WO2023051716A1 - 杂芳基衍生物parp抑制剂及其用途 - Google Patents

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WO2023051716A1
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alkoxy
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李瑶
王文晶
陈雷
亢鹏
付超
贺天成
方林勇
桂乃成
唐平明
余彦
张晨
严庞科
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海思科医药集团股份有限公司
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    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicines, and in particular relates to a small molecular compound with PARP-1 inhibitory activity, its stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt, solvate, co-crystal or deuterated product, and its preparation for treating related diseases use in medicines.
  • BRCA1/2 gene is a tumor suppressor gene, which plays an important role in DNA damage repair and normal cell growth.
  • the gene mutation can inhibit the normal repair ability after DNA damage, causing homologous recombination deficiency (HRD), that is, the loss of BRCA function or the mutation or function loss of other homologous recombination-related genes, so that the DNA repair of double-strand breaks cannot be performed.
  • HRD homologous recombination deficiency
  • HRR homologous recombinant repair
  • PARP Poly ADP-ribose polymerase
  • PARP is a DNA repair enzyme that plays a key role in the DNA repair pathway. PARP is activated when DNA is damaged and broken. As a molecular sensor of DNA damage, it has the function of recognizing and binding to the location of DNA breaks, and then activates and catalyzes the poly ADP-ribosylation of receptor proteins to participate in the DNA repair process. PARP plays a key role in the process of DNA single-strand base excision and repair. In HRD tumor cells, DNA double-strand cannot be repaired, and PARP inhibitors block single-strand repair, thereby forming a "synthetic lethal" effect and leading to tumor cell death.
  • PARP inhibitors have a "trap" effect on the PARP protein, causing the PARP protein bound to the damaged DNA to be trapped on the DNA and unable to get up and down, directly causing other DNA repair proteins to be unable to bind, and eventually leading to cell death.
  • PARP inhibitors have been successfully developed, such as olaparib, rucaparib and niraparib, etc.
  • adverse reactions limit their ability to be used in combination with chemotherapy drugs. This may be related to the lack of selectivity of the marketed PARP inhibitors for the PARP family, and these side effects include intestinal toxicity caused by tankyrase inhibition and hematological toxicity caused by PARP-2 inhibition. Therefore, it is of great clinical significance to develop highly selective PARP-1 inhibitors and reduce the related side effects of non-selective PARP inhibitors.
  • the object of the present invention is to provide a PARP-1 inhibiting compound, its stereoisomer, deuterium, solvate, or pharmaceutically acceptable salt, and its medical application, with good curative effect, low toxicity and side effects, and safety Good, good selectivity, good pharmacokinetics, high bioavailability, and no inhibition of CYP enzymes.
  • the present invention relates to a compound shown in formula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1) or (II-2), its stereoisomerism Body, deuterium, solvate, or pharmaceutically acceptable salt,
  • X is selected from CR x , C(R x ) 2 , O, N or NR x ;
  • Y is selected from N, C, or CH; in certain embodiments, Y is selected from N, C; in certain embodiments, Y is selected from C;
  • v is selected from 1, 2 or 3; in certain embodiments, v is selected from 1, 2; in certain embodiments, v is selected from 1;
  • X 1 , X 2 , X 3 are each independently selected from N or CR x ; in some embodiments, X 1 is selected from N, X 2 , X 3 are selected from CR x ; in some embodiments, X 1 , X 2 , X 3 are selected from N; in certain embodiments, X 1 is selected from N, X 2 is selected from N, X 3 is selected from CR x ; in certain embodiments, X 1 is selected from N, X 2 selected from CR x , X 3 selected from N; in certain embodiments, X 1 , X 2 , X 3 are selected from CR x ; in certain embodiments, X 1 is selected from CR x , X 2 , X 3 is selected from N; in certain embodiments, X 1 is selected from CR x , X 2 , X 3 is selected from N; in certain embodiments, X 1 is selected from CR x , X 2 , X
  • the condition is that when Indicates a double bond, when v is selected from 1, X, X 1 , X 2 , X 3 are not selected from CR x at the same time;
  • X is selected from O or S; in certain embodiments, X is selected from O; in certain embodiments, X is selected from S;
  • X is selected from N or CRx ; in certain embodiments, X is selected from N; in certain embodiments, X is selected from CRx ; in certain embodiments, X is selected from CH;
  • R 1 is selected from halogen, nitro, cyano, amino, hydroxyl, -SF 5 , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkyl-OC 1-6 alkyl, -(CH 2 ) r -C 3-12 cycloalkyl, -(CH 2 ) r -(3-12 membered heterocycloalkyl), said alkane Base, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl are optionally further selected from 1, 2, 3 selected from D, halogen, cyano, amino, hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy group substitution; in certain embodiments, R 1 is selected from halogen, nitro, cyano, amino, hydroxyl, -SF 5 , C 1-4 alkyl, C 1-4 Alkoxy, C 2-4 alkenyl, C 2-4 al
  • Each r is independently selected from 0, 1, 2 or 3; in certain embodiments, each r is independently selected from 0, 1; in certain embodiments, r is selected from 0;
  • R 2 and R 3 are each independently selected from H, D, halogen, cyano, amino, hydroxyl, C 1-6 alkyl-OC 1-6 alkyl, hydroxy C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy Base, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkoxy or C 1-6 alkyl; or R 2 , R 3 and the connected carbon atom together form a C 3-5 membered cycloalkyl group, a 4-5 membered heterocycloalkyl group;
  • each of R 2 and R 3 is independently selected from H, D, halogen, cyano, amino, hydroxyl, C 1-2 alkyl-OC 1-2 alkyl, hydroxy C 1-4 alkyl , C 1-4 alkoxy, halogenated C 1-4 alkyl, halogenated C 1-4 alkoxy, deuterated C 1-4 alkyl, deuterated C 1-4 alkoxy or C 1- 4 alkyl; or R 2 , R 3 together with the attached carbon atoms form a C 3-5 membered cycloalkyl group, 4-5 membered heterocycloalkyl group; in certain embodiments, R 2 , R 3 are independently selected from H, D, halogen, cyano, amino, hydroxyl, C 1-2 alkyl-OC 1-2 alkyl, hydroxy C 1-2 alkyl, C 1-2 alkoxy, halogenated C 1- 2 alkyl, halogenated C 1-2 alkoxy, deuterated C 1-2 alkyl, de
  • Each R 3 is independently selected from H, D, and C 1-2 alkyl; or R 2 and R 3 form a C 3-4 membered cycloalkyl group together with the attached carbon atoms.
  • R 2 , R 3 are each independently selected from H, D, C 1-2 alkyl; or R 2 , R 3 together with the attached carbon atoms form a C 3-4 membered cycloalkyl group; in certain embodiments, R 2 , R 3 are each independently selected from H, D;
  • each R 4 is independently selected from D, F, Cl, cyano, amino, hydroxyl, C 1-2 alkyl, C 1-2 alky
  • Each R 5 is independently selected from D, halogen, cyano, amino, hydroxyl, -SF 5 , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkyl, or deuterated C 1-6 alkoxy;
  • each R is independently selected from D, halogen, cyano, amino , hydroxyl, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, halogenated C 1-4 alkyl, halogenated C 1-4 alkoxy, deuterated C 1-4 alkyl, or deuterated C 1-4 alkoxy; in certain embodiments, each R is independently selected from D, F, Cl, cyano, amino, hydroxyl, C 1-2 alkyl, C 1-2 alkoxy, Halogenated C 1-2 alkyl, halogenated C 1-2 alkoxy, deuterated C 1-2 alkyl, or deuterated C 1-2 alkoxy; in
  • q is selected from 0, 1, 2 or 3; in certain embodiments, q is selected from 0, 1 or 2; in certain embodiments, q is selected from 0 or 1; in certain embodiments, q is selected from since 0;
  • p is selected from 0, 1, 2 or 3; in certain embodiments, p is selected from 0, 1 or 2; in certain embodiments, p is selected from 0 or 1; in certain embodiments, p is selected from since 0;
  • Ring B is a 5-6 membered saturated monocyclic heterocycloalkane containing 1-2 nitrogen atoms, a 5-6 membered partially unsaturated monocyclic heterocycloalkane containing 1-2 nitrogen atoms, and a 1-4 nitrogen atom 6-8 membered saturated heterocyclic bridging rings, 5-10 membered saturated heterocyclic rings containing 1-4 nitrogen atoms, or 5-11 membered saturated heterocyclic spirocycles containing 1-4 nitrogen atoms;
  • Ring B is a 5-membered saturated monocyclic heterocycloalkane containing 1-2 nitrogen atoms, a 6-membered saturated monocyclic heterocycloalkane containing 1-2 nitrogen atoms, a 6-membered saturated monocyclic heterocycloalkane containing 1, 2, 3 , 6-membered saturated heterocyclic bridged ring with 4 nitrogen atoms, 7-membered saturated heterocyclic bridged ring with 1, 2, 3, 4 nitrogen atoms, 8-membered saturated heterocyclic
  • Ring A is selected from 5-membered monocyclic heteroaromatic rings containing 1-5 nitrogen, oxygen, sulfur atoms (that is, containing 1-5 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur), containing 2-5 nitrogen, A 6-membered monocyclic heteroaryl ring, 2-pyridyl of oxygen and sulfur atoms, said heteroaryl ring, 2-pyridyl is further substituted by a substituent selected from R a ; in certain embodiments, A The ring is selected from 5-membered monocyclic heteroaromatic rings containing 1, 2, 3, 4, 5 nitrogen, oxygen, and sulfur atoms, 6-membered monocyclic heteroaryl rings containing 2, 3, 4, and 5 nitrogen, oxygen, and sulfur atoms.
  • Aromatic ring, 2-pyridyl, the heteroaryl ring, 2-pyridyl is further substituted by a substituent selected from R a ; in some embodiments, ring A is selected from the group consisting of 1, 2, 3, A 5-membered monocyclic heteroaryl ring with 4 nitrogen, oxygen, and sulfur atoms, a 6-membered monocyclic heteroaryl ring containing 2 or 3 nitrogen, oxygen, and sulfur atoms, 2-pyridyl, the heteroaryl ring, 2 -pyridyl is further substituted by 1 substituent selected from Ra ; in certain embodiments, selected from
  • Ring A is selected from 7-10 membered bicyclic heteroaryl rings and 7-10 membered bicyclic aromatic rings containing 1-5 nitrogen, oxygen, and sulfur atoms, and the heteroaryl rings and aromatic rings are optionally further surrounded by 1-3 Substituents selected from R b are substituted; in certain embodiments, A is selected from 8-10 membered bicyclic and ring heteroaryl rings containing 1, 2, 3, 4, 5 nitrogen, oxygen, sulfur atoms, 8- A 10-membered bicyclic aromatic ring, the heteroaromatic ring and the aromatic ring are optionally further substituted by 1, 2, 3 substituents selected from R b ; in certain embodiments, A is selected from the group consisting of 1, 2 , 8-membered bicyclic heteroaromatic rings containing 3, 4, 5 nitrogen, oxygen, and sulfur atoms, 9-membered bicyclic heteroaryl rings containing 1, 2, 3, 4, 5 nitrogen, oxygen, and sulfur atoms, 10-membered bicyclic heteroaryl ring, 8-membered
  • R 5a is selected from cyano, amino, hydroxyl, -SF 5 , C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkyl, or deuterated C 1-6 alkane Oxygen; in certain embodiments, R 5a is selected from cyano, amino, hydroxyl, -SF 5 , C 1-4 alkoxy, halo C 1-4 alkoxy, deuterated C 1-4 alkane Base, or deuterated C 1-4 alkoxy; In certain embodiments, R 5a is selected from cyano, amino, hydroxyl, C 1-2 alkoxy, halo C 1-2 alkoxy, deuterium Substituted C 1-2 alkyl, or deuterated C 1-2 alkoxy; In certain embodiments, R 5a is selected from cyano, deuterated C 1-2 alkyl;
  • R c is selected from -C(O)N(R a2 ) 2 , -C(O) 2 N(R a1 ) 2 , 5-6 membered monocyclic heteroaryl containing 1-5 nitrogen, oxygen, and sulfur atoms, 4-7 membered monocyclic heterocycloalkyl, 3-7 membered monocyclic cycloalkyl containing 1-4 nitrogen, oxygen, sulfur atoms, the heteroaryl, heterocycloalkyl, cycloalkyl optionally Further selected from D, halogen, cyano, hydroxyl, amino, -NHC 1-6 alkyl, -N(C 1-6 alkyl) 2 , C 1-6 alkyl, halogenated C 1 -6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkyl, or deuterated C 1-6 alkoxy; in certain embodiments, R c is selected from -C(O)N(R a2 )
  • Each R a1 is independently selected from H, D, C 1-6 alkyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, 5 containing 1-5 nitrogen, oxygen, sulfur atoms -6-membered monocyclic heteroaryl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl-OC 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, Deuterated C 1-6 alkyl, or deuterated C 1-6 alkoxy, the cycloalkyl, heterocycloalkyl, and heteroaryl are optionally replaced by 1-3 members selected from halogen, deuterium, C 1 -6 alkyl substituents are substituted; or each R a1 is independently selected from H, D, C 1-6 alkyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, C 1- 6 alkoxy, C 1-6 alkyl-OC 1-6 alkyl, halogenated C 1-6
  • Each R a2 is independently selected from C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, C 1-6 alkyl-C 3-12 cycloalkyl, containing 1-5 nitrogen, oxygen, 5-6 membered monocyclic heteroaryl with sulfur atom, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl-OC 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl-OC 3-6 cycloalkyl, Halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkyl, or deuterated C 1-6 alkoxy, the cycloalkyl, heterocycloalkyl , heteroaryl is optionally substituted by 1-3 substituents selected from halogen, deuterium, C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkyl, phenyl; in certain embodiments, each R a2 are each independently selected from C 3-5 monocycloalkyl, C 1-2 alkyl-C 3-5 monocycloalky
  • 2 R a2 form a 4-6 membered heterocycloalkyl group together with the connected N atom, and the heterocycloalkyl group is optionally replaced by 1-3 selected from halogen, deuterium, C 1-6 alkyl Substituent substitution;
  • 2 R a2 form 4, 5, 6-membered heterocycloalkyl together with the connected N atom, and the heterocycloalkyl is optionally selected from 1, 2, 3 Substituents from F, Cl, deuterium, C 1-2 alkyl;
  • the above-mentioned heterocycloalkane, heterocycloalkyl, heteroaryl, and heteroaryl rings contain 1, 2, 3, 4, or 5 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur;
  • the heterocycloalkane, heterocycloalkyl, heteroaryl, and heteroaryl rings contain 1, 2, 3, or 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur;
  • the heterocycloalkane, Heterocycloalkyl, heteroaryl, and heteroaryl rings contain 1, 2, and 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur;
  • the heterocycloalkane, heterocycloalkyl, heteroaryl, and heteroaryl rings contain 1, 2 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur.
  • the first technical solution of the present invention provides a compound represented by formula (I), its stereoisomer, deuterated product, solvate, or pharmaceutically acceptable salt,
  • X is selected from CR x , C(R x ) 2 , O, N or NR x ;
  • Y is selected from N, C or CH;
  • v is selected from 1, 2 or 3;
  • X 1 , X 2 , X 3 are each independently selected from N or CR x ; provided that, when Indicates a double bond, when v is selected from 1, X, X 1 , X 2 , X 3 are not selected from CR x at the same time;
  • X4 is selected from O or S
  • X is independently selected from N or CR x ;
  • R 1 is selected from halogen, nitro, cyano, amino, hydroxyl, -SF 5 , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkyl-OC 1-6 alkyl, -(CH 2 ) r -C 3-12 cycloalkyl, -(CH 2 ) r -(3-12 membered heterocycloalkyl), the alkane Group, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl are optionally further selected from D, halogen, cyano, amino, hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 1 -6 alkoxy group substitution;
  • each r is independently selected from 0, 1, 2 or 3;
  • R 2 and R 3 are each independently selected from H, D, halogen, cyano, amino, hydroxyl, C 1-6 alkyl-OC 1-6 alkyl, hydroxy C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy Base, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkoxy or C 1-6 alkyl; or R 2 , R 3 and the connected carbon atom together form a C 3-5 membered cycloalkyl group, a 4-5 membered heterocycloalkyl group;
  • R 5 is selected from D, halogen, cyano, amino, hydroxyl, -SF 5 , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkane Oxygen, deuterated C 1-6 alkyl, or deuterated C 1-6 alkoxy;
  • Ring B is a 5-6 membered saturated monocyclic heterocycloalkane containing 1-2 nitrogen atoms, a 5-6 membered partially unsaturated monocyclic heterocycloalkane containing 1-2 nitrogen atoms, and a 1-4 nitrogen atom 6-8 membered saturated heterocyclic bridging rings, 5-10 membered saturated heterocyclic rings containing 1-4 nitrogen atoms, or 5-11 membered saturated heterocyclic spirocycles containing 1-4 nitrogen atoms;
  • Ring A is selected from 5-membered monocyclic heteroaromatic rings containing 1-5 nitrogen, oxygen, and sulfur atoms, 6-membered monocyclic heteroaryl rings containing 2-5 nitrogen, oxygen, and sulfur atoms, and 2-pyridyl.
  • the heteroaryl ring and 2-pyridyl are further substituted by a substituent selected from R a ; or
  • Ring A is selected from 7-10 membered bicyclic heteroaromatic rings and 7-10 membered bicyclic aromatic rings containing 1-5 nitrogen, oxygen, and sulfur atoms, and the heteroaromatic rings and aromatic rings are optionally further surrounded by 1-3 Substituted by a substituent selected from R b ; or
  • R 5a is selected from cyano, amino, hydroxyl, -SF 5 , C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkyl, or deuterated C 1-6 alkane Oxygen;
  • -C( S)N(R a1 ) 2 , -S(O) 2 N(R a1 ) 2 , 5-6 membered monocyclic heteroaryl containing 1-5 nitrogen, oxygen, and sulfur atoms, 4-7 membered monocyclic heterocycloalkyl, 3-7 membered monocyclic cycloalkyl containing 1-4 nitrogen, oxygen, sulfur atoms, the heteroaryl, heterocycloalkyl, cycloalkyl optionally Further selected from D, halogen, cyano, hydroxyl, amino, -NHC 1-6 alkyl, -N(C 1-6 alkyl) 2 , C 1-6 alkyl, halogenated C 1 -6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkyl, or deuterated C 1-6 alkoxy;
  • R a1 is each independently selected from H, D, C 1-6 alkyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, 5-6 containing 1-5 nitrogen, oxygen, sulfur atoms Membered monocyclic heteroaryl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl-OC 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkyl, or deuterated C 1-6 alkoxy, the cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl is optionally selected from 1-3 selected from halogen, deuterium, C 1-6 Alkyl substituents are substituted; or R a1 is each independently selected from H, D, C 1-6 alkyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, C 1-6 alkoxy , C 1-6 alkyl-OC 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl,
  • R a2 are each independently selected from C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, C 1-6 alkyl-C 3-12 cycloalkyl, containing 1-5 nitrogen, oxygen, sulfur atoms 5-6 membered monocyclic heteroaryl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl-OC 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy group, deuterated C 1-6 alkyl, or deuterated C 1-6 alkoxy, the cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl is optionally selected from 1-3 halogen, deuterium, C 1-6 alkyl substituent substitution; or
  • R a2 are each independently selected from C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, C 1-6 alkyl-C 3-12 cycloalkyl, containing 1-5 nitrogen, oxygen, sulfur atoms 5-6 membered monocyclic heteroaryl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl-OC 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy group, deuterated C 1-6 alkyl group, or deuterated C 1-6 alkoxy group, the cycloalkyl group, heterocycloalkyl group and heteroaryl group are optionally selected from 1-3 members selected from halogen, deuterium, Substituents of C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkyl, phenyl; or
  • R a2 are each independently selected from C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, C 1-6 alkyl-C 3-12 cycloalkyl, containing 1-5 nitrogen, oxygen, sulfur atoms 5-6 membered monocyclic heteroaryl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl-OC 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl-OC 3-6 cycloalkyl, halo C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkyl, or deuterated C 1-6 alkoxy, the cycloalkyl, heterocycloalkyl, hetero Aryl is optionally substituted by 1-3 substituents selected from halogen, deuterium, C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkyl, phenyl;
  • 2 R a2 form a 4-6 membered heterocycloalkyl group together with the connected N atom, and the heterocycloalkyl group is optionally replaced by 1-3 selected from halogen, deuterium, C 1-6 alkyl substituent substitution;
  • heterocycloalkane, heterocycloalkyl, heteroaryl, and heteroaryl rings contain 1-5 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur.
  • the second technical solution of the present invention provides a compound represented by formula (I), its stereoisomer, deuterated product, solvate, or pharmaceutically acceptable salt,
  • X is selected from CR x , C(R x ) 2 , O, N or NR x ;
  • Y is selected from N, C or CH;
  • v is selected from 1, 2 or 3;
  • X 1 , X 2 , X 3 are each independently selected from N or CR x ;
  • the condition is that when Indicates a double bond, when v is selected from 1, X, X 1 , X 2 , X 3 are not selected from CR x at the same time;
  • X4 is selected from O or S
  • X is independently selected from N or CR x ;
  • R 1 is selected from halogen, nitro, cyano, amino, hydroxyl, -SF 5 , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkyl-OC 1-6 alkyl, -(CH 2 ) r -C 3-12 cycloalkyl, -(CH 2 ) r -(3-12 membered heterocycloalkyl), said alkane radical, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl are optionally further selected from D, halogen, cyano, amino, hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 1 -6 alkoxy group substitution;
  • each r is independently selected from 0, 1, 2 or 3;
  • R 2 and R 3 are each independently selected from H, D, halogen, cyano, amino, hydroxyl, C 1-6 alkyl-OC 1-6 alkyl, hydroxy C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy Base, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkoxy or C 1-6 alkyl; or R 2 , R 3 and the connected carbon atom together form a C 3-5 membered cycloalkyl group, a 4-5 membered heterocycloalkyl group;
  • R 5 is selected from D, halogen, cyano, amino, hydroxyl, -SF 5 , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkane Oxygen, deuterated C 1-6 alkyl, or deuterated C 1-6 alkoxy;
  • Ring B is a 5-6 membered saturated monocyclic heterocycloalkane containing 1-2 nitrogen atoms, a 5-6 membered partially unsaturated monocyclic heterocycloalkane containing 1-2 nitrogen atoms, and a 1-4 nitrogen atom 6-8 membered saturated heterocyclic bridging rings, 5-10 membered saturated heterocyclic rings containing 1-4 nitrogen atoms, or 5-11 membered saturated heterocyclic spirocycles containing 1-4 nitrogen atoms;
  • Ring A is selected from 5-membered monocyclic heteroaromatic rings containing 1-5 nitrogen, oxygen, and sulfur atoms, 6-membered monocyclic heteroaryl rings containing 2-5 nitrogen, oxygen, and sulfur atoms, and 2-pyridyl.
  • the heteroaryl ring and 2-pyridyl are further substituted by a substituent selected from R a ; or
  • Ring A is selected from 7-10 membered bicyclic heteroaryl rings and 7-10 membered bicyclic aromatic rings containing 1-5 nitrogen, oxygen, and sulfur atoms, and the heteroaryl rings and aromatic rings are optionally further surrounded by 1-3 Substituted by a substituent selected from R b ; or
  • R 5a is selected from cyano, amino, hydroxyl, -SF 5 , C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkyl, or deuterated C 1-6 alkane Oxygen;
  • R a1 is each independently selected from H, D, C 1-6 alkyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl- OC 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkyl, or deuterated C 1-6 alkoxy, the ring Alkyl and heterocycloalkyl are optionally substituted by 1-3 substituents selected from halogen, deuterium and C 1-6 alkyl;
  • R a2 are each independently selected from C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered monocyclic heteroaryl containing 1-5 nitrogen, oxygen, sulfur atoms, C 1-6 Alkoxy, C 1-6 alkyl-OC 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkyl, or deuterated C 1-6 alkoxy, the cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl are optionally substituted by 1-3 substituents selected from halogen, deuterium, C 1-6 alkyl;
  • 2 R a2 form a 4-6 membered heterocycloalkyl group together with the connected N atom, and the heterocycloalkyl group is optionally replaced by 1-3 selected from halogen, deuterium, C 1-6 alkyl substituent substitution;
  • heterocycloalkane, heterocycloalkyl, heteroaryl, and heteroaryl rings contain 1-5 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur.
  • the third technical scheme of the present invention relates to the compound of formula (I) described in the present invention, its stereoisomer, deuterated product, solvate, or pharmaceutically acceptable salt, having formula (II), (III), (IV), (V), (VI) structures:
  • X is selected from CR x or N, with the proviso that X, X 1 , X 2 are not selected from CR x at the same time;
  • Each R x is independently selected from H, D, halogen, cyano, amino, hydroxyl, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl , C 1-4 alkyl-OC 1-4 alkyl, -(CH 2 ) r -C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -(CH 2 ) r -(4-6 membered monocyclic heterocycloalkyl );
  • R 1 is selected from halogen, nitro, cyano, amino, hydroxyl, -SF 5 , C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-4 Alkyl-OC 1-4 Alkyl, -(CH 2 ) r -C 3-6 Monocyclic Cycloalkyl, -(CH 2 ) r -C 5-9 Spiral Cycloalkyl, -(CH 2 ) r -(4-6 membered monocyclic heterocycloalkyl), -(CH 2 ) r -(5-9 membered spirocyclic heterocycloalkyl), the above mentioned alkyl, alkoxy, alkenyl, Alkynyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl are optionally further replaced by 1-3 groups selected from D, F, Cl, cyano, amino, hydroxyl, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy group replacement;
  • R 2 and R 3 are each independently selected from H, D, halogen, cyano, amino, hydroxyl, C 1-2 alkyl-OC 1-2 alkyl, hydroxy C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy Base, halogenated C 1-4 alkyl, halogenated C 1-4 alkoxy, deuterated C 1-4 alkyl, deuterated C 1-4 alkoxy or C 1-4 alkyl; or R 2 , R 3 and the attached carbon atom together form a 3-membered cycloalkyl group, a 4-membered cycloalkyl group, a 5-membered cycloalkyl group, a 4-membered heterocycloalkyl group, or a 5-membered heterocycloalkyl group;
  • R is selected from D, halogen, cyano, amino, hydroxyl, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, halogenated C 1-4 alkyl, halogenated C 1-4 alkoxy, deuterium Substituted C 1-4 alkyl, or deuterated C 1-4 alkoxy;
  • R 5a is selected from cyano, amino, hydroxyl, -SF 5 , C 1-4 alkoxy, halogenated C 1-4 alkoxy, deuterated C 1-4 alkyl, or deuterated C 1-4 alkane Oxygen;
  • Ring A is selected from 5-membered monocyclic heteroaromatic rings containing 1-5 nitrogen, oxygen, and sulfur atoms, 6-membered monocyclic heteroaryl rings containing 2-5 nitrogen, oxygen, and sulfur atoms, and 2-pyridyl.
  • the heteroaryl ring and 2-pyridyl are further substituted by a substituent selected from R a ; or
  • A is selected from 7-10 membered bicyclic heteroaryl rings and 7-10 membered bicyclic aromatic rings containing 1-5 nitrogen, oxygen, and sulfur atoms, and the heteroaryl rings and aromatic rings are optionally further selected from R
  • the substituent of b is substituted;
  • Each R a1 is independently selected from H, C 1-4 alkyl, C 3-5 monocycloalkyl, C 5-9 spirocycloalkyl, 4-6 membered monoheterocycloalkyl, 5-9 Membered spirocyclic heterocycloalkyl, 5-6 membered monocyclic heteroaryl containing 1-5 nitrogen, oxygen, sulfur atoms, C 1-4 alkoxy, C 1-2 alkyl-OC 1-2 alkane Base, halogenated C 1-4 alkyl, halogenated C 1-4 alkoxy, deuterated C 1-4 alkyl, or deuterated C 1-4 alkoxy, the cycloalkyl, heterocyclic Alkyl is optionally substituted by 1-3 substituents selected from halogen, deuterium, C 1-2 alkyl; or each R a1 is independently selected from H, C 1-4 alkyl, C 3-5 mono Cycloalkyl, C 5-9 spirocyclocycloalkyl, 4-6 membered
  • Each R a2 is independently selected from C 3-5 monocycloalkyl, C 1-2 alkyl-C 3-5 monocycloalkyl, C 5-9 spirocycloalkyl, C 5-9 bridged ring Cycloalkyl, 4-6 membered monocyclic heterocycloalkyl, 5-9 membered spirocyclic heterocycloalkyl, 5-6 membered monocyclic heteroaryl containing 1-5 nitrogen, oxygen, sulfur atoms, C 1- 4 alkoxy, C 1-2 alkyl-OC 1-2 alkyl, halogenated C 1-4 alkyl, halogenated C 1-4 alkoxy, deuterated C 1-4 alkyl, or deuterated C 1-4 alkoxyl, said cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl is optionally substituted by 1-3 substituents selected from halogen, deuterium, C 1-2 alkyl; or
  • Each R a2 is independently selected from C 3-5 monocycloalkyl, C 1-2 alkyl-C 3-5 monocycloalkyl, C 5-9 spirocycloalkyl, C 5-9 bridged ring Cycloalkyl, 4-6 membered monocyclic heterocycloalkyl, 5-9 membered spirocyclic heterocycloalkyl, 5-6 membered monocyclic heteroaryl containing 1-5 nitrogen, oxygen, sulfur atoms, C 1- 4 alkoxy, C 1-2 alkyl-OC 1-2 alkyl, halogenated C 1-4 alkyl, halogenated C 1-4 alkoxy, deuterated C 1-4 alkyl, or deuterated C 1-4 alkoxy, the cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl are optionally replaced by 1-3 selected from halogen, deuterium, C 1-2 alkyl, deuterated C 1-2 alkane Substituents of substituents of radicals and phenyl groups;
  • Each R a2 is independently selected from C 3-5 monocycloalkyl, C 1-2 alkyl-C 3-5 monocycloalkyl, C 5-9 spirocycloalkyl, C 5-9 bridged ring Cycloalkyl, 4-6 membered monocyclic heterocycloalkyl, 5-9 membered spirocyclic heterocycloalkyl, 5-6 membered monocyclic heteroaryl containing 1-5 nitrogen, oxygen, sulfur atoms, C 1- 4 alkoxy, C 1-2 alkyl-OC 1-2 alkyl, C 1-4 alkyl-OC 3-4 cycloalkyl, halogenated C 1-4 alkyl, halogenated C 1-4 alkane Oxygen, deuterated C 1-4 alkyl, or deuterated C 1-4 alkoxy, the cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl is optionally selected from 1-3 halogen, deuterium , C 1-2 alkyl, deuterated C 1-2 alkyl,
  • 2 R a2 form a 4-6 membered heterocycloalkyl together with the connected N atom, and the heterocycloalkyl is optionally replaced by 1-3 selected from halogen, deuterium, C 1-2 alkyl substituent substitution;
  • each r is independently selected from 0, 1 or 2;
  • p is selected from 0, 1 or 2;
  • Each R x is independently selected from H, D, halogen, cyano, amino, hydroxyl, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl , C 1-4 alkyl-OC 1-4 alkyl, -(CH 2 ) r -C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -(CH 2 ) r -(4-6 membered monocyclic heterocycloalkyl );
  • R 1 is selected from halogen, nitro, cyano, amino, hydroxyl, -SF 5 , C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-4 Alkyl-OC 1-4 Alkyl, -(CH 2 ) r -C 3-6 Monocyclic Cycloalkyl, -(CH 2 ) r -C 5-9 Spiral Cycloalkyl, -(CH 2 ) r -(4-6 membered monocyclic heterocycloalkyl), -(CH 2 ) r -(5-9 membered spirocyclic heterocycloalkyl), the above mentioned alkyl, alkoxy, alkenyl, Alkynyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl are optionally further replaced by 1-3 groups selected from D, F, Cl, cyano, amino, hydroxyl, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy Group replacement;
  • R 2 and R 3 are each independently selected from H, D, halogen, cyano, amino, hydroxyl, C 1-2 alkyl-OC 1-2 alkyl, hydroxy C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy Base, halogenated C 1-4 alkyl, halogenated C 1-4 alkoxy, deuterated C 1-4 alkyl, deuterated C 1-4 alkoxy or C 1-4 alkyl; or R 2 , R 3 and the attached carbon atom together form a 3-membered cycloalkyl group, a 4-membered cycloalkyl group, a 5-membered cycloalkyl group, a 4-membered heterocycloalkyl group, or a 5-membered heterocycloalkyl group;
  • R is selected from D, halogen, cyano, amino, hydroxyl, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, halogenated C 1-4 alkyl, halogenated C 1-4 alkoxy, deuterium Substituted C 1-4 alkyl, or deuterated C 1-4 alkoxy;
  • R 5a is selected from cyano, amino, hydroxyl, -SF 5 , C 1-4 alkoxy, halogenated C 1-4 alkoxy, deuterated C 1-4 alkyl, or deuterated C 1-4 alkane Oxygen;
  • Ring A is selected from 5-membered monocyclic heteroaromatic rings containing 1-5 nitrogen, oxygen, and sulfur atoms, 6-membered monocyclic heteroaryl rings containing 1-5 nitrogen, oxygen, and sulfur atoms, and 2-pyridyl.
  • the heteroaryl ring, 2-pyridyl is further substituted by a substituent selected from R a ; or
  • Ring A is selected from 7-10 membered bicyclic heteroaromatic rings containing 1-5 nitrogen, oxygen and sulfur atoms, 7-10 membered bicyclic aromatic rings containing 1-5 nitrogen, oxygen and sulfur atoms, and the heteroaryl
  • the ring and the aromatic ring are optionally further substituted by a substituent selected from R b ;
  • the group and the cycloalkyl group are optionally further replaced by 1-3 members selected from D, halogen, cyano group, hydroxyl group, amino group, -NHC 1-4 alkyl,
  • Each R a1 is independently selected from H, C 1-4 alkyl, C 3-5 monocycloalkyl, C 5-9 spirocycloalkyl, 4-6 membered monoheterocycloalkyl, 5-9 Membered spirocyclic heterocycloalkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-2 alkyl-OC 1-2 alkyl, halogenated C 1-4 alkyl, halogenated C 1-4 alkoxy, deuterium C 1-4 alkyl, or deuterated C 1-4 alkoxy, the cycloalkyl, heterocycloalkyl is optionally replaced by 1-3 selected from halogen, deuterium, C 1-2 alkyl substituent substitution;
  • Each R a2 is independently selected from C 3-5 monocycloalkyl, C 5-9 spirocycloalkyl, 4-6 membered monoheterocycloalkyl, 5-9 membered spiroheterocycloalkyl, containing 5-6 membered monocyclic heteroaryl with 1-5 nitrogen, oxygen and sulfur atoms, C 1-4 alkoxy, C 1-2 alkyl-OC 1-2 alkyl, halogenated C 1-4 alkane Base, halogenated C 1-4 alkoxy, deuterated C 1-4 alkyl, or deuterated C 1-4 alkoxy, the cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl is optionally 1-3 substituents selected from halogen, deuterium, C 1-2 alkyl are substituted;
  • 2 R a2 form a 4-6 membered heterocycloalkyl together with the connected N atom, and the heterocycloalkyl is optionally replaced by 1-3 selected from halogen, deuterium, C 1-2 alkyl substituent substitution;
  • each r is independently selected from 0, 1 or 2;
  • p is selected from 0, 1 or 2;
  • R x is independently selected from H, D;
  • R 1 is selected from cyano, C 1-2 alkyl, C 2-3 alkenyl, C 1-2 alkyl-OC 1-2 alkyl, C 3-4 monocyclic cycloalkyl, the alkyl Optionally further substituted by 1-3 groups selected from D, F, Cl, cyano, amino, hydroxyl;
  • R 2 and R 3 are each independently selected from H or D;
  • R is selected from D, F, Cl, cyano, amino, hydroxyl, C 1-2 alkyl, C 1-2 alkoxy, halogenated C 1-2 alkyl, halogenated C 1-2 alkoxy , deuterated C 1-2 alkyl, or deuterated C 1-2 alkoxy;
  • R 5a is selected from cyano, amino, hydroxyl, -SF 5 , C 1-2 alkoxy, halogenated C 1-2 alkoxy, deuterated C 1-2 alkyl, or deuterated C 1-2 alkane Oxygen;
  • Each R a1 is independently selected from H, C 1-4 alkyl, C 3-5 monocycloalkyl, C 5-9 spirocycloalkyl, 4-6 membered monoheterocycloalkyl, 5-9 Membered spirocyclic heterocycloalkyl, 5-6 membered monocyclic heteroaryl containing 1-5 nitrogen, oxygen, sulfur atoms, C 1-4 alkoxy, C 1-2 alkyl-OC 1-2 alkane Base, halogenated C 1-4 alkyl, halogenated C 1-4 alkoxy, deuterated C 1-4 alkyl, or deuterated C 1-4 alkoxy, the cycloalkyl, heterocyclic Alkyl, heteroaryl are optionally substituted by 1-3 substituents selected from halogen, deuterium, C 1-2 alkyl; or each R a1 is independently selected from H, C 1-4 alkyl, C 3-5 monocycloalkyl, C 5-9 spirocycloalkyl, 4-6 mono
  • R a2 are each independently selected from C 3-5 monocycloalkyl, C 1-2 alkyl-C 3-5 monocycloalkyl, C 5-9 spirocycloalkyl, C 5-9 bridged cyclocycloalkane radical, 4-6 membered monocyclic heterocycloalkyl, 5-9 membered spirocyclic heterocycloalkyl, 5-6 membered monocyclic heteroaryl containing 1-5 nitrogen, oxygen, sulfur atoms, C 1-4 alkane Oxygen, C 1-2 alkyl-OC 1-2 alkyl, halogenated C 1-4 alkyl, halogenated C 1-4 alkoxy, deuterated C 1-4 alkyl, or deuterated C 1 -4 alkoxy, the cycloalkyl, heterocycloalkyl, and heteroaryl are optionally replaced by 1-3 members selected from halogen, deuterium, C 1-2 alkyl, deuterated C 1-2 alkyl, The substituent of phenyl is substituted
  • 2 R a2 form a 4-6 membered heterocycloalkyl together with the connected N atom, and the heterocycloalkyl is optionally replaced by 1-3 selected from halogen, deuterium, C 1-2 alkyl substituent substitution;
  • each r is independently selected from 0 or 1;
  • R x is independently selected from H, D;
  • R 1 is selected from cyano, C 1-2 alkyl, C 2-3 alkenyl, C 1-2 alkyl-OC 1-2 alkyl, C 3-4 monocyclic cycloalkyl, the alkyl Optionally further substituted by 1-3 groups selected from D, F, Cl, cyano, amino, hydroxyl;
  • R 2 and R 3 are each independently selected from H or D;
  • R is selected from D, F, Cl, cyano, amino, hydroxyl, C 1-2 alkyl, C 1-2 alkoxy, halogenated C 1-2 alkyl, halogenated C 1-2 alkoxy , deuterated C 1-2 alkyl, or deuterated C 1-2 alkoxy;
  • R 5a is selected from cyano, amino, hydroxyl, -SF 5 , C 1-2 alkoxy, halogenated C 1-2 alkoxy, deuterated C 1-2 alkyl, or deuterated C 1-2 alkane Oxygen;
  • the group and the cycloalkyl group are optionally further replaced by 1-3 members selected from D, halogen, cyano, hydroxyl, amino, -NHC 1-2 alkyl, -
  • Each R a1 is independently selected from H, C 1-4 alkyl, C 3-5 monocycloalkyl, C 5-9 spirocycloalkyl, 4-6 membered monoheterocycloalkyl, 5-9 Membered spirocyclic heterocycloalkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-2 alkyl-OC 1-2 alkyl, halogenated C 1-4 alkyl, halogenated C 1-4 alkoxy, deuterium C 1-4 alkyl, or deuterated C 1-4 alkoxy, the cycloalkyl, heterocycloalkyl is optionally replaced by 1-3 selected from halogen, deuterium, C 1-2 alkyl substituent substitution;
  • R a2 are each independently selected from C 3-5 monocycloalkyl, C 5-9 spirocycloalkyl, 4-6 membered monoheterocycloalkyl, 5-9 membered spiroheterocycloalkyl, containing 1- 5-6 membered monocyclic heteroaryl with 5 nitrogen, oxygen and sulfur atoms, C 1-4 alkoxy, C 1-2 alkyl-OC 1-2 alkyl, halogenated C 1-4 alkyl, Halogenated C 1-4 alkoxy, deuterated C 1-4 alkyl, or deuterated C 1-4 alkoxy, the cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl are optionally replaced by 1- 3 substituents selected from halogen, deuterium and C 1-2 alkyl are substituted;
  • 2 R a2 form 4, 5, or 6-membered heterocycloalkyl together with the connected N atoms, and the heterocycloalkyl is optionally replaced by 1-3 members selected from halogen, deuterium, C 1-2 alkane The substituent of the group is substituted;
  • each r is independently selected from 0 or 1;
  • Ring A is selected from the following groups,
  • the A ring is optionally further substituted by 1 R b ;
  • Each R a1 is independently selected from H, D, C 1-4 alkyl, C 3-4 monocyclic cycloalkyl, C 1-2 alkyl-OC 1-2 alkyl, halogenated C 1-4 Alkyl, or deuterated C 1-4 alkyl;
  • Each R a2 is independently selected from H, D, C 3-4 monocyclic cycloalkyl, C 1-2 alkyl-OC 1-2 alkyl, halogenated C 1-4 alkyl, or deuterated C 1-4 alkyl;
  • R c is selected from -C(O)R a2 , -C(O)N(R a2 ) 2 , -C(O)NHR a2 , -NR a1 C(O)OR a1 , -NR a1 C(O)R a1 , -NR a1 C(O)N(R a1 ) 2 , -NHR a2 ,
  • Each R a1 is independently selected from H, C 1-4 alkyl, C 3-5 monocycloalkyl, C 5-9 spirocycloalkyl, 4-6 membered monoheterocycloalkyl, 5-9 Membered spirocyclic heterocycloalkyl, 5-6 membered monocyclic heteroaryl containing 1-5 nitrogen, oxygen, sulfur atoms, C 1-4 alkoxy, C 1-2 alkyl-OC 1-2 alkane Base, halogenated C 1-4 alkyl, halogenated C 1-4 alkoxy, deuterated C 1-4 alkyl, or deuterated C 1-4 alkoxy, the cycloalkyl, heterocyclic Alkyl, heteroaryl are optionally substituted by 1, 2, 3 substituents selected from halogen, deuterium, C 1-2 alkyl;
  • Each R a2 is independently selected from C 3-5 monocycloalkyl, C 1-2 alkyl-C 3-5 monocycloalkyl, C 5-9 spirocycloalkyl, C 5-9 bridged ring Cycloalkyl, 4-6 membered monocyclic heterocycloalkyl, 5-9 membered spirocyclic heterocycloalkyl, 5-6 membered monocyclic heteroaryl containing 1-5 nitrogen, oxygen, sulfur atoms, C 1- 4 alkoxy, C 1-2 alkyl-OC 1-2 alkyl, halogenated C 1-4 alkyl, halogenated C 1-4 alkoxy, deuterated C 1-4 alkyl, or deuterated C 1-4 alkoxy, the cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl are optionally replaced by 1, 2, 3 selected from halogen, deuterium, C 1-2 alkyl, deuterated C 1- 2 alkyl and phenyl substituents are substituted; or each R a2 is
  • the compound described in the present invention has a structure of formula (VI-1):
  • ring A is selected from 5-membered monocyclic heteroaryl rings containing 1-5 nitrogen, oxygen, and sulfur atoms, and the heteroaryl ring is further substituted by one substituent selected from R a ; or
  • Ring A is selected from 8-, 9-, and 10-membered bicyclic heteroaryl rings containing 1-5 nitrogen, oxygen, and sulfur atoms, and the heteroaryl rings are optionally further substituted by 1-2 substituents selected from Rb ;
  • R is selected from halogen
  • R a is selected from -C(O)N(R a1 ) 2 , -C(O)NHR a2 , -NR a1 C(O)R a1 , -NR a1 C(O)R a2 , -NR a1 C(O )OR a1 , -NR a1 C(O)N(R a1 ) 2 ;
  • Each R a1 is independently selected from H, C 1-2 alkyl, C 3-5 monocycloalkyl, 5-6 membered monocyclic heteroaryl containing 1-5 nitrogen, oxygen, sulfur atoms, so Said cycloalkyl group and heteroaryl group are optionally substituted by 1-3 substituents selected from halogen, deuterium and C 1-2 alkyl;
  • Each R a2 is independently selected from C 3-5 monocycloalkyl, 5-6 membered monocyclic heteroaryl containing 1-5 nitrogen, oxygen, sulfur atoms, 4-6 membered monoheterocycloalkyl, C 1-2 alkyl-OC 1-2 alkyl, C 1-3 alkyl-OC 3-4 cycloalkyl, C 1-2 alkyl-C 3-5 cycloalkyl, C 5-9 spiro Cycloalkyl, the cycloalkyl, heteroaryl, and heterocycloalkyl are optionally replaced by 1-3 members selected from halogen, deuterium, C 1-2 alkyl, deuterated C 1-2 alkyl, phenyl Substituent substitution;
  • p is selected from 0, 1;
  • ring A is selected from the group consisting of 1, 2, 3, 4, A 5-membered monocyclic heteroaryl ring with 5 nitrogen, oxygen, and sulfur atoms, the heteroaryl ring is further substituted by a substituent selected from R a ; further, ring A is selected from furan, pyrrole, thiophene, thiazole, imidazole, oxazole, The ring is further substituted by a substituent selected from R a ;
  • Ring A is selected from 8-membered bicyclic heteroaromatic rings containing 1, 2, 3, 4, 5 nitrogen, oxygen, and sulfur atoms, and 9-membered bicyclic rings containing 1, 2, 3, 4, 5 nitrogen, oxygen, and sulfur atoms.
