JP7289301B2 - ４－アザインドール化合物 - Google Patents

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Description

(関連出願の相互参照)
本出願は、2017年12月18日に出願された米国仮特許出願第62/599875号に対する優先権を主張し、その内容は全て参照により本明細書に援用される。
(発明の説明)
本発明は、一般にToll様受容体7、8、または9(TLR7、TLR8、TLR9)またはその組み合わせを介したシグナル伝達の阻害剤として有効な4-アザインドール化合物に関するものである。本発明は4-アザインドール化合物、そのような化合物を含む組成物、およびそれらを使用する方法を提供する。さらに本発明は、TLR調節に関わる病状（例えば炎症性疾患および自己免疫性疾患）の治療に有効な、少なくとも本発明に記載の1つの化合物を含む医薬組成物、および哺乳類におけるTLRの活性を阻害する方法に関連するものである。
Toll/IL-1受容体ファミリーメンバーは、炎症および宿主抵抗における重要なレギュレーターである。Toll様受容体ファミリーは、感染性生物（例えば細菌、真菌、寄生生物、およびウイルス）に由来する分子パターンを認識する(非特許文献１)。受容体に結合するリガンドは、Toll/IL-1受容体(TIR)ドメインと呼ばれる受容体中に保存されている細胞質モチーフに対してアダプター分子の二量体化および動員を誘導する。TLR3を例外として、全てのTLRはアダプター分子、MyD88を動員する。IL-1受容体ファミリーもまた細胞質TIRモチーフを含み、リガンド結合の際にMyD88を動員する(非特許文献２)。
Toll様受容体(TLR)とは、進化の過程で保存された、防御の最前線で関与する膜貫通自然免疫受容体のファミリーである。パターン認識受容体として、TLRは病原体関連分子パターン(PAMPs)により活性化して外来分子に対して身を守るか、またはダメージ関連分子パターン(DAMPs)により活性化して損傷組織から身を守る。計13のTLRファミリーメンバーが同定されており、ヒトでは10のTLRが同定され、細胞表面またはエンドソーム区画に存在する。TLR7-9は、エンドソームに位置するグループの中に存在し、一本鎖RNA(TLR7およびTLR8)、またはシトシン－ホスフェート－グアニン(CpG)モチーフを有する非メチル化一本鎖DNA(TLR9)を認識する。
TLR7/8/9の活性化は様々な炎症性応答(サイトカイン産生、B細胞活性化およびIgG産生、I型インターフェロン応答)を開始し得る。自己免疫性障害の場合、TLR7/8/9の活性化が持続する異常により病状の悪化をもたらす。TLR7過剰発現マウスでは自己免疫性疾患の悪化を示したのに対し、ループスモデルマウス(MRL/lpr)におけるTLR7ノックアウトマウスでは疾患に対して保護的であることが分かった。TLR7および9のデュアルノックアウトでは、保護をさらに高めることが示された。
数多くの症状がサイトカインの調節、IFN産生、およびB細胞の活性を含む処置により改善され得ることから、TLR7および/またはTLR8および/またはTLR9を調節可能な新規化合物、およびそれらの化合物を使用する方法は幅広い患者に対して実質的な治療効果を提供し得ることが明らかである。
本発明はTLR7/8/9を介したシグナル伝達の効果的な阻害剤であることが分かった、新しい種類の4-アザインドール化合物に関連するものである。これらの化合物は、望ましい安定性、バイオアベイラビリティ、治療指数、およびそれらのドラッグアビリティに重要な毒性値を有する有効な医薬品を提供する。
Kawai, T. et al., Nature Immunol., 11:373-384 (2010) Sims, J.E. et al., Nature Rev. Immunol., 10:89-102 (2010)
本発明は、Toll様受容体7、8、または9を介したシグナル伝達の阻害剤として有効であり、増殖性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患および炎症性疾患の治療に有効である式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
本発明はまた、医薬的に許容される担体、および本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグの少なくとも1つを含む医薬組成物も提供する。
本発明はまた、Toll様受容体7、8、または9の阻害方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療上の有効量の本発明の化合物、または立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグの少なくとも1つを投与することを特徴とする方法も提供する。
本発明はまた、増殖性疾患、代謝性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患および炎症性疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療上の有効量の本発明の化合物、または立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグの少なくとも1つを投与することを特徴とする方法も提供する。
本発明はまた、Toll様受容体7、8、または9活性に関連する疾患または障害の治療方法であって、それを必要とする哺乳類に、式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、およびプロドラッグの少なくとも1つを投与することを特徴とする方法も提供する。
本発明はまた、式(I)の化合物（その塩、溶媒和物、およびプロドラッグを含む）を合成する方法および中間体も提供する。
本発明はまた、治療に使用するための、式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、およびプロドラッグの少なくとも1つも提供する。
本発明はまた、Toll様受容体7、8、または9に関連する症状（例えばアレルギー性疾患、自己免疫性疾患、炎症性疾患、および増殖性疾患）の治療または予防のための薬剤の製造のための、式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、およびプロドラッグの少なくとも1つの使用も提供する。
式(I)の化合物および式(I)の化合物を含む組成物は、Toll様受容体7、8、または9に関連する様々な症状の治療、予防、または回復に使用され得る。これらの化合物を含む医薬組成物は、様々な治療分野における疾患または障害（例えばアレルギー性疾患、自己免疫性疾患、炎症性疾患、および増殖性疾患）の治療、予防、または進行の遅延に有効である。
本発明の上記およびその他の特徴は、開示に伴い範囲を広げて記載される。
(発明の詳細)
本発明の第1態様は、少なくとも1つの式(I)
Figure 0007289301000001
 ［式中、
Gは、
Figure 0007289301000002
Figure 0007289301000003
Figure 0007289301000004
 (iv)以下から選択される9員のヘテロ環：
Figure 0007289301000005
Figure 0007289301000006
Figure 0007289301000007
Figure 0007289301000008
Figure 0007289301000009
Figure 0007289301000010
Figure 0007289301000011
Figure 0007289301000012
Figure 0007289301000013
Figure 0007289301000014
Figure 0007289301000015
Figure 0007289301000016
Figure 0007289301000017
Figure 0007289301000018
Figure 0007289301000019
Figure 0007289301000020
Figure 0007289301000021
Figure 0007289301000022
Figure 0007289301000023
Figure 0007289301000024
Figure 0007289301000025
Figure 0007289301000026
Figure 0007289301000027
Figure 0007289301000028
 であるか；または
(v)以下から選択される10員のヘテロ環：
Figure 0007289301000029
Figure 0007289301000030
Figure 0007289301000031
 であり；
Aは、
(i)－O－L1－R6；
(ii)－NR7R8；
(iii)－L2－C(O)NR9R10；
(iv)－(CRxRx)1-3R11、C1-3アミノアルキル、－(CRxRx)1-3NRxC(O)R11、－(CRxRx)1-2NRxC(O)(CH2)1-2(ピペリジニル)、－(CRxRx)1-2NRxC(O)O(CH2)1-2(ピペリジニル)、または－(CRxRx)1-2NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx；
(v)－CRxR12R13、但しそのR12およびR13が、それらが結合している炭素原子と一体になって、それぞれ0～4個のR12aで置換された、アザビシクロ[4.1.1]オクタニル、アゼパニル、アゼチジニル、C3-7シクロアルキル、ジアゼパニル、アザスピロ[3.3]ヘプタニル、ジアザスピロ[4.5]デカノニル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、およびキヌクリジニルから選択されるヘテロ環を形成する；
(vi)－CRx=CRx(ピペリジニル)；または
(vii)それぞれ0～2個のR14a、および0～3個のR14bで置換された、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリノニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジニル、テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジニル、テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオオキサジアゾリル、およびトリアゾリルから選択される芳香族であり；
L1は、結合、－(CRxRx)1-2－、－(CRxRx)1-2CRx(OH)－、－(CRxRx)1-2O－、－CRxRxC(O)－、－CRxRxC(O)NRx(CRxRx)0-4－、－CRxRxNRxC(O)(CRxRx)0-4－、または－CRxRxNRxC(O)(CRxRx)0-4－であり；
L2は、結合または－(CRxRx)1-3－であり；
R1は、H、Cl、－CN、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3ヒドロキシ－フルオロアルキル、－CRv=CH2、C3-6シクロアルキル、－CH2(C3-6シクロアルキル)、－C(O)O(C1-3アルキル)、またはテトラヒドロピラニルであり；
各R2は独立して、ハロゲン、－CN、－OH、－NO2、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、－O(CH2)1-2OH、－(CH2)0-4O(C1-4アルキル)、C1-3フルオロアルコキシ、－(CH2)1-4O(C1-3アルキル)、－O(CH2)1-2OC(O)(C1-3アルキル)、－O(CH2)1-2NRxRx、－C(O)O(C1-3アルキル)、－(CH2)0-2C(O)NRyRy、－C(O)NRx(C1-5ヒドロキシアルキル)、－C(O)NRx(C2-6アルコキシアルキル)、－C(O)NRx(C3-6シクロアルキル)、－NRyRy、－NRy(C1-3フルオロアルキル)、－NRy(C1-4ヒドロキシアルキル)、－NRxCH2(フェニル)、－NRxS(O)2(C3-6シクロアルキル)、－NRxC(O)(C1-3アルキル)、－NRxCH2(C3-6シクロアルキル)、－(CH2)0-2S(O)2(C1-3アルキル)、－(CH2)0-2(C3-6シクロアルキル)、－(CH2)0-2(フェニル)、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ジメチルピラゾリル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、アミノオキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、または－C(O)(チアゾリル)であり；
R2aは、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、－(CH2)0-4O(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、－(CH2)1-3C(O)NRxRx、－CH2(C3-6シクロアルキル)、－CH2(フェニル)、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、またはフェニルであり；
各R2bは独立して、H、ハロゲン、－CN、－NRxRx、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3フルオロアルコキシ、－(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、－(CH2)0-3C(O)NRxRx、－(CH2)1-3(C3-6シクロアルキル)、－C(O)O(C1-3アルキル)、－C(O)NRx(C1-3アルキル)、－CRx=CRxRx、または－CRx=CH(C3-6シクロアルキル)であり；
R2cは、R2aまたはR2bであり；
R2dは、R2aまたはR2bであるが；但し、R2cおよびR2dの一方がR2aであり、R2cおよびR2のもう一方がR2bであり；
各R5は独立して、F、Cl、－CN、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、または－OCH3であり；
R6は、
(i)C1-3アルキル、－CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-3OH、－CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-2NRxRx、または－CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-2CHFCRxRxOHであるか；または
(ii)それぞれ0～3個のR6aで置換された、アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザスピロ[5.5]ウンデカニル、アゼチジニル、C3-6シクロアルキル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはキヌクリジニルであり；
各R6aは独立して、F、Cl、－OH、－CN、C1-6アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、－(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、－NRyRy、－(CH2)1-2NRxRx、－(CRxRx)1-2S(O)2(C1-3アルキル)、－(CRxRx)1-2C(O)NRxRx、－C(O)(CRxRx)1-2NRxRx、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、イソブチルピペリジニル、ピペラジニル、または－O(ピペリジニル)であり；
R7は、
(i)R7a、－CH2R7a、－(CH2)1-3NRyRy、－(CH2)1-3NRxC(O)(CH2)1-2NRyRy、－C(O)R7a、－C(O)CH(NH2)R7a、－C(O)(CH2)1-3NH2、－C(O)CH(NH2)(C1-4アルキル)、－C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)OH、－C(O)CH(NH2)(CH2)2-4NH2、または－C(O)CH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH2であるか；または
(ii)－NRx(CH2)2-3NRyRy、－NRx(メチルピペリジニル)、－NRx(CH2)2-3(モルホリニル)、ジメチルアミノピペリジニルおよびピペラジニル(かかる基は、C1-4アルキル、－C(O)CH3、－(CH2)1-2OCH3、－CH2(メチルフェニル)、－(CH2)2-3(ピロリジニル)、C3-6シクロアルキル、ピリジニル、およびメチルピペリジニルから選択される置換基で置換される)から選択される1つの置換基で置換された、C3-6シクロアルキルであり；
R7aは、C1-3アルキル、－NH2、メチルピペリジニル、メチルピロリジニル、－OCH2CH2(ピロリジニル)、および－OCH2CH2NHCH2CH3から選択される0～1個の置換基、および－CH3から選択される0～4個の置換基でそれぞれ置換された、アザスピロ[3.5]ノナニル、C3-6シクロアルキル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、ジアゼパノニル、ジアゼパニル、モルホリニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、またはピロリルであり；
R7bは、
(i)－OH、C1-6アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、－(CH2)2-3C≡CH、－(CRxRx)1-2O(C1-2アルキル)、－(CH2)1-3S(O)2(C1-2アルキル)、－(CH2)0-3NRxRy、－(CH2)1-2C(O)NRxRx、－NRyRy、－NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、－NRy(C1-2シアノアルキル)、－N(C1-2シアノアルキル)2、－NRx(C1-2フルオロアルキル)、－NRx(C2-4ヒドロキシフルオロアルキル)、－(CRxRx)1-2C(O)NRxRx、－NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、－N((CH2)1-2C(O)NRxRx)2、－NRx(CH2)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、－NRx(CH2)1-3NRxRx、－NRxCH2CH2NRxRx、－NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、－NRx(CH2CH2S(O)2CH3)、－(CH2)1-2NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、－O(CH2)1-3NRxRx、－C(O)(CRxRx)1-2NRyRy、－C(O)(CRxRx)1-2NRy(C1-4ヒドロキシアルキル)、－C(O)(CRxRx)1-2NRx(CH2CH2OCH3)、－S(O)2CH2CH2N(CH3)2、－(CH2)1-2R7d、－NRxR7d、－NRx(CH2)1-2R7d)、－NR7dR7d、－N((CH2)1-2R7d)2、－OR7d、－C(O)R7d、－C(O)(CRxRx)1-2R7d、または－C(O)(CRxRx)1-2NRxR7dであるか；または
(ii)それぞれ0～1個のR8a、および0～3個のR8bで置換された、アゼパニル、アゼチジニル、C3-6シクロアルキル、ジアゼパニル、ジオキソテトラヒドロチオピラニル、ジオキソチオモルホリニル、モルホリニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキサアザスピロ[4.3]オクタニル、オキセタニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、またはチアジアゾリルであり；
各R7cは独立して、F、Cl、－CN、C1-2アルキル、－CF3、または－CH2CNであり；
R7dは、F、－OH、C1-3アルキル、C1-2ヒドロキシアルキル、C1-2アルコキシ、－NRxRx、－C(O)CH3、－S(O)2CH3、メチルピペリジニル、メチルピロリジニル、テトラメチルピペリジニル、－OCH2CH2(ピロリジニル)、および－OCH2CH2NHCH2CH3から独立して選択される0～2個の置換基、および－CH3から選択される0～4個の置換基でそれぞれ置換された、アザスピロ[3.5]ノナニル、アゼチジニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、C3-6シクロアルキル、ジオキソチアアザスピロ[3.3]ヘプタニル、モルホリニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキサアザスピロ[4.3]オクタニル、オキサアザスピロ[4.4]ノニル、オキセタニル、フェニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアジアゾリル、またはトリアゾリルであり；
R8は、HまたはC1-3アルキルであり；
またはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一体になって、アゼチジニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザスピロ[3.3]ヘプタニル、ジアザスピロ[2.5]オクタニル、ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、ジアゼパノニル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、イミダゾリル、イミダゾリジノニル、オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、オキサジアザビシクロ[3.3.1]ノナニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、およびピロリルから選択されるヘテロ環を形成し、そのヘテロ環は、0～1個のR7b、および0～2個のR7cで置換され；
R8aは、－OH、C1-6アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、－(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、C1-2アルコキシ、－C(O)(C1-3アルキル)、－C(O)O(C1-2アルキル)、－(CH2)1-2(C3-6シクロアルキル)、－(CH2)1-3(メチルフェニル)、－(CH2)1-3(ピロリジニル)、－(CH2)1-3(メチルピラゾリル)、－(CH2)1-3(チオフェニル)、－NRxRx、C3-6シクロアルキル、メチルピペリジニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり；
各R8bは独立して、F、Cl、－CN、C1-3アルキル、または－CF3であり；
R9は、C1-6アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ヒドロキシフルオロアルキル、C1-3アミノアルキル、－(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、－(CH2)1-3NRxRx、－(CH2)1-2C(O)NRxRx、－(CH2)1-3S(O)2OH、－(CRxRx)1-3NRxS(O)2(C1-2アルキル)、または－(CH2)0-3R9aであり；
R9aは、F、Cl、－OH、C1-4アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3ヒドロキシフルオロアルキル、C1-3アミノアルキル、－NRyRy、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニルから独立して選択される0～3個の置換基でそれぞれ置換された、C3-7シクロアルキル、フラニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、チアゾリル、またはオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリルであり；
R10は、H、C1-4アルキル、－(CH2)1-3O(C1-2アルキル)、またはC3-6シクロアルキルであり；
またはR9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一体になって、それぞれ0～3個のR10aで置換された、アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、アザスピロ[5.5]ウンデカニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[4.4]ノナニル、ジアザスピロ[4.5]デカニル、ジアゼパニル、インドリニル、モルホリニル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニルから選択されるヘテロ環を形成し；
各R10aは独立して、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、－(CH2)1-3O(C1-3アルキル)、－(CH2)1-3NRxRx、－(CH2)1-2C(O)NRxRx、－(CH2)1-2(メチルトリアゾリル)、－CH2CH2(フェニル)、－CH2CH2(モルホリニル)、－C(O)(C1-2アルキル)、－C(O)NRyRy、－C(O)CH2NRyRy、－NRyRy、－NHC(O)(C1-3アルキル)、－C(O)(フラニル)、－O(ピペリジニル)、－C(O)CH2(ジエチルカルバモイルピペリジニル)、メチルピペラジニル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、ジエチルカルバモイルピペリジニル、イソプロピルピペリジニル、ピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、ピリミジニル、またはジヒドロベンゾ[d]イミダゾロニルであり；
R11は、ハロゲン、－CN、C1-4アルキル、C1-3アミノアルキル、－(CH2)1-2(メチルオキセタニル)、－(CH2)1-2(トリアゾリル)、－(CH2)1-2(フェニル)、－C(O)CH2NRxRx、C1-5ヒドロキシアルキル、－(CH2)1-2C(O)NRxRx、－(CH2)1-2S(O)2(C1-3アルキル)、－(CH2)1-2S(O)(C1-3アルキル)、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロピラニルから独立して選択される0～3個の置換基でそれぞれ置換された、アゼチジニル、アザスピロ[3.5]ノナニル、ジオキシドチオモルホリニル、ヘキサヒドロピロロ[3,4－C]ピロリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、またはピロリジニルであり；
各R12aは独立して、F、Cl、－OH、C1-6アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4シアノアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、－(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、－(CH2)1-2C(O)NRxRx、－(CH2)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、－(CH2)1-2NRxHS(O)2(C1-2アルキル)、－(CH2)1-2NRxRx、C1-3アルコキシ、－NRyRy、－NRx(C1-4フルオロアルキル)、－NRx(C1-2シアノアルキル)、－NRxCH2NRxRx、－NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、－NRx(CRxRxCRxRx)O(C1-3アルキル)、－NRx(CH2C(O)NRxRx)、－NRx(C1-3アルコキシ)、－NRxCH2CH2S(O)2(C1-2アルキル)、－NRxC(O)CH3、－NRxC(O)(C1-2フルオロアルキル)、－NRxC(O)CRxRxNRxRx、－NRxC(O)CH2NRyRy、－NRxC(O)CH2NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、－NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、－NRxS(O)2(C1-2アルキル)、－C(O)(C1-5アルキル)、－C(O)(CH2)1-3O(C1-2アルキル)、－C(O)(CRxRx)1-2NRyRy、R12b、－CRxRxR12b、－C(O)R12b、－C(O)CRxRxNRxR12b、－C(O)NRxR12b、－NRxC(O)CRxRxR12b、－NRxR12b、－NRxCRxRxR12b、－N(CH2CN)R12b、－NRxC(O)CRxRxNRxR12b、－NRxC(O)CRxRxNRxCH2R12b、－NRxCRxRxC(O)NRxR12b、または－OR12bであるか；または
2つのR12aおよびそれらに結合している炭素原子がC=Oを形成し；
R12bは、F、Cl、－OH、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、C1-4アルコキシ、－(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、－NRxRx、－C(O)NRxRx、および－(CRxRx)0-1S(O)2(C1-3アルキル)から独立して選択される0～4個の置換基でそれぞれ置換された、アゼチジニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、C3-6シクロアルキル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジオキソラニル、ジオキソチアアザスピロ[3.3]ヘプタニル、ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、ジオキシドチオモルホリニル、イミダゾリル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキサアザスピロ[4.3]オクタニル、オキサアザスピロ[4.4]ノナニル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、またはトリアゾリルであり；
各R14aは独立して、
(i)H、ハロゲン、－OH、C1-6アルキル、C1-23フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、－(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、－CRxRxNRyRy、－CRxRxNRx(C1-3シアノアルキル)、－CRxRxNRx((CH2)1-2O(C1-2アルキル))、－CRxRxN((CH2)1-2OCH3)2、－CRxRxNRx(CH2C≡CRx)、－CRxRxNRx(CH2)1-3NRxRx、－(CRxRx)1-3CRxRxNRxRx、－CRx(NH2)(CH2)1-4NRxRx、－CRxRxNRx(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、－CRxRxNRx(CH2)1-2O(CH2)1-2OH、－CRxRxNRx(CH2)1-3S(O)2OH、－CRxRxC(O)NRxRx、－NRxRy、－NRx(CH2)1-3NRxRx、－NRxC(O)(C1-3アルキル)、－NRxC(O)(C1-3フルオロアルキル)、－NRxC(O)O(C1-3アルキル)、－NRxC(O)(CH2)1-3NRxRx、－NRxCH2C(O)CH2NRxRx、－C(O)(C1-3アルキル)、－C(O)(CRxRx)1-3OH、－C(O)CRxRxNRxRx、－C(O)NRxRx、－C(O)NRx(C1-2シアノアルキル)、－C(O)NRx(CRxRx)1-3NRxRx、－C(O)N(CH2CH3)(CRxRx)1-3NRxRx、－C(O)NRx(CRxRx)1-2C(O)NRxRx、－C(O)NRx(CRxRx)1-3NRxC(O)(C1-2アルキル)、－O(CRxRx)1-3NRxRx、－S(O)2NRxRx、または－C(O)(CRxRx)1-2S(O)2(C1-2アルキル)であり；
(ii)C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、－NRxRx、－(CH2)1-2NRxRx、－C(O)(C1-2アルキル)、－C(O)CH2NRxRx、－C(O)O(C1-3アルキル)、－CH2C(O)NRxRx、C3-6シクロアルキル、－CH2(フェニル)、－CH2(ピロリル)、－CH2(モルホリニル)、－CH2(メチルピペラジニル)、－CH2(チオフェニル)、メチルピペリジニル、イソブチルピペリジニル、およびピリジニルから独立して選択される0～2個の置換基でそれぞれ置換された、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザスピロ[3.5]ノナニル、アゼチジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ジアゼパニル、モルホリニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジノニル、キノリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピリジニル、またはチアゾリジニルであるか；または
(iii)－L3－R14cであり；
R14bは、F、Cl、－OH、－CH3、または－OCH3であり；
R14cは、F、－OH、C1-4アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、－NRxRy、－NRxC(O)CH3、－C(O)(C1-2アルキル)、－C(O)NRxRx、－C(O)N(CH2CH3)2、－C(O)(テトラヒドロフラニル)、－C(O)O(C1-2アルキル)、－CH2C(O)NRxRy、モルホリニル、メチルピペリジニル、ピラジニル、ピリジニル、およびピロリジニルから選択される0～1個の置換基でそれぞれ置換された、アダマンタニル、アゼパニル、アゼチジニル、C3-7シクロアルキル、ジアゼパニル、イミダゾリル、インドリル、モルホリニル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、フェニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルであり；
L3は、－(CRxRx)1-3－、－CH(NH2)－、－CRxRxNRx－、－C(O)－、－C(O)NRx(CH2)0-4－、－NRx－、－NRxC(O)－、－NRxCH2－、－NRxCH2C(O)－、または－O(CH2)0-2－であり；
Rvは、H、C1-2アルキル、またはC1-2フルオロアルキルであり；
各Rxは独立して、Hまたは－CH3であり；
各Ryは独立して、HまたはC1-6アルキルであり；
nは、0、1、または2であり；および
pは、0、1、2、3、または4である］
の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
本発明の第2態様は、少なくとも1つの式(I)
［式中、
Gは第1態様で定義されており；
Aは、
(i)－O－L1－R6；
(ii)－NR7R8；
(iii)－L2－C(O)NR9R10；
(iv)－(CRxRx)1-3R11、C1-3アミノアルキル、－(CRxRx)1-3NRxC(O)R11、－(CRxRx)1-2NRxC(O)(CH2)1-2(ピペリジニル)、－(CRxRx)1-2NRxC(O)O(CH2)1-2(ピペリジニル)、または－(CRxRx)1-2NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx；
(v)－CRxR12R13、但しそのR12およびR13が、それらが結合している炭素原子と一体になって、それぞれ0～4個のR12aで置換された、アザビシクロ[4.1.1]オクタニル、アゼパニル、アゼチジニル、C3-7シクロアルキル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[4.5]デカノニル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、およびキヌクリジニルから選択されるヘテロ環を形成する；
(vi)－CRx=CRx(ピペリジニル)；または
(vii)それぞれ0～2個のR14a、および0～3個のR14bで置換された、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2－a]ピリジニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリノニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジニル、テトラヒドロイミダゾ[1,2－a]ピラジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロチアゾロ[5,4－C]ピリジニル、テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオオキサジアゾリル、およびトリアゾリルから選択される芳香族であり；
L1は、結合、－(CRxRx)1-2－、－(CRxRx)1-2CRx(OH)－、－(CRxRx)1-2O－、－CRxRxC(O)－、－CRxRxC(O)NRx(CRxRx)0-4－、－CRxRxNRxC(O)(CRxRx)0-4－、または－CRxRxNRxC(O)(CRxRx)0-4－であり；
L2は、結合または－(CRxRx)1-3－であり；
R1は、H、Cl、－CN、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3ヒドロキシ－フルオロアルキル、－CRv=CH2、C3-6シクロアルキル、－CH2(C3-6シクロアルキル)、－C(O)O(C1-3アルキル)、またはテトラヒドロピラニルであり；
各R2は独立して、ハロゲン、－CN、－OH、－NO2、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、－O(CH2)1-2OH、－(CH2)0-4O(C1-4アルキル)、C1-3フルオロアルコキシ、－(CH2)1-4O(C1-3アルキル)、－O(CH2)1-2OC(O)(C1-3アルキル)、－O(CH2)1-2NRxRx、－C(O)O(C1-3アルキル)、－(CH2)0-2C(O)NRyRy、－C(O)NRx(C1-5ヒドロキシアルキル)、－C(O)NRx(C2-6アルコキシアルキル)、－C(O)NRx(C3-6シクロアルキル)、－NRyRy、－NRy(C1-3フルオロアルキル)、－NRy(C1-4ヒドロキシアルキル)、－NRxCH2(フェニル)、－NRxS(O)2(C3-6シクロアルキル)、－NRxC(O)(C1-3アルキル)、－NRxCH2(C3-6シクロアルキル)、－(CH2)0-2S(O)2(C1-3アルキル)、－(CH2)0-2(C3-6シクロアルキル)、－(CH2)0-2(フェニル)、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ジメチルピラゾリル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、アミノオキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、または－C(O)(チアゾリル)であり；
R2aは、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、－(CH2)0-4O(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、－(CH2)1-3C(O)NRxRx、－CH2(C3-6シクロアルキル)、－CH2(フェニル)、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、またはフェニルであり；
各R2bは独立して、H、ハロゲン、－CN、－NRxRx、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3フルオロアルコキシ、－(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、－(CH2)0-3C(O)NRxRx、－(CH2)1-3(C3-6シクロアルキル)、－C(O)O(C1-3アルキル)、－C(O)NRx(C1-3アルキル)、－CRx=CRxRx、または－CRx=CH(C3-6シクロアルキル)であり；
R2cは、R2aまたはR2bであり；
R2dは、R2aまたはR2bであるが；但し、R2cおよびR2dの一方がR2aであり、R2cおよびR2のもう一方がR2bであり；
各R5は独立して、F、Cl、－CN、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、または－OCH3であり；
R6は、
(i)－CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-3OH、－CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-2NRxRx、または－CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-2CHFCRxRxOHであるか；または
(ii)それぞれ0～3個のR6aで置換された、アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザスピロ[5.5]ウンデカニル、アゼチジニル、C3-6シクロアルキル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはキヌクリジニルであり；
各R6aは独立して、F、Cl、－OH、－CN、C1-6アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、－(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、－NRxRx、－(CH2)1-2NRxRx、－(CRxRx)1-2S(O)2(C1-3アルキル)、－(CRxRx)1-2C(O)NRxRx、－C(O)(CRxRx)1-2NRxRx、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、イソブチルピペリジニル、ピペラジニル、または－O(ピペリジニル)であり；
R7は、
(i)R7a、－CH2R7a、－C(O)R7a、－C(O)CH(NH2)R7a、－C(O)(CH2)1-3NH2、－C(O)CH(NH2)(C1-4アルキル)、－C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)OH、－C(O)CH(NH2)(CH2)2-4NH2、または－C(O)CH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH2であるか；または
(ii)－NRx(CH2)2-3NRyRy、－NRx(メチルピペリジニル)、－NRx(CH2)2-3(モルホリニル)、ジメチルアミノピペリジニルおよびピペラジニル(かかる基は、C1-4アルキル、－C(O)CH3、－(CH2)1-2OCH3、－CH2(メチルフェニル)、－(CH2)2-3(ピロリジニル)、C3-6シクロアルキル、ピリジニル、およびメチルピペリジニルから選択される置換基で置換される)から選択される1つの置換基で置換された、C3-6シクロアルキルであり；
R7aは、C1-3アルキル、－NH2、メチルピペリジニル、メチルピロリジニル、－OCH2CH2(ピロリジニル)、および－OCH2CH2NHCH2CH3から選択される0～1個の置換基、および－CH3から選択される0～4個の置換基でそれぞれ置換された、アザスピロ[3.5]ノナニル、C3-6シクロアルキル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、ジアゼパノニル、ジアゼパニル、モルホリニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、またはピロリルであり；
R7bは、
(i)C1-4アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、－(CH2)2-3C≡CH、－(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、－(CH2)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、－(CH2)0-3NRxRy、－CH2C(O)NRxRx、－NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、－NRy(C1-2シアノアルキル)、－NRx(C1-2フルオロアルキル)、－NRx(C2-4ヒドロキシフルオロアルキル)、－NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、－NRx(CH2)1-3NRxRx、－NRxCH2CH2NRxRx、－NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、－O(CH2)1-3NRxRx、－C(O)CH2NRxRx、－(CH2)1-2R7d、－NHR7d、－NH(CH2)1-2R7d、または－OR7dであるか；または
(ii)それぞれ0～1個のR8a、および0～3個のR8bで置換された、アゼパニル、アゼチジニル、ジアゼパニル、ジオキソチオモルホリニル、モルホリニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキセタニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、またはテトラヒドロイソキノリニルであり；
各R7cは独立して、F、Cl、－CN、C1-2アルキル、－CF3、または－CH2CNであり；
R7dは、C1-3アルキル、－NRxRx、－C(O)CH3、メチルピペリジニル、メチルピロリジニル、テトラメチルピペリジニル、－OCH2CH2(ピロリジニル)、および－OCH2CH2NHCH2CH3から選択される0～1個の置換基、および－CH3から選択される0～4個の置換基でそれぞれ置換された、アザスピロ[3.5]ノナニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、C3-6シクロアルキル、モルホリニル、オキセタニル、フェニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルであり；
R8は、HまたはC1-3アルキルであり；
またはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一体になって、アゼチジニル、ジアゼパノニル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、イミダゾリル、イミダゾリジノニル、オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、およびピロリルから選択されるヘテロ環を形成し、そのヘテロ環は、0～1個のR7b、および0～2個のR7cで置換され；
R8aは、－OH、C1-6アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、－(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、－C(O)(C1-3アルキル)、－(CH2)1-2(C3-6シクロアルキル)、－(CH2)1-3(メチルフェニル)、－(CH2)1-3(ピロリジニル)、－(CH2)1-3(メチルピラゾリル)、－(CH2)1-3(チオフェニル)、－NRxRx、C3-6シクロアルキル、メチルピペリジニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり；
各R8bは独立して、F、Cl、－CN、C1-3アルキル、または－CF3であり；
R9は、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ヒドロキシフルオロアルキル、C1-3アミノアルキル、－(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、－(CH2)1-3NRxRx、－(CH2)1-2C(O)NRxRx、－(CH2)1-3S(O)2OH、－(CRxRx)1-3NRxS(O)2(C1-2アルキル)、または－(CH2)0-3R9aであり；
R9aは、F、Cl、－OH、C1-4アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3ヒドロキシフルオロアルキル、C1-3アミノアルキル、－NRyRy、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニルから独立して選択される0～3個の置換基でそれぞれ置換された、C3-7シクロアルキル、フラニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、チアゾリル、またはオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、であり；
R10は、H、C1-4アルキル、－(CH2)1-3O(C1-2アルキル)、またはC3-6シクロアルキルであり；
またはR9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一体になって、0～3個のR10aでそれぞれ置換された、アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、アザスピロ[5.5]ウンデカニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[4.4]ノナニル、ジアザスピロ[4.5]デカニル、ジアゼパニル、インドリニル、モルホリニル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニルから選択されるヘテロ環を形成し；
各R10aは独立して、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、－(CH2)1-3O(C1-3アルキル)、－(CH2)1-3NRxRx、－(CH2)1-2C(O)NRxRx、－(CH2)1-2(メチルトリアゾリル)、－CH2CH2(フェニル)、－CH2CH2(モルホリニル)、－C(O)(C1-2アルキル)、－C(O)NRyRy、－C(O)CH2NRyRy、－NRyRy、－NHC(O)(C1-3アルキル)、－C(O)(フラニル)、－O(ピペリジニル)、－C(O)CH2(ジエチルカルバモイルピペリジニル)、メチルピペラジニル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、ジエチルカルバモイルピペリジニル、イソプロピルピペリジニル、ピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、ピリミジニル、またはジヒドロベンゾ[d]イミダゾロニルであり；
R11は、ハロゲン、－CN、C1-4アルキル、C1-3アミノアルキル、－(CH2)1-2(フェニル)、－C(O)CH2NRxRx、C1-5ヒドロキシアルキル、－(CH2)1-2C(O)NRxRx、－(CH2)1-2S(O)2(C1-3アルキル)、－(CH2)1-2S(O)(C1-3アルキル)、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロピラニルから独立して選択される0～3個の置換基でそれぞれ置換された、アゼチジニル、アザスピロ[3.5]ノナニル、ジオキシドチオモルホリニル、ヘキサヒドロピロロ[3,4－C]ピロリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、またはピロリジニルであり；
各R12aは独立して、F、Cl、－OH、C1-6アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4シアノアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、－(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、－(CH2)1-2C(O)NRxRx、－(CH2)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、－(CH2)1-2NRxHS(O)2(C1-2アルキル)、－(CH2)1-2NRxRx、C1-3アルコキシ、－NRyRy、－NRx(C1-4フルオロアルキル)、－NRx(C1-2シアノアルキル)、－NRxCH2NRxRx、－NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、－NRx(CRxRxCRxRx)O(C1-3アルキル)、－NRx(CH2C(O)NRxRx)、－NRx(C1-3アルコキシ)、－NRxCH2CH2S(O)2(C1-2アルキル)、－NRxC(O)CH3、－NRxC(O)(C1-2フルオロアルキル)、－NRxC(O)CRxRxNRxRx、－NRxC(O)CH2NRyRy、－NRxC(O)CH2NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、－NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、－NRxS(O)2(C1-2アルキル)、－C(O)(C1-5アルキル)、－C(O)(CH2)1-3O(C1-2アルキル)、－C(O)CRxRxNRyRy、R12b、－CRxRxR12b、－C(O)R12b、－C(O)CRxRxNRxR12b、－C(O)NRxR12b、－NRxC(O)CRxRxR12b、－NRxR12b、－NRxCRxRxR12b、－N(CH2CN)R12b、－NRxC(O)CRxRxNRxR12b、－NRxC(O)CRxRxNRxCH2R12b、－NRxCRxRxC(O)NRxR12b、または－OR12bであるか；または
2つのR12aおよびそれらに結合している炭素原子がC=Oを形成し；
R12bは、F、Cl、－OH、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、C1-4アルコキシ、－(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、－NRxRx、－C(O)NRxRx、および－(CRxRx)0-1S(O)2(C1-3アルキル)から独立して選択される0～4個の置換基でそれぞれ置換された、アゼチジニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、C3-6シクロアルキル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジオキソラニル、ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、ジオキシドチオモルホリニル、イミダゾリル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、またはトリアゾリルであり；
各R14aは独立して、
(i)H、ハロゲン、－OH、C1-6アルキル、C1-23フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、－(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、－CRxRxNRyRy、－CRxRxNRx(C1-3シアノアルキル)、－CRxRxNRx((CH2)1-2O(C1-2アルキル))、－CRxRxN((CH2)1-2OCH3)2、－CRxRxNRx(CH2C≡CRx)、－CRxRxNRx(CH2)1-3NRxRx、－(CRxRx)1-3CRxRxNRxRx、－CRx(NH2)(CH2)1-4NRxRx、－CRxRxNRx(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、－CRxRxNRx(CH2)1-2O(CH2)1-2OH、－CRxRxNRx(CH2)1-3S(O)2OH、－CRxRxC(O)NRxRx、－NRxRy、－NRx(CH2)1-3NRxRx、－NRxC(O)(C1-3アルキル)、－NRxC(O)(C1-3フルオロアルキル)、－NRxC(O)O(C1-3アルキル)、－NRxC(O)(CH2)1-3NRxRx、－NRxCH2C(O)CH2NRxRx、－C(O)(C1-3アルキル)、－C(O)(CRxRx)1-3OH、－C(O)CRxRxNRxRx、－C(O)NRxRx、－C(O)NRx(C1-2シアノアルキル)、－C(O)NRx(CRxRx)1-3NRxRx、－C(O)N(CH2CH3)(CRxRx)1-3NRxRx、－C(O)NRx(CRxRx)1-2C(O)NRxRx、－C(O)NRx(CRxRx)1-3NRxC(O)(C1-2アルキル)、－O(CRxRx)1-3NRxRx、－S(O)2NRxRx、または－C(O)(CRxRx)1-2S(O)2(C1-2アルキル)；
(ii)C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、－NRxRx、－(CH2)1-2NRxRx、－C(O)(C1-2アルキル)、－C(O)CH2NRxRx、－C(O)O(C1-3アルキル)、－CH2C(O)NRxRx、C3-6シクロアルキル、－CH2(フェニル)、－CH2(ピロリル)、－CH2(モルホリニル)、－CH2(メチルピペラジニル)、－CH2(チオフェニル)、メチルピペリジニル、イソブチルピペリジニル、およびピリジニルから独立して選択される0～2個の置換基でそれぞれ置換された、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザスピロ[3.5]ノナニル、アゼチジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ジアゼパニル、モルホリニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジノニル、キノリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピリジニル、またはチアゾリジニルであるか；または
(iii)－L3－R14cであり；
R14bは、F、Cl、－OH、－CH3、または－OCH3であり；
R14cは、F、－OH、C1-4アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、－NRxRy、－NRxC(O)CH3、－C(O)(C1-2アルキル)、－C(O)NRxRx、－C(O)N(CH2CH3)2、－C(O)(テトラヒドロフラニル)、－C(O)O(C1-2アルキル)、－CH2C(O)NRxRy、モルホリニル、メチルピペリジニル、ピラジニル、ピリジニル、およびピロリジニルから選択される0～1個の置換基でそれぞれ置換された、アダマンタニル、アゼパニル、アゼチジニル、C3-7シクロアルキル、ジアゼパニル、イミダゾリル、インドリル、モルホリニル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、フェニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルであり；
L3は、－(CRxRx)1-3－、－CH(NH2)－、－CRxRxNRx－、－C(O)－、－C(O)NRx(CH2)0-4－、－NRx－、－NRxC(O)－、－NRxCH2－、－NRxCH2C(O)－、または－O(CH2)0-2－であり；
Rvは、H、C1-2アルキル、またはC1-2フルオロアルキルであり；
各Rxは独立して、Hまたは－CH3であり；
各Ryは独立して、HまたはC1-6アルキルであり；
nは、0、1、または2であり；および
pは、0、1、2、3、または4である］
の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
式(I)
［式中、
Aは、－CRxR12R13であり；および
R12およびR13は、それらが結合している炭素原子と一体になってヘテロ環を形成し、その環が1つ以上のヘテロ原子を有し、その環が環中の炭素原子によりインドール環に結合する］
の化合物、またはその塩。
ある実施態様は、式(I)
［式中、
Gは、
Figure 0007289301000032
 A、R1、R5、およびnは、第1態様または第2態様で定義される］
の化合物、またはその塩を提供する。
ある実施態様は、式(I)
［式中、
Gは、
Figure 0007289301000033
 A、R1、R2、R5、n、およびpは、第1態様または第2態様で定義される］
の化合物、またはその塩を提供する。
ある実施態様は、式(I)
［式中、
Gは、
Figure 0007289301000034
 A、R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R5、n、およびpは、第1態様または第2態様で定義される］
の化合物、またはその塩を提供する。
この実施態様は、
R2aは、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、－(CH2)1-3OCH3、C3-6シクロアルキル、－CH2C(O)NRxRx、－CH2(C3-6シクロアルキル)、－CH2(フェニル)、テトラヒドロフラニル、またはフェニルであり；および
各R2bは独立して、H、F、Cl、－CN、－NRxRx、C1-6アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、－(CH2)0-2O(C1-2アルキル)、－(CH2)0-2C(O)NRxRx、－(CH2)1-3(シクロプロピル)、－C(O)O(C1-2アルキル)、－C(O)NRx(C1-3アルキル)、－CRx=CH2、または－CH=CH(C3-6シクロアルキル)である化合物を包含する。
また、この実施態様は、
R2aは、－CH3であり；および
各R2bは独立して、H、Cl、または－CH3である化合物を包含する。
ある実施態様は、式(I)
［式中、
Gは、以下から選択される9員のヘテロ環：
Figure 0007289301000035
Figure 0007289301000036
Figure 0007289301000037
Figure 0007289301000038
Figure 0007289301000039
Figure 0007289301000040
Figure 0007289301000041
Figure 0007289301000042
Figure 0007289301000043
Figure 0007289301000044
Figure 0007289301000045
Figure 0007289301000046
Figure 0007289301000047
Figure 0007289301000048
Figure 0007289301000049
Figure 0007289301000050
Figure 0007289301000051
Figure 0007289301000052
Figure 0007289301000053
Figure 0007289301000054
Figure 0007289301000055
Figure 0007289301000056
Figure 0007289301000057
Figure 0007289301000058
 であり；および
A、R1、R2、R5、n、およびpは、第1態様または第2態様で定義される］
の化合物、またはその塩を提供する。
ある実施態様は、式(I)
［式中、
Gは、
以下から選択される10員のヘテロ環：
Figure 0007289301000059
Figure 0007289301000060
Figure 0007289301000061
 であり；および
A、R1、R2、R5、n、およびpは、第1態様または第2態様で定義される］
の化合物、またはその塩を提供する。
ある実施態様は、式(I)
［式中、
Aは、
(i)－O－L1－R6；
(ii)－NR7R8；
(iii)－L2－C(O)NR9R10；
(iv)－(CRxRx)1-2R11、C1-2アミノアルキル、－(CRxRx)1-2NRxC(O)R11、－CH2NRxC(O)(CH2)1-2(ピペリジニル)、－CH2NRxC(O)OCH2(ピペリジニル)、または－CH2NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx；
(v)－CRxR12R13、但しそのR12およびR13は、それらが結合している炭素原子と一体になって、それぞれ0～3個のR12aで置換された、アザビシクロ[4.1.1]オクタニル、アゼパニル、アゼチジニル、C3-7シクロアルキル、ジアゼパニル、アザスピロ[3.3]ヘプタニル、ジアザスピロ[4.5]デカノニル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、およびキヌクリジニルから選択されるヘテロ環を形成する；
(vi)－CRx=CRx(ピペリジニル)；または
(vii)それぞれ0～2個のR14a、および0～3個のR14bで置換された、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2－a]ピリジニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリノニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジニル、テトラヒドロイミダゾ[1,2－a]ピラジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロチアゾロ[5,4－C]ピリジニル、テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオオキサジアゾリル、およびトリアゾリルから選択される芳香族であり；
L1は、結合、－(CRxRx)1-2－、－CH2C(O)－、－CH2C(O)NRx(CRxRx)0-2－、－CH2NRxC(O)－、または－CH2NRxC(O)CH2－であり；
L2は、結合または－(CRxRx)1-2－であり；
R1は、H、Cl、－CN、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2ヒドロキシアルキル、または－C(O)O(C1-2アルキル)であり；
各R2は独立して、F、Cl、－CN、－OH、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-2アミノアルキル、－(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、－NRxRx、－(CH2)0-2C(O)NRxRx、－(CH2)0-2S(O)2(C1-3アルキル)、－CH2(C3-6シクロアルキル)、－CH2(フェニル)、またはフェニルであり；
R2aは、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、－(CH2)1-3OCH3、C3-6シクロアルキル、－CH2C(O)NRxRx、－CH2(C3-6シクロアルキル)、－CH2(フェニル)、テトラヒドロフラニル、またはフェニルであり；
各R2bは独立して、H、F、Cl、－CN、－NRxRx、C1-6アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、－(CH2)0-2O(C1-2アルキル)、－(CH2)0-2C(O)NRxRx、－(CH2)1-3(シクロプロピル)、－C(O)O(C1-2アルキル)、－C(O)NRx(C1-3アルキル)、－CRx=CH2、または－CH=CH(C3-6シクロアルキル)であり；
各R5は独立して、F、Cl、－CN、C1-2アルキル、または－OCH3であり；
R6は、
(i)C1-2アルキル、－CH2C(O)NHCH2CRxRxOH、－CH2C(O)NHCH2CH2CRxRxOH、－CH2C(O)NHCH2CH2NRxRx、または－CH2C(O)NHCH2CHFCRxRxOHであるか；または
(ii)それぞれ0～3個のR6aで置換された、アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザスピロ[5.5]ウンデカニル、アゼチジニル、C3-6シクロアルキル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはキヌクリジニルであり；
各R6aは独立して、F、－OH、C1-4アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、－(CH2)1-2OCH3、－NRxRx、－N(C2-3アルキル)2、－(CH2)1-2NRxRx、－(CH2)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、－(CH2)1-2C(O)NRxRx、－C(O)CH2NRxRx、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、イソブチルピペリジニル、ピペラジニル、または－O(ピペリジニル)であり；
R7は、
(i)R7a、－CH2R7a、－(CH2)1-2NRxRx、－(CH2)1-2NRxC(O)CH2NRxRx、－C(O)R7a、－C(O)CH(NH2)R7a、－C(O)(CH2)1-3NH2、－C(O)CH(NH2)(C1-4アルキル)、－C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)OH、－C(O)CH(NH2)(CH2)2-4NH2、または－C(O)CH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH2であるか；または
(ii)－NRx(CH2)2-3NRxRx、－NH(CH2)2-3NHCH3、－NH(メチルピペリジニル)、－NH(CH2)2-3(モルホリニル)、ジメチルアミノピペリジニル、およびピペラジニル(かかる基は、C1-4アルキル、－C(O)CH3、－(CH2)1-2OCH3、－CH2(メチルフェニル)、－(CH2)2-3(ピロリジニル)、C3-6シクロアルキル、ピリジニル、およびメチルピペリジニルから選択される置換基で置換される)から選択される1つの置換基で置換された、C3-6シクロアルキルであり；
R7bは、
(i)－OH、C1-6アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-2アミノアルキル、－(CH2)2-3C≡CH、－(CRxRx)1-2O(C1-2アルキル)、－(CH2)1-3S(O)2(C1-2アルキル)、－(CH2)0-3NRxRy、－(CH2)1-2C(O)NRxRx、－NRyRy、－NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、－NRy(C1-2シアノアルキル)、－N(C1-2シアノアルキル)2、－NRx(C1-2フルオロアルキル)、－NRx(C2-4ヒドロキシフルオロアルキル)、－(CRxRx)1-2C(O)NRxRx、－NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、－N((CH2)1-2C(O)NRxRx)2、－NRx(CH2)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、－NRx(CH2)1-3NRxRx、－NRxCH2CH2NRxRx、－NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、－NRx(CH2CH2S(O)2CH3)、－(CH2)1-2NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、－O(CH2)1-3NRxRx、－C(O)(CRxRx)1-2NRyRy、－C(O)(CRxRx)1-2NRy(C1-4ヒドロキシアルキル)、－C(O)(CRxRx)1-2NRx(CH2CH2OCH3)、－S(O)2CH2CH2N(CH3)2、－(CH2)1-2R7d、－NRxR7d、－NRx(CH2)1-2R7d)、－NR7dR7d、－N((CH2)1-2R7d)2、－OR7d、－C(O)R7d、－C(O)(CRxRx)1-2R7d、または－C(O)(CRxRx)1-2NRxR7dであるか；または
(ii)それぞれ0～1個のR8a、および0～3個のR8bで置換された、アゼパニル、アゼチジニル、C3-6シクロアルキル、ジアゼパニル、ジオキソテトラヒドロチオピラニル、ジオキソチオモルホリニル、モルホリニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキサアザスピロ[4.3]オクタニル、オキセタニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、またはチアジアゾリルであり；
各R7cは独立して、F、－CH3または－CH2CNであり；
R7dは、F、－OH、C1-3アルキル、C1-2ヒドロキシアルキル、C1-2アルコキシ、－NRxRx、－C(O)CH3、－S(O)2CH3、メチルピペリジニル、メチルピロリジニル、テトラメチルピペリジニル、－OCH2CH2(ピロリジニル)、および－OCH2CH2NHCH2CH3から独立して選択される0～2個の置換基、および－CH3から選択される0～4個の置換基でそれぞれ置換された、アザスピロ[3.5]ノナニル、アゼチジニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、C3-6シクロアルキル、ジオキソチアアザスピロ[3.3]ヘプタニル、モルホリニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキサアザスピロ[4.3]オクタニル、オキサアザスピロ[4.4]ノニル、オキセタニル、フェニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアジアゾリル、またはトリアゾリルであり；
R8は、HまたはC1-2アルキルであり；
またはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一体になって、アゼチジニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザスピロ[3.3]ヘプタニル、ジアザスピロ[2.5]オクタニル、ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、ジアゼパノニル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、イミダゾリル、イミダゾリジノニル、オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、オキサジアザビシクロ[3.3.1]ノナニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、およびピロリルから選択されるヘテロ環を形成し、そのヘテロ環は、0～1個のR7b、および0～2個のR7cで置換され；
R8aは、－OH、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、－(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、C1-2アルコキシ、－C(O)(C1-2アルキル)、－C(O)O(C1-2アルキル)、－CH2(C3-6シクロアルキル)、－(CH2)1-2(メチルフェニル)、－(CH2)1-3(ピロリジニル)、－(CH2)1-2(メチルピラゾリル)、－(CH2)1-2(チオフェニル)、－NRxRx、C3-6シクロアルキル、メチルピペリジニル、またはピリジニルであり；
各R8bは独立して、Fまたは－CH3であり；
R9は、C1-3アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-5ヒドロキシアルキル、C2-5ヒドロキシフルオロアルキル、C1-2アミノアルキル、－(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、－(CH2)1-3N(CH3)2、－(CH2)1-2C(O)NH2、－(CH2)1-2S(O)2OH、－(CH2)1-2CRxRxNHS(O)2CH3、または－(CH2)0-3R9aであり；
R9aは、－OH、C1-3アルキル、－NRxRx、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニルから独立して選択される0～2個の置換基でそれぞれ置換された、C5-7シクロアルキル、フラニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、チアゾリル、またはオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリルであり；
R10は、H、C1-3アルキル、－(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、またはC3-6シクロアルキルであり；
またはR9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一体になって、それぞれ0～3個のR10aで置換された、アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、アザスピロ[5.5]ウンデカニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[4.4]ノナニル、ジアザスピロ[4.5]デカニル、ジアゼパニル、インドリニル、モルホリニル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニルから選択されるヘテロ環を形成し；
各R10aは独立して、C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、－(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、－(CH2)1-2NRxRx、－CH2C(O)NRxRx、－CH2(メチルトリアゾリル)、－CH2CH2(フェニル)、－CH2CH2(モルホリニル)、－C(O)(C1-2アルキル)、－C(O)NH2、－C(O)N(C1-2アルキル)2、－C(O)CH2NRxRx、－NRxRx、－NHC(O)(C1-2アルキル)、－C(O)(フラニル)、－O(ピペリジニル)、－C(O)CH2(ジエチルカルバモイルピペリジニル)、メチルピペラジニル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、ジエチルカルバモイルピペリジニル、イソプロピルピペリジニル、ピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、ピリミジニル、またはジヒドロベンゾ[d]イミダゾロニルであり；
R11は、F、Cl、－CN、C1-3アルキル、C1-2アミノアルキル、－CH2(メチルオキセタニル)、－CH2(トリアゾリル)、－CH2(フェニル)、－C(O)CH2NRxRx、－CH2CRxRxOH、－CH2C(O)NRxRx、－CH2CH2S(O)2(C1-3アルキル)、－CH2CH2S(O)(C1-3アルキル)、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロピラニルから独立して選択される0～3個の置換基でそれぞれ置換された、アゼチジニル、アザスピロ[3.5]ノナニル、ジオキシドチオモルホリニル、ヘキサヒドロピロロ[3,4－C]ピロリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、またはピロリジニルであり；
各R12aは独立して、－OH、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、－(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、－CH2C(O)NRxRx、－(CH2)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、－(CH2)1-2NHS(O)2(C1-2アルキル)、－(CH2)1-2NRxRx、C1-2アルコキシ、－NRyRy、－NRx(C1-3フルオロアルキル)、－NRx(CH2CRxRx)OCH3)、－NRx(C1-2シアノアルキル)、－NRxCH2NRxRx、－NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、－NRx(CH2C(O)NH2)、－NRx(OCH3)、－NRxCH2CH2S(O)2(C1-2アルキル)、－NRx(CH2CRxRx)OCH3)、－NRxC(O)CH3、－NRxC(O)(C1-4フルオロアルキル)、－NRxC(O)CRxRxNRxRx、－NRxC(O)CH2NRyRy、－NRxC(O)CH2NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、－NRxCH2C(O)NRxRx、－NRxS(O)2CH3、－C(O)(C1-5アルキル)、－C(O)CH2O(C1-2アルキル)、－C(O)CH2CH2O(C1-2アルキル)、－C(O)(CH2)1-2NRxRx、－C(O)CHRxNRyRy、R12b、－CRxRxR12b、－C(O)R12b、－C(O)CH2NRxR12b、－C(O)NRxR12b、－NRxC(O)CRxRxR12b、－NRxR12b、－NRxCRxRxR12b、－N(CH2CN)R12b、－NRxC(O)CH2NRxR12b、－NRxC(O)CH2NRxCH2R12b、－NRxCH2C(O)NRxR12b、または－OR12bであるか；または
