WO2020238785A1 - 包括甲基和三氟甲基的双取代磺酰胺类选择性bcl-2抑制剂 - Google Patents

包括甲基和三氟甲基的双取代磺酰胺类选择性bcl-2抑制剂 Download PDF

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methyl
alkyl
membered heterocycloalkyl
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刘飞
刘彦龙
徐宏江
张喜全
王善春
张健青
丰巍伟
王斌
汪纪楠
王宇冰
唐旭静
聂全登
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正大天晴药业集团股份有限公司
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin

Definitions

  • BCL-2 protein is divided into three families: BCL-2 family (its family members include BCL-2, BCL-XL, etc.), BAX family and BH3-only family, among which the BCL-2 family plays a role in anti-apoptosis , The members of the latter two families play a role in promoting apoptosis.
  • This application includes a series of compounds, which show higher selectivity than the anti-apoptotic BCL-2 protein and anti-apoptotic BCL-XL protein, and also have the ability to inhibit the activity of the anti-apoptotic BCL-2 protein Better performance. At the same time, it also has better liver microsomal stability, optimized pharmacokinetic parameters, and better prospects for drug preparation.
  • this application relates to a compound of formula I, its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof,
  • R 1 is selected from C 1-6 alkyl
  • R 2 is selected from R 3 or -C 1-6 alkylene-R 3 ;
  • R 3 is selected from a 5-6 membered heterocycloalkyl group, and the 5-6 membered heterocycloalkyl group is optionally substituted with one or two groups selected from the following: 3-6 membered heterocycloalkyl group, C 3 -6 cycloalkyl, -COR a , -SO 2 R b , or C 1-6 alkyl optionally substituted by halogen;
  • the structural fragment Selected from In some embodiments, the structural fragment Selected from In some embodiments, the structural fragment Selected from
  • the structural fragment Selected from In some embodiments, the structural fragment Selected from
  • R 1 is selected from C 1-4 alkyl. In some embodiments, R 1 is selected from methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, or tert-butyl. In some embodiments, R 1 is selected from methyl or ethyl. In some embodiments, R 1 is selected from methyl.
  • R 2 is selected from R 3 or -(CH 2 ) n -R 3 , wherein n is selected from 1, 2 , 3 , or 4; or n is selected from 1, 2 or 3; or n is selected from 1 or 2.
  • R 2 is selected from -(CH 2 ) n -R 3 , and n is selected from 1 or 2. In some embodiments, R 2 is selected from -CH 2 R 3 .
  • R 3 is selected from 5-6 membered heterocycloalkyl, which is optionally substituted with one or two groups.
  • the heteroatoms in the 5-6 membered heterocycloalkyl group are selected from oxygen and nitrogen, and the number of heteroatoms is preferably 1 or 2.
  • the heteroatoms in the 5-6 membered heterocycloalkyl group are selected from nitrogen, and the number of heteroatoms is preferably 1 or 2.
  • R 3 is selected from 5-6 membered heterocycloalkyl, which is optionally substituted by one or two groups, and the position of substitution is a N atom on the ring .
  • R 3 is selected from 5-6 membered heterocycloalkyl, which 5-6 membered heterocycloalkyl is optionally substituted with one or two groups selected from: 3-6 membered heterocycloalkyl.
  • R 3 is selected from 5-6 membered heterocycloalkyl, which is optionally substituted with one or two groups selected from: -COR a ,- SO 2 R b , or C 1-6 alkyl optionally substituted by halogen.
  • R 3 is selected from 5-6 membered heterocycloalkyl, which is optionally substituted with 3-6 membered heterocycloalkyl.
  • R 3 is selected from 5-6 membered heterocycloalkyl, which is optionally substituted with -COR a .
  • R 3 is selected from 5-6 membered heterocycloalkyl, which is optionally substituted by -SO 2 R b .
  • the 5-6 membered heterocycloalkyl is optionally substituted with methyl, ethyl, methyl substituted with fluorine, or ethyl substituted with fluorine. In some embodiments, the 5-6 membered heterocycloalkyl is optionally substituted with methyl, ethyl, trifluoromethyl, or ethyl substituted with 1 or 5 fluorines.
  • R a is selected from H, 3-6 membered heterocycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, or C 1-4 alkyl, said C 1-4 alkyl optionally substituted with halogen , -CN, -N(C 1-4 alkyl) 2 , or -OC 1-4 alkyl substitution.
  • R b is selected from 3-6 membered heterocycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, or C 1-4 alkyl, the C 1-4 alkyl is optionally substituted with halogen.
  • R a or R b are each independently selected from H, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, or monooxetanyl, said The methyl or ethyl group is optionally substituted with fluorine, -CN, -OCH 3 , or -N(CH 3 ) 2 .
  • R a is selected from H, methyl, isopropyl, tert-butyl, cyclopropyl, oxetanyl or mono-, said methyl optionally substituted with fluoro, -CN, -OCH 3 , or -N(CH 3 ) 2 substitution.
  • R a or R b are each independently selected from H, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, -CH 2 OCH 3 , -CH 2 CN, or -CH 2 N(CH 3 ) 2 , cyclopropyl, cyclobutyl, or monooxetanyl.
  • R a is selected from H, methyl, isopropyl, t-butyl, trifluoromethyl, -CH 2 OCH 3, -CH 2 CN, or -CH 2 N (CH 3) 2 , Cyclopropyl, or monooxetanyl.
  • R b is selected from methyl, ethyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, or monooxetanyl.
  • R a or R b are each independently selected from optionally substituted -OC 1-4 alkyl C 1-4 alkyl.
  • R a or R b are each independently selected from methyl, isopropyl, or -CH 2 OCH 3 .
  • R a is selected from optionally substituted -OC 1-4 alkyl C 1-4 alkyl. In some embodiments, R a is selected from methyl, isopropyl, or -CH 2 OCH 3.
  • R b is selected from C 1-4 alkyl. In some embodiments, R b is selected from methyl.
  • R 3 is selected from 5-6 membered heterocycloalkyl, which is optionally substituted with the following groups: -C(O)H, -COCH 3 ,- COCH(CH 3 ) 2 , -COC(CH 3 ) 3 , -COCF 3 , -COCH 2 CN, -COCH 2 OCH 3 , -COCH 2 N(CH 3 ) 2 , -SO 2 CH 3 , -SO 2 CH 2 CH 3 , -SO 2 CF 3 , -SO 2 C 2 F 5 , methyl, ethyl, -CF 3 , -CH 2 CH 2 F, -C 2 F 5 , tetrahydropyran, monooxygen heterocycle Butane, -SO 2 -cyclopropane, -CO-cyclopropane, -CO-monooxetane, -SO 2 -monooxetane, -SO 2 -cyclobut
  • R 3 is selected from 5-6 membered heterocycloalkyl groups, which are optionally substituted with the following groups: -COCH 3 , -COCH(CH 3 ) 2 , -COCH 2 OCH 3 , -SO 2 CH 3 , methyl, ethyl, -CH 2 CH 2 F.
  • R 3 is selected from 5-6 membered heterocycloalkyl, which is optionally substituted with the following groups: -C(O)H, -COC(CH 3 ) 3 , -COCF 3 , -COCH 2 CN, -COCH 2 N(CH 3 ) 2 , -SO 2 CH 2 CH 3 , -SO 2 CF 3 , -SO 2 C 2 F 5 , -CF 3 , -C 2 F 5 , tetrahydropyran, monooxetane, -SO 2 -cyclopropane, -CO-cyclopropane, -CO-monooxetane, -SO 2 -monooxetane, -SO 2 -Cyclobutane.
  • R 3 is selected from tetrahydropyran, piperidine, morpholine, or dioxane, and the tetrahydropyran, piperidine, morpholine or dioxane is optionally substituted by Substitution: -COCH 3 , -COCH(CH 3 ) 2 , -COCH 2 OCH 3 , -SO 2 CH 3 , methyl, ethyl, or -CH 2 CH 2 F.
  • R 3 is selected from 5-6 membered heterocycloalkyl groups, which are optionally substituted with the following groups: -COCH 3 , -COCH(CH 3 ) 2 , -COCH 2 OCH 3 , -SO 2 CH 3 .
  • R 3 is selected from
  • R 3 is selected from
  • R 3 is selected from
  • R 3 is selected from
  • R 3 is selected from
  • R 3 is selected from
  • the heteroatoms in the 5-6 membered heterocycloalkyl group are selected from N or O, and the number of heteroatoms is selected from 1 or 2.
  • the 5-6 membered heterocycloalkyl is selected from 6 membered heterocycloalkyl.
  • the 5-6 membered heterocycloalkyl is selected from dioxanyl, morpholinyl, tetrahydropyranyl, or piperidinyl.
  • the 5-6 membered heterocycloalkyl is selected from tetrahydropyranyl.
  • the heteroatoms in the 3-6 membered heterocycloalkyl group are selected from N or O, and the number of heteroatoms is selected from 1 or 2. In some embodiments, the heteroatoms in the 3-6 membered heterocycloalkyl group are selected from O, and the number of heteroatoms is 1 or 2. In some embodiments, the 3-6 membered heterocycloalkyl is selected from 4-6 membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the 3-6 membered heterocycloalkyl group is selected from 4-membered heterocycloalkyl group or 6-membered heterocycloalkyl group.
  • the 3-6 membered heterocycloalkyl group is selected from monooxetanyl, tetrahydrofuranyl, and tetrahydropyranyl.
  • the C 3-6 cycloalkyl group is selected from cyclopropanyl, cyclobutanyl, and cyclopentyl. In some embodiments, the C 3-6 cycloalkyl is selected from C 3-4 cycloalkyl.
  • this application relates to a compound of formula II, its stereoisomers or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 2 is defined as the compound of formula I.
  • R is independently the following groups:
  • R is independently the following groups:
  • the present application relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the above-mentioned formula I or formula II of the present application, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition of the present application further includes pharmaceutically acceptable excipients.
  • the present application describes a method for treating a disease related to the anti-apoptotic protein BCL-2 in a mammal, including administering a therapeutically effective amount of Formula I or Formula II to a mammal in need of the treatment, preferably a human Stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutical compositions thereof.
  • this application describes the formula I or formula II of the present application, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for preventing or treating diseases related to the anti-apoptotic protein BCL-2, or Its pharmaceutical composition.
  • the disease related to the anti-apoptotic protein BCL-2 is selected from cancer.
  • the cancer is selected from acute lymphoblastic leukemia.
  • the compound of the present application has a good proliferation inhibitory effect on RS4; 11 cells, and has good selectivity; for RS4; 11 human acute lymphoblastic leukemia mouse transplantation tumor models, it has a significant inhibitory effect on tumor growth, and has a small tumor-bearing effect.
  • the rats tolerated well.
  • the term "optional” or “optionally” means that the event or situation described later can occur or not occur, and the description includes occurrence of said event or situation and non-occurrence of said event or situation.
  • the ethyl group is "optionally" substituted by halogen, meaning that the ethyl group can be unsubstituted (-CH 2 CH 3 ), mono-substituted (such as -CH 2 CH 2 F), or polysubstituted (such as -CHFCH 2 F, -CH 2 CHF 2 etc.) or completely substituted (-CF 2 CF 3 or -C 2 F 5 ).
