TWI689510B - 4-氮雜吲哚化合物 - Google Patents
4-氮雜吲哚化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI689510B TWI689510B TW107145397A TW107145397A TWI689510B TW I689510 B TWI689510 B TW I689510B TW 107145397 A TW107145397 A TW 107145397A TW 107145397 A TW107145397 A TW 107145397A TW I689510 B TWI689510 B TW I689510B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- pyridin
- pyrrolo
- triazolo
- isopropyl
- dimethyl
- Prior art date
Links
- XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical class C1=CC=C2NC=CC2=N1 XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 238
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 82
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 26
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 18
- -1 diazacycloheptyl Chemical group 0.000 claims description 697
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 355
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 197
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 claims description 181
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 172
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 165
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 138
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 127
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 127
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 120
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 117
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 101
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 95
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 87
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 85
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 84
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 83
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 81
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 73
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 71
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 70
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 64
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims description 63
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 59
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 57
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 54
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 51
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 49
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 46
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 46
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 43
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-one Chemical compound O=C1CNCCN1 IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 37
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 37
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 36
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 34
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 33
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 33
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 29
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 24
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 23
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 13
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 9
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 8
- 125000005946 imidazo[1,2-a]pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 8
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 8
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003410 quininyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229930185107 quinolinone Natural products 0.000 claims description 8
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 8
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 7
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 claims description 7
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004567 azetidin-3-yl group Chemical group N1CC(C1)* 0.000 claims description 6
- 125000006393 methylpyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HTFTXLAPNIJIAM-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)=O)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)=O)C(C)C)N=CN=2)C HTFTXLAPNIJIAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FDPKMJDUXJFKOI-UHFFFAOYSA-N azetidin-3-amine Chemical compound NC1CNC1 FDPKMJDUXJFKOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- QVVKJPXSMTYLGY-UHFFFAOYSA-N 2,3-diazaspiro[4.5]decan-4-one Chemical compound O=C1NNCC11CCCCC1 QVVKJPXSMTYLGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N diazepane Chemical compound C1CCNNCC1 QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical group O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical group CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 45
- 125000004939 6-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC=C1* 0.000 claims 42
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 28
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 20
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 18
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 14
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 11
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 claims 8
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 claims 8
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 7
- OJEOJUQOECNDND-UHFFFAOYSA-N oxetan-3-amine Chemical compound NC1COC1 OJEOJUQOECNDND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical compound CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims 6
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims 5
- 125000001821 azanediyl group Chemical group [H]N(*)* 0.000 claims 4
- BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-amine Chemical compound NC1CCNCC1 BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- AAFUNFZRUWOWNY-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CC(CC1)NCC(=O)NC)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CC(CC1)NCC(=O)NC)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC AAFUNFZRUWOWNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RCFXDLXTECFJHV-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCC(CC1)NC1COC1)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)CO Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCC(CC1)NC1COC1)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)CO RCFXDLXTECFJHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MGQWXJYBYCCPFY-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)N1CCC(CC1)N(CC#N)CC#N)C1=CN(C2=NC=CC=C21)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)N1CCC(CC1)N(CC#N)CC#N)C1=CN(C2=NC=CC=C21)C MGQWXJYBYCCPFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RBZWTCIHAKJEDZ-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)N(CC(=O)N(C)C)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)N(CC(=O)N(C)C)C)C(C)C)N=CN=2)C RBZWTCIHAKJEDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CXPNJFQHRUEUQN-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)N1CC(C1)(C)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)N1CC(C1)(C)C)C(C)C)N=CN=2)C CXPNJFQHRUEUQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZOTZMNTUGLUSMA-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)N1CC(C1)O)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)N1CC(C1)O)C(C)C)N=CN=2)C ZOTZMNTUGLUSMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YXNTWYWGKJPMHA-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)N1CC(CC1)F)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)N1CC(CC1)F)C(C)C)N=CN=2)C YXNTWYWGKJPMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JAQSIZGGMMEOBU-LZBANZJXSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)N1[C@H](CCC1)CO)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)N1[C@H](CCC1)CO)C(C)C)N=CN=2)C JAQSIZGGMMEOBU-LZBANZJXSA-N 0.000 claims 2
- FAZBTGNEPSTMLA-HZPDHXFCSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C[C@H](N(C[C@H]1C)CC(=O)N)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C[C@H](N(C[C@H]1C)CC(=O)N)C)C(C)C)N=CN=2)C FAZBTGNEPSTMLA-HZPDHXFCSA-N 0.000 claims 2
- XFOUAKVFHFXIBY-INIZCTEOSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C[C@H](NCC1)CO)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C[C@H](NCC1)CO)C(C)C)N=CN=2)C XFOUAKVFHFXIBY-INIZCTEOSA-N 0.000 claims 2
- AHRRVLMWZSFVJS-UHFFFAOYSA-N FC1CN(CC1)C1CCC(CC1)C1=CC=C2C(=N1)C(=C(N2)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC)C(C)C Chemical compound FC1CN(CC1)C1CCC(CC1)C1=CC=C2C(=N1)C(=C(N2)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC)C(C)C AHRRVLMWZSFVJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 241000237858 Gastropoda Species 0.000 claims 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine Substances CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims 2
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 claims 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- QAVIPYUSPQRVKA-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazaspiro[3.3]heptane Chemical compound C1CCC21NNC2 QAVIPYUSPQRVKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BNBLWPUWMNURAX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylpropyl)piperidine Chemical compound CC(C)CN1CCCCC1 BNBLWPUWMNURAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WWQGYDKDBKMWQT-JBZMBCMOSA-N 1-[(2R,5S)-4-[2-(7,8-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-3-propan-2-yl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]-2,5-dimethylpiperazin-1-yl]-3-(trideuteriomethylamino)propan-1-one Chemical compound [2H]C([2H])([2H])NCCC(=O)N1C[C@H](C)N(C[C@H]1C)C1=NC2=C(NC(=C2C(C)C)C2=CN3N=CN=C3C(C)=C2C)C=C1 WWQGYDKDBKMWQT-JBZMBCMOSA-N 0.000 claims 1
- STHHLVCQSLRQNI-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1C2CCN1CCC2 STHHLVCQSLRQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AUGUNBPPGDGEDR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylpyridin-3-yl)-5-[2-methyl-5-(trifluoromethyl)pyrazol-3-yl]-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1C1=CC2=NC(C=3N(N=C(C=3)C(F)(F)F)C)=CC=C2N1 AUGUNBPPGDGEDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydro-4H-imidazol-4-one Chemical compound O=C1CNC=N1 CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GQPOPGRPKRMWDR-ROUUACIJSA-N 3-[(1S,4S)-5-[2-(7,8-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-3-propan-2-yl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]propanamide Chemical compound CC(C)C1=C(NC2=CC=C(N=C12)N1C[C@@H]2C[C@H]1CN2CCC(N)=O)C1=CN2N=CN=C2C(C)=C1C GQPOPGRPKRMWDR-ROUUACIJSA-N 0.000 claims 1
- CSIFGMFVGDBOQC-UHFFFAOYSA-N 3-iminobutanenitrile Chemical compound CC(=N)CC#N CSIFGMFVGDBOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VJQHJNIGWOABDZ-UHFFFAOYSA-N 3-methyloxetane Chemical compound CC1COC1 VJQHJNIGWOABDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VBCCGMZLTJNHAB-MOPGFXCFSA-N 6-[5-[(2S,5R)-2,5-dimethyl-4-(3-methylsulfonylpropyl)piperazin-1-yl]-3-propan-2-yl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]-7,8-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound CC(C)C1=C(NC2=CC=C(N=C12)N1C[C@@H](C)N(CCCS(C)(=O)=O)C[C@@H]1C)C1=CN2N=CN=C2C(C)=C1C VBCCGMZLTJNHAB-MOPGFXCFSA-N 0.000 claims 1
- XLLPHYRQYQABDZ-UFBJYANTSA-N 7,8-dimethyl-6-[5-(2,2,3,3,5,5,6,6-octadeuteriopiperazin-1-yl)-3-propan-2-yl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C(C(NC(C1([2H])[2H])([2H])[2H])([2H])[2H])([2H])[2H])C(C)C)N=CN=2)C XLLPHYRQYQABDZ-UFBJYANTSA-N 0.000 claims 1
- KFOPQYKHOIBFIU-UHFFFAOYSA-N C(#N)CN1C=C(C=2C1=NC=CC=2)C1=C(C2=NC(=CC=C2N1)C1CCC(CC1)NCC(=O)N(C)C)C(C)C Chemical compound C(#N)CN1C=C(C=2C1=NC=CC=2)C1=C(C2=NC(=CC=C2N1)C1CCC(CC1)NCC(=O)N(C)C)C(C)C KFOPQYKHOIBFIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NXYFZZIBXHVQRX-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=C(C=2)C)C1CCC(CC1)N(C1COC1)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=C(C=2)C)C1CCC(CC1)N(C1COC1)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC NXYFZZIBXHVQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OCQIAZUKOBKAIB-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=C(C=2)C)C1CCC(CC1)N(CCC#N)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=C(C=2)C)C1CCC(CC1)N(CCC#N)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC OCQIAZUKOBKAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VUWJIYLGRZNLAJ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=C(C=2)C)C1CCC(CC1)NC1(COC1)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=C(C=2)C)C1CCC(CC1)NC1(COC1)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC VUWJIYLGRZNLAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DWORSRGRTRQCPL-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=C(C=2)C)C1CCC(CC1)NC1COC1)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=C(C=2)C)C1CCC(CC1)NC1COC1)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC DWORSRGRTRQCPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AQIYDITYTKEENA-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=C(C=2)C)C1CCC(CC1)NC1COCC1)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=C(C=2)C)C1CCC(CC1)NC1COCC1)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC AQIYDITYTKEENA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YJSMYGHJXKRWMR-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=C(C=2)C)C1CCC(CC1)NCC(C)(O)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=C(C=2)C)C1CCC(CC1)NCC(C)(O)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC YJSMYGHJXKRWMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ASNGVHALMHNSHV-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=C(C=2)C)C1CCN(CC1)C1COC1)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=C(C=2)C)C1CCN(CC1)C1COC1)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C ASNGVHALMHNSHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XGGPITSPKVEVAF-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=C(C=2)C)C1CCN(CC1)C1COC1)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=C(C=2)C)C1CCN(CC1)C1COC1)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC XGGPITSPKVEVAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JPNQTKSRCYBFJQ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=C(C=2)C)C1CCNCC1)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=C(C=2)C)C1CCNCC1)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C JPNQTKSRCYBFJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MMWHJOFACSUATG-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=C(C=2)C)C1CCNCC1)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=C(C=2)C)C1CCNCC1)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC MMWHJOFACSUATG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HDWZZPUTICKNMH-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCC(CC1)N(C1COC1)C)C=1C(=C(C(N(C=1)C)=O)C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCC(CC1)N(C1COC1)C)C=1C(=C(C(N(C=1)C)=O)C)C HDWZZPUTICKNMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JGJMPEXEKORHFM-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCC(CC1)N(C1COC1)C)C=1C=C(C(N(C=1)C)=O)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCC(CC1)N(C1COC1)C)C=1C=C(C(N(C=1)C)=O)C JGJMPEXEKORHFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MTLRRQRFIIFOBY-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCC(CC1)N(C1COC1)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)CO Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCC(CC1)N(C1COC1)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)CO MTLRRQRFIIFOBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LPZFXDPAYOZJJU-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCC(CC1)N(CC(=O)N(C)C)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCC(CC1)N(CC(=O)N(C)C)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC LPZFXDPAYOZJJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WTZAMCGTERXCKV-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCC(CC1)N(CC(=O)N)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCC(CC1)N(CC(=O)N)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC WTZAMCGTERXCKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CELUAOUYLIOQJA-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCC(CC1)N(CCC#N)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCC(CC1)N(CCC#N)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC CELUAOUYLIOQJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YLSDXFZUOQNOKO-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCC(CC1)N(CCO)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCC(CC1)N(CCO)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC YLSDXFZUOQNOKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AQUVUUSACYGOHY-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCC(CC1)N1CC(C1)S(=O)(=O)C)C=1C(=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCC(CC1)N1CC(C1)S(=O)(=O)C)C=1C(=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C)C AQUVUUSACYGOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZPGHBWYBRITJGS-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCC(CC1)N1CCCC1)C=1C(=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCC(CC1)N1CCCC1)C=1C(=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C)C ZPGHBWYBRITJGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JDGZEKNWRDRRRG-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCC(CC1)N1CCCC1)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCC(CC1)N1CCCC1)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC JDGZEKNWRDRRRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MPMLWXXZDQGDAZ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCC(CC1)N1CCOCC1)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCC(CC1)N1CCOCC1)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC MPMLWXXZDQGDAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YWTVSVNSIZECDU-MNLRITNHSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCC(CC1)N1[C@@H](CCC1)CO)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCC(CC1)N1[C@@H](CCC1)CO)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC YWTVSVNSIZECDU-MNLRITNHSA-N 0.000 claims 1
- CCJRESOVNBEEKS-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCC(CC1)NC)C1=CN(C2=NC=CC=C21)CCO Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCC(CC1)NC)C1=CN(C2=NC=CC=C21)CCO CCJRESOVNBEEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CJZJVAINTSUGMQ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCC(CC1)NC1COC1)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCC(CC1)NC1COC1)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C CJZJVAINTSUGMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WMQSQIWBKXSCTC-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCC(CC1)NCC(=O)N(C)C)C1=CN(C2=NC=CC=C21)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCC(CC1)NCC(=O)N(C)C)C1=CN(C2=NC=CC=C21)C WMQSQIWBKXSCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LSZNCJVYOJRANN-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCC(CC1)NCC(=O)N(C)C)C1=CN(C=2N=CN=CC=21)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCC(CC1)NCC(=O)N(C)C)C1=CN(C=2N=CN=CC=21)C LSZNCJVYOJRANN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DQSVBZOCYGPDGY-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCC(CC1)NCC(=O)N(C)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCC(CC1)NCC(=O)N(C)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C DQSVBZOCYGPDGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WMLZWTQALCFQHN-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCC(CC1)NCC1=NC=C(N=C1)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)CO Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCC(CC1)NCC1=NC=C(N=C1)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)CO WMLZWTQALCFQHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KUNFYRQVAJDGIW-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCC(CC1)NCCS(=O)(=O)C)C1=CN(C2=NC=CC=C21)CC#N Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCC(CC1)NCCS(=O)(=O)C)C1=CN(C2=NC=CC=C21)CC#N KUNFYRQVAJDGIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QCVKFCHAHPETDW-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCC(CC1)O)C1=CN(C2=NC=CC=C21)CCS(=O)(=O)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCC(CC1)O)C1=CN(C2=NC=CC=C21)CCS(=O)(=O)C QCVKFCHAHPETDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LNBMCIUWVIJQDD-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCC2(CNC2)CC1)C=1C(=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCC2(CNC2)CC1)C=1C(=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C)C LNBMCIUWVIJQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DJPMBAZWDMFYJS-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCN(CC1)C1COC1)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCN(CC1)C1COC1)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C DJPMBAZWDMFYJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VTJAUPVZIWQLDY-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCN(CC1)C1COC1)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCN(CC1)C1COC1)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC VTJAUPVZIWQLDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YBGNWZNTVVDRDP-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCN(CC1)CC(=O)N(C)C)C1=CN(C(C(=C1C)C)=O)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCN(CC1)CC(=O)N(C)C)C1=CN(C(C(=C1C)C)=O)C YBGNWZNTVVDRDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TZMVVIMQWHWVRK-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCN(CC1)CC(=O)NC)C1=CN(C(C(=C1C)C)=O)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCN(CC1)CC(=O)NC)C1=CN(C(C(=C1C)C)=O)C TZMVVIMQWHWVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FSQHQTKUSKOHRW-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCN(CC1)CCS(=O)(=O)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCN(CC1)CCS(=O)(=O)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C FSQHQTKUSKOHRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HSMBZASYYWKJLK-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCN(CC1)CCS(=O)(=O)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCN(CC1)CCS(=O)(=O)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC HSMBZASYYWKJLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PRHYVBKFWGACLU-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCNCC1)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCNCC1)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC PRHYVBKFWGACLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MJYGQQPEBAPWJQ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCNCC1)C=1C=C(C=2N(C=1)N=NN=2)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCNCC1)C=1C=C(C=2N(C=1)N=NN=2)C MJYGQQPEBAPWJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QSFWMQOYXLOEQL-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CN(C1)C(C)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CN(C1)C(C)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC QSFWMQOYXLOEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WARAMFGTUCVSON-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1NCCNC1)C=1C(=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1NCCNC1)C=1C(=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C)C WARAMFGTUCVSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NSRTVKCRQDALNX-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C=1C=NN(C=1)C1CCNCC1)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C=1C=NN(C=1)C1CCNCC1)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C NSRTVKCRQDALNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OTSDTYKAQPMCOR-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)CCC1CN(C1)C1COC1)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)CCC1CN(C1)C1COC1)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC OTSDTYKAQPMCOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XQFLJEDCCNYEHF-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)CCC1CN(C1)CC1(COC1)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)CCC1CN(C1)CC1(COC1)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC XQFLJEDCCNYEHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WLTOVRPJPQLOGG-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)CCC1CN(C1)CCS(=O)(=O)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)CCC1CN(C1)CCS(=O)(=O)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC WLTOVRPJPQLOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RGFWHVRVILBIHV-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)CCN1CCCCC1)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)CCN1CCCCC1)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C RGFWHVRVILBIHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HNDSVDJZPXIYQR-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)CCN1CCCCC1)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)CCN1CCCCC1)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC HNDSVDJZPXIYQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BPMLFMRSUZUHDX-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)N1CC(C1)N(C)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)N1CC(C1)N(C)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC BPMLFMRSUZUHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AVKFVXNPZHXOIJ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)N1CC(C1)N)C1=CN(C2=NC=CC=C21)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)N1CC(C1)N)C1=CN(C2=NC=CC=C21)C AVKFVXNPZHXOIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YJETYJHECSPGSP-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)N1CC(C1)N)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)N1CC(C1)N)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC YJETYJHECSPGSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OFSXHRXRQPHEOS-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)N1CC(C1)NC)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)N1CC(C1)NC)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC OFSXHRXRQPHEOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ICZMCTWORPHBMY-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)N1CC(C1)NCC(=O)N(C)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)N1CC(C1)NCC(=O)N(C)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC ICZMCTWORPHBMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HPLDDBHGDUZNSM-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)N1CC(C1)NCC1(COC1)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)N1CC(C1)NCC1(COC1)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC HPLDDBHGDUZNSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WJRZRHDZQDSXDZ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)N1CC2(C1)CCN(CC2)C(C)C)C=1C(=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)N1CC2(C1)CCN(CC2)C(C)C)C=1C(=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C)C WJRZRHDZQDSXDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XUXIPXPARZBNQW-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)N1CCN(CC1)C(C)C)C1=CN(C=2N=CN=CC=21)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)N1CCN(CC1)C(C)C)C1=CN(C=2N=CN=CC=21)C XUXIPXPARZBNQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XAMQLGGCPMWBJK-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)N1CCN(CC1)C(CCO)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)N1CCN(CC1)C(CCO)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC XAMQLGGCPMWBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BZTWOIVNTRLGTR-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)N1CCN(CC1)C(CO)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)N1CCN(CC1)C(CO)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC BZTWOIVNTRLGTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XNYZFYBFCZOWNV-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)N1CCN(CC1)C)C1=CN(C=2N=CN=CC=21)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)N1CCN(CC1)C)C1=CN(C=2N=CN=CC=21)C XNYZFYBFCZOWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TXZYXFISBYLXJG-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)N1CCN(CC1)C)C=1C(=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)N1CCN(CC1)C)C=1C(=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C)C TXZYXFISBYLXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RNRDKJCARAWTPN-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)N1CCN(CC1)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)N1CCN(CC1)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC RNRDKJCARAWTPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SCNLXPIQHVOZTB-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)N1CCN(CC1)C1CCC(CC1)O)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)N1CCN(CC1)C1CCC(CC1)O)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC SCNLXPIQHVOZTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RGNLCQJIWVUZNF-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)N1CCN(CC1)CC#N)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)N1CCN(CC1)CC#N)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC RGNLCQJIWVUZNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZFIHOIJMXADACZ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)N1CCN(CC1)CC(=O)N(C)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)N1CCN(CC1)CC(=O)N(C)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC ZFIHOIJMXADACZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IGFHBIJDBUEHIF-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)N1CCN(CC1)CC(=O)N)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)N1CCN(CC1)CC(=O)N)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC IGFHBIJDBUEHIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CKVKWYZEJOYMJV-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)N1CCN(CC1)CC(=O)NC)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)N1CCN(CC1)CC(=O)NC)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC CKVKWYZEJOYMJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NGVQLDOPSPBNQA-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)N1CCN(CC1)CC1(COC1)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)N1CCN(CC1)CC1(COC1)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC NGVQLDOPSPBNQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- POEYMZMVWVGMLT-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)N1CCN(CC1)CCC(=O)N(C)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)N1CCN(CC1)CCC(=O)N(C)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC POEYMZMVWVGMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CQWPZQYNYGVLGN-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)N1CCN(CC1)CCNS(=O)(=O)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)N1CCN(CC1)CCNS(=O)(=O)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC CQWPZQYNYGVLGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QENBLGKOEBOIJU-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)N1CCNCC1)C1=CN(C=2N=CN=CC=21)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)N1CCNCC1)C1=CN(C=2N=CN=CC=21)C QENBLGKOEBOIJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZCOHJMQMRCSBQF-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)N1CCNCC1)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)N1CCNCC1)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C ZCOHJMQMRCSBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KECLDFYLWAJVRV-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)OC)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)OC)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC KECLDFYLWAJVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PGJXCSMCXJKOQY-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)OC1CCN(CC1)C(C)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)OC1CCN(CC1)C(C)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC PGJXCSMCXJKOQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KXVUPCKGMWZRTL-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)OC1CCN(CC1)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)OC1CCN(CC1)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C KXVUPCKGMWZRTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VDJYZTQVHKSRLS-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)OC1CCN(CC1)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)OC1CCN(CC1)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC VDJYZTQVHKSRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CILAUWXRRPIYEZ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)OC1CCN(CC1)CC(=O)N(C)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)OC1CCN(CC1)CC(=O)N(C)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC CILAUWXRRPIYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PJBJBVDOHCKNST-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)OC1CCN(CC1)CC(C)(O)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)OC1CCN(CC1)CC(C)(O)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC PJBJBVDOHCKNST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QTVBKEMMXBOJPL-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)OC1CCN(CC1)CCC)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)OC1CCN(CC1)CCC)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC QTVBKEMMXBOJPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AVUNFXNADUTKDX-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)OC1CN(C1)C(C)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)OC1CN(C1)C(C)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC AVUNFXNADUTKDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NNVHIUCNYNCBCQ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)OC1CN(C1)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)OC1CN(C1)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC NNVHIUCNYNCBCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZSIUAFQKPNNQJS-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)OCC1CCN(CC1)C(C)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)OCC1CCN(CC1)C(C)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC ZSIUAFQKPNNQJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RGQUPBDXWCXMLG-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)OCC1CCN(CC1)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)OCC1CCN(CC1)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC RGQUPBDXWCXMLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ABMZZYKIRKTHRW-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)OCC1CCN(CC1)CC(=O)N(C)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)OCC1CCN(CC1)CC(=O)N(C)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC ABMZZYKIRKTHRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FHINVBOPHLJHIU-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)OCC1CCN(CC1)CCC)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)OCC1CCN(CC1)CCC)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC FHINVBOPHLJHIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SBMJPSPZPXXQQZ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)OCC1CCN(CC1)CCS(=O)(=O)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)OCC1CCN(CC1)CCS(=O)(=O)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC SBMJPSPZPXXQQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UNDCRLQGUYZBJV-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)OCC1CN(C1)C(C)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)OCC1CN(C1)C(C)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC UNDCRLQGUYZBJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VETABQUIBNXFKG-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)OCC1CN(C1)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)OCC1CN(C1)C)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC VETABQUIBNXFKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NDNRSZOGXVKAGB-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)N1CC(OCC1)C1=CC=C2C(=N1)C(=C(N2)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC)C(C)C Chemical compound C(C)(C)N1CC(OCC1)C1=CC=C2C(=N1)C(=C(N2)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC)C(C)C NDNRSZOGXVKAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PLYQMNCWJFJIMC-UHFFFAOYSA-N C(C)N(CC(=O)N1CCN(CC1)C1=CC=C2C(=N1)C(=C(N2)C=1C(=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C)C)C(C)C)CC Chemical compound C(C)N(CC(=O)N1CCN(CC1)C1=CC=C2C(=N1)C(=C(N2)C=1C(=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C)C)C(C)C)CC PLYQMNCWJFJIMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEAYIMOITZNKRD-UHFFFAOYSA-N C(C)N1C=C(C=2C1=NC=CC=2)C1=C(C2=NC(=CC=C2N1)C1CCC(CC1)NCC(=O)N(C)C)C(C)C Chemical compound C(C)N1C=C(C=2C1=NC=CC=2)C1=C(C2=NC(=CC=C2N1)C1CCC(CC1)NCC(=O)N(C)C)C(C)C XEAYIMOITZNKRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GOUKQNHMRFCUIY-UHFFFAOYSA-N C(CC(C)C)N1CCN(CC1)C1=CC=C2C(=N1)C(=C(N2)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC)C(C)C Chemical compound C(CC(C)C)N1CCN(CC1)C1=CC=C2C(=N1)C(=C(N2)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC)C(C)C GOUKQNHMRFCUIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SBHLFJAXEBNDSJ-UHFFFAOYSA-N C(CCC)N(CC(=O)N1CCN(CC1)C1=CC=C2C(=N1)C(=C(N2)C=1C(=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C)C)C(C)C)C Chemical compound C(CCC)N(CC(=O)N1CCN(CC1)C1=CC=C2C(=N1)C(=C(N2)C=1C(=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C)C)C(C)C)C SBHLFJAXEBNDSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FAJCBWPZMVJEDF-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)N(CCC#N)C1CCC(CC1)C1=CC=C2C(=N1)C(=C(N2)C=1C(=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C)C)C(C)C Chemical compound C1(CC1)N(CCC#N)C1CCC(CC1)C1=CC=C2C(=N1)C(=C(N2)C=1C(=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C)C)C(C)C FAJCBWPZMVJEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YSVRZQJOEFFVGD-UHFFFAOYSA-N C1CC(C1)C12NCC(NC1)C2 Chemical compound C1CC(C1)C12NCC(NC1)C2 YSVRZQJOEFFVGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QGPFDLNCPOIALY-IBGZPJMESA-N CC(C)C1=C(NC2=C1N=C(C=C2)N1CCN([C@@H](C)C1)C(=O)CN1CC2(COC2)C1)C1=CN2N=CN=C2C(C)=C1C Chemical compound CC(C)C1=C(NC2=C1N=C(C=C2)N1CCN([C@@H](C)C1)C(=O)CN1CC2(COC2)C1)C1=CN2N=CN=C2C(C)=C1C QGPFDLNCPOIALY-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 1
- MKDVGZISJRRDQY-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=C(NC2=C1N=C(C=C2)N1CCNC(C)C1C)C1=CN2N=CN=C2C(C)=C1C Chemical compound CC(C)C1=C(NC2=C1N=C(C=C2)N1CCNC(C)C1C)C1=CN2N=CN=C2C(C)=C1C MKDVGZISJRRDQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AMQXQQPKJWBBQX-FCHUYYIVSA-N CC(C)C1=C(NC2=C1N=C(C=C2)N1C[C@@H](C)N(C[C@@H]1C)C(=O)CCN1CC2(C1)CCOC2)C1=CN2N=CN=C2C(C)=C1C Chemical compound CC(C)C1=C(NC2=C1N=C(C=C2)N1C[C@@H](C)N(C[C@@H]1C)C(=O)CCN1CC2(C1)CCOC2)C1=CN2N=CN=C2C(C)=C1C AMQXQQPKJWBBQX-FCHUYYIVSA-N 0.000 claims 1
- AUBVZGDLBMOFNA-IRXDYDNUSA-N CC(C)C1=C(NC2=C1N=C(C=C2)N1C[C@H](C)N(CCC(N)=O)[C@@H](C)C1)C1=CN2N=CN=C2C(C)=C1C Chemical compound CC(C)C1=C(NC2=C1N=C(C=C2)N1C[C@H](C)N(CCC(N)=O)[C@@H](C)C1)C1=CN2N=CN=C2C(C)=C1C AUBVZGDLBMOFNA-IRXDYDNUSA-N 0.000 claims 1
- YJKNZOPFDBANRR-HUUCEWRRSA-N CC(C)C1=C(NC2=C1N=C(C=C2)N1[C@H](C)CNC[C@H]1C)C1=CN2N=CN=C2C(C)=C1C Chemical compound CC(C)C1=C(NC2=C1N=C(C=C2)N1[C@H](C)CNC[C@H]1C)C1=CN2N=CN=C2C(C)=C1C YJKNZOPFDBANRR-HUUCEWRRSA-N 0.000 claims 1
- KLFGQSDQFSAGKO-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=C(NC2=CC=C(N=C12)C1CCC(CC1)N1CCN(C)C(=O)C1)C1=CN2N=CN=C2C(C)=C1C Chemical compound CC(C)C1=C(NC2=CC=C(N=C12)C1CCC(CC1)N1CCN(C)C(=O)C1)C1=CN2N=CN=C2C(C)=C1C KLFGQSDQFSAGKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NORRTEMUPVSBHG-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=C(NC2=CC=C(N=C12)N1CC2(CN(CCC#N)C2)C1)C1=CN2N=CN=C2C(C)=C1C Chemical compound CC(C)C1=C(NC2=CC=C(N=C12)N1CC2(CN(CCC#N)C2)C1)C1=CN2N=CN=C2C(C)=C1C NORRTEMUPVSBHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UMAJUMZNAHMRBJ-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=C(NC2=CC=C(N=C12)N1CCC(CC1)N(C)CC(=O)N(C)C)C1=CN2N=CN=C2C(C)=C1C Chemical compound CC(C)C1=C(NC2=CC=C(N=C12)N1CCC(CC1)N(C)CC(=O)N(C)C)C1=CN2N=CN=C2C(C)=C1C UMAJUMZNAHMRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LGKHGJHPFLXUSB-MRXNPFEDSA-N CC(C)C1=C(NC2=CC=C(N=C12)N1CCN(CCC(N)=O)[C@H](C)C1)C1=CN2N=CN=C2C(C)=C1C Chemical compound CC(C)C1=C(NC2=CC=C(N=C12)N1CCN(CCC(N)=O)[C@H](C)C1)C1=CN2N=CN=C2C(C)=C1C LGKHGJHPFLXUSB-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims 1
- WYXMBEZLMTYGQI-SFHVURJKSA-N CC(C)C1=C(NC2=CC=C(N=C12)N1CCN(C[C@@H]1C)C(=O)CCN(C)C)C1=CN2N=CN=C2C(C)=C1C Chemical compound CC(C)C1=C(NC2=CC=C(N=C12)N1CCN(C[C@@H]1C)C(=O)CCN(C)C)C1=CN2N=CN=C2C(C)=C1C WYXMBEZLMTYGQI-SFHVURJKSA-N 0.000 claims 1
- GAGPOLIIQFUTDG-DIMJTDRSSA-N CC(C)C1=C(NC2=CC=C(N=C12)N1CCN(C[C@@H]1C)C1CCOC1)C1=CN2N=CN=C2C(C)=C1C Chemical compound CC(C)C1=C(NC2=CC=C(N=C12)N1CCN(C[C@@H]1C)C1CCOC1)C1=CN2N=CN=C2C(C)=C1C GAGPOLIIQFUTDG-DIMJTDRSSA-N 0.000 claims 1
- OVQBWVMJUZYPQI-SFHVURJKSA-N CC(C)C1=C(NC2=CC=C(N=C12)N1CCN(C[C@@H]1C)C1CCS(=O)(=O)CC1)C1=CN2N=CN=C2C(C)=C1C Chemical compound CC(C)C1=C(NC2=CC=C(N=C12)N1CCN(C[C@@H]1C)C1CCS(=O)(=O)CC1)C1=CN2N=CN=C2C(C)=C1C OVQBWVMJUZYPQI-SFHVURJKSA-N 0.000 claims 1
- QENZKQFLYQOLJI-INIZCTEOSA-N CC(C)C1=C(NC2=CC=C(N=C12)N1CCN(C[C@@H]1C)C1COC1)C1=CN2N=CN=C2C(C)=C1C Chemical compound CC(C)C1=C(NC2=CC=C(N=C12)N1CCN(C[C@@H]1C)C1COC1)C1=CN2N=CN=C2C(C)=C1C QENZKQFLYQOLJI-INIZCTEOSA-N 0.000 claims 1
- FALPOLSDWDUTMG-UHFFFAOYSA-N CC(C)CN1CC2(C1)CN(C2)C1=CC=C2NC(=C(C(C)C)C2=N1)C1=CN2N=CN=C2C(C)=C1C Chemical compound CC(C)CN1CC2(C1)CN(C2)C1=CC=C2NC(=C(C(C)C)C2=N1)C1=CN2N=CN=C2C(C)=C1C FALPOLSDWDUTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RFZIHYGAFKLZSY-QGZVFWFLSA-N CC(C)N1CCN(C[C@H]1C)C1=CC=C2NC(=C(C(C)C)C2=N1)C1=CN2N=CN=C2C(C)=C1C Chemical compound CC(C)N1CCN(C[C@H]1C)C1=CC=C2NC(=C(C(C)C)C2=N1)C1=CN2N=CN=C2C(C)=C1C RFZIHYGAFKLZSY-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims 1
- WYFKQLZNDCMXER-QZTJIDSGSA-N CC(C)N1C[C@@H](C)N([C@H](C)C1)C1=CC=C2NC(=C(C(C)C)C2=N1)C1=CN2N=CN=C2C(C)=C1C Chemical compound CC(C)N1C[C@@H](C)N([C@H](C)C1)C1=CC=C2NC(=C(C(C)C)C2=N1)C1=CN2N=CN=C2C(C)=C1C WYFKQLZNDCMXER-QZTJIDSGSA-N 0.000 claims 1
- CJEZACVSKQDAQB-HXUWFJFHSA-N CC(C)[C@H]1CN(CCN1)C1=NC2=C(NC(=C2C(C)C)C2=CN3N=CN=C3C(C)=C2C)C=C1 Chemical compound CC(C)[C@H]1CN(CCN1)C1=NC2=C(NC(=C2C(C)C)C2=CN3N=CN=C3C(C)=C2C)C=C1 CJEZACVSKQDAQB-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims 1
- UUHMPRWIBAAXEG-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1c([nH]c2ccc(NCCNC(=O)CN(C)C)nc12)-c1cn2ncnc2c(C)c1C Chemical compound CC(C)c1c([nH]c2ccc(NCCNC(=O)CN(C)C)nc12)-c1cn2ncnc2c(C)c1C UUHMPRWIBAAXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JQYAAEPXUBHLOA-PMACEKPBSA-N CC(C)c1c([nH]c2ccc(nc12)N1C[C@@H]2C[C@H]1CN2Cc1cn(C)nn1)-c1cn2ncnc2c(C)c1C Chemical compound CC(C)c1c([nH]c2ccc(nc12)N1C[C@@H]2C[C@H]1CN2Cc1cn(C)nn1)-c1cn2ncnc2c(C)c1C JQYAAEPXUBHLOA-PMACEKPBSA-N 0.000 claims 1
- APSIRJCLUDRASS-UHFFFAOYSA-N CC(CCN1CCN(CC1)C1=CC=C2C(=N1)C(=C(N2)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC)C(C)C)(C)C Chemical compound CC(CCN1CCN(CC1)C1=CC=C2C(=N1)C(=C(N2)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC)C(C)C)(C)C APSIRJCLUDRASS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CJAGPKKIBXNMJP-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CC3(CN(C3)C)C1)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CC3(CN(C3)C)C1)C(C)C)N=CN=2)C CJAGPKKIBXNMJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JPLXBWDSQIKSGM-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CC3(CN(C3)CC(C)(O)C)C1)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CC3(CN(C3)CC(C)(O)C)C1)C(C)C)N=CN=2)C JPLXBWDSQIKSGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YHPKBZKXYKPZTE-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)N(C(C)=O)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)N(C(C)=O)C)C(C)C)N=CN=2)C YHPKBZKXYKPZTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZTTBXKASLZCXGK-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)N(C1COC1)CC)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)N(C1COC1)CC)C(C)C)N=CN=2)C ZTTBXKASLZCXGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GUEANUQRFJJSOW-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)N(CC(=O)N)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)N(CC(=O)N)C)C(C)C)N=CN=2)C GUEANUQRFJJSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UWTHGKUPGWGTHX-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)N(CCC#N)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)N(CCC#N)C)C(C)C)N=CN=2)C UWTHGKUPGWGTHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HRQKXVZXBMYOSD-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)N(CCO)CCS(=O)(=O)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)N(CCO)CCS(=O)(=O)C)C(C)C)N=CN=2)C HRQKXVZXBMYOSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SKZSGEWYZRDIAG-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)N1CC(C1)(O)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)N1CC(C1)(O)C)C(C)C)N=CN=2)C SKZSGEWYZRDIAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MKTHVHRRQJNQLA-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)N1CC(C1)C#N)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)N1CC(C1)C#N)C(C)C)N=CN=2)C MKTHVHRRQJNQLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HTFYATCZSCMLGG-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)N1CC(C1)C(=O)N(C)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)N1CC(C1)C(=O)N(C)C)C(C)C)N=CN=2)C HTFYATCZSCMLGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NZYDEZBAGMNAGF-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)N1CC(C1)OC)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)N1CC(C1)OC)C(C)C)N=CN=2)C NZYDEZBAGMNAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JEYGXARWKLFVJN-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)N1CC3(CCO3)C1)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)N1CC3(CCO3)C1)C(C)C)N=CN=2)C JEYGXARWKLFVJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VAXMGBQEINEHNI-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)N1CC3(CCOC3)CC1)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)N1CC3(CCOC3)CC1)C(C)C)N=CN=2)C VAXMGBQEINEHNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GCRWVTKYWLNIAB-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)N1CC3(COC3)CC1)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)N1CC3(COC3)CC1)C(C)C)N=CN=2)C GCRWVTKYWLNIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QUOUHOVGOUVQBE-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)N1CCS(CC1)(=O)=O)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)N1CCS(CC1)(=O)=O)C(C)C)N=CN=2)C QUOUHOVGOUVQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JAQSIZGGMMEOBU-HRTMPFAESA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)N1[C@@H](CCC1)CO)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)N1[C@@H](CCC1)CO)C(C)C)N=CN=2)C JAQSIZGGMMEOBU-HRTMPFAESA-N 0.000 claims 1
- GENIBPUHSKEPDL-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)NC1CCS(CC1)(=O)=O)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)NC1CCS(CC1)(=O)=O)C(C)C)N=CN=2)C GENIBPUHSKEPDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GYEMKEADSPMZIN-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)NC1CS(CC1)(=O)=O)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)NC1CS(CC1)(=O)=O)C(C)C)N=CN=2)C GYEMKEADSPMZIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PQSUBFCZOBOSJE-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)NCC(=O)N(C)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)NCC(=O)N(C)C)C(C)C)N=CN=2)C PQSUBFCZOBOSJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JVTNAMKUYCCESW-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)NCC(=O)N(C)CCOC)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)NCC(=O)N(C)CCOC)C(C)C)N=CN=2)C JVTNAMKUYCCESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DURXHEVPESYLEY-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)NCCC#N)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)NCCC#N)C(C)C)N=CN=2)C DURXHEVPESYLEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NICFSFJEPUVEQG-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)NCCO)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)NCCO)C(C)C)N=CN=2)C NICFSFJEPUVEQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PINRFUQOFUNEEZ-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)NCCS(=O)(=O)N)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)NCCS(=O)(=O)N)C(C)C)N=CN=2)C PINRFUQOFUNEEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AHVNVUPCYWMVDK-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C(CN(CC1)C)=O)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C(CN(CC1)C)=O)C(C)C)N=CN=2)C AHVNVUPCYWMVDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RMXCNVQVFOCTML-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C(CN(CC1)C1COC1)=O)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C(CN(CC1)C1COC1)=O)C(C)C)N=CN=2)C RMXCNVQVFOCTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MQSWITTUBQIMIJ-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C(CNCC1)=O)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C(CNCC1)=O)C(C)C)N=CN=2)C MQSWITTUBQIMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NASYELSLIXXPMS-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C3(CC3)CNCC1)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C3(CC3)CNCC1)C(C)C)N=CN=2)C NASYELSLIXXPMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CADADSMKEBTYIX-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C3CNCC1C3)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C3CNCC1C3)C(C)C)N=CN=2)C CADADSMKEBTYIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GJVJSTLHLYVZMF-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CC(C1)N(C(CN(C)C)=O)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CC(C1)N(C(CN(C)C)=O)C)C(C)C)N=CN=2)C GJVJSTLHLYVZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YRPWXEXGCVXWCO-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CC(C1)N(C)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CC(C1)N(C)C)C(C)C)N=CN=2)C YRPWXEXGCVXWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WWSPDCCJRQVNPW-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CC(C1)N)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CC(C1)N)C(C)C)N=CN=2)C WWSPDCCJRQVNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MZRVNDWMZQVMLR-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CC(C1)N1CCN(CC1)C(=O)OC)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CC(C1)N1CCN(CC1)C(=O)OC)C(C)C)N=CN=2)C MZRVNDWMZQVMLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CURFNLBQJIVIJE-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CC(C1)N1CCOCC1)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CC(C1)N1CCOCC1)C(C)C)N=CN=2)C CURFNLBQJIVIJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZDWNSYBJYNCWRC-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CC(C1)N1CCS(CC1)(=O)=O)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CC(C1)N1CCS(CC1)(=O)=O)C(C)C)N=CN=2)C ZDWNSYBJYNCWRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LBVUYHOQLODZTP-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CC(C1)NC(C)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CC(C1)NC(C)C)C(C)C)N=CN=2)C LBVUYHOQLODZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HQRVYPDUYYVTGL-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CC(C1)NC)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CC(C1)NC)C(C)C)N=CN=2)C HQRVYPDUYYVTGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SAGZGKRMNTXJKC-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CC(C1)NCCOC)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CC(C1)NCCOC)C(C)C)N=CN=2)C SAGZGKRMNTXJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- STELBJNALYADRB-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CC(C1)O)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CC(C1)O)C(C)C)N=CN=2)C STELBJNALYADRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UZRIHMSILZVTPI-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CC(CC1)NCC1(CC1)S(=O)(=O)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CC(CC1)NCC1(CC1)S(=O)(=O)C)C(C)C)N=CN=2)C UZRIHMSILZVTPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CXIZSEQXZIQGEM-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CC(CCC1)NC1COC1)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CC(CCC1)NC1COC1)C(C)C)N=CN=2)C CXIZSEQXZIQGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IBRNONQGUGBPQV-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CC(CCC1)NCC1(CC1)S(=O)(=O)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CC(CCC1)NCC1(CC1)S(=O)(=O)C)C(C)C)N=CN=2)C IBRNONQGUGBPQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YTJJISFNZPKAFW-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CC(N(CC1)CCN(C)C)=O)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CC(N(CC1)CCN(C)C)=O)C(C)C)N=CN=2)C YTJJISFNZPKAFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WHFBRMXXOTZUMP-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CC(N(CC1)CCN1CCOCC1)=O)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CC(N(CC1)CCN1CCOCC1)=O)C(C)C)N=CN=2)C WHFBRMXXOTZUMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TWVHQQLEYIZXKU-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CC(NCC1)=O)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CC(NCC1)=O)C(C)C)N=CN=2)C TWVHQQLEYIZXKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HIEFROGYUKQQBG-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CC3(C1)CN(C3)CCC)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CC3(C1)CN(C3)CCC)C(C)C)N=CN=2)C HIEFROGYUKQQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ATZNDFYBZJUYQN-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CC3(C1)CN(C3)CCCS(=O)(=O)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CC3(C1)CN(C3)CCCS(=O)(=O)C)C(C)C)N=CN=2)C ATZNDFYBZJUYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WDPAOXLPKLUMML-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CC3(CN(C3)C(CCN(C)C)=O)C1)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CC3(CN(C3)C(CCN(C)C)=O)C1)C(C)C)N=CN=2)C WDPAOXLPKLUMML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QTPOWLQUPQYPER-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CC3(CN(C3)CC#N)C1)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CC3(CN(C3)CC#N)C1)C(C)C)N=CN=2)C QTPOWLQUPQYPER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DCXOBHIVVJMAIO-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CC3(CN(C3)CC(C)(O)C)C1)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CC3(CN(C3)CC(C)(O)C)C1)C(C)C)N=CN=2)C DCXOBHIVVJMAIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QEHXXGNDVFHFHX-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CC3(CN(C3)CCC(=O)N)C1)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CC3(CN(C3)CCC(=O)N)C1)C(C)C)N=CN=2)C QEHXXGNDVFHFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RHTAEFPSHVYAFX-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CC3CCC(C1)N3)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CC3CCC(C1)N3)C(C)C)N=CN=2)C RHTAEFPSHVYAFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QNBVVMMTHIWRDR-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CCC(CC1)N(C)CC=1C=NC(=NC=1)OC)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CCC(CC1)N(C)CC=1C=NC(=NC=1)OC)C(C)C)N=CN=2)C QNBVVMMTHIWRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HOBZCWYOHIOMAZ-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CCC(CC1)N(C1COC1)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CCC(CC1)N(C1COC1)C)C(C)C)N=CN=2)C HOBZCWYOHIOMAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- COFYXLSULOWQBF-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CCC(CC1)N(CC)CC)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CCC(CC1)N(CC)CC)C(C)C)N=CN=2)C COFYXLSULOWQBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SKBZABSGHVPSMU-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CCC(CC1)N(CC1=CC=NN1C)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CCC(CC1)N(CC1=CC=NN1C)C)C(C)C)N=CN=2)C SKBZABSGHVPSMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RVJIRWBAXOBVCQ-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CCC(CC1)N(CC1=NC(=NC=C1)C)CC1=NC(=NC=C1)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CCC(CC1)N(CC1=NC(=NC=C1)C)CC1=NC(=NC=C1)C)C(C)C)N=CN=2)C RVJIRWBAXOBVCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XADWPSPIGIHQML-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CCC(CC1)N(CC1=NC=CC=N1)C)C(C)C)C=NN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CCC(CC1)N(CC1=NC=CC=N1)C)C(C)C)C=NN=2)C XADWPSPIGIHQML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QRAJRFWKEOSVHE-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CCC(CC1)N(CC1=NC=CC=N1)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CCC(CC1)N(CC1=NC=CC=N1)C)C(C)C)N=CN=2)C QRAJRFWKEOSVHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FAVBCEQDGAXVNT-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CCC(CC1)N(CC1=NC=NN1C)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CCC(CC1)N(CC1=NC=NN1C)C)C(C)C)N=CN=2)C FAVBCEQDGAXVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SGWUVWWSYGZEFM-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CCC(CC1)N(CC=1C=NC(=NC=1)C)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CCC(CC1)N(CC=1C=NC(=NC=1)C)C)C(C)C)N=CN=2)C SGWUVWWSYGZEFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ISWQUCFQMGXDBX-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CCC(CC1)N(CC=1C=NC(=NC=1)OC)CC=1C=NC(=NC=1)OC)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CCC(CC1)N(CC=1C=NC(=NC=1)OC)CC=1C=NC(=NC=1)OC)C(C)C)N=CN=2)C ISWQUCFQMGXDBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VUYSKIRXHOEFOP-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CCC(CC1)N(CC=1N=NN(C=1)C)CC=1N=NN(C=1)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CCC(CC1)N(CC=1N=NN(C=1)C)CC=1N=NN(C=1)C)C(C)C)N=CN=2)C VUYSKIRXHOEFOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IKMLEARVURWABL-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CCC(CC1)NC)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CCC(CC1)NC)C(C)C)N=CN=2)C IKMLEARVURWABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BAFZFBKIEOORSE-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CCC(CC1)NCC=1C=NC(=NC=1)OC)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CCC(CC1)NCC=1C=NC(=NC=1)OC)C(C)C)N=CN=2)C BAFZFBKIEOORSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PFXOILQVOTZCQV-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CCN(CC1)C(=O)C1(CC1)N(C)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CCN(CC1)C(=O)C1(CC1)N(C)C)C(C)C)N=CN=2)C PFXOILQVOTZCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZSRANPDKMXGIJR-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CCN(CC1)C(=O)C1CN(C1)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CCN(CC1)C(=O)C1CN(C1)C)C(C)C)N=CN=2)C ZSRANPDKMXGIJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UWYWNKSFTGHSQW-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CCN(CC1)C(CCN(C)C)=O)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CCN(CC1)C(CCN(C)C)=O)C(C)C)N=CN=2)C UWYWNKSFTGHSQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YNVQQUMWKPKRJO-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC(CC1)F)=O)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC(CC1)F)=O)C(C)C)N=CN=2)C YNVQQUMWKPKRJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VQUOEEZISVMMLX-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC3(COC3)C1)=O)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC3(COC3)C1)=O)C(C)C)N=CN=2)C VQUOEEZISVMMLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NMRUWWRASDZXJO-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CCN(CC1)C(CN1CCC(CC1)CO)=O)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CCN(CC1)C(CN1CCC(CC1)CO)=O)C(C)C)N=CN=2)C NMRUWWRASDZXJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IOQMKJZUNQXASB-LJQANCHMSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CCN(CC1)C([C@@H](C)N(C)C)=O)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CCN(CC1)C([C@@H](C)N(C)C)=O)C(C)C)N=CN=2)C IOQMKJZUNQXASB-LJQANCHMSA-N 0.000 claims 1
- IOQMKJZUNQXASB-IBGZPJMESA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CCN(CC1)C([C@H](C)N(C)C)=O)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CCN(CC1)C([C@H](C)N(C)C)=O)C(C)C)N=CN=2)C IOQMKJZUNQXASB-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 1
- ZLKUWHMSXSAJOA-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CCN(CC1)CC(C)(O)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CCN(CC1)CC(C)(O)C)C(C)C)N=CN=2)C ZLKUWHMSXSAJOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PZKVNPOKMMZDEV-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CCN(CC1)CCC(=O)N)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CCN(CC1)CCC(=O)N)C(C)C)N=CN=2)C PZKVNPOKMMZDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XPJXJXFFPLVING-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CCN(CCC1)CC(=O)N(C)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CCN(CCC1)CC(=O)N(C)C)C(C)C)N=CN=2)C XPJXJXFFPLVING-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RFZIHYGAFKLZSY-KRWDZBQOSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C[C@@H](N(CC1)C(C)C)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C[C@@H](N(CC1)C(C)C)C)C(C)C)N=CN=2)C RFZIHYGAFKLZSY-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims 1
- ZQIVFCVBUIELHN-SFHVURJKSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C[C@@H](N(CC1)C(CCN(C)C)=O)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C[C@@H](N(CC1)C(CCN(C)C)=O)C)C(C)C)N=CN=2)C ZQIVFCVBUIELHN-SFHVURJKSA-N 0.000 claims 1
- DLRUETJCLMGPDD-OALUTQOASA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C[C@@H](N(C[C@@H]1C)C(CCN(C)C)=O)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C[C@@H](N(C[C@@H]1C)C(CCN(C)C)=O)C)C(C)C)N=CN=2)C DLRUETJCLMGPDD-OALUTQOASA-N 0.000 claims 1
- DLRUETJCLMGPDD-MOPGFXCFSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C[C@@H](N(C[C@H]1C)C(CCN(C)C)=O)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C[C@@H](N(C[C@H]1C)C(CCN(C)C)=O)C)C(C)C)N=CN=2)C DLRUETJCLMGPDD-MOPGFXCFSA-N 0.000 claims 1
- DGJOKWUQNOLNCI-HOTGVXAUSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C[C@@H](N([C@H](C1)C)CC(=O)N)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C[C@@H](N([C@H](C1)C)CC(=O)N)C)C(C)C)N=CN=2)C DGJOKWUQNOLNCI-HOTGVXAUSA-N 0.000 claims 1
- OZLIPVLAHSIBTM-AWEZNQCLSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C[C@@H](NCC1)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C[C@@H](NCC1)C)C(C)C)N=CN=2)C OZLIPVLAHSIBTM-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims 1
- KLAOJJYOYDVQNL-IBGZPJMESA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C[C@@H](NCC1)CC(C)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C[C@@H](NCC1)CC(C)C)C(C)C)N=CN=2)C KLAOJJYOYDVQNL-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 1
- MZGZSWPZZLAHTH-GJZGRUSLSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C[C@@H](N[C@H](C1)C)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C[C@@H](N[C@H](C1)C)C)C(C)C)N=CN=2)C MZGZSWPZZLAHTH-GJZGRUSLSA-N 0.000 claims 1
- ZQIVFCVBUIELHN-GOSISDBHSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C[C@H](N(CC1)C(CCN(C)C)=O)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C[C@H](N(CC1)C(CCN(C)C)=O)C)C(C)C)N=CN=2)C ZQIVFCVBUIELHN-GOSISDBHSA-N 0.000 claims 1
- QFMRVOVRVVVMAJ-LJQANCHMSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C[C@H](N(CC1)C(CN1CCCC1)=O)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C[C@H](N(CC1)C(CN1CCCC1)=O)C)C(C)C)N=CN=2)C QFMRVOVRVVVMAJ-LJQANCHMSA-N 0.000 claims 1
- WCODJMMIHBBLOC-GOSISDBHSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C[C@H](N(CC1)CCCS(=O)(=O)C)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C[C@H](N(CC1)CCCS(=O)(=O)C)C)C(C)C)N=CN=2)C WCODJMMIHBBLOC-GOSISDBHSA-N 0.000 claims 1
- DLRUETJCLMGPDD-RBUKOAKNSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C[C@H](N(C[C@@H]1C)C(CCN(C)C)=O)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C[C@H](N(C[C@@H]1C)C(CCN(C)C)=O)C)C(C)C)N=CN=2)C DLRUETJCLMGPDD-RBUKOAKNSA-N 0.000 claims 1
- QYVRXNWOXPWNOE-VQTJNVASSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C[C@H](N(C[C@@H]1C)C(CCN(C)CC)=O)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C[C@H](N(C[C@@H]1C)C(CCN(C)CC)=O)C)C(C)C)N=CN=2)C QYVRXNWOXPWNOE-VQTJNVASSA-N 0.000 claims 1
- FOKNJISJLQUZBL-FCHUYYIVSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C[C@H](N(C[C@@H]1C)C(CCN1C(COCC1)(C)C)=O)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C[C@H](N(C[C@@H]1C)C(CCN1C(COCC1)(C)C)=O)C)C(C)C)N=CN=2)C FOKNJISJLQUZBL-FCHUYYIVSA-N 0.000 claims 1
- NJQYUCJROAKKRP-RCCQNZRSSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C[C@H](N(C[C@@H]1C)C(CCN1CC(CC1)F)=O)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C[C@H](N(C[C@@H]1C)C(CCN1CC(CC1)F)=O)C)C(C)C)N=CN=2)C NJQYUCJROAKKRP-RCCQNZRSSA-N 0.000 claims 1
- HNTSNYWUJWEOJR-FCHUYYIVSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C[C@H](N(C[C@@H]1C)C(CCN1CC3(COC3)CC1)=O)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C[C@H](N(C[C@@H]1C)C(CCN1CC3(COC3)CC1)=O)C)C(C)C)N=CN=2)C HNTSNYWUJWEOJR-FCHUYYIVSA-N 0.000 claims 1
- SFCUBCKEGPRGOR-LEWJYISDSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C[C@H](N(C[C@@H]1C)C(CCN1CCOCC1)=O)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C[C@H](N(C[C@@H]1C)C(CCN1CCOCC1)=O)C)C(C)C)N=CN=2)C SFCUBCKEGPRGOR-LEWJYISDSA-N 0.000 claims 1
- DLRUETJCLMGPDD-RTBURBONSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C[C@H](N(C[C@H]1C)C(CCN(C)C)=O)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C[C@H](N(C[C@H]1C)C(CCN(C)C)=O)C)C(C)C)N=CN=2)C DLRUETJCLMGPDD-RTBURBONSA-N 0.000 claims 1
- BARQWUBGQCKSDU-IAGOWNOFSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C[C@H](N(C[C@H]1C)CCC(=O)N)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C[C@H](N(C[C@H]1C)CCC(=O)N)C)C(C)C)N=CN=2)C BARQWUBGQCKSDU-IAGOWNOFSA-N 0.000 claims 1
- NSWCWWXSCJWPIB-RTBURBONSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C[C@H](N([C@@H](C1)C)C(CCN(C)C)=O)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C[C@H](N([C@@H](C1)C)C(CCN(C)C)=O)C)C(C)C)N=CN=2)C NSWCWWXSCJWPIB-RTBURBONSA-N 0.000 claims 1
- JTMQIWSYPXQVET-WOJBJXKFSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C[C@H](N([C@@H](C1)C)C(CN1CCCC1)=O)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C[C@H](N([C@@H](C1)C)C(CN1CCCC1)=O)C)C(C)C)N=CN=2)C JTMQIWSYPXQVET-WOJBJXKFSA-N 0.000 claims 1
- ZPHPNGHQYGLATH-KDURUIRLSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C[C@H](N([C@H](C1)C)CCCS(=O)(=O)C)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C[C@H](N([C@H](C1)C)CCCS(=O)(=O)C)C)C(C)C)N=CN=2)C ZPHPNGHQYGLATH-KDURUIRLSA-N 0.000 claims 1
- OZLIPVLAHSIBTM-CQSZACIVSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C[C@H](NCC1)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C[C@H](NCC1)C)C(C)C)N=CN=2)C OZLIPVLAHSIBTM-CQSZACIVSA-N 0.000 claims 1
- MZGZSWPZZLAHTH-HUUCEWRRSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C[C@H](N[C@@H](C1)C)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1C[C@H](N[C@@H](C1)C)C)C(C)C)N=CN=2)C MZGZSWPZZLAHTH-HUUCEWRRSA-N 0.000 claims 1
- HNAIGODTMOKNNK-QGZVFWFLSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@@H](CN(CC1)C(C)C)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@@H](CN(CC1)C(C)C)C)C(C)C)N=CN=2)C HNAIGODTMOKNNK-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims 1
- WYXMBEZLMTYGQI-GOSISDBHSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@@H](CN(CC1)C(CCN(C)C)=O)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@@H](CN(CC1)C(CCN(C)C)=O)C)C(C)C)N=CN=2)C WYXMBEZLMTYGQI-GOSISDBHSA-N 0.000 claims 1
- JSDZUPMCUNPQOJ-LJQANCHMSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@@H](CN(CC1)C(CN1CCCC1)=O)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@@H](CN(CC1)C(CN1CCCC1)=O)C)C(C)C)N=CN=2)C JSDZUPMCUNPQOJ-LJQANCHMSA-N 0.000 claims 1
- WSKSMBMURXXWLF-MRXNPFEDSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@@H](CN(CC1)CCC(=O)N)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@@H](CN(CC1)CCC(=O)N)C)C(C)C)N=CN=2)C WSKSMBMURXXWLF-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims 1
- JRQBGHVFZNENAQ-RTBURBONSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@@H](CN(C[C@H]1C)C(CCN(C)C)=O)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@@H](CN(C[C@H]1C)C(CCN(C)C)=O)C)C(C)C)N=CN=2)C JRQBGHVFZNENAQ-RTBURBONSA-N 0.000 claims 1
- JSZWPOMQZDSWOX-HZPDHXFCSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@@H](CN(C[C@H]1C)CC(=O)N)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@@H](CN(C[C@H]1C)CC(=O)N)C)C(C)C)N=CN=2)C JSZWPOMQZDSWOX-HZPDHXFCSA-N 0.000 claims 1
- SBUDYZCFOLZFJI-RTBURBONSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@@H](CN(C[C@H]1C)CCCS(=O)(=O)C)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@@H](CN(C[C@H]1C)CCCS(=O)(=O)C)C)C(C)C)N=CN=2)C SBUDYZCFOLZFJI-RTBURBONSA-N 0.000 claims 1
- QALYEJKDHMIKQG-ZWKOTPCHSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@@H](CN([C@H](C1)C)C(C)C)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@@H](CN([C@H](C1)C)C(C)C)C)C(C)C)N=CN=2)C QALYEJKDHMIKQG-ZWKOTPCHSA-N 0.000 claims 1
- FYXHXWLDQXAGCH-HUUCEWRRSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@@H](CN[C@@H](C1)C)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@@H](CN[C@@H](C1)C)C)C(C)C)N=CN=2)C FYXHXWLDQXAGCH-HUUCEWRRSA-N 0.000 claims 1
- FYXHXWLDQXAGCH-LSDHHAIUSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@@H](CN[C@H](C1)C)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@@H](CN[C@H](C1)C)C)C(C)C)N=CN=2)C FYXHXWLDQXAGCH-LSDHHAIUSA-N 0.000 claims 1
- VNLSVFPZXGZDCM-PMACEKPBSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@@H]3CN([C@H](C1)C3)CCCS(=O)(=O)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@@H]3CN([C@H](C1)C3)CCCS(=O)(=O)C)C(C)C)N=CN=2)C VNLSVFPZXGZDCM-PMACEKPBSA-N 0.000 claims 1
- VTYSVORATJAURJ-OALUTQOASA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@@H]3CN([C@H](C1)C3)CCS(=O)(=O)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@@H]3CN([C@H](C1)C3)CCS(=O)(=O)C)C(C)C)N=CN=2)C VTYSVORATJAURJ-OALUTQOASA-N 0.000 claims 1
- BQPAFNKPRLJINK-HOTGVXAUSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@@H]3CN[C@H](C1)C3)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@@H]3CN[C@H](C1)C3)C(C)C)N=CN=2)C BQPAFNKPRLJINK-HOTGVXAUSA-N 0.000 claims 1
- IIUXOZOKSGCIAE-KRWDZBQOSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@H](CN(CC1)C(=O)C1CN(C1)C)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@H](CN(CC1)C(=O)C1CN(C1)C)C)C(C)C)N=CN=2)C IIUXOZOKSGCIAE-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims 1
- HNAIGODTMOKNNK-KRWDZBQOSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@H](CN(CC1)C(C)C)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@H](CN(CC1)C(C)C)C)C(C)C)N=CN=2)C HNAIGODTMOKNNK-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims 1
- ZDTVMRKQHAQAON-INIZCTEOSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@H](CN(CC1)CC#N)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@H](CN(CC1)CC#N)C)C(C)C)N=CN=2)C ZDTVMRKQHAQAON-INIZCTEOSA-N 0.000 claims 1
- VXLNTVJFJDKGST-KRWDZBQOSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@H](CN(CC1)CC(=O)N(C)C)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@H](CN(CC1)CC(=O)N(C)C)C)C(C)C)N=CN=2)C VXLNTVJFJDKGST-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims 1
- MBOBSORXCKJKGY-HNNXBMFYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@H](CN(CC1)CC(=O)N)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@H](CN(CC1)CC(=O)N)C)C(C)C)N=CN=2)C MBOBSORXCKJKGY-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims 1
- UHAPAFRVPHTNEG-SFHVURJKSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@H](CN(CC1)CCC(=O)N(C)C)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@H](CN(CC1)CCC(=O)N(C)C)C)C(C)C)N=CN=2)C UHAPAFRVPHTNEG-SFHVURJKSA-N 0.000 claims 1
- WSKSMBMURXXWLF-INIZCTEOSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@H](CN(CC1)CCC(=O)N)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@H](CN(CC1)CCC(=O)N)C)C(C)C)N=CN=2)C WSKSMBMURXXWLF-INIZCTEOSA-N 0.000 claims 1
- MJDBEVVOXXHTKA-KRWDZBQOSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@H](CN(CC1)CCC(=O)NC)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@H](CN(CC1)CCC(=O)NC)C)C(C)C)N=CN=2)C MJDBEVVOXXHTKA-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims 1
- OGVRQXWRDMQLSJ-SFHVURJKSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@H](CN(CC1)CCCS(=O)(=O)C)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@H](CN(CC1)CCCS(=O)(=O)C)C)C(C)C)N=CN=2)C OGVRQXWRDMQLSJ-SFHVURJKSA-N 0.000 claims 1
- UKSUTGHDGNCVLI-KRWDZBQOSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@H](CN(CC1)CCS(=O)(=O)C)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@H](CN(CC1)CCS(=O)(=O)C)C)C(C)C)N=CN=2)C UKSUTGHDGNCVLI-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims 1
- JJADPTMUMZNUFX-IRXDYDNUSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@H](CN(C[C@@H]1C)CCC(=O)N)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@H](CN(C[C@@H]1C)CCC(=O)N)C)C(C)C)N=CN=2)C JJADPTMUMZNUFX-IRXDYDNUSA-N 0.000 claims 1
- QALYEJKDHMIKQG-MSOLQXFVSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@H](CN([C@@H](C1)C)C(C)C)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@H](CN([C@@H](C1)C)C(C)C)C)C(C)C)N=CN=2)C QALYEJKDHMIKQG-MSOLQXFVSA-N 0.000 claims 1
- QALYEJKDHMIKQG-ROUUACIJSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@H](CN([C@H](C1)C)C(C)C)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@H](CN([C@H](C1)C)C(C)C)C)C(C)C)N=CN=2)C QALYEJKDHMIKQG-ROUUACIJSA-N 0.000 claims 1
- VBCCGMZLTJNHAB-OALUTQOASA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@H](CN([C@H](C1)C)CCCS(=O)(=O)C)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@H](CN([C@H](C1)C)CCCS(=O)(=O)C)C)C(C)C)N=CN=2)C VBCCGMZLTJNHAB-OALUTQOASA-N 0.000 claims 1
- IUPUUXXCUIPTPJ-HXUWFJFHSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@H](CNCC1)C(C)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@H](CNCC1)C(C)C)C(C)C)N=CN=2)C IUPUUXXCUIPTPJ-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims 1
- KZIQMUABQSIZHE-KRWDZBQOSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@H](CNCC1)CC)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@H](CNCC1)CC)C(C)C)N=CN=2)C KZIQMUABQSIZHE-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims 1
- KLENRCSSVJSDRX-SFHVURJKSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@H](CNCC1)CCC)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@H](CNCC1)CCC)C(C)C)N=CN=2)C KLENRCSSVJSDRX-SFHVURJKSA-N 0.000 claims 1
- FYXHXWLDQXAGCH-GJZGRUSLSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@H](CN[C@H](C1)C)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@H](CN[C@H](C1)C)C)C(C)C)N=CN=2)C FYXHXWLDQXAGCH-GJZGRUSLSA-N 0.000 claims 1
- WRBHVMCISPFJQV-OYRHEFFESA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@H]3CN(C[C@@H]1CC3)C(CCN(C)C)=O)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@H]3CN(C[C@@H]1CC3)C(CCN(C)C)=O)C(C)C)N=CN=2)C WRBHVMCISPFJQV-OYRHEFFESA-N 0.000 claims 1
- ZXHHIRCGIMPDPW-SZPZYZBQSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@H]3CN(C[C@@H]1CC3)C(CN1CCCC1)=O)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@H]3CN(C[C@@H]1CC3)C(CN1CCCC1)=O)C(C)C)N=CN=2)C ZXHHIRCGIMPDPW-SZPZYZBQSA-N 0.000 claims 1
- WSNWDRLOKBBJDK-RTBURBONSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@H]3CN([C@@H](C1)C3)C(C)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@H]3CN([C@@H](C1)C3)C(C)C)C(C)C)N=CN=2)C WSNWDRLOKBBJDK-RTBURBONSA-N 0.000 claims 1
- CCVHVQAAPZKOAS-WOJBJXKFSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@H]3CN([C@@H](C1)C3)C(CCN(C)C)=O)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@H]3CN([C@@H](C1)C3)C(CCN(C)C)=O)C(C)C)N=CN=2)C CCVHVQAAPZKOAS-WOJBJXKFSA-N 0.000 claims 1
- ROMFSPXLRICAKQ-CALCHBBNSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@H]3CNC[C@@H]1CC3)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@H]3CNC[C@@H]1CC3)C(C)C)N=CN=2)C ROMFSPXLRICAKQ-CALCHBBNSA-N 0.000 claims 1
- AKCAKVOLMFDULA-IAGOWNOFSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@H]3CN[C@@H](C1)CC3)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1[C@H]3CN[C@@H](C1)CC3)C(C)C)N=CN=2)C AKCAKVOLMFDULA-IAGOWNOFSA-N 0.000 claims 1
- RGCVXIXSJZSQBO-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)NCCN)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)NCCN)C(C)C)N=CN=2)C RGCVXIXSJZSQBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PIMYUSVMDZBXJE-UHFFFAOYSA-N CC1=NC(=CC(=C1)C1=C(C2=NC(=CC=C2N1)C1CCC(CC1)NC1COC1)C(C)C)C Chemical compound CC1=NC(=CC(=C1)C1=C(C2=NC(=CC=C2N1)C1CCC(CC1)NC1COC1)C(C)C)C PIMYUSVMDZBXJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KGILVXCCIVVUCV-UHFFFAOYSA-N CN(CC(=O)N(C)C1CN(C1)C1=CC=C2C(=N1)C(=C(N2)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC)C(C)C)C Chemical compound CN(CC(=O)N(C)C1CN(C1)C1=CC=C2C(=N1)C(=C(N2)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC)C(C)C)C KGILVXCCIVVUCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BEFVKUDIJPQQGW-UHFFFAOYSA-N CN(CCC(=O)N1CCN(CC1)C1=CC=C2C(=N1)C(=C(N2)C1=CN(C=2N=CN=CC=21)C)C(C)C)C Chemical compound CN(CCC(=O)N1CCN(CC1)C1=CC=C2C(=N1)C(=C(N2)C1=CN(C=2N=CN=CC=21)C)C(C)C)C BEFVKUDIJPQQGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KYDCATMXCTZOEB-UHFFFAOYSA-N CN(CCC(=O)N1CCN(CC1)C1=CC=C2C(=N1)C(=C(N2)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC)C(C)C)C Chemical compound CN(CCC(=O)N1CCN(CC1)C1=CC=C2C(=N1)C(=C(N2)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC)C(C)C)C KYDCATMXCTZOEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MAULDPIIJDWSKW-UHFFFAOYSA-N CN(CCN(C(=O)C1=C(C=C2C(=N1)C(=C(N2)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC)C(C)C)C)CC)C Chemical compound CN(CCN(C(=O)C1=C(C=C2C(=N1)C(=C(N2)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC)C(C)C)C)CC)C MAULDPIIJDWSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UORYRSCAXHSRKP-UHFFFAOYSA-N COC1=CC(=CN2N=CN=C12)C1=C(C(C)C)C2=NC(=CC=C2N1)C1CNC1 Chemical compound COC1=CC(=CN2N=CN=C12)C1=C(C(C)C)C2=NC(=CC=C2N1)C1CNC1 UORYRSCAXHSRKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KEFUPUHAIJHEHN-UHFFFAOYSA-N COC1=NC=NC(=C1CN(C1CCN(CC1)C1=CC=C2C(=N1)C(=C(N2)C=1C(=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C)C)C(C)C)C)OC Chemical compound COC1=NC=NC(=C1CN(C1CCN(CC1)C1=CC=C2C(=N1)C(=C(N2)C=1C(=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C)C)C(C)C)C)OC KEFUPUHAIJHEHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZMSUNXXINWQPMT-UHFFFAOYSA-N COC1=NC=NC(=C1CN(C1CCN(CC1)C1=CC=C2C(=N1)C(=C(N2)C=1C(=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C)C)C(C)C)CC=1C(=NC=NC=1OC)OC)OC Chemical compound COC1=NC=NC(=C1CN(C1CCN(CC1)C1=CC=C2C(=N1)C(=C(N2)C=1C(=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C)C)C(C)C)CC=1C(=NC=NC=1OC)OC)OC ZMSUNXXINWQPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SNVXDGDRWHKGQD-UHFFFAOYSA-N COC1=NC=NC(=C1CNC1CCN(CC1)C1=CC=C2C(=N1)C(=C(N2)C=1C(=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C)C)C(C)C)OC Chemical compound COC1=NC=NC(=C1CNC1CCN(CC1)C1=CC=C2C(=N1)C(=C(N2)C=1C(=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C)C)C(C)C)OC SNVXDGDRWHKGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GXIMXXPTHWZXNL-UHFFFAOYSA-N COC=1C=2N(C=C(C=1)C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)N1CC3(CCO3)C1)C(C)C)N=CN=2 Chemical compound COC=1C=2N(C=C(C=1)C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)N1CC3(CCO3)C1)C(C)C)N=CN=2 GXIMXXPTHWZXNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OMPQKGABYZONEF-UHFFFAOYSA-N COC=1C=2N(C=C(C=1)C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)N1CC3(COC3)CC1)C(C)C)N=CN=2 Chemical compound COC=1C=2N(C=C(C=1)C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)C1CCC(CC1)N1CC3(COC3)CC1)C(C)C)N=CN=2 OMPQKGABYZONEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DASXPSGSHAHOCK-UHFFFAOYSA-N COC=1C=2N(C=C(C=1)C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CC3(C1)CN(C3)C)C(C)C)N=CN=2 Chemical compound COC=1C=2N(C=C(C=1)C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CC3(C1)CN(C3)C)C(C)C)N=CN=2 DASXPSGSHAHOCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HVXBQSLRXOTNGV-UHFFFAOYSA-N COC=1C=2N(C=C(C=1)C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CC3(C1)CNC3)C(C)C)N=CN=2 Chemical compound COC=1C=2N(C=C(C=1)C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CC3(C1)CNC3)C(C)C)N=CN=2 HVXBQSLRXOTNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DYZXYBLYXVWFJR-UHFFFAOYSA-N COC=1C=2N(C=C(C=1)C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CC3(CN(C3)CC(C)(O)C)C1)C(C)C)N=CN=2 Chemical compound COC=1C=2N(C=C(C=1)C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CC3(CN(C3)CC(C)(O)C)C1)C(C)C)N=CN=2 DYZXYBLYXVWFJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NNPSHVWRRXKMQS-UHFFFAOYSA-N FC1(CCN(CC1)C1CCC(CC1)C1=CC=C2C(=N1)C(=C(N2)C=1C(=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C)C)C(C)C)F Chemical compound FC1(CCN(CC1)C1CCC(CC1)C1=CC=C2C(=N1)C(=C(N2)C=1C(=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C)C)C(C)C)F NNPSHVWRRXKMQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HYRLQIOALZROPN-UHFFFAOYSA-N FC1(CN(C1)C1CCC(CC1)C1=CC=C2C(=N1)C(=C(N2)C=1C(=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C)C)C(C)C)F Chemical compound FC1(CN(C1)C1CCC(CC1)C1=CC=C2C(=N1)C(=C(N2)C=1C(=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C)C)C(C)C)F HYRLQIOALZROPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RFMUFQIJWSAWER-UHFFFAOYSA-N FC1(CN(CC1)CC(=O)N1CCN(CC1)C1=CC=C2C(=N1)C(=C(N2)C=1C(=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C)C)C(C)C)F Chemical compound FC1(CN(CC1)CC(=O)N1CCN(CC1)C1=CC=C2C(=N1)C(=C(N2)C=1C(=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C)C)C(C)C)F RFMUFQIJWSAWER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UNJGLRVIQGCRDN-VQTJNVASSA-N FC1(CN(CC1)CCC(=O)N1[C@@H](CN([C@H](C1)C)C1=CC=C2C(=N1)C(=C(N2)C=1C(=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C)C)C(C)C)C)F Chemical compound FC1(CN(CC1)CCC(=O)N1[C@@H](CN([C@H](C1)C)C1=CC=C2C(=N1)C(=C(N2)C=1C(=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C)C)C(C)C)C)F UNJGLRVIQGCRDN-VQTJNVASSA-N 0.000 claims 1
- QPMJNJQCBPZYJM-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(CN(C2CCC(CC2)C2=CC=C3C(=N2)C(=C(N3)C=2C=C(C=3N(C=2)N=CN=3)CO)C(C)C)C)C=C1 Chemical compound FC1=CC=C(CN(C2CCC(CC2)C2=CC=C3C(=N2)C(=C(N3)C=2C=C(C=3N(C=2)N=CN=3)CO)C(C)C)C)C=C1 QPMJNJQCBPZYJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YHJBEMMLINBDQJ-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C2C(=NC=1C1CCC(CC1)NC1COC1)C(=C(N2)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC)C(C)C Chemical compound FC=1C=C2C(=NC=1C1CCC(CC1)NC1COC1)C(=C(N2)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC)C(C)C YHJBEMMLINBDQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BLHIGWFCZQYCPY-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C2C(=NC=1C1CCN(CC1)C1COC1)C(=C(N2)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC)C(C)C Chemical compound FC=1C=C2C(=NC=1C1CCN(CC1)C1COC1)C(=C(N2)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC)C(C)C BLHIGWFCZQYCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ONMAEFRIKQYZAQ-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C2C(=NC=1C1CCN(CC1)CCS(=O)(=O)C)C(=C(N2)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C)C(C)C Chemical compound FC=1C=C2C(=NC=1C1CCN(CC1)CCS(=O)(=O)C)C(=C(N2)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C)C(C)C ONMAEFRIKQYZAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RTXIAISTJSYJLA-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C2C(=NC=1C1CCN(CC1)CCS(=O)(=O)C)C(=C(N2)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC)C(C)C Chemical compound FC=1C=C2C(=NC=1C1CCN(CC1)CCS(=O)(=O)C)C(=C(N2)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC)C(C)C RTXIAISTJSYJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DOTFCINXJRZRAI-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C2C(=NC=1C1CCNCC1)C(=C(N2)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C)C(C)C Chemical compound FC=1C=C2C(=NC=1C1CCNCC1)C(=C(N2)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C)C(C)C DOTFCINXJRZRAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KKWYNPYRMMLVRZ-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C2C(=NC=1C1CCNCC1)C(=C(N2)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC)C(C)C Chemical compound FC=1C=C2C(=NC=1C1CCNCC1)C(=C(N2)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC)C(C)C KKWYNPYRMMLVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PMDCZENCAXMSOU-UHFFFAOYSA-N N-ethylacetamide Chemical compound CCNC(C)=O PMDCZENCAXMSOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QCOGKXLOEWLIDC-UHFFFAOYSA-N N-methylbutylamine Chemical compound CCCCNC QCOGKXLOEWLIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IMWBVEAQJRAXRE-UHFFFAOYSA-N N1(CCC1)C1CCC(CC1)C1=C(C=C2C(=N1)C(=C(N2)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC)C(C)C)C Chemical compound N1(CCC1)C1CCC(CC1)C1=C(C=C2C(=N1)C(=C(N2)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC)C(C)C)C IMWBVEAQJRAXRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZKGABBKKSOUUIH-UHFFFAOYSA-N N1(CCC1)C1CCC(CC1)C1=CC=C2C(=N1)C(=C(N2)C=1C(=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C)C)C(C)C Chemical compound N1(CCC1)C1CCC(CC1)C1=CC=C2C(=N1)C(=C(N2)C=1C(=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C)C)C(C)C ZKGABBKKSOUUIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XBPWDBPCSSEZSL-VQTJNVASSA-N N1(CCC1)CCC(=O)N1[C@@H](CN([C@H](C1)C)C1=CC=C2C(=N1)C(=C(N2)C=1C(=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C)C)C(C)C)C Chemical compound N1(CCC1)CCC(=O)N1[C@@H](CN([C@H](C1)C)C1=CC=C2C(=N1)C(=C(N2)C=1C(=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C)C)C(C)C)C XBPWDBPCSSEZSL-VQTJNVASSA-N 0.000 claims 1
- XMWGKMQIVDTLHN-UHFFFAOYSA-N N1CC(C1)C1=CC=C2C(=N1)C(=C(N2)C=1C(=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C)C)C(C)C Chemical compound N1CC(C1)C1=CC=C2C(=N1)C(=C(N2)C=1C(=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C)C)C(C)C XMWGKMQIVDTLHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WHPGPKXXYSGUAR-UHFFFAOYSA-N N1CC(C1)CCC1=CC=C2C(=N1)C(=C(N2)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC)C(C)C Chemical compound N1CC(C1)CCC1=CC=C2C(=N1)C(=C(N2)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC)C(C)C WHPGPKXXYSGUAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LJAJXEYNWWMHAC-UHFFFAOYSA-N N1N=NC(=C1)CN1CC(C1)C1=CC=C2C(=N1)C(=C(N2)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC)C(C)C Chemical compound N1N=NC(=C1)CN1CC(C1)C1=CC=C2C(=N1)C(=C(N2)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC)C(C)C LJAJXEYNWWMHAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LOBIZHCPZHVQCY-UHFFFAOYSA-N N1N=NC(=C1)CN1CC(C1)CCC1=CC=C2C(=N1)C(=C(N2)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC)C(C)C Chemical compound N1N=NC(=C1)CN1CC(C1)CCC1=CC=C2C(=N1)C(=C(N2)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)OC)C(C)C LOBIZHCPZHVQCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VLFXDZXSTSWHMO-UHFFFAOYSA-N N1N=NC(=C1)CNC1CCC(CC1)C1=CC=C2C(=N1)C(=C(N2)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)CO)C(C)C Chemical compound N1N=NC(=C1)CNC1CCC(CC1)C1=CC=C2C(=N1)C(=C(N2)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)CO)C(C)C VLFXDZXSTSWHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RVTRLZITAUSCIT-UHFFFAOYSA-N NC1CCN(CC1)C1=CC=C2C(=N1)C(=C(N2)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)CO)C(C)C Chemical compound NC1CCN(CC1)C1=CC=C2C(=N1)C(=C(N2)C=1C=C(C=2N(C=1)N=CN=2)CO)C(C)C RVTRLZITAUSCIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PADFHWRROJDVIM-UHFFFAOYSA-N S1N=NC(=C1)CNC1CCN(CC1)C1=CC=C2C(=N1)C(=C(N2)C=1C(=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C)C)C(C)C Chemical compound S1N=NC(=C1)CNC1CCN(CC1)C1=CC=C2C(=N1)C(=C(N2)C=1C(=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C)C)C(C)C PADFHWRROJDVIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 claims 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- JDPQWHLMBJZURR-UHFFFAOYSA-N decan-5-one Chemical compound CCCCCC(=O)CCCC JDPQWHLMBJZURR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N diethylazanide Chemical compound CC[N-]CC UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAJNGDIORYACQU-UHFFFAOYSA-N methyl n-octyl ketone Natural products CCCCCCCCC(C)=O ZAJNGDIORYACQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940088644 n,n-dimethylacrylamide Drugs 0.000 claims 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCC[CH]CCCC ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RYDICHIKLKVOEJ-UHFFFAOYSA-N oxadiazepine Chemical compound O1C=CC=CN=N1 RYDICHIKLKVOEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N oxazepine Chemical compound O1C=CC=CC=N1 SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006299 oxetan-3-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C1([H])* 0.000 claims 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N protonated dimethyl amine Natural products CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NGXSWUFDCSEIOO-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-amine Chemical compound NC1CCNC1 NGXSWUFDCSEIOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 claims 1
- AQWOIRBQLOOZGX-UHFFFAOYSA-N triazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=CN=NN21 AQWOIRBQLOOZGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LENLQGBLVGGAMF-UHFFFAOYSA-N tributyl([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)stannane Chemical compound C1=C([Sn](CCCC)(CCCC)CCCC)C=CC2=NC=NN21 LENLQGBLVGGAMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 51
- 102100039390 Toll-like receptor 7 Human genes 0.000 abstract description 21
- 102100033110 Toll-like receptor 8 Human genes 0.000 abstract description 12
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 7
- 230000011664 signaling Effects 0.000 abstract description 6
- 108010060825 Toll-Like Receptor 7 Proteins 0.000 abstract description 2
- 108010060752 Toll-Like Receptor 8 Proteins 0.000 abstract description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 69
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 65
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 47
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- XLLPHYRQYQABDZ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)N1CCNCC1)C=1C(=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)N1CCNCC1)C=1C(=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C)C XLLPHYRQYQABDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 36
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 33
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 101000669402 Homo sapiens Toll-like receptor 7 Proteins 0.000 description 20
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 19
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 19
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 18
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 17
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 15
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 14
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 13
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 13
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 13
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 13
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 13
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 13
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 13
- 102000008235 Toll-Like Receptor 9 Human genes 0.000 description 12
- 108010060818 Toll-Like Receptor 9 Proteins 0.000 description 12
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 12
- 101000800483 Homo sapiens Toll-like receptor 8 Proteins 0.000 description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 11
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical group C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 9
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 9
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 8
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 8
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 8
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 7
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 6
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 6
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 6
- NNXMHHZWYHESGQ-UHFFFAOYSA-N (6-bromopyridin-3-yl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(Br)N=C1 NNXMHHZWYHESGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PCKJXGQJBIIWBN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-propan-2-yl-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=C(Br)N=C2C(C(C)C)=CNC2=C1 PCKJXGQJBIIWBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 5
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 5
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JTSCQHBMHJKZQQ-UHFFFAOYSA-N 5-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-yl)-3-propan-2-yl-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCC2(OCCO2)CC1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C JTSCQHBMHJKZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FMFUNWRGULJLMN-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC=C2C(=N1)C(=CN2C(=O)OC(C)(C)C)C(C)C Chemical compound BrC1=CC=C2C(=N1)C(=CN2C(=O)OC(C)(C)C)C(C)C FMFUNWRGULJLMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LNKPLQQPCFTESJ-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C(C)C)N=CN=2)C LNKPLQQPCFTESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SGDXORDHVQLRIU-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CCN(CC1)C(CN(C)C)=O)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CCN(CC1)C(CN(C)C)=O)C(C)C)N=CN=2)C SGDXORDHVQLRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical class CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 4
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- IESLOLVMOOSFMW-UHFFFAOYSA-N OOBOO Chemical compound OOBOO IESLOLVMOOSFMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 4
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 4
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- YTZGGFDCSXTFHO-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC=C2C(=N1)C(=C(N2)C)C1=CC(=C(C=C1)OC)OC Chemical compound BrC1=CC=C2C(=N1)C(=C(N2)C)C1=CC(=C(C=C1)OC)OC YTZGGFDCSXTFHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IGXUHQDXGCKFQB-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CC(C1)NC(OC(C)(C)C)=O)C(C)C)N=CN=2)C Chemical compound CC1=C(C=2N(C=C1C1=C(C3=NC(=CC=C3N1)N1CC(C1)NC(OC(C)(C)C)=O)C(C)C)N=CN=2)C IGXUHQDXGCKFQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JLYGTZCGAYVQAZ-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C(C=CC=1OC)C1=C(C2=NC(=CC=C2N1)C1CCN(CC1)C1CCN(CC1)CC(C)C)C Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1OC)C1=C(C2=NC(=CC=C2N1)C1CCN(CC1)C1CCN(CC1)CC(C)C)C JLYGTZCGAYVQAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 3
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 description 3
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- NMMPMZWIIQCZBA-UHFFFAOYSA-M chloropalladium(1+);dicyclohexyl-[2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane;2-phenylethanamine Chemical compound [Pd+]Cl.NCCC1=CC=CC=[C-]1.CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 NMMPMZWIIQCZBA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 3
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- CSMMWCMXHUILTH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3-propan-2-yl-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)N1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C CSMMWCMXHUILTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UGZQLOFBLDTEEG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[1-[3-propan-2-yl-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]azetidin-3-yl]carbamate Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)N1CC(C1)NC(OC(C)(C)C)=O)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C UGZQLOFBLDTEEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWHTZJJRUUTEJJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazabicyclo[3.1.1]heptane Chemical group C1N2CC1CCN2 GWHTZJJRUUTEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanal Chemical compound CC(C)CC=O YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCKJNDZNHWJUAA-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-7,8-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound BrC=1C(=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C)C XCKJNDZNHWJUAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000004429 Bacillary Dysentery Diseases 0.000 description 2
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010048843 Cytomegalovirus chorioretinitis Diseases 0.000 description 2
- 206010016207 Familial Mediterranean fever Diseases 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 102000010168 Myeloid Differentiation Factor 88 Human genes 0.000 description 2
- 108010077432 Myeloid Differentiation Factor 88 Proteins 0.000 description 2
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- 206010040550 Shigella infections Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 description 2
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 2
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 208000019664 bone resorption disease Diseases 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000001969 capillary hemangioma Diseases 0.000 description 2
- 239000011111 cardboard Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000001023 centrifugal evaporation Methods 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 208000001763 cytomegalovirus retinitis Diseases 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[2-[2,6-di(propan-2-yloxy)phenyl]phenyl]phosphane Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC(OC(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000003209 gene knockout Methods 0.000 description 2
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- 229960002706 gusperimus Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 2
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxy-2-oxoethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC(=O)[C@H](O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- 229940042880 natural phospholipid Drugs 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 2
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Substances [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 201000005113 shigellosis Diseases 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 2
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- AEOODQOVWXMMNU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl pyrrolo[3,2-b]pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=CC2=N1 AEOODQOVWXMMNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 2
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- PJRBSHULJMKRQS-UHFFFAOYSA-N (1-methylsulfonylcyclopropyl)methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)C1(CN)CC1 PJRBSHULJMKRQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFCMBRXRVQRSSF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole Chemical compound C1NCC2CNCC21 QFCMBRXRVQRSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPVNIHRCZMXEOG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,5-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1C=CC=C2NCNN21 PPVNIHRCZMXEOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 1-bromopyrrolidine-2,5-dione Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O.BrN1C(=O)CCC1=O MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JCHWHOHZZYWUMP-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C(CC1)=CCC21OCCO2 JCHWHOHZZYWUMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 2-amino-9-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=S)C=2N=CN1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SDDROUWWYWTWSP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-pyrrolidin-1-ylpyrrolidine Chemical group CC1CCCN1N1CCCC1 SDDROUWWYWTWSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- MRWWWZLJWNIEEJ-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-propan-2-yloxy-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC(C)OB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 MRWWWZLJWNIEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- GVSNQMFKEPBIOY-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2h-triazole Chemical group CC=1C=NNN=1 GVSNQMFKEPBIOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKVUYEYANWFIJX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyrazole Chemical group CC1=CC=NN1 XKVUYEYANWFIJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZVBAENLXVNXCL-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-iodopyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=C(Br)N=C1I UZVBAENLXVNXCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHKRYHULUJQHN-UHFFFAOYSA-N 6-bromopyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=C(Br)N=C1 XTHKRYHULUJQHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJLZAVSMURRHEP-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound CC1=C(C)C=CN2N=CN=C21 OJLZAVSMURRHEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 206010055128 Autoimmune neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000713704 Bovine immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- QGYYHTGLIQJELF-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC=C2C(=N1)C(=C(N2)C1=CC(=C(C=C1)OC)OC)C Chemical compound BrC1=CC=C2C(=N1)C(=C(N2)C1=CC(=C(C=C1)OC)OC)C QGYYHTGLIQJELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- NVBKFUHFLCKERW-UHFFFAOYSA-N C(=O)OC(C)(C)C.C(C)(C)C1=CNC=2C1=NC(=CC2)C2=CCC1(OCCO1)CC2 Chemical compound C(=O)OC(C)(C)C.C(C)(C)C1=CNC=2C1=NC(=CC2)C2=CCC1(OCCO1)CC2 NVBKFUHFLCKERW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYBCBHHDRLIENM-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCC2(OCCO2)CC1)C=1C(=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC=2)C1CCC2(OCCO2)CC1)C=1C(=C(C=2N(C=1)N=CN=2)C)C FYBCBHHDRLIENM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSSIUGNMSJZTSU-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=CN(C=2C1=NC(=CC=2)C1CCC2(OCCO2)CC1)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=CN(C=2C1=NC(=CC=2)C1CCC2(OCCO2)CC1)C(=O)OC(C)(C)C QSSIUGNMSJZTSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNPPRLIRTKMXCC-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=CNC2=CC=C(C=C12)C1CCC2(OCCO2)CC1 Chemical compound C(C)(C)C1=CNC2=CC=C(C=C12)C1CCC2(OCCO2)CC1 KNPPRLIRTKMXCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150071146 COX2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100114534 Caenorhabditis elegans ctc-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 1
- 241000713730 Equine infectious anemia virus Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPVVYTCTZKCSOJ-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol distearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FPVVYTCTZKCSOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000713800 Feline immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 206010018367 Glomerulonephritis chronic Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 1
- 101100153387 Homo sapiens TLR7 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000831496 Homo sapiens Toll-like receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 108091069196 IL-1 family Proteins 0.000 description 1
- 102000039996 IL-1 family Human genes 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 description 1
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical class CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical compound CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022691 NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710126825 NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3 Proteins 0.000 description 1
- AQLLBJAXUCIJSR-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C[Na] Chemical compound OC(=O)C[Na] AQLLBJAXUCIJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150000187 PTGS2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 101150033086 TLR7 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010043781 Thyroiditis chronic Diseases 0.000 description 1
- 102000008236 Toll-Like Receptor 7 Human genes 0.000 description 1
- 102000008208 Toll-Like Receptor 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100024324 Toll-like receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 206010048873 Traumatic arthritis Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 239000012391 XPhos Pd G2 Substances 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- MMKFPCPYSMGVIM-UHFFFAOYSA-N [1-[3-propan-2-yl-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]azetidin-3-yl]carbamic acid Chemical compound C(C)(C)C1=C(NC=2C1=NC(=CC2)N2CC(C2)NC(O)=O)B2OC(C(O2)(C)C)(C)C MMKFPCPYSMGVIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 231100000354 acute hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 201000005000 autoimmune gastritis Diseases 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- GBYBOEDGNZKNOC-UHFFFAOYSA-N azetidin-3-ylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1CNC1 GBYBOEDGNZKNOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003943 azolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- JIXADIGVFXPUKY-UHFFFAOYSA-N butyl 2h-pyridine-1-carboxylate Chemical group CCCCOC(=O)N1CC=CC=C1 JIXADIGVFXPUKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKKTUOZKZKCGTB-UHFFFAOYSA-N butyl carbamate Chemical compound CCCCOC(N)=O SKKTUOZKZKCGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229930194791 calphostin Natural products 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920006217 cellulose acetate butyrate Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- FINPLSBBDVRBPA-UHFFFAOYSA-M chloropalladium(1+);dicyclohexyl-[2-[2,6-di(propan-2-yloxy)phenyl]phenyl]phosphane;2-methoxy-2-methylpropane;2-phenylethanamine Chemical compound [Pd+]Cl.COC(C)(C)C.NCCC1=CC=CC=[C-]1.CC(C)OC1=CC=CC(OC(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 FINPLSBBDVRBPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NVVXJVMOIGXUGC-UHFFFAOYSA-M chloropalladium(1+);dicyclohexyl-[2-[2,6-di(propan-2-yloxy)phenyl]phenyl]phosphane;2-phenylaniline Chemical compound [Pd+]Cl.NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=[C-]1.CC(C)OC1=CC=CC(OC(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 NVVXJVMOIGXUGC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RSLSVURFMXHEEU-UHFFFAOYSA-M chloropalladium(1+);dicyclohexyl-[3-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane;2-phenylaniline Chemical compound [Pd+]Cl.NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=[C-]1.CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC(P(C2CCCCC2)C2CCCCC2)=C1 RSLSVURFMXHEEU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- UQHKFADEQIVWID-UHFFFAOYSA-N cytokinin Natural products C1=NC=2C(NCC=C(CO)C)=NC=NC=2N1C1CC(O)C(CO)O1 UQHKFADEQIVWID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004062 cytokinin Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- CRKULFPPCILKNJ-UHFFFAOYSA-N diazepan-3-one Chemical compound O=C1CCCCNN1 CRKULFPPCILKNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002720 diazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 108700003601 dimethylglycine Proteins 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ol;chloride Chemical compound Cl.CC(C)O AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical group O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 108091005434 innate immune receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001948 isotopic labelling Methods 0.000 description 1
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011379 keloid formation Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 208000021601 lentivirus infection Diseases 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- LLYKPZOWCPVRPD-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine;n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=CC=N1 LLYKPZOWCPVRPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NMJJFJNHVMGPGM-UHFFFAOYSA-N n-butylmethanoate Natural products CCCCOC=O NMJJFJNHVMGPGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000005937 nuclear translocation Effects 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 102000007863 pattern recognition receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010089193 pattern recognition receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000005328 phosphinyl group Chemical group [PH2](=O)* 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000012041 precatalyst Substances 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940072288 prograf Drugs 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 201000003651 pulmonary sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 229940099538 rapamune Drugs 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N tenidap Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)\C1=C(/O)C1=CC=CS1 LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229960003676 tenidap Drugs 0.000 description 1
- XTDXZSGSIMLARD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC=CC=C1 XTDXZSGSIMLARD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDEGYEZQLQGZPU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-yl)-3-propan-2-yl-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridine-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)C1=C(N(C=2C1=NC(=CC=2)C1CCC2(OCCO2)CC1)C(=O)OC(C)(C)C)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C UDEGYEZQLQGZPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Substances O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000009772 tissue formation Effects 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 1
- 125000006387 trifluoromethyl pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002452 tumor necrosis factor alpha inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000010472 type I IFN response Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 235000016804 zinc Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Description
本發明大體上係關於可用作透過類鐸受體(Toll-like receptor)7、8或9 (TLR7、TLR8、TLR9)或其組合信號傳導之抑制劑之4-氮雜吲哚化合物。本文中提供4-氮雜吲哚化合物,包含此等化合物之組合物,及其使用方法。本發明還關於含有至少一種本發明化合物之醫藥組合物,該等組合物可用於治療與TLR調節有關之病狀(諸如發炎性及自體免疫疾病),及抑制哺乳動物中之TLR活性之方法。
鐸/IL-1受體家族成員為發炎及宿主抗性之重要調節劑。類鐸受體家族識別源自傳染性生物體之分子模式,該等生物體包括細菌、真菌、寄生蟲及病毒(於Kawai, T.等人,Nature Immunol.
