JP2023539136A - Tlr9阻害剤として有用な置換ヘテロアリール化合物 - Google Patents
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Abstract
開示されるのは、式(I)および(II):JPEG2023539136000114.jpg32103の化合物またはその塩、であり、ここで、X、Y、Q1、Q2、G、R1およびR3ここに定義される。また開示されるのは、TLR9の阻害剤としてのこのような化合物の使用方法およびそのような化合物を含む医薬組成物である。これらの化合物は、線維性疾患の処置、予防または緩徐化に有用である。
Description
相互参照
本出願は、2020年8月19日出願の米国仮出願63/067,389の利益を主張し、同出願は引用により全体として本明細書に包含させる。
本出願は、2020年8月19日出願の米国仮出願63/067,389の利益を主張し、同出願は引用により全体として本明細書に包含させる。
説明
本発明は、一般にトール様受容体9(TLR9)を介するシグナル伝達の阻害剤として有用な置換ヘテロアリール化合物に関する。ここに提供されるのは、置換ヘテロアリール化合物、そのような化合物を含む組成物およびその使用方法である。本発明は、さらに、炎症性および自己免疫性疾患などのTLR9調節と関連する状態の処置に有用な少なくとも1個の本発明の化合物を含む医薬組成物および哺乳動物におけるTLR9活性を阻害する方法に関する。
本発明は、一般にトール様受容体9(TLR9)を介するシグナル伝達の阻害剤として有用な置換ヘテロアリール化合物に関する。ここに提供されるのは、置換ヘテロアリール化合物、そのような化合物を含む組成物およびその使用方法である。本発明は、さらに、炎症性および自己免疫性疾患などのTLR9調節と関連する状態の処置に有用な少なくとも1個の本発明の化合物を含む医薬組成物および哺乳動物におけるTLR9活性を阻害する方法に関する。
トール様受容体(TLR)は、パターン関連分子パターン(PAMP)または微生物関連分子パターン(MAMP)の認識により炎症性応答を開始させる能力を有する、膜貫通型タンパク質である。計10種のヒトTLRが同定されており、細胞表面にまたはTLR7、8および9の場合、エンドリソソームに存在し得る。TLR9は、典型的に細菌およびミトコンドリアDNA(mtDNA)で見られるシトシン-ホスフェート-グアニン(CpG)モチーフを含む非メチル化一本鎖DNAを認識する。TLR9は、数あるサイトカインの中で、IL-6、IFN-α、IL-1βおよびTNF-αの活性化に最終的に介在するMyD88依存性シグナル伝達経路を介して炎症を促進することにより、線維化に寄与し得る。(Barton GM, Kagan JC (2009) Nat. Rev. Immunol. 9(8), 535-42; Li X, Jiang S, Tapping RI (2010), Cytokine 49(1), 1-9)。
TLR9レベルは、健常者または特発性肺線維症(IPF)進行安定者より、急速なIPF進行者の肺生検検体で高い(Sci. Transl. Med. 2010, 2(57):57ra82)。TLR9のリガンドである循環mtDNAは、IPFの作用機序に基づいた予後バイオマーカーとして最近同定された(Am J. Resp. and Crit. Care Med. 2017, 196(12), 1502)。さらに、TLR9はヒトおよびマウスの非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)で上方制御されており(Clin. Sci. 2017, 131 (16), 2145)、一方肝細胞ミトコンドリアDNAはTLR9の活性化を介してNASHを引き起こすことが観察されている(J. Clin. Inv. 2016, 126 (3), 859)。従って、TLR9の阻害剤/アンタゴニストは、線維性疾患処置のための新規治療剤として有効性を有することが予測される。
TLR9阻害は、特発性肺線維症を含む線維性疾患治療(Trujillo et al. Sci. Transl. Med. 2010, 2(57):57ra82; Yoshizaki et al. Ann Rheum Dis. 2016 Oct; 75(10):1858-65)、非アルコール性脂肪性肝炎(Garcia-Martinez et al. J Clin Invest 2016, 126: 859-864; Gabele et al. Biochem Biophys Res Commun. 2008;376:271-276)、肝傷害(Shaker et al. Biochem Pharmacol. 2016. 112:90-101; Hoeque et al. J. Immun. 2013, 190:4297-304)および強皮症(全身性硬化症またはSSc)(Yoshizaki et al. Ann Rheum Dis. 2016 Oct;75(10):1858-65);ならびに心不全(Oka et al. Nature 485, pages 251-255(2012))および高血圧(McCarthy et al. Cardiovascular Research, 2015, Pages 119-130)の治療に可能性のある経路として認識されている。
TLR9の阻害剤として有用な化合物に対する要望は続いている。さらに、TLR7またはTLR8を超える選択性を有するTLR9の阻害剤として有用な化合物に対する要望は続いている。
トール様受容体の調節を含む処置により利益が得られ得る状態の観点から、TLR9を阻害できる新規化合物およびこれらの化合物を使用する方法が、多種多様な患者に治療上の利益をもたらすことは一目瞭然である。
出願人は、TLR9阻害剤として活性を有する強力な化合物を発見した。さらに、出願人は、TLR9阻害剤として活性であり、TLR7またはTLR8を超える選択性である化合物を発見した。これらの化合物は、ドラッガビリティに重要である望ましい安定性、バイオアベイラビリティ、治療指数および毒性値を備えた医薬として有用であるように提供される。
発明の概要
本発明は、TLR9を介するシグナル伝達の有効な阻害剤であると判明した、新規クラスの置換ヘテロアリール化合物に関する。これらの化合物は、ドラッガビリティに重要である望ましい安定性、バイオアベイラビリティ、治療指数および毒性値を備えた医薬として有用であるように提供される。
本発明は、TLR9を介するシグナル伝達の有効な阻害剤であると判明した、新規クラスの置換ヘテロアリール化合物に関する。これらの化合物は、ドラッガビリティに重要である望ましい安定性、バイオアベイラビリティ、治療指数および毒性値を備えた医薬として有用であるように提供される。
本発明は、トール様受容体9を介するシグナル伝達の阻害剤として有用であり、線維性疾患の処置に有用である式(I)の化合物またはその立体異性体、N-オキシド、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
本発明はまた薬学的に許容される担体および本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの少なくとも1個を含む医薬組成物も提供する。
本発明はまたトール様受容体9を阻害する方法であって、そのような処置を必要とする宿主に治療有効量の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの少なくとも1個を投与することを含む、方法も提供する。
本発明はまた線維性疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする宿主に治療有効量の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの少なくとも1個を投与することを含む、方法も提供する。
本発明はまたトール様受容体9活性と関連する疾患または障害を処置する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、式(I)の化合物またはその塩、溶媒和物およびプロドラッグの少なくとも1個を投与することを含む、方法も提供する。
本発明はまた塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む式(I)の化合物を製造するための方法および中間体も提供する。
本発明はまた治療に使用するための式(I)の化合物またはその塩、溶媒和物およびプロドラッグの少なくとも1個も提供する。
本発明はまたアレルギー性疾患、自己免疫性疾患、炎症性疾患および増殖性疾患などのトール様受容体9関連状態の処置または予防用医薬の製造のための式(I)の化合物またはその塩、溶媒和物およびプロドラッグの少なくとも1個の使用も提供する。
式(I)の化合物および式(I)の化合物を含む組成物は、種々のトール様受容体9関連状態の処置、予防または治癒に使用され得る。これらの化合物を含む医薬組成物は、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患、炎症性疾患および増殖性疾患などの多様な治療領域における疾患または障害の処置、予防または進行減速に有用である。
本発明のこれらおよび他の特性は、開示が続くにつれて、拡張された形式で示される。
詳細な記載
本発明の第一の態様は、少なくとも1個の式(I)または式(II):
〔式中、
XおよびYの一方はNであり、XおよびYの他方はCR5であり;
Q1およびQ2の一方はAであり、Q1およびQ2の他方はR5であり;
Gは:
(i)F、Cl、Br、-CN、C1-2アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、C3-4シクロアルキル-C(O)NRyRy、-S(O)2CH3、-S(O)2(フェニル)、-S(O)2(シクロプロピル)、-S(O)2NRxRxおよび-S(O)(NH)NRxRxから独立して選択される1~3個の置換基で置換されているフェニル;
(ii)
(iii)
(iv)
(v)
から選択される9員ヘテロ環式環;または
(vi)
から選択される10員ヘテロ環式環
であり;
Aはピペリジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルまたはアザビシクロ[3.2.1]オクタニルであり、各々-L-R4および0~1個のR4bで置換されており;
Lは結合、-CRxRx-または-C(O)(CRxRx)0-2-であり;
R1は水素、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキルまたはC3-4シクロアルキルであり;
各R2は独立してハロ、-CN、-OH、-NO2、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、-O(CH2)1-2OH、-(CH2)0-4O(C1-4アルキル)、C1-3フルオロアルコキシ、-(CH2)1-4O(C1-3アルキル)、-O(CH2)1-2OC(O)(C1-3アルキル)、-O(CH2)1-2NRxRx、-C(O)O(C1-3アルキル)、-(CH2)0-2C(O)NRyRy、-C(O)NRx(C1-5ヒドロキシアルキル)、-C(O)NRx(C2-6アルコキシアルキル)、-C(O)NRx(C3-6シクロアルキル)、-NRyRy、-NRy(C1-3フルオロアルキル)、-NRy(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRxCH2(フェニル)、-NRxS(O)2(C3-6シクロアルキル)、-NRxC(O)(C1-3アルキル)、-NRxCH2(C3-6シクロアルキル)、-S(O)2(C1-3アルキル)、-S(O)2N(C1-3アルキル)2、-S(O)(NH)N(C1-3アルキル)2、-(CH2)0-2(C3-6シクロアルキル)、-(CH2)0-2(フェニル)、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ジメチルピラゾリル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、アミノ-オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたは-C(O)(チアゾリル)であり;
R2aはC1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、-(CH2)0-4O(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、-(CH2)1-3C(O)NRxRx、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルであり;
各R2bは独立して水素、ハロ、-CN、-NRxRx、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3フルオロアルコキシ、-(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、-(CH2)0-3C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(C3-6シクロアルキル)、-C(O)O(C1-3アルキル)、-C(O)NRx(C1-3アルキル)、-CRx=CRxRxまたは-CRx=CH(C3-6シクロアルキル)であり;
R2cはR2aまたはR2bであり;
R2dはR2aまたはR2bであり;ただし、R2cおよびR2dの一方はR2aであり、R2cおよびR2dの他方はR2bであり;
R3は水素、F、Cl、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキルまたはC3-4シクロアルキルであり;
R4は:
(i)-N(CH3)2;
(ii)各々0~3個のR4aおよび0~2個の-CH3で置換されているピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、アザスピロ[3.3]ヘプタニル、アザビシクロ[3.2.1]オクタニルまたはジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル;または
(iii)
であり;
各R4aは独立して-OH、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C3-6シクロアルキル、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-C(O)(C1-4アルキル)、-C(O)(C3-6シクロアルキル)、-C(O)(フェニル)、-C(O)CH2(C3-6シクロアルキル)、-C(O)CH2(フェニル)または-C(O)O(C1-4アルキル)であり;
R4bはF、Clまたは-CH3であり;
各R4cは独立してC1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-C(O)(C1-4アルキル)、-C(O)(フェニル)、-C(O)CH2(フェニル)、-C(O)OCH2CH3またはC3-6シクロアルキルであり;
各R5は独立して水素、F、Cl、C1-2アルキル、C1-2フルオロアルキルまたはシクロプロピルであり;
R5aは水素、C1-2アルキル、C1-2フルオロアルキルまたはシクロプロピルであり;
各Rxは独立して水素または-CH3であり;
各Ryは独立して水素またはC1-6アルキルであり;
mは0、1または2であり;
nは0、1または2であり;
pは0、1、2、3または4であり;そして
qは1または2である。〕
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩を提供する。
本発明の第一の態様は、少なくとも1個の式(I)または式(II):
XおよびYの一方はNであり、XおよびYの他方はCR5であり;
Q1およびQ2の一方はAであり、Q1およびQ2の他方はR5であり;
Gは:
(i)F、Cl、Br、-CN、C1-2アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、C3-4シクロアルキル-C(O)NRyRy、-S(O)2CH3、-S(O)2(フェニル)、-S(O)2(シクロプロピル)、-S(O)2NRxRxおよび-S(O)(NH)NRxRxから独立して選択される1~3個の置換基で置換されているフェニル;
(ii)
(vi)
であり;
Aはピペリジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルまたはアザビシクロ[3.2.1]オクタニルであり、各々-L-R4および0~1個のR4bで置換されており;
Lは結合、-CRxRx-または-C(O)(CRxRx)0-2-であり;
R1は水素、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキルまたはC3-4シクロアルキルであり;
各R2は独立してハロ、-CN、-OH、-NO2、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、-O(CH2)1-2OH、-(CH2)0-4O(C1-4アルキル)、C1-3フルオロアルコキシ、-(CH2)1-4O(C1-3アルキル)、-O(CH2)1-2OC(O)(C1-3アルキル)、-O(CH2)1-2NRxRx、-C(O)O(C1-3アルキル)、-(CH2)0-2C(O)NRyRy、-C(O)NRx(C1-5ヒドロキシアルキル)、-C(O)NRx(C2-6アルコキシアルキル)、-C(O)NRx(C3-6シクロアルキル)、-NRyRy、-NRy(C1-3フルオロアルキル)、-NRy(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRxCH2(フェニル)、-NRxS(O)2(C3-6シクロアルキル)、-NRxC(O)(C1-3アルキル)、-NRxCH2(C3-6シクロアルキル)、-S(O)2(C1-3アルキル)、-S(O)2N(C1-3アルキル)2、-S(O)(NH)N(C1-3アルキル)2、-(CH2)0-2(C3-6シクロアルキル)、-(CH2)0-2(フェニル)、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ジメチルピラゾリル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、アミノ-オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたは-C(O)(チアゾリル)であり;
R2aはC1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、-(CH2)0-4O(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、-(CH2)1-3C(O)NRxRx、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルであり;
各R2bは独立して水素、ハロ、-CN、-NRxRx、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3フルオロアルコキシ、-(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、-(CH2)0-3C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(C3-6シクロアルキル)、-C(O)O(C1-3アルキル)、-C(O)NRx(C1-3アルキル)、-CRx=CRxRxまたは-CRx=CH(C3-6シクロアルキル)であり;
R2cはR2aまたはR2bであり;
R2dはR2aまたはR2bであり;ただし、R2cおよびR2dの一方はR2aであり、R2cおよびR2dの他方はR2bであり;
R3は水素、F、Cl、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキルまたはC3-4シクロアルキルであり;
R4は:
(i)-N(CH3)2;
(ii)各々0~3個のR4aおよび0~2個の-CH3で置換されているピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、アザスピロ[3.3]ヘプタニル、アザビシクロ[3.2.1]オクタニルまたはジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル;または
(iii)
各R4aは独立して-OH、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C3-6シクロアルキル、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-C(O)(C1-4アルキル)、-C(O)(C3-6シクロアルキル)、-C(O)(フェニル)、-C(O)CH2(C3-6シクロアルキル)、-C(O)CH2(フェニル)または-C(O)O(C1-4アルキル)であり;
R4bはF、Clまたは-CH3であり;
各R4cは独立してC1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-C(O)(C1-4アルキル)、-C(O)(フェニル)、-C(O)CH2(フェニル)、-C(O)OCH2CH3またはC3-6シクロアルキルであり;
各R5は独立して水素、F、Cl、C1-2アルキル、C1-2フルオロアルキルまたはシクロプロピルであり;
R5aは水素、C1-2アルキル、C1-2フルオロアルキルまたはシクロプロピルであり;
各Rxは独立して水素または-CH3であり;
各Ryは独立して水素またはC1-6アルキルであり;
mは0、1または2であり;
nは0、1または2であり;
pは0、1、2、3または4であり;そして
qは1または2である。〕
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩を提供する。
本発明の第二の態様は、少なくとも1個の式(I)または式(II):
〔式中、
XおよびYの一方はNであり、XおよびYの他方はCR5であり;
Q1およびQ2の一方はAであり、Q1およびQ2の他方はR5であり;
Gは:
(i)F、Cl、Br、C1-2アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、C3-4シクロアルキル-C(O)NRyRy、-S(O)2CH3、-S(O)2(フェニル)、-S(O)2NRxRxおよび-S(O)(NH)NRxRxから独立して選択される1~3個の置換基で置換されているフェニル;
(ii)
(iii)
(iv)
(v)
から選択される9員ヘテロ環式環;または
(vi)
から選択される10員ヘテロ環式環
であり;
Aはピペリジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルまたはアザビシクロ[3.2.1]オクタニルであり、各々-L-R4および0~1個のR4bで置換されており;
Lは結合、-CRxRx-または-C(O)(CRxRx)0-2-であり;
R1は水素、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキルまたはC3-4シクロアルキルであり;
各R2は独立してハロ、-CN、-OH、-NO2、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、-O(CH2)1-2OH、-(CH2)0-4O(C1-4アルキル)、C1-3フルオロアルコキシ、-(CH2)1-4O(C1-3アルキル)、-O(CH2)1-2OC(O)(C1-3アルキル)、-O(CH2)1-2NRxRx、-C(O)O(C1-3アルキル)、-(CH2)0-2C(O)NRyRy、-C(O)NRx(C1-5ヒドロキシアルキル)、-C(O)NRx(C2-6アルコキシアルキル)、-C(O)NRx(C3-6シクロアルキル)、-NRyRy、-NRy(C1-3フルオロアルキル)、-NRy(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRxCH2(フェニル)、-NRxS(O)2(C3-6シクロアルキル)、-NRxC(O)(C1-3アルキル)、-NRxCH2(C3-6シクロアルキル)、-S(O)2(C1-3アルキル)、-S(O)2N(C1-3アルキル)2、-S(O)(NH)N(C1-3アルキル)2、-(CH2)0-2(C3-6シクロアルキル)、-(CH2)0-2(フェニル)、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ジメチルピラゾリル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、アミノ-オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたは-C(O)(チアゾリル)であり;
R2aはC1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、-(CH2)0-4O(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、-(CH2)1-3C(O)NRxRx、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルであり;
各R2bは独立して水素、ハロ、-CN、-NRxRx、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3フルオロアルコキシ、-(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、-(CH2)0-3C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(C3-6シクロアルキル)、-C(O)O(C1-3アルキル)、-C(O)NRx(C1-3アルキル)、-CRx=CRxRxまたは-CRx=CH(C3-6シクロアルキル)であり;
R2cはR2aまたはR2bであり;
R2dはR2aまたはR2bであり;ただし、R2cおよびR2dの一方はR2aであり、R2cおよびR2dの他方はR2bであり;
R3は水素、F、Cl、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキルまたはC3-4シクロアルキルであり;
R4は:
(i)-N(CH3)2;
(ii)各々ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、アザスピロ[3.3]ヘプタニルまたはアザビシクロ[3.2.1]オクタニルで置換されているピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、アザスピロ[3.3]ヘプタニルまたはアザビシクロ[3.2.1]オクタニル;または
(iii)
であり;
各R4aは独立してC1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C3-6シクロアルキル、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-C(O)(C1-4アルキル)、-C(O)(C3-6シクロアルキル)、-C(O)(フェニル)、-C(O)CH2(C3-6シクロアルキル)、-C(O)CH2(フェニル)または-C(O)O(C1-4アルキル)であり;
R4bはF、Clまたは-CH3であり;
各R4cは独立してC1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-C(O)(C1-4アルキル)、-C(O)(フェニル)、-C(O)CH2(フェニル)、-C(O)OCH2CH3またはC3-6シクロアルキルであり;
各R5は独立して水素、F、Cl、C1-2アルキル、C1-2フルオロアルキルまたはシクロプロピルであり;
R5aは水素、C1-2アルキル、C1-2フルオロアルキルまたはシクロプロピルであり;
各Rxは独立して水素または-CH3であり;
各Ryは独立して水素またはC1-6アルキルであり;
mは0、1または2であり;
nは0、1または2であり;
pは0、1、2、3または4であり;そして
qは1または2である。〕
の化合物またはその塩を提供する。
XおよびYの一方はNであり、XおよびYの他方はCR5であり;
Q1およびQ2の一方はAであり、Q1およびQ2の他方はR5であり;
Gは:
(i)F、Cl、Br、C1-2アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、C3-4シクロアルキル-C(O)NRyRy、-S(O)2CH3、-S(O)2(フェニル)、-S(O)2NRxRxおよび-S(O)(NH)NRxRxから独立して選択される1~3個の置換基で置換されているフェニル;
(ii)
(vi)
であり;
Aはピペリジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルまたはアザビシクロ[3.2.1]オクタニルであり、各々-L-R4および0~1個のR4bで置換されており;
Lは結合、-CRxRx-または-C(O)(CRxRx)0-2-であり;
R1は水素、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキルまたはC3-4シクロアルキルであり;