  • any substitution or substitution pattern that is impossible to exist in space and/or cannot be synthesized will not be introduced.
  • alkyl refers to a hydrocarbon group of the general formula C n H 2n+1 .
  • the alkyl group may be linear or branched.
  • C 1 - 6 alkyl refers to (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, alkyl containing 1 to 6 carbon atoms, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, Tert-butyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, neopentyl, hexyl, 2-methylpentyl, etc.).
  • alkylene refers to a divalent group formed by removing one hydrogen from any position of an alkyl group.
  • C 0-6 alkylene or “C 1-6 alkylene” include, but are not limited to, methylene, ethylene, methylmethylene, dimethylmethylene Group, 1,3-propylene, etc.
  • C 0 represents the key.
  • heterocycloalkyl refers to a cyclic group that is fully saturated and may exist as a monocyclic, bridged, or spiro ring. Unless otherwise indicated, the heterocyclic ring is generally a 3 to 7 membered ring containing 1 to 3 heteroatoms (preferably 1 or 2 heteroatoms) independently selected from sulfur, oxygen and/or nitrogen.
  • treatment means administering the compound or formulation described in this application to prevent, ameliorate or eliminate a disease or one or more symptoms related to the disease, and includes:
  • pharmaceutically acceptable refers to those compounds, materials, compositions and/or dosage forms that are within the scope of reliable medical judgment and are suitable for use in contact with human and animal tissues without excessive Toxicity, irritation, allergic reactions or other problems or complications of the disease are commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • pharmaceutically acceptable excipients refers to those excipients that have no obvious stimulating effect on the organism and will not damage the biological activity and performance of the active compound.
  • Suitable auxiliary materials are well known to those skilled in the art, such as carbohydrates, waxes, water-soluble and/or water-swellable polymers, hydrophilic or hydrophobic materials, gelatin, oils, solvents, water and the like.
  • tautomer or "tautomeric form” refers to structural isomers of different energy that can interconvert via a low energy barrier.
  • proton tautomers also called proton transfer tautomers
  • proton migration such as keto-enol and imine-enamine isomerization.
  • a specific example of a proton tautomer is the imidazole moiety, where protons can migrate between two ring nitrogens.
  • Valence tautomers include interconversion through the recombination of some bonding electrons.
  • the present application also includes compounds of the present application that are the same as those described herein, but with one or more atoms replaced by an isotope-labeled atom having an atomic weight or mass number different from those generally found in nature.
  • isotopes that can be incorporated into the compounds of the present application include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, iodine, and chlorine, such as 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 13 N, 15 N, 15 O, 17 O, 18 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 123 I, 125 I and 36 Cl, etc.
  • Certain isotope-labeled compounds of the application can be used in the analysis of compound and/or substrate tissue distribution. Tritiated (ie 3 H) and carbon-14 (ie 14 C) isotopes are especially preferred due to their ease of preparation and detectability.
  • Positron emission isotopes, such as 15 O, 13 N, 11 C, and 18 F can be used in positron emission tomography (PET) studies to determine substrate occupancy.
  • PET positron emission tomography
  • the isotope-labeled compounds of the present application can generally be prepared by the following procedures similar to those disclosed in the schemes and/or examples below, by replacing non-isotopically-labeled reagents with isotope-labeled reagents.
  • substitution with heavier isotopes can provide certain therapeutic advantages resulting from higher metabolic stability (for example, increased in vivo half-life or reduced dosage requirements), and therefore in certain situations
  • deuterium substitution can be partial or complete
  • partial deuterium substitution refers to the substitution of at least one hydrogen with at least one deuterium.
  • the compounds of the application may be asymmetric, for example, have one or more stereoisomers. Unless otherwise specified, all stereoisomers include, for example, enantiomers and diastereomers.
  • the compound containing asymmetric carbon atoms of the present application can be isolated in an optically pure form or a racemic form. The optically active pure form can be resolved from the racemic mixture or synthesized by using chiral raw materials or chiral reagents.
  • the pharmaceutical composition of the present application can be prepared by combining the compound of the present application with suitable pharmaceutically acceptable excipients, for example, can be formulated into solid, semi-solid, liquid or gaseous preparations, such as tablets, pills, capsules, and powders. , Granules, ointments, emulsions, suspensions, suppositories, injections, inhalants, gels, microspheres and aerosols.
  • Typical routes for administering the compound of the application or a pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutical composition thereof include, but are not limited to, oral, rectal, topical, inhalation, parenteral, sublingual, intravaginal, intranasal, intraocular, intraperitoneal, Intramuscular, subcutaneous, and intravenous administration.
  • the pharmaceutical composition of the present application can be manufactured by methods well known in the art, such as conventional mixing method, dissolution method, granulation method, sugar-coated pill method, grinding method, emulsification method, freeze-drying method, etc.
  • the pharmaceutical composition is in oral form.
  • the pharmaceutical composition can be formulated by mixing the active compound with pharmaceutically acceptable excipients well known in the art. These auxiliary materials enable the compound of the present application to be formulated into tablets, pills, lozenges, sugar-coated agents, capsules, liquids, gels, slurries, suspensions, etc., for oral administration to patients.
  • the solid oral composition can be prepared by conventional mixing, filling or tabletting methods. For example, it can be obtained by the following method: mixing the active compound with solid excipients, optionally grinding the resulting mixture, adding other suitable excipients if necessary, and processing the mixture into granules to obtain tablets Or the core of the dragee.
  • suitable excipients include but are not limited to: binders, diluents, disintegrants, lubricants, glidants, sweeteners, or flavoring agents.
  • the pharmaceutical composition may also be suitable for parenteral administration, such as a sterile solution, suspension or lyophilized product in a suitable unit dosage form.
  • the daily dose is 0.01 to 200 mg/kg body weight, in the form of single or divided doses.
  • the compound of formula I or formula II of the present application can be prepared by those skilled in the art of organic synthesis through the following route method:
  • R 1 , R 2 or As defined above, X is selected from a leaving group, preferably selected from fluoro, chloro, bromo or iodo; R 5 is selected from an amino protecting group, preferably Boc or Cbz (benzyloxycarbonyl).
  • Example 1 4-(4- ⁇ [2-(2-methyl-4-trifluoromethylphenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-enyl]methyl ⁇ -piperazine- 1-yl)-N-( ⁇ 3-nitro-4-[(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)amino]phenyl ⁇ sulfonyl)-2-(1H-pyrrolo[2 ,3-b)pyridin-5-yloxy)-benzamide
  • step 5 compound 2-k in Example 2, replace (R)-(1,4-dioxane)-2-methylamine hydrochloride with 4-aminotetrahydropyran to obtain compound 13- k (1.70g).
  • Test Example 1 The compound of the present invention inhibits the proliferation of human acute lymphoblastic leukemia cells RS4; 11 cells
  • RS4;11 cells (from ATCC) that are in good exponential growth phase, collect the cells into a centrifuge tube, low-speed bench top centrifuge, 1500 rpm, centrifuge for 3 minutes, discard the supernatant, and add 5 mL of complete medium with a pipette (RPMI basal medium + 10% FBS) for cell resuspension.
  • RPMI basal medium + 10% FBS RPMI basal medium + 10% FBS
  • Count using a cell counter dilute the complete medium, adjust the cell density to 2 ⁇ 10 5 cells/mL, add the same amount of RPMI basal medium to adjust the serum concentration to 5%, and the cell density to 1 ⁇ 10 5 cells/mL Seed board.
  • Table 1 The compound of the present invention inhibits the proliferation of RS4; 11 cells
  • the dilution buffer in the kit (name: BCL-2/BAK(BH3) BINDING ASSAY KITS, article number: 63ADK000CB01PEG, from cisbio) to dilute the 500nM Tag1-BCL-2 protein mother solution to 5nM, and at the same time dilute 20 ⁇ M Tag2 -BAK protein mother solution is diluted to 120nM, first add 5 ⁇ L of Tag1-BCL-2 protein diluent to each well, and then add the test compound dissolved in DMSO to the well with a nanoliter sampler to make the final concentration of the compound 200nM-0.0488 nM, 4-fold gradient, 7 concentrations in total, blank control wells (without enzyme) and negative control wells (containing enzyme, with solvent DMSO), set up 2 replicate wells, and finally add 5 ⁇ L of Tag2-BAK to each well The protein diluent was centrifuged to mix, and incubated at 25°C for 15 minutes.
  • dilution buffer in the kit (name: BCL-XL/BAK(BH3) BINDING ASSAY KITS, item number: 63ADK000CB04PEG, from cisbio) to dilute 300 nM of Tag1-BCL-XL protein mother solution to 2 nM, and 10 ⁇ M of Tag2 at the same time -BAK protein mother solution is diluted to 80nM, first add 5 ⁇ L of Tag1-BCL-XL protein diluent to each well, and then use nanoliter sampler to add different test compounds dissolved in DMSO to the wells to make the final compound concentration 2000nM- 0.488nM, 4-fold gradient, a total of 7 concentrations, blank control wells (without enzyme) and negative control wells (containing enzymes, with solvent DMSO), set up 2 replicate wells, and finally add 5 ⁇ L of Tag2- to each well
  • the BAK protein diluent was centrifuged to mix, and incubated at 25°C for 15 minutes.
  • Test Example 3 Pharmacodynamic evaluation of the test substance in RS4; 11 human acute lymphoblastic leukemia mouse subcutaneous transplantation tumor model
  • SPF female NOD/SCID mice (Shanghai Lingchang Biotechnology Co., Ltd.) were inoculated subcutaneously in the right axillary with 1 ⁇ 10 7 RS4; 11 cells (ATCC).
  • Animal vehicle
  • compound 1-1 25 mg/kg
  • compound 3-1 25 mg/kg
  • the grouping day is d0 day.
  • a single intragastric administration was given on d1 day, the administration volume was 10mL/kg, and the drug was stopped for observation.
  • T/C% Relative tumor proliferation rate
  • T/C% is the percentage value of the treatment group and the control group relative to the tumor volume or tumor weight at a certain point in time.
  • TGI% (1-T/C) ⁇ 100%.
  • T and C are the relative tumor volume (RTV) or tumor weight (TW) at a specific time point in the treatment group and the control group, respectively).

