RU2020123151A - Антагонисты tlr7/8 и их применение - Google Patents

Антагонисты tlr7/8 и их применение Download PDF

Info

Publication number
RU2020123151A
RU2020123151A RU2020123151A RU2020123151A RU2020123151A RU 2020123151 A RU2020123151 A RU 2020123151A RU 2020123151 A RU2020123151 A RU 2020123151A RU 2020123151 A RU2020123151 A RU 2020123151A RU 2020123151 A RU2020123151 A RU 2020123151A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
nrc
sulfur
nitrogen
oxygen
independently selected
Prior art date
Application number
RU2020123151A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2020123151A3 (ru
Inventor
Брайан А. ШЕРЕР
Яромир Влах
Original Assignee
Мерк Патент Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Патент Гмбх filed Critical Мерк Патент Гмбх
Publication of RU2020123151A3 publication Critical patent/RU2020123151A3/ru
Publication of RU2020123151A publication Critical patent/RU2020123151A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Claims (117)

1. Способ лечения нарушений, связанных со сверхэкспрессией TLR7/8 или аберрантной активацией TLR7/8, включающий стадию введения пациенту соединения формулы I
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
кольцо А означает ар ил или гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый из которых является необязательно замещенным;
кольцо В означает арил или гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый из которых является необязательно замещенным;
каждый R1 независимо отсутствует, означает -Н, -СН3, -CF3, -CN, -F, -Cl, -ОСН3, -ОС2Н5 или -OCF3;
каждый R2 независимо означает -Н, -R, галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
каждый R3 независимо означает -H, -R, галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
X означает C(R4)2, O, NR4, S, S(R4) или S(R4)2;
Y означает C(R4)2, O, NR4, S, S(R4) или S(R4)2;
Z означает N или CH;
каждый R4 независимо означает -Н, -R, галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -C(NH)R, -C(NH)NR2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
каждый R5 независимо означает -Н, -R, галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
каждый R независимо означает водород, С1-6 алифатический фрагмент, С3-10 арил, 3-8 членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7 членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6 членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый(-ое) из которых является необязательно замещенным; или
две группы R на одном и том же атоме взяты вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием С3-10 арила, 3-8 членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, 3-7 членного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6 членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый(-ое) из которых является необязательно замещенным;
k означает 0, 1 или 2;
n означает 0, 1 или 2;
p означает 0, 1 или 2;
r означает 0, 1 или 2; и
t означает 0, 1 или 2.
2. Способ по п. 1, где нарушение выбирают из рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, миозита, удара, ишемии, невропатий ЦНС, системной красной волчанки, волчаночного нефрита, синдрома Шегрена, синдрома Гийена-Барре, алкогольного гепатита, неалкогольного стеатогепатита, врожденной блокады сердца, аутоиммунного гепатита, аутоиммунного панкреатита, болезни Стилла, развившейся у взрослых, индуцированных лекарственными препаратами неврологических нарушений и наркотической зависимости.
3. Способ по любому из предыдущих пунктов, где соединение представляет собой соединение формулы II
Figure 00000002
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
кольцо А означает арил или гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый из которых является необязательно замещенным;
кольцо В означает арил или гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый из которых является необязательно замещенным;
R1 отсутствует, означает -Н, -CHF2, -CF3, -ОМе, -ОС2Н5 или -CN;
каждый R2 независимо означает -Н, -R, галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
каждый R3 независимо означает -H, -R, галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
X означает C(R4)2, O, NR4, S, S(R4) или S(R4)2;
каждый R4 независимо означает -H, -R, галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
каждый R5 независимо означает -H, -R, галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
каждый R независимо означает водород, C1-6 алифатический фрагмент, С3-10 арил, 3-8 членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7 членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6 членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый(-ое) из которых является необязательно замещенным; или
две группы R на одном и том же атоме взяты вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием С3-10 арила, 3-8 членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, 3-7 членного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6 членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый(-ое) из которых является необязательно замещенным;
k означает 0 или 1;
n означает 0, 1 или 2;
p означает 0, 1 или 2;
r означает 0, 1 или 2; и
t означает 0, 1 или 2.
4. Способ по любому из предыдущих пунктов, где соединение представляет собой соединение формулы III
Figure 00000003
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
кольцо А означает арил или гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый из которых является необязательно замещенным;
кольцо В означает гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый из которых является необязательно замещенным;
R1 означает -Н, -СН3, -CF3, -CN, -F, -Cl, -OCH3 или -OCF3;
каждый R2 независимо означает -Н, -R, галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
каждый R3 независимо означает -H, -R, галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
X означает C(R4)2, O, NR4, S, S(R4) или S(R4)2;
Y означает C(R4)2, O, NR4, S, S(R4) или S(R4)2;
каждый R4 независимо означает -H, -R, галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -C(NH)R, -C(NH)NR2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
каждый R5 независимо означает -H, -R, галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
каждый R независимо означает водород, С1-6 алифатический фрагмент, С3-10 арил, 3-8 членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7 членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6 членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый(-ое) из которых является необязательно замещенным; или
две группы R на одном и том же атоме взяты вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием С3-10 арила, 3-8 членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, 3-7 членного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6 членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый(-ое) из которых является необязательно замещенным; к означает 1 или 2;