各R2は独立してハロ、-CN、-OH、-NO2、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、-O(CH2)1-2OH、-(CH2)0-4O(C1-4アルキル)、C1-3フルオロアルコキシ、-(CH2)1-4O(C1-3アルキル)、-O(CH2)1-2OC(O)(C1-3アルキル)、-O(CH2)1-2NRxRx、-C(O)O(C1-3アルキル)、-(CH2)0-2C(O)NRyRy、-C(O)NRx(C1-5ヒドロキシアルキル)、-C(O)NRx(C2-6アルコキシアルキル)、-C(O)NRx(C3-6シクロアルキル)、-NRyRy、-NRy(C1-3フルオロアルキル)、-NRy(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRxCH2(フェニル)、-NRxS(O)2(C3-6シクロアルキル)、-NRxC(O)(C1-3アルキル)、-NRxCH2(C3-6シクロアルキル)、-S(O)2(C1-3アルキル)、-S(O)2N(C1-3アルキル)2、-S(O)(NH)N(C1-3アルキル)2、-(CH2)0-2(C3-6シクロアルキル)、-(CH2)0-2(フェニル)、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ジメチルピラゾリル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、アミノ-オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたは-C(O)(チアゾリル)であり;
R2aはC1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、-(CH2)0-4O(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、-(CH2)1-3C(O)NRxRx、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルであり;
各R2bは独立して水素、ハロ、-CN、-NRxRx、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3フルオロアルコキシ、-(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、-(CH2)0-3C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(C3-6シクロアルキル)、-C(O)O(C1-3アルキル)、-C(O)NRx(C1-3アルキル)、-CRx=CRxRxまたは-CRx=CH(C3-6シクロアルキル)であり;
R2cはR2aまたはR2bであり;
R2dはR2aまたはR2bであり;ただし、R2cおよびR2dの一方はR2aであり、R2cおよびR2dの他方はR2bであり;
R3は水素、F、Cl、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキルまたはC3-4シクロアルキルであり;
R4は:
(i)-N(CH3)2;
(ii)各々ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、アザスピロ[3.3]ヘプタニルまたはアザビシクロ[3.2.1]オクタニルで置換されているピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、アザスピロ[3.3]ヘプタニルまたはアザビシクロ[3.2.1]オクタニル;または
(iii)
各R4aは独立してC1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C3-6シクロアルキル、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-C(O)(C1-4アルキル)、-C(O)(C3-6シクロアルキル)、-C(O)(フェニル)、-C(O)CH2(C3-6シクロアルキル)、-C(O)CH2(フェニル)または-C(O)O(C1-4アルキル)であり;
R4bはF、Clまたは-CH3であり;
各R4cは独立してC1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-C(O)(C1-4アルキル)、-C(O)(フェニル)、-C(O)CH2(フェニル)、-C(O)OCH2CH3またはC3-6シクロアルキルであり;
各R5は独立して水素、F、Cl、C1-2アルキル、C1-2フルオロアルキルまたはシクロプロピルであり;
R5aは水素、C1-2アルキル、C1-2フルオロアルキルまたはシクロプロピルであり;
各Rxは独立して水素または-CH3であり;
各Ryは独立して水素またはC1-6アルキルであり;
mは0、1または2であり;
nは0、1または2であり;
pは0、1、2、3または4であり;そして
qは1または2である。〕
の化合物またはその塩を提供する。
ある実施態様において、式(I)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、式(II)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、XがNであり、YがCR5である、式(I)の化合物またはその塩またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様の化合物は、式(Ia):
の構造を有する。
ある実施態様において、XがCR5であり、YがNである、式(I)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様の化合物は、式(Ib):
の構造を有する。
ある実施態様において、XがNであり;YがCR5であり;Q1がAであり;そしてQ2がR5である、式(I)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様の化合物は、式(Ia-1):
の構造を有する。
ある実施態様において、XがNであり;YがCR5であり;Q1がR5であり;そしてQ2がAである、式(I)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様の化合物は、式(Ia-2):
の構造を有する。
ある実施態様において、XがCR5であり;YがNであり;Q1がAであり;そしてQ2がR5である、式(I)の化合物またはその塩またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様の化合物は、式(Ib-1):
の構造を有する。
ある実施態様において、XがCR5であり;YがNであり;Q1がR5であり;そしてQ2がAである、式(I)の化合物またはその塩またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様の化合物は、式(Ib-2):
の構造を有する。
ある実施態様において、Q1がAであり、そしてQ2がR5である、式(II)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様の化合物は、式(IIa):
の構造を有する。
ある実施態様において、Q1がR5であり、そしてQ2がAである、式(II)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様の化合物は、式(IIb):
の構造を有する。
ある実施態様において、GがF、Cl、Br、-CN、C1-2アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、C3-4シクロアルキル-C(O)NRyRy、-S(O)2CH3、-S(O)2(フェニル)、-S(O)2(シクロプロピル)、-S(O)2NRxRxおよび-S(O)(NH)NRxRxから独立して選択される1~3個の置換基で置換されているフェニルである、式(I)の化合物または式(II)またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、GがF、-CN、-OCH3、-S(O)2CH3、-S(O)2(シクロプロピル)または-S(O)2N(CH3)2から独立して選択される1~2個の置換基で置換されているフェニルである、化合物である。またこの実施態様に含まれるのは、Gが
である、化合物である。
ある実施態様において、GがF、-OCH3、-S(O)2CH3、-S(O)2N(CH3)2および-S(O)(NH)N(CH3)2から独立して選択される1~2この置換基で置換されているフェニルである、式(I)の化合物または式(II)またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、GがF、-OCH3および-S(O)2CH3から独立して選択される1~2この置換基で置換されているフェニルである、化合物である。またこの実施態様に含まれるのは、Gが
である、化合物である。
ある実施態様において、Gが
である、式(I)の化合物または式(II)またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、各R2が独立してF、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2NH2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2N(CH3)2、-OCHF2、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH2CH3)、-C(O)(チアゾリル)、-NH2、-NH(CH3)、-NH(CH2CH3)、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)C(CH3)3、-NH(CH2-シクロプロピル)、シクロプロピル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、アミノ-オキサジアゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルである、化合物である。またこの実施態様に含まれるのは、各R2が独立してF、Cl、-CN、-CH3、-OCH3、-NH2またはシクロプロピルである、化合物である。さらに、この実施態様に含まれるのは、pが2であり;一方のR2が-CH3であり;そして他方のR2がF、Cl、-CN、-CH3、-OCH3、-NH2またはシクロプロピルである、化合物である。
ある実施態様において、Gが
から選択される9員ヘテロ環式環である、式(I)の化合物または式(II)またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
この実施態様に含まれるのは、Gが
である、化合物である。
ある実施態様において、Gが
から選択される10員ヘテロ環式環である、式(I)の化合物または式(II)またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
この実施態様に含まれるのは、Gが
である、化合物である。
ある実施態様において、Gが
(i)F、-CN、-OCH3、-S(O)2CH3、-S(O)2(シクロプロピル)または-S(O)2N(CH3)2から独立して選択される1~2個の置換基で置換されているフェニル;
(ii)
(iii)
(iv)
である、式(I)の化合物または式(II)またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、各R2が独立してCl、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CN、-OCH3、-CH2OCH3または-CH2CH2S(O)2CH3である、化合物である。
(i)F、-CN、-OCH3、-S(O)2CH3、-S(O)2(シクロプロピル)または-S(O)2N(CH3)2から独立して選択される1~2個の置換基で置換されているフェニル;
(ii)
ある実施態様において、Gが
(i)F、-OCH3、-S(O)2CH3、-S(O)2N(CH3)2および-S(O)(NH)N(CH3)2から独立して選択される1~2個の置換基で置換されているフェニル;
(ii)
(iii)
(iv)
である、式(I)の化合物または式(II)またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
(i)F、-OCH3、-S(O)2CH3、-S(O)2N(CH3)2および-S(O)(NH)N(CH3)2から独立して選択される1~2個の置換基で置換されているフェニル;
(ii)
この実施態様に含まれるのは、各R2が独立してCl、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CN、-OCH3、-CH2OCH3または-CH2CH2S(O)2CH3である、化合物である。
ある実施態様において、pが0、1、2または3である、式(I)の化合物または式(II)またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、pは1または2である、化合物である。
ある実施態様において、Aがピペリジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルまたはアザビシクロ[3.2.1]オクタニルであり、各々-L-R4および0~1個のR4bで置換されており、式(I)の化合物または式(II)またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、Aが各々-L-R4および0~1個のR4bで置換されているピペリジニル、フェニルまたはピリジニルである、化合物である。また、この実施態様に含まれるのは、Aが各々-L-R4および0~1個のR4bで置換されているピペリジニルまたはフェニルである、化合物である。さらに、この実施態様に含まれるのは、Aが各々-L-R4および0~1個のR4bで置換されているフェニルまたはピリジニルである、化合物である。
ある実施態様において、Aがピペリジニル、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、各々-L-R4および0~1個のR4bで置換されており;およびLが結合または-C(O)-である、式(I)の化合物または式(II)またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、Aが各々-L-R4および0~1個のR4bで置換されているフェニルまたはピリジニルであり;そしてLが結合である、化合物である。
ある実施態様において、Lが結合、-CRxRx-または-C(O)(CRxRx)0-1-である、式(I)の化合物または式(II)またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、Lが結合、-CH2-または-C(O)(CH2)0-1-である、化合物である。またこの実施態様に含まれるのは、Lが-CRxRx-または-C(O)(CRxRx)0-1-である、化合物である。さらに、この実施態様に含まれるのは、Lが-C(O)CH2-である、化合物である。
ある実施態様において、Lが結合、-CH2-または-C(O)-である、式(I)の化合物または式(II)またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、Lが結合、-CH2-または-C(O)(CH2)0-2-である、式(I)の化合物または式(II)またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、Lが-CH2-である、化合物である。またこの実施態様に含まれるのは、Lが-C(O)(CH2)0-2-である、化合物である。
ある実施態様において、Lが結合である、式(I)の化合物または式(II)またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、Lが-CH2-である、式(I)の化合物または式(II)またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、Lが-C(O)-である、式(I)の化合物または式(II)またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、R4が-N(CH3)2である、式(I)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、R4が(i)各々0~1個のR4aおよび0~2個の-CH3で置換されているピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、アザビシクロ[3.2.1]オクタニルまたはジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル;または(ii)
である、式(I)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、R4が各々ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、アザスピロ[3.3]ヘプタニルまたはアザビシクロ[3.2.1]オクタニルで置換されているピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、アザスピロ[3.3]ヘプタニルまたはアザビシクロ[3.2.1]オクタニルである、式(I)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、R4が各々0~2個のR4aで置換されているピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはピリジニルである、式(I)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、R4がピペリジニル、ピペラジニルまたはピリジニルである、化合物である。またこの実施態様に含まれるのは、R4がピペリジニルまたはピペラジニルである、化合物である。さらに、この実施態様に含まれるのは、R4が0個または1個のR4aで置換されているピペラジニルである、化合物である。
ある実施態様において、R4が
である、式(I)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、nが1または2である、化合物である。またこの実施態様に含まれるのは、nが1である、化合物である。さらに、この実施態様に含まれるのは、nが2である、化合物である。
ある実施態様において、R4が各々0~2個のR4aで置換されているピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはピリジニル;または
である、式(I)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、R4が
である、式(I)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、R4bがFまたはClである、式(I)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、R4bがFである、化合物である。
ある実施態様において、各R4cが独立してC1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-C(O)(C1-3アルキル)、-C(O)(フェニル)、-C(O)CH2(フェニル)、-C(O)OCH2CH3またはC3-6シクロアルキルである、式(I)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、各R4cが独立してC1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、-CH2(C3-4シクロアルキル)、-C(O)(C1-2アルキル)、-C(O)(フェニル)、-C(O)CH2(フェニル)、-C(O)OCH2CH3またはC3-4シクロアルキルである、化合物である。
ある実施態様において、R1が水素、C1-3アルキル、-CHF2、-CF3またはC3-4シクロアルキルである、式(I)の化合物または式(II)またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、R1が水素、-CH3、-CH2CH3、-CHF2、-CF3またはシクロプロピルである、化合物である。また、この実施態様に含まれるのは、R1が水素または-CH3である、化合物である。
ある実施態様において、各R2が独立してF、Cl、-CN、-OH、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-2アミノアルキル、-(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、-NRxRx、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)またはフェニルである、式(I)の化合物または式(II)またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、各R2が独立してCl、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CN、-OCH3、-CH2OCH3または-CH2CH2S(O)2CH3である、化合物である。また、この実施態様に含まれるのは、各R2が独立してCl、-CH3、-CH2OHまたは-OCH3である、化合物である。
ある実施態様において、R2aがC1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-3OCH3、C3-6シクロアルキル、-CH2C(O)NRxRx、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)、テトラヒドロフラニルまたはフェニルであり;そして各R2bが独立してH、F、Cl、-CN、-NRxRx、C1-6アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-(CH2)0-2O(C1-2アルキル)、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(シクロプロピル)、-C(O)O(C1-2アルキル)、-C(O)NRx(C1-3アルキル)、-CRx=CH2または-CH=CH(C3-6シクロアルキル)である、式(I)の化合物または式(II)またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。またこの実施態様に含まれるのは、R2aが-CH3であり;そして各R2bが独立してH、Clまたは-CH3である、化合物である。
ある実施態様において、R3が水素、F、Cl、C1-3アルキル、-CHF2、-CF3またはC3-4シクロアルキルである、式(I)の化合物または式(II)またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、R3が水素、F、-CH3、-CH2CH3、アルキル、-CHF2、-CF3またはシクロプロピルである、化合物である。また含まれるのは、R3が水素または-CH3である、化合物である。さらに、含まれるのは、R3が水素である、化合物である。
ある実施態様において、各R5が独立して水素、F、Cl、-CH3またはシクロプロピルである、式(I)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、各R5が独立して水素、-CH3またはシクロプロピルである、化合物である。また含まれるのは、各R5が水素または-CH3である、化合物である。
ある実施態様において、R5aが水素、C1-2アルキル、-CHF2、-CF3またはシクロプロピルである、式(II)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、水素、-CH3、-CHF2、-CF3またはシクロプロピがフェニルでありル、化合物である。
ある実施態様において、R1が水素または-CH3であり;各R5が水素であり;GがF、-CN、-OCH3、-S(O)2CH3、-S(O)2(シクロプロピル)または-S(O)2N(CH3)2から独立して選択される1~2個の置換基で置換されているフェニルであり;Aが各々-L-R4で置換されているピペリジニル、フェニルまたはピリジニルであり;Lが結合、-CH2-または-C(O)-であり;R3が水素であり;R4が(i)各々0~1個のR4aおよび0~2個の-CH3で置換されているピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、アザビシクロ[3.2.1]オクタニルまたはジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル;または(ii)
であり;R4aが-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2C(CH3)2OH、-CH2(シクロプロピル)またはシクロプロピルであり;そして各R5が水素または-CH3である、式(I)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、R1が水素または-CH3であり;各R5が水素であり;GがF、-OCH3または-S(O)2CH3から独立して選択される1~2個の置換基で置換されているフェニルであり;Aが各々-L-R4で置換されているフェニルまたはピリジニルであり;Lが結合または-C(O)-であり;R3が水素であり;R4が0個または1個のR4aで置換されているピペラジニルであり;R4aが-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2C(CH3)2OHまたは-CH2(シクロプロピル)であり;そして各R5が水素または-CH3である、式(I)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、XがNであり、YがCHである、化合物である。またこの実施態様に含まれるのは、XがCHであり、YがNである、化合物である。
ある実施態様において、XがN(CH3)であり;YがCHであり;Q1が水素であり;Q2がAであり;Aがフェニルであり;Lが結合であり;R1が水素であり;R3が水素であり;R4がピペラジニルであり;そしてR4aが-CH(CH3)2または-CH2CH(CH3)2である、式(II)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様は、式(I)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩を提供し、ここで、該化合物は:2-(3,4-ジメトキシフェニル)-6-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(1);6-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(2);1-(4-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(4);(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)フェニル)(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メタノン(5);6-(4-(4-イソブチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(6);6-(4-(4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(8);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-6-(6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(9);2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-6-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(10);6-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(11);4-(4-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタン-2-オール(12);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-メチル-6-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(13);6-(4-(4-イソブチルピペラジン-1-イル)フェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(14);6-(4-(4-イソブチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(15);2-メチル-1-(4-(4-(1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)プロパン-2-オール(15);-メチル-4-(4-(4-(1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ブタン-2-オール(16);または6-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-1-メチル-2-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(18)である。