Landscapes

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Abstract

公开包括甲基和三氟甲基的双取代磺酰胺类选择性BCL-2抑制剂，具体公开式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、其制备方法以及包含该化合物的药物组合物。还公开该化合物以及包含该化合物的药物组合物在治疗与抗凋亡蛋白BCL-2相关疾病例如癌症中的用途。

Description

包括甲基和三氟甲基的双取代磺酰胺类选择性BCL-2抑制剂
相关申请的引用
本申请要求于2019年05月24日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201910439955.X号中国专利申请的优先权和权益及于2019年09月29日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201910933552.0号中国专利申请的优先权，在此将其全部内容以援引的方式整体并入文本中。
技术领域
本申请涉及选择性抑制抗凋亡蛋白BCL-2的化合物、其制备方法、含有这些化合物的药物组合物、以及其在治疗与抗凋亡蛋白BCL-2相关疾病例如癌症中的用途。
背景技术
BCL-2蛋白分为三个家族：BCL-2家族(其家族成员包括BCL-2、BCL-XL等)、BAX家族和BH3-only家族，其中BCL-2家族起着抗细胞凋亡的作用，后两个家族的成员起着促细胞凋亡的作用。
抗细胞凋亡BCL-2族蛋白与许多疾病有关并且正被研究作为潜在的治疗药物目标。用于介入疗法的此类目标包括，例如，BCL-2族蛋白BCL-2和BCL-XL等。最近，BCL-2族蛋白的抑制剂已经报道于WO2012071374、WO2010138588、WO2010065865。虽然其中教导了具有对靶蛋白高结合的抑制剂，但化合物结合亲合力仅仅是许多待考虑的参数之一。一个目标是产生这样的化合物：其相对于另一种蛋白，优先地结合到一种蛋白，即对其的选择性。为显示这种选择性，周知的是化合物显示对特定的蛋白的高结合亲合力，以及对另一成员的较低的结合亲合力。
已经公开的BCL-2抑制剂，它们相对于抗细胞凋亡BCL-XL蛋白及抗细胞凋亡BCL-2蛋白选择性不高，并且由此产生较大可能性的副作用，其特征为抑制抗细胞凋亡BCL-XL蛋白，产生如血小板减少等副作用。
本申请包括一系列化合物，相对于抗细胞凋亡BCL-2蛋白及抗细胞凋亡BCL-XL蛋白，其显示出较高的选择性，且抑制抗细胞凋亡BCL-2蛋白活性方面也具有较好性能。同时，还具有较好的肝微粒体稳定性，以及优化的药代动力学参数，具有更好的成药前景。
发明详述
一方面，本申请涉及式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2020091741-appb-000001
其中，
R 1选自C 1-6烷基；
R 2选自R 3或-C 1-6亚烷基-R 3；
R 3选自5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选地被一个或两个选自以下的基团取代：3-6元杂环烷基、C 3-6环烷基、-COR a、-SO 2R b、或任选地被卤素取代的C 1-6烷基；
R a或R b分别独立地选自H、3-6元杂环烷基、C 3-6环烷基、或C 1-6烷基，所述C 1-6烷基任选地被卤素、-CN、-N(C 1-6烷基) 2、-NHC 1-6烷基、或-OC 1-6烷基取代。
在一些实施方案中，结构片段
Figure PCTCN2020091741-appb-000002
选自
Figure PCTCN2020091741-appb-000003
在一些实施方案中，结构片段
Figure PCTCN2020091741-appb-000004
选自
Figure PCTCN2020091741-appb-000005
在一些实施方案中，结构片段
Figure PCTCN2020091741-appb-000006
选自
Figure PCTCN2020091741-appb-000007
在一些实施方案中，结构片段
Figure PCTCN2020091741-appb-000008
选自
Figure PCTCN2020091741-appb-000009
在一些实施方案中，结构片段
Figure PCTCN2020091741-appb-000010
选自
Figure PCTCN2020091741-appb-000011
在一些实施方案中，R 1选自C 1-4烷基。在一些实施方案中，R 1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。在一些实施方案中，R 1选自甲基或乙基。在一些实施方案中，R 1选自甲基。
在一些实施方案中，R 2选自R 3或-(CH 2) n-R 3，其中，n选自1、2、3或4；或者n选自1、2或3；或者n选自1或2。
在一些实施方案中，R 2选自-(CH 2) n-R 3，n选自1或2。在一些实施方案中，R 2选自-CH 2R 3。
在一些实施方案中，R 3选自5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选地被一个或两个基团取代。
在一些实施方案中，所述5-6元杂环烷基中的杂原子选自氧、氮，其中优选杂原子数目为1个或2个。
在一些实施方案中，所述5-6元杂环烷基中的杂原子选自氧，其中优选杂原子数目为1个或2个。
在一些实施方案中，所述5-6元杂环烷基中的杂原子选自氮，其中优选杂原子数目为1个或2个。
在一些实施方案中，R 3选自5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选地被一个或两个基团取代，取代位点为环上的N原子。
在一些实施方案中，R 3选自5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选地被一个或两个选自以下的基团取代：3-6元杂环烷基、-COR a、-SO 2R b、或任选地被卤素取代的C 1-6烷基。
在一些实施方案中，R 3选自5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选地被一个或两个选自以下的基团取代：-COR a、-SO 2R b、或任选地被卤素取代的C 1-6烷基。
在一些实施方案中，R 3选自5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选地被3-6元杂环烷基取代。
在一些实施方案中，R 3选自5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选地被-COR a取代。
在一些实施方案中，R 3选自5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选地被-SO 2R b取代。
在一些实施方案中，R 3选自5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选地被C 1-6烷基取代，所述C 1-6烷基任选地被卤素取代。在一些实施方案中，所述C 1-6烷基任选地被氟取代。在一些实施方案中，R 3选自5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选地被C 1-3烷基取代，所述C 1-3烷基任选地被氟取代。在一些实施方案中，所述5-6元杂环烷基任选地被甲基、乙基、被氟取代的甲基、或被氟取代的乙基取代。在一些实施方案中，所述5-6元杂环烷基任选地被甲基、乙基、三氟甲基、或被1个或5个氟取代的乙基取代。
在一些实施方案中，R a或R b分别独立地选自H、3-6元杂环烷基、C 3-6环烷基、或C 1-4烷基，所述C 1-4烷基任选地被卤素、-CN、-N(C 1-4烷基) 2、-NHC 1-4烷基、或-OC 1-4烷基取代。在一些实施方案中，R a选自H、3-6元杂环烷基、C 3-6环烷基、或C 1-4烷基，所述C 1-4烷基任选地被卤素、-CN、-N(C 1-4烷基) 2、或-OC 1-4烷基取代。在一些实施方案中，R b选自3-6元杂环烷基、C 3-6环烷基、或C 1-4烷基，所述C 1-4烷基任选地被卤素取代。
在一些实施方案中，R a或R b分别独立地选自H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、或单氧杂环丁基，所述甲基或乙基任选地被氟、-CN、-OCH 3、或-N(CH 3) 2取代。在一些实施方案中，R a选自H、甲基、异丙基、叔丁基、环丙基、或单氧杂环丁基，所述甲基任选地被氟、-CN、-OCH 3、或-N(CH 3) 2取代。在一些实施方案中，R b选自甲基、乙基、环丙基、环丁基、或单氧杂环丁基，所述甲基或乙基任选的被氟取代。
在一些实施方案中，R a或R b分别独立地选自H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、五氟乙基、-CH 2OCH 3、-CH 2CN、或-CH 2N(CH 3) 2、环丙基、环丁基、或单氧杂环丁基。在一些实施方案中，R a选自H、甲基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、-CH 2OCH 3、-CH 2CN、或-CH 2N(CH 3) 2、环丙基、或单氧杂环丁基。在一些实施方案中，R b选自甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基、环丙基、环丁基、或单氧杂环丁基。
在一些实施方案中，R a或R b分别独立地选自任选地被-OC 1-4烷基取代的C 1-4烷基。
在一些实施方案中，R a或R b分别独立地选自甲基、异丙基、或-CH 2OCH 3。
在一些实施方案中，R a选自任选地被-OC 1-4烷基取代的C 1-4烷基。在一些实施方案中，R a选自甲基、异丙基、或-CH 2OCH 3。
在一些实施方案中，R b选自C 1-4烷基。在一些实施方案中，R b选自甲基。
在一些实施方案中，R 3选自5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选地被以下基团取代：-C(O)H、-COCH 3、-COCH(CH 3) 2、-COC(CH 3) 3、-COCF 3、-COCH 2CN、-COCH 2OCH 3、-COCH 2N(CH 3) 2、-SO 2CH 3、-SO 2CH 2CH 3、-SO 2CF 3、-SO 2C 2F 5、甲基、乙基、-CF 3、-CH 2CH 2F、-C 2F 5、四氢吡喃、单氧杂环丁烷、-SO 2-环丙烷、-CO-环丙烷、-CO-单氧杂环丁烷、-SO 2-单氧杂环丁烷、-SO 2-环丁烷。
在一些实施方案中，R 3选自5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选地被以下基团取代：-COCH 3、-COCH(CH 3) 2、-COCH 2OCH 3、-SO 2CH 3、甲基、乙基、-CH 2CH 2F。
在一些实施方案中，R 3选自5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选地被以下基团取代：-C(O)H、-COC(CH 3) 3、-COCF 3、-COCH 2CN、-COCH 2N(CH 3) 2、-SO 2CH 2CH 3、-SO 2CF 3、-SO 2C 2F 5、-CF 3、-C 2F 5、四氢吡喃、单氧杂环丁烷、-SO 2-环丙烷、-CO-环丙烷、-CO-单氧杂环丁烷、-SO 2-单氧杂环丁烷、-SO 2-环丁烷。
在一些实施方案中，R 3选自四氢吡喃、哌啶、吗啉或二氧六环，所述四氢吡喃、哌啶、吗啉或二氧六环任选地被以下基团取代：-COCH 3、-COCH(CH 3) 2、-COCH 2OCH 3、-SO 2CH 3、甲基、乙基、或-CH 2CH 2F。
在一些实施方案中，R 3选自5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选地被以下基团取代：-COCH 3、-COCH(CH 3) 2、-COCH 2OCH 3、-SO 2CH 3。
在一些实施方案中，R 3选自四氢呋喃、四氢吡喃、二氧六环或吗啉，所述吗啉任选地被以下基团取代：-COCH 3、-COCH(CH 3) 2、-COCH 2OCH 3、-SO 2CH 3。
在一些实施方案中，R 3选自四氢呋喃、四氢吡喃、二氧六环或吗啉。
在一些实施方案中，R 3选自四氢吡喃或二氧六环。
在一些实施方案中，R 3选自哌啶或吗啉，所述哌啶或吗啉任选地被以下基团取代：-COCH 3、-COCH(CH 3) 2、-COCH 2OCH 3、-SO 2CH 3、甲基、乙基、或-CH 2CH 2F。
在一些实施方案中，R 3选自
Figure PCTCN2020091741-appb-000012
在一些实施方案中，R 3选自
Figure PCTCN2020091741-appb-000013
Figure PCTCN2020091741-appb-000014
在一些实施方案中，R 3选自
Figure PCTCN2020091741-appb-000015
Figure PCTCN2020091741-appb-000016
在一些实施方案中，R 3选自
Figure PCTCN2020091741-appb-000017
在一些实施方案中，R 3选自
Figure PCTCN2020091741-appb-000018
Figure PCTCN2020091741-appb-000019
在一些实施方案中，R 3选自
Figure PCTCN2020091741-appb-000020
Figure PCTCN2020091741-appb-000021
在一些实施方案中，所述5-6元杂环烷基中的杂原子选自N或O，杂原子个数选自1或2。
在一些实施方案中，所述5-6元杂环烷基选自二氧六环基、吗啉基、四氢吡喃基、哌啶基、或四氢呋喃基。
在一些实施方案中，所述5-6元杂环烷基选自6元杂环烷基。
在一些实施方案中，所述5-6元杂环烷基选自二氧六环基、吗啉基、四氢吡喃基、或哌啶基。
在一些实施方案中，所述5-6元杂环烷基选自二氧六环基。
在一些实施方案中，所述5-6元杂环烷基选自吗啉基。
在一些实施方案中，所述5-6元杂环烷基选自四氢吡喃基。
在一些实施方案中，所述5-6元杂环烷基选自四氢呋喃。
在一些实施方案中，所述3-6元杂环烷基中杂原子选自N或O，杂原子个数选自1或2。在一些实施方案中，所述3-6元杂环烷基中杂原子选自O，杂原子个数为1或2。在一些实施方案中，所述3-6元杂环烷基选自4-6元杂环烷基。在一些实施方案中，所述3-6元杂环烷基选自4元杂环烷基或6元杂环烷基。
在一些实施方案中，所述3-6元杂环烷基选自单氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基。
在一些实施方案中，所述C 3-6环烷基选自环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基。在一些实施方案中，所述C 3-6环烷基选自C 3-4环烷基。
另一方面，本申请涉及式II化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2020091741-appb-000022
其中，R 2的定义同式I化合物。
本申请涉及以下化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2020091741-appb-000023
Figure PCTCN2020091741-appb-000024
或以下化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2020091741-appb-000025
其中，R独立为以下基团：
Figure PCTCN2020091741-appb-000026
Figure PCTCN2020091741-appb-000027
本申请涉及以下化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2020091741-appb-000028