2つのR12aおよびそれらに結合している炭素原子がC=Oを形成し；
R12bは、F、Cl、－OH、C1-3アルキル、C1-2ヒドロキシアルキル、C1-2アルコキシ、－(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、－NRxRx、－C(O)NRxRx、－S(O)2(C1-2アルキル)、および－CH2S(O)2(C1-2アルキル)でありから独立して選択される0～4個の置換基でそれぞれ置換された、アゼチジニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、C3-6シクロアルキル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジオキソラニル、ジオキソチアアザスピロ[3.3]ヘプタニル、ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、ジオキシドチオモルホリニル、イミダゾリル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキサアザスピロ[4.3]オクタニル、オキサアザスピロ[4.4]ノナニル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、またはトリアゾリルであり；
各R14aは独立して、
(i)H、F、Cl、－OH、C1-5アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2ヒドロキシアルキル、－(CH2)0-2OCH3、－CHRxNRx(C1-5アルキル)、－CHRxNRx(C1-2シアノアルキル)、－CHRxNRx((CH2)1-2OCH3)、－CHRxN((CH2)1-2OCH3)2、－CH2NRx(CH2C≡CRx)、－CH2NRxCH2CH2NRxRx、－(CH2)1-3CRxRxNRxRx、－CH(NH2)(CH2)3-4NRxRx、－CH2NRx(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、－CH2NRx(CH2)1-2O(CH2)1-2OH、－CH2NH(CH2)1-2S(O)2OH、－CH2C(O)NRxRx、－NRxRy、－NRx(CH2)2-3NRxRx、－NRxC(O)(C1-2アルキル)、－NRxC(O)(C1-2フルオロアルキル)、－NRxC(O)O(C1-3アルキル)、－NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、－NRxCH2C(O)CH2NRxRx、－C(O)(C1-2アルキル)、－C(O)CH2CRxRxOH、－C(O)CH2NRxRx、－C(O)NRxRx、－C(O)NRx(CH2CN)、－C(O)NRx(CRxRx)2-3NRxRx、－C(O)N(CH2CH3)(CRxRx)2-3NRxRx、－C(O)NRxCH2C(O)NRxRx、－C(O)NRxCH2CH2NRxC(O)CH3、－O(CRxRx)2-3NRxRx、－S(O)2NRxRx、または－C(O)CH2S(O)2(C1-2アルキル)であり；
(ii)C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、－NRxRx、－(CH2)1-2NRxRx、－C(O)(C1-2アルキル)、－C(O)CH2NRxRx、－C(O)O(C1-3アルキル)、－CH2C(O)NRxRx、C3-6シクロアルキル、－CH2(フェニル)、－CH2(ピロリル)、－CH2(モルホリニル)、－CH2(メチルピペラジニル)、－CH2(チオフェニル)、メチルピペリジニル、イソブチルピペリジニル、およびピリジニルから独立して選択される0～2個の置換基でそれぞれ置換された、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザスピロ[3.5]ノナニル、アゼチジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ジアゼパニル、モルホリニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジノニル、キノリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピリジニル、またはチアゾリジニルであるか；または
(iii)－L3－R14cであり；
R14bは、F、－CH3、または－OCH3であり；
L3は、－(CRxRx)1-3－、－CH(NH2)－、－CRxRxNH－、－C(O)－、－C(O)NRx(CH2)0-4－、－NRx－、－NRxC(O)－、－NRxCH2－、－NRxCH2C(O)－、－O－、または－O(CH2)1-2－であり；および
R14cは、F、－OH、C1-4アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、－NRxRy、－NRxC(O)CH3、－C(O)(C1-2アルキル)、－C(O)NRxRx、－C(O)N(CH2CH3)2、－C(O)(テトラヒドロフラニル)、－C(O)O(C1-2アルキル)、－CH2C(O)NRxRy、モルホリニル、メチルピペリジニル、ピラジニル、ピリジニル、およびピロリジニルから選択される0～1個の置換基でそれぞれ置換された、アダマンタニル、アゼチジニル、C3-6シクロアルキル、ジアゼパニル、イミダゾリル、インドリル、モルホリニル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、フェニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、またはテトラゾリルであり；および
G、n、およびpは、第1態様または第2態様で定義される］
の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
ある実施態様は、式(I)
［式中、
Aは、
(i)－O－L1－R6；
(ii)－NR7R8；
(iii)－L2－C(O)NR9R10；
(iv)－CHRxR11、－CH2CH2R11、－CH2NH2、－CH2NHC(O)R11、－CH2NHC(O)CH2CH2(ピペリジニル)、－CH2NHC(O)OCH2(ピペリジニル)、または－CH2NHC(O)CH2CH2N(CH3)2であり；
(v)－CHR12R13、但しそのR12およびR13は、それらが結合している炭素原子と一体になって、それぞれ0～3個のR12aで置換された、アザビシクロ[4.1.1]オクタニル、アゼパニル、アゼチジニル、C3-6シクロアルキル、アザスピロ[3.3]ヘプタニル、ジアザスピロ[4.5]デカノニル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペリジニル、ピロリジニル、およびキヌクリジニルから選択されるヘテロ環を形成する；
(vi)－CH=CH(ピペリジニル)；または
(vii)それぞれ0～2個のR14a、および0～3個のR14bで置換された、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2－a]ピリジニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリノニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジニル、テトラヒドロイミダゾ[1,2－a]ピラジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロチアゾロ[5,4－C]ピリジニル、テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオオキサジアゾリル、およびトリアゾリルから選択される芳香族であり；
L1は、結合、－CH2－、－CH2CH2－、－CH2C(O)－、－CH2C(O)NH－、－CH2C(O)N(CH3)－、－CH2C(O)NHCH2－、または－CH2C(O)NHCH2CH2－であり；
L2は、結合、－CH(CH3)－、－C(CH3)2－、または－CH2CH2－であり；
各R5は独立して、F、Cl、－CN、C1-2アルキル、または－OCH3であり；
R6は、
(i)－CH3、－CH2C(O)NHCH2C(CH3)2OH、－CH2C(O)NHCH2CH2C(CH3)2OH、－CH2C(O)NHCH2CH2NH2、または－CH2C(O)NHCH2CHFC(CH3)2OHであるか；または
(ii)それぞれ0～2個のR6aで置換された、アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザスピロ[5.5]ウンデカニル、アゼチジニル、シクロヘキシル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはキヌクリジニルであり；
各R6aは独立して、F、－OH、－CH3、－CH2CH2CH3、－C(CH3)2、－CH2CH(CH3)2、－CH2CH2CH2CF3、－CH2CH2OH、－CH2CH2CH2OH、－CH2CH(CH3)OH、－CH2C(CH3)2OH、－CH2CH2OCH3、－NH2、－N(CH3)2、－N(CH2CH2CH3)2、－CH2NH2、－CH2CH2NH2、－CH2CH2S(O)2CH3、－CH2C(O)N(CH3)2、－C(O)CH2N(CH3)2、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、イソブチルピペリジニル、または－O(ピペリジニル)であり；
R7は、
(i)－CH2CH2NH2、－CH2CH2NHC(O)CH2N(CH3)2、－CH2(イソプロピルアザスピロ[3.5]ノナニル)、－CH2(メチルピロリジニル)、－C(O)(CH2)1-3NH2、－C(O)CH(NH2)CH2CH2CH3、－C(O)CH(NH2)CH2CH(CH3)2、－C(O)CH(NH2)CH(CH3)CH2CH3、－C(O)CH(NH2)CH2CH2C(O)OH、－C(O)CH(NH2)(CH2)3-4NH2、－C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)NH2、－C(O)CH(NH2)(シクロヘキシル)、－C(O)CH(NH2)(フェニル)、－C(O)(アミノシクロヘキシル)、－C(O)(モルホリニル)、－C(O)(ピロリジニル)、ペンタメチルピペリジニル、メチルピペリジニル-ピペリジニル、メチルピロリジニル-ピロリジニル、またはフェニル(かかる基は、－OCH2CH2(ピロリジニル)または－OCH2CH2NHCH2CH3で置換される)であるか；または
(ii)－NRx(CH2)2-3N(CH3)2、－NHCH2CH2NHCH3、－NH(メチルピペリジニル)、－NH(CH2)2-3(モルホリニル)、ジメチルアミノピペリジニル、またはピペラジニル(かかる基は、－CH3、－CH2CH3、－C(CH3)3、－CH2CH(CH3)2、－C(O)CH3、－CH2CH2OCH3、－CH2(メチルフェニル)、－(CH2)2-3(ピロリジニル)、シクロペンチル、ピリジニル、またはメチルピペリジニルで置換される)で置換された、シクロヘキシルであり；
R7bは、
(i)－OH、C1-6アルキル、C3-4フルオロアルキル、C3-4ヒドロキシアルキル、－CH2CN、－CH2CH2CN、－CH2CH2CH2C≡CH、－(CRxRx)1-2OCH3、－(CH2)2-3S(O)2CH3、－(CH2)1-2NRxRx、－(CH2)1-2C(O)NRxRx、－NRyRy、－NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、－NH(CH2CH2OCH3)、－NRy(C1-2シアノアルキル)、－N(CH2CH2CN)2、－NRx(C1-2フルオロアルキル)、－NRx(C2-4ヒドロキシフルオロアルキル)、－(CH2)1-2C(O)NRxRx、－NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、－N((CH2)1-2C(O)NRxRx)2、－NRx(CH2)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、－NRx(CH2)1-3NRxRx、－NRxCH2CH2N(CH3)2、－NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、－NRx(CH2CH2S(O)2CH3)、－OCH2CH2N(CH3)2、－C(O)(CRxRx)1-2NRyRy、－C(O)(CRxRx)1-2NRy(C1-4ヒドロキシアルキル)、－C(O)(CRxRx)1-2NRx(CH2CH2OCH3)、－S(O)2CH2CH2N(CH3)2、－(CH2)1-2R7d、－NRxR7d、－NRx(CH2)1-2R7d)、－NR7dR7d、－N((CH2)1-2R7d)2、－OR7d、－C(O)R7d、－C(O)(CRxRx)1-2R7d、または－C(O)(CRxRx)1-2NRxR7dであるか；または
(ii)それぞれ0～1個のR8a、および0～3個のR8bで置換された、アゼパニル、アゼチジニル、シクロブチル、シクロヘキシル、ジアゼパニル、ジオキソテトラヒドロチオピラニル、ジオキソチオモルホリニル、モルホリニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキサアザスピロ[4.3]オクタニル、オキセタニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、またはチアジアゾリルであり；
各R7cは独立して、－CH3または－CH2CNであり；
R7dは、F、－OH、C1-3アルキル、－CH2OH、－OCH3、－NRxRx、－C(O)CH3、－S(O)2CH3、メチルピペリジニル、メチルピロリジニル、テトラメチルピペリジニル、－OCH2CH2(ピロリジニル)、および－OCH2CH2NHCH2CH3から選択される0～2個の置換基、および－CH3から選択される0～4個の置換基でそれぞれ置換された、アザスピロ[3.5]ノナニル、アゼチジニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、C3-6シクロアルキル、ジオキソチアアザスピロ[3.3]ヘプタニル、モルホリニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキサアザスピロ[4.3]オクタニル、オキサアザスピロ[4.4]ノニル、オキセタニル、フェニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアジアゾリル、またはトリアゾリルであり；
R8は、H、－CH3または－CH2CH3であり；
またはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一体になって、アゼチジニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザスピロ[3.3]ヘプタニル、ジアザスピロ[2.5]オクタニル、ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、ジアゼパノニル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、イミダゾリジノニル、オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、オキサジアザビシクロ[3.3.1]ノナニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、およびピロリジニルから選択されるヘテロ環を形成し、そのヘテロ環は、0～1個のR7b、および0～2個のR7cで置換され；
R8aは、－OH、－CH3、－CH2CH3、－CH(CH3)2、－C(CH3)3、－CH2CH(CH3)2、－CH2CH2OCH3、－CH2CH2CF3、－OCH3、－C(O)CH3、－C(O)OCH3、－CH2(シクロプロピル)、－CH2(メチルフェニル)、－(CH2)2-3(ピロリジニル)、－CH2(メチルピラゾリル)、－CH2(チオフェニル)、－NRxRx、シクロペンチル、メチルピペリジニル、またはピリジニルであり；
R8aは、－OH、－CH3、－CH2CH3、－CH(CH3)2、－C(CH3)3、－CH2CH(CH3)2、－CH2CH2OCH3、－CH2CH2CF3、－OCH3、－C(O)CH3、－C(O)OCH3、－CH2(シクロプロピル)、－CH2(メチルフェニル)、－(CH2)2-3(ピロリジニル)、－CH2(メチルピラゾリル)、－CH2(チオフェニル)、－NRxRx、シクロペンチル、メチルピペリジニル、またはピリジニルであり；
各R8bは、－CH3であり；
R9は、－CH3、－CH2CH2CF3、－CH2CH2OH、－CH2C(CH3)2OH、－CH2C(CH3)2CH2OH、－CH2CHFC(CH3)2OH、－CH2CH2C(CH3)2OH、－CH(CH2OH)2、－CH2CH2OCH3、－CH2CH2NH2、－CH2CH2N(CH3)2、－CH2CH2CH2N(CH3)2、－CH2CH2C(O)NH2、－CH2S(O)2OH、－CH2CH2C(CH3)2NHS(O)2CH3、または－(CH2)0-3R9aであり；
R9aは、－OH、C1-3アルキル、－NH2、－N(CH3)2、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニルから独立して選択される0～2個の置換基でそれぞれ置換された、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フラニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、チアゾリル、またはオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリルであり；
R10は、H、－CH3、－CH2CH3、－CH2CH2OCH3、またはシクロプロピルであり；
またはR9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一体になって、それぞれ0～2個のR10aで置換された、アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、アザスピロ[5.5]ウンデカニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[4.4]ノナニル、ジアザスピロ[4.5]デカニル、ジアゼパニル、インドリニル、モルホリニル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニルから選択されるヘテロ環を形成し；
各R10aは独立して、－CH3、－CH2CH3、－CH(CH3)2、－CH2OH、－CH2CH2OH、－CH2OCH3、－CH2CH2OCH3、－CH2NH2、－CH2CH2NH2、－CH2CH2NH(CH3)、－CH2C(O)NH(CH3)、－CH2C(O)N(CH3)2、－CH2(メチルトリアゾリル)、－CH2CH2(フェニル)、－CH2CH2(モルホリニル)、－C(O)CH3、－C(O)NH2、－C(O)N(CH2CH3)2、－C(O)CH2NH(CH3)、－C(O)CH2N(CH3)2、－NH2、－N(CH3)2、－NHC(O)CH3、－C(O)(フラニル)、－O(ピペリジニル)、－C(O)CH2(ジエチルカルバモイルピペリジニル)、メチルピペラジニル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、ジエチルカルバモイルピペリジニル、イソプロピルピペリジニル、ピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、ピリミジニル、またはジヒドロベンゾ[d]イミダゾロニルであり；
R11は、F、－CH3、－CH(CH3)2、－CH2CN、－CH2(メチルオキセタニル)、－CH2(トリアゾリル)、－CH2(フェニル)、－C(O)CH2N(CH3)2、－CH2C(CH3)2OH、－CH2C(O)N(CH3)2、－CH2CH2S(O)2CH3、－CH2CH2S(O)CH3、オキセタニル、およびテトラヒドロピラニルから独立して選択される0～2個の置換基でそれぞれ置換された、アゼチジニル、アザスピロ[3.5]ノナニル、ジオキシドチオモルホリニル、ヘキサヒドロピロロ[3,4－C]ピロリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、またはピロリジニルであり；
各R12aは独立して、－OH、－CH3、－CH2CH2CH3、－CH(CH3)2、－CH2CH(CH3)2、－CF3、－CH2CF3、－CH2CH2CH2CF3、－CH2CN、－CH2C(CH3)2OH、－CH2CH2OCH3、－CH2C(O)NH(CH3)、－CH2C(O)N(CH3)2、－CH2C(O)NH2、－CH2CH2S(O)2CH3、－CH2CH2NHS(O)2CH3、－CH2NRxRx、－CH2CH2NH(CH3)、－OCH3、－NRxRy、－NRx(C2-4フルオロアルキル)、－NRx(CH2CRxRxH2OCH3)、－NH(CH2CN)、－N(CH3)CH2N(CH3)2、－NH(CH2C(CH3)2OH)、－NRx(CH2C(O)NH2)、－N(CH3)(OCH3)、－NRxCH2CH2S(O)2CH3、－NHC(O)CH3、－NHC(O)CH2CF3、－NHC(O)CHRxNH(CH3)、－NRxC(O)CH2N(CH3)2、－NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH3)、－NHC(O)CH2N(CH2CH3)2、－NHC(O)CH2NH(CH2C(CH3)2OH)、－NHCH2C(O)NRx(CH3)、－NHS(O)2CH3、－C(O)C(CH3)3、－C(O)CH(CH2CH3)2、－C(O)CH2OCH3、－C(O)CH2CH2OCH3、－C(O)CH2NH(CH3)、－C(O)CH2N(CH3)2、－C(O)CH2CH2N(CH3)2、－C(O)CH(CH3)NH(CH3)、－C(O)CH2N(CH3)(CH2CH3)、－C(O)CH2N(CH2CH3)2、R12b、－CH2R12b、－C(O)R12b、－C(O)CH2R12b、－C(O)CH2NHR12b、－C(O)NRxR12b、－NRxC(O)CH2R12b、－NRyR12b、－NRxCH2R12b、－N(CH2CN)R12b、－NHC(O)CH2NRxR12b、－NHC(O)CH2NRxCH2R12b、－NHCH2C(O)NHR12b、または－OR12bであるか；または
2つのR12aおよびそれらに結合している炭素原子がC=Oを形成し；
R12bは、F、－OH、－CH3、－CH(CH3)2、－CH2OH、－OCH3、－CH2CH2OCH3、－NRxRx、－C(O)NH2、－C(O)N(CH3)2、－S(O)2CH3、および－CH2S(O)2CH3から独立して選択される0～4個の置換基でそれぞれ置換された、アゼチジニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、シクロプロピル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジオキソラニル、ジオキソチアアザスピロ[3.3]ヘプタニル、ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、ジオキシドチオモルホリニル、イミダゾリル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキサアザスピロ[4.3]オクタニル、オキサアザスピロ[4.4]ノナニル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、またはトリアゾリルであり；
各R14aは独立して、
(i)H、F、Cl、－OH、－CH3、－CH(CH3)2、－CH(CH3)(CH2CH3)、－CH2CH2CH2C(CH3)2、－CF3、－CH2CF3、－CH2OH、－OCH3、－CH2CH2OCH3、－CHRxNRx(CH3)、－CH2N(CH3)(CH(CH3)2)、－CH2NH(CH2C(CH3)3)、－CH2NH(CH2CN)、－CH2N(CH3)(CH2CH2OCH3)、－CH2N(CH2CH2OCH3)2、－CH2NRx(CH2C≡CH)、－CH2NHCH2CH2N(CH3)2、－CH2CH2NRx(CH3)、－CH2CRx(CH3)NH2、－CH2CH2CH2N(CH3)2、－CH2CH2CH2CH2NH2、－CH(NH2)(CH2)3-4NH2、－CH2NHCH2CH2O(C1-3アルキル)、－CH2NHCH2CH2OCH2CH2OH、－CH2NHCH2CH2S(O)2OH、－CH2C(O)NRx(CH3)、－NRxRx、－NH(CH(CH3)2)、－NHCH2CH2NH(CH3)、－NHCH2CH2CH2N(CH3)2、－NHC(O)CH3、－NHC(O)CF3、－NHC(O)OC(CH3)3、－NHC(O)CH2N(CH3)2、－NHC(O)CH2CH2N(CH3)2、－NHCH2C(O)CH2NH(CH3)、－C(O)CH3、－C(O)CH2CH(CH3)OH、－C(O)CH2NRx(CH3)、－C(O)NRxRx、－C(O)NH(CH2CN)、－C(O)NHCH2CH2CH2NRxRx、－C(O)NHCH2CH(CH3)CH2NH2、－C(O)NHCH2C(O)NH2、－C(O)N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2、－C(O)N(CH2CH3)CH2CH2N(CH3)2、－OCH2CH2CH2N(CH3)2、－C(O)NHCH2CH2NHC(O)CH3、－S(O)2NH2、または－C(O)CH2S(O)2CH3；
(ii)－CH3、－CH(CH3)2、－CH2CH(CH3)2、－CF3、－CH2CH2CF3、－CH2CH2OH、－CH2CH2CH(CH3)OH、－NH2、－CH2N(CH3)2、－CH2CH2NH(CH3)、－C(O)CH3、－C(O)CH2NH(CH3)、－C(O)CH2N(CH3)2、－C(O)O(C(CH3)3)、－CH2C(O)NRx(CH3)、シクロブチル、シクロペンチル、－CH2(フェニル)、－CH2(ピロリル)、－CH2(モルホリニル)、－CH2(メチルピペラジニル)、－CH2(チオフェニル)、メチルピペリジニル、イソブチルピペリジニル、およびピリジニルから独立して選択される0～2個の置換基でそれぞれ置換された、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザスピロ[3.5]ノナニル、アゼチジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ジアゼパニル、モルホリニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジノニル、キノリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピリジニル、またはチアゾリジニルであるか；または
(iii)－L3－R14cであり；
R14bは、－CH3であり；
L3は、－(CH2)1-3－、－CH(CH3)－、－CH(NH2)－、－CH2NH－、－C(O)－、－C(O)NH(CH2)0-4－、－C(O)N(CH3)CH2CH2－、－NH－、－NHC(O)－、－NHCH2－、－NHCH2C(O)－、－O－、または－OCH2CH2－であり；
R14cは、－OH、－CH3、－CH(CH3)2、－CH2CH(CH3)2、－C(CH3)2OH、－NH2、－N(CH3)2、－NH(C(CH3)2、－NHC(O)CH3、－C(O)CH3、－C(O)NH2、－C(O)N(CH2CH3)2、－C(O)(テトラヒドロフラニル)、－C(O)OCH2CH3、－CH2C(O)NH(CH(CH3)2、モルホリニル、メチルピペリジニル、ピラジニル、ピリジニル、およびピロリジニルから選択される0～1個の置換基でそれぞれ置換された、アダマンタニル、アゼチジニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ジアゼパニル、イミダゾリル、インドリル、モルホリニル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、フェニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、またはテトラゾリルであり；
nは、0、または1であり；および
pは、0、1、2、または3である］
の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
ある実施態様は、式(I)
［式中、
Gは、
Figure 0007289301000062
Figure 0007289301000063
Figure 0007289301000064
Figure 0007289301000065
 Aは、
(i)－OR6または－O(CRxRx)1-2－R6；
(ii)－NR7R8；
(iii)－C(O)NR9R10；
(vi)－CH2CH2R11；
(v)－CHR12R13、但しそのR12およびR13は、それらが結合している炭素原子と一体になって、それぞれ0～3個のR12aで置換された、アゼチジニル、C3-6シクロアルキル、モルホリニル、またはピペリジニルから選択されるヘテロ環を形成する；または
(vi)0～1個のR14aで置換された、ピラゾリルから選択される芳香族であり；
R1は、－CH3または－CH(CH3)2であり；
各R2は独立して、Cl、－CH3、－CH2CH3、－CH2OH、－CH2CH2OH、－CH2CN、－OCH3、－CH2OCH3、または－CH2CH2S(O)2CH3であり；
R6は、
(a)－CH3であるか；または
(b)それぞれ0～2個のR6aで置換された、アゼチジニル、シクロヘキシル、またはピペリジニルであり；
各R6aは独立して、－CH3、－CH2CH2CH3、－C(CH3)2、－CH2C(CH3)2OH、－N(CH3)2、－N(CH2CH2CH3)2、－CH2CH2S(O)2CH3、－CH2C(O)N(CH3)2、またはテトラヒドロピラニルであり；
R7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一体になって、アゼチジニル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニルから選択されるヘテロ環を形成し、そのヘテロ環は、0～1個のR7b、および0～2個のR7cで置換され；
R7bは、
(a)－NRxRx、C1-6アルキル、C2-3フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-2シアノアルキル、－CHRxCH2OCH3、－CH2C(O)NRxRx、－CH2CH2C(O)NRxRx、－(CH2)2-3S(O)2CH3、－CH2CH2NHS(O)2CH3、－NRxRx、－N(CH3)(CH2CH3)、－N(CH2CH3)2、－NH(CH2CN)、－N(CH2CN)2、－NRxCH2C(O)N(CH3)2、－NRxC(O)CH2N(CH3)2、－NH(CH2CH2S(O)2CH3)、－N(CH2C(O)N(CH3)2)2、－S(O)2CH2CH2N(CH3)2、－C(O)CH2CH2N(CH3)2、－C(O)CH2N(CH3)2、－C(O)CH2NH(CH(CH3)2)、－C(O)CH2NH(CH2CH2OCH3)、－C(O)CH2NH(CH2CH2OH)、－CH2(シクロプロピル)、－CH2(メチルオキセタニル)、－CH2(テトラヒドロフラニル)、－CH2(メチルトリアゾリル)、－CH2CH2(モルホリニル)、－NRx(シクロブチル)、－NRx(オキセタニル)、－NRx(ピリミジニル)、－NRx(テトラヒドロピラニル)、－NHCH2(メチルスルホニルシクロプロピル)、－NHCH2(メチルオキセタニル)、－NHCH2(メトキシピリミジニル)、－C(O)CH2NH(シクロブチル)、－N(CH2(ジメトキシピリミジニル))2、－N(CH2(メトキシピリミジニル))2、－N(CH2(トリアゾリル))2、－N(CH2(メチルトリアゾリル))2、－N(CH3)CH2(シクロプロピル)、－N(CH3)CH2(メチルピラゾリル)、－N(CH3)CH2(ピリミジニル)、－N(CH3)CH2(メチルピリミジニル)、－N(CH3)CH2(ジメトキシピリミジニル)、－N(CH3)CH2(メトキシピリミジニル)、－N(CH3)CH2(チアジアゾリル)、－N(CH3)CH2(メチルトリアゾリル)、－NH(CH2(メチルピリミジニル))2、－NH(CH2(チアジアゾリル)、－C(O)CH2(アゼチジニル)、－C(O)CH2(モルホリニル)、－C(O)CH2(ヒドロキシピペリジニル)、－C(O)CH2(ピロリジニル)、または－C(O)CH2NHCH2(シクロプロピル)であるか；または
(b)それぞれ0～1個のR8a、および0～3個のR8bで置換された、シクロブチル、シクロヘキシル、ジオキソチオモルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルであり；
各R7cは独立して、－CH3または－CH2CNであり；
R8aは、－OH、－CH3、－CH2CH3、－CH(CH3)2、－C(CH3)3、－CH2CH(CH3)2、－CH2CH2OCH3、－CH2CH2CF3、－C(O)CH3、－C(O)OCH3、－CH2(シクロプロピル)、－CH2(メチルフェニル)、－(CH2)2-3(ピロリジニル)、－CH2(メチルピラゾリル)、－CH2(チオフェニル)、－NRxRx、シクロペンチル、メチルピペリジニル、またはピリジニルであり；
各R8bは、－CH3であり；
R9は、－CH2CH2CF3または－CH2CH2N(CH3)2であり；
R10は、HまたはC1-2アルキルであり；
またはR9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一体になって、－C(O)CH3または－CH(CH3)2で置換された、ピペリジニルから選択されるヘテロ環を形成し；
R11は、－CH2(トリアゾリル)、－CH2(メチルオキセタニル)、－C(O)CH2N(CH3)2、－CH2C(CH3)2OH、－CH2C(O)N(CH3)2、－CH2CH2S(O)2CH3、およびオキセタニルから選択される0～1個の置換基でそれぞれ置換された、アゼチジニルまたはピペリジニルであり；
各R12aは独立して、－OH、－CH3、－CH2CH2CH3、－CH(CH3)2、－CH2CH(CH3)2、－CH2CN、－CH2C(CH3)2OH、－CH2C(O)NH(CH3)、－CH2C(O)N(CH3)2、－CH2C(O)NH2、－C(CH3)-2CH2C(O)N(CH3)2、－CH2CH2S(O)2CH3、－NRxRy、－NRx(CH2CHF2)、－N(Rx)(CH2CH2CF3)、－NRx(CH2CH2OCH3)、－NRx(C1-2シアノアルキル)、－NRx(CH2CH2OH)、－N(CH2CH2OH)(CH2C(O)N(CH3)2)、－N(CH2CH2OH)(CH2CH2S(O)2CH3)、－N(CH2CH2S(O)2CH3)2、－NRx(CH2CH2OCH3)、－NRxCH2CRxRxS(O)2CH3、－NRxCH2CH2S(O)2CF3、－NRxCH2CH2S(O)2NH2、－NRxC(O)CH3、－NRxC(O)CH2N(CH3)2、－NRx(CRxRxC(O)NRxRx)、－NHCH2C(O)NRx(C(CH3)3)、－NRx(CRxRxC(O)CH2NRxRx)、－NH(CH2C(O)N(CH3)CH2CH2OCH3)、－N(CH2CH3)2、－N(CH2CH3)(CH2C(O)N(CH3)2)、－N(CH2CH3)(CH2CH2S(O)2CH3)、－N(CH2CN)2、－N(CH2CN)(CH2C(O)N(CH3)2)、－N(CH2CN)(CH2CH2S(O)2CH3)、－N(CH2C(O)NRxRx)2、－N(CH2(メチルオキセタニル))2、－C(O)CH2N(CH3)2、－C(O)CH2CH2N(CH3)2、R12b、－CH2R12b、－NRxR12b、－N(シクロプロピル)R12b、－NRxCHRxR12b、－NHC(O)R12b、－NHCRxRxC(O)R12b、－N(CH2CH3)(CH2R12b)、－N(CH2CH2OH)R12b、－N(CH2CH2OH)(CH2R12b)、－N(CH2CN)R12b、－N(CH2CN)(CH2R12b)、または－N(CH2(メチルオキセタニル))2であるか；または
2つのR12aおよびそれらに結合している炭素原子がC=Oを形成し；
R12bは、F、－CN、－CH3、－CH(CH3)2、－CH2CH(CH3)2、－CH2OH、－CH2CH2OH、C1-2シアノアルキル、－OCH3、－CH2C(O)NH(CH3)、－C(O)NRxRx、－S(O)2CH3、－S(O)2CH3、および－CH2S(O)2CH3から独立して選択される0～4個の置換基でそれぞれ置換された、アザスピロ[3.5]ノナニル、アゼチジニル、シクロプロピル、シクロペンチル、ジオキソテトラヒドロチオフラニル、ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、ジオキソチアアザスピロ[3.3]ヘプタニル、モルホリニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキサゾリル、オキセタニル、フェニル、ピペラジノニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、またはトリアゾリルであり；および
R14aは、ピペリジニルまたは－CH2CH2(モルホリニル)であり；および
R5およびnは、第1態様または第2態様で定義される］
の化合物、またはその塩を提供する。
ある実施態様は、式(I)
［式中、
Gは、
Figure 0007289301000066
Figure 0007289301000067
Figure 0007289301000068
Figure 0007289301000069
 Aは、
(i)－OR6または－O(CRxRx)1-2－R6；
(ii)－NR7R8；
(iii)－C(O)NR9R10；
(vi)－CH2CH2R11；
(v)－CHR12R13、但しそのR12およびR13は、それらが結合している炭素原子と一体になって、それぞれ0～3個のR12aで置換された、アゼチジニル、C3-6シクロアルキル、モルホリニル、またはピペリジニルから選択されるヘテロ環を形成する；または
(vi)0～1個のR14aで置換されたピラゾリルから選択される芳香族であり；
R1は、－CH(CH3)2であり；
各R2は独立して、Cl、－CH3、－CH2CH3、－CH2OH、－CH2CH2OH、－OCH3、－CH2OCH3、または－CH2CH2S(O)2CH3であり；
R6は、
(a)－CH3であるか；または
(b)それぞれ0～2個のR6aで置換された、アゼチジニル、シクロヘキシル、またはピペリジニルであり；
各R6aは独立して、－CH3、－CH2CH2CH3、－C(CH3)2、－CH2C(CH3)2OH、－N(CH3)2、－N(CH2CHCH)2、－CH2CH2S(O)2CH3、－CH2C(O)N(CH3)2、またはテトラヒドロピラニルであり；
R7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一体になって、アゼチジニル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニルから選択されるヘテロ環を形成し、そのヘテロ環は、0～1個のR7b、および0～2個のR7cで置換され；
R7bは、
(a)－NRxRx、C1-6アルキル、C2-3フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-2シアノアルキル、－CHRxCH2OCH3、－CH2C(O)NRxRx、－CH2CH2C(O)NRxRx、－(CH2)2-3S(O)2CH3、－CH2CH2NHS(O)2CH3、－NRxRx、－N(CH3)(CH2CH3)、－N(CH2CH3)2、－NH(CH2CN)、－N(CH2CN)2、－NRxCH2C(O)N(CH3)2、－NRxC(O)CH2N(CH3)2、－NH(CH2CH2S(O)2CH3)、－N(CH2C(O)N(CH3)2)2、－S(O)2CH2CH2N(CH3)2、－C(O)CH2CH2N(CH3)2、－C(O)CH2N(CH3)2、－C(O)CH2NH(CH(CH3)2)、－C(O)CH2NH(CH2CH2OCH3)、－C(O)CH2NH(CH2CH2OH)、－CH2(シクロプロピル)、－CH2(メチルオキセタニル)、－CH2(テトラヒドロフラニル)、－CH2(メチルトリアゾリル)、－CH2CH2(モルホリニル)、－NRx(シクロブチル)、－NRx(オキセタニル)、－NRx(ピリミジニル)、－NRx(テトラヒドロピラニル)、－NHCH2(メチルスルホニルシクロプロピル)、－NHCH2(メチルオキセタニル)、－NHCH2(メトキシピリミジニル)、－C(O)CH2NH(シクロブチル)、－N(CH2(ジメトキシピリミジニル))2、－N(CH2(メトキシピリミジニル))2、－N(CH2(トリアゾリル))2、－N(CH2(メチルトリアゾリル))2、－N(CH3)CH2(シクロプロピル)、－N(CH3)CH2(メチルピラゾリル)、－N(CH3)CH2(ピリミジニル)、－N(CH3)CH2(メチルピリミジニル)、－N(CH3)CH2(ジメトキシピリミジニル)、－N(CH3)CH2(メトキシピリミジニル)、－N(CH3)CH2(チアジアゾリル)、－N(CH3)CH2(メチルトリアゾリル)、－NH(CH2(メチルピリミジニル))2、－NH(CH2(チアジアゾリル)、－C(O)CH2(アゼチジニル)、－C(O)CH2(モルホリニル)、－C(O)CH2(ヒドロキシピペリジニル)、－C(O)CH2(ピロリジニル)、または－C(O)CH2NHCH2(シクロプロピル)であるか；または
(b)それぞれ0～1個のR8a、および0～3個のR8bで置換された、シクロブチル、シクロヘキシル、ジオキソチオモルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルであり；
各R7cは独立して、－CH3または－CH2CNであり；
R8aは、－OH、－CH3、－CH2CH3、－CH(CH3)2、－C(CH3)3、－CH2CH(CH3)2、－CH2CH2OCH3、－CH2CH2CF3、－C(O)CH3、－C(O)OCH3、－CH2(シクロプロピル)、－CH2(メチルフェニル)、－(CH2)2-3(ピロリジニル)、－CH2(メチルピラゾリル)、－CH2(チオフェニル)、－NRxRx、シクロペンチル、メチルピペリジニル、またはピリジニルであり；
各R8bは、－CH3であり；
R9は、－CH2CH2CF3または－CH2CH2N(CH3)2であり；
R10は、HまたはC1-2アルキルであり；
またはR9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一体になって、－C(O)CH3または－CH(CH3)2で置換された、ピペリジニルから選択されるヘテロ環を形成し；
R11は、－CH2(トリアゾリル)、－CH2(メチルオキセタニル)、－C(O)CH2N(CH3)2、－CH2C(CH3)2OH、－CH2C(O)N(CH3)2、－CH2CH2S(O)2CH3、およびオキセタニルから選択される0～1個の置換基でそれぞれ置換された、アゼチジニルまたはピペリジニルであり；
各R12aは独立して、－OH、－CH3、－CH2CH2CH3、－CH(CH3)2、－CH2CH(CH3)2、－CH2CN、－CH2C(CH3)2OH、－CH2C(O)NH(CH3)、－CH2C(O)N(CH3)2、－CH2C(O)NH2、－C(CH3)-2CH2C(O)N(CH3)2、－CH2CH2S(O)2CH3、－NRxRy、－NRx(CH2CHF2)、－N(Rx)(CH2CH2CF3)、－NRx(CH2CH2OCH3)、－NRx(C1-2シアノアルキル)、－NRx(CH2CH2OH)、－N(CH2CH2OH)(CH2C(O)N(CH3)2)、－N(CH2CH2OH)(CH2CH2S(O)2CH3)、－N(CH2CH2S(O)2CH3)2、－NRx(CH2CH2OCH3)、－NRxCH2CRxRxS(O)2CH3、－NRxCH2CH2S(O)2CF3、－NRxCH2CH2S(O)2NH2、－NRxC(O)CH3、－NRxC(O)CH2N(CH3)2、－NRx(CRxRxC(O)NRxRx)、－NHCH2C(O)NRx(C(CH3)3)、－NRx(CRxRxC(O)CH2NRxRx)、－NH(CH2C(O)N(CH3)CH2CH2OCH3)、－N(CH2CH3)2、－N(CH2CH3)(CH2C(O)N(CH3)2)、－N(CH2CH3)(CH2CH2S(O)2CH3)、－N(CH2CN)2、－N(CH2CN)(CH2C(O)N(CH3)2)、－N(CH2CN)(CH2CH2S(O)2CH3)、－N(CH2C(O)NRxRx)2、－N(CH2(メチルオキセタニル))2、－C(O)CH2N(CH3)2、－C(O)CH2CH2N(CH3)2、R12b、－CH2R12b、－NRxR12b、－N(シクロプロピル)R12b、－NRxCHRxR12b、－NHC(O)R12b、－NHCRxRxC(O)R12b、－N(CH2CH3)(CH2R12b)、－N(CH2CH2OH)R12b、－N(CH2CH2OH)(CH2R12b)、－N(CH2CN)R12b、－N(CH2CN)(CH2R12b)、または－N(CH2(メチルオキセタニル))2であるか；または
2つのR12aおよびそれらに結合している炭素原子がC=Oを形成し；
R12bは、F、－CN、－CH3、－CH(CH3)2、－CH2CH(CH3)2、－CH2OH、－CH2CH2OH、C1-2シアノアルキル、－OCH3、－CH2C(O)NH(CH3)、－C(O)NRxRx、－S(O)2CH3、および－CH2S(O)2CH3から独立して選択される0～4個の置換基でそれぞれ置換された、アザスピロ[3.5]ノナニル、アゼチジニル、シクロプロピル、シクロペンチル、ジオキソテトラヒドロチオフラニル、ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、ジオキソチアアザスピロ[3.3]ヘプタニル、モルホリニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキサゾリル、オキセタニル、フェニル、ピペラジノニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、またはトリアゾリルであり；
R14aは、ピペリジニルまたは－CH2CH2(モルホリニル)であり；および
G、n、R5、およびpは、第1態様または第2態様で定義される］
の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
ある実施態様は、式(I)
［式中、
Gは、
Figure 0007289301000070
 Aは、－NR7R8であり；および
R1、R2、R5、n、およびpは、第1態様または第2態様で定義される］
の化合物、またはその塩を提供する。
ある実施態様は、式(I)
［式中、
Gは、
Figure 0007289301000071
 R1は、－CH(CH3)2であり；
Aは、ピペラジニルであり；および
R1、R2、R5、n、およびpは、第1態様または第2態様で定義される］
の化合物、またはその塩を提供する。
ある実施態様は、式(I)
［式中、
Gは、
Figure 0007289301000072
 Aは、－CRxR12R13、但しそのR12およびR13は、それらが結合している炭素原子と一体になって、それぞれ0～4個のR12aで置換された、アゼチジニル、C4-6シクロアルキル、またはピペリジニルから選択されるヘテロ環を形成し；および
R1、R2、R2a、R2b、R5、R12a、n、およびpは、第1態様または第2態様で定義される］
の化合物、またはその塩を提供する。
ある実施態様は、式(I)
［式中、
Gは、
Figure 0007289301000073
 Aは、－CRxR12R13、但しそのR12およびR13は、それらが結合している炭素原子と一体になって、それぞれ0～1個のR12aで置換された、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択されるヘテロ環を形成し；
R1は、－CH(CH3)2であり；
R12aは、－NRyRy、－NRx(C1-3フルオロアルキル)、－NRx(CH2CH2O(C1-3アルキル))、－NRx(C1-2シアノアルキル)、－NRxCH2NRxRx、－NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、－NRx(CH2C(O)NRxRx)、－CRxRxR12b、－NRxR12b、または－NRxCRxRxR12bであり；
R12bは、F、－CN、－CH3、－CH(CH3)2、－CH2CH(CH3)2、－CH2OH、－CH2CH2OH、C1-2シアノアルキル、－OCH3、－CH2C(O)NH(CH3)、－C(O)NRxRx、－S(O)2CH3、および－CH2S(O)2CH3から独立して選択される0～4個の置換基でそれぞれ置換された、シクロプロピル、シクロペンチル、ジオキソテトラヒドロチオフラニル、ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキサゾリル、オキセタニル、フェニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、またはトリアゾリルであり；および
R2、R5、n、およびpは、第1態様または第2態様で定義される］
の化合物、またはその塩を提供する。
ある実施態様は、式(I)
［式中、
R1は、H、Cl、－CN、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2ヒドロキシアルキル、または－C(O)O(C1-2アルキル)であり；および
G、A、R5、およびnは、第1態様または第2態様で定義される］
の化合物、またはその塩を提供する。
この実施態様は、
R1は、－CH3、－CH2CH3、－CH(CH3)2、－CH2CHF2、または－CH2CF3である化合物を包含する。
また、この実施態様は、
R1は、－CH3または－CH(CH3)2である化合物を包含する。
さらに、この実施態様は、
R1は、－CH(CH3)2である化合物を包含する。
ある実施態様は、式(I)
［式中、
各R2は独立して、F、Cl、－CN、－OH、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-2アミノアルキル、－(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、－NRxRx、－(CH2)0-2C(O)NRxRx、－(CH2)0-2S(O)2(C1-3アルキル)、－CH2(C3-6シクロアルキル)、－CH2(フェニル)、またはフェニルであり；および
G、A、R1、R5、Rx、およびnは、第1態様または第2態様で定義される］
の化合物、またはその塩を提供する。
この実施態様は、
各R2は独立して、Cl、－CH3、－CH2CH3、－CH2OH、－CH2CH2OH、－CH2CN、－OCH3、－CH2OCH3、または－CH2CH2S(O)2CH3である化合物を包含する。
また、この実施態様は
各R2は独立して、Cl、－CH3、－CH2CH3、－CH2OH、－CH2CH2OH、－OCH3、－CH2OCH3、または－CH2CH2S(O)2CH3である化合物を包含する。
ある実施態様は、式(I)
［式中、
Aは、－O－L1－R6であり；および
G、R1、R5、R6、Rx、L1、およびnは、第1態様または第2態様で定義される］
の化合物、またはその塩を提供する。
この実施態様は、
L1は、結合、－(CRxRx)1-2－、－CH2C(O)－、－CH2C(O)NRx(CRxRx)0-2－、－CH2NRxC(O)－、または－CH2NRxC(O)CH2－であり；および
各R6aは独立して、F、－OH、C1-4アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、－(CH2)1-2OCH3、－NRxRx、－N(C2-3アルキル)2、－(CH2)1-2NRxRx、－(CH2)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、－(CH2)1-2C(O)NRxRx、－C(O)CH2NRxRx、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、イソブチルピペリジニル、ピペラジニル、または－O(ピペリジニル)である化合物を包含する。
また、この実施態様は、
各R6aは独立して、F、－OH、C1-4アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、－(CH2)1-2OCH3、－NRxRx、－(CH2)1-2NRxRx、－(CH2)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、－(CH2)1-2C(O)NRxRx、－C(O)CH2NRxRx、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、イソブチルピペリジニル、ピペラジニル、または－O(ピペリジニル)である化合物を包含する。
ある実施態様は、式(I)
［式中、
Aは、－O－L1－R6であり；
L1は、結合、－(CRxRx)1-2－、－CH2C(O)－、－CH2C(O)NRx(CRxRx)0-2－、－CH2NRxC(O)－、または－CH2NRxC(O)CH2－であり；
R6は、
(i)C1-2アルキル、－CH2C(O)NHCH2CRxRxOH、－CH2C(O)NHCH2CH2CRxRxOH、－CH2C(O)NHCH2CH2NRxRx、または－CH2C(O)NHCH2CHFCRxRxOHであるか；または
(ii)それぞれ0～3個のR6aで置換された、アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザスピロ[5.5]ウンデカニル、アゼチジニル、C3-6シクロアルキル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはキヌクリジニルであり；および
各R6aは独立して、F、－OH、C1-4アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、－(CH2)1-2OCH3、－NRxRx、－N(C2-3アルキル)2、－(CH2)1-2NRxRx、－(CH2)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、－(CH2)1-2C(O)NRxRx、－C(O)CH2NRxRx、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、イソブチルピペリジニル、ピペラジニル、または－O(ピペリジニル)である］
の化合物、またはその塩を提供する。
また、この実施態様は、
各R6aは独立して、F、－OH、C1-4アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、－(CH2)1-2OCH3、－NRxRx、－(CH2)1-2NRxRx、－(CH2)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、－(CH2)1-2C(O)NRxRx、－C(O)CH2NRxRx、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、イソブチルピペリジニル、ピペラジニル、または－O(ピペリジニル)であり；および
G、R1、R5、Rx、およびnは、第1態様または第2態様で定義される化合物を包含する。
ある実施態様は、式(I)
［式中、
Aは、－NR7R8であり；および
G、R1、R5、R7、R8、Rx、Ry、n、およびpは、第1態様または第2態様で定義される］
の化合物、またはその塩を提供する。
この実施態様は、
R7は、
(i)－CH2CH2NH2、－CH2CH2NHC(O)CH2N(CH3)2、－CH2(イソプロピルアザスピロ[3.5]ノナニル)、－CH2(メチルピロリジニル)、－C(O)(CH2)1-3NH2、－C(O)CH(NH2)CH2CH2CH3、－C(O)CH(NH2)CH2CH(CH3)2、－C(O)CH(NH2)CH(CH3)CH2CH3、－C(O)CH(NH2)CH2CH2C(O)OH、－C(O)CH(NH2)(CH2)3-4NH2、－C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)NH2、－C(O)CH(NH2)(シクロヘキシル)、－C(O)CH(NH2)(フェニル)、－C(O)(アミノシクロヘキシル)、－C(O)(モルホリニル)、－C(O)(ピロリジニル)、ペンタメチルピペリジニル、メチルピペリジニル-ピペリジニル、メチルピロリジニル-ピロリジニル、またはフェニル(かかる基は、－OCH2CH2(ピロリジニル)または－OCH2CH2NHCH2CH3で置換される)であるか；または
(ii)－NRx(CH2)2-3N(CH3)2、－NHCH2CH2NHCH3、－NH(メチルピペリジニル)、－NH(CH2)2-3(モルホリニル)、ジメチルアミノピペリジニル、またはピペラジニル(かかる基は、－CH3、－CH2CH3、－C(CH3)3、－CH2CH(CH3)2、－C(O)CH3、－CH2CH2OCH3、－CH2(メチルフェニル)、－(CH2)2-3(ピロリジニル)、シクロペンチル、ピリジニル、またはメチルピペリジニルで置換される)で置換された、シクロヘキシルであり；
R7bは、
(i)－OH、C1-6アルキル、C3-4フルオロアルキル、C3-4ヒドロキシアルキル、－CH2CN、－CH2CH2CN、－CH2CH2CH2C≡CH、－(CRxRx)1-2OCH3、－(CH2)2-3S(O)2CH3、－(CH2)1-2NRxRx、－(CH2)1-2C(O)NRxRx、－NRyRy、－NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、－NH(CH2CH2OCH3)、－NRy(C1-2シアノアルキル)、－N(CH2CH2CN)2、－NRx(C1-2フルオロアルキル)、－NRx(C2-4ヒドロキシフルオロアルキル)、－(CH2)1-2C(O)NRxRx、－NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、－N((CH2)1-2C(O)NRxRx)2、－NRx(CH2)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、－NRx(CH2)1-3NRxRx、－NRxCH2CH2N(CH3)2、－NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、－NRx(CH2CH2S(O)2CH3)、－OCH2CH2N(CH3)2、－C(O)(CRxRx)1-2NRyRy、－C(O)(CRxRx)1-2NRy(C1-4ヒドロキシアルキル)、－C(O)(CRxRx)1-2NRx(CH2CH2OCH3)、－S(O)2CH2CH2N(CH3)2、－(CH2)1-2R7d、－NRxR7d、－NRx(CH2)1-2R7d)、－NR7dR7d、－N((CH2)1-2R7d)2、－OR7d、－C(O)R7d、－C(O)(CRxRx)1-2R7d、または－C(O)(CRxRx)1-2NRxR7dであるか；または
(ii)それぞれ0～1個のR8a、および0～3個のR8bで置換された、アゼパニル、アゼチジニル、シクロブチル、シクロヘキシル、ジアゼパニル、ジオキソテトラヒドロチオピラニル、ジオキソチオモルホリニル、モルホリニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキサアザスピロ[4.3]オクタニル、オキセタニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、またはチアジアゾリルであり；
R7dは、F、－OH、C1-3アルキル、－CH2OH、－OCH3、－NRxRx、－C(O)CH3、－S(O)2CH3、メチルピペリジニル、メチルピロリジニル、テトラメチルピペリジニル、－OCH2CH2(ピロリジニル)、および－OCH2CH2NHCH2CH3から選択される0～2個の置換基、および－CH3から選択される0～4個の置換基でそれぞれ置換された、アザスピロ[3.5]ノナニル、アゼチジニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、C3-6シクロアルキル、ジオキソチアアザスピロ[3.3]ヘプタニル、モルホリニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキサアザスピロ[4.3]オクタニル、オキサアザスピロ[4.4]ノニル、オキセタニル、フェニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアジアゾリル、またはトリアゾリルであり；
R8は、H、－CH3または－CH2CH3であり；
R8aは、－OH、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、－(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、C1-2アルコキシ、－C(O)(C1-2アルキル)、－C(O)O(C1-2アルキル)、－CH2(C3-6シクロアルキル)、－(CH2)1-2(メチルフェニル)、－(CH2)1-3(ピロリジニル)、－(CH2)1-2(メチルピラゾリル)、－(CH2)1-2(チオフェニル)、－NRxRx、C3-6シクロアルキル、メチルピペリジニル、またはピリジニルであり；および
各R8bは独立して、Fまたは－CH3である化合物を包含する。
ある実施態様は、式(I)
［式中、
Aは、－NR7R8であり；および
G、R1、R5、R7、R8、Rx、およびnは、第1態様または第2態様で定義される］
の化合物、またはその塩を提供する。
この実施態様は、
R7は、
(i)R7a、－CH2R7a、－C(O)R7a、－C(O)CH(NH2)R7a、－C(O)(CH2)1-3NH2、－C(O)CH(NH2)(C1-4アルキル)、－C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)OH、－C(O)CH(NH2)(CH2)2-4NH2、または－C(O)CH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH2であるか；または
(ii)－NRx(CH2)2-3NRxRx、－NH(CH2)2-3NHCH3、－NH(メチルピペリジニル)、－NH(CH2)2-3(モルホリニル)、ジメチルアミノピペリジニル、およびピペラジニル(かかる基は、C1-4アルキル、－C(O)CH3、－(CH2)1-2OCH3、－CH2(メチルフェニル)、－(CH2)2-3(ピロリジニル)、C3-6シクロアルキル、ピリジニル、およびメチルピペリジニルから選択される置換基で置換される)から選択される1つの置換基で置換された、C3-6シクロアルキルであり；
R7bは、
(i)C1-4アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、－(CH2)2-3C≡CH、－(CH2)0-3NRxRx、－NRx(CH2)1-3NRxRx、－N(CH3)CH2CH2NH2、－O(CH2)1-3NRxRx、－(CH2)1-2R7d、－NHR7d、－NH(CH2)1-2R7d、または－OR7dであるか；または
(ii)それぞれ0～1個のR8a、および0～3個のR8bで置換された、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、またはテトラヒドロイソキノリニルであり；
R7dは、それぞれC1-3アルキル、－NH2、メチルピペリジニル、メチルピロリジニル、－OCH2CH2(ピロリジニル)、－OCH2CH2NHCH2CH3から選択される0～1個の置換基、および－CH3から選択される0～4個の置換基で置換された、アザスピロ[3.5]ノナニル、C3-6シクロアルキル、モルホリニル、フェニル、ピペリジニル、またはピロリジニルであり；および
R8は、HまたはC1-2アルキルであり；
R8aは、－OH、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、－(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、－C(O)(C1-2アルキル)、－CH2(C3-6シクロアルキル)、－(CH2)1-2(メチルフェニル)、－(CH2)1-3(ピロリジニル)、－(CH2)1-2(メチルピラゾリル)、－(CH2)1-2(チオフェニル)、－NRxRx、C3-6シクロアルキル、メチルピペリジニル、またはピリジニルであり；および
各R8bは独立して、Fまたは－CH3である化合物を包含する。
ある実施態様は、式(I)
［式中、
Aは、－NR7R8であり；および
G、R1、R5、R7、R8、Rx、Ry、およびnは、第1態様または第2態様で定義される］
の化合物、またはその塩を提供する。
この実施態様は、
R7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一体になって、アゼチジニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザスピロ[3.3]ヘプタニル、ジアザスピロ[2.5]オクタニル、ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、ジアゼパノニル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、イミダゾリル、イミダゾリジノニル、オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、オキサジアザビシクロ[3.3.1]ノナニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、およびピロリルから選択されるヘテロ環を形成し、そのヘテロ環は、0～1個のR7b、および0～2個のR7cで置換され；
R7bは、
(i)－OH、C1-6アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-2アミノアルキル、－(CH2)2-3C≡CH、－(CRxRx)1-2O(C1-2アルキル)、－(CH2)1-3S(O)2(C1-2アルキル)、－(CH2)0-3NRxRy、－(CH2)1-2C(O)NRxRx、－NRyRy、－NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、－NRy(C1-2シアノアルキル)、－N(C1-2シアノアルキル)2、－NRx(C1-2フルオロアルキル)、－NRx(C2-4ヒドロキシフルオロアルキル)、－(CRxRx)1-2C(O)NRxRx、－NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、－N((CH2)1-2C(O)NRxRx)2、－NRx(CH2)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、－NRx(CH2)1-3NRxRx、－NRxCH2CH2NRxRx、－NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、－NRx(CH2CH2S(O)2CH3)、－(CH2)1-2NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、－O(CH2)1-3NRxRx、－C(O)(CRxRx)1-2NRyRy、－C(O)(CRxRx)1-2NRy(C1-4ヒドロキシアルキル)、－C(O)(CRxRx)1-2NRx(CH2CH2OCH3)、－S(O)2CH2CH2N(CH3)2、－(CH2)1-2R7d、－NRxR7d、－NRx(CH2)1-2R7d)、－NR7dR7d、－N((CH2)1-2R7d)2、－OR7d、－C(O)R7d、－C(O)(CRxRx)1-2R7d、または－C(O)(CRxRx)1-2NRxR7dであるか；または
(ii)それぞれ0～1個のR8a、および0～3個のR8bで置換された、アゼパニル、アゼチジニル、C3-6シクロアルキル、ジアゼパニル、ジオキソテトラヒドロチオピラニル、ジオキソチオモルホリニル、モルホリニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキサアザスピロ[4.3]オクタニル、オキセタニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、またはチアジアゾリルであり；
各R7cは独立して、F、－CH3または－CH2CNであり；
R7dは、それぞれF、－OH、C1-3アルキル、C1-2ヒドロキシアルキル、C1-2アルコキシ、－NRxRx、－C(O)CH3、－S(O)2CH3、メチルピペリジニル、メチルピロリジニル、テトラメチルピペリジニル、－OCH2CH2(ピロリジニル)、および－OCH2CH2NHCH2CH3から独立して選択される0～2個の置換基、および－CH3から選択される0～4個の置換基で置換された、アザスピロ[3.5]ノナニル、アゼチジニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、C3-6シクロアルキル、ジオキソチアアザスピロ[3.3]ヘプタニル、モルホリニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキサアザスピロ[4.3]オクタニル、オキサアザスピロ[4.4]ノニル、オキセタニル、フェニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアジアゾリル、またはトリアゾリルであり；
R8aは、－OH、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、－(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、C1-2アルコキシ、－C(O)(C1-2アルキル)、－C(O)O(C1-2アルキル)、－CH2(C3-6シクロアルキル)、－(CH2)1-2(メチルフェニル)、－(CH2)1-3(ピロリジニル)、－(CH2)1-2(メチルピラゾリル)、－(CH2)1-2(チオフェニル)、－NRxRx、C3-6シクロアルキル、メチルピペリジニル、またはピリジニルであり；および
各R8bは独立して、Fまたは－CH3である化合物を包含する。
ある実施態様は、式(I)
［式中、
Aは、－NR7R8であり；および
G、R1、R5、R7、R8、およびnは、第1態様または第2態様で定義される］
の化合物、またはその塩を提供する。
この実施態様は、
R7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一体になって、アゼチジニル、ジアゼパノニル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、イミダゾリル、イミダゾリジノニル、オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、およびピロリルから選択されるヘテロ環を形成し、そのヘテロ環は、0～1個のR7b、および0～2個のR7cで置換され；
R7bは、
(i)C1-4アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、－(CH2)2-3C≡CH、－(CH2)0-3NRxRx、－NRx(CH2)1-3NRxRx、－N(CH3)CH2CH2NH2、－O(CH2)1-3NRxRx、－(CH2)1-2R7d、－NHR7d、－NH(CH2)1-2R7d、または－OR7dであるか；または
(ii)それぞれ0～1個のR8a、および0～3個のR8bで置換された、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、またはテトラヒドロイソキノリニルであり；
各R7cは独立して、F、－CH3または－CH2CNであり；
R8aは、－OH、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、－(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、－C(O)(C1-2アルキル)、－CH2(C3-6シクロアルキル)、－(CH2)1-2(メチルフェニル)、－(CH2)1-3(ピロリジニル)、－(CH2)1-2(メチルピラゾリル)、－(CH2)1-2(チオフェニル)、－NRxRx、C3-6シクロアルキル、メチルピペリジニル、またはピリジニルであり；および
各R8bは独立して、Fまたは－CH3である化合物を包含する。
ある実施態様は、式(I)
［式中、
Aは、－(CRxRx)1-3R11、－(CRxRx)1-3NRxC(O)R11、または－(CRxRx)1-2NRxC(O)(CH2)1-2NRxRxであり；および
G、R1、R5、R11、Rx、およびnは、第1態様または第2態様で定義される］
の化合物、またはその塩を提供する。
この実施態様は、
R11は、F、Cl、－CN、C1-3アルキル、C1-2アミノアルキル、－CH2(メチルオキセタニル)、－CH2(トリアゾリル)、－CH2(フェニル)、－C(O)CH2NRxRx、－CH2CRxRxOH、－CH2C(O)NRxRx、－CH2CH2S(O)2(C1-3アルキル)、－CH2CH2S(O)(C1-3アルキル)、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロピラニルから独立して選択される0～3個の置換基でそれぞれ置換された、アゼチジニル、アザスピロ[3.5]ノナニル、ジオキシドチオモルホリニル、ヘキサヒドロピロロ[3,4－C]ピロリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、またはピロリジニルである化合物を包含する。
また、この実施態様は、
R11は、F、Cl、－CN、C1-3アルキル、C1-2アミノアルキル、－CH2(フェニル)、－C(O)CH2NRxRx、－CH2CRxRxOH、－CH2C(O)NRxRx、－CH2CH2S(O)2(C1-3アルキル)、－CH2CH2S(O)(C1-3アルキル)、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロピラニルから独立して選択される0～3個の置換基でそれぞれ置換された、アゼチジニル、アザスピロ[3.5]ノナニル、ジオキシドチオモルホリニル、ヘキサヒドロピロロ[3,4－C]ピロリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、またはピロリジニルである化合物を包含する。
ある実施態様は、式(I)
［式中、
Aは、－CRxR12R13、但しそのR12およびR13が、それらが結合している炭素原子と一体になって、それぞれ0～4個のR12aで置換された、アザビシクロ[4.1.1]オクタニル、アゼパニル、アゼチジニル、C3-7シクロアルキル、ジアゼパニル、アザスピロ[3.3]ヘプタニル、ジアザスピロ[4.5]デカノニル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、およびキヌクリジニルから選択されるヘテロ環を形成し；および
G、R1、R5、R12、R13、Rx、Ry、およびnは、第1態様または第2態様で定義される］
の化合物、またはその塩を提供する。
この実施態様は、
R12およびR13は、それらが結合している炭素原子と一体になって、それぞれ0～4個のR12aで置換された、アザビシクロ[4.1.1]オクタニル、アゼパニル、アゼチジニル、C3-7シクロアルキル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[4.5]デカノニル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、およびキヌクリジニルから選択されるヘテロ環を形成する化合物を包含する。
また、この実施態様は、
各R12aは独立して、－OH、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、－(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、－CH2C(O)NRxRx、－(CH2)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、－(CH2)1-2NHS(O)2(C1-2アルキル)、－(CH2)1-2NRxRx、C1-2アルコキシ、－NRyRy、－NRx(C1-3フルオロアルキル)、－NRx(CH2CH2O(C1-2アルキル))、－NRx(C1-2シアノアルキル)、－NRxCH2NRxRx、－NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、－NRx(CH2C(O)NH2)、－NRx(OCH3)、－NRxCH2CH2S(O)2(C1-2アルキル)、－NRxC(O)CH3、－NRxC(O)(C1-2フルオロアルキル)、－NRxC(O)CRxRxNRxRx、－NRxC(O)CH2NRyRy、－NRxC(O)CH2NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、－NRxCH2C(O)NRxRx、－NRxS(O)2CH3、－C(O)(C1-5アルキル)、－C(O)CH2O(C1-2アルキル)、－C(O)CH2CH2O(C1-2アルキル)、－C(O)(CH2)1-2NRxRx、－C(O)CHRxNRyRy、R12b、－CRxRxR12b、－C(O)R12b、－C(O)CH2NRxR12b、－C(O)NRxR12b、－NRxC(O)CRxRxR12b、－NRxR12b、－NRxCRxRxR12b、－NRxC(O)CH2NRxR12b、－NRxC(O)CH2NRxCH2R12b、－NRxCH2C(O)NRxR12b、または－OR12bであり；および
R12bは、F、Cl、－OH、C1-3アルキル、C1-2ヒドロキシアルキル、C1-2アルコキシ、－(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、－NRxRx、－C(O)NRxRx、および－CH2S(O)2(C1-2アルキル)から独立して選択される0～4個の置換基でそれぞれ置換された、アゼチジニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、C3-6シクロアルキル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジオキソラニル、ジオキソチアアザスピロ[3.3]ヘプタニル、ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、ジオキシドチオモルホリニル、イミダゾリル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキサアザスピロ[4.3]オクタニル、オキサアザスピロ[4.4]ノナニル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、またはトリアゾリルである化合物を包含する。
ある実施態様は、式(I)
［式中、
Aは、それぞれ0～2個のR14a、および0～3個のR14bで置換された、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2－a]ピリジニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリノニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジニル、テトラヒドロイミダゾ[1,2－a]ピラジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロチアゾロ[5,4－C]ピリジニル、テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオオキサジアゾリル、およびトリアゾリルから選択される芳香族であり；および
G、R1、R5、R14a、R14b、Rx、Ry、およびnは、第1態様で定義される］
の化合物、またはその塩を提供する。
この実施態様は、
各R14aは独立して、
(i)H、F、Cl、－OH、C1-5アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2ヒドロキシアルキル、－(CH2)0-2OCH3、－CHRxNRx(C1-5アルキル)、－CHRxNRx(C1-2シアノアルキル)、－CHRxNRx((CH2)1-2OCH3)、－CHRxN((CH2)1-2OCH3)2、－CH2NRx(CH2C≡CRx)、－CH2NRxCH2CH2NRxRx、－(CH2)1-3CRxRxNRxRx、－CH(NH2)(CH2)3-4NRxRx、－CH2NRx(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、－CH2NRx(CH2)1-2O(CH2)1-2OH、－CH2NH(CH2)1-2S(O)2OH、－CH2C(O)NRxRx、－NRxRy、－NRx(CH2)2-3NRxRx、－NRxC(O)(C1-2アルキル)、－NRxC(O)(C1-2フルオロアルキル)、－NRxC(O)O(C1-3アルキル)、－NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、－NRxCH2C(O)CH2NRxRx、－C(O)(C1-2アルキル)、－C(O)CH2CRxRxOH、－C(O)CH2NRxRx、－C(O)NRxRx、－C(O)NRx(CH2CN)、－C(O)NRx(CRxRx)2-3NRxRx、－C(O)N(CH2CH3)(CRxRx)2-3NRxRx、－C(O)NRxCH2C(O)NRxRx、－C(O)NRxCH2CH2NRxC(O)CH3、－O(CRxRx)2-3NRxRx、－S(O)2NRxRx、または－C(O)CH2S(O)2(C1-2アルキル)；
