7.99-8.00(m,1H),7.83(d,1H),7.62(d,2H),7.43(d,2H),7.28(s,1H),7.19-7.20(m,1H),7.12-7.13(m,2H),6.96(s,2H),6.69(d,1H),6.39-6.42(s,1H),5.61(d,1H),2.41-2.46(m,3H),1.93-2.16(m,9H),1.63-1.77(m,7H),1.30(d,2H)。
实施例16：化合物16的制备
Figure PCTCN2021122040-appb-000189
步骤A：化合物16A的制备
称取化合物14A(1.00g)加入到反应瓶中，加入二氯甲烷(100mL)搅拌溶解后，加入甲磺酸(0.82g)，加毕，室温搅拌反应。反应完全后。加入三乙胺(2.5mL)终止反应。加入二氯甲烷调节反应液体积至120mL得化合物16A溶液。不浓缩，直接投料下一步反应。
步骤B：化合物16B的制备
取化合物16A溶液(35mL)，加入乙酸酐(169mg)，加毕，室温搅拌反应。反应完全，浓 缩反应液，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝96/4)得化合物16B(219mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:295.1。
1H NMR(500MHz,CDCl 3):δ7.06(t,J＝8.0Hz,1H),6.90-6.88(m,1H),6.57(d,J＝4.0Hz,1H),6.37-6.34(m,1H),4.29(s,2H),4.16(s,2H),3.99(s,4H),1.88(s,3H)。
步骤C：化合物16C的制备
向含有化合物16B(210mg)的反应瓶中，依次加入联硼酸频哪醇酯(271mg)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(29mg)、1,4-二氧六环(20mL)和乙酸钾(209mg)，加毕，氮气保护下，120℃搅拌反应。反应完全，过滤反应液，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝98/2)得化合物16C(185mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:343.3。
步骤D：化合物16D的制备
向微波管中，依次加化合物16C(140mg)、化合物1C(276mg)、碳酸钾(239mg)、四(三苯基膦)钯(75mg)、1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)。加毕，置换氮气，120℃微波反应2h。反应完全，过滤反应液，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝96/4)得化合物16D(280mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:671.7。
步骤E：化合物16的制备
向反应瓶中依次加入化合物16D(260mg)、甲磺酸(0.25mL)及二氯甲烷(20mL)，室温搅拌反应。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠水溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物16(125mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:571.6。
1H NMR(500MHz,CDCl 3):8.11-8.04(d,J＝8.5Hz,1H),8.06-7.96(dd,J＝1.0,4.5Hz,1H),7.76-7.67(d,J＝8.5Hz,1H),7.65-7.48(d,J＝8.5Hz,2H),7.43-7.35(m,3H),7.26-7.25(m,1H),7.15-6.98(m,2H),6.61-6.57(m,2H),6.44-6.32(m,1H),6.39-6.25(m,1H),4.29-4.26(m,2H),4.20-4.16(m,2H),4.05-3.92(m,4H),2.69-2.64(m,2H),2.58-2.52(m,2H),2.46-2.26(m,3H),1.90-1.86(m,4H)。
实施例17：化合物17的制备
Figure PCTCN2021122040-appb-000190
步骤A：化合物17A的制备
取化合物16A溶液(35mL)，加入甲磺酰氯(189mg)，加毕，室温搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得化合物17A(227mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:331.1。
1H NMR(500MHz,CDCl 3):δ7.06(t,J＝3.0Hz,1H),6.90-6.88(m,1H),6.57(t,J＝2.0Hz,1H),6.36-6.34(m,1H),4.10(s,4H),3.98(s,4H),2.88(s,3H)。
步骤B：化合物17B的制备
向含有化合物17A(220mg)的反应瓶中，依次加入联硼酸频哪醇酯(253mg)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(27mg)、1,4-二氧六环(20mL)和乙酸钾(196mg)，加毕，氮气保护下，120℃搅拌反应。反应完全，过滤反应液、浓缩、柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得化合物17B(157mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:379.3。
步骤C：化合物17C的制备
向微波管中，依次加化合物17B(132mg)、化合物1C(223mg)、碳酸钾(193mg)、四(三苯基膦)钯(81mg)、1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)。加毕，置换氮气，120℃微波反应2h。反应完全，过滤反应液、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝98/2)得化合物17C(146mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:707.7。
步骤D：化合物17的制备
向反应瓶中依次加入化合物17C(150mg)，甲磺酸(0.15mL)及二氯甲烷(15mL)，室温搅拌反应。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠水溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝95/5)得化合物17(47mg)。
HRMS(ESI，[M+H] +)m/z:607.2606。
1H NMR(500MHz,CDCl 3):8.05-7.91(m,2H),7.69-7.60(m,1H),7.52-7.41(m,2H),7.37 -7.26(m,3H),7.23-7.20(m,1H),7.09-6.93(m,2H),6.53,6.44(s,2H),6.42-6.18(m,2H),4.04,4.02(s,4H),3.96,3.85(s,4H),2.81,2.80(s,3H),2.58-2.36(m,3H),2.22-2.02(m,3H)。
实施例18：化合物18的制备
Figure PCTCN2021122040-appb-000191
步骤A：化合物18A的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入六氢-1H-呋喃[3,4-c]吡咯盐酸盐(0.824g)、1,3-二溴苯(1.300g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.505g)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.515g)、叔丁醇钠(0.794g)和甲苯(10mL)。加毕，120℃搅拌反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝19/1))得化合物18A(0.452g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:268.4。
步骤B：化合物18B的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入乙酸钾(0.496g)、联硼酸频那醇酯(0.809g)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.206g)、化合物18A(0.452g)和二氧六环(20mL)。加毕，110℃搅拌反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝19/1)得化合物18B(0.490g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:316.5。
步骤C：化合物18C的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入化合物18B(0.210g)、化合物1C(0.327g)、碳酸钾(0.276g)、四三苯基膦钯(0.038g)、1,4-二氧六环(15mL)和水(7.5mL)。加毕，110℃搅拌反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝1/1)得化合物18C(0.400g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:644.8。
步骤D：化合物18的制备
向反应瓶中依次加入化合物18C(0.400g)、二氯甲烷(10ml)和甲磺酸(0.149g)。加毕室温搅拌反应。反应完全，冰浴搅拌下加入20％氢氧化钠水溶液，调节溶液pH至12，分相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝7/3)得化合物18(0.285g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:544.7。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.43(d,1H),8.11-8.21(m,3H),8.00(d,1H),7.92(d,1H),7.80(d,2H),7.71(d,2H),7.48-7.58(m,2H),6.98(t,1H),3.70-3.88(m,6H,),3.21(s,2H),2.65-2.68(m,4H),2.21-2.28(m,1H),1.82-1.90(m,1H),1.17-1.29(m,2H)。
实施例19：化合物19的制备
Figure PCTCN2021122040-appb-000192
步骤A：化合物19A的制备
反应瓶中，0℃氮气保护下，将2-氯乙酰氯(3.24g)的四氢呋喃(10mL)溶液缓慢滴入2-氨基-4-溴苯酚(3.60g)和碳酸钠(3.22g)的四氢呋喃(60ml)反应液中。加毕室温搅拌。向反应液加入碳酸钾(5.29g)，在66℃下搅拌反应，过滤，滤液浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得化合物19A(3.4g)。
MS(ESI，[M-H] -)m/z:226.4。
步骤B：化合物19B的制备
反应瓶中，0℃氮气保护下,将2M硼烷的甲苯-二甲硫醚溶液(15mL)缓慢加入到化合物19A(2.28g)的四氢呋喃(10ml)溶液。加毕，室温搅拌,66℃下反应。反应完全,饱和氢氧化钠水溶液淬灭反应,乙酸乙酯萃取,合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得化合物19B(2.10g)。此步反应产物直接用下一步反应。
步骤C：化合物19C的制备
反应瓶中，0℃氮气保护下,将乙酰氯(0.733g)缓慢加入到化合物19B(2.000g)、N,N-二异丙基乙基胺(1.208g)的四氢呋喃(12mL)溶液中。加毕，室温搅拌。反应完全，饱和碳酸钠溶液淬灭反应液，乙酸乙酯萃取，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩、柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝95/5)得化合物19C(2.200g)。此步反应产物直接用下一步反应。
步骤D：化合物19D的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.702g)、化合物19C(2.200g)、联硼酸频哪醇酯(4.360g)、乙酸钾(1.686g)和二氧六环(8mL)，加毕，110℃ 下反应。反应完全,乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝90/10)得化合物19D(2.410g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:304.5。
步骤E：化合物19E的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入化合物19D(324mg)、化合物1C(350mg)、碳酸钾(197mg)、四三苯基磷钯(82mg)和二氧六环(10mL)，加毕，110℃下反应。反应完全，反应液浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝95/5)得化合物19E(320mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:632.7。
步骤F：化合物19的制备
向反应瓶中依次加入化合物19E(320mg)、二氯甲烷(10mL)和甲烷磺酸(48.7mg)，室温搅拌反应。原料反应完全。饱和碳酸钠水溶液(30mL)淬灭反应,二氯甲烷萃取，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝94/6)得化合物19(120mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:532.7。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ8.22(d,J＝8.0Hz,1H),8.00(s,1H),7.87(br,1H),7.63-7.62(m,2H),7.45-7.44(m,2H),7.21(d,J＝7.5Hz,1H),7.00-7.69(m,3H),6.41(t,J＝5.0Hz,1H),4.29(s,2H),3.88(s,2H),2.50-2.43(m,2H),2.24(s,3H),2.19-2.15(m.2H),2.06-2.04(m,1H),1.75-1.72(m,1H)。
实施例20：化合物20的制备
Figure PCTCN2021122040-appb-000193
步骤A：化合物20A的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入1-溴-3-碘苯(1.180g)、异噻唑-1,1-二氧(0.720g)、碘化亚铜(0.159g)、碳酸钾(1.153g)、(1S,2S)-N1,N2-二甲基环己基-1,2-二胺(0.119g)和二甲基亚砜(10mL)，加毕，120℃下反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝90/10)得化合物20A(640mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:276.2。
步骤B：化合物20B的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(151mg)、化合 物20A(640mg)、联硼酸频那醇酯(1177mg)、乙酸钾(455mg)和二氧六环(8mL)，加毕，110℃下反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝80/20)得化合物20B(620mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:324.5。
步骤C：化合物20C的制备
向反应瓶中依次加入四三苯基磷钯(99mg)、化合物1C(420mg)、化合物20B(415mg)、碳酸钾(236mg)、二氧六环(5mL)及水(0.5mL)，120℃加热反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝60/40)得化合物20C(380mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:652.5。
步骤D：化合物20的制备
向反应瓶中依次加入化合物20C(150mg)、二氯甲烷(6mL)和甲烷磺酸(133mg)。加毕室温反应。反应完全，饱和碳酸氢钠水溶液调节反应液pH至中性,二氯甲烷萃取反应液,合并有机相,饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝97/3)得化合物20(27mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:552.5。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ8.29(d,J＝8.0Hz,1H),8.01(dd,J＝3.0Hz,6.0Hz,1H),7.97(d,J＝8.5Hz,1H),7.88(s,1H),7.77(d,J＝7.5Hz,1H),7.64(d,J＝9.0Hz,1H),7.50-7.45(m,3H),7.28-7.23(m,2H),6.96(br,2H),6.44(q,J＝7.5Hz,1H),3.81(t,J＝7.5Hz,2H),3.54(t,J＝7.5Hz,2H),2.43(t,J＝7.5Hz,1H),2.34(s,2H),2.26-2.21(m,2H),2.09(m,1H),1.77-1.75(m,1H)。
实施例21：化合物21的制备
Figure PCTCN2021122040-appb-000194
步骤A：化合物21A的制备
向反应瓶中依次加入叔丁醇钠(0.179g)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.040g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.039g)、1,3-二溴苯(0.200g)、1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(0.174g)和甲苯(10mL)，在氮气保护条件下，80℃搅拌反应，反应完全，浓缩反应液，向其中加入饱和食盐水5mL，乙酸乙酯萃取(10mL*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝60/1)得化合物21A(0.270g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:323.4。
步骤B：化合物21B的制备
向反应瓶中依次加入化合物21A(0.270g)、乙酸钾(0.270g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.037g)、联硼酸频那醇酯(0.280g)、1,4-二氧六环(25mL)和水(5mL)，在氮气保护条件下，100℃搅拌反应，反应完全，浓缩反应液，向其中加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝60/1)得化合物21B(0.300g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:371.6。
步骤C：化合物21C的制备
向反应瓶中依次加化合物1C(2.40g)、化合物21B(0.30g)、碳酸钾(0.17g)、四三苯基膦钯(0.057g)、1,4-二氧六环(25mL)和水(5mL)，在氮气保护条件下，100℃搅拌反应，反应完全，浓缩反应液，向其中加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝65/1)得化合物21C(0.25g)。
MS(ESI，M+H] +)m/z:699.8。
步骤D：化合物21的制备
向反应瓶中依次加入化合物21C(0.25g)、二氯甲烷(25mL)和甲磺酸(0.30g)。30℃搅拌反应，反应完全，调节溶液至碱性，加入饱和食盐水，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物21(0.19g)。
HRMS(ESI，[M+H] +)m/z:599.3237。
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ7.99(dd,J＝11.1,8.5Hz,1H),7.90(t,J＝4.6Hz,1H),7.64(t,J＝8.2Hz,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,2H),7.48(s,1H),7.47-7.22(m,4H),7.01(t,J＝7.6Hz,1H),6.80(dd,J＝28.6,9.7Hz,1H),6.55(d,J＝15.2Hz,2H),6.27(ddd,J＝58.5,7.7,5.0Hz,1H),4.05(ddd,J＝16.5,10.7,3.8Hz,1H),3.65(t,J＝16.0Hz,2H),3.28(dt,J＝14.1,6.9Hz,2H),2.76(dt,J＝24.5,12.3Hz,2H),2.62-2.46(m,4H),2.44-2.22(m,4H),1.99-1.86(m,3H),1.83-1.65(m,5H)。
实施例22：化合物22的制备
Figure PCTCN2021122040-appb-000195
步骤A：化合物22A的制备
向反应瓶中依次加入叔丁醇钠(0.180g)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.040g)、三(二亚苄基丙 酮)二钯(0.039g)、1,3-二溴苯(0.200g)、4-甲基-4-氧代-1,4-氮杂膦(0.11g)和甲苯(10mL)。在氮气保护下，80℃搅拌反应，反应完全，浓缩反应液，向其中加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝60/1)得化合物22A(0.230g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:288.4。
步骤B：化合物22B的制备
向反应瓶中依次加入化合物22A(0.23g)、乙酸钾(0.28g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(39mg)、联硼酸频那醇酯(0.29g)、1,4-二氧六环(25mL)和水(5mL)。在氮气保护条件下，100℃搅拌反应，反应完全，浓缩反应液，向其中加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝60/1)得化合物22B(0.28g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:336.6。
步骤C：化合物22C的制备
向反应瓶中依次加化合物1C(2.30g)、化合物22B(0.28g)、碳酸钾(0.16g)、四三苯基膦钯(55mg)、1,4-二氧六环(25mL)和水(5mL)，在氮气保护条件下，100℃搅拌反应，反应完全，浓缩反应液，向其中加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝65/1)得化合物22C(0.24g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:664.7。
步骤D：化合物22的制备
向反应瓶中依次加入化合物22C(0.24g)、二氯甲烷(25mL)和甲磺酸(0.30g)。30℃下搅拌反应，反应完全，调节溶液至碱性，加入饱和食盐水，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物22(0.16g)。
HRMS(ESI，[M+H] +)m/z:564.2634。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.24(d,J＝8.3Hz,1H),8.02(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.61(s,1H),7.49(d,J＝8.5Hz,2H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.30(t,J＝7.9Hz,1H),7.26(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.06-6.96(m,3H),6.43(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.48(s,2H),4.03-3.85(m,2H),3.57-3.46(m,2H),2.49-2.43(m,2H),2.28-2.20(m,2H),2.13-2.03(m,1H),1.88(t,J＝13.6Hz,2H),1.75(ddt,J＝20.2,14.2,6.4Hz,3H),1.53(d,J＝13.0Hz,3H)。
实施例23：化合物23的制备
Figure PCTCN2021122040-appb-000196
步骤A：化合物23A的制备
反应瓶中，0℃氮气保护下，将甲磺酰氯(0.572g)加入到(R)-3-(甲胺)吡咯-1-羧酸叔丁酯(1.000g)和N,N-二异丙基乙基胺(0.645g)的二氯甲烷(15mL)溶液中，加毕反应液室温搅拌过夜。反应完全，饱和碳酸钠水溶液淬灭，二氯甲烷萃取,有机相合并,饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得化合物23A(1.160g)。
步骤B：化合物23B的制备
反应瓶中，冰水浴下，将4M氯化氢的二氧六环溶液(4mL)缓慢加入到化合物23A(590mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中。加毕，室温搅拌反应。反应完全，直接减压蒸馏除去溶剂得化合物23B，直接用下一步反应。
步骤C：化合物23C的制备
将1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(1320mg)、叔丁醇钠(204mg)、1,3-二溴苯(500mg)和二氧六环(10mL)依次加入到含有化合物23B的反应瓶中。加毕，120℃搅拌反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝80/20)得化合物23C(380mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:333.3。
步骤D：化合物23D的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(93mg)、化合物23C(380mg)、联硼酸频哪醇酯(434mg)、乙酸钾(336mg)和二氧六环(8mL)。加毕，110℃下反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝80/20)得化合物23D(280mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:381.3。
步骤E：化合物23E的制备
向反应瓶中依次加入四三苯基磷钯(99mg)、化合物1C(420mg)、化合物23D(325mg)、乙 酸钾(236mg)、二氧六环(5mL)和水(0.5mL)。加毕，120℃下搅拌反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝60/40)得化合物23E(154mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:709.8。
步骤F：化合物23的制备
向反应瓶中依次加入化合物23E(100mg)、二氯甲烷(6mL)和甲烷磺酸(600mg)。加毕，室温搅拌反应。反应完全，碳酸氢钠调节反应液pH至中性，二氯甲烷萃取反应液，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝97/3)得化合物23(60mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:609.6。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ8.23(d,J＝3.5Hz,1H),8.01-7.96(m,2H),7.62(d,J＝7.5Hz,1H),7.44(d,J＝7.5Hz,2H),7.32(d,J＝7.0Hz,2H),7.27-7.22(m,3H),7.01(s,1H),6.43(d,J＝7.0Hz,2H),6.42-6.41(m,1H),4.54(t,J＝7.5Hz,1H),3.47(q,J＝7.5Hz,1H),3.24(t,J＝7.5Hz,1H),2.99(s,3H),2.78(s,3H),2.44-2.42(m,2H),2.22-2.20(s,6H)。
实施例24：化合物24的制备
Figure PCTCN2021122040-appb-000197
步骤A：化合物24A的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(349mg)、双(二亚芐基丙酮)钯(256mg)、(R)-N-甲基-N-(吡咯-3-基)乙酰胺盐酸盐(500mg)、1,3-二溴苯(660mg)、叔丁醇钠(807mg)和二氧六环(15mL)。加毕，120℃加热反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝60/40)得化合物24A(740mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:297.4。
步骤B：化合物24B的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(179mg)、化合物24A(650mg)、联硼酸频哪醇酯(1111mg)、乙酸钾(644mg)和二氧六环(15mL)，加毕，110℃反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝80/20)得化合物24B(740mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:345.6。
步骤C：化合物24C的制备
向反应瓶中依次加入四三苯基磷钯(208mg)、化合物1C、化合物24B(620mg)、碳酸钾 (498mg)、二氧六环(15mL)和水(0.5mL)。加毕，120℃加热反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝98/2)得化合物24C(470mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:673.6。
步骤D：化合物24的制备
向反应瓶中依次加入化合物24C(420mg)、二氯甲烷(6mL)和甲烷磺酸(360mg)。加毕，室温搅拌反应。反应完全，饱和碳酸氢钠水溶液调节反应液pH至中性，二氯甲烷萃取反应液，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,柱层析(二氯甲烷/甲醇＝96:4)得化合物24(140mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:573.7。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ8.22(d,J＝8.0Hz,1H),8.00(dd,J＝3.5Hz,7.0Hz，1H)，7.62(d,J＝7.5Hz,1H),7.44(d,J＝7.5Hz,1H),7.30-7.14(m,4H),7.02(s,2H),6.61(br,1H),6.43-6.41(m,1H),5.20(t,J＝7.5Hz,1H),4.68(t,J＝7.5Hz,1H),3.49-3.48(m,1H),3.37-3.23(m,6H),2.89(s,2H),2.43-2.42(m,2H),2.15-2.12(m,4H),2.03(s,2H)。
实施例25：化合物25的制备
Figure PCTCN2021122040-appb-000198
步骤A：化合物25A的制备
向反应瓶中依次加入(S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.60g)、N,N-二异丙基乙基胺(1.24g)和甲磺酰氯(0.91g)。加毕，室温搅拌反应。反应完全后，浓缩反应液得化合物25A(2.53g)。
步骤B：化合物25B的制备
向反应瓶中依次加入盐酸的二氧六环溶液(6mL)、化合物25A(2.53g)和二氯甲烷(20mL)。室温搅拌反应，反应完全后，浓缩反应液，得化合物25B(1.58g)。
步骤C：化合物25C的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入化合物25B(0.700g)、1,3-二溴苯(0.949g)、三(二亚苄 基丙酮)二钯(0.368g)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.500g)、叔丁醇钠(1.500g)和甲苯(20mL)。加毕，120℃搅拌反应。反应完全后，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得化合物25C(0.456g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:333.3。
步骤D：化合物25D的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入乙酸钾(0.385g)、联硼酸频哪醇酯(0.627g)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.160g)、化合物25C(0.430g)和二氧六环(20mL)。加毕，110℃搅拌反应。原料反应完全后，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝7/3)得化合物25D(0.166g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:381.6。
步骤E：化合物25E的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入化合物25D(0.165g)、化合物1C(0.213g)、碳酸钾(0.180g)、四三苯基膦钯(0.025g)、1,4-二氧六环(10mL)和水(5mL)。加毕，110℃搅拌反应。反应完全后，浓缩反应液，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝17/3)得化合物25E(0.075g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:709.7。
