WO2024099386A1 - 稠合双环化合物 - Google Patents

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WO2024099386A1
WO2024099386A1 PCT/CN2023/130659 CN2023130659W WO2024099386A1 WO 2024099386 A1 WO2024099386 A1 WO 2024099386A1 CN 2023130659 W CN2023130659 W CN 2023130659W WO 2024099386 A1 WO2024099386 A1 WO 2024099386A1
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alkyl
compound
ring
optionally substituted
preparation
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PCT/CN2023/130659
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刘欣
秦慧
李科
陈璞舟
张寅生
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正大天晴药业集团股份有限公司
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    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present application relates to a fused bicyclic compound, a preparation method thereof, a pharmaceutical composition containing the compound, and use thereof in treating diseases.
  • PARP Poly(ADP-ribose) polymerase
  • the PARP family consists of 18 members and plays an important role in a wide range of cellular metabolic processes, including DNA damage repair, inflammation regulation, transcriptional regulation, signal transduction, genome stability, cell cycle regulation, and mitosis.
  • PARP1 is the most important PARP enzyme, accounting for 85%-90% of the total PARP activity in cells, and is mainly involved in DNA damage repair.
  • PARP inhibitors can selectively kill tumor cells with homologous recombination repair (HR) function defects caused by BRCA gene defects without affecting the survival of cells with normal BRCA gene function. This phenomenon is called synergistic lethality.
  • HR homologous recombination repair
  • PARP inhibitors Since the approval of olaparib in 2014, several PARP inhibitors have been developed and have achieved widespread success. However, the adverse reactions of the drugs limit their ability to be used in combination with chemotherapy drugs. Therefore, PARP inhibitors with improved PARP1 selectivity may have better efficacy and lower toxicity.
  • the present application relates to a compound of formula (II), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R is selected from
  • X1 is selected from CR a , CHR a , N or NR a ;
  • X2 is selected from CH or N;
  • X3 is selected from CH or N;
  • R 1 is selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O or S, said R 1 is optionally substituted by one or more groups selected from D, halogen, -OH, -OC 1-6 alkyl, -SH, -SC 1-6 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1-6 alkyl) or -N(C 1-6 alkyl) 2 ;
  • R a is selected from H, halogen or C 1-6 alkyl
  • Ra and R1 are linked to each other to form a 5-7 membered heterocycloalkyl, a 5-7 membered cycloalkenyl, a phenyl, a 5-7 membered heterocycloalkenyl or a 5-6 membered heteroaryl;
  • R2 is selected from C1-6 alkyl, -OH, -OC1-6 alkyl, -OC3-6 cycloalkyl, -SH, -SC1-6 alkyl, -SC3-6 cycloalkyl, -NH2 , -NH( C1-6 alkyl), -NH( C3-6 cycloalkyl), -NH(3-8 membered heterocycloalkyl), -N( C1-6 alkyl) 2 , -N( C1-6 alkyl)( C3-6 cycloalkyl) or -N( C3-6 cycloalkyl) R 2 is optionally substituted by one or more groups selected from D, halogen, -OH, -OC 1-6 alkyl, -SH, -SC 1-6 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1-6 alkyl), -N(C 1-6 alkyl) 2 , C 3-6 cycloalkyl or 3-8 membered heterocycloalkyl;
  • R 3 , R 4 and R 5 are each independently selected from C 1-6 alkyl, D, halogen, -OH, -OC 1-6 alkyl, -SH, -SC 1-6 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1-6 alkyl) or -N(C 1-6 alkyl) 2 , wherein the C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, -SC 1-6 alkyl, -NH(C 1-6 alkyl) or -N(C 1-6 alkyl) 2 is optionally substituted with one or more groups selected from D, halogen, -OH, -OC 1-6 alkyl, -SH, -SC 1-6 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1-6 alkyl) or -N(C 1-6 alkyl) 2 ;
  • o, p and q are each independently selected from 0, 1 or 2;
  • L is selected from -NH- or -CH2- , said L being optionally substituted by one or more groups selected from C1-6alkyl , D, halogen, -OH, -OC1-6alkyl , -SH, -SC1-6alkyl , -NH2 , -NH( C1-6alkyl ) or -N( C1-6alkyl ) 2 ;
  • Ring A is selected from 3-8 membered heterocycloalkyl, wherein the ring A contains, in addition to the N atom connected to L, 1-3 heteroatoms independently selected from N, O or S, and the ring A is optionally substituted by one or more groups selected from D, halogen, -OH, -C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, -SH, -SC 1-6 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1-6 alkyl), -N(C 1-6 alkyl) 2 , -C 1-4 alkylene-OC 1-6 alkyl, -C 1-4 alkylene-SC 1-6 alkyl, -C 1-4 alkylene-NH(C 1-6 alkyl) or -C 1-4 alkylene-N(C 1-6 alkyl) 2 ;
  • Ring B is selected from an aromatic ring or a partially saturated ring
  • Y 1 , Y 2 and Y 3 are each independently selected from C, CH, N, O or S.
  • the compound of formula (II) is selected from the compound of formula (I), a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • X1 is selected from CR a or N;
  • X2 is selected from CH or N;
  • R 1 is selected from C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O or S, said R 1 is optionally substituted by one or more groups selected from D, halogen, -OH, -OC 1-6 alkyl, -SH, -SC 1-6 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1-6 alkyl) or -N(C 1-6 alkyl) 2 ;
  • R a is selected from H, halogen or C 1-6 alkyl
  • Ra and R1 are linked to each other to form a 5-7 membered cycloalkenyl or a 5-7 membered heterocycloalkenyl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O or S;
  • R 2 is selected from C 1-6 alkyl, -OH, -OC 1-6 alkyl, -OC 3-6 cycloalkyl, -SH, -SC 1-6 alkyl, -SC 3-6 cycloalkyl, -NH 2 , -NH(C 1-6 alkyl), -NH(C 3-6 cycloalkyl), -N(C 1-6 alkyl) 2 , -N(C 1-6 alkyl)(C 3-6 cycloalkyl) or -N(C 3-6 cycloalkyl) 2 , said R 2 is optionally substituted by one or more groups selected from D, halogen, -OH, -OC 1-6 alkyl, -SH, -SC 1-6 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1-6 alkyl) or -N(C 1-6 alkyl) 2 ;
  • R 3 , R 4 and R 5 are each independently selected from C 1-6 alkyl, D, halogen, -OH, -OC 1-6 alkyl, -SH, -SC 1-6 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1-6 alkyl) or -N(C 1-6 alkyl) 2 , wherein the C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, -SC 1-6 alkyl, -NH(C 1-6 alkyl) or -N(C 1-6 alkyl) 2 is optionally substituted with one or more groups selected from D, halogen, -OH, -OC 1-6 alkyl, -SH, -SC 1-6 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1-6 alkyl) or -N(C 1-6 alkyl) 2 ;
  • o, p and q are each independently selected from 0, 1 or 2;
  • L is selected from -NH- or -CH2- , said L being optionally substituted by one or more groups selected from C1-6alkyl , D, halogen, -OH, -OC1-6alkyl , -SH, -SC1-6alkyl , -NH2 , -NH( C1-6alkyl ) or -N( C1-6alkyl ) 2 ;
  • Ring A is selected from 3-8 membered heterocycloalkyl, wherein the ring A contains, in addition to the N atom connected to L, 1-3 heteroatoms independently selected from N, O or S, and the ring A is optionally substituted by one or more groups selected from D, halogen, -OH, -OC 1-6 alkyl, -SH, -SC 1-6 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1-6 alkyl) or -N(C 1-6 alkyl) 2 ;
  • Ring B is selected from an aromatic ring or a partially saturated ring
  • Y 1 , Y 2 and Y 3 are each independently selected from C, N, O or S.
  • the compound of formula (II) is selected from the compound of formula (I), a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • X1 is selected from CR a or N;
  • X2 is selected from CH or N;
  • R 1 is selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O or S, said R 1 is optionally substituted by one or more groups selected from D, halogen, -OH, -OC 1-6 alkyl, -SH, -SC 1-6 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1-6 alkyl) or -N(C 1-6 alkyl) 2 ;
  • R a is selected from H, halogen or C 1-6 alkyl
  • Ra and R1 are linked to each other to form a 5-7 membered cycloalkenyl, a phenyl, a 5-7 membered heterocycloalkenyl or a 5-6 membered heteroaryl;
  • R 2 is selected from C 1-6 alkyl, -OH, -OC 1-6 alkyl, -OC 3-6 cycloalkyl, -SH, -SC 1-6 alkyl, -SC 3-6 cycloalkyl, -NH 2 , -NH(C 1-6 alkyl), -NH(C 3-6 cycloalkyl), -NH(3-8 membered heterocycloalkyl), -N(C 1-6 alkyl) 2 , -N(C 1-6 alkyl)(C 3-6 cycloalkyl) or -N(C 3-6 cycloalkyl) 2 , said R 2 is optionally substituted by one or more groups selected from D, halogen, -OH, -OC 1-6 alkyl, -SH, -SC 1-6 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1-6 alkyl) or -N(C 1-6 alkyl) 2 ;
  • R 3 , R 4 and R 5 are each independently selected from C 1-6 alkyl, D, halogen, -OH, -OC 1-6 alkyl, -SH, -SC 1-6 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1-6 alkyl) or -N(C 1-6 alkyl) 2 , wherein the C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, -SC 1-6 alkyl, -NH(C 1-6 alkyl) or -N(C 1-6 alkyl) 2 is optionally substituted with one or more groups selected from D, halogen, -OH, -OC 1-6 alkyl, -SH, -SC 1-6 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1-6 alkyl) or -N(C 1-6 alkyl) 2 ;
  • o, p and q are each independently selected from 0, 1 or 2;
  • L is selected from -NH- or -CH2- , said L being optionally substituted by one or more groups selected from C1-6alkyl , D, halogen, -OH, -OC1-6alkyl , -SH, -SC1-6alkyl , -NH2 , -NH( C1-6alkyl ) or -N( C1-6alkyl ) 2 ;
  • Ring A is selected from 3-8 membered heterocycloalkyl, wherein the ring A contains, in addition to the N atom connected to L, 1-3 heteroatoms independently selected from N, O or S, and the ring A is optionally substituted by one or more groups selected from D, halogen, -OH, -C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, -SH, -SC 1-6 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1-6 alkyl) or -N(C 1-6 alkyl) 2 ;
  • Ring B is selected from an aromatic ring or a partially saturated ring
  • Y 1 , Y 2 and Y 3 are each independently selected from C, CH, N, O or S.
  • the X 1 is selected from CR a or N.
  • said X 1 is selected from CHR a or NR a .
  • said X 1 is selected from CHR a .
  • the X 1 is selected from CR a
  • X 2 is selected from CH.
  • X 1 is selected from CH, and X 2 is selected from N.
  • X 1 is selected from N
  • X 2 is selected from CH
  • said X 1 is selected from NR a
  • X 2 is selected from CH.
  • said X 3 is selected from CH.
  • the X 1 is selected from CR a
  • X 2 is selected from CH
  • X 3 is selected from CH.
  • X 1 is selected from CH
  • X 2 is selected from N
  • X 3 is selected from CH.
  • X1 is selected from N
  • X2 is selected from CH
  • X3 is selected from CH.
  • X 1 is selected from CH
  • X 2 is selected from CH
  • X 3 is selected from N.
  • X 1 is selected from NR a
  • X 2 is selected from CH
  • X 3 is selected from CH.
  • the R 1 is selected from halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O or S, and the R 1 is optionally substituted by one or more groups selected from D, halogen, -OH, -OC 1-6 alkyl, -SH, -SC 1-6 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1-6 alkyl) or -N(C 1-6 alkyl) 2 .
  • the R 1 is selected from C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O or S, and the R 1 is optionally substituted by one or more groups selected from D, halogen, -OH, -OC 1-6 alkyl, -SH, -SC 1-6 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1-6 alkyl) or -N(C 1-6 alkyl) 2 .
  • the R 1 is selected from halogen, C 1-4 alkyl or C 3-6 cycloalkyl, and the R 1 is optionally substituted by one or more groups selected from D, halogen, -OH, -OC 1-6 alkyl, -SH, -SC 1-3 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1-3 alkyl) or -N(C 1-3 alkyl) 2 .
  • the R 1 is selected from halogen, C 1-4 alkyl or C 3-6 cycloalkyl, and the R 1 is optionally substituted by one or more groups selected from D or halogen.
  • the R 1 is selected from halogen, C 1-3 alkyl or C 3-6 cycloalkyl, and the R 1 is optionally substituted by one or more groups selected from halogen.
  • the R 1 is selected from methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or 3-6 membered heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O or S, and the R 1 is optionally substituted by one or more groups selected from D, halogen, -OH, -OC 1-6 alkyl, -SH, -SC 1-6 alkyl, -NH 2 , -NH (C 1-6 alkyl) or -N (C 1-6 alkyl) 2. In some embodiments, R 1 is selected from halogen.
  • the R 1 is selected from methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or 3-6 membered heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O or S, and the R 1 is optionally substituted by one or more groups selected from D, F, Cl, Br, -OH, -OC 1-4 alkyl, -SH, -SC 1-4 alkyl, -NH 2 , -NH (C 1-4 alkyl) or -N (C 1-4 alkyl) 2.
  • R 1 is selected from halogen.
  • the R 1 is selected from methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxetanyl, azetidinyl, thietanyl, tetrahydropyrrolyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, morpholinyl or piperazinyl, and the R 1 is optionally substituted by one or more groups selected from D, F, Cl, Br, -OH, -OC 1-4 alkyl, -SH, -SC 1-4 alkyl, -NH 2 , -NH (C 1-4 alkyl) or -N (C 1-4 alkyl) 2.
  • R 1 is selected from F, Cl, Br or I.
  • the R 1 is selected from methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl, cyclobutyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydropyrrolyl, tetrahydrofuranyl or tetrahydropyranyl, and the R 1 is optionally substituted by one or more groups selected from D, F, Cl, Br, -OH, -OC 1-4 alkyl, -SH, -SC 1-4 alkyl, -NH 2 , -NH (C 1-4 alkyl) or -N (C 1-4 alkyl) 2.
  • R 1 is selected from F, Cl, Br or I.
  • the R 1 is selected from methyl, ethyl, propyl,
  • the R 1 is optionally substituted by one or more groups selected from D, F, Cl, Br, -OH, -OC 1-4 alkyl, -SH, -SC 1-4 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1-4 alkyl) or -N(C 1-4 alkyl) 2.
  • R 1 is selected from Cl.
  • the R 1 is selected from Cl, methyl, ethyl, propyl,
  • the R 1 is optionally substituted by one or more groups selected from D, F, Cl or Br.
  • the R 1 is selected from Cl, methyl, ethyl, propyl, The R 1 is optionally substituted with one or more F.
  • the R 1 is selected from chloro, methyl, ethyl, propyl, trifluoromethyl,
  • the R 1 is selected from methyl, ethyl, propyl,
  • the R 1 is selected from chloro, methyl, ethyl, trifluoromethyl or
  • the R 1 is selected from ethyl or
  • the Ra is selected from H, F, Cl, Br or C1-4 alkyl.
  • the Ra is selected from H, F, Cl or C1-3 alkyl.
  • the Ra is selected from H, F, Cl, methyl, ethyl, or propyl.
  • said Ra is selected from H or methyl.
  • the Ra is selected from H or F.
  • the Ra is selected from H.
  • the Ra and R1 are connected to each other to form a 5-6 membered heterocycloalkyl, a 5-6 membered cycloalkenyl, a phenyl, or a 5-6 membered heterocycloalkenyl or a 5-6 membered heteroaryl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O or S.
  • the Ra and R1 are connected to each other to form a 5-6 membered cycloalkenyl, a phenyl group, or a 5-6 membered heterocycloalkenyl or a 5-6 membered heteroaryl group containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O or S.
  • the Ra and R1 are connected to each other to form a 5-6-membered cycloalkenyl or a 5-membered heterocycloalkenyl or a 5-membered heteroaryl containing one heteroatom independently selected from N or O.
  • the Ra and R1 are connected to each other to form a 5-6 membered cycloalkenyl or a 5-6 membered heterocycloalkenyl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O or S.
  • the Ra and R1 are connected to each other to form a 5-6-membered cycloalkenyl or a 5-membered heterocycloalkenyl containing 1 heteroatom independently selected from N or O.
  • the Ra and R1 are linked to each other to form a 5-6 membered heteroaryl group containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O or S.
  • the Ra and R1 are linked to each other to form a 5-membered heteroaryl group containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O or S.
  • the Ra and R1 are linked to each other to form a 5-membered heteroaryl group containing 1-2 N atoms.
  • the Ra and the R1 are connected to each other to form a cyclopentenyl, cyclohexenyl, dihydrofuranyl, furanyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thienyl or thiazolyl.
  • the Ra and the R1 are connected to each other to form a cyclopentenyl, a cyclohexenyl or a dihydrofuranyl.
  • the R is selected from
  • the R is selected from
  • the R is selected from
  • the R is selected from The R is substituted by 0, 1 or 2 R 3 .
  • the R is selected from The R is substituted by 0, 1 or 2 R 3 .
  • the R is selected from The R is substituted by 0, 1 or 2 R 3 .
  • the R is selected from In some embodiments, the R is selected from
  • the R is selected from And Ra and R1 are connected to each other to form a 5-6 membered heteroaryl group containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O or S.
  • the R is selected from And Ra and R1 are connected to each other to form a 5-membered heteroaryl group containing 1-2 N atoms.
  • the R is selected from And Ra and R1 are connected to each other to form a pyrrolyl group, a pyrazolyl group or an imidazolyl group.
  • the R is selected from The R is substituted by 0, 1 or 2 R 3 .
  • the R is selected from and R is substituted by 0, 1 or 2 R 3 .
  • the R is selected from
  • the R is selected from
  • the R is selected from
  • R 2 is selected from C 1-4 alkyl, -OH, -OC 1-4 alkyl, -OC 3-6 cycloalkyl, -SH, -SC 1-4 alkyl, -SC 3-6 cycloalkyl, -NH 2 , -NH(C 1-4 alkyl), -NH(C 3-6 cycloalkyl), -NH(3-8 membered heterocycloalkyl), -N(C 1-4 alkyl) 2 , -N(C 1-4 alkyl)(C 3-6 cycloalkyl) or -N(C 3-6 cycloalkyl) 2 , and R 2 is optionally substituted by one or more groups selected from D, halogen, -OH, -OC 1-4 alkyl, -SH, -SC 1-4 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1-4 alkyl) or -N(C 1-4 alkyl) 2 , C 3-6 cycloalkyl, -
  • the R 2 is selected from C 1-4 alkyl, -OH, -OC 1-4 alkyl, -OC 3-6 cycloalkyl, -SH, -SC 1-4 alkyl, -SC 3-6 cycloalkyl, -NH 2 , -NH(C 1-4 alkyl), -NH(C 3-6 cycloalkyl), -N(C 1-4 alkyl) 2 , -N(C 1-4 alkyl)(C 3-6 cycloalkyl) or -N(C 3-6 cycloalkyl) 2 , and the R 2 is optionally substituted by one or more groups selected from D, halogen, -OH, -OC 1-6 alkyl, -SH, -SC 1-6 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1-6 alkyl) or -N(C 1-6 alkyl) 2 .
  • the R 2 is selected from -NH(3-6 membered heterocycloalkyl), the R 2 is optionally substituted by one or more groups selected from D, halogen, -OH, -OC 1-6 alkyl, -SH, -SC 1-6 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1-6 alkyl) or -N(C 1-6 alkyl) 2.
  • the R 2 is optionally substituted by one or more groups selected from D, halogen, -OH, -OC 1-4 alkyl, -SH, -SC 1-4 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1-4 alkyl) or -N(C 1-4 alkyl) 2 , C 3-6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocycloalkyl.
  • the R 2 is selected from C 1-4 alkyl, -OH, -OC 1-4 alkyl, -SH, -SC 1-4 alkyl, -NH 2 , -NH (C 1-4 alkyl), -NH (C 3-6 cycloalkyl), -NH (3-6 membered heterocycloalkyl) or -N (C 1-4 alkyl) 2 , and the R 2 is optionally substituted with one or more groups selected from D, halogen, -OH, -OC 1-6 alkyl, -SH, -SC 1-6 alkyl, -NH 2 , -NH (C 1-6 alkyl) or -N (C 1-6 alkyl) 2.
  • the R 2 is optionally substituted with one or more groups selected from D, halogen, -OH, -OC 1-4 alkyl, -SH, -SC 1-4 alkyl, -NH 2 , -NH (C 1-4 alkyl) or -N (C 1-4 alkyl) 2 , C 3-6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocycloalkyl.
  • the R 2 is selected from C 1-4 alkyl, -OH, -OC 1-4 alkyl, -NH 2 , -NH (C 1-4 alkyl), -NH (C 3-6 cycloalkyl) or -N (C 1-4 alkyl) 2 , and the R 2 is optionally substituted by one or more groups selected from D, halogen, -OH, -OC 1-6 alkyl, -SH, -SC 1-6 alkyl, -NH 2 , -NH (C 1-6 alkyl) or -N (C 1-6 alkyl) 2.
  • the R 2 is selected from -NH (3-6 membered heterocycloalkyl), and the R 2 is optionally substituted by one or more groups selected from D, halogen, -OH, -OC 1-6 alkyl, -SH, -SC 1-6 alkyl, -NH 2 , -NH (C 1-6 alkyl) or -N (C 1-6 alkyl) 2 .
  • said R 2 is optionally substituted by one or more groups selected from D, halogen, -OH, -OC 1-4 alkyl, -SH, -SC 1-4 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1-4 alkyl) or -N(C 1-4 alkyl) 2 , C 3-6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocycloalkyl.
  • the R 2 is selected from -NH 2 , -NH (C 1-4 alkyl), -NH (C 3-6 cycloalkyl) or -N (C 1-4 alkyl) 2 , and the R 2 is optionally substituted by one or more groups selected from D, halogen, -OH, -OC 1-6 alkyl, -SH, -SC 1-6 alkyl, -NH 2 , -NH (C 1-6 alkyl) or -N (C 1-6 alkyl) 2.
  • the R 2 is selected from -NH (3-6 membered heterocycloalkyl), and the R 2 is optionally substituted by one or more groups selected from D, halogen, -OH, -OC 1-6 alkyl, -SH, -SC 1-6 alkyl, -NH 2 , -NH (C 1-6 alkyl) or -N (C 1-6 alkyl) 2 .
  • said R 2 is optionally substituted by one or more groups selected from D, halogen, -OH, -OC 1-4 alkyl, -SH, -SC 1-4 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1-4 alkyl) or -N(C 1-4 alkyl) 2 , C 3-6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocycloalkyl.
  • the R 2 is selected from -NH 2 , -NH (C 1-4 alkyl), -NH (C 3-6 cycloalkyl), or -N (C 1-4 alkyl) 2 , and the R 2 is optionally substituted by one or more groups selected from D, F, Cl, -OH, -OC 1-4 alkyl, -SH, -SC 1-4 alkyl, -NH 2 , -NH (C 1-4 alkyl) or -N (C 1-4 alkyl) 2.
  • the R 2 is selected from -NH (3-6 membered heterocycloalkyl), and the R 2 is optionally substituted by one or more groups selected from D, F, Cl, -OH, -OC 1-4 alkyl, -SH, -SC 1-4 alkyl, -NH 2 , -NH (C 1-4 alkyl) or -N (C 1-4 alkyl) 2 .
  • the R 2 is selected from -NH(C 1-4 alkyl), -NH(C 3-6 cycloalkyl), or -NH(3-6 membered heterocycloalkyl), and the R 2 is optionally substituted with one or more D.
  • the R 2 is selected from -NH(C 1-4 alkyl), -NH(C 3-6 cycloalkyl) or -NH(3-8 membered heterocycloalkyl), and the R 2 is optionally substituted by one or more groups selected from D, halogen, -OH, -OC 1-4 alkyl, -SH, -SC 1-4 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1-4 alkyl) or -N(C 1-4 alkyl) 2 , C 3-6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocycloalkyl.
  • the R 2 is selected from -NH(C 1-4 alkyl), -NH(C 3-6 cycloalkyl) or -NH(3-6 membered heterocycloalkyl), the R 2 is optionally substituted by one or more groups selected from D, halogen, C 3-6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocycloalkyl.
  • R2 is selected from -NH( C1-4 alkyl), -NH( C3-6 cycloalkyl) or -NH(3-6 membered heterocycloalkyl), and R2 is optionally substituted by one or more selected from D, F, Cl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, aziridine, oxirane, azetidinyl, oxetanyl, tetrahydropyrrolyl or tetrahydrofuranyl.