  • heteroaryl ring is optionally further substituted by 1 or 2 substituents selected from R b ;
  • ring A is selected from
  • R is selected from F, Cl;
  • R a is selected from -C(O)N(R a1 ) 2 , -C(O)NHR a2 , -NR a1 C(O)R a1 , -NR a1 C(O)R a2 , -NR a1 C(O )OR a1 , -NR a1 C(O)N(R a1 ) 2 ;
  • R b is selected from -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH 2 F, -CHF 2 , -CF 3 , -CH 2 -CH 2 F, -CH 2 -CHF 2 , -CH 2 -CF 3 , - CHF-CH 3 , -CF 2 -CH 3 , -CHF-CH 2 F, -CHF-CHF 2 , -CHF-CF 3 , -CF 2 -CH 2 F, -CF 2 -CHF 2 , -CF 2 -CF 3 , -CH 2 Cl, -CHCl 2 , -CCl 3 , -CH 2 -CH 2 Cl, -CH 2 -CHCl 2 , -CH 2 -CCl 3 , -CHCl-CH 3 , -CCl 2 -CH 3 , -CCl 2 -CH 3 , -CCl 2 -CH 3 , -CCl 2 -CH 3
  • Each R a1 is independently selected from H, -CH 3 , -CH 2 CH 3 , cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, containing 1, 2, 3, 4, 5 nitrogen, oxygen, sulfur atoms
  • the 5-membered monocyclic heteroaryl group, the 6-membered monocyclic heteroaryl group containing 1, 2, 3, 4, 5 nitrogen, oxygen, sulfur atoms, the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, Heteroaryl is optionally substituted by 1, 2, 3 substituents selected from F, Cl, deuterium, -CH3 , -CH2CH3 ;
  • Each R a2 is independently selected from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 5-membered monocyclic heteroaryl containing 1, 2, 3, 4, 5 nitrogen, oxygen, sulfur atoms, containing 1, 6-membered monocyclic heteroaryl with 2, 3, 4, or 5 nitrogen, oxygen, or sulfur atoms, azetidinyl, azacyclopentyl, azacyclohexyl, -CH 3 -O-CH 3 , - CH 3 -O-CH 2 CH 3 , -CH 2 CH 3 -O-CH 3 , -CH 2 CH 3 -O-CH 3 , -CH 2 CH 3 -O-CH 2 CH 3 , -CH 3 -O-cyclopropyl, -CH 3 -O- Cyclobutyl, -CH 2 CH 3 -O-cyclopropyl, -CH 2 CH 3 -O-cyclobutyl, -CH 2 CH 2 CH 3 -O-cycl
  • p is selected from 0, 1;
  • the nineteenth technical solution of the present invention the compound described in the present invention, its stereoisomer, deuterium, solvate, or pharmaceutically acceptable salt, wherein the ring A is selected from the group consisting of 1, 2, 3, 4, 8-membered bicyclic heteroaromatic rings containing 5 nitrogen, oxygen, and sulfur atoms, 9-membered bicyclic heteroaryl rings containing 1, 2, 3, 4, 5 nitrogen, oxygen, and sulfur atoms, containing 1, 2, 3, 4, A 10-membered bicyclic heteroaryl ring with 5 nitrogen, oxygen, and sulfur atoms, the heteroaryl ring is optionally further substituted by 1-2 substituents selected from R b ;
  • R is selected from F, Cl;
  • R b is selected from -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH 2 F, -CHF 2 , -CF 3 , -CH 2 -CH 2 F, -CH 2 -CHF 2 , -CH 2 -CF 3 , - CHF-CH 3 , -CF 2 -CH 3 , -CHF-CH 2 F, -CHF-CHF 2 , -CHF-CF 3 , -CF 2 -CH 2 F, -CF 2 -CHF 2 , -CF 2 -CF 3 , -CH 2 Cl, -CHCl 2 , -CCl 3 , -CH 2 -CH 2 Cl, -CH 2 -CHCl 2 , -CH 2 -CCl 3 , -CHCl-CH 3 , -CCl 2 -CH 3 , -CCl 2 -CH 3 , -CCl 2 -CH 3 , -CCl 2 -CH 3
  • p is selected from 0, 1;
  • the twentieth technical solution of the present invention the compound described in the present invention, its stereoisomer, deuterium, solvate, or pharmaceutically acceptable salt, wherein the ring A is selected from the group consisting of 1, 2, 3, 4, A 9-membered bicyclic heteroaryl ring with 5 nitrogen, oxygen, and sulfur atoms, the heteroaryl ring is optionally further substituted by 1-2 substituents selected from R b ;
  • R is selected from F, Cl;
  • R b is selected from -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH 2 F, -CHF 2 , -CF 3 , -CH 2 -CH 2 F, -CH 2 -CHF 2 , -CH 2 -CF 3 , - CHF-CH 3 , -CF 2 -CH 3 , -CHF-CH 2 F, -CHF-CHF 2 , -CHF-CF 3 , -CF 2 -CH 2 F, -CF 2 -CHF 2 , -CF 2 -CF 3 , -CH 2 Cl, -CHCl 2 , -CCl 3 , -CH 2 -CH 2 Cl, -CH 2 -CHCl 2 , -CH 2 -CCl 3 , -CHCl-CH 3 , -CCl 2 -CH 3 , -CCl 2 -CH 3 , -CCl 2 -CH 3 , -CCl 2 -CH 3
  • p is selected from 0, 1;
  • the twenty-first technical solution of the present invention the compound described in the present invention, its stereoisomer, deuterated product, solvate, or pharmaceutically acceptable salt, has the formula (II-1), (II-2) , (II-3), (II-4) structures:
  • R c is selected from -C(O)NHR a2 , -NR a1 C(O)R a1 , -NR a1 C(O)R a2 , -NR a1 C(O)OR a1 , -NR a1 C(O)N (R a1 ) 2 , a 5-6 membered monocyclic heteroaryl group containing 1-4 nitrogen, oxygen, and sulfur atoms, the heteroaryl group is optionally further replaced by 1-2 members selected from D, F, Cl, Cyano, hydroxyl, amino, C 1-2 alkyl, halogenated C 1-2 alkyl, C 1-2 alkoxy, halogenated C 1-2 alkoxy, deuterated C 1-2 alkyl, Or deuterated C 1-2 alkoxy group substitution;
  • Each R is independently selected from D, F, Cl, cyano, C 1-2 alkyl, halogenated C 1-2 alkyl, deuterated C 1-2 alkyl;
  • p is selected from 0, 1;
  • Each R a1 is independently selected from H, C 1-2 alkyl, C 3-5 monocycloalkyl, 5-6 membered monocyclic heteroaryl containing 1-5 nitrogen, oxygen, sulfur atoms, so Said cycloalkyl group and heteroaryl group are optionally substituted by 1-3 substituents selected from halogen, deuterium and C 1-2 alkyl;
  • Each R a2 is independently selected from C 3-5 monocycloalkyl, 5-6 membered monocyclic heteroaryl containing 1-5 nitrogen, oxygen, sulfur atoms, 4-6 membered monoheterocycloalkyl, C 1-2 alkyl-OC 1-2 alkyl, C 1-3 alkyl-OC 3-4 cycloalkyl, C 1-2 alkyl-C 3-5 cycloalkyl, C 5-9 spiro Cycloalkyl, C 5-9 bridged ring cycloalkyl, the cycloalkyl, heteroaryl, heterocycloalkyl are optionally selected from 1-3 halogen, deuterium, C 1-2 alkyl, deuterium Substitution of C 1-2 alkyl, phenyl substituents;
  • R c is selected from -C(O)NHR a2 , -NR a1 C(O)R a1 , -NR a1 C(O)R a2 , -NR a1 C(O)OR a1 , -NR a1 C(O)N (R a1 ) 2 , 5-membered monocyclic heteroaryl group containing 1, 2, 3, 4 nitrogen, oxygen, sulfur atoms (such as pyrrolyl, thienyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, ), a 6-membered monocyclic heteroaryl group (such as pyridine, pyrimidine, pyridazine) containing 1, 2, 3, 4 nitrogen, oxygen, sulfur atoms, the heteroaryl group is optionally further selected by 1-2 From D, F, Cl, cyano, hydroxyl, amino, -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH 2 F, -CHF 2 ,
  • Each R 5 is independently selected from D, F, Cl, cyano, -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH 2 F, -CHF 2 , -CF 3 , -CH 2 -CH 2 F, -CH 2 - CHF 2 , -CH 2 -CF 3 , -CHF-CH 3 , -CF 2 -CH 3 , -CHF-CH 2 F, -CHF-CHF 2 , -CHF-CF 3 , -CF 2 -CH 2 F, -CF 2 -CHF 2 , -CF 2 -CF 3 , -CH 2 Cl, -CHCl 2 , -CCl 3 , -CH 2 -CH 2 Cl, -CH 2 -CHCl 2 , -CH 2 -CCl 3 , - CHCl-CH 3 , -CCl 2 -CH 3 , -CHCl-CH 2 Cl, -CHCl-CHCl 2
  • p is selected from 0, 1;
  • Each R a1 is independently selected from H, -CH 3 , -CH 2 CH 3 , cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, containing 1, 2, 3, 4, 5 nitrogen, oxygen, sulfur atoms 5-membered monocyclic heteroaryl (such as pyrrolyl, thienyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, ), a 6-membered monocyclic heteroaryl group containing 1, 2, 3, 4, 5 nitrogen, oxygen, and sulfur atoms, and the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and heteroaryl groups are optionally replaced by 1 , 2, 3 substituents selected from F, Cl, deuterium, -CH 3 , -CH 2 CH 3 are substituted;
  • Each R a2 is independently selected from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 5-membered monocyclic heteroaryl containing 1, 2, 3, 4, 5 nitrogen, oxygen, sulfur atoms (such as pyrrolyl , Thienyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, ), 6-membered monocyclic heteroaryl group containing 1, 2, 3, 4, 5 nitrogen, oxygen, sulfur atoms, azetidinyl, azacyclopentyl, azacyclohexyl, -CH 3 -O -CH 3 , -CH 3 -O-CH 2 CH 3 , -CH 2 CH 3 -O-CH 3 , -CH 2 CH 3 -O-CH 2 CH 3 , -CH 3 -O-cyclopropyl, - CH 3 -O-cyclobutyl, -CH 2 CH 3 -O-cyclopropyl, -CH 2 CH 3 -O
  • R c is selected from -C(O)NHR a2 , -NR a1 C(O)R a1 , -NR a1 C(O)R a2 , -NR a1 C(O)OR a1 , -NR a1 C(O)N (R a1 ) 2 ;
  • Each R 5 is independently selected from D, F, Cl, cyano, -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH 2 F, -CHF 2 , -CF 3 , -CH 2 -CH 2 F, -CH 2 - CHF 2 , -CH 2 -CF 3 , -CHF-CH 3 , -CF 2 -CH 3 , -CHF-CH 2 F, -CHF-CHF 2 , -CHF-CF 3 , -CF 2 -CH 2 F, -CF 2 -CHF 2 , -CF 2 -CF 3 , -CH 2 Cl, -CHCl 2 , -CCl 3 , -CH 2 -CH 2 Cl, -CH 2 -CHCl 2 , -CH 2 -CCl 3 , - CHCl-CH 3 , -CCl 2 -CH 3 , -CHCl-CH 2 Cl, -CHCl-CHCl 2
  • p is selected from 0, 1; in some embodiments, p is selected from 0;
  • Each R a1 is independently selected from H, -CH 3 , -CH 2 CH 3 , cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, containing 1, 2, 3, 4, 5 nitrogen, oxygen, sulfur atoms
  • the 5-membered monocyclic heteroaryl group, the 6-membered monocyclic heteroaryl group containing 1, 2, 3, 4, 5 nitrogen, oxygen, sulfur atoms, the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, Heteroaryl is optionally substituted by 1, 2, 3 substituents selected from F, Cl, deuterium, -CH3 , -CH2CH3 ;
  • Each R a2 is independently selected from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 5-membered monocyclic heteroaryl containing 1, 2, 3, 4, 5 nitrogen, oxygen, sulfur atoms, containing 1, 6-membered monocyclic heteroaryl with 2, 3, 4, or 5 nitrogen, oxygen, or sulfur atoms, azetidinyl, azacyclopentyl, azacyclohexyl, -CH 3 -O-CH 3 , - CH 3 -O-CH 2 CH 3 , -CH 2 CH 3 -O-CH 3 , -CH 2 CH 3 -O-CH 3 , -CH 2 CH 3 -O-CH 2 CH 3 , -CH 3 -O-cyclopropyl, -CH 3 -O- Cyclobutyl, -CH 2 CH 3 -O-cyclopropyl, -CH 2 CH 3 -O-cyclobutyl, -CH 2 CH 2 CH 3 -O-cycl
  • R c is selected from -C (O) NHR a2 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 C (O) R a2 ;
  • Each R a1 is independently selected from H, C 1-2 alkyl, C 3-5 monocycloalkyl, 5-6 membered monocyclic heteroaryl containing 1-5 nitrogen, oxygen, sulfur atoms, so Said cycloalkyl group and heteroaryl group are optionally substituted by 1-3 substituents selected from halogen, deuterium and C 1-2 alkyl;
  • Each R a2 is independently selected from C 3-5 monocycloalkyl, 5-6 membered monocyclic heteroaryl containing 1-5 nitrogen, oxygen, sulfur atoms, said cycloalkyl, heteroaryl Optionally substituted by 1-3 substituents selected from halogen, deuterium, C 1-2 alkyl, deuterated C 1-2 alkyl;
  • R c is selected from -C (O) NHR a2 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 C (O) R a2 ;
  • Each R a1 is independently selected from H, -CH 3 , -CH 2 CH 3 , cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, containing 1, 2, 3, 4, 5 nitrogen, oxygen, sulfur atoms
  • the 5-membered monocyclic heteroaryl group, the 6-membered monocyclic heteroaryl group containing 1, 2, 3, 4, 5 nitrogen, oxygen, sulfur atoms, the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, Heteroaryl is optionally substituted by 1, 2, 3 substituents selected from F, Cl, deuterium, -CH3 , -CH2CH3 ;
  • Each R a2 is independently selected from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 5-membered monocyclic heteroaryl containing 1, 2, 3, 4, 5 nitrogen, oxygen, sulfur atoms, containing 1, 6-membered monocyclic heteroaryl groups with 2, 3, 4, or 5 nitrogen, oxygen, or sulfur atoms, the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and heteroaryl groups are optionally replaced by 1, 2, or 3 selected from F, Cl, deuterium, -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH 2 D, -CHD 2 , -CD 3 , -CH 2 -CH 2 D, -CH 2 -CHD 2 , -CH 2 - CD 3 , -CHD-CH 3 , -CD 2 -CH 3 , -CHD-CH 2 D, -CHD-CHD 2 , -CHD-CD 3 , -CD 2 -CH 2 D,
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, which contains the compound described in any one of the aforementioned first to twenty-eighth technical schemes, its stereoisomers, deuterated products, solvates, or pharmaceutically acceptable salts, and pharmaceutically acceptable adjuvants and/or carriers.
  • the present invention also provides the compound described in any of the preceding embodiments, its stereoisomer, deuterated product, solvate, or pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutical composition is useful in the preparation of PARP-1-mediated diseases use in medicines.
  • diseases mediated by PARP-1 include but are not limited to cancer.
  • the cancer is preferably ovarian cancer, breast cancer, prostate cancer, pancreatic cancer.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition or pharmaceutical preparation, which comprises 1-1440 mg of the compound described in any one of the aforementioned first to twenty-eighth technical schemes, and its stereoisomerism body, deuterium, solvate, or pharmaceutically acceptable salt, and pharmaceutically acceptable adjuvant and/or carrier.
  • the present invention also provides a method for treating diseases in mammals, the method comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of the compound described in any one of the aforementioned first to twenty-eighth technical schemes, the stereoisotropic Constructs, deuterated substances, solvates, or pharmaceutically acceptable salts, and pharmaceutically acceptable adjuvants and/or carriers, the therapeutically effective dose is preferably 1-1440mg, and the disease is preferably cancer, and further, the cancer is preferably Ovarian cancer, breast cancer, prostate cancer, pancreatic cancer.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition or pharmaceutical preparation, which comprises a therapeutically effective amount of the compound of the present invention or its stereoisomer, deuterated product, solvate, prodrug, metabolite , a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the pharmaceutical composition may be in the form of a unit preparation (the amount of the main drug in the unit preparation is also referred to as "preparation specification").
  • the present invention also provides a method for treating a disease in a mammal, which comprises administering to the mammal a therapeutically effective amount of the compound of the present invention or its stereoisomer, deuterated product, solvate, prodrug, Metabolites, pharmaceutically acceptable salts or co-crystals or pharmaceutical compositions.
  • the mammals of the present invention include humans.
  • Effective amount or “therapeutically effective amount” as used in the present application refers to the administration of a sufficient amount of the compound disclosed in the present application, which will alleviate to some extent one or more of the diseases or conditions (such as cancer) to be treated. symptoms. In some embodiments, the result is reduction and/or alleviation of signs, symptoms or causes of disease, or any other desired alteration of a biological system.
  • an "effective amount” for therapeutic use is the amount of a composition comprising a compound disclosed herein required to provide a clinically significant reduction in disease symptoms.
  • therapeutically effective amounts include, but are not limited to, 1-1440 mg, 1-1400 mg, 1-1300 mg, 1-1200 mg, 1-1000 mg, 1-900 mg, 1-800 mg, 1-700 mg, 1-600 mg, 1-500 mg, 1 -400mg, 1-300mg, 1-250mg, 1-200mg, 1-150mg, 1-125mg, 1-100mg, 1-80mg, 1-60mg, 1-50mg, 1-40mg, 1-25mg, 1-20mg , 5-1000mg, 5-900mg, 5-800mg, 5-700mg, 5-600mg, 5-500mg, 5-400mg, 5-300mg, 5-250mg, 5-200mg, 5-150mg, 5-125mg, 5 -100mg, 5-90mg, 5-70mg, 5-80mg, 5-60mg, 5-50mg, 5-40mg, 5-30mg, 5-25mg, 5-20mg, 10-1000mg, 10-900mg, 10-800mg , 10-
  • the pharmaceutical composition includes but not limited to 1-1440mg, 5-1000mg, 10-800mg, 20-600mg, 25-500mg, 40-200mg, 50-100mg, 1mg, 1.25mg, 2.5mg, 5mg, 10mg, 12.5mg, 15mg, 20mg, 25mg, 30mg, 35mg, 40mg, 45mg, 50mg, 55mg, 60mg, 65mg, 70mg, 75mg, 80mg, 85mg, 90mg, 95mg, 100mg, 110mg, 120mg, 125mg, 130mg , 140mg, 150mg, 160mg, 170mg, 180mg, 190mg, 200mg, 210mg, 220mg, 230mg, 240mg, 250mg, 275mg, 300mg, 325mg, 350mg, 375mg, 400mg, 425mg,
  • a method for treating a disease in a mammal comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of a compound of the present invention, its stereoisomer, deuterated product, solvate, or pharmaceutically acceptable salt, and a pharmaceutically acceptable
  • the acceptable adjuvant and/or carrier, the therapeutically effective dose is preferably 1-1440mg
  • the disease is preferably cancer
  • the cancer is preferably ovarian cancer, breast cancer, prostate cancer, pancreatic cancer.
  • a method for treating a disease in a mammal comprises: administering the compound of the present invention, its stereoisomer, deuterated product, solvate, or pharmaceutically acceptable salt, and pharmaceutically acceptable auxiliary materials and / or carrier, administered to the subject with a daily dose of 1-1440 mg/day, the daily dose can be a single dose or divided doses, in some embodiments, the daily dose includes but not limited to 10-1440 mg/day, 20- 1440mg/day, 25-1440mg/day, 50-1440mg/day, 75-1440mg/day, 100-1440mg/day, 200-1440mg/day, 10-1000mg/day, 20-1000mg/day, 25-1000mg/day day, 50-1000mg/day, 75-1000mg/day, 100-1000mg/day, 200-1000mg/day, 25-800mg/day, 50-800mg/day, 100-800mg/day, 200-800mg/day, 25-400mg//
  • the present invention relates to a kit, which may comprise a composition in single or multi-dose form, the kit comprising a compound of the present invention or its stereoisomer, deuterium, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutical acceptable salt or co-crystal, the compound of the present invention or its stereoisomer, deuterium, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal amount and its amount in the above-mentioned pharmaceutical composition same.
  • Patent documents such as WO2021013735A1 describe the preparation method of PARP-1 inhibitors.
  • Those skilled in the art can prepare the compounds of the present invention by combining the documents and known organic synthesis techniques.
  • the starting materials are commercially available chemicals and (or) Compounds described in the chemical literature. "Commercially available chemicals” are obtained from formal commercial sources, suppliers include: Titan Technology, Anaiji Chemical, Shanghai Demo, Chengdu Kelon Chemical, Shaoyuan Chemical Technology, Nanjing Yaoshi, WuXi AppTec and Bailingwei Technology, etc. company.
  • references books and monographs in the field detail the synthesis of reactants useful in the preparation of the compounds described herein, or are provided by reference to articles describing such preparations. These reference books and monographs include: “Synthetic Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, Inc., New York; S.R. Sandler et al., “Organic Functional Group Preparations,” 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H.O. House, “Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W.A.Benjamin, Inc.
  • the carbon, hydrogen, oxygen, sulfur, nitrogen or halogen involved in the groups and compounds of the present invention include their isotopes, and the carbon, hydrogen, oxygen, sulfur, Nitrogen or halogen is optionally further replaced by one or more of their corresponding isotopes, wherein isotopes of carbon include 12 C, 13 C and 14 C, isotopes of hydrogen include protium (H), deuterium (deuterium, also known as deuterium ), tritium (T, also known as tritium), the isotopes of oxygen include 16 O, 17 O and 18 O, the isotopes of sulfur include 32 S, 33 S, 34 S and 36 S, and the isotopes of nitrogen include 14 N and 15 N, the isotope of fluorine is 19 F, the isotope of chlorine includes 35 Cl and 37 Cl, and the isotope of bromine includes 79 Br and 81 Br.
  • isotopes of carbon include 12 C, 13 C and 14 C
  • Halogen herein refers to F, Cl, Br, I, or isotopes thereof.
  • Halo or halogen substitution refers to being substituted by more than one selected from F, Cl, Br, I, or their isotopes, and the upper limit of the number of halogen substituents is equal to the sum of the hydrogen numbers that can be substituted by the substituted groups, Unless otherwise specified, the number of halogen substituents is any integer between 1 and the upper limit. When the number of halogen substituents is greater than 1, the same or different halogens can be used for substitution. It usually includes 1-5 halogen substitutions, 1-3 halogen substitutions, 1-2 halogen substitutions, and 1 halogen substitution.
  • Deuterium refers to deuterium, an isotope of hydrogen (H).
  • Deuterated or “deuterated” means that the hydrogen atoms on the groups such as alkyl, cycloalkyl, alkylene, aryl, heteroaryl, mercapto, heterocycloalkyl, alkenyl, alkynyl are replaced by at least In the case of a deuterium atom being substituted, the upper limit of the number of deuteriums is equal to the sum of the number of hydrogens that can be substituted by the substituted group.
  • the number of deuteriums is any integer between 1 and the upper limit, for example, 1- 20 deuterium atom substitutions, 1-10 deuterium atom substitutions, 1-6 deuterium atom substitutions, 1-3 deuterium atom substitutions, 1-2 deuterium atom substitutions or 1 deuterium atom substitution.
  • C xy group refers to a group containing x to y carbon atoms, such as "C 1-6 alkyl” refers to an alkyl group containing 1-6 carbon atoms.
  • Alkyl refers to a monovalent linear or branched saturated aliphatic hydrocarbon group. Usually, it is an alkyl group of 1 to 20 carbon atoms, or an alkyl group of 1 to 8 carbon atoms, or an alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, or an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms.
  • C 1-6 alkyl For example “C 1-6 alkyl”, “C 1-5 alkyl”, “C 1-4 alkyl”, “C 1-3 alkyl”, “C 1-2 alkyl”, “C 2- 6 alkyl”, “C 2-5 alkyl”, “C 2-4 alkyl”, “C 2-3 alkyl”, “C 3-6 alkyl”, “C 3-5 alkyl”, “C 3-4 alkyl”, “C 4-6 alkyl”, “C 4-5 alkyl", “C 5-6 alkyl” and the like.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl , neopentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2 ,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2 -ethylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, etc.; said alkyl group can be further substituted by any substituent.
  • Alkylene refers to divalent straight and branched chain saturated alkyl groups. Examples of alkylene include but not limited to methylene, ethylene, etc.; said alkylene may be optionally further substituted by substituents.
  • Haloalkyl refers to the situation in which one or more hydrogens in the alkyl group are replaced by one or more halogen atoms (such as fluorine, chlorine, bromine, iodine or its isotopes), and the upper limit of the number of halogen substituents is equal to that in the alkyl group.
  • the sum of the hydrogen numbers that can be substituted, unless otherwise specified, the number of halogen substituents is any integer between 1 and the upper limit.
  • the alkyl group is substituted by 1-5 halogens, or 1-3 halogens, or 1-2 halogens or 1 halogen; when the number of halogen substituents is greater than 1, it can be substituted by the same or different halogens; Specific examples include, but are not limited to, -CF 3 , -CH 2 Cl, -CH 2 CF 3 , -CCl 2 , CF 3 and the like.
  • Alkoxy or "alkyloxy” means -O-alkyl.
  • -OC 1-8 alkyl for example -OC 1-8 alkyl, -OC 1-6 alkyl, -OC 1-4 alkyl or -OC 1-2 alkyl.
  • Specific non-limiting examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, n-hexyloxy, Cyclopropoxy, cyclobutoxy, etc.; said alkoxy may be optionally substituted by a substituent.
  • Haloalkoxy means -O-haloalkyl.
  • -O-halogenated C 1-8 alkyl -O-halogenated C 1-6 alkyl, -O-halogenated C 1-4 alkyl or -O-halogenated C 1-2 alkyl; halogen
  • the upper limit of the number of substituents is equal to the sum of the hydrogen numbers that can be substituted by the substituted group.
  • the number of halogen substituents is any integer between 1 and the upper limit, preferably 1-5 halogen substitutions, 1-3 halogen substitutions, 1-2 halogen substitutions, 1 halogen substitution; when the number of halogen substituents is greater than 1, they can be substituted by the same or different halogens; non-limiting examples include monofluoromethoxy, di Fluoromethoxy, trifluoromethoxy, difluoroethyloxy and the like.
  • Alkynyl means a straight or branched chain hydrocarbon group containing at least one carbon-carbon triple bond (C ⁇ C), usually containing 2 to 18 carbon atoms, further containing 2 to 8 carbon atoms, further containing 2 to 6 carbon atoms, further comprising 2 to 4 carbon atoms, examples of which include, but are not limited to, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl Base, 1-methyl-2-propynyl, 4-pentynyl, 3-pentynyl, 1-methyl-2-butynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 2- Heptynyl, 3-heptynyl, 4-heptynyl, 3-octynyl, 3-nonynyl, 4-decynyl, etc.; said alkynyl may be optionally substituted by a substituent.
  • Alkynylene refers to a straight-chain or branched divalent unsaturated hydrocarbon group containing a carbon-carbon triple bond (C ⁇ C), usually containing 2-6 carbon atoms, and further containing 2-4 carbon atoms, not Limiting examples include ethynylene, propynylene, butynylene, which may be optionally substituted with substituents.
  • Cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated, non-aromatic carbocyclic hydrocarbon group containing no ring heteroatoms. Cycloalkyl can be monocyclic, bicyclic or polycyclic, bicyclic or polycyclic can be parallel ring, spiro ring, bridged ring or a combination thereof, bicyclic or polycyclic can include one or more aromatic rings, but the ring system as a whole Not aromatic, the connection site is on the non-aromatic ring.
  • cycloalkyl contains 3 to 20 carbon atoms, further contains 3-8 carbon atoms, and further contains 3-6 carbon atoms; when it is a monocyclic cycloalkyl group, it contains 3-15 carbon atoms, or 3 - 10 carbon atoms, or 3-8 carbon atoms, or 3-6 carbon atoms; when it is a bicyclic or polycyclic cycloalkyl group, it contains 5-12 carbon atoms, or contains 5-11 carbon atoms, or contain 6-10 carbon atoms; non-limiting examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, butenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, etc., cycloalkyl groups may be optionally substituted with substituents.
  • Cycloalkylene refers to a divalent group of cycloalkyl.
  • Aryl refers to a substituted or unsubstituted 6- to 15-membered aromatic carbocycle, including single-ring aromatic groups and condensed-ring aromatic groups. Preferably 6 to 10 membered aromatic rings, more preferably 6 to 9 membered aromatic rings, further preferably 6 to 8 membered aromatic rings; aryl rings can be fused to aryl rings and non-aryl rings (such as heteroaryl, heterocyclic alkyl or cycloalkyl ring), where the aryl ring is the point of attachment.
  • Xy-membered aryl means that the total number of aryl ring atoms is x to y, which may be phenyl condensed and non-aromatic rings, wherein the aromatic ring is the linking point.
  • “7-12 membered aryl” means that the aryl group is used as the linking site, and the total number of ring atoms is 7-12, such as benzocyclobutyl and benzocyclopentyl.
  • Non-limiting examples include phenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl,
  • the aryl group can optionally be further substituted by any substituent.
  • Heterocycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated non-aromatic carbocycle containing 1, 2, 3, 4, or 5 heteroatoms selected from N, S, O, P, and Si.
  • Heterocycloalkyl can be monocyclic, bicyclic or polycyclic, bicyclic or polycyclic can be bridged ring, parallel ring, spiro ring or a combination thereof, and bicyclic or polycyclic can include one or more aromatic rings or heteroaryl rings , but the ring system as a whole is not aromatic, and the connection site is on the non-aromatic ring.
  • the heterocycloalkyl group is a 3- to 20-membered ring, and when it is a monocyclic heterocycloalkyl group, it is usually a 3- to 15-membered ring, or a 3-10-membered ring, or a 3-8-membered ring, or a 3-6-membered ring ; When it is a bicyclic or polycyclic heterocycloalkyl group, it is usually a 5-12-membered ring, or a 5-11-membered ring, or a 6-9-membered ring.
  • the heterocycloalkyl group is a bicyclic or polycyclic ring, at least one of the rings contains at least one heteroatom, which can be a bicyclic or polycyclic ring formed by a heteroatom-containing ring and a heteroatom-free ring, or a heterocyclic ring.
  • heteroaryl ring refers to a substituted or unsubstituted heteroatom containing 1 to 5 selected from N, O, S, P, Si and its oxidation state and having an aromatic Sexual rings
  • bicyclic or polycyclic can be bridged rings, parallel rings, spiro rings and their combinations;
  • bicyclic or polycyclic they can be heteroaryl and aryl Fusion can also be the fusion of heteroaryl and heteroaryl, or the fusion of heteroaryl and cycloalkyl or heterocycloalkyl, wherein the heteroaryl is the linking point.
  • Xy-membered heteroaryl means that the total number of heteroaryl ring atoms is x to y, which can be 5-6 membered heteroaryl, or 5-6 membered heteroaryl condensed with other rings (such as cycloalkyl , heterocycloalkyl, aromatic ring), wherein the heteroaromatic ring is the linking site.
  • heteroaromatic ring is the linking site.
  • 5-12 membered heteroaryl means that the heteroaryl is used as the linking site, and the total number of ring atoms is 5-12, such as pyridocyclobutyl and pyridocyclopentyl.
  • Non-limiting examples include furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, indolyl, purinyl, etc.; said heteroaryl can be optionally substituted by substituents.
  • Aromatic ring refers to an aromatic ring system containing or not containing heteroatoms such as N, S, O, P, Si, etc. Its definition includes aryl and heteroaryl, and the aromatic ring can be optionally substituted by substituents .
  • Heterocycle or “heterocyclyl” means a saturated or unsaturated, aromatic or non-aromatic ring containing 1 to 5 heteroatoms selected from N, O, S, P, Si and their oxidation states, Its meaning includes heteroaryl and heterocycloalkyl. Heterocycles include monocyclic heterocycles, bicyclic bridged heterocycles, bicyclic heterocycles and bicyclic spiroheterocycles, or combinations thereof. Typically, it is a 3- to 12-membered heterocycle, or a 5- to 12-membered heterocycle, or a 5- to 7-membered heterocycle.
  • the heterocyclic group can be attached to a heteroatom or a carbon atom, non-limiting examples include oxiranyl, aziridyl, oxetanyl, azetidinyl, 1,3-dioxolane Base, 1,4-dioxolanyl, 1,3-dioxanyl, piperazinyl, azepanyl, pyridyl, furyl, thienyl, pyranyl, N-alkylpyrrole Base, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, imidazolyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, 1,3-dithiyl, dihydrofuranyl, dihydropyridine Fyl, dithiazolyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyrrolyl, tetrahydroimidazolyl, oxazolyl
  • Spiro ring refers to a polycyclic group that shares one carbon atom (called a spiro atom) between rings and rings, which may contain 0 or more than 1 double bond or triple bond, and may contain 0 to 5 atoms selected from N, O, S, P, Si and heteroatoms in their oxidation states.
  • spiro rings are 5 to 14 membered rings, alternatively 5 to 12 membered rings, alternatively 5 to 10 membered rings.
  • the spiro ring is trispiro three (representing a three-membered ring and a three-membered ring), three spiro four, three spiro five, three spiro six, four four spiro four, four four spiro five, four four spiro six, five five spiro five or five five spiro six.
  • a spirocycle may be a non-limiting example of which includes
  • the spiro ring can be optionally substituted by a substituent.
  • Bicyclic spirocycloalkyl means that both rings forming the spiro are cycloalkyl.
  • Bicyclic spiro heterocycloalkyl means that at least one of the two rings forming a spiro ring is a heterocycloalkyl.
  • “Bound ring” refers to a polycyclic group in which the ring shares two adjacent ring atoms and a chemical bond with the ring, and may contain one or more double bonds or triple bonds, and the ring may contain 0 to 5 members selected from N, S, O, P, Si and heteroatoms in their oxidation states.
  • the ring is a 5 to 20 membered ring, or a 5 to 14 membered ring, or a 5 to 12 membered ring, or a 5 to 10 membered ring.
  • the combined ring is a three-membered ring and a four-membered ring (representing a combined ring formed by a three-membered ring and a four-membered ring. According to the IUPC naming rules, it may be a three-membered ring as the basic ring or a four-membered ring as the basic ring. The same below Li), three and five rings, three and six rings, four and four rings, four and five rings, four and six rings, five and five rings, five and six rings, six and six rings.
  • Non-limiting examples of azocyclics include purine, quinoline, isoquinoline, benzopyran, benzofuran, benzothiophene,
  • the said ring can be optionally substituted by a substituent.