(ii)C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、－NRxRx、－(CH2)1-2NRxRx、－C(O)(C1-2アルキル)、－C(O)CH2NRxRx、－C(O)O(C1-3アルキル)、－CH2C(O)NRxRx、C3-6シクロアルキル、－CH2(フェニル)、－CH2(ピロリル)、－CH2(モルホリニル)、－CH2(メチルピペラジニル)、－CH2(チオフェニル)、メチルピペリジニル、イソブチルピペリジニル、およびピリジニルから独立して選択される0～2個の置換基でそれぞれ置換された、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザスピロ[3.5]ノナニル、アゼチジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ジアゼパニル、モルホリニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジノニル、キノリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピリジニル、またはチアゾリジニルであるか；または
(iii)－L3－R14cであり；
R14bは、F、－CH3、または－OCH3であり；および
R14cは、F、－OH、C1-4アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、－NRxRy、－NRxC(O)CH3、－C(O)(C1-2アルキル)、－C(O)NRxRx、－C(O)N(CH2CH3)2、－C(O)(テトラヒドロフラニル)、－C(O)O(C1-2アルキル)、－CH2C(O)NRxRy、モルホリニル、メチルピペリジニル、ピラジニル、ピリジニル、およびピロリジニルから選択される0～1個の置換基でそれぞれ置換された、アダマンタニル、アゼパニル、アゼチジニル、C3-7シクロアルキル、ジアゼパニル、イミダゾリル、インドリル、モルホリニル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、フェニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルである化合物を包含する。
ある実施態様は、式(I)
Figure 0007289301000074
 ［式中、
G、R1、R2、R5、R7b、R7c、n、およびpは、第1態様または第2態様で定義される］
の構造の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
この実施態様は、
Gは、
Figure 0007289301000075
 および
R1は、－CH(CH3)2である化合物を包含する。
また、この実施態様は、nは0である化合物を包含する。
ある実施態様は、式(I)
Figure 0007289301000076
 ［式中、
G、R1、R2、R5、R7b、R7c、n、およびpは、第1態様または第2態様で定義される］
の構造の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
この実施態様は、
Gは、
Figure 0007289301000077
 であり；および
R1は、－CH(CH3)2である化合物を包含する。
また、この実施態様は、nは0である化合物を包含する。
ある実施態様は、式(I)
Figure 0007289301000078
 ［式中、
G、R1、R2、R5、R7b、R7c、n、およびpは、第1態様または第2態様で定義される］
の構造の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
この実施態様は、
Gは、
Figure 0007289301000079
 であり；および
R1は、－CH(CH3)2である化合物を包含する。
また、この実施態様は、nは0である化合物を包含する。
ある実施態様は、式(I)
Figure 0007289301000080
 ［式中、
R7bは、－C(O)(CRxRx)1-2NRyRy、－C(O)(CRxRx)1-2NRy(C1-4ヒドロキシアルキル)、または－C(O)(CRxRx)1-2NRx(CH2CH2OCH3)であり；および
G、R1、R2、R5、Rx、Ry、n、およびpは、第1態様または第2態様で定義される］
の構造の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
この実施態様は、
Gは、
Figure 0007289301000081
 であり；
R1は、－CH(CH3)2であり；および
nは0である化合物を包含する。
また、この実施態様は、R7bは－C(O)(CRxRx)1-2NRyRyである化合物を包含する。
さらに、この実施態様は
Gは、
Figure 0007289301000082
 であり；
R1は、－CH(CH3)2であり；
R7bは、－C(O)CH2N(CH3)2または－C(O)CH2CH2N(CH3)2であり；および
nは0である化合物を包含する。
ある実施態様は、式(I)
Figure 0007289301000083
 ［式中、
G、R1、R2、R5、R7b、n、およびpは、第1態様または第2態様で定義される］
の構造の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
この実施態様は、
Gは、
Figure 0007289301000084
 であり；および
R1は－CH(CH3)2である化合物を包含する。
また、この実施態様は、nは0である化合物を包含する。
ある実施態様は、式(I)
Figure 0007289301000085
 ［式中、
G、R1、R2、R5、R7b、n、およびpは、第1態様または第2態様で定義される］
の構造の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
この実施態様は、
Gは、
Figure 0007289301000086
 であり；および
R1は、－CH(CH3)2である化合物を包含する。
また、この実施態様は、
Gは
Figure 0007289301000087
 である化合物を包含する。
さらに、この実施態様は、nは0の化合物を包含する。
ある実施態様は、式(I)
Figure 0007289301000088
 ［式中、
G、R1、R2、R5、R12a、n、およびpは、第1態様または第2態様で定義される］
の構造の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
この実施態様は、
Gは、
Figure 0007289301000089
 であり；および
R1は、－CH(CH3)2である化合物を包含する。
また、この実施態様は、nは0である化合物を包含する。
ある実施態様は、式(I)
Figure 0007289301000090
 ［式中、
G、R1、R2、R5、R12a、n、およびpは、第1態様または第2態様で定義される］
の構造の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
この実施態様は、
Gは、
Figure 0007289301000091
 であり；および
R1は、－CH(CH3)2である化合物を包含する。
また、この実施態様は、nは0である化合物を包含する。
ある実施態様は、式(I)
Figure 0007289301000092
 ［式中、
G、R1、R2、R5、R12a、n、およびpは、第1態様または第2態様で定義される］
の構造の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
この実施態様は、
Gは、
Figure 0007289301000093
 であり；および
R1は、－CH(CH3)2である化合物を包含する。
また、この実施態様は、nは0である化合物を包含する。
ある実施態様は、式(I)
Figure 0007289301000094
 ［式中、
G、R1、R2、R5、R12a、n、およびpは、第1態様または第2態様で定義される］
の構造の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
この実施態様は、
Gは、
Figure 0007289301000095
 であり；および
R1は、－CH(CH3)2である化合物を包含する。
また、この実施態様は、
Gは
Figure 0007289301000096
 である化合物を包含する。
さらに、この実施態様は、nは0の化合物を包含する。
ある実施態様は、式(I)
Figure 0007289301000097
 ［式中、
G、R1、R2、R5、R12a、n、およびpは、第1態様または第2態様で定義される］
の構造の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
この実施態様は、
Gは、
Figure 0007289301000098
 であり；および
R1は、－CH(CH3)2である化合物を包含する。
また、この実施態様は、
Gは
Figure 0007289301000099
 である化合物を包含する。
さらに、この実施態様は、nは0の化合物を包含する。
ある実施態様は、式(I)
Figure 0007289301000100
 ［式中、
R12aは、－NRxCRxRxR12bであり；
R12bは、それぞれ－S(O)2(C1-2アルキル)または－CH2S(O)2(C1-2アルキル)で置換された、C3-6シクロアルキルであり；および
G、R1、R2、R5、Rx、n、およびpは、第1態様または第2態様で定義される］
の構造の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
この実施態様は、
Gは、
Figure 0007289301000101
 であり；および
R1は、－CH(CH3)2である化合物を包含する。
また、この実施態様は、
Gは、
Figure 0007289301000102
 R1は、－CH(CH3)2;
R12bは、－S(O)2(C1-2アルキル)または－CH2S(O)2(C1-2アルキル)で置換された、シクロプロピルであり；および
nは、0である化合物を包含する。
ある実施態様は、式(I)
［式中、
Gは、
Figure 0007289301000103
Figure 0007289301000104
 R1は、－CH(CH3)2であり；
各R2は独立して、Cl、－CH3、－CH2CH3、－CH2OH、－CH2CH2OH、－CH2CN、－OCH3、－CH2OCH3、または－CH2CH2S(O)2CH3であり；および
Aは、－CRxR12R13、但しそのR12およびR13は、それらが結合している炭素原子と一体になって、それぞれ0～2個のR12aで置換された、アザスピロ[3.3]ヘプタニル、C4-6シクロアルキル、
Figure 0007289301000105
 から選択されるヘテロ環を形成し；および
R2a、R2b、R5、R12a、n、およびpは、第1態様または第2態様で定義される］
の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
ある実施態様は、式(I)
［式中、
Gは、
Figure 0007289301000106
 R1は、－CH(CH3)2であり；
各R2は独立して、－CH3または－OCH3であり；
Aは、－CH2CH2R11であり；および
R11は、－CH2(メチルオキセタニル)、－CH2(トリアゾリル)、－C(O)CH2N(CH3)2、－CH2C(CH3)2OH、－CH2C(O)N(CH3)2、－CH2CH2S(O)2CH3、およびオキセタニルから独立して選択される0～2個の置換基でそれぞれ置換された、アゼチジニルまたはピペリジニルであり；および
R5、n、およびpは、第1態様または第2態様で定義される］
の化合物、またはその塩を提供する。
ある実施態様は、式(I)
［式中、
Gは、
Figure 0007289301000107
 であり；
Aは、－C(O)NR9R10であり；
R1は、－CH(CH3)2であり；
各R2は－OCH3であり；
R9は、－CH2CH2CF3、－CH2CH2N(CH3)2、または－(CH2)0-3R9aであり；
R9aは、ピペリジニルで置換された－CH(CH3)2であり；
R10は、H、－CH3、または－CH2CH3であるか；または
R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一体になって、－C(O)CH3で置換されたピペラジニルから選択されるヘテロ環を形成し；および
R5、n、およびpは、第1態様または第2態様で定義される］
の化合物、またはその塩を提供する。
ある実施態様は、式(I)
［式中、
Gは、
Figure 0007289301000108
 Aは－NR7R8であり；
R1は－CH(CH3)2であり；
各R2は独立して、－CH3、－CH2OH、または－OCH3であり；
R7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一体になって、アゼチジニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザスピロ[3.3]ヘプタニル、ジアザスピロ[2.5]オクタニル、ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、オキサジアザビシクロ[3.3.1]ノナニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピペリジニル、およびピロリジニルから選択されるヘテロ環を形成し、そのヘテロ環は、0～1個のR7b、および0～2個のR7cで置換され；
R7bは、
(i)－OH、C1-6アルキル、C3-4フルオロアルキル、C3-4ヒドロキシアルキル、－CH2CN、－CH2CH2CN、－(CRxRx)1-2OCH3、－(CH2)2-3S(O)2CH3、－(CH2)2-3NHS(O)2CH3、－(CH2)1-2NRxRx、－(CH2)1-2C(O)NRxRx、－NRyRy、－NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、－NH(CH2CH2OCH3)、－N(CH2CH2CN)2、－(CH2)1-2C(O)NRxRx、－N((CH2)1-2C(O)NRxRx)2、－NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、－NRx(CH2CH2S(O)2CH3)、－C(O)(CRxRx)1-2NRyRy、－C(O)(CRxRx)1-2NRx(CH2CH2OCH3)、－NRxR7d、－NRx(CH2)1-2R7d)、－NR7dR7d、－N((CH2)1-2R7d)2、－C(O)R7d、または－C(O)(CRxRx)1-2R7dであるか；または
(ii)それぞれ0～1個のR8a、および0～3個のR8bで置換された、アゼチジニル、シクロブチル、シクロヘキシル、ジオキソテトラヒドロチオピラニル、ジオキソチオモルホリニル、モルホリニル、オキサアザスピロ[4.3]オクタニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、またはチアジアゾリルであり；
各R7cは独立して、－CH3または－CH2CNであり；
各R7dは独立して、F、－OH、C1-3アルキル、－CH2OH、－OCH3、－NRxRx、および－S(O)2CH3から選択される0～2個の置換基でそれぞれ置換された、アゼチジニル、C3-6シクロアルキル、ジオキソチアアザスピロ[3.3]ヘプタニル、モルホリニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキサアザスピロ[4.3]オクタニル、オキサアザスピロ[4.4]ノニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、チアジアゾリル、またはトリアゾリルであり；
R8aは、－OH、－CH3、－OCH3、－C(O)CH3、または－C(O)OCH3であり；
各R8bは－CH3であり；および
R2、Rx、Ry、R5、n、およびpは、第1態様または第2態様で定義される］
の化合物、またはその塩を提供する。
ある実施態様は、式(I)
［式中、
Gは、
Figure 0007289301000109
 であり；
Aは、－O－L1－R6であり；
L1は、結合または－CH2－であり；
R1は、－CH(CH3)2であり；
各R2は独立して、－CH3または－OCH3であり；
R6は、
(i)－CH3であるか；または
(ii)それぞれ0～2個のR6aで置換された、アゼチジニル、シクロヘキシル、またはピペリジニルであり；
各R6aは独立して、－CH3、－CH2CH2CH3、－C(CH3)2、－CH2C(CH3)2OH、－N(CH3)2、－N(CH2CH2CH3)2、－CH2CH2S(O)2CH3、－CH2C(O)N(CH3)2、またはテトラヒドロピラニルであり；および
R5、n、およびpは、第1態様または第2態様で定義される］
の化合物、またはその塩を提供する。
ある実施態様は、式(I)
［式中、
Gは、
Figure 0007289301000110
 であり；
R1は－CH(CH3)2であり；
Aは、－CHR12R13、但しそのR12およびR13は、それらが結合する炭素原子と一体になってシクロヘキシル基を形成し；
R1は、－CH(CH3)2であり；および
nは0である］
の化合物、またはその塩を提供する。
ある実施態様は、式(I)
［式中、
Gは、
Figure 0007289301000111
 であり；
R1は、－CH(CH3)2であり；
各R2は独立して、－CH3または－OCH3であり；
Aは、－CHR12R13、但しそのR12およびR13は、それらが結合する炭素原子と一体になってR12aで置換されたC4-6シクロヘキシル基を形成し；
R12aは、
Figure 0007289301000112
 であり；
pは、1または2であり；および
nは、0または1である］
の化合物、またはその塩を提供する。
この実施態様は、
［式中、
R12およびR13は、それらが結合する炭素原子と一体になって、R12aで置換されたシクロヘキシル基を形成する］
の化合物を包含する。
ある実施態様は、式(I)
［式中、
Aは、
Figure 0007289301000113
 であり；
G、R1、R2、R5、R12a、n、およびpは第1態様で定義される］
の化合物、またはその塩を提供する。
この実施態様は、
Gは、
Figure 0007289301000114
 であり；
R1は、－CH(CH3)2であり；および
nは、0である化合物を包含する。
また、この実施態様は、
Gは、
Figure 0007289301000115
 であり；
R1は、－CH(CH3)2であり；
R12aは、
Figure 0007289301000116
 であり；および
nは、0である化合物を包含する。
ある実施態様は、式(I)
［式中の化合物が、
Figure 0007289301000117
Figure 0007289301000118
Figure 0007289301000119
 または
Figure 0007289301000120
 である］
の化合物、またはその塩を提供する。
ある実施態様は、式(I)
［式中の化合物が、
Figure 0007289301000121
Figure 0007289301000122
 または
Figure 0007289301000123
 である］
の化合物、またはその塩を提供する。
ある実施態様は、式(I)
［式中の化合物が、
Figure 0007289301000124
Figure 0007289301000125
Figure 0007289301000126
 である］
の化合物、またはその塩を提供する。
ある実施態様は、式(I)
［式中の化合物が、
Figure 0007289301000127
Figure 0007289301000128
Figure 0007289301000129
 である］
の化合物、またはその塩を提供する。
ある実施態様は、実施例1～1078から選択される、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
ある実施態様は、実施例1～736から選択される、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
ある実施態様は、実施例737～1078から選択される、式(I)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
本発明は、その精神、または不可欠な特性から離れることなく、その他の特定の形態で実施されてもよい。本発明は、本明細書に記載の本発明の態様および/または実施態様のあらゆる組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様は、更なる実施態様を説明するために、いずれの他の実施態様と組み合わせてもよいことが理解される。また、実施形態の個々の各要素は、更なる実施態様を説明するために、あらゆる実施態様からのありとあらゆる他の要素と組み合わされることを意味することが理解される。
(定義)
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な記載を読むことで、当業者によってさらに容易に理解され得る。明瞭にするために、別の実施態様の文脈の前後に記載される本発明のある特徴を、組み合わせて1つの実施態様を形成してもよいと理解される。逆にまた、簡潔にするために単一の実施態様の文脈に記載される本発明の種々の特徴を、組み合わせてそのサブコンビネーションを形成してもよい。ここで例示または好適として特定される実施態様は、実例を意図とするものであり、制限を目的とするものではない。
本明細書において特に断りが無い限り、単数形で表される参照は複数も含む。例えば、「ａ」および「ａｎ」は「１」、または「１以上」のどちらを参照してもよい。
本明細書で使用されるフレーズ「化合物」とは、少なくとも1つの化合物をいう。例えば、式(I)の化合物には、1つの式(I)の化合物、および2つ以上の式(I)の化合物が包含される。
特に断りが無い限り、原子価が満たされていないいずれのヘテロ原子にも、原子価を満たすために十分な水素原子が含まれると見なされる。
ここに記載の定義は、引用により本願明細書に組み込まれた、あらゆる特許、特許出願および/または特許出願公報に記載の定義にも優先する。
本発明を記載するのに使用される種々の用語の定義が以下に列挙される。これらの定義は、（特定の場合で限定されない限り）個々に、またはより大きな基の一部として、明細書を通して使用される用語に適用される。
本願明細書を通して、その基および置換基は、安定した部分および化合物を提供するように当業者により選択され得る。
当該分野にて使用される慣習に従って、
Figure 0007289301000130
 は、部分または置換基のコアまたは骨格構造への結合点である結合を表すために、本願明細書の構造式にて使用される。
本明細書で使用される用語「ハロ」および「ハロゲン」とは、F、Cl、Br、およびIをいう。
用語「シアノ」とは基-CNをいう。
用語「アミノ」とは基-NH2をいう。
用語「オキソ」とは基=Oをいう。
本明細書で使用される用語「アルキル」とは、例えば、1～12個の炭素原子、1～6個の炭素原子および1～4個の炭素原子を含有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基の例には、以下に限定されないが、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびi-プロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、i-ブチル、sec-ブチル、およびt-ブチル)、およびペンチル(例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、2-エチルブチル、3-メチルペンチル、および4-メチルペンチルが含まれる。記号「C」の後に数字が下付きで示される場合、その下付き文字は特定の基が含有しうる炭素原子の数をより具体的に限定する。例えば、「C1-6アルキル」は、1～6個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖のアルキル基を意味する。
本明細書で使用される用語「フルオロアルキル」とは、1つ以上のフッ素原子で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基が含まれることを示す。例えば、「C1-4フルオロアルキル」とは、1つ以上のフッ素原子で置換されている、C1、C2、C3、およびC4アルキル基が含まれることを意味する。フルオロアルキル基の代表例は、これに限定されないが、－CF3および－CH2CF3が含まれる。
用語「シアノアルキル」には、1つ以上のシアノ基で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基が含まれる。例えば、「シアノアルキル」は－CH2CN、－CH2CH2CN、およびC1-4シアノアルキルが含まれる。
用語「アミノアルキル」には、1つ以上のアミノ基で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基が含まれる。例えば、「アミノアルキル」は－CH2NH2、－CH2CH2NH2、およびC1-4アミノアルキルが含まれる。
用語「ヒドロキシアルキル」には、1つ以上のヒドロキシル基で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基が含まれる。例えば、「ヒドロキシアルキル」は－CH2OH、－CH2CH2OH、およびC1-4ヒドロキシアルキルが含まれる。
用語「ヒドロキシ－フルオロアルキル」には、1つ以上のヒドロキシル基、および1つ以上のフッ素原子で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基が含まれる。例えば、「ヒドロキシ－フルオロアルキル」は－CHFCH2OH、－CH2CHFC(CH3)2OH、およびC1-4ヒドロキシ－フルオロアルキルが含まれる。
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」とは、飽和環炭素原子より１個の水素原子を取り除くことにより、非芳香族単環式または多環式炭化水素分子から得られる基をいう。シクロアルキル基の代表例は、これに限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを包含する。記号「C」の後に数字が下付きで示される場合、その下付き文字は特定のシクロアルキル基が含有しうる炭素原子の数をより具体的に定義する。例えば、「C3-C6シクロアルキル」は、3～6個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
本明細書で使用される用語「アルコキシ」とは、酸素原子を介して親分子の一部に接続するアルキル基であり、例えば、メトキシ基(－OCH3)をいう。例えば、「C1-3アルコキシ」は、1～3個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。
本明細書で使用される用語「アルコキシアルキル」とは、その酸素原子を介してアルキル基に接続し、それが親分子の一部に接続に接続しているアルコキシ基であり、例えば、メトキシメチル基(－CH2OCH3)をいう。例えば、「C2-4アルコキシアルキル」は、2～4個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基を意味し、例えば－CH2OCH3、－CH2CH2OCH3、－CH2OCH2CH3、および－CH2CH2OCH2CH3が挙げられる。
本明細書で使用されるフレーズ「医薬的に許容される」とは、通常の医学的判断の範囲内において、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題、もしくは厄介な問題がなく、合理的な利益/リスク比に見合っており、ヒトおよび動物の組織と接触する使用に適した、化合物、物質、組成物、および/または投与剤形のことを示す。
式(I)の化合物は非晶質固体または結晶固体として提供され得る。凍結乾燥を利用して式(I)の化合物を非晶質固体として提供することができる。
さらに、式(I)の化合物の溶媒和物(例、水和物)も本発明の範囲であると考えられるべきである。用語「溶媒和物」とは、式(I)の化合物と1つまたはそれ以上の有機または無機溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は水素結合を含む。場合によっては、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合に、溶媒和物を単離することが可能である。「溶媒和物」は溶液相および分離可能な溶媒和物の両方を含む。典型的な溶媒和物として、水和物、エタノレート、メタノレート、イソプロパノレート、アセトニトリル溶媒和物、および酢酸エチル溶媒和物が挙げられる。溶媒和物の方法は当該分野にて公知である。
プロドラッグの様々な形態は当該分野にて公知であり:
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996);
b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113 - 191 (Harwood Academic Publishers, 1991);および
d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003)
に記載されている。
加えて、式(I)の化合物は、その調製の後で、単離かつ精製され、式(I)の化合物を９９重量%以上の量で含有する（「実質的に純粋な」）組成物を得、次にそれをここに記載されるように使用または処方する。かかる「実質的に純粋な」式(I)の化合物はまた、ここで本発明の一部であると考えられる。
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度にまで単離しても、効果的な治療剤に製剤化しても分解しない、十分に強固な化合物であることを意図とする。本発明は安定な化合物を具現化するものとする。
「治療上の有効量」とは、TLR7/8/9に対する阻害剤として作用するのに効果的な、または自己免疫性疾患および/または炎症性疾患（例えばSLE、IBD、多発性硬化症(MS)、およびシェーグレン症候群、および関節リウマチ）の治療または予防に効果的な、本発明の化合物単体の量、または特許請求の範囲の化合物を組み合わせた量、あるいは本発明の化合物を他の活性成分と組み合わせた量が含まれることを意図する。
本明細書で用いる用語「治療する」または「治療」とは、哺乳類、特にヒトにおける病態の治療に及び、(a)特に、哺乳類が病態に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない場合に、該哺乳類が病態に罹患することを妨げること；(b)病態を阻害すること、すなわち、病態の進行を阻むこと；および/または(c)病態を緩和すること、すなわち、病態の退行を生じさせることを包含する。
本発明の化合物は、本発明の化合物にある原子のあらゆる同位体を含有することを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、以下に限らないが、水素の同位体にはジュウテリウム(D)およびトリチウム(T)が含まれる。炭素の同位体には13Cおよび14Cが含まれる。同位体で標識された本発明の化合物は、一般に当業者に公知の従来の技法、またはそれらに記載の類似の方法により、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体－標識試薬を用いて製造することが出来る。例えば、メチル(－CH3)は－CD3のような重水素化メチル基も含む。
(有用性)
ヒト免疫系は、感染、疾患または死亡の原因となり得る微生物、ウイルスおよび寄生生物から体を守るために進化してきた。複雑な制御機構は、免疫系の種々の細胞成分が、個体に永続的または顕著な損傷をもたらすことなく、外来物質または生物を標的とすることを確実にする。開始事象は現時点では十分に理解されていないが、自己免疫性疾患状態において、免疫系はその炎症性応答を罹患個体のターゲット臓器に向けさせる。種々の自己免疫性疾患は、罹患した主なまたは最初の標的臓器または組織により一般に特徴付けられ、例えば、関節リウマチにおける場合の関節、橋本甲状腺炎の場合の甲状腺、多発性硬化症の場合の中枢神経系、I型糖尿病の場合の膵臓および炎症性腸疾患の場合の腸などである。
本発明の化合物は、Toll様受容体7または8または9(TLR7、TLR8、TLR9)またはそれらの組み合わせを介するシグナル伝達を阻害する。したがって、式(I)の化合物は、TLR7、TLR8、またはTLR9の1つ以上を介するシグナル伝達の阻害と関連する病状の治療に有用である。そのような病状には、サイトカインレベルが細胞内のシグナル伝達の結果として調節される、TLR7、TLR8、またはTLR9受容体に関連する疾患を包含する。
本明細書で用いる用語「治療する」または「治療」とは、哺乳類、特にヒトにおける病態の治療を包含し、(a)特に、哺乳類が病態に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない場合に、該哺乳類が病態に罹患することを妨げること、または遅延させること；(b)病態を阻害すること、すなわち、病態の進行を阻むこと；および/または(c)症状または病態の完全または部分的軽減を達成すること、および/または疾患または障害および/またはその症状を緩和、改善、軽減、または治癒することを含む。
TLR7、TLR8、またはTLR9の選択的阻害剤としての本発明の化合物の活性を考慮に入れると、式(I)の化合物はTLR7、TLR8、またはTLR9ファミリー受容体に関連する疾患の治療に有効である。その疾患とは以下に限らないが、炎症性疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主病、同種移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患)、自己免疫性疾患(例えばバセドウ病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚ループス、乾癬)、自己炎症性疾患(例えば、クリオピリン関連周期熱症候群(CAPS)、TNF関連周期性症候群(TRAPS)、家族性地中海熱(FMF)、成人スティル病、全身型若年性特発性関節炎、痛風、痛風性関節炎)、代謝性疾患(例えば、2型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞)、骨破壊性疾患(例えば、骨吸収性疾患、変形性関節症、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨疾患)、増殖性疾患(例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病)、血管新生病(例えば、固形腫瘍、眼内血管新生病、および小児血管腫を含む血管新生病)、感染症(例えば、敗血症、敗血症性ショック、および細菌性赤痢)、神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷性脳虚血または外傷性神経変性疾患)、腫瘍性疾患およびウイルス疾患(例えば、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、およびHIV感染およびCMV網膜炎、AIDS)がそれぞれ挙げられる。
特に、本発明の化合物で治療されてもよい具体的な病状または疾患には、以下に限らないが、膵炎(急性または慢性)、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、バセドウ病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肺炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、エンドトキシン誘発炎症反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾患；大量の好中球浸潤に特徴づけられる疾患；リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎およびその他の関節炎症状、脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収性疾患、同種移植片拒絶反応、感染による発熱および筋肉痛、感染に続くカヘキシー、ケロイド形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、発熱、インフルエンザ、骨粗鬆症、変形性関節症、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショック、および細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷性脳虚血または外傷性神経変性疾患；血管新生病(例えば、固形腫瘍、眼内血管新生病、および小児血管腫)；ウイルス疾患(例えば、急性肝炎(肝炎A、肝炎Bおよび肝炎Cを含む)感染、HIV感染およびCMV網膜炎、AIDS(ARCまたは悪性腫瘍)、およびヘルペス)；脳卒中、心筋虚血、脳卒中心臓発作における虚血、臓器低酸素症、血管過形成、心臓および腎臓再灌流傷害、血栓症、心肥大、トロンビン誘発血小板凝集、内毒血症および/または毒素ショック症候群、プロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンダーゼ2に関連する症状、および尋常性天疱瘡が挙げられる。この実施態様は、ループス(例えば、ループス腎炎および全身性エリテマトーデス(SLE)、クローン病、潰瘍性大腸炎、同種移植片拒絶反応、関節リウマチ、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、および尋常性天疱瘡)から選択される症状の治療方法含まれる。また、虚血再灌流障害(例えば、脳卒中による脳虚血再灌流障害および心筋梗塞による心臓虚血再灌流障害)から選択される症状の治療方法も含まれる。さらに、症状が多発性骨髄腫である治療方法も含まれる。
ある実施態様において、式(I)の化合物は、癌(例えば、ヴァルデンストレーム・マクログロブリン血症(WM)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、皮膚びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、および原発性CNSリンパ腫)の治療に有効である。
さらに、本発明のTLR7、TLR8、またはTLR9阻害剤は、誘導型炎症性タンパク質(例えば、プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素-2(PGHS-2、シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)、IL-1、IL-6、IL-18、ケモカインとも称される))の発現を阻害する。したがって、さらなるTLR7/8/9関連の症状には、浮腫、無痛覚症、発熱および疼痛(例えば、神経筋痛、頭痛、がんによる疼痛、歯痛および関節炎痛)が含まれる。また、本発明の化合物はまた、動物ウイルス感染、例えばレンチウイルス感染(例えば、以下に限らないがウマ伝染性貧血ウイルス)であるか、またはレトロウイルス感染(例えば、ネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルス、およびイヌ免疫不全ウイルス)の治療に用いられてもよい。
本発明は、そのような症状の治療方法であり、少なくとも1つの式(I)の化合物またはその塩の治療上の有効量を、その治療を必要とする患者に投与することを特徴とする治療方法を提供する。「治療上の有効量」とは、単体で、または組み合わせて投与するときに自己免疫性疾患または慢性炎症性疾患を阻害するのに効果的な、本発明の化合物の量を包含することを意図する。
TLR7、TLR8、またはTLR9関連の症状の治療方法は、式(I)の化合物を単体で、または互いに、および/またはそのような症状の治療に有効な他の適当な治療剤と組み合わせて投与することを包含してもよい。したがって、「治療上の有効量」とは、TLR7、TLR8、またはTLR9の阻害および/またはTLR7、TLR8、またはTLR9に関連する疾患の治療に効果的な、特許請求された化合物の組み合わせの量を包含することも意図する。
その他の治療剤の典型例として、コルチコステロイド、ロリプラム、カルフォスチン、サイトカイン抑制性抗炎症薬(CSAIDs)、インターロイキン-10、グルココルチコイド、サリチレート、一酸化窒素、およびその他免疫抑制剤; 核移行阻害剤(例えばデオキシスペルグアリン(DSG))、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)(例えば、イブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブ)、ステロイド(例えば、プレドニゾンまたはデキサメサゾン)、抗ウイルス剤(例えばアバカビル)、抗増殖剤(例えば、メトトレキサート、レフルノミド、FK506 (タクロリムス、PROGRAF(登録商標)))、抗マラリア薬(例えばヒドロキシクロロキン)、細胞毒性薬(例えば、アザチオプリンおよびシクロホスファミド)、TNF-α阻害剤(例えば、テニダップ、抗TNF抗体または可溶性TNF受容体、およびラパマイシン(シロリムスまたはRAPAMUNE(登録商標)))、またはその誘導体が挙げられる。
上記のその他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用する場合、例えば、米医薬品便覧(PDR)に記載の量、またはそうでなければ当業者によって特に定められた量で使用されてもよい。本発明の方法において、その他の治療剤は、本発明の化合物の投与の前、同時、または後に投与されてもよい。また、本発明はTLR7/8/9受容体関連の症状(例えば、上記に記載のIL-1ファミリー受容体介在疾患)を治療可能な医薬組成物も提供する。
本発明の組成物は、例えば、従来の固体または液体ビークルまたは希釈剤、ならびに所望の投与方法に適切なタイプの医薬品添加物(例えば、添加物、結合剤、防腐剤、安定化剤、香味剤など)を用いて、医薬製剤の分野の当業者に公知の技術に従って上記に記載のその他の治療剤を包含し、製剤化してもよい。
したがって、本発明はさらに、1つ以上の式(I)の化合物および医薬的に許容される担体を含む組成物を包含する。
「医薬的に許容される担体」とは、生物学的活性剤を動物、特に哺乳類に運搬する分野において一般に許容される媒体をいう。医薬的に許容される担体は、十分当業者の専門技術内である多くの要因に従って処方される。これらの要因には、以下に限らないが、処方される活性剤のタイプおよび性質、その活性剤を含有する組成物が投与される患者、その組成物の意図された投与経路、および目標とされる治療指標が挙げられる。医薬的に許容される担体には、水性および非水性の両方の液体媒体、ならびに様々な固体および半固体の投与剤形を包含する。そのような担体は、活性剤に加え、多くの異なる成分および添加剤を包含することができ、かかる付加的な成分は様々な理由で、例えば、当業者に公知の活性剤、結合剤などの安定化の理由で製剤中に含まれる。適当な医薬的に許容される担体、およびそれを選択する際の要因の説明は、入手が容易な様々な文献、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition (1985)に記載され、その内容は全て参照により本明細書に援用される。
式(I)に記載の化合物は、治療する症状に対して適切ないずれかの手段により投与され得て、それは部位特異的治療の必要性または運搬されるべき式(I)の化合物の量に依存し得る。
また、本発明には、式(I)の化合物と、毒性がなく、医薬的に許容される1つ以上の担体および/または希釈剤および/またはアジュバント(本明細書で「担体」と総称される物質)および、所望により他の活性成分とを含む、医薬組成物の類が含まれる。式(I)の化合物は、いずれかの適切な経路により、好ましくはそのような経路に適応する医薬組成物の形態、および予定される治療に効果的な投薬量で投与されてもよい。本発明の化合物および組成物は、例えば、経口的、経粘膜的、または血管内的、静脈内的、腹腔内的、皮下的、筋肉内的、および胸骨内的を含む非経口的に、医薬的に許容される従来の担体、アジュバント、およびビークルを含有する投与単位製剤にて投与されてもよい。例えば、医薬担体には、マンニトールまたはラクトースおよび微結晶セルロースの混合物を包含してもよい。該混合物は、例えば滑沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム)および崩壊剤(例えばクロスポビドン)などの添加成分を包含してもよい。担体混合物はゼラチンカプセルに充填されてもよいか、または錠剤として圧縮されてもよい。医薬組成物は、例えば経口剤形または点滴として投与されてもよい。
経口投与用として、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、液体カプセル、懸濁液、または液体の形態であってもよい。医薬組成物は、好ましくは特定の活性成分量を有する投与単位剤形で製剤化される。例えば、医薬組成物は、約0.1から1000mg、好ましくは約0.25から250mg、より好ましくは約0.5から100mgの範囲の活性成分量を含む錠剤またはカプセルとして提供されてもよい。ヒトまたはその他の哺乳類に投与する適切な1日用量は、患者の病状およびその他の要因によって大幅に変更されてもよいが、慣用的方法を用いて決定され得る。
本明細書で検討される医薬組成物はいずれも、例えば、許容され、かつ適切ないずれかの経口製剤を介して経口的に運搬され得る。経口製剤の典型例として、以下に限らないが、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性および油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、ハードおよびソフトカプセル、液体カプセル、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。経口投与用の医薬組成物は、経口投与用の医薬組成物を製造する分野で公知のいずれかの方法に従って製造され得る。医薬的に飲みやすい製剤を提供するために、本発明に記載の医薬組成物は、甘味剤、風味剤、着色剤、粘滑剤、抗酸化剤、および防腐剤から選択される少なくとも1つの物質を包含し得る。
錠剤は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物と、少なくとも1つの毒性がなく医薬的に許容される、錠剤の製造に適切な添加剤を混合することで製造され得る。典型的な添加剤には、以下に限らないが、例えば、不活性希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、およびリン酸ナトリウム)、造粒剤および崩壊剤(例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、およびアルギン酸)、結合剤(例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、およびアラビアガム)、および滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルク)が挙げられる。さらに、錠剤は被膜されていないか、または不快な薬物の嫌な味をマスキングするため、またはその消化管での活性成分の崩壊および吸収を遅延させ、より長期間にわたって活性成分の効果を持続させるために、公知の技術で被膜され得る。水可溶性味マスキング材料の典型例として、以下に限らないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。時間遅延材料典型例として、以下に限らないが、エチルセルロースおよび酢酸酪酸セルロースが挙げられる。
ハードゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を、少なくとも1つの不活性固体希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、およびカオリン)と混合することにより製造され得る。
ソフトゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を、少なくとも1つの水可溶性担体(例えば、ポリエチレングリコール)、および少なくとも1つの油性媒体(例えば、ピーナツ油、液体パラフィン、およびオリーブ油)と混合することに製造され得る。
水性懸濁液は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を、少なくとも1つの水性懸濁液の製造に適切な添加剤を混合することにより製造され得る。水性懸濁液の製造に適切な添加剤の典型例としては、以下に限らないが、例えば、懸濁化剤(例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアラビアガム)、分散剤または湿潤剤(例えば、天然に存在するフォスファチド(例えばレシチン)、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物(例えばポリオキシエチレンステアレート)、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物(例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート)、およびエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物(例えばポリエチレンソルビタンモノオレエート)が挙げられる。また、水性懸濁液は、少なくとも1つの防腐剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エチルおよびn-プロピルp-ヒドロキシ安息香酸)、少なくとも1つの着色剤、少なくとも1つの風味剤、および/または少なくとも1つの甘味剤(以下に限らないが、例えば、スクロース、サッカリン、およびアスパルテーム)を包含し得る。
油性懸濁液は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を、植物油(例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、およびココナッツ油)、または鉱油(例えば液体パラフィン))のいずれかに懸濁することにより製造され得る。また、油性懸濁液は、少なくとも1つの濃化剤(例えば、蜜蝋、固形パラフィン、およびセチルアルコール)を包含し得る。飲みやすい油性懸濁液を提供するために、少なくとも1つの既に上記に記載の甘味剤、および/または少なくとも1つの風味剤が油性懸濁液に添加され得る。油性懸濁液は、さらに少なくとも1つの防腐剤(以下に限らないが、例えば、抗酸化剤(例えば、ブチルヒドロキシアニソール、およびα－トコフェロール))を包含し得る。
分散性粉末および顆粒は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を、少なくとも1つの分散剤および/または湿潤剤、少なくとも1つの懸濁化剤、および/または少なくとも1つの防腐剤を混合することにより製造され得る。適切な分散剤、湿潤剤、および懸濁化剤は既に上記に記載されている。防腐剤の典型例として以下に限らないが、例えば、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸)が挙げられる。さらに、分散性粉末および顆粒は、また、少なくとも1つの賦形剤(以下に限らないが、例えば、甘味剤、風味剤、および着色剤)を包含し得る。
式(I)のその少なくとも1つの化合物のエマルジョンは、例えば、水中油型エマルジョンとして製造され得る。式(I)の化合物を含むエマルジョンの油相は、既知の方法で既知の成分から構成されてもよい。該油相は以下に限らないが、例えば、植物油(例えば、オリーブ油および落花生油)、鉱油(例えば液体パラフィン)、およびその混合物により提供され得る。油相は乳化剤のみを包含するものであってもよいが、少なくとも1つの乳化剤と脂肪または油、または脂肪および油の両方の混合物を包含してもよい。適切な乳化剤には、以下に限らないが、例えば、天然に存在するフォスファチド(例えば大豆レシチン)、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル(例えばソルビタンモノオレエート)、および部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物(例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)が挙げられる。好ましくは、親水性乳化剤が、安定化剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。また、油および脂肪の両方を包含することも好ましい。併せて、乳化剤は、安定化剤と共に、または無しでいわゆる乳化ワックスを作り上げ、およびそのワックスは、油および脂肪と共にクリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を作り上げる。エマルジョンはまた、甘味剤、風味剤、防腐剤、および/または抗酸化剤を包含し得る。本発明の製剤中での使用に適切な乳化剤およびエマルジョン安定化剤には、単体またはワックスと一緒になったTween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリル；または当該分野に公知の他の物質が挙げられる。
また、式(I)の化合物は、例えば、いずれの医薬的に許容され、かつ適切な注射形態を介して静脈内、皮下内、および/または筋肉内に、運搬され得る。注射形態の典型例として、以下に限らないが、例えば、許容されるビークルおよび溶媒(例えば、水、リンゲル液、および塩化ナトリウム等張液)を含む無菌水溶液、無菌水中油型マイクロエマルジョン、および水性または油性懸濁液が挙げられる。
非経口投与用製剤は、水性または非水性等張無菌注射液または懸濁液の形態であってもよい。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用の製剤中での使用について記載される1つ以上の担体または希釈剤を用いるか、または他の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いることにより、無菌粉末または顆粒から調製されてもよい。該化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム溶液、トラガカントガム、および/または様々な緩衝液に溶解させてもよい。その他のアジュバントおよび投与方法は、医薬分野において公知であり、広く知られている。また、その活性成分は適切な担体(例えば、生理食塩水、デキストロース、または水)、またはシクロデキストリン(すなわちCaptisol)、可溶化共溶媒(すなわちプロピレングリコール)、または可溶化ミセル(すなわちTween 80)との組成物として、注射により投与されてもよい。
また、無菌注射製剤とは、毒性がなく、非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射溶液または懸濁液(例えば1,3-ブタンジオール中の溶液)であってもよい。許容されるビークルおよび溶媒のうち、使用されてもよいものは、水、リンゲル液、および塩化ナトリウム等張液である。さらに、無菌不揮発油は、溶媒または懸濁媒体として慣例的に用いられている。このために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、いずれの無菌不揮発油が用いられてもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射製剤として使用される。
無菌注射水中油型マイクロエマルジョンは、例えば以下によって製造され得る。1)少なくとも1つの式(I)の化合物を油相(例えば、ダイズ油およびレシチンの混合物)に溶解し、2)油相を含有する式(I)を、水およびグリセロールの混合物と組み合わせ、3)その組み合わせを処理してマイクロエマルジョンを形成する。
無菌水性懸濁液または無菌油性懸濁液は、当業者に公知の方法に従って製造され得る。例えば、無菌水溶液または無菌水性懸濁液は、毒性がなく、非経口的に許容される希釈剤または溶媒(例えば1,3-ブタンジオール)を用いて調製され得、無菌油性懸濁液は、無菌の毒性のない許容される溶媒または懸濁媒体(例えば、無菌不揮発油(例えば、合成モノグリセリドまたはジグリセリド)、および脂肪酸(例えばオレイン酸))を用いて製造され得る。
本発明の医薬組成物に使用され得る医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビークルには、以下に限らないが、イオン交換体、アルミナ、アルミニウムステアレート、レシチン、自己乳化ドラッグデリバリーシステム(SEDDS)(例えばd-アルファ－トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネート)、医薬剤形に用いられる界面活性剤(例えば、Tween、ポリエトキシ化ヒマシ油(例えばCREMOPHOR界面活性剤(BASF)、またはその他の類似するポリマーデリバリーマトリックス)、血清タンパク質(例えばヒト血清アルブミン)、緩衝液物質(例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質(例えば、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム)、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂)が挙げられる。また、シクロデキストリン(例えば、α-、β-、およびγ-シクロデキストリン、または化学的に修飾された誘導体(例えば、2-および3-ヒドロキシプロピルシクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン、またはその他の可溶化誘導体)も、本明細書に記載の式の化合物の運搬を増進するために有利に使用されてもよい。
本発明の医薬的に活性な化合物は、患者(例えば、ヒトおよびその他の哺乳類)に投与する薬剤を調製するために、従来の薬学の方法に従って処理され得る。医薬組成物は、従来の製薬操作(例えば滅菌処理)に供されてもよく、および/または従来のアジュバント(例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液など)を包含してもよい。錠剤および丸剤は、加えて腸溶性被覆剤を用いて調製され得る。また、そのような組成物は、アジュバント(例えば湿潤剤、甘味剤、風味剤、および芳香剤)も包含し得る。
本発明の化合物および/または組成物を用いて病状を治療するために投与される化合物の量、および投与計画は、様々な要因(例えば、年齢、体重、性別、患者の病状、疾患のタイプ、疾患の危篤度、投与経路および投与頻度、および利用される特定の化合物)に依存する。それ故、投与計画は大幅に変更されてもよいが、標準的方法を用いて規定通りに決定され得る。1日用量は、約0.001から100 mg/体重kg、好ましくは約0.0025から約50 mg/体重kgの間、および最も好ましくは約0.005から10 mg/体重kgの間が適切であり得る。1日用量は1日に1から4回投与され得る。その他の投与計画として、週に1回および2日に1回サイクルが挙げられる。
治療目的のために、本発明の活性な化合物は、通常意図された投与経路に適切な1つ以上のアジュバントと組み合わせられる。経口的に投与される場合、該化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、マグネシウムオキシド、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および/またはポリビニルアルコールと混合されてもよく、次いで簡便な投与用に錠剤化またはカプセル化されてもよい。そのようなカプセルまたは錠剤は放出制御製剤を包含してもよく、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性な化合物を分散して提供されてもよい。
本発明の医薬組成物は、少なくとも1つの式(I)の化合物、およびいずれの医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビークルから適宜選択される添加剤を包含する。本発明の別の組成物には、本明細書に記載の式(I)の化合物、またはそのプロドラッグ、および医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビークルを包含する。
また、本発明は製造品を包含する。本明細書で使用される製造品とは、以下に限らないが、キットおよびパッケージを含むことを意図する。本発明の製造品は、(a)第1の容器、(b)第1の容器内に入れられる医薬組成物(ここで該組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の形態を含む、第1の治療剤を包含する)、および(c)該医薬組成物が、上記で定義される炎症性疾患および/または自己免疫性疾患の治療に利用出来ることを記載する添付文書を包含する。その他の実施態様において、添付文書では、該医薬組成物が炎症性疾患および/または自己免疫性疾患の治療に、第2の治療剤と(上記で定義されるように)組み合わせて利用できることが記載される。該製造品はさらに、(d)第2の容器(ここで構成要素(a)および(b)は、第2の容器内に入れられ、構成要素(c)は、第2の容器の内または外に位置する)を包含し得る。第1および第2の容器に位置するとは、各容器が該アイテムを領域内に保持することを意味する。
第1の容器は、医薬組成物を保持するために用いられる容器である。この容器は、製造、保管、配送、および/または個別/大量販売のためのものであり得る。第1の容器とは、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ(例えばクリーム製剤用)、または医薬製剤の製造、保持、保管、または流通に用いられる任意の他の容器に及ぶことを意図する。
第2の容器は、第1の容器、および所望により添付文書を保持するためのものである。第2の容器の実施例には、以下に限らないが、箱(例えば、ボール紙またはプラスチック)、木箱、段ボール箱、袋(例えば、紙またはプラスチックの袋)、ポーチ、および布袋が挙げられる。添付文書は、第1の容器にテープ、接着剤、ホッチキス、またはその他の付着方法により物理的に付着され得るか、または第1の容器に物理的手段で付着させることなく、第2の容器内に存在し得る。あるいは、添付文書は第2の容器の外側に位置する。第2の容器の外側に位置する場合、添付文書は、テープ、接着剤、ホッチキス、またはその他の付着方法により物理的に付着されることが好ましい。あるいは、物理的に付着させることなく第2の容器の外側に近接または接触し得る。
添付文書とは、第1の容器内に配置される医薬組成物に関連する情報を記載するラベル、タグ、マーカー等である。記載される情報は、通常、該製造品が販売される地域を管理する規制当局(例えばアメリカ食品医薬品局)により決定される。ある実施態様において、添付文書は、該医薬組成物が認可されていることの表示を具体的に記載する。添付文書は、人がその中またはその上に含まれる情報を読むことが出来る、任意の材料で作成されてもよい。例えば、添付文書は、その上に所望の情報が形成される(例えば、印刷または貼り付け)、印刷可能な材質(例えば、紙、プラスチック、ボール紙、ホイル、接着剤付き紙またはプラスチック等)である。
(製造方法)
本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者に公知の、多くの方法によって製造することができる。本発明の化合物は下記に記載の方法を、有機合成化学の技術において公知の合成方法を共に用いて、または該当業者に評価されているそれらの類似合成方法を用いて合成出来る。好ましい方法としてはこれらに限定されないが、下記に記載の方法が挙げられる。本明細書で引用する全ての参照はその参照内容により援用される。
本発明の化合物は、この項に記載の反応および技術を用いて製造されうる。該反応は、用いる試薬および物質に適した溶媒中で実施され、もたらされる変換に適切である。また、以下に記載の合成方法の説明において、提示した反応条件(溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間およびワ－クアップ方法を含む)は全て、該反応の標準である条件となるように選択されていると理解され、それは当業者によって容易に認識されるべきである。分子の様々な部分に存在する官能基が、提示された試薬および反応に適合しなければならないことは、有機合成の分野の当業者により理解される。反応条件に適合する置換基がそのように制限されることは当業者にとっては容易に明白であり、代替方法が用いられなくてはならない。該反応は本発明の所望の化合物を得るために、合成ステップの順序の変更またはある特定の反応過程を異なるものに選択する判断が必要なときもある。また、この分野のあらゆる合成経路計画における、もう１つの重要な検討対象は、本発明に記載の所望の化合物に存在する反応性官能基の保護に用いる保護基の賢明な選択であると認識される。熟練した実験者に対し、多くの保護基の代替案を記載している権威ある文献としてGreeneおよびWuts著のProtective Groups In Organic Synthesis（Fourth Edition，Wiley & Sons， 2007）が挙げられる。
式(I)の化合物の製造、および式(I)の化合物の製造に用いられる中間体は、下記の実施例に記載の工程、およびそれに関連する工程を用いて製造され得る。これらの実施例に使用される方法および条件、ならびにこれらの実施例で製造される実際の化合物は、限定的であることを意図とするものではなく、式(I)の化合物がどのように製造され得るかを説明するものである。これらの実施例で使用される出発物質および試薬は、本明細書に記載の工程により製造されない場合、一般に商業的に入手可能であるか、または化学文献にて報告されているかのいずれかであり、あるいは化学文献に記載の工程を用いることにより調製されてもよい。
(略語)
Figure 0007289301000131
Figure 0007289301000132
(分析および分取HPLC条件)
QC-ACN-AA-XB: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm; 粒子径: 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0-100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV (220 nm)
QC-ACN-TFA-XB: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm; 粒子径: 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0-100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV (220 nm)
メソッドA1: L3 Acquity: カラム: (LCMS) UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm; 粒子径: 1.7μm; 移動相: (A) 水; (B)アセトニトリル; 緩衝液: 0.05% TFA; グラジエント範囲: 2%-98%B (0～1分), 98%B (～1.5分), 98%-2%B (～1.6分); グラジエント時間: 1.6分; 流速: 0.8 mL/分; 分析時間: 2.2分; 検出:検出器 1: UV (220 nm);検出器 2: MS (ESI+)
メソッドB1: L2 Aquity(4); カラム: (LCMS) UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm; 粒子径: 1.7μm; 移動相: (A) 水; (B)アセトニトリル; 緩衝液: 0.05% TFA; グラジエント範囲: 2%-98%B (0～1分), 98%B (～1.5分), 98%-2%B (～1.5分); グラジエント時間: 1.8分; 流速: 0.8 mL/分; 分析時間: 2.2分; 検出:検出器 1: UV (220 nm);検出器 2: MS (ESI+)
メソッドD1 SCP: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm; 粒子径：1.7μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0-100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1.11 mL/分; 検出: UV (220 nm)
メソッドD2 SCP: カラム: XBridge C18, 19 x 200 mm; 粒子径：5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 10-50%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 20 mL/分; 検出: UV (220 nm)
メソッドD3 SCP: カラム: XBridge C18, 19 x 200 mm; 粒子径：5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.1% トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.1% トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 6-46%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20 mL/分; 検出: UV (220 nm)
メソッドE1 iPAC: カラム: Waters Xbridge C18 4.6 x 50 mm; 粒子径：5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0-100%Bで1分かけて溶出; 流速: 4 mL/分; 検出: UV (220 nm)
メソッドF1 iPAC: カラム: Waters Acquity BEH C18 (2.1 x 50 mm); 粒子径：1.7μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0-100%Bで2.20分かけて溶出; 流速: 0.800 mL/分; 検出: UV (220 nm)
メソッドG1: カラム: Symmetry C8 (250 x 4.6 mm); 粒子径：5μｍ; 移動相 A: 1:1 アセトニトリル:TFE(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 1:1 アセトニトリル:TFE(10mM 酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0-100%Bで25分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV (220 nm)
メソッドH1 (SFC): カラム: Luxセルロース-4 (250 x 4.6 mm); 粒子径：5μｍ; CO2: 50%, 共溶媒: 50%メタノール(0.4%イソプロピルアミン含有); 温度 30℃; 流速: 120 g/分; 検出: UV (230 nm)
(A): カラム: Ascentis Express C18 (50 x 2.1 mm, 2.7 μｍ); 移動相 A: 10mM NH4COOH水溶液: ACN (98:02); 移動相 B: 10mM NH4COOH水溶液: ACN (02:98); グラジエント: 0-100%Bで3分かけて溶出; 流速: 1 mL/分
(D): Kinetex XB-C18 (75 x 3 mm); 粒子径: 2.6 μm; 溶媒 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル (98:02); 移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル (02:98); 温度: 50℃; グラジエント: 0-100%Bで3分かけて溶出; 流速: 1.1 mL/分; 検出: UV (220 nm)
(E): カラム: Ascentis Express C18 (50 x 2.1)mm; 2.7 μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水 （10mM NH4OAc含有）; 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水 （10mM NH4OAc含有）; 温度: 50℃; グラジエント: 0-100%Bで3分かけて溶出; 流速: 1.1 mL/分
(F): カラム: Ascentis Express C18 (50 x 2.1)mm; 2.7 μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.1% TFA含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.1% TFA含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0-100%Bで3分かけて溶出; 流速: 1.1 mL/分
(G): カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 x 50 mm); 1.7 μm; 溶媒 A; 100% 水(0.05% TFA含有); 溶媒 B; 100% アセトニトリル(0.05% TFA含有); グラジエント: 2-98%Bで1分かけて溶出後、次いで98%Bで0.5分間溶出; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV (220 nm)
(H): カラム: Acentis Express C18 (50 x 2.1 mm); 1.7 μｍ; Acentis C8 NH4COOH 5min.M; 移動相 A: ギ酸アンモニウム(10mM): ACN (98:2); 移動相 B: ギ酸アンモニウム(10mM): ACN (2:98); グラジエント: 20%-100%B (0～4分), 100%B (4～4.6分); 流速: 1 mL/分
(I): カラム: Sunfire C18 (4.6 x 150) mm; 3.5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.05% TFA含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.05% TFA含有); 温度: 50℃; グラジエント:10-100%Bで12分かけて溶出; 流速:1 mL/分
(J): カラム: Sunfire C18 (4.6 x 150)mm; 3.5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.05% TFA含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.05% TFA含有)
(K): Waters Acquity SDS 移動相: A: 水 B: ACN; 5%-95%Bで1分以内に溶出; グラジエント範囲: 50%-98%B (0～0.5分); 98%B (0.5分～1分), 98%-2%B (1～1.1分); 実行時間: 1.2分; 流速: 0.7 mL/分; 分析時間: 1.7分; 検出:検出器 1: UV (220 nm);検出器 2: MS (ES+)
(L): Acquity UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm); 1.7 μｍ; 緩衝液: 5 mM 酢酸アンモニウム; 移動相 A: 緩衝液:ACN (95:5); 移動相 B:緩衝液:ACN (5:95); グラジエント: 0分-20%B, 1.1分-90%B, 1.7分-90%B; 実行時間: 2.25分; 流速: 0.7 mL/分; 検出:検出器 1: UV (220 nm);検出器 2: MS (ES+)
(M): Kinetex SBC18 (4.6 x 50 mm) 5 μm; 溶媒 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル (98:02); 移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル (02:98); 温度: 50℃; グラジエント: 30-100%B (0～4分), 100%B (4～4.6分), 100-30%B (4.6～4.7分), 30%B (4.7～5.0分); 流速: 1.5 mL/分; 検出: UV (220 nm)
(N): カラム: Ascentis Express C18 (50 x 2.1 mm 2.7 μｍ); 移動相 A: 10mM NH4COOH水溶液: ACN (98:02); 移動相 B: 10mM NH4COOH水溶液: ACN (02:98), グラジエント: 0-100%B (0～1.7分), 100%B (1.7～3.4分); 流速: 1 mL/分
(O): Waters Acquity SDS カラム BEH C18 (2.1 x 50 mm), 1.7 μm; 移動相 A: 緩衝液/水; 移動相 B: 緩衝液/ACN, グラジエント: 20-98%B (0～1.25分); 98%B (1.25～1.70分); 98%-2%B (1.70～1.75分); 流速: 0.8 mL/分
(P): カラム: XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1)mm; 2.5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水 （10mM NH4OAc含有）; 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水 （10mM NH4OAc含有）; 温度: 50℃; グラジエント: 0-100%Bで3分かけて溶出; 流速: 1.1 mL/分
(Q): カラム: XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1)mm; 2.5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.1% TFA含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.1% TFA含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0-100%Bで3分かけて溶出; 流速: 1.1 mL/分
(R): カラム-ZORBAX SB-C18 (50 X 4.6mm, 5.0μｍ) 移動相 A: 10mM NH4COOH水溶液:ACN(98:02) 移動相 B: 10mM NH4COOH水溶液:ACN (02:98); グラジエント: 0分-30%, 4.0分-100%, 4.6分-100%, 4.7分-30%; 流速:1.5 mL/分
(TS): カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 x 50 mm), 1.7 μm; 溶媒 A: 100% 水(0.05% TFA含有); 溶媒 B: 100% アセトニトリル(0.05% TFA含有); グラジエント: 2-98%Bで1分かけて溶出後、次いで98%Bで0.5分間溶出; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV(254 nm)
(DDS) Aquity: カラム: (LCMS) UPLC BEH C18, 3.0 x 50 mm; 粒子径: 1.7μm; 移動相A: 10mM NH4OAc: アセトニトリル (95:5) ; 移動相B: 10mM NH4OAc: アセトニトリル (5:95): グラジエント: 0分-20%B, 2分-100%B, 2.3分-100%B, 1.8分; 流速: 0.7 mL/分; 検出:検出器 1: UV (220 nm);検出器 2: MS (ESI+)
(DDS2) Acquity: カラム: (LCMS) UPLC BEH C18, 3.2 x 50 mm; 粒子径: 1.7μm; 緩衝液: 10mM 酢酸アンモニウム; 移動相 A:緩衝液: ACN (95:5); 移動相 B:緩衝液:ACN (5:95); グラジエント: 0分-20%B, 2分-100%B, 2.2分-100%B, 流速: 0.7 mL/分; 検出:検出器 1: UV (220 nm); 検出器 2: MS (ESI+)
実施例1
1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アゼチジン-3-アミン
Figure 0007289301000133
 中間体1A: 2-ブロモ-5-ヒドラジニルピリジン
Figure 0007289301000134
 6-ブロモピリジン-3-アミン(10.0 g, 57.8 mmol)/6M HCl水溶液(111 mL)溶液を0℃に冷却した。予め0℃に冷却した亜硝酸ナトリウム水溶液[(3.99 g, 57.8 mmol)/水(148 mL)]を5分かけて加え、反応混合物を45分間0℃で撹拌した。塩化スズ(II)二水和物(32.6 g, 144 mmol)を予め0℃に冷却した6M HCl水溶液(111 mL)に懸濁し、反応混合物に5分かけて加えた。反応混合物をさらに60分間0℃で撹拌した。反応完了後、pH試験紙による判断で溶液が塩基性になるまで40%w/w KOH水溶液を加え、反応をクエンチした。該混合物を水およびDCMに希釈した。該有機層を分離し、水層をDCMで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、2-ブロモ-5-ヒドラジニルピリジン(8.08 g, 43.0 mmol, 74.3 % 収率)を得た。 LCMS 保持時間：0.41分[A1]. MS (E+) m/z: 190.1 [(M+2)+H+]. 1H NMR (499 MHz, クロロホルム-d) δ 7.98 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.28 (app d, J=8.5 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=8.7, 3.0 Hz, 1H), 5.25 (br app s, 1H), 3.62 (br app s, 2H).