,11:373-384 (2010)中評論)。結合至受體之配位體誘導銜接子分子的二聚化及募集至受體中稱作鐸/IL-1受體(TIR)域之保守細胞質基序,除TLR3以外,所有TLR募集銜接子分子MyD88。IL-1受體家族亦含有細胞質TIR基序且在配位體結合後募集MyD88 (於Sims, J.E.等人,Nature Rev. Immunol.
,10:89-102 (2010)中評論)。
類鐸受體(TLR)為參與一線防禦之進化上保守的跨膜先天性免疫受體之家族。作為模式識別受體,TLR保護抵抗由病原體相關分子模式(PAMP)激活之外來分子或免於由危險相關分子模式(DAMP)激活之受損組織。已識別總計13個TLR家族成員,於人類中10個,該等成員跨細胞表面或內小體隔室。TLR7至9係在內小體定位的集之中且對單股RNA反應(TLR7及TLR8)或對含有胞嘧啶-磷酸鹽-尿嘌呤(CpG)基序之未甲基化之單股DNA反應(TLR9)。
TLR7/8/9之激活可引發各種發炎反應(細胞介素產生、B細胞激活及IgG產生、I型干擾素反應)。於自體免疫性病症之情況下,TLR7/8/9之異常持續激活導致疾病狀態惡化。然而已顯示小鼠中TLR7之過度表現加重自體免疫疾病,發現小鼠中TLR7之基因敲除保護抵抗易發狼瘡MRL/lpr小鼠之疾病。TLR7及9之雙重基因敲除顯示進一步增強保護。
因為許多病狀可受益於涉及細胞介素、IFN產生及B細胞活性之調節之治療,即刻顯然的是能調節TLR7及/或TLR8及/或TLR9之新穎化合物及使用此等化合物之方法可對廣泛各種患者提供實質性治療效益。
本發明係關於一類新穎的4-氮雜吲哚化合物,發現該等化合物為透過TLR7/8/9信號傳導之有效抑制劑。提供此等化合物可用作具有對其可藥用性(drugability)重要之所需穩定性、生物可利用率、治療指數及毒性值之藥物。
本發明提供式(I)化合物,其可用作透過類鐸受體7、8或9信號傳導之抑制劑且可用於治療增生性疾病、過敏性疾病、自體免疫疾病及發炎性疾病,或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑化物或前藥。
本發明亦提供醫藥組合物,其包含醫藥上可接受之載劑及本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑化物或前藥中之至少一者。
本發明亦提供一種抑制類鐸受體7、8或9之方法,其包括對需要此治療之宿主投與治療上有效量之本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑化物或前藥中之至少一者。
本發明亦提供一種治療增生性疾病、代謝性疾病、過敏性疾病、自體免疫性及發炎性疾病之方法,其包括對需要此治療之宿主投與治療上有效量之本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑化物或前藥中之至少一者。
本發明亦提供一種治療與類鐸受體7、8或9活性相關之疾病或病症之方法,該方法包括對有需要之哺乳動物投與式(I)化合物或其鹽、溶劑化物及前藥中之至少一者。
本發明亦提供製備式(I)化合物(包括其鹽、溶劑化物及前藥)之方法及中間體。
本發明亦提供式(I)化合物或其鹽、溶劑化物及前藥中之至少一者,其用於療法。
本發明亦提供式(I)化合物或其鹽、溶劑化物及前藥中之至少一者之用途,其用於製造用於治療或預防類鐸受體7、8或9相關病狀(諸如過敏性疾病、自體免疫疾病、發炎性疾病及增生性疾病)之藥劑。
式(I)化合物及包含式(I)化合物之組合物可用於治療、預防或治癒各種類鐸受體7、8或9相關病狀。包含此等化合物之醫藥組合物可用於治療、預防各種治療區域之疾病或病症(諸如過敏性疾病、自體免疫疾病、發炎性疾病及增生性疾病)或減慢其之進展。
本發明之此等及其他特徵將以擴展形式隨著本發明繼續而進行闡述。
交叉參考
本申請案主張2017年12月18日申請之美國臨時申請案序列號62/599,875之權益,其全文併入本文中。
本發明之第一態樣提供至少一種式(I)化合物:(I)
其N-氧化物或鹽,其中:
G為:
(i);
(ii)或;
(iii)、、或;
(iv)選自以下之9員雜環:
(v)選自以下之10員雜環:
A為:
(i) -O-L1
-R6
;
(ii) -NR7
R8
;
(iii) -L2
-C(O)NR9
R10
;
(iv) -(CRx
Rx
)1-3
R11
、C1-3
胺基烷基、-(CRx
Rx
)1-3
NRx
C(O)R11
、-(CRx
Rx
)1-2
NRx
C(O)(CH2
)1-2
(哌啶基)、-(CRx
Rx
)1-2
NRx
C(O)O(CH2
)1-2
(哌啶基)或-(CRx
Rx
)1-2
NRx
C(O)(CH2
)1-2
NRx
Rx
;
(v) -CRx
R12
R13
,其中R12
及R13
與其所連接之碳原子一起形成選自以下之環狀基團:氮雜雙環[4.1.1]辛基、氮雜環庚烷基、氮雜環丁烷基、C3-7
環烷基、二氮雜環庚烷基、氮雜螺[3.3]庚基、二氮雜螺[4.5]癸酮基、嗎啉基、八氫環戊并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基及喹寧環基,各者經0至4個R12a
取代;
(vi) -CRx
=CRx
(哌啶基);或
(vii)選自以下之芳族基團:[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑基、吲唑基、異喹啉基、噁二唑基、噁唑基、苯基、吡嗪基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑基、嗒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉酮基、喹啉基、喹噁啉基、四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基、四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪基、四氫異喹啉基、四氫噻唑并[5,4-c]吡啶基、四氫噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻二唑基、噻唑基、硫代噁二唑基及三唑基,各者經0至2個R14a
及0至3個R14b
取代;
L1
為鍵、-(CRx
Rx
)1-2
-、-(CRx
Rx
)1-2
CRx
(OH)-、-(CRx
Rx
)1-2
O-、-CRx
Rx
C(O)-、-CRx
Rx
C(O)NRx
(CRx
Rx
)0-4
-、-CRx
Rx
NRx
C(O)(CRx
Rx
)0-4
-或-CRx
Rx
NRx
C(O)(CRx
Rx
)0-4
-;
L2
為鍵或-(CRx
Rx
)1-3
-;
R1
為H、Cl、-CN、C1-4
烷基、C1-3
氟烷基、C1-3
羥烷基、C1-3
羥基-氟烷基、-CRv
=CH2
、C3-6
環烷基、-CH2
(C3-6
環烷基)、-C(O)O(C1-3
烷基)或四氫哌喃基;
各R2
獨立地為鹵基、-CN、-OH、-NO2
、C1-4
烷基、C1-2
氟烷基、C1 - 2
氰基烷基、C1-3
羥烷基、C1-3
胺基烷基、-O(CH2
)1-2
OH、-(CH2
)0-4
O(C1-4
烷基)、C1-3
氟烷氧基、-(CH2
)1-4
O(C1-3
烷基)、-O(CH2
)1-2
OC(O)(C1-3
烷基)、-O(CH2
)1-2
NRx
Rx
、-C(O)O(C1-3
烷基)、-(CH2
)0-2
C(O)NRy
Ry
、-C(O)NRx
(C1-5
羥烷基)、-C(O)NRx
(C2-6
烷氧基烷基)、-C(O)NRx
(C3-6
環烷基)、-NRy
Ry
、-NRy
(C1-3
氟烷基)、-NRy
(C1-4
羥烷基)、-NRx
CH2
(苯基)、-NRx
S(O)2
(C3-6
環烷基)、-NRx
C(O)(C1-3
烷基)、-NRx
CH2
(C3-6
環烷基)、-(CH2
)0-2
S(O)2
(C1-3
烷基)、-(CH2
)0-2
(C3-6
環烷基)、-(CH2
)0-2
(苯基)、嗎啉基、二側氧基硫代嗎啉基、二甲基吡唑基、甲基哌啶基、甲基哌嗪基、胺基-噁二唑基、咪唑基、三唑基或-C(O)(噻唑基);
R2a
為C1-6
烷基、C1-3
氟烷基、C1-6
羥烷基、C1-3
胺基烷基、-(CH2
)0-4
O(C1-3
烷基)、C3-6
環烷基、-(CH2
)1-3
C(O)NRx
Rx
、-CH2
(C3-6
環烷基)、-CH2
(苯基)、四氫呋喃基、四氫哌喃基或苯基;
各R2b
獨立地為H、鹵基、-CN、-NRx
Rx
、C1-6
烷基、C1-3
氟烷基、C1-3
羥烷基、C1-3
氟烷氧基、-(CH2
)0-2
O(C1-3
烷基)、-(CH2
)0-3
C(O)NRx
Rx
、-(CH2
)1-3
(C3-6
環烷基)、-C(O)O(C1-3
烷基)、-C(O)NRx
(C1-3
烷基)、-CRx
=CRx
Rx
或-CRx
=CH(C3-6
環烷基);
R2c
為R2a
或R2b
;
R2d
為R2a
或R2b
;限制條件為R2c
及R2d
中之一者為R2a
,且R2c
及R2d
中之另一者為R2b
;
各R5
獨立地為F、Cl、-CN、C1-3
烷基、C1-2
氟烷基或-OCH3
;
R6
為:
(i) C1-3
烷基、-CRx
Rx
C(O)NRx
(CRx
Rx
)1-3
OH、-CRx
Rx
C(O)NRx
(CRx
Rx
)1-2
NRx
Rx
或-CRx
Rx
C(O)NRx
(CRx
Rx
)1-2
CHFCRx
Rx
OH;或
(ii)氮雜雙環[3.2.1]辛基、氮雜螺[5.5]十一烷基、氮雜環丁烷基、C3-6
環烷基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基、二氮雜螺[3.5]壬基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、八氫環戊并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基或喹寧環基,各者經0至3個R6a
取代;
各R6a
獨立地為F、Cl、-OH、-CN、C1-6
烷基、C1-4
氟烷基、C1-6
羥烷基、-(CH2
)1-2
O(C1-3
烷基)、-NRy
Ry
、-(CH2
)1-2
NRx
Rx
、-(CRx
Rx
)1-2
S(O)2
(C1-3
烷基)、-(CRx
Rx
)1-2
C(O)NRx
Rx
、-C(O)(CRx
Rx
)1-2
NRx
Rx
、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、異丁基哌啶基、哌嗪基或-O(哌啶基);
R7
為:
(i) R7a
、-CH2
R7a
、-(CH2
)1-3
NRy
Ry
、-(CH2
)1-3
NRx
C(O)(CH2
)1-2
NRy
Ry
、-C(O)R7a
、-C(O)CH(NH2
)R7a
、-C(O)(CH2
)1-3
NH2
、-C(O)CH(NH2
)(C1-4
烷基)、-C(O)CH(NH2
)(CH2
)1-2
C(O)OH、-C(O)CH(NH2
)(CH2
)2-4
NH2
或-C(O)CH(NH2
)(CH2
)1-3
C(O)NH2
;或
(ii)經一個選自以下之取代基取代之C3-6
環烷基:-NRx
(CH2
)2-3
NRy
Ry
、-NRx
(甲基哌啶基)、-NRx
(CH2
)2-3
(嗎啉基)、二甲胺基哌啶基及哌嗪基,其經一個選自C1-4
烷基、-C(O)CH3
、-(CH2
)1-2
OCH3
、-CH2
(甲基苯基)、-(CH2
)2-3
(吡咯啶基)、C3-6
環烷基、吡啶基及甲基哌啶基之取代基取代;
R7a
為氮雜螺[3.5]壬基、C3-6
環烷基、二氮雜螺[3.5]壬基、二氮雜螺[5.5]十一烷基、二氮雜環庚酮基、二氮雜環庚烷基、嗎啉基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶酮基、吡咯啶基或吡咯基,各者經0至1個選自C1-3
烷基、-NH2
、甲基哌啶基、甲基吡咯啶基、-OCH2
CH2
(吡咯啶基)及-OCH2
CH2
NHCH2
CH3
之取代基及0至4個選自-CH3
之取代基取代;
R7b
為:
(i) -OH、C1-6
烷基、C1-4
氟烷基、C1-4
羥烷基、C1-3
胺基烷基、-(CH2
)2-3
CºCH、-(CRx
Rx
)1-2
O(C1-2
烷基)、-(CH2
)1-3
S(O)2
(C1-2
烷基)、-(CH2
)0-3
NRx
Ry
、-(CH2
)1-2
C(O)NRx
Rx
、-NRy
Ry
、-NRx
(C1-4
羥烷基)、-NRy
(C1-2
氰基烷基)、-N(C1-2
氰基烷基)2
、-NRx
(C1-2
氟烷基)、-NRx
(C2-4
羥基氟烷基)、-(CRx
Rx
)1-2
C(O)NRx
Rx
、-NRx
(CH2
)1-2
C(O)NRx
Rx
、-N((CH2
)1-2
C(O)NRx
Rx
)2
、-NRx
(CH2
)1-2
S(O)2
(C1-2
烷基)、-NRx
(CH2
)1-3
NRx
Rx
、-NRx
CH2
CH2
NRx
Rx
、-NRx
C(O)(CH2
)1-2
NRx
Rx
、-NRx
(CH2
CH2
S(O)2
CH3
)、-(CH2
)1-2
NRx
C(O)(CH2
)1-2
NRx
Rx
、-O(CH2
)1-3
NRx
Rx
、-C(O)(CRx
Rx
)1-2
NRy
Ry
、-C(O)(CRx
Rx
)1-2
NRy
(C1-4
羥烷基)、-C(O)(CRx
Rx
)1-2
NRx
(CH2
CH2
OCH3
)、-S(O)2
CH2
CH2
N(CH3
)2
、-(CH2
)1-2
R7d
、-NRx
R7d
、-NRx
((CH2
)1-2
R7d
)、-NR7d
R7d
、-N((CH2
)1-2
R7d
)2
、-OR7d
、-C(O)R7d
、-C(O)(CRx
Rx
)1-2
R7d
或-C(O)(CRx
Rx
)1-2
NRx
R7d
;或
(ii)氮雜環庚烷基、氮雜環丁烷基、C3-6
環烷基、二氮雜環庚烷基、二側氧基四氫硫哌喃基、二側氧基硫代嗎啉基、嗎啉基、氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氧雜氮雜螺[4.3]辛基、氧雜環丁烷基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶酮基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫哌喃基或噻二唑基,各者經0至1個R8a
及0至3個R8b
取代;
各R7c
獨立地為F、Cl、-CN、C1-2
烷基、-CF3
或-CH2
CN;
R7d
為氮雜螺[3.5]壬基、氮雜環丁烷基、雙環[1.1.1]戊基、C3-6
環烷基、二側氧基硫雜氮雜螺[3.3]庚基、嗎啉基、氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氧雜氮雜螺[4.3]辛基、氧雜氮雜螺[4.4]壬基、氧雜環丁烷基、苯基、哌啶基、吡唑基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、噻二唑基或三唑基,各者經0至2個獨立地選自F、-OH、C1-3
烷基、C1-2
羥烷基、C1-2
烷氧基、-NRx
Rx
、-C(O)CH3
、-S(O)2
CH3
、甲基哌啶基、甲基吡咯啶基、四甲基哌啶基、-OCH2
CH2
(吡咯啶基)及-OCH2
CH2
NHCH2
CH3
之取代基及0至4個選自-CH3
之取代基取代;
R8
為H或C1-3
烷基;
或R7
及R8
與其所連接之氮原子一起形成選自以下之雜環:氮雜環丁烷基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基、二氮雜雙環[2.2.2]辛基、二氮雜雙環[3.1.1]庚基、二氮雜雙環[3.2.1]辛基、氮雜螺[3.3]庚基、二氮雜螺[2.5]辛基、二氮雜螺[3.3]庚基、二氮雜環庚酮基、二氮雜環庚烷基、二氮雜螺[3.5]壬基、二氮雜螺[5.5]十一烷基、咪唑基、咪唑啶酮基、八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、氧雜二氮雜雙環[3.3.1]壬基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、吡咯啶酮基、吡咯啶基及吡咯基,其中該雜環經0至1個R7b
及0至2個R7c
取代;
R8a
為-OH、C1-6
烷基、C1-4
氟烷基、C1-4
羥烷基、-(CH2
)1-2
O(C1-3
烷基)、C1-2
烷氧基、-C(O)(C1-3
烷基)、-C(O)O(C1-2
烷基)、-(CH2
)1-2
(C3-6
環烷基)、-(CH2
)1-3
(甲基苯基)、-(CH2
)1-3
(吡咯啶基)、-(CH2
)1-3
(甲基吡唑基)、-(CH2
)1-3
(苯硫基)、-NRx
Rx
、C3-6
環烷基、甲基哌啶基、吡啶基或嘧啶基;
各R8b
獨立地為F、Cl、-CN、C1-3
烷基或-CF3
;
R9
為C1-6
烷基、C1-4
氟烷基、C1-6
羥烷基、C1-6
羥基氟烷基、C1-3
胺基烷基、-(CH2
)1-2
O(C1-3
烷基)、-(CH2
)1-3
NRx
Rx
、-(CH2
)1-2
C(O)NRx
Rx
、-(CH2
)1-3
S(O)2
OH、-(CRx
Rx
)1-3
NRx
S(O)2
(C1-2
烷基)或-(CH2
)0-3
R9a
;
R9a
為C3-7
環烷基、呋喃基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯啶基、喹寧環基、噻唑基或八氫環戊并[c]吡咯基,各者經0至3個獨立地選自以下之取代基取代:F、Cl、-OH、C1-4
烷基、C1-3
羥烷基、C1-3
羥基氟烷基、C1-3
胺基烷基、-NRy
Ry
、氧雜環丁烷基、苯基、哌嗪基、哌啶基及吡咯啶基;
R10
為H、C1-4
烷基、-(CH2
)1-3
O(C1-2
烷基)或C3-6
環烷基;
或R9
及R10
與其所連接之氮原子一起形成選自以下之雜環:氮雜雙環[3.1.1]庚基、氮雜螺[5.5]十一烷基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基、二氮雜雙環[3.1.1]庚基、二氮雜雙環[3.2.0]庚基、二氮雜螺[3.5]壬基、二氮雜螺[4.4]壬基、二氮雜螺[4.5]癸基、二氮雜環庚烷基、吲哚啉基、嗎啉基、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基及吡咯啶基,各者經0至3個R10a
取代;
各R10a
獨立地為C1-4
烷基、C1-4
羥烷基、-(CH2
)1-3
O(C1-3
烷基)、-(CH2
)1-3
NRx
Rx
、-(CH2
)1-2
C(O)NRx
Rx
、-(CH2
)1-2
(甲基三唑基)、-CH2
CH2
(苯基)、-CH2
CH2
(嗎啉基)、-C(O)(C1-2
烷基)、-C(O)NRy
Ry
、-C(O)CH2
NRy
Ry
、-NRy
Ry
、-NHC(O)(C1-3
烷基)、-C(O)(呋喃基)、-O(哌啶基)、-C(O)CH2
(二乙基胺甲醯基哌啶基)、甲基哌嗪基、哌啶基、甲基哌啶基、二乙基胺甲醯基哌啶基、異丙基哌啶基、吡啶基、三氟甲基吡啶基、嘧啶基或二氫苯并[d]咪唑酮基;
R11
為氮雜環丁烷基、氮雜螺[3.5]壬基、二氧離子基硫代嗎啉基、六氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基或吡咯啶基,各者經0至3個獨立地選自以下之取代基取代:鹵基、-CN、C1-4
烷基、C1-3
胺基烷基、-(CH2
)1-2
(甲基氧雜環丁烷基)、-(CH2
)1-2
(三唑基)、-(CH2
)1-2
(苯基)、-C(O)CH2
NRx
Rx
、C1-5
羥烷基、-(CH2
)1-2
C(O)NRx
Rx
、-(CH2
)1-2
S(O)2
(C1-3
烷基)、-(CH2
)1-2
S(O)(C1-3
烷基)、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基及四氫哌喃基;
各R12a
獨立地為F、Cl、-OH、C1-6
烷基、C1-4
氟烷基、C1-4
氰基烷基、C1-6
羥烷基、-(CH2
)1-2
O(C1-3
烷基)、-(CH2
)1-2
C(O)NRx
Rx
、-(CH2
)1-2
S(O)2
(C1-2
烷基)、-(CH2
)1-2
NRx
HS(O)2
(C1-2
烷基)、-(CH2
)1-2
NRx
Rx
、C1-3
烷氧基、-NRy
Ry
、-NRx
(C1-4
氟烷基)、-NRx
(C1-2
氰基烷基)、-NRx
CH2
NRx
Rx
、-NRx
(C1-4
羥烷基)、-NRx
(CRx
Rx
CRx
Rx
)O(C1-3
烷基)、-NRx
(CH2
C(O)NRx
Rx
)、-NRx
(C1-3
烷氧基)、-NRx
CH2
CH2
S(O)2
(C1-2
烷基)、-NRx
C(O)CH3
、-NRx
C(O)(C1-2
氟烷基)、-NRx
C(O)CRx
Rx
NRx
Rx
、-NRx
C(O)CH2
NRy
Ry
、-NRx
C(O)CH2
NRx
(C1-4
羥烷基)、-NRx
(CH2
)1-2
C(O)NRx
Rx
、-NRx
S(O)2
(C1-2
烷基)、-C(O)(C1-5
烷基)、-C(O)(CH2
)1-3
O(C1-2
烷基)、-C(O)(CRx
Rx
)1-2
NRy
Ry
、R12b
、-CRx
Rx
R12b
、-C(O)R12b
、-C(O)CRx
Rx
NRx
R12b
、-C(O)NRx
R12b
、-NRx
C(O)CRx
Rx
R12b
、-NRx
R12b
、-NRx
CRx
Rx
R12b
、-N(CH2
CN)R12b
、-NRx
C(O)CRx
Rx
NRx
R12b
、-NRx
C(O)CRx
Rx
NRx
CH2
R12b
、-NRx
CRx
Rx
C(O)NRx
R12b
或-OR12b
;或兩個R12a
與其所連接之碳原子形成C=O;
R12b
為氮雜環丁烷基、雙環[1.1.1]戊基、C3-6
環烷基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基、二氧雜環戊烷基、二側氧基硫雜氮雜螺[3.3]庚基、二氧離子基四氫硫哌喃基、二氧離子基硫代嗎啉基、咪唑基、嗎啉基、八氫環戊并[c]吡咯基、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氧雜氮雜螺[4.3]辛基、氧雜氮雜螺[4.4]壬基、氧雜環丁烷基、苯基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、吡啶基、吡咯啶基、喹寧環基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或三唑基,各者經0至4個獨立地選自以下之取代基取代:F、Cl、-OH、C1-4
烷基、C1-3
氟烷基、C1-3
羥烷基、C1-3
胺基烷基、C1-4
烷氧基、-(CH2
)1-2
O(C1-3
烷基)、-NRx
Rx
、-C(O)NRx
Rx
及-(CRx
Rx
)0-1
S(O)2
(C1-3
烷基);
各R14a
獨立地為:
(i) H、鹵基、-OH、C1-6
烷基、C1-2
氟烷基、C1-4
羥烷基、-(CH2
)0-2
O(C1-3
烷基)、-CRx
Rx
NRy
Ry
、-CRx
Rx
NRx
(C1-3
氰基烷基)、-CRx
Rx
NRx
((CH2
)1-2
O(C1-2
烷基))、-CRx
Rx
N((CH2
)1-2
OCH3
)2
、-CRx
Rx
NRx
(CH2
CºCRx
)、-CRx
Rx
NRx
(CH2
)1-3
NRx
Rx
、-(CRx
Rx
)1-3
CRx
Rx
NRx
Rx
、-CRx
(NH2
)(CH2
)1-4
NRx
Rx
、-CRx
Rx
NRx
(CH2
)1-2
O(C1-3
烷基)、-CRx
Rx
NRx
(CH2
)1-2
O(CH2
)1-2
OH、-CRx
Rx
NRx
(CH2
)1-3
S(O)2
OH、-CRx
Rx
C(O)NRx
Rx
、-NRx
Ry
、-NRx
(CH2
)1-3
NRx
Rx
、-NRx
C(O)(C1-3
烷基)、-NRx
C(O)(C1-3
氟烷基)、-NRx
C(O)O(C1-3
烷基)、-NRx
C(O)(CH2
)1-3
NRx
Rx
、-NRx
CH2
C(O)CH2
NRx
Rx
、-C(O)(C1-3
烷基)、-C(O)(CRx
Rx
)1-3
OH、-C(O)CRx
Rx
NRx
Rx
、-C(O)NRx
Rx
、-C(O)NRx
(C1-2
氰基烷基)、-C(O)NRx
(CRx
Rx
)1-3
NRx
Rx
、-C(O)N(CH2
CH3
)(CRx
Rx
)1-3
NRx
Rx
、-C(O)NRx
(CRx
Rx
)1-2
C(O)NRx
Rx
、-C(O)NRx
(CRx
Rx
)1-3
NRx
C(O)(C1-2
烷基)、-O(CRx
Rx
)1-3
NRx
Rx
、-S(O)2
NRx
Rx
或-C(O)(CRx
Rx
)1-2
S(O)2
(C1-2
烷基);
(ii) 8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、氮雜螺[3.5]壬基、氮雜環丁烷基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、環戊基、環己基、二氮雜環庚烷基、嗎啉基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯啶酮基、喹啉基、喹寧環基、四氫異喹啉基、四氫吡啶基或噻唑啶基,各者經0至2個獨立地選自以下之取代基取代:C1-4
烷基、C1-2
氟烷基、C1-4
羥烷基、-NRx
Rx
、-(CH2
)1-2
NRx
Rx
、-C(O)(C1-2
烷基)、-C(O)CH2
NRx
Rx
、-C(O)O(C1-3
烷基)、-CH2
C(O)NRx
Rx
、C3-6
環烷基、-CH2
(苯基)、-CH2
(吡咯基)、-CH2
(嗎啉基)、-CH2
(甲基哌嗪基)、-CH2
(苯硫基)、甲基哌啶基、異丁基哌啶基及吡啶基;或
(iii) -L3
-R14c
;
各R14b
為F、Cl、-OH、-CH3
或-OCH3
;
R14c
為金剛烷基、氮雜環庚烷基、氮雜環丁烷基、C3-7
環烷基、二氮雜環庚烷基、咪唑基、吲哚基、嗎啉基、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、苯基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡咯啶酮基、吡咯啶基、吡咯基、三唑基或四唑基,各者經0至1個選自以下之取代基取代:F、-OH、C1-4
烷基、C1-3
羥烷基、-NRx
Ry
、-NRx
C(O)CH3
、-C(O)(C1-2
烷基)、-C(O)NRx
Rx
、-C(O)N(CH2
CH3
)2
、-C(O)(四氫呋喃基)、-C(O)O(C1-2
烷基)、-CH2
C(O)NRx
Ry
、嗎啉基、甲基哌啶基、吡嗪基、吡啶基及吡咯啶基;
L3
為-(CRx
Rx
)1-3
-、-CH(NH2
)-、-CRx
Rx
NRx
-、-C(O)-、-C(O)NRx
(CH2
)0-4
-、-NRx
-、-NRx
C(O)-、-NRx
CH2
-、-NRx
CH2
C(O)-或-O(CH2
)0-2
-;
Rv
為H、C1-2
烷基或C1-2
氟烷基;
各Rx
獨立地為H或-CH3
;
各Ry
獨立地為H或C1-6
烷基;
n為0、1或2;且
p為0、1、2、3或4。
本發明之第二態樣提供至少一種式(I)化合物,其N-氧化物或鹽,其中:
G係於第一態樣中定義;
A為:
(i) -O-L1
-R6
;
(ii) -NR7
R8
;
(iii) -L2
-C(O)NR9
R10
;
(iv) -(CRx
Rx
)1-3
R11
、C1-3
胺基烷基、-(CRx
Rx
)1-3
NRx
C(O)R11
、-(CRx
Rx
)1-2
NRx
C(O)(CH2
)1-2
(哌啶基)、-(CRx
Rx
)1-2
NRx
C(O)O(CH2
)1-2
(哌啶基)或-(CRx
Rx
)1-2
NRx
C(O)(CH2
)1-2
NRx
Rx
;
(v) -CRx
R12
R13
,其中R12
及R13
與其所連接之碳原子一起形成選自以下之環狀基團:氮雜雙環[4.1.1]辛基、氮雜環庚烷基、氮雜環丁烷基、C3-7
環烷基、二氮雜環庚烷基、二氮雜螺[4.5]癸酮基、嗎啉基、八氫環戊并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基及喹寧環基,各者經0至4個R12a
取代;
(vi) -CRx
=CRx
(哌啶基);或
(vii)選自以下之芳族基團:[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑基、吲唑基、異喹啉基、惡二唑基、惡唑基、苯基、吡嗪基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑基、嗒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉酮基、喹啉基、喹惡啉基、四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基、四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪基、四氫異喹啉基、四氫噻唑并[5,4-c]吡啶基、四氫噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻惡二唑基及三唑基,各者經0至2個R14a
及0至3個R14b
取代;
L1
為鍵、-(CRx
Rx
)1-2
-、-(CRx
Rx
)1-2
CRx
(OH)-、-(CRx
Rx
)1-2
O-、-CRx
Rx
C(O)-、-CRx
Rx
C(O)NRx
(CRx
Rx
)0-4
-、-CRx
Rx
NRx
C(O)(CRx
Rx
)0-4
-或-CRx
Rx
NRx
C(O)(CRx
Rx
)0-4
-;
L2
為鍵或-(CRx
Rx
)1-3
-;
R1
為H、Cl、-CN、C1-4
烷基、C1-3
氟烷基、C1-3
羥烷基、C1-3
羥基-氟烷基、-CRv
=CH2
、C3-6
環烷基、-CH2
(C3-6
環烷基)、-C(O)O(C1-3
烷基)或四氫哌喃基;
各R2
獨立地為鹵基、-CN、-OH、-NO2
、C1-4
烷基、C1-2
氟烷基、C1-2
氰基烷基、C1-3
羥烷基、C1-3
胺基烷基、-O(CH2
)1-2
OH、-(CH2
)0-4
O(C1-4
烷基)、C1-3
氟烷氧基、-(CH2
)1-4
O(C1-3
烷基)、-O(CH2
)1-2
OC(O)(C1-3
烷基)、-O(CH2
)1-2
NRx
Rx
、-C(O)O(C1-3
烷基)、-(CH2
)0-2
C(O)NRy
Ry
、-C(O)NRx
(C1-5
羥烷基)、-C(O)NRx
(C2-6
烷氧基烷基)、-C(O)NRx
(C3-6
環烷基)、-NRy
Ry
、-NRy
(C1-3
氟烷基)、-NRy
(C1-4
羥烷基)、-NRx
CH2
(苯基)、-NRx
S(O)2
(C3-6
環烷基)、-NRx
C(O)(C1-3
烷基)、-NRx
CH2
(C3-6
環烷基)、-(CH2
)0-2
S(O)2
(C1-3
烷基)、-(CH2
)0-2
(C3-6
環烷基)、-(CH2
)0-2
(苯基)、嗎啉基、二側氧基硫代嗎啉基、二甲基吡唑基、甲基哌啶基、甲基哌嗪基、胺基-惡二唑基、咪唑基、三唑基或-C(O)(噻唑基);
R2a
為C1-6
烷基、C1-3
氟烷基、C1-6
羥烷基、C1-3
胺基烷基、-(CH2
)0-4
O(C1-3
烷基)、C3-6
環烷基、-(CH2
)1-3
C(O)NRx
Rx
、-CH2
(C3-6
環烷基)、-CH2
(苯基)、四氫呋喃基、四氫哌喃基或苯基;
各R2b
獨立地為H、鹵基、-CN、-NRx
Rx
、C1-6
烷基、C1-3
氟烷基、C1-3
羥烷基、C1-3
氟烷氧基、-(CH2
)0-2
O(C1-3
烷基)、-(CH2
)0-3
C(O)NRx
Rx
、-(CH2
)1-3
(C3-6
環烷基)、-C(O)O(C1-3
烷基)、-C(O)NRx
(C1-3
烷基)、-CRx
=CRx
Rx
或-CRx
=CH(C3-6
環烷基);
R2c
為R2a
或R2b
;
R2d
為R2a
或R2b
;限制條件為R2c
及R2d
中之一者為R2a
,且R2c
及R2d
中之另一者為R2b
;
各R5
獨立地為F、Cl、-CN、C1-3
烷基、C1-2
氟烷基或-OCH3
;
R6
為:
(i) -CRx
Rx
C(O)NRx
(CRx
Rx
)1-3
OH、-CRx
Rx
C(O)NRx
(CRx
Rx
)1-2
NRx
Rx
或-CRx
Rx
C(O)NRx
(CRx
Rx
)1-2
CHFCRx
Rx
OH;或
(ii)氮雜雙環[3.2.1]辛基、氮雜螺[5.5]十一烷基、氮雜環丁烷基、C3-6
環烷基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基、二氮雜螺[3.5]壬基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、八氫環戊并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基或喹寧環基,各者經0至3個R6a
取代;
各R6a
獨立地為F、Cl、-OH、-CN、C1-6
烷基、C1-4
氟烷基、C1-6
羥烷基、-(CH2
)1-2
O(C1-3
烷基)、-NRx
Rx
、-(CH2
)1-2
NRx
Rx
、-(CRx
Rx
)1-2
S(O)2
(C1-3
烷基)、-(CRx
Rx
)1-2
C(O)NRx
Rx
、-C(O)(CRx
Rx
)1-2
NRx
Rx
、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、異丁基哌啶基、哌嗪基或-O(哌啶基);
R7
為:
(i) R7a
、-CH2
R7a
、-C(O)R7a
、-C(O)CH(NH2
)R7a
、-C(O)(CH2
)1-3
NH2
、-C(O)CH(NH2
)(C1-4
烷基)、-C(O)CH(NH2
)(CH2
)1-2
C(O)OH、-C(O)CH(NH2
)(CH2
)2-4
NH2
或-C(O)CH(NH2
)(CH2
)1-3
C(O)NH2
;或
(ii)經一個選自以下之取代基取代之C3-6
環烷基:-NRx
(CH2
)2-3
NRy
Ry
、-NRx
(甲基哌啶基)、-NRx
(CH2
)2-3
(嗎啉基)、二甲胺基哌啶基及哌嗪基,其經一個選自C1-4
烷基、-C(O)CH3
、-(CH2
)1-2
OCH3
、-CH2
(甲基苯基)、-(CH2
)2-3
(吡咯啶基)、C3-6
環烷基、吡啶基及甲基哌啶基之取代基取代;
R7a
為氮雜螺[3.5]壬基、C3-6
環烷基、二氮雜螺[3.5]壬基、二氮雜螺[5.5]十一烷基、二氮雜環庚酮基、二氮雜環庚烷基、嗎啉基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶酮基、吡咯啶基或吡咯基,各者經0至1個選自C1-3
烷基、-NH2
、甲基哌啶基、甲基吡咯啶基、-OCH2
CH2
(吡咯啶基)及-OCH2
CH2
NHCH2
CH3
之取代基及0至4個選自-CH3
之取代基取代;
R7b
為:
(i) C1-4
烷基、C1-3
羥烷基、-(CH2
)2-3
CºCH、-(CH2
)1-2
O(C1-2
烷基)、-(CH2
)1-2
S(O)2
(C1-2
烷基)、-(CH2
)0-3
NRx
Ry
、-CH2
C(O)NRx
Rx
、-NRx
(C1-4
羥烷基)、-NRy
(C1-2
氰基烷基)、-NRx
(C1-2
氟烷基)、-NRx
(C2-4
羥基氟烷基)、-NRx
(CH2
)1-2
C(O)NRx
Rx
、-NRx
(CH2
)1-3
NRx
Rx
、-NRx
CH2
CH2
NRx
Rx
、-NRx
C(O)(CH2
)1-2
NRx
Rx
、-O(CH2
)1-3
NRx
Rx
、-C(O)CH2
NRx
Rx
、-(CH2
)1-2
R7d
、-NHR7d
、-NH(CH2
)1-2
R7d
或-OR7d
;或
(ii)氮雜環庚烷基、氮雜環丁烷基、二氮雜環庚烷基、二側氧基硫代嗎啉基、嗎啉基、氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氧雜環丁烷基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡咯啶酮基、吡咯啶基或四氫異喹啉基,各者經0至1個R8a
及0至3個R8b
取代;
各R7c
獨立地為F、Cl、-CN、C1-2
烷基、-CF3
或-CH2
CN;
R7d
為氮雜螺[3.5]壬基、雙環[1.1.1]戊基、C3-6
環烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、苯基、哌啶基、吡唑基、吡咯啶基、四氫呋喃基或四氫哌喃基,各者經0至1個選自C1-3
烷基、-NRx
Rx
、-C(O)CH3
、甲基哌啶基、甲基吡咯啶基、四甲基哌啶基、-OCH2
CH2
(吡咯啶基)及-OCH2
CH2
NHCH2
CH3
之取代基及0至4個選自-CH3
之取代基取代;
R8
為H或C1-3
烷基;
或R7
及R8
與其所連接之氮原子一起形成選自以下之雜環:氮雜環丁烷基、二氮雜環庚酮基、二氮雜環庚烷基、二氮雜螺[3.5]壬基、二氮雜螺[5.5]十一烷基、咪唑基、咪唑啶酮基、八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶酮基、吡咯啶基及吡咯基,其中該雜環經0至1個R7b
及0至2個R7c
取代;
R8a
為-OH、C1-6
烷基、C1-4
氟烷基、C1-4
羥烷基、-(CH2
)1-2
O(C1-3
烷基)、-C(O)(C1-3
烷基)、-(CH2
)1-2
(C3-6
環烷基)、-(CH2
)1-3
(甲基苯基)、-(CH2
)1-3
(吡咯啶基)、-(CH2
)1-3
(甲基吡唑基)、-(CH2
)1-3
(苯硫基)、-NRx
Rx
、C3-6
環烷基、甲基哌啶基、吡啶基或嘧啶基;
各R8b
獨立地為F、Cl、-CN、C1-3
烷基或-CF3
;
R9
為C1-6
烷基、C1-6
羥烷基、C1-6
羥基氟烷基、C1-3
胺基烷基、-(CH2
)1-2
O(C1-3
烷基)、-(CH2
)1-3
NRx
Rx
、-(CH2
)1-2
C(O)NRx
Rx
、-(CH2
)1-3
S(O)2
OH、-(CRx
Rx
)1-3
NRx
S(O)2
(C1-2
烷基)或-(CH2
)0-3
R9a
;
R9a
為C3-7
環烷基、呋喃基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯啶基、喹寧環基、噻唑基或八氫環戊并[c]吡咯基,各者經0至3個獨立地選自以下之取代基取代:F、Cl、-OH、C1-4
烷基、C1-3
羥烷基、C1-3
羥基氟烷基、C1-3
胺基烷基、-NRy
Ry
、氧雜環丁烷基、苯基、哌嗪基、哌啶基及吡咯啶基;
R10
為H、C1-4
烷基、-(CH2
)1-3
O(C1-2
烷基)或C3-6
環烷基;
或R9
及R10
與其所連接之氮原子一起形成選自以下之雜環:氮雜雙環[3.1.1]庚基、氮雜螺[5.5]十一烷基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基、二氮雜雙環[3.1.1]庚基、二氮雜雙環[3.2.0]庚基、二氮雜螺[3.5]壬基、二氮雜螺[4.4]壬基、二氮雜螺[4.5]癸基、二氮雜環庚烷基、吲哚啉基、嗎啉基、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基及吡咯啶基,各者經0至3個R10a
取代;
各R10a
獨立地為C1-4
烷基、C1-4
羥烷基、-(CH2
)1-3
O(C1-3
烷基)、-(CH2
)1-3
NRx
Rx
、-(CH2
)1-2
C(O)NRx
Rx
、-(CH2
)1-2
(甲基三唑基)、-CH2
CH2
(苯基)、-CH2
CH2
(嗎啉基)、-C(O)(C1-2
烷基)、-C(O)NRy
Ry
、-C(O)CH2
NRy
Ry
、-NRy
Ry
、-NHC(O)(C1-3
烷基)、-C(O)(呋喃基)、-O(哌啶基)、-C(O)CH2
(二乙基胺甲醯基哌啶基)、甲基哌嗪基、哌啶基、甲基哌啶基、二乙基胺甲醯基哌啶基、異丙基哌啶基、吡啶基、三氟甲基吡啶基、嘧啶基或二氫苯并[d]咪唑酮基;
R11
為氮雜環丁烷基、氮雜螺[3.5]壬基、二氧離子基硫代嗎啉基、六氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基或吡咯啶基,各者經0至3個獨立地選自以下之取代基取代:鹵基、-CN、C1-4
烷基、C1-3
胺基烷基、-(CH2
)1-2
(苯基)、-C(O)CH2
NRx
Rx
、C1-5
羥烷基、-(CH2
)1-2
C(O)NRx
Rx
、-(CH2
)1-2
S(O)2
(C1-3
烷基)、-(CH2
)1-2
S(O)(C1-3
烷基)、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基及四氫哌喃基;
各R12a
獨立地為F、Cl、-OH、C1-6
烷基、C1-4
氟烷基、C1-4
氰基烷基、C1-6
羥烷基、-(CH2
)1-2
O(C1-3
烷基)、-(CH2
)1-2
C(O)NRx
Rx
、-(CH2
)1-2
S(O)2
(C1-2
烷基)、-(CH2
)1-2
NRx
HS(O)2
(C1-2
烷基)、-(CH2
)1-2
NRx
Rx
、C1-3
烷氧基、-NRy
Ry
、-NRx
(C1-4
氟烷基)、-NRx
(C1-2
氰基烷基)、-NRx
CH2
NRx
Rx
、-NRx
(C1-4
羥烷基)、-NRx
(CRx
Rx
CRx
Rx
)O(C1-3
烷基)、-NRx
(CH2
C(O)NRx
Rx
)、-NRx
(C1-3
烷氧基)、-NRx
CH2
CH2
S(O)2
(C1-2
烷基)、-NRx
C(O)CH3
、-NRx
C(O)(C1-2
氟烷基)、-NRx
C(O)CRx
Rx
NRx
Rx
、-NRx
C(O)CH2
NRy
Ry
、-NRx
C(O)CH2
NRx
(C1-4
羥烷基)、-NRx
(CH2
)1-2
C(O)NRx
Rx
、-NRx
S(O)2
(C1-2
烷基)、-C(O)(C1-5
烷基)、-C(O)(CH2
)1-3
O(C1-2
烷基)、-C(O)CRx
Rx
NRy
Ry
、R12b
、-CRx
Rx
R12b
、-C(O)R12b
、-C(O)CRx
Rx
NRx
R12b
、-C(O)NRx
R12b
、-NRx
C(O)CRx
Rx
R12b
、-NRx
R12b
、-NRx
CRx
Rx
R12b
、-N(CH2
CN)R12b
、-NRx
C(O)CRx
Rx
NRx
R12b
、-NRx
C(O)CRx
Rx
NRx
CH2
R12b
、-NRx
CRx
Rx
C(O)NRx
R12b
或-OR12b
;或兩個R12a
與其所連接之碳原子形成C=O;
R12b
為氮雜環丁烷基、雙環[1.1.1]戊基、C3-6
環烷基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基、二氧雜環戊烷基、二氧離子基四氫硫哌喃基、二氧離子基硫代嗎啉基、咪唑基、嗎啉基、八氫環戊并[c]吡咯基、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氧雜環丁烷基、苯基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、吡啶基、吡咯啶基、喹寧環基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或三唑基,各者經0至4個獨立地選自以下之取代基取代:F、Cl、-OH、C1-4
烷基、C1-3
氟烷基、C1-3
羥烷基、C1-3
胺基烷基、C1-4
烷氧基、-(CH2
)1-2
O(C1-3
烷基)、-NRx
Rx
、-C(O)NRx
Rx
及-(CRx
Rx
)0-1
S(O)2
(C1-3
烷基);
各R14a
獨立地為:
(i) H、鹵基、-OH、C1-6
烷基、C1-2
氟烷基、C1-4
羥烷基、-(CH2
)0-2
O(C1-3
烷基)、-CRx
Rx
NRy
Ry
、-CRx
Rx
NRx
(C1-3
氰基烷基)、-CRx
Rx
NRx
((CH2
)1-2
O(C1-2
烷基))、-CRx
Rx
N((CH2
)1-2
OCH3
)2
、-CRx
Rx
NRx
(CH2
CºCRx
)、-CRx
Rx
NRx
(CH2
)1-3
NRx
Rx
、-(CRx
Rx
)1-3
CRx
Rx
NRx
Rx
、-CRx
(NH2
)(CH2
)1-4
NRx
Rx
、-CRx
Rx
NRx
(CH2
)1-2
O(C1-3
烷基)、-CRx
Rx
NRx
(CH2
)1-2
O(CH2
)1-2
OH、-CRx
Rx
NRx
(CH2
)1-3
S(O)2
OH、-CRx
Rx
C(O)NRx
Rx
、-NRx
Ry
、-NRx
(CH2
)1-3
NRx
Rx
、-NRx
C(O)(C1-3
烷基)、-NRx
C(O)(C1-3
氟烷基)、-NRx
C(O)O(C1-3
烷基)、-NRx
C(O)(CH2
)1-3
NRx
Rx
、-NRx
CH2
C(O)CH2
NRx
Rx
、-C(O)(C1-3
烷基)、-C(O)(CRx
Rx
)1-3
OH、-C(O)CRx
Rx
NRx
Rx
、-C(O)NRx
Rx
、-C(O)NRx
(C1-2
氰基烷基)、-C(O)NRx
(CRx
Rx
)1-3
NRx
Rx
、-C(O)N(CH2
CH3
)(CRx
Rx
)1-3
NRx
Rx
、-C(O)NRx
(CRx
Rx
)1-2
C(O)NRx
Rx
、-C(O)NRx
(CRx
Rx
)1-3
NRx
C(O)(C1-2
烷基)、-O(CRx
Rx
)1-3
NRx
Rx
、-S(O)2
NRx
Rx
或-C(O)(CRx
Rx
)1-2
S(O)2
(C1-2
烷基);
(ii) 8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、氮雜螺[3.5]壬基、氮雜環丁烷基、苯并[c][1,2,5]惡二唑基、環戊基、環己基、二氮雜環庚烷基、嗎啉基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯啶酮基、喹啉基、喹寧環基、四氫異喹啉基、四氫吡啶基或噻唑啶基,各者經0至2個獨立地選自以下之取代基取代:C1-4
烷基、C1-2
氟烷基、C1-4
羥烷基、-NRx
Rx
、-(CH2
)1-2
NRx
Rx
、-C(O)(C1-2
烷基)、-C(O)CH2
NRx
Rx
、-C(O)O(C1-3
烷基)、-CH2
C(O)NRx
Rx
、C3-6
環烷基、-CH2
(苯基)、-CH2
(吡咯基)、-CH2
(嗎啉基)、-CH2
(甲基哌嗪基)、-CH2
(苯硫基)、甲基哌啶基、異丁基哌啶基及吡啶基;或
(iii) -L3
-R14c
;
各R14b
為F、Cl、-OH、-CH3
或-OCH3
;
R14c
為金剛烷基、氮雜環庚烷基、氮雜環丁烷基、C3-7
環烷基、二氮雜環庚烷基、咪唑基、吲哚基、嗎啉基、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、苯基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡咯啶酮基、吡咯啶基、吡咯基、三唑基或四唑基,各者經0至1個選自以下之取代基取代:F、-OH、C1-4
烷基、C1-3
羥烷基、-NRx
Ry
、-NRx
C(O)CH3
、-C(O)(C1-2
烷基)、-C(O)NRx
Rx
、-C(O)N(CH2
CH3
)2
、-C(O)(四氫呋喃基)、-C(O)O(C1-2
烷基)、-CH2
C(O)NRx
Ry
、嗎啉基、甲基哌啶基、吡嗪基、吡啶基及吡咯啶基;
L3
為-(CRx
Rx
)1-3
-、-CH(NH2
)-、-CRx
Rx
NRx
-、-C(O)-、-C(O)NRx
(CH2
)0-4
-、-NRx
-、-NRx
C(O)-、-NRx
CH2
-、-NRx
CH2
C(O)-或-O(CH2
)0-2
-;
Rv
為H、C1-2
烷基或C1-2
氟烷基;
各Rx
獨立地為H或-CH3
;
各Ry
獨立地為H或C1-6
烷基;
n為0、1或2;且
p為0、1、2、3或4。
式(I)化合物或其鹽,其中A為-CRx
R12
R13
;且R12
及R13
與其所連接之碳原子一起形成環狀基團且該環狀基團具有一或多個雜原子,該環狀基團藉由環狀基團中之碳原子鍵結至吲哚環。
一實施例提供式(I)化合物或其鹽,其中G為;且A、R1
、R2a
、R2b
、R2c
、R2d
、R5
、n及p係於第一態樣或第二態樣中定義。此實施例包含化合物,其中R2a
為C1-4
烷基、C1-2
氟烷基、C1-4
羥烷基、-(CH2
)1-3
OCH3
、C3-6
環烷基、-CH2
C(O)NRx
Rx
、-CH2
(C3-6
環烷基)、-CH2
(苯基)、四氫呋喃基或苯基;且各R2b
獨立地為H、F、Cl、-CN、-NRx
Rx
、C1-6
烷基、C1-2
氟烷基、C1-3
羥烷基、-(CH2
)0-2
O(C1-2
烷基)、-(CH2
)0-2
C(O)NRx
Rx
、-(CH2
)1-3
(環丙基)、-C(O)O(C1-2
烷基)、-C(O)NRx
(C1-3
烷基)、-CRx
=CH2
或-CH=CH(C3-6
環烷基)。此實施例亦包含化合物,其中R2a
為-CH3
;且各R2b
獨立地為H、Cl或-CH3
。
一實施例提供式(I)化合物、其N-氧化物或鹽,其中
A為:
(i) -O-L1
-R6
;
(ii) -NR7
R8
;
(iii) -L2
-C(O)NR9
R10
;
(iv) -(CRx
Rx
)1-2
R11
、C1-2
胺基烷基、-(CRx
Rx
)1-2
NRx
C(O)R11
、-CH2
NRx
C(O)(CH2
)1-2
(哌啶基)、-CH2
NRx
C(O)OCH2
(哌啶基)或-CH2
NRx
C(O)(CH2
)1-2
NRx
Rx
;
(v) -CRx
R12
R13
,其中R12
及R13
與其所連接之碳原子一起形成選自以下之環狀基團:氮雜雙環[4.1.1]辛基、氮雜環庚烷基、氮雜環丁烷基、C3-7
環烷基、二氮雜環庚烷基、氮雜螺[3.3]庚基、二氮雜螺[4.5]癸酮基、嗎啉基、八氫環戊并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基及喹寧環基,各者經0至3個R12a
取代;
(vi) -CRx
=CRx
(哌啶基);或
(vii)選自以下之芳族基團:[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑基、吲唑基、異喹啉基、噁二唑基、噁唑基、苯基、吡嗪基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑基、嗒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉酮基、喹啉基、喹噁啉基、四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基、四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪基、四氫異喹啉基、四氫噻唑并[5,4-c]吡啶基、四氫噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻二唑基、噻唑基、硫代噁二唑基及三唑基,各者經0至2個R14a
及0至3個R14b
取代;
L1
為鍵、-(CRx
Rx
)1-2
-、-CH2
C(O)-、-CH2
C(O)NRx
(CRx
Rx
)0-2
-、-CH2
NRx
C(O)-或-CH2
NRx
C(O)CH2
-;
L2
為鍵或-(CRx
Rx
)1-2
-;
R1
為H、Cl、-CN、C1-4
烷基、C1-2
氟烷基、C1-2
羥烷基或-C(O)O(C1-2
烷基);
各R2
獨立地為F、Cl、-CN、-OH、C1-3
烷基、C1-2
氟烷基、C1-2
氰基烷基、C1-3
羥烷基、C1-2
胺基烷基、-(CH2
)0-2
O(C1-3
烷基)、C3-6
環烷基、-NRx
Rx
、-(CH2
)0-2
C(O)NRx
Rx
、-(CH2
)0-2
S(O)2
(C1-3
烷基)、-CH2
(C3-6
環烷基)、-CH2
(苯基)或苯基;
R2a
為C1-4
烷基、C1-2
氟烷基、C1-4
羥烷基、-(CH2
)1-3
C(O)CH3
、C3-6
環烷基、-CH2
C(O)NRx
Rx
、-CH2
(C3-6
環烷基)、-CH2
(苯基)、四氫呋喃基或苯基;
各R2b
獨立地為H、F、Cl、-CN、-NRx
Rx
、C1-6
烷基、C1-2
氟烷基、C1-3
羥烷基、-(CH2
)0-2
O(C1-2
烷基)、-(CH2
)0-2
C(O)NRx
Rx
、-(CH2
)1-3
(環丙基)、-C(O)O(C1-2
烷基)、-C(O)NRx
(C1-3
烷基)、-CRx
=CH2
或-CH=CH(C3-6
環烷基);
各R5
獨立地為F、Cl、-CN、C1-2
烷基或-OCH3
;
R6
為:
(i) C1-2
烷基、-CH2
C(O)NHCH2
CRx
Rx
OH、-CH2
C(O)NHCH2
CH2
CRx
Rx
OH、-CH2
C(O)NHCH2
CH2
NRx
Rx
或-CH2
C(O)NHCH2
CHFCRx
Rx
OH;或
(ii)氮雜雙環[3.2.1]辛基、氮雜螺[5.5]十一烷基、氮雜環丁烷基、C3-6
環烷基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基、二氮雜螺[3.5]壬基、嗎啉基、四氫哌喃基、八氫環戊并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基或喹寧環基,各者經0至3個R6a
取代;
各R6a
獨立地為F、-OH、C1-4
烷基、C1-4
氟烷基、C1-4
羥烷基、-(CH2
)1-2
OCH3
、-NRx
Rx
、-N(C2-3
烷基)2
、-(CH2
)1-2
NRx
Rx
、-(CH2
)1-2
S(O)2
(C1-2
烷基)、-(CH2
)1-2
C(O)NRx
Rx
、-C(O)CH2
NRx
Rx
、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌啶基、異丁基哌啶基、哌嗪基或-O(哌啶基);
R7
為:
(i) R7a
、-CH2
R7a
、-(CH2
)1-2
NRx
Rx
、-(CH2
)1-2
NRx
C(O)CH2
NRx
Rx
、-C(O)R7a
、-C(O)CH(NH2
)R7a
、-C(O)(CH2
)1-3
NH2
、-C(O)CH(NH2
)(C1-4
烷基)、-C(O)CH(NH2
)(CH2
)1-2
C(O)OH、-C(O)CH(NH2
)(CH2
)2-4
NH2
或-C(O)CH(NH2
)(CH2
)1-3
C(O)NH2
;或
(ii)經一個選自以下之取代基取代之C3-6
環烷基:-NRx
(CH2
)2-3
NRx
Rx
、-NH(CH2
)2-3
NHCH3
、-NH(甲基哌啶基)、-NH(CH2
)2-3
(嗎啉基)、二甲胺基哌啶基及哌嗪基,其經一個選自C1-4
烷基、-C(O)CH3
、-(CH2
)1-2
OCH3
、-CH2
(甲基苯基)、-(CH2
)2-3
(吡咯啶基)、C3-6
環烷基、吡啶基及甲基哌啶基之取代基取代;
R7b
為:
(i) -OH、C1-6
烷基、C1-4
氟烷基、C1-4
羥烷基、C1-2
胺基烷基、-(CH2
)2-3
CºCH、-(CRx
Rx
)1-2
O(C1-2
烷基)、-(CH2
)1-3
S(O)2
(C1-2
烷基)、-(CH2
)0-3
NRx
Ry
、-(CH2
)1-2
C(O)NRx
Rx
、-NRy
Ry
、-NRx
(C1-4
羥烷基)、-NRy
(C1-2
氰基烷基)、-N(C1-2
氰基烷基)2
、-NRx
(C1-2
氟烷基)、-NRx
(C2-4
羥基氟烷基)、-(CRx
Rx
)1-2
C(O)NRx
Rx
、-NRx
(CH2
)1-2
C(O)NRx
Rx
、-N((CH2
)1-2
C(O)NRx
Rx
)2
、-NRx
(CH2
)1-2
S(O)2
(C1-2
烷基)、-NRx
(CH2
)1-3
NRx
Rx
、-NRx
CH2
CH2
NRx
Rx
、-NRx
C(O)(CH2
)1-2
NRx
Rx
、-NRx
(CH2
CH2
S(O)2
CH3
)、-(CH2
)1-2
NRx
C(O)(CH2
)1-2
NRx
Rx
、-O(CH2
)1-3
NRx
Rx
、-C(O)(CRx
Rx
)1-2
NRy
Ry
、-C(O)(CRx
Rx
)1-2
NRy
(C1-4
羥烷基)、-C(O)(CRx
Rx
)1-2
NRx
(CH2
CH2
OCH3
)、-S(O)2
CH2
CH2
N(CH3
)2
、-(CH2
)1-2
R7d
、-NRx
R7d
、-NRx
((CH2
)1-2
R7d
)、-NR7d
R7d
、-N((CH2
)1-2
R7d
)2
、-OR7d
、-C(O)R7d
、-C(O)(CRx
Rx
)1-2
R7d
或-C(O)(CRx
Rx
)1-2
NRx
R7d
;或
(ii)氮雜環庚烷基、氮雜環丁烷基、C3-6
環烷基、二氮雜環庚烷基、二側氧基四氫硫哌喃基、二側氧基硫代嗎啉基、嗎啉基、氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氧雜氮雜螺[4.3]辛基、氧雜環丁烷基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶酮基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫哌喃基或噻二唑基,各者經0至1個R8a
及0至3個R8b
取代;
各R7c
獨立地為F、-CH3
或-CH2
CN;
R7d
為氮雜螺[3.5]壬基、氮雜環丁烷基、雙環[1.1.1]戊基、C3-6
環烷基、二側氧基硫雜氮雜螺[3.3]庚基、嗎啉基、氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氧雜氮雜螺[4.3]辛基、氧雜氮雜螺[4.4]壬基、氧雜環丁烷基、苯基、哌啶基、吡唑基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、噻二唑基或三唑基,各者經0至2個獨立地選自F、-OH、C1-3
烷基、C1-2
羥烷基、C1-2
烷氧基、-NRx
Rx
、-C(O)CH3
、-S(O)2
CH3
、甲基哌啶基、甲基吡咯啶基、四甲基哌啶基、-OCH2
CH2
(吡咯啶基)及-OCH2
CH2
NHCH2
CH3
之取代基及0至4個選自-CH3
之取代基取代;
R8
為H或C1-2
烷基;
或R7
及R8
與其所連接之氮原子一起形成選自以下之雜環:氮雜環丁烷基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基、二氮雜雙環[2.2.2]辛基、二氮雜雙環[3.1.1]庚基、二氮雜雙環[3.2.1]辛基、氮雜螺[3.3]庚基、二氮雜螺[2.5]辛基、二氮雜螺[3.3]庚基、二氮雜環庚酮基、二氮雜環庚烷基、二氮雜螺[3.5]壬基、二氮雜螺[5.5]十一烷基、咪唑基、咪唑啶酮基、八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、氧雜二氮雜雙環[3.3.1]壬基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、吡咯啶酮基、吡咯啶基及吡咯基,其中該雜環經0至1個R7b
及0至2個R7c
取代;
R8a
為-OH、C1-4
烷基、C1-3
氟烷基、-(CH2
)1-2
O(C1-2
烷基)、C1-2
烷氧基、-C(O)(C1-2
烷基)、-C(O)O(C1-2
烷基)、-CH2
(C3-6
環烷基)、-(CH2
)1-2
(甲基苯基)、-(CH2
)1-3
(吡咯啶基)、-(CH2
)1-2
(甲基吡唑基)、-(CH2
)1-2
(苯硫基)、-NRx
Rx
、C3-6
環烷基、甲基哌啶基或吡啶基;
各R8b
獨立地為F或-CH3
;
R9
為C1-3
烷基、C1-3
氟烷基、C1-5
羥烷基、C2-5
羥基氟烷基、C1-2
胺基烷基、-(CH2
)1-2
O(C1-2
烷基)、-(CH2
)1-3
N(CH3
)2
、-(CH2
)1-2
C(O)NH2
、-(CH2
)1-2
S(O)2
OH、-(CH2
)1-2
CRx
Rx
NHS(O)2
CH3
或-(CH2
)0-3
R9a
;
R9a
為C5-7
環烷基、呋喃基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯啶基、喹寧環基、噻唑基或八氫環戊并[c]吡咯基,各者經0至2個獨立地選自以下之取代基取代:-OH、C1-3
烷基、-NRx
Rx
、氧雜環丁烷基、苯基、哌嗪基、哌啶基及吡咯啶基;
R10
為H、C1-3
烷基、-(CH2
)1-2
O(C1-2
烷基)或C3-6
環烷基;
或R9
及R10
與其所連接之氮原子一起形成選自以下之雜環:氮雜雙環[3.1.1]庚基、氮雜螺[5.5]十一烷基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基、二氮雜雙環[3.1.1]庚基、二氮雜雙環[3.2.0]庚基、二氮雜螺[3.5]壬基、二氮雜螺[4.4]壬基、二氮雜螺[4.5]癸基、二氮雜環庚烷基、吲哚啉基、嗎啉基、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基及吡咯啶基,各者經0至3個R10a
取代;
各R10a
獨立地為C1-3
烷基、C1-3
羥烷基、-(CH2
)1-2
O(C1-2
烷基)、-(CH2
)1-2
NRx
Rx
、-CH2
C(O)NRx
Rx
、-CH2
(甲基三唑基)、-CH2
CH2
(苯基)、-CH2
CH2
(嗎啉基)、-C(O)(C1-2
烷基)、-C(O)NH2
、-C(O)N(C1-2
烷基)2
、-C(O)CH2
NRx
Rx
、-NRx
Rx
、-NHC(O)(C1-2
烷基)、-C(O)(呋喃基)、-O(哌啶基)、-C(O)CH2
(二乙基胺甲醯基哌啶基)、甲基哌嗪基、哌啶基、甲基哌啶基、二乙基胺甲醯基哌啶基、異丙基哌啶基、吡啶基、三氟甲基吡啶基、嘧啶基或二氫苯并[d]咪唑酮基;
R11
為氮雜環丁烷基、氮雜螺[3.5]壬基、二氧離子基硫代嗎啉基、六氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基或吡咯啶基,各者經0至3個獨立地選自以下之取代基取代:F、Cl、-CN、C1-3
烷基、C1-2
胺基烷基、-CH2
(甲基氧雜環丁烷基)、-CH2
(三唑基)、-CH2
(苯基)、-C(O)CH2
NRx
Rx
、-CH2
CRx
Rx
OH、-CH2
C(O)NRx
Rx
、-CH2
CH2
S(O)2
(C1-3
烷基)、-CH2
CH2
S(O)(C1-3
烷基)、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基及四氫哌喃基;
各R12a
獨立地為-OH、C1-4
烷基、C1-3
氟烷基、C1-2
氰基烷基、C1-4
羥烷基、-(CH2
)1-2
O(C1-2
烷基)、-CH2
C(O)NRx
Rx
、-(CH2
)1-2
S(O)2
(C1-2
烷基)、-(CH2
)1-2
NHS(O)2
(C1-2
烷基)、-(CH2
)1-2
NRx
Rx
、C1-2
烷氧基、-NRy
Ry
、-NRx
(C1-3
氟烷基)、-NRx
((CH2
CRx
Rx
)OCH3
)、-NRx
(C1-2
氰基烷基)、-NRx
CH2
NRx
Rx
、-NRx
(C1-4
羥烷基)、-NRx
(CH2
C(O)NH2
)、-NRx
(OCH3
)、-NRx
CH2
CH2
S(O)2
(C1-2
烷基)、-NRx
C(O)CH3
、-NRx
C(O)(C1-4
氟烷基)、-NRx
C(O)CRx
Rx
NRx
Rx
、-NRx
C(O)CH2
NRy
Ry
、-NRx
C(O)CH2
NRx
(C1-4
羥烷基)、-NRx
CH2
C(O)NRx
Rx
、-NRx
S(O)2
CH3
、-C(O)(C1-5
烷基)、-C(O)CH2
O(C1-2
烷基)、-C(O)CH2
CH2
O(C1-2
烷基)、-C(O)(CH2
)1-2
NRx
Rx
、-C(O)CHRx
NRy
Ry
、R12b
、-CRx
Rx
R12b
、-C(O)R12b
、-C(O)CH2
NRx
R12b
、-C(O)NRx
R12b
、-NRx
C(O)CRx
Rx
R12b
、-NRx
R12b
、-NRx
CRx
Rx
R12b
、-N(CH2
CN)R12b
、-NRx
C(O)CH2
NRx
R12b
、-NRx
C(O)CH2
NRx
CH2
R12b
、-NRx
CH2
C(O)NRx
R12b
或-OR12b
;或兩個R12a
與其所連接之碳原子形成C=O;
R12b
為氮雜環丁烷基、雙環[1.1.1]戊基、C3-6
環烷基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基、二氧雜環戊烷基、二側氧基硫雜氮雜螺[3.3]庚基、二氧離子基四氫硫哌喃基、二氧離子基硫代嗎啉基、咪唑基、嗎啉基、八氫環戊并[c]吡咯基、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氧雜氮雜螺[4.3]辛基、氧雜氮雜螺[4.4]壬基、氧雜環丁烷基、苯基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、吡啶基、吡咯啶基、喹寧環基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或三唑基,各者經0至4個獨立地選自以下之取代基取代:F、Cl、-OH、C1-3
烷基、C1-2
羥烷基、C1-2
烷氧基、-(CH2
)1-2
O(C1-2
烷基)、-NRx
Rx
、-C(O)NRx
Rx
、-S(O)2
(C1-2
烷基)及-CH2
S(O)2
(C1-2
烷基);
各R14a
獨立地為:
(i) H、F、Cl、-OH、C1-5
烷基、C1-2
氟烷基、C1-2
羥烷基、-(CH2
)0-2
OCH3
、-CHRx
NRx
(C1-5
烷基)、-CHRx
NRx
(C1-2
氰基烷基)、-CHRx
NRx
((CH2
)1-2
OCH3
)、-CHRx
N((CH2
)1-2
OCH3
)2
、-CH2
NRx
(CH2
CºCRx
)、-CH2
NRx
CH2
CH2
NRx
Rx
、-(CH2
)1-3
CRx
Rx
NRx
Rx
、-CH(NH2
)(CH2
)3-4
NRx
Rx
、-CH2
NRx
(CH2
)1 - 2
O(C1-3
烷基)、-CH2
NRx
(CH2
)1-2
O(CH2
)1-2
OH、-CH2
NH(CH2
)1-2
S(O)2
OH、-CH2
C(O)NRx
Rx
、-NRx
Ry
、-NRx
(CH2
)2-3
NRx
Rx
、-NRx
C(O)(C1-2
烷基)、-NRx
C(O)(C1-2
氟烷基)、-NRx
C(O)O(C1-3
烷基)、-NRx
C(O)(CH2
)1-2
NRx
Rx
、-NRx
CH2
C(O)CH2
NRx
Rx
、-C(O)(C1-2
烷基)、-C(O)CH2
CRx
Rx
OH、-C(O)CH2
NRx
Rx
、-C(O)NRx
Rx
、-C(O)NRx
(CH2
CN)、-C(O)NRx
(CRx
Rx
)2-3
NRx
Rx
、-C(O)N(CH2
CH3
)(CRx
Rx
)2-3
NRx
Rx
、-C(O)NRx
CH2
C(O)NRx
Rx
、-C(O)NRx
CH2
CH2
NRx
C(O)CH3
、-O(CRx
Rx
)2-3
NRx
Rx
、-S(O)2
NRx
Rx
或-C(O)CH2
S(O)2
(C1-2
烷基);
(ii) 8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、氮雜螺[3.5]壬基、氮雜環丁烷基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、環戊基、環己基、二氮雜環庚烷基、嗎啉基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯啶酮基、喹啉基、喹寧環基、四氫異喹啉基、四氫吡啶基或噻唑啶基,各者經0至2個獨立地選自以下之取代基取代:C1-4
烷基、C1-2
氟烷基、C1-4
羥烷基、-NRx
Rx
、-(CH2
)1-2
NRx
Rx
、-C(O)(C1-2
烷基)、-C(O)CH2
NRx
Rx
、-C(O)O(C1-3
烷基)、-CH2
C(O)NRx
Rx
、C3-6
環烷基、-CH2
(苯基)、-CH2
(吡咯基)、-CH2
(嗎啉基)、-CH2
(甲基哌嗪基)、-CH2
(苯硫基)、甲基哌啶基、異丁基哌啶基及吡啶基;或
(iii) -L3
-R14c
;
各R14b
為F、-CH3
或-OCH3
;
L3
為-(CRx
Rx
)1-3
-、-CH(NH2
)-、-CRx
Rx
NH-、-C(O)-、-C(O)NRx
(CH2
)0-4
-、-NRx
-、-NRx
C(O)-、-NRx
CH2
-、-NRx
CH2
C(O)-、-O-或-O(CH2
)1-2
-;且
R14c
為金剛烷基、氮雜環丁烷基、C3-6
環烷基、二氮雜環庚烷基、咪唑基、吲哚基、嗎啉基、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、苯基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡咯啶酮基、吡咯啶基或四唑基,各者經0至1個選自以下之取代基取代:F、-OH、C1-4
烷基、C1-3
羥烷基、-NRx
Ry
、-NRx
C(O)CH3
、-C(O)(C1-2
烷基)、-C(O)NRx
Rx
、-C(O)N(CH2
CH3
)2
、-C(O)(四氫呋喃基)、-C(O)O(C1-2
烷基)、-CH2
C(O)NRx
Ry
、嗎啉基、甲基哌啶基、吡嗪基、吡啶基及吡咯啶基;
且G、n及p係於第一態樣或第二態樣中定義。
一實施例提供式(I)化合物、其N-氧化物或鹽,其中:
A為:
(i) -O-L1
-R6
;
(ii) -NR7
R8
;
(iii) -L2
-C(O)NR9
R10
;
(iv) -CHRx
R11
、-CH2
CH2
R11
、-CH2
NH2
、-CH2
NHC(O)R11
、-CH2
NHC(O)CH2
CH2
(哌啶基)、-CH2
NHC(O)OCH2
(哌啶基)或-CH2
NHC(O)CH2
CH2
N(CH3
)2
;
(v) -CHR12
R13
,其中R12
及R13
與其所連接之碳原子一起形成選自以下之環狀基團:氮雜雙環[4.1.1]辛基、氮雜環庚烷基、氮雜環丁烷基、C3-6
環烷基、氮雜螺[3.3]庚基、二氮雜螺[4.5]癸酮基、嗎啉基、八氫環戊并[c]吡咯基、哌啶基、吡咯啶基及喹寧環基,各者經0至3個R12a
取代;
(vi) -CH=CH(哌啶基);或
(vii)選自以下之芳族基團:[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑基、吲唑基、異喹啉基、噁二唑基、噁唑基、苯基、吡嗪基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑基、嗒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉酮基、喹啉基、喹噁啉基、四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基、四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪基、四氫異喹啉基、四氫噻唑并[5,4-c]吡啶基、四氫噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻二唑基、噻唑基、硫代噁二唑基及三唑基,各者經0至2個R14a
及0至3個R14b
取代;
L1
為鍵、-CH2
、-CH2
CH2
-、-CH2
C(O)-、-CH2
C(O)NH-、-CH2
C(O)N(CH3
)-、-CH2
C(O)NHCH2
-或-CH2
C(O)NHCH2
CH2
-;
L2
為鍵、-CH(CH3
)、-C(CH3
)2
-或-CH2
CH2
-;
各R5
獨立地為F、Cl、-CN、C1-2
烷基或-OCH3
;
R6
為:
(i)-CH3
、-CH2
C(O)NHCH2
C(CH3
)2
OH、-CH2
C(O)NHCH2
CH2
C(CH3
)2
OH、-CH2
C(O)NHCH2
CH2
NH2
或-CH2
C(O)NHCH2
CHFC(CH3
)2
OH;或
(ii)氮雜雙環[3.2.1]辛基、氮雜螺[5.5]十一烷基、氮雜環丁烷基、環己基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基、二氮雜螺[3.5]壬基、嗎啉基、八氫環戊并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基或喹寧環基,各者經0至2個R6a
取代;
各R6a
獨立地為F、-OH、-CH3
、-CH2
CH2
CH3
、-C(CH3
)2
、-CH2
CH(CH3
)2
、-CH2
CH2
CH2
CF3
、-CH2
CH2
OH、-CH2
CH2
CH2
OH、-CH2
CH(CH3
)OH、-CH2
C(CH3
)2
OH、-CH2
CH2
OCH3
、-NH2
、-N(CH3
)2
、-N(CH2
CH2
CH3
)2
、-CH2
NH2
、-CH2
CH2
NH2
、-CH2
CH2
S(O)2
CH3
、-CH2
C(O)N(CH3
)2
、-C(O)CH2
N(CH3
)2
、氧雜環丁烷基、四氫哌喃基、哌啶基、異丁基哌啶基或-O(哌啶基);
R7
為:
(i) -CH2
CH2
NH2
、-CH2
CH2
NHC(O)CH2
N(CH3
)2
、-CH2
(異丙基氮雜螺[3.5]壬基)、-CH2
(甲基吡咯啶基)、-C(O)(CH2
)1-3
NH2
、-C(O)CH(NH2
)CH2
CH2
CH3
、-C(O)CH(NH2
)CH2
CH(CH3
)2
、-C(O)CH(NH2
)CH(CH3
)CH2
CH3
、-C(O)CH(NH2
)CH2
CH2
C(O)OH、-C(O)CH(NH2
)(CH2
)3-4
NH2
、-C(O)CH(NH2
)(CH2
)1-2
C(O)NH2
、-C(O)CH(NH2
)(環己基)、-C(O)CH(NH2
)(苯基)、-C(O)(胺基環己基)、-C(O)(嗎啉基)、-C(O)(吡咯啶基)、五甲基哌啶基、甲基哌啶基-哌啶基、甲基吡咯啶基-吡咯啶基或經-OCH2
CH2
(吡咯啶基)或-OCH2
CH2
NHCH2
CH3
取代之苯基;或
(ii)經以下取代之環己基:-NRx
(CH2
)2-3
N(CH3
)2
、-NHCH2
CH2
NHCH3
、-NH(甲基哌啶基)、-NH(CH2
)2-3
(嗎啉基)、二甲胺基哌啶基或哌嗪基,其經-CH3
、-CH2
CH3
、-C(CH3
)3
、-CH2
CH(CH3
)2
、-C(O)CH3
、-CH2
CH2
OCH3
、-CH2
(甲基苯基)、-(CH2
)2-3
(吡咯啶基)、環戊基、吡啶基或甲基哌啶基取代;
R7b
為:
(i) -OH、C1-6
烷基、C3-4
氟烷基、C3-4
羥烷基、-CH2
CN、-CH2
CH2
CN、-CH2
CH2
CH2
CºCH、-(CRx
Rx
)1-2
OCH3
、-(CH2
)2-3
S(O)2
CH3
、-(CH2
)1-2
NRx
Rx
、-(CH2
)1-2
C(O)NRx
Rx
、-NRy
Ry
、-NRx
(C1-4
羥烷基)、-NH(CH2
CH2
OCH3
)、-NRy
(C1-2
氰基烷基)、-N(CH2
CH2
CN)2
、-NRx
(C1-2
氟烷基)、-NRx
(C2-4
羥基氟烷基)、-(CH2
)1-2
C(O)NRx
Rx
、-NRx
(CH2
)1-2
C(O)NRx
Rx
、-N((CH2
)1-2
C(O)NRx
Rx
)2
、-NRx
(CH2
)1-2
S(O)2
(C1-2
烷基)、-NRx
(CH2
)1-3
NRx
Rx
、-NRx
CH2
CH2
N(CH3
)2
、-NRx
C(O)(CH2
)1-2
NRx
Rx
、-NRx
(CH2
CH2
S(O)2
CH3
)、-OCH2
CH2
N(CH3
)2
、-C(O)(CRx
Rx
)1-2
NRy
Ry
、-C(O)(CRx
Rx
)1-2
NRy
(C1-4
羥烷基)、-C(O)(CRx
Rx
)1-2
NRx
(CH2
CH2
OCH3
)、-S(O)2
CH2
CH2
N(CH3
)2
、-(CH2
)1-2
R7d
、-NRx
R7d
、-NRx
((CH2
)1-2
R7d
)、-NR7d
R7d
、-N((CH2
)1-2
R7d
)2
、-OR7d
、-C(O)R7d
、-C(O)(CRx
Rx
)1-2
R7d
或-C(O)(CRx
Rx
)1-2
NRx
R7d
;或
(ii)氮雜環庚烷基、氮雜環丁烷基、環丁基、環己基、二氮雜環庚烷基、二側氧基四氫硫哌喃基、二側氧基硫代嗎啉基、嗎啉基、氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氧雜氮雜螺[4.3]辛基、氧雜環丁烷基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶酮基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫哌喃基或噻二唑基,各者經0至1個R8a
及0至3個R8b
取代;
各R7c
獨立地為-CH3
或-CH2
CN;
R7d
為氮雜螺[3.5]壬基、氮雜環丁烷基、雙環[1.1.1]戊基、C3-6
環烷基、二側氧基硫雜氮雜螺[3.3]庚基、嗎啉基、氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氧雜氮雜螺[4.3]辛基、氧雜氮雜螺[4.4]壬基、氧雜環丁烷基、苯基、哌啶基、吡唑基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、噻二唑基或三唑基,各者經0至2個選自F、-OH、C1-3
烷基、-CH2
OH、-OCH3
、-NRx
Rx
、-C(O)CH3
、-S(O)2
CH3
、甲基哌啶基、甲基吡咯啶基、四甲基哌啶基、-OCH2
CH2
(吡咯啶基)及-OCH2
CH2
NHCH2
CH3
之取代基及0至4個選自-CH3
之取代基取代;
R8
為H、-CH3
或-CH2
CH3
;
或R7
及R8
與其所連接之氮原子一起形成選自以下之雜環:氮雜環丁烷基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基、二氮雜雙環[2.2.2]辛基、二氮雜雙環[3.1.1]庚基、二氮雜雙環[3.2.1]辛基、氮雜螺[3.3]庚基、二氮雜螺[2.5]辛基、二氮雜螺[3.3]庚基、二氮雜環庚酮基、二氮雜環庚烷基、二氮雜螺[3.5]壬基、二氮雜螺[5.5]十一烷基、咪唑啶酮基、八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、氧雜二氮雜雙環[3.3.1]壬基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、吡咯啶酮基及吡咯啶基,其中該雜環經0至1個R7b
及0至2個R7c
取代;
R8a
為-OH、-CH3
、-CH2
CH3
、-CH(CH3
)2
、-C(CH3
)3
、-CH2
CH(CH3
)2
、-CH2
CH2
OCH3
、-CH2
CH2
CF3
、-OCH3
、-C(O)CH3
、-C(O)OCH3
、-CH2
(環丙基)、-CH2
(甲基苯基)、-(CH2
)2-3
(吡咯啶基)、-CH2
(甲基吡唑基)、-CH2
(苯硫基)、-NRx
Rx
、環戊基、甲基哌啶基或吡啶基;
各R8b
為-CH3
;
R9
為-CH3
、-CH2
CH2
CF3
、-CH2
CH2
OH、-CH2
C(CH3
)2
OH、-CH2
C(CH3
)2
CH2
OH、-CH2
CHFC(CH3
)2
OH、-CH2
CH2
C(CH3
)2
OH、-CH(CH2
OH)2
、-CH2
CH2
OCH3
、-CH2
CH2
NH2
、-CH2
CH2
N(CH3
)2
、-CH2
CH2
CH2
N(CH3
)2
、-CH2
CH2
C(O)NH2
、-CH2
S(O)2
OH、-CH2
CH2
C(CH3
)2
NHS(O)2
CH3
或-(CH2
)0-3
R9a
;
R9a
為環己基、環庚基、呋喃基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯啶基、喹寧環基、噻唑基或八氫環戊并[c]吡咯基,各者經0至2個獨立地選自以下之取代基取代:-OH、C1-3
烷基、-NH2
、-N(CH3
)2
、氧雜環丁烷基、苯基、哌嗪基、哌啶基及吡咯啶基;
R10
為H、-CH3
、-CH2
CH3
、-CH2
CH2
OCH3
或環丙基;
或R9
及R10
與其所連接之氮原子一起形成選自以下之雜環:氮雜雙環[3.1.1]庚基、氮雜螺[5.5]十一烷基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基、二氮雜雙環[3.1.1]庚基、二氮雜雙環[3.2.0]庚基、二氮雜螺[3.5]壬基、二氮雜螺[4.4]壬基、二氮雜螺[4.5]癸基、二氮雜環庚烷基、吲哚啉基、嗎啉基、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基及吡咯啶基,各者經0至2個R10a
取代;
各R10a
獨立地為-CH3
、-CH2
CH3
、-CH(CH3
)2
、-CH2
OH、-CH2
CH2
OH、-CH2
OCH3
、-CH2
CH2
OCH3
、-CH2
NH2
、-CH2
CH2
NH2
、-CH2
CH2
NH(CH3
)、-CH2
C(O)NH(CH3
)、-CH2
C(O)N(CH3
)2
、-CH2
(甲基三唑基)、-CH2
CH2
(苯基)、-CH2
CH2
(嗎啉基)、-C(O)CH3
、-C(O)NH2
、-C(O)N(CH2
CH3
)2
、-C(O)CH2
NH(CH3
)、-C(O)CH2
N(CH3
)2
、-NH2
、-N(CH3
)2
、-NHC(O)CH3
、-C(O)(呋喃基)、-O(哌啶基)、-C(O)CH2
(二乙基胺甲醯基哌啶基)、甲基哌嗪基、哌啶基、甲基哌啶基、二乙基胺甲醯基哌啶基、異丙基哌啶基、吡啶基、三氟甲基吡啶基、嘧啶基或二氫苯并[d]咪唑酮基;
R11
為氮雜環丁烷基、氮雜螺[3.5]壬基、二氧離子基硫代嗎啉基、六氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯啶基,各者經0至2個獨立地選自以下之取代基取代:F、-CH3
、-CH(CH3
)2
、-CH2
CN、-CH2
(甲基氧雜環丁烷基)、-CH2
(三唑基)、-CH2
(苯基)、-C(O)CH2
N(CH3
)2
、-CH2
C(CH3
)2
OH、-CH2
C(O)N(CH3
)2
、-CH2
CH2
S(O)2
CH3
、-CH2
CH2
S(O)CH3
、氧雜環丁烷基及四氫哌喃基;
各R12a
獨立地為-OH、-CH3
、-CH2
CH2
CH3
、-CH(CH3
)2
、-CH2
CH(CH3
)2
、-CF3
、-CH2
CF3
、-CH2
CH2
CH2
CF3
、-CH2
CN、-CH2
C(CH3
)2
OH、-CH2
CH2
OCH3
、-CH2
C(O)NH(CH3
)、-CH2
C(O)N(CH3
)2
、-CH2
C(O)NH2
、-CH2
CH2
S(O)2
CH3
、-CH2
CH2
NHS(O)2
CH3
、-CH2
NRx
Rx
、-CH2
CH2
NH(CH3
)、-OCH3
、-NRx
Ry
、-NRx
(C2-4
氟烷基)、-NRx
(CH2
CRx
Rx
H2
OCH3
)、-NH(CH2
CN)、-N(CH3
)CH2
N(CH3
)2
、-NH(CH2
C(CH3
)2
OH)、-NRx
(CH2
C(O)NH2
)、-N(CH3
)(OCH3
)、-NRx
CH2
CH2
S(O)2
CH3
、-NHC(O)CH3
、-NHC(O)CH2
CF3
、-NHC(O)CHRx
NH(CH3
)、-NRx
C(O)CH2
N(CH3
)2
、-NHC(O)CH2
N(CH3
)(CH2
CH3
)、-NHC(O)CH2
N(CH2
CH3
)2
、-NHC(O)CH2
NH(CH2
C(CH3
)2
OH)、-NHCH2
C(O)NRx
(CH3
)、-NHS(O)2
CH3
、-C(O)C(CH3
)3
、-C(O)CH(CH2
CH3
)2
、-C(O)CH2
OCH3
、-C(O)CH2
CH2
OCH3
、-C(O)CH2
NH(CH3
)、-C(O)CH2
N(CH3
)2
、-C(O)CH2
CH2
N(CH3
)2
、-C(O)CH(CH3
)NH(CH3
)、-C(O)CH2
N(CH3
)(CH2
CH3
)、-C(O)CH2
N(CH2
CH3
)2
、R12b
、-CH2
R12b
、-C(O)R12b
、-C(O)CH2
R12b
、-C(O)CH2
NHR12b
、-C(O)NRx
R12b
、-NRx
C(O)CH2
R12b
、-NRy
R12b
、-NRx
CH2
R12b
、-N(CH2
CN)R12b
、-NHC(O)CH2
NRx
R12b
、-NHC(O)CH2
NRx
CH2
R12b
、-NHCH2
C(O)NHR12b
或-OR12b
;或兩個R12a
與其所連接之碳原子形成C=O;
R12b
為氮雜環丁烷基、雙環[1.1.1]戊基、環丙基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基、二氧雜環戊烷基、二側氧基硫雜氮雜螺[3.3]庚基、二氧離子基四氫硫哌喃基、二氧離子基硫代嗎啉基、咪唑基、嗎啉基、八氫環戊并[c]吡咯基、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氧雜氮雜螺[4.3]辛基、氧雜氮雜螺[4.4]壬基、氧雜環丁烷基、苯基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、吡啶基、吡咯啶基、喹寧環基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或三唑基,各者經0至4個獨立地選自以下之取代基取代:F、-OH、-CH3
、-CH(CH3
)2
、-CH2
OH、-OCH3
、-CH2
CH2
OCH3
、-NRx
Rx
、-C(O)NH2
、-C(O)N(CH3
)2
、-S(O)2
CH3
及-CH2
S(O)2
CH3
;
各R14a
獨立地為:
(i) H、F、Cl、-OH、-CH3
、-CH(CH3
)2
、-CH(CH3
)(CH2
CH3
)、-CH2
CH2
CH2
C(CH3
)2
、-CF3
、-CH2
CF3
、-CH2
OH、-OCH3
、-CH2
CH2
OCH3
、-CHRx
NRx
(CH3
)、-CH2
N(CH3
)(CH(CH3
)2
)、-CH2
NH(CH2
C(CH3
)3
)、-CH2
NH(CH2
CN)、-CH2
N(CH3
)(CH2
CH2
OCH3
)、-CH2
N(CH2
CH2
OCH3
)2
、-CH2
NRx
(CH2
CºCH)、-CH2
NHCH2
CH2
N(CH3
)2
、-CH2
CH2
NRx
(CH3
)、-CH2
CRx
(CH3
)NH2
、-CH2
CH2
CH2
N(CH3
)2
、-CH2
CH2
CH2
CH2
NH2
、-CH(NH2
)(CH2
)3-4
NH2
、-CH2
NHCH2
CH2
O(C1-3
烷基)、-CH2
NHCH2
CH2
OCH2
CH2
OH、-CH2
NHCH2
CH2
S(O)2
OH、-CH2
C(O)NRx
(CH3
)、-NRx
Rx
、-NH(CH(CH3
)2
)、-NHCH2
CH2
NH(CH3
)、-NHCH2
CH2
CH2
N(CH3
)2
、-NHC(O)CH3
、-NHC(O)CF3
、-NHC(O)OC(CH3
)3
、-NHC(O)CH2
N(CH3
)2
、-NHC(O)CH2
CH2
N(CH3
)2
、-NHCH2
C(O)CH2
NH(CH3
)、-C(O)CH3
、-C(O)CH2
CH(CH3
)OH、-C(O)CH2
NRx
(CH3
)、-C(O)NRx
Rx
、-C(O)NH(CH2
CN)、-C(O)NHCH2
CH2
CH2
NRx
Rx
、-C(O)NHCH2
CH(CH3
)CH2
NH2
、-C(O)NHCH2
C(O)NH2
、-C(O)N(CH3
)CH2
CH2
CH2
N(CH3
)2
、-C(O)N(CH2
CH3
)CH2
CH2
N(CH3
)2
、-OCH2
CH2
CH2
N(CH3
)2
、-C(O)NHCH2
CH2
NHC(O)CH3
、-S(O)2
NH2
或-C(O)CH2
S(O)2
CH3
;
(ii) 8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、氮雜螺[3.5]壬基、氮雜環丁烷基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、環戊基、環己基、二氮雜環庚烷基、嗎啉基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯啶酮基、喹啉基、喹寧環基、四氫異喹啉基、四氫吡啶基或噻唑啶基,各者經0至2個獨立地選自以下之取代基取代:-CH3
、-CH(CH3
)2
、-CH2
CH(CH3
)2
、-CF3
、-CH2
CH2
CF3
、-CH2
CH2
OH、-CH2
CH2
CH(CH3
)OH、-NH2
、-CH2
N(CH3
)2
、-CH2
CH2
NH(CH3
)、-C(O)CH3
、-C(O)CH2
NH(CH3
)、-C(O)CH2
N(CH3
)2
、-C(O)O(C(CH3
)3
)、-CH2
C(O)NRx
(CH3
)、環丁基、環戊基、-CH2
(苯基)、-CH2
(吡咯基)、-CH2
(嗎啉基)、-CH2
(甲基哌嗪基)、-CH2
(苯硫基)、甲基哌啶基、異丁基哌啶基及吡啶基;或
(iii) -L3
-R14c
;
各R14b
為-CH3
;
L3
為-(CH2
)1-3
-、-CH(CH3
)-、-CH(NH2
)-、-CH2
NH-、-C(O)-、-C(O)NH(CH2
)0-4
-、-C(O)N(CH3
)CH2
CH2
-、-NH-、-NHC(O)-、-NHCH2
-、-NHCH2
C(O)-、-O-或-OCH2
CH2-
;
R14c
為金剛烷基、氮雜環丁烷基、環丙基、環己基、二氮雜環庚烷基、咪唑基、吲哚基、嗎啉基、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、苯基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡咯啶酮基、吡咯啶基或四唑基,各者經0至1個選自以下之取代基取代:-OH、-CH3
、-CH(CH3
)2
、-CH2
CH(CH3
)2
、-C(CH3
)2
OH、-NH2
、-N(CH3
)2
、-NH(C(CH3
)2
、-NHC(O)CH3
、-C(O)CH3
、-C(O)NH2
、-C(O)N(CH2
CH3
)2
、-C(O)(四氫呋喃基)、-C(O)OCH2
CH3
、-CH2
C(O)NH(CH(CH3
)2
、嗎啉基、甲基哌啶基、吡嗪基、吡啶基及吡咯啶基;
n為0或1;且
P為0、1、2或3。
一實施例提供式(I)化合物或其鹽,其中:
G為:
(i)
(ii)
(iii)
(iv)
A為:
(i) -OR6
或-O(CRx
Rx
)1-2
-R6
;
(ii) -NR7
R8
;
(iii) -C(O)NR9
R10
;
(iv) -CH2
CH2
R11
;
(v) -CHR12
R13
,其中R12
及R13
與其所連接之碳原子一起形成選自以下之環狀基團:氮雜環丁烷基、C3-6
環烷基、嗎啉基或哌啶基,各者經0至3個R12a
取代;或
(vi)選自經0至1個R14a
取代之吡唑基之芳族基團;
R1
為-CH3
或-CH(CH3
)2
;
各R2
獨立地為Cl、-CH3
、-CH2
CH3
、-CH2
OH、-CH2
CH2
OH、-CH2
CN、-OCH3
、-CH2
OCH3
或-CH2
CH2
S(O)2
CH3
;
R6
為:
(a) -CH3
;或
(b)氮雜環丁烷基、環己基或哌啶基,各者經0至2個R6a
取代;
各R6a
獨立地為-CH3
、-CH2
CH2
CH3
、-C(CH3
)2
、-CH2
C(CH3
)2
OH、-N(CH3
)2
、-N(CH2
CH2
CH3
)2
、-CH2
CH2
S(O)2
CH3
、-CH2
C(O)N(CH3
)2
或四氫哌喃基;
R7
及R8
與其所連接之氮原子一起形成選自以下之雜環:氮雜環丁烷基、二氮雜環庚烷基、二氮雜螺[3.5]壬基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基及吡咯啶基,其中該雜環經0至1個R7b
及0至2個R7c
取代;
R7b
為:
(a) -NRx
Rx
、C1-6
烷基、C2-3
氟烷基、C1-4
羥烷基、C1-2
氰基烷基、-CHRx
CH2
OCH3
、-CH2
C(O)NRx
Rx
、-CH2
CH2
C(O)NRx
Rx
、-(CH2
)2-3
S(O)2
CH3
、-CH2
CH2
NHS(O)2
CH3
、-NRx
Rx
、-N(CH3
)(CH2
CH3
)、-N(CH2
CH3
)2
、-NH(CH2
CN)、-N(CH2
CN)2
、-NRx
CH2
C(O)N(CH3
)2
、-NRx
C(O)CH2
N(CH3
)2
、-NH(CH2
CH2
S(O)2
CH3
)、-N(CH2
C(O)N(CH3
)2
)2
、-S(O)2
CH2
CH2
N(CH3
)2
、-C(O)CH2
CH2
N(CH3
)2
、-C(O)CH2
N(CH3
)2
、-C(O)CH2
NH(CH(CH3
)2
)、-C(O)CH2
NH(CH2
CH2
OCH3
)、-C(O)CH2
NH(CH2
CH2
OH)、-CH2
(環丙基)、-CH2
(甲基氧雜環丁烷基)、-CH2
(四氫呋喃基)、-CH2
(甲基三唑基)、-CH2
CH2
(嗎啉基)、-NRx
(環丁基)、-NRx
(氧雜環丁烷基)、-NRx
(嘧啶基)、-NRx
(四氫哌喃基)、-NHCH2
(甲基磺醯基環丙基)、-NHCH2
(甲基氧雜環丁烷基)、-NHCH2
(甲氧基嘧啶基)、-C(O)CH2
NH(環丁基)、-N(CH2
(二甲氧基嘧啶基))2
、-N(CH2
(甲氧基嘧啶基))2
、-N(CH2
(三唑基))2
、-N(CH2
(甲基三唑基))2
、-N(CH3
)CH2
(環丙基)、-N(CH3
)CH2
(甲基吡唑基)、-N(CH3
)CH2
(嘧啶基)、-N(CH3
)CH2
(甲基嘧啶基)、-N(CH3
)CH2
(二甲氧基嘧啶基)、-N(CH3
)CH2
(甲氧基嘧啶基)、-N(CH3
)CH2
(噻二唑基)、-N(CH3
)CH2
(甲基三唑基)、-NH(CH2
(甲基嘧啶基))2
、-NH(CH2
(噻二唑基)、-C(O)CH2
(氮雜環丁烷基)、-C(O)CH2
(嗎啉基)、-C(O)CH2
(羥基哌啶基)、-C(O)CH2
(吡咯啶基)或-C(O)CH2
NHCH2
(環丙基);或
(b)環丁基、環己基、二側氧基硫代嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、四氫呋喃基或四氫哌喃基,各者經0至1個R8a
及0至3個R8b
取代;
各R7c
獨立地為-CH3
或-CH2
CN;
R8a
為-OH、-CH3
、-CH2
CH3
、-CH(CH3
)2
、-C(CH3
)3
、-CH2
CH(CH3
)2
、-CH2
CH2
OCH3
、-CH2
CH2
CF3
、-C(O)CH3
、-C(O)OCH3
、-CH2
(環丙基)、-CH2
(甲基苯基)、-(CH2
)2-3
(吡咯啶基)、-CH2
(甲基吡唑基)、-CH2
(苯硫基)、-NRx
Rx
、環戊基、甲基哌啶基或吡啶基;
各R8b
為-CH3
;
R9
為-CH2
CH2
CF3
或-CH2
CH2
N(CH3
)2
;
R10
為H或C1-2
烷基;
或R9
及R10
與其所連接之氮原子一起形成選自經-C(O)CH3
或-CH(CH3
)2
取代之哌啶基之雜環;
R11
為氮雜環丁烷基或哌啶基,各者經0至1個選自以下之取代基取代:-CH2
(三唑基)、-CH2
(甲基氧雜環丁烷基)、-C(O)CH2
N(CH3
)2
、-CH2
C(CH3
)2
OH、-CH2
C(O)N(CH3
)2
、-CH2
CH2
S(O)2
CH3
及氧雜環丁烷基;
各R12a
獨立地為-OH、-CH3
、-CH2
CH2
CH3
、-CH(CH3
)2
、-CH2
CH(CH3
)2
、-CH2
CN、-CH2
C(CH3
)2
OH、-CH2
C(O)NH(CH3
)、-CH2
C(O)N(CH3
)2
、-CH2
C(O)NH2
、-C(CH3
)2
CH2
C(O)N(CH3
)2
-、-CH2
CH2
S(O)2
CH3
、-NRx
Ry
、-NRx
(CH2
CHF2
)、-N(Rx
)(CH2
CH2
CF3
)、-NRx
(CH2
CH2
OCH3
)、-NRx
(C1-2
氰基烷基)、-NRx
(CH2
CH2
OH)、-N(CH2
CH2
OH)(CH2
C(O)N(CH3
)2
)、-N(CH2
CH2
OH)(CH2
CH2
S(O)2
CH3
)、-N(CH2
CH2
S(O)2
CH3
)2
、-NRx
(CH2
CH2
OCH3
)、-NRx
CH2
CRx
Rx
S(O)2
CH3
、-NRx
CH2
CH2
S(O)2
CF3
、-NRx
CH2
CH2
S(O)2
NH2
、-NRx
C(O)CH3
、-NRx
C(O)CH2
N(CH3
)2
、-NRx
(CRx
Rx
C(O)NRx
Rx
)、-NHCH2
C(O)NRx
(C(CH3
)3
)、-NRx
(CRx
Rx
C(O)CH2
NRx
Rx
)、-NH(CH2
C(O)N(CH3
)CH2
CH2
OCH3
)、-N(CH2
CH3
)2
、-N(CH2
CH3
)(CH2
C(O)N(CH3
)2
)、-N(CH2
CH3
)(CH2
CH2
S(O)2
CH3
)、-N(CH2
CN)2
、-N(CH2
CN)(CH2
C(O)N(CH3
)2
)、-N(CH2
CN)(CH2
CH2
S(O)2
CH3
)、-N(CH2
C(O)NRx
Rx
)2
、-N(CH2
(甲基氧雜環丁烷基))2
、-C(O)CH2
N(CH3
)2
、-C(O)CH2
CH2
N(CH3
)2
、R12b
、-CH2
R12b
、-NRx
R12b
、-N(環丙基)R12b
、-NRx
CHRx
R12b
、-NHC(O)R12b
、-NHCRx
Rx
C(O)R12b
、-N(CH2
CH3
)(CH2
R12b
)、-N(CH2
CH2
OH)R12b
、-N(CH2
CH2
OH)(CH2
R12b
)、-N(CH2
CN)R12b
、-N(CH2
CN)(CH2
R12b
)或-N(CH2
(甲基氧雜環丁烷基))2
;或兩個R12a
與其所連接之碳原子形成C=O;
R12b
為氮雜螺[3.5]壬基、氮雜環丁烷基、環丙基、環戊基、二側氧基四氫硫呋喃基、二氧離子基四氫硫哌喃基、二側氧基硫雜氮雜螺[3.3]庚基、嗎啉基、氧雜氮雜螺[3.3]庚基、噁唑基、氧雜環丁烷基、苯基、哌嗪酮基、哌啶基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或三唑基,各者經0至4個獨立地選自以下之取代基取代:F、-CN、-CH3
、-CH(CH3
)2
、-CH2
CH(CH3
)2
、-CH2
OH、-CH2
CH2
OH、C1-2
氰基烷基、-OCH3
、-CH2
C(O)NH(CH3
)、-C(O)NRx
Rx
、-S(O)2
CH3
及-CH2
S(O)2
CH3
;且
R14a
為哌啶基或-CH2
CH2
(嗎啉基);
且R5
及n係於第一態樣或第二態樣中定義。
一實施例提供式(I)化合物、其N-氧化物或鹽,其中:
G為:
(i)
(ii)
(iii)
(iv)
A為:
(i) -OR6
或-O(CRx
Rx
)1-2
-R6
;
(ii) -NR7
R8
;
(iii) -C(O)NR9
R10
;
(iv) -CH2
CH2
R11
;
(v) -CHR12
R13
,其中R12
及R13
與其所連接之碳原子一起形成選自以下之環狀基團:氮雜環丁烷基、C3-6
環烷基、嗎啉基或哌啶基,各者經0至3個R12a
取代;或
(vi)選自經0至1個R14a
取代之吡唑基之芳族基團;
R1
為-CH(CH3
)2
;
各R2
獨立地為Cl、-CH3
、-CH2
CH3
、-CH2
OH、-CH2
CH2
OH、-OCH3
、-CH2
OCH3
或-CH2
CH2
S(O)2
CH3
;
R6
為:
(a) -CH3
;或
(b)氮雜環丁烷基、環己基或哌啶基,各者經0至2個R6a
取代;
各R6a
獨立地為-CH3
、-CH2
CH2
CH3
、-C(CH3
)2
、-CH2
C(CH3
)2
OH、-N(CH3
)2
、-N(CH2
CH2
CH3
)2
、-CH2
CH2
S(O)2
CH3
、-CH2
C(O)N(CH3
)2
或四氫哌喃基;
R7
及R8
與其所連接之氮原子一起形成選自以下之雜環:氮雜環丁烷基、二氮雜環庚烷基、二氮雜螺[3.5]壬基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基及吡咯啶基,其中該雜環經0至1個R7b
及0至2個R7c
取代;
R7b
為:
(a) -NRx
Rx
、C1-6
烷基、C2-3
氟烷基、C1-4
羥烷基、C1-2
氰基烷基、-CHRx
CH2
OCH3
、-CH2
C(O)NRx
Rx
、-CH2
CH2
C(O)NRx
Rx
、-(CH2
)2-3
S(O)2
CH3
、-CH2
CH2
NHS(O)2
CH3
、-NRx
Rx
、-N(CH3
)(CH2
CH3
)、-N(CH2
CH3
)2
、-NH(CH2
CN)、-N(CH2
CN)2
、-NRx
CH2
C(O)N(CH3
)2
、-NRx
C(O)CH2
N(CH3
)2
、-NH(CH2
CH2
S(O)2
CH3
)、-N(CH2
C(O)N(CH3
)2
)2
、-S(O)2
CH2
CH2
N(CH3
)2
、-C(O)CH2
CH2
N(CH3
)2
、-C(O)CH2
N(CH3
)2
、-C(O)CH2
NH(CH(CH3
)2
)、-C(O)CH2
NH(CH2
CH2
OCH3
)、-C(O)CH2
NH(CH2
CH2
OH)、-CH2
(環丙基)、-CH2
(甲基氧雜環丁烷基)、-CH2
(四氫呋喃基)、-CH2
(甲基三唑基)、-CH2
CH2
(嗎啉基)、-NRx
(環丁基)、-NRx
(氧雜環丁烷基)、-NRx
(嘧啶基)、-NRx
(四氫哌喃基)、-NHCH2
(甲基磺醯基環丙基)、-NHCH2
(甲基氧雜環丁烷基)、-NHCH2
(甲氧基嘧啶基)、-C(O)CH2
NH(環丁基)、-N(CH2
(二甲氧基嘧啶基))2
、-N(CH2
(甲氧基嘧啶基))2
、-N(CH2
(三唑基))2
、-N(CH2
(甲基三唑基))2
、-N(CH3
)CH2
(環丙基)、-N(CH3
)CH2
(甲基吡唑基)、-N(CH3
)CH2
(嘧啶基)、-N(CH3
)CH2
(甲基嘧啶基)、-N(CH3
)CH2
(二甲氧基嘧啶基)、-N(CH3
)CH2
(甲氧基嘧啶基)、-N(CH3
)CH2
(噻二唑基)、-N(CH3
)CH2
(甲基三唑基)、-NH(CH2
(甲基嘧啶基))2
、-NH(CH2
(噻二唑基)、-C(O)CH2
(氮雜環丁烷基)、-C(O)CH2
(嗎啉基)、-C(O)CH2
(羥基哌啶基)、-C(O)CH2
(吡咯啶基)或-C(O)CH2
NHCH2
(環丙基);或
(b)環丁基、環己基、二側氧基硫代嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、四氫呋喃基或四氫哌喃基,各者經0至1個R8a
及0至3個R8b
取代;
各R7c
獨立地為-CH3
或-CH2
CN;
R8a
為-OH、-CH3
、-CH2
CH3
、-CH(CH3
)2
、-C(CH3
)3
、-CH2
CH(CH3
)2
、-CH2
CH2
OCH3
、-CH2
CH2
CF3
、-C(O)CH3
、-C(O)OCH3
、-CH2
(環丙基)、-CH2
(甲基苯基)、-(CH2
)2-3
(吡咯啶基)、-CH2
(甲基吡唑基)、-CH2
(苯硫基)、-NRx
Rx
、環戊基、甲基哌啶基或吡啶基;
各R8b
為-CH3
;
R9
為-CH2
CH2
CF3
或-CH2
CH2
N(CH3
)2
;
R10
為H或C1-2
烷基;
或R9
及R10
與其所連接之氮原子一起形成選自經-C(O)CH3
或-CH(CH3
)2
取代之哌啶基之雜環;
R11
為氮雜環丁烷基或哌啶基,各者經0至1個選自以下之取代基取代:-CH2
(三唑基)、-CH2
(甲基氧雜環丁烷基)、-C(O)CH2
N(CH3
)2
、-CH2
C(CH3
)2
OH、-CH2
C(O)N(CH3
)2
、-CH2
CH2
S(O)2
CH3
及氧雜環丁烷基;
各R12a
獨立地為-OH、-CH3
、-CH2
CH2
CH3
、-CH(CH3
)2
、-CH2
CH(CH3
)2
、-CH2
CN、-CH2
C(CH3
)2
OH、-CH2
C(O)NH(CH3
)、-CH2
C(O)N(CH3
)2
、-CH2
C(O)NH2
、-C(CH3
)2
CH2
C(O)N(CH3
)2
、-CH2
CH2
S(O)2
CH3
、-NRx
Ry
、-NRx
(CH2
CHF2
)、-N(Rx
)(CH2
CH2
CF3
)、-NRx
(CH2
CH2
OCH3
)、-NRx
(C1-2
氰基烷基)、-NRx
(CH2
CH2
OH)、-N(CH2
CH2
OH)(CH2
C(O)N(CH3
)2
)、-N(CH2
CH2
OH)(CH2
CH2
S(O)2
CH3
)、-N(CH2
CH2
S(O)2
CH3
)2
、-NRx
(CH2
CH2
OCH3
)、-NRx
CH2
CRx
Rx
S(O)2
CH3
、-NRx
CH2
CH2
S(O)2
CF3
、-NRx
CH2
CH2
S(O)2
NH2
、-NRx
C(O)CH3
、-NRx
C(O)CH2
N(CH3
)2
、-NRx
(CRx
Rx
C(O)NRx
Rx
)、-NHCH2
C(O)NRx
(C(CH3
)3
)、-NRx
(CRx
Rx
C(O)CH2
NRx
Rx
)、-NH(CH2
C(O)N(CH3
)CH2
CH2
OCH3
)、-N(CH2
CH3
)2
、-N(CH2
CH3
)(CH2
C(O)N(CH3
)2
)、-N(CH2
CH3
)(CH2
CH2
S(O)2
CH3
)、-N(CH2
CN)2
、-N(CH2
CN)(CH2
C(O)N(CH3
)2
)、-N(CH2
CN)(CH2
CH2
S(O)2
CH3
)、-N(CH2
C(O)NRx
Rx
)2
、-N(CH2
(甲基氧雜環丁烷基))2
、-C(O)CH2
N(CH3
)2
、-C(O)CH2
CH2
N(CH3
)2
、R12b
、-CH2
R12b
、-NRx
R12b
、-N(環丙基)R12b
、-NRx
CHRx
R12b
、-NHC(O)R12b
、-NHCRx
Rx
C(O)R12b
、-N(CH2
CH3
)(CH2
R12b
)、-N(CH2
CH2
OH)R12b
、-N(CH2
CH2
OH)(CH2
R12b
)、-N(CH2
CN)R12b
、-N(CH2
CN)(CH2
R12b
)或-N(CH2
(甲基氧雜環丁烷基))2
;或兩個R12a
與其所連接之碳原子形成C=O;
R12b
為氮雜螺[3.5]壬基、氮雜環丁烷基、環丙基、環戊基、二側氧基四氫硫呋喃基、二氧離子基四氫硫哌喃基、二側氧基硫雜氮雜螺[3.3]庚基、嗎啉基、氧雜氮雜螺[3.3]庚基、噁唑基、氧雜環丁烷基、苯基、哌嗪酮基、哌啶基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或三唑基,各者經0至4個獨立地選自以下之取代基取代:F、-CN、-CH3
、-CH(CH3
)2
、-CH2
CH(CH3
)2
、-CH2
OH、-CH2
CH2
OH、C1-2
氰基烷基、-OCH3
、-CH2
C(O)NH(CH3
)、-C(O)NRx
Rx
、-S(O)2
CH3
及-CH2
S(O)2
CH3
;
R14a
為哌啶基或-CH2
CH2
(嗎啉基);
且G、n、R5
及p係於第一態樣或第二態樣中定義。
一實施例提供式(I)化合物或其鹽,其中G為;A為-CRx
R12
R13
,其中R12
及R13
與其所連接之碳原子一起形成選自以下之環狀基團:氮雜環丁烷基、C4-6
環烷基或哌啶基,各者經0至4個R12a
取代;且R1
、R2
、R2a
、R2b
、R5
、R12a
、n及p係於第一態樣或第二態樣中定義。
一實施例提供式(I)化合物或其鹽,其中G為;A為-CRx
R12
R13
,其中R12
及R13
與其所連接之碳原子一起形成選自以下之環狀基團:環戊基及環己基,各者經0至1個R12a
取代;R1
為-CH(CH3
)2
;R12a
為-NRy
Ry
、-NRx
(C1-3
氟烷基)、-NRx
(CH2
CH2
O(C1-3
烷基))、-NRx
(C1-2
氰基烷基)、-NRx
CH2
NRx
Rx
、-NRx
(C1-4
羥烷基)、-NRx
(CH2
C(O)NRx
Rx
)、-CRx
Rx
R12b
、-NRx
R12b
或-NRx
CRx
Rx
R12b
;R12b
為環丙基、環戊基、二側氧基四氫硫呋喃基、二氧離子基四氫硫哌喃基、嗎啉基、氧雜氮雜螺[3.3]庚基、噁唑基、氧雜環丁烷基、苯基、哌啶基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或三唑基,各者經0至4個獨立地選自以下之取代基取代:F、-CN、-CH3
、-CH(CH3
)2
、-CH2
CH(CH3
)2
、-CH2
OH、-CH2
CH2
OH、C1-2
氰基烷基、-OCH3
、-CH2
C(O)NH(CH3
)、-C(O)NRx
Rx
、-S(O)2
CH3
及-CH2
S(O)2
CH3
;且R2
、R5
、n及p係於第一態樣或第二態樣中定義。
一實施例提供式(I)化合物或其鹽,其中R1
為H、Cl、-CN、C1-4
烷基、C1-2
氟烷基、C1-2
羥烷基或-C(O)O(C1-2
烷基);且G、A、R5
及n係於第一態樣或第二態樣中定義。此實施例包含化合物,其中R1
為-CH3
、-CH2
CH3
、-CH(CH3
)2
、-CH2
CHF2
或-CH2
CF3
。此實施例亦包含化合物,其中R1
為-CH3
或-CH(CH3
)2
。此外,此實施例包含化合物,其中R1
為-CH(CH3
)2
。
一實施例提供式(I)化合物或其鹽,其中各R2
獨立地為F、Cl、-CN、-OH、C1-3
烷基、C1-2
氟烷基、C1-2
氰基烷基、C1-3
羥烷基、C1-2
胺基烷基、-(CH2
)0-2
O(C1-3
烷基)、C3-6
環烷基、-NRx
Rx
、-(CH2
)0-2
C(O)NRx
Rx
、-(CH2
)0-2
S(O)2
(C1-3
烷基)、-CH2
(C3-6
環烷基)、-CH2
(苯基)或苯基;且G、A、R1
、R5
、Rx
及n係於第一態樣或第二態樣中定義。此實施例包含化合物,其中各R2
獨立地為Cl、-CH3
、-CH2
CH3
、-CH2
OH、-CH2
CH2
OH、-CH2
CN、-OCH3
、-CH2
OCH3
或-CH2
CH2
S(O)2
CH3
。此實施例亦包含化合物,其中各R2
獨立地為Cl、-CH3
、-CH2
CH3
、-CH2
OH、-CH2
CH2
OH、-OCH3
、-CH2
OCH3
或-CH2
CH2
S(O)2
CH3
。
一實施例提供式(I)化合物或其鹽,其中A為-O-L1
-R6
;且G、R1
、R5
、R6
、Rx
、L1
及n係於第一態樣或第二態樣中定義。此實施例包含化合物,其中L1
為鍵,-(CRx
Rx
)1-2
-、-CH2
C(O)-、-CH2
C(O)NRx
(CRx
Rx
)0-2
-、-CH2
NRx
C(O)-或-CH2
NRx
C(O)CH2
-;且各R6a
獨立地為F、-OH、C1-4
烷基、C1-4
氟烷基、C1-4
羥烷基、-(CH2
)1-2
OCH3
、-NRx
Rx
、-N(C2-3
烷基)2
、-(CH2
)1-2
NRx
Rx
、-(CH2
)1-2
S(O)2
(C1-2
烷基)、-(CH2
)1-2
C(O)NRx
Rx
、-C(O)CH2
NRx
Rx
、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌啶基、異丁基哌啶基、哌嗪基或-O(哌啶基)。此實施例亦包含化合物,其中各R6a
獨立地為F、-OH、C1-4
烷基、C1-4
氟烷基、C1-4
羥烷基、-(CH2
)1-2
OCH3
、-NRx
Rx
、-(CH2
)1-2
NRx
Rx
、-(CH2
)1-2
S(O)2
(C1-2
烷基)、-(CH2
)1-2
C(O)NRx
Rx
、-C(O)CH2
NRx
Rx
、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌啶基、異丁基哌啶基、哌嗪基或-O(哌啶基)。
一實施例提供式(I)化合物或其鹽,其中A為-O-L1
-R6
;L1
為鍵、-(CRx
Rx
)1-2
-、-CH2
C(O)-、-CH2
C(O)NRx
(CRx
Rx
)0-2
-、-CH2
NRx
C(O)-或-CH2
NRx
C(O)CH2
-;R6
為:(i) C1-2
烷基、-CH2
C(O)NHCH2
CRx
Rx
OH、-CH2
C(O)NHCH2
CH2
CRx
Rx
OH、-CH2
C(O)NHCH2
CH2
NRx
Rx
或-CH2
C(O)NHCH2
CHFCRx
Rx
OH;或(ii)氮雜雙環[3.2.1]辛基、氮雜螺[5.5]十一烷基、氮雜環丁烷基、C3-6
環烷基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基、二氮雜螺[3.5]壬基、嗎啉基、四氫哌喃基、八氫環戊并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基或喹寧環基,各者經0至3個R6a
取代;且各R6a
獨立地為F、-OH、C1-4
烷基、C1-4
氟烷基、C1-4
羥烷基、-(CH2
)1-2
OCH3
、-NRx
Rx
、-N(C2-3
烷基)2
、-(CH2
)1-2
NRx
Rx
、-(CH2
)1-2
S(O)2
(C1-2
烷基)、-(CH2
)1-2
C(O)NRx
Rx
、-C(O)CH2
NRx
Rx
、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌啶基、異丁基哌啶基、哌嗪基或-O(哌啶基)。此實施例亦包含化合物,其中各R6a
獨立地為F、-OH、C1-4
烷基、C1-4
氟烷基、C1-4
羥烷基、-(CH2
)1-2
OCH3
、-NRx
Rx
、-(CH2
)1-2
NRx
Rx
、-(CH2
)1-2
S(O)2
(C1-2
烷基)、-(CH2
)1-2
C(O)NRx
Rx
、-C(O)CH2
NRx
Rx
、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌啶基、異丁基哌啶基、哌嗪基或-O(哌啶基);且G、R1
、R5
、Rx
及n係於第一態樣或第二態樣中定義。
一實施例提供式(I)化合物或其鹽,其中A為-NR7
R8
;且G、R1
、R5
、R7
、R8
、Rx
、Ry
、n及p係於第一態樣或第二態樣中定義。此實施例包含化合物,其中R7
為:(i) -CH2
CH2
NH2
、-CH2
CH2
NHC(O)CH2
N(CH3
)2
、-CH2
(異丙基氮雜螺[3.5]壬基)、-CH2
(甲基吡咯啶基)、-C(O)(CH2
)1-3
NH2
、-C(O)CH(NH2
)CH2
CH2
CH3
、-C(O)CH(NH2
)CH2
CH(CH3
)2
、-C(O)CH(NH2
)CH(CH3
)CH2
CH3
、-C(O)CH(NH2
)CH2
CH2
C(O)OH、-C(O)CH(NH2
)(CH2
)3-4
NH2
、-C(O)CH(NH2
)(CH2
)1-2
C(O)NH2
、-C(O)CH(NH2
)(環己基)、-C(O)CH(NH2
)(苯基)、-C(O)(胺基環己基)、-C(O)(嗎啉基)、-C(O)(吡咯啶基)、五甲基哌啶基、甲基哌啶基-哌啶基、甲基吡咯啶基-吡咯啶基或經-OCH2
CH2
(吡咯啶基)或-OCH2
CH2
NHCH2
CH3
取代之苯基;或(ii)經以下取代之環己基:-NRx
(CH2
)2-3
N(CH3
)2
、-NHCH2
CH2
NHCH3
、-NH(甲基哌啶基)、-NH(CH2
)2-3
(嗎啉基)、二甲胺基哌啶基或經-CH3
、-CH2
CH3
、-C(CH3
)3
、-CH2
CH(CH3
)2
、-C(O)CH3
、-CH2
CH2
OCH3
、-CH2
(甲基苯基)、-(CH2
)2-3
(吡咯啶基)、環戊基、吡啶基或甲基哌啶基取代之哌嗪基;R7b
為:(i) -OH、C1-6
烷基、C3-4
氟烷基、C3-4
羥烷基、-CH2
CN、-CH2
CH2
CN、-CH2
CH2
CH2
CºCH、-(CRx
Rx
)1-2
OCH3
、-(CH2
)2-3
S(O)2
CH3
、-(CH2
)1-2
NRx
Rx
、-(CH2
)1-2
C(O)NRx
Rx
、-NRy
Ry
、-NRx
(C1-4
羥烷基)、-NH(CH2
CH2
OCH3
)、-NRy
(C1-2
氰基烷基)、-N(CH2
CH2
CN)2
、-NRx
(C1-2
氟烷基)、-NRx
(C2-4
羥基氟烷基)、-(CH2
)1-2
C(O)NRx
Rx
、-NRx
(CH2
)1-2
C(O)NRx
Rx
、-N((CH2
)1-2
C(O)NRx
Rx
)2
、-NRx
(CH2
)1-2
S(O)2
(C1-2
烷基)、-NRx
(CH2
)1-3
NRx
Rx
、-NRx
CH2
CH2
N(CH3
)2
、-NRx
C(O)(CH2
)1-2
NRx
Rx
、-NRx
(CH2
CH2
S(O)2
CH3
)、-OCH2
CH2
N(CH3
)2
、-C(O)(CRx
Rx
)1-2
NRy
Ry
、-C(O)(CRx
Rx
)1-2
NRy
(C1-4
羥烷基)、-C(O)(CRx
Rx
)1-2
NRx
(CH2
CH2
OCH3
)、-S(O)2
CH2
CH2
N(CH3
)2
、-(CH2
)1-2
R7d
、-NRx
R7d
、-NRx
((CH2
)1-2
R7d
)、-NR7d
R7d
、-N((CH2
)1-2
R7d
)2
、-OR7d
、-C(O)R7d
、-C(O)(CRx
Rx
)1-2
R7d
或-C(O)(CRx
Rx
)1-2
NRx
R7d
;或(ii)氮雜環庚烷基、氮雜環丁烷基、環丁基、環己基、二氮雜環庚烷基、二側氧基四氫硫哌喃基、二側氧基硫代嗎啉基、嗎啉基、氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氧雜氮雜螺[4.3]辛基、氧雜環丁烷基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶酮基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫哌喃基或噻二唑基,各者經0至1個R8a
及0至3個R8b
取代;R7d
為氮雜螺[3.5]壬基、氮雜環丁烷基、雙環[1.1.1]戊基、C3-6
環烷基、二側氧基硫雜氮雜螺[3.3]庚基、嗎啉基、氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氧雜氮雜螺[4.3]辛基、氧雜氮雜螺[4.4]壬基、氧雜環丁烷基、苯基、哌啶基、吡唑基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、噻二唑基或三唑基,各者經0至2個選自F、-OH、C1-3
烷基、-CH2
OH、-OCH3
、-NRx
Rx
、-C(O)CH3
、-S(O)2
CH3
、甲基哌啶基、甲基吡咯啶基、四甲基哌啶基、-OCH2
CH2
(吡咯啶基)及-OCH2
CH2
NHCH2
CH3
之取代基及0至4個選自-CH3
之取代基取代;R8
為H、-CH3
或-CH2
CH3
;R8a
為-OH、C1-4
烷基、C1-3
氟烷基、-(CH2
)1-2
O(C1-2
烷基)、C1-2
烷氧基、-C(O)(C1-2
烷基)、-C(O)O(C1-2
烷基)、-CH2
(C3-6
環烷基)、-(CH2
)1-2
(甲基苯基)、-(CH2
)1-3
(吡咯啶基)、-(CH2
)1-2
(甲基吡唑基)、-(CH2
)1-2
(苯硫基)、-NRx
Rx
、C3-6
環烷基、甲基哌啶基或吡啶基;且各R8b
獨立地為F或-CH3
。
一實施例提供式(I)化合物或其鹽,其中A為-NR7
R8
;且G、R1
、R5
、R7
、R8
、Rx
及n係於第一態樣或第二態樣中定義。此實施例包含化合物,其中R7
為:(i) R7a
、-CH2
R7a
、-C(O)R7a
、-C(O)CH(NH2
)R7a
、-C(O)(CH2
)1-3
NH2
、-C(O)CH(NH2
)(C1-4
烷基)、-C(O)CH(NH2
)(CH2
)1-2
C(O)OH、-C(O)CH(NH2
)(CH2
)2-4
NH2
或-C(O)CH(NH2
)(CH2
)1-3
C(O)NH2
;或(ii)經一個選自以下之取代基取代之C3-6
環烷基:-NRx
(CH2
)2-3
NRx
Rx
、-NH(CH2
)2-3
NHCH3
、-NH(甲基哌啶基)、-NH(CH2
)2-3
(嗎啉基)、二甲胺基哌啶基及經一個選自C1-4
烷基、-C(O)CH3
、-(CH2
)1-2
OCH3
、-CH2
(甲基苯基)、-(CH2
)2-3
(吡咯啶基)、C3-6
環烷基、吡啶基及甲基哌啶基之取代基取代之哌嗪基;R7b
為:(i) C1-4
烷基、C1-3
羥烷基、-(CH2
)2-3
CºCH、-(CH2
)0-3
NRx
Rx
、-NRx
(CH2
)1-3
NRx
Rx
、-N(CH3
)CH2
CH2
NH2
、-O(CH2
)1-3
NRx
Rx
、-(CH2
)1-2
R7d
、-NHR7d
、-NH(CH2
)1-2
R7d
或-OR7d
;或(ii)氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡咯啶酮基、吡咯啶基或四氫異喹啉基,各者經0至1個R8a
及0至3個R8b
取代;R7d
為氮雜螺[3.5]壬基、C3-6
環烷基、嗎啉基、苯基、哌啶基或吡咯啶基,各者經0至1個選自C1-3
烷基、-NH2
、甲基哌啶基、甲基吡咯啶基、-OCH2
CH2
(吡咯啶基)、-OCH2
CH2
NHCH2
CH3
之取代基及0至4個選自-CH3
之取代基取代;且R8
為H或C1-2
烷基;R8a
為-OH、C1-4
烷基、C1-3
氟烷基、-(CH2
)1-2
O(C1-2
烷基)、-C(O)(C1-2