  • Bridged ring means that two non-adjacent ring atoms are shared between two rings, which may contain one or more double bonds or triple bonds.
  • the bridging ring may contain 0 to 5 heteroatoms selected from N, S, O, P, Si and oxidation states thereof.
  • the bridged ring has 5 to 20 ring atoms, alternatively 5 to 14, alternatively 5 to 12, alternatively 5 to 10 ring atoms.
  • Non-limiting examples of bridged rings include adamantane,
  • substitution refers to arbitrary substitution at positions allowed by chemical theory, and the number of substituents conforms to the rules of chemical bonds, unless otherwise specified.
  • substituents include, but are not limited to: C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 heteroalkyl, C 5-12 aryl, 5-12 membered Heteroaryl, hydroxyl, C 1-6 alkoxy, C 5-12 aryloxy, thiol, C 1-6 alkylthio, cyano, halogen, C 1-6 alkylthiocarbonyl, C 1 -6 alkylcarbamoyl, N-carbamoyl, nitro, silyl, sulfinyl, sulfonyl, sulfoxide, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, amino , Phosphonic acid, -CO 2 (C 1-6 alkyl)
  • Alkyl optionally substituted by F means that the alkyl group may but not necessarily be substituted by F, and the description includes the case where the alkyl group is substituted by F and the case where the alkyl group is not substituted by F.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” means that the compound of the present invention maintains the biological effectiveness and characteristics of the free acid or free base, and the free acid is mixed with a non-toxic inorganic base or organic base, and the free base is mixed with a non-toxic inorganic base or organic base.
  • Non-toxic salts obtained by reacting inorganic or organic acids.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture of one or more compounds described herein, or stereoisomers, solvates, pharmaceutically acceptable salts or co-crystals thereof, with other constituents, wherein the other constituents comprise physiological/pharmaceutical acceptable carriers and/or excipients.
  • Preparation specification refers to the weight of the main drug contained in each tube, tablet or other unit preparation.
  • Carrier refers to: does not cause significant irritation to the organism and does not eliminate the biological activity and characteristics of the administered compound, and can change the way the drug enters the body and its distribution in the body, controls the release rate of the drug and releases the drug.
  • Non-limiting examples of systems for delivery to targeted organs include microcapsules and microspheres, nanoparticles, liposomes, and the like.
  • Excipient means: not itself a therapeutic agent, used as a diluent, adjuvant, binder and/or vehicle, added to a pharmaceutical composition to improve its handling or storage properties or to allow or facilitate The compound or pharmaceutical composition is presented in unit dosage form for administration.
  • pharmaceutical excipients can serve various functions and can be described as wetting agents, buffers, suspending agents, lubricants, emulsifiers, disintegrating agents, absorbing agents, preservatives , surfactants, coloring agents, flavoring agents and sweeteners.
  • Examples of pharmaceutically acceptable excipients include, but are not limited to: (1) sugars, such as lactose, glucose, and sucrose; (2) starches, such as corn starch and potato starch; (3) cellulose and its derivatives, such as carboxymethyl Sodium cellulose, ethyl cellulose, cellulose acetate, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, and croscarmellose (such as croscarmellose sodium) (4) tragacanth powder; (5) malt; (6) gelatin; (7) talc; (8) excipients such as cocoa butter and suppository wax; (9) oils such as peanut oil, cottonseed oil, red Flower oil, sesame oil, olive oil, corn oil, and soybean oil; (10) glycols, such as propylene glycol; (11) polyols, such as glycerin, sorbitol, mannitol, and polyethylene glycol; (12) esters, such as oil (13) a
  • Stepoisomer refers to isomers produced by different arrangements of atoms in a molecule in space, including cis-trans isomers, enantiomers and conformational isomers.
  • the compounds of the present invention also include their tautomers.
  • the present invention describes the left side compound whose pyrimidine ring is substituted by OH
  • the right side tautomeric compound is also included.
  • Solvate means a compound of the present invention or a salt thereof formed with a stoichiometric or non-stoichiometric solvent bound by intermolecular non-covalent forces.
  • the solvent is water, it is a hydrate.
  • Co-crystal refers to the crystal formed by the combination of active pharmaceutical ingredient (API) and co-crystal former (CCF) under the action of hydrogen bonding or other non-covalent bonds, wherein the pure state of API and CCF are both solid, and there is a fixed stoichiometric ratio between the components.
  • a co-crystal is a multi-component crystal, including both a binary co-crystal formed between two neutral solids and a multi-element co-crystal formed between a neutral solid and a salt or solvate.
  • Fig. 1 shows the tumor growth curve of mouse MDA-MB-436 subcutaneous in vivo xenograft model
  • Figure 2 shows the body weight change curve of the mouse MDA-MB-436 subcutaneous and in vivo xenograft model.
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectroscopy
  • HPLC HPLC-based high pressure liquid chromatography
  • the thin-layer chromatography silica gel plate uses Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • the specification of the silica gel plate used in thin-layer chromatography (TLC) is 0.15mm-0.20mm, and the specification of thin-layer chromatography separation and purification products is 0.4mm. -0.5mm;
  • RuPhos-Pd-G3 Catalyst with CAS No. 1445085-77-7.
  • Dissolve 2B (779mg, 2.42mmol) in methanol (10mL), add aqueous methylamine solution (750mg, 40%), react at room temperature for 4 hours, concentrate the suspension, add saturated ammonium chloride solution, dichloromethane After extraction, the organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and spin-dried to obtain the title compound 2C (760 mg, 97.9%).
  • Dissolve 6B 400mg, 1.18mmol
  • methanol 10mL
  • aqueous methylamine solution 0.5mL, 40%
  • react at room temperature for 4 hours concentrate the system, add saturated ammonium chloride solution, extract with dichloromethane, The organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and spin-dried to obtain the title compound 6C (384 mg, 96.7%).
  • A deionized water
  • B acetonitrile
  • B content 5%-50%
  • elution time 15min flow rate 12mL/min
  • column temperature: 30°C the title compound 19 (32mg, yield 58%, retention time about 8.1min) was obtained.
  • A deionized water
  • B acetonitrile
  • B content 5%-50%
  • elution time 15min flow rate 12mL/min
  • column temperature: 30°C the title compound 21 (33mg, yield 58%, retention time about 8.1min) was obtained.
  • the stripping time was 15 min,
  • 25B (332mg, 0.83mmol) was dissolved in methanol (5mL), added dioxane hydrochloride (5mL, 4M) solution, reacted at room temperature for 4 hours, and spin-dried to obtain the title compound 25C (275mg, crude product).
  • Mobile phase A, B composition mobile phase A: acetonitrile; mobile phase B: water (containing 0.1% ammonium acetate) b. Gradient elution, mobile phase A content from 10%-55%c .Flow rate 12mL/min. Retention time 7.0 min afforded the title compound 27 (17 mg, 8%).
  • Mobile phase A, B composition Mobile phase A: acetonitrile; Mobile phase B: water (containing 0.1% ammonium acetate); b. Gradient elution, mobile phase A content from 10%-55% ; c. The flow rate is 12mL/min. Retention time 7.0 min afforded the title compound 28 (17 mg, 7%).
  • Sulfonic acid
  • 35A (421mg, 1.1mmol) was dissolved in methanol (10mL), added dioxane hydrochloride (5mL, 4M) solution, reacted at room temperature for 4 hours, and spin-dried to obtain the title compound 35B (314mg, crude product).
  • Dissolve compound 14A (556mg, 2mmol) in DMF (20mL) under nitrogen protection, add sodium hydride (320mg, 60%) after cooling in an ice-water bath, keep stirring in the ice bath for 1h, then add carbonyldiimidazole (486mg, 3mmol ), continue to stir and react for 30min, and it can be observed that the color of the system becomes lighter. Finally, excess cyclopropanol was added and reacted at room temperature for 2 hours.

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Abstract

提供了一种式(I)所示的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，或含它们的药物组合物，及其作为PARP-1抑制剂在制备治疗相关疾病的药物中的用途。

Description

杂芳基衍生物PARP抑制剂及其用途 技术领域
本发明属于药物领域，尤其涉及一种具有PARP-1抑制活性的小分子化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，及其在制备治疗相关疾病的药物中的用途。
背景技术
大约5％的乳腺癌患者与BRCA1/2基因胚系突变相关(BRCA1基因3％，BRCA2基因2％)。BRCA1突变导致的乳腺癌大部分为三阴性乳腺癌(70％)，而BRCA2突变更可能导致雌激素受体阳性乳腺癌(70％)。BRCA1/2基因是抑癌基因，在DNA损伤修复、细胞正常生长等方面均具有重要作用。该基因突变可抑制DNA损伤后正常修复能力，引起同源重组缺陷(homologous recombination deficiency，HRD)，即BRCA功能缺失或其他同源重组相关基因发生突变或功能缺失，使双链断裂的DNA修复不能通过同源重组修复(homologous recombinant repair，HRR)，最终导致癌变。
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是一种DNA修复酶，在DNA修复通路中起关键作用。DNA损伤断裂时会激活PARP，它作为DNA损伤的一种分子感受器，具有识别、结合到DNA断裂位置的功能，进而激活、催化受体蛋白的聚ADP核糖基化作用，参与DNA的修复过程。PARP在DNA单链碱基切除、修复过程中发挥关键作用。在HRD肿瘤细胞中DNA双链无法修复，PARP抑制剂又阻断单链修复，从而形成“合成致死”效应，导致肿瘤细胞死亡。
PARP抑制剂对PARP蛋白有“诱捕”作用，导致与受损DNA结合的PARP蛋白被困在DNA上下不来了，直接造成其他的DNA修复蛋白也结合不上来了，最终导致细胞死亡。目前已有多款PARP抑制剂被成功开发，如奥拉帕利，卢卡帕利和尼拉帕利等，然而不良反应限制了其与化疗药物联合使用的能力。这可能与上市的PARP抑制剂缺少对PARP家族的选择性有关，这些副作用包括端锚聚合酶抑制引起的肠道毒性和PARP-2抑制导致的血液毒性。因此开发高选择性的PARP-1抑制剂，降低非选择性的PARP抑制剂的相关毒副作用具有重要的临床意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种PARP-1抑制的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，及其医药应用，具有疗效好、毒副作用低、安全性好、选择性好、药代动力学好、生物利用度高、对CYP酶无抑制的优点。
本发明涉及一种式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(II-1)或(II-2)所示的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2022122710-appb-000001
Figure PCTCN2022122710-appb-000002
X选自CR x、C(R x) 2、O、N或NR x；
Y选自N、C或CH；在某些实施方案中，Y选自N、C；在某些实施方案中，Y选自C；
Figure PCTCN2022122710-appb-000003
表示单键或者双键；
v选自1、2或3；在某些实施方案中，v选自1、2；在某些实施方案中，v选自1；
X 1、X 2、X 3各自独立选自N或CR x；在某些实施方案中，X 1选自N，X 2、X 3选自CR x；在某些实施方案中，X 1、X 2、X 3选自N；在某些实施方案中，X 1选自N，X 2选自N，X 3选自CR x；在某些实施方案中，X 1选自N，X 2选自CR x，X 3选自N；在某些实施方案中，X 1、X 2、X 3选自CR x；在某些实施方案中，X 1选自CR x，X 2、X 3选自N；在某些实施方案中，X 1选自CR x，X 2选自N，X 3选自CR x；在某些实施方案中，X 1选自CR x，X 2选自CR x、X 3选自N；
条件是，当
Figure PCTCN2022122710-appb-000004
表示双键，v选自1时，X、X 1、X 2、X 3不同时选自CR x；
X 4选自O或者S；在某些实施方案中，X 4选自O；在某些实施方案中，X 4选自S；
X 5选自N或CR x；在某些实施方案中，X 5选自N；在某些实施方案中，X 5选自CR x；在某些实施方案中，X 5选自CH；
每个R x各自独立地选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、-(CH 2) r-C 3-12环烷基、-(CH 2) r-(3-12元杂环烷基)；或者同一个碳原子上的两个R x一起形成＝O；在某些实施方案中，每个R x各自独立地选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、-(CH 2) r-C 3-6单环环烷基、-(CH 2) r-C 5-7双环螺环环烷基、-(CH 2) r-(4-6元杂环烷基)、 -(CH 2) r-(7-9元双环螺环杂环烷基)；或者同一个碳原子上的两个R x一起形成＝O；在某些实施方案中，每个R x各自独立地选自H、D、F、Cl、氰基、氨基、羟基、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、-(CH 2) r-C 3-4单环环烷基、-(CH 2) r-C 5-6双环螺环环烷基、-(CH 2) r-(4-5元杂环烷基)、-(CH 2) r-(7-8元双环螺环杂环烷基)；或者同一个碳原子上的两个R x一起形成＝O；在某些实施方案中，每个R x各自独立地选自H、D、F、Cl、氰基、羟基、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基；或者同一个碳原子上的两个R x一起形成＝O；在某些实施方案中，每个R x各自独立地选自H、D、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基；或者同一个碳原子上的两个R x一起形成＝O；在某些实施方案中，每个R x各自独立地选自H、D，或者同一个碳原子上的两个R x一起形成＝O；在某些实施方案中，每个R x各自独立地选自H、D；
R 1选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、-(CH 2) r-C 3-12环烷基、-(CH 2) r-(3-12元杂环烷基)，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基任选进一步被1、2、3个选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基的基团取代；在某些实施方案中，R 1选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、-(CH 2) r-C 3-6单环环烷基、-(CH 2) r-C 5-7双环螺环环烷基、-(CH 2) r-(4-6元杂环烷基)、-(CH 2) r-(6-9元双环螺环杂环烷基)，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基任选进一步被1、2、3个选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基的基团取代；在某些实施方案中，R 1选自F、Cl、氰基、氨基、羟基、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、C 2-3烯基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、-(CH 2) r-C 3-4单环环烷基、-(CH 2) r-C 5-7双环螺环环烷基、-(CH 2) r-(4-5元杂环烷基)、-(CH 2) r-(6-8元双环螺环杂环烷基)，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基任选进一步被1、2、3个选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基的基团取代；在某些实施方案中，R 1选自氰基、C 1-2烷基、C 2-3烯基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、C 3-4单环环烷基、4-5元杂环烷基，所述的烷基、烯基、环烷基、杂环烷基任选进一步被1、2、3个选自D、F、Cl、氰基、氨基、羟基、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基的基团取代；在某些实施方案中，R 1选自氰基、C 1-2烷基、C 2-3烯基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、C 3-4单环环烷基；
每个r各自独立选自0、1、2或3；在某些实施方案中，每个r各自独立选自0、1；在某些实施方案中，r选自0；
R 2、R 3各自独立选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、羟基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷氧基或C 1-6烷基；或者R 2、R 3与所连接的碳原子一起形成C 3-5元环烷基、4-5元杂环烷基；
在某些实施方案中，R 2、R 3各自独立选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、羟基C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷氧基或C 1-4烷基；或者R 2、R 3与所连接的碳原子一起形成C 3-5元环烷基、4-5元杂环烷基；在某些实施方案中，R 2、R 3各自独立选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、羟基C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷氧基或C 1-2烷基；或者R 2、R 3与所连接的碳原子一起形成C 3-4元环烷基、4元杂环烷基；在某些实施方案中，R 2、R 3各自独立选自H、D、F、羟基、卤代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基或C 1-2烷基；或者R 2、R 3与所连接的碳原子一起形成C 3-4元环烷基；在某些实施方案中，R 2、R 3各自独立选自H、D、C 1-2烷基；或者R 2、R 3与所连接的碳原子一起形成C 3-4元环烷基在某些实施方案中，R 2、R 3各自独立选自H、D、C 1-2烷基；或者R 2、R 3与所连接的碳原子一起形成C 3-4元环烷基；在某些实施方案中，R 2、R 3各自 独立选自H、D；
每个R 4各自独立选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷氧基；或者同碳原子上的两个R 4与所连接碳原子一起形成＝O；在某些实施方案中，每个R 4各自独立选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷氧基；或者同碳原子上的两个R 4与所连接碳原子一起形成＝O；在某些实施方案中，每个R 4各自独立选自D、F、Cl、氰基、氨基、羟基、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷氧基；或者同碳原子上的两个R 4与所连接碳原子一起形成＝O；在某些实施方案中，每个R 4各自独立选自D、F、Cl、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 2F、-CHFCHF 2、-CHFCF 3、-CF 2CH 2F、-CF 2CHF 2、-CF 2CF 3、-CH 2D、-CHD 2、-CD 3、-CH 2CH 2D、-CH 2CHD 2、-CH 2CD 3、-CHDCH 2D、-CHDCHD 2、-CHDCD 3、-CD 2CH 2D、-CD 2CHD 2、-CD 2CD 3；或者同碳原子上的两个R 4与所连接碳原子一起形成＝O；
每个R 5各自独立选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基；在某些实施方案中，每个R 5各自独立选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基；在某些实施方案中，每个R 5各自独立选自D、F、Cl、氰基、氨基、羟基、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、或氘代C 1-2烷氧基；在某些实施方案中，每个R 5各自独立选自D、F、Cl、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、或氘代C 1-2烷基；在某些实施方案中，每个R 5各自独立选自D、F、Cl、甲基、乙基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 2F、-CHFCHF 2、-CHFCF 3、-CF 2CH 2F、-CF 2CHF 2、-CF 2CF 3、-CH 2D、-CHD 2、-CD 3、-CH 2CH 2D、-CH 2CHD 2、-CH 2CD 3、-CHDCH 2D、-CHDCHD 2、-CHDCD 3、-CD 2CH 2D、-CD 2CHD 2、-CD 2CD 3；
q选自0、1、2或3；在某些实施方案中，q选自0、1或2；在某些实施方案中，q选自0或1；在某些实施方案中，q选自0；
p选自0、1、2或3；在某些实施方案中，p选自0、1或2；在某些实施方案中，p选自0或1；在某些实施方案中，p选自0；
B环为含有1-2个氮原子的5-6元饱和单环杂环烷、含有1-2个氮原子的5-6元部分不饱和单环杂环烷、含有1-4个氮原子的6-8元饱和杂环桥环、含有1-4个氮原子的5-10元饱和的杂环并环、或者含有1-4个氮原子的5-11元饱和的杂环螺环；在某些实施方案中，B环为含有1-2个氮原子的5元饱和单环杂环烷、含有1-2个氮原子的6元饱和单环杂环烷、含有1、2、3、4个氮原子的6元饱和杂环桥环、含有1、2、3、4个氮原子的7元饱和杂环桥环、含有1、2、3、4个氮原子的8元饱和杂环桥环、含有1、2、3、4个氮原子的8元饱和的杂环并环、含有1、2、3、4个氮原子的9元饱和的杂环并环、含有1、2、3、4个氮原子的10元饱和的杂环并环、含有1、2、3、4个氮原子的7元饱和的杂环螺环、含有1、2、3、4个氮原子的8元饱和的杂环螺环、含有1、2、3、4个氮原子的9元饱和的杂环螺环、含有1、2、3、4个氮原子的10元饱和的杂环螺环、含有1、2、3、4个氮原子的11元饱和的杂环螺环；在某些实施方案中，B环为含有1-2个氮原子的6元饱和单环杂环烷、含有1、2、3、4个氮原子的6元饱和杂环桥环、含有1、2、3、4个氮原子的7元饱和杂环桥环、含有1、2、3、4个氮原子的8元饱和杂环桥环、含有1、2、3、4个氮原子的7元饱和的杂环螺环、含有1、2、3、4个氮原子的9元饱和的杂环螺环、含有1、2、3、4个氮原子的11元饱和的 杂环螺环；在某些实施方案中，B环为含有1-2个氮原子的6元饱和单环杂环烷；
A环选自含有1-5个氮、氧、硫原子(即，含有1-5个选自氮、氧和硫的杂原子)的5元单环杂芳环、含有2-5个氮、氧、硫原子的6元单环杂芳环、2-吡啶基，所述的杂芳环、2-吡啶基进一步被1个选自R a的取代基取代；在某些实施方案中，A环选自含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的5元单环杂芳环、含有2、3、4、5个氮、氧、硫原子的6元单环杂芳环、2-吡啶基，所述的杂芳环、2-吡啶基进一步被1个选自R a的取代基取代；在某些实施方案中，A环选自含有1、2、3、4个氮、氧、硫原子的5元单环杂芳环、含有2、3个氮、氧、硫原子的6元单环杂芳环、2-吡啶基，所述的杂芳环、2-吡啶基进一步被1个选自R a的取代基取代；在某些实施方案中，
Figure PCTCN2022122710-appb-000005
选自
Figure PCTCN2022122710-appb-000006
或者
A环选自含有1-5个氮、氧、硫原子的7-10元双环杂芳环、7-10元双环芳环，所述的杂芳环、芳环任选进一步被1-3个选自R b的取代基取代；在某些实施方案中，A选自含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的8-10元双环并环杂芳环、8-10元双环并环芳环，所述的杂芳环、芳环任选进一步被1、2、3个选自R b的取代基取代；在某些实施方案中，A选自含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的8元双环并环杂芳环、含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的9元双环并环杂芳环、含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的10元双环并环杂芳环、8元双环并环芳环、9元双环并环芳环、10元双环并环芳环，所述的杂芳环、芳环任选进一步被1个选自R b的取代基取代；在某些实施方案中，A选自含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的8元双环并环杂芳环、含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的9元双环并环杂芳环、含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的10元双环并环杂芳环、8元双环并环芳环、9元双环并环芳环、10元双环并环芳环，所述的杂芳环、芳环任选进一步被1个选自R b的取代基取代；在某些实施方案中，
Figure PCTCN2022122710-appb-000007
选自
Figure PCTCN2022122710-appb-000008
在某些实施方案中，
Figure PCTCN2022122710-appb-000009
选自
Figure PCTCN2022122710-appb-000010
或者
Figure PCTCN2022122710-appb-000011
选自
Figure PCTCN2022122710-appb-000012
在某些实施方案中，
Figure PCTCN2022122710-appb-000013
选自
Figure PCTCN2022122710-appb-000014
在某些实施方案中，
Figure PCTCN2022122710-appb-000015
选自
Figure PCTCN2022122710-appb-000016
Figure PCTCN2022122710-appb-000017
在某些实施方案中，
Figure PCTCN2022122710-appb-000018
选自
Figure PCTCN2022122710-appb-000019
Figure PCTCN2022122710-appb-000020
Figure PCTCN2022122710-appb-000021
在某些实施方案中，
Figure PCTCN2022122710-appb-000022
选自
Figure PCTCN2022122710-appb-000023
R 5a选自氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基；在某些实施方案中，R 5a选自氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基；在某些实施方案中，R 5a选自氰基、氨基、羟基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、或氘代C 1-2烷氧基；在某些实施方案中，R 5a选自氰基、氘代C 1-2烷基；
R a选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、含有1-4个氮、氧、硫原子的4-7元单环杂环烷基、3-7元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基；在某些实施方案中，R a选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的5元单环杂芳基、含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的6元单环杂芳基、含有1、2、3、4个氮、氧、硫原子的4-7元单环杂环烷基、3-7元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1、2、3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-2烷基、-N(C 1-2烷基) 2、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、或氘代C 1-2烷氧基；在某些实施方案中，R a选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、含有1、2、3、4个氮、氧、硫原子的5元单环杂芳基、含有1、2个氮、氧、硫原子的4元单环杂环烷基、含有1、2个氮、氧、硫原子的5元单环杂环烷基、含有1、2个氮、氧、硫原子的6元单环杂环烷基、4元单环环烷基、5元单环环烷基、6元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1、2、3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHCH 3、-NHCH 2CH 3、-N(CH 3) 2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 2F、-CHFCHF 2、-CHFCF 3、-CF 2CH 2F、-CF 2CHF 2、-CF 2CF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、-OCF 3、-OCH 2CH 2F、-OCH 2CHF 2、-OCH 2CF 3、-OCHFCH 2F、-OCHFCHF 2、-OCHFCF 3、-OCF 2CH 2F、-OCF 2CHF 2、-OCF 2CF 3、-CH 2D、-CHD 2、-CD 3、-CH 2CH 2D、-CH 2CHD 2、-CH 2CD 3、-CHDCH 2D、-CHDCHD 2、-CHDCD 3、-CD 2CH 2D、-CD 2CHD 2、-CD 2CD 3、-OCHD 2、-OCH 2D、-OCD 3、-OCH 2CH 2D、-OCH 2CHD 2、-OCH 2CD 3、-OCHDCH 2D、-OCHDCHD 2、-OCHDCD 3、-OCD 2CH 2D、-OCD 2CHD 2、-OCD 2CD 3；
R b选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、＝O、D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基；在某些实施方案中，R b选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、＝O、D、卤素、氰基、羟基、氨基、 -NHC 1-2烷基、-N(C 1-2烷基) 2、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、或氘代C 1-2烷氧基；在某些实施方案中，R b选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)R a1、＝O、D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-2烷基、-N(C 1-2烷基) 2、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、或氘代C 1-2烷氧基；在某些实施方案中，R b选自-C(O)N(R a1) 2、＝O、D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-2烷基、-N(C 1-2烷基) 2、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基；在某些实施方案中，R b选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)R a1、＝O、D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHCH 3、-NHCH 2CH 3、-N(CH 3) 2、甲基、乙基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 2F、-CHFCHF 2、-CHFCF 3；
R c选自-C(O)R a2、-NHR a2、-C(O)N(R a2) 2、-C(O)NHR a2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)R a2、-NR a1R a2、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、含有1-4个氮、氧、硫原子的4-7元单环杂环烷基、3-7元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基；或者R c选自-C(O)N(R a2) 2、-C(O)NHR a2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)R a2、-NR a1R a2、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、含有1-4个氮、氧、硫原子的4-7元单环杂环烷基、3-7元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基；在某些实施方案中，R c选自-C(O)N(R a2) 2、-C(O)NHR a2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)R a2、-NR a1R a2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的5元单环杂芳基、含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的6元单环杂芳基、含有1、2、3、4个氮、氧、硫原子的4-7元单环杂环烷基、3-7元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1、2、3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-2烷基、-N(C 1-2烷基) 2、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、或氘代C 1-2烷氧基；在某些实施方案中，R c选自-C(O)N(R a2) 2、-C(O)NHR a2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)R a2、-NR a1R a2、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、含有1、2、3、4个氮、氧、硫原子的5元单环杂芳基、含有1、2个氮、氧、硫原子的4元单环杂环烷基、含有1、2个氮、氧、硫原子的5元单环杂环烷基、含有1、2个氮、氧、硫原子的6元单环杂环烷基、4元单环环烷基、5元单环环烷基、6元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1、2、3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHCH 3、-NHCH 2CH 3、-N(CH 3) 2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 2F、-CHFCHF 2、-CHFCF 3、-CF 2CH 2F、-CF 2CHF 2、-CF 2CF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、-OCF 3、-OCH 2CH 2F、-OCH 2CHF 2、-OCH 2CF 3、-OCHFCH 2F、-OCHFCHF 2、-OCHFCF 3、-OCF 2CH 2F、-OCF 2CHF 2、-OCF 2CF 3、-CH 2D、-CHD 2、-CD 3、-CH 2CH 2D、-CH 2CHD 2、-CH 2CD 3、-CHDCH 2D、-CHDCHD 2、-CHDCD 3、-CD 2CH 2D、-CD 2CHD 2、-CD 2CD 3、-OCHD 2、-OCH 2D、-OCD 3、-OCH 2CH 2D、-OCH 2CHD 2、-OCH 2CD 3、-OCHDCH 2D、-OCHDCHD 2、-OCHDCD 3、-OCD 2CH 2D、-OCD 2CHD 2、-OCD 2CD 3；
每个R a1各自独立地选自H、D、C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环烷基、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选被1-3个选自卤素、氘、 C 1-6烷基的取代基取代；或者每个R a1各自独立地选自H、D、C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基任选被1-3个选自卤素、氘、C 1-6烷基的取代基取代；在某些实施方案中，每个R a1各自独立地选自H、D、C 1-4烷基、C 3-6单环环烷基、C 5-11双环螺环环烷基、C 6-8双环桥环环烷基、C 7-10双环并环环烷基、4-6元杂环烷基、6-9元双环螺环杂环烷基、C 6-8双环桥环杂环烷基、C 7-10双环并环杂环烷基、C 1-4烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基任选被1-3个选自卤素、氘、C 1-2烷基的取代基取代；在某些实施方案中，每个R a1各自独立地选自H、C 1-4烷基、C 3-6单环环烷基、C 5-7双环螺环环烷基、4-6元杂环烷基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、卤代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷基，所述的环烷基、杂环烷基任选被1、2、3个选自F、Cl、氘、C 1-2烷基的取代基取代；在某些实施方案中，每个R a1各自独立地选自H、C 1-4烷基、C 3-4单环环烷基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、卤代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷基，所述的环烷基任选被1、2、3个选自F、Cl、氘、C 1-2烷基的取代基取代；在某些实施方案中，每个R a1各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、
Figure PCTCN2022122710-appb-000024
甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 2F、-CHFCHF 2、-CHFCF 3、-CF 2CH 2F、-CF 2CHF 2、-CF 2CF 3、-CH 2CH 2CH 2F、-CH 2CH 2CHF 2、-CH 2CH 2CF 3；
每个R a2各自独立地选自C 3-12环烷基、3-12元杂环烷基、C 1-6烷基-C 3-12环烷基、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、C 1-6烷基-O-C 3-6环烷基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选被1-3个选自卤素、氘、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、苯基的取代基取代；在某些实施方案中，每个R a2各自独立地选自C 3-5单环烷基、C 1-2烷基-C 3-5单环烷基、C 5-9螺环环烷基、C 5-9桥环环烷基、4-6元单杂环烷基、5-9元螺环杂环烷基、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、C 1-4烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、C 1-4烷基-O-C 3-4环烷基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选被1-3个选自卤素、氘、C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、苯基的取代基取代；在某些实施方案中，R a2各自独立地选自C 3-5单环烷基、C 1-2烷基-C 3-5单环烷基、C 5-9螺环环烷基、C 5-9桥环环烷基、4-6元单杂环烷基、5-9元螺环杂环烷基、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、C 1-4烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、C 1-3烷基-O-C 3-4环烷基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选被1-3个选自卤素、氘、C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、苯基的取代基取代；在某些实施方案中，每个R a2各自独立地选自C 3-12环烷基、3-12元杂环烷基、C 1-6烷基-C 3-12环烷基、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选被1-3个选自卤素、氘、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、苯基的取代基取代；在某些实施方案中，每个R a2各自独立地选自C 3-12环烷基、3-12元杂环烷基、C 1-6烷基-C 3-12环烷基、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选被1-3个选自卤素、氘、C 1-6烷基的取代基取代；在某些实施方案中，R a2各自独立地选自C 3-6单环环烷基、C 1-4烷基-C 3-12环烷基、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、C 5-9螺环环烷基、C 5-9桥环环烷基、C 5-11双环螺环环烷基、C 6-8双环桥 环环烷基、C 7-10双环并环环烷基、4-6元单杂环烷基、6-9元双环螺环杂环烷基、C 6-8双环桥环杂环烷基、C 7-10双环并环杂环烷基、C 1-4烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选被1-3个选自卤素、氘、C 1-4烷基的取代基取代；在某些实施方案中，每个R a2各自独立地选自C 3-6单环环烷基、C 1-2烷基-C 3-5单环烷基、C 5-9螺环环烷基、C 5-9桥环环烷基、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、C 5-7双环螺环环烷基、4-6元单杂环烷基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、卤代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选被1、2、3个选自卤素、氘、C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、苯基的取代基取代；在某些实施方案中，每个R a2各自独立地选自C 3-6单环环烷基、C 1-2烷基-C 3-5单环烷基、C 5-9螺环环烷基、C 5-9桥环环烷基、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、C 5-7双环螺环环烷基、4-6元单杂环烷基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、卤代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选被1、2、3个选自卤素、氘、C 1-2烷基的取代基取代；在某些实施方案中，每个R a2各自独立地选自C 3-4单环环烷基、-CH 2-C 3-4单环环烷基、C 6-9螺环环烷基、C 5-8桥环环烷基、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、4-6元单杂环烷基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、卤代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选被1、2、3个选自F、Cl、氘、C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、苯基的取代基取代；在某些实施方案中，每个R a2各自独立地选自C 3-4单环环烷基、-CH 2-C 3-4单环环烷基、C 6-9螺环环烷基、C 5-8桥环环烷基、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、4-6元单杂环烷基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、卤代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选被1、2、3个选自F、Cl、氘、C 1-2烷基的取代基取代；在某些实施方案中，每个R a2各自独立地选自环丙基、环丁基、
Figure PCTCN2022122710-appb-000025
Figure PCTCN2022122710-appb-000026
甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 2F、-CHFCHF 2、-CHFCF 3、-CF 2CH 2F、-CF 2CHF 2、-CF 2CF 3、-CH 2CH 2CH 2F、-CH 2CH 2CHF 2、-CH 2CH 2CF 3、
Figure PCTCN2022122710-appb-000027
在某些实施方案中，每个R a2各自独立地选自
Figure PCTCN2022122710-appb-000028
在某些实施方案中，每个R a2各自独立地选自环丙基、
Figure PCTCN2022122710-appb-000029
作为选择，2个R a2与连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述的杂环烷基任选被1-3个选自卤素、氘、C 1-6烷基的取代基取代；在某些实施方案中，2个R a2与连接的N原子一起形成4、5、6元杂环烷基，所述的杂环烷基任选被1、2、3个选自F、Cl、氘、C 1-2烷基的取代基取代；
无特别说明时，以上所述的杂环烷、杂环烷基、杂芳基、杂芳环含有1、2、3、4、5个选自氮、氧、硫的杂原子；在某些实施方案中，所述的杂环烷、杂环烷基、杂芳基、杂芳环含有1、2、3、4个选自氮、氧、硫的杂原子；所述的杂环烷、杂环烷基、杂芳基、杂芳环含有1、2、3个选自氮、氧、硫的杂原子；所述的杂环烷、杂环烷基、杂芳基、杂芳环含有1、2个选自氮、氧、硫的杂原子。
本发明所提供的一种式(I)所示的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中，当
Figure PCTCN2022122710-appb-000030
表示单键，v选自1时，X选自NH、CH 2或者C＝O。
具体而言，本发明的第一技术方案，提供一种式(I)所示的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2022122710-appb-000031
X选自CR x、C(R x) 2、O、N或NR x；
Y选自N、C或CH；
Figure PCTCN2022122710-appb-000032
表示单键或者双键；
v选自1、2或3；
X 1、X 2、X 3各自独立选自N或CR x；条件是，当
Figure PCTCN2022122710-appb-000033
表示双键，v选自1时，X、X 1、X 2、X 3不同时选自CR x；
X 4选自O或者S；
X 5独立选自N或CR x；
每个R x各自独立地选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、-(CH 2) r-C 3-12环烷基、-(CH 2) r-(3-12元杂环烷基)；或者同一个碳原子上的两个R x一起形成＝O；
R 1选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、-(CH 2) r-C 3-12环烷基、-(CH 2) r-(3-12元杂环烷基)，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基的基团取代；
每个r各自独立选自0、1、2或3；
R 2、R 3各自独立选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、羟基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷氧基或C 1-6烷基；或者R 2、R 3与所连接的碳原子一起形成C 3-5元环烷基、4-5元杂环烷基；
R 4选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷氧基；或者同碳原子上的两个R 4与所连接碳原子一起形成＝O；
R 5选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基；
q选自0、1、2或3；p选自0、1、2或3；
B环为含有1-2个氮原子的5-6元饱和单环杂环烷、含有1-2个氮原子的5-6元部分不饱和单环杂环烷、含有1-4个氮原子的6-8元饱和杂环桥环、含有1-4个氮原子的5-10元饱和的杂环并环、或者含有1-4个氮原子的5-11元饱和的杂环螺环；
A环选自含有1-5个氮、氧、硫原子的5元单环杂芳环、含有2-5个氮、氧、硫原子的6元单环杂芳环、2-吡啶基，所述的杂芳环、2-吡啶基进一步被1个选自R a的取代基取代；或者
A环选自含有1-5个氮、氧、硫原子的7-10元双环杂芳环、7-10元双环芳环，所述的杂芳环、 芳环任选进一步被1-3个选自R b的取代基取代；或者
Figure PCTCN2022122710-appb-000034
选自
Figure PCTCN2022122710-appb-000035
R 5a选自氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基；
R a选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、含有1-4个氮、氧、硫原子的4-7元单环杂环烷基、3-7元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基；
R b选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、＝O、D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基；
R c选自-C(O)R a2、-NHR a2、-C(O)N(R a2) 2、-C(O)NHR a2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)R a2、-NR a1R a2、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、含有1-4个氮、氧、硫原子的4-7元单环杂环烷基、3-7元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基；或者R c选自-C(O)N(R a2) 2、-C(O)NHR a2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)R a2、-NR a1R a2、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、含有1-4个氮、氧、硫原子的4-7元单环杂环烷基、3-7元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基；
R a1各自独立地选自H、D、C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环烷基、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选被1-3个选自卤素、氘、C 1-6烷基的取代基取代；或者R a1各自独立地选自H、D、C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基任选被1-3个选自卤素、氘、C 1-6烷基的取代基取代；
R a2各自独立地选自C 3-12环烷基、3-12元杂环烷基、C 1-6烷基-C 3-12环烷基、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选被1-3个选自卤素、氘、C 1-6烷基的取代基取代；或者
R a2各自独立地选自C 3-12环烷基、3-12元杂环烷基、C 1-6烷基-C 3-12环烷基、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选被1-3个选自卤素、氘、 C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、苯基的取代基取代；或者
R a2各自独立地选自C 3-12环烷基、3-12元杂环烷基、C 1-6烷基-C 3-12环烷基、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、C 1-6烷基-O-C 3-6环烷基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选被1-3个选自卤素、氘、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、苯基的取代基取代；
作为选择，2个R a2与连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述的杂环烷基任选被1-3个选自卤素、氘、C 1-6烷基的取代基取代；
无特别说明时，以上所述的杂环烷、杂环烷基、杂芳基、杂芳环含有1-5个选自氮、氧、硫的杂原子。
具体而言，本发明的第二技术方案，提供一种式(I)所示的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2022122710-appb-000036
X选自CR x、C(R x) 2、O、N或NR x；
Y选自N、C或CH；
Figure PCTCN2022122710-appb-000037
表示单键或者双键；
v选自1、2或3；
X 1、X 2、X 3各自独立选自N或CR x；
条件是，当
Figure PCTCN2022122710-appb-000038
表示双键，v选自1时，X、X 1、X 2、X 3不同时选自CR x；
X 4选自O或者S；
X 5独立选自N或CR x；
每个R x各自独立地选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、-(CH 2) r-C 3-12环烷基、-(CH 2) r-(3-12元杂环烷基)；或者同一个碳原子上的两个R x一起形成＝O；
R 1选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、-(CH 2) r-C 3-12环烷基、-(CH 2) r-(3-12元杂环烷基)，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基的基团取代；
每个r各自独立选自0、1、2或3；
R 2、R 3各自独立选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、羟基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷氧基或C 1-6烷基；或者R 2、R 3与所连接的碳原子一起形成C 3-5元环烷基、4-5元杂环烷基；
R 4选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷氧基；或者同碳原子上的两个R 4与所连接碳原子一起形成＝O；
R 5选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基；
q选自0、1、2或3；p选自0、1、2或3；
B环为含有1-2个氮原子的5-6元饱和单环杂环烷、含有1-2个氮原子的5-6元部分不饱和单环杂环烷、含有1-4个氮原子的6-8元饱和杂环桥环、含有1-4个氮原子的5-10元饱和的杂环并环、或者含有1-4个氮原子的5-11元饱和的杂环螺环；
A环选自含有1-5个氮、氧、硫原子的5元单环杂芳环、含有2-5个氮、氧、硫原子的6元单环杂芳环、2-吡啶基，所述的杂芳环、2-吡啶基进一步被1个选自R a的取代基取代；或者
A环选自含有1-5个氮、氧、硫原子的7-10元双环杂芳环、7-10元双环芳环，所述的杂芳环、芳环任选进一步被1-3个选自R b的取代基取代；或者
Figure PCTCN2022122710-appb-000039
选自
Figure PCTCN2022122710-appb-000040
R 5a选自氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基；
R a选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、含有1-4个氮、氧、硫原子的4-7元单环杂环烷基、3-7元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基；
R b选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、＝O、D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基；
R c选自-C(O)N(R a2) 2、-NR a1C(O)OR a1、-C(O)NHR a2、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)R a1、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、含有1-4个氮、氧、硫原子的4-7元单环杂环烷基、3-7元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基；
