TW202016105A - 用於治療自體免疫疾病的新穎雜芳基雜環基化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於式(I)化合物，
Figure 108120094-A0101-11-0001-1
， 其中R1 至R3 及L如本文所描述；及其醫藥學上可接受之鹽、其對映異構體或非對映異構體；及包括該等化合物之組合物；以及使用該等化合物之方法。

Description

用於治療自體免疫疾病的新穎雜芳基雜環基化合物
本發明係關於適用於在哺乳動物中進行治療及/或預防之有機化合物，且尤其係關於適用於治療全身性紅斑性狼瘡症或狼瘡性腎炎之TLR7及/或TLR8及/或TLR9的拮抗劑。
自體免疫結締組織疾病(CTD)包括原型自體免疫症候群，諸如全身性紅斑性狼瘡症(SLE)、原發性休格連氏症候群(primary Sjögren's syndrome，pSjS)、混合型結締組織疾病(MCTD)、皮肌炎/多發性肌炎(DM/PM)、類風濕性關節炎(RA)及全身性硬化症(SSc)。除RA外，尚未有真正有效及安全之療法可用於患者。SLE表示發病率為每100,000人20至150例的原型CTD，且會在不同器官中引起廣泛發炎及組織損傷(自在皮膚及關節中通常觀測到之症狀至腎、肺或心臟衰竭)。傳統上，已用非特異性消炎或免疫抑制藥物來治療SLE。然而，長期使用免疫抑制藥物，例如皮質類固醇僅部分有效且與不合需要之毒性及副作用相關。在過去50年中，貝利單抗(belimumab)為唯一經FDA批准的用於狼瘡之藥物，即使其僅在一部分SLE患者中有適度及延遲功效(Navarra, S. V.等人Lancet 2011 ,377 , 721.)。其他生物製劑，諸如抗CD20 mAb (抗特異性細胞介素的mAb或抗特異性細胞介素之可溶性受體的mAb)在大多數臨床研究中均告失敗。因此，需要在較高比例之患者組中提供持續改良且在多種自體免疫以及自體發炎疾病中之長期使用較為安全的新穎療法。
Toll樣受體(TLR)為模式識別受體(PRR)之一個重要家族，其可在廣泛多種免疫細胞中引起廣泛免疫反應。作為天然宿主防禦感測因子，核內體TLR7、TLR8及TLR9識別來源於病毒、細菌之核酸；具體言之，TLR7/8及TLR9分別識別單股RNA (ssRNA)及單股CpG-DNA。然而，TRL7、TRL8、TRL9之異常核酸感測視為廣泛自體免疫及自體發炎性疾病中之關鍵節點(Krieg, A. M.等人Immunol. Rev. 2007 ,220 , 251. Jiménez-Dalmaroni, M. J.等人Autoimmun Rev. 2016 ,15 , 1. Chen, J. Q.等人Clinical Reviews in Allergy & Immunology 2016 ,50 , 1.)。抗RNA及抗DNA抗體為公認的SLE之診斷標記，且此等抗體可將自身RNA及自身DNA兩者遞送至核內體。當自身RNA複合物可由TLR7及TLR8識別時，自身DNA複合物可觸發TLR9活化。實際上，來自血液及/或組織之自身RNA及自身DNA的缺陷清除在SLE (全身性紅斑性狼瘡症)患者中為明顯的。據報導，TLR7及TLR9在SLE組織中上調，且分別與狼瘡性腎炎之慢性及活性相關。在SLE患者之B細胞中，TLR7表現與抗RNP抗體產生相關，而TLR9表現與IL-6及抗dsDNA抗體含量相關。一貫地，在狼瘡小鼠模型中，抗RNA抗體需要TLR7，且抗核小體抗體需要TLR9。另一方面，TLR7或人類TLR8在小鼠中之過度表現促進自體免疫及自體發炎。此外，TLR8之活化特別有助於mDC/巨噬細胞之發炎性細胞介素分泌、嗜中性白血球NETosis、Th17細胞誘導及Treg細胞抑制。除在促進B細胞之自體抗體產生時所描述之TLR9之作用以外，藉由pDC中之自身DNA活化TLR9亦引起I型IFN及其他發炎性細胞介素之誘導。鑒於TLR9在pDC及B細胞兩者中之此等作用(均作為自體免疫疾病之病原性的關鍵促成因素)，以及可容易活化患有自體免疫疾病之許多患者中之TLR9的自身DNA複合物的廣泛存在，除抑制TLR7及TLR8路徑外，可具有進一步阻斷自身DNA介導的TLR9路徑的額外益處。綜合而言，TLR7、TLR8及TLR9路徑表示用於治療自體免疫及自體發炎性疾病之新穎治療性目標，因為不存在有效的無類固醇及非細胞毒性口服藥物，且自極其上游抑制全部此等路徑可提供令人滿意的治療效果。因此，吾人發明了靶向且抑制TLR7、TLR8及TLR9以用於治療自體免疫及自體發炎性疾病之口服化合物。
本發明係關於式(I)或式(Ia)之新穎化合物，
Figure 02_image006
， 其中 R1 為
Figure 02_image008
Figure 02_image010
；其中R4 為C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵基C1-6 烷基、鹵素、硝基或氰基；R4a 為H或氘；R4b 為H、氘或C1-6 烷基；R4c 為C1-6 烷基或C3-7 環烷基；R5 為H或鹵素； R2 為1,2,3,4-四氫異喹啉基，其未經取代或經C1-6 烷氧基、羥基或羥基C1-6 烷基取代； 2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基； 經羥基及C1-6 烷基雙取代之3,4-二氫-1H-異喹啉基； 4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪基； 4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶基； 5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶基； 5,6,7,8-四氫-1,7-㖠啶基； 5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶基，其未經取代或經C1-6 烷基取代； 5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶基，其未經取代或經C1-6 烷基取代； 5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-b]吡嗪基，其未經取代或經C1-6 烷基取代； 5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶基； 5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶基； 6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶基，其未經取代或經C1-6 烷基取代； 6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶基； 經C1-6 烷基取代之7,8-二氫-5H-1,6-㖠啶基；或 異吲哚啉基，其未經取代或經羥基C1-6 烷基或C1-6 烷基取代； R3 為C1-6 烷基； L為1,4-二氮雜環庚烷基；羥基-1,4-二氮雜環庚烷基；哌嗪基；(羥基C1-6 烷基)哌嗪基；1,6-二氮螺[3.3]庚基；胺基氮雜環丁基；吡咯啶基胺基；或3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬基；2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基；3,3-二甲基-哌嗪基；3,7-二氮雜雙環[4.2.0]辛基；或5-氧雜-2,8-二氮螺[3.5]壬基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一目的係關於式(I)或式(Ia)之新穎化合物、其製造、基於根據本發明之化合物的藥劑及其產生，以及式(I)或式(Ia)化合物作為TLR7及/或TLR8及/或TLR9拮抗劑及用於治療或預防全身性紅斑性狼瘡症或狼瘡性腎炎之用途。式(I)或(Ia)化合物顯示出優良TLR7及/或TLR8及/或TLR9拮抗活性。另外，式(I)或(Ia)化合物亦顯示出良好細胞毒性、溶解性、hPBMC、人類微粒體穩定性及SDPK曲線，以及低CYP抑制。
定義 術語「C1-6 烷基」表示含有1至6個，特定言之1至4個碳原子之飽和直鏈或分支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基及其類似者。特定「C1-6 烷基」為甲基、乙基及正丙基。
術語「鹵素」及「鹵基」在本文中可互換使用，且表示氟、氯、溴或碘。
術語「對映異構體」表示化合物之兩種立體異構體，其為彼此之不可重疊鏡像。
術語「非對映異構體」表示具有兩個或更多個對掌性中心且其分子不為彼此之鏡像之立體異構體。非對映異構體具有不同物理特性，例如熔點、沸點、光譜特性及反應性。
術語「醫藥學上可接受之鹽」表示不為生物或以其他方式非所要之鹽。醫藥學上可接受之鹽包括酸加成鹽及鹼加成鹽兩者。
術語「醫藥學上可接受之酸加成鹽」表示與無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸及選自脂族、環脂族、芳族、芳脂族、雜環、羧酸及磺酸類有機酸之有機酸，諸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、天冬胺酸、抗壞血酸、麩胺酸、鄰胺基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、恩波酸(embonic acid)、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸及水楊酸形成之彼等醫藥學上可接受之鹽。
術語「醫藥學上可接受之鹼加成鹽」表示與有機鹼或無機鹼形成之彼等醫藥學上可接受之鹽。可接受之無機鹼之實例包括鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽及鋁鹽。衍生自醫藥學上可接受之無毒有機鹼之鹽包括一級胺、二級胺及三級胺、經取代之胺(包括天然存在之經取代之胺)、環胺及鹼離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙胺基乙醇、三羥甲基胺基甲烷、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、普魯卡因(procaine)、海卓胺(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可豆鹼、嘌呤、哌嗪、哌啶、N -乙基哌啶及聚胺樹脂之鹽。
術語「醫藥活性代謝物」表示經由指定化合物或其鹽之體內代謝產生的藥理學活性產物。在進入身體後，大多數藥物為用於可改變其物理特性及生物作用之化學反應之受質。通常影響本發明化合物極性之此等代謝轉換改變藥物分佈於身體中且自身體分泌出之方式。然而，在一些情況下，藥物代謝係治療效果所需的。
術語「治療有效量」表示當將本發明之化合物或分子投與個體時實現以下作用之量：(i)治療或預防本文所描述之特定疾病、病狀或病症，(ii)減輕、改善或消除本文所描述之特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀，或(iii)預防或延遲本文所描述之特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀發作。治療有效量將視化合物、所治療之疾病狀態、所治療之疾病之嚴重程度、個體之年齡及相對健康狀況、投藥途徑及形式、主治醫療或獸醫從業者之判斷及其他因素而變化。
術語「醫藥組合物」表示待投與至有需要之哺乳動物，例如人類的包含治療有效量之活性醫藥成分以及醫藥學上可接受之賦形劑的混合物或溶液。
TLR7 及 / 或 TLR8 及 / 或 TLR9 之拮抗劑 本發明係關於(i)一種式(I)化合物，
Figure 02_image012
， 其中 R1 為
Figure 02_image014
Figure 02_image016
；其中R4 為C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵基C1-6 烷基、鹵素、硝基或氰基；R4a 為H或氘；R4b 為H、氘或C1-6 烷基；R4c 為C1-6 烷基或C3-7 環烷基；R5 為H或鹵素； R2 為1,2,3,4-四氫異喹啉基，其未經取代或經C1-6 烷氧基、羥基或羥基C1-6 烷基取代； 2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基； 經羥基及C1-6 烷基雙取代之3,4-二氫-1H-異喹啉基； 4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪基； 4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶基； 5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶基； 5,6,7,8-四氫-1,7-㖠啶基； 5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶基，其未經取代或經C1-6 烷基取代； 5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶基，其未經取代或經C1-6 烷基取代； 5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-b]吡嗪基，其未經取代或經C1-6 烷基取代； 5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶基； 5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶基； 6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶基，其未經取代或經C1-6 烷基取代； 6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶基； 經C1-6 烷基取代之7,8-二氫-5H-1,6-㖠啶基；或 異吲哚啉基，其未經取代或經羥基C1-6 烷基或C1-6 烷基取代； R3 為C1-6 烷基； L為1,4-二氮雜環庚烷基；羥基-1,4-二氮雜環庚烷基；哌嗪基；(羥基C1-6 烷基)哌嗪基；1,6-二氮螺[3.3]庚基；胺基氮雜環丁基；吡咯啶基胺基；或3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬基；2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基；3,3-二甲基-哌嗪基；3,7-二氮雜雙環[4.2.0]辛基；或5-氧雜-2,8-二氮螺[3.5]壬基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之一另外實施例為(ii)一種式(I)化合物，其中 R1 為
Figure 02_image018
Figure 02_image020
；其中R4 為C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵基C1-6 烷基或氰基；R4a 為H或氘；R4b 為H、氘或C1-6 烷基；R4c 為C1-6 烷基或C3-7 環烷基；R5 為鹵素； R2 為1,2,3,4-四氫異喹啉基，其未經取代或經C1-6 烷氧基、羥基或羥基C1-6 烷基取代； 2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基； 經羥基及C1-6 烷基雙取代之3,4-二氫-1H-異喹啉基； 4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪基； 4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶基； 5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶基； 5,6,7,8-四氫-1,7-㖠啶基； 5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶基，其未經取代或經C1-6 烷基取代； 5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶基，其未經取代或經C1-6 烷基取代； 5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-b]吡嗪基，其未經取代或經C1-6 烷基取代； 5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶基； 5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶基； 6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶基，其未經取代或經C1-6 烷基取代； 6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶基； 經C1-6 烷基取代之7,8-二氫-5H-1,6-㖠啶基；或 異吲哚啉基，其未經取代或經羥基C1-6 烷基或C1-6 烷基取代； R3 為C1-6 烷基； L為1,4-二氮雜環庚烷基；羥基-1,4-二氮雜環庚烷基；哌嗪基；(羥基C1-6 烷基)哌嗪基；1,6-二氮螺[3.3]庚基；胺基氮雜環丁基；吡咯啶基胺基；或3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬基；2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基；3,3-二甲基-哌嗪基；3,7-二氮雜雙環[4.2.0]辛基；或5-氧雜-2,8-二氮螺[3.5]壬基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明之一另一實施例為(iii)一種式(Ia)化合物，
Figure 02_image022
， 其中 R1 為
Figure 02_image024
Figure 02_image026
；其中R4 為C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵基C1-6 烷基或氰基；R4a 為H或氘；R4b 為H、氘或C1-6 烷基；R4c 為C1-6 烷基或C3-7 環烷基；R5 為鹵素； R2 為1,2,3,4-四氫異喹啉基，其未經取代或經C1-6 烷氧基、羥基或羥基C1-6 烷基取代； 2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基； 經羥基及C1-6 烷基雙取代之3,4-二氫-1H-異喹啉基； 4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪基； 4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶基； 5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶基； 5,6,7,8-四氫-1,7-㖠啶基； 5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶基，其未經取代或經C1-6 烷基取代； 5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶基，其未經取代或經C1-6 烷基取代； 5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-b]吡嗪基，其未經取代或經C1-6 烷基取代； 5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶基； 5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶基； 6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶基，其未經取代或經C1-6 烷基取代； 6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶基； 經C1-6 烷基取代之7,8-二氫-5H-1,6-㖠啶基；或 異吲哚啉基，其未經取代或經羥基C1-6 烷基或C1-6 烷基取代； R3 為C1-6 烷基； L為1,4-二氮雜環庚烷基；羥基-1,4-二氮雜環庚烷基；哌嗪基；(羥基C1-6 烷基)哌嗪基；1,6-二氮螺[3.3]庚基；胺基氮雜環丁基；吡咯啶基胺基；或3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬基；2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基；3,3-二甲基-哌嗪基；3,7-二氮雜雙環[4.2.0]辛基；或5-氧雜-2,8-二氮螺[3.5]壬基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之一另外實施例為(iv)一種根據(i)至(iii)中任一者之式(I)或(Ia)化合物，其中 R1 為
Figure 02_image028
Figure 02_image030
；其中R4 為甲基、三氟甲基、甲氧基或氰基；R4a 為H或氘；R4b 為H、氘或甲基；R4c 為甲基、乙基或異丙基；R5 為氟； R2 為1-(羥甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基；1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基；1-甲基異吲哚啉-5-基；2-(2-羥乙基)異吲哚啉-5-基；2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基；2-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基；3-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基；4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-1-基；4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基；4-羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基；4-羥基-2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基；4-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基；5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-2-基；5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-3-基；5,6,7,8-四氫-1,7-㖠啶-2-基；5,6,7,8-四氫-1,7-㖠啶-3-基；5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-1-基；5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-3-基；5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶-3-基；5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基；5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基；5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基；5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基；5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基；5-甲基-5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-3-基；5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基；6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基；6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基；6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基；6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基；6-甲基-5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶-3-基；6-甲基-7,8-二氫-5H-1,6-㖠啶-2-基；7-甲基-5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-3-基；7-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基；7-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基；8-甲基-5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶-3-基；異吲哚啉-4-基；或異吲哚啉-5-基； R3 為甲基； L為1,4-二氮雜環庚烷基；羥基-1,4-二氮雜環庚烷基；哌嗪基；(羥甲基)哌嗪基；1,6-二氮螺[3.3]庚基；胺基氮雜環丁基；吡咯啶基胺基；或3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬基；2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基；3,3-二甲基-哌嗪基；3,7-二氮雜雙環[4.2.0]辛基；或5-氧雜-2,8-二氮螺[3.5]壬基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之一另外實施例為(v)一種根據(i)至(iv)中任一者之式(I)或(Ia)化合物，其中R1 為
Figure 02_image032
；其中R4 為氰基；R4a 為H或氘；R4b 為H或氘。
本發明之一另外實施例為(vi)一種根據(i)至(v)中任一者之式(I)或(Ia)化合物，其中L為
Figure 02_image034
Figure 02_image036
；其中Ra 為H或羥基；Rb 為H或羥基C1-6 烷基；Rc 為C1-6 烷基。
本發明之一另外實施例為(vii)一種根據(i)至(vi)中任一者之式(I)或(Ia)化合物，其中L為
Figure 02_image038
Figure 02_image040
；其中Ra 為H；Rb 為H或羥基C1-6 烷基。
本發明之一另外實施例為(viii)一種根據(i)至(vii)中任一者之式(I)或(Ia)化合物，其中L為
Figure 02_image042
。
本發明之另一實施例為(ix)一種根據(i)至(viii)中任一者之式(I)或(Ia)化合物，其中R2 為：1,2,3,4-四氫異喹啉基，其未經取代或經羥基取代；5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶基；5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶基，其未經取代或經C1-6 烷基取代；5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶基；或6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶基，其未經取代或經C1-6 烷基取代。
本發明之一另外實施例為(x)一種根據(i)至(ix)中任一者之式(I)或(Ia)化合物，其中R2 為1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基；4-羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基；5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-2-基；5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-3-基；5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-3-基；5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶-3-基；5-甲基-5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-3-基；5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基；6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基；6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基；或7-甲基-5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-3-基。
本發明之一另外實施例為(xi)一種根據(i)至(x)中任一者之式(I)或式(Ia)化合物，其中 R1 為
Figure 02_image044
；其中R4 為氰基；R4a 為H或氘；R4b 為H或氘； R2 為：1,2,3,4-四氫異喹啉基，其未經取代或經羥基取代；5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶基；5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶基，其未經取代或經C1-6 烷基取代；5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶基；或6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶基，其未經取代或經C1-6 烷基取代； R3 為C1-6 烷基； L為
Figure 02_image046
； 或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之一另外實施例為(xii)一種根據(i)至(xi)中任一者之式(I)或(Ia)化合物，其中 R1 為
Figure 02_image048
；其中R4 為氰基；R4a 為H或氘；R4b 為H或氘； R2 為1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基；4-羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基；5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-2-基；5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-3-基；5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-3-基；5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶-3-基；5-甲基-5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-3-基；5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基；6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基；6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基；或7-甲基-5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-3-基； R3 為甲基； L為
Figure 02_image050
； 或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明係關於(i')一種式(I)化合物，
Figure 02_image052
， 其中 R1 為
Figure 02_image054
；其中R4 為氰基；R5 為鹵素； R2 為1,2,3,4-四氫異喹啉基，其未經取代或經羥基或羥基C1-6 烷基取代； 2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基； 4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪基； 4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶基； 5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶基； 5,6,7,8-四氫-1,7-㖠啶基； 5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶基； 5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶基； 5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-b]吡嗪基； 5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶基； 5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶基； 經C1-6 烷基取代之6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶基； 6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶基； 經C1-6 烷基取代之7,8-二氫-5H-1,6-㖠啶基；或 異吲哚啉基，其未經取代或經羥基C1-6 烷基或C1-6 烷基取代； R3 為C1-6 烷基； L為1,4-二氮雜環庚烷基；羥基-1,4-二氮雜環庚烷基；哌嗪基；(羥基C1-6 烷基)哌嗪基；1,6-二氮螺[3.3]庚基；胺基氮雜環丁基；吡咯啶基胺基；或3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬基； 或其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
本發明之一另一實施例為(II')一種式(Ia)化合物，
Figure 02_image056
， 其中 R1 為
Figure 02_image058
；其中R4 為氰基；R5 為鹵素； R2 為1,2,3,4-四氫異喹啉基，其未經取代或經羥基或羥基C1-6 烷基取代； 2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基； 4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪基； 4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶基； 5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶基； 5,6,7,8-四氫-1,7-㖠啶基； 5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶基； 5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶基； 5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-b]吡嗪基； 5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶基； 5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶基； 經C1-6 烷基取代之6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶基； 6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶基； 經C1-6 烷基取代之7,8-二氫-5H-1,6-㖠啶基；或 異吲哚啉基，其未經取代或經羥基C1-6 烷基或C1-6 烷基取代； R3 為C1-6 烷基； L為1,4-二氮雜環庚烷基；羥基-1,4-二氮雜環庚烷基；哌嗪基；(羥基C1-6 烷基)哌嗪基；1,6-二氮螺[3.3]庚基；胺基氮雜環丁基；吡咯啶基胺基；或3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬基； 或其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
本發明之一另外實施例為(III')一種根據(i)至(ii)中任一者之式(I)或(Ia)化合物，其中R1 為
Figure 02_image060
；其中R4 為氰基，R5 為鹵素。
本發明之一另外實施例為(iv')一種根據(iii)之式(I)或(Ia)化合物，其中L為
Figure 02_image062
Figure 02_image064
；其中Ra 為H或羥基；Rb 為H或羥基C1-6 烷基。
本發明之一另外實施例為(v')一種根據(iv)之式(I)或(Ia)化合物，其中L為
Figure 02_image066
；其中Ra 為H；Rb 為H或羥基C1-6 烷基。
本發明之一另外實施例為(vi')一種根據(v)之式(I)或式(Ia)化合物，其中L為
Figure 02_image068
。
本發明之一另外實施例為(vii')一種根據(vi)之式(I)或(Ia)化合物，其中R2 為：1,2,3,4-四氫異喹啉基，其未經取代或經羥基取代；6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶基；5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶基；5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶基；或5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶基。
本發明之另一實施例為(viii')一種根據(i)或(ii)之式(I)或(Ia)化合物，其中 R1 為
Figure 02_image070
；其中R5 為氰基； R2 為1,2,3,4-四氫異喹啉基，其未經取代或經羥基取代； 6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶基； 5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶基； 5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶基；或 5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶基； R3 為C1-6 烷基； L為
Figure 02_image072
； 或其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
本發明之一另外實施例為(ix')一種根據(viii)之式(I)或(Ia)化合物，其中 R1 為
Figure 02_image074
；其中R5 為氰基； R2 為1,2,3,4-四氫異喹啉基； 羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉基； 6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶基； 5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶基； 5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶基；或 5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶基； R3 為甲基； L為
Figure 02_image076
； 或其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
本發明之另一實施例為(xi)一種選自以下之式(I)或(Ia)化合物， 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[(4-異吲哚啉-4-基哌嗪-1-基)甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[(3S )-3-(羥甲基)-4-異吲哚啉-5-基-哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[(3R )-3-(羥甲基)-4-異吲哚啉-5-基-哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-(6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[(4-異吲哚啉-5-基哌嗪-1-基)甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 7-[(2S ,6R )-2-[[4-(6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-1,3-苯并噻唑-4-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-(6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-(6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[3-(羥甲基)-4-異吲哚啉-5-基-哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[2-(羥甲基)-4-異吲哚啉-5-基-哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-(2-羥乙基)異吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-(2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-(4-羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氫-1,7-㖠啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[1-(羥甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 8-[(2S ,6R )-2-[[4-(6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹噁啉-5-甲腈； 4-[(2S ,6R )-2-[[4-(6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(1-甲基異吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-(6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[3-(6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基胺基)吡咯啶-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(6-甲基-7,8-二氫-5H -1,6-㖠啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[(6R )-6-羥基-4-(5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-2-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[(6S )-6-羥基-4-(5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-2-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[1-(5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-2-基)-1,6-二氮螺[3.3]庚-6-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[9-(6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基)-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[3-(異吲哚啉-5-基胺基)吡咯啶-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(5-甲基-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[[1-(6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基)氮雜環丁-3-基]胺基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[[1-(6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基)氮雜環丁-3-基]胺基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[8-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-5-氧雜-2,8-二氮螺[3.5]壬-2-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[8-(5,6,7,8-四氫-1,7-㖠啶-2-基)-5-氧雜-2,8-二氮螺[3.5]壬-2-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[8-(5,6,7,8-四氫-1,7-㖠啶-3-基)-5-氧雜-2,8-二氮螺[3.5]壬-2-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[8-(5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-3-基)-5-氧雜-2,8-二氮螺[3.5]壬-2-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[8-(5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-3-基)-5-氧雜-2,8-二氮螺[3.5]壬-2-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[8-(5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-2-基)-5-氧雜-2,8-二氮螺[3.5]壬-2-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[8-(5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)-5-氧雜-2,8-二氮螺[3.5]壬-2-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[8-(5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-5-氧雜-2,8-二氮螺[3.5]壬-2-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[(4aR ,7aR )-4-(5,6,7,8-四氫-1,7-㖠啶-3-基)-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]甲基]-6-甲基嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 順式-5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-2-基)-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 反式-5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[3-(5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-2-基)-3,7-二氮雜雙環[4.2.0]辛-7-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[3,3-二甲基-4-(5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[3-(5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基胺基)吡咯啶-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-(4-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-(4-羥基-2-甲基-3,4-二氫-1H -異喹啉-6-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(3-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-1-基)哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(5S )-5-甲基-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(5R )-5-甲基-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(7R )-7-甲基-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(7S )-7-甲基-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(7S )-7-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(7R )-7-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氫-1,7-㖠啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(6R )-6-甲基-5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(6S )-6-甲基-5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(8S )-8-甲基-5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(8R )-8-甲基-5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-[(5R )-5-甲基-5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-[(5S )-5-甲基-5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(7S )-7-甲基-5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(7R )-7-甲基-5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 8-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(5S )-5-甲基-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹噁啉-5-甲腈； 8-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(5R )-5-甲基-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹噁啉-5-甲腈； 8-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹噁啉-5-甲腈； 8-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(7S )-7-甲基-5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹噁啉-5-甲腈； 8-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(7R )-7-甲基-5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹噁啉-5-甲腈； 8-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(6R )-6-甲基-5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹噁啉-5-甲腈； 8-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(6S )-6-甲基-5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹噁啉-5-甲腈； 8-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(8S )-8-甲基-5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹噁啉-5-甲腈； 8-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(8R )-8-甲基-5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹噁啉-5-甲腈； 8-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(5R )-5-甲基-5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹噁啉-5-甲腈； 8-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(5S )-5-甲基-5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹噁啉-5-甲腈； (2R ,6S )-4-(8-甲氧基喹噁啉-5-基)-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]嗎啉； 2-甲基-8-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹噁啉-5-甲腈； (2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]-4-[8-(三氟甲基)喹噁啉-5-基]嗎啉； (2R ,6S )-2-甲基-4-(8-甲基喹噁啉-5-基)-6-[[4-[(5R )-5-甲基-5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉； (2R ,6S )-2-甲基-4-(8-甲基喹噁啉-5-基)-6-[[4-[(5S )-5-甲基-5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉； 2,3-二氘-8-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(8S )-8-甲基-5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹噁啉-5-甲腈； 2,3-二氘-8-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(8R )-8-甲基-5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹噁啉-5-甲腈； 2,3-二氘-8-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(5S )-5-甲基-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹噁啉-5-甲腈； 2,3-二氘-8-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(5R )-5-甲基-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹噁啉-5-甲腈； 2-氘-5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(5R )-5-甲基-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 2-氘-5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(5S )-5-甲基-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 1-甲基-4-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(5R )-5-甲基-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]-1,8-㖠啶-2-酮； 1-異丙基-4-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(5R )-5-甲基-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]-1,8-㖠啶-2-酮；及 1-甲基-4-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]-1,8-㖠啶-2-酮； 或其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
用作本文中之參考之多種化合物揭示於顯示概述於表1中之TLR7及TLR9效力資料(TLR8資料不可用)之專利US20150105370中。表1中之化合物之特徵均在於在末端位置處的芳環(苯基或吡啶基)。然而，根據所揭示之效力資料，表1中僅一些化合物顯示良好TLR7效力，且其全部均缺乏TLR9效力。具有相同結構特徵、揭示於US20150105370中之更多實例確認此種趨勢，此表明末端芳基/雜芳基環對於TLR9活性不利。
同時，合成揭示於US20150105370中之化合物之更多類似物(諸如在末端芳環上攜帶一些取代基之化合物R1、化合物R2)，以確認SAR (structure-activity-relationship，結構-活性關係)。但根據表2中顯示之效力資料，末端芳環上之取代基可能未必改良TLR9之效力。因此，熟習此項技術者不應自US20150105370中所揭示之資訊獲得任何誘因來進一步最佳化此類化學結構。
出人意料地，本發明化合物顯著改良TLR9效力(相較於ER-888286，＞8倍)，同時保持極佳TLR7及TLR8效力。在另一實施例中，與來自US20150105370之參考化合物及來自本文中合成之參考化合物R1與R2相比，hERG特性及安全性比率極大地改良(參見表3)。式(I)或(Ia)化合物亦顯示出良好hPBMC、細胞毒性、溶解性、人類微粒體穩定性及SDPK曲線，以及低CYP抑制。表 1. US20150105370 中所揭示之化合物之 TLR7 及 TLR9 效力
Figure 108120094-A0304-0001
合成 本發明化合物可藉由任何習知手段製備。用於合成此等化合物以及其起始物質之適合的方法提供於以下流程及實例中。除非另外指示，否則所有取代基、尤其R1 至R4 如上文所定義。此外且除非另外明確陳述，否則所有反應、反應條件、縮寫及符號均具有有機化學一般技術者熟知之含義。
用於製備式(I)或(Ia)化合物之通用合成途徑顯示如下。流程 1
Figure 02_image090
其中X為鹵素；LG為離去基，諸如OTf、OTs及OMs；PG為保護基，諸如Boc及Cbz。
式(II)化合物與R1 -X之偶合可藉由在高溫下，在鹼(諸如DIPEA或K2 CO3 )存在下，或在巴哈法-哈特維希胺化條件(參考文獻：Acc. Chem. Res. 1998,31 , 805-818；Chem. Rev. 2016,116 , 12564-12649；Topics in Current Chemistry , 2002,219 , 131-209；及其中所引用之參考文獻)下，與催化劑(諸如RuPhos Pd G2)，及鹼(諸如Cs2 CO3 )直接偶合來達成，得到式(III)化合物。隨後，將式(III)化合物之羥基在鹼性條件，諸如DIPEA、TEA、K2 CO3 或2,6-二甲基吡啶下，用Tf2 O、TsCl或MsCl轉化成離去基，諸如OTf、OTs或OMs。式(V)與(VI)化合物之偶合可藉由在高溫下，在鹼(諸如DIPEA或K2 CO3) 存在下，或在巴哈法-哈特維希胺化條件(參考文獻：Acc. Chem. Res. 1998,31 , 805-818；Chem. Rev. 2016,116 , 12564-12649；Topics in Current Chemistry , 2002,219 , 131-209；及其中所引用之參考文獻)下，與催化劑(諸如Ruphos Pd G2、BrettPhos Pd G3、XPhos Pd G3、Pd2 (dba)3 /BINAP或Pd2 (dba)3 /XantPhos)及鹼(諸如Cs2 CO3 或t -BuONa)直接偶合來達成，得到式(VII)化合物。式(VII)化合物之保護基可在高溫下、或在酸性條件(諸如TFA)下、或在氫化條件下，用催化劑(諸如Pd/C或Pd(OH)2 /C)移除。在鹼(諸如K2 CO3 、DIPEA或Cs2 CO3 )存在下，使式(VIII)化合物與式(IV)化合物進一步偶合，得到式(I)化合物。另一方面，在鹼性條件(諸如K2 CO3 、DIPEA或Cs2 CO3 )中，使式(IV)化合物與(IX)反應，得到式(X)化合物。保護基可在高溫下、或在酸性條件(諸如TFA)下或在氫化條件下，用催化劑(諸如Pd/C或Pd(OH)2 /C)移除，得到式(XI)化合物，在巴哈法-哈特維希胺化條件(參考文獻：Acc. Chem. Res. 1998,31 , 805-818；Chem. Rev. 2016,116 , 12564-12649；Topics in Current Chemistry , 2002,219 , 131-209；及其中所引用之參考文獻)下，用催化劑(諸如Ruphos Pd G2)及鹼(諸如Cs2 CO3 )，使該式(XI)化合物與(VI)進一步偶合，得到式(I)化合物。在一些實施例中，式(VIII)化合物與(IV)或式(XI)與(VI)之偶合可得到含有保護基(例如Boc或Cbz)之產物，該保護基來源於(VIII)或(VI)，其將在得到最終式(I)化合物之前移除。
本發明化合物可以非對映異構體或對映異構體之混合物形式獲得，其可藉由此項技術中熟知之方法，例如(對掌性) HPLC或SFC分離。
本發明亦係關於一種用於製備式(I)或(Ia)化合物之方法，其包含以下步驟中之任一者： a) 在鹼存在下，使式(IV)化合物，
Figure 02_image092
， 與式(VIII)化合物偶合； b)        在催化劑及鹼存在下，使式(XI)化合物，
Figure 02_image094
, 與式(VI)化合物進行巴哈法-哈特維希胺化； 其中 在步驟a)中，鹼可為例如K2 CO3 、DIPEA或Cs2 CO3 ； 在步驟b)中，催化劑可為例如Ruphos Pd G2；鹼可為例如DIPEA或Cs2 CO3 。
當根據以上方法製造時，式(I)或(Ia)化合物亦為本發明之目標。
適應症及治療方法 本發明提供可用作TLR7及/或TLR8及/或TLR9拮抗劑之化合物，該拮抗劑經由TLR7及/或TLR8及/或TLR9抑制路徑活化以及各別下游生物事件，該等事件包括(但不限於)經由產生所有類型之細胞介素及所有形式之自體抗體介導的先天性及適應性免疫反應。因此，本發明化合物適用於阻斷表現此類受體之所有類型之細胞中之TLR7及/或TLR8及/或TLR9，該等細胞包括(但不限於)漿細胞樣樹突狀細胞、B細胞、T細胞、巨噬細胞、單核球、嗜中性白血球、角質細胞、上皮細胞。因此，化合物可用作全身性紅斑性狼瘡症及狼瘡性腎炎之治療劑或預防劑。
本發明提供用於治療或預防有需要之患者之全身性紅斑性狼瘡症及狼瘡性腎炎的方法。
另一實施例包括一種治療或預防需要此類治療之哺乳動物之全身性紅斑性狼瘡症及狼瘡性腎炎的方法，其中該方法包含向該哺乳動物投與治療有效量的式(I)化合物、其立體異構體、互變異構體、前藥或醫藥學上可接受之鹽。
實例 參考以下實例將更充分地理解本發明。然而，其不應解釋為限制本發明之範疇。
縮寫 參考以下實例將更充分地理解本發明。然而，其不應解釋為限制本發明之範疇。
本文所用之縮寫如下： ACN：                       乙腈 ACECl：                         氯甲酸1-氯乙酯 AIBN：                      2,2'-偶氮二(2-甲基丙腈) BINAP：                    (2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘) Boc2 O：                     二碳酸二第三丁酯 BrettPhos Pd G3：      甲烷磺酸[(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]鈀(II)t -Bu XPhosPd G3：          甲烷磺酸[(2-二-第三丁基膦-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]鈀(II) CbzCl：                     苯甲基氯甲酸酯 cataCXium A Pd G2：  氯[(二(1-金剛烷基)-N -丁基膦)-2-(2-胺基聯苯基)]鈀(II) DAST：                     三氟化二乙基胺基硫 DCM：                       二氯甲烷 DIAD：                     偶氮二甲酸二異丙酯 DIPEA：N,N -二異丙基乙胺 DMA：                      二甲基乙醯胺 DMEDA：                  1,2-二甲基乙二胺 DMFDMA：N,N -二甲基甲醯胺二甲縮醛 EtOAc或EA：             乙酸乙酯 FA：                          甲酸 HATU：                     六氟磷酸氮雜苯并三唑四甲