烷基)、-CH2
(C3-6
環烷基)、-(CH2
)1-2
(甲基苯基)、-(CH2
)1-3
(吡咯啶基)、-(CH2
)1-2
(甲基吡唑基)、-(CH2
)1-2
(苯硫基)、-NRx
Rx
、C3-6
環烷基、甲基哌啶基或吡啶基;且各R8b
獨立地為F或-CH3
。
一實施例提供式(I)化合物或其鹽,其中A為-NR7
R8
;且G、R1
、R5
、R7
、R8
、Rx
、Ry
及n係於第一態樣或第二態樣中定義。此實施例包含化合物,其中R7
及R8
與其所連接之氮原子一起形成選自以下之雜環:氮雜環丁烷基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基、二氮雜雙環[2.2.2]辛基、二氮雜雙環[3.1.1]庚基、二氮雜雙環[3.2.1]辛基、氮雜螺[3.3]庚基、二氮雜螺[2.5]辛基、二氮雜螺[3.3]庚基、二氮雜環庚酮基、二氮雜環庚烷基、二氮雜螺[3.5]壬基、二氮雜螺[5.5]十一烷基、咪唑基、咪唑啶酮基、八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、氧雜二氮雜雙環[3.3.1]壬基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、吡咯啶酮基、吡咯啶基及吡咯基,其中該雜環經0至1個R7b
及0至2個R7c
取代;R7b
為:(i) -OH、C1-6
烷基、C1-4
氟烷基、C1-4
羥烷基、C1-2
胺基烷基、-(CH2
)2-3
CºCH、-(CRx
Rx
)1-2
O(C1-2
烷基)、-(CH2
)1-3
S(O)2
(C1-2
烷基)、-(CH2
)0-3
NRx
Ry
、-(CH2
)1-2
C(O)NRx
Rx
、-NRy
Ry
、-NRx
(C1-4
羥烷基)、-NRy
(C1-2
氰基烷基)、-N(C1-2
氰基烷基)2
、-NRx
(C1-2
氟烷基)、-NRx
(C2-4
羥基氟烷基)、-(CRx
Rx
)1-2
C(O)NRx
Rx
、-NRx
(CH2
)1-2
C(O)NRx
Rx
、-N((CH2
)1-2
C(O)NRx
Rx
)2
、-NRx
(CH2
)1-2
S(O)2
(C1-2
烷基)、-NRx
(CH2
)1-3
NRx
Rx
、-NRx
CH2
CH2
NRx
Rx
、-NRx
C(O)(CH2
)1-2
NRx
Rx
、-NRx
(CH2
CH2
S(O)2
CH3
)、-(CH2
)1-2
NRx
C(O)(CH2
)1-2
NRx
Rx
、-O(CH2
)1-3
NRx
Rx
、-C(O)(CRx
Rx
)1-2
NRy
Ry
、-C(O)(CRx
Rx
)1-2
NRy
(C1-4
羥烷基)、-C(O)(CRx
Rx
)1-2
NRx
(CH2
CH2
OCH3
)、-S(O)2
CH2
CH2
N(CH3
)2
、-(CH2
)1-2
R7d
、-NRx
R7d
、-NRx
((CH2
)1-2
R7d
)、-NR7d
R7d
、-N((CH2
)1-2
R7d
)2
、-OR7d
、-C(O)R7d
、-C(O)(CRx
Rx
)1-2
R7d
或-C(O)(CRx
Rx
)1-2
NRx
R7d
;或(ii)氮雜環庚烷基、氮雜環丁烷基、C3-6
環烷基、二氮雜環庚烷基、二側氧基四氫硫哌喃基、二側氧基硫代嗎啉基、嗎啉基、氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氧雜氮雜螺[4.3]辛基、氧雜環丁烷基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶酮基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫哌喃基或噻二唑基,各者經0至1個R8a
及0至3個R8b
取代;各R7c
獨立地為F、-CH3
或-CH2
CN;R7d
為氮雜螺[3.5]壬基、氮雜環丁烷基、雙環[1.1.1]戊基、C3-6
環烷基、二側氧基硫雜氮雜螺[3.3]庚基、嗎啉基、氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氧雜氮雜螺[4.3]辛基、氧雜氮雜螺[4.4]壬基、氧雜環丁烷基、苯基、哌啶基、吡唑基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、噻二唑基或三唑基,各者經0至2個獨立地選自F、-OH、C1-3
烷基、C1-2
羥烷基、C1-2
烷氧基、-NRx
Rx
、-C(O)CH3
、-S(O)2
CH3
、甲基哌啶基、甲基吡咯啶基、四甲基哌啶基、-OCH2
CH2
(吡咯啶基)及-OCH2
CH2
NHCH2
CH3
之取代基及0至4個選自-CH3
之取代基取代;R8a
為-OH、C1-4
烷基、C1-3
氟烷基、-(CH2
)1-2
O(C1-2
烷基)、C1-2
烷氧基、-C(O)(C1-2
烷基)、-C(O)O(C1-2
烷基)、-CH2
(C3-6
環烷基)、-(CH2
)1-2
(甲基苯基)、-(CH2
)1-3
(吡咯啶基)、-(CH2
)1-2
(甲基吡唑基)、-(CH2
)1-2
(苯硫基)、-NRx
Rx
、C3-6
環烷基、甲基哌啶基或吡啶基;且各R8b
獨立地為F或-CH3
。
一實施例提供式(I)化合物或其鹽,其中A為-NR7
R8
;且G、R1
、R5
、R7
、R8
及n係於第一態樣或第二態樣中定義。此實施例包含化合物,其中R7
及R8
與其所連接之氮原子一起形成選自以下之雜環:氮雜環丁烷基、二氮雜環庚酮基、二氮雜環庚烷基、二氮雜螺[3.5]壬基、二氮雜螺[5.5]十一烷基、咪唑基、咪唑啶酮基、八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶酮基、吡咯啶基及吡咯基,其中該雜環經0至1個R7b
及0至2個R7c
取代;R7b
為:(i) C1-4
烷基、C1-3
羥烷基、-(CH2
)2-3
CºCH、-(CH2
)0-3
NRx
Rx
、-NRx
(CH2
)1-3
NRx
Rx
、-N(CH3
)CH2
CH2
NH2
、-O(CH2
)1-3
NRx
Rx
、-(CH2
)1-2
R7d
、-NHR7d
、-NH(CH2
)1-2
R7d
或-OR7d
;或(ii)氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡咯啶酮基、吡咯啶基或四氫異喹啉基,各者經0至1個R8a
及0至3個R8b
取代;各R7c
獨立地為F、-CH3
或-CH2
CN;R8a
為-OH、C1-4
烷基、C1-3
氟烷基、-(CH2
)1-2
O(C1-2
烷基)、-C(O)(C1-2
烷基)、-CH2
(C3-6
環烷基)、-(CH2
)1-2
(甲基苯基)、-(CH2
)1-3
(吡咯啶基)、-(CH2
)1-2
(甲基吡唑基)、-(CH2
)1-2
(苯硫基)、-NRx
Rx
、C3-6
環烷基、甲基哌啶基或吡啶基;且各R8b
獨立地為F或-CH3
。
一實施例提供式(I)化合物或其鹽,其中A為-(CRx
Rx
)1-3
R11
、-(CRx
Rx
)1-3
NRx
C(O)R11
或-(CRx
Rx
)1-2
NRx
C(O)(CH2
)1-2
NRx
Rx
;且G、R1
、R5
、R11
、Rx
及n係於第一態樣或第二態樣中定義。此實施例包含化合物,其中R11
為氮雜環丁烷基、氮雜螺[3.5]壬基、二氧離子基硫代嗎啉基、六氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基或吡咯啶基,各者經0至3個獨立地選自以下之取代基取代:F、Cl、-CN、C1-3
烷基、C1-2
胺基烷基、-CH2
(甲基氧雜環丁烷基)、-CH2
(三唑基)、-CH2
(苯基)、-C(O)CH2
NRx
Rx
、-CH2
CRx
Rx
OH、-CH2
C(O)NRx
Rx
、-CH2
CH2
S(O)2
(C1-3
烷基)、-CH2
CH2
S(O)(C1-3
烷基)、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基及四氫哌喃基。此實施例亦包含化合物,其中R11
為氮雜環丁烷基、氮雜螺[3.5]壬基、二氧離子基硫代嗎啉基、六氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基或吡咯啶基,各者經0至3個獨立地選自以下之取代基取代:F、Cl、-CN、C1-3
烷基、C1-2
胺基烷基、-CH2
(苯基)、-C(O)CH2
NRx
Rx
、-CH2
CRx
Rx
OH、-CH2
C(O)NRx
Rx
、-CH2
CH2
S(O)2
(C1-3
烷基)、-CH2
CH2
S(O)(C1-3
烷基)、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基及四氫哌喃基。
一實施例提供式(I)化合物或其鹽,其中A為-CRx
R12
R13
,其中R12
及R13
與其所連接之碳原子一起形成選自以下之環狀基團:氮雜雙環[4.1.1]辛基、氮雜環庚烷基、氮雜環丁烷基、C3-7
環烷基、二氮雜環庚烷基、氮雜螺[3.3]庚基、二氮雜螺[4.5]癸酮基、嗎啉基、八氫環戊并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基及喹寧環基,各者經0至4個R12a
取代;且G、R1
、R5
、R12
、R13
、Rx
、Ry
及n係於第一態樣或第二態樣中定義。此實施例包含化合物,其中R12
及R13
與其所連接之碳原子一起形成選自以下之環狀基團:氮雜雙環[4.1.1]辛基、氮雜環庚烷基、氮雜環丁烷基、C3-7
環烷基、二氮雜環庚烷基、二氮雜螺[4.5]癸酮基、嗎啉基、八氫環戊并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基及喹寧環基,各者經0至4個R12a
取代。此實施例亦包含化合物,其中各R12a
獨立地為-OH、C1-4
烷基、C1-3
氟烷基、C1-2
氰基烷基、C1-4
羥烷基、-(CH2
)1-2
O(C1-2
烷基)、-CH2
C(O)NRx
Rx
、-(CH2
)1-2
S(O)2
(C1-2
烷基)、-(CH2
)1-2
NHS(O)2
(C1-2
烷基)、-(CH2
)1-2
NRx
Rx
、C1-2
烷氧基、-NRy
Ry
、-NRx
(C1-3
氟烷基)、-NRx
(CH2
CH2
O(C1-2
烷基))、-NRx
(C1-2
氰基烷基)、-NRx
CH2
NRx
Rx
、-NRx
(C1-4
羥烷基)、-NRx
(CH2
C(O)NH2
)、-NRx
(OCH3
)、-NRx
CH2
CH2
S(O)2
(C1-2
烷基)、-NRx
C(O)CH3
、-NRx
C(O)(C1-2
氟烷基)、-NRx
C(O)CRx
Rx
NRx
Rx
、-NRx
C(O)CH2
NRy
Ry
、-NRx
C(O)CH2
NRx
(C1-4
羥烷基)、-NRx
CH2
C(O)NRx
Rx
、-NRx
S(O)2
CH3
、-C(O)(C1-5
烷基)、-C(O)CH2
O(C1-2
烷基)、-C(O)CH2
CH2
O(C1-2
烷基)、-C(O)(CH2
)1-2
NRx
Rx
、-C(O)CHRx
NRy
Ry
、R12b
、-CRx
Rx
R12b
、-C(O)R12b
、-C(O)CH2
NRx
R12b
、-C(O)NRx
R12b
、-NRx
C(O)CRx
Rx
R12b
、-NRx
R12b
、-NRx
CRx
Rx
R12b
、-NRx
C(O)CH2
NRx
R12b
、-NRx
C(O)CH2
NRx
CH2
R12b
、-NRx
CH2
C(O)NRx
R12b
或-OR12b
;且R12b
為氮雜環丁烷基、雙環[1.1.1]戊基、C3-6
環烷基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基、二氧雜環戊烷基、二側氧基硫雜氮雜螺[3.3]庚基、二氧離子基四氫硫哌喃基、二氧離子基硫代嗎啉基、咪唑基、嗎啉基、八氫環戊并[c]吡咯基、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氧雜氮雜螺[4.3]辛基、氧雜氮雜螺[4.4]壬基、氧雜環丁烷基、苯基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、吡啶基、吡咯啶基、喹寧環基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或三唑基,各者經0至4個獨立地選自以下之取代基取代:F、Cl、-OH、C1-3
烷基、C1-2
羥烷基、C1-2
烷氧基、-(CH2
)1-2
O(C1-2
烷基)、-NRx
Rx
、-C(O)NRx
Rx
及-CH2
S(O)2
(C1-2
烷基)。
一實施例提供式(I)化合物或其鹽,其中A為選自以下之芳族基團:[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑基、吲唑基、異喹啉基、噁二唑基、噁唑基、苯基、吡嗪基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑基、嗒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉酮基、喹啉基、喹噁啉基、四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基、四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪基、四氫異喹啉基、四氫噻唑并[5,4-c]吡啶基、四氫噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻二唑基、噻唑基、硫代噁二唑基及三唑基,各者經0至2個R14a
及0至3個R14b
取代;且G、R1
、R5
、R14a
、R14b
、Rx
、Ry
及n係於第一態樣中定義。此實施例包含化合物,其中各R14a
獨立地為:(i) H、F、Cl、-OH、C1-5
烷基、C1-2
氟烷基、C1-2
羥烷基、-(CH2
)0-2
OCH3
、-CHRx
NRx
(C1-5
烷基)、-CHRx
NRx
(C1-2
氰基烷基)、-CHRx
NRx
((CH2
)1-2
OCH3
)、-CHRx
N((CH2
)1-2
OCH3
)2
、-CH2
NRx
(CH2
CºCRx
)、-CH2
NRx
CH2
CH2
NRx
Rx
、-(CH2
)1-3
CRx
Rx
NRx
Rx
、-CH(NH2
)(CH2
)3-4
NRx
Rx
、-CH2
NRx
(CH2
)1-2
O(C1-3
烷基)、-CH2
NRx
(CH2
)1-2
O(CH2
)1-2
OH、-CH2
NH(CH2
)1-2
S(O)2
OH、-CH2
C(O)NRx
Rx
、-NRx
Ry
、-NRx
(CH2
)2-3
NRx
Rx
、-NRx
C(O)(C1-2
烷基)、-NRx
C(O)(C1-2
氟烷基)、-NRx
C(O)O(C1-3
烷基)、-NRx
C(O)(CH2
)1-2
NRx
Rx
、-NRx
CH2
C(O)CH2
NRx
Rx
、-C(O)(C1-2
烷基)、-C(O)CH2
CRx
Rx
OH、-C(O)CH2
NRx
Rx
、-C(O)NRx
Rx
、-C(O)NRx
(CH2
CN)、-C(O)NRx
(CRx
Rx
)2-3
NRx
Rx
、-C(O)N(CH2
CH3
)(CRx
Rx
)2-3
NRx
Rx
、-C(O)NRx
CH2
C(O)NRx
Rx
、-C(O)NRx
CH2
CH2
NRx
C(O)CH3
、-O(CRx
Rx
)2-3
NRx
Rx
、-S(O)2
NRx
Rx
或-C(O)CH2
S(O)2
(C1-2
烷基);(ii) 8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、氮雜螺[3.5]壬基、氮雜環丁烷基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、環戊基、環己基、二氮雜環庚烷基、嗎啉基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯啶酮基、喹啉基、喹寧環基、四氫異喹啉基、四氫吡啶基或噻唑啶基,各者經0至2個獨立地選自以下之取代基取代:C1-4
烷基、C1-2
氟烷基、C1-4
羥烷基、-NRx
Rx
、-(CH2
)1-2
NRx
Rx
、-C(O)(C1-2
烷基)、-C(O)CH2
NRx
Rx
、-C(O)O(C1-3
烷基)、-CH2
C(O)NRx
Rx
、C3-6
環烷基、-CH2
(苯基)、-CH2
(吡咯基)、-CH2
(嗎啉基)、-CH2
(甲基哌嗪基)、-CH2
(苯硫基)、甲基哌啶基、異丁基哌啶基及吡啶基;或(iii)-L3
-R14c
;各R14b
為F、-CH3
或-OCH3
;且R14c
為金剛烷基、氮雜環庚烷基、氮雜環丁烷基、C3-7
環烷基、二氮雜環庚烷基、咪唑基、吲哚基、嗎啉基、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、苯基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡咯啶酮基、吡咯啶基、吡咯基、三唑基或四唑基,各者經0至1個選自以下之取代基取代:F、-OH、C1-4
烷基、C1-3
羥烷基、-NRx
Ry
、-NRx
C(O)CH3
、-C(O)(C1-2
烷基)、-C(O)NRx
Rx
、-C(O)N(CH2
CH3
)2
、-C(O)(四氫呋喃基)、-C(O)O(C1-2
烷基)、-CH2
C(O)NRx
Ry
、嗎啉基、甲基哌啶基、吡嗪基、吡啶基及吡咯啶基。
一實施例提供式(I)化合物,其N-氧化物或鹽,其中該化合物具有以下結構:
其中G、R1
、R2
、R5
、R7b
、R7c
、n及p係於第一態樣或第二態樣中定義。此實施例包含化合物,其中G為;且R1
為-CH(CH3
)2
。此實施例亦包含化合物,其中n為0。
一實施例提供式(I)化合物,其N-氧化物或鹽,其中該化合物具有以下結構:
其中G、R1
、R2
、R5
、R7b
、R7c
、n及p係於第一態樣或第二態樣中定義。此實施例包含化合物,其中G為;且R1
為-CH(CH3
)2
。此實施例亦包含化合物,其中n為0。
一實施例提供式(I)化合物,其N-氧化物或鹽,其中該化合物具有以下結構:
其中G、R1
、R2
、R5
、R7b
、R7c
、n及p係於第一態樣或第二態樣中定義。此實施例包含化合物,其中G為;且R1
為-CH(CH3
)2
。此實施例亦包含化合物,其中n為0。
一實施例提供式(I)化合物,其N-氧化物或鹽,其中該化合物具有以下結構:
其中R7b
為-C(O)(CRx
Rx
)1-2
NRy
Ry
、-C(O)(CRx
Rx
)1-2
NRy
(C1-4
羥烷基)或-C(O)(CRx
Rx
)1-2
NRx
(CH2
CH2
OCH3
);且G、R1
、R2
、R5
、Rx
、Ry
、n及p係於第一態樣或第二態樣中定義。此實施例包含化合物,其中G為;R1
為-CH(CH3
)2
;且n為0。此實施例亦包含化合物,其中R7b
為-C(O)(CRx
Rx
)1-2
NRy
Ry
。此外,此實施例包含化合物,其中G為;R1
為-CH(CH3
)2
;R7b
為-C(O)CH2
N(CH3
)2
或-C(O)CH2
CH2
N(CH3
)2
或且n為0。
一實施例提供式(I)化合物,其N-氧化物或鹽,其中該化合物具有以下結構:
其中G、R1
、R2
、R5
、R7b
、n及p係於第一態樣或第二態樣中定義。此實施例包含化合物,其中G為;且R1
為-CH(CH3
)2
。此實施例亦包含化合物,其中n為0。
一實施例提供式(I)化合物,其N-氧化物或鹽,其中該化合物具有以下結構:
其中G、R1
、R2
、R5
、R7b
、n及p係於第一態樣或第二態樣中定義。此實施例包含化合物,其中G為;且R1
為-CH(CH3
)2
。此實施例亦包含化合物,其中G為。此外,此實施例包含化合物,其中n為0。
一實施例提供式(I)化合物,其N-氧化物或鹽,其中該化合物具有以下結構:
其中G、R1
、R2
、R5
、R12a
、n及p係於第一態樣或第二態樣中定義。此實施例包含化合物,其中G為;且R1
為-CH(CH3
)2
。此實施例亦包含化合物,其中n為0。
一實施例提供式(I)化合物,其N-氧化物或鹽,其中該化合物具有以下結構:
其中G、R1
、R2
、R5
、R12a
、n及p係於第一態樣或第二態樣中定義。此實施例包含化合物,其中G為;且R1
為-CH(CH3
)2
。此實施例亦包含化合物,其中n為0。
一實施例提供式(I)化合物,其N-氧化物或鹽,其中該化合物具有以下結構:
其中G、R1
、R2
、R5
、R12a
、n及p係於第一態樣或第二態樣中定義。此實施例包含化合物,其中G為;且R1
為-CH(CH3
)2
。此實施例亦包含化合物,其中n為0。
一實施例提供式(I)化合物,其N-氧化物或鹽,其中該化合物具有以下結構:
其中G、R1
、R2
、R5
、R12a
、n及p係於第一態樣或第二態樣中定義。此實施例包含化合物,其中G為;且R1
為-CH(CH3
)2
。此實施例亦包含化合物,其中G為。此外,此實施例包含化合物,其中n為0。
一實施例提供式(I)化合物,其N-氧化物或鹽,其中該化合物具有以下結構:
其中G、R1
、R2
、R5
、R12a
、n及p係於第一態樣或第二態樣中定義。此實施例包含化合物,其中G為;且R1
為-CH(CH3
)2
。此實施例亦包含化合物,其中G為。此外,此實施例包含化合物,其中n為0。
一實施例提供式(I)化合物,其N-氧化物或鹽,其中該化合物具有以下結構:
其中R12a
為-NRx
CRx
Rx
R12b
;R12b
為C3-6
環烷基,各者經-S(O)2
(C1-2
烷基)或-CH2
S(O)2
(C1-2
烷基)取代;且G、R1
、R2
、R5
、Rx
、n及p係於第一態樣或第二態樣中定義。此實施例包含化合物,其中G為;且R1
為-CH(CH3
)2
。此實施例亦包含化合物,其中G為;R1
為-CH(CH3
)2
;R12b
為經-S(O)2
(C1-2
烷基)或-CH2
S(O)2
(C1-2
烷基)取代之環丙基;且n為0。
一實施例提供式(I)化合物,其N-氧化物或鹽,其中:
G為
R1
為-CH(CH3
)2
;各R2
獨立地為Cl、-CH3
、-CH2
CH3
、-CH2
OH、-CH2
CH2
OH、-CH2
CN、-OCH3
、-CH2
OCH3
或-CH2
CH2
S(O)2
CH3
;且A為-CRx
R12
R13
,其中R12
及R13
與其所連接之碳原子一起形成選自以下之環狀基團:氮雜螺[3.3]庚基、C4-6
環烷基、、、、及;各者經0至2個R12a
取代;且R2a
、R2b
、R5
、R12a
、n及p係於第一態樣或第二態樣中定義。
一實施例提供式(I)化合物或其鹽,其中:
G為或;R1
為-CH(CH3
)2
;各R2
獨立地為-CH3
或-OCH3
;A為-CH2
CH2
R11
;且R11
為氮雜環丁烷基或哌啶基,各者經0至2個獨立地選自以下之取代基取代:-CH2
(甲基氧雜環丁烷基)、-CH2
(三唑基)、-C(O)CH2
N(CH3
)2
、-CH2
C(CH3
)2
OH、-CH2
C(O)N(CH3
)2
、-CH2
CH2
S(O)2
CH3
及氧雜環丁烷基;且R5
、n及p係於第一態樣或第二態樣中定義。
一實施例提供式(I)化合物或其鹽,其中:
G為;A為-C(O)NR9
R10
;R1
為-CH(CH3
)2
;各R2
為-OCH3
;R9
為-CH2
CH2
CF3
、-CH2
CH2
N(CH3
)2
或-(CH2
)0-3
R9a
;R9a
為經-CH(CH3
)2
取代之哌啶基;R10
為H、-CH3
或-CH2
CH3
;或R9
及R10
與其所連接之氮原子一起形成選自經-C(O)CH3
取代之哌嗪基之雜環;且R5
、n及p係於第一態樣或第二態樣中定義。
一實施例提供式(I)化合物或其鹽,其中:
G為;A為-NR7
R8
;R1
為-CH(CH3
)2
;各R2
獨立地為-CH3
、-CH2
OH或-OCH3
;R7
及R8
與其所連接之氮原子一起形成選自以下之雜環:氮雜環丁烷基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基、二氮雜雙環[2.2.2]辛基、二氮雜雙環[3.1.1]庚基、二氮雜雙環[3.2.1]辛基、氮雜螺[3.3]庚基、二氮雜螺[2.5]辛基、二氮雜螺[3.3]庚基、二氮雜環庚烷基、二氮雜螺[3.5]壬基、氧雜二氮雜雙環[3.3.1]壬基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基及吡咯啶基,其中該雜環經0至1個R7b
及0至2個R7c
取代;R7b
為:(i) -OH、C1-6
烷基、C3-4
氟烷基、C3-4
羥烷基、-CH2
CN、-CH2
CH2
CN、-(CRx
Rx
)1-2
OCH3
、-(CH2
)2-3
S(O)2
CH3
、-(CH2
)2-3
NHS(O)2
CH3
、-(CH2
)1-2
NRx
Rx
、-(CH2
)1-2
C(O)NRx
Rx
、-NRy
Ry
、-NRx
(C1-4
羥烷基)、-NH(CH2
CH2
OCH3
)、-N(CH2
CH2
CN)2
、-(CH2
)1-2
C(O)NRx
Rx
、-N((CH2
)1-2
C(O)NRx
Rx
)2
、-NRx
C(O)(CH2
)1-2
NRx
Rx
、-NRx
(CH2
CH2
S(O)2
CH3
)、-C(O)(CRx
Rx
)1-2
NRy
Ry
、-C(O)(CRx
Rx
)1-2
NRx
(CH2
CH2
OCH3
)、-NRx
R7d
、-NRx
((CH2
)1-2
R7d
)、-NR7d
R7d
、-N((CH2
)1-2
R7d
)2
、-C(O)R7d
或-C(O)(CRx
Rx
)1-2
R7d
;或(ii)氮雜環丁烷基、環丁基、環己基、二側氧基四氫硫哌喃基、二側氧基硫代嗎啉基、嗎啉基、氧雜氮雜螺[4.3]辛基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、嘧啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或噻二唑基,各者經0至1個R8a
及0至3個R8b
取代;各R7c
獨立地為-CH3
或-CH2
CN;各R7d
獨立地為氮雜環丁烷基、C3-6
環烷基、二側氧基硫雜氮雜螺[3.3]庚基、嗎啉基、氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氧雜氮雜螺[4.3]辛基、氧雜氮雜螺[4.4]壬基、氧雜環丁烷基、哌啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯啶基、四氫哌喃基、噻二唑基或三唑基,各者經0至2個選自F、-OH、C1-3
烷基、-CH2
OH、-OCH3
、-NRx
Rx
及-S(O)2
CH3
之取代基取代;R8a
為-OH、-CH3
、-OCH3
、-C(O)CH3
或-C(O)OCH3
;各R8b
為-CH3
;且R2
、Rx
、Ry
、R5
、n及p係於第一態樣或第二態樣中定義。
一實施例提供式(I)化合物或其鹽,其中:
G為;A為-O-L1
-R6
;L1
為鍵或-CH2
-;R1
為-CH(CH3
)2
;各R2
獨立地為-CH3
或-OCH3
;R6
為:(i) -CH3
;或(ii)氮雜環丁烷基、環己基或哌啶基,各者經0至2個R6a
取代;各R6a
獨立地為-CH3
、-CH2
CH2
CH3
、-C(CH3
)2
、-CH2
C(CH3
)2
OH、-N(CH3
)2
、-N(CH2
CH2
CH3
)2
、-CH2
CH2
S(O)2
CH3
、-CH2
C(O)N(CH3
)2
或四氫哌喃基;且R5
、n及p係於第一態樣或第二態樣中定義。
一實施例提供式(I)化合物或其鹽,其中:
G為;R1
為-CH(CH3
)2
;A為-CHR12
R13
,其中R12
及R13
與其所連接之碳原子一起形成環己基;R1
為-CH(CH3
)2
;且n為0。
一實施例提供式(I)化合物或其鹽,其中:
G為;R1
為-CH(CH3
)2
;各R2
獨立地為-CH3
或-OCH3
;
A為-CHR12
R13
,其中R12
及R13
與其所連接之碳原子一起形成經R12a
取代之C4-6
環烷基;
R12a
為:
p為1或2;且n為0或1。此實施例包含化合物,其中R12
及R13
與其所連接之碳原子一起形成經R12a
取代之環己基。
一實施例提供式(I)化合物或其鹽,其中A為:;且G、R1
、R2
、R5
、R12a
、n及p係於第一態樣中定義。此實施例包含化合物,其中G為;R1
為-CH(CH3
)2
;且n為0。此實施例亦包含化合物,其中G為;R1
為-CH(CH3
)2
;R12a
為: 且n為0。
一實施例提供式(I)化合物,其N-氧化物或鹽,其中該化合物係選自實例1至1078。
一實施例提供式(I)化合物,其N-氧化物或鹽,其中該化合物係選自實例1至736。
一實施例提供式(I)化合物,其N-氧化物或鹽,其中該化合物係選自實例737至1078。
本發明可在不背離其精神或基本屬性下以其他特定形式實施。本發明涵蓋本文中所指出之本發明態樣及/或實施例之所有組合。應瞭解,本發明之任何及所有實施例可與任何其他實施例結合以描述額外實施例。亦應瞭解,意欲將該等實施例之個別要素與來自任何實施例之任何及所有其他要素組合以描述額外實施例。
定義
本發明之特徵及優點可由一般技術者閱讀下列詳細描述後更容易理解。應瞭解,出於清楚原因,於分開實施例之背景下,以上及以下所述本發明之某些特徵亦可經組合以形成單一實施例。相反,出於簡潔原因,於單一實施例之背景下所述之本發明之各種特徵亦可經組合以便形成其子組合。本文中識別為示例性或較佳之實施例意欲係說明性且非限制性。
除非本文中另有明確指明,否則呈單數之參考亦可包含複數。例如,「一(a/an)」可係指一個或一或多個。
如本文中所用,短語「化合物」係指至少一種化合物。例如,式(I)化合物包含一種式(I)化合物及兩種或更多種式(I)化合物。
除非另有指定,否則具有未滿足價之任何雜原子假定具有足以滿足價之氫原子。
本文中闡述之定義優先於以引用的方式併入本文中之任何專利、專利申請案及/或專利申請公開案中闡述之定義。
以下列出用於描述本發明之各種術語之定義。在整篇說明書個別地或作為更大基團之一部分使用該等術語(除非於特定情況下以其他方式限制其)時,此等定義適用於該等術語。
整篇說明書,基團及其取代基可由熟習此項領域者選擇以提供穩定部分及化合物。
如本文中所用,術語「鹵基」及「鹵素」係指F、Cl、Br及I。
術語「氰基」係指基團-CN。
術語「胺基」係指基團-NH2
。
術語「側氧基」係指基團=O。
如本文中所用,術語「烷基」係指含有(例如) 1至12個碳原子、1至6個碳原子及1至4個碳原子之分支鏈及直鏈飽和脂族烴基二者。烷基之實例包括(但不限於)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如,正丙基及異丙基)、丁基(例如,正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基)及戊基(例如,正戊基、異戊基、新戊基)、正己基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基及4-甲基戊基。當於符號「C」後以下標出現數字時,該下標更特異性限定特定基團可含有之碳原子數。例如,「C1-6
烷基」表示含有1至6個碳原子之直鏈及分支鏈烷基。
如本文中所用,術語「氟烷基」意欲包含經一或多個氟原子取代之分支鏈及直鏈飽和脂族烴基二者。例如,「C1-4
氟烷基」意欲包含經一或多個氟原子取代之C1
、C2
、C3
及C4
烷基。氟烷基之代表性實例包括(但不限於) -CF3
及-CH2
CF3
。
術語「氰基烷基」包含經一或多個氰基取代之分支鏈及直鏈飽和烷基二者。例如,「氰基烷基」包含-CH2
CN、-CH2
CH2
CN及C1-4
氰基烷基。
術語「胺基烷基」包含經一或多個胺基取代之分支鏈及直鏈飽和烷基二者。例如,「胺基烷基」包含-CH2
NH2
、-CH2
CH2
NH2
及C1-4
胺基烷基。
術語「羥烷基」包含經一或多個羥基取代之分支鏈及直鏈飽和烷基二者。例如,「羥烷基」包含-CH2
OH、-CH2
CH2
OH及C1-4
羥烷基。
術語「羥基-氟烷基」包含經一或多個羥基及一或多個氟原子取代之分支鏈及直鏈飽和烷基二者。例如,「羥基-氟烷基」包含-CHFCH2
OH、-CH2
CHFC(CH3
)2
OH及C1-4
羥基-氟烷基。
如本文中所用,術語「環烷基」係指藉由自飽和環碳原子移除一個氫原子而衍生自非芳族單環或多環烴分子之基團。環烷基之代表性實例包括(但不限於)環丙基、環戊基及環己基。當於符號「C」後以下標出現數字時,該下標更特異性限定特定環烷基可含有之碳原子數。例如,「C3
-C6
環烷基」表示含有3至6個碳原子之環烷基。
如本文中所用,術語「烷氧基」係指透過氧原子連接至母體分子部分之烷基,例如,甲氧基(-OCH3
)。例如,「C1-3
烷氧基」表示含有1至3個碳原子之烷氧基。
如本文中所用,術語「烷氧基烷基」係指透過其氧原子連接至烷基之烷氧基,該烷基連接至母體分子部分,例如,甲氧基甲基(-CH2
OCH3
)。例如,「C2-4
烷氧基烷基」表示含有2至4個碳原子之烷氧基烷基,諸如-CH2
OCH3
、-CH2
CH2
OCH3
、-CH2
OCH2
CH3
及-CH2
CH2
OCH2
CH3
。
本文中採用短語「醫藥上可接受」係指在合理範圍的醫療判斷下,適用於與人類及動物之組織接觸而無過量毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症,符合合理效益/風險比之彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。
式(I)化合物可呈非晶型固體或結晶固體提供。可採用凍乾以提供呈非晶型固體之式(I)化合物。
還應瞭解,式(I)化合物之溶劑化物(例如,水合物)亦於本發明之範圍內。術語「溶劑化物」意指式(I)化合物與一或多種溶劑分子(無論有機或無機)之物理締合。此物理締合包括氫鍵合。於某些情況下,溶劑化物將能單離,例如,當一或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格時。「溶劑化物」涵蓋溶液相及可單離溶劑化物二者。示例性溶劑化物包括水合物、乙醇化物、甲醇化物、異丙醇化物、乙腈溶劑化物及乙酸乙酯溶劑化物。溶劑化方法係此項技術已知。
各種形式之前藥係此項技術熟知且述於:
a)The Practice of Medicinal Chemistry
, Camille G. Wermuth等人,第31章,(Academic Press, 1996);
b)Design of Prodrugs
,由H. Bundgaard編輯,(Elsevier, 1985);
c)A Textbook of Drug Design and Development
, P. Krogsgaard-Larson及H. Bundgaard編輯,第5章,第113-191頁(Harwood Academic Publishers, 1991);及
d)Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism
, Bernard Testa及Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003)。
此外,式(I)化合物可在其製備後經單離及純化以獲得含有以重量計等於或大於99%式(I)化合物之量之組合物(「實質上純」),然後如本文中所述使用或調配。本文中亦設想此「實質上純」的式(I)化合物作為本發明之一部分。
「穩定化合物」及「穩定結構」意指足夠穩健以自反應混合物單離至有用純度且調配成有效治療劑存活之化合物。本發明意欲實施穩定化合物。
「治療上有效量」意欲包括單獨本發明化合物之量或所主張化合物之組合之量或本發明化合物與其他活性成分組合之量,其有效充當TLR7/8/9抑制劑或有效治療或預防自體免疫性及/或反應性疾病狀態(諸如SLE、IBD、多發性硬化症(MS)及修格蘭氏症候群(Sjögren's syndrome)及類風濕性關節炎)。
如本文中所用,「治療(treating/treatment)」涵蓋哺乳動物(特定言之,人類)之疾病狀態之治療且包括:(a)防止該疾病狀態於哺乳動物中發生,特定言之,當此哺乳動物易患該疾病狀態但是尚未診斷為患有該疾病狀態時;(b)抑制該疾病狀態,即,阻止其發展;及/或(c)減輕該疾病狀態,即,造成該疾病狀態之消退。
本發明化合物意欲包括本發明化合物中出現之原子之所有同位素。同位素包括具有相同原子數但是不同質量數之彼等原子。舉一般實例而言且非限制性,氫之同位素包括氘(D)及氚(T)。碳之同位素包括13
C及14
C。本發明之同位素標記化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於本文中所述彼等之方法,使用適宜同位素標記試劑代替原本採用之非標記試劑製備。例如,甲基(-CH3
)亦包括氘化甲基基團,諸如-CD3
。
效用
人類免疫系統已進化至使身體防禦可造成感染、疾病或死亡之微生物、病毒及寄生蟲。複雜調節機制確保免疫系統之各種細胞組分靶向外來物質或生物體,同時不對個體造成永久或顯著損傷。雖然此時未充分瞭解自體免疫疾病狀態中之引發事件,免疫系統指導其發炎反應以靶向患病個體之器官。不同自體免疫疾病通常以受影響之佔優勢或初始靶器官或組織表徵;諸如在類風濕性關節炎之情況下為關節,在橋本氏(Hashimoto’s)甲狀腺炎之情況下為甲狀腺,在多發性硬化症之情況下為中樞神經系統,在I型糖尿病之情況下為胰及在發炎性腸病之情況下為腸。
本發明化合物抑制透過類鐸受體7或8或9 (TLR7、TLR8、TLR9)或其組合信號傳導。因此,式(I)化合物具有治療與抑制透過TLR7、TLR8或TLR9中之一或多者信號傳導相關之病狀的效用。此等病狀包括TLR7、TLR8或TLR9受體相關疾病,其中細胞介素含量作為細胞內信號傳導之結果而調節。
如本文中所用,術語「治療(treating/treatment)」涵蓋哺乳動物(特定言之,人類)之疾病狀態之治療且包括:(a)防止或延遲該疾病狀態於哺乳動物中發生,特定言之,當此哺乳動物易患該疾病狀態但是尚未診斷為患有該疾病狀態時;(b)抑制該疾病狀態,即,阻止其發展;及/或(c)達成症狀或疾病狀態之完全或部分減少,及/或減輕、改善、減少或治癒疾病或病症及/或其症狀。
鑑於其作為TLR7、TLR8或TLR9之選擇性抑制劑之活性,式(I)化合物可用於治療TLR7、TLR8或TLR9家族受體相關疾病,但不限於各自發炎性疾病,諸如克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、哮喘、移植物抗宿主疾病、同種異體移植排斥、慢性阻塞性肺病;自體免疫疾病,諸如格雷夫氏病(Graves' disease)、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、狼瘡腎炎、皮膚狼瘡、牛皮癬;自體發炎性疾病,包括冷吡啉(Cryopyrin)相關週期性症候群(CAPS)、TNF受體相關週期性症候群(TRAPS)、家族性地中海熱(FMF)、成人發作之斯蒂爾氏病(adult onset stills)、全身發作幼年特發性關節炎、痛風、痛風性關節炎;代謝疾病,包括2型糖尿病、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、破壞性骨病(諸如骨吸收疾病)、骨關節炎、骨質疏鬆症、多發性骨髓瘤相關骨病;增生性病症,諸如急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病;血管生成障礙,諸如包括實體腫瘤、眼部新血管生成及嬰兒血管瘤之血管生成障礙;傳染性疾病,諸如敗血症、敗血性休克及志賀氏菌病(Shigellosis);神經組織退化疾病,諸如阿玆海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、腦缺血或由創傷性損傷造成之神經組織退化疾病,腫瘤性及病毒性疾病,諸如轉移性黑色素瘤、卡波西氏(Kaposi's)肉瘤、多發性骨髓瘤及HIV感染及CMV視網膜炎、AIDS。
更特定言之,可用本發明化合物治療之特定病狀或疾病包括(不限於)胰炎(急性或慢性)、哮喘、過敏症、成人呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性肺病、血管球性腎炎、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、慢性甲狀腺炎、格雷夫氏病、自體免疫性胃炎、糖尿病、自體免疫性溶血性貧血、自體免疫性嗜中性白血球減少症、血小板減少症、異位性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症肌無力、多發性硬化症、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、牛皮癬、移植物抗宿主疾病、由內毒素誘導之發炎反應、結核病、動脈粥樣硬化、肌肉變性、惡病質、牛皮癬性關節炎、賴特氏(Reiter's)症候群、痛風、創傷性關節炎、風疹關節炎、急性滑膜炎、胰β-細胞疾病;特徵為大量嗜中性白血球浸潤之疾病;類風濕性脊椎炎、痛風性關節炎及其他關節炎病狀、腦型瘧疾、慢性肺發炎性疾病、矽肺病、肺結節病、骨吸收病、同種異體移植排斥、由於感染之發熱及肌痛、繼發於感染之惡病質、瘢痕瘤形成、疤痕組織形成、潰瘍性結腸炎、局部麻痹、流行性感冒、骨質疏鬆症、骨關節炎、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、轉移性黑色素瘤、卡波西氏肉瘤、多發性骨髓瘤、敗血症、敗血性休克及志賀氏菌病;阿玆海默氏病、帕金森氏病、腦缺血或由創傷性損傷造成之神經退化性疾病;血管生成障礙,包括實體腫瘤、眼部新血管生成及嬰兒血管瘤;病毒疾病,包括急性肝炎感染(包括A型肝炎、B型肝炎及C型肝炎)、HIV感染及CMV視網膜炎、AIDS、ARC或惡性及皰疹;中風、心肌缺血、中風心臟病缺血、器官缺氧、血管增生、心腎再輸注損傷、血栓症、心臟肥大、凝血酶誘導之血小板聚集、內毒素血症及/或毒性休克症候群、與前列腺素內過氧化物酶合成酶-2相關之病狀及尋常型天皰瘡。此實施例包括治療方法,其中該病狀係選自狼瘡(包括狼瘡腎炎及全身性紅斑狼瘡(SLE))、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、同種異體移植排斥、類風濕性關節炎、牛皮癬、強直性脊柱炎、牛皮癬性關節炎及尋常型天皰瘡。亦包括治療方法,其中該病狀係選自缺血再輸注損傷,包括源自中風之腦缺血再輸注損傷及源自心肌梗塞之心臟缺血再輸注損傷。另一種治療方法為其中病狀為多發性骨髓瘤者。
於一實施例中,式(I)化合物可用於治療癌症,包括瓦爾登斯特倫氏(Waldenstrom’s)巨球蛋白血症(WM)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、皮膚瀰漫性大B細胞淋巴瘤及原發性CNS淋巴瘤。
此外,本發明之TLR7、TLR8或TLR9抑制劑抑制可誘導性促發炎蛋白質(諸如前列腺素內過氧化物酶合成酶-2 (PGHS-2) (亦稱作環氧合酶-2 (COX-2))、IL-1、IL-6、IL-18、趨化因子)之表現。因此,額外TLR7/8/9相關病狀包括水腫、痛覺缺失、發熱及疼痛(諸如神經肌肉疼痛、頭痛、由癌症引起之疼痛、牙痛及關節炎痛)。本發明化合物亦可用於治療獸醫病毒感染,諸如慢病毒感染,包括(但不限於)馬傳染性貧血病毒;或逆轉錄病毒感染,包括貓免疫缺陷病毒、牛免疫缺陷病毒及犬免疫缺陷病毒。
因此,本發明提供治療此等病狀之方法,其包括對有需要之個體投與治療上有效量之至少一種式(I)化合物或其鹽。「治療上有效量」意欲包括當單獨投與或組合投與時有效抑制自體免疫疾病或慢性發炎性疾病之本發明化合物之量。
治療TLR7、TLR8或TLR9相關病狀之方法可包括單獨或彼此組合及/或與可用於治療此等病狀之其他適宜治療劑組合投與式(I)化合物。因此,「治療上有效量」亦意欲包括有效抑制TLR7、TLR8或TLR9及/或治療與TLR7、TLR8或TLR9相關疾病之所主張化合物之組合的量。
此等其他治療劑之示例包括皮質類固醇、咯利普蘭(rolipram)、卡弗他丁(calphostin)、細胞介素抑制性消炎藥(CSAID)、介白素-10、糖皮質激素、水楊酸鹽、一氧化氮及其他免疫抑制劑;核易位抑制劑,諸如去氧精胍菌素(DSG);非類固醇消炎藥(NSAID),諸如布洛芬(ibuprofen)、塞來考昔(celecoxib)及羅非考昔(rofecoxib);類固醇,諸如潑尼松(prednisone)或地塞米松(dexamethasone);抗病毒劑,諸如阿巴卡韋(abacavir);抗增生劑,諸如胺甲喋呤(methotrexate)、來氟米特(leflunomide)、FK506 (他克莫司(tacrolimus),PROGRAF®);抗瘧疾藥,諸如羥化氯喹;細胞毒性藥物,諸如硫唑嘌呤(azathiprine)及環磷醯胺;TNF-α抑制劑,諸如替尼達帕(tenidap),抗-TNF抗體或可溶性TNF受體,及雷帕黴素(rapamycin) (西羅莫司(sirolimus)或RAPAMUNE®)或其衍生物。
當與本發明化合物組合採用時,可(例如)以Physicians' Desk Reference
(PDR)中所指示或如由一般技術者原本確定之彼等量使用以上其他治療劑。於本發明之方法中,可在投與本發明化合物之前、同時或之後投與此(此等)其他治療劑。本發明亦提供能治療TLR7/8/9受體相關病狀(包括如上所述之IL-1家族受體介導之疾病)之醫藥組合物。
本發明組合物可含有如上所述之其他治療劑且可(例如)根據諸如醫藥調配技術中熟知之彼等之技術,藉由採用習知固體或液體媒劑或稀釋劑以及一種適於所需投與模式之醫藥添加劑(例如,賦形劑、黏合劑、防腐劑、穩定劑、調味劑等)來調配。
因此,本發明另外包括組合物,其包含一或多種式(I)化合物及醫藥上可接受之載劑。
「醫藥上可接受之載劑」係指一般於遞送生物活性劑給動物(特定言之,哺乳動物)之技術中接受之介質。根據完全於一般技術者之範圍內之許多因素調配醫藥上可接受之載劑。此等包括(但不限於)在調配之活性劑之類型及性質、待投與含有藥劑之組合物之個體、組合物之預期投與途徑及在靶向之治適應症。醫藥上可接受之載劑包括水性及非水性液體介質二者,以及各種固體及半固體劑型。此等載劑可包括除了活性劑外之許多不同成分及添加劑,出於一般技術者熟知之各種原因(例如,活性劑、黏合劑等之穩定),此等額外成分包含於調配物中。適宜醫藥上可接受之載劑之描述及涉及其選擇之因素見於各種易得資源,諸如例如,Remington's Pharmaceutical Sciences
,第17版(1985),其全文以引用的方式併入本文中。
可藉由適用於所治療病狀之任何方式投與式(I)化合物,其可取決於位點-特異性治療之需要或待遞送之式(I)化合物之數量。
本發明亦包括一類醫藥組合物,其包含式(I)化合物及一或多種無毒、醫藥上可接受之載劑及/或稀釋劑及/或佐劑(本文中統稱作「載劑」物質)及,若所需,則其他活性成分。式(I)化合物可藉由任何適宜途徑,較佳地呈適於此途徑之醫藥組合物之形式且以有效用於預期治療之劑量投與。本發明化合物及組合物可(例如)呈含有習知醫藥上可接受之載劑、佐劑及媒劑之單位劑量調配物經口、經黏膜或非經腸(包括血管內、靜脈內、腹膜內、皮下、肌肉內及胸骨內)投與。例如,醫藥載劑可含有甘露醇或乳糖及微晶纖維素之混合物。該混合物可含有額外組分,諸如潤滑劑(例如,硬脂酸鎂)及崩解劑(諸如交聯聚乙烯吡咯啶酮)。可將載劑混合物填充至明膠膠囊中或壓製成錠劑。例如,醫藥組合物可呈口服劑型或輸注投與。
針對口服投與,醫藥組合物可呈(例如)錠劑、膠囊、液體膠囊、懸浮液或液體之形式。醫藥組合物較佳地呈含有特定量之活性成分之單位劑型製備。例如,醫藥組合物可呈包含以下範圍之活性成分之量之錠劑或膠囊提供:約0.1至1000 mg,較佳地約0.25至250 mg,及更佳地約0.5至100 mg。針對人類或其他哺乳動物之適宜每日劑量可取決於患者之病狀及其他因素廣泛變化,但是可使用常規方法確定。
本文中涵蓋之任何醫藥組合物可(例如)經由任何可接受且適宜口服製劑經口遞送。示例性口服製劑包括(但不限於)例如,錠劑、口含錠、含片、水性及油性懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬及軟膠囊、液體膠囊、糖漿及酏劑。意欲用於口服投與之醫藥組合物可根據製造意欲用於口服投與之醫藥組合物之技術中已知之任何方法製備。為提供醫藥上可口製劑,根據本發明之醫藥組合物可含有選自甜味劑、調味劑、著色劑、緩和劑、抗氧化劑及防腐劑之至少一種藥劑。
錠劑可(例如)藉由至少一種式(I)化合物與適用於製造錠劑之至少一種無毒醫藥上可接受之賦形劑混合製備。示例性賦形劑包括(但不限於)例如,惰性稀釋劑,諸如,例如,碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣及磷酸鈉;造粒劑及崩解劑,諸如,例如,微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、玉米澱粉及藻酸;黏合劑,諸如,例如,澱粉、明膠、聚乙烯吡咯啶酮及阿拉伯膠;及潤滑劑,諸如,例如,硬脂酸鎂、硬脂酸及滑石。此外,錠劑可未經塗覆或藉由已知技術塗覆以掩蓋不愉快嘗藥之壞的味道,或延遲胃腸道中之活性成分之崩解及吸收從而使活性成分之效果持續更長時間。示例性水溶性味覺掩蓋物質包括(但不限於)羥丙基甲基纖維素及羥丙基纖維素。示例性時間延遲物質包括(但不限於)乙基纖維素及乙酸丁酸纖維素。
硬明膠膠囊可(例如)藉由至少一種式(I)化合物與至少一種惰性固體稀釋劑(諸如,例如,碳酸鈣、磷酸鈣及高嶺土)混合製備。
軟明膠膠囊可(例如)藉由至少一種式(I)化合物與至少一種水溶性載劑(諸如,例如,聚乙二醇)及至少一種油介質(諸如,例如,花生油、液體石蠟及橄欖油)混合製備。
水性懸浮液可(例如)藉由至少一種式(I)化合物與至少一種適用於製造水性懸浮液之賦形劑混合製備。適用於製造水性懸浮液之示例性賦形劑包括(但不限於)例如,懸浮劑,諸如,例如,羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、藻酸、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠;分散或潤濕劑,諸如,例如,天然磷脂,例如,卵磷脂;烯化氧與脂肪酸之縮合產物,諸如,例如,聚氧乙烯硬脂酸酯;環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物,諸如,例如,十七烯-氧鯨蠟醇;環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇之部分酯之縮合產物,諸如,例如,聚氧乙烯山梨醇單酸油酸酯;及環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐之部分酯之縮合產物,諸如,例如,聚乙烯山梨醇單酸油酸酯。水性懸浮液亦可含有至少一種防腐劑,諸如,例如,對羥基苯甲酸乙酯及對羥基苯甲酸正丙酯;至少一種著色劑;至少一種調味劑;及/或至少一種甜味劑,包括(但不限於)例如,蔗糖、糖精及阿斯巴甜(aspartame)。
油性懸浮液可(例如)藉由將至少一種式(I)化合物懸浮於植物油(諸如,例如,花生油、橄欖油、芝麻油及椰子油)或礦物油(諸如,例如,液體石蠟)中製備。油性懸浮液亦可含有至少一種增稠劑,諸如,例如,蜂蠟、硬石蠟及鯨蠟醇。為提供可口油性懸浮液,可將上文中已述甜味劑中之至少一者及/或至少一種調味劑添加至油性懸浮液中。油性懸浮液可另外含有至少一種防腐劑,包括(但不限於)例如,抗氧化物,諸如,例如,丁基化羥基苯甲醚及α-生育酚。
可分散粉末及顆粒可(例如)藉由至少一種式(I)化合物與至少一種分散劑及/或潤濕劑、至少一種懸浮劑、及/或至少一種防腐劑混合製備。適宜分散劑、潤濕劑及懸浮劑係如上已述。示例性防腐劑包括(但不限於)例如,抗氧化劑,例如,抗壞血酸。此外,可分散粉末及顆粒亦可含有至少一種賦形劑,包括(但不限於)例如,甜味劑、調味劑及著色劑。
其至少一種式(I)化合物之乳液可(例如)呈水包油乳液製備。包含式(I)化合物之乳液之油性相可由已知成分以已知方式構成。可藉由但不限於以下提供油相:例如,植物油,諸如,例如,橄欖油及花生油;礦物油,諸如,例如,液體石蠟;及其混合物。雖然該相僅可包含乳化劑,但是其可包含至少一種乳化劑與脂肪或油或與脂肪及油二者之混合物。適宜乳化劑包括(但不限於)例如,天然磷脂,例如,大豆卵磷脂;衍生自脂肪酸及己糖醇酐之酯或部分酯,諸如,例如,山梨醇單酸油酸酯;及部分酯與環氧乙烷之縮合產物,諸如,例如,聚氧乙烯山梨醇單酸油酸酯。較佳地,包含親水性乳化劑連同充當穩定劑之親酯性乳化劑。亦較佳地包含油及脂肪二者。同時,含有或不含穩定劑之乳化劑組成所謂乳化蠟,及該蠟與油及脂肪一起組成所謂乳化軟膏基,其形成乳霜調配物之油性分散相。乳液亦可含有甜味劑、調味劑、防腐劑及/或抗氧化劑。適用於本發明調配物中之乳化劑及乳液穩定劑包括Tween 60、Span 80、鯨蠟硬脂醇、肉豆寇醇、單硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸鈉、二硬脂酸甘油酯(單獨或與蠟)、或此項技術中熟知之其他物質。
式(I)化合物亦可(例如)經靜脈內、皮下及/或肌肉內經由任何醫藥上可接受且適宜可注射形式遞送。示例性可注射形式包括(但不限於)例如,包含可接受媒劑及溶劑(諸如,例如,水、林格氏(Ringer’s)溶液及等滲氯化鈉溶液)之無菌水溶液;無菌水包油微乳液;及水性或油性懸浮液。
用於非經腸投與之調配物可呈水性或非水性等滲無菌注射溶液或懸浮液之形式。此等溶液及懸浮液可自無菌粉末或顆粒使用用於口服投與之調配物所提及之載劑或稀釋劑中之一或多者或藉由使用其他適宜分散或潤濕劑及懸浮劑製備。該等化合物可溶解於水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化鈉溶液、黃蓍膠及/或各種緩衝劑。其他佐劑及投與模式係醫藥技術中良好且廣泛知道。活性成分亦可呈含有適宜載劑(包括鹽水、右旋糖或水)、或含有環糊精(即,Captisol)、助溶劑增溶(即,丙二醇)或膠束增溶(即,Tween 80)之組合物藉由注射投與。
無菌可注射製劑亦可為含於無毒非經腸可接受稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液,例如,呈含於1,3-丁二醇中之溶液。可採用之可接受媒劑及溶劑為水、林格氏溶液及等滲氯化鈉溶液。此外,習知採用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的,可採用任何溫和固定油,包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。此外,發現脂肪酸(諸如油酸)用於製備可注射劑。
無菌可注射水包油微乳液可(例如)藉由以下製備:1)將至少一種式(I)化合物溶解於油性相(諸如,例如,大豆油及卵磷脂之混合物)中;2)將含有油相之式(I)與水及甘油混合物組合;及3)處理該組合以形成微乳液。
無菌水性或油性懸浮液可根據此項技術中已知方法製備。例如,無菌水性溶液或懸浮液可利用無毒非經腸可接受稀釋劑或溶劑(諸如,例如,1,3-丁二醇)製備;及無菌油性懸浮液可利用無菌無毒可接受溶劑或懸浮介質(諸如,例如,無菌固定油,例如,合成單酸甘油酯或二酸甘油酯;及脂肪酸,諸如,例如,油酸)製備。
可用於本發明醫藥組合物中之醫藥上可接受之載劑、佐劑及媒劑包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、自乳化藥物遞送系統(SEDDS) (諸如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、呈醫藥劑型使用之表面活性劑(諸如Tween、聚乙氧基化蓖麻油(諸如CREMOPHOR表面活性劑(BASF)或其他類似聚合遞送基質)、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之部分甘油酯混合物、水、鹽或電解質(諸如硫酸精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽))、膠體二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素基物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂肪。亦可有利地使用環糊精(諸如,α-、β-及γ-環糊精,或化學修飾衍生物(諸如羥烷基環糊精,包括2-及3-羥丙基環糊精),或其他可溶性衍生物)以增強本文中所述式之化合物之遞送。
本發明之醫藥活性化合物可根據習知藥學方法處理以產生對患者(包括人類及其他哺乳動物)投與之藥劑。醫藥組合物可接受習知醫藥操作(諸如殺菌)及/或可含有習知佐劑(諸如防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、緩衝劑等)。此外,可利用腸包衣製備錠劑及丸劑。此等組合物亦可包含佐劑,諸如潤濕劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
投與化合物之量及利用本發明化合物及/或組合物治療疾病狀況之劑量方案取決於各種因素,包括個體之年齡、體重、性別、醫療條件、疾病類型、疾病之嚴重度、投與途徑及頻率及採用之特定化合物。因此,劑量方案可廣泛變化,但是可使用標準方法常規確定。約0.001至100 mg/kg體重,較佳地約0.0025至約50 mg/kg體重及最佳地約0.005至10 mg/kg體重之每日劑量可係適宜。每日劑量可以1至4個劑量/天投與。其他給藥方案包括1個劑量/週及一個劑量/兩天循環。
出於治療目的,本發明之活性化合物通常與適於指示投與途徑之一或多種佐劑組合。若經口投與,則化合物可與以下混合:乳糖、蔗糖、澱粉粉末、烷酸之纖維素酯、纖維素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸及硫酸之鈉鹽及鈣鹽、明膠、阿拉伯膠、藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮及/或聚乙烯醇,及然後成錠劑或膠囊用於方便投與。此等膠囊或錠劑可含有如可於活性化合物於羥丙基甲基纖維素中之分散中提供之可控釋放調配物。
本發明之醫藥組合物包含至少一種式(I)化合物及視情況可選的選自任何醫藥上可接受之載劑、佐劑及媒劑之額外藥劑。本發明之替代組合物包含本文中所述式(I)化合物或其前藥及醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
本發明亦涵蓋一種製品。如本文中所用,製品意欲包括(但不限於)套組及包裝。本發明之製品包含:(a)第一容器;(b)位於第一容器內之醫藥組合物,其中該組合物包含:第一治療劑,包含:本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽形式;及(c)指明醫藥組合物可用於治療發炎性病症及/或自體免疫疾病(如先前所定義)之包裝插入物。於另一實施例中,包裝插入物指明醫藥組合物可用於與第二治療劑之組合(如先前所定義)中以治療發炎性病症及/或自體免疫疾病。製品可另外包含:(d)第二容器,其中組分(a)及(b)位於第二容器內且組分(c)位於第二容器之外面。位於第一及第二容器內意指各自容器將項保持於其邊界內。
第一容器為用於保持醫藥組合物之容器。此容器可用於製造、儲存、運送及/或個別/散裝銷售。第一容器意欲涵蓋瓶、罐、小瓶、燒瓶、注射器、管(例如,用於乳霜製備)或用於製造、保持、儲存或分配醫藥產品之任何其他容器。
第二容器為用於保持第一容器及視情況可選的包裝插入物者。第二容器之實例包括(但不限於)盒(例如,紙板箱或塑膠)、板條箱、紙盒、袋(例如,紙或塑膠袋)、小袋及麻袋。包裝插入物可經由膠帶、膠水、訂書釘或另一種連接方法物理連接至第一容器之外面,或其可停留在第二容器內部而無與第一容器之任何物理連接方式。或者,包裝插入物位於第二容器之外面。當位於第二容器之外面時,較佳地包裝插入物經由膠帶、膠水、訂書釘或另一種連接方法物理連接。或者,其可鄰近或接觸第二容器之外面而未經物理連接。
包裝插入物為詳述與位於第一容器內之醫藥組合物相關之資訊的標籤(label)、標記(tag)、標誌物等。詳述之資訊通常將由管理待售製品之區域之管理機構(例如,美國食品及藥物管理局)確定。於一實施例中,包裝插入物具體而言詳述已批准醫藥組合物之指示。包裝插入物可由任何材料製得,在該材料上人可閱讀其中或其上含有之資訊。例如,包裝插入物為可印刷材料(例如,紙、塑膠、紙板、箔、膠背紙或塑膠等),在其上已形成所需資訊(例如,印刷或施覆)。
製備方法
本發明化合物可以熟習有機合成技術者熟知之許多方式製備。本發明化合物可使用下述方法,連同合成有機化學技術中已知之合成方法或如由熟習此項技術者所瞭解之其上變型合成。較佳方法包括(但不限於)下述彼等。本文中所引用之所有參考文獻之全文以引用的方式併入本文中。
本發明化合物可使用此節中所述反應及技術進行製備。反應於適於所採用之試劑及材料之溶劑中進行且適用於正實現之轉化。同樣,於下述合成方法之描述中,應瞭解,選擇所有提議之反應條件(包括溶劑、反應氛圍、反應溫度、實驗持續時間及處理程序之選擇)為針對該反應之條件標準,其為熟習此項技術者容易知曉。熟習有機合成技術者應瞭解,分子各部分上存在之官能性必須與所提議之試劑及反應相容。與反應條件相容之取代基之此等限制將對熟習此項技術者容易顯然且然後必須使用替代方法。有時此將需要判斷來修改合成步驟之順序或選擇一個優於另一個之特定製程方案以獲得所需本發明化合物。亦應知曉,於此領域之任何合成途徑之計畫中之另一主要考量為用於保護存在於本發明中所述化合物中之反應性官能基之保護基的明智選擇。對受過訓練從業者描述許多替代方案之權威性報導為Greene及Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis
,第三版,Wiley and Sons,1999)。
實例
式(I)化合物及式(I)化合物之製備中使用之中間體之製備可使用下列實例及相關程序中所示之程序製備。此等實例中使用之方法及條件,及此等實例中製備之實際化合物不意味著限制,但是意味著證明可如何製備式(I)化合物。當不藉由本文中所述程序製備時,此等實例中使用之起始物質及試劑一般可市面上購得,或於化學文獻中報導,或可藉由使用化學文獻中所述程序進行製備。
縮略語
Ac 乙醯基
ACN 乙腈
AcOH 乙酸
anhyd. 無水
aq. 水溶液
Bn 苄基
Bu 丁基
Boc 第三丁氧羰基
CV 管柱體積
DCE 二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DMAP 二甲基胺基吡啶
DMF 二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
EtOAc 乙酸乙酯
Et 乙基
EtOH 乙醇
H或H2
氫
H、hr或hrs 小時
hex 己烷
i 異
IPA 異丙醇
HCl 鹽酸
HPLC 高壓液相層析法
LC 液相層析法
M 莫耳
mM 毫莫耳
Me 甲基
MeOH 甲醇
MHz 兆赫
min. 分鐘
mins 分鐘
M+1
(M+H)+
MS 質譜法
n或N 正相
NBS n-溴琥珀醯亞胺
nm 奈米
nM 奈莫耳
NMP N-甲基吡咯啶
Pd/C 碳載鈀
Ph 苯基
PPh3
三苯基膦
Pr 丙基
PSI 磅/平方英寸
Ret Time 滯留時間
sat. 飽和
SFC 超臨界流體層析法
TBAF 四丁基氟化銨
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
T3P 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦烷-2,4,6-三氧化物
第二代RuPhos預觸媒:氯(2-二環己基膦基-2′,6′-二異丙氧基-1,1′-聯苯基)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯基)]鈀(II)
第二代Xphos預觸媒:氯(2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯基)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯基)]鈀(II)
分析型及製備型HPLC條件:
QC-ACN-AA-XB:管柱:Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1 x 50 mm,1.7 µm顆粒;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);溫度:50℃;梯度:歷時3分鐘0至100% B,然後0.75分鐘保持在100% B;流率:1.0 mL/min;檢測:在220 nm處之UV。
QC-ACN-TFA-XB:管柱:Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1 x 50 mm,1.7 µm顆粒;流動相A:5:95乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);流動相B:95:5乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);溫度:50℃;梯度:歷時3分鐘0至100% B,然後0.75分鐘保持在100% B;流率:1.0 mL/min;檢測:在220 nm處之UV。
方法A1:L3 Acquity:管柱:(LCMS) UPLC BEH C18,2.1 x 50 mm,1.7 µm particles;流動相:(A)水;(B)乙腈;緩衝液:0.05% TFA;梯度範圍:2%至98% B (0至1分鐘) 98% B (至1.5分鐘) 98%至2% B (至1.6分鐘);梯度時間:1.6分鐘;流率:0.8 mL/min;分析時間:2.2分鐘。檢測:檢測器1:在220 nm處之UV;檢測器2:MS (ESI+
)。
方法B1:L2 Aquity(4);管柱:(LCMS) UPLC BEH C18,2.1 x 50 mm,1.7 µm顆粒;流動相:(A)水;(B)乙腈;緩衝液:0.05% TFA;梯度範圍:2%至98% B (0至1分鐘) 98% B (至1.5分鐘) 98%至2% B (至1.8分鐘);梯度時間:1.8分鐘;流率:0.8 mL/min;分析時間:2.2分鐘;檢測:檢測器1:在220 nm處之UV;檢測器2:MS (ESI+
)。
方法D1 SCP:管柱:Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1 x 50 mm,1.7 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);流動相B:95:5乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);溫度:50℃;梯度:歷時3分鐘0至100% B,然後0.75分鐘保持在100% B;流率:1.11 mL/min;檢測:在220 nm處之UV。
方法D2 SCP:管柱:XBridge C18,19 x 200 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);梯度:歷時20分鐘10至50% B,然後5分鐘保持在100% B下;流率:20 mL/min。檢測:在220 nm處之UV。
方法D3 SCP:管柱:XBridge C18,19 x 200 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);流動相B:95:5乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);梯度:歷時20分鐘6至46% B,然後4分鐘保持在100% B;流率:20 mL/min。檢測:在220 nm處之UV。
方法E1 iPAC:管柱:Waters Xbridge C18 4.6 x 50 mm 5 um顆粒;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨)。溫度:50℃;梯度:歷時1分鐘0至100% B;流率:4 mL/min;檢測:在220 nm處之UV。
方法F1 iPAC:管柱:Waters Acquity BEH C18 2.1x50 mm 1.7 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);流動相B:95:5乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);溫度:50℃;梯度:歷時2.20分鐘0至100% B;流率:0.800 mL/min;檢測:在220 nm處之UV。
方法G1:管柱:Symmetry C8,(250 x 4.6 mm),5μm粒子;流動相A:1:1乙腈: TFE(含10 mM乙酸銨);流動相B:1:1乙腈: TFE(含10 mM乙酸銨);溫度:50℃;梯度:歷時25分鐘0至100% B,然後0.75分鐘保持在100% B;流率:1.0 mL/min;檢測:在220 nm處之UV。
方法H1 (SFC):管柱:Luxcellulose-4 (250 x 4.6 mm),5 μm粒子;%CO2
:50%;%共溶劑:50%之含0.4%異丙胺之甲醇;溫度30℃;流率:120 g/min;檢測:在230 nm處之UV。
(A):管柱-Ascentis Express C18 (50 X 2.1 mm至2.7 μm)流動相A:10 mM NH4
COOH之水溶液:ACN (98:02);流動相B:10 mM NH4
COOH之水溶液: ACN (02:98),梯度:歷時3分鐘0至100% B,流率= 1 mL/min。
(D):Kinetex XB-C18 (75 x 3 mm) 2.6 μm;溶劑A:10 mM甲酸銨之水溶液:乙腈(98:02);流動相B:10 mM甲酸銨之水溶液:乙腈(02:98);溫度:50℃;梯度:歷時3分鐘0至100% B;流率:1.1 mL/min;檢測:在220 nm處之UV。
(E):管柱:Ascentis Express C18 (50 x 2.1)mm,2.7 μm;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM NH4
OAc);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM NH4
OAc);溫度:50℃;梯度:歷時3分鐘0至100% B;流率:1.1 mL/min。
(F):管柱:Ascentis Express C18 (50 x 2.1)mm,2.7 μm;流動相A:5:95乙腈:水(含0.1% TFA);流動相B:95:5乙腈:水(含0.1% TFA);溫度:50℃;梯度:歷時3分鐘0至100% B;流率:1.1 mL/min。
(G):管柱:Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 x 50 mm),1.7 μm;溶劑A = 100%水(含0.05% TFA);溶劑B = 100%乙腈(含0.05% TFA);梯度=歷時1分鐘2至98% B,然後0.5分鐘保持在98% B;流率:0.8 mL/min;檢測:在220 nm處之UV。
(H):管柱:Acentis Express C18 (50 x 2.1 mm) 1.7 μm,Acentis C8 NH4
COOH 5分鐘。流動相A:10 mM甲酸銨:ACN (98:2),流動相B:10 mM甲酸銨: ACN (2:98),梯度:20%至100% B (0至4分鐘);100% B (4至4.6分鐘);流率:1 mL/min。
(I)管柱:Sunfire C18 (4.6 x 150) mm,3.5 μm;流動相A:5:95乙腈:水(含0.05% TFA);流動相B:95:5乙腈:水(含0.05% TFA);溫度:50℃;梯度:歷時12分鐘10至100% B;流率:1 mL/min。
(J)管柱:Sunfire C18 (4.6 x 150)mm,3.5 μm;流動相A:5:95乙腈:水(含0.05% TFA);流動相B:95:5乙腈:水(含0.05% TFA)。
(K) Waters Acquity SDS流動相A:水B:ACN;1分鐘內5%至95% B;梯度範圍:50%至98% B (0至0.5分鐘);98% B (0.5分鐘至1分鐘);98%至2% B (1至1.1分鐘);執行時間:1.2分鐘;流率:0.7 mL/min;分析時間:1.7分鐘;檢測:檢測器1:在220 nm處之UV;檢測器2:MS (ES+
)。
(L) Acquity UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 µm。緩衝液:5 mM乙酸銨流動相A:緩衝液:ACN (95:5);流動相B:緩衝液:ACN (5:95)方法:% B:0分鐘-20%:1.1分鐘-90%:1.7分鐘-90%。執行時間:2.25分鐘;流率:0.7 mL/min;檢測:檢測器1:在220 nm處之UV;檢測器2:MS (ES+
)。
(M):Kinetex SBC18 (4.6 x 50 mm) 5 µm;溶劑A:10 mM甲酸銨之水溶液:乙腈(98:02);流動相B:10 mM甲酸銨之水溶液:乙腈(02:98);溫度:50℃;梯度:30至100% B (0至4分鐘),100% B (4至4.6分鐘),100至30% B (4.6至4.7分鐘),30% B (4.7至5.0分鐘);流率:1.5 mL/min;檢測:在220 nm處之UV。
(N):管柱-Ascentis Express C18 (50 x 2.1 mm 2.7 μm)流動相A:10 mM NH4
COOH之水溶液: ACN (98:02);流動相B:10 mM NH4
COOH之水溶液: ACN (02:98),梯度:0至100% B (0至1.7分鐘);100% B (1.7至3.4分鐘)。流率= 1 mL/min。
(O) Waters Acquity SDS管柱BEH C18 (2.1 x 50 mm) 1.7 μm。相A:含於水中之緩衝液;流動相B:含於ACN中之緩衝液,梯度:20至98% B (0至1.25分鐘);98% B (1.25至1.70分鐘);98%至2% B (1.70至1.75分鐘);流率= 0.8 mL/min。
(P):管柱:XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1)mm,2.5μm;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM NH4
OAc);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM NH4
OAc);溫度:50℃;梯度:歷時3分鐘0至100% B;流率:1.1 mL/min。
(Q):管柱:XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1)mm,2.5 μm;流動相A:5:95乙腈:水(含0.1% TFA);流動相B:95:5乙腈:水(含0.1% TFA);溫度:50℃;梯度:歷時3分鐘0至100% B;流率:1.1 mL/min。
(R):管柱-ZORBAX SB-C18 (50 X 4.6mm- 5.0μm)流動相A:10 mM NH4
COOH之水溶液:ACN(98:02)流動相B:10 mM NH4
COOH之水溶液:ACN (02:98)。梯度:0分鐘-30%,4.0分鐘-100%,4.6分鐘-100%,4.7分鐘-30%。流量\分鐘1.5 mL。
(TS):管柱:Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 x 50 mm),1.7 μm;溶劑A = 100%水(含0.05% TFA);溶劑B = 100%乙腈(含0.05% TFA);梯度=歷時1分鐘2至98% B,然後0.5分鐘保持在98% B;流率:0.8 mL/min;檢測:在254 nm處之UV。
(DDS) Aquity:管柱:(LCMS) UPLC BEH C18,3.0 x 50 mm,1.7 µm顆粒;流動相:(A) 10 mM NH4
OAc:乙腈(95:5)相B) 10 mM NH4
OAc:乙腈(5:95):方法:% B:0分鐘-20%:2分鐘-100%:2.3分鐘-100%;流率:0.7 mL/min;檢測:檢測器1:在220 nm處之UV;檢測器2:MS (ESI+
)。
(DDS2) Acquity:管柱:(LCMS) UPLC BEH C18,3.2 x 50 mm,1.7 µm顆粒;緩衝液:10 mM乙酸銨流動相A:緩衝液:ACN (95:5)流動相B:緩衝液:ACN (5:95);方法% B:0分鐘-20%:2分鐘-100%:2.2分鐘-100%;流率:0.7 mL/min;檢測:檢測器1:在220 nm處之UV;檢測器2:MS (ESI+
)。
實例1
1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)氮雜環丁-3-胺(1)
中間體1A:2-溴-5-肼基吡啶(1A)
將含於6M HCl水溶液(111 mL)中之6-溴吡啶-3-胺(10.0 g,57.8 mmol)之溶液冷卻至0℃。歷時5分鐘添加預冷卻至0℃之含於水(148 mL)中之亞硝酸鈉(3.99 g,57.8 mmol)之溶液及將反應混合物在0℃下攪拌45分鐘。將氯化錫(II)二水合物(32.6 g,144 mmol)懸浮於6M HCl水溶液(111 mL)中,預冷卻至0℃,及歷時5分鐘添加至反應混合物中。將反應混合物在0℃下再攪拌60分鐘。完成後,經由添加40重量% KOH水溶液直至如由pH紙判斷溶液為鹼性中止反應。將混合物用水及DCM稀釋。分離有機層及將水層用DCM萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥,過濾及濃縮,以得到2-溴-5-肼基吡啶(8.08 g,43.0 mmol,74.3%產率)。LCMS滯留時間0.41分鐘[A1]。MS (E+
) m/z:190.1 [(M+2)+H+
]。1
H NMR (499 MHz,氯仿-d) δ 7.98 (d,J
=3.0 Hz, 1H), 7.28 (app d,J
=8.5 Hz, 1H), 7.10 (dd,J
=8.7, 3.0 Hz, 1H), 5.25 (br app s, 1H), 3.62 (br app s, 2H)。
中間體1B:5-溴-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(1B)
將2-溴-5-肼基吡啶(8.08 g,43.0 mmol)懸浮於5體積% H2
SO4
水溶液(215 mL)中以形成厚實懸浮液。添加3-甲基丁醛(5.19 mL,47.3 mmol)及將懸浮液在室溫下攪拌20分鐘,然後用回流冷凝器在110℃下加熱20小時。完成後,將混合物於冰浴中冷卻。將反應經由添加40重量% KOH水溶液直至如由pH紙判斷pH為鹼性中止反應。添加水及DCM直至所有固體溶解。分離有機層及將水層用DCM萃取兩次。將合併之有機物經硫酸鈉乾燥,過濾及濃縮,以得到粗製橙色固體,將其經矽膠管柱層析法(Hex/EtOAc 0至50%)純化,以得到5-溴-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(6.19 g,25.9 mmol,60%產率)。LCMS滯留時間0.90分鐘[A1]。MS (E+
) m/z:239.1 (M+H)。1
H NMR (499 MHz,氯仿-d) δ 8.71-8.43 (m, 1H), 7.48 (d,J
=8.4 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 2H), 3.37 (spt,J
=6.8 Hz, 1H), 1.35 (d,J
=6.8 Hz, 6H)。
中間體1C:5-溴-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(1C)
向含於THF (84 mL)中之5-溴-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(5.0 g,20.9 mmol)之溶液中添加Et3
N (4.37 mL,31.4 mmol)及DMAP (0.255 g,2.09 mmol)。將混合物冷卻至0℃。以一份式添加30% BOC-酸酐的甲苯溶液(16.73 g,23.0 mmol)及將反應混合物攪拌1小時。添加另一等分試樣之30% BOC-酸酐的甲苯溶液(2.0 g,2.75 mmol)及將反應混合物攪拌10分鐘。完成後,將反應混合物濃縮及將粗物質經矽膠管柱層析法(Hex/EtOAc 0至40%)純化,以得到5-溴-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(6.98 g,20.6 mmol,98%產率)。LCMS滯留時間1.14分鐘[TS]。MS (E+
) m/z:339.1 (M+H)。
中間體1D:5-(3-((第三丁氧羰基)胺基)氮雜環丁烷-1-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(1D)
於1,4-二噁烷(21 mL)中製備5-溴-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.05 g,3.10 mmol)、氮雜環丁烷-3-基胺基甲酸第三丁酯(0.693 g,4.02 mmol)、RuPhos第二代預觸媒(0.120 g,0.155 mmol)及Cs2
CO3
(3.03 g,9.29 mmol)之懸浮液。將該懸浮液用氮氣脫氣5分鐘,密封及放入加熱塊中,在130℃下持續4小時20分鐘。完成後,將反應混合物過濾,濃縮及使用矽膠管柱層析法(Hex/EtOAc 0至50%)純化,以得到5-(3-((第三丁氧羰基)胺基)氮雜環丁烷-1-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(970 mg,2.253 mmol,72.8%產率)。LCMS滯留時間0.86分鐘[TS]。MS (E+
) m/z:431.2 (M+H)。1
H NMR (499 MHz,氯仿-d) δ 8.19-7.98 (m, 1H), 7.45-7.29 (m, 1H), 6.26 (d,J
=8.8 Hz, 1H), 5.07-4.88 (m, 1H), 4.68-4.51 (m, 1H), 4.35 (br t,J
=7.6 Hz, 2H), 3.78 (dd,J
=8.6, 5.4 Hz, 2H), 3.24-3.15 (m, 1H), 1.65 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.35 (d,J
=7.0 Hz, 6H)。
中間體1E:5-(3-((第三丁氧羰基)胺基)氮雜環丁烷-1-基)-3-異丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(1E)
在氮氣氛圍下,將含5-(3-((第三丁氧羰基)胺基)氮雜環丁烷-1-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(802 mg,1.86 mmol)及2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦(0.49 mL,2.42 mmol)之無水THF (9.3 mL)之溶液冷卻至-78℃及用LDA (2M含於THF中) (2.33 mL,4.66 mmol)處理。將混合物歷時30分鐘升溫至-30℃及在-30℃下攪拌30分鐘,然後允許緩慢升溫至0℃。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液、水及DCM處理。將有機層經硫酸鈉乾燥,過濾及濃縮。將粗物質經矽膠管柱層析法(Hex/EtOAc 0至50%)純化,以得到5-(3-((第三丁氧羰基)胺基)氮雜環丁烷-1-基)-3-異丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(830 mg,1.49 mmol,80%產率)。LCMS滯留時間1.05分鐘[TS]。MS (E+
) m/z:557.7 (M+H)。1
H NMR (499 MHz,氯仿-d) δ 7.84 (d,J
=8.8 Hz, 1H), 6.21 (d,J
=8.8 Hz, 1H), 5.05-4.86 (m, 1H), 4.70-4.53 (m, 1H), 4.34 (br t,J
=7.5 Hz, 2H), 3.77 (dd,J
=8.5, 5.3 Hz, 2H), 3.29-3.14 (m, 1H), 1.64 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.44-1.41 (m, 18H)。
中間體1F:(1-(3-異丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮雜環丁烷-3-基)胺基甲酸第三丁酯(1F)
在氮氣氛圍下,在緩慢攪拌下在165℃下均勻加熱5-(3-((第三丁氧羰基)胺基)氮雜環丁烷-1-基)-3-異丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(830 mg,1.49 mmol) 100分鐘。完成後,將物質溶解於DCM中及濃縮,以獲得呈灰白色發泡體之(1-(3-異丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮雜環丁烷-3-基)胺基甲酸第三丁酯。LCMS滯留時間0.92分鐘[TS]。MS (E+
) m/z:457.7 (M+H)。1
H NMR (499 MHz,氯仿-d) δ 8.06 (br s, 1H), 7.42 (d,J
=8.8 Hz, 1H), 6.29 (d,J
=8.7 Hz, 1H), 5.07-4.85 (m, 1H), 4.66-4.54 (m, 1H), 4.39-4.29 (m, 2H), 3.77 (dd,J
=8.7, 5.5 Hz, 2H), 3.68-3.59 (m, 1H), 1.48 (d,J
=7.0 Hz, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.34 (s, 12H)。
中間體1G:(1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮雜環丁烷-3-基)胺基甲酸第三丁酯(1G)
向含於二噁烷(3.3 mL)中之(1-(3-異丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮雜環丁烷-3-基)胺基甲酸第三丁酯(227 mg,0.497 mmol)、6-溴-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(124 mg,0.547 mmol)及第二代Xphos預觸媒(19.6 mg,0.025 mmol)之懸浮液中添加2M磷酸三鉀水溶液(0.75 mL,1.49 mmol)。將兩相混合物用氮氣脫氣10分鐘。將小瓶密封及在70℃下攪拌2小時。完成後,將反應混合物冷卻至室溫及濃縮。將粗物質溶於DCM中及藉由矽膠管柱層析法(0至100% Hex/EtOAc)純化,以得到(1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮雜環丁烷-3-基)胺基甲酸第三丁酯(170 mg,0.357 mmol,72%產率)。LCMS滯留時間0.77分鐘[TS]。MS (E+
) m/z:476.6 (M+H)。
實例1:
在室溫下,向含於DCM (14 mL)中之(1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮雜環丁烷-3-基)胺基甲酸第三丁酯(170 mg,0.357 mmol)之懸浮液中添加TFA (3.6 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。完成後,將反應混合物濃縮。將粗物質溶於DMF (3.6 mL)中及依序添加Et3
N (0.15 mL,1.07 mmol)、四氫-4H-哌喃-4-酮(71.5 mg,0.714 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(151 mg,0.714 mmol)。於攪拌3小時後,依序添加額外DMF (3.6 mL)及Et3
N (0.15 mL,1.07 mmol)、四氫-4H-哌喃-4-酮(71.5 mg,0.714 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(151 mg,0.714 mmol)。於室溫下再攪拌2小時後,藉由添加水、K2
HPO4
1.5M二元水溶液及DCM中止反應。分離有機層,經硫酸鈉乾燥,濃縮及將粗物質藉由SFC層析法使用下列條件純化:CHIRAL IC 25 x 3.0 cm ID,5 µm管柱;85.0 mL/min流率;60/40 CO2
/甲醇與0.1%二乙胺流動相;260 nm檢測器波長,以獲得1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)氮雜環丁-3-胺(95 mg,0.203 mmol,57%產率)。LCMS滯留時間0.53分鐘[TS]。MS (E+
) m/z:460.7 (M+H)。1
H NMR (499 MHz, DMSO-d6
) δ 10.80 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.50 (d,J
=8.7 Hz, 1H), 6.27 (d,J
=8.7 Hz, 1H), 4.11 (t,J
=7.3 Hz, 2H), 3.86-3.73 (m, 3H), 3.57 (t,J
=6.8 Hz, 2H), 3.32-3.25 (m, 3H), 2.84-2.75 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.36 (br d,J
=6.8 Hz, 6H), 1.31-1.21 (m, 2H)。
實例2
6-(3-異丙基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(2)
中間體2A:5-(4-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(2A)
於具有洩壓隔片內襯的蓋子及攪拌棒之反應小瓶中,將含於1,4-二噁烷(20 mL)中之5-溴-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(2.0 g,5.90 mmol)、哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.32 g,7.07 mmol)、第二代RuPhos預觸媒(0.114 g,0.147 mmol)及Cs2
CO3
(4.80 g,14.7 mmol)的懸浮液用氮氣脫氣5分鐘。將反應小瓶密封及放入加熱塊中,在100℃下攪拌3小時。按照相同方案平行建立相同反應,及將兩個反應合併用於處理及純化。完成後,將合併之反應過濾及濃縮。將粗物質藉由矽膠管柱層析法在Teledyne Isco儀器上利用Hex/EtOAc 0至60%溶離純化,以得到呈灰白色發泡體之5-(4-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(總計4.64 g)。LCMS滯留時間1.13 [TS]。MS (E+
) 445.3 (M+H)。1
H NMR (499 MHz,氯仿-d) δ 8.13 (br s, 1H), 7.39 (br s, 1H), 6.65 (br d,J
=9.0 Hz, 1H), 3.64-3.57 (m, 4H), 3.57-3.50 (m, 4H), 3.28-3.14 (m, 1H), 1.65 (s, 9H), 1.49 (s, 9H), 1.36 (d,J
=6.9 Hz, 6H)。
中間體2B:5-(4-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)-3-異丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(2B)
在氮氣氛圍下,將含5-(4-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(4.64 g,10.4 mmol)及2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦(3.19 mL,15.66 mmol)之無水THF (52 mL)之溶液於乾冰/丙酮浴中冷卻至-78℃及用LDA (2M含於THF中,10.4 mL,20.8 mmol)處理。允許混合物歷時5小時升溫至0℃。完成後,藉由添加飽和NH4
Cl水溶液、水及EtOAc中止反應。分離有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾及濃縮。將粗物質藉由矽膠管柱層析法利用Hex/EtOAc 0至50%溶離純化,以得到5-(4-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)-3-異丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(5.29 g,9.27 mmol,89%產率)。LCMS滯留時間1.23 [TS]。MS (E+
) m/z:571.2。1
H NMR (499 MHz,氯仿-d) δ 7.86 (d,J
=9.1 Hz, 1H), 6.59 (d,J
=9.1 Hz, 1H), 3.62-3.55 (m, 4H), 3.55-3.49 (m, 4H), 3.20 (spt,J
=7.0 Hz, 1H), 1.64 (s, 9H), 1.49 (s, 9H), 1.44 (d,J
=6.9 Hz, 6H), 1.42 (s, 12H)。
中間體2C:4-(3-異丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2C)
在氮氣氛圍下,將5-(4-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)-3-異丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(5.29 g,9.27 mmol)在170℃下在攪拌下均勻加熱6小時。將反應混合物冷卻至室溫並在室溫下保持3天。然後在氮氣氛圍下,將反應混合物再加熱至170℃,再攪拌4小時。完成後,將物質溶解於DCM中及濃縮,以得到呈淺棕色發泡體之4-(3-異丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(4.02 g,8.55 mmol,92%產率)。向前使用該物質無需另外純化。在LCMS上觀察到顯著轉化成二羥基硼酸,雖然NMR指示產物純粹係該化合物。二羥基硼酸LCMS滯留時間0.74 [TS]。二羥基硼酸MS (E+
) m/z:389.1 (M+H)。產物表徵:LCMS滯留時間0.93 [TS]。MS (E+) m/z:471.2 (M+H)。1
H NMR (499 MHz,氯仿-d) δ 8.07 (s, 1H), 7.46 (d,J
=8.9 Hz, 1H), 6.69 (d,J
=9.1 Hz, 1H), 3.68-3.55 (m, 5H), 3.55-3.47 (m, 4H), 1.51-1.48 (m, 15H), 1.34 (s, 12H)。
中間體2D:4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2D)
向含於1,4-二噁烷(27 mL)中之4-(3-異丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.5 g,5.31 mmol)、6-溴-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.44 g,6.38 mmol)及第二代Xphos預觸媒(0.209 g,0.266 mmol)之混合物中添加K3
PO4
水溶液(2M,7.97 mL,15.9 mmol)。將兩相混合物用氮氣脫氣10分鐘。將反應容器密封,附接氮氣管線,及將反應混合物在70℃下攪拌3小時。完成後,將反應混合物冷卻至室溫及用EtOAc及水稀釋。分離層,及將水層用EtOAc萃取。將合併之有機層經MgSO4
乾燥及濃縮,以得到粗製棕色油。將此物質藉由矽膠管柱層析法在Teledyne Isco儀器上利用0至100% Hex/EtOAc溶離純化,以得到4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.31 g,4.72 mmol,89%產率)。LCMS滯留時間0.77 [TS]。MS (E+
) m/z:490.2 (M+H)。1
H NMR (499 MHz, DMSO-d6
) δ 10.89 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.56 (d,J
=8.9 Hz, 1H), 6.77 (d,J
=8.9 Hz, 1H), 3.54-3.40 (m, 8H), 2.79 (spt,J
=6.8 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.38 (d,J
=6.9 Hz, 6H)。
實例2:
在室溫下,向含於DCM (5 mL)中之4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(223 mg,0.455 mmol)之懸浮液中添加TFA (1 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌90分鐘及然後濃縮,以得到粗製6-(3-異丙基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。使用製備型LC/MS利用下列條件將部分(10%)此物質純化:管柱:XBridge C18,200 mm x 19 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);梯度:0分鐘保持在5% B,曆20分鐘5至45% B,然後4分鐘保持在100% B;流率:20 mL/min;管柱溫度:25℃。藉由MS及UV信號啟動收集溶離份。將含有產物之溶離份合併及經由離心蒸發乾燥,以得到6-(3-異丙基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(15.9 mg,0.040 mmol)。LCMS滯留時間0.77分鐘[QC-ACN-TFA-XB]。MS (E+
) m/z:390.3 (M+H)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 10.70 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.53 (d,J
=8.8 Hz, 1H), 6.71 (d,J
=8.9 Hz, 1H), 3.46-3.36 (m, 4H), 2.94-2.85 (m, 4H), 2.85-2.77 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.37 (br d,J
=6.6 Hz, 6H)。
實例3
1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-2-(二甲胺基)乙-1-酮(3)
藉由添加1 mL 4N HCl之二噁烷溶液並濃縮至乾將含於甲醇中之6-(3-異丙基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶,TFA (18.9 mg,0.0376 mmol)之溶液轉化成HCl鹽形式。將物質第二次溶於甲醇中,添加1 mL 4N HCl之二噁烷溶液,及將物質濃縮至乾。然後將物質懸浮於DMF (1 mL)中及添加二甲基甘胺酸(28 mg,0.272 mmol)、Et3
N (0.10 mL,0.717 mmol)及含T3P 50%之DMF 溶液(0.110 mL,0.188 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。完成後,藉由添加水、K2
HPO4
1.5M水溶液及DCM中止反應。分離有機層,濃縮,溶於甲醇中及經由製備型LC/MS利用下列條件純化:管柱:XBridge C18,200 mm x 19 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);梯度:0分鐘保持在13% B,曆20分鐘13至53% B,然後4分鐘保持在100% B;流率:20 mL/min;管柱溫度:25℃。藉由MS及UV信號啟動收集溶離份。將含有產物之溶離份合併及經由離心蒸發乾燥,以得到1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-2-(二甲胺基)乙-1-酮(12.8 mg,0.026 mmol,69.4%產率)。LCMS滯留時間0.86分鐘[QC-ACN-TFA-XB]。MS (E+
) m/z:475.3 (M+H)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 10.87 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.57 (d,J
=8.9 Hz, 1H), 6.78 (d,J
=8.9 Hz, 1H), 3.16 (s, 2H), 2.84-2.73 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.35 (br d,J
=6.7 Hz, 6H)。
實例4
4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)環己-1-胺(4)
中間體4A:3-異丙基-5-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(4A)
向含於THF (300 mL)中之5-溴-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(19.00 g,56.0 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧雜硼㖦(16.40 g,61.6 mmol)及2M磷酸三鉀水溶液(84 mL,168 mmol)之溶液中添加PdCl2
(dppf)-CH2
Cl2
加合物(1.372 g,1.680 mmol)。將兩相混合物用氮氣脫氣10分鐘及將密封小瓶在70℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫及用乙酸乙酯及水稀釋。將混合物轉移至分液漏斗及分離層。將合併之有機物用飽和硫酸鈉洗滌,過濾及濃縮至乾。藉由矽膠層析法進行進一步純化,其得到呈淺黃色固體之3-異丙基-5-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(18.00 g,45.0 mmol,86%產率)。LCMS滯留時間1.09分鐘[A1]。MS m/z:399.5 (M+H)。
中間體4B:3-異丙基-5-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(4B)
向含於帕爾瓶中之3-異丙基-5-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(18.00 g,45.0 mmol)中添加MeOH (15 mL)及10重量% Pd/C (1.490 g,1.400 mmol)。將容器放在帕爾高壓氫化裝置上及用氮氣泵送/淨化三次。於排空後,將容器用氫氣回填至約40 psi及允許將反應混合物振盪2小時。將容器用MeOH (200 mL)及乙酸乙酯(200 mL)稀釋及將內容物通過緊湊之矽藻土過濾。濃縮後,收集呈黑色油之3-異丙基-5-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1H-吲哚(19.00 g,47.0 mmol,100%產率)。LCMS滯留時間0.95分鐘[A1]。MS m/z:401.6 (M+H)。
中間體4C:3-異丙基-5-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(4C)
在氮氣氛圍下,在-78℃下,將含3-異丙基-5-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.600 g,3.99 mmol)及2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦(1.467 mL,7.19 mmol)之無水THF (9.99 mL)之溶液於乾冰/丙酮浴中冷卻。於-78℃下攪拌20分鐘後,添加LDA (2M含於THF中) (5.99 mL,11.98 mmol)。將混合物在-78℃下攪拌30分鐘及允許歷時1小時升溫至-30℃及在-30℃下攪拌30分鐘。將反應混合物用1.5M KH2
PO4
水溶液處理。添加水及乙酸乙酯及將混合物轉移至分液漏斗。分離層及將合併之有機物用鹽水洗滌,經無水硫酸鈉乾燥,過濾及濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法進一步純化,其得到3-異丙基-5-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.7 g,3.22 mmol,81%產率)。LCMS滯留時間1.00分鐘[A1]。MS m/z:527.3 (M+H)。
將3-異丙基-5-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.7 g,3.22 mmol)添加至高的小瓶中及將小瓶加蓋。將小瓶用氮氣泵送/淨化3次及在165℃下在氮氣氛圍下加熱1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫及獲得3-異丙基-5-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(1.4 g,3.28 mmol,100%產率)並按原樣使用。LCMS滯留時間0.61分鐘[A1]。MS m/z:345.8 (M+H) (觀察到對應二羥基硼酸之質量)。
中間體4D:4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己-1-酮(4D)
向40 mL反應小瓶中添加3-異丙基-5-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(0.500 g,1.173 mmol)、1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(0.023 g,0.035 mmol)、6-溴-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.265 g,1.173 mmol)及THF (20 mL)。將反應小瓶密封及用氮氣泵送/淨化3次。向此中添加2M磷酸三鉀水溶液(1.759 mL,3.52 mmol)及將反應混合物加熱至65℃持續1小時。於冷卻至室溫後,將混合物用乙酸乙酯稀釋及用水洗滌,然後用鹽水洗滌及經無水硫酸鈉乾燥。將固體過濾及將濾液濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法進一步純化。於濃縮溶離份之後,收集呈黃褐色固體之6-(3-異丙基-5-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。向此中間體中添加DCM (0.5 mL)、TFA (5 mL)及水(0.02 mL)。將反應小瓶加蓋及在室溫下攪拌4小時,然後在氮氣流下濃縮。向此中添加1.5M磷酸鉀溶液、水及DCM。將混合物倒入分液漏斗中及分離層。將有機物用鹽水洗滌,經無水硫酸鈉乾燥,過濾及濃縮,以得到4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己-1-酮(0.22 g,0.548 mmol,47%產率)。LCMS滯留時間0.61分鐘[A1]。MS m/z:402.2 (M+H)。
實例4:
將4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己-1-酮(0.500 g,1.245 mmol)、(1-(甲基磺醯基)環丙基)甲胺鹽酸鹽(0.347 g,1.868 mmol)及TEA (0.694 mL,4.98 mmol)於DCM (5 mL)中混合。將反應小瓶加蓋及將反應混合物在氮氣下在室溫下攪拌過夜。在氮氣流下移除揮發物及將殘餘物放置在氮氣氛圍下及用MeOH (5 mL)稀釋。將此冷卻至-78℃及添加硼氫化鋰(0.081 g,3.74 mmol)。允許將反應混合物於乾冰浴中升溫至室溫過夜。經由添加1.5M K2
HPO4
中止反應。添加乙酸乙酯及將混合物萃取3次。將有機物用飽和NaCl溶液洗滌,經硫酸鈉乾燥,過濾及濃縮。將物質藉由矽膠層析法及然後SFC進一步純化。收集主要及第一溶離單離物,以得到呈灰白色固體之4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)環己-1-胺(0.300 g,0.555 mmol,45%產率)。HPLC滯留時間1.44分鐘[方法C]。MS m/z:535.4 (M+H)。HPLC滯留時間0.845分鐘[方法D]。1
H NMR (499 MHz, DMSO-d6
) δ 11.14-11.02 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.66-7.55 (m, 1H), 7.07-6.94 (m, 1H), 3.41-3.29 (m, 2H), 3.17 (d,J
=2.9 Hz, 1H), 3.14-3.12 (m, 1H), 3.14 (s, 1H), 3.02 (br d,J
=7.0 Hz, 2H), 2.96-2.84 (m, 1H), 2.71 (tt,J
=12.0, 3.5 Hz, 1H), 2.45 (br d,J
=2.0 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.94 (br d,J
=11.8 Hz, 2H), 1.89-1.76 (m, 1H), 1.75-1.56 (m, 2H), 1.40 (d,J
=6.8 Hz, 6H), 1.29-1.13 (m, 5H), 1.08-0.94 (m, 2H)。
實例5
2-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(1'-異丁基-[1,4'-聯哌啶]-4-基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(5)
中間體5A-1及5A-2:5-溴-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶及5-溴-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(5A-1)(5A-2)
向含於螺帽小瓶中之6-溴-2-碘吡啶-3-胺(100 mg,0.34 mmol)、1,2-二甲氧基-4-(丙-1-炔-1-基)苯(74 mg,0.42 mmol)、氯化鋰(18 mg,0.42 mmol)、碳酸鈉(180 mg,1.68 mmol)及Pd(dppf)Cl2
(12.5 mg,0.017 mmol)之混合物中添加DMF (2 mL)。將小瓶安裝鐵氟龍內襯隔帽。將系統在真空下排空(經由針自氮氣/真空歧管線)及用氮氣回填。重複程序三次。移除針及將小瓶在100℃下加熱16小時。LCMS分析顯示約3:1比率之兩種異構體之形成。1
H NMR分析表明主要產物為5-溴-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(5A-1)。將反應混合物用EtOAc (50 mL)稀釋,倒入分液漏斗中及用10% LiCl水溶液(2 X 10 mL)及飽和NaCl水溶液(10 mL)洗滌,乾燥(Na2
SO4
),過濾及將濾液濃縮。將粗產物溶解於少量DCM中及經矽膠管柱層析法利用0%至100% DCM/EtOAc之15分鐘梯度純化,以得到5-溴-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中間體5A-1),其經中間體5A-2 (5-溴-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,m/z (303, M+1),80 mg (67%))污染。
中間體5B:4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(5B)
向含於螺帽小瓶中之5-溴-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中間體5A-1)及中間體5A-2 (100 mg,0.29 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(111 mg,0.36 mmol)及Pd(dppf)Cl2
(10.5 mg,0.014 mmol)之混合物中添加THF (2.5 mL),接著添加3M磷酸三鉀水溶液(0.10 mL,0.3 mmol)。將小瓶安裝鐵氟龍內襯隔帽。將系統在真空下排空(經由針自氮氣/真空歧管線)及用氮氣回填。重複程序三次。移除針及將小瓶在75℃下加熱3小時。將反應混合物冷卻至室溫及用飽和NaCl水溶液(5 mL)處理及用乙酸乙酯(3X10 mL)萃取。合併萃取物,乾燥(Na2
SO4
),過濾及濃縮。將粗產物溶解於少量DCM中及經矽膠管柱層析法利用5%至100% DCM/EtOAc之10分鐘梯度純化。未觀察到分離。將4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(中間體5B)及區域異構體4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之混合物單離(100 mg,77%產率),m/z (550, M+1)及按原樣用於隨後步驟中。
中間體5C:4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(5C)
將4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(中間體5B)及區域異構體4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之混合物(95 mg,0.21 mmol)溶解於MeOH (5 mL)中及轉移至帕爾瓶。將混合物用氮氣淨化。添加皮爾曼氏(Pearlman's)觸媒(25 mg,0.036 mmol)及將瓶用氫氣加壓(50 psi)並振盪22小時。將反應混合物通過矽藻土墊過濾及將濾液濃縮。將所得殘餘物溶解於少量DCM中及放入矽膠管柱,將其經1%至5% MeOH/DCM之10分鐘梯度純化,以得到4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(中間體5C)及區域異構體4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之混合物(82 mg,80%),m/z (452, M+H)。
中間體5D:2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(5D)
將異構體4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間體5C)及4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之混合物(80 mg,0.18 mmol)懸浮於4N HCl之二噁烷溶液(4 mL, 16.00 mmol)中,攪拌30分鐘,及濃縮至乾。將所得殘餘物懸浮於乙醚(1 mL)中及將固體過濾及乾燥,以得到呈雙HCl鹽之2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中間體5D)及3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶之混合物(50 mg,65%),m/z (352, M+H)。
實例5:
向含3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶2 HCl (中間體5D)及2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,2 HCl (30 mg,0.07 mmol)之混合物之DMF (1 mL)之溶液中添加1-異丁基哌啶-4-酮(55 mg,0.35 mmol),接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(75 mg,0.35 mmol)及一滴乙酸。將反應混合物攪拌及用1N NaOH水溶液(1 mL)處理。將混合物用乙酸乙酯(3 X 2 mL)萃取。合併萃取物及用10% LiCl水溶液(2 X 2 mL)洗滌及濃縮。將殘餘物懸浮於DMF (2 mL)中,通過0.45 μm尼龍針筒過濾器過濾。將粗物質經由製備型LC/MS利用下列條件純化:管柱:Waters XBridge C18,19 x 250 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);流動相B:95:5乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);梯度:歷時25分鐘0至40% B,然後5分鐘保持在100% B;流率:20 mL/min。合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥,以得到2-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(1'-異丁基-[1,4'-聯哌啶]-4-基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,3 TFA (25 mg,0.03 mmol,42%),m/z (491, M+H)。滯留時間,1.3分鐘,使用LCMS管柱:Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1 x 50 mm,1.7 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);溫度:50℃;梯度:歷時3分鐘0至100% B,然後0.75分鐘保持在100% B;流率:1.11 mL/min;檢測:在220 nm處之UV。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 8.31-8.17 (m, 1H), 7.35 (br m, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.18 (br d,J
=8.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (m, 3H), 2.55 (m, 3H), 0.98 (d, J=6 Hz, 6H)。
實例6
N-(2-(二甲胺基)乙基)-N-乙基-3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲醯胺(6)
中間體6A:6-溴-2-碘-5-甲基吡啶-3-胺(6A)
向含於DMF (150 mL)中之6-溴-5-甲基吡啶-3-胺(10 g,53.5 mmol)之溶液中添加NIS (12.03 g,53.5 mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌12小時。將反應物料用DCM (100 mL)稀釋,用硫代硫酸鈉溶液(100 mL)洗滌,將有機層經硫酸鈉乾燥,過濾及濃縮,以得到粗製化合物。將粗物質藉由combiflash使用120 g矽膠管柱純化,將化合物用22% EtOAc/石油醚溶離,收集溶離份及濃縮,以得到呈淺黃色固體之6-溴-2-碘-5-甲基吡啶-3-胺(16 g,51.1 mmol,96%產率)。LCMS滯留時間2.14分鐘[I]。MS m/z:314.1 (M+2H)。
中間體6B:(E)-6-溴-2-(2-乙氧乙烯基)-5-甲基吡啶-3-胺(6B)
向含於THF (350 mL)中之6-溴-2-碘-5-甲基吡啶-3-胺(16 g,51.1 mmol)及(E)-2-(2-乙氧乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦(15.19 g,77 mmol)之溶液中添加氫氧化鈉(6.14 g,153 mmol)。將混合物用氮氣脫氣10分鐘,添加肆(三苯基膦)鈀(1.182 g,1.023 mmol),及將混合物再脫氣5分鐘。將所得混合物在80℃下攪拌16小時。將反應物料通過矽藻土過濾,用EtOAc (100 mL)萃取及用水(2 X 100 mL)洗滌,經硫酸鈉乾燥,過濾及濃縮,以得到粗製化合物。將粗製化合物藉由combiflash使用120 g矽膠管柱純化,將化合物用22% EtOAc/石油醚溶離,收集溶離份,濃縮,以得到呈棕色固體之(E)-6-溴-2-(2-乙氧乙烯基)-5-甲基吡啶-3-胺(7 g,27.2 mmol,53.2%產率)。LCMS滯留時間2.41分鐘[D]。MSm/z
:259.1 (M+2H)。
中間體6C:5-溴-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(6C)
向含於甲醇(300 mL)中之(E)-6-溴-2-(2-乙氧乙烯基)-5-甲基吡啶-3-胺(7.0 g,27.2 mmol)之溶液中添加鹽酸(8.27 mL,272 mmol)。將反應混合物在85℃下加熱16小時。將反應物料濃縮,以得到呈棕色固體之5-溴-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(5.1 g,24.16 mmol,89%產率)。LCMS滯留時間1.19分鐘[R]。MSm/z
:213.1 (M+2H)。
中間體6D:6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(6D)
向含於甲醇(70 mL)及DMF (70 mL)中之5-溴-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(2.0 g,9.48 mmol)之溶液中添加DPPF (1.576 g,2.84 mmol)及Pd(OAc)2
(0.425 g,1.895 mmol)。將反應混合物用氮氣脫氣10分鐘及添加TEA (2.64 mL,18.95 mmol)。在具有8 kg壓力之CO之存在下,在90℃下,將混合物攪拌12小時。將反應物料濃縮,將殘餘物溶解於DCM (100 mL)中,用水(2 X 100 mL)洗滌,經硫酸鈉乾燥,過濾及濃縮,以得到粗製化合物。將粗製化合物藉由矽膠管柱層析法純化,將化合物用70%乙酸乙酯/石油醚溶離,收集溶離份及濃縮,以得到呈淺黃色固體產物之6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(1.1 g,5.71 mmol,60.3%產率)。LCMS滯留時間0.80分鐘[R]。
