JP2023538608A - 線維症の処置のためのｔｌｒ９阻害剤阻害剤としての１ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジンおよび１ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン誘導体 - Google Patents

線維症の処置のためのｔｌｒ９阻害剤阻害剤としての１ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジンおよび１ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン誘導体 Download PDF

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Abstract

開示されるのは、式(Ｉ)：JPEG2023538608000184.jpg3235の化合物またはその塩もしくはプロドラッグであり、ここで、Ｘ、Ｙ、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ１およびＲ５はここに定義される。また開示されるのは、ＴＬＲ９の阻害剤としてのこのような化合物の使用方法およびそのような化合物を含む医薬組成物である。これらの化合物は、線維性疾患の処置、予防または緩徐化に有用である。

Description

相互参照
本出願は、２０２０年８月１９日出願の米国仮出願６３／０６７,４６５の利益を主張し、同出願は引用により全体として本明細書に包含させる。
説明
本発明は、一般にトール様受容体９(ＴＬＲ９)を介するシグナル伝達の阻害剤として有用な置換ヘテロアリール化合物に関する。ここに提供されるのは、置換ヘテロアリール化合物、そのような化合物を含む組成物およびその使用方法である。本発明は、さらに、線維性疾患およびＴＬＲ９阻害剤が指示される他の疾患、障害および状態の処置または予防に有用な、少なくとも１個の本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。
トール様受容体(ＴＬＲ)は、パターン関連分子パターン(ＰＡＭＰ)または微生物関連分子パターン(ＭＡＭＰ)の認識により炎症性応答を開始させる能力を有する、膜貫通型タンパク質である。計１０種のヒトＴＬＲが同定されており、細胞表面にまたはＴＬＲ７、８および９の場合、エンドリソソームに存在し得る。ＴＬＲ９は、典型的に細菌およびミトコンドリアＤＮＡ(ｍｔＤＮＡ)で見られるシトシン－ホスフェート－グアニン(ＣｐＧ)モチーフを含む非メチル化一本鎖ＤＮＡを認識する。ＴＬＲ９は、数あるサイトカインの中で、ＩＬ－６、ＩＦＮ－α、ＩＬ－１βおよびＴＮＦ－αの活性化に最終的に介在するＭｙＤ８８依存性シグナル伝達経路を介して炎症を促進することにより、線維化に寄与し得る。(Barton GM, Kagan JC (2009) Nat. Rev. Immunol. 9(8), 535-42; Li X, Jiang S, Tapping RI (2010), Cytokine 49(1), 1-9)。
ＴＬＲ９レベルは、健常者または特発性肺線維症(ＩＰＦ)進行安定者より、急速なＩＰＦ進行者の肺生検検体で高い(Sci. Transl. Med. 2010, 2(57):57ra82)。ＴＬＲ９のリガンドである循環ｍｔＤＮＡは、ＩＰＦの作用機序に基づいた予後バイオマーカーとして最近同定された(Am J. Resp. and Crit. Care Med. 2017, 196(12), 1502)。さらに、ＴＬＲ９はヒトおよびマウスの非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)で上方制御されており(Clin. Sci. 2017, 131 (16), 2145)、一方肝細胞ミトコンドリアＤＮＡはＴＬＲ９の活性化を介してＮＡＳＨを引き起こすことが観察されている(J. Clin. Inv. 2016, 126 (3), 859)。従って、ＴＬＲ９の阻害剤／アンタゴニストは、線維性疾患処置のための新規治療剤として有効性を有することが予測される。
ＴＬＲ９阻害は、特発性肺線維症を含む線維性疾患治療(Trujillo et al. Sci. Transl. Med. 2010, 2(57):57ra82; Yoshizaki et al. Ann Rheum Dis. 2016 Oct; 75(10):1858-65)、非アルコール性脂肪性肝炎(Garcia-Martinez et al. J Clin Invest 2016, 126: 859-864; Gabele et al. Biochem Biophys Res Commun. 2008;376:271-276)、肝傷害(Shaker et al. Biochem Pharmacol. 2016. 112:90-101; Hoeque et al. J. Immun. 2013, 190:4297-304)および強皮症(全身性硬化症またはＳＳｃ)(Yoshizaki et al. Ann Rheum Dis. 2016 Oct;75(10):1858-65)；ならびに心不全(Oka et al. Nature 485, pages 251-255(2012))および高血圧(McCarthy et al. Cardiovascular Research, 2015, Pages 119-130)の治療に可能性のある経路として認識されている。
ＴＬＲ９の阻害剤として有用な化合物に対する要望は続いている。さらに、ＴＬＲ７またはＴＬＲ８を超える選択性を有するＴＬＲ９の阻害剤として有用な化合物に対する要望は続いている。
トール様受容体の調節を含む処置により利益が得られ得る状態の観点から、ＴＬＲ９を阻害できる新規化合物およびこれらの化合物を使用する方法が、多種多様な患者に治療上の利益をもたらすことは一目瞭然である。
出願人は、ＴＬＲ９阻害剤として活性を有する強力な化合物を発見した。さらに、出願人は、ＴＬＲ９阻害剤として活性であり、ＴＬＲ７またはＴＬＲ８を超える選択性である化合物を発見した。これらの化合物は、ドラッガビリティに重要である望ましい安定性、バイオアベイラビリティ、治療指数および毒性値を備えた医薬として有用であるように提供される。
発明の概要
本発明は、ＴＬＲ９を介するシグナル伝達の有効な阻害剤であると判明し、新規クラスの置換ヘテロアリール化合物に関する。これらの化合物は、ドラッガビリティに重要である望ましい安定性、バイオアベイラビリティ、治療指数および毒性値を備えた医薬として有用であるように提供される。
本発明は、ＴＬＲ９を介するシグナル伝達の阻害剤として有用であり、線維性疾患の処置に有用である式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、Ｎ－オキシド、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
本発明はまた薬学的に許容される担体および本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの少なくとも１個を含む医薬組成物も提供する。
本発明はまたトール様受容体９を阻害する方法であって、そのような処置を必要とする宿主に治療有効量の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの少なくとも１個を投与することを含む、方法も提供する。
本発明はまた線維性疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする宿主に治療有効量の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの少なくとも１個を投与することを含む、方法も提供する。
本発明はまたＴＬＲ９活性と関連する疾患または障害を処置する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、式(Ｉ)の化合物またはその塩、溶媒和物およびプロドラッグの少なくとも１個を投与することを含む、方法も提供する。
本発明はまた塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む式(Ｉ)の化合物を製造するための方法および中間体も提供する。
本発明はまた治療に使用するための式(Ｉ)の化合物またはその塩、溶媒和物およびプロドラッグの少なくとも１個も提供する。
本発明はまた線維性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患および炎症性疾患などのＴＬＲ９関連状態の処置または予防用医薬の製造のための式(Ｉ)の化合物またはその塩、溶媒和物およびプロドラッグの少なくとも１個の使用も提供する。
式(Ｉ)の化合物および式(Ｉ)の化合物を含む組成物は、種々のＴＬＲ９関連状態の処置、予防または治癒に使用され得る。これらの化合物を含む医薬組成物は、線維性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患および炎症性疾患などの多様な治療領域における疾患または障害の処置、予防または進行減速に有用である。
本発明のこれらおよび他の特性は、開示が続くにつれて、拡張された形式で示される。
詳細な記載
本発明の第一の態様は、少なくとも１個の式(Ｉ)：
〔式中、
ＸおよびＹの一方はＮであり、ＸおよびＹの他方はＣ－Ａであり；
Ｑ１およびＱ２の一方はＧであり、Ｑ１およびＱ２の他方はＲ３であり；
Ｇは：
(ｉ)－ＯＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、－Ｓ(Ｏ)２(シクロプロピル)および－Ｓ(Ｏ)(ＮＨ)Ｎ(ＣＨ３)２から独立して選択される１～３個の置換基で置換されているフェニル；
(ii)
(iii)
(iv)
Figure 2023538608000005
 からなる群から選択される９員ヘテロ環式環；または
(ｖ)
から選択される１０員ヘテロ環式環
であり；
Ａはピペリジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、６－アザビシクロ[３.２.１]オクタニルまたはアザビシクロ[３.２.１]オクタニルであり、各々－Ｌ－Ｒ４および０～２個のＲ４ｂで置換されており；
Ｌは結合、－ＣＲｘＲｘ－または－Ｃ(Ｏ)(ＣＲｘＲｘ)０－２－であり；
Ｒ１は水素、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキルまたはＣ３－４シクロアルキルであり；
各Ｒ２は独立してハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキル、Ｃ１－２シアノアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３アミノアルキル、－Ｏ(ＣＨ２)１－２ＯＨ、－(ＣＨ２)０－４Ｏ(Ｃ１－４アルキル)、Ｃ１－３フルオロアルコキシ、－(ＣＨ２)１－４Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、－Ｏ(ＣＨ２)１－２ＯＣ(Ｏ)(Ｃ１－３アルキル)、－Ｏ(ＣＨ２)１－２ＮＲｘＲｘ、－Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)ＮＲｙＲｙ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｘ(Ｃ１－５ヒドロキシアルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｘ(Ｃ２－６アルコキシアルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｘ(Ｃ３－６シクロアルキル)、－ＮＲｙＲｙ、－ＮＲｙ(Ｃ１－３フルオロアルキル)、－ＮＲｙ(Ｃ１－４ヒドロキシアルキル)、－ＮＲｘＣＨ２(フェニル)、－ＮＲｘＳ(Ｏ)２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－ＮＲｘＣ(Ｏ)(Ｃ１－３アルキル)、－ＮＲｘＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－３アルキル)、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１－３アルキル)２、－Ｓ(Ｏ)(ＮＨ)Ｎ(Ｃ１－３アルキル)２、－(ＣＨ２)０－２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－(ＣＨ２)０－２(フェニル)、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ジメチルピラゾリル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、アミノ－オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたは－Ｃ(Ｏ)(チアゾリル)であり；
Ｒ２ａはＣ１－６アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３アミノアルキル、－(ＣＨ２)０－４Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、Ｃ３－６シクロアルキル、－(ＣＨ２)１－３Ｃ(Ｏ)ＮＲｘＲｘ、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－ＣＨ２(フェニル)、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルであり；
各Ｒ２ｂは独立してＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＲｘＲｘ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３フルオロアルコキシ、－(ＣＨ２)０－２Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、－(ＣＨ２)０－３Ｃ(Ｏ)ＮＲｘＲｘ、－(ＣＨ２)１－３(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｘ(Ｃ１－３アルキル)、－ＣＲｘ＝ＣＲｘＲｘまたは－ＣＲｘ＝ＣＨ(Ｃ３－６シクロアルキル)であり；
Ｒ２ｃはＲ２ａまたはＲ２ｂであり；
Ｒ２ｄはＲ２ａまたはＲ２ｂであり；ただし、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄの一方はＲ２ａであり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄの他方はＲ２ｂであり；
Ｒ３は水素、Ｆ、Ｃ１－３アルキルまたはＣ３－４シクロアルキルであり；
Ｒ４は：
(ｉ)－Ｎ(ＣＨ３)２；
(ii)各々０～４個のＲ４ａで置換されているモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ジオキソチオモルホリニル、アザスピロ[３.３]ヘプタニル、アザビシクロ[３.２.１]オクタニル、ジアザビシクロ[２.２.２]オクタニルまたはジアザビシクロ[３.２.１]オクタニル；または
(iii)
であり；
各Ｒ４ａは独立して－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－４アルキル)、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(フェニル)または－Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－４アルキル)であり；
各Ｒ４ｂは独立してＦ、Ｃｌまたは－ＣＨ３であり；
各Ｒ４ｃは独立して－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－４アルキル)、－Ｃ(Ｏ)(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣ３－６シクロアルキルであり；
各Ｒ５は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、シクロプロピルまたはモルホリニルであり；
各Ｒｘは独立してＨまたは－ＣＨ３であり；
各Ｒｙは独立してＨまたはＣ１－６アルキルであり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０、１または２であり；そして
ｐは０、１、２、３または４である。〕
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩を提供する。
本発明の第二の態様は、少なくとも１個の式(Ｉ)：
〔式中、
ＸおよびＹの一方はＮであり、ＸおよびＹの他方はＣ－Ａであり；
Ｑ１およびＱ２の一方はＧであり、Ｑ１およびＱ２の他方はＲ３であり；
Ｇは：
(ｉ)－ＯＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２および－Ｓ(Ｏ)(ＮＨ)Ｎ(ＣＨ３)２から独立して選択される１～２個の置換基で置換されているフェニル；
(ii)
(iii)
(iv)
からなる群から選択される９員ヘテロ環式環；または
(ｖ)
から選択される１０員ヘテロ環式環
であり；
Ａはピペリジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、６－アザビシクロ[３.２.１]オクタニルまたはアザビシクロ[３.２.１]オクタニルであり、各々－Ｌ－Ｒ４および０～１個のＲ４ｂで置換されており；
Ｌは結合、－ＣＲｘＲｘ－または－Ｃ(Ｏ)(ＣＲｘＲｘ)０－２－であり；
Ｒ１は水素、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキルまたはＣ３－４シクロアルキルであり；
各Ｒ２は独立してハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキル、Ｃ１－２シアノアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３アミノアルキル、－Ｏ(ＣＨ２)１－２ＯＨ、－(ＣＨ２)０－４Ｏ(Ｃ１－４アルキル)、Ｃ１－３フルオロアルコキシ、－(ＣＨ２)１－４Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、－Ｏ(ＣＨ２)１－２ＯＣ(Ｏ)(Ｃ１－３アルキル)、－Ｏ(ＣＨ２)１－２ＮＲｘＲｘ、－Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)ＮＲｙＲｙ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｘ(Ｃ１－５ヒドロキシアルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｘ(Ｃ２－６アルコキシアルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｘ(Ｃ３－６シクロアルキル)、－ＮＲｙＲｙ、－ＮＲｙ(Ｃ１－３フルオロアルキル)、－ＮＲｙ(Ｃ１－４ヒドロキシアルキル)、－ＮＲｘＣＨ２(フェニル)、－ＮＲｘＳ(Ｏ)２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－ＮＲｘＣ(Ｏ)(Ｃ１－３アルキル)、－ＮＲｘＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－３アルキル)、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１－３アルキル)２、－Ｓ(Ｏ)(ＮＨ)Ｎ(Ｃ１－３アルキル)２、－(ＣＨ２)０－２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－(ＣＨ２)０－２(フェニル)、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ジメチルピラゾリル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、アミノ－オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたは－Ｃ(Ｏ)(チアゾリル)であり；
Ｒ２ａはＣ１－６アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３アミノアルキル、－(ＣＨ２)０－４Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、Ｃ３－６シクロアルキル、－(ＣＨ２)１－３Ｃ(Ｏ)ＮＲｘＲｘ、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－ＣＨ２(フェニル)、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルであり；
各Ｒ２ｂは独立してＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＲｘＲｘ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３フルオロアルコキシ、－(ＣＨ２)０－２Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、－(ＣＨ２)０－３Ｃ(Ｏ)ＮＲｘＲｘ、－(ＣＨ２)１－３(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｘ(Ｃ１－３アルキル)、－ＣＲｘ＝ＣＲｘＲｘまたは－ＣＲｘ＝ＣＨ(Ｃ３－６シクロアルキル)であり；
Ｒ２ｃはＲ２ａまたはＲ２ｂであり；
Ｒ２ｄはＲ２ａまたはＲ２ｂであり；ただし、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄの一方はＲ２ａであり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄの他方はＲ２ｂであり；
Ｒ３は水素、Ｃ１－３アルキルまたはＣ３－４シクロアルキルであり；
Ｒ４は：
(ｉ)－Ｎ(ＣＨ３)２；
(ii)各々０～２個のＲ４ａで置換されているピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、アザスピロ[３.３]ヘプタニルまたはアザビシクロ[３.２.１]オクタニル；または
(iii)
であり；
各Ｒ４ａは独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－４アルキル)、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(フェニル)または－Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－４アルキル)であり；
Ｒ４ｂはＦ、Ｃｌまたは－ＣＨ３であり；
各Ｒ４ｃは独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－４アルキル)、－Ｃ(Ｏ)(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣ３－６シクロアルキルであり；
各Ｒ５は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１－２アルキルまたはシクロプロピルであり；
各Ｒｘは独立してＨまたは－ＣＨ３であり；
各Ｒｙは独立してＨまたはＣ１－６アルキルであり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０、１または２であり；そして
ｐは０、１、２、３または４である。〕
の化合物またはその塩を提供する。
ある実施態様において、ＸがＣ－ＡおよびＹがＮである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様の化合物は式(II)：
の構造を有する。
ある実施態様において、ＸがＣ－ＡおよびＹがＮ；およびＱ１がＧおよびＱ２がＲ３である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様の化合物は式(IIａ)：
の構造を有する。
ある実施態様において、ＸがＣ－ＡおよびＹがＮ；およびＱ１がＲ３およびＱ２がＧである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様の化合物は式(IIｂ)：
の構造を有する。
ある実施態様において、ＸがＮおよびＹがＣ－Ａである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様の化合物は式(III)：
の構造を有する。
ある実施態様において、ＸがＮおよびＹがＣ－Ａ；およびＱ１がＧおよびＱ２がＲ３である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様の化合物は式(IIIａ)：
の構造を有する。
ある実施態様において、ＸがＮおよびＹがＣ－Ａ；およびＱ１がＲ３およびＱ２がＧである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様の化合物は式(IIIｂ)：
の構造を有する。
ある実施態様において、Ｇが－ＯＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、－Ｓ(Ｏ)２(シクロプロピル)および－Ｓ(Ｏ)(ＮＨ)Ｎ(ＣＨ３)２から独立して選択される１～３個の置換基で置換されているフェニルである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、Ｇが－ＯＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２および－Ｓ(Ｏ)２(シクロプロピル)から独立して選択される１～２個の置換基で置換されているフェニルである、化合物である。またこの実施態様に含まれるのは、Ｇが
である、化合物である。
ある実施態様において、Ｇが－ＯＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２および－Ｓ(Ｏ)(ＮＨ)Ｎ(ＣＨ３)２から独立して選択される１～２個の置換基で置換されているフェニルである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、Ｇが－ＯＣＨ３および－Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３から独立して選択される１～２個の置換基で置換されているフェニルである、化合物である。またこの実施態様に含まれるのは、Ｇが
である、化合物である。
ある実施態様において、Ｇが
である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、各Ｒ２が独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ(ＣＨ３)２、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、－ＯＣＨＦ２、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ３)、－Ｃ(Ｏ)(チアゾリル)、－ＮＨ２、－ＮＨ(ＣＨ３)、－ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ３)、－Ｎ(ＣＨ３)２、－ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、－ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)３、－ＮＨ(ＣＨ２－シクロプロピル)、シクロプロピル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、アミノ－オキサジアゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルである、化合物である。またこの実施態様に含まれるのは、各Ｒ２が独立してＦ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２またはシクロプロピルである、化合物である。さらに、この実施態様に含まれるのは、ｐが２であり；Ｒ２の一方が－ＣＨ３であり；そしてＲ２の他方がＦ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２またはシクロプロピルである、化合物である。
ある実施態様において、Ｇが
から選択される９員ヘテロ環式環である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
この実施態様に含まれるのは、Ｇが
である、化合物である。
ある実施態様において、Ｇが
から選択される１０員ヘテロ環式環である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
この実施態様に含まれるのは、Ｇが
である、化合物である。
ある実施態様において、Ｇが
(ｉ)－ＯＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２および－Ｓ(Ｏ)２(シクロプロピル)から独立して選択される１～２個の置換基で置換されているフェニル；
(ii)
(iii)
(iv)
である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、各Ｒ２が独立してＣｌ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３または－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３である、化合物である。
ある実施態様において、Ｇが
(ｉ)－ＯＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２および－Ｓ(Ｏ)(ＮＨ)Ｎ(ＣＨ３)２から独立して選択される１～２個の置換基で置換されているフェニル；
(ii)
(iii)
(iv)
である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、各Ｒ２が独立してＣｌ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３または－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３である、化合物である。
ある実施態様において、ｐが０、１、２または３である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、ｐが１または２である、化合物である。
ある実施態様において、Ａが各々－Ｌ－Ｒ４および０～２個のＲ４ｂで置換されているピペリジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、６－アザビシクロ[３.２.１]オクタニルまたはアザビシクロ[３.２.１]オクタニルである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、Ａが各々－Ｌ－Ｒ４および０～１個のＲ４ｂで置換されているピペリジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、６－アザビシクロ[３.２.１]オクタニルまたはアザビシクロ[３.２.１]オクタニルである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、Ａが各々－Ｌ－Ｒ４および０～２個のＲ４ｂで置換されているピペリジニル、フェニルまたはピリジニルである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、Ａが各々－Ｌ－Ｒ４および０～１個のＲ４ｂで置換されているピペリジニルまたはフェニルである、化合物である。また、この実施態様に含まれるのは、Ａが各々－Ｌ－Ｒ４および０～１個のＲ４ｂで置換されているフェニルまたはピリジニルである、化合物である。
ある実施態様において、Ａがピペリジニル、各々－Ｌ－Ｒ４および０～１個のＲ４ｂで置換されているフェニルまたはピリジニルである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、Ａが各々－Ｌ－Ｒ４および０～１個のＲ４ｂで置換されているピペリジニルまたはフェニルである、化合物である。また、この実施態様に含まれるのは、Ａが各々－Ｌ－Ｒ４および０～１個のＲ４ｂで置換されているフェニルまたはピリジニルである、化合物である。
ある実施態様において、Ａがピペリジニル、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、各々－Ｌ－Ｒ４および０～２個のＲ４ｂで置換されており；そしてＬが結合である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、Ａが各々－Ｌ－Ｒ４および０～１個のＲ４ｂで置換されているペリジニル、フェニルまたはピリジニルであり；そしてＬが結合である、化合物である。
ある実施態様において、Ａがピペリジニル、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、各々－Ｌ－Ｒ４および０～１個のＲ４ｂで置換されており；そしてＬが結合である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、Ａが各々－Ｌ－Ｒ４および０～１個のＲ４ｂで置換されているペリジニル、フェニルまたはピリジニルであり；そしてＬが結合である、化合物である。
ある実施態様において、Ｌが結合である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、Ｌが－ＣＲｘＲｘ－である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、Ｌが－ＣＨ２－である、化合物である。
ある実施態様において、Ｌが－Ｃ(Ｏ)(ＣＲｘＲｘ)０－２－である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、Ｌが－Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)０－２－である、化合物である。またこの実施態様に含まれるのは、Ｌが－Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)０－１－である、化合物である。さらに、この実施態様に含まれるのは、Ｌが－Ｃ(Ｏ)－である、化合物である。
ある実施態様において、Ｌが－ＣＲｘＲｘ－または－Ｃ(Ｏ)(ＣＲｘＲｘ)０－２－である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、Ｌが－ＣＲｘＲｘ－または－Ｃ(Ｏ)(ＣＲｘＲｘ)０－１－である、化合物である。またこの実施態様に含まれるのは、Ｌが－ＣＲｘＲｘ－または－Ｃ(Ｏ)－である、化合物である。さらに、この実施態様に含まれるのは、各Ｒｘが水素である、化合物である。
ある実施態様において、Ｌが結合、－ＣＨ２－または－Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)０－２－である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、Ｌが結合または－Ｃ(Ｏ)－である、化合物である。
ある実施態様において、Ｒ４が－Ｎ(ＣＨ３)２である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、Ｒ４が各々０～４個のＲ４ａで置換されているモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ジオキソチオモルホリニル、アザスピロ[３.３]ヘプタニル、アザビシクロ[３.２.１]オクタニル、ジアザビシクロ[２.２.２]オクタニルまたはジアザビシクロ[３.２.１]オクタニルである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、Ｒ４が０～４個のＲ４ａで置換されているモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ジオキソチオモルホリニル、アザビシクロ[３.２.１]オクタニル、ジアザビシクロ[２.２.２]オクタニルまたはジアザビシクロ[３.２.１]オクタニルである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、Ｒ４が各々０～４個のＲ４ａで置換されているピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはピリジニルである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、Ｒ４が各々０～２個のＲ４ａで置換されているピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、アザスピロ[３.３]ヘプタニルまたはアザビシクロ[３.２.１]オクタニルである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、Ｒ４が各々０～２個のＲ４ａで置換されているピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはピリジニルである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、Ｒ４がピペリジニル、ピペラジニルまたはピリジニルである、化合物である。またこの実施態様に含まれるのは、Ｒ４がピペリジニルまたはピペラジニルである、化合物である。
ある実施態様において、Ｒ４が
である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、ｎが１または２である、化合物である。またこの実施態様に含まれるのは、ｎが１である、化合物である。さらに、この実施態様に含まれるのは、ｎが２である、化合物である。
ある実施態様において、Ｒ４が各々０～２個のＲ４ａで置換されているピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはピリジニル；または
である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、Ｒ４が各々０～２個のＲ４ａで置換されているピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはピリジニル；または
である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、Ｒ４が各々０～２個のＲ４ａで置換されているピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはピリジニル；または
である、化合物である。
ある実施態様において、各Ｒ４ａが独立して－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－４アルキル)、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(フェニル)または－Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－４アルキル)である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、各Ｒ４ａが独立して－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－４アルキル)、－Ｃ(Ｏ)(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣ３－６シクロアルキルである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、各Ｒ４ａが独立して－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、－Ｃ(ＣＨ３)３、－ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２(シクロプロピル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ(ＣＨ３)２、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)Ｏ(フェニル)、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、－(ＣＨ２)１－２(ブロモフェニル)または－(ＣＨ２)１－２(ヨードフェニル)である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、各Ｒ４ａが独立して－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、－Ｃ(ＣＨ３)３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２(シクロプロピル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、－(ＣＨ２)１－２(ブロモフェニル)または－(ＣＨ２)１－２(ヨードフェニル)である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、各Ｒ４ｂが独立してＦまたは－ＣＨ３である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、各Ｒ４ｂが－ＣＨ３である、化合物である。
ある実施態様において、Ｒ４ｂがＦまたはＣｌである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、Ｒ４ｂがＦである、化合物である。
ある実施態様において、Ａが－Ｌ－Ｒ４および０～２個のＲ４ｂで置換されたフェニルである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、各Ｒ４ｂがＦである、化合物である。
ある実施態様において、各Ｒ４ｃが独立してＣ１－４アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキル、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－３アルキル)、－Ｃ(Ｏ)(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣ３－６シクロアルキルである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、各Ｒ４ｃが独立してＣ１－３アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキル、－ＣＨ２(Ｃ３－４シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－２アルキル)、－Ｃ(Ｏ)(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣ３－４シクロアルキルである、化合物である。
ある実施態様において、Ｒ１が水素、Ｃ１－２アルキル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３またはＣ３－４シクロアルキルである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、Ｒ１が水素、－ＣＨ３、－ＣＦ３またはシクロプロピルである、化合物である。またこの実施態様に含まれるのは、Ｒ１が水素または－ＣＨ３である、化合物である。
ある実施態様において、Ｒ１が水素、Ｃ１－２アルキル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３またはシクロプロピルである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、Ｒ１が水素、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２またはシクロプロピルである、化合物である。またこの実施態様に含まれるのは、Ｒ１が水素である、化合物である。またこの実施態様に含まれるのは、Ｒ１が－ＣＨ３、－ＣＨＦ２またはシクロプロピルである、化合物である。
ある実施態様において、各Ｒ２が独立してＦ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキル、Ｃ１－２シアノアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－２アミノアルキル、－(ＣＨ２)０－２Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＮＲｘＲｘ、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)ＮＲｘＲｘ、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－ＣＨ２(フェニル)またはフェニルである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、各Ｒ２が独立してＣｌ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３または－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３である、化合物である。また、この実施態様に含まれるのは、各Ｒ２が独立してＣｌ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨまたは－ＯＣＨ３である、化合物である。
ある実施態様において、Ｒ２ａがＣ１－４アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－(ＣＨ２)１－３ＯＣＨ３、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲｘＲｘ、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－ＣＨ２(フェニル)、テトラヒドロフラニルまたはフェニルであり；そして各Ｒ２ｂが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＲｘＲｘ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、－(ＣＨ２)０－２Ｏ(Ｃ１－２アルキル)、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)ＮＲｘＲｘ、－(ＣＨ２)１－３(シクロプロピル)、－Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－２アルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｘ(Ｃ１－３アルキル)、－ＣＲｘ＝ＣＨ２または－ＣＨ＝ＣＨ(Ｃ３－６シクロアルキル)である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。またこの実施態様に含まれるのは、Ｒ２ａが－ＣＨ３であり；そして各Ｒ２ｂが独立してＨ、Ｃｌまたは－ＣＨ３である、化合物である。
ある実施態様において、Ｒ３が水素、Ｆ、Ｃ１－３アルキルまたはＣ３－４シクロアルキルである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、Ｒ３が水素、Ｆ、Ｃ１－２アルキルまたはシクロプロピルである、化合物である。またこの実施態様に含まれるのは、Ｒ３が水素、Ｆ、－ＣＨ３またはシクロプロピルである、化合物である。