Figure 108120094-A0304-12-01
HLM                          人類肝微粒體 IC50 ：                        一半抑制濃度 IPA：                         異丙醇 LCMS                        液相層析質譜法 MS：                              質譜法 NCS：N- 氯丁二醯亞胺 NMP：N -甲基吡咯啶-2-酮 PdCl2 (dtbpf)                    二氯化1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵鈀 Pd2 (dba)3 ：                三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) PdCl2 (dppf)： 二氯化1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀 PE：                          石油醚 prep-HPLC：              製備型高效液相層析 prep-TLC：                製備型薄層層析 PPh3 ：                       三苯膦 Rf：                          滯留因子 rt：                            室溫 RuPhos Pd G2：              第2代氯(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]鈀(II) SelectFluor：              1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽) SFC：                        超臨界流體層析 TEA：                       三甲胺 Teoc-OSu：                1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基羰基氧基]吡咯啶-2,5-二酮 TFA：                        三氟乙酸 Tf2 O：                       三氟甲磺酸酐 THF：                        四氫呋喃 v/v：                         體積比 XantPhos：                4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃 XPhos：                     2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯 XPhos Pd G2：           氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]鈀(II)
一般實驗條件 使用以下儀器中之一者，藉由急驟層析來純化中間物及最終化合物：i)Biotage SP1系統及Quad 12/25柱模組。ii) ISCO combi-flash層析儀。矽膠品牌及孔徑：i) KP-SIL 60 Å，粒徑：40-60 µm；ii) CAS登記號：矽膠：63231-67-4，粒徑：47-60微米矽膠；iii)購自Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd之ZCX，微孔：200-300或300-400。
使用XBridgeTM Prep-C18 (5 µm，OBDTM 30 × 100 mm)管柱、SunFireTM Prep-C18 (5 µm，OBDTM 30 × 100 mm)管柱、Phenomenex Synergi-C18 (10 µm，25 × 150 mm)或Phenomenex Gemini-C18 (10 µm，25 × 150 mm)，藉由製備型HPLC在反相管柱上來純化中間物及最終化合物。Waters AutoP純化系統(樣本管理器2767，泵2525，偵測器：Micromass ZQ及UV 2487，溶劑系統：乙腈及含0.1% 氫氧化銨之水；乙腈及含0.1% FA之水或乙腈及含0.1% TFA之水)。或Gilson-281純化系統(泵322，偵測器：UV 156，溶劑系統：乙腈及含0.05%氫氧化銨之水；乙腈及含0.225% FA之水；乙腈及含0.05% HCl之水；乙腈及含0.075% TFA之水；或乙腈及水)。
對於SFC對掌性分離，中間物係藉由對掌性管柱(Daicel chiralpak IC，5 µm，30 × 250 mm)、AS (10 µm，30 × 250 mm)或AD (10 µm，30 × 250 mm)，使用Mettler Toledo Multigram III系統SFC、Waters 80Q製備型SFC或Thar 80製備型SFC，溶劑系統：CO2 及IPA (含0.5% TEA之IPA)或CO2 及MeOH (含0.1% NH3 ∙H2 O之MeOH)，背壓100巴，在254或220 nm下UV偵測來分離。
化合物之LC/MS光譜係使用LC/MS (WatersTM Alliance 2795-Micromass ZQ、Shimadzu Alliance 2020-Micromass ZQ或Agilent Alliance 6110-Micromass ZQ)獲得，LC/MS條件如下(操作時間3或1.5分鐘)： 酸性條件I：A：含0.1% TFA之H2 O；B：含0.1% TFA之乙腈； 酸性條件II：A：含0.0375% TFA之H2 O；B：含0.01875% TFA之乙腈； 鹼性條件I：A：含0.1% NH3 ·H2 O之H2 O；B：乙腈； 鹼性條件II：A：含0.025% NH3 ·H2 O之H2 O；B：乙腈； 中性條件：A：H2 O；B：乙腈。
質譜(MS)：通常僅報導指示母體質量之離子，且除非另外陳述，否則所引述之質量離子為陽性質量離子(MH)+ 。
使用Bruker Avance 400 MHz獲得NMR光譜。
在Biotage Initiator Sixty微波合成器中進行微波輔助之反應。所有涉及空氣敏感性試劑之反應均在氬氣或氮氣氛圍下進行。除非另外指出，否則試劑未經進一步純化即按照來自市售供應商之原樣使用。
製備型實例 以下實例意欲說明本發明之含義，但絕不應表示本發明之含義中之限制：
中間物 A 三氟甲烷磺酸 [(2R ,6R )-4-(8- 氰基 -5- 喹啉基 )-6- 甲基 - 嗎啉 -2- 基 ] 甲酯
Figure 02_image096
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image098
步驟 1 ： [(2R ,6R )-6- 甲基嗎啉 -2- 基 ] 甲醇 ； 2,2,2- 三氟乙酸 ( 化合物 A1) 之製備 向(2R ,6R )-2-(羥甲基)-6-甲基嗎啉-4-甲酸第三丁酯(CAS：1700609-48-8，供應商：WuXi Apptec，1.35 g，5.84 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中，添加2,2,2-三氟乙酸(2.66 g，23.30 mmol)。在rt下攪拌3小時之後，真空濃縮反應混合物，得到粗產物化合物A1 (1.43 g)，其直接用於下一步驟。MS：計算值132 (MH+ )，量測值132 (MH+ )。
步驟 2 ： 5-[(2R ,6R )-2-( 羥甲基 )-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 化合物 A3) 之製備 向5-溴喹啉-8-甲腈(化合物A2 ，CAS：507476-70-2，供應商：BePharm，1.50 g，6.42 mmol)、[(2R ,6R )-6-甲基嗎啉-2-基]甲醇；2,2,2-三氟乙酸(化合物A1 ，1.43 g，5.83 mmol)、Ruphos Pd G2 (136 mg，175 µmol)及Cs2 CO3 (5.70 g，17.50 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之混合物中，饋入N2 ，且加熱至90℃隔夜。在冷卻之後，過濾出固體，且用EA (10 mL)洗滌兩次。濃縮濾液，且藉由快速管柱層析(EA/PE = 0至100%)來純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之化合物A3 (709 mg)。MS：計算值284 (MH+ )，量測值284 (MH+ )。
步驟 3 ：三氟甲烷磺酸 [(2R ,6R )-4-(8- 氰基 -5- 喹啉基 )-6- 甲基 - 嗎啉 -2- 基 ] 甲酯 ( 中間產物 A) 之製備 向燒瓶中添加5-[(2R ,6R )-2-(羥甲基)-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈(化合物A3 ，709 mg，2.50 mmol)、DCM (10 mL)及2,6-二甲基吡啶(536 mg，577 µL，5.00 mmol)。隨後，用冰浴冷卻反應混合物，且逐滴添加三氟甲磺酸酐(1.06 g，634 µL，3.75 mmol)。在攪拌2小時之後，濃縮混合物且藉由快速管柱層析(EA/PE = 0至40%)來純化，得到呈黃色固體狀之中間物 A (720 mg)。MS：計算值416 (MH+ )，量測值416 (MH+ )。
中間物 B 三氟甲烷磺酸 [(2R ,6R )-4-(4- 氰基 -1,3- 苯并噻唑 -7- 基 )-6- 甲基 - 嗎啉 -2- 基 ] 甲酯
Figure 02_image100
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image102
步驟 1 ： 1-(5- 氯 -2- 碘苯基 ) 硫脲 ( 化合物 B2) 之製備 在10-20℃下，向5-氯-2-碘-苯胺(化合物B1 ，5.00 g，19.70 mmol)於THF (87 mL)中之溶液中，添加異硫氰酸苯甲醯酯(6.40 g，39.40 mmol)。在20℃下攪拌反應物16小時之後，移除溶劑且用EtOH/PE (50 mL，v/v = 4/1)洗滌固體，隨後風乾，得到中間物(8.70 g)。將中間物進一步溶解於甲醇(100 mL)中且用K2 CO3 (8.20 g，59.20 mmol)於水(40 mL)中之溶液處理。在70℃下加熱反應混合物4小時之後，真空移除溶劑，隨後添加水(20 mL)。藉由過濾收集固體，用水(20 mL)進一步洗滌，且乾燥，得到呈黃色固體狀之化合物B2 (5.00 g)。
步驟 2 ： 7- 氯 -4- 碘 -1,3- 苯并噻唑 -2- 胺 ( 化合物 B3) 之製備 向1-(5-氯-2-碘苯基)硫脲(化合物B2 ，4.00 g，12.80 mmol)於CHCl3 (32 mL)中之溶液中，添加溴(0.66 mL，12.80 mmol)。在78℃下加熱反應混合物18小時。在冷卻之後，真空移除溶劑且將固體溶解於DCM/MeOH (100 mL，v/v = 1/1)中，隨後添加Na2 S2 O3 水溶液(20 mL)。隨後真空移除溶劑，且添加水(30 mL)。在過濾之後，收集固體且乾燥，得到呈黃色固體狀之化合物B3 (3.50 g)。MS：計算值311 (MH+ )，量測值311 (MH+ )。
步驟 3 ： 7- 氯 -4- 碘 -1,3- 苯并噻唑 ( 化合物 B4) 之製備 向7-氯-4-碘-1,3-苯并噻唑-2-胺(化合物B3 ，3.00 g，9.70 mmol)於1,4-二噁烷(60 mL)中之溶液中，添加亞硝酸第三丁酯(2.00 g，19.30 mmol)。在90℃下攪拌18小時之後，濃縮反應混合物且藉由快速管柱層析來純化，得到粗產物，在PE (15 mL)中濕磨該粗產物，得到呈白色固體狀之化合物B4 (1.50 g)。MS：計算值296 (MH+ )，量測值296 (MH+ )。
步驟 4 ： 7- 氯 - 1,3- 苯并噻唑 -4- 甲腈 ( 化合物 B5) 之製備 向7-氯-4-碘-1,3-苯并噻唑(化合物B4 ，1.50 g，5.10 mmol)於DMA (40 mL)中之溶液中，添加Zn(CN)2 (0.89 g，7.60 mmol)及Pd(PPh3 )4 (0.20 g，0.17 mmol)。在100℃下攪拌18小時之後，將反應混合物倒入水(100 mL)中。藉由過濾收集固體，且將固體溶解於EtOAc (400 mL)中，用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 脫水且濃縮，得到呈白色固體狀之化合物B5 (0.90 g)。MS：計算值195 (MH+ )，量測值195 (MH+ )。
步驟 5 ： 7-[(2R ,6R )-2-( 羥甲基 )-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ]-1,3- 苯并噻唑 -4- 甲腈 ( 化合物 B6) 之製備 在rt下，向(2R ,6R )-2-(羥甲基)-6-甲基-嗎啉-4-甲酸第三丁酯(61 mg，0.26 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中，添加HCl (0.5 mL，10%於MeOH中)。在rt下攪拌2小時之後，濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於DMA (0.5 mL)中。向溶液中添加7-氯-1,3-苯并噻唑-4-甲腈(化合物B5 ，52 mg，0.31 mmol)及DIPEA (0.13 mL，0.77 mmol)。在150℃下攪拌反應混合物2小時之後，添加水(10 mL)。隨後，冷卻混合物，且用EtOAc (10 mL)萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 脫水，且濃縮，得到粗產物，藉由prep-TLC (PE/EA = 2/1)來純化該粗產物，得到呈黃色膠狀之化合物B6 (15 mg)。MS：計算值290 (MH+ )，量測值290 (MH+ )。
步驟 6 ：三氟甲烷磺酸 [(2R ,6R )-4-(4- 氰基 -1,3- 苯并噻唑 -7- 基 )-6- 甲基 - 嗎啉 -2- 基 ] 甲酯 ( 中間產物 B) 之製備 向7-[(2R ,6R )-2-(羥甲基)-6-甲基-嗎啉-4-基]-1,3-苯并噻唑-4-甲腈(化合物B6 ，15 mg，0.05 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中，添加2,6-二甲基吡啶(22 mg，0.21 mmol)及三氟甲磺酸酐(29 mg，0.10 mmol)。在0℃下攪拌1 h之後，將反應混合物倒入冰-水(10 mL)中，且用DCM (10 mL)萃取，經Na2 SO4 脫水，且濃縮，得到呈黃色固體狀之中間物 B (20 mg)。MS：計算值422 (MH+ )，量測值422 (MH+ )。
中間物 C 三氟甲烷磺酸 [(2R ,6R )-4-(8- 氰基喹噁啉 -5- 基 )-6- 甲基 - 嗎啉 -2- 基 ] 甲酯
Figure 02_image104
類似於製備中間物 A ，藉由使用8-溴喹噁啉-5-甲腈(合成係指US 20170174653 A1)替代5-溴喹啉-8-甲腈(化合物A2 )，來製備標題化合物。獲得呈灰白色固體狀之中間物 C (825 mg)。MS：計算值417 (MH+ )，量測值417 (MH+ )。
中間物 D 三氟甲烷磺酸 [(2R ,6R )-4-(7- 氰基吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -4- 基 )-6- 甲基 - 嗎啉 -2- 基 ] 甲酯
Figure 02_image106
類似於製備中間物 A ，藉由使用4-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈(CAS：1268520-74-6，供應商：PharmaBlock)替代5-溴喹啉-8-甲腈(化合物A2 )來製備標題化合物。獲得呈白色固體狀之中間物 D (166 mg)。MS：計算值405 (MH+ )，量測值405 (MH+ )。
中間物 E 三氟甲烷磺酸 [(2R ,6R )-4-(7- 氰基 -3- 氟 - 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -4- 基 )-6- 甲基 - 嗎啉 -2- 基 ] 甲酯
Figure 02_image108
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image110
步驟 1 ： 4- 氯 -3- 氟 - 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈 ( 化合物 E1) 之製備 向4-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈(CAS：1268520-74-6，供應商：Pharmablock，600 mg，3.38 mmol)於乙腈(50 mL)中之溶液中，添加SelectFluor (2.39 g，6.76 mmol)。在rt下攪拌24小時之後，濃縮混合物且用水(30 mL)稀釋，用DCM (30 mL)萃取兩次。有機層用飽和NH4 Cl及鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水且濃縮，得到粗產物，藉由快速管柱層析來純化該粗產物，得到呈淡黃色粉末狀之化合物E1 (419 mg)。MS：計算值196 (MH+ )，量測值196 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ) δ = 8.17 (d,J =3.5 Hz, 1H), 7.55 (d,J =7.6 Hz, 1H), 7.35 (d,J =7.7 Hz, 1H)。
步驟 2 ： 3- 氟 -4-[(2R ,6R )-2-( 羥甲基 )-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈 ( 化合物 E2) 之製備 在N2 下，向4-氯-3-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈(化合物E1 ，419 mg，2.14 mmol)、(2R ,6R )-6-甲基嗎啉-2-基]甲醇；2,2,2-三氟乙酸(化合物A1 ，526 mg，2.14 mmol)及Cs2 CO3 (2.79 g，8.57 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之溶液中，添加RuPhos Pd G2 (116 mg，0.15 mmol)。在90℃下加熱反應混合物2小時。在冷卻之後，混合物用EtOAc稀釋且經由矽藻土過濾。濃縮濾液，得到棕色油狀物，藉由快速管柱層析來純化該棕色油狀物，得到呈黃色油狀之化合物E2 (325 mg)。MS：計算值291 (MH+ )，量測值291 (MH+ )。
步驟 3 ：三氟甲烷磺酸 (2R ,6R )-4-(7- 氰基吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -4- 基 )-6- 甲基 - 嗎啉 -2- 基 ] 甲酯 ( 中間產物 E) 之製備 在rt下，向3-氟-4-[(2R ,6R )-2-(羥甲基)-6-甲基-嗎啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈(化合物E2 ，325 mg，1.12 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中，添加2,6-二甲基吡啶(240 mg，258 µL，2.24 mmol)及Tf2 O (474 mg，284 µL，1.68 mmol)。在攪拌1.5小時之後，混合物用DCM稀釋，用飽和NH4 Cl及鹽水洗滌。有機層經Na2 SO4 脫水且濃縮，得到粗產物，藉由快速管柱層析來純化該粗產物，得到呈黃色固體狀之中間物 E (180 mg)。MS：計算值423 (MH+ )，量測值423 (MH+ )。
中間物 F 三氟甲烷磺酸 [(2R ,6R )-4-(8- 氰基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -5- 基 )-6- 甲基 - 嗎啉 -2- 基 ] 甲酯
Figure 02_image112
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image114
步驟 1 ： N' -(6- 氯 -3- 碘 -2- 吡啶基 )-N ,N- 二甲基 - 甲脒 ( 化合物 F2) 之製備 向6-氯-3-碘-吡啶-2-胺(化合物F1 ，CAS：800402-06-6，供應商：BePharm，25.00 g，98.25 mmol)於乙醇(340 mL)中之溶液中，添加N ,N -二甲基甲醯胺二甲縮醛(19.55 g，164.07 mmol)。在90℃下加熱18小時之後，濃縮混合物，得到呈淡黃色固體狀之化合物F2 (30.41 g)。MS：計算值310 (MH+ )，量測值310 (MH+ )。
步驟 2 ： N -(6- 氯 -3- 碘 -2- 吡啶基 )-N '- 羥基 - 甲脒 ( 化合物 F3) 之製備 向N' -(6-氯-3-碘-2-吡啶基)-N ,N -二甲基-甲脒(化合物F2 ，30.00 g，96.92 mmol)於甲醇(300 mL)中之溶液中，添加羥胺鹽酸鹽(10.10 g，145.38 mmol)。在15℃下攪拌1.5小時之後，過濾混合物。乾燥固體，得到呈白色固體狀之化合物F3 (24.00 g)。MS：計算值298 (MH+ )，量測值298 (MH+ )。
步驟 3 ： 5- 氯 -8- 碘 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 ( 化合物 F4) 之製備 在80℃下，加熱N -(6-氯-3-碘-2-吡啶基)-N' -羥基-甲脒(化合物F3 ，10.00 g，33.62 mmol)於聚磷酸(66.00 g，275.07 mmol)中之溶液4小時。隨後，將混合物倒入冰水(500 mL)中，用50% KOH溶液鹼化至pH = 8，用DCM (200 mL)萃取兩次。經合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之化合物F4 (9.30 g)。MS：計算值280 (MH+ )，量測值280 (MH+ )。
步驟 4 ： [(2R ,6R )-4-(8- 碘 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -5- 基 )-6- 甲基 - 嗎啉 -2- 基 ] 甲醇 ( 化合物 F5) 之製備 在rt下，向(2R ,6R )-2-(羥甲基)-6-甲基-嗎啉-4-甲酸第三丁酯(CAS：1700609-48-8，供應商：WuXi Apptec，497 mg，2.15 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中，添加HCl (2.50 mL，10%於MeOH中)。在rt下攪拌反應混合物2小時之後，移除溶劑，且將殘餘物溶解於DMA (4 mL)中。向溶液中添加5-氯-8-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物F4 ，600 mg，2.15 mmol)及三乙胺(1.50 mL，10.73 mmol)。在100℃下攪拌18小時之後，濃縮混合物且藉由快速管柱層析(EA/異己烷= 70%)來純化，得到呈無色膠狀之化合物F5 (500 mg)。MS：計算值375 (MH+ )，量測值375 (MH+ )。
步驟 5 ： 5-[(2R ,6R )-2-( 羥甲基 )-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ]-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -8- 甲腈 ( 化合物 F6) 之製備 向[(2R ,6R )-4-(8-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲醇(化合物F5 ，500 mg，1.34 mmol)及氰化鋅(314 mg，2.67 mmol)於N ,N -二甲基乙醯胺(2 mL)中之溶液中，添加鋅(87 mg，1.34 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(74 mg，0.13 mmol)及三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (122 mg，0.13 mmol)。在N2 氛圍下，於120℃下攪拌混合物4小時，隨後過濾。藉由快速管柱層析(EA/PE = 80%)來純化濾液，得到呈白色固體狀之化合物F6 (300 mg)。MS：計算值274 (MH+ )，量測值274 (MH+ )。
步驟 6 ：三氟甲烷磺酸 [(2R ,6R )-4-(8- 氰基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -5- 基 )-6- 甲基 - 嗎啉 -2- 基 ] 甲酯 ( 中間物 F) 之製備 在0℃下，向5-[(2R ,6R )-2-(羥甲基)-6-甲基-嗎啉-4-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-甲腈(化合物F6 ，150 mg，0.55 mmol)及2,6-二甲基吡啶(0.09 mL，0.77 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中，添加三氟甲磺酸酐(0.08 mL，1.10 mmol)。在0℃下攪拌1 h之後，反應混合物用水(30 mL)淬滅且用EA (30 mL)萃取。有機層經乾燥且濃縮，且藉由prep-TLC (EA/PE = 50%)來純化，得到呈黃色固體狀之中間物 F (100 mg)。MS：計算值406 (MH+ )，量測值406 (MH+ )。
中間物 G 三氟甲烷磺酸 [(2R ,6R )-6- 甲基 -4-(8- 甲基喹噁啉 -5- 基 ) 嗎啉 -2- 基 ] 甲酯
Figure 02_image116
類似於製備中間物 A ，在巴哈法-哈特維希胺化反應中，藉由使用5-溴-8-甲基-喹噁啉(CAS：1360599-43-4，供應商：Bepharm)替代5-溴喹啉-8-甲腈(化合物A2 )，用Pd2 (dba)3 、BINAP及t -BuONa置換RuPhos Pd G2及Cs2 CO3 來製備標題化合物。獲得呈棕色固體狀之中間物 G (200 mg)。MS：計算值406 (MH+ )，量測值406 (MH+ )。
中間物 H 三氟甲烷磺酸 [(2R ,6R )-4-(8- 甲氧基喹噁啉 -5- 基 )-6- 甲基 - 嗎啉 -2- 基 ] 甲酯
Figure 02_image118
類似於製備中間物 A ，藉由使用5-溴-8-甲氧基-喹噁啉(化合物H1 )替代5-溴喹啉-8-甲腈(化合物A2 )來製備標題化合物。獲得呈黃色膠狀之中間物 H (56 mg)。MS：計算值422 (MH+ )，量測值422 (MH+ )。
根據以下流程製備化合物H1 ：
Figure 02_image120
5- 溴 -8- 甲氧基 - 喹噁啉 ( 化合物 H1) 之製備 在100℃下，攪拌5,8-二溴喹噁啉(800 mg，2.78 mmol)、碘化亞銅(529 mg，2.78 mmol)、甲醇鈉(5.4 M於MeOH中，0.57 mL，3.06 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液18小時。在濃縮之後，藉由快速管柱層析(PE/EA = 2/1)來純化混合物，得到呈黃色固體狀之化合物H1 (310 mg)。MS計算值239 (MH+ )，量測值239 (MH+ )。
中間物 I 三氟甲烷磺酸 [(2R ,6R )-4-(8- 氰基 -3- 甲基 - 喹噁啉 -5- 基 )-6- 甲基 - 嗎啉 -2- 基 ] 甲酯
Figure 02_image122
類似於製備中間物 A ，藉由使用8-溴-2-甲基-喹噁啉-5-甲腈(化合物I2 )替代5-溴喹啉-8-甲腈(化合物A2 )來製備標題化合物。獲得呈深色膠狀，51%純度之中間物 I (150 mg)。MS：計算值431 (MH+ )，量測值431 (MH+ )。
根據以下流程製備化合物I2 ：
Figure 02_image124
步驟 1 ： 5,8- 二溴 -2- 甲基 - 喹噁啉 ( 化合物 I1) 之製備 將3,6-二溴苯-1,2-二胺(3500 mg，13.16 mmol)、丙酮醛(4267 mg，23.69 mmol)於乙醇(35 mL)中之混合物脫氣，且用N2 吹掃3次。在85℃下在回流下於N2 氛圍中攪拌2小時之後，過濾混合物，且固體用EtOH (50 mL)洗滌且減壓乾燥，得到呈黃色固體狀之化合物I1 (2200 mg)。MS：計算值301 (MH+ )，量測值301 (MH+ )。
步驟 2 ： 8- 溴 -2- 甲基 - 喹噁啉 -5- 甲腈及 8- 溴 -3- 甲基 - 喹噁啉 -5- 甲腈 ( 化合物 I2 及 I2') 之製備 在130℃下，攪拌5,8-二溴-2-甲基-喹噁啉(化合物I1 ，1200 mg，3.97 mmol)及氰化亞銅(356 mg，3.97 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物5小時。在冷卻之後，反應混合物用H2 O (100 mL)稀釋，且用DCM (40 mL)萃取五次。經合併之有機層經Na2 SO4 脫水，過濾且濃縮。藉由prep-TLC (PE/EA = 5/1)來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之化合物I2 與I2' (200 mg)之混合物。MS：計算值248 (MH+ )，量測值248 (MH+ )。
中間物 J 三氟甲烷磺酸 [(2R ,6R )-6- 甲基 -4-[8-( 三氟甲基 ) 喹噁啉 -5- 基 ] 嗎啉 -2- 基 ] 甲酯
Figure 02_image126
類似於製備中間物 A ，藉由使用5-溴-8-(三氟甲基)喹噁啉(CAS：2101944-93-6，供應商：Bepharm)替代5-溴喹啉-8-甲腈(化合物A2 )來製備標題化合物。獲得呈棕色固體狀之中間物 J (200 mg)。MS：計算值460 (MH+ )，量測值460 (MH+ )。
中間物 K 三氟甲烷磺酸 [(2R ,6R )-4-(8- 氰基 -2,3- 二氘 - 喹噁啉 -5- 基 )-6- 甲基 - 嗎啉 -2- 基 ] 甲酯
Figure 02_image128
類似於製備中間物 A ，藉由使用8-溴-2,3-二氘-喹噁啉-5-甲腈(化合物K8 )替代5-溴喹啉-8-甲腈(化合物A2 )來製備標題化合物。獲得呈黃色固體之中間物 K (200 mg)。MS：計算值419 (MH+ )，量測值419 (MH+ )。
根據以下流程製備化合物K8 ：
Figure 02_image130
步驟 1 ： 5- 甲基喹噁啉 -2,3- 二醇 ( 化合物 K1) 之製備 向2,3-二胺基甲苯(CAS：2687-25-4，供應商：Aldrich，150 g，1228 mmol)及氯化氫(4N，3750 mL)之溶液中，添加草酸(221 g，2456 mmol)。在100℃下攪拌混合物3小時。在冷卻之後，將混合物倒入3000 mL冰-水中。出現黑色固體。過濾混合物，且濕濾餅用500 mL水洗滌且真空乾燥，得到呈黑色固體狀之化合物K1 (230 g)。MS計算值177 (MH+ )，量測值177 (MH+ )。
步驟 2 ： 2,3- 二氯 - 5- 甲基 - 喹噁啉 ( 化合物 K2) 之製備 向5-甲基喹噁啉-2,3-二醇(化合物K1 ，220 g，1249 mmol)於1,2-二氯乙烷(500 mL)中之溶液中，添加亞硫醯二氯(500 mL，2498 mmol)及DMF (0.97 mL，12.49 mmol)。在80℃下攪拌最終混合物6小時。在冷卻之後，濃縮混合物，得到粗產物，藉由快速管柱層析(PE/EA = 5/1)來純化該粗產物，得到呈黃色固體狀之化合物K2 (152 g)。MS計算值213 (MH+ )，量測值213 (MH+ )。
步驟 3 ： 2,3- 二氘 -5- 甲基 - 喹噁啉 ( 化合物 K3) 之製備 向2,3-二氯-5-甲基-喹噁啉(化合物K2 ，46 g，215.90 mmol)於1,4-二噁烷(760 mL)及氧化氘(160 mL)中之溶液中，添加NaOH於D2 O中之2 N水溶液(215.9 mL，431.80 mmol)及Pd/C (10 wt%，9200 mg)。在氘氣氛圍下在rt下攪拌混合物3小時。隨後過濾混合物且用800 mL水稀釋，用250 mL EA萃取三次。經合併之有機層用300 mL水洗滌兩次且用200 mL鹽水洗滌一次。在經Na2 SO4 脫水之後，濃縮有機層，得到粗產物，藉由快速管柱層析(PE/EA = 10/1)來純化該粗產物，得到呈棕色油狀之化合物K3 (16 g)。MS計算值147 (MH+ )，量測值147 (MH+ )。
步驟 4 ： 5- 溴 -2,3- 二氘 -8- 甲基 - 喹噁啉 ( 化合物 K4) 之製備 在80℃下，攪拌2,3-二氘-5-甲基-喹噁啉(化合物K3 ，10 g，58.14 mmol)、N -溴丁二醯亞胺(20697 mg，116.29 mmol)於ACN (250 mL)中之溶液18小時。在冷卻之後，濃縮溶液，得到粗固體，該粗固體用300 mL水洗滌。藉由快速管柱層析(PE/EA = 5/1)來純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之化合物K4 (8500 mg)。MS計算值225(MH+ )，量測值225(MH+ )。
步驟 5 ： 5- 溴 -2,3- 二氘 -8-( 二溴甲基 ) 喹噁啉 ( 化合物 K5) 之製備 在80℃下，攪拌5-溴-2,3-二氘-8-甲基-喹噁啉(化合物K4 ，8500 mg，37.76 mmol)、N -溴丁二醯亞胺(26886 mg，151.06 mmol)、2,2'-偶氮二(2-甲基丙腈) (1240 mg，7.55 mmol)於四氯化碳(250 mL)中之溶液18小時。在冷卻之後，濃縮混合物，得到油狀物，該油狀物用300 mL水稀釋。攪拌混合物1 h且過濾。藉由快速管柱層析(PE/EA = 10/1)來純化濕濾餅，得到呈黃色固體狀之化合物K5 (10000 mg)。MS計算值381 (MH+ )，量測值381 (MH+ )。
步驟 6 ： 8- 溴 -2,3- 二氘 - 喹噁啉 -5- 甲醛 ( 化合物 K6) 之製備 向5-溴-2,3-二氘-8-(二溴甲基)喹噁啉(化合物K5 ，10000 mg，26.12 mmol)於乙醇(400 mL)中之溶液中，添加硝酸銀(17747 mg，104.47 mmol)於水(200 mL)中之溶液。在rt下攪拌2小時之後，濃縮混合物至約300 mL，且過濾。濾液用500水稀釋，且用200 mL EA萃取三次。經合併之有機層用200 mL水洗滌兩次，且用100 mL鹽水洗滌一次，經Na2 SO4 脫水且濃縮，得到粗產物(批次1)。將濕濾餅攪拌於500 mL DCM中1 h，過濾，且濕濾餅用100 mL DCM洗滌兩次。濃縮濾液，得到呈油狀之粗產物(批次2)。將兩個批次合併，得到呈黃色固體狀之化合物K6 (5500 mg)。MS計算值239 (MH+ )，量測值239 (MH+ )。
步驟 7 ： (5E )-8- 溴 -2,3- 二氘 - 喹噁啉 -5- 甲醛肟 ( 化合物 K7) 之製備 在70℃下，攪拌8-溴-2,3-二氘-喹噁啉-5-甲醛(化合物K6 ，5500 mg，23.01 mmol)、羥胺鹽酸鹽(2078 mg，29.91 mmol)、乙酸鈉(4150 mg，50.61 mmol)於乙醇(250 mL)中之溶液16小時。在冷卻之後，濃縮溶液，得到殘餘物，該殘餘物用300 mL水處理且攪拌0.5 h。過濾懸浮液，且用300 mL MeCN處理濕濾餅。在濃縮之後，獲得呈黃色固體狀之化合物K7 (4500 mg)。MS計算值254 (MH+ )，量測值254 (MH+ )。
步驟 8 ： 8- 溴 -2,3- 二氘 - 喹噁啉 -5- 甲腈 ( 化合物 K8) 之製備 在80℃下，攪拌(5E )-8-溴-2,3-二氘-喹噁啉-5-甲醛肟(化合物K7 ，4500 mg，17.71 mmol)、乙酸銅(II)(965 mg，5.31 mmol)、乙酸(1382 mg，23.02 mmol)於乙腈(120 mL)中之溶液18小時。在冷卻之後，濃縮溶液，得到油狀物，將該油狀物溶解於500 mL DCM中。攪拌懸浮液1 h，過濾，且用100 mL DCM洗滌濕濾餅兩次。濃縮濾液且藉由快速管柱層析(PE/EA/DCM = 3/1/1)來純化，得到呈黃色固體狀之化合物K8 (2600 mg)。MS計算值236 (MH+ )，量測值236 (MH+ )。
中間物 L 三氟甲烷磺酸 [(2R ,6R )-4-(8- 氰基 -2- 氘 -5- 喹啉基 )-6- 甲基 - 嗎啉 -2- 基 ] 甲酯
Figure 02_image132
類似於製備中間物 B ，藉由使用2-氘-5-氟-喹啉-8-甲腈(化合物L5 )替代7-氯-1,3-苯并噻唑-4-甲腈(化合物B5 )來製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之中間物 L (10.55 g)。MS：計算值417 (MH+ )，量測值417 (MH+ )。
根據以下流程製備化合物L5 ：
Figure 02_image134
步驟 1 ： N -(2- 溴 -5- 氟 - 苯基 )-3,3- 二甲氧基 - 丙醯胺 ( 化合物 L1) 之製備 在0℃下，向2-溴-5-氟苯胺(CAS：1003-99-2，供應商：TCI，50 g，263.14 mmol)及3,3-二甲氧基丙酸甲酯(CAS：7424-91-1，供應商：Accela，45 mL，315.77 mmol)於THF (150 mL)中之溶液，逐滴添加含NaHMDS之THF (1M，394 mL，394.72 mmol)。在0℃下攪拌10 min之後，將混合物升溫至15℃且攪拌18小時。反應物藉由添加100 mL飽和NH4 Cl淬滅，且濃縮至約300 mL。溶液用500 mL水稀釋，且用200 mL EA萃取三次。經合併之有機層用200 mL水洗滌兩次，且用100 mL鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水且濃縮，得到呈棕色油狀之粗產物L1 (100 g)。MS計算值321(MH+ )，量測值321 (MH+ )。
步驟 2 ： 8- 溴 -5- 氟 -1H - 喹啉 -2- 酮 ( 化合物 L2) 之製備 在0℃下，向濃硫酸(300 mL)中添加N -(2-溴-5-氟-苯基)-3,3-二甲氧基-丙醯胺(化合物L1 ，100 g，238.46 mmol)於DCM (500 mL)中之溶液。在15℃下攪拌2小時之後，將混合物緩慢倒入2000 mL冰-水中，出現黃色沈澱。過濾混合物，且用500 mL水、200 mL異丙醇及300 mL PE洗滌濕濾餅。藉由真空抽吸乾燥固體，得到呈黃色固體狀之化合物L2 (50 g)。MS計算值242 (MH+ )，量測值242 (MH+ )。
步驟 3 ： 5- 氟 -2- 側氧基 -1H - 喹啉 -8- 甲腈 ( 化合物 L3) 之製備 在120℃下，攪拌8-溴-5-氟-1H -喹啉-2-酮(化合物L2 ，50 g，206.58 mmol)、氰化鋅(48.50 g，413.15 mmol)、Pd(PPh3 )4 (24.29 g，21.02 mmol)於DMF (1000 mL)中之溶液5小時。在冷卻之後，反應混合物用300 mL飽和NH4 Cl淬滅，用2000 mL水稀釋且用500 mL DCM萃取三次。經合併之有機層用500 mL水洗滌兩次且用200 mL鹽水洗滌一次，經Na2 SO4 脫水且濃縮，得到粗產物，藉由快速管柱層析(PE/EA = 3/1)來純化該粗產物，得到呈黃色固體狀之化合物L3 (29 g)。MS計算值189 (MH+ )，量測值189 (MH+ )。
步驟 4 ：三氟甲烷磺酸 (8- 氰基 -5- 氟 -2- 喹啉基酯 )( 化合物 L4) 之製備 在0℃下，向5-氟-2-側氧基-1H -喹啉-8-甲腈(化合物L3 ，17000 mg，90.35 mmol)、2,6-二甲基吡啶(38705 mg，361.39 mmol)於DCM (500 mL)中之溶液，添加三氟甲磺酸酐(50975 mg，180.70 mmol)。在0℃下攪拌1 h之後，混合物用500 mL水稀釋且用200 mL DCM萃取三次。經合併之有機層用200 mL水洗滌兩次且用100 mL鹽水洗滌一次，經Na2 SO4 脫水且濃縮，得到粗產物，藉由快速管柱層析(PE/EA = 5/1)來純化該粗產物，得到呈黃色固體狀之化合物L4 (23000 mg)。MS計算值321 (MH+ )，量測值321(MH+ )。
步驟 5 ： 2- 氘 -5- 氟 - 喹啉 -8- 甲腈 ( 化合物 L5) 之製備 向三氟甲烷磺酸(8-氰基-5-氟-2-喹啉基酯)(化合物L4 ，23000 mg，71.83 mmol)於THF (230 mL)及氧化氘(100 mL)中之溶液，添加碳酸鉀(19853 mg，143.65 mmol)及Pd/C (10 wt%，6000 mg)。在氘氣氛圍下在40℃下攪拌混合物5小時。隨後過濾混合物，且濃縮濾液且藉由快速管柱層析(PE/EA = 5/1)來純化，得到呈淡黃色固體狀之化合物L5 (11400 mg)。MS計算值174 (MH+ )，量測值174 (MH+ )。
中間物 M 三氟甲烷磺酸 [(2R ,6R )-6- 甲基 -4-(1- 甲基 -2- 側氧基 -1,8- 㖠啶 -4- 基 ) 嗎啉 -2- 基 ] 甲酯
Figure 02_image136
類似於製備中間物 A ，藉由使用4-溴-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮(化合物M1 )替代5-溴喹啉-8-甲腈(化合物A2 )來製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之中間物 M (140 mg)。MS：計算值422 (MH+ )，量測值422 (MH+ )。
根據以下流程製備化合物M1 ：
Figure 02_image138
4- 溴 -1- 甲基 -1,8- 㖠啶 -2- 酮 ( 化合物 M1) 之製備 向4-溴-1,8-㖠啶-2(1H)-酮(CAS：72235-36-0，供應商：Accela，370毫克，1.64 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液，添加碘甲烷(2.33 g，16.40 mmol)及Cs2 CO3 (1.07 g，3.29 mmol)。在80℃攪拌反應混合物隔夜。在冷卻之後，藉由添加冰-水(30 mL)來淬滅反應物。藉由過濾收集固體，得到直接用於下一步驟中之粗化合物M1 (419 mg)。MS計算值239 (MH+ )，量測值239 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ = 8.72 (dd,J =1.7, 4.7 Hz, 1H), 8.39 (dd,J =1.7, 7.9 Hz, 1H), 7.43 (dd,J =4.7, 8.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.83 (s, 3H)。
中間物 N 三氟甲烷磺酸 [(2R ,6R )-4-(1- 乙基 -2- 側氧基 -1,8- 㖠啶 -4- 基 )-6- 甲基 - 嗎啉 -2- 基 ] 甲酯
Figure 02_image140
類似於製備中間物 M ，藉由使用碘乙烷替代碘甲烷來製備標題化合物。獲得呈黃色固體之中間物 N (56 mg)。MS：計算值436 (MH+ )，量測值436 (MH+ )。
中間物 O 三氟甲烷磺酸 [(2R ,6R )-4-(1- 異丙基 -2- 側氧基 -1,8- 㖠啶 -4- 基 )-6- 甲基 - 嗎啉 -2- 基 ] 甲酯
Figure 02_image142
類似於製備中間物 M ，藉由使用2-碘丙烷替代碘甲烷來製備標題化合物。獲得呈黃色固體之中間物 O (78 mg)。MS：計算值450 (MH+ )，量測值450 (MH+ )。
參考化合物 R1 5-[(2S ,6R )-2-[[4-(4- 甲氧苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image144
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image146
向燒瓶中添加三氟甲烷磺酸[(2R ,6R )-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲酯(中間物A ，30 mg，72 µmol)、1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(CAS：38212-30-5，供應商：Accela，21 mg，108 µmol)、碳酸鉀(30 mg，217 µmol)及乙腈(4 mL)。在85℃下攪拌2小時之後，經由矽藻土過濾混合物且藉由prep-HPLC來純化，得到呈黃色固體狀之化合物R1 (22 mg)。MS：計算值458 (MH+ )，量測值458 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ) δ = 9.00 (dd,J =1.7, 4.2 Hz, 1H), 8.67 (dd,J =1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.18 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.66 (dd,J =4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.30 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 4.55 - 4.46 (m, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 3.89 - 3.56 (m, 7H), 3.50 - 3.37 (m, 6H), 3.25 - 3.00 (m, 2H), 2.84 - 2.71 (m, 2H), 1.33 (d,J =6.2 Hz, 3H)。
參考化合物 R2 5-[(2S ,6R )-2-[[4-(4- 氯苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image148
類似於製備化合物R1 ，藉由使用1-(4-氯苯基)哌嗪(CAS：38212-33-8，供應商：BePharm)替代1-(4-甲氧基苯基)哌嗪來製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之化合物R2 (24 mg)。MS：計算值462 (MH+ )，量測值462 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ) δ = 9.00 (dd,J =1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.67 (dd,J =1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.17 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.66 (dd,J =4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 3H), 7.07 - 6.98 (m, 2H), 4.55 - 4.47 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 3.99 - 3.55 (m, 3H), 3.55 - 3.32 (m, 7H), 3.28 - 3.04 (m, 2H), 2.85 - 2.71 (m, 2H), 1.33 (d,J =6.2 Hz, 3H)。
實例 1 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-(4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image150
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image152
步驟 1 ： 2-(4- 苯甲氧羰基哌嗪 -1- 基 )-6,7- 二氫 -4H - 吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -5- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 1a) 之製備 向燒瓶中添加2-溴-6,7-二氫-4H -吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸第三丁酯(CAS：1250998-21-0，供應商：WuXi Apptec，300 mg，993 µmol)、哌嗪-1-甲酸苯甲酯(437 mg，1.99 mmol)、Cs2 CO3 (970 mg，2.98 mmol)及1,4-二噁烷(6 mL)，向懸浮液鼓泡通入N2 5 min，且添加Ruphos Pd G2 (39 mg，50 µmol)。在120℃下在微波下加熱混合物3小時。隨後，混合物用EA (10 mL)稀釋，且經由矽藻土過濾。濃縮濾液，得到棕色油狀物，藉由快速管柱層析(EA/PE = 0至50%)來純化該棕色油狀物，得到呈黃色油狀之化合物1a (55 mg)。MS：計算值442 (MH+ )，量測值442 (MH+ )。
步驟 2 ： 2- 哌嗪 -1- 基 -6,7- 二氫 -4H - 吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -5- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 1b) 之製備 向含有2-(4-苯甲氧羰基哌嗪-1-基)-6,7-二氫-4H -吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸第三丁酯(化合物1a ，55 mg，125 µmol)之燒瓶中，添加Pd/C (10 wt%，13 mg，125 µmol)及MeOH (10 mL)。在室溫下在使用氫氣氣球下攪拌反應混合物18小時，隨後過濾且濃縮，得到未經純化即用於下一步驟中之粗化合物1b (38 mg)。MS：計算值308 (MH+ )，量測值308 (MH+ )。
步驟 3 ： 2-[4-[[(2S ,6R )-4-(8- 氰基 -5- 喹啉基 )-6- 甲基 - 嗎啉 -2- 基 ] 甲基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-6,7- 二氫 -4H - 吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -5- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 1c) 之製備 向試管中添加三氟甲烷磺酸[(2R ,6R )-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲酯(中間物A ，40 mg，96 µmol)、2-哌嗪-1-基-6,7-二氫-4H -吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸第三丁酯(化合物1b ，38 mg，125 µmol)、K2 CO3 (67 mg，481 µmol)及乙腈(5 mL)。將混合物加熱至回流，持續2小時。在冷卻之後，混合物用乙腈稀釋且經由矽藻土過濾。濃縮濾液，得到未經純化即用於下一步驟中之化合物1c (55 mg)。MS：計算值573 (MH+ )，量測值573 (MH+ )。
步驟 4 ： 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-(4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 實例 1) 之製備 向2-[4-[[(2S ,6R )-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基]哌嗪-1-基]-6,7-二氫-4H -吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸第三丁酯(化合物1c ，55 mg，96 µmol)於DCM (2 mL)中之溶液中，添加TFA (0.30 mL)。在rt下攪拌3小時之後，濃縮混合物，得到黃色油狀物，藉由prep-HPLC來純化該黃色油狀物，得到呈黃色固體狀之實例 1 (44 mg)。MS：計算值473 (MH+ )，量測值473 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ) δ = 9.01 (dd,J =1.5, 4.2 Hz, 1H), 8.68 (dd,J =1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.18 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.67 (dd,J =4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.30 (d,J =8.1 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.57 - 4.49 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.28 (t,J =5.8 Hz, 2H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 4.03 - 3.55 (m, 6H), 3.52 - 3.36 (m, 6H), 3.30 - 3.08 (m, 2H), 2.86 - 2.69 (m, 2H), 1.33 (d,J =6.2 Hz, 3H)。
實例 2 5-[(2S ,6R )-2-[(4- 異吲哚啉 -4- 基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image154
類似於製備實例 1 ，藉由使用4-溴異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(CAS：1035235-27-8，供應商：BePharm)替代2-溴-6,7-二氫-4H -吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之實例 2 (38 mg)。MS：計算值469 (MH+ )，量測值469 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ) δ = 9.02 (dd,J =1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.69 (dd,J =1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.19 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.68 (dd,J =4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.31 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.21 (d,J =7.5 Hz, 1H), 7.16 (d,J =8.1 Hz, 1H), 4.66 (d,J =5.4 Hz, 4H), 4.59 - 4.50 (m, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 1H), 3.83 (br s, 2H), 3.56 - 3.38 (m, 8H), 3.32 - 3.16 (m, 2H), 2.87 - 2.71 (m, 2H), 1.35 (d,J =6.2 Hz, 3H)。
實例 3 5-[(2S ,6R )-2-[[(3S )-3-( 羥甲基 )-4- 異吲哚啉 -5- 基 - 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image156
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image158
步驟 1 ： 5- 溴異吲哚啉 -2- 甲酸苯甲酯 ( 化合物 3a) 之製備 向燒瓶中添加5-溴異吲哚啉鹽酸鹽(CAS：919346-89-7，供應商：PharmaBlock，1.00 g，4.26 mmol)、TEA (1.29 g，1.78 mL，12.80 mmol)及DCM (20 mL)。隨後，用冰浴將其冷卻，且逐滴添加Cbz-Cl (873 mg，730 µL，5.12 mmol)。在rt下攪拌1 h之後，混合物用水(20 mL)稀釋且用EA (20 mL)萃取兩次。經合併之有機層經Na2 SO4 脫水且濃縮，得到棕色油狀物，藉由快速管柱層析(EA/PE = 0至20%)來純化該棕色油狀物，得到呈白色固體狀之化合物3a (1.10 g)。MS：計算值332, 334 (MH+ )，量測值332, 334 (MH+ )。
步驟 2 ： 5-[(2S )-4- 第三丁氧基羰基 -2-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 異吲哚啉 -2- 甲酸苯甲酯 ( 化合物 3b) 之製備 向燒瓶中添加5-溴異吲哚啉-2-甲酸苯甲酯(化合物3a ，200 mg，602 µmol)、(3S )-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(CAS：314741-40-7，供應商：PharmaBlock，195 mg，903 µmol)、第三丁醇鈉(116 mg，1.20 mmol)及1,4-二噁烷(4 mL)，向懸浮液鼓泡通入N2 5 min，且添加t -BuXPhos Pd G3 (48 mg，60 µmol)。在90℃下在微波下加熱混合物2小時。在冷卻之後，混合物用EA (10 mL)稀釋且經由矽藻土過濾。濃縮濾液，得到棕色油狀物，藉由快速管柱層析(MeOH/DCM = 0至10%)來純化該棕色油狀物，得到呈黃色油狀之化合物3b (183 mg)。MS：計算值468 (MH+ )，量測值468 (MH+ )。
步驟 3 ： 5-[(2S )-2-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 異吲哚啉 -2- 甲酸苯甲酯 ； 2,2,2- 三氟乙酸 ( 化合物 3c) 之製備 向5-[(2S )-4-第三丁氧基羰基-2-(羥甲基)哌嗪-1-基]異吲哚啉-2-甲酸苯甲酯(化合物3b ，183 mg，391 µmol)於DCM (5 mL)中之溶液中，添加TFA (1 mL)。在rt下攪拌3小時之後，真空濃縮反應混合物，得到直接用於下一步驟中之粗化合物3c (188 mg)。MS：計算值368 (MH+ )，量測值368 (MH+ )。
步驟 4 ： 5-[(2S )-4-[[(2S ,6R )-4-(8- 氰基 -5- 喹啉基 )-6- 甲基 - 嗎啉 -2- 基 ] 甲基 ]-2-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 異吲哚啉 -2- 甲酸苯甲酯 ( 化合物 3d) 之製備 向試管中添加三氟甲烷磺酸[(2R ,6R )-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲酯(中間物A ，40 mg，96 µmol)、5-[(2S )-2-(羥甲基)哌嗪-1-基]異吲哚啉-2-甲酸苯甲酯；2,2,2-三氟乙酸(化合物3c ，188 mg，390 µmol)、碳酸鉀(67 mg，481 µmol)及乙腈(5 mL)。在55℃下加熱混合物2小時。在冷卻之後，混合物用乙腈稀釋且經由矽藻土過濾。濃縮濾液且藉由快速管柱層析(EA/PE = 0至90%)來純化，得到呈黃色固體狀之所需產物化合物3d (22 mg)。MS：計算值633 (MH+ )，量測值633 (MH+ )。
步驟 5 ： 5-[(2S ,6R )-2-[[(3S )-3-( 羥甲基 )-4- 異吲哚啉 -5- 基 - 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 實例 3) 之製備 向含有5-[(2S )-4-[[(2S ,6R )-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基]-2-(羥甲基)哌嗪-1-基]異吲哚啉-2-甲酸苯甲酯(化合物3d ，22 mg，35 µmol)之燒瓶中，添加Pd/C (10 wt%，20 mg，188 µmol)及MeOH (2 mL)。在使用氫氣氣球下在rt下攪拌反應混合物2小時，隨後過濾且濃縮。藉由prep-HPLC來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之實例 3 (2 mg)。MS：計算值499 (MH+ )，量測值499 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ) δ = 9.03 (dd,J =1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.71 (dd,J =1.7, 8.7 Hz, 1H), 8.20 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.69 (dd,J =4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.36 (br s, 1H), 7.33 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.10 (br s, 2H), 4.59 (br d,J =13.3 Hz, 5H), 4.41 - 4.29 (m, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 4.03 - 3.94 (m, 1H), 3.93 - 3.80 (m, 2H), 3.79 - 3.69 (m, 2H), 3.52 - 3.40 (m, 5H), 3.17 - 3.13 (m, 1H), 2.90 - 2.75 (m, 2H), 1.34 (d,J =6.2 Hz, 3H)。
實例 4 5-[(2S ,6R )-2-[[(3R )-3-( 羥甲基 )-4- 異吲哚啉 -5- 基 - 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image160
類似於製備實例 3 ，藉由使用(3R )-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(CAS：278788-66-2，供應商：Accela ChemBio Inc)替代(3S )-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得呈淡黃色固體狀之實例 4 (8 mg)。MS：計算值499 (MH+ )，量測值499 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ) δ = 9.02 (dd,J =1.6, 4.2 Hz, 1H), 8.70 (dd,J =1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.20 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.68 (dd,J =4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.38 (br d,J =8.6 Hz, 1H), 7.32 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.11 (br s, 2H), 4.67 - 4.50 (m, 5H), 4.41 - 4.29 (m, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 4.18 - 4.04 (m, 1H), 4.02 - 3.82 (m, 3H), 3.79 - 3.61 (m, 2H), 3.56 - 3.38 (m, 6H), 2.88 - 2.70 (m, 2H), 1.32 (d,J =6.4 Hz, 3H)。
實例 5 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-(1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image162
類似於製備實例 1 ，藉由使用6-溴-3,4-二氫-1H -異喹啉-2-甲酸第三丁酯(CAS：893566-74-0，供應商：Titan)替代2-溴-6,7-二氫-4H -吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸第三丁酯，且在氫化反應中用異丙醇置換MeOH來製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之實例 5 (17 mg)。MS：計算值483 (MH+ )，量測值483 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ) δ = 9.00 (dd,J =1.6, 4.2 Hz, 1H), 8.67 (dd,J =1.6, 8.5 Hz, 1H), 8.17 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.66 (dd,J =4.3, 8.7 Hz, 1H), 7.29 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.17 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.01 (dd,J =2.4, 8.5 Hz, 1H), 6.93 (d,J =2.1 Hz, 1H), 4.60 - 4.51 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 4.05 - 3.34 (m, 13H), 3.31 - 3.19 (m, 1H), 3.12 (t,J =6.3 Hz, 2H), 2.85 - 2.70 (m, 2H), 1.34 (d,J =6.3 Hz, 3H)。