中間体1B: 5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
Figure 0007289301000135
 2-ブロモ-5-ヒドラジニルピリジン(8.08 g, 43.0 mmol)を5%v/v H2SO4水溶液(215 mL)に懸濁し、塊が混じった懸濁液を得た。3-メチルブタナール(5.19 mL, 47.3 mmol)を加え、その懸濁液を20分間室温で撹拌し、次いで還流冷却器を付けて110℃で20時間加熱した。反応完了後、混合物を氷浴中で冷却した。該反応に40%w/w KOH水溶液を加え、pH試験紙による判断で溶液が塩基性になるまでクエンチした。全ての固形物が溶解するまで水およびDCMを加えた。該有機層を分離し、水層をDCMで2回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗製橙色固体を得て、その固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離溶媒：Hex/EtOAc 0-50%)を用いて精製し、5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(6.19 g, 25.9 mmol, 60 % 収率)を得た。 LCMS 保持時間：0.90分[A1]. MS (E+) m/z: 239.1 (M+H).1H NMR (499 MHz, クロロホルム-d) δ 8.71-8.43 (m, 1H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 2H), 3.37 (spt, J=6.8 Hz, 1H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 6H).
中間体1C: tert-ブチル5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007289301000136
 5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(5.0 g, 20.9 mmol)/THF(84 mL)溶液にEt3N(4.37 mL, 31.4 mmol)およびDMAP(0.255 g, 2.09 mmol)を加えた。該混合物を0℃に冷却した。BOC無水物(30%, 16.73 g, 23.0 mmol)/トルエン溶液を一度に加え、反応混合物を1時間撹拌した。さらにBOC無水物(30%, 2.0 g, 2.75 mmol)/トルエン溶液を加え、反応混合物を10分間撹拌した。反応完了後、反応混合物を濃縮し、粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離溶媒：Hex/EtOAc 0-40%)を用いて精製し、tert-ブチル5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(6.98 g, 20.6 mmol, 98 % 収率)を得た。 LCMS 保持時間：1.14分[TS]. MS (E+) m/z: 339.1 (M+H).
中間体1D: tert-ブチル5-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アゼチジン-1-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007289301000137
 tert-ブチル5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(1.05 g, 3.10 mmol)、tert-ブチルアゼチジン-3-イルカルバメート(0.693 g, 4.02 mmol)、第2世代RuPhos触媒前駆体(0.120 g, 0.155 mmol)、およびCs2CO3(3.03 g, 9.29 mmol)を1,4-ジオキサン(21 mL)に懸濁した。懸濁液を窒素で5分間脱気し、密封し、ヒートブロック上に130℃で4時間20分置いた。反応完了後、反応混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離溶媒：Hex/EtOAc 0-50%)を用いて精製し、tert-ブチル5-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アゼチジン-1-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(970 mg, 2.253 mmol, 72.8 % 収率)を得た。 LCMS 保持時間：0.86分[TS]. MS (E+) m/z: 431.2 (M+H). 1H NMR (499 MHz, クロロホルム-d) δ 8.19-7.98 (m, 1H), 7.45-7.29 (m, 1H), 6.26 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.07-4.88 (m, 1H), 4.68-4.51 (m, 1H), 4.35 (br t, J=7.6 Hz, 2H), 3.78 (dd, J=8.6, 5.4 Hz, 2H), 3.24-3.15 (m, 1H), 1.65 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.35 (d, J=7.0 Hz, 6H).
中間体1E: tert-ブチル5-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アゼチジン-1-イル)-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007289301000138
 tert-ブチル5-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アゼチジン-1-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(802 mg, 1.86 mmol)および2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.49 mL, 2.42 mmol)を含む乾燥THF(9.3 mL)溶液を、窒素雰囲気下-78℃に冷却し、LDA(2M THF溶液)(2.33 mL, 4.66 mmol)で処理した。該混合物を30分かけて-30℃に加温し、-30℃で30分間撹拌し、次いで徐々に0℃に加温した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、およびDCMで処理した。該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。該粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離溶媒：Hex/EtOAc 0-50%)を用いて精製し、tert-ブチル5-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アゼチジン-1-イル)-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(830 mg, 1.49 mmol, 80 % 収率)を得た。 LCMS 保持時間：1.05分[TS]. MS (E+) m/z: 557.7 (M+H). 1H NMR (499 MHz, クロロホルム-d) δ 7.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.21 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.05-4.86 (m, 1H), 4.70-4.53 (m, 1H), 4.34 (br t, J=7.5 Hz, 2H), 3.77 (dd, J=8.5, 5.3 Hz, 2H), 3.29-3.14 (m, 1H), 1.64 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.44-1.41 (m, 18H).
中間体1F: (1-(3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)アゼチジン-3-イル)カルバメート
Figure 0007289301000139
tert-ブチル5-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アゼチジン-1-イル)-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(830 mg, 1.49 mmol)を無溶媒で、窒素雰囲気下ゆっくり撹拌しながら165℃で100分間加熱した。反応完了後、物質をDCMに溶解し、濃縮して、tert-ブチル(1-(3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)アゼチジン-3-イル)カルバメートを灰白色の発泡体として得た。 LCMS 保持時間：0.92分[TS]. MS (E+) m/z: 457.7 (M+H). 1H NMR (499 MHz, クロロホルム-d) δ 8.06 (br s, 1H), 7.42 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.29 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.07-4.85 (m, 1H), 4.66-4.54 (m, 1H), 4.39-4.29 (m, 2H), 3.77 (dd, J=8.7, 5.5 Hz, 2H), 3.68-3.59 (m, 1H), 1.48 (d, J=7.0 Hz, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.34 (s, 12H).
中間体1G: tert-ブチル(1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)アゼチジン-3-イル)カルバメート
Figure 0007289301000140
 tert-ブチル(1-(3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)アゼチジン-3-イル)カルバメート(227 mg, 0.497 mmol)、6-ブロモ-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(124 mg, 0.547 mmol)、および第2世代XPhos触媒前駆体(19.6 mg, 0.025 mmol)/ジオキサン(3.3 mL)の懸濁液に2Mリン酸三カリウム水溶液(0.75 mL, 1.49 mmol)を加えた。2相の混合物を窒素で10分間脱気した。バイアルを密封し、70℃で2時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。該粗製物質をDCMに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離溶媒：0-100% Hex/EtOAc)を用いて精製し、tert-ブチル(1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)アゼチジン-3-イル)カルバメート(170 mg, 0.357 mmol, 72 % 収率)を得た。 LCMS 保持時間：0.77分[TS]. MS (E+) m/z: 476.6 (M+H).
実施例1:
tert-ブチル(1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)アゼチジン-3-イル)カルバメート(170 mg, 0.357 mmol)/DCM(14 mL)の懸濁液に、TFA(3.6 mL)を室温で加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応完了後、反応混合物を濃縮した。該粗製物質をDMF(3.6 mL)に溶解し、Et3N(0.15 mL, 1.07 mmol)、テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(71.5 mg, 0.714 mmol)、およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(151 mg, 0.714 mmol)を連続して加えた。3時間撹拌後、DMF(3.6 mL)およびEt3N(0.15 mL, 1.07 mmol)、テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(71.5 mg, 0.714 mmol)、およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(151 mg, 0.714 mmol)を追加で連続して加えた。さらに2時間室温で撹拌後、反応を水、K2HPO4水溶液(1.5M)およびDCMを加えてクエンチした。該有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製物質はSFCクロマトグラフィー(条件: カラム: CHIRAL IC (25 x 3.0cm ID), 5μｍ; 流速: 85.0 mL/分; 移動相: 60/40 CO2/メタノール(0.1% ジエチルアミン含有); 検出波長: 260nm)を用いて精製し、1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アゼチジン-3-アミン(95 mg, 0.203 mmol, 57 % 収率)を得た。 LCMS 保持時間：0.53分[TS]. MS (E+) m/z: 460.7 (M+H).1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.27 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.11 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.86-3.73 (m, 3H), 3.57 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.32-3.25 (m, 3H), 2.84-2.75 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.36 (br d, J=6.8 Hz, 6H), 1.31-1.21 (m, 2H).
実施例2
6-(3-イソプロピル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007289301000141
 中間体2A: tert-ブチル5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007289301000142
撹拌子を加えて、圧力放出セプタムキャップを付けた反応バイアル中の、tert-ブチル5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(2.0 g, 5.90 mmol)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.32 g, 7.07 mmol)、第2世代RuPhos触媒前駆体(0.114 g, 0.147 mmol)、およびCs2CO3(4.80 g, 14.7 mmol)/1,4-ジオキサン(20 mL)の懸濁液を窒素ガスで5分間脱気した。該反応バイアルを密封し、ヒートブロック中に置き、100℃で3時間撹拌した。同じ反応を同じスキームに沿って並行して行い、2つの反応液を合わせて、ワークアップおよび精製した。反応完了後、合わせた反応液を濾過し、濃縮した。該粗製物質はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Teledyne Iscoシステム；溶離溶媒：Hex/EtOAc 0-60%)を用いて精製し、tert-ブチル5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(計4.64 g)を灰白色の発泡体として得た。 LCMS 保持時間：1.13 [TS]. MS (E+) 445.3 (M+H). 1H NMR (499 MHz, クロロホルム-d) δ 8.13 (br s, 1H), 7.39 (br s, 1H), 6.65 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 3.64-3.57 (m, 4H), 3.57-3.50 (m, 4H), 3.28-3.14 (m, 1H), 1.65 (s, 9H), 1.49 (s, 9H), 1.36 (d, J=6.9 Hz, 6H).
中間体2B: tert-ブチル5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007289301000143
 tert-ブチル5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(4.64 g, 10.4 mmol)および2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(3.19 mL, 15.66 mmol)を含む乾燥THF(52 mL)溶液を、窒素雰囲気下ドライアイス/アセトン浴中で-78℃に冷却し、LDA(2M THF溶液, 10.4 mL, 20.8 mmol)で処理した。該混合物を0℃に5時間かけて加温した。反応完了後、飽和NH4Cl水溶液、水、およびEtOAcを加えて反応をクエンチした。該有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。該粗製物質はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離溶媒：Hex/EtOAc 0-50%)を用いて精製し、tert-ブチル5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(5.29 g, 9.27 mmol, 89 % 収率)を得た。LCMS 保持時間：1.23 [TS]. MS (E+) m/z: 571.2。1H NMR (499 MHz, クロロホルム-d) δ7.86 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.59 (d, J=9.1 Hz, 1H), 3.62-3.55 (m, 4H), 3.55-3.49 (m, 4H), 3.20 (spt, J=7.0 Hz, 1H), 1.64 (s, 9H), 1.49 (s, 9H), 1.44 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.42 (s, 12H).
中間体2C: tert-ブチル4-(3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007289301000144
 tert-ブチル5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(5.29 g, 9.27 mmol)を、無溶媒で窒素雰囲気下170℃で撹拌しながら6時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、室温で3日間静置した。反応混合物を次いで窒素雰囲気下170℃に再び過熱し、さらに4時間撹拌した。反応完了後、反応物質をDCMに溶解し、濃縮して、tert-ブチル4-(3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(4.02 g, 8.55 mmol, 92 % 収率)を薄い褐色発泡体として得た。該物質はこれ以上精製せずに次のステップに使用した。NMRでは生成物が純粋な化合物であることを示したが、LCMSにおいて顕著なボロン酸への転換が観測された。ボロン酸: LCMS 保持時間：0.74 [TS]. ボロン酸 MS (E+) m/z: 389.1 (M+H). 生成物の測定: LCMS 保持時間：0.93 [TS]. MS (E+) m/z: 471.2 (M+H). 1H NMR (499 MHz, クロロホルム-d) δ 8.07 (s, 1H), 7.46 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J=9.1 Hz, 1H), 3.68-3.55 (m, 5H), 3.55-3.47 (m, 4H), 1.51-1.48 (m, 15H), 1.34 (s, 12H).
中間体2D: tert-ブチル4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007289301000145
 tert-ブチル4-(3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(2.5 g, 5.31 mmol)、6-ブロモ-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1.44 g, 6.38 mmol)、および第2世代XPhos触媒前駆体(0.209 g, 0.266 mmol)/1,4-ジオキサン(27 mL)の混合物に、K3PO4水溶液(2M, 7.97 mL, 15.9 mmol)を加えた。2相の混合物を窒素ガスで10分間脱気した。該反応容器を密封し、窒素ガスを加え、反応混合物を70℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、EtOAcおよび水に希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥し、濃縮して粗製褐色油状物を得た。この物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Teledyne Isco システム; 0-100% Hex/EtOAc)で溶離し、tert-ブチル4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(2.31 g, 4.72 mmol, 89 % 収率)を得た。 LCMS 保持時間：0.77 [TS]. MS (E+) m/z: 490.2 (M+H).1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.54-3.40 (m, 8H), 2.79 (spt, J=6.8 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.38 (d, J=6.9 Hz, 6H).
実施例2:
tert-ブチル4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(223 mg, 0.455 mmol)/DCM(5 mL)の懸濁液に、室温でTFA(1 mL)を加えた。反応混合物を室温で90分間撹拌し、次いで濃縮して、粗製6-(3-イソプロピル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンを得た。この物質の溶液(10%)を、分取LC/MS(カラム: XBridge C18, 200 mm x 19 mm; 粒子径：5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 5%Bを0分で溶出し、5-45%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20 mL/分; カラム温度: 25℃)を用いて精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥し、6-(3-イソプロピル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(15.9 mg, 0.040 mmol)を得た。 LCMS 保持時間：0.77分[QC-ACN-TFA-XB]. MS (E+) m/z: 390.3 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.46-3.36 (m, 4H), 2.94-2.85 (m, 4H), 2.85-2.77 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.37 (br d, J=6.6 Hz, 6H).
実施例3
1-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン
Figure 0007289301000146
 6-(3-イソプロピル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン・TFA(18.9 mg, 0.0376 mmol)/メタノール溶液に4N HCl/ジオキサン(1 mL)を加えて塩酸塩に転換し、乾固するまで濃縮した。得られた物質をメタノールに再び溶解し、4N HCl/ジオキサン(1 mL)を加え、該物質を乾固するまで濃縮した。得られた物質を次いでDMF(1 mL)に懸濁し、ジメチルグリシン(28 mg, 0.272 mmol)、Et3N(0.10 mL, 0.717 mmol)およびT3P/DMF(50%, 0.110 mL, 0.188 mmol)を加えた。反応混合物を1時間室温で撹拌した。反応完了後、反応混合物に水、K2HPO4水溶液(1.5M)、およびDCMを加えてクエンチした。該有機層を分離し、濃縮して、メタノールに溶解し、分取LC/MS(カラム: XBridge C18, 200 mm x 19 mm; 粒子径：5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 13%Bを0分で溶出し、13-53%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20 mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥し、1-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン(12.8 mg, 0.026 mmol, 69.4 % 収率) を得た。 LCMS 保持時間：0.86分[QC-ACN-TFA-XB]. MS (E+) m/z: 475.3 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.16 (s, 2H), 2.84-2.73 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.35 (br d, J=6.7 Hz, 6H).
実施例4
4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-((1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)メチル)シクロヘキサン-1-アミン
Figure 0007289301000147
 中間体4A: tert-ブチル3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007289301000148
 tert-ブチル5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(19.00 g, 56.0 mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(16.40 g, 61.6 mmol)および2Mリン酸三カリウム水溶液(84 mL, 168 mmol)/THF(300 mL)溶液に、PdCl2(dppf)ジクロロメタン付加物(1.372 g, 1.680 mmol)を加えた。2相の混合物を窒素ガスで10分間脱気し、密封したバイアルを70℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水に希釈した。該混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。有機層を合わせて飽和硫酸ナトリウムで洗浄し、濾過し、乾固するまで濃縮した。さらにシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、tert-ブチル3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(18.00 g, 45.0 mmol, 86% 収率)を薄黄色固体として得た。 LCMS 保持時間：1.09分[A1]. MS m/z: 399.5 (M+H).
中間体4B: tert-ブチル3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007289301000149
 Parr社の容器中の、tert-ブチル3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(18.00 g, 45.0 mmol)に、MeOH(15 mL)および10%w/w Pd/C(1.490 g, 1.400 mmol)を加えた。容器を高圧水素添加装置(Parr社)上に置き、窒素ガスで3回置換した。排気後、容器を水素ガス約40psiに満たし、反応混合物を2時間振とうした。容器の内容物をMeOH(200 mL)および酢酸エチル(200 mL)に希釈し、溶液を隙間なく詰めたセライトで濾過した。濃縮後、3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-インドール(19.00 g, 47.0 mmol, 100% 収率)を暗色油状物として回収した。 LCMS 保持時間：0.95分[A1]. MS m/z: 401.6 (M+H).
中間体4C: 3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
Figure 0007289301000150
 tert-ブチル3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(1.600 g, 3.99 mmol)および2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.467 mL, 7.19 mmol)を含む乾燥THF(9.99 mL)溶液を、窒素雰囲気下ドライアイス/アセトン浴中-78℃で冷却した。-78℃で20分間撹拌後、LDA(2M THF溶液, 5.99 mL, 11.98 mmol)を加えた。該混合物を-78℃で30分間撹拌し、1時間かけて-30℃に加温し、-30℃で30分間撹拌した。反応混合物をKH2PO4水溶液(1.5 M)で処理した。水および酢酸エチルを加え、混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗製生成物をさらにシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、tert-ブチル3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(1.7 g, 3.22 mmol, 81% 収率)を得た。 LCMS 保持時間：1.00分[A1]. MS m/z: 527.3 (M+H).
高さのあるバイアルに、tert-ブチル3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(1.7 g, 3.22 mmol)を加え、バイアルに蓋をした。バイアルを3回窒素ガスで置換し、窒素雰囲気下165℃に設定して1.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(1.4 g, 3.28 mmol, 100% 収率)を得て、そのまま使用した。 LCMS 保持時間：0.61分[A1]. MS m/z: 345.8 (M+H) (対応するボロン酸の質量を観測した)。
中間体4D: 4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキサン-1-オン
Figure 0007289301000151
 反応バイアル(40 mL)に、3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(0.500 g, 1.173 mmol)、1,1'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(0.023 g, 0.035 mmol)、6-ブロモ-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.265 g, 1.173 mmol)およびTHF(20 mL)を加えた。該反応バイアルを密封し、3回窒素ガスで置換した。これに2Mリン酸三カリウム水溶液(1.759 mL, 3.52 mmol)を加え、反応混合物を65℃で1時間加熱した。次いで室温に冷却し、混合物を酢酸エチルに希釈し、水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた固形物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をさらにシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。次いでフラクションを濃縮し、6-(3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンを黄褐色固体として回収した。この中間体に、DCM(0.5 mL)、TFA(5 mL)および水(0.02 mL)を加えた。該反応バイアルに蓋をし、室温で4時間撹拌し、次いで窒素雰囲気下で濃縮した。これにリン酸カリウム溶液(1.5M)、水およびDCMを加えた。該混合物を分液漏斗に注ぎ、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキサン-1-オン(0.22 g, 0.548 mmol, 47% 収率)を得た。 LCMS 保持時間：0.61分[A1]. MS m/z: 402.2 (M+H).
実施例4:
4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキサン-1-オン(0.500 g, 1.245 mmol)、(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)メタンアミン塩酸塩(0.347 g, 1.868 mmol)およびTEA(0.694 mL, 4.98 mmol)をDCM(5 mL)中で混合した。該反応バイアルに蓋をし、反応混合物を窒素雰囲気下、一夜室温で撹拌した。窒素雰囲気下で揮発性物質を除去し、残渣を窒素雰囲気下に置き、MeOH(5 mL)に希釈した。これを-78℃に冷却し、水素化ホウ素リチウム(0.081 g, 3.74 mmol)を加えた。反応混合物をドライアイス浴中で一夜室温に加温した。該反応をK2HPO4(1.5M)を加えてクエンチした。酢酸エチルを加え、混合物を3回抽出した。有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた物質をさらにシリカゲルクロマトグラフィー、次いでSFCを用いて精製した。初めに溶出した主成単離体を回収して、4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-((1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)メチル)シクロヘキサン-1-アミン(0.300 g, 0.555 mmol, 45% 収率)を灰白色固体として得た。 HPLC 保持時間：1.44分[メソッドC]. MS m/z: 535.4 (M+H). HPLC 保持時間：0.845分[メソッドD]. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 11.14-11.02 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.66-7.55 (m, 1H), 7.07-6.94 (m, 1H), 3.41-3.29 (m, 2H), 3.17 (d, J=2.9 Hz, 1H), 3.14-3.12 (m, 1H), 3.14 (s, 1H), 3.02 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 2.96-2.84 (m, 1H), 2.71 (tt, J=12.0, 3.5 Hz, 1H), 2.45 (br d, J=2.0 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.94 (br d, J=11.8 Hz, 2H), 1.89-1.76 (m, 1H), 1.75-1.56 (m, 2H), 1.40 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.29-1.13 (m, 5H), 1.08-0.94 (m, 2H).
実施例5
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(1'-イソブチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
Figure 0007289301000152
 中間体5A-1および5A-2: 5-ブロモ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンおよび5-ブロモ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
Figure 0007289301000153
 スクリューキャップバイアル中の、6-ブロモ-2-ヨードピリジン-3-アミン(100 mg, 0.34 mmol)、1,2-ジメトキシ-4-(プロパ-1-イン-1-イル)ベンゼン(74 mg, 0.42 mmol)、塩化リチウム(18 mg, 0.42 mmol)、炭酸ナトリウム(180 mg, 1.68 mmol)およびPd(dppf)Cl2 (12.5 mg, 0.017 mmol)の混合物にDMF(2 mL)を加えた。バイアルにはテフロン加工のセプタムキャップを取り付けた。窒素/真空マニホールドラインからニードルを介して系を真空にし、窒素ガスで置換した。この操作を3回繰り返した。ニードルを外し、バイアルを100℃で16時間加熱した。LCMS分析では2つの異性体が約3:1の比率で混合していることを示した。1H NMRの分析では主成生成物が5-ブロモ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(5A-1)であることを示した。反応混合物をEtOAc(50 mL)に希釈し、分液漏斗に注ぎ、10%LiCl水溶液(2 X 10 mL)および飽和NaCl水溶液(10 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過して、濾液を濃縮した。得られた粗製生成物を少量のDCMに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(グラジエント: 0%-100% DCM/EtOAcを15分かけて溶出)を用いて精製し、5-ブロモ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(中間体5A-1)が中間体5A-2（5-ブロモ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン）と混在して得られた(80 mg, 67 %)。 m/z (303, M+1)
中間体5B: tert-ブチル4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート
Figure 0007289301000154
 スクリューキャップバイアル中の、5-ブロモ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(中間体5A-1)および中間体5A-2(100 mg, 0.29 mmol)、tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(111 mg, 0.36 mmol)、およびPd(dppf)Cl2(10.5 mg, 0.014 mmol)を含む混合物に、THF(2.5 mL)、続いて3Mリン酸三カリウム水溶液(0.10 mL, 0.3 mmol)を加えた。バイアルにテフロン加工のセプタムキャップを取り付けた。窒素/真空マニホールドラインからニードルを介して系を真空にし、窒素ガスで置換した。この操作を3回繰り返した。ニードルを外し、バイアルを75℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NaCl水溶液(5 mL)で処理し、酢酸エチル(3 X 10 mL)で抽出した。抽出物を合わせて、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。得られた粗製生成物を少量のDCMに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(グラジエント： DCM/EtOAcを10分かけて5%-100%で溶出)を用いて精製した。しかし、精製による分離は観測されなかった。tert-ブチル4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(中間体5B)およびその位置異性体、tert-ブチル4-(3-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレートの混合物(100 mg, 77 % 収率, m/z: 550, M+1)を得て、そのまま次のステップに使用した。
中間体5C: tert-ブチル4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007289301000155
 tert-ブチル4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(中間体5B)、およびその位置異性体、tert-ブチル4-(3-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(95 mg, 0.21 mmol)の混合物をMeOH(5 mL)に溶解し、Parr社の容器に移した。該混合物を窒素でパージした。Pearlman触媒(25 mg, 0.036 mmol)を加え、容器内を水素ガスで加圧(50psi)し、22時間振とうした。反応混合物をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を少量のDCMに溶解し、シリカゲルカラムにチャージし、それをMeOH/DCMで1%-5%のグラジエントで10分かけて溶出し、tert-ブチル4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(中間体5C)およびその位置異性体、tert-ブチル4-(3-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレートの混合物を得た。(82 mg, 80%, m/z :452, M+H)
中間体5D: 2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
Figure 0007289301000156
 tert-ブチル4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(中間体5C)、およびtert-ブチル4-(3-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(80 mg, 0.18 mmol)の異性体混合物を、4N HCl/ジオキサン(4 mL, 16.00 mmol)に懸濁し、30分間撹拌し、乾固するまで濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル(1 mL)に懸濁し、固形物を濾過し、乾燥して、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(中間体5D)および3-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-メチル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンの混合物をビス塩酸塩として得た(50 mg, 65%, m/z: 352, M+H)。
実施例5:
3-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-メチル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン・2HCl(中間体5D)および2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン・2HCl(30 mg, 0.07 mmol)の混合物を含むDMF(1 mL)溶液に、1-イソブチルピペリジン-4-オン(55 mg, 0.35 mmol)、続いてナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(75 mg, 0.35 mmol)を加え、酢酸1滴を加えた。反応混合物を撹拌し、1N NaOH水溶液(1 mL)で処理した。該混合物を酢酸エチル(3 X 2 mL)で抽出した。抽出物を合わせて10%LiCl水溶液(2 X 2 mL)で洗浄し、濃縮した。残渣をDMF(2 mL)に懸濁し、ナイロンシリンジフィルター(0.45μm)を介して濾過した。該粗製物質を分取LC/MS(カラム: Waters XBridge C18, 19 x 250 mm; 粒子径：5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.1% トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.1% トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 0-40%Bで25分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 20 mL/分）で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥し、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(1'-イソブチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン・3TFA(25 mg, 0.03 mmol, 42%, m/z; 491, M+H)を得た。（保持時間:1.3分, LCMS カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm; 粒子径：1.7μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0-100%Bで3分かけて溶出後、次いで0.75分間100%Bで溶出; 流速: 1.11 mL/分; 検出: UV (220 nm)）1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.31-8.17 (m, 1H), 7.35 (br m, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.18 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (m, 3H), 2.55 (m, 3H), 0.98 (d, J=6 Hz, 6H).
実施例6
N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N-エチル-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキサミド
Figure 0007289301000157
 中間体6A: 6-ブロモ-2-ヨード-5-メチルピリジン-3-アミン
Figure 0007289301000158
 6-ブロモ-5-メチルピリジン-3-アミン(10 g, 53.5 mmol)/DMF(150 mL)溶液にNIS(12.03 g, 53.5 mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で12時間撹拌した。該反応物質をDCM(100 mL)に希釈し、チオ硫酸ナトリウム溶液(100 mL)で洗浄し、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗製化合物を得た。該粗製物質はCombiFlash(120 g シリカカラム, 溶離溶媒：22% EtOAc/石油エーテル)を用いて精製し、フラクションを回収し、濃縮して、6-ブロモ-2-ヨード-5-メチルピリジン-3-アミン(16 g, 51.1 mmol, 96 % 収率)を淡黄色固体として得た。 LCMS 保持時間：2.14分[I]. MS m/z: 314.1 (M+2H).
中間体6B: (E)-6-ブロモ-2-(2-エトキシビニル)-5-メチルピリジン-3-アミン
Figure 0007289301000159
 6-ブロモ-2-ヨード-5-メチルピリジン-3-アミン(16 g, 51.1 mmol)、および(E)-2-(2-エトキシビニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(15.19 g, 77 mmol)/THF(350 mL)溶液に水酸化ナトリウム(6.14 g, 153 mmol)を加えた。該混合物を10分間窒素で脱気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.182 g, 1.023 mmol)を加え、混合物をさらに5分間脱気した。得られた混合物を80℃で16時間撹拌した。該反応物質をセライト濾過し、EtOAc(100 mL)で抽出し、水(2 X 100 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗製化合物を得た。得られた粗製化合物はCombiFlash(120 g シリカカラム)を用いて精製し、化合物を溶離し(22% EtOAc/石油エーテル)、フラクションを回収し、濃縮して(E)-6-ブロモ-2-(2-エトキシビニル)-5-メチルピリジン-3-アミン (7 g, 27.2 mmol, 53.2 % 収率)を褐色固体として得た。 LCMS 保持時間：2.41分[D]. MS m/z: 259.1 (M+2H).
中間体6C: 5-ブロモ-6-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
Figure 0007289301000160
 (E)-6-ブロモ-2-(2-エトキシビニル)-5-メチルピリジン-3-アミン(7.0 g, 27.2 mmol)/メタノール(300 mL)溶液に塩酸(8.27 mL, 272 mmol)を加えた。反応混合物を85℃で16時間加熱した。該反応物質を濃縮して、5-ブロモ-6-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(5.1 g, 24.16 mmol, 89 % 収率)を褐色固体として得た。 LCMS 保持時間：1.19分[R]. MS m/z: 213.1 (M+2H).
中間体6D: メチル6-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキシレート
Figure 0007289301000161
 5-ブロモ-6-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(2.0 g, 9.48 mmol)/メタノール(7 0 mL)およびDMF(70 mL)溶液に、DPPF(1.576 g, 2.84 mmol)およびPd(OAc)2(0.425 g, 1.895 mmol)を加えた。反応混合物を10分間窒素で脱気し、TEA(2.64 mL, 18.95 mmol)を加えた。該混合物を、CO存在下8kgの圧力で12時間90℃で撹拌した。該反応物質を濃縮して、残渣をDCMに溶解し(100 mL)、水(2 X 100 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離溶媒：70% 酢酸エチル/石油エーテル)を用いて精製し、フラクションを回収し、濃縮して、メチル6-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキシレート(1.1 g, 5.71 mmol, 60.3 % 収率) を淡黄色固体生成物として得た。 LCMS 保持時間：0.80分[R].
中間体6E: メチル3-ブロモ-6-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキシレート
Figure 0007289301000162
 メチル6-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキシレート(1.0 g, 5.26 mmol)/DMF(30 mL)溶液にNBS(0.936 g, 5.26 mmol)/DMF(15.00 mL)を滴下して加えた。得られた混合物を室温で15分間撹拌した。該反応物質を氷水(100 mL)に注ぎ、酢酸エチル(3 X 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮してメチル3-ブロモ-6-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキシレート(1.2 g, 4.24 mmol, 81 % 収率)を褐色固体として得た。LCMS 保持時間：1.17分[R]. MS m/z: 269.1 (M+2H).
中間体6F: 1-tert-ブチル5-メチル3-ブロモ-6-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1,5-ジカルボキシレート
Figure 0007289301000163
 メチル3-ブロモ-6-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキシレート(1.2 g, 4.46 mmol)/THF(10 mL)溶液にBOC2O(1.139 mL, 4.91 mmol)、TEA(1.243 mL, 8.92 mmol)およびDMAP(0.109 g, 0.892 mmol)を室温で加えた。反応混合物を同温度で0.5時間撹拌した。該反応物質を水(50 mL)でクエンチし、酢酸エチル(3 X 50 mL)で抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗製化合物を得た。得られた粗製化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離溶媒：9% EtOAc/石油エーテル)を用いて精製し、フラクションを回収し、濃縮して、1-tert-ブチル5-メチル3-ブロモ-6-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1,5-ジカルボキシレート(1.3 g, 3.49 mmol, 78 % 収率)を白色固体として得た。 LCMS 保持時間：3.15分[R]. MS m/z: 371.1 (M+H).
中間体6G: 1-tert-ブチル5-メチル6-メチル-3-(プロパ-1-エン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1,5-ジカルボキシレート
Figure 0007289301000164
 1-tert-ブチル5-メチル3-ブロモ-6-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1,5-ジカルボキシレート(1.3 g, 3.52 mmol)/THF(25 mL)および水(4 mL)の混合溶液にリン酸三カリウム(1.840 g, 10.56 mmol)を加えた。該混合物を10分間窒素で脱気し、XPhos Pd G2(0.083 g, 0.106 mmol)を加え、混合物をさらに5分間脱気した。次に、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(0.769 g, 4.58 mmol)を加え、該混合物を70℃で12時間撹拌した。該反応物質をセライト濾過し、EtOAc(100 mL)で抽出し、水(2 X 100 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製化合物を得た。粗製化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離溶媒：6% EtOAc/石油エーテル)を用いて精製し、フラクションを回収し、濃縮して、1-tert-ブチル5-メチル6-メチル-3-(プロパ-1-エン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1,5-ジカルボキシレート(1.1 g, 3.26 mmol, 93 % 収率)を淡黄色固体として得た。 LCMS 保持時間：3.08分[R]. MS m/z: 331.1 (M+H).
中間体6H: 1-tert-ブチル5-メチル3-イソプロピル-6-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1,5-ジカルボキシレート
Figure 0007289301000165
 1-tert-ブチル5-メチル6-メチル-3-(プロパ-1-エン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1,5-ジカルボキシレート(1.1 g, 3.33 mmol)/メタノール(20 mL)溶液に、Pd/C(0.6 g, 0.564 mmol)を加えた。そのスラリーを室温水素ブラダー下で3時間撹拌した。得られた懸濁液をセライト濾過し、濾液を回収し、濃縮して1-tert-ブチル5-メチル3-イソプロピル-6-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1,5-ジカルボキシレート(0.65 g, 1.869 mmol, 56% 収率)を灰白色固体として得た。 LCMS 保持時間：3.7分[R]. MS m/z: 333.1 (M+H).
中間体6I: 1-tert-ブチル5-メチル2-ブロモ-3-イソプロピル-6-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1,5-ジカルボキシレート
Figure 0007289301000166
 1-tert-ブチル5-メチル3-イソプロピル-6-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1,5-ジカルボキシレート(0.55 g, 1.655 mmol)/DCE(20 mL)溶液に、NBS(0.442 g, 2.482 mmol)を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(50 mL)に希釈し、DCM(2 X 50 mL)で抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗製化合物を得た。得られた粗製化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離溶媒：5% EtOAc/石油エーテル)を用いて精製し、フラクションを回収し、濃縮して1-tert-ブチル5-メチル2-ブロモ-3-イソプロピル-6-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1,5-ジカルボキシレート(0.4 g, 0.807 mmol, 49% 収率)を黄色油状物として得た。 LCMS 保持時間：4.12分[D]. MS m/z: 411.1 (M+H).
中間体6J: 1-tert-ブチル5-メチル3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1,5-ジカルボキシレート
Figure 0007289301000167
1-tert-ブチル5-メチル2-ブロモ-3-イソプロピル-6-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1,5-ジカルボキシレート(0.2 g, 0.486 mmol)、8-メトキシ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.147 g, 0.535 mmol)、およびリン酸三カリウム(0.254 g, 1.459 mmol)/ジオキサン(10 mL)および水(1 mL)の混合溶液を窒素で10分間脱気した。次に、PdCl2(dppf)ジクロロメタン付加物(0.040 g, 0.049 mmol)を加え、得られた混合物を再び5分間脱気した。得られた混合物を80℃で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20 mL)で抽出し、水(2 x 10 mL)、ブライン(50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製生成物を得た。得られた粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離溶媒：22% 酢酸エチル/石油エーテル)を用いて精製し、フラクションを回収し、濃縮して、1-tert-ブチル5-メチル3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1,5-ジカルボキシレート(0.2 g, 0.396 mmol, 81 % 収率)を褐色固体として得た。 LCMS 保持時間：2.96分[R]. MS m/z: 480.1 (M+H).
中間体6K: メチル3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキシレート
Figure 0007289301000168
 1-tert-ブチル5-メチル3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1,5-ジカルボキシレート(0.2 g, 0.417 mmol)/DCM(2 mL)溶液に、4M塩酸/ジオキサン(0.209 mL, 0.834 mmol)を滴下して加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空除去し、得られた固形物をジエチルエーテルで洗浄し、メチル3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキシレート(0.15 g, 0.376 mmol, 95% 収率)を黄色固体として得た。 LCMS 保持時間：1.91分[R]. MS m/z: 380.1 (M+H).
中間体6L: 3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボン酸
Figure 0007289301000169
 メチル3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキシレート(0.15 g, 0.395 mmol)/メタノール(2 mL)、THF(2 mL)および水(1 mL)混合溶液に水酸化リチウム(0.095 g, 3.95 mmol)を加えた。得られた混合物を室温で5時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、水(5 mL)に希釈し、HCl(1.5N)で中和した。水層をDCM(3 X 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボン酸 (0.1 g, 0.235 mmol, 59.5 % 収率)を黄色固体として得た。LCMS 保持時間：0.98分[R]. MS m/z: 366.1 (M+H).
実施例6
3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボン酸(0.02 g, 0.055 mmol)/DMF(2 mL)溶液にN1-エチル-N2,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(6.36 mg, 0.055 mmol)、TEA(0.015 mL, 0.109 mmol)および1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU)(0.023 g, 0.060 mmol)を室温で加えた。次に、この混合物を同温度で3時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(20 mL)に希釈し、水(2 X 20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製生成物を得た。得られた粗製生成物をD2メソッドを用いて分取LC/MSで精製し、生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥し、N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N-エチル-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキサミド(7.8 mg, 0.017 mmol, 31% 収率)を淡黄色固体として得た。 LCMS 保持時間：1.30分[E]. MS m/z: 464.1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.49-11.45 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.52 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.08 (d, J=1.0 Hz, 3H), 3.90 (s, 1H), 3.63 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.56-3.50 (m, 1H), 3.19-3.07 (m, 3H), 2.72 (br. s., 2H), 2.40 (br. s., 4H), 2.32 (s, 3H), 1.97-1.89 (m, 3H), 1.55-1.47 (m, 6H).
実施例7、8、および9
3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロペンタン-1-オン
Figure 0007289301000170
 中間体7A: 3-ブロモシクロペンタ-2-エン-1-オン
Figure 0007289301000171
 トリフェニルホスフィン(23.53 g, 90 mmol)/DCM(350 mL)の撹拌溶液に、臭素(4.62 mL, 90 mmol)を0℃で加えた。反応混合物を同温度で15分間撹拌した。次に、TEA(13.64 mL, 98 mmol)およびシクロペンタン-1,3-ジオン(8 g, 82 mmol)/DCM(350 mL)を加えた。該混合物を室温で16時間撹拌した。該反応物質を濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、フラクションを回収し、濃縮して3-ブロモシクロペンタ-2-エン-1-オン(8.9 g, 55.3 mmol, 68 % 収率)を油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.57 (s, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.52 (m, 2H).
中間体7B: 3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロペンタ-2-エン-1-オン
Figure 0007289301000172
 3-ブロモシクロペンタ-2-エン-1-オン(10 g, 62.1 mmol)/1,4-ジオキサン(250 mL)の撹拌溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(18.93 g, 74.5 mmol)および酢酸カリウム(12.19 g, 124 mmol)を加えた。反応混合物を窒素で10分間脱気し、PdCl2(dppf)ジクロロメタン付加物(3.55 g, 4.35 mmol)を加え、反応混合物を100℃で16時間撹拌した。該反応物質をEtOAcに希釈し、セライト濾過し、EtOAcで洗浄し、濾液を回収し、濃縮して粗製生成物を得た。得られた粗製生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ISCO)を用いて精製し、フラクションを回収し、濃縮して3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロペンタ-2-エン-1-オン(10.9 g, 52.4 mmol, 84 % 収率)を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.43 (s, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 1.18 (s, 9H).
中間体7C: tert-ブチル5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007289301000173
 5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(5 g, 20.91 mmol)/THF(100 mL)の撹拌溶液に、DIPEA(41.8 mmol)およびBOC無水物(7.28 mL, 31.4 mmol)を室温で加えた。反応混合物を同温度で3時間撹拌した。該反応物質を酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製化合物を得た。得られた粗製化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、フラクションを回収し、濃縮してtert-ブチル5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(6.5 g, 19.16 mmol, 92 % 収率)を灰白色固体として得た。LCMS 保持時間：2.03分[L]. MS m/z: 341 (M+H).
中間体7D: tert-ブチル3-イソプロピル-5-(3-オキソシクロペンタ-1-エン-1-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007289301000174
 tert-ブチル5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(16 g, 47.2 mmol)/ジオキサン(400 mL)の撹拌溶液に、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロペンタ-2-エン-1-オン(14.72 g, 70.7 mmol)およびリン酸三カリウム(20.02 g, 94 mmol)を加えた。反応混合物を窒素で10分間脱気し、次いでPdCl2(dppf)ジクロロメタン付加物(3.85 g, 4.72 mmol)を加えた。反応混合物を100℃で16時間撹拌した。該反応物質をセライト濾過し、EtOAcで洗浄し、濃縮して粗製生成物を得た。得られた粗製生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、フラクションを回収し、濃縮してtert-ブチル3-イソプロピル-5-(3-オキソシクロペンタ-1-エン-1-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(15 g, 44.1 mmol, 93% 収率)を褐色固体として得た。 LCMS 保持時間：1.76分[L]. MS m/z: 341.6 (M+H).
中間体7E: tert-ブチル5-(3-ヒドロキシシクロペンチル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007289301000175
 tert-ブチル3-イソプロピル-5-(3-オキソシクロペンタ-1-エン-1-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(10 g, 29.4 mmol)/MeOH(20 mL)の撹拌溶液に0℃で塩化ニッケル(II)6水和物(0.698 g, 2.94 mmol)およびNaBH4(4.45 g, 118 mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した。該反応をNH4Cl溶液でクエンチした。反応混合物を濃縮して、メタノールを除去し、残渣をEtOAcで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してtert-ブチル5-(3-ヒドロキシシクロペンチル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(10 g, 29.0 mmol, 99% 収率)を褐色固体として得た。 LCMS 保持時間：1.71分[L]. MS m/z: 345.6 (M+H).
中間体7F: tert-ブチル3-イソプロピル-5-(3-オキソシクロペンチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007289301000176
 tert-ブチル5-(3-ヒドロキシシクロペンチル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(1 g, 2.90 mmol)/DCM(25 mL)の撹拌溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(6.16 g, 14.52 mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。該反応物質をNaHCO3水溶液に希釈し、固形物を濾過し、水層をDCMで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製生成物を得た。得られた粗製生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、フラクションを回収し、濃縮して、tert-ブチル3-イソプロピル-5-(3-オキソシクロペンチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(380 mg, 1.110 mmol, 38% 収率)を灰白色固体として得た。 LCMS 保持時間：1.75分[L]. MS m/z: 343.6 (M+H).
中間体7G: 3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.4]ノナン-7-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
Figure 0007289301000177
 tert-ブチル3-イソプロピル-5-(3-オキソシクロペンチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(2.8 g, 8.18 mmol)/トルエン(40 mL)の撹拌溶液にエチレングリコール(0.692 mL, 12.26 mmol)およびp-トルエンスルホン酸(0.282 g, 1.635 mmol)を室温で加えた。次に、混合物を130℃で16時間撹拌した。該反応物質を濃縮して、EtOAcに希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製物質を得た。該粗製物質は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、フラクションを回収し、濃縮して3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.4]ノナン-7-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(2.8 g, 7.24 mmol, 89 % 収率)を灰白色固体として得た。 LCMS 保持時間：1.18分[L]. MS m/z: 287.5 (M+H).
中間体7H: tert-ブチル3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.4]ノナン-7-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007289301000178
 3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.4]ノナン-7-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(2.2 g, 7.68 mmol)/THF(30 mL)の撹拌溶液に、BOC無水物(2.68 mL, 11.52 mmol)、DIPEA(2.68 mL, 15.36 mmol)およびDMAP(0.939 g, 7.68 mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。該反応を水でクエンチした。反応混合物をEtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製物質を得た。該粗製物質は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ISCO)を用いて精製し、フラクションを回収し、濃縮して、tert-ブチル3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.4]ノナン-7-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(2.8 g, 7.24 mmol, 94 % 収率)を白色発泡体として得た。 LCMS 保持時間：1.96分[L]. MS m/z: 387.6 (M+H).