R a1各自独立地选自H、D、C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基任选被1-3个选自卤素、氘、C 1-6烷基的取代基取代；
R a2各自独立地选自C 3-12环烷基、3-12元杂环烷基、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选被1-3个选自卤素、氘、C 1-6烷基的取代基取代；
作为选择，2个R a2与连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述的杂环烷基任选被1-3个选自卤素、氘、C 1-6烷基的取代基取代；
无特别说明时，以上所述的杂环烷、杂环烷基、杂芳基、杂芳环含有1-5个选自氮、氧、硫的杂原子。
本发明的第三技术方案，涉及本发明所述的式(I)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，具有式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)结构：
Figure PCTCN2022122710-appb-000041
X选自CR x或N，条件是，X、X 1、X 2不同时选自CR x；
其他基团与前文一致。
本发明的第四技术方案，本发明所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中，
每个R x各自独立地选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷基-O-C 1-4烷基、-(CH 2) r-C 3-6单环环烷基、-(CH 2) r-(4-6元单环杂环烷基)；
R 1选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷基-O-C 1-4烷基、-(CH 2) r-C 3-6单环环烷基、-(CH 2) r-C 5-9螺环环烷基、-(CH 2) r-(4-6元单环杂环烷基)、-(CH 2) r-(5-9元螺环杂环烷基)，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个选自D、F、Cl、氰基、氨基、羟基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基的基团取代；
R 2、R 3各自独立选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、羟基C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷氧基或C 1-4烷基；或者R 2、R 3与所连接的碳原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、4元杂环烷基、或者5元杂环烷基；
R 5选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基；
R 5a选自氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基；
A环选自含有1-5个氮、氧、硫原子的5元单环杂芳环、含有2-5个氮、氧、硫原子的6元单环杂芳环、2-吡啶基，所述的杂芳环、2-吡啶基进一步被1个选自R a的取代基取代；或者
A选自含有1-5个氮、氧、硫原子的7-10元双环杂芳环、7-10元双环芳环，所述的杂芳环、芳环任选进一步被1个选自R b的取代基取代；
R a选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、含有1-4个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、含有1-4个氮、氧、硫原子的4-7元单环杂环烷基、3-7元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-2烷基、-N(C 1-2烷基) 2、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤 代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基；
R b选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、＝O、D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-4烷基、-N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 3-6单环环烷基、C 5-9螺环环烷基、4-6元单环杂环烷基、5-9元螺环杂环烷基、C 1-4烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基；
R c选自-C(O)R a2、-NHR a2、-C(O)N(R a2) 2、-C(O)NHR a2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)R a2、-NR a1R a2、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、含有1-4个氮、氧、硫原子的4-7元单环杂环烷基、或3-7元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-4烷基、-N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基的取代基取代；或者R c选自-C(O)N(R a2) 2、-C(O)NHR a2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)R a2、-NR a1R a2、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、含有1-4个氮、氧、硫原子的4-7元单环杂环烷基、或3-7元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-4烷基、-N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基的取代基取代；
每个R a1各自独立地选自H、C 1-4烷基、C 3-5单环烷基、C 5-9螺环环烷基、4-6元单杂环烷基、5-9元螺环杂环烷基、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、C 1-4烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基任选被1-3个选自卤素、氘、C 1-2烷基的取代基取代；或者每个R a1各自独立地选自H、C 1-4烷基、C 3-5单环烷基、C 5-9螺环环烷基、4-6元单杂环烷基、5-9元螺环杂环烷基、C 1-4烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基任选被1-3个选自卤素、氘、C 1-2烷基的取代基取代；
每个R a2各自独立地选自C 3-5单环烷基、C 1-2烷基-C 3-5单环烷基、C 5-9螺环环烷基、C 5-9桥环环烷基、4-6元单杂环烷基、5-9元螺环杂环烷基、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、C 1-4烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选被1-3个选自卤素、氘、C 1-2烷基的取代基取代；或者
每个R a2各自独立地选自C 3-5单环烷基、C 1-2烷基-C 3-5单环烷基、C 5-9螺环环烷基、C 5-9桥环环烷基、4-6元单杂环烷基、5-9元螺环杂环烷基、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、C 1-4烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选被1-3个选自卤素、氘、C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、苯基的取代基取代；或者
每个R a2各自独立地选自C 3-5单环烷基、C 1-2烷基-C 3-5单环烷基、C 5-9螺环环烷基、C 5-9桥环环烷基、4-6元单杂环烷基、5-9元螺环杂环烷基、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、C 1-4烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、C 1-4烷基-O-C 3-4环烷基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选被1-3个选自卤素、氘、C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、苯基的取代基取代；
作为选择，2个R a2与连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述的杂环烷基任选被1-3个选自卤素、氘、C 1-2烷基的取代基取代；
每个r各自独立选自0、1或2；
p选自0、1或2；
其他基团与前文一致。
本发明的第五技术方案，本发明所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中，
每个R x各自独立地选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷基-O-C 1-4烷基、-(CH 2) r-C 3-6单环环烷基、-(CH 2) r-(4-6元单环杂环烷基)；
R 1选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷基-O-C 1-4烷基、-(CH 2) r-C 3-6单环环烷基、-(CH 2) r-C 5-9螺环环烷基、-(CH 2) r-(4-6元单环杂环烷基)、-(CH 2) r-(5-9元螺环杂环烷基)，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个选自D、F、Cl、氰基、氨基、羟基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基的基团取代；
R 2、R 3各自独立选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、羟基C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷氧基或C 1-4烷基；或者R 2、R 3与所连接的碳原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、4元杂环烷基、或者5元杂环烷基；
R 5选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基；
R 5a选自氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基；
A环选自含有1-5个氮、氧、硫原子的5元单环杂芳环、2-5个氮、氧、硫原子的6元单环杂芳环、2-吡啶基，所述的杂芳环、2-吡啶基进一步被1个选自R a的取代基取代；或者
A环选自含有1-5个氮、氧、硫原子的7-10元双环杂芳环、含有1-5个氮、氧、硫原子的7-10元双环芳环，所述的杂芳环、芳环任选进一步被1个选自R b的取代基取代；
R a选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、含有1-4个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、含有1-4个氮、氧、硫原子的4-7元单环杂环烷基、3-7元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-2烷基、-N(C 1-2烷基) 2、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基；
R b选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、＝O、D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-4烷基、-N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 3-6单环环烷基、C 5-9螺环环烷基、4-6元单环杂环烷基、5-9元螺环杂环烷基、C 1-4烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基；
R c选自-C(O)N(R a2) 2、-NR a1C(O)OR a1、-C(O)NHR a2、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)R a1、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、含有1-4个氮、氧、硫原子的4-7元单环杂环烷基、或3-7元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-4烷基、-N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基的取代基取代；
每个R a1各自独立地选自H、C 1-4烷基、C 3-5单环烷基、C 5-9螺环环烷基、4-6元单杂环烷基、5-9元螺环杂环烷基、C 1-4烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4 烷基、或氘代C 1-4烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基任选被1-3个选自卤素、氘、C 1-2烷基的取代基取代；
每个R a2各自独立地选自C 3-5单环烷基、C 5-9螺环环烷基、4-6元单杂环烷基、5-9元螺环杂环烷基、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、C 1-4烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选被1-3个选自卤素、氘、C 1-2烷基的取代基取代；
作为选择，2个R a2与连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述的杂环烷基任选被1-3个选自卤素、氘、C 1-2烷基的取代基取代；
每个r各自独立选自0、1或2；
p选自0、1或2；
其他基团与前文一致。
本发明的第六技术方案，本发明所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中，
R x独立地选自H、D；
R 1选自氰基、C 1-2烷基、C 2-3烯基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、C 3-4单环环烷基，所述的烷基任选进一步被1-3个选自D、F、Cl、氰基、氨基、羟基的基团取代；
R 2、R 3各自独立选自H或D；
R 5选自D、F、Cl、氰基、氨基、羟基、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、或氘代C 1-2烷氧基；
R 5a选自氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、或氘代C 1-2烷氧基；
R a选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、含有1-4个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、含有1-4个氮、氧、硫原子的4-5元单环杂环烷基、或3-5元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-2烷基、-N(C 1-2烷基) 2、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、或氘代C 1-2烷氧基；
R b选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)R a1、＝O、D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-2烷基、-N(C 1-2烷基) 2、C 1-2烷基、C 3-4单环环烷基、4-5元单环杂环烷基、C 1-2烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、或氘代C 1-2烷氧基；
R c选自-C(O)R a2、-NHR a2、-C(O)N(R a2) 2、-C(O)NHR a2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)R a2、-NR a1R a2、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、含有1-4个氮、氧、硫原子的4-5元单环杂环烷基、或3-5元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-2烷基、-N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、或氘代C 1-2烷氧基；或者R c选自-C(O)N(R a2) 2、-C(O)NHR a2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)R a2、-NR a1R a2、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、含有1-4个氮、氧、硫原子的4-5元单环杂环烷基、或3-5元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-2烷基、-N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、或 氘代C 1-2烷氧基；
每个R a1各自独立地选自H、C 1-4烷基、C 3-5单环烷基、C 5-9螺环环烷基、4-6元单杂环烷基、5-9元螺环杂环烷基、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、C 1-4烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选被1-3个选自卤素、氘、C 1-2烷基的取代基取代；或者每个R a1各自独立地选自H、C 1-4烷基、C 3-5单环烷基、C 5-9螺环环烷基、4-6元单杂环烷基、5-9元螺环杂环烷基、C 1-4烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基任选被1-3个选自卤素、氘、C 1-2烷基的取代基取代；
R a2各自独立地选自C 3-5单环烷基、C 1-2烷基-C 3-5单环烷基、C 5-9螺环环烷基、C 5-9桥环环烷基、4-6元单杂环烷基、5-9元螺环杂环烷基、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、C 1-4烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选被1-3个选自卤素、氘、C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、苯基的取代基取代；或者R a2各自独立地选自C 3-5单环烷基、C 1-2烷基-C 3-5单环烷基、C 5-9螺环环烷基、C 5-9桥环环烷基、4-6元单杂环烷基、5-9元螺环杂环烷基、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、C 1-4烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选被1-3个选自卤素、氘、C 1-2烷基的取代基取代；或者R a2各自独立地选自C 3-5单环烷基、C 1-2烷基-C 3-5单环烷基、C 5-9螺环环烷基、C 5-9桥环环烷基、4-6元单杂环烷基、5-9元螺环杂环烷基、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、C 1-4烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、C 1-3烷基-O-C 3-4环烷基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选被1-3个选自卤素、氘、C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、苯基的取代基取代；
作为选择，2个R a2与连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述的杂环烷基任选被1-3个选自卤素、氘、C 1-2烷基的取代基取代；
每个r各自独立选自0或1；
其他基团与前文一致。
本发明的第七技术方案，本发明所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中，
R x独立地选自H、D；
R 1选自氰基、C 1-2烷基、C 2-3烯基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、C 3-4单环环烷基，所述的烷基任选进一步被1-3个选自D、F、Cl、氰基、氨基、羟基的基团取代；
R 2、R 3各自独立选自H或D；
R 5选自D、F、Cl、氰基、氨基、羟基、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、或氘代C 1-2烷氧基；
R 5a选自氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、或氘代C 1-2烷氧基；
R a选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、含有1-4个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、含有1-4个氮、氧、硫原子的4-5元单环杂环烷基、或3-5元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-2烷基、-N(C 1-2烷基) 2、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤 代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、或氘代C 1-2烷氧基；
R b选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)R a1、＝O、D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-2烷基、-N(C 1-2烷基) 2、C 1-2烷基、C 3-4单环环烷基、4-5元单环杂环烷基、C 1-2烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、或氘代C 1-2烷氧基；
R c选自-C(O)N(R a2) 2、-C(O)NHR a2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、含有1-4个氮、氧、硫原子的4-5元单环杂环烷基、或3-5元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-2烷基、-N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、或氘代C 1-2烷氧基；
每个R a1各自独立地选自H、C 1-4烷基、C 3-5单环烷基、C 5-9螺环环烷基、4-6元单杂环烷基、5-9元螺环杂环烷基、C 1-4烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基任选被1-3个选自卤素、氘、C 1-2烷基的取代基取代；
R a2各自独立地选自C 3-5单环烷基、C 5-9螺环环烷基、4-6元单杂环烷基、5-9元螺环杂环烷基、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、C 1-4烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选被1-3个选自卤素、氘、C 1-2烷基的取代基取代；
作为选择，2个R a2与连接的N原子一起形成4、5、6元杂环烷基，所述的杂环烷基任选被1-3个选自卤素、氘、C 1-2烷基的取代基取代；
每个r各自独立选自0或1；
其他基团与前文一致。
本发明的第八技术方案，本发明所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中，
Figure PCTCN2022122710-appb-000042
选自
Figure PCTCN2022122710-appb-000043
或者
Figure PCTCN2022122710-appb-000044
选自
Figure PCTCN2022122710-appb-000045
其他基团与前文一致。
本发明的第九技术方案，本发明所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中，
A环选自如下基团，
Figure PCTCN2022122710-appb-000046
所述A环任选进一步被1个R b取代；
其他基团与前文一致。
本发明的第十技术方案，本发明所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中，
Figure PCTCN2022122710-appb-000047
选自
Figure PCTCN2022122710-appb-000048
或者
Figure PCTCN2022122710-appb-000049
选自
Figure PCTCN2022122710-appb-000050
或者
Figure PCTCN2022122710-appb-000051
选自
Figure PCTCN2022122710-appb-000052
或者
Figure PCTCN2022122710-appb-000053
选自
Figure PCTCN2022122710-appb-000054
Figure PCTCN2022122710-appb-000055
或者
Figure PCTCN2022122710-appb-000056
选自
Figure PCTCN2022122710-appb-000057
或者
Figure PCTCN2022122710-appb-000058
选自
Figure PCTCN2022122710-appb-000059
或者
Figure PCTCN2022122710-appb-000060
选自
Figure PCTCN2022122710-appb-000061
其他基团与前文一致。
本发明的第十一技术方案，本发明所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中，
Figure PCTCN2022122710-appb-000062
选自
Figure PCTCN2022122710-appb-000063
其他基团与前文一致。
本发明的第十二技术方案，本发明所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中，
Figure PCTCN2022122710-appb-000064
选自
Figure PCTCN2022122710-appb-000065
或者
Figure PCTCN2022122710-appb-000066
选自
Figure PCTCN2022122710-appb-000067
其他基团与前文一致。
本发明的第十三技术方案，本发明所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中，
Figure PCTCN2022122710-appb-000068
选自
Figure PCTCN2022122710-appb-000069
Figure PCTCN2022122710-appb-000070
其他基团与前文一致。
本发明的第十四技术方案，本发明所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中，
R a选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、
Figure PCTCN2022122710-appb-000071
每个R a1各自独立地选自H、D、C 1-4烷基、C 3-4单环环烷基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、卤代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷基；
其他基团与前文一致。
本发明的第十五技术方案，本发明所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中，
R c选自-C(O)N(R a2) 2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、
Figure PCTCN2022122710-appb-000072
每个R a2各自独立地选自H、D、C 3-4单环环烷基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、卤代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷基；
其他基团与前文一致。
本发明的第十六技术方案，本发明所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中，
R c选自-C(O)R a2、-C(O)N(R a2) 2、-C(O)NHR a2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、 -NHR a2、
Figure PCTCN2022122710-appb-000073
每个R a1各自独立地选自H、C 1-4烷基、C 3-5单环烷基、C 5-9螺环环烷基、4-6元单杂环烷基、5-9元螺环杂环烷基、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、C 1-4烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选被1、2、3个选自卤素、氘、C 1-2烷基的取代基取代；
每个R a2各自独立地选自C 3-5单环烷基、C 1-2烷基-C 3-5单环烷基、C 5-9螺环环烷基、C 5-9桥环环烷基、4-6元单杂环烷基、5-9元螺环杂环烷基、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、C 1-4烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选被1、2、3个选自卤素、氘、C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、苯基的取代基取代；或者每个R a2各自独立地选自C 3-5单环烷基、C 1-2烷基-C 3-5单环烷基、C 1-3烷基-O-C 3-4环烷基、C 5-9螺环环烷基、C 5-9桥环环烷基、4-6元单杂环烷基、5-9元螺环杂环烷基、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、C 1-4烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选被1、2、3个选自卤素、氘、C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、苯基的取代基取代；
其他基团与前文一致。
本发明的第十七技术方案，本发明所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，具有式(VI-1)结构:
Figure PCTCN2022122710-appb-000074
其中A环选自含有1-5个氮、氧、硫原子的5元单环杂芳环，所述的杂芳环进一步被1个选自R a的取代基取代；或者
A环选自含有1-5个氮、氧、硫原子的8、9、10元双环杂芳环，所述的杂芳环任选进一步被1-2个选自R b的取代基取代；
R 5选自卤素；
R a选自-C(O)N(R a1) 2、-C(O)NHR a2、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)R a2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2；
R b选自C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、＝O；
每个R a1各自独立地选自H、C 1-2烷基、C 3-5单环烷基、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基，所述的环烷基、杂芳基任选被1-3个选自卤素、氘、C 1-2烷基的取代基取代；
每个R a2各自独立地选自C 3-5单环烷基、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、4-6元单杂环烷基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、C 1-3烷基-O-C 3-4环烷基、C 1-2烷基-C 3-5环烷基、C 5-9螺环环烷基，所述的环烷基、杂芳基、杂环烷基任选被1-3个选自卤素、氘、C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、苯基的取代基取代；
p选自0、1；
其他基团与前文一致。
本发明的第十八技术方案，本发明所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中A环选自含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的5元单环杂芳环，所述的杂芳环进一步被1个选自R a的取代基取代；进一步，A环选自呋喃、吡咯、噻吩、噻唑、咪唑、噁唑、
Figure PCTCN2022122710-appb-000075
所述的环进一步被1个选自R a的取代基取代；
或者
A环选自含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的8元双环杂芳环、含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的9元双环杂芳环、含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的10元双环杂芳环，所述的杂芳环任选进一步被1-2个选自R b的取代基取代；进一步，A环选自
Figure PCTCN2022122710-appb-000076
，所述的杂芳环任选进一步被1、2个选自R b的取代基取代；
进一步，A环选自
Figure PCTCN2022122710-appb-000077
R 5选自F、Cl；
R a选自-C(O)N(R a1) 2、-C(O)NHR a2、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)R a2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2；
R b选自-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-CH 2F、-CH 2-CHF 2、-CH 2-CF 3、-CHF-CH 3、-CF 2-CH 3、-CHF-CH 2F、-CHF-CHF 2、-CHF-CF 3、-CF 2-CH 2F、-CF 2-CHF 2、-CF 2-CF 3、-CH 2Cl、-CHCl 2、-CCl 3、-CH 2-CH 2Cl、-CH 2-CHCl 2、-CH 2-CCl 3、-CHCl-CH 3、-CCl 2-CH 3、-CHCl-CH 2Cl、-CHCl-CHCl 2、-CHCl-CCl 3、-CCl 2-CH 2Cl、-CCl 2-CHCl 2、-CCl 2-CCl 3、＝O；
每个R a1各自独立地选自H、-CH 3、-CH 2CH 3、环丙基、环丁基、环戊基、含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的5元单环杂芳基、含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的6元单环杂芳基， 所述的环丙基、环丁基、环戊基、杂芳基任选被1、2、3个选自F、Cl、氘、-CH 3、-CH 2CH 3的取代基取代；
每个R a2各自独立地选自环丙基、环丁基、环戊基、含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的5元单环杂芳基、含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的6元单环杂芳基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、-CH 3-O-CH 3、-CH 3-O-CH 2CH 3、-CH 2CH 3-O-CH 3、-CH 2CH 3-O-CH 2CH 3、-CH 3-O-环丙基、-CH 3-O-环丁基、-CH 2CH 3-O-环丙基、-CH 2CH 3-O-环丁基、-CH 2CH 2CH 3-O-环丙基、-CH 2CH 2CH 3-O-环丁基、-CH 3-环丙基、-CH 3-环丁基、-CH 3-环戊基、-CH 2CH 3-环丙基、-CH 2CH 3-环丁基、-CH 2CH 3-环戊基、三螺三、三螺四、三螺五、三螺六、四螺四、四螺五、四螺六、五螺五、五螺六，所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、杂芳基、螺环任选被1、2、3个选自F、Cl、氘、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2D、-CHD 2、-CD 3、-CH 2-CH 2D、-CH 2-CHD 2、-CH 2-CD 3、-CHD-CH 3、-CD 2-CH 3、-CHD-CH 2D、-CHD-CHD 2、-CHD-CD 3、-CD 2-CH 2D、-CD 2-CHD 2、-CD 2-CD 3的取代基取代；
p选自0、1；
其他基团与前文一致。
本发明的第十九技术方案，本发明所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中A环选自含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的8元双环杂芳环、含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的9元双环杂芳环、含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的10元双环杂芳环，所述的杂芳环任选进一步被1-2个选自R b的取代基取代；
R 5选自F、Cl；
R b选自-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-CH 2F、-CH 2-CHF 2、-CH 2-CF 3、-CHF-CH 3、-CF 2-CH 3、-CHF-CH 2F、-CHF-CHF 2、-CHF-CF 3、-CF 2-CH 2F、-CF 2-CHF 2、-CF 2-CF 3、-CH 2Cl、-CHCl 2、-CCl 3、-CH 2-CH 2Cl、-CH 2-CHCl 2、-CH 2-CCl 3、-CHCl-CH 3、-CCl 2-CH 3、-CHCl-CH 2Cl、-CHCl-CHCl 2、-CHCl-CCl 3、-CCl 2-CH 2Cl、-CCl 2-CHCl 2、-CCl 2-CCl 3、＝O；
p选自0、1；
其他基团与前文一致。
本发明的第二十技术方案，本发明所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中A环选自含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的9元双环杂芳环，所述的杂芳环任选进一步被1-2个选自R b的取代基取代；
R 5选自F、Cl；
R b选自-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-CH 2F、-CH 2-CHF 2、-CH 2-CF 3、-CHF-CH 3、-CF 2-CH 3、-CHF-CH 2F、-CHF-CHF 2、-CHF-CF 3、-CF 2-CH 2F、-CF 2-CHF 2、-CF 2-CF 3、-CH 2Cl、-CHCl 2、-CCl 3、-CH 2-CH 2Cl、-CH 2-CHCl 2、-CH 2-CCl 3、-CHCl-CH 3、-CCl 2-CH 3、-CHCl-CH 2Cl、-CHCl-CHCl 2、-CHCl-CCl 3、-CCl 2-CH 2Cl、-CCl 2-CHCl 2、-CCl 2-CCl 3、＝O；
p选自0、1；
其他基团与前文一致。
本发明的第二十一技术方案，本发明所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，具有式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)结构：
Figure PCTCN2022122710-appb-000078
本发明的第二十二技术方案，本发明所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中，
R c选自-C(O)NHR a2、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)R a2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、含有1-4个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基，所述的杂芳基任选进一步被1-2个选自D、F、Cl、氰基、羟基、氨基、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、或氘代C 1-2烷氧基的基团取代；
R 5各自独立选自D、F、Cl、氰基、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基；
p选自0、1；
每个R a1各自独立地选自H、C 1-2烷基、C 3-5单环烷基、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基，所述的环烷基、杂芳基任选被1-3个选自卤素、氘、C 1-2烷基的取代基取代；
每个R a2各自独立地选自C 3-5单环烷基、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、4-6元单杂环烷基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、C 1-3烷基-O-C 3-4环烷基、C 1-2烷基-C 3-5环烷基、C 5-9螺环环烷基、C 5-9桥环环烷基，所述的环烷基、杂芳基、杂环烷基任选被1-3个选自卤素、氘、C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、苯基的取代基取代；
其他基团与前文一致。
本发明的第二十三技术方案，本发明所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中，
R c选自-C(O)NHR a2、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)R a2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、含有1、2、3、4个氮、氧、硫原子的5元单环杂芳基(例如吡咯基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、
Figure PCTCN2022122710-appb-000079
)、含有1、2、3、4个氮、氧、硫原子的6元单环杂芳基(如吡啶、嘧啶、哒嗪)，所述的杂芳基任选进一步被1-2个选自D、F、Cl、氰基、羟基、氨基、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-CH 2F、-CH 2-CHF 2、-CH 2-CF 3、-CHF-CH 3、-CF 2-CH 3、-CHF-CH 2F、-CHF-CHF 2、-CHF-CF 3、-CF 2-CH 2F、-CF 2-CHF 2、-CF 2-CF 3、-CH 2Cl、-CHCl 2、-CCl 3、-CH 2-CH 2Cl、-CH 2-CHCl 2、-CH 2-CCl 3、-CHCl-CH 3、-CCl 2-CH 3、-CHCl-CH 2Cl、-CHCl-CHCl 2、-CHCl-CCl 3、-CCl 2-CH 2Cl、-CCl 2-CHCl 2、-CCl 2-CCl 3、甲氧基、乙氧基、-O-CF 3、-O-CHF 2、-O-CH 2F、-O-CH 2CF 3、-O-CH 2CHF 2、-O-CH 2CH 2F、-O-CHFCH 3-、O-CF 2CH 3、O-CF 2CH 2F、O-CF 2CHF 2、O-CF 2CF 3、-O-CHFCF 3-、-O-CHFCHF 2-、O-CHFCH 2F、-O-CCl 3、-O-CHCl 2、-O-CH 2Cl、-O-CH 2CCl 3、-O-CH 2CHCl 2、-O-CH 2CH 2Cl、-O-CHClCH 3-、O-CCl 2CH 3、O-CCl 2CH 2Cl、O-CCl 2CHCl 2、O-CCl 2CCl 3、-O-CHClCCl 3-、 -O-CHClCHCl 2-、O-CHClCH 2Cl、-CH 2D、-CHD 2、-CD 3、-CH 2-CH 2D、-CH 2-CHD 2、-CH 2-CD 3、-CHD-CH 3、-CD 2-CH 3、-CHD-CH 2D、-CHD-CHD 2、-CHD-CD 3、-CD 2-CH 2D、-CD 2-CHD 2、-CD 2-CD 3、或-O-CD 3、-O-CHD 2、-O-CH 2D、-O-CH 2CD 3、-O-CH 2CHD 2、-O-CH 2CH 2D、-O-CHDCH 3-、-O-CD 2CH 3、-O-CD 2CH 2D、-O-CD 2CHD 2、-O-CD 2CD 3、-O-CHDCD 3-、-O-CHDCHD 2-、-O-CHDCH 2D的基团取代；
R 5各自独立选自D、F、Cl、氰基、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-CH 2F、-CH 2-CHF 2、-CH 2-CF 3、-CHF-CH 3、-CF 2-CH 3、-CHF-CH 2F、-CHF-CHF 2、-CHF-CF 3、-CF 2-CH 2F、-CF 2-CHF 2、-CF 2-CF 3、-CH 2Cl、-CHCl 2、-CCl 3、-CH 2-CH 2Cl、-CH 2-CHCl 2、-CH 2-CCl 3、-CHCl-CH 3、-CCl 2-CH 3、-CHCl-CH 2Cl、-CHCl-CHCl 2、-CHCl-CCl 3、-CCl 2-CH 2Cl、-CCl 2-CHCl 2、-CCl 2-CCl 3、-CH 2D、-CHD 2、-CD 3、-CH 2-CH 2D、-CH 2-CHD 2、-CH 2-CD 3、-CHD-CH 3、-CD 2-CH 3、-CHD-CH 2D、-CHD-CHD 2、-CHD-CD 3、-CD 2-CH 2D、-CD 2-CHD 2、-CD 2-CD 3；
p选自0、1；
每个R a1各自独立地选自H、-CH 3、-CH 2CH 3、环丙基、环丁基、环戊基、含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的5元单环杂芳基(例如吡咯基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、
Figure PCTCN2022122710-appb-000080
)、含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的6元单环杂芳基，所述的环丙基、环丁基、环戊基、杂芳基任选被1、2、3个选自F、Cl、氘、-CH 3、-CH 2CH 3的取代基取代；
每个R a2各自独立地选自环丙基、环丁基、环戊基、含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的5元单环杂芳基(例如吡咯基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、
Figure PCTCN2022122710-appb-000081
)、含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的6元单环杂芳基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、-CH 3-O-CH 3、-CH 3-O-CH 2CH 3、-CH 2CH 3-O-CH 3、-CH 2CH 3-O-CH 2CH 3、-CH 3-O-环丙基、-CH 3-O-环丁基、-CH 2CH 3-O-环丙基、-CH 2CH 3-O-环丁基、-CH 2CH 2CH 3-O-环丙基、-CH 2CH 2CH 3-O-环丁基、-CH 3-环丙基、-CH 3-环丁基、-CH 3-环戊基、-CH 2CH 3-环丙基、-CH 2CH 3-环丁基、-CH 2CH 3-环戊基、三螺三、三螺四、三螺五、三螺六、四螺四、四螺五、四螺六、五螺五、五螺六、5元桥环环烷基、6元桥环环烷基、7元桥环环烷基、8元桥环环烷基、9元桥环环烷基，所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、杂芳基、螺环、桥环任选被1、2、3个选自F、Cl、氘、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2D、-CHD 2、-CD 3、-CH 2-CH 2D、-CH 2-CHD 2、-CH 2-CD 3、-CHD-CH 3、-CD 2-CH 3、-CHD-CH 2D、-CHD-CHD 2、-CHD-CD 3、-CD 2-CH 2D、-CD 2-CHD 2、-CD 2-CD 3的取代基取代；
其他基团与前文一致。
本发明的第二十四技术方案，本发明所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化
物、或药学上可接受的盐，其中，
R c选自-C(O)NHR a2、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)R a2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2；
R 5各自独立选自D、F、Cl、氰基、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-CH 2F、-CH 2-CHF 2、-CH 2-CF 3、-CHF-CH 3、-CF 2-CH 3、-CHF-CH 2F、-CHF-CHF 2、-CHF-CF 3、-CF 2-CH 2F、-CF 2-CHF 2、-CF 2-CF 3、-CH 2Cl、-CHCl 2、-CCl 3、-CH 2-CH 2Cl、-CH 2-CHCl 2、-CH 2-CCl 3、-CHCl-CH 3、-CCl 2-CH 3、-CHCl-CH 2Cl、-CHCl-CHCl 2、-CHCl-CCl 3、-CCl 2-CH 2Cl、-CCl 2-CHCl 2、-CCl 2-CCl 3、-CH 2D、-CHD 2、 -CD 3、-CH 2-CH 2D、-CH 2-CHD 2、-CH 2-CD 3、-CHD-CH 3、-CD 2-CH 3、-CHD-CH 2D、-CHD-CHD 2、-CHD-CD 3、-CD 2-CH 2D、-CD 2-CHD 2、-CD 2-CD 3；
p选自0、1；在一些实施方案中，p选自0；
每个R a1各自独立地选自H、-CH 3、-CH 2CH 3、环丙基、环丁基、环戊基、含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的5元单环杂芳基、含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的6元单环杂芳基，所述的环丙基、环丁基、环戊基、杂芳基任选被1、2、3个选自F、Cl、氘、-CH 3、-CH 2CH 3的取代基取代；
每个R a2各自独立地选自环丙基、环丁基、环戊基、含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的5元单环杂芳基、含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的6元单环杂芳基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、-CH 3-O-CH 3、-CH 3-O-CH 2CH 3、-CH 2CH 3-O-CH 3、-CH 2CH 3-O-CH 2CH 3、-CH 3-O-环丙基、-CH 3-O-环丁基、-CH 2CH 3-O-环丙基、-CH 2CH 3-O-环丁基、-CH 2CH 2CH 3-O-环丙基、-CH 2CH 2CH 3-O-环丁基、-CH 3-环丙基、-CH 3-环丁基、-CH 3-环戊基、-CH 2CH 3-环丙基、-CH 2CH 3-环丁基、-CH 2CH 3-环戊基、三螺三、三螺四、三螺五、三螺六、四螺四、四螺五、四螺六、五螺五、五螺六、5元桥环环烷基、6元桥环环烷基、7元桥环环烷基、8元桥环环烷基、9元桥环环烷基，所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、杂芳基、螺环、桥环任选被1、2、3个选自F、Cl、氘、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2D、-CHD 2、-CD 3、-CH 2-CH 2D、-CH 2-CHD 2、-CH 2-CD 3、-CHD-CH 3、-CD 2-CH 3、-CHD-CH 2D、-CHD-CHD 2、-CHD-CD 3、-CD 2-CH 2D、-CD 2-CHD 2、-CD 2-CD 3的取代基取代；
其他基团与前文一致。
本发明的第二十五技术方案，本发明所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，具有式(II-1)、(II-2)结构：
Figure PCTCN2022122710-appb-000082
其他基团与前文一致。
本发明的第二十六技术方案，本发明所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中，
R c选自-C(O)NHR a2、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)R a2；
每个R a1各自独立地选自H、C 1-2烷基、C 3-5单环烷基、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基，所述的环烷基、杂芳基任选被1-3个选自卤素、氘、C 1-2烷基的取代基取代；
每个R a2各自独立地选自C 3-5单环烷基、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基，所述的环烷基、杂芳基任选被1-3个选自卤素、氘、C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基的取代基取代；
其他基团与前文一致。
本发明的第二十七技术方案，本发明所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中，
R c选自-C(O)NHR a2、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)R a2；
每个R a1各自独立地选自H、-CH 3、-CH 2CH 3、环丙基、环丁基、环戊基、含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的5元单环杂芳基、含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的6元单环杂芳基，所述的环丙基、环丁基、环戊基、杂芳基任选被1、2、3个选自F、Cl、氘、-CH 3、-CH 2CH 3的取代基取代；
每个R a2各自独立地选自环丙基、环丁基、环戊基、含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的5元单环杂芳基、含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的6元单环杂芳基，所述的环丙基、环丁基、环戊基、杂芳基任选被1、2、3个选自F、Cl、氘、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2D、-CHD 2、-CD 3、-CH 2-CH 2D、-CH 2-CHD 2、-CH 2-CD 3、-CHD-CH 3、-CD 2-CH 3、-CHD-CH 2D、-CHD-CHD 2、-CHD-CD 3、-CD 2-CH 2D、-CD 2-CHD 2、-CD 2-CD 3的取代基取代；
其他基团与前文一致。
本发明的二十八技术方案，本发明所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自以下结构之一：
Figure PCTCN2022122710-appb-000083
Figure PCTCN2022122710-appb-000084
Figure PCTCN2022122710-appb-000085
其次，本发明还提供了一种药物组合物，其含有前述第一至第二十八技术方案任意一项所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料和/或载体。
进一步地，本发明还提供了前述任一实施方案所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或药物组合物在制备PARP-1介导的疾病的药物中的用途。
进一步地，PARP-1介导的疾病包括但不限于癌症。
进一步地，所述癌症优选卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌。
本发明还提供了一种药物组合物或药物制剂，所述的药物组合物或药物制剂包含1-1440mg的前述第一至第二十八技术方案任意一项所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料和/或载体。
本发明还提供了一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的前述第一至第二十八技术方案任意一项所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料和/或载体，治疗有效量优选1-1440mg，所述的疾病优选癌症，进一步，所述癌症优选卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌。
本发明涉及一种药物组合物或药物制剂，所述的药物组合物或药物制剂包含治疗有效量的本发明所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶和药用赋型剂。该药物组合物可以为单位制剂形式(单位制剂中主药的量也被称为“制剂规格”)。
本发明还提供一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，其包括向所述哺乳动物给予治疗有效量的本发明所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶或药物组合物。一些实施方案中，本发明中所述哺乳动物包括人。
本申请中所述“有效量”或“治疗有效量”是指给予足够量的本申请公开的化合物，其将在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症(例如癌症)的一种或多种症状。在一些实施方案中，结果是减少和/或缓和疾病的体征、症状或原因，或生物系统的任何其它希望改变。例如，针对治疗用途的“有效量”是提供临床上显著的疾病症状降低所需的包含本申请公开的化合物的组合物的量。治疗有效量的实例包括但不限于1-1440mg、1-1400mg、1-1300mg、1-1200mg、1-1000mg、1-900mg、1-800mg、1-700mg、1-600mg、1-500mg、1-400mg、1-300mg、1-250mg、1-200mg、1-150mg、1-125mg、1-100mg、1-80mg、1-60mg、1-50mg、1-40mg、1-25mg、1-20mg、5-1000mg、5-900mg、5-800mg、5-700mg、5-600mg、5-500mg、5-400mg、5-300mg、5-250mg、5-200mg、5-150mg、5-125mg、5-100mg、5-90mg、5-70mg、5-80mg、5-60mg、5-50mg、5-40mg、5-30mg、5-25mg、5-20mg、10-1000mg、10-900mg、10-800mg、10-700mg、10-600mg、10-500mg、10-450mg、10-400mg、10-300mg、10-250mg、10-200mg、10-150mg、10-125mg、10-100mg、10-90mg、10-80mg、10-70mg、10-60mg、10-50mg、10-40mg、10-30mg、10-20mg；20-1000mg、20-900mg、20-800mg、20-700mg、20-600mg、20-500mg、20-400mg、20-350mg、20-300mg、20-250mg、20-200mg、20-150mg、20-125mg、20-100mg、20-90mg、20-80mg、20-70mg、20-60mg、20-50mg、20-40mg、20-30mg；50-1000mg、50-900mg、50-800mg、50-700mg、50-600mg、50-500mg、50-400mg、50-300mg、50-250mg、50-200mg、50-150mg、50-125mg、50-100mg；100-1000mg、100-900mg、100-800mg、100-700mg、100-600mg、100-500mg、100-400mg、100-300mg、100-250mg、100-200mg；
在一些实施方案中，该药物组合物包括但不限于1-1440mg、5-1000mg、10-800mg、20-600mg、25-500mg、40-200mg、50-100mg、1mg、1.25mg、2.5mg、5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1440mg的本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶。
一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予个体治疗有效量的本发明化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料和/或载体，治疗有效量优选1-1440mg，所述的疾病优选癌症，进一步,所述癌症优选卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌。
一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法所述方法包括，将药物本发明化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料和/或载体，以1-1440mg/天的日剂量给予受试者，所述日剂量可以为单剂量或分剂量，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于10-1440mg/天、20-1440mg/天、25-1440mg/天、50-1440mg/天、75-1440mg/天、100-1440mg/天、200-1440mg/天、10-1000mg/天、20-1000mg/天、25-1000mg/天、50-1000mg/天、75-1000mg/天、100-1000mg/天、200-1000mg/天、25-800mg/天、50-800mg/天、100-800mg/天、200-800mg/天、25-400mg/天、50-400mg/天、100-400mg/天、200-400mg/天，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于1mg/天、5mg/天、10mg/天、20mg/天、25mg/天、50mg/天、75mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、200mg/天、400mg/天、600mg/天、800mg/天、1000mg/天、1200mg/天、1400mg/天、1440mg/天。
本发明涉及一种试剂盒，该试剂盒可以包括单剂量或多剂量形式的组合物，该试剂盒包含本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，本发明化合物的或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶量与上述药物组合物中其量相同。
本发明中本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶的量在每种情况下以游离碱的形式换算。
合成路线
WO2021013735A1等专利文献中介绍了PARP-1抑制剂的制备方法，本领域技术人员可以结合该文献以及已知的有机合成技术制备本发明的化合物，其起始原料为市售化学品和(或)化学文献中所述的化合物。“市售化学品”是从正规商业来源获得的，供应商包括：泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、南京药石、药明康德和百灵威科技等公司。
本领域的参考书和专著，详细介绍了可用于制备本文所述化合物的反应物的合成，或提供了描述该制备方法的文章以供参考。这些参考书和专著包括：“Synthetic Organic Chemistry”,John Wiley & Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler et al.,“Organic Functional Group Preparations,”2nd Ed.,Academic Press,New York,1983；H.O.House,“Modern Synthetic Reactions”,2nd Ed.,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,“Heterocyclic Chemistry”,2nd Ed.,John Wiley & Sons,New York,1992；J.March,“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure”,4th Ed.,Wiley  Interscience,New York,1992；Fuhrhop,J.and Penzlin G.“Organic Synthesis:Concepts,Methods,Starting Materials”,Second,Revised and Enlarged Edition(1994)John Wiley & Sons ISBN:3 527-29074-5；Hoffman,R.V.“Organic Chemistry,An Intermediate Text”(1996)Oxford University Press,ISBN0-19-509618-5；Larock,R.C.“Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations”2nd Edition(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J.“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure”4th Edition(1992)John Wiley & Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(editor)“Modern Carbonyl Chemistry”(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S.“Patai’s 1992Guide to the Chemistry of Functional Groups”(1992)Interscience ISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G.“Organic Chemistry”7th Edition(2000)John Wiley & Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,“Intermediate Organic Chemistry”2nd Edition(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；“Industrial Organic Chemicals:Starting Materials and Intermediates:An Ullmann’s Encyclopedia”(1999)John Wiley & Sons,ISBN:3-527-29645-X,in 8 volumes；“Organic Reactions”(1942-2000)John Wiley & Sons,in over 55volumes；and“Chemistry of Functional Groups”John Wiley & Sons,in 73 volumes.