  • the R 2 is selected from -NHCH 3 , -NHCH(CH 3 ) 2 , -NHCD 3 , -NHCF 3 , -NH-O-CH 3 or -NH-N(CH 3 ) 2 . In some embodiments, the R 2 is selected from -NHCH 3 , -NHCH 2 CH 3 , In some embodiments, the R 2 is selected from -NHCH 2 CF 3 or
  • the R 2 is selected from -NHCH 3 , -NHCH(CH 3 ) 2 , -NHCD 3 , -NHCH 2 CH 3 ,
  • the R 2 is selected from -NHCH 3 , -NHCH(CH 3 ) 2 , -NHCD 3 , -NHCH 2 CH 3 , -NHCH 2 CF 3 ,
  • the R 2 is selected from -NHCH 3 , Or -NHCH 2 CH 3 .
  • the R 3 is selected from C 1-4 alkyl, D, F, Cl, Br, -OH, -OC 1-4 alkyl, -SH, -SC 1-4 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1-4 alkyl) or -N(C 1-4 alkyl) 2 , and the C 1-4 alkyl, -OC 1-4 alkyl, -SC 1-4 alkyl, -NH(C 1-4 alkyl) or -N(C 1-4 alkyl) 2 is optionally substituted with one or more groups selected from D, F, Cl, -OH, -OC 1-4 alkyl, -SH, -SC 1-4 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1-4 alkyl) or -N(C 1-4 alkyl) 2 .
  • the R 3 is selected from C 1-3 alkyl, D, F, Cl, -OH, -OC 1-3 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1-3 alkyl) or -N(C 1-3 alkyl) 2 , and the C 1-3 alkyl, -OC 1-3 alkyl, -NH(C 1-3 alkyl) or -N(C 1-3 alkyl) 2 is optionally substituted with one or more groups selected from D, F, Cl, -OH or -NH 2 .
  • the R 3 is selected from methyl, ethyl, propyl, F or Cl, and the methyl, ethyl or propyl is optionally substituted with one or more groups selected from D, F, Cl, -OH or -NH 2 .
  • said R 3 is selected from methyl, ethyl or halogen.
  • said R 3 is selected from halogen.
  • said R 3 is selected from F or Cl.
  • said R 3 is selected from methyl, F or Cl.
  • the R 4 is selected from C 1-4 alkyl, D, F, Cl, Br, -OH, -OC 1-4 alkyl, -SH, -SC 1-4 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1-4 alkyl) or -N(C 1-4 alkyl) 2 , the C 1-4 alkyl, -OC 1-4 alkyl, -SC 1-4 alkyl, -NH(C 1-4 alkyl) or -N(C 1-4 alkyl) 2
  • the group consisting of -C 1-4 alkyl and -N(C 1-4 alkyl) 2 is optionally substituted by one or more groups selected from D, F, Cl, -OH, -OC 1-4 alkyl, -SH, -SC 1-4 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1-4 alkyl) or -N(C 1-4 alkyl) 2 .
  • the R 4 is selected from C 1-3 alkyl, D, F, Cl, -OH, -OC 1-3 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1-3 alkyl) or -N(C 1-3 alkyl) 2 , and the C 1-3 alkyl, -OC 1-3 alkyl, -NH(C 1-3 alkyl) or -N(C 1-3 alkyl) 2 is optionally substituted with one or more groups selected from D, F, Cl, -OH or -NH 2 .
  • the R 4 is selected from methyl, ethyl, propyl, F or Cl, and the methyl, ethyl or propyl is optionally substituted with one or more groups selected from D, F, Cl, -OH or -NH 2 .
  • the R 5 is selected from C 1-4 alkyl, D, F, Cl, Br, -OH, -OC 1-4 alkyl, -SH, -SC 1-4 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1-4 alkyl) or -N(C 1-4 alkyl) 2 , and the C 1-4 alkyl, -OC 1-4 alkyl, -SC 1-4 alkyl, -NH(C 1-4 alkyl) or -N(C 1-4 alkyl) 2 is optionally substituted with one or more groups selected from D, F, Cl, -OH, -OC 1-4 alkyl, -SH, -SC 1-4 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1-4 alkyl) or -N(C 1-4 alkyl) 2 .
  • the R 5 is selected from C 1-3 alkyl, D, F, Cl, -OH, -OC 1-3 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1-3 alkyl) or -N(C 1-3 alkyl) 2 , and the C 1-3 alkyl, -OC 1-3 alkyl, -NH(C 1-3 alkyl) or -N(C 1-3 alkyl) 2 is optionally substituted with one or more groups selected from D, F, Cl, -OH or -NH 2 .
  • the R 5 is selected from methyl, ethyl, propyl, F or Cl, and the methyl, ethyl or propyl is optionally substituted with one or more groups selected from D, F, Cl, -OH or -NH 2 .
  • o is selected from 0, 1 or 2.
  • o is selected from 0 or 1.
  • p is selected from 0, 1 or 2.
  • p is selected from 0 or 1. In some embodiments, p is selected from 0.
  • q is selected from 0, 1 or 2.
  • q is selected from 0 or 1. In some embodiments, q is selected from 0.
  • L is selected from -NH- or -CH2- , said L being optionally substituted with one or more groups selected from C1-4 alkyl, D, F, Cl, -OH or -NH2 .
  • L is selected from -NH- or -CH 2 -, said L being optionally substituted with one or more groups selected from methyl, D or F.
  • L is selected from -CH 2 -.
  • ring A is selected from 3-6 membered heterocycloalkyl, wherein the ring A contains, in addition to the N atom connected to L, 1-3 heteroatoms independently selected from N, O or S, and the ring A is optionally substituted with one or more groups selected from D, halogen, -OH, -OC 1-6 alkyl, -SH, -SC 1-6 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1-6 alkyl) or -N(C 1-6 alkyl) 2 ; or, the ring A is optionally substituted with one or more groups selected from -C 1-6 alkyl; or, the ring A is optionally substituted with one or more groups selected from -C 1-6 alkyl; or, the ring A is optionally substituted with one or more groups selected from -C 1-4 alkylene-OC 1-4 alkyl, -C 1-4 alkylene-SC 1-4 alkyl, -C 1-4 alkylene-NH(C 1-4 alkyl)
  • ring A is selected from 3-6 membered heterocycloalkyl, wherein the ring A, in addition to the N atom connected to L, further optionally contains 1-3 heteroatoms independently selected from N or O, and the ring A is optionally substituted with one or more groups selected from D, F, Cl, -OH, -C 1-4 alkyl, -OC 1-4 alkyl, -SH, -SC 1-4 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1-4 alkyl) or -N(C 1-4 alkyl) 2 ; or the ring A is optionally substituted with one or more groups selected from -C 1-3 alkylene-OC 1-4 alkyl, -C 1-3 alkylene-NH(C 1-4 alkyl) or -C 1-3 alkylene-N(C 1-4 alkyl) 2 .
  • ring A is selected from 3-6 membered heterocycloalkyl, wherein the ring A contains, in addition to the N atom connected to L, 1-3 heteroatoms independently selected from N or O, and the ring A is optionally substituted with one or more groups selected from -OH or -C 1-4 alkyl; or the ring A is optionally substituted with one or more groups selected from -C 1-3 alkylene-OC 1-4 alkyl, -C 1-3 alkylene-NH(C 1-4 alkyl) or -C 1-3 alkylene-N(C 1-4 alkyl) 2 .
  • ring A is selected from 3-6 membered heterocycloalkyl, wherein the ring A contains, in addition to the N atom connected to L, 1-3 heteroatoms independently selected from N or O, and the ring A is optionally substituted by one or more groups selected from D, F, Cl, -OH, -OC 1-4 alkyl, -SH, -SC 1-4 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1-4 alkyl) or -N(C 1-4 alkyl) 2 ; or the ring A is optionally substituted by one or more groups selected from -C 1-3 alkylene-OC 1-4 alkyl.
  • ring A is selected from azetidinyl, tetrahydropyrrolyl, piperidinyl, diazetidinyl, imidazolinyl, piperazinyl, oxazolinyl or morpholinyl, and the ring A is optionally substituted with one or more groups selected from D, F, Cl, -OH, -OC 1-4 alkyl, -SH, -SC 1-4 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1-4 alkyl) or -N(C 1-4 alkyl) 2 ; or, the ring A is optionally substituted with one or more -C 1-4 alkyl groups; or the ring A is optionally substituted with one or more groups selected from -C 1-3 alkylene-OC 1-4 alkyl.
  • ring A is selected from azetidinyl or tetrahydropyrrolyl, said ring A being optionally substituted with one or more groups selected from -OH, -C 1-4 alkyl or -C 1-3 alkylene-OC 1-4 alkyl.
  • ring A is selected from azetidinyl or tetrahydropyrrolyl, and ring A is optionally substituted with one or more groups selected from -OH or -C 1-4 alkyl.
  • Ring A is selected from azetidinyl, tetrahydropyrrolyl, piperidinyl, diazetidinyl, imidazolidinyl, piperazinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, or morpholinyl.
  • Ring A is selected from Among them, * indicates that one side of the nitrogen atom with * is connected to L, and the other side is connected to the structural fragment In some embodiments, ring A is selected from Among them, * indicates that the nitrogen atom with * is connected to L on one side and to the structural fragment on the other side. are connected.
  • Ring A is selected from The ring A is optionally substituted with one or more groups selected from -OH or -C 1-4 alkyl; or, the ring A is optionally substituted with one or more groups selected from -OH, -C 1-4 alkyl or -C 1-3 alkylene-OC 1-4 alkyl.
  • Ring A is selected from Here, * means the same as above.
  • Ring A is selected from Here, * means the same as above.
  • Ring A is selected from Here, * means the same as above.
  • Ring B is selected from aromatic rings.
  • Ring B is selected from aromatic rings containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
  • Ring B is selected from a 5-membered aromatic heterocyclic ring containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
  • Ring B is selected from a 5-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 or 2 heteroatoms selected from N, O or S.
  • Ring B is selected from a 5-membered aromatic heterocycle
  • Y 1 , Y 2 and Y 3 are each independently selected from C, CH, N or S.
  • ring B is selected from a pyrazole ring, a pyrrole ring, a thiazole ring, an oxazole ring, an isoxazole ring, a furan ring, an imidazole ring or a thiophene ring. In some embodiments, ring B is selected from a pyrazole ring, a thiazole ring, an imidazole ring or a thiophene ring. In some embodiments, ring B is selected from a pyrazole ring, a thiazole ring or a thiophene ring.
  • Ring B is selected from In some embodiments, Ring B is selected from
  • Ring B is selected from In some embodiments, Ring B is selected from
  • Ring B is selected from
  • the structural fragment Selected from In some embodiments, the structural fragment Selected from
  • Y 1 is selected from N or S.
  • Y 1 is selected from N.
  • Y 2 is selected from C or N.
  • Y3 is selected from C, CH, N, O or S.
  • Y3 is selected from C, N, O or S.
  • Y 3 is selected from CH or S.
  • one or two of Y 1 , Y 2 and Y 3 are selected from N, O or S.
  • At least two of Y 1 , Y 2 and Y 3 are selected from N, O or S.
  • Y1 and Y2 are selected from N, and Y3 is selected from CH.
  • Y 1 is selected from N
  • Y 2 is selected from C
  • Y 3 is selected from S.
  • Y 1 is selected from S
  • Y 2 is selected from C
  • Y 3 is selected from CH.
  • the compound of formula (I) or formula (II) of the present application its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the compound of formula (IB), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X 1 , X 2 , Y 2 , Y 3 , o, p and q are as defined in the present application;
  • Ring B is selected from aromatic rings containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O or S.
  • the compound of formula (I) or formula (II) of the present application its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the compound of formula (IC), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Y 2 , Y 3 , o, p and q are as defined in the present application;
  • Ring B is selected from aromatic rings containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O or S;
  • X 4 is selected from C, is a double bond; or X 4 is selected from N, For single key
  • X2 is selected from CH or N;
  • X5 is selected from CH2 or O;
  • n is selected from 1 or 2.
  • the compound of formula (I) or formula (II) of the present application its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the compound of formula (ID), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X 1 , X 2 , Y 2 , Y 3 , o, p and q are as defined in the present application;
  • Ring B is selected from aromatic rings containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O or S.
  • the compound of formula (I) or formula (II) of the present application its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the compound of formula (IIA), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X 1 , X 2 , Y 2 , Y 3 , o, p and q are as defined in the present application;
  • R b is selected from -OH, -C 1-6 alkyl or -C 1-4 alkylene-OC 1-6 alkyl;
  • t is selected from 0, 1 or 2;
  • Ring B is selected from aromatic rings containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O or S.
  • the present application comprises the above-defined variables and embodiments thereof, and any combination thereof.
  • heteroatoms in the above heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl are selected from nitrogen (NH or N), oxygen or sulfur (S), and the remaining ring atoms are selected from carbon.
  • the number of the heteroatoms is selected from 1, 2 or 3.
  • the number of the heteroatoms is selected from 1 or 2.
  • the number of the heteroatoms is selected from 1.
  • the compound of the present application is selected from the following compounds, its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • the compound of the present application is selected from the following compounds, its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • the present application provides a pharmaceutical composition, which comprises the above-mentioned compound of the present application, its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition of the present application further comprises a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the present application provides a method for treating PARP1-related diseases in mammals, comprising administering a therapeutically effective amount of the above compound, its stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt, or a pharmaceutical composition thereof to a mammal, preferably a human, in need of such treatment.
  • the present application provides the use of the above-mentioned compound, its stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt, or its pharmaceutical composition in the preparation of a drug for treating diseases related to PARP1.
  • the present application provides the use of the above-mentioned compound, its stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt, or its pharmaceutical composition in treating diseases related to PARP1.
  • the present application provides the above-mentioned compound, its stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt, or pharmaceutical composition thereof for treating diseases related to PARP1.
  • the PARP1-related disease is selected from a tumor or a cancer.
  • the cancer is selected from breast cancer, ovarian cancer, colon cancer, pancreatic cancer, or prostate cancer.
  • the compound of the present application has good inhibitory activity against PARP1 kinase and MDA-MB-436 cells, has high selectivity for PARP1 protein, and has good liver microsome stability and in vivo pharmacokinetic properties.
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on a particular atom are replaced by a substituent, as long as the valence state of the particular atom is normal and the substituted compound is stable.
  • an ethyl group is "optionally” substituted with a halogen, which means that the ethyl group may be unsubstituted (CH 2 CH 3 ), monosubstituted (such as CH 2 CH 2 F), polysubstituted (such as CHFCH 2 F, CH 2 CHF 2 , etc.) or fully substituted (CF 2 CF 3 ). It will be understood by those skilled in the art that for any group containing one or more substituents, no substitution or substitution pattern that is sterically impossible and/or cannot be synthesized will be introduced.
  • one or more refers to an integer from one to ten.
  • “one or more” refers to one, two, three, four, five, six, seven, eight, nine or ten; or, “one or more” refers to one, two, three, four, five or six; or, “one or more” refers to one, two or three. It will be understood by those skilled in the art that for any group containing one or more substituents, no substitution or substitution pattern that is sterically impossible to exist and/or cannot be synthesized will be introduced.
  • C mn means that the moiety has an integer number of carbon atoms in a given range.
  • C 1-6 means that the group can have 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms.
  • any variable e.g., R
  • its definition at each occurrence is independent.
  • each R has independent options.
  • substituent R 3 When a substituent's bond crosses two atoms in a ring, the substituent may be bonded to any atom in the ring. It means that it can be in any position on the cyclohexyl or cyclohexadiene
  • substituent R 3 the three-ring structure in this application
  • Substituted by a substituent R 3 means that R 3 can be on any ring of the tricyclic ring.
  • X 1 is selected from NR a , and when Ra and R 1 are connected to each other to form a ring, X 1 and C (R 1 ) form a single bond according to the chemical bonding rules.
  • halo or halogen refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • hydroxy refers to an -OH group.
  • amino refers to a -NH2 group.
  • cyano refers to a -CN group.
  • alkyl refers to a hydrocarbon group of the general formula CnH2n +1 .
  • the alkyl group may be straight-chain or branched.
  • C1-6 alkyl refers to an alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, neopentyl, hexyl, 2-methylpentyl, etc.).
  • the alkyl portion i.e., alkyl
  • alkyl portion of alkoxy, alkylamino, dialkylamino, alkylsulfonyl, and alkylthio has the same definition as above.
  • alkylene refers to a divalent hydrocarbon group of the general formula CnH2n .
  • C1-6alkylene refers to an alkylene group containing 1 to 6 carbon atoms.
  • alkylene groups include, but are not limited to, methylene ( -CH2- ), ethylene ( -CH2CH2- ) , propylene ( -CH2CH2CH2- or -CH2CH ( CH3 )-), butylene ( -CH2CH2CH2CH2- , -CH2CH ( CH3 ) CH2- or -CH2CH2CH ( CH3 )-), pentylene , hexylene , and the like.
  • alkoxy refers to an -O-alkyl group.
  • alkylamino refers to an -NH-alkyl group.
  • cycloalkyl refers to a carbocyclic ring that is fully saturated and can exist as a monocyclic, bridged or spirocyclic ring. Unless otherwise indicated, the carbocyclic ring is typically a 3 to 10-membered ring; preferably a 3 to 6-membered ring.
  • Non-limiting examples of cycloalkyl include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, norbornyl (bicyclo[2.2.1]heptyl), bicyclo[2.2.2]octyl, adamantyl, and the like.
  • heterocycloalkyl refers to a cyclic group that is fully saturated and can exist as a monocyclic, bridged or spirocyclic ring. Unless otherwise indicated, the heterocycle is typically a 3 to 8 membered ring containing 1 to 3 heteroatoms (preferably 1 or 2 heteroatoms) independently selected from sulfur, oxygen and/or nitrogen. Examples of 3-membered heterocycloalkyl include, but are not limited to, oxirane, thioethane, and cyclonitroethane.
  • Non-limiting examples of 4-membered heterocycloalkyl include, but are not limited to, azetidinyl, oxadiazolyl, and thiadinyl.
  • 5-membered heterocycloalkyl examples include, but are not limited to, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, pyrrolidinyl, isoxazolidinyl, oxazolidinyl, isothiazolidinyl, thiazolidinyl, imidazolidinyl, and tetrahydropyrazolyl.
  • 6-membered heterocycloalkyl examples include, but are not limited to, piperidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, morpholinyl, piperazinyl, 1,4-thioxanyl, 1,4-dioxanyl, thiomorpholinyl, 1,3-dithianyl, and 1,4-dithianyl.
  • 7-membered heterocycloalkyl include, but are not limited to, azepanyl, oxepanyl, and thiepanyl.
  • the monocyclic heterocycloalkyl has 4 or 6 ring atoms.
  • heterocycloalkenyl includes cycloalkenyl groups in which one or more carbon atoms are replaced by heteroatoms, specifically, for example, cycloalkenyl groups in which up to 3 carbon atoms, up to 2 carbon atoms in one embodiment, and 1 carbon atom is independently replaced by O, S, or N in another embodiment, with the condition that at least one cycloalkenyl carbon-carbon double bond is retained.
  • the cyclic group that can exist with monocycle, bridged ring or spirocycle can be 3 to 12 rings (e.g., 5, 6 or 7 rings).
  • heterocycloalkenyl includes, but is not limited to, dihydropyrrolyl, dihydrofuranyl, tetrahydropyridyl, tetrahydroazepine or azaspirocyclooctene.
  • heterocyclic group refers to a ring that is fully saturated, partially saturated or aromatic and can exist as a monocyclic, bridged or spirocyclic ring. Unless otherwise indicated, the heterocyclic ring is generally a 3 to 10-membered ring, or a 5 to 8-membered ring, or a 5 or 6-membered ring, containing 1 to 3 heteroatoms independently selected from N, O, S (preferably 1 or 2 heteroatoms).
  • Non-limiting examples of heterocyclic groups include, but are not limited to, oxirane, tetrahydrofuran, oxirane, thiazolin, oxadiazine ...
  • aryl or "aromatic ring” refers to an all-carbon monocyclic or fused polycyclic aromatic ring group having a conjugated ⁇ electron system. Unless otherwise indicated, an aryl group may have 6-20 carbon atoms, 6-14 carbon atoms, or 6-12 carbon atoms. Non-limiting examples of aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, anthracenyl, and 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, etc.
  • heteroaryl or "aromatic heterocycle” refers to a monocyclic or fused polycyclic ring system containing at least one ring atom selected from N, O, S, the remaining ring atoms being C, and having at least one aromatic ring.
  • Preferred heteroaryls have a single 5- to 8-membered ring, in particular a single 5- to 6-membered ring, or a plurality of fused rings containing 6 to 14, in particular 6 to 10, ring atoms.
  • heteroaryls include, but are not limited to, pyrrolyl, furanyl, thienyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, quinolyl, isoquinolyl, tetrazolyl, triazolyl, triazinyl, benzofuranyl, benzothienyl, indolyl, isoindolyl, etc.
  • fused refers to two or more carbocyclic or heterocyclic rings joined with two atoms in common to form a polycyclic compound, including fully saturated, partially saturated and aromatic. Unless otherwise indicated, the fused ring is 5 to 20 members, preferably 8 to 12 members, and more preferably 9 to 10 members.
  • fused heteroaryl groups include, but are not limited to, naphthalene, anthracene, phenanthrene, wait.
  • cycloalkyl As used herein, “cycloalkyl”, “heterocycloalkyl”, “cycloalkenyl”, “heterocycloalkenyl”, “aryl”, and “heteroaryl” are each independently optionally substituted by one or more substituents selected from the group consisting of oxo, hydroxy, amino, nitro, halogen, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylamino, dialkylamino, haloalkylamino, halodialkylamino, carboxyl, —C(O)O-alkyl, —OC(O)-alkyl, —C(O)NH 2 , —C(O)NH-alkyl, —C(O)N(alkyl) 2 , —NHC(O)-alkyl, —C(O)-alkyl, —S(O)-alkyl
  • treatment means administering the compound or formulation described herein to improve or eliminate a disease or one or more symptoms associated with the disease, and includes:
  • terapéuticaally effective amount means an amount of the present invention compound that (i) treats a specific disease, condition, or disorder described herein, (ii) alleviates, ameliorates, or eliminates one or more symptoms of a specific disease, condition, or disorder described herein, or (iii) prevents or delays the onset of one or more symptoms of a specific disease, condition, or disorder described herein.
  • the amount of the present invention compound that constitutes a "therapeutically effective amount” varies depending on the compound, the disease state and its severity, the mode of administration, and the age of the mammal to be treated, but can be routinely determined by those skilled in the art based on their own knowledge and the present disclosure.
  • pharmaceutically acceptable refers to those compounds, materials, compositions and/or dosage forms which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of human beings and animals without excessive toxicity, irritation, allergic response or other problems or complications, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • salts with organic bases for example, metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids and the like can be mentioned.
  • composition refers to a mixture of one or more compounds of the present application or their salts and pharmaceutically acceptable excipients.
  • the purpose of a pharmaceutical composition is to facilitate administration of the compounds of the present application to an organism.
  • pharmaceutically acceptable excipient refers to those excipients that have no significant irritation to the organism and do not impair the biological activity and performance of the active compound. Suitable excipients are well known to those skilled in the art, such as carbohydrates, waxes, water-soluble and/or water-swellable Swelling polymers, hydrophilic or hydrophobic materials, gelatin, oils, solvents, water, etc.
  • tautomer or "tautomeric form” refers to structural isomers of different energies that can interconvert via a low energy barrier.
  • proton tautomers also referred to as prototropic tautomers
  • proton migration such as keto-enol and imine-enamine isomerizations.
  • the specific example of a proton tautomer is an imidazole moiety, in which a proton can migrate between two ring nitrogens.
  • Valence tautomers include interconversions by the reorganization of some bonding electrons.
  • the compounds of the present application may exist in specific geometric or stereoisomeric forms.
  • the present application contemplates all such compounds, including cis and trans isomers, (-)- and (+)-enantiomers, (R)- and (S)-enantiomers, diastereomers, (D)-isomers, (L)-isomers, and racemic mixtures and other mixtures thereof, such as mixtures enriched in enantiomers or diastereomers, all of which fall within the scope of the present application.
  • Additional asymmetric carbon atoms may exist in substituents such as alkyl. All of these isomers and their mixtures are included within the scope of the present application.
  • the key is a solid wedge. and dotted wedge key To indicate the absolute configuration of a stereocenter, use a straight solid bond. and straight dashed key Indicates the relative configuration of a stereocenter.