實例 6 5-[(2S ,6R )-2-[[4-(6,7- 二氫 -5H - 吡咯并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image164
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image166
步驟 1 ： 4-(4- 苯甲氧羰基 哌嗪 -1- 基 )-5,7- 二氫吡咯并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 6a) 之製備 向燒瓶中添加4-氯-5,7-二氫吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸第三丁酯(CAS：1053657-15-0，供應商：PharmaBlock，150 mg，587 µmol)、哌嗪-1-甲酸苯甲酯(129 mg，587 µmol)、DIPEA (227 mg，307 µL，1.76 mmol)及DMA (2 mL)。向反應混合物鼓泡通入N2 5 min，且隨後在120℃下在微波下加熱2小時。在冷卻之後，濃縮混合物，得到棕色油狀物，藉由快速管柱層析(EA/PE = 0至70%)來純化該棕色油狀物，得到呈淡黃色油狀之化合物6a (221 mg)。MS：計算值440 (MH+ )，量測值440 (MH+ )。
步驟 2 ： 4- 哌嗪 -1- 基 -5,7- 二氫吡咯并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 6b) 之製備 向含有4-(4-苯甲氧羰基哌嗪-1-基)-5,7-二氫吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸第三丁酯(化合物6a ，221 mg，503 µmol)之燒瓶中，添加Pd/C (10 wt%，11 mg，101 µmol)及MeOH (5 mL)。在使用氫氣氣球下在rt下攪拌反應混合物18小時，隨後過濾且濃縮，得到不經進一步純化即用於下一步驟中之粗化合物6b (154 mg)。MS：計算值306 (MH+ )，量測值306 (MH+ )。
步驟 3 ： 5-[(2S ,6R )-2-[[4-(6,7- 二氫 -5H - 吡咯并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 實例 6) 之製備 向試管中添加三氟甲烷磺酸[(2R ,6R )-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲酯(中間物A ，50 mg，120 µmol)、4-哌嗪-1-基-5,7-二氫吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸第三丁酯(化合物6b ，44 mg，144 µmol)、碳酸鉀(50 mg，361 µmol)及乙腈(6 mL)。在55℃下加熱混合物2小時。在冷卻之後，混合物用乙腈稀釋且經由矽藻土過濾。濃縮濾液，得到黃色油狀物，將該黃色油狀物溶解於DCM (6 mL)中且添加TFA (625 µL，120 µmol)。在rt下攪拌2小時之後，濃縮混合物，得到油狀物，藉由prep-HPLC來純化該油狀物，得到呈淡黃色固體狀之實例 6 (32 mg)。MS：計算值471 (MH+ )，量測值471 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ) δ = 9.00 (dd,J =1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.68 (dd,J =1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.17 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.66 (dd,J =4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.27 (d,J =7.9 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.78 (t,J =5.0 Hz, 4H), 3.53 - 3.38 (m, 2H), 2.80 - 2.50 (m, 8H), 1.28 (d,J =6.2 Hz, 3H)。
實例 7 5-[(2S ,6R )-2-[(4- 異吲哚啉 -5- 基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image168
類似於製備實例 1 ，藉由使用5-溴異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(化合物7a )替代2-溴-6,7-二氫-4H -吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之實例 7 (46 mg)。MS：計算值469 (MH+ )，量測值469 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ) δ = 9.02 (dd,J =2.0 Hz, 4.4 Hz, 1H), 8.69 (dd,J =1.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 8.19 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.67 (dd,J =4.4 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d,J =9.2 Hz, 1H), 7.31 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.12 (m, 2H), 4.60 - 4.57 (m, 5H), 4.24 - 4.19 (m, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 10H), 3.39 - 3.30 (m, 2H), 2.84 - 2.73 (m, 2H), 1.34 (d,J =6.4 Hz, 3H)。
根據以下流程製備化合物7a ：
Figure 02_image170
5- 溴異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 7a) 之製備 在0℃下，向5-溴異吲哚啉鹽酸鹽(CAS：919346-89-7，供應商：PharmaBlock，1.00 g，4.26 mmol)及DIPEA (2.42 mL，13.90 mmol)於DCM (21 mL)中之溶液中，添加Boc2 O (1.16 g，5.33 mmol)。在rt下攪拌18小時之後，混合物用1 N HCl (10 mL)洗滌五次，且用鹽水(10 mL)洗滌兩次，經Na2 SO4 脫水，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之化合物7a (1.00 g)。MS：計算值298 (MH+ )，量測值242 (MH+ -56)。
實例 8 7-[(2S ,6R )-2-[[4-(6,7- 二氫 -5H - 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -3- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ]-1,3- 苯并噻唑 -4- 甲腈
Figure 02_image172
類似於製備實例 7 ，藉由使用3-溴-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-b]吡啶鹽酸鹽(CAS：1394117-24-8，供應商PharmaBlock)及中間物B 替代5-溴異吲哚啉鹽酸鹽及中間物A 來製備標題化合物。獲得呈白色固體狀之實例 8 (20 mg)。MS：計算值476 (MH+ )，量測值476 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ) δ = 9.40 (s, 1H), 8.08 (d,J =2.6 Hz, 1H), 7.90 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.14 (d,J =8.3 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.87 (br d,J =12.2 Hz, 1H), 3.70 (br d,J =11.9 Hz, 1H), 3.28 (t,J =5.0 Hz, 4H), 2.89 - 2.80 (m, 2H), 2.78 - 2.69 (m, 4H), 2.68 - 2.56 (m, 2H), 1.30 (d,J =6.2 Hz, 3H)。
實例 9 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-(1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image174
類似於製備實例 5 ，藉由使用7-溴-3,4-二氫-1H -異喹啉-2-甲酸第三丁酯(CAS：258515-65-0，供應商：BePharm)替代6-溴-3,4-二氫-1H -異喹啉-2-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之實例 9 (35 mg)。MS：計算值483 (MH+ )，量測值483 (MH+ )。1 H NMR (300MHz, 甲醇-d4 ) δ = 8.96 (dd,J =1.3, 4.1 Hz, 1H), 8.64 (dd,J =1.4, 8.6 Hz, 1H), 8.13 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.63 (dd,J =4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.19 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.03 (dd,J =2.3, 8.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.55 (br t,J =9.3 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.26 - 4.13 (m, 1H), 3.99 - 3.36 (m, 13H), 3.27 - 3.15 (m, 1H), 3.06 (br t,J =6.2 Hz, 2H), 2.84 - 2.68 (m, 2H), 1.32 (d,J =6.2 Hz, 3H)。
實例 10 5-[(2S ,6R )-2-[[4-(6,7- 二氫 -5H - 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -3- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image176
類似於製備實例 7 ，藉由使用3-溴-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-b]吡啶鹽酸鹽替代5-溴異吲哚啉鹽酸鹽來製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之實例 10 (18 mg)。MS：計算值470 (MH+ )，量測值470 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ) δ = 8.98 (dd,J =1.6, 4.1 Hz, 1H), 8.66 (dd,J =1.5, 8.5 Hz, 1H), 8.35 (d,J =2.0 Hz, 1H), 8.15 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.64 (dd,J =4.1, 8.7 Hz, 1H), 7.57 (d,J =2.0 Hz, 1H), 7.27 (d,J =8.0 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.53 (s, 3H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 3.60 (br s, 6H), 3.50 - 3.32 (m, 6H), 2.83 - 2.68 (m, 2H), 1.32 (d,J =6.3 Hz, 3H)。
實例 11 5-[(2S ,6R )-2-[[4-(6,7- 二氫 -5H - 吡咯并 [3,4-d] 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image178
類似於製備實例 6 ，藉由使用2-氯-5,7-二氫吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸第三丁酯(化合物11a )替代4-氯-5,7-二氫吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸第三丁酯，且在氫化反應中用THF置換MeOH來製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之實例 11 (30 mg)。MS：計算值471 (MH+ )，量測值471 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ) δ = 8.96 (d,J =4.3 Hz, 1H), 8.63 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.12 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.62 (dd,J =4.3, 8.5 Hz, 1H), 7.24 (d,J =8.0 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.54 (br t,J =9.3 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 4.13 - 3.47 (m, 4H), 3.47 - 3.32 (m, 6H), 3.13 (br s, 2H), 2.81 - 2.67 (m, 2H), 1.31 (d,J =6.3 Hz, 3H)。
根據以下流程製備化合物11a ：
Figure 02_image180
2- 氯 -5,7- 二氫吡咯并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 11a) 之製備 在0℃下，向2-氯-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d]嘧啶鹽酸鹽(CAS：1314790-85-6，供應商：PharmaBlock，200 mg，1.04 mmol)於THF (4 mL)及水(2 mL)中之溶液中，添加NaHCO3 (442 mg，4.17 mmol)及Boc2 O (273 mg，1.25 mmol)。在rt下攪拌4小時之後，將反應混合物濃縮至乾燥，且將殘餘物溶解於EtOAc (50 mL)中。有機層用水(50 mL)洗滌兩次，且用鹽水(50 mL)洗滌一次，經Na2 SO4 脫水，過濾且濃縮。藉由快速管柱層析(EA/PE = 1/3)來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物11a (220 mg)。MS：計算值256 (MH+ )，量測值256 (MH+ )。
實例 12 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-(5,6,7,8- 四氫吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image182
類似於製備實例 6 ，藉由使用2-氯-6,8-二氫-5H -吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-甲酸第三丁酯(CAS：1196156-15-6，供應商：PharmaBlock)替代4-氯-5,7-二氫吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸第三丁酯，且在氫化反應中用異丙醇/NH3 . H2 O (v/v = 200/1)置換MeOH來製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之實例 12 (17 mg)。MS：計算值485 (MH+ )，量測值485 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ = 9.01 (dd,J =4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.68 (dd,J =8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.19 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.67 (dd,J =8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.30 (d,J =8.0 Hz, 1H), 4.89 - 4.76 (m, 2H), 4.59 - 4.50 (m, 1H), 4.29 - 4.15 (m, 3H), 3.89 - 3.59 (m, 2H), 3.54 (br t,J =6.2 Hz, 3H), 3.48 - 3.37 (m, 5H), 3.32 - 3.20 (m, 2H), 3.00 (t,J =6.1 Hz, 2H), 2.85 - 2.71 (m, 2H), 1.34 (d,J =6.3 Hz, 3H)。
實例 13 5-[(2S ,6R )-2-[[3-( 羥甲基 )-4- 異吲哚啉 -5- 基 - 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image184
類似於製備實例 7 ，藉由使用3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(CAS：191739-40-9，供應商：BePharm)替代哌嗪-1-甲酸苯甲酯，且在氫化反應中用異丙醇置換MeOH來製備標題化合物。獲得呈淡黃色固體狀之實例 13 (5 mg)。MS：計算值499 (MH+ )，量測值499 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ) δ = 8.98 (d,J =4.3 Hz, 1H), 8.68 (br d,J =8.2 Hz, 1H), 8.16 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.66 (dd,J =4.2, 8.5 Hz, 1H), 7.27 (d,J =8.1 Hz, 2H), 7.04 - 6.90 (m, 2H), 4.53 (d,J =12.1 Hz, 4H), 4.22 (br d,J =8.2 Hz, 1H), 4.17 - 4.04 (m, 1H), 3.97 - 3.82 (m, 2H), 3.63 (br d,J =12.0 Hz, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 3H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 2.99 (br d,J =10.5 Hz, 1H), 2.78 - 2.55 (m, 4H), 2.54 - 2.36 (m, 2H), 1.36 - 1.23 (m, 3H)。
實例 14 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-(5,6,7,8- 四氫 -1,6- 㖠啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image186
類似於製備實例 7 ，藉由使用2-氯-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶(CAS：210539-05-2，供應商：BePharm)替代5-溴異吲哚啉鹽酸鹽，在巴哈法-哈特維希胺化反應中用Pd2 (dba)3 、XantPhos、t -BuONa及甲苯置換RuPhos Pd G2、Cs2 CO3 及1,4-二噁烷，在Boc保護反應中用TEA置換DIPEA，且在氫化反應中用異丙醇置換MeOH來製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之實例 14 (21 mg)。MS：計算值484 (MH+ )，量測值484 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ) δ = 9.01 (dd,J =1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.68 (dd,J =1.5, 8.6 Hz, 1H), 8.18 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.67 (dd,J =4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.51 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.30 (d,J =8.1 Hz, 1H), 6.91 (d,J =8.8 Hz, 1H), 4.54 (br d,J =8.2 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 3.98 - 3.34 (m, 12H), 3.33 - 3.19 (m, 2H), 3.10 (t,J =6.4 Hz, 2H), 2.84 - 2.71 (m, 2H), 1.34 (d,J =6.2 Hz, 3H)。
實例 15 5-[(2S ,6R )-2-[[2-( 羥甲基 )-4- 異吲哚啉 -5- 基 - 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image188
類似於製備實例 1 ，藉由使用5-[4-苯甲氧羰基-3-(羥甲基)哌嗪-1-基]異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(化合物15c) 替代2-(4-苯甲氧羰基哌嗪-1-基)-6,7-二氫-4H -吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸第三丁酯(化合物1a )來製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之實例 15 (14 mg)。MS：計算值499 (MH+ )，量測值499 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ = 9.00 (dd,J =4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.68 (dd,J =8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.18 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.67 (dd,J =8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.30 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.13 (br s, 2H), 4.59 (d,J =14.8 Hz, 5H), 4.27 - 4.04 (m, 2H), 4.03 - 3.40 (m, 11H), 3.29 (br s, 1H), 2.85 (t,J =11.0 Hz, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 1H), 1.37 - 1.29 (m, 3H)。
根據以下流程製備化合物15c ：
Figure 02_image190
步驟 1 ： 5- 溴異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 15a) 之製備 在0℃下，向5-溴異吲哚啉鹽酸鹽(2.50 g，10.66 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中，添加TEA (4.46 mL，31.98 mmol)及Boc2 O (2.79 g，12.79 mmol)。在rt下攪拌4小時之後，混合物用DCM (100 mL)稀釋，用水(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，濃縮，得到粗產物，藉由快速管柱層析(PE/EtOAc = 10/1)來純化該粗產物，得到呈白色固體狀之化合物15a (2.50 g)。MS：計算值298 (MH+ )，量測值242 (MH+ -56).
步驟 2 ： 4-(2- 第三丁氧基羰基異吲哚啉 -5- 基 ) 哌嗪 -1,2- 二甲酸 O 1- 苯甲 酯 O 2- 甲酯 ( 化合物 15b) 之製備 向5-溴異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(化合物15a ，1.12 g，3.75 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之溶液中，添加哌嗪-1,2-二甲酸O 1-苯甲酯O 2-甲酯(CAS：126937-43-7，供應商：BePharm，950 mg，3.41 mmol)、Cs2 CO3 (1.67 g，5.12 mmol)及XPhos Pd G3 (289 mg，0.34 mmol)。在N2 、100℃下攪拌混合物12小時。在冷卻之後，過濾混合物且濃縮。殘餘物用EtOAc (10 mL)稀釋且用水(3 mL)及鹽水(3 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，濃縮，得到粗產物，藉由快速管柱層析(PE/EtOAc = 3/1)來純化該粗產物，得到呈黃色油狀之化合物15b (420 mg)。MS：計算值496 (MH+ )，量測值496 (MH+ )。
步驟 3 ： 5-[4- 苯甲氧羰基 -3-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 15c) 之製備 向4-(2-第三丁氧基羰基異吲哚啉-5-基)哌嗪-1,2-二甲酸O 1-苯甲酯O 2-甲酯(化合物 15b ，220 mg，0.44 mmol)及氯化鈣(69 mg，0.62 mmol)於THF (2 mL)及乙醇(2 mL)中之溶液中，添加硼氫化鈉(40 mg，1.07 mmol)。在15℃下攪拌混合物18小時。在用飽和NH4 Cl淬滅之後，反應混合物用EtOAc (10 mL)萃取三次。用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌有機層。有機層經Na2 SO4 脫水，過濾且濃縮，且隨後藉由prep-TLC (石油/EtOAc=1/1)來純化，得到呈無色油狀之化合物15c (80 mg)。MS：計算值468 (MH+ )，量測值468 (MH+ )。
實例 16 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-(2- 羥乙基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image192
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image194
步驟 1 ： 2-(5- 溴異吲哚啉 -2- 基 ) 乙氧基 - 第三丁基 - 二甲基 - 矽烷 ( 化合物 16a) 之製備 向5-溴異吲哚啉鹽酸鹽(400 mg，1.71 mmol)於DMA (2 mL)中之溶液中，添加碳酸銫(1.67 g，5.12 mmol)及(2-溴乙氧基)-第三丁基二甲基矽烷(449 mg，1.88 mmol)。在100℃下攪拌12小時之後，混合物用EtOAc (100 mL)稀釋，過濾且濃縮。藉由快速管柱層析(EA/PE = 1/3)來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之化合物16a (200 mg)。MS：計算值356 (MH+ )，量測值356 (MH+ )。
步驟 2 ： 4-[2-[2-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基乙基 ] 異吲哚啉 -5- 基 ] 哌嗪 -1- 甲酸苯甲酯 ( 化合物 16b) 之製備 向2-(5-溴異吲哚啉-2-基)乙氧基-第三丁基-二甲基-矽烷(化合物16a ，200 mg，0.56 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)中之溶液中，添加哌嗪-1-甲酸苯甲酯(136 mg，0.62 mmol)、Cs2 CO3 (549 mg，1.68 mmol)及Ruphos Pd G2 (22 mg，0.03 mmol)。在85℃下攪拌12小時之後，混合物用EtOAc (100 mL)稀釋，過濾且濃縮。藉由快速管柱層析(EA/PE = 2/1)來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之化合物16b (90 mg)。MS：計算值496 (MH+ )，量測值496 (MH+ )。
步驟 3 ： 第三丁基 - 二甲基 -[2-(5- 哌嗪 -1- 基異吲哚啉 -2- 基 ) 乙氧基 ] 矽烷 ( 化合物 16c) 之製備 向4-[2-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙基]異吲哚啉-5-基]哌嗪-1-甲酸苯甲酯(化合物16b ，90 mg，0.18 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中，添加Pd/C (10 wt%，50 mg，0.18 mmol)。在使用H2 氣球之氛圍下，在rt下攪拌反應混合物5小時，隨後過濾且濃縮濾液，得到呈無色膠狀之化合物16c (40 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS：計算值362 (MH+ )，量測值362 (MH+ )。
步驟 4 ： 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-[2-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基乙基 ] 異吲哚啉 -5- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 化合物 16d) 之製備 向第三丁基-二甲基-[2-(5-哌嗪-1-基異吲哚啉-2-基)乙氧基]矽烷(化合物16c ，38 mg，0.11 mmol)於乙腈(1 mL)中之溶液中，添加碳酸鉀(17 mg，0.12 mmol)及三氟甲烷磺酸[(2R ,6R )-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲酯(中間物A ，20 mg，0.05 mmol)。在60℃下攪拌3小時之後，過濾混合物且濃縮，得到呈黃色膠狀之化合物16d (30 mg)。MS：計算值627 (MH+ )，量測值627 (MH+ )。
步驟 5 ： 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-(2- 羥乙基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 實例 16) 之製備 在40℃下，攪拌5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙基]異吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈(化合物16d ，30 mg，0.05 mmol)於三氟乙酸(5 mL)中之溶液5小時。濃縮混合物，且藉由prep-HPLC來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之實例 16 (15 mg)。MS：計算值513 (MH+ )，量測值513 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ) δ = 9.00 (dd,J =1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.67 (dd,J =1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.18 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.66 (dd,J =4.4, 8.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 7.13 - 7.08 (m, 2H), 4.83 (br s, 1H), 4.65 - 4.48 (m, 3H), 4.24 - 3.95 (m, 3H), 3.95 - 3.89 (m, 2H), 3.88 - 3.63 (m, 4H), 3.54 - 3.53 (m, 1H), 3.57 - 3.52 (m, 1H), 3.49 - 3.35 (m, 7H), 2.82 - 2.71 (m, 2H), 1.32 (d,J =6.4 Hz, 3H)。
實例 17 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-(5,6,7,8- 四氫吡啶并 [3,4-b] 吡嗪 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image196
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image198
步驟 1 ： 吡啶并 [3,4-b] 吡嗪 -2- 醇 ( 化合物 17a) 之製備 向3,4-二胺基吡啶(CAS：54-96-6，供應商：Alfa Aesar，13.00 g，119.12 mmol)於乙醇(170 mL)中之溶液中，添加乙醛酸乙酯(25.63 mL，131.04 mmol)。在20℃下攪拌混合物0.5 h，且隨後在90℃下攪拌18小時。在冷卻之後，過濾混合物且用EtOH (10 mL)洗滌。乾燥固體，得到呈黃色固體狀之粗化合物17a (8.00 g)，其不經純化即用於下一步驟中。
步驟 2 ： 2- 氯吡啶并 [3,4-b] 吡嗪 ( 化合物 17b) 之製備 向吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-醇(化合物17a ，8.00 g，54.37 mmol)於甲苯(238 mL)中之溶液中，添加三氯磷酸酯(26.05 mL，271.87 mmol)及DMF (10 µL)。在100℃下攪拌18小時之後，反應混合物用NaHCO3 水溶液淬滅，且過濾。用EA (100 mL)萃取濾液兩次。有機層用鹽水(20 mL)洗滌，且經無水Na2 SO4 脫水，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之化合物17b (2.00 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS：計算值166 (MH+ )，量測值166 (MH+ )。
步驟 3 ： 4- 吡啶并 [3,4-b] 吡嗪 -2- 基哌嗪 -1- 甲酸 第三丁 酯 ( 化合物 17c) 之製備 向2-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(化合物17b ，2.00 g，12.08 mmol)於N,N -二甲基乙醯胺(40 mL)中之溶液中，添加N,N -二異丙基乙胺(4.21 mL，24.16 mmol)及1-Boc -哌嗪(4.50 g，24.16 mmol)。在100℃下攪拌1 h之後，混合物用EA (100 mL)稀釋，且用鹽水(20 mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 脫水，過濾且濃縮。藉由快速管柱層析(PE/EA = 1/1)來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之化合物17c (930 mg)。MS：計算值316 (MH+ )，量測值316 (MH+ )。
步驟 4 ： 4-(6- 苯甲基 -7,8- 二氫 -5H - 吡啶并 [3,4-b] 吡嗪 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 第三丁 酯 ( 化合物 17d) 之製備 向4-吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(化合物17c ，430 mg，1.36 mmol)於乙腈(5 mL)中之溶液中，添加苯甲基溴(0.17 mL，1.40 mmol)。在80℃下加熱混合物1.5小時。在冷卻之後，過濾混合物且乾燥，得到呈黃色固體狀之溴化4-(6-苯甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪-6-鎓-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(330 mg)，其不經純化即用於下一步驟中。 在0℃下，向溴化4-(6-苯甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪-6-鎓-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(330 mg，0.68 mmol)於乙腈(5 mL)中之溶液中，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(719 mg，3.39 mmol)。在20℃下攪拌3小時之後，用NaHCO3 水溶液(10 mL)淬滅反應混合物，且將溫度保持在低於10℃下且用EtOAc (30 ml)萃取。有機層用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 脫水且濃縮，得到呈黃色固體狀之化合物17d (200 mg)。MS：計算值410 (MH+ )，量測值410 (MH+ )。
步驟 5 ： 6- 苯甲基 -2- 哌嗪 -1- 基 -7,8- 二氫 -5H - 吡啶并 [3,4-b] 吡嗪 ( 化合物 17e) 之製備 向4-(6-苯甲基-7,8-二氫-5H -吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(化合物17d ，80 mg，0.20 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中，添加三氟乙酸(2 mL)。在20℃下攪拌1 h之後，濃縮混合物，且用NaHCO3 水溶液將殘餘物調節至pH = 8。混合物用DCM (20 mL)萃取三次。有機層經Na2 SO4 脫水，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之化合物17e (60 mg)，其不經純化即用於下一步驟中。
步驟 6 ： 5-[(2S ,6R )-2-[[4-(6- 苯甲基 -7,8- 二氫 -5H - 吡啶并 [3,4-b] 吡嗪 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 化合物 17f) 之製備 向6-苯甲基-2-哌嗪-1-基-7,8-二氫-5H -吡啶并[3,4-b]吡嗪(化合物17e ，60 mg，0.19 mmol)於乙腈(4 mL)中之溶液中，添加碳酸鉀(50 mg，0.36 mmol)及三氟甲烷磺酸[(2R ,6R )-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲酯(中間物A ，60 mg，0.14 mmol)。在55℃下攪拌0.5 h之後，混合物用EA (10 mL)稀釋，過濾且濃縮，得到呈黃色膠狀之化合物17f (90 mg)。MS：計算值575 (MH+ )，量測值575 (MH+ )。
步驟 7 ： 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-(5,6,7,8- 四氫吡啶并 [3,4-b] 吡嗪 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 實例 17) 之製備 在0℃下，向5-[(2S ,6R )-2-[[4-(6-苯甲基-7,8-二氫-5H -吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈(化合物17f ，90 mg，0.16 mmol)於1,2-二氯乙烷(4 mL)中之溶液中，添加氯甲酸1-氯乙酯(45 mg，0.32 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物2小時。在移除溶劑之後，添加甲醇(4 mL)。隨後，在72℃下另外加熱混合物5小時。在移除溶劑之後，藉由prep-HPLC來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之實例 17 (13 mg)。MS：計算值485 (MH+ )，量測值485 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ) δ = 9.02 (dd,J =1.6, 4.4 Hz, 1H), 8.69 (dd,J =1.6, 8.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.19 (d,J =8.0 Hz 1H), 7.67 (dd,J =4.4, 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d,J =8.0 Hz 1H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.26 - 4.15 (m, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 3.68 - 3.36 (m, 8H), 3.32 - 3.25 (m, 4H), 3.18 - 3.08 (m, 3H), 2.85 - 2.70 (m, 2H), 1.34 (d,J =6.4 Hz 3H)。
實例 18 5-[(2S ,6R )-2-[[4-(2,3- 二氫 -1H - 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image200
類似於製備實例 7 ，藉由使用6-氯-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c]吡啶鹽酸鹽(CAS：905273-90-7，供應商：Wuhan Kaymke Chemical Co., Ltd.)替代5-溴異吲哚啉鹽酸鹽，在巴哈法-哈特維希胺化反應中用Pd2 (dba)3 、XantPhos、t -BuONa及甲苯置換RuPhos Pd G2、Cs2 CO3 及1,4-二噁烷，且在Boc保護反應中用TEA置換DIPEA來製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之實例 18 (26 mg)。MS：計算值470 (MH+ )，量測值470 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ = 9.02 (d,J =4.2 Hz, 1H), 8.69 (dd,J =8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.19 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.68 (dd,J =8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.31 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.02 - 4.91 (m, 2H), 4.61 (d,J =7.8 Hz, 4H), 4.54 (br d,J =9.7 Hz, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 1H), 3.79 - 3.34 (m, 10H), 2.86 - 2.71 (m, 2H), 1.35 (d,J =6.2 Hz, 3H)。
實例 19 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-(5,6,7,8- 四氫 -2,7- 㖠啶 -3- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image202
類似於製備實例 7 ，藉由使用6-氯-1,2,3,4-四氫-2,7-㖠啶鹽酸鹽(CAS：1335053-26-3，供應商：BePharm)替代5-溴異吲哚啉鹽酸鹽，在巴哈法-哈特維希胺化反應中用Pd(OAc)2 、(R )-BINAP及t -BuONa置換Ruphos Pd G2及Cs2 CO3 ，且在氫化反應中用異丙醇置換MeOH來製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之實例 19 (18 mg)。MS：計算值484 (MH+ )，量測值484 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ) δ = 8.98 (dd,J =1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.65 (dd,J =1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.15 (d,J =8.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.64 (dd,J =4.3, 8.7 Hz, 1H), 7.27 (d,J =8.1 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.58 - 4.48 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 4.14 - 3.53 (m, 6H), 3.50 (t,J =6.5 Hz, 3H), 3.46 - 3.33 (m, 5H), 3.12 (t,J =6.4 Hz, 2H), 2.83 - 2.69 (m, 2H), 1.32 (d,J =6.1 Hz, 3H)。
實例 20 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-(5,6,7,8- 四氫 -2,6- 㖠啶 -3- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image204
類似於製備實例 1 ，藉由使用7-氯-3,4-二氫-2,6-㖠啶-2(1H )-甲酸第三丁酯(CAS：1060816-50-3，供應商：Shanghai Hong-chuang Pharma Tech Co., Ltd.)替代2-溴-6,7-二氫-4H -吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸第三丁酯，在巴哈法-哈特維希胺化反應中用Pd2 (dba)3 、XantPhos、t -BuONa及甲苯置換RuPhos Pd G2、Cs2 CO3 及1,4-二噁烷，且在氫化反應中用異丙醇置換MeOH來製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之實例 20 (33 mg)。MS：計算值484 (MH+ )，量測值484 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ) δ = 8.99 (dd,J =1.5, 4.2 Hz, 1H), 8.67 (dd,J =1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.17 - 8.12 (m, 2H), 7.65 (dd,J =4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.28 (d,J =8.1 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.55 (br t,J =9.3 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 4.17 - 3.34 (m, 14H), 3.06 (t,J =6.2 Hz, 2H), 2.85 - 2.68 (m, 2H), 1.33 (d,J =6.2 Hz, 3H)。
實例 21 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-(5,6,7,8- 四氫 -1,6- 㖠啶 -3- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image206
類似於製備實例 7 ，藉由使用3-溴-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶鹽酸鹽(CAS：1159010-96-4，供應商：PharmaBlock)替代5-溴異吲哚啉鹽酸鹽，在巴哈法-哈特維希胺化反應中用Pd2 (dba)3 、XantPhos、t -BuONa及甲苯置換RuPhos Pd G2、Cs2 CO3 及1,4-二噁烷，且在氫化反應中用異丙醇置換MeOH來製備標題化合物。獲得呈棕色固體狀之實例 21 (34 mg)。MS：計算值484 (MH+ )，量測值484 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ) δ = 8.98 (dd,J =1.5, 4.2 Hz, 1H), 8.65 (dd,J =1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.47 (d,J =2.7 Hz, 1H), 8.14 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.87 (d,J =2.4 Hz, 1H), 7.64 (dd,J =4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.26 (d,J =8.1 Hz, 1H), 4.63 - 4.49 (m, 3H), 4.26 - 4.15 (m, 1H), 4.09 - 3.50 (m, 10H), 3.50 - 3.38 (m, 4H), 3.33 - 3.26 (m, 2H), 2.85 - 2.68 (m, 2H), 1.33 (d,J =6.4 Hz, 3H)。
實例 22 5-[(2S ,6R )-2-[[4-(4- 羥基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image208
類似於製備實例 5 ，藉由使用第三丁基-6-溴-4-羥基-3,4-二氫-1H -異喹啉-2-甲酸酯(化合物22f) 替代6-溴-3,4-二氫-1H -異喹啉-2-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之實例 22 (12 mg)。MS：計算值499 (MH+ )，量測值499 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ) δ = 9.02 (dd,J =1.7, 4.3 Hz, 1H), 8.69 (dd,J =1.8, 8.5 Hz, 1H), 8.20 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.68 (dd,J =4.2, 8.5 Hz, 1H), 7.32 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.23 (d,J =8.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 4.96 - 4.91 (m, 1H), 4.54 (br s, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 2H), 4.23 (br s, 1H), 3.85 - 3.41 (m, 13H), 3.27 - 3.13 (m, 1H), 2.87 - 2.72 (m, 2H), 1.35 (d,J =6.2 Hz, 3H)。
根據以下流程製備化合物22f ：
Figure 02_image210
步驟 1 ： N-[(4- 溴苯基 ) 甲基 ] 胺基甲酸苯甲酯 ( 化合物 22a) 之製備 在0℃下，向4-溴苯甲胺(20.00 g，107.50 mmol)及碳酸鈉(34.18 g，322.49 mmol)於THF/水(450 mL，v/v = 2/1)中之溶液中，添加氯甲酸苯甲酯(36.68 g，215.00 mmol)。在25℃下攪拌2小時之後，反應混合物藉由添加水(200 mL)淬滅且用EA (200 mL)萃取兩次。經合併之有機層經Na2 SO4 脫水，過濾且濃縮。藉由快速管柱層析(EtOAc/異己烷= 30%)來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物22a (23.00 g)。MS：計算值320 (MH+ )，量測值320 (MH+ )。
步驟 2 ： 2-[ 苯甲氧羰基 -[(4- 溴苯基 ) 甲基 ] 胺基 ] 乙酸乙酯 ( 化合物 22b) 之製備 在0℃下，向N -[(4-溴苯基)甲基]胺基甲酸苯甲酯(22.00 g，68.71 mmol)於THF (264 mL)中之溶液中，添加氫化鈉(3.92 g，97.90 mmol)。攪拌混合物30 min，且隨後添加溴乙酸乙酯(8.38 mL，75.58 mmol)。在20℃下再攪拌18小時之後，反應混合物藉由添加水(30 mL)淬滅且用EA (20 mL)萃取兩次。有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且濃縮。藉由快速管柱層析來純化殘餘物，得到呈無色油狀之化合物22b (20.00 g)。MS：計算值406 (MH+ )，量測值406 (MH+ )。
步驟 3 ： 2-[ 苯甲氧羰基 -[(4- 溴苯基 ) 甲基 ] 胺基 ] 乙酸 ( 化合物 22c) 之製備 在0℃下，向2-[苯甲氧羰基-[(4-溴苯基)甲基]胺基]乙酸乙酯(20.00 g，49.23 mmol)於THF (300 mL)中之溶液中，逐滴添加單水合氫氧化鋰(2.48 g，59.07 mmol)於水(100 mL)中之溶液。在25℃下攪拌4小時之後，反應混合物藉由添加水(200 mL)淬滅，且用MTBE (100 mL)萃取。將水溶液酸化至pH = 3，且用EA (200 mL)萃取兩次。有機層經乾燥且濃縮，得到呈無色油狀之化合物22c (18.00 g)。MS：計算值400 (M+Na+ )，量測值400 (M+Na+ )。
步驟 4 ： 6- 溴 -2,3- 二氫 -1H - 異喹啉 -4- 酮 ( 化合物 22d) 之製備 向2-[苯甲氧羰基-[(4-溴苯基)甲基]胺基]乙酸(10.00 g，26.44 mmol)於DCM (215 mL)中之溶液中，添加亞硫醯二氯(3.15 mL，39.66 mmol)。在回流3小時後，濃縮反應混合物。在0℃下，將殘餘物溶解於DCM (215 mL)中，且添加氯化鋁(14.10 g，105.76 mmol)。在20℃下攪拌溶液18小時，且隨後用冰-水稀釋，且用NaHCO3 水溶液中和至pH = 7-8。過濾混合物且用DCM (500 mL)洗滌五次。有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之粗產物化合物22d (6.00 g)。MS：計算值226 (MH+ )，量測值226 (MH+ )。
步驟 5 ： 6- 溴 -4- 側氧基 -1,3- 二氫異喹啉 -2- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 22e) 之製備 在0℃下，向6-溴-2,3-二氫-1H -異喹啉-4-酮(2.00 g，8.85 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中，添加三乙胺(3.17 mL，22.73 mmol)及Boc2 O (2.90 g，13.27 mmol)。在25℃下攪拌18小時之後，濃縮反應混合物且藉由快速管柱層析來純化，得到呈黃色固體狀之化合物22e (1.00 g)。
步驟 6 ： 第三丁基 -6- 溴 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -1H - 異喹啉 -2- 甲酸酯 ( 化合物 22f) 之製備 在0℃下，向6-溴-4-側氧基-1,3-二氫異喹啉-2-甲酸第三丁酯(400 mg，1.23 mmol)於甲醇(13 mL)中之溶液中，添加硼氫化鈉(56 mg，1.47 mmol)。在0℃下攪拌2小時之後，藉由添加水(10 mL)淬滅反應物，且用DCM (10 mL)萃取混合物三次。有機層經Na2 SO4 脫水，過濾且濃縮，得到呈黃色膠狀之化合物22f (350 mg)。MS：計算值328 (MH+ )，量測值328 (MH+ )。
實例 23 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-(5,6,7,8- 四氫 -1,7- 㖠啶 -3- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image212
類似於製備實例 21 ，藉由使用3-溴-5,6,7,8-四氫-1,7-㖠啶(CAS：1196156-01-0，供應商：PharmaBlock)替代3-溴-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶鹽酸鹽來製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之實例 23 (27 mg)。MS：計算值484 (MH+ )，量測值484 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ) δ = 8.96 (dd,J =1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.64 (dd,J =1.6, 8.7 Hz, 1H), 8.33 (d,J =2.7 Hz, 1H), 8.12 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.62 (dd,J =4.4, 8.6 Hz, 1H), 7.51 (d,J =2.4 Hz, 1H), 7.25 (d,J =8.1 Hz, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 4.14 - 3.51 (m, 9H), 3.50 - 3.34 (m, 5H), 3.18 (t,J =6.2 Hz, 2H), 2.82 - 2.68 (m, 2H), 1.35 - 1.27 (m, 3H)。
實例 24 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[1-( 羥甲基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image214
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image216
步驟 1 ： N -[2-(3- 溴苯基 ) 乙基 ] 胺基甲酸第三丁酯 ( 化合物 24a) 之製備 在0℃下，向3-溴苯乙胺(CAS：58971-11-2，供應商：Aldrich，3.00 g，14.99 mmol)於甲醇(60 mL)中之溶液中，添加Boc2 O (4.58 g，20.99 mmol)。在25℃下攪拌18小時之後，濃縮混合物且將殘餘物溶解於DCM (50 mL)中。隨後，混合物用5%檸檬酸(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 脫水，過濾且濃縮，得到呈無色油狀之粗化合物24a (4.00 g)，其不經純化即用於下一步驟中。MS：計算值300 (MH+ )，量測值300 (MH+ )。
步驟 2 ： 4-[3-[2-( 第三丁氧羰基胺基 ) 乙基 ] 苯基 ] 哌嗪 -1- 甲酸苯甲酯 ( 化合物 24b) 之製備 向N -[2-(3-溴苯基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(化合物24a ，1.00 g，3.33 mmol)、哌嗪-1-甲酸苯甲酯(734 mg，3.33 mmol)、第三丁醇鈉(640 mg，6.66 mmol)、9,9-二甲基-4,5-雙(二苯膦基)二苯并哌喃(386 mg，0.67 mmol)於甲苯(28 mL)中之溶液中，添加三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (305 mg，0.33 mmol)，且在N2 氛圍下在90℃下攪拌混合物18小時。隨後濃縮混合物，且藉由快速管柱層析(PE/EA = 5/1)來純化，得到呈黃色油狀之化合物24b (600 mg)。MS：計算值440 (MH+ )，量測值440 (MH+ )。
步驟 3 ： 4-[3-(2- 胺基乙基 ) 苯基 ] 哌嗪 -1- 甲酸苯甲酯 ( 化合物 24c) 之製備 在0℃下，向4-[3-[2-(第三丁氧羰基胺基)乙基]苯基]哌嗪-1-甲酸苯甲酯(化合物24b ，600 mg，1.37 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中，添加三氟乙酸(1.00 mL，12.98 mmol)。在25℃下攪拌2小時之後，濃縮混合物，且藉由添加NaHCO3 水溶液將殘餘物中和至pH = 7~8。混合物用DCM (20 mL)萃取三次。有機層經Na2 SO4 脫水，過濾且濃縮，得到呈黃色膠狀之所需產物化合物24c (400 mg)。MS：計算值340 (MH+ )，量測值340 (MH+ )。
步驟 4 ： 6-(4- 苯甲氧羰基 哌嗪 -1- 基 )-1-( 苯甲基氧基甲基 )-3,4- 二氫 -1H - 異喹啉 -2- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 24d) 之製備 在0℃下，向4-[3-(2-胺基乙基)苯基]哌嗪-1-甲酸苯甲酯(化合物24c ，200 mg，0.59 mmol)於DCM/2,2,2-三氟乙醇(3.5 mL，v/v = 6/1)中之溶液中，添加4 A分子篩(200 mg)、乙酸(88 mg，1.47 mmol)及苯甲氧基乙醛(97 mg，0.65 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液。在10℃下攪拌18小時之後，過濾混合物且濃縮，得到呈黃色膠狀之粗物質4-[1-(苯甲基氧基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]哌嗪-1-甲酸苯甲酯(280 mg)，其不經純化即用於下一步驟中。
在0℃下，向4-[1-(苯甲基氧基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]哌嗪-1-甲酸苯甲酯(280 mg，0.59 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中，添加三乙胺(0.25 mL，1.78 mmol)、Boc2 O (259 mg，1.19 mmol)。在15℃下攪拌2小時之後，濃縮混合物，且藉由prep-TLC (PE:EA = 2:1)來純化殘餘物，得到呈黃色膠狀之化合物24d (160 mg)。MS：計算值572 (MH+ )，量測值572 (MH+ )。
步驟 5 ： 1-( 羥甲基 )-6- 哌嗪 -1- 基 -3,4- 二氫 -1H - 異喹啉 -2- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 24e) 之製備 向6-(4-苯甲氧羰基哌嗪-1-基)-1-(苯甲基氧基甲基)-3,4-二氫-1H -異喹啉-2-甲酸第三丁酯(化合物24d ，160 mg，0.28 mmol)於MeOH/THF (5 mL，v/v = 1/1)中之溶液中，添加Pd(OH)2 /C (10 wt%，50 mg，0.38 mmol)。在使用H2 氣球下在45℃下攪拌混合物36小時。在過濾之後，移除溶劑，得到呈黃色膠狀之化合物24e (70 mg)，其不經純化即用於下一步驟中。MS：計算值348 (MH+ )，量測值348 (MH+ )。
步驟 6 ： 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[1-( 羥甲基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 實例 24) 之製備 向1-(羥甲基)-6-哌嗪-1-基-3,4-二氫-1H -異喹啉-2-甲酸第三丁酯(化合物24e ，22 mg，0.06 mmol)於乙腈(3 mL)中之溶液中，添加碳酸鉀(17 mg，0.12 mmol)及三氟甲烷磺酸[(2R ,6R )-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲酯(中間物A ，20 mg，0.05 mmol)。在55℃下攪拌0.5 h之後，混合物用EA (10 mL)稀釋，過濾且濃縮，得到直接用於下一步驟中之黃色膠狀物。
將粗產物溶解於DCM (2 mL)中，且添加三氟乙酸(0.52 mL，6.69 mmol)。在20℃下攪拌1 h之後，濃縮混合物，且將殘餘物溶解於乙腈(10 mL)中，用固體NaHCO3 將其鹼化至pH = 7。在過濾之後，移除溶劑，且藉由prep-HPLC來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之實例 24 (12 mg)。MS：計算值513 (MH+ )，量測值513 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ) δ = 9.00 (dd,J =2.0, 4.4 Hz, 1H), 8.67 (dd,J =1.6, 8.8 Hz, 1H), 8.17 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.66 (dd,J =4.4, 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.23 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.02 (dd,J =2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d,J =2.4 Hz, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 2H), 4.28 - 4.16 (m, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 3.43 (br s, 15H), 3.16 - 3.08 (m, 2H), 2.86 - 2.71 (m, 2H), 1.33 (d,J =6.4 Hz, 3H)。