通过美国化学会化学文摘社制备的已知化学物质的索引，可以选择性地识别特定和类似的反应物，这些索引可在大多数公共图书馆和大学图书馆以及在线获得。已知但在目录中不可商购的化学品可选地由定制化学合成工厂制备，其中许多标准化学供应工厂(例如，上面列出的那些)提供定制合成服务。制备和选择本文所述化合物的药用盐的参考文献是P.H.Stahl&C.G.Wermuth“Handbook of Pharmaceutical Salts”,Verlag Helvetica Chimica Acta,Zurich,2002.
术语
在本发明未特殊说明的情况下，本发明的术语具有以下含义：
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括 12C、 13C和 14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(氘，又称为重氢)、氚(T，又称为超重氢)，氧的同位素包括 16O、 17O和 18O，硫的同位素包括 32S、 33S、 34S和 36S，氮的同位素包括 14N和 15N，氟的同位素 19F，氯的同位素包括 35Cl和 37Cl，溴的同位素包括 79Br和 81Br。
“卤素”在本文中是指F、Cl、Br、I、或者它们的同位素。
“卤代”或“卤素取代”是指被一个以上选自F、Cl、Br、I、或者它们的同位素取代，卤素取代基数量的上限等于被取代基团可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，卤素取代基数量为1至该上限之间的任意整数，当卤素取代基数量大于1时，可以是相同或不同的卤素进行取代。通常包括1-5个卤素取代、1-3卤素取代、1-2个卤素取代、1个卤素取代的情形。
“氘”是指氢(H)的同位素氘。
“氘代”或“氘代物”是指烷基、环烷基、亚烷基、芳基、杂芳基、巯基、杂环烷基、烯基、炔基等基团上的氢原子被至少一个氘原子取代的情形，氘代的数量上限等于被取代基团可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，氘代数量为1至该上限之间的任意整数，例如1-20个氘原子取代、1-10个氘原子取代、1-6个氘原子取代、1-3个氘原子取代、1-2个氘原子取代或1个氘原子取代。
“C x-y”基团是指包含x至y个碳原子的基团，比如“C 1-6烷基”指包含1-6个碳原子的烷基。
“烷基”是指一价的直链或支链饱和脂肪族烃基。通常为1至20个碳原子的烷基，或者1至8个碳原子的烷基，或者1至6个碳原子的烷基，或者1至4个碳原子的烷基。例如“C 1-6烷基”、“C 1-5 烷基”、“C 1-4烷基”、“C 1-3烷基”、“C 1-2烷基”、“C 2-6烷基”、“C 2-5烷基”、“C 2-4烷基”、“C 2-3烷基”、“C 3-6烷基”、“C 3-5烷基”、“C 3-4烷基”、“C 4-6烷基”、“C 4-5烷基”、“C 5-6烷基”等。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等；所述的烷基可以进一步被任意取代基取代。
“亚烷基”是指二价的直链和支链饱和烷基。亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基等；所述的亚烷基可以任选进一步被的取代基所取代。
“卤代烷基”是指烷基中的一个或多个氢被一个或多个卤素原子(如氟、氯、溴、碘或其同位素)替代的情形，卤素取代基的数量的上限等于烷基中可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，卤素取代基数量为1至该上限之间的任意整数。通常烷基被1-5个卤素取代、或者1-3卤素取代、或者1-2个卤素取代或1个卤素取代；当卤素取代基数量大于1时，可以是相同或不同的卤素进行取代；具体示例包括但不限于-CF 3、-CH 2Cl、-CH 2CF 3、-CCl 2、CF 3等。
“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。例如-O-C 1-8烷基、-O-C 1-6烷基、-O-C 1-4烷基或-O-C 1-2烷基。具体的非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基等；所述的烷氧基可以任选被取代基取代。
“卤代烷氧基”是指-O-卤代烷基。例如-O-卤代C 1-8烷基、-O-卤代C 1-6烷基、-O-卤代C 1-4烷基或-O-卤代C 1-2烷基；卤素取代基的数量的上限等于被取代基团可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，卤素取代基数量为1至该上限之间的任意整数，优选1-5个卤素取代、1-3卤素取代、1-2个卤素取代、1个卤素取代；当卤素取代基数量大于1时，可以是相同或不同的卤素进行取代；非限制性实施例包括一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙基氧基等。
“烯基”是指包含至少一个碳碳双键(C＝C)的直链烃基或支链烃基，通常包含2至18个碳原子，如2至8个碳原子，进一步如2至6个碳原子，再进一步如2至4个碳原子，其示例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；所述的烯基可以任选进一步被取代基取代。
“亚烯基”是指直链或支链的、含有至少一个碳碳双键(C＝C)的二价不饱和烃基，除非特殊说明，亚炔基含有2-6个碳原子，优选含有2-4个碳原子，非限制性实施例包括亚乙炔基，所述的亚烯基可以任选地被取代基取代。
“炔基”是指含有至少一个碳碳三键(C≡C)的直链烃基或支链烃基，通常包含2至18个碳原子，进一步包含2至8个碳原子，进一步包含2至6个碳原子，再进一步包含2至4个的碳原子，其示例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基和4-癸炔基等；所述的炔基可以任选地被取代基取代。
“亚炔基”是指直链或支链的、含有碳碳三键(C≡C)的二价不饱和烃基，通常包含2-6个碳原子，进一步包含2-4个碳原子，非限制性实施例包括亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基，所述的亚炔基可以任选地被取代基取代。
“环烷基”是指饱和或部分不饱和的、不含环杂原子的、非芳香性的碳环烃基。环烷基可以是单环、双环或多环，双环或多环可以是并环、螺环、桥环或其组合形式，双环或多环中可以包括一个及以上的芳环，但环系统整体不具有芳香性，连接位点在非芳香环上。通常环烷基含有3至20个碳原子，进一步含有3-8个碳原子，更进一步含有3-6个碳原子；当为单环环烷基时，含有3-15个碳原子，或者3-10个碳原子，或者3-8个碳原子，或者3-6个碳原子；当为双环或多环环烷基时，含有5-12个碳原子，或者含有5-11个碳原子，或者含有6-10个碳原子；非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、丁烯基、环戊烯基、环己烯基、
Figure PCTCN2022122710-appb-000086
Figure PCTCN2022122710-appb-000087
等，环烷基可以任选地被取代基取代。
“亚环烷基”是指环烷基的二价基团。
“芳基”是指取代的或未取代的6至15元具有芳香性的碳环，包括单环芳香基和稠环芳香基。优选6至10元芳香环，进一步优选6至9元芳香环，进一步优选6至8元芳香环；芳基环可以稠合于芳基环和非芳基的环(比如杂芳基、杂环烷基或环烷基环)上，其中芳基环为连接位点。“x-y元芳基”表示芳基总环原子数为x至y个，可以是苯基稠和非芳香环，其中具有芳香性的环为连接的位点。比如“7-12元芳基”，表示芳基作为连接位点，总的环原子个数为7-12个，例如苯并环丁基，苯并环戊基。非限制性实施例包含苯基、萘基、蒽基、菲基、
Figure PCTCN2022122710-appb-000088
所述的芳基可以任选进一步被任意取代基所取代。
“杂环烷基”是指包含1、2、3、4、5个选自N、S、O、P、Si杂原子的饱和或部分不饱和的非芳香性碳环。杂环烷基可以是单环、双环或多环，双环或多环可以是桥环、并环、螺环或其组合形式，双环或多环中可以包括一个及以上的芳环或杂芳环，但环系统整体不具有芳香性，连接位点在非芳香环上。通常杂环烷基为3至20元环，当为单环杂环烷基时，通常为3至15元环，或者3-10元环，或者3-8元环，或者3-6元环；当为双环或多环杂环烷基时，通常为5-12元环，或者5-11元环，或者6-9元环。其中的杂原子N、S、P包括其氧化态C＝O、N-O、S＝O、S(＝O) 2、P＝O、P(＝O) 2。杂环烷基为双环或多环时，至少其中的一个环中包含至少一个杂原子，可以是含杂原子的环与不含杂原子的环形成的二环或多环，也可以是含杂原子的环与含杂原子的环形成的二环或多环；当与其他基团连接时，可以是杂原子或碳原子处作为连接点；杂环烷基的非限制性实施例包括氮杂环丁基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、氧杂环丁基、吡喃基、氮杂环戊烯基、氮杂环己烯基、氧杂环戊烯基、氧杂环己烯基等，杂环烷基可以任选地被取代基取代。
“杂芳环”或“杂芳基”未特殊说明时，是指取代或未取代的、包含1至5个选自N、O、S、P、Si及其氧化态的杂原子且具有芳香性的环，可以是单环、双环或多环，双环或多环可以是桥环、并环、螺环以及它们的组合形式；当为双环或多环时，可以是杂芳基与芳基稠和，也可以是杂芳基与杂芳基的稠和，还可以是杂芳基与环烷基或者杂环烷基稠和，其中杂芳基为连接位点。“x-y元杂芳基”表示杂芳基总环原子数为x至y个，可以是5-6元杂芳基，也可以是5-6元杂芳基稠和其他环(例如 环烷基、杂环烷基、芳香性环)，其中具有杂芳香性的环为连接的位点。比如“5-12元杂芳基”，表示杂芳基作为连接位点，总的环原子个数为5-12个，例如吡啶并环丁基，吡啶并环戊基。非限制性实施例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、嘌呤基、
Figure PCTCN2022122710-appb-000089
Figure PCTCN2022122710-appb-000090
等；所述的杂芳基可以任选被取代基所取代。
“芳香环”是指含或不含N、S、O、P、Si等杂原子的具有芳香性的环系统，其定义包括芳基和杂芳基，芳香环可以任选被取代基所取代。
“杂环”或“杂环基”是指饱和或不饱和的、芳香或者非芳香的、包含1至5个选自N、O、S、P、Si及其氧化态的杂原子的环，其含义包括杂芳基和杂环烷基。杂环包括单环杂环、双环桥杂环、双环并杂环和双环螺杂环或其组合形式。通常为3至12元杂环或者5至12元杂环，或者5至7元杂环。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、哌嗪基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、噁唑基、二氢噁唑基、四氢噁唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基、
Figure PCTCN2022122710-appb-000091
Figure PCTCN2022122710-appb-000092
等，杂环可以任选被取代基所取代。
“螺环”是指环与环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以包含0或1个以上的双键或三键，可以含有0至5个选自N、O、S、P、Si及其氧化态的杂原子。通常螺环为5至14元环，或者5至12元环，或者5至10元环。通常螺环为三螺三(表示三元环螺三元环)、三螺四、三螺五、三螺六、四螺四、四螺五、四螺六、五螺五或者五螺六。螺环可以是螺环的其非限定性实例包括
Figure PCTCN2022122710-appb-000093
，所述的螺环可以任选被取代基所取代。
“双环螺环环烷基”是指形成螺环的两个环均为环烷基。
“双环螺环杂环烷基”是指形成螺环的两个环至少其中一个环为杂环烷基。
“并环”是指环与环共享毗邻的两个环原子和一个化学键的多环基团，可以含有一个或多个双键 或三键，并环可以含0至5个选自N、S、O、P、Si及其氧化态的杂原子。通常并环为5至20元环，或者5至14元环，或者5至12元环，或者5至10元环。通常并环为三并四环(表示三元环与四元环形成的并环，根据IUPC命名规则有可能是三元环作为基本环也可能是四元环作为基本环的并环，以下同理)、三并五环、三并六环，四并四环、四并五环、四并六环、五并五环、五并六环、六并六环。并环的非限定性实例包括嘌呤、喹啉、异喹啉、苯并吡喃、苯并呋喃、苯并噻吩、
Figure PCTCN2022122710-appb-000094
；所述的并环可以任选被取代基所取代。
“桥环”是指两个环之间共享两个不相邻的环原子，可以含有1个或多个双键或三键。桥环可以含0至5个选自N、S、O、P、Si及其氧化态的杂原子。通常桥环的环原子为5至20个，或者5至14个，或者5至12个，或者5至10个。桥环的非限定性实例包括金刚烷、
Figure PCTCN2022122710-appb-000095
“取代”或“取代基”在未特殊说明时，是指在化学理论允许的位置发生任意取代，取代基个数符合化学键规则。示例性的取代基包括但不限于：C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8杂烷基、C 5-12芳基、5-12元杂芳基、羟基、C 1-6烷氧基、C 5-12芳氧基、硫醇基、C 1-6烷硫基、氰基、卤素、C 1-6烷硫代羰基、C 1-6烷氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、硝基、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、亚砜、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氨基、膦酸、-CO 2(C 1-6烷基)，-OC(＝O)(C 1-6烷基)，-OCO 2(C 1-6烷基)，-C(＝O)NH 2，-C(＝O)N(C 1-6烷基) 2，-OC(＝O)NH(C 1-6烷基)，-NHC(＝O)(C 1-6烷基)，-N(C 1-6烷基)C(＝O)(C 1-6烷基)，-NHCO 2(C 1-6烷基)，-NHC(＝O)N(C 1-6烷基) 2，-NHC(＝O)NH(C 1-6烷基)，-NHC(＝O)NH 2，-NHSO 2(C 1-6烷基)，-SO 2N(C 1-6烷基) 2，-SO 2NH(C 1-6烷基)，-SO 2NH 2，-SO 2C 1-6烷基等。
Figure PCTCN2022122710-appb-000096
表示链接位点。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被 F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”表示一种或多种本文所述化合物或其立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶，与其他组成成分的混合物，其中其他组分包含生理学/药学上可接受的载体和/赋形剂。
“制剂规格”是指每一支、片或其他每一个单位制剂中含有主药的重量。
“载体”指的是：不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性，并能改变药物进入人体的方式和在体内的分布、控制药物的释放速度并将药物输送到靶向器官的体系，非限制性的实例包括微囊与微球、纳米粒、脂质体等。
“赋形剂”指的是：其本身并非治疗剂，用作稀释剂、辅料、粘合剂和/或媒介物，用于添加至药物组合物中以改善其处置或储存性质或允许或促进化合物或药物组合物形成用于给药的单位剂型。如本领域技术人员所已知的，药用赋形剂可提供各种功能且可描述为润湿剂、缓冲剂、助悬剂、润滑剂、乳化剂、崩解剂、吸收剂、防腐剂、表面活性剂、着色剂、矫味剂及甜味剂。药用赋形剂的实例包括但不限于：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉及马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素及交联羧甲基纤维素(例如交联羧甲基纤维素钠)；(4)黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格溶液(Ringer’ssolution)；(19)乙醇；(20)pH缓冲溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；及(22)其他用于药物制剂中的无毒相容物质。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
本发明的化合物还包括其互变异构体，例如当本发明阐述嘧啶环被OH取代的左侧化合物时，也同时包括右侧的互变异构体化合物。
Figure PCTCN2022122710-appb-000097
“溶剂化物”指本发明化合物或其盐与分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂形成的物质。当溶剂为水时，则为水合物。
“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
附图说明
图1表示小鼠MDA-MB-436皮下体内移植瘤模型的肿瘤生长曲线；
图2表示小鼠MDA-MB-436皮下体内移植瘤模型的动物体重变化曲线。
具体实施方式
以下将通过实施例对本发明的内容进行详细描述。实施例中未注明具体条件的，按照常规条件的实验方法进行。所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不能理解为本发明的内容仅限于所举实例。本领域常规技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
检测方法
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
本文缩写含义：
RuPhos-Pd-G3：CAS No.为1445085-77-7的催化剂。
实施例1
3-乙基-7-((4-(2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-yl)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(化合物1)
3-ethyl-7-((4-(2-methyl-1-oxoisoindolin-5-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1H)-one
Figure PCTCN2022122710-appb-000098
第一步：
将5-溴-2-甲基-1,3-二氢异吲哚-1-酮(600mg，2.65mmol)，N-Boc-哌嗪(593mg，3.18mmol)溶解到1,4-二氧六环(10mL)中，加入碳酸铯(1.73g，5.31mmol)和RuPhos-Pd-G3(89mg，0.11mmol)，氮气保护下100℃反应过夜，之后加水(15mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，使用硅胶色谱柱分离(PE:EA(v/v)＝1:0～1:1)，得到标题化合物1A(720mg， 81.9％)。
LC-MS(ESI):m/z＝332.2、276.1[M+H] +。
第二步：
将1A(720mg，2.17mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入盐酸二氧六环(5mL，4M)溶液，室温下反应2小时，旋干得到标题化合物1B盐酸盐(580mg，粗品)。
LC-MS(ESI):m/z＝232.2[M+H] +。
第三步：
将6-甲基-5-硝基烟酸乙酯(10g，47.6mmol)和二氧化硒(21.14g，190.5mmol)溶于1,4-二氧六环(100ml)中，100℃回流过夜，反应结束后用垫有硅藻土的漏斗过滤，用乙酸乙酯洗涤硅藻土，滤液浓缩，所得残留物硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂比例：乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝0％～40％)，得化合物1C(10.104g，94.7％)。
LCMS(ESI)m/z＝225.1[M+1] +。
第四步：
将氢化钠(2.695g，112.3mmol)溶于无水四氢呋喃(100ml)中，0℃搅拌，滴加三乙基2-丁基丙烯酯(28.3g，112.3mmol)，滴加完成后保持0℃搅拌20min，升温至40℃搅拌10min，转移至干冰乙醇浴中，将化合物1C(10.48g，46.8mmol)溶于无水四氢呋喃(100ml)中，滴加入反应瓶中，保持干冰乙醇浴，搅拌1h，反应完成后加入饱和氯化铵溶液(100ml)淬灭，加入乙酸乙酯(200ml)萃取，分离有机相，水相用乙酸乙酯(200ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残留物硅胶柱色谱纯化(洗脱剂比例：乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝0～10％)，得化合物1D(11.57g，76.8％)，两种异构体的混合物。
LC-MS(ESI)m/z＝323.1[M+1] +。
第五步：
将化合物1D(11.57g，35.9mmol)溶于乙醇(50ml)中，加入10％钯碳催化剂(1g)，氢气置换三次，室温搅拌过夜，用垫有硅藻土的漏斗过滤，用无水乙醇洗涤硅藻土，滤液浓缩，所得残留物中加入盐酸-二氧六环溶液(60ml，4M)，室温搅拌1h，浓缩，所得残留物中加入乙酸乙酯(50ml)，搅拌，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥，得化合物1E(4.28g，42.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.39(s,1H),8.62(d,1H),7.75(s,1H),4.38–4.29(m,2H),3.24(dd,1H),2.97(dd,1H),2.62–2.53(m,1H),1.83–1.64(m,1H),1.55–1.35(m,1H),1.33(dd,3H),0.94(t,3H)。
第六步：
将化合物1E(4.28g，17.3mmol)和2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(4.309g，19.0mmol)溶于二氧六环(86ml)中，100℃回流反应3.5h，反应结束后加入饱和碳酸氢钠溶液(40ml)和乙酸乙酯(120ml)，分离有机相，水相用乙酸乙酯(120ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残留物硅胶柱色谱纯化(洗脱剂比例：乙酸乙酯:石油醚＝0～50％)，得化合物1F(3.375g，79.5％)。
LC-MS(ESI)m/z＝247.1[M+1] +。
第七步：
将化合物1F(3.375g，13.72mmol)溶于无水四氢呋喃(150ml)中，-78℃搅拌。分批加入氢化锂铝(1.564g，41.16mmol)，-78℃搅拌20min，升温至-40℃，搅拌20min，反应结束后，加入1M盐酸，调节体系pH至中性，减压蒸馏除去溶剂，所得残留物中加入甲醇/二氯甲烷(1:10)100ml，溶解残留 物，超声震荡10min，过滤，收集滤液，滤饼重新用甲醇/二氯甲烷(1:10)100ml溶解，重复这一过程8次，合并滤液，浓缩，得化合物1G(2.8g，100％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.86(s,1H),8.37(d,1H),7.72(d,1H),7.62(d,1H),5.44(t,1H),4.61(d,2H),2.57–2.51(m,2H),1.18(t,3H)。
第八步：
将1G(100mg，0.49mmol)加入到二氯甲烷(2.5mL)中，加入DMF(1mL)助溶，在0℃下滴加氯化亚砜(350mg，2.94mmol)，室温下反应1小时，LCMS检测原料反应完全，直接旋干得标题化合物1H(109mg，粗品)用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝223.1、225.1[M+H] +。
第九步：
将1H(109mg，0.49mmol)、1B(131mg,0.49mmol)溶解于无水乙腈(5mL)中，加入碘化钾(8mg，0.05mmol)和DIPEA(316mg，2.45mmol)，经氮气置换后，于80℃下反应2小时，LCMS检测原料反应完全，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用DCM:MeOH＝10:1的混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH(v/v)＝1:0～10:1)并使用硅胶制备板分离(DCM:MeOH＝10:1)得到化合物1(39mg，19.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.82(s,1H),8.41(s,1H),7.75(s,1H),7.63(s,1H),7.45(d,1H),7.12–6.93(m,2H),4.33(s,2H),3.65(s,2H),3.30–3.25(m,4H),3.01(s,3H),2.60–2.52(m,6H),1.19(t,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝418.3[M+H] +。
实施例2
5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺(化合物2)
5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-methylpyrazine-2-c arboxamide
Figure PCTCN2022122710-appb-000099
第一步：
将2A(600mg，2.76mmol)，N-Boc-哌嗪(618mg，3.32mmol)溶解到1,4-二氧六环(10mL)中，加入碳酸铯(1.8g，5.53mmol)和RuPhos-Pd-G3(93mg，0.11mmol)，氮气保护下100℃反应过夜，之后加水(15mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，使用硅胶色谱柱分离(PE:EA(v/v)＝1:0～1:1)，得到标题化合物2B(779mg，87.7％)。
LC-MS(ESI):m/z＝323.1、267.1[M+H] +。
第二步：
将2B(779mg，2.42mmol)溶解于甲醇(10mL)中，加入甲胺水溶液(750mg，40％)溶液，室温下反应4小时，将悬浊液浓缩，加入饱和氯化铵溶液，二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干 燥，过滤后旋干得到标题化合物2C(760mg，97.9％)。
LC-MS(ESI):m/z＝322.2[M+H] +。
第三步：
将2C(760mg，2.37mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入盐酸二氧六环(5mL，4M)溶液，室温下反应两个小时，旋干得到标题化合物2D(523mg，粗品)。
LC-MS(ESI):m/z＝222.1[M+H] +。
第四步：
将1H(109mg，0.49mmol)、2D(127mg，0.49mmol)溶解于无水乙腈(5mL)中，加入碘化钾(8mg，0.05mmol)和DIPEA(316mg，2.45mmol)，经氮气置换后，于80℃下反应2小时，LCMS检测原料反应完全，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用DCM:MeOH(v/v)＝10:1的混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离纯化(DCM:MeOH(v/v)＝1:0～10:1)得到化合物2(80mg，40.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.84(s,1H),8.59(s,1H),8.43–8.38(m,1H),8.32(q,1H),8.26(s,1H),7.75(s,1H),7.63(s,1H),3.70(s,4H),3.65(s,2H),2.77(d,3H),2.60–2.52(m,6H),1.18(t,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝408.2[M+H] +。
实施例3
3-乙基-7-((4-(6-(5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(化合物3)
3-ethyl-7-((4-(6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyridin-3-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1H)-one
Figure PCTCN2022122710-appb-000100
第一步：
将水合肼(694mg，13.89mmol)添加到3A(1g，4.63mmol)的甲醇(10mL)溶液中，加热回流1小时。将反应液减压浓缩后滤出固体，用甲醇洗涤并干燥，得到标题化合物3B(880mg，88.0％)。
LC-MS(ESI):m/z＝216.1,218.1[M+H] +。
第二步：
将3B(880mg，4.07mmol)和三乙胺(1.14mL，8.15mmol)加入到二氯甲烷(15mL)中，25℃下滴加乙酸酐(0.44mL，4.48mmol)，反应搅拌1.5小时，然后将反应液倾倒到冰水中，滤出固体并用水洗涤，干燥后得到标题化合物3C(1g，95.1％)。
LC-MS(ESI):m/z＝257.1，259.1[M+H] +。
第三步：
将3C(1g，3.88mmol)和三乙胺(3.2mL，23.3mmol)加入到二氯甲烷(15mL)中，然后加入对甲苯磺酰氯(884mg，4.65mmol)，在室温下反应3小时，TLC监测反应完全后加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭，并用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥后浓缩，硅胶色谱柱纯化(EA:PE(v/v)＝0：1～1：0)得到标题化合物3D(810mg，87.1％)。
LC-MS(ESI):m/z＝223.1[M+H] +。
第四步：
将3D(400mg，1.67mmol)、苄基-1-哌嗪碳酸酯(440mg，2.00mmol)、碳酸铯(1.63g，5.00mmol)和RuPhos-Pd-G3(56mg，0.04mmol)加入到1,4-二氧六环(10mL)中，经氮气置换后，于100℃下反应过夜，TLC监测原料反应完全，将反应液过滤，浓缩后使用硅胶色谱柱分离纯化(EA:PE(v/v)＝0：1～1：0)，得到标题化合物3E(494mg，78.2％)。
LC-MS(ESI):m/z＝380.2[M+H] +。
第五步：
将3E(250mg，0.66mmol)溶解到甲醇中，加入钯碳催化剂(10％，100mg)，反应在氢气条件下进行2小时，过滤后旋干得到标题化合物3F(160mg，99.0％)。
第六步：
将1H(50mg，0.22mmol)、3F(66mg，0.27mmol)溶解于无水乙腈(5mL)中，加入碘化钾(4mg，0.02mmol)和DIPEA(144mg，1.12mmol)，经氮气置换后，于80℃下反应2小时，LCMS检测原料反应完全，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH(v/v)＝1:0～10:1)得到化合物3(56mg，57.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.83(s,1H),8.45–8.37(m,2H),7.91(d,1H),7.75(s,1H),7.63(s,1H),7.45(dd,1H),3.66(s,2H),3.45–3.34(m,4H),2.60–2.52(m,9H),1.19(t,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝432.2[M+H] +。
实施例4
N-环丙基-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺(化合物4)
N-cyclopropyl-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
Figure PCTCN2022122710-appb-000101
第一步：
将3A(2.16g，10mmol)，N-Boc-哌嗪(2.03g，11mmol)溶解到1,4-二氧六环(100mL)中，加入碳酸铯(6.5g，20mmol)和RuPhos-Pd-G3(253mg，0.3mmol)，氮气保护下100℃反应过夜，LCMS检测反应完全后停止反应，冷却至室温，过滤收集滤液，滤渣用乙酸乙酯洗涤(20mL×3)，浓缩滤液，加入少量无水乙醇，加热溶解，再加入大量石油醚，冷却后收集析出的晶体，得到标题化合物4A(2.37 g，73.4％)。
LC-MS(ESI):m/z＝321.1[M+H] +。
第二步：
将化合物4A(400mg，1.24mmol)溶解到四氢呋喃(10mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂(30mg，1.24mmol)，室温下搅拌反应2h，减压蒸馏除去溶剂，加水稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，向所得固体中加入DMF(10mL)，搅拌下加入HATU(565mg，1.49mmol)，室温搅拌，待固体完全溶解，加入DIEPA(2mL)，最后加入过量环丙胺，室温下搅拌过夜，LCMS监测反应完全后向体系中加入乙酸乙酯(50mL)，水洗(50mL×4)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，使用硅胶色谱柱分离(PE:EA(v/v)＝1:0～1:1)得到标题化合物4B(309mg，71.5％)。
LC-MS(ESI):m/z＝347.2[M+H] +。
第三步：
将4B(309mg，0.89mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入盐酸二氧六环(5mL,4M)溶液，室温下反应2小时，旋干得到标题化合物4C(200mg，粗品)。
LC-MS(ESI):m/z＝247.1[M+H] +。
第四步：
将1H(100mg，0.44mmol)、4C(200mg，0.81mmol)溶解于无水乙腈(10mL)中，加入碘化钾(8mg，0.05mmol)和DIPEA(0.5mL)，经氮气置换后，于80℃下反应8小时，LCMS检测原料反应完全，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用DCM:MeOH(v/v)＝10:1的混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH(v/v)＝1:0～10:1)得到化合物4(76mg，38.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.84(s,1H),8.40(d,1H),8.32(d,1H),8.23(d,1H),7.83(d,1H),7.75(s,1H),7.63(d,1H),7.39(dd,1H),3.65(s,2H),3.35–3.31(m,4H,overlapped with solvent DMSO peak),2.90–2.80(m,1H),2.59–2.52(m,6H,overlapped with solvent DMSO peak),1.19(t,3H),0.66(dd,2H),0.63(q,2H)。
LC-MS(ESI):m/z＝433.2[M+H] +。
实施例5
3-乙基-7-((4-(6-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(化合物5)
3-ethyl-7-((4-(6-(pyrrolidine-1-carbonyl)pyridin-3-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1H)-one
Figure PCTCN2022122710-appb-000102
第一步：
将化合物4A(400mg，1.24mmol)溶解到四氢呋喃(10mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂(30mg，1.24mmol)，室温下搅拌反应2h，减压蒸馏除去溶剂，加水稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，向剩余固体中加入DMF(10mL)，搅拌下加入HATU(565mg,1.49mmol)，室温搅拌，待固体完全溶解，加入DIEPA(2mL)，最后加入过量吡咯烷，室温下搅拌过夜，LCMS监测反应完全后向体系中加入乙酸乙酯(50mL)，水洗(50mL×4)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，使用硅胶色谱柱分离(PE:EA(v/v)＝1:0～1:1)得到标题化合物5A(362mg，80.5％)。
LC-MS(ESI):m/z＝361.2[M+H] +。
第二步：
将5A(360mg，1mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入盐酸二氧六环(5mL，4M)溶液，室温下反应4小时，旋干得到标题化合物5B盐酸盐(243mg，粗品)。
LC-MS(ESI):m/z＝261.1[M+H] +。
第三步：
将1H(100mg，0.44mmol)、5B(243mg，0.93mmol)溶解于无水乙腈(10mL)中，加入碘化钾(8mg，0.05mmol)和DIPEA(0.5mL，2.45mmol)，经氮气置换后，于80℃下反应过夜，LCMS检测原料反应完全，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用DCM:MeOH(v/v)＝10:1的混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH(v/v)＝1:0～10:1)得到化合物5(64mg，34.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.84(s,1H),8.40(d,1H),8.26(d,1H),7.75(s,1H),7.65(d,1H),7.63(d,1H),7.36(dd,1H),3.77–3.68(m,2H),3.65(s,2H),3.47(t,2H),3.32–3.27(m,4H),2.59–2.52(m,6H),1.89–1.75(m,4H),1.18(t,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝447.2[M+H] +。
实施例6
5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-氟-N-甲基吡啶酰胺(化合物6)
5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-3-fluoro-N-methylpicolinamide
Figure PCTCN2022122710-appb-000103
第一步：
将6A(2.34g，10mmol)，N-Boc-哌嗪(2.03g，11mmol)溶解到1,4-二氧六环(100mL)中，加入碳酸铯(6.5g,20mmol)和RuPhos-Pd-G3(253mg，0.3mmol)，氮气保护下100℃反应过夜，LCMS检测反应完全后停止反应，冷却至室温，过滤收集滤液，滤渣用乙酸乙酯洗涤(20mL×3)，浓缩滤液， 加入少量无水乙醇，加热溶解，再加入大量石油醚，冷却后收集析出的晶体，得到标题化合物6B(1.89g，56.5％)。
LC-MS(ESI):m/z＝340.2[M+H] +。
第二步：
将6B(400mg，1.18mmol)溶解于甲醇(10mL)中，加入甲胺水溶液(0.5mL，40％)溶液，室温下反应4小时，浓缩体系，加入饱和氯化铵溶液，二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后旋干得到标题化合物6C(384mg，96.7％)。
LC-MS(ESI):m/z＝339.2[M+H] +。
第三步：
将6C(380mg，1.12mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入盐酸二氧六环(5mL,4M)溶液，室温下反应2小时，旋干得到标题化合物6D(255mg，粗品)。
LC-MS(ESI):m/z＝239.1[M+H] +。
第四步：
将1H(100mg，0.44mmol)、6D(255mg，1.07mmol)溶解于无水乙腈(10mL)中，加入碘化钾(8mg，0.05mmol)和DIPEA(316mg，2.45mmol)，经氮气置换后，于80℃下反应2小时，LCMS检测原料反应完全，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用DCM:MeOH(v/v)＝10:1的混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH(v/v)＝1:0～10:1)得到化合物6(78mg，41.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.84(s,1H),8.40(d,1H),8.25(q,1H),8.13(t,1H),7.75(s,1H),7.62(d,1H),7.21(dd,1H),3.65(s,2H),3.39(t,4H),2.75(d,3H),2.56(d,2H),2.54(s,4H),1.19(t,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝425.3[M+H] +。
实施例7
N-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)乙酰胺(化合物7)
N-(5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)acetamide
Figure PCTCN2022122710-appb-000104
第一步：
将7A(800mg，2.60mmol)溶解于甲醇(10mL)中，加入盐酸二氧六环(5mL，4M)溶液，室温下反应4小时，减压浓缩得到标题化合物7B盐酸盐(602mg，粗品)。
LC-MS(ESI):m/z＝209.1[M+H] +。
第二步：
将1H(300mg，1.34mmol)、7B(600mg，2.87mmol)溶解于无水乙腈(20mL)中，加入碘化钾(15mg，0.05mmol)和DIPEA(1mL)，经氮气置换后，于80℃下反应8小时，可观察到有大量黄色固体生成，LCMS检测原料完全消失后，将体系浓缩，加入乙酸乙酯(20mL)，超声震荡，过滤收集滤渣即得到化合物7C(247mg，46.7％)。
LC-MS(ESI):m/z＝395.2[M+H] +。
第三步：
将7C(247mg，0.62mmol)溶解于无水甲醇(20mL)中，加入钯碳(50mg，10％)和水合肼(0.5mL)，于75℃下反应4小时，LCMS监测反应，反应结束后，过滤除去钯碳，减压浓缩后即得到目标化合物7D(204mg，89.8％)。
LC-MS(ESI):m/z＝365.2[M+H] +。
第四步：
将化合物7D(100mg，0.27mmol)，溶解于四氢呋喃(10mL)中，加入乙酸酐(27.5mg，0.27mmol)和两滴吡啶，室温下搅拌过夜，LCMS监测反应完全后，浓缩体系，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用DCM:MeOH(v/v)＝10:1的混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH(v/v)＝1:0～10:1)得到化合物7(81mg，72.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.17(s,1H),10.29(s,1H),8.55(d,1H),8.04(d,1H),7.95(d,1H),7.81(d,1H),7.78(d,1H),7.46(dd,1H),4.53(s,2H),3.81(s,4H),3.00(s,4H),2.65–2.51(m,2H),2.05(s,3H),1.20(t,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝407.2[M+H] +。
实施例8
甲基(5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯(化合物8)
methyl(5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)carbamate
Figure PCTCN2022122710-appb-000105
将化合物7D(100mg，0.27mmol)，溶解于甲醇(10mL)中，加入(Boc) 2O(70.6mg，0.32mmol)，室温下搅拌24h，LCMS监测反应完全后，浓缩体系，加入碳酸氢钠饱和溶液(10mL)，使用DCM:MeOH(v/v)＝10:1的混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH(v/v)＝1:0～10:1)得到化合物8(82mg，71.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.17(s,1H),9.92(s,1H),8.55(d,1H),8.01(d,1H),7.81(s,1H),7.78(d,1H),7.70(d,1H),7.48(dd,1H),4.53(s,2H),3.65(s,3H),3.43(s,4H),3.13(d,4H),2.64–2.53(m,2H),1.20(t,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝423.2[M+H] +。
实施例9
N-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(化合物 9)
N-(5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide
Figure PCTCN2022122710-appb-000106
将环丙基甲酸(86.1mg，1mmol)溶解于DMF(10mL)中，搅拌下加入HATU(570mg，1.5mmol)，30min后，加入7D(240mg，0.65mmol)和DIPEA(420mg，3.25mmol)室温下反应4h，LCMS监测，反应完全后向体系中加入乙酸乙酯(50mL)，水洗(50mL×4)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，使用硅胶色谱柱分离(DCM:MeOH(v/v)＝1:0～1:1)得到标题化合物9(181mg，63.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.83(s,1H),10.49(s,1H),8.40(d,1H),7.98(d,1H),7.91(d,1H),7.75(s,1H),7.63(d,1H),7.36(dd,1H),3.64(s,2H),3.14(t,4H),2.56(m,4H),2.54–2.52(m,2H),2.01–1.89(m,1H),1.19(t,3H),0.79(t,2H),0.77–0.70(m,2H)。
LC-MS(ESI):m/z＝433.2[M+H] +。
实施例10
N-环丁基-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺(化合物10)
N-cyclobutyl-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
Figure PCTCN2022122710-appb-000107
第一步:
将化合物4A(321mg，1mmol)溶解到四氢呋喃(10mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂一水合物(45mg，1.1mmol)，室温下搅拌反应2h，减压蒸馏除去溶剂，向所得固体中加入DMF(10mL)，搅拌下加入HATU(570mg，1.5mmol)，室温搅拌，待固体完全溶解，加入DIEPA(1mL)，最后加入过量环丁胺，室温下搅拌过夜，LCMS监测反应完全后向体系中加入乙酸乙酯(50mL)，水洗(50mL×4)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，使用硅胶色谱柱分离(PE:EA＝1:0～1:1)得到标题化合物10B(336mg，93.3％)。
LC-MS(ESI):m/z＝361.2[M+H] +。
第二步：
将10B(336mg，0.93mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入盐酸二氧六环(5mL，4M)溶液，室温下反应两个小时，旋干得到标题化合物10C盐酸盐(251mg，粗品)。
LC-MS(ESI):m/z＝261.2[M+H] +。
第三步：
将1H(150mg，0.67mmol)、10C(251mg，0.85mmol)分散于无水乙腈(10mL)中，加入碘化钾(8mg，0.05mmol)和DIPEA(0.5mL)，经氮气置换后，于80℃下反应4小时，LCMS检测原料反应完全，有产物生成，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用DCM:MeOH(v/v)＝10:1的混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH(v/v)＝1:0～10:1)得到化合物10(128mg，42.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.83(s,1H),8.51(d,1H),8.41(d,1H),8.27(d,1H),7.81(d,1H),7.75(q,1H),7.68–7.60(m,1H),7.39(dd,1H),4.41(h,1H),3.66(s,2H),3.39–3.32(m,4H),2.56(dd,4H),2.54(d,2H),2.22–2.16(m,2H),2.15–2.10(m,2H),1.69–1.58(m,2H),1.18(t,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝447.2[M+H] +。
实施例11
5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((1R,2S)-2-氟环丙基)吡啶甲酰胺(化合物11)
5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-((1R,2S)-2-fluorocyclopropyl)picolinamide
Figure PCTCN2022122710-appb-000108
第一步：
将化合物4A(321mg，1mmol)溶解到四氢呋喃(10mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂一水合物(45mg,1.1mmol)，室温下搅拌反应2h，减压蒸馏除去溶剂，向所得固体中加入DMF(10mL)，搅拌下加入HATU(570mg，1.5mmol)，室温搅拌，待固体完全溶解，加入DIEPA(1mL)，最后加入过量11D，室温下搅拌过夜，LCMS监测反应完全后向体系中加入乙酸乙酯(50mL)，水洗(50mL×4)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，使用硅胶色谱柱分离(PE:EA(v/v)＝1:0～1:1)得到标题化合物11B(312mg，85.7％)。
LC-MS(ESI):m/z＝365.2[M+H] +。
第二步：
将11B(312mg，0.86mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入盐酸二氧六环(5mL，4M)溶液，室温下 反应2小时，旋干得到标题化合物11C盐酸盐(215mg，粗品)。
LC-MS(ESI):m/z＝265.2[M+H] +。
第三步：
将1H(150mg，0.67mmol)、11C(215mg，0.72mmol)分散于无水乙腈(10mL)中，加入碘化钾(8mg，0.05mmol)和DIPEA(0.5mL)，经氮气置换后，于80℃下反应4小时，LCMS检测原料反应完全，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用DCM:MeOH(v/v)＝10:1的混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH(v/v)＝1:0～10:1)得到化合物11(128mg，42.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.81(s,1H),8.40(d,1H),8.31(d,1H),8.27(d,1H),7.85(d,1H),7.75(s,1H),7.63(d,1H),7.41(dd,1H),4.90–4.65(m,1H),3.65(s,2H),3.35(t,4H),2.94–2.80(m,1H),2.56(dd,4H),2.54(d,2H),1.29–1.19(m,2H),1.17(t,3H),1.15–1.03(m,2H)。
LC-MS(ESI):m/z＝451.2[M+H] +。
实施例12
5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-4-氟-N-甲基吡啶酰胺(化合物12)
5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-4-fluoro-N-methylpicolinamide
Figure PCTCN2022122710-appb-000109
第一步：
将4-氨基吡啶-2-羧酸甲酯(1.52g，10mmol)溶解于二氯乙烷(50mL)中，搅拌下加入氮溴代丁二酰亚胺(1.78g，10mmol)，室温下反应过夜，LCMS监测，反应结束后向加入水(50mL)稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂后得到标题化合物12A(1.76g，76％)。
LC-MS(ESI):m/z＝231.0/233.0[M+H] +。
第二步：
在冰水浴条件下向塑料瓶中的氟化氢吡啶溶液(50mL，65-70％w/w)中加入亚硝酸钠固体(3.15g，46mmol)，搅拌下加入12A(1.76g，7.6mmol)，30℃条件下搅拌过夜，反应结束后冷却至室温，加入200mL水淬灭并用二氯甲烷(200mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂后使用硅胶色谱柱分离(DCM:MeOH(v/v)＝1:0～10:1)得到标题化合物12B(747mg，42.1％)。
LC-MS(ESI):m/z＝233.9/235.9[M+H] +。
第三步：
将12B(747mg，3.19mmol)，N-Boc-哌嗪(653mg，3.51mmol)溶解到1,4-二氧六环(30mL)中， 加入碳酸铯(2.07g，6.38mmol)和RuPhos-Pd-G3(86mg，0.1mmol)，氮气保护下100℃反应过夜，LCMS检测反应完全后停止反应，冷却至室温，过滤收集滤液，滤渣用乙酸乙酯洗涤(20mL×3)，浓缩滤液，过滤旋干，使用硅胶色谱柱分离(PE:EA(v/v)＝1:0～1:1)，得到标题化合物12C(706mg，67.2％)。
LC-MS(ESI):m/z＝340.1[M+H] +。
第四步：
将12C(706mg，2.08mmol)溶解于甲醇(20mL)中，加入甲胺水溶液(1mL，40％)溶液，室温下反应4小时，浓缩体系，加入饱和氯化铵溶液，二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后旋干得到标题化合物12D(384mg，96.7％)。
LC-MS(ESI):m/z＝339.2[M+H] +。
第五步：
将12D(338mg，1.0mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入盐酸二氧六环(2mL，4M)溶液，室温下反应两个小时，旋干得到标题化合物12E盐酸盐(243mg，粗品)。
LC-MS(ESI):m/z＝239.1[M+H] +。
第六步：