ある実施態様において、Ｒ３が水素、Ｃ１－２アルキルまたはＣ３－４シクロアルキルである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、Ｒ３が水素、Ｃ１－２アルキルまたはシクロプロピルである、化合物である。またこの実施態様に含まれるのは、Ｒ３が水素または－ＣＨ３である、化合物である。
ある実施態様において、各Ｒ５が独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－２アルコキシ、シクロプロピルまたはモルホリニルである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、各Ｒ５が独立して水素、－ＣＨ３、－Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＯＣＨ３またはモルホリニルである、化合物である。
ある実施態様において、各Ｒ５が独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３またはシクロプロピルである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。この実施態様に含まれるのは、各Ｒ５が独立して水素、－ＣＨ３またはシクロプロピルである、化合物である。また含まれるのは、各Ｒ５が水素または－ＣＨ３である、化合物である。
ある実施態様において、Ｇが－ＯＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２および－Ｓ(Ｏ)２(シクロプロピル)から独立して選択される１～２個の置換基で置換されているフェニルであり；Ａが各々－Ｌ－Ｒ４および０～２個のＲ４ｂで置換されているピペリジニル、フェニルまたはピリジニルであり；Ｌが結合、－ＣＨ２－、－Ｃ(Ｏ)－、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２－または－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ２－であり；Ｒ１が水素、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２またはシクロプロピルであり；Ｒ３が水素、Ｆ、－ＣＨ３またはシクロプロピルであり；Ｒ４が(ｉ)－Ｎ(ＣＨ３)２；または(ii)各々０～４個のＲ４ａで置換されているピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはピリジニルであり；各Ｒ４ａが独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－４アルキル)、－Ｃ(Ｏ)(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣ３－６シクロアルキルであり；各Ｒ４ｂが独立してＦ、Ｃｌまたは－ＣＨ３であり；各Ｒ４ｃが独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－４アルキル)、－Ｃ(Ｏ)(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣ３－６シクロアルキルであり；各Ｒ５が独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－２アルコキシ、シクロプロピルまたはモルホリニルであり；ｍが０、１または２であり；そしてｎが０、１または２である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、Ｇが－ＯＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２および－Ｓ(Ｏ)２(シクロプロピル)から独立して選択される１～２個の置換基で置換されているフェニルであり；Ａが各々－Ｌ－Ｒ４および０～２個のＲ４ｂで置換されているピペリジニル、フェニルまたはピリジニルであり；Ｌが結合、－ＣＨ２－、－Ｃ(Ｏ)－、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２－または－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ２－であり；Ｒ１が水素または－ＣＨ３であり；Ｒ３が水素、Ｆ、－ＣＨ３またはシクロプロピルであり；Ｒ４が(ｉ)－Ｎ(ＣＨ３)２；または(ii)各々０～４個のＲ４ａで置換されているピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはピリジニルであり；各Ｒ４ａが独立して－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、－Ｃ(ＣＨ３)３、－ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２(シクロプロピル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ(ＣＨ３)２、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)Ｏ(フェニル)、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、－(ＣＨ２)１－２(ブロモフェニル)または－(ＣＨ２)１－２(ヨードフェニル)であり；各Ｒ４ｂがＦ；および各Ｒ５が独立して水素、－ＣＨ３、－Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＯＣＨ３またはモルホリニルである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、
Ｇが
(ｉ)－ＯＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２および－Ｓ(Ｏ)(ＮＨ)Ｎ(ＣＨ３)２から独立して選択される１～２個の置換基で置換されているフェニル；
(ii)
(iii)
(iv)
であり；
Ａがピペリジニル、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、各々－Ｌ－Ｒ４および０～１個のＲ４ｂで置換されており；
Ｌが結合、－ＣＲｘＲｘ－または－Ｃ(Ｏ)(ＣＲｘＲｘ)０－２－であり；
Ｒ１が水素、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキルまたはＣ３－４シクロアルキルであり；
各Ｒ２が独立してＦ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキル、Ｃ１－２シアノアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－２アミノアルキル、－(ＣＨ２)０－２Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＮＲｘＲｘ、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)ＮＲｘＲｘ、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－ＣＨ２(フェニル)またはフェニルであり；
Ｒ２ａがＣ１－４アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－(ＣＨ２)１－３ＯＣＨ３、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲｘＲｘ、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－ＣＨ２(フェニル)、テトラヒドロフラニルまたはフェニル；
各Ｒ２ｂが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＲｘＲｘ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、－(ＣＨ２)０－２Ｏ(Ｃ１－２アルキル)、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)ＮＲｘＲｘ、－(ＣＨ２)１－３(シクロプロピル)、－Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－２アルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｘ(Ｃ１－３アルキル)、－ＣＲｘ＝ＣＨ２または－ＣＨ＝ＣＨ(Ｃ３－６シクロアルキル)であり；
Ｒ３が水素、Ｃ１－３アルキルまたはＣ３－４シクロアルキルであり；
Ｒ４が
(ｉ)－Ｎ(ＣＨ３)２；
(ii)各々０～２個のＲ４ａで置換されているピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはピリジニル；または
(iii)
であり；
各Ｒ４ａが独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－４アルキル)、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(フェニル)または－Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－４アルキル)であり；
Ｒ４ｂがＦ、Ｃｌまたは－ＣＨ３であり；
各Ｒ４ｃが独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－４アルキル)、－Ｃ(Ｏ)(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣ３－６シクロアルキルであり；
各Ｒ５が独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１－２アルキルまたはシクロプロピルであり；
各Ｒｘが独立してＨまたは－ＣＨ３であり；
各Ｒｙが独立してＨまたはＣ１－６アルキルであり；
ｍが０、１または２であり；
ｎが０、１または２であり；そして
ｐが０、１、２、３または４である、
式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、Ｇが－ＯＣＨ３および－Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３から独立して選択される１～２個の置換基で置換されているフェニルであり；Ａが各々－Ｌ－Ｒ４および０～１個のＲ４ｂで置換されているペリジニル、フェニルまたはピリジニルであり；Ｌが結合、－ＣＨ２－、－Ｃ(Ｏ)－、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２－または－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ２－であり；Ｒ１が水素または－ＣＨ３であり；Ｒ３が水素または－ＣＨ３であり；Ｒ４が(ｉ)－Ｎ(ＣＨ３)２；または(ii)各々０～２個のＲ４ａで置換されているピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはピリジニルであり；Ｒ４ａが独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－４アルキル)、－Ｃ(Ｏ)(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣ３－６シクロアルキルであり；Ｒ４ｂがＦ、Ｃｌまたは－ＣＨ３であり；Ｒ４ｃがＣ１－６アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－４アルキル)、－Ｃ(Ｏ)(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣ３－６シクロアルキルであり；各Ｒ５が独立して水素、Ｆ、ＣｌまたはＣ１－２アルキルであり；ｍが０、１または２であり；そしてｎが０、１または２である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、Ｇが－ＯＣＨ３および－Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３から独立して選択される１～２個の置換基で置換されているフェニルであり；Ａが各々－Ｌ－Ｒ４および０～１個のＲ４ｂで置換されているペリジニル、フェニルまたはピリジニルであり；Ｌが結合、－ＣＨ２－、－Ｃ(Ｏ)－、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２－または－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ２－であり；Ｒ１が水素または－ＣＨ３であり；Ｒ３が水素または－ＣＨ３であり；Ｒ４が(ｉ)－Ｎ(ＣＨ３)２；または(ii)各々０～２個のＲ４ａで置換されているピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはピリジニルであり；Ｒ４ａが独立して－ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)３、－ＣＦ３、－ＣＨ２(シクロプロピル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ(ＣＨ３)２、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；Ｒ４ｂがＦであり；そして各Ｒ５が独立して水素または－ＣＨ３である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、ＸがＣ－Ａであり；ＹがＮであり；Ｑ１がＧであり；Ｑ２がＲ３であり；Ｇが－ＯＣＨ３から選択される２個の置換基で置換されているフェニルであり；Ａが各々－Ｌ－Ｒ４で置換されているピペリジニルまたはフェニルであり；Ｒ１が水素または－ＣＨ３であり；Ｒ３が－ＣＨ３であり；Ｌが結合、－Ｃ(Ｏ)－、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２－または－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ２－であり；Ｒ４が(ｉ)－Ｎ(ＣＨ３)２；または(ii)各々０～２個のＲ４ａで置換されているピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはピリジニルであり；Ｒ４ａが独立して－ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)３、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ(ＣＨ３)２、－Ｃ(Ｏ)(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(フェニル)またはシクロプロピルであり；そして各Ｒ５が水素である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、ＸがＣ－Ａであり；ＹがＮであり；Ｑ１がＲ３であり；Ｑ２がＧであり；Ｇが－ＯＣＨ３から選択される２個の置換基で置換されているフェニルであり；Ａが各々－Ｌ－Ｒ４で置換されているピペリジニルまたはフェニルであり；Ｌが結合；Ｒ１が－ＣＨ３であり；Ｒ３が－ＣＨ３であり；Ｒ４が各々Ｒ４ａで置換されているピペリジニルまたはピペラジニルであり；Ｒ４ａが独立して－ＣＨ(ＣＨ３)２または－ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２であり；そして各Ｒ５が水素である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様において、ＸがＮであり；ＹがＣ－Ａであり；Ｑ１がＲ３であり；Ｑ２がＧであり；Ｇが－ＯＣＨ３および－Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３から独立して選択される１～２個の置換基で置換されているフェニルであり；Ａがピペリジニルまたはフェニルであり、各々－Ｌ－Ｒ４および０～１個のＲ４ｂで置換されており；Ｌが結合、－ＣＨ２－または－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２－であり；Ｒ１が－ＣＨ３であり；Ｒ３が水素；Ｒ４が各々０～２個のＲ４ａで置換されているピペリジニル、ピペラジニルまたはピリジニルであり；Ｒ４ａが独立して－ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、－ＣＦ３、－ＣＨ２(シクロプロピル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３またはシクロブチルであり；Ｒ４ｂがＦ；および各Ｒ５が独立して水素または－ＣＨ３である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩が提供される。
ある実施態様は、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩を提供し、ここで、該化合物は２－(３,４－ジメトキシフェニル)－５－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－３－メチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン(１)；または２－(３,４－ジメトキシフェニル)－５－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１,３－ジメチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン(１３)である。
ある実施態様は、式(Ｉ)の化合物またその塩を提供し、ここで、該化合物は２－(３,４－ジメトキシフェニル)－５－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－３－メチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン(２)；１－(４－(４－(３－(３,４－ジメトキシフェニル)－１,２－ジメチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)フェニル)ピペラジン－１－イル)－２－メチルプロパン－２－オール(３)；ベンジル４－(３－(３,４－ジメトキシフェニル)－２－メチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－[１,４’－ビピペリジン]－１’－カルボキシラート(４)；(１－シクロプロピルピペリジン－４－イル)(４－(３－(３,４－ジメトキシフェニル)－２－メチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)ピペリジン－１－イル)メタノン(５)；３－(３,４－ジメトキシフェニル)－５－(１－(２,６－ジメチルピリジン－４－イル)ピペリジン－４－イル)－２－メチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン(６)；(４－(３－(３,４－ジメトキシフェニル)－２－メチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－[１,４’－ビピペリジン]－１’－イル)(フェニル)メタノン(１４)；１－(４－(３－(３,４－ジメトキシフェニル)－２－メチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－[１,４’－ビピペリジン]－１’－イル)－２－メチルプロパン－１－オン(１５)；１－(４－(３－(３,４－ジメトキシフェニル)－２－メチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)ピペリジン－１－イル)－２－(ピペリジン－１－イル)エタン－１－オン(１６)；３－(３,４－ジメトキシフェニル)－５－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１,２－ジメチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン(１７)；１－(４－(３－(３,４－ジメトキシフェニル)－１,２－ジメチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－[１,４’－ビピペリジン]－１’－イル)－２－メチルプロパン－１－オン(１８)；(４－(３－(３,４－ジメトキシフェニル)－１,２－ジメチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－[１,４’－ビピペリジン]－１’－イル)(フェニル)メタノン(１９)；エチル４－(３－(３,４－ジメトキシフェニル)－１,２－ジメチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－[１,４’－ビピペリジン]－１’－カルボキシラート(２０)；１－(４－(３－(３,４－ジメトキシフェニル)－２－メチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)ピペリジン－１－イル)－２－(ピロリジン－１－イル)エタン－１－オン(２１)；１－(４－(３－(３,４－ジメトキシフェニル)－２－メチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)ピペリジン－１－イル)－２－(ジメチルアミノ)エタン－１－オン(２２)；１－(４－(３－(３,４－ジメトキシフェニル)－２－メチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)ピペリジン－１－イル)－３－(ピロリジン－１－イル)プロパン－１－オン(２３)；３－(３,４－ジメトキシフェニル)－５－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－１,２－ジメチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン(３２)；または４－(４－(４－(３－(３,４－ジメトキシフェニル)－１,２－ジメチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)フェニル)ピペラジン－１－イル)－２－メチルブタン－２－オール(３３)である。
ある実施態様は、(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩を提供し、ここで、該化合物はエチル４－(２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－[１,４’－ビピペリジン]－１’－カルボキシラート(７)；２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－６－(１－((６－メチルピリジン－３－イル)メチル)ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(８)；６－(４－(４－(シクロプロピルメチル)ピペラジン－１－イル)フェニル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(９)；６－(４－(４－シクロブチルピペラジン－１－イル)フェニル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(１０)；６－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(１１)；６－(３－フルオロ－４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(１２)；２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(２４)；１－(４－(２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)ピペリジン－１－イル)－２－(ピペリジン－１－イル)エタン－１－オン(２５)；(４－(２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－[１,４’－ビピペリジン]－１’－イル)(フェニル)メタノン(２６)；２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－６－(４－(４－メチルピペラジン－１－イル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(２７)；２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－６－(１－((６－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)メチル)ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(２８)；(４－(４－(２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)フェニル)ピペラジン－１－イル)(フェニル)メタノン(２９)；１－(４－(４－(２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)フェニル)ピペラジン－１－イル)エタン－１－オン(３０)；２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(６－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)ピリジン－３－イル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(３１)；６－(４－(４－イソブチルピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(３４)；１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(４－(４－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)ピペラジン－１－イル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(３５)；３－(４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)フェニル)ピペラジン－１－イル)プロパン－１－オール(３６)；１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(４－(４－(テトラヒドロフラン－３－イル)ピペラジン－１－イル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(３７)；６－(４－(４－(２－メトキシエチル)ピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(３８)；６－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(３－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(３９)；６－(４－(４－イソブチルピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(３－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(４０)；３－(４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)フェニル)ピペリジン－１－イル)プロパン－１－オール(４１)；２－(４－(シクロプロピルスルホニル)フェニル)－６－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(４２)；６－(２,５－ジフルオロ－４－(ピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(４３)；１－(４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)ベンジル)ピペラジン－１－イル)－２－メチルプロパン－２－オール(４４)；３－((１Ｒ,４Ｒ)－５－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)ベンジル)－２,５－ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン－２－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール(４５)；２－(４－(シクロプロピルスルホニル)フェニル)－６－(４－(４－イソブチルピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(４６)；３－(４－(４－(２－(４－(シクロプロピルスルホニル)フェニル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)フェニル)ピペラジン－１－イル)プロパン－１－オール(４７)；２－(４－(シクロプロピルスルホニル)フェニル)－６－(４－(４－(２－メトキシエチル)ピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(４８)；４－(６－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－２－イル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミド(４９)；４－(１,４－ジメチル－６－(４－(４－(オキセタン－３－イル)ピペラジン－１－イル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－２－イル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミド(５０)；４－(６－(４－(４－(２－メトキシエチル)ピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－２－イル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミド(５１)；４－(１,４－ジメチル－６－(４－(４－(テトラヒドロフラン－３－イル)ピペラジン－１－イル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－２－イル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミド(５２)；６－(４－(４－イソブチルピペラジン－１－イル)フェニル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(５３)；６－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(５４)；３－(４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－２,３－ジフルオロフェニル)ピペラジン－１－イル)プロパン－１－オール(５５)；３－(４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－２,５－ジフルオロフェニル)ピペラジン－１－イル)プロパン－１－オール(５６)；６－(４－((４－イソブチルピペラジン－１－イル)メチル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(５７)；３－(４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)ベンジル)ピペラジン－１－イル)プロパン－１－オール(５８)；１－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)ベンジル)－４－メチルピペリジン－４－オール(５９)；４－(４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)ベンジル)ピペラジン－１－イル)－２－メチルブタン－２－オール(６０)；４－((１Ｓ,４Ｓ)－５－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)ベンジル)－２,５－ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン－２－イル)－２－メチルブタン－２－オール(６１)；６－(４－(４－シクロプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(６２)；６－(４－(ヘキサヒドロピロロ[１,２－ａ]ピラジン－２(１Ｈ)－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(６３)；６－(４－(８－イソプロピル－３,８－ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(６４)；６－(３－フルオロ－４－(ヘキサヒドロピロロ[１,２－ａ]ピラジン－２(１Ｈ)－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(６５)；６－(３－フルオロ－４－(４－(２－メトキシエチル)ピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(６６)；６－(３－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(６７)；６－(３－(４－シクロプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(６８)；２－(４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－２－フルオロフェニル)ピペラジン－１－イル)エタン－１－オール(６９)；６－(３－フルオロ－４－(４－(テトラヒドロフラン－３－イル)ピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(７０)；６－(３－フルオロ－４－(４－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)ピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(７１)；６－(３－フルオロ－４－(４－イソブチルピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(７２)；６－(４－(８－イソブチル－３,８－ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(７３)；６－(４－(８－(２－メトキシエチル)－３,８－ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(７４)；６－(３－フルオロ－４－(８－(２－メトキシエチル)－３,８－ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(７５)；３－(３－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)フェニル)－３,８－ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン－８－イル)プロパン－１－オール(７６)；３－(３－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－２－フルオロフェニル)－３,８－ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン－８－イル)プロパン－１－オール(７７)；６－(２,５－ジフルオロ－４－(８－(２－メトキシエチル)－３,８－ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(７８)；３－(３－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[
３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－２,５－ジフルオロフェニル)－３,８－ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン－８－イル)プロパン－１－オール(７９－８０)；６－(２,５－ジフルオロ－４－(４－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)ピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(８１)；６－(２,３－ジフルオロ－４－(４－イソブチルピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(８２)；６－(２,３－ジフルオロ－４－(４－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)ピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(８３)；６－(３,５－ジフルオロ－４－(４－イソブチルピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(８４)；４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)フェニル)チオモルホリン１,１－ジオキシド(８５)；４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)フェニル)モルホリン(８６)；１－シクロプロピル－４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)フェニル)ピペリジン－４－オール(８７)；４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)フェニル)－１－イソプロピルピペリジン－４－オール(８８)；６－(３,５－ジフルオロ－４－(４－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)ピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(８９)；４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－２－フルオロフェニル)－１－イソブチルピペリジン－４－オール(９０)；(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)－３－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－２－フルオロフェニル)－８－イソブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－オール(９１)；４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－２－フルオロフェニル)－１－(２－メトキシエチル)ピペリジン－４－オール(９２)；１－シクロプロピル－４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－２－フルオロフェニル)ピペリジン－４－オール(９３)；４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－２,５－ジフルオロフェニル)－１－イソブチルピペリジン－４－オール(９４)；４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－２,５－ジフルオロフェニル)－１－(２－メトキシエチル)ピペリジン－４－オール(９５)；１－シクロプロピル－４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－４－オール(９６)；６－(２,５－ジフルオロ－４－(ヘキサヒドロピロロ[１,２－ａ]ピラジン－２(１Ｈ)－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(９７)；６－(３,５－ジフルオロ－４－(ヘキサヒドロピロロ[１,２－ａ]ピラジン－２(１Ｈ)－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(９８)；６－(２,３－ジフルオロ－４－(ヘキサヒドロピロロ[１,２－ａ]ピラジン－２(１Ｈ)－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(９９)；(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)－３－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－２－フルオロフェニル)－８－イソプロピル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－オール(１００)；(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)－３－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－２－フルオロフェニル)－８－エチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－オール(１０１)；(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)－３－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－２－フルオロフェニル)－８－メチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－オール(１０２)；(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)－３－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－３－フルオロフェニル)－８－イソプロピル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－オール(１０３)；１－(ｔｅｒｔ－ブチル)－４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－２－フルオロフェニル)ピペリジン－４－オール(１０４)；(Ｒ)－４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－２－フルオロフェニル)－１－イソプロピル－２,２－ジメチルピペリジン－４－オール(１０５)；(Ｓ)－４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－２－フルオロフェニル)－１－イソプロピル－２,２－ジメチルピペリジン－４－オール(１０６)；４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－２－フルオロフェニル)－１－イソプロピルピペリジン－４－オール(１０７)；１－(ｔｅｒｔ－ブチル)－４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－３－フルオロフェニル)ピペリジン－４－オール(１０８)；４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－３－フルオロフェニル)－１－イソプロピルピペリジン－４－オール(１０９)；６－(４－(４－(４－ヨードフェネチル)ピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(１１０)；６－(４－(４－(４－ブロモフェネチル)ピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(１１１)；６－(４－(４－(４－ヨードベンジル)ピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(１１２)；６－(４－(４－(４－ブロモベンジル)ピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(１１３)；６－(１－(８－イソブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(１１４)；４－(４－(４－(３－フルオロ－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)ベンジル)ピペラジン－１－イル)－２－メチルブタン－２－オール(１１５)；４－[４－[[４－[１－シクロプロピル－４－メチル－２－(４－メチルスルホニルフェニル)ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル]フェニル]メチル]ピペラジン－１－イル]－２－メチル－ブタン－２－オール(１１６)；４－[４－[[４－[１－(ジフルオロメチル)－４－メチル－２－(４－メチルスルホニルフェニル)ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル]フェニル]メチル]ピペラジン－１－イル]－２－メチル－ブタン－２－オール(１１７)；２－[６－[４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル]－１－メチル－２－(４－メチルスルホニルフェニル)ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－４－イル]プロパン－２－オール(１１８)；６－[４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル]－４－メトキシ－１－メチル－２－(４－メチルスルホニルフェニル)ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(１１９)；４－[６－[４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル]－１－メチル－２－(４－メチルスルホニルフェニル)ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－４－イル]モルホリン(１２０)；１－[３－[[４－[１－シクロプロピル－２－(４－メチルスルホニルフェニル)ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル]フェニル]メチル]－３,８－ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン－８－イル]－２－メチル－プロパン－２－オール(１２１)；１－(４－(４－(３－フルオロ－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)ベンジル)ピペラジン－１－イル)－２－メチルプロパン－２－オール(１２２)；１－(４－(４－(１－シクロプロピル－４－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)ベンジル)ピペラジン－１－イル)－２－メチルプロパン－２－オール(１２３)；１－(４－(４－(１－(ジフルオロメチル)－４－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)ベンジル)ピペラジン－１－イル)－２－メチルプロパン－２－オール(１２４)；２－(６－(４－((４－イソプロピルピペラジン－１－イル)メチル)フェニル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－４－イル)プロパン－２－オール(１２５)；６－(４－((４－イソプロピルピペラジン－１－イル)メチル)フェニル)－４－メトキシ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(１２６)；４－(６－(４－((４－イソプロピルピペラジン－１－イル)メチル)フェニル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－４－イル)モルホリン(１２７)；１－(４－(４－(１－シクロプロピル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)ベンジル)ピペラジン－１－イル)－２－メチルプロパン－２－オール(１２８)；４－(４－(４－(１－シクロプロピル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)ベンジル)ピペラジン－１－イル)－２－メチルブタン－２－オール(１２９)；または１－(８－(４－(１－シクロプロピル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)ベンジル)－３,８－ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)－２－メチルプロパン－２－オール(１３０)である。