實例 25 8-[(2S ,6R )-2-[[4-(6,7- 二氫 -5H - 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -3- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹噁啉 -5- 甲腈
Figure 02_image218
類似於製備實例 8 ，藉由使用中間物C替代中間物B 來製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之實例 25 (11 mg)。MS：計算值471 (MH+ )，量測值471 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ) δ = 8.97 (d,J =1.7 Hz, 1H), 8.89 (d,J =1.7 Hz, 1H), 8.34 (d,J =2.7 Hz, 1H), 8.14 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.56 (d,J =2.2 Hz, 1H), 7.25 (d,J =8.3 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.51 - 4.43 (m, 1H), 4.30 (br d,J =12.0 Hz, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 2H), 4.05 - 3.53 (m, 6H), 3.53 - 3.33 (m, 4H), 2.90 - 2.78 (m, 2H), 1.33 (d,J =6.1 Hz, 3H)。
實例 26 4-[(2S ,6R )-2-[[4-(6,7- 二氫 -5H - 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -3- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ]-3- 氟 - 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈
Figure 02_image220
類似於製備實例 8 ，藉由使用中間物E 替代中間物B 來製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之實例 26 (16 mg)。MS：計算值477 (MH+ )，量測值477 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ) δ = 8.36 (d,J =2.2 Hz, 1H), 8.01 (d,J =3.5 Hz, 1H), 7.57 (d,J =2.3 Hz, 1H), 7.45 (d,J =7.9 Hz, 1H), 6.56 (d,J =8.1 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.43 - 4.33 (m, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 1H), 3.61 (br t,J =11.2 Hz, 8H), 3.53 - 3.34 (m, 4H), 2.85 - 2.67 (m, 2H), 1.32 (d,J =6.2 Hz, 3H)。
實例 27 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-(5,6,7,8- 四氫 -1,6- 㖠啶 -3- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ]-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -8- 甲腈
Figure 02_image222
類似於製備實例 21 ，藉由使用中間物F 替代中間物A 來製備標題化合物。獲得呈白色固體狀之實例 27 (19 mg)。MS：計算值474 (MH+ )，量測值474 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ) δ = 8.50 (s, 1H), 8.36 (d,J =2.6 Hz, 1H), 8.12 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.72 (d,J =8.3 Hz, 1H), 4.56 - 4.39 (m, 4H), 4.32 (br d,J =12.5 Hz, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 1H), 3.98 - 3.34 (m, 12H), 3.20 (t,J =6.4 Hz, 2H), 3.02 - 2.87 (m, 2H), 1.36 (d,J =6.2 Hz, 3H)。
實例 28 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-(1- 甲基異吲哚啉 -5- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image224
類似於製備實例 5 ，藉由使用5-溴-1-甲基-異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(化合物28a )替代6-溴-3,4-二氫-1H -異喹啉-2-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得呈白色固體狀之實例 28 (40 mg)。MS：計算值483 (MH+ )，量測值483 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ) δ = 9.02 (dd,J =1.5, 4.2 Hz, 1H), 8.69 (dd,J =1.5, 8.6 Hz, 1H), 8.19 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.67 (dd,J =4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 4.97 (q,J =6.7 Hz, 1H), 4.64 - 4.47 (m, 3H), 4.27 - 4.14 (m, 1H), 4.06 - 3.35 (m, 11H), 3.15 (br s, 1H), 2.89 - 2.68 (m, 2H), 1.67 (d,J =6.7 Hz, 3H), 1.34 (d,J =6.2 Hz, 3H)。
根據以下流程製備化合物28a ：
Figure 02_image226
5- 溴 -1- 甲基 - 異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 28a) 之製備 在N2 下，在25℃下，攪拌5-溴-1-甲基異吲哚啉(CAS：335428-62-1，供應商：BePharm，250 mg，1.18 mmol)、Boc2 O (386 mg，1.77 mmol)及碳酸氫鈉(396 mg，4.71 mmol)於THF (5 mL)及水(5 mL)中之溶液2小時。在藉由添加水(20 mL)進行淬滅之後，用EA (20 mL)萃取反應混合物。有機層經乾燥且真空濃縮，且藉由prep-TLC (EA/PE = 1/3，Rf = 0.3)來純化得到呈無色膠狀之化合物28a (300 mg)。MS計算值312 (MH+ )，量測值312 (MH+ )。
實例 29 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-(5,6,7,8- 四氫吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image228
類似於製備實例 6 ，藉由使用2-氯-7,8-二氫-5H -吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸第三丁酯(化合物29a )替代4-氯-5,7-二氫吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得呈淡黃色粉末狀之實例 29 (11 mg)。MS：計算值485 (MH+ )，量測值485 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ) δ = 9.02 (dd,J =1.7, 4.2 Hz, 1H), 8.69 (dd,J =1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.19 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.67 (dd,J =4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.31 (d,J =8.1 Hz, 1H), 4.57 - 4.49 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 3.60 (t,J =6.5 Hz, 5H), 3.49 - 3.39 (m, 5H), 3.39 - 3.34 (m, 3H), 3.31 - 3.18 (m, 1H), 3.08 (t,J =6.4 Hz, 2H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.78 - 2.72 (m, 1H), 1.35 (d,J =6.4 Hz, 3H)。
根據以下流程製備化合物29a ：
Figure 02_image230
向燒瓶中添加2-氯-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶鹽酸鹽(CAS：1314723-39-1，供應商：PharmaBlock，206 mg，1.00 mmol)及DCM (5 mL)。隨後，逐滴添加TEA (303 mg，418 µL，3.00 mmol)及Boc2 O (327 mg，348 µL，1.50 mmol)，且在rt下攪拌混合物2小時。在用DCM (30 mL)稀釋之後，用飽和NH4 Cl (20 mL)洗滌混合物兩次。有機層經Na2 SO4 脫水且濃縮，得到油狀物，藉由快速管柱層析(EA/PE = 0至40%)來純化該油狀物，得到呈白色固體狀之化合物29a (250 mg)。MS：計算值270 (MH+ )，量測值270 (MH+ )。
實例 30 5-[(2S ,6R )-2-[[4-(6,7- 二氫 -5H - 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image232
類似於製備實例 7 ，藉由使用2-氯-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-b]吡啶鹽酸鹽(CAS：1841081-37-5，供應商：PharmaBlock)替代5-溴異吲哚啉鹽酸鹽，在巴哈法-哈特維希胺化反應中用Pd2 (dba)3 、BINAP、t -BuONa及甲苯置換Ruphos Pd G2、Cs2 CO3 及1,4-二噁烷，在氫化反應中用Pd(OH)2 /C置換Pd/C，且在Boc保護反應中用TEA置換DIPEA來製備標題化合物。獲得呈淡黃色粉末狀之實例 30 (29 mg)。MS：計算值470 (MH+ )，量測值470 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ) δ = 9.01 (dd,J =1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.68 (dd,J =1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.19 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 2H), 7.30 (d,J =8.1 Hz, 1H), 6.98 (d,J =8.8 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.58 - 4.52 (m, 1H), 4.47 (s, 3H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 3.91 - 3.56 (m, 3H), 3.54 - 3.37 (m, 6H), 3.25 (br s, 2H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 1.34 (d,J =6.2 Hz, 3H)。
實例 31 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-(4,5,6,7- 四氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image234
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image236
步驟 1 ： 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-( 哌嗪 -1- 基甲基 ) 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 化合物 31a) 之製備 向燒瓶中添加三氟甲烷磺酸[(2R ,6R )-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲酯(中間物A ，100 mg，241 µmol)、哌嗪-1-甲酸第三丁酯(54 mg，289 µmol)、碳酸鉀(100 mg，722 µmol)及乙腈(4 mL)。在85℃下攪拌反應混合物2小時。在冷卻之後，經由矽藻土過濾混合物，且濃縮濾液，得到棕色油狀物，藉由快速管柱層析(EA/PE = 0至100%)來純化該棕色油狀物，得到黃色油狀物。隨後，將其溶解於DCM (2 mL)及TFA (1 mL)中。在rt下攪拌混合物1 h，且直接濃縮，得到呈油狀之化合物31a (100 mg)。MS：計算值352 (MH+ )，量測值352 (MH+ )。
步驟 2 ： 2-[4-[[(2S ,6R )-4-(8- 氰基 -5- 喹啉基 )-6- 甲基 - 嗎啉 -2- 基 ] 甲基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-6,7- 二氫 -4H - 噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 31c) 之製備 向燒瓶中添加2-溴-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H )-甲酸第三丁酯(化合物31b ，CAS：365996-06-1，供應商：PharmaBlock，64 mg，200 µmol)、5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-(哌嗪-1-基甲基)嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈(化合物31a ，70 mg，0.2 mmol)、Cs2 CO3 (261 mg，800 µmol)及1,4-二噁烷(4 mL)。向懸浮液鼓泡通入N2 持續5 min，且添加Ruphos Pd G2 (16 mg，20 µmol)。在90℃下攪拌混合物16小時。在冷卻之後，混合物用EA (10 mL)稀釋且經由矽藻土過濾。濃縮濾液，得到呈棕色油狀之化合物31c (150 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS：計算值590 (MH+ )，量測值590 (MH+ )。
步驟 3 ： 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-(4,5,6,7- 四氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 實例 31) 之製備 向燒瓶中添加2-[4-[[(2S ,6R )-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基]哌嗪-1-基]-6,7-二氫-4H -噻唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(化合物31c ，150 mg)、DCM (2 mL)及TFA (1 mL)。在rt下攪拌混合物2小時，且直接濃縮，得到油狀物，經由prep-HPLC來純化該油狀物，得到呈淡棕色固體狀之實例 31 (16 mg)。MS：計算值490 (MH+ )，量測值490 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ) δ = 8.99 (dd,J =1.6, 4.2 Hz, 1H), 8.66 (dd,J =1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.16 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.65 (dd,J =4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.28 (d,J =8.1 Hz, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.24 - 4.13 (m, 1H), 4.03 - 3.71 (m, 4H), 3.71 - 3.49 (m, 6H), 3.47 - 3.37 (m, 4H), 3.00 - 2.88 (m, 2H), 2.82 - 2.68 (m, 2H), 1.32 (d,J =6.2 Hz, 3H)。
實例 32 5-[(2S ,6R )-2-[[3-(6,7- 二氫 -5H - 吡咯并 [3,4-d] 嘧啶 -2- 基胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image238
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image240
步驟 1 ： 5-[(2S ,6R )-2-[(3- 胺基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 化合物 32a) 之製備 向燒瓶中添加三氟甲烷磺酸[(2R ,6R )-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲酯(中間物A ，100 mg，241 µmol)、吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(CAS：99724-19-3，供應商：TCI，67 mg，361 µmol)、K2 CO3 (67 mg，481 µmol)及乙腈(4 mL)。在85℃下攪拌該溶液2小時。在冷卻之後，經由矽藻土過濾混合物且濃縮，得到油狀物，藉由快速管柱層析(EA/PE = 0至100%)來純化該油狀物，得到黃色油狀物。
將該油狀物溶解於DCM (2 ml)及TFA (1 mL)中，且在rt下攪拌2小時。濃縮混合物，得到呈油狀之化合物32a (77 mg)。MS：計算值352 (MH+ )，量測值352 (MH+ )。
步驟 2 及 3 ： 5-[(2S ,6R )-2-[[3-(6,7- 二氫 -5H - 吡咯并 [3,4-d] 嘧啶 -2- 基胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 實例 32) 之製備 向微波管中添加5-[(2S ,6R )-2-[(3-胺基吡咯啶-1-基)甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈(化合物32a ，77 mg，220 µmol)、2-氯-5,7-二氫-6H -吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸第三丁酯(化合物32b ，CAS：1211581-47-3，供應商：PharmaBlock，56 mg，220 µmol)、DIPEA (1.48 g，2.00 mL，11.50 mmol)及2-丙醇(4 mL)。將試管密封，且在微波下於150℃下反應2小時。在冷卻之後，濃縮混合物，得到油狀物，將該油狀物溶解於DCM (2 mL)及TFA (1 mL)中，且在rt下攪拌2小時。濃縮混合物且藉由prep-HPLC來純化，得到呈淡黃色粉末狀之實例 32 (39 mg)。MS：計算值471 (MH+ )，量測值471 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ = 9.02 (dd,J =1.53, 4.22 Hz, 1H), 8.68 (br d,J =8.80 Hz, 1H), 8.47 - 8.40 (m, 1H), 8.19 (d,J =7.95 Hz, 1H), 7.67 (dd,J =4.40, 8.68 Hz, 1H), 7.30 (d,J =8.07 Hz, 1H), 4.71 (br s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.51 - 4.35 (m, 3H), 4.25 - 3.97 (m, 2H), 3.80 (br s, 1H), 3.63 (br s, 1H), 3.54 - 3.39 (m, 5H), 2.84 - 2.70 (m, 2H), 2.69 - 2.41 (m, 1H), 2.25 (br s, 1H), 1.36 - 1.24 (m, 3H)。
實例 33 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-(4,5,6,7- 四氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -2- 基 )-1,4- 二氮雜環庚烷 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image242
類似於製備實例 31 ，藉由使用1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(CAS：112275-50-0，供應商：Acros Organics)替代哌嗪-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得呈淡黃色固體狀之實例 33 (11 mg)。MS：計算值504 (MH+ )，量測值504 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ = 9.02 (dd,J =1.59, 4.28 Hz, 1H), 8.68 (dd,J =1.59, 8.56 Hz, 1H), 8.19 (d,J =7.95 Hz, 1H), 7.67 (dd,J =4.28, 8.56 Hz, 1H), 7.30 (d,J =8.07 Hz, 1H), 4.49 (br t,J =9.48 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.26 - 4.11 (m, 2H), 3.86 - 3.62 (m, 4H), 3.56 (br t,J =6.17 Hz, 3H), 3.49 - 3.35 (m, 6H), 2.94 (br t,J =6.17 Hz, 2H), 2.82 - 2.69 (m, 2H), 2.51 - 2.32 (m, 2H), 1.33 (d,J =6.24 Hz, 3H)。
實例 34 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-(6- 甲基 -7,8- 二氫 -5H -1,6- 㖠啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image244
類似於製備實例 1 ，藉由使用2-氯-6-甲基-7,8-二氫-5H -1,6-㖠啶(化合物34a )替代2-溴-6,7-二氫-4H -吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸第三丁酯且無需步驟 4 來製備標題化合物。獲得呈黃色油狀之實例 34 (2 mg)。MS：計算值498 (MH+ )，量測值498 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ = 9.00 (dd,J =1.65, 4.22 Hz, 1H), 8.67 (dd,J =1.65, 8.62 Hz, 1H), 8.17 (d,J =8.07 Hz, 1H), 7.66 (dd,J =4.28, 8.56 Hz, 1H), 7.47 (d,J =8.68 Hz, 1H), 7.29 (d,J =8.07 Hz, 1H), 6.90 (d,J =8.80 Hz, 1H), 4.58 - 4.33 (m, 3H), 4.33 - 3.97(m, 3H), 3.96 - 3.33 (m, 12H), 3.26 - 3.12 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.83 - 2.71 (m, 2H), 1.38 - 1.27 (m, 3H)。
根據以下流程製備化合物34a ：
Figure 02_image246
2- 氯 -6- 甲基 -7,8- 二氫 -5H -1,6- 㖠啶 ( 化合物 34a) 之製備 向燒瓶中添加2-氯-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶鹽酸鹽(CAS：766545-20-4，供應商：PharmaBlock，60 mg，293 µmol)、甲基碘(62 mg，27 µL，439 µmol)、K2 CO3 (40 mg，293 µmol)及THF (4 mL)，且將懸浮液加熱至50℃，持續2小時。在冷卻之後，經由矽藻土過濾混合物且濃縮，得到呈淡黃色固體狀之化合物34a (55 mg)。MS：計算值183 (MH+ )，量測值183 (MH+ )。
實例 35A 及實例 35B 5-[(2S ,6R )-2-[[(6R )-6- 羥基 -4-(5,6,7,8- 四氫 -1,6- 㖠啶 -2- 基 )-1,4- 二氮雜環庚烷 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈及 5-[(2S ,6R )-2-[[(6S )-6- 羥基 -4-(5,6,7,8- 四氫 -1,6- 㖠啶 -2- 基 )-1,4- 二氮雜環庚烷 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image248
類似於製備實例 31 ，藉由使用6-羥基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(CAS：956317-40-1，供應商：WuXi Apptec)及2-氯-7,8-二氫-5H -1,6-㖠啶-6-甲酸第三丁酯(CAS：1151665-15-4，供應商：PharmaBlock)替代哌嗪-1-甲酸第三丁酯及2-溴-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H )-甲酸第三丁酯(化合物31b )來製備標題化合物。在步驟 3 ，藉由prep-HPLC (梯度：5-20% ACN/水(0.05% TFA)，管柱：Sunfire C18，直徑：3 cm，來自Waters)來將實例 35A (較快溶離)及實例 35B (較慢溶離)分離。
獲得呈淡黃色固體狀之實例 35A (6 mg)。MS：計算值514 (MH+ )，量測值514 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ = 8.99 (dd,J =1.59, 4.28 Hz, 1H), 8.65 (dd,J =1.71, 8.56 Hz, 1H), 8.16 (d,J =8.07 Hz, 1H), 7.65 (dd,J =4.16, 8.56 Hz, 1H), 7.42 (d,J =8.80 Hz, 1H), 7.27 (d,J =8.07 Hz, 1H), 6.79 (d,J =8.80 Hz, 1H), 4.54 - 4.31 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.19 - 4.05 (m, 2H), 3.99 - 3.68 (m, 3H), 3.63 - 3.52 (m, 3H), 3.51 - 3.33 (m, 5H), 3.28 - 3.15 (m, 2H), 3.06 (t,J =6.42 Hz, 2H), 2.83 - 2.66 (m, 2H), 1.34 - 1.19 (m, 3H)。
獲得呈淡黃色固體狀之實例 35B (6 mg)。MS：計算值514 (MH+ )，量測值514 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ = 9.00 (dd,J =1.59, 4.16 Hz, 1H), 8.64 (dd,J =1.65, 8.50 Hz, 1H), 8.17 (d,J =7.95 Hz, 1H), 7.65 (dd,J =4.28, 8.56 Hz, 1H), 7.43 (d,J =8.80 Hz, 1H), 7.28 (d,J =8.07 Hz, 1H), 6.81 (d,J =8.80 Hz, 1H), 4.52 - 4.41 (m, 2H), 4.32 - 4.22 (m, 3H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 4.12 - 3.88 (m, 3H), 3.86 - 3.73 (m, 2H), 3.70 - 3.63 (m, 1H), 3.61 - 3.50 (m, 3H), 3.45 - 3.36 (m, 4H), 3.07 (br t,J =6.24 Hz, 2H), 2.85 - 2.67 (m, 2H), 1.29 - 1.14 (m, 3H)。
實例 36 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[1-(5,6,7,8- 四氫 -1,6- 㖠啶 -2- 基 )-1,6- 二氮螺 [3.3] 庚 -6- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image250
類似於製備實例 31 ，藉由使用1,6-二氮螺[3.3]庚烷-1-甲酸第三丁酯(CAS：1330763-95-5，供應商：PharmaBlock)及2-氯-7,8-二氫-5H -1,6-㖠啶-6-甲酸第三丁酯(CAS：1151665-15-4，供應商：PharmaBlock)替代哌嗪-1-甲酸第三丁酯及2-溴-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H )-甲酸第三丁酯(化合物31b )來製備標題化合物。獲得呈淡黃色固體狀之實例 36 (2 mg)。MS：計算值496 (MH+ )，量測值496 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ = 9.02 (dd,J =1.59, 4.28 Hz, 1H), 8.69 (d,J =8.44 Hz, 1H), 8.19 (d,J =8.07 Hz, 1H), 7.68 (dd,J =4.22, 8.62 Hz, 1H), 7.57 - 7.43 (m, 1H), 7.32 (dd,J =4.58, 8.01 Hz, 1H), 6.49 - 6.30 (m, 1H), 5.20 (d,J =12.10 Hz, 1H), 4.59 - 4.45 (m, 2H), 4.40 - 4.23 (m, 3H), 4.22 - 4.09 (m, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.90 - 3.70 (m, 1H), 3.65 - 3.49 (m, 3H), 3.48 - 3.37 (m, 3H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 3.19 - 3.13 (m, 1H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.81 - 2.72 (m, 2H), 2.71 - 2.63 (m, 1H), 1.31 (t,J =5.99 Hz, 3H)。
實例 37 5-[(2S ,6R )-2-[[9-(6,7- 二氫 -5H - 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -3- 基 )-3- 氧雜 -7,9- 二氮雜雙環 [3.3.1] 壬 -7- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image252
類似於製備實例 10 ，藉由使用7-苯甲基-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷(CAS：1357353-12-8，供應商：Wuxi Apptec)替代哌嗪-1-甲酸苯甲酯，且在巴哈法-哈特維希胺化反應中用Pd2 (dba)3 、XantPhos、t -BuONa及甲苯置換Ruphos Pd G2、Cs2 CO3 及1,4-二噁烷來製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之實例 37 (3 mg)。MS：計算值512 (MH+ )，量測值512 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ) δ = 9.01 (dd,J =1.5, 4.3 Hz, 1H), 8.67 (dd,J =1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.35 (d,J =2.4 Hz, 1H), 8.18 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.67 (dd,J =4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.54 (d,J =2.2 Hz, 1H), 7.30 (d,J =8.1 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.54 (s, 3H), 4.40 - 4.06 (m, 7H), 3.98 (br d,J =12.5 Hz, 2H), 3.61 (br t,J =12.9 Hz, 2H), 3.46 (br dd,J =6.2, 12.2 Hz, 2H), 3.35 (br s, 2H), 2.79 (q,J =11.2 Hz, 2H), 1.32 (d,J =6.4 Hz, 3H)。
實例 38 5-[(2S ,6R )-2-[[3-( 異吲哚啉 -5- 基胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image254
類似於製備實例 7 ，藉由使用3-胺基吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(CAS：185057-50-5，供應商：PharmaBlock)替代哌嗪-1-甲酸苯甲酯，在巴哈法-哈特維希胺化反應中用Pd2 (dba)3 、(R )-BINAP置換Ruphos Pd G2，且在氫化反應中用異丙醇置換MeOH來製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之實例 38 (12 mg)。MS：計算值469 (MH+ )，量測值469 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ) δ = 8.97 (d,J =3.9 Hz, 1H), 8.64 (br d,J =8.6 Hz, 1H), 8.14 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.63 (br dd,J =4.4, 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.20 (d,J =8.3 Hz, 1H), 6.75 - 6.67 (m, 2H), 4.51 (d,J =15.9 Hz, 4H), 4.44 - 4.25 (m, 2H), 4.22 - 3.54 (m, 4H), 3.54 - 3.35 (m, 5H), 2.81 - 2.67 (m, 2H), 2.48 (br s, 1H), 2.11 (br s, 1H), 1.29 (br d,J =5.4 Hz, 3H)。
實例 39 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-(5,6,7,8- 四氫吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -2- 基 )-1,4- 二氮雜環庚烷 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image256
類似於製備實例 32 ，藉由使用1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(CAS：112275-50-0，供應商：Acros Organics)及2-氯-7,8-二氫-5H -吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸第三丁酯(化合物29a )替代吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯及2-氯-5,7-二氫-6H -吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸第三丁酯(化合物32b )，且在SN Ar反應中用DMA置換2-丙醇來製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之實例 39 (11 mg)。MS：計算值499 (MH+ )，量測值499 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ) δ = 9.00 - 8.95 (m, 1H), 8.65 (br d,J =8.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.18 - 8.12 (dd, 1H), 7.64 (dd,J =4.4, 8.6 Hz, 1H), 7.26 (br d,J =8.1 Hz, 1H), 4.54 - 4.32 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 4.09 - 3.67 (m, 5H), 3.57 (t,J =6.5 Hz, 2H), 3.52 - 3.33 (m, 6H), 3.05 (t,J =6.5 Hz, 2H), 2.73 (q,J =10.8 Hz, 2H), 2.40 - 2.26 (m, 2H), 1.30 (br d,J =6.1 Hz, 3H)。
實例 40 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-(5,6,7,8- 四氫吡啶并 [3,4-b] 吡嗪 -3- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image258
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image260
步驟 1 ： 吡啶并 [3,4-b] 吡嗪 -2,3- 二醇 ( 化合物 40b) 之製備 向3,4-二胺基吡啶(化合物40a ，CAS：54-96-6，供應商：Alfa Aesar，10.00 g，91.63 mmol)於HCl (4N，100 mL)中之溶液中，添加草酸(9.90 g，109.96 mmol)。在100℃下攪拌反應物18小時。在冷卻之後，固體藉由過濾收集，用EtOH (50 mL)洗滌且乾燥，得到呈黃色固體狀之化合物40b (12.00 g)。
步驟 2 ： 2,3- 二氯吡啶并 [3,4-b] 吡嗪 ( 化合物 40c) 之製備 向吡啶并[3,4-b]吡嗪-2,3-二醇(化合物40b ，12.00 g，73.56 mmol)於三氯磷酸酯(122.00 mL，1.27 mol)中之溶液中，添加三乙胺(10.25 mL，73.56 mmol)。在130℃下加熱反應混合物48小時。隨後濃縮混合物且用NaHCO3 水溶液淬滅。在過濾之後，水溶液用EA (500 mL)萃取兩次。有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且濃縮。藉由快速管柱層析(PE:EA = 5:1)來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物40c (900 mg)。MS：計算值200 (MH+ )，量測值200 (MH+ )。
步驟 3 ： 3- 氯 -2- 甲基硫基 - 吡啶并 [3,4-b] 吡嗪 ( 化合物 40d) 之製備 在0℃下，向2,3-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(化合物40c ，800 mg，4.00 mmol)於THF (60 mL)中之溶液中，添加硫代甲醇鈉(308 mg，4.40 mmol)。在0℃下攪拌1 h之後，反應物用NH4 Cl水溶液(40 mL)淬滅，且用EA (40 mL)萃取。有機層用鹽水(20 mL)洗滌兩次，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且濃縮。藉由快速管柱層析(PE:EA = 5:1)來純化殘餘物，得到呈黃色膠狀之化合物 40d (750 mg)。MS：計算值212 (MH+ )，量測值212 (MH+ )。
步驟 4 ： 4-(2- 甲基硫基吡啶并 [3,4-b] 吡嗪 -3- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 第三丁 酯 ( 化合物 40e) 之製備 向3-氯-2-甲基硫基-吡啶并[3,4-b]吡嗪(化合物40d ，750 mg，3.54 mmol)於N,N -二甲基乙醯胺(36 mL)中之溶液中，添加哌嗪-1-甲酸第三丁酯(726 mg，3.90 mmol)及N,N -二異丙基乙胺(1.23 mL，7.09 mmol)。在50℃下攪拌4小時之後，反應混合物用EA (50 mL)稀釋，且隨後用鹽水(20 mL)洗滌。濃縮有機層且藉由快速管柱層析(PE:EA = 5:1)來純化，得到呈黃色膠狀之化合物40e (500 mg)。MS：計算值362 (MH+ )，量測值362 (MH+ )。
步驟 5 ： 4-(6- 苯甲基 -2- 甲基硫基 -7,8- 二氫 -5H - 吡啶并 [3,4-b] 吡嗪 -3- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 第三丁 酯 ( 化合物 40f) 之製備 向4-(2-甲基硫基吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(化合物40e ，500 mg，1.38 mmol)於乙腈(10 mL)中之溶液中，添加苯甲基溴(0.17 mL，1.46 mmol)。在80℃下攪拌2小時之後，濃縮反應混合物，得到黃色膠狀物，將該黃色膠狀物再次溶解於乙腈(30 mL)中。在0℃下添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.45 g，6.85 mmol)，且在20℃下攪拌反應物4小時。在濃縮之後，藉由快速管柱層析(DCM:MeOH = 20:1)來純化殘餘物，得到呈黃色膠狀之化合物40f (500 mg)。MS：計算值456 (MH+ )，量測值456 (MH+ )。
步驟 6 ： 4-(6- 苯甲基 -7,8- 二氫 -5H - 吡啶并 [3,4-b] 吡嗪 -3- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 第三丁 酯 ( 化合物 40g) 之製備 在0℃下，向4-(6-苯甲基-2-甲基硫基-7,8-二氫-5H -吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(化合物40f ，500 mg，1.10 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中，逐滴添加Pd/C (10 wt%，300 mg，1.10 mmol)及三乙基矽烷(3.00 g，25.86 mmol)。在20℃下攪拌18小時之後，過濾反應混合物且濃縮。藉由快速管柱層析(PE:EA = 5:1至1:1)來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之化合物40g (250 mg)。MS：計算值410 (MH+ )，量測值410 (MH+ )。
步驟 7 ： 4-(5,6,7,8- 四氫吡啶并 [3,4-b] 吡嗪 -3- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 第三丁 酯 ( 化合物 40h) 之製備 在0℃下，向4-(6-苯甲基-7,8-二氫-5H -吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(化合物40g ，200 mg，0.49 mmol)於1,2-二氯乙烷(4 mL)中之溶液中，添加N,N -二異丙基乙胺(0.26 mL，1.47 mmol)及氯甲酸1-氯乙酯(173 mg，1.22 mmol)。在25℃下攪拌2小時之後，濃縮反應混合物，且添加甲醇(4 mL)。在60℃下另外加熱混合物2小時。在濃縮之後，藉由prep-TLC (DCM:MeOH = 10:1)來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物40h (150 mg)。MS：計算值320 (MH+ )，量測值320 (MH+ )。
步驟 8 ： 3-(4- 第三丁氧羰基哌嗪 -1- 基 )-7,8- 二氫 -5H - 吡啶并 [3,4-b] 吡嗪 -6- 甲酸 2- 三甲基矽烷基乙酯 ( 化合物 40i) 之製備 向4-(5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(化合物40h ，100 mg，0.31 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中，添加碳酸鈉(83 mg，0.78 mmol)及Teoc-OSu (162 mg，0.63 mmol)。在20℃下攪拌4小時之後，濃縮反應混合物，且將其溶解於EA (20 ml)中。有機層用水(20 mL)洗滌兩次，且用鹽水(20 mL)洗滌一次，經Na2 SO4 脫水且濃縮。藉由prep-TLC (PE:EA = 1:1)來純化殘餘物，得到呈黃色膠狀之化合物40i (60 mg)。MS：計算值464 (MH+ )，量測值464 (MH+ )。
步驟 9 ： 3- 哌嗪 -1- 基 -7,8- 二氫 -5H - 吡啶并 [3,4-b] 吡嗪 -6- 甲酸 2- 三甲基矽烷基乙酯 ( 化合物 40j) 之製備 向3-(4-第三丁氧羰基哌嗪-1-基)-7,8-二氫-5H -吡啶并[3,4-b]吡嗪-6-甲酸2-三甲基矽烷基乙酯(化合物40i ，60 mg，0.13 mmol)於甲醇(2 mL)中之溶液中，添加對甲苯磺酸(33 mg，0.19 mmol)。在55℃下攪拌5小時之後，濃縮反應混合物，且藉由prep-TLC (DCM:MeOH = 10:1)來純化，得到呈黃色固體狀之化合物40j (40 mg)。MS：計算值364 (MH+ )，量測值364 (MH+ )。
步驟 10 ： 3-[4-[[(2S ,6R )-4-(8- 氰基 -5- 喹啉基 )-6- 甲基 - 嗎啉 -2- 基 ] 甲基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-7,8- 二氫 -5H - 吡啶并 [3,4-b] 吡嗪 -6- 甲酸 2- 三甲基矽烷基乙酯 ( 化合物 40k) 之製備 向三氟甲烷磺酸[(2R ,6R )-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲酯(中間物A ，40 mg，0.10 mmol)於乙腈(4 mL)中之溶液中，添加碳酸鉀(40 mg，0.29 mmol)及3-哌嗪-1-基-7,8-二氫-5H -吡啶并[3,4-b]吡嗪-6-甲酸2-三甲基矽烷基乙酯(化合物40j ，40 mg，0.11 mmol)。在55℃下攪拌2小時之後，過濾反應混合物，濃縮且藉由prep-TLC (DCM:MeOH = 20:1)來純化，得到呈黃色膠狀之化合物40k (40 mg)。MS：計算值629 (MH+ )，量測值629 (MH+ )。
步驟 11 ： 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-(5,6,7,8- 四氫吡啶并 [3,4-b] 吡嗪 -3- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 實例 40) 之製備 向3-[4-[[(2S ,6R )-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基]哌嗪-1-基]-7,8-二氫-5H -吡啶并[3,4-b]吡嗪-6-甲酸2-三甲基矽烷基乙酯(化合物40k ，40 mg，0.06 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中，添加三氟乙酸(0.93 mL，12.07 mmol)。在20℃下攪拌1 h之後，濃縮反應混合物且藉由prep-HPLC來純化，得到呈白色固體狀之實例 40 (24 mg)。MS：計算值485 (MH+ )，量測值485 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ) δ = 9.01 (dd,J =1.6, 4.4 Hz, 1H), 8.69 (d,J =8.4 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.19 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.67 (dd,J =4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d,J =8.0 Hz, 1H), 4.67 - 4.50 (m, 1H), 4.33 (s, 2 H), 4.27 - 4.10 (m, 1H), 3.96 - 3.33 (m, 14H), 3.25 - 3.15 (m, 2H), 2.81 - 2.76 (m, 2H), 1.34 (d,J =6.0 Hz, 3H)。
實例 41 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-(5- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -3- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image262
類似於製備實例 40 ，步驟 8-11 ，藉由使用4-(5-甲基-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(化合物41i )替代4-(5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(化合物40h )來製備標題化合物。獲得呈棕色固體狀之實例 41 (20 mg)。MS：計算值484 (MH+ )，量測值484 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ) δ = 8.98 (dd,J =1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.66 (dd,J =1.6, 8.7 Hz, 1H), 8.37 (d,J =2.3 Hz, 1H), 8.15 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.65 (dd,J =4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.57 (d,J =2.1 Hz, 1H), 7.28 (d,J =8.1 Hz, 1H), 5.11 (q,J =6.8 Hz, 1H), 4.61 - 4.51 (m, 3H), 4.26 - 4.18 (m, 1H), 4.15 - 3.39 (m, 12H), 2.86 - 2.71 (m, 2H), 1.75 (d,J =6.8 Hz, 3H), 1.33 (d,J =6.2 Hz, 3H)。
根據以下流程製備化合物41i ：
Figure 02_image264
步驟 1 ： 5- 溴 -N- 甲氧基 -N ,2- 二甲基 - 吡啶 -3- 甲醯胺 ( 化合物 41b) 之製備 在0℃下，向5-溴-2-甲基-吡啶-3-甲酸(化合物41a ，2.50 g，11.57 mmol)、DIPEA (5.98 g，46.29 mmol)及HATU (5.28 g，13.89 mmol)於DMF (40 mL)中之溶液中，添加N -甲氧基甲基胺鹽酸鹽(2.26 g，23.14 mmol)。在40℃下攪拌18小時之後，藉由添加NH4 Cl水溶液(50 mL)淬滅反應物。混合物用水(100 mL)稀釋，且用EtOAc (80 mL)萃取三次。經合併之有機層用水(60 mL)洗滌兩次且用鹽水(40 mL)洗滌一次，經Na2 SO4 脫水，濃縮且藉由快速管柱層析(PE:EtOAc = 3:1)來純化，得到呈無色油狀之化合物40b (2.40 g)。MS：計算值259 (MH+ )，量測值259 (MH+ )。
步驟 2 ： 1-(5- 溴 -2- 甲基 -3- 吡啶基 ) 乙酮 ( 化合物 41c) 之製備 在0℃下，向5-溴-N -甲氧基-N ,2-二甲基-吡啶-3-甲醯胺(化合物41b ，2.40 g，9.26 mmol)於THF (40 mL)中之溶液中，添加溴化甲基鎂(3.0 M，於二乙醚中，4.63 mL，13.89 mmol)。在15℃下攪拌3小時之後，反應物藉由添加NH4 Cl水溶液(40 mL)淬滅，用水(60 mL)稀釋且用EtOAc (40 mL)萃取三次。經合併之有機層用水(50 mL)洗滌兩次且用鹽水(30 mL)洗滌一次，經Na2 SO4 脫水，濃縮且藉由快速管柱層析(PE:EtOAc = 10:1)來純化，得到呈無色油狀之化合物41c (1.60 g)。MS：計算值214 (MH+ )，量測值214 (MH+ )。
步驟 3 ： 1-[5- 溴 -2-( 氯甲基 )-3- 吡啶基 ] 乙酮 ( 化合物 41d) 之製備 向1-(5-溴-2-甲基-3-吡啶基)乙酮(化合物41c ，1.50 g，7.01 mmol)於乙腈(30 mL)中之溶液中，添加NCS (1.50 g，11.24 mmol)及AIBN (173 mg，1.05 mmol)。在80℃下攪拌16小時之後，反應物藉由添加NH4 Cl水溶液(40 mL)淬滅，用水(60 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL)萃取三次。經合併之有機層用水(50 mL)洗滌兩次且用鹽水(30 mL)洗滌一次，經Na2 SO4 脫水，濃縮且藉由快速管柱層析來純化，得到呈無色油狀之化合物41d (700 mg)。MS：計算值248 (MH+ )，量測值248 (MH+ )。
步驟 4 ： 1-[5- 溴 -2-( 氯甲基 )-3- 吡啶基 ] 乙醇 ( 化合物 41e) 之製備 在0℃下，向1-[5-溴-2-(氯甲基)-3-吡啶基]乙酮(化合物41d ，700 mg，2.82 mmol)於甲醇(20 mL)中之溶液中，添加硼氫化鈉(213 mg，5.63 mmol)，且攪拌0.5 h。隨後，反應物藉由添加NH4 Cl水溶液(10 mL)淬滅，用水(60 mL)稀釋且用EtOAc (40 mL)萃取三次。經合併之有機層用水(30 mL)洗滌兩次且用鹽水(20 mL)洗滌一次，經Na2 SO4 脫水且濃縮，得到呈粉紅色油狀之粗產物化合物41e (600 mg)。MS：計算值250 (MH+ )，量測值250 (MH+ )。
步驟 5 ： 5- 溴 -3-(1- 氯乙基 )-2-( 氯甲基 ) 吡啶 ( 化合物 41f) 之製備 在0℃下，向1-[5-溴-2-(氯甲基)-3-吡啶基]乙醇(化合物41e ，600 mg，2.40 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中，添加亞硫醯二氯(1.42 g，11.98 mmol)。在15℃下攪拌18小時之後，濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之化合物41f (550 mg)。MS：計算值268 (MH+ )，量測值268 (MH+ )。
步驟 6 ： 6- 苯甲基 -3- 溴 -5- 甲基 -5,7- 二氫吡咯并 [3,4-b] 吡啶 ( 化合物 41g) 之製備 向5-溴-3-(1-氯乙基)-2-(氯甲基)吡啶(化合物41f ，550 mg，2.05 mmol)於乙醇(5 mL)中之溶液中，添加碳酸鉀(488 mg，3.53 mmol)及苯甲胺(0.19 mL，1.76 mmol)。在65℃下攪拌3小時之後，將反應混合物過濾，濃縮且藉由快速管柱層析(PE:EtOAc = 5:1)來純化，得到呈無色油狀之化合物41g (300 mg)。MS：計算值303 (MH+ )，量測值303 (MH+ )。
步驟 7 ： 4-(6- 苯甲基 -5- 甲基 -5,7- 二氫吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -3- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 第三丁 酯 ( 化合物 41h) 之製備 向6-苯甲基-3-溴-5-甲基-5,7-二氫吡咯并[3,4-b]吡啶(化合物41g) (300 mg，0.99 mmol)、哌嗪-1-甲酸第三丁酯(205 mg，1.10 mmol)、第三丁醇鈉(192 mg，2.00 mmol)、9,9-二甲基-4,5-雙(二苯膦基)二苯并哌喃(116 mg，0.20 mmol)於甲苯(4 mL)中之溶液中，添加三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (92 mg，0.10 mmol)。在N2 下於110℃下攪拌3小時之後，將反應混合物過濾，濃縮且藉由prep-TLC (PE:EtOAc = 2:1)來純化，得到呈黃色固體狀之化合物41h (150 mg)。MS：計算值409 (MH+ )，量測值409 (MH+ )。
步驟 8 ： 4-(5- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -3- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 第三丁 酯 ( 化合物 41i) 之製備 向4-(6-苯甲基-5-甲基-5,7-二氫吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(化合物41h ，130 mg，0.32 mmol)於甲醇(8 mL)中之溶液中，添加Pd/C (10 wt%，130 mg)。在H2 氛圍下於50℃下攪拌18小時之後，隨後，過濾混合物且濃縮，得到呈黃色油狀之化合物41i (80 mg)。MS：計算值319 (MH+ )，量測值319 (MH+ )。
實例 42 5-[(2S ,6R )-2-[[[1-(6,7- 二氫 -5H - 吡咯并 [3,4-d] 嘧啶 -2- 基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ] 胺基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image266
類似於製備實例 32 ，藉由使用3-胺基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(CAS：193269-78-2，供應商：PharmaBlock)替代吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之實例 42 (13 mg)。MS：計算值457 (MH+ )，量測值457 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ) δ = 9.01 (dd,J =1.6, 4.2 Hz, 1H), 8.68 (dd,J =1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.18 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.67 (dd,J =4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.30 (d,J =8.1 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.57 - 4.44 (m, 4H), 4.40 - 4.26 (m, 4H), 4.25 - 4.11 (m, 1H), 3.53 - 3.37 (m, 3H), 3.23 (dd,J =9.9, 12.8 Hz, 1H), 2.86 - 2.70 (m, 2H), 1.34 (d,J =6.4 Hz, 3H)。
實例 43 5-[(2S ,6R )-2-[[[1-(6,7- 二氫 -5H - 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -3- 基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ] 胺基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image268
類似於製備實例 31 ，藉由使用3-胺基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯及3-溴-5,7-二氫吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸第三丁酯替代哌嗪-1-甲酸第三丁酯及2-溴-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H )-甲酸第三丁酯(化合物31b )來製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之實例 43 (22 mg)。MS：計算值456 (MH+ )，量測值456 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ) δ = 9.02 (dd,J =1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.68 (dd,J =1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.19 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.86 (d,J =2.6 Hz, 1H), 7.67 (dd,J =4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.30 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.06 (d,J =2.3 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.43 - 4.29 (m, 4H), 4.24 - 4.09 (m, 3H), 3.53 - 3.36 (m, 3H), 3.23 (dd,J =9.8, 12.9 Hz, 1H), 2.88 - 2.68 (m, 2H), 1.34 (d,J =6.2 Hz, 3H)。
實例 44 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[8-(1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 )-5- 氧雜 -2,8- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image270
類似於製備實例 31 ，藉由使用5-氧雜-2,8-二氮螺[3.5]壬烷-8-甲酸第三丁酯(CAS：1251005-61-4，供應商：PharmaBlock)及6-溴-3,4-二氫-1H -異喹啉-2-甲酸第三丁酯(CAS：893566-74-0，供應商：Wuxi)替代哌嗪-1-甲酸第三丁酯及2-溴-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H )-甲酸第三丁酯(化合物31b )來製備標題化合物。獲得呈淡黃色粉末狀之實例 44 (25 mg)。MS：計算值525 (MH+ )，量測值525 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ = 9.01 (dd,J= 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.67 (dd,J= 1.3, 8.6 Hz, 1H), 8.18 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.67 (dd,J= 4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.29 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.16 (d,J= 8.6 Hz, 1H), 7.00 (dd,J= 2.4, 8.6 Hz, 1H), 6.91 (d,J= 2.2 Hz, 1H), 4.58 - 4.38 (m, 2H), 4.38 - 4.20 (m, 5H), 4.19 - 4.09 (m, 1H), 4.03 - 3.87 (m, 2H), 3.63 - 3.56 (m, 1H), 3.63 - 3.56 (m, 1H), 3.55 - 3.46 (m, 3H), 3.46 - 3.39 (m, 3H), 3.22 - 3.06 (m, 4H), 2.80 (t,J= 11.1 Hz, 1H), 2.72 (dd,J= 10.3, 12.2 Hz, 1H), 1.31 (d,J= 6.2 Hz, 3H)。
