JP2023539136A - Ｔｌｒ９阻害剤として有用な置換ヘテロアリール化合物 - Google Patents

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Abstract

開示されるのは、式(Ｉ)および(II)：JPEG2023539136000114.jpg32103の化合物またはその塩、であり、ここで、Ｘ、Ｙ、Ｑ１、Ｑ２、Ｇ、Ｒ１およびＲ３ここに定義される。また開示されるのは、ＴＬＲ９の阻害剤としてのこのような化合物の使用方法およびそのような化合物を含む医薬組成物である。これらの化合物は、線維性疾患の処置、予防または緩徐化に有用である。

Description

相互参照
本出願は、２０２０年８月１９日出願の米国仮出願６３／０６７,３８９の利益を主張し、同出願は引用により全体として本明細書に包含させる。
説明
本発明は、一般にトール様受容体９(ＴＬＲ９)を介するシグナル伝達の阻害剤として有用な置換ヘテロアリール化合物に関する。ここに提供されるのは、置換ヘテロアリール化合物、そのような化合物を含む組成物およびその使用方法である。本発明は、さらに、炎症性および自己免疫性疾患などのＴＬＲ９調節と関連する状態の処置に有用な少なくとも１個の本発明の化合物を含む医薬組成物および哺乳動物におけるＴＬＲ９活性を阻害する方法に関する。
トール様受容体(ＴＬＲ)は、パターン関連分子パターン(ＰＡＭＰ)または微生物関連分子パターン(ＭＡＭＰ)の認識により炎症性応答を開始させる能力を有する、膜貫通型タンパク質である。計１０種のヒトＴＬＲが同定されており、細胞表面にまたはＴＬＲ７、８および９の場合、エンドリソソームに存在し得る。ＴＬＲ９は、典型的に細菌およびミトコンドリアＤＮＡ(ｍｔＤＮＡ)で見られるシトシン－ホスフェート－グアニン(ＣｐＧ)モチーフを含む非メチル化一本鎖ＤＮＡを認識する。ＴＬＲ９は、数あるサイトカインの中で、ＩＬ－６、ＩＦＮ－α、ＩＬ－１βおよびＴＮＦ－αの活性化に最終的に介在するＭｙＤ８８依存性シグナル伝達経路を介して炎症を促進することにより、線維化に寄与し得る。(Barton GM, Kagan JC (2009) Nat. Rev. Immunol. 9(8), 535-42; Li X, Jiang S, Tapping RI (2010), Cytokine 49(1), 1-9)。
ＴＬＲ９レベルは、健常者または特発性肺線維症(ＩＰＦ)進行安定者より、急速なＩＰＦ進行者の肺生検検体で高い(Sci. Transl. Med. 2010, 2(57):57ra82)。ＴＬＲ９のリガンドである循環ｍｔＤＮＡは、ＩＰＦの作用機序に基づいた予後バイオマーカーとして最近同定された(Am J. Resp. and Crit. Care Med. 2017, 196(12), 1502)。さらに、ＴＬＲ９はヒトおよびマウスの非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)で上方制御されており(Clin. Sci. 2017, 131 (16), 2145)、一方肝細胞ミトコンドリアＤＮＡはＴＬＲ９の活性化を介してＮＡＳＨを引き起こすことが観察されている(J. Clin. Inv. 2016, 126 (3), 859)。従って、ＴＬＲ９の阻害剤／アンタゴニストは、線維性疾患処置のための新規治療剤として有効性を有することが予測される。
ＴＬＲ９阻害は、特発性肺線維症を含む線維性疾患治療(Trujillo et al. Sci. Transl. Med. 2010, 2(57):57ra82; Yoshizaki et al. Ann Rheum Dis. 2016 Oct; 75(10):1858-65)、非アルコール性脂肪性肝炎(Garcia-Martinez et al. J Clin Invest 2016, 126: 859-864; Gabele et al. Biochem Biophys Res Commun. 2008;376:271-276)、肝傷害(Shaker et al. Biochem Pharmacol. 2016. 112:90-101; Hoeque et al. J. Immun. 2013, 190:4297-304)および強皮症(全身性硬化症またはＳＳｃ)(Yoshizaki et al. Ann Rheum Dis. 2016 Oct;75(10):1858-65)；ならびに心不全(Oka et al. Nature 485, pages 251-255(2012))および高血圧(McCarthy et al. Cardiovascular Research, 2015, Pages 119-130)の治療に可能性のある経路として認識されている。
ＴＬＲ９の阻害剤として有用な化合物に対する要望は続いている。さらに、ＴＬＲ７またはＴＬＲ８を超える選択性を有するＴＬＲ９の阻害剤として有用な化合物に対する要望は続いている。
トール様受容体の調節を含む処置により利益が得られ得る状態の観点から、ＴＬＲ９を阻害できる新規化合物およびこれらの化合物を使用する方法が、多種多様な患者に治療上の利益をもたらすことは一目瞭然である。
出願人は、ＴＬＲ９阻害剤として活性を有する強力な化合物を発見した。さらに、出願人は、ＴＬＲ９阻害剤として活性であり、ＴＬＲ７またはＴＬＲ８を超える選択性である化合物を発見した。これらの化合物は、ドラッガビリティに重要である望ましい安定性、バイオアベイラビリティ、治療指数および毒性値を備えた医薬として有用であるように提供される。
発明の概要
本発明は、ＴＬＲ９を介するシグナル伝達の有効な阻害剤であると判明した、新規クラスの置換ヘテロアリール化合物に関する。これらの化合物は、ドラッガビリティに重要である望ましい安定性、バイオアベイラビリティ、治療指数および毒性値を備えた医薬として有用であるように提供される。
本発明は、トール様受容体９を介するシグナル伝達の阻害剤として有用であり、線維性疾患の処置に有用である式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、Ｎ－オキシド、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
本発明はまた薬学的に許容される担体および本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの少なくとも１個を含む医薬組成物も提供する。
本発明はまたトール様受容体９を阻害する方法であって、そのような処置を必要とする宿主に治療有効量の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの少なくとも１個を投与することを含む、方法も提供する。
本発明はまた線維性疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする宿主に治療有効量の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの少なくとも１個を投与することを含む、方法も提供する。
本発明はまたトール様受容体９活性と関連する疾患または障害を処置する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、式(Ｉ)の化合物またはその塩、溶媒和物およびプロドラッグの少なくとも１個を投与することを含む、方法も提供する。
本発明はまた塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む式(Ｉ)の化合物を製造するための方法および中間体も提供する。
本発明はまた治療に使用するための式(Ｉ)の化合物またはその塩、溶媒和物およびプロドラッグの少なくとも１個も提供する。
本発明はまたアレルギー性疾患、自己免疫性疾患、炎症性疾患および増殖性疾患などのトール様受容体９関連状態の処置または予防用医薬の製造のための式(Ｉ)の化合物またはその塩、溶媒和物およびプロドラッグの少なくとも１個の使用も提供する。
式(Ｉ)の化合物および式(Ｉ)の化合物を含む組成物は、種々のトール様受容体９関連状態の処置、予防または治癒に使用され得る。これらの化合物を含む医薬組成物は、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患、炎症性疾患および増殖性疾患などの多様な治療領域における疾患または障害の処置、予防または進行減速に有用である。
本発明のこれらおよび他の特性は、開示が続くにつれて、拡張された形式で示される。
詳細な記載
本発明の第一の態様は、少なくとも１個の式(Ｉ)または式(II)：
〔式中、
ＸおよびＹの一方はＮであり、ＸおよびＹの他方はＣＲ５であり；
Ｑ１およびＱ２の一方はＡであり、Ｑ１およびＱ２の他方はＲ５であり；
Ｇは：
(ｉ)Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、Ｃ１－２アルコキシ、Ｃ１－２フルオロアルコキシ、Ｃ３－４シクロアルキル－Ｃ(Ｏ)ＮＲｙＲｙ、－Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２(フェニル)、－Ｓ(Ｏ)２(シクロプロピル)、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｘＲｘおよび－Ｓ(Ｏ)(ＮＨ)ＮＲｘＲｘから独立して選択される１～３個の置換基で置換されているフェニル；
(ii)
(iii)
(iv)
(ｖ)
から選択される９員ヘテロ環式環；または
(vi)
から選択される１０員ヘテロ環式環
であり；
Ａはピペリジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、６－アザビシクロ[３.２.１]オクタニルまたはアザビシクロ[３.２.１]オクタニルであり、各々－Ｌ－Ｒ４および０～１個のＲ４ｂで置換されており；
Ｌは結合、－ＣＲｘＲｘ－または－Ｃ(Ｏ)(ＣＲｘＲｘ)０－２－であり；
Ｒ１は水素、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキルまたはＣ３－４シクロアルキルであり；
各Ｒ２は独立してハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキル、Ｃ１－２シアノアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３アミノアルキル、－Ｏ(ＣＨ２)１－２ＯＨ、－(ＣＨ２)０－４Ｏ(Ｃ１－４アルキル)、Ｃ１－３フルオロアルコキシ、－(ＣＨ２)１－４Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、－Ｏ(ＣＨ２)１－２ＯＣ(Ｏ)(Ｃ１－３アルキル)、－Ｏ(ＣＨ２)１－２ＮＲｘＲｘ、－Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)ＮＲｙＲｙ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｘ(Ｃ１－５ヒドロキシアルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｘ(Ｃ２－６アルコキシアルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｘ(Ｃ３－６シクロアルキル)、－ＮＲｙＲｙ、－ＮＲｙ(Ｃ１－３フルオロアルキル)、－ＮＲｙ(Ｃ１－４ヒドロキシアルキル)、－ＮＲｘＣＨ２(フェニル)、－ＮＲｘＳ(Ｏ)２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－ＮＲｘＣ(Ｏ)(Ｃ１－３アルキル)、－ＮＲｘＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－３アルキル)、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１－３アルキル)２、－Ｓ(Ｏ)(ＮＨ)Ｎ(Ｃ１－３アルキル)２、－(ＣＨ２)０－２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－(ＣＨ２)０－２(フェニル)、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ジメチルピラゾリル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、アミノ－オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたは－Ｃ(Ｏ)(チアゾリル)であり；
Ｒ２ａはＣ１－６アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３アミノアルキル、－(ＣＨ２)０－４Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、Ｃ３－６シクロアルキル、－(ＣＨ２)１－３Ｃ(Ｏ)ＮＲｘＲｘ、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－ＣＨ２(フェニル)、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルであり；
各Ｒ２ｂは独立して水素、ハロ、－ＣＮ、－ＮＲｘＲｘ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３フルオロアルコキシ、－(ＣＨ２)０－２Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、－(ＣＨ２)０－３Ｃ(Ｏ)ＮＲｘＲｘ、－(ＣＨ２)１－３(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｘ(Ｃ１－３アルキル)、－ＣＲｘ＝ＣＲｘＲｘまたは－ＣＲｘ＝ＣＨ(Ｃ３－６シクロアルキル)であり；
Ｒ２ｃはＲ２ａまたはＲ２ｂであり；
Ｒ２ｄはＲ２ａまたはＲ２ｂであり；ただし、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄの一方はＲ２ａであり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄの他方はＲ２ｂであり；
Ｒ３は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキルまたはＣ３－４シクロアルキルであり；
Ｒ４は：
(ｉ)－Ｎ(ＣＨ３)２；
(ii)各々０～３個のＲ４ａおよび０～２個の－ＣＨ３で置換されているピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、アザスピロ[３.３]ヘプタニル、アザビシクロ[３.２.１]オクタニルまたはジアザビシクロ[３.２.１]オクタニル；または
(iii)
であり；
各Ｒ４ａは独立して－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－４アルキル)、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(フェニル)または－Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－４アルキル)であり；
Ｒ４ｂはＦ、Ｃｌまたは－ＣＨ３であり；
各Ｒ４ｃは独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－４アルキル)、－Ｃ(Ｏ)(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣ３－６シクロアルキルであり；
各Ｒ５は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１－２アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ５ａは水素、Ｃ１－２アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキルまたはシクロプロピルであり；
各Ｒｘは独立して水素または－ＣＨ３であり；
各Ｒｙは独立して水素またはＣ１－６アルキルであり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０、１または２であり；
ｐは０、１、２、３または４であり；そして
ｑは１または２である。〕
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩を提供する。
本発明の第二の態様は、少なくとも１個の式(Ｉ)または式(II)：
〔式中、
ＸおよびＹの一方はＮであり、ＸおよびＹの他方はＣＲ５であり；
Ｑ１およびＱ２の一方はＡであり、Ｑ１およびＱ２の他方はＲ５であり；
Ｇは：
(ｉ)Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１－２アルコキシ、Ｃ１－２フルオロアルコキシ、Ｃ３－４シクロアルキル－Ｃ(Ｏ)ＮＲｙＲｙ、－Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２(フェニル)、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｘＲｘおよび－Ｓ(Ｏ)(ＮＨ)ＮＲｘＲｘから独立して選択される１～３個の置換基で置換されているフェニル；
(ii)
(iii)
(iv)
(ｖ)
から選択される９員ヘテロ環式環；または
(vi)
から選択される１０員ヘテロ環式環
であり；
Ａはピペリジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、６－アザビシクロ[３.２.１]オクタニルまたはアザビシクロ[３.２.１]オクタニルであり、各々－Ｌ－Ｒ４および０～１個のＲ４ｂで置換されており；
Ｌは結合、－ＣＲｘＲｘ－または－Ｃ(Ｏ)(ＣＲｘＲｘ)０－２－であり；
Ｒ１は水素、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキルまたはＣ３－４シクロアルキルであり；
各Ｒ２は独立してハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキル、Ｃ１－２シアノアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３アミノアルキル、－Ｏ(ＣＨ２)１－２ＯＨ、－(ＣＨ２)０－４Ｏ(Ｃ１－４アルキル)、Ｃ１－３フルオロアルコキシ、－(ＣＨ２)１－４Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、－Ｏ(ＣＨ２)１－２ＯＣ(Ｏ)(Ｃ１－３アルキル)、－Ｏ(ＣＨ２)１－２ＮＲｘＲｘ、－Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)ＮＲｙＲｙ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｘ(Ｃ１－５ヒドロキシアルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｘ(Ｃ２－６アルコキシアルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｘ(Ｃ３－６シクロアルキル)、－ＮＲｙＲｙ、－ＮＲｙ(Ｃ１－３フルオロアルキル)、－ＮＲｙ(Ｃ１－４ヒドロキシアルキル)、－ＮＲｘＣＨ２(フェニル)、－ＮＲｘＳ(Ｏ)２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－ＮＲｘＣ(Ｏ)(Ｃ１－３アルキル)、－ＮＲｘＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－３アルキル)、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１－３アルキル)２、－Ｓ(Ｏ)(ＮＨ)Ｎ(Ｃ１－３アルキル)２、－(ＣＨ２)０－２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－(ＣＨ２)０－２(フェニル)、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ジメチルピラゾリル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、アミノ－オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたは－Ｃ(Ｏ)(チアゾリル)であり；
Ｒ２ａはＣ１－６アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３アミノアルキル、－(ＣＨ２)０－４Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、Ｃ３－６シクロアルキル、－(ＣＨ２)１－３Ｃ(Ｏ)ＮＲｘＲｘ、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－ＣＨ２(フェニル)、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルであり；
各Ｒ２ｂは独立して水素、ハロ、－ＣＮ、－ＮＲｘＲｘ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３フルオロアルコキシ、－(ＣＨ２)０－２Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、－(ＣＨ２)０－３Ｃ(Ｏ)ＮＲｘＲｘ、－(ＣＨ２)１－３(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｘ(Ｃ１－３アルキル)、－ＣＲｘ＝ＣＲｘＲｘまたは－ＣＲｘ＝ＣＨ(Ｃ３－６シクロアルキル)であり；
Ｒ２ｃはＲ２ａまたはＲ２ｂであり；
Ｒ２ｄはＲ２ａまたはＲ２ｂであり；ただし、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄの一方はＲ２ａであり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄの他方はＲ２ｂであり；
Ｒ３は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキルまたはＣ３－４シクロアルキルであり；
Ｒ４は：
(ｉ)－Ｎ(ＣＨ３)２；
(ii)各々ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、アザスピロ[３.３]ヘプタニルまたはアザビシクロ[３.２.１]オクタニルで置換されているピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、アザスピロ[３.３]ヘプタニルまたはアザビシクロ[３.２.１]オクタニル；または
(iii)
であり；
各Ｒ４ａは独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－４アルキル)、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(フェニル)または－Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－４アルキル)であり；
Ｒ４ｂはＦ、Ｃｌまたは－ＣＨ３であり；
各Ｒ４ｃは独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－４アルキル)、－Ｃ(Ｏ)(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣ３－６シクロアルキルであり；
各Ｒ５は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１－２アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ５ａは水素、Ｃ１－２アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキルまたはシクロプロピルであり；
各Ｒｘは独立して水素または－ＣＨ３であり；
各Ｒｙは独立して水素またはＣ１－６アルキルであり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０、１または２であり；
ｐは０、１、２、３または４であり；そして
ｑは１または２である。〕
の化合物またはその塩を提供する。
ある実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、式(II)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、ＸがＮであり、ＹがＣＲ５である、式(Ｉ)の化合物またはその塩またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様の化合物は、式(Ｉａ)：
の構造を有する。
ある実施態様において、ＸがＣＲ５であり、ＹがＮである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様の化合物は、式(Ｉｂ)：
の構造を有する。
ある実施態様において、ＸがＮであり；ＹがＣＲ５であり；Ｑ１がＡであり；そしてＱ２がＲ５である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様の化合物は、式(Ｉａ－１)：
の構造を有する。
ある実施態様において、ＸがＮであり；ＹがＣＲ５であり；Ｑ１がＲ５であり；そしてＱ２がＡである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様の化合物は、式(Ｉａ－２)：
の構造を有する。
ある実施態様において、ＸがＣＲ５であり；ＹがＮであり；Ｑ１がＡであり；そしてＱ２がＲ５である、式(Ｉ)の化合物またはその塩またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様の化合物は、式(Ｉｂ－１)：
の構造を有する。
ある実施態様において、ＸがＣＲ５であり；ＹがＮであり；Ｑ１がＲ５であり；そしてＱ２がＡである、式(Ｉ)の化合物またはその塩またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様の化合物は、式(Ｉｂ－２)：
の構造を有する。
ある実施態様において、Ｑ１がＡであり、そしてＱ２がＲ５である、式(II)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様の化合物は、式(IIａ)：
の構造を有する。
ある実施態様において、Ｑ１がＲ５であり、そしてＱ２がＡである、式(II)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様の化合物は、式(IIｂ)：
の構造を有する。