ある実施態様は、≦０.６μMのＴＬＲ９ ＩＣ５０値を有する、式(Ｉ)の化合物を提供する。
ある実施態様は、≦０.１μMのＴＬＲ９ ＩＣ５０値を有する、式(Ｉ)の化合物を提供する。
ある実施態様は、≦０.０５μMのＴＬＲ９ ＩＣ５０値を有する、式(Ｉ)の化合物を提供する。
ある実施態様は、≦０.０２５μMのＴＬＲ９ ＩＣ５０値を有する、式(Ｉ)の化合物を提供する。
ある実施態様は、≦０.０１５μMのＴＬＲ９ ＩＣ５０値を有する、式(Ｉ)の化合物を提供する。
ある実施態様は、≦０.０１μMのＴＬＲ９ ＩＣ５０値を有する、式(Ｉ)の化合物を提供する。
他の実施態様において、本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩または溶媒和物の少なくとも１個を含む、組成物を提供する。
他の実施態様において、本発明は、薬学的に許容される担体および本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩または溶媒和物の少なくとも１個を含む、医薬組成物を提供する。
他の実施態様において、本発明は、薬学的に許容される担体および治療有効量の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩または溶媒和物の少なくとも１個を含む、医薬組成物を提供する。
他の実施態様において、本発明は、本発明の化合物の製造法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、本発明の化合物の製造のための中間体を提供する。
他の実施態様において、本発明は、さらに１以上の付加的治療剤を含む、上に定義する医薬組成物を提供する。
定義
本発明の特性および利点は、次の詳細な記載を読むことにより、当業者にはより容易に理解される。明確性の理由のため、上におよび下に別の実施態様で記載される本発明のある特性を、組み合わせて単一の実施態様を形成し得ることは認識される。逆に、簡潔性の理由のため、単一の実施態様で記載される本発明の種々の特性も、それらの下位の組み合わせを形成するために組み合わせ得る。ここで例または好ましいとして特定される実施態様は、説明的であることを意図し、限定的であることを意図しない。
ここで特に断らない限り、単数表現は複数も含み得る。例えば、「ある」は１または１以上をいい得る。
ここで使用する用語「化合物」は、少なくとも１個の化合物をいう。例えば、式(Ｉ)の化合物は１個の式(Ｉ)の化合物および２以上の式(Ｉ)の化合物を含む。
特に断らない限り、原子価が充足されていないあらゆるヘテロ原子は、原子価を従属させるための水素原子を有すると仮定される。
ここに示す定義は、引用により本明細書に包含させるあらゆる特許、特許出願および／または特許出願公報に示される定義より優先する。
本発明を記載するために使用する種々の用語の定義を下に挙げる。これらの定義は、該用語が、個々にまたは大きな基の一部として本明細書で使用されている限り、適用される(特定の場合に他に定義されていない限り)。
本明細書を通して、基およびその置換基は、安定な部分および化合物を提供するように、当分野の当業者により選択され得る。
当分野で使用される慣例に従い、
は、ここでの構造式において、該部分または置換基のコアまたは主鎖構造への結合点である結合を表すよう使用される。
ここで使用する用語「ハロ」および「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩをいう。
用語「シアノ」は、基－ＣＮをいう。
用語「アミノ」は、基－ＮＨ２をいう。
用語「オキソ」は、基＝Ｏをいう。
ここで使用する用語「アルキル」は、例えば、１～１２個の炭素原子、１～６個の炭素原子および１～４個の炭素原子を含む、分岐鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基の例は、メチル(Ｍｅ)、エチル(Ｅｔ)、プロピル(例えば、ｎ－プロピルおよびｉ－プロピル)、ブチル(例えば、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓｅｃ－ブチルおよびｔ－ブチル)およびペンチル(例えば、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)、ｎ－ヘキシル、２－メチルペンチル、２－エチルブチル、３－メチルペンチルおよび４－メチルペンチルを含むが、これらに限定されない。記号「Ｃ」の後に下付きの数字があるとき、その下付きは、特定の基が含み得る炭素数をより具体的に規定する。例えば、「Ｃ１－６アルキル」は、１～６個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖アルキル基をいう。
ここで使用する用語「フルオロアルキル」は、１以上のフッ素原子で置換された分岐鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。例えば、「Ｃ１－４フルオロアルキル」は、１以上のフッ素原子で置換されたＣ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４アルキル基を含むことを意図する。フルオロアルキル基の代表例は、－ＣＦ３および－ＣＨ２ＣＦ３を含むが、これらに限定されない。
用語「ヒドロキシアルキル」は、１以上のヒドロキシル基で置換された分岐鎖および直鎖両方の飽和アルキル基を含む。例えば、「ヒドロキシアルキル」は、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよびＣ１－４ヒドロキシアルキルを含む。
用語「アミノアルキル」は、１以上のアミン基で置換された分岐鎖および直鎖両方の飽和アルキル基を含む。例えば、「アミノアルキル」は、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２およびＣ１－４アミノアルキルを含む。
用語「シアノアルキル」は、１以上のシアノ基で置換された分岐鎖および直鎖両方の飽和アルキル基を含む。例えば、「アミノアルキル」は、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＮおよびＣ１－４シアノアルキルを含む。
ここで使用する用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキル基、例えば、メトキシ基(－ＯＣＨ３)をいう。例えば、「Ｃ１－３アルコキシ」は、１～３個の炭素原子を有するアルコキシ基をいう。
用語「フルオロアルコキシ」および「－Ｏ(フルオロアルキル)」は、酸素結合(－Ｏ－)を介して結合した上に定義するフルオロアルキル基をいう。例えば、「Ｃ１－４フルオロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４フルオロアルコキシ基を含むことを意図する。
ここで使用する用語「アルコキシアルキル」は、その酸素原子を介してアルキル基に結合し、該アルキル基が炭素原子を介して親分子部分に結合しているアルコキシ基、例えば、メトキシメチル基(－ＣＨ２ＯＣＨ３)をいう。例えば、「Ｃ２－４アルコキシアルキル」は、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３および－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３などの２～４個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基をいう。
ここで使用する用語「シクロアルキル」は、飽和環炭素原子から１個の水素原子により非芳香族単環式または多環式炭化水素分子から導かれる基をいう。シクロアルキル基の代表例は、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含むが、これらに限定されない。記号「Ｃ」の後に数字が下付きであるとき、その下付きは、特定のシクロアルキル基が含み得る炭素原子数をより具体的に規定する。例えば、「Ｃ３－６シクロアルキル」は、３～６個の炭素原子を有するシクロアルキル基をいう。
用語「薬学的に許容される」は、ここでは、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と過度の毒性、刺激、アレルギー性応答または他の問題または合併症なく接触させるのに適する、合理的利益／リスク比に見合う化合物、物質、組成物および／または投与形態をいう。
式(Ｉ)の化合物は、非晶質固体または結晶固体として提供され得る。非晶質固体として式(Ｉ)の化合物を提供するために、凍結乾燥を用い得る。
式(Ｉ)の化合物の溶媒和物(例えば、水和物)も本発明の範囲内であることは、さらに理解されるべきである。用語「溶媒和物」は、式(Ｉ)の化合物と、有機または無機の１以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は水素結合を含む。ある場合、例えば１以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子内に組み込まれているとき、溶媒和物は単離できる。「溶媒和物」は、液相および分離可能溶媒和物両者を包含する。溶媒和物の例は、水和物、エタノラート、メタノラート、イソプロパノラート、アセトニトリル溶媒和物および酢酸エチル溶媒和物を含む。溶媒和の方法は当分野で知られる。
種々の形態のプロドラッグが当分野で周知であり、Rautio, J. et al., Nature Review Drug Discovery, 17, 559-587 (2018)に記載される。
さらに、式(Ｉ)の化合物は、その製造に続いて、それぞれ重量で９９％以上の式(Ｉ)の化合物(「実質的に純粋」)を含む組成物を得るために、単離および精製でき、次いで、それはここに記載するとおり使用または製剤化される。このような「実質的に純粋」な式(Ｉ)の化合物もここで本発明の一部として意図される。
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度で単離され、効果的治療剤に製剤化されるのに存在し続けるのに十分にロバストである化合物をいう。本発明は、安定な化合物の具現化を意図する。
「治療有効量」は、ＴＬＲ９の阻害剤として作用するのに有効または病理学的線維症などの線維性疾患または障害、胆汁酸の調節不全と関連する障害の処置または予防に有効である、本発明の化合物単独の量または本願発明化合物の組み合わせの量または本発明の化合物と他の活性成分の組み合わせの量を含むことを意図する。
ここで使用する「処置する」または「処置」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の処置を包含し、(ａ)哺乳動物における疾患状態の発症を、特に、そのような哺乳動物が該疾患状態の素因を有するが、まだそれを有すると診断されていないとき、予防する；(ｂ)疾患状態を阻止する、すなわち、進展を停止させる；および／または(ｃ)疾患状態を軽減する、すなわち、疾患状態を退行させることを含む。
本発明の化合物は、本化合物に存在する原子の全同位体を含むことを意図する。同位体は、同じ原子番号を有するが、質量数が異なる原子を含む。一般的例として、限定しないが、水素の同位体は重水素(Ｄ)およびトリチウム(Ｔ)を含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを含む。同位体標識した本発明の化合物は、一般に当業者に知られる慣用技術によりまたはここに記載するものに準ずる方法により、適切な同位体標識した反応材を、他で用いる標識されていない反応材の代わりに用いて製造し得る。例えば、メチル(－ＣＨ３)は、－ＣＤ３などの重水素化メチル基も含む。
有用性
本発明の化合物は、ＴＬＲ９受容体の阻害に有用である。
ある実施態様は、処置を必要とする患者における胆汁酸の調節不全と関連する疾患、障害または状態を処置する方法であって、治療有効量の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩または溶媒和物を患者に投与することを含む方法を提供する。
ある実施態様は、処置を必要とする患者におけるＴＬＲ９受容体の活性と関連する疾患、障害または状態を処置する方法であって、治療有効量の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩または溶媒和物を患者に投与することを含む方法を提供する。
ある実施態様は、疾患、障害または状態を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の本発明の化合物の少なくとも１個を、単独で、または、所望により、他の本発明の化合物および／または少なくとも１個の他のタイプの治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
ある実施態様は、患者においてＴＬＲ９受容体拮抗効果を惹起する方法であって、治療有効量の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩または溶媒和物を患者に投与することを含む方法を提供する。
ある実施態様において、疾患、障害または状態はＴＬＲ９機能不全と関連し、病理学的線維症、がん、炎症性障害、代謝または胆汁うっ滞性障害を含む。
ある実施態様において、疾患、障害または状態は、線維症と関連し、肝臓、胆管、腎臓、心臓、皮膚、眼および膵線維症を含む。
他の実施態様において、疾患、障害または状態は、がんなどの細胞増殖障害と関連する。ある実施態様において、がんは固形腫瘍増殖または腫瘍を含む。他の実施態様において、がんは腫瘍転移を含む。ある実施態様において、がんは、肝臓、胆嚢、小腸、大腸、腎臓、前立腺、膀胱、血液、骨、脳、乳房、中枢神経系、子宮頸、結腸、子宮内膜、食道、生殖器、泌尿生殖器管、頭部、喉頭、肺、筋肉組織、首、口腔または鼻粘膜、卵巣、膵臓、皮膚、脾臓、胃、精巣または甲状腺のものである。他の実施態様において、がんは、がん腫、肉腫、リンパ腫、白血病、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫または精上皮腫である。
本発明により予防、調節または処置し得るＦＸＲの活性と関連する疾患、障害または状態の例は、移植注入、線維性障害(例えば、肝線維症、腎線維症)、炎症性障害(例えば、急性肝炎、慢性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、過敏性腸症候群(ＩＢＳ)、炎症性腸疾患(ＩＢＤ))および細胞増殖障害(例えば、がん、骨髄腫、線維腫、肝細胞がん、結腸直腸がん、前立腺がん、白血病、カポジ肉腫、固形腫瘍)を含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物により予防または処置するのに適する線維性障害、炎症性障害ならびに細胞増殖障害は、非アルコール性脂肪性肝疾患(ＮＡＦＬＤ)、アルコール性または非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、薬剤誘発性肝炎、胆管硬変、門脈高血圧、再生不全、肝機能低下症、肝血流障害、腎症、過敏性腸症候群(ＩＢＳ)、炎症性腸疾患(ＩＢＤ)、膵臓分泌異常、良性前立腺肥大、神経因性膀胱疾患、糖尿病性腎症、限局性分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、薬物または移植により誘発される腎症、自己免疫性腎症、ループス腎炎、肝線維症、腎線維症、慢性腎疾患(ＣＫＤ)、糖尿病性腎疾患(ＤＫＤ)、皮膚線維症、ケロイド、全身性硬化症、強皮症、ウイルス誘発線維症、特発性肺線維症(ＩＰＦ)、間質性肺疾患、非特異的間質性肺炎(ＮＳＩＰ)、通常型間質性肺炎(ＵＩＰ)、放射線誘発線維症、家族性肺線維症、気道線維症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症、心不全、心線維症、血管線維症、血管周囲線維症、足口病、がん、骨髄腫、線維腫、肝細胞がん、結腸直腸がん、前立腺がん、白血病、慢性リンパ球性白血病、カポジ肉腫、固形腫瘍、脳梗塞、脳出血、神経障害性疼痛、末梢ニューロパチー、加齢黄斑変性症(ＡＭＤ)、緑内障、眼線維症、角膜瘢痕、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症(ＰＶＲ)、瘢痕性類天疱瘡、緑内障濾過手術瘢痕、クローン病または全身性エリテマトーデス；異常創傷治癒に起因するケロイド形成；臓器移植、骨髄線維症および子宮筋腫後起こる線維症を含むが、これらに限定されない。ある実施態様において、本発明は、線維性障害、炎症性障害または細胞増殖障害を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の本発明の化合物の少なくとも１個を、単独で、または、所望により、他の本発明の化合物および／または少なくとも１個の他のタイプの治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、治療に使用するための本発明の化合物を提供する。
他の実施態様において、本発明は、線維性障害、炎症性障害または細胞増殖障害の処置に使用するための本発明の化合物を提供する。
他の実施態様において、本発明はまた線維性障害、炎症性障害または細胞増殖障害処置用医薬の製造のための、本発明の化合物の使用も提供する。
他の実施態様において、本発明は、線維性障害、炎症性障害または細胞増殖障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の第一および第二治療剤を投与することを含み、ここで、第一治療剤が本発明の化合物である、方法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、治療における同時の、別々のまたは逐次的使用のための本発明の化合物および付加的治療剤の組み合わせ製剤を提供する。
他の実施態様において、本発明は、線維性障害、炎症性障害または細胞増殖障害の処置における同時の、別々のまたは逐次的使用のための、本発明の化合物および付加的治療剤の組み合わせ製剤を提供する。
本発明の化合物を、１以上の抗線維性および／または抗炎症性治療剤などの付加的治療剤と組み合わせて用い得る。
ある実施態様において、組み合わせ医薬組成物または組み合わせ方法または組み合わせ使用において使用される付加的治療剤は、次の治療剤の１以上、好ましくは１～３個から選択される：ＴＧＦβ受容体阻害剤(例えば、ガルニセルチブ)、ＴＧＦβ合成阻害剤(例えば、ピルフェニドン)、血管内皮細胞増殖因子(ＶＥＧＦ)阻害剤、血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)および線維芽細胞増殖因子(ＦＧＦ)受容体キナーゼ(例えば、ニンテダニブ)、ヒト化抗αＶβ６インテグリンモノクローナル抗体(例えば、３Ｇ９)、ヒト組み換えペントラキシン－２、組み換えヒト血清アミロイドＰ、ＴＧＦβ－１、－２および－３に対する組み換えヒト抗体、エンドセリン受容体アンタゴニスト(例えば、マシテンタン)、インターフェロンガンマ、ｃ－Ｊｕｎアミノ末端キナーゼ(ＪＮＫ)阻害剤(例えば、４－[[９－[(３Ｓ)－テトラヒドロ－３－フラニル]－８－[(２,４,６－トリフルオロフェニル)アミノ]－９Ｈ－プリン－２－イル]アミノ]－ｔｒａｎｓ－シクロヘキサノール、３－ペンチルベンゼン酢酸(ＰＢＩ－４０５０)、マンガン(III)含有四置換ポルフィリン誘導体、エオタキシン－２ターゲティングモノクローナル抗体、インターロイキン－１３(ＩＬ－１３)抗体(例えば、レブリキズマブ、トラロキヌマブ)、インターロイキン４(ＩＬ－４)およびインターロイキン１３(ＩＬ－１３)をターゲティングする二特異的抗体、ＮＫ１タキキニン受容体アゴニスト(例えば、Ｓａｒ９、Ｍｅｔ(Ｏ２)１１－サブスタンスＰ)、シントレデキンベスドトックス、ヒト組み換えＤＮＡ由来、結合性増殖因子に対するＩｇＧ１カッパモノクローナル抗体および完全ヒトＩｇＧ１カッパ抗体、ＣＣ－ケモカインリガンド２選択的(例えば、カルルマブ、ＣＣＸ１４０)、抗酸化剤(例えば、Ｎ－アセチルシステイン)、ホスホジエステラーゼ５(ＰＤＥ５)阻害剤(例えば、シルデナフィル)、閉塞性気道疾患処置剤、例えばムスカリンアンタゴニスト(例えば、チオトロピウム、臭化イプラトロピウム)、アドレナリンβ２アゴニスト(例えば、サルブタモール、サルメテロール)、コルチコステロイド(例えば、トリアムシノロン、デキサメサゾン、フルチカゾン)、免疫抑制剤(例えば、タクロリムス、ラパマイシン、ピメクロリムス)および線維性状態、例えば、肝臓、胆管および腎線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患(ＮＡＬＦＤ)、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、心線維症、特発性肺線維症(ＩＰＦ)および全身性硬化症の処置に有用な治療剤。このような線維性状態の処置に有用な治療剤は、ＦＸＲアゴニスト(例えばＯＣＡ、ＧＳ－９６７４およびＬＪＮ４５２)、ＬＯＸＬ２阻害剤(例えばシムツズマブ)、ＬＰＡ１アンタゴニスト(例えば、ＢＭＳ－９８６０２０およびＳＡＲ１００８４２)、ＰＰＡＲモジュレーター(例えば、エラフィブラノル、ピオグリタゾンおよびサログリタザール、ＩＶＡ３３７)、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ－１阻害剤(例えば、ＰＸＳ－４７２８ＡおよびＳＺＥ５３０２)、ＡＳＫ－１阻害剤(例えばＧＳ－４９９７またはセロンセルチブ)、ＡＣＣ阻害剤(例えば、ＣＰ－６４０１８６およびＮＤＩ－０１０９７６またはＧＳ－０９７６)、ＦＧＦ２１模倣体(例えば、ＬＹ２４０５３１９およびＢＭＳ－９８６０３６)、カスパーゼ阻害剤(例えば、エムリカサン)、ＮＯＸ４阻害剤(例えば、ＧＫＴ１３７８３１)、ＭＧＡＴ２阻害剤(例えば、ＢＭＳ－９６３２７２)、αＶインテグリン阻害剤(例えば、アビツズマブ)および胆汁酸／脂肪酸コンジュゲート(例えばアラムコール)を含むが、これらに限定されない。本発明の種々の実施態様のＦＸＲアゴニストは、１以上の治療剤、例えばＣＣＲ２／５阻害剤(例えば、セニクリビロック)、Ｇａレクチン－３阻害剤(例えば、ＴＤ－１３９、ＧＲ－ＭＤ－０２)、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト(例えば、チペルカスト、モンテルカスト)、ＳＧＬＴ２阻害剤(例えば、ダパグリフロジン、レモグリフロジン)、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト(例えば、リラグルチドおよびセマグルチド)、ＦＡＫ阻害剤(例えば、ＧＳＫ－２２５６０９８)、ＣＢ１インバースアゴニスト(例えば、ＪＤ－５０３７)、ＣＢ２アゴニスト(例えば、ＡＰＤ－３７１およびＪＢＴ－１０１)、オートタキシン阻害剤(例えば、ＧＬＰＧ１６９０)、プロリルｔ－ＲＮＡシンテターゼ阻害剤(例えば、ハロフジノン)、ＦＰＲ２アゴニスト(例えば、ＺＫ－９９４)およびＴＨＲアゴニスト(例えば、ＭＧＬ：３１９６)と組み合わせも使用し得る。他の実施態様において、組み合わせ医薬組成物または組み合わせ方法または組み合わせ使用で用いられる付加的治療剤は、腫瘍免疫療法剤、例えばアレムツズマブ、アテゾリズマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、オファツムマブ、ペムブロリズマブおよびリツキシマブの１以上、好ましくは１～３個から選択される。
用語「ＴＬＲ９関連状態」または「ＴＬＲ９関連疾患または障害」がここで使用されるとき、各々、上に特定した条件の全てを長々と繰り返すのと同程度およびＴＬＲ９阻害により影響される他のあらゆる状態を包含することを意図する。
上記の他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用するとき、例えば、Physicians’ Desk Reference(ＰＤＲ)に記載のまたは当業者により決定される量で使用され得る。本発明の方法において、このような他の治療剤は、本発明化合物の投与の前に、同時にまたは後で投与し得る。本発明はまたＴＬＲ９関連状態を処置できる医薬組成物も提供する。
本発明組成物は、上記のとおり他の治療剤を含み得て、医薬製剤の分野で周知のものなどの技術により、例えば、慣用の固体または液体媒体または希釈剤および所望の投与方法に適するタイプの医薬的添加剤(例えば、添加物、結合剤、防腐剤、安定化剤、香味剤など)を用いて製剤化され得る。
従って、本発明は、さらに１以上の式(Ｉ)の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物を含む。
「薬学的に許容される担体」は、動物、特に、哺乳動物への生物学的活性剤の送達のために、当分野で一般に許容される媒体をいう。薬学的に許容される担体は、十分に当業者の権利の範囲内であるいくつかの因子による。これらは、製剤化される活性剤のタイプおよび性質；薬剤含有組成物が投与される対象；組成物の意図される投与経路；および標的とする治療適応症を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される担体は、水性および非水性両者の液体媒体ならびに多様な固体および半固体投与形態を含む。このような担体は、活性剤に加えていくつかの異なる成分および添加剤を含んでよく、このような付加的成分は製剤に、当業者に周知の多様な理由で、例えば、活性剤安定化、結合剤などで含まれる。適当な薬学的に許容される担体およびその選択に関与するとの記載は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition (2013)などの、多様な容易に利用可能な源に見られる。
式(Ｉ)の化合物は、部位特異的処置の必要または送達すべき式(Ｉ)化合物の量に依存し得る、処置する状態に適するあらゆる手段により投与され得る。
式(Ｉ)の化合物は、あらゆる適当な経路で、好ましくはそのような経路に適する医薬組成物の形態でおよび意図する処置に有効な用量で投与され得る。本発明の化合物および組成物は、例えば、経口、粘膜または血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内および胸骨内を含む非経腸で、慣用の薬学的に許容される担体、アジュバントおよび媒体を含む投与量単位製剤で投与され得る。例えば、医薬担体は、マンニトールまたはラクトースおよび微結晶セルロースの混合物を含み得る。混合物は、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよびクロスポビドンなどの崩壊剤などの付加的成分を含み得る。担体混合物をゼラチンカプセルに充填するかまたは錠剤に圧縮し得る。医薬組成物は、例えば、経口剤形または点滴として投与され得る。
経口投与のために、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、液体カプセル剤、懸濁液剤または液剤の形であり得る。医薬組成物は、好ましくは特定の量の活性成分を含む投与量単位の形に製造する。例えば、医薬組成物は、約０.１～１０００mg、好ましくは約０.２５～２５０mgおよびより好ましくは約０.５～１００mgの範囲の量の活性成分を含む、錠剤またはカプセル剤として提供し得る。ヒトまたは他の哺乳動物のための適当な１日用量は、患者の状態および他の因子により大きく変わり得るが、日常的方法を使用して、決定され得る。
ここで意図されるあらゆる医薬組成物は、例えば、あらゆる許容されるおよび適当な経口製剤を介して経口で送達され得る。経口製剤の例は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性および油性懸濁液剤、分散可能粉末剤または顆粒剤、エマルジョン剤、硬および軟カプセル剤、液体カプセル剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含むが、これらに限定されない。経口投与のために意図される医薬組成物は、経口投与のために意図される医薬組成物の製造について当分野で知られるあらゆる方法により製造できる。薬学的にのみやすい製剤を提供するために、本発明の医薬組成物は、甘味剤、風味剤、着色剤、粘滑剤、抗酸化剤および防腐剤から選択される少なくとも１個の薬剤を含み得る。
錠剤は、例えば、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物と、錠剤の製造に適する少なくとも１個の非毒性薬学的に許容される添加物の混合により製造され得る。添加物の例は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムおよびリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えば、微結晶セルロース、ナトリウムクロスカルメロース、トウモロコシデンプンおよびアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル－ピロリドンおよびアカシア；および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクを含むが、これらに限定されない。さらに、錠剤はコーティングされなくても、不快な味の薬物の悪い味をマスキングするまたは活性成分の消化管における崩壊および吸収を遅延し、それにより活性成分の長時間の効果を持続する既知技術によるコーティングされてもよい。水可溶性味マスキング物質の例は、ヒドロキシプロピル－メチルセルロースおよびヒドロキシプロピル－セルロースを含むが、これらに限定されない。時間遅延物質の例は、エチルセルロースおよび酪酸酢酸セルロースを含むが、これらに限定されない。
硬ゼラチンカプセル剤は、例えば、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物と少なくとも１個の不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム；リン酸カルシウム；およびカオリンの混合により製造され得る。
軟ゼラチンカプセル剤は、例えば、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物と少なくとも１個の水可溶性担体、例えば、ポリエチレングリコール；および少なくとも１個の油媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィンおよびオリーブ油の混合により製造され得る。
水性懸濁液剤は、例えば、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物と少なくとも１個の水性懸濁液の製造に適する添加物混合により製造され得る。水性懸濁液の製造に適する添加物の例は、例えば、懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル－セルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリビニル－ピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガム；分散または湿潤剤、例えば、天然に存在するフォスファチド、例えば、レシチン；アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合産物、例えば、ポリオキシエチレンステアラート；エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合産物、例えばヘプタデカエチレン－オキシセタノール；エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルの縮合産物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート；およびエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルの縮合産物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートを含むが、これらに限定されない。水性懸濁液はまた少なくとも１個の防腐剤、例えば、エチルおよびｎ－プロピルｐ－ヒドロキシベンゾエート；少なくとも１個の着色剤；少なくとも１個の風味剤；および／または例えば、スクロース、サッカリンおよびアスパルテームを含むが、これらに限定されない少なくとも１個の甘味剤も含み得る。
油性懸濁液剤は、例えば、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を植物油、例えば、落花生油；オリーブ油；ゴマ油；およびヤシ油；または鉱油、例えば、液体パラフィンに懸濁することにより、製造され得る。油性懸濁液はまた少なくとも１個の濃化剤、例えば、蜜蝋；硬パラフィン；およびセチルアルコールも含み得る。のみやすい油性懸濁液を提供するために、既に上記した甘味剤および／または少なくとも１個の風味剤の少なくとも１個を油性懸濁液に加えてよい。油性懸濁液は、さらに、例えば、抗酸化剤、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびアルファ－トコフェロールを含むが、これらに限定されない少なくとも１個の防腐剤を含み得る。
分散可能粉末剤および顆粒剤は、例えば、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物と少なくとも１個の分散および／または湿潤剤；少なくとも１個の懸濁化剤；および／または少なくとも１個の防腐剤の混合により製造され得る。適当な分散剤、湿潤剤および懸濁化剤は、既に上に記載されている。防腐剤の例は、例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸を含むが、これに限定されない。さらに、分散可能粉末剤および顆粒剤は、例えば、甘味剤；風味剤；および着色剤を含むが、これらに限定されない、少なくとも１個の添加物も含み得る。
少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物のエマルジョンは、例えば、水中油型エマルジョン剤として製造し得る。式(Ｉ)の化合物を含むエマルジョンの油相は、既知様式で既知成分から構成され得る。油相は、限定されないが、例えば、植物油、例えば、オリーブ油および落花生油；鉱油、例えば、液体パラフィン；およびそれらの混合物により提供され得る。相は乳化剤のみを含んでよいが、少なくとも１個の乳化剤と脂肪または油または脂肪および油両者との混合物を含み得る。適当な乳化剤は、例えば、天然に存在するフォスファチド、例えば、ダイズレシチン；脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート；および部分エステルとエチレンオキシドの縮合産物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートを含むが、これらに限定されない。好ましくは、親水性乳化剤は、安定化剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。油および脂肪両者を含むのも好ましい。まとめると、安定化剤と併用するまたは併用しない乳化剤は、いわゆる乳化蝋を形成し、蝋が油および脂肪と共にいわゆる乳化軟膏基剤を形成し、これはクリーム製剤の油性分散相を形成する。エマルジョンは甘味剤、風味剤、防腐剤および／または抗酸化剤も含み得る。本発明の製剤で使用するのに適する乳化剤およびエマルジョン安定化剤は、ツイーン６０、スパン８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリル単独または蝋もしくは当分野で周知の他の物質との併用を含む。
式(Ｉ)の化合物は、例えば、あらゆる薬学的に許容されるおよび適当な注射形態を介して、静脈内、皮下および／または筋肉内にも送達され得る。注射形態の例は、例えば、許容される媒体および溶媒を含む無菌水溶液、例えば、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液；無菌水中油型マイクロエマルジョン；および水性または油性懸濁液を含むが、これらに限定されない。
非経腸投与用製剤は、水性または非水性等張無菌注射溶液または懸濁液の形であり得る。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用製剤における使用について記載した担体または希釈剤の１以上を使用してまたは他の適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、無菌粉末または顆粒から製造し得る。化合物を水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガムおよび／または種々の緩衝液に溶解できる。他のアジュバントおよび投与方法は、医薬分野で十分かつ広範に知られている。活性成分はまた食塩水、デキストロースもしくは水を含む適当な担体との組成物としてまたはシクロデキストリン(すなわちカプチゾール)、共溶媒可溶化(すなわちプロピレングリコール)またはミセル可溶化(すなわちツイーン８０)を用いて、注射により投与もし得る。
無菌注射用製剤は、非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば１,３－ブタンジオール中の溶液でもあり得る。用い得る許容される媒体および溶媒は、とりわけ水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌、固定油は溶媒または懸濁媒体として慣用的に用いられ得る。この目的で、合成モノまたはジグリセリドを含む、あらゆる非刺激性固定油が用いられ得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の製造に有用である。
無菌注射用水中油型マイクロエマルジョン剤は、例えば、１)少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を油相、例えば、ダイズ油およびレシチンの混合物に溶解し；２)式(Ｉ)含有油相と水およびグリセロール混合物を合わせ；そして３)組み合わせを処理してマイクロエマルジョンを形成することにより、製造され得る。
無菌水性または油性懸濁液は、当分野で既に知られる方法により製造され得る。例えば、無菌水溶液または懸濁液を非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒、例えば、１,３－ブタンジオールを用いて製造できる；そして無菌油性懸濁液を無菌非毒性許容される溶媒または懸濁媒体、例えば、無菌固定油、例えば、合成モノまたはジグリセリド；および脂肪酸、例えば、オレイン酸を用いて製造できる。
本発明の医薬組成物において使用し得る薬学的に許容される担体、アジュバントおよび媒体は、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ｄ－アルファ－トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネートなどの自己乳化薬物送達系(ＳＥＤＤＳ)、医薬投与形態で使用される界面活性剤、例えばツィーン、ポリエトキシル化ヒマシ油、例えばクレモフォール界面活性剤(ＢＡＳＦ)または他の類似ポリマー送達マトリクス、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸、蝋、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を含むが、これらに限定されない。シクロデキストリン、例えばアルファ－、ベータ－およびガンマ－シクロデキストリンまたは化学修飾誘導体、例えば２－および３－ヒドロキシプロピル－シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンまたは他の可溶化誘導体も、ここに記載する式の化合物の送達の増強のために有利に使用され得る。
本発明の薬学的活性化合物は、ヒトおよび他の哺乳動物を含む患者に投与するための薬剤を製造する調剤の慣用の方法により処理され得る。医薬組成物を、滅菌などの慣用の医薬業務に付してよくおよび／または防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液などの慣用のアジュバントを含んでよい。錠剤および丸剤は、さらに腸溶性コーティングを施されてよい。このような組成物は、湿潤剤、甘味剤、風味剤および芳香剤などのアジュバントも含み得る。
本発明の化合物および／または組成物で疾患状態を処置するための、投与される化合物の量および投与量レジメンは、対象の年齢、体重、性別、医学的状態、疾患のタイプ、疾患の重症度、投与経路および頻度および用いる特定の化合物を含む、多様な因子に依存する。故に、投与量レジメンは広範に変わり得るが、標準的方法を使用して、日常的に決定され得る。約０.００１～１００mg／kg体重、好ましくは約０.００２５～約５０mg／kg体重および最も好ましくは約０.００５～１０mg／kg体重の１日用量が適切であり得る。１日用量を、１日１～４回で投与し得る。他の投薬スケジュールは週１回および２日毎に１回サイクルを含む。
治療目的で、本発明の活性化合物は、通常示す投与経路に適する１以上のアジュバントと組み合わせられる。経口投与ならば、化合物をラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルアルコールと混合し、次いで、投与が便利となるよう打錠されるかまたはカプセル封入される。このようなカプセルまたは錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散で提供され得るような制御放出製剤を含み得る。
本発明の医薬組成物は、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物および所望によりあらゆる薬学的に許容される担体、アジュバントおよび媒体から選択される付加的薬剤を含む。本発明の別の組成物は、ここに記載する式(Ｉ)の化合物またはそのプロドラッグおよび薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体を含む。
本発明はまた製品も含む。ここで使用する製品は、キットおよび包装物を含むことを意図するが、これらに限定されない。本発明の製品は、(ａ)第一コンテナ；(ｂ)第一コンテナ内に配置された医薬組成物(ここで、組成物は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩形態を含む第一治療剤を含む)；および、(ｃ)医薬組成物が心血管障害、利尿および／またはナトリウム利尿の処置に使用できることを記載する添付文書を含む。他の実施態様において、添付文書は、医薬組成物が心血管障害、利尿および／またはナトリウム利尿の処置に第二治療剤と組み合わせて(先に定義したとおり)使用され得ることを記載する。製品は、さらに(ｄ)第二コンテナであって、要素(ａ)および(ｂ)が第二コンテナ内に配置され、要素(ｃ)が第二コンテナ内または外に配置される、第二コンテナを含み得る。第一および第二コンテナ内に配置は、各コンテナがその境界内に当該物品を含むことを意味する。
第一コンテナは、医薬組成物を入れるために使用する容器である。このコンテナは、製造、貯蔵、輸送および／または個別／大量販売のためである。第一コンテナはビン、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ(例えば、クリーム製剤用)または医薬品の製造、保持、貯蔵または分配に使用するあらゆる他のコンテナを包含することが意図される。
第二コンテナは、第一コンテナおよび、所望により、添付文書を入れるために使用されるものである。第二コンテナの例は、箱(例えば、段ボールまたはプラスチック)、クレート、カートン、袋(例えば、紙またはビニール袋)、小袋およびずだ袋を含むが、これらに限定されない。添付文書は、テープ、のり、ホッチキスまたは他の付着方法により第一コンテナの外側に物理的に付着させてよくまたは何ら第一コンテナへの付着の付着手段を用いず、第二コンテナ内に入れてよい。あるいは、添付文書は第二コンテナの外に配置される。第二コンテナの外に配置されるとき、添付文書がテープ、のり、ホッチキスまたは他の付着方法により物理的に付着しているのが好ましい。あるいは、物理的に付着されることなく、第二コンテナの外側に隣接させるかまたは接触させてよい。
添付文書は第一コンテナ内に配置された医薬組成物に関する情報を記載するラベル、タグ、マーカーまたは他の書面である。記載される情報は、通常製品が販売される地域を統治する規制当局(例えば、米国食品医薬品局)により決定される。好ましくは、添付文書は、具体的に医薬組成物が承認された適応症について記載する。添付文書は、そこに含まれる情報を読むことができる何らかの材料で製造され得る。好ましくは、添付文書は、所望の情報が記録されている(例えば、印刷または適用)印刷可能材料(例えば、紙、プラスチック、厚紙、ホイル、裏面粘着式紙またはプラスチック)である。
製造方法
本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者に周知のいくつかの方法で製造できる。本発明の化合物を、合成有機化学分野で知られる合成方法と組み合わせて下記方法または当業者により認識されるその変法を使用して合成できる。好ましい方法は、下記のものを含むが、これらに限定されない。
このセクションに記載する反応および技術は、用いる反応材および物質に適するおよび行う変換に適する溶媒中で実施する。また、下記合成方法の説明において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験時間および後処理方法の選択の選択を含む提案される反応条件全て、当業者には容易に認識されるその反応について標準的な条件となるよう選択されることは理解される。分子の各々の部分に存在する官能基は、提案される反応材および反応に適合性でなければならないことは、有機合成の分野の当業者には認識される。反応条件に適合性であるとの置換基に対するこのような制限は当業者には容易に明らかであり、そうであれば、別の方法が使用される。これは、所望の本発明の化合物を得るために、合成工程の順番を変えるまたは特定の方法スキームを他のものではなく選択する判断を必要とすることがある。この分野での何らかの合成経路の計画における他の大きな懸念は、本明細書に記載する化合物に存在する反応性官能基の保護に使用する保護基の賢明な選択である。熟練した実施者に多くの選択肢を記載する権威ある記載は、Greene et al. (Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley and Sons (1999))である。
スキーム１