  • Optically active (R)- and (S)-isomers as well as D and L isomers can be prepared by chiral synthesis or chiral reagents or other conventional techniques. If one enantiomer of a compound of the present application is desired, it can be prepared by asymmetric synthesis or derivatization with a chiral auxiliary, wherein the resulting diastereomeric mixture is separated and the auxiliary groups are cleaved to provide the pure desired enantiomer.
  • a diastereomeric salt is formed with an appropriate optically active acid or base, followed by diastereoisomer resolution by conventional methods known in the art, and then the pure enantiomer is recovered.
  • the separation of enantiomers and diastereomers is usually accomplished by using chromatography, which employs a chiral stationary phase and is optionally combined with a chemical derivatization method (e.g., carbamate formation from an amine).
  • the present application also includes isotope-labeled compounds of the present application that are identical to those described herein, but one or more atoms are replaced by atoms having an atomic weight or mass number different from the atomic weight or mass number commonly found in nature.
  • isotopes that can be incorporated into compounds of the present application include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, iodine, and chlorine, such as 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 13 N, 15 N, 15 O, 17 O, 18 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 123 I, 125 I, and 36 Cl, etc.
  • Certain isotopically labeled compounds of the present invention can be used in compound and/or substrate tissue distribution analysis. Tritiated (i.e., 3 H) and carbon-14 (i.e., 14 C) isotopes are particularly preferred due to their ease of preparation and detectability.
  • Positron emitting isotopes, such as 15 O, 13 N, 11 C, and 18 F can be used in positron emission tomography (PET) studies to determine substrate occupancy.
  • Isotopically labeled compounds of the present invention can generally be prepared by the following procedures similar to those disclosed in the schemes and/or examples below, by substituting an isotopically labeled reagent for an isotopically unlabeled reagent.
  • substitution with heavier isotopes such as deuterium (i.e., 2 H) may provide certain therapeutic advantages resulting from greater metabolic stability (e.g., increased in vivo half-life or reduced dosage requirements), and therefore may be preferred in some circumstances, wherein deuterium substitution may be partial or complete, partial deuterium substitution means that at least one hydrogen is replaced by at least one deuterium.
  • deuterated compounds are shown below, but are not limited thereto.
  • the pharmaceutical composition of the present application can be prepared by combining the compound of the present application with suitable pharmaceutically acceptable excipients, for example, it can be formulated into solid, semi-solid, liquid or gaseous preparations, such as tablets, pills, capsules, powders, granules, ointments, emulsions, suspensions, suppositories, injections, inhalants, gels, microspheres and aerosols, etc.
  • Typical routes of administration of the compounds of the present application or their pharmaceutically acceptable salts or their pharmaceutical compositions include, but are not limited to, oral, rectal, topical, inhalation, parenteral, sublingual, intravaginal, intranasal, intraocular, intraperitoneal, intramuscular, subcutaneous, and intravenous administration.
  • the pharmaceutical composition of the present application can be prepared by methods well known in the art, such as conventional mixing, dissolving, granulating, Sugar-coated pill method, grinding method, emulsification method, freeze-drying method, etc.
  • the dosage administered is 0.01 to 200 mg/kg body weight per day in single or divided doses.
  • the compounds of the present application can be prepared by a variety of synthesis methods known to those skilled in the art, including the specific embodiments listed below, embodiments formed by combining them with other chemical synthesis methods, and equivalent substitution methods known to those skilled in the art. Preferred embodiments include but are not limited to the examples of the present application.
  • the compounds of the present application can be prepared by those skilled in the art of organic synthesis with reference to the routes or methods of the following examples, and the obtained compounds can be characterized by known instruments or methods, including but not limited to mass spectrometry, nuclear magnetic resonance, etc.
  • Step F Preparation of Compound 1-6
  • compound 1-8 was prepared by reacting 1-Boc-3-iodoazetidine with trifluoroacetic acid.
  • step C of Example 1 compound 2-9 was reacted with trifluoroacetic acid to prepare compound 2-10.
  • step I of example 1 compound 2-8 was reacted with compound 2-10 to prepare compound 2.
  • step F of Example 2 compound 3-4 was reacted with (tributyltin)methanol to prepare compound 3-5.
  • step H of Example 2 compound 3-5 was reacted with 2-iodoacylbenzoic acid to prepare compound 3-6.
  • step I of example 1 compound 3-6 was reacted with compound 2-10 to prepare compound 3.
  • step B of Example 1 compound 1-1 was reacted with cyclopropylamine to prepare compound 4-1.
  • step C of Example 1 compound 4-1 was reacted with trifluoroacetic acid to prepare compound 4-2.
  • step I of Example 2 compound 4-2 was reacted with tert-butyl 3-oxoazetidine-1-carboxylate to prepare compound 4-3.
  • step C of Example 1 compound 4-3 was reacted with trifluoroacetic acid to prepare compound 4-4.
  • step I of example 1 compound 1-7 was reacted with compound 4-4 to prepare compound 4.
  • step A of Example 2 3-ethyl-7-(hydroxymethyl)-1,5-naphthyridin-2(1H)-one was reacted with 2-iodoacylbenzoic acid to prepare compound 5-1.
  • step I of example 1 compound 5-1 was reacted with compound 4-4 to prepare compound 5.
  • step B of Example 1 compound 1-1 was reacted with isopropylamine to prepare compound 6-1.
  • step C of Example 1 compound 6-1 was reacted with trifluoroacetic acid to prepare compound 6-2.
  • step I of Example 2 compound 6-2 was reacted with tert-butyl 3-oxoazetidine-1-carboxylate to prepare compound 6-3.
  • step C of Example 1 compound 6-3 was reacted with trifluoroacetic acid to prepare compound 6-4.
  • step I of example 1 compound 5-1 was reacted with compound 6-4 to prepare compound 6.
  • step C of Example 1 compound 7-7 was reacted with trifluoroacetic acid to prepare compound 7-8.
  • step I of example 1 compound 5-1 was reacted with compound 7-8 to prepare compound 7.
  • step I of example 1 compound 3-6 was reacted with compound 7-8 to prepare compound 8.
  • step I of example 1 compound 1-7 was reacted with compound 6-4 to prepare compound 9.
  • step I of example 1 compound 5-1 was reacted with compound 2-10 to prepare compound 10.
  • step I of example 1 compound 2-8 was reacted with compound 4-4 to prepare compound 11.
  • step B of Example 1 compound 1-1 was reacted with ethylamine to prepare compound 12-1.
  • step C of Example 1 compound 12-1 was reacted with trifluoroacetic acid to prepare compound 12-2.
  • step I of Example 2 compound 12-2 was reacted with tert-butyl 3-oxoazetidine-1-carboxylate to prepare compound 12-3.
  • step C of Example 1 compound 12-3 was reacted with trifluoroacetic acid to prepare compound 12-4.
  • step I of example 1 compound 5-1 was reacted with compound 12-4 to prepare compound 12.
  • step E of Example 2 compound 1-5 was reacted with sodium methoxide to prepare compound 13-1.
  • step I of Example 1 compound 13-2 was reacted with compound 12-4 to prepare compound 13-1.
  • step B of Example 1 compound 1-1 was reacted with deuterated methylamine hydrochloride to prepare compound 14-1.
  • step C of Example 1 compound 14-1 was reacted with trifluoroacetic acid to prepare compound 14-2.
  • step I of Example 2 compound 14-2 was reacted with tert-butyl 3-oxoazetidine-1-carboxylate to prepare compound 14-3.
  • step C of Example 1 compound 14-3 was reacted with trifluoroacetic acid to prepare compound 14-4.
  • step I of example 1 compound 1-7 was reacted with compound 14-4 to prepare compound 14.
  • step H of Example 2 compound 15-3 was reacted with 2-iodoacylbenzoic acid to prepare compound 15-4.
  • step I of example 1 compound 15-4 was reacted with compound 2-10 to prepare compound 15.
  • step F of Example 2 compound 16-5 was reacted with (tributyltin)methanol to prepare compound 16-6.
  • step A of Example 2 compound 16-6 was reacted with 2-iodoacylbenzoic acid to prepare compound 16-7.
  • step I of example 1 compound 16-7 was reacted with compound 2-10 to prepare compound 16.
  • step B of Example 1 compound 1-1 was reacted with (R)-3-aminotetrahydrofuran to prepare compound 17-1.
  • step C of Example 1 compound 17-1 was reacted with trifluoroacetic acid to prepare compound 17-2.
  • step I of Example 2 compound 17-2 was reacted with tert-butyl 3-oxoazetidine-1-carboxylate to prepare compound 17-3.
  • step C of Example 1 compound 17-3 was reacted with trifluoroacetic acid to prepare compound 17-4.
  • step E of example 1 compound 1-7 was reacted with compound 17-4 to prepare compound 17.
  • step D of Example 16 compound 18-1 was reacted with iron powder to obtain compound 18-2.
  • step D of Example 1 compound 18-2 was reacted with n-butyryl chloride to obtain compound 18-3.
  • step C of Example 1 compound 18-6 was reacted with trifluoroacetic acid to prepare compound 18-7.
  • step C of Example 15 compound 18-8 was reacted with a tetrahydrofuran solution of lithium aluminum hydride to prepare compound 18-9.
  • step A of Example 2 compound 18-9 was reacted with 2-iodoacylbenzoic acid to prepare compound 18-10.
  • step I of example 1 compound 18-10 was reacted with compound 2-10 to prepare compound 18.
  • step I of Example 1 compound 13-2 was reacted with compound 7-8 to prepare compound 19-1.
  • step D of example 13 compound 19-1 was reacted with 4M hydrogen chloride in dioxane to prepare compound 19.
  • step I of example 1 compound 16-7 was reacted with compound 4-4 to prepare compound 20.
  • step I of example 1 compound 16-7 was reacted with compound 7-8 to prepare compound 21.
  • step C of Example 2 compound 22-1 was reacted with m-chloroperbenzoic acid to prepare compound 22-2.
  • step D of Example 2 compound 22-2 was reacted with phosphorus oxychloride to prepare compound 22-3.
  • step E of Example 2 compound 22-3 was reacted with sodium methoxide to prepare compound 22-4.
  • step F of Example 2 compound 22-4 was reacted with (tributyltin)methanol to prepare compound 22-5.
  • step G of Example 2 compound 22-4 was reacted with hydrochloric acid to prepare compound 22-6.
  • step A of Example 2 compound 22-6 was reacted with 2-iodoacylbenzoic acid to prepare compound 22-7.
  • step I of example 1 compound 22-7 was reacted with compound 2-10 to prepare compound 22.
  • step I of example 1 compound 22-7 was reacted with compound 4-4 to prepare compound 23.
  • step F of Example 2 compound 24-2 was reacted with (tributyltin)methanol to prepare compound 24-3.
  • step A of Example 2 compound 24-3 was reacted with 2-iodoacylbenzoic acid to prepare compound 24-4.
  • step I of example 1 compound 24-4 was reacted with compound 2-10 to prepare compound 24.
  • step B of Example 16 compound 25-1 was reacted with N-methylmorpholine oxide to prepare compound 25-2.
  • step C of Example 16 compound 25-2 was reacted with ethyl 2-(diethoxyphosphoryl)butyrate to prepare compound 25-3.
  • step D of Example 16 compound 25-3 was reacted with iron powder to prepare compound 25-4.
  • step E of Example 16 compound 25-4 was reacted in a photocatalytic synthesizer to prepare compound 25-5.
  • step F of Example 2 compound 25-5 was reacted with (tributyltin)methanol to prepare compound 25-6.
  • step A of Example 2 compound 25-6 was reacted with 2-iodoacylbenzoic acid to prepare compound 25-7.
  • step I of example 1 compound 25-7 was reacted with compound 2-10 to prepare compound 25.
  • step C of Example 2 7-bromo-3-chloroquinoline was reacted with m-chloroperbenzoic acid to prepare compound 26-1.
  • step D of Example 2 compound 26-1 was reacted with phosphorus oxychloride to prepare compound 26-2.
  • step F of Example 2 compound 26-3 was reacted with (tributyltin)methanol to prepare compound 26-4.
  • step A of Example 2 compound 26-4 was reacted with 2-iodoacylbenzoic acid to prepare compound 26-5.
  • step I of example 1 compound 26-5 was reacted with compound 2-10 to prepare compound 26.
  • step I of example 1 compound 26-5 was reacted with compound 7-8 to prepare compound 27.
  • step I of example 1 compound 24-4 was reacted with compound 7-8 to prepare compound 28.
  • step C of Example 2 compound 29-1 was reacted with m-chloroperbenzoic acid to prepare compound 29-2.
  • step D of Example 2 compound 29-2 was reacted with phosphorus oxychloride to prepare compound 29-3.
  • step E of example 2 compound 29-3 was reacted with sodium methoxide to prepare compound 29-4.
  • step F of Example 2 compound 29-4 was reacted with (tributyltin)methanol to prepare compound 29-5.
  • step G of Example 2 compound 29-5 was reacted with hydrochloric acid to prepare compound 29-6.
  • step A of Example 2 compound 29-6 was reacted with 2-iodoacylbenzoic acid to prepare compound 29-7.
  • step I of example 1 compound 29-7 was reacted with compound 2-10 to prepare compound 29.
  • step I of example 1 compound 29-7 was reacted with compound 7-8 to prepare compound 30.
  • step I of example 1 compound 2-8 was reacted with compound 7-8 to prepare compound 31.
  • step I of Example 2 compound 1-3 was reacted with tert-butyl 3-oxopyrrolidine-1-carboxylate to prepare compound 32-1.
  • step C of Example 1 compound 32-1 was reacted with trifluoroacetic acid to prepare compound 32-2.
  • step D of Example 18 compound 33-3 was reacted with di-tert-butyl dicarbonate to prepare compound 33-4.
  • step D of Example 18 compound 33-6 was reacted with di-tert-butyl dicarbonate to prepare compound 33-7.
  • step F of Example 7 compound 33-7 was reacted with carbon monoxide to prepare compound 33-8.
  • step G of Example 7 compound 33-8 was reacted with methylamine ethanol solution to prepare compound 33-9.
  • step C of Example 1 compound 33-9 was reacted with trifluoroacetic acid to prepare compound 33-10.
  • step I of Example 2 compound 33-10 was reacted with 1-Boc-3-azetidinone to prepare compound 33-11.
  • step C of Example 1 compound 33-11 was reacted with trifluoroacetic acid to prepare compound 33-12.
  • step I of example 1 compound 24-4 was reacted with compound 33-12 to prepare compound 33.
  • step C of Example 15 compound 34-1 was reacted with 2.5M lithium aluminum hydride tetrahydrofuran solution to prepare compound 34-2.
  • step H of Example 2 compound 34-2 was reacted with 2-iodoacylbenzoic acid to prepare compound 34-3.
  • step I of example 1 compound 34-3 was reacted with compound 2-10 to prepare compound 34.
  • Step A Preparation of compounds 35-a and 35-b
  • step I of Example 2 compound 35-1 was reacted with (R)-2-methyl-3-oxoazetidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester to prepare compound 35-1.
  • the elution times were 7.58min (compound 35-a) and 12.08min (compound 35-b), respectively.
  • step C of Example 1 compound 35-b was reacted with trifluoroacetic acid to prepare compound 35-2.
  • step I of example 1 compound 24-4 was reacted with compound 35-2 to prepare compound 35.
  • Step A Preparation of compounds 36-a and 36-b
  • step I of Example 2 compound 1-3 was reacted with (S)-2-methyl-3-oxoazetidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester to prepare compound 36-1.
  • step C of Example 1 compound 36-a was reacted with trifluoroacetic acid to prepare compound 36-2.
  • step I of example 1 compound 24-4 was reacted with compound 36-2 to prepare compound 36.
  • step I of Example 2 compound 1-3 was reacted with tert-butyl 2-(methoxymethyl)-3-oxoazetidine-1-carboxylate to prepare compound 37-1.
  • step C of Example 1 compound 37-1 was reacted with trifluoroacetic acid to prepare compound 37-2.
  • step I of example 1 compound 24-4 was reacted with compound 37-2 to prepare compound 37.
  • step C of Example 1 compound 36-b was reacted with trifluoroacetic acid to prepare compound 38-1.
  • step I of example 1 compound 24-4 was reacted with compound 38-1 to prepare compound 38.
  • step I of example 1 compound 1-7 was reacted with compound 38-1 to prepare compound 39.
  • step I of example 1 compound 2-8 was reacted with compound 35-2 to prepare compound 40.
  • step I of example 1 compound 1-7 was reacted with compound 36-2 to prepare compound 41.
  • step I of example 1 compound 2-8 was reacted with compound 36-2 to prepare compound 42.
  • step I of example 1 compound 2-8 was reacted with compound 38-1 to prepare compound 43.
  • step I of example 1 compound 1-7 was reacted with compound 35-2 to prepare compound 44.
  • step B of Example 3 methyl 4-fluoro-3-nitrobenzoate was reacted with methyl DL-2-aminobutyrate hydrochloride to prepare compound 45-1.
  • step C of Example 3 compound 45-1 was reacted with iron powder to prepare compound 45-2.
  • step D of Example 3 compound 45-2 was reacted with 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone to prepare compound 45-3.
  • step C of Example 15 compound 45-3 was reacted with 2.5M lithium aluminum hydride tetrahydrofuran solution to prepare compound 45-4.
  • step H of Example 2 compound 45-4 was reacted with 2-iodoacylbenzoic acid to prepare compound 45-5.
  • step I of example 1 compound 45-5 was reacted with compound 36-2 to prepare compound 45.
  • step I of example 1 compound 16-7 was reacted with compound 38-1 to prepare compound 46.
  • step I of example 1 compound 5-1 was reacted with compound 36-2 to prepare compound 47.
  • step C of Example 15 compound 48-3 was reacted with 2.5M lithium aluminum hydride tetrahydrofuran solution to prepare compound 48-4.
  • MDA-MB-436 cells in good growth state, collect them into centrifuge tubes, adjust the cell density to 2 ⁇ 10 4 cells/mL with complete culture medium (DMEM high glucose + 10% FBS + 1 ⁇ insulin-transferrin-selenium (ITS-G) + 16 ⁇ g/mL reduced glutathione), inoculate on 96-well plates (100 ⁇ L/well), and culture overnight in a cell culture incubator.
  • complete culture medium DMEM high glucose + 10% FBS + 1 ⁇ insulin-transferrin-selenium (ITS-G) + 16 ⁇ g/mL reduced glutathione
  • ITS-G insulin-transferrin-selenium
  • a chemiluminescent assay kit (BPS, catalog number 80551) was used. 50 ⁇ l of 1 ⁇ histone was added to a 96-well plate and incubated overnight at 4°C. 200 ⁇ l of PBST buffer (containing 0.05% Tween-20) was added to each well to wash three times, the liquid in the well plate was removed, 200 ⁇ l of blocking buffer 3 was added, and the well plate was blocked at room temperature for 60-90 min. The blocking solution was discarded, and the well plate was washed three times with PBST buffer to remove the liquid.
  • BPS catalog number 80551
  • 25 ⁇ L of the master mixture (2.5 ⁇ L 10x PARP buffer + 2.5 ⁇ L 10x biotinylated substrate analysis mixture + 5 ⁇ L activated DNA (5 ⁇ ) + 15 ⁇ L water) and 5 ⁇ L 1x PARP buffer were added to each well, and the compound group was sprayed with the compound using a nanoliter pipette.
  • 20 ⁇ L 1x PARP buffer was added to the blank control group, and 20 ⁇ L PARP1 enzyme (2.4 ng/ml) was added to the other wells to start the reaction and incubate at room temperature for 1 hour.
  • Add 50 ⁇ l streptavidin-HRP (blocking buffer 3 diluted 1:50) to each well and incubate at room temperature for 30min.
  • the compounds of the present application have high PARP1 protein kinase inhibitory activity.
  • PARPtrap TM assay kit (BPS, catalog number 80584-2) was used, and the experiment was divided into blank group, control group, low FP control group, high FP control group and compound group.
  • PARP1 0.5ng/ ⁇ l
  • compounds prepared by Mixture or 5 ⁇ PARPtrap TM assay buffer, 1 ⁇ PARPtrap TM assay buffer, and 1 ⁇ PARPtrap TM assay buffer were added to a 384-well plate, respectively. After incubation at room temperature for 60 minutes, 10 ⁇ NAD+ or water was added to each well according to the group settings, and incubated at room temperature for 60 minutes.
  • PARPtrap TM assay kit (BPS, catalog number 78296-2) was used, and the experiment was divided into blank group, control group, low FP control group, high FP control group and compound group.
  • DTT was added to 5 ⁇ PARPtrap TM assay buffer to prepare 5 ⁇ PARPtrap TM assay buffer 2 containing a final concentration of 10mM DTT, and then a mixture consisting of 5 ⁇ PARPtrap TM assay buffer 2, 12.5nM Fluorescent labeled DNA and water was prepared.
  • Mixture or 5 ⁇ PARPtrap TM assay buffer 2, 1 ⁇ PARPtrap TM assay buffer 2, PARP2 (3.75ng/ ⁇ l) prepared in 1 ⁇ PARPtrap TM assay buffer 2 and compounds were added to 384-well plates according to the group settings. After incubation at room temperature for 60min, 10 ⁇ NAD+ or water was added to each well and incubated at room temperature for 60min.
  • the liver microsome incubation sample was prepared by mixing PBS buffer (PH7.4), liver microsome solution (0.5 mg/ml), test compound and NADPH+ MgCl2 solution at 37°C and 300 rpm for 1 hour.
  • the 0 hour sample was prepared by mixing PBS buffer (PH7.4), liver microsome solution (0.5 mg/ml), test compound.
  • the sample was added with acetonitrile solution containing internal standard to prepare supernatant by protein precipitation, and diluted for LC/MS/MS determination.
  • the compounds of the present application have good liver microsome stability.
  • ICR mice weighing 20-25 g were randomly divided into groups after acclimation for 3-5 days, with 9 mice in each group, and were intragastrically gavaged with the test compound solution at a dose of 1 mg/kg.
  • Plasma samples to be tested 20 ⁇ L of the plasma samples to be tested and the standard curve samples were aspirated, and acetonitrile solution containing the internal standard was added to obtain the supernatant after protein precipitation, which was diluted for LC/MS/MS determination.
  • SD rats weighing 180-220 g, were randomly divided into groups after acclimation for 3-5 days, with 3 rats in each group, and were intragastrically administered with a solution of the test compound at a dose of 0.5 mg/kg.
  • Blood was collected from the eye sockets at 0 min, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 10 h, and 24 h to prepare plasma samples for testing.
  • the compounds of the present application have good in vivo pharmacokinetic properties, such as a longer half-life (T 1/2 ), a higher in vivo exposure (AUC), a higher bioavailability (F%), and the like.
  • the FP method was used to test the inhibitory activity of the compounds on PARP1/2-Tracer. First, 100 nL of inhibitor with a final concentration of 1% DMSO was transferred to a 384 reaction plate (Corning4514) using Echo655, and then 5 ⁇ L of PARP1/2 (BPS, Cat.
  • the compounds of the present application have high selectivity for PARP1 protein.