n означает 0, 1 или 2;
р означает 0, 1 или 2;
r означает 0, 1 или 2; и
t означает 0, 1 или 2.
5. Способ по любому из предыдущих пунктов, где соединение выбирают из соединений Таблицы 1 и Таблицы 2.
6. Соединение формулы I
Figure 00000004
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или стереоизомер, для применения для лечения нарушения, связанного со сверхэкспрессией TLR7/8 или аберрантной активацией TLR7/8, где в формуле I:
кольцо А означает арил или гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый из которых является необязательно замещенным;
кольцо В означает арил или гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый из которых является необязательно замещенным;
каждый R1 независимо отсутствует, означает -Н, -СН3, -CF3, -CN, -F, -Cl, -OCH3, -OC2H5 или -OCF3;
каждый R2 независимо означает -Н, -R, галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
каждый R3 независимо означает -H, -R, галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
X означает C(R4)2, О, NR4, S, S(R4) или S(R4)2;
Y означает C(R4)2, O, NR4, S, S(R4) или S(R4)2;
Z означает N или CH;
каждый R4 независимо означает -Н, -R, галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -C(NH)R, -C(NH)NR2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
каждый R5 независимо означает -H, -R, галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
каждый R независимо означает водород, C1-6 алифатический фрагмент, С3-10 арил, 3-8 членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7 членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6 членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый(-ое) из которых является необязательно замещенным; или
две группы R на одном и том же атоме взяты вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием С3-10 арила, 3-8 членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, 3-7 членного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6 членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый(-ое) из которых является необязательно замещенным;
k означает 0, 1 или 2;
n означает 0, 1 или 2;
р означает 0, 1 или 2;
r означает 0, 1 или 2; и
t означает 0, 1 или 2.
7. Соединение для применения по п. 6, где нарушение выбирают из рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, миозита, удара, ишемии, невропатий ЦНС, системной красной волчанки, волчаночного нефрита, синдрома Шегрена, синдрома Гийена-Барре, алкогольного гепатита, неалкогольного стеатогепатита, врожденной блокады сердца, аутоиммунного гепатита, аутоиммунного панкреатита, болезни Стилла, развившейся у взрослых, индуцированных лекарственными препаратами неврологических нарушений и наркотической зависимости.
8. Соединение для применения по любому из пп. 6 и 7, где соединение представляет собой соединение формулы II
Figure 00000005
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
кольцо А означает арил или гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый из которых является необязательно замещенным;
кольцо В означает арил или гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый из которых является необязательно замещенным;
R1 отсутствует, означает -Н, -CHF2, -CF3, -ОМе, -ОС2Н5 или -CN;
каждый R2 независимо означает -Н, -R, галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
каждый R3 независимо означает -H, -R, галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
X означает C(R4)2, O, NR4, S, S(R4) или S(R4)2;
каждый R4 независимо означает -H, -R, галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
каждый R5 независимо означает -Н, -R, галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
каждый R независимо означает водород, С1-6 алифатический фрагмент, С3-10 арил, 3-8 членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7 членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6 членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый(-ое) из которых является необязательно замещенным; или
две группы R на одном и том же атоме взяты вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием С3-10 арила, 3-8 членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, 3-7 членного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6 членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый(-ое) из которых является необязательно замещенным;
k означает 0 или 1;
n означает 0, 1 или 2;
р означает 0, 1 или 2;
r означает 0, 1 или 2; и
t означает 0, 1 или 2.
9. Соединение для применения по любому из пп. 6-8, где соединение представляет собой соединение формулы III
Figure 00000006
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
кольцо А означает арил или гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый из которых является необязательно замещенным;
кольцо В означает гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый из которых является необязательно замещенным;
R1 означает -Н, -СН3, -CF3, -CN, -F, -Cl, -OCH3 или -OCF3;
каждый R2 независимо означает -Н, -R, галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
каждый R3 независимо означает -H, -R, галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
X означает C(R4)2, O, NR4, S, S(R4) или S(R4)2;
Y означает C(R4)2, O, NR4, S, S(R4) или S(R4)2;
каждый R4 независимо означает -H, -R, галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -C(NH)R, -C(NH)NR2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
каждый R5 независимо означает -H, -R, галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
каждый R независимо означает водород, С1-6 алифатический фрагмент, С3-10 арил, 3-8 членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7 членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6 членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый(-ое) из которых является необязательно замещенным; или
две группы R на одном и том же атоме взяты вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием С3-10 арила, 3-8 членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, 3-7 членного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6 членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый(-ое) из которых является необязательно замещенным;
k означает 1 или 2;
n означает 0, 1 или 2;
р означает 0, 1 или 2;
r означает 0, 1 или 2; и
t означает 0, 1 или 2.
10. Соединение для применения по любому из пп. 6-9, где соединение выбирают из соединений Таблицы 1 и Таблицы 2.
RU2020123151A 2017-12-19 2018-12-12 Антагонисты tlr7/8 и их применение RU2020123151A (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762607406P 2017-12-19 2017-12-19
US62/607,406 2017-12-19
PCT/US2018/065112 WO2019125849A1 (en) 2017-12-19 2018-12-12 Tlr7/8 antagonists and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2020123151A3 RU2020123151A3 (ru) 2022-01-20
RU2020123151A true RU2020123151A (ru) 2022-01-20