スキーム１は、式(Ｉ)および(Ｉ’)の化合物の合成を記載する。１ａおよびアルキン１ｂのビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライドなどのパラジウム触媒と同時のヨウ化銅(Ｉ)の存在下の環化により、１ｃおよび１ｄを得ることができる。１ｃのＮ－アルキル化により、１ｅを得ることができる。１ｅとボロン酸エステル１ｆの鈴木カップリングにより、式(Ｉ)の化合物または(Ｉ)の前駆体を得ることができる。同様に、１ｅとボロン酸エステル１ｇの鈴木カップリングにより１ｈを得ることができ、それを水素化、脱保護およびさらなる修飾により、式式(Ｉ’)の化合物に変換できる。
スキーム２
スキーム２は、式(II)および(II’)の化合物の合成を記載する。スキームにおける１ａおよびアルキン１ｂの環化により得た１ｄのＮ－アルキル化により、１ｆを得ることができる。１ｆとボロン酸エステル１ｇの鈴木カップリングにより、式(II)の化合物または(II)の前駆体を得ることができる。同様に、１ｆとボロン酸エステル１ｈの鈴木カップリングによりｉを得ることができ、それを水素化、脱保護およびさらなる修飾により、式式(II’)の化合物に変換できる。
本発明の化合物および本発明の化合物の製造に使用される中間体を、次の実施例に示す方法および関連法を使用して製造できる。これらの実施例で使用した方法および条件ならびにこれらの実施例で製造した実際の化合物は、限定的であることを意図せず、本発明の化合物の製造法を示すことを意図する。これらの実施例で使用した出発物質および反応材は、ここに記載する方法により製造しないとき、一般に市販されているかまたは化学文献に記載されているかまたは化学文献に記載される方法を使用して製造され得る。本発明を、下記実施例においてさらに定義する。実施例は単なる説明として示すことは理解されるべきである。上記の説明および実施例から、当業者は本発明の必須の特徴を解明でき、その精神および範囲から逸脱することなく本発明を種々の用途および条件に適合させるために種々の変更および修飾をすることができる。その結果、本発明は下記説明的実施例により限定されるのではなく、むしろ、添付する特許請求の範囲により限定される。
示す実施例において、用語「濃縮乾固」は、一般に硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで有機溶媒中の溶液を乾燥させ、続いて濾過し、溶媒を濾液から除去する(一般に減圧下および濃縮乾固される物質の安定性について適する温度で)ことをいう。
化学名はChemDraw Ultra, version 16.0.1.4 (CambridgeSoft)を使用して決定した。次の略語を使用した：
ａｑ. 水性
ＢＩＮＡＰ ２,２’－ビス(ジフェニルホスフィノ)－１,１’－ビナフチル
ＢＯＰ ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス－(ジメチルアミノ)－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｎ－ＢｕＬｉ ｎ－ブチルリチウム
塩水飽和水性塩化ナトリウム
クロラミン－Ｔ ナトリウムクロロ(４－メチルベンゼン－１－スルホニル)アザニド
Ｃｕ(ＯＡｃ)２ 酢酸銅(II)
ＤＣＥ ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ １,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
ＥｔＯＡｃ エチルアセテート
ＥｔＯＨ エタノール
ｇ グラム
ｈ 時間
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＫＯＡｃ 酢酸カリウム
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー－質量分析
ＭｅＩ ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３ ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド
ＮａＯｔＢｕ ナトリウム３級－ブトキシド
ＮＨ４ＯＡｃ 酢酸アンモニウム
Ｐｄ２(ｄｂａ)３ トリス－(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ) [１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Ｐｄ(ＰＰｈ３)４ テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
ｐｅｔエーテル 石油エーテル
ｔ－ＢｕＯＨ ｔｅｒｔ－ブタノール
ｔ－ＢｕＯＫ カリウム３級－ブトキシド
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３ (２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’,４’,６’－トリイソプロピル－１,１’－ビフェニル)[２－(２’－アミノ－１,１’－ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート
製造
業者から購入した全反応材は、特に断らない限りさらに精製することなく使用した。空気または湿気感受性反応材を含む全反応は、不活性雰囲気下実施した。プロトン磁気共鳴スペクトルを、Bruker 400またはJEOL Eclipse 500スペクトロメーターで記録した。ＬＣＭＳ分析を、Waters TUVおよびSQ質量検出器と連結したWaters Acquity UPLC系で実施した(カラム：BEH C18 ２.１×５０mm；移動相Ａ：０.０５％ＴＦＡ含有水；移動相Ｂ：０.０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；勾配：１.６分かけて２～９８％Ｂ；流速：０.８mL／分)；ＨＰＬＣ分析を、SPD-10AV UV検出器と連結した島津LC10-AT HPLC系で記録した(カラムYMC S5 Combiscreen ODS ４.６×５０mm；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％ＴＦＡ含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％ＴＦＡ含有水；勾配：４０分かけて０～１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで１分保持；流速：１mL／分)；分取ＨＰＬＣ精製を、SPD 20 UV検出器と連結した島津LC-8分取HPLC系で実施した。詳細な条件は実験手順で記載する。
実施例１
２－(３,４－ジメトキシフェニル)－５－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－３－メチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン
工程１。１,２－ジメトキシ－４－(プロプ－１－イン－１－イル)ベンゼン
－１０℃で、４－エチニル－１,２－ジメトキシベンゼン(２.０ｇ、１２.３３mmol)のＴＨＦ(７０mL)溶液に、ヘキサンのｎ－ＢｕＬｉ溶液(１.６Ｍ、１５.４１mL、２４.６６mmol)を１５分間かけて加えた。混合物を－１０℃で４５分間撹拌し、その後ＭｅＩ(１.７３５mL、２７.７mmol)を３分間かけて加えた。次いで、混合物を室温で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(７０mL)で反応停止させた。反応混合物を約１００mLの体積まで減圧下濃縮し、ジクロロメタン(３×６０mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物をＩＳＣＯクロマトグラフィー(２００ｇシリカゲル、０～１０％酢酸エチル／ヘキサン)に付して、１,２－ジメトキシ－４－(プロプ－１－イン－１－イル)ベンゼン(１.６５ｇ、９.３６mmol、７６％収率)を白色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 177.0
工程２。６－クロロ－４－ヨードピリジン－３－アミン
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル(６－クロロ－４－ヨードピリジン－３－イル)カルバメート(１.９３９ｇ、５.４７mmol)のジクロロメタン(３０mL)溶液に、ＴＦＡ(３０mL)を３分間かけて加えた。得られた溶液を０℃で３０分間、次いで室温で１.５時間撹拌した。混合物を濃縮乾固した。残留物に１Ｎ Ｋ２ＨＰＯ４(３０mL)を加え、得られた混合物をジクロロメタン(４×４０mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下溶媒を除去して、６－クロロ－４－ヨードピリジン－３－アミン(１.３５６ｇ、５.３３mmol、９７％収率)を淡黄色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 254.8
工程３。５－クロロ－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－３－メチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジンおよび５－クロロ－３－(３,４－ジメトキシフェニル)－２－メチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン
ＤＭＦ(２５mL)中の６－クロロ－４－ヨードピリジン－３－アミン(１.９０ｇ、７.４７mmol)、１,２－ジメトキシ－４－(プロプ－１－イン－１－イル)ベンゼン(１.５１３ｇ、８.５９mmol)、塩化リチウム(０.３１７ｇ、７.４７mmol)、炭酸ナトリウム(３.９６ｇ、３７.３mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.３６６ｇ、０.４４８mmol)の混合物を脱気し、密封バイアル中、１００℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチル(１００mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液をさらに酢酸エチル(２００mL)で希釈し、水(３×５０mL)および塩水(５０mL)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下除去後、残留物をＩＳＣＯクロマトグラフィー(２２０ｇシリカゲル、固体充填、０～４％メタノール／ジクロロメタン)に付して、２異性体混合物(１.６２ｇ)を得た。次いで、異性体混合物をＳＦＣ分離(装置：Berger MG II(CTR-L409-PSFC1。カラム：Chiralpak AD-H、２１×２５０mm、５ミクロン。移動相：３０％メタノール／７０％ＣＯ２。流動条件：４５mL／分、１５０バール、４０℃)に付して、５－クロロ－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－３－メチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン(０.８６６ｇ、２.８６mmol、３８.３％収率)および５－クロロ－３－(３,４－ジメトキシフェニル)－２－メチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン(０.４０８ｇ、１.３４８mmol、１８.０５％収率)を得た。両異性体をベージュ色固体として単離した。
５－クロロ－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－３－メチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン：LCMS (M+H)+ = 303.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.14 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)
５－クロロ－３－(３,４－ジメトキシフェニル)－２－メチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン：LCMS (M+H)+ = 303.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.07 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.03-6.95 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.52 (br s, 3H)
工程４。実施例１
１,４－ジオキサン(０.８mL)中の５－クロロ－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－３－メチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン(２０mg、０.０６６mmol)、１－イソプロピル－４－(４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)ピペラジン(２６.２mg、０.０７９mmol)、(２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’,４’,６’－トリイソプロピル－１,１’－ビフェニル)[２－(２’－アミノ－１,１’－ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３(５.５９mg、６.６１μmol)およびリン酸三カリウム(０.１１６mL、０.２３１mmol)の混合物を脱気し、密封バイアル中、８０℃で１２時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をメタノールで希釈し、アクロディスクで濾過し、分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex Luna AXIA 5u C18 ２１.２×１００。溶媒Ａ：９０％Ｈ２Ｏ～１０％メタノール－０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％メタノール～９０％Ｈ２Ｏ ０.１％ＴＦＡ。流速：２０mL／分。勾配時間：１５分間。開始％Ｂ：１０；最終％Ｂ：１００)に注入した。正しいフラクションを減圧下濃縮し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ジクロロメタン(４×４０mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下溶媒を除去して、２－(３,４－ジメトキシフェニル)－５－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－３－メチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン(１４.６mg、０.０３０mmol、４６.０％収率)を淡青色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 471.5. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (s, 1H), 8.70 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.31 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.14 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J=9.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.21-3.17 (m, 4H), 2.70 (dt, J=13.1, 6.4 Hz, 1H), 2.63-2.59 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.03 (d, J=6.6 Hz, 6H)
実施例２
２－(３,４－ジメトキシフェニル)－５－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－３－メチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン
１,４－ジオキサン(０.８mL)中の５－クロロ－３－(３,４－ジメトキシフェニル)－２－メチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン(２０mg、０.０６６mmol)、１－イソプロピル－４－(４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)ピペラジン(２６.２mg、０.０７９mmol)、(２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’,４’,６’－トリイソプロピル－１,１’－ビフェニル)[２－(２’－アミノ－１,１’－ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３(５.５９mg、６.６１μmol)およびリン酸三カリウム(０.１１６mL、０.２３１mmol)の混合物を脱気し、密封バイアル中、８０℃で１２時間加熱した。さらなる１－イソプロピル－４－(４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)ピペラジン(２６.２mg、０.０７９mmol)および(２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’,４’,６’－トリイソプロピル－１,１’－ビフェニル)[２－(２’－アミノ－１,１’－ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３(５.５９mg、６.６１μmol)を加えた。混合物を脱気し、１０５℃でさらに３時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をメタノールで希釈し、アクロディスクで濾過し、分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex Luna AXIA 5u C18 ２１.２×１００。溶媒Ａ：９０％Ｈ２Ｏ～１０％メタノール－０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％メタノール～９０％Ｈ２Ｏ ０.１％ＴＦＡ。流速：２０mL／分。勾配時間：１５分間。開始％Ｂ：８；最終％Ｂ：１００)に注入した。正しいフラクションを減圧下濃縮し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ジクロロメタン(４×４０mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下溶媒を除去して、３－(３,４－ジメトキシフェニル)－５－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－２－メチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン(１１mg、０.０２３mmol、３４.７％収率)を淡青色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 471.5. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.61 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.14-7.11 (m, 1H), 7.10 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.09-7.05 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.30-3.27 (m, 4H), 2.80-2.72 (m, 5H), 2.57 (s, 3H), 1.16 (d, J=6.6 Hz, 6H)
実施例３
１－(４－(４－(３－(３,４－ジメトキシフェニル)－１,２－ジメチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)フェニル)ピペラジン－１－イル)－２－メチルプロパン－２－オール
工程１。５－クロロ－３－(３,４－ジメトキシフェニル)－１,２－ジメチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン
０℃で、５－クロロ－３－(３,４－ジメトキシフェニル)－２－メチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン(４００mg、１.３２１mmol)およびヨードメタン(３７５mg、２.６４mmol)のＤＭＦ(６mL)溶液に、水素化ナトリウム(６０％油分散)(１５９mg、３.９６mmol)を一度に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで酢酸(０.３７８mL、６.６１mmol)で反応停止させ、減圧下濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル(１５０mL)で希釈し、１Ｎ Ｋ２ＨＰＯ４溶液(２５mL)、水(２５mL)および塩水(２５mL)で連続的に洗浄した。有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物、５－クロロ－３－(３,４－ジメトキシフェニル)－１,２－ジメチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン(３５７mg、１.１２７mmol、８５％収率)を、ＩＳＣＯクロマトグラフィー(４０ｇシリカゲル、固体充填、３５～１００％酢酸エチル／ヘキサン)により白色固体として単離した。LCMS (M+H)+ = 317.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.09 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.99-6.92 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.52 (br s, 3H)
工程２。２－メチル－１－(４－(４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)ピペラジン－１－イル)プロパン－２－オール
０℃で、ＭｅＯＨ(２mL)中の１－(４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)ピペラジン(１５０mg、０.５２０mmol)および炭酸カリウム(１０８mg、０.７８１mmol)の混合物に、２,２－ジメチルオキシラン(５６.３mg、０.７８１mmol)のＤＭＦ(０.２mL)溶液を一度に加えた。混合物を室温で２８時間撹拌し、酢酸エチル(１０mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を酢酸エチル(６０mL)で希釈し、水(２×２０mL)および塩水(２０mL)で連続的に洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物、２－メチル－１－(４－(４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)ピペラジン－１－イル)プロパン－２－オール(１１３mg、０.３１４mmol、６０.３％収率)を、ＩＳＣＯクロマトグラフィー(２４ｇシリカゲル、固体充填、１～１０％酢酸エチル／ヘキサン)により白色固体として単離した。LCMS (M+H)+ = 361.3. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.73 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.35-3.25 (m, 4H), 2.88-2.76 (m, 4H), 2.41 (s, 2H), 1.35 (s, 12H), 1.22 (s, 6H)
工程３。実施例３
１,４－ジオキサン(１mL)中の５－クロロ－３－(３,４－ジメトキシフェニル)－１,２－ジメチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン(３０mg、０.０９５mmol)、１－イソプロピル－４－(４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)ピペラジン(４２.２mg、０.１２８mmol)、(２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’,４’,６’－トリイソプロピル－１,１’－ビフェニル)[２－(２’－アミノ－１,１’－ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３(８.０２mg、９.４７μmol)およびリン酸三カリウム(０.１６６mL、０.３３１mmol)の混合物を脱気し、密封バイアル中、８５℃で１５時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をメタノールで希釈し、アクロディスクで濾過し、分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex Luna AXIA 5u C18 ２１.２×１００。溶媒Ａ：９０％Ｈ２Ｏ～１０％メタノール－０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％メタノール～９０％Ｈ２Ｏ ０.１％ＴＦＡ。流速：２０mL／分。勾配時間：１５分間。開始％Ｂ：１５；最終％Ｂ：１００)に注入した。正しいフラクションを減圧下濃縮し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ジクロロメタン(４×４０mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下溶媒を除去して、３－(３,４－ジメトキシフェニル)－５－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－１,２－ジメチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン(２１.８mg、０.０４５mmol、４７.０％収率)を白色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 485.1. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.77 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.05-7.00 (m, 5H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.33-3.26 (m, 4H), 2.79-2.69 (m, 6H), 2.54 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.12 (s, 3H)
実施例４
ベンジル４－(３－(３,４－ジメトキシフェニル)－２－メチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－[１,４’－ビピペリジン]－１’－カルボキシラート
工程１。ベンジル４－(３－(３,４－ジメトキシフェニル)－２－メチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラート
１,４－ジオキサン(１４mL)中の５－クロロ－３－(３,４－ジメトキシフェニル)－２－メチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン(４０８mg、１.３４８mmol)、ベンジル４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラート(５５５mg、１.６１７mmol)、(２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’,４’,６’－トリイソプロピル－１,１’－ビフェニル)[２－(２’－アミノ－１,１’－ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３(１１４mg、０.１３５mmol)およびリン酸三カリウム(２.３５８mL、４.７２mmol)の混合物を脱気し、密封バイアル中、８０℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチル(２０mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液をさらに酢酸エチル(１２０mL)で希釈し、水(２×３０mL)および塩水(３０mL)で連続的に洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物、ベンジル４－(３－(３,４－ジメトキシフェニル)－２－メチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラート(４１４mg、０.８５６mmol、６３.５％収率)を、ＩＳＣＯクロマトグラフィー(８０ｇシリカゲル、固体充填、３～１２％メタノール／ジクロロメタン)によりベージュ色固体として単離した。LCMS (M+H)+ = 484.4. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 8.63 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.42-7.30 (m, 5H), 7.08 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.60 (br s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.18-4.06 (m, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.69-3.60 (m, 2H), 2.63 (br d, J=1.4 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H)
工程２。３－(３,４－ジメトキシフェニル)－２－メチル－５－(ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン
ＭｅＯＨ(３０mL)およびＴＨＦ(１０mL)中のベンジル４－(３－(３,４－ジメトキシフェニル)－２－メチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラート(２６０mg、０.５３８mmol)および１０％Ｐｄ／Ｃ(１１４mg、０.１０８mmol)の混合物を水素バルーンにより提供されるＨ２下、室温で５時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(１０mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下濃縮乾固して、３－(３,４－ジメトキシフェニル)－２－メチル－５－(ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン(１８７mg、０.５３２mmol、９９％収率)をわずかに黄色の固体として得た。LCMS (M+H)+ = 352.4
工程３。実施例４
室温で、３－(３,４－ジメトキシフェニル)－２－メチル－５－(ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン(２０mg、０.０５７mmol)、ベンジル４－オキソピペリジン－１－カルボキシラート(５３.１mg、０.２２８mmol)、硫酸マグネシウム(１３７mg、１.１３８mmol)および酢酸(０.０４９mL、０.８５４mmol)のＤＭＦ(１.２mL)溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(６０.３mg、０.２８５mmol)を一度に加えた。混合物を室温で２.５日(週末)撹拌した。不均質混合物を酢酸エチル(１０mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下濃縮した。残留物をメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex Luna AXIA 5u C18 ２１.２×１００。溶媒Ａ：９０％Ｈ２Ｏ～１０％メタノール－０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％メタノール～９０％Ｈ２Ｏ ０.１％ＴＦＡ。流速：２０mL／分。勾配時間：１５分間。開始％Ｂ：１６；最終％Ｂ：１００)に注入した。正しいフラクションを減圧下濃縮し、２Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ジクロロメタン(４×３０mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下溶媒を除去して、ベンジル４－(３－(３,４－ジメトキシフェニル)－２－メチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－[１,４’－ビピペリジン]－１’－カルボキシラート(１１.５mg、０.０２０mmol、３５.２％収率)を白色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 569.4. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.67 (s, 1H), 8.20 (br s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.40-7.37 (m, 4H), 7.34 (dq, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.03-6.99 (m, 3H), 5.15 (s, 2H), 4.27 (br s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.07 (br d, J=11.3 Hz, 2H), 2.88-2.76 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.54-2.47 (m, 1H), 2.36 (br t, J=11.1 Hz, 2H), 2.06 (br d, J=10.7 Hz, 2H), 1.92-1.80 (m, 4H), 1.57-1.49 (m, 2H)
実施例５
(１－シクロプロピルピペリジン－４－イル)(４－(３－(３,４－ジメトキシフェニル)－２－メチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)ピペリジン－１－イル)メタノン
ＤＭＦ(１.２mL)中の３－(３,４－ジメトキシフェニル)－２－メチル－５－(ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン(２０mg、０.０５７mmol)、１－シクロプロピルピペリジン－４－カルボン酸(１１.５６mg、０.０６８mmol)、(ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＢＯＰ)(３７.８mg、０.０８５mmol)およびＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(０.０４０mL、０.２２８mmol)の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex Luna AXIA 5u C18 ２１.２×１００。溶媒Ａ：９０％Ｈ２Ｏ～１０％メタノール－０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％メタノール～９０％Ｈ２Ｏ ０.１％ＴＦＡ。流速：２０mL／分。勾配時間：１５分間。開始％Ｂ：１０；最終％Ｂ：１００)に注入した。正しいフラクションを合わせ、減圧下濃縮し、２Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ジクロロメタン(４×３０mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下除去して、(１－シクロプロピルピペリジン－４－イル)(４－(３－(３,４－ジメトキシフェニル)－２－メチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)ピペリジン－１－イル)メタノン(１８mg、０.０３５mmol、６１.７％収率)を白色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 503.2. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.68 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.34 (br s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.06-7.01 (m, 2H), 6.99 (d, J=1.4 Hz, 1H), 4.83 (br d, J=12.9 Hz, 1H), 4.11-4.04 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.19 (br t, J=12.8 Hz, 1H), 3.13-3.08 (m, 2H), 3.02 (tt, J=12.0, 3.6 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.23 (td, J=11.8, 2.5 Hz, 2H), 2.13-1.98 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 4H), 1.71 (br d, J=13.2 Hz, 2H), 1.61-1.58 (m, 2H), 0.47-0.42 (m, 4H)
実施例６
３－(３,４－ジメトキシフェニル)－５－(１－(２,６－ジメチルピリジン－４－イル)ピペリジン－４－イル)－２－メチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン
イソプロパノール(０.８mL)中の３－(３,４－ジメトキシフェニル)－２－メチル－５－(ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン(２０mg、０.０５７mmol)、４－クロロ－２,６－ジメチルピリジン(２４.１７mg、０.１７１mmol)およびＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(０.０４０mL、０.２２８mmol)の混合物を密封バイアル中、１５０℃で１５時間加熱した。溶媒が漏れていたことが判明した。残留物をメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex Luna AXIA 5u C18 ２１.２×１００。溶媒Ａ：９０％Ｈ２Ｏ～１０％メタノール－０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％メタノール～９０％Ｈ２Ｏ ０.１％ＴＦＡ。流速：２０mL／分。勾配時間：１５分間。開始％Ｂ：１３；最終％Ｂ：１００)に注入した。正しいフラクションを合わせ、減圧下濃縮し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ジクロロメタン(３×３５mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下溶媒を除去して、３－(３,４－ジメトキシフェニル)－５－(１－(２,６－ジメチルピリジン－４－イル)ピペリジン－４－イル)－２－メチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン(１７mg、０.０３６mmol、６４.１％収率)を淡青色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 457.5. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.68 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.37 (br s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.05-6.98 (m, 3H), 6.46 (s, 2H), 4.04 (br d, J=12.9 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.06-2.96 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.45 (s, 6H), 2.10 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 1.92 (qd, J=12.6, 4.0 Hz, 2H)
実施例７
エチル４－(２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－[１,４’－ビピペリジン]－１’－カルボキシラート
工程１。Ｎ－(２－クロロ－５－ヨードピリジン－４－イル)－Ｎ－(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド
０℃で、２－クロロ－５－ヨードピリジン－４－アミン(２.０ｇ、７.８６mmol)およびトリエチルアミン(５.４８mL、３９.３mmol)のジクロロメタン(２０mL)溶液に、メタンスルホニルクロライド(３.０４mL、３９.３mmol)のジクロロメタン(２０mL)溶液を３０分間かけて加えた。混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(８０mL)で希釈し、水(２×３０mL)および塩水(３０mL)で連続的に洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物、Ｎ－(２－クロロ－５－ヨードピリジン－４－イル)－Ｎ－(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド(２.３５ｇ、５.７２mmol、７２.８％収率)を、ＩＳＣＯクロマトグラフィー(２２０ｇシリカゲル、１５～５０％酢酸エチル／ヘキサン)により白色固体として単離した。LCMS (M+H)+ = 411.1. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.91 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 3.59 (s, 6H)
工程２。Ｎ－(２－クロロ－５－ヨードピリジン－４－イル)メタンスルホンアミド
室温で、Ｎ－(２－クロロ－５－ヨードピリジン－４－イル)－Ｎ－(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド(２.３４ｇ、５.７０mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、１０％水酸化ナトリウム溶液(１０ml、２７.５mmol)を３分間かけて加えた。混合物を室温で１４時間撹拌し、次いで約１０mLの体積まで減圧下濃縮した。残留物を水(５mL)で希釈し、ｐＨ６～７まで濃塩酸で中和した。沈殿している生成物、Ｎ－(２－クロロ－５－ヨードピリジン－４－イル)メタンスルホンアミド(１.６６ｇ、４.９９mmol、８８％収率)を吸引濾過により白色固体として得て、減圧下５０℃で乾燥させた。LCMS (M+H)+ = 333.0. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.62 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.09 (br s, 1H), 3.22 (s, 3H)
工程３。６－クロロ－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン
ＤＭＦ(１.５mL)中のＮ－(２－クロロ－５－ヨードピリジン－４－イル)メタンスルホンアミド(１２０mg、０.３６１mmol)、４－エチニル－１,２－ジメトキシベンゼン(８８mg、０.５４１mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(１５.２０mg、０.０２２mmol)およびヨウ化銅(Ｉ)(４.１２mg、０.０２２mmol)の混合物を脱気し、密封バイアル中、１００℃で２５時間加熱した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチル(１０mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液をほぼ乾固するまで減圧下濃縮した。残留物をメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣ(Phenomenex Luna AXIA 5u C18 ３０.０×１００。溶媒Ａ：９０％Ｈ２Ｏ～１０％メタノール－０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％メタノール～９０％Ｈ２Ｏ ０.１％ＴＦＡ。流速：４０mL／分。勾配時間：１５分間。開始％Ｂ：１５；最終％Ｂ：１００)に注入した。正しいフラクションを合わせ、減圧下濃縮し、１Ｎ Ｋ２ＨＰＯ４溶液で塩基性化し、ジクロロメタン(３×４０mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下除去して、６－クロロ－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(５３mg、０.１８４mmol、５０.９％収率)を得た。LCMS (M+H)+ = 289.2. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.67 (s, 1H), 8.66 (br. s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.24 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.78 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.97 (s, 3H)
工程４。６－クロロ－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン
０℃で、６－クロロ－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(５２mg、０.１８０mmol)およびヨードメタン(６３.９mg、０.４５０mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液に、水素化ナトリウム(６０％油分散)(１８.０１mg、０.４５０mmol)を一度に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、酢酸(０.２mL)で反応停止させ、メタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣ(Phenomenex Luna AXIA 5u C18 ３０.０×１００。溶媒Ａ：９０％Ｈ２Ｏ～１０％メタノール－０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％メタノール～９０％Ｈ２Ｏ ０.１％ＴＦＡ。流速：４０mL／分。勾配時間：１５分間。開始％Ｂ：１８；最終％Ｂ：１００)に注入した。正しいフラクションを合わせ、減圧下濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ジクロロメタン(３×３５mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下溶媒を除去して、６－クロロ－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(３９mg、０.１２９mmol、７１.５％収率)を白色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 303.2
工程５。ベンジル４－(２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラート
１,４－ジオキサン(６mL)中の６－クロロ－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(１７２mg、０.５６８mmol)、ベンジル４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラート(２４４mg、０.７１０mmol)、(２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’,４’,６’－トリイソプロピル－１,１’－ビフェニル)[２－(２’－アミノ－１,１’－ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３(４８.１mg、０.０５７mmol)およびリン酸三カリウム(０.９９４mL、１.９８８mmol)の混合物を脱気し、密封バイアル中、８５℃で１１時間加熱した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチル(２０mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液をさらに酢酸エチル(１２０mL)で希釈し、水(３０mL)および塩水(３０mL)で連続的に洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物、ベンジル４－(２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラート(１８０mg、０.３６５mmol、６４.２％収率)を、ＩＳＣＯクロマトグラフィー(４０ｇシリカゲル、固体充填、４５～８０％酢酸エチル／ヘキサン)により白色固体として単離した。LCMS (M+H)+ = 484.5. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.87 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.46-7.31 (m, 6H), 7.10-7.06 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.72 (br s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.29 (q, J=2.6 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.85-3.80 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.80 (br d, J=1.4 Hz, 2H)
工程６。２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－６－(ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン
ＭｅＯＨ(２１mL)およびＴＨＦ(７mL)中のベンジル４－(２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラート(１７７mg、０.３６６mmol)および１０％Ｐｄ／Ｃ(７８mg、０.０７３mmol)の混合物を水素バルーンから提供されるＨ２下、室温で１３時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(１０mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下濃縮乾固して、２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－６－(ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(９７mg、０.２７６mmol、７５％収率)をわずかに黄色の固体として得た。LCMS (M+H)+ = 352.3
工程７。実施例７
室温で、２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－６－(ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(１８mg、０.０５１mmol)、エチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシラート(３５.１mg、０.２０５mmol)、硫酸マグネシウム(１２３mg、１.０２４mmol)および酢酸(０.０４４mL、０.７６８mmol)のＤＭＦ(１.２mL)溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(５４.３mg、０.２５６mmol)を一度に加えた。混合物を室温で２.５日(週末)撹拌した。不均質合物を酢酸エチル(１０mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下濃縮した。残留物をメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex Luna AXIA 5u C18 ２１.２×１００。溶媒Ａ：９０％Ｈ２Ｏ～１０％メタノール－０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％メタノール～９０％Ｈ２Ｏ ０.１％ＴＦＡ。流速：２０mL／分。勾配時間：１５分間。開始％Ｂ：１２；最終％Ｂ：１００)に注入した。正しいフラクションを減圧下濃縮し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ジクロロメタン(４×３０mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下溶媒を除去して、エチル４－(２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－[１,４’－ビピペリジン]－１’－カルボキシラート(５.３mg、１０.２５μmol、２０.０２％収率)を淡黄色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 507.5. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.83 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.08-7.04 (m, 1H), 7.02-6.99 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.33-4.20 (m, 2H), 4.16 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.12 (br d, J=10.2 Hz, 2H), 2.94-2.86 (m, 1H), 2.80 (br t, J=11.4 Hz, 2H), 2.55 (br t, J=9.8 Hz, 1H), 2.43 (br t, J=11.0 Hz, 2H), 2.14 (br d, J=12.4 Hz, 2H), 1.91 (br d, J=12.1 Hz, 4H), 1.60-1.51 (m, 2H), 1.29 (t, J=7.0 Hz, 3H)
実施例８
２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－６－(１－((６－メチルピリジン－３－イル)メチル)ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン
室温で、２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－６－(ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(２５mg、０.０５７mmol)、６－メチルニコチンアルデヒド(２４.１３mg、０.１９９mmol)、硫酸マグネシウム(１３７mg、１.１３８mmol)および酢酸(０.０４９mL、０.８５４mmol)のＤＭＦ(１.２mL)溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(５４.３mg、０.２５６mmol)を加えた。不均質合物を室温で２３時間撹拌し、酢酸エチル(１０mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下濃縮した。残留物をメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex Luna AXIA 5u C18 ２１.２×１００。溶媒Ａ：９０％Ｈ２Ｏ～１０％メタノール－０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％メタノール～９０％Ｈ２Ｏ ０.１％ＴＦＡ。流速：２０mL／分。勾配時間：１５分間。開始％Ｂ：９；最終％Ｂ：１００)に付した。正しいフラクションを減圧下濃縮し、２Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ジクロロメタン(３×３５mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下溶媒を除去して、２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－６－(１－((６－メチルピリジン－３－イル)メチル)ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(１８.８mg、０.０４０mmol、７０.９％収率)を白色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 457.5. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.84 (s, 1H), 8.48 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.19-7.11 (m, 2H), 7.09-7.03 (m, 1H), 7.03-6.99 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.06 (br d, J=11.3 Hz, 2H), 2.89 (tt, J=12.1, 3.6 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.24-2.17 (m, 2H), 2.06 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 1.99-1.89 (m, 2H)
実施例９
６－(４－(４－(シクロプロピルメチル)ピペラジン－１－イル)フェニル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン
工程１。１－(シクロプロピルメチル)－４－(４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)ピペラジン
０℃で、ＤＭＦ(１mL)中の１－(４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)ピペラジン(１００mg、０.３４７mmol)および炭酸カリウム(７１.９mg、０.５２０mmol)の混合物に、(ブロモメチル)シクロプロパン(７３.２mg、０.５２０mmol)のＤＭＦ(０.２mL)溶液を一度に加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、酢酸エチル(１０mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を酢酸エチル(６０mL)で希釈し、水(２×２０mL)および塩水(２０mL)で連続的に洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物、１－(シクロプロピルメチル)－４－(４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)ピペラジン(７２mg、０.２１０mmol、６０.６％収率)を、ＩＳＣＯクロマトグラフィー(２５ｇシリカゲル、固体充填、４０～８０％酢酸エチル／ヘキサン)により白色固体として単離した。LCMS (M+H)+ = 343.3. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.73 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.42-3.27 (m, 4H), 2.80-2.59 (m, 4H), 2.33 (d, J=6.6 Hz, 2H), 1.35 (s, 12H), 1.01-0.84 (m, 1H), 0.65-0.49 (m, 2H), 0.16 (d, J=5.5 Hz, 2H)
工程２。実施例９
１,４－ジオキサン(０.８mL)中の６－クロロ－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(１８mg、０.０５９mmol)、１－(シクロプロピルメチル)－４－(４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)ピペラジン(２５.４mg、０.０７４mmol)、(２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’,４’,６’－トリイソプロピル－１,１’－ビフェニル)[２－(２’－アミノ－１,１’－ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３(５.０３mg、５.９５μmol)およびリン酸三カリウム(０.１０４mL、０.２０８mmol)の混合物を脱気し、密封バイアル中、８０℃で１５時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をメタノールで希釈し、アクロディスクで濾過し、分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex Luna AXIA 5u C18 ２１.２×１００。溶媒Ａ：９０％Ｈ２Ｏ～１０％メタノール－０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％メタノール～９０％Ｈ２Ｏ ０.１％ＴＦＡ。流速：２０mL／分。勾配時間：１５分間。開始％Ｂ：１５；最終％Ｂ：１００)に注入した。正しいフラクションを減圧下濃縮し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ジクロロメタン(４×４０mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下溶媒を除去して、６－(４－(４－(シクロプロピルメチル)ピペラジン－１－イル)フェニル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(９mg、０.０１８mmol、３１.１％収率)を白色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 483.4. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.95 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.12-7.04 (m, 4H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.37-3.33 (m, 4H), 2.78-2.74 (m, 4H), 2.37 (d, J=6.6 Hz, 2H), 1.01-0.91 (m, 1H), 0.62-0.55 (m, 2H), 0.21-0.16 (m, 2H)
実施例１０
６－(４－(４－シクロブチルピペラジン－１－イル)フェニル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン
工程１。１－シクロブチル－４－(４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)ピペラジン
室温で、１－(４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)ピペラジン(１５０mg、０.５２０mmol)、シクロブタノン(１２８mg、１.８２２mmol)、硫酸マグネシウム(１２５３mg、１０.４１mmol)および酢酸(０.２９８mL、５.２０mmol)のＤＭＦ(１.２mL)溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(４９６mg、２.３４２mmol)を一度に加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。不均質合物を酢酸エチル(２０mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液をさらに酢酸エチル(８０mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(２５mL)、水(２×２５mL)および塩水(２５mL)で連続的に洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物、１－シクロブチル－４－(４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)ピペラジン(１０８mg、０.３１６mmol、６０.６％収率)を、ＩＳＣＯクロマトグラフィー(２４ｇシリカゲル、固体充填、３５～８０％酢酸エチル／ヘキサン)により白色固体として単離した。LCMS (M+H)+ = 343.2
工程２。実施例１０
１,４－ジオキサン(０.８mL)中の６－クロロ－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(２０mg、０.０６６mmol)、１－シクロブチル－４－(４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)ピペラジン(２８.３mg、０.０８３mmol)、(２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’,４’,６’－トリイソプロピル－１,１’－ビフェニル)[２－(２’－アミノ－１,１’－ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３(５.５９mg、６.６１μmol)およびリン酸三カリウム(０.１１６mL、０.２３１mmol)の混合物を脱気し、密封バイアル中、８５℃で１５時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をメタノールで希釈し、アクロディスクで濾過し、分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex Luna AXIA 5u C18 ２１.２×１００。溶媒Ａ：９０％Ｈ２Ｏ～１０％メタノール－０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％メタノール～９０％Ｈ２Ｏ ０.１％ＴＦＡ。流速：２０mL／分。勾配時間：１５分間。開始％Ｂ：１５；最終％Ｂ：１００)に注入した。正しいフラクションを減圧下濃縮し、１Ｎ ＮａＯＨで塩基性化し、ジクロロメタン(４×４０mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下溶媒を除去して、６－(４－(４－シクロブチルピペラジン－１－イル)フェニル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(１４mg、０.０２８mmol、４３.０％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.95 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 7.08-7.04 (m, 3H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.34-3.31 (m, 4H), 2.84 (quin, J=7.9 Hz, 1H), 2.57-2.53 (m, 4H), 2.15-2.08 (m, 2H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.82-1.71 (m, 2H)
実施例１１
６－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン
工程１。６－クロロ－３－ヨード－２－メチルピリジン－４－アミン
室温で、２－クロロ－６－メチルピリジン－４－アミン(１.９４ｇ、１３.６１mmol)のエタノール(５５mL)溶液に、硫酸銀(４.２４ｇ、１３.６１mmol)、続いてヨウ素(３.６４ｇ、１３.６１mmol)を一度に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物に、酢酸エチル(８０mL)およびトリエチルアミン(１.８９６mL、１３.６１mmol)を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでセライトで濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残留物をＩＳＣＯクロマトグラフィー(２２０ｇシリカゲル、固体充填、２０～８０％酢酸エチル／ヘキサン)に付して、６－クロロ－３－ヨード－２－メチルピリジン－４－アミン(１.０３ｇ、３.８４mmol、２８.２％収率)および２－クロロ－３－ヨード－６－メチルピリジン－４－アミン(１.０５ｇ、３.９１mmol、２８.７％収率)を得た。両生成物を白色固体として得た。
６－クロロ－３－ヨード－２－メチルピリジン－４－アミン：LCMS (M+H)+ = 269.0. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.46 (s, 1H), 4.80 (br s, 2H), 2.68 (s, 3H)
２－クロロ－３－ヨード－６－メチルピリジン－４－アミン：LCMS (M+H)+ = 269.0. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.35 (s, 1H), 4.79 (br s, 2H), 2.38 (s, 3H)
工程２。Ｎ－(６－クロロ－３－ヨード－２－メチルピリジン－４－イル)－Ｎ－(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド
０℃で、６－クロロ－３－ヨード－２－メチルピリジン－４－アミン(１.５６ｇ、５.８１mmol)およびトリエチルアミン(４.０５mL、２９.１mmol)のジクロロメタン(２５mL)溶液に、メタンスルホニルクロライド(２.２４８mL、２９.１mmol)のジクロロメタン(２５mL)溶液を１０分間かけて加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(１５０mL)で希釈し、水(２×４０mL)および塩水(４０mL)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。Ｎ－(６－クロロ－３－ヨード－２－メチルピリジン－４－イル)－Ｎ－(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド(１.９１ｇ、４.５０mmol、７７％収率)を、ＩＳＣＯクロマトグラフィー(２２０ｇシリカゲル、１０～５０％酢酸エチル／ヘキサン)により白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.17 (s, 1H), 3.60 (s, 6H), 2.89 (s, 3H)
工程３。Ｎ－(６－クロロ－３－ヨード－２－メチルピリジン－４－イル)メタンスルホンアミド
室温で、Ｎ－(６－クロロ－３－ヨード－２－メチルピリジン－４－イル)－Ｎ－(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド(１.９１ｇ、４.５０mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、１０％水酸化ナトリウム(９mL、２４.７５mmol)を３分間かけて加えた。混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで約１０mLの体積まで減圧下濃縮した。残留物を水(５mL)で希釈し、ｐＨ６～７まで濃塩酸で中和した。沈殿している生成物、Ｎ－(６－クロロ－３－ヨード－２－メチルピリジン－４－イル)メタンスルホンアミド(１.１０ｇ、３.１７mmol、７０.６％収率)を吸引濾過により白色固体として得て、減圧下５０℃で乾燥させた。LCMS (M+H)+ = 347.0
工程４。６－クロロ－４－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン
ＤＭＦ(６mL)中のＮ－(６－クロロ－３－ヨード－２－メチルピリジン－４－イル)メタンスルホンアミド(０.５００ｇ、１.４４３mmol)、１－エチニル－４－(メチルスルホニル)ベンゼン(０.３２５ｇ、１.８０３mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(０.０６１ｇ、０.０８７mmol)およびヨウ化銅(Ｉ)(０.０１６ｇ、０.０８７mmol)の混合物を脱気し、密封バイアル中、１００℃で１５時間加熱した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチル(５０mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液をさらに酢酸エチル(１５０mL)で希釈し、水(３×４０mL)および塩水(４０mL)で連続的に洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下除去後、残留物をＩＳＣＯクロマトグラフィー(８０ｇシリカゲル、固体充填、０～５％メタノール／ジクロロメタン)に付した。こうして得た生成物(０.２７５ｇ)をさらに分取ＨＰＬＣ(Phenomenex Luna AXIA 5u C18 ３０.０×１００。溶媒Ａ：９０％Ｈ２Ｏ～１０％メタノール－０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％メタノール～９０％Ｈ２Ｏ ０.１％ＴＦＡ。流速：４０mL／分。勾配時間：１２分間。開始％Ｂ：１１；最終％Ｂ：１００)で精製した。正しいフラクションを合わせ、減圧下濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ１０に塩基性化し、ジクロロメタン(３×５０mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下溶媒を除去して、６－クロロ－４－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(０.２１０ｇ、０.６５５mmol、４５.４％収率)を白色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 321.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 8.16 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.04 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.67 (s, 3H)
工程５。６－クロロ－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン
０℃で、６－クロロ－４－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(２０５mg、０.６３９mmol)およびヨードメタン(２２７mg、１.５９８mmol)のＤＭＦ(６mL)溶液に、水素化ナトリウム(６０％油分散)(６３.９mg、１.５９８mmol)を一度に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸(０.１８３mL、３.２０mmol)で反応停止させた。得られた混合物をほとんど乾固するまで減圧下濃縮した。残留物を酢酸エチル(１２０mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(２×２５mL)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物、６－クロロ－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(１７２mg、０.５１４mmol、８０％収率)を、ＩＳＣＯクロマトグラフィー(４０ｇシリカゲル、０～６％メタノール／ジクロロメタン)により白色固体として単離した。LCMS (M+H)+ = 335.2. 1H NMR (500 MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.07 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.84 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.86 (d, J=0.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.70 (s, 3H)
工程６。実施例１１
１,４－ジオキサン(１.５mL)中の６－クロロ－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(４０mg、０.１１９mmol)、１－イソプロピル－４－(４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)ピペラジン(５３.３mg、０.１６１mmol)、(２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’,４’,６’－トリイソプロピル－１,１’－ビフェニル)[２－(２’－アミノ－１,１’－ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３(１０.１１mg、０.０１２mmol)およびリン酸三カリウム(０.２０９mL、０.４１８mmol)の混合物を脱気し、密封バイアル中、８５℃で１８時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をメタノールで希釈し、アクロディスクで濾過し、分取ＨＰＬＣ(Phenomenex Luna AXIA 5u C18 ３０.０×１００。溶媒Ａ：９０％Ｈ２Ｏ～１０％メタノール－０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％メタノール～９０％Ｈ２Ｏ ０.１％ＴＦＡ。流速：４０mL／分。勾配時間：１５分間。開始％Ｂ：１０；最終％Ｂ：１００)に注入した。正しいフラクションを減圧下濃縮し、１Ｎ ＮａＯＨで塩基性化し、ジクロロメタン(４×４０mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下溶媒を除去して、６－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(４１.６mg、０.０８１mmol、６７.９％収率)を淡黄色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 503.4. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.09 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.01 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.77 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.06 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.35-3.27 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.81-2.71 (m, 5H), 1.13 (d, J=6.3 Hz, 6H)
実施例１２
６－(３－フルオロ－４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン
工程１。１－(２－フルオロ－４－ニトロフェニル)－４－イソプロピルピペラジン
ＤＭＦ(３５mL)中の１,２－ジフルオロ－４－ニトロベンゼン(０.９０ｇ、５.６６mmol)、１－イソプロピルピペラジン(０.８３４ｇ、６.５１mmol)および炭酸カリウム(０.９３８ｇ、６.７９mmol)の混合物を室温で２４時間撹拌し、次いでほとんど乾固するまで減圧下濃縮した。残留物を酢酸エチル(１６０mL)で希釈し、水(２×２５mL)および塩水(２５mL)で連続的に洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物、１－(２－フルオロ－４－ニトロフェニル)－４－イソプロピルピペラジン(１.３６ｇ、５.０９mmol、９０％収率)を、ＩＳＣＯクロマトグラフィー(８０ｇシリカゲル、固体充填、１～５％メタノール／ジクロロメタン)により黄色ｏｉｌとして単離した。LCMS (M+H)+ = 268.2. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.00 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=13.2, 2.8 Hz, 1H), 6.93 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.38-3.32 (m, 4H), 2.77 (dt, J=13.1, 6.5 Hz, 1H), 2.74-2.70 (m, 4H), 1.11 (d, J=6.6 Hz, 6H)
工程２。３－フルオロ－４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)アニリン
ＭｅＯＨ(３０mL)およびＴＨＦ(１０mL)中の１－(２－フルオロ－４－ニトロフェニル)－４－イソプロピルピペラジン(１.３６ｇ、５.０９mmol)および１０％Ｐｄ／Ｃ(０.３５ｇ、０.３２９mmol)の混合物をＨ２バルーンから提供されるＨ２下、室温で２時間撹拌した。触媒をセライトと通す吸引濾過により除去した。濾液を減圧下濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル(１５０mL)に溶解し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下溶媒を除去して、３－フルオロ－４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)アニリン(１.２０ｇ、５.０６mmol、９９％収率)を黄褐色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 238.2. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 6.84 (t, J=8.9 Hz, 1H), 6.48-6.39 (m, 2H), 3.55 (br s, 2H), 3.07-3.00 (m, 4H), 2.78-2.69 (m, 5H), 1.11 (d, J=6.6 Hz, 6H)
工程３。１－(４－ブロモ－２－フルオロフェニル)－４－イソプロピルピペラジン
０℃で、アセトニトリル(１５mL)中の３－フルオロ－４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)アニリン(０.５５ｇ、２.３１８mmol)および臭化銅(II)(０.６２１ｇ、２.７８mmol)の混合物に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル(０.５５１mL、４.６４mmolを)５分間かけて加えた。混合物を０℃で１.５時間、次いで室温で５.５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(１５mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下濃縮乾固した。残留物に水(１０mL)を加え、混合物をジクロロメタン(４×４０mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。生成物、１－(４－ブロモ－２－フルオロフェニル)－４－イソプロピルピペラジン(９４mg、０.３１２mmol、１３.４７％収率)を、ＩＳＣＯクロマトグラフィー(４０ｇシリカゲル、固体充填、０～５％メタノール／ジクロロメタン)により黄褐色固体として単離した。LCMS (M+H)+ = 301.1
工程４。１－(２－フルオロ－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)－４－イソプロピルピペラジン
加圧ビン中の１,４－ジオキサン(３ml)中の１－(４－ブロモ－２－フルオロフェニル)－４－イソプロピルピペラジン(９４mg、０.３１２mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’－オクタメチル－２,２’－ビ(１,３,２－ジオキサボロラン)(１１９mg、０.４６８mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１５.２９mg、０.０１９mmol)および酢酸カリウム(９２mg、０.９３６mmol)の混合物を１１０℃で２０時間加熱した。混合物を酢酸エチル(５mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残留物をＩＳＣＯクロマトグラフィー(２４ｇシリカゲル、固体充填、０～５％メタノール／クロロメタン)に付して、１－(２－フルオロ－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)－４－イソプロピルピペラジン(３９mg、０.１１２mmol、３５.９％収率)を白色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 349.2. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.52 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J=13.5 Hz, 1H), 6.94 (t, J=8.3 Hz, 1H), 3.24-3.18 (m, 4H), 2.79-2.71 (m, 5H), 1.35 (s, 12H), 1.12 (d, J=6.6 Hz, 6H)
工程５。実施例１２
１,４－ジオキサン(１.５mL)中の６－クロロ－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(２８mg、０.０８４mmol)、１－(２－フルオロ－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)－４－イソプロピルピペラジン(３７.９mg、０.１０９mmol)、(２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’,４’,６’－トリイソプロピル－１,１’－ビフェニル)[２－(２’－アミノ－１,１’－ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３(７.０８mg、８.３６μmol)およびリン酸三カリウム(０.１４６mL、０.２９３mmol)の混合物を脱気し、密封バイアル中、８５℃で１８時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をメタノールで希釈し、アクロディスクで濾過し、分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex Luna AXIA 5u C18 ２１.２×１００。溶媒Ａ：９０％Ｈ２Ｏ～１０％メタノール－０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％メタノール～９０％Ｈ２Ｏ ０.１％ＴＦＡ。流速：２０mL／分。勾配時間：１５分間。開始％Ｂ：１１；最終％Ｂ：１００)に注入した。正しいフラクションを減圧下濃縮し、１Ｎ ＮａＯＨで塩基性化し、ジクロロメタン(４×４０mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、６－(３－フルオロ－４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(１７mg、０.０３２mmol、３８.７％収率)を淡青色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 521.4. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.13-8.07 (m, 2H), 7.86-7.79 (m, 2H), 7.78-7.75 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.07 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.22 (br s, 4H), 3.16 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.81-2.75 (m, 5H), 1.14 (br d, J=6.5 Hz, 6H)
表１の実施例１３～３３の化合物を、実施例１～１２の製造について記載する合成経路に従い、合成した。
実施例４１
３－(４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)フェニル)ピペリジン－１－イル)プロパン－１－オール
工程１。ｔｅｒｔ－ブチル４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)フェニル)ピペリジン－１－カルボキシラート
１,４－ジオキサン(７mL)中の６－クロロ－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(１８０mg、０.５３８mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル４－(４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)ピペリジン－１－カルボキシラート(実施例１１、工程５)(２５０mg、０.６４５mmol)、(２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’,４’,６’－トリイソプロピル－１,１’－ビフェニル)[２－(２’－アミノ－１,１’－ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３)(４５.５mg、０.０５４mmol)およびリン酸三カリウム(０.９４１mL、１.８８２mmol)の混合物を脱気し、密封バイアル中、８５℃で１８時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチル(１２０mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を塩水(２５mL)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。表題中間体(１９６mg、０.３５０mmol、６５.１％収率)を、ＩＳＣＯクロマトグラフィー(４０ｇシリカゲル、４０～８５％酢酸エチル／ヘキサン)によりベージュ色固体として単離した。LCMS (M+H)+ = 560.4. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.07 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.00 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.73 (d, J=0.8 Hz, 1H), 4.26 (br s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.89-2.65 (m, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.87 (br d, J=12.3 Hz, 2H), 1.75-1.61 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)
工程２。１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(４－(ピペリジン－４－イル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)フェニル)ピペリジン－１－カルボキシラート(１９４mg、０.３４７mmol)のジクロロメタン(８mL)溶液に、ＴＦＡ(８mL、１０４mmol)を２分間かけて加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで減圧下濃縮乾固した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ジクロロメタン(４回)で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下溶媒を除去して、表題中間体(１６８mg、０.３６６mmol、１０５％収率)をベージュ色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 460.4
工程３。３－(４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)フェニル)ピペリジン－１－イル)プロパン－１－オール