步骤F：化合物25的制备
向反应瓶中依次加入化合物25E(0.075g)、二氯甲烷(10mL)和甲磺酸(0.050g)。加毕室温搅拌反应。反应完全，冰浴搅拌下加入20％氢氧化钠水溶液，调节溶液pH至12，分相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝3/7)得化合物25(0.040g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:609.7。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.41(d,1H),8.20(d,1H),7.96(d,1H),7.84(d,1H),7.75(d,2H),7.67(d,2H),7.41-7.45(m,2H),7.29(m,1H),6.96(m,1H),4.26(s,4H),4.00(m,1H),3.53(d,2H),3.08(t,2H),2.63(s,4H),2.25(t,3H),1.71-2.01(m,7H)。
实施例26：化合物26的制备
Figure PCTCN2021122040-appb-000199
步骤A：化合物26A的制备
向反应瓶中依次加入1,3-二溴苯(0.54g)，3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-羧酸叔丁酯(0.30g)、叔丁醇钠(0.29g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.14g)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.09g)及1,4-二氧六环(12mL)。氮气保护下，100℃搅拌反应。反应完全，过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物26A(0.51g)。
MS(ESI，[M-Boc+H] +)m/z:253.4。
步骤B：化合物26B的制备
向反应瓶中依次加入化合物26A(0.46g)及4M氯化氢的二氧六环溶液(8mL)，室温搅拌反应。反应完全，浓缩反应液得化合物26B(0.43g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:253.4。
步骤C：化合物26C的制备
0℃，氮气保护下，反应瓶中，将乙酰氯(2.98g)缓慢加入到化合物26B(0.43g)、三乙胺(0.69g)的二氯甲烷(20mL)溶液中。加毕，室温搅拌反应。反应完全，向反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液(75mL)，用二氯甲烷萃取(50mL*3)，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/4)得化合物26C(0.25g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:295.4。
步骤D：化合物26D的制备
向100mL反应瓶中，依次加入化合物26C(0.25g)、联硼酸频那醇酯(0.32g)、乙酸钾(0.25g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.069g)及1,4-二氧六环(15mL)。在氮气保护下，100℃搅拌反应。反应完全，过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/4)得化合物26D(0.22g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:343.6。
步骤E：化合物26E的制备
向25mL微波管中，依次加化合物26D(0.21g)、化合物1C(0.20g)、碳酸钾(0.17g)、四(三苯基膦)钯(0.047g)、1,4-二氧六环(10mL)及水(1.5mL)。加毕，置换氮气，140℃微波反应2h。反应完全，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物26E(0.22g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:671.7。
步骤F：化合物26的制备
向50mL反应瓶中依次加入化合物26E(183mg)、甲磺酸(0.2mL)及二氯甲烷(10mL)。室温搅拌反应。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物26(106mg)。
HRMS(ESI，[M+H] +)m/z:571.2924。
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.11(dd,J＝8.3,5.2Hz,1H),8.07(dt,J＝4.9,1.7Hz,1H),7.79(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.60-7.54(m,2H),7.53-7.41(m,4H),7.36-7.30(m,1H),7.16(ddd,J＝14.3,7.8,1.8Hz,1H),6.82-6.76(m,1H),6.62(s,2H),6.40(dt,J＝7.8,5.3Hz,1H),4.94(dd,J＝6.9,4.5Hz,1H),4.30-4.10(m,2H),3.98-3.83(m,1H),3.76(dd,J＝22.2,10.2Hz,1H),3.29-3.18(m,1H),3.08-2.88(m,2H),2.68-2.56(m,2H),2.32-2.05(m,4H),1.84(s,3H)。
实施例27：化合物27的制备
Figure PCTCN2021122040-appb-000200
步骤A：化合物27A的制备
向反应瓶中依次加入1,3-二溴苯(4.98g)、3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-羧酸叔丁酯(2.00g)、叔丁醇钠(2.70g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.64g)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.66g)及1,4-二氧六环(100mL)。在氮气保护下，100℃搅拌反应，反应完全，过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得化合物27A(2.78g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:297.4。
步骤B：化合物27B的制备
0℃，氮气保护下，向反应瓶中将氢化钠(1.87g)缓慢加入到化合物27A(2.78g)的四氢呋喃(60mL)溶液中。加毕，室温搅拌0.5h后，加入碘甲烷(6.64g)反应。反应完全，冰浴下向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)得化合物27B(1.91g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:311.4。
步骤C：化合物27C的制备
向反应瓶中依次加入化合物27B(1.91g)、联硼酸频哪醇酯(2.34g)、乙酸钾(1.81g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.50g)及1,4-二氧六环(120mL)。在氮气保护条件下，100℃搅拌反应。反应完全，过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得化合物27C(2.11g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:359.6。
步骤D：化合物27D的制备
微波管中，依次加化合物27C(0.33g)、化合物1C(0.30g)、碳酸钾(0.25g)、四(三苯基膦)钯(71mg)、1,4-二氧六环(14mL)及水(2mL)。加毕，置换氮气，140℃微波反应。反应完全，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物27D(0.38g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:687.8。
步骤E：化合物27的制备
向反应瓶中依次加入化合物27D(370mg)、甲磺酸(0.3mL)及二氯甲烷(16mL)。室温搅拌反应。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物27(157mg)。
HRMS(ESI，[M+H] +)m/z:587.3278。
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.10(dd,J＝9.5,8.3Hz,1H),8.06(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),7.79(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),7.67-7.57(m,3H),7.48(dt,J＝7.8,1.0Hz,1H),7.46-7.41(m,2H),7.31(dt,J＝18.8,7.9Hz,1H),7.12(ddd,J＝29.3,7.8,1.8Hz,1H),6.93(td,J＝7.6,2.4Hz,1H),6.60(s,2H),6.39(ddd,J＝7.8,5.9,4.8Hz,1H),4.77-4.68(m,1H),3.86-3.72(m,1H),3.72-3.56(m,1H),2.91(d,J＝18.3Hz,3H),2.75-2.56(m,4H),2.47-2.35(m,2H),2.26-2.18(m,1H),2.15(s,3H),1.92-1.70(m,5H)。
实施例28：化合物28的制备
Figure PCTCN2021122040-appb-000201
步骤A：化合物28A的制备
向反应瓶中依次加入2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.50g)、1,3-二溴氟苯(0.66g)、(三(二亚苄基丙酮)二钯(80mg)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(60mg)、四氢呋喃(50mL)和叔丁醇钠(1.00g)。加毕，氮气保护下，80℃搅拌反应。反应完全后，过滤、浓缩、柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得化合物28A(0.51g)。
步骤B：化合物28B的制备
称取化合物28A(0.50g)加入到反应瓶中，加入二氯甲烷(10mL)搅拌溶解后，加入甲磺酸(0.39g)，加毕，室温搅拌反应。反应完全后。加入三乙胺(2mL)终止反应，得化合物28B溶液。不浓缩，直接投料下一步反应。
步骤C：化合物28C的制备
取上述化合物28B溶液，加入乙酸酐(206mg)，加毕，室温搅拌反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝96:4)得化合物28C(313mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:313.79。
步骤D：化合物28D的制备
向含有化合物28C(300mg)的反应瓶中，依次加入联硼酸频哪醇酯(365mg)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(39mg)、1,4-二氧六环(30ml)和乙酸钾(282mg)。加毕，氮气保护下，120℃搅拌反应。反应完全，过滤反应液，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝98/2)得化合物28D(278mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:361.04。
步骤E：化合物28E的制备
向微波管中，依次加化合物28D(300mg)、化合物1C(409mg)、碳酸钾(460mg)、四(三苯基膦)钯(48mg)、1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)。加毕，置换氮气，120℃微波反应。反应完全，过滤反应液，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝96/4)得化合物28E(252mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:689.5。
步骤F：化合物28的制备
向反应瓶中依次加入化合物28E(250mg)、甲磺酸(349mg)及二氯甲烷(30mL)。室温搅拌反应。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠水溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物28(70mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:589.5。
1H NMR(500MHz,CDCl 3):8.25(d,J＝8.5Hz,1H),8.00(dd,J＝2.0,5.0Hz,1H),7.68(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.5Hz,2H),7.42(d,J＝8.5Hz,2H),7.20(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.10-7.44(m,2H),6.94(m,2H),6.61-6.57(m,1H),6.42-6.40(m,1H),4.29(s,2H),4.08(s,4H),4.02(s,2H),2.44-2.37(m,2H),2.13-2.06(m,2H),2.06-1.98(m,1H),1.75(s,3H),1.73-1.65(m,1H)。
实施例29：化合物29的制备
Figure PCTCN2021122040-appb-000202
步骤A：化合物29A的制备
向反应瓶中依次加入N-叔丁氧羰基-N-甲基乙二胺(1.00g)、二氯甲烷(30mL)、无水碳酸钾(1.59g)和乙酸酐(0.64g)。加毕室温搅拌反应。反应完全后。依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得化合物29A(1.13g)。
步骤B：化合物29B的制备
向含有化合物29A(1.13g)的反应瓶中，加入氯化氢(4M)的1,4-二氧六环溶液(20mL)，加毕室温搅拌反应。反应完全，浓缩反应液得化合物29B(0.87g)。
步骤C：化合物29C的制备
向反应瓶中依次加入化合物29B(0.87g)、1,3-二溴氟苯(5.42g)、(三(二亚苄基丙酮)二钯(263mg)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(179mg)、四氢呋喃(50mL)和叔丁醇钠(3.31g)。加毕，氮气保护下，80℃搅拌反应。反应完全后，过滤、浓缩、柱层析(乙酸乙酯)得化合物29C(0.48g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:271.1。
步骤D：化合物29D的制备
向含有化合物29C(0.48g)的反应瓶中，加入四氢呋喃(10mL)，搅拌使其溶解后，冰/乙醇冷却后，加入氢化钠(0.28g)，加毕搅拌10min后，加入碘甲烷(0.76g)，加毕室温搅拌反应。反应完全。倒入饱和氯化铵水溶液中，搅拌后，用二氯甲烷萃取，合并有机相。无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得化合物29D(0.64g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:285.1。
步骤E：化合物29E的制备
向含有化合物29D(509mg)的反应瓶中，依次加入联硼酸频哪醇酯(680mg)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(73mg)、1,4-二氧六环(20mL)和乙酸钾(525mg)。加毕，氮气保护下，120℃搅拌反应。反应完全，过滤反应液，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)得化合物29E(441mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:333.3。
步骤F：化合物29F的制备
向微波管中，依次加化合物29E(440mg)、化合物1C(716mg)、碳酸钾(550mg)、四(三苯基膦)钯(77mg)、1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)。加毕，置换氮气，120℃微波反应2h。反应完全，过滤反应液，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝96/4)得化合物29F(400mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:661.39。
步骤G：化合物29的制备
反应瓶中依次加入化合物29F(400mg)、甲磺酸(582mg)及二氯甲烷(30mL)，室温搅拌反应。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠水溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物29(387mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:561.34。
1H NMR(500MHz,CDCl 3):8.29(d,J＝8.5Hz,1H),8.01(dd,J＝1.5,5.0Hz,1H),7.96(t,J＝8.5Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,2H),7.47-7.40(m,3H),7.31-7.22(m,2H),7.01(s,2H),6.79-6.74(m,1H),6.43-6.41(m,1H),3.56-3.54(m,1H),3.49-3.46(m,1H),3.43-3.33(m,6H),2.94(s,2H),2.90(s,1H),2.78(s,1H),2.46-2.41(m,2H),2.18-2.13(m,2H),2.08-2.02(m,1H),1.88(s,2H),1.79(s,2H),1.75-1.66(m,1H)。
实施例30：化合物30的制备
Figure PCTCN2021122040-appb-000203
步骤A：化合物30A的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(0.32g)、1,3-二溴氟苯(0.40g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.07g)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.10g)、叔丁醇钠(0.33g)和甲苯(20mL)。加毕，120℃搅拌反应。原料反应完全后，浓缩反应液，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝65/1)得化合物30A(0.20g)。
步骤B：化合物30B的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入乙酸钾(0.06g)、联硼酸频那醇酯(0.10g)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(25mg)、化合物30A(0.20g)和二氧六环(20mL)。加毕，110℃下搅拌反应。原料反应完全后，浓缩反应液，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝65/1)得化合物30B(0.21g)。
步骤C：化合物30C的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入化合物30B(0.21g)、化合物1C(0.11g)、碳酸钾(0.06g)、四三苯基膦钯(13mg)、1,4-二氧六环(15mL)和水(7.5mL)。加毕，110℃下搅拌反应。反应完全后，浓缩反应液，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝3/7))得化合物30C(0.16g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:717.8。
步骤D：化合物30的制备
向反应瓶中依次加入化合物30C(0.16g)、二氯甲烷(10mL)和甲磺酸(0.21g)。加毕室温搅拌反应。反应完全，冰浴搅拌下加入20％氢氧化钠水溶液，调节溶液pH至12，分相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝2/3)得化合物30(0.08g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:617.7。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.23(d,1H),7.96-8.02(m,2H),7.63(d,2H),7.47(d,2H),7.22-7.33(m,3H),6.98(s,2H),6.62-6.64(m,1H),6.41-6.43(m,1H),4.51-4.57(m,1H),3.47(q,2H),3.24(q,2H),2.99(s,3H),2.78(s,3H),2.44-2.48(m,2H),2.02-2.25(m,5H),1.69-1.77(m,1H),1.23(s,2H)。
实施例31：化合物31的制备
Figure PCTCN2021122040-appb-000204
步骤A：化合物31A的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(0.61g)、1,3-二溴苯(0.80g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.31g)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.32g)、叔丁醇钠(0.49g)和甲苯(10mL)。加毕，120℃搅拌反应。原料反应完全后，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/3)得化合物31A(0.50g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:297.1。
步骤B：化合物31B的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入乙酸钾(0.489g)、联硼酸频哪醇酯(0.811g)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.207g)、化合物31A(0.502g)和二氧六环(20mL)。加毕，110℃搅拌反应。原料反应完全后，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝7/3)得化合物31B(0.293g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:345.6。
步骤C：化合物31C的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入化合物31B(0.293g)、化合物1C(0.320g)、碳酸钾(0.270g)、四三苯基膦钯(0.040g)、1,4-二氧六环(15mL)和水(7.5mL)。加毕，110℃搅拌反应。反应完全后，浓缩反应液，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝7/3)得化合物31C(0.294g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:673.4。
步骤D：化合物31的制备
向反应瓶中依次加入化合物31C(0.294g)、二氯甲烷(10mL)和甲磺酸(0.210g)。加毕室温搅拌反应。反应完全，冰浴搅拌下加入20％氢氧化钠水溶液，调节溶液pH至12，分相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝2/3)得化合物31(0.183g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:573.7。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.21(d,1H),7.95-8.01(m,2H),7.62(d,2H),7.44(d,2H),7.23-7.32(m,4H),7.02(s,2H),6.60(d,1H),6.41-6.43(m,1H),3.36-3.49(m,1H),3.21-3.35(m,4H), 2.89(s,3H),2.42-2.43(m,2H),2.03-2.20(m,8H),1.7(m,1H)。
实施例32：化合物32的制备
Figure PCTCN2021122040-appb-000205
步骤A：化合物32A的制备
向100mL单口瓶中，依次加入4-(N-甲基甲烷磺酰胺)哌啶-1-氨基甲酸叔丁酯(1.8g)、二氯甲烷(5mL)、4M氯化氢的二氧六环溶液(2mL)，加毕，室温搅拌反应。反应完全，减压蒸馏得化合物32A(1.26g)，直接用于下一步反应。
步骤B：化合物32B的制备
氮气保护下，向100mL单口瓶中，依次加入2,2'-(3,3'-二氯-1,1'-联苯-4,4'-双偶氮)双(N-苯基-3-氧代-丁酰胺)(0.491g)、双(二亚芐基丙酮)钯(0.361g)、1,3-二溴-2-氟苯(1g)、化合物32A(1.2g)、叔丁醇钠(0.757g)以及二氧六环(15mL)，将混合物加热至120℃反应。反应完全，减压蒸馏除去溶剂，浓缩后柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝85:15),得化合物32B(680mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:365.1。
步骤C：化合物32C的制备
向100mL单口瓶中，依次加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(139mg)、化合物32B(620mg)、联硼酸频那醇酯(862mg)、乙酸钾(333mg)以及二氧六环(15mL)，氮气保护下，将混合物加热至120℃反应。反应完全,浓缩后柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝75:25)，得化合物32C(420mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:413.3。
步骤D：化合物32D的制备
向100mL单口瓶中，依次加入四三苯基膦钯(51.8mg)、化合物32C(220mg)、化合物1C(220mg)、碳酸钾(124mg)、二氧六环(5mL)以及水(0.5mL)，加毕转移至100℃油浴加 热反应。反应完全，浓缩后柱层析(二氯甲烷：甲醇＝94:6)，得32D(180mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:741.4。
步骤E：化合物32的制备
向50mL单口瓶中，依次加入化合物32D(180mg)、二氯甲烷(10mL)、甲烷磺酸(46.7mg)，加毕室温搅拌反应。原料反应完全,饱和碳酸钠水溶液调节反应液pH至中性，二氯甲烷萃取,饱和食盐水水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝96:4)，得化合物32(120mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:641.7。
1H NMR(500MHz,CDCl 3):δ8.12(d,J＝7.5Hz,1H),8.07(dd,J＝5.0,10.0Hz,1H),7.80(dd,J＝5.0,10.0Hz,1H),7.56-7.51(m,3H),7.40(d,J＝10.0Hz,1H),7.12(q,J＝10.0Hz,1H),6.99(t,J＝7.5Hz,1H),6.59(br,2H),6.39(q,J＝8.0Hz,1H),3.93-3.91(m,1H),3.51(d,J＝10.0Hz,2H),2.88-2.87(m,6H),2.81(t,J＝10.0Hz,2H),2.63-2.58(m,2H),2.24-2.19(m,1H),2.12-2.06(m,2H),1.83(br,6H).
实施例33：化合物33的制备
Figure PCTCN2021122040-appb-000206
步骤A：化合物33A的制备
0℃下，将三氟乙酸(2mL)缓慢滴加到7-氧代-2,6-二氮杂螺[3,4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(0.5g)的二氯甲烷(10mL)反应液中。加毕，室温搅拌。反应完全后，浓缩反应液得化合物33A(0.78g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:127.4。
步骤B：化合物33B的制备
向反应瓶中依次加入化合物33A(0.5g)、1,3-二溴苯(0.74g)、(三(二亚苄基丙酮)二钯(0.19g)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.13g)、叔丁醇钠(1g)和1,4-二氧六环(30mL)。加毕，氮气 保护下，100℃搅拌反应。反应完全后，过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)得化合物33B(0.54g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:281.4。
步骤C：化合物33C的制备
0℃下，氮气保护下，将氢化钠(0.37g)缓慢加入到化合物33B(0.52g)的四氢呋喃(30mL)溶液中，加毕，将反应液转移至室温搅拌0.5h，继续加入碘甲烷(1.32g)反应。反应结束，冰浴下向反应液加入饱和氯化铵水溶液(75mL)，用乙酸乙酯萃取(50mLx3)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，干燥,过滤，浓缩得化合物33C(0.50g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:295.4。
步骤D：化合物33D的制备
向反应瓶中依次加入化合物33C(0.50g)、联硼酸频那醇酯(0.65g)、乙酸钾(0.50g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.14g)及1,4-二氧六环(30mL)。在氮气保护下，100℃搅拌反应。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物33D(0.12g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:343.5。
步骤E：化合物33E的制备
向微波管中依次加化合物33D(0.12g)、化合物1C(0.14g)、碳酸钾(0.12g)、四(三苯基膦)钯(0.03g)、1,4-二氧六环(4mL)和水(0.5mL)。加毕，置换氮气，100℃下微波反应。反应完全，过滤反应液，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物33E(0.18g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:671.4。
步骤F：化合物33的制备
向反应瓶中依次加入化合物33E(176mg)、甲磺酸(0.15mL)及二氯甲烷(10mL)，室温搅拌。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠水溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物33(69mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:571.6。
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.14(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),8.02(dd,J＝5.0,1.9Hz,1H),7.78(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H),7.60-7.55(m,2H),7.48-7.42(m,3H),7.30(t,J＝7.9Hz,1H),7.17(dt,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.09(d,J＝2.2Hz,1H),6.52(dd,J＝7.9,2.4Hz,1H),6.42(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),3.91(s,4H),3.69(d,J＝2.6Hz,2H),2.89(s,3H),2.72(s,2H),2.68-2.61(m,2H),2.35-2.28(m,2H),2.20-2.02(m,1H),1.90-1.80(m,1H).
实施例34：化合物34的制备
Figure PCTCN2021122040-appb-000207
步骤A：化合物34A的制备
向反应瓶中依次加入2,2-二氟-2-碘乙酸乙酯(10g)，乙烯基三甲基硅烷(8.9g)，铜粉(0.13g)及乙腈(50mL)。加毕，65℃下搅拌。反应完全，减压蒸馏除去溶剂，浓缩，得化合物34A(8.34g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:351.0。
步骤B：化合物34B的制备
向反应瓶中依次加入化合物34A(3.0g)、4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.1g)及乙醇(20mL)。室温搅拌。反应完全，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝8/2)得化合物34B(1.0g)。
MS(ESI，[M+K] +)m/z:415.4。
步骤C：化合物34C的制备
向反应瓶中依次加入化合物34B(1.0g)、氟化钾(1.0g)及二甲基亚砜(20mL)。室温搅拌。反应完全，浓缩，得化合物34C(0.76g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:305.4。
步骤D：化合物34D的制备
向反应瓶中依次加入化合物34C(3.0g)、4M盐酸的二氧六环溶液(6.2mL)及二氯甲烷(20mL)。室温搅拌。反应完全，浓缩，得化合物34D(0.63g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:205.4。