中間體6E:3-溴-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(6E)
向含於DMF (30 mL)中之6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(1.0 g,5.26 mmol)之溶液中逐滴添加含NBS (0.936 g,5.26 mmol)之DMF (15.00 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌15分鐘。將反應物料倒入冰水(100 mL)中及用乙酸乙酯(3 X 100 mL)萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥,過濾及濃縮,以得到呈棕色固體之3-溴-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(1.2 g,4.24 mmol,81%產率)。LCMS滯留時間1.17分鐘[R]。MSm/z
:269.1 (M+2H)。
中間體6F:3-溴-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1,5-二甲酸1-第三丁酯5-甲酯(6F)
在室溫下,向含於THF (10 mL)中之3-溴-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(1.2 g,4.46 mmol)之溶液中添加BOC2
O (1.139 mL,4.91 mmol)、TEA (1.243 mL,8.92 mmol)及DMAP (0.109 g,0.892 mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌0.5小時。將反應物料用水(50 mL)中止,用乙酸乙酯(3 X 50 mL)萃取,將合併之有機層經硫酸鈉乾燥,過濾及濃縮,以得到粗製化合物。將粗製化合物藉由矽膠管柱層析法藉由9% EtOAc/石油醚溶離純化,收集溶離份及濃縮,以得到呈白色固體之3-溴-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1,5-二甲酸1-第三丁酯5-甲酯(1.3 g,3.49 mmol,78%產率)。LCMS滯留時間3.15分鐘[R]。MS m/z:371.1 (M+H)。
中間體6G:6-甲基-3-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1,5-二甲酸1-第三丁酯5-甲酯(6G)
向含於THF (25 mL)及水(4 mL)中之3-溴-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1,5-二甲酸1-第三丁酯5-甲酯(1.3 g,3.52 mmol)之溶液中添加磷酸三鉀(1.840 g,10.56 mmol)。將混合物用氮氣脫氣10分鐘,添加XPhos Pd G2 (0.083 g,0.106 mmol),及將混合物再脫氣5分鐘。接下來,添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼㖦(0.769 g,4.58 mmol)及將混合物在70℃下攪拌12小時。將反應物料通過矽藻土過濾,用EtOAc (100 mL)萃取,用水(2 X 100 mL)洗滌,經硫酸鈉乾燥及濃縮,以得到粗製化合物。將粗製化合物藉由矽膠管柱層析法純化。將化合物用6% EtOAc/石油醚溶離,及收集溶離份及濃縮,以得到呈淺黃色固體之6-甲基-3-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1,5-二甲酸1-第三丁酯5-甲酯(1.1 g,3.26 mmol,93%產率)。LCMS滯留時間3.08分鐘[R]。MS m/z:331.1 (M+H)。
中間體6H:3-異丙基-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1,5-二甲酸1-第三丁酯5-甲酯(6H)
向含於甲醇(20 mL)中之6-甲基-3-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1,5-二甲酸1-第三丁酯5-甲酯(1.1 g,3.33 mmol)之溶液中添加Pd/C (0.6 g,0.564 mmol)。在氫氣囊下,在室溫下,將漿液攪拌3小時。將懸浮液通過矽藻土床過濾,收集濾液及濃縮,以得到呈灰白色固體之3-異丙基-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1,5-二甲酸1-第三丁酯5-甲酯(0.65 g,1.869 mmol,56%產率)。LCMS滯留時間3.7分鐘[R]。MS m/z:333.1 (M+H)。
中間體6I:2-溴-3-異丙基-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1,5-二甲酸1-第三丁酯5-甲酯(6I)
向含於DCE (20 mL)中之3-異丙基-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1,5-二甲酸1-第三丁酯5-甲酯(0.55 g,1.655 mmol)之溶液中逐份添加NBS (0.442 g,2.482 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物用水(50 mL)稀釋,用DCM (2 X 50 mL)萃取,將合併之有機層經硫酸鈉乾燥,過濾及濃縮,以得到粗製化合物。將粗製化合物藉由矽膠管柱層析法純化,將化合物用5% EtOAc/石油醚溶離,收集溶離份及濃縮,以得到呈黃色油之2-溴-3-異丙基-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1,5-二甲酸1-第三丁酯5-甲酯(0.4 g,0.807 mmol,49%產率)。LCMS滯留時間4.12分鐘[D]。MS m/z:411.1 (M+H)。
中間體6J:3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1,5-二甲酸1-第三丁酯5-甲酯(6J)
將含於二噁烷(10 mL)及水(1 mL)溶劑混合物中之2-溴-3-異丙基-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1,5-二甲酸1-第三丁酯5-甲酯(0.2 g,0.486 mmol)、8-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.147 g,0.535 mmol)及磷酸三鉀(0.254 g,1.459 mmol)之溶液用N2
脫氣10分鐘。接下來,添加PdCl2
(dppf)-CH2
Cl2
加合物(0.040 g,0.049 mmol)及將混合物再脫氣5分鐘。將所得混合物在80℃下攪拌3小時。將反應混合物用乙酸乙酯(20 mL)萃取,用水(2 x 10 mL)、鹽水(50 mL)洗滌,經硫酸鈉乾燥及濃縮,以得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析法純化,將化合物用22%乙酸乙酯/石油醚溶離,收集溶離份及濃縮,以得到呈棕色固體之3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1,5-二甲酸1-第三丁酯5-甲酯(0.2 g,0.396 mmol,81%產率)。LCMS滯留時間2.96分鐘[R]。MS m/z:480.1 (M+H)。
中間體6K:3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(6K)
向含於DCM (2 mL)中之3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1,5-二甲酸1-第三丁酯5-甲酯(0.2 g,0.417 mmol)之溶液中逐滴添加4M鹽酸之二噁烷溶液(0.209 mL,0.834 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。在真空下移除溶劑及將固體用乙醚洗滌,以得到呈黃色固體之3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(0.15 g,0.376 mmol,95%產率)。LCMS滯留時間1.91分鐘[R]。MS m/z:380.1 (M+H)。
中間體6L:3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸(6L)
向含於甲醇(2 mL)、THF (2 mL)及水(1 mL)溶劑混合物中之3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(0.15 g,0.395 mmol)之溶液中添加氫氧化鋰(0.095 g,3.95 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌5小時。在真空下移除揮發物,用水(5 mL)稀釋及用1.5N HCl中和。將水層用DCM (3 X 50 mL)萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥,過濾及濃縮,以得到呈黃色固體之3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸(0.1 g,0.235 mmol,59.5%產率)。LCMS滯留時間0.98分鐘[R]。MS m/z:366.1 (M+H)。
實例6
在室溫下,向含於DMF (2 mL)中之3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸(0.02 g,0.055 mmol)之溶液中添加N1-乙基-N2,N2-二甲基乙-1,2-二胺(6.36 mg,0.055 mmol)、TEA (0.015 mL,0.109 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化2物(HATU) (0.023 g,0.060 mmol)。接下來,將混合物在相同溫度下攪拌3小時。將反應混合物用EtOAc (20 mL)稀釋及用水(2 X 20 mL)洗滌,經硫酸鈉乾燥及濃縮,以得到粗產物。將粗產物經由製備型LC/MS使用方法D2純化,合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥,以得到呈淺黃色固體之N-(2-(二甲胺基)乙基)-N-乙基-3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲醯胺(7.8 mg,0.017 mmol,31%產率)。LCMS滯留時間1.30分鐘[E]。MS m/z:464.1 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ ppm 11.49-11.45 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.52 (d,J
=1.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.08 (d,J
=1.0 Hz, 3H), 3.90 (s, 1H), 3.63 (t,J
=7.1 Hz, 2H), 3.56-3.50 (m, 1H), 3.19-3.07 (m, 3H), 2.72 (br. s., 2H), 2.40 (br. s., 4H), 2.32 (s, 3H), 1.97-1.89 (m, 3H), 1.55-1.47 (m, 6H)。
實例7、8及9
3-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環戊-1-酮(7、8、9)
中間體7A:3-溴環戊-2-烯-1-酮(7A)
在0℃下,向經攪拌之含於DCM (350 mL)中之三苯基膦(23.53 g,90 mmol)之溶液中添加溴(4.62 mL,90 mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌15分鐘。接下來,添加含TEA (13.64 mL,98 mmol)及環戊-1,3-二酮(8 g,82 mmol)之DCM (350 mL)。將混合物在室溫下攪拌16小時。將反應物料濃縮,藉由矽膠管柱層析法純化,收集溶離份及濃縮,以得到呈油之3-溴環戊-2-烯-1-酮(8.9 g,55.3 mmol,68%產率)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ ppm 6.57 (s, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.52 (m, 2H)。
中間體7B:3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)環戊-2-烯-1-酮(7B)
向經攪拌之含於1,4-二噁烷(250 mL)中之3-溴環戊-2-烯-1-酮(10 g, 62.1 mmol)之溶液中添加雙(頻哪醇根基)二硼(18.93 g,74.5 mmol)及乙酸鉀(12.19 g,124 mmol)。將反應混合物用N2
脫氣10分鐘,添加PdCl2
(dppf)-CH2
Cl2
加合物(3.55 g,4.35 mmol),及將反應混合物在100℃下攪拌16小時。將反應物料用EtOAc稀釋,通過矽藻土過濾,用EtOAc洗滌,收集濾液及濃縮,以得到粗產物。將粗產物藉由ISCO使用矽膠管柱層析法純化,收集溶離份及濃縮,以得到呈白色固體之3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)環戊-2-烯-1-酮(10.9 g,52.4 mmol,84%產率)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ ppm 6.43 (s, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 1.18 (s, 9H)。
中間體7C:5-溴-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(7C)
在室溫下,向經攪拌之含於THF (100 mL)中之5-溴-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(5 g,20.91 mmol)之溶液中添加DIPEA (41.8 mmol)及Boc-酸酐(7.28 mL,31.4 mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌3小時。將反應物料用乙酸乙酯萃取及用水、鹽水洗滌,經硫酸鈉乾燥及濃縮,以得到粗製化合物。將粗製化合物藉由矽膠管柱層析法純化,收集溶離份及濃縮,以得到呈灰白色固體之5-溴-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(6.5 g,19.16 mmol,92%產率)。LCMS滯留時間2.03分鐘[L]。MSm/z :
341 (M+H)。
中間體7D:3-異丙基-5-(3-側氧基環戊-1-烯-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(7D)
向經攪拌之含於二噁烷(400 mL)中之5-溴-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(16 g,47.2 mmol)之溶液中添加3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)環戊-2-烯-1-酮(14.72 g,70.7 mmol)及磷酸三鉀(20.02 g,94 mmol)。將反應混合物用氮氣脫氣10分鐘,及然後添加PdCl2
(dppf)-CH2
Cl2
加合物(3.85 g,4.72 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌16小時。將反應物料通過矽藻土床過濾,用EtOAc洗滌及濃縮,以得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析法純化,收集溶離份及濃縮,以得到呈棕色固體之3-異丙基-5-(3-側氧基環戊-1-烯-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(15 g,44.1 mmol,93%產率)。LCMS滯留時間1.76分鐘[L]。MSm/z :
341.6 (M+H)。
中間體7E:5-(3-羥基環戊基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(7E)
在0℃下,向經攪拌之含於MeOH (20 mL)中之3-異丙基-5-(3-側氧基環戊-1-烯-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(10 g,29.4 mmol)之溶液中添加氯化鎳(II)六水合物(0.698 g,2.94 mmol)及NaBH4
(4.45 g,118 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。利用NH4
Cl溶液中止反應。將反應混合物濃縮以移除甲醇,將殘餘物用EtOAc萃取,用水洗滌,經硫酸鈉乾燥及濃縮,以得到呈棕色固體之5-(3-羥基環戊基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(10 g,29.0 mmol,99%產率)。LCMS滯留時間1.71分鐘[L]。MSm/z
:345.6 (M+H)。
中間體7F:3-異丙基-5-(3-側氧基環戊基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(7F)
在0℃下,向經攪拌之含於DCM (25 mL)中之5-(3-羥基環戊基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(1 g,2.90 mmol)之溶液中添加戴斯-馬丁(Dess-Martin)高碘烷(6.16 g,14.52 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應物料用NaHCO3
水溶液稀釋,過濾固體,將水層用DCM萃取,將有機層經硫酸鈉乾燥及濃縮,以得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析法純化,收集溶離份及濃縮,以得到呈灰白色固體之3-異丙基-5-(3-側氧基環戊基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(380 mg,1.110 mmol,38%產率)。LCMS滯留時間1.75分鐘[L]。MSm/z
:343.6 (M+H)。
中間體7G:3-異丙基-5-(1,4-二氧雜螺[4.4]壬-7-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(7G)
在室溫下,向經攪拌之含於甲苯(40 mL)中之3-異丙基-5-(3-側氧基環戊基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(2.8 g,8.18 mmol)之溶液中添加乙二醇(0.692 mL,12.26 mmol)及對甲苯磺酸(0.282 g,1.635 mmol)。接下來,將混合物在130℃下攪拌16小時。將反應物料濃縮,用EtOAc稀釋,及用飽和NaHCO3
洗滌,經硫酸鈉乾燥及濃縮,以得到粗物質。將該粗物質藉由矽膠管柱層析法純化,收集溶離份及濃縮,以得到呈灰白色固體之3-異丙基-5-(1,4-二氧雜螺[4.4]壬-7-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(2.8 g,7.24 mmol,89%產率)。LCMS滯留時間1.18分鐘[L]。MSm/z
:287.5 (M+H)。
中間體7H:3-異丙基-5-(1,4-二氧雜螺[4.4]壬-7-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(7H)
在室溫下,向經攪拌之含於THF (30 mL)中之3-異丙基-5-(1,4-二氧雜螺[4.4]壬-7-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(2.2 g,7.68 mmol)之溶液中添加Boc-酸酐(2.68 mL,11.52 mmol)、DIPEA (2.68 mL,15.36 mmol)及DMAP (0.939 g,7.68 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。用水中止反應。將反應混合物用EtOAc萃取,經硫酸鈉乾燥及濃縮,以得到粗物質。將該粗物質藉由ISCO使用矽膠管柱層析法純化,收集溶離份及濃縮,以得到呈白色發泡體之3-異丙基-5-(1,4-二氧雜螺[4.4]壬-7-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(2.8 g,7.24 mmol,94%產率)。LCMS滯留時間1.96分鐘[L]。MSm/z
:387.6 (M+H)。
中間體7I:3-異丙基-5-(1,4-二氧雜螺[4.4]壬-7-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯。(7I)
在-78℃下,向經攪拌之含於THF (20 mL)中之3-異丙基-5-(1,4-二氧雜螺[4.4]壬-7-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(2.8 g,7.24 mmol)之溶液中添加LDA (10.87 mL,21.73 mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時,及然後緩慢添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦(3.00 mL,14.49 mmol)。將反應混合物帶至室溫並在室溫下攪拌1小時。用水中止反應。將反應混合物用EtOAc萃取,經硫酸鈉乾燥及濃縮,以得到粗製化合物。將粗製化合物藉由矽膠管柱層析法純化,收集溶離份及濃縮,以得到呈灰白色固體之3-異丙基-5-(1,4-二氧雜螺[4.4]壬-7-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(2.9 g,5.66 mmol,78%產率)。LCMS滯留時間2.29分鐘[L]。MSm/z
:513.7 [M+H]+
。
中間體7J:3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-(1,4-二氧雜螺[4.4]壬-7-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(7J)
向經攪拌之含於二噁烷(100 mL)及水(2 mL)中之3-異丙基-5-(1,4-二氧雜螺[4.4]壬-7-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(3 g,5.85 mmol)之溶液中添加6-溴-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.602 g,7.03 mmol)及磷酸三鉀(3.73 g,17.56 mmol)。將反應混合物用N2
脫氣10分鐘及添加PdCl2
(dppf)-CH2
Cl2
加合物(0.478 g,0.585 mmol)。將混合物在100℃下攪拌16小時。將反應物料用EtOAc稀釋,過濾,及將濾液濃縮,以得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析法純化,收集溶離份及濃縮,以得到呈灰白色固體之3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-(1,4-二氧雜螺[4.4]壬-7-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(2.9 g,5.43 mmol,93%產率)。LCMS滯留時間1.62分鐘[L]。MSm/z
:534.7 [M+H]+
。
中間體7K:3-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環戊-1-酮(7K)
在室溫下,向經攪拌之含於DCM (20 mL)中之3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-(1,4-二氧雜螺[4.4]壬-7-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(2.9 g,5.43 mmol)之溶液中添加TFA (2.093 mL,27.2 mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌16小時。將反應混合物濃縮,用EtOAc萃取,用水洗滌,經硫酸鈉乾燥及濃縮,以得到呈黏性固體之3-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環戊-1-酮(2.1 g,5.43 mmol,93%產率)。LCMS滯留時間1.14分鐘[L]。MSm/z
:390.6 [M+H]+
。
實例7、8及9
在室溫下,向經攪拌之含於THF (3 mL)、DMF (3 mL)中之3-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環戊-1-酮(2.5 g,6.42 mmol)之溶液中添加乙酸銨(4.95 g,64.2 mmol)、氯化銨(3.43 g,64.2 mmol)及乙酸(0.367 mL,6.42 mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌16小時,然後添加NaCNBH3
(1.210 g,19.26 mmol)及在室溫下再攪拌2小時。將反應物料濃縮,以得到粗製化合物。將粗製化合物藉由製備型HPLC純化以分離異構體。於製備型HPLC純化後,收集溶離份,濃縮及凍乾,以單離三種異構體/混合物。
實例7:異構體1:非對映異構體混合物,LCMS滯留時間1.79分鐘[E]。MSm/z
:391.4 (M+H)。
實例8:異構體2:同對掌性物,LCMS滯留時間1.78分鐘[E]。MSm/z
:391.2 (M+H)。
實例9:異構體3:非對映異構體混合物,LCMS滯留時間1.56分鐘[E]。MSm/z
:391.3 (M+H)。
實例10
2-((3-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環戊基)胺基)-N-甲基乙醯胺(10)
在室溫下,向經攪拌之含於DMF (2 mL)中之3-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環戊-1-胺(20 mg,0.051 mmol) (實例9)之溶液中添加TEA (0.021 mL,0.154 mmol)及2-氯-N-甲基乙醯胺(6.61 mg,0.061 mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌16小時。將粗物質經由製備型LC/MS使用方法D2純化,合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥,以得到2-((3-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環戊基)胺基)-N-甲基乙醯胺(3 mg)。LCMS滯留時間1.29分鐘[E]。MSm/z
:462.3 (M+H)。1
H NMR (400MHz, DMSO-d6
) δ ppm 11.30 (s, 1H), 8.63 (d,J
=1.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.64 (d,J
=8.3 Hz, 1H), 7.20 (d,J
=1.0 Hz, 1H), 7.04 (d,J
=8.6 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H),3.17-3.11 (m, 4H), 2.90 (s, 1H), 2.63 (d,J
=4.9 Hz, 3H), 2.32-2.23 (m, 1H), 2.00(q,J
=7.4 Hz, 2H), 1.94-1.81 (m, 3H), 1.74-1.61 (m, 2H), 1.61-1.50 (m, 6H)。
實例11
6-(6-氟-3-異丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(11)
中間體11A:6-溴-5-氟吡啶-3-胺(11A)
在0℃下,向含於DMF (80 mL)中之5-氟吡啶-3-胺(4.5 g,40.1 mmol)之溶液中逐份添加NBS (7.14 g,40.1 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌20分鐘。然後將混合物分配在EtOAc (300 mL)與水(300 mL)之間,分離兩層,將有機層用飽和NaHCO3
、鹽水洗滌,經硫酸鈉乾燥,過濾及濃縮,以得到粗製化合物。將粗製化合物藉由矽膠管柱層析法純化,將化合物用52%乙酸乙酯\己烷溶離,收集溶離份及濃縮,以得到呈棕色固體之6-溴-5-氟吡啶-3-胺(4.7 g,24.61 mmol,61%產率)。LCMS滯留時間0.98分鐘[R]。MSm/z
:193.1 (M+2H)。
中間體11B:5-胺基-3-氟-5',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-甲酸第三丁酯(11B)
根據於中間體5B中所述一般程序,使用6-溴-5-氟吡啶-3-胺(4.5 g,23.56 mmol)作為起始中間體製備5-胺基-3-氟-5',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-甲酸第三丁酯(6.5 g,22.16 mmol,94%產率)。LCMS滯留時間1.94分鐘[R]。MSm/z
:293.1 (M+H)。
中間體11C:4-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(11C)
將5-胺基-3-氟-5',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-甲酸第三丁酯(6.5 g,22.16 mmol)及乙酸乙酯(150 mL)之溶液用氮氣(N2
)淨化。接下來,添加Pd/C (3.30 g,3.10 mmol)及將反應混合物再用N2
淨化三次。經由氣球將氫氣(H2
)引入混合物。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。將懸浮液通過矽藻土床過濾,收集濾液及濃縮,以得到呈黃色油之4-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.8 g,19.64 mmol,89%產率)。LCMS滯留時間1.68分鐘[R]。MSm/z
:296.1 (M+H)。
中間體11D:4-(5-胺基-3-氟-6-碘吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(11D)
向含於DMF (120 mL)中之4-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.6 g,18.96 mmol)之溶液中逐份添加NIS (4.27 g,18.96 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應物料至水(200 mL)中稀釋及用乙酸乙酯(3 X 200 mL)萃取。合併有機萃取物,經硫酸鈉乾燥,過濾及濃縮,以得到粗製化合物。將粗製化合物藉由combiflash使用矽膠管柱層析法純化,將化合物用25%乙酸乙酯/石油醚溶離,收集溶離份及濃縮,以得到呈棕色固體之4-(5-胺基-3-氟-6-碘吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.8 g,13.77 mmol,73%產率)。LCMS滯留時間2.46分鐘[R]。MSm/z
:322.1 (M+H)。
中間體11E:4-(3-氟-6-碘-5-((3-甲基丁-2-烯-1-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(11E)
向含於MeOH (50 mL)中之4-(5-胺基-3-氟-6-碘吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.0 g,7.12 mmol)及3-甲基丁-2-烯醇(2.72 mL,28.5 mmol)之溶液中添加乙酸(1 mL,17.47 mmol)。將所得淺黃色溶液在室溫下攪拌6小時。接下來,在0℃下添加氰基硼氫化鈉(2.238 g,35.6 mmol)及將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應物料濃縮以移除甲醇,用水(100 mL)稀釋及用乙酸乙酯(3 X 100 mL)萃取。將合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥,過濾及濃縮,以得到粗製化合物。將粗製化合物藉由矽膠管柱層析法純化。將化合物用28%乙酸乙酯/石油醚溶離,收集溶離份及濃縮,以得到呈淺黃色油之4-(3-氟-6-碘-5-((3-甲基丁-2-烯-1-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.7 g,3.35 mmol,47%產率)。LCMS滯留時間3.39分鐘[R]。MSm/z
:490.1 (M+H)。
中間體11F:4-(6-氟-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(11F)
將含於DMF (20 mL)中之4-(3-氟-6-碘-5-((3-甲基丁-2-烯-1-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.6 g,3.27 mmol)、碳酸鉀(0.497 g,3.60 mmol)及四丁基溴化銨(3.16 g,9.81 mmol)之溶液用氮氣脫氣10分鐘,及添加Pd(OAc)2
(0.073 g,0.327 mmol)。將反應混合物再脫氣5分鐘。將反應混合物在80℃下攪拌14小時。將反應混合物用乙酸乙酯(200 mL)稀釋。將反應混合物用水(2 x 100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌,經硫酸鈉乾燥及濃縮,以得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析法純化,將化合物用65%乙酸乙酯/石油醚溶離,收集溶離份及濃縮,以得到呈淺黃色油之4-(6-氟-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.5 g,1.383 mmol,42%產率)。LCMS滯留時間3.80分鐘[R]。MSm/z
:362.1 (M+H)。
中間體11G:5-(1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-基)-6-氟-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(11G)
在室溫下,向含於THF (2 mL)中之4-(6-氟-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.3 g,0.830 mmol)之溶液中添加TEA (0.231 mL,1.660 mmol)、BOC2
O (0.212 mL,0.913 mmol)及DMAP (0.020 g,0.166 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用水(100 mL)稀釋及用乙酸乙酯(3 X 100 mL)萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥,過濾及濃縮,以得到粗製化合物。將粗製化合物藉由矽膠管柱層析法藉由9% EtOAc:石油醚溶離純化,收集溶離份及濃縮,以得到呈白色固體之5-(1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-基)-6-氟-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.33 g,0.715 mmol,86%產率)。LCMS滯留時間3.92分鐘[R]。MSm/z
:462.1 (M+H)。
中間體11H:2-溴-5-(1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-基)-6-氟-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(11H)
根據於中間體6I中所述之一般程序,使用5-(1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-基)-6-氟-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.6 g,1.300 mmol)作為起始中間體製備2-溴-5-(1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-基)-6-氟-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.6 g,0.766 mmol,58.9%產率)。LCMS滯留時間4.32分鐘[D]。MSm/z
:541.1 (M+H)。
中間體11I:5-(1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-基)-6-氟-3-異丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(11I)
根據於中間體7J中所述之一般程序,使用2-溴-5-(1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-基)-6-氟-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.3 g,0.555 mmol)作為起始物質製備5-(1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-基)-6-氟-3-異丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.25 g,0.359 mmol,64%產率)。LCMS滯留時間4.16分鐘[R]。MSm/z
:593.1 (M+H)。
實例11:
向含於DCM (2 mL)中之5-(1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-基)-6-氟-3-異丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.25 g,0.422 mmol)之溶液中逐滴添加4M鹽酸之二噁烷溶液(2 mL,8.00 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應物料濃縮,以得到粗產物。將粗產物經由製備型LC/MS使用方法D2純化,合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥,以得到呈淺黃色固體之6-(6-氟-3-異丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(11.3 mg,0.029 mmol,7%產率)。LCMS滯留時間1.26分鐘[E]。MSm/z
:393.1 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ ppm 11.45 (br. s., 1H), 8.85 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (d,J
=11.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.18-3.13 (m, 2H), 2.82-2.72 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.06 (s, 2H), 1.83-1.76 (m, 2H), 1.53 (d,J
=6.8 Hz, 6H)。
實例39
4-(1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮雜環丁烷-3-基)嗎啉(39)
中間體39A:3-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(39A)
將3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(2.05 g,11.8 mmol)溶解於DCM (40 mL)中,及依序添加咪唑(1.61 g,23.7 mmol)及第三丁基氯二苯基甲矽烷基(3.58 g,13.0 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌17小時。完成後,藉由添加水及DCM中止反應。分離層,及將水層用DCM萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥,過濾及濃縮,以得到澄清油。將此物質藉由矽膠管柱層析法在Teledyne Isco儀器上利用Hex/EtOAc 0至15%溶離純化,以得到3-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(11.8 mmol)。LCMS滯留時間1.22 [TS]。MS (E+) m/z:823.4 (2M+H)。1
H NMR (499 MHz,氯仿-d) δ 7.63-7.57 (m, 4H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 4H), 4.52 (tt,J
=6.6, 4.7 Hz, 1H), 3.97-3.90 (m, 2H), 3.89-3.83 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.06 (s, 9H)。
中間體39B:3-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)氮雜環丁烷(39B)
將中間體39A (11.8 mmol)溶解於DCM (20 mL)中,冷卻至0℃,及預冷至0℃,添加TFA (20 mL)。當如由LCMS分析判斷反應完成時,將反應混合物濃縮,再溶解於DCM中,及藉由添加1M NaOH水溶液成鹼性。將水層用DCM萃取,及將合併之有機物經硫酸鈉乾燥,過濾及濃縮,以得到3-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)氮雜環丁烷(11.8 mmol)。LCMS滯留時間0.84 [TS]。MS (E+
) m/z:312.2 (M+1)。1
H NMR (499 MHz,氯仿-d) δ 7.64-7.59 (m, 4H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 4H), 4.62 (quin,J
=6.5 Hz, 1H), 3.70-3.61 (m, 2H), 3.55-3.47 (m, 2H), 1.05 (s, 9H)。
中間體39C:5-(3-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)氮雜環丁烷-1-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(39C)
於具有洩壓隔片內襯的蓋子及攪拌棒之反應小瓶中,將5-溴-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(1 g,2.95 mmol)、3-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)氮雜環丁烷(1.19 g,3.83 mmol)、第二代RuPhos預觸媒(0.114 g,0.147 mmol)及Cs2
CO3
(2.88 g,8.84 mmol)懸浮於1,4-二噁烷(20 mL)中。將懸浮液用氮氣脫氣10分鐘及然後密封並放入加熱塊中,同時在130℃下攪拌45分鐘。完成後,將反應混合物冷卻至室溫,過濾,濃縮及藉由矽膠管柱層析法在Teledyne Isco儀器上使用Hex/EtOAc 0至30%溶離純化,以得到5-(3-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)氮雜環丁烷-1-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.42 g,2.49 mmol,85%產率)。LCMS滯留時間1.09 [TS]。MS (E+
) m/z:570.4 (M+H)。1
H NMR (499 MHz,氯仿-d) δ 8.06 (br s, 1H), 7.69-7.63 (m, 4H), 7.47-7.33 (m, 7H), 6.23 (d,J
=8.8 Hz, 1H), 4.79-4.71 (m, 1H), 4.14 (dd,J
=8.6, 6.5 Hz, 2H), 3.95 (dd,J
=8.7, 5.0 Hz, 2H), 3.25-3.15 (m, 1H), 1.64 (s, 9H), 1.36 (d,J
=6.8 Hz, 6H), 1.07 (s, 9H)。
中間體39D:5-(3-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)氮雜環丁烷-1-基)-3-異丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(39D)
在氮氣氛圍下,將含5-(3-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)氮雜環丁烷-1-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.42 g,2.49 mmol)及2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦(0.661 mL,3.24 mmol)之無水THF (12.5 mL)之溶液於乾冰/丙酮浴中冷卻至-78℃及用LDA (2M含於THF中,1.87 mL,3.74 mmol)處理。允許將混合物歷時30分鐘升溫至-30℃及在-30℃下攪拌30分鐘。完成後,藉由添加飽和NH4
Cl水溶液、水及DCM中止反應。分離有機層,經硫酸鈉乾燥,過濾及濃縮。將粗物質藉由矽膠管柱層析法在Teledyne Isco儀器上裝載己烷及利用Hex/EtOAc 0至40%溶離純化,以得到5-(3-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)氮雜環丁烷-1-基)-3-異丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.64 g,2.36 mmol,95%產率)。LCMS滯留時間1.14 [TS]。MS (E+) m/z:696.5 (M+H)。
中間體39E:5-(3-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)氮雜環丁烷-1-基)-3-異丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶(39E)
於具有洩壓隔片內襯的蓋子及攪拌棒之小瓶中,在利用氮氣管線之氮氣氛圍下,將5-(3-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)氮雜環丁烷-1-基)-3-異丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.64 g,2.36 mmol)均勻加熱。將反應混合物加熱兩小時,在室溫下靜置過夜,及然後再加熱1小時,在165℃下均勻加熱總共三小時。完成後,將反應混合物溶解於DCM中及濃縮,以獲得呈淺棕色發泡體之5-(3-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)氮雜環丁烷-1-基)-3-異丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶(1.40 g,2.35 mmol,100%產率)。註釋:在LCMS上觀察到部分轉化成對應二羥基硼酸,雖然NMR指示產物純粹係該化合物。二羥基硼酸LCMS滯留時間0.98 [TS]。二羥基硼酸MS (E+) m/z:514.1 (M+H)。產物表徵:LCMS滯留時間1.07 [TS]。MS (E+) m/z:596.1 (M+H)。1
H NMR (499 MHz,氯仿-d) δ 8.04 (s, 1H), 7.69-7.63 (m, 4H), 7.46-7.37 (m, 7H), 6.27 (d,J
=8.8 Hz, 1H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.13 (dd,J
=8.7, 6.4 Hz, 2H), 3.95 (dd,J
=8.7, 5.2 Hz, 2H), 3.64 (spt,J
=7.0 Hz, 1H), 1.50 (d,J
=7.0 Hz, 6H), 1.35 (s, 12H), 1.07 (s, 9H)。
中間體39F:6-(5-(3-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)氮雜環丁烷-1-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(39F)
向含於1,4-二噁烷(6 mL)中之5-(3-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)氮雜環丁烷-1-基)-3-異丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶(500 mg,0.839 mmol)、6-溴-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(209 mg,0.923 mmol)及第二代Xphos預觸媒(33.0 mg,0.042 mmol)之混合物中添加K3
PO4
水溶液(2M,1.26 mL,2.52 mmol)。將兩相混合物用氮氣脫氣10分鐘。將反應小瓶用具有洩壓隔片內襯的蓋子密封及在70℃下攪拌1.5小時。完成後,將反應混合物冷卻至室溫,濃縮,及懸浮於DCM中用於藉由矽膠管柱層析法在Teledyne Isco儀器上利用Hex/EtOAc 0至100%溶離純化,以得到6-(5-(3-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)氮雜環丁烷-1-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(355 mg,0.577 mmol,68.8%產率)。LCMS滯留時間0.99 [TS]。MS (E+) m/z:615.2 (M+H)。
中間體39G:1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮雜環丁-3-醇(39G)
向經攪拌之含於THF (3.8 mL)中之6-(5-(3-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)氮雜環丁烷-1-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(355 mg,0.577 mmol)之溶液中添加TBAF (0.69 mL,0.69 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。完成後,將反應混合物直接濃縮,溶於DCM中,及藉由矽膠管柱層析法在Teledyne Isco儀器上利用0至100% Hex/EtOAc溶離純化,以得到1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮雜環丁-3-醇(195 mg,0.518 mmol,90%產率)。LCMS滯留時間0.59 [TS]。MS (E+
) m/z:377.1 (M+H)。
中間體39H:甲磺酸1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮雜環丁烷-3-基酯(39H)
在25℃下,向經攪拌之含於THF (10 mL)中之1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮雜環丁-3-醇(190 mg,0.505 mmol)之溶液中依序添加Et3
N (176 µL,1.26 mmol)及MsCl (43.3 µL,0.555 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時,然後分別再添加一份Et3
N (176 µl,1.26 mmol)及MsCl (43.3 µl,0.555 mmol)。添加此等試劑後,反應迅速完成。藉由添加水及DCM中止反應。分離層,及水層用DCM萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥,過濾及濃縮,以得到甲磺酸1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮雜環丁烷-3-基酯(219 mg,0.482 mmol,95%產率)。LCMS滯留時間0.64 [TS]。MS (E+) m/z:455.1 (M+H)。1
H NMR (499 MHz,氯仿-d) δ 8.55 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.56 (d,J
=8.7 Hz, 1H), 6.32 (d,J
=8.7 Hz, 1H), 5.42 (tt,J
=6.4, 4.5 Hz, 1H), 4.47-4.40 (m, 2H), 4.19 (dd,J
=10.3, 4.6 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.87 (spt,J
=6.9 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.39 (d,J
=6.8 Hz, 6H)。
實例39:
將含於DMF (1 mL)中之甲磺酸1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮雜環丁烷-3-基酯(22 mg,0.048 mmol)、Et3
N (0.034 mL,0.242 mmol)及嗎啉(0.013 mL,0.145 mmol)之溶液加熱至80℃,同時攪拌2.5小時,將反應冷卻至室溫。再添加一份嗎啉 (0.050 mL,0.574 mmol),及將反應加熱至100℃持續20小時。完成後,將反應用DMF稀釋及經由製備型LC/MS利用下列條件純化:管柱:XBridge C18,19 x 200 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);梯度:歷時20分鐘19至59% B,然後4分鐘保持在100% B;流率:20 mL/min。合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥,以得到4-(1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮雜環丁烷-3-基)嗎啉(5.3 mg,0.011 mmol,23%產率)。LCMS滯留時間0.77 [QC-ACN-TFA-XB]。MS (E+) m/z:446.1 (M+H)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 10.85 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.52 (d,J
=8.6 Hz, 1H), 6.28 (d,J
=8.7 Hz, 1H), 3.99 (br t,J
=7.2 Hz, 2H), 3.73 (br t,J
=6.4 Hz, 2H), 3.64-3.54 (m, 4H), 3.27-3.18 (m, 1H), 2.80 (dt,J
=13.7, 6.9 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.35 (br s, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.35 (br d,J
=6.4 Hz, 6H)。
實例96
6-(3-異丙基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(96)
在室溫下,將6-(3-異丙基-5-(哌嗪-1-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶,TFA (18.93 mg,0.0376 mmol)及Et3
N (0.1 mL,0.717 mmol)於DMF (1 mL)中混合。將甲醛(37重量%水溶液,25 µL,0.336 mmol)添加至反應小瓶中,接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(36 mg,0.170 mmol)。於1小時後,藉由添加水、1.5M K2
HPO4
水溶液及DCM中止反應。分離有機層,濃縮,溶於甲醇中及經由製備型LC/MS利用下列條件純化:管柱:XBridge C18,200 mm x 19 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);梯度:0分鐘保持在15% B,歷時19分鐘15至55% B,然後5分鐘保持在100% B;流率:20 mL/min;管柱溫度:25℃。藉由UV信號啟動收集溶離份。合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥,以得到6-(3-異丙基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(13.9 mg,0.033 mmol,88%產率)。LCMS滯留時間1.31分鐘[QC-ACN-AA-XB]。MS (E+
) m/z:404.3 (M+H)。選擇NMR峰:1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 10.91 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.59 (d,J
=8.9 Hz, 1H), 6.80 (d,J
=8.9 Hz, 1H), 2.84-2.73 (m, 1H), 2.59 (br s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.35 (br d,J
=6.7 Hz, 6H)。
實例105
1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-2-醇(105)
將6-(3-異丙基-5-(哌嗪-1-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶,TFA (18.93 mg,0.0376 mmol)及碳酸鉀(27 mg,0.195 mmol)於乙醇(1 mL)中混合。將2,2-二甲基氧雜環丙烷(24 mg,0.333 mmol)添加至反應混合物中。將反應小瓶密封及加熱至80℃,同時攪拌3小時。完成後,將反應混合物冷卻至室溫,過濾,濃縮,溶於DMSO中及經由製備型LC/MS利用下列條件純化:管柱:XBridge C18,200 mm x 19 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);梯度:0分鐘保持在27% B,歷時20分鐘27至67% B,然後4分鐘保持在100% B;流率:20 mL/min;管柱溫度:25℃。藉由MS及UV信號啟動收集溶離份。合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥,以得到1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-2-醇(9.9 mg,0.021 mmol,57.0%產率)。LCMS滯留時間1.92 [QC-ACN-AA-XB]。MS (E+
) m/z:461.9 (M+H)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 10.81 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.53 (d,J
=8.9 Hz, 1H), 6.72 (d,J
=8.9 Hz, 1H), 3.54-3.38 (m, 4H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.66 (br s, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.26 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.36 (br d,J
=6.7 Hz, 6H), 1.12 (s, 6H)。
實例164
1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N
-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-胺(164)
中間體164A:5-溴-3-異丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶(164A)
在氮氣氛圍下,將含5-溴-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(3.00 g,8.84 mmol)及2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦(2.71 mL,13.27 mmol)之無水THF (30 mL)之溶液於乾冰/丙酮浴中在‑78℃下冷卻及用LDA (2M含於THF中) (5.53 mL,11.05 mmol)處理。將混合物在-78℃下攪拌30分鐘及允許歷時1小時升溫至-30℃及在-30℃下攪拌30分鐘。將反應用1.5M KH2
PO4
水溶液、水及DCM處理。分離層及將有機層經無水硫酸鈉乾燥,過濾及濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法純化,以得到5-溴-3-異丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯。LCMS滯留時間1.32分鐘[方法A]。MS m/z:465.1 (M+H)。將此物質轉移至40 mL高的小瓶中,將其加蓋及用氮氣沖洗。將反應混合物攪拌及在160℃下加熱1.5小時及獲得呈黃色固體之5-溴-3-異丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶(2.1 g,5.75 mmol,65%產率)。註釋:在LCMS上物質轉化成游離二羥基硼酸及按原樣觀察:LCMS滯留時間0.85分鐘[方法A]。MS m/z:282.9/284.9 (M+H/(M+2)+H)。
中間體164B:5-溴-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(164B)
於40 mL反應小瓶中添加5-溴-3-異丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶(1.500 g,4.11 mmol)、6-溴-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.14 g,4.90 mmol)及第二代Xphos預觸媒(0.162 g,0.205 mmol)及THF (20 mL)。將反應小瓶密封及用氮氣泵送/淨化三次。添加磷酸三鉀(6.16 mL,2.33 mmol)及將反應混合物加熱至65℃持續1小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋及用水、然後鹽水洗滌,及經無水硫酸鈉乾燥。過濾掉固體及將濾液濃縮。向此中添加THF (20 mL)、DMAP及BOC-酸酐(0.954 mL,4.11 mmol)之晶體。將反應混合物攪拌18小時及在氮氣流下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化,以得到呈黃褐色固體之5-溴-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(2.1 g,5.75 mmol,65%產率)。LCMS滯留時間1.22分鐘[方法A]。MS m/z:486.2 (M+H)。
中間體164C:1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吡咯啶-3-酮(164C)
於1打蘭(dram)小瓶中添加5-溴-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.150 g,0.310 mmol)、第二代RuPhos預觸媒(0.024 g,0.031 mmol)、1,4-二氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬烷(0.060 g,0.464 mmol)及碳酸銫(0.303 g,0.929 mmol)。將反應小瓶用鐵氟龍內襯帽加蓋及用氮氣泵送/淨化兩次。在氮氣下,向此中添加二噁烷(2 mL)及將反應小瓶泵送/淨化三次及在100℃下加熱18小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋及通過矽藻土過濾。將濾液濃縮及藉由矽膠層析法純化,以得到呈黃褐色油之2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-5-(1,4-二氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯。LCMS滯留時間1.06分鐘[方法A]。MS m/z:533.4 (M+H)。向此中添加TFA (2 mL)及1滴水及將反應混合物攪拌6小時,然後在氮氣流下濃縮。將殘餘物用1.5M K2
HPO4
溶液及DCM稀釋。將混合物轉移至分液漏斗及分離層。將有機物經無水硫酸鈉乾燥,過濾及濃縮,以得到呈褐色固體之1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吡咯啶-3-酮(50 mg,0.206 mmol,42%產率)。LCMS滯留時間0.79分鐘[方法A]。MS m/z:389.3 (M+H)。
實例164:
於1打蘭小瓶中添加1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吡咯啶-3-酮(0.025 g,0.064 mmol)、DCM (1 mL)及氧雜環丁-3-胺(0.014 g,0.193 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌4小時,然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.041 g,0.193 mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌12小時。將樣品濃縮,用DMF稀釋,過濾及經由製備型LC/MS利用下列條件純化:管柱:XBridge C18,19 x 200 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);梯度:歷時24分鐘10至50% B,然後5分鐘保持在100% B;流率:20 mL/min。合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥,以得到呈外消旋混合物之1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N
-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-胺(6.7 mg,0.0150 mmol,23%產率),m/z (446.4, M+H)。滯留時間1.450分鐘,使用LCMS管柱:Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1 x 50 mm,1.7 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 Mm乙酸銨)。
實例368
2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)(甲基)胺基)-N
,N
-二甲基乙醯胺(368)
中間體368A:4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N
-甲基環己胺(368A)
將4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己-1-酮(0.015 g,0.037 mmol)及甲胺之THF溶液(0.093 mL,0.187 mmol)於DMF (1 mL)及AcOH (6.42 µL,0.112 mmol)中混合。向此中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.040 g,0.187 mmol)。將反應混合物攪拌12小時。經由添加1.5M K2
HPO4
中止反應。添加乙酸乙酯及將混合物萃取三次(3 x 50 mL)。合併有機物,用飽和NaCl溶液洗滌,經無水硫酸鈉乾燥,過濾及濃縮,以獲得中間體368A。根據以下條件將中間體368A分離成順式/反式異構體。或者,粗製中間體368A可呈順式/反式混合物向前進行用於進一步衍生及隨後分離,以得到個別衍生之異構體。
實例367 (異構體1)及實例369 (異構體2):(367)(369)
將中間體368A經由製備型LC/MS利用下列條件純化並分離成順式及反式異構體:管柱:XBridge C18,19 x 200 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);梯度:歷時20分鐘10至50% B,然後4分鐘保持在100% B;流率:20 mL/min。將含有個別異構體之溶離份經由離心蒸發乾燥,以得到下列:
實例367:異構體1:4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N
-甲基環己胺(4.3 mg,0.00970 mmol,26%產率),m/z (417.2, M+H)。滯留時間,1.204分鐘[方法C]。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 11.16-10.99 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.62 (d,J
=8.2 Hz, 1H), 7.07 (d,J
=8.2 Hz, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.90 (br s, 2H), 2.71 (br s, 1H), 2.60 (s, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.32 (s, 2H), 2.18 (s, 2H), 2.06 (br d,J
=14.3 Hz, 1H), 1.86 (br s, 2H), 1.81-1.72 (m, 1H), 1.65 (br s, 2H), 1.56-1.47 (m, 1H), 1.40 (br d,J
=6.7 Hz, 4H), 1.24 (s, 3H), 1.00 (d,J
=6.4 Hz, 1H), 0.86 (br t,J
=6.7 Hz, 1H)。
實例369:異構體2:4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N
-甲基環己胺(2.4 mg,0.00576 mmol,11%產率),m/z (417.2, M+H)。滯留時間1.323分鐘[方法C]。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 11.19-11.01 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.60 (d,J
=8.2 Hz, 1H), 7.01 (br d,J
=8.5 Hz, 1H), 2.96-2.83 (m, 1H), 2.72 (br t,J
=11.9 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.18 (s, 2H), 2.11-1.92 (m, 4H), 1.83 (br s, 3H), 1.75-1.58 (m, 2H), 1.40 (br d,J
=6.7 Hz, 6H), 1.34-1.20 (m, 2H)。
實例368:
向1打蘭小瓶中添加中間體368a (4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N
-甲基環己胺) (0.020 g,0.048 mmol)、DCM (1 mL)及DBU (0.025 mL,0.164 mmol)。物質進入溶液中及添加2-氯-N
,N
-二甲基乙醯胺(0.018 g,0.144 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌18小時。然後將混合物在氮氣流下濃縮,用90:10:0.1乙腈:水:TFA稀釋,過濾及經由製備型LC/MS利用下列條件純化:管柱:XBridge C18,19 x 200 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);梯度:歷時24分鐘10至50% B,然後5分鐘保持在100% B;流率:20 mL/min。合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥,以得到呈單一環己基異構體之2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)(甲基)胺基)-N
,N
-二甲基乙醯胺(0.9 mg,0.00160 mmol,3.3%產率),m/z (502.3, M+H)。滯留時間,1.249分鐘,使用LCMS管柱:Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1 x 50 mm,1.7 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 11.23-11.03 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.67-7.50 (m, 1H), 7.00 (d,J
=8.3 Hz, 1H), 3.06 (s, 2H), 2.93-2.79 (m, 4H), 2.77-2.66 (m, 2H), 2.60 (s, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.99 (br d,J
=12.6 Hz, 2H), 1.89 (br s, 2H), 1.66 (br d,J
=11.9 Hz, 3H), 1.50-1.35 (m, 9H)。
實例424及實例430N
-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)-N
-甲基氧雜環丁-3-胺(424)(430)
將中間體368A (4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N
-甲基環己胺) (0.025 g,0.060 mmol)及氧雜環丁-3-酮(8.65 mg,0.120 mmol)於DCM (1 mL)中混合。向此中添加AcOH (0.344 µL,6.00 µmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.038 g,0.180 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時,然後經由添加1.5M K2
HPO4
溶液中止。添加額外DCM及將內容物轉移至分液漏斗中及分離層。將合併之有機物用飽和NaCl溶液洗滌,經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮及經由製備型LC/MS利用下列條件純化:管柱:XBridge C18,19 x 200 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);梯度:歷時24分鐘10至50% B,然後5分鐘保持在100% B;流率:20 mL/min。合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥,以得到下列經解析之產物:
實例424:異構體1:N
-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)-N
-甲基氧雜環丁-3-胺(2.5 mg,0.00519 mmol,7%產率),m/z (473.2, M+H)。滯留時間,1.384分鐘[方法C]。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 11.08 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.60 (br d,J
=8.2 Hz, 1H), 7.00 (br d,J
=8.2 Hz, 1H), 4.52 (br d,J
=6.7 Hz, 4H), 4.04-3.90 (m, 1H), 3.18 (br s, 2H), 2.95-2.84 (m, 1H), 2.68 (br s, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.45-2.32 (m, 1H), 2.18 (s, 6H), 1.97 (br d,J
=11.3 Hz, 2H), 1.75 (br d,J
=11.6 Hz, 2H), 1.64 (br d,J
=12.8 Hz, 2H), 1.40 (br d,J
=6.7 Hz, 8H)。
實例430:異構體2:N
-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)-N
-甲基氧雜環丁-3-胺(6.8 mg,0.0140 mmol,18%產率),m/z (473.3, M+H)。滯留時間,1.537分鐘[方法C]。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 11.10 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.63 (d,J
=8.2 Hz, 1H), 7.08 (d,J
=8.2 Hz, 1H), 4.48 (quin,J
=6.3 Hz, 4H), 3.95-3.81 (m, 1H), 3.10 (br s, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.61 (s, 2H), 2.41-2.16 (m, 6H), 2.07 (s, 3H), 1.90 (br s, 2H), 1.74 (br s, 3H), 1.45 (br d,J
=7.0 Hz, 7H)。
實例438
6-((1r,4r)-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物(438)
中間體438A:2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物鹽酸鹽(438A)
中間體438B:6-甲苯磺醯基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(438B)
在25℃下,向EtOH (500 mL)及3-溴-2,2-雙(溴甲基丙-1-醇(14.00 g,43.1 mmol)之溶液中添加4-甲基苯磺醯胺(16.23 g,95 mmol)及將反應混合物回流20小時。藉由蒸發移除溶劑及向此中添加100 mL 8% NaOH溶液。將懸浮液再攪拌2小時,過濾及將黃色濾餅用水沖洗及通過空氣乾燥過夜,以得到呈淺黃色固體之6-甲苯磺醯基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(9.05 g,35.7 mmol,83%產率)。LCMS滯留時間0.72分鐘[方法A]。MS m/z:254.3 (M+H)
中間體438C:(3-(溴甲基)-1-甲苯磺醯基氮雜環丁烷-3-基)甲醇(438C)
在0℃下,向含於乙醚(300 mL)中之6-甲苯磺醯基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(10.50 g,41.5 mmol)之懸浮液中逐滴添加含於20 mL乙醚中之含氫溴酸之乙酸(7.16 mL,43.5 mmol)之溶液。將所得溶液在0℃下攪拌2小時,然後添加1N NaOH至pH = 8。分離相及將水相用乙酸乙酯(3 x 150 mL)萃取。將合併之有機物經無水硫酸鈉乾燥,過濾及於真空中濃縮,以得到呈固體之(3-(溴甲基)-1-甲苯磺醯基氮雜環丁烷-3-基)甲醇(13.5 g,36.4 mmol,88%產率)。LCMS滯留時間0.80分鐘[方法A]。MS m/z:336.2 (M+H)。
中間體438D:3,3-雙(溴甲基)-1-甲苯磺醯基氮雜環丁烷(438D)
於500 mL圓底燒瓶中,將(3-(溴甲基)-1-甲苯磺醯基氮雜環丁烷-3-基)甲醇(14.44 g,38.9 mmol)溶解於DCM (250 mL)中及添加四溴化碳(21.93 g,66.1 mmol)。將溶液於冰浴中冷卻及以一份式添加三苯基膦(17.34 g,66.1 mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌2小時,然後升溫至25℃並攪拌4小時。添加乙醚(200 mL)及過濾並遺棄所得黃色沉澱。將濾液在減壓下濃縮及藉由矽膠層析法純化,以得到呈白色固體之3,3-雙(溴甲基)-1-甲苯磺醯基氮雜環丁烷(11 g,27.7 mmol,71.2%產率)。LCMS滯留時間0.99分鐘[方法A]。MS m/z:398.1 (M+H)。
中間體438E:6-甲苯磺醯基-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(438E)
向含於乙腈(30 mL)及水(5 mL)之混合物中之3,3-雙(溴甲基)-1-甲苯磺醯基氮雜環丁烷(36.0 g,91 mmol)之溶液中添加硫化鈉一水合物(43.5 g,181 mmol)及將反應混合物在50℃下攪拌4小時。將此在減壓下濃縮及用EtOAc (100 mL)及1N NaOH溶液(30 mL)稀釋。分離相及將水相用EtOAc (2 x 100 mL)萃取。將合併之有機物用鹽水洗滌,經無水硫酸鈉乾燥,過濾及濃縮,以得到呈黃色固體之6-甲苯磺醯基-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(21.2 g,79 mmol,87%產率)。LCMS滯留時間0.9分鐘[方法A]。MS m/z:270.2 (M+H)。
中間體438F:6-甲苯磺醯基-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物(438F)
向100 mL圓底燒瓶中添加6-甲苯磺醯基-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(3.50 g,12.99 mmol)及DCM (50 mL)。將混合物冷卻至0℃及添加m
CPBA (8.74 g,39.0 mmol)。將反應混合物升溫至25℃並攪拌4小時。將混合物濃縮,用MeOH (50 mL)稀釋及攪拌30分鐘。將懸浮液過濾及將固體用額外MeOH洗滌及通過空氣乾燥,以得到呈白色固體之6-甲苯磺醯基-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物(3.5 g,11.61 mmol,90%產率)。LCMS滯留時間0.72分鐘[方法A]。MS m/z:302.2 (M+H)
中間體438A:2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物鹽酸鹽(438A)
於250 mL圓底燒瓶中,將6-甲苯磺醯基-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物(0.750 g,2.489 mmol)溶解於MeOH (30 mL)中。添加新鮮鎂(0.907 g,37.3 mmol)及將反應在50℃下加熱16小時,同時用力攪拌。然後將反應混合物濃縮至接近乾及將所得灰色物質懸浮於乙醚(100 mL)中。添加硫化鈉十水合物(8.02 g,24.89 mmol)及將漿液攪拌1小時,然後過濾,經無水硫酸鈉乾燥及過濾。將白色固體溶解於DCM (2 mL)中及添加4M HCl/二噁烷(5 mL)。沉澱出白色固體及允許將懸浮液靜置30分鐘,然後濃縮。添加乙醚及將懸浮液攪拌30分鐘。將固體通過玻璃料過濾及用乙醚洗滌,以得到呈白色固體之2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物HCl (0.250 g,1.361 mmol,54.7%產率)。
實例438:
將4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己-1-酮(中間體4D,0.755 g,1.880 mmol)、2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物鹽酸鹽(0.518 g,2.82 mmol)及DBU (0.567 mL,3.76 mmol)於DCM (6 mL)與乙酸(1.076 µl,0.019 mmol)中混合。將反應小瓶加蓋。將反應混合物在25℃下攪拌過夜。在氮氣流下移除揮發物及將殘餘物用MeOH (1 mL)稀釋。將反應混合物冷卻至-78℃及歷時10分鐘逐滴添加硼氫化鋰(2M含於THF中) (2.82 mL,5.64 mmol)。將混合物在相同溫度下攪拌1小時,及然後藉由添加1.5M K2
HPO4
水溶液中止反應。添加DCM及將混合物轉移至分液漏斗中及分離層。將水層用DCM (3 x 50 mL)萃取及將合併之有機物用飽和氯化鈉溶液洗滌,經無水硫酸鈉乾燥,過濾及濃縮,以得到1.4 g粗物質。將該粗物質藉由製備型SFC使用下列條件純化:樣品製備:1.4 g / 36 mL MeOH:DCM(4:1),38.88 mg/mL;管柱:Cellulose-4 (3´25 cm,5 µm,121391號);溫度= 35℃;流率:200 mL/min;BPR壓力:100巴(bar);流動相:CO2
/ MeOH:MeCN (1:1) w 0.1% NH4
OH (45/55);分離程序:堆疊式注射;注射:3.5 mL,循環時間:4.2分鐘;產量:1.9 g/hr;檢測器波長:220 nm。將含有產物之溶離份濃縮及使用下列程序進一步純化:將約900 mg來自SFC純化之白色固體溶解於乙酸乙酯:甲醇(4:1)之沸騰混合物中。將燒瓶加蓋及在室溫下維持48小時。過濾掉白色固體及用乙酸乙酯,接著MeOH洗滌。將固體乾燥及收集,以得到呈白色固體之6-((1r,4r)-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物(0.57 g,1.070 mmol,56.9%產率)。LCMS滯留時間0.56分鐘[方法A]。MS m/z:533.5 (M+H)。
替代合成實例438
中間體1A:2-溴-5-肼基吡啶:(1A)
在0℃下,於5 L多頸圓底燒瓶中,向含於47% HBr之水溶液(570 mL)中之6-溴吡啶-3-胺(50 g,289 mmol)之溶液中逐滴添加含於水(312.5 mL)中之亞硝酸鈉(19.94 g,289 mmol)之溶液。於0℃下1小時後,在0℃下緩慢添加含於HBr 47%之水溶液(345 mL)中之氯化錫(II)二水合物(157 g,694 mmol)之溶液。於此添加完成後,允許將反應混合物在0℃下攪拌1小時。藉由過濾收集固體及通過空氣乾燥30分鐘及然後用乙醚(500 mL)洗滌。於乾燥以移除乙醚後,收集呈固體之2-溴-5-肼基吡啶二氫溴酸鹽(65 g,186 mmol,64.3%產率)。LCMS滯留時間0.68分鐘[DDS]。MS m/z:188.1 (M+H)。
中間體1B:5-溴-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶(1B)
將異戊醛(23.70 mL,220 mmol)添加至含於硫酸(70 mL,1313 mmol)之水溶液(630 mL)中之2-溴-5-肼基吡啶二氫溴酸鹽(70 g,200 mmol)之溶液中,及將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物加熱至110℃並攪拌18小時。將反應混合物用乙酸乙酯(2000 mL)稀釋及用水(200 mL)洗滌。將分離之有機層經無水硫酸鈉乾燥,過濾及在減壓下濃縮,以得到呈棕色液體之5-溴-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶(200 mmol)。物質向前進行無需額外純化。LCMS滯留時間1.64分鐘[DDS]。MS m/z:241.1 (M+H)。
中間體1C:5-溴-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(1C)
在0℃下,向含於THF (550 mL)中之5-溴-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶(55 g,193 mmol)之溶液中歷時10分鐘添加TEA (42.4 mL,304 mmol),接著添加DMAP (2.360 g,19.32 mmol)。在0℃下,以一份式添加30% BOC-酸酐的甲苯溶液 (16.73 g,23.0 mmol)及將反應混合物攪拌1小時。添加另一等分試樣之Boc-酸酐(67.3 mL,290 mmol)及將反應混合物在25℃下攪拌18小時。完成後,將反應混合物於真空中濃縮及將粗物質經矽膠層析法純化,以得到5-溴-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(37 g,104 mmol,53.6%產率)。LCMS滯留時間1.59分鐘[DDS]。MS m/z:339.0 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.22 (d,J
=8.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.52 (d,J
=8.5 Hz, 1H), 3.27-3.08 (m, 1H), 1.63 (s, 9H), 1.32 (d,J
=7.0 Hz, 6H)。
中間體4A:3-異丙基-5-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(4A)
向1000 mL密封管中添加含於四氫呋喃(360 mL)及水(42 mL)之混合物中之5-溴-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(42 g,124 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧雜硼㖦(34.6 g,130 mmol)。向此中添加磷酸三鉀(52.6 g,248 mmol)及第二代X-Phos預觸媒(3.90 g,4.95 mmol)。將兩相混合物用氮氣脫氣10分鐘及將密封小瓶在70℃下攪拌12小時。將反應混合物冷卻至室溫及用乙酸乙酯及水稀釋。將混合物轉移至分液漏斗中及分離層。將合併之有機物用飽和氯化鈉洗滌,經無水硫酸鈉乾燥,過濾及濃縮至乾。藉由矽膠層析法進行進一步純化,以得到3-異丙基-5-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(39.00 g,98.0 mmol,79%產率)。LCMS滯留時間2.53分鐘[DDS2]。MS m/z:399.5 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 9.08 (d,J
=9.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.41 (d,J
=9.0 Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 1H), 7.24-7.14 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.69-3.59 (m, 1H), 3.36-3.29 (m, 1H), 3.17-3.01 (m, 2H), 2.74 (s, 1H), 2.48 (s, 1H), 2.25 (d,J
=7.0 Hz, 3H), 2.08 (s, 9H)。
中間體4B:3-異丙基-5-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(4B)
向含3-異丙基-5-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(80 g,201 mmol)之乙酸乙酯(800 mL)中添加10重量% Pd-C (29.9 g,28.1 mmol)。將燒瓶放置在真空下及用氮氣泵送/淨化。於排空後,將容器經由填充氫氣之氣囊用氫氣回填及允許將反應混合物攪拌2至3小時。將容器用乙酸乙酯稀釋及將內容物通過緊湊之矽藻土過濾。濃縮後,將粗物質藉由矽膠層析法純化,以得到呈黃色油之3-異丙基-5-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(67.00 g,167.0 mmol,83%產率)。LCMS滯留時間1.86分鐘[DDS2]。MS m/z:401.4 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.22-8.08 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.21-7.13 (m, 1H), 4.01 (d,J
=7.0 Hz, 1H), 3.89-3.86 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.25-2.18 (m, 2H), 2.18-2.10 (m, 2H), 1.89-1.72 (m, 6H), 1.60 (s, 3H), 1.59-1.53 (m, 1H), 1.32 (d,J
=7.0 Hz, 4H), 1.23-1.18 (m, 1H), 1.16-1.13 (m, 1H), 1.18-1.13 (m, 2H), 1.16-1.12 (m, 2H)
中間體4E:3-異丙基-5-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(4E)
在氮氣氛圍下,於1 L圓底燒瓶中添加含3-異丙基-5-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(45 g,112 mmol)之四氫呋喃(675 mL)。將反應混合物於乾冰/丙酮浴中冷卻至-78℃。向此中緩慢添加LDA (112 mL,225 mmol)及將混合物在-78℃下攪拌45至50分鐘。添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦(34.5 mL,169 mmol)及將反應混合物在相同溫度下攪拌1至2小時。在相同溫度下,用飽和KH2
PO4
水溶液中止反應,然後添加水及乙酸乙酯及將混合物轉移至分液漏斗。分離層及將合併之有機物用鹽水洗滌,經無水硫酸鈉乾燥,過濾及濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法進一步純化,以得到3-異丙基-5-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(35.0 g,66.5 mmol,60%產率)。LCMS滯留時間2.05分鐘[DDS2]。MS m/z:527.5 (M+H)。
中間體4C:3-異丙基-5-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶(4C)
將3-異丙基-5-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(35 g,66.5 mmol)添加至500 mL圓底燒瓶中。將反應混合物用氮氣泵送/淨化三次及在150℃下在氮氣氛圍下加熱7至8小時。將反應混合物冷卻至室溫,然後添加200 mL石油醚及蒸餾完全。將固體用乙醚洗滌及乾燥1至2小時,以得到呈黃色固體之3-異丙基-5-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶(23.0 g,54.0 mmol,81%產率)。LCMS滯留時間1.47分鐘[DDS2]。MS m/z:427.5 (M+H)。1
H NMR (499 MHz,氯仿-d) δ 8.25 (br s, 1H), 7.52 (d,J
=8.6 Hz, 1H), 7.05 (d,J
=8.6 Hz, 1H), 4.03 (t,J
=2.6 Hz, 4H), 3.83-3.71 (m, 1H), 2.98-2.86 (m, 1H), 2.13-1.90 (m, 6H), 1.79 (br s, 2H), 1.56 (d,J
=6.9 Hz, 6H), 1.39 (s, 12H)。
中間體4F:6-(3-異丙基-5-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(4F)
於1 L密封管中,將3-異丙基-5-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶(22.5 g,52.8 mmol)及6-溴-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(11.93 g,52.8 mmol)溶解於四氫呋喃(225 mL)及水(22.5 mL)中。添加磷酸三鉀(33.6 g,158 mmol),然後將混合物用氮氣淨化5分鐘。添加1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(1.720 g,2.64 mmol)及將反應混合物加熱至70℃持續2至3小時。於冷卻至室溫後,將混合物用乙酸乙酯稀釋及用水,然後鹽水洗滌及經無水硫酸鈉乾燥。將固體過濾及將濾液濃縮。將殘餘物進一步藉由矽膠層析法純化,以得到呈灰白色固體之6-(3-異丙基-5-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(19.0 g,42.6 mmol,81%產率)。LCMS滯留時間1.70分鐘[DDS2]。MS m/z:446.6 (M+H)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 11.04 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.60 (d,J
=8.6 Hz, 1H), 7.01 (d,J
=8.6 Hz, 1H), 3.91 (t,J
=2.8 Hz, 4H), 3.09-3.08 (m, 1H), 2.97-2.74 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.97-1.77 (m, 5H), 1.75-1.58 (m, 2H), 1.41 (d,J
=6.9 Hz, 6H)。
中間體4D:4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己-1-酮(4D)
於1 L密封管中,將6-(3-異丙基-5-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(36 g,81 mmol)於四氫呋喃(660 mL)中混合。接下來,添加HCl (101 mL,1212 mmol)及將混合物在室溫下攪拌18小時。向反應混合物中添加飽和磷酸鉀溶液至pH = 8及乙酸乙酯(500 mL x 2)。將混合物倒入分液漏斗中及分離層。將有機物用鹽水洗滌,經無水硫酸鈉乾燥,過濾及濃縮。將粗物質用石油醚(200 mL)處理並攪拌15分鐘。將濾餅用額外石油醚洗滌及乾燥,以得到呈灰白色固體之4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己-1-酮(30.0 g,74.8 mmol,92%產率)。LCMS滯留時間1.53分鐘[DDS2]。MS m/z:402.4 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.12-10.98 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.58 (d,J
=8.5 Hz, 1H), 6.98 (d,J
=8.5 Hz, 1H), 4.31 (s, 4H), 2.97-2.81 (m, 1H), 2.59 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13-2.00 (m, 1H), 1.97-1.76 (m, 4H), 1.72-1.53 (m, 2H), 1.39 (d,J
=6.5 Hz, 3H), 1.18-0.98 (m, 2H)。
實例438:
向2 L圓底燒瓶中添加4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己-1-酮(29 g,72.2 mmol)、2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物鹽酸鹽(19.90 g,108 mmol)、DCM (435 mL)及乙酸(0.413 mL,7.22 mmol)。向此中添加DBU (32.7 mL,217 mmol)及將反應混合物在室溫下攪拌18小時。在減壓下移除揮發物及將所得殘餘物溶解於甲醇(435 mL)中。將混合物冷卻至-78℃及經由注射器歷時30至40分鐘向此中添加硼氫化鋰(54.2 mL,217 mmol)。將反應在-78℃下攪拌2小時。允許將反應混合物升溫至室溫及用飽和磷酸鉀溶液中止。將此用水(150 mL)稀釋,用乙酸乙酯(300 mL x 3)萃取,經無水硫酸鈉乾燥,過濾及濃縮。將粗物質放入100 mL IPA中並在50℃下攪拌30至40分鐘。將混合物冷卻至室溫,過濾及用20 mL IPA洗滌,以得到含90%反式產物之灰白色固體。藉由製備型SFC使用下列條件進一步純化:樣品製備:18 g粗物質;管柱:Lux Cellulose-4 (250 x4.6) mm 5μm;溫度= 30℃;BPR壓力:100巴;流動相:含0.2%NH4
OH之ACN:MeOH (1:1);注射:10 mL;檢測器波長:220 nm。將含有產物之溶離份濃縮及使用下列程序進一步純化:然後將此物質用(甲醇、THF、乙腈)陷留及將固體放入30% IPA水溶液60 mL (18 mL水: 48 mL IPA)中,然後加熱至70℃持續1小時。將混合物帶至室溫,過濾,用IPA (20 mL)洗滌及乾燥10至12小時,以得到呈白色固體之6-((1r,4r)-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物(16.0 g,30 mmol,41%產率)。LCMS滯留時間1.31分鐘[DDS2]。MS m/z:533.4 (M+H)。1
H NMR (499 MHz, DMSO-d6
) δ 11.16-11.02 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.59 (d,J
=8.2 Hz, 1H), 6.99 (d,J
=8.5 Hz, 1H), 4.32 (s, 4H), 4.10 (q,J
=5.2 Hz, 1H), 3.17 (d,J
=5.2 Hz, 3H), 2.88 (quin,J
=6.9 Hz, 1H), 2.74-2.56 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.13-1.99 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.84 (br d,J
=10.7 Hz, 2H), 1.71-1.55 (m, 2H), 1.40 (d,J
=6.9 Hz, 6H), 1.19-0.97 (m, 2H)。
替代合成中間體438A:2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物鹽酸鹽(438A)
中間體438B:6-甲苯磺醯基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(438B)
將KOH (276 g,4926 mmol)溶解於乙醇(2.5 L)中及向此溶液中添加3-溴-2,2-雙(溴甲基)丙-1-醇(500 g,1539 mmol)及4-甲基苯磺醯胺(316 g,1847 mmol)。將反應混合物加熱至85℃持續2天,然後冷卻至室溫及向此中添加8%氫氧化鈉溶液(2.5 L)。將混合物攪拌2小時及過濾掉白色固體。將收集之固體於水(1 L)中攪拌及過濾。重複此過程3次。然後將固體於甲醇(1 L)中攪拌,過濾及通過空氣乾燥,以得到呈灰白色固體之6-甲苯磺醯基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(250 g,984 mmol,64%產率)。LCMS滯留時間1.16分鐘[DDS2]。MS m/z:254.2 (M+H) 。
中間體438C:(3-(溴甲基)-1-甲苯磺醯基氮雜環丁烷-3-基)甲醇(438C)
在0℃下,向含於乙醚(2.5 L)中之6-甲苯磺醯基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(240 g,947 mmol)之懸浮液中逐滴添加含於乙醚(1.5 L)中之氫溴酸/乙酸(171 mL,1042 mmol)之溶液。將所得溶液在0℃下攪拌30分鐘,升溫至室溫及再攪拌2小時。向此中添加10%碳酸氫鈉溶液直至達到pH = 8。添加MTBE及分離相。將水相用乙酸乙酯萃取,及將合併之有機物用水及然後鹽水洗滌,然後經無水硫酸鈉乾燥,過濾及於真空中濃縮,以得到呈白色固體之(3-(溴甲基)-1-甲苯磺醯基氮雜環丁烷-3-基)甲醇(302 g,904 mmol,95%產率)。LCMS滯留時間1.34分鐘[DDS2]。MS m/z:334.1/336.1 (M+H)。1
H NMR (300 MHz,氯仿-d) δ 7.83-7.64 (m, 2H), 7.47-7.32 (m, 2H), 3.69 (d,J
=5.0 Hz, 2H), 3.65-3.59 (m, 2H), 3.58-3.52 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.71 (t,J
=5.0 Hz, 1H)。
中間體438D:3,3-雙(溴甲基)-1-甲苯磺醯基氮雜環丁烷(438D)
於1 L圓底燒瓶中,將(3-(溴甲基)-1-甲苯磺醯基氮雜環丁烷-3-基)甲醇(54 g,162 mmol)溶解於DCM (540 mL)中及添加四溴化碳(86 g,259 mmol)。將溶液於冰浴中冷卻及逐份添加三苯基膦(67.8 g,259 mmol)。將所得混合物升溫至25℃及攪拌18小時。將反應混合物濃縮及添加乙酸乙酯及將混合物攪拌10分鐘,然後過濾掉白色固體。將濾液在減壓下濃縮及藉由矽膠層析法純化,以得到呈白色固體之3,3-雙(溴甲基)-1-甲苯磺醯基氮雜環丁烷(50 g,126 mmol,78%產率)。LCMS滯留時間1.87分鐘[DDS2]。MS m/z:398.1 (M+H)。1
H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.81-7.70 (m, 2H), 7.42 (d,J
=8.0 Hz, 2H), 3.61 (s, 4H), 3.55 (s, 4H), 2.50 (s, 3H)。
中間體438E:6-甲苯磺醯基-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(438E)
向含於乙腈(350 mL)及水(35 mL)之混合物中之3,3-雙(溴甲基)-1-甲苯磺醯基氮雜環丁烷(35 g,88 mmol)之溶液中添加硫化鈉九水合物(106 g,441 mmol)及將反應混合物在50℃下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮及用EtOAc及水稀釋。分離相及將水相用EtOAc萃取。將合併之有機物用鹽水洗滌,經無水硫酸鈉乾燥,過濾及濃縮,以得到呈白色固體之6-甲苯磺醯基-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(21 g,78 mmol,88%產率)。LCMS滯留時間1.56分鐘[DDS2]。MS m/z:270.1 (M+H)。1
H NMR (300 MHz,氯仿-d) δ 7.76-7.68 (m, 2H), 7.37 (d,J
=7.9 Hz, 2H), 3.78 (s, 4H), 3.14 (s, 4H), 2.46 (s, 3H)。
中間體438F:6-甲苯磺醯基-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物(438F)
向4 L燒瓶中添加6-甲苯磺醯基-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(175 g,650 mmol)及DCM (2.75 L)。將混合物冷卻至0℃及歷時30分鐘添加m
CPBA (320 g,1299 mmol),然後將反應混合物升溫至25℃及攪拌3小時。將混合物用DCM稀釋及用5% NaOH溶液(3 x 1 L)洗滌。將合併之有機物用水及鹽水洗滌,然後經無水硫酸鈉乾燥,過濾及濃縮。將粗物質藉由矽膠層析法純化,以得到呈白色固體之6-甲苯磺醯基-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物(135 g,449 mmol,69%產率)。LCMS滯留時間1.16分鐘[DDS2]。MS m/z:302.1 (M+H)。1
H NMR (300 MHz,氯仿-d) δ 7.79-7.66 (m, 2H), 7.40 (d,J
=7.9 Hz, 2H), 4.12 (s, 4H), 3.97 (s, 4H), 2.47 (s, 3H)。
中間體438A:2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物鹽酸鹽(438A)
將6-甲苯磺醯基-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物(40 g,133 mmol)及鎂(32.3 g,1327 mmol)放入無水甲醇(1600 mL)中及加熱至50℃持續18小時。將混合物冷卻至室溫及再攪拌18小時。向此中添加硫化鈉十水合物(428 g,1327 mmol)及DCM (2 L)及將混合物攪拌1小時及過濾。將固體懸浮於DCM (2 L)中,攪拌及將懸浮液過濾。將合併之濾液濃縮至接近乾。將殘餘水蒸發及將所得固體放入DCM (200 mL)中。將懸浮液通過硫酸鈉過濾及收集濾液。向此中添加含4M HCl之二噁烷(25 mL)及將所得固體過濾及用DCM洗滌,以得到呈白色固體之2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物HCl (15.2 g,65%產率)。1
H NMR (499 MHz, DMSO-d6
) δ 9.47-9.16 (m, 2H), 4.50 (s, 4H), 4.30-4.09 (m, 4H)。
實例491
6-(3-異丙基-5-(2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(491)
中間體491A:5-氯-3-異丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶(491A)
根據以上針對中間體1C所述一般方法製備5-氯-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯。在氮氣氛圍下,將含5-氯-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(3.00 g,10.18 mmol)及2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦(3.11 mL,15.27 mmol)之無水THF (25 mL)之溶液於乾冰/丙酮浴中在-78℃下冷卻及用LDA (2M含於THF中) (6.36 mL,12.72 mmol)處理。將混合物在-78℃下攪拌30分鐘及允許歷時1小時升溫至-30℃及在-30℃下攪拌30分鐘。將反應混合物用1.5M KH2
PO4
水溶液、水及DCM處理。收集有機層,經無水硫酸鈉乾燥,過濾及濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法純化,以得到5-氯-3-異丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯。LCMS滯留時間1.31分鐘[方法A]。MS m/z:420.8/422.3 (M+H)。將此物質轉移至40 mL小瓶中及用氮氣沖洗。將混合物密封及在160℃下加熱1.5小時,以得到呈黃褐色固體之5-氯-3-異丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶(2.4 g,7.49 mmol,74%產率)。LCMS滯留時間1.16分鐘[方法A]。MS m/z:321.1/323.1 (M+H)。
中間體491B:5-氯-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(491B)
於40 mL反應小瓶中添加5-氯-3-異丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶(1.000 g,3.12 mmol)、1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(0.041 g,0.062 mmol)、6-溴-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.705 g,3.12 mmol)及THF (40 mL)。將反應密封及用氮氣泵送/淨化三次。向此中添加磷酸三鉀水溶液(2M,4.68 mL,9.36 mmol)及將反應加熱至65℃持續1小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋及用水,然後鹽水洗滌及經無水硫酸鈉乾燥。過濾掉固體及將濾液濃縮。將粗物質藉由矽膠層析法純化,以得到呈黃褐色/棕色固體之6-(5-氯-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。向此中添加THF (100 mL)及BOC-酸酐(0.724 mL,3.12 mmol)。添加DMAP之晶體及將反應加蓋及在25℃下攪拌18小時,然後在減壓下濃縮。向此殘餘物中添加DCM及水及將混合物轉移至分液漏斗。分離層及將合併之有機物用鹽水洗滌,經無水硫酸鈉乾燥,過濾及濃縮,以得到5a:5-氯-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.9 g,2.046 mmol,65%產率)。LCMS滯留時間1.17分鐘[方法A]。MS m/z:440.1 (M+H)
實例491:
向含於THF (300 mL)中之5-氯-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.20 g,0.455 mmol)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-2-氮雜螺[3.5]壬-6-烯-2-甲酸第三丁酯(0.119 g,0.341 mmol)及磷酸三鉀(0.682 mL,1.364 mmol)之溶液中添加PdCl2
(dppf)-CH2
Cl2
加合物(9.28 mg,0.011 mmol)及將兩相混合物用氮氣脫氣10分鐘。將反應容器密封。將反應混合物在90℃下攪拌2小時,然後用乙酸乙酯稀釋及用飽和氯化鈉溶液洗滌。將有機層用硫酸鎂乾燥,過濾及濃縮。將粗物質藉由矽膠層析法純化,以得到5-(2-(第三丁氧羰基)-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯。LCMS滯留時間1.114分鐘[方法A]。MS m/z:629.5 (M+H)。於帕爾瓶中,在氮氣氛圍下,向0.2 g此中間體中添加乙酸乙酯(15 mL)及10% Pd/C (0.015 g,0.014 mmol)。將容器放在帕爾裝置上及用氮氣泵送/淨化三次。然後將容器用氫氣加壓至50 psi並振盪1小時。將容器用100 mL甲醇稀釋及將內容物通過緊湊之矽藻土過濾。濃縮後,將0.020 g粗製殘餘物藉由製備型LC-MS利用下列條件純化:管柱:XBridge C18,19 x 200 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);梯度:歷時24分鐘10至50% B,然後5分鐘保持在100% B;流率:20 mL/min。合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥,以得到6-(3-異丙基-5-(2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(6.0 mg,0.0140 mmol);m/z (429.4,M+H)。滯留時間,1.262分鐘使用LCMS管柱:Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1 x 50 mm,1.7 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 11.12-11.08 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.61 (d,J
=8.2 Hz, 1H), 7.01 (d,J
=8.2 Hz, 1H), 3.61-3.39 (m, 1H), 2.89 (br t,J
=6.9 Hz, 1H), 2.70 (br s, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.55 (s, 5H), 2.17 (s, 3H), 2.14-2.03 (m, 2H), 1.91-1.75 (m, 6H), 1.68-1.50 (m, 4H), 1.39 (br d,J
=6.7 Hz, 6H)。
實例590
6-(3-異丙基-5-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(590)
向具有減壓隔膜之1打蘭小瓶中添加6-(3-異丙基-5-(哌啶-4-基甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶,2 TFA (15 mg,0.023 mmol)、DMF (1 mL)及DIEA (4.04 µL,0.023 mmol)。添加甲醛(37%含於水中) (8.61 µL,0.116 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。向反應混合物中添加乙酸(1.324 µL,0.023 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(4.90 mg,0.023 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將粗物質經由製備型LC/MS利用下列條件純化:管柱:XBridge C18,19 x 200 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);梯度:歷時19分鐘0至100% B,然後5分鐘保持在100% B;流率:20 mL/min。合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥。將物質經由製備型LC/MS利用下列條件進一步純化:管柱:XBridge C18,19 x 200 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);梯度:歷時25分鐘14至39% B,然後2分鐘保持在39% B;流率:20 mL/min。合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥。使用LC/MS分析最終化合物。注射1條件:管柱:Waters XBridge C18,2.1 mm x 50 mm,1.7 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);溫度:50℃;梯度:歷時3分鐘0% B至100% B,然後0.75分鐘保持在100% B;流率:1 mL/min;檢測:MS及UV (220 nm)。注射1結果:質量觀測值:435.39 (M+H);滯留時間:1.17分鐘。注射2條件:管柱:Waters XBridge C18,2.1 mm x 50 mm,1.7 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);流動相B:95:5乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);溫度:50℃;梯度:歷時3分鐘0% B至100% B,然後0.75分鐘保持在100% B;流率:1 mL/min;檢測:MS及UV (220 nm)。注射2結果:質量觀測值:435.43 (M+H);滯留時間:0.94分鐘。單離6-(3-異丙基-5-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(5.9 mg,0.013 mmol,56.9%產率)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 11.30-11.25 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.58 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.20-4.14 (m, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.63-3.51 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 2H), 3.03 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 2.37-2.28 (m, 4H), 1.81 (br d, J=11.0 Hz, 4H), 1.52-1.46 (m, 6H), 1.45-1.35 (m, 2H)。