實例 45 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[8-(5,6,7,8- 四氫 -1,7- 㖠啶 -2- 基 )-5- 氧雜 -2,8- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image272
類似於製備實例 31 ，藉由使用5-氧雜-2,8-二氮螺[3.5]壬烷-8-甲酸第三丁酯(CAS：1251005-61-4，供應商：PharmaBlock)及2-氯-6,8-二氫-5H -1,7-㖠啶-7-甲酸第三丁酯(CAS：1211581-54-2，供應商：Bepharm)替代哌嗪-1-甲酸第三丁酯及2-溴-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H )-甲酸第三丁酯(化合物31b )來製備標題化合物。獲得呈淡黃色固體狀之實例 45 (12 mg)。MS：計算值526 (MH+ )，量測值526 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ = 8.98 (dd,J =1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.65 (dd,J =1.5, 8.6 Hz, 1H), 8.16 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.65 (dd,J =4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.50 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.27 (d,J =8.1 Hz, 1H), 6.88 (d,J =8.8 Hz, 1H), 4.46 - 4.27 (m, 4H), 4.22 (s, 2H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.93 - 3.73 (m, 4H), 3.58 - 3.38 (m, 9H), 3.00 (t,J =6.1 Hz, 2H), 2.81 - 2.66 (m, 2H), 1.29 (d,J =6.4 Hz, 3H)。
實例 46 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[8-(5,6,7,8- 四氫 -1,7- 㖠啶 -3- 基 )-5- 氧雜 -2,8- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image274
類似於製備實例 31 ，藉由使用5-氧雜-2,8-二氮螺[3.5]壬烷-8-甲酸第三丁酯(CAS：1251005-61-4，供應商：PharmaBlock)及3-溴-6,8-二氫-5H -1,7-㖠啶-7-甲酸第三丁酯(CAS：1184950-48-8，供應商：PharmaBlock)替代哌嗪-1-甲酸第三丁酯及2-溴-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H )-甲酸第三丁酯(化合物31b )來製備標題化合物。獲得呈淡黃色固體狀之實例 46 (14 mg)。MS：計算值526 (MH+ )，量測值526 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ) δ = 8.99 (dd,J =1.5, 4.2 Hz, 1H), 8.66 (d,J =8.4 Hz, 1H), 8.31 (d,J =2.4 Hz, 1H), 8.16 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.66 (dd,J =4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.46 (d,J =2.2 Hz, 1H), 7.27 (d,J =8.1 Hz, 1H), 4.62 - 4.23 (m, 7H), 4.19 - 4.09 (m, 1H), 3.94 (br s, 2H), 3.65 - 3.48 (m, 6H), 3.42 (br d,J =12.2 Hz, 2H), 3.26 (br s, 2H), 3.18 (t,J =6.2 Hz, 2H), 2.85 - 2.65 (m, 2H), 1.31 (d,J =6.2 Hz, 3H)。
實例 47 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[8-(5,6,7,8- 四氫 -1,6- 㖠啶 -3- 基 )-5- 氧雜 -2,8- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image276
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image278
步驟 1 ： 3- 溴 -7,8- 二氫 -5H -1,6- 㖠啶 -6- 甲酸 2- 三甲基矽烷基乙酯 ( 化合物 47a) 之製備 向3-溴-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶鹽酸鹽(CAS：1159010-96-4，供應商：PharmaBlock，300 mg，1.20 mmol)、碳酸鈉(382 mg，3.61 mmol)於THF (3 mL)及水(3 mL)中之溶液中，添加N -[2-(三甲基矽烷基)乙氧基羰基氧基]琥珀醯亞胺(624 mg，2.40 mmol)。在25℃下攪拌5小時之後，反應物藉由添加飽和NH4 Cl (水溶液，20 mL)淬滅，用50 mL水稀釋，用EA (30 mL)萃取三次。經合併之有機層用水(30 mL)洗滌兩次且用鹽水(20 mL)洗滌一次，經Na2 SO4 脫水且濃縮，得到粗產物，藉由快速管柱層析(PE/EA = 10/1)來純化該粗產物，得到呈白色固體狀之化合物47a (400 mg)。MS計算值357 (MH+ )，量測值357 (MH+ )。
步驟 2 ： 8-[6-(2- 三甲基矽烷基乙氧甲醯基 )-7,8- 二氫 -5H -1,6- 㖠啶 -3- 基 ]-5- 氧雜 -2,8- 二氮螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 47b) 之製備 向3-溴-7,8-二氫-5H -1,6-㖠啶-6-甲酸2-三甲基矽烷基乙酯(化合物47a ，150 mg，0.42 mmol)、5-氧雜-2,8-二氮螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(CAS：1251011-05-8，供應商：PharmaBlock，105 mg，0.46 mmol)、第三丁醇鈉(101 mg，1.05 mmol)、R -BINAP (52 mg，0.08 mmol)於甲苯(4 mL)中之溶液中，添加Pd2 (dba)3 (38 mg，0.04 mmol)。在N2 氛圍下於110℃下攪拌溶液3小時。在冷卻之後，混合物藉由添加飽和NH4 Cl (水溶液，20 mL)淬滅，用50 mL水稀釋，用EA (30 mL)萃取三次。經合併之有機層用水(30 mL)洗滌兩次且用鹽水(20 mL)洗滌一次，經Na2 SO4 脫水且濃縮，得到粗產物，藉由快速管柱層析(PE/EA = 1/1)來純化該粗產物，得到呈黃色油狀之化合物47b (140 mg)。MS計算值419 (MH+ )，量測值419 (MH+ )。
步驟 3 ： 3-(5- 氧雜 -2,8- 二氮螺 [3.5] 壬 -8- 基 )-7,8- 二氫 -5H -1,6- 㖠啶 -6- 甲酸 2- 三甲基矽烷基乙酯 ( 化合物 47c) 之製備 在55℃下，攪拌8-[6-(2-三甲基矽烷基乙氧甲醯基)-7,8-二氫-5H -1,6-㖠啶-3-基]-5-氧雜-2,8-二氮螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(化合物47b ，110 mg，0.22 mmol)及TsOH (75 mg，0.44 mmol)於甲醇(3 mL)中之溶液5小時。在冷卻之後，將混合物濃縮，且藉由prep-TLC (DCM/MeOH = 10/1)來純化，得到呈黃色膠狀之化合物47c (80 mg)。MS計算值405 (MH+ )，量測值405 (MH+ )。
步驟 4 ： 3-[2-[[(2S ,6R )-4-(8- 氰基 -5- 喹啉基 )-6- 甲基 - 嗎啉 -2- 基 ] 甲基 ]-5- 氧雜 -2,8- 二氮螺 [3.5] 壬 -8- 基 ]-7,8- 二氫 -5H -1,6- 㖠啶 -6- 甲酸 2- 三甲基矽烷基乙酯 ( 化合物 47d) 之製備 在55℃下，攪拌三氟甲烷磺酸[(2R ,6R )-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲酯(中間物 A ，40 mg，0.10 mmol)、3-(5-氧雜-2,8-二氮螺[3.5]壬-8-基)-7,8-二氫-5H -1,6-㖠啶-6-甲酸2-三甲基矽烷基乙酯(化合物47c ，58 mg，0.14 mmol)、碳酸鉀(33 mg，0.24 mmol)於乙腈(2 mL)中之溶液2小時。在冷卻之後，將混合物過濾，濃縮，且藉由prep-TLC (DCM/MeOH = 10/1)來純化，得到呈黃色膠狀之化合物47d (30 mg)。MS計算值670 (MH+ )，量測值670 (MH+ )。
步驟 5 ： 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[8-(5,6,7,8- 四氫 -1,6- 㖠啶 -3- 基 )-5- 氧雜 -2,8- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 實例 47) 之製備 在0℃下，向3-[2-[[(2S ,6R )-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基]-5-氧雜-2,8-二氮螺[3.5]壬-8-基]-7,8-二氫-5H -1,6-㖠啶-6-甲酸2-三甲基矽烷基乙酯(化合物47d ，30 mg，0.04 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中，添加三氟乙酸(0.40 mL)。在25℃下攪拌1 h之後，濃縮混合物且藉由prep-HPLC來純化，得到呈黃色固體狀之實例 47 (20 mg)。MS計算值526 (MH+ )，量測值526 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ) δ = 8.98 (dd,J =1.6, 4.2 Hz, 1H), 8.64 (dd,J =1.5, 8.6 Hz, 1H), 8.40 (d,J =2.6 Hz, 1H), 8.15 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.65 (dd,J =4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.26 (d,J =8.1 Hz, 1H), 4.62 - 4.25 (m, 7H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 3.96 (br s, 2H), 3.72 - 3.57 (m, 5H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 3.32 - 3.24 (m, 4H), 2.86 - 2.67 (m, 2H), 1.30 (d,J =6.2 Hz, 3H)。
實例 48 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[8-(5,6,7,8- 四氫 -2,6- 㖠啶 -3- 基 )-5- 氧雜 -2,8- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image280
類似於製備實例 31 ，藉由使用5-氧雜-2,8-二氮螺[3.5]壬烷-8-甲酸第三丁酯(CAS：1251005-61-4，供應商：PharmaBlock)及7-氯-3,4-二氫-1H -2,6-㖠啶-2-甲酸第三丁酯(CAS：1060816-50-3，供應商：SCRC)替代哌嗪-1-甲酸第三丁酯及2-溴-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H )-甲酸第三丁酯(化合物31b )來製備標題化合物。獲得呈淡黃色固體狀之實例 48 (15 mg)。MS：計算值526 (MH+ )，量測值526 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ = 8.89 (dd,J= 1.7, 4.3 Hz, 1H), 8.55 (dd,J= 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.07 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.55 (dd,J= 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.18 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.42 - 4.10 (m, 7H), 4.06 - 3.96 (m, 1H), 3.85 - 3.64 (m, 4H), 3.48 - 3.37 (m, 4H), 3.36 - 3.28 (m, 4H), 2.93 (t,J= 6.2 Hz, 2H), 2.72 - 2.65 (m, 1H), 2.61 (dd,J= 10.4, 12.2 Hz, 1H), 1.19 (d,J= 6.4 Hz, 3H)。
實例 49 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[8-(5,6,7,8- 四氫 -1,6- 㖠啶 -2- 基 )-5- 氧雜 -2,8- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image282
類似於製備實例 31 ，藉由使用5-氧雜-2,8-二氮螺[3.5]壬烷-8-甲酸第三丁酯(CAS：1251005-61-4，供應商：PharmaBlock)及2-氯-7,8-二氫-1,6-㖠啶-6(5H )-甲酸第三丁酯(CAS：1151665-15-4，供應商：PharmaBlock)替代哌嗪-1-甲酸第三丁酯及2-溴-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H )-甲酸第三丁酯(化合物31b )來製備標題化合物。獲得呈淡黃色固體狀之實例 49 (11 mg)。MS：計算值526 (MH+ )，量測值526 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ = 8.98 (dd,J= 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.64 (dd,J= 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.15 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.64 (dd,J= 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.47 (d,J= 8.7 Hz, 1H), 7.26 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 6.85 (d,J= 8.8 Hz, 1H), 4.51 - 4.17 (m, 7H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.97 - 3.71 (m, 4H), 3.61 - 3.53 (m, 3H), 3.52 - 3.44 (m, 3H), 3.40 (br d,J= 11.6 Hz, 2H), 3.08 (t,J= 6.4 Hz, 2H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.70 (dd,J= 10.4, 12.2 Hz, 1H), 1.29 (d,J= 6.2 Hz, 3H)。
實例 50 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[8-(5,6,7,8- 四氫吡啶并 [3,4-b] 吡嗪 -2- 基 )-5- 氧雜 -2,8- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image284
類似於製備實例 47 ，藉由使用8-[6-(2-三甲基矽烷基乙氧甲醯基)-7,8-二氫-5H -吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基]-5-氧雜-2,8-二氮螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(化合物50c )替代8-[6-(2-三甲基矽烷基乙氧甲醯基)-7,8-二氫-5H -1,6-㖠啶-3-基]-5-氧雜-2,8-二氮螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(化合物47b )來製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之實例 50 (12 mg)。MS計算值527 (MH+ )，量測值527 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ = 8.97 (dd,J =1.2, 4.2 Hz, 1H), 8.63 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.63 (dd,J =4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d,J =8.1 Hz, 1H), 4.33 (s, 7H), 4.16 - 4.05 (m, 1H), 3.90 (br s, 4H), 3.66 - 3.54 (m, 5H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 3.40 (br d,J =12.0 Hz, 2H), 3.11 (br t,J =6.2 Hz, 2H), 2.81 - 2.65 (m, 2H), 1.28 (d,J =6.1 Hz, 3H)。
根據以下流程製備化合物50c ：
Figure 02_image286
步驟 1 ： 8-(3- 氯吡啶并 [3,4-b] 吡嗪 -2- 基 )-5- 氧雜 -2,8- 二氮螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 50a) 之製備 向2,3-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(CAS：35251-99-1，供應商：Aldrich，300 mg，1.51 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之溶液中，添加N,N -二異丙基乙胺(0.39 mL，2.26 mmol)及5-氧雜-2,8-二氮螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(CAS：1251011-05-8，供應商：PharmaBlock，348 mg，1.52 mmol)。在40℃下攪拌2小時之後，濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之化合物50a (550 mg)。MS計算值392 (MH+ )，量測值392 (MH+ )。
步驟 2 ： 8-(6- 苯甲基 -3- 氯 -7,8- 二氫 -5H - 吡啶并 [3,4-b] 吡嗪 -2- 基 )-5- 氧雜 -2,8- 二氮螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 50b) 之製備 向8-(3-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)-5-氧雜-2,8-二氮螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(化合物50a ，500 mg，1.28 mmol)於ACN (10 mL)中之溶液中，添加苯甲基溴(0.16 mL，1.35 mmol)。在70℃下攪拌2小時之後，濃縮反應混合物，得到粗產物，將該粗產物溶解於ACN (10 mL)中。隨後，在0℃下添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1129 mg，5.33 mmol)。在rt下攪拌反應物16小時，且隨後添加冰-水(50 ml)。混合物用EA (50 mL)萃取三次。經合併之有機層經Na2 SO4 脫水，過濾，且藉由快速管柱層析(PE/EA = 3/1)來純化殘餘物，得到呈無色油狀之化合物50b (250 mg)。MS計算值486 (MH+ )，量測值486 (MH+ )。
步驟 3 ： 8-[6-(2- 三甲基矽烷基乙氧甲醯基 )-7,8- 二氫 -5H - 吡啶并 [3,4-b] 吡嗪 -2- 基 ]-5- 氧雜 -2,8- 二氮螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 50c) 之製備 在H2 氛圍下，於25℃下攪拌8-(6-苯甲基-3-氯-7,8-二氫-5H -吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)-5-氧雜-2,8-二氮螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(化合物50b ，210 mg，0.43 mmol)、乙酸鈉(106 mg，1.30 mmol)、Pd/C (10 wt%，55 mg，0.52 mmol)於甲醇(9 mL)中之溶液3小時。在過濾之後，濃縮混合物，得到呈無色油狀之8-(5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)-5-氧雜-2,8-二氮螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(150 mg)。
向8-(5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)-5-氧雜-2,8-二氮螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(150 mg，0.42 mmol)及碳酸鈉(132 mg，1.25 mmol)於THF (5 mL)及水(5 mL)中之溶液中，添加碳酸2,5-二氧吡咯啶-1-基酯(2-(三甲基矽烷基)乙酯) (215 mg，0.83 mmol)。在25℃下攪拌3小時之後，反應物藉由添加飽和NH4 Cl (10 mL)淬滅，用水(30 mL)稀釋，用EA (50 mL)萃取三次。經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌兩次，經Na2 SO4 脫水且濃縮，得到粗產物，藉由prep-TLC (PE/EA = 2/1)來純化該粗產物，得到呈無色油狀之化合物50c (150 mg)。MS計算值506 (MH+ )，量測值506 (MH+ )。
實例 51 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[8-(5,6,7,8- 四氫吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -2- 基 )-5- 氧雜 -2,8- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image288
類似於製備實例 47 ，藉由使用8-[6-(2-三甲基矽烷基乙氧甲醯基)-7,8-二氫-5H -吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]-5-氧雜-2,8-二氮螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(化合物51c )替代8-[6-(2-三甲基矽烷基乙氧甲醯基)-7,8-二氫-5H -1,6-㖠啶-3-基]-5-氧雜-2,8-二氮螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(化合物47b )來製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之實例 51 (12 mg)。MS計算值527 (MH+ )，量測值527 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ = 9.01 - 8.99 (m, 1H), 8.65 (dd,J =1.2, 8.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.17 (d,J =7.6 Hz, 1H), 7.66 (dd,J =4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d,J =8.0 Hz, 1H), 4.55 - 4.20 (m, 7H), 4.18 - 4.0 (m, 3H), 3.9 - 3.7 (m, 4H), 3.65 - 3.45 (m, 4H), 3.4 - 3.35 (m, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 2.84 - 2.7 (m, 2H), 1.30 (d,J =6.4 Hz, 3H)。
根據以下流程製備化合物51c ：
Figure 02_image290
步驟 1 ： 2- 氯 -5,6,7,8- 四氫吡啶并 [4,3-d] 嘧啶鹽酸鹽 ( 化合物 51a) 之製備 向2-氯-7,8-二氫-5H -吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸第三丁酯(CAS：1092352-55-0，供應商：PharmaBlock，250 mg，0.93 mmol)於甲醇(2 mL)中之溶液中，添加HCl (1.25 M於MeOH中，10 mL，125.00 mmol)。在rt下攪拌1 h之後，濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之化合物51a (190 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS計算值170 (MH+ )，量測值170 (MH+ )。
步驟 2 ： 2- 氯 -7,8- 二氫 -5H - 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -6- 甲酸 2- 三甲基矽烷基乙酯 ( 化合物 51b) 之製備 向2-氯-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶鹽酸鹽(化合物51a ，190 mg，0.92 mmol)及碳酸鈉(293 mg，2.77 mmol)於THF (3 mL)及水(3 mL)中之溶液中，添加碳酸2,5-二氧吡咯啶-1-基酯(2-(三甲基矽烷基)乙酯) (478 mg，1.84 mmol)。在rt下攪拌3小時之後，反應物藉由添加飽和NH4 Cl (10 mL)淬滅，用水(30 mL)稀釋，且用EA (20 mL)萃取三次。經合併之有機層用水(20 mL)洗滌兩次且用鹽水(20 mL)洗滌一次，經Na2 SO4 脫水，濃縮且藉由prep-TLC (PE/EA = 3/1)來純化，得到呈黃色膠狀之化合物51b (270 mg)。MS計算值314 (MH+ )，量測值314 (MH+ )。
步驟 3 ： 8-[6-(2- 三甲基矽烷基乙氧甲醯基 )-7,8- 二氫 -5H - 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -2- 基 ]-5- 氧雜 -2,8- 二氮螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 51c) 之製備 向2-氯-7,8-二氫-5H -吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸2-三甲基矽烷基乙酯(化合物51b ，200 mg，0.64 mmol)於1-丁醇(3 mL)中之溶液中，添加N,N -二異丙基乙胺(0.22 mL，1.27 mmol)及5-氧雜-2,8-二氮螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(CAS：1251011-05-8，供應商：PharmaBlock；218 mg，0.96 mmol)。使溶液在微波下於140℃下反應2小時。在濃縮之後，藉由prep-TLC (PE/EA = 2/1)來純化殘餘物，得到呈黃色膠狀之化合物51c (140 mg)。MS計算值506 (MH+ )，量測值506 (MH+ )。
實例 52 5-[(2S ,6R )-2-[[(4aR ,7aR )-4-(5,6,7,8- 四氫 -1,7- 㖠啶 -3- 基 )-2,3,4a,5,7,7a- 六氫吡咯并 [3,4-b][1,4] 噁嗪 -6- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image292
類似於製備實例 31 ，藉由使用(4aR ,7aR )-3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H -吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤-4-甲酸第三丁酯(CAS：1932337-68-2，供應商：PharmaBlock)及3-溴-5,8-二氫-1,7-㖠啶-7(6H )-甲酸第三丁酯(CAS：1823228-83-6，供應商：Wuxi)替代哌嗪-1-甲酸第三丁酯及2-溴-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H )-甲酸第三丁酯(化合物31b )來製備標題化合物。獲得呈淡黃色粉末狀之實例 52 (7 mg)。MS：計算值526 (MH+ )，量測值526 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ = 8.99 (dd,J= 1.7, 4.2 Hz, 1H), 8.66 (dd,J= 1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.29 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 8.16 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.65 (dd,J= 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.48 (d,J= 2.3 Hz, 1H), 7.27 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.21 - 4.12 (m, 2H), 4.10 - 3.90 (m, 4H), 3.65 - 3.47 (m, 5H), 3.46 - 3.34 (m, 5H), 3.21 - 3.13 (m, 2H), 2.99 (dt,J= 3.7, 12.1 Hz, 1H), 2.81 - 2.66 (m, 2H), 1.29 (d,J= 6.2 Hz, 3H)。
實例 53 順式 -5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-(5,6,7,8- 四氫 -1,6- 㖠啶 -2- 基 )-2,3,4a,5,7,7a- 六氫吡咯并 [3,4-b][1,4] 噁嗪 -6- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image294
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image296
步驟 1 ： 順式 -2-(3,4a,5,6,7,7a- 六氫 -2H - 吡咯并 [3,4-b][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-7,8- 二氫 -5H -1,6- 㖠啶 -6- 甲酸苯甲酯 ( 化合物 53a) 之製備 向微波管中添加2-氯-7,8-二氫-1,6-㖠啶-6(5H )-甲酸苯甲酯(116 mg，383 µmol)、順式- (4a,7a)-六氫吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤-6(2H )-甲酸第三丁酯(CAS：159991-15-8，供應商：Pharmablock，96 mg，421 µmol)、2-甲基丙-2-醇化鈉(74 mg，766 µmol)、Pd2 (dba)3 (35 mg，38 µmol)，BINAP (48 mg，77 µmol)及1,4-二噁烷(4 mL)。將混合物加熱至100℃，持續16小時。在冷卻之後，混合物用EA (10 mL)稀釋且過濾。濃縮濾液，且經由快速管柱層析(EA/PE = 0至60%)來純化，得到油狀物，該油狀物用含HCl之二噁烷(2 N，10 mL)處理2小時。濃縮混合物，得到呈白色固體狀之化合物53a 。MS：計算值395 (MH+ )，量測值395 (MH+ )。
步驟 2 ： 順式 -2-[6-[[(2S ,6R )-4-(8- 氰基 -5- 喹啉基 )-6- 甲基 - 嗎啉 -2- 基 ] 甲 基 ]-2,3,4a,5,7,7a- 六氫吡咯并 [3,4-b][1,4] 噁嗪 -4- 基 ]-7,8- 二氫 -5H -1,6- 㖠啶 -6- 甲酸苯甲酯 ( 化合物 53b) 之製備 向燒瓶中添加三氟甲烷磺酸[(2R ,6R )-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基]甲酯(100 mg，241 µmol)、順式-2-(3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H -吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-4-基)-7,8-二氫-5H -1,6-㖠啶-6-甲酸苯甲酯(化合物53a ，104 mg，265 µmol)、碳酸鉀(100 mg，722 µmol)及乙腈(4 mL)，將混合物加熱至85℃，持續1 h。在冷卻之後，過濾混合物，濃縮濾液且經由快速管柱層析(EA/PE = 0至100%)來純化，得到呈油狀之化合物53b 。MS：計算值660 (MH+ )，量測值660 (MH+ )。
步驟 3 ： 順式 -5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-(5,6,7,8- 四氫 -1,6- 㖠啶 -2- 基 )-2,3,4a,5,7,7a- 六氫吡咯并 [3,4-b][1,4] 噁嗪 -6- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 化合物 53) 之製備 向順式-2-[6-[[(2S ,6R )-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基]-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-4-基]-7,8-二氫-5H -1,6-㖠啶-6-甲酸苯甲酯(化合物53b )於MeOH (2 mL)中之混合物中，添加Pd/C (10 wt%，26 mg，241 µmol)。在室溫下使用H2 氣球下攪拌混合物隔夜。在過濾之後，濃縮混合物且經由prep-HPLC來純化，得到呈淡黃色粉末狀之實例 53 (13 mg)。MS：計算值526 (MH+ )，量測值526(MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ = 8.99 (dd,J= 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.65 (br d,J= 8.1 Hz, 1H), 8.16 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.65 (br dd,J= 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.28 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 6.82 (br d,J= 8.8 Hz, 1H), 4.45 - 4.30 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.19 - 4.10 (m, 2H), 4.06 - 3.80 (m, 3H), 3.80 - 3.67 (m, 2H), 3.63 - 3.48 (m, 5H), 3.46 - 3.35 (m, 3H), 3.27 - 3.15 (m, 1H), 3.08 (br t,J= 6.5 Hz, 2H), 2.84 - 2.65 (m, 2H), 1.30 (d,J= 6.2 Hz, 3H)。
實例 54 反式 -5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[3-(5,6,7,8- 四氫 -1,6- 㖠啶 -2- 基 )-3,7- 二氮雜雙環 [4.2.0] 辛 -7- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image298
實例 55 順式 -5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[3-(5,6,7,8- 四氫 -1,6- 㖠啶 -2- 基 )-3,7- 二氮雜雙環 [4.2.0] 辛 -7- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image300
類似於製備實例 31 ，藉由使用3,7-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷-3-甲酸第三丁酯(CAS：885271-67-0，供應商：PharmaBlock)及2-氯-7,8-二氫-1,6-㖠啶-6(5H )-甲酸第三丁酯(CAS：1151665-15-4，供應商：PharmaBlock)替代哌嗪-1-甲酸第三丁酯及2-溴-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H )-甲酸第三丁酯(化合物31b )來製備實例 54 與實例 55 之混合物。藉由prep-HPLC (梯度：10%-25% ACN/水(0.05% TFA)，管柱：Waters Atlantis T3 C18，30×100mm，5µm)來將實例 54 (較慢溶離)與實例 55 (較快溶離)分離。
獲得呈淡黃色固體狀之實例 54 (3 mg)。MS：計算值510 (MH+ )，量測值510 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ = 8.99 (dd,J= 1.7, 4.2 Hz, 1H), 8.62 (dd,J= 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.16 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.64 (dd,J= 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.48 (d,J= 8.9 Hz, 1H), 7.27 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 6.78 (d,J= 8.7 Hz, 1H), 4.42 - 4.22 (m, 4H), 4.22 - 4.03 (m, 3H), 4.02 - 3.89 (m, 1H), 3.81 - 3.62 (m, 2H), 3.61 - 3.50 (m, 3H), 3.48 - 3.35 (m, 4H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 3.08 (t,J= 6.4 Hz, 2H), 2.82 - 2.66 (m, 2H), 2.59 - 2.47 (m, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 1.35 - 1.25 (m, 3H)。
獲得呈淡黃色固體狀之實例 55 (6 mg)。MS：計算值510 (MH+ )，量測值510 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ = 9.02 - 8.93 (m, 1H), 8.66 - 8.57 (m, 1H), 8.15 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.51 (d,J= 8.9 Hz, 1H), 7.26 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 6.82 (br d,J= 8.8 Hz, 1H), 4.44 - 4.32 (m, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 3H), 4.21 - 3.94 (m, 3H), 3.94 - 3.81 (m, 1H), 3.80 - 3.62 (m, 1H), 3.61 - 3.47 (m, 3H), 3.46 - 3.36 (m, 3H), 3.36 - 3.32 (m, 2H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 3.16 - 3.04 (m, 2H), 2.83 - 2.65 (m, 2H), 2.62 - 2.26 (m, 2H), 1.34 - 1.25 (m, 3H)。
實例 56 5-[(2S ,6R )-2-[[3,3- 二甲基 -4-(5,6,7,8- 四氫 -1,6- 㖠啶 -3- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image302
類似於製備實例 47 ，藉由使用3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(CAS：259808-67-8，供應商：PharmaBlock)替代5-氧雜-2,8-二氮螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(CAS：1251011-05-8，供應商：PharmaBlock)來製備標題化合物。獲得呈淡黃色膠狀之實例 56 (24 mg)。MS：計算值512 (MH+ )，量測值512 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ = 9.01 - 8.94 (m, 1H), 8.68 - 8.60 (m, 1H), 8.39 (br s, 1H), 8.19 - 8.10 (m, 1H), 7.79 - 7.60 (m, 2H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 4.57 (br t,J =8.82 Hz, 1H), 4.47 (br s, 2H), 4.26 - 4.15 (m, 1H), 4.02 - 3.52 (m, 5H), 3.50 - 3.34 (m, 5H), 3.29 - 3.01 (m, 4H), 2.77 (q,J =12.05 Hz, 2H), 1.37 - 1.19 (m, 9H)。
實例 57 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[3-(5,6,7,8- 四氫吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -2- 基胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image304
類似於製備實例 6 ，藉由使用2-氯-7,8-二氫-5H -吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸第三丁酯(CAS：1092352-55-0，供應商：PharmaBlock)及3-胺基吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(CAS：185057-50-5，供應商：PharmaBlock)替代4-氯-5,7-二氫吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸第三丁酯及哌嗪-1-甲酸苯甲酯來製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之實例 57 (26 mg)。MS：計算值485 (MH+ )，量測值485 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ = 8.95 (dd,J =1.5, 4.4 Hz, 1H), 8.62 (br d,J =8.6 Hz, 1H), 8.27 - 8.22 (m, 1H), 8.11 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.61 (dd,J =4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.23 (d,J =8.1 Hz, 1H), 4.73 - 4.61 (m, 1H), 4.40 (br s, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.22 - 3.95 (m, 2H), 3.80 (br s, 1H), 3.58 (br t,J =6.5 Hz, 3H), 3.54 - 3.35 (m, 5H), 3.12 - 2.98 (m, 2H), 2.81 - 2.50 (m, 3H), 2.22 (br s, 1H), 1.34 - 1.20 (m, 3H)。
實例 58 5-[(2S ,6R )-2-[[4-(4- 甲氧基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image306
類似於製備實例 31 ，藉由使用6-溴-4-甲氧基-3,4-二氫-1H -異喹啉-2-甲酸第三丁酯(化合物58b )替代2-溴-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H )-甲酸第三丁酯(化合物31b )來製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之實例 58 (14 mg)。MS：計算值513 (MH+ )，量測值513 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ = 8.99 (dd,J =1.5, 4.2 Hz, 1H), 8.66 (dd,J =1.5, 8.6 Hz, 1H), 8.16 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.65 (dd,J =4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.19 - 7.09 (m, 2H), 4.61 - 4.48 (m, 2H), 4.38 - 4.26 (m, 2H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 4.11 - 3.34 (m, 17H), 2.86 - 2.70 (m, 2H), 1.34 (d,J =6.2 Hz, 3H)。
根據以下流程製備化合物58b ：
Figure 02_image308
步驟 1 ： 6- 溴 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -1H- 異喹啉 -2- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 58a) 之製備 在0℃下，向6-溴-4-側氧基-1,3-二氫異喹啉-2-甲酸第三丁酯(CAS：1935005-74-5，供應商：Aldrich，200 mg，0.61 mmol)於甲醇(4 mL)中之溶液中，添加硼氫化鈉(47 mg，1.23 mmol)。在0℃下攪拌1 h之後，反應物藉由添加飽和NH4 Cl (20 mL)淬滅，用水(50 mL)稀釋，且用EA (30 mL)萃取三次。經合併之有機層用水(40 mL)洗滌兩次且用鹽水(30 mL)洗滌一次，經Na2 SO4 脫水且濃縮，得到呈黃色膠狀之粗產物58a (210 mg)。MS：計算值328 (MH+ )，量測值328 (MH+ )。
步驟 2 ： 6- 溴 -4- 甲氧基 -3,4- 二氫 -1H - 異喹啉 -2- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 58b) 之製備 在0℃下，向6-溴-4-羥基-3,4-二氫-1H -異喹啉-2-甲酸第三丁酯(化合物58a ，210 mg，0.41 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中，添加氫化鈉(60%於油中，32 mg，0.81 mmol)。在攪拌10 min之後，在0℃下，向混合物中添加碘甲烷(86 mg，0.61 mmol)。在rt下攪拌2小時之後，反應物藉由添加飽和NH4 Cl (20 mL)淬滅，用水(50 mL)稀釋，且用EA (20 mL)萃取三次。經合併之有機層用水(20 mL)洗滌兩次且用鹽水(20 mL)洗滌一次，經Na2 SO4 脫水，濃縮且藉由prep-TLC (PE/EA = 5/1)來純化，得到呈白色固體狀之化合物58b (100 mg)。MS：計算值342 (MH+ )，量測值342 (MH+ )。
實例 59 5-[(2S ,6R )-2-[[4-(4- 羥基 -2- 甲基 -3,4- 二氫 -1H - 異喹啉 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image310
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image312
步驟 1 ： 6- 溴 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -4- 醇 2,2,2- 三氟乙酸 ( 化合物 59a) 之製備 在0℃下，向6-溴-4-羥基-3,4-二氫-1H -異喹啉-2-甲酸第三丁酯(化合物58a ，260 mg，0.79 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中，添加三氟乙酸(600 μL)。在rt下攪拌2小時之後，濃縮混合物，得到呈黃色油狀之化合物59a (260 mg)，其直接用於下一步驟中。MS：計算值228 (MH+ )，量測值228 (MH+ )。
步驟 2 ： 6- 溴 -2- 甲基 -3,4- 二氫 -1H - 異喹啉 -4- 醇 ( 化合物 59b) 之製備 在50℃下，攪拌6-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-醇2,2,2-三氟乙酸(化合物59a ，230 mg，0.67 mmol)、甲醛(164 mg，2.02 mmol)於甲醇(3 mL)中之溶液2小時。隨後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(427 mg，2.02 mmol)，且在50℃下攪拌混合物16小時。濃縮混合物，且藉由prep-TLC (DCM/MeOH = 10/1)來純化，得到呈黃色油狀之化合物59b (120 mg)。MS：計算值242 (MH+ )，量測值242 (MH+ )。
步驟 3 ： 4-(4- 羥基 -2- 甲基 -3,4- 二氫 -1H - 異喹啉 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 第三丁 酯 ( 化合物 59c) 之製備 向6-溴-2-甲基-3,4-二氫-1H -異喹啉-4-醇(化合物59b ，100 mg，0.29 mmol)、1-Boc-哌嗪(108 mg，0.58 mmol)、碳酸銫(235 mg，0.72 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之溶液中，添加Ruphos Pd G2 (22 mg，0.03 mmol)。在N2 氛圍下於90℃下攪拌2小時之後，濃縮混合物且藉由prep-TLC (DCM/MeOH = 10/1)來純化，得到呈無色油狀之化合物59c (30 mg)。MS：計算值348 (MH+ )，量測值348 (MH+ )。
步驟 4 ： 2- 甲基 -6- 哌嗪 -1- 基 -3,4- 二氫 -1H - 異喹啉 -4- 醇 2,2,2- 三氟乙酸 ( 化合物 59d) 之製備 在0℃下，向4-(4-羥基-2-甲基-3,4-二氫-1H -異喹啉-6-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(化合物59c ，30 mg，0.07 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中，添加三氟乙酸(400 μL)，且在rt下攪拌混合物2小時。隨後濃縮混合物，得到呈棕色油狀之化合物59d (20 mg)且直接用於下一步驟中。MS：計算值248 (MH+ )，量測值248 (MH+ )。
步驟 5 ： 5-[(2S ,6R )-2-[[4-(4- 羥基 -2- 甲基 -3,4- 二氫 -1H - 異喹啉 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 化合物 59) 之製備 在55℃下，攪拌三氟甲烷磺酸[(2R ,6R )-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲酯(中間物 A ，15 mg，0.04 mmol)、碳酸鉀(12 mg，0.09 mmol)、2-甲基-6-哌嗪-1-基-3,4-二氫-1H -異喹啉-4-醇(化合物59d ，17 mg，0.05 mmol)於乙腈(1 mL)中之溶液2小時。在過濾之後，濃縮混合物且藉由prep-HPLC來純化，得到呈黃色膠狀之實例 59 (2 mg)。MS：計算值513 (MH+ )，量測值513 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ) δ = 9.02 (dd,J =1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.69 (dd,J =1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.20 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.68 (dd,J =4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.32 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 3H), 4.83 - 4.74 (m, 1H), 4.51 (br d,J =18.6 Hz, 2H), 4.32 - 4.16 (m, 2H), 4.00 - 3.39 (m, 13H), 3.29 - 3.17 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.86 - 2.70 (m, 2H), 1.34 (d,J =6.2 Hz, 3H)。
實例 60 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-(3- 甲基 -5,6,7,8- 四氫吡啶并 [3,4-b] 吡嗪 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image314
類似於製備實例 47 ，藉由使用2-(4-第三丁氧羰基哌嗪-1-基)-3-甲基-7,8-二氫-5H -吡啶并[3,4-b]吡嗪-6-甲酸2-三甲基矽烷基乙酯(化合物60h )替代8-[6-(2-三甲基矽烷基乙氧羰基)-7,8-二氫-5H -1,6-㖠啶-3-基]-5-氧雜-2,8-二氮螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(化合物 47b )來製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之實例 60 (12 mg)。MS計算值499 (MH+ )，量測值499 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ = 8.95 (dd,J =1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.63 (dd,J =1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.11 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.62 (dd,J =4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.24 (d,J =8.1 Hz, 1H), 4.57 (br t,J =9.9 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.25 - 4.12 (m, 1H), 3.82 (br s, 4H), 3.63 (t,J =6.4 Hz, 2H), 3.58 - 3.34 (m, 8H), 3.17 (br t,J =6.2 Hz, 2H), 2.82 - 2.67 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.31 (d,J =6.2 Hz, 3H)。
根據以下流程製備化合物60h ：
Figure 02_image316
步驟 1 ： 吡啶并 [3,4-b] 吡嗪 -2,3- 二醇 ( 化合物 60a) 之製備 向3,4-二胺基吡啶(CAS：54-96-6，供應商：Alfa Aesar，20.00 g，183.27 mmol)於氯化氫水溶液(4N，200 mL，800.00 mmol)中之溶液中，添加草酸(19.80 g，219.92 mmol)。在100℃下攪拌反應物18小時。在冷卻之後，過濾混合物，且濕濾餅用EtOH (200 mL)洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之化合物60a (33.00 g)。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ) δ =13.01 (br s, 1H), 12.60 (br s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.42 (d,J =6.2 Hz, 1H), 7.52 (d,J =6.2 Hz, 1H)。
步驟 2 ： 2,3- 二氯吡啶并 [3,4-b] 吡嗪 ( 化合物 60b) 之製備 向吡啶并[3,4-b]吡嗪-2,3-二醇(化合物60a ，10.00 g，61.30 mmol)於三氯磷酸酯(102 mL，1.06 mol)中之溶液中，添加三乙胺(8 mL，61.30 mmol)。將反應加熱至130℃，持續18小時。在冷卻之後，濃縮混合物，且用NaHCO3 水溶液淬滅殘餘物。在過濾之後，混合物用EA (500 mL)萃取兩次。有機層用鹽水(200 mL)洗滌，且經無水Na2 SO4 脫水。在過濾之後，濃縮混合物，得到粗產物，藉由快速管柱層析(PE/EA = 5:1)來純化該粗產物，得到呈白色固體狀之化合物60b (400 mg)。MS：計算值200 (MH+ )，量測值200 (MH+ )。
步驟 3 ： 4-(3- 氯吡啶并 [3,4-b] 吡嗪 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 第三丁 酯 ( 化合物 60c) 之製備 向2,3-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(化合物60b ，400 mg，2.00 mmol)於1,4-二噁烷(14 mL)中之溶液中，添加N,N -二異丙基乙胺(0.52 mL，3.00 mmol)及1-Boc-哌嗪(376 mg，2.02 mmol)。在40℃下攪拌混合物2小時。在冷卻之後，濃縮反應混合物且藉由快速管柱層析(PE/EA = 3/1)來純化，得到呈黃色固體狀之化合物60c (620 mg)。MS：計算值350 (MH+ )，量測值350 (MH+ )。
步驟 4 ： 4-(3- 甲基吡啶并 [3,4-b] 吡嗪 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 第三丁 酯 ( 化合物 60d) 之製備 向三甲基環硼氧烷(CAS：823-96-1，供應商：sigma-aldrich，9329 mg，74.32 mmol)及4-(3-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(化合物60c ，520 mg，1.49 mmol)於1,4-二噁烷(12 mL)及水(2 mL)中之溶液中，添加Pd(dppf)2 Cl2 (108 mg，0.15 mmol)及碳酸鉀(308 mg，2.23 mmol)。在100℃下在氮氣下攪拌混合物5小時。在冷卻之後，濃縮反應混合物且藉由快速管柱層析(PE/EA = 5/1至3/1)來純化，得到呈黃色油狀之化合物60d (495 mg)。MS：計算值330 (MH+ )，量測值330 (MH+ )。
步驟 5 ： 4-(6- 苯甲基 -3- 甲基 - 吡啶并 [3,4-b] 吡嗪 -6- 鎓 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 第三丁 酯； 溴化物 ( 化合物 60e) 之製備 向4-(3-甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(化合物60d ，495 mg，1.50 mmol)於ACN (12 mL)中之溶液中，添加苯甲基溴(0.18 mL，1.50 mmol)。將反應加熱至70℃，持續2小時。在冷卻之後，濃縮混合物，得到呈棕色固體狀之粗產物60e (735 mg)，其不經純化即用於下一步驟中。MS：計算值420 (MH+ )，量測值420 (MH+ )。
步驟 6 ： 4-(6- 苯甲基 -3- 甲基 -7,8- 二氫 -5H - 吡啶并 [3,4-b] 吡嗪 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 第三丁 酯 ( 化合物 60f) 之製備 在0℃下，向4-(6-苯甲基-3-甲基-吡啶并[3,4-b]吡嗪-6-鎓-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯溴化物(化合物60e ，730 mg，1.46 mmol)於ACN (14 mL)中之溶液中，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(3091 mg，14.59 mmol)。在40℃下攪拌3小時之後，反應物藉由添加水(50 mL)淬滅，且用EA (80 mL)萃取三次。經合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 脫水，濃縮且藉由快速管柱層析(PE/EA = 1/1)來純化，得到呈黃色固體狀之化合物60f (360 mg)。MS：計算值424 (MH+ )，量測值424 (MH+ )。
步驟 7 ： 4-(3- 甲基 -5,6,7,8- 四氫吡啶并 [3,4-b] 吡嗪 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 第三丁 酯 ( 化合物 60g) 之製備 向4-(6-苯甲基-3-甲基-7,8-二氫-5H -吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(化合物60f ，360 mg，0.85 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中，添加Pd/C (10 wt%，36 mg，0.19 mmol)。在rt下在H2 氛圍下攪拌混合物2小時。在過濾之後，濃縮混合物，得到呈黃色膠狀之化合物60g (250 mg)。MS：計算值334 (MH+ )，量測值334 (MH+ )。
步驟 8 ： 2-(4- 第三丁氧羰基 哌嗪 -1- 基 )-3- 甲基 -7,8- 二氫 -5H - 吡啶并 [3,4-b] 吡嗪 -6- 甲酸 2- 三甲基矽烷基乙酯 ( 化合物 60h) 之製備 向4-(3-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(化合物60g ，250 mg，0.75 mmol)、碳酸鈉(159 mg，1.50 mmol)於1,4-二噁烷(6 mL)及水(1 mL)中之溶液中，添加碳酸2,5-二氧吡咯啶-1-基酯(2-(三甲基矽烷基)乙酯)(583 mg，2.25 mmol)。在rt下攪拌1 h之後，濃縮反應混合物且藉由快速管柱層析(PE/EA = 5/1)來純化，得到呈黃色油狀之化合物60h (290 mg)。MS：計算值478 (MH+ )，量測值478 (MH+ )。
實例 61 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-(5,6,7,8- 四氫吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image318
類似於製備實例 6 ，藉由使用4-氯-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H )-甲酸第三丁酯(CAS：1056934-87-2，供應商：Bepharm)替代4-氯-5,7-二氫吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之實例 61 (45 mg)。MS：計算值485 (MH+ )，量測值485 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ) δ = 9.00 (dd,J =1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.66 (dd,J =1.6, 8.7 Hz, 1H), 8.16 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.66 (dd,J =4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.28 (d,J =8.1 Hz, 1H), 4.6 - 4.5 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.3- 4.1 (m, 1H), 3.95 (br s, 4H), 3.8 - 3.5 (m, 6H), 3.5 - 3.4 (m, 4H), 3.24 (t,J =6.5 Hz, 2H), 2.8 - 2.7 (m, 2H), 1.33 (d,J =6.2 Hz, 3H)。