步骤E：化合物34E的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.33g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.37g)、1,3-二溴-2-氟苯(4.5g)、化合物34D(0.63g)、叔丁醇钠(0.28g)及二氧六环(20mL)。加毕，100℃下搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)得化合物34E(0.23 g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:359.0。
步骤F：化合物34F的制备
向反应瓶中依次加入化合物34E(0.43g)、联硼酸频那醇酯(0.25g)、乙酸钾(0.19g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.10g)及1,4-二氧六环(10mL)。在氮气保护下，100℃搅拌。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物34F(0.17g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:407.12。
步骤G：化合物34G的制备
向反应瓶中依次加化合物34F(0.17g)、化合物1C(0.12g)、碳酸钾(0.090g)、四(三苯基膦)钯(0.077g)、1,4-二氧六环(10mL)及水(10mL)。加毕，置换氮气，100℃搅拌。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物34G(0.20g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:735.7。
步骤H：化合物34的制备
向反应瓶中依次加入化合物34G(0.21g)、甲磺酸(0.13g)及二氯甲烷(15mL)。室温搅拌。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物34(0.041g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:635.5。
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.48(d,J＝8.6Hz,1H),8.31(d,J＝5.1Hz,1H),8.14(d,J＝8.5Hz,1H),7.97(d,J＝8.2Hz,2H),7.92-7.83(m,3H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.64(t,J＝8.0Hz,1H),7.53(d,J＝7.7Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),6.77(t,J＝6.4Hz,1H),4.46-4.33(m,1H),4.14(d,J＝12.3Hz,2H),3.82(t,J＝6.7Hz,2H),3.21(t,J＝12.2Hz,2H),3.13-3.02(m,2H),2.94(q,J＝10.3,9.6Hz,2H),2.86(dd,J＝14.7,7.7Hz,2H),2.32-2.24(m,2H),2.18(d,J＝13.6Hz,2H),1.59(d,J＝17.5Hz,2H).
实施例35：化合物35的制备
Figure PCTCN2021122040-appb-000208
步骤A：化合物35A的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.21g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.20g)、1,3-二溴-2-氟苯(1.68g)、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-碳酸叔丁酯(1.00g)、叔丁醇钠(1.70g)及四氢呋喃(25mL)。加毕，85℃下搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物35A(1.51g)。
MS(ESI，[M-100+H] +)m/z:299.4。
步骤B：化合物35B的制备
向反应瓶中依次加入化合物35A(1.51g)、甲磺酸(3.62g)及二氯甲烷(60mL)。室温搅拌。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩，得化合物35B(1.32g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:299.4。
步骤C：化合物35C的制备
向反应瓶中依次加入化合物35B(1.32g)、乙酸酐(0.67g)、三乙胺(1.32g)及二氯甲烷(50mL)。室温搅拌。反应完全，向反应液中加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩，得化合物35C(1.32g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:341.4。
步骤D：化合物35D的制备
向反应瓶中依次加入化合物35C(1.32g)、联硼酸频那醇酯(1.47g)、乙酸钾(1.14g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.32g)及1,4-二氧六环(50mL)。在氮气保护条件下，100℃搅拌。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物35D(1.27g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:389.6。
步骤E：化合物35E的制备
向反应瓶中依次加化合物35D(0.59g)、化合物1C(0.5g)、碳酸钾(0.42g)、四(三苯基膦)钯(0.12g)、1,4-二氧六环(25mL)及水(5mL)。加毕，置换氮气，100℃搅拌。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物35E(0.64g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:717.8。
步骤F：化合物35的制备
向反应瓶中依次加入化合物35E(0.63g)、甲磺酸(0.84g)及二氯甲烷(30mL)。室温搅拌。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物35(0.32g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:617.7。
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.09(d,J＝8.3Hz,1H),8.05(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),7.76(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),7.24(t,J＝6.7Hz,1H),7.09(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.03(t,J＝7.8Hz,1H),6.59(s,2H),6.46(t,J＝8.1Hz,1H),6.36(dd,J＝7.8,4.9Hz,1H),3.77(s,4H),3.60-3.54(m,2H),3.44-3.38(m,2H),2.59(ddd,J＝11.8,8.9,6.6Hz,2H),2.19(ddd,J＝11.5,9.1,6.0Hz,2H),2.09(s,4H),2.03(s,1H),1.92(s,2H),1.87-1.83(m,2H),1.81-1.77(m,2H).
实施例36：化合物36的制备
Figure PCTCN2021122040-appb-000209
步骤A：化合物36A的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.088g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.086g)、1,3-二溴-2-氟苯(0.72g)、2,6-二氮-螺[3.4]辛烷-2-碳酸叔丁酯(0.40g)、叔丁醇 钠(0.72g)及四氢呋喃(25mL)。加毕，85℃下搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)得化合物36A(620mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:385.4。
步骤B：化合物36B的制备
向反应瓶中依次加入化合物36A(600mg)、甲磺酸(1.55g)及二氯甲烷(30mL)。室温搅拌。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩，得化合物36B(420mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:285.3。
步骤C：化合物36C的制备
向反应瓶中依次加入化合物36B(0.42g)、乙酸酐(0.23g)、三乙胺(0.45g)及二氯甲烷(20mL)。室温搅拌。反应完全，向反应液中加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩，得化合物36C(440mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:327.4。
步骤D：化合物36D的制备
向反应瓶中依次加入化合物36C(0.44g)、联硼酸频那醇酯(0.51g)、乙酸钾(0.40g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.11g)及1,4-二氧六环(30mL)。在氮气保护下，100℃搅拌。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝40/1)得化合物36D(0.63g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:375.5。
步骤E：化合物36E的制备
向反应瓶中依次加化合物36D(0.74g)、化合物1C(0.5g)、碳酸钾(0.42g)、四(三苯基膦)钯(0.12g)、1,4-二氧六环(25mL)及水(5mL)。加毕，置换氮气，100℃搅拌。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物36E(500mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:703.4。
步骤F：化合物36的制备
向反应瓶中依次加入化合物36E(500mg)、甲磺酸(0.7g)及二氯甲烷(20mL)。室温搅拌。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物36(190mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:603.6。
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.12(d,J＝8.3Hz,1H),8.06(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),7.76(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),7.27-7.18(m,1H),7.10(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.06(t,J＝7.9Hz,1H),6.78-6.64(m,1H),6.59(s,2H),6.38(dd,J＝7.8,4.9 Hz,1H),4.11(d,J＝8.4Hz,1H),4.05(d,J＝8.4Hz,1H),4.01(d,J＝9.9Hz,1H),3.96(d,J＝9.9Hz,1H),3.60(qd,J＝9.8,2.0Hz,2H),3.49(ddq,J＝14.4,9.5,7.3Hz,2H),2.66-2.54(m,2H),2.27-2.17(m,4H),2.16-1.94(m,4H),1.89(s,3H).
实施例37：化合物37的制备
Figure PCTCN2021122040-appb-000210
步骤A：化合物37A的制备
向反应瓶中依次加入2,6-二氮-螺[3.4]辛烷-2-碳酸叔丁酯(0.60g)、乙酸酐(0.44g)、三乙胺(0.86g)及二氯甲烷(40mL)。室温搅拌。反应完全，向反应液中加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩，得化合物37A(0.82g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:255.4。
步骤B：化合物37B的制备
向反应瓶中依次加入化合物37A(0.82g)、三氟乙酸(6.14g)及二氯甲烷(50mL)。室温搅拌。反应完全，浓缩，得化合物37B(1.68g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:155.4。
步骤C：化合物37C的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.22g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.22g)、1,3-二溴-2-氟苯(1.68g)、化合物37B(1.20g)、叔丁醇钠(0.88g)及四氢呋喃(100mL)。加毕，85℃下搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)得化合物37C(960mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:327.4。
步骤D：化合物37D的制备
向反应瓶中依次加入化合物37C(0.78g)、联硼酸频那醇酯(0.92g)、乙酸钾(0.80g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.19g)及1,4-二氧六环(60mL)。在氮气保护下，100℃搅拌。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物37D(0.64g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:375.5。
步骤E：化合物37E的制备
向反应瓶中依次加化合物37D(0.53g)、化合物1C(0.32g)、碳酸钾(0.27g)、四(三苯基膦)钯(0.075g)、1,4-二氧六环(25mL)及水(5mL)。加毕，置换氮气，100℃搅拌。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物37E(0.43g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:703.7。
步骤F：化合物37的制备
向反应瓶中依次加入化合物37E(0.43g)、甲磺酸(0.58g)及二氯甲烷(25mL)。室温搅拌。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物37(0.10g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:603.6。
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.26-7.99(m,2H),7.76(d,J＝8.1Hz,1H),7.54(d,J＝6.2Hz,2H),7.39(d,J＝7.5Hz,2H),7.33-7.26(m,1H),7.22-6.93(m,2H),6.59(s,2H),6.48(dd,J＝13.6,6.9Hz,1H),6.38(dd,J＝7.1,5.1Hz,1H),3.93(s,3H),3.66(d,J＝10.6Hz,2H),3.54(dt,J＝10.4,6.9Hz,2H),2.60(dd,J＝17.4,8.9Hz,2H),2.27(t,J＝6.7Hz,1H),2.21(dd,J＝15.6,10.0Hz,2H),2.12(dd,J＝14.1,7.5Hz,2H),2.05(t,J＝6.6Hz,3H),1.98(s,3H),1.87-1.75(m,1H).
实施例38：化合物38的制备
Figure PCTCN2021122040-appb-000211
步骤A：化合物38A的制备
0℃条件下，将稀盐酸(0.433g)滴加到1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(1g)和水(10mL)中，加毕，缓慢滴加亚硝酸钠(0.533g)的水溶液，加毕，室温搅拌。反应完全后，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩化合物38A(0.7g)
MS(ESI，[M+H] +)m/z:198.4。
步骤B：化合物38B的制备
氮气保护下，将重水(8mL)缓慢加入化合物38A(0.7g)和甲醇钠(0.553g)中，加毕，80℃搅拌。氘代乙醇(5mL)缓慢加入反应瓶中，继续80℃搅拌。反应完全后，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得到化合物38B(0.45g)。
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ4.40-4.29(m,1H),3.33-3.21(m,2H),2.00(t,J＝7.0Hz,2H),1.97-1.92(m,1H),1.82-1.71(m,2H),1.44(tt,J＝14.8,7.3Hz,1H),1.23(s,1H),0.92-0.75(m,1H).
步骤C：化合物38C的制备
室温下，将甲醇钠(0.362g)加入到化合物38B(0.45g)的氘代乙醇(2.5mL)和重水(5.00mL)的溶液中，加毕，将镍铝合金(1.35g)加入到反应瓶中，控制温度在30-40℃。加毕，35℃搅拌。反应完全后，过滤，浓缩，残留物用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得化合物38C(0.23g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:173.5。
步骤D：化合物38D的制备
向微波管中，依次加入叔丁醇钠(0.352g)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.152g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.224g)、1,3-二溴-2-氟苯(0.31g)、化合物38C和1,4-二氧六环(10mL)，氮气保护，100℃搅拌反应，反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝40/1)得化合物38D(0.14g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:345.3。
步骤E：化合物38E的制备
向反应瓶中依次加入化合物38D(0.14g)、联硼酸频那醇酯(0.21g)、乙酸钾(0.12g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.066g)及1,4-二氧六环(15mL)。在氮气保护下，100℃搅拌反应。反应完全，过滤，浓缩。柱层析((二氯甲烷/甲醇＝40/1)得化合物38E(0.13g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:393.4。
步骤F：化合物38F的制备
向反应瓶中依次加化合物38E(0.13g)、化合物1C(0.1g)、碳酸钾(0.056g)、四(三苯基膦)钯(0.047g)、1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)。加毕，置换氮气，100℃搅拌反应。反 应完全，过滤反应液，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1)得化合物38F(0.03g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:721.4。
步骤G：化合物38的制备
向反应瓶中依次加入化合物38F(0.028g)、甲磺酸(0.019g)及二氯甲烷(20mL)，室温搅拌。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠水溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物38(0.013g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:621.5。
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.11(d,J＝8.3Hz,1H),8.06(d,J＝3.6Hz,1H),7.81(d,J＝6.9Hz,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,2H),7.51(t,J＝7.1Hz,1H),7.40(d,J＝8.2Hz,2H),7.12(dd,J＝12.9,7.2Hz,2H),7.00(t,J＝7.6Hz,1H),6.57(s,2H),6.39(dd,J＝7.5,4.9Hz,1H),4.15(t,J＝12.1Hz,1H),3.48(s,1H),3.41(t,J＝6.9Hz,2H),2.65-2.57(m,2H),2.41(dd,J＝16.7,8.4Hz,1H),2.28-2.21(m,2H),2.20-2.09(m,2H),2.03(dd,J＝13.9,7.0Hz,2H),1.93(dd,J＝16.1,7.5Hz,2H),1.78(d,J＝12.3Hz,2H).
实施例39：化合物39的制备
Figure PCTCN2021122040-appb-000212
步骤A：化合物39A的制备
室温下，将稀盐酸(0.914g)缓慢加入4-氧哌啶-1-羧酸叔丁酯(1g)的二氯甲烷(20mL)溶液中，加毕，室温搅拌。反应完全后，浓缩得到化合物39A(0.7g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:100.1。
步骤B：化合物39B的制备
向反应瓶中，依次加入化合物39A(0.7g)、1-溴-3-碘苯(1.461g)、碳酸钾(2.85g)、碘化亚铜(0.098g)、L-丙氨酸(0.119g)及二甲基亚砜(10mL)，氮气保护，100℃搅拌反应。 反应完全后，过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物39B(0.088g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:254.1。
步骤C：化合物39C的制备
向反应瓶中，依次加入化合物39B(0.3g)、2-氨基丙烷-1-醇(0.177g)、乙酸(0.142g)及甲醇(10mL)，氮气保护，室温搅拌1小时。将氰基硼氢化钠(0.148g)加入反应瓶中，室温搅拌。反应完全后，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝25/1)得化合物39C(0.23g)
MS(ESI，[M+H] +)m/z:313.4。
步骤D：化合物39D的制备
向反应瓶中，依次加入，N,N-羰基二咪唑(0.179g)，化合物39C(0.23g)，甲苯(10mL)，氮气保护，室温搅拌1小时，然后110℃搅拌，反应完全后，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物39D(0.16g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:339.1。
步骤E：化合物39E的制备
向反应瓶中依次加入化合物39D(0.16g)、联硼酸频那醇酯(0.24g)、乙酸钾(0.14g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.039g)及1,4-二氧六环(20mL)。在氮气保护条件下，100℃搅拌反应，反应完全，过滤，浓缩。柱层析((二氯甲烷/甲醇＝50/1)得化合物39E(0.06g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:387.6。
步骤F：化合物39F的制备
向反应瓶中依次加化合物39E(0.06g)、化合物1C(0.08g)、碳酸钾(0.045g)、四(三苯基膦)钯(0.038g)、1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)。加毕，置换氮气，100℃搅拌反应。反应完全，过滤反应液，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1)得化合物39F(65mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:715.5。
步骤G：化合物39的制备
向反应瓶中依次加入化合物39F(0.065g)、甲磺酸(0.051g)及二氯甲烷(20mL)，室温搅拌。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠水溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物39(0.032g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:615.7。
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.05(d,J＝8.3Hz,1H),7.91(d,J＝4.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(d,J＝8.2Hz,2H),7.49(s,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.40(d,J＝8.2Hz,2H),7.24(d,J＝7.9Hz,1H),7.09(d,J＝7.5Hz,1H),6.88(d,J＝7.9Hz,3H),6.41(dd,J＝7.2,5.3Hz, 1H),4.35(t,J＝8.3Hz,1H),4.00-3.90(m,1H),3.82(dd,J＝8.2,5.6Hz,1H),3.77-3.65(m,3H),2.86-2.72(m,4H),2.68(s,4H),2.37(d,J＝7.5Hz,1H),2.07(qd,J＝12.1,3.7Hz,1H),1.99-1.92(m,2H),1.88(d,J＝7.1Hz,1H),1.81(d,J＝10.8Hz,1H),1.32(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例40：化合物40的制备
Figure PCTCN2021122040-appb-000213
步骤A：化合物40A的制备
向反应瓶中，依次加入顺式-2-Boc-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯(250mg)、1,3-二溴-2-氟苯(448mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(55mg)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(40mg)、四氢呋喃(30mL)和叔丁醇钠(509mg)，加毕，氮气保护下，80℃搅拌反应。反应完全后，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物40A(164mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:385.0.
步骤B：化合物40B的制备
向含有化合物40A(164mg)的反应瓶中，依次加入二氯甲烷(15mL)和甲烷磺酸(130mg)，加毕室温搅拌反应。反应完全，不做处理，直接用于下一步反应。
步骤C：化合物40C的制备
向含有化合物40B的反应液中，加入三乙胺(42.9mg)和乙酸酐(43.3mg)，加毕室温搅拌反应。反应完全后，用水洗涤2次后，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩得化合物40C(142mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:327.4.
步骤D：化合物40D的制备
向反应瓶中依次加入化合物40C(142mg)、联硼酸频那醇酯(164mg)、乙酸钾(127mg)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(50mg)及1,4-二氧六环(10mL)。氮气保护下，100℃搅拌反应，反应完全，过滤，浓缩。柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物40D(101mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:375.4.
步骤E：化合物40E的制备
向微波管中依次加化合物40D(100mg)、化合物1C(135mg)、碳酸钾(150mg)、四(三苯基膦)钯(20mg)、1,4-二氧六环(3mL)和水(0.3mL)。加毕，置换氮气，120℃微波反应。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物40E(101mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:703.5.
步骤F：化合物40的制备
反应瓶中依次加入化合物40E(101mg)、甲磺酸(138mg)及二氯甲烷(10mL)，加毕室温搅拌反应。反应完全后，反应液用饱和碳酸钠水溶液调节pH至9，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物40(42mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:603.7。
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.12(d,J＝8.5Hz,1H),8.05(d,J＝1.0Hz,1H),7.76(d,J＝7.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.26-7.24(m,1H),7.10(d,J＝7.5Hz,1H),7.06(t,J＝8.0Hz,1H),6.71(t,J＝8.0Hz,1H),6.58(s,2H),6.39(dd,J＝5.0,7.5Hz,1H),3.80-3.75(m,2H),3.61-3.56(m,2H),3.54-3.51(m,1H),3.43-3.40(m,1H),3.37-3.32(m,2H),3.10-3.04(m,1H),3.02-2.96(m,1H),2.63-2.58(m,2H),2.27-2.24(m,2H),2.17-2.12(m,2H),2.06(s,3H),2.06-2.04(m,1H),1.86-1.78(m,1H).
实施例41：化合物41的制备
Figure PCTCN2021122040-appb-000214
步骤A：化合物41A的制备
向反应瓶中依次加入2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(2.94g)、双(二苯甲基亚乙基丙酮)钯(2.164g)、1,3-二溴-2-氟苯(6g)、叔丁基哌啶-4-基氨基甲酸酯(4.73g)，叔丁醇钠(4.54g)，二氧六环(20mL)，氮气保护下，100℃搅拌过夜。反应完全后，过滤反应液，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)得化合物41A(2.6g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:373.2。
步骤B：化合物41B的制备
向反应瓶中依次加入化合物41A(2.6g)、二氯甲烷(30mL)及盐酸的二氧六环溶液(7.37mL)，室温搅拌1小时。向反应液中加入10％氢氧化钠水溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、得化合物41B(2g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:273.3。
步骤C：化合物41C的制备
冰水浴下，将4-氯丁烷-1-磺酰氯(0.611g)缓慢加入到含有化合物41B(0.873g)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中，加毕，将反应液缓慢升温至室温搅拌。反应结束后，将反应液加入30mL冰水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得化合物41C(0.826g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:427.4。
步骤D：化合物41D的制备
将化合物41C(0.826g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中后，冰浴条件下加入钠氢(153mg)，加完后80℃回流过夜反应。反应完全后，将反应液倒入30mL冰水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/3)，得化合物41D(0.3g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:391.6。
步骤E：化合物41E的制备
向反应瓶中依次加入化合物41D(0.3g)、联硼酸频那醇酯(0.389g)、乙酸钾(0.15g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.125g)及1,4-二氧六环(15mL)。在氮气保护下，100℃搅拌反应。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝7/3)得化合物41E(0.265g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:439.5。
步骤F：化合物41F的制备
向反应瓶中依次加化合物41E(0.265g)、化合物1C(0.187g)、碳酸钾(0.105g)、四(三苯基膦)钯(0.088g)、1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)。加毕，置换氮气，110℃搅拌反应。反应完全，过滤反应液，浓缩。柱层析(二氯甲烷/10％甲醇＝4/1)得化合物41F(184mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:767.7。