實例591
6-(3-異丙基-5-((1-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(591)
向含有6-(3-異丙基-5-(哌啶-4-基甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶,2 TFA (15 mg,0.023 mmol)之1打蘭小瓶中添加DMF (0.5 mL)、DIEA (0.012 mL,0.069 mmol)及二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(2.316 mg,0.023 mmol)。將反應混合物攪拌5分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(14.71 mg,0.069 mmol)及乙酸(1.324 µL,0.023 mmol),及將反應混合物攪拌6小時。將粗物質經由製備型LC/MS利用下列條件純化:管柱:Xbridge C18,19 x 200 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);梯度:歷時19分鐘10至50% B,然後5分鐘保持在100% B;流率:20 mL/min。合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥。使用LC/MS分析最終化合物。注射1條件:管柱:Waters XBridge C18,2.1 mm x 50 mm,1.7 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);溫度:50℃;梯度:歷時3分鐘0% B至100% B,然後0.75分鐘保持在100% B;流率:1 mL/min;檢測:MS及UV (220 nm)。注射1結果:質量觀測值:505.53 (M+H);滯留時間:1.23分鐘。注射2條件:管柱:Waters XBridge C18,2.1 mm x 50 mm,1.7 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);流動相B:95:5乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);溫度:50℃;梯度:歷時3分鐘0% B至100% B,然後0.75分鐘保持在100% B;流率:1 mL/min;檢測:MS及UV (220 nm)。注射2結果:質量觀測值:505.52 (M+H);滯留時間:1分鐘。單離6-(3-異丙基-5-((1-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(10.8 mg,0.021 mmol,89%產率)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 11.29 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.57 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.17 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.89-3.82 (m, 2H), 3.29-3.22 (m, 2H), 2.91 (br d, J=10.4 Hz, 2H), 2.09 (br t, J=11.1 Hz, 2H), 1.90 (s, 2H), 1.82-1.71 (m, 3H), 1.66 (br d, J=12.5 Hz, 2H), 1.54-1.50 (m, 6H), 1.41 (qd, J=12.0, 4.7 Hz, 2H), 1.33-1.21 (m, 2H)。
實例592
6-(3-異丙基-5-((1-異丙基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(592)
向含有6-(5-(氮雜環丁烷-3-基甲氧基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(15 mg,0.038 mmol)之20 mL閃爍小瓶中添加DMF (1 mL)及丙-2-酮(2.220 mg,0.038 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。添加乙酸(2.188 µL,0.038 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(24.30 mg,0.115 mmol)及將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加一滴水,及將粗物質經由製備型LC/MS利用下列條件純化:管柱:Xbridge C18,19 x 200 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);梯度:歷時22分鐘10至50% B,然後4分鐘保持在100% B;流率:20 mL/min。合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥。使用LC/MS分析最終化合物。注射1條件:管柱:Waters Xbridge C18,2.1 mm x 50 mm,1.7 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);溫度:50℃;梯度:歷時3分鐘0% B至100% B,然後0.75分鐘保持在100% B;流率:1 mL/min;檢測:MS及UV (220 nm)。注射1結果:質量觀測值:435.24 (M+H);滯留時間:1.27分鐘。注射2條件:管柱:Waters XBridge C18,2.1 mm x 50 mm,1.7 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);流動相B:95:5乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);溫度:50℃;梯度:歷時3分鐘0% B至100% B,然後0.75分鐘保持在100% B;流率:1 mL/min;檢測:MS及UV (220 nm)。注射2結果:質量觀測值:435.21 (M+H);滯留時間:1.08分鐘。單離6-(3-異丙基-5-((1-異丙基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(5.4 mg,0.012 mmol,31.5%產率)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 11.32 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.68 (d,J
=8.9 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.57 (d,J
=8.5 Hz, 1H), 4.41 (br d,J
=6.7 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.33-3.19 (m, 3H), 2.98 (br t,J
=6.7 Hz, 2H), 2.81-2.70 (m, 1H), 2.36-2.25 (m, 1H), 1.56-1.48 (m, 6H), 0.86-0.81 (m, 6H)。
實例593
6-(3-異丙基-5-((1-丙基哌啶-4-基)氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(593)
向含有6-(3-異丙基-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶,2 TFA (15 mg,0.024 mmol)之1打蘭小瓶中添加DMF (500 µL)、DIEA (12.39 µL,0.071 mmol)及丙醛(4.12 mg,0.071 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌5分鐘。將乙酸(1.353 µL,0.024 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(15.03 mg,0.071 mmol)添加至反應混合物中。將反應混合物攪拌1小時。將粗物質經由製備型LC/MS利用下列條件純化:管柱:Xbridge C18,19 x 200 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);梯度:歷時19分鐘15至55% B,然後5分鐘保持在100% B;流率:20 mL/min。合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥。使用LC/MS分析最終化合物。注射1條件:管柱:Waters Xbridge C18,2.1 mm x 50 mm,1.7 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);溫度:50℃;梯度:歷時3分鐘0% B至100% B,然後0.75分鐘保持在100% B;流率:1 mL/min;檢測:MS及UV (220 nm)。注射1結果:質量觀測值:448.94 (M+H);滯留時間:1.3分鐘。注射2條件:管柱:Waters XBridge C18,2.1 mm x 50 mm,1.7 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);流動相B:95:5乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);溫度:50℃;梯度:歷時3分鐘0% B至100% B,然後0.75分鐘保持在100% B;流率:1 mL/min;檢測:MS及UV (220 nm)。注射2結果:質量觀測值:449.05 (M+H);滯留時間:1.05分鐘。單離6-(3-異丙基-5-((1-丙基哌啶-4-基)氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(8.6 mg,0.019 mmol,79%產率)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 11.29 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.55 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.05-4.93 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.31-3.19 (m, 1H), 2.77 (br s, 2H), 2.27 (br t, J=7.3 Hz, 2H), 2.19 (br t, J=9.8 Hz, 2H), 2.12-2.03 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.48-1.41 (m, 2H), 0.86 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
實例594
6-(3-異丙基-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(594)
向含有6-(3-異丙基-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶,2 TFA (27 mg,0.044 mmol)之1打蘭小瓶中添加DMF (0.5 mL)、DIEA (0.023 mL,0.131 mmol)及甲醛(0.016 mL,0.218 mmol)。將反應混合物攪拌5分鐘。添加乙酸(2.499 µl,0.044 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(27.8 mg,0.131 mmol)。將反應混合物攪拌10分鐘。將物質溶解於DMF (2 mL)中及經由製備型LC/MS利用下列條件純化:管柱:Xbridge C18,19 x 200 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);梯度:歷時20分鐘10至50% B,然後4分鐘保持在100% B;流率:20 mL/min。合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥。使用LC/MS分析最終化合物。注射1條件:管柱:Waters Xbridge C18,2.1 mm x 50 mm,1.7 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);流動相B:95:5乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);溫度:50℃;梯度:歷時3分鐘0% B至100% B,然後0.75分鐘保持在100% B;流率:1 mL/min;檢測:MS及UV (220 nm)。注射1結果:質量觀測值:405.36 (M+H);滯留時間:1.01分鐘。注射2條件:管柱:Waters XBridge C18,2.1 mm x 50 mm,1.7 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);溫度:50℃;梯度:歷時3分鐘0% B至100% B,然後0.75分鐘保持在100% B;流率:1 mL/min;檢測:MS及UV (220 nm)。注射2結果:質量觀測值:405.37 (M+H);滯留時間:1.25分鐘。單離6-(3-異丙基-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.8 mg,1.879 µmol,4.3%產率)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 11.33 (br s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 6.53 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.99 (br s, 1H), 3.33-3.12 (m, 2H), 2.26-2.11 (m, 5H), 2.06 (br d, J=10.9 Hz, 2H), 1.76 (s, 4H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.54-1.44 (m, 6H)。
實例595
6-(3-異丙基-5-((1-(四氫-2H-哌喃-4-基)氮雜環丁烷-3-基)氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(595)
向含有6-(5-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(10 mg,0.026 mmol)之1打蘭小瓶中添加DMF (1 mL)、DIEA (0.014 mL,0.079 mmol)及四氫-4H-哌喃-4-酮(2.65 mg,0.026 mmol)。將反應混合物攪拌5分鐘。添加乙酸(1.513 µL,0.026 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(28.0 mg,0.132 mmol)及將反應混合物攪拌1小時。將粗物質經由製備型LC/MS利用下列條件純化:管柱:Xbridge C18,19 x 200 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);梯度:歷時22分鐘10至50% B,然後5分鐘保持在100% B;流率:20 mL/min。合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥。將物質經由製備型LC/MS利用下列條件進一步純化:管柱:Xbridge C18,19 x 200 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);流動相B:95:5乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);梯度:歷時20分鐘5至45% B,然後4分鐘保持在100% B;流率:20 mL/min。合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥。使用LC/MS分析最終化合物。注射1條件:管柱:Waters Xbridge C18,2.1 mm x 50 mm,1.7 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);溫度:50℃;梯度:歷時3分鐘0% B至100% B,然後0.75分鐘保持在100% B;流率:1 mL/min;檢測:MS及UV (220 nm)。注射1結果:質量觀測值:463.0 (M+H);滯留時間:1.45分鐘。注射2條件:管柱:Waters XBridge C18,2.1 mm x 50 mm,1.7 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);流動相B:95:5乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);溫度:50℃;梯度:歷時3分鐘0% B至100% B,然後0.75分鐘保持在100% B;流率:1 mL/min;檢測:MS及UV (220 nm)。注射2結果:質量觀測值:463.4 (M+H);滯留時間:1.09分鐘。單離6-(3-異丙基-5-((1-(四氫-2H-哌喃-4-基)氮雜環丁烷-3-基)氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶,2 TFA (2.8 mg,3.95 µmol,15%產率)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.71 (br s, 1H), 5.41 (br t, J=10.3 Hz, 1H), 5.10-5.02 (m, 1H), 4.13-4.04 (m, 3H), 3.96-3.88 (m, 2H), 3.63-3.52 (m, 1H), 3.65-3.52 (m, 2H), 2.00-1.88 (m, 2H), 1.60-1.47 (m, 2H), 1.32 (dd, J=17.1, 7.1 Hz, 6H)。
實例596
6-(3-異丙基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(596)
向含有6-(5-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(10 mg,0.026 mmol)之1打蘭小瓶中添加DMF (1 mL)、甲醛(9.84 µL,0.132 mmol)及DIEA (0.014 mL,0.079 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘及將乙酸(1.513 µL,0.026 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(28.0 mg,0.132 mmol)添加至反應混合物中。於10分鐘後,添加一滴水及將粗物質經由製備型LC/MS利用下列條件純化:管柱:Xbridge C18,19 x 200 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);梯度:歷時20分鐘10至50% B,然後4分鐘保持在100% B;流率:20 mL/min。合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥。使用LC/MS分析最終化合物。注射1條件:管柱:Waters Xbridge C18,2.1 mm x 50 mm,1.7 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);溫度:50℃;梯度:歷時3分鐘0% B至100% B,然後0.75分鐘保持在100% B;流率:1 mL/min;檢測:MS及UV (220 nm)。注射1結果:質量觀測值:393.08 (M+H);滯留時間:1.01分鐘。注射2條件:管柱:Waters XBridge C18,2.1 mm x 50 mm,1.7 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);流動相B:95:5乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);溫度:50℃;梯度:歷時3分鐘0% B至100% B,然後0.75分鐘保持在100% B;流率:1 mL/min;檢測:MS及UV (220 nm)。注射2結果:質量觀測值:393.22 (M+H);滯留時間:1分鐘。單離6-(3-異丙基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.6 mg,3.95 µmol,15%產率)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 11.38 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.55-8.49 (m, 1H), 7.74-7.67 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.60 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 5.16-5.07 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.82 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 3.32-3.19 (m, 1H), 3.19-3.11 (m, 1H), 3.05-2.93 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.55-1.48 (m, 6H)。
實例597
1-(4-(((3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(597)
向含有6-(3-異丙基-5-(哌啶-4-基甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶,2 TFA (25 mg,0.039 mmol)之1打蘭小瓶中添加MeOH (500 µL)、碳酸鉀(10.65 mg,0.077 mmol)及2,2-二甲基氧雜環丙烷(8.34 mg,0.116 mmol)。將小瓶密封及將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物過濾及在真空下濃縮。將固體物質溶解於DMF中及將粗物質經由製備型LC/MS利用下列條件純化:管柱:Xbridge C18,19 x 200 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);梯度:歷時19分鐘15至55% B,然後5分鐘保持在100% B;流率:20 mL/min。合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥。使用LC/MS分析最終化合物。條件:管柱:Waters Xbridge C18,2.1 mm x 50 mm,1.7 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);溫度:50℃;梯度:歷時3分鐘0% B至100% B,然後0.75分鐘保持在100% B;流率:1 mL/min;檢測:MS及UV (220 nm)。注射1結果:質量觀測值:493.58 (M+H);滯留時間:1.28分鐘。單離1-(4-(((3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(11 mg,0.022 mmol,57.9%產率)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 11.33-11.26 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.57 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.17 (br d, J=6.1 Hz, 2H), 4.08-4.03 (m, 3H), 3.29-3.18 (m, 1H), 2.99 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.72 (s, 2H), 2.26 (s, 2H), 2.17 (br t, J=11.3 Hz, 2H), 1.69 (br d, J=12.2 Hz, 2H), 1.54-1.47 (m, 6H), 1.43-1.29 (m, 2H), 1.10-1.04 (m, 6H)。
實例598
6-(3-異丙基-5-((1-異丙基哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(598)
向具有減壓隔膜之1打蘭小瓶中添加6-(3-異丙基-5-(哌啶-4-基甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶,2 TFA (15 mg,0.023 mmol)、DMF (1 mL)及DIEA (4.04 µL,0.023 mmol)。添加丙酮(8.49 µL,0.116 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。添加乙酸(1.324 µL,0.023 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(4.90 mg,0.023 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將粗物質經由製備型LC/MS利用下列條件純化:管柱:Xbridge C18,19 x 200 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);流動相B:95:5乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);梯度:歷時20分鐘5至50% B,然後5分鐘保持在100% B;流率:20 mL/min。合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥。使用LC/MS分析最終化合物。注射1條件:管柱:Waters Xbridge C18,2.1 mm x 50 mm,1.7 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);溫度:50℃;梯度:歷時3分鐘0% B至100% B,然後0.75分鐘保持在100% B;流率:1 mL/min;檢測:MS及UV (220 nm)。注射1結果:質量觀測值:463.26 (M+H);滯留時間:1.46分鐘。注射2條件:管柱:Waters XBridge C18,2.1 mm x 50 mm,1.7 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);流動相B:95:5乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);溫度:50℃;梯度:歷時3分鐘0% B至100% B,然後0.75分鐘保持在100% B;流率:1 mL/min;檢測:MS及UV (220 nm)。注射2結果:質量觀測值:462.98 (M+H);滯留時間:1.22分鐘。單離6-(3-異丙基-5-((1-異丙基哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶,2 TFA (11.1 mg,0.016 mmol,67.4%產率)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 11.35 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.53-8.47 (m, 1H), 7.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.59 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.22 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.45-3.36 (m, 2H), 3.28-3.19 (m, 1H), 3.02-2.84 (m, 3H), 2.14-2.05 (m, 1H), 2.02 (br d, J=15.3 Hz, 2H), 1.66-1.54 (m, 2H), 1.51 (d, J=7.0 Hz, 6H), 1.24 (d, J=6.4 Hz, 6H)。
實例600
6-(3-異丙基-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(600)
向含有5-((1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-基)氧基)-3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(60 mg,0.099 mmol)之20 mL小瓶中添加DCM (500 µl)及TFA (500 µl)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物在氮氣流下濃縮及在真空下乾燥。向反應混合物中添加DMF (1 mL)、DIEA (17.27 µl,0.099 mmol)、甲醛(37%含於水中) (36.8 µL,0.494 mmol)及乙酸(5.66 µl,0.099 mmol)。將反應混合物攪拌5分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(62.9 mg,0.297 mmol)及將反應混合物在室溫下攪拌1小時。添加一滴水及將粗物質經由製備型LC/MS利用下列條件純化:管柱:Xbridge C18,19 x 200 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);梯度:歷時20分鐘10至50% B,然後4分鐘保持在100% B;流率:20 mL/min。合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥。使用LC/MS分析最終化合物。注射1條件:管柱:Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1 x 50 mm,1.7 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);溫度:50℃;梯度:歷時3分鐘0% B至100% B,然後0.75分鐘保持在100% B;流率:1.0 mL/min;檢測:在220 nm處之UV。注射2條件:管柱:Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1 mm x 50 mm,1.7 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);流動相B:95:5乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);溫度:50℃;梯度:歷時3分鐘0至100% B,然後0.75分鐘保持在100% B;流率:1.0 mL/min;檢測:在220 nm處之UV。單離6-(3-異丙基-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(25.9 mg,0.060 mmol,61.0%產率)。LC MS rt= 0.971 (m+1 = 421) [QC-ACN-TFA-XB]。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.55 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.00 (br s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.32-3.11 (m, 1H), 2.70 (br s, 1H), 2.57-2.54 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.07 (br s, 2H), 1.91 (br s, 2H), 1.72 (br d, J=9.8 Hz, 2H), 1.52 (br d, J=6.7 Hz, 6H)。
實例601
6-(3-異丙基-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(601)
中間體601A:5-氯-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(601A)
向冷卻至0℃之100 mL圓底燒瓶中添加5-氯-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(1.33 g) [如上類似針對中間體1B合成之物質]、THF (10 mL)、TEA (1.428 mL,10.25 mmol)及DMAP (0.083 g,0.683 mmol)。歷時10分鐘緩慢添加BOC-酸酐(1.745 mL,7.52 mmol)及將反應攪拌30分鐘。將反應在真空下濃縮以得到油。將該油藉由管柱層析法在Teledyne Isco儀器上(24 g矽膠,100%己烷至80% EtOAc/己烷)純化。合併相似溶離份及在真空下濃縮,以得到淡黃色油,5-氯-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(2.06 g)。LC MS rt=1.20分鐘。(m+1 =295) [B1]。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.28 (d,J
=8.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.38 (d,J
=8.7 Hz, 1H), 3.22-3.08 (m, 1H), 1.62 (s, 9H), 1.31 (d,J
=6.8 Hz, 6H)。
中間體601B:5-((1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-基)氧基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(601B)
在氮氣氛圍下,將含有4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(137 mg,0.678 mmol)、碳酸銫(166 mg,0.509 mmol)、甲苯(1 mL)及甲磺酸(2-(二第三丁基膦基)-3-甲氧基-6-甲基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯)(2’-胺基-1,1’-聯苯-2-基)鈀(II) (8.53 mg,10.18 µmol)之1打蘭小瓶加熱至90℃持續3分鐘。將5-氯-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(100 mg,0.339 mmol)添加至反應中並在90℃下加熱過夜。將溫度升高至110℃持續4小時。將反應通過矽藻土墊過濾及在真空下濃縮。將所得油藉由管柱層析法在Teledyne Isco儀器上(24 g矽膠,100%己烷至100% EtOAc)純化。合併相似溶離份及在真空下濃縮,以得到5-((1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-基)氧基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(37 mg,0.081 mmol,24%產率)。LC MS rt=1.33分鐘。(m+1 =460) [B1]。
中間體601C:5-((1-(第三丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(601C)
在氮氣氛圍下,將含有3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(60.7 mg,0.324 mmol)、碳酸銫(158 mg,0.486 mmol)、甲苯(2 mL)及甲磺酸(2-(二第三丁基膦基)-3-甲氧基-6-甲基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯)(2’-胺基-1,1’-聯苯-2-基)鈀(II) (8.16 mg,9.73 µmol)之1打蘭小瓶加熱至105℃持續5分鐘。將含5-溴-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(110 mg,0.324 mmol)之甲苯(1 mL)添加至反應中並在105℃下加熱過夜。將反應用水(10 mL)稀釋及用EtOAc (3x10 mL)萃取。合併有機層及通過矽藻土墊及在真空下濃縮,以得到澄清油。藉由管柱層析法在Teledyne Isco儀器上(24 g矽膠,100%己烷至50% EtOAc/己烷)純化。合併相似溶離份及在真空下濃縮,以得到5-((1-(第三丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(107 mg,0.228 mmol,70.4%產率)。LC MS rt=1.26分鐘。(m+1 =446) [B1]。1
H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.27-8.09 (m, 1H), 7.44 (br. s., 1H), 6.64 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.51 (d, J=6.7 Hz, 2H), 4.08 (t, J=8.6 Hz, 2H), 3.85 (dd, J=8.7, 5.4 Hz, 2H), 3.21 (dt, J=13.2, 6.7 Hz, 1H), 3.02 (dquin, J=13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.67 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.38 (d, J=7.0 Hz, 6H)。
中間體601D:5-((1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(601D)
在氮氣氛圍下,將含有4-(羥甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(337 mg,1.565 mmol)、碳酸銫(765 mg,2.348 mmol)、甲苯(5 mL)及甲磺酸(2-(二第三丁基膦基)-3-甲氧基-6-甲基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯)(2’-胺基-1,1’-聯苯-2-基)鈀(II) (39.4 mg,0.047 mmol)之1打蘭小瓶加熱至105℃持續5分鐘。將含5-溴-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(531 mg,1.565 mmol)之甲苯(1 mL)添加至反應中並在105℃下加熱3小時。將反應用水(10 mL)稀釋及用EtOAc (3x10 mL)萃取。合併有機層及通過矽藻土墊及在真空下濃縮,以得到澄清油。藉由管柱層析法在Teledyne Isco儀器上(24 g矽膠,100%己烷至50% EtOAc/己烷)純化。合併相似溶離份及在真空下濃縮,以得到5-((1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(408 mg,0.861 mmol,55.0%產率)。LC MS rt=1.33分鐘(m+1= 474) [B1]。1
H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.26-8.00 (m, 1H), 7.50-7.33 (m, 1H), 6.67-6.57 (m, 1H), 4.24 (d, J=6.5 Hz, 2H), 4.21-4.02 (m, 2H), 3.26-3.14 (m, 1H), 2.64 (br d, J=7.5 Hz, 2H), 2.10-1.92 (m, 1H), 1.87-1.79 (m, 2H), 1.74-1.61 (m, 9H), 1.49-1.44 (m, 9H), 1.38 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.33-1.22 (m, 2H)。
中間體601E:3-異丙基-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(601E)
在氮氣氛圍下,將含有甲醇(0.918 mL,22.70 mmol)、碳酸銫(1109 mg,3.40 mmol)、甲苯(5 mL)及甲磺酸(2-(二第三丁基膦基)-3-甲氧基-6-甲基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯)(2’-胺基-1,1’-聯苯-2-基)鈀(II) (38.1 mg,0.045 mmol)之1打蘭小瓶加熱至105℃持續5分鐘。將含5-溴-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(770 mg,2.270 mmol)之甲苯添加至反應中並在105℃下加熱。於30分鐘後,將反應用水(10 mL)稀釋及用EtOAc (3x10 mL)萃取。合併有機層及通過矽藻土墊及在真空下濃縮,以得到澄清油。藉由管柱層析法在Teledyne Isco儀器上(24 g矽膠,100%己烷至50% EtOAc/己烷)純化。合併相似溶離份及在真空下濃縮,以得到3-異丙基-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(48 mg,0.165 mmol,7.3%產率。LC MS rt=1.22分鐘。(m+1 =291) [B1]。
中間體601F:3-異丙基-5-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(601F)
向具有減壓隔膜之經氮氣沖洗之20 mL小瓶中添加3-異丙基-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(70 mg,0.241 mmol)、THF (2 mL)及2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦(0.054 mL,0.265 mmol)。將小瓶於乾冰/NMP浴中冷卻至-40℃。歷時15分鐘逐滴添加LDA (0.301 mL,0.603 mmol)。將反應升溫至0℃。將反應冷卻至-40℃及用飽和KHSO4
中止。將反應升溫至室溫,用水(10 mL)稀釋及用EtOAc (3x10 mL)萃取。合併有機層,經硫酸鈉乾燥,過濾及在真空下濃縮,以得到澄清油。將該澄清油藉由管柱層析法在Teledyne Isco儀器上(12 g矽膠,100%己烷至50% EtOAc/己烷)純化。合併相似溶離份及在真空下濃縮,以得到3-異丙基-5-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(50 mg,0.120 mmol,49.8%產率)。LC MS rt=1.34分鐘。(m+1 =417) [B1]。
實例601:
向具有減壓隔膜之2打蘭小瓶中添加3-異丙基-5-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(50 mg,0.120 mmol)、6-溴-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(27.4 mg,0.120 mmol)、第二代Xphos預觸媒(4.72 mg,6.00 µmol)及THF (1 mL)。將反應排空及用氮氣沖洗若干次。添加磷酸三鉀水溶液(3M,0.040 mL,0.120 mmol)及將小瓶排空並用氮氣沖洗若干次。將反應在65℃下加熱1小時。將反應混合物用鹽水(1 mL)稀釋及用EtOAc (3x2 mL)萃取。合併有機層,經硫酸鈉乾燥,過濾及在真空下濃縮。將所得油藉由管柱層析法在Teledyne Isco儀器(12 g矽膠,100%己烷至100% EtOAc)上純化。合併相似溶離份及在真空下濃縮。將所得油用1:1 TFA:DCM處理30分鐘,然後在氮氣流下濃縮。將所得油用碳酸氫鈉中和及用EtOAc萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥,過濾及濃縮,以得到固體,6-(3-異丙基-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(11.4 mg,0.032 mmol,26.7%產率)。LC MS rt=0.77分鐘。(m+1= 338) [B1]。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.31 (s, 1H), 8.60 (d,J
=1.2 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.68 (d,J
=8.7 Hz, 1H), 7.19 (d,J
=1.1 Hz, 1H), 6.59 (d,J
=8.7 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.57-1.52 (m, 6H)。
實例602
2-(4-(((3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺(602)
向含有6-(3-異丙基-5-(哌啶-4-基甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶,2 TFA (15 mg,0.023 mmol)之1打蘭小瓶中添加DMF (1 mL)、DIEA (0.012 mL,0.069 mmol)及2-氯-N,N-二甲基乙醯胺(4.22 mg,0.035 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將粗物質經由製備型LC/MS利用下列條件純化:管柱:Xbridge C18,19 x 200 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);梯度:歷時20分鐘15至55% B,然後5分鐘保持在100% B;流率:20 mL/min。合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥。使用LC/MS分析最終化合物。注射1條件:管柱:Waters Xbridge C18,2.1 mm x 50 mm,1.7 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);溫度:50℃;梯度:歷時3分鐘0% B至100% B,然後0.75分鐘保持在100% B;流率:1 mL/min;檢測:MS及UV (220 nm)。注射1結果:質量觀測值:506.1 (M+H);滯留時間:1.28分鐘。注射2條件:管柱:Waters XBridge C18,2.1 mm x 50 mm,1.7 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);流動相B:95:5乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);溫度:50℃;梯度:歷時3分鐘0% B至100% B,然後0.75分鐘保持在100% B;流率:1 mL/min;檢測:MS及UV (220 nm)。注射2結果:質量觀測值:506.25 (M+H);滯留時間:1.01分鐘。單離2-(4-(((3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺(4.2 mg,8.06 µmol,34.8%產率)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 11.30 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.57 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.18 (d, J=6.1 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.29-3.20 (m, 1H), 3.09 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.88-2.82 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.00 (br t, J=10.7 Hz, 2H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.73 (br d, J=12.2 Hz, 2H), 1.53 (br d, J=1.0 Hz, 6H), 1.37-1.25 (m, 2H)。
實例603
6-(3-異丙基-5-((1-異丙基哌啶-4-基)氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(603)
向含有5-((1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-基)氧基)-3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(31 mg,0.051 mmol)之2打蘭小瓶中添加DCM (1 mL)及TFA (1 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物在氮氣流下濃縮及在真空下乾燥。向所得油中添加DMF (1 mL)、DIEA (0.027 mL,0.153 mmol)及丙酮(0.019 mL,0.255 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(54.1 mg,0.255 mmol)及乙酸(2.93 µL,0.051 mmol),及將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將粗物質經由製備型LC/MS利用下列條件純化:管柱:Xbridge C18,19 x 200 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);流動相B:95:5乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);梯度:歷時27分鐘5至45% B,然後3分鐘保持在100% B;流率:20 mL/min。合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥。產物之產量為4.5 mg。使用LC/MS分析最終化合物。注射1條件:管柱:Waters Xbridge C18,2.1 mm x 50 mm,1.7 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);溫度:50℃;梯度:歷時3分鐘0% B至100% B,然後0.75分鐘保持在100% B;流率:1 mL/min;檢測:MS及UV (220 nm)。注射1結果:質量觀測值:449 (M+H);滯留時間:1.22分鐘。注射2條件:管柱:Waters XBridge C18,2.1 mm x 50 mm,1.7 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);流動相B:95:5乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);溫度:50℃;梯度:歷時3分鐘0% B至100% B,然後0.75分鐘保持在100% B;流率:1 mL/min;檢測:MS及UV (220 nm)。注射2結果:質量觀測值:449.29 (M+H);滯留時間:1.07分鐘。
實例604
6-(3-異丙基-5-((1-(2-(甲基磺醯基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(604)
向含有6-(3-異丙基-5-(哌啶-4-基甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶,2 TFA (15 mg,0.023 mmol)之1打蘭小瓶中添加DMF (0.75 mL)、DIEA (4.04 µL,0.023 mmol)及1-溴-2-(甲基磺醯基)乙烷(4.33 mg,0.023 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物加熱至70℃持續3小時。將粗物質經由製備型LC/MS利用下列條件純化:管柱:Xbridge C18,19 x 200 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);梯度:歷時19分鐘20至60% B,然後5分鐘保持在100% B;流率:20 mL/min。合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥。使用LC/MS分析最終化合物。注射1條件:管柱:Waters Xbridge C18,2.1 mm x 50 mm,1.7 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);溫度:50℃;梯度:歷時3分鐘0% B至100% B,然後0.75分鐘保持在100% B;流率:1 mL/min;檢測:MS及UV (220 nm)。注射1結果:質量觀測值:527.45 (M+H);滯留時間:1.5分鐘。注射2條件:管柱:Waters XBridge C18,2.1 mm x 50 mm,1.7 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);流動相B:95:5乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);溫度:50℃;梯度:歷時3分鐘0% B至100% B,然後0.75分鐘保持在100% B;流率:1 mL/min;檢測:MS及UV (220 nm)。注射2結果:質量觀測值:527.47 (M+H);滯留時間:0.98分鐘。單離6-(3-異丙基-5-((1-(2-(甲基磺醯基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(3.8 mg,7.00 µmol,30.3%產率)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 11.29 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.57 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.18 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.89 (s, 1H), 3.29-3.20 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.92 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.68 (t, J=6.7 Hz, 2H), 1.95 (br t, J=10.8 Hz, 2H), 1.87-1.79 (m, 1H), 1.78-1.72 (m, 2H), 1.55-1.49 (m, 6H), 1.37-1.24 (m, 2H)。
實例605及611
4-((3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-N,N-二丙基環己-1-胺(605及611)
向含有4-((3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)環己-1-胺,2 TFA (15 mg,0.023 mmol)之1打蘭小瓶中添加DCM (1 mL)、DMF (0.5 mL)、DIEA (8.08 µl,0.046 mmol)及丙醛(3.32 µL,0.046 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將乙酸(1.324 µL,0.023 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(14.71 mg,0.069 mmol)添加至反應混合物中。將反應混合物攪拌3小時。添加一滴水及DMF (1 mL),及然後將粗物質經由製備型LC/MS利用下列條件純化:管柱:Xbridge C18,19 x 200 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);梯度:歷時20分鐘22至62% B,然後4分鐘保持在100% B;流率:20 mL/min。合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥,以得到兩種化合物:單離物1及單離物2。此等化合物為順式及反式異構體,但是未指定該等單離物之異構體之身份。
實例605:單離物1:4-((3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-N,N-二丙基環己-1-胺(9.9 mg,0.020 mmol,85%產率)。使用LC/MS分析最終化合物。注射1條件:管柱:Waters Xbridge C18,2.1 mm x 50 mm,1.7 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);溫度:50℃;梯度:歷時3分鐘0% B至100% B,然後0.75分鐘保持在100% B;流率:1 mL/min;檢測:MS及UV (220 nm)。注射1結果:質量觀測值:505.48 (M+H);滯留時間:1.51分鐘。注射2條件:管柱:Waters XBridge C18,2.1 mm x 50 mm,1.7 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);流動相B:95:5乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);溫度:50℃;梯度:歷時3分鐘0% B至100% B,然後0.75分鐘保持在100% B;流率:1 mL/min;檢測:MS及UV (220 nm)。注射2結果:質量觀測值:505.46 (M+H);滯留時間:1.24分鐘。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.68-7.60 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.50 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.86 (br s, 1H), 4.27 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.25 (br dd, J=10.2, 6.0 Hz, 1H), 3.19-3.10 (m, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.70-2.67 (m, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.47-2.33 (m, 3H), 2.26 (br s, 1H), 1.79 (br s, 1H), 1.53 (br d, J=6.7 Hz, 6H), 1.44-1.33 (m, 6H), 1.32-1.20 (m, 1H), 0.99 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.84 (t, J=7.3 Hz, 4H)。
實例611:單離物2:4-((3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-N,N-二丙基環己-1-胺(4.2 mg,7.91 µmol,34.2%產率)。使用LC/MS分析最終化合物。注射1條件:管柱:Waters Xbridge C18,2.1 mm x 50 mm,1.7 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);溫度:50℃;梯度:歷時3分鐘0% B至100% B,然後0.75分鐘保持在100% B;流率:1 mL/min;檢測:MS及UV (220 nm)。注射1結果:質量觀測值:505.46 (M+H);滯留時間:1.57分鐘。注射2條件:管柱:Waters XBridge C18,2.1 mm x 50 mm,1.7 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);流動相B:95:5乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);溫度:50℃;梯度:歷時3分鐘0% B至100% B,然後0.75分鐘保持在100% B;流率:1 mL/min;檢測:MS及UV (220 nm)。注射2結果:質量觀測值:505.46 (M+H);滯留時間:1.3分鐘。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.58 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.20 (br s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.29-3.22 (m, 1H), 3.19-3.11 (m, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.46-2.34 (m, 2H), 2.13 (br s, 1H), 1.76 (br s, 1H), 1.60 (br d, J=8.9 Hz, 3H), 1.51 (br d, J=6.7 Hz, 5H), 1.42-1.35 (m, 4H), 0.99 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.84 (t, J=7.2 Hz, 6H)。
實例606
6-(3-異丙基-5-((1-丙基哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(606)
向含有6-(3-異丙基-5-(哌啶-4-基甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶,2 TFA (15 mg,0.023 mmol)之1打蘭小瓶中添加DMF (0.5 mL)、DIEA (0.012 mL,0.069 mmol)、丙醛(6.72 mg,0.116 mmol)。將反應混合物攪拌5分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(14.71 mg,0.069 mmol)及乙酸(1.324 µL,0.023 mmol)及將反應在室溫下攪拌6小時。添加一滴水,及將粗物質經由製備型LC/MS利用下列條件純化:管柱:Xbridge C18,19 x 200 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);梯度:歷時25分鐘10至50% B,然後5分鐘保持在100% B;流率:20 mL/min。合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥。使用LC/MS分析最終化合物。注射1條件:管柱:Waters Xbridge C18,2.1 mm x 50 mm,1.7 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);溫度:50℃;梯度:歷時3分鐘0% B至100% B,然後0.75分鐘保持在100% B;流率:1 mL/min;檢測:MS及UV (220 nm)。注射1結果:質量觀測值:462.94 (M+H);滯留時間:1.51分鐘。注射2條件:管柱:Waters XBridge C18,2.1 mm x 50 mm,1.7 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);流動相B:95:5乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);溫度:50℃;梯度:歷時3分鐘0% B至100% B,然後0.75分鐘保持在100% B;流率:1 mL/min;檢測:MS及UV (220 nm)。注射2結果:質量觀測值:463.3 (M+H);滯留時間:1.25分鐘。單離6-(3-異丙基-5-((1-丙基哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(8.6 mg,0.019 mmol,80%產率)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 11.33-11.26 (m, 1H), 8.62-8.55 (m, 1H), 8.53-8.47 (m, 1H), 7.71-7.63 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.58 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.21-4.16 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.30-3.19 (m, 1H), 2.89 (br d, J=10.7 Hz, 2H), 2.23 (br t, J=7.3 Hz, 2H), 1.93-1.80 (m, 3H), 1.75 (br d, J=12.2 Hz, 2H), 1.52 (br d, J=7.0 Hz, 6H), 1.44 (dq, J=14.5, 7.4 Hz, 2H), 1.38-1.26 (m, 2H), 0.84 (t, J=7.5 Hz, 3H)。
實例607
6-(3-異丙基-5-((1-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-基)氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(607)
向含有6-(3-異丙基-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶,2 TFA (15 mg,0.024 mmol)之1打蘭小瓶中添加DMF (500 µL)、DIEA (12.39 µL,0.071 mmol)及二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(2.367 mg,0.024 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌5分鐘。將乙酸(1.353 µL,0.024 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(15.03 mg,0.071 mmol)添加至反應中。將反應混合物攪拌過夜。將粗物質經由製備型LC/MS利用下列條件純化:管柱:Xbridge C18,19 x 200 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);梯度:歷時20分鐘10至50% B,然後4分鐘保持在100% B;流率:20 mL/min。合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥。將物質經由製備型LC/MS利用下列條件進一步純化:管柱:Xbridge C18,19 x 200 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);梯度:歷時20分鐘5至45% B,然後3分鐘保持在100% B;流率:20 mL/min。合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥。使用LC/MS分析最終化合物。注射1條件:管柱:Waters Xbridge C18,2.1 mm x 50 mm,1.7 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);溫度:50℃;梯度:歷時3分鐘0% B至100% B,然後0.75分鐘保持在100% B;流率:1 mL/min;檢測:MS及UV (220 nm)。注射1結果:質量觀測值:491.21 (M+H);滯留時間:1.33分鐘。注射2條件:管柱:Waters XBridge C18,2.1 mm x 50 mm,1.7 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);流動相B:95:5乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);溫度:50℃;梯度:歷時3分鐘0% B至100% B,然後0.75分鐘保持在100% B;流率:1 mL/min;檢測:MS及UV (220 nm)。注射2結果:質量觀測值:491.16 (M+H);滯留時間:1.07分鐘。單離6-(3-異丙基-5-((1-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-基)氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(6.7 mg,0.013 mmol,56%產率)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.54 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.03-4.93 (m, 1H), 4.11-4.03 (m, 3H), 3.88 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 3.32-3.21 (m, 3H), 2.86 (br d, J=10.4 Hz, 2H), 2.41-2.32 (m, 2H), 2.13-2.03 (m, 2H), 1.94-1.86 (m, 1H), 1.73-1.61 (m, 4H), 1.51 (br d, J=7.0 Hz, 6H), 1.48-1.36 (m, 2H)。
實例608
6-(3-異丙基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(608)
向含有5-((1-(第三丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)-3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(40 mg,0.067 mmol)之20 mL閃爍小瓶中添加DCM (500 mL)及TFA (500 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時,在氮氣流下濃縮及在真空下乾燥。將所得油溶解於DMF (1 mL)中及添加DIEA (0.035 mL,0.202 mmol)及甲醛(37%含於水中) (0.025 mL,0.337 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。添加乙酸(3.86 µL,0.067 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(42.9 mg,0.202 mmol)及將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將粗物質經由製備型LC/MS利用下列條件純化:管柱:Xbridge C18,19 x 200 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);梯度:歷時19分鐘10至50% B,然後5分鐘保持在100% B;流率:20 mL/min。合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥。將物質經由製備型LC/MS利用下列條件進一步純化:管柱:Xbridge C18,19 x 200 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);流動相B:95:5乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);梯度:歷時25分鐘8至33% B,然後2分鐘保持在33% B;流率:20 mL/min。合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥。使用LC/MS分析最終化合物。注射1條件:管柱:Waters Xbridge C18,2.1 mm x 50 mm,1.7 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);流動相B:95:5乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);溫度:50℃;梯度:歷時3分鐘0% B至100% B,然後0.75分鐘保持在100% B;流率:1 mL/min;檢測:MS及UV (220 nm)。注射1結果:質量觀測值:407.34 (M+H);滯留時間:0.96分鐘。注射2條件:管柱:Waters XBridge C18,2.1 mm x 50 mm,1.7 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);溫度:50℃;梯度:歷時3分鐘0% B至100% B,然後0.75分鐘保持在100% B;流率:1 mL/min;檢測:MS及UV (220 nm)。注射2結果:質量觀測值:406.93 (M+H);滯留時間:1.11分鐘。單離6-(3-異丙基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶,2 TFA (1.7 mg,2.63 µmol,3.9%產率)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 11.47-11.38 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.68 (dd, J=8.5, 5.9 Hz, 1H), 4.54-4.40 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.49-3.42 (m, 1H), 3.29-3.23 (m, 2H), 2.90-2.81 (m, 3H), 2.73 (s, 1H), 1.54 (br d, J=5.6 Hz, 6H)。
實例609
2-(4-((3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺(609)
向含有6-(3-異丙基-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶,2 TFA (20 mg,0.032 mmol)之1打蘭小瓶中添加DMF (1 mL)、DIEA (0.017 mL,0.095 mmol)及2-氯-N,N-二甲基乙醯胺(11.50 mg,0.095 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將粗物質經由製備型LC/MS利用下列條件純化:管柱:Xbridge C18,19 x 200 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);梯度:歷時20分鐘10至50% B,然後4分鐘保持在100% B;流率:20 mL/min。合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥。使用LC/MS分析最終化合物。注射1條件:管柱:Waters Xbridge C18,2.1 mm x 50 mm,1.7 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);流動相B:95:5乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);溫度:50℃;梯度:歷時3分鐘0% B至100% B,然後0.75分鐘保持在100% B;流率:1 mL/min;檢測:MS及UV (220 nm)。注射1結果:質量觀測值:492.13 (M+H);滯留時間:1.25分鐘。注射2條件:管柱:Waters XBridge C18,2.1 mm x 50 mm,1.7 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);溫度:50℃;梯度:歷時3分鐘0% B至100% B,然後0.75分鐘保持在100% B;流率:1 mL/min;檢測:MS及UV (220 nm)。注射2結果:質量觀測值:492.01 (M+H);滯留時間:1.28分鐘。單離2-(4-((3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺(11.2 mg,0.023 mmol,71.6%產率)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 11.30 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.55 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.04-4.96 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.32-3.22 (m, 1H), 3.18 (s, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.89-2.73 (m, 4H), 2.36 (br t, J=9.3 Hz, 2H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.90 (br s, 1H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.56-1.48 (m, 6H), 1.24 (s, 1H)。
實例610及614
4-((3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-N,N-二甲基環己-1-胺(610及614)
向含有4-((3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)環己-1-胺,2 TFA (15 mg,0.023 mmol)之1打蘭小瓶中添加DMF (0.5 mL)、DCM (1 mL)、DIEA (8.08 µL,0.046 mmol)及甲醛(1.911 µL,0.069 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加乙酸(1.324 µL,0.023 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(14.71 mg,0.069 mmol)及將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將粗物質經由製備型LC/MS利用下列條件純化:管柱:Xbridge C18,19 x 200 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);流動相B:95:5乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);梯度:歷時20分鐘5至50% B,然後6分鐘保持在100% B;流率:20 mL/min。合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥,以得到兩種化合物:單離物1及單離物2。此等化合物為順式及反式異構體,但是未指定該等單離物之異構體之身份。
實例610:單離物1:4-((3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-N,N-二甲基環己-1-胺,2 TFA (8.5 mg,0.012 mmol,53.2%產率)。使用LC/MS分析最終化合物。注射1條件:管柱:Waters Xbridge C18,2.1 mm x 50 mm,1.7 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);溫度:50℃;梯度:歷時3分鐘0% B至100% B,然後0.75分鐘保持在100% B;流率:1 mL/min;檢測:MS及UV (220 nm)。注射1結果:質量觀測值:449.37 (M+H);滯留時間:1.11分鐘。注射2條件:管柱:Waters XBridge C18,2.1 mm x 50 mm,1.7 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);流動相B:95:5乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);溫度:50℃;梯度:歷時3分鐘0% B至100% B,然後0.75分鐘保持在100% B;流率:1 mL/min;檢測:MS及UV (220 nm)。注射2結果:質量觀測值:449.36 (M+H);滯留時間:0.91分鐘。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.54 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.96-4.86 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 3H), 3.31-3.20 (m, 2H), 2.38 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 2.18-2.07 (m, 2H), 1.73-1.58 (m, 3H), 1.55-1.38 (m, 11H)。
實例614:單離物2:4-((3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-N,N-二甲基環己-1-胺,2 TFA (3.1 mg,4.44 µmol,19%產率)。使用LC/MS分析最終化合物。注射1條件:管柱:Waters Xbridge C18,2.1 mm x 50 mm,1.7 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);溫度:50℃;梯度:歷時3分鐘0% B至100% B,然後0.75分鐘保持在100% B;流率:1 mL/min;檢測:MS及UV (220 nm)。注射1結果:質量觀測值:449.38 (M+H);滯留時間:1.26分鐘。注射2條件:管柱:Waters XBridge C18,2.1 mm x 50 mm,1.7 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);流動相B:95:5乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);溫度:50℃;梯度:歷時3分鐘0% B至100% B,然後0.75分鐘保持在100% B;流率:1 mL/min;檢測:MS及UV (220 nm)。注射2結果:質量觀測值:449.38 (M+H);滯留時間:0.99分鐘。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.39-11.32 (m, 1H), 8.61-8.56 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.60 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.25 (br s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.31-3.23 (m, 2H), 2.25 (br d, J=10.7 Hz, 2H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.81-1.66 (m, 4H), 1.55-1.47 (m, 6H)。
實例612
6-(3-異丙基-5-((1-異丙基氮雜環丁烷-3-基)氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(612)
向含有6-(5-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(10 mg,0.026 mmol)之1打蘭小瓶中添加DMF (1 mL)、DIEA (0.014 mL,0.079 mmol)及丙-2-酮(1.535 mg,0.026 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加乙酸(1.513 µL,0.026 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(28.0 mg,0.132 mmol)及將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將粗物質經由製備型LC/MS利用下列條件純化:管柱:Xbridge C18,19 x 200 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);梯度:歷時20分鐘15至55% B,然後4分鐘保持在100% B;流率:20 mL/min。合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥。使用LC/MS分析最終化合物。注射1條件:管柱:Waters Xbridge C18,2.1 mm x 50 mm,1.7 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);溫度:50℃;梯度:歷時3分鐘0% B至100% B,然後0.75分鐘保持在100% B;流率:1 mL/min;檢測:MS及UV (220 nm)。注射1結果:質量觀測值:421.04 (M+H);滯留時間:1.4分鐘。注射2條件:管柱:Waters XBridge C18,2.1 mm x 50 mm,1.7 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);流動相B:95:5乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);溫度:50℃;梯度:歷時3分鐘0% B至100% B,然後0.75分鐘保持在100% B;流率:1 mL/min;檢測:MS及UV (220 nm)。注射2結果:質量觀測值420.96 (M+H);滯留時間:1.17分鐘。單離6-(3-異丙基-5-((1-異丙基氮雜環丁烷-3-基)氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(5.2 mg,0.012 mmol,44.9%產率)。
實例613
1-(4-((3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(613)
向含有6-(3-異丙基-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶,2 TFA (15 mg,0.024 mmol)之1打蘭小瓶中添加MeOH (500 µL)、碳酸鉀(9.80 mg,0.071 mmol)及2,2-二甲基氧雜環丙烷(1.705 mg,0.024 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜,然後過濾及在真空下濃縮。將粗物質溶解於DMF中及經由製備型LC/MS利用下列條件純化:管柱:Xbridge C18,19 x 200 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);梯度:歷時20分鐘15至55% B,然後4分鐘保持在100% B;流率:20 mL/min。合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥。使用LC/MS分析最終化合物。注射1條件:管柱:Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1 x 50 mm,1.7 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);溫度:50℃;梯度:歷時3分鐘0至100% B,然後0.75分鐘保持在100% B;流率:1.0 mL/min;檢測:在220 nm處之UV。注射2條件:管柱:Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1 x 50 mm,1.7 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);流動相B:95:5乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);溫度:50℃;梯度:歷時3分鐘0% B至100% B,然後0.75分鐘保持在100% B;流率:1 mL/min;檢測:在220 nm處之UV。單離1-(4-((3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(9.8 mg,0.019 mmol,81%產率)。LCMS滯留時間1.20分鐘,m/z = 479.2 (M+H) [QC-ACN-AA-XB]。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.55 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.98 (br s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.25 (dt, J=13.6, 6.6 Hz, 1H), 2.91 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.38 (br t, J=9.2 Hz, 2H), 2.06 (br d, J=10.7 Hz, 2H), 1.79-1.62 (m, 2H), 1.57-1.46 (m, 6H), 1.23 (s, 3H), 1.10 (s, 6H)。
實例649
6-(5-(氮雜環丁烷-3-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(649)
中間體649A:5-(1-(第三丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(649A)
於具有洩壓隔片內襯的蓋子及攪拌棒之小瓶中,將含於1,4-二噁烷(3.5 mL)中之5-溴-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(150 mg,0.442 mmol)、3-溴氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(209 mg,0.884 mmol)、三(三甲基甲矽烷基)矽烷(165 mg,0.663 mmol)、[Ir(dF(CF3
)ppy)2
(dtbbpy)]PF6
(1.24 mg,1.11 µmol)及Na2
CO3
(187 mg,1.77 mmol)的懸浮液用氮氣脫氣5分鐘。向分開小瓶中添加氯化鎳(II)乙二醇二甲醚錯合物(7.29 mg,0.033 mmol)及4,4’-二第三丁基-2,2’-聯吡啶(10.7 mg,0.040 mmol),將其排空及用氮氣接著1,4-二噁烷(0.88 mL)回填。將此混合物用氮氣脫氣10分鐘並攪拌。將含有鎳錯合物之所得溶液添加至含有所有其他反應物之懸浮液中,及然後將所得混合物用氮氣再進一步脫氣10分鐘。然後將容器密封並放入具有攪拌及用34 W Kessil KSH 150B藍色生長燈照射及冷卻扇之支架中持續17小時。完成後,將反應混合物用DCM稀釋,過濾及濃縮。針對溶解度,將粗物質溶於己烷與痕量DCM中及藉由矽膠管柱層析法在Teledyne Isco儀器上利用Hex/DCM 0至100%,然後Hex/EtOAc 0至50%溶離純化,以得到5-(1-(第三丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(100 mg,0.241 mmol,54.4%產率)。LCMS滯留時間1.04 [TS]。MS (E+
) m/z:416.3 (M+H)。重複此反應若干次,以獲得更大數量之物質。
中間體649B:5-(1-(第三丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)-3-異丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(649B)
在氮氣氛圍下,將含5-(1-(第三丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(456 mg,1.10 mmol)及2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦(448 µL,2.195 mmol)之無水THF (5.5 mL)之溶液於乾冰/丙酮浴中冷卻至-78℃及用LDA (2M含於THF中,2.75 mL,5.50 mmol)處理。允許將混合物歷時30分鐘升溫至-30℃並在‑30℃下攪拌30分鐘。然後將反應用飽和NH4
Cl水溶液、水及DCM中止。分離有機層,經硫酸鈉乾燥,過濾及濃縮。將粗物質與來自按照相同程序,使用100 mg (0.241 mmol)起始物質5-(1-(第三丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯之類似實驗之粗物質合併。將合併之粗物質藉由矽膠管柱層析法在Teledyne Isco儀器上裝載己烷及利用Hex/EtOAc 0至50%溶離純化,以得到自兩個實驗合併之5-(1-(第三丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)-3-異丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(340 mg)。LCMS滯留時間1.18 [TS]。MS (E+
) m/z:542.3 (M+H)。1
H NMR (499 MHz,氯仿-d) δ 7.96 (d,J
=8.4 Hz, 1H), 7.03 (d,J
=8.5 Hz, 1H), 4.34-4.27 (m, 2H), 4.27-4.22 (m, 2H), 3.99-3.89 (m, 1H), 3.37-3.26 (m, 1H), 1.66 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.48 (br d,J
=7.0 Hz, 6H), 1.44 (s, 12H)。
中間體649C:3-(3-異丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(649C)
在氮氣氛圍下,於具有洩壓隔片內襯的蓋子及攪拌棒之反應小瓶中,將淨5-(1-(第三丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)-3-異丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(340 mg,0.628 mmol)加熱至160℃,同時緩慢攪拌45分鐘。完成後,將物質溶解於DCM中及濃縮,以得到認為定量產量之呈灰白色發泡體之3-(3-異丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯。按原樣向前進行。註釋:在LCMS上物質轉化成游離二羥基硼酸及按原樣觀察,雖然NMR指示產物純粹係該化合物。LCMS滯留時間(二羥基硼酸) 0.67 [TS]。MS (E+
) m/z:360.2 (M+H,二羥基硼酸)。1
H NMR (499 MHz,氯仿-d) δ 8.23 (br s, 1H), 7.53 (d,J
=8.4 Hz, 1H), 7.01 (d,J
=8.5 Hz, 1H), 4.36-4.24 (m, 4H), 4.01-3.92 (m, 1H), 3.73 (spt,J
=7.0 Hz, 1H), 1.53 (d,J
=7.0 Hz, 6H), 1.48 (s, 9H), 1.36 (s, 12H)。
中間體649D:3-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(649D)
向含於1,4-二噁烷(2.1 mL)中之3-(3-異丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(138 mg,0.313 mmol)、6-溴-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(78 mg,0.344 mmol)及第二代Xphos預觸媒(12.3 mg,0.016 mmol)之混合物中添加K3
PO4
水溶液(3M,0.31 mL,0.93 mmol)及將兩相混合物用氮氣脫氣10分鐘。將反應小瓶密封及在65℃下攪拌1.5小時。完成後,將反應混合物冷卻至室溫及濃縮。將粗物質懸浮於DCM中及藉由矽膠管柱層析法在Teledyne Isco儀器上利用Hex/EtOAc 0至100%溶離純化,以得到3-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(111 mg,0.241 mmol,77%產率)。LCMS滯留時間0.72 [TS]。MS (E+
) m/z:461.3 (M+H)。
實例649:
在室溫下,向含於DCM (4.8 mL)中之3-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(111 mg,0.241 mmol)之溶液中添加含4M HCl之1,4-二噁烷(1.2 mL,4.80 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌5分鐘。完成後,將反應混合物濃縮,以得到認為定量回收之6-(5-(氮雜環丁烷-3-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶,HCl (0.241 mmol)。大多數此物質按原樣向前進行。此物質之等分試樣(約係0.012 mmol)經由製備型LC/MS利用下列條件純化:管柱:Xbridge C18,19 x 200 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);梯度:歷時20分鐘5至90% B,然後4分鐘保持在100% B;流率:20 mL/min。合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥,以得到6-(5-(氮雜環丁烷-3-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(2.5 mg,6.80 µmol)。LCMS滯留時間0.69 [QC-ACN-TFA-XB]。MS (E+
) m/z:361.3 (M+H)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 8.80 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.65 (d,J
=8.2 Hz, 1H), 7.08 (d,J
=8.5 Hz, 1H), 4.18-4.09 (m, 1H), 4.09-3.96 (m, 2H), 3.91-3.80 (m, 2H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.42 (br d,J
=6.7 Hz, 6H)。
實例653
6-(3-異丙基-5-(1-(2-(甲基磺醯基)乙基)氮雜環丁烷-3-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(653)
向含於DMF (1 mL)中之6-(5-(氮雜環丁烷-3-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶,HCl (18.26 mg,0.046 mmol)之溶液中添加Et3
N (0.032 mL,0.230 mmol)及1-溴-2-(甲基磺醯基)乙烷(12.9 mg,0.069 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌90分鐘,及然後添加1-溴-2-(甲基磺醯基)乙烷(12.9 mg,0.069 mmol)之另一等分試樣。將反應混合物再攪拌60分鐘及然後用幾滴水、DMF稀釋,及經由製備型LC/MS利用下列條件純化:管柱:Xbridge C18,19 x 200 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);梯度:歷時20分鐘10至100% B,然後4分鐘保持在100% B;流率:20 mL/min。合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥,以得到6-(3-異丙基-5-(1-(2-(甲基磺醯基)乙基)氮雜環丁烷-3-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(15.7 mg,0.033 mmol,71.7%產率)。LCMS滯留時間0.8分鐘[QC-ACN-TFA-XB]。MS (E+
) m/z:467.4 (M+H)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 11.17 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.63 (d,J
=8.2 Hz, 1H), 7.08 (d,J
=8.2 Hz, 1H), 3.83 (quin,J
=7.6 Hz, 1H), 3.75-3.69 (m, 2H), 3.38 (t,J
=7.2 Hz, 2H), 3.20-3.12 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.93-2.83 (m, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.40 (br d,J
=7.0 Hz, 6H)。
實例660
4-異丙基-2-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)嗎啉(660)
將2-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)嗎啉,TFA (22.99 mg,0.0454 mmol)及Et3
N (0.05 mL,0.359 mmol)於DMF (0.454 mL)中混合。將丙酮(0.018 mL,0.245 mmol)添加至反應小瓶中,接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(28.9 mg,0.136 mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌17小時。此時,添加丙酮(0.018 mL,0.245 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(28.9 mg,0.136 mmol)之另一等分試樣各者。將反應混合物在室溫下再攪拌7小時。藉由添加水、1.5M K2
HPO4
水溶液及DCM中止反應。分離有機層,濃縮及用DMSO稀釋。將物質經由製備型LC/MS利用下列條件純化:管柱:Xbridge C18,200 mm x 19 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);梯度:0分鐘保持在11% B,歷時20分鐘11至51% B,然後4分鐘保持在100% B;流率:20 mL/min;管柱溫度:25℃。藉由MS及UV信號啟動收集溶離份。合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥。將物質經由製備型LC/MS利用下列條件進一步純化:管柱:Xbridge C18,200 mm x 19 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);流動相B:95:5乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);梯度:0分鐘保持在12% B,歷時25分鐘12至35% B,然後2分鐘保持在100% B;流率:20 mL/min;管柱溫度:25℃。藉由UV信號啟動收集溶離份。合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥。將物質經由製備型LC/MS利用下列條件進一步純化:管柱:Xbridge C18,200 mm x 30 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);梯度:0分鐘保持在10% B,歷時20分鐘10至50% B,然後2分鐘保持在100% B;流率:45 mL/min;管柱溫度:25℃。藉由MS及UV信號啟動收集溶離份。合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥。將物質經由製備型LC/MS利用下列條件進一步純化:管柱:Xbridge C18,200 mm x 19 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);流動相B:95:5乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);梯度:0分鐘保持在11% B,歷時25分鐘11至35% B,然後2分鐘保持在100% B;流率:20 mL/min;管柱溫度:25℃。藉由UV信號啟動收集溶離份。合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥,以得到4-異丙基-2-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)嗎啉,TFA (10.5 mg,0.019 mmol,41.2%產率)。LCMS滯留時間1.02 [QC-ACN-TFA-XB]。MS (E+
) m/z:435.1 (M+H)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 11.49 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.82 (br d,J
=8.3 Hz, 1H), 7.32 (br d,J
=8.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.06-4.89 (m, 1H), 4.36-4.17 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.01 (br t,J
=12.1 Hz, 1H), 3.77-3.15 (m, 6H), 1.58-1.47 (m, 6H), 1.40-1.26 (m, 6H)。
實例671
2-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)嗎啉(671)
中間體671A:2-(1-(第三丁氧羰基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(671A)
於具有洩壓隔片內襯的蓋子及攪拌棒之小瓶中,將含於DMSO (27.3 mL)中之5-溴-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.925 g,2.73 mmol)、4-(第三丁氧羰基)嗎啉-2-甲酸(0.946 g,4.09 mmol)、[Ir(dF(Me)ppy)2
(dtbbpy)]PF6
(0.028 g,0.027 mmol)、2-第三丁基-1,1,3,3-四甲基胍(0.701 g,4.09 mmol)、氯化鎳(II)乙二醇二甲醚錯合物(0.030 g,0.136 mmol)、4,4’-二第三丁基-2,2’-聯吡啶(0.037 g,0.136 mmol)的溶液用氮氣脫氣15分鐘。將所得溶液密封並放入具有攪拌及用34 W Kessil KSH 150B藍色生長燈照射及冷卻扇之支架中持續68小時。於並排兩個小瓶中建立此反應。完成後,合併兩個反應小瓶及用水及DCM稀釋。將有機層用水洗滌三次,經硫酸鈉乾燥,過濾及濃縮,以得到粗製棕色油。將此物質藉由矽膠管柱層析法在Teledyne Isco儀器上利用Hex/EtOAc 0至50%溶離純化,以得到2-(1-(第三丁氧羰基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(1.7 g)。LCMS滯留時間1.23 [TS]。MS (E+
) m/z:446.3 (M+H)。1
H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.29 (br s, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.39 (d,J
=8.5 Hz, 1H), 4.64 (dd,J
=10.5, 2.7 Hz, 1H), 4.55-4.25 (m, 1H), 4.16-3.88 (m, 2H), 3.76 (td,J
=11.7, 2.4 Hz, 1H), 3.38-3.25 (m, 1H), 3.18-3.01 (m, 1H), 3.00-2.91 (m, 1H), 1.67 (s, 9H), 1.49 (s, 9H), 1.38 (d,J
=6.6 Hz, 6H)。
中間體671B:2-(1-(第三丁氧羰基)-3-異丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(671B)
在氮氣氛圍下,將含2-(1-(第三丁氧羰基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(1.67 g,3.75 mmol)及2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦(0.918 mL,4.50 mmol)之無水THF (19 mL)之溶液於乾冰/丙酮浴中冷卻至-78℃及用LDA (2M含於THF中,2.81 mL,5.62 mmol)處理。允許將混合物歷時2小時緩慢升溫至-20℃。然後將反應混合物再冷卻至-60℃及依序添加額外2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦(0.31 mL,1.52 mmol)及LDA (2M含於THF中,0.93 mL,1.86 mmol)。反應混合物變暗,將浴迅速改變成-40℃浴,及迅速完成反應。完成後,將反應混合物用飽和NH4
Cl水溶液、水及DCM處理。分離有機層,經硫酸鈉乾燥,過濾及濃縮。將粗製單離物經由矽膠管柱層析法在Teledyne Isco儀器上利用Hex/EtOAc 0至50%溶離純化。濃縮含有產物之溶離份,得到2-(1-(第三丁氧羰基)-3-異丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(1.65 g,2.89 mmol,77%產率)。LCMS滯留時間1.32 [TS]。MS (E+
) m/z:572.5 (M+H)。1
H NMR (499 MHz,氯仿-d) δ 8.01 (d,J
=8.7 Hz, 1H), 7.32 (d,J
=8.6 Hz, 1H), 4.67-4.55 (m, 1H), 4.54-4.34 (m, 1H), 4.16-3.84 (m, 2H), 3.81-3.70 (m, 1H), 3.36-3.26 (m, 1H), 3.16-2.90 (m, 2H), 1.66 (s, 9H), 1.50 (s, 9H), 1.46-1.42 (m, 18H)。
中間體671C:2-(3-異丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(671C)
將含有2-(1-(第三丁氧羰基)-3-異丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(1.65 g,2.89 mmol)之具有洩壓隔片內襯的蓋子之小瓶加熱,同時在165℃下,在具有來自歧管線之氮氣入口之氮氣氛圍下,緩慢攪拌及然後保持在室溫下過夜。然後恢復加熱持續90分鐘直至物質已形成棕色熔體,該熔體於冷卻至室溫後固化呈棕色玻璃。將物質溶解於DCM中,轉移至圓底燒瓶中及濃縮,以獲得灰白色發泡體,2-(3-異丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯,將其作為定量回收(2.88 mmol)處理及按原樣向前進行。註釋:當在LCMS上分析時,觀察到轉化成二羥基硼酸,雖然NMR指示產物純粹係該化合物。LCMS滯留時間0.73 (二羥基硼酸) [TS]。MS (E+
) m/z:390.2 (二羥基硼酸)。1
H NMR (499 MHz,氯仿-d) δ 8.27 (br s, 1H), 7.58 (d,J
=8.5 Hz, 1H), 7.30 (d,J
=8.5 Hz, 1H), 4.65-4.61 (m, 1H), 4.59-4.32 (m, 1H), 4.13-3.86 (m, 2H), 3.82-3.67 (m, 2H), 3.04 (br dd,J
=13.4, 10.7 Hz, 2H), 1.52-1.48 (m, 15H), 1.36 (s, 12H)。
中間體671D:2-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(671D)
向含於1,4-二噁烷(2.8 mL)中之2-(3-異丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(197 mg,0.418 mmol)、6-溴-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(105 mg,0.460 mmol)及第二代Xphos預觸媒(16.4 mg,0.021 mmol)之溶液中添加K3
PO4
水溶液(2M,627 µl,1.254 mmol),及將兩相混合物用氮氣脫氣5分鐘。將反應容器密封及在70℃下攪拌2小時。完成後,將反應混合物冷卻至室溫及濃縮。將粗物質懸浮於DCM中及藉由矽膠管柱層析法在Teledyne Isco儀器上利用Hex/EtOAc 0至100%溶離純化,以得到2-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(177 mg,0.359 mmol,86%產率)。LCMS滯留時間0.82 [TS]。MS (ES+
) m/z:493.6 (M+H)。
實例671:
在室溫下,向含於DCM (0.5 mL)中之2-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(8.9 mg,0.018 mmol)之溶液中添加TFA (0.5 mL)。於30分鐘後,將反應混合物濃縮,以得到粗物質,將該粗物質溶於DMF與幾滴Et3
N中及經由製備型LC/MS利用下列條件純化:管柱:XBridge C18,19 x 200 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);梯度:歷時20分鐘3至40% B,然後4分鐘保持在100% B;流率:20 mL/min。合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥,以得到2-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)嗎啉(5.3 mg,0.013 mmol,72.4%產率)。LCMS滯留時間0.97 [QC-ACN-AA-XB]。MS (E+
) m/z:393.1。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 11.43 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.73 (br d,J
=8.5 Hz, 1H), 7.22 (br d,J
=8.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.57 (br d,J
=8.5 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.93 (br d,J
=10.4 Hz, 1H), 3.74-3.62 (m, 1H), 3.56-3.44 (m, 1H), 3.36-3.23 (m, 1H), 3.23-3.16 (m, 1H), 2.81 (br s, 2H), 2.71 (br t,J
=11.3 Hz, 1H), 1.52 (br d,J
=6.7 Hz, 6H)。用於衍生此物質,如此處所述以更大規模重複此程序:在室溫下,向含於DCM (6 mL)中之2-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(112 mg,0.227 mmol)之溶液中添加TFA (3 mL)。於30分鐘後,將反應混合物濃縮,以得到認為定量回收之物質2-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)嗎啉,TFA (0.227 mmol)。按原樣向前進行。
實例680
6-(3-異丙基-5-(哌嗪-2-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(680)
於具有洩壓隔片內襯的蓋子及攪拌棒之小瓶中,將含於DMSO (3 mL)中之5-溴-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(72.3 mg,0.100 mmol)、1,4-雙(第三丁氧羰基)哌嗪-2-甲酸(49.6 mg,0.150 mmol)、[Ir(dF(Me)ppy)2
(dtbbpy)]PF6
(1.0 mg,1.000 µmol)、2-第三丁基-1,1,3,3-四甲基胍(25.7 mg,0.150 mmol)、氯化鎳(II)乙二醇二甲醚錯合物(1.1 mg,5.00 µmol)及4,4’-二第三丁基-2,2’-聯吡啶(1.3 mg,5.00 µmol)的混合物用氮氣脫氣15分鐘。將所得混合物密封並放入具有攪拌及用34 W Kessil KSH 150B藍色生長燈照射及冷卻扇之支架中持續48小時。完成後,將反應混合物用水及DCM稀釋。將有機層用水洗滌三次,經硫酸鈉乾燥,過濾及濃縮,以得到棕色油。將粗物質藉由矽膠管柱層析法,在Teledyne Isco儀器上,利用Hex/EtOAc 0至50%溶離,進行部分純化,以得到仍含有顯著量雜質之物質。此物質繼續進行反應,懸浮於DCM (1 mL)及TFA (1 mL)中,及在室溫下攪拌30分鐘。完成後,將該物質濃縮及懸浮於TFA (2 mL)中,同時在室溫下攪拌3小時。完成後,將反應混合物濃縮,溶解於甲醇與幾滴Et3