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Abstract

本申请属于药物化学领域，涉及稠合双环化合物，具体涉及式(II)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、其制备方法、含有该化合物的药物组合物以及其在治疗疾病中的用途。

Description

稠合双环化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2022年11月10日、2023年06月30日和2023年11月01日向中华人民共和国国家知识产权局提交的申请号为202211404183.4、202310799109.5和202311448787.3的中国发明专利申请的权益和优先权，并在此将其全部内容以其整体并入本文中。
技术领域
本申请涉及稠合双环化合物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在治疗疾病中的用途。
背景技术
聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase,PARP]是一类催化ADP核糖基化的细胞核酶，PARP家族由18个成员组成，在DNA损伤修复、炎症调控、转录调节、信号转导、基因组稳定性、细胞周期调控以及有丝分裂等一系列广泛的细胞代谢进程中发挥着重要作用。PARP1是最重要的PARP酶，占细胞内PARP总活性的85％-90％，主要参与DNA损伤修复。PARP抑制剂可以选择性杀伤由BRCA基因缺陷导致同源重组修复(homologous recombination repair,HR)功能缺陷的肿瘤细胞，而不影响BRCA基因功能正常细胞的存活，这一现象即为协同致死。
自2014年奥拉帕利(olaparib)批准上市以来，多款PARP抑制剂已经被开发出来，并取得了广泛的成功。然而，药物的不良反应限制了它们与化疗药物联合使用的能力。因此提高PARP1选择性的PARP抑制剂可能具有更好的疗效和更低的毒性。
发明详述
一方面，本申请涉及式(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
R选自
X1选自CRa、CHRa、N或NRa；
X2选自CH或N；
X3选自CH或N；
R1选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、含有1-3个独立地选自N、O或S杂原子的3-8元杂环烷基，所述R1任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2的基团取代；
Ra选自H、卤素或C1-6烷基；
或者Ra与R1相互连接形成5-7元杂环烷基、5-7元环烯基、苯基、5-7元杂环烯基或5-6元杂芳基；
R2选自C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基、-SH、-SC1-6烷基、-SC3-6环烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-NH(C3-6环烷基)、-NH(3-8元杂环烷基)、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)(C3-6环烷基)或-N(C3-6环烷 基)2，所述R2任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C3-6环烷基或3-8元杂环烷基的基团取代；
R3、R4和R5各自独立地选自C1-6烷基、D、卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2，所述C1-6烷基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2的基团取代；
o、p和q各自独立地选自0、1或2；
L选自-NH-或-CH2-，所述L任选地被一个或多个选自C1-6烷基、D、卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2的基团取代；
环A选自3-8元杂环烷基，所述环A除含有与L相连的N原子以外，另任选地含有1-3个独立地选自N、O或S的杂原子，所述环A任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-OC1-6烷基、-C1-4亚烷基-SC1-6烷基、-C1-4亚烷基-NH(C1-6烷基)或-C1-4亚烷基-N(C1-6烷基)2的基团取代；
环B选自芳香环或部分饱和环；
Y1、Y2和Y3各自独立地选自C、CH、N、O或S。
在一些实施方案中，所述式(II)化合物选自式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
X1选自CRa或N；
X2选自CH或N；
R1选自C1-6烷基、C3-8环烷基、含有1-3个独立地选自N、O或S杂原子的3-8元杂环烷基，所述R1任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2的基团取代；
Ra选自H、卤素或C1-6烷基；
或者Ra与R1相互连接形成5-7元环烯基或含有1-3个独立地选自N、O或S杂原子的5-7元杂环烯基；
R2选自C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基、-SH、-SC1-6烷基、-SC3-6环烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-NH(C3-6环烷基)、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)(C3-6环烷基)或-N(C3-6环烷基)2，所述R2任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2的基团取代；
R3、R4和R5各自独立地选自C1-6烷基、D、卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2，所述C1-6烷基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2的基团取代；
o、p和q各自独立地选自0、1或2；
L选自-NH-或-CH2-，所述L任选地被一个或多个选自C1-6烷基、D、卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2的基团取代；
环A选自3-8元杂环烷基，所述环A除含有与L相连的N原子以外，另任选地含有1-3个独立地选自N、O或S的杂原子，所述环A任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2的基团取代；
环B选自芳香环或部分饱和环；
Y1、Y2和Y3各自独立地选自C、N、O或S。
在一些实施方案中，所述式(II)化合物选自式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
X1选自CRa或N；
X2选自CH或N；
R1选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、含有1-3个独立地选自N、O或S杂原子的3-8元杂环烷基，所述R1任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2的基团取代；
Ra选自H、卤素或C1-6烷基；
或者Ra与R1相互连接形成5-7元环烯基、苯基、5-7元杂环烯基或5-6元杂芳基；
R2选自C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基、-SH、-SC1-6烷基、-SC3-6环烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-NH(C3-6环烷基)、-NH(3-8元杂环烷基)、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)(C3-6环烷基)或-N(C3-6环烷基)2，所述R2任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2的基团取代；
R3、R4和R5各自独立地选自C1-6烷基、D、卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2，所述C1-6烷基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2的基团取代；
o、p和q各自独立地选自0、1或2；
L选自-NH-或-CH2-，所述L任选地被一个或多个选自C1-6烷基、D、卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2的基团取代；
环A选自3-8元杂环烷基，所述环A除含有与L相连的N原子以外，另任选地含有1-3个独立地选自N、O或S的杂原子，所述环A任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2的基团取代；
环B选自芳香环或部分饱和环；
Y1、Y2和Y3各自独立地选自C、CH、N、O或S。
在一些实施方案中，所述X1选自CRa或N。
在另一些实施方案中，所述X1选自CHRa或NRa。
在另一些实施方案中，所述X1选自CHRa。
在一些实施方案中，所述X1选自CRa，X2选自CH。
在一些实施方案中，所述X1选自CH，X2选自N。
在一些实施方案中，所述X1选自N，X2选自CH。
在一些实施方案中，所述X1选自NRa，X2选自CH。
在一些实施方案中，所述X3选自CH。
在一些实施方案中，所述X1选自CRa，X2选自CH，X3选自CH。
在一些实施方案中，所述X1选自CH，X2选自N，X3选自CH。
在一些实施方案中，所述X1选自N，X2选自CH，X3选自CH。
在一些实施方案中，所述X1选自CH，X2选自CH，X3选自N。
在一些实施方案中，所述X1选自NRa，，X2选自CH，X3选自CH。
在一些实施方案中，所述R1选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或含有1-3个独立地选自N、O或S杂原子的3-6元杂环烷基，所述R1任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2的基团取代。
在一些实施方案中，所述R1选自C1-4烷基、C3-6环烷基或含有1-3个独立地选自N、O或S杂原子的3-6元杂环烷基，所述R1任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2的基团取代。
在一些实施方案中，所述R1选自卤素、C1-4烷基或C3-6环烷基，所述R1任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-3烷基、-NH2、-NH(C1-3烷基)或-N(C1-3烷基)2的基团取代。
在一些实施方案中，所述R1选自卤素、C1-4烷基或C3-6环烷基，所述R1任选地被一个或多个选自D或卤素的基团取代。
在一些实施方案中，所述R1选自卤素、C1-3烷基或C3-6环烷基，所述R1任选地被一个或多个选自卤素的基团取代。
在一些实施方案中，所述R1选自甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或含有1-3个独立地选自N、O或S杂原子的3-6元杂环烷基，所述R1任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2的基团取代。在一些实施方案中，R1选自卤素。
在一些实施方案中，所述R1选自甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或含有1-3个独立地选自N、O或S杂原子的3-6元杂环烷基，所述R1任选地被一个或多个选自D、F、Cl、Br、-OH、-OC1-4烷基、-SH、-SC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2的基团取代。在一些实施方案中，R1选自卤素。
在一些实施方案中，所述R1选自甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、硫杂环丁基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基或哌嗪基，所述R1任选地被一个或多个选自D、F、Cl、Br、-OH、-OC1-4烷基、-SH、-SC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2的基团取代。在一些实施方案中，R1选自F、Cl、Br或I。
在一些实施方案中，所述R1选自甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，所述R1任选地被一个或多个选自D、F、Cl、Br、-OH、-OC1-4烷基、-SH、-SC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2的基团取代。在一些实施方案中，R1选自F、Cl、Br或I。
在一些实施方案中，所述R1选自甲基、乙基、丙基、 所述R1任选地被一个或多个选自D、F、Cl、Br、-OH、-OC1-4烷基、-SH、-SC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2的基团取代。在一些实施方案中，R1选自Cl。
在一些实施方案中，所述R1选自Cl、甲基、乙基、丙基、 所述R1任选地被一个或多个选自D、F、Cl或Br的基团取代。
在一些实施方案中，所述R1选自Cl、甲基、乙基、丙基、 所述R1任选地被一个或多个F取代。
在一些实施方案中，所述R1选自氯、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、
在一些实施方案中，所述R1选自甲基、乙基、丙基、
在一些实施方案中，所述R1选自氯、甲基、乙基、三氟甲基或
在一些实施方案中，所述R1选自乙基或
在一些实施方案中，所述Ra选自H、F、Cl、Br或C1-4烷基。
在一些实施方案中，所述Ra选自H、F、Cl或C1-3烷基。
在一些实施方案中，所述Ra选自H、F、Cl、甲基、乙基或丙基。
在另一些实施方案中，所述Ra选自H或甲基。
在一些实施方案中，所述Ra选自H或F。
在一些实施方案中，所述Ra选自H。
在一些实施方案中，所述Ra与所述R1相互连接形成5-6元杂环烷基、5-6元环烯基、苯基或含有1-3个独立地选自N、O或S杂原子的5-6元杂环烯基或5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，所述Ra与所述R1相互连接形成5-6元环烯基、苯基或含有1-3个独立地选自N、O或S杂原子的5-6元杂环烯基或5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，所述Ra与所述R1相互连接形成5-6元环烯基或含有1个独立地选自N或O杂原子的5元杂环烯基或5元杂芳基。
在一些实施方案中，所述Ra与所述R1相互连接形成5-6元环烯基或含有1-3个独立地选自N、O或S杂原子的5-6元杂环烯基。
在一些实施方案中，所述Ra与所述R1相互连接形成5-6元环烯基或含有1个独立地选自N或O杂原子的5元杂环烯基。
在另一些实施方案中，所述Ra与所述R1相互连接形成含有1-3个独立地选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基。
在另一些实施方案中，所述Ra与所述R1相互连接形成含有1-3个独立地选自N、O或S杂原子的5元杂芳基。
在另一些实施方案中，所述Ra与所述R1相互连接形成含有1-2个N原子的5元杂芳基。
在一些实施方案中，所述Ra与所述R1相互连接形成环戊烯基、环己烯基、二氢呋喃基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基或噻唑基。
在一些实施方案中，所述Ra与所述R1相互连接形成环戊烯基、环己烯基或二氢呋喃基。
在另一些实施方案中，所述R选自
在另一些实施方案中，所述R选自
在另一些实施方案中，所述R选自
在另一些实施方案中，所述R选自 所述R被0、1或2个R3取代。
在另一些实施方案中，所述R选自所述R被0、1或2个R3取代。
在另一些实施方案中，所述R选自所述R被0、1或2个R3取代。
在一些实施方案中，所述R选自在一些实施方案中，所述R选自
在一些实施方案中，所述R选自并且Ra与R1相互连接形成含有1-3个独立地选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，所述R选自并且Ra与R1相互连接形成含有1-2个N原子的5元杂芳基。
在一些实施方案中，所述R选自并且Ra与R1相互连接形成吡咯基、吡唑基或咪唑基。
在一些实施方案中，所述R选自所述R被0、1或2个R3取代。
在一些实施方案中，所述R选自 并且R被0、1或2个R3取代。
在一些实施方案中，所述R选自
在一些实施方案中，所述R选自
在一些实施方案中，所述R选自
在另一些实施方案中，所述R2选自C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基、-OC3-6环烷基、-SH、-SC1-4烷基、-SC3-6环烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-NH(C3-6环烷基)、-NH(3-8元杂环烷基)、-N(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)(C3-6环烷基)或-N(C3-6环烷基)2，所述R2任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-OC1-4烷基、-SH、-SC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2、C3-6环烷基或3-8元杂环烷基的基团取代。
在一些实施方案中，所述R2选自C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基、-OC3-6环烷基、-SH、-SC1-4烷基、-SC3-6环烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-NH(C3-6环烷基)、-N(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)(C3-6环烷基)或-N(C3-6环烷基)2，所述R2任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2的基团取代。在一些实施方案中，所述R2选自-NH(3-6元杂环烷基)，所述R2任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2的基团取代。在一些实施方案中，所述R2任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-OC1-4烷基、-SH、-SC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基的基团取代。
在一些实施方案中，所述R2选自C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基、-SH、-SC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-NH(C3-6环烷基)、-NH(3-6元杂环烷基)或-N(C1-4烷基)2，所述R2任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2的基团取代。在一些实施方案中，所述R2任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-OC1-4烷基、-SH、-SC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基的基团取代。
在一些实施方案中，所述R2选自C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-NH(C3-6环烷基)或-N(C1-4烷基)2，所述R2任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2的基团取代。在一些实施方案中，所述R2选自-NH(3-6元杂环烷基)，所述R2任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2的基团取代。在一些实施方案中，所述R2任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-OC1-4烷基、-SH、-SC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基的基团取代。
在一些实施方案中，所述R2选自-NH2、-NH(C1-4烷基)、-NH(C3-6环烷基)或-N(C1-4烷基)2，所述R2任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2的基团取代。在一些实施方案中，所述R2选自-NH(3-6元杂环烷基)，所述R2任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2的基团取代。在一些实施方案中，所述R2任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-OC1-4烷基、-SH、-SC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基的基团取代。
在一些实施方案中，所述R2选自-NH2、-NH(C1-4烷基)、-NH(C3-6环烷基)、或-N(C1-4烷基)2，所述R2任选地被一个或多个选自D、F、Cl、-OH、-OC1-4烷基、-SH、-SC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2的基团取代。在一些实施方案中，所述R2选自-NH(3-6元杂环烷基)，所述R2任选地被一个或多个选自D、F、Cl、-OH、-OC1-4烷基、-SH、-SC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2的基团取代。在一些实施方案中，所述R2选自-NH(C1-4烷基)、-NH(C3-6环烷基)、或-NH(3-6元杂环烷基)，所述R2任选地被一个或多个D取代。
在一些实施方案中，所述R2选自-NH(C1-4烷基)、-NH(C3-6环烷基)或-NH(3-8元杂环烷基)，所述R2任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-OC1-4烷基、-SH、-SC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基的基团取代。
在一些实施方案中，所述R2选自-NH(C1-4烷基)、-NH(C3-6环烷基)或-NH(3-6元杂环烷基)，所述R2任选地被一个或多个选自D、卤素、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基的基团取代。
在一些实施方案中，所述R2选自-NH(C1-4烷基)、-NH(C3-6环烷基)或-NH(3-6元杂环烷基)，所述R2任选地被一个或多个选自D、F、Cl、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丙基、氧杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢吡咯基或四氢呋喃基取代。
在一些实施方案中，所述R2选自-NHCH3、-NHCH(CH3)2、-NHCD3、-NHCF3、-NH-O-CH3或-NH-N(CH3)2。在一些实施方案中，所述R2选自-NHCH3、-NHCH2CH3、 在一些实施方案中，所述R2选自-NHCH2CF3或
在一些实施方案中，所述R2选自-NHCH3、-NHCH(CH3)2、-NHCD3、-NHCH2CH3、
在一些实施方案中，所述R2选自-NHCH3、-NHCH(CH3)2、-NHCD3、-NHCH2CH3、-NHCH2CF3、
在一些实施方案中，所述R2选自-NHCH3、或-NHCH2CH3。
在一些实施方案中，所述R3选自C1-4烷基、D、F、Cl、Br、-OH、-OC1-4烷基、-SH、-SC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2，所述C1-4烷基、-OC1-4烷基、-SC1-4烷基、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2任选地被一个或多个选自D、F、Cl、-OH、-OC1-4烷基、-SH、-SC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2的基团取代。
在一些实施方案中，所述R3选自C1-3烷基、D、F、Cl、-OH、-OC1-3烷基、-NH2、-NH(C1-3烷基)或-N(C1-3烷基)2，所述C1-3烷基、-OC1-3烷基、-NH(C1-3烷基)或-N(C1-3烷基)2任选地被一个或多个选自D、F、Cl、-OH或-NH2的基团取代。
在一些实施方案中，所述R3选自甲基、乙基、丙基、F或Cl，所述甲基、乙基或丙基任选地被一个或多个选自D、F、Cl、-OH或-NH2的基团取代。
在一些实施方案中，所述R3选自甲基、乙基或卤素。
在一些实施方案中，所述R3选自卤素。
在一些实施方案中，所述R3选自F或Cl。
在一些实施方案中，所述R3选自甲基、F或Cl。
在一些实施方案中，所述R4选自C1-4烷基、D、F、Cl、Br、-OH、-OC1-4烷基、-SH、-SC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2，所述C1-4烷基、-OC1-4烷基、-SC1-4烷基、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4 烷基)2任选地被一个或多个选自D、F、Cl、-OH、-OC1-4烷基、-SH、-SC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2的基团取代。
在一些实施方案中，所述R4选自C1-3烷基、D、F、Cl、-OH、-OC1-3烷基、-NH2、-NH(C1-3烷基)或-N(C1-3烷基)2，所述C1-3烷基、-OC1-3烷基、-NH(C1-3烷基)或-N(C1-3烷基)2任选地被一个或多个选自D、F、Cl、-OH或-NH2的基团取代。
在一些实施方案中，所述R4选自甲基、乙基、丙基、F或Cl，所述甲基、乙基或丙基任选地被一个或多个选自D、F、Cl、-OH或-NH2的基团取代。
在一些实施方案中，所述R5选自C1-4烷基、D、F、Cl、Br、-OH、-OC1-4烷基、-SH、-SC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2，所述C1-4烷基、-OC1-4烷基、-SC1-4烷基、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2任选地被一个或多个选自D、F、Cl、-OH、-OC1-4烷基、-SH、-SC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2的基团取代。
在一些实施方案中，所述R5选自C1-3烷基、D、F、Cl、-OH、-OC1-3烷基、-NH2、-NH(C1-3烷基)或-N(C1-3烷基)2，所述C1-3烷基、-OC1-3烷基、-NH(C1-3烷基)或-N(C1-3烷基)2任选地被一个或多个选自D、F、Cl、-OH或-NH2的基团取代。
在一些实施方案中，所述R5选自甲基、乙基、丙基、F或Cl，所述甲基、乙基或丙基任选地被一个或多个选自D、F、Cl、-OH或-NH2的基团取代。
在一些实施方案中，o选自0、1或2。
在一些实施方案中，o选自0或1。
在一些实施方案中，p选自0、1或2。
在一些实施方案中，p选自0或1。在一些实施方案中，p选自0。
在一些实施方案中，q选自0、1或2。
在一些实施方案中，q选自0或1。在一些实施方案中，q选自0。
在一些实施方案中，L选自-NH-或-CH2-，所述L任选地被一个或多个选自C1-4烷基、D、F、Cl、-OH或-NH2的基团取代。
在一些实施方案中，L选自-NH-或-CH2-，所述L任选地被一个或多个选自甲基、D或F的基团取代。
在一些实施方案中，L选自-CH2-。
在一些实施方案中，环A选自3-6元杂环烷基，所述环A除含有与L相连的N原子以外，另任选地含有1-3个独立地选自N、O或S的杂原子，所述环A任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2的基团取代；或者，所述环A任选地被一个或多个选自-C1-6烷基的基团取代；或者，所述环A任选地被一个或多个选自-C1-4亚烷基-OC1-4烷基、-C1-4亚烷基-SC1-4烷基、-C1-4亚烷基-NH(C1-4烷基)或-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2的基团取代。
在一些实施方案中，环A选自3-6元杂环烷基，所述环A除含有与L相连的N原子以外，另任选地含有1-3个独立地选自N或O的杂原子，所述环A任选地被一个或多个选自D、F、Cl、-OH、-C1-4烷基、-OC1-4烷基、-SH、-SC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2的基团取代；或者所述环A任选地被一个或多个选自-C1-3亚烷基-OC1-4烷基、-C1-3亚烷基-NH(C1-4烷基)或-C1-3亚烷基-N(C1-4烷基)2的基团取代。
在一些实施方案中，环A选自3-6元杂环烷基，所述环A除含有与L相连的N原子以外，另任选地含有1-3个独立地选自N或O的杂原子，所述环A任选地被一个或多个选自-OH或-C1-4烷基的基团取代；或者所述环A任选地被一个或多个选自-C1-3亚烷基-OC1-4烷基、-C1-3亚烷基-NH(C1-4烷基)或-C1-3亚烷基-N(C1-4烷基)2的基团取代。
在一些实施方案中，环A选自3-6元杂环烷基，所述环A除含有与L相连的N原子以外，另任选地含有1-3个独立地选自N或O的杂原子，所述环A任选地被一个或多个选自D、F、Cl、-OH、-OC1-4烷基、-SH、-SC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2的基团取代；或者所述环A任选地被一个或多个选自-C1-3亚烷基-OC1-4烷基的基团取代。
在一些实施方案中，环A选自氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、哌啶基、二氮杂环丁烷基、咪唑啉基、哌嗪基、噁唑啉基或吗啉基，所述环A任选地被一个或多个选自D、F、Cl、-OH、-OC1-4烷基、-SH、-SC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2的基团取代；或者，所述环A任选地被一个或多个-C1-4烷基基团取代；或者所述环A任选地被一个或多个选自-C1-3亚烷基-OC1-4烷基的基团取代。
在一些实施方案中，环A选自氮杂环丁烷基或四氢吡咯基，所述环A任选地被一个或多个选自-OH、-C1-4烷基或-C1-3亚烷基-OC1-4烷基的基团取代。
在一些实施方案中，环A选自氮杂环丁烷基或四氢吡咯基，所述环A任选地被一个或多个选自-OH或-C1-4烷基的基团取代。
在一些实施方案中，环A选自氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、哌啶基、二氮杂环丁烷基、咪唑烷基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基或吗啉基。
在一些实施方案中，环A选自 其中，*表示带*的氮原子一侧与L相连接，另一侧与结构片段相连接。在一些实施方案中，环A选自其中，*表示带*的氮原子一侧与L相连接，另一侧与结构片段相连接。
在一些实施方案中，环A选自所述环A任选地被一个或多个选自-OH或-C1-4烷基的基团取代；或者，所述环A任选地被一个或多个选自-OH、-C1-4烷基或-C1-3亚烷基-OC1-4烷基的基团取代。
在一些实施方案中，环A选自其中，*的意思表示与上文相同。
在一些实施方案中，环A选自其中，*的意思表示与上文相同。
在一些实施方案中，环A选自其中，*的意思表示与上文相同。
在一些实施方案中，环B选自芳香环。
在一些实施方案中，环B选自芳香环，所述芳香环含有1个、2个或3个选自N、O或S的杂原子。
在一些实施方案中，环B选自5元芳香杂环，所述5元芳香杂环含有1个、2个或3个选自N、O或S的杂原子。
在一些实施方案中，环B选自5元芳香杂环，所述芳香杂环含有1个或2个选自N、O或S的杂原子。
在一些实施方案中，环B选自5元芳香杂环，Y1、Y2和Y3各自独立地选自C、CH、N或S。
在一些实施方案中，环B选自吡唑环、吡咯环、噻唑环、噁唑环、异噁唑环、呋喃环、咪唑环或噻吩环。在一些实施方案中，环B选自吡唑环、噻唑环、咪唑环或噻吩环。在一些实施方案中，环B选自吡唑环、噻唑环或噻吩环。
在一些实施方案中，环B选自在一些实施方案中，环B选自
在一些实施方案中，环B选自在一些实施方案中，环B选自
在一些实施方案中，环B选自
在一些实施方案中，结构片段选自
在一些实施方案中，结构片段选自
在一些实施方案中，结构片段选自 在一些实施方案中，结构片段选自
在一些实施方案中，Y1选自N或S。
在一些实施方案中，Y1选自N。
在一些实施方案中，Y2选自C或N。
在一些实施方案中，Y3选自C、CH、N、O或S。
在一些实施方案中，Y3选自C、N、O或S。
在一些实施方案中，Y3选自CH或S。
在一些实施方案中，Y1、Y2和Y3中有1个或2个选自N、O或S。
在一些实施方案中，Y1、Y2和Y3至少有2个选自N、O或S。
在一些实施方案中，Y1和Y2选自N，Y3选自CH。
在一些实施方案中，Y1选自N，Y2选自C，Y3选自S。
在一些实施方案中，Y1选自S，Y2选自C，Y3选自CH。
在一些实施方案中，本申请的式(I)或式(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐选自式(IB)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐,
其中，R1、R2、R3、R4、R5、X1、X2、Y2、Y3、o、p和q的定义如本申请所述；
环B选自含有1-3个独立地选自N、O或S杂原子的芳香环。
在一些实施方案中，本申请的式(I)或式(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐选自式(IC)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，R2、R3、R4、R5、Y2、Y3、o、p和q的定义如本申请所述；
环B选自含有1-3个独立地选自N、O或S杂原子的芳香环；
X4选自C，为双键；或X4选自N，为单键
X2选自CH或N；
X5选自CH2或O；
n选自1或2。
在一些实施方案中，本申请的式(I)或式(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐选自式(ID)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐,
其中，R1、R2、R3、R4、R5、X1、X2、Y2、Y3、o、p和q的定义如本申请所述；
环B选自含有1-3个独立地选自N、O或S杂原子的芳香环。
在一些实施方案中，本申请的式(I)或式(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐选自式(IIA)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、X1、X2、Y2、Y3、o、p和q的定义如本申请所述；
Rb选自-OH、-C1-6烷基或-C1-4亚烷基-OC1-6烷基；
t选自0、1或2；
环B选自含有1-3个独立地选自N、O或S杂原子的芳香环。
在一些实施方案中，本申请包含上述定义的变量及其实施方案，以及它们的任意组合。
上述杂环烷基或杂环烯基中的杂原子选自氮(NH或N)、氧或硫(S)，其余环原子选自碳。在一些实施方案中，所述杂原子的个数选自1个、2个或3个。在一些实施方案中，所述杂原子的个数选自1个或2个。在一些实施方案中，所述杂原子的个数选自1个。
在一些实施方案中，本申请的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐选自以下化合物、其立体异构体或其药学上可接收的盐：