Figure PCTCN2020091741-appb-000029
Figure PCTCN2020091741-appb-000030
或以下化合物或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2020091741-appb-000031
其中，R独立为以下基团：
Figure PCTCN2020091741-appb-000032
Figure PCTCN2020091741-appb-000033
Figure PCTCN2020091741-appb-000034
Figure PCTCN2020091741-appb-000035
另一方面，本申请涉及一种药物组合物，其包含本申请的上述式I或式II、或其立体异构体或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本申请的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
另一方面，本申请描述了治疗哺乳动物中与抗凋亡蛋白BCL-2相关的疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物、优选人类给予治疗有效量的式I或式II、或其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
另一方面，本申请描述了本申请的式I或式II、或其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备预防或者治疗与抗凋亡蛋白BCL-2相关的疾病的药物中的用途。
另一方面，本申请描述了本申请的式I或式II、或其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在预防或者治疗与抗凋亡蛋白BCL-2相关的疾病的用途。
另一方面，本申请描述了用于预防或者治疗与抗凋亡蛋白BCL-2相关的疾病的本申请的式I或式II、或其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
其中，所述与抗凋亡蛋白BCL-2相关的疾病选自癌症。所述癌症选自急性淋巴细胞白血病。
本申请的化合物对RS4；11细胞有较好的增殖抑制作用，具有良好的选择性；并对RS4；11人急性淋巴白血病小鼠移植瘤模型均具有显著抑制肿瘤生长的作用，且荷瘤小鼠耐受良好。
定义
除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(-CH 2CH 3)、单取代的(如-CH 2CH 2F)、多取代的(如-CHFCH 2F、-CH 2CHF 2等)或完全被取代的(-CF 2CF 3或-C 2F 5)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
本文中的C m-n，是该部分具有给定范围中的整数个碳原子。例如“C 1-6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“烷基”是指通式为C nH 2n+1的烃基。该烷基可以是直链或支链的。例如，术语“C 1- 6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。类似地，烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基和烷硫基的烷基部分(即烷基)具有上述相同定义。再例如术语“C 1- 4烷基”指含有1至4个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)。
术语“亚烷基”是指烷基的任意位置除去1个氢而形成的二价基团。例如，术语“C 0-6亚烷基”或“C 1-6亚烷基”的非限制性实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、二甲基亚甲基、1,3-亚丙基等。C 0则表示键。
术语“环烷基”指完全饱和的并且可以以呈单环、桥环或螺环存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环。环烷基的非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基等。
术语“杂环烷基”是指完全饱和的并且可以以单环、桥环或螺环存在的环状基团。除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至7元环。3元杂环烷基的实例包括但不限于环氧乙烷基、环硫乙烷基、环氮乙烷基；4元杂环烷基的非限制性实例包括但不限于吖丁啶基、噁丁环基、噻丁环基；5元杂环烷基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡唑基；6元杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六环基、硫代吗啉基、1,3-二噻烷基、1,4-二噻烷基；7元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基。优选为具有5或6个环原子的单环杂环烷基。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防、改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时；
(ii)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“药学上可接受的”是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
作为药学上可接受的盐，例如，可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本申请的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本申请的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变。
本申请还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本申请化合物。可结合到本申请化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F、 123I、 125I和 36Cl等。
某些同位素标记的本申请化合物(例如用 3H及 14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即 3H)和碳-14(即 14C)同位素由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如 15O、 13N、 11C和 18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本申请化合物。
此外，用较重同位素(诸如氘(即 2H))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代。
本申请化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本申请的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本申请化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述 的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
本文所述的式I或式II化合物的所有施用方法中，每天给药的剂量为0.01到200mg/kg体重，以单独或分开剂量的形式。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。本申请具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本申请的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本申请的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本领域合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团(如本申请中的羟基)选择合适的保护基，例如，可参考Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(4th Ed).Hoboken,New Jersey:John Wiley & Sons,Inc.
在一些实施方案中，本申请式I或式II的化合物可以由有机合成领域技术人员通过以下路线方法来制备：
路线1：
Figure PCTCN2020091741-appb-000036
上述路线中，R 1、R 2或
Figure PCTCN2020091741-appb-000037
的定义同上，X选自离去基团，优选自氟、氯、溴或碘；R 5选自 氨基保护基，优选为Boc或Cbz(苄氧基羰基)。
具体实施方式
缩略词：DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；Boc代表叔丁氧羰基；NaOAc代表乙酸钠；tBu代表叔丁基；TBS代表叔丁基二甲基硅基。
为清楚起见，进一步用实施例来阐述本发明，但是实施例并非限制本申请的范围。本申请所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
实施例1 4-(4-{[2-(2-甲基-4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
Figure PCTCN2020091741-appb-000038
1)化合物1-b的制备
0℃条件下，向DMF(173.7g)及二氯甲烷(460mL)溶液中，滴加三氯氧磷(200mL)，滴加完毕，升温至20℃搅拌1h后，降温至0℃，滴加3,3-二甲基环己酮(1-a)(200g)，滴加完毕，加热回流过夜。搅拌条件下将反应液滴加至含有NaOAc(86.7g)、NaCl(80g)、水(1.2L)及二氯甲烷(600mL)的溶液中，室温搅拌20min，分液，水相用二氯甲烷(500mL)萃取，合并有机相，用含有K 3PO 4(40g)、NaCl(90g)的水(1L)溶液再洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得化合物1-b(249g)。
2)化合物1-c的制备
将化合物1-b(1.69g)、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(0.4g)、K 3PO 4(8.30g)、乙二醇二甲醚(30mL)混合搅拌10min，进一步加入2-甲基-4-三氟甲基苯硼酸(2.0g)，N 2保护，85℃反应8h，反应完全。将15mL(含有5％质量比NaHCO 3+2％质量比L-半胱氨酸)水溶液和25mL乙酸乙酯加入反应液，搅拌0.5h，过滤，分液，水相用乙酸乙酯60mL×2萃取，合并有机相，所得有机相用饱和NaCl洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析得化合物1-c(2.3g)。
3)化合物1-e的制备
将2-[(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基]-4-溴苯甲酸叔丁酯(化合物1-d)(77.8g)、Boc-哌嗪(55.8g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(9g)、[(4-(N,N-二甲氨基)苯基]二叔丁基膦(5.2g)、叔丁醇钠(96.1g)、甲苯(800mL)、四氢呋喃(300mL)混合，搅拌，氮气保护，加热至60℃反应24h。用含有L-半胱氨酸(100g)和NaHCO 3(150g)的水溶液(1.5L)洗涤反应液2次(750mL×2)，饱和NaCl洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，得化合物1-e(40g)。ESI-MS:m/z＝495.4[M+H]+.
4)化合物1-f的制备
将化合物1-e(40g)、800mL四氢呋喃、270mL乙醇及15mL水混合，搅拌，加入KOH(45.3g)固体，升温至80℃搅拌回流8h，反应完全。加入500mL水搅拌，用稀盐酸调节pH至5～6，过滤，用水(1L)打浆2次(500mL×2)，干燥得化合物1-f(35g)。
5)化合物1-g的制备
将3-硝基-4-氯苯磺酰胺(100g)、4-氨甲基四氢吡喃(58g)和N,N-二异丙基乙胺(135g)溶于乙腈(1L)中，加热至85℃，反应8h，室温冷却，静置过夜，过滤，得化合物1-g(112g)。
6)化合物1-h的制备
将化合物1-f(35g)和二氯甲烷(100mL)混合，室温搅拌，加入4-二甲氨基吡啶(38.5g)及1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(65.8g)，搅拌溶解，加入3-硝基-4-[[(四氢吡喃-4-基)甲基]氨基]苯磺酰胺(化合物1-g)(25.2g)，室温反应3h。依次用质量分数5％的盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，加二氯甲烷(200mL)室温搅拌2h，过滤，干燥，得化合物1-h(40g)。
7)化合物1-i的制备
将化合物1-h加入500mL异丙醇中搅拌，加入50mL浓HCl，升温至65℃搅拌8h，反应完全。过滤，将滤饼溶于300mL水中，滴加饱和碳酸氢钠调pH6～7，过滤，干燥，所得固体用200mL乙酸乙酯打浆，过滤烘干得化合物1-i(27g)。
8)化合物1-1的制备
将化合物1-c(2.0g)及化合物1-i(4.9g)溶于20mL甲醇中，搅拌，加入硼氢化钠(5.72g)，搅拌6h，反应完全。加入25mL饱和氯化铵水溶液淬灭，40mL乙酸乙酯萃取两次，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩滤液，柱层析得化合物1-1(120mg)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.80–11.58(m,2H),8.67–8.55(m,2H),8.05(d,J＝2.6Hz,1H),7.83(dd,J＝9.3,2.4Hz,1H),7.59–7.48(m,5H),7.16(dd,J＝24.3,8.7Hz,2H),6.74(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),6.40(dd,J＝3.3,1.9Hz,1H),6.28(d,J＝2.4Hz,1H),3.86(dd,J＝11.2,4.2Hz,2H),3.62(d,J＝13.2Hz,1H),3.38–3.19(m,7H),2.34–2.25(m,1H),2.23(s,1H),2.17(s,4H),2.08(s,1H),1.90(t,J＝14.5Hz,4H),1.62(dd,J＝13.1,3.6Hz,2H),1.56–1.40(m,J＝6.4Hz,3H),1.33–1.20(m,3H),0.97(d,J＝3.1Hz,6H).
13C NMR(126MHz,DMSO)δ163.97,158.95,158.66,158.21,154.01,147.90,146.83,145.91,145.28,140.86,136.63,135.62,134.30,132.57,130.06,129.46,128.33,127.26,124.77,123.25,122.73,120.32,118.43,115.56,114.17,109.71,103.48,100.44,67.08,58.52,48.41,45.88,44.35,44.30,34.69,34.32,30.62,29.05,29.01,27.49,24.69,19.09.