中間体7I: tert-ブチル3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.4]ノナン-7-イル)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007289301000179
 tert-ブチル3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.4]ノナン-7-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(2.8 g, 7.24 mmol)/THF(20 mL)の撹拌溶液に、LDA(10.87 mL, 21.73 mmol)を-78℃で加えた。反応混合物を同温度で2時間撹拌し、次いで2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(3.00 mL, 14.49 mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温に加温し、室温で1時間撹拌した。該反応を水でクエンチした。反応混合物をEtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製化合物を得た。得られた粗製化合物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、フラクションを回収し、濃縮して、tert-ブチル3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.4]ノナン-7-イル)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(2.9 g, 5.66 mmol, 78% 収率)を灰白色固体として得た。 LCMS 保持時間：2.29分[L]. MS m/z: 513.7 [M+H]+。
中間体7J: tert-ブチル3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.4]ノナン-7-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007289301000180
 tert-ブチル3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.4]ノナン-7-イル)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(3 g, 5.85 mmol)/ジオキサン(100 mL)および水(2 mL)の撹拌溶液に、6-ブロモ-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1.602 g, 7.03 mmol)およびリン酸三カリウム(3.73 g, 17.56 mmol)を加えた。反応混合物を窒素で10分間脱気し、PdCl2(dppf)ジクロロメタン付加物(0.478 g, 0.585 mmol)を加えた。該混合物を100℃で16時間撹拌した。該反応物質をEtOAcに希釈し、濾過し、濾液を濃縮して粗製生成物を得た。得られた粗製生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、フラクションを回収し、濃縮してtert-ブチル3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.4]ノナン-7-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(2.9 g, 5.43 mmol, 93 % 収率)を灰白色固体として得た。 LCMS 保持時間：1.62分[L]. MS m/z: 534.7 [M+H]+。
中間体7K: 3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロペンタン-1-オン
Figure 0007289301000181
 tert-ブチル3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.4]ノナン-7-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(2.9 g, 5.43 mmol)/DCM(20 mL)の撹拌溶液に、TFA(2.093 mL, 27.2 mmol)を室温で加えた。反応混合物を同温度で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、EtOAcで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロペンタン-1-オン(2.1 g, 5.43 mmol, 93 % 収率)を粘着性固形物として得た。 LCMS 保持時間：1.14分[L]. MS m/z: 390.6 [M+H]+
実施例7、8、および9
3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロペンタン-1-オン(2.5 g, 6.42 mmol)/THF(3 mL)、DMF(3 mL)の撹拌溶液に、酢酸アンモニウム(4.95 g, 64.2 mmol)、塩化アンモニウム(3.43 g, 64.2 mmol)および酢酸(0.367 mL, 6.42 mmol)を室温で加えた。反応混合物を同温度で16時間撹拌し、次いでNaCNBH3(1.210 g, 19.26 mmol)を加え、さらに2時間室温で撹拌した。該反応物質を濃縮して、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物は分取HPLCを用いて精製し、異性体を分離した。分取HPLCで精製後、フラクションを回収し、濃縮し、凍結乾燥し、3つの異性体/混合物を単離した。
実施例7: 異性体 1: ジアステレオマー混合物、LCMS 保持時間：1.79分[E]. MS m/z: 391.4 (M+H).
実施例8: 異性体 2: ホモキラル、LCMS 保持時間：1.78分[E]. MS m/z: 391.2 (M+H).
実施例9: 異性体 3: ジアステレオマー混合物、LCMS 保持時間：1.56分[E]. MS m/z: 391.3 (M+H).
実施例10
2-((3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロペンチル)アミノ)-N-メチルアセトアミド
Figure 0007289301000182
 3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロペンタン-1-アミン(20 mg, 0.051 mmol)(実施例9)/DMF(2 mL)の撹拌溶液に、TEA(0.021 mL, 0.154 mmol)および2-クロロ-N-メチルアセトアミド(6.61 mg, 0.061 mmol)を室温で加えた。反応混合物を同温度で16時間撹拌した。該粗製物質をD2メソッドを用いて分取LC/MSで精製し、生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥し、2-((3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロペンチル)アミノ)-N-メチルアセトアミド(3 mg)を得た。 LCMS 保持時間：1.29分[E]. MS m/z: 462.3 (M+H). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.30 (s, 1H), 8.63 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H),3.17-3.11 (m, 4H), 2.90 (s, 1H), 2.63 (d, J=4.9 Hz, 3H), 2.32-2.23 (m, 1H), 2.00(q, J=7.4 Hz, 2H), 1.94-1.81 (m, 3H), 1.74-1.61 (m, 2H), 1.61-1.50 (m, 6H).
実施例11
6-(6-フルオロ-3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007289301000183
 中間体11A: 6-ブロモ-5-フルオロピリジン-3-アミン
Figure 0007289301000184
 5-フルオロピリジン-3-アミン(4.5 g, 40.1 mmol)/DMF(80 mL)溶液に、NBS(7.14 g, 40.1 mmol)を少しずつ0℃で加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌した。該混合物を次いでEtOAc(300 mL)および水(300 mL)の間に分配し、両層を分離し、得られた有機層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離溶媒：52% 酢酸エチル＼ヘキサン)を用いて精製し、フラクションを回収し、濃縮して、6-ブロモ-5-フルオロピリジン-3-アミン(4.7 g, 24.61 mmol, 61% 収率)を褐色固体として得た。 LCMS 保持時間：0.98分[R]. MS m/z: 193.1 (M+2H).
中間体11B: tert-ブチル5-アミノ-3-フルオロ-5',6'-ジヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキシレート
Figure 0007289301000185
 tert-ブチル5-アミノ-3-フルオロ-5',6'-ジヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキシレート(6.5 g, 22.16 mmol, 94 % 収率)を中間体5Bに記載の一般的な方法に従って、6-ブロモ-5-フルオロピリジン-3-アミン(4.5 g, 23.56 mmol)を出発中間体として用いて製造した。 LCMS 保持時間：1.94分[R]. MS m/z: 293.1 (M+H).
中間体11C: tert-ブチル4-(5-アミノ-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007289301000186
 tert-ブチル5-アミノ-3-フルオロ-5',6'-ジヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキシレート(6.5 g, 22.16 mmol)および酢酸エチル(150 mL)の溶液を、窒素(N2)でパージした。次に、Pd/C(3.30 g, 3.10 mmol)を加え、反応混合物を再び窒素で3回パージした。該混合物に水素ガス(H2)を風船を介して導入した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。懸濁液をセライト濾過し、濾液を回収して、濃縮し、tert-ブチル4-(5-アミノ-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(5.8 g, 19.64 mmol, 89 % 収率)を黄色油状物として得た。 LCMS 保持時間：1.68分[R]. MS m/z: 296.1 (M+H).
中間体11D: tert-ブチル4-(5-アミノ-3-フルオロ-6-ヨードピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007289301000187
 tert-ブチル4-(5-アミノ-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(5.6 g, 18.96 mmol)/DMF(120 mL)溶液に、NIS(4.27 g, 18.96 mmol)を少しずつ加えた。該混合物を2時間室温で撹拌した。該反応物質を水(200 mL)に希釈し、酢酸エチル(3 X 200 mL)で抽出した。抽出した有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗製化合物を得た。得られた粗製化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CombiFlash, 溶離溶媒：25% 酢酸エチル/石油エーテル)を用いて精製し、フラクションを回収し、濃縮して、tert-ブチル4-(5-アミノ-3-フルオロ-6-ヨードピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(5.8 g, 13.77 mmol, 73% 収率)を褐色固体として得た。 LCMS 保持時間：2.46分[R]. MS m/z: 322.1 (M+H).
中間体11E: tert-ブチル4-(3-フルオロ-6-ヨード-5-((3-メチルブタ-2-エン-1-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007289301000188
 tert-ブチル4-(5-アミノ-3-フルオロ-6-ヨードピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(3.0 g, 7.12 mmol)および3-メチルブタ-2-エナール(2.72 mL, 28.5 mmol)/MeOH(50 mL)溶液に、酢酸(1 mL, 17.47 mmol)を加えた。得られた薄黄色溶液を室温で6時間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.238 g, 35.6 mmol)を0℃で加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。該反応物質を濃縮して、メタノールを除去し、水(100 mL)に希釈し、酢酸エチル(3 X 100 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離溶媒：28% 酢酸エチル/石油エーテル)を用いて精製した。フラクションを回収し、濃縮して、tert-ブチル4-(3-フルオロ-6-ヨード-5-((3-メチルブタ-2-エン-1-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.7 g, 3.35 mmol, 47% 収率)を淡黄色油状物として得た。 LCMS 保持時間：3.39分[R]. MS m/z: 490.1 (M+H).
中間体11F: 4-(6-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007289301000189
 tert-ブチル4-(3-フルオロ-6-ヨード-5-((3-メチルブタ-2-エン-1-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.6 g, 3.27 mmol)、炭酸カリウム(0.497 g, 3.60 mmol)およびテトラブチルアンモニウムブロマイド(3.16 g, 9.81 mmol)/DMF(20 mL)溶液を10分間窒素で脱気し、Pd(OAc)2(0.073 g, 0.327 mmol)を加えた。反応混合物をさらに5分間脱気した。反応混合物を80℃で14時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(200 mL)に希釈した。反応混合物を水(2 x 100 mL)、ブライン(100 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗製生成物を得た。得られた粗製生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離溶媒：65% 酢酸エチル/石油エーテル)を用いて精製し、フラクションを回収し、濃縮して、tert-ブチル4-(6-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.5 g, 1.383 mmol, 42% 収率)を淡黄色油状物として得た。 LCMS 保持時間：3.80分[R]. MS m/z: 362.1 (M+H).
中間体11G: tert-ブチル5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-6-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007289301000190
 tert-ブチル4-(6-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.3 g, 0.830 mmol)/THF(2 mL)溶液に、TEA(0.231 mL, 1.660 mmol)、BOC2O(0.212 mL, 0.913 mmol)、およびDMAP(0.020 g, 0.166 mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水(100 mL)に希釈し、酢酸エチル(3 X 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製化合物を得た。得られた粗製化合物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離溶媒：9% EtOAc:石油エーテル)を用いて精製し、フラクションを回収し、濃縮してt-ブチル5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-6-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(0.33 g, 0.715 mmol, 86 % 収率)を白色固体として得た。 LCMS 保持時間：3.92分[R]. MS m/z: 462.1 (M+H).
中間体11H: tert-ブチル2-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-6-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007289301000191
 tert-ブチル2-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-6-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(0.6 g, 0.766 mmol, 58.9 % 収率)を、中間体6Iに記載の一般的な方法に従って、tert-ブチル5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-6-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(0.6 g, 1.300 mmol)を出発中間体として用いて製造した。 LCMS 保持時間：4.32分[D]. MS m/z: 541.1 (M+H).
中間体11I: tert-ブチル5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-6-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007289301000192
 tert-ブチル5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-6-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(0.25 g, 0.359 mmol, 64% 収率)を、中間体7Jに記載の一般的な方法に従って、tert-ブチル2-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-6-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(0.3 g, 0.555 mmol)を出発物質として用いて製造した。 LCMS 保持時間：4.16分[R]. MS m/z: 593.1 (M+H).
実施例11:
tert-ブチル5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-6-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(0.25 g, 0.422 mmol)/DCM(2 mL)溶液に、4M塩酸/ジオキサン(2 mL, 8.00 mmol)を滴下して加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。該反応物質を濃縮して、粗製生成物を得た。得られた粗製生成物を、D2メソッドを用いて分取LC/MSで精製し、生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥し、6-(6-フルオロ-3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(11.3 mg, 0.029 mmol, 7% 収率)を淡黄色固体として得た。 LCMS 保持時間：1.26分[E]. MS m/z: 393.1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.45 (br. s., 1H), 8.85 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.18-3.13 (m, 2H), 2.82-2.72 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.06 (s, 2H), 1.83-1.76 (m, 2H), 1.53 (d, J=6.8 Hz, 6H).
実施例39
4-(1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)アゼチジン-3-イル)モルホリン
Figure 0007289301000193
 中間体39A: tert-ブチル3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート
Figure 0007289301000194
 tert-ブチル3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシレート(2.05 g, 11.8 mmol)をDCMに溶解し(40 mL)、イミダゾール(1.61 g, 23.7 mmol)およびtert-ブチルクロロジフェニルシラン(3.58 g, 13.0 mmol)を連続して加えた。反応混合物を17時間室温で撹拌した。反応完了後、反応液に水およびDCMを加えてクエンチした。層を分離し、水層をDCMで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して透明の油状物を得た。この物質は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Teledyne Iscoシステム, 溶離溶媒：Hex/EtOAc 0-15%)を用いて精製し、tert-ブチル3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート(11.8 mmol)を得た。 LCMS 保持時間：1.22 [TS]. MS (E+) m/z: 823.4 (2M+H). 1H NMR (499 MHz, クロロホルム-d) δ 7.63-7.57 (m, 4H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 4H), 4.52 (tt, J=6.6, 4.7 Hz, 1H), 3.97-3.90 (m, 2H), 3.89-3.83 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.06 (s, 9H).
中間体39B: 3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)アゼチジン
Figure 0007289301000195
 中間体39A(11.8 mmol)をDCMに溶解し(20 mL)、0℃に冷却し、予め0℃に冷却したTFA(20 mL)を加えた。LCMS分析による判断で反応が完了した際に、反応混合物を濃縮して、DCMに再溶解し、1M NaOH水溶液を加えて塩基性にした。水層をDCMで抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)アゼチジン(11.8 mmol)を得た。 LCMS 保持時間：0.84 [TS]. MS (E+) m/z: 312.2 (M+1). 1H NMR (499 MHz, クロロホルム-d) δ 7.64-7.59 (m, 4H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 4H), 4.62 (quin, J=6.5 Hz, 1H), 3.70-3.61 (m, 2H), 3.55-3.47 (m, 2H), 1.05 (s, 9H).
中間体39C: tert-ブチル5-(3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)アゼチジン-1-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007289301000196
 撹拌子を加えて、圧力放出セプタムキャップを付けた反応バイアル中の、tert-ブチル5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(1 g, 2.95 mmol)、3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)アゼチジン(1.19 g, 3.83 mmol)、第2世代RuPhos触媒前駆体(0.114 g, 0.147 mmol)、およびCs2CO3(2.88 g, 8.84 mmol)を1,4-ジオキサン(20 mL)に懸濁した。この懸濁液を窒素ガスで10分間脱気し、次いで密封し、ヒートブロック中に置き、130℃で45分間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Teledyne Iscoシステム; 溶離溶媒：Hex/EtOAc 0-30%)を用いて精製し、tert-ブチル5-(3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)アゼチジン-1-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(1.42 g, 2.49 mmol, 85 % 収率)を得た。 LCMS 保持時間：1.09 [TS]. MS (E+) m/z: 570.4 (M+H). 1H NMR (499 MHz, クロロホルム-d) δ 8.06 (br s, 1H), 7.69-7.63 (m, 4H), 7.47-7.33 (m, 7H), 6.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.79-4.71 (m, 1H), 4.14 (dd, J=8.6, 6.5 Hz, 2H), 3.95 (dd, J=8.7, 5.0 Hz, 2H), 3.25-3.15 (m, 1H), 1.64 (s, 9H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.07 (s, 9H).
中間体39D: tert-ブチル5-(3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)アゼチジン-1-イル)-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007289301000197
 tert-ブチル5-(3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)アゼチジン-1-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(1.42 g, 2.49 mmol)および2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.661 mL, 3.24 mmol)を含む乾燥THF(12.5 mL)溶液を、窒素雰囲気下ドライアイス/アセトン浴中で-78℃に冷却し、LDA(2M THF溶液, 1.87 mL, 3.74 mmol)で処理した。該混合物を30分かけて-30℃に加温し、-30℃で30分間撹拌した。反応完了後、反応液に飽和NH4Cl水溶液、水、およびDCMを加えてクエンチした。該有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。該粗製物質はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Teledyne Iscoシステム; ヘキサンでロードし、Hex/EtOAc 0-40%で溶出)を用いて精製し、tert-ブチル5-(3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)アゼチジン-1-イル)-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(1.64 g, 2.36 mmol, 95 % 収率)を得た。LCMS 保持時間：1.14 [TS]. MS (E+) m/z: 696.5 (M+H).
中間体39E: 5-(3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)アゼチジン-1-イル)-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
Figure 0007289301000198
 撹拌子を加えて、圧力放出セプタムキャップを付けたバイアル中、tert-ブチル5-(3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)アゼチジン-1-イル)-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(1.64 g, 2.36 mmol)を無溶媒で、窒素ガスラインからの窒素雰囲気下165℃で加熱した。反応混合物を2時間加熱し、室温で一夜静置し、次いでさらに1時間加熱した。無溶媒165℃で計3時間加熱した。反応完了後、反応混合物をDCMに溶解し、濃縮して、5-(3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)アゼチジン-1-イル)-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(1.40 g, 2.35 mmol, 100 % 収率)を薄い褐色発泡体として得た。(注意：NMRでは生成物が純粋な化合物であることを示したが、LCMSでは一部、対応するボロン酸へ転換していること観測された。)ボロン酸 LCMS 保持時間：0.98 [TS]. ボロン酸 MS (E+) m/z: 514.1 (M+H). 生成物の測定: LCMS 保持時間：1.07 [TS]. MS (E+) m/z: 596.1 (M+H). 1H NMR (499 MHz, クロロホルム-d) δ 8.04 (s, 1H), 7.69-7.63 (m, 4H), 7.46-7.37 (m, 7H), 6.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.13 (dd, J=8.7, 6.4 Hz, 2H), 3.95 (dd, J=8.7, 5.2 Hz, 2H), 3.64 (spt, J=7.0 Hz, 1H), 1.50 (d, J=7.0 Hz, 6H), 1.35 (s, 12H), 1.07 (s, 9H).
中間体39F: 6-(5-(3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)アゼチジン-1-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007289301000199
 5-(3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)アゼチジン-1-イル)-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(500 mg, 0.839 mmol)、6-ブロモ-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(209 mg, 0.923 mmol)、および第2世代XPhos触媒前駆体(33.0 mg, 0.042 mmol)/1,4-ジオキサン(6 mL)の混合物にK3PO4水溶液(2M, 1.26 mL, 2.52 mmol)を加えた。2相の混合物を窒素ガスで10分間脱気した。反応バイアルに圧力放出セプタムキャップを付けて密封し、70℃で1.5時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、DCMに懸濁し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Teledyne Iscoシステム; 溶離溶媒：Hex/EtOAc 0-100%)で精製し、6-(5-(3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)アゼチジン-1-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(355 mg, 0.577 mmol, 68.8 % 収率)を得た。 LCMS 保持時間：0.99 [TS]. MS (E+) m/z: 615.2 (M+H).
中間体39G: 1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)アゼチジン-3-オール
Figure 0007289301000200
 6-(5-(3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)アゼチジン-1-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(355 mg, 0.577 mmol)/THF(3.8 mL)の撹拌溶液にTBAF(0.69 mL, 0.69 mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を直接濃縮し、DCMに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Teledyne Iscoシステム; 溶離溶媒：0-100% Hex/EtOAc)を用いて精製し、1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)アゼチジン-3-オール(195 mg, 0.518 mmol, 90 % 収率)を得た。 LCMS 保持時間：0.59 [TS]. MS (E+) m/z: 377.1 (M+H).
中間体39H: 1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)アゼチジン-3-イルメタンスルホネート
Figure 0007289301000201
 1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)アゼチジン-3-オール(190 mg, 0.505 mmol)/THF(10 mL)の撹拌溶液に、25℃でEt3N(176 μL, 1.26 mmol)およびMsCl(43.3 μL, 0.555 mmol)を連続して加えた。反応混合物を2時間室温で撹拌し、次いでEt3N(176 μL, 1.26 mmol)およびMsCl(43.3 μL, 0.555 mmol)をそれぞれもう一度加えた。これらを加えた後に、反応はすぐに完了した。該反応を水およびDCMを加えてクエンチした。層を分離し、水層をDCMで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)アゼチジン-3-イルメタンスルホネート(219 mg, 0.482 mmol, 95 % 収率)を得た。 LCMS 保持時間：0.64 [TS]. MS (E+) m/z: 455.1 (M+H). 1H NMR (499 MHz, クロロホルム-d) δ 8.55 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.32 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.42 (tt, J=6.4, 4.5 Hz, 1H), 4.47-4.40 (m, 2H), 4.19 (dd, J=10.3, 4.6 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.87 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.39 (d, J=6.8 Hz, 6H).
実施例39:
1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)アゼチジン-3-イルメタンスルホネート(22 mg, 0.048 mmol)、Et3N(0.034 mL, 0.242 mmol)およびモルホリン(0.013 mL, 0.145 mmol)/DMF(1 mL)溶液を80℃で2.5時間撹拌しながら加熱し、反応溶液を室温に冷却した。モルホリン(0.050 mL, 0.574 mmol)を再度加え、反応溶液を100℃で20時間加熱した。反応完了後、反応溶液をDMFに希釈し、分取LC/MS(カラム: XBridge C18, 19 x 200 mm; 粒子径: 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 19-59%Bで20分かけて溶出後、次いで4分で100%Bで溶出; 流速: 20 mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥し、4-(1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)アゼチジン-3-イル)モルホリン(5.3 mg, 0.011 mmol, 23 % 収率)を得た。LCMS 保持時間：0.77 [QC-ACN-TFA-XB]. MS (E+) m/z: 446.1 (M+H).1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.28 (d, J=8.7 Hz, 1H), 3.99 (br t, J=7.2 Hz, 2H), 3.73 (br t, J=6.4 Hz, 2H), 3.64-3.54 (m, 4H), 3.27-3.18 (m, 1H), 2.80 (dt, J=13.7, 6.9 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.35 (br s, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.35 (br d, J=6.4 Hz, 6H).
実施例96
6-(3-イソプロピル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007289301000202
 6-(3-イソプロピル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン・TFA(18.93 mg, 0.0376 mmol)およびEt3N(0.1 mL, 0.717 mmol)をDMF(1 mL)中、室温で混合した。ホルムアルデヒド(37重量%水溶液, 25μL, 0.336 mmol)を反応バイアルに加え、続いてナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(36 mg, 0.170 mmol)を加えた。1時間後、反応を水、K2HPO4水溶液(1.5 M)、およびDCMを加えてクエンチした。該有機層を分離し、濃縮して、メタノールに溶解し、分取LC/MS(カラム: XBridge C18, 200 mm x 19 mm; 粒子径: 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 15%Bを0分で溶出し、15-55%Bで19分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 20 mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥し、6-(3-イソプロピル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (13.9 mg, 0.033 mmol, 88 % 収率)を得た。 LCMS 保持時間：1.31分[QC-ACN-AA-XB]. MS (E+) m/z: 404.3 (M+H). 選出NMRピーク: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.9 Hz, 1H), 2.84-2.73 (m, 1H), 2.59 (br s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.35 (br d, J=6.7 Hz, 6H).
実施例105
1-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
Figure 0007289301000203
 6-(3-イソプロピル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン・TFA(18.93 mg, 0.0376 mmol)および炭酸カリウム(27 mg, 0.195 mmol)をエタノール(1 mL)中で混合した。2,2-ジメチルオキシラン(24 mg, 0.333 mmol)を反応混合物に加えた。該反応容器を密封し、80℃で3時間撹拌しながら加熱した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮し、DMSOに溶解し、分取LC/MS(カラム: XBridge C18, 200 mm x 19 mm; 粒子径: 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 27%Bを0分で溶出し、27-67%Bで20分かけて溶出後、次いで4分間100%Bで溶出; 流速: 20 mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥し、1-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(9.9 mg, 0.021 mmol, 57.0 % 収率)を得た。 LCMS 保持時間：1.92 [QC-ACN-AA-XB]. MS (E+) m/z: 461.9 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.54-3.38 (m, 4H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.66 (br s, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.26 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.36 (br d, J=6.7 Hz, 6H), 1.12 (s, 6H).
実施例164
1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-(オキセタン-3-イル)ピロリジン-3-アミン
Figure 0007289301000204
 中間体164A: 5-ブロモ-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
Figure 0007289301000205
 tert-ブチル5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(3.00 g, 8.84 mmol)および2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(2.71 mL, 13.27 mmol)を含む乾燥THF(30 mL)溶液を、窒素雰囲気下ドライアイス/アセトン浴中で-78℃に冷却し、LDA(2M THF溶液, 5.53 mL, 11.05 mmol)で処理した。該混合物を-78℃で30分間撹拌し、1時間かけて-30℃に加温し、-30℃で30分間撹拌した。該反応をKH2PO4水溶液(1.5 M)、水、およびDCMで処理した。層を分離し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製生成物はシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、tert-ブチル5-ブロモ-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレートを得た。 LCMS 保持時間：1.32分[メソッドA]. MS m/z: 465.1 (M+H). この物質を高さのあるバイアル(40 mL)に移し、これに蓋をし、窒素ガスで置換した。反応混合物を撹拌し、160℃で1.5時間加熱し、5-ブロモ-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(2.1 g, 5.75 mmol, 65% 収率)を黄色固体として得た。(注:LCMSでは物質が遊離ボロン酸に転換しており、以下の測定値を示した。) LCMS 保持時間：0.85分[メソッドA]. MS m/z: 282.9/284.9 (M+H/(M+2)+H).
中間体164B: tert-ブチル5-ブロモ-2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007289301000206
 反応バイアル(40 mL)中に、5-ブロモ-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(1.500 g, 4.11 mmol)、6-ブロモ-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1.14 g, 4.90 mmol)、および第2世代XPhos触媒前駆体(0.162 g, 0.205 mmol)およびTHF(20 mL)を加えた。該反応バイアルを密封し、窒素ガスで3回置換した。リン酸三カリウム(6.16 mL, 12.33 mmol)を加え、反応混合物を65℃で1時間加熱した。該混合物を酢酸エチルに希釈し、水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。固形物を濾過し、濾液を濃縮した。これにTHF(20 mL)、DMAPの結晶およびBOC無水物(0.954 mL, 4.11 mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で18時間撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、tert-ブチル5-ブロモ-2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(2.1 g, 5.75 mmol, 65% 収率)を黄褐色固体として得た。 LCMS 保持時間：1.22分[メソッドA]. MS m/z: 486.2 (M+H).
中間体164C: 1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピロリジン-3-オン
Figure 0007289301000207
1ドラムバイアル中に、tert-ブチル5-ブロモ-2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(0.150 g, 0.310 mmol)、第2世代RuPhos触媒前駆体(0.024 g, 0.031 mmol)、1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン(0.060 g, 0.464 mmol)および炭酸セシウム(0.303 g, 0.929 mmol)を加えた。該反応バイアルをテフロン加工キャップで蓋をし、窒素ガスで2回置換した。これに、窒素雰囲気下でジオキサン(2 mL)を加え、反応バイアルを3回置換し、100℃に設定して18時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルに希釈し、セライト濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、tert-ブチル2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン-7-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレートを黄褐色油状物として得た。（LCMS 保持時間：1.06分[メソッドA]. MS m/z: 533.4 (M+H).）これにTFA(2 mL)および水1滴を加え、反応混合物を6時間撹拌し、次いで窒素雰囲気下で濃縮した。残渣をK2HPO4溶液(1.5M)およびDCMに希釈した。該混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピロリジン-3-オン(50 mg, 0.206 mmol, 42% 収率)を帯褐色固体として得た。 LCMS 保持時間：0.79分[メソッドA]. MS m/z: 389.3 (M+H).
実施例164:
1ドラムバイアル中に、1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピロリジン-3-オン(0.025 g, 0.064 mmol)、DCM(1 mL)およびオキセタン-3-アミン(0.014 g, 0.193 mmol)を加えた。反応混合物を25℃で4時間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(0.041 g, 0.193 mmol)を加えた。反応混合物を12時間同温度で撹拌した。得られたサンプルを濃縮し、DMFに希釈し、濾過し、分取LC/MS(カラム: XBridge C18, 19 x 200 mm; 粒子径: 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 10-50%Bで24分かけて溶出後、次いで5分で100%Bで溶出; 流速: 20 mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥し、1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-(オキセタン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(6.7 mg, 0.0150 mmol, 23% 収率)をラセミ混合物として得た。 m/z (446.4, M+H). 保持時間: 1.450分(LCMS カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm; 粒子径：1.7μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有))。
実施例368
2-((4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド
Figure 0007289301000208
 中間体368A: 4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-メチルシクロヘキサンアミン
Figure 0007289301000209
 4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキサン-1-オン(0.015 g, 0.037 mmol)およびメチルアミン/THF(0.093 mL, 0.187 mmol)をDMF(1 mL)およびAcOH(6.42 μL, 0.112 mmol)中で混合した。これにナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(0.040 g, 0.187 mmol)を加えた。反応混合物を12時間撹拌した。該反応を1.5M K2HPO4を加えてクエンチした。酢酸エチルを加え、混合物を3回(3 x 50 mL)抽出した。得られた有機層を合わせて、飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、中間体368Aを得た。中間体368Aを下記の条件に従ってシス/トランス異性体に分離した。あるいは、粗製中間体368Aをシス/トランス混合物としてそのまま続くステップに用いて、更に誘導体化し、それに続く分離過程で個々の誘導異性体を得てもよい。
実施例367(異性体1)および実施例369(異性体2):
Figure 0007289301000210
 中間体368Aを、分取LC/MS(カラム: XBridge C18, 19 x 200 mm; 粒子径: 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 10-50%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20 mL/分)で精製し、シスおよびトランス異性体に分離した。各異性体を含むフラクションを遠心エバポレーターで乾燥し、次の化合物を得た。
実施例367: 異性体 1: 4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-メチルシクロヘキサンアミン(4.3 mg, 0.00970 mmol, 26% 収率), m/z (417.2, M+H). 保持時間: 1.204分[メソッドC]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.16-10.99 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.90 (br s, 2H), 2.71 (br s, 1H), 2.60 (s, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.32 (s, 2H), 2.18 (s, 2H), 2.06 (br d, J=14.3 Hz, 1H), 1.86 (br s, 2H), 1.81-1.72 (m, 1H), 1.65 (br s, 2H), 1.56-1.47 (m, 1H), 1.40 (br d, J=6.7 Hz, 4H), 1.24 (s, 3H), 1.00 (d, J=6.4 Hz, 1H), 0.86 (br t, J=6.7 Hz, 1H).
実施例369: 異性体 2: 4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-メチルシクロヘキサンアミン(2.4 mg, 0.00576 mmol, 11% 収率), m/z (417.2, M+H). 保持時間: 1.323分[メソッドC]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.19-11.01 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.01 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 2.96-2.83 (m, 1H), 2.72 (br t, J=11.9 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.18 (s, 2H), 2.11-1.92 (m, 4H), 1.83 (br s, 3H), 1.75-1.58 (m, 2H), 1.40 (br d, J=6.7 Hz, 6H), 1.34-1.20 (m, 2H).
実施例368:
1ドラムバイアルに、中間体368A、4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-メチルシクロヘキサンアミン(0.020 g, 0.048 mmol)、DCM(1 mL)およびDBU(0.025 mL, 0.164 mmol)を加えた。物質を溶解し、2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド(0.018 g, 0.144 mmol)を加えた。反応混合物を25℃で18時間撹拌した。該混合物を次いで窒素雰囲気下で濃縮し、アセトニトリル:水:TFA(90:10:0.1)に希釈し、濾過し、分取LC/MS(カラム: XBridge C18, 19 x 200 mm; 粒子径: 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 10-50%Bで24分かけて溶出後、次いで5分間100%Bで溶出; 流速: 20 mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥し、2-((4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド(0.9 mg, 0.00160 mmol, 3.3% 収率)を単一のシクロヘキシル異性体として得た、 m/z (502.3, M+H). 保持時間: 1.249分(LCMS カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm; 粒子径：1.7μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水 with 10mM) 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.23-11.03 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.67-7.50 (m, 1H), 7.00 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.06 (s, 2H), 2.93-2.79 (m, 4H), 2.77-2.66 (m, 2H), 2.60 (s, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.99 (br d, J=12.6 Hz, 2H), 1.89 (br s, 2H), 1.66 (br d, J=11.9 Hz, 3H), 1.50-1.35 (m, 9H).
実施例424および実施例430
N-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)-N-メチルオキセタン-3-アミン
Figure 0007289301000211
 中間体368A、4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-メチルシクロヘキサンアミン(0.025 g, 0.060 mmol)およびオキセタン-3-オン(8.65 mg, 0.120 mmol)をDCM(1 mL)中で混合した。これにAcOH(0.344 μL, 6.00 μｍol)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(0.038 g, 0.180 mmol)を加えた。該混合物を2時間25℃で撹拌し、次いでK2HPO4溶液(1.5M)を加えてクエンチした。さらにDCMを加え、反応溶液を分液漏斗に移し、層を分離した。有機層を合わせて飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、分取LC/MS(カラム: XBridge C18, 19 x 200 mm; 粒子径: 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 10-50%Bで24分かけて溶出後、次いで5分で100%Bで溶出; 流速: 20 mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥し、下記の分離生成物を得た。
実施例424: 異性体 1: N-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1h-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)-N-メチルオキセタン-3-アミン(2.5 mg, 0.00519 mmol, 7% 収率) m/z (473.2, M+H). 保持時間: 1.384分[メソッドC]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.60 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.00 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 4.52 (br d, J=6.7 Hz, 4H), 4.04-3.90 (m, 1H), 3.18 (br s, 2H), 2.95-2.84 (m, 1H), 2.68 (br s, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.45-2.32 (m, 1H), 2.18 (s, 6H), 1.97 (br d, J=11.3 Hz, 2H), 1.75 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 1.64 (br d, J=12.8 Hz, 2H), 1.40 (br d, J=6.7 Hz, 8H).
実施例430: 異性体 2: N-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)-N-メチルオキセタン-3-アミン(6.8 mg, 0.0140 mmol, 18% 収率) m/z (473.3, M+H). 保持時間: 1.537分[メソッドC]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.48 (quin, J=6.3 Hz, 4H), 3.95-3.81 (m, 1H), 3.10 (br s, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.61 (s, 2H), 2.41-2.16 (m, 6H), 2.07 (s, 3H), 1.90 (br s, 2H), 1.74 (br s, 3H), 1.45 (br d, J=7.0 Hz, 7H).
実施例438
6-((1r,4r)-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)-2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン2,2-ジオキシド
Figure 0007289301000212
 中間体438A: 2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン2,2-ジオキシド塩酸塩
Figure 0007289301000213
 中間体438B: 6-トシル-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン
Figure 0007289301000214
 EtOH(500 mL)および3-ブロモ-2,2-ビス(ブロモメチル)プロパン-1-オール(14.00 g, 43.1 mmol)溶液に、4-メチルベンゼンスルホンアミド(16.23 g, 95 mmol)を25℃で加え、反応混合物を20時間還流した。溶媒を蒸発除去し、これに8% NaOH溶液(100 mL)を加えた。この懸濁液をさらに2時間撹拌し、濾過し、黄色濾過ケーキを水で濯ぎ、一夜空気中で乾燥し、6-トシル-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(9.05 g, 35.7 mmol, 83 % 収率)を薄黄色固体として得た。 LCMS 保持時間：0.72分[メソッドA]. MS m/z: 254.3 (M+H).
中間体438C: (3-(ブロモメチル)-1-トシルアゼチジン-3-イル)メタノール
Figure 0007289301000215
 6-トシル-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(10.50 g, 41.5 mmol)/ジエチルエーテル(300 mL)の懸濁液に、0℃で臭化水素酸(酢酸溶液, 7.16 mL, 43.5 mmol)/エーテル(20 mL)溶液を滴下して加えた。得られた溶液を0℃で2時間撹拌し、次いで1N NaOHを加えてpH=8に調整した。層を分離し、水層を酢酸エチル(3 x 150 mL)で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、(3-(ブロモメチル)-1-トシルアゼチジン-3-イル)メタノール(13.5 g, 36.4 mmol, 88 % 収率)を固形物として得た。 LCMS 保持時間：0.80分[メソッドA]. MS m/z: 336.2 (M+H)
中間体438D: 3,3-ビス(ブロモメチル)-1-トシルアゼチジン
Figure 0007289301000216
 丸底フラスコ(500 mL)中で、(3-(ブロモメチル)-1-トシルアゼチジン-3-イル)メタノール(14.44 g, 38.9 mmol)をDCM(250 mL)に溶解し、四臭化炭素(21.93 g, 66.1 mmol)を加えた。溶液を氷浴中で冷却し、トリフェニルホスフィン(17.34 g, 66.1 mmol)を一度に加えた。得られた混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで25℃に加温し、4時間撹拌した。ジエチルエーテル(200 mL)を加え、得られた黄色沈殿を濾過し、廃棄した。濾液を減圧濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、3,3-ビス(ブロモメチル)-1-トシルアゼチジン(11 g, 27.7 mmol, 71.2 % 収率)を白色固体として得た。 LCMS 保持時間：0.99分[メソッドA]. MS m/z: 398.1 (M+H)
中間体438E: 6-トシル-2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン
Figure 0007289301000217
 3,3-ビス(ブロモメチル)-1-トシルアゼチジン(36.0 g, 91 mmol)/アセトニトリル(30 mL)および水(5 mL)の混合溶液に、硫化ナトリウム9水和物(43.5 g, 181 mmol)を加え、反応混合物を50℃で4時間撹拌した。これを減圧濃縮し、EtOAc(100 mL)および1N NaOH溶液(30 mL)に希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(2 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、6-トシル-2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(21.2 g, 79 mmol, 87 % 収率)を黄色固体として得た。 LCMS 保持時間：0.9分[メソッドA]. MS m/z: 270.2 (M+H).
中間体438F: 6-トシル-2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン2,2-ジオキシド
Figure 0007289301000218
 丸底フラスコ(100 mL)に6-トシル-2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(3.50 g, 12.99 mmol)およびDCM(50 mL)を加えた。該混合物を0℃に冷却し、mCPBA(8.74 g, 39.0 mmol)を加えた。反応混合物を25℃に加温し、4時間撹拌した。該混合物を濃縮して、MeOH(50 mL)に希釈し、30分間撹拌した。懸濁液を濾過し、固形物を追加のMeOHで洗浄し、空気中で乾燥し、6-トシル-2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン2,2-ジオキシド (3.5 g, 11.61 mmol, 90 % 収率)を白色固体として得た。 LCMS 保持時間：0.72分[メソッドA]. MS m/z: 302.2 (M+H)
中間体438A: 2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン2,2-ジオキシド塩酸塩
Figure 0007289301000219
 丸底フラスコ(250 mL)中、6-トシル-2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン2,2-ジオキシド(0.750 g, 2.489 mmol)をMeOH(30 mL)に溶解した。新しいマグネシウム(0.907 g, 37.3 mmol)を加え、反応溶液を50℃で16時間激しく撹拌しながら加熱した。反応混合物を次いで乾固に近い状態まで濃縮して、得られた灰色がかった物質をジエチルエーテル(100 mL)に懸濁した。硫酸ナトリウム10水和物(8.02 g, 24.89 mmol)を加え、スラリーを1時間撹拌し、次いで濾過し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。得られた白色固体をDCMに溶解し(2 mL)、4M HCl/ジオキサン(5 mL)を加えた。白色固体が沈殿し、その懸濁液を30分間静置し、次いで濃縮した。ジエチルエーテルを加え、懸濁液を30分間撹拌した。得られた固形物をフリットを介して濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン2,2-ジオキシド・HCl(0.250 g, 1.361 mmol, 54.7 % 収率)を白色固体として得た。
実施例438:
4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキサン-1-オン(中間体4D、0.755 g, 1.880 mmol)、2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン2,2-ジオキシド塩酸塩(0.518 g, 2.82 mmol)およびDBU(0.567 mL, 3.76 mmol)をDCM(6 mL)中、酢酸(1.076 μL, 0.019 mmol)を加えて混合した。該反応バイアルに蓋をし、反応混合物を一夜25℃で撹拌した。窒素雰囲気下で揮発性物質を除去し、残渣をMeOH(1 mL)に希釈した。反応混合物を-78℃に冷却し、水素化ホウ素リチウム(2M THF溶液, 2.82 mL, 5.64 mmol)を10分かけて滴下して加えた。該混合物を同温度で1時間撹拌し、次いで該反応にK2HPO4水溶液(1.5 M)を加えてクエンチした。DCMを加え、混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。水層をDCM(3 x 50 mL)で抽出し、有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製物質(1.4 g)を得た。該粗製物質は分取SFC(条件: サンプル調製: 1.4 g/36 mL MeOH:DCM(4:1), 38.88 mg/mL; カラム: セルロース-4 (3 x 25cm、5μｍ、＃121391); 温度: 35℃; 流速: 200 mL/分; BPR圧: 100 bar; 移動相: CO2/ MeOH:MeCN (1:1)(0.1% NH4OH含有(45/55)); 分離プログラム: スタックインジェクション; 注入量: 3.5 mL; 注入間隔: 4.2分; 処理量: 1.9 g/時間; 検出波長: 220 nm)を用いてさらに精製し、生成物を含むフラクションを濃縮し、さらに以下の手順で精製した。SFCで精製した白色固体(約900 mg)を、沸騰した酢酸エチル:メタノール(4:1)の混合溶液に溶解した。フラスコに蓋をし、室温で48時間静置した。白色固体を濾過し、酢酸エチル、続いてMeOHで洗浄した。得られた固形物を乾燥し、回収して、6-((1r,4r)-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)-2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン2,2-ジオキシド(0.57 g, 1.070 mmol, 56.9 % 収率)を白色固体として得た。 LCMS 保持時間：0.56分[メソッドA]. MS m/z: 533.5 (M+H).
実施例438の製造における還元的アミノ化条件の検討
Figure 0007289301000220
 *近似比率をHPLCにより算出した。
**アルコール比率はケトンが消費されアルコールに変換されたことを意味する。
***DCM中25℃でイミニウムを予め生成し、MeOH中-78℃で還元を行った。
(実施例438の別合成法)
中間体1A: 2-ブロモ-5-ヒドラジニルピリジン
Figure 0007289301000221
 複数口丸底フラスコ(5L)中の、6-ブロモピリジン-3-アミン(50 g, 289 mmol)/47%HBr水溶液(570 mL)に、0℃で亜硝酸ナトリウム水溶液[(19.94 g, 289 mmol)/水(312.5 mL)]を滴下して加えた。1時間後、0℃で塩化スズ(II)二水和物溶液[(157 g, 694 mmol)/47%HBr水溶液(345 mL)]をゆっくりと加えた。この添加完了後、反応混合物を1時間0℃で撹拌した。濾過により固形物を回収し、30分間空気中で乾燥し、次いでジエチルエーテル(500 mL)で洗浄した。続いて乾燥してジエチルエーテルを除去し、2-ブロモ-5-ヒドラジニルピリジン二臭化水素酸塩(65 g, 186 mmol, 64.3 % 収率)を固形物として回収した。 LCMS 保持時間：0.68分[DDS]. MS m/z: 188.1 (M+H).
中間体1B: 5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
Figure 0007289301000222
 イソバレルアルデヒド(23.70 mL, 220 mmol)を、2-ブロモ-5-ヒドラジニルピリジン二臭化水素酸塩(70 g, 200 mmol)/硫酸(70 mL, 1313 mmol)/水(630 mL)混合溶液に加え、反応混合物を30分間室温で撹拌した。反応混合物を110℃に加熱し、18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(2000 mL)に希釈し、水(200 mL)で洗浄した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(200 mmol)を褐色液体として得た。得られた液体はさらなる精製をせずに次のステップに用いた。 LCMS 保持時間：1.64分[DDS]. MS m/z: 241.1 (M+H).
中間体1C: tert-ブチル5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007289301000223
5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(55 g, 193 mmol)/THF(550 mL)の溶液に0℃でTEA(42.4 mL, 304 mmol)を10分かけて加え、続いてDMAP(2.360 g, 19.32 mmol)を加えた。0℃で、BOC無水物(30%, 16.73 g, 23.0 mmol)/トルエン溶液を一度に加え、反応混合物を1時間撹拌した。さらにBOC無水物(67.3 mL, 290 mmol)を加え、反応混合物を18時間25℃で撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮し、粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、tert-ブチル5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(37 g, 104 mmol, 53.6 % 収率)を得た。 LCMS 保持時間：1.59分[DDS]. MS m/z: 339.0 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.27-3.08 (m, 1H), 1.63 (s, 9H), 1.32 (d, J=7.0 Hz, 6H).
中間体4A: tert-ブチル3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007289301000224
 密封したチューブ(1000 mL)に、tert-ブチル5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(42 g, 124 mmol)および4,4,5,5-テトラメチル-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(34.6 g, 130 mmol)をテトラヒドロフラン(360 mL)および水(42 mL)の混合溶媒に加えた。これにリン酸三カリウム(52.6 g, 248 mmol)および第2世代XPhos触媒前駆体(3.90 g, 4.95 mmol)を加えた。2相の混合物を窒素ガスで10分間脱気し、密封したバイアルを70℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水に希釈した。該混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮した。さらにシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、tert-ブチル3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(39.00 g, 98.0 mmol, 79% 収率)を得た。 LCMS 保持時間：2.53分[DDS2]. MS m/z: 399.5 (M+H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.41 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 1H), 7.24-7.14 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.69-3.59 (m, 1H), 3.36-3.29 (m, 1H), 3.17-3.01 (m, 2H), 2.74 (s, 1H), 2.48 (s, 1H), 2.25 (d, J=7.0 Hz, 3H), 2.08 (s, 9H).
中間体4B: tert-ブチル3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007289301000225
 tert-ブチル3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(80 g, 201 mmol)/酢酸エチル(800 mL)に10%w/w Pd/C(29.9 g, 28.1 mmol)を加えた。フラスコを真空下に置き、窒素ガスで置換した。排気後、水素を満たしたブラダーを介して容器を水素ガスで充填し、反応混合物を2～3時間撹拌した。容器の内容物を酢酸エチルに希釈し、溶液を隙間なく詰めたセライトで濾過した。濃縮後、粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、tert-ブチル3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(67.00 g, 167.0 mmol, 83% 収率)を黄色油状物として得た。 LCMS 保持時間：1.86分[DDS2]. MS m/z: 401.4 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22-8.08 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.21-7.13 (m, 1H), 4.01 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.89-3.86 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.25-2.18 (m, 2H), 2.18-2.10 (m, 2H), 1.89-1.72 (m, 6H), 1.60 (s, 3H), 1.59-1.53 (m, 1H), 1.32 (d, J=7.0 Hz, 4H), 1.23-1.18 (m, 1H), 1.16-1.13 (m, 1H), 1.18-1.13 (m, 2H), 1.16-1.12 (m, 2H)
中間体4E: tert-ブチル3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007289301000226
 丸底フラスコ(1 L)中、tert-ブチル3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(45 g, 112 mmol)/テトラヒドロフラン(675 mL)を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物をドライアイス/アセトン浴中で-78℃に冷却した。これにゆっくりとLDA(112 mL, 225 mmol)を加え、混合物を-78℃で45～50分撹拌した。2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(34.5 mL, 169 mmol)を加え、反応混合物を同温度で1～2時間撹拌した。該反応を同温度で飽和KH2PO4水溶液でクエンチし、次いで水および酢酸エチルを加え、混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製生成物をさらにシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、tert-ブチル3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(35.0 g, 66.5 mmol, 60% 収率)を得た。 LCMS 保持時間：2.05分[DDS2]. MS m/z: 527.5 (M+H).
中間体4C: 3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
Figure 0007289301000227
 tert-ブチル3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(35 g, 66.5 mmol)を丸底フラスコ(500 mL)に加えた。反応混合物を3回窒素ガスで置換し、150℃に設定して窒素雰囲気下7～8時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで石油エーテル(200 mL)を加え、完全に蒸留した。該固形物をエーテルで洗浄し、1～2時間乾燥して、3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(23.0 g, 54.0 mmol, 81% 収率)を黄色固体として得た。 LCMS 保持時間：1.47分[DDS2]. MS m/z: 427.5 (M+H).1H NMR (499 MHz, クロロホルム-d) δ 8.25 (br s, 1H), 7.52 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.03 (t, J=2.6 Hz, 4H), 3.83-3.71 (m, 1H), 2.98-2.86 (m, 1H), 2.13-1.90 (m, 6H), 1.79 (br s, 2H), 1.56 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.39 (s, 12H).
中間体4F: 6-(3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007289301000228
 密封したチューブ(1 L)中の、3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(22.5 g, 52.8 mmol)、および6-ブロモ-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(11.93 g, 52.8 mmol)をテトラヒドロフラン(225 mL)および水(22.5 mL)に溶解した。リン酸三カリウム(33.6 g, 158 mmol)を加え、次いで該混合物を窒素ガスで5分間パージした。1,1'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(1.720 g, 2.64 mmol)を加え、反応混合物を70℃で2～3時間加熱した。次いで室温に冷却し、混合物を酢酸エチルに希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。固形物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をさらにシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、6-(3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(19.0 g, 42.6 mmol, 81% 収率)を灰白色固体として得た。 LCMS 保持時間：1.70分[DDS2]. MS m/z: 446.6 (M+H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.91 (t, J=2.8 Hz, 4H), 3.09-3.08 (m, 1H), 2.97-2.74 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.97-1.77 (m, 5H), 1.75-1.58 (m, 2H), 1.41 (d, J=6.9 Hz, 6H)
中間体4D: 4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキサン-1-オン
Figure 0007289301000229
 密封したチューブ(1 L)中の、6-(3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(36 g, 81 mmol)をテトラヒドロフラン(660 mL)に混合した。次に、HCl(101 mL, 1212 mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物に飽和リン酸カリウム溶液をpH=8になるまで、および酢酸エチル(500 mL x 2)を加えた。該混合物を分液漏斗に注ぎ、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。該粗製物質を石油エーテル(200 mL)で処理し、15分間撹拌した。濾過ケーキをさらなる石油エーテルで洗浄し、乾燥し、4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキサン-1-オン(30.0 g, 74.8 mmol, 92% 収率)を灰白色固体として得た。 LCMS 保持時間：1.53分[DDS2]. MS m/z: 402.4 (M+H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12-10.98 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.31 (s, 4H), 2.97-2.81 (m, 1H), 2.59 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13-2.00 (m, 1H), 1.97-1.76 (m, 4H), 1.72-1.53 (m, 2H), 1.39 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.18-0.98 (m, 2H)
実施例438:
丸底フラスコ(2 L)中の、4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキサン-1-オン(29 g, 72.2 mmol)、2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン2,2-ジオキシド塩酸塩(19.90 g, 108 mmol)、DCM(435 mL)および酢酸(0.413 mL, 7.22 mmol)を加えた。これにDBU(32.7 mL, 217 mmol)を加え、反応混合物を18時間室温で撹拌した。揮発性物質を減圧除去し、得られた残渣をメタノール(435 mL)に溶解した。該混合物を-78℃に冷却し、これに水素化ホウ素リチウム(54.2 mL, 217 mmol)をシリンジで30-40分かけて加えた。該反応を-78℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に加温し、飽和リン酸カリウム溶液でクエンチした。これを水(150 mL)に希釈し、酢酸エチル(300 mL x 3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。該粗製物質をIPA(100 mL)に溶解し、30-40分間50℃で撹拌した。該混合物を室温に冷却し、濾過し、IPA(20 mL)で洗浄し、トランス異性体生成物を90%を含有する灰白色固体を得た。さらに分取SFC(条件: サンプル調製:粗製物質(18 g); カラム: Lux Cellulose-4 (250 x4.6)mm; 粒子径: 5μm; 温度: 30℃; BPR圧: 100 bar; 移動相: 0.2%NH4OH含有ACN:MeOH (1:1); 注入量: 10 mL; 検出波長: 220 nm)によって精製を行った。生成物を含むフラクションを濃縮し、さらに以下の工程を用いて精製を行った。この物質を次いで(メタノール、THF、アセトニトリル)でトラップし、固形物を30% IPA水溶液(60 mL, 18 mL 水: 48 mL IPA)に溶解し、次いで70℃で1時間加熱した。該混合物を室温に戻し、濾過し、IPA(20 mL)で洗浄し、10-12時間乾燥し、6-((1r,4r)-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)-2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン2,2-ジオキシド(16.0 g, mmol, 41.4% 収率)を白色固体として得た。 LCMS 保持時間：1.31分[DDS2]. MS m/z: 533.4 (M+H). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 11.16-11.02 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.32 (s, 4H), 4.10 (q, J=5.2 Hz, 1H), 3.17 (d, J=5.2 Hz, 3H), 2.88 (quin, J=6.9 Hz, 1H), 2.74-2.56 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.13-1.99 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.84 (br d, J=10.7 Hz, 2H), 1.71-1.55 (m, 2H), 1.40 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.19-0.97 (m, 2H).
中間体438Aの別合成法: 2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン2,2-ジオキシド塩酸塩
Figure 0007289301000230
 中間体438B: 6-トシル-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン
Figure 0007289301000231
 KOH(276 g, 4926 mmol)をエタノール(2.5 L)に溶解し、この溶液に、3-ブロモ-2,2-ビス(ブロモメチル)プロパン-1-オール(500 g, 1539 mmol)および4-メチルベンゼンスルホンアミド(316 g, 1847 mmol)を加えた。反応混合物を85℃で2日間加熱し、次いで室温に冷却し、これに8%水酸化ナトリウム水溶液(2.5 L)を加えた。該混合物を2時間撹拌し、白色固体を濾過した。回収した固体を水(1 L)中で撹拌し、濾過した。この過程を3回繰り返した。該固体を次いでメタノール(1 L)で撹拌し、濾過し、空気中で乾燥し、6-トシル-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(250 g, 984 mmol, 64% 収率)を灰白色固体として得た。 LCMS 保持時間：1.16分[DDS2]. MS m/z: 254.2 (M+H)
中間体438C: (3-(ブロモメチル)-1-トシルアゼチジン-3-イル)メタノール
Figure 0007289301000232
 6-トシル-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(240 g, 947 mmol)/ジエチルエーテル(2.5 L)の懸濁液に、0℃で臭化水素酸/酢酸(171 mL, 1042 mmol)/ジエチルエーテル(1.5 L)溶液を滴下して加えた。得られた溶液を0℃で30分間撹拌し、室温に加温し、さらに2時間撹拌した。これに10%重炭酸ナトリウム溶液をpH=8になるまで加えた。MTBEを加え、相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて、水、次いでブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、(3-(ブロモメチル)-1-トシルアゼチジン-3-イル)メタノール(302 g, 904 mmol, 95 % 収率)を白色固体として得た。 LCMS 保持時間：1.34分[DDS2]. MS m/z: 334.1/336.1 (M+H).1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 7.83-7.64 (m, 2H), 7.47-7.32 (m, 2H), 3.69 (d, J=5.0 Hz, 2H), 3.65-3.59 (m, 2H), 3.58-3.52 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.71 (t, J=5.0 Hz, 1H).
中間体438D: 3,3-ビス(ブロモメチル)-1-トシルアゼチジン
Figure 0007289301000233
 丸底フラスコ(1 L)中、(3-(ブロモメチル)-1-トシルアゼチジン-3-イル)メタノール(54 g, 162 mmol)をDCM(540 mL)に溶解し、四臭化炭素(86 g, 259 mmol)を加えた。溶液を氷浴中で冷却し、トリフェニルホスフィン(67.8 g, 259 mmol)を少しずつ加えた。得られた混合物を25℃に加温し、18時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルを加え、混合物を10分間撹拌し、次いで白色固体を濾過した。濾液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、3,3-ビス(ブロモメチル)-1-トシルアゼチジン(50 g, 126 mmol, 78 % 収率)を白色固体として得た。 LCMS 保持時間：1.87分[DDS2]. MS m/z: 398.1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.81-7.70 (m, 2H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.61 (s, 4H), 3.55 (s, 4H), 2.50 (s, 3H).
中間体438E: 6-トシル-2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン
Figure 0007289301000234
 3,3-ビス(ブロモメチル)-1-トシルアゼチジン(35 g, 88 mmol)/アセトニトリル(350 mL)および水(35 mL)の混合溶液に、硫化ナトリウム9水和物(106 g, 441 mmol)を加え、反応混合物を50℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、EtOAcおよび水に希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、6-トシル-2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(21 g, 78 mmol, 88 % 収率)を白色固体として得た。 LCMS 保持時間：1.56分[DDS2]. MS m/z: 270.1 (M+H). 1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 7.76-7.68 (m, 2H), 7.37 (d, J=7.9 Hz, 2H), 3.78 (s, 4H), 3.14 (s, 4H), 2.46 (s, 3H).
中間体438F: 6-トシル-2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン2,2-ジオキシド
Figure 0007289301000235
 フラスコ(4 L)に6-トシル-2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(175 g, 650 mmol)およびDCM(2.75 L)を加えた。該混合物を0℃に冷却し、mCPBA(320 g, 1299 mmol)を30分かけて加え、次いで反応混合物を25℃に加温し、3時間撹拌した。該混合物をDCMに希釈し、5% NaOH溶液(3 x 1 L)で洗浄した。有機層を合わせて、水およびブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。該粗製物質はシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、6-トシル-2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン2,2-ジオキシド(135 g, 449 mmol, 69 % 収率)を白色固体として得た。 LCMS 保持時間：1.16分[DDS2]. MS m/z: 302.1 (M+H).1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 7.79-7.66 (m, 2H), 7.40 (d, J=7.9 Hz, 2H), 4.12 (s, 4H), 3.97 (s, 4H), 2.47 (s, 3H).