步骤G：化合物41的制备
向反应瓶中依次加入化合物41F(171mg)、甲磺酸(0.142mL)及二氯甲烷(10mL)，室温 搅拌。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠水溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/10％甲醇＝1/1)得化合物41(80mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:667.6。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.26(d,1H),8.00(s,1H),7.73(s,1H),7.60(s,2H),7.44(s,2H),7.29(s,1H),7.09-7.19(m,3H),6.94(s,2H),6.41(s,1H),3.86(s,1H),3.56(s,2H),3.42(s,2H),3.06(s,2H),2.77(s,2H),2.43(s,2H),2.17(s,2H),2.04(s,3H),1.89(d,2H),1.72(s,2H),1.60(s,2H)。
实施例42：化合物42的制备
Figure PCTCN2021122040-appb-000215
步骤A：化合物42A的制备
冰水浴下，将3-氯丙烷-1-磺酰氯(0.538g)缓慢加入到含有化合物41B(0.83g)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中，加毕，将反应液缓慢升温至室温搅拌。反应结束后，将反应液加入30mL冰水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝13/7)，得化合物42A(0.212g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:413.4。
步骤B：化合物42B的制备
将化合物42A(0.212g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中后，冰浴条件下加入钠氢(146mg)，加毕，80℃回流过夜反应，反应完全后，将反应液倒入30mL冰水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/3)，得化合物42B(0.249g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:377.3。
步骤C：化合物42C的制备
向反应瓶中依次加入化合物42B(0.249g)、联硼酸频那醇酯(0.335g)、乙酸钾(0.13g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.054g)及1,4-二氧六环(15mL)。在氮气保护下，100℃搅拌反应，反应完全，过滤，浓缩。柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得化合物42C(0.21g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:425.3。
步骤D：化合物42D的制备
向反应瓶中依次加化合物42C(0.21g)、化合物1C(0.243g)、碳酸钾(0.137g)、四(三苯基膦)钯(0.057g)、1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)。加毕，置换氮气，110℃搅拌反应。反应完全，过滤反应液，浓缩。柱层析(二氯甲烷/10％甲醇＝3/7)得化合物42D(185mg)。
MS(ESI)m/z:753.7[M+H] +。
步骤E：化合物42的制备
反应瓶中依次加入化合物42D(185mg)、甲磺酸(0.16mL)及二氯甲烷(10mL)，室温搅拌。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠水溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/10％甲醇＝2/3)得化合物42(40mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:653.6。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.26(d,1H),8.00(d,1H),7.7(d,1H),7.59(d,2H),7.42(d,2H),7.28(t,1H),7.08-7.20(m,3H),6.90(s,2H),6.41(t,1H),3.4(d,2H),3.28(t,3H),3.19(t,2H),2.8(m,2H),2.42(q,2H),2.2(m,2H),2.02-2.13(m,3H),1.88(s,4H),1.70(m,1H)。
实施例43：化合物43的制备
Figure PCTCN2021122040-appb-000216
步骤A：化合物43A的制备
向反应瓶中依次加入外型-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.5g)、1-溴-3-碘苯(0.75g)、碳酸钾(0.92g)、碘化亚铜(0.05g)、L-脯氨酸(0.02g)和二甲基亚砜(10mL)。加毕，氮气保护下，100℃搅拌反应。反应完全后，过滤、浓缩、柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物43A(0.14g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:381.5。
步骤B：化合物43B的制备
向反应瓶中依次加入化合物43A(0.14g)及4M氯化氢的二氧六环溶液(4mL)，室温搅拌。反应完全，浓缩得化合物43B(0.15g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:281.8。
步骤C：化合物43C的制备
0℃下，将乙酸酐(0.07g)缓慢加入到化合物43B(0.15g)和三乙胺(0.24g)的二氯甲烷(6mL)反应液中，加毕，将反应液转移至室温搅拌反应。反应结束，向反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，用二氯甲烷萃取(30mLx3)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，干燥。过滤，浓缩得化合物43C(0.11g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:323.4。
步骤D：化合物43D的制备
0℃下，氮气保护下，将氢化钠(0.07g)缓慢加入到化合物43C(0.22g)的四氢呋喃(12mL)反应液中，加毕，将反应液转移至室温搅拌0.5h，继续加入碘甲烷(0.48g)反应。反应结束，冰浴下向反应液加入饱和氯化铵水溶液(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mLx3)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，干燥。过滤，浓缩得化合物43D(0.22g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:336.8。
步骤E：化合物43E的制备
向反应瓶中依次加入化合物43D(0.22g)、联硼酸频那醇酯(0.25g)、乙酸钾(0.20g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.05g)及1,4-二氧六环(10mL)。在氮气保护下，100℃搅拌反应，反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物43E(0.1g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:385.6。
步骤F：化合物43F的制备
向微波管中依次加化合物43E(0.10g)、化合物1C(0.11g)、碳酸钾(0.09g)、四(三苯基膦)钯(0.03g)、1,4-二氧六环(4mL)和水(0.5mL)。加毕，置换氮气，100℃微波反应。反应完全，过滤反应液，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物43F(0.10g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:713.7。
步骤F：化合物43的制备
反应瓶中依次加入化合物43F(100mg)、甲磺酸(0.10mL)及二氯甲烷(6mL)，室温搅拌。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠水溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物43(26mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:613.7。
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.06(dt,J＝36.6,6.5Hz,2H),7.76(q,J＝6.6,5.8Hz,1H),7.58(t,J＝7.4Hz,2H),7.53-7.39(m,3H),7.39-7.24(m,2H),7.15(q,J＝6.9Hz,1H),6.79(t,J＝7.5 Hz,1H),6.61(s,2H),6.39(q,J＝6.4Hz,1H),5.18(dq,J＝12.7,6.5Hz,1H),4.35(d,J＝14.0Hz,2H),2.61(q,J＝9.4,8.6Hz,3H),2.55-2.30(m,6H),2.25-2.05(m,4H),2.05-1.77(m,6H),1.53-1.20(m,3H).
实施例44：化合物44的制备
Figure PCTCN2021122040-appb-000217
步骤A：化合物44A的制备
0℃下，将乙酸酐(0.68g)缓慢加入到2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(1g)和三乙胺(2.24g)的二氯甲烷(20mL)反应液中，加毕，将反应液转移至室温搅拌反应。反应结束，向反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得化合物44A(1.18g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:269.5。
步骤B：化合物44B的制备
0℃下，将三氟乙酸(2mL)缓慢滴加到化合物44A(0.5g)的二氯甲烷(10mL)反应液中。加毕，室温搅拌。反应完全后，浓缩反应液得化合物44B(0.85g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:169.4。
步骤C：化合物44C的制备
向反应瓶中依次加入化合物44B(0.5g)、1,3-二溴氟苯(0.68g)、(三(二亚苄基丙酮)二钯(0.16g)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.11g)、叔丁醇钠(0.85g)和1,4-二氧六环(25mL)。加毕，氮气保护下，100℃搅拌反应。反应完全后，过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)得化合物44C(0.22g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:341.4。
步骤D：化合物44D的制备
向反应瓶中依次加入化合物44C(0.22g)、联硼酸频那醇酯(0.24g)、乙酸钾(0.19g)、[1,1'- 双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.05g)及1,4-二氧六环(20mL)。在氮气保护下，100℃搅拌反应，反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物44D(98mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:389.5。
步骤E：化合物44E的制备
向微波管中依次加化合物44D(98mg)、化合物1C(103mg)、碳酸钾(87mg)、四(三苯基膦)钯(24mg)、1,4-二氧六环(4mL)和水(0.5mL)。加毕，置换氮气，100℃微波反应。反应完全，过滤反应液，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物44E(84mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:717.4。
步骤F：化合物44的制备
向反应瓶中依次加入化合物44E(84mg)、甲磺酸(0.10mL)及二氯甲烷(6mL)，室温搅拌。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠水溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物44(37mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:617.6。
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.11(d,J＝8.3Hz,1H),8.05-7.99(m,1H),7.79(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.49(t,J＝7.3Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.14-7.06(m,2H),6.95(t,J＝7.9Hz,1H),6.59(s,2H),6.39(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),3.80(d,J＝49.5Hz,4H),3.06-2.92(m,4H),2.64-2.58(m,2H),2.40-2.32(m,2H),2.24-2.14(m,1H),1.98-1.92(m,4H),1.89(s,3H),1.85-1.80(m,1H).
实施例45：化合物45的制备
Figure PCTCN2021122040-appb-000218
步骤A：化合物45A的制备
0℃下，氮气保护下，将氢化钠(7.9g)缓慢加入3-氧代-2,8-二氮螺环[4.5]癸烷-8-羧酸 叔丁酯(10g)的四氢呋喃溶液中，室温搅拌1小时。0℃下，向反应瓶中滴加碘甲烷(27.9g)，加毕，室温搅拌。反应完全后，氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得化合物45A(13.0g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:269.5。
步骤B：化合物45B的制备
向反应瓶中，依次加入化合物45A(13.0g)、二氯甲烷(260mL)及稀盐酸(12.4g)，室温搅拌。反应完全后，过滤，干燥得化合物45B(8.9g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:169.4。
步骤C：化合物45C的制备
向反应瓶中，依次加入叔丁醇钠(11.3g)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(1.8g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(2.7g)、1,3-二溴-2-氟苯(11.2g)、化合物45B(8.9g)和1,4-二氧六环(100mL)，氮气保护，100℃搅拌反应，反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1)得化合物45C(4.8g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:341.4。
步骤D：化合物45D的制备
向反应瓶中依次加入化合物45C(3.0g)、联硼酸频那醇酯(3.4g)、乙酸钾(2.6g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(1.4g)及1,4-二氧六环(100mL)。氮气保护下，100℃搅拌反应，反应完全，过滤，浓缩。柱层析((二氯甲烷/甲醇＝100/1)得化合物45D(3.0g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:389.5。
步骤E：化合物45E的制备
向反应瓶中依次加化合物45D(2.8g)、化合物1C(2.3g)、碳酸钾(1.3g)、四(三苯基膦)钯(1.1g)、1,4-二氧六环(50mL)和水(10mL)。加毕，置换氮气，100℃搅拌反应。反应完全，过滤反应液，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物45E(2.1g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:717.5。
步骤F：化合物45的制备
向反应瓶中依次加入化合物45E(2.1g)、甲磺酸(2.3g)及二氯甲烷(80mL)，室温搅拌。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠水溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物45(0.43g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:617.6。
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.19-7.88(m,2H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.60-7.26(m,5H), 7.05(s,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,1H),6.53(d,J＝10.6Hz,1H),6.33(s,1H),3.19(s,2H),3.02(s,4H),2.94(d,J＝9.5Hz,2H),2.79(s,3H),2.60-2.52(m,1H),2.27(d,J＝14.2Hz,3H),2.10(s,1H),1.75(s,4H),1.19(d,J＝14.4Hz,1H).
实施例46：化合物46的制备
Figure PCTCN2021122040-appb-000219
步骤A：化合物46A的制备
向反应瓶中依次加入4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯草酸酯(1.4g)，三乙胺(0.93g)，4-溴丁酰氯到(0.93g)及四氢呋喃(25mL)。加毕，室温搅拌。反应完全，减压蒸馏除去溶剂，浓缩，得化合物46A(0.84g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:363.1。
步骤B：化合物46B的制备
向反应瓶中依次加入化合物46A(3.0g)、氢化钠(0.088g)及四氢呋喃(25mL)。室温搅拌。反应完全，浓缩，得化合物46B(0.18g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:283.5。
步骤C：化合物46C的制备
向反应瓶中依次加入化合物46B(1.0g)、4M盐酸的1,4-二氧六环溶液(3.7mL)及1,4-二氧六环溶液(20mL)。室温搅拌。反应完全，浓缩，得化合物46C(0.83g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:183.5。
步骤D：化合物46D的制备
向反应瓶中依次加入化合物46C(3.0g)、碳酸铯(2.3g)，三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合(0.21g)，1-(3-甲基哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(0.51g)，1,3-二溴间氟苯(0.89g)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.14g)及二氧六环(10mL)。于100℃搅拌。反应完全，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)得化合物46D(0.38g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:355.4。
步骤E：化合物46E的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入46D(0.38g),碳酸钾(0.21g)，联硼酸频那醇酯(0.41g)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.17g)及二氧六环(20mL)。加毕，100℃下搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)得化合物46E(0.16g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:403.6。
步骤F：化合物46F的制备
向反应瓶中依次加化合物46E(0.16g)、化合物1C(0.18g)、碳酸钾(0.087g)、四(三苯基膦)钯0.075g)、1,4-二氧六环(10mL)及水(2.0mL)。加毕，置换氮气，100℃搅拌。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物46F(0.20g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:731.8。
步骤G：化合物46的制备
向反应瓶中依次加入化合物46F(0.20g)、甲磺酸(0.16g)及二氯甲烷(15mL)。室温搅拌。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物46(0.078g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:631.7。
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.10-8.04(m,1H),7.94(dd,J＝5.0,2.3Hz,1H),7.74(dq,J＝8.1,2.7Hz,1H),7.56-7.47(m,2H),7.43-7.33(m,3H),7.05(tt,J＝11.9,3.0Hz,2H),6.95(t,J＝8.0Hz,1H),6.34(ddd,J＝7.4,4.9,2.1Hz,1H),3.71(td,J＝12.1,4.2Hz,1H),3.46-3.32(m,3H),3.32-3.26(m,1H),2.76(td,J＝11.9,2.9Hz,1H),2.59(dddd,J＝11.9,9.0,6.3,2.3Hz,2H),2.47-2.41(m,1H),2.37(dtt,J＝11.7,5.8,2.6Hz,4H),2.15(ddtt,J＝15.9,9.6,6.7,3.4Hz,1H),1.98(dp,J＝12.3,5.2,4.0Hz,3H),1.81(ddtq,J＝12.4,9.3,6.3,3.7,2.9Hz,1H),1.72-1.60(m,1H),1.34(d,J＝2.3Hz,1H),1.26-1.14(m,3H).
实施例47：化合物47的制备
Figure PCTCN2021122040-appb-000220
步骤A：化合物47A的制备
向反应瓶中依次加入3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯(2.5g)、乙酸酐(1.93g)、三乙胺(6.3g)及二氯甲烷(40mL)。室温搅拌。反应完全，向反应液中加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得化合物47A(3.0g)。
MS(ESI，[M+Na] +)m/z:241.1。
步骤B：化合物47B的制备
向反应瓶中依次加入化合物47A(3.01g)、三氟乙酸(2.2g)及二氯甲烷(50mL)。室温搅拌。反应完全，浓缩，得化合物47B(2.3g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:141.1。
步骤C：化合物47C的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.73g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.26g)、1,3-二溴-2-氟苯(4.5g)、化合物47B(1.6g)、叔丁醇钠(11g)及二氧六环(20mL)。加毕，85℃下搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)得化合物47C(0.43g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:312.9。
步骤D：化合物47D的制备
向反应瓶中依次加入化合物47C(0.43g)、联硼酸频那醇酯(0.52g)、乙酸钾(0.22g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.270g)及1,4-二氧六环(60mL)。在氮气保护下，100℃搅拌，反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物47D(0.13g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:361.6。
步骤E：化合物47E的制备
向反应瓶中依次加化合物47D(0.13g)、化合物1C(0.12g)、碳酸钾(0.068g)、四(三苯基膦)钯(0.057g)、1,4-二氧六环(25mL)及水(5mL)。加毕，置换氮气，100℃搅拌。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物47E(0.21g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:689.44。
步骤F：化合物47的制备
向反应瓶中依次加入化合物47E(0.21g)、甲磺酸(0.58g)及二氯甲烷(25mL)。室温搅拌。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物47(0.11g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:589.6。
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.07-7.89(m,2H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(dd,J＝17.7,8.1Hz,2H),7.28(t,J＝12.7Hz,2H),7.15(t,J＝7.4Hz,1H),7.05(d,J＝7.8Hz,1H),6.97(q,J＝ 7.7Hz,1H),6.48(dt,J＝26.1,8.2Hz,2H),6.33(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),4.46-4.25(m,2H),3.86(dd,J＝18.6,12.8Hz,2H),3.53(d,J＝13.7Hz,1H),3.47-3.28(m,1H),2.78(q,J＝6.9Hz,1H),2.48(dq,J＝53.9,11.6,10.3Hz,4H),2.28-2.09(m,1H),1.91-1.79(m,3H),1.54(d,J＝8.6Hz,1H),1.35(s,1H).
实施例48：化合物48的制备
Figure PCTCN2021122040-appb-000221
步骤A：化合物48A的制备
向反应瓶中依次加入4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯草酸酯(3.5g)，三乙胺(2.9g)，4-溴丁酰氯到(3.3g)及四氢呋喃(25ml)。加毕，室温搅拌。反应完全，减压蒸馏除去溶剂，浓缩，得化合物48A(0.78g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:363.1。
步骤B：化合物48B的制备
向反应瓶中依次加入化合物48A(1.4g)、氢化钠(0.088g)及四氢呋喃(25mL)。室温搅拌。反应完全，浓缩，得化合物48B(0.52g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:283.5。
步骤C：化合物48C的制备
向反应瓶中依次加入化合物48B(0.52g)、4M盐酸的1,4-二氧六环溶液(0.34mL)及1,4-二氧六环溶液(20mL)。室温搅拌。反应完全，浓缩，得化合物48C(0.41g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:183.5。
步骤D：化合物48D的制备
向反应瓶中依次加入化合物48C(0.41g)、碳酸铯(2.2g)，三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合(0.21g)，1-(3-甲基哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(0.51g)，1,3-二溴间氟苯(0.89g)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.14g)及二氧六环(10mL)。于100℃搅拌。反应完全，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)得化合物48D(0.28g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:337.1。
步骤E：化合物48E的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入48D(0.28g),碳酸钾(0.24g)，联硼酸频那醇酯(0.32g)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.138g)及二氧六环(20mL)。加毕，100℃下搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)得化合物48E(0.087g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:385.3。
步骤F：化合物48F的制备
向反应瓶中依次加化合物48E(0.087g)、化合物1C(0.075g)、碳酸钾(0.087g)、四(三苯基膦)钯0.075g)、1,4-二氧六环(10mL)及水(2mL)。加毕，置换氮气，100℃搅拌。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物48F(0.080g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:713.1。
步骤G：化合物48的制备
向反应瓶中依次加入化合物48F(0.080g)、甲磺酸(0.16g)及二氯甲烷(15mL)。室温搅拌。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物48(0.021g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:613.1。
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.09-7.94(m,2H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H),7.48(h,J＝9.0,8.5Hz,3H),7.36(d,J＝7.8Hz,2H),7.23(t,J＝7.9Hz,1H),7.09(d,J＝7.7Hz,1H),6.84(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),6.59(d,J＝20.1Hz,2H),6.33(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),4.39(ddt,J＝12.9,9.3,4.6Hz,1H),4.26(dt,J＝22.0,11.0Hz,1H),3.47(dt,J＝12.6,3.7Hz,1H),3.29(t,J＝7.0Hz,2H),3.16-3.03(m,1H),2.54(dt,J＝12.0,8.5Hz,3H),2.35(t,J＝8.1Hz,3H),2.16(tt,J＝9.0,4.5Hz,3H),1.72(dtd,J＝24.1,12.1,11.6,6.7Hz,4H),1.60(d,J＝12.3Hz,2H),1.07(d,J＝6.9Hz,3H).
实施例49：化合物49的制备
Figure PCTCN2021122040-appb-000222
步骤A：化合物49A的制备
向反应瓶中依次加入33A(0.52g)、1,3-二溴氟苯(0.83g)、(三(二亚苄基丙酮)二钯(0.20g)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.14g)、叔丁醇钠(1.04g)和1,4-二氧六环(30mL)。加毕，氮气保护下，100℃搅拌反应。反应完全后，过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)得化合物49A(0.22g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:299.3。
步骤B：化合物49B的制备
0℃下，氮气保护下，将氢化钠(0.11g)缓慢加入到化合物49A(0.16g)的四氢呋喃(10mL)反应液中，加毕，将反应液转移至室温搅拌0.5h，继续加入碘甲烷(0.23g)反应。反应结束，冰浴下向反应液加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，干燥。过滤，浓缩得化合物49B(0.18g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:313.3。
步骤C：化合物49C的制备
向反应瓶中依次加入化合物49B(0.17g)、联硼酸频那醇酯(0.20g)、乙酸钾(0.16g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.04g)及1,4-二氧六环(10mL)。在氮气保护条件下，100℃搅拌反应，反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物49C(0.19g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:361.5。
步骤D：化合物49D的制备