ESI-MS:m/z＝916.4[M+H] +.
实施例2 (R)-4-(4-{[2-(2-甲基-4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-N-({3-硝基 -4-[(1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
Figure PCTCN2020091741-appb-000039
1)化合物2-d的制备
将化合物1-c(103g)、1-Boc-哌嗪(73.28g)溶于乙腈(1000mL)中，搅拌，降温至0℃，缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(227g)，室温搅拌5h。反应完全，加水(1L)和乙酸乙酯(300mL)萃取，收集有机相，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，得化合物2-d(150g)。
2)化合物2-e的制备
将化合物2-d(150g)、异丙醇(830mL)、盐酸(浓度36～38％，125mL)混合，加热至65℃，反应3h。冷却析出固体，过滤，干燥，得化合物2-e(80g)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)11.70(1H,brs),7.64(1H,s),7.55(1H,d,J＝8.0Hz),7.27(1H,d,J＝8.0Hz),3.53～3.40(8H,m),3.14～3.03(2H,m),2.79～2.65(2H,m),2.20(3H,s),1.99(1H,d,J＝18.0Hz),1.88(1H,d,J＝18.0Hz),1.50(2H,m),0.99(3H,s),0.98(3H,s)
ESI-MS:m/z＝367.4[M+H]+。
3)化合物2-g的制备
将NaH(21.1g)溶于THF(100mL)中降温至-20℃搅拌10min，将2-[(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基]-4-溴苯甲酸叔丁酯(化合物1-d，128.3g)溶于200mL THF中，缓慢滴加至反应液中，滴加过程中控制内温0℃以下，滴加完毕后搅拌30min，向反应液中滴加TBSCl(64.7g)的THF(200mL)溶液，滴加 过程中控制内温-10℃左右，滴毕反应30min，反应完全后，加入500mL饱和碳酸氢钠，并用乙酸乙酯萃取，收集有机相，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，过柱得化合物2-f(150g)。ESI-MS:m/z＝503.1[M+H] +。
将化合物2-e(80g)、2-[(1-叔丁基二甲基硅基吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基]-4-溴苯甲酸叔丁酯(化合物2-f，109.7g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(2.7g)、[(4-(N,N-二甲氨基)苯基]二叔丁基膦(1.6g)、叔丁醇钠(187.4g)、甲苯(800mL)混合，搅拌，氮气保护，加热至100℃反应24h。反应结束，加水(1L)和乙酸乙酯(300mL)萃取，收集有机相，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，得化合物2-g(182.6g)。
ESI-MS:m/z＝789.6[M+H] +。
4)化合物2-h的制备
将化合物2-g(182.6g)、甲苯(1.8L)、三氟乙酸(107mL)的混合物加热至45℃，反应5h。浓缩反应液，加乙酸乙酯1.5L，饱和NaHCO 3水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加1L甲苯和200mL乙酸乙酯，加热溶清后，降温析出固体，过滤，干燥，得化合物2-h(75.2g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δH:12.2(brs,1H),11.64(s,1H),7.97(d,J＝2.45Hz,1H),7.74(d,J＝9.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.46(m,2H),7.38(d,J＝2.2Hz,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),6.71(dd,J＝9.3,1.9Hz,1H),6.35(m,1H),6.33(d,J＝1.5Hz,1H),3.10(brs,4H),2.24(m,3H),2.16(s,3H),2.08(m,2H),1.83(m,2H),1.42(t,2H),0.94(s,6H),0.83(s,3H).
ESI-MS:m/z＝619.5[M+H] +。
5)化合物2-k的制备
将3-硝基-4-氯苯磺酰胺(0.64g)、(R)-(1,4-二恶烷)-2-甲胺盐酸盐(0.5g)和N,N-二异丙基乙胺(1.58g)溶于乙腈(10mL)中，加热至85℃，反应6.5h，室温冷却，静置过夜，过滤，得化合物2-k(0.65g)。
ESI-MS:m/z＝316.2[M-H] -.
6)化合物2-1的制备
将化合物2-h(0.3g)和二氯甲烷(5mL)混合，室温搅拌，加入4-二甲氨基吡啶(0.05g)及1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(0.07g)，搅拌溶解，加入化合物2-k(0.15g)和三乙胺(0.12g)，室温反应3h。依次用质量分数5％盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，经柱层析分离纯化得化合物2-1(0.12g)。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δH:11.73(s,2H),8.61(1H,brs),8.57(1H,brs),8.05(1H,s),7.82(1H,d,J＝9.0),7.59(1H,s),7.49～7.55(4H,m),7.17(1H,d,J＝8.0),7.12(1H,d,J＝9.5),6.73(1H,d,J＝9.0),6.40(1H,s),6.28(1H,s),3.61～3.81(8H,m),3.19～3.51(7H,m),3.02(3H,m),2.61(1H,m),2.30(1H,m),2.16(4H,s),1.87～1.93(2H,m),1.49(2H,s),0.96(6H,s).
ESI-MS:m/z＝918.8[M+H] +.
实施例3 (S)-4-(4-{[2-(2-甲基-4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
Figure PCTCN2020091741-appb-000040
1)化合物3-k的制备
参照实施例2步骤5)化合物2-k的制备方法，以(S)-2-(氨甲基)-1,4-二氧六环盐酸盐替换(R)-(1,4-二恶烷)-2-甲胺盐酸盐，得化合物3-k(4.70)。ESI-MS:m/z＝316.1[M-H]-.
2)化合物3-1的制备
参考实施例2步骤6)中化合物2-1的制备方法，将其中的化合物2-k换成化合物3-k，得到化合物3-1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δH:11.72(s,1H),11.68(m,1H),8.60(t,J＝5.4Hz,1H),8.57(d,J＝2.3Hz,1H),8.04(d,J＝2.6Hz,1H),7.83(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),7.58(brs,1H),7.54(d,J＝2.5Hz,1H),7.51(m,3H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝9.4Hz,1H),6.73(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),6.40(m,1H),6.27(d,J＝1.9Hz,1H),3.79(m,4H),3.64(m,4H),3.49(m,2H),3.41(m,1H),3.29(m,4H),3.02(brs,2H),2.91(brs,1H),2.64(m,1H),2.29(m,1H),2.18(m,1H),2.16(s,3H),1.91(m,2H),1.49(m,2H),0.97(s,3H),0.96(s,3H).
ESI-MS:m/z＝918.8[M+H] +.
实施例4 4-(4-{[2-(2-甲基-4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(S)-(4-甲氧乙酰基吗啉-2-基)甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
Figure PCTCN2020091741-appb-000041
1)化合物4-k的制备
参照实施例2步骤5)化合物2-k的制备方法，以(S)-2-(氨甲基)-4-甲氧乙酰基吗啉盐酸盐替换(R)-(1,4-二恶烷)-2-甲胺盐酸盐，得化合物4-k(0.39g)。ESI-MS:m/z＝387.1[M-H] -。
2)化合物4-1的制备
参考实施例2步骤6)中化合物2-1的制备方法，将其中的化合物2-k换成化合物4-k，得到化合物4-1。
ESI-MS:m/z＝989.7[M+H] +.
实施例5 4-(4-{[2-(2-甲基-4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
Figure PCTCN2020091741-appb-000042
1)化合物5-k的制备
参照实施例2步骤5)化合物2-k的制备方法，以2-氨甲基四氢吡喃替换(R)-(1,4-二恶烷)-2-甲胺盐酸盐，得化合物5-k(1.92g)。ESI-MS:m/z＝316.0[M+H] +.
2)化合物5-1的制备
参考实施例2步骤6)中化合物2-1的制备方法，将其中的化合物2-k换成化合物5-k，得到化合物5-1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δH:11.74(s,2H),8.64(t,J＝5.1Hz,1H),8.56(d,J＝2.0Hz,1H),8.04(d,J＝2.5Hz,1H),7.81(dd,J＝9.2,1.6Hz,1H),7.59(s,1H),7.55(d,J＝2.2Hz,1H),7.51(m,3H),7.17(d,J＝7.9Hz,1H),7.11(d,J＝9.4Hz,1H),6.73(d,J＝8.8Hz,1H),6.40(m,1H),6.27(s,1H)3.92(d,J＝10.9Hz,1H),3.75(m,1H),3.67(m,1H),3.58(m,2H),3.48(m,1H),3.32(m,5H),3.01(m,2H),2.90(brs,1H),2.61(m,1H),2.29(m,1H),2.16(s,3H),1.91(m,2H),2.08(s,1H),1.80(m,1H)1.64(d,J＝12.4Hz,1H),1.48(m,5H),1.28(m,1H),0.96(s,6H).
ESI-MS:m/z＝916.7[M+H] +.
实施例6 (S)-4-(4-{[2-(2-甲基-4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢呋喃-3-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
Figure PCTCN2020091741-appb-000043
1)化合物6-k的制备
参照实施例2步骤5)化合物2-k的制备方法，以(S)-3-氨基四氢呋喃盐酸盐替换(R)-(1,4-二恶烷)-2-甲胺盐酸盐，得化合物6-k(1.72g)。
2)化合物6-1的制备
参考实施例2步骤6)中化合物2-1的制备方法，将其中的化合物2-k换成化合物6-k，得到化合物6-1。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δH:11.79(1H,s),11.74(1H,s),8.56(1H,brs),8.32(1H,d,J＝6.0),8.03(1H,s),7.85(1H,d,J＝9.0),7.59(1H,s),7.50～7.53(4H,m),7.17(1H,d,J＝8.0),7.12(1H,d,J＝9.0),6.73(1H,d,J＝8.5),6.39(1H,s),6.29(1H,s),3.86～3.94(3H,m),3.45～3.79(5H,m),3.24(3H,m),3.02(3H,m),2.61(1H,m),2.33(2H,m),2.16(4H,s),1.87～1.99(3H,m),1.35(2H,s),0.96(6H,s).
ESI-MS:m/z＝888.6[M+H] +.
实施例7 (R)-4-(4-{[2-(2-甲基-4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢呋喃-3-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
Figure PCTCN2020091741-appb-000044
1)化合物7-k的制备
参照实施例2步骤5)化合物2-k的制备方法，以(R)-3-氨基四氢呋喃盐酸盐替换(R)-(1,4-二恶烷)-2-甲胺盐酸盐，得化合物7-k(1.65g)。
2)化合物7-1的制备
参考实施例2步骤6)中化合物2-1的制备方法，将其中的化合物2-k换成化合物7-k，得到化合物7-1。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δH:11.79(1H,s),11.74(1H,s),8.57(1H,brs),8.32(1H,d,J＝5.0),8.03(1H,s),7.85(1H,d,J＝9.0),7.59(1H,s),7.50～7.52(4H,m),7.17(1H,d,J＝7.0),7.12(1H,d,J＝8.5),6.74(1H,d,J＝8.5),6.39(1H,s),6.29(1H,s),3.48～3.93(8H,m),3.24(3H,m),3.02(3H,m),2.61(1H,m),2.33(2H,m),2.16(4H,s),1.91～1.96(3H,m),1.50(2H,s),0.96(6H,s).