中間体438A: 2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン2,2-ジオキシド塩酸塩
Figure 0007289301000236
 6-トシル-2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン2,2-ジオキシド(40 g, 133 mmol)およびマグネシウム(32.3 g, 1327 mmol)を乾燥メタノール(1600 mL)に溶解し、50℃で18時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、さらに18時間撹拌した。これに硫酸ナトリウム10水和物(428 g, 1327 mmol)およびDCM(2 L)を加え、混合物を1時間撹拌し、濾過した。固形物をDCM(2 L)に懸濁し、撹拌し、懸濁液を濾過した。濾液を合わせて乾固に近い状態まで濃縮した。残った水を蒸発させ、得られた固形物をDCM(200 mL)に溶解した。その懸濁液を硫酸ナトリウムを介して濾過し、得られた濾液を回収した。これに4M HCl/ジオキサン(25 mL)を加え、得られた固形物を濾過し、DCMで洗浄し、2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン2,2-ジオキシド・HCl(15.2 g, 65 % 収率)を白色固体として得た。 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 9.47-9.16 (m, 2H), 4.50 (s, 4H), 4.30-4.09 (m, 4H).
実施例491
6-(3-イソプロピル-5-(2-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007289301000237
 中間体491A: 5-クロロ-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
Figure 0007289301000238
tert-ブチル5-クロロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレートを上記の中間体1Cに記載の一般的な方法に従って製造した。tert-ブチル5-クロロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(3.00 g, 10.18 mmol)および2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(3.11 mL, 15.27 mmol)を含む乾燥THF(25 mL)溶液を、窒素雰囲気下、ドライアイス/アセトン浴中、-78℃で冷却し、LDA(2M THF溶液, 6.36 mL, 12.72 mmol)で処理した。該混合物を-78℃で30分間撹拌し、-30℃に1時間かけて加温し、-30℃で30分間撹拌した。反応混合物をKH2PO4水溶液(1.5 M)、水およびDCMで処理した。該有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製生成物はシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、tert-ブチル5-クロロ-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレートを得た。 LCMS 保持時間：1.31分[方法A]. MS m/z: 420.8/422.3 (M+H). この物質をバイアル(40 mL)に移し、窒素ガスで置換した。該混合物を密封し、160℃で1.5時間加熱し、5-クロロ-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(2.4 g, 7.49 mmol, 74% 収率)を黄褐色固体として得た。 LCMS 保持時間：1.16分[メソッドA]. MS m/z: 321.1/323.1 (M+H).
中間体491B: tert-ブチル5-クロロ-2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007289301000239
 反応バイアル(40 mL)中に、5-クロロ-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(1.000 g, 3.12 mmol)、1,1'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(0.041 g, 0.062 mmol)、6-ブロモ-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.705 g, 3.12 mmol)およびTHF(40 mL)を加えた。反応系を密封し、3回窒素ガスで置換した。これにリン酸三カリウム水溶液(2M、4.68 mL, 9.36 mmol)を加え、反応液を65℃で1時間加熱した。該混合物を酢酸エチルに希釈し、水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。該固形物を濾過し、濾液を濃縮した。該粗製物質は、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、6-(5-クロロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンを黄褐色/褐色固体として得た。これにTHF(100 mL)およびBOC無水物(0.724 mL, 3.12 mmol)を加えた。DMAPの結晶を加え、反応系をキャップし、18時間25℃で撹拌し、次いで減圧濃縮した。この残渣にDCMおよび水を加え、混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、5a: tert-ブチル5-クロロ-2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(0.9 g, 2.046 mmol, 65% 収率)を得た。 LCMS 保持時間：1.17分[メソッドA]. MS m/z: 440.1 (M+H)
実施例491:
tert-ブチル5-クロロ-2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(0.20 g, 0.455 mmol)、tert-ブチル7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-アザスピロ[3.5]ノナ-6-エン-2-カルボキシレート(0.119 g, 0.341 mmol)、およびリン酸三カリウム(0.682 mL, 1.364 mmol)/THF(300 mL)の溶液に、PdCl2(dppf)ジクロロメタン付加物(9.28 mg, 0.011 mmol)および2相の混合物を加え、窒素で10分間脱気した。該反応容器を密封した。反応混合物を90℃で2時間撹拌し、次いで酢酸エチルに希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。該有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。該粗製物質はシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、tert-ブチル5-(2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレートを得た。 LCMS 保持時間：1.114分[メソッドA]. MS m/z: 629.5 (M+H). Parr社の容器中のこの中間体(0.2 g)に、酢酸エチル(15 mL)および10% Pd/C(0.015 g, 0.014 mmol)を窒素雰囲気下で加えた。容器をParr社の装置上に置き、3回窒素ガスで置換した。容器を水素ガスで50psiに加圧し、1時間振とうした。容器の内容物をメタノール(100 mL)に希釈し、反応液を隙間なく詰めたセライトで濾過した。濃縮後、得られた粗製残渣(0.020 g)は、分取LC-MS(カラム: XBridge C18, 19 x 200 mm; 粒子径: 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 10-50%Bで24分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 20 mL/分)を用いて精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥し、6-(3-イソプロピル-5-(2-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(6.0 mg, 0.0140 mmol)を得た。 m/z (429.4, M+H). 保持時間: 1.262分(LCMS カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm; 粒子径：1.7μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM含有)) 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.12-11.08 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.61 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.61-3.39 (m, 1H), 2.89 (br t, J=6.9 Hz, 1H), 2.70 (br s, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.55 (s, 5H), 2.17 (s, 3H), 2.14-2.03 (m, 2H), 1.91-1.75 (m, 6H), 1.68-1.50 (m, 4H), 1.39 (br d, J=6.7 Hz, 6H).
実施例590
6-(3-イソプロピル-5-((1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007289301000240
 圧力放出セプタム付き1ドラムバイアルに、6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン・2TFA(15 mg, 0.023 mmol)、DMF(1 mL)、およびDIEA(4.04 μL, 0.023 mmol)を加え、ホルムアルデヒド(37%水溶液, 8.61 μL, 0.116 mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物に酢酸(1.324 μL, 0.023 mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(4.90 mg, 0.023 mmol)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。該粗製物質を分取LC/MS(カラム: XBridge C18, 19 x 200 mm; 粒子径: 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 0-100%Bで19分かけて溶出後、次いで5分間100%Bで溶出; 流速: 20 mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。得られた物質をさらに分取LC/MS(カラム: XBridge C18, 19 x 200 mm; 粒子径: 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 14-39%Bで25分かけて溶出後、次いで2分間39%Bで溶出; 流速: 20 mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。最終化合物を分析するため、LC/MSを用いた。(注入1 条件: カラム: Waters XBridge C18, 2.1 mm x 50 mm; 粒子径：1.7μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント:0%Bから100%Bに3分かけて溶出後、次いで0.75分間100%Bで溶出; 流速: 1 mL/分; 検出: MSおよびUV(220 nm). 注入1 結果: 観測質量: 435.39 (M+H); 保持時間: 1.17分. 注入2 条件: カラム: Waters XBridge C18, 2.1 mm x 50 mm; 粒子径：1.7μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%Bから100%Bに3分かけて溶出後、次いで0.75分間100%Bで溶出; 流速: 1 mL/分; 検出: MSおよびUV(220 nm)). 注入2 結果: 観測質量: 435.43 (M+H); 保持時間: 0.94分). 6-(3-イソプロピル-5-((1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(5.9 mg, 0.013 mmol, 56.9 % 収率)を得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.30-11.25 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.58 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.20-4.14 (m, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.63-3.51 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 2H), 3.03 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 2.37-2.28 (m, 4H), 1.81 (br d, J=11.0 Hz, 4H), 1.52-1.46 (m, 6H), 1.45-1.35 (m, 2H).
実施例591
6-(3-イソプロピル-5-((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007289301000241
 6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン・2TFA(15 mg, 0.023 mmol)を含む1ドラムバイアルに、DMF(0.5 mL)、DIEA(0.012 mL, 0.069 mmol)、およびジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン(2.316 mg, 0.023 mmol)を加えた。反応混合物を5分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(14.71 mg, 0.069 mmol)および酢酸(1.324 μL, 0.023 mmol)を加え、反応混合物を6時間撹拌した。該粗製物質を分取LC/MS(カラム: Xbridge C18, 19 x 200 mm; 粒子径: 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 10-50%Bで19分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 20 mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。最終化合物を分析するため、LC/MSを用いた。(注入1 条件: カラム: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm; 粒子径：1.7μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 3分かけて0%Bから100%Bに溶出後、次いで0.75分間100%Bで溶出; 流速: 1 mL/分; 検出: MSおよびUV(220 nm))。 注入1 結果: 観測質量: 505.53 (M+H); 保持時間: 1.23分. 注入2 条件: カラム: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm; 粒子径：1.7μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 3分かけて0%Bから100%Bに溶出後、次いで0.75分間100%Bで溶出; 流速: 1 mL/分; 検出: MSおよびUV(220 nm). 注入2 結果: 観測質量: 505.52 (M+H); 保持時間: 1分) 6-(3-イソプロピル-5-((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(10.8 mg, 0.021 mmol, 89 % 収率)を単離した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.57 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.17 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.89-3.82 (m, 2H), 3.29-3.22 (m, 2H), 2.91 (br d, J=10.4 Hz, 2H), 2.09 (br t, J=11.1 Hz, 2H), 1.90 (s, 2H), 1.82-1.71 (m, 3H), 1.66 (br d, J=12.5 Hz, 2H), 1.54-1.50 (m, 6H), 1.41 (qd, J=12.0, 4.7 Hz, 2H), 1.33-1.21 (m, 2H).
実施例592
6-(3-イソプロピル-5-((1-イソプロピルアゼチジン-3-イル)メトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007289301000242
 6-(5-(アゼチジン-3-イルメトキシ)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(15 mg, 0.038 mmol)を含むシンチレーションバイアル(20 mL)に、DMF(1 mL)およびプロパン-2-オン(2.220 mg, 0.038 mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した。酢酸(2.188 μL, 0.038 mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(24.30 mg, 0.115 mmol)を加え、反応混合物を室温で一夜撹拌した。水を1滴加え、粗製物質を分取LC/MS(カラム: Xbridge C18, 19 x 200 mm; 粒子径: 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 10-50%Bで22分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20 mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。最終化合物を分析するため、LC/MSを用いた。(注入1 条件: カラム: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm; 粒子径：1.7μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%Bから100%Bに3分かけて溶出後、次いで0.75分間100%Bで溶出; 流速: 1 mL/分; 検出: MSおよびUV(220 nm). 注入1 結果: 観測質量: 435.24 (M+H); 保持時間: 1.27分. 注入2 条件: カラム: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm; 粒子径：1.7μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%Bから100%Bに3分かけて溶出後、次いで0.75分間100%Bで溶出; 流速: 1 mL/分; 検出: MSおよびUV(220 nm). 注入2 結果: 観測質量: 435.21 (M+H); 保持時間: 1.08分) 6-(3-イソプロピル-5-((1-イソプロピルアゼチジン-3-イル)メトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(5.4 mg, 0.012 mmol, 31.5 % 収率)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.57 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.41 (br d, J=6.7 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.33-3.19 (m, 3H), 2.98 (br t, J=6.7 Hz, 2H), 2.81-2.70 (m, 1H), 2.36-2.25 (m, 1H), 1.56-1.48 (m, 6H), 0.86-0.81 (m, 6H).
実施例593
6-(3-イソプロピル-5-((1-プロピルピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007289301000243
 6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン・2TFA(15 mg, 0.024 mmol)を含む1ドラムバイアルに、DMF(500 μL)、DIEA(12.39 μL, 0.071 mmol)、およびプロピオンアルデヒド(4.12 mg, 0.071 mmol)を加えた。反応混合物を室温で5分間撹拌した。酢酸(1.353 μL, 0.024 mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(15.03 mg, 0.071 mmol)を反応混合物に加えた。反応混合物を1時間撹拌した。該粗製物質を分取LC/MS(カラム: Xbridge C18, 19 x 200 mm; 粒子径: 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 15-55%Bで19分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 20 mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。最終化合物を分析するため、LC/MSを用いた。(注入1 条件: カラム: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm; 粒子径：1.7μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 3分かけて0%Bから100%Bに溶出後、次いで0.75分間100%Bで溶出; 流速: 1 mL/分; 検出: MSおよびUV(220 nm). 注入1 結果: 観測質量: 448.94 (M+H); 保持時間: 1.3分. 注入2 条件: カラム: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm; 粒子径：1.7μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 3分かけて0%Bから100%Bに溶出後、次いで0.75分間100%Bで溶出; 流速: 1 mL/分; 検出: MSおよびUV(220 nm). 注入2 結果: 観測質量: 449.05 (M+H); 保持時間: 1.05分) 6-(3-イソプロピル-5-((1-プロピルピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(8.6 mg, 0.019 mmol, 79 % 収率)を単離した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.55 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.05-4.93 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.31-3.19 (m, 1H), 2.77 (br s, 2H), 2.27 (br t, J=7.3 Hz, 2H), 2.19 (br t, J=9.8 Hz, 2H), 2.12-2.03 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.48-1.41 (m, 2H), 0.86 (t, J=7.2 Hz, 3H).
実施例594
6-(3-イソプロピル-5-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007289301000244
 6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン・2TFA(27 mg, 0.044 mmol)を含む1ドラムバイアルに、DMF(0.5 mL)、DIEA(0.023 mL, 0.131 mmol)、およびホルムアルデヒド(0.016 mL, 0.218 mmol)を加えた。反応混合物を5分間撹拌した。酢酸(2.499 μL, 0.044 mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(27.8 mg, 0.131 mmol)を加えた。反応混合物を10分間撹拌した。混合物をDMF(2 mL)に溶解し、分取LC/MS(カラム: Xbridge C18, 19 x 200 mm; 粒子径: 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 10-50%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20 mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。最終化合物を分析するため、LC/MSを用いた。(注入1 条件: カラム: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm; 粒子径：1.7μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 3分かけて0%Bから100%Bに溶出後、次いで0.75分間100%Bで溶出; 流速: 1 mL/分; 検出: MSおよびUV(220 nm). 注入1 結果: 観測質量: 405.36 (M+H); 保持時間: 1.01分注入2 条件: カラム: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm; 粒子径：1.7μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 3分かけて0%Bから100%Bに溶出後、次いで0.75分間100%Bで溶出; 流速: 1 mL/分; 検出: MSおよびUV(220 nm). 注入2 結果: 観測質量: 405.37 (M+H); 保持時間: 1.25分) 6-(3-イソプロピル-5-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.8 mg, 1.879 μｍol、4.3 % 収率)を単離した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (br s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 6.53 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.99 (br s, 1H), 3.33-3.12 (m, 2H), 2.26-2.11 (m, 5H), 2.06 (br d, J=10.9 Hz, 2H), 1.76 (s, 4H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.54-1.44 (m, 6H).
実施例595
6-(3-イソプロピル-5-((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アゼチジン-3-イル)オキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007289301000245
 6-(5-(アゼチジン-3-イルオキシ)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(10 mg, 0.026 mmol)を含む1ドラムバイアルに、DMF(1 mL)、DIEA(0.014 mL, 0.079 mmol)、およびテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(2.65 mg, 0.026 mmol)を加えた。反応混合物を5分間撹拌した。酢酸(1.513 μL, 0.026 mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(28.0 mg, 0.132 mmol)を加え、反応混合物を1時間撹拌した。該粗製物質を分取LC/MS(カラム: Xbridge C18, 19 x 200 mm; 粒子径: 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 10-50%Bで22分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 20 mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。得られた物質をさらに分取LC/MS(カラム: Xbridge C18, 19 x 200 mm; 粒子径: 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.1% トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.1% トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 5-45%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20 mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。最終化合物を分析するため、LC/MSを用いた。(注入1 条件: カラム: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm; 粒子径：1.7μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%Bから100%Bに3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1 mL/分; 検出: MSおよびUV(220 nm). 注入1 結果: 観測質量: 463.0 (M+H); 保持時間: 1.45分; 注入2 条件: カラム: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm; 粒子径：1.7μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%Bから100%Bに3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1 mL/分; 検出: MSおよびUV(220 nm). 注入2 結果: 観測質量: 463.4 (M+H); 保持時間: 1.09分) 6-(3-イソプロピル-5-((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アゼチジン-3-イル)オキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン・2TFA(2.8 mg, 3.95μｍol、15 % 収率)を単離した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.71 (br s, 1H), 5.41 (br t, J=10.3 Hz, 1H), 5.10-5.02 (m, 1H), 4.13-4.04 (m, 3H), 3.96-3.88 (m, 2H), 3.63-3.52 (m, 1H), 3.65-3.52 (m, 2H), 2.00-1.88 (m, 2H), 1.60-1.47 (m, 2H), 1.32 (dd, J=17.1, 7.1 Hz, 6H).
実施例596
6-(3-イソプロピル-5-((1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007289301000246
 6-(5-(アゼチジン-3-イルオキシ)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(10 mg, 0.026 mmol)を含む1ドラムバイアルに、DMF(1 mL)、ホルムアルデヒド(9.84 μL, 0.132 mmol)およびDIEA(0.014 mL, 0.079 mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、酢酸(1.513 μL, 0.026 mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(28.0 mg, 0.132 mmol)を反応混合物に加えた。10分後、水を1滴加え、粗製物質を分取LC/MS(カラム: Xbridge C18, 19 x 200 mm; 粒子径: 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 10-50%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20 mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。最終化合物を分析するため、LC/MSを用いた。(注入1 条件: カラム: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm; 粒子径：1.7μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%Bから100%Bに3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1 mL/分; 検出: MSおよびUV(220 nm). 注入1 結果: 観測質量: 393.08 (M+H); 保持時間: 1.01分注入2 条件: カラム: Waters Xbridge C18, 2.1 mmx 50 mm; 粒子径：1.7μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%Bから100%Bに3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1 mL/分; 検出: MSおよびUV(220 nm). 注入2 結果: 観測質量: 393.22 (M+H); 保持時間: 1分) 6-(3-イソプロピル-5-((1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1.6 mg, 3.95μｍol、15 % 収率)を単離した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.55-8.49 (m, 1H), 7.74-7.67 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.60 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 5.16-5.07 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.82 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 3.32-3.19 (m, 1H), 3.19-3.11 (m, 1H), 3.05-2.93 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.55-1.48 (m, 6H).
実施例597
1-(4-(((3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
Figure 0007289301000247
 6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン・2TFA(25 mg, 0.039 mmol)を含む1ドラムバイアルに、MeOH(500μL)、炭酸カリウム(10.65 mg, 0.077 mmol)、および2,2-ジメチルオキシラン(8.34 mg, 0.116 mmol)を加えた。バイアルを密封し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を濾過し、真空濃縮した。得られた固形物質をDMFに溶解し、粗製物質を分取LC/MS(カラム: Xbridge C18, 19 x 200 mm; 粒子径: 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 15-55%Bで19分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 20 mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。最終化合物を分析するため、LC/MSを用いた。(条件: カラム: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm; 粒子径：1.7μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%Bから100%Bに3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1 mL/分; 検出: MSおよびUV(220 nm). 注入1 結果: 観測質量: 493.58 (M+H); 保持時間: 1.28分) 1-(4-(((3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(11 mg, 0.022 mmol, 57.9 % 収率)を単離した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.33-11.26 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.57 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.17 (br d, J=6.1 Hz, 2H), 4.08-4.03 (m, 3H), 3.29-3.18 (m, 1H), 2.99 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.72 (s, 2H), 2.26 (s, 2H), 2.17 (br t, J=11.3 Hz, 2H), 1.69 (br d, J=12.2 Hz, 2H), 1.54-1.47 (m, 6H), 1.43-1.29 (m, 2H), 1.10-1.04 (m, 6H).
実施例598
6-(3-イソプロピル-5-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007289301000248
 圧力放出セプタム付き1ドラムバイアルに、6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン・2TFA(15 mg, 0.023 mmol)、DMF(1 mL)、およびDIEA(4.04 μL, 0.023 mmol)を加え、アセトン(8.49 μL, 0.116 mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した。酢酸(1.324 μL, 0.023 mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(4.90 mg, 0.023 mmol)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。該粗製物質を分取LC/MS(カラム: Xbridge C18, 19 x 200 mm; 粒子径: 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.1% トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.1% トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 5-50%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 20 mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。最終化合物を分析するため、LC/MSを用いた。(注入1 条件: カラム: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm; 粒子径：1.7μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%Bから100%Bに3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1 mL/分; 検出: MSおよびUV(220 nm). 注入1 結果: 観測質量: 463.26 (M+H); 保持時間: 1.46分. 注入2 条件: カラム: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm; 粒子径：1.7μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%Bから100%Bに3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1 mL/分; 検出: MSおよびUV(220 nm). 注入2 結果: 観測質量: 462.98 (M+H); 保持時間: 1.22分) 6-(3-イソプロピル-5-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン・2TFA(11.1 mg, 0.016 mmol, 67.4 % 収率)を単離した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.53-8.47 (m, 1H), 7.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.59 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.22 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.45-3.36 (m, 2H), 3.28-3.19 (m, 1H), 3.02-2.84 (m, 3H), 2.14-2.05 (m, 1H), 2.02 (br d, J=15.3 Hz, 2H), 1.66-1.54 (m, 2H), 1.51 (d, J=7.0 Hz, 6H), 1.24 (d, J=6.4 Hz, 6H).
実施例600
6-(3-イソプロピル-5-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007289301000249
 tert-ブチル5-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(60 mg, 0.099 mmol)を含むバイアル(20 mL)に、DCM(500 μL)およびTFA(500 μL)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を窒素雰囲気下で濃縮し、真空乾燥した。反応混合物にDMF(1 mL)、DIEA(17.27 μL, 0.099 mmol)、ホルムアルデヒド(37%水溶液, 36.8 μL, 0.494 mmol)、および酢酸(5.66 μL, 0.099 mmol)を加えた。反応混合物を5分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(62.9 mg, 0.297 mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。水を1滴加え、粗製物質を分取LC/MS(カラム: Xbridge C18, 19 x 200 mm; 粒子径: 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 10-50%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20 mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。最終化合物を分析するため、LC/MSを用いた。(注入1 条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm; 粒子径：1.7μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0-100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV (220 nm) 注入2 条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm; 粒子径：1.7μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0-100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV (220 nm)) 6-(3-イソプロピル-5-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(25.9 mg, 0.060 mmol, 61.0 % 収率)を単離した。 LC/MS(室温)= 0.971 (m+1 = 421) [QC-ACN-TFA-XB]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.55 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.00 (br s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.32-3.11 (m, 1H), 2.70 (br s, 1H), 2.57-2.54 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.07 (br s, 2H), 1.91 (br s, 2H), 1.72 (br d, J=9.8 Hz, 2H), 1.52 (br d, J=6.7 Hz, 6H).
実施例601
6-(3-イソプロピル-5-メトキシ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007289301000250
 中間体601A: tert-ブチル5-クロロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007289301000251
 0℃に冷却した丸底フラスコ(100 mL)に、5-クロロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン[上記の中間体1Bと同じように合成された物質](1.33 g)、THF(10 mL)、TEA(1.428 mL, 10.25 mmol)、およびDMAP(0.083 g, 0.683 mmol)を加えた。BOC無水物(1.745 mL, 7.52 mmol)をゆっくりと10分かけて加え、反応液を30分間撹拌した。該反応液を真空濃縮し、油状物を得た。その油状物はカラムクロマトグラフィー(Teledyne Iscoシステム; 24 g シリカ、100% ヘキサン-80% EtOAc/ヘキサン)を用いて精製した。類似のフラクションを合わせて真空濃縮し、淡黄色油状物、tert-ブチル5-クロロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(2.06 g)を得た。LC/MS(室温)=1.20分(m+1 =295) [B1]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.38 (d, J=8.7 Hz, 1H), 3.22-3.08 (m, 1H), 1.62 (s, 9H), 1.31 (d, J=6.8 Hz, 6H).
中間体601B: tert-ブチル5-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007289301000252
 tert-ブチル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(137 mg, 0.678 mmol)、炭酸セシウム(166 mg, 0.509 mmol)、トルエン(1 mL)、およびメタンスルホネート(2-(ジ-t-ブチルホスフィノ)-3-メトキシ-6-メチル-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(8.53 mg, 10.18 μｍol)を含む1ドラムバイアルを、窒素雰囲気下90℃で3分間加熱した。tert-ブチル5-クロロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(100 mg, 0.339 mmol)を該反応に加え、一夜90℃で加熱した。温度を4時間110℃に加温した。該反応をセライト濾過し、真空濃縮した。得られた油状物はカラムクロマトグラフィー(Teledyne Iscoシステム; 24 g シリカ、100% ヘキサン-100% EtOAc)を用いて精製した。類似のフラクションを合わせて、真空濃縮し、tert-ブチル5-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(37 mg, 0.081 mmol, 24 % 収率)を得た。 LC/MS(室温)=1.33分(m+1 =460) [B1]
中間体601C: tert-ブチル5-((1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)メトキシ)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007289301000253
 tert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(60.7 mg, 0.324 mmol)、炭酸セシウム(158 mg, 0.486 mmol)、トルエン(2 mL)、およびメタンスルホネート(2-(ジ-t-ブチルホスフィノ)-3-メトキシ-6-メチル-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II) (8.16 mg, 9.73 μｍol)を含む1ドラムバイアルを、窒素雰囲気下105℃で5分間加熱した。tert-ブチル5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(110 mg, 0.324 mmol)/トルエン(1 mL)を該反応に加え、一夜105℃で加熱した。反応液を水(10 mL)に希釈し、EtOAc(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、セライト濾過し、真空濃縮し、透明油状物を得た。カラムクロマトグラフィー(Teledyne Iscoシステム; 24 g シリカ、100% ヘキサン-50% EtOAc/ヘキサン)を用いて精製した。類似のフラクションを合わせて、真空濃縮し、tert-ブチル5-((1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)メトキシ)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(107 mg, 0.228 mmol, 70.4 % 収率)を得た。 LC/MS(室温)=1.26分(m+1 =446) [B1]. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.27-8.09 (m, 1H), 7.44 (br. s., 1H), 6.64 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.51 (d, J=6.7 Hz, 2H), 4.08 (t, J=8.6 Hz, 2H), 3.85 (dd, J=8.7, 5.4 Hz, 2H), 3.21 (dt, J=13.2, 6.7 Hz, 1H), 3.02 (dquin, J=13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.67 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.38 (d, J=7.0 Hz, 6H).
中間体601D: tert-ブチル5-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007289301000254
 tert-ブチル4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(337 mg, 1.565 mmol)、炭酸セシウム(765 mg, 2.348 mmol)、トルエン(5 mL)、およびメタンスルホネート(2-(ジ-t-ブチルホスフィノ)-3-メトキシ-6-メチル-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(39.4 mg, 0.047 mmol)を含む1ドラムバイアルを、窒素雰囲気下105℃で5分間加熱した。tert-ブチル5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(531 mg, 1.565 mmol)/トルエン(1 mL)を該反応に加え、3時間105℃で加熱した。該反応を水(10 mL)に希釈し、EtOAc(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、セライト濾過し、真空濃縮し、透明の油状物を得た。カラムクロマトグラフィー(Teledyne Iscoシステム; 24 g シリカ、100% ヘキサン-50% EtOAc/ヘキサン)を用いて精製した。類似のフラクションを合わせて、真空濃縮し、tert-ブチル5-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(408 mg, 0.861 mmol, 55.0 % 収率)を得た。LC/MS(室温)=1.33分(m+1= 474) [B1]. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.26-8.00 (m, 1H), 7.50-7.33 (m, 1H), 6.67-6.57 (m, 1H), 4.24 (d, J=6.5 Hz, 2H), 4.21-4.02 (m, 2H), 3.26-3.14 (m, 1H), 2.64 (br d, J=7.5 Hz, 2H), 2.10-1.92 (m, 1H), 1.87-1.79 (m, 2H), 1.74-1.61 (m, 9H), 1.49-1.44 (m, 9H), 1.38 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.33-1.22 (m, 2H).
中間体601E: tert-ブチル3-イソプロピル-5-メトキシ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007289301000255
 メタノール(0.918 mL, 22.70 mmol)、炭酸セシウム(1109 mg, 3.40 mmol)、トルエン(5 mL)、およびメタンスルホネート(2-(ジ-t-ブチルホスフィノ)-3-メトキシ-6-メチル-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(38.1 mg, 0.045 mmol)を含む1ドラムバイアルを、窒素雰囲気下105℃で5分間加熱した。tert-ブチル5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(770 mg, 2.270 mmol)/トルエンを該反応に加え、105℃で加熱した。30分後、反応液を水(10 mL)に希釈し、EtOAc(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせてセライト濾過し、真空濃縮して、透明の油状物を得た。カラムクロマトグラフィー(Teledyne Iscoシステム; 24 g シリカ、100% ヘキサン-50% EtOAc/ヘキサン)を用いて精製した。類似のフラクションを合わせて、真空濃縮し、tert-ブチル3-イソプロピル-5-メトキシ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(48 mg, 0.165 mmol, 7.3 % 収率)を得た。 LC/MS(室温)=1.22分(m+1 =291) [B1]
中間体601F: tert-ブチル3-イソプロピル-5-メトキシ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007289301000256
 圧力放出セプタム付きの窒素で置換したバイアル(20 mL)に、tert-ブチル3-イソプロピル-5-メトキシ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(70 mg, 0.241 mmol)、THF(2 mL)、および2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.054 mL, 0.265 mmol)を加えた。バイアルをドライアイス/NMP浴中で-40℃に冷却した。LDA(0.301 mL, 0.603 mmol)を15分かけて滴下して加えた。該反応を0℃に加温した。該反応を-40℃に冷却し、飽和KHSO4水溶液でクエンチした。該反応を室温に加温し、水(10 mL)に希釈し、EtOAc(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮し、透明の油状物を得た。透明の油状物はカラムクロマトグラフィー(Teledyne Iscoシステム; 12 g シリカ、100% ヘキサン-50% EtOAc/ヘキサン)を用いて精製した。類似のフラクションを合わせて、真空濃縮し、tert-ブチル3-イソプロピル-5-メトキシ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(50 mg, 0.120 mmol, 49.8 % 収率)を得た。 LC/MS(室温)=1.34分(m+1 =417) [B1]
実施例601:
圧力放出セプタム付き2ドラムバイアルに、tert-ブチル3-イソプロピル-5-メトキシ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(50 mg, 0.120 mmol)、6-ブロモ-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(27.4 mg, 0.120 mmol)、第2世代Xphos触媒前駆体(4.72 mg, 6.00 μｍol)、およびTHF(1 mL)を加えた。該反応を真空にし、窒素で数回置換した。リン酸三カリウム水溶液(3M, 0.040 mL, 0.120 mmol)を加え、バイアルを真空にし、窒素で数回置換した。該反応を65℃で1時間加熱した。反応混合物をブライン(1 mL)に希釈し、EtOAc(3 x 2 mL)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空乾燥した。得られた油状物はカラムクロマトグラフィー(Teledyne Iscoシステム; 12 g シリカ、100% ヘキサン-100% EtOAc)を用いて精製した。類似のフラクションを合わせて、真空濃縮した。得られた油状物をTFA:DCM(1:1)で30分間処理し、次いで窒素雰囲気下で濃縮した。得られた油状物を重炭酸ナトリウムで中和し、EtOAcで抽出した。該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、固形物: 6-(3-イソプロピル-5-メトキシ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(11.4 mg, 0.032 mmol, 26.7% 収率)を得た。LC/MS(室温)=0.77分(m+1= 338) [B1]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (s, 1H), 8.60 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J=1.1 Hz, 1H), 6.59 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.57-1.52 (m, 6H).
実施例602
2-(4-(((3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド
Figure 0007289301000257
 6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン・2TFA(15 mg, 0.023 mmol)を含む1ドラムバイアルに、DMF(1 mL)、DIEA(0.012 mL, 0.069 mmol)、および2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド(4.22 mg, 0.035 mmol)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。該粗製物質を分取LC/MS(カラム: Xbridge C18, 19 x 200 mm; 粒子径: 5 μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 15-55%Bで20分かけて溶出後、次いで5分間100%Bで溶出; 流速: 20 mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。最終化合物を分析するため、LC/MSを用いた。(注入1 条件: カラム: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm; 粒子径：1.7μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%Bから100%Bに3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1 mL/分; 検出: MSおよびUV(220 nm). 注入1 結果: 観測質量: 506.1 (M+H); 保持時間: 1.28分; 注入2 条件: カラム: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm; 粒子径：1.7μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%Bから100%Bに3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1 mL/分; 検出: MSおよびUV(220 nm). 注入2 結果: 観測質量: 506.25 (M+H); 保持時間: 1.01分) 2-(4-(((3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(4.2 mg, 8.06 μｍol、34.8 % 収率)を得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.57 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.18 (d, J=6.1 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.29-3.20 (m, 1H), 3.09 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.88-2.82 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.00 (br t, J=10.7 Hz, 2H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.73 (br d, J=12.2 Hz, 2H), 1.53 (br d, J=1.0 Hz, 6H), 1.37-1.25 (m, 2H).
実施例603
6-(3-イソプロピル-5-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007289301000258
tert-ブチル5-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(31 mg, 0.051 mmol)を含む2ドラムバイアルに、DCM(1 mL)およびTFA(1 mL)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を窒素雰囲気下で濃縮し、真空乾燥した。得られた油状物にDMF(1 mL)、DIEA(0.027 mL, 0.153 mmol)、およびアセトン(0.019 mL, 0.255 mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(54.1 mg, 0.255 mmol)および酢酸(2.93 μL, 0.051 mmol)を加え、反応混合物を室温で一夜撹拌した。該粗製物質を分取LC/MS(カラム: Xbridge C18, 19 x 200 mm; 粒子径: 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.1% トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.1% トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 5-45%Bで27分かけて溶出後、次いで100%Bで3分間溶出; 流速: 20 mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。生成物の収量は4.5 mgであった。最終化合物を分析するため、LC/MSを用いた。 注入1 条件: カラム: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm; 粒子径：1.7μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%Bから100%Bに3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1 mL/分; 検出: MSおよびUV(220 nm). 注入1 結果: 観測質量: 449 (M+H); 保持時間: 1.22分. 注入2 条件: カラム: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm; 粒子径：1.7μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%Bから100%Bに3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1 mL/分; 検出: MSおよびUV(220 nm). 注入2 結果: 観測質量: 449.29 (M+H); 保持時間: 1.07分
実施例604
6-(3-イソプロピル-5-((1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007289301000259
 6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン・2TFA(15 mg, 0.023 mmol)を含む1ドラムバイアルに、DMF(0.75 mL)、DIEA(4.04 μL, 0.023 mmol)、および1-ブロモ-2-(メチルスルホニル)エタン(4.33 mg, 0.023 mmol)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を70℃で3時間加熱した。該粗製物質を分取LC/MS(カラム: Xbridge C18, 19 x 200 mm; 粒子径: 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 20-60%Bで19分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 20 mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。最終化合物を分析するため、LC/MSを用いた。(注入1 条件: カラム: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm; 粒子径：1.7μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%Bから100%Bに3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1 mL/分; 検出: MSおよびUV(220 nm). 注入1 結果: 観測質量: 527.45 (M+H); 保持時間: 1.5分; 注入2 条件: カラム: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm; 粒子径：1.7μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%Bから100%Bに3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1 mL/分; 検出: MSおよびUV(220 nm). 注入2 結果: 観測質量: 527.47 (M+H); 保持時間: 0.98分) 6-(3-イソプロピル-5-((1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (3.8 mg, 7.00 μｍol、30.3 % 収率)を単離した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.57 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.18 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.89 (s, 1H), 3.29-3.20 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.92 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.68 (t, J=6.7 Hz, 2H), 1.95 (br t, J=10.8 Hz, 2H), 1.87-1.79 (m, 1H), 1.78-1.72 (m, 2H), 1.55-1.49 (m, 6H), 1.37-1.24 (m, 2H).
実施例605および611
4-((3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)オキシ)-N,N-ジプロピルシクロヘキサン-1-アミン
Figure 0007289301000260
 4-((3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)オキシ)シクロヘキサン-1-アミン・2TFA(15 mg, 0.023 mmol)を含む1ドラムバイアルに、DCM(1 mL)、DMF(0.5 mL)、DIEA(8.08 μL, 0.046 mmol)、およびプロピオンアルデヒド(3.32 μL, 0.046 mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。酢酸(1.324 μL, 0.023 mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(14.71 mg, 0.069 mmol)を反応混合物に加えた。反応混合物を3時間撹拌した。水1滴およびDMF(1 mL)を加え、次いで該粗製物質を分取LC/MS(カラム: Xbridge C18, 19 x 200 mm; 粒子径: 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 22-62%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20 mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥し、2つの化合物(単離体1および単離体2)を得た。これらの化合物はシスおよびトランス異性体であるが、単離した異性体の特定は行わなかった。

実施例605: 単離体1: 4-((3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)オキシ)-N,N-ジプロピルシクロヘキサン-1-アミン(9.9 mg, 0.020 mmol, 85 % 収率); 最終化合物を分析するため、LC/MSを用いた。 注入1 条件: カラム: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm; 粒子径：1.7μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%Bから100%Bに3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1 mL/分; 検出: MSおよびUV(220 nm). 注入1 結果: 観測質量: 505.48 (M+H); 保持時間: 1.51分 注入2 条件: カラム: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm; 粒子径：1.7μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%Bから100%Bに3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1 mL/分; 検出: MSおよびUV(220 nm). 注入2 結果: 観測質量: 505.46 (M+H); 保持時間: 1.24分 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.68-7.60 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.50 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.86 (br s, 1H), 4.27 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.25 (br dd, J=10.2, 6.0 Hz, 1H), 3.19-3.10 (m, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.70-2.67 (m, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.47-2.33 (m, 3H), 2.26 (br s, 1H), 1.79 (br s, 1H), 1.53 (br d, J=6.7 Hz, 6H), 1.44-1.33 (m, 6H), 1.32-1.20 (m, 1H), 0.99 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.84 (t, J=7.3 Hz, 4H).

実施例611: 単離体2: 4-((3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)オキシ)-N,N-ジプロピルシクロヘキサン-1-アミン(4.2 mg, 7.91 μｍol、34.2 % 収率); 最終化合物を分析するため、LC/MSを用いた。注入1 条件: カラム: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm; 粒子径：1.7μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%Bから100%Bに3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1 mL/分; 検出: MSおよびUV(220 nm). 注入1 結果: 観測質量: 505.46 (M+H); 保持時間: 1.57分 注入2 条件: カラム: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm; 粒子径：1.7μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%Bから100%Bに3分かけて溶出後、次いで0.75分間100%Bで溶出; 流速: 1 mL/分; 検出: MSおよびUV(220 nm). 注入2 結果: 観測質量: 505.46 (M+H); 保持時間: 1.3分 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.58 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.20 (br s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.29-3.22 (m, 1H), 3.19-3.11 (m, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.46-2.34 (m, 2H), 2.13 (br s, 1H), 1.76 (br s, 1H), 1.60 (br d, J=8.9 Hz, 3H), 1.51 (br d, J=6.7 Hz, 5H), 1.42-1.35 (m, 4H), 0.99 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.84 (t, J=7.2 Hz, 6H).
実施例606
6-(3-イソプロピル-5-((1-プロピルピペリジン-4-イル)メトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007289301000261
 6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン・2TFA(15 mg, 0.023 mmol)を含む1ドラムバイアルに、DMF(0.5 mL)、DIEA(0.012 mL, 0.069 mmol)、プロピオンアルデヒド(6.72 mg, 0.116 mmol)を加えた。反応混合物を5分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(14.71 mg, 0.069 mmol)および酢酸(1.324 μL, 0.023 mmol)を加え、反応液を室温で6時間撹拌した。水を1滴を加え、粗製物質を分取LC/MS(カラム: Xbridge C18, 19 x 200 mm; 粒子径: 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 10-50%Bで25分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 20 mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。最終化合物を分析するため、LC/MSを用いた。(注入1 条件: カラム: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm; 粒子径：1.7μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%Bから100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1 mL/分; 検出: MSおよびUV(220 nm). 注入1 結果: 観測質量: 462.94 (M+H); 保持時間: 1.51分. 注入2 条件: カラム: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm; 粒子径：1.7μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%Bから100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1 mL/分; 検出: MSおよびUV(220 nm). 注入2 結果: 観測質量: 463.3 (M+H); 保持時間: 1.25分) 6-(3-イソプロピル-5-((1-プロピルピペリジン-4-イル)メトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(8.6 mg, 0.019 mmol, 80 % 収率)を単離した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.33-11.26 (m, 1H), 8.62-8.55 (m, 1H), 8.53-8.47 (m, 1H), 7.71-7.63 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.58 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.21-4.16 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.30-3.19 (m, 1H), 2.89 (br d, J=10.7 Hz, 2H), 2.23 (br t, J=7.3 Hz, 2H), 1.93-1.80 (m, 3H), 1.75 (br d, J=12.2 Hz, 2H), 1.52 (br d, J=7.0 Hz, 6H), 1.44 (dq, J=14.5, 7.4 Hz, 2H), 1.38-1.26 (m, 2H), 0.84 (t, J=7.5 Hz, 3H).
実施例607
6-(3-イソプロピル-5-((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007289301000262
 6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン・2TFA(15 mg, 0.024 mmol)を含む1ドラムバイアルに、DMF(500 μL)、DIEA(12.39 μL, 0.071 mmol)、およびジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン(2.367 mg, 0.024 mmol)を加えた。反応混合物を室温で5分間撹拌した。酢酸(1.353 μL, 0.024 mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(15.03 mg, 0.071 mmol)を該反応に加えた。反応混合物を一夜撹拌した。該粗製物質を分取LC/MS(カラム: Xbridge C18, 19 x 200 mm; 粒子径: 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 10-50%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20 mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。得られた物質をさらに分取LC/MS(カラム: Xbridge C18, 19 x 200 mm; 粒子径: 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 5-45%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで3分間溶出; 流速: 20 mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。最終化合物を分析するため、LC/MSを用いた。(注入1 条件: カラム: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm; 粒子径：1.7μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%Bから100%Bに3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1 mL/分; 検出: MSおよびUV(220 nm). 注入1 結果: 観測質量: 491.21 (M+H); 保持時間: 1.33分; 注入2 条件: カラム: Waters Xbridge C18, 2.1 mmx 50 mm; 粒子径：1.7μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%Bから100%Bに3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1 mL/分; 検出: MSおよびUV(220 nm). 注入2 結果: 観測質量: 491.16 (M+H); 保持時間: 1.07分) 6-(3-イソプロピル-5-((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(6.7 mg, 0.013 mmol, 56 % 収率)を単離した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.54 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.03-4.93 (m, 1H), 4.11-4.03 (m, 3H), 3.88 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 3.32-3.21 (m, 3H), 2.86 (br d, J=10.4 Hz, 2H), 2.41-2.32 (m, 2H), 2.13-2.03 (m, 2H), 1.94-1.86 (m, 1H), 1.73-1.61 (m, 4H), 1.51 (br d, J=7.0 Hz, 6H), 1.48-1.36 (m, 2H).
実施例608
6-(3-イソプロピル-5-((1-メチルアゼチジン-3-イル)メトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007289301000263
 tert-ブチル5-((1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)メトキシ)-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(40 mg, 0.067 mmol)を含むシンチレーションバイアル(20 mL)に、DCM(500 mL)およびTFA(500 mL)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、窒素雰囲気下で濃縮し、真空乾燥した。得られた油状物をDMF(1 mL)およびDIEA(0.035 mL, 0.202 mmol)に溶解し、ホルムアルデヒド(37%水溶液, 0.025 mL, 0.337 mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した。酢酸(3.86 μL, 0.067 mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(42.9 mg, 0.202 mmol)を加え、反応混合物を室温で一夜撹拌した。該粗製物質を分取LC/MS(カラム: Xbridge C18, 19 x 200 mm; 粒子径: 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 10-50%Bで19分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 20 mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。得られた物質をさらに分取LC/MS(カラム: Xbridge C18, 19 x 200 mm; 粒子径: 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.1% トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.1% トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 8-33%Bで25分かけて溶出後、次いで33%Bで2分間溶出; 流速: 20 mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。最終化合物を分析するため、LC/MSを用いた。(注入1 条件: カラム: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm; 粒子径：1.7μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%Bから100%Bに3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1 mL/分; 検出: MSおよびUV(220 nm). 注入1 結果: 観測質量: 407.34 (M+H); 保持時間: 0.96分注入2 条件: カラム: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm; 粒子径：1.7μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%Bから100%Bに3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1 mL/分; 検出: MSおよびUV(220 nm). 注入2 結果: 観測質量: 406.93 (M+H); 保持時間: 1.11分) 6-(3-イソプロピル-5-((1-メチルアゼチジン-3-イル)メトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン・2TFA(1.7 mg, 2.63 μｍol、3.9 % 収率)を単離した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.47-11.38 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.68 (dd, J=8.5, 5.9 Hz, 1H), 4.54-4.40 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.49-3.42 (m, 1H), 3.29-3.23 (m, 2H), 2.90-2.81 (m, 3H), 2.73 (s, 1H), 1.54 (br d, J=5.6 Hz, 6H).
実施例609
2-(4-((3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド
Figure 0007289301000264
 6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン・2TFA(20 mg, 0.032 mmol)を含む1ドラムバイアルに、DMF(1 mL)、DIEA(0.017 mL, 0.095 mmol)、および2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド(11.50 mg, 0.095 mmol)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。該粗製物質を分取LC/MS(カラム: Xbridge C18, 19 x 200 mm; 粒子径: 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 10-50%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20 mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。最終化合物を分析するため、LC/MSを用いた。(注入1 条件: カラム: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm; 粒子径：1.7μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%Bから100%Bに3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1 mL/分; 検出: MSおよびUV(220 nm). 注入1 結果: 観測質量: 492.13 (M+H); 保持時間: 1.25分. 注入2 条件: カラム: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm; 粒子径：1.7μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%Bから100%Bに3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出 1; 流速: 1 mL/分; 検出: MSおよびUV(220 nm). 注入2 結果: 観測質量: 492.01 (M+H); 保持時間: 1.28分) 2-(4-((3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド (11.2 mg, 0.023 mmol, 71.6 % 収率)を単離した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.55 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.04-4.96 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.32-3.22 (m, 1H), 3.18 (s, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.89-2.73 (m, 4H), 2.36 (br t, J=9.3 Hz, 2H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.90 (br s, 1H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.56-1.48 (m, 6H), 1.24 (s, 1H).
実施例610および614
4-((3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)オキシ)-N,N-ジメチルシクロヘキサン-1-アミン
Figure 0007289301000265
 4-((3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)オキシ)シクロヘキサン-1-アミン・2TFA(15 mg, 0.023 mmol)を含む1ドラムバイアルに、DMF(0.5 mL)、DCM(1 mL)、DIEA(8.08 μL, 0.046 mmol)、およびホルムアルデヒド(1.911 μL, 0.069 mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。酢酸(1.324 μL, 0.023 mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(14.71 mg, 0.069 mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。該粗製物質を分取LC/MS(カラム: Xbridge C18, 19 x 200 mm; 粒子径: 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.1% トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.1% トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 5-50%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで6分間溶出; 流速: 20 mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥し、2つの化合物(単離体1および単離体2)を得た。これらの化合物はシスおよびトランス異性体であるが、単離した異性体の特定は行わなかった。

実施例610: 単離体1: 4-((3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)オキシ)-N,N-ジメチルシクロヘキサン-1-アミン・2TFA(8.5 mg, 0.012 mmol, 53.2 % 収率)。最終化合物を分析するため、LC/MSを用いた。(注入1 条件: カラム: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm; 粒子径：1.7μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%Bから100%Bに3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1 mL/分; 検出: MSおよびUV(220 nm). 注入1 結果: 観測質量: 449.37 (M+H); 保持時間: 1.11分; 注入2 条件: カラム: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm; 粒子径：1.7μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%Bから100%Bに3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1 mL/分; 検出: MSおよびUV(220 nm). 注入2 結果: 観測質量: 449.36 (M+H); 保持時間: 0.91分) 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.54 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.96-4.86 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 3H), 3.31-3.20 (m, 2H), 2.38 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 2.18-2.07 (m, 2H), 1.73-1.58 (m, 3H), 1.55-1.38 (m, 11H).

実施例614: 単離体2: 4-((3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)オキシ)-N,N-ジメチルシクロヘキサン-1-アミン・2TFA(3.1 mg, 4.44 μｍol、19 % 収率)。最終化合物を分析するため、LC/MSを用いた。(注入1 条件: カラム: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm; 粒子径：1.7μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%Bから100%Bに3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1 mL/分; 検出: MSおよびUV(220 nm). 注入1 結果: 観測質量: 449.38 (M+H); 保持時間: 1.26分; 注入2 条件: カラム: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm; 粒子径：1.7μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%Bから100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1 mL/分; 検出: MSおよびUV(220 nm). 注入2 結果: 観測質量: 449.38 (M+H); 保持時間: 0.99分) 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.39-11.32 (m, 1H), 8.61-8.56 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.60 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.25 (br s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.31-3.23 (m, 2H), 2.25 (br d, J=10.7 Hz, 2H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.81-1.66 (m, 4H), 1.55-1.47 (m, 6H).
実施例612
6-(3-イソプロピル-5-((1-イソプロピルアゼチジン-3-イル)オキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007289301000266
 6-(5-(アゼチジン-3-イルオキシ)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(10 mg, 0.026 mmol)を含む1ドラムバイアルに、DMF(1 mL)、DIEA(0.014 mL, 0.079 mmol)、およびプロパン-2-オン(1.535 mg, 0.026 mmol)を加えた。反応混合物を30分間室温で撹拌した。酢酸(1.513 μL, 0.026 mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(28.0 mg, 0.132 mmol)を加え、反応混合物を室温で一夜撹拌した。該粗製物質を分取LC/MS(カラム: Xbridge C18, 19 x 200 mm; 粒子径: 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 15-55%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20 mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。最終化合物を分析するため、LC/MSを用いた。(注入1 条件: カラム: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm; 粒子径：1.7μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%Bから100%Bに3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1 mL/分; 検出: MSおよびUV(220 nm). 注入1 結果: 観測質量: 421.04 (M+H); 保持時間: 1.4分; 注入2 条件: カラム: Waters Xbridge C18, 2.1 mm x 50 mm; 粒子径：1.7μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%Bから100%Bに3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1 mL/分; 検出: MSおよびUV(220 nm). 注入2 結果: 観測質量: 420.96 (M+H); 保持時間: 1.17分) 6-(3-イソプロピル-5-((1-イソプロピルアゼチジン-3-イル)オキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(5.2 mg, 0.012 mmol, 44.9 % 収率)を単離した。
実施例613
1-(4-((3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
Figure 0007289301000267
 6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン・2TFA(15 mg, 0.024 mmol)を含む1ドラムバイアルに、MeOH(500μL)、炭酸カリウム(9.80 mg, 0.071 mmol)、および2,2-ジメチルオキシラン(1.705 mg, 0.024 mmol)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで濾過し、真空濃縮した。該粗製物質をDMFに溶解し、分取LC/MS(カラム: Xbridge C18, 19 x 200 mm; 粒子径: 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 15-55%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20 mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。最終化合物を分析するため、LC/MSを用いた。(注入1 条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm; 粒子径：1.7μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0-100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV (220 nm); 注入2 条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm; 粒子径：1.7μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0-100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV (220 nm)) 1-(4-((3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(9.8 mg, 0.019 mmol, 81 % 収率)を単離した。LCMS 保持時間：1.20分, m/z = 479.2 (M+H) [QC-ACN-AA-XB]; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.55 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.98 (br s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.25 (dt, J=13.6, 6.6 Hz, 1H), 2.91 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.38 (br t, J=9.2 Hz, 2H), 2.06 (br d, J=10.7 Hz, 2H), 1.79-1.62 (m, 2H), 1.57-1.46 (m, 6H), 1.23 (s, 3H), 1.10 (s, 6H).
実施例649
6-(5-(アゼチジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007289301000268
 中間体649A: tert-ブチル5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007289301000269
 撹拌子を加えて、圧力放出セプタムキャップを付けたバイアル中、tert-ブチル5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(150 mg, 0.442 mmol)、tert-ブチル3-ブロモアゼチジン-1-カルボキシレート(209 mg, 0.884 mmol)、トリス(トリメチルシリル)シラン(165 mg, 0.663 mmol)、[Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)]PF6(1.24 mg, 1.11 μｍol)、およびNa2CO3 187 mg, 1.77 mmol)/1,4-ジオキサン(3.5 mL)の懸濁液を窒素ガスで5分間脱気した。真空にし、窒素ガスで置換した別のバイアルに塩化ニッケル(II)エチレングリコールジメチルエーテル錯体(7.29 mg, 0.033 mmol)および4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン(10.7 mg, 0.040 mmol)、続いて1,4-ジオキサン(0.88 mL)を加えた。この混合物を窒素ガスで10分間脱気し、撹拌した。得られたニッケル錯体を含む溶液を、他の全ての試薬を含む懸濁液に加え、次いで得られた混合物をさらに10分間窒素ガスで脱気した。容器を次いで密封し、ラック上に置き、撹拌しながら、34W Kessil KSH 150B blue grow lampsおよび冷却ファンを17時間あてた。反応完了後、反応混合物をDCMに希釈し、濾過し、および濃縮した。該粗製物質を、溶解度をあげるために少量のDCMを加えたヘキサンに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Teledyne Iscoシステム; 溶離溶媒：Hex/DCM 0-100%、次いでHex/EtOAc 0-50%)を用いて精製し、tert-ブチル5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(100 mg, 0.241 mmol, 54.4 % 収率)を得た。 LCMS 保持時間：1.04 [TS]. MS (E+) m/z: 416.3 (M+H). この反応を数回繰り返し、より多量の化合物を得た。
中間体649B: tert-ブチル5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007289301000270
 tert-ブチル5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(456 mg, 1.10 mmol)、および2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(448 μL, 2.195 mmol)を含む乾燥THF(5.5 mL)溶液を、窒素雰囲気下ドライアイス/アセトン浴中で-78℃に冷却し、LDA(2M THF溶液、2.75 mL, 5.50 mmol)で処理した。該混合物を-30℃に30分かけて加温し、-30℃で30分間該反応を撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液、水、およびDCMでクエンチした。該有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。出発物質のtert-ブチル5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(100 mg, 0.241 mmol)を用いて、上記と同じ工程に従って同様の合成で得た粗製物質を、上記合成で得た粗製物質と合わせた。合わせた粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Teledyne Iscoシステム; ロード: ヘキサン; 溶離溶媒: Hex/EtOAc 0-50%)を用いて精製し、tert-ブチル5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(340 mg)を2回の合成から合わせて得た。 LCMS 保持時間：1.18 [TS]. MS (E+) m/z: 542.3 (M+H). 1H NMR (499 MHz, クロロホルム-d) δ 7.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.34-4.27 (m, 2H), 4.27-4.22 (m, 2H), 3.99-3.89 (m, 1H), 3.37-3.26 (m, 1H), 1.66 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.48 (br d, J=7.0 Hz, 6H), 1.44 (s, 12H).
中間体649C: tert-ブチル3-(3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート
Figure 0007289301000271
 撹拌子を入れて、圧力放出セプタムキャップを付けた反応バイアル中の、tert-ブチル5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(340 mg, 0.628 mmol)を、無溶媒で窒素雰囲気下160℃で45分間ゆっくり撹拌しながら加熱した。反応完了後、該化合物をDCMに溶解し、濃縮して、tert-ブチル3-(3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)アゼチジン-1-カルボキシレートを灰白色の発泡体として定量的に得たと見なした。これをそのまま次のステップに用いた。(注意：NMRでは生成物が純粋な化合物であることを示したが、LCMSでは物質が遊離ボロン酸に転換し、以下の測定値を示した。) LCMS 保持時間：(ボロン酸) 0.67 [TS]. MS (E+) m/z: 360.2 (M+H, ボロン酸). 1H NMR (499 MHz, クロロホルム-d) δ 8.23 (br s, 1H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.36-4.24 (m, 4H), 4.01-3.92 (m, 1H), 3.73 (spt, J=7.0 Hz, 1H), 1.53 (d, J=7.0 Hz, 6H), 1.48 (s, 9H), 1.36 (s, 12H).