ある実施態様において、ＧがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、Ｃ１－２アルコキシ、Ｃ１－２フルオロアルコキシ、Ｃ３－４シクロアルキル－Ｃ(Ｏ)ＮＲｙＲｙ、－Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２(フェニル)、－Ｓ(Ｏ)２(シクロプロピル)、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｘＲｘおよび－Ｓ(Ｏ)(ＮＨ)ＮＲｘＲｘから独立して選択される１～３個の置換基で置換されているフェニルである、式(Ｉ)の化合物または式(II)またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、ＧがＦ、－ＣＮ、－ＯＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２(シクロプロピル)または－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２から独立して選択される１～２個の置換基で置換されているフェニルである、化合物である。またこの実施態様に含まれるのは、Ｇが
である、化合物である。
ある実施態様において、ＧがＦ、－ＯＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２および－Ｓ(Ｏ)(ＮＨ)Ｎ(ＣＨ３)２から独立して選択される１～２この置換基で置換されているフェニルである、式(Ｉ)の化合物または式(II)またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、ＧがＦ、－ＯＣＨ３および－Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３から独立して選択される１～２この置換基で置換されているフェニルである、化合物である。またこの実施態様に含まれるのは、Ｇが
である、化合物である。
ある実施態様において、Ｇが
である、式(Ｉ)の化合物または式(II)またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、各Ｒ２が独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ(ＣＨ３)２、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、－ＯＣＨＦ２、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ３)、－Ｃ(Ｏ)(チアゾリル)、－ＮＨ２、－ＮＨ(ＣＨ３)、－ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ３)、－Ｎ(ＣＨ３)２、－ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、－ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)３、－ＮＨ(ＣＨ２－シクロプロピル)、シクロプロピル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、アミノ－オキサジアゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルである、化合物である。またこの実施態様に含まれるのは、各Ｒ２が独立してＦ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２またはシクロプロピルである、化合物である。さらに、この実施態様に含まれるのは、ｐが２であり；一方のＲ２が－ＣＨ３であり；そして他方のＲ２がＦ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２またはシクロプロピルである、化合物である。
ある実施態様において、Ｇが
から選択される９員ヘテロ環式環である、式(Ｉ)の化合物または式(II)またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
この実施態様に含まれるのは、Ｇが
である、化合物である。
ある実施態様において、Ｇが
から選択される１０員ヘテロ環式環である、式(Ｉ)の化合物または式(II)またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
この実施態様に含まれるのは、Ｇが
である、化合物である。
ある実施態様において、Ｇが
(ｉ)Ｆ、－ＣＮ、－ＯＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２(シクロプロピル)または－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２から独立して選択される１～２個の置換基で置換されているフェニル；
(ii)
(iii)
(iv)
である、式(Ｉ)の化合物または式(II)またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、各Ｒ２が独立してＣｌ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３または－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３である、化合物である。
ある実施態様において、Ｇが
(ｉ)Ｆ、－ＯＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２および－Ｓ(Ｏ)(ＮＨ)Ｎ(ＣＨ３)２から独立して選択される１～２個の置換基で置換されているフェニル；
(ii)
(iii)
(iv)
である、式(Ｉ)の化合物または式(II)またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
この実施態様に含まれるのは、各Ｒ２が独立してＣｌ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３または－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３である、化合物である。
ある実施態様において、ｐが０、１、２または３である、式(Ｉ)の化合物または式(II)またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、ｐは１または２である、化合物である。
ある実施態様において、Ａがピペリジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、６－アザビシクロ[３.２.１]オクタニルまたはアザビシクロ[３.２.１]オクタニルであり、各々－Ｌ－Ｒ４および０～１個のＲ４ｂで置換されており、式(Ｉ)の化合物または式(II)またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、Ａが各々－Ｌ－Ｒ４および０～１個のＲ４ｂで置換されているピペリジニル、フェニルまたはピリジニルである、化合物である。また、この実施態様に含まれるのは、Ａが各々－Ｌ－Ｒ４および０～１個のＲ４ｂで置換されているピペリジニルまたはフェニルである、化合物である。さらに、この実施態様に含まれるのは、Ａが各々－Ｌ－Ｒ４および０～１個のＲ４ｂで置換されているフェニルまたはピリジニルである、化合物である。
ある実施態様において、Ａがピペリジニル、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、各々－Ｌ－Ｒ４および０～１個のＲ４ｂで置換されており；およびＬが結合または－Ｃ(Ｏ)－である、式(Ｉ)の化合物または式(II)またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、Ａが各々－Ｌ－Ｒ４および０～１個のＲ４ｂで置換されているフェニルまたはピリジニルであり；そしてＬが結合である、化合物である。
ある実施態様において、Ｌが結合、－ＣＲｘＲｘ－または－Ｃ(Ｏ)(ＣＲｘＲｘ)０－１－である、式(Ｉ)の化合物または式(II)またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、Ｌが結合、－ＣＨ２－または－Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)０－１－である、化合物である。またこの実施態様に含まれるのは、Ｌが－ＣＲｘＲｘ－または－Ｃ(Ｏ)(ＣＲｘＲｘ)０－１－である、化合物である。さらに、この実施態様に含まれるのは、Ｌが－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２－である、化合物である。
ある実施態様において、Ｌが結合、－ＣＨ２－または－Ｃ(Ｏ)－である、式(Ｉ)の化合物または式(II)またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、Ｌが結合、－ＣＨ２－または－Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)０－２－である、式(Ｉ)の化合物または式(II)またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、Ｌが－ＣＨ２－である、化合物である。またこの実施態様に含まれるのは、Ｌが－Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)０－２－である、化合物である。
ある実施態様において、Ｌが結合である、式(Ｉ)の化合物または式(II)またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、Ｌが－ＣＨ２－である、式(Ｉ)の化合物または式(II)またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、Ｌが－Ｃ(Ｏ)－である、式(Ｉ)の化合物または式(II)またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、Ｒ４が－Ｎ(ＣＨ３)２である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、Ｒ４が(ｉ)各々０～１個のＲ４ａおよび０～２個の－ＣＨ３で置換されているピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、アザビシクロ[３.２.１]オクタニルまたはジアザビシクロ[３.２.１]オクタニル；または(ii)
である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、Ｒ４が各々ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、アザスピロ[３.３]ヘプタニルまたはアザビシクロ[３.２.１]オクタニルで置換されているピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、アザスピロ[３.３]ヘプタニルまたはアザビシクロ[３.２.１]オクタニルである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、Ｒ４が各々０～２個のＲ４ａで置換されているピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはピリジニルである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、Ｒ４がピペリジニル、ピペラジニルまたはピリジニルである、化合物である。またこの実施態様に含まれるのは、Ｒ４がピペリジニルまたはピペラジニルである、化合物である。さらに、この実施態様に含まれるのは、Ｒ４が０個または１個のＲ４ａで置換されているピペラジニルである、化合物である。
ある実施態様において、Ｒ４が
である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、ｎが１または２である、化合物である。またこの実施態様に含まれるのは、ｎが１である、化合物である。さらに、この実施態様に含まれるのは、ｎが２である、化合物である。
ある実施態様において、Ｒ４が各々０～２個のＲ４ａで置換されているピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはピリジニル；または
である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、Ｒ４が
である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、Ｒ４ｂがＦまたはＣｌである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、Ｒ４ｂがＦである、化合物である。
ある実施態様において、各Ｒ４ｃが独立してＣ１－４アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキル、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－３アルキル)、－Ｃ(Ｏ)(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣ３－６シクロアルキルである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、各Ｒ４ｃが独立してＣ１－３アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキル、－ＣＨ２(Ｃ３－４シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－２アルキル)、－Ｃ(Ｏ)(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣ３－４シクロアルキルである、化合物である。
ある実施態様において、Ｒ１が水素、Ｃ１－３アルキル、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３またはＣ３－４シクロアルキルである、式(Ｉ)の化合物または式(II)またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、Ｒ１が水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３またはシクロプロピルである、化合物である。また、この実施態様に含まれるのは、Ｒ１が水素または－ＣＨ３である、化合物である。
ある実施態様において、各Ｒ２が独立してＦ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキル、Ｃ１－２シアノアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－２アミノアルキル、－(ＣＨ２)０－２Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＮＲｘＲｘ、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)ＮＲｘＲｘ、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－ＣＨ２(フェニル)またはフェニルである、式(Ｉ)の化合物または式(II)またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、各Ｒ２が独立してＣｌ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３または－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３である、化合物である。また、この実施態様に含まれるのは、各Ｒ２が独立してＣｌ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨまたは－ＯＣＨ３である、化合物である。
ある実施態様において、Ｒ２ａがＣ１－４アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－(ＣＨ２)１－３ＯＣＨ３、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲｘＲｘ、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－ＣＨ２(フェニル)、テトラヒドロフラニルまたはフェニルであり；そして各Ｒ２ｂが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＲｘＲｘ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、－(ＣＨ２)０－２Ｏ(Ｃ１－２アルキル)、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)ＮＲｘＲｘ、－(ＣＨ２)１－３(シクロプロピル)、－Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－２アルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｘ(Ｃ１－３アルキル)、－ＣＲｘ＝ＣＨ２または－ＣＨ＝ＣＨ(Ｃ３－６シクロアルキル)である、式(Ｉ)の化合物または式(II)またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。またこの実施態様に含まれるのは、Ｒ２ａが－ＣＨ３であり；そして各Ｒ２ｂが独立してＨ、Ｃｌまたは－ＣＨ３である、化合物である。
ある実施態様において、Ｒ３が水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１－３アルキル、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３またはＣ３－４シクロアルキルである、式(Ｉ)の化合物または式(II)またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、Ｒ３が水素、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、アルキル、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３またはシクロプロピルである、化合物である。また含まれるのは、Ｒ３が水素または－ＣＨ３である、化合物である。さらに、含まれるのは、Ｒ３が水素である、化合物である。
ある実施態様において、各Ｒ５が独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３またはシクロプロピルである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、各Ｒ５が独立して水素、－ＣＨ３またはシクロプロピルである、化合物である。また含まれるのは、各Ｒ５が水素または－ＣＨ３である、化合物である。
ある実施態様において、Ｒ５ａが水素、Ｃ１－２アルキル、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３またはシクロプロピルである、式(II)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、水素、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３またはシクロプロピがフェニルでありル、化合物である。
ある実施態様において、Ｒ１が水素または－ＣＨ３であり；各Ｒ５が水素であり；ＧがＦ、－ＣＮ、－ＯＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２(シクロプロピル)または－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２から独立して選択される１～２個の置換基で置換されているフェニルであり；Ａが各々－Ｌ－Ｒ４で置換されているピペリジニル、フェニルまたはピリジニルであり；Ｌが結合、－ＣＨ２－または－Ｃ(Ｏ)－であり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４が(ｉ)各々０～１個のＲ４ａおよび０～２個の－ＣＨ３で置換されているピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、アザビシクロ[３.２.１]オクタニルまたはジアザビシクロ[３.２.１]オクタニル；または(ii)
であり；Ｒ４ａが－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＣＨ２(シクロプロピル)またはシクロプロピルであり；そして各Ｒ５が水素または－ＣＨ３である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、Ｒ１が水素または－ＣＨ３であり；各Ｒ５が水素であり；ＧがＦ、－ＯＣＨ３または－Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３から独立して選択される１～２個の置換基で置換されているフェニルであり；Ａが各々－Ｌ－Ｒ４で置換されているフェニルまたはピリジニルであり；Ｌが結合または－Ｃ(Ｏ)－であり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４が０個または１個のＲ４ａで置換されているピペラジニルであり；Ｒ４ａが－ＣＨ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨまたは－ＣＨ２(シクロプロピル)であり；そして各Ｒ５が水素または－ＣＨ３である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、ＸがＮであり、ＹがＣＨである、化合物である。またこの実施態様に含まれるのは、ＸがＣＨであり、ＹがＮである、化合物である。
ある実施態様において、ＸがＮ(ＣＨ３)であり；ＹがＣＨであり；Ｑ１が水素であり；Ｑ２がＡであり；Ａがフェニルであり；Ｌが結合であり；Ｒ１が水素であり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４がピペラジニルであり；そしてＲ４ａが－ＣＨ(ＣＨ３)２または－ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２である、式(II)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様は、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩を提供し、ここで、該化合物は：２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(１)；６－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(２)；１－(４－(４－(２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン－６－イル)フェニル)ピペラジン－１－イル)－２－メチルプロパン－２－オール(４)；(４－(２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン－６－イル)フェニル)(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)メタノン(５)；６－(４－(４－イソブチルピペラジン－１－イル)フェニル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(６)；６－(４－(４－(シクロプロピルメチル)ピペラジン－１－イル)フェニル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(８)；２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(６－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)ピリジン－３－イル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(９)；２－(３－フルオロ－４－メトキシフェニル)－６－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(１０)；６－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(１１)；４－(４－(４－(２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン－６－イル)フェニル)ピペラジン－１－イル)－２－メチルブタン－２－オール(１２)；２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－６－(４－(ピペラジン－１－イル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(１３)；６－(４－(４－イソブチルピペラジン－１－イル)フェニル)－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(１４)；６－(４－(４－イソブチルピペラジン－１－イル)フェニル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(１５)；２－メチル－１－(４－(４－(１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン－６－イル)フェニル)ピペラジン－１－イル)プロパン－２－オール(１５)；－メチル－４－(４－(４－(１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン－６－イル)フェニル)ピペラジン－１－イル)ブタン－２－オール(１６)；または６－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－１－メチル－２－(３－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(１８)である。
ある実施態様は、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩を提供し、ここで、化合物は２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン(７)である。