ある実施態様は、式(I)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩を提供し、ここで、化合物は2-(3,4-ジメトキシフェニル)-6-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(7)である。
ある実施態様は式(I)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩を提供し、ここで、該化合物は:6-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-4-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(3);または6-(4-(4-イソブチルピペラジン-1-イル)フェニル)-4-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(17)である。
ある実施態様は、≦0.6μMのTLR9 IC50値を有する、式(I)の化合物を提供する。
ある実施態様は、≦0.1μMのTLR9 IC50値を有する、式(I)の化合物を提供する。
ある実施態様は、≦0.05μMのTLR9 IC50値を有する、式(I)の化合物を提供する。
ある実施態様は、≦0.025μMのTLR9 IC50値を有する、式(I)の化合物を提供する。
ある実施態様は、≦0.015μMのTLR9 IC50値を有する、式(I)の化合物を提供する。
ある実施態様は、≦0.01μMのTLR9 IC50値を有する、式(I)の化合物を提供する。
他の実施態様において、本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩または溶媒和物の少なくとも1個を含む、組成物を提供する。
他の実施態様において、本発明は、薬学的に許容される担体および本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩または溶媒和物の少なくとも1個を含む、医薬組成物を提供する。
他の実施態様において、本発明は、薬学的に許容される担体および治療有効量の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩または溶媒和物の少なくとも1個を含む、医薬組成物を提供する。
他の実施態様において、本発明は、本発明の化合物の製造法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、本発明の化合物の製造のための中間体を提供する。
他の実施態様において、本発明は、さらに1以上の付加的治療剤を含む、上に定義する医薬組成物を提供する。
定義
本発明の特性および利点は、次の詳細な記載を読むことにより、当業者にはより容易に理解される。明確性の理由のため、上におよび下に別の実施態様で記載される本発明のある特性を、組み合わせて単一の実施態様を形成し得ることは認識される。逆に、簡潔性の理由のため、単一の実施態様で記載される本発明の種々の特性も、それらの下位の組み合わせを形成するために組み合わせ得る。ここで例または好ましいとして特定される実施態様は、説明的であることを意図し、限定的であることを意図しない。
本発明の特性および利点は、次の詳細な記載を読むことにより、当業者にはより容易に理解される。明確性の理由のため、上におよび下に別の実施態様で記載される本発明のある特性を、組み合わせて単一の実施態様を形成し得ることは認識される。逆に、簡潔性の理由のため、単一の実施態様で記載される本発明の種々の特性も、それらの下位の組み合わせを形成するために組み合わせ得る。ここで例または好ましいとして特定される実施態様は、説明的であることを意図し、限定的であることを意図しない。
ここで特に断らない限り、単数表現は複数も含み得る。例えば、「ある」は1または1以上をいい得る。
ここで使用する用語「化合物」は、少なくとも1個の化合物をいう。例えば、式(I)の化合物は1個の式(I)の化合物および2以上の式(I)の化合物を含む。
特に断らない限り、原子価が充足されていないあらゆるヘテロ原子は、原子価を従属させるための水素原子を有すると仮定される。
ここに示す定義は、引用により本明細書に包含させるあらゆる特許、特許出願および/または特許出願公報に示される定義より優先する。
本発明を記載するために使用する種々の用語の定義を下に挙げる。これらの定義は、該用語が、個々にまたは大きな基の一部として本明細書で使用されている限り、適用される(特定の場合に他に定義されていない限り)。
本明細書を通して、基およびその置換基は、安定な部分および化合物を提供するように、当分野の当業者により選択され得る。
当分野で使用される慣例に従い、
は、ここでの構造式において、該部分または置換基のコアまたは主鎖構造への結合点である結合を表すよう使用される。
ここで使用する用語「ハロ」および「ハロゲン」は、F、Cl、BrおよびIをいう。
用語「シアノ」は、基-CNをいう。
用語「アミノ」は、基-NH2をいう。
用語「オキソ」は、基=Oをいう。
ここで使用する用語「アルキル」は、例えば、1~12個の炭素原子、1~6個の炭素原子および1~4個の炭素原子を含む、分岐鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基の例は、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびi-プロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、i-ブチル、sec-ブチルおよびt-ブチル)およびペンチル(例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、2-エチルブチル、3-メチルペンチルおよび4-メチルペンチルを含むが、これらに限定されない。記号「C」の後に下付きの数字があるとき、その下付きは、特定の基が含み得る炭素数をより具体的に規定する。例えば、「C1-6アルキル」は、1~6個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖アルキル基をいう。
ここで使用する用語「フルオロアルキル」は、1以上のフッ素原子で置換された分岐鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。例えば、「C1-4フルオロアルキル」は、1以上のフッ素原子で置換されたC1、C2、C3およびC4アルキル基を含むことを意図する。フルオロアルキル基の代表例は、-CF3および-CH2CF3を含むが、これらに限定されない。
用語「ヒドロキシアルキル」は、1以上のヒドロキシル基で置換された分岐鎖および直鎖両方の飽和アルキル基を含む。例えば、「ヒドロキシアルキル」は、-CH2OH、-CH2CH2OHおよびC1-4ヒドロキシアルキルを含む。
用語「アミノアルキル」は、1以上のアミン基で置換された分岐鎖および直鎖両方の飽和アルキル基を含む。例えば、「アミノアルキル」は、-CH2NH2、-CH2CH2NH2およびC1-4アミノアルキルを含む。
用語「シアノアルキル」は、1以上のシアノ基で置換された分岐鎖および直鎖両方の飽和アルキル基を含む。例えば、「アミノアルキル」は、-CH2CN、-CH2CH2CNおよびC1-4シアノアルキルを含む。
ここで使用する用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキル基、例えば、メトキシ基(-OCH3)をいう。例えば、「C1-3アルコキシ」は、1~3個の炭素原子を有するアルコキシ基をいう。
用語「フルオロアルコキシ」および「-O(フルオロアルキル)」は、酸素結合(-O-)を介して結合した上に定義するフルオロアルキル基をいう。例えば、「C1-4フルオロアルコキシ」は、C1、C2、C3およびC4フルオロアルコキシ基を含むことを意図する。
ここで使用する用語「アルコキシアルキル」は、その酸素原子を介してアルキル基に結合し、該アルキル基が炭素原子を介して親分子部分に結合しているアルコキシ基、例えば、メトキシメチル基(-CH2OCH3)をいう。例えば、「C2-4アルコキシアルキル」は、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2OCH2CH3および-CH2CH2OCH2CH3などの2~4個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基をいう。
ここで使用する用語「シクロアルキル」は、飽和環炭素原子から1個の水素原子により非芳香族単環式または多環式炭化水素分子から導かれる基をいう。シクロアルキル基の代表例は、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含むが、これらに限定されない。記号「C」の後に数字が下付きであるとき、その下付きは、特定のシクロアルキル基が含み得る炭素原子数をより具体的に規定する。例えば、「C3-6シクロアルキル」は、3~6個の炭素原子を有するシクロアルキル基をいう。
用語「薬学的に許容される」は、ここでは、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と過度の毒性、刺激、アレルギー性応答または他の問題または合併症なく接触させるのに適する、合理的利益/リスク比に見合う化合物、物質、組成物および/または投与形態をいう。
式(I)および式(II)の化合物は、非晶質固体または結晶固体として提供され得る。非晶質固体として式(I)および式(II)の化合物を提供するために、凍結乾燥を用い得る。
式(I)および式(II)の化合物 の溶媒和物(例えば、水和物)も本発明の範囲内であることは、さらに理解されるべきである。用語「溶媒和物」は、式(I)および式(II)の化合物と、有機または無機の1以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は水素結合を含む。ある場合、例えば1以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子内に組み込まれているとき、溶媒和物は単離できる。「溶媒和物」は、液相および分離可能溶媒和物両者を包含する。溶媒和物の例は、水和物、エタノラート、メタノラート、イソプロパノラート、アセトニトリル溶媒和物および酢酸エチル溶媒和物を含む。溶媒和の方法は当分野で知られる。
種々の形態のプロドラッグが当分野で周知であり、Rautio, J. et al., Nature Review Drug Discovery, 17, 559-587 (2018)に記載される。
さらに、式(I)および式(II)の化合物は、その製造に続いて、それぞれ重量で99%以上の式(I)および式(II)の化合物(「実質的に純粋」)を含む組成物を得るために、単離および精製でき、次いで、それはここに記載するとおり使用または製剤化される。このような「実質的に純粋」な式(I)の化合物および「実質的に純粋」な式(II)の化合物もここで本発明の一部として意図される。
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度で単離され、効果的治療剤に製剤化されるのに存在し続けるのに十分にロバストである化合物をいう。本発明は、安定な化合物の具現化を意図する。
「治療有効量」は、TLR9の阻害剤として作用するのに有効または病理学的線維症などの線維性疾患または障害、胆汁酸の調節不全と関連する障害の処置または予防に有効である、本発明の化合物単独の量または本願発明化合物の組み合わせの量または本発明の化合物と他の活性成分の組み合わせの量を含むことを意図する。
ここで使用する「処置する」または「処置」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の処置を包含し、(a)哺乳動物における疾患状態の発症を、特に、そのような哺乳動物が該疾患状態の素因を有するが、まだそれを有すると診断されていないとき、予防する;(b)疾患状態を阻止する、すなわち、進展を停止させる;および/または(c)疾患状態を軽減する、すなわち、疾患状態を退行させることを含む。
本発明の化合物は、本化合物に存在する原子の全同位体を含むことを意図する。同位体は、同じ原子番号を有するが、質量数が異なる原子を含む。一般的例として、限定しないが、水素の同位体は重水素(D)およびトリチウム(T)を含む。炭素の同位体は13Cおよび14Cを含む。同位体標識した本発明の化合物は、一般に当業者に知られる慣用技術によりまたはここに記載するものに準ずる方法により、適切な同位体標識した反応材を、他で用いる標識されていない反応材の代わりに用いて製造し得る。例えば、メチル(-CH3)は、-CD3などの重水素化メチル基も含む。
有用性
本発明の化合物は、TLR9受容体の阻害に有用である。
本発明の化合物は、TLR9受容体の阻害に有用である。
ある実施態様は、処置を必要とする患者における胆汁酸の調節不全と関連する疾患、障害または状態を処置する方法であって、治療有効量の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩または溶媒和物を患者に投与することを含む方法を提供する。
ある実施態様は、処置を必要とする患者におけるTLR9受容体の活性と関連する疾患、障害または状態を処置する方法であって、治療有効量の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩または溶媒和物を患者に投与することを含む方法を提供する。
ある実施態様は、疾患、障害または状態を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の本発明の化合物の少なくとも1個を、単独で、または、所望により、他の本発明の化合物および/または少なくとも1個の他のタイプの治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
ある実施態様は、患者においてTLR9受容体拮抗効果を惹起する方法であって、治療有効量の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩または溶媒和物を患者に投与することを含む方法を提供する。
ある実施態様において、疾患、障害または状態はTLR9機能不全と関連し、病理学的線維症、がん、炎症性障害、代謝または胆汁うっ滞性障害を含む。
ある実施態様において、疾患、障害または状態は、線維症と関連し、肝臓、胆管、腎臓、心臓、皮膚、眼および膵線維症を含む。
他の実施態様において、疾患、障害または状態は、がんなどの細胞増殖障害と関連する。ある実施態様において、がんは固形腫瘍増殖または腫瘍を含む。他の実施態様において、がんは腫瘍転移を含む。ある実施態様において、がんは、肝臓、胆嚢、小腸、大腸、腎臓、前立腺、膀胱、血液、骨、脳、乳房、中枢神経系、子宮頸、結腸、子宮内膜、食道、生殖器、泌尿生殖器管、頭部、喉頭、肺、筋肉組織、首、口腔または鼻粘膜、卵巣、膵臓、皮膚、脾臓、胃、精巣または甲状腺のものである。他の実施態様において、がんは、がん腫、肉腫、リンパ腫、白血病、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫または精上皮腫である。
本発明により予防、調節または処置し得るFXRの活性と関連する疾患、障害または状態の例は、移植注入、線維性障害(例えば、肝線維症、腎線維症)、炎症性障害(例えば、急性肝炎、慢性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD))および細胞増殖障害(例えば、がん、骨髄腫、線維腫、肝細胞がん、結腸直腸がん、前立腺がん、白血病、カポジ肉腫、固形腫瘍)を含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物により予防または処置するのに適する線維性障害、炎症性障害ならびに細胞増殖障害は、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、アルコール性または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、薬剤誘発性肝炎、胆管硬変、門脈高血圧、再生不全、肝機能低下症、肝血流障害、腎症、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、膵臓分泌異常、良性前立腺肥大、神経因性膀胱疾患、糖尿病性腎症、限局性分節性糸球体硬化症、IgA腎症、薬物または移植により誘発される腎症、自己免疫性腎症、ループス腎炎、肝線維症、腎線維症、慢性腎疾患(CKD)、糖尿病性腎疾患(DKD)、皮膚線維症、ケロイド、全身性硬化症、強皮症、ウイルス誘発線維症、特発性肺線維症(IPF)、間質性肺疾患、非特異的間質性肺炎(NSIP)、通常型間質性肺炎(UIP)、放射線誘発線維症、家族性肺線維症、気道線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症、心不全、心線維症、血管線維症、血管周囲線維症、足口病、がん、骨髄腫、線維腫、肝細胞がん、結腸直腸がん、前立腺がん、白血病、慢性リンパ球性白血病、カポジ肉腫、固形腫瘍、脳梗塞、脳出血、神経障害性疼痛、末梢ニューロパチー、加齢黄斑変性症(AMD)、緑内障、眼線維症、角膜瘢痕、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症(PVR)、瘢痕性類天疱瘡、緑内障濾過手術瘢痕、クローン病または全身性エリテマトーデス;異常創傷治癒に起因するケロイド形成;臓器移植、骨髄線維症および子宮筋腫後起こる線維症を含むが、これらに限定されない。ある実施態様において、本発明は、線維性障害、炎症性障害または細胞増殖障害を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の本発明の化合物の少なくとも1個を、単独で、または、所望により、他の本発明の化合物および/または少なくとも1個の他のタイプの治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、治療に使用するための本発明の化合物を提供する。
他の実施態様において、本発明は、線維性障害、炎症性障害または細胞増殖障害の処置に使用するための本発明の化合物を提供する。
他の実施態様において、本発明はまた線維性障害、炎症性障害または細胞増殖障害処置用医薬の製造のための、本発明の化合物の使用も提供する。
他の実施態様において、本発明は、線維性障害、炎症性障害または細胞増殖障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の第一および第二治療剤を投与することを含み、ここで、第一治療剤が本発明の化合物である、方法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、治療における同時の、別々のまたは逐次的使用のための本発明の化合物および付加的治療剤の組み合わせ製剤を提供する。
他の実施態様において、本発明は、線維性障害、炎症性障害または細胞増殖障害の処置における同時の、別々のまたは逐次的使用のための、本発明の化合物および付加的治療剤の組み合わせ製剤を提供する。
本発明の化合物を、1以上の抗線維性および/または抗炎症性治療剤などの付加的治療剤と組み合わせて用い得る。
ある実施態様において、組み合わせ医薬組成物または組み合わせ方法または組み合わせ使用において使用される付加的治療剤は、次の治療剤の1以上、好ましくは1~3個から選択される:TGFβ受容体阻害剤(例えば、ガルニセルチブ)、TGFβ合成阻害剤(例えば、ピルフェニドン)、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)阻害剤、血小板由来増殖因子(PDGF)および線維芽細胞増殖因子(FGF)受容体キナーゼ(例えば、ニンテダニブ)、ヒト化抗αVβ6インテグリンモノクローナル抗体(例えば、3G9)、ヒト組み換えペントラキシン-2、組み換えヒト血清アミロイドP、TGFβ-1、-2および-3に対する組み換えヒト抗体、エンドセリン受容体アンタゴニスト(例えば、マシテンタン)、インターフェロンガンマ、c-Junアミノ末端キナーゼ(JNK)阻害剤(例えば、4-[[9-[(3S)-テトラヒドロ-3-フラニル]-8-[(2,4,6-トリフルオロフェニル)アミノ]-9H-プリン-2-イル]アミノ]-trans-シクロヘキサノール、3-ペンチルベンゼン酢酸(PBI-4050)、マンガン(III)含有四置換ポルフィリン誘導体、エオタキシン-2ターゲティングモノクローナル抗体、インターロイキン-13(IL-13)抗体(例えば、レブリキズマブ、トラロキヌマブ)、インターロイキン4(IL-4)およびインターロイキン13(IL-13)をターゲティングする二特異的抗体、NK1タキキニン受容体アゴニスト(例えば、Sar9、Met(O2)11-サブスタンスP)、シントレデキンベスドトックス、ヒト組み換えDNA由来、結合性増殖因子に対するIgG1カッパモノクローナル抗体および完全ヒトIgG1カッパ抗体、CC-ケモカインリガンド2選択的(例えば、カルルマブ、CCX140)、抗酸化剤(例えば、N-アセチルシステイン)、ホスホジエステラーゼ5(PDE5)阻害剤(例えば、シルデナフィル)、閉塞性気道疾患処置剤、例えばムスカリンアンタゴニスト(例えば、チオトロピウム、臭化イプラトロピウム)、アドレナリンβ2アゴニスト(例えば、サルブタモール、サルメテロール)、コルチコステロイド(例えば、トリアムシノロン、デキサメサゾン、フルチカゾン)、免疫抑制剤(例えば、タクロリムス、ラパマイシン、ピメクロリムス)および線維性状態、例えば、肝臓、胆管および腎線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患(NALFD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、心線維症、特発性肺線維症(IPF)および全身性硬化症の処置に有用な治療剤。このような線維性状態の処置に有用な治療剤は、FXRアゴニスト(例えばOCA、GS-9674およびLJN452)、LOXL2阻害剤(例えばシムツズマブ)、LPA1アンタゴニスト(例えば、BMS-986020およびSAR100842)、PPARモジュレーター(例えば、エラフィブラノル、ピオグリタゾンおよびサログリタザール、IVA337)、SSAO/VAP-1阻害剤(例えば、PXS-4728AおよびSZE5302)、ASK-1阻害剤(例えばGS-4997またはセロンセルチブ)、ACC阻害剤(例えば、CP-640186およびNDI-010976またはGS-0976)、FGF21模倣体(例えば、LY2405319およびBMS-986036)、カスパーゼ阻害剤(例えば、エムリカサン)、NOX4阻害剤(例えば、GKT137831)、MGAT2阻害剤(例えば、BMS-963272)、αVインテグリン阻害剤(例えば、アビツズマブ)および胆汁酸/脂肪酸コンジュゲート(例えばアラムコール)を含むが、これらに限定されない。本発明の種々の実施態様のFXRアゴニストは、1以上の治療剤、例えばCCR2/5阻害剤(例えば、セニクリビロック)、Gaレクチン-3阻害剤(例えば、TD-139、GR-MD-02)、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト(例えば、チペルカスト、モンテルカスト)、SGLT2阻害剤(例えば、ダパグリフロジン、レモグリフロジン)、GLP-1受容体アゴニスト(例えば、リラグルチドおよびセマグルチド)、FAK阻害剤(例えば、GSK-2256098)、CB1インバースアゴニスト(例えば、JD-5037)、CB2アゴニスト(例えば、APD-371およびJBT-101)、オートタキシン阻害剤(例えば、GLPG1690)、プロリルt-RNAシンテターゼ阻害剤(例えば、ハロフジノン)、FPR2アゴニスト(例えば、ZK-994)およびTHRアゴニスト(例えば、MGL:3196)と組み合わせも使用し得る。他の実施態様において、組み合わせ医薬組成物または組み合わせ方法または組み合わせ使用で用いられる付加的治療剤は、腫瘍免疫療法剤、例えばアレムツズマブ、アテゾリズマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、オファツムマブ、ペムブロリズマブおよびリツキシマブの1以上、好ましくは1~3個から選択される。
用語「TLR9関連状態」または「TLR9関連疾患または障害」がここで使用されるとき、各々、上に特定した条件の全てを長々と繰り返すのと同程度およびTLR9阻害により影響される他のあらゆる状態を包含することを意図する。
上記の他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用するとき、例えば、Physicians’ Desk Reference(PDR)に記載のまたは当業者により決定される量で使用され得る。本発明の方法において、このような他の治療剤は、本発明化合物の投与の前に、同時にまたは後で投与し得る。本発明はまたTLR9関連状態を処置できる医薬組成物も提供する。
本発明組成物は、上記のとおり他の治療剤を含み得て、医薬製剤の分野で周知のものなどの技術により、例えば、慣用の固体または液体媒体または希釈剤および所望の投与方法に適するタイプの医薬的添加剤(例えば、添加物、結合剤、防腐剤、安定化剤、香味剤など)を用いて製剤化され得る。
従って、本発明は、さらに1以上の式(I)の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物を含む。
「薬学的に許容される担体」は、動物、特に、哺乳動物への生物学的活性剤の送達のために、当分野で一般に許容される媒体をいう。薬学的に許容される担体は、十分に当業者の権利の範囲内であるいくつかの因子による。これらは、製剤化される活性剤のタイプおよび性質;薬剤含有組成物が投与される対象;組成物の意図される投与経路;および標的とする治療適応症を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される担体は、水性および非水性両者の液体媒体ならびに多様な固体および半固体投与形態を含む。このような担体は、活性剤に加えていくつかの異なる成分および添加剤を含んでよく、このような付加的成分は製剤に、当業者に周知の多様な理由で、例えば、活性剤安定化、結合剤などで含まれる。適当な薬学的に許容される担体およびその選択に関与するとの記載は、例えば、引用により全体として本明細書に包含させるRemington’s Pharmaceutical Sciences, 17th Edition (1985)などの、多様な容易に利用可能な源に見られる。
式(I)の化合物は、部位特異的処置の必要または送達すべき式(I)化合物の量に依存し得る、処置する状態に適するあらゆる手段により投与され得る。
式(II)の化合物は、部位特異的処置の必要または送達すべき式(II)化合物の量に依存し得る、処置する状態に適するあらゆる手段により投与され得る。
また本発明の範囲に包含されるのは、式(I)の化合物および/または式(II)の化合物および1以上の非毒性、薬学的に許容される担体および/または希釈剤および/またはアジュバント(ここでは集合的に「担体」物質と称する)および、所望により、他の活性成分を含む、医薬組成物である。式(I)および式(II)の化合物は、あらゆる適当な経路で、好ましくはそのような経路に適する医薬組成物の形態でおよび意図する処置に有効な用量で投与され得る。本発明の化合物および組成物は、例えば、経口、粘膜または血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内および胸骨内を含む非経腸で、慣用の薬学的に許容される担体、アジュバントおよび媒体を含む投与量単位製剤で投与され得る。例えば、医薬担体は、マンニトールまたはラクトースおよび微結晶セルロースの混合物を含み得る。混合物は、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよびクロスポビドンなどの崩壊剤などの付加的成分を含み得る。担体混合物をゼラチンカプセルに充填するかまたは錠剤に圧縮し得る。医薬組成物は、例えば、経口剤形または点滴として投与され得る。
経口投与のために、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、液体カプセル剤、懸濁液剤または液剤の形であり得る。医薬組成物は、好ましくは特定の量の活性成分を含む投与量単位の形に製造する。例えば、医薬組成物は、約0.1~1000mg、好ましくは約0.25~250mgおよびより好ましくは約0.5~100mgの範囲の量の活性成分を含む、錠剤またはカプセル剤として提供し得る。ヒトまたは他の哺乳動物のための適当な1日用量は、患者の状態および他の因子により大きく変わり得るが、日常的方法を使用して、決定され得る。
ここで意図されるあらゆる医薬組成物は、例えば、あらゆる許容されるおよび適当な経口製剤を介して経口で送達され得る。経口製剤の例は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性および油性懸濁液剤、分散可能粉末剤または顆粒剤、エマルジョン剤、硬および軟カプセル剤、液体カプセル剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含むが、これらに限定されない。経口投与のために意図される医薬組成物は、経口投与のために意図される医薬組成物の製造について当分野で知られるあらゆる方法により製造できる。薬学的にのみやすい製剤を提供するために、本発明の医薬組成物は、甘味剤、風味剤、着色剤、粘滑剤、抗酸化剤および防腐剤から選択される少なくとも1個の薬剤を含み得る。