ESI-MS:m/z＝888.6[M+H] +.
实施例8 4-(4-{[2-(2-甲基-4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
Figure PCTCN2020091741-appb-000045
1)化合物8-k的制备
参照实施例2步骤5)化合物2-k的制备方法，以四氢呋喃-3-甲胺替换(R)-(1,4-二恶烷)-2-甲胺盐酸盐，得化合物8-k(1.20g)
2)化合物8-1的制备
参考实施例2步骤6)中化合物2-1的制备方法，将其中的化合物2-k换成化合物8-k，得到化合物8-1。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δH:11.74(2H,m),8.67(1H,brs),8.57(1H,brs),8.05(1H,s),7.79(1H,d,J＝9.0),7.40～7.64(5H,m),7.17(1H,d,J＝8.0),7.11(1H,d,J＝9.5),6.73(1H,d,J＝9.0),6.40(1H,s),6.27(1H,s),3.50～3.79(7H,m),3.19～3.38(5H,m),2.92(3H,m),2.58(2H,m),2.30(1H,m),2.16(4H,s),1.93(3H,m),1.64(1H,m),1.50(2H,s),0.97(6H,s).
ESI-MS:m/z＝902.7[M+H] +.
实施例9 (R)-4-(4-{[2-(2-甲基-4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
Figure PCTCN2020091741-appb-000046
1)化合物9-k的制备
参照实施例2步骤5)化合物2-k的制备方法，以(3R)-四氢呋喃-3-甲胺替换(R)-(1,4-二恶烷)-2-甲胺盐酸盐，得化合物9-k(1.10g)
2)化合物9-1的制备
参考实施例2步骤6)中化合物2-1的制备方法，将其中的化合物2-k换成化合物9-k，得到化合物9-1。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δH:11.74(2H,m),8.68(1H,brs),8.57(1H,brs),8.05(1H,s),7.81(1H,d,J＝9.0),7.49～7.59(5H,m),7.17(1H,d,J＝7.5),7.11(1H,d,J＝9.5),6.73(1H,d,J＝8.5),6.40(1H,s),6.27(1H,s),3.61～3.79(6H,m),3.51(1H,m),3.09～3.26(5H,m),2.91(3H,m),2.58(2H,m),2.29(1H,m),2.16(4H,s),1.93(3H,m),1.64(1H,m),1.49(2H,s),0.96(6H,s).
ESI-MS:m/z＝902.7[M+H] +.
实施例10 (S)-4-(4-{[2-(2-甲基-4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
Figure PCTCN2020091741-appb-000047
1)化合物10-k的制备
参照实施例2步骤5)化合物2-k的制备方法，以(3S)-四氢呋喃-3-甲胺(0.64g)替换(R)-(1,4-二恶烷)-2-甲胺盐酸盐，得化合物10-k(1.39g)。
2)化合物10-1的制备
参考实施例2步骤6)中化合物2-1的制备方法，将其中的化合物2-k换成化合物10-k，得到化合物10-1。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δH:11.75(2H,s),8.68(1H,brs),8.57(1H,brs),8.05(1H,s),7.81(1H,d,J＝9.0),7.50～7.59(5H,m),7.17(1H,d,J＝8.0),7.12(1H,d,J＝9.5),6.73(1H,d,J＝9.0),6.40(1H,s),6.27(1H,s),3.50～3.82(7H,m),3.23～3.38(5H,m),2.92(3H,m),2.58(2H,m),2.30(1H,m),2.16(4H,s),1.93(3H,m),1.64(1H,m),1.49(2H,s),0.96(6H,s).
ESI-MS:m/z＝902.7[M+H] +.
实施例11 (S)-4-(4-{[2-(2-甲基-4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-N-({3-硝基 -4-[((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
Figure PCTCN2020091741-appb-000048
1)化合物11-k的制备
参照实施例2步骤5)化合物2-k的制备方法，以(S)-2-四氢糠胺替换(R)-(1,4-二恶烷)-2-甲胺盐酸盐，得化合物11-k(1.35g)。
2)化合物11-1的制备
参考实施例2步骤6)中化合物2-1的制备方法，将其中的化合物2-k换成化合物11-k，得到化合物11-1。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)11.74(2H,s),8.63(1H,m),8.57(1H,s),8.05(1H,s),7.81(1H,d,J＝9.0Hz),7.59(1H,s),7.55～7.50(4H,m),7.17(1H,d,J＝8.0Hz),7.14(1H,d,J＝9.0Hz),6.74(1H,d,J＝9.0Hz),6.40(1H,s),6.28(1H,s),4.10(1H,m),3.82～3.61(5H,m),3.54(1H,m),3.41～3.24(4H,m),3.00～2.87(3H,m),2.61(1H,m),2.28(1H,m),2.16(4H,m),2.03～1.84(4H,m),1.62(1H,m),1.49(2H,m),1.23(1H,m),0.96(6H,s)
ESI-MS:m/z＝902.7[M+H] +.
实施例12 (R)-4-(4-{[2-(2-甲基-4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
Figure PCTCN2020091741-appb-000049
1)化合物12-k的制备
参照实施例2步骤5)化合物2-k的制备方法，以(R)-2-四氢糠胺替换(R)-(1,4-二恶烷)-2-甲胺盐酸盐，得化合物12-k(1.38g)。
2)化合物12-1的制备
参考实施例2步骤6)中化合物2-1的制备方法，将其中的化合物2-k换成化合物12-k，得到化合物12-1。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)11.74(2H,s),8.63(1H,m),8.56(1H,m),8.04(1H,m),7.81(1H,d,J＝9.0Hz),7.59(1H,s),7.54～7.50(4H,m),7.17(1H,d,J＝8.0Hz),7.14(1H,d,J＝9.0Hz),6.73(1H,d,J＝9.0Hz),6.40(1H,s),6.28(1H,s),3.85～3.52(7H,m),3.41～3.23(4H,m),3.00～2.91(3H,m),2.61(1H,m),2.28(1H,m),2.16(4H,m),2.08(1H,m),2.01～1.84(3H,m),1.63(1H,m),1.49(2H,m),1.23(1H,m),0.96(6H,s).
ESI-MS:m/z＝902.7[M+H] +.
实施例13 4-(4-{[2-(2-甲基-4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢吡喃-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
Figure PCTCN2020091741-appb-000050
1)化合物13-k的制备
参照实施例2步骤5)化合物2-k的制备方法，以4-氨基四氢吡喃替换(R)-(1,4-二恶烷)-2-甲胺盐酸盐，得化合物13-k(1.70g)。
2)化合物13-1的制备
参考实施例2步骤6)中化合物2-1的制备方法，将其中的化合物2-k换成化合物13-k，得到化合物13-1。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δH:11.74(2H,s),8.57(1H,brs),8.26(1H,d,J＝7.0),8.04(1H,s),7.82(1H,d,J＝9.0),7.59(1H,s),7.49～7.54(4H,m),7.20(1H,d,J＝9.5),7.17(1H,d,J＝8.0),6.73(1H,d,J＝8.5),6.40(1H,s),6.27(1H,s),3.88(3H,m),3.45～3.74(5H,m),3.23(3H,m),3.02(3H,m),2.61(1H,m),2.30(1H,m),2.16(4H,s),1.75～1.96(4H,m),1.61(2H,m),1.49(2H,s),0.96(6H,s).
ESI-MS:m/z＝902.7[M+H] +.
实施例14 (S)-4-(4-{[2-(2-甲基-4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢吡喃-3-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
Figure PCTCN2020091741-appb-000051
1)化合物14-k的制备
参照实施例2步骤5)化合物2-k的制备方法，以(S)-3-氨基四氢吡喃盐酸盐替换(R)-(1,4-二恶烷)-2-甲胺盐酸盐，得化合物14-k(1.08g)。
2)化合物14-1的制备
参考实施例2步骤6)中化合物2-1的制备方法，将其中的化合物2-k换成化合物14-k，得到化合物14-1。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δH:11.74(2H,s),8.58(1H,brs),8.53(1H,d,J＝7.5),8.05(1H,s),7.83(1H,d,J＝9.5),7.49～7.59(5H,m),7.17(1H,d,J＝8.5),6.73(1H,d,J＝8.5),6.40(1H,s),6.26(1H,s),3.77～3.86(3H,m), 3.55～3.63(2H,m),2.90～3.24(7H,m),2.59(1H,m),2.26(1H,m),2.16(3H,s),2.08(3H,s),1.86～1.96(3H,m),1.75(2H,m),1.53(3H,m),0.96(6H,s).
ESI-MS:m/z＝902.7[M+H] +.
实施例15 (R)-4-(4-{[2-(2-甲基-4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[((四氢吡喃-3-基)甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
Figure PCTCN2020091741-appb-000052
1)化合物15-k的制备
参照实施例2步骤5)化合物2-k的制备方法，以(R)-3-氨甲基四氢吡喃盐酸盐替换(R)-(1,4-二恶烷)-2-甲胺盐酸盐，得化合物15-k(0.36g)。
2)化合物15-1的制备
参考实施例2步骤6)中化合物2-1的制备方法，将其中的化合物2-k换成化合物15-k，得到化合物15-1。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)11.75(2H,s),8.61(1H,m),8.57(1H,s),8.05(1H,s),7.81(1H,d,J＝9.0Hz),7.59(1H,s),7.55～7.49(4H,m),7.17(1H,d,J＝8.0Hz),7.10(1H,d,J＝9.0Hz),6.73(1H,d,J＝9.0Hz),6.40(1H,s),6.27(1H,s),3.87～3.60(5H,m),3.52～3.16(7H,m),3.01～2.91(2H,m),2.62(1H,m),2.28(1H,m),2.16(3H,s),2.13(1H,m),2.03～1.81(4H,m),1.61(1H,m),1.49(3H,m),1.33～1.24(2H,m),0.96(6H,s)
ESI-MS:m/z＝916.7[M+H] +.
实施例16 (S)-4-(4-{[2-(2-甲基-4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[((四氢吡喃-3-基)甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
Figure PCTCN2020091741-appb-000053
1)化合物16-k的制备
参照实施例2步骤5)化合物2-k的制备方法，以(S)-3-氨甲基四氢吡喃盐酸盐替换(R)-(1,4-二恶烷)-2-甲胺盐酸盐，得化合物16-k(0.39g)。
2)化合物16-1的制备
参考实施例2步骤6)中化合物2-1的制备方法，将其中的化合物2-k换成化合物16-k，得到化合物16-1。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)11.75～11.72(2H,s),8.62(1H,m),8.57(1H,s),8.05(1H,m),7.81(1H,d,J＝9.0Hz),7.59(1H,s),7.55～7.49(4H,m),7.17(1H,d,J＝8.0Hz),7.10(1H,d,J＝9.0Hz),6.73(1H,d,J＝9.0Hz),6.40(1H,s),6.27(1H,s),3.80～3.60(4H,m),3.37～3.16(6H,m),3.01～2.91(2H,m),2.61(1H,m),2.28(1H,m),2.16(4H,m),2.03～1.81(4H,m),1.61(1H,m),1.49～1.46(3H,m),1.35～1.23(4H,m),0.96(6H,s)
ESI-MS:m/z＝916.7[M+H] +.