将1H(100mg，0.44mmol)、12E(243mg，0.89mmol)溶解于无水乙腈(10mL)中，加入碘化钾(8mg，0.05mmol)和DIPEA(316mg，2.45mmol)，经氮气置换后，于80℃下反应8小时，LCMS检测原料反应完全，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用DCM:MeOH(v/v)＝10:1的混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析纯化(DCM:MeOH(v/v)＝1:0～10:1)得到化合物12(80mg，42.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.15(s,1H),8.59(d,1H),8.55–8.53(m,1H),8.36(d,1H),7.81(s,1H),7.77(s,1H),7.74(d,1H),4.50(s,2H),3.88–3.55(m,4H),3.41–3.13(m,4H),2.81(d,3H),2.62–2.53(m,2H),1.20(t,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝425.2[M+H] +。
实施例13
N-环丙基-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-4-氟吡啶甲酰胺(化合物13)
N-cyclopropyl-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-4-fluoropicolinamide
Figure PCTCN2022122710-appb-000110
第一步:
将化合物12C(340mg，1mmol)溶解到四氢呋喃(10mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂一水合物(45mg，1.1mmol)，室温下搅拌反应2h，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物13B(331mg，100％)。
LC-MS(ESI):m/z＝332.2[M+H] +。
第二步:
将化合物13B(331mg，1mmol)分散在DMF(10mL)中，搅拌下加入HATU(570mg,1.5mmol)，室温搅拌，待固体完全溶解，加入DIEPA(1mL)，最后加入过量环丙胺，室温下反应4h，LCMS监测反应完全，后向体系中加入乙酸乙酯(50mL)，水洗(50mL×4)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，使用硅胶色谱柱分离(PE:EA(v/v)＝1:0～1:1)得到标题化合物13C(321mg，87.9％)。
LC-MS(ESI):m/z＝365.2[M+H] +。
第三步：
将13C(321mg，0.88mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入盐酸二氧六环(5mL，4M)溶液，室温下反应两个小时，旋干得到标题化合物13D(275mg，粗品)。
LC-MS(ESI):m/z＝265.2[M+H] +。
第四步：
将1H(150mg，0.67mmol)、13D(275mg，0.92mmol)分散于无水乙腈(10mL)中，加入碘化钾(8mg，0.05mmol)和DIPEA(0.5mL)，经氮气置换后，于80℃下反应4小时，LCMS检测原料反应完全，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用DCM:MeOH＝10:1的混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析纯化(DCM:MeOH＝1:0～10:1)得到化合物13(134mg，44.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.83(s,1H),8.53(d,1H),8.47–8.37(m,1H),8.24(d,1H),7.75(s,1H),7.69(d,1H),7.62(s,1H),3.66(s,2H),3.23(t,4H),2.90–2.83(m,1H),2.61–2.56(m,4H),2.54(d,2H),1.18(t,3H),0.72–0.66(m,2H),0.66–0.59(m,2H)。
LC-MS(ESI):m/z＝451.2[M+H] +。
实施例14
1-(5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3-甲基脲(化合物14)
1-(5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)-3-methylurea
Figure PCTCN2022122710-appb-000111
第一步：
氮气保护下将化合物14A(558mg，2mmol)溶解于DMF(20mL)中，冰水浴冷却后加入氢化钠(320mg，60％)，保持冰浴搅拌反应1h，再加入碳酰二咪唑(486mg，3mmol)，搅拌反应30min， 可观察到体系颜色变浅。最后加入过量的甲胺四氢呋喃溶液，室温反应2h，反应结束后后向体系中加入乙酸乙酯(100mL)，水洗(100mL×4)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，使用硅胶色谱柱分离(PE:EA(v/v)＝1:0～1:1)得到标题化合物14B(233mg，34.9％)。
LC-MS(ESI):m/z＝336.2[M+H] +。
第二步：
将14B(233mg，0.69mmol)溶解于甲醇(10mL)中，加入盐酸二氧六环(5mL，4M)溶液，室温下反应两个小时，旋干得到标题化合物14C(175mg，粗品)。
LC-MS(ESI):m/z＝236.2[M+H] +。
第三步：
将1H(120mg，0.54mmol)、14C(175mg，粗品)分散于无水乙腈(10mL)中，加入碘化钾(8mg，0.05mmol)和DIPEA(0.5mL)，经氮气置换后，于80℃下反应4小时，LCMS检测原料反应完全，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用DCM:MeOH＝10:1的混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH(v/v)＝1:0～10:1)得到化合物14(104mg，45.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.72(s,1H),8.92(s,1H),8.39(d,1H),7.95–7.85(m,1H),7.81(d,1H),7.74(s,1H),7.62(d,1H),7.39(dd,1H),7.21(d,1H),3.64(s,2H),3.07(t,4H),2.70(d,3H),2.57–2.54(m,4H),2.54–2.51(m,2H),1.18(t,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝422.2[M+H] +。
实施例15
3-乙基-7-((4-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(化合物15)
3-ethyl-7-((4-(2-methylimidazo[1,2-a]pyrazin-6-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1H)-one
Figure PCTCN2022122710-appb-000112
第一步：
在氮气保护下，将15A(300mg，1.42mmol)、哌嗪(610mg，7.08mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(129.6mg，0.142mmol)、2-(二叔丁基膦)联苯(63.3mg，0.212mmol)与叔丁醇钠(271.7mg，2.83mmol)一起加至反应瓶中，加入甲苯(20mL)后升温至110℃反应过夜。TLC监测反应完毕后，将反应液经硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗净，有机相浓缩后所得残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇：浓氨水(v/v/v)＝100:10:0.5)得到化合物15B(270mg，87.8％)。
LC-MS(ESI):218.2[M+H] +。
第二步：
化合物1H(50mg，0.225mmol)、15B(53.7mg，0.247mmol)、N,N-二异丙基乙胺(145mg,2.24mmol)、碘化钾(3.71mg，0.0225mmol)全部加至反应试管中，加入干燥乙腈(3mL)后升温至80℃反应约5小时。TLC监测反应结束后加入水(5mL)，用乙酸乙酯(3mL×10)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得粗品。粗品经制备HPLC分离纯化，方法：1.仪器：waters 2767制 备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)。2.样品用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.5％乙酸铵)；b.梯度洗脱，流动相A含量从5％–50％；c.流量12mL/min；d.洗脱时间10min。得化合物15(22mg，24.3％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ8.59(s,1H),8.49(d,1H),7.82(s,1H),7.76(d,1H),7.74(d,1H),7.62(s,1H),3.74(s,2H),3.42–3.29(m,5H),2.76–2.62(m,5H),2.41(s,3H),1.27(t,3H)。
LC-MS(ESI):404.1[M+H] +。
实施例16
5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(哌啶-4-基)吡啶酰胺(化合物16)
5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(piperidin-4-yl)picolinamide
Figure PCTCN2022122710-appb-000113
第一步：
将中间体1H(3.20g，14.4mmol)，5-(哌嗪-1-基)吡啶甲酸甲酯(4.23g，14.4mmol)，碘化钾(478mg，2.88mmol)和N,N-二异丙基乙胺(12.5ml，71.96mmol)，溶于乙腈(150ml)中，80℃回流反应2h。反应结束后，浓缩，加入水(80ml)和二氯甲烷(150ml)和甲醇(15ml)萃取，分离有机相，水相用二氯甲烷(150ml×3)萃取，合并有机相，浓缩，所得残留物硅胶柱色谱纯化(洗脱剂比例：甲醇:二氯甲烷(v/v)＝0％～15％)，得化合物16A(4.24g，72.1％)。
LCMS m/z＝408.2[M+1] +。
第二步：
将化合物16A(4.24g，10.4mmol)溶于四氢呋喃(80ml)和水(80ml)中，加入氢氧化锂(750mg，31.2mmol)，室温搅拌反应2h，反应结束后用1M盐酸调节体系pH至4～5，浓缩，所得残留物C18柱色谱纯化(洗脱剂比例：甲醇：0.1％三氟乙酸水(v/v)＝30％)，得化合物16B(4.01g，100％)。
LCMS m/z＝394.2[M+1] +。
第三步：
将化合物16B(1g，2.54mmol)和4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(609mg，3.05mmol)溶于DMF(5mL)中，加入苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(962mg，2.54mmol)，N,N-二异丙基乙胺(1.31ml，7.54mmol)，室温搅拌反应1h，反应结束后加入水(10ml)和乙酸乙酯(12mL)，分离有机相，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残留物硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂比例：甲醇:二氯甲烷(v/v)＝0％～15％)得到产物16C(563mg，38.5％)。
LCMS m/z＝576.3[M+1] +。
第四步：
将化合物16C(563mg，0.98mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温反应30min， 反应结束后浓缩，用三乙胺调节pH>7，浓缩后用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.1％氨水的去离子水(A)，乙腈(B)，梯度洗脱，B含量＝5％～50％，洗脱时间15min，流速12mL/min，柱温：30℃)；得到标题化合物16(351mg，产率75.5％，保留时间约为6.5min)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.49(d,1H),8.27(d,1H),7.91(d,1H),7.83(s,1H),7.76(d,1H),7.37(d,1H),4.06–3.90(m,1H),3.74(s,2H),3.44–3.37(m,4H),3.22–3.06(m,2H),2.84–2.73(m,2H),2.72–2.55(m,6H),2.10–1.83(m,2H),1.75–1.50(m,2H),1.36–1.20(m,3H)。
MS M/Z(ESI)：m/z＝476.2[M+1] +。
实施例17：
5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺(化合物17)
5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)picolinamide
Figure PCTCN2022122710-appb-000114
第一步：
将化合物16(50mg,0.11mmol)和多聚甲醛(50mg)加入到甲醇(2mL)中，再加入1,2-二氯乙烷(2mL)，滴入三滴冰乙酸，60℃反应12小时后加入氰基硼氢化钠(50mg,0.8mmol)，室温下反应1h。旋干后用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.1％碳酸氢铵的去离子水(A)，乙腈(B)，梯度洗脱，B含量＝5％～50％，洗脱时间15min，流速12mL/min，柱温：30℃)；得到标题化合物17(30mg，产率58％，保留时间约为8.1min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.74(s,1H),8.39(s,1H),8.26(s,1H),8.11(d,1H),7.83(d,1H),7.74(s,1H),7.62(s,1H),7.39(d,1H),3.77–3.67(m,1H),3.65(s,2H),3.35–3.31(m,4H),2.70(d,2H),2.60–2.51(m,6H),2.15(s,3H),2.04–1.89(m,2H),1.79–1.67(m,2H),1.66–1.52(m,2H),1.27–1.11(m,3H)。
MS M/Z(ESI)：m/z＝490.3[M+1] +。
实施例18：
(R)-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(吡咯烷-3-基)吡啶酰胺(化合物18)
(R)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(pyrrolidin-3-yl)picolinamide
Figure PCTCN2022122710-appb-000115
第一步：
将化合物16B(0.5g，1.27mmol)和(R)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(283mg，1.5mmol)溶于DMF(5mL)中，加入苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(570mg，1.5mmol)，N,N-二异丙基乙胺(330mg，2.54mmol)，室温搅拌反应1h，反应结束后加入水(10ml)和乙酸乙酯(10mL)，分离有机相，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品产物18A(700mg， 98％)。
LCMS m/z＝562.3[M+1] +。
第二步：
将化合物18A(700mg，1.27mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温反应30min，反应结束后浓缩，用三乙胺调节pH>7，用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.1％氨水的去离子水(A)，乙腈(B)，梯度洗脱，B含量＝5％～50％，洗脱时间15min，流速12mL/min，柱温：30℃)；得到标题化合物18(400mg，产率68％，保留时间约为6.6min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,1H),8.26(d,2H),7.83(d,1H),7.75(s,1H),7.63(s,1H),7.39(d,1H),4.33(s,1H),3.65(s,2H),3.37–3.31(m,4H),3.06–2.79(m,3H),2.77–2.62(m,2H),2.60–2.52(m,6H),2.04–1.95(m,1H),1.70–1.51(m,1H),1.22–1.14(m,3H)。
MS M/Z(ESI)：m/z＝462.2[M+1] +。
实施例19：
(R)-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶酰胺(化合物19)
(R)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(1-methylpyrrolidin-3-yl)picolinamide
Figure PCTCN2022122710-appb-000116
第一步：
将化合物18(50mg，0.11mmol)和多聚甲醛(50mg)加入到甲醇(2mL)中，再加入1,2-二氯乙烷(2mL)，滴入三滴冰乙酸，60℃反应12小时后加入氰基硼氢化钠(50mg,0.8mmol)，室温下反应1h。旋干后用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.1％乙酸铵的去离子水(A)，乙腈(B)，梯度洗脱，B含量＝5％～50％，洗脱时间15min，流速12mL/min，柱温：30℃)；得到标题化合物19(32mg，产率58％，保留时间约为8.1min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,1H),8.27(d,1H),8.19(d,1H),7.82(d,1H),7.75(s,1H),7.63(s,1H),7.40(d,1H),4.46–4.29(m,1H),3.65(s,2H),3.45–3.24(m,4H),2.71–2.58(m,2H),2.59–2.52(m,6H),2.47–2.41(m,1H),2.35–2.29(m,1H),2.26(s,3H),2.22–2.11(m,1H),1.72–1.61(m,1H),1.22–1.15(m,3H)。
MS M/Z(ESI)：m/z＝476.2[M+1] +。
实施例20：
(S)-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(吡咯烷-3-基)吡啶酰胺(化合物20)
(S)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(pyrrolidin-3-yl)picolinamide
Figure PCTCN2022122710-appb-000117
第一步：
将化合物16B(0.5g，1.27mmol)和(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(283mg，1.5mmol)溶于DMF(5mL)中，加入苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(570mg，1.5mmol)，N,N-二异丙基乙胺(330mg，2.54mmol)，室温搅拌反应1h，反应结束后加入水(10ml)和乙酸乙酯(10mL)，分离有机相，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品产物20A(700mg，98％)。
LCMS m/z＝562.3[M+1] +。
第二步：
将化合物20A(700mg，1.27mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温反应30min，反应结束后浓缩，用三乙胺调节pH>7,用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.1％氨水的去离子水(A)，乙腈(B)，梯度洗脱，B含量＝5％～50％，洗脱时间15min，流速12mL/min，柱温：30℃)；得到标题化合物20(401mg，产率68％，保留时间约为6.6min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,1H),8.27(s,2H),7.83(d,1H),7.75(s,1H),7.64(s,1H),7.40(d,1H),4.32(s,1H),3.65(s,2H),3.38–3.30(m,4H),2.98–2.82(m,3H),2.76–2.59(m,2H),2.58–2.52(m,6H),2.08–1.89(m,1H),1.70–1.57(m,1H),1.21–1.13(m,3H)。
MS M/Z(ESI)：m/z＝462.2[M+1] +。
实施例21：
(S)-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶酰胺(化合物21)
(S)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(1-methylpyrrolidin-3-yl)picolinamide
Figure PCTCN2022122710-appb-000118
第一步：
将化合物20(50mg，0.11mmol)和多聚甲醛(50mg)加入到甲醇(2mL)中，再加入1,2-二氯乙烷(2mL)，滴入三滴冰乙酸，60℃反应12小时后加入氰基硼氢化钠(50mg，0.8mmol)，室温下反应1h。旋干后用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.1％乙酸铵的去离子水(A)，乙腈(B)，梯度洗脱，B含量＝5％～50％，洗脱时间15min，流速12mL/min，柱温：30℃)；得到标题化合物21(33mg，产率58％，保留时间约为8.1min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,1H),8.27(d,1H),8.19(d,1H),7.82(d,1H),7.75(s,1H),7.63(d,1H),7.40(d,1H),4.46–4.32(m,1H),3.65(s,2H),3.37–3.31(m,4H),2.70–2.59(m,2H),2.59–2.52(m,6H),2.47–2.42(m,1H),2.35–2.28(m,1H),2.26(s,3H),2.22–2.12(m,1H),1.76–1.60(m,1H),1.22–1.14(m,3H)。
MS M/Z(ESI)：m/z＝476.2[M+1] +。
实施例22：
N-(氮杂环丁烷-3-基)-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺(化合物22)
N-(azetidin-3-yl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
Figure PCTCN2022122710-appb-000119
第一步：
将化合物16B(1g，2.54mmol)和3-氨基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(525mg，3.05mmol)溶于DMF(5mL)中，加入苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(962mg，2.54mmol)，N,N-二异丙基乙胺(1.31ml，7.54mmol)，室温搅拌反应1h，反应结束后加入水(10ml)和乙酸乙酯(12mL)，分离有机相，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残留物硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂比例：甲醇:二氯甲烷(v/v)＝0％～15％)得到产物22A(500mg，36％)。
LCMS m/z＝548.3[M+1] +。
第二步：
将化合物22A(500mg，0.91mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温反应30min，反应结束后浓缩，用三乙胺调节pH>7，浓缩后用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.1％氨水的去离子水(A)，乙腈(B)，梯度洗脱，B含量＝5％～50％，洗脱时间15min，流速12mL/min，柱温：30℃)；得到标题化合物22(300mg，产率73％，保留时间约为6.5min)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.49(d,1H),8.30(d,1H),7.90(d,1H),7.83(s,1H),7.76(s,1H),7.37(d,1H),3.95–3.90(m,1H),3.88–3.83(m,1H),3.74(s,2H),3.44–3.39(m,3H),3.31–3.30(m,4H),2.75–2.56(m,6H),1.32–1.20(m,3H)。
MS M/Z(ESI)：m/z＝448.2[M+1] +。
实施例23
5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酰胺(化合物23)
5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)picolinamide
Figure PCTCN2022122710-appb-000120
第一步:
将化合物4A(321mg，1mmol)溶解到四氢呋喃(10mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂一水合物(45 mg，1.1mmol)，室温下搅拌反应2h，减压蒸馏除去溶剂，向所得固体中加入DMF(10mL)，搅拌下加入HATU(570mg，1.5mmol)，室温搅拌，待固体完全溶解，加入DIEPA(1mL)，最后加入1-甲基-4-氨基吡唑盐酸盐(336mg，2mmol)，室温下搅拌过夜，LCMS监测反应完全后向体系中加入乙酸乙酯(50mL)，水洗(50mL×4)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，使用硅胶色谱柱分离(PE:EA＝1:0～1:1)得到标题化合物23B(351mg，90.6％)。
LC-MS(ESI):m/z＝387.2[M+H] +。
第二步：
将23B(351mg，0.90mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入盐酸二氧六环(5mL，4M)溶液，室温下反应4小时，旋干得到标题化合物23C(274mg，粗品)。
LC-MS(ESI):m/z＝287.2[M+H] +。
第三步：
将1H(150mg，0.67mmol)、23C(274mg，粗品)分散于无水乙腈(10mL)中，加入碘化钾(8mg，0.05mmol)和DIPEA(0.5mL)，经氮气置换后，于80℃下反应4小时，LCMS检测原料反应完全，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，DCM:MeOH＝10:1的混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析纯化(DCM:MeOH(v/v)＝1:0～10:1)得到化合物23(141mg，48.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.19(s,1H),10.55(s,1H),8.56(d,1H),8.39(d,1H),8.04(s,1H),7.98(d,1H),7.81(s,1H),7.79(d,1H),7.71(s,1H),7.53(dd,1H),4.55(s,2H),3.81(s,3H),3.81–3.64(m,4H),3.24–3.04(m,4H),2.62–2.54(m,2H),1.20(t,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝473.2[M+H] +。
实施例24
5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲氧基乙基)吡啶甲酰胺(化合物24)
5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(2-methoxyethyl)picolinamide
Figure PCTCN2022122710-appb-000121
第一步：
将化合物4A(321mg，1mmol)溶解到四氢呋喃(10mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂一水合物(45mg，1.1mmol)，室温下搅拌反应2h，减压蒸馏除去溶剂，向所得固体中加入DMF(10mL)，搅拌下加入HATU(570mg，1.5mmol)，室温搅拌，待固体完全溶解，加入DIEPA(1mL)，最后加入过量 2-甲氧基乙胺，室温下搅拌过夜，LCMS监测反应完全后，搅拌下向体系中加入水(50mL)，可观察到有大量白色固体析出，继续搅拌10min，过滤并在真空下干燥后得到目标化合物24B(282mg，77.5％)。
LC-MS(ESI):m/z＝365.2[M+H] +。
第二步：
将24B(282mg，0.77mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入盐酸二氧六环(5mL，4M)溶液，室温下反应4小时，旋干得到标题化合物24C(225mg，粗品)。
LC-MS(ESI):m/z＝265.2[M+H] +。
第三步：
将1H(120mg，0.54mmol)、24C(225mg，粗品)分散于无水乙腈(10mL)中，加入碘化钾(8mg，0.05mmol)和DIPEA(0.5mL)，经氮气置换后，于80℃下反应4小时，LCMS检测原料反应完全，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用DCM:MeOH＝10:1的混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH(v/v)＝1:0～10:1)得到化合物24(91mg，37.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.73(s,1H),8.40(d,1H),8.32(d,1H),8.29(s,1H),7.84(d,1H),7.75(s,1H),7.63(d,1H),7.40(dd,1H),3.65(s,2H),3.47–3.40(m,4H),3.35(t,4H),3.27(s,3H),2.61–2.51(m,4H),2.55–2.50(m,2H),1.19(t,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝451.2[M+H] +。
实施例25
N-(3,3-二氟环丁基)-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺(化合物25)
N-(3,3-difluorocyclobutyl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
Figure PCTCN2022122710-appb-000122
第一步：
将化合物4A(321mg，1mmol)溶解到四氢呋喃(10mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂一水合物(45mg，1.1mmol)，室温下搅拌反应2h，减压蒸馏除去溶剂，向所得固体中加入DMF(10mL)，搅拌下加入HATU(570mg，1.5mmol)，室温搅拌，待固体完全溶解，加入DIEPA(1mL)，最后加入3,3-二氟环丁胺(214mg，2mmol)，室温下搅拌过夜，LCMS监测反应完全后，搅拌下向体系中加入水(50mL)，可观察到有大量白色固体析出，继续搅拌10min，过滤并在真空下干燥后得到目标化合物25B(332mg，83.6％)。
LC-MS(ESI):m/z＝397.2[M+H] +。
第二步：
将25B(332mg，0.83mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入盐酸二氧六环(5mL，4M)溶液，室温下反应4小时，旋干得到标题化合物25C(275mg，粗品)。
LC-MS(ESI):m/z＝297.2[M+H] +。
第三步：
将1H(160mg，0.72mmol)、25C(275mg，粗品)分散于无水乙腈(10mL)中，加入碘化钾(8mg，0.05mmol)和DIPEA(0.5mL)，经氮气置换后，于80℃下反应4小时，LCMS检测原料反应完全，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用DCM:MeOH＝10:1的混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH＝1:0～10:1)得到化合物25(114mg，23.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.82(s,1H),8.91(d,1H),8.41(d,1H),8.27(s,1H),7.83(d,1H),7.75(d,1H),7.63(d,1H),7.40(dd,1H),4.36–4.21(m,1H),3.66(s,2H),3.36(t,4H),2.93–2.80(m,4H),2.64–2.55(m,4H),2.55–2.51(m,2H),1.18(t,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝483.2[M+H] +。
实施例26
N-(5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲酰胺(化合物26)
N-(5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)-3,3-difluorocyclobutane-1-carboxamide
Figure PCTCN2022122710-appb-000123
第一步：
将3,3-二氟环丁烷-1-羧酸(214mg，2mmol)用DMF(10mL)溶解，搅拌下加入HATU(1140mg，3mmol)，室温搅拌，待固体完全溶解，加入DIEPA(1mL)，最后加入14A(278mg，1mmol)，室温下搅拌过夜，LCMS监测反应完全后，向体系中加入50mL乙酸乙酯，水洗(50mL×4)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，使用硅胶色谱柱分离(PE:EA＝1:0～1:1)得到标题化合物26B(254mg，64.1％)。
LC-MS(ESI):m/z＝397.2[M+H] +。
第二步：
将26B(254mg，0.64mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入盐酸二氧六环(5mL，4M)溶液，室温下 反应2小时，旋干得到标题化合物26C(197mg，粗品)。
LC-MS(ESI):m/z＝297.2[M+H] +。
第三步：
将1H(120mg，0.54mmol)、26C(197mg，粗品)分散于无水乙腈(10mL)中，加入碘化钾(8mg，0.05mmol)和DIPEA(0.5mL)，经氮气置换后，于80℃下反应4小时，LCMS检测原料反应完全，有产物生成，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用DCM:MeOH(v/v)＝10:1的混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH(v/v)＝1:0～10:1)得到化合物26(84mg，32.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.83(s,1H),10.41(s,1H),8.40(d,1H),8.00(d,1H),7.96(d,1H),7.75(s,1H),7.63(d,1H),7.40(dd,1H),3.64(s,2H),3.26–3.17(m,1H),3.14(t,4H),2.86–2.68(m,4H),2.58–2.54(m,4H),2.54–2.50(m,2H),1.18(t,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝483.2[M+H] +。
实施例27：
3-乙基-7-((4-(2-甲基咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(化合物27)
3-ethyl-7-((4-(2-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1H)-one
Figure PCTCN2022122710-appb-000124
第一步：
将27A(200mg，0.94mmol)、哌嗪(89mg，1.07mmol)、Pd 2(dba) 3(26mg，0.028mmol)、JohnPhos(12.45mg，0.028mmol)、叔丁醇钠(226mg，2.35mmol)、甲苯(10mL)加至反应瓶内，在氮气保护下与100℃下搅拌5h。反应结束后，减压浓缩，乙酸乙酯萃取反应液三次，饱和氯化钠溶液，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品；Flash快速柱层析(MeOH:DCM＝9％)得到浅棕色27B(119mg，0.55mmol)，收率58.3％。
第二步：
将27B(119mg，0.55mmol)、1H(122.47mg，0.55mmol)、二异丙基乙胺(213mg，1.65mmol)、KI(46mg，0.28mmol)、乙腈(5mL)加至反应瓶内，与80℃下搅拌5h。反应完毕后直接将反应体系送制备，制备HPLC分离方法：1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)2.样品用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％乙酸铵)b.梯度洗脱，流动相A含量从10％-55％c.流量12mL/min。保留时间7.0min得到标题化合物27(17mg，8％)。
LCMS m/z＝404.2[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.82(s,1H),8.40(d,1H),7.75(s,1H),7.70(d,1H),7.64(d,2H),7.07(d,1H),3.65(s,2H),3.45(s,4H),2.57-2.52(m,6H),2.28(s,3H),1.18(t,3H)。
实施例28：
3-乙基-7-((4-(2-甲基-2H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(化合物28)
3-ethyl-7-((4-(2-methyl-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1H)-one
Figure PCTCN2022122710-appb-000125
第一步：
将28A(200mg，0.94mmol)、哌嗪(178mg，2.07mmol)、Pd 2(dba) 3(26mg，0.028mmol)、JohnPhos(12.45mg，0.028mmol)、叔丁醇钠(226mg，2.35mmol)、甲苯(10mL)加至反应瓶内，在氮气保护下与100℃下搅拌5h。反应结束后，减压浓缩，乙酸乙酯萃取反应液三次，饱和氯化钠溶液，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品；Flash快速柱层析(MeOH:DCM＝9％)得到化合物28B(130mg，63.7％)。
第二步：
将28B(140mg，0.64mmol)、1H(143mg，0.64mmol)、二异丙基乙胺(248mg，1.92mmol)、碘化钾(53mg，0.32mmol)、乙腈(5mL)加至反应瓶内，与100℃下搅拌5h。反应完毕后直接将反应体系送制备，制备HPLC分离方法：1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)。2.样品用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％乙酸铵)；b.梯度洗脱，流动相A含量从10％-55％；c.流量12mL/min。保留时间7.0min得到标题化合物28(17mg，7％)。
LCMS m/z＝404.2[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.82(s,1H),8.53(d,1H),8.41(d,1H),8.14(s,1H),7.75(s,1H),7.63(s,1H),7.34(d,1H),4.12(s,3H),3.66(s,2H),3.12(s,4H),2.61(d,4H),2.58–2.52(m,2H),1.18(t,3H)。
实施例29
7-((4-(6-(1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(化合物29)
7-((4-(6-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)pyridin-3-yl)piperazin-1-yl)methyl)-3-ethyl-1,5-naphthyridin-2(1H)-one
Figure PCTCN2022122710-appb-000126
第一步：
将化合物29A(1.5g，8.04mmol)溶于甲醇(30mL)中，再加入三甲氧基甲烷(3.41g，32.16mmol)和对甲基苯磺酸(0.028g，0.16mmol)，升温至75℃反应3h，反应结束加乙酸乙酯(50ml)稀释反应体系，水(10ml)洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，过滤浓缩后残留物柱层析快速分离纯化(洗脱剂比例：MeOH:DCM＝0％～10％)得化合物29B(1.5g，80％)。
LC-MS(ESI):m/z＝232.1[M+1] +。
第二步：
在氮气保护下，将化合物29B(1.5g，6.46mmol)和哌嗪-1-羧酸苄酯(1.71g，7.75mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，再加入甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(0.27g，0.32mmol)和碳酸铯(6.31g，19.38mmol)，升温至100℃反应过夜，反应结束加乙酸乙酯(50ml)稀释反应体系，水(10ml)洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，过滤浓缩后残留物柱层析快速分离纯化(洗脱剂比例：MeOH:DCM＝0％～10％)得化合物29C(1.3g，54％)。
LC-MS(ESI):m/z＝372.3[M+1] +。
第三步：
将化合物29C(1.3g，3.50mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，再加入4M盐酸(0.64g，17.57mmol)，升温至50℃反应5h，反应结束后，用碳酸氢钠调节pH至6，加乙酸乙酯(50ml)稀释反应体系，水(10ml)洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，过滤浓缩后残留物柱层析快速分离纯化(洗脱剂比例：MeOH:DCM＝0％～10％)得化合物29D(1.1g，97％)。
LC-MS(ESI):m/z＝326.2[M+1] +。
第四步：
将化合物29D(800mg，2.46mmol)溶于甲醇(10mL)中，再加入1-重氮-2-氧代丙基膦酸二甲酯(0.71g，3.70mmol)和碳酸钾(0.68g，4.92mmol)，室温下反应12h，反应结束后，过滤，收集有机相，浓缩后残留物柱层析快速分离纯化(洗脱剂比例：MeOH:DCM＝0％～10％)得化合物29E(0.75g，95％)。
LC-MS(ESI):m/z＝322.2[M+1] +。
第五步：
将化合物29E(750mg，2.33mmol)和叠氮基三甲基硅烷(0.54g，4.66mmol)加入到DMF(8mL)中，再加入五水硫酸铜(II)(0.12g，0.47mmol)，L-抗坏血酸钠(0.18g，0.93mmol)和水(2mL)，升温至100℃反应2h，反应结束加乙酸乙酯(20ml)稀释反应体系，水(5ml)洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，过滤浓缩后残留物柱层析快速分离纯化(洗脱剂比例：MeOH:DCM＝0％～10％)得化合物29F(0.75g，88％)。
LC-MS(ESI):m/z＝365.2[M+1] +。
第六步：
在氢气保护下，将化合物29F(0.75g，2.06mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入钯炭(0.033g，0.31mmol)和氢氧化钯(0.043g，0.31mmol)，室温下反应5h。反应结束后，过滤，收集有机相，浓缩后残留物柱层析快速分离纯化(洗脱剂比例：MeOH:DCM＝0％～10％)得化合物29G(0.35g，74％)。
LC-MS(ESI):m/z＝231.2[M+1] +。
第七步：
在氮气保护下，将化合物29G(0.12g，0.54mmol)加入烧瓶中，加入二甲基亚砜(2mL)。然后 加入1H(100mg，0.45mmol)，乙基二异丙胺(0.35g，2.7mmol)，碘化钾(0.015g，0.090mmol)。升温至100℃，并在此温度下反应1h。LCMS监控反应，反应完毕后直接将反应体系送制备，制备HPLC分离方法：1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)。2.样品用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％乙酸铵)；b.梯度洗脱，流动相A含量从10％-55％；c.流量12mL/min；d.洗脱时间20min。保留时间7.0min得化合物29(40mg，21％)。
LC-MS(ESI):m/z＝417.3[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ14.98(s,1H),11.82(s,1H),8.41(d,1H),8.32(d,1H),8.15(s,1H),7.84–7.76(m,1H),7.75(d,1H),7.64(d,1H),7.42(dd,1H),3.66(s,2H),3.27(d,4H),2.62–2.56(m,4H),2.54(dd,2H),1.18(t,3H)。
实施例30:
7-((4-(6-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(化合物30)
7-((4-(6-(1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)piperazin-1-yl)methyl)-3-ethyl-1,5-naphthyridin-2(1H)-one
Figure PCTCN2022122710-appb-000127
第一步：
将化合物30A(1.5g，7.50mmol)和乙二醇(1.40g，22.5mmol)溶于甲苯(25mL)中，加入对甲苯磺酸(2.58g，15mmol)，加热回流10h。反应结束加乙酸乙酯(30ml)稀释反应体系，饱和碳酸氢钠(10ml)洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，过滤浓缩后残留物柱层析快速分离纯化(洗脱剂比例：MeOH:DCM＝0％～10％)得化合物30B(1.5g，82％)。
LC-MS(ESI):m/z＝244.0[M+1] +。
第二步：
在氮气保护下，将化合物30B(1.5g，6.15mmol)和哌嗪-1-羧酸苄酯(1.63g，7.38mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，再加入甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(0.26g，0.31mmol)，升温至100℃，反应过夜，反应结束加乙酸乙酯(30ml)稀释反应体系，水(10ml)洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，过滤浓缩后残留物柱层析快速分离纯化(洗脱剂比例：MeOH:DCM＝0％～10％)得化合物30C(1.8g，76％)。
LC-MS(ESI):m/z＝384.2[M+1] +。
第三步：
将化合物30C(1.8g，4.69mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，加入4M盐酸(0.17g，4.69mmol)， 升温至100℃反应2h，反应结束后，用碳酸氢钠调节pH至6，加乙酸乙酯(50ml)稀释反应体系，水(10ml)洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，过滤浓缩后残留物柱层析快速分离纯化(洗脱剂比例：MeOH:DCM＝0％～10％)得化合物30D(1.3g，82％)。
LC-MS(ESI):m/z＝340.1[M+1] +。
第四步：
将化合物30D(500mg，1.47mmol)加入到(二甲氧基甲基)二甲胺(9.00g，75.53mmol)中，升温至110℃反应15h，反应结束直接浓缩得到化合物30E粗品(0.5g)。
LC-MS(ESI):m/z＝395.2[M+1] +。
第五步：
将化合物30E(500mg，1.27mmol)溶于乙醇(10mL)中，再加入水合肼(0.64g，12.79mmol)，升温至85℃反应2h，反应结束后，直接浓缩后残留物柱层析快速分离纯化(洗脱剂比例：MeOH:DCM＝0％～10％)得化合物30F(0.42g，91％)。
LC-MS(ESI):m/z＝364.1[M+1] +。
第六步：
在氢气保护下，将化合物30F(300mg，0.83mmol)溶于甲醇(10mL)中，再加入钯炭(0.013g，0.12mmol)和氢氧化钯(0.017g，0.12mmol)，室温下反应过夜，反应结束后，过滤，收集有机相，浓缩后残留物柱层析快速分离纯化(洗脱剂比例：MeOH:DCM＝0％～10％)得化合物30G(0.15g，79％)。
LC-MS(ESI):m/z＝230.1[M+1] +。
第七步：
在氮气保护下，将化合物30G(0.07g，0.31mmol)加入烧瓶中，加入二甲基亚砜(2mL)。然后加入1H(0.07g，0.31mmol)，乙基二异丙胺(0.24g,1.86mmol)，碘化钾(0.01g,0.062mmol)。升温至100℃，并在此温度下反应1h。LCMS监控反应，反应完毕后直接将反应体系送制备，制备HPLC分离方法：1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)。2.样品用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％乙酸铵)；b.梯度洗脱，流动相A含量从10％-55％；c.流量12mL/min；d.洗脱时间20min。保留时间7.0min得化合物30(30mg，23％)。
LC-MS(ESI):m/z＝416.2[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.79(s,1H),11.83(s,1H),8.41(d,1H),8.28(d,1H),7.88–7.53(m,4H),7.38(dd,1H),6.68(d,1H),3.67(s,2H),3.28–3.12(m,4H),2.68–2.56(m,4H),2.55(dd,2H),1.19(t,3H)。
实施例31
3-乙基-7-((4-(2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(化合物31)
3-ethyl-7-((4-(2-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1H)-one
Figure PCTCN2022122710-appb-000128
第一步：
在氮气保护下，将化合物31A(100mg，0.47mmol)和哌嗪(49mg，0.57mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入碳酸铯(460mg，1.41mmol)和甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(20mg，0.024mmol)，升温至100℃反应过夜，反应结束加乙酸乙酯(10ml)稀释反应体系，水(2ml)洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，过滤浓缩后残留物柱层析快速分离纯化(洗脱剂比例：MeOH:DCM＝0％～10％)得化合物31B(0.05g，49％)。
LC-MS(ESI):m/z＝218.1[M+1] +。
第二步：
在氮气保护下，将化合物31B(50mg，0.22mmol)加入烧瓶中，加入二甲基亚砜(2mL)。然后加入1H(47.8mg，0.22mmol)，乙基二异丙胺(170mg，1.32mmol)，碘化钾(7.3mg，0.043mmol)。升温至100℃，并在此温度下反应1h。LCMS监控反应，反应完毕后直接将反应体系送制备，制备HPLC分离方法：1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)。2.样品用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％乙酸铵)；b.梯度洗脱，流动相A含量从10％-55％；c.流量12mL/min；d.洗脱时间20min。保留时间7.0min得化合物31(23mg，26％)。
LC-MS(ESI):m/z＝404.2[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.83(s,1H),8.40(d,1H),8.19(dd,1H),7.75(d,1H),7.63(d,1H),7.59–7.52(m,2H),3.66(s,2H),3.12(t,4H),2.61–2.51(m,6H),2.40(s,3H),1.18(t,3H)。
实施例32
3-乙基-7-((4-(6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)(化合物32)
3-ethyl-7-((4-(6-((1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino)pyridin-3-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1H)-one
Figure PCTCN2022122710-appb-000129
第一步:
将化合物32A(321mg，1mmol)，1-甲基-1H-吡唑-3-胺(145mg，1.5mmol)，Brettphos Pd G3(45.3mg，0.05mmol)和叔丁醇钠(192mg，2mmol)溶解到1,4-二氧六环中，氮气保护下95℃反应过夜。反应结束后冷却至室温，过滤，收集滤液。使用硅胶色谱柱分离(DCM:MeOH＝20:1)得到标题化合物32B(289mg，82.1％)。
LC-MS(ESI):m/z＝359.2[M+H] +。
第二步：
将32B(289mg，0.82mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入盐酸二氧六环(5mL，4M)溶液，室温下反应4小时，旋干得到标题化合物32C(225mg，粗品)。
LC-MS(ESI):m/z＝259.2[M+H] +。
第三步：