在一些实施方案中，本申请的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐选自以下化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：





另一方面，本申请提供了药物组合物，其包含本申请的上述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本申请的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
另一方面，本申请提供了治疗哺乳动物与PARP1相关疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的上述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
另一方面，本申请提供了上述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备治疗与PARP1相关疾病的药物中的用途。
另一方面，本申请提供了上述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在治疗与PARP1相关疾病中的用途。
另一方面，本申请提供了治疗与PARP1相关疾病的上述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
在一些实施方案中，所述PARP1相关疾病选自肿瘤或癌症。在一些实施方案中，所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、胰腺癌或前列腺癌。
本申请化合物对PARP1激酶、MDA-MB-436细胞具有较好的抑制活性，对PARP1蛋白具有较高的选择性，并且具有较好的肝微粒体稳定性和体内药代动力学性质。
定义
除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(CH2CH3)、单取代的(如CH2CH2F)、多取代的(如CHFCH2F、CH2CHF2等)或完全被取代的(CF2CF3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
本文中的“一个或多个”指一个至十个以内的整数。例如“一个或多个”指一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个；或者，“一个或多个”指一个、两个、三个、四个、五个或六个；或者，“一个或多个”指一个、两个或三个。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
本文中的Cm-n，是该部分具有给定范围中的整数个碳原子。例如“C1-6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被2个R所取代，则每个R都有独立的选项。
当一个取代基的键交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。例如，结构单元表示其可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置 发生取代。例如，本申请中的三并环结构被取代基R3取代，表示R3可以在三并环的任意一个环上。
可以理解的，在本申请中，中，X1选自NRa，Ra与R1相互连接形成环时，X1与C(R1)根据化学成键规律，成单键。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“羟基”是指-OH基团。
术语“氨基”是指-NH2基团。
术语“氰基”是指-CN基团。
术语“烷基”是指通式为CnH2n+1的烃基。该烷基可以是直链或支链的。例如，术语“C1-6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。类似地，烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基和烷硫基的烷基部分(即烷基)具有上述相同定义。
术语“亚烷基”是指通式为CnH2n的二价烃基。例如，术语“C1-6亚烷基”指含有1至6个碳原子的亚烷基。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-或-CH2CH(CH3)-)、亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-或-CH2CH2CH(CH3)-)、亚戊基、亚己基等。
术语“烷氧基”是指-O-烷基。
术语“烷基氨基”是指-NH-烷基。
术语“环烷基”指完全饱和的并且可以以呈单环、桥环或螺环存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环；优选为3至6元环。环烷基非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基等。
术语“杂环烷基”是指完全饱和的并且可以以单环、桥环或螺环存在的环状基团。除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至8元环。3元杂环烷基的实例包括但不限于环氧乙烷基、环硫乙烷基、环氮乙烷基，4元杂环烷基的非限制性实例包括但不限于吖丁啶基、噁丁环基、噻丁环基，5元杂环烷基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡唑基，6元杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六环基、硫代吗啉基、1,3-二噻烷基、1,4-二噻烷基，7元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基。优选为具有4或6个环原子的单环杂环烷基。
术语“杂环烯基”包括一个或多个碳原子被杂原子取代的环烯基，具体例如其中至多3个碳原子、在一个实施方案中至多2个碳原子、在另一个实施方案中1个碳原子各自独立地被O、S、或N代替的环烯基，条件是保留至少一个环烯基碳-碳双键。可以以单环、桥环或螺环存在的环状基团，可以是3至12元环(例如5元，6元或7元环)。杂环烯基的实例包括但不限于二氢吡咯基、二氢呋喃基、四氢吡啶基、四氢氮杂基或氮杂螺环辛烯。
术语“杂环基”是指完全饱和的、部分饱和的或芳香的，并且可以以单环、桥环或螺环存在的环。除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个独立地选自N、O、S的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至10元环，或者5至8元环，或者5或6元环。杂环基的非限制性实例包括但不限于环氧乙烷基、四氢呋 喃基、二氢呋喃基、3,4-二氢吡喃基、3,6-二氢吡喃基、呋喃基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、二氢吡咯基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、吡唑基、4H-吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢噻吩基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基等。
术语“芳基”或“芳香环”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团。除非另有指示，芳基可以具有6-20个碳原子，6-14个碳原子或6-12个碳原子。芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基和1,2,3,4-四氢化萘等。
术语“杂芳基”或“芳香杂环”是指单环或稠合多环体系，其中含有至少一个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，并且具有至少一个芳香环。优选的杂芳基具有单个5至8元环，尤其是具有单个5至6元环，或包含6至14个，尤其是6至10个环原子的多个稠合环。杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三唑基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基等。
术语“稠合”是指两个或两个以上碳环或杂环以共有两个原子骈合，从而形成多环化合物，包括完全饱和的、部分饱和的和芳香的。除非另有指示，稠合环为5至20元，优选8至12元，更优选9至10元。稠合杂芳基的非限制性实例包括但不限于萘、蒽、菲、等。
本文所述“环烷基”、“杂环烷基”、“环烯基”、“杂环烯基”、“芳基”、“杂芳基”各自独立地任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代二烷基氨基、羧基、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N(烷基)2、-NHC(O)-烷基、-C(O)-烷基、-S(O)-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH-烷基、-S(O)2N(烷基)2、环烷基、环烷基亚烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基亚烷基、杂环基氧基、杂环烷基、杂环烷基亚烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳基氧基、芳基、芳基亚烷基或芳基氧基。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(ii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗本文中所述的特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
作为药学上可接受的盐，例如，可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨 胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本申请的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本申请的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变。
除非另外特别说明，否则单数术语涵盖复数术语，并且复数术语涵盖单数术语。除非另外特别说明，否则词语“一个”或“一种”意指“至少一个”或“至少一种”。
本申请的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本申请设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其它混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本申请的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本申请的范围之内。
除非另有说明，用楔形实线键和楔形虚线键表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键和直形虚线键表示立体中心的相对构型。
可以通过手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本申请某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本申请还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本申请化合物。可结合到本申请化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
某些同位素标记的本申请化合物(例如用3H及14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本申请化合物。
此外，用较重同位素(诸如氘(即2H))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代。例示性的氘代化合物如下所示，但不限于此。
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本申请化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制 糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
本文所述的通式Ⅰ化合物的所有施用方法中，每天给药的剂量为0.01到200mg/kg体重，以单独或分开剂量的形式。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本申请的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本申请的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本领域合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团(如本申请中的氨基)选择合适的保护基，例如，可参考Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(4th Ed).Hoboken,New Jersey:John Wiley&Sons,Inc.本申请引用的所有参考文献整体上并入本申请。
具体实施方式
为清楚起见，进一步用实施例来阐述本申请，但是实施例并非限制本申请的范围。对本领域的技术人员而言，在不脱离本申请精神和范围的情况下，针对本申请具体实施方式进行各种改变和改进将是显而易见的。本申请所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
本申请的化合物可以由有机合成领域技术人员参考以下实施例的路线或方法制备得到，所得化合物可以用已知的仪器或方法进行表征，包括但不限于质谱，核磁等。
本申请采用下述缩略词：
Boc代表叔丁氧羰基；THF代表四氢呋喃；IBX代表2-碘酰基苯甲酸；TFA代表三氟乙酸；mCPBA代表间氯过氧苯甲酸；RuPhosPdG3代表甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)；DIBAL-H代表二异丁基氢化铝；DIPEA代表N,N-二异丙基乙胺；PdCl2(dppf)代表1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯。
实施例1：化合物1的制备
步骤A：化合物1-1的制备
向一100mL单口瓶中，依次加入化合物吡咯并[3,4-C]吡唑-5(2H,4H,6H)-羧酸叔丁酯(1g)，二氯甲烷(40mL)，碳酸钠(1.25g)，对硝基苯基氯甲酸酯(1g)，室温反应4h。向反应液中加入500mL水和200mL二氯甲烷稀释，摇匀分液，保留有机相和水相，水相使用二氯甲烷萃取两次(100mL*2)，合并有机相，水洗(10mL*2)，保留有机相，干燥并旋干、烘干。得1.75g化合物1-1。
步骤B：化合物1-2的制备
向一100mL单口瓶中，依次加入化合物1-1(1.3g)，二氯甲烷(40mL)，三乙胺(0.9g)，甲胺盐酸盐(0.27g)，室温反应4h。将反应液浓缩至无馏分蒸出，依次加入纯化水30mL打浆并保留滤饼，打浆三次后收集滤饼并烘干。得800mg化合物1-2。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:267.12.
步骤C：化合物1-3的制备
向一100mL的单口瓶中，依次加入化合物1-2(250mg)，二氯甲烷(10mL)，三氟乙酸(3mL)。加毕后氮气置换保护置于室温下反应。待反应结束后减压除去过量酸及溶剂，得到化合物1-3。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:167.12.
步骤D：化合物1-4的制备
向一100mL的三口瓶中，依次加入间溴苯胺(4g)、二氯甲烷(50mL)以及三乙胺(4.7g)，氮气保护下，将混合物在冰盐浴条件下缓慢滴加正丁酰氯(2.6g)，加毕，混合物室温条件下搅拌1h。待反应完全，向反应体系中加入30mL的水，二氯甲烷(60mL)萃取三次，合并有机相，有机相经干燥、浓缩、柱层析提纯得到2.6g化合物1-4。
MS(ESI,[M-H]-)m/z:240.0.
步骤E：化合物1-5的制备
取一100mL单口瓶，量取三氯氧磷(30g)加入至瓶中，氮气保护下，将反应体系放置于冰盐浴中，随后量取N,N-二甲基甲酰胺(2.5g)缓慢滴加至瓶中。滴毕，控温搅拌2h。取化合物1-4(5.5g)，分批缓慢加入至瓶中。加毕，缓慢回温至室温并升温至65℃，控温反应12h。待反应完全，将反应液倒入100mL冰水中，加入氨水调节pH至中性，用乙酸乙酯(100mL)萃取三次，收集有机相。有机相经浓缩、柱层析纯化得到1.8g化合物1-5。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:269.93.
步骤F：化合物1-6的制备
向一250mL单口瓶中，依次加入化合物1-5(4.75g)、1,4-二氧六环(40mL)和3M的盐酸水溶液(80mL)，升温至100℃控温反应6h。待反应完全，将反应液减压浓缩、烘干得到4g的化合物1-6。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:252.10.
步骤G：化合物1-7的制备
取一100mL三口瓶，将化合物1-6(650mg)溶解在四氢呋喃(20mL)中，氮气保护，将反应体系降温至-78℃，量取2.5M的正丁基锂(2.3mL)缓慢滴入至反应体系中，控温不超过-70℃。-78℃条件下反应1h。量取N,N-二甲基甲酰胺(0.94g)滴入至瓶中，滴加过程中控温不超过-70℃，-78℃条件下反应2h。待反应完全，向反应体系中加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应。用乙酸乙酯(100mL)萃取三次，收集有机相。有机相经浓缩、柱层析纯化得到130mg化合物1-7。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:202.10.
步骤H：化合物1-8的制备
参照实施例1步骤C的方法，使用1-Boc-3-碘氮杂环丁烷与三氟乙酸反应制备化合物1-8。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:184.00.
步骤I：化合物1-9的制备
取一50mL单口瓶，向瓶中依次加入化合物1-7(800mg)，甲苯(20mL)，化合物1-8(500mg)，钛酸四异丙酯(706mg)，三乙胺(503mg)。升温至60℃。随后量取三乙酰氧基硼氢化钠(1.5g)分批缓慢加入至瓶中。控温60℃反应10h。后经萃取、浓缩、柱层析纯化得到300mg化合物1-9。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:369.07.
步骤J：化合物1的制备
向一100mL单口瓶中，依次加入化合物1-3(100mg)，乙腈(20mL)，三乙胺(150mg)，化合物1-9(150mg)，60℃反应18h。经柱层析纯化得到10mg化合物1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),8.29(q,J＝4.4Hz,1H),7.94(s,1H),7.67(s,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(s,1H),7.09-7.01(m,1H),3.69(s,2H),3.65(d,J＝6.7Hz,4H),3.57(p,J＝6.2Hz,1H),3.39(t,J＝7.0Hz,2H),3.06(t,J＝6.8Hz,2H),2.77(d,J＝4.7Hz,3H),2.47(d,J＝7.4Hz,2H),1.15(t,J＝7.4Hz,3H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:407.2195.
实施例2：化合物2的制备
步骤A：化合物2-1的制备
取一250mL单口瓶加入环丙乙醇(4g)，2-碘酰基苯甲酸(39.0g)，加毕后氮气置换保护置于油浴中加热至80℃回流反应。待反应结束后经过滤、浓缩得到化合物2-1。
MS(EI,[M]+)m/z:84.10.
步骤B：化合物2-2的制备
取一250mL三口瓶依次加入化合物2-1(3.91g)，2-氨基-4-溴苯甲醛(9.30g)，氢氧化钾(7.82g)，乙醇(90mL)。加毕后氮气置换保护置于油浴中加热至95℃反应。待反应结束后向反应液中倒入300mL饱和氯化铵水溶液后加入EA萃取。收集有机相经干燥、浓缩、柱层析纯化得到化合物2-2。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:248.08.
步骤C：化合物2-3的制备
取一500mL单口瓶依次加入化合物2-2(8.1g)，间氯过氧苯甲酸(16.9g)，乙酸乙酯150mL。加毕后氮气置换保护置于油浴中加热至70℃反应。待反应结束后经萃取、浓缩、柱层析纯化得到化合物2-3。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:264.02.
步骤D：化合物2-4的制备
取一250mL单口瓶依次加入化合物2-3(6.1g)，1,2-二氯乙烷(150mL)，三氯氧磷(6.46mL)。加毕后氮气置换保护置于油浴中加热至65℃反应。待反应结束后将反应液倒入300mL冰水中，加入碳酸钠调节pH至中性，随后经萃取、浓缩、柱层析纯化得到化合物2-4。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:282.03.
步骤E：化合物2-5的制备
取一250mL单口瓶依次加入化合物2-4(2.56g)，甲醇(150mL)，甲醇钠(16.31g)，加毕后氮气置换保护，置于油浴中加热至65℃反应，待反应结束后经萃取、浓缩、柱层析纯化得到化合物2-5。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:278.03.
步骤F：化合物2-6的制备
取一250mL三口瓶依次加入化合物2-5(2.3g)，甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(0.692g)，1,4-二氧六环(60mL)，(三丁基锡)甲醇(5.31g)。加毕后氮气置换保护置于油浴中加热至80℃反应。待反应结束后经浓缩、柱层析纯化得到化合物2-6。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:230.03.
步骤G：化合物2-7的制备
取一100mL单口瓶依次加入化合物2-6(1.3g)，1,4-二氧六环(30mL)和2M盐酸(27.4mL)，加毕后置于油浴中加热至80℃反应。待反应结束后用饱和碳酸钠水溶液调节pH至10，随后经萃取、浓缩、柱 层析纯化得到化合物2-7。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:216.17.
步骤H：化合物2-8的制备
取一250mL单口瓶依次加入化合物2-7(1.15g)，乙腈(150mL)，2-碘酰基苯甲酸(3g)，加毕后氮气置换保护置于油浴中加热至80℃反应。待反应结束后经过滤、浓缩、柱层析纯化得到化合物2-8。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:214.22.
步骤I：化合物2-9的制备
取一100mL单口瓶，依次加入化合物1-3(2.3g)，二氯甲烷(50mL)，三乙胺(6mL)，1-Boc-3-氮杂环丁酮(2.98g)，三乙酰氧基硼氢化钠(5.53g)。加毕后氮气置换保护置于室温下反应。待反应结束后经萃取、浓缩、柱层析纯化得到化合物2-9。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:322.26.
步骤J：化合物2-10的制备
参照实施例1步骤C的方法，化合物2-9与三氟乙酸反应制备化合物2-10。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:222.21.
步骤K：化合物2的制备
参照实施例1步骤I的方法，化合物2-8与化合物2-10反应制备化合物2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.67(s,1H),8.34-8.24(m,1H),7.94(s,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.21(s,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),3.69(s,2H),3.66(s,2H),3.63(s,2H),3.57(p,J＝6.2Hz,1H),3.38(t,J＝6.9Hz,2H),3.06(t,J＝6.7Hz,2H),2.78(d,J＝4.7Hz,3H),2.12-2.05(m,1H),0.93-0.88(m,2H),0.74-0.70(m,2H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:419.2197.
实施例3：化合物3的制备
步骤A：化合物3-1的制备
向一250mL单口瓶中，依次加入化合物2,6-二氟硝基苯(15g)、浓硫酸(100mL)以及N-溴代丁二酰亚胺(17.62g)。氮气保护，混合物在80℃条件下搅拌过夜。待反应结束后，将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯(200mL)萃取三次，有机相经干燥、柱层析纯化得到17.63g的化合物3-1。
步骤B：化合物3-2的制备
向一250mL单口瓶中，依次加入化合物3-1(17.63g)、N,N-二甲基甲酰胺(150mL)以及DL-2-氨基正丁酸甲酯盐酸盐(12.52g)。将反应体系转移至冰盐浴中，缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺(28.7g)。滴加完毕，混合物在室温条件下搅拌过夜。待反应结束后，浓缩除去溶剂，粗品经乙酸乙酯复溶，饱和食盐水洗涤、干燥、柱层析纯化得到13g的化合物3-2。
MS(ESI,[M-H]-)m/z:333.07.
步骤C：化合物3-3的制备
向一500mL单口瓶中，依次加入化合物3-2(12g)、甲醇(150mL)、铁粉(10g)以及醋酸(10.75g)。将反应体系转移至70℃条件下搅拌1h。待反应结束后，反应液经过滤、浓缩、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤、乙酸乙酯萃取、干燥、柱层析纯化得到9g的化合物3-3。
MS(ESI,[M-H]-)m/z:271.06.
步骤D：化合物3-4的制备
向一500mL单口瓶中，依次加入化合物3-3(8.73g)、二氯甲烷(250mL)以及2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(9.43g)。反应体系室温条件下搅拌2h。待反应结束后，浓缩除去溶剂，向粗品中加入300mL得饱和碳酸氢钠水溶液，室温条件下搅拌过夜。过滤收集滤饼，烘干得到8g化合物3-4。
MS(ESI,[M-H]-)m/z:269.06.
步骤E：化合物3-5的制备
参照实施例2步骤F的方法，化合物3-4与(三丁基锡)甲醇反应制备化合物3-5。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:223.18.
步骤F：化合物3-6的制备
参照实施例2步骤H的方法，化合物3-5与2-碘酰基苯甲酸反应制备化合物3-6。
MS(ESI,[M-H]-)m/z:219.15.
步骤G：化合物3的制备
参照实施例1步骤I的方法，化合物3-6与化合物2-10反应制备化合物3。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.40(s,1H),8.37-8.22(m,1H),8.06-7.38(m,2H),7.24(t,J＝7.1Hz,1H),3.97(s,1H),3.72(s,2H),3.68(d,J＝6.8Hz,2H),3.65(s,1H),3.61-3.54(m,1H),3.43-3.39(m,2H),3.14-3.06(m,2H),2.86-2.80(m,2H),2.78(d,J＝4.6Hz,3H),1.21(t,J＝7.4Hz,3H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:426.2056.
实施例4：化合物4的制备
步骤A：化合物4-1的制备
参照实施例1步骤B的方法，化合物1-1与环丙胺反应制备化合物4-1。
MS(ESI,[M+H-Boc]+)m/z:＝193.12.
步骤B：化合物4-2的制备
参照实施例1步骤C的方法，化合物4-1与三氟乙酸反应制备化合物4-2。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:193.20.
步骤C：化合物4-3的制备
参照实施例2步骤I的方法，化合物4-2与3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯反应制备化合物4-3。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:348.28.
步骤D：化合物4-4的制备
参照实施例1步骤C的方法，化合物4-3与三氟乙酸反应制备化合物4-4。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:248.27.
步骤E：化合物4的制备
参照实施例1步骤I的方法，化合物1-7与化合物4-4反应制备化合物4。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),8.39(d,J＝3.6Hz,1H),7.94(s,1H),7.67(s,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(s,1H),7.05(d,J＝7.9Hz,1H),3.75-3.60(m,6H),3.57(p,J＝6.0Hz,1H),3.40(t,J＝6.2Hz,2H),3.17-2.98(m,2H),2.78-2.70(m,1H),2.50-2.45(m,2H),1.36-1.22(m,2H),1.16(t,J＝7.4Hz,3H),0.66-0.64(m,2H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:433.2348.
实施例5：化合物5的制备
步骤A：化合物5-1的制备
参照实施例2步骤A的方法，3-乙基-7-(羟甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮与2-碘酰基苯甲酸反应制备化合物5-1。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:203.17.
步骤B：化合物5的制备
参照实施例1步骤I的方法，化合物5-1与化合物4-4反应制备化合物5。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),8.40(d,J＝3.8Hz,1H),8.35(d,J＝1.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.73(s,1H),7.56(s,1H),3.72-3.65(m,6H),3.58(p,J＝6.3Hz,1H),3.40(t,J＝6.9Hz,2H),3.09(t,J＝6.7Hz,2H),2.74(tq,J＝8.1,4.2Hz,1H),2.56-2.52(m,2H),1.18(t,J＝7.4Hz,3H),0.65(t,J＝4.8Hz,4H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:434.2292.
实施例6：化合物6的制备
步骤A：化合物6-1的制备
参照实施例1步骤B的方法，化合物1-1与异丙胺反应制备化合物6-1。
MS(ESI,[M+H-Boc]+)m/z:195.22.
步骤B：化合物6-2的制备
参照实施例1步骤C的方法，化合物6-1与三氟乙酸反应制备化合物6-2。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:195.21.
步骤C：化合物6-3的制备
参照实施例2步骤I的方法，化合物6-2与3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯反应制备化合物6-3。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:350.23.
步骤D：化合物6-4的制备
参照实施例1步骤C的方法，化合物6-3与三氟乙酸反应制备化合物6-4。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:250.25.
步骤E：化合物6的制备
参照实施例1步骤I的方法，化合物5-1与化合物6-4反应制备化合物6。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),8.35(d,J＝1.5Hz,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.94(s,1H),7.73(s,1H),7.56(s,1H),3.96(dq,J＝13.3,6.6Hz,1H),3.76-3.64(m,6H),3.58(p,J＝6.3Hz,1H),3.41(t,J＝6.8Hz,2H),3.10(t,J＝6.5Hz,2H),2.58-2.52(m,2H),1.21-1.14(m,9H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:436.2460.
实施例7：化合物7的制备
步骤A：化合物7-1的制备
向一1L单口瓶中，依次加入2-氯-3-氧代琥珀酸二乙酯(50.31g)、乙醇(500mL)以及硫脲(17.20g)，氮气保护，混合物加热至90℃回流搅拌过夜。待反应完全，冷却反应液至室温，浓缩除去过量的乙醇，向残留物中加入200mL的水，打浆1h。过滤收集滤饼，50℃真空干燥得到46.7g的化合物7-1。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:245.11.
步骤B：化合物7-2的制备
向一500mL三口瓶中，依次加入溴化铜(74.4g)、乙腈(200mL)和亚硝酸叔丁酯(25.8g)。将混合物置于冰盐浴中降温至-5℃。向反应体系中缓慢滴加化合物7-1的乙腈溶液(60mL)，控制温度在0℃以下。加毕，混合物在0℃条件下搅拌1h。待反应完全，将反应液倒入200mL的水中，使用乙酸乙酯萃取(300mL*3)。收集有机相，经干燥、浓缩、柱层析纯化得到51g化合物7-2。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:307.80.
步骤C：化合物7-3的制备
向一500mL三口瓶中，依次加入化合物7-2(31g)和甲苯(100mL)。氮气保护，将混合物转移至-78℃低温条件下搅拌。缓慢滴加1.5M的二异丁基氢化铝的甲苯溶液(201mL)，控制内温在-70℃以下。加毕，反应体系在-78℃条件下搅拌3h。待反应完全，向反应体系中加入40mL的氯化铵水溶液淬灭，硅藻土滤除不溶物，滤液经浓缩、制砂、柱层析提纯得到16g化合物7-3。
步骤D：化合物7-4的制备
向一50mL的单口瓶中，依次加入化合物7-3(0.5g)、无水四氢呋喃(20mL)、三苯基膦(1.288g)和四溴化碳(1.628g)。氮气保护，混合物在室温条件下搅拌1h。待反应完全，向反应液中加入10mL的水。二氯甲烷(50mL)萃取三次。收集有机相，经干燥、过滤、浓缩制砂、柱层析提纯得到0.4g化合物7-4。
步骤E：化合物7-5的制备
向一50mL的单口瓶中，依次加入化合物7-4(0.1g)、乙醇(10mL)、3-氨基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(68.9mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.11g)。氮气保护，将混合物放置于60℃条件下搅拌3h。待反应完全，向反应液中加入10mL的水，乙酸乙酯(50mL)萃取三次。收集有机相，经干燥、过滤、浓缩制砂、柱层析提纯得到30mg化合物7-5。
MS(ESI,[M+H-C(CH3)3]+)m/z:304.01.