N中,及經由下列條件純化:管柱:Xbridge C18,200 mm x 30 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);流動相B:95:5乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);梯度:0分鐘保持在0% B,歷時20分鐘0至40% B,然後2分鐘保持在100% B;流率:45 mL/min;管柱溫度:25℃。藉由MS及UV信號啟動收集溶離份。合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥,以得到6-(3-異丙基-5-(哌嗪-2-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶,TFA (9.5 mg,0.019 mmol,19%產率)。LCMS滯留時間0.91 [QC-ACN-TFA-XB]。MS (E+) m/z:390.0 (M+H)。選擇NMR峰:1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 11.60 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.86 (d,J
=8.5 Hz, 1H), 7.30 (br d,J
=8.5 Hz, 1H), 4.83 (br d,J
=10.4 Hz, 1H), 3.92 (br d,J
=13.4 Hz, 1H), 2.97 (dt,J
=13.5, 6.5 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.40 (br d,J
=4.9 Hz, 6H)
根據於以上實例中所述之一般程序製備下列實例。
表1
實例編號 | 結構 | 分子量 | LCMS M+ | 滯留時間(min) | HPLC 方法 |
12 | 403.53 | 404.3 | 1.2 | QC-ACN-AA-XB | |
13 | 405.51 | 406.3 | 0.71 | QC-ACN-TFA-XB | |
314 | 375.48 | 376.3 | 0.96 | QC-ACN-AA-XB | |
15 | 460.59 | 461.5 | 0.76 | QC-ACN-TFA-XB | |
16 | 377.45 | 378.2 | 0.67 | QC-ACN-TFA-XB | |
17 | 462.56 | 463.4 | 1.06 | QC-ACN-AA-XB | |
18 | 462.56 | 463.2 | 0.7 | QC-ACN-TFA-XB | |
19 | 474.61 | 475.1 | 1 | QC-ACN-TFA-XB | |
20 | 389.51 | 390.2 | 1.14 | QC-ACN-AA-XB | |
21 | 474.61 | 475.2 | 0.76 | QC-ACN-TFA-XB | |
22 | 460.59 | 460.9 | 0.97 | QC-ACN-TFA-XB | |
23 | 389.51 | 390.1 | 1.05 | QC-ACN-TFA-XB | |
24 | 473.63 | 474.2 | 1.52 | QC-ACN-AA-XB | |
25 | 474.61 | 475.1 | 1.18 | QC-ACN-TFA-XB | |
26 | 460.59 | 460.9 | 0.68 | QC-ACN-TFA-XB | |
27 | 462.56 | 463.4 | 0.81 | QC-ACN-AA-XB | |
28 | 476.59 | 477.4 | 1.04 | QC-ACN-AA-XB | |
29 | 461.57 | 462.1 | 0.73 | QC-ACN-TFA-XB | |
30 | 461.57 | 462.3 | 1.41 | QC-ACN-AA-XB | |
31 | 391.48 | 392.2 | 0.67 | QC-ACN-TFA-XB | |
32 | 360.47 | 361.2 | 1.19 | QC-ACN-AA-XB | |
33 | 444.58 | 445.1 | 1.37 | QC-ACN-AA-XB | |
34 | 445.57 | 446.1 | 0.82 | QC-ACN-TFA-XB | |
35 | 360.47 | 361.1 | 0.82 | QC-ACN-AA-XB | |
36 | 444.58 | 445.2 | 1.12 | QC-ACN-AA-XB | |
37 | 445.57 | 446.1 | 0.72 | QC-ACN-TFA-XB | |
38 | 376.46 | 377.2 | 0.88 | QC-ACN-TFA-XB | |
39 | 445.57 | 446.1 | 0.77 | QC-ACN-TFA-XB | |
40 | 459.60 | 460.1 | 1.25 | QC-ACN-AA-XB | |
41 | 493.63 | 494 | 1.46 | QC-ACN-AA-XB | |
42 | 502.62 | 503.1 | 1.66 | QC-ACN-AA-XB | |
43 | 429.57 | 430.4 | 1.1 | QC-ACN-AA-XB | |
44 | 514.68 | 515.4 | 1.29 | QC-ACN-AA-XB | |
45 | 535.71 | 536.4 | 0.84 | QC-ACN-TFA-XB | |
46 | 471.65 | 472.1 | 1.42 | QC-ACN-AA-XB | |
47 | 485.64 | 486.4 | 0.8 | QC-ACN-TFA-XB | |
48 | 565.69 | 566.6 | 0.81 | QC-ACN-TFA-XB | |
49 | 487.65 | 488.3 | 1.46 | QC-ACN-AA-XB | |
50 | 403.53 | 404.3 | 0.74 | QC-ACN-TFA-XB | |
51 | 466.59 | 467.2 | 1.27 | QC-ACN-AA-XB | |
52 | 466.59 | 467.2 | 1.36 | QC-ACN-AA-XB | |
53 | 494.66 | 495.2 | 1.56 | QC-ACN-AA-XB | |
54 | 558.73 | 559.2 | 1.64 | QC-ACN-AA-XB | |
55 | 501.68 | 502.2 | 0.8 | QC-ACN-TFA-XB | |
56 | 501.66 | 502.2 | 1.62 | QC-ACN-AA-XB | |
57 | 457.63 | 458.2 | 0.85 | QC-ACN-TFA-XB | |
58 | 471.65 | 472.3 | 0.89 | QC-ACN-TFA-XB | |
59 | 471.65 | 471.9 | 1.58 | QC-ACN-AA-XB | |
60 | 509.66 | 510.2 | 1.49 | QC-ACN-AA-XB | |
61 | 569.71 | 570.2 | 1.64 | QC-ACN-AA-XB | |
62 | 511.68 | 512.2 | 0.85 | QC-ACN-TFA-XB | |
63 | 512.67 | 513 | 0.82 | QC-ACN-TFA-XB | |
64 | 523.69 | 524.2 | 1.72 | QC-ACN-AA-XB | |
65 | 473.63 | 474.2 | 0.79 | QC-ACN-TFA-XB | |
66 | 445.62 | 446.1 | 1.22 | QC-ACN-AA-XB | |
67 | 539.69 | 540.3 | 0.84 | QC-ACN-TFA-XB | |
68 | 512.67 | 513.2 | 1.28 | QC-ACN-AA-XB | |
69 | 555.69 | 556.1 | 1.14 | QC-ACN-TFA-XB | |
70 | 459.64 | 460.3 | 1.39 | QC-ACN-AA-XB | |
71 | 707.84 | 708.5 | 1.13 | QC-ACN-TFA-XB | |
72 | 525.66 | 526.3 | 1.64 | QC-ACN-AA-XB | |
73 | 593.74 | 594.1 | 1.56 | QC-ACN-AA-XB | |
74 | 615.79 | 616.2 | 1.18 | QC-ACN-TFA-XB | |
75 | 647.79 | 648.5 | 1.07 | QC-ACN-TFA-XB | |
76 | 593.74 | 594.2 | 1.54 | QC-ACN-AA-XB | |
77 | 515.68 | 516.8 | 1.67 | QC-ACN-AA-XB | |
78 | 509.66 | 510.3 | 1.15 | QC-ACN-AA-XB | |
79 | 405.51 | 406.1 | 0.65 | QC-ACN-TFA-XB | |
80 | 489.62 | 490.4 | 0.73 | QC-ACN-TFA-XB | |
81 | 461.57 | 462.3 | 0.62 | QC-ACN-TFA-XB | |
82 | 489.62 | 489.9 | 1.32 | QC-ACN-AA-XB | |
83 | 444.54 | 445.4 | 1.33 | QC-ACN-AA-XB | |
84 | 490.61 | 491 | 1.24 | QC-ACN-TFA-XB | |
85 | 490.61 | 490.9 | 0.9 | QC-ACN-TFA-XB | |
86 | 459.60 | 460 | 0.83 | QC-ACN-TFA-XB | |
87 | 535.71 | 536.2 | 0.89 | QC-ACN-TFA-XB | |
88 | 375.48 | 376.3 | 1.09 | QC-ACN-AA-XB | |
89 | 391.48 | 392.3 | 0.98 | QC-ACN-AA-XB | |
90 | 476.59 | 477.22 | 1.44 | QC-ACN-AA-XB | |
91 | 405.51 | 406.2 | 1.48 | QC-ACN-AA-XB | |
92 | 433.56 | 434.4 | 1.01 | QC-ACN-TFA-XB | |
93 | 447.54 | 448.4 | 0.93 | QC-ACN-TFA-XB | |
94 | 430.52 | 431.3 | 1.58 | QC-ACN-AA-XB | |
95 | 497.62 | 498.2 | 1.6 | QC-ACN-AA-XB | |
96 | 403.53 | 404.3 | 1.31 | QC-ACN-AA-XB | |
97 | 473.63 | 474.4 | 1.84 | QC-ACN-AA-XB | |
98 | 488.64 | 489.4 | 1.23 | QC-ACN-AA-XB | |
99 | 490.61 | 491.2 | 1.12 | QC-ACN-AA-XB | |
100 | 431.59 | 432.11 | 1.62 | QC-ACN-AA-XB | |
101 | 473.63 | 474.4 | 1.5 | QC-ACN-AA-XB | |
102 | 475.60 | 476.4 | 0.84 | QC-ACN-TFA-XB | |
103 | 461.57 | 462.2 | 1.47 | QC-ACN-AA-XB | |
104 | 475.60 | 476.4 | 0.84 | QC-ACN-TFA-XB | |
105 | 461.61 | 461.9 | 1.92 | QC-ACN-AA-XB | |
106 | 463.59 | 464 | 1.5 | QC-ACN-AA-XB | |
107 | 475.60 | 476.2 | 1.72 | QC-ACN-AA-XB | |
108 | 445.57 | 446.2 | 1.13 | QC-ACN-TFA-XB | |
109 | 447.59 | 447.9 | 2.18 | QC-ACN-AA-XB | |
110 | 461.61 | 462.2 | 2.07 | QC-ACN-AA-XB | |
111 | 461.61 | 462.2 | 1.3 | QC-ACN-TFA-XB | |
112 | 463.59 | 464.2 | 1.7 | QC-ACN-AA-XB | |
113 | 489.62 | 490.2 | 1.04 | QC-ACN-TFA-XB | |
114 | 475.64 | 475.9 | 1.42 | QC-ACN-TFA-XB | |
115 | 447.59 | 448.3 | 1.89 | QC-ACN-AA-XB | |
116 | 487.53 | 488.3 | 2.06 | QC-ACN-AA-XB | |
117 | 449.56 | 450.3 | 1.47 | QC-ACN-AA-XB | |
118 | 463.59 | 463.9 | 1.42 | QC-ACN-AA-XB | |
119 | 419.53 | 420.13 | 1.04 | QC-ACN-TFA-XB | |
120 | 445.57 | 446.2 | 0.97 | QC-ACN-TFA-XB | |
121 | 516.65 | 517.1 | 1.54 | QC-ACN-AA-XB | |
122 | 375.48 | 376.11 | 1.17 | QC-ACN-AA-XB | |
123 | 460.59 | 461.2 | 0.88 | QC-ACN-TFA-XB | |
124 | 474.61 | 475.4 | 0.67 | QC-ACN-TFA-XB | |
125 | 389.51 | 390.3 | 1.25 | QC-ACN-AA-XB | |
126 | 417.56 | 418.3 | 0.75 | QC-ACN-TFA-XB | |
127 | 459.60 | 460.4 | 1.43 | QC-ACN-AA-XB | |
128 | 476.59 | 477.4 | 1.41 | QC-ACN-AA-XB | |
129 | 486.58 | 487.4 | 0.87 | QC-ACN-TFA-XB | |
130 | 448.53 | 449.4 | 1.29 | QC-ACN-AA-XB | |
131 | 449.56 | 450.37 | 0.93 | QC-ACN-TFA-XB | |
132 | 511.65 | 512.2 | 1.51 | QC-ACN-AA-XB | |
133 | 523.66 | 524.3 | 1.65 | QC-ACN-AA-XB | |
134 | 512.63 | 513.3 | 1.47 | QC-ACN-AA-XB | |
135 | 501.56 | 502.4 | 1.14 | QC-ACN-TFA-XB | |
136 | 490.61 | 491.2 | 1.08 | QC-ACN-TFA-XB | |
137 | 462.56 | 463 | 1.28 | QC-ACN-AA-XB | |
138 | 462.56 | 463.4 | 1.4 | QC-ACN-AA-XB | |
139 | 403.49 | 404.2 | 0.87 | QC-ACN-TFA-XB | |
140 | 459.55 | 460.3 | 1.05 | QC-ACN-TFA-XB | |
141 | 488.60 | 489.4 | 1.28 | QC-ACN-AA-XB | |
142 | 417.52 | 418.3 | 1.34 | QC-ACN-AA-XB | |
143 | 516.65 | 517.4 | 1.49 | QC-ACN-AA-XB | |
144 | 474.61 | 475.1 | 1.11 | QC-ACN-TFA-XB | |
145 | 500.65 | 501.2 | 1.47 | QC-ACN-TFA-XB | |
146 | 486.62 | 487.4 | 0.8 | QC-ACN-TFA-XB | |
147 | 509.67 | 510.4 | 1.41 | QC-ACN-AA-XB | |
148 | 442.57 | 443.2 | 1.82 | QC-ACN-AA-XB | |
149 | 460.59 | 460.9 | 1.41 | QC-ACN-AA-XB | |
150 | 403.49 | 404.4 | 1.36 | QC-ACN-AA-XB | |
151 | 524.69 | 525.1 | 1.74 | QC-ACN-AA-XB | |
152 | 403.53 | 404.1 | 1.95 | QC-ACN-AA-XB | |
153 | 403.53 | 404.1 | 1.31 | QC-ACN-AA-XB | |
154 | 516.65 | 517.2 | 1.14 | QC-ACN-TFA-XB | |
155 | 516.65 | 517.2 | 1.49 | QC-ACN-AA-XB | |
156 | 500.65 | 501.2 | 1.4 | QC-ACN-AA-XB | |
157 | 488.64 | 488.9 | 1.38 | QC-ACN-AA-XB | |
158 | 490.61 | 491.1 | 1.05 | QC-ACN-TFA-XB | |
159 | 504.64 | 1009.4 (2M+H) | 1.4 | QC-ACN-AA-XB | |
160 | 530.68 | 531.2 | 1.35 | QC-ACN-AA-XB | |
161 | 500.65 | 501.20 | 1.43 | QC-ACN-TFA-XB | |
162 | 403.53 | 404.3 | 0.8 | QC-ACN-TFA-XB | |
163 | 488.64 | 489.3 | 1.38 | QC-ACN-AA-XB | |
164 | 445.57 | 446.4 | 1.43 | QC-ACN-AA-XB | |
165 | 521.68 | 522.4 | 0.83 | QC-ACN-TFA-XB | |
166 | 471.61 | 471.9 | 1.06 | QC-ACN-TFA-XB | |
167 | 446.60 | 447.2 | 1.06 | QC-ACN-TFA-XB | |
168 | 460.63 | 461.2 | 1.35 | QC-ACN-AA-XB | |
169 | 462.60 | 463 | 1.21 | QC-ACN-AA-XB | |
170 | 460.63 | 461 | 1.56 | QC-ACN-AA-XB | |
171 | 458.61 | 459.4 | 0.77 | QC-ACN-TFA-XB | |
172 | 458.61 | 459.3 | 1.49 | QC-ACN-AA-XB | |
173 | 488.64 | 489 | 1.28 | QC-ACN-AA-XB | |
174 | 458.61 | 459.2 | 1.02 | QC-ACN-TFA-XB | |
175 | 471.61 | 472.2 | 0.75 | QC-ACN-TFA-XB | |
176 | 403.49 | 404.2 | 1.68 | QC-ACN-AA-XB | |
177 | 432.57 | 433.1 | 1.29 | QC-ACN-AA-XB | |
178 | 460.58 | 461.4 | 0.73 | QC-ACN-TFA-XB | |
179 | 432.57 | 433.1 | 1 | QC-ACN-TFA-XB | |
180 | 460.58 | 461.1 | 1.6 | QC-ACN-AA-XB | |
181 | 489.62 | 490.3 | 1.14 | QC-ACN-AA-XB | |
182 | 472.64 | 473.4 | 0.92 | QC-ACN-TFA-XB | |
183 | 472.64 | 473.3 | 1.42 | QC-ACN-AA-XB | |
184 | 443.60 | 444.2 | 1.51 | QC-ACN-AA-XB | |
185 | 443.60 | 444.3 | 0.88 | QC-ACN-TFA-XB | |
186 | 460.58 | 461.5 | 0.75 | QC-ACN-TFA-XB | |
187 | 432.57 | 433.3 | 1.26 | QC-ACN-AA-XB | |
188 | 418.55 | 419.2 | 0.67 | QC-ACN-TFA-XB | |
189 | 418.55 | 419.1 | 1.28 | QC-ACN-AA-XB | |
190 | 510.65 | 511.2 | 1.23 | QC-ACN-AA-XB | |
191 | 462.60 | 463 | 1.07 | QC-ACN-AA-XB | |
192 | 458.61 | 459.1 | 1.31 | QC-ACN-AA-XB | |
193 | 446.60 | 447.1 | 1.48 | QC-ACN-AA-XB | |
194 | 474.61 | 475.2 | 0.98 | QC-ACN-TFA-XB | |
195 | 458.61 | 459.3 | 0.76 | QC-ACN-TFA-XB | |
196 | 510.65 | 511.5 | 1.43 | QC-ACN-AA-XB | |
197 | 488.64 | 489 | 1.16 | QC-ACN-AA-XB | |
198 | 476.63 | 477.3 | 1.19 | QC-ACN-AA-XB | |
199 | 458.61 | 459.2 | 0.79 | QC-ACN-TFA-XB | |
200 | 486.66 | 487.4 | 1.58 | QC-ACN-AA-XB | |
201 | 486.66 | 487.1 | 1.53 | QC-ACN-AA-XB | |
202 | 524.67 | 525.2 | 0.81 | QC-ACN-TFA-XB | |
203 | 524.67 | 525.4 | 0.81 | QC-ACN-TFA-XB | |
204 | 485.59 | 486.3 | 1.26 | QC-ACN-AA-XB | |
205 | 493.66 | 494.2 | 1.17 | QC-ACN-TFA-XB | |
206 | 485.59 | 486.2 | 1.7 | QC-ACN-AA-XB | |
207 | 493.66 | 494.2 | 0.94 | QC-ACN-TFA-XB | |
208 | 510.65 | 511.4 | 0.87 | QC-ACN-TFA-XB | |
209 | 510.65 | 511.32 | 1.19 | QC-ACN-AA-XB | |
210 | 489.62 | 490.4 | 1.06 | QC-ACN-TFA-XB | |
211 | 503.65 | 504.4 | 1.11 | QC-ACN-AA-XB | |
212 | 475.60 | 476.1 | 1.17 | QC-ACN-AA-XB | |
213 | 503.65 | 504.3 | 1.16 | QC-ACN-AA-XB | |
214 | 474.61 | 475.3 | 0.85 | QC-ACN-TFA-XB | |
215 | 460.58 | 461.1 | 1.21 | QC-ACN-AA-XB | |
216 | 489.62 | 490.3 | 0.78 | QC-ACN-TFA-XB | |
217 | 510.65 | 511.4 | 0.83 | QC-ACN-TFA-XB | |
218 | 485.60 | 486.1 | 1.06 | QC-ACN-AA-XB | |
219 | 536.70 | 537.3 | 1.62 | QC-ACN-AA-XB | |
220 | 460.58 | 461.3 | 0.76 | QC-ACN-TFA-XB | |
221 | 485.60 | 486.1 | 0.63 | QC-ACN-TFA-XB | |
222 | 489.62 | 490.3 | 1.07 | QC-ACN-AA-XB | |
223 | 536.70 | 537.3 | 0.85 | QC-ACN-TFA-XB | |
224 | 510.65 | 511.3 | 1.03 | QC-ACN-AA-XB | |
225 | 475.60 | 476.4 | 1.37 | QC-ACN-AA-XB | |
226 | 503.65 | 504.4 | 1.32 | QC-ACN-AA-XB | |
227 | 489.62 | 490.1 | 0.73 | QC-ACN-TFA-XB | |
228 | 489.62 | 490.3 | 1.53 | QC-ACN-AA-XB | |
229 | 474.61 | 475.1 | 0.76 | QC-ACN-TFA-XB | |
230 | 503.65 | 504.3 | 1.24 | QC-ACN-AA-XB | |
231 | 489.62 | 490.3 | 1.1 | QC-ACN-AA-XB | |
232 | 489.62 | 490.3 | 1.26 | QC-ACN-AA-XB | |
233 | 458.61 | 459.4 | 1.27 | QC-ACN-AA-XB | |
234 | 458.61 | 459.3 | 1.09 | QC-ACN-AA-XB | |
235 | 460.58 | 461.3 | 0.62 | QC-ACN-TFA-XB | |
236 | 519.71 | 520 | 1.8 | QC-ACN-AA-XB | |
237 | 498.68 | 499.2 | 1.79 | QC-ACN-AA-XB | |
238 | 519.71 | 520.3 | 0.93 | QC-ACN-TFA-XB | |
239 | 498.68 | 499.3 | 1.9 | QC-ACN-AA-XB | |
240 | 474.61 | 475.2 | 1.53 | QC-ACN-AA-XB | |
241 | 524.68 | 525.2 | 0.76 | QC-ACN-TFA-XB | |
242 | 524.68 | 525.3 | 1.58 | QC-ACN-AA-XB | |
243 | 427.60 | 428.1 | 1.52 | QC-ACN-AA-XB | |
244 | 486.62 | 487.3 | 1.1 | QC-ACN-AA-XB | |
245 | 469.63 | 470.3 | 1.35 | QC-ACN-AA-XB | |
246 | 474.61 | 475.3 | 0.63 | QC-ACN-TFA-XB | |
247 | 493.67 | 494.3 | 0.92 | QC-ACN-TFA-XB | |
248 | 534.68 | 535.2 | 1.52 | QC-ACN-AA-XB | |
249 | 462.64 | 463.1 | 0.75 | QC-ACN-TFA-XB | |
250 | 448.61 | 449 | 1.55 | QC-ACN-AA-XB | |
251 | 493.67 | 494.3 | 1.47 | QC-ACN-AA-XB | |
252 | 474.61 | 475.3 | 1.34 | QC-ACN-AA-XB | |
253 | 534.68 | 535.2 | 1.32 | QC-ACN-AA-XB | |
254 | 462.64 | 463.3 | 1.55 | QC-ACN-AA-XB | |
255 | 517.69 | 518.1 | 1.45 | QC-ACN-AA-XB | |
256 | 517.69 | 518.2 | 1 | QC-ACN-TFA-XB | |
257 | 564.75 | 565.3 | 1.3 | QC-ACN-AA-XB | |
258 | 561.75 | 562.4 | 1.23 | QC-ACN-AA-XB | |
259 | 611.82 | 612.2 | 1.52 | QC-ACN-AA-XB | |
260 | 480.63 | 481.3 | 1.49 | QC-ACN-AA-XB | |
261 | 564.75 | 565.5 | 0.9 | QC-ACN-AA-XB | |
262 | 611.82 | 612.4 | 1.74 | QC-ACN-AA-XB | |
263 | 426.57 | 427.3 | 1.28 | QC-ACN-AA-XB | |
264 | 493.67 | 494.1 | 0.88 | QC-ACN-TFA-XB | |
265 | 471.65 | 472.4 | 1.37 | QC-ACN-AA-XB | |
266 | 563.76 | 564.2 | 0.92 | QC-ACN-TFA-XB | |
267 | 471.65 | 472.4 | 1.48 | QC-ACN-AA-XB | |
268 | 496.66 | 497.4 | 1.47 | QC-ACN-AA-XB | |
269 | 493.67 | 494.4 | 1.27 | QC-ACN-AA-XB | |
270 | 426.57 | 427.3 | 1.38 | QC-ACN-AA-XB | |
271 | 563.76 | 564.1 | 1.44 | QC-ACN-AA-XB | |
272 | 497.65 | 498.4 | 0.98 | QC-ACN-TFA-XB | |
273 | 518.68 | 519.1 | 1.57 | QC-ACN-AA-XB | |
274 | 496.66 | 497.2 | 1.44 | QC-ACN-AA-XB | |
275 | 518.68 | 519.3 | 1.47 | QC-ACN-AA-XB | |
276 | 497.65 | 498.4 | 1.41 | QC-ACN-AA-XB | |
277 | 499.62 | 500 | 1.27 | QC-ACN-TFA-XB | |
278 | 521.72 | 522.3 | 0.99 | QC-ACN-TFA-XB | |
279 | 444.58 | 445.3 | 1.31 | QC-ACN-AA-XB | |
280 | 473.63 | 474.4 | 0.81 | QC-ACN-TFA-XB | |
281 | 470.62 | 471.2 | 0.77 | QC-ACN-TFA-XB | |
282 | 418.59 | 419 | 1.55 | QC-ACN-AA-XB | |
283 | 444.62 | 445 | 1.45 | QC-ACN-AA-XB | |
284 | 444.58 | 445.3 | 0.79 | QC-ACN-TFA-XB | |
285 | 521.72 | 522.4 | 1.96 | QC-ACN-AA-XB | |
286 | 444.62 | 445.19 | 1.57 | QC-ACN-TFA-XB | |
287 | 418.59 | 419.3 | 0.62 | QC-ACN-TFA-XB | |
288 | 470.62 | 471.2 | 0.79 | QC-ACN-TFA-XB | |
289 | 485.68 | 486.3 | 1.07 | QC-ACN-TFA-XB | |
290 | 483.66 | 484.4 | 1.05 | QC-ACN-TFA-XB | |
291 | 486.66 | 487.4 | 1.06 | QC-ACN-TFA-XB | |
292 | 485.68 | 486.4 | 1.58 | QC-ACN-AA-XB | |
293 | 402.54 | 403.2 | 1.62 | QC-ACN-AA-XB | |
294 | 483.66 | 484.3 | 1.52 | QC-ACN-AA-XB | |
295 | 431.58 | 432.2 | 1.12 | QC-ACN-TFA-XB | |
296 | 402.55 | 403.3 | 1.06 | QC-ACN-AA-XB | |
297 | 402.55 | 403.32 | QC-ACN-AA-XB | ||
299 | 431.58 | 432.4 | 0.78 | QC-ACN-TFA-XB | |
300 | 402.55 | 403.1 | 1.49 | QC-ACN-TFA-XB | |
301 | 402.55 | 403.3 | 1.14 | QC-ACN-AA-XB | |
302 | 401.56 | 402.1 | 0.8 | QC-ACN-TFA-XB | |
303 | 473.63 | 474.2 | 1.14 | QC-ACN-AA-XB | |
304 | 494.66 | 495.2 | 0.64 | QC-ACN-TFA-XB | |
305 | 472.64 | 473.3 | 1.22 | QC-ACN-AA-XB | |
306 | 526.66 | 527.1 | 1.68 | QC-ACN-AA-XB | |
307 | 500.57 | 501.4 | 1.53 | QC-ACN-AA-XB | |
308 | 500.57 | 501.1 | 1.01 | QC-ACN-TFA-XB | |
309 | 474.61 | 475.3 | 1.6 | E | |
310 | 488.64 | 489 | 1.66 | E | |
311 | 488.64 | 489.4 | 1.81 | E | |
312 | 502.66 | 503.3 | 1.5 | E | |
313 | 460.63 | 461.3 | 1.44 | E | |
314 | 490.65 | 491.4 | 1.46 | E | |
315 | 502.66 | 503 | 1.67 | E | |
316 | 474.61 | 475.4 | 1.69 | E | |
317 | 500.65 | 501.3 | 1.51 | E | |
318 | 418.55 | 419.3 | 1.24 | E | |
319 | 500.65 | 501.3 | 1.5 | E | |
320 | 460.63 | 461.4 | 1.44 | E | |
321 | 490.65 | 491.4 | 1.4 | E | |
322 | 482.58 | 483.3 | 2.01 | E | |
323 | 418.55 | 419.3 | 1.26 | E | |
324 | 482.58 | 483 | 2.16 | E | |
325 | 458.61 | 459 | 1.39 | E | |
326 | 458.61 | 459 | 1.15 | E | |
327 | 476.63 | 477.4 | 1.46 | E | |
328 | 488.64 | 489 | 1.45 | E | |
329 | 488.64 | 489 | 1.52 | E | |
330 | 488.64 | 489 | 1.8 | E | |
331 | 488.64 | 489.3 | 1.83 | E | |
332 | 527.68 | 528.4 | 1.51 | E | |
333 | 527.68 | 528.4 | 1.49 | E | |
334 | 502.71 | 503 | 1.8 | E | |
335 | 476.63 | 477 | 1.43 | E | |
336 | 502.71 | 503 | 1.89 | E | |
337 | 494.59 | 495.3 | 2.1 | E | |
338 | 494.59 | 495.3 | 2.35 | E | |
339 | 485.64 | 486.3 | 1.95 | E | |
340 | 485.64 | 486.4 | 2 | E | |
341 | 506.63 | 507 | 1.57 | E | |
342 | 506.63 | 507 | 1.76 | E | |
343 | 504.61 | 505.3 | 1.65 | E | |
344 | 504.61 | 505.3 | 1.71 | E | |
345 | 478.57 | 479.3 | 1.65 | E | |
346 | 478.57 | 479.3 | 1.77 | E | |
347 | 436.54 | 437 | 1.33 | E | |
348 | 436.54 | 437 | 1.41 | E | |
349 | 401.51 | 402.3 | 1.69 | QC-ACN-AA-XB | |
350 | 458.61 | 459.5 | 1.32 | QC-ACN-AA-XB | |
351 | 458.61 | 459 | 1.67 | QC-ACN-AA-XB | |
352 | 487.65 | 488.5 | 0.8 | QC-ACN-TFA-XB | |
353 | 430.60 | 431.5 | 1.19 | QC-ACN-AA-XB | |
354 | 487.65 | 488.4 | 0.8 | QC-ACN-TFA-XB | |
355 | 430.60 | 431.3 | 0.8 | QC-ACN-TFA-XB | |
356 | 430.60 | 431.1 | 1.31 | QC-ACN-AA-XB | |
357 | 508.67 | 509 | 1.26 | QC-ACN-AA-XB | |
358 | 444.63 | 445.4 | 0.81 | QC-ACN-TFA-XB | |
359 | 508.67 | 509 | 1.42 | QC-ACN-AA-XB | |
360 | 456.64 | 457.1 | 0.85 | QC-ACN-TFA-XB | |
361 | 469.64 | 470.2 | 0.74 | QC-ACN-TFA-XB | |
362 | 472.64 | 473.2 | 1.28 | QC-ACN-AA-XB | |
363 | 444.63 | 445.4 | 1.37 | QC-ACN-AA-XB | |
364 | 458.65 | 459.1 | 1.43 | QC-ACN-AA-XB | |
365 | 460.63 | 461.2 | 1.25 | QC-ACN-AA-XB | |
366 | 469.64 | 470 | 1.69 | QC-ACN-AA-XB | |
367 | 416.57 | 418.3 | 1.2 | QC-ACN-AA-XB | |
368 | 501.68 | 502.3 | 1.23 | QC-ACN-AA-XB | |
369 | 416.57 | 417.1 | 1.32 | QC-ACN-AA-XB | |
370 | 478.59 | 478.9 | 2.06 | QC-ACN-AA-XB | |
371 | 440.60 | 440.9 | 1.7 | QC-ACN-AA-XB | |
372 | 486.66 | 486.9 | 1.08 | QC-ACN-TFA-XB | |
373 | 498.60 | 498.9 | 1.87 | QC-ACN-AA-XB | |
374 | 478.59 | 479.2 | 1.12 | QC-ACN-TFA-XB | |
375 | 440.60 | 441.2 | 1.06 | QC-ACN-TFA-XB | |
376 | 498.60 | 499.2 | 1.68 | QC-ACN-AA-XB | |
377 | 486.66 | 486.9 | 1.32 | QC-ACN-AA-XB | |
378 | 458.65 | 458.97 | 1.1 | QC-ACN-TFA-XB | |
379 | 446.60 | 446.9 | 0.95 | QC-ACN-TFA-XB | |
380 | 456.64 | 457.1 | 1.41 | QC-ACN-AA-XB | |
381 | 506.65 | 506.9 | 1.14 | QC-ACN-TFA-XB | |
382 | 520.70 | 521.2 | 1.08 | QC-ACN-TFA-XB | |
383 | 520.70 | 521.1 | 1.82 | QC-ACN-AA-XB | |
384 | 455.61 | 456.2 | 1.45 | QC-ACN-AA-XB | |
385 | 506.65 | 506.9 | 1.13 | QC-ACN-TFA-XB | |
386 | 442.61 | 443.19 | 1.01 | QC-ACN-AA-XB | |
387 | 456.64 | 457.2 | 0.78 | QC-ACN-TFA-XB | |
388 | 444.63 | 445.3 | 0.78 | QC-ACN-TFA-XB | |
389 | 474.65 | 475.1 | 1.27 | QC-ACN-AA-XB | |
390 | 444.63 | 445.3 | 1.3 | QC-ACN-AA-XB | |
391 | 474.65 | 475.3 | 1.36 | QC-ACN-AA-XB | |
392 | 486.66 | 487.4 | 0.79 | QC-ACN-TFA-XB | |
393 | 486.66 | 487 | 1.17 | QC-ACN-AA-XB | |
394 | 522.70 | 523.1 | 1.56 | QC-ACN-AA-XB | |
395 | 538.70 | 539.3 | 1.85 | QC-ACN-AA-XB | |
396 | 501.68 | 502.3 | 1.27 | QC-ACN-AA-XB | |
397 | 497.65 | 498.2 | 1.3 | QC-ACN-AA-XB | |
398 | 473.63 | 474.3 | 1.56 | QC-ACN-AA-XB | |
399 | 497.65 | 520.1 | 1.4 | QC-ACN-AA-XB | |
400 | 487.65 | 488.2 | 0.79 | QC-ACN-TFA-XB | |
401 | 472.64 | 473.2 | 1.54 | QC-ACN-AA-XB | |
402 | 522.70 | 523.2 | 1.8 | QC-ACN-AA-XB | |
403 | 487.65 | 488.1 | 1.66 | QC-ACN-AA-XB | |
404 | 501.68 | 502.2 | 1.49 | QC-ACN-AA-XB | |
405 | 538.70 | 539.2 | 0.86 | QC-ACN-TFA-XB | |
406 | 473.63 | 474.1 | 1.53 | QC-ACN-AA-XB | |
407 | 456.64 | 457.2 | 1.43 | QC-ACN-AA-XB | |
408 | 501.68 | 502.2 | 1.44 | QC-ACN-AA-XB | |
409 | 446.60 | 447 | 0.99 | QC-ACN-TFA-XB | |
410 | 501.68 | 502.2 | 0.84 | QC-ACN-TFA-XB | |
411 | 458.65 | 459.4 | 1.39 | QC-ACN-AA-XB | |
412 | 483.62 | 484.1 | 1.19 | QC-ACN-AA-XB | |
413 | 483.62 | 484.4 | 1.48 | QC-ACN-AA-XB | |
414 | 522.70 | 523.2 | 0.83 | QC-ACN-TFA-XB | |
415 | 522.70 | 523.4 | 1.37 | QC-ACN-AA-XB | |
416 | 483.62 | 484.1 | 1.57 | QC-ACN-AA-XB | |
417 | 508.67 | 509.2 | 1.41 | QC-ACN-AA-XB | |
418 | 508.67 | 509.3 | 1.55 | QC-ACN-AA-XB | |
419 | 534.72 | 535.3 | 1.66 | QC-ACN-AA-XB | |
420 | 487.65 | 488.3 | 1.37 | QC-ACN-AA-XB | |
421 | 442.61 | 443.1 | 1.29 | QC-ACN-AA-XB | |
422 | 487.65 | 488.29 | 1.48 | QC-ACN-AA-XB | |
423 | 562.66 | 563.4 | 1.39 | QC-ACN-TFA-XB | |
424 | 472.64 | 473.3 | 1.38 | QC-ACN-AA-XB | |
425 | 522.71 | 523.2 | 1.44 | QC-ACN-AA-XB | |
426 | 442.61 | 443.3 | 1.31 | QC-ACN-AA-XB | |
427 | 522.71 | 523.2 | 1.62 | QC-ACN-AA-XB | |
428 | 495.68 | 496.2 | 2.22 | QC-ACN-AA-XB | |
429 | 460.63 | 461 | 1.21 | QC-ACN-AA-XB | |
430 | 472.64 | 473.4 | 0.77 | QC-ACN-TFA-XB | |
431 | 460.63 | 461 | 0.83 | QC-ACN-TFA-XB | |
432 | 455.61 | 456.2 | 1.23 | QC-ACN-TFA-XB | |
433 | 495.68 | 496.1 | 2.34 | QC-ACN-AA-XB | |
434 | 467.62 | 467.9 | 0.79 | QC-ACN-TFA-XB | |
435 | 484.65 | 485.2 | 0.81 | QC-ACN-TFA-XB | |
436 | 467.62 | 468.3 | 1.96 | QC-ACN-AA-XB | |
437 | 484.65 | 485.3 | 1.14 | QC-ACN-AA-XB | |
438 | 532.71 | 533.4 | 1.41 | QC-ACN-AA-XB | |
439 | 458.61 | 459.4 | 1.01 | QC-ACN-TFA-XB | |
440 | 458.61 | 459.3 | 0.97 | QC-ACN-TFA-XB | |
441 | 497.65 | 497.9 | 1.77 | QC-ACN-AA-XB | |
442 | 499.66 | 500.2 | 1.51 | QC-ACN-AA-XB | |
443 | 499.66 | 500.2 | 1.58 | QC-ACN-AA-XB | |
444 | 502.66 | 503.1 | 1.45 | QC-ACN-AA-XB | |
445 | 520.70 | 521.4 | 0.81 | QC-ACN-TFA-XB | |
446 | 509.67 | 510.3 | 0.78 | QC-ACN-TFA-XB | |
447 | 509.67 | 510.4 | 0.8 | QC-ACN-TFA-XB | |
448 | 520.70 | 521.4 | 0.83 | QC-ACN-TFA-XB | |
449 | 529.69 | 530.3 | 1.4 | QC-ACN-AA-XB | |
450 | 508.69 | 509.4 | 1.25 | QC-ACN-AA-XB | |
451 | 486.66 | 487.3 | 0.9 | QC-ACN-TFA-XB | |
452 | 508.69 | 509.4 | 0.84 | QC-ACN-TFA-XB | |
453 | 486.66 | 487.4 | 1.41 | QC-ACN-AA-XB | |
454 | 536.74 | 537.2 | 0.84 | QC-ACN-TFA-XB | |
455 | 536.74 | 537.4 | 1.86 | QC-ACN-AA-XB | |
456 | 526.69 | 527.4 | 1.09 | QC-ACN-TFA-XB | |
457 | 547.72 | 548.4 | 1.86 | QC-ACN-AA-XB | |
458 | 547.72 | 548.1 | 1.78 | QC-ACN-AA-XB | |
459 | 526.69 | 527.4 | 1.8 | QC-ACN-AA-XB | |
460 | 536.74 | 537.2 | 0.77 | QC-ACN-TFA-XB | |
461 | 552.74 | 553.4 | 0.86 | QC-ACN-TFA-XB | |
462 | 515.71 | 516.1 | 0.94 | QC-ACN-TFA-XB | |
463 | 531.71 | 532.4 | 0.95 | QC-ACN-TFA-XB | |
464 | 548.75 | 549.1 | 0.85 | QC-ACN-TFA-XB | |
465 | 520.70 | 521.4 | 1.46 | QC-ACN-AA-XB | |
466 | 402.55 | 403.3 | 0.85 | QC-ACN-TFA-XB | |
467 | 515.71 | 516.4 | 0.78 | QC-ACN-TFA-XB | |
468 | 531.71 | 532.4 | 1.52 | QC-ACN-AA-XB | |
469 | 402.55 | 403.3 | 0.87 | QC-ACN-TFA-XB | |
470 | 520.70 | 521.4 | 1.84 | QC-ACN-AA-XB | |
471 | 548.75 | 549.4 | 0.96 | QC-ACN-TFA-XB | |
472 | 472.64 | 473.4 | 0.8 | QC-ACN-TFA-XB | |
473 | 472.64 | 473.4 | 0.82 | QC-ACN-TFA-XB | |
474 | 486.66 | 487.1 | 1.18 | QC-ACN-AA-XB | |
475 | 573.76 | 574.5 | 1.86 | QC-ACN-AA-XB | |
476 | 548.75 | 549.4 | 2.17 | QC-ACN-AA-XB | |
477 | 486.66 | 487.5 | 1.34 | QC-ACN-AA-XB | |
478 | 573.76 | 574.2 | 1.62 | QC-ACN-TFA-XB | |
479 | 548.75 | 549.5 | 1.95 | QC-ACN-AA-XB | |
480 | 562.78 | 563.5 | 0.93 | QC-ACN-TFA-XB | |
481 | 578.78 | 579.3 | 1.85 | QC-ACN-AA-XB | |
482 | 578.78 | 579.5 | 1.85 | QC-ACN-AA-XB | |
483 | 488.64 | 489.4 | 0.76 | QC-ACN-TFA-XB | |
484 | 488.64 | 489.2 | 1.04 | QC-ACN-TFA-XB | |
485 | 515.71 | 516.5 | 1.59 | QC-ACN-AA-XB | |
486 | 531.71 | 267 | 1.13 | QC-ACN-TFA-XB | |
487 | 501.68 | 502.4 | 0.81 | QC-ACN-TFA-XB | |
488 | 531.71 | 532.6 | 1.52 | QC-ACN-AA-XB | |
489 | 515.71 | 516.5 | 1.9 | QC-ACN-AA-XB | |
490 | 529.69 | 552.2 | 1.38 | QC-ACN-AA-XB | |
491 | 428.58 | 429.4 | 1.26 | QC-ACN-AA-XB | |
492 | 470.67 | 236.1 | 1.51 | QC-ACN-AA-XB | |
493 | 470.67 | 471.4 | 2.55 | QC-ACN-TFA-XB | |
494 | 541.74 | 542.3 | 2.34 | QC-ACN-AA-XB | |
495 | 515.71 | 516.5 | 0.88 | QC-ACN-TFA-XB | |
496 | 557.74 | 558.3 | 1.03 | QC-ACN-TFA-XB | |
497 | 541.74 | 564.2 | 2.33 | QC-ACN-AA-XB | |
498 | 557.74 | 558.4 | 0.92 | QC-ACN-TFA-XB | |
499 | 546.72 | 547.4 | 1.56 | QC-ACN-AA-XB | |
500 | 546.72 | 547 | 1.09 | QC-ACN-TFA-XB | |
501 | 473.63 | 474.5 | 0.87 | QC-ACN-TFA-XB | |
502 | 472.64 | 473.4 | 1.69 | E | |
503 | 472.64 | 473.3 | 1.74 | E | |
504 | 504.65 | 505.3 | 1.48 | E | |
505 | 504.65 | 505.4 | 1.54 | E | |
506 | 420.54 | 421.3 | 1.31 | E | |
507 | 420.54 | 421.3 | 1.36 | E | |
508 | 533.70 | 534 | 1.59 | E | |
509 | 533.70 | 534.3 | 1.66 | E | |
510 | 554.73 | 555.4 | 2.09 | E | |
511 | 554.73 | 555.3 | 2.03 | E | |
512 | 348.49 | 349.3 | 1.63 | QC-ACN-AA-XB | |
513 | 350.47 | 351.3 | 0.58 | QC-ACN-TFA-XB | |
514 | 365.48 | 366 | 0.67 | QC-ACN-TFA-XB | |
515 | 364.49 | 365.3 | 0.99 | QC-ACN-AA-XB | |
516 | 374.49 | 375.1 | 1.15 | QC-ACN-AA-XB | |
517 | 375.48 | 376 | 0.99 | QC-ACN-TFA-XB | |
518 | 374.49 | 374.9 | 0.95 | QC-ACN-AA-XB | |
519 | 378.52 | 379 | 1.47 | QC-ACN-AA-XB | |
520 | 390.49 | 391.4 | 0.52 | B1 | |
521 | 388.52 | 389.3 | 0.58 | B1 | |
522 | 362.52 | 363.3 | 1.46 | E | |
523 | 404.52 | 405.1 | 1.25 | E | |
524 | 408.48 | 409.1 | 1.23 | E | |
525 | 388.52 | 389.2 | 2.46 | R | |
526 | 379.50 | 380.7 | 2.524 | D | |
527 | 448.61 | 449.3 | 0.52 | B1 | |
528 | 420.56 | 421.3 | 0.51 | B1 | |
529 | 449.60 | 450.3 | 0.52 | B1 | |
530 | 435.57 | 436.3 | 0.51 | B1 | |
531 | 449.60 | 450.3 | 0.51 | B1 | |
532 | 445.57 | 446.3 | 0.54 | B1 | |
533 | 459.60 | 460.3 | 0.55 | B1 | |
534 | 430.56 | 431.3 | 0.55 | B1 | |
535 | 446.56 | 447 | 0.53 | B1 | |
536 | 461.57 | 462 | 1.4 | QC-ACN-AA-XB | |
537 | 475.60 | 476.1 | 0.72 | QC-ACN-TFA-XB | |
538 | 444.58 | 445.3 | 0.55 | B1 | |
539 | 459.60 | 460.3 | 0.55 | B1 | |
540 | 473.63 | 474.4 | 0.56 | B1 | |
541 | 460.63 | 461.4 | 0.58 | B1 | |
542 | 434.58 | 435.4 | 0.53 | B1 | |
543 | 462.64 | 463.4 | 0.55 | B1 | |
544 | 449.60 | 450.4 | 0.52 | B1 | |
545 | 463.63 | 464.4 | 0.54 | B1 | |
546 | 450.63 | 451.4 | 0.55 | B1 | |
547 | 446.60 | 447.3 | 0.55 | B1 | |
548 | 462.60 | 463.9 | 0.52 | B1 | |
549 | 475.60 | 476.4 | 1.15 | QC-ACN-AA-XB | |
550 | 459.60 | 460 | 1.4 | QC-ACN-AA-XB | |
551 | 473.63 | 474 | 0.53 | B1 | |
552 | 480.63 | 481.3 | 0.53 | B1 | |
553 | 413.53 | 414.3 | 0.63 | B1 | |
554 | 496.63 | 497.3 | 0.56 | B1 | |
555 | 429.53 | 430.9 | 0.58 | B1 | |
556 | 494.66 | 495.3 | 0.6 | B1 | |
557 | 427.56 | 428.3 | 0.66 | B1 | |
558 | 447.54 | 448 | 1.12 | QC-ACN-AA-XB | |
559 | 431.54 | 432.4 | 0.67 | QC-ACN-AA-XB | |
560 | 445.57 | 446 | 1.16 | QC-ACN-AA-XB | |
561 | 471.61 | 471.9 | 0.53 | B1 | |
562 | 487.61 | 487.9 | 0.51 | B1 | |
563 | 485.64 | 485.9 | 0.52 | B1 | |
564 | 483.05 | 471.9 | 0.53 | B1 | |
565 | 470.01 | 470.3 | 1.46 | QC-ACN-AA-XB | |
566 | 455.00 | 455.4 | 0.71 | QC-ACN-TFA-XB | |
567 | 484.04 | 484.5 | 0.74 | QC-ACN-TFA-XB | |
568 | 441.02 | 441.1 | 1.39 | QC-ACN-AA-XB | |
569 | 455.04 | 455.15 | 0.84 | QC-ACN-TFA-XB | |
570 | 484.04 | 483.9 | 0.53 | B1 | |
571 | 471.04 | 471.9 | 0.54 | B1 | |
572 | 460.63 | 461.2 | 1.6 | E | |
573 | 514.62 | 515.2 | 2.14 | E | |
574 | 464.55 | 465.2 | 1.66 | E | |
575 | 472.64 | 473.2 | 1.5 | E | |
576 | 489.62 | 490.2 | 1.52 | E | |
577 | 493.59 | 494.1 | 1.85 | E | |
578 | 444.58 | 445.2 | 1.94 | E | |
579 | 460.58 | 461.2 | 1.88 | E | |
580 | 477.59 | 478.3 | 1.4 | E | |
581 | 473.63 | 474.2 | 1.54 | E | |
582 | 498.62 | 499.3 | 1.63 | E | |
583 | 493.59 | 494.3 | 1.36 | E | |
584 | 489.62 | 490.2 | 1.5 | E | |
585 | 477.59 | 478.2 | 1.89 | E | |
586 | 473.63 | 474.2 | 1.55 | E | |
587 | 476.63 | 477.2 | 1.56 | E | |
588 | 448.55 | 449.3 | 1.71 | E | |
589 | 488.64 | 489.2 | 1.46 | E | |
590 | 434.54 | 435.4 | 0.94 | QC-ACN-TFA-XB | |
591 | 504.64 | 505.5 | 1.23 | QC-ACN-AA-XB | |
592 | 434.54 | 435.2 | 1.08 | QC-ACN-TFA-XB | |
593 | 448.57 | 448.9 | 1.3 | QC-ACN-AA-XB | |
594 | 404.52 | 405.4 | 1.01 | QC-ACN-TFA-XB | |
595 | 462.55 | 463.3 | 1.31 | QC-ACN-AA-XB | |
596 | 392.46 | 393.2 | 1 | QC-ACN-TFA-XB | |
597 | 492.62 | 493.6 | 1.28 | QC-ACN-AA-XB | |
598 | 462.60 | 463 | 1.22 | QC-ACN-TFA-XB | |
599 | 464.57 | 465.2 | 1.11 | QC-ACN-TFA-XB | |
600 | 420.52 | 421.2 | 1.17 | QC-ACN-AA-XB | |
601 | 337.38 | 338 | 0.77 | B1 | |
602 | 505.62 | 506.2 | 1.01 | QC-ACN-TFA-XB | |
603 | 448.57 | 449 | 1.22 | QC-ACN-AA-XB | |
604 | 526.66 | 527.5 | 0.98 | QC-ACN-TFA-XB | |
605 | 504.68 | 505.5 | 1.51 | QC-ACN-AA-XB | |
606 | 462.60 | 462.9 | 1.51 | QC-ACN-AA-XB | |
607 | 490.61 | 491.2 | 1.33 | QC-ACN-AA-XB | |
608 | 406.49 | 407.3 | 0.96 | QC-ACN-TFA-XB | |
609 | 491.60 | 492 | 1.28 | QC-ACN-AA-XB | |
610 | 448.57 | 449.4 | 1.11 | QC-ACN-AA-XB | |
611 | 504.68 | 505.5 | 1.3 | QC-ACN-TFA-XB | |
612 | 420.52 | 421 | 1.4 | QC-ACN-AA-XB | |
613 | 478.60 | 479.2 | 1.2 | QC-ACN-AA-XB | |
614 | 448.57 | 449.4 | 0.99 | QC-ACN-TFA-XB | |
615 | 473.63 | 474.25 | 1.31 | QC-ACN-AA-XB | |
616 | 460.58 | 461.3 | 1.38 | QC-ACN-AA-XB | |
617 | 374.49 | 375 | 0.7 | QC-ACN-TFA-XB | |
618 | 402.55 | 403.2 | 0.99 | QC-ACN-TFA-XB | |
619 | 461.57 | 462.2 | 1.24 | QC-ACN-AA-XB | |
620 | 376.46 | 377.4 | 0.96 | QC-ACN-AA-XB | |
621 | 494.66 | 495.2 | 0.77 | QC-ACN-TFA-XB | |
622 | 473.63 | 474.1 | 0.98 | QC-ACN-TFA-XB | |
623 | 402.55 | 402.9 | 0.72 | QC-ACN-TFA-XB | |
624 | 480.63 | 481.4 | 1.19 | QC-ACN-AA-XB | |
625 | 475.60 | 476.3 | 1.22 | QC-ACN-AA-XB | |
626 | 472.64 | 473.2 | 0.78 | QC-ACN-TFA-XB | |
627 | 475.60 | 476.2 | 0.73 | QC-ACN-TFA-XB | |
628 | 447.54 | 448.2 | 0.67 | QC-ACN-TFA-XB | |
629 | 404.52 | 405 | 1.1 | QC-ACN-AA-XB | |
630 | 475.60 | 476.4 | 0.74 | QC-ACN-TFA-XB | |
631 | 445.57 | 446.2 | 1.19 | QC-ACN-AA-XB | |
632 | 460.58 | 461.2 | 1.19 | QC-ACN-AA-XB | |
633 | 542.73 | 543.3 | 1.04 | QC-ACN-TFA-XB | |
634 | 482.60 | 483 | 1.22 | QC-ACN-AA-XB | |
635 | 458.61 | 459.22 | 1.23 | QC-ACN-AA-XB | |
636 | 494.66 | 495.2 | 1.54 | QC-ACN-AA-XB | |
637 | 458.61 | 459.1 | 1.43 | QC-ACN-AA-XB | |
638 | 461.57 | 462.4 | 0.74 | QC-ACN-TFA-XB | |
639 | 404.52 | 405 | 1.12 | QC-ACN-AA-XB | |
640 | 496.63 | 497.1 | 1.42 | QC-ACN-AA-XB | |
641 | 460.63 | 461.1 | 0.78 | QC-ACN-AA-XB | |
642 | 496.63 | 497.1 | 1.47 | QC-ACN-AA-XB | |
643 | 474.61 | 475.3 | 0.71 | QC-ACN-TFA-XB | |
644 | 459.60 | 460.5 | 1.2 | QC-ACN-AA-XB | |
645 | 419.49 | 420.3 | 0.93 | QC-ACN-AA-XB | |
646 | 417.52 | 418.4 | 0.96 | QC-ACN-AA-XB | |
647 | 468.58 | 469.4 | 0.78 | QC-ACN-TFA-XB | |
648 | 362.44 | 363.3 | 0.65 | QC-ACN-TFA-XB | |
649 | 360.47 | 361.3 | 0.69 | QC-ACN-TFA-XB | |
650 | 445.57 | 446 | 0.98 | QC-ACN-TFA-XB | |
651 | 443.52 | 444.4 | 0.74 | QC-ACN-TFA-XB | |
652 | 447.54 | 448.4 | 0.68 | QC-ACN-TFA-XB | |
653 | 466.60 | 467.4 | 0.8 | QC-ACN-TFA-XB | |
654 | 432.57 | 433.4 | 0.84 | QC-ACN-TFA-XB | |
655 | 404.52 | 405.2 | 1.2 | QC-ACN-AA-XB | |
656 | 402.55 | 403.3 | 0.89 | QC-ACN-TFA-XB | |
657 | 434.54 | 435.41 | 0.83 | QC-ACN-TFA-XB | |
658 | 432.57 | 433.2 | 1.48 | QC-ACN-AA-XB | |
659 | 476.58 | 477.4 | 1.42 | QC-ACN-AA-XB | |
660 | 434.54 | 435.1 | 1.02 | QC-ACN-TFA-XB | |
661 | 406.49 | 407.3 | 1.26 | QC-ACN-AA-XB | |
662 | 390.49 | 391.2 | 0.99 | QC-ACN-AA-XB | |
663 | 475.60 | 476.2 | 0.79 | QC-ACN-TFA-XB | |
664 | 474.61 | 475.3 | 1.41 | QC-ACN-AA-XB | |
665 | 380.49 | 381.1 | 1.34 | QC-ACN-AA-XB | |
666 | 392.46 | 393.2 | 0.75 | QC-ACN-TFA-XB | |
667 | 422.53 | 423.2 | 0.75 | QC-ACN-TFA-XB | |
668 | 477.57 | 478.3 | 1.06 | QC-ACN-AA-XB | |
669 | 366.47 | 367.1 | 0.86 | QC-ACN-AA-XB | |
670 | 405.50 | 406.3 | 1.38 | QC-ACN-AA-XB | |
671 | 392.46 | 393.1 | 0.97 | QC-ACN-AA-XB | |
672 | 491.60 | 492.3 | 1.06 | QC-ACN-AA-XB | |
673 | 404.52 | 405.2 | 1.2 | QC-ACN-AA-XB | |
674 | 496.63 | 497.3 | 1.35 | QC-ACN-AA-XB | |
675 | 366.47 | 367 | 0.77 | QC-ACN-TFA-XB | |
676 | 392.46 | 393.3 | 0.76 | QC-ACN-TFA-XB | |
677 | 451.57 | 452.2 | 0.95 | QC-ACN-AA-XB | |
678 | 408.55 | 409.3 | 0.82 | QC-ACN-TFA-XB | |
679 | 366.47 | 367.2 | 0.97 | QC-ACN-AA-XB | |
680 | 389.51 | 390.1 | 1.13 | QC-ACN-AA-XB | |
681 | 402.55 | 403.1 | 1.24 | QC-ACN-AA-XB | |
682 | 418.55 | 419.4 | 0.77 | QC-ACN-TFA-XB | |
683 | 458.61 | 458.9 | 1.31 | QC-ACN-AA-XB | |
684 | 479.64 | 480.1 | 1.47 | QC-ACN-AA-XB | |
685 | 473.63 | 474.3 | 1.49 | QC-ACN-AA-XB | |
686 | 444.58 | 445.2 | 0.92 | QC-ACN-AA-XB | |
687 | 444.58 | 445.1 | 0.73 | QC-ACN-TFA-XB | |
688 | 471.57 | 472.2 | 1 | QC-ACN-AA-XB | |
689 | 475.60 | 475.9 | 1.28 | QC-ACN-AA-XB | |
690 | 373.50 | 374.1 | 0.84 | QC-ACN-TFA-XB | |
691 | 457.62 | 457.9 | 1.64 | QC-ACN-AA-XB | |
692 | 388.52 | 389.1 | 0.72 | QC-ACN-TFA-XB | |
693 | 462.60 | 463 | 1.29 | QC-ACN-AA-XB | |
694 | 429.57 | 430.2 | 0.71 | QC-ACN-TFA-XB | |
695 | 494.66 | 495.4 | 1.14 | QC-ACN-AA-XB | |
696 | 473.63 | 474.37 | 1.07 | QC-ACN-AA-XB | |
697 | 390.49 | 391.3 | 0.95 | QC-ACN-AA-XB | |
698 | 496.63 | 497.3 | 1.09 | QC-ACN-AA-XB | |
699 | 475.60 | 476.4 | 0.76 | QC-ACN-TFA-XB | |
700 | 446.56 | 447.3 | 1.08 | QC-ACN-AA-XB | |
701 | 460.63 | 461.4 | 1.1 | QC-ACN-AA-XB | |
702 | 472.64 | 473.4 | 1.12 | QC-ACN-AA-XB | |
703 | 458.61 | 459.4 | 1.2 | QC-ACN-AA-XB | |
704 | 454.58 | 454.9 | 1.35 | QC-ACN-AA-XB | |
705 | 469.60 | 470.47 | 0.74 | QC-ACN-TFA-XB | |
706 | 474.61 | 475.4 | 1.1 | QC-ACN-AA-XB | |
707 | 474.61 | 475.4 | 1.27 | E | |
708 | 504.60 | 505 | 1.26 | E | |
709 | 496.63 | 497 | 1.05 | E | |
710 | 474.61 | 475.3 | 1.27 | E | |
711 | 474.61 | 475.3 | 1.33 | E | |
712 | 475.60 | 476.3 | 1.55 | E | |
713 | 468.57 | 469 | 1.8 | E | |
714 | 515.66 | 516.4 | 1.35 | E | |
715 | 446.56 | 447.3 | 1.43 | E | |
716 | 429.53 | 430.3 | 1.94 | E | |
717 | 602.77 | 603.3 | 1.34 | E | |
718 | 474.61 | 475.4 | 1.34 | E | |
719 | 461.57 | 462.3 | 1.29 | E | |
720 | 504.60 | 505.3 | 1.26 | E | |
721 | 474.61 | 475 | 1.27 | E | |
722 | 560.70 | 561 | 1.5 | E | |
723 | 432.57 | 433.3 | 1.32 | E | |
724 | 458.61 | 459.3 | 1.46 | E | |
725 | 461.57 | 462.3 | 1.3 | E | |
726 | 602.77 | 603 | 1.34 | E | |
727 | 474.61 | 475.4 | 1.38 | E | |
728 | 474.61 | 475.3 | 1.35 | E | |
729 | 502.66 | 503.3 | 1.41 | E | |
730 | 468.57 | 469 | 1.8 | E | |
731 | 489.62 | 490.1 | 1.34 | E | |
732 | 449.56 | 450.1 | 1.19 | E | |
733 | 475.55 | 476.1 | 1.29 | E | |
734 | 474.49 | 475.1 | 1.86 | E | |
735 | 440.56 | 441.2 | 1.32 | QC-ACN-AA-XB | |
736 | 470.58 | 470.9 | 1.57 | QC-ACN-AA-XB |
實例737
6-(5-((2S
,5R
)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(737)
中間體737A:5-((2S
,5R
)-4-(第三丁氧羰基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(737A)
於具有洩壓隔片內襯的蓋子及攪拌棒之反應小瓶中,將含於1,4-二噁烷(12.5 mL)中之5-溴-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(600 mg,1.24 mmol)、(2R
,5S
)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯,HCl (466 mg,1.86 mmol)、Pd2
(dba)3
(113 mg,0.124 mmol)、二環己基(2’,6’-二異丙氧基-[1,1’-聯苯]-2-基)膦(69.4 mg,0.149 mmol)及Cs2
CO3
(1.82 g,5.57 mmol)之懸浮液用氮氣脫氣5分鐘。將反應小瓶密封並放入加熱塊中,同時在105℃下攪拌6.5小時,然後冷卻至室溫,及保持在室溫下過夜。然後藉由添加用氮氣脫氣之(2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯,HCl (233 mg,0.93 mmol)、Pd2
(dba)3
(57 mg,0.062 mmol)、二環己基(2’,6’-二異丙氧基-[1,1’-聯苯]-2-基)膦(35 mg,0.075 mmol)及Cs2
CO3
(908 mg,2.79 mmol)重新開始反應,及加熱至105℃,同時再攪拌4小時。完成後,將反應混合物冷卻至室溫並保持在室溫下過夜。然後將反應混合物過濾,濃縮及溶於DCM中。將粗物質藉由矽膠管柱層析法在Teledyne Isco儀器上於Hex/EtOAc 0至100%中溶離純化,以得到5-((2S
,5R
)-4-(第三丁氧羰基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(698 mg,1.130 mmol,91%產率)。LCMS滯留時間1.26 [TS]。MS (E+
) m/z:618.7 (M+H)。
實例737:
在室溫下,將5-((2S
,5R
)-4-(第三丁氧羰基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(698 mg,1.13 mmol)懸浮於TFA (6 mL)中並攪拌3小時。然後將反應混合物濃縮,再溶解於CHCl3
/i
PrOH 3/1中及於分液漏斗中用1.5M K2
HPO4
水溶液中和。分離有機層,經硫酸鈉乾燥,過濾及濃縮,以得到認為定量之物質6-(5-((2S
,5R
)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.13 mmol)。
出於表徵目的,將來自以更小規模運行之6-(5-((2S
,5R
)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶之分開製備之一部分粗產物藉由製備型LC/MS使用下列條件純化:管柱:Xbridge C18,200 mm x 19 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);流動相B:95:5乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);梯度:0分鐘保持在0% B,歷時20分鐘0至40% B,然後4分鐘保持在100% B;流率:20 mL/min;管柱溫度:25℃。藉由MS及UV信號啟動收集溶離份。合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥,以得到6-(5-((2S
,5R
)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶,TFA (15.5 mg)。LCMS滯留時間0.93 [QC-ACN-TFA-XB]。MS (E+
) m/z:418.5 (M+H)。選擇NMR峰:1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 11.09 (s, 1H), 9.03 (br s, 1H), 8.78 (s, 2H), 8.47 (s, 1H), 7.64 (br d,J
=8.9 Hz, 1H), 6.82 (br d,J
=8.5 Hz, 1H), 4.18-4.04 (m, 1H), 3.67-3.53 (m, 1H), 3.45-3.33 (m, 1H), 3.11-2.97 (m, 1H), 2.86-2.75 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.42-1.35 (m, 6H), 1.29 (br d,J
=6.4 Hz, 3H), 1.16 (br d,J
=6.4 Hz, 3H)。
實例738
1-((2R
,5S
)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(吡咯啶-1-基)乙-1-酮(738)
中間體738A:2-氯-1-((2R
,5S
)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮(738A)
將6-(5-((2S
,5R
)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.496 mmol)懸浮於DCM (4 mL)中。依序添加Et3
N (0.346 mL,2.48 mmol)及2-氯乙醯基氯化物(0.079 mL,0.992 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加另一等分試樣之2-氯乙醯基氯化物(0.025 mL,0.314 mmol)。將反應混合物再攪拌2分鐘。藉由添加水、DCM及1.5M K2
HPO4
水溶液中止反應。分離層,及將水層用DCM萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥,過濾及濃縮,以得到粗物質, 2-氯-1-((2R
,5S
)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮(0.496 mmol),認為該物質為定量回收。LCMS滯留時間0.70 [TS]。MS (E+) m/z:494.4 (M+H)。
實例738:
將2-氯-1-((2R
,5S
)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮(0.0496 mmol)懸浮於DMF (1 mL)中。添加吡咯啶(0.050 mL,0.609 mmol),及將反應混合物在室溫下攪拌19小時。完成後,將反應混合物用幾滴水、DMF稀釋,過濾,及藉由製備型LC/MS經由下列條件純化:管柱:Xbridge C18,200 mm x 19 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);梯度:0分鐘保持在16% B,歷時20分鐘16至56% B,然後4分鐘保持在100% B;流率:20 mL/min;管柱溫度:25℃。藉由MS信號啟動收集溶離份。合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥,以得到1-((2R
,5S
)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(吡咯啶-1-基)乙-1-酮(14.2 mg,0.027 mmol,54.1%產率)。LCMS滯留時間1.46 [QC-ACN-AA-XB]。MS (E+
) m/z:529.5 (M+H)。選擇NMR峰(旋轉異構體存在):1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 10.82 (s, 1H), 8.70 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.54 (d,J
=8.9 Hz, 1H), 6.71 (br dd,J
=8.8, 6.0 Hz, 1H), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.76-1.61 (m, 4H), 1.36 (br d,J
=5.8 Hz, 6H), 1.29-0.93 (m, 6H)。
實例739
1-((2R
,5S
)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(吡咯啶-1-基)丙-1-酮(739)
中間體739A及739B:3-氯-1-((2R
,5S
)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮及1-((2R
,5S
)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(739A)(739B)
將6-(5-((2S
,5R
)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.496 mmol)懸浮於DCM (4 mL)中。依序添加Et3
N (0.35 mL,2.48 mmol)及3-氯丙醇基氯化物(0.095 mL,0.992 mmol)及將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。完成後,中止反應。藉由用水、DCM及1.5M K2
HPO4
水溶液稀釋來處理反應混合物。分離有機層及將水層用DCM萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥,過濾及濃縮,以得到粗物質,將其按原樣進入下個步驟中且認為定量回收之呈以下未確認比率之混合物的兩種物質(總共0.496 mmol):3-氯-1-((2R
,5S
)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮 (LCMS滯留時間0.72 [TS]。MS (E+) m/z:508.5 (M+H))及1-((2R
,5S
)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(LCMS滯留時間0.68 [TS]。MS (E+
) m/z:472.5 (M+H))。
實例739:
將3-氯-1-((2R
,5S
)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮及1-((2R
,5S
)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(0.0413 mmol)之混合物懸浮於DMF (1 mL)中。添加吡咯啶(0.05 mL,0.609 mmol)及將反應混合物在室溫下攪拌20小時。完成後,將反應混合物用幾滴水、DMF稀釋,過濾及經由製備型LC/MS利用下列條件純化:管柱:Xbridge C18,200 mm x 19 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);梯度:0分鐘保持在15% B,歷時20分鐘15至55% B,然後4分鐘保持在100% B;流率:20 mL/min;管柱溫度:25℃。藉由MS信號啟動收集溶離份。合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥,以得到1-((2R
,5S
)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(吡咯啶-1-基)丙-1-酮(18.0 mg,0.032 mmol,78%產率)。LCMS滯留時間1.07 [QC-ACN-TFA-XB]。MS (E+
) m/z:543.4 (M+H)。選擇NMR峰(旋轉異構體存在):1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 10.83 (s, 1H), 8.73 (br s, 1H), 8.47-8.44 (m, 1H), 7.54 (d,J
=9.0 Hz, 1H), 6.76-6.67 (m, 1H), 2.81-2.62 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.68 (br d,J
=2.8 Hz, 4H), 1.37 (br d,J
=6.6 Hz, 6H), 1.30-0.94 (m, 6H)。
實例740
6-(3-異丙基-5-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(740)
中間體740A:5-(6-(第三丁氧羰基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(740A)
於具有洩壓隔片內襯的蓋子之反應小瓶中,將含於1,4-二噁烷(3.1 mL)中之5-溴-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(150 mg,0.310 mmol)、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯,0.5草酸鹽(113 mg,0.464 mmol)、第二代RuPhos預觸媒(11 mg,0.014 mmol)及Cs2
CO3
(353 mg,1.084 mmol)之懸浮液用氮氣脫氣5分鐘。將反應小瓶密封並放入加熱塊中,同時在100℃下攪拌。於2小時後,再添加RuPhos第二代預觸媒(27 mg,0.035 mmol),將懸浮液進一步脫氣,及將反應混合物回升至100℃,同時攪拌2小時。完成後,將反應混合物過濾,濃縮及藉由矽膠管柱層析法利用Hex/EtOAc 0至100%溶離純化,以得到含有一些共溶離雜質之5-(6-(第三丁氧羰基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(124 mg,66.5%產率)。LCMS滯留時間0.99 [TS]。MS (E+
) m/z:602.3 (M+H)。
實例740:
將含於TFA (3 mL)中之5-(6-(第三丁氧羰基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(124 mg,0.206 mmol)之溶液在室溫下攪拌2小時。完成後,將反應混合物濃縮及認為定量回收之6-(3-異丙基-5-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶,TFA (0.206 mmol)。將此物質之90%按原樣進行。將此物質之10%藉由製備型LC/MS利用下列條件純化:管柱:Xbridge C18,200 mm x 19 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);流動相B:95:5乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);梯度:0分鐘保持在0% B,歷時20分鐘0至40% B,然後4分鐘保持在100% B;流率:20 mL/min;管柱溫度:25℃。藉由MS及UV信號啟動收集溶離份。合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥。將物質經由製備型LC/MS利用下列條件進一步純化:管柱:Xbridge C18,200 mm x 19 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);梯度:0分鐘保持在0% B,歷時20分鐘0至40% B,然後4分鐘保持在100% B;流率:20 mL/min;管柱溫度:25℃。藉由MS信號啟動收集溶離份。合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥,以得到6-(3-異丙基-5-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(3.1 mg,0.0075 mmol)。LCMS滯留時間1.21 [QC-ACN-AA-XB]。MS (E+
) m/z:402.0 (M+H)。選擇NMR峰:1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 10.85 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.52 (br d,J
=8.5 Hz, 1H), 6.28 (br d,J
=8.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 4H), 2.84-2.77 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.36 (br d,J
=6.7 Hz, 6H)。
實例741
6-(3-異丙基-5-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(741)
將6-(3-異丙基-5-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶,TFA (15.93 mg,0.0309 mmol)及Et3
N (0.05 mL,0.359 mmol)於DMF (1 mL)中混合。將甲醛(37% wt含於水中,25 µL,0.336 mmol)添加至反應小瓶中,接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(54 mg,0.255 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌90分鐘。完成後,藉由添加水、1.5M K2
HPO4
水溶液及DCM中止反應。分離有機層及濃縮。將粗物質溶解於DMF中,經由製備型LC/MS利用下列條件純化:管柱:Xbridge C18,200 mm x 19 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);流動相B:95:5乙腈:水(含0.1%三氟乙酸);梯度:0分鐘保持在0% B,歷時20分鐘0至40% B,然後4分鐘保持在100% B;流率:20 mL/min;管柱溫度:25℃。藉由MS及UV信號啟動收集溶離份。合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥。將物質經由製備型LC/MS利用下列條件進一步純化:管柱:Xbridge C18,200 mm x 19 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);梯度:0分鐘保持在1% B,歷時20分鐘1至41% B,然後4分鐘保持在100% B;流率:20 mL/min;管柱溫度:25℃。藉由MS信號啟動收集溶離份。合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥,以得到6-(3-異丙基-5-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(3.2 mg,7.70 µmol,25%產率)。LCMS滯留時間1.29 [QC-ACN-AA-XB]。MS (E+
) m/z:415.9 (M+H)。選擇NMR峰:1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 10.82 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.51 (d,J
=8.5 Hz, 1H), 6.26 (d,J
=8.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 4H), 2.84-2.75 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.34 (br d,J
=6.7 Hz, 6H)。
實例742
2-(6-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-N
,N
-二甲基乙醯胺(742)
將6-(3-異丙基-5-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶,TFA (15.93 mg,0.0309 mmol)及DBU (0.05 mL,0.332 mmol)於DMF (1 mL)中混合。將過量2-氯-N
,N
-二甲基乙醯胺(約18 μL)添加至反應小瓶中及將混合物攪拌1.5小時。完成後,將反應混合物用幾滴水、DMF稀釋,及將粗物質經由製備型LC/MS利用下列條件純化:管柱:Xbridge C18,200 mm x 19 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);梯度:0分鐘保持在10% B,歷時20分鐘10至50% B,然後4分鐘保持在100% B;流率:20 mL/min;管柱溫度:25℃。藉由MS信號啟動收集溶離份。合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥,以得到2-(6-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-N
,N
-二甲基乙醯胺(6.6 mg,0.013 mmol,43.6%產率)。LCMS滯留時間1.33 [QC-ACN-AA-XB]。MS (E+
) m/z:486.9 (M+H)。選擇NMR峰:1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 10.81 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.51 (d,J
=8.5 Hz, 1H), 6.27 (d,J
=8.5 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.35 (br d,J
=6.4 Hz, 6H)。
實例743
1-(6-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-2-(二甲基胺基)乙-1-酮(743)
藉由添加含1 mL 4N HCl之二噁烷將含於甲醇中之6-(3-異丙基-5-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶,TFA (15.93 mg,0.0309 mmol)之溶液轉化成HCl鹽形式及濃縮至乾。將物質第二次溶於甲醇中,再次添加1 mL 4N HCl之二噁烷溶液,及將物質濃縮至乾。然後將物質懸浮於DMF (1 mL)中及在室溫下,依序添加N
,N
-二甲基甘胺酸(20 mg,0.194 mmol)、Et3
N (0.1 mL,0.717 mmol)及T3P (50%含於DMF中,0.090 mL,0.155 mmol),同時攪拌。於1.5小時後,添加N
,N
-二甲基甘胺酸(9 mg,0.087 mmol)、Et3
N (0.1 mL,0.717 mmol)及T3P (50%含於DMF中,0.090 mL,0.155 mmol)之另一等分試樣及將反應混合物在室溫下攪拌26小時。完成後,藉由添加水、1.5M K2
HPO4
水溶液及DCM中止反應。分離有機層,濃縮,及將粗製單離物用DMF稀釋。將粗物質經由製備型LC/MS利用下列條件純化:管柱:Xbridge C18,200 mm x 19 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);梯度:0分鐘保持在16% B,歷時20分鐘16至56% B,然後4分鐘保持在100% B;流率:20 mL/min;管柱溫度:25℃。藉由MS信號啟動收集溶離份。合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥。將物質經由製備型LC/MS利用下列條件進一步純化:管柱:Xbridge Phenyl,200 mm x 19 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);梯度:0分鐘保持在12% B,歷時25分鐘12至52% B,然後6分鐘保持在100% B;流率:20 mL/min;管柱溫度:25℃。藉由MS信號啟動收集溶離份。合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥,以得到1-(6-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-2-(二甲基胺基)乙-1-酮(2.5 mg,5.03 µmol,16%產率)。LCMS滯留時間1.17 [QC-ACN-AA-XB]。MS (E+
) m/z:487.1 (M+H)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 10.85 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.53 (br d,J
=8.9 Hz, 1H), 6.29 (br d,J
=8.5 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.07 (br s, 2H), 4.04 (s, 4H), 2.90 (s, 2H), 2.84-2.74 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.17 (s, 6H), 2.14 (s, 3H), 1.34 (br d,J
=6.4 Hz, 6H)。
實例744
6-(5-(6-乙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(744)
替代合成中間體740A:5-(6-(第三丁氧羰基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(740A)
於具有洩壓隔片內襯的蓋子及攪拌棒之小瓶中,將含於1,4-二噁烷(6.9 mL)中之5-溴-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(332 mg,0.685 mmol)、Pd2
(dba)3
(62.8 mg,0.069 mmol)、二環己基(2',6'-二異丙氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(38.4 mg,0.082 mmol)及Cs2
CO3
(902 mg,2.77 mmol)之懸浮液用氮氣脫氣5分鐘。將混合物密封並放入加熱塊中,同時在105℃下攪拌7小時及然後保持在室溫下過夜。將反應混合物過濾,濃縮,及藉由矽膠管柱層析法利用Hex/EtOAc 0至100%溶離純化,以得到認為定量回收之5-(6-(第三丁氧羰基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.685 mmol)。
替代合成實例740:6-(3-異丙基-5-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(740)
將含於TFA (3.5 mL)中之5-(6-(第三丁氧羰基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.685 mmol)之溶液在室溫下攪拌2小時。完成後,將物質濃縮,溶於3/1 CHCl3
/i
PrOH中及藉由於分液漏斗中與1.5M K2
HPO4
水溶液及水混合中和。將水層用3/1 CHCl3
/i
PrOH萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥,過濾及濃縮,以得到認為定量回收之粗物質6-(3-異丙基-5-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.685 mmol)。LCMS滯留時間0.53 [TS]。MS (E+
) m/z:402.3 (M+H)。
中間體744A:1-(6-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)乙-1-酮(744A)
向經攪拌之含於DCM (3 mL)中之6-(3-異丙基-5-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.173 mmol)之懸浮液中依序添加Et3
N (0.121 mL,0.865 mmol)及乙酸酐(0.025 mL,0.260 mmol)。於10分鐘後,將反應混合物濃縮,以得到粗物質。將此物質藉由矽膠管柱層析法在Teledyne Isco儀器上利用Hex/EtOAc 0至100%然後DCM/MeOH 0至10%溶離純化,以得到1-(6-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)乙-1-酮 (66 mg,0.149 mmol,86%產率)。LCMS滯留時間0.60 [TS]。MS (E+
) m/z:444.5 (M+H)。
實例744:
向經攪拌之含於THF (3 mL)中之1-(6-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)乙-1-酮(66 mg,0.149 mmol)之溶液中添加LiAlH4
(17 mg,0.446 mmol),及將小瓶在室溫下密封。於90分鐘後,藉由添加DCM及1.5M K2
HPO4
水溶液中止反應。分離有機層及將水層用DCM萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥,過濾及濃縮。將獲得之粗物質溶於DMF中及藉由製備型LC/MS利用下列條件純化:管柱:Xbridge C18,200 mm x 30 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);梯度:0分鐘保持在9% B,歷時20分鐘9至49% B,然後2分鐘保持在100% B;流率:45 mL/min;管柱溫度:25℃。藉由MS及UV信號啟動收集溶離份。合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥。將物質經由製備型LC/MS利用下列條件進一步純化:管柱:Xbridge C18,200 mm x 19 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);梯度:0分鐘保持在8% B,歷時20分鐘8至48% B,然後4分鐘保持在100% B;流率:20 mL/min;管柱溫度:25℃。藉由MS及UV信號啟動收集溶離份。合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥,以得到6-(5-(6-乙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(43.4 mg,0.100 mmol,67.5%產率)。LCMS滯留時間1.31 [QC-ACN-AA-XB]。MS (E+
) m/z:430.1 (M+H)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 10.83 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.53 (d,J
=8.9 Hz, 1H), 6.28 (d,J
=8.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 4H), 2.83-2.75 (m, 1H), 2.68-2.59 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.32 (br d,J
=6.4 Hz, 6H), 0.93 (br t,J
=7.0 Hz, 3H)。
實例745
6-(3-異丙基-5-(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(745)
中間體745A:6-((甲基磺醯基)氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(745A)
在室溫下,向含於DCM (45 mL)中之6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(2.0 g,9.38 mmol)之溶液中依序添加Et3
N (3.27 mL,23.4 mmol)及MsCl (1.1 mL,14.1 mmol)。於3.25小時後,藉由添加水及DCM中止反應。分離層及將水層用DCM萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥,過濾及濃縮,以得到認為定量之粗物質6-((甲基磺醯基)氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(9.38 mmol,100%產率)。
中間體745B:6-碘-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(745B)
將6-((甲基磺醯基)氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(4.69 mmol)懸浮於乙基甲基酮(19 mL)中及添加碘化鈉(3.52 g,23.5 mmol)。將混合物用氮氣脫氣10分鐘,然後將反應小瓶用具有洩壓隔片內襯的蓋子密封並加熱至100℃,同時攪拌19.75小時。重複建立相同反應及平行運行。完成後,將反應混合物冷卻至室溫及藉由添加水及DCM中止。合併平行反應混合物用於處理。分離層,及將水層用DCM萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥,過濾及濃縮,以得到粗製油。將此物質溶解於DCM中及經矽膠管柱層析法在Teledyne Isco儀器上利用Hex/EtOAc 0至60%溶離純化。將含有物質之溶離份濃縮及如上利用Hex/EtOAc 0至40%溶離再純化,以得到呈白色固體之自兩個平行運行合併之6-碘-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯 (總計2.1 g)。1
H NMR (499 MHz,氯仿-d) δ 4.29 (quin,J
=7.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 2.97-2.87 (m, 2H), 2.75-2.66 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
中間體745C:5-(2-(第三丁氧羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(745C)
於具有攪拌棒之100 mL圓底燒瓶中,將含於1,4-二噁烷(30 mL)中之5-溴-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.57 g,3.25 mmol)、6-碘-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯 (2.1 g,6.50 mmol)、三(三甲基甲矽烷基)矽烷(1.21 g,4.87 mmol)、[Ir(dF(CF3
)ppy)2
(dtbbpy)]PF6
(0.036 g,0.032 mmol)及Na2
CO3
(1.38 g,13.0 mmol)之懸浮液通過具有氮氣線之橡膠隔膜脫氣15分鐘。向具有攪拌棒之小瓶中添加氯化鎳(II)乙二醇二甲醚錯合物(0.018 g,0.081 mmol)及4,4’-二第三丁基-2,2’-聯吡啶(0.026 g,0.097 mmol),將其用氮氣脫氣。添加1,4-二噁烷(6 mL)及將所得混合物用氮氣脫氣10分鐘並攪拌。然後將所得溶液添加至反應燒瓶中。將所得混合物用氮氣再進一步脫氣15分鐘,及然後移除氮氣線及將氮氣球經由針通過隔膜附接至燒瓶。將反應容器固定在具有攪拌、冷卻扇及自34 W Kessil KSH 150B藍色生長燈(相隔12 cm,燒瓶於中間)照射之攪拌盤上66小時。完成後,將反應混合物過濾,濃縮及再溶解於DCM中。將物質藉由矽膠管柱層析法在Teledyne Isco儀器上利用Hex/EtOAc 0至60%溶離純化,以得到含有少量共溶離雜質之5-(2-(第三丁氧羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.27 g,2.11 mmol,65.1%產率)。LCMS滯留時間1.13 [TS]。MS (E+
) m/z:601.7 (M+H)。1
H NMR (499 MHz,氯仿-d) δ 8.35 (s, 1H), 8.34 (d,J
=8.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.05 (d,J
=8.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.60 (quin,J
=8.1 Hz, 1H), 2.86-2.77 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.65-2.56 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.46-1.41 (m, 15H), 1.22 (s, 9H)。
實例745:
將含於TFA (6 mL)中之5-(2-(第三丁氧羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(584 mg,0.972 mmol)之溶液在室溫下攪拌2小時。完成後,將反應混合物濃縮及溶解於3/1 CHCl3
/i
PrOH中。將此有機層藉由於分液漏斗中與1.5M K2
HPO4
水溶液混合中和。將水層用3/1 CHCl3
/i
PrOH萃取,及將合併之有機層經硫酸鈉乾燥,過濾及濃縮,以得到認為定量回收之物質6-(3-異丙基-5-(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.972 mmol)。將大多數此物質按原樣向前進行。將部分(5%)此物質藉由製備型LCMS使用下列條件純化:Xbridge C18,200 mm x 19 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);梯度:0分鐘保持在5% B,歷時20分鐘5至45% B,然後4分鐘保持在100% B;流率:20 mL/min;管柱溫度:25℃。藉由MS及UV信號啟動收集溶離份。合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥。將物質經由製備型LC/MS利用下列條件進一步純化:管柱:Xbridge C18,200 mm x 19 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);梯度:0分鐘保持在5% B,歷時20分鐘5至55% B,然後4分鐘保持在100% B;流率:20 mL/min;管柱溫度:25℃。藉由MS信號啟動收集溶離份。合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥,以得到6-(3-異丙基-5-(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(4.5 mg,0.0106 mmol)。LCMS滯留時間1.05 [QC-ACN-TFA-XB]。MS (E+
) m/z:401.3 (M+H)。選擇NMR峰:1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 8.76 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.59 (d,J
=8.5 Hz, 1H), 6.96 (d,J
=8.2 Hz, 1H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.39 (br d,J
=6.7 Hz, 6H)。
實例746
1-(6-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-3-(二甲基胺基)丙-1-酮(746)
向含於DMF (1 mL)中之6-(3-異丙基-5-(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(19.5 mg,0.0486 mmol)、3-(二甲基胺基)丙酸(18 mg,0.154 mmol)及Et3
N (0.05 mL,0.359 mmol)之溶液中添加T3P (0.057 mL,0.097 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1.5小時。完成後,中止反應。將反應混合物藉由添加水、1.5M K2
HPO4
水溶液及DCM處理。分離有機層,濃縮及用DMF稀釋。將物質經由製備型LC/MS利用下列條件純化:管柱:Xbridge C18,200 mm x 19 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);梯度:0分鐘保持在10% B,歷時25分鐘10至50% B,然後4分鐘保持在100% B;流率:20 mL/min;管柱溫度:25℃。藉由MS信號啟動收集溶離份。合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥,以得到1-(6-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-3-(二甲基胺基)丙-1-酮(6.2 mg,0.012 mmol,24%產率)。LCMS滯留時間1.31 [QC-ACN-AA-XB]。MS (E+
) m/z:500.3 (M+H)。選擇NMR峰,旋轉異構體存在:1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 11.13 (br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.60 (d,J
=8.5 Hz, 1H), 6.97 (br d,J
=8.5 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.62-3.52 (m, 1H), 2.94-2.86 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 2.14 (s, 3H), 1.47-1.37 (m, 6H)。
實例1035
1-(胺基甲基)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己-1-醇(1035)
中間體1035A:4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-1-(硝基甲基)環己醇(1035A)
向2打蘭小瓶中添加4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己-1-酮(0.200 g,0.498 mmol)、MeOH (5 mL)、二乙胺(0.052 mL,0.498 mmol)及硝基甲烷(0.269 mL,4.98 mmol)。接下來,添加20 μL水及將反應混合物在25℃下攪拌5天。將反應混合物在氮氣流下濃縮,用水稀釋及攪拌30分鐘。過濾掉白色沉澱及用水洗滌並通過空氣乾燥,以得到呈白色固體之4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-1-(硝基甲基)環己醇(0.200 g,0.552 mmol,100%產率)。LCMS滯留時間0.64分鐘[方法A]。MS m/z:363.2 (M+H)。
實例1035:
向帕爾瓶中添加4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-1-(硝基甲基)環己醇及1:1乙酸乙酯: MeOH (7 mL)。將容器用氮氣淨化及添加10% Pd-C (0.053 g,0.050 mmol)。將瓶放在帕爾裝置上及用氮氣泵送/淨化三次並用氫氣回填。在40 psi下,將反應容器振盪6小時。將反應混合物用MeOH稀釋及然後通過矽藻土墊過濾及濃縮。將殘餘物懸浮於DMF (2 mL)中,通過0.45 μm尼龍針筒過濾器過濾。將粗物質經由製備型LC/MS利用下列條件純化:管柱:Xbridge C18,200 mm x 19 mm,5 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨);梯度:0分鐘保持在6% B,歷時28分鐘6至42% B,然後6分鐘保持在100% B;流率:20 mL/min;管柱溫度:25℃。合併含有產物之溶離份及經由離心蒸發乾燥,以得到1-(胺基甲基)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H
-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己-1-醇(0.8 mg,0.00185 mmol,0.4%產率),m/z (432.9, M+H)。滯留時間,1.253分鐘使用LCMS管柱:Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1 x 50 mm,1.7 μm粒子;流動相A:5:95乙腈:水(含10 mM乙酸銨);流動相B:95:5乙腈:水(含10 mM乙酸銨)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 11.15-10.98 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.60 (br d,J
=8.5 Hz, 1H), 7.08-6.93 (m, 1H), 4.80-4.80 (m, 1H), 3.33-3.19 (m, 1H), 2.91 (br d,J
=7.0 Hz, 2H), 2.68 (br d,J
=7.0 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.06-1.93 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.70 (br t,J
=15.9 Hz, 4H), 1.40 (br d,J
=6.4 Hz, 8H)。
生物學檢定
本發明化合物之藥理學性質可藉由許多生物學檢定證實。已利用本發明化合物進行以下示例性生物學檢定。
TLR7/8/9抑制報告基因檢定
使用過度表現人類TLR7、TLR8或TLR9受體之HEK-Blue™-細胞(Invivogen)用於篩選此等受體之抑制劑,其使用在融合至五個NF-κB及AP-1-結合位點之IFN-β最小啟動子之控制下可誘導SEAP (分泌之胚胎鹼性磷酸酶)報告基因。簡言之,將細胞接種於Greiner 384孔板(針對TLR7,15000個細胞/孔,針對TLR8,20000個細胞/孔及針對TLR9,25,000個細胞/孔)中及然後用含測試化合物之DMSO處理,以產生0.05 nM至50 μM之最終劑量反應濃度範圍。於30分鐘後,將化合物在室溫下預處理,然後將細胞用TLR7配位體(以7.5 μM之最終濃度之嘎德莫特(gardiquimod))、TLR8配位體(以15.9 μM之最終濃度之R848)或TLR9配位體(以5 nM之最終濃度之ODN2006)刺激以激活NF-κB及AP-1,其誘導產生SEAP。於37℃,5% CO2