将1H(100mg，0.45mmol)、32C(225mg，粗品)分散于无水乙腈(10mL)中，加入碘化钾(8mg，0.05mmol)和DIPEA(0.5mL)，经氮气置换后，于80℃下反应4小时，LCMS检测原料反应完全，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用DCM:MeOH＝10:1的混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH＝1:0～10:1)得到化合物32(88mg，44.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.81(s,1H),8.77(s,1H),8.40(d,1H),7.79(d,1H),7.75(s,1H),7.63(d,1H),7.44(d,1H),7.30(dd,1H),7.21(d,1H),6.17(d,1H),3.70(s,3H),3.64(s,2H),3.02(t,4H),2.58–2.54(m,4H),2.54–2.50(m,2H),1.18(t,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝445.2[M+H] +。
实施例33
N-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物33)
N-(5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure PCTCN2022122710-appb-000130
第一步：
将化合物1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(378mg，3mmol)溶解在二氯亚砜(20mL)中，70℃下回流反应1h，减压蒸馏除去溶剂。再用二氯甲烷(20mL)溶解，14A(556mg，2mmol)和三乙胺，室温搅拌过夜，加入0.1M(20mL)盐酸溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO 3溶液洗涤，干燥后使用硅胶色谱柱分离(PE:EA＝2:1)得到标题化合物33A(277mg，42.5％)。
LC-MS(ESI):m/z＝387.2[M+H] +。
第二步：
将33A(277mg，0.71mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入盐酸二氧六环溶液(5mL，4M)溶液，室温下反应4小时，旋干得到标题化合物33B(233mg，粗品)。
LC-MS(ESI):m/z＝287.2[M+H] +。
第三步：
将1H(120mg，0.54mmol)、33B(233mg，粗品)分散于无水乙腈(10mL)中，加入碘化钾(8mg，0.05mmol)和DIPEA(0.5mL)，经氮气置换后，于80℃下反应4小时，LCMS检测原料反应完全，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用DCM:MeOH＝10:1的混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离纯化(DCM:MeOH＝1:0～10:1)得到化合物33(86 mg，33.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.83(s,1H),10.22(s,1H),8.41(s,1H),8.37(s,1H),8.08(d,1H),8.02(d,1H),7.98(s,1H),7.75(s,1H),7.63(s,1H),7.42(dd,1H),3.87(s,3H),3.65(s,2H),3.17(s,4H),2.59–2.55(m,4H),2.55–2.52(m,2H),1.18(t,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝473.2[M+H] +。
实施例34
(1R,2R)-N-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物34)
(1R,2R)-N-(5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamide
Figure PCTCN2022122710-appb-000131
第一步：
将化合物(1R,2R)-2-氟环丙烷-1-羧酸(312mg，3mmol)溶解在二氯亚砜(10mL)中，70℃下回流反应1h，减压蒸馏除去溶剂。再用二氯甲烷(20mL)溶解，加入14A(556mg，2mmol)和三乙胺，室温搅拌过夜，加入0.1M(20mL)盐酸溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥后使用硅胶色谱柱分离(PE:EA＝2:1)得到标题化合物34A(389mg，53.3％)。
LC-MS(ESI):m/z＝365.1[M+H] +。
第二步：
将34A(389mg，1.1mmol)溶解于甲醇(10mL)中，加入盐酸二氧六环(5mL，4M)溶液，室温下反应4个小时，旋干得到标题化合物34B(294mg，粗品)。
LC-MS(ESI):m/z＝365.2[M+H] +。
第三步：
将1H(180mg，0.8mmol)、34B(294mg，粗品)分散于无水乙腈(10mL)中，加入碘化钾(8mg，0.05mmol)和DIPEA(0.5mL)，经氮气置换后，于80℃下反应4小时，LCMS检测原料反应完全，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用DCM:MeOH＝10:1的混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH＝1:0～10:1)得到化合物34(121mg，33.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.82(s,1H),10.65(s,1H),8.40(d,1H),8.00(d,1H),7.86(d,1H),7.75(d,1H),7.62(d,1H),7.37(dd,1H),4.96–4.73(m,1H),3.64(s,2H),3.15(t,4H),2.55(t,4H),2.55-2.54(m,2H),2.49-2.41(m,1H),1.52-1.38(m,1H),1.18(t,3H),1.25-1.15(m,1H)。
LC-MS(ESI):m/z＝451.2[M+H] +。
实施例35
(1S,2R)-N-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物35)
(1R,2R)-N-(5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamide
Figure PCTCN2022122710-appb-000132
第一步：
将化合物(1S,2R)-2-氟环丙烷-1-羧酸(312mg，3mmol)溶解在二氯亚砜(10mL)中，70℃下回流反应1h，减压蒸馏除去溶剂。再用二氯甲烷(20mL)溶解，加入14A(556mg，2mmol)和三乙胺，室温搅拌过夜，加入0.1M(20mL)盐酸溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥后使用硅胶色谱柱分离(PE:EA＝2:1)得到标题化合物35A(421mg，58.6％)。
LC-MS(ESI):m/z＝365.1[M+H] +。
第二步：
将35A(421mg，1.1mmol)溶解于甲醇(10mL)中，加入盐酸二氧六环(5mL，4M)溶液，室温下反应4小时，旋干得到标题化合物35B(314mg，粗品)。
LC-MS(ESI):m/z＝365.2[M+H] +。
第三步：
将1H(180mg，0.8mmol)、35B(300mg，粗品)分散于无水乙腈(10mL)中，加入碘化钾(8mg，0.05mmol)和DIPEA(0.5mL)，经氮气置换后，于80℃下反应4小时，LCMS检测原料反应完全，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用DCM:MeOH＝10:1的混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH＝1:0～10:1)得到化合物35(111mg，32.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.82(s,1H),10.52(s,1H),8.40(d,1H),7.99(d,1H),7.91(d,1H),7.75(s,1H),7.63(d,1H),7.38(dd,1H),2.74–5.01(m,1H),3.65(s,2H),3.15(t,4H),2.58(t,4H),2.54–2.53(m,2H),2.27–2.03(m,1H),1.68–1.54(m,1H),1.18(t,3H),1.15–1.08(m,1H)。
LC-MS(ESI):m/z＝451.2[M+H] +。
实施例36
(S)-N-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-甲基吡咯烷-3-甲酰胺(化合物36)
(S)-N-(5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)-1-methylpyrrolidine-3-carboxamide
Figure PCTCN2022122710-appb-000133
第一步:
将化合物(S)-1-甲基吡咯烷-3-羧酸(387mg，3mmol)溶解在二氯亚砜(10mL)中，70℃下回流反应1h，减压蒸馏除去溶剂。再用二氯甲烷(20mL)溶解，加入14A(556mg，2mmol)和三乙胺，室温搅拌过夜，加入0.1M(20mL)盐酸溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥后使用硅胶色谱柱分离(PE:EA＝2:1)得到标题化合物36A(352mg，45.3％)。
LC-MS(ESI):m/z＝390.2[M+H] +。
第二步：
将36A(352mg，0.9mmol)溶解于甲醇(10mL)中，加入盐酸二氧六环(5mL，4M)溶液，室温下反应4小时，旋干得到标题化合物36B(282mg，粗品)。
LC-MS(ESI):m/z＝290.2[M+H] +。
第三步：
将1H(180mg，0.8mmol)、36B(282mg，粗品)分散于无水乙腈(10mL)中，加入碘化钾(8mg，0.05mmol)和DIPEA(0.5mL)，经氮气置换后，于80℃下反应4小时，LCMS检测原料反应完全，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用DCM:MeOH＝10:1的混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH＝1:0～10:1)得到化合物36(132mg，37.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.83(s,1H),10.15(s,1H),8.40(d,1H),7.98(d,1H),7.92(d,1H),7.75(s,1H),7.63(d,1H),7.38(dd,1H),3.64(s,2H),3.15(t,4H),3.13–3.05(m,2H),2.75(t,1H),2.55(t,4H),2.55–2.53(m,2H),2.47(dd,1H),2.40(q,1H),2.24(s,3H),2.04–1.89(m,2H),1.18(t,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝476.2[M+H] +。
实施例37
环丙基(5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(化合物37)
Cyclopropyl(5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)carbamate
Figure PCTCN2022122710-appb-000134
第一步:
氮气保护下将化合物14A(556mg，2mmol)溶解于DMF(20mL)中，冰水浴冷却后加入氢化钠(320mg，60％)，保持冰浴搅拌反应1h，再加入碳酰二咪唑(486mg，3mmol)，继续下搅拌反应30min，可观察到体系颜色变浅。最后加入过量的环丙醇，室温反应2h，反应结束后后向体系中加入乙酸乙酯(100mL)，水洗(100mL×4)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，使用硅胶色谱柱分离(PE:EA＝1:0～1:1)得到标题化合物37A(253mg，35.1％)。
LC-MS(ESI):m/z＝363.2[M+H] +。
第二步：
将37A(253mg，0.7mmol)溶解于甲醇(10mL)中，加入盐酸二氧六环(5mL，4M)溶液，室温下反应4小时，旋干得到标题化合物37B(200mg，粗品)。
LC-MS(ESI):m/z＝290.2[M+H] +。
第三步：
将1H(150mg，0.67mmol)、37B(200mg,粗品)分散于无水乙腈(10mL)中，加入碘化钾(8mg，0.05mmol)和DIPEA(0.5mL)，经氮气置换后，于80℃下反应4小时，LCMS检测原料反应完全，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用DCM:MeOH＝10:1的混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH＝1:0～10:1)得到化合物37(76mg，25.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.17(s,1H),9.88(d,1H),8.55(d,1H),8.01(d,1H),7.81(s,1H),7.79(d,1H),7.69(d,1H),7.48(dd,1H),4.53(s,2H),4.05(tt,1H),3.15(t,4H),2.65(t,4H),2.62–2.53(m,2H),1.20(t,3H),0.83–0.57(m,4H)。
LC-MS(ESI):m/z＝449.2[M+H] +。
实施例38
5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(螺[3.3]庚-2-基)吡啶酰胺(化合物38)
5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(spiro[3.3]heptan-2-yl)picolinamide
Figure PCTCN2022122710-appb-000135
第一步：
将化合物4A(321mg，1mmol)溶解到四氢呋喃(10mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂一水合物(45mg，1.1mmol)，室温下搅拌反应2h，减压蒸馏除去溶剂，向所得固体中加入DMF(10mL)，搅拌下加入HATU(570mg，1.5mmol)，室温搅拌，待固体完全溶解，加入DIEPA(1mL)，最后加入螺[3.3]庚烷-2-胺(222mg，2mmol)，室温下搅拌过夜，LCMS监测反应完全后，搅拌下向体系中加入水(50mL)，可观察到有大量白色固体析出，继续搅拌10min，过滤并在真空下干燥后得到目标化合物38B(322mg，80.5％)。
LC-MS(ESI):m/z＝401.2[M+H] +。
第二步：
将38B(332mg，0.8mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入盐酸二氧六环(5mL，4M)溶液，室温下反应4小时，旋干得到标题化合物38C(267mg，粗品)。
LC-MS(ESI):m/z＝301.2[M+H] +。
第三步：
将1H(180mg，0.8mmol)、38C(267mg，粗品)分散于无水乙腈(10mL)中，加入碘化钾(8mg，0.05mmol)和DIPEA(0.5mL)，经氮气置换后，于80℃下反应4小时，LCMS检测原料反应完全，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用DCM:MeOH＝10:1的混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH＝1:0～10:1)得到化合物38(141mg，36.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.83(s,1H),8.62–8.35(m,2H),8.25(d,1H),7.81(d,1H),7.75(s,1H),7.63(d,1H),7.38(dd,1H),4.26(s,1H),3.65(s,2H),3.34(t,4H),2.61–2.52(m,6H),2.32–2.24(m,2H),2.13–1.98(m,4H),1.90(t,2H),1.79(q,2H),1.18(t,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝487.2[M+H] +。
实施例39
N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺(化合物39)
N-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
Figure PCTCN2022122710-appb-000136
第一步：
将化合物4A(321mg，1mmol)溶解到四氢呋喃(10mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂一水合物(45mg，1.1mmol)，室温下搅拌反应2h，减压蒸馏除去溶剂，向所得固体中加入DMF(10mL)，搅拌下加入HATU(570mg，1.5mmol)，室温搅拌，待固体完全溶解，加入DIEPA(1mL)，最后加入双环[1.1.1]戊-1-胺(166mg，2mmol)，室温下搅拌过夜，LCMS监测反应完全后，搅拌下向体系中加入水(50mL)，可观察到有大量白色固体析出，继续搅拌10min，过滤并在真空下干燥后得到目标化合物39B(292mg，78.5％)。
LC-MS(ESI):m/z＝373.2[M+H] +。
第二步：
将39B(292mg,0.78mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入盐酸二氧六环(5mL,4M)溶液，室温下反应4小时，旋干得到标题化合物39C(239mg，粗品)。
LC-MS(ESI):m/z＝273.2[M+H] +。
第三步：
将1H(120mg，0.6mmol)、39C(239mg，粗品)分散于无水乙腈(10mL)中，加入碘化钾(8mg，0.05mmol)和DIPEA(0.5mL)，经氮气置换后，于80℃下反应4小时，LCMS检测原料反应完全，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用DCM:MeOH＝10:1的混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH＝1:0～10:1)得到化合物39(87mg，26.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.80(s,1H),8.75(s,1H),8.40(d,1H),8.24(d,1H),7.80(d,1H),7.75(s,1H),7.63(d,1H),7.39(dd,1H),3.65(s,2H),3.34(t,4H),2.60–2.52(m,6H),2.43(s,1H),2.07(s,6H),1.18(t,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝459.2[M+H] +。
实施例40
N-(环丙基甲基)-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺(化合物40)
N-(cyclopropylmethyl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
Figure PCTCN2022122710-appb-000137
第一步：
将化合物4A(321mg，1mmol)溶解到四氢呋喃(10mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂一水合物(45mg，1.1mmol)，室温下搅拌反应2h，减压蒸馏除去溶剂，向所得固体中加入DMF(10mL)，搅拌下加入HATU(570mg，1.5mmol)，室温搅拌，待固体完全溶解，加入DIEPA(1mL)，最后加入环丙基甲胺(140mg，2mmol)，室温下搅拌过夜，LCMS监测反应完全后，搅拌下向体系中加入水(50mL)，可观察到有大量白色固体析出，继续搅拌10min，过滤并在真空下干燥后得到目标化合物40B(332mg，92.2％)。
LC-MS(ESI):m/z＝361.2[M+H] +。
第二步：
将40B(332mg，0.92mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入盐酸二氧六环(5mL，4M)溶液，室温下反应4小时，旋干得到标题化合物40C(281mg，粗品)。
LC-MS(ESI):m/z＝261.2[M+H] +。
第三步：
将1H(180mg，0.8mmol)、40C(281mg，粗品)分散于无水乙腈(10mL)中，加入碘化钾(8mg，0.05mmol)和DIPEA(0.5mL)，经氮气置换后，于80℃下反应4小时，LCMS检测原料反应完全，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用DCM:MeOH＝10:1的混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH＝1:0～10:1)得到化合物40(143mg，39.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.83(s,1H),8.47–8.35(m,2H),8.28(d,1H),7.84(d,1H),7.75(s,1H),7.63(d,1H),7.40(dd,1H),3.66(s,2H),3.34(t,4H),3.14(t,2H),2.66–2.52(m,6H),1.19(t,3H),1.12–0.95(m,1H),0.49–0.33(m,2H),0.30–0.16(m,2H)。
LC-MS(ESI):m/z＝447.2[M+H] +。
实施例41
5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((1S,2R)-2-氟环丙基)吡啶酰胺(化合物41)
5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-((1S,2R)-2-fluorocyclopropyl)picolinamide
Figure PCTCN2022122710-appb-000138
第一步：
将化合物4A(321mg，1mmol)溶解到四氢呋喃(10mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂一水合物(45mg，1.1mmol)，室温下搅拌反应2h，减压蒸馏除去溶剂，向所得固体中加入DMF(10mL)，搅拌下加入HATU(570mg，1.5mmol)，室温搅拌，待固体完全溶解，加入DIEPA(1mL)，最后加入环丙基甲胺(150mg，2mmol)，室温下搅拌过夜，LCMS监测反应完全后，搅拌下向体系中加入水(50mL)，可观察到有大量白色固体析出，继续搅拌10min，过滤并在真空下干燥后得到目标化合物41B(327mg，89.8％)。
LC-MS(ESI):m/z＝365.2[M+H] +。
第二步：
将41B(327mg，0.9mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入盐酸二氧六环(5mL，4M)溶液，室温下反应4小时，旋干得到标题化合物41C(271mg，粗品)。
LC-MS(ESI):m/z＝265.2[M+H] +。
第三步：
将1H(160mg，0.7mmol)、41C(271mg，粗品)分散于无水乙腈(10mL)中，加入碘化钾(8mg，0.05mmol)和DIPEA(0.5mL)，经氮气置换后，于80℃下反应4小时，LCMS检测原料反应完全，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用DCM:MeOH＝10:1的混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH＝1:0～10:1)得到化合物41(118mg，37.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.83(s,1H),8.40(d,1H),8.31(d,1H),8.27(d,1H),7.85(d,1H),7.75(s,1H),7.63(d,1H),7.41(dd,1H),4.89–4.65(m,1H),3.65(s,2H),3.35(t,4H),2.90–2.82(m,1H),2.62–2.52(m,6H),1.24–1.19(m,1H),1.18(t,3H),1.15–1.03(m,1H)。
LC-MS(ESI):m/z＝451.2[M+H] +。
实施例42
3-乙基-7-((4-(6-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(化合物42)
3-ethyl-7-((4-(6-(5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1H)-one
Figure PCTCN2022122710-appb-000139
第一步：
将42A(1.0g，5.45mmol)，哌嗪-1-羧酸苄酯(1.4g，6.54mmol)溶解到1,4-二氧六环(10mL)中，加入碳酸铯(5.3g，16.35mmol)和RuPhos-Pd-G3(182mg，0.22mmol)，氮气保护下100℃反应过夜，之后加水(15mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，使用硅胶色谱柱分离(PE:EA＝1:0～1:1)，得到标题化合物42B(1.6g，91.1％)。
LC-MS(ESI):m/z＝323.1[M+H] +。
第二步：
将42B(500mg，1.55mmol)溶于乙醇(5mL)后滴加的甲醇钠(0.29mL，5.4mol/L)，在室温下搅拌1小时，TLC监测反应完全后，加入乙酰肼(689mg，9.3mmol)回流过夜，浓缩后使用硅胶色谱柱分离(PE:EA＝1:0～1:1)得到标题化合物42C(220mg，37.5％)。
LC-MS(ESI):m/z＝379.1[M+H] +。
第三步：
将42C(220mg，1.55mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入Pd/C(44mg)，在氢气环境下室温反应2小时，过滤后旋干得到标题化合物42D(120mg，84.7％)。
LC-MS(ESI):m/z＝223.1[M+H] +。
第四步：
将1H(100mg，0.45mmol)、42D(110mg，0.45mmol)溶解于无水乙腈(5mL)中，加入碘化钾(8mg，0.05mmol)和DIPEA(291mg，2.25mmol)，经氮气置换后，于80℃下反应2小时，LCMS检测原料反应完全，将体系浓缩后制备HPLC纯化，制备HPLC分离方法：1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)。2.样品用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％氨水)；b.梯度洗脱，流动相A含量从5％-50％；c.流量12mL/min；d洗脱时间20min。制备液浓缩冻干得到化合物42(30mg，15.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.34(s,1H),8.41(d,1H),8.34(d,1H),7.84(d,1H),7.75(s,1H),7.63(s,1H),7.41(dd,1H),3.66(s,2H),3.36–3.32(m,4H,overlapped with H 2O peak),2.61–2.52(m,6H),2.31(s,3H),1.19(t,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝431.2[M+H] +。
实施例43
3-乙基-7-((4-(2-(三氟甲基)咪唑[1,2-a]吡嗪-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(化合物43)
3-ethyl-7-((4-(2-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-6-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1H)-one
Figure PCTCN2022122710-appb-000140
第一步：
将43A(1.0g，5.71mmol)、3-溴-1,1,1-三氟丙酮(2.7g，14.26mmol)、N,N-二甲基乙酰胺(4mL)加至封管内，与80℃下搅拌16h。反应结束后反相柱纯化得到43B(460mg，30％)。
LCMS m/z＝266.0[M+1] +。
第二步：
将化合物43B(800mg，3.01mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(840mg，4.52mmol)、Pd 2(dba) 3(287mg，0.30mmol)、JohnPhos(90mg,0.30mmol)、叔丁醇钠(723mg,7.52mmol)、甲苯(10mL)加至反应瓶内，在氮气保护下于110℃搅拌4h。反应结束后经乙酸乙酯萃取反应液三次、饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩后快速柱层析(EA:PE＝20％)得到43C(330mg，29％)。
LCMS m/z＝372.1[M+1] +。
第三步：
将化合物43C(330mg，0.89mmol)、三氟乙酸(3mL)加至反应瓶内，与25℃下搅拌1h。反应结束后减压浓缩得到粗品43D(240mg，100％)，直接投下一步。
第四步：
将43D(240mg，0.88mmol)、1H(235mg，1.06mmol)、DIPEA(341mg，2.64mmol)、碘化钾(29mg，0.18mmol)、乙腈(4mL)加至反应瓶内，与80℃下搅拌2h。LCMS监控反应，反应完毕后直接制备HPLC纯化，制备HPLC分离方法：1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)。2.样品用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％乙酸铵)；b.梯度洗脱，流动相A含量从10％-55％；c.流量12mL/min。保留时间7.0min得到标题化合物43(27mg，7％)。
LCMS m/z＝458.3[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.84(s,1H),8.99(s,1H),8.46(s,1H),8.42(d,1H),7.93(d,1H),7.76(s,1H),7.64(d,1H),3.67(s,2H),3.33(s,4H),2.62–2.54(m,6H),1.19(t,3H)。
实施例44
3-乙基-7-((4-(2-乙基咪唑[1,2-a]吡嗪-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(化合物44)
3-ethyl-7-((4-(2-ethylimidazo[1,2-a]pyrazin-6-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1H)-one
Figure PCTCN2022122710-appb-000141
第一步：
将43A(800mg，4.55mmol)、溴丁酮(687mg，4.55mmol)、N,N-二甲基乙酰胺(4mL)加至封管内，于80℃下搅拌16h。反应结束后反相柱纯化得到44B(320mg,31％)。
LCMS m/z＝226.0[M+1] +。
第二步：
将化合物44B(220mg，0.97mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(361mg，1.94mmol)、Pd 2(dba) 3(89mg，0.10mmol)、JohnPhos(29mg，0.10mmol)、叔丁醇钠(233mg，,2.42mmol)、甲苯(10mL)加至反应瓶内，在氮气保护下与110℃搅拌4h。反应结束后经乙酸乙酯萃取反应液三次、饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩后快速柱层析(EA:PE＝80％)得到44C(71mg，22％)。
LCMS m/z＝332.2[M+1] +。
第三步：
将化合物44C(70mg，0.21mmol)、三氟乙酸(3mL)加至反应瓶内，与25℃下搅拌1h。反应结束后直接减压浓缩得到粗品44D(48mg，100％)，直接投下一步。
第四步：
将44D(48mg，0.21mmol)、1H(71mg，0.32mmol)、DIPEA(81mg，0.63mmol)、碘化钾(7mg，0.04mmol)、乙腈(4mL)加至反应瓶内，与80℃下搅拌2h。LCMS监控反应，反应完毕后直接将反应体系送制备，制备HPLC分离方法：1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)。2.样品用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％乙酸铵)；b.梯度洗脱，流动相A含量从10％-55％；c.流量12mL/min。保留时间7.0min得到标题化合物44(4mg，5％)。
LCMS m/z＝418.3[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.83(s,1H),8.68(s,1H),8.42(d,1H),7.85(s,1H),7.74(d,2H),7.64(s,1H),3.66(s,2H),3.28(s,4H),2.72(q,2H),2.62–2.53(m,6H),1.25(t,3H),1.19(t,3H)。
实施例45
7-((4-(2-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(化合物45)
7-((4-(2-(difluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-6-yl)piperazin-1-yl)methyl)-3-ethyl-1,5-naphthyridin-2(1H)-one
Figure PCTCN2022122710-appb-000142
第一步：
将45A(5g，40.27mmol)溶于无水的四氢呋喃中，置换氮气三次，加入二溴甲烷(14g，80.54mmol)，将反应体系冷却至-78℃，滴加甲基锂(80.54mmol)，在-78℃下反应2h。反应结束在0℃下加氯化铵饱和溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后残留物柱层析快速分离纯化(洗脱剂比例：EA/PE＝0％～20％)得化合物45B(5.01g，72％)。
LC-MS(ESI):m/z＝173.2[M+1] +。
第二步：
将45B(1g，5.78mmol)、5-溴吡嗪-2-胺(0.33g，1.90mmol)、N,N-二甲基乙酰胺(5mL)加至封管内，与100℃下搅拌16h。反应结束后制备HPLC纯化，制备HPLC分离方法：1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)。2.样品用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％乙酸铵)；b.梯度洗脱，流动相A含量从40％-70％；c.流量12mL/min。保留时间10.0min得到45C(250mg，53％)。
LC-MS(ESI):m/z＝248.0[M+1] +。
第三步：
将化合物45C(250mg，1.01mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(280mg，1.5mmol)、Pd 2(dba) 3(96mg，0.10mmol)、JohnPhos(30mg，0.10mmol)、叔丁醇钠(290mg，3.03mmol)加至反应瓶内，在氮气保护下与110℃搅拌4h。反应结束后经乙酸乙酯萃取反应液三次、饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩后快速柱层析(EA:PE＝20％)得到目标化合物45D(150mg，42％)。
LC-MS(ESI):m/z＝354.2[M+1] +。
第四步：
将化合物45D(150mg，0.42mmol)加入到50mL反应瓶中，加入二氯甲烷(3ml)/三氟乙酸(2ml)，在室温下反应2h，反应结束直接浓缩得到化合物45E粗品(150mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝254.2[M+1] +。
第五步：
将45E(150mg，0.42mmol)、1H(114mg，0.51mmol)、DIPEA(318mg，2.52mmol)、碘化钾(16.6mg，0.1mmol)、乙腈(4mL)加至反应瓶内，与80℃下搅拌2h。LCMS监控反应，反应完毕后直接将反应体系送制备，制备HPLC分离方法：1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)。2.样品用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％乙酸铵)；b.梯度洗脱，流动相A含量从10％-55％；c.流量12mL/min。保留时间7.0min得到标题化合物45(50mg，27％)。
LCMS m/z＝440.2[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ12.37(s,1H),8.88(s,1H),8.57(s,1H),7.89(s,1H),7.76(d,2H),7.31 (s,1H),6.85(t,1H),3.74(s,2H),3.40(s,4H),2.76(d,2H),2.71(s,4H),1.33(d,3H)。
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ＝-111.39。
实施例46:
5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(1-苯基氮杂环丁烷-3-基))吡啶酰胺(化合物46)
5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(1-phenylazetidin-3-yl)picolinamide
Figure PCTCN2022122710-appb-000143
第一步：
将化合物46A(1g，5.79mmol)溶于1,4-二氧六环中，在氮气下添加碘苯(2.36g，11.58mmol)、Pd 2(dba) 3(530mg，0.58mmol)、XantPhos(340mg，0.58mmol)、碳酸铯(5.66g，17.37mmol)加至反应瓶内，在氮气保护下与100℃搅拌过夜。反应结束后经乙酸乙酯萃取反应液三次、饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩后快速柱层析(EA/PE＝0-20％)得到目标化合物46B(350mg，18％)。
LC-MS(ESI):m/z＝249.2[M+1] +。
第二步：
将化合物46B(0.25g，1.01mmol)加入到50mL反应瓶中，加入二氯甲烷(3ml)/三氟乙酸(3ml)，在室温下反应2h，反应结束直接浓缩得到化合物46C粗品(0.2g)。
LC-MS(ESI):m/z＝149.1[M+1] +。
第三步：
将5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲酸(100mg，0.25mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中，添加化合物46C(60mg，0.38mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(190mg，0.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺(130mg，1mmol)到反应体系中，室温下反应过夜反应，LCMS监控反应，反应完毕后制备HPLC纯化，制备HPLC分离方法：1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)。2.样品用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％乙酸铵)；b.梯度洗脱，流动相A含量从10％-55％；c.流量12mL/min；d洗脱时间20min。保留时间7.0min得化合物46(10mg，5％)。
LC-MS(ESI):m/z＝524.2[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.93(s,1H),8.51(s,1H),8.24(d,1H),8.14(s,1H),8.04(d,1H),7.82 (s,1H),7.22(d,3H),6.77(t,1H),6.50(d,2H),5.13–4.95(m,1H),4.32(t,2H),3.94–3.66(m,4H),3.41(s,4H),2.70(d,5H),1.29(t,3H)。
实施例47
3-乙基-7-((4-(2-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(化合物47)
3-ethyl-7-((4-(2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1H)-one
Figure PCTCN2022122710-appb-000144
第一步：
将47A(600mg，2.84mmol)，哌嗪(1.2g，14.2mmol)溶解到甲苯(10mL)中，加入叔丁醇钠(546mg，5.69mmol)、JohnPhos(127mg，0.43mmol)，醋酸钯(260mg，0.28mmol)，氮气保护下100℃反应过夜，直接过滤旋干，使用硅胶色谱柱分离(MeOH:DCM＝0:1～1:1)，得到标题化合物47B(610mg，99.3％)。
LC-MS(ESI):m/z＝217.1[M+H] +。
第二步：
将1H(50mg，0.22mmol)、47B(120mg，0.56mmol)溶解于无水乙腈(5mL)中，加入碘化钾(4mg，0.02mmol)和DIPEA(144mg，1.12mmol)，经氮气置换后，于80℃下反应2小时，LCMS检测原料反应完全，有产物生成，将体系浓缩，送去HPLC制备，制备HPLC分离方法：1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)。2.样品用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％氨水)；b.梯度洗脱，流动相A含量从5％-50％；c.流量12mL/min；d洗脱时间20min。制备液浓缩冻干得到化合物47(12mg，13.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.36(s,1H),8.40(d,1H),7.87(d,1H),7.75(s,1H),7.64–7.61(m,1H),7.51(s,1H),7.28(d,1H),7.12(dd,1H),3.66(s,2H),3.08–2.99(m,4H),2.60–2.52(m,6H),2.27(s,3H),1.18(t,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝403.2[M+H] +。
实施例48
5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶甲酰胺(化合物48)
5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)picolinamide
Figure PCTCN2022122710-appb-000145
第一步:
将化合物4A(321mg，1mmol)溶解到四氢呋喃(10mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂一水合物(45mg，1.1mmol)，室温下搅拌反应2h，减压蒸馏除去溶剂，向所得固体中加入DMF(10mL)，搅拌下加入HATU(570mg，1.5mmol)，室温搅拌，待固体完全溶解，加入DIEPA(1mL)，最后加入1-甲基-3-氨基吡唑(196mg，2mmol)，室温下搅拌过夜，LCMS监测反应完全后向体系中加入乙酸乙酯(50mL)，水洗(50mL×4)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，使用硅胶色谱柱分离(PE:EA＝1:0～1:1)得到标题化合物48B(351mg，90.6％)。
LC-MS(ESI):m/z＝387.2[M+H] +。
第二步：
将48B(351mg，0.90mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入盐酸二氧六环(5mL，4M)溶液，室温下反应4个小时，旋干得到标题化合物48C(276mg，粗品)。
LC-MS(ESI):m/z＝287.2[M+H] +。
第三步：
将1H(150mg，0.67mmol)、48C(276mg，粗品)分散于无水乙腈(10mL)中，加入碘化钾(8mg，0.05mmol)和DIPEA(0.5mL)，经氮气置换后，于80℃下反应4小时，LCMS检测原料反应完全，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用DCM:MeOH＝10:1的混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH＝1:0～10:1)得到化合物48(144mg，50.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.50(s,1H),10.03(s,1H),8.41(d,1H),8.35(d,1H),7.93(d,1H),7.75(s,1H),7.63(d,1H),7.61(d,1H),7.45(dd,1H),6.58(d,1H),3.76(s,3H),3.66(s,2H),3.40(t,4H),2.60–2.52(m,6H),1.19(t,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝473.2[M+H] +。
实施例49
5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-3-基)吡啶酰胺(化合物49)
5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(1-(methyl-d3)-1H-pyrazol-3-yl)picolinamide
Figure PCTCN2022122710-appb-000146
第一步：
将化合物3-硝基-1H-吡唑(1.13g，10mmol)溶解DMF(20mL)中，加入DBU(1.67g，11mmol)和氘代碘甲烷(1.45g，10mmol)室温下搅拌反应16h，反应结束后，向体系中加入乙酸乙酯(100mL)，饱和食盐水洗涤(4×80mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(PE:EA＝1:0～4:1)后得到目标化合物49A(864mg，66.4％)。
LC-MS(ESI):m/z＝131.2[M+H] +。
第二步：
将49A(520mg，4mmol)溶解于甲醇(80mL)中，加入Pd/C(100mg，10％)，氢气置换后室温下反应4小时，过滤，滤液旋干得到标题化合物49B(387mg，96.7％)。
LC-MS(ESI):m/z＝101.2[M+H] +。
第三步:
将化合物4A(321mg，1mmol)溶解到四氢呋喃(10mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂一水合物(45mg，1.1mmol)，室温下搅拌反应2h，减压蒸馏除去溶剂，向所得固体中加入DMF(10mL)，搅拌下加入HATU(570mg，1.5mmol)，室温搅拌，待固体完全溶解，加入DIEPA(1mL)，最后加入49B(200mg，2mmol)，室温下搅拌过夜，LCMS监测反应完全后向体系中加入乙酸乙酯(50mL)，水洗(50mL×4)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，使用硅胶色谱柱分离(PE:EA＝1:0～1:1)得到标题化合物49C(338mg，87.2％)。
LC-MS(ESI):m/z＝390.2[M+H] +。
第四步：
将49C(338mg，0.87mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入盐酸二氧六环(5mL，4M)溶液，室温下反应4小时，旋干得到标题化合物49D(243mg，粗品)。
LC-MS(ESI):m/z＝290.2[M+H] +。
第五步：
将1H(150mg，0.67mmol)、49D(243mg，粗品)分散于无水乙腈(10mL)中，加入碘化钾(8mg，0.05mmol)和DIPEA(0.5mL)，经氮气置换后，于80℃下反应4小时，LCMS检测原料反应完全，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用DCM:MeOH＝10:1的混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH＝1:0～10:1)得到化合物49(122mg，46.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.67(s,1H),10.02(s,1H),8.41(d,1H),8.35(d,1H),7.93(d,1H),7.75(s,1H),7.63(d,1H),7.61(d,1H),7.45(dd,1H),6.58(d,1H),3.66(s,2H),3.40(t,4H),2.60–2.52(m,6H),1.19(t,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝476.2[M+H] +。
实施例50
(S)-N-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物50或51)
(S)-N-(5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)-2,2-difluorocyclopropane-1-carboxamide
(R)-N-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物51或50)
(R)-N-(5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)-2,2-difluorocyclopropane-1-carboxamide
Figure PCTCN2022122710-appb-000147
第一步：
将2,2-二氟环丙烷-1-羧酸(488mg，4mmol)、14A(556mg，2mmol)溶解到DMF(20mL)，搅拌下加入HATU(2.28g，6mmol)，和DIEPA(3mL)，室温下搅拌过夜，LCMS监测反应完全后，向体系中加入乙酸乙酯(100mL)，水洗(80mL×4)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，使用硅胶色谱柱分离(PE:EA＝1:0～1:1)得到标题化合物50C(589mg，77.1％)。
LC-MS(ESI):m/z＝383.2[M+H] +。
第二步：
将50C(589mg，1.54mmol)溶解于甲醇(10mL)中，加入盐酸二氧六环(8mL，4M)溶液，室温下反应4小时，旋干得到标题化合物50D(494mg，粗品)。
LC-MS(ESI):m/z＝283.2[M+H] +。
第三步：
将1H(260mg，1.2mmol)、50D(494mg，粗品)分散于无水乙腈(20mL)中，加入碘化钾(16mg，0.05mmol)和DIPEA(2mL)，经氮气置换后，于80℃下反应4小时，LCMS检测原料反应完全，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(30mL)，使用DCM:MeOH＝10:1的混合溶液(20mL×3)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH＝1:0～10:1)得到50E(246mg，46.2％)。
经手性拆分后得到化合物50(65mg)、化合物51(74mg)。分析方法：仪器：岛津LC-30AD sf；色谱柱：Chiralpak OJ-3 50×4.6mm I.D.，3μm；流动相：A为CO 2，B为MeOH(0.05％DEA)；梯度：B 5-40％；流速：3mL/min,背压：100bar；柱温：35℃；波长：220纳米。拆分方法：仪器：Waters150SFC；色谱柱：Chiralpak色谱柱；流动相：A用于CO 2，B用于EtOH(0.1％NH 3·H 2O)；梯度：40％B相等度洗脱；流速：100mL/min；背压：100bar；柱温：25℃；波长：220纳米；循环 时间：4.5分钟；样品制备：化合物浓度为1mg/ml，溶于乙腈中。注射剂：每次注射5毫升。后处理：分离后的组分通过旋转蒸发仪在水浴30℃下浓缩，然后冻干得到化合物50和化合物51；保留时间：化合物50：2.201min；和化合物51：2.500min。
化合物50： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.82(s,1H),10.72(s,1H),8.40(d,1H),8.02(d,1H),7.89(d,1H),7.75(s,1H),7.63(d,1H),7.40(dd,1H),3.65(s,2H),3.24–3.05(m,4H),2.98–2.85(m,1H),2.55(t,6H),2.05–1.87(m,2H),1.18(t,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝469.2[M+H] +。
化合物51： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.93–11.74(m,1H),10.72(s,1H),8.40(d,1H),8.02(d,1H),7.89(d,1H),7.75(s,1H),7.63(d,1H),7.40(dd,1H),3.65(s,2H),3.16(t,4H),2.95–2.87(m,1H),2.60–2.52(m,6H),2.05–1.87(m,2H),1.18(t,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝469.2[M+H] +。
实施例52：
N-(2,2-二氟环丙氧基)乙基)-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺(化合物52)
N-(2-(2,2-difluorocyclopropoxy)ethyl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
Figure PCTCN2022122710-appb-000148
第一步：
乙二醇乙烯基醚52A(22.0g，249.70mmol)于二氯甲烷(330mL)中，然后往反应液中加入三乙胺(75.80g，749.10mmol)，加入完毕后反应液降温至0℃左右，称取苯甲酰氯(42.12g，299.64mmol)搅拌下然后将苯甲酰氯缓慢加入到反应液中，滴加完毕后室温搅拌过夜。反应完毕后往反应液中加入水(300mL)和二氯甲烷(400mL)，分离出水相，有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品柱层层析(洗脱剂：PE：EA＝40:1to 20:1to 15:1)纯化后得目标化合物52B(47.0g，收率：97.73％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.21–7.93(m,2H),7.66–7.50(m,1H),7.50–7.32(m,2H),6.54– 6.49(m,1H),4.57–4.55(m,2H),4.27–4.22(m,1H),4.08–4.01(m,1H),4.04–3.98(m,2H)。
第二步：