实施例17 4-(4-{[2-(2-甲基-4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(2-(四氢吡喃-3-基)乙基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
Figure PCTCN2020091741-appb-000054
1)化合物17-k的制备
参照实施例2步骤5)化合物2-k的制备方法，以2-(四氢-2H-吡喃-3-基)乙胺替换(R)-(1,4-二恶烷)-2-甲胺盐酸盐，得化合物17-k(1.06g)。
2)化合物17-1的制备
参考实施例2步骤6)中化合物2-1的制备方法，将其中的化合物2-k换成化合物17-k，得到化合物17-1。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)11.75～11.73(2H,s),8.59～8.56(2H,m),8.04(1H,s),7.81(1H,d,J＝9.0Hz),7.59(1H,s),7.55～7.49(4H,m),7.17(1H,d,J＝8.0Hz),7.07(1H,d,J＝9.0Hz),6.73(1H,d,J＝9.0Hz),6.40(1H,s),6.30(1H,s),3.85～3.60(4H,m),3.40～3.23(6H,m),3.04～2.91(4H,m),2.61(1H,m),2.28(1H,m),2.16(3H,s),2.13(1H,m),1.96～1.84(3H,m),1.60～1.38(7H,m),1.23～1.09(2H,m),0.96(6H,s)
ESI-MS:m/z＝930.7[M+H] +.
实施例18 (S)-4-(4-{[2-(2-甲基-4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(4-乙酰基吗啉-2-基)甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
Figure PCTCN2020091741-appb-000055
1)化合物18-k的制备
参照实施例2步骤5)化合物2-k的制备方法，以(S)-2-氨甲基-4-乙酰基吗啉替换(R)-(1,4-二恶烷)-2-甲胺盐酸盐，得化合物18-k(0.89g)。ESI-MS:m/z＝359.0[M+H] +.
2)化合物18-1的制备
参考实施例2步骤6)中化合物2-1的制备方法，将其中的化合物2-k换成化合物18-k，得到化合物18-1。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)11.72(2H,s),8.64(1H,m)8.57(1H,t,J＝3.0Hz),8.04(1H,d,J＝3.0Hz),7.84(1H,m),7.59(1H,s),7.55(1H,d,J＝2.5Hz),7.53～7.52(2H,m),7.50(1H,d,J＝8.0Hz),7.18～7.24(2H,m),6.73(1H,dd,J＝9.0,2.0Hz),6.40(1H,dd,J＝3.0,2.0Hz),6.28(1H,d,J＝2.0Hz),4.32(1H,d,J＝13.0Hz),4.14(1H,d,J＝13.0Hz),3.91～3.84(2H,m),3.73～3.60(6H,m),3.52～3.36(3H,m),3.26～2.99(2H,m),3.01(1H,m),2.92(1H,m),2.71(1H,m),2.55(1H,m),2.51(3H,m),2.29(1H,m),2.16(3H,m),2.13(1H,m),1.92(2H,m),1.50(2H,m),0.97(3H,s),0.96(3H,s)
ESI-MS:m/z＝959.7[M+H] +.
实施例19 (R)-4-(4-{[2-(2-甲基-4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[((4-乙酰基吗啉-2-基)甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
Figure PCTCN2020091741-appb-000056
1)化合物19-k的制备
参照实施例2步骤5)化合物2-k的制备方法，以(R)-2-氨甲基-4-乙酰基吗啉替换(R)-(1,4-二恶烷)-2-甲胺盐酸盐，得化合物19-k(0.89g)。ESI-MS:m/z＝359.0[M+H] +.
2)化合物19-1的制备
参考实施例2步骤6)中化合物2-1的制备方法，将其中的化合物2-k换成化合物19-k，得到化合物19-1。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)11.72(2H,s),8.64(1H,m)8.57(1H,t,J＝3.0Hz),8.04(1H,d,J＝3.0Hz),7.84(1H,m),7.59(1H,s),7.55(1H,d,J＝2.5Hz),7.53～7.52(2H,m),7.50(1H,d,J＝8.0Hz),7.18～7.24(2H,m),6.73(1H,dd,J＝9.0,2.0Hz),6.40(1H,dd,J＝3.0,2.0Hz),6.28(1H,d,J＝2.0Hz),4.32(1H,d,J＝13.0Hz),4.14(1H,d,J＝13.0Hz),3.91～3.84(2H,m),3.73～3.60(6H,m),3.52～3.36(3H,m),3.26～2.99(2H,m),3.01(1H,m),2.92(1H,m),2.71(1H,m),2.55(1H,m),2.51(3H,m),2.29(1H,m),2.16(3H,m),2.13(1H,m),1.92(2H,m),1.50(2H,m),0.97(3H,s),0.96(3H,s)
ESI-MS:m/z＝959.7[M+H] +.
实施例20 (S)-4-(4-{[2-(2-甲基-4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(4-异丁酰基吗啉-2-基)甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
Figure PCTCN2020091741-appb-000057
1)化合物20-k的制备
参照实施例2步骤5)化合物2-k的制备方法，以(S)-2-氨甲基-4-异丁酰基吗啉替换(R)-(1,4-二恶烷)-2-甲胺盐酸盐，得化合物20-k(0.82g)。ESI-MS:m/z＝387.0[M+H] +.
2)化合物20-1的制备
参考实施例2步骤6)中化合物2-1的制备方法，将其中的化合物2-k换成化合物20-k，得到化合物20-1。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)11.71～11.65(2H,s),8.65(1H,t,J＝5.0Hz),8.57(1H,s),8.04(1H,d,J＝2.5Hz),7.83(1H,m),7.58(1H,s),7.55～7.49(4H,m),7.17(2H,m),6.73(1H,dd,J＝9.0,2.0Hz),6.39(1H,dd,J＝3.0,2.0Hz),6.27(1H,s),4.35(1H,d,J＝13.0Hz),4.18(1H,d,J＝13.0Hz),3.99(1H,d,J＝13.0Hz)，3.81(1H,m),3.74(1H,m),3.62～3.60(4H,m),3.47(1H,m),3.26～3.16(4H,m),3.02(2H,m),2.87(2H,m),2.68(1H,m),2.56(1H,m),2.29(1H,m),2.18(1H,m),2.16(3H,m),1.92(2H,m),1.50(2H,m),1.01～0.96(12H,m)
ESI-MS:m/z＝987.8[M+H] +.
实施例21 (R)-4-(4-{[2-(2-甲基-4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(4-异丁酰基吗啉-2-基)甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
Figure PCTCN2020091741-appb-000058
1)化合物21-k的制备
参照实施例2步骤5)化合物2-k的制备方法，以(R)-2-氨甲基-4-异丁酰基吗啉替换(R)-(1,4-二恶烷)-2-甲胺盐酸盐，得化合物21-k(0.87g)。ESI-MS:m/z＝387.0[M+H] +.
2)化合物21-1的制备
参考实施例2步骤6)中化合物2-1的制备方法，将其中的化合物2-k换成化合物21-k，得到化合物21-1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δH:11.74(brs,2H),8.67(brs,1H),8.57(s,1H),8.05(s,1H),7.83(m,1H),7.59(s,1H),7.52(m,4H),7.16(m,2H),6.73(d,J＝8.5Hz,1H),6.40(s,1H),6.27(s,1H),3.90(d,J＝10.7Hz,1H),3.79(m,2H),3.63(m,4H),3.47(m,2H),3.38(m,1H),3.27(m,3H),3.16(m,1H),3.02(m,2H),2.87(m,2H), 2.60(m,2H),2.30(m,1H),2.16(s,3H),2.13(m,1H),1.91(m,2H),1.49(brs,2H),0.99(m,6H),0.96(m,6H).
ESI-MS:m/z＝987.8[M+H] +.
实施例22 (S)-4-(4-{[2-(2-甲基-4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(4-(甲磺酰基)吗啉-2-基)甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
Figure PCTCN2020091741-appb-000059
1)化合物22-k的制备
参照实施例2步骤5)化合物2-k的制备方法，以(S)-2-氨甲基-4-(甲磺酰基)吗啉替换(R)-(1,4-二恶烷)-2-甲胺盐酸盐，得化合物22-k(0.68g)。ESI-MS:m/z＝395.0[M+H] +.
2)化合物22-1的制备
参考实施例2步骤6)中化合物2-1的制备方法，将其中的化合物2-k换成化合物22-k，得到化合物22-1。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)11.71(2H,s),8.64(1H,t,J＝6.0Hz),8.57(1H,d,J＝8.5Hz),8.05(1H,d,J＝3.0Hz),7.83(1H,dd,J＝9.0,2.0Hz),7.58(1H,s),7.55(1H,d,J＝2.5Hz),7.54～7.49(3H,m),7.18(1H,s),7.16(1H,d,J＝2.0Hz),6.73(1H,dd,J＝9.0,2.0Hz),6.40(1H,dd,J＝3.0,2.0Hz),6.27(1H,d,J＝2.0Hz),4.85(2H,m),3.98(1H,d,J＝11.0Hz),3.80～3.74(2H,m),3.67～3.55(5H,m),3.49(1H,m),3.56(1H,d,J＝11.0Hz),3.31～3.19(3H,m),3.02(2H,m),2.92(3H,s),2.85(1H,m),2.67(1H,m),2.28(1H,m),2.18(1H,m),2.16(3H,m)，1.92(2H,m),1.50(2H,m),0.97(3H,s),0.96(3H,s)
ESI-MS:m/z＝995.8[M+H] +.
实施例23 (R)-4-(4-{[2-(2-甲基-4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(4-(甲磺酰基)吗啉-2-基)甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
Figure PCTCN2020091741-appb-000060
1)化合物23-k的制备
参照实施例2步骤5)化合物2-k的制备方法，以(R)-2-氨甲基-4-(甲磺酰基)吗啉替换(R)-(1,4-二恶烷)-2-甲胺盐酸盐，得化合物23-k(0.65g)。ESI-MS:m/z＝395.0[M+H] +.
2)化合物23-1的制备
参考实施例2步骤6)中化合物2-1的制备方法，将其中的化合物2-k换成化合物23-k，得到化合物23-1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δH:11.74(s,2H),8.66(t,J＝5.4Hz,1H),8.57(d,J＝1.8Hz,1H),8.04(d,J＝2.2Hz,1H),7.84(d,J＝9.1Hz,1H),7.59(s,1H),7.55(d,J＝2.0Hz,1H),7.51(m,3H),7.17(d,J＝8.8Hz,2H),6.73(d,J＝8.7Hz,1H),6.40(s,1H),6.27(s,1H),3.98(d,1H),3.78(m,2H),3.65(m,3H),3.57(m,3H),3.49(m,1H),3.35(m,1H),3.26(m,3H),3.00(m,2H),2.93(s,3H),2.85(m,1H),2.61(m,1H),2.69(t,J＝10.9Hz,1H),2.28(m,1H),2.18(m,1H),2.16(s,3H),1.91(m,2H),1.49(m,2H),0.96(s,3H).
ESI-MS:m/z＝995.8[M+H] +.