ＤＭＦ(０.５mL)中の１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(４－(ピペリジン－４－イル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(３０mg、０.０６５mmol)、３－ブロモプロパン－１－オール(１８.１４mg、０.１３１mmol)および炭酸カリウム(１８.０４mg、０.１３１mmol)の混合物を室温で３６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(５mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下濃縮乾固した。残留物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣに注入した。正しいフラクションを合わせ、減圧下濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ジクロロメタン(４回)で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下溶媒を除去して、表題化合物(１.５mg、２.８１μmol、４.３１％収率)を白色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 518.5
実施例４２
２－(４－(シクロプロピルスルホニル)フェニル)－６－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン
工程１。((４－(シクロプロピルスルホニル)フェニル)エチニル)トリメチルシラン
ＤＭＦ(３.８mL)中の１－ブロモ－４－(シクロプロピルスルホニル)ベンゼン(１.０ｇ、３.８３mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(０.０５４ｇ、０.０７７mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(０.０３６ｇ、０.１９１mmol)およびトリエチルアミン(２.８５mL、２０.４６mmol)の混合物ををＮ２で５分間バブリングし、その後エチニルトリメチルシラン(１.０６０mL、７.６６mmol)を加えた。反応バイアルを密封し、９０℃で１８時間加熱した。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ(３００mL)で希釈し、水(１００mL)で洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物をＩＳＣＯクロマトグラフィー(８０ｇシリカゲル、０～６０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)により精製して、表題中間体(１.０６ｇ、３.８１mmol、９９％収率)を明褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.63 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.44-7.39 (m, 2H), 2.24 (tt, J=8.0, 4.7 Hz, 1H), 1.18-1.11 (m, 2H), 0.88-0.79 (m, 2H), 0.07 (s, 9H)
工程２。１－(シクロプロピルスルホニル)－４－エチニルベンゼン
ＭｅＯＨ(５０mL)中の((４－(シクロプロピルスルホニル)フェニル)エチニル)トリメチルシラン(１.０６ｇ、３.８１mmol)の混合物に、炭酸カリウム(５２.０mg、０.３７６mmol)を加えた。反応混合物を室温で１.２５時間撹拌した。溶媒を減圧下除去した。残留物をジクロロメタン(４００ml)で希釈し、水(１００ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下除去して、表題中間体(０.７７ｇ、３.７３mmol、９８％収率)を明褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.98-7.82 (m, 2H), 7.76-7.61 (m, 2H), 2.50 (tt, J=8.0, 4.8 Hz, 1H), 1.63 (s, 1H), 1.49-1.34 (m, 2H), 1.18-1.02 (m, 2H)
工程３。３－((４－(シクロプロピルスルホニル)フェニル)エチニル)－２,６－ジメチルピリジン－４－アミン
撹拌中の６－クロロ－３－ヨード－２－メチルピリジン－４－アミン(実施例１１、工程１)(０.４ｇ、１.４９０mmol)のＤＭＦ(６mL)溶液に、１－(シクロプロピルスルホニル)－４－エチニルベンゼン(０.３６９ｇ、１.７９mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド(０.１０５ｇ、０.１４９mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(０.０２８ｇ、０.１４９mmol)およびトリエチルアミン(０.６２３mL、４.４７mmol)を加えた。得られた混合物を窒素で脱気し、次いで１００℃で２時間加熱した。室温に冷却後、混合物を水(２０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×８０mL)で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物をＩＳＣＯクロマトグラフィー(８０ｇシリカゲル、０～５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)により精製して、表題中間体(２６７mg、０.７７０mmol、５１.７％収率)を明黄色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 347.0
工程４。６－クロロ－２－(４－(シクロプロピルスルホニル)フェニル)－４－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン
室温で、撹拌中の６－クロロ－３－((４－(シクロプロピルスルホニル)フェニル)エチニル)－２－メチルピリジン－４－アミン(２６７mg、０.７７０mmol)のＤＭＦ(２.９mL)溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド(２５９mg、２.３０９mmol)を一度に加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を水(８０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×６０mL)で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物を流出物として１：１ ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるシリカゲルカラムに付して、表題中間体(１８７mg、０.５３９mmol、７０.０％収率)を黄色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 346.7. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.65 (br s, 1H), 7.90-7.83 (m, 2H), 7.81-7.73 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.91 (d, J=1.0 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.44 (tt, J=8.0, 4.8 Hz, 1H), 1.39-1.26 (m, 2H), 1.08-0.96 (m, 2H)
工程５。６－クロロ－２－(４－(シクロプロピルスルホニル)フェニル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン
０℃で、６－クロロ－２－(４－(シクロプロピルスルホニル)フェニル)－４－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(１８７mg、０.５３９mmol)およびヨードメタン(０.０８４mL、１.３４８mmol)のＤＭＦ(６mL)溶液に、水素化ナトリウム(油中６０％分散)(５３.９mg、１.３４８mmol)を一度に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで酢酸(０.１５４mL、２.７０mmol)で反応停止させた。得られた混合物をほとんど乾固するまで減圧下濃縮した。残留物を酢酸エチル(１２０mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(２×２５mL)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物をＩＳＣＯクロマトグラフィー(２４ｇシリカゲル、０～１００％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ))に付して、表題中間体(１３６mg、０.３７８mmol、７０％)をベージュ色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 361.0. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.95 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.46 (tt, J=8.0, 4.7 Hz, 1H), 1.39-1.31 (m, 2H), 1.07-0.99 (m, 2H)
工程６。２－(４－(シクロプロピルスルホニル)フェニル)－６－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン
１,４－ジオキサン(１.５mL)中の６－クロロ－２－(４－(シクロプロピルスルホニル)フェニル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(２５.４mg、０.０７０mmol)、１－イソプロピル－４－(４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)ピペラジン(４８mg、０.１４５mmol)、(２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’,４’,６’－トリイソプロピル－１,１’－ビフェニル)[２－(２’－アミノ－１,１’－ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３)(１１mg、０.０１３mmol)およびリン酸三カリウム(０.１２３mL、０.２４６mmol)の混合物を脱気し、密封バイアル中、８５℃で１８時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をメタノールで希釈し、アクロディスで濾過し、分取ＨＰＬＣに注入した。正しいフラクションを減圧下濃縮し、１Ｎ ＮａＯＨで塩基性化し、ジクロロメタン(３×４０mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下溶媒を除去して、表題化合物(９.０１mg、０.０１６mmol、２２.７５％収率)をベージュ色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 529.1. 1H NMR (400 MHz, クロロメタン-d) δ 7.93 (dd, J=12.8, 8.7 Hz, 4H), 7.65 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.96 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.26-3.19 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 2.69-2.63 (m, 5H), 2.51-2.42 (m, 1H), 1.37-1.32 (m, 2H), 1.07-1.01 (m, 8H)
実施例４３
６－(２,５－ジフルオロ－４－(ピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン
工程１。ｔｅｒｔ－ブチル４－(４－ブロモ－２,５－ジフルオロフェニル)ピペラジン－１－カルボキシラート
室温で、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシラート(１.０ｇ、５.３７mmol)のトルエン(１０mL)溶液に、１－ブロモ－２,５－ジフルオロ－４－ヨード－ベンゼン(１.７１ｇ、５.３７mmol)、ＮａＯｔＢｕ(１.０３ｇ、１０.７４mmol)、ＢＩＮＡＰ(０.６７ｇ、１.０７mmol)およびＰｄ２(ｄｂａ)３(０.４９ｇ、０.５４mmol)を加えた。得られた混合物を窒素で３回脱気し、９０℃で一夜撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、ＥｔＯＡｃ(２００mL)で希釈し、水(２００mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下溶媒除去後、残留物を溶離剤として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ(２０／１)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題中間体(１.６ｇ、７９％収率)を黄色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 320.9
工程２。ｔｅｒｔ－ブチル４－(２,５－ジフルオロ－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)ピペラジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル４－(４－ブロモ－２,５－ジフルオロ－フェニル)ピペラジン－１－カルボキシラート(１.６ｇ、４.２４mmol)の１,４－ジオキサン(１５mL)溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(２.１５ｇ、８.４８mmol)、ＫＯＡｃ(１.２５ｇ、１２.７２mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(０.３１ｇ、０.４２mmol)を加えた。得られた混合物を窒素で３回脱気し、９０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残留物を溶離剤として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ(１０／１)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題中間体(１.５２２ｇ、７８％収率)を褐色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 425.4. 1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 7.50-7.29 (m, 1H), 6.69-6.43 (m, 1H), 3.64-3.55 (m, 4H), 3.15-3.05 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.23 (s, 12H)
工程３。ｔｅｒｔ－ブチル４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－２,５－ジフルオロフェニル)ピペラジン－１－カルボキシラート
１,４－ジオキサン(３mL)中の６－クロロ－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(実施例１１、工程５)(７５mg、０.２２４mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル４－(２,５－ジフルオロ－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)ピペラジン－１－カルボキシラート(１１９mg、０.２８０mmol)、(２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’,４’,６’－トリイソプロピル－１,１’－ビフェニル)[２－(２’－アミノ－１,１’－ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３)(１８.９６mg、０.０２２mmol)およびリン酸三カリウム(０.３９２mL、０.７８４mmol)の混合物を脱気し、密封バイアル中、８５℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチル(１０mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を酢酸エチル(５０mL)で希釈し、塩水(１０mL)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。表題中間体(８７mg、０.１４６mmol、６５.１％収率)を、ＩＳＣＯクロマトグラフィー(４０ｇシリカゲル、３０～８０％酢酸エチル／ヘキサン)により黄色固体として単離した。LCMS (M+H)+ = 597.4
工程４。６－(２,５－ジフルオロ－４－(ピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－２,５－ジフルオロフェニル)ピペラジン－１－カルボキシラート(８７mg、０.１４６mmol)のジクロロメタン(２mL)溶液に、ＴＦＡ(２mL、２６.０mmol)を２分間かけて加えた。混合物を０℃で４０分間撹拌し、次いで減圧下濃縮乾固した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１０mL)で中和し、ジクロロメタン(４×３０mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下溶媒を除去して、表題生成物(５５mg、０.１０７mmol、７３.７％収率)を淡黄色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 497.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.95 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.88 (dd, J=14.5, 7.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.01-6.92 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.09 (br dd, J=5.9, 3.5 Hz, 4H), 2.99-2.91 (m, 4H), 2.74 (s, 3H)
実施例４４
１－(４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)ベンジル)ピペラジン－１－イル)－２－メチルプロパン－２－オール
工程１。４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)ベンズアルデヒド
１,４－ジオキサン(５mL)中の６－クロロ－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(実施例１１、工程５)(１６０mg、０.４７８mmol)、４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンズアルデヒド(１５０mg、０.６４５mmol)、(２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’,４’,６’－トリイソプロピル－１,１’－ビフェニル)[２－(２’－アミノ－１,１’－ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート、(ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３)(４０.４mg、０.０４８mmol)およびリン酸三カリウム(０.８３６mL、１.６７３mmol)の混合物を脱気し、密封バイアル中、９０℃で７.５時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチル(１２０mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を塩水(２５mL)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。表題中間体(１５０mg、０.３７１mmol、７８％収率)を、ＩＳＣＯクロマトグラフィー(４０ｇシリカゲル、４５～１００％酢酸エチル／ヘキサン)により淡黄色固体として単離した。LCMS (M+H)+ = 405.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 8.48 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.06-7.95 (m, 4H), 7.01 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.78 (s, 3H)
工程２。１－(４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)ベンジル)ピペラジン－１－イル)－２－メチルプロパン－２－オール
室温で、ＤＭＦ(１.２mL)中の４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)ベンズアルデヒド(３０mg、０.０７４mmol)、２－メチル－１－(ピペラジン－１－イル)プロパン－２－オール(３５.２mg、０.２２３mmol)、硫酸マグネシウム(１７９mg、１.４８３mmol)および酢酸(０.０４２mL、０.７４２mmol)の混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(６２.９mg、０.２９７mmol)を一度に加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。不均質合物を酢酸エチル(５mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下濃縮乾固した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、分取ＨＰＬＣに注入した。正しいフラクションを合わせ、減圧下濃縮し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ジクロロメタン(４×３５mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下溶媒を除去して、表題化合物(１２.５mg、０.０２２mmol、３０.２％収率)を白色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 547.3. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.10 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.04 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.80-7.75 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.72-3.56 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.81-2.49 (m, 7H), 2.37 (br s, 2H), 1.19 (br s, 6H)
実施例４５
３－((１Ｒ,４Ｒ)－５－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)ベンジル)－２,５－ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン－２－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール
工程１。ｔｅｒｔ－ブチル(１Ｒ,４Ｒ)－５－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)ベンジル)－２,５－ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン－２－カルボキシラート
室温で、ＤＭＦ(２mL)中の４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)ベンズアルデヒド(実施例４４、工程１)(４０mg、０.０９９mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル(１Ｒ,４Ｒ)－２,５－ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン－２－カルボキシラート(５０.４mg、０.２３７mmol)、硫酸マグネシウム(２３８mg、１.９７８mmol)および酢酸(０.０５７mL、０.９８９mmol)の混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(８４mg、０.３９６mmol)を一度に加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。不均質合物を酢酸エチル(５mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル(６０mL)に妖怪し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(２×１５mL)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。表題中間体(３６mg、０.０６０mmol、６０.６％収率)を、ＩＳＣＯクロマトグラフィー(２４ｇシリカゲル、４０～１００％酢酸エチル／ヘキサン)により白色固体として単離した。LCMS (M+H)+ = 601.5
工程２。(１Ｒ,４Ｒ)－２－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)ベンジル)－２,５－ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル(１Ｒ,４Ｒ)－５－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)ベンジル)－２,５－ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン－２－カルボキシラート(３６mg、０.０６０mmol)のジクロロメタン(２mL)溶液に、ＴＦＡ(２mL、２６.０mmol)を１分間かけて加えた。混合物を０℃で１.５時間撹拌し、次いで減圧下濃縮乾固した。残留物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液(６mL)を加え、混合物をジクロロメタン(４×３０mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下溶媒を除去して、表題中間体(３０mg、０.０６０mmol、１００％収率)を白色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 501.2
工程３。３－((１Ｒ,４Ｒ)－５－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)ベンジル)－２,５－ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン－２－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール
室温で、ＤＭＦ(１.２mL)中の(１Ｒ,４Ｒ)－２－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)ベンジル)－２,５－ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン(３０mg、０.０６０mmol)、３－ヒドロキシ－２,２－ジメチルプロパナール(２１.４２mg、０.２１０mmol)、硫酸マグネシウム(１４４mg、１.１９８mmol)および酢酸(０.０３４mL、０.５９９mmol)の混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(５７.１mg、０.２７０mmol)を一度に加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。不均質合物を酢酸エチル(５mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下濃縮乾固した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、分取ＨＰＬＣに注入した。正しいフラクションを合わせ、減圧下濃縮し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ジクロロメタン(４×３５mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下溶媒を除去して、表題生成物(５mg、８.３５μmol、１３.９４％収率)を白色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 587.2. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.08 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.02 (br d, J=7.8 Hz, 2H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.52 (s, 3H), 6.74 (d, J=0.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.10-2.91 (m, 2H), 2.86-2.59 (m, 8H), 2.14-1.92 (m, 2H), 1.84-1.50 (m, 5H), 0.96 (s, 3H), 0.94 (s, 3H)
実施例１１５
４－(４－(４－(３－フルオロ－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)ベンジル)ピペラジン－１－イル)－２－メチルブタン－２－オール
工程１。６－クロロ－３－フルオロ－１,４－ジメチル－２－(４－メチルスルホニルフェニル)ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン
撹拌中の６－クロロ－１,４－ジメチル－２－(４－メチルスルホニルフェニル)－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(５００mg、１.４９mmol)のＤＭＦ(６mL)溶液に、セレクトフルオル(１５８mg、０.４５mmol)を加えた。反応混合物を窒素で３回脱気し、室温で一夜撹拌した。粗製混合物をフラッシュ－ＨＰＬＣ(カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水(０.０５％ＴＦＡ)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：４０mL／分；勾配：５％Ｂを３０分間で；波長：２５４／２１０nm)により精製して、表題化合物(１２０mg、２３％収率)を明橙色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14-8.09 (m, 2H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.72 (s, 3H). LCMS (M+H)+ = 601.5
工程２。４－[３－フルオロ－１,４－ジメチル－２－(４－メチルスルホニルフェニル)ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル]ベンズアルデヒド
撹拌中の６－クロロ－３－フルオロ－１,４－ジメチル－２－(４－メチルスルホニルフェニル)ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(１２０mg、０.３４mmol)の１,４－ジオキサン(３mL)および水(０.５mL)溶液に、４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンズアルデヒド(１５８mg、０.６８mmol)、Ｋ２ＣＯ３(１４１mg、１.０２mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(３９mg、０.０３mmol)を加えた。得られた溶液を９０℃で一夜、窒素雰囲気下撹拌した。反応をＬＣＭＳでモニターした。反応混合物を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／メタノール＝２０／１)で精製して、表題化合物(１１０mg、６２.２％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.16-8.11 (m, 2H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.92-7.87 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.85 (s, 3H). LCMS (M+H)+ = 423.2
工程３。実施例１１５
４－[３－フルオロ－１,４－ジメチル－２－(４－メチルスルホニルフェニル)ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル]ベンズアルデヒド(５０mg、０.１２mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に、２－メチル－４－ピペラジン－１－イル－ブタン－２－オール(６１mg、０.３６mmol)および酢酸(０.０１mL)を加えた。室温で１時間撹拌後、混合物にＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(７５mg、０.３６mmol)を加えた。２時間撹拌後、混合物を水(５０mL)で希釈し、ＤＣＭ(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(カラム：XBridge Prep C18 OBDカラム、１９＊１５０mm、５μm；移動相Ａ：水(１０mmol／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０mL／分；勾配：４０％Ｂを４.５分間、５０％Ｂ；波長：２５４／２１０nm；ＲＴ１(分)：４.３５；)により精製して、表題化合物(１５.８mg、２２.６％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (dd, J = 14.7, 8.0 Hz, 4H), 8.02 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.67 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.50 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 2.60-2.41 (m, 8H), 1.51 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.09 (s, 6H). LCMS (M+H)+ = 579.2
実施例１１６
４－[４－[[４－[１－シクロプロピル－４－メチル－２－(４－メチルスルホニルフェニル)ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル]フェニル]メチル]ピペラジン－１－イル]－２－メチル－ブタン－２－オール
工程１。６－クロロ－１－シクロプロピル－４－メチル－２－(４－メチルスルホニルフェニル)ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン
６－クロロ－４－メチル－２－(４－メチルスルホニルフェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(２００mg、０.６２mmol)のＤＣＥ(８mL)溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(１９８mg、１.８７mmol)、シクロプロピルボロン酸(１６１mg、１.８７mmol)、Ｃｕ(ＯＡｃ)２(１４８mg、０.９４mmol)および２,２’－ビピリジン(１４６mg、０.９４mmol)を加えた。得られた溶液を６０℃で撹拌した。３６時間後、混合物を水(５０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１)により精製して、表題化合物(１４０mg、５６.６％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 4H), 7.47 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.76 (tt, J = 7.2, 3.9 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.06 (dt, J = 7.2, 3.6 Hz, 2H), 0.56 (p, J = 5.2, 4.8 Hz, 2H). LCMS (M+H)+ = 361
工程２。４－[１－シクロプロピル－４－メチル－２－(４－メチルスルホニルフェニル)ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル]ベンズアルデヒド
６－クロロ－１－シクロプロピル－４－メチル－２－(４－メチルスルホニルフェニル)ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(１３０mg、０.３６mmol)の１,４－ジオキサン(４mL)および水(０.８mL)溶液に、４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンズアルデヒド(１６７mg、０.７２mmol)、Ｋ３ＰＯ４(２２９mg、１.０８mmol)およびＸｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３(３０mg、０.０４mmol)を加えた。得られた溶液を窒素で３回脱気し、９０℃で撹拌した。３時間後、混合物を水(５０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１)で精製した。粗製生成物をフラッシュ－ＨＰＬＣ(カラム：Ｃ１８カラム；移動相Ａ：水(０.０５％ＴＦＡ)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：５０mL／分；勾配：５％Ｂを１２分間で；波長：２５４／２１０nm)により精製して、表題化合物(１１０mg、６９.１％収率)を明黄色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 431.2
工程３。実施例１１６
４－[１－シクロプロピル－４－メチル－２－(４－メチルスルホニルフェニル)ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル]ベンズアルデヒド(５０mg、０.１２mmol)のＤＣＭ(４mL)溶液に、２－メチル－４－ピペラジン－１－イル－ブタン－２－オール(１００mg、０.５８mmol)および酢酸(０.０１mL)を加えた。室温で２時間撹拌後、混合物にＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(１２３mg、０.５８mmol)を加えた。１時間撹拌後、混合物を水(５０mL)で希釈し、ＤＣＭ(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(カラム：XBridge Prep C18 OBDカラム、１９＊１５０mm、５μm；移動相Ａ：水(１０mmol／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０mL／分；勾配：４０％Ｂを４.５分間、６５％Ｂ；波長：２５４／２１０nm)により精製して、表題化合物(１６mg、２２.９％収率)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.07 (q, J = 8.6 Hz, 4H), 7.97-7.83 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.55-7.36 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 3.78-3.68 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.95-2.18 (m, 13H), 1.69 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.13 (dd, J = 7.4, 5.6 Hz, 2H), 0.72-0.58 (m, 2H). LCMS (M+H)+ = 587.2
実施例１１７
４－[４－[[４－[１－(ジフルオロメチル)－４－メチル－２－(４－メチルスルホニルフェニル)ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル]フェニル]メチル]ピペラジン－１－イル]－２－メチル－ブタン－２－オール
工程１。６－クロロ－１－(ジフルオロメチル)－４－メチル－２－(４－メチルスルホニルフェニル)ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン
撹拌中の６－クロロ－４－メチル－２－(４－メチルスルホニルフェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(２００mg、０.６２mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に、ＮａＨ(３０mg、１.２５mmol)を０℃で加えた。室温で１０分間撹拌後、２－クロロ－２,２－ジフルオロ－アセテートナトリウム(１９０mg、１.２５mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液を混合物に加えた。得られた溶液を室温で１０分間撹拌し、次いで８０℃で撹拌した。１時間後、混合物を水(５０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ３：２)により精製して、表題化合物(１２０mg、５１.９％収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15-8.08 (m, 2H), 8.08-7.75 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.70 (s, 3H). LCMS (M+H)+ = 371.1
工程２。４－[１－(ジフルオロメチル)－４－メチル－２－(４－メチルスルホニルフェニル)ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル]ベンズアルデヒド
撹拌中の６－クロロ－１－(ジフルオロメチル)－４－メチル－２－(４－メチルスルホニルフェニル)ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(１２０mg、０.３２mmol)の１,４－ジオキサン(２mL)および水(０.５mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(１３４mg、０.９７mmol)、４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンズアルデヒド(１５０mg、０.６５mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(３７mg、０.０３mmol)を加えた。得られた溶液を窒素で３回脱気し、９０℃で窒素雰囲気撹下拌した。２時間後、反応物を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ３：２)により精製して、表題化合物(１１０mg、７２.８％収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 8.44-8.39 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.22-8.02 (m, 5H), 7.94-7.89 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.82 (s, 3H). LCMS (M+H)+ = 441.1
工程３。実施例１１７
４－[１－(ジフルオロメチル)－４－メチル－２－(４－メチルスルホニルフェニル)ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル]ベンズアルデヒド(５０mg、０.１１mmol)のＤＣＭ(４mL)溶液に、２－メチル－４－ピペラジン－１－イル－ブタン－２－オール(９８mg、０.５７mmol)および酢酸(０.０１mL)を加えた。室温で１時間撹拌後、混合物にＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(１２０mg、０.５７mmol)を加えた。１８時間撹拌後、混合物を水(５０mL)で希釈し、ＤＣＭ(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(カラム：XBridge Prep C18 OBDカラム、１９＊１５０mm、５μm；移動相Ａ：水(１０mmol／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０mL／分；勾配：５５％Ｂを４.５分間、８０％Ｂ；波長：２５４／２１０nm)により精製して、表題化合物(２０.５mg、３０.１％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25-8.05 (m, 2H), 8.00-7.51 (m, 6H), 7.49 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.10-2.05 (m, 13H), 1.69 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.22 (s, 6H). LCMS (M+H)+ = 597.2
実施例１１８
２－[６－[４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル]－１－メチル－２－(４－メチルスルホニルフェニル)ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－４－イル]プロパン－２－オール
工程１。２,６－ジクロロ－３－ヨード－ピリジン－４－アミン