錠剤は、例えば、少なくとも1個の式(I)および/または式(II)の化合物と、錠剤の製造に適する少なくとも1個の非毒性薬学的に許容される添加物の混合により製造され得る。添加物の例は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムおよびリン酸ナトリウム;造粒および崩壊剤、例えば、微結晶セルロース、ナトリウムクロスカルメロース、トウモロコシデンプンおよびアルギン酸;結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル-ピロリドンおよびアカシア;および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクを含むが、これらに限定されない。さらに、錠剤はコーティングされなくても、不快な味の薬物の悪い味をマスキングするまたは活性成分の消化管における崩壊および吸収を遅延し、それにより活性成分の長時間の効果を持続する既知技術によるコーティングされてもよい。水可溶性味マスキング物質の例は、ヒドロキシプロピル-メチルセルロースおよびヒドロキシプロピル-セルロースを含むが、これらに限定されない。時間遅延物質の例は、エチルセルロースおよび酪酸酢酸セルロースを含むが、これらに限定されない。
硬ゼラチンカプセル剤は、例えば、少なくとも1個の式(I)および/または式(II)の化合物と少なくとも1個の不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム;リン酸カルシウム;およびカオリンの混合により製造され得る。
軟ゼラチンカプセル剤は、例えば、少なくとも1個の式(I)および/または式(II)の化合物と少なくとも1個の水可溶性担体、例えば、ポリエチレングリコール;および少なくとも1個の油媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィンおよびオリーブ油の混合により製造され得る。
水性懸濁液剤は、例えば、少なくとも1個の式(I)および/または式(II)の化合物と少なくとも1個の水性懸濁液の製造に適する添加物混合により製造され得る。水性懸濁液の製造に適する添加物の例は、例えば、懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリビニル-ピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガム;分散または湿潤剤、例えば、天然に存在するフォスファチド、例えば、レシチン;アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合産物、例えば、ポリオキシエチレンステアラート;エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合産物、例えばヘプタデカエチレン-オキシセタノール;エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルの縮合産物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート;およびエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルの縮合産物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートを含むが、これらに限定されない。水性懸濁液はまた少なくとも1個の防腐剤、例えば、エチルおよびn-プロピルp-ヒドロキシベンゾエート;少なくとも1個の着色剤;少なくとも1個の風味剤;および/または例えば、スクロース、サッカリンおよびアスパルテームを含むが、これらに限定されない少なくとも1個の甘味剤も含み得る。
油性懸濁液剤は、例えば少なくとも1個の式(I)および/または式(II)の化合物を植物油、例えば、落花生油;オリーブ油;ゴマ油;およびヤシ油;または鉱油、例えば、液体パラフィンに懸濁することにより、製造され得る。油性懸濁液はまた少なくとも1個の濃化剤、例えば、蜜蝋;硬パラフィン;およびセチルアルコールも含み得る。のみやすい油性懸濁液を提供するために、既に上記した甘味剤および/または少なくとも1個の風味剤の少なくとも1個を油性懸濁液に加えてよい。油性懸濁液は、さらに、例えば、抗酸化剤、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびアルファ-トコフェロールを含むが、これらに限定されない少なくとも1個の防腐剤を含み得る。
分散可能粉末剤および顆粒剤は、例えば、少なくとも1個の式(I)および/または式(II)の化合物と少なくとも1個の分散および/または湿潤剤;少なくとも1個の懸濁化剤;および/または少なくとも1個の防腐剤の混合により製造され得る。適当な分散剤、湿潤剤および懸濁化剤は、既に上に記載されている。防腐剤の例は、例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸を含むが、これに限定されない。さらに、分散可能粉末剤および顆粒剤は、例えば、甘味剤;風味剤;および着色剤を含むが、これらに限定されない、少なくとも1個の添加物も含み得る。
少なくとも1個の式(I)および/または式(II)の化合物のエマルジョンは、例えば、水中油型エマルジョン剤として製造し得る。式(I)および/または式(II)の化合物を含むエマルジョンの油相は、既知様式で既知成分から構成され得る。油相は、限定されないが、例えば、植物油、例えば、オリーブ油および落花生油;鉱油、例えば、液体パラフィン;およびそれらの混合物により提供され得る。相は乳化剤のみを含んでよいが、少なくとも1個の乳化剤と脂肪または油または脂肪および油両者との混合物を含み得る。適当な乳化剤は、例えば、天然に存在するフォスファチド、例えば、ダイズレシチン;脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート;および部分エステルとエチレンオキシドの縮合産物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートを含むが、これらに限定されない。好ましくは、親水性乳化剤は、安定化剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。油および脂肪両者を含むのも好ましい。まとめると、安定化剤と併用するまたは併用しない乳化剤は、いわゆる乳化蝋を形成し、蝋が油および脂肪と共にいわゆる乳化軟膏基剤を形成し、これはクリーム製剤の油性分散相を形成する。エマルジョンは甘味剤、風味剤、防腐剤および/または抗酸化剤も含み得る。本発明の製剤で使用するのに適する乳化剤およびエマルジョン安定化剤は、ツイーン60、スパン80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリル単独または蝋もしくは当分野で周知の他の物質との併用を含む。
式(I)および/または式(II)の化合物は、例えば、あらゆる薬学的に許容されるおよび適当な注射形態を介して、静脈内、皮下および/または筋肉内にも送達され得る。注射形態の例は、例えば、許容される媒体および溶媒を含む無菌水溶液、例えば、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液;無菌水中油型マイクロエマルジョン;および水性または油性懸濁液を含むが、これらに限定されない。
非経腸投与用製剤は、水性または非水性等張無菌注射溶液または懸濁液の形であり得る。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用製剤における使用について記載した担体または希釈剤の1以上を使用してまたは他の適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、無菌粉末または顆粒から製造し得る。化合物を水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガムおよび/または種々の緩衝液に溶解できる。他のアジュバントおよび投与方法は、医薬分野で十分かつ広範に知られている。活性成分はまた食塩水、デキストロースもしくは水を含む適当な担体との組成物としてまたはシクロデキストリン(すなわちカプチゾール)、共溶媒可溶化(すなわちプロピレングリコール)またはミセル可溶化(すなわちツイーン80)を用いて、注射により投与もし得る。
無菌注射用製剤は、非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液でもあり得る。用い得る許容される媒体および溶媒は、とりわけ水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌、固定油は溶媒または懸濁媒体として慣用的に用いられ得る。この目的で、合成モノまたはジグリセリドを含む、あらゆる非刺激性固定油が用いられ得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の製造に有用である。
無菌注射用水中油型マイクロエマルジョン剤は、例えば、1)少なくとも1個の式(I)および/または式(II)の化合物を油相、例えば、ダイズ油およびレシチンの混合物に溶解し;2)式(I)および/または式(II)含有油相と水およびグリセロール混合物を合わせ;そして3)組み合わせを処理してマイクロエマルジョンを形成することにより、製造され得る。
無菌水性または油性懸濁液は、当分野で既に知られる方法により製造され得る。例えば、無菌水溶液または懸濁液を非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒、例えば、1,3-ブタンジオールを用いて製造できる;そして無菌油性懸濁液を無菌非毒性許容される溶媒または懸濁媒体、例えば、無菌固定油、例えば、合成モノまたはジグリセリド;および脂肪酸、例えば、オレイン酸を用いて製造できる。
本発明の医薬組成物において使用し得る薬学的に許容される担体、アジュバントおよび媒体は、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、d-アルファ-トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネートなどの自己乳化薬物送達系(SEDDS)、医薬投与形態で使用される界面活性剤、例えばツィーン、ポリエトキシル化ヒマシ油、例えばクレモフォール界面活性剤(BASF)または他の類似ポリマー送達マトリクス、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸、蝋、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を含むが、これらに限定されない。シクロデキストリン、例えばアルファ-、ベータ-およびガンマ-シクロデキストリンまたは化学修飾誘導体、例えば2-および3-ヒドロキシプロピル-シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンまたは他の可溶化誘導体も、ここに記載する式の化合物の送達の増強のために有利に使用され得る。
本発明の薬学的活性化合物は、ヒトおよび他の哺乳動物を含む患者に投与するための薬剤を製造する調剤の慣用の方法により処理され得る。医薬組成物を、滅菌などの慣用の医薬業務に付してよくおよび/または防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液などの慣用のアジュバントを含んでよい。錠剤および丸剤は、さらに腸溶性コーティングを施されてよい。このような組成物は、湿潤剤、甘味剤、風味剤および芳香剤などのアジュバントも含み得る。
本発明の化合物および/または組成物で疾患状態を処置するための、投与される化合物の量および投与量レジメンは、対象の年齢、体重、性別、医学的状態、疾患のタイプ、疾患の重症度、投与経路および頻度および用いる特定の化合物を含む、多様な因子に依存する。故に、投与量レジメンは広範に変わり得るが、標準的方法を使用して、日常的に決定され得る。約0.001~100mg/kg体重、好ましくは約0.0025~約50mg/kg体重および最も好ましくは約0.005~10mg/kg体重の1日用量が適切であり得る。1日用量を、1日1~4回で投与し得る。他の投薬スケジュールは週1回および2日毎に1回サイクルを含む。
治療目的で、本発明の活性化合物は、通常示す投与経路に適する1以上のアジュバントと組み合わせられる。経口投与ならば、化合物をラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび/またはポリビニルアルコールと混合し、次いで、投与が便利となるよう打錠されるかまたはカプセル封入される。このようなカプセルまたは錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散で提供され得るような制御放出製剤を含み得る。
本発明の医薬組成物は、少なくとも1個の式(I)の化合物および所望によりあらゆる薬学的に許容される担体、アジュバントおよび媒体から選択される付加的薬剤を含む。本発明の別の組成物は、ここに記載する式(I)の化合物またはそのプロドラッグおよび薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体を含む。
本発明の医薬組成物は、少なくとも1個の式(II)の化合物および所望によりあらゆる薬学的に許容される担体、アジュバントおよび媒体から選択される付加的薬剤を含む。本発明の別の組成物は、ここに記載する式(II)の化合物またはそのプロドラッグおよび薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体を含む。
本発明はまた製品も含む。ここで使用する製品は、キットおよび包装物を含むことを意図するが、これらに限定されない。本発明の製品は、(a)第一コンテナ;(b)第一コンテナ内に配置された医薬組成物(ここで、組成物は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩形態を含む第一治療剤を含む);および、(c)医薬組成物が心血管障害、利尿および/またはナトリウム利尿の処置に使用できることを記載する添付文書を含む。他の実施態様において、添付文書は、医薬組成物が心血管障害、利尿および/またはナトリウム利尿の処置に第二治療剤と組み合わせて(先に定義したとおり)使用され得ることを記載する。製品は、さらに(d)第二コンテナであって、要素(a)および(b)が第二コンテナ内に配置され、要素(c)が第二コンテナ内または外に配置される、第二コンテナを含み得る。第一および第二コンテナ内に配置は、各コンテナがその境界内に当該物品を含むことを意味する。
第一コンテナは、医薬組成物を入れるために使用する容器である。このコンテナは、製造、貯蔵、輸送および/または個別/大量販売のためである。第一コンテナはビン、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ(例えば、クリーム製剤用)または医薬品の製造、保持、貯蔵または分配に使用するあらゆる他のコンテナを包含することが意図される。
第二コンテナは、第一コンテナおよび、所望により、添付文書を入れるために使用されるものである。第二コンテナの例は、箱(例えば、段ボールまたはプラスチック)、クレート、カートン、袋(例えば、紙またはビニール袋)、小袋およびずだ袋を含むが、これらに限定されない。添付文書は、テープ、のり、ホッチキスまたは他の付着方法により第一コンテナの外側に物理的に付着させてよくまたは何ら第一コンテナへの付着の付着手段を用いず、第二コンテナ内に入れてよい。あるいは、添付文書は第二コンテナの外に配置される。第二コンテナの外に配置されるとき、添付文書がテープ、のり、ホッチキスまたは他の付着方法により物理的に付着しているのが好ましい。あるいは、物理的に付着されることなく、第二コンテナの外側に隣接させるかまたは接触させてよい。
添付文書は第一コンテナ内に配置された医薬組成物に関する情報を記載するラベル、タグ、マーカーまたは他の書面である。記載される情報は、通常製品が販売される地域を統治する規制当局(例えば、米国食品医薬品局)により決定される。好ましくは、添付文書は、具体的に医薬組成物が承認された適応症について記載する。添付文書は、そこに含まれる情報を読むことができる何らかの材料で製造され得る。好ましくは、添付文書は、所望の情報が記録されている(例えば、印刷または適用)印刷可能材料(例えば、紙、プラスチック、厚紙、ホイル、裏面粘着式紙またはプラスチック)である。
製造方法
本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者に周知のいくつかの方法で製造できる。本発明の化合物を、合成有機化学分野で知られる合成方法と組み合わせて下記方法または当業者により認識されるその変法を使用して合成できる。好ましい方法は、下記のものを含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者に周知のいくつかの方法で製造できる。本発明の化合物を、合成有機化学分野で知られる合成方法と組み合わせて下記方法または当業者により認識されるその変法を使用して合成できる。好ましい方法は、下記のものを含むが、これらに限定されない。
このセクションに記載する反応および技術は、用いる反応材および物質に適するおよび行う変換に適する溶媒中で実施する。また、下記合成方法の説明において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験時間および後処理方法の選択の選択を含む提案される反応条件全て、当業者には容易に認識されるその反応について標準的な条件となるよう選択されることは理解される。分子の各々の部分に存在する官能基は、提案される反応材および反応に適合性でなければならないことは、有機合成の分野の当業者には認識される。反応条件に適合性であるとの置換基に対するこのような制限は当業者には容易に明らかであり、そうであれば、別の方法が使用される。これは、所望の本発明の化合物を得るために、合成工程の順番を変えるまたは特定の方法スキームを他のものではなく選択する判断を必要とすることがある。この分野での何らかの合成経路の計画における他の大きな懸念は、本明細書に記載する化合物に存在する反応性官能基の保護に使用する保護基の賢明な選択である。熟練した実施者に多くの選択肢を記載する権威ある記載は、Greene et al. (Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley and Sons (1999))である。
スキーム1
スキーム1は、式(I)および(I’)の化合物の合成を記載する。1aとメタンスルホニルクロライドの反応、続く水酸化ナトリウムなどの塩基での加水分解により、1bを得ることができる。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライドなどのパラジウム触媒と共にヨウ化銅(I)の存在下での1bおよびアルキン1cの環化により1dを得ることができ、これをアルキル化して、1eを得ることができる。1eとボロン酸エステル1fの鈴木カップリングにより、式(I)の化合物または(I)の前駆体を得ることができる。同様に、1eとボロン酸エステル1gの鈴木カップリングにより1hを得ることができ、これを、水素化、脱保護およびさらなる修飾により式(I’)の化合物に変換し得る。
スキーム2
スキーム2は、式(II)および(II’)の化合物。1iとメタンスルホニルクロライドの反応、続く水酸化ナトリウムなどの塩基での加水分解により1bjを得ることができる。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)などのパラジウム触媒と共にヨウ化銅(I)の存在下での1jおよびアルキン1cの環化により1kを得ることができ、これをアルキル化して、1lを得ることができる。1lとボロン酸エステル1fの鈴木カップリングにより、式(II)の化合物または(II)の前駆体を得ることができる。同様に、1lとボロン酸エステル1gの鈴木カップリングにより1mを得ることができ、これを、水素化、脱保護およびさらなる修飾により式(II’)の化合物に変換し得る。
本発明の化合物および本発明の化合物の製造に使用される中間体を、次の実施例に示す方法および関連法を使用して製造できる。これらの実施例で使用した方法および条件ならびにこれらの実施例で製造した実際の化合物は、限定的であることを意図せず、本発明の化合物の製造法を示すことを意図する。これらの実施例で使用した出発物質および反応材は、ここに記載する方法により製造しないとき、一般に市販されているかまたは化学文献に記載されているかまたは化学文献に記載される方法を使用して製造され得る。本発明を、下記実施例においてさらに定義する。実施例は単なる説明として示すことは理解されるべきである。上記の説明および実施例から、当業者は本発明の必須の特徴を解明でき、その精神および範囲から逸脱することなく本発明を種々の用途および条件に適合させるために種々の変更および修飾をすることができる。その結果、本発明は下記説明的実施例により限定されるのではなく、むしろ、添付する特許請求の範囲により限定される。
示す実施例において、用語「濃縮乾固」は、一般に硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで有機溶媒中の溶液を乾燥させ、続いて濾過し、溶媒を濾液から除去する(一般に減圧下および濃縮乾固される物質の安定性について適する温度で)ことをいう。
カラムクロマトグラフィーを、Isco中圧クロマトグラフィー装置(Teledyne Corporation)を使用し、示す溶媒または溶媒混合物で溶出する、予め充填されたシリカゲルカートリッジを使用して、実施した。分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を、分離する物質の量に適するサイズの逆相カラム(Waters Sunfire C18、Waters Xbridge C18、PHENOMENEX(登録商標)Axia C18、YMC S5 ODSなど)を使用して実施し、一般に、また0.05%または0.1%トリフルオロ酢酸または10mM 酢酸アンモニウムも含む水中メタノールまたはアセトニトリルの濃度を増加させる勾配で、カラムサイズおよび達成すべき分離に適する流速で、溶出する。化学名はChemDraw Ultra, version 9.0.5(CambridgeSoft)を使用して決定した。次の略語を使用した:
ACN アセトニトリル
aq. 水性
BOP ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
塩水飽和塩化ナトリウム水溶液
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPF 1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
Et3N トリエチルアミン
EtOAc 酢酸エチル
g グラム
h 時間
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LCMS 液体クロマトグラフィー-質量分析
MeI ヨウ化メチル
MeOH メタノール
Pd(PPh3)2Cl2 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド
petエーテル 石油エーテル
t-BuOK カリウム3級-ブトキシド
TBAF テトラブチルアンモニウムフルオライド
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
ACN アセトニトリル
aq. 水性
BOP ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
塩水飽和塩化ナトリウム水溶液
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPF 1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
Et3N トリエチルアミン
EtOAc 酢酸エチル
g グラム
h 時間
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LCMS 液体クロマトグラフィー-質量分析
MeI ヨウ化メチル
MeOH メタノール
Pd(PPh3)2Cl2 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド
petエーテル 石油エーテル
t-BuOK カリウム3級-ブトキシド
TBAF テトラブチルアンモニウムフルオライド
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
製造
業者から購入した全反応材は、特に断らない限りさらに精製することなく使用した。空気または湿気感受性反応材を含む全反応は、不活性雰囲気下実施した。プロトン磁気共鳴スペクトルを、Bruker Avance 400またはJEOL Eclipse 500スペクトロメーターで記録した。LCMS分析を、Waters TUVおよびSQ質量検出器と連結したWaters Acquity UPLC系で実施した(カラム:BEH C18 2.1×50mm;移動相A:0.05%TFA含有水;移動相B:0.05%TFA含有アセトニトリル;勾配:1.6分かけて2~98%B;流速:0.8mL/分);HPLC分析を、SPD-10AV UV検出器と連結した島津LC10-AT HPLC系で記録した(カラムYMC S5 Combiscreen ODS 4.6×50mm;移動相A:5:95アセトニトリル:0.1%TFA含有水;移動相B:95:5アセトニトリル:0.1%TFA含有水;勾配:40分かけて0~100%B、次いで100%Bで1分保持;流速:1mL/分);分取HPLC精製を、SPD 20 UV検出器と連結した島津LC-8分取HPLC系で実施した。詳細な条件は実験手順で記載する。
業者から購入した全反応材は、特に断らない限りさらに精製することなく使用した。空気または湿気感受性反応材を含む全反応は、不活性雰囲気下実施した。プロトン磁気共鳴スペクトルを、Bruker Avance 400またはJEOL Eclipse 500スペクトロメーターで記録した。LCMS分析を、Waters TUVおよびSQ質量検出器と連結したWaters Acquity UPLC系で実施した(カラム:BEH C18 2.1×50mm;移動相A:0.05%TFA含有水;移動相B:0.05%TFA含有アセトニトリル;勾配:1.6分かけて2~98%B;流速:0.8mL/分);HPLC分析を、SPD-10AV UV検出器と連結した島津LC10-AT HPLC系で記録した(カラムYMC S5 Combiscreen ODS 4.6×50mm;移動相A:5:95アセトニトリル:0.1%TFA含有水;移動相B:95:5アセトニトリル:0.1%TFA含有水;勾配:40分かけて0~100%B、次いで100%Bで1分保持;流速:1mL/分);分取HPLC精製を、SPD 20 UV検出器と連結した島津LC-8分取HPLC系で実施した。詳細な条件は実験手順で記載する。
実施例1
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-6-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
工程1。N-(2,5-ジブロモピリジン-3-イル)-N-(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド
0℃で、2,5-ジブロモピリジン-3-アミン(3.0g、11.91mmol)およびトリエチルアミン(8.30mL、59.5mmol)のジクロロメタン(40mL)溶液に、メタンスルホニルクロライド(4.61mL、59.5mmol)のジクロロメタン(40mL)溶液を10分間かけて加えた。混合物を室温で24時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(80mL)で希釈し、水(2×30mL)および塩水(30mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。生成物、N-(2,5-ジブロモピリジン-3-イル)-N-(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド(3.69g、9.04mmol、76%収率)を、ISCOクロマトグラフィー(220gシリカゲル、10~50%酢酸エチル/ヘキサン)により白色固体として単離した。LCMS (M+H)+ = 406.9. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.64 (d, J=2.5 Hz, 1H), 3.68 (s, 6H)
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-6-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
工程2。N-(2,5-ジブロモピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