ある実施態様は式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩を提供し、ここで、該化合物は：６－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－４－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－４Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(３)；または６－(４－(４－イソブチルピペラジン－１－イル)フェニル)－４－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－４Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(１７)である。
ある実施態様は、≦０.６μMのＴＬＲ９ ＩＣ５０値を有する、式(Ｉ)の化合物を提供する。
ある実施態様は、≦０.１μMのＴＬＲ９ ＩＣ５０値を有する、式(Ｉ)の化合物を提供する。
ある実施態様は、≦０.０５μMのＴＬＲ９ ＩＣ５０値を有する、式(Ｉ)の化合物を提供する。
ある実施態様は、≦０.０２５μMのＴＬＲ９ ＩＣ５０値を有する、式(Ｉ)の化合物を提供する。
ある実施態様は、≦０.０１５μMのＴＬＲ９ ＩＣ５０値を有する、式(Ｉ)の化合物を提供する。
ある実施態様は、≦０.０１μMのＴＬＲ９ ＩＣ５０値を有する、式(Ｉ)の化合物を提供する。
他の実施態様において、本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩または溶媒和物の少なくとも１個を含む、組成物を提供する。
他の実施態様において、本発明は、薬学的に許容される担体および本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩または溶媒和物の少なくとも１個を含む、医薬組成物を提供する。
他の実施態様において、本発明は、薬学的に許容される担体および治療有効量の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩または溶媒和物の少なくとも１個を含む、医薬組成物を提供する。
他の実施態様において、本発明は、本発明の化合物の製造法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、本発明の化合物の製造のための中間体を提供する。
他の実施態様において、本発明は、さらに１以上の付加的治療剤を含む、上に定義する医薬組成物を提供する。
定義
本発明の特性および利点は、次の詳細な記載を読むことにより、当業者にはより容易に理解される。明確性の理由のため、上におよび下に別の実施態様で記載される本発明のある特性を、組み合わせて単一の実施態様を形成し得ることは認識される。逆に、簡潔性の理由のため、単一の実施態様で記載される本発明の種々の特性も、それらの下位の組み合わせを形成するために組み合わせ得る。ここで例または好ましいとして特定される実施態様は、説明的であることを意図し、限定的であることを意図しない。
ここで特に断らない限り、単数表現は複数も含み得る。例えば、「ある」は１または１以上をいい得る。
ここで使用する用語「化合物」は、少なくとも１個の化合物をいう。例えば、式(Ｉ)の化合物は１個の式(Ｉ)の化合物および２以上の式(Ｉ)の化合物を含む。
特に断らない限り、原子価が充足されていないあらゆるヘテロ原子は、原子価を従属させるための水素原子を有すると仮定される。
ここに示す定義は、引用により本明細書に包含させるあらゆる特許、特許出願および／または特許出願公報に示される定義より優先する。
本発明を記載するために使用する種々の用語の定義を下に挙げる。これらの定義は、該用語が、個々にまたは大きな基の一部として本明細書で使用されている限り、適用される(特定の場合に他に定義されていない限り)。
本明細書を通して、基およびその置換基は、安定な部分および化合物を提供するように、当分野の当業者により選択され得る。
当分野で使用される慣例に従い、
は、ここでの構造式において、該部分または置換基のコアまたは主鎖構造への結合点である結合を表すよう使用される。
ここで使用する用語「ハロ」および「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩをいう。
用語「シアノ」は、基－ＣＮをいう。
用語「アミノ」は、基－ＮＨ２をいう。
用語「オキソ」は、基＝Ｏをいう。
ここで使用する用語「アルキル」は、例えば、１～１２個の炭素原子、１～６個の炭素原子および１～４個の炭素原子を含む、分岐鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基の例は、メチル(Ｍｅ)、エチル(Ｅｔ)、プロピル(例えば、ｎ－プロピルおよびｉ－プロピル)、ブチル(例えば、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓｅｃ－ブチルおよびｔ－ブチル)およびペンチル(例えば、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)、ｎ－ヘキシル、２－メチルペンチル、２－エチルブチル、３－メチルペンチルおよび４－メチルペンチルを含むが、これらに限定されない。記号「Ｃ」の後に下付きの数字があるとき、その下付きは、特定の基が含み得る炭素数をより具体的に規定する。例えば、「Ｃ１－６アルキル」は、１～６個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖アルキル基をいう。
ここで使用する用語「フルオロアルキル」は、１以上のフッ素原子で置換された分岐鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。例えば、「Ｃ１－４フルオロアルキル」は、１以上のフッ素原子で置換されたＣ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４アルキル基を含むことを意図する。フルオロアルキル基の代表例は、－ＣＦ３および－ＣＨ２ＣＦ３を含むが、これらに限定されない。
用語「ヒドロキシアルキル」は、１以上のヒドロキシル基で置換された分岐鎖および直鎖両方の飽和アルキル基を含む。例えば、「ヒドロキシアルキル」は、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよびＣ１－４ヒドロキシアルキルを含む。
用語「アミノアルキル」は、１以上のアミン基で置換された分岐鎖および直鎖両方の飽和アルキル基を含む。例えば、「アミノアルキル」は、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２およびＣ１－４アミノアルキルを含む。
用語「シアノアルキル」は、１以上のシアノ基で置換された分岐鎖および直鎖両方の飽和アルキル基を含む。例えば、「アミノアルキル」は、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＮおよびＣ１－４シアノアルキルを含む。
ここで使用する用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキル基、例えば、メトキシ基(－ＯＣＨ３)をいう。例えば、「Ｃ１－３アルコキシ」は、１～３個の炭素原子を有するアルコキシ基をいう。
用語「フルオロアルコキシ」および「－Ｏ(フルオロアルキル)」は、酸素結合(－Ｏ－)を介して結合した上に定義するフルオロアルキル基をいう。例えば、「Ｃ１－４フルオロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４フルオロアルコキシ基を含むことを意図する。
ここで使用する用語「アルコキシアルキル」は、その酸素原子を介してアルキル基に結合し、該アルキル基が炭素原子を介して親分子部分に結合しているアルコキシ基、例えば、メトキシメチル基(－ＣＨ２ＯＣＨ３)をいう。例えば、「Ｃ２－４アルコキシアルキル」は、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３および－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３などの２～４個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基をいう。
ここで使用する用語「シクロアルキル」は、飽和環炭素原子から１個の水素原子により非芳香族単環式または多環式炭化水素分子から導かれる基をいう。シクロアルキル基の代表例は、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含むが、これらに限定されない。記号「Ｃ」の後に数字が下付きであるとき、その下付きは、特定のシクロアルキル基が含み得る炭素原子数をより具体的に規定する。例えば、「Ｃ３－６シクロアルキル」は、３～６個の炭素原子を有するシクロアルキル基をいう。
用語「薬学的に許容される」は、ここでは、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と過度の毒性、刺激、アレルギー性応答または他の問題または合併症なく接触させるのに適する、合理的利益／リスク比に見合う化合物、物質、組成物および／または投与形態をいう。
式(Ｉ)および式(II)の化合物は、非晶質固体または結晶固体として提供され得る。非晶質固体として式(Ｉ)および式(II)の化合物を提供するために、凍結乾燥を用い得る。
式(Ｉ)および式(II)の化合物 の溶媒和物(例えば、水和物)も本発明の範囲内であることは、さらに理解されるべきである。用語「溶媒和物」は、式(Ｉ)および式(II)の化合物と、有機または無機の１以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は水素結合を含む。ある場合、例えば１以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子内に組み込まれているとき、溶媒和物は単離できる。「溶媒和物」は、液相および分離可能溶媒和物両者を包含する。溶媒和物の例は、水和物、エタノラート、メタノラート、イソプロパノラート、アセトニトリル溶媒和物および酢酸エチル溶媒和物を含む。溶媒和の方法は当分野で知られる。
種々の形態のプロドラッグが当分野で周知であり、Rautio, J. et al., Nature Review Drug Discovery, 17, 559-587 (2018)に記載される。
さらに、式(Ｉ)および式(II)の化合物は、その製造に続いて、それぞれ重量で９９％以上の式(Ｉ)および式(II)の化合物(「実質的に純粋」)を含む組成物を得るために、単離および精製でき、次いで、それはここに記載するとおり使用または製剤化される。このような「実質的に純粋」な式(Ｉ)の化合物および「実質的に純粋」な式(II)の化合物もここで本発明の一部として意図される。
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度で単離され、効果的治療剤に製剤化されるのに存在し続けるのに十分にロバストである化合物をいう。本発明は、安定な化合物の具現化を意図する。
「治療有効量」は、ＴＬＲ９の阻害剤として作用するのに有効または病理学的線維症などの線維性疾患または障害、胆汁酸の調節不全と関連する障害の処置または予防に有効である、本発明の化合物単独の量または本願発明化合物の組み合わせの量または本発明の化合物と他の活性成分の組み合わせの量を含むことを意図する。
ここで使用する「処置する」または「処置」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の処置を包含し、(ａ)哺乳動物における疾患状態の発症を、特に、そのような哺乳動物が該疾患状態の素因を有するが、まだそれを有すると診断されていないとき、予防する；(ｂ)疾患状態を阻止する、すなわち、進展を停止させる；および／または(ｃ)疾患状態を軽減する、すなわち、疾患状態を退行させることを含む。
本発明の化合物は、本化合物に存在する原子の全同位体を含むことを意図する。同位体は、同じ原子番号を有するが、質量数が異なる原子を含む。一般的例として、限定しないが、水素の同位体は重水素(Ｄ)およびトリチウム(Ｔ)を含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを含む。同位体標識した本発明の化合物は、一般に当業者に知られる慣用技術によりまたはここに記載するものに準ずる方法により、適切な同位体標識した反応材を、他で用いる標識されていない反応材の代わりに用いて製造し得る。例えば、メチル(－ＣＨ３)は、－ＣＤ３などの重水素化メチル基も含む。
有用性
本発明の化合物は、ＴＬＲ９受容体の阻害に有用である。
ある実施態様は、処置を必要とする患者における胆汁酸の調節不全と関連する疾患、障害または状態を処置する方法であって、治療有効量の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩または溶媒和物を患者に投与することを含む方法を提供する。
ある実施態様は、処置を必要とする患者におけるＴＬＲ９受容体の活性と関連する疾患、障害または状態を処置する方法であって、治療有効量の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩または溶媒和物を患者に投与することを含む方法を提供する。
ある実施態様は、疾患、障害または状態を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の本発明の化合物の少なくとも１個を、単独で、または、所望により、他の本発明の化合物および／または少なくとも１個の他のタイプの治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
ある実施態様は、患者においてＴＬＲ９受容体拮抗効果を惹起する方法であって、治療有効量の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩または溶媒和物を患者に投与することを含む方法を提供する。
ある実施態様において、疾患、障害または状態はＴＬＲ９機能不全と関連し、病理学的線維症、がん、炎症性障害、代謝または胆汁うっ滞性障害を含む。
ある実施態様において、疾患、障害または状態は、線維症と関連し、肝臓、胆管、腎臓、心臓、皮膚、眼および膵線維症を含む。
他の実施態様において、疾患、障害または状態は、がんなどの細胞増殖障害と関連する。ある実施態様において、がんは固形腫瘍増殖または腫瘍を含む。他の実施態様において、がんは腫瘍転移を含む。ある実施態様において、がんは、肝臓、胆嚢、小腸、大腸、腎臓、前立腺、膀胱、血液、骨、脳、乳房、中枢神経系、子宮頸、結腸、子宮内膜、食道、生殖器、泌尿生殖器管、頭部、喉頭、肺、筋肉組織、首、口腔または鼻粘膜、卵巣、膵臓、皮膚、脾臓、胃、精巣または甲状腺のものである。他の実施態様において、がんは、がん腫、肉腫、リンパ腫、白血病、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫または精上皮腫である。
本発明により予防、調節または処置し得るＦＸＲの活性と関連する疾患、障害または状態の例は、移植注入、線維性障害(例えば、肝線維症、腎線維症)、炎症性障害(例えば、急性肝炎、慢性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、過敏性腸症候群(ＩＢＳ)、炎症性腸疾患(ＩＢＤ))および細胞増殖障害(例えば、がん、骨髄腫、線維腫、肝細胞がん、結腸直腸がん、前立腺がん、白血病、カポジ肉腫、固形腫瘍)を含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物により予防または処置するのに適する線維性障害、炎症性障害ならびに細胞増殖障害は、非アルコール性脂肪性肝疾患(ＮＡＦＬＤ)、アルコール性または非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、薬剤誘発性肝炎、胆管硬変、門脈高血圧、再生不全、肝機能低下症、肝血流障害、腎症、過敏性腸症候群(ＩＢＳ)、炎症性腸疾患(ＩＢＤ)、膵臓分泌異常、良性前立腺肥大、神経因性膀胱疾患、糖尿病性腎症、限局性分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、薬物または移植により誘発される腎症、自己免疫性腎症、ループス腎炎、肝線維症、腎線維症、慢性腎疾患(ＣＫＤ)、糖尿病性腎疾患(ＤＫＤ)、皮膚線維症、ケロイド、全身性硬化症、強皮症、ウイルス誘発線維症、特発性肺線維症(ＩＰＦ)、間質性肺疾患、非特異的間質性肺炎(ＮＳＩＰ)、通常型間質性肺炎(ＵＩＰ)、放射線誘発線維症、家族性肺線維症、気道線維症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症、心不全、心線維症、血管線維症、血管周囲線維症、足口病、がん、骨髄腫、線維腫、肝細胞がん、結腸直腸がん、前立腺がん、白血病、慢性リンパ球性白血病、カポジ肉腫、固形腫瘍、脳梗塞、脳出血、神経障害性疼痛、末梢ニューロパチー、加齢黄斑変性症(ＡＭＤ)、緑内障、眼線維症、角膜瘢痕、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症(ＰＶＲ)、瘢痕性類天疱瘡、緑内障濾過手術瘢痕、クローン病または全身性エリテマトーデス；異常創傷治癒に起因するケロイド形成；臓器移植、骨髄線維症および子宮筋腫後起こる線維症を含むが、これらに限定されない。ある実施態様において、本発明は、線維性障害、炎症性障害または細胞増殖障害を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の本発明の化合物の少なくとも１個を、単独で、または、所望により、他の本発明の化合物および／または少なくとも１個の他のタイプの治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、治療に使用するための本発明の化合物を提供する。
他の実施態様において、本発明は、線維性障害、炎症性障害または細胞増殖障害の処置に使用するための本発明の化合物を提供する。
他の実施態様において、本発明はまた線維性障害、炎症性障害または細胞増殖障害処置用医薬の製造のための、本発明の化合物の使用も提供する。
他の実施態様において、本発明は、線維性障害、炎症性障害または細胞増殖障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の第一および第二治療剤を投与することを含み、ここで、第一治療剤が本発明の化合物である、方法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、治療における同時の、別々のまたは逐次的使用のための本発明の化合物および付加的治療剤の組み合わせ製剤を提供する。
他の実施態様において、本発明は、線維性障害、炎症性障害または細胞増殖障害の処置における同時の、別々のまたは逐次的使用のための、本発明の化合物および付加的治療剤の組み合わせ製剤を提供する。
本発明の化合物を、１以上の抗線維性および／または抗炎症性治療剤などの付加的治療剤と組み合わせて用い得る。
ある実施態様において、組み合わせ医薬組成物または組み合わせ方法または組み合わせ使用において使用される付加的治療剤は、次の治療剤の１以上、好ましくは１～３個から選択される：ＴＧＦβ受容体阻害剤(例えば、ガルニセルチブ)、ＴＧＦβ合成阻害剤(例えば、ピルフェニドン)、血管内皮細胞増殖因子(ＶＥＧＦ)阻害剤、血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)および線維芽細胞増殖因子(ＦＧＦ)受容体キナーゼ(例えば、ニンテダニブ)、ヒト化抗αＶβ６インテグリンモノクローナル抗体(例えば、３Ｇ９)、ヒト組み換えペントラキシン－２、組み換えヒト血清アミロイドＰ、ＴＧＦβ－１、－２および－３に対する組み換えヒト抗体、エンドセリン受容体アンタゴニスト(例えば、マシテンタン)、インターフェロンガンマ、ｃ－Ｊｕｎアミノ末端キナーゼ(ＪＮＫ)阻害剤(例えば、４－[[９－[(３Ｓ)－テトラヒドロ－３－フラニル]－８－[(２,４,６－トリフルオロフェニル)アミノ]－９Ｈ－プリン－２－イル]アミノ]－ｔｒａｎｓ－シクロヘキサノール、３－ペンチルベンゼン酢酸(ＰＢＩ－４０５０)、マンガン(III)含有四置換ポルフィリン誘導体、エオタキシン－２ターゲティングモノクローナル抗体、インターロイキン－１３(ＩＬ－１３)抗体(例えば、レブリキズマブ、トラロキヌマブ)、インターロイキン４(ＩＬ－４)およびインターロイキン１３(ＩＬ－１３)をターゲティングする二特異的抗体、ＮＫ１タキキニン受容体アゴニスト(例えば、Ｓａｒ９、Ｍｅｔ(Ｏ２)１１－サブスタンスＰ)、シントレデキンベスドトックス、ヒト組み換えＤＮＡ由来、結合性増殖因子に対するＩｇＧ１カッパモノクローナル抗体および完全ヒトＩｇＧ１カッパ抗体、ＣＣ－ケモカインリガンド２選択的(例えば、カルルマブ、ＣＣＸ１４０)、抗酸化剤(例えば、Ｎ－アセチルシステイン)、ホスホジエステラーゼ５(ＰＤＥ５)阻害剤(例えば、シルデナフィル)、閉塞性気道疾患処置剤、例えばムスカリンアンタゴニスト(例えば、チオトロピウム、臭化イプラトロピウム)、アドレナリンβ２アゴニスト(例えば、サルブタモール、サルメテロール)、コルチコステロイド(例えば、トリアムシノロン、デキサメサゾン、フルチカゾン)、免疫抑制剤(例えば、タクロリムス、ラパマイシン、ピメクロリムス)および線維性状態、例えば、肝臓、胆管および腎線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患(ＮＡＬＦＤ)、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、心線維症、特発性肺線維症(ＩＰＦ)および全身性硬化症の処置に有用な治療剤。このような線維性状態の処置に有用な治療剤は、ＦＸＲアゴニスト(例えばＯＣＡ、ＧＳ－９６７４およびＬＪＮ４５２)、ＬＯＸＬ２阻害剤(例えばシムツズマブ)、ＬＰＡ１アンタゴニスト(例えば、ＢＭＳ－９８６０２０およびＳＡＲ１００８４２)、ＰＰＡＲモジュレーター(例えば、エラフィブラノル、ピオグリタゾンおよびサログリタザール、ＩＶＡ３３７)、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ－１阻害剤(例えば、ＰＸＳ－４７２８ＡおよびＳＺＥ５３０２)、ＡＳＫ－１阻害剤(例えばＧＳ－４９９７またはセロンセルチブ)、ＡＣＣ阻害剤(例えば、ＣＰ－６４０１８６およびＮＤＩ－０１０９７６またはＧＳ－０９７６)、ＦＧＦ２１模倣体(例えば、ＬＹ２４０５３１９およびＢＭＳ－９８６０３６)、カスパーゼ阻害剤(例えば、エムリカサン)、ＮＯＸ４阻害剤(例えば、ＧＫＴ１３７８３１)、ＭＧＡＴ２阻害剤(例えば、ＢＭＳ－９６３２７２)、αＶインテグリン阻害剤(例えば、アビツズマブ)および胆汁酸／脂肪酸コンジュゲート(例えばアラムコール)を含むが、これらに限定されない。本発明の種々の実施態様のＦＸＲアゴニストは、１以上の治療剤、例えばＣＣＲ２／５阻害剤(例えば、セニクリビロック)、Ｇａレクチン－３阻害剤(例えば、ＴＤ－１３９、ＧＲ－ＭＤ－０２)、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト(例えば、チペルカスト、モンテルカスト)、ＳＧＬＴ２阻害剤(例えば、ダパグリフロジン、レモグリフロジン)、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト(例えば、リラグルチドおよびセマグルチド)、ＦＡＫ阻害剤(例えば、ＧＳＫ－２２５６０９８)、ＣＢ１インバースアゴニスト(例えば、ＪＤ－５０３７)、ＣＢ２アゴニスト(例えば、ＡＰＤ－３７１およびＪＢＴ－１０１)、オートタキシン阻害剤(例えば、ＧＬＰＧ１６９０)、プロリルｔ－ＲＮＡシンテターゼ阻害剤(例えば、ハロフジノン)、ＦＰＲ２アゴニスト(例えば、ＺＫ－９９４)およびＴＨＲアゴニスト(例えば、ＭＧＬ：３１９６)と組み合わせも使用し得る。他の実施態様において、組み合わせ医薬組成物または組み合わせ方法または組み合わせ使用で用いられる付加的治療剤は、腫瘍免疫療法剤、例えばアレムツズマブ、アテゾリズマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、オファツムマブ、ペムブロリズマブおよびリツキシマブの１以上、好ましくは１～３個から選択される。
用語「ＴＬＲ９関連状態」または「ＴＬＲ９関連疾患または障害」がここで使用されるとき、各々、上に特定した条件の全てを長々と繰り返すのと同程度およびＴＬＲ９阻害により影響される他のあらゆる状態を包含することを意図する。
上記の他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用するとき、例えば、Physicians’ Desk Reference(ＰＤＲ)に記載のまたは当業者により決定される量で使用され得る。本発明の方法において、このような他の治療剤は、本発明化合物の投与の前に、同時にまたは後で投与し得る。本発明はまたＴＬＲ９関連状態を処置できる医薬組成物も提供する。
本発明組成物は、上記のとおり他の治療剤を含み得て、医薬製剤の分野で周知のものなどの技術により、例えば、慣用の固体または液体媒体または希釈剤および所望の投与方法に適するタイプの医薬的添加剤(例えば、添加物、結合剤、防腐剤、安定化剤、香味剤など)を用いて製剤化され得る。
従って、本発明は、さらに１以上の式(Ｉ)の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物を含む。
「薬学的に許容される担体」は、動物、特に、哺乳動物への生物学的活性剤の送達のために、当分野で一般に許容される媒体をいう。薬学的に許容される担体は、十分に当業者の権利の範囲内であるいくつかの因子による。これらは、製剤化される活性剤のタイプおよび性質；薬剤含有組成物が投与される対象；組成物の意図される投与経路；および標的とする治療適応症を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される担体は、水性および非水性両者の液体媒体ならびに多様な固体および半固体投与形態を含む。このような担体は、活性剤に加えていくつかの異なる成分および添加剤を含んでよく、このような付加的成分は製剤に、当業者に周知の多様な理由で、例えば、活性剤安定化、結合剤などで含まれる。適当な薬学的に許容される担体およびその選択に関与するとの記載は、例えば、引用により全体として本明細書に包含させるRemington’s Pharmaceutical Sciences, 17th Edition (1985)などの、多様な容易に利用可能な源に見られる。
式(Ｉ)の化合物は、部位特異的処置の必要または送達すべき式(Ｉ)化合物の量に依存し得る、処置する状態に適するあらゆる手段により投与され得る。
式(II)の化合物は、部位特異的処置の必要または送達すべき式(II)化合物の量に依存し得る、処置する状態に適するあらゆる手段により投与され得る。