向微波管中依次加化合物49C(0.14g)、化合物1C(0.16g)、碳酸钾(0.14g)、四(三苯基膦)钯(0.04g)、1,4-二氧六环(4mL)和水(0.5mL)。加毕，置换氮气，100℃微波反应。反应完全，过滤反应液，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物49D(0.14g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:689.7。
步骤E：化合物49的制备
反应瓶中依次加入化合物49D(135mg)、甲磺酸(0.10mL)及二氯甲烷(6mL)，室温搅拌。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠水溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物49(49mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:589.4。
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.14(dd,J＝8.5,3.4Hz,1H),8.02(dt,J＝4.9,2.5Hz,1H),7.83-7.75(m,1H),7.55(dt,J＝8.4,2.4Hz,2H),7.42(dt,J＝8.3,2.4Hz,2H),7.32-7.26(m,1H),7.17-7.13(m,1H),7.07(dd,J＝9.5,6.0Hz,1H),6.57-6.49(m,1H),6.45-6.39(m,1H),4.10-3.96(m,4H),3.71(d,J＝3.3Hz,2H),2.89(d,J＝3.5Hz,3H),2.72(d,J＝3.5Hz,2H),2.70-2.60(m,2H),2.37-2.22(m,2H),2.20-2.08(m,1H),1.90-1.80(m,1H).
实施例50：化合物50的制备
Figure PCTCN2021122040-appb-000223
步骤A：化合物50A的制备
向反应瓶中，依次加入化合物39B(1.7g)、L-脯氨酸苄盐酸盐(2.4g)、乙酸(0.8g)及甲醇(20mL)，氮气保护，室温搅拌。加入氰基硼氢化钠(0.84g)，加毕，室温搅拌。反应完全后，反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，浓缩，残留物用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到化合物50A(1.3g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z:443.4。
步骤B：化合物50B的制备
向反应瓶中，依次加入化合物50A(1.3g)、氢氧化钠(0.35g)、四氢呋喃(30mL)及水(10mL)，70℃搅拌反应。反应完全后，浓缩，残留物用乙酸乙酯萃取，水相用1M稀盐酸调节PH至4-5，浓缩，甲醇(30mL)溶解，有机膜过滤，浓缩得化合物50B(1.0g)。
步骤C：化合物50C的制备
向反应瓶中，依次加入化合物50B(1.0g)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(2.2g)及二氯甲烷(20mL)，氮气保护，室温搅拌。加入N,N-二异丙基乙胺(1.5g)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(0.4g)，加毕，室温搅拌。反应完全后，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1)得化合物50C(1.0g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z:396.2。
步骤D：化合物50D的制备
-15℃下，氮气保护下，将甲基溴化镁(1.5g)逐滴加入化合物50C(1.0g)的四氢呋喃(20mL)溶液中，加毕，室温搅拌。反应完全后，向反应瓶中加入饱和氯化铵水溶液50m L，乙酸乙酯萃取，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝40/1)得化合物50D(0.23g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z:351.1。
步骤E：化合物50E的制备
向反应瓶中，依次加入化合物50D(0.23g)、联硼酸频那醇酯(0.33g)、乙酸钾(0.2g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.053g)及1,4-二氧六环(20mL)。氮气保护，100℃搅拌反应，反应完全，过滤，浓缩，柱层析((二氯甲烷/甲醇＝40/1)得化合物50E(0.054g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z:399.4。
步骤F：化合物50F的制备
向反应瓶中，依次加化合物50E(0.054g)、化合物1C(0.06g)、碳酸钾(0.051g)、四(三苯基膦)钯(0.014g)、1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)。加毕，氮气保护，100℃搅拌反应。反应完全，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物50F(0.050g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z:727.4。
步骤F：化合物50的制备
反应瓶中依次加入化合物50F(0.05g)、甲磺酸(0.066g)及二氯甲烷(6mL)，室温搅拌。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠水溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物50(0.0050g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:627.7。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.36(d,J＝41.5Hz,1H),8.99(s,1H),8.34-8.26(m,1H),8.08(d,J＝6.1Hz,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(dd,J＝33.2,8.5Hz,2H),7.66-7.57(m,3H),7.48(d,J＝7.1Hz,3H),7.31(t,J＝7.9Hz,1H),7.02(d,J ＝6.5Hz,1H),6.61(s,1H),4.88(d,J＝26.5Hz,1H),3.90(dd,J＝20.9,9.0Hz,2H),3.55(d,J＝34.7Hz,2H),2.72(s,3H),2.63(t,J＝7.8Hz,4H),2.37(d,J＝9.4Hz,3H),2.28-2.09(m,3H),2.07-1.96(m,3H),1.88-1.80(m,2H),1.62(dd,J＝71.1,14.4Hz,3H).
实施例51：化合物51的制备
Figure PCTCN2021122040-appb-000224
步骤A：化合物51A的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.22g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.32g)、1,3-二溴-2-氟苯(0.89g)、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-碳酸叔丁酯(0.70g)、叔丁醇钠(1.0g)及四氢呋喃(25mL)。加毕，85℃下搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物51A(0.37g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:371.3。
步骤B：化合物51B的制备
向反应瓶中依次加入化合物51A(0.37g)、甲磺酸(0.28g)及二氯甲烷(10mL)。室温搅拌。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩，得化合物51B(0.23g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:271.3。
步骤C：化合物51C的制备
向反应瓶中依次加入化合物51B(0.23g)、乙酸酐(0.13g)、三乙胺(0.87g)及二氯甲烷(50mL)。室温搅拌。反应完全，向反应液中加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩，得化合物51C(0.34g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:313.0。
步骤D：化合物51D的制备
向反应瓶中依次加入化合物51C(0.34g)、联硼酸频那醇酯(0.42g)、乙酸钾(0.21g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.18g)及1,4-二氧六环(50mL)。在氮气保护条件下，100℃搅拌，反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物51D(0.17g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:361.5。
步骤E：化合物51E的制备
向反应瓶中依次加化合物51D(0.17g)、化合物1C(0.16g)、碳酸钾(0.89g)、四(三苯基膦)钯(0.74g)、1,4-二氧六环(25mL)及水(5mL)。加毕，置换氮气，100℃搅拌。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物51E(0.15g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:689.6。
步骤F：化合物51的制备
向反应瓶中依次加入化合物51E(0.15g)、甲磺酸(0.21g)及二氯甲烷(10mL)。室温搅拌。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物51(0.089g)。
HRMS(ESI，[M+H] +)m/z:589.2825。
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.09-7.94(m,2H),7.66(d,J＝8.5Hz,1H),7.48(d,J＝7.9Hz,2H),7.32(d,J＝7.8Hz,2H),7.09-7.02(m,1H),6.98(t,J＝7.8Hz,1H),6.59-6.47(m,2H),6.32(m,1H),4.39(d,J＝6.0Hz,2H),3.88(dd,J＝20.6,12.8Hz,2H),3.54(d,J＝13.7Hz,1H),3.41(d,J＝11.6Hz,1H),2.80(q,J＝7.0Hz,1H),2.54(q,J＝9.1Hz,3H),2.21(m,2H),2.10(dt,J＝19.0,9.3Hz,1H),1.89(s,3H),1.82-1.70(m,1H).
实施例52：化合物52的制备
Figure PCTCN2021122040-appb-000225
步骤A：化合物52A的制备
向反应瓶中，依次加入1-叔丁氧羰基-4-甲氨基哌啶(2.00g)、1,3-二溴苯(3.30g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.43g)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.44g)、1,4-二氧六环(100mL)和叔丁醇钠(1.79g)，加毕，氮气保护下，100℃搅拌反应。反应完全后，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物52A(1.16g)。
MS(ESI，[M-t-Bu+H] +)m/z:313.4.
步骤B：化合物52B的制备
向含有化合物52A(1.15g)的反应瓶中，依次加入二氯甲烷(10mL)和4M氯化氢的二氧六环溶液(15mL)，加毕室温搅拌反应。反应完全，浓缩反应液得化合物52B(1.17g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:269.5.
步骤C：化合物52C的制备
向含有化合物52B(1.17g)的反应瓶中，依次加入三乙胺(1.16g)、乙酸酐(0.78g)和二氯甲烷(40mL)，加毕室温搅拌反应。反应完全后，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)得化合物52C(0.90g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:311.4.
步骤D：化合物52D的制备
向反应瓶中依次加入化合物52C(0.88g)、联硼酸频那醇酯(1.08g)、乙酸钾(0.83g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.23g)及1,4-二氧六环(50mL)。氮气保护下，100℃搅拌反应，反应完全，过滤，浓缩。柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)得化合物52D(0.90g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:359.6.
步骤E：化合物52E的制备
向微波管中依次加化合物52D(200mg)、化合物1C(219mg)、碳酸钾(169mg)、四(三苯基膦)钯(47mg)、1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)。加毕，置换氮气，140℃微波反应。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物52E(216mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:687.8.
步骤F：化合物52的制备
反应瓶中依次加入化合物52E(206mg)、甲磺酸(0.2mL)及二氯甲烷(10mL)，加毕室温搅拌反应。反应完全后，反应液用饱和碳酸钠水溶液调节pH至9，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物52(145mg)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:587.7。
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(dd,J＝5.2,1.7Hz,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.68–7.62(m,2H),7.48–7.43(m,2H),7.39(s,1H),7.29(d,J＝7.7Hz,1H),7.26–7.21(m,1H),7.15(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),6.82(dd,J＝8.1,2.5Hz,1H),6.44(dd,J＝7.7,5.2Hz,1H),4.65–4.57(m,1H),3.89–3.81(m,1H),3.78–3.70(m,1H),3.10–3.02(m,1H),2.81–2.71(m,5H),2.70–2.59(m,2H),2.55–2.47(m,1H),2.38–2.29(m,1H),2.04(s,3H),1.93–1.84 (m,1H),1.81–1.71(m,2H),1.66–1.51(m,2H).
实施例53：化合物53的制备
Figure PCTCN2021122040-appb-000226
步骤A：化合物53A的制备
向反应瓶中依次加入3,6-二氮杂环[3.2.0]庚烷-6-羧酸叔丁酯(0.35g)、乙酰氯(0.28g)、三乙胺(0.54g)及二氯甲烷(15mL)。室温搅拌。反应完全，向反应液中加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩，得化合物53A(0.45g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:241.1。
步骤B：化合物53B的制备
向反应瓶中依次加入化合物53A(0.42g)、盐酸(3.06g)及二氯甲烷(10mL)。室温搅拌。反应完全，浓缩，得化合物53B(0.4g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:141.1。
步骤C：化合物53C的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.20g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.30g)、1,3-二溴苯(0.43g)、化合物53B(0.29g)、叔丁醇钠(0.47g)及二氧六环(30mL)。加毕，100℃下搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)得化合物53C(0.07g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:295.4。
步骤D：化合物53D的制备
向反应瓶中依次加入化合物53C(0.12g)、联硼酸频那醇酯(0.21g)、乙酸钾(0.12g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.066g)及1,4-二氧六环(20mL)。在氮气保护条件下，100℃搅拌，反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝40/1)得化合物53D(0.09g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:343.6。
步骤E：化合物53E的制备
向反应瓶中依次加化合物53D(0.088g)、化合物1C(0.075g)、碳酸钾(0.042g)、四(三苯基膦)钯(0.035g)、1,4-二氧六环(10mL)及水(2mL)。加毕，置换氮气，100℃搅拌。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝40/1)得化合物53E(0.054g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:671.8。
步骤F：化合物53的制备
向反应瓶中依次加入化合物53E(0.050g)、甲磺酸(0.072g)及二氯甲烷(10mL)。室温搅拌。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝40/1)得化合物53(0.020g)。
HRMS(ESI，[M+H] +)m/z:571.2924。
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.08(t,J＝8.4Hz,1H),8.02(dd,J＝8.7,4.4Hz,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,1H),7.68(d,J＝8.2Hz,1H),7.61(d,J＝8.2Hz,1H),7.41(t,J＝8.5Hz,2H),7.34(d,J＝7.7Hz,1H),7.23(dd,J＝14.2,7.0Hz,2H),7.13-7.07(m,1H),6.62(d,J＝9.8Hz,2H),6.37(dd,J＝14.0,8.0Hz,2H),4.67-4.50(m,1H),4.18(dd,J＝19.0,11.7Hz,1H),3.95-3.76(m,3H),3.67-3.60(m,1H),3.58(d,J＝6.1Hz,1H),3.34(dd,J＝14.7,6.2Hz,1H),3.31-3.23(m,1H),3.17(s,1H),2.65(dd,J＝39.8,30.3Hz,4H),2.45(d,J＝39.0Hz,2H),2.12(s,1H),2.00(s,1H),1.85(s,1H).
实施例54：化合物54的制备
Figure PCTCN2021122040-appb-000227
步骤A：化合物54A的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(3.3g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(4.9g)、1,3-二溴-2-氟苯(2.6g)、4-乙酰基氨基哌啶盐酸盐(3.0g)、叔丁醇钠(3.6g)及二氧六环(30mL)。加毕，100℃下搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物54A(0.90g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:297.1。
步骤B：化合物54B的制备
向反应瓶中依次加入化合物54A(0.90g)、氢化钠(1.2g)、氘代碘甲烷(3.1g)及四氢呋喃(20mL)。室温搅拌。反应完全，向反应液中加入饱和氯化铵溶液，加入水和乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩，得化合物54B(1.5g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:314.5。
步骤C：化合物54C的制备
向反应瓶中依次加入化合物54B(1.5g)、联硼酸频那醇酯(2.4g)、乙酸钾(1.4g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.57g)及1,4-二氧六环(50mL)。在氮气保护条件下，100℃搅拌，反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物54C(0.62g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:362.1。
步骤D：化合物54D的制备
向反应瓶中依次加化合物54C(0.33g)、化合物1C(0.30g)、碳酸钾(0.17g)、四(三苯基膦)钯(0.21g)、1,4-二氧六环(30mL)及水(6mL)。加毕，置换氮气，100℃搅拌。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物54D(0.28g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:690.8。
步骤E：化合物54的制备
向反应瓶中依次加入化合物54D(0.28g)、甲磺酸(0.19g)及二氯甲烷(10mL)。室温搅拌。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物54(0.14g)。
HRMS(ESI，[M+H] +)m/z:590.3460。
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.08-7.96(m,2H),7.70(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.55(m,1H),7.49(dd,J＝8.2,5.9Hz,2H),7.43(dd,J＝15.3,7.7Hz,1H),7.40-7.32(m,2H),7.25(q,J＝8.1Hz,1H),7.08(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),6.89(dd,J＝8.2,2.6Hz,1H),6.56(s,2H),6.32(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),4.59(tt,J＝12.2,4.1Hz,1H),3.84-3.66(m,2H),2.80(m,2H),2.54(m,2H),2.17(m,2H),2.10(s,1H),2.04(s,2H),1.97(s,3H),1.75(m,2H),1.66-1.59(m,1H).
实施例55：化合物55的制备
Figure PCTCN2021122040-appb-000228
步骤A：化合物55A的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(3.1g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(2.3g)、1,3-二溴-2-氟苯(5.1g)、4-乙酰基氨基哌啶盐酸盐(3.0g)、叔丁醇钠(3.6g)及四氢呋 喃(30mL)。加毕，100℃下搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物55A(1.0g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:315.4。
步骤B：化合物55B的制备
向反应瓶中依次加入化合物55A(1.0g)、氢化钠(1.1g)、氘代碘甲烷(1.1g)及四氢呋喃(10mL)。室温搅拌。反应完全，向反应液中加入饱和氯化铵溶液，加入水和乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩，得化合物55B(1.4g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:332.4。
步骤C：化合物55C的制备
向反应瓶中依次加入化合物55B(1.4g)、联硼酸频那醇酯(2.0g)、乙酸钾(1.2g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.5g)及1,4-二氧六环(50mL)。在氮气保护条件下，100℃搅拌，反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物55C(0.75g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:380.1。
步骤D：化合物55D的制备
向反应瓶中依次加化合物55C(0.35g)、化合物1C(0.30g)、碳酸钾(0.17g)、四(三苯基膦)钯(0.21g)、1,4-二氧六环(30mL)及水(6mL)。加毕，置换氮气，100℃搅拌。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物55D(0.28g)。
MS(ESI，[M+H] +)m/z:708.5。
步骤E：化合物55的制备
向反应瓶中依次加入化合物55D(0.28g)、甲磺酸(0.19g)及二氯甲烷(10mL)。室温搅拌。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物55(0.11g)。
HRMS(ESI，[M+H] +)m/z:608.3345。
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.05(dd,J＝8.3,5.6Hz,1H),7.99(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),7.74(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.48(dd,J＝8.5,2.5Hz,2H),7.46-7.40(m,1H),7.33(dd,J＝8.4,2.2Hz,2H),7.09-7.00(m,2H),6.98-6.89(m,1H),6.54(s,2H),6.31(dd,J＝7.8,4.9Hz,1H),4.57(tt,J＝12.3,4.2Hz,1H),3.53-3.36(m,2H),2.86-2.66(m,2H),2.53(dddd,J＝12.1,9.5,6.2,2.9Hz,2H),2.20-2.14(m,3H),2.09(s,2H),2.04(s,3H),1.86(m,2H),1.74(m,1H),1.66(m,2H).
试验例1化合物对LNcap细胞的增殖抑制作用
取处于指数生长期状态良好的LNcap细胞(PTEN缺失的人前列腺癌细胞)一皿，用1mL胰酶消化3min后，加4mL完全培养基终止消化，收集细胞至离心管。取20μl计数，吸取需要的细胞数量(mL)，1200rpm离心5min，弃上清，加入适量种板培养基(RPMI培养基+5％FBS+1％丙酮酸钠+1％谷氨酰胺)调整细胞密度至3*10 4个/mL。使用排枪接种于96孔板上，100μL/孔，置于37℃、含5％CO 2饱和湿度的细胞培养箱中培养。培养过夜后，使用纳升加样仪进行化合物加样，每一浓度设置2个复孔，以不加化合物的细胞作为阴性对照，72h后加CCK-8，10μL/孔，4h后Envision酶标仪450nm处检测其吸光值，计算抑制率，抑制率(％)＝(阴性对照组平均值-实验组平均值)/(阴性对照组平均值-空白组平均值)×100％，以化合物浓度对数为横坐标，抑制率为纵坐标，四参数分析，拟合量效曲线，计算IC 50。实验结果见表1。
表1
Figure PCTCN2021122040-appb-000229
Figure PCTCN2021122040-appb-000230
试验例2化合物对LNcap细胞AKT1(S473)磷酸化抑制作用
取对数期生长的LNcap细胞AKT1(S473)，用1mL胰酶消化3min，加入4mL完全培养基终止消化，收集细胞至离心管。取20μl计数，取需要的细胞数量(mL)，1200rpm离心5min，加入种板培养基(2％FBS+无酚红1640基础培养基+1％丙酮酸钠+1％谷氨酰胺)进行细胞密度调整，调整细胞密度约为1*10E6个/mL。细胞按照上述细胞密度进行种板(96孔)，100μL/孔，37℃，5％CO 2的细胞培养箱中培养过夜；第二天，根据板分布用纳升加样仪喷入相应化合物在37℃，5％CO 2的细胞培养箱中孵育1h；吸弃上清，加入40μl添加封闭液的裂解液(1X)，并在室温下摇动孵育30min。混匀后，取16μL裂解物转移到一个384孔小体积白板。加入4μL检测缓冲液配制的预先混合的抗体(v/v)，盖板，离心使混合均匀，室温孵育过夜。PE Envision多功能读板仪进行检测665nm/620nm信号值，四参数拟合计算IC 50。
化合物对LNcap细胞以及AKT1(S473)磷酸化抑制作用的结果见表2。
表2
Figure PCTCN2021122040-appb-000231
试验例3化合物在小鼠体内的药代动力学评价
ICR小鼠，体重18～22g，适应3～5天后，随机分为4组，每组9只，按10mg/kg剂量分别灌胃(IG)化合物28和化合物30，1mg/kg剂量分别静注(IV)化合物28和化合物30。
受试动物(ICR小鼠)给药前禁食12h，给药后4h给食物，实验前后和实验过程中均自由饮水。
灌胃给药后于15min、30min、1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、24h眼眶取血约0.1mL，静注给药后于5min、10min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、10h、24h眼眶取血约0.1mL，每只小鼠采集3～4个时间点，每个时间点3只小鼠，采集全血置于含EDTA-K 2离心管中，4℃保存，于1h内在4℃、4000rpm×10min条件下离心分离血浆。收集全部血浆后立即于-20℃保存待测。
吸取30μL待测血浆样品和标曲样品，加入300μL含内标(地西泮20ng/mL)的乙腈溶液，振荡混匀5min，13000rpm离心10min，取上清80μL，加入80μL超纯水稀释，混匀，吸取2μL用于液相色谱-质谱测定，记录色谱图。
通过小鼠体内药代动力学实验评估本申请化合物的口服、静注暴露量。结果如下表3所示。
表3化合物的小鼠体内药代动力学参数
Figure PCTCN2021122040-appb-000232
Figure PCTCN2021122040-appb-000233
Figure PCTCN2021122040-appb-000234
试验例4化合物在大鼠体内的药代动力学评价
SD大鼠，体重180-220g，适应7天后，随机分为4组，每组3只，按10mg/kg剂量分别灌胃(IG)化合物28和化合物30，1mg/kg剂量分别静注(IV)化合物28和化合物30。
受试动物(SD大鼠)给药前禁食12h，给药后4h给食物，实验前后和实验过程中均自由饮水。
灌胃给药后于15min、30min、1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、24h眼眶取血约0.1mL，静注给药后于5min、10min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、10h、24h眼眶取血约0.1mL，每个时间点3只大鼠，采集全血置于含EDTA-K 2离心管中，4℃保存，于1h内在4℃、4000rpm×10min条件下离心分离血浆。收集全部血浆后立即于-20℃保存待测。
吸取30μL待测血浆样品和标曲样品，加入300μL含内标(地西泮20ng/mL)的乙腈溶液，振荡混匀5min，13000rpm离心10min，取上清80μL，加入80μL超纯水稀释，混匀，吸取2μL用于液相色谱-质谱测定，记录色谱图。
通过大鼠体内药代动力学实验评估本发明化合物的口服、静注暴露量。结果如下表4所示。
表4化合物的大鼠体内药代动力学参数
Figure PCTCN2021122040-appb-000235
试验例5化合物在AN3CA人子宫内膜癌细胞裸小鼠皮下移植瘤模型中的药效学评价
SPF级雌性BALB/C裸小鼠(来源：常州卡文斯实验动物有限公司)右侧腋窝皮下接种5×10 6个AN3CA细胞(来源：南京科佰生物科技有限公司)。待肿瘤平均体积达130mm 3左右时，将动物分成3组，每组6只，并按表5所示给药：
表5给药方案
Figure PCTCN2021122040-appb-000236
注：i.g.表示：灌胃；qd表示：每日给药一次。
分组当天为d0天，分组当天开始灌胃给药，给药体积为10mL/kg。溶媒为：D5W(5％葡萄糖溶液)。每周测2-3次瘤体积，同时称鼠重，记录数据；每日观察与记录小鼠一般表现。实验结束后剥取肿瘤并称重、拍照。
肿瘤体积计算公式：肿瘤体积(mm 3)＝1/2×(a×b 2)(其中a表示长径，b表示短径)。
相对肿瘤增殖率，T/C％，即在某一时间点，治疗组和对照组相对肿瘤体积的百分比值。计算公式如下：T/C％＝T RTV/C RTV×100％(T RTV：治疗组平均RTV；C RTV：溶媒对照组平均RTV；相对肿瘤体积RTV＝TV t/TV 0，TV 0为分组时该动物的瘤体积，TV t为治疗后该动物的瘤体积)。
相对肿瘤抑制率，TGI(％)，计算公式如下：TGI％＝(1-治疗组瘤重量/对照组瘤重量)×100％。
体重变化率(weight change rate，WCR)(％)，计算公式为：WCR＝(Wt t-Wt 0)/Wt 0×100％，Wt 0为分组时(即d0天)动物体重，Wt t为每一次测量时的动物体重。
所有实验结果以mean±SD(平均值±标准差)表示。用T检验比较治疗组相对肿瘤体积与对照组相比有无显著性差异，p<0.01为具有极显著性差异。
结果见表6，体内药效结果显示，化合物28和化合物30均具有较强的体内肿瘤抑制作用。
表6 AKT抑制剂对AN3CA人子宫内膜癌细胞皮下移植瘤的影响
Figure PCTCN2021122040-appb-000237
Figure PCTCN2021122040-appb-000238
注：与对照组比较，**p<0.01。