室温で、N-(2,5-ジブロモピリジン-3-イル)-N-(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド(3.68g、9.02mmol)のテトラヒドロフラン(16mL)溶液に、10%水酸化ナトリウム(16ml、44.0mmol)を3分間かけて加えた。混合物を室温で15時間撹拌し、次いで約10mLの体積まで減圧下濃縮した。残留物を水(5mL)で希釈し、濃塩酸でpH6~7まで中和した。沈殿する生成物、N-(2,5-ジブロモピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド(2.79g、8.45mmol、94%収率)を吸引濾過により白色固体として集め、減圧下50℃で乾燥させた。LCMS (M+H)+ = 328.9. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (br s, 1H), 8.42 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J=2.2 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H)
工程3。6-ブロモ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
DMF(12mL)中のN-(2,5-ジブロモピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド(1.00g、3.03mmol)、4-エチニル-1,2-ジメトキシベンゼン(0.614g、3.79mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(0.128g、0.182mmol)およびヨウ化銅(I)(0.035g、0.182mmol)の混合物を脱気し、密封バイアル中、100℃で15時間加熱した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液をさらに酢酸エチル(150mL)で希釈し、水(3×40mL)および塩水(40mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。減圧下溶媒除去後、残留物をISCOクロマトグラフィー(80gシリカゲル、固体充填、0~5%メタノール/ジクロロメタン)に付した。生成物を、分取HPLC(カラム:Phenomenex Luna AXIA 5u C18 30.0×100。溶媒A:90%H2O~10%メタノール-0.1%TFA;溶媒B:10%メタノール~90%H2O 0.1%TFA。流速:40mL/分。勾配時間:12分。開始%B:15;最終%B:100)により精製した。集めたフラクションを合わせ、減圧下濃縮し、飽和NaHCO3溶液でpH10に塩基性化し、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水MgSO4で乾燥させた。減圧下の溶媒除去により、6-ブロモ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(178mg、0.534mmol、17.63%収率)を白色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 333.4. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.09 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H)
工程4。6-ブロモ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
0℃で、6-ブロモ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(170mg、0.510mmol)およびヨードメタン(181mg、1.276mmol)のDMF(5mL)溶液に水素化ナトリウム(60%分散)(51.0mg、1.276mmol)を一度に加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。酢酸(0.5mL)で反応停止させた。反応混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、1N K2HPO4溶液(2×35mL)、水(2×35mL)および塩水(35mL)で洗浄した。次いで、有機溶液を無水MgSO4で乾燥させた。生成物、6-ブロモ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(75mg、0.216mmol、42.3%収率)を、ISCOクロマトグラフィー(40gシリカゲル、10~50%酢酸エチル)により白色固体として単離した。LCMS (M+H)+ = 347.9
工程5。2-(3,4-ジメトキシフェニル)-6-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
1,4-ジオキサン(1.2mL)中の6-ブロモ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(35mg、0.101mmol)、1-イソプロピル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン(46.6mg、0.141mmol)、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(XPhos-Pd-G3)(8.53mg、10.08μmol)およびリン酸三カリウム(0.176mL、0.353mmol)の混合物を脱気し、密封バイアル中、85℃で15時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をメタノールで希釈し、アクロディスクで濾過し、分取HPLC(カラム:Phenomenex Luna AXIA 5u C18 21.2×100。溶媒A:90%H2O~10%メタノール-0.1%TFA;溶媒B:10%メタノール~90%H2O 0.1%TFA。流速:20mL/分。勾配時間:15分。開始%B:14;最終%B:100)に注入した。集めたフラクションを減圧下濃縮し、1N NaOH溶液で塩基性化し、ジクロロメタン(4×40mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥させた。減圧下の溶媒除去により、生成物、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-6-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(34.5mg、0.073mmol、72.0%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 471.2. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.73 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.12 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.10-7.06 (m, 3H), 7.03 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.35-3.28 (m, 4H), 2.80-2.73 (m, 5H), 1.14 (d, J=6.6 Hz, 6H)
1,4-ジオキサン(1.2mL)中の6-ブロモ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(35mg、0.101mmol)、1-イソプロピル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン(46.6mg、0.141mmol)、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(XPhos-Pd-G3)(8.53mg、10.08μmol)およびリン酸三カリウム(0.176mL、0.353mmol)の混合物を脱気し、密封バイアル中、85℃で15時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をメタノールで希釈し、アクロディスクで濾過し、分取HPLC(カラム:Phenomenex Luna AXIA 5u C18 21.2×100。溶媒A:90%H2O~10%メタノール-0.1%TFA;溶媒B:10%メタノール~90%H2O 0.1%TFA。流速:20mL/分。勾配時間:15分。開始%B:14;最終%B:100)に注入した。集めたフラクションを減圧下濃縮し、1N NaOH溶液で塩基性化し、ジクロロメタン(4×40mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥させた。減圧下の溶媒除去により、生成物、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-6-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(34.5mg、0.073mmol、72.0%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 471.2. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.73 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.12 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.10-7.06 (m, 3H), 7.03 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.35-3.28 (m, 4H), 2.80-2.73 (m, 5H), 1.14 (d, J=6.6 Hz, 6H)
実施例2
6-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
工程1。6-ブロモ-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
DMF(5mL)中のN-(2,5-ジブロモピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド(0.48g、1.455mmol)、1-エチニル-4-(メチルスルホニル)ベンゼン(0.328g、1.818mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(0.061g、0.087mmol)およびヨウ化銅(I)(0.017g、0.087mmol)の混合物を脱気し、密封バイアル中、100℃で15時間加熱した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液をさらに酢酸エチル(150mL)で希釈し、水(3×40mL)および塩水(40mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。減圧下溶媒除去後、残留物をISCOクロマトグラフィー(80gシリカゲル、固体充填、0~5%メタノール/ジクロロメタン)に付した。生成物(0.275g)を、分取HPLC(カラム:Phenomenex Luna AXIA 5u C18 30.0×100。溶媒A:90%H2O~10%メタノール-0.1%TFA;溶媒B:10%メタノール~90%H2O 0.1%TFA。流速:40mL/分。勾配時間:12分。開始%B:15;最終%B:100)により精製した。集めたフラクションを合わせ、減圧下濃縮し、飽和NaHCO3溶液でpH10に塩基性化し、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下除去して、6-ブロモ-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(119mg、0.339mmol、23.29%収率)を白色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 351.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (s, 1H), 8.43 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.24-8.18 (m, 2H), 8.08-8.03 (m, 2H), 8.02 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.28 (s, 3H)
6-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
工程2。6-ブロモ-1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンおよび6-ブロモ-4-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
0℃で、6-ブロモ-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(454mg、1.293mmol)およびヨードメタン(459mg、3.23mmol)のDMF(10mL)溶液に水素化ナトリウム(60%油分散)(129mg、3.23mmol)を一度に加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。酢酸(0.370mL、6.46mmol)で反応停止させた。混合物を約5mLの体積まで減圧下濃縮した。残留物をメタノール(10mL)で希釈し、複数回注入で、分取HPLC(カラム:Phenomenex Luna AXIA 5u C18 30.0×100。溶媒A:90%H2O~10%メタノール-0.1%TFA;溶媒B:10%メタノール~90%H2O 0.1%TFA。流速:40mL/分。勾配時間:12分。開始%B:12;最終%B:100)に注入した。同じ生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下濃縮し、飽和NaHCO3溶液で塩基性化し、ジクロロメタン(4×30mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥させた。減圧下溶媒を除去して、6-ブロモ-1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(154mg、0.422mmol、32.6%収率)および6-ブロモ-4-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(64mg、0.175mmol、13.56%収率)を得た。両生成物は明黄色固体であった。
6-ブロモ-1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン:LCMS (M+H)+ = 365.0. 1H NMR (500 MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.50 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.11-8.06 (m, 3H), 7.90-7.84 (m, 2H), 6.85 (d, J=0.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.16 (s, 3H)
6-ブロモ-4-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4H-ピロロ[3,2-b]ピリジン:LCMS (M+H)+ = 365.1. 1H NMR (500 MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.42-8.37 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.05 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.02-7.98 (m, 2H), 7.09 (d, J=0.6 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.12 (s, 3H)
6-ブロモ-1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン:LCMS (M+H)+ = 365.0. 1H NMR (500 MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.50 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.11-8.06 (m, 3H), 7.90-7.84 (m, 2H), 6.85 (d, J=0.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.16 (s, 3H)
6-ブロモ-4-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4H-ピロロ[3,2-b]ピリジン:LCMS (M+H)+ = 365.1. 1H NMR (500 MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.42-8.37 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.05 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.02-7.98 (m, 2H), 7.09 (d, J=0.6 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.12 (s, 3H)
工程3。6-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
1,4-ジオキサン(0.8mL)中の6-ブロモ-1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(21mg、0.057mmol)、1-イソプロピル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン(26.6mg、0.080mmol)、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(XPhos-Pd-G3)(4.87mg、5.75μmol)およびリン酸三カリウム(0.101mL、0.201mmol)の混合物を脱気し、密封バイアル中、85℃で15時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をメタノールで希釈し、アクロディスクで濾過し、分取HPLC(カラム:Phenomenex Luna AXIA 5u C18 21.2×100。溶媒A:90%H2O~10%メタノール-0.1%TFA;溶媒B:10%メタノール~90%H2O 0.1%TFA。流速:20mL/分。勾配時間:15分。開始%B:14;最終%B:100)に注入した。集めたフラクションを減圧下濃縮し、1N NaOH溶液で塩基性化し、ジクロロメタン(4×40mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下除去して、6-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(14mg、0.028mmol、49.3%収率)を明淡黄色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 489.5. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.97 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.30 (m, 3H), 3.24-3.18 (m, 4H), 2.70 (dt, J=13.1, 6.4 Hz, 1H), 2.64-2.59 (m, 4H), 1.03 (d, J=6.6 Hz, 6H)
1,4-ジオキサン(0.8mL)中の6-ブロモ-1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(21mg、0.057mmol)、1-イソプロピル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン(26.6mg、0.080mmol)、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(XPhos-Pd-G3)(4.87mg、5.75μmol)およびリン酸三カリウム(0.101mL、0.201mmol)の混合物を脱気し、密封バイアル中、85℃で15時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をメタノールで希釈し、アクロディスクで濾過し、分取HPLC(カラム:Phenomenex Luna AXIA 5u C18 21.2×100。溶媒A:90%H2O~10%メタノール-0.1%TFA;溶媒B:10%メタノール~90%H2O 0.1%TFA。流速:20mL/分。勾配時間:15分。開始%B:14;最終%B:100)に注入した。集めたフラクションを減圧下濃縮し、1N NaOH溶液で塩基性化し、ジクロロメタン(4×40mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下除去して、6-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(14mg、0.028mmol、49.3%収率)を明淡黄色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 489.5. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.97 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.30 (m, 3H), 3.24-3.18 (m, 4H), 2.70 (dt, J=13.1, 6.4 Hz, 1H), 2.64-2.59 (m, 4H), 1.03 (d, J=6.6 Hz, 6H)
実施例3
6-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-4-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
1,4-ジオキサン(0.8mL)中の6-ブロモ-4-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(実施例2の工程2)(22mg、0.060mmol)、1-イソプロピル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン(26.9mg、0.081mmol)、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(XPhos-Pd-G3)(5.10mg、6.02μmol)およびリン酸三カリウム(0.105mL、0.211mmol)の混合物を脱気し、密封バイアル中、85℃で15時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をメタノールで希釈し、アクロディスクで濾過し、分取HPLC(カラム:Phenomenex Luna AXIA 5u C18 21.2×100。溶媒A:90%H2O~10%メタノール-0.1%TFA;溶媒B:10%メタノール~90%H2O 0.1%TFA。流速:20mL/分。勾配時間:15分。開始%B:10;最終%B:100)に注入した。集めたフラクションを減圧下濃縮し、1N NaOHで塩基性化し、ジクロロメタン(4×40mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥させた。減圧下の溶媒除去により、生成物、6-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-4-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(12mg、0.024mmol、40.0%収率)を明淡黄色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 489.4. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.40 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.28 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.23-3.17 (m, 4H), 2.70 (quin, J=6.5 Hz, 1H), 2.63-2.58 (m, 4H), 1.03 (d, J=6.6 Hz, 6H)
6-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-4-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
実施例4
1-(4-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
工程1。2-メチル-1-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)プロパン-2-オール
0℃で、MeOH(2mL)中の1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン(150mg、0.520mmol)および炭酸カリウム(108mg、0.781mmol)の混合物に、2,2-ジメチルオキシラン(56.3mg、0.781mmol)のDMF(0.2mL)溶液を一度に加えた。混合物を室温で28時間撹拌し、酢酸エチル(10mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を酢酸エチル(60mL)で希釈し、水(2×20mL)および塩水(20mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。生成物、2-メチル-1-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)プロパン-2-オール(113mg、0.314mmol、60.3%収率)を、ISCOクロマトグラフィー(24gシリカゲル、固体充填、1~10%酢酸エチル/ヘキサン)により白色固体として単離した。LCMS (M+H)+ = 361.3. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.73 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.35-3.25 (m, 4H), 2.88-2.76 (m, 4H), 2.41 (s, 2H), 1.35 (s, 12H), 1.22 (s, 6H)
1-(4-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
工程2。1-(4-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
1,4-ジオキサン(0.8mL)中の6-ブロモ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(20mg、0.058mmol)、2-メチル-1-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)プロパン-2-オール(28.0mg、0.078mmol)、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(XPhos-Pd-G3)(4.88mg、5.76μmol)およびリン酸三カリウム(0.101mL、0.202mmol)の混合物を脱気し、密封バイアル中、85℃で15時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をメタノールで希釈し、アクロディスクで濾過し、分取HPLC(カラム:Phenomenex Luna AXIA 5u C18 21.2×100。溶媒A:90%H2O~10%メタノール-0.1%TFA;溶媒B:10%メタノール~90%H2O 0.1%TFA。流速:20mL/分。勾配時間:15分。開始%B:15;最終%B:100)に注入した。集めたフラクションを減圧下濃縮し、1N NaOHで塩基性化し、ジクロロメタン(4×40mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下除去して、1-(4-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(18mg、0.036mmol、61.8%収率)を淡青色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 501.5. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.73 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.13 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.10-7.05 (m, 3H), 7.03 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.33-3.28 (m, 4H), 2.90-2.85 (m, 4H), 2.45 (s, 2H), 1.24 (s, 6H)