化合物52B(19.2g，98.99mmol)溶于甲苯(150mL)中，然后加入催化量的氟化钾(460mg)，加入完毕后氮气保护下加热至105℃，然后称取三甲基硅烷基-2-(氟磺酰基)二氟乙酸酯(50.00g，199.78mmol)缓慢加入至反应液中，加入完毕后再该温度下继续反应1h。TLC跟踪反应(乙酸乙酯：石油醚＝10:1)，反应完毕后降温至室温，往反应液中加入乙酸乙酯(500mL)和水(300mL)，分离出水相，有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得粗品，粗品柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:10)得目标化合物52C(6.90g，28.52％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.07–8.04(m,2H),7.59–7.55(m,1H),7.46–7.43(m,2H),4.51–4.49(m,2H),3.95–3.93(m,2H),3.78–3.59(m,1H),1.69–1.35(m,2H)。
19F NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝-128.47(d),-146.94(d)。
第三步：
化合物52C(6.90g，28.49mmol)于甲醇(50mL)中，然后缓慢加入氢氧化钠水溶液(4.56g，113.96mmol)[氢氧化钠水溶液的配置：称取4.56g氢氧化钠固体溶于10毫升的纯化水冷却至室温]，加入完毕后室温搅拌2h，TLC监控反应(PE：EA＝10:1)。反应完毕后往反应液中加入水(50mL)和乙酸乙酯(400mL)，分离出水相，有机相用饱和食盐水洗涤(300mL)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得目标化合物52D(2.42g，61.50％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ3.81–3.76(m,2H),3.73–3.69(m,2H),3.68–3.64(m,1H),1.58–1.49(m,2H)。
19F NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝-128.62(d),-146.91(d)。
第四步：
化合物52D(2.42g，17.52mmol，粗品)溶于二氯甲烷(80mL)，然后加入三乙胺(3.55g，35.04mmol)，加入完毕后氮气保护下降温至0℃，然后将甲磺酰氯(2.41g，21.02mmol)缓慢加入到反应液中，加入完毕后室温搅拌20h。反应完毕后往反应液中加入二氯甲烷(100ml)和纯化水(100mL)，分离出水相，有机相再用二氯甲烷(100mL)洗涤，合并有机相，有机相再用饱和食盐水(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得目标化合物粗品52E(3.48g，91.87％)该粗品直接用于后面反应。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ4.40–4.38(m,2H),3.89–3.86(m,2H),3.63–3.76(m,1H),3.05(s,3H),1.63–1.50(m,1H),1.50–1.35(m,1H)。
第五步：
化合物52E(3.48g，16.10mmol)溶于DMF(20mL)中，称取叠氮化钠(3.14g，48.30mmol)加入到反应液中，加入完毕后加热至60℃反应过夜。反应完毕后，往反应液中加入水(100mL)，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水(300mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥后得目标化合物52F粗品(2.05g，78.05％)，该粗品直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ3.82–3.74(m,2H),3.72–3.64(m,1H),3.44–3.41(m,2H),1.68–1.39(m,2H)。
第六步：
化合物52F(0.24g，1.47mmol)于乙酸乙酯(6mL)，然后加入三苯基膦(0.579g，2.20mmol)，加入完毕后室温搅拌16h。反应完毕后往反应液中加入盐酸二氧六环(2mL)，然后继续搅拌1h，将反应液真空减压浓缩得油状物，然后加入乙酸乙酯(5mL)溶解，溶解后加入反溶剂石油醚(5mL)，加入 完毕后室温搅拌10min，过滤，滤饼用混合溶剂(乙酸乙酯：石油醚＝1:1)(5mL)洗涤，过滤干燥后得目标化合物52G的粗品盐酸盐(0.17g)该物质直接用于下一步反应。
第七步：
化合物52G(0.39g，1.24mmol)于DMF(10mL)中，然后依次加入HATU(0.67g，1.75mmol)和二异丙基乙胺(0.45g，3.51mmol)，加入完毕后室温搅拌30min，然后往反应液中加入5-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)吡啶甲酸锂(0.16g，1.17mmol)(参考专利US2018141923合成)，然后室温搅拌18h。反应完毕后将反应液缓慢加入到水中(50mL)，然后乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(150mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得粗品，粗品柱层层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚＝3:1)后得目标化合物52H(0.19g，38％)。
LCMS m/z＝427.2[M+1] +。
第八步：
化合物52H(0.19g，0.45mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，然后室温搅拌下加入盐酸二氧六环溶液(5mL)，加入完毕后室温反应搅拌过夜，反应完毕后反应液直接浓缩干得目标化合物52I的盐酸盐(0.19g)。该盐酸盐直接用于下一步反应。
LCMS m/z＝327.1[M+1] +。
第九步：
化合物52I(0.17g，0.52mmol)，化合物1H(0.12g，0.52mmol)溶于DMF(5mL)中，然后依次加入DIPEA(0.6mL)和碘化钾(0.17g，1.04mmol)，加料完毕后加热至65℃反应1h，反应完毕后往反应液中加入水(40mL)然后加入乙酸乙酯(150mL)萃取，然后分离出有机相，水相再用乙酸乙酯(100mL×2)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(150mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得粗品，粗品柱层层析纯化(洗脱剂及：二氯甲烷：甲醇＝10:1)后得目标化合物(0.095g，35.64％)。
LCMS m/z＝513.2[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.83(s,1H),8.57–8.38(m,2H),8.29–8.28(m,1H),7.85–7.83(m,1H),7.75(s,1H),7.63(s,1H),7.41–7.38(m,1H),4.11–3.82(m,1H),3.77–3.62(m,4H),3.50–3.46(m,2H),3.41–3.33(m,4H),2.57–2.54(m,6H),1.73–1.62(m,1H),1.57–1.48(m,1H),1.20–1.17(m,3H)。
实施例53：
N-(2-环丙氧基乙基)-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺(化合物53)
N-(2-cyclopropoxyethyl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
Figure PCTCN2022122710-appb-000149
第一步：
超干二氯甲烷(50mL)于500mL的三口瓶中，置换氮气保护，然后加入二乙基锌正己烷溶液(1.0M/L)(150mL，150mmol)，加入完毕后用乙腈干冰浴降温，内温降至-40℃后往反应液中缓慢加入二碘甲烷的二氯甲烷溶液(26.78g，100mmol)(26.78g二碘甲烷溶于20mL二氯甲烷中)，加入完毕后-40℃搅拌30min，然后将化合物52B(9.61g，50mmol)(9.61g化合物52B溶于二氯甲烷(20mL)中)溶液缓慢加入到反应液中，加入完毕后缓慢升温至室温，然后室温搅拌过夜。反应完毕后往反应液中加入饱和氯化铵水溶液(200mL)，然后在加入乙酸乙酯(600mL)，过滤，滤液分离出水相，有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品柱层层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚＝1:15)后得目标化合物53A(5.90g，57.21％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.07–8.05(m,2H),7.57–7.53(m,1H),7.45–7.42(m,2H),4.47–4.45(m,2H),3.85–3.83(m,2H),3.40–3.37(m,1H),0.65–0.54(m,2H),0.52–0.48(m,2H)。
第二步：
化合物53A(5.90g，28.61mmol)于甲醇(50mL)中，然后缓慢加入配置好的氢氧化钠水溶液(4.58g，114.44mmol)[氢氧化钠水溶液的配置：称取4.58g氢氧化钠固体溶于10毫升的纯化水冷却至室温待用]，加入完毕后室温搅拌过夜，TLC监控反应(PE：EA＝10:1)，反应完毕后往反应液中加入水(50mL)和乙酸乙酯(150mL×3)，分离出水相，有机相用饱和食盐水洗涤(300mL)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得目标化合物53B粗品(1.29g，44.15％)，该粗品直接用于后面反应。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ3.72–3.69(m,2H),3.66–3.50(m,2H),3.34–3.31(m,1H),2.43(s,1H),0.69–0.55(m,2H),0.54–0.36(m,2H)。
第三步：
化合物53B(1.29g，12.63mmol)溶于二氯甲烷(120mL)中，然后加入三乙胺(3.83g，37.89mmol)，加入完毕后氮气保护下降温至0℃，然后缓慢加入甲基磺酰氯(1.74g，15.12mmol)，加入完毕后自然升温至室温搅拌过夜。反应完毕后往反应液中加入二氯甲烷(200mL)和水(200mL)，然后分离出有机相，水相再用二氯甲烷(200mL)萃取一次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(300mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得目标化合物53C粗品(1.77g，77.76％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ4.36–4.34(m,2H),378–3.76(m,2H),337–3.35(m,1H),3.04(2,3H),0.61–0.58(m,2H),0.52–0.51(m,2H)。
第四步：
化合物53C(1.77g，9.82mmol)溶于DMF(10mL)中，然后称取叠氮化钠(1.92g，29.46mmol)加入到反应液中，加入完毕后加热至60℃反应过夜。反应完毕后，往反应液中加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得目标化合物53D粗品(0.48g，38.45％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ3.77–3.60(m,2H),3.40–3.26(m,3H),0.63–0.59(m,2H),0.52–0.50(m,2H)。
第五步：
化合物53D(0.31g，2.44mmol)于乙酸乙酯(6mL)，然后加入三苯基膦(0.770g，2.94mmol)，加入完毕后室温搅拌16h。反应完毕后往反应液中加入盐酸二氧六环(2mL)，然后继续搅拌1h，将反应液真空减压浓缩得油状物，然后加入乙酸乙酯(5mL)溶解，溶解后加入反溶剂石油醚(5mL)，加入完毕后室温搅拌10min，过滤，滤饼用混合溶剂(乙酸乙酯：石油醚＝1:1)(5mL)洗涤，过滤干燥后得目标化合物53E的粗品盐酸盐(0.24g)该物质直接用于下一步反应。
LCMS m/z＝102.2[M+1] +。
第六步：
化合物53E(0.24g，2.08mmol)于DMF(10mL)中，然后依次加入HATU(0.99g，2.49mmol)和二异丙基乙胺(0.54g，4.16mmol)，加入完毕后室温搅拌30min，然后往反应液中加入5-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)吡啶甲酸锂(0.65g，2.08mmol)(参考专利US2018141923合成)，然后室温搅拌18h。反应完毕后将反应液缓慢加入到水中(50mL)，然后乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(150mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得粗品，粗品柱层层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚＝3:1)后得目标化合物53F(0.19g，24％)。
LCMS m/z＝391.2[M+1] +。
第七步：
化合物53F(0.19g，0.49mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，然后室温搅拌下加入盐酸二氧六环溶液(5mL)，加入完毕后室温反应搅拌过夜，反应完毕后反应液直接浓缩干得目标化合物53G的盐酸盐(0.15g)。该盐酸盐直接用于下一步反应。
LCMS m/z＝291.2[M+1] +。
第八步：
化合物53G(0.15g，0.52mmol)，化合物1H(0.10g，0.45mmol)溶于DMF(5mL)中，然后依次加入DIPEA(0.5mL)和碘化钾(0.03g，0.21mmol)，加料完毕后加热至80℃反应3h，反应完毕后往反应液中加入水(40mL)然后加入乙酸乙酯(150mL)萃取，然后分离出有机相，水相再用乙酸乙酯(100mL×2)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(150mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝10:1)后得粗品，进一步制备HPLC纯化得到目标化合物53(25.1mg，10.20％)。
LCMS m/z＝477.3[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.51(s,1H),8.31(s,1H),7.92(d,1H),7.85(s,1H),7.79(s,1H),7.38(d,1H),4.55(s,1H),3.76(s,2H),3.70–3.68(m,2H),3.58–3.57(m,2H),3.43–3.33(m,4H),2.70(s,6H),1.32–1.28(m,3H),0.56(s,2H),0.49–0.48(m,2H)。
实施例54
N-环丙基-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)吡啶酰胺(化合物54)
N-cyclopropyl-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)picolinamide
Figure PCTCN2022122710-appb-000150
第一步：
将3A(2.16g，10mmol)，N-Boc-哌嗪-d8(2.03g，11mmol)溶解到1,4-二氧六环(100mL)中，加入碳酸铯(6.5g，20mmol)和RuPhos-Pd-G3(253mg，0.3mmol)，氮气保护下100℃反应过夜，LCMS检测反应完全后停止反应，冷却至室温，过滤收集滤液，滤渣用乙酸乙酯洗涤(20mL×3)，浓缩滤液，加入少量无水乙醇，加热溶解，再加入大量石油醚，冷却后收集析出的晶体，得到标题化合物54A(2.47g，73.4％)。
LC-MS(ESI):m/z＝330.2[M+H] +。
第二步：
将化合物54A(400mg，1.24mmol)溶解到四氢呋喃(10mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂(30mg，1.24mmol)，室温下搅拌反应2h，减压蒸馏除去溶剂，加水稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，,向所得固体中加入DMF(10mL)，搅拌下加入HATU(565mg，1.49mmol)，室温搅拌，待固体完全溶解，加入DIEPA(2mL)，最后加入过量环丙胺，室温下搅拌过夜，LCMS监测反应完全后向体系中加入乙酸乙酯(50mL)，水洗(50mL×4)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，使用硅胶色谱柱分离(PE:EA＝1:0～1:1)得到标题化合物54B(319mg，72.2％)。
LC-MS(ESI):m/z＝355.2[M+H] +。
第三步：
将54B(309mg，0.89mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入盐酸二氧六环(5mL，4M)溶液，室温下反应2小时，旋干得到标题化合物54C(200mg，粗品)。
LC-MS(ESI):m/z＝255.2[M+H] +。
第四步：
将1H(120mg，0.48mmol)、54C(200mg，0.81mmol)溶解于无水乙腈(10mL)中，加入碘化钾(8mg，0.05mmol)和DIPEA(0.5mL)，经氮气置换后，于80℃下反应8小时，LCMS检测原料反应完全，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用DCM:MeOH＝10:1的混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH＝1:0～10:1)得到化合物54(81mg，39.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.83(s,1H),8.40(s,1H),8.35–8.13(m,2H),7.91–7.69(m,2H),7.63(s,1H),7.38(s,1H),3.65(s,2H),2.97–2.74(m,1H),2.67–2.52(m,2H),1.33–1.06(m,3H), 0.81–0.46(d,4H)。
LC-MS(ESI):m/z＝441.2[M+H] +。
生物测试
1、PARP1酶活性测试实验
PARP1化学荧光检测试剂盒购自BPS Bioscience。将试剂盒中的组蛋白溶液用1X PBS稀释5倍，取25μL组蛋白稀释液至微孔板中，于4℃孵育过夜。孵育结束后，PBST(0.05％Tween-20)洗板3次，取100μL封闭液至微孔板中，于25℃孵育90分钟；孵育结束后，PBST洗板3次。取测试缓冲液稀释的不同浓度的化合物2.5μL和12.5μL底物混合溶液(1.25μL10X PARP测试缓冲液；1.25μL10X PARP测试混合液；2.5μL Activated DNA，7.5μL双蒸水)至微孔板。将PARP1酶稀释到2ng/μL，取10μL至微孔板，反应体系于25℃孵育60分钟；
孵育结束后，PBST洗板3次。将Streptavidin-HRP用封闭液稀释50倍，然后取25μL至微孔板，于25℃孵育30分钟。孵育结束后，PBST洗板3次，按照1:1(v/v)混匀ELISA ECL底物A和底物B，取50μL至微孔板，读取化学发光值。
根据式1计算抑制率，其中RLUsample为化合物孔读值，RLUmax为溶剂对照孔读值，RLUmin为不含PARP1酶对照孔读值，使用GraphPad Prism软件通过四参数(log(inhibitor)vs.response--Variable slope)进行曲线拟合并计算IC 50值。
Inhibition％＝(1-(RLUsample-RLUmin)/(RLUmax-RLUmin))×100％      (式1)
测试结果：本发明化合物在体外对PARP-1酶活性具有显著抑制作用，实施例化合物对PARP-1酶活的IC 50值小于100μM。其中，部分实施例的测试结果如表1所示：
表1 PARP-1酶活
化合物 IC 50(nM)
1 3.66
2 2.01
3 1.33
4 0.67
6 0.56
7 0.32
8 0.58
9 0.73
10 0.56
11 0.54
12 1.6
13 0.76
14 0.71
15 0.65
16 0.51
17 0.35
18 0.33
19 0.29
20 0.32
21 0.31
22 0.51
23 0.67
24 0.73
25 0.88
26 0.48
27 0.75
29 0.45
30 0.45
31 1.7
32 2.0
33 0.74
34 0.66
35 0.97
36 0.58
37 0.96
38 0.70
39 0.77
40 0.61
41 0.84
42 0.67
43 0.93
44 0.92
45 0.73
46 0.56
48 0.35
50 0.69
51 0.66
结论：本发明化合物在体外对PARP-1酶活性具有显著抑制作用。
2、PARP2、PARP5A、PARP5B、PARP6、PARP7、PARP14与PARP15酶活性测试实验
PARP2、PARP5A、PARP5B、PARP6、PARP7、PARP14与PARP15化学荧光检测试剂盒均购自BPS Bioscience。将试剂盒中的组蛋白溶液用1X PBS稀释5倍，取25μL组蛋白稀释液至微孔板中，于4℃孵育过夜。孵育结束后，PBST(0.05％Tween-20)洗板3次，取100μL封闭液至微孔板中，于25℃孵育90分钟；孵育结束后，PBST洗板3次。取2.5μL测试缓冲液稀释的化合物4和5μL底物混合溶液至微孔板。取5μL稀释后的PARP酶至微孔板，反应体系于25℃孵育60分钟。
孵育结束后，PBST洗板3次。将Streptavidin-HRP用封闭液稀释50倍，然后取25μL至微孔 板，于25℃孵育30分钟。孵育结束后，PBST洗板3次，按照1:1(v/v)混匀ELISA ECL底物A和底物B，取25μL至微孔板，读取化学发光值。
根据公式[(1-(RLU sample-RLU min)/(RLU max-RLU min))×100％]计算抑制率，其中RLU sample为化合物孔读值，RLU max为溶剂对照孔读值，RLU min为不含PARP1酶对照孔读值，使用GraphPad Prism软件通过四参数(log(inhibitor)vs.response--Variable slope)进行曲线拟合并计算IC 50值。
测试结果：本发明的化合物4在体外对PARP2酶活性的抑制作用较弱，其对应的IC 50值为27.47nM；化合物4在体外对PARP5A、PARP5B、PARP6、PARP7、PARP14与PARP15酶活性的抑制作用很弱，对应的IC 50值均大于500nM。具体的测试结果如表2所示。
表2 PARP2、PARP5A、PARP5B、PARP6、PARP7、PARP14与PARP15酶活
化合物 PARP酶 IC 50(nM)
4 PARP2 27.47
4 PARP5A 6076
4 PARP5B 576
4 PARP6 6860
4 PARP7 5356
4 PARP14 7064
4 PARP15 4304
结论：本发明的化合物4在体外对PARP2、PARP5A、PARP5B、PARP6、PARP7、PARP14与PARP15酶活性的抑制作用远弱于对PARP1的抑制作用，表明其具有良好的PARP1抑制选择性。
3、PARP1 DNA-Trap测试
PARP trap TM检测试剂盒(Cat#78317)购自BPS bioscience。用1×PARP trap测试缓冲液将带GST标签的PARP1(Cat#80501)与荧光标记的DNA(Cat#78273)分别稀释至3.2与0.555nM。化合物用DMSO配制成10mM储备溶液，并进行梯度稀释。用Echo将100nL的化合物转移至384反应板中，将4μL荧光标记的DNA溶液与4μL PARP1溶液添加到反应孔中，离心后室温孵育60分钟。将2μL 1×NAD+溶液添加到每个反应孔中，并在25℃条件下孵育60分钟。使用BMG酶标仪读取荧光偏振(FP)信号。获得数据按公式[(FP 阴性对照–FP 化合物)/(FP 阴性对照–FP 阳性对照)×100％]处理获得化合物的激活率。使用GraphPad Prism软件通过四参数非线性拟合获得EC 50值。
PARP2DNA-Trap测试
PARP trap TM检测试剂盒(Cat#78317)购自BPS bioscience。用1×PARP trap测试缓冲液将带GST标签的PARP2(Cat#80502)与荧光标记的DNA(Cat#78297)分别稀释至34与0.555nM。化合物用DMSO配制成10mM储备溶液，并进行梯度稀释。用Echo将100nL的化合物转移至384反应板中，将4μL荧光标记的DNA溶液与4μL PARP2溶液添加到反应孔中，离心后室温孵育60分钟。将2μL 1×NAD+溶液添加到每个反应孔中，并在25℃条件下孵育60分钟。使用BMG酶标仪读取荧光偏振(FP)信号。获得数据按公式[(FP 阴性对照–FP 化合物)/(FP 阴性对照–FP 阳性对照)×100％]处理获得化合物的激活率。使用GraphPad Prism软件通过四参数非线性拟合获得EC 50值。
表3 PARP DNA-Trap
化合物 PARP DNA-Trap EC 50(nM) Emax
4 PARP1 DNA-Trap 1.71 84.01％
4 PARP2 DNA-Trap 9720 50.95％
结论：本发明的化合物4在体外具有良好的PARP1 DNA-Trap活性，对PARP2 DNA-Trap活性远弱于PARP1 DNA-Trap活性，表明其具有良好的PARP1 DNA-Trap选择性。
4、MDA-MB-436细胞活性测试实验
乳腺瘤细胞MDA-MB-436，购置于ATCC，培养基为Leibovitz's L-15+10％FBS，培养于37℃、无CO 2孵箱中。第一天收集处于指数生长期的细胞，用培养基将细胞悬液调整到4000个/135μL。每孔加135μL细胞悬液于96-孔细胞培养板，孵育过夜。第二天，加入不同浓度的化合物，置于孵箱中培养孵育7天。培养结束后，按照CellTiter-Glo试剂盒(Promega，G7573)操作说明，每孔加入75μL预先融化并平衡到室温的CTG溶液，用微孔板震荡器混匀2分钟，于室温放置10分钟后用Envision2104读板仪(PerkinElmer)测定萤光信号值。抑制率使用式(1)计算，其中RLU compound为药物处理组的读数，RLU control为溶剂对照组的平均值，RLU blank为无细胞孔平均值。应用GraphPad Prism软件，计算IC 50值。
Inh.％＝(1–(RLU compound–RLU blank)/(RLU control–RLU blank))×100％      (式1)
测试结果:本发明化合物对乳腺瘤细胞MDA-MB-436具有显著抑制作用，IC 50值小于100nM，进一步的IC 50值小于50nM，更进一步的IC 50值小于20nM，最优异的IC 50值小于10nM。10μM下对乳腺瘤细胞MDA-MB-436最大抑制率高达70％以上，进一步的高达80％以上，进一步90％，最优的95％以上。其中，部分实施例结果如表4所示。
表4 MDA-MB-436细胞抑制活性
化合物 IC 50(nM) Max inh.％10μM
4 2 89.4
6 10 85.7
9 6 86.2
10 17 94.2
11 6 85.2
22 12 89.4
23 1.4 84.2
24 9 82.3
25 16 99.0
26 18 86.3
33 3.1 90.0
34 16.5 81.9
35 9.8 90.4
37 18.9 93.7
38 17.6 98.8
39 1.2 99.1
40 5.6 99.3
41 2.3 92.1
42 24.1 84.1
50 3.0 92.9
51 8.5 95.6
52 3.1 92.4
53 2.2 90.6
结论：本发明化合物对乳腺瘤细胞MDA-MB-436具有较好的抑制活性。
5、MDA-MB-231细胞增殖抑制测试
购自ATCC的人乳腺癌MDA-MB-231细胞置于DMEM完全培养基(添加10％胎牛血清与1％双抗)中，在37℃、5％CO 2条件下培养。收集处于指数生长期的细胞，用培养基将细胞悬液调整到1500个/135μL。每孔加135μL细胞悬液于96孔细胞培养板，孵育过夜。第二天，加入不同浓度的化合物，置于孵箱中培养孵育7天。培养结束后，按照CellTiter-Glo试剂盒(Promega，Cat#G7573)操作说明，每孔加入75μL预先融化并平衡至室温的CTG溶液，用微孔板震荡器混匀2分钟，于室温放置10分钟后用Envision 2104读板仪(PerkinElmer)测定萤光信号值。按公式[(1–(RLU compound–RLU blank)/(RLU control–RLU  blank))×100％]计算细胞增殖抑制率。使用GraphPad Prism软件通过四参数非线性拟合获得IC 50值。
表5 MDA-MB-231细胞抑制活性
化合物 IC 50(μM) Max inh.％10μM
4 15.89 66.80
结论：本发明化合物对BRCA WT细胞MDA-MB-231抑制活性弱，表明其具有良好的细胞选择性。
6、大鼠药代动力学测试
1.1试验动物：雄性SD大鼠，220g左右，6～8周龄，6只/化合物。购于成都达硕实验动物有限公司。
1.2试验设计：试验当天，6只SD大鼠按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。
表6.给药信息
Figure PCTCN2022122710-appb-000151
注：静脉给药溶媒:10％DMA+10％Solutol+80％Saline；灌胃给药溶媒：5％DMSO+30％PEG400+65％(20％SBE-CD)
(DMA：二甲基乙酰胺；Solutol：聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯；Saline：生理盐水；DMSO：二甲基亚砜；SBE-CD：β环糊精)
于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.15mL，置于EDTAK2离心管中，5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。静脉组和灌胃组采血时间点均为：0,5,15,30min,1,2,4,6,8,24h。分析检测前，所有样品存于-80℃，用LC-MS/MS对样品进行定量分析。其中，部分实施例测试结果如表7所示。
表7 测试化合物在大鼠血浆中的药代动力学参数
Figure PCTCN2022122710-appb-000152
-：不适用。
结论：化合物4具有良好的大鼠体内药代动力特征。
7、小鼠MDA-MB-436皮下体内移植瘤模型
人乳腺癌MDA-MB-436细胞置于Leibovitz's L-15培养基(添加10μg/mL胰岛素、16μg/mL谷胱甘肽、10％胎牛血清和1％双抗)，在37℃条件下培养。一周两次用胰酶进行常规消化处理传代。当细胞饱和度为80％-90％，数量达到要求时，收取细胞，计数后接种。将0.2mL(10×10 6个)MDA-MB-436细胞(加基质胶，体积比为1:1)皮下接种于BALB/c裸小鼠(来源于北京维通利华实验动物技术有限公司)的右后背，肿瘤平均体积达到约180mm 3时开始分组给药(记为Day0)。溶媒组给予5％DMSO、30％PEG400与65％的20％磺丁基-β-环糊精溶液，给药组给予化合物4(Day0-Day10:1mg/kg；Day11-Day28:0.1mg/kg)，给药频率为每天一次，给药周期为29天，设置停药观察期14天。分组后开始每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径，肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5×a×b 2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。化合物4的抑瘤疗效用TGI(％)＝[1–(某处理组给药结束时平均瘤体积–该处理组开始给药时平均瘤体积)/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积–溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％进行评价。肿瘤生长曲线与动物体重变化曲线分别如图1与图2所示。
测试结果：给药28天后，给予化合物4组的TGI为119％；停药后给予化合物4组的动物肿瘤未再次生长。给予化合物4组的动物体重无明显降低。
结论：在小鼠MDA-MB-436皮下体内移植瘤模型中，本发明的化合物4具有良好的肿瘤生长抑制以及诱导肿瘤消退的药效，且耐受性良好。

Claims (16)

  1. 一种式(I)所示的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2022122710-appb-100001
    X选自CR x、C(R x) 2、O、N或NR x；
    Y选自N、C或CH；
    Figure PCTCN2022122710-appb-100002
    表示单键或者双键；
    v选自1、2或3；
    X 1、X 2、X 3各自独立选自N或CR x；条件是，当
    Figure PCTCN2022122710-appb-100003
    表示双键，v选自1时，X、X 1、X 2、X 3不同时选自CR x；
    X 4选自O或者S；
    X 5独立选自N或CR x；
    每个R x各自独立地选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、-(CH 2) r-C 3-12环烷基或-(CH 2) r-(3-12元杂环烷基)；或者同一个碳原子上的两个R x一起形成＝O；
    R 1选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、-(CH 2) r-C 3-12环烷基或-(CH 2) r-(3-12元杂环烷基)，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基的基团取代；
    每个r各自独立选自0、1、2或3；
    R 2、R 3各自独立选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、羟基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷氧基或C 1-6烷基；或者R 2、R 3与所连接的碳原子一起形成C 3-5元环烷基或4-5元杂环烷基；
    R 4选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基或氘代C 1-6烷氧基；或者同碳原子上的两个R 4与所连接碳原子一起形成＝O；
    R 5选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基；
    q选自0、1、2或3；p选自0、1、2或3；
    B环为含有1-2个氮原子的5-6元饱和单环杂环烷、含有1-2个氮原子的5-6元部分不饱和单环杂环烷、含有1-4个氮原子的6-8元饱和杂环桥环、含有1-4个氮原子的5-10元饱和的杂环并环、或者含有1-4个氮原子的5-11元饱和的杂环螺环；
    A环选自含有1-5个氮、氧、硫原子的5元单环杂芳环、含有2-5个氮、氧、硫原子的6元单环杂芳环或2-吡啶基，所述的杂芳环、2-吡啶基进一步被1个选自R a的取代基取代；或者
    A环选自含有1-5个氮、氧、硫原子的7-10元双环杂芳环或7-10元双环芳环，所述的杂芳环、 芳环任选进一步被1-3个选自R b的取代基取代；或者
    Figure PCTCN2022122710-appb-100004
    选自
    Figure PCTCN2022122710-appb-100005
    R 5a选自氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基；
    R a选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、含有1-4个氮、氧、硫原子的4-7元单环杂环烷基或3-7元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基的取代基所取代；
    R b选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、＝O、D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基；
    R c选自-C(O)R a2、-NHR a2、-C(O)N(R a2) 2、-C(O)NHR a2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)R a2、-NR a1R a2、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、含有1-4个氮、氧、硫原子的4-7元单环杂环烷基或3-7元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基的取代基所取代；
    R a1各自独立地选自H、D、C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环烷基、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选被1-3个选自卤素、氘或C 1-6烷基的取代基取代；
    R a2各自独立地选自C 3-12环烷基、3-12元杂环烷基、C 1-6烷基-C 3-12环烷基、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、C 1-6烷基-O-C 3-6环烷基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选被1-3个选自卤素、氘、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基或苯基的取代基取代；
    作为选择，2个R a2与连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述的杂环烷基任选被1-3个选自卤素、氘、C 1-6烷基的取代基取代；
    无特别说明时，以上所述的杂环烷、杂环烷基、杂芳基、杂芳环含有1-5个选自氮、氧、硫的杂原子。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，具有式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)结构：
    Figure PCTCN2022122710-appb-100006
    Figure PCTCN2022122710-appb-100007
    X选自CR x或N，条件是，X、X 1、X 2不同时选自CR x。
  3. 根据权利要求1-2任一项所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中，
    每个R x各自独立地选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷基-O-C 1-4烷基、-(CH 2) r-C 3-6单环环烷基或-(CH 2) r-(4-6元单环杂环烷基)；
    R 1选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷基-O-C 1-4烷基、-(CH 2) r-C 3-6单环环烷基、-(CH 2) r-C 5-9螺环环烷基、-(CH 2) r-(4-6元单环杂环烷基)或-(CH 2) r-(5-9元螺环杂环烷基)，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个选自D、F、Cl、氰基、氨基、羟基、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基的基团取代；
    R 2、R 3各自独立选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、羟基C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷氧基或C 1-4烷基；或者R 2、R 3与所连接的碳原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、4元杂环烷基、或者5元杂环烷基；
    R 5选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基；
    R 5a选自氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基；
    A环选自含有1-5个氮、氧、硫原子的5元单环杂芳环、含有2-5个氮、氧、硫原子的6元单环杂芳环或2-吡啶基，所述的杂芳环、2-吡啶基进一步被1个选自R a的取代基取代；或者
    A环选自含有1-5个氮、氧、硫原子的7-10元双环杂芳环或7-10元双环芳环，所述的杂芳环、芳环任选进一步被1个选自R b的取代基取代；
    R a选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、含有1-4个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、含有1-4个氮、氧、硫原子的4-7元单环杂环烷基或3-7元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-2烷基、-N(C 1-2烷基) 2、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基的取代基所取代；
    R b选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、＝O、D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-4烷基、-N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 3-6单环环烷基、C 5-9螺环环烷基、4-6元单环杂环烷基、5-9元螺环杂环烷基、C 1-4烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基；
    R c选自-C(O)R a2、-NHR a2、-C(O)N(R a2) 2、-C(O)NHR a2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)R a2、-NR a1R a2、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、含有1-4个氮、氧、硫原子的4-7元单环杂环烷基、或3-7元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-4烷基、-N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基的取代基取代；
    每个R a1各自独立地选自H、C 1-4烷基、C 3-5单环烷基、C 5-9螺环环烷基、4-6元单杂环烷基、5-9元螺环杂环烷基、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、C 1-4烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基任选被1-3个选自卤素、氘、C 1-2烷基的取代基取代；
    每个R a2各自独立地选自C 3-5单环烷基、C 1-2烷基-C 3-5单环烷基、C 5-9螺环环烷基、C 5-9桥环环烷基、4-6元单杂环烷基、5-9元螺环杂环烷基、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、C 1-4烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、C 1-4烷基-O-C 3-4环烷基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选被1-3个选自卤素、氘、C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、苯基的取代基取代；
    作为选择，2个R a2与连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述的杂环烷基任选被1-3个选自卤素、氘、C 1-2烷基的取代基取代；
    每个r各自独立选自0、1或2；
    p选自0、1或2。
  4. 根据权利要求3所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中，
    R x独立地选自H、D；
    R 1选自氰基、C 1-2烷基、C 2-3烯基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基或C 3-4单环环烷基，所述的烷基任选进一步被1-3个选自D、F、Cl、氰基、氨基或羟基的基团取代；
    R 2、R 3各自独立选自H或D；
    R 5选自D、F、Cl、氰基、氨基、羟基、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、或氘代C 1-2烷氧基；
    R 5a选自氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、或氘代C 1-2烷氧基；
    R a选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、含有1-4个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、含有1-4个氮、氧、硫原子的4-5元单环杂环烷基、或3-5元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-2烷基、-N(C 1-2烷基) 2、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、或氘代C 1-2烷氧基的取代基所取代；
    R b选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)R a1、＝O、D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-2烷基、-N(C 1-2烷基) 2、C 1-2烷基、C 3-4单环环烷基、4-5元单环杂环烷基、C 1-2烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、或氘代C 1-2烷氧基；
    R c选自-C(O)R a2、-NHR a2、-C(O)N(R a2) 2、-C(O)NHR a2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)R a2、-NR a1R a2、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、含有1-5个氮、氧、硫 原子的5-6元单环杂芳基、含有1-4个氮、氧、硫原子的4-5元单环杂环烷基、或3-5元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-2烷基、-N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、或氘代C 1-2烷氧基的取代基所取代；
    每个R a1各自独立地选自H、C 1-4烷基、C 3-5单环烷基、C 5-9螺环环烷基、4-6元单杂环烷基、5-9元螺环杂环烷基、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、C 1-4烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选被1-3个选自卤素、氘、C 1-2烷基的取代基取代；
    R a2各自独立地选自C 3-5单环烷基、C 1-2烷基-C 3-5单环烷基、C 5-9螺环环烷基、C 5-9桥环环烷基、4-6元单杂环烷基、5-9元螺环杂环烷基、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、C 1-4烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、C 1-3烷基-O-C 3-4环烷基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选被1-3个选自卤素、氘、C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、苯基的取代基取代；
    作为选择，2个R a2与连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述的杂环烷基任选被1-3个选自卤素、氘、C 1-2烷基的取代基取代；
    每个r各自独立选自0或1。
  5. 根据权利要求2所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中，
    Figure PCTCN2022122710-appb-100008
    选自
    Figure PCTCN2022122710-appb-100009
  6. 根据权利要求2所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中，
    Figure PCTCN2022122710-appb-100010
    选自
    Figure PCTCN2022122710-appb-100011
  7. 根据权利要求2所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中，
    Figure PCTCN2022122710-appb-100012
    选自
    Figure PCTCN2022122710-appb-100013
    Figure PCTCN2022122710-appb-100014
  8. 根据权利要求1所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，具有式(VI-1)结构:
    Figure PCTCN2022122710-appb-100015
    其中A环选自含有1-5个氮、氧、硫原子的5元单环杂芳环，所述的杂芳环进一步被1个选自 R a的取代基取代；或者
    A环选自含有1-5个氮、氧、硫原子的8、9、10元双环杂芳环，所述的杂芳环任选进一步被1-2个选自R b的取代基取代；
    R 5选自卤素；
    R a选自-C(O)N(R a1) 2、-C(O)NHR a2、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)R a2、-NR a1C(O)OR a1或-NR a1C(O)N(R a1) 2；
    R b选自C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基或＝O；
    每个R a1各自独立地选自H、C 1-2烷基、C 3-5单环烷基或含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基，所述的环烷基、杂芳基任选被1-3个选自卤素、氘或C 1-2烷基的取代基取代；
    每个R a2各自独立地选自C 3-5单环烷基、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、4-6元单杂环烷基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、C 1-3烷基-O-C 3-4环烷基、C 1-2烷基-C 3-5环烷基或C 5-9螺环环烷基，所述的环烷基、杂芳基、杂环烷基任选被1-3个选自卤素、氘、C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基或苯基的取代基取代；
    p选自0或1。
  9. 根据权利要求1所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，具有式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)结构：
    Figure PCTCN2022122710-appb-100016
  10. 根据权利要求9所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中，
    R c选自-C(O)NHR a2、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)R a2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2或含有1-4个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基，所述的杂芳基任选进一步被1-2个选自D、F、Cl、氰基、羟基、氨基、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、或氘代C 1-2烷氧基的基团取代；
    R 5各自独立选自D、F、Cl、氰基、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基或氘代C 1-2烷基；
    p选自0或1；
    每个R a1各自独立地选自H、C 1-2烷基、C 3-5单环烷基或含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基，所述的环烷基、杂芳基任选被1-3个选自卤素、氘、C 1-2烷基的取代基取代；
    每个R a2各自独立地选自C 3-5单环烷基、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、4-6元单杂环烷基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、C 1-3烷基-O-C 3-4环烷基、C 1-2烷基-C 3-5环烷基、C 5-9螺环环烷基或C 5-9桥环环烷基，所述的环烷基、杂芳基、杂环烷基任选被1-3个选自卤素、氘、C 1-2烷基、氘 代C 1-2烷基或苯基的取代基取代。
  11. 根据权利要求1所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自以下结构之一：
    Figure PCTCN2022122710-appb-100017
    Figure PCTCN2022122710-appb-100018
    Figure PCTCN2022122710-appb-100019
  12. 一种药物组合物，含有权利要求1-11任意一项所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料和/或载体。
  13. 权利要求1-11任意一项所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，或者权利要求12所述的组合物在制备治疗/预防PARP-1介导的疾病的药物中的用途。
  14. 根据权利要求13所述的用途，其中，PARP-1介导的疾病为癌症。
  15. 一种药物组合物或药物制剂，所述的药物组合物或药物制剂包含1-1440mg的权利要求1-11任意一项所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料和/或载体。
  16. 一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予个体治疗有效量的权利要求1-11任意一项所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料和/或载体，治疗有效量优选1-1440mg，所述的疾病优选癌症，进一步,所述癌症优选卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌。
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