また本発明の範囲に包含されるのは、式(Ｉ)の化合物および／または式(II)の化合物および１以上の非毒性、薬学的に許容される担体および／または希釈剤および／またはアジュバント(ここでは集合的に「担体」物質と称する)および、所望により、他の活性成分を含む、医薬組成物である。式(Ｉ)および式(II)の化合物は、あらゆる適当な経路で、好ましくはそのような経路に適する医薬組成物の形態でおよび意図する処置に有効な用量で投与され得る。本発明の化合物および組成物は、例えば、経口、粘膜または血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内および胸骨内を含む非経腸で、慣用の薬学的に許容される担体、アジュバントおよび媒体を含む投与量単位製剤で投与され得る。例えば、医薬担体は、マンニトールまたはラクトースおよび微結晶セルロースの混合物を含み得る。混合物は、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよびクロスポビドンなどの崩壊剤などの付加的成分を含み得る。担体混合物をゼラチンカプセルに充填するかまたは錠剤に圧縮し得る。医薬組成物は、例えば、経口剤形または点滴として投与され得る。
経口投与のために、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、液体カプセル剤、懸濁液剤または液剤の形であり得る。医薬組成物は、好ましくは特定の量の活性成分を含む投与量単位の形に製造する。例えば、医薬組成物は、約０.１～１０００mg、好ましくは約０.２５～２５０mgおよびより好ましくは約０.５～１００mgの範囲の量の活性成分を含む、錠剤またはカプセル剤として提供し得る。ヒトまたは他の哺乳動物のための適当な１日用量は、患者の状態および他の因子により大きく変わり得るが、日常的方法を使用して、決定され得る。
ここで意図されるあらゆる医薬組成物は、例えば、あらゆる許容されるおよび適当な経口製剤を介して経口で送達され得る。経口製剤の例は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性および油性懸濁液剤、分散可能粉末剤または顆粒剤、エマルジョン剤、硬および軟カプセル剤、液体カプセル剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含むが、これらに限定されない。経口投与のために意図される医薬組成物は、経口投与のために意図される医薬組成物の製造について当分野で知られるあらゆる方法により製造できる。薬学的にのみやすい製剤を提供するために、本発明の医薬組成物は、甘味剤、風味剤、着色剤、粘滑剤、抗酸化剤および防腐剤から選択される少なくとも１個の薬剤を含み得る。
錠剤は、例えば、少なくとも１個の式(Ｉ)および／または式(II)の化合物と、錠剤の製造に適する少なくとも１個の非毒性薬学的に許容される添加物の混合により製造され得る。添加物の例は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムおよびリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えば、微結晶セルロース、ナトリウムクロスカルメロース、トウモロコシデンプンおよびアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル－ピロリドンおよびアカシア；および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクを含むが、これらに限定されない。さらに、錠剤はコーティングされなくても、不快な味の薬物の悪い味をマスキングするまたは活性成分の消化管における崩壊および吸収を遅延し、それにより活性成分の長時間の効果を持続する既知技術によるコーティングされてもよい。水可溶性味マスキング物質の例は、ヒドロキシプロピル－メチルセルロースおよびヒドロキシプロピル－セルロースを含むが、これらに限定されない。時間遅延物質の例は、エチルセルロースおよび酪酸酢酸セルロースを含むが、これらに限定されない。
硬ゼラチンカプセル剤は、例えば、少なくとも１個の式(Ｉ)および／または式(II)の化合物と少なくとも１個の不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム；リン酸カルシウム；およびカオリンの混合により製造され得る。
軟ゼラチンカプセル剤は、例えば、少なくとも１個の式(Ｉ)および／または式(II)の化合物と少なくとも１個の水可溶性担体、例えば、ポリエチレングリコール；および少なくとも１個の油媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィンおよびオリーブ油の混合により製造され得る。
水性懸濁液剤は、例えば、少なくとも１個の式(Ｉ)および／または式(II)の化合物と少なくとも１個の水性懸濁液の製造に適する添加物混合により製造され得る。水性懸濁液の製造に適する添加物の例は、例えば、懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル－セルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリビニル－ピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガム；分散または湿潤剤、例えば、天然に存在するフォスファチド、例えば、レシチン；アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合産物、例えば、ポリオキシエチレンステアラート；エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合産物、例えばヘプタデカエチレン－オキシセタノール；エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルの縮合産物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート；およびエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルの縮合産物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートを含むが、これらに限定されない。水性懸濁液はまた少なくとも１個の防腐剤、例えば、エチルおよびｎ－プロピルｐ－ヒドロキシベンゾエート；少なくとも１個の着色剤；少なくとも１個の風味剤；および／または例えば、スクロース、サッカリンおよびアスパルテームを含むが、これらに限定されない少なくとも１個の甘味剤も含み得る。
油性懸濁液剤は、例えば少なくとも１個の式(Ｉ)および／または式(II)の化合物を植物油、例えば、落花生油；オリーブ油；ゴマ油；およびヤシ油；または鉱油、例えば、液体パラフィンに懸濁することにより、製造され得る。油性懸濁液はまた少なくとも１個の濃化剤、例えば、蜜蝋；硬パラフィン；およびセチルアルコールも含み得る。のみやすい油性懸濁液を提供するために、既に上記した甘味剤および／または少なくとも１個の風味剤の少なくとも１個を油性懸濁液に加えてよい。油性懸濁液は、さらに、例えば、抗酸化剤、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびアルファ－トコフェロールを含むが、これらに限定されない少なくとも１個の防腐剤を含み得る。
分散可能粉末剤および顆粒剤は、例えば、少なくとも１個の式(Ｉ)および／または式(II)の化合物と少なくとも１個の分散および／または湿潤剤；少なくとも１個の懸濁化剤；および／または少なくとも１個の防腐剤の混合により製造され得る。適当な分散剤、湿潤剤および懸濁化剤は、既に上に記載されている。防腐剤の例は、例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸を含むが、これに限定されない。さらに、分散可能粉末剤および顆粒剤は、例えば、甘味剤；風味剤；および着色剤を含むが、これらに限定されない、少なくとも１個の添加物も含み得る。
少なくとも１個の式(Ｉ)および／または式(II)の化合物のエマルジョンは、例えば、水中油型エマルジョン剤として製造し得る。式(Ｉ)および／または式(II)の化合物を含むエマルジョンの油相は、既知様式で既知成分から構成され得る。油相は、限定されないが、例えば、植物油、例えば、オリーブ油および落花生油；鉱油、例えば、液体パラフィン；およびそれらの混合物により提供され得る。相は乳化剤のみを含んでよいが、少なくとも１個の乳化剤と脂肪または油または脂肪および油両者との混合物を含み得る。適当な乳化剤は、例えば、天然に存在するフォスファチド、例えば、ダイズレシチン；脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート；および部分エステルとエチレンオキシドの縮合産物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートを含むが、これらに限定されない。好ましくは、親水性乳化剤は、安定化剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。油および脂肪両者を含むのも好ましい。まとめると、安定化剤と併用するまたは併用しない乳化剤は、いわゆる乳化蝋を形成し、蝋が油および脂肪と共にいわゆる乳化軟膏基剤を形成し、これはクリーム製剤の油性分散相を形成する。エマルジョンは甘味剤、風味剤、防腐剤および／または抗酸化剤も含み得る。本発明の製剤で使用するのに適する乳化剤およびエマルジョン安定化剤は、ツイーン６０、スパン８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリル単独または蝋もしくは当分野で周知の他の物質との併用を含む。
式(Ｉ)および／または式(II)の化合物は、例えば、あらゆる薬学的に許容されるおよび適当な注射形態を介して、静脈内、皮下および／または筋肉内にも送達され得る。注射形態の例は、例えば、許容される媒体および溶媒を含む無菌水溶液、例えば、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液；無菌水中油型マイクロエマルジョン；および水性または油性懸濁液を含むが、これらに限定されない。
非経腸投与用製剤は、水性または非水性等張無菌注射溶液または懸濁液の形であり得る。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用製剤における使用について記載した担体または希釈剤の１以上を使用してまたは他の適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、無菌粉末または顆粒から製造し得る。化合物を水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガムおよび／または種々の緩衝液に溶解できる。他のアジュバントおよび投与方法は、医薬分野で十分かつ広範に知られている。活性成分はまた食塩水、デキストロースもしくは水を含む適当な担体との組成物としてまたはシクロデキストリン(すなわちカプチゾール)、共溶媒可溶化(すなわちプロピレングリコール)またはミセル可溶化(すなわちツイーン８０)を用いて、注射により投与もし得る。
無菌注射用製剤は、非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば１,３－ブタンジオール中の溶液でもあり得る。用い得る許容される媒体および溶媒は、とりわけ水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌、固定油は溶媒または懸濁媒体として慣用的に用いられ得る。この目的で、合成モノまたはジグリセリドを含む、あらゆる非刺激性固定油が用いられ得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の製造に有用である。
無菌注射用水中油型マイクロエマルジョン剤は、例えば、１)少なくとも１個の式(Ｉ)および／または式(II)の化合物を油相、例えば、ダイズ油およびレシチンの混合物に溶解し；２)式(Ｉ)および／または式(II)含有油相と水およびグリセロール混合物を合わせ；そして３)組み合わせを処理してマイクロエマルジョンを形成することにより、製造され得る。
無菌水性または油性懸濁液は、当分野で既に知られる方法により製造され得る。例えば、無菌水溶液または懸濁液を非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒、例えば、１,３－ブタンジオールを用いて製造できる；そして無菌油性懸濁液を無菌非毒性許容される溶媒または懸濁媒体、例えば、無菌固定油、例えば、合成モノまたはジグリセリド；および脂肪酸、例えば、オレイン酸を用いて製造できる。
本発明の医薬組成物において使用し得る薬学的に許容される担体、アジュバントおよび媒体は、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ｄ－アルファ－トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネートなどの自己乳化薬物送達系(ＳＥＤＤＳ)、医薬投与形態で使用される界面活性剤、例えばツィーン、ポリエトキシル化ヒマシ油、例えばクレモフォール界面活性剤(ＢＡＳＦ)または他の類似ポリマー送達マトリクス、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸、蝋、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を含むが、これらに限定されない。シクロデキストリン、例えばアルファ－、ベータ－およびガンマ－シクロデキストリンまたは化学修飾誘導体、例えば２－および３－ヒドロキシプロピル－シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンまたは他の可溶化誘導体も、ここに記載する式の化合物の送達の増強のために有利に使用され得る。
本発明の薬学的活性化合物は、ヒトおよび他の哺乳動物を含む患者に投与するための薬剤を製造する調剤の慣用の方法により処理され得る。医薬組成物を、滅菌などの慣用の医薬業務に付してよくおよび／または防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液などの慣用のアジュバントを含んでよい。錠剤および丸剤は、さらに腸溶性コーティングを施されてよい。このような組成物は、湿潤剤、甘味剤、風味剤および芳香剤などのアジュバントも含み得る。
本発明の化合物および／または組成物で疾患状態を処置するための、投与される化合物の量および投与量レジメンは、対象の年齢、体重、性別、医学的状態、疾患のタイプ、疾患の重症度、投与経路および頻度および用いる特定の化合物を含む、多様な因子に依存する。故に、投与量レジメンは広範に変わり得るが、標準的方法を使用して、日常的に決定され得る。約０.００１～１００mg／kg体重、好ましくは約０.００２５～約５０mg／kg体重および最も好ましくは約０.００５～１０mg／kg体重の１日用量が適切であり得る。１日用量を、１日１～４回で投与し得る。他の投薬スケジュールは週１回および２日毎に１回サイクルを含む。
治療目的で、本発明の活性化合物は、通常示す投与経路に適する１以上のアジュバントと組み合わせられる。経口投与ならば、化合物をラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルアルコールと混合し、次いで、投与が便利となるよう打錠されるかまたはカプセル封入される。このようなカプセルまたは錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散で提供され得るような制御放出製剤を含み得る。
本発明の医薬組成物は、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物および所望によりあらゆる薬学的に許容される担体、アジュバントおよび媒体から選択される付加的薬剤を含む。本発明の別の組成物は、ここに記載する式(Ｉ)の化合物またはそのプロドラッグおよび薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体を含む。
本発明の医薬組成物は、少なくとも１個の式(II)の化合物および所望によりあらゆる薬学的に許容される担体、アジュバントおよび媒体から選択される付加的薬剤を含む。本発明の別の組成物は、ここに記載する式(II)の化合物またはそのプロドラッグおよび薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体を含む。
本発明はまた製品も含む。ここで使用する製品は、キットおよび包装物を含むことを意図するが、これらに限定されない。本発明の製品は、(ａ)第一コンテナ；(ｂ)第一コンテナ内に配置された医薬組成物(ここで、組成物は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩形態を含む第一治療剤を含む)；および、(ｃ)医薬組成物が心血管障害、利尿および／またはナトリウム利尿の処置に使用できることを記載する添付文書を含む。他の実施態様において、添付文書は、医薬組成物が心血管障害、利尿および／またはナトリウム利尿の処置に第二治療剤と組み合わせて(先に定義したとおり)使用され得ることを記載する。製品は、さらに(ｄ)第二コンテナであって、要素(ａ)および(ｂ)が第二コンテナ内に配置され、要素(ｃ)が第二コンテナ内または外に配置される、第二コンテナを含み得る。第一および第二コンテナ内に配置は、各コンテナがその境界内に当該物品を含むことを意味する。
第一コンテナは、医薬組成物を入れるために使用する容器である。このコンテナは、製造、貯蔵、輸送および／または個別／大量販売のためである。第一コンテナはビン、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ(例えば、クリーム製剤用)または医薬品の製造、保持、貯蔵または分配に使用するあらゆる他のコンテナを包含することが意図される。
第二コンテナは、第一コンテナおよび、所望により、添付文書を入れるために使用されるものである。第二コンテナの例は、箱(例えば、段ボールまたはプラスチック)、クレート、カートン、袋(例えば、紙またはビニール袋)、小袋およびずだ袋を含むが、これらに限定されない。添付文書は、テープ、のり、ホッチキスまたは他の付着方法により第一コンテナの外側に物理的に付着させてよくまたは何ら第一コンテナへの付着の付着手段を用いず、第二コンテナ内に入れてよい。あるいは、添付文書は第二コンテナの外に配置される。第二コンテナの外に配置されるとき、添付文書がテープ、のり、ホッチキスまたは他の付着方法により物理的に付着しているのが好ましい。あるいは、物理的に付着されることなく、第二コンテナの外側に隣接させるかまたは接触させてよい。
添付文書は第一コンテナ内に配置された医薬組成物に関する情報を記載するラベル、タグ、マーカーまたは他の書面である。記載される情報は、通常製品が販売される地域を統治する規制当局(例えば、米国食品医薬品局)により決定される。好ましくは、添付文書は、具体的に医薬組成物が承認された適応症について記載する。添付文書は、そこに含まれる情報を読むことができる何らかの材料で製造され得る。好ましくは、添付文書は、所望の情報が記録されている(例えば、印刷または適用)印刷可能材料(例えば、紙、プラスチック、厚紙、ホイル、裏面粘着式紙またはプラスチック)である。
製造方法
本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者に周知のいくつかの方法で製造できる。本発明の化合物を、合成有機化学分野で知られる合成方法と組み合わせて下記方法または当業者により認識されるその変法を使用して合成できる。好ましい方法は、下記のものを含むが、これらに限定されない。
このセクションに記載する反応および技術は、用いる反応材および物質に適するおよび行う変換に適する溶媒中で実施する。また、下記合成方法の説明において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験時間および後処理方法の選択の選択を含む提案される反応条件全て、当業者には容易に認識されるその反応について標準的な条件となるよう選択されることは理解される。分子の各々の部分に存在する官能基は、提案される反応材および反応に適合性でなければならないことは、有機合成の分野の当業者には認識される。反応条件に適合性であるとの置換基に対するこのような制限は当業者には容易に明らかであり、そうであれば、別の方法が使用される。これは、所望の本発明の化合物を得るために、合成工程の順番を変えるまたは特定の方法スキームを他のものではなく選択する判断を必要とすることがある。この分野での何らかの合成経路の計画における他の大きな懸念は、本明細書に記載する化合物に存在する反応性官能基の保護に使用する保護基の賢明な選択である。熟練した実施者に多くの選択肢を記載する権威ある記載は、Greene et al. (Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley and Sons (1999))である。
スキーム１
スキーム１は、式(Ｉ)および(Ｉ’)の化合物の合成を記載する。１ａとメタンスルホニルクロライドの反応、続く水酸化ナトリウムなどの塩基での加水分解により、１ｂを得ることができる。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライドなどのパラジウム触媒と共にヨウ化銅(Ｉ)の存在下での１ｂおよびアルキン１ｃの環化により１ｄを得ることができ、これをアルキル化して、１ｅを得ることができる。１ｅとボロン酸エステル１ｆの鈴木カップリングにより、式(Ｉ)の化合物または(Ｉ)の前駆体を得ることができる。同様に、１ｅとボロン酸エステル１ｇの鈴木カップリングにより１ｈを得ることができ、これを、水素化、脱保護およびさらなる修飾により式(Ｉ’)の化合物に変換し得る。
スキーム２
スキーム２は、式(II)および(II’)の化合物。１ｉとメタンスルホニルクロライドの反応、続く水酸化ナトリウムなどの塩基での加水分解により１ｂｊを得ることができる。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)などのパラジウム触媒と共にヨウ化銅(Ｉ)の存在下での１ｊおよびアルキン１ｃの環化により１ｋを得ることができ、これをアルキル化して、１ｌを得ることができる。１ｌとボロン酸エステル１ｆの鈴木カップリングにより、式(II)の化合物または(II)の前駆体を得ることができる。同様に、１ｌとボロン酸エステル１ｇの鈴木カップリングにより１ｍを得ることができ、これを、水素化、脱保護およびさらなる修飾により式(II’)の化合物に変換し得る。
本発明の化合物および本発明の化合物の製造に使用される中間体を、次の実施例に示す方法および関連法を使用して製造できる。これらの実施例で使用した方法および条件ならびにこれらの実施例で製造した実際の化合物は、限定的であることを意図せず、本発明の化合物の製造法を示すことを意図する。これらの実施例で使用した出発物質および反応材は、ここに記載する方法により製造しないとき、一般に市販されているかまたは化学文献に記載されているかまたは化学文献に記載される方法を使用して製造され得る。本発明を、下記実施例においてさらに定義する。実施例は単なる説明として示すことは理解されるべきである。上記の説明および実施例から、当業者は本発明の必須の特徴を解明でき、その精神および範囲から逸脱することなく本発明を種々の用途および条件に適合させるために種々の変更および修飾をすることができる。その結果、本発明は下記説明的実施例により限定されるのではなく、むしろ、添付する特許請求の範囲により限定される。
示す実施例において、用語「濃縮乾固」は、一般に硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで有機溶媒中の溶液を乾燥させ、続いて濾過し、溶媒を濾液から除去する(一般に減圧下および濃縮乾固される物質の安定性について適する温度で)ことをいう。
カラムクロマトグラフィーを、Isco中圧クロマトグラフィー装置(Teledyne Corporation)を使用し、示す溶媒または溶媒混合物で溶出する、予め充填されたシリカゲルカートリッジを使用して、実施した。分取高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)を、分離する物質の量に適するサイズの逆相カラム(Waters Sunfire C18、Waters Xbridge C18、PHENOMENEX(登録商標)Axia C18、YMC S5 ODSなど)を使用して実施し、一般に、また０.０５％または０.１％トリフルオロ酢酸または１０mM 酢酸アンモニウムも含む水中メタノールまたはアセトニトリルの濃度を増加させる勾配で、カラムサイズおよび達成すべき分離に適する流速で、溶出する。化学名はChemDraw Ultra, version 9.0.5(CambridgeSoft)を使用して決定した。次の略語を使用した：
ＡＣＮ アセトニトリル
ａｑ. 水性
ＢＯＰ ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス－(ジメチルアミノ)－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
塩水飽和塩化ナトリウム水溶液
ＤＭＦ Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ １,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｇ グラム
ｈ 時間
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー－質量分析
ＭｅＩ ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ メタノール
Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２ ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド
ｐｅｔエーテル 石油エーテル
ｔ－ＢｕＯＫ カリウム３級－ブトキシド
ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフルオライド
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
製造