實例 62 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-(5,6,7,8- 四氫 -2,6- 㖠啶 -1- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image320
類似於製備實例 47 ，藉由使用5-(4-第三丁氧羰基哌嗪-1-基)-3,4-二氫-1H -2,6-㖠啶-2-甲酸2-三甲基矽烷基乙酯(化合物62b )替代8-[6-(2-三甲基矽烷基乙氧甲醯基)-7,8-二氫-5H -1,6-㖠啶-3-基]-5-氧雜-2,8-二氮螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(化合物47b )來製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之實例 62 (2 mg)。MS：計算值484 (MH+ )，量測值484 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 9.02 (dd,J =1.5, 4.2 Hz, 1H), 8.70 (dd,J =1.6, 8.4 Hz, 1H), 8.25 (d,J =5.1 Hz, 1H), 8.20 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.68 (dd,J =4.4, 8.6 Hz, 1H), 7.32 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.04 (d,J =5.4 Hz, 1H), 4.54 (br s, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.22 (br d,J =8.1 Hz, 1H), 3.80 (br s, 2H), 3.60 (br s, 2H), 3.56 - 3.49 (m, 3H), 3.49 - 3.40 (m, 5H), 3.08 (br t,J =6.1 Hz, 2H), 2.87 - 2.69 (m, 4H), 1.35 (d,J =6.1 Hz, 3H)。
根據以下流程製備化合物62b ：
Figure 02_image322
步驟 1 ： 4-(6- 苯甲基 -7,8- 二氫 -5H -2,6- 㖠啶 -1- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 第三丁 酯 ( 化合物 62a) 之製備 在140℃下，攪拌哌嗪(6.00 g，69.65 mmol)與2-苯甲基-5-氯-3,4-二氫-1H -2,6-㖠啶(CAS：1104027-46-4，供應商：Bepharm，300 mg，1.16 mmol)之混合物8小時。在冷卻之後，將混合物溶解於水(50 mL)中，且用EA (50 mL)萃取兩次。經合併之有機層經Na2 SO4 脫水，過濾且濃縮，得到油狀物。隨後，將其溶解於DCM (5 mL)中，且添加N,N -二異丙基乙胺(0.36 mL，2.08 mmol)及二第三丁基二碳酸酯(339 mg，1.56 mmol)。在rt下攪拌2小時之後，混合物藉由添加水(50 mL)及NaHCO3 水溶液(30 mL)淬滅，用EA (50 mL)萃取三次。經合併之有機層經Na2 SO4 脫水，過濾且濃縮，且藉由pre-TLC (EA/PE = 1/3)來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之化合物62a (100 mg)。MS：計算值409 (MH+ )，量測值409 (MH+ )。
步驟 2 ： 5-(4- 第三丁氧羰基 哌嗪 -1- 基 )-3,4- 二氫 -1H -2,6- 㖠啶 -2- 甲酸 2- 三甲基矽烷基乙酯 ( 化合物 62b) 之製備 向4-(6-苯甲基-7,8-二氫-5H -2,6-㖠啶-1-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(化合物62a ，90 mg，0.22 mmol)於甲醇(3 mL)中之溶液中，添加Pd/C (10 wt%，50 mg，0.22 mmol)。在50℃下攪拌3小時之後，過濾反應混合物且濃縮，得到呈黃色油狀之殘餘物(90 mg)。
向以上殘餘物(90 mg，0.28 mmol)及碳酸鈉(89 mg，0.85 mmol)於THF (2 mL)及水(2 mL)中之溶液中，添加碳酸2,5-二氧吡咯啶-1-基酯(2-(三甲基矽烷基)乙酯) (146 mg，0.57 mmol)。在rt下攪拌3小時之後，反應物藉由添加飽和NH4 Cl (10 mL)淬滅，用水(30 mL)稀釋，且用EA (20 mL)萃取三次。經合併之有機層用水(20 mL)洗滌兩次且用鹽水(20 mL)洗滌一次，經Na2 SO4 脫水，濃縮且藉由prep-TLC (PE/EA = 2/1)來純化，得到呈無色油狀之化合物62b (50 mg)。MS：計算值463 (MH+ )，量測值463 (MH+ )。
實例 63 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[(5S )-5- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -2- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image324
實例 64 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[(5R )-5- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -2- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image326
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image328
步驟 1 ： 6- 溴 -N - 甲氧基 -N ,2- 二甲基 - 吡啶 -3- 甲醯胺 ( 化合物 63a) 之製備 向6-溴-2-甲基-吡啶-3-甲酸(CAS：1060805-97-1，供應商：Bepharm，7.00 g，32.40 mmol)、DIPEA (16.75 g，129.60 mmol)及O -(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N' -四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(15.00 g，38.90 mmol)於DMF (140 mL)中之溶液中，添加O,N -二甲基羥胺鹽酸鹽(CAS：6638-79-5，供應商：TCI，6.32 g，64.81 mmol)。在rt下攪拌4小時之後，反應物藉由添加飽和NH4 Cl (100 mL)淬滅，用水(500 mL)稀釋，且用EA (400 mL)萃取三次。經合併之有機層用水(300 mL)洗滌兩次且用鹽水(100 mL)洗滌一次，經Na2 SO4 脫水，濃縮且藉由快速管柱層析(PE/EA = 5/1)來純化，得到呈黃色油狀之化合物63a (7.50 g)。MS：計算值259 (MH+ )，量測值259 (MH+ )。
步驟 2 ： 1-(6- 溴 -2- 甲基 -3- 吡啶基 ) 乙酮 ( 化合物 63b) 之製備 在0℃下，向6-溴-N -甲氧基-N ,2-二甲基-吡啶-3-甲醯胺(化合物63a ，7.50 g，28.95 mmol)於THF (130 mL)中之溶液中，添加溴化甲基鎂(3.0 M於THF中，19 mL，57.89 mmol)。在rt下攪拌2小時之後，反應物藉由添加飽和NH4 Cl (80 mL)淬滅，用水(200 mL)稀釋，且用EA (80 mL)萃取三次。經合併之有機層用水(100 mL)洗滌兩次且用鹽水(60 mL)洗滌，經Na2 SO4 脫水，濃縮且藉由快速管柱層析(PE/EA = 10/1)來純化，得到呈黃色油狀之化合物63b (5.70 g)。MS：計算值214 (MH+ )，量測值214 (MH+ )。
步驟 3 ： 1-[6- 溴 -2-( 氯甲基 )-3- 吡啶基 ] 乙酮與 1-[6- 氯 -2-( 氯甲基 )-3- 吡啶基 ] 乙酮之混合物 ( 化合物 63c) 之製備 在80℃下，攪拌1-(6-溴-2-甲基-3-吡啶基)乙酮(化合物63b ，3.00 g，14.01 mmol)、2,2'-偶氮二(2-甲基丙腈) (345 mg，2.10 mmol)及NCS (3.74 g，28.03 mmol)於乙腈(100 mL)中之溶液16小時。反應物用40 mL飽和NH4 Cl淬滅，用100 mL水稀釋，且用60 mL EA萃取三次。經合併之有機層用60 mL水洗滌兩次且用40 mL鹽水洗滌一次，經Na2 SO4 脫水，濃縮且藉由prep-HPLC來純化，得到呈黃色油狀之化合物63c (1.70 g)。MS：計算值248/204 (MH+ )，量測值248/204 (MH+ )。
步驟 4 ： 1-[6- 溴 -2-( 氯甲基 )-3- 吡啶基 ] 乙醇與 1-[6- 氯 -2-( 氯甲基 )-3- 吡啶基 ] 乙醇之混合物 ( 化合物 63d) 之製備 在0℃下，向1-[6-溴-2-(氯甲基)-3-吡啶基]乙酮及1-[6-氯-2-(氯甲基)-3-吡啶基]乙酮(化合物63c ，1.70 g，5.91 mmol)於甲醇(40 mL)中之溶液中，添加硼氫化鈉(447 mg，11.83 mmol)。在0℃下攪拌1 h之後，反應物用20 mL飽和NH4 Cl淬滅，用100 mL水稀釋且用60 mL EA萃取三次。經合併之有機層用60 mL水洗滌兩次，且用40 mL鹽水洗滌一次，經Na2 SO4 脫水且濃縮，得到呈無色油狀之粗產物化合物63d (1.60 g)。MS：計算值250/206 (MH+ )，量測值250/206 (MH+ )。
步驟 5 ： 6- 溴 -3-(1- 氯乙基 )-2-( 氯甲基 ) 吡啶與 6- 氯 -3-(1- 氯乙基 )-2-( 氯甲基 ) 吡啶之混合物 ( 化合物 63e) 之製備 在0℃下，向1-[6-溴-2-(氯甲基)-3-吡啶基]乙醇及1-[6-氯-2-(氯甲基)-3-吡啶基]乙醇(化合物63d ，1.60 g，5.57 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中，添加亞硫醯二氯(3.31 g，27.83 mmol)。在rt下攪拌3小時之後，直接濃縮混合物且藉由快速管柱層析(PE/EA = 10/1)來純化，得到呈無色油狀之化合物63e (1.20 g)。MS：計算值268/224 (MH+ )，量測值268/224 (MH+ )。
步驟 6 ： 6- 苯甲基 -2- 氯 -5- 甲基 -5,7- 二氫吡咯并 [3,4-b] 吡啶 ( 化合物 63f) 之製備 向6-溴-3-(1-氯乙基)-2-(氯甲基)吡啶及6-氯-3-(1-氯乙基)-2-(氯甲基)吡啶(化合物63e ，1.20 g，4.00 mmol)於乙醇(15 mL)中之溶液中，添加碳酸鉀(1.11 g，8.00 mmol)及苯甲胺(0.48 mL，4.40 mmol)。在65℃下攪拌3小時之後，混合物用20 mL飽和NH4 Cl淬滅，用100 mL水稀釋，用50 mL EA萃取三次。經合併之有機層用60 mL水洗滌兩次且用40 mL鹽水洗滌一次，經Na2 SO4 脫水，濃縮且藉由快速管柱層析(PE/EA = 10/1)來純化，得到呈黃色固體狀之化合物63f (1.10 g)。MS：計算值259 (MH+ )，量測值259 (MH+ )。
步驟 7 ： 4-(6- 苯甲基 -5- 甲基 -5,7- 二氫吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 第三丁 酯 ( 化合物 63g) 之製備 向1-Boc-哌嗪(874 mg，4.69 mmol)、6-苯甲基-2-氯-5-甲基-5,7-二氫吡咯并[3,4-b]吡啶(化合物63f ，900 mg，3.13 mmol)、第三丁醇鈉(601 mg，6.25 mmol)、Xantphos (362 mg，0.63 mmol)於甲苯(25 mL)中之溶液中，添加Pd2 (dba)3 (286 mg，0.31 mmol)。在110℃下在N2 氛圍下攪拌18小時之後，濃縮混合物且藉由快速管柱層析(PE/EA = 5/1)來純化，得到呈黃色固體狀之化合物63g (1.20 g)。MS：計算值409 (MH+ )，量測值409 (MH+ )。
步驟 8 ： 4-(5- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 第三丁 酯 ( 化合物 63h) 之製備 向4-(6-苯甲基-5-甲基-5,7-二氫吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(化合物63g ，1.20 g，2.54 mmol)於甲醇(30 mL)中之溶液中，添加Pd/C (10 wt%，300 mg，1.32 mmol)。在40℃下在H2 氛圍下攪拌18小時之後，過濾混合物且濃縮，得到呈黑色油狀之化合物63h (800 mg)。MS：計算值319 (MH+ )，量測值319 (MH+ )。
步驟 9 ： 2-(4- 第三丁氧羰基 哌嗪 -1- 基 )-5- 甲基 -5,7- 二氫吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 2- 三甲基矽烷基乙酯 ( 化合物 63i) 之製備 向4-(5-甲基-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(化合物63h ，800 mg，2.01 mmol)及碳酸鈉(639 mg，6.03 mmol)於THF (10 mL)及水(10 mL)中之溶液中，添加碳酸2,5-二氧吡咯啶-1-基酯(2-(三甲基矽烷基)乙酯) (1042 mg，4.02 mmol)。在rt下攪拌3小時之後，反應物藉由添加20 mL飽和NH4 Cl淬滅，用60 mL水稀釋，用40 mL EA萃取三次。經合併之有機層用50 mL水洗滌兩次且用20 mL鹽水洗滌一次，經Na2 SO4 脫水，濃縮且藉由快速管柱層析(PE/EA = 3/1)來純化，得到呈黃色油狀之化合物63i (900 mg)。MS：計算值463 (MH+ )，量測值463 (MH+ )。
步驟 10 ： 5- 甲基 -2- 哌嗪 -1- 基 -5,7- 二氫吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 2- 三甲基矽烷基乙酯 ( 化合物 63j) 之製備 在55℃下，攪拌2-(4-第三丁氧羰基哌嗪-1-基)-5-甲基-5,7-二氫吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸2-三甲基矽烷基乙酯(化合物63i ，900 mg，1.62 mmol)及對甲苯磺酸(557 mg，3.24 mmol)於甲醇(14 mL)中之溶液5小時。在濃縮之後，藉由prep-TLC (DCM/MeOH = 20/1)來純化混合物，得到呈白色固體狀之化合物63j (600 mg)。MS：計算值363 (MH+ )，量測值363 (MH+ )。
步驟 11 ： 2-[4-[[(2S ,6R )-4-(8- 氰基 -5- 喹啉基 )-6- 甲基 - 嗎啉 -2- 基 ] 甲基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-5- 甲基 -5,7- 二氫吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 2- 三甲基矽烷基乙酯 ( 化合物 63k) 之製備 在60℃下，攪拌三氟甲烷磺酸[(2R ,6R )-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲酯(中間物 A ，500 mg，1.20 mmol)、碳酸鉀(416 mg，3.0 mmol)及5-甲基-2-哌嗪-1-基-5,7-二氫吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸2-三甲基矽烷基乙酯(化合物63j ，567 mg，1.56 mmol)於乙腈(20 mL)中之溶液2小時。在冷卻之後，濃縮混合物且藉由快速管柱層析(PE/EA = 1/1)來純化，得到呈黃色膠狀之化合物63k (420 mg)。MS：計算值628 (MH+ )，量測值628 (MH+ )。
步驟 12 ： 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[(5S )-5- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -2- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 實例 63) 及 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[(5R )-5- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -2- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 實例 64) 之製備 藉由對掌性SFC (梯度：50%乙醇(0.1% NH3 H2 O)/CO2 ，管柱：«Column_3»)來分離2-[4-[[(2S ,6R )-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基嗎啉-2-基]甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-5,7-二氫吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸2-三甲基矽烷基乙酯(化合物63k )，得到兩種異構體：呈黃色膠狀之A (較慢溶離，200 mg)及呈黃色膠狀之B (較快溶離，190 mg)。
用含TFA (1 mL)之DCM (5 mL)處理兩種異構體隔夜，得到對應實例 63 及實例 64 。
獲得呈紅色固體狀之實例 63 (135 mg)。MS：計算值484 (MH+ )，量測值484 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ = 9.07 (dd,J =1.5, 4.2 Hz, 1H), 8.64 (dd,J =1.5, 8.6 Hz, 1H), 8.28 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.74 - 7.62 (m, 2H), 7.27 (d,J =8.1 Hz, 1H), 6.97 (d,J =8.8 Hz, 1H), 4.94 - 4.80 (m, 1H), 4.66 - 4.54 (m, 1H), 4.46 - 4.31 (m, 4H), 4.07 - 4.02 (m, 1H), 3.77 (br d,J =12.3 Hz, 1H), 3.59 - 3.36 (m, 6H), 3.30 - 3.11 (m, 3H), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 1.57 (d,J =6.7 Hz, 3H), 1.21 (d,J =6.2 Hz, 3H)。
獲得呈紅色固體狀之實例 64 (121 mg)。MS計算值484 (MH+ )，量測值484 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ = 9.07 (dd,J =1.5, 4.2 Hz, 1H), 8.63 (dd,J =1.5, 8.5 Hz, 1H), 8.29 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 7.27 (d,J =8.1 Hz, 1H), 6.97 (d,J =8.7 Hz, 1H), 4.93 - 4.82 (m, 1H), 4.57 (br t,J =9.0 Hz, 1H), 4.45 - 4.28 (m, 4H), 4.14 - 4.03 (m, 1H), 3.68 - 3.64 (m, 1H), 3.56 (br d,J =11.7 Hz, 1H), 3.50 - 3.33 (m, 5H), 3.30 - 3.10 (m, 3H), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 1.57 (d,J =6.7 Hz, 3H), 1.21 (d,J =6.2 Hz, 3H)。
實例 63 及實例 64 之結構藉由其對應MTPA醯胺之NMR來確認。(參考文獻：The Assignment of Absolute Configuration by NMR. José Manuel Seco, Emilio Quiñoá及Ricardo Riguera, Chem. Rev.2004 , 104, 17-117.)
Figure 108120094-A0304-0002
實例 65 及實例 66 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[(7R )-7- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -2- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈及 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[(7S )-7- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -2- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image334
類似於製備實例 63 及實例 64 ，藉由使用1-[6-溴-3-(羥甲基)-2-吡啶基]乙酮(化合物65d )替代1-[6-溴-2-(氯甲基)-3-吡啶基]乙酮與1-[6-氯-2-(氯甲基)-3-吡啶基]乙酮之混合物(化合物63c )來製備標題化合物。藉由對掌性SFC (梯度：60%異丙醇(0.1% NH3 H2 O)/CO2 ，管柱：Daicel chiralcel OD 250×30mm，10µm)來分離以下中間物：Teoc保護之實例 65 (較快溶離)及實例 66 (較慢溶離)。
獲得呈黃色固體狀之實例 65 (7 mg)。MS：計算值484 (MH+ )，量測值484 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ = 9.02 (dd,J =1.6, 4.4 Hz, 1H), 8.69 (dd,J =1.2, 8.4 Hz, 1H), 8.2 (d,J =7.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 2H), 7.31 (d,J =8.4 Hz, 1H), 6.98 (d,J =8.8 Hz, 1H), 4.87 - 4.78 (m, 1H), 4.65 - 4.40 (m, 3H), 4.30 - 4.16 (m, 1H), 4.12 - 3.30 (m, 12H), 2.81 - 2.76 (m, 2H), 1.69 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.34 (d, J=6.4 Hz, 3H)。
獲得呈黃色固體狀之實例 66 (6 mg)。MS：計算值484 (MH+ )，量測值484 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ = 9.02 (dd,J =2.0, 4.4 Hz, 1H), 8.69 (dd,J =1.6, 8.4 Hz, 1H), 8.2 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 2H), 7.31 (d,J =8.4 Hz, 1H), 6.98 (d,J =9.2 Hz, 1H), 4.80 - 4.75 (m, 1H), 4.60 - 4.45 (m, 3H), 4.30 - 4.16 (m, 1H), 4.12 - 3.4 (m, 12H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 1.67 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.35 (d, J=6.4 Hz, 3H)。
根據以下流程製備化合物65d ：
Figure 02_image336
步驟 1 ： 6- 溴 -N - 甲氧基 -N ,3- 二甲基 - 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 65a) 之製備 在0℃下，向6-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸(CAS：1211516-18-5，供應商：PharmaBlock；7.36 g，34.07 mmol)於DMF (110 mL)中之溶液中，添加DIPEA (17.61 g，136.28 mmol)、HATU (15.55 g，40.88 mmol)及O,N -二甲基羥胺鹽酸鹽(CAS：6638-79-5，供應商：TCI，6.65 g，68.14 mmol)。在rt下攪拌18小時之後，反應物藉由添加500 mL水淬滅，且用400 mL EA萃取三次。經合併之有機層用100 mL水洗滌兩次且用100 mL鹽水洗滌一次，經Na2 SO4 脫水，濃縮且藉由快速管柱層析(PE/EA = 5/1)來純化，得到呈黃色固體狀之化合物65a (9.20 g)。MS：計算值259 (MH+ )，量測值259 (MH+ )。
步驟 2 ： 6- 溴 -3-( 溴甲基 )-N- 甲氧基 -N- 甲基 - 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 65b) 之製備 向6-溴-N -甲氧基-N ,3-二甲基-吡啶-2-甲醯胺(化合物65a ，7.40 g，28.56 mmol)於四氯化碳(296 mL)中之溶液中，添加2,2'-偶氮二(2-甲基丙腈) (938 mg，5.71 mmol)及1-溴吡咯啶-2,5-二酮(12.24 g，68.54 mmol)。在80℃下攪拌5小時之後，濃縮混合物且藉由快速管柱層析(EA/PE = 1/10)來純化，得到呈無色油狀之化合物65b (3.00 g)。MS：計算值337 (MH+ )，量測值337 (MH+ )。
步驟 3 ： 乙酸 [6- 溴 -2-[ 甲氧基 ( 甲基 ) 胺甲醯基 ]-3- 吡啶基 ] 甲 酯 ( 化合物 65c) 之製備 向6-溴-3-(溴甲基)-N -甲氧基-N -甲基-吡啶-2-甲醯胺(化合物65b ，4.00 g，11.83 mmol)於DMF (80 mL)中之溶液中，添加乙酸鈉(4.48 mL，59.17 mmol)。在70℃下攪拌反應物2小時。在冷卻之後，將混合物倒入EA (200 mL)中，且用50 mL水洗滌兩次且用50 ml飽和鹽水洗滌一次。有機相經Na2 SO4 脫水，濃縮且藉由快速管柱層析(PE/EA = 10/1)來純化，得到呈黃色油狀之化合物65c (2.00 g)。MS：計算值273 (MH+ )，量測值273 (MH+ )。
步驟 4 ： 1-[6- 溴 -3-( 羥甲基 )-2- 吡啶基 ] 乙酮 ( 化合物 65d) 之製備 在0℃下，向乙酸[6-溴-2-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]-3-吡啶基]甲酯(化合物65c ，1.90 g，5.99 mmol)於THF (46 mL)中之溶液中，逐滴添加溴化甲基鎂(3.0 M於THF中，9.5 mL，28.5 mmol)。在0℃下攪拌2.5小時之後，藉由添加MeOH (10 mL)淬滅反應物。濃縮混合物，得到呈黃色膠狀之粗產物化合物65d (1.38 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS：計算值230 (MH+ )，量測值230 (MH+ )。
實例 67 及實例 68 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[(7S )-7- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -3- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈及 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[(7R )-7- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -3- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image338
類似於製備實例 31 ，藉由使用3-溴-7-甲基-5,7-二氫吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸第三丁酯(化合物67h )替代2-溴-6,7-二氫-4H -噻唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(化合物31b )來製備標題化合物。藉由對掌性SFC (梯度：55%乙醇(0.1% NH3 H2 O)/CO2 ，管柱：Daicel chiralpak AD 250×30mm，10µm)來分離Boc保護的實例 67 (較快溶離)及實例 68 (較慢溶離)。
獲得呈棕色固體狀之實例 67 (29 mg)。MS：計算值484 (MH+ )，量測值484 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.97 (dd,J =1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.65 (dd,J =1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.37 (d,J =2.6 Hz, 1H), 8.14 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.64 (dd,J =4.3, 8.7 Hz, 1H), 7.58 (d,J =2.4 Hz, 1H), 7.26 (d,J =8.1 Hz, 1H), 4.89 - 4.86 (m, 1H), 4.71 - 4.52 (m, 3H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 4.15 - 3.36 (m, 12H), 2.85 - 2.69 (m, 2H), 1.71 (d,J =6.8 Hz, 3H), 1.33 (d,J =6.2 Hz, 3H)。
獲得呈棕色固體狀之實例 68 (27 mg)。MS：計算值484 (MH+ )，量測值484 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.98 (dd,J =1.5, 4.3 Hz, 1H), 8.65 (dd,J =1.5, 8.6 Hz, 1H), 8.37 (d,J =2.6 Hz, 1H), 8.14 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.65 (dd,J =4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.58 (d,J =2.4 Hz, 1H), 7.27 (d,J =8.1 Hz, 1H), 4.89 - 4.84 (m, 1H), 4.71 - 4.53 (m, 3H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 4.15 - 3.35 (m, 12H), 2.86 - 2.69 (m, 2H), 1.71 (d,J =6.8 Hz, 3H), 1.33 (d,J =6.2 Hz, 3H)。
根據以下流程製備化合物67h ：
Figure 02_image340
步驟 1 ： 5- 溴 -N - 甲氧基 -N ,3- 二甲基 - 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 67a) 之製備 在0℃下，向HATU (21 g，55.55 mmol)及5-溴-2-羧基-3-甲基吡啶(CAS：886365-43-1，供應商：PharmaBlock，23.14 mL，46.29 mmol)之混合物中，添加DIPEA (24 mL，138.87 mmol)於DMF (97 mL)中之溶液及O,N -二甲基羥胺鹽酸(5 g，50.92 mmol)。在20℃下攪拌18小時之後，反應混合物用2000 mL水稀釋，且用EA (1000 mL)萃取三次。經合併之有機層用鹽水(2000 mL)洗滌兩次，經Na2 SO4 脫水且濃縮，得到殘餘物，藉由快速管柱層析(PE/EA = 2/1)來純化該殘餘物，得到呈黃色油狀之化合物67a (16 g)。MS計算值259 (MH+ )，量測值259 (MH+ )。
步驟 2 ： 5- 溴 -3-( 溴甲基 )-N - 甲氧基 -N - 甲基 - 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 67b) 之製備 向5-溴-N -甲氧基-N ,3-二甲基-吡啶-2-甲醯胺(化合物67a ，14 g，54.03 mmol)於四氯化碳(420 mL)中之溶液中，添加2,2'-偶氮二(2-甲基丙腈) (2660 mg，16.21 mmol)及1-溴吡咯啶-2,5-二酮(23 g，129.68 mmol)。在80℃下攪拌6小時之後，濃縮反應混合物，得到殘餘物，藉由快速管柱層析(PE/EA = 10/1)來純化該殘餘物，得到化合物67b (3800 g)。MS計算值337 (MH+ )，量測值337 (MH+ )。
步驟 3 ： 乙酸 [5- 溴 -2-[ 甲氧基 ( 甲基 ) 胺甲醯基 ]-3- 吡啶基 ] 甲 酯 ( 化合物 67c) 之製備 向5-溴-3-(溴甲基)-N -甲氧基-N -甲基-吡啶-2-甲醯胺(化合物67b ，1500 mg，4.44 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液中，添加乙酸鈉(1 mL，13.31 mmol)。在70℃下攪拌1 h之後，反應混合物用500 mL水稀釋，且用EA (400 mL)萃取三次。經合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌三次，經Na2 SO4 脫水且濃縮，得到殘餘物，藉由快速管柱層析(PE/EA = 5/1)來純化該殘餘物，得到呈黃色油狀之化合物67c (1220 mg)。MS計算值317 (MH+ )，量測值317 (MH+ )。
步驟 4 ： 1-[5- 溴 -3-( 羥甲基 )-2- 吡啶基 ] 乙酮 ( 化合物 67d) 之製備 在0℃下，向乙酸[5-溴-2-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]-3-吡啶基]甲酯(化合物67c ，1000 mg，3.15 mmol)於THF (24 mL)中之溶液中，逐滴添加溴化甲基鎂(3M於THF中，4.2 mL，12.61 mmol)。在0℃下攪拌混合物2.5小時，且隨後用MeOH (50 mL)淬滅。直接濃縮混合物，得到化合物67d (700 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS計算值230 (MH+ )，量測值230 (MH+ )。
步驟 5 ： 1-[5- 溴 -3-( 羥甲基 )-2- 吡啶基 ] 乙醇 ( 化合物 67e) 之製備 在0℃下，向1-[5-溴-3-(羥甲基)-2-吡啶基]乙酮(化合物67d ，700 mg，3.04 mmol)於甲醇(19.3 mL)中之溶液中，添加硼氫化鈉(345 mg，9.13 mmol)。在0℃下攪拌1 h之後，濃縮反應混合物，得到殘餘物。殘餘物用H2 O (50 mL)淬滅，且用EA (50 mL)萃取六次。經合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌兩次，經Na2 SO4 脫水且濃縮，得到粗產物，藉由快速管柱層析(PE/EA = 3/1)來純化該粗產物，得到呈黃色油狀之化合物67e (420 mg)。MS計算值232 (MH+ )，量測值232 (MH+ )。
步驟 6 ： 5- 溴 -2-(1- 氯乙基 )-3-( 氯甲基 ) 吡啶 ( 化合物 67f) 之製備 在0℃下，向1-[5-溴-3-(羥甲基)-2-吡啶基]乙醇(化合物76e ，420 mg，1.81 mmol)於DCE (7 mL)中之溶液中，添加亞硫醯二氯(1.4 mL，18.83 mmol)。在25℃下攪拌18小時之後，濃縮反應混合物，得到殘餘物，該殘餘物用DCM (20 mL)及冰-水(20 mL)稀釋。混合物用飽和NaHCO3 (2 mL)調節至pH 6，且用DCM (20 mL)萃取三次。經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌兩次，經Na2 SO4 脫水且濃縮，得到殘餘物，藉由快速管柱層析(PE/EA = 100:1)來純化該殘餘物，得到呈無色油狀之化合物67f (380 mg)。MS計算值268 (MH+ )，量測值268 (MH+ )。
步驟 7 ： 3- 溴 -6-[(2,4- 二甲氧基苯基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -5,7- 二氫吡咯并 [3,4-b] 吡啶 ( 化合物 67g) 之製備 向5-溴-2-(1-氯乙基)-3-(氯甲基)吡啶(化合物67f ，380 mg，1.41 mmol)於乙醇(5.65 mL)中之溶液中，添加碳酸鉀(390 mg，2.83 mmol)及2,4-二甲氧基苯甲基胺(0.23 mL，1.55 mmol)。在65℃下攪拌2小時之後，過濾混合物且濃縮，得到粗產物，藉由快速管柱層析(PE/EA = 10/1)來純化該粗產物，得到呈淡黃色固體狀之化合物67g (420 mg)。MS計算值363 (MH+ )，量測值363 (MH+ )。
步驟 8 ： 3- 溴 -7- 甲基 -5,7- 二氫吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 67h) 之製備 將3-溴-6-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-甲基-5,7-二氫吡咯并[3,4-b]吡啶(化合物67g ，400 mg，1.10 mmol)於三氟乙酸(7 mL，91.13 mmol)中之溶液加熱至80℃，且攪拌2小時。在冷卻之後，濃縮反應混合物，得到呈紫色油狀之3-溴-7-甲基-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-b]吡啶；2,2,2-三氟乙酸(350 mg)，將其溶解於甲醇(8 mL)中，且添加碳酸鉀(443 mg，3.21 mmol)及二第三丁基二碳酸酯(467 mg，2.14 mmol)。在25℃下攪拌18小時之後，濃縮混合物，得到粗產物，藉由快速管柱層析(PE/EA = 10/1)來純化該粗產物，得到呈黃色油狀之化合物67h (280 mg)。MS計算值313 (MH+ )，量測值313 (MH+ )。
實例 69 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-(5,6,7,8- 四氫 -1,7- 㖠啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image342
類似於製備實例 1 ，藉由使用2-氯-6,8-二氫-5H -1,7-㖠啶-7-甲酸第三丁酯(CAS：1211581-54-2，供應商：PharmaBlock)替代2-溴-6,7-二氫-4H -吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之實例 69 (46 mg)。MS：計算值484 (MH+ )，量測值484 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ) δ = 8.95 (dd,J =1.5, 4.2 Hz, 1H), 8.62 (dd,J =1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.11 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.61 (dd,J =4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.51 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.23 (d,J =8.1 Hz, 1H), 6.91 (d,J =8.8 Hz, 1H), 4.80 - 4.30 (m, 3H), 4.24 (s, 2H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 4.07 - 3.54 (m, 3H), 3.54 - 3.45 (m, 3H), 3.44 - 3.34 (m, 5H), 3.30 - 3.14 (m, 1H), 3.01 (br t,J =6.1 Hz, 2H), 2.80 - 2.67 (m, 2H), 1.31 (d,J =6.1 Hz, 3H)。
實例 70 及實例 71 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[(6R )-6- 甲基 -5,6,7,8- 四氫 -2,7- 㖠啶 -3- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈及 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[(6S )-6- 甲基 -5,6,7,8- 四氫 -2,7- 㖠啶 -3- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image344
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image346
步驟 1 ： 5- 溴 -2- 甲氧基 -4-[(Z )-2- 硝基丙 -1- 烯基 ] 吡啶 ( 化合物 70a) 之製備 在100℃下，攪拌5-溴-2-甲氧基-吡啶-4-甲醛(CAS：936011-17-5，供應商：Bide，25.00 g 115.72 mmol)及乙酸銨(4.46 g，57.86 mmol)於硝基乙烷(150 mL)中之溶液16小時。在冷卻之後，濃縮混合物且藉由快速管柱層析(PE/EA = 10/1)來純化，得到呈綠色固體狀之化合物70a (23.00 g)。MS：計算值273 (MH+ )，量測值273 (MH+ )。
步驟 2 ： 5- 溴 -2- 甲氧基 -4-(2- 硝基丙基 ) 吡啶 ( 化合物 70b) 之製備 在0℃下，向5-溴-2-甲氧基-4-[(Z )-2-硝基丙-1-烯基]吡啶(化合物70a ，23.00 g，75.80 mmol)於THF (300 mL)中之溶液中，添加硼氫化鈉(4.30 g，113.70 mmol)。在0℃下攪拌1 h之後，混合物藉由添加200 mL飽和NH4 Cl淬滅，用500 mL水稀釋，且用200 mL EA萃取三次。經合併之有機層用200 mL水洗滌兩次且用80 mL鹽水洗滌一次，經Na2 SO4 脫水，濃縮且藉由快速管柱層析(PE/EA = 5/1)來純化，得到呈黃色固體狀之化合物70b (12.60 g)。MS：計算值275 (MH+ )，量測值275 (MH+ )。
步驟 3 ： N -[2-(5- 溴 -2- 甲氧基 -4- 吡啶基 )-1- 甲基 - 乙基 ] 胺基甲酸第三丁酯 ( 化合物 70c) 之製備 向5-溴-2-甲氧基-4-(2-硝基丙基)吡啶(化合物70b ，12.60 g，42.00 mmol)、氯化銨(26.96 g，504.00 mmol)於甲醇(300 mL)及水(15 mL)中之溶液中，添加鋅(16.48 g，252.00 mmol) 3次。在rt下攪拌18小時之後，過濾混合物，且向濾液中添加DIPEA (15 mL，84.00 mmol)及二第三丁基二碳酸酯(13.75 g，63.00 mmol)。在rt下再攪拌4小時之後，反應物藉由添加60 mL飽和NH4 Cl淬滅，用200 mL水稀釋，且用100 mL EA萃取三次。經合併之有機層用100 mL水洗滌兩次且用50 mL鹽水洗滌一次，經Na2 SO4 脫水，濃縮且藉由快速管柱層析(PE/EA = 5/1)來純化，得到呈黃色固體狀之化合物70c (8.50 g)。MS：計算值345 (MH+ )，量測值345 (MH+ )。
步驟 4 ： 4-[2-( 第三丁氧羰基胺基 ) 丙基 ]-6- 甲氧基 - 吡啶 -3- 甲酸 甲 酯 ( 化合物 70d) 之製備 在100℃下在CO氛圍下，攪拌N -[2-(5-溴-2-甲氧基-4-吡啶基)-1-甲基-乙基]胺基甲酸第三丁酯(化合物70c ，8.50 g，19.52 mmol)、1,3-雙(二苯膦基)丙烷(3.22 g，7.81 mmol)、TEA (141 mL，97.62 mmol)於甲醇(170 mL)中之溶液20小時。在冷卻之後，反應物藉由添加50 mL飽和NH4 Cl淬滅，用400 mL水稀釋且用100 mL EA萃取三次。經合併之有機層用50 mL水洗滌兩次且用100 mL鹽水洗滌一次，經Na2 SO4 脫水，濃縮且藉由快速管柱層析(PE/EA = 10/1)來純化，得到呈白色固體狀之化合物70d (7.10 g)。MS：計算值325 (MH+ )，量測值325 (MH+ )。
步驟 5 ： N -[2-[5-( 羥甲基 )-2- 甲氧基 -4- 吡啶基 ]-1- 甲基 - 乙基 ] 胺基甲酸第三丁酯 ( 化合物 70e) 之製備 在0℃下，向4-[2-(第三丁氧羰基胺基)丙基]-6-甲氧基-吡啶-3-甲酸甲酯(化合物70d ，7.10 g，17.4 mmol)於THF (150 mL)中之溶液中，添加氫化鋰鋁(1.32 g，34.80 mmol)。在0℃攪拌2小時之後，反應物藉由添加60 mL飽和NH4 Cl淬滅，用300 mL水稀釋，且用100 mL EA萃取三次。經合併之有機層用100 mL水洗滌兩次且用60 mL鹽水洗滌一次，經Na2 SO4 脫水，濃縮且藉由快速管柱層析(PE/EA = 3/1)來純化，得到呈白色固體狀之化合物70e (3.10 g)。MS：計算值297 (MH+ )，量測值297 (MH+ )。
步驟 6 ： 6- 甲氧基 -3- 甲基 -3,4- 二氫 -1H -2,7- 㖠啶 -2- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 70f) 之製備 在0℃下，向N -[2-[5-(羥甲基)-2-甲氧基-4-吡啶基]-1-甲基-乙基]胺基甲酸第三丁酯(化合物70e ，3.10 g，9.94 mmol)、DIPEA (5 mL，29.81 mmol)於DCM (70 mL)中之溶液中，添加甲磺酸酐(3.46 g，19.87 mmol)。在rt下攪拌18小時之後，反應物藉由添加40 mL飽和NH4 Cl淬滅，用150 mL水稀釋，且用60 mL DCM萃取三次。經合併之有機層用60 mL水洗滌兩次且用40 mL鹽水洗滌一次，經Na2 SO4 脫水，濃縮且藉由快速管柱層析(PE/EA = 10/1)來純化，得到呈白色固體狀之化合物70f (2.00 g)。MS：計算值279 (MH+ )，量測值279 (MH+ )。
步驟 7 ： 6- 羥基 -3- 甲基 -3,4- 二氫 -1H -2,7- 㖠啶 -2- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 70g) 之製備 在100℃下，攪拌6-甲氧基-3-甲基-3,4-二氫-1H -2,7-㖠啶-2-甲酸第三丁酯(化合物70f ，2.00 g，7.19 mmol)於氫溴酸(20 mL)中之溶液18小時。在冷卻之後，濃縮混合物且將其再溶解於甲醇(30 mL)中。在用K2 CO3 鹼化至pH = 8之後，添加二第三丁基二碳酸酯(2.35 g，10.78 mmol)。在rt下再攪拌溶液2小時。隨後，將其濃縮且藉由prep-TLC (DCM/MeOH = 10/1)來純化，得到呈黃色固體狀之化合物70g (1.10 g)。MS：計算值265 (MH+ )，量測值265 (MH+ )。
步驟 8 ： 3- 甲基 -6-( 三氟甲基磺醯基氧基 )-3,4- 二氫 -1H -2,7- 㖠啶 -2- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 70h) 之製備 在0℃下，向6-羥基-3-甲基-3,4-二氫-1H -2,7-㖠啶-2-甲酸第三丁酯(化合物70g ，300 mg，0.99 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中，逐滴添加2,6-二甲基吡啶(424 mg，3.96 mmol)及三氟甲磺酸酐(558 mg，1.98 mmol)。在0℃下攪拌1 h之後，反應物藉由添加冰水(30 mL)淬滅，且用DCM (20 mL)萃取三次。經合併之有機層用20 mL水洗滌兩次，經Na2 SO4 脫水，濃縮且藉由prep-TLC (PE/EA = 1/1)來純化，得到呈白色固體狀之化合物70h (310 mg)。MS：計算值398 (MH+ )，量測值398 (MH+ )。
步驟 9 ： 3- 甲基 -6-[4-[[(2S ,6R )-4-(8- 氰基 -5- 喹啉基 )-6- 甲基 - 嗎啉 -2- 基 ] 甲基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-3,4- 二氫 -1H -2,7- 㖠啶 -2- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 70i) 之製備 向3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-1H -2,7-㖠啶-2-甲酸第三丁酯(化合物70h ，276 mg，0.63 mmol)、5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-(哌嗪-1-基甲基)嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈(化合物31a ，110 mg，0.31 mmol)、BINAP (39 mg，0.06 mmol)、碳酸銫(255 mg，0.78 mmol)於甲苯(3 mL)中之溶液中，添加Pd2 (dba)3 (28 mg，0.03 mmol)。在100℃下於N2 氛圍下攪拌18小時之後，濃縮混合物且藉由prep-TLC (DCM/MeOH = 20/1)來純化三次，得到呈黃色膠狀之化合物70i (30 mg)。MS：計算值598 (MH+ )，量測值598 (MH+ )。
步驟 10 ： 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[(6R )-6- 甲基 -5,6,7,8- 四氫 -2,7- 㖠啶 -3- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈及 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[(6S )-6- 甲基 -5,6,7,8- 四氫 -2,7- 㖠啶 -3- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 實例 70 及實例 71) 之製備 藉由對掌性SFC (梯度：35%乙醇(0.1% NH3 H2 O)/CO2 ，管柱：Daicel chiralpak AS-H 250×30mm，5µm)來分離3-甲基-6-[4-[[(2S ,6R )-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基]哌嗪-1-基]-3,4-二氫-1H -2,7-㖠啶-2-甲酸第三丁酯(化合物70i )，得到兩種異構體：呈黃色膠狀之A (較快溶離，13 mg)及呈黃色膠狀之B (較慢溶離，14 mg)。MS：計算值598 (MH+ )，量測值598 (MH+ )。
用含TFA (1 mL)之DCM (5 mL)處理兩種異構體隔夜，得到對應實例 70 及實例 71 。
獲得呈棕色固體狀之實例 70 (8 mg)。MS：計算值498 (MH+ )，量測值498 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ = 9.00 (dd,J =1.5, 4.2 Hz, 1H), 8.68 (dd,J =1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.17 (d,J =8.1 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.67 (dd,J =4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.29 (d,J =8.1 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.61 - 4.50 (m, 1H), 4.47 - 4.15 (m, 4H), 4.14 - 3.34 (m, 12H), 3.20 (dd,J =4.6, 18.2 Hz, 1H), 2.90 (dd,J =10.9, 17.9 Hz, 1H), 2.78 (td,J =11.2, 18.1 Hz, 2H), 1.50 (d,J =6.5 Hz, 3H), 1.34 (d,J =6.2 Hz, 3H)。
獲得呈棕色固體狀之實例 71 (7 mg)。MS：計算值498 (MH+ )，量測值498 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ = 9.00 (dd,J =1.6, 4.2 Hz, 1H), 8.68 (dd,J =1.6, 8.7 Hz, 1H), 8.18 (d,J =7.9 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.67 (dd,J =4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.30 (d,J =7.9 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.60 - 4.50 (m, 1H), 4.46 - 4.16 (m, 4H), 4.15 - 3.36 (m, 12H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 2.90 (dd,J =10.9, 18.0 Hz, 1H), 2.85 - 2.71 (m, 2H), 1.50 (d,J =6.5 Hz, 3H), 1.34 (d,J =6.2 Hz, 3H)。
實例 72 及實例 73 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[(8S )-8- 甲基 -5,6,7,8- 四氫 -2,7- 㖠啶 -3- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈及 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[(8R )-8- 甲基 -5,6,7,8- 四氫 -2,7- 㖠啶 -3- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image348
類似於製備實例 70 及實例 71 ，藉由使用N -[2-[5-(1-羥乙基)-2-甲氧基-4-吡啶基]乙基]胺基甲酸第三丁酯(化合物72g )替代N -[2-[5-(羥甲基)-2-甲氧基-4-吡啶基]-1-甲基-乙基]胺基甲酸第三丁酯(化合物70e )來製備標題化合物。藉由對掌性SFC (梯度：55%甲醇(0.1% NH3 H2 O)/CO2 ，管柱：Daicel chiralcel OD 250×30mm，10µm)來分離Boc保護的實例 72 (較快溶離)及實例 73 (較慢溶離)。
獲得呈黃色固體狀之實例 72 (17 mg)。MS：計算值498 (MH+ )，量測值498 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ = 9.02 (dd,J =2.0, 6.4 Hz, 1H), 8.70 (dd,J =2.0, 11.6 Hz, 1H), 8.20 - 8.17 (m, 2H), 7.67 (dd,J =6.0, 11.6 Hz, 1H), 7.31 (d,J =10.4 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.70 - 4.45 (m, 2H), 4.35 - 3.35 (m, 16H), 3.25 - 3.00 (m, 2H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 1.71 (d,J =8.8 Hz, 3H), 1.34 (d,J =8.0 Hz, 3H)。
獲得呈黃色固體狀之實例 73 (18 mg)。MS：計算值498 (MH+ )，量測值498 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ = 9.03 - 9.01 (m, 1H), 8.68 (dd,J =2.0, 11.6 Hz, 1H), 8.21 - 8.18 (m, 2H), 7.67 (dd,J =5.2, 11.2 Hz, 1H), 7.31 (d,J =10.8 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.75 - 4.45 (m, 2H), 4.35 - 3.35 (m, 16H), 3.15 - 3.05 (m, 2H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 1.71 (d,J =8.8 Hz, 3H), 1.34 (d,J =8.4 Hz, 3H)。
根據以下流程製備化合物72g ：
Figure 02_image350
步驟 1 及步驟 2 ： 5- 溴 -2- 甲氧基 -4-[(E )-2- 硝基乙烯基 ] 吡啶 ( 化合物 72b) 之製備 向5-溴-2-甲氧基-吡啶-4-甲醛(CAS：936011-17-5，供應商：Bide，25.00 g，115.72 mmol)於DCM (500 mL)中之溶液中，添加硝基甲烷(7.52 mL，138.87 mmol)及TEA (33 mL，231.45 mmol)。在rt下攪拌1 h之後，濃縮反應混合物，得到粗產物，將該粗產物溶解於DCM (500 mL)中，且添加TEA (50.81 mL，364.53 mmol)。用冰浴冷卻混合物，且逐滴添加甲磺醯氯(27 mL，347.17 mmol)。在rt下攪拌0.5 h之後，反應混合物藉由添加H2 O (400 mL)及飽和NaHCO3 (100 mL)淬滅。分離有機層，且水層用DCM (150 mL)萃取三次。經合併之有機層用H2 O (400 mL)及飽和NaHCO3 (100 mL)以及鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 脫水，過濾且濃縮，得到油狀物，藉由快速管柱層析(PE/EA = 25/1)來純化該油狀物，得到呈淡黃色固體狀之化合物72b (15.00 g)。MS：計算值259 (MH+ )，量測值259 (MH+ )。
步驟 3 ： 5- 溴 -2- 甲氧基 -4-(2- 硝基乙基 ) 吡啶 ( 化合物 72c) 之製備 在0℃下，向5-溴-2-甲氧基-4-[(E )-2-硝基乙烯基]吡啶(化合物72b ，13.80 g，53.27 mmol)於THF (140 mL)中之溶液中，添加硼氫化鈉(6.00 g，159.81 mmol)。在0℃下攪拌2小時之後，反應物藉由添加飽和NH4 Cl (30 mL)淬滅且用H2 O (70 mL)稀釋。混合物用EA (150 mL)萃取四次。經合併之有機層經Na2 SO4 脫水，過濾且濃縮，得到粗產物，藉由快速管柱層析(PE/EA = 9/1)來純化該粗產物，得到呈淺黃色油狀之化合物72c (6.00 g)。MS：計算值261 (MH+ )，量測值261 (MH+ )。
步驟 4 ： N -[2-(5- 溴 -2- 甲氧基 -4- 吡啶基 ) 乙基 ] 胺基甲酸第三丁酯 ( 化合物 72d) 之製備 在rt下，攪拌5-溴-2-甲氧基-4-(2-硝基乙基)吡啶(化合物72c ，6.00 g，21.61 mmol)、氯化銨(9.30 g，173.86 mmol)、鋅(8.50 g，130.01 mmol)於THF (150 mL)及甲醇(150 mL)中之混合物18小時。過濾混合物，且濕濾餅用DCM/MeOH = 2/1 (V/V，1200 mL)洗滌。濃縮經合併之有機層，得到粗產物，將該粗產物溶解於DCM (100 mL)及甲醇(100 mL)中。向溶液中添加DIPEA (15 mL，86.12 mmol)及二第三丁基二碳酸酯(9.50 g，43.53 mmol)，且在rt下攪拌混合物18小時。在濃縮之後，混合物用H2 O (300 mL)及飽和NaHCO3 (50 mL)稀釋。混合物用EA (100 mL)萃取四次。經合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 脫水且濃縮，得到粗產物，藉由快速管柱層析(PE/EA = 9/1)來純化該粗產物，得到呈白色固體狀之化合物72d (6.10 g)。MS：計算值331 (MH+ )，量測值331 (MH+ )。
步驟 5 ： N -[2-[5-(1- 乙氧基乙烯基 )-2- 甲氧基 -4- 吡啶基 ] 乙基 ] 胺基甲酸第三丁酯 ( 化合物 72e) 之製備 將N -[2-(5-溴-2-甲氧基-4-吡啶基)乙基]胺基甲酸第三丁酯( 化合物72d ，5.70 g，17.21 mmol)、Pd(PPh3 )4 (2.00 g，1.73 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(12.43 g，34.42 mmol)於甲苯(120 mL)中之混合物脫氣且用N2 吹掃3次，且隨後在110℃下於N2 氛圍下攪拌18小時。在冷卻之後，反應物藉由添加KF水溶液(50 mL)淬滅，且用EA (100 mL)萃取兩次。有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 脫水且濃縮，得到粗產物，藉由HPLC來純化該粗產物，得到呈白色固體狀之化合物72e (4.70 g)。MS：計算值323 (MH+ )，量測值323 (MH+ )。
步驟 6 ： N -[2-(5- 乙醯基 -2- 甲氧基 -4- 吡啶基 ) 乙基 ] 胺基甲酸第三丁酯 ( 化合物 72f) 之製備 在0℃下，向N -[2-[5-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲氧基-4-吡啶基]乙基]胺基甲酸第三丁酯(化合物72e ，4.50 g，13.96 mmol)於THF (61 mL)中之溶液中，逐滴添加氯化氫(1M於H2 O中，6.14 mL，6.14 mmol)。在rt下攪拌1.5小時之後，將反應混合物添加至低於5℃之100 mL飽和NaHCO3 中。隨後，其用H2 O (50 mL)稀釋且用EA (100 mL)萃取兩次。經合併之有機層經Na2 SO4 脫水且濃縮，得到呈白色固體狀之化合物72f (3.50 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS：計算值295 (MH+ )，量測值295 (MH+ )。
步驟 7 ： N -[2-[5-(1- 羥乙基 )-2- 甲氧基 -4- 吡啶基 ] 乙基 ] 胺基甲酸第三丁酯 ( 化合物 72g) 之製備 在0℃下，向N -[2-(5-乙醯基-2-甲氧基-4-吡啶基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(化合物72f ，3.50 g，11.89 mmol)於甲醇(70 mL)中之溶液中，添加硼氫化鈉(675 mg，17.84 mmol)。在0℃下攪拌2小時之後，濃縮混合物且藉由HPLC來純化，得到呈白色固體狀之化合物72g (3.40 g)。MS：計算值297 (MH+ )，量測值297 (MH+ )。
實例 74 及實例 75 5-[(2R,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[(5R )-5- 甲基 -5,6,7,8- 四氫 -2,6- 㖠啶 -3- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈及 5-[(2R,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[(5S )-5- 甲基 -5,6,7,8- 四氫 -2,6- 㖠啶 -3- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image352
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image354
步驟 1 ： 1-(5- 溴 -2- 甲氧基 -4- 吡啶基 ) 乙醇 ( 化合物 74b) 之製備 在-78℃下，在30分鐘內，向5-溴-2-甲氧基-吡啶-4-甲醛(化合物74a ，25.00 g，115.70 mmol)於THF (250 mL)中之溶液中，逐滴添加MeMgBr (3M於2-Me-THF中，50.20 mL，150.40 mmol)。在-78℃下攪拌0.5 h之後，將混合物緩慢溫熱至rt，且隨後用100 mL飽和NH4 Cl淬滅，用400 mL水稀釋且用150 mL EA萃取兩次。經合併之有機層用180 mL水及100 mL鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水且濃縮，得到呈黃色油狀之粗產物化合物74b (27.00 g)。MS計算值232 (MH+ )，量測值232 (MH+ )。
步驟 2 ： 5- 溴 -2- 甲氧基 -4-(1- 四氫哌喃 -2- 基氧乙基 ) 吡啶 ( 化合物 74c) 之製備 向1-(5-溴-2-甲氧基-4-吡啶基)乙醇(化合物74b ，27.00 g，103.31 mmol)、二氫哌喃(12.25 mL，134.31 mmol)於DCM (300 mL)中之溶液中，添加p -TsOH (1.78 g，10.30 mmol)。在rt下攪拌18小時之後，反應物用20 mL飽和NaHCO3 淬滅，用500 mL水稀釋且用150 mL DCM萃取兩次。經合併之有機層用150 mL水洗滌及100 mL鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水，濃縮且藉由快速管柱層析(PE/EA = 10/1)來純化，得到呈黃色油狀之化合物74c (30.00 g)。MS計算值316 (MH+ )，量測值316 (MH+ )。