步骤F：化合物7-6的制备
向一250mL的高压釜中，依次加入化合物7-5(0.24g)、甲醇(50mL)、三乙胺(0.3g)、1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(60mg)以及1,3-双(二苯基膦基)丙烷(60mg)。加料完成后，密封高压釜，通入一氧化碳，置换3次后，调整压力至1.5MPa，设定内温100℃搅拌反应4h。待反应完全，硅藻土过滤反应液，向滤液中加入1g硅胶直接柱层析提纯得到0.1g化合物7-6。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:340.14.
步骤G：化合物7-7的制备
向一15mL的微波管中，依次加入化合物7-6(0.11g)和30％甲胺的乙醇溶液(3mL)，加毕后密封反应体系，室温条件下搅拌3h。待反应完全，直接浓缩反应液，向粗品中加入20mL的乙酸乙酯和10mL的水，萃取收集有机相，经干燥、过滤、浓缩制砂、柱层析提纯得到65mg的化合物7-7。
MS(ESI,[M+H-C(CH3)3]+)m/z:283.15.
步骤H：化合物7-8的制备
参照实施例1步骤C的方法，化合物7-7与三氟乙酸反应制备化合物7-8。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:239.20.
步骤I：化合物7的制备
参照实施例1步骤I的方法，化合物5-1与化合物7-8反应制备化合物7。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),8.75(q,J＝4.5Hz,1H),8.35(d,J＝1.7Hz,1H),7.73(s,1H),7.56(s,1H),4.02(t,J＝3.0Hz,2H),3.88(t,J＝3.0Hz,2H),3.71(s,2H),3.67-3.60(m,1H),3.41(t,J＝7.0Hz,2H),3.10(t,J＝6.7Hz,2H),2.77(d,J＝4.8Hz,2H),2.54(s,3H),1.17(t,J＝7.4Hz,3H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:425.1757
实施例8：化合物8的制备
步骤A：化合物8的制备
参照实施例1步骤I的方法，化合物3-6与化合物7-8反应制备化合物8。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.40(s,1H),8.74(q,J＝4.5Hz,1H),7.52(d,J＝8.3Hz,1H),7.28-7.21(m,1H),4.01(t,J＝3.0Hz,2H),3.87(t,J＝3.0Hz,2H),3.73(s,2H),3.61(dd,J＝12.5,6.2Hz,1H),3.42(t,J＝6.9Hz,2H),3.12(t,J＝6.7Hz,2H),2.81(q,J＝7.4Hz,2H),2.77(d,J＝4.8Hz,3H),1.21(t,J＝7.4Hz,3H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:443.1660.
实施例9：化合物9的制备
步骤A：化合物9的制备
参照实施例1步骤I的方法，化合物1-7与化合物6-4反应制备化合物9。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.64(s,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.94(s,1H),7.67(s,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(s,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),4.00-3.92(m,1H),3.69(s,2H),3.66(d,J＝4.6Hz,4H),3.57(p,J＝6.2Hz,1H),3.40(t,J＝6.8Hz,2H),3.07(t,J＝6.5Hz,2H),2.50-2.46(m,2H),1.19-1.14(m,9H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:435.2504.
实施例10：化合物10的制备
步骤A：化合物10的制备
参照实施例1步骤I的方法，化合物5-1与化合物2-10反应制备化合物10。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),8.35(d,J＝1.8Hz,1H),8.28(q,J＝4.6Hz,1H),7.94(s,1H),7.73(d,J＝1.4Hz,1H),7.56(d,J＝1.8Hz,1H),3.70(d,J＝1.6Hz,4H),3.66(s,2H),3.58(p,J＝6.3Hz,1H),3.44-3.37(m,2H),3.09(dd,J＝7.4,5.9Hz,2H),2.77(d,J＝4.6Hz,3H),2.54(m,2H),1.17(t,J＝7.4Hz,3H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:408.2143.
实施例11：化合物11的制备
步骤A：化合物11的制备
参照实施例1步骤I的方法，化合物2-8与化合物4-4反应制备化合物11。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),8.39(d,J＝3.9Hz,1H),7.94(s,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.20(s,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),3.68-3.62(m,6H),3.56(p,J＝6.2Hz,1H),3.38(t,J＝6.8Hz,2H),3.05(t,J＝6.6Hz,2H),2.78-2.71(m,1H),2.11-2.05(m,1H),0.92-0.88(m,2H),0.73-0.70(m,2H),0.66(d,J＝6.9Hz,4H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:445.2348.
实施例12：化合物12的制备
步骤A：化合物12-1的制备
参照实施例1步骤B的方法，化合物1-1与乙胺反应制备化合物12-1。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:281.12.
步骤B：化合物12-2的制备
参照实施例1步骤C的方法，化合物12-1与三氟乙酸反应制备化合物12-2。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:181.12.
步骤C：化合物12-3的制备
参照实施例2步骤I的方法，化合物12-2与3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯反应制备化合物12-3。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:336.25.
步骤D：化合物12-4的制备
参照实施例1步骤C的方法，化合物12-3与三氟乙酸反应制备化合物12-4。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:236.24.
步骤E：化合物12的制备
参照实施例1步骤I的方法，化合物5-1与化合物12-4反应制备化合物12。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),8.35(d,J＝7.9Hz,2H),7.94(s,1H),7.74(s,1H),7.58(s,1H),3.71(d,J＝5.1Hz,4H),3.67(m,3H),3.27-3.23(m,2H),3.10(t,J＝6.6Hz,2H),2.55(t,J＝7.4Hz,2H),1.88(s,2H),1.18(t,J＝7.5Hz,3H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:422.2300.
实施例13：化合物13的制备
步骤A：化合物13-1的制备
参照实施例2步骤E的方法，化合物1-5与甲醇钠反应制备化合物13-1。
步骤B：化合物13-2的制备
取一100mL三口瓶，将化合物13-1(650mg)溶解在无水四氢呋喃(20mL)中，氮气保护，将反应体系降温至-78℃，取2.5M的正丁基锂(2.3mL)缓慢滴入至反应体系中，控温不超过-70℃。-78℃条件下反应1h。将N,N-二甲基甲酰胺(0.94g)缓慢滴入反应体系中，滴加过程中控温不超过-70℃，-78℃条件下反应2h。待反应完全，向反应体系中加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应。用乙酸乙酯(100mL)萃取三次，收集有机相。有机相经浓缩、柱层析纯化得到化合物13-2。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:216.09.
步骤C：化合物13-1的制备
参照实施例1步骤I的方法，化合物13-2与化合物12-4反应制备化合物13-1。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:435.37.
步骤D：化合物13的制备
取一25mL的单口瓶，依次其中依次加入化合物13-1(80mg)以及4M的氯化氢的二氧六环溶液(4.60mL)，氮气保护下，将混合物放置于60℃的油浴锅中反应过夜。待反应完全，使用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8，乙酸乙酯(20mL)萃取三次，收集有机相，经干燥、过滤、浓缩制砂、柱层析提纯得到45mg化合物13。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.72(s,1H),8.37(t,J＝5.5Hz,1H),7.95(s,1H),7.69(s,1H),7.57(d,J＝7.9Hz,1H),7.26(s,1H),7.12(d,J＝7.1Hz,1H),3.85(s,2H),3.73(s,2H),3.69(s,2H),3.62(d,J＝40.6Hz,3H),3.25(dd,J＝13.3,6.7Hz,4H),2.48(d,J＝7.3Hz,2H),1.16(t,J＝7.4Hz,3H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:421.2346.
实施例14：化合物14的制备
步骤A：化合物14-1的制备
参照实施例1步骤B的方法，化合物1-1与氘代甲胺盐酸盐反应制备化合物14-1。
MS(ESI,[M+H-Boc]+)m/z:170.16.
步骤B：化合物14-2的制备
参照实施例1步骤C的方法，化合物14-1与三氟乙酸反应制备化合物14-2。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:170.15.
步骤C：化合物14-3的制备
参照实施例2步骤I的方法，化合物14-2与3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯反应制备化合物14-3。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:325.21.
步骤D：化合物14-4的制备
参照实施例1步骤C的方法，化合物14-3与三氟乙酸反应制备化合物14-4。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:225.22.
步骤E：化合物14的制备
参照实施例1步骤I的方法，化合物1-7与化合物14-4反应制备化合物14。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.64(s,1H),8.25(s,1H),7.94(s,1H),7.67(s,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(s,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),3.70(s,2H),3.68-3.62(m,4H),3.61-3.53(m,1H),3.39(t,J＝6.8Hz,2H),3.06(t,J＝6.6Hz,2H),2.49-2.45(m,2H),1.16(t,J＝7.4Hz,3H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:410.2387.
实施例15：化合物15的制备
步骤A：化合物15-1的制备
取一250mL的三口瓶，向其中依次加入2-氧代环戊烷-1-甲酸甲酯(7g)和无水四氢呋喃(100mL)。氮气保护，将反应体系转移至冰盐浴中。分批加入钠氢(2.95g)，冰盐浴中搅拌10min，缓慢滴加三氟甲磺酸酐(16.67g)，加毕，将反应体系转移至室温条件下搅拌4h。待反应完全，缓慢滴加冰水淬灭反应，加入二氯甲烷(100mL)萃取三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩、柱层析的得到化合物15-1。
步骤B：化合物15-2的制备
取一100mL单口瓶，向其中加入化合物15-1(520mg)、1,4-二氧六环(20mL)、[2-氨基-4-(甲氧羰基)苯基]硼酸(370mg)、碳酸钾(656mg)、1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(140mg)以及水(1mL)。氮气置换三次，反应体系置于油浴锅中升温至100℃控温反应过夜。反应完成后直接向反应液加入硅胶制砂，柱层析纯化得到化合物15-2。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:244.18.
步骤C：化合物15-3的制备
取一50mL单口瓶，向其中依次加入化合物15-2(280mg)和无水四氢呋喃(10ml)。氮气保护，将反应体系转移至冰盐浴中，缓慢滴加2.5M的氢化锂铝四氢呋喃溶液(0.9mL)，保温反应0.5h。反应完毕后加水淬灭，加入硅胶制砂，柱层析纯化得到化合物15-3。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:216.17.
步骤D：化合物15-4的制备
参照实施例2步骤H的方法，化合物15-3与2-碘酰基苯甲酸反应制备化合物15-4。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:214.21.
步骤E：化合物15的制备
参照实施例1步骤I的方法，化合物15-4与化合物2-10反应制备化合物15。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),8.27(d,J＝4.8Hz,1H),7.93(s,1H),7.67(s,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,1H),7.17(dd,J＝8.1,6.3Hz,1H),3.79-3.61(m,6H),3.56(q,J＝6.3Hz,1H),3.40(t,J＝6.9Hz,4H),3.09(q,J＝7.0,6.4Hz,3H),2.77(d,J＝4.8Hz,4H),2.11(p,J＝8.5,8.0Hz,2H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:419.2197.
实施例16：化合物16的制备
步骤A：化合物16-1的制备
向一250mL单口瓶中，依次加入4-溴-2-氟-6-硝基甲苯(10g)、四氯化碳(100mL)、N-溴代丁二酰亚胺(9.13g)以及过氧化二苯甲酰(1.04g)。氮气保护，混合物在90℃的油浴锅中回流搅拌过夜。待反应结束后经萃取、浓缩、柱层析纯化得到10g的化合物16-1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.22-8.09(m,2H),4.73(d,J＝1.6Hz,2H).
步骤B：化合物16-2的制备
向一25mL单口瓶中，依次加入化合物16-1(1g)、乙腈(15mL)、4A分子筛(2.5g)以及N-甲基吗啉氧化物(0.75g)。氮气保护，混合物在室温条件下搅拌2h。待反应结束后经萃取、浓缩、柱层析纯化得到0.64g的化合物16-2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),8.29-8.27(m,1H),8.25(dd,J＝9.5,1.7Hz,1H).
步骤C：化合物16-3的制备
向一100mL三口瓶中，依次加入无水四氢呋喃(10mL)和钠氢(0.25g，60％质量含量)，待无气体产生，氮气保护。将反应体系转移至冰盐浴中降温至0～5℃。通过一次性注射器缓慢滴加2-(二乙氧基磷酰基)丁酸乙酯(0.98g)，控制温度在0～5℃。滴完反应体系在0～5℃条件下搅拌30min。反应体系稍显浑浊，将反应体系转移至40℃条件下搅拌5min，体系变成棕色澄清液。将反应体系转移至-78℃条件下，缓慢滴加化合物16-2(0.64g)的四氢呋喃溶液(5mL)，滴加完毕。反应体系在-78℃条件下搅拌1h。待反应结束，向反应体系中加入20mL的饱和的氯化铵水溶液淬灭反应。反应体系后经萃取、浓缩、柱层析纯化得到0.6g的化合物16-3。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.29-8.21(m,1H),8.18(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),7.34(s,1H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),2.09(q,J＝7.4Hz,2H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H),0.88(t,J＝7.4Hz,3H).
MS(ESI,[M+H]+)m/z:345.96.
步骤D：化合物16-4的制备
向一50mL单口瓶中，依次加入化合物16-3(0.6g)、乙醇(6mL)、乙酸(5mL)以及铁粉(0.3g)。氮气保护，混合物在80℃条件下搅拌1h。待反应结束后经过滤、浓缩、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤、乙酸乙酯萃取、干燥、柱层析纯化得到0.16g的化合物16-4。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.00(s,1H),6.71(d,J＝0.7Hz,1H),6.61(dd,J＝9.3,1.7Hz,1H),5.63(s,2H),4.21(q,J＝7.1Hz,2H),2.14(q,J＝7.3Hz,2H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H).步骤E：化合物16-5的制备
向一15mL微波管中，依次加入化合物16-4(0.2g)、乙醇(2mL)和醋酸(2mL)。将反应体系转移至光催化合成仪中，450nM波长下室温搅拌24h。待反应完全，反应体系中有目标化合物析出。直接过滤、烘干得到0.07g化合物16-5。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),7.71(s,1H),7.29(s,2H),2.51-2.20(m,2H),1.16(s,3H).
步骤F：化合物16-6的制备
参照实施例2步骤F的方法，化合物16-5与(三丁基锡)甲醇反应制备化合物16-6。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:222.33.
步骤G：化合物16-7的制备
参照实施例2步骤A的方法，化合物16-6与2-碘酰基苯甲酸反应制备化合物16-7。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:220.16.
步骤H：化合物16的制备
参照实施例1步骤I的方法，化合物16-7与化合物2-10反应制备化合物16。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,1H),8.28(d,J＝4.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.72(s,1H),7.08(s,1H),6.91(d,J＝10.7Hz,1H),3.79-3.64(m,6H),3.64-3.55(m,1H),3.45(s,2H),3.14(s,2H),2.78(d,J＝4.6Hz,3H),2.57-2.51(m,2H),1.16(t,J＝7.4Hz,3H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:425.2090.
实施例17：化合物17的制备
步骤A：化合物17-1的制备
参照实施例1步骤B的方法，化合物1-1与(R)-3-氨基四氢呋喃反应制备化合物17-1。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:323.15.
步骤B：化合物17-2的制备
参照实施例1步骤C的方法，化合物17-1与三氟乙酸反应制备化合物17-2。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:223.19.
步骤C：化合物17-3的制备
参照实施例2步骤I的方法，化合物17-2与3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯反应制备化合物17-3。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:378.30.
步骤D：化合物17-4的制备
参照实施例1步骤C的方法，化合物17-3与三氟乙酸反应制备化合物17-4。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:278.19.
步骤E：化合物17的制备
参照实施例1步骤E的方法，化合物1-7与化合物17-4反应制备化合物17。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),8.34(d,J＝6.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.67(s,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.23(s,1H),7.06(d,J＝7.5Hz,1H),4.35(s,1H),3.89-3.79(m,2H),3.78-3.63(m,7H),3.63-3.55(m,2H),3.41(s,2H),3.09(s,2H),2.48(s,2H),2.18-1.95(m,2H),1.16(t,J＝6.9Hz,3H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:463.2462.
实施例18：化合物18的制备
步骤A：化合物18-1的制备
取一500ml三口瓶，加入2-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(18g)和浓硫酸(200mL)，加毕后置于冰浴中降温至0℃搅拌，随后分批缓慢加入硝酸钾(16.24g)，保持反应内温不高于10℃。待反应结束后将反应液倒入1L冰水中，加入适量EA萃取。有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤后浓缩并经柱层析纯化得到化合物18-1。步骤B：化合物18-2的制备
参照实施例16步骤D的方法，化合物18-1和铁粉反应得到化合物18-2。
MS(ESI,[M-H]-)m/z:182.12.
步骤C：化合物18-3的制备
参照实施例1步骤D的方法，化合物18-2和正丁酰氯反应得到化合物18-3。
MS(ESI,[M-H]-)m/z:252.21.
步骤D：化合物18-4的制备
取一500mL三口瓶加入化合物18-3(23g)，二氯甲烷(250mL)，三乙胺(32mL)，二碳酸二叔丁酯(25.8g)，4-二甲氨基吡啶(555mg)，加毕后室温下反应。待反应结束后反应液经饱和氯化铵水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤后浓缩、柱层析纯化得到化合物18-4。
MS(ESI,[M-Boc+H]+)m/z:254.25.
步骤E：化合物18-5的制备
取一1L三口瓶加入化合物18-4(29.3g)，二氯乙烷(500mL)，N-溴代丁二酰亚胺(14.6g)，偶氮二异丁腈(1.17g)，加毕后氮气置换保护加热至80℃反应。待反应结束后反应液经饱和硫代硫酸钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤后加入无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物18-5。
MS(ESI,[M-Boc+H]+)m/z:332.04.
步骤F：化合物18-6的制备
参照实施例16步骤B的方法，化合物18-5和N-甲基吗啉氧化物反应得到化合物18-6。
MS(ESI,[M-Boc+H]+)m/z:268.15.
步骤G：化合物18-7的制备
参照实施例1步骤C的方法，化合物18-6与三氟乙酸反应制备化合物18-7。
MS(ESI,[M-H]-)m/z:266.12.
步骤H：化合物18-8的制备
取一250mL三口瓶加入化合物18-7(4.4g)，N,N-二甲基甲酰胺(120mL)，碳酸钾(11.4g)，加毕，氮气置换保护加热至60℃反应。待反应结束后减压蒸除溶剂，剩余物加入适量饱和氯化钠水溶液及乙酸乙酯搅拌片刻后分液。取有机相浓缩并经柱层析纯化得到化合物18-8。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:250.18.
步骤I：化合物18-9的制备
参照实施例15步骤C的方法，化合物18-8与氢化铝锂的四氢呋喃溶液反应制备化合物18-9。
MS(ESI,[M-H]-)m/z:220.19.
步骤J：化合物18-10的制备
参照实施例2步骤A的方法，化合物18-9与2-碘酰基苯甲酸反应制备化合物18-10。
MS(ESI,[M-H]-)m/z:218.18.
步骤K：化合物18的制备
参照实施例1步骤I的方法，化合物18-10与化合物2-10反应制备化合物18。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.69(s,1H),8.28(q,J＝4.7Hz,1H),7.95(s,1H),7.67(s,1H),7.43(d,J＝10.2Hz,1H),7.33(d,J＝6.3Hz,1H),3.73-3.71(m,2H),3.70-3.66(m,4H),3.63-3.54(m,2H),3.47-3.41(m,2H),3.17-3.09(m,2H),2.78(d,J＝4.7Hz,3H),2.49-2.45(m,1H),1.15(t,J＝7.4Hz,3H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:425.2095.
实施例19：化合物19的制备
步骤A：化合物19-1的制备
参照实施例1步骤I的方法，化合物13-2与化合物7-8反应制备化合物19-1。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:438.48.
步骤B：化合物19的制备
参照实施例13步骤D的方法，化合物19-1与4M氯化氢的二氧六环溶液反应制备化合物19。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.67(s,1H),8.75(d,J＝4.6Hz,1H),7.68(s,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(s,1H),7.07(d,J＝7.9Hz,1H),4.03(s,2H),3.89(s,2H),3.72(s,2H),3.69-3.59(m,1H),3.46(s,2H),3.15(s,2H),2.78(d,J＝4.6Hz,3H),2.47(d,J＝7.3Hz,2H),1.16(t,J＝7.4Hz,3H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:424.1802.
实施例20：化合物20的制备
步骤A：化合物20的制备
参照实施例1步骤I的方法，化合物16-7与化合物4-4反应制备化合物20。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),8.39(d,J＝3.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.73(s,1H),7.09(s,1H),6.93(d,J＝10.7Hz,1H),3.70(t,J＝13.3Hz,6H),3.61(d,J＝5.7Hz,1H),3.48(s,2H),3.19(s,2H),2.79-2.70(m,1H),2.56-2.51(m,2H),1.16(t,J＝7.4Hz,3H),0.66(d,J＝7.1Hz,4H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:451.2260.
实施例21：化合物21的制备
步骤A：化合物21的制备
参照实施例1步骤I的方法，化合物16-7与化合物7-8反应制备化合物21。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),8.74(d,J＝4.7Hz,1H),7.73(s,1H),7.07(s,1H),6.91(d,J＝10.8Hz,1H),4.03(d,J＝2.9Hz,2H),3.89(d,J＝2.9Hz,2H),3.73-3.60(m,3H),3.43(s,2H),3.11(s,2H),2.77(d,J＝4.8Hz,3H),2.53(d,J＝7.3Hz,2H),1.16(t,J＝7.4Hz,3H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:442.1707.
实施例22：化合物22的制备
步骤A：化合物22-1的制备
取一250mL单口瓶加入2-氨基-4-溴苯甲醛(5g)，乙醇(100mL)，丙醛(2.9g)，氢氧化钾(5.61g)，加毕后加热至90℃反应。待反应结束后减压蒸除乙醇，剩余固体经饱和氯化胺水溶液洗涤后乙酸乙酯萃取。随后经浓缩、柱层析纯化得到化合物22-1。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:222.04.
步骤B：化合物22-2的制备
参照实施例2步骤C的方法，化合物22-1与间氯过氧苯甲酸反应制备化合物22-2。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:238.06.
步骤C：化合物22-3的制备
参照实施例2步骤D的方法，化合物22-2与三氯氧磷反应制备化合物22-3。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:255.97.
步骤D：化合物22-4的制备
参照实施例2步骤E的方法，化合物22-3与甲醇钠反应制备化合物22-4。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:252.08.
步骤E：化合物22-5的制备
参照实施例2步骤F的方法，化合物22-4与(三丁基锡)甲醇反应制备化合物22-5。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:204.15.
步骤F：化合物22-6的制备
参照实施例2步骤G的方法，化合物22-4与盐酸反应制备化合物22-6。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:190.15.
步骤G：化合物22-7的制备
参照实施例2步骤A的方法，化合物22-6与2-碘酰基苯甲酸反应制备化合物22-7。
MS(ESI,[M-H]-)m/z:186.11.
步骤H：化合物22的制备
参照实施例1步骤I的方法，化合物22-7与化合物2-10反应制备化合物22。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.90(s,1H),7.88(s,1H),7.58(s,1H),7.43(d,J＝8.1Hz,1H),7.11(d,J＝7.7Hz,1H),7.06(s,1H),6.92(d,J＝4.3Hz,1H),3.73(s,6H),3.64-3.61(m,1H),3.56-3.52(m,2H),3.21-3.08(m,2H),3.00(d,J＝4.9Hz,3H),2.25(s,3H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:393.2029.
实施例23：化合物23的制备
步骤A：化合物23的制备
参照实施例1步骤I的方法，化合物22-7与化合物4-4反应制备化合物23。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ10.86(s,1H),7.88(s,1H),7.60(s,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(s,1H),7.19(d,J＝7.9Hz,1H),7.07(s,1H),3.90(s,2H),3.72(d,J＝3.4Hz,7H),3.32(s,2H),2.84-2.78(m,1H),2.27(s,3H),0.87-0.83(m,2H),0.69-0.65(m,2H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:419.2199.