中間体649D: tert-ブチル3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート
Figure 0007289301000272
 tert-ブチル3-(3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(138 mg, 0.313 mmol)、6-ブロモ-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(78 mg, 0.344 mmol)、および第2世代Xphos触媒前駆体(12.3 mg, 0.016 mmol)/1,4-ジオキサン(2.1 mL)の混合物に、K3PO4水溶液(3M, 0.31 mL, 0.93 mmol)を加え、2相の混合物を10分間窒素ガスで脱気し、該反応バイアルを密封し、65℃で1.5時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。該粗製物質をDCMに懸濁し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Teledyne Iscoシステム; 溶離溶媒：Hex/EtOAc 0-100%)を用いて精製し、tert-ブチル3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(111 mg, 0.241 mmol, 77 % 収率)を得た。 LCMS 保持時間：0.72 [TS]. MS (E+) m/z: 461.3 (M+H).
実施例649:
tert-ブチル3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(111 mg, 0.241 mmol)/DCM(4.8 mL)の溶液に、室温で4M HCl/1,4-ジオキサン(1.2 mL, 4.80 mmol)を加えた。反応混合物を室温で5分間撹拌した。反応完了後、反応混合物を濃縮し、6-(5-(アゼチジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン・HClを定量的に回収して得た(0.241 mmol)と見なした。この物質の大部分をそのまま次のステップに用いた。この物質の一部(約0.012 mmol)を分取LC/MS(カラム: Xbridge C18, 19 x 200 mm; 粒子径: 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 5-90%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20 mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥し、6-(5-(アゼチジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(2.5 mg, 6.80 μｍol)を得た。 LCMS 保持時間：0.69 [QC-ACN-TFA-XB]. MS (E+) m/z: 361.3 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.18-4.09 (m, 1H), 4.09-3.96 (m, 2H), 3.91-3.80 (m, 2H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.42 (br d, J=6.7 Hz, 6H).
実施例653
6-(3-イソプロピル-5-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)アゼチジン-3-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007289301000273
 6-(5-(アゼチジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン・HCl(18.26 mg, 0.046 mmol)/DMF(1 mL)の溶液に、Et3N(0.032 mL, 0.230 mmol)および1-ブロモ-2-(メチルスルホニル)エタン(12.9 mg, 0.069 mmol)を加えた。得られた溶液を90分間室温で撹拌し、次いで1-ブロモ-2-(メチルスルホニル)エタン(12.9 mg, 0.069 mmol)をさらに加えた。反応混合物を60分間以上撹拌し、次いで水数滴、DMFに希釈し、分取LC/MS(カラム: Xbridge C18, 19 x 200 mm; 粒子径: 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 10-100%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20 mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥し、6-(3-イソプロピル-5-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)アゼチジン-3-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(15.7 mg, 0.033 mmol, 71.7 % 収率)を得た。 LCMS 保持時間：0.8分[QC-ACN-TFA-XB]. MS (E+) m/z: 467.4 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.83 (quin, J=7.6 Hz, 1H), 3.75-3.69 (m, 2H), 3.38 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.20-3.12 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.93-2.83 (m, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.40 (br d, J=7.0 Hz, 6H).
実施例660
4-イソプロピル-2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)モルホリン
Figure 0007289301000274
 2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)モルホリン・TFA(22.99 mg, 0.0454 mmol)およびEt3N(0.05 mL, 0.359 mmol)をDMF(0.454 mL)中で混合した。反応バイアルにアセトン(0.018 mL, 0.245 mmol)、続いてナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(28.9 mg, 0.136 mmol)を加え、反応混合物を17時間室温で撹拌した。このとき、アセトン(0.018 mL, 0.245 mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(28.9 mg, 0.136 mmol)をさらにそれぞれ加えた。反応混合物を7時間以上室温で撹拌した。該反応を水、K2HPO4水溶液(1.5 M)、およびDCMを加えてクエンチした。該有機層を分離し、濃縮し、DMSOに希釈した。得られた物質を分取LC/MS(カラム: Xbridge C18, 200 mm x 19 mm; 粒子径: 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 11%Bを0分で溶出し、11-51%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20 mL/分; カラム温度:25℃)で精製した。フラクションは、MSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。得られた物質をさらに分取LC/MS(カラム: Xbridge C18, 200 mm x 19 mm; 粒子径: 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.1% トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.1% トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 12%Bを0分で溶出し、12-35%Bで25分かけて溶出後、次いで100%Bで2分間溶出; 流速: 20 mL/分; カラム温度:25℃)で精製した。フラクションはUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。得られた物質をさらに分取LC/MS(カラム: Xbridge C18, 200 mm x 30 mm; 粒子径: 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 10%Bを0分で溶出し、10-50%Bで20分かけて溶出後、次いで2分間100%Bで溶出; 流速: 45 mL/分; カラム温度:25℃)で精製した。フラクションは、MSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。得られた物質をさらに分取LC/MS(カラム: Xbridge C18, 200 mm x 19 mm; 粒子径: 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.1% トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.1% トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 11%Bを0分で溶出し、11-35%Bで25分かけて溶出後、次いで100%Bで2分間溶出; 流速: 20 mL/分; カラム温度:25℃)で精製した。フラクションは、UVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥し、4-イソプロピル-2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)モルホリン・TFA(10.5 mg, 0.019 mmol, 41.2 % 収率)を得た。 LCMS 保持時間：1.02 [QC-ACN-TFA-XB]. MS (E+) m/z: 435.1 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.82 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.32 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.06-4.89 (m, 1H), 4.36-4.17 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.01 (br t, J=12.1 Hz, 1H), 3.77-3.15 (m, 6H), 1.58-1.47 (m, 6H), 1.40-1.26 (m, 6H).
実施例671
2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)モルホリン
Figure 0007289301000275
 中間体671A: tert-ブチル2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)モルホリン-4-カルボキシレート
Figure 0007289301000276
 撹拌子を入れて、圧力放出セプタムキャップを付けたバイアル中の、tert-ブチル5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(0.925 g, 2.73 mmol)、4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2-カルボン酸(0.946 g, 4.09 mmol)、[Ir(dF(Me)ppy)2(dtbbpy)]PF6 (0.028 g, 0.027 mmol)、2-tert-ブチル-1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(0.701 g, 4.09 mmol)、塩化ニッケル(II)エチレングリコールジメチルエーテル錯体(0.030 g, 0.136 mmol)、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン(0.037 g, 0.136 mmol)/DMSO(27.3 mL)溶液を窒素で15分間脱気した。得られた溶液を密封し、ラック上に置き、撹拌しながら、34W Kessil KSH 150B blue grow lampsおよび冷却ファンを68時間あてた。この反応液を2バイアル並行して用意した。反応完了後、同じ反応バイアルを合わせて、水およびDCMに希釈した。有機層を水で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製褐色油状物を得た。この物質はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Teledyne Iscoシステム; 溶離溶媒：Hex/EtOAc 0-50%)を用いて精製し、tert-ブチル2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)モルホリン-4-カルボキシレート(1.7 g)を得た。 LCMS 保持時間：1.23 [TS]. MS (E+) m/z: 446.3 (M+H). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.29 (br s, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.39 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.64 (dd, J=10.5, 2.7 Hz, 1H), 4.55-4.25 (m, 1H), 4.16-3.88 (m, 2H), 3.76 (td, J=11.7, 2.4 Hz, 1H), 3.38-3.25 (m, 1H), 3.18-3.01 (m, 1H), 3.00-2.91 (m, 1H), 1.67 (s, 9H), 1.49 (s, 9H), 1.38 (d, J=6.6 Hz, 6H).
中間体671B: tert-ブチル2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)モルホリン-4-カルボキシレート
Figure 0007289301000277
 tert-ブチル2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)モルホリン-4-カルボキシレート(1.67 g, 3.75 mmol)および2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.918 mL, 4.50 mmol)を含む乾燥THF(19 mL)溶液を、窒素雰囲気下ドライアイス/アセトン浴中で-78℃に冷却し、LDA(2M THF溶液, 2.81 mL, 5.62 mmol)で処理した。該混合物を2時間かけて-20℃に徐々に加温した。反応混合物を次いで-60℃に再冷却し、さらに2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.31 mL, 1.52 mmol)およびLDA(2M THF溶液, 0.93 mL, 1.86 mmol)を連続して加えた。反応混合物が暗色になり、-40℃浴に素早く変え、該反応をすぐに終えた。反応完了後、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液、水、およびDCMで処理した。該有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製単離体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Teledyne Iscoシステム; 溶離溶媒：Hex/EtOAc 0-50%)で精製した。生成物を含むフラクションを濃縮し、tert-ブチル2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)モルホリン-4-カルボキシレート(1.65 g, 2.89 mmol, 77 % 収率)を得た。 LCMS 保持時間：1.32 [TS]. MS (E+) m/z: 572.5 (M+H). 1H NMR (499 MHz, クロロホルム-d) δ 8.01 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.67-4.55 (m, 1H), 4.54-4.34 (m, 1H), 4.16-3.84 (m, 2H), 3.81-3.70 (m, 1H), 3.36-3.26 (m, 1H), 3.16-2.90 (m, 2H), 1.66 (s, 9H), 1.50 (s, 9H), 1.46-1.42 (m, 18H).
中間体671C: tert-ブチル2-(3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)モルホリン-4-カルボキシレート
Figure 0007289301000278
 tert-ブチル2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)モルホリン-4-カルボキシレート(1.65 g, 2.89 mmol)を含む、圧力放出セプタムキャップ付きバイアルを、ゆっくり撹拌しながらマニホールドラインから窒素ガスを注入し、窒素雰囲気下165℃で加熱し、次いで室温で一夜静置した。加熱を再開し、化合物が室温に冷却する際に褐色のガラス状に凝固する、褐色溶解物を形成するまで90分間続けた。その物質をDCMに溶解し、丸底フラスコに移し、濃縮して、灰白色の発泡体：tert-ブチル2-(3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)モルホリン-4-カルボキシレートを得て、定量的に回収した(2.88 mmol)と見なして処理し、そのまま次のステップに用いた。(注意：NMRでは生成物が純粋な化合物であることを示したが、LCMS分析ではボロン酸へ転換していること観測された。) LCMS 保持時間：0.73 (ボロン酸) [TS]. MS (E+) m/z: 390.2 (ボロン酸). 1H NMR (499 MHz, クロロホルム-d) δ 8.27 (br s, 1H), 7.58 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.65-4.61 (m, 1H), 4.59-4.32 (m, 1H), 4.13-3.86 (m, 2H), 3.82-3.67 (m, 2H), 3.04 (br dd, J=13.4, 10.7 Hz, 2H), 1.52-1.48 (m, 15H), 1.36 (s, 12H).
中間体671D: tert-ブチル2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)モルホリン-4-カルボキシレート
Figure 0007289301000279
 tert-ブチル2-(3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)モルホリン-4-カルボキシレート(197 mg, 0.418 mmol)、6-ブロモ-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(105 mg, 0.460 mmol)、および第2世代Xphos触媒前駆体(16.4 mg, 0.021 mmol)/1,4-ジオキサン(2.8 mL)の溶液に、K3PO4水溶液(2M, 627 μL, 1.254 mmol)を加え、2相の混合物を窒素で5分間脱気した。該反応容器を密封し、70℃で2時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。該粗製物質をDCMに懸濁し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Teledyne Iscoシステム; 溶離溶媒：Hex/EtOAc 0-100%)を用いて精製し、tert-ブチル2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)モルホリン-4-カルボキシレート(177 mg, 0.359 mmol, 86 % 収率)を得た。 LCMS 保持時間：0.82 [TS]. MS (ES+) m/z: 493.6 (M+H).
実施例671:
tert-ブチル2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)モルホリン-4-カルボキシレート(8.9 mg, 0.018 mmol)/DCM(0.5 mL)の溶液に、室温でTFA(0.5 mL)を加えた。反応混合物を濃縮して30分後、粗製物質を得て、それをEt3Nを数滴加えたDMFに溶解し、分取LC/MS(カラム: Xbridge C18, 19 x 200 mm; 粒子径: 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 3-40%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20 mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥し、2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)モルホリン(5.3 mg, 0.013 mmol, 72.4 % 収率)を得た。 LCMS 保持時間：0.97 [QC-ACN-AA-XB]. MS (E+) m/z: 393.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.73 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.22 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.57 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.93 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 3.74-3.62 (m, 1H), 3.56-3.44 (m, 1H), 3.36-3.23 (m, 1H), 3.23-3.16 (m, 1H), 2.81 (br s, 2H), 2.71 (br t, J=11.3 Hz, 1H), 1.52 (br d, J=6.7 Hz, 6H). この物質の誘導体を合成するため、この工程を上記に記載の通りにスケールを大きくして繰り返した。tert-ブチル2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)モルホリン-4-カルボキシレート(112 mg, 0.227 mmol)/DCM(6 mL)の溶液に、室温でTFA(3 mL)を加えた。反応混合物を濃縮して30分後、2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)モルホリン・TFAを定量的に回収して得た(0.227 mmol)と見なした。これをそのまま次のステップに用いた。
実施例680
6-(3-イソプロピル-5-(ピペラジン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007289301000280
 撹拌子を入れて、圧力放出セプタムキャップを付けたバイアル中の、tert-ブチル5-ブロモ-2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(72.3 mg, 0.100 mmol)、1,4-ビス(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-2-カルボン酸(49.6 mg, 0.150 mmol)、[Ir(dF(Me)ppy)2(dtbbpy)]PF6 (1.0 mg, 1.000 μｍol)、2-tert-ブチル-1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(25.7 mg, 0.150 mmol)、塩化ニッケル(II)エチレングリコールジメチルエーテル錯体(1.1 mg, 5.00 μｍol)、および4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン(1.3 mg, 5.00 μｍol)/DMSO(3 mL)の混合物を窒素で15分間脱気した。得られた混合物を密封し、ラック上に置き、撹拌しながら34W Kessil KSH 150B blue grow lampsおよび冷却ファンを48時間あてた。反応完了後、反応混合物を水およびDCMに希釈した。有機層を水で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製褐色油状物を得た。該粗製物質を一部シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Teledyne Iscoシステム; 溶離溶媒：Hex/EtOAc 0-50%)を用いて精製し、まだ多量の不純物が含まれている物質を得た。この物質を次のステップに用いて、DCM(1 mL)およびTFA(1 mL)に懸濁し、30分間室温で撹拌した。反応完了後、反応液を濃縮し、TFA(2 mL)に懸濁し、3時間室温で撹拌した。反応完了後、反応混合物を濃縮し、Et3Nを数滴加えたメタノールに溶解し、次の条件で精製した。(カラム: Xbridge C18, 200 mm x 30 mm; 粒子径: 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.1% トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.1% トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 0%Bを0分で溶出し、0-40%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで2分間溶出; 流速: 45 mL/分; カラム温度:25℃) フラクションは、MSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥し、6-(3-イソプロピル-5-(ピペラジン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン・TFA(9.5 mg, 0.019 mmol, 19 % 収率)を得た。 LCMS 保持時間：0.91 [QC-ACN-TFA-XB]. MS (E+) m/z: 390.0 (M+H). 選出NMRピーク: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.30 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 4.83 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 3.92 (br d, J=13.4 Hz, 1H), 2.97 (dt, J=13.5, 6.5 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.40 (br d, J=4.9 Hz, 6H)
下記の実施例は上記の実施例に記載の一般的な工程に従って製造した。
Figure 0007289301000281
Figure 0007289301000282
Figure 0007289301000283
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Figure 0007289301000345
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Figure 0007289301000371
実施例737
6-(5-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007289301000372
 中間体737A: tert-ブチル5-((2S,5R)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007289301000373
 撹拌子を入れて、圧力放出セプタムキャップを付けた反応バイアル中の、tert-ブチル5-ブロモ-2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(600 mg, 1.24 mmol)、tert-ブチル(2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート・HCl(466 mg, 1.86 mmol)、Pd2(dba)3 (113 mg, 0.124 mmol)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジ-イソプロポキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン(69.4 mg, 0.149 mmol)、およびCs2CO3(1.82 g, 5.57 mmol)/1,4-ジオキサン(12.5 mL)の懸濁液を窒素ガスで5分間脱気した。反応バイアルを密封し、ヒートブロック中に置き、105℃で6.5時間撹拌し、次いで室温に冷却し、室温で一夜静置した。該反応を次いでtert-ブチル(2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート・HCl(233 mg, 0.93 mmol)、Pd2(dba)3 (57 mg, 0.062 mmol)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジ-イソプロポキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン(35 mg, 0.075 mmol)、およびCs2CO3(908 mg, 2.79 mmol)を加えて再開し、窒素ガスで脱気し、105℃で4時間以上撹拌しながら加熱した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、室温で一夜静置した。反応混合物を次いで濾過し、濃縮して、DCMに溶解した。該粗製物質はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Teledyne Iscoシステム; 溶離溶媒: Hex/EtOAc 0-100%)を用いて精製し、tert-ブチル5-((2S,5R)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(698 mg, 1.130 mmol, 91 % 収率)を得た。 LCMS 保持時間：1.26 [TS]. MS (E+) m/z: 618.7 (M+H).
実施例737:
tert-ブチル5-((2S,5R)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(698 mg, 1.13 mmol)を、TFA(6 mL)に室温で懸濁し、3時間撹拌した。反応混合物を次いで濃縮して、CHCl3/iPrOH(3/1)に再溶解し、分液漏斗中のK2HPO4水溶液(1.5M)で中和した。該有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、6-(5-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンを、定量的に得た(1.13 mmol)と見なした。解析を行うために、小スケールで別々に調製して得られた粗製生成物、6-(5-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの一部から、分取LC/MS(カラム: XBridge C18, 200 mm x 19 mm; 粒子径: 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.1% トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.1% トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 0%Bを0分で溶出し、0-40%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20 mL/分; カラム温度: 25℃)を用いて精製した。フラクションは、MSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥し、6-(5-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン・TFA(15.5 mg)を得た。 LCMS 保持時間：0.93 [QC-ACN-TFA-XB]. MS (E+) m/z: 418.5 (M+H). 選出NMRピーク: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 9.03 (br s, 1H), 8.78 (s, 2H), 8.47 (s, 1H), 7.64 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 6.82 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 4.18-4.04 (m, 1H), 3.67-3.53 (m, 1H), 3.45-3.33 (m, 1H), 3.11-2.97 (m, 1H), 2.86-2.75 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.42-1.35 (m, 6H), 1.29 (br d, J=6.4 Hz, 3H), 1.16 (br d, J=6.4 Hz, 3H).
実施例738
1-((2R,5S)-4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン
Figure 0007289301000374
 中間体738A: 2-クロロ-1-((2R,5S)-4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
Figure 0007289301000375
 6-(5-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.496 mmol)をDCM(4 mL)に懸濁した。Et3N(0.346 mL, 2.48 mmol)および2-クロロアセチルクロライド(0.079 mL, 0.992 mmol)を順に加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。さらに2-クロロアセチルクロライド(0.025 mL, 0.314 mmol)を加えた。反応混合物をさらに2分間撹拌した。該反応を水、DCM、およびK2HPO4水溶液(1.5 M)溶液を加えてクエンチした。層を分離し、水層をDCMで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および濃縮して粗製物質、2-クロロ-1-((2R,5S)-4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オンを得て、定量的に回収した(0.496 mmol)と見なした。 LCMS 保持時間：0.70 [TS]. MS (E+) m/z: 494.4 (M+H).
実施例738:
2-クロロ-1-((2R,5S)-4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(0.0496 mmol)をDMF(1 mL)に懸濁した。ピロリジン(0.050 mL, 0.609 mmol)を加え、反応混合物を19時間室温で撹拌した。反応完了後、反応混合物を水数滴、DMFに希釈し、濾過し、分取LC/MS(カラム: XBridge C18, 200 mm x 19 mm; 粒子径: 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 16%Bを0分で溶出し、16-56%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20 mL/分; カラム温度:25℃)を用いて精製した。フラクションは、MSシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥し、1-((2R,5S)-4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(14.2 mg, 0.027 mmol, 54.1 % 収率)を得た。 LCMS 保持時間：1.46 [QC-ACN-AA-XB]. MS (E+) m/z: 529.5 (M+H). 選出NMRピーク(回転異性体存在下): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 8.70 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.71 (br dd, J=8.8, 6.0 Hz, 1H), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.76-1.61 (m, 4H), 1.36 (br d, J=5.8 Hz, 6H), 1.29-0.93 (m, 6H).
実施例739
1-((2R,5S)-4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オン
Figure 0007289301000376
 中間体739Aおよび739B: 3-クロロ-1-((2R,5S)-4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、および1-((2R,5S)-4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
Figure 0007289301000377
 6-(5-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.496 mmol)をDCM(4 mL)に懸濁した。Et3N(0.35 mL, 2.48 mmol)および3-クロロプロパノイルクロライド(0.095 mL, 0.992 mmol)を順に加え、反応混合物を15分間室温で撹拌した。反応完了後、該反応をクエンチした。反応混合物を水、DCM、およびK2HPO4水溶液(1.5M)に希釈してワークアップした。該有機層を分離し、水層をDCMで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗製物質を得て、それを次のステップでそのまま用いた。かかる粗組成物は、両物質(3-クロロ-1-((2R,5S)-4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン(LCMS 保持時間：0.72 [TS]. MS (E+) m/z: 508.5 (M+H))、および1-((2R,5S)-4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(LCMS 保持時間：0.68 [TS]. MS (E+) m/z: 472.5 (M+H)))の比率を特定していない混合物として、定量的に得た(計0.496 mmol)と見なした。
実施例739:
3-クロロ-1-((2R,5S)-4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オンおよび1-((2R,5S)-4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(0.0413 mmol)の混合物を、DMF(1 mL)に懸濁した。ピロリジン(0.05 mL, 0.609 mmol)を加え、反応混合物を室温で20時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水数滴、DMFに希釈し、濾過し、分取LC/MS(カラム: XBridge C18, 200 mm x 19 mm; 粒子径: 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 15%Bを0分で溶出し、15-55%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20 mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションは、MSシグナルで判定して回収した。該生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥し、1-((2R,5S)-4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オン(18.0 mg, 0.032 mmol, 78 % 収率)を得た。 LCMS 保持時間：1.07 [QC-ACN-TFA-XB]. MS (E+) m/z: 543.4 (M+H). 選出NMRピーク (回転異性体存在下): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 8.73 (br s, 1H), 8.47-8.44 (m, 1H), 7.54 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.76-6.67 (m, 1H), 2.81-2.62 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.68 (br d, J=2.8 Hz, 4H), 1.37 (br d, J=6.6 Hz, 6H), 1.30-0.94 (m, 6H).
実施例740
6-(3-イソプロピル-5-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007289301000378
 中間体740A: tert-ブチル5-(6-(tert-ブトキシカルボニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007289301000379
 圧力放出セプタムキャップ付き反応バイアル中の、tert-ブチル5-ブロモ-2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(150 mg, 0.310 mmol)、tert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート・0.5シュウ酸塩(113 mg, 0.464 mmol)、第2世代RuPhos触媒前駆体(11 mg, 0.014 mmol)、およびCs2CO3(353 mg, 1.084 mmol)/1,4-ジオキサン(3.1 mL)の懸濁液を窒素で5分間脱気した。該反応バイアルを密封し、ヒートブロック中に置き、100℃で撹拌した。2時間後、さらに第2世代RuPhos触媒前駆体(27 mg, 0.035 mmol)を加え、懸濁液をさらに脱気し、反応混合物を再び100℃に加熱し、2時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を濾過し、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離溶媒：Hex/EtOAc 0-100%)を用いて精製し、tert-ブチル5-(6-(tert-ブトキシカルボニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(124 mg, 66.5 % 収率)を、同時に溶離した不純物を含んだ状態で得た。 LCMS 保持時間：0.99 [TS]. MS (E+) m/z: 602.3 (M+H).
実施例740:
tert-ブチル5-(6-(tert-ブトキシカルボニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(124 mg, 0.206 mmol)/TFA(3 mL)の溶液を室温で2時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を濃縮して、6-(3-イソプロピル-5-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン・TFAを定量的に回収した(0.206 mmol)と見なした。この物質の90%をそのまま次のステップに用いた。この物質の10%は分取LC/MS(カラム: XBridge C18, 200 mm x 19 mm; 粒子径: 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.1% トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.1% トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 0%Bを0分で溶出し、0-40%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20 mL/分; カラム温度:25℃)を用いて精製した。フラクションは、MSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。得られた物質をさらに分取LC/MS(カラム: XBridge C18, 200 mm x 19 mm; 粒子径: 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 0%Bを0分で溶出し、0-40%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20 mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションは、MSシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥し、6-(3-イソプロピル-5-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(3.1 mg, 0.0075 mmol)を得た。 LCMS 保持時間：1.21 [QC-ACN-AA-XB]. MS (E+) m/z: 402.0 (M+H). 選出NMRピーク: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.52 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 6.28 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 4H), 2.84-2.77 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.36 (br d, J=6.7 Hz, 6H).
実施例741
6-(3-イソプロピル-5-(6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007289301000380
 6-(3-イソプロピル-5-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン・TFA(15.93 mg, 0.0309 mmol)およびEt3N(0.05 mL, 0.359 mmol)をDMF(1 mL)中で混合した。反応バイアルに、ホルムアルデヒド(37%w/w水溶液, 25 μL, 0.336 mmol)を加え、続いてナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(54 mg, 0.255 mmol)を加えた。反応混合物を室温で90分間撹拌した。反応完了後、反応混合物に水、K2HPO4水溶液(1.5 M)、およびDCMを加えてクエンチした。該有機層を分離し、濃縮した。該粗製物質をDMFに溶解し、分取LC/MS(カラム: XBridge C18, 200 mm x 19 mm; 粒子径: 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.1% トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.1% トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 0%Bを0分で溶出し、0-40%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20 mL/分; カラム温度:25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。得られた物質をさらに分取LC/MS(カラム: XBridge C18, 200 mm x 19 mm; 粒子径: 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 1%Bを0分で溶出し、1-41%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20 mL/分; カラム温度:25℃)で精製した。フラクションは、MSシグナルで判定して回収した。該生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥し、6-(3-イソプロピル-5-(6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(3.2 mg, 7.70 μｍol、25 % 収率)を得た。 LCMS 保持時間：1.29 [QC-ACN-AA-XB]. MS (E+) m/z: 415.9 (M+H).選出NMRピーク: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.26 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 4H), 2.84-2.75 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.34 (br d, J=6.7 Hz, 6H).
実施例742
2-(6-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド
Figure 0007289301000381
 6-(3-イソプロピル-5-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン・TFA(15.93 mg, 0.0309 mmol)およびDBU(0.05 mL, 0.332 mmol)をDMF(1 mL)中で混合した。反応バイアルに過剰量の2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド(約18 μL)を加え、この混合物を1.5時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水数滴、DMFに希釈し、粗製物質を分取LC/MS(カラム: XBridge C18, 200 mm x 19 mm; 粒子径: 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 10%Bを0分で溶出し、10-50%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20 mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションは、MSシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥し、2-(6-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(6.6 mg, 0.013 mmol, 43.6 % 収率)を得た。 LCMS 保持時間：1.33 [QC-ACN-AA-XB]. MS (E+) m/z: 486.9 (M+H). 選出NMRピーク: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.27 (d, J=8.5 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.35 (br d, J=6.4 Hz, 6H).
実施例743
1-(6-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン
Figure 0007289301000382
 6-(3-イソプロピル-5-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン・TFA(15.93 mg, 0.0309 mmol)/メタノールの溶液に4N HCl/ジオキサン(1 mL)を加えることで、HCl塩形態に転換し、乾固するまで濃縮した。得られた物質を再びメタノールに溶解し、4N HCl/ジオキサン(1 mL)を再び加え、化合物を乾固するまで濃縮した。その物質を次いでDMF(1 mL)に懸濁し、N,N-ジメチルグリシン(20 mg, 0.194 mmol)、Et3N(0.1 mL, 0.717 mmol)、およびT3P(50% DMF溶液, 0.090 mL, 0.155 mmol)を室温で連続して加え、撹拌した。1.5時間後、さらにN,N-ジメチルグリシン(9 mg, 0.087 mmol)、Et3N(0.1 mL, 0.717 mmol)、およびT3P(50% DMF溶液, 0.090 mL, 0.155 mmol)を加え、反応混合物を26時間室温で撹拌した。反応完了後、反応混合物に水、K2HPO4水溶液(1.5 M)、およびDCMを加えてクエンチした。該有機層を分離し、濃縮し、粗製単離体をDMFに希釈した。該粗製物質を分取LC/MS(カラム: XBridge C18, 200 mm x 19 mm; 粒子径: 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 16%Bを0分で溶出し、16-56%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20 mL/分; カラム温度:25℃)で精製した。フラクションは、MSシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。得られた物質をさらに分取LC/MS(カラム: XBridge Phenyl, 200 mm x 19 mm; 粒子径: 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 12%Bを0分で溶出し、12-52%Bで25分かけて溶出後、次いで100%Bで6分間溶出; 流速: 20 mL/分; カラム温度:25℃)で精製した。フラクションは、MSシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥し、1-(6-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン(2.5 mg, 5.03 μｍol、16 % 収率)を得た。 LCMS 保持時間：1.17 [QC-ACN-AA-XB]. MS (E+) m/z: 487.1 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.53 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 6.29 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.07 (br s, 2H), 4.04 (s, 4H), 2.90 (s, 2H), 2.84-2.74 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.17 (s, 6H), 2.14 (s, 3H), 1.34 (br d, J=6.4 Hz, 6H).
実施例744
6-(5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007289301000383
 中間体740Aの別合成法: tert-ブチル5-(6-(tert-ブトキシカルボニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007289301000384
 撹拌子を入れて、圧力放出セプタムキャップを付けたバイアル中の、tert-ブチル5-ブロモ-2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(332 mg, 0.685 mmol)、Pd2(dba)3 (62.8 mg, 0.069 mmol)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジ-イソプロポキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン(38.4 mg, 0.082 mmol)、およびCs2CO3(902 mg, 2.77 mmol)/1,4-ジオキサン(6.9 mL)の懸濁液を、窒素で5分間脱気した。該混合物を密封し、ヒートブロック中に置いて105℃で7時間撹拌し、次いで室温で一夜静置した。反応混合物を濾過し、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離溶媒：Hex/EtOAc 0-100%)を用いて精製し、tert-ブチル5-(6-(tert-ブトキシカルボニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレートを定量的に回収して得た(0.685 mmol)と見なした。
実施例740の別合成法: 6-(3-イソプロピル-5-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007289301000385
 tert-ブチル5-(6-(tert-ブトキシカルボニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(0.685 mmol)/TFA(3.5 mL)溶液を室温で2時間撹拌した。反応完了後、化合物を濃縮して、CHCl3/iPrOH(3/1)に溶解し、K2HPO4水溶液(1.5 M)および水と分液漏斗で混合することにより中和した。水層をCHCl3/iPrOH(3/1)で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗製物質、6-(3-イソプロピル-5-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンを定量的に回収して得た(0.685 mmol)と見なした。 LCMS 保持時間：0.53 [TS]. MS (E+) m/z: 402.3 (M+H).
中間体744A: 1-(6-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エタン-1-オン
Figure 0007289301000386
 6-(3-イソプロピル-5-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.173 mmol)/DCM (3 mL)の撹拌懸濁液に、Et3N(0.121 mL, 0.865 mmol)および無水酢酸(0.025 mL, 0.260 mmol)を連続して加えた。10分後、反応混合物を濃縮して粗製物質を得た。この物質はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Teledyne Iscoシステム; 溶離溶媒：Hex/EtOAc 0-100%、次いでDCM/MeOH 0-10%)を用いて精製し、1-(6-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エタン-1-オン(66 mg, 0.149 mmol, 86 % 収率)を得た。 LCMS 保持時間：0.60 [TS]. MS (E+) m/z: 444.5 (M+H).
実施例744:
1-(6-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エタン-1-オン(66 mg, 0.149 mmol)/THF(3 mL)の撹拌溶液に、LiAlH4(17 mg, 0.446 mmol)を加え、バイアルを室温で密封した。90分後、反応をDCMおよびK2HPO4水溶液(1.5 M)を加えてクエンチした。該有機層を分離し、水層をDCMで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製物質をDMFに溶解し、分取LC/MS(カラム: XBridge C18, 200 mm x 30 mm; 粒子径: 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 9%Bを0分で溶出し、9-49%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで2分間溶出; 流速: 45 mL/分; カラム温度:25℃)を用いて精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。得られた物質をさらに分取LC/MS(カラム: XBridge C18, 200 mm x 19 mm; 粒子径: 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 8%Bを0分で溶出し、8-48%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20 mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥し、6-(5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(43.4 mg, 0.100 mmol, 67.5 % 収率)を得た。 LCMS 保持時間：1.31 [QC-ACN-AA-XB]. MS (E+) m/z: 430.1 (M+H).1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.28 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 4H), 2.83-2.75 (m, 1H), 2.68-2.59 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.32 (br d, J=6.4 Hz, 6H), 0.93 (br t, J=7.0 Hz, 3H).
実施例745
6-(3-イソプロピル-5-(2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007289301000387
 中間体745A: tert-ブチル6-((メチルスルホニル)オキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート
Figure 0007289301000388
 tert-ブチル6-ヒドロキシ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(2.0 g, 9.38 mmol)/DCM(45 mL)の溶液に、室温でEt3N(3.27 mL, 23.4 mmol)およびMsCl(1.1 mL, 14.1 mmol)を順に加えた。3.25時間後、反応を水およびDCMを加えてクエンチした。層を分離し、水層をDCMで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製物質tert-ブチル6-((メチルスルホニル)オキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレートを定量的に得た(9.38 mmol, 100 % 収率)と見なした。
中間体745B: tert-ブチル6-ヨード-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート
Figure 0007289301000389
 tert-ブチル6-((メチルスルホニル)オキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(4.69 mmol)をエチルメチルケトン(19 mL)に懸濁し、ヨウ化ナトリウム(3.52 g, 23.5 mmol)を加えた。該混合物を窒素ガスで10分間脱気し、次いで圧力放出セプタムキャップを付けて密封した反応バイアルを100℃に加熱し、19.75時間撹拌した。同じ反応液を並行して2つ用意した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、水およびDCMを加えてクエンチした。並行して行った反応混合物を合わせてワークアップした。層を分離し、水層をDCMで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗製油状物を得た。この物質をDCMに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Teledyne Iscoシステム; 溶離溶媒：Hex/EtOAc 0-60%)を用いて精製した。該物質を含むフラクションを濃縮し、上記のように再精製し(溶離溶媒Hex/EtOAc 0-40%)、tert-ブチル6-ヨード-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレートを並行して行った両反応から合わせて計2.1 g、白色固体として得た。 1H NMR (499 MHz, クロロホルム-d) δ 4.29 (quin, J=7.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 2.97-2.87 (m, 2H), 2.75-2.66 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
中間体745C: tert-ブチル5-(2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007289301000390
 撹拌子を入れた丸底フラスコ(100 mL)中の、tert-ブチル5-ブロモ-2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(1.57 g, 3.25 mmol)、tert-ブチル6-ヨード-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(2.1 g, 6.50 mmol)、トリス(トリメチルシリル)シラン(1.21 g, 4.87 mmol)、[Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)]PF6 (0.036 g, 0.032 mmol)、およびNa2CO3(1.38 g, 13.0 mmol)/1,4-ジオキサン(30 mL)の懸濁液を、窒素ガスのラインを付けたゴムセプタムを介し、15分間脱気した。撹拌子を入れたバイアルに、塩化ニッケル(II)エチレングリコールジメチルエーテル錯体(0.018 g, 0.081 mmol)および4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン(0.026 g, 0.097 mmol)を加え、これを窒素ガスでパージした。1,4-ジオキサン(6 mL)を加え、得られた混合物を10分間窒素ガスで脱気し、撹拌した。次いで得られた溶液を、前記反応フラスコに加えた。得られた混合物をさらに窒素ガスで15分間脱気し、次いで窒素ガスラインを外し、フラスコのセプタムを貫くニードルに窒素ガス風船を付けた。該反応容器を撹拌プレートに固定し、撹拌しながら、冷却ファンを当て、および34W Kessil KSH 150B blue grow lampsを(フラスコから12cm離して)66時間照射した。反応完了後、反応混合物を濾過し、濃縮して、DCMに再溶解した。該物質はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Teledyne Iscoシステム; 溶離溶媒：Hex/EtOAc 0-60%)を用いて精製し、tert-ブチル5-(2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(1.27 g, 2.11 mmol, 65.1 % 収率)を同時に流出する不純物を少量含んで得た。 LCMS 保持時間：1.13 [TS]. MS (E+) m/z: 601.7 (M+H). 1H NMR (499 MHz, クロロホルム-d) δ 8.35 (s, 1H), 8.34 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.05 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.60 (quin, J=8.1 Hz, 1H), 2.86-2.77 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.65-2.56 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.46-1.41 (m, 15H), 1.22 (s, 9H).
実施例745:
tert-ブチル5-(2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(584 mg, 0.972 mmol)/TFA(6 mL)の溶液を、2時間室温で撹拌した。反応完了後、反応混合物を濃縮し、CHCl3/iPrOH(3/1)に溶解した。この有機層を、分液漏斗中でK2HPO4水溶液(1.5 M)を混合することにより中和した。水層をCHCl3/iPrOH(3/1)で抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、物質：6-(3-イソプロピル-5-(2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンを定量的に回収して得た(0.972 mmol)と見なした。この物質の大部分をそのまま次のステップに用いた。この物質の一部(5%)は、分取LCMS(カラム: XBridge C18, 200 mm x 19 mm; 粒子径: 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 5%Bを0分で溶出し、5-45%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20 mL/分; カラム温度:25℃)を用いて精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。得られた物質をさらに分取LC/MS(カラム: XBridge C18, 200 mm x 19 mm; 粒子径: 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 5%Bを0分で溶出し、5-55%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20 mL/分; カラム温度:25℃)で精製した。フラクションは、MSシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥し、6-(3-イソプロピル-5-(2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(4.5 mg, 0.0106 mmol)を得た。 LCMS 保持時間：1.05 [QC-ACN-TFA-XB]. MS (E+) m/z: 401.3 (M+H). 選出NMRピーク: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.2 Hz, 1H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.39 (br d, J=6.7 Hz, 6H).
実施例746
1-(6-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン
Figure 0007289301000391
 6-(3-イソプロピル-5-(2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(19.5 mg, 0.0486 mmol)、3-(ジメチルアミノ)プロパン酸(18 mg, 0.154 mmol)、およびEt3N(0.05 mL, 0.359 mmol)/DMF(1 mL)の溶液にT3P(0.057 mL, 0.097 mmol)を加えた。該混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応完了後、反応をクエンチした。反応混合物を水、K2HPO4水溶液(1.5 M)、およびDCMを加えてワークアップした。該有機層を分離し、濃縮して、およびDMFに希釈した。得られた物質を分取LC/MS(カラム: XBridge C18, 200 mm x 19 mm; 粒子径: 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 10%Bを0分で溶出し、10-50%Bに25分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20 mL/分; カラム温度:25℃)で精製した。フラクションは、MSシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥し、1-(6-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン(6.2 mg, 0.012 mmol, 24 % 収率)を得た。 LCMS 保持時間：1.31 [QC-ACN-AA-XB]. MS (E+) m/z: 500.3 (M+H). 選出NMRピーク(回転異性体存在下): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.97 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.62-3.52 (m, 1H), 2.94-2.86 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 2.14 (s, 3H), 1.47-1.37 (m, 6H).
下記の実施例は上記の実施例に記載の一般的な工程に従って製造した。
Figure 0007289301000392
Figure 0007289301000393
Figure 0007289301000394
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Figure 0007289301000431
実施例1035
1-(アミノメチル)-4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキサン-1-オール
Figure 0007289301000432
 中間体1035A: 4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-1-(ニトロメチル)シクロヘキサノール
Figure 0007289301000433
 2ドラムバイアルに、4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキサン-1-オン(0.200 g, 0.498 mmol),MeOH(5 mL)、ジエチルアミン(0.052 mL, 0.498 mmol)およびニトロメタン(0.269 mL, 4.98 mmol)を加えた。次に、水(20 μL)を加え、反応混合物を5日間25℃で撹拌した。反応混合物を窒素雰囲気下で濃縮し、水に希釈し、30分間撹拌した。白色沈殿を濾過し、水で洗浄し、空気中で乾燥し、4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-1-(ニトロメチル)シクロヘキサノール(0.200 g, 0.552 mmol, 100% 収率)を白色固体として得た。 LCMS 保持時間：0.64分[メソッドA]. MS m/z: 363.2 (M+H).
実施例1035:
Parr社の容器に、4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-1-(ニトロメチル)シクロヘキサノール、および1:1 酢酸エチル:MeOH(7 mL)溶液を加えた。容器を窒素ガスでパージし、10% Pd/C(0.053 g, 0.050 mmol)を加えた。容器を装置(Parr社)上に置き、窒素ガスで3回置換し、水素ガスを充填した。該反応容器を6時間40psiで振とうした。反応混合物をMeOHに希釈し、次いでセライト濾過し、濃縮した。残渣をDMF(2 mL)に懸濁し、ナイロンシリンジフィルター(0.45μm)を介して濾過した。該粗製物質を分取LC/MS(カラム: XBridge C18, 200 mm x 19 mm; 粒子径: 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 6%Bを0分で溶出し、6-42%Bで28分かけて溶出後、次いで100%Bで6分間溶出; 流速: 20 mL/分; カラム温度:25℃)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥し、1-(アミノメチル)-4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキサン-1-オール(0.8 mg, 0.00185 mmol, 0.4% 収率)を得た。 m/z (432.9, M+H). 保持時間：1.253分(LCMS カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm; 粒子径：1.7μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有)) 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.15-10.98 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.60 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.08-6.93 (m, 1H), 4.80-4.80 (m, 1H), 3.33-3.19 (m, 1H), 2.91 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 2.68 (br d, J=7.0 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.06-1.93 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.70 (br t, J=15.9 Hz, 4H), 1.40 (br d, J=6.4 Hz, 8H).