步驟 3 ： 6- 甲氧基 -4-(1- 四氫哌喃 -2- 基氧乙基 ) 吡啶 -3- 甲醛 ( 化合物 74d) 之製備 在-60℃下，在30分鐘內，向5-溴-2-甲氧基-4-(1-四氫哌喃-2-基氧乙基)吡啶(化合物74c ，30.00 g，86.34 mmol)於THF (300 mL)中之溶液中，添加n -BuLi (51.80 mL，129.51 mmol)。隨後，將其在-60℃下攪拌0.5 h，且添加DMF (20.06 mL，259.02 mmol)。在此溫度下再攪拌1 h之後，將溶液溫熱至rt，且用50 mL飽和NH4 Cl淬滅，用500 mL水稀釋且用200 mL EA萃取兩次。經合併之有機層用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水且濃縮，得到粗產物，藉由快速管柱層析(PE/EA = 10/1)來純化該粗產物，得到呈黃色油狀之化合物74d (16.00 g)。MS計算值266 (MH+ )，量測值266 (MH+ )。
步驟 4 ： 2- 甲氧基 -5-[(E )-2- 硝基乙烯基 ]-4-(1- 四氫哌喃 -2- 基氧乙基 ) 吡啶 ( 化合物 74e) 之製備 在70℃下，攪拌6-甲氧基-4-(1-四氫哌喃-2-基氧乙基)吡啶-3-甲醛(化合物74d ，15.50 g，58.42 mmol)、乙酸銨(2.25 g，29.20 mmol)於硝基甲烷(300 mL)中之混合物12小時。在冷卻之後，濃縮混合物且藉由快速管柱層析(PE/EA = 20/1)來純化，得到呈綠色固體狀之化合物74e (10.00 g)。MS計算值309 (MH+ )，量測值309 (MH+ )。
步驟 5 ： N -[2-[6- 甲氧基 -4-(1- 四氫哌喃 -2- 基氧乙基 )-3- 吡啶基 ] 乙基 ] 胺基甲酸第三丁酯 ( 化合物 74f) 之製備 在0℃下，向2-甲氧基-5-[(E )-2-硝基乙烯基]-4-(1-四氫哌喃-2-基氧乙基)吡啶(化合物74e ，9.00 g，25.00 mmol)於THF (225 mL)中之溶液中，添加LiAlH4 (2.85 g，74.96 mmol)。在rt下攪拌混合物2小時，且隨後在0℃下向混合物中添加20 mL K2 CO3 (1 N，水溶液)，且將其攪拌10分鐘。過濾混合物，且濕濾餅用300 mL DCM/MeOH (V/V = 20/1)洗滌。濃縮濾液，且將其再溶解於DCM (270 mL)中，且隨後添加DIPEA (13.06 mL，74.96 mmol)及二第三丁基二碳酸酯(11.00 g，49.97 mmol)。在rt下再攪拌混合物2小時。反應物用50 mL飽和NH4 Cl淬滅，用水稀釋且用50 mL DCM萃取。經合併之有機層用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 脫水且濃縮，得到粗產物，藉由快速管柱層析(PE/EA = 10/1)來純化該粗產物，得到呈黃色油狀之化合物74f (4.00 g)。MS計算值381 (MH+ )，量測值381 (MH+ )。
步驟 6 ： N -[2-[4-(1- 羥乙基 )-6- 甲氧基 -3- 吡啶基 ] 乙基 ] 胺基甲酸第三丁酯 ( 化合物 74g) 之製備 向N -[2-[6-甲氧基-4-(1-四氫哌喃-2-基氧乙基)-3-吡啶基]乙基]胺基甲酸第三丁酯(化合物74f ，4.50 g，10.05 mmol) (兩個批次)於甲醇(80 mL)中之溶液中，添加p -TsOH (2.87 g，15.08 mmol)。在rt下攪拌2小時之後，用1N K2 CO3 水溶液將混合物調節至pH = 7，且隨後真空移除大部分甲醇，且將殘餘物再溶解於EA (50 mL)中。溶液用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 脫水且濃縮，得到呈黃色油狀之粗化合物74g (3.50 g)。MS計算值297 (MH+ )，量測值297 (MH+ )。
步驟 7 ： 甲烷磺酸 1-[5-[2-( 第三丁氧羰基胺基 ) 乙基 ]-2- 甲氧基 -4- 吡啶基 ] 乙酯 ( 化合物 74h) 之製備 在0℃下，向N -[2-[4-(1-羥乙基)-6-甲氧基-3-吡啶基]乙基]胺基甲酸第三丁酯(化合物74g ，3.50 g，10.39 mmol)、DIPEA (5.43 mL，31.18 mmol)於DCM (70 mL)中之溶液中，添加甲磺酸酐(3.60 g，20.79 mmol)。在rt下攪拌2小時之後，反應物用飽和NH4 Cl淬滅。有機層經Na2 SO4 脫水且濃縮，得到呈黃色油狀之粗化合物74h (4.30 g)。MS計算值375 (MH+ )，量測值375 (MH+ )。
步驟 8 ： 7- 甲氧基 -1- 甲基 -3,4- 二氫 -1H-2,6- 㖠啶 -2- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 74i) 之製備 在100℃下，攪拌甲烷磺酸1-[5-[2-(第三丁氧羰基胺基)乙基]-2-甲氧基-4-吡啶基]乙酯(化合物74h ，4.30 g，9.65 mmol)、第三丁醇鈉(2.78 g，28.94 mmol)、KI (157 mg，4.82 mmol)於DMF (60 mL)中之混合物20分鐘。反應物用水(100 mL)淬滅且用EA (60 mL)萃取三次。有機層經Na2 SO4 脫水且濃縮，得到粗產物，藉由快速管柱層析(PE/EA = 5/1)來純化該粗產物，得到呈黃色油狀之化合物74i (2.40 g)。MS計算值279 (MH+ )，量測值279 (MH+ )。
步驟 9 ： 7- 溴 -1- 甲基 -3,4- 二氫 -1H -2,6- 㖠啶 -2- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 74j) 之製備 在rt下，向7-甲氧基-1-甲基-3,4-二氫-1H -2,6-㖠啶-2-甲酸第三丁酯(化合物74i ，700 mg，2.51 mmol)於甲苯(5 mL)中之混合物中，添加氧溴化磷(2.88 g，10.10 mmol)。將小瓶加蓋且在120℃下攪拌2小時。隨後，添加第二批氧溴化磷(2.88 g，10.10 mmol)，且在125℃下再攪拌混合物2小時。在冷卻之後，混合物用THF (50 mL)稀釋且用10 mL K2 CO3 (2 M，水溶液)淬滅。隨後，向混合物中添加DIPEA (8.78 ml，50.3 mmol)及Boc2 O (1.75 mL，7.54 mmol)，且在rt下攪拌1 h。濃縮反應物且藉由快速管柱層析(EA/己烷= 0%至30%)來純化，得到呈無色油狀之化合物74j (170 mg)。MS計算值327 (MH+ )，量測值327 (MH+ )。
步驟 10 ： 1- 甲基 -7-[4-[[(2S,6R )-4-(8- 氰基 -5- 喹啉基 )-6- 甲基 - 嗎啉 -2- 基 ] 甲基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-3,4- 二氫 -1H -2,6- 㖠啶 -2- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 74k) 之製備 在100℃下，攪拌5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-(哌嗪-1-基甲基)嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈(化合物31a ，100 mg，285 µmol)、7-溴-1-甲基-3,4-二氫-1H -2,6-㖠啶-2-甲酸第三丁酯(化合物74j ，93 mg，285 µmol)、第三丁醇鈉(137 mg，1.42 mmol)、BINAP (35 mg，57 µmol)及Pd2 (dba)3 (26 mg，29 µmol)於甲苯(5 mL)中之混合物16小時。濃縮反應物且藉由快速管柱層析來純化，得到呈淡黃色固體狀之化合物74k (80 mg)。MS計算值598 (MH+ )，量測值598 (MH+ )。
步驟 11 ： 5-[(2R,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[(5R )-5- 甲基 -5,6,7,8- 四氫 -2,6- 㖠啶 -3- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈及 5-[(2R,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[(5S )-5- 甲基 -5,6,7,8- 四氫 -2,6- 㖠啶 -3- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 實例 74 及實例 75) 之製備 藉由對掌性SFC (梯度：50%異丙醇(0.1% NH3 H2 O)/CO2 ，管柱：«Column_3»)來分離1-甲基-7-[4-[[(2S,6R )-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基]哌嗪-1-基]-3,4-二氫-1H -2,6-㖠啶-2-甲酸第三丁酯(化合物74k ，80 mg)，得到兩種異構體：呈黃色膠狀之A (較快溶離，30 mg)及呈黃色膠狀之B (較慢溶離，30 mg)。MS：計算值598 (MH+ )，量測值598 (MH+ )。在rt下，將兩種異構體攪拌於含1 M HCl之EA (5 mL)中，持續16小時。濃縮反應混合物，且將殘餘物溶解於NaOH (1M，5 mL)中且用EA (10 mL)萃取。有機層經Na2 SO4 脫水且濃縮，得到對應實例 74 及實例 75 。
獲得呈黃色固體狀之實例 74 (25 mg)。MS計算值498 (MH+ )，量測值498 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.97 (dd,J= 1.7, 4.2 Hz, 1H), 8.66 (dd,J= 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.15 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.64 (dd,J= 4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 1H), 4.14 - 4.00 (m, 2H), 3.46 (t,J= 5.3 Hz, 5H), 3.39 (br d,J= 11.9 Hz, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 2.95 (ddd,J= 5.0, 8.3, 12.9 Hz, 1H), 2.84 - 2.50 (m, 10H), 1.48 (d,J= 6.7 Hz, 3H), 1.26 (d,J= 6.2 Hz, 3H)。
獲得呈黃色固體狀之實例 75 (25 mg)。MS計算值498 (MH+ )，量測值498 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.88 (dd,J= 1.7, 4.3 Hz, 1H), 8.56 (dd,J= 1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.05 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.54 (dd,J= 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.15 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 4.04 - 3.88 (m, 2H), 3.37 (t,J= 5.3 Hz, 5H), 3.29 (br d,J= 11.9 Hz, 1H), 3.17 - 3.08 (m, 1H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 2.70 - 2.41 (m, 10H), 1.43 - 1.31 (m, 3H), 1.20 - 1.11 (m, 3H)。
實例 76 及實例 77 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[(7S )-7- 甲基 -5,6,7,8- 四氫 -2,6- 㖠啶 -3- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈及 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[(7R )-7- 甲基 -5,6,7,8- 四氫 -2,6- 㖠啶 -3- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image356
類似於製備實例 70 及實例 71 ，藉由使用7-甲氧基-3-甲基-3,4-二氫-1H -2,6-㖠啶-2-甲酸第三丁酯(化合物76f )替代6-甲氧基-3-甲基-3,4-二氫-1H -2,7-㖠啶-2-甲酸第三丁酯(化合物70f )來製備標題化合物。藉由對掌性SFC (梯度：35%乙醇(0.1% NH3 H2 O)/CO2 ，管柱：Daicel chiralpak AS-H 250×30mm，5µm)來分離Boc保護的實例 76 (較快溶離)及實例 77 (較慢溶離)。
獲得呈黃色固體狀之實例 76 (24 mg)。MS：計算值498 (MH+ )，量測值498 (MH+ ),1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 9.02 (dd,J =1.6, 4.4 Hz, 1H), 8.70 - 8.67 (m, 1H), 8.19 (d,J =7.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.68 (dd,J =2.4, 4.4 Hz, 1H), 7.31 (d,J =8.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 3.80 - 3.30 (m, 11H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 2.81 - 2.76 (m, 5H), 1.51 (d,J =6.8 Hz, 3H), 1.34 (d,J =6.4 Hz, 3H)。
獲得呈黃色固體狀之實例 77 (22 mg)。MS：計算值498 (MH+ )，量測值498 (MH+ ),1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 9.02 (dd,J =1.6, 4.4 Hz, 1H), 8.68 (dd,J =1.6, 8.4 Hz, 1H), 8.19 (d,J =8.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.68 (dd,J =4.4, 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d,J =8.4 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 3.85 - 3.30 (m, 13H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 2.84 - 2.76 (m, 3H), 1.51 (d,J =6.4 Hz, 3H), 1.34 (d,J =6.4 Hz, 3H)。
根據以下流程製備化合物76f ：
Figure 02_image358
步驟 1 ： 5- 溴 -4-( 二甲氧基甲基 )-2- 甲氧基 - 吡啶 ( 化合物 76a) 之製備 向5-溴-2-甲氧基-吡啶-4-甲醛(CAS：936011-17-5，供應商：Bidepharm，25.0 g，115.72 mmol)於甲醇(500 mL)中之溶液中，添加硫酸(14.19 mL，231.5 mmol)。在rt下攪拌18小時之後，濃縮混合物且向混合物中添加Na2 CO3 水溶液(150 mL)及EA (150 mL)溶劑。分離混合物，有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 脫水且濃縮，得到呈黃色油狀之化合物76a (28.0 g)。MS：計算值262 (MH+ )，量測值262 (MH+ )。
步驟 2 ： 4-( 二甲氧基甲基 )-6- 甲氧基 - 吡啶 -3- 甲醛 ( 化合物 76b) 之製備 在-58℃下，向5-溴-4-(二甲氧基甲基)-2-甲氧基-吡啶(化合物76a ，23.00 g，87.75 mmol)於THF (230 mL)中之溶液中，添加正丁基鋰(42.12 mL，105.30 mmol)。在-58℃下攪拌混合物0.5 h，且在此溫度下添加DMF (19.22 g，263.3 mmol)。在15分鐘之後，將反應混合物溫熱至-30℃且攪拌15分鐘。隨後，其藉由添加冷NH4 Cl水溶液(100 mL)淬滅，且用EA (150 mL)萃取兩次。經合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌兩次，經Na2 SO4 脫水且濃縮，得到呈黑色油狀之粗產物化合物76b (24.0 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS：計算值212 (MH+ )，量測值212 (MH+ )。
步驟 3 ： 4-( 二甲氧基甲基 )-2- 甲氧基 -5-[(E )-2- 硝基丙 -1- 烯基 ] 吡啶 ( 化合物 76c) 之製備 在100℃下，攪拌4-(二甲氧基甲基)-6-甲氧基-吡啶-3-甲醛(化合物76b ，23.00 g，108.90 mmol)及乙酸銨(6.72 g，87.12 mmol)於硝基乙烷(230 mL)中之溶液18小時。濃縮混合物且藉由快速管柱層析(PE/EA = 10/1)來純化，得到呈黃色膠狀之化合物76c (16.00 g)。MS：計算值269 (MH+ )，量測值269 (MH+ )。
步驟 4 ： 2- 甲氧基 -5-[(E )-2- 硝基丙 -1- 烯基 ] 吡啶 -4- 甲醛 ( 化合物 76d) 之製備 在0℃下，向4-(二甲氧基甲基)-2-甲氧基-5-[(E )-2-硝基丙-1-烯基]吡啶(化合物76c ，16.00 g，59.64 mmol)於丙酮(160 mL)中之溶液中，添加氯化氫(6N，100 mL，600 mmol)。在rt下攪拌混合物18小時之後，添加水(250 mL)及EA (25 mL)，且將混合物調節至pH = 7 ~ 8。混合物用EA (200 mL)萃取兩次，且有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 脫水且濃縮，得到呈黃色固體狀之化合物76d (11.00 g)。MS：計算值223 (MH+ )，量測值223 (MH+ )。
步驟 5 ： N -[2-[4-( 羥甲基 )-6- 甲氧基 -3- 吡啶基 ]-1- 甲基 - 乙基 ] 胺基甲酸第三丁酯 ( 化合物 76e) 之製備 在0℃下，向2-甲氧基-5-[(E )-2-硝基丙-1-烯基]吡啶-4-甲醛(化合物76d ，5.00 g，22.50 mmol)於THF (250 mL)中之溶液中，添加硼氫化鈉(3.00 g，79.30 mmol)。在0℃下攪拌3小時之後，過濾混合物。向濾液中添加MeOH (50 mL)、Pd/C (10 wt%，1.00 g)及二第三丁基二碳酸酯(9.65 g，44.20 mmol)。在rt下於H2 氛圍下攪拌反應混合物18小時。在過濾之後，濃縮混合物，得到粗產物，藉由快速管柱層析(PE/EA = 10/1至2/1)來純化該粗產物，得到呈白色固體狀之化合物76e (2.00 g)。MS：計算值297 (MH+ )，量測值297 (MH+ )。
步驟 6 ： 7- 甲氧基 -3- 甲基 -3,4- 二氫 -1H -2,6- 㖠啶 -2- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 76f) 之製備 在0℃下，向N -[2-[4-(羥甲基)-6-甲氧基-3-吡啶基]-1-甲基-乙基]胺基甲酸第三丁酯(化合物76e ，2.00 g，6.75 mmol)、DIPEA (3.53 mL，20.25 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中，添加甲磺酸酐(2.35 g，13.5 mmol)。在rt下攪拌混合物2小時，且用40 mL飽和NH4 Cl淬滅。混合物用150 mL水稀釋，且用80 mL DCM萃取三次。經合併之有機層用80 mL水洗滌兩次，且用60 mL鹽水洗滌一次，經Na2 SO4 脫水且濃縮，得到粗產物(2.53 g)，將該粗產物溶解於DMF (35 mL)中。向混合物中添加KI (0.56 g，3.37 mmol)及第三丁醇鈉(1.95 g，20.25 mmol)。在10℃下攪拌0.5 h之後，反應物用50 mL飽和NH4 Cl淬滅。混合物用200 mL水稀釋，且用80 mL EA萃取三次。經合併之有機層用80 mL水洗滌兩次且用40 mL鹽水洗滌一次，經Na2 SO4 脫水，濃縮且藉由快速管柱層析(PE/EA = 5/1)來純化，得到呈黃色固體狀之化合物76f (1.30 g)。MS計算值279 (MH+ )，量測值279 (MH+ )。
實例 78 及實例 79 8-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[(5S )-5- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -2- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹噁啉 -5- 甲腈及 8-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[(5R )-5- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -2- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹噁啉 -5- 甲腈
Figure 02_image360
類似於製備實例 1 ，藉由使用2-氯-5-甲基-5,7-二氫吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸第三丁酯(化合物78a )及中間物 C 替代2-溴-6,7-二氫-4H -吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸第三丁酯及中間物 A 來製備標題化合物。藉由對掌性SFC (梯度：60%甲醇(0.1% NH3 H2 O)/CO2 ，管柱：Daicel chiralcel OD 250×30mm，10µm)來分離Boc保護的實例 78 (較快溶離)及實例 79 (較慢溶離)。
獲得呈黃色固體狀之實例 78 ( 15 mg)。MS：計算值485 (MH+ )，量測值485 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ = 9.05 - 8.88 (m, 2H), 8.17 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.67 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.28 (d,J =8.3 Hz, 1H), 6.99 (d,J =8.8 Hz, 1H), 5.01 (q,J =6.6 Hz, 1H), 4.86 - 4.76 (m, 1H), 4.70 - 4.38 (m, 4H), 4.30 (br d,J =12.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.10 (m, 2H), 3.63 (q,J =7.0 Hz, 3H), 3.54 - 3.36 (m, 4H), 3.15 (br d,J =1.8 Hz, 1H), 2.93 - 2.81 (m, 2H), 1.68 (d,J =6.7 Hz, 3H), 1.35 (d,J =6.1 Hz, 3H)。
獲得呈黃色固體狀之實例 79 (15 mg)。MS：計算值485 (MH+ )，量測值485 (MH+ ),1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ = 9.04 - 8.88 (m, 2H), 8.18 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.67 (d,J =8.7 Hz, 1H), 7.28 (d,J =8.4 Hz, 1H), 6.98 (d,J =8.8 Hz, 1H), 5.01 (q,J =6.8 Hz, 1H), 4.85 - 4.72 (m, 1H), 4.64 - 4.41 (m, 4H), 4.31 (br d, J=12.1 Hz, 1H), 4.22 - 4.10 (m, 2H), 3.63 (q,J =7.1 Hz, 3H), 3.52 - 3.36 (m, 4H), 2.95 - 2.62 (m, 3H), 1.68 (d,J =6.7 Hz, 3H), 1.35 (d,J =6.1 Hz, 3H)。
根據以下流程製備化合物78a ：
Figure 02_image362
步驟 1 ： 2- 氯 -5- 甲基 -5,7- 二氫吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 78a) 之製備 向燒瓶中添加6-苯甲基-2-氯-5-甲基-5,7-二氫吡咯并[3,4-b]吡啶(化合物63f ，500 mg，1.93 mmol)、MeOH (5 ml)、Boc-酸酐(670 mg，3.07 mmol)及Pd/C (10% wt%，100 mg，940 µmol)。在rt下使用氫氣球下攪拌混合物2小時。在過濾之後，濃縮混合物，得到呈油狀之化合物78a (500 mg)且直接用於下一步驟中。MS：計算值269 (MH+ )，量測值269 (MH+ )。
實例 80 8-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-(5,6,7,8- 四氫 -2,6- 㖠啶 -3- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹噁啉 -5- 甲腈
Figure 02_image364
類似於製備實例 1 ，藉由使用7-氯-3,4-二氫-2,6-㖠啶-2(1H )-甲酸第三丁酯(CAS：1060816-50-3，供應商：Shanghai Hong-chuang Pharma Tech Co., Ltd.)及中間物 C 替代2-溴-6,7-二氫-4H -吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸第三丁酯及中間物 A ，在巴哈法-哈特維希胺化反應中用Pd2 (dba)3 、BINAP、t -BuONa置換Ruphos Pd G2、Cs2 CO3 來製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之實例 80 (42 mg)。MS：計算值485 (MH+ )，量測值485 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ) δ = 9.00 (d,J =1.8 Hz, 1H), 8.91 (d,J =1.8 Hz, 1H), 8.24 - 8.12 (m, 2H), 7.29 (d,J =8.3 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.00 - 4.88 (m, 3H), 4.87 - 4.77 (m, 3H), 4.47 (br d,J =8.8 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.31 (br d,J =11.7 Hz, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 2H), 3.53 (t,J =6.3 Hz, 3H), 3.47 - 3.37 (m, 3H), 3.05 (t,J =6.2 Hz, 2H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 1.36 (d,J =6.1 Hz, 3H)。
實例 81 及實例 82 8-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[(7S )-7- 甲基 -5,6,7,8- 四氫 -2,6- 㖠啶 -3- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹噁啉 -5- 甲腈及 8-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[(7R )-7- 甲基 -5,6,7,8- 四氫 -2,6- 㖠啶 -3- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹噁啉 -5- 甲腈
Figure 02_image366
根據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image368
步驟 1 ： 7-(4- 苯甲氧羰基 哌嗪 -1- 基 )-3- 甲基 -3,4- 二氫 -1H -2,6- 㖠啶 -2- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 81b) 之製備 向(R )-BINAP (20 mg，0.03 mmol)、碳酸銫(103 mg，0.32 mmol)、Pd2 (dba)3 (16 mg，0.02 mmol)、1-Cbz-哌嗪(56 mg，0.25 mmol)於甲苯(2 mL)中之溶液中，添加3-甲基-7-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-1H -2,6-㖠啶-2-甲酸第三丁酯(化合物81a ，化合物81a 之合成參考化合物70h 之合成，50 mg，0.13 mmol)，且在100℃下於N2 氛圍下攪拌18小時。在冷卻之後，過濾反應混合物。濃縮濾液且藉由prep-TLC (PE/EA = 2/1)來純化，得到呈黃色膠狀之化合物81b (50 mg)。MS：計算值467 (MH+ )，量測值467 (MH+ )。
步驟 2 ： 3- 甲基 -7- 哌嗪 -1- 基 -3,4- 二氫 -1H -2,6- 㖠啶 -2- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 81c) 之製備 向7-(4-苯甲氧羰基哌嗪-1-基)-3-甲基-3,4-二氫-1H -2,6-㖠啶-2-甲酸第三丁酯(化合物81b ，130 mg，0.28 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中，添加Pd/C (10 wt%，20 mg，0.28 mmol)。在20℃下於H2 氛圍下攪拌2小時之後，過濾混合物，且濃縮濾液，得到呈黃色膠狀之化合物81c (80 mg)。MS：計算值333 (MH+ )，量測值333 (MH+ )。
步驟 3 ： 7-[4-[[(2S ,6R )-4-(8- 氰基喹噁啉 -5- 基 )-6- 甲基 - 嗎啉 -2- 基 ] 甲基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-3- 甲基 -3,4- 二氫 -1H -2,6- 㖠啶 -2- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 81d) 之製備 向3-甲基-7-哌嗪-1-基-3,4-二氫-1H -2,6-㖠啶-2-甲酸第三丁酯(化合物81c ，76 mg，0.23 mmol)、碳酸鉀(79 mg，0.57 mmol)於乙腈(4 mL)中之溶液中，添加三氟甲烷磺酸[(2R ,6R )-4-(8-氰基喹噁啉-5-基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲酯(中間物 C ，95 mg，0.23 mmol)。在55℃下攪拌2小時之後，過濾混合物，濃縮且藉由prep-TLC (PE/EA = 1/1)來純化，得到呈黃色固體狀之化合物81d (70 mg)。MS：計算值599 (MH+ )，量測值599 (MH+ )。
步驟 4 ： 8-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[(7S )-7- 甲基 -5,6,7,8- 四氫 -2,6- 㖠啶 -3- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹噁啉 -5- 甲腈及 8-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[(7R )-7- 甲基 -5,6,7,8- 四氫 -2,6- 㖠啶 -3- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹噁啉 -5- 甲腈 ( 實例 81 及實例 82) 之製備 藉由對掌性SFC (梯度：35%甲醇(0.1% NH3 H2 O)/CO2 ，管柱：Daicel chiralpak AS-H 250×30mm，5µm)來分離外消旋化合物81d ，得到兩種異構體：呈黃色膠狀之A (較快溶離，30 mg)及呈黃色膠狀之B (較慢溶離，38 mg)。在rt下，將兩種異構體攪拌於TFA (2 mL)及DCM ( 5 mL )中，持續16小時。隨後，濃縮反應混合物，得到對應實例 81 及實例 82 。
獲得呈黃色固體狀之實例 81 (23 mg)。MS：計算值499 (MH+ )，量測值499 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.99 (d,J =2.4 Hz, 1H), 8.91 (d,J =2.4 Hz, 1H), 8.17 (d,J =10.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.28 (d,J =11.2 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.55 - 4.25 (m, 5H), 4.20 - 4.10 (m, 2H), 3.85 - 3.30 (m, 10H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 2.87 - 2.70 (m, 3H), 1.51 (d,J =8.8 Hz, 3H), 1.35 (d,J =8.0 Hz, 3H)。
獲得呈黃色固體狀之實例 82 (18 mg)。MS：計算值499 (MH+ )，量測值499 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.99 (d,J =2.4 Hz, 1H), 8.91 (d,J =2.4 Hz, 1H), 8.17 (d,J =10.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.28 (d,J =11.2 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.55 - 4.20 (m, 5H), 4.18 - 4.04 (m, 2H), 3.80 - 3.30 (m, 10H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 2.95 - 2.75 (m, 3H), 1.51 (d,J =8.8 Hz, 3H), 1.35 (d,J =8.4 Hz, 3H)。
實例 83 及實例 84 8-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[(6R )-6- 甲基 -5,6,7,8- 四氫 -2,7- 㖠啶 -3- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹噁啉 -5- 甲腈及 8-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[(6S )-6- 甲基 -5,6,7,8- 四氫 -2,7- 㖠啶 -3- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹噁啉 -5- 甲腈
Figure 02_image370
類似於製備實例 81 及實例 82 ，藉由使用第三丁基-3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-1H -2,7-㖠啶-2-甲酸酯( 化合物 70h) 替代3-甲基-7-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-1H -2,6-㖠啶-2-甲酸第三丁酯(化合物81a )來製備標題化合物。藉由對掌性SFC (梯度：55%乙醇(0.1% NH3 H2 O)/CO2 ，管柱：Daicel chiralpak AY 250×50mm，10µm)來分離Boc保護的實例 83 (較快溶離)及實例 84 (較慢溶離)。
獲得呈棕色固體狀之實例 83 ( 30 mg)。MS：計算值499 (MH+ )，量測值499 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.99 (d,J =1.6 Hz, 1H), 8.91 (d,J =1.6 Hz, 1H), 8.17 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.28 (d,J =8.3 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.60 - 4.08 (m, 8H), 4.06 - 3.37 (m, 9H), 3.19 (br dd,J =4.6, 18.1 Hz, 1H), 2.96 - 2.79 (m, 3H), 1.50 (d,J =6.5 Hz, 3H), 1.35 (d,J =6.1 Hz, 3H)。
獲得呈棕色固體狀之實例 84 ( 32 mg)。MS：計算值499 (MH+ )，量測值499 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.99 (d,J =1.7 Hz, 1H), 8.91 (d,J =1.7 Hz, 1H), 8.16 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.27 (d,J =8.3 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.58 - 4.08 (m, 8H), 4.07 - 3.38 (m, 9H), 3.19 (dd,J =4.7, 18.0 Hz, 1H), 2.96 - 2.80 (m, 3H), 1.50 (d,J =6.5 Hz, 3H), 1.35 (d,J =6.2 Hz, 3H)。
實例 85 及實例 86 8-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[(8S )-8- 甲基 -5,6,7,8- 四氫 -2,7- 㖠啶 -3- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹噁啉 -5- 甲腈及 8-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[(8R )-8- 甲基 -5,6,7,8- 四氫 -2,7- 㖠啶 -3- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹噁啉 -5- 甲腈
Figure 02_image372
類似於製備實例 81 及實例 82 ，藉由使用1-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-1H -2,7-㖠啶-2-甲酸第三丁酯( 化合物 85c) 替代3-甲基-7-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-1H -2,6-㖠啶-2-甲酸第三丁酯(化合物81a )來製備標題化合物。藉由對掌性SFC (梯度：60%異丙醇(0.1% NH3 H2 O)/CO2 ，管柱：Daicel chiralpak AD 250×50mm，10µm)來分離Boc保護的實例 85 (較快溶離)及實例 86 (較慢溶離)。
獲得呈黃色膠狀之實例 85 (49 mg)。MS：計算值499 (MH+ )，量測值499 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ = 9.01 - 8.85 (m, 2H), 8.20 - 8.11 (m, 2H), 7.26 (d,J =8.3 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.61 (q,J =6.7 Hz, 1H), 4.55 - 4.24 (m, 3H), 4.21 - 3.91 (m, 3H), 3.80 - 3.35 (m, 9H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 3.20 - 3.00 (m, 2H), 2.91 - 2.77 (m, 2H), 1.70 (d,J =6.8 Hz, 3H), 1.34 (d,J =6.1 Hz, 3H)。
獲得呈黃色膠狀之實例 86 (50 mg)。MS：計算值499 (MH+ )，量測值499 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.98 (d,J =1.8 Hz, 1H), 8.89 (d,J =1.8 Hz, 1H), 8.19 - 8.13 (m, 2H), 7.26 (d,J =8.4 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.61 (q,J =6.6 Hz, 1H), 4.52 - 4.41 (m, 1H), 4.28 (br d,J =12.0 Hz, 2H), 4.24 - 3.92 (m, 3H), 3.82 - 3.34 (m, 9H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 3.18 - 3.02 (m, 2H), 2.91 - 2.78 (m, 2H), 1.70 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.34 (d,J =6.1 Hz, 3H)。
根據以下流程製備化合物85c ：
Figure 02_image374
步驟 1 ： 6- 甲氧基 -1- 甲基 -3,4- 二氫 -1H -2,7- 㖠啶 -2- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 85a) 之製備 在0℃下，向N -[2-[5-(1-羥乙基)-2-甲氧基-4-吡啶基]乙基]胺基甲酸第三丁酯(化合物72g ，3.40 g，11.47 mmol)、DIPEA (5.99 mL，34.42 mmol)於DCM (68 mL)中之溶液中，添加甲磺酸酐(4.00 g，22.95 mmol)。在rt下攪拌18小時之後，反應物用50 mL水淬滅，用100 mL DCM萃取三次。經合併之有機層用80 mL水洗滌兩次且用60 mL鹽水洗滌一次，經Na2 SO4 脫水且濃縮，得到粗產物，藉由快速管柱層析來純化該粗產物，得到呈白色固體狀之化合物85a (2.30 mg)。MS：計算值279 (MH+ )，量測值279 (MH+ )。
步驟 2 ： 6- 羥基 -1- 甲基 -3,4- 二氫 -1H -2,7- 㖠啶 -2- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 85b) 之製備 將6-甲氧基-1-甲基-3,4-二氫-1H -2,7-㖠啶-2-甲酸第三丁酯(化合物85a ，2.30 g，8.26 mmol)於氫溴酸(33%於AcOH中，24 mL)中之溶液加熱至100℃，持續16小時。在濃縮之後，將殘餘物再溶解於MeOH (36 mL)中，且用K2 CO3 水溶液調節至pH = 8 ~ 9。隨後，添加二第三丁基二碳酸酯(2.65 g，12.16 mmol)，且在rt下攪拌反應混合物2小時。在濃縮之後，經由快速管柱層析(DCM/MeOH = 20/1)來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之化合物85b (1.80 g)。MS：計算值265 (MH+ )，量測值265 (MH+ )。
步驟 3 ： 1- 甲基 -6-( 三氟甲基磺醯基氧基 )-3,4- 二氫 -1H -2,7- 㖠啶 -2- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 85c) 之製備 在0℃下，向6-羥基-1-甲基-3,4-二氫-1H -2,7-㖠啶-2-甲酸第三丁酯(化合物85b ，200 mg，0.76 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中，逐滴添加2,6-二甲基吡啶(324 mg，3.03 mmol)及三氟甲烷磺酸酐(427 mg，1.51 mmol)。在0℃下攪拌1 h之後，反應物用冰水(20 mL)淬滅，且用DCM (20 mL)萃取兩次。有機層用10 ml 5%檸檬酸(水溶液)洗滌兩次且用鹽水(10 mL)洗滌一次，經Na2 SO4 脫水且濃縮，得到呈黃色膠狀之粗產物化合物85c (300 mg)，其不經純化即用於下一步驟中。MS：計算值397 (MH+ )，量測值397 (MH+ )。
實例 87 及實例 88 8-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[(5R )-5- 甲基 -5,6,7,8- 四氫 -2,6- 㖠啶 -3- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹噁啉 -5- 甲腈及 8-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[(5S )-5- 甲基 -5,6,7,8- 四氫 -2,6- 㖠啶 -3- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹噁啉 -5- 甲腈
Figure 02_image376
類似於製備實例 74 及實例 75 ，藉由使用中間物C 替代中間物A 來製備標題化合物。藉由對掌性SFC (梯度：40%異丙醇(0.1% NH3 H2 O)/CO2 ，管柱：«Column_3»)來分離Boc保護的實例 87 (較快溶離)及實例 88 (較慢溶離)。
獲得呈深棕色固體狀之實例 87 (21 mg)。MS：計算值499 (MH+ )，量測值499 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.99 (d,J= 1.7 Hz, 1H), 8.92 (d,J= 1.8 Hz, 1H), 8.22 - 8.09 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.29 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 4.87 - 4.80 (m, 1H), 4.62 - 4.42 (m, 3H), 4.38 - 4.28 (m, 1H), 4.26 - 4.14 (m, 2H), 4.04 - 3.76 (m, 4H), 3.71 - 3.44 (m, 6H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 2.98 - 2.81 (m, 2H), 1.84 (d,J= 7.1 Hz, 3H), 1.36 (d,J= 6.1 Hz, 3H)。
獲得呈深棕色固體狀之實例 88 (22 mg)。MS：計算值499 (MH+ )，量測值499 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.99 (d,J= 1.8 Hz, 1H), 8.92 (d,J= 1.7 Hz, 1H), 8.26 - 8.07 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.29 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 4.84 (q,J= 7.0 Hz, 1H), 4.59 - 4.38 (m, 3H), 4.37 - 4.27 (m, 1H), 4.23 - 4.12 (m, 2H), 4.04 - 3.76 (m, 4H), 3.71 - 3.47 (m, 6H), 3.22 - 3.11 (m, 2H), 2.95 - 2.78 (m, 2H), 1.84 (d,J= 7.0 Hz, 3H), 1.36 (d,J= 6.2 Hz, 3H)。
實例 89 (2R ,6S )-4-(8- 甲氧基喹噁啉 -5- 基 )-2- 甲基 -6-[[4-(5,6,7,8- 四氫 -2,6- 㖠啶 -3- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉
Figure 02_image378
類似於製備實例 1 ，藉由使用7-氯-3,4-二氫-2,6-㖠啶-2(1H )-甲酸第三丁酯(CAS：1060816-50-3，供應商：Shanghai Hong-chuang Pharma Tech Co., Ltd.)及中間物 H 替代2-溴-6,7-二氫-4H -吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸第三丁酯及中間物 A ，在巴哈法-哈特維希胺化反應中用Pd2 (dba)3 、BINAP、t-BuONa置換Ruphos Pd G2、Cs2 CO3 來製備標題化合物。獲得呈黃色膠狀之實例 89 (16 mg)。MS：計算值490 (MH+ )，量測值490 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ) δ = 8.94 (d,J =1.8 Hz, 1H), 8.86 (d,J =1.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.36 (d,J =8.6 Hz, 1H), 7.26 (d,J =8.6 Hz, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.96 - 3.46 (m, 10H), 3.45 - 3.34 (m, 3H), 3.32 - 3.17 (m, 1H), 3.06 (t,J =6.2 Hz, 2H), 2.66 (dt,J =4.0, 10.8 Hz, 2H), 1.33 (d,J =6.2 Hz, 3H)。
實例 90 2- 甲基 -8-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-(5,6,7,8- 四氫 -2,6- 㖠啶 -3- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹噁啉 -5- 甲腈
Figure 02_image380
類似於製備實例 1 ，藉由使用7-氯-3,4-二氫-2,6-㖠啶-2(1H )-甲酸第三丁酯(CAS：1060816-50-3，供應商：Shanghai Hong-chuang Pharma Tech Co., Ltd.)及中間物 I 替代2-溴-6,7-二氫-4H -吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸第三丁酯及中間物 A ，在巴哈法-哈特維希胺化反應中用Pd2 (dba)3 、BINAP、t-BuONa置換Ruphos Pd G2、Cs2 CO3 來製備標題化合物。獲得呈黃色膠狀之實例 90 (22 mg)。MS：計算值499 (MH+ )，量測值499 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ) δ = 8.81 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (d,J =8.31 Hz, 1H), 7.17 (d,J =8.31 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.48 (br t,J =9.90 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.25 (br d,J =11.74 Hz, 1H), 4.15 (br dd,J =10.51, 1.71 Hz, 2H), 3.89 (br s, 3H), 3.68 - 3.35 (m, 9H), 3.04 (t,J =6.24 Hz, 2H), 2.89 - 2.78 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.33 (d,J =6.11 Hz, 3H)。
實例 91 (2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-(5,6,7,8- 四氫 -2,6- 㖠啶 -3- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-4-[8-( 三氟甲基 ) 喹噁啉 -5- 基 ] 嗎啉
Figure 02_image382
類似於製備實例 1 ，藉由使用7-氯-3,4-二氫-2,6-㖠啶-2(1H )-甲酸第三丁酯(CAS：1060816-50-3，供應商：Shanghai Hong-chuang Pharma Tech Co., Ltd.)及中間物 J 替代2-溴-6,7-二氫-4H -吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸第三丁酯及中間物 A ，在巴哈法-哈特維希胺化反應中用Pd2 (dba)3 、BINAP、t-BuONa置換Ruphos Pd G2、Cs2 CO3 來製備標題化合物。獲得呈黃色膠狀之實例 91 (17 mg)。MS：計算值528 (MH+ )，量測值528 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ) δ = 9.02 - 8.86 (m, 2H), 8.19 - 8.05 (m, 2H), 7.29 (d,J =8.3 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.75 (br s, 2H), 4.57 - 4.44 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.22 - 3.97 (m, 4H), 3.64 - 3.50 (m, 5H), 3.47 - 3.40 (m, 2H), 3.06 (t,J =6.2 Hz, 2H), 2.78 (dt,J =6.7, 11.1 Hz, 2H), 1.35 (d,J =6.2 Hz, 3H)。
實例 92 及實例 93 (2R ,6S )-2- 甲基 -4-(8- 甲基喹噁啉 -5- 基 )-6-[[4-[(5R )-5- 甲基 -5,6,7,8- 四氫 -2,6- 㖠啶 -3- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉及 (2R ,6S )-2- 甲基 -4-(8- 甲基喹噁啉 -5- 基 )-6-[[4-[(5S )-5- 甲基 -5,6,7,8- 四氫 -2,6- 㖠啶 -3- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉
Figure 02_image384
類似於製備實例 74 及實例 75 ，藉由使用(2R ,6S )-2-甲基-4-(8-甲基喹噁啉-5-基)-6-(哌嗪-1-基甲基)嗎啉(化合物92a )替代5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-(哌嗪-1-基甲基)嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈(化合物31a )來製備標題化合物。藉由對掌性SFC (梯度：35%乙醇(0.1% NH3 H2 O)/CO2 ，管柱：Daicel chiralcel OJ-H 250×30mm，5µm)來分離Boc保護的實例 92 (較快溶離)及實例 93 (較慢溶離)。
獲得呈黃色膠狀之實例 92 (9 mg)。MS：計算值488 (MH+ )，量測值488 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ) δ = 8.93 - 8.79 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.60 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.23 (d,J =7.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.68 - 4.46 (m, 2H), 4.38 - 4.09 (m, 2H), 4.04 - 3.66 (m, 4H), 3.66 - 3.45 (m, 4H), 3.44 - 3.35 (m, 4H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 3.10 - 2.97 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.64 (t,J =10.8 Hz, 2H), 1.72 (d,J =7.0 Hz, 3H), 1.31 (d,J =6.2 Hz, 3H)。
獲得呈黃色膠狀之實例 93 (8 mg)。MS：計算值488 (MH+ )，量測值488 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ) δ = 8.89 (s, 1H), 8.83 (d,J =1.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.60 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.23 (d,J =7.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.74 - 4.48 (m, 2H), 4.40 - 4.13 (m, 2H), 4.02 - 3.66 (m, 4H), 3.66 - 3.46 (m, 4H), 3.45 - 3.34 (m, 4H), 3.30 - 3.15 (m, 1H), 3.08 - 3.00 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.64 (t,J =10.9 Hz, 2H), 1.72 (d,J =6.8 Hz, 3H), 1.31 (d,J =6.2 Hz, 3H)。
根據以下流程製備化合物92a ：
Figure 02_image386
步驟 1 ： (2R ,6S )-2- 甲基 -4-(8- 甲基喹噁啉 -5- 基 )-6-( 哌嗪 -1- 基甲基 ) 嗎啉 ( 化合物 92a) 之製備 向哌嗪-1-甲酸苯甲酯(33 mg，0.15 mmol)及碳酸鉀(35 mg，0.25 mmol)於ACN (3 mL)中之溶液中，添加三氟甲烷磺酸[(2R ,6R )-6-甲基-4-(8-甲基喹噁啉-5-基)嗎啉-2-基]甲酯(中間物 G ，50 mg，0.12 mmol)。在85℃下攪拌1 h之後，過濾反應混合物且濃縮，得到粗產物，經由快速管柱層析(EA/PE = 0至75%)來純化該粗產物，得到呈黃色固體狀之4-[[(2S ,6R )-6-甲基-4-(8-甲基喹噁啉-5-基)嗎啉-2-基]甲基]哌嗪-1-甲酸苯甲酯(50 mg)，將其再溶解於MeOH (3 mL)中且添加Pd/C (10 wt%，20 mg)。在rt下於H2 氛圍下攪拌2小時之後，過濾混合物且濃縮，得到呈膠狀之化合物92a (50 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS：計算值342 (MH+ )，量測值342 (MH+ )。
實例 94 及實例 95 2,3- 二氘 -8-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[(8S )-8- 甲基 -5,6,7,8- 四氫 -2,7- 㖠啶 -3- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹噁啉 -5- 甲腈及 2,3- 二氘 -8-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[(8R )-8- 甲基 -5,6,7,8- 四氫 -2,7- 㖠啶 -3- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹噁啉 -5- 甲腈
Figure 02_image388
類似於製備實例 81 及實例 82 ，藉由使用1-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-1H -2,7-㖠啶-2-甲酸第三丁酯( 化合物 85c) 及中間物 K 替代3-甲基-7-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-1H -2,6-㖠啶-2-甲酸第三丁酯(化合物81a )及中間物 C 來製備標題化合物。藉由對掌性SFC (梯度：40%異丙醇(0.1% NH3 H2 O)/CO2 ，管柱：«Column_3»)來分離Boc保護的實例 94 (較快溶離)及實例 95 (較慢溶離)。
獲得呈黃色膠狀之實例 94 (25 mg)。MS：計算值501 (MH+ )，量測值501 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ = 8.22 - 8.14 (m, 2H), 7.30 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.68 (q,J = 6.5 Hz, 1H), 4.58 - 4.36 (m, 3H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 2H), 4.05 - 3.73 (m, 3H), 3.72 - 3.62 (m, 3H), 3.56 - 3.42 (m, 5H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 2.88 (dt,J = 10.7, 12.7 Hz, 2H), 1.75 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.36 (d,J = 6.2 Hz, 3H)。
獲得呈黃色膠狀之實例 95 (26 mg)。MS：計算值501 (MH+ )，量測值501 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ = 8.22 - 8.14 (m, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 4.69 (q,J = 6.6 Hz, 1H), 4.60 - 4.36 (m, 3H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 2H), 4.03 - 3.75 (m, 3H), 3.72 - 3.62 (m, 3H), 3.57 - 3.42 (m, 5H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 2.94 - 2.82 (m, 2H), 1.76 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.37 (d,J = 6.1 Hz, 3H)。
實例 96 及實例 97 2,3- 二氘 -8-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[(5S )-5- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -2- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹噁啉 -5- 甲腈及 2,3- 二氘 -8-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[(5R )-5- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -2- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹噁啉 -5- 甲腈
Figure 02_image390
類似於製備實例 1 ，藉由使用2-氯-5-甲基-5,7-二氫吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸第三丁酯(化合物78a )及中間物 K 替代2-溴-6,7-二氫-4H -吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸第三丁酯及中間物 A 來製備標題化合物。藉由對掌性SFC (梯度：45%乙醇/CO2 ，管柱：«Column_3»)來分離Boc保護的實例 96 (較快溶離)及實例 97 (較慢溶離)。
獲得呈棕色固體狀之實例 96 (40 mg)。MS：計算值487 (MH+ )，量測值487 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ = 8.16 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.04 (q,J = 6.7 Hz, 1H), 4.61 - 4.46 (m, 5H), 4.34 - 4.28 (m, 1H), 4.23 - 4.12 (m, 2H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 3.59 - 3.42 (m, 4H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 1.70 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 1.36 (d,J = 6.2 Hz, 3H)。