業者から購入した全反応材は、特に断らない限りさらに精製することなく使用した。空気または湿気感受性反応材を含む全反応は、不活性雰囲気下実施した。プロトン磁気共鳴スペクトルを、Bruker Avance 400またはJEOL Eclipse 500スペクトロメーターで記録した。ＬＣＭＳ分析を、Waters TUVおよびSQ質量検出器と連結したWaters Acquity UPLC系で実施した(カラム：BEH C18 ２.１×５０mm；移動相Ａ：０.０５％ＴＦＡ含有水；移動相Ｂ：０.０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；勾配：１.６分かけて２～９８％Ｂ；流速：０.８mL／分)；ＨＰＬＣ分析を、SPD-10AV UV検出器と連結した島津LC10-AT HPLC系で記録した(カラムYMC S5 Combiscreen ODS ４.６×５０mm；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％ＴＦＡ含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％ＴＦＡ含有水；勾配：４０分かけて０～１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで１分保持；流速：１mL／分)；分取ＨＰＬＣ精製を、SPD 20 UV検出器と連結した島津LC-8分取HPLC系で実施した。詳細な条件は実験手順で記載する。
実施例１
２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン
工程１。Ｎ－(２,５－ジブロモピリジン－３－イル)－Ｎ－(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド
０℃で、２,５－ジブロモピリジン－３－アミン(３.０ｇ、１１.９１mmol)およびトリエチルアミン(８.３０mL、５９.５mmol)のジクロロメタン(４０mL)溶液に、メタンスルホニルクロライド(４.６１mL、５９.５mmol)のジクロロメタン(４０mL)溶液を１０分間かけて加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(８０mL)で希釈し、水(２×３０mL)および塩水(３０mL)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物、Ｎ－(２,５－ジブロモピリジン－３－イル)－Ｎ－(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド(３.６９ｇ、９.０４mmol、７６％収率)を、ＩＳＣＯクロマトグラフィー(２２０ｇシリカゲル、１０～５０％酢酸エチル／ヘキサン)により白色固体として単離した。LCMS (M+H)+ = 406.9. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.64 (d, J=2.5 Hz, 1H), 3.68 (s, 6H)
工程２。Ｎ－(２,５－ジブロモピリジン－３－イル)メタンスルホンアミド
室温で、Ｎ－(２,５－ジブロモピリジン－３－イル)－Ｎ－(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド(３.６８ｇ、９.０２mmol)のテトラヒドロフラン(１６mL)溶液に、１０％水酸化ナトリウム(１６ml、４４.０mmol)を３分間かけて加えた。混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで約１０mLの体積まで減圧下濃縮した。残留物を水(５mL)で希釈し、濃塩酸でｐＨ６～７まで中和した。沈殿する生成物、Ｎ－(２,５－ジブロモピリジン－３－イル)メタンスルホンアミド(２.７９ｇ、８.４５mmol、９４％収率)を吸引濾過により白色固体として集め、減圧下５０℃で乾燥させた。LCMS (M+H)+ = 328.9. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (br s, 1H), 8.42 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J=2.2 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H)
工程３。６－ブロモ－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン
ＤＭＦ(１２mL)中のＮ－(２,５－ジブロモピリジン－３－イル)メタンスルホンアミド(１.００ｇ、３.０３mmol)、４－エチニル－１,２－ジメトキシベンゼン(０.６１４ｇ、３.７９mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(０.１２８ｇ、０.１８２mmol)およびヨウ化銅(Ｉ)(０.０３５ｇ、０.１８２mmol)の混合物を脱気し、密封バイアル中、１００℃で１５時間加熱した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチル(５０mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液をさらに酢酸エチル(１５０mL)で希釈し、水(３×４０mL)および塩水(４０mL)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下溶媒除去後、残留物をＩＳＣＯクロマトグラフィー(８０ｇシリカゲル、固体充填、０～５％メタノール／ジクロロメタン)に付した。生成物を、分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex Luna AXIA 5u C18 ３０.０×１００。溶媒Ａ：９０％Ｈ２Ｏ～１０％メタノール－０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％メタノール～９０％Ｈ２Ｏ ０.１％ＴＦＡ。流速：４０mL／分。勾配時間：１２分。開始％Ｂ：１５；最終％Ｂ：１００)により精製した。集めたフラクションを合わせ、減圧下濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ１０に塩基性化し、ジクロロメタン(３×５０mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下の溶媒除去により、６－ブロモ－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(１７８mg、０.５３４mmol、１７.６３％収率)を白色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 333.4. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.09 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H)
工程４。６－ブロモ－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン
０℃で、６－ブロモ－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(１７０mg、０.５１０mmol)およびヨードメタン(１８１mg、１.２７６mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に水素化ナトリウム(６０％分散)(５１.０mg、１.２７６mmol)を一度に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸(０.５mL)で反応停止させた。反応混合物を酢酸エチル(１５０mL)で希釈し、１Ｎ Ｋ２ＨＰＯ４溶液(２×３５mL)、水(２×３５mL)および塩水(３５mL)で洗浄した。次いで、有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物、６－ブロモ－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(７５mg、０.２１６mmol、４２.３％収率)を、ＩＳＣＯクロマトグラフィー(４０ｇシリカゲル、１０～５０％酢酸エチル)により白色固体として単離した。LCMS (M+H)+ = 347.9
工程５。２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン
１,４－ジオキサン(１.２mL)中の６－ブロモ－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(３５mg、０.１０１mmol)、１－イソプロピル－４－(４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)ピペラジン(４６.６mg、０.１４１mmol)、(２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’,４’,６’－トリイソプロピル－１,１’－ビフェニル)[２－(２’－アミノ－１,１’－ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(XPhos-Pd-G3)(８.５３mg、１０.０８μmol)およびリン酸三カリウム(０.１７６mL、０.３５３mmol)の混合物を脱気し、密封バイアル中、８５℃で１５時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をメタノールで希釈し、アクロディスクで濾過し、分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex Luna AXIA 5u C18 ２１.２×１００。溶媒Ａ：９０％Ｈ２Ｏ～１０％メタノール－０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％メタノール～９０％Ｈ２Ｏ ０.１％ＴＦＡ。流速：２０mL／分。勾配時間：１５分。開始％Ｂ：１４；最終％Ｂ：１００)に注入した。集めたフラクションを減圧下濃縮し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ジクロロメタン(４×４０mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下の溶媒除去により、生成物、２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(３４.５mg、０.０７３mmol、７２.０％収率)を淡黄色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 471.2. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.73 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.12 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.10-7.06 (m, 3H), 7.03 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.35-3.28 (m, 4H), 2.80-2.73 (m, 5H), 1.14 (d, J=6.6 Hz, 6H)
実施例２
６－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン
工程１。６－ブロモ－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン
ＤＭＦ(５mL)中のＮ－(２,５－ジブロモピリジン－３－イル)メタンスルホンアミド(０.４８ｇ、１.４５５mmol)、１－エチニル－４－(メチルスルホニル)ベンゼン(０.３２８ｇ、１.８１８mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(０.０６１ｇ、０.０８７mmol)およびヨウ化銅(Ｉ)(０.０１７ｇ、０.０８７mmol)の混合物を脱気し、密封バイアル中、１００℃で１５時間加熱した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチル(５０mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液をさらに酢酸エチル(１５０mL)で希釈し、水(３×４０mL)および塩水(４０mL)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下溶媒除去後、残留物をＩＳＣＯクロマトグラフィー(８０ｇシリカゲル、固体充填、０～５％メタノール／ジクロロメタン)に付した。生成物(０.２７５ｇ)を、分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex Luna AXIA 5u C18 ３０.０×１００。溶媒Ａ：９０％Ｈ２Ｏ～１０％メタノール－０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％メタノール～９０％Ｈ２Ｏ ０.１％ＴＦＡ。流速：４０mL／分。勾配時間：１２分。開始％Ｂ：１５；最終％Ｂ：１００)により精製した。集めたフラクションを合わせ、減圧下濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ１０に塩基性化し、ジクロロメタン(３×５０mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下除去して、６－ブロモ－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(１１９mg、０.３３９mmol、２３.２９％収率)を白色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 351.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (s, 1H), 8.43 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.24-8.18 (m, 2H), 8.08-8.03 (m, 2H), 8.02 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.28 (s, 3H)
工程２。６－ブロモ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジンおよび６－ブロモ－４－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－４Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン
０℃で、６－ブロモ－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(４５４mg、１.２９３mmol)およびヨードメタン(４５９mg、３.２３mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液に水素化ナトリウム(６０％油分散)(１２９mg、３.２３mmol)を一度に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸(０.３７０mL、６.４６mmol)で反応停止させた。混合物を約５mLの体積まで減圧下濃縮した。残留物をメタノール(１０mL)で希釈し、複数回注入で、分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex Luna AXIA 5u C18 ３０.０×１００。溶媒Ａ：９０％Ｈ２Ｏ～１０％メタノール－０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％メタノール～９０％Ｈ２Ｏ ０.１％ＴＦＡ。流速：４０mL／分。勾配時間：１２分。開始％Ｂ：１２；最終％Ｂ：１００)に注入した。同じ生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ジクロロメタン(４×３０mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下溶媒を除去して、６－ブロモ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(１５４mg、０.４２２mmol、３２.６％収率)および６－ブロモ－４－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－４Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(６４mg、０.１７５mmol、１３.５６％収率)を得た。両生成物は明黄色固体であった。
６－ブロモ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン：LCMS (M+H)+ = 365.0. 1H NMR (500 MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.50 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.11-8.06 (m, 3H), 7.90-7.84 (m, 2H), 6.85 (d, J=0.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.16 (s, 3H)
６－ブロモ－４－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－４Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン：LCMS (M+H)+ = 365.1. 1H NMR (500 MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.42-8.37 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.05 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.02-7.98 (m, 2H), 7.09 (d, J=0.6 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.12 (s, 3H)
工程３。６－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン
１,４－ジオキサン(０.８mL)中の６－ブロモ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(２１mg、０.０５７mmol)、１－イソプロピル－４－(４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)ピペラジン(２６.６mg、０.０８０mmol)、(２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’,４’,６’－トリイソプロピル－１,１’－ビフェニル)[２－(２’－アミノ－１,１’－ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(XPhos-Pd-G3)(４.８７mg、５.７５μmol)およびリン酸三カリウム(０.１０１mL、０.２０１mmol)の混合物を脱気し、密封バイアル中、８５℃で１５時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をメタノールで希釈し、アクロディスクで濾過し、分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex Luna AXIA 5u C18 ２１.２×１００。溶媒Ａ：９０％Ｈ２Ｏ～１０％メタノール－０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％メタノール～９０％Ｈ２Ｏ ０.１％ＴＦＡ。流速：２０mL／分。勾配時間：１５分。開始％Ｂ：１４；最終％Ｂ：１００)に注入した。集めたフラクションを減圧下濃縮し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ジクロロメタン(４×４０mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下除去して、６－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(１４mg、０.０２８mmol、４９.３％収率)を明淡黄色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 489.5. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.97 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.30 (m, 3H), 3.24-3.18 (m, 4H), 2.70 (dt, J=13.1, 6.4 Hz, 1H), 2.64-2.59 (m, 4H), 1.03 (d, J=6.6 Hz, 6H)
実施例３
６－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－４－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－４Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン
１,４－ジオキサン(０.８mL)中の６－ブロモ－４－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－４Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(実施例２の工程２)(２２mg、０.０６０mmol)、１－イソプロピル－４－(４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)ピペラジン(２６.９mg、０.０８１mmol)、(２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’,４’,６’－トリイソプロピル－１,１’－ビフェニル)[２－(２’－アミノ－１,１’－ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(XPhos-Pd-G3)(５.１０mg、６.０２μmol)およびリン酸三カリウム(０.１０５mL、０.２１１mmol)の混合物を脱気し、密封バイアル中、８５℃で１５時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をメタノールで希釈し、アクロディスクで濾過し、分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex Luna AXIA 5u C18 ２１.２×１００。溶媒Ａ：９０％Ｈ２Ｏ～１０％メタノール－０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％メタノール～９０％Ｈ２Ｏ ０.１％ＴＦＡ。流速：２０mL／分。勾配時間：１５分。開始％Ｂ：１０；最終％Ｂ：１００)に注入した。集めたフラクションを減圧下濃縮し、１Ｎ ＮａＯＨで塩基性化し、ジクロロメタン(４×４０mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下の溶媒除去により、生成物、６－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－４－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－４Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(１２mg、０.０２４mmol、４０.０％収率)を明淡黄色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 489.4. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.40 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.28 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.23-3.17 (m, 4H), 2.70 (quin, J=6.5 Hz, 1H), 2.63-2.58 (m, 4H), 1.03 (d, J=6.6 Hz, 6H)
実施例４
１－(４－(４－(２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン－６－イル)フェニル)ピペラジン－１－イル)－２－メチルプロパン－２－オール
工程１。２－メチル－１－(４－(４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)ピペラジン－１－イル)プロパン－２－オール
０℃で、ＭｅＯＨ(２mL)中の１－(４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)ピペラジン(１５０mg、０.５２０mmol)および炭酸カリウム(１０８mg、０.７８１mmol)の混合物に、２,２－ジメチルオキシラン(５６.３mg、０.７８１mmol)のＤＭＦ(０.２mL)溶液を一度に加えた。混合物を室温で２８時間撹拌し、酢酸エチル(１０mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を酢酸エチル(６０mL)で希釈し、水(２×２０mL)および塩水(２０mL)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物、２－メチル－１－(４－(４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)ピペラジン－１－イル)プロパン－２－オール(１１３mg、０.３１４mmol、６０.３％収率)を、ＩＳＣＯクロマトグラフィー(２４ｇシリカゲル、固体充填、１～１０％酢酸エチル／ヘキサン)により白色固体として単離した。LCMS (M+H)+ = 361.3. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.73 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.35-3.25 (m, 4H), 2.88-2.76 (m, 4H), 2.41 (s, 2H), 1.35 (s, 12H), 1.22 (s, 6H)
工程２。１－(４－(４－(２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン－６－イル)フェニル)ピペラジン－１－イル)－２－メチルプロパン－２－オール