参照实施例1的制备过程，采用下方表格中的片段为起始原料，制备以下化合物:
Figure PCTCN2020091741-appb-000061
Figure PCTCN2020091741-appb-000062
Figure PCTCN2020091741-appb-000063
Figure PCTCN2020091741-appb-000064
Figure PCTCN2020091741-appb-000065
试验例1 本发明的化合物对人急性淋巴细胞白血病细胞RS4；11细胞的增殖抑制作用
取处于指数生长期状态良好的RS4；11细胞(来源于ATCC)，收集细胞至离心管，低速台式离心机，1500转/min，离心3min，弃上清，用移液器加入5mL完全培养基(RPMI基础培养基+10％FBS)进行细胞重悬。使用细胞计数仪计数，完全培养基进行稀释，调整细胞密度至2×10 5个/mL，在加入等量的RPMI基础培养基调整血清浓度为5％，细胞密度为1×10 5个/mL种板。使用排枪接种于96孔板上，100μL/孔，置于37℃、含5％CO 2饱和湿度的细胞培养箱中培养。培养24h后，使用纳升加样仪进行化合物加样，每 一浓度设置2个复孔，以不加化合物的细胞作为阴性对照，72小时后加CCK-8，10μL/孔，4小时后Envision酶标仪450nm处检测其吸光值，计算抑制率，抑制率(％)＝(阴性对照组平均值—实验组平均值)/(阴性对照组平均值—空白组平均值)×100％，以化合物浓度对数为横坐标，抑制率为纵坐标，四参数分析，拟合量效曲线，计算IC 50(见表1)。
表1 本发明的化合物对RS4；11细胞的增殖抑制作用
Figure PCTCN2020091741-appb-000066
试验例2 体外蛋白结合抑制活性
2.1 BCL-2/BAK结合抑制活性筛选
用试剂盒(名称：BCL-2/BAK(BH3)BINDING ASSAY KITS，货号：63ADK000CB01PEG，来源于cisbio)中的稀释缓冲液将500nM的Tag1-BCL-2蛋白母液稀释成5nM，同时将20μM的Tag2-BAK蛋白母液稀释成120nM，先每孔加入5μL的Tag1-BCL-2蛋白稀释液，然后用纳升加样仪将DMSO溶解的受试化合物加入到孔中，使化合物终浓度为200nM-0.0488nM，4倍梯度，共7个浓度，同时设空白对照孔(不含酶)与阴性对照孔(含酶，加溶媒DMSO)，设2个复孔，最后再每孔加入5μL的Tag2-BAK蛋白稀释液，离心混匀，25℃孵育15min。用试剂盒中的检测缓冲液将100×的anti-Tag1-Eu 3+稀释成1×的使用浓度，同时将100×的anti-Tag2-XL665稀释成1×的使用浓度。将anti-Tag1-Eu 3+和anti-Tag2-XL665按1：1混匀，每孔加入5μL的混合液，25℃反应2h及以上。PE Envision多功能酶标仪进行读板(激发620nm，发射665nm)，采用四参数拟合，计算IC 50(结果如表2所示)。
2.2 BCL-XL/BAK结合抑制活性筛选
用试剂盒(名称：BCL-XL/BAK(BH3)BINDING ASSAY KITS，货号：63ADK000CB04PEG，来源于cisbio)中的稀释缓冲液将300nM的Tag1-BCL-XL蛋白母液稀释成2nM，同时将10μM的Tag2-BAK蛋白母液稀释成80nM，先每孔加入5μL的Tag1-BCL-XL蛋白稀释液，然后用纳升加样仪将DMSO溶解的不同受试化合物加入到孔中，使化合物终浓度为2000nM-0.488nM，4倍梯度，共7个浓度，同时设空白对照孔(不含酶)与阴性对照孔(含酶，加溶媒DMSO)，设2个复孔，最后再每孔加入5μL的Tag2-BAK蛋白稀释液，离心混匀，25℃孵育15min。用试剂盒中的检测缓冲液将100×的anti-Tag1-Eu 3+稀释成1×的使用浓度，同时将100×的anti-Tag2-XL665稀释成1×的使用浓度。将anti-Tag1-Eu 3+和anti-Tag2-XL665按1：1混匀，每孔加入5μL的混合液，25℃反应2h及以上。PE Envision多功能酶标仪进行读板(激发620nm，发射665nm)，采用四参数拟合，计算IC 50(结果如表2所示)。
表2 化合物抑制BCL-2/BAK和BCL-XL/BAK结合活性
Figure PCTCN2020091741-appb-000067
Figure PCTCN2020091741-appb-000068
试验例3 受试物在RS4；11人急性淋巴白血病小鼠皮下移植瘤模型中的药效学评价
SPF级雌性NOD/SCID小鼠(上海灵畅生物科技有限公司)右侧腋窝皮下接种1×10 7个RS4；11细胞(ATCC)。待肿瘤平均体积达180mm 3左右时，根据肿瘤大小分为Vehicle(溶媒)、化合物1-1(25mg/kg)和化合物3-1(25mg/kg)这3个组。分组当天为d0天。d1天单次灌胃给药，给药体积为10mL/kg，后停药观察。
肿瘤体积计算公式：肿瘤体积(mm 3)＝1/2×(a×b 2)(其中a表示长径，b表示短径)。
相对肿瘤增殖率，T/C％，即在某一时间点，治疗组和对照组相对肿瘤体积或瘤重的百分比值。计算公式如下：T/C％＝T RTV/C RTV×100％(T RTV：治疗组平均RTV；C RTV：溶媒对照组平均RTV；相对肿瘤体积RTV＝TV t/TV 0，TV 0为分组时该动物的瘤体积，TV t为治疗后该动物的瘤体积)。
相对肿瘤抑制率，TGI(％)，计算公式如下：TGI％＝(1-T/C)×100％。(T和C分别为治疗组和对照组在某一特定时间点的相对肿瘤体积(RTV)或瘤重(TW))。
体重变化率(weight change rate，WCR)(％)，计算公式为：WCR＝(Wt t-Wt 0)/Wt 0×100％，Wt 0为分组时(即d0天)动物体重，Wt t为每一次测量时的动物体重。
所有实验结果以mean±SD(平均值±标准差)表示。用T检验比较治疗组相对肿瘤体积与对照组相比有无显著性差异，p<0.05为具有显著性差异，p<0.01为具有极显著性差异。
结果见表3。
表3 对人急性淋巴白血病RS4；11皮下移植瘤的影响
Figure PCTCN2020091741-appb-000069
注：与对照组比较，*p<0.05，**p<0.01。

Claims (14)

  1. 式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2020091741-appb-100001
    其中，
    R 1选自C 1-6烷基；
    R 2选自R 3或-C 1-6亚烷基-R 3；
    R 3选自5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选地被一个或两个选自以下的基团取代：3-6元杂环烷基、C 3-6环烷基、-COR a、-SO 2R b、或任选地被卤素取代的C 1-6烷基；
    R a或R b分别独立地选自H、3-6元杂环烷基、C 3-6环烷基、或C 1-6烷基，所述C 1-6烷基任选地被卤素、-CN、-N(C 1-6烷基) 2、-NHC 1-6烷基、或-OC 1-6烷基取代。
  2. 如权利要求1所述的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构片段
    Figure PCTCN2020091741-appb-100002
    选自选自
    Figure PCTCN2020091741-appb-100003
    优选地，结构片段
    Figure PCTCN2020091741-appb-100004
    选自
    Figure PCTCN2020091741-appb-100005
  3. 如权利要求1或2所述的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 1选自C 1-4烷基；优选地，R 1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基；更优选地，R 1选自甲基。
  4. 如权利要求1-3中任一项所述的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 2选自R 3或-(CH 2) n-R 3，其中，n选自1、2、3或4。
  5. 如权利要求4所述的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，n选自1、2或3。
  6. 如权利要求1-5中任一项所述的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 3选自5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选地被一个或两个基团取代，取代位点为环上的N原子；优选地，R 3选自5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选地被一个或两个选自以下的基团取代：3-6元杂环烷基、-COR a、-SO 2R b、或任选地被卤素取代的C 1-6烷基。
  7. 如权利要求1-6中任一项所述的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R a或R b分别独立地选自H、3-6元杂环烷基、C 3-6环烷基、或C 1-4烷基，所述C 1-4烷基任选地被卤素、-CN、-N(C 1-4烷基) 2、-NHC 1-4烷基、或-OC 1-4烷基取代；优选地，R a或R b分别独立地选自H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、或单氧杂环丁基，所述甲基或乙基任选地被氟、-CN、-OCH 3、或-N(CH 3) 2取代；更优选地，R a或R b分别独立地选自H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、五氟乙基、-CH 2OCH 3、-CH 2CN、-CH 2N(CH 3) 2、环丙基、环丁基、或单氧杂环丁基。
  8. 如权利要求1-6中任一项所述的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 3选自5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选地被以下基团取代：-C(O)H、-COCH 3、-COCH(CH 3) 2、-COC(CH 3) 3、 -COCF 3、-COCH 2CN、-COCH 2OCH 3、-COCH 2N(CH 3) 2、-SO 2CH 3、-SO 2CH 2CH 3、-SO 2CF 3、-SO 2C 2F 5、甲基、乙基、-CF 3、-CH 2CH 2F、-C 2F 5、四氢吡喃、单氧杂环丁烷、-SO 2-环丙烷、-CO-环丙烷、-CO-单氧杂环丁烷、-SO 2-单氧杂环丁烷、-SO 2-环丁烷；优选地，R 3选自四氢吡喃、哌啶、吗啉或二氧六环，所述四氢吡喃、哌啶、吗啉或二氧六环任选地被以下基团取代：-COCH 3、-COCH(CH 3) 2、-COCH 2OCH 3、-SO 2CH 3、甲基、乙基、或-CH 2CH 2F。
  9. 如权利要求8所述的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 3选自
    Figure PCTCN2020091741-appb-100006
    Figure PCTCN2020091741-appb-100007
  10. 如权利要求1所述的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，选自式II化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2020091741-appb-100008
    其中，R 2的定义同权利要求1中的定义。
  11. 以下化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2020091741-appb-100009
    Figure PCTCN2020091741-appb-100010
    或以下化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2020091741-appb-100011
    其中，R独立地为以下基团：
    Figure PCTCN2020091741-appb-100012
    Figure PCTCN2020091741-appb-100013
  12. 如权利要求11所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，选自以下化合物或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2020091741-appb-100014
    Figure PCTCN2020091741-appb-100015
    Figure PCTCN2020091741-appb-100016
    Figure PCTCN2020091741-appb-100017
    或以下化合物或其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2020091741-appb-100018
    其中，R独立地为以下基团：
    Figure PCTCN2020091741-appb-100019
    Figure PCTCN2020091741-appb-100020
    Figure PCTCN2020091741-appb-100021
    Figure PCTCN2020091741-appb-100022
    Figure PCTCN2020091741-appb-100023
  13. 一种药物组合物，其包含权利要求1-12中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，任选地包含药学上可接受的辅料。
  14. 权利要求1-12中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或权利要求13所述的药物组合物在制备预防或者治疗与抗凋亡蛋白BCL-2相关的疾病的药物中的用途。
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