Claims (19)

  1. 式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2021122040-appb-100001
    其中，
    R 1和R 1’各自独立地选自氢或卤素；
    R 2、R 2’和R 3各自独立地选自氢、氨基、氨基-C 1-C 6烷基-、7-9元螺杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环基、7-10元并杂环基、7-10元桥杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的5-6元杂环基、环原子含硅原子或磷原子的5-6元杂环基、
    Figure PCTCN2021122040-appb-100002
    Figure PCTCN2021122040-appb-100003
    其中所述氨基或氨基-C 1-C 6烷基-被一个或多个R 21取代，以及任选地被一个或多个R 21’取代，其中所述环原子由氮原子和碳原子组成的5-6元杂环基被一个或多个R 22取代，以及任选地被一个或多个R 22’取代，其中所述7-9元螺杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环基、7-10元并杂环基或环原子含硅原子或磷原子的5-6元杂环基任选地被一个或多个R 23取代，其中所述7-10元桥杂环基被一个或多个R 24取代，
    或者，R 3与R 2或R 2’相互连接，和与其相连的碳原子一起形成一个任选被一个或多个R 25取代的吗啉基，
    且R 2、R 2’和R 3不同时为氢；
    R 21选自C 2-C 6烯基-C(O)-、C 3-C 12环烷基、4-12元杂环基或C 1-C 6烷基酰基氨基-C 1-C 6烷基-，其中所述C 3-C 12环烷基、4-12元杂环基或C 1-C 6烷基酰基氨基-C 1-C 6烷基-任选地被一个或多个选自以下的基团取代：羟基、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷基酰基；
    R 22选自C 2-C 6炔基-C(O)-、4-5元杂环基或环原子由氮原子和硫原子组成的6元杂环基，其中所述4-5元杂环基或环原子由氮原子和硫原子组成的6元杂环基任选地被一个或多 个选自以下的基团取代：
    Figure PCTCN2021122040-appb-100004
    卤素、C 1-C 3烷基或C 1-C 6烷基酰基；
    R 21’和R 22’各自独立地选自氘或C 1-C 6烷基；
    R 23和R 24各自独立地选自
    Figure PCTCN2021122040-appb-100005
    C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基磺酰基、C 1-C 6烷基酰基或C 1-C 6烷基酰基-N(C 1-C 6烷基)-；
    R 25选自C 1-C 6烷基酰基；
    R 4选自C 1-C 6烷基酰基或C 1-C 6烷基磺酰基；
    R 5选自C 1-C 6烷基；
    R 5’选自-CD 3或-CH 3，且当R 5’为-CH 3时，R 1或R 1’为卤素。
  2. 如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R 1和R 1’各自独立地选自氢或氟；
    或者，R 1和R 1’均选自氢；
    或者，R 1选自氢，R 1’选自氟；
    或者，R 1选自氟，R 1’选自氢。
  3. 如权利要求1或2所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R 2、R 2’和R 3各自独立地选自氢、氨基、氨基-C 1-C 4烷基-、7元、8元或9元螺杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环基、7元、8元或9元并杂环基、7元或8元桥杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的5元或6元单杂环基、环原子含硅原子或磷原子的5元或6元单杂环基、
    Figure PCTCN2021122040-appb-100006
    其中所述氨基或氨基-C 1-C 4烷基被一个或多个R 21取代，以及任选地被一个或多个R 21’取代，其中所述环原子由氮原子和碳原子组成的5元或6元单杂环基被一个或多个R 22取代，以及任选地被一个或多个R 22’取代，其中所述7元、8元或9元螺杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环基、7元、8元或9元并杂环基或环原子含硅原子或磷原子的5元或6元单杂环基任选地被一个或多个R 23取代，其中所述7元或8元桥杂环基被一个或多个R 24取代，
    或者，R 3与R 2或R 2’相互连接，和与其相连的碳原子一起形成一个任选被一个或多个R 25取代的吗啉基，
    且R 2、R 2’和R 3不同时为氢；
    或者，R 2、R 2’和R 3各自独立地选自氢、氨基、氨基-C 1-C 4烷基-、7元、8元或9元螺杂 环烷基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环烷基、7元、8元或9元并杂环烷基、7元或8元桥杂环烷基、环原子由氮原子和碳原子组成的5元或6元单杂环烷基、环原子含硅原子或磷原子的5元或6元单杂环烷基、
    Figure PCTCN2021122040-appb-100007
    Figure PCTCN2021122040-appb-100008
    其中所述氨基或氨基-C 1-C 4烷基-被一个或多个R 21取代，以及任选地被一个或多个R 21’取代，其中所述环原子由氮原子和碳原子组成的5元或6元单杂环烷基被一个或多个R 22取代，以及任选地被一个或多个R 22’取代，其中所述7元、8元或9元螺杂环烷基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环烷基、7元、8元或9元并杂环烷基或环原子含硅原子或磷原子的5元或6元单杂环烷基任选地被一个或多个R 23取代，其中所述7元或8元桥杂环烷基被一个或多个R 24取代，
    或者，R 3与R 2或R 2’相互连接，和与其相连的碳原子一起形成一个任选被一个或多个R 25取代的吗啉基，
    且R 2、R 2’和R 3不同时为氢。
  4. 如权利要求1或2所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R 2、R 2’和R 3各自独立地选自氢、氨基、氨基甲基、
    Figure PCTCN2021122040-appb-100009
    Figure PCTCN2021122040-appb-100010
    Figure PCTCN2021122040-appb-100011
    吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、
    Figure PCTCN2021122040-appb-100012
    其中所述氨基或氨基甲基被一个或多个R 21取代，以及任选地被一个或多个R 21’取代，其中所述吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基被一个或多个R 22取代，以及任选地被一个或多个R 22’ 取代，其中所述
    Figure PCTCN2021122040-appb-100013
    Figure PCTCN2021122040-appb-100014
    任选地被一个或多个R 23取代，其中所述
    Figure PCTCN2021122040-appb-100015
    Figure PCTCN2021122040-appb-100016
    被一个或多个R 24取代，
    或者，R 3与R 2或R 2’相互连接，和与其相连的碳原子一起形成一个任选被一个或多个R 25取代的
    Figure PCTCN2021122040-appb-100017
    基团，
    且R 2、R 2’和R 3不同时为氢；
    或者，R 2、R 2’和R 3各自独立地选自氢、氨基、氨基甲基、
    Figure PCTCN2021122040-appb-100018
    Figure PCTCN2021122040-appb-100019
    Figure PCTCN2021122040-appb-100020
    其中所述氨基或氨基甲基被一个或多个R 21取代，以及任选地被一个或多个R 21’取代，其中所述
    Figure PCTCN2021122040-appb-100021
    Figure PCTCN2021122040-appb-100022
    被一个或多个R 22取代，以及任选地被一个或多个R 22’取代，其中所述
    Figure PCTCN2021122040-appb-100023
    Figure PCTCN2021122040-appb-100024
    任选地被一个或多个R 23取代，其中所述
    Figure PCTCN2021122040-appb-100025
    被一个或多个R 24取代，或者，R 3与R 2或R 2’相互连接，和与其相连的碳原子一起形成一个任选被一个或多个R 25取代的
    Figure PCTCN2021122040-appb-100026
    基团，
    且R 2、R 2’和R 3不同时为氢。
  5. 如权利要求1-4中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R 21选自C 2-C 4烯基-C(O)-、C 5-C 10环烷基、4-6元杂环基或C 1-C 4烷基酰基氨基-C 1-C 4烷基-，其中所述C 5-C 10环烷基、4-6元杂环基或C 1-C 4烷基酰基氨基-C 1-C 4烷基-任选地被一个或多个选自以下的基团取代：羟基、C 1-C 6烷基或C 1-C 4烷基酰基；
    或者，R 21选自C 2-C 3烯基-C(O)-、C 10桥环烷基、5元或6元单杂环烷基或C 1-C 3烷基酰基氨基-C 1-C 3烷基-，其中所述C 10桥环烷基、5元或6元单杂环烷基或C 1-C 3烷基酰基氨基-C 1-C 3烷基-任选地被一个或多个选自以下的基团取代：羟基、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷基酰基；
    或者，R 21选自H 2C＝CHC(O)-、
    Figure PCTCN2021122040-appb-100027
    或CH 3C(O)N(CH 3)-CH 3CH 2-；
    或者，R 21选自H 2C＝CHC(O)-、
    Figure PCTCN2021122040-appb-100028
    或CH 3C(O)N(CH 3)-CH 3CH 2-。
  6. 如权利要求1-5中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R 22选自C 2-C 3炔基-C(O)-或4元或5元杂环基，其中所述4元或5元杂环基任选地被一个或多个
    Figure PCTCN2021122040-appb-100029
    取代；
    或者，R 22选自C 2-C 3炔基-C(O)-或4元或5元杂环烷基，其中所述4元或5元杂环烷基任选地被一个或多个
    Figure PCTCN2021122040-appb-100030
    取代；
    或者，R 22选自H 3CC≡CC(O)-、
    Figure PCTCN2021122040-appb-100031
  7. 如权利要求1-6中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R 22选自C 2-C 3炔基-C(O)-、4元或5元杂环基或环原子由氮原子和硫原子组成的6元杂环基，其中所述4元或5元杂环基或环原子由氮原子和硫原子组成的6元杂环基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：
    Figure PCTCN2021122040-appb-100032
    卤素、C 1-C 3烷基或C 1-C 6烷基酰基；或者R 22选自C 2-C 3炔基-C(O)-、4元或5元杂环烷基或
    Figure PCTCN2021122040-appb-100033
    其中所述4元或5元杂环烷基或
    Figure PCTCN2021122040-appb-100034
    任选地被一个或多个选自以下的基团取代：
    Figure PCTCN2021122040-appb-100035
    卤素、C 1-C 3烷基或C 1-C 6烷基酰基；或者，R 22选自H 3CC≡CC(O)-、
    Figure PCTCN2021122040-appb-100036
    Figure PCTCN2021122040-appb-100037
  8. 如权利要求1-7中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R 21’和R 22’各自独立地选自氘或C 1-C 4烷基；
    或者，R 21’和R 22’各自独立地选自氘或甲基。
  9. 如权利要求1-8中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R 23选自
    Figure PCTCN2021122040-appb-100038
    C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基磺酰基或C 1-C 4烷基酰基；
    或者，R 23选自
    Figure PCTCN2021122040-appb-100039
    CH 3-、CH 3S(O) 2-或CH 3C(O)-。
  10. 如权利要求1-9中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R 24选自C 1-C 4烷基酰基-N(C 1-C 4烷基)-；
    或者，R 24选自CH 3C(O)N(CH 3)-。
  11. 如权利要求1-10中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R 25选自C 1-C 4烷基酰基；
    或者，R 25选自CH 3C(O)-。
  12. 如权利要求1-11中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R 4选自C 1-C 4烷基酰基或C 1-C 4烷基磺酰基，R 5选自C 1-C 4烷基；
    或者，R 4选自CH 3C(O)-或CH 3S(O) 2-，R 5选自甲基。
  13. 如权利要求1-12中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R 5’选自-CD 3或-CH 3，且当R 5’为-CH 3时，R 1或R 1’为氟。
  14. 如权利要求1-13中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R 2、R 2’和R 3各自独立地选自氢、
    Figure PCTCN2021122040-appb-100040
    Figure PCTCN2021122040-appb-100041
    Figure PCTCN2021122040-appb-100042
    Figure PCTCN2021122040-appb-100043
    或者R 3与R 2或R 2’相互连接，使得结构单元
    Figure PCTCN2021122040-appb-100044
    为
    Figure PCTCN2021122040-appb-100045
    且R 2、R 2’和R 3不同时为氢。
  15. 以下化合物或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2021122040-appb-100046
    Figure PCTCN2021122040-appb-100047
    Figure PCTCN2021122040-appb-100048
    Figure PCTCN2021122040-appb-100049
  16. 药物组合物，其包含权利要求1-15任一项所述化合物或其药学上可接受的盐。
  17. 权利要求1-15任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、权利要求16的药物组合物在制备治疗Akt激酶介导的疾病的药物中的用途。
  18. 用于治疗Akt激酶介导的疾病的权利要求1-15任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、 权利要求16的药物组合物。
  19. 如权利要求17所述的用途或权利要求18所述的用于治疗Akt激酶介导的疾病的权利要求1-15任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、权利要求16的药物组合物，其中所述Akt激酶介导的疾病选自癌症；或者，所述Akt激酶介导的疾病选自前列腺癌或子宫内膜癌。
PCT/CN2021/122040 2020-09-30 2021-09-30 作为Akt激酶抑制剂的化合物 WO2022068917A1 (zh)