獲得呈棕色固體狀之實例 97 (41 mg)。MS：計算值487 (MH+ )，量測值487 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ = 8.17 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.03 (q,J = 6.8 Hz, 1H), 4.63 - 4.46 (m, 5H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.24 - 4.13 (m, 2H), 3.87 (br d,J = 11.2 Hz, 1H), 3.80 (br d,J = 12.0 Hz, 1H), 3.55 - 3.41 (m, 4H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 2.94 - 2.88 (m, 1H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 1.69 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 1.36 (d,J = 6.1 Hz, 3H)。
實例 98 2- 氘 -5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[(5R )-5- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -2- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image392
實例 99 2- 氘 -5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[(5S )-5- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -2- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image394
類似於製備實例 1 ，藉由使用2-氯-5-甲基-5,7-二氫吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸第三丁酯(化合物78a )及中間物 L 替代2-溴-6,7-二氫-4H -吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸第三丁酯及中間物 A 來製備標題化合物。藉由對掌性SFC (梯度：45%乙醇/CO2 ，管柱：«Column_3»)來分離Boc保護的實例 98 (較快溶離)及實例 99 (較慢溶離)。
獲得呈橙色固體之實例 98 (22 mg)。MS：計算值485 (MH+ )，量測值485 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ = 8.96 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.30 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.01 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.02 (q,J = 7.0 Hz, 1H), 4.65 - 4.60 (m, 1H), 4.60 - 4.49 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.29 - 4.19 (m, 1H), 3.90 - 3.77 (m, 2H), 3.56 - 3.40 (m, 6H), 3.39 - 3.34 (m, 2H), 2.91 - 2.85 (m, 1H), 2.84 - 2.78 (m, 1H), 1.69 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 1.35 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
獲得呈橙色固體之實例 99 (27 mg)。MS：計算值485 (MH+ )，量測值485 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ = 9.06 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.34 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.70 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.03 (q,J = 6.4 Hz, 1H), 4.69 - 4.49 (m, 3H), 4.48 (s, 2H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 3.91 - 3.76 (m, 2H), 3.60 - 3.40 (m, 6H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 2.93 - 2.80 (m, 2H), 1.69 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 1.35 (d,J = 6.2 Hz, 3H)。
實例 100 1- 甲基 -4-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[(5R )-5- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -2- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ]-1,8- 㖠啶 -2- 酮
Figure 02_image396
類似於製備實例 1 ，藉由使用(5R )-2-氯-5-甲基-5,7-二氫吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸第三丁酯(化合物100a )及中間物 M 替代2-溴-6,7-二氫-4H -吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸第三丁酯及中間物 A 來製備標題化合物。獲得呈淡黃色固體狀之實例 100 (41 mg)。MS：計算值490 (MH+ )，量測值490 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ = 8.59 - 8.52 (m, 1H), 8.16 (dd,J= 1.7, 8.1 Hz, 1H), 7.54 (d,J= 8.7 Hz, 1H), 7.22 (dd,J= 4.6, 8.1 Hz, 1H), 6.86 (d,J= 8.7 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.92 - 4.83 (m, 1H), 4.47 - 4.27 (m, 4H), 4.03 (ddd,J= 2.0, 6.3, 10.2 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.59 - 3.18 (m, 11H), 2.62 - 2.47 (m, 2H), 1.56 (d,J= 6.7 Hz, 3H), 1.20 (d,J= 6.2 Hz, 3H)。
藉由對掌性SFC (梯度：20%甲醇(0.1% NH3 H2 O)/CO2 ，管柱：Daicel«Column_3»)來將化合物100a (較慢溶離)及化合物100b (較快溶離)與化合物78a 分離。類似於實例63 及實例64 ，藉由其去Boc之胺之對應MTPA醯胺之NMR來確認化合物100a 及化合物100b 的結構。(The Assignment of Absolute Configuration by NMR. José Manuel Seco, Emilio Quiñoá及Ricardo Riguera, Chem. Rev.2004 , 104, 17-117.)
Figure 02_image398
實例 101 1-ethyl-4-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[(5R )-5- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -2- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ]-1,8- 㖠啶 -2- 酮
Figure 02_image400
類似於製備實例 100 ，藉由使用中間物 N 替代中間物 M 來製備標題化合物。獲得呈淡黃色固體狀之實例 101 (25 mg)。MS：計算值504 (MH+ )，量測值504 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ = 8.68 (dd,J= 1.7, 4.6 Hz, 1H), 8.29 (dd,J= 1.7, 8.1 Hz, 1H), 7.67 (d,J= 8.8 Hz, 1H), 7.34 (dd,J= 4.6, 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d,J= 8.8 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.01 (q,J= 6.7 Hz, 1H), 4.57 (q,J= 7.0 Hz, 2H), 4.51 - 4.41 (m, 3H), 4.15 (ddd,J= 2.1, 6.3, 10.2 Hz, 1H), 3.91 - 3.34 (m, 12H), 2.76 - 2.58 (m, 2H), 1.68 (d,J= 6.7 Hz, 3H), 1.36 - 1.26 (m, 6H)。
實例 102 1- 異丙基 -4-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[(5R )-5- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -2- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ]-1,8- 㖠啶 -2- 酮
Figure 02_image402
類似於製備實例 100 ，藉由使用中間物 O 替代中間物 M 來製備標題化合物。獲得呈淡黃色固體狀之實例 102 (36 mg)。MS：計算值518 (MH+ )，量測值518 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ = 8.65 (dd,J= 1.8, 4.6 Hz, 1H), 8.26 (dd,J= 1.8, 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d,J= 8.8 Hz, 1H), 7.31 (dd,J= 4.6, 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d,J= 8.7 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 6.09 - 5.93 (m, 1H), 5.01 (q,J= 6.6 Hz, 1H), 4.49 - 4.43 (m, 3H), 4.14 (ddd,J= 2.3, 6.2, 10.2 Hz, 1H), 3.92 - 3.34 (m, 12H), 2.74 - 2.55 (m, 2H), 1.68 (d,J= 6.8 Hz, 3H), 1.62 (d,J= 7.0 Hz, 6H), 1.36 - 1.30 (m, 3H)。
實例 103 1- 甲基 -4-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-(5,6,7,8- 四氫 -2,6- 㖠啶 -3- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ]-1,8- 㖠啶 -2- 酮
Figure 02_image404
類似於製備實例 20 ，藉由使用中間物 M 替代中間物 A 來製備標題化合物。獲得呈淡黃色固體狀之實例 103 (6.5 mg)。MS：計算值490 (MH+ )，量測值490 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ = 8.54 (dd,J= 1.7, 4.6 Hz, 1H), 8.17 (dd,J= 1.8, 8.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.21 (dd,J= 4.6, 7.9 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.40 - 3.27 (m, 6H), 2.97 (t,J= 6.0 Hz, 2H), 2.69 - 2.59 (m, 4H), 2.57 - 2.38 (m, 6H), 1.14 (d,J= 6.2 Hz, 3H)。
實例 104 進行以下測試以便測定式(I)及式(Ia)化合物在HEK293-Blue-hTLR-7/8/9細胞分析中之活性。
HEK293-Blue-hTLR-7 細胞分析 ： 穩定的HEK293-Blue-hTLR-7細胞株係購自InvivoGen (目錄號：hkb-htlr7，San Diego, California, USA)。此等細胞最初經設計以用於藉由監測NF-κB之活化來研究人類TLR7之刺激。將分泌型胚胎鹼性磷酸酶(secreted embryonic alkaline phosphatase；SEAP)報導基因置於與五個NF-κB與AP-1-結合位點融合之IFN-β最小啟動子之控制下。藉由經由用TLR7配體刺激HEK-Blue hTLR7細胞而活化NF-κB及AP-1來誘導SEAP。因此，對於20小時之培育，TLR7拮抗劑，諸如R848 (雷西莫特(Resiquimod))在配體之刺激下減少報導子表現。使用QUANTI-Blue™套組(目錄號：rep-qb1，Invivogen, Invivogen, San Diego, Ca, USA)在640 nm波長下測定細胞培養物上清液SEAP報導子活性，該套組為在鹼性磷酸酶存在下變為紫色或藍色之偵測培養基。
在1%之最終DMSO及10 µL含20 µM R848之以上DMEM存在下，在96孔培養盤中之含有4.5 g/L葡萄糖、50 U/mL青黴素、50 mg/mL鏈黴素、100 mg/mL Normocin、2 mM L-麩醯胺酸、10% (v/v)熱滅活胎牛血清，添加呈連續稀釋之20 µL測試化合物之達爾伯克氏改良伊格爾氏培養基(Dulbecco's Modified Eagle's medium，DMEM)中，以250,000~450,000個細胞/毫升之密度，以170 µL體積，培育HEK293-Blue-hTLR7細胞，在37℃下在CO2 培育箱中進行培育20小時。隨後，在37℃下，將20 µL來自各孔之上清液與180 µL Quanti-blue受質溶液一起培育2小時，且使用分光光度計讀取620~655 nm下之吸光度。TLR7活化引起下游NF-κB活化之信號傳導路徑已得到廣泛採納，且因此調整類似報導基因分析以用於評價TLR7拮抗劑。
HEK293-Blue-hTLR-8 細胞分析 ： 穩定的HEK293-Blue-hTLR-8細胞株係購自InvivoGen (目錄號：hkb-htlr8，San Diego, California, USA)。此等細胞最初經設計以用於藉由監測NF-κB之活化來研究人類TLR8之刺激。將分泌型胚胎鹼性磷酸酶(secreted embryonic alkaline phosphatase；SEAP)報導基因置於與五個NF-κB與AP-1-結合位點融合之IFN-β最小啟動子之控制下。藉由經由用TLR8配體刺激HEK-Blue hTLR8細胞而活化NF-κB及AP-1來誘導SEAP。因此，對於20小時之培育，TLR8拮抗劑，諸如R848在配體之刺激下減少報導子表現。使用QUANTI-Blue™套組(目錄號：rep-qb1，Invivogen, Invivogen, San Diego, Ca, USA)在640 nm波長下測定細胞培養物上清液SEAP報導子活性，該套組為在鹼性磷酸酶存在下變為紫色或藍色之偵測培養基。
在1%之最終DMSO及10 µL含60 µM R848之以上DMEM存在下，在96孔培養盤中之含有4.5 g/L葡萄糖、50 U/mL青黴素、50 mg/mL鏈黴素、100 mg/mL Normocin、2 mM L-麩醯胺酸、10% (v/v)熱滅活胎牛血清，添加呈連續稀釋之20 µL測試化合物之達爾伯克氏改良伊格爾氏培養基(DMEM)中，以250,000~450,000個細胞/毫升之密度，以170 µL體積，培育HEK293-Blue-hTLR8細胞，在37℃下在CO2 培育箱中進行培育20小時。隨後，在37℃下，將20 µL來自各孔之上清液與180 µL Quanti-blue受質溶液一起培育2小時，且使用分光光度計讀取620~655 nm下之吸光度。TLR8活化引起下游NF-κB活化之信號傳導路徑已得到廣泛採納，且因此調整類似報導基因分析以用於評價TLR8拮抗劑。
HEK293-Blue-hTLR-9 細胞分析 ： 穩定的HEK293-Blue-hTLR-9細胞株係購自InvivoGen (目錄號：hkb-htlr9，San Diego, California, USA)。此等細胞最初經設計以用於藉由監測NF-κB之活化來研究人類TLR9之刺激。將分泌型胚胎鹼性磷酸酶(secreted embryonic alkaline phosphatase；SEAP)報導基因置於與五個NF-κB與AP-1-結合位點融合之IFN-β最小啟動子之控制下。藉由經由用TLR9配體刺激HEK-Blue hTLR9細胞而活化NF-κB及AP-1來誘導SEAP。因此，對於20小時之培育，TLR9拮抗劑，諸如ODN2006 (目錄號：tlrl-2006-1, Invivogen, San Diego, California, USA)在配體之刺激下減少報導子表現。使用QUANTI-Blue™套組(目錄號：rep-qb1，Invivogen, San Diego, California, USA)在640 nm波長下測定細胞培養物上清液SEAP報導子活性，該套組為在鹼性磷酸酶存在下變為紫色或藍色之偵測培養基。
在1%之最終DMSO及10 µL含20 µM ODN2006之以上DMEM存在下，在96孔培養盤中之含有4.5 g/L葡萄糖、50 U/mL青黴素、50 mg/mL鏈黴素、100 mg/mL Normocin、2 mM L-麩醯胺酸、10% (v/v)熱滅活胎牛血清，添加呈連續稀釋之20 µL測試化合物之達爾伯克氏改良伊格爾氏培養基(DMEM)中，以250,000~450,000個細胞/毫升之密度，以170 µL體積，培育HEK293-Blue-hTLR9細胞，在37℃下在CO2 培育箱中進行培育20小時。隨後，在37℃下，將20 µL來自各孔之上清液與180 µL Quanti-blue受質溶液一起培育2小時，且使用分光光度計讀取620~655 nm下之吸光度。TLR9活化引起下游NF-κB活化之信號傳導路徑已得到廣泛採納，且因此調整類似報導基因分析以用於評價TLR9拮抗劑。
式(I)或式(Ia)化合物具有＜0.5 µM之人類TLR7及/或TLR8抑制活性(IC50 值)。此外，一些化合物亦具有＜0.5 µM之人類TLR9抑制活性。本發明化合物之活性資料在表2中顯示。表 2. 本發明化合物在 HEK293-Blue-hTLR-7/8/9 細胞分析中之活性
Figure 108120094-A0304-0003
實例 105
hERG 通道抑制分析 ： hERG通道抑制分析為一種鑑別呈現與活體內心臟毒性相關之hERG抑制的化合物的高敏量測。將hERG K+ 通道選殖於人類中，且在中國倉鼠卵巢(CHO)細胞株中穩定表現。CHOhERG 細胞用於膜片鉗(patch-clamp) (電壓鉗，全細胞)實驗。藉由電壓模式刺激細胞以活化hERG通道且傳導IKhERG 電流(快速延遲hERG通道之向外整流鉀離子電流)。使細胞穩定數分鐘之後，以0.1 Hz之刺激頻率(6 bpm)記錄IKhERG 之幅度及動力學。其後，以遞增濃度將測試化合物添加至製備物中。對於各濃度而言，進行達成穩態效應之嘗試，通常，此在3-10 min內達成，此時施加第二高濃度。記錄藥物各濃度下，IKhERG 之幅度及動力學，將其與對照值(視為100%)進行比較。(參考文獻：Redfern WS, Carlsson L, Davis AS, Lynch WG, MacKenzie I, Palethorpe S, Siegl PK, Strang I, Sullivan AT, Wallis R, Camm AJ, Hammond TG. 2003；Relationships between preclinical cardiac electrophysiology, clinical QT interval prolongation and torsade de pointes for a broad range of drugs: evidence for a provisional safety margin in drug development. Cardiovasc. Res. 58:32-45, Sanguinetti MC, Tristani-Firouzi M. 2006；hERG potassium channels and cardiac arrhythmia. Nature 440:463-469, Webster R, Leishman D, Walker D. 2002；Towards a drug concentration effect relationship for QT prolongation and torsades de pointes. Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 5:116-26)。
hERG之結果在表3中給出。安全性比率(hERG IC20 /EC50 ) ＞ 30表明足以將藉由抑制TLR7/8/9路徑之藥理學與潛在hERG相關心臟毒性區分開的窗口。根據下文hERG IC20 / TLR7/8/9 IC50 之計算(其充當評定hERG傾向之早期選擇性指數)，顯然，相較於本發明化合物，參考化合物ER-887258、ER-888285、ER-888286、R1及R2具有窄得多的安全窗。表 3 . hERG 與 安全性比率結果
Figure 108120094-A0304-0004
實例 106 期望該等化合物將具有最小DDI傾向。因此，測定式(I)或式(Ia)化合物對於CYP2D6之影響。
CYP 抑制分析 此為用於評定測試化合物在早期發現階段之人類肝臟微粒體(HLM)中之CYP2D6活性的可逆抑制的高通量篩選分析。表 4. CYP 抑制分析中所用之化學物質及材料
Figure 108120094-A0304-0005
程序 在DMSO中稀釋測試化合物之10 mM DMSO儲備溶液，產生2 mM中間物儲備溶液。一式兩份地將250 nL中間物儲備溶液轉移至3個獨立的384孔微量滴定盤(分析備用盤)中。製造HLM與各受質之混合物。隨後將45 µL HLM受質混合物轉移至分析備用盤之各孔中且加以混合。陰性(溶劑)及陽性對照(針對CYP 2D6之標準抑制劑)包括於各分析備用盤中。歷經10分鐘使分析備用盤在培育箱中溫熱至37℃。將5 µL預溫熱NADPH再生系統添加至各培育孔中以起始反應。最終培育體積為50 µL。隨後將分析盤置放回37℃培育箱中。在10分鐘培育之後，藉由添加含有內部標準物(20 ng/mL D3-右羥嗎喃)之50 µL 100%乙腈來終止培育。收集上清液以用於RapidFire/MS/MS分析。
使用與API4000三重四極質譜儀(AB Sciex)耦接之RapidFire線上固相萃取/樣本注射系統(Agilent)進行樣本分析。移動相包含乙腈及補充有0.1%甲酸之水。使用C4固相萃取柱進行樣本分離。在陽離子MRM模式中達成MS偵測。
資料分析 使用RapidFire積分器軟體(版本3.6.12009.12296)測定受質、代謝物及內部標準物之峰面積。隨後計算代謝物與內部標準物(經穩定標記之代謝物)之峰面積比(PAR)。隨後定義各實驗之量測窗： PAR (0%活性) =含有濃縮抑制劑之所有培育的平均PAR； Par (100%活性) =不含抑制劑之所有培育(DMSO對照)的平均PAR； 活性% (測試抑制劑) =[PAR(測試抑制劑)-PAR(0%活性)][PAR(100%活性)-PAR(0%活性)]； 抑制% (測試抑制劑) =100-活性% (測試抑制劑)。
發現本發明化合物對於上文所描述之分析中所測定的CYP2D6具有低CYP抑制。表 5. 本發明化合物對於 CYP2D6 之 CYP 抑制
Figure 108120094-A0304-0006
 ND：未偵測到；抑制百分比＜0：無抑制劑或抑制劑較弱
實例 107
人類微粒體穩定性分析 人類微粒體穩定性分析用於對測試化合物在人類肝臟微粒體中之代謝穩定性進行早期評定。
在37℃下，在100 mM磷酸鉀緩衝液(pH 7.4)中，將人類肝臟微粒體(目錄號：452117，Corning, USA；目錄號：H2610，Xenotech, USA)與測試化合物一起預培育10分鐘。藉由添加NADPH再生系統起始反應。最終培育混合物含有含1 μM測試化合物、0.5 mg/mL肝臟微粒體蛋白、1 mM MgCl2 、1 mM NADP、1單位/毫升之異檸檬酸脫氫酶及6 mM異檸檬酸的100 mM磷酸鉀緩衝液(pH 7.4)。在37℃下培育0、3、6、9、15及30分鐘時間之後，將300 μL冷乙腈(包括內部標準物)添加至100 μL培育混合物中以終止反應。在沈澱及離心之後，藉由LC-MS/MS測定樣本中剩餘的化合物之量。亦製備在零及30分鐘時不含NADPH再生系統之對照且加以分析。本發明化合物顯示上述分析中所測定的良好人類肝臟微粒體穩定性，結果在下表6中顯示。表 6. 本發明化合物之人類肝臟微粒體穩定性
Figure 108120094-A0304-0007
Figure 108120094-A0101-11-0001-1

Claims (22)

  1. 一種式(I)化合物，
    Figure 03_image004
    ， 其中 R1 為
    Figure 03_image407
    Figure 03_image409
    ；其中R4 為C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵基C1-6 烷基、鹵素、硝基或氰基；R4a 為H或氘；R4b 為H、氘或C1-6 烷基；R4c 為C1-6 烷基或C3-7 環烷基；R5 為H或鹵素； R2 為1,2,3,4-四氫異喹啉基，其未經取代或經C1-6 烷氧基、羥基或羥基C1-6 烷基取代； 2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基； 經羥基及C1-6 烷基雙取代之3,4-二氫-1H-異喹啉基； 4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪基； 4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶基； 5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶基； 5,6,7,8-四氫-1,7-㖠啶基； 5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶基，其未經取代或經C1-6 烷基取代； 5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶基，其未經取代或經C1-6 烷基取代； 5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-b]吡嗪基，其未經取代或經C1-6 烷基取代； 5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶基； 5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶基； 6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶基，其未經取代或經C1-6 烷基取代； 6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶基； 經C1-6 烷基取代之7,8-二氫-5H-1,6-㖠啶基；或 異吲哚啉基，其未經取代或經羥基C1-6 烷基或C1-6 烷基取代； R3 為C1-6 烷基； L為1,4-二氮雜環庚烷基；羥基-1,4-二氮雜環庚烷基；哌嗪基；(羥基C1-6 烷基)哌嗪基；1,6-二氮螺[3.3]庚基；胺基氮雜環丁基；吡咯啶基胺基；或3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬基；2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基；3,3-二甲基-哌嗪基；3,7-二氮雜雙環[4.2.0]辛基；或5-氧雜-2,8-二氮螺[3.5]壬基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 一種式(I)化合物，其中 R1 為
    Figure 03_image411
    Figure 03_image413
    ；其中R4 為C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵基C1-6 烷基或氰基；R4a 為H或氘；R4b 為H、氘或C1-6 烷基；R4c 為C1-6 烷基或C3-7 環烷基；R5 為鹵素； R2 為1,2,3,4-四氫異喹啉基，其未經取代或經C1-6 烷氧基、羥基或羥基C1-6 烷基取代； 2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基； 經羥基及C1-6 烷基雙取代之3,4-二氫-1H-異喹啉基； 4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪基； 4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶基； 5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶基； 5,6,7,8-四氫-1,7-㖠啶基； 5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶基，其未經取代或經C1-6 烷基取代； 5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶基，其未經取代或經C1-6 烷基取代； 5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-b]吡嗪基，其未經取代或經C1-6 烷基取代； 5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶基； 5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶基； 6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶基，其未經取代或經C1-6 烷基取代； 6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶基； 經C1-6 烷基取代之7,8-二氫-5H-1,6-㖠啶基；或 異吲哚啉基，其未經取代或經羥基C1-6 烷基或C1-6 烷基取代； R3 為C1-6 烷基； L為1,4-二氮雜環庚烷基；羥基-1,4-二氮雜環庚烷基；哌嗪基；(羥基C1-6 烷基)哌嗪基；1,6-二氮螺[3.3]庚基；胺基氮雜環丁基；吡咯啶基胺基；或3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬基；2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基；3,3-二甲基-哌嗪基；3,7-二氮雜雙環[4.2.0]辛基；或5-氧雜-2,8-二氮螺[3.5]壬基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 一種式(Ia)化合物，
    Figure 03_image415
    ， 其中R1 為
    Figure 03_image417
    Figure 03_image419
    ；其中R4 為C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵基C1-6 烷基或氰基；R4a 為H或氘；R4b 為H、氘或C1-6 烷基；R4c 為C1-6 烷基或C3-7 環烷基；R5 為鹵素； R2 為1,2,3,4-四氫異喹啉基，其未經取代或經C1-6 烷氧基、羥基或羥基C1-6 烷基取代； 2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基； 經羥基及C1-6 烷基雙取代之3,4-二氫-1H-異喹啉基； 4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪基； 4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶基； 5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶基； 5,6,7,8-四氫-1,7-㖠啶基； 5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶基，其未經取代或經C1-6 烷基取代； 5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶基，其未經取代或經C1-6 烷基取代； 5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-b]吡嗪基，其未經取代或經C1-6 烷基取代； 5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶基； 5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶基； 6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶基，其未經取代或經C1-6 烷基取代； 6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶基； 經C1-6 烷基取代之7,8-二氫-5H-1,6-㖠啶基；或 異吲哚啉基，其未經取代或經羥基C1-6 烷基或C1-6 烷基取代； R3 為C1-6 烷基； L為1,4-二氮雜環庚烷基；羥基-1,4-二氮雜環庚烷基；哌嗪基；(羥基C1-6 烷基)哌嗪基；1,6-二氮螺[3.3]庚基；胺基氮雜環丁基；吡咯啶基胺基；或3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬基；2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基；3,3-二甲基-哌嗪基；3,7-二氮雜雙環[4.2.0]辛基；或5-氧雜-2,8-二氮螺[3.5]壬基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項2或3之化合物，其中R1 為
    Figure 03_image421
    Figure 03_image423
    ；其中R4 為甲基、三氟甲基、甲氧基或氰基；R4a 為H或氘；R4b 為H、氘或甲基；R4c 為甲基、乙基或異丙基；R5 為氟； R2 為1-(羥甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基；1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基；1-甲基異吲哚啉-5-基；2-(2-羥乙基)異吲哚啉-5-基；2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基；2-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基；3-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基；4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-1-基；4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基；4-羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基；4-羥基-2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基；4-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基；5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-2-基；5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-3-基；5,6,7,8-四氫-1,7-㖠啶-2-基；5,6,7,8-四氫-1,7-㖠啶-3-基；5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-1-基；5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-3-基；5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶-3-基；5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基；5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基；5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基；5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基；5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基；5-甲基-5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-3-基；5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基；6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基；6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基；6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基；6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基；6-甲基-5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶-3-基；6-甲基-7,8-二氫-5H-1,6-㖠啶-2-基；7-甲基-5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-3-基；7-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基；7-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基；8-甲基-5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶-3-基；異吲哚啉-4-基；或異吲哚啉-5-基； R3 為甲基； L為1,4-二氮雜環庚烷基；羥基-1,4-二氮雜環庚烷基；哌嗪基；(羥甲基)哌嗪基；1,6-二氮螺[3.3]庚基；胺基氮雜環丁基；吡咯啶基胺基；或3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬基；2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基；3,3-二甲基-哌嗪基；3,7-二氮雜雙環[4.2.0]辛基；或5-氧雜-2,8-二氮螺[3.5]壬基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  5. 如請求項2或3之化合物，其中 R1 為
    Figure 03_image425
    ；其中R4 為氰基；R4a 為H或氘；R4b 為H或氘。
  6. 如請求項2或3之化合物，其中L為
    Figure 03_image427
    Figure 03_image429
    ；其中Ra 為H或羥基；Rb 為H或羥基C1-6 烷基；Rc 為C1-6 烷基。
  7. 如請求項6之化合物，其中L為
    Figure 03_image431
    Figure 03_image433
    ；其中Ra 為H；Rb 為H或羥基C1-6 烷基。
  8. 如請求項7之化合物，其中L為
    Figure 03_image435
    。
  9. 如請求項8之化合物，其中R2 為：1,2,3,4-四氫異喹啉基，其未經取代或經羥基取代；5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶基；5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶基，其未經取代或經C1-6 烷基取代；5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶基；或6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶基，其未經取代或經C1-6 烷基取代。
  10. 如請求項9之化合物，其中R2 為1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基；4-羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基；5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-2-基；5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-3-基；5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-3-基；5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶-3-基；5-甲基-5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-3-基；5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基；6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基；6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基；或7-甲基-5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-3-基。
  11. 如請求項1或2之化合物，其中 R1 為
    Figure 03_image437
    ；其中R4 為氰基；R4a 為H或氘；R4b 為H或氘； R2 為：1,2,3,4-四氫異喹啉基，其未經取代或經羥基取代；5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶基；5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶基，其未經取代或經C1-6 烷基取代；5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶基；或6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶基，其未經取代或經C1-6 烷基取代； R3 為C1-6 烷基； L為
    Figure 03_image439
    ； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 如請求項11之化合物，其中 R1 為
    Figure 03_image441
    ；其中R4 為氰基；R4a 為H或氘；R4b 為H或氘； R2 為1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基；4-羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基；5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-2-基；5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-3-基；5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-3-基；5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶-3-基；5-甲基-5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-3-基；5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基；6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基；6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基；或7-甲基-5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-3-基； R3 為甲基； L為
    Figure 03_image443
    ； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 一種化合物，其係選自： 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[(4-異吲哚啉-4-基哌嗪-1-基)甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[(3S )-3-(羥甲基)-4-異吲哚啉-5-基-哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[(3R )-3-(羥甲基)-4-異吲哚啉-5-基-哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-(6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[(4-異吲哚啉-5-基哌嗪-1-基)甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 7-[(2S ,6R )-2-[[4-(6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-1,3-苯并噻唑-4-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-(6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-(6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[3-(羥甲基)-4-異吲哚啉-5-基-哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[2-(羥甲基)-4-異吲哚啉-5-基-哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-(2-羥乙基)異吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-(2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-(4-羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氫-1,7-㖠啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[1-(羥甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 8-[(2S ,6R )-2-[[4-(6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹噁啉-5-甲腈； 4-[(2S ,6R )-2-[[4-(6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(1-甲基異吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-(6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[3-(6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基胺基)吡咯啶-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(6-甲基-7,8-二氫-5H -1,6-㖠啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[(6R )-6-羥基-4-(5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-2-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[(6S )-6-羥基-4-(5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-2-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[1-(5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-2-基)-1,6-二氮螺[3.3]庚-6-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[9-(6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基)-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[3-(異吲哚啉-5-基胺基)吡咯啶-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(5-甲基-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[[1-(6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基)氮雜環丁-3-基]胺基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[[1-(6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基)氮雜環丁-3-基]胺基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[8-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-5-氧雜-2,8-二氮螺[3.5]壬-2-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[8-(5,6,7,8-四氫-1,7-㖠啶-2-基)-5-氧雜-2,8-二氮螺[3.5]壬-2-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[8-(5,6,7,8-四氫-1,7-㖠啶-3-基)-5-氧雜-2,8-二氮螺[3.5]壬-2-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[8-(5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-3-基)-5-氧雜-2,8-二氮螺[3.5]壬-2-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[8-(5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-3-基)-5-氧雜-2,8-二氮螺[3.5]壬-2-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[8-(5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-2-基)-5-氧雜-2,8-二氮螺[3.5]壬-2-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[8-(5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)-5-氧雜-2,8-二氮螺[3.5]壬-2-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[8-(5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-5-氧雜-2,8-二氮螺[3.5]壬-2-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[(4aR ,7aR )-4-(5,6,7,8-四氫-1,7-㖠啶-3-基)-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]甲基]-6-甲基嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 順式-5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-2-基)-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 反式-5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[3-(5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-2-基)-3,7-二氮雜雙環[4.2.0]辛-7-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[3,3-二甲基-4-(5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[3-(5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基胺基)吡咯啶-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-(4-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-(4-羥基-2-甲基-3,4-二氫-1H -異喹啉-6-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(3-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-1-基)哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(5S )-5-甲基-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(5R )-5-甲基-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(7R )-7-甲基-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(7S )-7-甲基-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(7S )-7-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(7R )-7-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氫-1,7-㖠啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(6R )-6-甲基-5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(6S )-6-甲基-5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(8S )-8-甲基-5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(8R )-8-甲基-5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-[(5R )-5-甲基-5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-[(5S )-5-甲基-5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(7S )-7-甲基-5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(7R )-7-甲基-5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 8-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(5S )-5-甲基-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹噁啉-5-甲腈； 8-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(5R )-5-甲基-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹噁啉-5-甲腈； 8-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹噁啉-5-甲腈； 8-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(7S )-7-甲基-5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹噁啉-5-甲腈； 8-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(7R )-7-甲基-5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹噁啉-5-甲腈； 8-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(6R )-6-甲基-5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹噁啉-5-甲腈； 8-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(6S )-6-甲基-5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹噁啉-5-甲腈； 8-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(8S )-8-甲基-5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹噁啉-5-甲腈； 8-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(8R )-8-甲基-5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹噁啉-5-甲腈； 8-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(5R )-5-甲基-5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹噁啉-5-甲腈； 8-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(5S )-5-甲基-5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹噁啉-5-甲腈； (2R ,6S )-4-(8-甲氧基喹噁啉-5-基)-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]嗎啉； 2-甲基-8-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹噁啉-5-甲腈； (2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]-4-[8-(三氟甲基)喹噁啉-5-基]嗎啉； (2R ,6S )-2-甲基-4-(8-甲基喹噁啉-5-基)-6-[[4-[(5R )-5-甲基-5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉； (2R ,6S )-2-甲基-4-(8-甲基喹噁啉-5-基)-6-[[4-[(5S )-5-甲基-5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉； 2,3-二氘-8-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(8S )-8-甲基-5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹噁啉-5-甲腈； 2,3-二氘-8-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(8R )-8-甲基-5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶-3-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹噁啉-5-甲腈； 2,3-二氘-8-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(5S )-5-甲基-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹噁啉-5-甲腈； 2,3-二氘-8-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(5R )-5-甲基-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹噁啉-5-甲腈； 2-氘-5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(5R )-5-甲基-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 2-氘-5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(5S )-5-甲基-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 1-甲基-4-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(5R )-5-甲基-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]-1,8-㖠啶-2-酮； 1-異丙基-4-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[(5R )-5-甲基-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]-1,8-㖠啶-2-酮；及 1-甲基-4-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(5,6,7,8-四氫-2,6-㖠啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]-1,8-㖠啶-2-酮； 或其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
  14. 一種用於製備如請求項1至12中任一項之化合物之方法，其包含以下步驟中之任一者： a)     在鹼存在下，使式(IV)化合物，
    Figure 03_image445
    ， 與式(VIII)化合物偶合，
    Figure 03_image447
    ； b)     在催化劑及鹼存在下，使式(XI)化合物，
    Figure 03_image449
    ， 與式(VI)化合物進行巴哈法-哈特維希胺化(Buchwald-Hartwig amination)，
    Figure 03_image451
    ； 其中步驟a)及b)中之該鹼為K2 CO3 、DIPEA或Cs2 CO3 ；步驟b)中之該催化劑為Ruphos Pd G2；LG為離去基；R1 、R3 及L如在請求項1至12中之任一項中所定義。
  15. 如請求項1至3中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其係用作治療上活性之物質。
  16. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至13中任一項之化合物及治療上惰性之載劑。
  17. 一種如請求項1至13中任一項之化合物之用途，其係用於製備用以治療或預防全身性紅斑性狼瘡症或狼瘡性腎炎之藥劑。
  18. 一種如請求項1至13中任一項之化合物之用途，其係用作TLR7或TLR8或TLR9拮抗劑。
  19. 一種如請求項1至13中任一項之化合物之用途，其係用作TLR7及TLR8拮抗劑。
  20. 一種如請求項1至13中任一項之化合物之用途，其係用以製備用於TLR7及TLR8及TLR9拮抗劑之藥劑。
  21. 如請求項1至3中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療或預防全身性紅斑性狼瘡症或狼瘡性腎炎。
  22. 如請求項1至3中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體，其係根據如請求項14之方法製造。
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