1,4-ジオキサン(0.8mL)中の6-ブロモ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(20mg、0.058mmol)、2-メチル-1-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)プロパン-2-オール(28.0mg、0.078mmol)、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(XPhos-Pd-G3)(4.88mg、5.76μmol)およびリン酸三カリウム(0.101mL、0.202mmol)の混合物を脱気し、密封バイアル中、85℃で15時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をメタノールで希釈し、アクロディスクで濾過し、分取HPLC(カラム:Phenomenex Luna AXIA 5u C18 21.2×100。溶媒A:90%H2O~10%メタノール-0.1%TFA;溶媒B:10%メタノール~90%H2O 0.1%TFA。流速:20mL/分。勾配時間:15分。開始%B:15;最終%B:100)に注入した。集めたフラクションを減圧下濃縮し、1N NaOHで塩基性化し、ジクロロメタン(4×40mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下除去して、1-(4-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(18mg、0.036mmol、61.8%収率)を淡青色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 501.5. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.73 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.13 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.10-7.05 (m, 3H), 7.03 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.33-3.28 (m, 4H), 2.90-2.85 (m, 4H), 2.45 (s, 2H), 1.24 (s, 6H)
実施例5
(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)フェニル)(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メタノン
工程1。(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタノン
DMF(1mL)中の4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸(100mg、0.403mmol),1-イソプロピルピペラジン(64.6mg、0.504mmol)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)(267mg、0.605mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.282mL、1.612mmol)の混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(3×15mL)および塩水(15mL)で連続的に洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。生成物、(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタノン(92mg、0.257mmol、63.7%収率)を、ISCOクロマトグラフィー(24gシリカゲル、固体充填、0~8%メタノール/ジクロロメタン)により白色固体として単離した。LCMS (M+H)+ = 359.1
(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)フェニル)(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メタノン
工程2。(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)フェニル)(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メタノン
1,4-ジオキサン(0.8mL)中の6-ブロモ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(15mg、0.043mmol)、(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタノン(19.35mg、0.054mmol)、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(XPhos-Pd-G3)(3.66mg、4.32μmol)およびリン酸三カリウム(0.076mL、0.151mmol)の混合物を脱気し、密封バイアル中、85℃で15時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をメタノールで希釈し、アクロディスクで濾過し、分取HPLC(カラム:Waters Symmetry Shield 5u 19×100mm。溶媒A:90%H2O~10%メタノール-0.1%TFA;溶媒B:10%メタノール~90%H2O 0.1%TFA。流速:20mL/分。勾配時間:15分。開始%B:14;最終%B:100)に注入した。集めたフラクションを合わせ、減圧下濃縮し、1N NaOH溶液で塩基性化し、ジクロロメタン(4×35mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下除去して、(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)フェニル)(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メタノン(2.4mg、4.67μmol、10.81%収率)を無色フィルム状物として得た。LCMS (M+H)+ = 499.3. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.76 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.14 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.91-3.85 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.56 (br s, 2H), 2.78 (dt, J=12.9, 6.4 Hz, 1H), 2.70-2.48 (m, 4H), 1.10 (d, J=6.6 Hz, 6H)
1,4-ジオキサン(0.8mL)中の6-ブロモ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(15mg、0.043mmol)、(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタノン(19.35mg、0.054mmol)、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(XPhos-Pd-G3)(3.66mg、4.32μmol)およびリン酸三カリウム(0.076mL、0.151mmol)の混合物を脱気し、密封バイアル中、85℃で15時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をメタノールで希釈し、アクロディスクで濾過し、分取HPLC(カラム:Waters Symmetry Shield 5u 19×100mm。溶媒A:90%H2O~10%メタノール-0.1%TFA;溶媒B:10%メタノール~90%H2O 0.1%TFA。流速:20mL/分。勾配時間:15分。開始%B:14;最終%B:100)に注入した。集めたフラクションを合わせ、減圧下濃縮し、1N NaOH溶液で塩基性化し、ジクロロメタン(4×35mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下除去して、(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)フェニル)(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メタノン(2.4mg、4.67μmol、10.81%収率)を無色フィルム状物として得た。LCMS (M+H)+ = 499.3. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.76 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.14 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.91-3.85 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.56 (br s, 2H), 2.78 (dt, J=12.9, 6.4 Hz, 1H), 2.70-2.48 (m, 4H), 1.10 (d, J=6.6 Hz, 6H)
実施例6
6-(4-(4-イソブチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
工程1。1-イソブチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン
室温で、1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン(0.715g、2.481mmol)、isobutyrアルデヒド(0.789mL、8.68mmol)、硫酸マグネシウム(5.97g、49.6mmol)および酢酸(1.420mL、24.81mmol)のDMF(15mL)溶液にナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(2.366g、11.16mmol)を一度に加えた。混合物を室温で60時間撹拌した。不均質混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液をさらに酢酸エチル(80mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(25mL)、水(2×25mL)および塩水(25mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。生成物、1-イソブチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン(0.444g、1.290mmol、52.0%収率)を、ISCOクロマトグラフィー(40gシリカゲル、固体充填、0~5%メタノール/ジクロロメタン)により白色固体として単離した。LCMS (M+H)+ = 345.3. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.72 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.3 Hz, 2H), 3.37-3.20 (m, 4H), 2.65-2.49 (m, 4H), 2.15 (d, J=7.4 Hz, 2H), 1.84 (dt, J=13.5, 6.7 Hz, 1H), 1.35 (s, 12H), 0.95 (d, J=6.6 Hz, 6H)
6-(4-(4-イソブチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
工程2。6-(4-(4-イソブチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
1,4-ジオキサン(1.5mL)中の6-ブロモ-1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(40mg、0.110mmol)、1-イソブチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン(52.8mg、0.153mmol)、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(XPhos-Pd-G3(9.27mg、10.95μmol)およびリン酸三カリウム(0.192mL、0.383mmol)の混合物を脱気し、密封バイアル中、85℃で15時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をメタノールで希釈し、アクロディスクで濾過し、分取HPLC(カラム:Phenomenex Luna AXIA 5u C18 21.2×100。溶媒A:90%H2O~10%メタノール-0.1%TFA;溶媒B:10%メタノール~90%H2O 0.1%TFA。流速:20mL/分。勾配時間:15分。開始%B:11;最終%B:100)に注入した。集めたフラクションを減圧下濃縮し、1N NaOH溶液で塩基性化し、ジクロロメタン(4×40mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下除去して、6-(4-(4-イソブチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(30mg、0.058mmol、53.4%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 503.4. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.78 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.13-8.07 (m, 2H), 7.82-7.76 (m, 3H), 7.62 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.33-3.28 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 2.65-2.58 (m, 4H), 2.19 (d, J=7.4 Hz, 2H), 1.86 (dt, J=13.5, 6.7 Hz, 1H), 0.97 (d, J=6.7 Hz, 6H)
1,4-ジオキサン(1.5mL)中の6-ブロモ-1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(40mg、0.110mmol)、1-イソブチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン(52.8mg、0.153mmol)、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(XPhos-Pd-G3(9.27mg、10.95μmol)およびリン酸三カリウム(0.192mL、0.383mmol)の混合物を脱気し、密封バイアル中、85℃で15時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をメタノールで希釈し、アクロディスクで濾過し、分取HPLC(カラム:Phenomenex Luna AXIA 5u C18 21.2×100。溶媒A:90%H2O~10%メタノール-0.1%TFA;溶媒B:10%メタノール~90%H2O 0.1%TFA。流速:20mL/分。勾配時間:15分。開始%B:11;最終%B:100)に注入した。集めたフラクションを減圧下濃縮し、1N NaOH溶液で塩基性化し、ジクロロメタン(4×40mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下除去して、6-(4-(4-イソブチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(30mg、0.058mmol、53.4%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 503.4. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.78 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.13-8.07 (m, 2H), 7.82-7.76 (m, 3H), 7.62 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.33-3.28 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 2.65-2.58 (m, 4H), 2.19 (d, J=7.4 Hz, 2H), 1.86 (dt, J=13.5, 6.7 Hz, 1H), 0.97 (d, J=6.7 Hz, 6H)
実施例7
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-6-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
工程1。N-(6-クロロ-3-ヨードピリジン-2-イル)-N-(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド
0℃で、6-クロロ-3-ヨードピリジン-2-アミン(2.0g、7.86mmol)のピリジン(20mL)溶液に、メタンスルホニルクロライド(3.04mL、39.3mmol)を10分間かけて加えた。混合物を室温で36時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下濃縮乾固した。残留物に酢酸エチル(180mL)を加え、混合物をセライトで濾過した。濾液を水(3×40mL)および塩水(40mL)で連続的に洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。生成物、N-(6-クロロ-3-ヨードピリジン-2-イル)-N-(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド(1.89g、4.60mmol、58.6%収率)を、ISCOクロマトグラフィー(220gシリカゲル、10~50%酢酸エチル/ヘキサン)によりベージュ色固体として単離した。LCMS (M+H)+ = 410.9
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-6-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
工程2。N-(6-クロロ-3-ヨードピリジン-2-イル)メタンスルホンアミド
室温で、N-(6-クロロ-3-ヨードピリジン-2-イル)-N-(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド(1.89g、4.60mmol)のTHF(11mL)懸濁液に、10%水酸化ナトリウム(11ml、30.3mmol)を3分間かけて加えた。混合物を室温で14時間撹拌し、次いで約10mLの体積まで減圧下濃縮した。残留物を水(10mL)で希釈し、濃塩酸でpH6~7まで中和した。沈殿する生成物、N-(6-クロロ-3-ヨードピリジン-2-イル)メタンスルホンアミド(1.46g、4.39mmol、95%収率)を吸引濾過によりベージュ色固体として集め、減圧下50℃で乾燥させた。LCMS (M+H)+ = 332.8. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (br s, 1H), 8.28 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H)
工程3。6-クロロ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
DMF(8mL)中のN-(6-クロロ-3-ヨードピリジン-2-イル)メタンスルホンアミド(600mg、1.804mmol)、4-エチニル-1,2-ジメトキシベンゼン(439mg、2.71mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(76mg、0.108mmol)およびヨウ化銅(I)(20.62mg、0.108mmol)の混合物を脱気し、密封バイアル中、100℃で15時間加熱した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水(2×30mL)および塩水(30mL)で連続的に洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。生成物、6-クロロ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(154mg、0.533mmol、29.6%収率)を、ISCOクロマトグラフィー(80gシリカゲル、0~5%メタノール/ジクロロメタン)により黄褐色固体として単離した。LCMS (M+H)+ = 289.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J=1.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H)
工程4。6-クロロ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
0℃で、6-クロロ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(152mg、0.526mmol)およびヨードメタン(187mg、1.316mmol)のDMF(5mL)溶液に水素化ナトリウム(60%油分散)(52.6mg、1.316mmol)を一度に加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。酢酸(0.5mL)で反応停止させた。混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈した。得られた溶液を1N K2HPO4溶液(2×35mL)、水(2×35mL)および塩水(35mL)で連続的に洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。生成物、6-クロロ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(175mg、0.578mmol、110%収率)を、ISCOクロマトグラフィー(40gシリカゲル、10~50%酢酸エチル)により黄褐色固体として単離した。LCMS (M+H)+ = 303.3
工程5。2-(3,4-ジメトキシフェニル)-6-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
1,4-ジオキサン(1mL)中の6-クロロ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(25mg、0.074mmol)、1-イソプロピル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン(30.7mg、0.093mmol)、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(XPhos-Pd-G3)(6.29mg、7.43μmol)およびリン酸三カリウム(0.130mL、0.260mmol)の混合物を脱気し、密封バイアル中、80℃で15時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をメタノールで希釈し、アクロディスクで濾過し、分取HPLC(カラム:Phenomenex Luna AXIA 5u C18 21.2×100。溶媒A:90%H2O~10%メタノール-0.1%TFA;溶媒B:10%メタノール~90%H2O 0.1%TFA。流速:20mL/分。勾配時間:15分。開始%B:22;最終%B:100)に注入した。集めたフラクションを減圧下濃縮し、1N NaOH溶液で塩基性化し、ジクロロメタン(4×40mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下除去して、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-6-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(19mg、0.040mmol、53.8%収率)を淡青色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 471.4. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.95 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.12 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.56 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.25-3.19 (m, 4H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 4H), 1.03 (d, J=6.6 Hz, 6H)
1,4-ジオキサン(1mL)中の6-クロロ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(25mg、0.074mmol)、1-イソプロピル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン(30.7mg、0.093mmol)、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(XPhos-Pd-G3)(6.29mg、7.43μmol)およびリン酸三カリウム(0.130mL、0.260mmol)の混合物を脱気し、密封バイアル中、80℃で15時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をメタノールで希釈し、アクロディスクで濾過し、分取HPLC(カラム:Phenomenex Luna AXIA 5u C18 21.2×100。溶媒A:90%H2O~10%メタノール-0.1%TFA;溶媒B:10%メタノール~90%H2O 0.1%TFA。流速:20mL/分。勾配時間:15分。開始%B:22;最終%B:100)に注入した。集めたフラクションを減圧下濃縮し、1N NaOH溶液で塩基性化し、ジクロロメタン(4×40mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下除去して、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-6-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(19mg、0.040mmol、53.8%収率)を淡青色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 471.4. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.95 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.12 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.56 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.25-3.19 (m, 4H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 4H), 1.03 (d, J=6.6 Hz, 6H)
実施例19