Priority Applications (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2021351093A AU2021351093A1 (en) 2020-09-30 2021-09-30 Compound as akt kinase inhibitor
KR1020237013568A KR20230079113A (ko) 2020-09-30 2021-09-30 Akt 키나아제 억제제로서의 화합물
JP2023518512A JP2023542969A (ja) 2020-09-30 2021-09-30 Ａｋｔキナーゼ阻害剤としての化合物
CN202180062426.8A CN116194452A (zh) 2020-09-30 2021-09-30 作为Akt激酶抑制剂的化合物
CA3193341A CA3193341A1 (en) 2020-09-30 2021-09-30 Compound as akt kinase inhibitor
IL301567A IL301567A (en) 2020-09-30 2021-09-30 A compound as an AKT KINASE inhibitor
CN202311234225.9A CN117486876A (zh) 2020-09-30 2021-09-30 作为Akt激酶抑制剂的化合物
US18/246,251 US20230357242A1 (en) 2020-09-30 2021-09-30 Compound as akt kinase inhibitor
EP21874571.9A EP4223754A1 (en) 2020-09-30 2021-09-30 Compound as akt kinase inhibitor
MX2023003576A MX2023003576A (es) 2020-09-30 2021-09-30 Compuesto como inhibidor de la akt cinasa.