２,６－ジクロロピリジン－４－アミン(１ｇ、６.１３mmol)の酢酸(１０mL)溶液に、ＫＯＡｃ(６０２mg、６.１３mmol)およびＩＣｌ(１.９９ｇ、１２.２７mmol)を加えた。得られた溶液を室温撹拌した。４日後、混合物に水(１５mL)を加え、スラリーを濾過し、減圧下乾燥させて、表題化合物(１.６ｇ、８６％収率)を明橙色固体として得た。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 6.59 (s, 1H). LCMS (M+H)+ = 288.9
工程２。２,６－ジクロロ－３－[２－(４－メチルスルホニルフェニル)エチニル]ピリジン－４－アミン
２,６－ジクロロ－３－ヨード－ピリジン－４－アミン(６００mg、２.０８mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に、１－エチニル－４－メチルスルホニル－ベンゼン(４５０mg、２.４９mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(１４５mg、０.２１mmol)、ＣｕＩ(４０mg、０.２１mmol)およびＴＥＡ(６３０mg、６.２３mmol)を加えた。得られた溶液を窒素で３回脱気し、９０℃で撹拌した。４時間後、混合物を塩化アンモニウム溶液(６０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×６０mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。LCMS (M+H)+ = 341.1
工程３。４,６－ジクロロ－２－(４－メチルスルホニルフェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン
撹拌中の２,６－ジクロロ－３－[２－(４－メチルスルホニルフェニル)エチニル]ピリジン－４－アミン(７０８mg、２.０７mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ(４６６mg、４.１５mmol)を０℃で加えた。得られた溶液を８０℃で撹拌した。１時間後、混合物を水(６０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×６０mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製生成物を溶離剤として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ(１：１)を用いるシリカゲルカラムに付して、表題化合物(３３５mg、４７.３％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 8.26-8.19 (m, 2H), 8.09-8.03 (m, 2H), 7.51 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.29 (s, 3H). LCMS (M+H)+ = 340.9
工程４。４,６－ジクロロ－１－メチル－２－(４－メチルスルホニルフェニル)ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン
撹拌中の４,６－ジクロロ－２－(４－メチルスルホニルフェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(３３５mg、０.９８mmol)のＤＭＦ(４mL)溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(６４０mg、１.９６mmol)およびヨードメタン(１５３mg、１.０８mmol)を加えた。得られた溶液を室温撹拌した。１時間後、固体を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、粗製残留物をフラッシュ－ＨＰＬＣ(カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水(０.０５％ＴＦＡ)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：４０mL／分；勾配：１０％Ｂを２０分間で；波長：２５４／２１０nm)により精製して、表題化合物(３１０mg、８８.９％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13-8.06 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.33 (s, 3H). LCMS (M+H)+ = 355
工程５。６－クロロ－１－メチル－２－(４－メチルスルホニルフェニル)－４－ビニル－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン
４,６－ジクロロ－１－メチル－２－(４－メチルスルホニルフェニル)ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(３１０mg、０.８７mmol)の１,４－ジオキサン(３mL)および水(０.５mL)溶液に、４,４,５,５－テトラメチル－２－ビニル－１,３,２－ジオキサボロラン(１６１mg、１.０５mmol)、Ｋ２ＣＯ３(３６１mg、２.６２mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(７１mg、０.０９mmol)を加えた。得られた溶液を窒素で３回脱気し、９０℃で撹拌した。２時間後、混合物を減圧下濃縮し、粗製生成物をフラッシュ－ＨＰＬＣ(カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水(０.０５％ＴＦＡ)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：４０mL／分；勾配：５％Ｂを３０分間で；波長：２５４／２１０nm)により精製して、表題化合物(１９０mg、６２.８％収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.29-7.22 (m, 1H), 7.19 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 10.8Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.32 (s, 3H). LCMS (M+H)+ = 347
工程６。６－クロロ－１－メチル－２－(４－メチルスルホニルフェニル)ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－４－カルボン酸
撹拌中の６－クロロ－１－メチル－２－(４－メチルスルホニルフェニル)－４－ビニル－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(１８５mg、０.５３mmol)のアセトン(８mL)溶液に、ＫＭｎＯ４(１６８mg、１.０７mmol)の水(２mL)溶液を０℃で滴下した。得られた溶液を０℃で撹拌した。２時間後、混合物を減圧下濃縮し、フラッシュ－ＨＰＬＣ(カラム：p C18；移動相Ａ：水(０.０５％ＴＦＡ)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：５０mL／分；勾配：５％Ｂを１５分間で；波長：２５４／２１０nm)により精製して、表題化合物(１１０mg、５５.２％収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.35 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.32 (s, 3H). LCMS (M+H)+ = 365
工程７。メチル６－クロロ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－４－カルボキシラート
６－クロロ－１－メチル－２－(４－メチルスルホニルフェニル)ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－４－カルボン酸(１０５mg、０.２９mmol)のメタノール(５mL)溶液に、２０滴のＨ２ＳＯ４を加えた。得られた溶液を６５℃で５時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配し、ＤＣＭ(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、表題化合物(１１０mg粗製)を赤色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 379
工程８。２－[６－クロロ－１－メチル－２－(４－メチルスルホニルフェニル)ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－４－イル]プロパン－２－オール
メチル６－クロロ－１－メチル－２－(４－メチルスルホニルフェニル)ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－４－カルボキシラート(５０mg、０.１３mmol)のＴＨＦ(１.５mL)溶液を窒素で３回脱気した。ブロモ(メチル)マグネシウム(ジエチルエーテル中３Ｍ溶液)(１.５mL、０.４mmol)を、溶液に０℃で加えた。得られた溶液を０℃で２時間撹拌し、その後塩化アンモニウム溶液で反応停止させた。反応混合物を水(３０mL)で希釈し、ＤＣＭ(３×３０mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮し、溶離剤として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ(１：１)を用いるシリカゲルカラムに付して、表題化合物(２５mg、４７.６％収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.81 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 1.70 (s, 6H). LCMS (M+H)+ = 379.1
工程９。実施例１１８
２－[６－クロロ－１－メチル－２－(４－メチルスルホニルフェニル)ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－４－イル]プロパン－２－オール(２５mg、０.０７mmol)の１,４－ジオキサン(１.５mL)および水(０.３mL)溶液に、１－イソプロピル－４－[４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル]ピペラジン(４３mg、０.１３mmol)、Ｋ３ＰＯ４(４２mg、０.２mmol)およびＸｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３(６mg、０.０１mmol)を加えた。得られた溶液を窒素で３回脱気し、９０℃で撹拌した。１８時間後、混合物を減圧下濃縮し、粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(カラム：XBridge Prep OBD C18カラム、３０＊１５０mm、５μm；移動相Ａ：水(１０mmol／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５mL／分；勾配：４５％Ｂを５.２分間、７５％Ｂ；波長：２１０nm)により精製して、表題化合物(１３.６mg、３７.３％収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.20-7.90 (m, 4H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.04 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.88-6.56 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.50-3.30 (m, 4H), 3.14 (s, 3H), 2.90-2.67 (m, 5H), 1.74 (s, 6H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LCMS (M+H)+ = 547.2
実施例１１９
６－[４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル]－４－メトキシ－１－メチル－２－(４－メチルスルホニルフェニル)ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン
工程１。６－クロロ－３－ヨード－２－メトキシ－ピリジン－４－アミン
撹拌中の２－クロロ－６－メトキシ－ピリジン－４－アミン(５００mg、３.１５mmol)の酢酸(５mL)溶液に、クロラミン－Ｔ(１.０７ｇ、４.７３mmol)およびＮａＩ(７０９mg、４.７３mmol)を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで２Ｍ 水酸化ナトリウム溶液(６０mL)および酢酸エチルを反応溶液に加え、層を分配し、水相を酢酸エチル(３×６０mL)で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残留物をフラッシュ－ＨＰＬＣ(カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水(１０mmol／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：４０mL／分；勾配：５％Ｂを２３分間で；波長：２５４／２１０nm)により精製して、表題化合物(４７０mg、５１.６％収率)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.44 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 3.79 (s, 3H). LCMS (M+H)+ = 285
工程２。６－クロロ－２－メトキシ－３－[２－(４－メチルスルホニルフェニル)エチニル]ピリジン－４－アミン
撹拌中の６－クロロ－３－ヨード－２－メトキシ－ピリジン－４－アミン(４００mg、１.４１mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に、１－エチニル－４－メチルスルホニル－ベンゼン(３０４mg、１.６９mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(９８mg、０.１４mmol)、ＣｕＩ(２７mg、０.１４mmol)およびＴＥＡ(４２７mg、４.２２mmol)を加えた。得られた溶液を窒素で３回脱気し、１００℃で撹拌した。３時間後、混合物を塩化アンモニウム溶液(６０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×６０mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。LCMS (M+H)+ = 337.1
工程３。６－クロロ－４－メトキシ－２－(４－メチルスルホニルフェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン
撹拌中の６－クロロ－２－メトキシ－３－[２－(４－メチルスルホニルフェニル)エチニル]ピリジン－４－アミン(粗製)のＤＭＦ(５mL)溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ(３１５mg、２.８１mmol)を０℃で加えた。得られた溶液を８０℃で撹拌した。１時間後、混合物を水(６０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×６０mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製生成物を溶離剤として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ(３：２)を用いるシリカゲルカラムに付して、表題化合物(１６０mg、３２.３％収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.26 (s, 3H). LCMS (M+H)+ = 337
工程４。６－クロロ－４－メトキシ－１－メチル－２－(４－メチルスルホニルフェニル)ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン
撹拌中の６－クロロ－４－メトキシ－２－(４－メチルスルホニルフェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(１６０mg、０.４８mmol)のＤＭＦ(３mL)溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(３１０mg、０.９５mmol)およびヨードメタン(７４mg、０.５２mmol)を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで混合物を水(５０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製生成物を溶離剤として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ(２：１)を用いるシリカゲルカラムに付して、表題化合物(１６０mg、９６％収率)を明橙色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08-8.02 (m, 2H), 7.94-7.89 (m, 2H), 7.43 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.30 (s, 3H). LCMS (M+H)+ = 351.1
工程５。実施例１１９
撹拌中の６－クロロ－４－メトキシ－１－メチル－２－(４－メチルスルホニルフェニル)ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(５０mg、０.１４mmol)の１,４－ジオキサン(２mL)および水(０.４mL)溶液に、Ｋ３ＰＯ４(９０mg、０.４３mmol)、１－イソプロピル－４－[４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル]ピペラジン(９４mg、０.２９mmol)およびＸｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３(１２mg、０.０１mmol)を加えた。得られた溶液を窒素で３回脱気し、９０℃で撹拌した。３日後、混合物を減圧下濃縮し、粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(カラム：XBridge Prep C18 OBDカラム、１９＊１５０mm、５μm；移動相Ａ：水(１０mmol／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０mL／分；勾配：５０％Ｂを４.５分間、７０％Ｂ；波長：２５４／２１０nm)により精製して、表題化合物(１０mg、１３.２％収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 8.07 (dd, J = 8.7, 3.2 Hz, 4H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.45-3.26 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 2.91-2.69 (m, 5H), 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 6H). LCMS (M+H)+ = 519.2
実施例１２０
４－[６－[４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル]－１－メチル－２－(４－メチルスルホニルフェニル)ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－４－イル]モルホリン
工程１。２－クロロ－６－モルホリノ－ピリジン－４－アミン
２,６－ジクロロピリジン－４－アミン(１ｇ、６.１３mmol)およびモルホリン(０.５３ｇ、６.１３mmol)のＤＭＳＯ(１０mL)溶液に、ＤＩＥＡ(３.２１mL、１８.４mmol)を加えた。得られた混合物を９０℃で撹拌した。２時間後、混合物を室温に冷却し、水(２００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２００mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(２００mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製生成物を次の条件の逆フラッシュクロマトグラフィー(カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＡＣＮおよび水(０.０５％ＮＨ４ＨＣＯ３)、１０％ＡＣＮにより精製して、勾配を２０分間；検出器、ＵＶ ２５４nm)で精製して、表題化合物(０.８１ｇ、６０.３％収率)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, メタノール-d6) δ 6.05 (s, 2H), 5.97 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.66 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.27 (t, J = 4.9 Hz, 4H). LCMS (M+H)+ = 213.9
工程２。６－クロロ－３－ヨード－２－モルホリノ－ピリジン－４－アミン
撹拌中の２－クロロ－６－モルホリノ－ピリジン－４－アミン(８１０mg、３.７９mmol)のエタノール(１０mL)溶液に、Ａｇ２ＳＯ４(１.１７ｇ、３.７９mmol)およびＩ２(１.０６ｇ、４.１７mmol)を、０℃で加えた。得られた溶液を１８時間撹拌し、その後混合物を水(２００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×２００mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製生成物を溶離剤として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ(２：１)を用いるシリカゲルカラムに付して、表題化合物(９００mg、６９.９％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, メタノール-d6) δ 6.12 (s, 2H), 5.94 (s, 1H), 3.65 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.26 (t, J = 4.9 Hz, 4H). LCMS (M+H)+ = 339.9
工程３。６－クロロ－３－[２－(４－メチルスルホニルフェニル)エチニル]－２－モルホリノ－ピリジン－４－アミン
撹拌中の６－クロロ－３－ヨード－２－モルホリノ－ピリジン－４－アミン(５００mg、１.４７mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に、１－エチニル－４－メチルスルホニル－ベンゼン(２９１.９mg、１.６２mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(１７０.１mg、０.１５mmol)、ＣｕＩ(２７.９mg、０.１５mmol)およびＴＥＡ(０.７７mL、４.４２mmol)を加えた。得られた混合物を窒素で３回脱気した、次いで１００℃で窒素雰囲気撹下拌した。２時間後、混合物を水(１００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、表題化合物(６００mg粗製)を褐色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 392.1
工程４。４－[６－クロロ－２－(４－メチルスルホニルフェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－４－イル]モルホリン
撹拌中の６－クロロ－３－[２－(４－メチルスルホニルフェニル)エチニル]－２－モルホリノ－ピリジン－４－アミン(５００mg、１.２８mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ(４３６.３mg、３.８３mmol)を加えた。得られた混合物を窒素で３回脱気した、次いで８０℃で、窒素下撹拌した。２時間後、混合物を水(１００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製生成物を溶離剤として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ(１：１)を用いるシリカゲルカラムに付して、表題化合物(８０mg、１６％収率)を黄色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 392.1
工程５。４－[６－クロロ－１－メチル－２－(４－メチルスルホニルフェニル)ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－４－イル]モルホリン
撹拌中の４－[６－クロロ－２－(４－メチルスルホニルフェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－４－イル]モルホリン(１４０mg、０.３６mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液に、ＭｅＩ(１０１.４mg、０.７１mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(２３２.２mg、０.７１mmol)を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、その後混合物を水(５０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、表題化合物(１００mg粗製)を黄色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 406.1
工程６。実施例１２０
４－[６－クロロ－１－メチル－２－(４－メチルスルホニルフェニル)ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－４－イル]モルホリン(７０mg、０.１７mmol)および１－イソプロピル－４－[４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル]ピペラジン(１１３.９mg、０.３４mmol)の１,４－ジオキサン(２mL)および水(０.５mL)溶液に、Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３(１４.５mg、０.０２mmol)およびＫ２ＣＯ３(７１.４mg、０.５２mmol)を加えた。得られた混合物を窒素で３回脱気した、次いで９０℃で、窒素下撹拌した。２時間後、混合物を室温に冷却し、次の条件の逆フラッシュクロマトグラフィー(カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＡＣＮおよび水(０.０５％ＴＦＡ)、１０％ＡＣＮ～７０％ＡＣＮ勾配を２０分間；検出器、ＵＶ ２５４nm)により精製した。生成物を分取ＨＰＬＣ(カラム：X Bridge Prep C18 OBDカラム、１９＊１５０mm、５μm；移動相Ａ：水(１０mmol／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０mL／分；勾配：５０％Ｂを４.５分間、６５％Ｂ；波長：２５４／２１０nm)により精製して、表題化合物(３５.６mg、３５.５％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d6) δ 8.14-7.82 (m, 6H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.88-3.71 (m, 7H), 3.57-3.49 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 3.26-3.16 (m, 4H), 2.78-2.66 (m, 1H), 2.60 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.02 (d, J = 6.5 Hz, 6H). LCMS (M+H)+ = 574.2
実施例１２１
１－[３－[[４－[１－シクロプロピル－２－(４－メチルスルホニルフェニル)ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル]フェニル]メチル]－３,８－ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン－８－イル]－２－メチル－プロパン－２－オール
工程１。ｔｅｒｔ－ブチル８－(２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル)－３,８－ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル３,８－ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－カルボキシラート(１ｇ、４.７１mmol)のエタノール(２０mL)溶液に、１－クロロ－２－メチル－プロパン－２－オール(１.５３ｇ、１４.１３mmol)およびＤＩＥＡ(２.４５ｇ、１８.８４mmol)を加えた。得られた溶液を１００℃で２０時間撹拌し、その後反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下除去し、溶離剤としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(７８０mg、５８.２％収率)を明黄色ｏｉｌとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.99 (s, 1H), 3.57 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.00 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.11 (s, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.08 (s, 6H). LCMS (M+H)+ = 285.3
工程２。１－(３,８－ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン－８－イル)－２－メチル－プロパン－２－オール
撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル８－(２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル)－３,８－ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－カルボキシラート(７８０mg、２.７４mmol)のＤＣＭ(４mL)およびメタノール(０.５mL)溶液に、１,４－ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ(１.５mL)を加えた。得られた溶液を室温で３日撹拌し、その後混合物を減圧下濃縮して、表題化合物(６００mg粗製)を白色固体として得た。LCMS (M+H)+ = 185.2
工程３。２－クロロ－５－[２－(４－メチルスルホニルフェニル)エチニル]ピリジン－４－アミン
２－クロロ－５－ヨード－ピリジン－４－アミン(２ｇ、７.８６mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液に、１－エチニル－４－メチルスルホニル－ベンゼン(１.７ｇ、９.４３mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(５５０mg、０.７９mmol)、ＣｕＩ(１５０mg、０.７９mmol)およびＴＥＡ(２.３９ｇ、２３.５８mmol)を加えた。得られた溶液を窒素で３回脱気し、１００℃で撹拌した。３時間後、混合物を塩化アンモニウム溶液(１００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。LCMS (M+H)+ = 306.9
工程４。６－クロロ－２－(４－メチルスルホニルフェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン
２－クロロ－５－[２－(４－メチルスルホニルフェニル)エチニル]ピリジン－４－アミン(２.４ｇ、７.８２mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ(２.６３ｇ、２３.４７mmol)を、０℃で加えた。得られた溶液を８０℃で１時間撹拌し、その後混合物を水(１００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製生成物を溶離剤として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ(１：４)を用いるシリカゲルカラムに付して、表題化合物(９２０mg、３８.３％収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.32 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H). LCMS (M+H)+ = 306.9
工程５。６－クロロ－１－シクロプロピル－２－(４－メチルスルホニルフェニル)ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン
６－クロロ－２－(４－メチルスルホニルフェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(５００mg、１.６３mmol)のＤＣＥ(１０mL)溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(５１８mg、４.８９mmol)、シクロプロピルボロン酸(４２０mg、４.８９mmol)、Ｃｕ(ＯＡｃ)２(３８８mg、２.４４mmol)および２,２’－ビピリジン(３８２mg、２.４４mmol)を加えた。得られた溶液を６０℃で３日撹拌した。次いで、混合物を水(６０mL)で希釈し、ＤＣＭ(３×６０mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮し、フラッシュ－ＨＰＬＣ(カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水(０.０５％ＴＦＡ)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：５０mL／分；勾配：１０％Ｂを２０分間、２５４／２１０nm)により精製して、表題化合物(２３０mg、４０.７％収率)を褐色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.05 (s, 4H), 7.65 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.77 (dt, J = 6.9, 3.3 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 1.05 (dd, J = 7.4, 5.4 Hz, 2H), 0.63-0.51 (m, 2H). LCMS (M+H)+ = 347.1
工程６。４－[１－シクロプロピル－２－(４－メチルスルホニルフェニル)ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル] ベンズアルデヒド
６－クロロ－１－シクロプロピル－２－(４－メチルスルホニルフェニル)ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(２３０mg、０.６６mmol)の１,４－ジオキサン(４mL)および水(０.８mL)溶液に、Ｋ３ＰＯ４(４２２mg、１.９９mmol)、４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンズアルデヒド(３０８mg、１.３３mmol)およびＸｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３(５６mg、０.０７mmol)を加えた。得られた溶液を窒素で３回脱気し、９０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を水(５０mL)で希釈し、ＤＣＭ(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮し、フラッシュ－ＨＰＬＣ(カラム：Ｃ１８カラム；移動相Ａ：水(０.０５％ＴＦＡ)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：５０mL／分；勾配：５％Ｂを１２分間で；波長：２５４／２１０nm)により精製して、表題化合物(１３５mg、４７.８％収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.15 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.19-8.15 (m, 3H), 8.13-8.08 (m, 2H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 3.90 (tt, J = 7.1, 3.8 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 1.27-1.20 (m, 2H), 0.83-0.77 (m, 2H). LCMS (M+H)+ = 417.2
工程７。実施例１２１
４－[１－シクロプロピル－２－(４－メチルスルホニルフェニル)ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル]ベンズアルデヒド(５０mg、０.１２mmol)のＤＣＭ(３mL)溶液に、１－(３,８－ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン－８－イル)－２－メチル－プロパン－２－オール(６６mg、０.３６mmol)および酢酸(０.０１mL)を加えた。室温で３時間撹拌後、混合物にＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(７６mg、０.３６mmol)を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応次いで、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、ＤＣＭ(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(カラム：Kinetex EVO C18カラム、２１.２＊１５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水(１０mmol／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０mL／分；勾配：４０％Ｂを５.５分間、６０％Ｂ；波長：２５４／２１０nm)により精製して、表題化合物(８.６mg、１１.６％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.85 (s, 1H), 8.06 (q, J = 8.4 Hz, 4H), 7.99-7.83 (m, 3H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 3.86-3.66 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.30-3.11 (m, 5H), 2.64 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.40 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 2.28 (s, 2H), 2.00-1.81 (m, 4H), 1.25-1.11 (m, 8H), 0.71-0.63 (m, 2H). LCMS (M+H)+ = 585.3
生物学的アッセイ
本発明の化合物の薬理学的性質を、いくつかの生物学的アッセイにより確認し得る。次の例示的生物学的アッセイを、本発明の化合物で行っている。
ＴＬＲ７／８／９阻害レポーターアッセイ
ヒトＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９受容体を過剰発現するHEK-BlueTM細胞(Invivogen)を使用して、５個のＮＦ－κＢおよびＡＰ－１結合部位に融合したＩＦＮ－β最小プロモーターの制御下の誘導性ＳＥＡＰ(分泌型胚アルカリホスファターゼ)レポーター遺伝子を使用して、これらの受容体の阻害剤をスクリーニングした。簡潔には、細胞をグライナー３８４ウェルプレートに播種し(ウェルあたりＴＬＲ７は１５０００細胞、ＴＬＲ８は２０,０００細胞およびＴＬＲ９は２５,０００細胞)、次いで化合物のＤＭＳＯ溶液で処理して、０.０５nM～５０μM範囲の最終用量応答濃度とする。化合物の３０分間の室温での前処理後、細胞をＴＬＲ７リガンド(最終濃度７.５μMのガーディキモド)、ＴＬＲ８リガンド(最終濃度１５.９μMのＲ８４８)またはＴＬＲ９リガンド(最終濃度５nMのＯＤＮ２００６)で刺激して、ＳＥＡＰ産生を誘導するＮＦ－κＢおよびＡＰ－１を活性化する。２２時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベーション後、ＳＥＡＰレベルを、製造業者の明細に従い、ＳＥＡＰ検出を可能とする細胞培養培地であるHEK-BlueTM検出試薬(Invivogen)を加えて、決定する。パーセント阻害を、既知阻害剤で処理したウェルと比較して、アゴニストおよびＤＭＳＯ単独で処理したウェルに存在するHEK-Blueシグナルの％減少として決定する。







ｎ.ｄ.：測定せず

Claims (16)

  1. 式(Ｉ)：
    〔式中、
    ＸおよびＹの一方はＮであり、ＸおよびＹの他方はＣ－Ａであり；
    Ｑ１およびＱ２の一方はＧであり、Ｑ１およびＱ２の他方はＲ３であり；
    Ｇが：
    (ｉ)－ＯＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、－Ｓ(Ｏ)２(シクロプロピル)および－Ｓ(Ｏ)(ＮＨ)Ｎ(ＣＨ３)２から独立して選択される１～３個の置換基で置換されているフェニル；
    (ii)
    (iii)
    (iv)
    からなる群から選択される９員ヘテロ環式環；または
    (ｖ)
    から選択される１０員ヘテロ環式環
    であり；
    Ａはピペリジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、６－アザビシクロ[３.２.１]オクタニルまたはアザビシクロ[３.２.１]オクタニルであり、各々－Ｌ－Ｒ４および０～２個のＲ４ｂで置換されており；
    Ｌは結合、－ＣＲｘＲｘ－または－Ｃ(Ｏ)(ＣＲｘＲｘ)０－２－であり；
    Ｒ１は水素、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキルまたはＣ３－４シクロアルキルであり；
    各Ｒ２は独立してハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキル、Ｃ１－２シアノアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３アミノアルキル、－Ｏ(ＣＨ２)１－２ＯＨ、－(ＣＨ２)０－４Ｏ(Ｃ１－４アルキル)、Ｃ１－３フルオロアルコキシ、－(ＣＨ２)１－４Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、－Ｏ(ＣＨ２)１－２ＯＣ(Ｏ)(Ｃ１－３アルキル)、－Ｏ(ＣＨ２)１－２ＮＲｘＲｘ、－Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)ＮＲｙＲｙ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｘ(Ｃ１－５ヒドロキシアルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｘ(Ｃ２－６アルコキシアルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｘ(Ｃ３－６シクロアルキル)、－ＮＲｙＲｙ、－ＮＲｙ(Ｃ１－３フルオロアルキル)、－ＮＲｙ(Ｃ１－４ヒドロキシアルキル)、－ＮＲｘＣＨ２(フェニル)、－ＮＲｘＳ(Ｏ)２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－ＮＲｘＣ(Ｏ)(Ｃ１－３アルキル)、－ＮＲｘＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－３アルキル)、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１－３アルキル)２、－Ｓ(Ｏ)(ＮＨ)Ｎ(Ｃ１－３アルキル)２、－(ＣＨ２)０－２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－(ＣＨ２)０－２(フェニル)、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ジメチルピラゾリル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、アミノ－オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたは－Ｃ(Ｏ)(チアゾリル)であり；
    Ｒ２ａはＣ１－６アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３アミノアルキル、－(ＣＨ２)０－４Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、Ｃ３－６シクロアルキル、－(ＣＨ２)１－３Ｃ(Ｏ)ＮＲｘＲｘ、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－ＣＨ２(フェニル)、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルであり；
    各Ｒ２ｂは独立してＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＲｘＲｘ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３フルオロアルコキシ、－(ＣＨ２)０－２Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、－(ＣＨ２)０－３Ｃ(Ｏ)ＮＲｘＲｘ、－(ＣＨ２)１－３(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｘ(Ｃ１－３アルキル)、－ＣＲｘ＝ＣＲｘＲｘまたは－ＣＲｘ＝ＣＨ(Ｃ３－６シクロアルキル)であり；
    Ｒ２ｃはＲ２ａまたはＲ２ｂであり；