１,４－ジオキサン(０.８mL)中の６－ブロモ－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(２０mg、０.０５８mmol)、２－メチル－１－(４－(４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)ピペラジン－１－イル)プロパン－２－オール(２８.０mg、０.０７８mmol)、(２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’,４’,６’－トリイソプロピル－１,１’－ビフェニル)[２－(２’－アミノ－１,１’－ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(XPhos-Pd-G3)(４.８８mg、５.７６μmol)およびリン酸三カリウム(０.１０１mL、０.２０２mmol)の混合物を脱気し、密封バイアル中、８５℃で１５時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をメタノールで希釈し、アクロディスクで濾過し、分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex Luna AXIA 5u C18 ２１.２×１００。溶媒Ａ：９０％Ｈ２Ｏ～１０％メタノール－０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％メタノール～９０％Ｈ２Ｏ ０.１％ＴＦＡ。流速：２０mL／分。勾配時間：１５分。開始％Ｂ：１５；最終％Ｂ：１００)に注入した。集めたフラクションを減圧下濃縮し、１Ｎ ＮａＯＨで塩基性化し、ジクロロメタン(４×４０mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下除去して、１－(４－(４－(２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン－６－イル)フェニル)ピペラジン－１－イル)－２－メチルプロパン－２－オール(１８mg、０.０３６mmol、６１.８％収率)を淡青色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 501.5. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.73 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.13 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.10-7.05 (m, 3H), 7.03 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.33-3.28 (m, 4H), 2.90-2.85 (m, 4H), 2.45 (s, 2H), 1.24 (s, 6H)
実施例５
(４－(２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン－６－イル)フェニル)(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)メタノン
工程１。(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)(４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)メタノン
ＤＭＦ(１mL)中の４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)安息香酸(１００mg、０.４０３mmol),１－イソプロピルピペラジン(６４.６mg、０.５０４mmol)、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＢＯＰ)(２６７mg、０.６０５mmol)およびＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(０.２８２mL、１.６１２mmol)の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(５０mL)で希釈し、水(３×１５mL)および塩水(１５mL)で連続的に洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物、(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)(４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)メタノン(９２mg、０.２５７mmol、６３.７％収率)を、ＩＳＣＯクロマトグラフィー(２４ｇシリカゲル、固体充填、０～８％メタノール／ジクロロメタン)により白色固体として単離した。LCMS (M+H)+ = 359.1
工程２。(４－(２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン－６－イル)フェニル)(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)メタノン
１,４－ジオキサン(０.８mL)中の６－ブロモ－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(１５mg、０.０４３mmol)、(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)(４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)メタノン(１９.３５mg、０.０５４mmol)、(２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’,４’,６’－トリイソプロピル－１,１’－ビフェニル)[２－(２’－アミノ－１,１’－ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(XPhos-Pd-G3)(３.６６mg、４.３２μmol)およびリン酸三カリウム(０.０７６mL、０.１５１mmol)の混合物を脱気し、密封バイアル中、８５℃で１５時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をメタノールで希釈し、アクロディスクで濾過し、分取ＨＰＬＣ(カラム：Waters Symmetry Shield 5u １９×１００mm。溶媒Ａ：９０％Ｈ２Ｏ～１０％メタノール－０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％メタノール～９０％Ｈ２Ｏ ０.１％ＴＦＡ。流速：２０mL／分。勾配時間：１５分。開始％Ｂ：１４；最終％Ｂ：１００)に注入した。集めたフラクションを合わせ、減圧下濃縮し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ジクロロメタン(４×３５mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下除去して、(４－(２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン－６－イル)フェニル)(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)メタノン(２.４mg、４.６７μmol、１０.８１％収率)を無色フィルム状物として得た。LCMS (M+H)+ = 499.3. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.76 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.14 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.91-3.85 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.56 (br s, 2H), 2.78 (dt, J=12.9, 6.4 Hz, 1H), 2.70-2.48 (m, 4H), 1.10 (d, J=6.6 Hz, 6H)
実施例６
６－(４－(４－イソブチルピペラジン－１－イル)フェニル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン
工程１。１－イソブチル－４－(４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)ピペラジン
室温で、１－(４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)ピペラジン(０.７１５ｇ、２.４８１mmol)、ｉｓｏｂｕｔｙｒアルデヒド(０.７８９mL、８.６８mmol)、硫酸マグネシウム(５.９７ｇ、４９.６mmol)および酢酸(１.４２０mL、２４.８１mmol)のＤＭＦ(１５mL)溶液にナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２.３６６ｇ、１１.１６mmol)を一度に加えた。混合物を室温で６０時間撹拌した。不均質混合物を酢酸エチル(２０mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液をさらに酢酸エチル(８０mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(２５mL)、水(２×２５mL)および塩水(２５mL)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物、１－イソブチル－４－(４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)ピペラジン(０.４４４ｇ、１.２９０mmol、５２.０％収率)を、ＩＳＣＯクロマトグラフィー(４０ｇシリカゲル、固体充填、０～５％メタノール／ジクロロメタン)により白色固体として単離した。LCMS (M+H)+ = 345.3. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.72 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.3 Hz, 2H), 3.37-3.20 (m, 4H), 2.65-2.49 (m, 4H), 2.15 (d, J=7.4 Hz, 2H), 1.84 (dt, J=13.5, 6.7 Hz, 1H), 1.35 (s, 12H), 0.95 (d, J=6.6 Hz, 6H)
工程２。６－(４－(４－イソブチルピペラジン－１－イル)フェニル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン
１,４－ジオキサン(１.５mL)中の６－ブロモ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(４０mg、０.１１０mmol)、１－イソブチル－４－(４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)ピペラジン(５２.８mg、０.１５３mmol)、(２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’,４’,６’－トリイソプロピル－１,１’－ビフェニル)[２－(２’－アミノ－１,１’－ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(XPhos-Pd-G3(９.２７mg、１０.９５μmol)およびリン酸三カリウム(０.１９２mL、０.３８３mmol)の混合物を脱気し、密封バイアル中、８５℃で１５時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をメタノールで希釈し、アクロディスクで濾過し、分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex Luna AXIA 5u C18 ２１.２×１００。溶媒Ａ：９０％Ｈ２Ｏ～１０％メタノール－０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％メタノール～９０％Ｈ２Ｏ ０.１％ＴＦＡ。流速：２０mL／分。勾配時間：１５分。開始％Ｂ：１１；最終％Ｂ：１００)に注入した。集めたフラクションを減圧下濃縮し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ジクロロメタン(４×４０mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下除去して、６－(４－(４－イソブチルピペラジン－１－イル)フェニル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(３０mg、０.０５８mmol、５３.４％収率)を淡黄色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 503.4. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.78 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.13-8.07 (m, 2H), 7.82-7.76 (m, 3H), 7.62 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.33-3.28 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 2.65-2.58 (m, 4H), 2.19 (d, J=7.4 Hz, 2H), 1.86 (dt, J=13.5, 6.7 Hz, 1H), 0.97 (d, J=6.7 Hz, 6H)
実施例７
２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン
工程１。Ｎ－(６－クロロ－３－ヨードピリジン－２－イル)－Ｎ－(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド
０℃で、６－クロロ－３－ヨードピリジン－２－アミン(２.０ｇ、７.８６mmol)のピリジン(２０mL)溶液に、メタンスルホニルクロライド(３.０４mL、３９.３mmol)を１０分間かけて加えた。混合物を室温で３６時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(５０mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下濃縮乾固した。残留物に酢酸エチル(１８０mL)を加え、混合物をセライトで濾過した。濾液を水(３×４０mL)および塩水(４０mL)で連続的に洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物、Ｎ－(６－クロロ－３－ヨードピリジン－２－イル)－Ｎ－(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド(１.８９ｇ、４.６０mmol、５８.６％収率)を、ＩＳＣＯクロマトグラフィー(２２０ｇシリカゲル、１０～５０％酢酸エチル／ヘキサン)によりベージュ色固体として単離した。LCMS (M+H)+ = 410.9
工程２。Ｎ－(６－クロロ－３－ヨードピリジン－２－イル)メタンスルホンアミド
室温で、Ｎ－(６－クロロ－３－ヨードピリジン－２－イル)－Ｎ－(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド(１.８９ｇ、４.６０mmol)のＴＨＦ(１１mL)懸濁液に、１０％水酸化ナトリウム(１１ml、３０.３mmol)を３分間かけて加えた。混合物を室温で１４時間撹拌し、次いで約１０mLの体積まで減圧下濃縮した。残留物を水(１０mL)で希釈し、濃塩酸でｐＨ６～７まで中和した。沈殿する生成物、Ｎ－(６－クロロ－３－ヨードピリジン－２－イル)メタンスルホンアミド(１.４６ｇ、４.３９mmol、９５％収率)を吸引濾過によりベージュ色固体として集め、減圧下５０℃で乾燥させた。LCMS (M+H)+ = 332.8. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (br s, 1H), 8.28 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H)
工程３。６－クロロ－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン
ＤＭＦ(８mL)中のＮ－(６－クロロ－３－ヨードピリジン－２－イル)メタンスルホンアミド(６００mg、１.８０４mmol)、４－エチニル－１,２－ジメトキシベンゼン(４３９mg、２.７１mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(７６mg、０.１０８mmol)およびヨウ化銅(Ｉ)(２０.６２mg、０.１０８mmol)の混合物を脱気し、密封バイアル中、１００℃で１５時間加熱した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチル(３０mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル(１５０mL)で希釈し、水(２×３０mL)および塩水(３０mL)で連続的に洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物、６－クロロ－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン(１５４mg、０.５３３mmol、２９.６％収率)を、ＩＳＣＯクロマトグラフィー(８０ｇシリカゲル、０～５％メタノール／ジクロロメタン)により黄褐色固体として単離した。LCMS (M+H)+ = 289.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J=1.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H)
工程４。６－クロロ－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン
０℃で、６－クロロ－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン(１５２mg、０.５２６mmol)およびヨードメタン(１８７mg、１.３１６mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に水素化ナトリウム(６０％油分散)(５２.６mg、１.３１６mmol)を一度に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸(０.５mL)で反応停止させた。混合物を酢酸エチル(１５０mL)で希釈した。得られた溶液を１Ｎ Ｋ２ＨＰＯ４溶液(２×３５mL)、水(２×３５mL)および塩水(３５mL)で連続的に洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物、６－クロロ－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン(１７５mg、０.５７８mmol、１１０％収率)を、ＩＳＣＯクロマトグラフィー(４０ｇシリカゲル、１０～５０％酢酸エチル)により黄褐色固体として単離した。LCMS (M+H)+ = 303.3
工程５。２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン
１,４－ジオキサン(１mL)中の６－クロロ－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン(２５mg、０.０７４mmol)、１－イソプロピル－４－(４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)ピペラジン(３０.７mg、０.０９３mmol)、(２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’,４’,６’－トリイソプロピル－１,１’－ビフェニル)[２－(２’－アミノ－１,１’－ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(XPhos-Pd-G3)(６.２９mg、７.４３μmol)およびリン酸三カリウム(０.１３０mL、０.２６０mmol)の混合物を脱気し、密封バイアル中、８０℃で１５時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をメタノールで希釈し、アクロディスクで濾過し、分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex Luna AXIA 5u C18 ２１.２×１００。溶媒Ａ：９０％Ｈ２Ｏ～１０％メタノール－０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％メタノール～９０％Ｈ２Ｏ ０.１％ＴＦＡ。流速：２０mL／分。勾配時間：１５分。開始％Ｂ：２２；最終％Ｂ：１００)に注入した。集めたフラクションを減圧下濃縮し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ジクロロメタン(４×４０mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下除去して、２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン(１９mg、０.０４０mmol、５３.８％収率)を淡青色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 471.4. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.95 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.12 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.56 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.25-3.19 (m, 4H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 4H), 1.03 (d, J=6.6 Hz, 6H)
表１の実施例８～１９の化合物は、実施例１～７の製造について記載する合成経路に従い製造した。
Figure 2023539136000071
実施例１９
２－メチル－４－(４－(４－(１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン－６－イル)ベンジル)ピペラジン－１－イル)ブタン－２－オール
工程１。ベンジル４－(３－ヒドロキシ－３－メチルブチル)ピペラジン－１－カルボキシラート
０℃で、ＤＭＦ(２mL)中のベンジルピペラジン－１－カルボキシラート(１５０mg、０.６８１mmol)および炭酸カリウム(１８８mg、１.３６２mmol)の混合物に、４－ブロモ－２－メチルブタン－２－オール(１４３mg、０.８５８mmol)のＤＭＦ(０.２mL)溶液を一度に加えた。混合物を室温で６０時間撹拌し、酢酸エチル(１０mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を酢酸エチル(６０mL)で希釈し、水(２×２０mL)および塩水(２０mL)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。表題中間体(１１０mg、０.３５９mmol、５２.７％収率)を、ＩＳＣＯクロマトグラフィー(２４ｇシリカゲル、固体充填、１～８％酢酸エチル／ヘキサン)により白色固体として単離した。LCMS (M+H)+ = 307.4. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.39-7.29 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 3.55-3.48 (m, 4H), 2.68-2.60 (m, 2H), 2.49 (br s, 4H), 1.66-1.61 (m, 2H), 1.23 (s, 6H)
工程２。２－メチル－４－(ピペラジン－１－イル)ブタン－２－オール
ＭｅＯＨ(９mL)およびＴＨＦ(３mL)中のベンジル４－(３－ヒドロキシ－３－メチルブチル)ピペラジン－１－カルボキシラート(１０５mg、０.３４３mmol)および１０％Ｐｄ／Ｃ(２２.９８mg、０.０２２mmol)の混合物を、Ｈ２バルーンにより提供されるＨ２下、室温で３.５時間撹拌した。触媒をセライトでの吸引濾過により除去した。減圧下の溶媒除去により、表題中間体(５６mg、０.３２５mmol、９５％収率)を白色固体として得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。LCMS (M+H)+ = 173.2
工程３。６－クロロ－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン
室温で、２－ブロモ－５－クロロ－ピリジン－３－アミン(５.０ｇ、２４.１mmol)のＤＭＦ(５０mL)溶液に、１－エチニル－４－メチルスルホニル－ベンゼン(６.０ｇ、３３.７４mmol)、ＣｕＩ(４５９mg、２.４１mmol)、ｔ－ＢｕＯＫ(５.４ｇ、４８.２mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(５００mg、０.４３mmol)を一度に加えた。得られた混合物を窒素で３回脱気し、１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下溶媒除去後、残留物を溶離剤として１：１ 石油エーテル／ＥｔＯＡｃを使用するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題中間体(１.９３７ｇ、５.８mmol、２４％収率)を黄色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 307.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.28 (s, 3H)
工程４。６－クロロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン