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011057860.0 2020-09-30
CN202011057860 2020-09-30
CN202110261605.6 2021-03-10
CN202110261605 2021-03-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2022068917A1 true WO2022068917A1 (zh) 2022-04-07

Family

ID=80951238

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2021/122040 WO2022068917A1 (zh) 2020-09-30 2021-09-30 作为Akt激酶抑制剂的化合物

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20230357242A1 (zh)
EP (1) EP4223754A1 (zh)
JP (1) JP2023542969A (zh)
KR (1) KR20230079113A (zh)
CN (2) CN117486876A (zh)
AU (1) AU2021351093A1 (zh)
CA (1) CA3193341A1 (zh)
IL (1) IL301567A (zh)
MX (1) MX2023003576A (zh)
TW (1) TW202214631A (zh)
WO (1) WO2022068917A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024010784A1 (en) * 2022-07-06 2024-01-11 Vividion Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising wrn helicase inhibitors

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011082270A2 (en) * 2009-12-30 2011-07-07 Arqule. Inc. Substituted imidazopyridinyl-aminopyridine compounds
WO2012177844A2 (en) * 2011-06-24 2012-12-27 Arqule, Inc. Substituted imidazopyridinyl-aminopyridine compounds
WO2012177852A1 (en) * 2011-06-24 2012-12-27 Arqule, Inc Substituted imidazopyridinyl compounds
WO2016037044A1 (en) * 2014-09-05 2016-03-10 Arqule, Inc. Compositions and methods for treating proliferation disorders

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011082270A2 (en) * 2009-12-30 2011-07-07 Arqule. Inc. Substituted imidazopyridinyl-aminopyridine compounds
WO2012177844A2 (en) * 2011-06-24 2012-12-27 Arqule, Inc. Substituted imidazopyridinyl-aminopyridine compounds
WO2012177852A1 (en) * 2011-06-24 2012-12-27 Arqule, Inc Substituted imidazopyridinyl compounds
WO2016037044A1 (en) * 2014-09-05 2016-03-10 Arqule, Inc. Compositions and methods for treating proliferation disorders

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Greene 's Protective Groups in Organic Synthesis", JOHN WILEY & SONS, INC.
JEAN-MARC LAPIERRE, SUDHARSHAN EATHIRAJ, DAVID VENSEL, YANBIN LIU, CATHY O. BULL, SUSAN CORNELL-KENNON, SHIN IIMURA, EUGENE W. KEL: "Discovery of 3-(3-(4-(1-Aminocyclobutyl)phenyl)-5-phenyl-3 H -imidazo[4,5- b ]pyridin-2-yl)pyridin-2-amine (ARQ 092): An Orally Bioavailable, Selective, and Potent Allosteric AKT Inhibitor", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 59, no. 13, 14 July 2016 (2016-07-14), US , pages 6455 - 6469, XP055529597, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b00619 *
MARK A. ASHWELL, JEAN-MARC LAPIERRE, CHRISTOPHER BRASSARD, KAREN BRESCIANO, CATHY BULL, SUSAN CORNELL-KENNON, SUDHARSHAN EATHIRAJ,: "Discovery and Optimization of a Series of 3-(3-Phenyl-3 H -imidazo[4,5- b ]pyridin-2-yl)pyridin-2-amines: Orally Bioavailable, Selective, and Potent ATP-Independent Akt Inhibitors", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 55, no. 11, 14 June 2012 (2012-06-14), pages 5291 - 5310, XP055076710, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/jm300276x *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024010784A1 (en) * 2022-07-06 2024-01-11 Vividion Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising wrn helicase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CN117486876A (zh) 2024-02-02
AU2021351093A1 (en) 2023-06-01
CA3193341A1 (en) 2022-04-07
MX2023003576A (es) 2023-04-04
TW202214631A (zh) 2022-04-16
EP4223754A1 (en) 2023-08-09
KR20230079113A (ko) 2023-06-05
IL301567A (en) 2023-05-01
US20230357242A1 (en) 2023-11-09
CN116194452A (zh) 2023-05-30
JP2023542969A (ja) 2023-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5043432B2 (ja) ピラゾロ−キナゾリン誘導体、その製造方法、およびキナーゼ阻害剤としてのその使用
CN110256421A (zh) Kras-g12c抑制剂
CN109563103B (zh) 用于治疗或预防与其相关的病症的β-3肾上腺素能受体的调节剂
WO2021000885A1 (zh) 喹唑啉酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN115667250A (zh) 杂环glp-1激动剂
WO2018171633A1 (zh) 吡唑[3,4-d]嘧啶-3-酮的大环衍生物、其药物组合物及应用
TW201242965A (en) Ring-fused heterocyclic derivative
TW200948817A (en) Aminocyclohexane derivatives
JP2018517672A (ja) イソオキサゾリル置換イミダゾピリジン類
WO2016169421A1 (zh) 咪唑并异吲哚类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2017084640A1 (zh) 一种含氮杂环化合物及其制备方法与在抑制激酶活性中的应用
CN106661032A (zh) 治疗或预防糖尿病、肥胖症和炎性肠病的1,3‑取代的2‑氨基吲哚衍生物及类似物
CN114423758A (zh) 抗细菌化合物
WO2020238785A1 (zh) 包括甲基和三氟甲基的双取代磺酰胺类选择性bcl-2抑制剂
WO2022166741A1 (zh) 含有苯并杂环的作为egfr激酶抑制剂的大环化合物、其药物组合物和用途
WO2022068917A1 (zh) 作为Akt激酶抑制剂的化合物
CN104822658B (zh) 作为多种激酶抑制剂的稠合三环酰胺类化合物
WO2023072301A1 (zh) 吡唑[3,4-d]嘧啶-3-酮类化合物及其医药用途
WO2023125944A1 (zh) 含有杂环的化合物
CN118043330A (zh) Kras g12d抑制剂化合物及其制备方法和应用
WO2019129114A1 (zh) 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂以及它们在医学上的应用
WO2022148439A1 (zh) 作为bcl-2抑制剂的杂环化合物
WO2022222911A1 (zh) 嘧啶酮化合物及其用途
WO2022028353A1 (zh) 作为bcl-2抑制剂的杂环化合物
JP2019518032A (ja) Ｐｉ３ｋ ｂｅｔａ阻害薬としての二環式ピリジン、ピラジンおよびピリミジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 21874571

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 3193341

Country of ref document: CA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2023518512

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112023005348

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20237013568

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2021874571

Country of ref document: EP

Effective date: 20230502

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112023005348

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20230322

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2021351093

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20210930

Kind code of ref document: A