    Ｒ２ｄはＲ２ａまたはＲ２ｂであり；ただし、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄの一方はＲ２ａであり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄの他方はＲ２ｂであり；
    Ｒ３は水素、Ｆ、Ｃ１－３アルキルまたはＣ３－４シクロアルキルであり；
    Ｒ４は：
    (ｉ)－Ｎ(ＣＨ３)２；
    (ii)各々０～４個のＲ４ａで置換されているモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ジオキソチオモルホリニル、アザスピロ[３.３]ヘプタニル、アザビシクロ[３.２.１]オクタニル、ジアザビシクロ[２.２.２]オクタニルまたはジアザビシクロ[３.２.１]オクタニル；または
    (iii)
    であり；
    各Ｒ４ａは独立して－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－４アルキル)、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(フェニル)または－Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－４アルキル)であり；
    各Ｒ４ｂは独立してＦ、Ｃｌまたは－ＣＨ３であり；
    各Ｒ４ｃは独立して－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－４アルキル)、－Ｃ(Ｏ)(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣ３－６シクロアルキルであり；
    各Ｒ５は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、シクロプロピルまたはモルホリニルであり；
    各Ｒｘは独立してＨまたは－ＣＨ３であり；
    各Ｒｙは独立してＨまたはＣ１－６アルキルであり；
    ｍは０、１または２であり；
    ｎは０、１または２であり；そして
    ｐは０、１、２、３または４である。〕
    の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩。
  2. 式(III)：
    の構造を有する、請求項１の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩。
  3. 式(IIIｂ)：
    の構造を有する、請求項１の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩。
  4. 式(II)：
    の構造を有する、請求項１の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩。
  5. 式(IIａ)：
    の構造を有する、請求項１の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩。
  6. 式(IIｂ)：
    の構造を有する、請求項１の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩。
  7. Ｇが－ＯＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２および－Ｓ(Ｏ)２(シクロプロピル)から独立して選択される１～２個の置換基で置換されているフェニルであり；
    Ａが各々－Ｌ－Ｒ４および０～２個のＲ４ｂで置換されているピペリジニル、フェニルまたはピリジニルであり；
    Ｌが結合、－ＣＨ２－、－Ｃ(Ｏ)－、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２－または－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ２－であり；
    Ｒ１が水素、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２またはシクロプロピルであり；
    Ｒ３が水素、Ｆ、－ＣＨ３またはシクロプロピルであり；
    Ｒ４が：
    (ｉ)－Ｎ(ＣＨ３)２；または
    (ii)各々０～４個のＲ４ａで置換されているピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはピリジニルであり；
    各Ｒ４ａが独立して－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－４アルキル)、－Ｃ(Ｏ)(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣ３－６シクロアルキルであり；
    各Ｒ４ｂは独立してＦ、Ｃｌまたは－ＣＨ３であり；
    各Ｒ４ｃは独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、－ＣＨ２(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－４アルキル)、－Ｃ(Ｏ)(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣ３－６シクロアルキルであり；
    各Ｒ５が独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－２アルコキシ、シクロプロピルまたはモルホリニルであり；
    ｍは０、１または２であり；そして
    ｎは０、１または２である、
    請求項１の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩。
  8. Ｇが－ＯＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２および－Ｓ(Ｏ)２(シクロプロピル)から独立して選択される１～２個の置換基で置換されているフェニルであり；
    Ａが各々－Ｌ－Ｒ４および０～２個のＲ４ｂで置換されているピペリジニル、フェニルまたはピリジニルであり；
    Ｌが結合、－ＣＨ２－、－Ｃ(Ｏ)－、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２－または－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ２－であり；
    Ｒ１が水素または－ＣＨ３であり；
    Ｒ３が水素、Ｆ、－ＣＨ３またはシクロプロピルであり；
    Ｒ４が：
    (ｉ)－Ｎ(ＣＨ３)２；または
    (ii)各々０～４個のＲ４ａで置換されているピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはピリジニルであり；
    各Ｒ４ａが独立して－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、－Ｃ(ＣＨ３)３、－ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２(シクロプロピル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ(ＣＨ３)２、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)Ｏ(フェニル)、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、－(ＣＨ２)１－２(ブロモフェニル)または－(ＣＨ２)１－２(ヨードフェニル)であり；
    各Ｒ４ｂがＦであり；そして
    各Ｒ５が独立して水素、－ＣＨ３、－Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＯＣＨ３またはモルホリニルである、
    請求項１の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩。
  9. Ｇが－ＯＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２および－Ｓ(Ｏ)２(シクロプロピル)から独立して選択される１～２個の置換基で置換されているフェニルであり；
    Ａが各々－Ｌ－Ｒ４および０～２個のＲ４ｂで置換されているピペリジニル、フェニルまたはピリジニルであり；
    Ｌが結合、－ＣＨ２－、－Ｃ(Ｏ)－、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２－または－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ２－であり；
    Ｒ１が水素または－ＣＨ３であり；
    Ｒ３が水素、Ｆ、－ＣＨ３またはシクロプロピルであり；
    Ｒ４が：
    (ｉ)－Ｎ(ＣＨ３)２；または
    (ii)各々０～４個のＲ４ａで置換されているピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはピリジニルであり；
    各Ｒ４ａが独立して－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、－Ｃ(ＣＨ３)３、－ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２(シクロプロピル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ(ＣＨ３)２、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)Ｏ(フェニル)、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、－(ＣＨ２)１－２(ブロモフェニル)または－(ＣＨ２)１－２(ヨードフェニル)であり；
    各Ｒ４ｂがＦであり；そして
    各Ｒ５が独立して水素、－ＣＨ３、－Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＯＣＨ３またはモルホリニルである、
    請求項１の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩。
  10. ＸがＮであり；
    ＹがＣ－Ａであり；
    Ｑ１がＲ３であり；
    Ｑ２がＧであり；
    Ｇが－ＯＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２および－Ｓ(Ｏ)２(シクロプロピル)から独立して選択される１～２個の置換基で置換されているフェニルであり；
    Ａがピペリジニルまたはフェニルであり、各々－Ｌ－Ｒ４および０～２個のＲ４ｂで置換されており；
    Ｌが結合、－ＣＨ２－または－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２－であり；
    Ｒ１が－ＣＨ３であり；
    Ｒ３が水素、Ｆまたはシクロプロピルであり；
    Ｒ４が各々０～４個のＲ４ａで置換されているモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ジオキソチオモルホリニル、アザビシクロ[３.２.１]オクタニル、ジアザビシクロ[２.２.２]オクタニルまたはジアザビシクロ[３.２.１]オクタニル；または
    (iii)
    であり；
    各々０～４個のＲ４ａで置換されており；
    各Ｒ４ａが独立して－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、－Ｃ(ＣＨ３)３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２(シクロプロピル)、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)(フェニル)、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、－(ＣＨ２)１－２(ブロモフェニル)または－(ＣＨ２)１－２(ヨードフェニル)であり；
    各Ｒ４ｂがＦであり；そして
    各Ｒ５が独立して水素、－ＣＨ３、－Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＯＣＨ３またはモルホリニルである、
    請求項１またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩。
  11. 化合物が次のものである、請求項１またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩：
    ２－(３,４－ジメトキシフェニル)－５－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－３－メチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン(１)；
    ２－(３,４－ジメトキシフェニル)－５－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－３－メチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン(２)；
    １－(４－(４－(３－(３,４－ジメトキシフェニル)－１,２－ジメチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)フェニル)ピペラジン－１－イル)－２－メチルプロパン－２－オール(３)；
    ベンジル４－(３－(３,４－ジメトキシフェニル)－２－メチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－[１,４’－ビピペリジン]－１’－カルボキシラート(４)；
    (１－シクロプロピルピペリジン－４－イル)(４－(３－(３,４－ジメトキシフェニル)－２－メチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)ピペリジン－１－イル)メタノン(５)；
    ３－(３,４－ジメトキシフェニル)－５－(１－(２,６－ジメチルピリジン－４－イル)ピペリジン－４－イル)－２－メチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン(６)；
    エチル４－(２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－[１,４’－ビピペリジン]－１’－カルボキシラート(７)；
    ２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－６－(１－((６－メチルピリジン－３－イル)メチル)ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(８)；
    ６－(４－(４－(シクロプロピルメチル)ピペラジン－１－イル)フェニル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(９)；
    ６－(４－(４－シクロブチルピペラジン－１－イル)フェニル)－２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(１０)；
    ６－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(１１)；
    ６－(３－フルオロ－４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(１２)；
    ２－(３,４－ジメトキシフェニル)－５－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１,３－ジメチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン(１３)；
    (４－(３－(３,４－ジメトキシフェニル)－２－メチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－[１,４’－ビピペリジン]－１’－イル)(フェニル)メタノン(１４)；
    １－(４－(３－(３,４－ジメトキシフェニル)－２－メチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－[１,４’－ビピペリジン]－１’－イル)－２－メチルプロパン－１－オン(１５)；
    １－(４－(３－(３,４－ジメトキシフェニル)－２－メチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)ピペリジン－１－イル)－２－(ピペリジン－１－イル)エタン－１－オン(１６)；
    ３－(３,４－ジメトキシフェニル)－５－(１’－イソブチル－[１,４’－ビピペリジン]－４－イル)－１,２－ジメチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン(１７)；
    １－(４－(３－(３,４－ジメトキシフェニル)－１,２－ジメチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－[１,４’－ビピペリジン]－１’－イル)－２－メチルプロパン－１－オン(１８)；
    (４－(３－(３,４－ジメトキシフェニル)－１,２－ジメチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－[１,４’－ビピペリジン]－１’－イル)(フェニル)メタノン(１９)；
    エチル４－(３－(３,４－ジメトキシフェニル)－１,２－ジメチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－[１,４’－ビピペリジン]－１’－カルボキシラート(２０)；
    １－(４－(３－(３,４－ジメトキシフェニル)－２－メチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)ピペリジン－１－イル)－２－(ピロリジン－１－イル)エタン－１－オン(２１)；
    １－(４－(３－(３,４－ジメトキシフェニル)－２－メチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)ピペリジン－１－イル)－２－(ジメチルアミノ)エタン－１－オン(２２)；
    １－(４－(３－(３,４－ジメトキシフェニル)－２－メチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)ピペリジン－１－イル)－３－(ピロリジン－１－イル)プロパン－１－オン(２３)；
    ２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(２４)；
    １－(４－(２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)ピペリジン－１－イル)－２－(ピペリジン－１－イル)エタン－１－オン(２５)；
    (４－(２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－[１,４’－ビピペリジン]－１’－イル)(フェニル)メタノン(２６)；
    ２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－６－(４－(４－メチルピペラジン－１－イル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(２７)；
    ２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－６－(１－((６－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)メチル)ピペリジン－４－イル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(２８)；
    (４－(４－(２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)フェニル)ピペラジン－１－イル)(フェニル)メタノン(２９)；
    １－(４－(４－(２－(３,４－ジメトキシフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)フェニル)ピペラジン－１－イル)エタン－１－オン(３０)；
    ２－(３,４－ジメトキシフェニル)－６－(６－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)ピリジン－３－イル)－１－メチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(３１)；
    ３－(３,４－ジメトキシフェニル)－５－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－１,２－ジメチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン(３２)；
    ４－(４－(４－(３－(３,４－ジメトキシフェニル)－１,２－ジメチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)フェニル)ピペラジン－１－イル)－２－メチルブタン－２－オール(３３)；
    ６－(４－(４－イソブチルピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(３４)；
    １,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(４－(４－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)ピペラジン－１－イル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(３５)；
    ３－(４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)フェニル)ピペラジン－１－イル)プロパン－１－オール(３６)；
    １,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－６－(４－(４－(テトラヒドロフラン－３－イル)ピペラジン－１－イル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(３７)；
    ６－(４－(４－(２－メトキシエチル)ピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(３８)；
    ６－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(３－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(３９)；
    ６－(４－(４－イソブチルピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(３－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(４０)；
    ３－(４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)フェニル)ピペリジン－１－イル)プロパン－１－オール(４１)；
    ２－(４－(シクロプロピルスルホニル)フェニル)－６－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(４２)；
    ６－(２,５－ジフルオロ－４－(ピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(４３)；
    １－(４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)ベンジル)ピペラジン－１－イル)－２－メチルプロパン－２－オール(４４)；
    ３－((１Ｒ,４Ｒ)－５－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)ベンジル)－２,５－ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン－２－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール(４５)；
    ２－(４－(シクロプロピルスルホニル)フェニル)－６－(４－(４－イソブチルピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(４６)；
    ３－(４－(４－(２－(４－(シクロプロピルスルホニル)フェニル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)フェニル)ピペラジン－１－イル)プロパン－１－オール(４７)；
    ２－(４－(シクロプロピルスルホニル)フェニル)－６－(４－(４－(２－メトキシエチル)ピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(４８)；
    ４－(６－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－２－イル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミド(４９)；
    ４－(１,４－ジメチル－６－(４－(４－(オキセタン－３－イル)ピペラジン－１－イル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－２－イル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミド(５０)；
    ４－(６－(４－(４－(２－メトキシエチル)ピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－２－イル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミド(５１)；
    ４－(１,４－ジメチル－６－(４－(４－(テトラヒドロフラン－３－イル)ピペラジン－１－イル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－２－イル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミド(５２)；
    ６－(４－(４－イソブチルピペラジン－１－イル)フェニル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(５３)；
    ６－(４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(５４)；
    ３－(４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－２,３－ジフルオロフェニル)ピペラジン－１－イル)プロパン－１－オール(５５)；
    ３－(４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－２,５－ジフルオロフェニル)ピペラジン－１－イル)プロパン－１－オール(５６)；
    ６－(４－((４－イソブチルピペラジン－１－イル)メチル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(５７)；
    ３－(４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)ベンジル)ピペラジン－１－イル)プロパン－１－オール(５８)；
    １－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)ベンジル)－４－メチルピペリジン－４－オール(５９)；
    ４－(４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)ベンジル)ピペラジン－１－イル)－２－メチルブタン－２－オール(６０)；
    ４－((１Ｓ,４Ｓ)－５－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)ベンジル)－２,５－ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン－２－イル)－２－メチルブタン－２－オール(６１)；
    ６－(４－(４－シクロプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(６２)；
    ６－(４－(ヘキサヒドロピロロ[１,２－ａ]ピラジン－２(１Ｈ)－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(６３)；
    ６－(４－(８－イソプロピル－３,８－ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(６４)；
    ６－(３－フルオロ－４－(ヘキサヒドロピロロ[１,２－ａ]ピラジン－２(１Ｈ)－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(６５)；
    ６－(３－フルオロ－４－(４－(２－メトキシエチル)ピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(６６)；
    ６－(３－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(６７)；
    ６－(３－(４－シクロプロピルピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(６８)；
    ２－(４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－２－フルオロフェニル)ピペラジン－１－イル)エタン－１－オール(６９)；
    ６－(３－フルオロ－４－(４－(テトラヒドロフラン－３－イル)ピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(７０)；
    ６－(３－フルオロ－４－(４－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)ピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(７１)；
    ６－(３－フルオロ－４－(４－イソブチルピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(７２)；
    ６－(４－(８－イソブチル－３,８－ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(７３)；
    ６－(４－(８－(２－メトキシエチル)－３,８－ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(７４)；
    ６－(３－フルオロ－４－(８－(２－メトキシエチル)－３,８－ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(７５)；
    ３－(３－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)フェニル)－３,８－ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン－８－イル)プロパン－１－オール(７６)；
    ３－(３－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－２－フルオロフェニル)－３,８－ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン－８－イル)プロパン－１－オール(７７)；
    ６－(２,５－ジフルオロ－４－(８－(２－メトキシエチル)－３,８－ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(７８)；
    ３－(３－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－２,５－ジフルオロフェニル)－３,８－ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン－８－イル)プロパン－１－オール(７９－８０)；
    ６－(２,５－ジフルオロ－４－(４－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)ピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(８１)；
    ６－(２,３－ジフルオロ－４－(４－イソブチルピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(８２)；
    ６－(２,３－ジフルオロ－４－(４－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)ピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(８３)；
    ６－(３,５－ジフルオロ－４－(４－イソブチルピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(８４)；
    ４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)フェニル)チオモルホリン１,１－ジオキシド(８５)；
    ４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)フェニル)モルホリン(８６)；
    １－シクロプロピル－４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)フェニル)ピペリジン－４－オール(８７)；
    ４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)フェニル)－１－イソプロピルピペリジン－４－オール(８８)；
    ６－(３,５－ジフルオロ－４－(４－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)ピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(８９)；
    ４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－２－フルオロフェニル)－１－イソブチルピペリジン－４－オール(９０)；
    (１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)－３－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－２－フルオロフェニル)－８－イソブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－オール(９１)；
    ４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－２－フルオロフェニル)－１－(２－メトキシエチル)ピペリジン－４－オール(９２)；
    １－シクロプロピル－４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－２－フルオロフェニル)ピペリジン－４－オール(９３)；
    ４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－２,５－ジフルオロフェニル)－１－イソブチルピペリジン－４－オール(９４)；
    ４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－２,５－ジフルオロフェニル)－１－(２－メトキシエチル)ピペリジン－４－オール(９５)；
    １－シクロプロピル－４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－４－オール(９６)；
    ６－(２,５－ジフルオロ－４－(ヘキサヒドロピロロ[１,２－ａ]ピラジン－２(１Ｈ)－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(９７)；
    ６－(３,５－ジフルオロ－４－(ヘキサヒドロピロロ[１,２－ａ]ピラジン－２(１Ｈ)－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(９８)；
    ６－(２,３－ジフルオロ－４－(ヘキサヒドロピロロ[１,２－ａ]ピラジン－２(１Ｈ)－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(９９)；
    (１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)－３－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－２－フルオロフェニル)－８－イソプロピル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－オール(１００)；
    (１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)－３－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－２－フルオロフェニル)－８－エチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－オール(１０１)；
    (１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)－３－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－２－フルオロフェニル)－８－メチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－オール(１０２)；
    (１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)－３－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－３－フルオロフェニル)－８－イソプロピル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－オール(１０３)；
    １－(ｔｅｒｔ－ブチル)－４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－２－フルオロフェニル)ピペリジン－４－オール(１０４)；
    (Ｒ)－４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－２－フルオロフェニル)－１－イソプロピル－２,２－ジメチルピペリジン－４－オール(１０５)；
    (Ｓ)－４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－２－フルオロフェニル)－１－イソプロピル－２,２－ジメチルピペリジン－４－オール(１０６)；
    ４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－２－フルオロフェニル)－１－イソプロピルピペリジン－４－オール(１０７)；
    １－(ｔｅｒｔ－ブチル)－４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－３－フルオロフェニル)ピペリジン－４－オール(１０８)；
    ４－(４－(１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－３－フルオロフェニル)－１－イソプロピルピペリジン－４－オール(１０９)；
    ６－(４－(４－(４－ヨードフェネチル)ピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(１１０)；
    ６－(４－(４－(４－ブロモフェネチル)ピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(１１１)；
    ６－(４－(４－(４－ヨードベンジル)ピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(１１２)；
    ６－(４－(４－(４－ブロモベンジル)ピペラジン－１－イル)フェニル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(１１３)；
    ６－(１－(８－イソブチル－８－アザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(１１４)；
    ４－(４－(４－(３－フルオロ－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)ベンジル)ピペラジン－１－イル)－２－メチルブタン－２－オール(１１５)；
    ４－[４－[[４－[１－シクロプロピル－４－メチル－２－(４－メチルスルホニルフェニル)ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル]フェニル]メチル]ピペラジン－１－イル]－２－メチル－ブタン－２－オール(１１６)；
    ４－[４－[[４－[１－(ジフルオロメチル)－４－メチル－２－(４－メチルスルホニルフェニル)ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル]フェニル]メチル]ピペラジン－１－イル]－２－メチル－ブタン－２－オール(１１７)；
    ２－[６－[４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル]－１－メチル－２－(４－メチルスルホニルフェニル)ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－４－イル]プロパン－２－オール(１１８)；
    ６－[４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル]－４－メトキシ－１－メチル－２－(４－メチルスルホニルフェニル)ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(１１９)；
    ４－[６－[４－(４－イソプロピルピペラジン－１－イル)フェニル]－１－メチル－２－(４－メチルスルホニルフェニル)ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－４－イル]モルホリン(１２０)；
    １－[３－[[４－[１－シクロプロピル－２－(４－メチルスルホニルフェニル)ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル]フェニル]メチル]－３,８－ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン－８－イル]－２－メチル－プロパン－２－オール(１２１)；
    １－(４－(４－(３－フルオロ－１,４－ジメチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)ベンジル)ピペラジン－１－イル)－２－メチルプロパン－２－オール(１２２)；
    １－(４－(４－(１－シクロプロピル－４－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)ベンジル)ピペラジン－１－イル)－２－メチルプロパン－２－オール(１２３)；
    １－(４－(４－(１－(ジフルオロメチル)－４－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)ベンジル)ピペラジン－１－イル)－２－メチルプロパン－２－オール(１２４)；
    ２－(６－(４－((４－イソプロピルピペラジン－１－イル)メチル)フェニル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－４－イル)プロパン－２－オール(１２５)；
    ６－(４－((４－イソプロピルピペラジン－１－イル)メチル)フェニル)－４－メトキシ－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(１２６)；
    ４－(６－(４－((４－イソプロピルピペラジン－１－イル)メチル)フェニル)－１－メチル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－４－イル)モルホリン(１２７)；
    １－(４－(４－(１－シクロプロピル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)ベンジル)ピペラジン－１－イル)－２－メチルプロパン－２－オール(１２８)；
    ４－(４－(４－(１－シクロプロピル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)ベンジル)ピペラジン－１－イル)－２－メチルブタン－２－オール(１２９)；または
    １－(８－(４－(１－シクロプロピル－２－(４－(メチルスルホニル)フェニル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)ベンジル)－３,８－ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン－３－イル)－２－メチルプロパン－２－オール(１３０)。
  12. 請求項１～１１の何れかの化合物の１以上またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩；および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  13. 病理学的線維症の処置に使用するための、請求項１～１１の何れかの化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩。
  14. 請求項１３に記載の使用のための化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であって、該病理学的線維症が肝線維症、腎線維症、胆管線維症または膵線維症である、化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩。
  15. 非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、非アルコール性脂肪性肝疾患(ＮＡＦＬＤ)、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、原発性硬化性胆管炎(ＰＳＣ)または原発性胆汁性肝硬変(ＰＢＣ)の処置に使用するための、請求項１～１１の何れかの化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩。
  16. 特発性肺線維症(ＩＰＦ)の処置に使用するための、請求項１～１１の何れかの化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩。
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