实施例24：化合物24的制备
步骤A：化合物24-1的制备
向一100mL单口瓶中，依次加入2-氨基-4-溴苯甲醛(1g)、二氯甲烷(10mL)、3,3,3-三氟丙酸(0.83g)、N,N-二异丙基乙胺(1.3g)以及1-丙基磷酸酐(4.1g)。氮气保护，混合物在室温条件下搅拌30min。待反应完全，向反应液中加入10mL的水淬灭反应，使用二氯甲烷(50mL)萃取三次，有机相先后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、制砂、柱层析提纯得到1.2g化合物24-1。
MS(ESI,[M-H]-)m/z:308.06.
步骤B：化合物24-2的制备
向一100mL单口瓶中，依次加入化合物24-1(0.9g)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、以及碳酸钾(1.2g)。氮气保护，混合物在60℃油浴条件下搅拌2h。待反应完全，过滤除去不溶物，滤液直接浓缩除去溶剂。向粗品中加入50mL的乙酸乙酯复溶，有机相先后经饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、制砂、柱层析提纯得到0.6g化合物24-2。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:292.03.
步骤C：化合物24-3的制备
参照实施例2步骤F的方法，化合物24-2与(三丁基锡)甲醇反应制备化合物24-3。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:244.29.
步骤D：化合物24-4的制备
参照实施例2步骤A的方法，化合物24-3与2-碘酰基苯甲酸反应制备化合物24-4。
MS(ESI,[M-H]-)m/z:240.14.
步骤E：化合物24的制备
参照实施例1步骤I的方法，化合物24-4与化合物2-10反应制备化合物24。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H),8.51(s,1H),8.28(d,J＝4.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.79(d,J＝8.1Hz,1H),7.32(s,1H),7.19(d,J＝8.1Hz,1H),3.72(d,J＝5.1Hz,4H),3.68(s,2H),3.64-3.56(m,1H),3.43(t,J＝6.3Hz,2H),3.12(s,2H),2.78(d,J＝4.6Hz,3H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:447.1757.
实施例25：化合物25的制备
步骤A：化合物25-1的制备
参照实施例16步骤A的方法，3-氯-5-溴-2-甲基硝基苯与N-溴代丁二酰亚胺反应制备化合物25-1。
步骤B：化合物25-2的制备
参照实施例16步骤B的方法，化合物25-1与N-甲基吗啉氧化物反应制备化合物25-2。
步骤C：化合物25-3的制备
参照实施例16步骤C的方法，化合物25-2与2-(二乙氧基磷酰基)丁酸乙酯反应制备化合物25-3。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:362.14.
步骤D：化合物25-4的制备
参照实施例16步骤D的方法，化合物25-3与铁粉反应制备化合物25-4。
步骤E：化合物25-5的制备
参照实施例16步骤E的方法，化合物25-4在光催化合成仪中反应制备化合物25-5。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:286.01
步骤F：化合物25-6的制备
参照实施例2步骤F的方法，化合物25-5与(三丁基锡)甲醇反应制备化合物25-6。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:238.17.
步骤G：化合物25-7的制备
参照实施例2步骤A的方法，化合物25-6与2-碘酰基苯甲酸反应制备化合物25-7。
MS(ESI,[M-H]-)m/z:234.12.
步骤H：化合物25的制备
参照实施例1步骤I的方法，化合物25-7与化合物2-10反应制备化合物25。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.93(s,1H),8.28(q,J＝4.6Hz,1H),7.94(s,1H),7.83(s,1H),7.25-7.18(m,2H),3.70(s,2H),3.66(d,J＝9.0Hz,4H),3.59(p,J＝6.3Hz,1H),3.43-3.40(m,2H),3.11-3.06(m,2H),2.78(d,J＝4.6Hz,3H),2.57-2.52(m,2H),1.17(t,J＝7.4Hz,3H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:441.1801
实施例26：化合物26的制备
步骤A：化合物26-1的制备
参照实施例2步骤C的方法，7-溴-3-氯喹啉与间氯过氧苯甲酸反应制备化合物26-1。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:258.16.
步骤B：化合物26-2的制备
参照实施例2步骤D的方法，化合物26-1与三氯氧磷反应制备化合物26-2。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:276.07.
步骤C：化合物26-3的制备
向一15mL微波管中，依次加入化合物26-2(0.4g)和浓盐酸(5mL)。将反应体系转移至微波反应器中，150瓦加热至100℃，反应2h。待反应完全，使用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至碱性，使用乙酸乙酯(50mL)再萃取三次。有机相先后用饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、制砂、柱层析提纯得到0.35g化合物26-3。
MS(ESI,[M-H]-)m/z:255.96.
步骤D：化合物26-4的制备
参照实施例2步骤F的方法，化合物26-3与(三丁基锡)甲醇反应制备化合物26-4。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:210.15.
步骤E：化合物26-5的制备
参照实施例2步骤A的方法，化合物26-4与2-碘酰基苯甲酸反应制备化合物26-5。
MS(ESI,[M-H]-)m/z:206.10.
步骤F：化合物26的制备
参照实施例1步骤I的方法，化合物26-5与化合物2-10反应制备化合物26。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),8.27(d,J＝5.7Hz,2H),7.94(s,1H),7.60(d,J＝8.1Hz,1H),7.29(s,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),3.70(s,2H),3.67(d,J＝3.9Hz,4H),3.58(p,J＝6.1Hz,1H),3.40(t,J＝6.9Hz,2H),3.08(t,J＝6.7Hz,2H),2.78(d,J＝4.6Hz,3H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:413.1490.
实施例27：化合物27的制备
步骤A：化合物27的制备
参照实施例1步骤I的方法，化合物26-5与化合物7-8反应制备化合物27。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H),8.75(d,J＝4.8Hz,1H),8.27(s,1H),7.61(d,J＝8.1Hz,1H),7.29(s,1H),7.15(d,J＝8.1Hz,1H),4.07-3.98(m,2H),3.89(d,J＝2.8Hz,2H),3.74(d,J＝16.4Hz,2H),3.68-3.61(m,1H),3.45(t,J＝6.6Hz,2H),3.13(s,2H),2.78(d,J＝4.8Hz,3H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:430.1103.
实施例28：化合物28的制备
步骤A：化合物28的制备
参照实施例1步骤I的方法，化合物24-4与化合物7-8反应制备化合物28。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.26(s,1H),8.74(d,J＝4.7Hz,1H),8.52(s,1H),7.80(d,J＝8.1Hz,1H),7.32(s,1H),7.20(d,J＝8.1Hz,1H),4.04(s,2H),3.90(s,2H),3.75(s,2H),3.69-3.61(m,1H),3.45(s,2H),3.14(s,2H),2.78(d,J＝4.7Hz,3H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:464.1379.
实施例29：化合物29的制备
步骤A：化合物29-1的制备
取一100mL三口瓶中加入3-溴-2-氟苯胺(1g)，碘化钠(0.079g)，4M硫酸(25mL)。加毕后氮气置换保护，加热至110℃，随后向反应体系中滴加2-乙基丙烯醛(0.531g)。待反应完毕后经饱和碳酸钠水溶液中和、萃取、浓缩及柱层析纯化得到化合物29-1。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:254.24.
步骤B：化合物29-2的制备
参照实施例2步骤C的方法，化合物29-1与间氯过氧苯甲酸反应制备化合物29-2。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:270.23.
步骤C：化合物29-3的制备
参照实施例2步骤D的方法，化合物29-2与三氯氧磷反应制备化合物29-3。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:288.16.
步骤D：化合物29-4的制备
参照实施例2步骤E的方法，化合物29-3与甲醇钠反应制备化合物29-4。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:284.22.
步骤E：化合物29-5的制备
参照实施例2步骤F的方法，化合物29-4与(三丁基锡)甲醇反应制备化合物29-5。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:236.36.
步骤F：化合物29-6的制备
参照实施例2步骤G的方法，化合物29-5与盐酸反应制备化合物29-6。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:222.18.
步骤G：化合物29-7的制备
参照实施例2步骤A的方法，化合物29-6与2-碘酰基苯甲酸反应制备化合物29-7。
MS(ESI,[M-H]-)m/z:218.17.
步骤H：化合物29的制备
参照实施例1步骤I的方法，化合物29-7与化合物2-10反应制备化合物29。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.69(s,1H),8.28(d,J＝4.6Hz,1H),7.93(s,1H),7.73(s,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(t,J＝7.1Hz,1H),3.70(s,2H),3.68(s,2H),3.65(s,2H),3.55(p,J＝6.2Hz,1H),3.40(t,J＝6.7Hz,2H),3.10(t,J＝6.5Hz,2H),2.77(d,J＝4.6Hz,3H),2.48(s,2H),1.17(t,J＝7.4Hz,3H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:425.2099.
实施例30：化合物30的制备
步骤A：化合物30的制备
参照实施例1步骤I的方法，化合物29-7与化合物7-8反应制备化合物30。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.70(s,1H),8.75(d,J＝4.7Hz,1H),7.73(s,1H),7.40(d,J＝8.1Hz,1H),7.21-7.05(m,1H),4.01(s,2H),3.86(s,2H),3.71(s,2H),3.61(p,J＝6.2Hz,1H),3.40(t,J＝6.9Hz,2H),3.10(t,J＝6.6Hz,2H),2.77(d,J＝4.7Hz,3H),2.50-2.48(m,2H),1.17(t,J＝7.4Hz,3H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:442.1709.
实施例31：化合物31的制备
步骤A：化合物31的制备
参照实施例1步骤I的方法，化合物2-8与化合物7-8反应制备化合物31。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.67(s,1H),8.75(d,J＝4.7Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.21(s,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),4.02(s,2H),3.88(s,2H),3.63(d,J＝8.2Hz,3H),3.39(t,J＝6.8Hz,2H),3.06(t,J＝6.5Hz,2H),2.78(d,J＝4.7Hz,3H),2.15-2.01(m,1H),0.99-0.84(m,2H),0.72(q,J＝5.5Hz,2H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:436.1808.
实施例32：化合物32的制备
步骤A：化合物32-1的制备
参照实施例2步骤I的方法，化合物1-3与3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯反应制备化合物32-1。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:336.29.
步骤B：化合物32-2的制备
参照实施例1步骤C的方法，化合物32-1与三氟乙酸反应制备化合物32-2。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:236.29.
步骤C：化合物32的制备
参照实施例1步骤I的方法，化合物1-7与化合物32-2反应制备化合物32，化合物32经色谱柱谙萨CHIRALPAK IG(30*250mm，S-10μm)拆分，流动相A为乙醇-二氯甲烷(2：1,V/V)，流动相B为正己烷，洗脱梯度为流动相A：流动相B＝75：25(V/V)，流速为40mL/min，检测波长为254nM，制备得到化合物32-a和32-b。出峰时间分别为13.28min(化合物32-a)及19.50min(化合物32-b)。
化合物32-a：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),8.26(q,J＝4.6Hz,1H),7.92(s,1H),7.68(s,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(d,J＝1.6Hz,1H),7.10(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),3.74-3.55(m,6H),2.84-2.69(m,4H),2.65-2.52(m,4H),2.49-2.41(m,2H),2.04-1.92(m,1H),1.82-1.72(m,1H),1.16(t,J＝7.4Hz,3H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:421.2353.
化合物32-b：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),8.26(q,J＝4.6Hz,1H),7.91(s,1H),7.68(s,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(s,1H),7.10(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),3.69(p,J＝7.3Hz,4H),3.60(dd,J＝16.0,12.7Hz,2H),2.77(d,J＝4.7Hz,4H),2.65-2.50(m,4H),2.49-2.41(m,2H),2.03-1.93(m,1H),1.78(tt,J＝13.5,5.9Hz,1H),1.15(t,J＝7.4Hz,3H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:421.2349.
实施例33：化合物33的制备
步骤A：化合物33-1的制备
取一100mL单口瓶，向其中加入3-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(2g)，氯仿(20mL)，N-溴代丁二酰亚胺(2.165g)，加入催化量的过氧化苯甲酰，70℃回流过夜。待反应完全，旋干溶剂，加入乙酸乙酯(100mL)稀释，水洗后干燥，经柱层析纯化得到化合物33-1。
步骤B：化合物33-2的制备
取一100mL单口瓶，向其中加入化合物33-1(2.2g)，氨的甲醇溶液，室温搅拌2h。直接将反应液旋干制砂，柱层析纯化得到化合物33-2。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:172.08.
步骤C：化合物33-3的制备
取一100mL单口瓶，向其中加入化合物33-2(0.5g)，乙醇(5mL)，甲醇(5.00mL)，碳酸钾(0.444g)，90℃回流反应过夜。反应结束后旋干反应液，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，水洗后干燥，旋干得到化合物33-3。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:140.01.
步骤D：化合物33-4的制备
参照实施例18步骤D的方法，化合物33-3与二碳酸二叔丁酯反应制备化合物33-4。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:240.01.
步骤E：化合物33-5的制备
取一100mL三口瓶，向其中加入化合物33-4(0.3g)，四氢呋喃(15mL)，氮气保护，冰浴条件下滴加硼烷二甲硫醚(0.5g)，加毕，混合物置于40℃油浴中搅拌过夜。待反应完毕，加入少量甲醇淬灭反应，浓缩除去溶剂，加入50mL乙酸乙酯复溶，水洗后干燥，经柱层析纯化后得到化合物33-5。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:226.08.
步骤F：化合物33-6的制备
取一100mL单口瓶，向其中加入化合物33-5(120mg)，氯仿(5mL)以及催化量的醋酸，冰浴下滴加液溴(85mg)，室温搅拌过夜。直接向反应液加入5mL乙醚，过滤，滤饼用乙醚洗涤，得到滤饼即为化合物33-6。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:204.03.
步骤G：化合物33-7的制备
参照实施例18步骤D的方法，化合物33-6与二碳酸二叔丁酯反应制备化合物33-7。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:304.03.
步骤H：化合物33-8的制备
参照实施例7步骤F的方法，化合物33-7与一氧化碳反应制备化合物33-8。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:284.41.
步骤I：化合物33-9的制备
参照实施例7步骤G的方法，化合物33-8与甲胺乙醇溶液反应制备化合物33-9。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:283.22.
步骤J：化合物33-10的制备
参照实施例1步骤C的方法，化合物33-9与三氟乙酸反应制备化合物33-10。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:183.22.
步骤K：化合物33-11的制备
参照实施例2步骤I的方法，化合物33-10与1-Boc-3-氮杂环丁酮反应制备化合物33-11。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:338.23.
步骤L：化合物33-12的制备
参照实施例1步骤C的方法，化合物33-11与三氟乙酸反应制备化合物33-12。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:238.23.
步骤M：化合物33的制备
参照实施例1步骤I的方法，化合物24-4与化合物33-12反应制备化合物33。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.24(s,1H),8.51(s,1H),8.33(d,J＝4.6Hz,1H),7.79(d,J＝8.1Hz,1H),7.47(s,1H),7.32(s,1H),7.18(d,J＝8.1Hz,1H),3.93(s,2H),3.78(d,J＝2.7Hz,2H),3.71(s,2H),3.60(s,1H),3.41(t,J＝7.0Hz,2H),3.08(t,J＝6.7Hz,2H),2.74(d,J＝4.5Hz,3H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:463.1409.
实施例34：化合物34的制备
步骤A：化合物34-1的制备
取一100mL的单口瓶，依次加入3-氨基-4-溴苯甲酸甲酯(1g)、乙腈(20mL)、碳酸铯(2.83g)以及双(三苯基膦)氯化钯(II)(3.05)。氮气保护，将混合物加热至80℃，将(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡咯-2-基)硼酸(1.1g)溶解在10mL乙腈中，缓慢滴加到上述反应体系中，约0.5h加完。加毕，反应体系在100℃条件下搅拌过夜。待反应结束后，将反应液直接制砂，经柱层析纯化得到0.6g的化合物34-1。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:243.22.
步骤B：化合物34-2的制备
参照实施例15步骤C的方法，化合物34-1与2.5M的氢化锂铝四氢呋喃溶液反应制备化合物34-2。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:215.24.
步骤C：化合物34-3的制备
参照实施例2步骤H的方法，化合物34-2与2-碘酰基苯甲酸反应制备化合物34-3。
MS(ESI,[M-H]-)m/z:211.19.
步骤D：化合物34的制备
参照实施例1步骤I的方法，化合物34-3与化合物2-10反应制备化合物34。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,1H),8.28(d,J＝4.7Hz,1H),7.94(s,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(dd,J＝3.0,1.4Hz,1H),7.20(s,1H),7.11(d,J＝8.1Hz,1H),6.96(dd,J＝3.5,1.3Hz,1H),6.66(t,J＝3.3Hz,1H),3.70(s,2H),3.67(s,2H),3.64(s,2H),3.59(dd,J＝12.7,6.4Hz,1H),3.40(t,J＝6.9Hz,2H),3.08(t,J＝6.3Hz,2H),2.78(d,J＝4.7Hz,3H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:418.1990.
实施例35：化合物35的制备
步骤A：化合物35-a和35-b的制备
参照实施例2步骤I的方法，化合物1-3与(R)-2-甲基-3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯反应制备化合物35-1。化合物35-1经色谱柱谙萨Pre-packed Regis IA(30*250mm,10μm)拆分，流动相A为乙醇，流动相B为正己烷，洗脱梯度为流动相A：流动相B＝35:65(V/V)，流速为40mL/min，检测波长为254nm，制备得到化合物35-a和35-b。出峰时间分别为7.58min(化合物35-a)及12.08min(化合物35-b)。
化合物35-a：
MS(ESI,[M+H]+)m/z:336.40.
化合物35-b：
MS(ESI,[M+H]+)m/z:336.01.
步骤B：化合物35-2的制备
参照实施例1步骤C的方法，化合物35-b与三氟乙酸反应制备化合物35-2。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:236.33.
步骤C：化合物35的制备
参照实施例1步骤I的方法，化合物24-4与化合物35-2反应制备化合物35。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),8.51(s,1H),8.26(d,J＝4.7Hz,1H),7.95(s,1H),7.79(d,J＝8.1Hz,1H),7.35(s,1H),7.19(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),3.81(dd,J＝14.1,11.5Hz,5H),3.60–3.53(m,2H),3.47(s,1H),3.36(dd,J＝7.9,2.9Hz,1H),3.03(s,1H),2.78(d,J＝4.7Hz,3H),1.12(d,J＝6.5Hz,3H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:461.1908.
实施例36：化合物36的制备
步骤A：化合物36-a和36-b的制备
参照实施例2步骤I的方法，化合物1-3与(S)-2-甲基-3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯反应制备化合物36-1。化合物36-1经色谱柱(R,R)-Whelk-O1(20*250mm，S-5μm)拆分，流动相A为乙醇-二氯甲烷(1：1,V/V)，流动相B为正己烷，洗脱梯度为流动相A：流动相B＝30：70(V/V)，流速为25mL/min，检测波长为254nm，制备得到化合物36-a和36-b。出峰时间分别为10.3min(化合物36-a)及11.7min(化合物36-b)。
化合物36-a：
MS(ESI,[M+H]+)m/z:336.01.
化合物36-b：
MS(ESI,[M+H]+)m/z:336.01.
步骤B：化合物36-2的制备
参照实施例1步骤C的方法，化合物36-a与三氟乙酸反应制备化合物36-2。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:236.34.
步骤C：化合物36的制备
参照实施例1步骤I的方法，化合物24-4与化合物36-2反应制备化合物36。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1H),8.51(s,1H),8.30-8.18(m,J＝4.3Hz,1H),7.95(s,1H),7.79(d,J＝8.1Hz,1H),7.36(s,1H),7.19(d,J＝8.1Hz,1H),3.84(s,1H),3.81(s,2H),3.79(s,2H),3.60-3.52(m,2H),3.51-3.42(m,J＝12.8,6.4Hz,1H),3.36(d,J＝2.9Hz,1H),3.07-2.99(m,J＝7.4Hz,1H),2.79(d,J＝4.6Hz,3H),1.12(d,J＝6.4Hz,3H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:461.1915.
实施例37：化合物37的制备
步骤A：化合物37-1的制备
参照实施例2步骤I的方法，化合物1-3与2-(甲氧基甲基)-3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯反应制备化合物37-1。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:366.37.
步骤B：化合物37-2的制备
参照实施例1步骤C的方法，化合物37-1与三氟乙酸反应制备化合物37-2。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:266.35.
步骤C：化合物37的制备
参照实施例1步骤I的方法，化合物24-4与化合物37-2反应制备化合物37。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.24(s,1H),8.51(s,1H),8.33-8.20(m,J＝4.5Hz,1H),7.95(s,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(s,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),3.93(d,J＝14.4Hz,1H),3.84-3.75(m,J＝17.7,8.0Hz,4H),3.68-3.55(m,3H),3.50(d,J＝5.6Hz,1H),3.40-3.35(m,1H),3.21(s,3H),3.13-3.05(m,1H),3.05-2.97(m,J＝7.4Hz,1H),2.78(d,J＝4.7Hz,3H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:491.32017.
实施例38：化合物38的制备
步骤A：化合物38-1的制备
参照实施例1步骤C的方法，化合物36-b与三氟乙酸反应制备化合物38-1。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:236.34.
步骤B：化合物38的制备
参照实施例1步骤I的方法，化合物24-4与化合物38-1反应制备化合物38。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),8.52(s,1H),8.30-8.21(m,J＝4.5Hz,1H),7.94(s,1H),7.79(d,J＝8.1Hz,1H),7.34(s,1H),7.27-7.13(m,J＝8.1,1.0Hz,1H),3.87(d,J＝14.0Hz,1H),3.69-3.62(m,J＝5.7Hz,3H),3.62-3.53(m,2H),3.48-3.41(m,J＝6.4Hz,1H),3.22-3.14(m,J＝6.0Hz,1H),3.13-3.05(m,J＝6.7Hz,1H),2.78(d,J＝4.7Hz,3H),2.76-2.71(m,J＝6.9Hz,1H),1.13(d,J＝6.0Hz,3H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:461.1913.
实施例39：化合物39的制备
步骤A：化合物39的制备
参照实施例1步骤I的方法，化合物1-7与化合物38-1反应制备化合物39。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),8.27(q,J＝4.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.69(s,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(s,1H),7.10(d,J＝7.9Hz,1H),3.83(s,1H),3.74-3.40(m,6H),3.11(s,2H),2.78(d,J＝4.7Hz,4H),1.25(dd,J＝12.0,3.9Hz,2H),1.16(h,J＝6.4,5.9Hz,6H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:.421.2350
实施例40：化合物40的制备
步骤A：化合物40的制备
参照实施例1步骤I的方法，化合物2-8与化合物35-2反应制备化合物40。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),8.26(q,J＝4.3Hz,1H),7.93(d,J＝10.7Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.24(s,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),3.77(s,5H),3.54(td,J＝6.7,3.0Hz,1H),3.48(d,J＝13.8Hz,1H),3.45-3.41(m,1H),3.31(dd,J＝7.7,2.8Hz,1H),3.00(t,J＝7.4Hz,1H),2.79(d,J＝4.7Hz,3H),2.08(dq,J＝8.5,5.4Hz,1H),1.09(d,J＝6.5Hz,3H),0.95-0.85(m,2H),0.77-0.67(m,2H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:433.2356.
实施例41：化合物41的制备
步骤A：化合物41的制备
参照实施例1步骤I的方法，化合物1-7与化合物36-2反应制备化合物41。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),8.27(q,J＝4.6Hz,1H),7.94(s,1H),7.68(s,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(s,1H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),3.88-3.68(m,5H),3.63-3.35(m,5H),3.02(s,1H),2.79(d,J＝4.7Hz,3H),1.25(dd,J＝12.5,3.9Hz,1H),1.21-1.04(m,6H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:421.2342.
实施例42：化合物42的制备
步骤A：化合物42的制备
参照实施例1步骤I的方法，化合物2-8与化合物36-2反应制备化合物42。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),8.30-8.21(m,J＝4.4Hz,1H),7.94(s,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(s,1H),7.23(s,1H),7.08-7.00(m,J＝8.0,1.1Hz,1H),3.85-3.71(m,J＝19.0,13.9Hz,5H),3.58-3.52(m,J＝6.8,3.0Hz,1H),3.48(d,J＝13.8Hz,1H),3.45-3.38(m,J＝13.0,6.5Hz,1H),3.31-3.28(m,1H),3.03-2.97(m,J＝7.4Hz,1H),2.78(d,J＝4.7Hz,3H),2.12-2.03(m,1H),1.10(d,J＝6.5Hz,3H),0.94-0.87(m,2H),0.75-0.66(m,2H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:433.2361.