下記の実施例は、上記の実施例に記載の一般的な工程に従って製造した。
Figure 0007289301000434
Figure 0007289301000435
Figure 0007289301000436
Figure 0007289301000437
Figure 0007289301000438
Figure 0007289301000439
(生物学的アッセイ)
本発明の化合物の薬理的性質は多数の生物学的アッセイにより確認され得る。次に示される生物学的アッセイを、本発明の化合物に対して行った。
TLR7/8/9 阻害レポーターアッセイ
ヒトTLR7、TLR8またはTLR9受容体を過剰発現させるHEK-BlueTM細胞(Invivogen)を、5つのNF-κBおよびAP-1の結合部位と融合したIFN-β最小プロモーターのコントロール下で、誘導性SEAP(分泌型胎盤アルカリホスファターゼ)レポーター遺伝子を用いて、これらの受容体の阻害剤をスクリーニングするのに使用した。簡潔に言えば、384ウェルプレート(Greiner)に細胞を播種し(細胞数：15000/ウェル(TLR7)、20,000/ウェル(TLR8)、および25,000/ウェル(TLR9))、次いで被験化合物/DMSO溶液で処理し、0.05 nM-50 μMの最終用量反応の濃度範囲を得る。予め室温で30分化合物で処理した後、細胞を次いでTLR7リガンド(最終濃度7.5μMのガーディキモド)、TLR8リガンド(最終濃度15.9μMのR848)またはTLR9リガンド(最終濃度5nMのODN2006)で刺激し、SEAP産生を誘発するNF-κBおよびAP-1を活性化する。22時間インキュベート(37℃, 5% CO2)後、SEAPレベルは、メーカーの仕様書に従って、HEK-BlueTM検出薬(Invivogen)およびSEAPの検出が可能である細胞培養液を加えて決定する。阻害率は、DMSOのみをプラスしたアゴニストで処理したウェル中に存在するHEK-Blueシグナルの減少率(%)を、公知の阻害剤で処理したウェルと比較して決定する。
Figure 0007289301000440
Figure 0007289301000441
Figure 0007289301000442
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Figure 0007289301000454
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Figure 0007289301000456
Figure 0007289301000457
Figure 0007289301000458
Figure 0007289301000459
Figure 0007289301000460
(インビボマウスTLR7 PDモデル)
成熟雄C57BL/6マウスを実験に使用した。マウス(7-10匹/グループ)を体重を基準にして無作為に異なる治療グループに振り分けた。各治療グループから選んだマウスに、ビークルまたは被験化合物を経口投与した。ビークルまたは被験化合物の経口投与から30分後、マウスに、TLR7 PDモデル用のガーディキモドを腹腔内注入した。ガーディキモド注入から90分後、イソフルラン麻酔を行い、マウスを出血させ、血漿IL-6およびIFN-αレベルを、市販で入手可能なELISAキット(BD Biosciences、PBL Life Sciences)を用いて推定した。実験の最後に、平均サイトカインデータをプロットし、被験化合物で処理したグループとビークルのコントロールグループの間の有意差を、Dunnett法を用いた一元配置分散分析で算出した。被験化合物で処理したグループ対ビークルのコントロールグループのサイトカイン誘発の阻害率を算出した。異なる被験化合物の多重比較データを表5に示す。
Figure 0007289301000461
(SLEのMRL/lprマウスモデル)
12-14週齢の雄MRL/lprマウスを、抗dsDNA抗体力価および尿中NGAL(好中球ゼラチナーゼ結合性リポカリン)を基準にしてスクリーニングし、無作為に選んだ。マウスにビークルまたは被験化合物を1日1回、8週間経口投与した。疾患重症度に対する被験化合物の効果を、タンパク尿、尿中NGAL、尿中TIMP1、血中尿素窒素(BUN)、抗dsDNA抗体力価、抗smRNP抗体力価、およびIL10およびIL12p40の血漿中濃度といったエンドポイントを測定することによって評価した。実験の最後に、全てのマウスを二酸化炭素による窒息で安楽死させ、腎臓サンプルを組織診断に供した。被験化合物で処理したグループ対ビークルのコントロールグループ間の有意差を算出するため、Dunnett法を用いた一元配置分散分析を行った。被験化合物で処理したグループとビークルのコントロールグループ間の疾患重症度の減少率を、各パラメータについて算出した。被験化合物を投与した実験から得られたデータを表6に示す。
Figure 0007289301000462

Claims (11)

  1. 式(I)
    Figure 0007289301000463
     ［式中、
    Gは、
    Figure 0007289301000464
     であり；
    Aは、－CR x R 12 R 13 、但しそのR 12 およびR 13 は、それらが結合している炭素原子と一体になって、それぞれ0～1個のR 12a で置換された、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択されるヘテロ環を形成し；
    R1は、－CH(CH 3 ) 2 であり；
    各R2は独立して、ハロゲン、－CN、－OH、－NO2、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、－O(CH2)1-2OH、－(CH2)0-4O(C1-4アルキル)、C1-3フルオロアルコキシ、－(CH2)1-4O(C1-3アルキル)、－O(CH2)1-2OC(O)(C1-3アルキル)、－O(CH2)1-2NRxRx、－C(O)O(C1-3アルキル)、－(CH2)0-2C(O)NRyRy、－C(O)NRx(C1-5ヒドロキシアルキル)、－C(O)NRx(C2-6アルコキシアルキル)、－C(O)NRx(C3-6シクロアルキル)、－NRyRy、－NRy(C1-3フルオロアルキル)、－NRy(C1-4ヒドロキシアルキル)、－NRxCH2(フェニル)、－NRxS(O)2(C3-6シクロアルキル)、－NRxC(O)(C1-3アルキル)、－NRxCH2(C3-6シクロアルキル)、－(CH2)0-2S(O)2(C1-3アルキル)、－(CH2)0-2(C3-6シクロアルキル)、－(CH2)0-2(フェニル)、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ジメチルピラゾリル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、アミノオキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、または－C(O)(チアゾリル)であり；
    各R5は独立して、F、Cl、－CN、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、または－OCH3であり；
    R12aは、－NR y R y 、－NR x (C 1-3 フルオロアルキル)、－NR x (CH 2 CH 2 O(C 1-3 アルキル))、－NR x (C 1-2 シアノアルキル)、－NR x CH 2 NR x R x 、－NR x (C 1-4 ヒドロキシアルキル)、－NR x (CH 2 C(O)NR x R x )、－CR x R x R 12b 、－NR x R 12b 、または－NR x CR x R x R 12b であり；
    であり；
    R12bは、F、－CN、－CH 3 、－CH(CH 3 ) 2 、－CH 2 CH(CH 3 ) 2 、－CH 2 OH、－CH 2 CH 2 OH、C 1-2 シアノアルキル、－OCH 3 、－CH 2 C(O)NH(CH 3 )、－C(O)NR x R x 、－S(O) 2 CH 3 、および－CH 2 S(O) 2 CH 3 から独立して選択される0～4個の置換基でそれぞれ置換された、シクロプロピル、シクロペンチル、ジオキソテトラヒドロチオフラニル、ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキサゾリル、オキセタニル、フェニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、またはトリアゾリルであり；
    各Rxは独立して、Hまたは－CH3であり；
    各Ryは独立して、HまたはC1-6アルキルであり；
    nは、0、1、または2であり；および
    pは、0、1、2、3、または4である］
    の化合物、そのN-オキシド、または塩。
  2. 式(I)
    Figure 0007289301000465
     ［式中、
    Gは、
    Figure 0007289301000466
     であり；
    R1は、－CH(CH3)2であり；
    Aは、ピペラジニルであり；
    各R 2 は独立して、ハロゲン、－CN、－OH、－NO 2 、C 1-4 アルキル、C 1-2 フルオロアルキル、C 1-2 シアノアルキル、C 1-3 ヒドロキシアルキル、C 1-3 アミノアルキル、－O(CH 2 ) 1-2 OH、－(CH 2 ) 0-4 O(C 1-4 アルキル)、C 1-3 フルオロアルコキシ、－(CH 2 ) 1-4 O(C 1-3 アルキル)、－O(CH 2 ) 1-2 OC(O)(C 1-3 アルキル)、－O(CH 2 ) 1-2 NR x R x 、－C(O)O(C 1-3 アルキル)、－(CH 2 ) 0-2 C(O)NR y R y 、－C(O)NR x (C 1-5 ヒドロキシアルキル)、－C(O)NR x (C 2-6 アルコキシアルキル)、－C(O)NR x (C 3-6 シクロアルキル)、－NR y R y 、－NR y (C 1-3 フルオロアルキル)、－NR y (C 1-4 ヒドロキシアルキル)、－NR x CH 2 (フェニル)、－NR x S(O) 2 (C 3-6 シクロアルキル)、－NR x C(O)(C 1-3 アルキル)、－NR x CH 2 (C 3-6 シクロアルキル)、－(CH 2 ) 0-2 S(O) 2 (C 1-3 アルキル)、－(CH 2 ) 0-2 (C 3-6 シクロアルキル)、－(CH 2 ) 0-2 (フェニル)、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ジメチルピラゾリル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、アミノオキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、または－C(O)(チアゾリル)であり；
    各R 5 は独立して、F、Cl、－CN、C 1-3 アルキル、C 1-2 フルオロアルキル、または－OCH 3 であり；
    各R x は独立して、Hまたは－CH 3 であり；
    各R y は独立して、HまたはC 1-6 アルキルであり；
    nは、0、1、または2であり；および
    pは、0、1、2、3、または4である］
    の化合物、そのN-オキシド、または塩。
  3. Figure 0007289301000467
    Figure 0007289301000468
    Figure 0007289301000469
     または
    Figure 0007289301000470
     で示される化合物、またはその塩。
  4. Figure 0007289301000471
    Figure 0007289301000472
     または
    Figure 0007289301000473
     で示される化合物、またはその塩。
  5. Figure 0007289301000474
    Figure 0007289301000475
    Figure 0007289301000476
     で示される化合物、またはその塩。
  6. 1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アゼチジン-3-アミン (1)；
    6-(3-イソプロピル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (2)；
    1-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン (3)；
    4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-((1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)メチル)シクロヘキサン-1-アミン (4)；
    2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(1'-イソブチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン (5);
    N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N-エチル-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキサミド (6)；
    3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロペンタン-1-オン (7-9)；
    2-((3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロペンチル)アミノ)-N-メチルアセトアミド (10);
    6-(6-フルオロ-3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (11)；
    1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン (12)；
    1-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン (13)；
    1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)アゼチジン-3-アミン (14)；
    N-(1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)アゼチジン-3-イル)-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド (15)；
    1-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)アゼチジン-3-アミン (16)；
    2-(ジメチルアミノ)-N-(1-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)アゼチジン-3-イル)アセトアミド (17)；
    2-((1-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド (18、27)；
    N-(1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)アゼチジン-3-イル)-2-(ジメチルアミノ)-N-メチルアセトアミド (19、25)；
    1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-メチルアゼチジン-3-アミン (20、23);
    2-((1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)アゼチジン-3-イル)(メチル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド (21)；
    2-((1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド (22、26)；
    1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アゼチジン-3-アミン (24)；
    2-(ジメチルアミノ)-N-(1-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)アゼチジン-3-イル)-N-メチルアセトアミド (28)；
    1-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アゼチジン-3-アミン (29)；
    1-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)アゼチジン-3-アミン (30)；
    1-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-メチルアゼチジン-3-アミン (31)；
    1-(3-イソプロピル-2-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)アゼチジン-3-アミン (32、35)；
    1-(3-イソプロピル-2-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アゼチジン-3-アミン (33、36);
    2-((1-(3-イソプロピル-2-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド (34、37)；
    1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)アゼチジン-3-オール (38)；
    4-(1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)アゼチジン-3-イル)モルホリン (39)；
    1-(1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)アゼチジン-3-イル)ピペリジン-4-オール (40)；
    4-(1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)アゼチジン-3-イル)チオモルホリン 1,1-ジオキシド (41)；
    メチル 4-(1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)アゼチジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(42)；
    6-(3-イソプロピル-5-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (43)；
    2-(2-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド (44)；
    6-(3-イソプロピル-5-(7-(2-(メチルスルホニル)エチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (45)；
    6-(3-イソプロピル-5-(7-イソプロピル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (46)；
    6-(3-イソプロピル-5-(7-(オキセタン-3-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (47)；
    N,N-ビス((1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)-1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-アミン (48)；
    1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-アミン (49)；
    1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-アミン (50)；
    2,2'-((1-(3-イソプロピル-2-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)アザンジイル)ジアセトニトリル (51)；
    2,2'-((1-(3-イソプロピル-2-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)アザンジイル)ジアセトニトリル (52-53)；
    2,2'-((1-(3-イソプロピル-2-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)アザンジイル)ビス(N,N-ジメチルアセトアミド) (54)；
    1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-アミン (55)；
    N-((1,2,3-チアジアゾール-4-イル)メチル)-1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-アミン (56)；
    N-シクロブチル-1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-アミン (57)；
    N-(シクロプロピルメチル)-1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-メチルピペリジン-4-アミン (58)；
    N-シクロブチル-1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-メチルピペリジン-4-アミン (59)；
    1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-メチル-N-(ピリミジン-2-イルメチル)ピペリジン-4-アミン (60)；
    N-((4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)メチル)-1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-メチルピペリジン-4-アミン (61)；
    1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-メチル-N-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-アミン (62)；
    1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-メチル-N-((1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-アミン (63、68)；
    1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-メチル-N-((2-メチルピリミジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-アミン (64)；
    1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-メチル-N-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-アミン (65)；
    1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-エチル-N-メチルピペリジン-4-アミン (66)；
    1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-((2-メトキシピリミジン-5-イル)メチル)-N-メチルピペリジン-4-アミン (67)；
    N-((4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)メチル)-1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-アミン (69)；
    1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N,N-ジエチルピペリジン-4-アミン (70)；
    N,N-ビス((4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)メチル)-1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-アミン (71)；
    1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-((2-メトキシピリミジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-アミン (72)；
    1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N,N-ビス((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-アミン (73、76)；
    1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N,N-ビス((2-メチルピリミジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-アミン (74)；
    1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N,N-ビス((2-メトキシピリミジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-アミン (75)；
    N-((1,2,3-チアジアゾール-4-イル)メチル)-1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-メチルピペリジン-4-アミン (77)；
    1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-メチル-N-(ピリミジン-2-イルメチル)ピペリジン-4-アミン (78)；
    (6-(5-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル)メタノール (79)；
    (6-(3-イソプロピル-5-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル)メタノール (80)；
    (6-(3-イソプロピル-5-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル)メタノール (81)；
    (6-(3-イソプロピル-5-(4-(((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル)メタノール (82)；
    2-((1-(2-(8-(ヒドロキシメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)アセトニトリル (83)；
    2-((1-(2-(8-(ヒドロキシメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド (84-85)；
    1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-3-アミン (86)；
    1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-((1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-3-アミン (87)；
    6-(3-イソプロピル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (88)；
    6-(3-イソプロピル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (89)；
    2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン (90)；
    6-(3-イソプロピル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (91)；
    6-(3-イソプロピル-5-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (92)；
    6-(3-イソプロピル-5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (93)；
    2-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)アセトニトリル (94)；
    6-(3-イソプロピル-5-(4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (95)；
    6-(3-イソプロピル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (96)；
    6-(3-イソプロピル-5-(4-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (97)；
    1-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン (98)；
    3-(ジメチルアミノ)-1-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン (99)；
    6-(3-イソプロピル-5-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (100)；
    6-(3-イソプロピル-5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (101);
    6-(3-イソプロピル-5-(4-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (102)；
    6-(3-イソプロピル-5-(4-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (103)；
    6-(3-イソプロピル-5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (104)；
    1-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール (105)；
    1-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール (106)；
    6-(3-イソプロピル-5-(4-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (107)；
    6-(5-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (108)；
    6-(5-(4-イソブチルピペラジン-1-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (109)；
    6-(5-(4-イソペンチルピペラジン-1-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (110)；
    6-(3-イソプロピル-5-(4-ネオペンチルピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (111)；
    6-(3-イソプロピル-5-(4-(1-メトキシプロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (112)；
    4-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)シクロヘキサン-1-オール (113)；
    6-(5-(4-(3,3-ジメチルブチル)ピペラジン-1-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (114)；
    6-(5-(4-ブチルピペラジン-1-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (115)；
    6-(3-イソプロピル-5-(4-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (116)；
    2-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オール (117)；
    3-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ブタン-1-オール (118)；
    6-(5-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (119)；
    6-(5-(4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (120)；
    1-(4-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン (121)；
    5-(3-イソプロピル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (122)；
    2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(3-イソプロピル-2-(7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン (123)；
    3-(ジメチルアミノ)-1-(4-(3-イソプロピル-2-(7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン (124)；
    5-(3-イソプロピル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (125)；
    5-(3-イソプロピル-5-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (125)；
    5-(3-イソプロピル-5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (127)；
    2-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド (128);
    6-(3-イソプロピル-5-(4-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (129)；
    2-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド (130)；
    6-(3-イソプロピル-5-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (131)；
    6-(3-イソプロピル-5-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (132)；
    4-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)テトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド (133)；
    N-(2-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)メタンスルホンアミド (134)；
    6-(3-イソプロピル-5-(4-(4,4,4-トリフルオロブチル)ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (135);
    3-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルプロパンアミド (136)；
    3-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)プロパンアミド (137)；
    2-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド (138)；
    1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-2-オン (139)；
    1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-2-オン (140)；
    2-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3-オキソピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド (141)；
    1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-4-メチルピペラジン-2-オン (142)；
    1-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-モルホリノエタン-1-オン (143)；
    2-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド (144)；
    1-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン (145)；
    2-(アゼチジン-1-イル)-1-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン (146)；
    6-(3-イソプロピル-5-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (147);
    3-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)プロパンニトリル (148)；
    3-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)プロパンアミド (149)；
    4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-2-オン (150)；
    2-((4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)スルホニル)-N,N-ジメチルエタン-1-アミン (151)；
    (S)-6-(3-イソプロピル-5-(2-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (152)；
    (R)-6-(3-イソプロピル-5-(2-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (153)；
    4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-1-(2-モルホリノエチル)ピペラジン-2-オン (154-155);
    2-(シクロブチルアミノ)-1-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン (156)；
    1-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(イソプロピルアミノ)エタン-1-オン (157)；
    1-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)エタン-1-オン (158)；
    1-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-((2-メトキシエチル)アミノ)エタン-1-オン (159)；
    1-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エタン-1-オン (160)；
    2-((シクロプロピルメチル)アミノ)-1-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン (161)；
    6-(5-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (162)；
    2-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド (163)；
    1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-(オキセタン-3-イル)ピロリジン-3-アミン (164)；
    1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-((1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)メチル)ピロリジン-3-アミン (165)；
    3-((4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)プロパンニトリル (166、175)；
    N-イソプロピル-4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキサン-1-アミン (167、193)；
    N-イソプロピル-4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン (168、170)；
    2-((4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)エタン-1-オール (169、191)；
    N-シクロプロピル-4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン (171-172);
    (S)-(1-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)ピロリジン-2-イル)メタノール (173、197)；
    6-(3-イソプロピル-5-(4-(ピロリジン-1-イル)シクロヘキシル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (174、192、195、199)；
    4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキサン-1-オン (176)；4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N,N-ジメチルシクロヘキサン-1-アミン (177、179、187)；
    N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-アミン (178、180、186)；
    2-((4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド (181、231-232)；
    2-((4-(3-イソプロピル-2-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド (182-183)；
    N-(4-(3-イソプロピル-2-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-アミン (184-185)；
    4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン (188-189)；
    4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-((5-メチルピラジン-2-イル)メチル)シクロヘキサン-1-アミン (190、196)；
    4-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)モルホリン (194)；
    4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-(2-メトキシエチル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン (198)；
    2-((4-(3-イソプロピル-2-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド (200-201)；
    4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-メチル-N-((5-メチルピラジン-2-イル)メチル)シクロヘキサン-1-アミン (202-203)；
    4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-(オキサゾール-5-イルメチル)シクロヘキサン-1-アミン (204、206)；
    4-(3-イソプロピル-2-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-((5-メチルピラジン-2-イル)メチル)シクロヘキサン-1-アミン (205、207)；
    4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-メチル-N-(ピリミジン-2-イルメチル)シクロヘキサン-1-アミン (208-209)；
    2-((4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)-N-メチルアセトアミド (210、227-228)；
    2-((4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド (211、226)；
    2-((4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)アセトアミド (212、225)；
    2-((4-(3-イソプロピル-2-(8-(メトキシメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド (213、230)；
    N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-(メトキシメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-アミン (214、229)；
    (6-(3-イソプロピル-5-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル)メタノール (215、220)；
    2-((4-(2-(8-(ヒドロキシメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド (216、222)；
    (6-(3-イソプロピル-5-(4-(((5-メチルピラジン-2-イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル)メタノール (217)；
    (6-(5-(4-(((1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル)メタノール (218、221)；
    4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-((1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)メチル)シクロヘキサン-1-アミン (219)；
    4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-((1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)メチル)シクロヘキサン-1-アミン (223)；
    N-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-アミン (233-234)；
    (6-(3-イソプロピル-5-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル)メタノール (235)；
    4-(3-イソプロピル-2-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-((1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)メチル)シクロヘキサン-1-アミン (236、238)；
    N-シクロプロピル-N-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-アミン (237、239)；
    N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)-N-メチルオキセタン-3-アミン (240);
    4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-メチル-N-(2-(メチルスルホニル)エチル)シクロヘキサン-1-アミン (241-242)；
    N-シクロプロピル-4-(3-イソプロピル-2-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキサン-1-アミン (243)；
    6-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン (244)；
    6-(4-(3-イソプロピル-2-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン (245)；
    (6-(3-イソプロピル-5-(4-(メチル(オキセタン-3-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル)メタノール (246、252)；
    4-(3-イソプロピル-2-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-(2-(メチルスルホニル)エチル)シクロヘキサン-1-アミン (247、251)；
    6-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)-2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン2,2-ジオキシド (248)；
    5-(3-イソプロピル-5-(4-(メチル(オキセタン-3-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン (249、254)；
    5-(3-イソプロピル-5-(4-(メチル(オキセタン-3-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン (250)；
    6-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)-2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン2,2-ジオキシド (253)；
    6-(4-(3-イソプロピル-2-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)-2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン2,2-ジオキシド (255-256)；
    2-((4-(3-イソプロピル-2-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド (257、261)；
    6-(4-(3-イソプロピル-2-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン (258)；
    4-(3-イソプロピル-2-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-((1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)メチル)シクロヘキサン-1-アミン (259、262)；
    4-(3-イソプロピル-2-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキサン-1-オール (260)；
    2-(3-(3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)アセトニトリル (263、270)；
    4-(3-イソプロピル-2-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン (264、269)；
    N-(4-(3-イソプロピル-2-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン (265、267)；
    N-(4-(3-イソプロピル-2-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン (266、271)；
    2-(3-(3-イソプロピル-5-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)アセトニトリル (268、274)；
    2-((4-(2-(1-(シアノメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド (272、276)；
    2-(3-(3-イソプロピル-5-(4-((2-(メチルスルホニル)エチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)アセトニトリル (273、275)；
    2-((4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)(オキセタン-3-イル)アミノ)アセトニトリル (277)；
    4-(3-イソプロピル-2-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-(2-メチル-2-(メチルスルホニル)プロピル)シクロヘキサン-1-アミン (278、285)；
    N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-アミン (279、284)；
    2-((4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド (280)；
    6-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン (281、288)；
    N-(4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-アミン (282、287)；
    6-(4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン (283、286)；
    N-(4-(2-(1-エチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン (289)；
    6-(4-(2-(1-エチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン (290、294)；
    2-((4-(2-(1-エチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド (291)；
    N-(4-(2-(1-エチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン (292)；
    4-(2-(1-エチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキサン-1-オール (293)；
    2-(3-(3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)エタン-1-オール (295、299)；
    4-(3-イソプロピル-2-(7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン (296、301)；
    4-(3-イソプロピル-2-(5-メチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン (297、300)；
    4-(3-イソプロピル-2-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン (302)；
    2-((4-(3-イソプロピル-2-(7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド (303)；
    4-(3-イソプロピル-2-(7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-(2-(メチルスルホニル)エチル)シクロヘキサン-1-アミン (304);
    N-(4-(3-イソプロピル-2-(7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン (305)；
    (6-(5-(4-((4-フルオロベンジル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル)メタノール (306)；
    (6-(3-イソプロピル-5-(4-((3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル)メタノール (307-308)；
    N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-アミン (309、316)；
    N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)-3-メチルオキセタン-3-アミン (310-311)；
    4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)シクロヘキサン-1-アミン (312、315)；
    N-エチル-4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン (313)；
    1-((4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール (314、321)；
    6-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン (317、319)；
    4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキサン-1-アミン (318、323)；
    N-エチル-4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン (320)；
    N-(2,2-ジフルオロエチル)-4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキサン-1-アミン (322、324)；
    6-(5-(4-(アゼチジン-1-イル)シクロヘキシル)-3-イソプロピル-6-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (325-326)；
    4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-(2-メトキシエチル)シクロヘキサン-1-アミン (327、335)；
    N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)テトラヒドロフラン-3-アミン (328-329)；
    N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)-N-メチルオキセタン-3-アミン (330-331)；
    4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-メチル-N-((1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)シクロヘキサン-1-アミン (332-333)；
    4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-メチル-N-ネオペンチルシクロヘキサン-1-アミン (334、336)；
    6-(5-(4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)シクロヘキシル)-3-イソプロピル-6-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (337-338)；
    3-((4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)プロパンニトリル (339-340)；
    4-(6-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)シクロヘキサン-1-アミン (341-342)；
    6-(4-(6-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン (343-344)；
    N-(4-(6-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-アミン (345-346)；
    4-(6-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン (347-348)；
    4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキサン-1-オン (349)；
    N-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-アミン (350-351)；
    2-((4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド (352、354)；
    4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N,N-ジメチルシクロヘキサン-1-アミン (353、355-356)；
    4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-((5-メチルピラジン-2-イル)メチル)シクロヘキサン-1-アミン (357、359)；
    4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-イソプロピルシクロヘキサン-1-アミン (358、363)；
    6-(3-イソプロピル-5-(4-(ピロリジン-1-イル)シクロヘキシル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (360、407)；
    3-((4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)プロパンニトリル (361)；
    4-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)モルホリン (362)；
    4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-イソプロピル-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン (364)；
    2-((4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)エタン-1-オール (365)；
    3-((4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)プロパンニトリル (366)；
    4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン (367、369)；
    2-((4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド (368)；
    6-(5-(4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)シクロヘキシル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (370、374)；
    4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)シクロヘキサン-1-アミン (371、375)；
    (R)-(1-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)ピロリジン-2-イル)メタノール (372、377)；
    4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)シクロヘキサン-1-アミン (373、376)；
    (R)-(1-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)ピロリジン-2-イル)メタノール (377)；
    4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N,N-ジエチルシクロヘキサン-1-アミン (378、411)；
    2-((4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)エタン-1-オール (379、409)；
    N-シクロプロピル-4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン (380、387)；
    6-(5-(4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)シクロヘキシル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (381、385)；
    4-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)チオモルホリン 1,1-ジオキシド (382-383)；
    3-((4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)プロパンニトリル (384、432)；
    6-(5-(4-(アゼチジン-1-イル)シクロヘキシル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (386)；
    4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-エチル-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン (388、390)；
    4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-(2-メトキシエチル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン (389)；
    4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-(2-メトキシエチル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン (391)；
    (S)-(1-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)ピロリジン-2-イル)メタノール (392-393)；
    4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-メチル-N-((2-メチルピリミジン-5-イル)メチル)シクロヘキサン-1-アミン (394、402)；
    4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-((2-メトキシピリミジン-5-イル)メチル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン (395、405)；
    N-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)-2-(ジメチルアミノ)-N-メチルアセトアミド (396、404)；
    N-((1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)-4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン (397、399)；
    2-((4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)アセトアミド (398、406)；
    2-((4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)-N-メチルアセトアミド (400、403、420、422)；
    N-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)-N-メチルオキセタン-3-アミン (401、424、430)；
    2-((4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド (408、410)；
    N-((1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)-4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキサン-1-アミン (412)；
    4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-(オキサゾール-5-イルメチル)シクロヘキサン-1-アミン (413、416)；
    4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-メチル-N-((5-メチルピラジン-2-イル)メチル)シクロヘキサン-1-アミン (414-415)；
    4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-メチル-N-(ピリミジン-2-イルメチル)シクロヘキサン-1-アミン (417-418)；
    4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-((1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)メチル)シクロヘキサン-1-アミン (419)；
    2-((4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)-N-メチルアセトアミド (420)；
    N-シクロプロピル-4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキサン-1-アミン (421、426)；
    4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-(2-((トリフルオロメチル)スルホニル)エチル)シクロヘキサン-1-アミン (423)；
    4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-メチル-N-(2-(メチルスルホニル)エチル)シクロヘキサン-1-アミン (425、427)；
    3-(シクロプロピル(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)プロパンニトリル (428、433)；
    4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-(2-メトキシエチル)シクロヘキサン-1-アミン (429、431)；
    3-((4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)プロパンニトリル (433)；
    1-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)アゼチジン-3-カルボニトリル (434、436)；
    6-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン (435、437)；
    6-((1r,4r)-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)-2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン2,2-ジオキシド (438)；
    N-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)-N-メチルアセトアミド (439-440)；
    2-((4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)(オキセタン-3-イル)アミノ)アセトニトリル (441)；
    4-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)-1-メチルピペラジン-2-オン (442、443)；
    2-((4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)(オキセタン-3-イル)アミノ)エタン-1-オール (444)；
    6-(3-イソプロピル-5-(4-(3-(メチルスルホニル)アゼチジン-1-イル)シクロヘキシル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (445、448)；
    2-((4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)エタン-1-スルホンアミド (446-447)；
    2-((4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)(オキセタン-3-イル)アミノ)-N-メチルアセトアミド (449)；
    4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-(2-(メチルスルホニル)エチル)シクロヘキサン-1-アミン (450、452)；
    N-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン (451、453)；
    4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-(2-メチル-2-(メチルスルホニル)プロピル)シクロヘキサン-1-アミン (454-455)；
    2-((シアノメチル)(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド (456、459)；
    2-((4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)(2-(メチルスルホニル)エチル)アミノ)アセトニトリル (457-458)；
    4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-エチル-N-(2-(メチルスルホニル)エチル)シクロヘキサン-1-アミン (460)；
    2-((4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)(2-(メチルスルホニル)エチル)アミノ)エタン-1-オール (461)；
    2-((4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド (462、467)；
    2-((4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド (463、468)；
    2-(((4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)メチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド (464)；
    3-((4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)テトラヒドロチオフェン 1,1-ジオキシド (465)；
    4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキサン-1-アミン (466、469)；
    3-((4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)テトラヒドロチオフェン 1,1-ジオキシド (470)；
    2-(((4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)メチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド (471)；
    N-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)-3-メチルオキセタン-3-アミン (472-473)；
    4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)シクロヘキサン-1-アミン (474、477)；
    2-((4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)((1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)メチル)アミノ)アセトニトリル (475、478)；
    4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-メチル-N-((1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)メチル)シクロヘキサン-1-アミン (476、479)；
    4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-エチル-N-((1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)メチル)シクロヘキサン-1-アミン (480)；
    2-((4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)((1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)メチル)アミノ)エタン-1-オール (481-482)；
    (3-((4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)オキセタン-3-イル)メタノール (483-484)；
    N-(tert-ブチル)-2-((4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)アセトアミド (485)；
    2-((4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)-N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアセトアミド (486、488)；
    2-((4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)-N,2-ジメチルプロパンアミド (487)；
    N-(tert-ブチル)-2-((4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)アセトアミド (489)；
    2-((4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)-1-モルホリノエタン-1-オン (490)；
    6-(3-イソプロピル-5-(2-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (491)；
    6-(3-イソプロピル-5-(2-イソプロピル-2-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (492-493);
    1-((4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)-N,N-ジメチルシクロペンタン-1-カルボキサミド (494、497)；
    2-((4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)-N,N,2-トリメチルプロパンアミド (495)；
    2-((4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)-2-メチル-1-モルホリノプロパン-1-オン (496、498)；
    (3-((4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)(2-メトキシエチル)アミノ)オキセタン-3-イル)メタノール (499-500)；
    2-((4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)アセトアミド (501)；
    N-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-6-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-アミン (502-503)；
    N-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン (504-505)；
    4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキサン-1-アミン (506-507);
    2-((4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド (508-509)；
    4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-エチル-N-(2-(メチルスルホニル)エチル)シクロヘキサン-1-アミン (510-511)；
    2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン (512)；
    5-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン (513)；
    6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-2,4-ジメチルピリダジン-3(2H)-オン (514)；
    5-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン (515)；
    6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (516、518)；
    6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メチルテトラゾロ[1,5-a]ピリジン (517)；
    5-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン (519)；
    6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (520)；
    6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (521)；
    2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-6-メチル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン (522)；
    6-(3-イソプロピル-6-メチル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (523)；
    6-(6-フルオロ-3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (524)；
    6-(3-イソプロピル-6-メチル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (525);
    2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン (526)；
    5-(3-イソプロピル-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン (527)；
    5-(3-イソプロピル-5-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン (528)；
    2-(4-(2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド (529)；
    2-(4-(2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド (530)；
    5-(5-(1-(ジメチルグリシル)ピペリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン (531)；
    2-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド (532)；
    2-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド (533)；
    6-(3-イソプロピル-5-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (534)；
    6-(3-イソプロピル-5-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (535)；
    2-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド (536)；
    2-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド (537);
    6-(3-イソプロピル-5-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (538)；
    2-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド (539)；
    2-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド (540)；
    1-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール (541)；
    5-(3-イソプロピル-5-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン (542)；
    5-(3-イソプロピル-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン (543);
    2-(4-(3-イソプロピル-2-(1,4,5-トリメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド (544);
    2-(4-(3-イソプロピル-2-(1,4,5-トリメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド (545)；
    5-(5-(1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン (546)；
    1-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール (547)；
    1-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール (548)；
    2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン (549-550)；
    1-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン (551)；
    6-(3-イソプロピル-5-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (552)；
    2-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)アセトニトリル (553)；
    6-(3-イソプロピル-5-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (554);
    6-(3-イソプロピル-5-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (556)；
    2-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)アセトニトリル (557)；
    2-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド (558)；
    2-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド (559)；
    2-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド (560)；
    3-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1-メチルピロリジン-2-オン (561)；
    3-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1-メチルピロリジン-2-オン (562)；
    3-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1-メチルピロリジン-2-オン (563)；
    3-クロロ-5-(3-イソプロピル-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-1,4-ジメチルピリジン-2(1H)-オン (564)；
    2-(4-(2-(5-クロロ-1,4-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド (565)；
    3-クロロ-5-(3-イソプロピル-5-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-1,4-ジメチルピリジン-2(1H)-オン (566)；
    2-(4-(2-(5-クロロ-1,4-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド (567)；
    3-クロロ-5-(3-イソプロピル-5-(1-プロピルピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-1,4-ジメチルピリジン-2(1H)-オン (568)；
    3-クロロ-5-(5-(1-イソブチルピペリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-1,4-ジメチルピリジン-2(1H)-オン (569)；
    3-クロロ-5-(5-(1-(ジメチルグリシル)ピペリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-1,4-ジメチルピリジン-2(1H)-オン (570)；
    3-クロロ-5-(5-(1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-1,4-ジメチルピリジン-2(1H)-オン (571)；
    1-(4-(3-イソプロピル-6-メチル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール (572)；
    6-(6-フルオロ-3-イソプロピル-5-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (573)；
    6-(6-フルオロ-3-イソプロピル-5-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (574)；
    6-(3-イソプロピル-6-メチル-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (575)；
    2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン (576)；
    2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(6-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン (577)；
    6-(3-イソプロピル-6-メチル-5-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (578)；
    6-(3-イソプロピル-6-メチル-5-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (579)；
    2-(4-(6-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド (580)；
    2-(4-(3-イソプロピル-6-メチル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド (581)；
    6-(6-フルオロ-3-イソプロピル-5-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (582)；
    2-(4-(6-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド (583)；
    2-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド (584)；
    2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(6-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン (585)；
    2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(3-イソプロピル-6-メチル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン (586)；
    1-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール (587)；
    6-(6-フルオロ-3-イソプロピル-5-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (588)；
    6-(3-イソプロピル-6-メチル-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (589)；
    6-(3-イソプロピル-5-((1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (590)；
    6-(3-イソプロピル-5-((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (591)；
    6-(3-イソプロピル-5-((1-イソプロピルアゼチジン-3-イル)メトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (592)；
    6-(3-イソプロピル-5-((1-プロピルピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (593)；
    6-(3-イソプロピル-5-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (594)；
    6-(3-イソプロピル-5-((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アゼチジン-3-イル)オキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (595)；
    6-(3-イソプロピル-5-((1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (596)；
    1-(4-(((3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール (597)；
    6-(3-イソプロピル-5-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (598)；
    1-(3-(((3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)オキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール (599)；
    6-(3-イソプロピル-5-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (600)；
    6-(3-イソプロピル-5-メトキシ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (601)；
    2-(4-(((3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド (602)；
    6-(3-イソプロピル-5-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (603)；
    6-(3-イソプロピル-5-((1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (604)；
    4-((3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)オキシ)-N,N-ジプロピルシクロヘキサン-1-アミン (605、611)；
    6-(3-イソプロピル-5-((1-プロピルピペリジン-4-イル)メトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (606)；
    6-(3-イソプロピル-5-((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (607)；
    6-(3-イソプロピル-5-((1-メチルアゼチジン-3-イル)メトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (608)；
    2-(4-((3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド (609)；
    4-((3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)オキシ)-N,N-ジメチルシクロヘキサン-1-アミン (610)；
    6-(3-イソプロピル-5-((1-イソプロピルアゼチジン-3-イル)オキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (612)；
    1-(4-((3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール (613)；
    4-((3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)オキシ)-N,N-ジメチルシクロヘキサン-1-アミン (614)；
    N-(3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロブチル)-2-(ジメチルアミノ)-N-メチルアセトアミド (615)；
    3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)シクロブタン-1-アミン (616)；
    3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロブタン-1-アミン (617)；
    3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N,N-ジメチルシクロブタン-1-アミン (618、623)；
    2-(ジメチルアミノ)-N-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロブチル)アセトアミド (619、638)；
    3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロブタン-1-アミン (620)；
    3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-メチル-N-(2-(メチルスルホニル)エチル)シクロブタン-1-アミン (621、636)；
    2-((3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロブチル)(メチル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド (622)；
    3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-(2-(メチルスルホニル)エチル)シクロブタン-1-アミン (624)；
    2-(ジメチルアミノ)-N-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロブチル)-N-メチルアセトアミド (625、630)；
    3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-メチル-N-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)シクロブタン-1-アミン (626)；
    2-((3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロブチル)(メチル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド (627)；
    2-((3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロブチル)アミノ)-N-メチルアセトアミド (628)；
    3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N,N-ジメチルシクロブタン-1-アミン (629、639)；
    2-((3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロブチル)アミノ)-N-メチルアセトアミド (631)；
    N-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロブチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン (632)；
    3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N,N-ビス((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)シクロブタン-1-アミン (633)；
    3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-(2-(メチルスルホニル)エチル)シクロブタン-1-アミン (634)；
    N-(3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロブチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン (635)；
    3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)シクロブタン-1-アミン (637)；
    3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-メチル-N-(2-(メチルスルホニル)エチル)シクロブタン-1-アミン (640、642)；
    1-((3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロブチル)(メチル)アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール (641)；
    3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-メチル-N-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)シクロブタン-1-アミン (643)；
    N-(3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロブチル)-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド (644)；
    2-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)アゼチジン-1-イル)アセトアミド (645)；
    2-(3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)アゼチジン-1-イル)アセトアミド (646)；
    6-(3-イソプロピル-5-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)アゼチジン-3-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (647、653)；
    6-(5-(アゼチジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (648)；
    6-(5-(アゼチジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (649)；
    1-(3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン (650)；
    6-(5-(1-((1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)アゼチジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (651)；
    2-(ジメチルアミノ)-1-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)アゼチジン-1-イル)エタン-1-オン (652)；
    1-(3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)アゼチジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール (654)；
    6-(3-イソプロピル-5-(1-イソプロピルアゼチジン-3-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (655)；
    6-(3-イソプロピル-5-(1-イソプロピルアゼチジン-3-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (656)；
    1-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)アゼチジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール (657)；
    2-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-4-イソプロピルモルホリン (658)；
    2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)モルホリン (659)；
    4-イソプロピル-2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)モルホリン (660)；
    2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-4-メチルモルホリン (661)；
    2-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)モルホリン (662)；
    1-(2-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)モルホリノ)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン (663)；
    2-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)モルホリン (664);
    5-(3-イソプロピル-5-(4-メチルモルホリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン (665)；
    2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)モルホリン (666、671、676)；
    5-(3-イソプロピル-5-(4-(オキセタン-3-イル)モルホリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン (667)；
    2-(ジメチルアミノ)-1-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)モルホリノ)エタン-1-オン (668);
    5-(3-イソプロピル-5-(モルホリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン (669、675、679)；
    2-(2-(2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)モルホリノ)アセトニトリル (670)；
    3-(ジメチルアミノ)-1-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)モルホリノ)プロパン-1-オン (672)；
    2-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-4-メチルモルホリン (673)；
    2-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-4-(2-(メチルスルホニル)エチル)モルホリン (674)；
    5-(5-(4-(ジメチルグリシル)モルホリン-2-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン (677)；
    5-(3-イソプロピル-5-(4-イソプロピルモルホリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン (678)；
    6-(3-イソプロピル-5-(ピペラジン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (680)；
    6-(3-イソプロピル-5-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (681)；
    6-(3-イソプロピル-5-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (682)；
    2-(3-(2-(3-イソプロピル-2-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)エチル)アゼチジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド (683);
    3-イソプロピル-2-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-5-(2-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)アゼチジン-3-イル)エチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン (684)；
    1-(3-(2-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)エチル)アゼチジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン (685)；
    6-(3-イソプロピル-5-(2-(1-(オキセタン-3-イル)アゼチジン-3-イル)エチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (686-687)；
    6-(5-(2-(1-((1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)アゼチジン-3-イル)エチル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (688)；
    2-(3-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)エチル)アゼチジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド (689)；
    5-(2-(アゼチジン-3-イル)エチル)-3-イソプロピル-2-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン (690)；
    3-イソプロピル-2-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-5-(2-(1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)アゼチジン-3-イル)エチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン (691)；
    6-(5-(2-(アゼチジン-3-イル)エチル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (692)；
    1-(3-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)エチル)アゼチジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール (693)；
    3-イソプロピル-2-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-5-(2-(1-(オキセタン-3-イル)アゼチジン-3-イル)エチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン (694)；
    6-(3-イソプロピル-5-(2-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)アゼチジン-3-イル)エチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (695)；
    2-(3-(2-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)エチル)アゼチジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド (696)；
    6-(5-(2-(アゼチジン-3-イル)エチル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (697)；
    6-(3-イソプロピル-5-(2-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)アゼチジン-3-イル)エチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (698)；
    2-(ジメチルアミノ)-1-(3-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)エチル)アゼチジン-1-イル)エタン-1-オン (699)；
    6-(3-イソプロピル-5-(2-(1-(オキセタン-3-イル)アゼチジン-3-イル)エチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (700)；
    1-(3-(2-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)エチル)アゼチジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール (701)；
    6-(3-イソプロピル-5-(2-(1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)アゼチジン-3-イル)エチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (702)；
    2-(ジメチルアミノ)-1-(3-(2-(3-イソプロピル-2-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)エチル)アゼチジン-1-イル)エタン-1-オン (703)；
    5-(2-(1-((1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)アゼチジン-3-イル)エチル)-3-イソプロピル-2-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン (704)；
    6-(5-(2-(1-((1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)アゼチジン-3-イル)エチル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (705)；
    6-(3-イソプロピル-5-(2-(1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)アゼチジン-3-イル)エチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (706)；
    N-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロペンチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン (707、710、721、727)；
    2,2'-((3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロペンチル)アザンジイル)ジアセトアミド (708、720)；
    3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-(2-(メチルスルホニル)エチル)シクロペンタン-1-アミン (709)；
    3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)シクロペンタン-1-アミン (711、718、728)；
    2-(ジメチルアミノ)-N-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロペンチル)アセトアミド (712)；
    2,2'-((3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロペンチル)アザンジイル)ジアセトニトリル (713、730)；
    N-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロペンチル)-1-メチルピペリジン-4-カルボキサミド (714)；
    N-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロペンチル)オキセタン-3-アミン (715)；
    2-((3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロペンチル)アミノ)アセトニトリル (716)；
    3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N,N-ビス(2-(メチルスルホニル)エチル)シクロペンタン-1-アミン (717、726)；
    2-((3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロペンチル)アミノ)-N-メチルアセトアミド (719、725)；
    2,2'-((3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロペンチル)アザンジイル)ビス(N,N-ジメチルアセトアミド) (722)；
    N-イソプロピル-3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロペンタン-1-アミン (723)；
    N-(1-シクロプロピルエチル)-3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロペンタン-1-アミン (724)；
    N-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロペンチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン (729)；
    3-イソプロピル-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキサミド (731)；
    N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N,6-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキサミド (732)；
    1-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン (733)；
    3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N,6-ジメチル-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキサミド (734)；
    6-(3-イソプロピル-5-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (735)；
    4-(2-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)モルホリン (736)；
    (2S,5R)-1-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン (737)；
    1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-(ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン (738)；
    1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オン (739)；
    2-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン (740)；
    2-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン (741);
    2-[6-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-N,N-ジメチルアセトアミド (742)；
    1-[6-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン (743)；
    2-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン (744);
    6-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン (745)；
    1-[6-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン (746)；
    1-[(1R,5S)-8-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン (747)；
    (1R,5S)-8-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3-(2-メタンスルホニルエチル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン (748)；
    3-[(1R,5S)-8-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]プロパンアミド (749)；
    1-[(1R,5S)-3-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9－イル]-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン (750)；
    (1R,5S)-3-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-9-(2-メタンスルホニルエチル)-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン (751)；
    1-[(3S,5S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン (752)；
    3-[(3S,5S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]プロパンアミド (753)；
    1-[(1R,5S)-3-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル]-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン (754)；
    (1R,5S)-3-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-6-(プロパン-2-イル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン (755)；
    3-[(1R,5S)-3-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル]プロパンアミド (756)；
    (3S,5S)-1-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3,5-ジメチルピペラジン (757)；
    3-[(2S,6S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル]プロパンアミド (758)；
    2-[(2S,6S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル]アセトアミド (759)；
    1-[(2S,6S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン (760)；
    1-[(2S,6S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル]-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン (761)；
    2-[(1R,4R)-5-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]アセトアミド (762)；
    3-[(1R,4R)-5-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]プロパンアミド (763)；
    (1R,4R)-2-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-5-(2-メタンスルホニルエチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン (764)；
    (1R,4R)-2-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-5-(3-メタンスルホニルプロピル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン (765)；
    2-[(1R,4R)-5-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]アセトニトリル (766)；
    3-[(1R,4R)-5-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-N,N-ジメチルプロパンアミド (767)；
    (1R,4R)-2-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-5-(オキセタン-3-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン (768)；
    (1R,4R)-2-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-5-(オキサン-4-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン (769)；
    4-[(1R,4R)-5-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-1λ６-チアン-1,1-ジオン (770)；
    (1R,4R)-2-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-5-(オキソラン-3-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン (771)；
    1-[(1R,4R)-5-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン (772)；
    1-[(1R,4R)-5-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン (773)；
    2-[(1S,4S)-5-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]アセトアミド (774)；
    3-[(1S,4S)-5-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]プロパンアミド (775)；
    3-[(1S,4S)-5-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-N,N-ジメチルプロパンアミド (776)；
    (1S,4S)-2-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-5-(2-メタンスルホニルエチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン (777)；
    (1S,4S)-2-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-5-(3-メタンスルホニルプロピル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン (778)；
    (1S,4S)-2-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-5-(オキセタン-3-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン (779)；
    (1S,4S)-2-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-5-(オキサン-4-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン (780)；
    4-[(1S,4S)-5-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-1λ６-チアン-1,1-ジオン (781)；
    (1S,4S)-2-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-5-(オキソラン-3-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン (782)；
    (1S,4S)-2-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-5-(プロパン-2-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン (783)；
    1-[(1S,4S)-5-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン (784)；
    1-[(1S,4S)-5-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン (785)；
    (1R,4R)-2-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-5-(プロパン-2-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン (786)；
    (1S,4S)-2-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-5-[(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル]-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン (787)；
    1-[(2S,5S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン (788)；
    1-[(2S,5S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン (789)；
    1-[(2S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン (790)；
    3-[(2S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル]プロパンアミド (791)；
    (2S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-メチル-1-(プロパン-2-イル)ピペラジン (792)；
    (2S,5S)-1-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチル-4-(プロパン-2-イル)ピペラジン (793)；
    3-[(2S,5S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]プロパンアミド (794)；
    (2S,5S)-1-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-4-(3-メタンスルホニルプロピル)-2,5-ジメチルピペラジン (795)；
    1-[(2R,5R)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン (796)；
    1-[(2R,5R)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン (797)；
    3-[(2R,5R)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]プロパンアミド (798)；
    2-[(2R,5R)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]アセトアミド (799)；
    2-[(2R,5R)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]アセトアミド (800)；
    1-[(3S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン (801)；
    1-[(3S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-2-メチルプロパン-2-オール (802)；
    2-[(3S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-N,N-ジメチルアセトアミド (803)；
    3-[(3S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル]プロパンアミド (804)；
    (2S)-1-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-4-(3-メタンスルホニルプロピル)-2-メチルピペラジン (805)；
    (2R)-1-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-4-(3-メタンスルホニルプロピル)-2-メチルピペラジン (806)；
    3-[(3R)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル]プロパンアミド (807)；
    1-[(3R)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン (808)；
    2-[(3S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル]アセトアミド (809)；
    2-[(3S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル]アセトニトリル (810)；
    1-[(3S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン (811)；
    2-[(3S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-N-メチルアセトアミド (812)；
    (2S)-1-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-メチル-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン (813)；
    (2S)-1-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-メチル-4-(オキソラン-3-イル)ピペラジン (814)；
    4-[(3S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-1λ６-チアン-1,1-ジオン (815)；
    (2S)-1-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-メチル-4-(プロパン-2-イル)ピペラジン (816)；
    (2S)-1-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-4-(2-メタンスルホニルエチル)-2-メチルピペラジン (817)；
    3-[(3S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-N-メチルプロパンアミド (818)；
    3-[(3S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-N,N-ジメチルプロパンアミド (819)；
    (2S)-1-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-メチル-4-(オキサン-4-イル)ピペラジン (820)；
    (2S,6S)-1-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,6-ジメチルピペラジン (821)；
    (3R)-1-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルピペラジン (822)；
    1-[(3R)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン (823)；
    2-(アゼチジン-1-イル)-1-[(3S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル]エタン-1-オン (824)；
    1-[(3S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-2-(ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン (825)；
    2-(シクロプロピルアミノ)-1-[(3S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル]エタン-1-オン (826)；
    1-[(3S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-2-[(プロパン-2-イル)アミノ]エタン-1-オン (827)；
    1-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-4-(1-メチルアゼチジン-3-カルボニル)ピペラジン (828)；
    (2S)-1-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-メチル-4-(1-メチルアゼチジン-3-カルボニル)ピペラジン (829)；
    1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル]-2-(メチルアミノ)エタン-1-オン (830)；
    2-[ジ(２H３)メチルアミノ]-1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン (831)；
    2-アミノ-1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン (832)；
    (2R)-1-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-メチル-4-(プロパン-2-イル)ピペラジン (833)；
    2-(アゼチジン-1-イル)-1-[(3R)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル]エタン-1-オン (834)；
    1-[(3R)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-2-(ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン (835)；
    2-(シクロプロピルアミノ)-1-[(3R)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル]エタン-1-オン (836)；
    1-[(3R)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-2-[(プロパン-2-イル)アミノ]エタン-1-オン (837)；
    2-[ジ(２H３)メチルアミノ]-1-[(3R)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル]エタン-1-オン (838)；
    1-[(2S,5R)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン (839)；
    1-[(2S,5R)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン (840)；
    (2R,5S)-1-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチル-4-(プロパン-2-イル)ピペラジン (841)；
    1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン (842)；
    1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン (843)；
    (2S,5R)-1-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチル-4-(プロパン-2-イル)ピペラジン (844)；
    (2R,5S)-1-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-4-(3-メタンスルホニルプロピル)-2,5-ジメチルピペラジン (845)；
    (2S,5R)-1-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-4-(3-メタンスルホニルプロピル)-2,5-ジメチルピペラジン (846)；
    3-[(2S,5R)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]プロパンアミド (847)；
    3-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]プロパンアミド (848)；
    1-[(2R)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン (849)；
    1-[(2R)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン (850)；
    (2R)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-メチル-1-(プロパン-2-イル)ピペラジン (851)；
    3-[(2R)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル]プロパンアミド (852)；
    (2S)-1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル]-2-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン (853)；
    1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル]-N,N-ジメチルシクロプロパン-1-アミン (854)；
    (2R)-1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル]-2-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン (855)；
    (2R)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-1-(3-メタンスルホニルプロピル)-2-メチルピペラジン (856)；
    1-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)(2,2,3,3,5,5,6,6-２H８)ピペラジン (857)；
    1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)(2,2,3,3,5,5,6,6-２H８)ピペラジン-1-イル]-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン (858)；
    2-[ジ(２H３)メチルアミノ]-1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)(2,2,3,3,5,5,6,6-２H８)ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン (859)；
    1-[(2R,6S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル]-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン (860)；
    (2R,6R)-1-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,6-ジメチルピペラジン (861)；
    1-[(2R,6S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン (862)；
    1-[(3R,5R)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン (863)；
    1-[(3R,5R)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン (864)；
    (2R,6R)-1-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,6-ジメチル-4-(プロパン-2-イル)ピペラジン (865)；
    2-[(3R,5R)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]アセトアミド (866)；
    2-[(2R,6S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル]アセトアミド (867)；
    (2R,6S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-1-(3-メタンスルホニルプロピル)-2,6-ジメチルピペラジン (868)；
    (2R,6R)-1-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-4-(3-メタンスルホニルプロピル)-2,6-ジメチルピペラジン (869)；
    1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル]-2-[エチル(メチル)アミノ]エタン-1-オン (870)；
    2-(ジエチルアミノ)-1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン (871)；
    1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル]-2-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]エタン-1-オン (872)；
    1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル]-2-[メチル(プロピル)アミノ]エタン-1-オン (873)；
    2-[ブチル(メチル)アミノ]-1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン (874)；
    1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル]-2-[メチル(2-メチルプロピル)アミノ]エタン-1-オン (875)；
    2-[ブチル(エチル)アミノ]-1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン (876)；
    2-(tert-ブチルアミノ)-1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン (877)；
    2-[tert-ブチル(メチル)アミノ]-1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン (878)；
    1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル]-2-[エチル(プロパン-2-イル)アミノ]エタン-1-オン (879)；
    1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル]-2-[(2-メチルプロピル)(プロパン-2-イル)アミノ]エタン-1-オン (880)；
    2-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン (881)；
    2-[ブチル(プロパン-2-イル)アミノ]-1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン (882)；
    2-[ビス(プロパン-2-イル)アミノ]-1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン (883)；
    (3R,5R)-1-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3,5-ジメチルピペラジン (884)；
    1-[(2R,6R)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン (885)；
    1-[(2R,6R)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル]-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン (886)；
    1-[(2S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン (887)；
    2-[ジ(２H３)メチルアミノ]-1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル](２H２)エタン-1-オン (888)；
    1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル]-2-(ジメチルアミノ)(２H２)エタン-1-オン (889)；
    1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)(2,2,3,3,5,5,6,6-２H８)ピペラジン-1-イル]-2-(ジメチルアミノ)(２H２)エタン-1-オン (890)；
    2-[ジ(２H３)メチルアミノ]-1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)(2,2,3,3,5,5,6,6-２H８)ピペラジン-1-イル](２H２)エタン-1-オン (891)；
    3-(アゼチジン-1-イル)-1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]プロパン-1-オン (892)；
    1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-[エチル(メチル)アミノ]エタン-1-オン (893)；
    1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-[メチル(プロピル)アミノ]エタン-1-オン (894)；
    2-(ジエチルアミノ)-1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]エタン-1-オン (895)；
    1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-{2－オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}エタン-1-オン (896)；
    1-[(2S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-2-[エチル(メチル)アミノ]エタン-1-オン (897)；
    2-(ジエチルアミノ)-1-[(2S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル]エタン-1-オン (898)；
    1-[(2S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-2-(ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン (899)；
    1-[(2S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-2-{2－オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}エタン-1-オン (900)；
    1-[(3S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-2-{2－オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}エタン-1-オン (901)；
    2-(ジエチルアミノ)-1-[(3S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル]エタン-1-オン (902)；
    2-[ビス(プロパン-2-イル)アミノ]-1-[(3S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル]エタン-1-オン (903)；
    2-[tert-ブチル(メチル)アミノ]-1-[(2S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル]エタン-1-オン (904)；
    2-[tert-ブチル(メチル)アミノ]-1-[(3S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル]エタン-1-オン (905)；
    1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-3-[エチル(メチル)アミノ]プロパン-1-オン (906)；
    1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-3-(モルホリン-4-イル)プロパン-1-オン (907)；
    1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-3-{2－オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}プロパン-1-オン (908)；
    1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-3-(3-フルオロピロリジン-1-イル)プロパン-1-オン (909)；
    2-[ビス(プロパン-2-イル)アミノ]-1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]エタン-1-オン (910)；
    2-[tert-ブチル(メチル)アミノ]-1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]エタン-1-オン (911)；
    1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-[エチル(プロパン-2-イル)アミノ]エタン-1-オン (912)；
    1-[(1R,5S)-8-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン (913)；
    3-[tert-ブチル(メチル)アミノ]-1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]プロパン-1-オン (914)；
    1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル]-2-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)エタン-1-オン (915)；
    1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル]-2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エタン-1-オン (916)；
    1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル]-2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)エタン-1-オン (917)；
    1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル]-2-{1－オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}エタン-1-オン (918)；
    2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン (919)；
    1-[(1R,5S)-8-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]-2-{2－オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}エタン-1-オン (920)；
    1-[(1R,5S)-8-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]-2-(ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン (921)；
    1-[(1R,5S)-8-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]-2-[エチル(メチル)アミノ]エタン-1-オン (922)；
    1-[(1R,5S)-8-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]-2-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]エタン-1-オン (923)；
    2-[tert-ブチル(メチル)アミノ]-1-[(1R,5S)-8-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]エタン-1-オン (924)；
    2-[tert-ブチル(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-1-[(1R,5S)-8-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]エタン-1-オン (925)；
    2-[tert-ブチル(メチル)アミノ]-1-[(2R,6R)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル]エタン-1-オン (926)；
    1-[(2R,6R)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-[エチル(メチル)アミノ]エタン-1-オン (927)；
    1-[(2R,6R)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-(ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン (928)；
    1-[(2R,6R)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-{2－オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}エタン-1-オン (929)；
    2-[tert-ブチル(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-1-[(2R,6R)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル]エタン-1-オン (930)；
    1-[(3R)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-2-{2－オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}エタン-1-オン (931)；
    1-[(3R)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-2-[エチル(メチル)アミノ]エタン-1-オン (932)；
    1-[(3R)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-2-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]エタン-1-オン (933)；
    2-[tert-ブチル(メチル)アミノ]-1-[(3R)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル]エタン-1-オン (934)；
    1-[(2S,5R)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-{2－オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}エタン-1-オン (935)；
    1-[(2S,5R)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-(ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン (936)；
    1-[(2S,5R)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-[エチル(メチル)アミノ]エタン-1-オン (937)；
    1-[(2S,5R)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]エタン-1-オン (938)；
    2-[tert-ブチル(メチル)アミノ]-1-[(2S,5R)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]エタン-1-オン (939)；
    1-[(2R)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-2-{2－オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}エタン-1-オン (940)；
    1-[(2R)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-2-(ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン (941)；
    1-[(2R)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-2-[エチル(メチル)アミノ]エタン-1-オン (942)；
    1-[(2R)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-2-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]エタン-1-オン (943)；
    2-[tert-ブチル(メチル)アミノ]-1-[(2R)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル]エタン-1-オン (944)；
    1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル]-3-メチル-3-{2－オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}ブタン-1-オン (945)；
    1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル]-2-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)エタン-1-オン (946)；
    1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル]-2-{2－オキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン-7-イル}エタン-1-オン (947)；
    1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル]-2-(3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)エタン-1-オン (948)；
    1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル]-2-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)(メチル)アミノ]エタン-1-オン (949)；
    1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル]-2-(3,3-ジメチルモルホリン-4-イル)エタン-1-オン (950)；
    6-{2-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル}-2λ６-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2,2-ジオン (951)；
    1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル]-2-[(２H３)メチルアミノ]エタン-1-オン (952)；
    2-[tert-ブチル(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-1-[(3R)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル]エタン-1-オン (953)；
    2-[tert-ブチル(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-1-[(2S,5R)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]エタン-1-オン (954)；
    2-[tert-ブチル(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-1-[(2R)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル]エタン-1-オン (955)；
    1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル]-2-{6－オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル}エタン-1-オン (956)；
    1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル]-2-{2－オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル}エタン-1-オン (957)；
    1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-3-{1－オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}プロパン-1-オン (958)；
    6-{3-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-3-オキソプロピル}-2λ６-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2,2-ジオン (959)；
    1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-3-{6－オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル}プロパン-1-オン (960)；
    1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-3-{2－オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル}プロパン-1-オン (961)；
    3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]プロパン-1-オン (962)；
    1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-3-(3,3-ジメチルモルホリン-4-イル)プロパン-1-オン (963)；
    1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-3-[(２H３)メチルアミノ]プロパン-1-オン (964)；
    3-[ジ(２H３)メチルアミノ]-1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]プロパン-1-オン (965)；
    2-[(シクロプロピルメチル)(メチル)アミノ]-1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン (966)；
    1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル]-2-[メチル(オキセタン-3-イル)アミノ]エタン-1-オン (967)；
    2-(シクロプロピルアミノ)-1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン (968)；
    1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル]-2-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]エタン-1-オン (969)；
    1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル]-2-(エチルアミノ)エタン-1-オン (970)；
    1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル]-2-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]エタン-1-オン (971)；
    9-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン (972)；
    3-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン (973)；
    (1R,5S)-3-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン (974)；
    (3S)-1-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3-(2-メチルプロピル)ピペラジン (975)；
    (3R,5S)-1-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3,5-ジメチルピペラジン (976)；
    1-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジメチルピペラジン (977)；
    6-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン (978)；
    (1R,5S)-8-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン (979)；
    (1R,4R)-2-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン (980)；
    (1R,4R)-2-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン (981)；
    4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン (982)；
    (3S)-1-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3-(プロパン-2-イル)ピペラジン (983)；
    (1S,4S)-2-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン (984)；
    (1R,5S)-3-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン (985)；
    (2S)-1-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-プロピルピペラジン (986)；[(2S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-2-イル]メタノール (987)；
    (2S)-1-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-エチルピペラジン (988)；
    (3S)-1-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルピペラジン (989)；
    (2R,5S)-1-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン (990)；
    (2S,5S)-1-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン (991)；
    (2S)-1-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(プロパン-2-イル)ピペラジン (992)；
    (2R,5R)-1-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン (993)；
    [(2S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-2-イル]メタノール (994)；
    1-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-メチルピペリジン-4-アミン (995)；
    1-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-メチル-N-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-アミン (996)；
    2-{[1-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-イル](メチル)アミノ}-N,N-ジメチルアセトアミド (997)；
    1-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-(2-メタンスルホニルエチル)-N-メチルピペリジン-4-アミン (998)；
    1-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-(プロパン-2-イル)アゼチジン-3-アミン (999);
    1-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-(2-メトキシエチル)アゼチジン-3-アミン (1000)；
    N1-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)エタン-1,2-ジアミン (1001)；
    N-{2-[(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)アミノ]エチル}-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド (1002)；
    2-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-6-(プロパン-2-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン (1003)；
    1-[6-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-2-メチルプロパン-2-オール (1004)；
    3-[6-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]プロパンアミド (1005)；
    1-[6-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン (1006)；
    2-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-6-(3-メタンスルホニルプロピル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン (1007)；
    2-[6-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]アセトニトリル (1008)；
    2-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-6-(2-メチルプロピル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン (1009)；
    2-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-6-(2,2-ジメチルプロピル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン (1010)；
    2-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-6-(オキセタン-3-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン (1011)；
    2-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-6-(オキサン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン (1012)；
    2-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-6-(2-メトキシエチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン (1013)；
    3-[6-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]プロパンニトリル (1014)；
    2-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-6-プロピル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン (1015)；
    2-(2-{8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン (1016)；
    2-(2-{8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン (1017)；
    2-エチル-6-(2-{8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン (1018)；
    2-(2-{8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-6-プロピル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン (1019)；
    2-(2-{8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-6-(プロパン-2-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン (1020)；
    1-[6-(2-{8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-2-メチルプロパン-2-オール (1021)；
    6-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-メチル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン (1022)；
    6-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(プロパン-2-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン (1023)；
    6-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(オキサン-4-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン (1024)；
    6-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン (1025);
    6-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(2-メタンスルホニルエチル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン (1026)；
    1-[6-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン (1027)；
    1-[6-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-2-メチルプロパン-2-オール (1028)；
    3-[6-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]プロパンアミド (1029)；
    6-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3-メタンスルホニルプロピル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン (1030)；
    6-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(2-メトキシエチル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン (1031)；
    4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]ピペラジン-2-オン (1032)；
    1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル]-2-{2－オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}エタン-1-オン (1033)；
    1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-3-(メチルアミノ)プロパン-1-オン (1034)；
    1-(アミノメチル)-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキサン-1-オール (1035)；
    6-[4-(2-{1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル]-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン (1036)；
    6-[4-(2-{8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル]-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン (1037)；
    N-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル]-N-エチルオキセタン-3-アミン (1038)；
    N-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル]-N-エチルオキセタン-3-アミン (1039)；
    1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル]-3,3-ジメチルアゼチジン (1040)；
    1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル]-3-メチルアゼチジン-3-オール (1041)；
    1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル]-3-メトキシアゼチジン (1042);
    4-{[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル]アミノ}-1λ６-チアン-1,1-ジオン (1043)；
    1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル]-3-メチルアゼチジン-3-オール (1044)；
    1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル]-3-メトキシアゼチジン (1045)；
    1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル]アゼチジン-3-オール (1046);
    1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル]-N,N-ジメチルアゼチジン-3-カルボキサミド (1047)；
    4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-N-メチル-N-(プロパン-2-イル)シクロヘキサン-1-アミン (1048)；
    1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル]アゼチジン-3-オール (1049);
    1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル]-N,N-ジメチルアゼチジン-3-カルボキサミド (1050)；
    1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル]アゼチジン (1051)；
    1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル]-3,3-ジメチルアゼチジン (1052)；
    6-((1s,4s)-4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)-2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン2,2-ジオキシド (1053)；
    N-tert-ブチル-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキサン-1-アミン (1054);
    6-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル]-1-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン (1055)；
    N-tert-ブチル-4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキサン-1-アミン (1056);
    6-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル]-1-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン (1057)；
    1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル]-3-フルオロピロリジン (1058)；
    7-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル]-2-オキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン (1059)；
    6-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル]-2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン (1060)；
    2-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル]-6-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン (1061)；
    1-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル]-3-フルオロピロリジン (1062)；
    6-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル]-2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン (1063)；
    4-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル]モルホリン (1064)；
    2-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル]-6-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン (1065)；
    7-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル]-2-オキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン (1066)；
    3-フルオロ-1-[4-(2-{8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル]ピロリジン (1067);
    6-[4-(2-{8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル]-2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン (1068)；
    2-[4-(2-{8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル]-6-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン (1069)；
    2-[4-(2-{8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル]-6-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン (1070)；
    4-[4-(2-{8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル]モルホリン (1071)；
    3-フルオロ-1-[4-(2-{8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル]ピロリジン (1072);
    6-[4-(2-{8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル]-2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン (1073)；
    6-[4-(2-{8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル]-1-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン (1074)；
    6-[4-(2-{8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル]-1-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン (1075)；
    6-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル]-1λ６-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1,1-ジオン (1076)；
    6-[4-(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル]-1λ６-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1,1-ジオン (1077)；および
    N-メチル-4-(2-{7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロヘキサン-1-アミン (1078)
    から選択される化合物、そのN-オキシド、または塩。
  7. 以下の式
    Figure 0007289301000477
     である、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
  8. 以下の式
    Figure 0007289301000478
     である、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
  9. 請求項１-８のうちのいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  10. 自己免疫性疾患または慢性炎症性疾患の治療に用いるための、請求項１-８のうちのいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  11. 前記自己免疫性疾患または慢性炎症性疾患が、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、多発性硬化症(MS)、およびシェーグレン症候群から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
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