2-メチル-4-(4-(4-(1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)ブタン-2-オール
工程1。ベンジル4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)ピペラジン-1-カルボキシラート
0℃で、DMF(2mL)中のベンジルピペラジン-1-カルボキシラート(150mg、0.681mmol)および炭酸カリウム(188mg、1.362mmol)の混合物に、4-ブロモ-2-メチルブタン-2-オール(143mg、0.858mmol)のDMF(0.2mL)溶液を一度に加えた。混合物を室温で60時間撹拌し、酢酸エチル(10mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を酢酸エチル(60mL)で希釈し、水(2×20mL)および塩水(20mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。表題中間体(110mg、0.359mmol、52.7%収率)を、ISCOクロマトグラフィー(24gシリカゲル、固体充填、1~8%酢酸エチル/ヘキサン)により白色固体として単離した。LCMS (M+H)+ = 307.4. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.39-7.29 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 3.55-3.48 (m, 4H), 2.68-2.60 (m, 2H), 2.49 (br s, 4H), 1.66-1.61 (m, 2H), 1.23 (s, 6H)
2-メチル-4-(4-(4-(1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)ブタン-2-オール
工程2。2-メチル-4-(ピペラジン-1-イル)ブタン-2-オール
MeOH(9mL)およびTHF(3mL)中のベンジル4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)ピペラジン-1-カルボキシラート(105mg、0.343mmol)および10%Pd/C(22.98mg、0.022mmol)の混合物を、H2バルーンにより提供されるH2下、室温で3.5時間撹拌した。触媒をセライトでの吸引濾過により除去した。減圧下の溶媒除去により、表題中間体(56mg、0.325mmol、95%収率)を白色固体として得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。LCMS (M+H)+ = 173.2
工程3。6-クロロ-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
室温で、2-ブロモ-5-クロロ-ピリジン-3-アミン(5.0g、24.1mmol)のDMF(50mL)溶液に、1-エチニル-4-メチルスルホニル-ベンゼン(6.0g、33.74mmol)、CuI(459mg、2.41mmol)、t-BuOK(5.4g、48.2mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(500mg、0.43mmol)を一度に加えた。得られた混合物を窒素で3回脱気し、100℃で3時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をEtOAcで希釈し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下溶媒除去後、残留物を溶離剤として1:1 石油エーテル/EtOAcを使用するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題中間体(1.937g、5.8mmol、24%収率)を黄色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 307.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.28 (s, 3H)
工程4。6-クロロ-1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
室温で、6-クロロ-2-(4-メチルスルホニルフェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(5.0g、純度約80%、13.07mmol)およびMeI(2.03g、14.38mmol)のDMF(60mL)溶液に、Cs2CO3(8.52g、26.14mmol)を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いでEtOAc(100mL)で希釈し、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー(カラム:XSelect CSH Prep C18 OBDカラム、19×250mm、5μm;移動相A:水(10mmol/L NH4HCO3)、移動相B:ACN;流速:50mL/分;勾配:25%B~40%Bを15分で;254/210nmでUV検出)で精製して、6-クロロ-1-メチル-2-(4-メチルスルホニルフェニル)ピロロ[3,2-b]ピリジン(1.73g、5.22mmol、41.4%収率)を灰白色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 321.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.09 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.29 (s, 3H)
工程5。4-(1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)ベンズアルデヒド
1,4-ジオキサン(10mL)中の6-クロロ-1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(300mg、0.935mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド(271mg、1.169mmol)、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(XPhos-Pd-G3)(79mg、0.094mmol)およびリン酸三カリウム(1.637mL、3.27mmol)の混合物を脱気し、密封バイアル中、110℃で8時間加熱した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル(150mL)に溶解し、塩水(25mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。表題中間体(261mg、0.668mmol、71.5%収率)を、ISCOクロマトグラフィー(40gシリカゲル、固体充填、40~100%酢酸エチル)により黄色固体として単離した。LCMS (M+H)+ = 391.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 8.87 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.15-8.08 (m, 4H), 8.08-8.03 (m, 2H), 8.00 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.33 (s, 3H)
工程6。2-メチル-4-(4-(4-(1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)ブタン-2-オール
室温で、4-(1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)ベンズアルデヒド(40mg、0.102mmol)、2-メチル-4-(ピペラジン-1-イル)ブタン-2-オール(52.9mg、0.307mmol)、硫酸マグネシウム(247mg、2.049mmol)および酢酸(0.059mL、1.024mmol)のDMF(1.2mL)溶液にナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(87mg、0.410mmol)を一度に加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。不均質混合物を酢酸エチル(5mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下濃縮乾固した。残留物をMeOHに溶解し、分取HPLCに注入した。集めたフラクションを合わせ、減圧下濃縮し、1N NaOH溶液で塩基性化し、ジクロロメタン(4×35mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下除去して、表題生成物(22.5mg、0.040mmol、39.4%収率)を白色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 547.2. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.80 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.15-8.09 (m, 2H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.67 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.48 (br d, J=6.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J=0.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.69 (br s, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.01-2.61 (m, 6H), 1.97-1.50 (m, 6H), 1.27 (s, 6H)
室温で、4-(1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)ベンズアルデヒド(40mg、0.102mmol)、2-メチル-4-(ピペラジン-1-イル)ブタン-2-オール(52.9mg、0.307mmol)、硫酸マグネシウム(247mg、2.049mmol)および酢酸(0.059mL、1.024mmol)のDMF(1.2mL)溶液にナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(87mg、0.410mmol)を一度に加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。不均質混合物を酢酸エチル(5mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下濃縮乾固した。残留物をMeOHに溶解し、分取HPLCに注入した。集めたフラクションを合わせ、減圧下濃縮し、1N NaOH溶液で塩基性化し、ジクロロメタン(4×35mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下除去して、表題生成物(22.5mg、0.040mmol、39.4%収率)を白色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 547.2. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.80 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.15-8.09 (m, 2H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.67 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.48 (br d, J=6.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J=0.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.69 (br s, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.01-2.61 (m, 6H), 1.97-1.50 (m, 6H), 1.27 (s, 6H)
実施例20
1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
工程1。Tert-ブチル4-(4-(1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート
1,4-ジオキサン(4mL)中の6-クロロ-1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(実施例19、工程4)(80mg、0.249mmol)、tert-ブチル4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(121mg、0.312mmol)、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(XPhos-Pd-G3)(21.11mg、0.025mmol)およびリン酸三カリウム(0.436mL、0.873mmol)の混合物を脱気し、密封バイアル中、110℃で7時間加熱した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチル(60mL)で希釈し、塩水(15mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。表題生成物(95mg、0.170mmol、68.3%収率)を、ISCOクロマトグラフィー(40gシリカゲル、0~4%メタノール/ジクロロメタン)により淡黄色固体として単離した。LCMS (M+H)+ = 547.2. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.76 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.80-7.74 (m, 3H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.66-3.59 (m, 4H), 3.26-3.18 (m, 4H), 3.14 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)
1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
工程2。1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
0℃で、tert-ブチル4-(4-(1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(90mg、0.165mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、TFA(2mL)を1分間かけて加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで減圧下濃縮乾固した。残留物に、飽和NaHCO3溶液を加えた。混合物をジクロロメタン(4×40mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下除去して、表題生成物(61mg、0.134mmol、81%収率)を黄色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 447.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.97 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.27-3.22 (m, 4H), 3.07-2.99 (m, 4H)
0℃で、tert-ブチル4-(4-(1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(90mg、0.165mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、TFA(2mL)を1分間かけて加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで減圧下濃縮乾固した。残留物に、飽和NaHCO3溶液を加えた。混合物をジクロロメタン(4×40mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下除去して、表題生成物(61mg、0.134mmol、81%収率)を黄色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 447.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.97 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.27-3.22 (m, 4H), 3.07-2.99 (m, 4H)
次の実施例化合物を適切な出発物質、反応材および条件を使用して、ここに記載する一般法により製造した。
実施例37
2-(4-シクロプロピルスルホニルフェニル)-1-メチル-6-[1-[rac-(1S,5R)-8-イソブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]-4-ピペリジル]ピロロ[3,2-b]ピリジン
工程1。((4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)エチニル)トリメチルシラン
撹拌中の1-ブロモ-4-シクロプロピルスルホニル-ベンゼン(2.6g、9.96mmol)およびEt3N(4.16mL、29.87mmol)のTHF(20mL)溶液に、CuI(189.6mg、1mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(697.94mg、1mmol)およびエチニル(トリメチル)シラン(1.47g、14.93mmol)を0℃で加えた。得られた溶液を窒素で3回脱気し、2時間、室温で窒素雰囲気下撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、溶離剤として石油エーテル/EtOAc(2:1)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.7g、6.1mmol、61.3%収率)を褐色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 279.1
2-(4-シクロプロピルスルホニルフェニル)-1-メチル-6-[1-[rac-(1S,5R)-8-イソブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]-4-ピペリジル]ピロロ[3,2-b]ピリジン
工程2。1-(シクロプロピルスルホニル)-4-エチニルベンゼン
撹拌中の2-(4-シクロプロピルスルホニルフェニル)エチニル-トリメチル-シラン(1.7g、6.11mmol)のTHF(20mL)溶液に、TBAF(THF中1M溶液)(2.44mL、2.44mmol)を加えた。得られた溶液を10分間、室温で窒素雰囲気下撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、溶離剤として石油エーテル/EtOAc(2:1)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(720mg、3.49mmol、57.2%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.91-7.85 (m, 2H), 7.70-7.65 (m, 2H), 3.30 (s, 1H), 2.51-2.44 (m, 1H), 1.40-1.30 (m, 2H), 1.10-1.03 (m, 2H)
工程3。6-クロロ-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
撹拌中の2-ブロモ-5-クロロ-ピリジン-3-アミン(350mg、1.69mmol)および1-シクロプロピルスルホニル-4-エチニル-ベンゼン(348mg、1.69mmol)のDMF(5mL)溶液に、CuI(32.1mg、0.17mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(118.2mg、0.17mmol)およびEt3N(0.71mL、5.06mmol)を加えた。得られた溶液を窒素で3回脱気し、一夜、90℃で.窒素雰囲気下撹拌した。次いで水で反応停止させ、混合物をEtOAc(3×30mL)で抽出した。有機層をNaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をDMF(5mL)に溶解し、t-BuOK(566.7mg、5.06mmol)を加えた。得られた溶液を窒素で3回脱気し、一夜、90℃で撹拌した。次いで水で反応停止させ、混合物をEtOAc(3×30mL)で抽出した。有機層をNaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を溶離剤として石油エーテル/EtOAc(1:1)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(281mg、0.76mmol、63.8%収率)を褐色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 333.1
工程4。6-クロロ-2-(4-シクロプロピルスルホニルフェニル)-1-メチル-ピロロ[3,2-b]ピリジン
6-クロロ-2-(4-シクロプロピルスルホニルフェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(350mg、1.05mmol)のDMF(8mL)溶液に、CH3I(0.2mL、1.09mmol)およびCs2CO3(700mg、2.15mmol)を室温で加えた。1時間撹拌後、混合物を水で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出し、水(3×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。次いで、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(150mg、41.1%収率)を明黄色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 347.1
工程5。2-(4-シクロプロピルスルホニルフェニル)-1-メチル-6-(4-ピペリジル)ピロロ[3,2-b]ピリジン
1,4-ジオキサン(8mL)中の6-クロロ-2-(4-シクロプロピルスルホニルフェニル)-1-メチル-ピロロ[3,2-b]ピリジン(140mg、0.4mmol)およびtert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシラート(190mg、0.61mmol)の混合物に、K3PO4(260mg、1.23mmol)の水(2mL)溶液を加えた。上記混合物に、Xphos Pd G3(70mg、0.08mmol)を加えた。得られた混合物を窒素で3回脱気し、90℃一夜撹拌した。次いで、混合物を冷却し、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を水(3×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、有機層を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。得られた中間体をMeOH(8mL)に溶解し、窒素で3回脱気した。この混合物にPd/C(20mg)を加え、反応容器を3回排気および窒素でバックフィルし、次いで水素(1気圧)でバックフィルした。3時間撹拌後、触媒を濾過し、濾液を濃縮した。次いで、残留物をDCM(8mL)およびHCl(1,4-ジオキサン中4M溶液)(2mL)に溶解した。1時間後、溶媒を濃縮し、生成物を減圧下乾燥させて、表題化合物(70mg粗製)を明黄色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 396.5
工程6。実施例37
ZnCl2(2mL)のTHF溶液にNaBH3CN(320mg、5mmol)を加えた。上記混合物を室温で30分間撹拌した。この混合物に2-(4-シクロプロピルスルホニルフェニル)-1-メチル-6-(4-ピペリジル)ピロロ[3,2-b]ピリジン(100mg、0.25mmol)および8-イソブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン(600mg、3.31mmol)のメタノール(8mL)溶液を加えた。得られた混合物を60℃撹拌した。18時間後、溶媒を濃縮し、粗製混合物を逆相クロマトグラフィーフラッシュおよび分取HPLC(10mmol/L NH4HCO3)およびB:ACN(40%B~50%Bを5.5分で);流速:20mL/分;検出器:UV254/210nm)で精製して、表題化合物(19.2mg、13.2%収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.09-8.07 (m, 2H), 7.90-7.86 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.21 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.81-2.75 (m, 2H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.33-2.26 (m, 4H), 2.05-1.75 (m, 13H), 1.72-1.63 (m, 2H), 1.32-1.29 (m, 2H), 1.15-1.12 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (M+H)+ = 561.2
ZnCl2(2mL)のTHF溶液にNaBH3CN(320mg、5mmol)を加えた。上記混合物を室温で30分間撹拌した。この混合物に2-(4-シクロプロピルスルホニルフェニル)-1-メチル-6-(4-ピペリジル)ピロロ[3,2-b]ピリジン(100mg、0.25mmol)および8-イソブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン(600mg、3.31mmol)のメタノール(8mL)溶液を加えた。得られた混合物を60℃撹拌した。18時間後、溶媒を濃縮し、粗製混合物を逆相クロマトグラフィーフラッシュおよび分取HPLC(10mmol/L NH4HCO3)およびB:ACN(40%B~50%Bを5.5分で);流速:20mL/分;検出器:UV254/210nm)で精製して、表題化合物(19.2mg、13.2%収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.09-8.07 (m, 2H), 7.90-7.86 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.21 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.81-2.75 (m, 2H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.33-2.26 (m, 4H), 2.05-1.75 (m, 13H), 1.72-1.63 (m, 2H), 1.32-1.29 (m, 2H), 1.15-1.12 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (M+H)+ = 561.2
実施例38
4-[6-[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル]-1-メチル-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル]-2-メトキシ-ベンゾニトリル
工程1。2-メトキシ-4-(2-トリメチルシリルエチニル)ベンゾニトリル
4-ブロモ-2-メトキシ-ベンゾニトリル(1g、4.72mmol)のTHF(10mL)溶液に、エチニル(トリメチル)シラン(2.3g、23.58mmol)、TEA(3.3mL、23.58mmol)、Pd(pph3)2Cl2(0.33g、0.47mmol)およびCuI(0.09g、0.47mmol)を加えた。得られた混合物を窒素で3回脱気し、室温撹拌した。2時間後、混合物を水で希釈し、酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製生成物を溶離剤として石油エーテル/酢酸エチル(10:1)を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1g、92.5%収率)を黄色油状物として得た。LCMS (M+H)+ = 230.2