实施例43：化合物43的制备
步骤A：化合物43的制备
参照实施例1步骤I的方法，化合物2-8与化合物38-1反应制备化合物43。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.64(s,1H),8.31-8.22(m,J＝4.4Hz,1H),7.93(s,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.22(s,1H),7.10-6.99(m,J＝8.0,0.9Hz,1H),3.79(d,J＝13.4Hz,1H),3.67-3.55(m,4H),3.49(d,J＝13.4Hz,1H),3.43-3.36(m,J＝6.3Hz,1H),3.17-3.10(m,J＝6.0Hz,1H),3.10-3.03(m,J＝13.4,6.7Hz,1H),2.77(d,J＝4.7Hz,3H),2.74-2.68(m,J＝6.9Hz,1H),2.12-2.02(m,1H), 1.10(d,J＝6.0Hz,3H),0.94-0.86(m,2H),0.76-0.68(m,2H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:433.2355.
实施例44：化合物44的制备
步骤A：化合物44的制备
参照实施例1步骤I的方法，化合物1-7与化合物35-2反应制备化合物44。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.67(s,1H),8.26(q,J＝4.7Hz,1H),7.94(s,1H),7.68(s,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(s,1H),7.09(s,1H),3.96-3.71(m,5H),3.57(s,3H),3.03(s,2H),2.78(d,J＝4.7Hz,3H),2.47(d,J＝7.4Hz,2H),1.15(q,J＝8.6,8.0Hz,6H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:421.2354.
实施例45：化合物45的制备
步骤A：化合物45-1的制备
参照实施例3步骤B的方法，4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯与DL-2-氨基正丁酸甲酯盐酸盐反应制备化合物45-1。
MS(ESI,[M-H]-)m/z:295.20.
步骤B：化合物45-2的制备
参照实施例3步骤C的方法，化合物45-1与铁粉反应制备化合物45-2。
MS(ESI,[M-H]-)m/z:233.18.
步骤C：化合物45-3的制备
参照实施例3步骤D的方法，化合物45-2与2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌反应制备化合物45-3。
MS(ESI,[M-H]-)m/z:231.18.
步骤D：化合物45-4的制备
参照实施例15步骤C的方法，化合物45-3与2.5M的氢化锂铝四氢呋喃溶液反应制备化合物45-4。
MS(ESI,[M-H]-)m/z:203.15.
步骤E：化合物45-5的制备
参照实施例2步骤H的方法，化合物45-4与2-碘酰基苯甲酸反应制备化合物45-5。
MS(ESI,[M-H]-)m/z:201.17.
步骤F：化合物45的制备
参照实施例1步骤I的方法，化合物45-5与化合物36-2反应制备化合物45。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),8.27(q,J＝4.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,1H),7.26(d,J＝1.7Hz,1H),7.19(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),3.88-3.70(m,5H),3.62-3.52(m,2H),3.46(p,J＝6.5Hz,1H),3.03(t,J＝7.4Hz,1H),2.87-2.72(m,6H),1.22(t,J＝7.4Hz,3H),1.12(d,J＝6.4Hz,3H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:422.2303.
实施例46：化合物46的制备
步骤A：化合物46的制备
参照实施例1步骤I的方法，化合物16-7与化合物38-1反应制备化合物46。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),8.26(d,J＝4.7Hz,1H),7.93(s,1H),7.73(s,1H),7.09(s,1H),6.92(d,J＝10.8Hz,1H),3.80(d,J＝13.8Hz,1H),3.61(dd,J＝24.5,9.7Hz,4H),3.50(d,J＝13.8Hz,1H),3.43(t,J＝6.4Hz,1H),3.20-3.12(m,1H),3.08(dd,J＝13.4,6.7Hz,1H),2.78(d,J＝4.6Hz,3H),2.74(t,J＝6.9Hz,1H),2.53(d,J＝7.6Hz,2H),1.20-1.08(m,6H)..
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:439.2263.
实施例47：化合物47的制备
步骤A：化合物47的制备
参照实施例1步骤I的方法，化合物5-1与化合物36-2反应制备化合物47。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),8.35(s,1H),8.31-8.15(m,1H),7.94(s,1H),7.73(s,1H),7.59(s,1H),3.89-3.70(m,5H),3.61-3.51(m,2H),3.50-3.43(m,1H),3.04(t,J＝6.7Hz,1H),2.88-2.69(m,3H),2.60-2.51(m,3H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H),1.11(d,J＝5.7Hz,3H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:422.2301.
实施例48：化合物48的制备
步骤A：化合物48-1的制备
取一250ml三口瓶依次加入4-醛基-3-硝基苯甲酸甲酯(4.5g)，甲醇(100ml)，加毕后氮气置换保护。随后通过注射器向体系中加入氨的甲醇溶液(7M；45ml)及乙二醛(22ml)，加毕后室温下反应过夜。待反应结束后减压蒸除过量溶剂，经硅胶柱层析纯化得到化合物48-1。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:248.24.
步骤B：化合物48-2的制备
取一100ml单口瓶加入化合物48-1(900mg)，乙酸乙酯(40ml)，氯化亚锡二水合物(4.1g)，加毕后氮气置换保护下置于油浴中加热至80℃反应4h。待反应结束后向反应液中加入100ml纯化水稀释，随后加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8。水相经乙酸乙酯萃取后合并有机相并加入无水硫酸钠干燥。浓缩有机相所得粗品进一步通过硅胶柱层析纯化得到化合物48-2。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:218.21.
步骤C：化合物48-3的制备
取一50ml两口瓶依次加入化合物48-2(565mg)，1,4-二氧六环(20ml)，加毕后氮气置换保护。随后在氮气氛围下向反应体系中加入三光气(810mg)，加毕后油浴加热至80℃反应约12h。待反应结束后向反应液中加入5ml甲醇淬灭。后经浓缩、柱层析纯化得到化合物48-3。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:244.26.
步骤D：化合物48-4的制备
参照实施例15步骤C的方法，化合物48-3与2.5M的氢化锂铝四氢呋喃溶液反应制备化合物48-4。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:216.19.
步骤E：化合物48-5的制备
取一50ml单口瓶依次加入化合物48-4(250mg)，二氯甲烷(20ml)，N,N-二甲基甲酰胺(0.05ml)，加毕后将反应体系置于冰浴中冷却至0℃搅拌。随后向反应体系中缓慢滴加二氯亚砜(0.22ml)。加毕后将反应体系移至室温下反应过夜。待反应结束后减压蒸除溶剂及二氯亚砜，得到化合物48-5粗品直接用于下一步反应。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:234.17.
步骤F：化合物48的制备
取一50ml单口瓶依次加入化合物36-2(104mg)，乙腈(10ml)，三乙胺(0.25ml)，无水碳酸钾(103mg)，碘化钾(10mg)，化合物48-5(70mg)，加毕后氮气置换，体系置于油浴中加热至80℃反应2h。待反应结束后经浓缩及柱层析纯化得到化合物48。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),8.38-8.20(m,1H),8.05(d,J＝7.9Hz,1H),7.95(s,1H),7.86(s,1H),7.43(s,1H),7.36(s,1H),7.24(d,J＝7.8Hz,1H),3.87-3.75(m,5H),3.60-3.52(m,2H),3.51-3.44(m,1H),3.35-3.34(m,1H),3.08-3.00(m,1H),2.79(d,J＝4.2Hz,3H),1.13(d,J＝6.1Hz,3H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:433.2102.
实施例49：化合物49的制备
步骤A：化合物49的制备
参照实施例48步骤F的方法，化合物48-5与化合物38-1反应制备化合物49。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),8.27(q,J＝4.6Hz,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.94(s,1H),7.86(d,J＝1.6Hz,1H),7.43(d,J＝1.6Hz,1H),7.34(s,1H),7.26(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),3.85(d,J＝13.6Hz,1H),3.69-3.62(m,3H),3.62-3.52(m,2H),3.44(t,J＝6.4Hz,1H),3.22-3.14(m,1H),3.13-3.05(m,1H),2.84-2.70(m,4H),1.14(d,J＝6.0Hz,3H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:433.2109.
试验例1体外细胞增殖抑制活性
1.1 MDA-MB-436细胞增殖抑制活性测定
取处于生长状态良好的MDA-MB-436细胞，收集至离心管，完全培养基(DMEM高糖+10％FBS+1×胰岛素-转铁蛋白-硒(ITS-G)+16μg/mL还原型谷胱甘肽)调整细胞密度至2×104个/mL，接种于96孔板上(100μL/孔)，细胞培养箱过夜培养后，使用加样仪进行化合物加样，使化合物终浓度为400nM-0.02nM，2个复孔，同时设置对照。细胞培养箱中继续培养168小时后，加入检测试剂CCK-8(厂家：北京 同仁化学，10μL/孔)，细胞培养箱中孵育1.5小时后，PerkinElmer Envision酶标仪450nm处检测其吸光值，四参数分析，拟合量效曲线，计算IC50，其中A代表IC50≤50nM，结果如表1所示：
表1化合物的DA-MB-436细胞增殖抑制活性结果

。
试验例2 PARP蛋白抑制活性
2.1 PARP1蛋白活性测定
采用化学发光试验试剂盒(BPS，货号80551)。在96孔板中加入50μl 1×组蛋白，4℃下孵育过夜。每孔加入200μl PBST缓冲液(含0.05％Tween-20)清洗3次，去除孔板中液体，加入200μl封闭缓冲液3，室温封闭60-90min，弃去封闭液，PBST缓冲液清洗3次，去除孔板中液体。每孔加入25μL主混合物(2.5μL 10x PARP缓冲液+2.5μL 10x含生物素化底物分析混合物+5μL活化DNA(5×)+15μL水)，5μL 1x PARP缓冲液，化合物组用纳升加样仪喷入化合物。空白对照组加入20μL1x PARP缓冲液，其他孔加入20μL PARP1酶(2.4ng/ml)，启动反应，室温孵育1小时。每孔加入50μl链霉亲和素-HRP(封闭缓冲液3以1:50稀释)，室温孵育30min。PBST洗三次，清除孔板中液体，临用前，在冰上混合50μl ELISA ECL底物A和50μl ELISA ECL底物B，每孔加入100μl。PerkinElmer Envision酶标仪LUMINESCENCE检测其吸光值，四参数分析，拟合量效曲线，计算IC50，其中+++代表IC50≤1nM，++代表IC50≤10nM，结果如表2所示。
表2化合物的PARP1激酶抑制活性结果

。
本申请化合物具有较高的PARP1蛋白激酶抑制活性。
试验例3 PARP蛋白Trap活性
3.1 PARP1蛋白Trap活性测定
采用PARPtrapTM检测试剂盒(BPS，货号80584-2)，实验分为空白组、对照组、低FP对照组、高FP对照组和化合物组。首先制备由5×PARPtrapTM assay buffer、25nM Fluorescent labeled DNA和水组成的Mixture，按照组别设置在384孔板中分别加入Mixture或5×PARPtrapTM assay buffer、1×PARPtrapTM assay buffer、1×PARPtrapTM assay buffer制备的PARP1(0.5ng/μl)和化合物，室温孵育60min后，按照组别设置每孔加入10×NAD+或水，室温孵育60min。
PerkinElmer Envision酶标仪FP-480/530检测其偏振值(FP)，计算mP，mP＝1000*(S-G*P)/(S+G*P)：S表示垂直光荧光强度，P表示平行光荧光强度，G表示校正因子。四参数分析，拟合量效曲线，计算EC50。
3.2 PARP2蛋白Trap活性测定
采用PARPtrapTM检测试剂盒(BPS，货号78296-2)，实验分为空白组、对照组、低FP对照组、高FP对照组和化合物组。首先向5×PARPtrapTM assay buffer中加入DTT，制备为含有终浓度10mM的DTT的5×PARPtrapTM assay buffer 2，再制备由5×PARPtrapTM assay buffer 2、12.5nM Fluorescent labeled DNA和水组成的Mixture，按照组别设置在384孔板中加入Mixture或5×PARPtrapTM assay buffer 2、1×PARPtrapTM assay buffer 2、1×PARPtrapTM assay buffer 2中制备的PARP2(3.75ng/μl)和化合物，室温孵育60min后，每孔加入10×NAD+或水，室温孵育60min。
PerkinElmer Envision酶标仪FP-480/530检测其偏振值(FP)，计算mP，mP＝1000*(S-G*P)/(S+G*P)：S表示垂直光荧光强度，P表示平行光荧光强度，G表示校正因子。四参数分析，拟合量效曲线，计算EC50。
试验例4体外药代动力学
4.1体外肝微粒体稳定性试验
肝微粒体温孵样本制备为混合PBS缓冲液(PH7.4)，肝微粒体溶液(0.5mg/ml)，受试化合物及NADPH+MgCl2溶液于37℃及300rpm孵育1小时。0小时样本制备为混合PBS缓冲液(PH7.4)，肝微粒体溶液(0.5mg/ml)，受试化合物。样本加入含内标的乙腈溶液经蛋白沉淀制备上清液，稀释后用于LC/MS/MS测定。
本申请化合物具有较好的肝微粒体稳定性。
试验例5体内药代动力学
5.1小鼠药代动力学
ICR小鼠，体重20～25g，适应3～5天后，随机分组，每组9只，按1mg/kg剂量灌胃受试化合物溶液。
采血时间点0min、5min、0.25min、0.5h、2h、6h、10h、24h，于眼眶取血制备待测血浆样品。吸取20μL待测血浆样品和标曲样品，加入含内标的乙腈溶液经蛋白沉淀得到上清液，稀释后用于LC/MS/MS测定。
5.2大鼠药代动力学
SD大鼠，体重180～220g，适应3～5天后，随机分组，每组3只，按0.5mg/kg剂量灌胃受试化合物溶液。
采血时间点0min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、10h、24h，于眼眶取血制备待测血浆样品。
吸取50μL待测血浆样品和标曲样品，加入含内标的乙腈溶液经蛋白沉淀得到上清液，稀释后用于LC/MS/MS测定。
本申请化合物具有较好的体内药代动力学性质，例如具有较高的半衰期(T1/2)、较高的体内暴露量(AUC)、较高的生物利用度(F％)等。
试验例6 PARP1/2-Tracer活性测试实验
用FP方法测试化合物对PARP1/2-Tracer的酶活性抑制实验。首先，用Echo655向384反应板中(Corning4514)转移100nL终浓度为1％DMSO的抑制剂后，向每个孔中加入5μL PARP1/2(BPS，Cat #80501/80502)酶溶液，在室温下以1000RPM离心1分钟，反应10分钟；然后向每个孔中加入5μL Tracer(ICE，Cat#001315-009)溶液，在室温下以1000RPM离心1分钟，反应60分钟；PARP1/2和Tracer在50mM Tris(pH 8.0)、10mM MgCl2、150mM NaCl、0.001％Triox-100缓冲液中制备，最终浓度分别为5/10nM和2.5nM。最后用BMG(PHERAstar FSX)读取FP信号，使用GraphPad Prism软件获得IC50值和非线性回归曲线拟合，结果见表3。
表3化合物对PARP1/2蛋白选择活性
本申请化合物对PARP1蛋白具有较高的选择性。

Claims (15)

  1. 式(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
    其中，
    R选自
    X1选自CRa、CHRa、N或NRa；
    X2选自CH或N；
    X3选自CH或N；
    R1选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、含有1-3个独立地选自N、O或S杂原子的3-8元杂环烷基，所述R1任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2的基团取代；
    Ra选自H、卤素或C1-6烷基；
    或者Ra与R1相互连接形成5-7元杂环烷基、5-7元环烯基、苯基、5-7元杂环烯基或5-6元杂芳基；
    R2选自C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基、-SH、-SC1-6烷基、-SC3-6环烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-NH(C3-6环烷基)、-NH(3-8元杂环烷基)、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)(C3-6环烷基)或-N(C3-6环烷基)2，所述R2任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C3-6环烷基或3-8元杂环烷基的基团取代；
    R3、R4和R5各自独立地选自C1-6烷基、D、卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2，所述C1-6烷基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2的基团取代；
    o、p和q各自独立地选自0、1或2；
    L选自-NH-或-CH2-，所述L任选地被一个或多个选自C1-6烷基、D、卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2的基团取代；
    环A选自3-8元杂环烷基，所述环A除含有与L相连的N原子以外，另任选地含有1-3个独立地选自N、O或S的杂原子，所述环A任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-OC1-6烷基、-C1-4亚烷基-SC1-6烷基、-C1-4亚烷基-NH(C1-6烷基)或-C1-4亚烷基-N(C1-6烷基)2的基团取代；
    环B选自芳香环或部分饱和环；
    Y1、Y2和Y3各自独立地选自C、CH、N、O或S。
  2. 如权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述式(II)化合物选自式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
    其中，
    X1选自CRa或N；
    X2选自CH或N；
    R1选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、含有1-3个独立地选自N、O或S杂原子的3-8元杂环烷基，所述R1任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2的基团取代；
    Ra选自H、卤素或C1-6烷基；
    或者Ra与R1相互连接形成5-7元环烯基、苯基、5-7元杂环烯基或5-6元杂芳基；
    R2选自C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基、-SH、-SC1-6烷基、-SC3-6环烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-NH(C3-6环烷基)、-NH(3-8元杂环烷基)、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)(C3-6环烷基)或-N(C3-6环烷基)2，所述R2任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2的基团取代；
    R3、R4和R5各自独立地选自C1-6烷基、D、卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2，所述C1-6烷基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2的基团取代；
    o、p和q各自独立地选自0、1或2；
    L选自-NH-或-CH2-，所述L任选地被一个或多个选自C1-6烷基、D、卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2的基团取代；
    环A选自3-8元杂环烷基，所述环A除含有与L相连的N原子以外，另任选地含有1-3个独立地选自N、O或S的杂原子，所述环A任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2的基团取代；
    环B选自芳香环或部分饱和环；
    Y1、Y2和Y3各自独立地选自C、CH、N、O或S。
  3. 如权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中X1选自CRa或N；或者，X1选自CHRa或NRa；
    任选地，X1选自CRa，X2选自CH；或者，X1选自CH，X2选自N；或者，X1选自N，X2选自CH；
    或者，X1选自NRa，X2选自CH；
    任选地，X1选自CRa，X2选自CH，X3选自CH；或者，X1选自CH，X2选自N，X3选自CH；或者，X1选自N，X2选自CH，X3选自CH；或者，X1选自X1选自CH，X2选自CH，X3选自N；或者，X1选自NRa，X2选自CH，X3选自CH。
  4. 如权利要求1-3任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R1选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或含有1-3个独立地选自N、O或S杂原子的3-6元杂环烷基，所述R1任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2的基团取代；
    或者，R1选自卤素、C1-4烷基或C3-6环烷基，所述R1任选地被一个或多个选自D或卤素的基团取代；
    或者，R1选自甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、硫杂环丁基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基或哌 嗪基，所述R1任选地被一个或多个选自D、F、Cl、Br、-OH、-OC1-4烷基、-SH、-SC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2的基团取代；
    或者，R1选自氯、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、
    或者，R1选自氯、甲基、乙基、三氟甲基或
  5. 如权利要求1-4任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中Ra选自H、F、Cl、甲基、乙基或丙基；或者，Ra选自H或甲基；或者，Ra选自H或F；
    任选地，Ra与所述R1相互连接形成5-6元杂环烷基、5-6元环烯基、苯基或含有1-3个独立地选自N、O或S杂原子的5-6元杂环烯基或5-6元杂芳基；或者，Ra与所述R1相互连接形成5-6元环烯基或含有1-3个独立地选自N、O或S杂原子的5-6元杂环烯基；或者，Ra与所述R1相互连接形成含有1-3个独立地选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基；或者，Ra与所述R1相互连接形成环戊烯基、环己烯基、二氢呋喃基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基或噻唑基；或者，Ra与所述R1相互连接形成环戊烯基、环己烯基或二氢呋喃基。
  6. 如权利要求1-5任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R选自
    或者，R选自 并且R被0、1或2个R3取代；
    或者，R选自
  7. 如权利要求1-6任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R2选自C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基、-OC3-6环烷基、-SH、-SC1-4烷基、-SC3-6环烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-NH(C3-6环烷基)、-NH(3-8元杂环烷基)、-N(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)(C3-6环烷基)或-N(C3-6环烷基)2，所述R2任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-OC1-4烷基、-SH、-SC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2、C3-6环烷基或3-8元杂环烷基的基团取代；
    或者，R2选自-NH(C1-4烷基)、-NH(C3-6环烷基)或-NH(3-8元杂环烷基)，所述R2任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-OC1-4烷基、-SH、-SC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基的基团取代；
    或者，R2选自-NHCH3、-NHCH(CH3)2、-NHCD3、-NHCH2CH3、-NHCH2CF3、 或者，R2选自-NHCH3、或-NHCH2CH3。
  8. 如权利要求1-7任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3选自C1-4烷基、D、F、Cl、Br、-OH、-OC1-4烷基、-SH、-SC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2，所述C1-4 烷基、-OC1-4烷基、-SC1-4烷基、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2任选地被一个或多个选自D、F、Cl、-OH、-OC1-4烷基、-SH、-SC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2的基团取代；或者，R3选自甲基、乙基、丙基、F或Cl，所述甲基、乙基或丙基任选地被一个或多个选自D、F、Cl、-OH或-NH2的基团取代；或者，R3选自甲基、F或Cl；
    任选地，R4选自C1-4烷基、D、F、Cl、Br、-OH、-OC1-4烷基、-SH、-SC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2，所述C1-4烷基、-OC1-4烷基、-SC1-4烷基、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2任选地被一个或多个选自D、F、Cl、-OH、-OC1-4烷基、-SH、-SC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2的基团取代；或者，R4选自甲基、乙基、丙基、F或Cl，所述甲基、乙基或丙基任选地被一个或多个选自D、F、Cl、-OH或-NH2的基团取代；
    任选地，R5选自C1-4烷基、D、F、Cl、Br、-OH、-OC1-4烷基、-SH、-SC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2，所述C1-4烷基、-OC1-4烷基、-SC1-4烷基、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2任选地被一个或多个选自D、F、Cl、-OH、-OC1-4烷基、-SH、-SC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2的基团取代；或者，R5选自甲基、乙基、丙基、F或Cl，所述甲基、乙基或丙基任选地被一个或多个选自D、F、Cl、-OH或-NH2的基团取代。
  9. 如权利要求1-8任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中o选自0、1或2；
    或者，o选自0或1；
    任选地，p选自0或1；或者，p选自0；
    任选地，q选自0或1；或者，q选自0。
  10. 如权利要求1-9任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中L选自-NH-或-CH2-，所述L任选地被一个或多个选自甲基、D或F的基团取代；
    或者，L选自-CH2-。
  11. 如权利要求1-10任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中环A选自3-6元杂环烷基，所述环A除含有与L相连的N原子以外，另任选地含有1-3个独立地选自N或O的杂原子，所述环A任选地被一个或多个选自D、F、Cl、-OH、-C1-4烷基、-OC1-4烷基、-SH、-SC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2的基团取代；或者所述环A任选地被一个或多个选自-C1-3亚烷基-OC1-4烷基、-C1-3亚烷基-NH(C1-4烷基)或-C1-3亚烷基-N(C1-4烷基)2的基团取代；
    或者，环A选自氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、哌啶基、二氮杂环丁烷基、咪唑啉基、哌嗪基、噁唑啉基或吗啉基，所述环A任选地被一个或多个选自D、F、Cl、-OH、-OC1-4烷基、-SH、-SC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2的基团取代；或者，所述环A任选地被一个或多个-C1-4烷基基团取代；
    或者所述环A任选地被一个或多个选自-C1-3亚烷基-OC1-4烷基的基团取代；
    或者，环A选自所述环A任选地被一个或多个选自-OH或-C1-4烷基的基团取代；或者，所述环A任选地被一个或多个选自-OH、-C1-4烷基或-C1-3亚烷基-OC1-4烷基的基团取代；
    或者，环A选自其中，*表示带*的氮原子一侧与L相连接，另一侧与结构片段相连接。
  12. 如权利要求1-11任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中环B选自芳香环， 所述芳香环含有1个、2个或3个选自N、O或S的杂原子；或者，环B选自5元芳香杂环，所述5元芳香杂环含有1个、2个或3个选自N、O或S的杂原子；
    或者，环B选自吡唑环、吡咯环、噻唑环、噁唑环、异噁唑环、呋喃环、咪唑环或噻吩环；
    或者，环B选自或者，环B选自
  13. 以下化合物、其立体异构体或其药学上可接收的盐：







  14. 药物组合物，其包含权利要求1-13任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
  15. 权利要求1-13任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或权利要求14所述的药物组合物在制备治疗与PARP1相关的疾病的药物中的用途；任选地，所述与PARP1相关的疾病选自肿瘤或癌症；任选地，所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、胰腺癌或前列腺癌。
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