室温で、６－クロロ－２－(４－メチルスルホニルフェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(５.０ｇ、純度約８０％、１３.０７mmol)およびＭｅＩ(２.０３ｇ、１４.３８mmol)のＤＭＦ(６０mL)溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(８.５２ｇ、２６.１４mmol)を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ(１００mL)で希釈し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー(カラム：XSelect CSH Prep C18 OBDカラム、１９×２５０mm、５μm；移動相Ａ：水(１０mmol／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：５０mL／分；勾配：２５％Ｂ～４０％Ｂを１５分で；２５４／２１０nｍでＵＶ検出)で精製して、６－クロロ－１－メチル－２－(４－メチルスルホニルフェニル)ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(１.７３ｇ、５.２２mmol、４１.４％収率)を灰白色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 321.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.09 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.29 (s, 3H)
工程５。４－(１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン－６－イル)ベンズアルデヒド
１,４－ジオキサン(１０mL)中の６－クロロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(３００mg、０.９３５mmol)、４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンズアルデヒド(２７１mg、１.１６９mmol)、(２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’,４’,６’－トリイソプロピル－１,１’－ビフェニル)[２－(２’－アミノ－１,１’－ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(XPhos-Pd-G3)(７９mg、０.０９４mmol)およびリン酸三カリウム(１.６３７mL、３.２７mmol)の混合物を脱気し、密封バイアル中、１１０℃で８時間加熱した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチル(３０mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル(１５０mL)に溶解し、塩水(２５mL)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。表題中間体(２６１mg、０.６６８mmol、７１.５％収率)を、ＩＳＣＯクロマトグラフィー(４０ｇシリカゲル、固体充填、４０～１００％酢酸エチル)により黄色固体として単離した。LCMS (M+H)+ = 391.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 8.87 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.15-8.08 (m, 4H), 8.08-8.03 (m, 2H), 8.00 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.33 (s, 3H)
工程６。２－メチル－４－(４－(４－(１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン－６－イル)ベンジル)ピペラジン－１－イル)ブタン－２－オール
室温で、４－(１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン－６－イル)ベンズアルデヒド(４０mg、０.１０２mmol)、２－メチル－４－(ピペラジン－１－イル)ブタン－２－オール(５２.９mg、０.３０７mmol)、硫酸マグネシウム(２４７mg、２.０４９mmol)および酢酸(０.０５９mL、１.０２４mmol)のＤＭＦ(１.２mL)溶液にナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(８７mg、０.４１０mmol)を一度に加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。不均質混合物を酢酸エチル(５mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下濃縮乾固した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、分取ＨＰＬＣに注入した。集めたフラクションを合わせ、減圧下濃縮し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ジクロロメタン(４×３５mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下除去して、表題生成物(２２.５mg、０.０４０mmol、３９.４％収率)を白色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 547.2. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.80 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.15-8.09 (m, 2H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.67 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.48 (br d, J=6.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J=0.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.69 (br s, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.01-2.61 (m, 6H), 1.97-1.50 (m, 6H), 1.27 (s, 6H)
実施例２０
１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(４－(ピペラジン－１－イル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン
工程１。Ｔｅｒｔ－ブチル４－(４－(１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン－６－イル)フェニル)ピペラジン－１－カルボキシラート
１,４－ジオキサン(４mL)中の６－クロロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(実施例１９、工程４)(８０mg、０.２４９mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル４－(４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)ピペラジン－１－カルボキシラート(１２１mg、０.３１２mmol)、(２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’,４’,６’－トリイソプロピル－１,１’－ビフェニル)[２－(２’－アミノ－１,１’－ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(XPhos-Pd-G3)(２１.１１mg、０.０２５mmol)およびリン酸三カリウム(０.４３６mL、０.８７３mmol)の混合物を脱気し、密封バイアル中、１１０℃で７時間加熱した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチル(６０mL)で希釈し、塩水(１５mL)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。表題生成物(９５mg、０.１７０mmol、６８.３％収率)を、ＩＳＣＯクロマトグラフィー(４０ｇシリカゲル、０～４％メタノール／ジクロロメタン)により淡黄色固体として単離した。LCMS (M+H)+ = 547.2. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.76 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.80-7.74 (m, 3H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.66-3.59 (m, 4H), 3.26-3.18 (m, 4H), 3.14 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)
工程２。１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(４－(ピペラジン－１－イル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル４－(４－(１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン－６－イル)フェニル)ピペラジン－１－カルボキシラート(９０mg、０.１６５mmol)のジクロロメタン(２mL)溶液に、ＴＦＡ(２mL)を１分間かけて加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで減圧下濃縮乾固した。残留物に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。混合物をジクロロメタン(４×４０mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下除去して、表題生成物(６１mg、０.１３４mmol、８１％収率)を黄色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 447.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.97 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.27-3.22 (m, 4H), 3.07-2.99 (m, 4H)
次の実施例化合物を適切な出発物質、反応材および条件を使用して、ここに記載する一般法により製造した。
実施例３７
２－(４－シクロプロピルスルホニルフェニル)－１－メチル－６－[１－[ｒａｃ－(１Ｓ,５Ｒ)－８－イソブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル]－４－ピペリジル]ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン
工程１。((４－(シクロプロピルスルホニル)フェニル)エチニル)トリメチルシラン
撹拌中の１－ブロモ－４－シクロプロピルスルホニル－ベンゼン(２.６ｇ、９.９６mmol)およびＥｔ３Ｎ(４.１６mL、２９.８７mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、ＣｕＩ(１８９.６mg、１mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(６９７.９４mg、１mmol)およびエチニル(トリメチル)シラン(１.４７ｇ、１４.９３mmol)を０℃で加えた。得られた溶液を窒素で３回脱気し、２時間、室温で窒素雰囲気下撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、溶離剤として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ(２：１)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(１.７ｇ、６.１mmol、６１.３％収率)を褐色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 279.1
工程２。１－(シクロプロピルスルホニル)－４－エチニルベンゼン
撹拌中の２－(４－シクロプロピルスルホニルフェニル)エチニル－トリメチル－シラン(１.７ｇ、６.１１mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、ＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１Ｍ溶液)(２.４４mL、２.４４mmol)を加えた。得られた溶液を１０分間、室温で窒素雰囲気下撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、溶離剤として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ(２：１)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(７２０mg、３.４９mmol、５７.２％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.91-7.85 (m, 2H), 7.70-7.65 (m, 2H), 3.30 (s, 1H), 2.51-2.44 (m, 1H), 1.40-1.30 (m, 2H), 1.10-1.03 (m, 2H)
工程３。６－クロロ－２－(４－(シクロプロピルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン
撹拌中の２－ブロモ－５－クロロ－ピリジン－３－アミン(３５０mg、１.６９mmol)および１－シクロプロピルスルホニル－４－エチニル－ベンゼン(３４８mg、１.６９mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に、ＣｕＩ(３２.１mg、０.１７mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(１１８.２mg、０.１７mmol)およびＥｔ３Ｎ(０.７１mL、５.０６mmol)を加えた。得られた溶液を窒素で３回脱気し、一夜、９０℃で．窒素雰囲気下撹拌した。次いで水で反応停止させ、混合物をＥｔＯＡｃ(３×３０mL)で抽出した。有機層をＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をＤＭＦ(５mL)に溶解し、ｔ－ＢｕＯＫ(５６６.７mg、５.０６mmol)を加えた。得られた溶液を窒素で３回脱気し、一夜、９０℃で撹拌した。次いで水で反応停止させ、混合物をＥｔＯＡｃ(３×３０mL)で抽出した。有機層をＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を溶離剤として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ(１：１)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(２８１mg、０.７６mmol、６３.８％収率)を褐色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 333.1
工程４。６－クロロ－２－(４－シクロプロピルスルホニルフェニル)－１－メチル－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン
６－クロロ－２－(４－シクロプロピルスルホニルフェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(３５０mg、１.０５mmol)のＤＭＦ(８mL)溶液に、ＣＨ３Ｉ(０.２mL、１.０９mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(７００mg、２.１５mmol)を室温で加えた。１時間撹拌後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出し、水(３×５０mL)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。次いで、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(１５０mg、４１.１％収率)を明黄色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 347.1
工程５。２－(４－シクロプロピルスルホニルフェニル)－１－メチル－６－(４－ピペリジル)ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン
１,４－ジオキサン(８mL)中の６－クロロ－２－(４－シクロプロピルスルホニルフェニル)－１－メチル－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(１４０mg、０.４mmol)およびｔｅｒｔ－ブチル４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－３,６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート(１９０mg、０.６１mmol)の混合物に、Ｋ３ＰＯ４(２６０mg、１.２３mmol)の水(２mL)溶液を加えた。上記混合物に、Xphos Pd G3(７０mg、０.０８mmol)を加えた。得られた混合物を窒素で３回脱気し、９０℃一夜撹拌した。次いで、混合物を冷却し、水(１００mL)で希釈し、酢酸エチル(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機相を水(３×５０mL)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、有機層を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。得られた中間体をＭｅＯＨ(８mL)に溶解し、窒素で３回脱気した。この混合物にＰｄ／Ｃ(２０mg)を加え、反応容器を３回排気および窒素でバックフィルし、次いで水素(１気圧)でバックフィルした。３時間撹拌後、触媒を濾過し、濾液を濃縮した。次いで、残留物をＤＣＭ(８mL)およびＨＣｌ(１,４－ジオキサン中４Ｍ溶液)(２mL)に溶解した。１時間後、溶媒を濃縮し、生成物を減圧下乾燥させて、表題化合物(７０mg粗製)を明黄色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 396.5
工程６。実施例３７
ＺｎＣｌ２(２mL)のＴＨＦ溶液にＮａＢＨ３ＣＮ(３２０mg、５mmol)を加えた。上記混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物に２－(４－シクロプロピルスルホニルフェニル)－１－メチル－６－(４－ピペリジル)ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(１００mg、０.２５mmol)および８－イソブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－オン(６００mg、３.３１mmol)のメタノール(８mL)溶液を加えた。得られた混合物を６０℃撹拌した。１８時間後、溶媒を濃縮し、粗製混合物を逆相クロマトグラフィーフラッシュおよび分取ＨＰＬＣ(１０mmol／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３)およびＢ：ＡＣＮ(４０％Ｂ～５０％Ｂを５.５分で)；流速：２０mL／分；検出器：ＵＶ２５４／２１０nｍ)で精製して、表題化合物(１９.２mg、１３.２％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.09-8.07 (m, 2H), 7.90-7.86 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.21 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.81-2.75 (m, 2H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.33-2.26 (m, 4H), 2.05-1.75 (m, 13H), 1.72-1.63 (m, 2H), 1.32-1.29 (m, 2H), 1.15-1.12 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (M+H)+ = 561.2
実施例３８
４－[６－[４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル]－１－メチル－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン－２－イル]－２－メトキシ－ベンゾニトリル
工程１。２－メトキシ－４－(２－トリメチルシリルエチニル)ベンゾニトリル
４－ブロモ－２－メトキシ－ベンゾニトリル(１ｇ、４.７２mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、エチニル(トリメチル)シラン(２.３ｇ、２３.５８mmol)、ＴＥＡ(３.３mL、２３.５８mmol)、Ｐｄ(ｐｐｈ３)２Ｃｌ２(０.３３ｇ、０.４７mmol)およびＣｕＩ(０.０９ｇ、０.４７mmol)を加えた。得られた混合物を窒素で３回脱気し、室温撹拌した。２時間後、混合物を水で希釈し、酢酸エチル(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製生成物を溶離剤として石油エーテル／酢酸エチル(１０：１)を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(１ｇ、９２.５％収率)を黄色油状物として得た。LCMS (M+H)+ = 230.2
工程２。４－エチニル－２－メトキシ－ベンゾニトリル
２－メトキシ－４－(２－トリメチルシリルエチニル)ベンゾニトリル(１ｇ、４.３６mmol)のメタノール(１０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(１.２ｇ、８.７２mmol)を０℃で加えた。５分間、室温で撹拌後、混合物を溶離剤として石油エーテル／酢酸エチル(１０：１)を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(６００mg、８７.６％収率)を黄色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 158.2
工程３。４－(６－クロロ－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン－２－イル)－２－メトキシ－ベンゾニトリル
２－ブロモ－５－クロロ－ピリジン－３－アミン(６５５mg、３.１６mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に、４－エチニル－２－メトキシ－ベンゾニトリル(６００mg、３.８２mmol)、ｔ－ＢｕＯＫ(８５５.１mg、７.６４mmol)、ＣｕＩ(７２.５mg、０.３８mmol)およびＰｄ(ｐｐｈ３)２Ｃｌ２(２６７.６mg、０.３８mmol)を加えた。得られた混合物を窒素で３回脱気し、１００℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を減圧下濃縮し、水(３０mL)で希釈し、ＤＣＭ(３×３０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(２×３０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製物を分取フラッシュ(カラム：SunFire Prep C18 OBDカラム、１９×１５０mm ５um １０nｍ；移動相Ａ：水(０.０５％ＮＨ４ＨＣＯ３)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０mL／分；勾配：６０％Ｂ～８０％Ｂを５分で；２５４／２１０nｍ)で精製して、表題化合物(１６０mg、１４.８％収率)を黄色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 284
工程４。４－(６－クロロ－１－メチル－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン－２－イル)－２－メトキシ－ベンゾニトリル
４－(６－クロロ－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン－２－イル)－２－メトキシ－ベンゾニトリル(１６０mg、０.５６mmol)およびＣＨ３Ｉ(０.１３mL、０.６８mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に、０℃で、Ｃｓ２ＣＯ３(３６７.５mg、１.１３mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。得られた次いで、混合物を水(３０mL)で希釈し、酢酸エチル(３×３０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製物を溶離剤として酢酸エチルを用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(４０mg、２３.８％収率)を黄色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 298.1
工程５。実施例３８
４－(６－クロロ－１－メチル－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン－２－イル)－２－メトキシ－ベンゾニトリル(３０mg、０.１mmol)および１－イソプロピル－４－[４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル]ピペラジン(６６.６mg、０.２mmol)の１,４－ジオキサン(２.５mL)および水(０.５mL)溶液に、Ｋ３ＰＯ４(６４.２mg、０.３mmol)およびXPhos Pd G３(８.５mg、０.０１mmol)を加えた。得られた混合物を窒素で３回脱気し、９０℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製生成物を溶離剤としてＤＣＭ／メタノール(１０：１)を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(２５.１mg、５３.２％)を黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 8.76 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22-7.12 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.38-3.25 (m, 4H), 2.83-2.66 (m, 5H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 6H). LCMS (M+H)+ = 466.2