下培育22小時後,根據製造商之說明,利用添加HEK-Blue™檢測試劑(Invivogen) (允許檢測SEAP之細胞培養基)測定SEAP含量。將抑制%確定為相較於用已知抑制劑處理之孔於用促效劑加上DMSO單獨處理之孔中存在之HEK-Blue信號之降低%。
表4
TLR7/8/9報告基因檢定資料
(NT =未測試)
活體內小鼠TLR7 PD模型: 使用成年雌性C57BL/6小鼠用於實驗。將小鼠(7至10隻/組)基於體重隨機分組至不同處理組。對來自各自處理組之小鼠經口投與媒劑或測試化合物。於經口投與媒劑或測試化合物30分鐘後,針對TLR7 PD模型,用腹膜內注射嘎德莫特激發小鼠。於嘎德莫特注射90分鐘後,在異氟醚麻醉下,使小鼠出血及藉由使用可市面上購得之ELISA套組(BD Biosciences,PBL Life Sciences)評估血漿IL-6及IFN-α含量。在實驗結束時,將平均細胞介素數據繪圖及進行單因子ANOVA與鄧尼特氏(Dunnett’s)檢驗以計算測試化合物處理組相對於媒劑對照組之顯著性。針對測試化合物處理組相對於媒劑對照組,計算細胞介素誘導之抑制%。來自利用不同測試化合物之多種研究之數據示於表5中。
表5
小鼠TLR7 PD模型中IL-6及IFN-α之抑制%
SLE之MRL/lpr模型: 篩選12至14週齡雌性MRL/lpr
小鼠並基於抗dsDNA抗體之效價及尿NGAL (嗜中性白血球明膠酶相關之脂鈣蛋白)隨機分組。將小鼠用媒劑或測試化合物每日一次經口處理持續8週。藉由量測終點評估測試化合物對疾病嚴重度之影響,該等終點包括蛋白尿、尿NGAL、尿TIMP1、血液脲氮(BUN)、抗dsDNA Ab效價、抗smRNP Ab效價及IL10及IL12p40之血漿含量。在實驗結束時,將所有小鼠藉由CO2
窒息安樂死及取腎臟樣品經歷組織學。為計算測試化合物處理組相對於媒劑對照組之顯著性,進行單因子ANOVA與鄧尼特氏檢驗。針對測試化合物處理組相對於媒劑對照組,計算各參數在疾病嚴重度方面之降低%。來自測試化合物之研究之數據示於表6中。
表6
在狼瘡之MRL/lpr模型中藉由TLR7/8抑制劑對疾病發展的抑制
Claims (17)
- 一種式(I)化合物
- 如請求項1之化合物、其N-氧化物或醫藥上可接受之鹽,其中:A為:(i)-O-L1-R6;(ii)-NR7R8;(iii)-L2-C(O)NR9R10;(iv)-(CRxRx)1-2R11、C1-2胺基烷基、-(CRxRx)1-2NRxC(O)R11、-CH2NRxC(O)(CH2)1-2(哌啶基)、-CH2NRxC(O)OCH2(哌啶基)或-CH2NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx;(v)-CRxR12R13,其中R12及R13與其所連接之碳原子一起形成選自以下之環狀基團:氮雜雙環[4.1.1]辛基、氮雜環庚烷基、氮雜環丁烷基、C3-7環烷基、二氮雜環庚烷基、氮雜螺[3.3]庚基、二氮雜螺[4.5]癸酮基、嗎啉基、八氫環戊并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基及喹寧環基,各者經0至3個R12a取代;(vi)-CRx=CRx(哌啶基);或(vii)選自以下之芳族基團:[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑基、吲唑基、異喹啉基、噁二唑基、噁唑基、苯基、吡嗪基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑基、嗒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉酮基、喹啉基、喹噁啉基、四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基、四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪基、四氫異喹啉基、四氫噻唑并[5,4-c]吡啶基、四氫噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻二唑基、噻唑基、硫代噁二唑基及三唑基,各者經0至2個R14a 及0至3個R14b取代;L1為鍵、-(CRxRx)1-2-、-CH2C(O)-、-CH2C(O)NRx(CRxRx)0-2-、-CH2NRxC(O)-或-CH2NRxC(O)CH2-;L2為鍵或-(CRxRx)1-2-;R1為H、Cl、-CN、C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-2羥烷基或-C(O)O(C1-2烷基);各R2獨立地為F、Cl、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-2氟烷基、C1-2氰基烷基、C1-3羥烷基、C1-2胺基烷基、-(CH2)0-2O(C1-3烷基)、C3-6環烷基、-NRxRx、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-(CH2)0-2S(O)2(C1-3烷基)、-CH2(C3-6環烷基)、-CH2(苯基)或苯基;R2a為C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-4羥烷基、-(CH2)1-3C(O)CH3、C3-6環烷基、-CH2C(O)NRxRx、-CH2(C3-6環烷基)、-CH2(苯基)、四氫呋喃基或苯基;各R2b獨立地為H、F、Cl、-CN、-NRxRx、C1-6烷基、C1-2氟烷基、C1-3羥烷基、-(CH2)0-2O(C1-2烷基)、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(環丙基)、-C(O)O(C1-2烷基)、-C(O)NRx(C1-3烷基)、-CRx=CH2或-CH=CH(C3-6環烷基);各R5獨立地為F、Cl、-CN、C1-2烷基或-OCH3;R6為:(i)C1-2烷基、-CH2C(O)NHCH2CRxRxOH、-CH2C(O)NHCH2CH2CRxRxOH、-CH2C(O)NHCH2CH2NRxRx或-CH2C(O)NHCH2CHFCRxRxOH;或(ii)氮雜雙環[3.2.1]辛基、氮雜螺[5.5]十一烷基、氮雜環丁烷 基、C3-6環烷基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基、二氮雜螺[3.5]壬基、嗎啉基、四氫哌喃基、八氫環戊并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基或喹寧環基,各者經0至3個R6a取代;各R6a獨立地為F、-OH、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、-(CH2)1-2OCH3、-NRxRx、-N(C2-3烷基)2、-(CH2)1-2NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-C(O)CH2NRxRx、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌啶基、異丁基哌啶基、哌嗪基或-O(哌啶基);R7為:(i)R7a、-CH2R7a、-(CH2)1-2NRxRx、-(CH2)1-2NRxC(O)CH2NRxRx、-C(O)R7a、-C(O)CH(NH2)R7a、-C(O)(CH2)1-3NH2、-C(O)CH(NH2)(C1-4烷基)、-C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)OH、-C(O)CH(NH2)(CH2)2-4NH2或-C(O)CH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH2;或(ii)經一個選自以下之取代基取代之C3-6環烷基:-NRx(CH2)2-3NRxRx、-NH(CH2)2-3NHCH3、-NH(甲基哌啶基)、-NH(CH2)2-3(嗎啉基)、二甲胺基哌啶基及哌嗪基,其經一個選自C1-4烷基、-C(O)CH3、-(CH2)1-2OCH3、-CH2(甲基苯基)、-(CH2)2-3(吡咯啶基)、C3-6環烷基、吡啶基及甲基哌啶基之取代基取代;R7b為:(i)-OH、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C1-2胺基烷基、-(CH2)2-3C≡CH、-(CRxRx)1-2O(C1-2烷基)、-(CH2)1-3S(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)0-3NRxRy、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRyRy、-NRx(C1-4 羥烷基)、-NRy(C1-2氰基烷基)、-N(C1-2氰基烷基)2、-NRx(C1-2氟烷基)、-NRx(C2-4羥基氟烷基)、-(CRxRx)1-2C(O)NRxRx、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-N((CH2)1-2C(O)NRxRx)2、-NRx(CH2)1-2S(O)2(C1-2烷基)、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-NRxCH2CH2NRxRx、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-NRx(CH2CH2S(O)2CH3)、-(CH2)1-2NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-O(CH2)1-3NRxRx、-C(O)(CRxRx)1-2NRyRy、-C(O)(CRxRx)1-2NRy(C1-4羥烷基)、-C(O)(CRxRx)1-2NRx(CH2CH2OCH3)、-S(O)2CH2CH2N(CH3)2、-(CH2)1-2R7d、-NRxR7d、-NRx((CH2)1-2R7d)、-NR7dR7d、-N((CH2)1-2R7d)2、-OR7d、-C(O)R7d、-C(O)(CRxRx)1-2R7d或-C(O)(CRxRx)1-2NRxR7d;或(ii)氮雜環庚烷基、氮雜環丁烷基、C3-6環烷基、二氮雜環庚烷基、二側氧基四氫硫哌喃基、二側氧基硫代嗎啉基、嗎啉基、氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氧雜氮雜螺[4.3]辛基、氧雜環丁烷基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶酮基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫哌喃基或噻二唑基,各者經0至1個R8a及0至3個R8b取代;各R7c獨立地為F、-CH3或-CH2CN;R7d為氮雜螺[3.5]壬基、氮雜環丁烷基、雙環[1.1.1]戊基、C3-6環烷基、二側氧基硫雜氮雜螺[3.3]庚基、嗎啉基、氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氧雜氮雜螺[4.3]辛基、氧雜氮雜螺[4.4]壬基、氧雜環丁烷基、苯基、哌啶基、吡唑基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、噻二唑基或三唑基,各者經0至2個獨立地選自F、-OH、C1-3烷基、C1-2 羥烷基、C1-2烷氧基、-NRxRx、-C(O)CH3、-S(O)2CH3、甲基哌啶基、甲基吡咯啶基、四甲基哌啶基、-OCH2CH2(吡咯啶基)及-OCH2CH2NHCH2CH3之取代基,及0至4個選自-CH3之取代基取代;R8為H或C1-2烷基;或R7及R8與其所連接之氮原子一起形成選自以下之雜環:氮雜環丁烷基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基、二氮雜雙環[2.2.2]辛基、二氮雜雙環[3.1.1]庚基、二氮雜雙環[3.2.1]辛基、氮雜螺[3.3]庚基、二氮雜螺[2.5]辛基、二氮雜螺[3.3]庚基、二氮雜環庚酮基、二氮雜環庚烷基、二氮雜螺[3.5]壬基、二氮雜螺[5.5]十一烷基、咪唑基、咪唑啶酮基、八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、氧雜二氮雜雙環[3.3.1]壬基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、吡咯啶酮基、吡咯啶基及吡咯基,其中該雜環經0至1個R7b及0至2個R7c取代;R8a為-OH、C1-4烷基、C1-3氟烷基、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)、C1-2烷氧基、-C(O)(C1-2烷基)、-C(O)O(C1-2烷基)、-CH2(C3-6環烷基)、-(CH2)1-2(甲基苯基)、-(CH2)1-3(吡咯啶基)、-(CH2)1-2(甲基吡唑基)、-(CH2)1-2(苯硫基)、-NRxRx、C3-6環烷基、甲基哌啶基或吡啶基;各R8b獨立地為F或-CH3;R9為C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-5羥烷基、C2-5羥基氟烷基、C1-2胺基烷基、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)、-(CH2)1-3N(CH3)2、-(CH2)1-2C(O)NH2、-(CH2)1-2S(O)2OH、-(CH2)1-2CRxRxNHS(O)2CH3或-(CH2)0-3R9a;R9a為C5-7環烷基、呋喃基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯啶基、喹寧環基、噻唑基或八氫環戊并[c]吡咯基,各者 經0至2個獨立地選自以下之取代基取代:-OH、C1-3烷基、-NRxRx、氧雜環丁烷基、苯基、哌嗪基、哌啶基及吡咯啶基;R10為H、C1-3烷基、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)或C3-6環烷基;或R9及R10與其所連接之氮原子一起形成選自以下之雜環:氮雜雙環[3.1.1]庚基、氮雜螺[5.5]十一烷基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基、二氮雜雙環[3.1.1]庚基、二氮雜雙環[3.2.0]庚基、二氮雜螺[3.5]壬基、二氮雜螺[4.4]壬基、二氮雜螺[4.5]癸基、二氮雜環庚烷基、吲哚啉基、嗎啉基、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基及吡咯啶基,各者經0至3個R10a取代;各R10a獨立地為C1-3烷基、C1-3羥烷基、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)、-(CH2)1-2NRxRx、-CH2C(O)NRxRx、-CH2(甲基三唑基)、-CH2CH2(苯基)、-CH2CH2(嗎啉基)、-C(O)(C1-2烷基)、-C(O)NH2、-C(O)N(C1-2烷基)2、-C(O)CH2NRxRx、-NRxRx、-NHC(O)(C1-2烷基)、-C(O)(呋喃基)、-O(哌啶基)、-C(O)CH2(二乙基胺甲醯基哌啶基)、甲基哌嗪基、哌啶基、甲基哌啶基、二乙基胺甲醯基哌啶基、異丙基哌啶基、吡啶基、三氟甲基吡啶基、嘧啶基或二氫苯并[d]咪唑酮基;R11為氮雜環丁烷基、氮雜螺[3.5]壬基、二氧離子基硫代嗎啉基、六氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基或吡咯啶基,各者經0至3個獨立地選自以下之取代基取代:F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-2胺基烷基、-CH2(甲基氧雜環丁烷基)、-CH2(三唑基)、-CH2(苯基)、-C(O)CH2NRxRx、-CH2CRxRxOH、-CH2C(O)NRxRx、-CH2CH2S(O)2(C1-3烷基)、-CH2CH2S(O)(C1-3烷 基)、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基及四氫哌喃基;各R12a獨立地為-OH、C1-4烷基、C1-3氟烷基、C1-2氰基烷基、C1-4羥烷基、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)、-CH2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)1-2NHS(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)1-2NRxRx、C1-2烷氧基、-NRyRy、-NRx(C1-3氟烷基)、-NRx((CH2CRxRx)OCH3)、-NRx(C1-2氰基烷基)、-NRxCH2NRxRx、-NRx(C1-4羥烷基)、-NRx(CH2C(O)NH2)、-NRx(OCH3)、-NRxCH2CH2S(O)2(C1-2烷基)、-NRxC(O)CH3、-NRxC(O)(C1-4氟烷基)、-NRxC(O)CRxRxNRxRx、-NRxC(O)CH2NRyRy、-NRxC(O)CH2NRx(C1-4羥烷基)、-NRxCH2C(O)NRxRx、-NRxS(O)2CH3、-C(O)(C1-5烷基)、-C(O)CH2O(C1-2烷基)、-C(O)CH2CH2O(C1-2烷基)、-C(O)(CH2)1-2NRxRx、-C(O)CHRxNRyRy、R12b、-CRxRxR12b、-C(O)R12b、-C(O)CH2NRxR12b、-C(O)NRxR12b、-NRxC(O)CRxRxR12b、-NRxR12b、-NRxCRxRxR12b、-N(CH2CN)R12b、-NRxC(O)CH2NRxR12b、-NRxC(O)CH2NRxCH2R12b、-NRxCH2C(O)NRxR12b或-OR12b;或兩個R12a與其所連接之碳原子形成C=O;R12b為氮雜環丁烷基、雙環[1.1.1]戊基、C3-6環烷基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基、二氧雜環戊烷基、二側氧基硫雜氮雜螺[3.3]庚基、二氧離子基四氫硫哌喃基、二氧離子基硫代嗎啉基、咪唑基、嗎啉基、八氫環戊并[c]吡咯基、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氧雜氮雜螺[4.3]辛基、氧雜氮雜螺[4.4]壬基、氧雜環丁 烷基、苯基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、吡啶基、吡咯啶基、喹寧環基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或三唑基,各者經0至4個獨立地選自以下之取代基取代:F、Cl、-OH、C1-3烷基、C1-2羥烷基、C1-2烷氧基、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)、-NRxRx、-C(O)NRxRx及-CH2S(O)2(C1-2烷基);各R14a獨立地為:(i)H、F、Cl、-OH、C1-5烷基、C1-2氟烷基、C1-2羥烷基、-(CH2)0-2OCH3、-CHRxNRx(C1-5烷基)、-CHRxNRx(C1-2氰基烷基)、-CHRxNRx((CH2)1-2OCH3)、-CHRxN((CH2)1-2OCH3)2、-CH2NRx(CH2C≡CRx)、-CH2NRxCH2CH2NRxRx、-(CH2)1-3CRxRxNRxRx、-CH(NH2)(CH2)3-4NRxRx、-CH2NRx(CH2)1-2O(C1-3烷基)、-CH2NRx(CH2)1-2O(CH2)1-2OH、-CH2NH(CH2)1-2S(O)2OH、-CH2C(O)NRxRx、-NRxRy、-NRx(CH2)2-3NRxRx、-NRxC(O)(C1-2烷基)、-NRxC(O)(C1-2氟烷基)、-NRxC(O)O(C1-3烷基)、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-NRxCH2C(O)CH2NRxRx、-C(O)(C1-2烷基)、-C(O)CH2CRxRxOH、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)NRxRx、-C(O)NRx(CH2CN)、-C(O)NRx(CRxRx)2-3NRxRx、-C(O)N(CH2CH3)(CRxRx)2-3NRxRx、-C(O)NRxCH2C(O)NRxRx、-C(O)NRxCH2CH2NRxC(O)CH3、-O(CRxRx)2-3NRxRx、-S(O)2NRxRx或-C(O)CH2S(O)2(C1-2烷基);(ii)8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、氮雜螺[3.5]壬基、氮雜環丁烷基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、環戊基、環己基、二氮雜環庚烷 基、嗎啉基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯啶酮基、喹啉基、喹寧環基、四氫異喹啉基、四氫吡啶基或噻唑啶基,各者經0至2個獨立地選自以下之取代基取代:C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-4羥烷基、-NRxRx、-(CH2)1-2NRxRx、-C(O)(C1-2烷基)、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)O(C1-3烷基)、-CH2C(O)NRxRx、C3-6環烷基、-CH2(苯基)、-CH2(吡咯基)、-CH2(嗎啉基)、-CH2(甲基哌嗪基)、-CH2(苯硫基)、甲基哌啶基、異丁基哌啶基及吡啶基;或(iii)-L3-R14c;各R14b為F、-CH3或-OCH3;L3為-(CRxRx)1-3-、-CH(NH2)-、-CRxRxNH-、-C(O)-、-C(O)NRx(CH2)0-4-、-NRx-、-NRxC(O)-、-NRxCH2-、-NRxCH2C(O)-、-O-或-O(CH2)1-2-;且R14c為金剛烷基、氮雜環丁烷基、C3-6環烷基、二氮雜環庚烷基、咪唑基、吲哚基、嗎啉基、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、苯基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡咯啶酮基、吡咯啶基或四唑基,各者經0至1個選自以下之取代基取代:F、-OH、C1-4烷基、C1-3羥烷基、-NRxRy、-NRxC(O)CH3、-C(O)(C1-2烷基)、-C(O)NRxRx、-C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)(四氫呋喃基)、-C(O)O(C1-2烷基)、-CH2C(O)NRxRy、嗎啉基、甲基哌啶基、吡嗪基、吡啶基及吡咯啶基。
- 如請求項1之化合物、其N-氧化物或醫藥上可接受之鹽,其中: A為:(i)-O-L1-R6;(ii)-NR7R8;(iii)-L2-C(O)NR9R10;(iv)-CHRxR11、-CH2CH2R11、-CH2NH2、-CH2NHC(O)R11、-CH2NHC(O)CH2CH2(哌啶基)、-CH2NHC(O)OCH2(哌啶基)或-CH2NHC(O)CH2CH2N(CH3)2;(v)-CHR12R13,其中R12及R13與其所連接之碳原子一起形成選自以下之環狀基團:氮雜雙環[4.1.1]辛基、氮雜環庚烷基、氮雜環丁烷基、C3-6環烷基、氮雜螺[3.3]庚基、二氮雜螺[4.5]癸酮基、嗎啉基、八氫環戊并[c]吡咯基、哌啶基、吡咯啶基及喹寧環基,各者經0至3個R12a取代;(vi)-CH=CH(哌啶基);或(vii)選自以下之芳族基團:[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑基、吲唑基、異喹啉基、噁二唑基、噁唑基、苯基、吡嗪基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑基、嗒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉酮基、喹啉基、喹噁啉基、四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基、四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪基、四氫異喹啉基、四氫噻唑并[5,4-c]吡啶基、四氫噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻二唑基、噻唑基、硫代噁二唑基及三唑基,各者經0至2個R14a及0至3個R14b取代;L1為鍵、-CH2、-CH2CH2-、-CH2C(O)-、-CH2C(O)NH-、-CH2C(O)N(CH3)-、-CH2C(O)NHCH2-或-CH2C(O)NHCH2CH2-; L2為鍵、-CH(CH3)、-C(CH3)2-或-CH2CH2-;R6為:(i)-CH3、-CH2C(O)NHCH2C(CH3)2OH、-CH2C(O)NHCH2CH2C(CH3)2OH、-CH2C(O)NHCH2CH2NH2或-CH2C(O)NHCH2CHFC(CH3)2OH;或(ii)氮雜雙環[3.2.1]辛基、氮雜螺[5.5]十一烷基、氮雜環丁烷基、環己基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基、二氮雜螺[3.5]壬基、嗎啉基、八氫環戊并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基或喹寧環基,各者經0至2個R6a取代;各R6a獨立地為F、-OH、-CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH(CH3)OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-NH2、-N(CH3)2、-N(CH2CH2CH3)2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2C(O)N(CH3)2、-C(O)CH2N(CH3)2、氧雜環丁烷基、四氫哌喃基、哌啶基、異丁基哌啶基或-O(哌啶基);R7為:(i)-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHC(O)CH2N(CH3)2、-CH2(異丙基氮雜螺[3.5]壬基)、-CH2(甲基吡咯啶基)、-C(O)(CH2)1-3NH2、-C(O)CH(NH2)CH2CH2CH3、-C(O)CH(NH2)CH2CH(CH3)2、-C(O)CH(NH2)CH(CH3)CH2CH3、-C(O)CH(NH2)CH2CH2C(O)OH、-C(O)CH(NH2)(CH2)3-4NH2、-C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)NH2、-C(O)CH(NH2)(環己基)、- C(O)CH(NH2)(苯基)、-C(O)(胺基環己基)、-C(O)(嗎啉基)、-C(O)(吡咯啶基)、五甲基哌啶基、甲基哌啶基-哌啶基、甲基吡咯啶基-吡咯啶基或經-OCH2CH2(吡咯啶基)或-OCH2CH2NHCH2CH3取代之苯基;或(ii)經以下取代之環己基:-NRx(CH2)2-3N(CH3)2、-NHCH2CH2NHCH3、-NH(甲基哌啶基)、-NH(CH2)2-3(嗎啉基)、二甲胺基哌啶基或哌嗪基,其經-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-C(O)CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2(甲基苯基)、-(CH2)2-3(吡咯啶基)、環戊基、吡啶基或甲基哌啶基取代;R7b為:(i)-OH、C1-6烷基、C3-4氟烷基、C3-4羥烷基、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH2CH2CH2C≡CH、-(CRxRx)1-2OCH3、-(CH2)2-3S(O)2CH3、-(CH2)1-2NRxRx、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRyRy、-NRx(C1-4羥烷基)、-NH(CH2CH2OCH3)、-NRy(C1-2氰基烷基)、-N(CH2CH2CN)2、-NRx(C1-2氟烷基)、-NRx(C2-4羥基氟烷基)、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-N((CH2)1-2C(O)NRxRx)2、-NRx(CH2)1-2S(O)2(C1-2烷基)、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-NRxCH2CH2N(CH3)2、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-NRx(CH2CH2S(O)2CH3)、-OCH2CH2N(CH3)2、-C(O)(CRxRx)1-2NRyRy、-C(O)(CRxRx)1-2NRy(C1-4羥烷基)、-C(O)(CRxRx)1-2NRx(CH2CH2OCH3)、-S(O)2CH2CH2N(CH3)2、-(CH2)1-2R7d、-NRxR7d、-NRx((CH2)1-2R7d)、-NR7dR7d、-N((CH2)1-2R7d)2、-OR7d、-C(O)R7d、-C(O)(CRxRx)1-2R7d或-C(O)(CRxRx)1-2 NRxR7d;或(ii)氮雜環庚烷基、氮雜環丁烷基、環丁基、環己基、二氮雜環庚烷基、二側氧基四氫硫哌喃基、二側氧基硫代嗎啉基、嗎啉基、氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氧雜氮雜螺[4.3]辛基、氧雜環丁烷基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶酮基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫哌喃基或噻二唑基,各者經0至1個R8a及0至3個R8b取代;各R7c獨立地為-CH3或-CH2CN;R7d為氮雜螺[3.5]壬基、氮雜環丁烷基、雙環[1.1.1]戊基、C3-6環烷基、二側氧基硫雜氮雜螺[3.3]庚基、嗎啉基、氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氧雜氮雜螺[4.3]辛基、氧雜氮雜螺[4.4]壬基、氧雜環丁烷基、苯基、哌啶基、吡唑基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、噻二唑基或三唑基,各者經0至2個選自F、-OH、C1-3烷基、-CH2OH、-OCH3、-NRxRx、-C(O)CH3、-S(O)2CH3、甲基哌啶基、甲基吡咯啶基、四甲基哌啶基、-OCH2CH2(吡咯啶基)及-OCH2CH2NHCH2CH3之取代基,及0至4個選自-CH3之取代基取代;R8為H、-CH3或-CH2CH3;或R7及R8與其所連接之氮原子一起形成選自以下之雜環:氮雜環丁烷基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基、二氮雜雙環[2.2.2]辛基、二氮雜雙環[3.1.1]庚基、二氮雜雙環[3.2.1]辛基、氮雜螺[3.3]庚基、二氮雜螺[2.5]辛基、二氮雜螺[3.3]庚基、二氮雜環庚酮基、二氮雜環庚烷基、二氮雜螺[3.5]壬基、二氮雜螺[5.5]十一烷基、咪唑啶酮基、八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、氧雜二氮雜雙環[3.3.1]壬基、哌嗪 基、哌嗪酮基、哌啶基、吡咯啶酮基及吡咯啶基,其中該雜環經0至1個R7b及0至2個R7c取代;R8a為-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CF3、-OCH3、-C(O)CH3、-C(O)OCH3、-CH2(環丙基)、-CH2(甲基苯基)、-(CH2)2-3(吡咯啶基)、-CH2(甲基吡唑基)、-CH2(苯硫基)、-NRxRx、環戊基、甲基哌啶基或吡啶基;各R8b為-CH3;R9為-CH3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2CH2OH、-CH2CHFC(CH3)2OH、-CH2CH2C(CH3)2OH、-CH(CH2OH)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2NH2、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2C(O)NH2、-CH2S(O)2OH、-CH2CH2C(CH3)2NHS(O)2CH3或-(CH2)0-3R9a;R9a為環己基、環庚基、呋喃基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯啶基、喹寧環基、噻唑基或八氫環戊并[c]吡咯基,各者經0至2個獨立地選自以下之取代基取代:-OH、C1-3烷基、-NH2、-N(CH3)2、氧雜環丁烷基、苯基、哌嗪基、哌啶基及吡咯啶基;R10為H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OCH3或環丙基;或R9及R10與其所連接之氮原子一起形成選自以下之雜環:氮雜雙 環[3.1.1]庚基、氮雜螺[5.5]十一烷基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基、二氮雜雙環[3.1.1]庚基、二氮雜雙環[3.2.0]庚基、二氮雜螺[3.5]壬基、二氮雜螺[4.4]壬基、二氮雜螺[4.5]癸基、二氮雜環庚烷基、吲哚啉基、嗎啉基、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基及吡咯啶基,各者經0至2個R10a取代;各R10a獨立地為-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NH(CH3)、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2(甲基三唑基)、-CH2CH2(苯基)、-CH2CH2(嗎啉基)、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)CH2NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)2、-NH2、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-C(O)(呋喃基)、-O(哌啶基)、-C(O)CH2(二乙基胺甲醯基哌啶基)、甲基哌嗪基、哌啶基、甲基哌啶基、二乙基胺甲醯基哌啶基、異丙基哌啶基、吡啶基、三氟甲基吡啶基、嘧啶基或二氫苯并[d]咪唑酮基;R11為氮雜環丁烷基、氮雜螺[3.5]壬基、二氧離子基硫代嗎啉基、六氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯啶基,各者經0至2個獨立地選自以下之取代基取代:F、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CN、-CH2(甲基氧雜環丁烷基)、-CH2(三唑基)、-CH2(苯基)、-C(O)CH2N(CH3)2、-CH2C(CH3)2OH、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2CH2S(O)CH3、氧雜環 丁烷基及四氫哌喃基;各R12a獨立地為-OH、-CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CH2CF3、-CH2CN、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2C(O)NH2、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2CH2NHS(O)2CH3、-CH2NRxRx、-CH2CH2NH(CH3)、-OCH3、-NRxRy、-NRx(C2-4氟烷基)、-NRx(CH2CRxRxH2OCH3)、-NH(CH2CN)、-N(CH3)CH2N(CH3)2、-NH(CH2C(CH3)2OH)、-NRx(CH2C(O)NH2)、-N(CH3)(OCH3)、-NRxCH2CH2S(O)2CH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CF3、-NHC(O)CHRxNH(CH3)、-NRxC(O)CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH3)、-NHC(O)CH2N(CH2CH3)2、-NHC(O)CH2NH(CH2C(CH3)2OH)、-NHCH2C(O)NRx(CH3)、-NHS(O)2CH3、-C(O)C(CH3)3、-C(O)CH(CH2CH3)2、-C(O)CH2OCH3、-C(O)CH2CH2OCH3、-C(O)CH2NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)CH2CH2N(CH3)2、-C(O)CH(CH3)NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)(CH2CH3)、-C(O)CH2N(CH2CH3)2、R12b、-CH2R12b、-C(O)R12b、-C(O)CH2R12b、-C(O)CH2NHR12b、-C(O)NRxR12b、-NRxC(O)CH2R12b、-NRyR12b、-NRxCH2R12b、-N(CH2CN)R12b、-NHC(O)CH2NRxR12b、-NHC(O)CH2NRxCH2R12b、-NHCH2C(O)NHR12b或-OR12b;或兩個R12a與其所連接之碳原子形成C=O;R12b為氮雜環丁烷基、雙環[1.1.1]戊基、環丙基、二氮雜雙環 [2.2.1]庚基、二氧雜環戊烷基、二側氧基硫雜氮雜螺[3.3]庚基、二氧離子基四氫硫哌喃基、二氧離子基硫代嗎啉基、咪唑基、嗎啉基、八氫環戊并[c]吡咯基、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氧雜氮雜螺[4.3]辛基、氧雜氮雜螺[4.4]壬基、氧雜環丁烷基、苯基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、吡啶基、吡咯啶基、喹寧環基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或三唑基,各者經0至4個獨立地選自以下之取代基取代:F、-OH、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-OCH3、-CH2CH2OCH3、-NRxRx、-C(O)NH2、-C(O)N(CH3)2及-CH2S(O)2CH3;各R14a獨立地為:(i)H、F、Cl、-OH、-CH3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH2C(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-CH2OH、-OCH3、-CH2CH2OCH3、-CHRxNRx(CH3)、-CH2N(CH3)(CH(CH3)2)、-CH2NH(CH2C(CH3)3)、-CH2NH(CH2CN)、-CH2N(CH3)(CH2CH2OCH3)、-CH2N(CH2CH2OCH3)2、-CH2NRx(CH2C≡CH)、-CH2NHCH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2NRx(CH3)、-CH2CRx(CH3)NH2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH(NH2)(CH2)3-4NH2、-CH2NHCH2CH2O(C1-3烷基)、-CH2NHCH2CH2OCH2CH2OH、-CH2NHCH2CH2S(O)2OH、-CH2C(O)NRx(CH3)、-NRxRx、-NH(CH(CH3)2)、-NHCH2CH2NH(CH3)、-NHCH2CH2CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CF3、- NHC(O)OC(CH3)3、-NHC(O)CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH2CH2N(CH3)2、-NHCH2C(O)CH2NH(CH3)、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH(CH3)OH、-C(O)CH2NRx(CH3)、-C(O)NRxRx、-C(O)NH(CH2CN)、-C(O)NHCH2CH2CH2NRxRx、-C(O)NHCH2CH(CH3)CH2NH2、-C(O)NHCH2C(O)NH2、-C(O)N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2、-C(O)N(CH2CH3)CH2CH2N(CH3)2、-OCH2CH2CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH2CH2NHC(O)CH3、-S(O)2NH2或-C(O)CH2S(O)2CH3;(ii)8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、氮雜螺[3.5]壬基、氮雜環丁烷基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、環戊基、環己基、二氮雜環庚烷基、嗎啉基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯啶酮基、喹啉基、喹寧環基、四氫異喹啉基、四氫吡啶基或噻唑啶基,各者經0至2個獨立地選自以下之取代基取代:-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH(CH3)OH、-NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2NH(CH3)、-C(O)CH3、-C(O)CH2NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)O(C(CH3)3)、-CH2C(O)NRx(CH3)、環丁基、環戊基、-CH2(苯基)、-CH2(吡咯基)、-CH2(嗎啉基)、-CH2(甲基哌嗪基)、-CH2(苯硫基)、甲基哌啶基、異丁基哌啶基及吡啶基;或(iii)-L3-R14c;各R14b為-CH3; L3為-(CH2)1-3-、-CH(CH3)-、-CH(NH2)-、-CH2NH-、-C(O)-、-C(O)NH(CH2)0-4-、-C(O)N(CH3)CH2CH2-、-NH-、-NHC(O)-、-NHCH2-、-NHCH2C(O)-、-O-或-OCH2CH2-;R14c為金剛烷基、氮雜環丁烷基、環丙基、環己基、二氮雜環庚烷基、咪唑基、吲哚基、嗎啉基、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、苯基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡咯啶酮基、吡咯啶基或四唑基,各者經0至1個選自以下之取代基取代:-OH、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)2OH、-NH2、-N(CH3)2、-NH(C(CH3)2、-NHC(O)CH3、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)(四氫呋喃基)、-C(O)OCH2CH3、-CH2C(O)NH(CH(CH3)2、嗎啉基、甲基哌啶基、吡嗪基、吡啶基及吡咯啶基;n為0或1;且P為0、1、2或3。
- 如請求項1之化合物、其N-氧化物或醫藥上可接受之鹽,其中:G為: (i); (ii); (iii)或;或 (iv)
- 如請求項1之化合物、其N-氧化物或醫藥上可接受之鹽,其中: G為;A為-CRxR12R13,其中R12及R13與其所連接之碳原子一起形成選自以下之環狀基團:環戊基及環己基,各者經0至1個R12a取代;R1為-CH(CH3)2;R12a為-NRyRy、-NRx(C1-3氟烷基)、-NRx(CH2CH2O(C1-3烷基))、-NRx(C1-2氰基烷基)、-NRxCH2NRxRx、-NRx(C1-4羥烷基)、-NRx(CH2C(O)NRxRx)、-CRxRxR12b、-NRxR12b或-NRxCRxRxR12b; 且R12b為環丙基、環戊基、二側氧基四氫硫呋喃基、二氧離子基四氫硫哌喃基、嗎啉基、氧雜氮雜螺[3.3]庚基、噁唑基、氧雜環丁烷基、苯基、哌啶基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或三唑基,各者經1至4個獨立地選自以下之取代基取代:F、-CN、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2CH2OH、C1-2氰基烷基、-OCH3、-CH2C(O)NH(CH3)、-C(O)NRxRx、-S(O)2CH3及-CH2S(O)2CH3。
- 如請求項1之化合物、其N-氧化物或醫藥上可接受之鹽,其中該化合物係選自:1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)氮雜環丁-3-胺(1)、6-(3-異丙基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(2)、1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-2-(二甲胺基)乙-1-酮(3)、4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)環己-1- 胺(4)、2-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(1'-異丁基-[1,4'-聯哌啶]-4-基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(5)、N-(2-(二甲胺基)乙基)-N-乙基-3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲醯胺(6)、3-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環戊-1-酮(7至9)、2-((3-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環戊基)胺基)-N-甲基乙醯胺(10)、6-(6-氟-3-異丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(11)、1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N,N-二甲基氮雜環丁-3-胺(12)、1-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N,N-二甲基氮雜環丁-3-胺(13)、1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮雜環丁-3-胺(14)、N-(1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮雜環丁烷-3-基)-2-(二甲胺基)乙醯胺(15)、1-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮雜環丁-3-胺(16)、2-(二甲胺基)-N-(1-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮雜環丁烷-3-基)乙醯胺(17)、2-((1-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-N,N-二甲基乙醯胺(18、27)、N-(1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮雜環丁烷-3-基)-2-(二甲胺基)-N-甲基乙醯胺(19、25)、1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5- 基)-N-甲基氮雜環丁-3-胺(20、23)、2-((1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮雜環丁烷-3-基)(甲基)胺基)-N,N-二甲基乙醯胺(21)、2-((1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-N,N-二甲基乙醯胺(22、26)、1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)氮雜環丁-3-胺(24)、2-(二甲胺基)-N-(1-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮雜環丁烷-3-基)-N-甲基乙醯胺(28)、1-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)氮雜環丁-3-胺(29)、1-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)氮雜環丁-3-胺(30)、1-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基氮雜環丁-3-胺(31)、1-(3-異丙基-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮雜環丁-3-胺(32、35)、1-(3-異丙基-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)氮雜環丁-3-胺(33、36)、2-((1-(3-異丙基-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-N,N-二甲基乙醯胺(34、37)、1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮雜環丁-3-醇(38)、4-(1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮雜環丁烷-3-基)嗎啉(39)、1-(1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基- 1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-醇(40)、4-(1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮雜環丁烷-3-基)硫代嗎啉1,1-二氧化物(41)、4-(1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酸甲酯(42)、6-(3-異丙基-5-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(43)、2-(2-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)-N,N-二甲基乙醯胺(44)、6-(3-異丙基-5-(7-(2-(甲基磺醯基)乙基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(45)、6-(3-異丙基-5-(7-異丙基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(46)、6-(3-異丙基-5-(7-(氧雜環丁烷-3-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(47)、N,N-雙((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-胺(48)、1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-胺(49)、1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-胺(50)、2,2'-((1-(3-異丙基-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氮烷二基)二乙腈(51)、2,2'-((1-(3-異丙基-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氮烷二基)二乙腈(52至53)、2,2'-((1-(3-異丙基-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3- 基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氮烷二基)雙(N,N-二甲基乙醯胺)(54)、1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-胺(55)、N-((1,2,3-噻二唑-4-基)甲基)-1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-胺(56)、N-環丁基-1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-胺(57)、N-(環丙基甲基)-1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基哌啶-4-胺(58)、N-環丁基-1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基哌啶-4-胺(59)、1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基-N-(嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-胺(60)、N-((4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基哌啶-4-胺(61)、1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)哌啶-4-胺(62)、1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基-N-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)哌啶-4-胺(63、68)、1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基-N-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-4-胺(64)、1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基-N-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-胺(65)、1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N- 乙基-N-甲基哌啶-4-胺(66)、1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-N-甲基哌啶-4-胺(67)、N-((4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-胺(69)、1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N,N-二乙基哌啶-4-胺(70)、N,N-雙((4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-胺(71)、1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-4-胺(72)、1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N,N-雙((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-胺(73、76)、1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N,N-雙((2-甲基嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-胺(74)、1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N,N-雙((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-4-胺(75)、N-((1,2,3-噻二唑-4-基)甲基)-1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基哌啶-4-胺(77)、1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基-N-(嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-胺(78)、(6-(5-(4-胺基哌啶-1-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(79)、(6-(3-異丙基-5-(4-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)哌啶-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(80)、(6-(3-異丙基-5-(4-(氧雜 環丁烷-3-基胺基)哌啶-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(81)、(6-(3-異丙基-5-(4-(((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)胺基)哌啶-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(82)、2-((1-(2-(8-(羥甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)胺基)乙腈(83)、2-((1-(2-(8-(羥甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)胺基)-N,N-二甲基乙醯胺(84至85)、1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-3-胺(86)、1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)哌啶-3-胺(87)、6-(3-異丙基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(88)、6-(3-異丙基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(89)、2-(二甲胺基)-1-(4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(90)、6-(3-異丙基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(91)、6-(3-異丙基-5-(4-異丙基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(92)、6-(3-異丙基-5-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(93)、2-(4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)乙腈(94)、6-(3-異丙基-5-(4-(2-(甲基磺醯基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(95)、6- (3-異丙基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(96)、6-(3-異丙基-5-(4-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(97)、1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-3-(二甲胺基)丙-1-酮(98)、3-(二甲胺基)-1-(4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)丙-1-酮(99)、6-(3-異丙基-5-(4-異丙基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(100)、6-(3-異丙基-5-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(101)、6-(3-異丙基-5-(4-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(102)、6-(3-異丙基-5-(4-(四氫呋喃-3-基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(103)、6-(3-異丙基-5-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(104)、1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-2-醇(105)、1-(4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-2-醇(106)、6-(3-異丙基-5-(4-((四氫呋喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(107)、6-(5-(4-環丁基哌嗪-1-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(108)、6-(5-(4-異丁基哌嗪-1-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧 基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(109)、6-(5-(4-異戊基哌嗪-1-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(110)、6-(3-異丙基-5-(4-新戊基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(111)、6-(3-異丙基-5-(4-(1-甲氧基丙-2-基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(112)、4-(4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)環己-1-醇(113)、6-(5-(4-(3,3-二甲基丁基)哌嗪-1-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(114)、6-(5-(4-丁基哌嗪-1-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(115)、6-(3-異丙基-5-(4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(116)、2-(4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)丙-1-醇(117)、3-(4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)丁-1-醇(118)、6-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(119)、6-(5-(4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(120)、1-(4-(4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(121)、5-(3-異丙基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(122)、2-(二甲胺基)-1-(4-(3-異丙基-2-(7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(123)、3-(二甲胺基)-1-(4-(3-異丙基-2-(7-甲 基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)丙-1-酮(124)、5-(3-異丙基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(125)、5-(3-異丙基-5-(4-異丙基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(125)、5-(3-異丙基-5-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(127)、2-(4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺(128)、6-(3-異丙基-5-(4-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(129)、2-(4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)乙醯胺(130)、6-(3-異丙基-5-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(131)、6-(3-異丙基-5-(4-(3-(甲基磺醯基)丙基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(132)、4-(4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)四氫-2H-硫哌喃1,1-二氧化物(133)、N-(2-(4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)乙基)甲磺醯胺(134)、6-(3-異丙基-5-(4-(4,4,4-三氟丁基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(135)、3-(4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基丙醯胺(136)、3-(4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)丙醯胺(137)、2-(4-(3-異丙基- 2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-N-甲基乙醯胺(138)、1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-2-酮(139)、1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-2-酮(140)、2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-側氧基哌嗪-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺(141)、1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-甲基哌嗪-2-酮(142)、1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-2-嗎啉基乙-1-酮(143)、2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺(144)、1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-2-(吡咯啶-1-基)乙-1-酮(145)、2-(氮雜環丁烷-1-基)-1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(146)、6-(3-異丙基-5-(4-(3-(甲基磺醯基)丙基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(147)、3-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)丙腈(148)、3-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)丙醯胺(149)、4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-2-酮(150)、2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并 [3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基乙-1-胺(151)、(S)-6-(3-異丙基-5-(2-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(152)、(R)-6-(3-異丙基-5-(2-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(153)、4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-1-(2-嗎啉基乙基)哌嗪-2酮(154-155)、2-(環丁基胺基)-1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(156)、1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-2-(異丙基胺基)乙-1-酮(157)、1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-2-((2-羥乙基)胺基)乙-1-酮(158)、1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲氧基乙基)胺基)乙-1-酮(159)、1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)乙-1-酮(160)、2-((環丙基甲基)胺基)-1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(161)、6-(5-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(162)、2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺(163)、1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-胺(164)、1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并 [1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)吡咯啶-3-胺(165)、3-((4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)(甲基)胺基)丙腈(166、175)、N-異丙基-4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己-1-胺(167、193)、N-異丙基-4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基環己-1-胺(168、170)、2-((4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)(甲基)胺基)乙-1-醇(169、191)、N-環丙基-4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基環己-1-胺(171至172)、(S)-(1-(4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)吡咯啶-2-基)甲醇(173、197)、6-(3-異丙基-5-(4-(吡咯啶-1-基)環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(174、192、195、199)、4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己-1-酮(176)、4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N,N-二甲基環己-1-胺(177、179、187)、N-(4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)氧雜環丁-3-胺(178、180、186)、2-((4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)胺基)-N,N-二甲基乙醯胺(181、231至232)、2-((4-(3-異丙基-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)胺基)-N,N-二甲基乙醯胺(182至 183)、N-(4-(3-異丙基-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)氧雜環丁-3-胺(184至185)、4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基環己-1-胺(188至189)、4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)環己-1-胺(190、196)、4-(4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)嗎啉(194)、4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基環己-1-胺(198)、2-((4-(3-異丙基-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)(甲基)胺基)-N,N-二甲基乙醯胺(200至201)、4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)環己-1-胺(202至203)、4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(噁唑-5-基甲基)環己-1-胺(204、206)、4-(3-異丙基-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)環己-1-胺(205、207)、4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基-N-(嘧啶-2-基甲基)環己-1-胺(208至209)、2-((4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)(甲基)胺基)-N-甲基乙醯胺(210、227至228)、2-((4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)(甲基)胺基)-N,N-二甲基乙醯胺(211、226)、2-((4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并 [3,2-b]吡啶-5-基)環己基)(甲基)胺基)乙醯胺(212、225)、2-((4-(3-異丙基-2-(8-(甲氧基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)胺基)-N,N-二甲基乙醯胺(213、230)、N-(4-(3-異丙基-2-(8-(甲氧基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)氧雜環丁-3-胺(214、229)、(6-(3-異丙基-5-(4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(215、220)、2-((4-(2-(8-(羥甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)胺基)-N,N-二甲基乙醯胺(216、222)、(6-(3-異丙基-5-(4-(((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)胺基)環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(217)、(6-(5-(4-(((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺基)環己基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(218、221)、4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)環己-1-胺(219)、4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)環己-1-胺(223)、N-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)氧雜環丁-3-胺(233至234)、(6-(3-異丙基-5-(4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(235)、4-(3-異丙基-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)環己-1-胺(236、238)、N-環丙基-N-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)氧雜環丁-3-胺(237、 239)、N-(4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)-N-甲基氧雜環丁-3-胺(240)、4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)乙基)環己-1-胺(241至242)、N-環丙基-4-(3-異丙基-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己-1-胺(243)、6-(4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(244)、6-(4-(3-異丙基-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(245)、(6-(3-異丙基-5-(4-(甲基(氧雜環丁烷-3-基)胺基)環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(246、252)、4-(3-異丙基-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(2-(甲基磺醯基)乙基)環己-1-胺(247、251)、6-(4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物(248)、5-(3-異丙基-5-(4-(甲基(氧雜環丁烷-3-基)胺基)環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮(249、254)、5-(3-異丙基-5-(4-(甲基(氧雜環丁烷-3-基)胺基)環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(250)、6-(4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物(253)、6-(4-(3-異丙基-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物(255至256)、2-((4-(3-異丙基-2-(1-(2-(甲基磺醯基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡 咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)胺基)-N,N-二甲基乙醯胺(257、261)、6-(4-(3-異丙基-2-(1-(2-(甲基磺醯基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(258)、4-(3-異丙基-2-(1-(2-(甲基磺醯基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)環己-1-胺(259、262)、4-(3-異丙基-2-(1-(2-(甲基磺醯基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己-1-醇(260)、2-(3-(3-異丙基-5-(4-(甲基胺基)環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙腈(263、270)、4-(3-異丙基-2-(1-(2-(甲基磺醯基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基環己-1-胺(264、269)、N-(4-(3-異丙基-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)四氫-2H-哌喃-4-胺(265、267)、N-(4-(3-異丙基-2-(1-(2-(甲基磺醯基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)四氫-2H-哌喃-4-胺(266、271)、2-(3-(3-異丙基-5-(4-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙腈(268、274)、2-((4-(2-(1-(氰基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)胺基)-N,N-二甲基乙醯胺(272、276)、2-(3-(3-異丙基-5-(4-((2-(甲基磺醯基)乙基)胺基)環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙腈(273、275)、2-((4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)(氧雜環丁烷-3-基)胺基)乙腈(277)、4-(3-異丙基-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(2-甲基-2-(甲基磺醯基)丙基)環己-1-胺 (278、285)、N-(4-(3-異丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)氧雜環丁-3-胺(279、284)、2-((4-(3-異丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)胺基)-N,N-二甲基乙醯胺(280)、6-(4-(3-異丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(281、288)、N-(4-(2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)氧雜環丁-3-胺(282、287)、6-(4-(2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(283、286)、N-(4-(2-(1-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)四氫-2H-哌喃-4-胺(289)、6-(4-(2-(1-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(290、294)、2-((4-(2-(1-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)胺基)-N,N-二甲基乙醯胺(291)、N-(4-(2-(1-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)四氫-2H-哌喃-4-胺(292)、4-(2-(1-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己-1-醇(293)、2-(3-(3-異丙基-5-(4-(甲基胺基)環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙-1-醇(295、299)、4-(3-異丙基-2-(7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基環己-1-胺(296、301)、4-(3-異丙基-2-(5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基環己-1-胺(297、300)、4-(3-異丙基-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基環己-1-胺 (302)、2-((4-(3-異丙基-2-(7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)胺基)-N,N-二甲基乙醯胺(303)、4-(3-異丙基-2-(7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(2-(甲基磺醯基)乙基)環己-1-胺(304)、N-(4-(3-異丙基-2-(7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)四氫-2H-哌喃-4-胺(305)、(6-(5-(4-((4-氟苄基)(甲基)胺基)環己基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(306)、(6-(3-異丙基-5-(4-((3,3,3-三氟丙基)胺基)環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(307至308)、N-(4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)氧雜環丁-3-胺(309、316)、N-(4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)-3-甲基氧雜環丁-3-胺(310至311)、4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)環己-1-胺(312、315)、N-乙基-4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基環己-1-胺(313)、1-((4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)胺基)-2-甲基丙-2-醇(314、321)、6-(4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(317、319)、4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己-1-胺(318、323)、N-乙基-4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并 [3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基環己-1-胺(320)、N-(2,2-二氟乙基)-4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己-1-胺(322、324)、6-(5-(4-(氮雜環丁烷-1-基)環己基)-3-異丙基-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(325至326)、4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(2-甲氧基乙基)環己-1-胺(327、335)、N-(4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)四氫呋喃-3-胺(328至329)、N-(4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)-N-甲基氧雜環丁-3-胺(330至331)、4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基-N-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)環己-1-胺(332至333)、4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基-N-新戊基環己-1-胺(334、336)、6-(5-(4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)環己基)-3-異丙基-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(337至338)、3-((4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)(甲基)胺基)丙腈(339至340)、4-(6-氟-3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)環己-1-胺(341至342)、6-(4-(6-氟-3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(343至344)、N-(4-(6-氟-3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡 啶-5-基)環己基)氧雜環丁-3-胺(345至346)、4-(6-氟-3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基環己-1-胺(347至348)、4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己-1-酮(349)、N-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)氧雜環丁-3-胺(350至351)、2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)胺基)-N,N-二甲基乙醯胺(352、354)、4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N,N-二甲基環己-1-胺(353、355至356)、4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)環己-1-胺(357、359)、4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-異丙基環己-1-胺(358、363)、6-(3-異丙基-5-(4-(吡咯啶-1-基)環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(360、407)、3-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)(甲基)胺基)丙腈(361)、4-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)嗎啉(362)、4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-異丙基-N-甲基環己-1-胺(364)、2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)(甲基)胺基)乙-1-醇(365)、3-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)(甲基)胺基)丙腈(366)、4- (2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基環己-1-胺(367、369)、2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)(甲基)胺基)-N,N-二甲基乙醯胺(368)、6-(5-(4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)環己基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(370、374)、4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(丙-2-炔-1-基)環己-1-胺(371、375)、(R)-(1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)吡咯啶-2-基)甲醇(372、377)、4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(3,3,3-三氟丙基)環己-1-胺(373、376)、(R)-(1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)吡咯啶-2-基)甲醇(377)、4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N,N-二乙基環己-1-胺(378至411)、2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)胺基)乙-1-醇(379、409)、N-環丙基-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基環己-1-胺(380、387)、6-(5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)環己基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(381、385)、4-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)硫代嗎啉1,1-二氧化物(382至383)、3-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環 己基)胺基)丙腈(384、432)、6-(5-(4-(氮雜環丁烷-1-基)環己基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(386)、4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-乙基-N-甲基環己-1-胺(388、390)、4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基環己-1-胺(389)、4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基環己-1-胺(391)、(S)-(1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)吡咯啶-2-基)甲醇(392至393)、4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基-N-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)環己-1-胺(394、402)、4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-N-甲基環己-1-胺(395、405)、N-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)-2-(二甲胺基)-N-甲基乙醯胺(396、404)、N-((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基環己-1-胺(397、399)、2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)(甲基)胺基)乙醯胺(398、406)、2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)(甲基)胺基)-N-甲基乙醯胺(400、403、420、422)、N-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)-N-甲基 氧雜環丁-3-胺(401、424、430)、2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)(甲基)胺基)-N,N-二甲基乙醯胺(408、410)、N-((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己-1-胺(412)、4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(噁唑-5-基甲基)環己-1-胺(413、416)、4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)環己-1-胺(414至415)、4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基-N-(嘧啶-2-基甲基)環己-1-胺(417至418)、4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)環己-1-胺(419)、2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)(甲基)胺基)-N-甲基乙醯胺(420)、N-環丙基-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己-1-胺(421、426)、4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(2-((三氟甲基)磺醯基)乙基)環己-1-胺(423)、4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)乙基)環己-1-胺(425、427)、3-(環丙基(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)胺基)丙腈(428、433)、4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(2-甲氧基乙基)環己-1-胺 (429、431)、3-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)胺基)丙腈(433)、1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)氮雜環丁烷-3-甲腈(434、436)、6-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(435、437)、6-((1r,4r)-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物(438)、N-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)-N-甲基乙醯胺(439至440)、2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)(氧雜環丁烷-3-基)胺基)乙腈(441)、4-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)-1-甲基哌嗪-2-酮(442、443)、2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)(氧雜環丁烷-3-基)胺基)乙-1-醇(444)、6-(3-異丙基-5-(4-(3-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-1-基)環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(445、448)、2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)胺基)乙-1-磺醯胺(446至447)、2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)(氧雜環丁烷-3-基)胺基)-N-甲基乙醯胺(449)、4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(2-(甲基磺醯基)乙基)環己-1-胺(450、452)、N-(4-(2-(7,8- 二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)四氫-2H-哌喃-4-胺(451、453)、4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(2-甲基-2-(甲基磺醯基)丙基)環己-1-胺(454至455)、2-((氰基甲基)(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)胺基)-N,N-二甲基乙醯胺(456、459)、2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)(2-(甲基磺醯基)乙基)胺基)乙腈(457至458)、4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-乙基-N-(2-(甲基磺醯基)乙基)環己-1-胺(460)、2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)(2-(甲基磺醯基)乙基)胺基)乙-1-醇(461)、2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)(乙基)胺基)-N,N-二甲基乙醯胺(462、467)、2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)(2-羥乙基)胺基)-N,N-二甲基乙醯胺(463、468)、2-(((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)胺基)甲基)四氫-2H-硫哌喃1,1-二氧化物(464)、3-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)胺基)四氫噻吩1,1-二氧化物(465)、4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己-1-胺(466至469)、3-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)胺基)四氫噻吩1,1-二氧化物 (470)、2-(((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)胺基)甲基)四氫-2H-硫哌喃1,1-二氧化物(471)、N-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)-3-甲基氧雜環丁-3-胺(472至473)、4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)環己-1-胺(474、477)、2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)胺基)乙腈(475、478)、4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基-N-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)環己-1-胺(476、479)、4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-乙基-N-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)環己-1-胺(480)、2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)胺基)乙-1-醇(481至482)、(3-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)胺基)氧雜環丁烷-3-基)甲醇(483至484)、N-(第三丁基)-2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)胺基)乙醯胺(485)、2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)胺基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基乙醯胺(486、488)、2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)胺基)-N,2-二甲基丙醯胺(487)、N-(第三丁基)-2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4] 三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)胺基)乙醯胺(489)、2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)胺基)-1-嗎啉基乙-1-酮(490)、6-(3-異丙基-5-(2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(491)、6-(3-異丙基-5-(2-異丙基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(492至493)、1-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)胺基)-N,N-二甲基環戊烷-1-甲醯胺(494、497)、2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)胺基)-N,N,2-三甲基丙醯胺(495)、2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)胺基)-2-甲基-1-嗎啉基丙-1-酮(496、498)、(3-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)(2-甲氧基乙基)胺基)氧雜環丁烷-3-基)甲醇(499至500)、2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)(甲基)胺基)乙醯胺(501)、N-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)氧雜環丁-3-胺(502至503)、N-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-氟-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)四氫-2H-哌喃-4-胺(504至505)、4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-氟-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己-1-胺(506至507)、2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-氟-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己 基)(乙基)胺基)-N,N-二甲基乙醯胺(508至509)、4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-氟-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-乙基-N-(2-(甲基磺醯基)乙基)環己-1-胺(510至511)、2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-異丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(512)、5-(3-異丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(513)、6-(3-異丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-2,4-二甲基嗒嗪-3(2H)-酮(514)、5-(3-異丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(515)、6-(3-異丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(516、518)、6-(3-異丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲基四唑并[1,5-a]吡啶(517)、5-(3-異丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮(519)、6-(3-異丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(520)、6-(3-異丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(521)、2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-異丙基-6-甲基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(522)、6-(3-異丙基-6-甲基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(523)、6-(6-氟-3-異丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(524)、6-(3-異丙基-6-甲基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(525)、2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-異丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(526)、5-(3-異丙基-5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(527)、5-(3-異丙基-5-(1-(氧雜環丁烷-3-基)哌 啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(528)、2-(4-(2-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺(529)、2-(4-(2-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-N-甲基乙醯胺(530)、5-(5-(1-(二甲基胺基乙醯基)哌啶-4-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(531)、2-(4-(3-異丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-N-甲基乙醯胺(532)、2-(4-(3-異丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺(533)、6-(3-異丙基-5-(1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(534)、6-(3-異丙基-5-(1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(535)、2-(4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-N-甲基乙醯胺(536)、2-(4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺(537)、6-(3-異丙基-5-(1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(538)、2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-N-甲基乙醯胺(539)、2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺(540)、1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(541)、5- (3-異丙基-5-(1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮(542)、5-(3-異丙基-5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮(543)、2-(4-(3-異丙基-2-(1,4,5-三甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-N-甲基乙醯胺(544)、2-(4-(3-異丙基-2-(1,4,5-三甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺(545)、5-(5-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮(546)、1-(4-(3-異丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(547)、1-(4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(548)、2-(二甲胺基)-1-(4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(549至550)、1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-2-(二甲胺基)乙-1-酮(551)、6-(3-異丙基-5-(1-(2-(甲基磺醯基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(552)、2-(4-(3-異丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)乙腈(553)、6-(3-異丙基-5-(1-(2-(甲基磺醯基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(554)、6-(3-異丙基-5-(1-(2-(甲基磺醯基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(556)、2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基- 1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)乙腈(557)、2-(4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)乙醯胺(558)、2-(4-(3-異丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)乙醯胺(559)、2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)乙醯胺(560)、3-(4-(3-異丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-1-甲基吡咯啶-2-酮(561)、3-(4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-1-甲基吡咯啶-2-酮(562)、3-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-1-甲基吡咯啶-2-酮(563)、3-氯-5-(3-異丙基-5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1,4-二甲基吡啶-2(1H)-酮(564)、2-(4-(2-(5-氯-1,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-N-甲基乙醯胺(565)、3-氯-5-(3-異丙基-5-(1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1,4-二甲基吡啶-2(1H)-酮(566)、2-(4-(2-(5-氯-1,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺(567)、3-氯-5-(3-異丙基-5-(1-丙基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1,4-二甲基吡啶-2(1H)-酮(568)、3-氯-5-(5-(1-異丁基哌啶-4-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1,4-二甲基吡啶-2(1H)-酮(569)、3-氯-5-(5-(1-(二甲基胺基乙醯基)哌啶-4-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1,4-二甲基吡啶-2(1H)-酮(570)、3-氯-5-(5-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡 啶-2-基)-1,4-二甲基吡啶-2(1H)-酮(571)、1-(4-(3-異丙基-6-甲基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(572)、6-(6-氟-3-異丙基-5-(1-(2-(甲基磺醯基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(573)、6-(6-氟-3-異丙基-5-(1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(574)、6-(3-異丙基-6-甲基-5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(575)、2-(二甲胺基)-1-(4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(576)、2-(二甲胺基)-1-(4-(6-氟-3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(577)、6-(3-異丙基-6-甲基-5-(1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(578)、6-(3-異丙基-6-甲基-5-(1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(579)、2-(4-(6-氟-3-異丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺(580)、2-(4-(3-異丙基-6-甲基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺(581)、6-(6-氟-3-異丙基-5-(1-(2-(甲基磺醯基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(582)、2-(4-(6-氟-3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺(583)、2-(4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲 基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺(584)、2-(二甲胺基)-1-(4-(6-氟-3-異丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(585)、2-(二甲胺基)-1-(4-(3-異丙基-6-甲基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(586)、1-(4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(587)、6-(6-氟-3-異丙基-5-(1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(588)、6-(3-異丙基-6-甲基-5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(589)、6-(3-異丙基-5-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(590)、6-(3-異丙基-5-((1-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(591)、6-(3-異丙基-5-((1-異丙基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(592)、6-(3-異丙基-5-((1-丙基哌啶-4-基)氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(593)、6-(3-異丙基-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(594)、6-(3-異丙基-5-((1-(四氫-2H-哌喃-4-基)氮雜環丁烷-3-基)氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(595)、6-(3-異丙基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(596)、1-(4-(((3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)甲 基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(597)、6-(3-異丙基-5-((1-異丙基哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(598)、1-(3-(((3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基丙-2-醇(599)、6-(3-異丙基-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(600)、6-(3-異丙基-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(601)、2-(4-(((3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺(602)、6-(3-異丙基-5-((1-異丙基哌啶-4-基)氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(603)、6-(3-異丙基-5-((1-(2-(甲基磺醯基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(604)、4-((3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-N,N-二丙基環己-1-胺(605、611)、6-(3-異丙基-5-((1-丙基哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(606)、6-(3-異丙基-5-((1-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-基)氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(607)、6-(3-異丙基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(608)、2-(4-((3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺(609)、4-((3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-N,N-二甲基環己-1-胺(610)、6-(3-異丙基-5-((1-異丙 基氮雜環丁烷-3-基)氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(612)、1-(4-((3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(613)、4-((3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-N,N-二甲基環己-1-胺(614)、N-(3-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環丁基)-2-(二甲胺基)-N-甲基乙醯胺(615)、3-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)環丁-1-胺(616)、3-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環丁-1-胺(617)、3-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N,N-二甲基環丁-1-胺(618至623)、2-(二甲胺基)-N-(3-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環丁基)乙醯胺(619、638)、3-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環丁-1-胺(620)、3-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)乙基)環丁-1-胺(621、636)、2-((3-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環丁基)(甲基)胺基)-N,N-二甲基乙醯胺(622)、3-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(2-(甲基磺醯基)乙基)環丁-1-胺(624)、2-(二甲胺基)-N-(3-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環丁基)-N-甲基乙醯胺(625、630)、3-(2-(7,8-二甲 基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基-N-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)環丁-1-胺(626)、2-((3-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環丁基)(甲基)胺基)-N,N-二甲基乙醯胺(627)、2-((3-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環丁基)胺基)-N-甲基乙醯胺(628)、3-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N,N-二甲基環丁-1-胺(629、639)、2-((3-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環丁基)胺基)-N-甲基乙醯胺(631)、N-(3-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環丁基)四氫-2H-哌喃-4-胺(632)、3-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N,N-雙((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)環丁-1-胺(633)、3-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(2-(甲基磺醯基)乙基)環丁-1-胺(634)、N-(3-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環丁基)四氫-2H-哌喃-4-胺(635)、3-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)環丁-1-胺(637)、3-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)乙基)環丁-1-胺(640、642)、1-((3-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環丁基)(甲基)胺基)-2-甲基丙-2-醇(641)、3-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡 咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基-N-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)環丁-1-胺(643)、N-(3-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環丁基)-2-(二甲胺基)乙醯胺(644)、2-(3-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮雜環丁烷-1-基)乙醯胺(645)、2-(3-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮雜環丁烷-1-基)乙醯胺(646)、6-(3-異丙基-5-(1-(2-(甲基磺醯基)乙基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(647、653)、6-(5-(氮雜環丁烷-3-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(648)、6-(5-(氮雜環丁烷-3-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(649)、1-(3-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮雜環丁烷-1-基)-2-(二甲胺基)乙-1-酮(650)、6-(5-(1-((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(651)、2-(二甲胺基)-1-(3-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮雜環丁烷-1-基)乙-1-酮(652)、1-(3-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基丙-2-醇(654)、6-(3-異丙基-5-(1-異丙基氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(655)、6-(3-異丙基-5-(1-異丙基氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(656)、1-(3-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶- 5-基)氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基丙-2-醇(657)、2-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-異丙基嗎啉(658)、2-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)嗎啉(659)、4-異丙基-2-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)嗎啉(660)、2-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-甲基嗎啉(661)、2-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)嗎啉(662)、1-(2-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)嗎啉基)-2-(二甲胺基)乙-1-酮(663)、2-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)嗎啉(664)、5-(3-異丙基-5-(4-甲基嗎啉-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(665)、2-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)嗎啉(666、671、676)、5-(3-異丙基-5-(4-(氧雜環丁烷-3-基)嗎啉-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(667)、2-(二甲胺基)-1-(2-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)嗎啉基)乙-1-酮(668)、5-(3-異丙基-5-(嗎啉-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(669、675、679)、2-(2-(2-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)嗎啉基)乙腈(670)、3-(二甲胺基)-1-(2-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)嗎啉基)丙-1-酮(672)、2-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)- 3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-甲基嗎啉(673)、2-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-(2-(甲基磺醯基)乙基)嗎啉(674)、5-(5-(4-(二甲基胺基乙醯基)嗎啉-2-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(677)、5-(3-異丙基-5-(4-異丙基嗎啉-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(678)、6-(3-異丙基-5-(哌嗪-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(680)、6-(3-異丙基-5-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(681)、6-(3-異丙基-5-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(682)、2-(3-(2-(3-異丙基-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)氮雜環丁烷-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺(683)、3-異丙基-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(2-(1-(2-(甲基磺醯基)乙基)氮雜環丁烷-3-基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(684)、1-(3-(2-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)氮雜環丁烷-1-基)-2-(二甲胺基)乙-1-酮(685)、6-(3-異丙基-5-(2-(1-(氧雜環丁烷-3-基)氮雜環丁烷-3-基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(686至687)、6-(5-(2-(1-((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)乙基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(688)、2-(3-(2-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)氮雜環丁烷-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺(689)、5-(2-(氮雜環丁烷-3-基)乙基)-3-異丙基-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶 (690)、3-異丙基-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(2-(1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(691)、6-(5-(2-(氮雜環丁烷-3-基)乙基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(692)、1-(3-(2-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基丙-2-醇(693)、3-異丙基-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(2-(1-(氧雜環丁烷-3-基)氮雜環丁烷-3-基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(694)、6-(3-異丙基-5-(2-(1-(2-(甲基磺醯基)乙基)氮雜環丁烷-3-基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(695)、2-(3-(2-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)氮雜環丁烷-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺(696)、6-(5-(2-(氮雜環丁烷-3-基)乙基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(697)、6-(3-異丙基-5-(2-(1-(2-(甲基磺醯基)乙基)氮雜環丁烷-3-基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(698)、2-(二甲胺基)-1-(3-(2-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)氮雜環丁烷-1-基)乙-1-酮(699)、6-(3-異丙基-5-(2-(1-(氧雜環丁烷-3-基)氮雜環丁烷-3-基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(700)、1-(3-(2-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基丙-2-醇(701)、6-(3-異丙基-5-(2-(1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(702)、2-(二甲胺基)-1-(3-(2-(3- 異丙基-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)氮雜環丁烷-1-基)乙-1-酮(703)、5-(2-(1-((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)乙基)-3-異丙基-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(704)、6-(5-(2-(1-((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)乙基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(705)、6-(3-異丙基-5-(2-(1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(706)、N-(3-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環戊基)四氫-2H-哌喃-4-胺(707、710、721、727)、2,2'-((3-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環戊基)氮烷二基)二乙醯胺(708、720)、3-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(2-(甲基磺醯基)乙基)環戊-1-胺(709)、3-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)環戊-1-胺(711、718、728)、2-(二甲胺基)-N-(3-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環戊基)乙醯胺(712)、2,2'-((3-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環戊基)氮烷二基)二乙腈(713、730)、N-(3-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環戊基)-1-甲基哌啶-4-甲醯胺(714)、N-(3-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環戊基)氧雜環丁-3-胺(715)、2-((3-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶- 6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環戊基)胺基)乙腈(716)、3-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N,N-雙(2-(甲基磺醯基)乙基)環戊-1-胺(717、726)、2-((3-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環戊基)胺基)-N-甲基乙醯胺(719、725)、2,2'-((3-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環戊基)氮烷二基)雙(N,N-二甲基乙醯胺)(722)、N-異丙基-3-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環戊-1-胺(723)、N-(1-環丙基乙基)-3-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環戊-1-胺(724)、N-(3-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環戊基)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-胺(729)、3-異丙基-N-(1-異丙基哌啶-4-基)-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲醯胺(731)、N-(2-(二甲胺基)乙基)-3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N,6-二甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲醯胺(732)、1-(4-(3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(733)、3-異丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N,6-二甲基-N-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲醯胺(734)、6-(3-異丙基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(735)、4-(2-(4-(3-異丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)嗎啉(736)、(2S,5R)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)- 1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪(737)、1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(吡咯啶-1-基)乙-1-酮(738)、1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-3-(吡咯啶-1-基)丙-1-酮(739)、2-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(740)、2-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(741)、2-[6-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]-N,N-二甲基乙醯胺(742)、1-[6-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]-2-(二甲胺基)乙-1-酮(743)、2-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-6-乙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(744)、6-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷(745)、1-[6-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-3-(二甲胺基)丙-1-酮(746)、1-[(1R,5S)-8-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]-2-(二甲胺基)乙-1-酮(747)、(1R,5S)-8-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-(2-甲磺醯基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷(748)、3-[(1R,5S)-8-(2-{7,8-二 甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]丙醯胺(749)、1-[(1R,5S)-3-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基]-2-(二甲胺基)乙-1-酮(750)、(1R,5S)-3-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-9-(2-甲磺醯基乙基)-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷(751)、1-[(3S,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(二甲胺基)乙-1-酮(752)、3-[(3S,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]丙醯胺(753)、1-[(1R,5S)-3-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基]-2-(二甲胺基)乙-1-酮(754)、(1R,5S)-3-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-6-(丙-2-基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷(755)、3-[(1R,5S)-3-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基]丙醯胺(756)、(3S,5S)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基哌嗪(757)、3-[(2S,6S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]丙醯胺(758)、2-[(2S,6S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]乙醯胺(759)、1-[(2S,6S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡 啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]-2-(二甲胺基)乙-1-酮(760)、1-[(2S,6S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]-3-(二甲胺基)丙-1-酮(761)、2-[(1R,4R)-5-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]乙醯胺(762)、3-[(1R,4R)-5-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]丙醯胺(763)、(1R,4R)-2-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-5-(2-甲磺醯基乙基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷(764)、(1R,4R)-2-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-5-(3-甲磺醯基丙基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷(765)、2-[(1R,4R)-5-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]乙腈(766)、3-[(1R,4R)-5-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-N,N-二甲基丙醯胺(767)、(1R,4R)-2-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-5-(氧雜環丁烷-3-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷(768)、(1R,4R)-2-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-5-(氧雜環己烷-4-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷(769)、4-[(1R,4R)-5-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-1λ6-硫雜環己烷-1,1-二酮 (770)、(1R,4R)-2-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-5-(氧雜環戊烷-3-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷(771)、1-[(1R,4R)-5-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-2-(二甲胺基)乙-1-酮(772)、1-[(1R,4R)-5-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-3-(二甲胺基)丙-1-酮(773)、2-[(1S,4S)-5-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]乙醯胺(774)、3-[(1S,4S)-5-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]丙醯胺(775)、3-[(1S,4S)-5-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-N,N-二甲基丙醯胺(776)、(1S,4S)-2-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-5-(2-甲磺醯基乙基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷(777)、(1S,4S)-2-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-5-(3-甲磺醯基丙基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷(778)、(1S,4S)-2-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-5-(氧雜環丁烷-3-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷(779)、(1S,4S)-2-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-5-(氧雜環己烷-4-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷(780)、4-[(1S,4S)-5-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6- 基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-1λ6-硫雜環己烷-1,1-二酮(781)、(1S,4S)-2-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-5-(氧雜環戊烷-3-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷(782)、(1S,4S)-2-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-5-(丙-2-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷(783)、1-[(1S,4S)-5-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-2-(二甲胺基)乙-1-酮(784)、1-[(1S,4S)-5-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-3-(二甲胺基)丙-1-酮(785)、(1R,4R)-2-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-5-(丙-2-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷(786)、(1S,4S)-2-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-5-[(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷(787)、1-[(2S,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(二甲胺基)乙-1-酮(788)、1-[(2S,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-3-(二甲胺基)丙-1-酮(789)、1-[(2S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-(二甲胺基)丙-1-酮(790)、3-[(2S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙醯胺(791)、(2S)-4-(2-{7,8-二甲基- [1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-甲基-1-(丙-2-基)哌嗪(792)、(2S,5S)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基-4-(丙-2-基)哌嗪(793)、3-[(2S,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]丙醯胺(794)、(2S,5S)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-(3-甲磺醯基丙基)-2,5-二甲基哌嗪(795)、1-[(2R,5R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(二甲胺基)乙-1-酮(796)、1-[(2R,5R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-3-(二甲胺基)丙-1-酮(797)、3-[(2R,5R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]丙醯胺(798)、2-[(2R,5R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]乙醯胺(799)、2-[(2R,5R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]乙醯胺(800)、1-[(3S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-(二甲胺基)乙-1-酮(801)、1-[(3S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-甲基丙-2-醇(802)、2-[(3S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5- 基)-3-甲基哌嗪-1-基]-N,N-二甲基乙醯胺(803)、3-[(3S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙醯胺(804)、(2S)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-(3-甲磺醯基丙基)-2-甲基哌嗪(805)、(2R)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-(3-甲磺醯基丙基)-2-甲基哌嗪(806)、3-[(3R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙醯胺(807)、1-[(3R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-(二甲胺基)乙-1-酮(808)、2-[(3S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]乙醯胺(809)、2-[(3S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]乙腈(810)、1-[(3S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(二甲胺基)丙-1-酮(811)、2-[(3S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]-N-甲基乙醯胺(812)、(2S)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪(813)、(2S)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-甲基-4-(氧雜環戊烷-3-基)哌嗪(814)、4-[(3S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5- 基)-3-甲基哌嗪-1-基]-1λ6-硫雜環己烷-1,1-二酮(815)、(2S)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-甲基-4-(丙-2-基)哌嗪(816)、(2S)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-(2-甲磺醯基乙基)-2-甲基哌嗪(817)、3-[(3S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]-N-甲基丙醯胺(818)、3-[(3S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]-N,N-二甲基丙醯胺(819)、(2S)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-甲基-4-(氧雜環己烷-4-基)哌嗪(820)、(2S,6S)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二甲基哌嗪(821)、(3R)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪(822)、1-[(3R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(二甲胺基)丙-1-酮(823)、2-(氮雜環丁烷-1-基)-1-[(3S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]乙-1-酮(824)、1-[(3S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-(吡咯啶-1-基)乙-1-酮(825)、2-(環丙基胺基)-1-[(3S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]乙-1-酮(826)、1-[(3S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)- 1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-[(丙-2-基)胺基]乙-1-酮(827)、1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-(1-甲基氮雜環丁烷-3-羰基)哌嗪(828)、(2S)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-甲基-4-(1-甲基氮雜環丁烷-3-羰基)哌嗪(829)、1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-2-(甲基胺基)乙-1-酮(830)、2-[二(2H3)甲基胺基]-1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]乙-1-酮(831)、2-胺基-1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]乙-1-酮(832)、(2R)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-甲基-4-(丙-2-基)哌嗪(833)、2-(氮雜環丁烷-1-基)-1-[(3R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]乙-1-酮(834)、1-[(3R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-(吡咯啶-1-基)乙-1-酮(835)、2-(環丙基胺基)-1-[(3R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]乙-1-酮(836)、1-[(3R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-[(丙-2-基)胺基]乙-1-酮(837)、2-[二(2H3)甲基胺基]-1-[(3R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]乙-1-酮(838)、 1-[(2S,5R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(二甲胺基)乙-1-酮(839)、1-[(2S,5R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-3-(二甲胺基)丙-1-酮(840)、(2R,5S)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基-4-(丙-2-基)哌嗪(841)、1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(二甲胺基)乙-1-酮(842)、1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-3-(二甲胺基)丙-1-酮(843)、(2S,5R)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基-4-(丙-2-基)哌嗪(844)、(2R,5S)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-(3-甲磺醯基丙基)-2,5-二甲基哌嗪(845)、(2S,5R)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-(3-甲磺醯基丙基)-2,5-二甲基哌嗪(846)、3-[(2S,5R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]丙醯胺(847)、3-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]丙醯胺(848)、1-[(2R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-(二甲胺基)乙-1-酮(849)、1-[(2R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}- 3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-(二甲胺基)丙-1-酮(850)、(2R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-甲基-1-(丙-2-基)哌嗪(851)、3-[(2R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙醯胺(852)、(2S)-1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-2-(二甲胺基)丙-1-酮(853)、1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-羰基]-N,N-二甲基環丙-1-胺(854)、(2R)-1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-2-(二甲胺基)丙-1-酮(855)、(2R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-1-(3-甲磺醯基丙基)-2-甲基哌嗪(856)、1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)(2,2,3,3,5,5,6,6-2H8)哌嗪(857)、1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)(2,2,3,3,5,5,6,6-2H8)哌嗪-1-基]-2-(二甲胺基)乙-1-酮(858)、2-[二(2H3)甲基胺基]-1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)(2,2,3,3,5,5,6,6-2H8)哌嗪-1-基]乙-1-酮(859)、1-[(2R,6S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]-3-(二甲胺基)丙-1-酮(860)、(2R,6R)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二甲基哌嗪(861)、1-[(2R,6S)-4-(2-{7,8-二甲基- [1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]-2-(二甲胺基)乙-1-酮(862)、1-[(3R,5R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(二甲胺基)乙-1-酮(863)、1-[(3R,5R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-3-(二甲胺基)丙-1-酮(864)、(2R,6R)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二甲基-4-(丙-2-基)哌嗪(865)、2-[(3R,5R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]乙醯胺(866)、2-[(2R,6S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]乙醯胺(867)、(2R,6S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-1-(3-甲磺醯基丙基)-2,6-二甲基哌嗪(868)、(2R,6R)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-(3-甲磺醯基丙基)-2,6-二甲基哌嗪(869)、1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-2-[乙基(甲基)胺基]乙-1-酮(870)、2-(二乙基胺基)-1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]乙-1-酮(871)、1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-2-[甲基(丙-2-基)胺基]乙-1-酮(872)、1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶- 5-基)哌嗪-1-基]-2-[甲基(丙基)胺基]乙-1-酮(873)、2-[丁基(甲基)胺基]-1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]乙-1-酮(874)、1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-2-[甲基(2-甲基丙基)胺基]乙-1-酮(875)、2-[丁基(乙基)胺基]-1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]乙-1-酮(876)、2-(第三丁基胺基)-1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]乙-1-酮(877)、2-[第三丁基(甲基)胺基]-1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]乙-1-酮(878)、1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-2-[乙基(丙-2-基)胺基]乙-1-酮(879)、1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-2-[(2-甲基丙基)(丙-2-基)胺基]乙-1-酮(880)、2-[雙(2-甲基丙基)胺基]-1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]乙-1-酮(881)、2-[丁基(丙-2-基)胺基]-1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]乙-1-酮(882)、2-[雙(丙-2-基)胺基]-1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]乙-1-酮(883)、(3R,5R)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基哌嗪(884)、1-[(2R,6R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶- 6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]-2-(二甲胺基)乙-1-酮(885)、1-[(2R,6R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]-3-(二甲胺基)丙-1-酮(886)、1-[(2S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-(二甲胺基)乙-1-酮(887)、2-[二(2H3)甲基胺基]-1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基](2H2)乙-1-酮(888)、1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-2-(二甲胺基)(2H2)乙-1-酮(889)、1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)(2,2,3,3,5,5,6,6-2H8)哌嗪-1-基]-2-(二甲胺基)(2H2)乙-1-酮(890)、2-[二(2H3)甲基胺基]-1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)(2,2,3,3,5,5,6,6-2H8)哌嗪-1-基](2H2)乙-1-酮(891)、3-(氮雜環丁烷-1-基)-1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]丙-1-酮(892)、1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-[乙基(甲基)胺基]乙-1-酮(893)、1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-[甲基(丙基)胺基]乙-1-酮(894)、2-(二乙基胺基)-1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪- 1-基]乙-1-酮(895)、1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-{2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基}乙-1-酮(896)、1-[(2S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-[乙基(甲基)胺基]乙-1-酮(897)、2-(二乙基胺基)-1-[(2S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-基]乙-1-酮(898)、1-[(2S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-(吡咯啶-1-基)乙-1-酮(899)、1-[(2S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-{2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基}乙-1-酮(900)、1-[(3S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-{2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基}乙-1-酮(901)、2-(二乙基胺基)-1-[(3S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]乙-1-酮(902)、2-[雙(丙-2-基)胺基]-1-[(3S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]乙-1-酮(903)、2-[第三丁基(甲基)胺基]-1-[(2S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-基]乙-1-酮(904)、2-[第三丁基(甲基)胺基]-1-[(3S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]乙-1-酮(905)、1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}- 3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-3-[乙基(甲基)胺基]丙-1-酮(906)、1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-3-(嗎啉-4-基)丙-1-酮(907)、1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-3-{2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基}丙-1-酮(908)、1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-3-(3-氟吡咯啶-1-基)丙-1-酮(909)、2-[雙(丙-2-基)胺基]-1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]乙-1-酮(910)、2-[第三丁基(甲基)胺基]-1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]乙-1-酮(911)、1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-[乙基(丙-2-基)胺基]乙-1-酮(912)、1-[(1R,5S)-8-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]-3-(二甲胺基)丙-1-酮(913)、3-[第三丁基(甲基)胺基]-1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]丙-1-酮(914)、1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-2-(3,3-二甲基氮雜環丁烷-1-基)乙-1-酮(915)、1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)- 1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)乙-1-酮(916)、1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-2-(3-氟吡咯啶-1-基)乙-1-酮(917)、1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-2-{1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基}乙-1-酮(918)、2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]乙-1-酮(919)、1-[(1R,5S)-8-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]-2-{2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基}乙-1-酮(920)、1-[(1R,5S)-8-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]-2-(吡咯啶-1-基)乙-1-酮(921)、1-[(1R,5S)-8-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]-2-[乙基(甲基)胺基]乙-1-酮(922)、1-[(1R,5S)-8-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]-2-[甲基(丙-2-基)胺基]乙-1-酮(923)、2-[第三丁基(甲基)胺基]-1-[(1R,5S)-8-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]乙-1-酮(924)、2-[第三丁基(2-羥乙基)胺基]-1-[(1R,5S)-8-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]乙-1-酮(925)、2-[第三丁基(甲基)胺基]-1-[(2R,6R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}- 3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]乙-1-酮(926)、1-[(2R,6R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]-2-[乙基(甲基)胺基]乙-1-酮(927)、1-[(2R,6R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]-2-(吡咯啶-1-基)乙-1-酮(928)、1-[(2R,6R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]-2-{2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基}乙-1-酮(929)、2-[第三丁基(2-羥乙基)胺基]-1-[(2R,6R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]乙-1-酮(930)、1-[(3R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-{2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基}乙-1-酮(931)、1-[(3R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-[乙基(甲基)胺基]乙-1-酮(932)、1-[(3R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-[甲基(丙-2-基)胺基]乙-1-酮(933)、2-[第三丁基(甲基)胺基]-1-[(3R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]乙-1-酮(934)、1-[(2S,5R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-{2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基}乙-1-酮(935)、1-[(2S,5R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶- 5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(吡咯啶-1-基)乙-1-酮(936)、1-[(2S,5R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-[乙基(甲基)胺基]乙-1-酮(937)、1-[(2S,5R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-[甲基(丙-2-基)胺基]乙-1-酮(938)、2-[第三丁基(甲基)胺基]-1-[(2S,5R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]乙-1-酮(939)、1-[(2R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-{2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基}乙-1-酮(940)、1-[(2R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-(吡咯啶-1-基)乙-1-酮(941)、1-[(2R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-[乙基(甲基)胺基]乙-1-酮(942)、1-[(2R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-[甲基(丙-2-基)胺基]乙-1-酮(943)、2-[第三丁基(甲基)胺基]-1-[(2R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-基]乙-1-酮(944)、1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-3-甲基-3-{2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基}丁-1-酮(945)、1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-2-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)乙-1-酮(946)、1- [4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-2-{2-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基}乙-1-酮(947)、1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-2-(3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)乙-1-酮(948)、1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-2-[(2-羥基-2-甲基丙基)(甲基)胺基]乙-1-酮(949)、1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-2-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)乙-1-酮(950)、6-{2-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}-2λ6-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-2,2-二酮(951)、1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-2-[(2H3)甲基胺基]乙-1-酮(952)、2-[第三丁基(2-羥乙基)胺基]-1-[(3R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]乙-1-酮(953)、2-[第三丁基(2-羥乙基)胺基]-1-[(2S,5R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]乙-1-酮(954)、2-[第三丁基(2-羥乙基)胺基]-1-[(2R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-基]乙-1-酮(955)、1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-2-{6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基}乙-1-酮(956)、1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基) 哌嗪-1-基]-2-{2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基}乙-1-酮(957)、1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-3-{1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基}丙-1-酮(958)、6-{3-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-3-側氧基丙基}-2λ6-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-2,2-二酮(959)、1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-3-{6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基}丙-1-酮(960)、1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-3-{2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基}丙-1-酮(961)、3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]丙-1-酮(962)、1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-3-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)丙-1-酮(963)、1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-3-[(2H3)甲基胺基]丙-1-酮(964)、3-[二(2H3)甲基胺基]-1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]丙-1-酮(965)、2-[(環丙基甲基)(甲基)胺基]-1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]乙-1-酮(966)、1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯 并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-2-[甲基(氧雜環丁烷-3-基)胺基]乙-1-酮(967)、2-(環丙基胺基)-1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]乙-1-酮(968)、1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-2-[(2-羥乙基)(甲基)胺基]乙-1-酮(969)、1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-2-(乙基胺基)乙-1-酮(970)、1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-2-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]乙-1-酮(971)、9-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷(972)、3-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷(973)、(1R,5S)-3-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷(974)、(3S)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-(2-甲基丙基)哌嗪(975)、(3R,5S)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基哌嗪(976)、1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,3-二甲基哌嗪(977)、6-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷(978)、(1R,5S)-8-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷(979)、 (1R,4R)-2-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(980)、(1R,4R)-2-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷(981)、4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷(982)、(3S)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-(丙-2-基)哌嗪(983)、(1S,4S)-2-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷(984)、(1R,5S)-3-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷(985)、(2S)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-丙基哌嗪(986)、[(2S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-2-基]甲醇(987)、(2S)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-乙基哌嗪(988)、(3S)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪(989)、(2R,5S)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪(990)、(2S,5S)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪(991)、(2S)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-(丙-2-基)哌嗪(992)、(2R,5R)-1-(2-{7,8-二甲基- [1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪(993)、[(2S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-2-基]甲醇(994)、1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基哌啶-4-胺(995)、1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基-N-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基]哌啶-4-胺(996)、2-{[1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基](甲基)胺基}-N,N-二甲基乙醯胺(997)、1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(2-甲磺醯基乙基)-N-甲基哌啶-4-胺(998)、1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(丙-2-基)氮雜環丁-3-胺(999)、1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(2-甲氧基乙基)氮雜環丁-3-胺(1000)、N1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙烷-1,2-二胺(1001)、N-{2-[(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺基]乙基}-2-(二甲胺基)乙醯胺(1002)、2-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-6-(丙-2-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(1003)、1-[6-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]-2-甲基丙-2-醇(1004)、3-[6-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5- 基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]丙醯胺(1005)、1-[6-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]-3-(二甲胺基)丙-1-酮(1006)、2-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-6-(3-甲磺醯基丙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(1007)、2-[6-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]乙腈(1008)、2-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-6-(2-甲基丙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(1009)、2-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-6-(2,2-二甲基丙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(1010)、2-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(1011)、2-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-6-(氧雜環己烷-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(1012)、2-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-6-(2-甲氧基乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(1013)、3-[6-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]丙腈(1014)、2-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-6-丙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(1015)、2-(2-{8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(1016)、2-(2-{8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5- 基)-6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(1017)、2-乙基-6-(2-{8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(1018)、2-(2-{8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-6-丙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(1019)、2-(2-{8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-6-(丙-2-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(1020)、1-[6-(2-{8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]-2-甲基丙-2-醇(1021)、6-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷(1022)、6-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-(丙-2-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷(1023)、6-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-(氧雜環己烷-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷(1024)、6-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷(1025)、6-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-(2-甲磺醯基乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷(1026)、1-[6-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-2-(二甲胺基)乙-1-酮(1027)、1-[6-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-2-甲基丙-2-醇(1028)、3-[6-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5- 基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]丙醯胺(1029)、6-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-(3-甲磺醯基丙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷(1030)、6-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-(2-甲氧基乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷(1031)、4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-1-[2-(二甲胺基)乙基]哌嗪-2-酮(1032)、1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-2-{2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基}乙-1-酮(1033)、1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-3-(甲基胺基)丙-1-酮(1034)、1-(胺基甲基)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己-1-醇(1035)、6-[4-(2-{1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(1036)、6-[4-(2-{8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(1037)、N-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基]-N-乙基氧雜環丁-3-胺(1038)、N-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基]-N-乙基氧雜環丁-3-胺(1039)、1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基]-3,3-二甲基氮雜環丁烷(1040)、1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基]-3- 甲基氮雜環丁-3-醇(1041)、1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基]-3-甲氧基氮雜環丁烷(1042)、4-{[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基]胺基}-1λ6-硫雜環己烷-1,1-二酮(1043)、1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基]-3-甲基氮雜環丁-3-醇(1044)、1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基]-3-甲氧基氮雜環丁烷(1045)、1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基]氮雜環丁-3-醇(1046)、1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基]-N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺(1047)、4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基-N-(丙-2-基)環己-1-胺(1048)、1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基]氮雜環丁-3-醇(1049)、1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基]-N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺(1050)、1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基]氮雜環丁烷(1051)、1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基]-3,3-二甲基氮雜環丁烷(1052)、6-((1s,4s)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基)-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物(1053)、N-第三丁基-4- (2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己-1-胺(1054)、6-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基]-1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(1055)、N-第三丁基-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己-1-胺(1056)、6-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基]-1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(1057)、1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基]-3-氟吡咯啶(1058)、7-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基]-2-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬烷(1059)、6-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷(1060)、2-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基]-6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(1061)、1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基]-3-氟吡咯啶(1062)、6-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷(1063)、4-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基]嗎啉(1064)、2-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基]-6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(1065)、7-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基) 環己基]-2-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬烷(1066)、3-氟-1-[4-(2-{8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基]吡咯啶(1067)、6-[4-(2-{8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷(1068)、2-[4-(2-{8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基]-6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(1069)、2-[4-(2-{8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基]-6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(1070)、4-[4-(2-{8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基]嗎啉(1071)、3-氟-1-[4-(2-{8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基]吡咯啶(1072)、6-[4-(2-{8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷(1073)、6-[4-(2-{8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基]-1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(1074)、6-[4-(2-{8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基]-1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(1075)、6-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基]-1λ6-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-1,1-二酮(1076)、6-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己基]-1λ6-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-1,1-二酮(1077)及N-甲基-4-(2-{7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)環己-1-胺(1078)。
- 一種醫藥組合物,其包含如請求項1至12中任一項之化合物、其N-氧化物或醫藥上可接受之鹽;及醫藥上可接受之載劑。
- 如請求項1至12中任一項之化合物、其N-氧化物或醫藥上可接受之鹽,其用於治療自體免疫疾病或慢性發炎性疾病。
- 如請求項14之化合物、其N-氧化物或醫藥上可接受之鹽,其中該自體免疫疾病或慢性發炎性疾病係選自全身性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕性關節炎、多發性硬化症(MS)及修格蘭氏症候群(Sjögren's syndrome)。
- 一種如請求項1至12中任一項之化合物、其N-氧化物或醫藥上可接受之鹽的用途,其用於製造用於治療自體免疫疾病或慢性發炎性疾病之藥劑。
- 如請求項16之用途,其中該自體免疫疾病或慢性發炎性疾病係選自全身性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕性關節炎、多發性硬化症(MS)及修格蘭氏症候群。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762599875P | 2017-12-18 | 2017-12-18 | |
US62/599,875 | 2017-12-18 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW201927780A TW201927780A (zh) | 2019-07-16 |
TWI689510B true TWI689510B (zh) | 2020-04-01 |
Family
ID=65003548
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW107145397A TWI689510B (zh) | 2017-12-18 | 2018-12-17 | 4-氮雜吲哚化合物 |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US10544143B2 (zh) |
EP (1) | EP3728252B1 (zh) |
JP (1) | JP7289301B2 (zh) |
KR (1) | KR20200100709A (zh) |
CN (1) | CN111819176B (zh) |
AR (1) | AR113959A1 (zh) |
AU (1) | AU2018388464B2 (zh) |
BR (1) | BR112020011771A2 (zh) |
CA (1) | CA3085817A1 (zh) |
CL (1) | CL2020001546A1 (zh) |
DK (1) | DK3728252T3 (zh) |
EA (1) | EA202091484A1 (zh) |
ES (1) | ES2960411T3 (zh) |
FI (1) | FI3728252T3 (zh) |
HR (1) | HRP20231244T1 (zh) |
HU (1) | HUE064473T2 (zh) |
IL (1) | IL275344B2 (zh) |
LT (1) | LT3728252T (zh) |
MX (1) | MX2020006168A (zh) |
PE (1) | PE20210129A1 (zh) |
PL (1) | PL3728252T3 (zh) |
PT (1) | PT3728252T (zh) |
RS (1) | RS64728B1 (zh) |
SG (1) | SG11202005628RA (zh) |
SI (1) | SI3728252T1 (zh) |
TW (1) | TWI689510B (zh) |
WO (1) | WO2019125977A1 (zh) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10071079B2 (en) | 2016-06-29 | 2018-09-11 | Bristol-Myers Squibb Company | [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinyl substituted indole compounds |
JP7289301B2 (ja) * | 2017-12-18 | 2023-06-09 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 4-アザインドール化合物 |
CA3085942A1 (en) * | 2017-12-20 | 2019-06-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryl and heteroaryl substituted indole compounds |
BR112020011984A2 (pt) * | 2017-12-20 | 2020-11-17 | Bristol-Myers Squibb Company | compostos de amino indol úteis como inibidores de tlr |
ES2904773T3 (es) * | 2017-12-20 | 2022-04-06 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos de diazaindol |
JP7328977B2 (ja) | 2018-02-12 | 2023-08-17 | エフ. ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | ウイルス感染の処置および予防のための新規のスルホン化合物および誘導体 |
TW202016105A (zh) | 2018-06-12 | 2020-05-01 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 用於治療自體免疫疾病的新穎雜芳基雜環基化合物 |
WO2020020800A1 (en) | 2018-07-23 | 2020-01-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel piperazine compounds for the treatment of autoimmune disease |
US11639352B2 (en) | 2018-09-04 | 2023-05-02 | Hoffman-La Roche Inc. | Benzothiazole compounds for the treatment of autoimmune diseases |
JP2022502353A (ja) | 2018-09-06 | 2022-01-11 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 自己免疫疾患の処置のための新規の環状アミジン化合物 |
EP4041730A1 (en) * | 2019-10-01 | 2022-08-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted bicyclic heteroaryl compounds |
JP2023501956A (ja) * | 2019-11-01 | 2023-01-20 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 置換ピラゾール化合物 |
EP4200015A1 (en) * | 2020-08-19 | 2023-06-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted heteroaryl compounds useful as inhibitors of tlr9 |
MX2023006193A (es) * | 2020-11-26 | 2023-06-09 | Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co Ltd | Compuesto triciclico fusionado, metodo de preparacion y aplicacion del mismo en medicina. |
IL307203A (en) | 2021-04-16 | 2023-11-01 | Gilead Sciences Inc | THIENOPYRROLE COMPOUNDS |
CN114591339B (zh) * | 2022-05-10 | 2022-08-02 | 上海维申医药有限公司 | 一类Toll样受体抑制剂及其制备和应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010077613A1 (en) * | 2008-12-09 | 2010-07-08 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of toll-like receptors |
TW201402575A (zh) * | 2012-05-31 | 2014-01-16 | Eisai R&D Man Co Ltd | 四氫吡唑并嘧啶化合物 |
EP2738172A1 (en) * | 2012-11-28 | 2014-06-04 | Almirall, S.A. | New bicyclic compounds as crac channel modulators |
Family Cites Families (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU745579B2 (en) | 1997-10-20 | 2002-03-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic kinase inhibitors |
BR9916363A (pt) | 1998-12-18 | 2001-12-11 | Axys Pharm Inc | Composto, composição farmacêutica e método paratratar ou prevenir um distúrbio tromboembólico |
BRPI0411514A (pt) | 2003-06-20 | 2006-08-01 | Coley Pharm Gmbh | antagonistas de receptor toll-like de molécula pequena |
AU2005243238B2 (en) | 2004-05-03 | 2011-11-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel indole derivatives as selective androgen receptor modulators (SARMS) |
WO2006113458A1 (en) | 2005-04-15 | 2006-10-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic inhibitors of protein arginine methyl transferases |
JP2009532501A (ja) | 2006-04-04 | 2009-09-10 | ミリアド ジェネティクス, インコーポレイテッド | 疾患および障害のための化合物 |
DE102006033109A1 (de) | 2006-07-18 | 2008-01-31 | Grünenthal GmbH | Substituierte Heteroaryl-Derivate |
US8027888B2 (en) | 2006-08-31 | 2011-09-27 | Experian Interactive Innovation Center, Llc | Online credit card prescreen systems and methods |
WO2008065198A1 (en) | 2006-12-01 | 2008-06-05 | Galapagos N.V. | Triazolopyridine compounds useful for the treatment of degenerative & inflammatory diseases |
GB0708141D0 (en) | 2007-04-26 | 2007-06-06 | Syngenta Participations Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
WO2008152471A1 (en) | 2007-06-12 | 2008-12-18 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Quinazoline derivative useful as toll-like receptor antagonist |
WO2009030996A1 (en) | 2007-09-05 | 2009-03-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Triazole compounds as toll-like receptor (tlr) agonists |
CL2009000904A1 (es) * | 2008-04-21 | 2010-04-30 | Shionogi & Co | Compuestos derivados de ciclohexil sulfonamidas que tienen actividad antagonista en el receptor npy y5, composicion farmaceutica y formulacion farmaceutica que los comprende. |
BRPI0915231A2 (pt) * | 2008-07-08 | 2018-06-12 | Intellikine Inc | compostos inibidores de quinase e métodos de uso |
WO2010036905A1 (en) | 2008-09-26 | 2010-04-01 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Benzoxazole compounds and methods of use |
US8785489B2 (en) | 2008-10-17 | 2014-07-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Heteroaryl substituted indole compounds useful as MMP-13 inhibitors |
TWI462920B (zh) | 2009-06-26 | 2014-12-01 | 葛萊伯格有限公司 | 用於治療退化性及發炎疾病之新穎化合物 |
PL2453895T3 (pl) | 2009-07-16 | 2018-10-31 | Mallinckrodt Llc | (+)-morfinany jako antagonisty receptora toll-like 9 i ich zastosowania terapeutyczne |
WO2012054862A2 (en) | 2010-10-21 | 2012-04-26 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Agents, compositions, and methods for treating pruritis and related skin conditions |
US20140088085A1 (en) | 2011-01-12 | 2014-03-27 | Array Biopharma, Inc | Substituted Benzoazepines As Toll-Like Receptor Modulators |
CN106749023A (zh) | 2011-01-12 | 2017-05-31 | 帆德制药股份有限公司 | 作为toll样受体调节剂的取代的苯并氮杂卓 |
AU2012262014B2 (en) | 2011-06-01 | 2016-07-14 | Janus Biotherapeutics, Inc. | Novel immune system modulators |
EP2713737B1 (en) | 2011-06-01 | 2016-04-20 | Janus Biotherapeutics, Inc. | Novel immune system modulators |
EP2718279B1 (en) | 2011-06-09 | 2016-08-10 | Rhizen Pharmaceuticals SA | Novel compounds as modulators of gpr-119 |
CA2841102C (en) | 2011-07-15 | 2019-08-13 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Novel substituted indole derivatives as gamma secretase modulators |
JP2013075834A (ja) * | 2011-09-29 | 2013-04-25 | Kowa Co | Tlr9阻害活性を有するピラゾロピリミジン−7−アミン誘導体 |
WO2013052550A2 (en) | 2011-10-04 | 2013-04-11 | Janus Biotherapeutics, Inc. | Novel imidazole quinoline-based immune system modulators |
MY178053A (en) | 2012-05-18 | 2020-09-30 | Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd | Carboxylic acid compounds |
SI3057964T1 (sl) | 2013-10-14 | 2020-03-31 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Selektivno substituirane spojine kinolina |
CA2933466A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pyrrolo[3,2-c]pyridine derivatives as tlr inhibitors |
SG11201701169XA (en) | 2014-08-15 | 2017-03-30 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd | Pyrrolopyrimidine compounds used as tlr7 agonist |
US20170275287A1 (en) | 2014-08-22 | 2017-09-28 | Janus Biotherapeutics, Inc. | Novel n2, n4, n7, 6-tetrasubstituted pteridine-2,4,7-triamine and 2, 4, 6, 7-tetrasubstituted pteridine compounds and methods of synthesis and use thereof |
AR103232A1 (es) * | 2014-12-22 | 2017-04-26 | Bristol Myers Squibb Co | ANTAGONISTAS DE TGFbR |
EA038972B1 (ru) * | 2016-07-30 | 2021-11-16 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Диметоксифенилзамещенные соединения индола в качестве ингибиторов tlr7, tlr8 или tlr9 |
KR102519535B1 (ko) | 2016-09-09 | 2023-04-06 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 피리딜 치환된 인돌 화합물 |
JP7289301B2 (ja) * | 2017-12-18 | 2023-06-09 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 4-アザインドール化合物 |
-
2018
- 2018-12-17 JP JP2020533676A patent/JP7289301B2/ja active Active
- 2018-12-17 CA CA3085817A patent/CA3085817A1/en active Pending
- 2018-12-17 RS RS20230961A patent/RS64728B1/sr unknown
- 2018-12-17 AU AU2018388464A patent/AU2018388464B2/en active Active
- 2018-12-17 MX MX2020006168A patent/MX2020006168A/es unknown
- 2018-12-17 SG SG11202005628RA patent/SG11202005628RA/en unknown
- 2018-12-17 LT LTEPPCT/US2018/065908T patent/LT3728252T/lt unknown
- 2018-12-17 HU HUE18830648A patent/HUE064473T2/hu unknown
- 2018-12-17 PE PE2020000741A patent/PE20210129A1/es unknown
- 2018-12-17 HR HRP20231244TT patent/HRP20231244T1/hr unknown
- 2018-12-17 FI FIEP18830648.4T patent/FI3728252T3/fi active
- 2018-12-17 SI SI201830990T patent/SI3728252T1/sl unknown
- 2018-12-17 PT PT188306484T patent/PT3728252T/pt unknown
- 2018-12-17 WO PCT/US2018/065908 patent/WO2019125977A1/en active Application Filing
- 2018-12-17 PL PL18830648.4T patent/PL3728252T3/pl unknown
- 2018-12-17 KR KR1020207020519A patent/KR20200100709A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-12-17 EA EA202091484A patent/EA202091484A1/ru unknown
- 2018-12-17 CN CN201880080921.XA patent/CN111819176B/zh active Active
- 2018-12-17 US US16/222,145 patent/US10544143B2/en active Active
- 2018-12-17 BR BR112020011771-4A patent/BR112020011771A2/pt unknown
- 2018-12-17 AR ARP180103685A patent/AR113959A1/es unknown
- 2018-12-17 DK DK18830648.4T patent/DK3728252T3/da active
- 2018-12-17 TW TW107145397A patent/TWI689510B/zh active
- 2018-12-17 ES ES18830648T patent/ES2960411T3/es active Active
- 2018-12-17 EP EP18830648.4A patent/EP3728252B1/en active Active
-
2019
- 2019-11-26 US US16/695,303 patent/US10730877B2/en active Active
-
2020
- 2020-06-10 CL CL2020001546A patent/CL2020001546A1/es unknown
- 2020-06-14 IL IL275344A patent/IL275344B2/en unknown
- 2020-06-24 US US16/910,101 patent/US11053244B1/en active Active
-
2021
- 2021-04-30 US US17/245,595 patent/US11820768B2/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010077613A1 (en) * | 2008-12-09 | 2010-07-08 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of toll-like receptors |
TW201402575A (zh) * | 2012-05-31 | 2014-01-16 | Eisai R&D Man Co Ltd | 四氫吡唑并嘧啶化合物 |
EP2738172A1 (en) * | 2012-11-28 | 2014-06-04 | Almirall, S.A. | New bicyclic compounds as crac channel modulators |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI689510B (zh) | 4-氮雜吲哚化合物 | |
US11912703B2 (en) | 6-azaindole compounds | |
JP7313354B2 (ja) | Tlr阻害剤として有用なアミド置換されたインドール化合物 | |
KR20190022735A (ko) | [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐 치환된 인돌 화합물 | |
JP2021506941A (ja) | ジアザインドール化合物 | |
JP7287964B2 (ja) | 置換インドールエーテル化合物 | |
WO2019028301A1 (en) | INDOLE COMPOUNDS SUBSTITUTED WITH [1,2,4] TRIAZOLO [4,3-A] PYRIDINYL | |
KR20210080461A (ko) | 치환된 인돌 및 인다졸 화합물 | |
JP2022532145A (ja) | 置換ベンズイミダゾロン化合物 | |
EA041852B1 (ru) | 4-азаиндольные соединения |