4-[6-[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル]-1-メチル-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル]-2-メトキシ-ベンゾニトリル
工程2。4-エチニル-2-メトキシ-ベンゾニトリル
2-メトキシ-4-(2-トリメチルシリルエチニル)ベンゾニトリル(1g、4.36mmol)のメタノール(10mL)溶液に、K2CO3(1.2g、8.72mmol)を0℃で加えた。5分間、室温で撹拌後、混合物を溶離剤として石油エーテル/酢酸エチル(10:1)を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(600mg、87.6%収率)を黄色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 158.2
工程3。4-(6-クロロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-2-メトキシ-ベンゾニトリル
2-ブロモ-5-クロロ-ピリジン-3-アミン(655mg、3.16mmol)のDMF(5mL)溶液に、4-エチニル-2-メトキシ-ベンゾニトリル(600mg、3.82mmol)、t-BuOK(855.1mg、7.64mmol)、CuI(72.5mg、0.38mmol)およびPd(pph3)2Cl2(267.6mg、0.38mmol)を加えた。得られた混合物を窒素で3回脱気し、100℃で2時間撹拌した。次いで、反応物を減圧下濃縮し、水(30mL)で希釈し、DCM(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製物を分取フラッシュ(カラム:SunFire Prep C18 OBDカラム、19×150mm 5um 10nm;移動相A:水(0.05%NH4HCO3)、移動相B:ACN;流速:20mL/分;勾配:60%B~80%Bを5分で;254/210nm)で精製して、表題化合物(160mg、14.8%収率)を黄色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 284
工程4。4-(6-クロロ-1-メチル-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-2-メトキシ-ベンゾニトリル
4-(6-クロロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-2-メトキシ-ベンゾニトリル(160mg、0.56mmol)およびCH3I(0.13mL、0.68mmol)のDMF(5mL)溶液に、0℃で、Cs2CO3(367.5mg、1.13mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。得られた次いで、混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製物を溶離剤として酢酸エチルを用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(40mg、23.8%収率)を黄色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 298.1
工程5。実施例38
4-(6-クロロ-1-メチル-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-2-メトキシ-ベンゾニトリル(30mg、0.1mmol)および1-イソプロピル-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペラジン(66.6mg、0.2mmol)の1,4-ジオキサン(2.5mL)および水(0.5mL)溶液に、K3PO4(64.2mg、0.3mmol)およびXPhos Pd G3(8.5mg、0.01mmol)を加えた。得られた混合物を窒素で3回脱気し、90℃で2時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製生成物を溶離剤としてDCM/メタノール(10:1)を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(25.1mg、53.2%)を黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 8.76 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22-7.12 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.38-3.25 (m, 4H), 2.83-2.66 (m, 5H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 6H). LCMS (M+H)+ = 466.2
4-(6-クロロ-1-メチル-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-2-メトキシ-ベンゾニトリル(30mg、0.1mmol)および1-イソプロピル-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペラジン(66.6mg、0.2mmol)の1,4-ジオキサン(2.5mL)および水(0.5mL)溶液に、K3PO4(64.2mg、0.3mmol)およびXPhos Pd G3(8.5mg、0.01mmol)を加えた。得られた混合物を窒素で3回脱気し、90℃で2時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製生成物を溶離剤としてDCM/メタノール(10:1)を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(25.1mg、53.2%)を黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 8.76 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22-7.12 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.38-3.25 (m, 4H), 2.83-2.66 (m, 5H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 6H). LCMS (M+H)+ = 466.2
次の実施例化合物を適切な出発物質、反応材および条件を使用して、ここの他の箇所に記載する一般法により製造した。
生物学的アッセイ
本発明の化合物の薬理学的性質を、いくつかの生物学的アッセイにより確認し得る。次の例示的生物学的アッセイを、本発明の化合物で行っている。
本発明の化合物の薬理学的性質を、いくつかの生物学的アッセイにより確認し得る。次の例示的生物学的アッセイを、本発明の化合物で行っている。
TLR7/8/9阻害レポーターアッセイ
ヒトTLR7、TLR8またはTLR9受容体を過剰発現するHEK-BlueTM細胞(Invivogen)を使用して、5個のNF-κBおよびAP-1結合部位に融合したIFN-β最小プロモーターの制御下の誘導性SEAP(分泌型胚アルカリホスファターゼ)レポーター遺伝子を使用して、これらの受容体の阻害剤をスクリーニングした。簡潔には、細胞をグライナー384ウェルプレートに播種し(ウェルあたりTLR7は15000細胞、TLR8は20,000細胞およびTLR9は25,000細胞)、次いで化合物のDMSO溶液で処理して、0.05nM~50μM範囲の最終用量応答濃度とする。化合物の30分間の室温での前処理後、細胞をTLR7リガンド(最終濃度7.5μMのガーディキモド)、TLR8リガンド(最終濃度15.9μMのR848)またはTLR9リガンド(最終濃度5nMのODN2006)で刺激して、SEAP産生を誘導するNF-κBおよびAP-1を活性化する。22時間、37℃、5%CO2でインキュベーション後、SEAPレベルを、製造業者の明細に従い、SEAP検出を可能とする細胞培養培地であるHEK-BlueTM検出試薬(Invivogen)を加えて、決定する。パーセント阻害を、既知阻害剤で処理したウェルと比較して、アゴニストおよびDMSO単独で処理したウェルに存在するHEK-Blueシグナルの%減少として決定する。
ヒトTLR7、TLR8またはTLR9受容体を過剰発現するHEK-BlueTM細胞(Invivogen)を使用して、5個のNF-κBおよびAP-1結合部位に融合したIFN-β最小プロモーターの制御下の誘導性SEAP(分泌型胚アルカリホスファターゼ)レポーター遺伝子を使用して、これらの受容体の阻害剤をスクリーニングした。簡潔には、細胞をグライナー384ウェルプレートに播種し(ウェルあたりTLR7は15000細胞、TLR8は20,000細胞およびTLR9は25,000細胞)、次いで化合物のDMSO溶液で処理して、0.05nM~50μM範囲の最終用量応答濃度とする。化合物の30分間の室温での前処理後、細胞をTLR7リガンド(最終濃度7.5μMのガーディキモド)、TLR8リガンド(最終濃度15.9μMのR848)またはTLR9リガンド(最終濃度5nMのODN2006)で刺激して、SEAP産生を誘導するNF-κBおよびAP-1を活性化する。22時間、37℃、5%CO2でインキュベーション後、SEAPレベルを、製造業者の明細に従い、SEAP検出を可能とする細胞培養培地であるHEK-BlueTM検出試薬(Invivogen)を加えて、決定する。パーセント阻害を、既知阻害剤で処理したウェルと比較して、アゴニストおよびDMSO単独で処理したウェルに存在するHEK-Blueシグナルの%減少として決定する。
n.d.:測定せず
Claims (14)
- 式(I)または式(II):
XおよびYの一方はNであり、XおよびYの他方はCR5であり;
Q1およびQ2の一方はAであり、Q1およびQ2の他方はR5であり;
Gは:
(i)F、Cl、Br、-CN、C1-2アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、C3-4シクロアルキル-C(O)NRyRy、-S(O)2CH3、-S(O)2(フェニル)、-S(O)2(シクロプロピル)、-S(O)2NRxRxおよび-S(O)(NH)NRxRxから独立して選択される1~3個の置換基で置換されているフェニル;
(ii)
(vi)
であり;
Aはピペリジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルまたはアザビシクロ[3.2.1]オクタニルであり、各々-L-R4および0~1個のR4bで置換されており;
Lは結合、-CRxRx-または-C(O)(CRxRx)0-2-であり;
R1は水素、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキルまたはC3-4シクロアルキルであり;
各R2は独立してハロ、-CN、-OH、-NO2、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、-O(CH2)1-2OH、-(CH2)0-4O(C1-4アルキル)、C1-3フルオロアルコキシ、-(CH2)1-4O(C1-3アルキル)、-O(CH2)1-2OC(O)(C1-3アルキル)、-O(CH2)1-2NRxRx、-C(O)O(C1-3アルキル)、-(CH2)0-2C(O)NRyRy、-C(O)NRx(C1-5ヒドロキシアルキル)、-C(O)NRx(C2-6アルコキシアルキル)、-C(O)NRx(C3-6シクロアルキル)、-NRyRy、-NRy(C1-3フルオロアルキル)、-NRy(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRxCH2(フェニル)、-NRxS(O)2(C3-6シクロアルキル)、-NRxC(O)(C1-3アルキル)、-NRxCH2(C3-6シクロアルキル)、-S(O)2(C1-3アルキル)、-S(O)2N(C1-3アルキル)2、-S(O)(NH)N(C1-3アルキル)2、-(CH2)0-2(C3-6シクロアルキル)、-(CH2)0-2(フェニル)、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ジメチルピラゾリル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、アミノ-オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたは-C(O)(チアゾリル)であり;
R2aはC1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、-(CH2)0-4O(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、-(CH2)1-3C(O)NRxRx、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルであり;
各R2bは独立して水素、ハロ、-CN、-NRxRx、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3フルオロアルコキシ、-(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、-(CH2)0-3C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(C3-6シクロアルキル)、-C(O)O(C1-3アルキル)、-C(O)NRx(C1-3アルキル)、-CRx=CRxRxまたは-CRx=CH(C3-6シクロアルキル)であり;
R2cはR2aまたはR2bであり;
R2dはR2aまたはR2bであり;ただし、R2cおよびR2dの一方はR2aであり、R2cおよびR2dの他方はR2bであり;
R3は水素、F、Cl、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキルまたはC3-4シクロアルキルであり;
R4は:
(i)-N(CH3)2;
(ii)各々0~3個のR4aおよび0~2個の-CH3で置換されているピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、アザスピロ[3.3]ヘプタニル、アザビシクロ[3.2.1]オクタニルまたはジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル;または
(iii)
各R4aは独立して-OH、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C3-6シクロアルキル、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-C(O)(C1-4アルキル)、-C(O)(C3-6シクロアルキル)、-C(O)(フェニル)、-C(O)CH2(C3-6シクロアルキル)、-C(O)CH2(フェニル)または-C(O)O(C1-4アルキル)であり;
R4bはF、Clまたは-CH3であり;
各R4cは独立してC1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-C(O)(C1-4アルキル)、-C(O)(フェニル)、-C(O)CH2(フェニル)、-C(O)OCH2CH3またはC3-6シクロアルキルであり;
各R5は独立して水素、F、Cl、C1-2アルキル、C1-2フルオロアルキルまたはシクロプロピルであり;
R5aは水素、C1-2アルキル、C1-2フルオロアルキルまたはシクロプロピルであり;
各Rxは独立して水素または-CH3であり;
各Ryは独立して水素またはC1-6アルキルであり;
mは0、1または2であり;
nは0、1または2であり;
pは0、1、2、3または4であり;そして
qは1または2である。〕
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩。 - XがNであり、YがCR5である、請求項1の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩。
- 式(Ia-2):
- XがCR5であり、YがNである、請求項1の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩。
- 式(IIb):
- R1が水素または-CH3である;
各R5が水素であり;
GがF、-CN、-OCH3、-S(O)2CH3、-S(O)2(シクロプロピル)または-S(O)2N(CH3)2から独立して選択される1~2個の置換基で置換されているフェニルであり;
Aが各々-L-R4で置換されているピペリジニル、フェニルまたはピリジニルであり;
Lが結合、-CH2-または-C(O)-であり;
R3が水素であり;
R4が:
(i)各々0~1個のR4aおよび0~2個の-CH3で置換されているピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、アザビシクロ[3.2.1]オクタニルまたはジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル;または
(ii)
R4aが-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2C(CH3)2OH、-CH2(シクロプロピル)またはシクロプロピルであり;そして
各R5が水素または-CH3である、
請求項1~4の何れかの化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩。 - 次のものである、請求項1の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩:
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-6-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(1);
6-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(2);
1-(4-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(4);
(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)フェニル)(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メタノン(5);
6-(4-(4-イソブチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(6);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-6-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(7);
6-(4-(4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(8);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-6-(6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(9);
2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-6-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(10);
6-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(11);
4-(4-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタン-2-オール(12);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-メチル-6-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(13);
6-(4-(4-イソブチルピペラジン-1-イル)フェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(14);
2-メチル-1-(4-(4-(1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)プロパン-2-オール(15);
2-メチル-4-(4-(4-(1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ブタン-2-オール(16);または
6-(4-(4-イソブチルピペラジン-1-イル)フェニル)-4-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(18);
6-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-1-メチル-2-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(19);
1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(20);
2-メチル-1-(4-(4-(1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)プロパン-2-オール(21);
4-メチル-1-(4-(1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-4-オール(22);
6-(4-((4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(23);
N,N-ジメチル-1-(4-(1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-4-アミン(24);
6-(4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(25);
6-(4-(8-イソプロピル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)フェニル)-1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(26);
6-(4-(ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)フェニル)-1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(27);
(R)-6-(4-(4-イソプロピル-2-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(28);
(S)-6-(4-(4-イソプロピル-3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(29);
(S)-6-(4-(4-イソプロピル-2-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(30);
6-(4-((2S,6S)-4-イソプロピル-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(31);
(R)-6-(4-(4-イソプロピル-3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(32);
6-(4-((2R,6S)-4-イソプロピル-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(33);
6-(4-((3S,5R)-4-イソプロピル-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(34);
6-(4-((3R,5R)-4-イソプロピル-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(35);
6-(1-((1R,5S)-8-イソブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-1-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(36);
2-(4-シクロプロピルスルホニルフェニル)-1-メチル-6-[1-[rac-(1S,5R)-8-イソブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]-4-ピペリジル]ピロロ[3,2-b]ピリジン(37);
4-[6-[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル]-1-メチル-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル]-2-メトキシ-ベンゾニトリル(38);
5-(6-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-2-メトキシベンゾニトリル(39);
3-(6-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド(40);
2-(2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(41);
2-(2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-(4-(ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)フェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(42);
2-(2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-(4-(8-イソプロピル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)フェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(43);
3-(6-(4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド(44);または
6-(4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-2-(2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(45)。 - 6-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-4-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(3);または
6-(4-(4-イソブチルピペラジン-1-イル)フェニル)-4-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(17)
である、請求項1の化合物またはその塩。 - 請求項1~7の何れかの化合物の1以上および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
- 請求項1~8の何れかの化合物の1以上またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩;および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 病理学的線維症の処置に使用するための、請求項1~8の何れかの化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩。
- 請求項10に記載の使用のための化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であって、該病理学的線維症が肝線維症、腎線維症、胆管線維症または膵線維症である、化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩。
- 非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、原発性硬化性胆管炎(PSC)または原発性胆汁性肝硬変(PBC)の処置に使用するための、請求項1~8の何れかの化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩。
- 特発性肺線維症(IPF)の処置に使用するための、請求項1~8の何れかの化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩。
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