次の実施例化合物を適切な出発物質、反応材および条件を使用して、ここの他の箇所に記載する一般法により製造した。
生物学的アッセイ
本発明の化合物の薬理学的性質を、いくつかの生物学的アッセイにより確認し得る。次の例示的生物学的アッセイを、本発明の化合物で行っている。
ＴＬＲ７／８／９阻害レポーターアッセイ
ヒトＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９受容体を過剰発現するHEK-BlueTM細胞(Invivogen)を使用して、５個のＮＦ－κＢおよびＡＰ－１結合部位に融合したＩＦＮ－β最小プロモーターの制御下の誘導性ＳＥＡＰ(分泌型胚アルカリホスファターゼ)レポーター遺伝子を使用して、これらの受容体の阻害剤をスクリーニングした。簡潔には、細胞をグライナー３８４ウェルプレートに播種し(ウェルあたりＴＬＲ７は１５０００細胞、ＴＬＲ８は２０,０００細胞およびＴＬＲ９は２５,０００細胞)、次いで化合物のＤＭＳＯ溶液で処理して、０.０５nM～５０μM範囲の最終用量応答濃度とする。化合物の３０分間の室温での前処理後、細胞をＴＬＲ７リガンド(最終濃度７.５μMのガーディキモド)、ＴＬＲ８リガンド(最終濃度１５.９μMのＲ８４８)またはＴＬＲ９リガンド(最終濃度５nMのＯＤＮ２００６)で刺激して、ＳＥＡＰ産生を誘導するＮＦ－κＢおよびＡＰ－１を活性化する。２２時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベーション後、ＳＥＡＰレベルを、製造業者の明細に従い、ＳＥＡＰ検出を可能とする細胞培養培地であるHEK-BlueTM検出試薬(Invivogen)を加えて、決定する。パーセント阻害を、既知阻害剤で処理したウェルと比較して、アゴニストおよびＤＭＳＯ単独で処理したウェルに存在するHEK-Blueシグナルの％減少として決定する。


ｎ.ｄ.：測定せず

Claims (14)

  1. 式(Ｉ)または式(II)：
    〔式中、
    ＸおよびＹの一方はＮであり、ＸおよびＹの他方はＣＲ５であり；
    Ｑ１およびＱ２の一方はＡであり、Ｑ１およびＱ２の他方はＲ５であり；
    Ｇは：
    (ｉ)Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、Ｃ１－２アルコキシ、Ｃ１－２フルオロアルコキシ、Ｃ３－４シクロアルキル－Ｃ(Ｏ)ＮＲｙＲｙ、－Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２(フェニル)、－Ｓ(Ｏ)２(シクロプロピル)、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｘＲｘおよび－Ｓ(Ｏ)(ＮＨ)ＮＲｘＲｘから独立して選択される１～３個の置換基で置換されているフェニル；
    (ii)
    (iii)
    (iv)
    (ｖ)
    から選択される９員ヘテロ環式環；または
    (vi)
    から選択される１０員ヘテロ環式環
    であり；
    Ａはピペリジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、６－アザビシクロ[３.２.１]オクタニルまたはアザビシクロ[３.２.１]オクタニルであり、各々－Ｌ－Ｒ４および０～１個のＲ４ｂで置換されており；
    Ｌは結合、－ＣＲｘＲｘ－または－Ｃ(Ｏ)(ＣＲｘＲｘ)０－２－であり；
    Ｒ１は水素、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキルまたはＣ３－４シクロアルキルであり；
    各Ｒ２は独立してハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキル、Ｃ１－２シアノアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３アミノアルキル、－Ｏ(ＣＨ２)１－２ＯＨ、－(ＣＨ２)０－４Ｏ(Ｃ１－４アルキル)、Ｃ１－３フルオロアルコキシ、－(ＣＨ２)１－４Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、－Ｏ(ＣＨ２)１－２ＯＣ(Ｏ)(Ｃ１－３アルキル)、－Ｏ(ＣＨ２)１－２ＮＲｘＲｘ、－Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)ＮＲｙＲｙ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｘ(Ｃ１－５ヒドロキシアルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｘ(Ｃ２－６アルコキシアルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｘ(Ｃ３－６シクロアルキル)、－ＮＲｙＲｙ、－ＮＲｙ(Ｃ１－３フルオロアルキル)、－ＮＲｙ(Ｃ１－４ヒドロキシアルキル)、－ＮＲｘＣＨ２(フェニル)、－ＮＲｘＳ(Ｏ)２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－ＮＲｘＣ(Ｏ)(Ｃ１－３アルキル)、－ＮＲｘＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－３アルキル)、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１－３アルキル)２、－Ｓ(Ｏ)(ＮＨ)Ｎ(Ｃ１－３アルキル)２、－(ＣＨ２)０－２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－(ＣＨ２)０－２(フェニル)、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ジメチルピラゾリル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、アミノ－オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたは－Ｃ(Ｏ)(チアゾリル)であり；
    Ｒ２ａはＣ１－６アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３アミノアルキル、－(ＣＨ２)０－４Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、Ｃ３－６シクロアルキル、－(ＣＨ２)１－３Ｃ(Ｏ)ＮＲｘＲｘ、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－ＣＨ２(フェニル)、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルであり；
    各Ｒ２ｂは独立して水素、ハロ、－ＣＮ、－ＮＲｘＲｘ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３フルオロアルコキシ、－(ＣＨ２)０－２Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、－(ＣＨ２)０－３Ｃ(Ｏ)ＮＲｘＲｘ、－(ＣＨ２)１－３(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｘ(Ｃ１－３アルキル)、－ＣＲｘ＝ＣＲｘＲｘまたは－ＣＲｘ＝ＣＨ(Ｃ３－６シクロアルキル)であり；
    Ｒ２ｃはＲ２ａまたはＲ２ｂであり；
    Ｒ２ｄはＲ２ａまたはＲ２ｂであり；ただし、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄの一方はＲ２ａであり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄの他方はＲ２ｂであり；
    Ｒ３は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキルまたはＣ３－４シクロアルキルであり；
    Ｒ４は：
    (ｉ)－Ｎ(ＣＨ３)２；
    (ii)各々０～３個のＲ４ａおよび０～２個の－ＣＨ３で置換されているピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、アザスピロ[３.３]ヘプタニル、アザビシクロ[３.２.１]オクタニルまたはジアザビシクロ[３.２.１]オクタニル；または
    (iii)
    であり；
    各Ｒ４ａは独立して－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－４アルキル)、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(フェニル)または－Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－４アルキル)であり；
    Ｒ４ｂはＦ、Ｃｌまたは－ＣＨ３であり；
    各Ｒ４ｃは独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－４アルキル)、－Ｃ(Ｏ)(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣ３－６シクロアルキルであり；
    各Ｒ５は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１－２アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキルまたはシクロプロピルであり；
    Ｒ５ａは水素、Ｃ１－２アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキルまたはシクロプロピルであり；
    各Ｒｘは独立して水素または－ＣＨ３であり；
    各Ｒｙは独立して水素またはＣ１－６アルキルであり；
    ｍは０、１または２であり；
    ｎは０、１または２であり；
    ｐは０、１、２、３または４であり；そして
    ｑは１または２である。〕
    の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩。
  2. ＸがＮであり、ＹがＣＲ５である、請求項１の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩。
  3. 式(Ｉａ－２)：
    の構造を有する、請求項１の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩。
  4. ＸがＣＲ５であり、ＹがＮである、請求項１の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩。
  5. 式(IIｂ)：
    の構造を有する、請求項１の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩。
  6. Ｒ１が水素または－ＣＨ３である；
    各Ｒ５が水素であり；
    ＧがＦ、－ＣＮ、－ＯＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２(シクロプロピル)または－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２から独立して選択される１～２個の置換基で置換されているフェニルであり；
    Ａが各々－Ｌ－Ｒ４で置換されているピペリジニル、フェニルまたはピリジニルであり；
    Ｌが結合、－ＣＨ２－または－Ｃ(Ｏ)－であり；
    Ｒ３が水素であり；
    Ｒ４が：
    (ｉ)各々０～１個のＲ４ａおよび０～２個の－ＣＨ３で置換されているピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、アザビシクロ[３.２.１]オクタニルまたはジアザビシクロ[３.２.１]オクタニル；または
    (ii)
    であり；
    Ｒ４ａが－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＣＨ２(シクロプロピル)またはシクロプロピルであり；そして
    各Ｒ５が水素または－ＣＨ３である、
    請求項１～４の何れかの化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩。
  7. 次のものである、請求項１の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩：
    ２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(１)；
    ６－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(２)；
    １－(４－(４－(２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン－６－イル)フェニル)ピペラジン－１－イル)－２－メチルプロパン－２－オール(４)；
    (４－(２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン－６－イル)フェニル)(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)メタノン(５)；
    ６－(４－(４－イソブチルピペラジン－１－イル)フェニル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(６)；
    ２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン(７)；
    ６－(４－(４－(シクロプロピルメチル)ピペラジン－１－イル)フェニル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(８)；
    ２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(６－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)ピリジン－３－イル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(９)；
    ２－(３－フルオロ－４－メトキシフェニル)－６－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(１０)；
    ６－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(１１)；
    ４－(４－(４－(２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン－６－イル)フェニル)ピペラジン－１－イル)－２－メチルブタン－２－オール(１２)；
    ２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－６－(４－(ピペラジン－１－イル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(１３)；
    ６－(４－(４－イソブチルピペラジン－１－イル)フェニル)－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(１４)；
    ２－メチル－１－(４－(４－(１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン－６－イル)フェニル)ピペラジン－１－イル)プロパン－２－オール(１５)；
    ２－メチル－４－(４－(４－(１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン－６－イル)フェニル)ピペラジン－１－イル)ブタン－２－オール(１６)；または
    ６－(４－(４－イソブチルピペラジン－１－イル)フェニル)－４－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－４Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(１８)；
    ６－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－１－メチル－２－(３－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(１９)；
    １－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(４－(ピペラジン－１－イル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(２０)；
    ２－メチル－１－(４－(４－(１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン－６－イル)ベンジル)ピペラジン－１－イル)プロパン－２－オール(２１)；
    ４－メチル－１－(４－(１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン－６－イル)ベンジル)ピペリジン－４－オール(２２)；
    ６－(４－((４－イソプロピルピペラジン－１－イル)メチル)フェニル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(２３)；
    Ｎ,Ｎ－ジメチル－１－(４－(１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン－６－イル)ベンジル)ピペリジン－４－アミン(２４)；
    ６－(４－((４－エチルピペラジン－１－イル)メチル)フェニル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(２５)；
    ６－(４－(８－イソプロピル－３,８－ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)フェニル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(２６)；
    ６－(４－(ヘキサヒドロピロロ[１,２－ａ]ピラジン－２(１Ｈ)－イル)フェニル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(２７)；
    (Ｒ)－６－(４－(４－イソプロピル－２－メチルピペラジン－１－イル)フェニル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(２８)；
    (Ｓ)－６－(４－(４－イソプロピル－３－メチルピペラジン－１－イル)フェニル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(２９)；
    (Ｓ)－６－(４－(４－イソプロピル－２－メチルピペラジン－１－イル)フェニル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(３０)；
    ６－(４－((２Ｓ,６Ｓ)－４－イソプロピル－２,６－ジメチルピペラジン－１－イル)フェニル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(３１)；
    (Ｒ)－６－(４－(４－イソプロピル－３－メチルピペラジン－１－イル)フェニル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(３２)；
    ６－(４－((２Ｒ,６Ｓ)－４－イソプロピル－２,６－ジメチルピペラジン－１－イル)フェニル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(３３)；
    ６－(４－((３Ｓ,５Ｒ)－４－イソプロピル－３,５－ジメチルピペラジン－１－イル)フェニル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(３４)；
    ６－(４－((３Ｒ,５Ｒ)－４－イソプロピル－３,５－ジメチルピペラジン－１－イル)フェニル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(３５)；
    ６－(１－((１Ｒ,５Ｓ)－８－イソブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(３６)；
    ２－(４－シクロプロピルスルホニルフェニル)－１－メチル－６－[１－[ｒａｃ－(１Ｓ,５Ｒ)－８－イソブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル]－４－ピペリジル]ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(３７)；
    ４－[６－[４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル]－１－メチル－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン－２－イル]－２－メトキシ－ベンゾニトリル(３８)；
    ５－(６－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン－２－イル)－２－メトキシベンゾニトリル(３９)；
    ３－(６－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン－２－イル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミド(４０)；
    ２－(２－フルオロ－４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(４１)；
    ２－(２－フルオロ－４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(４－(ヘキサヒドロピロロ[１,２－ａ]ピラジン－２(１Ｈ)－イル)フェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(４２)；
    ２－(２－フルオロ－４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(４－(８－イソプロピル－３,８－ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)フェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(４３)；
    ３－(６－(４－(４－シクロプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン－２－イル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミド(４４)；または
    ６－(４－(４－シクロプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－２－(２－フルオロ－４－(メチルスルホニル)フェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(４５)。
  8. ６－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－４－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－４Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(３)；または
    ６－(４－(４－イソブチルピペラジン－１－イル)フェニル)－４－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－４Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(１７)
    である、請求項１の化合物またはその塩。
  9. 請求項１～７の何れかの化合物の１以上および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
  10. 請求項１～８の何れかの化合物の１以上またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩；および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  11. 病理学的線維症の処置に使用するための、請求項１～８の何れかの化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩。
  12. 請求項１０に記載の使用のための化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であって、該病理学的線維症が肝線維症、腎線維症、胆管線維症または膵線維症である、化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩。
  13. 非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、非アルコール性脂肪性肝疾患(ＮＡＦＬＤ)、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、原発性硬化性胆管炎(ＰＳＣ)または原発性胆汁性肝硬変(ＰＢＣ)の処置に使用するための、請求項１～８の何れかの化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩。
  14. 特発性肺線維症(ＩＰＦ)の処置に使用するための、請求項１～８の何れかの化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩。
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