Family

ID=65139106

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020123151A RU2020123151A (ru) 2017-12-19 2018-12-12 Антагонисты tlr7/8 и их применение

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20200316051A1 (ru)
EP (1) EP3728229A1 (ru)
JP (1) JP2021506862A (ru)
KR (1) KR20200101393A (ru)
CN (1) CN111511729A (ru)
AU (1) AU2018390444A1 (ru)
BR (1) BR112020012329A2 (ru)
CA (1) CA3086172A1 (ru)
IL (1) IL275463A (ru)
MX (1) MX2020006045A (ru)
RU (1) RU2020123151A (ru)
SG (1) SG11202005547YA (ru)
TW (2) TW202334111A (ru)
WO (1) WO2019125849A1 (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201804170RA (en) 2015-12-17 2018-06-28 Merck Patent Gmbh Polycyclic tlr7/8 antagonists and use thereof in the treatment of immune disorders
DK3497094T3 (da) 2016-08-08 2023-05-15 Merck Patent Gmbh Tlr7/8-antagonister og anvendelser deraf
JP7328977B2 (ja) 2018-02-12 2023-08-17 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー ウイルス感染の処置および予防のための新規のスルホン化合物および誘導体
CN112313228A (zh) 2018-06-12 2021-02-02 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗自身免疫性疾病的新型杂芳基杂环基化合物
JPWO2020017569A1 (ja) * 2018-07-17 2021-12-02 日本ケミファ株式会社 Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤
CN112584903A (zh) 2018-07-23 2021-03-30 豪夫迈·罗氏有限公司 用于自身免疫性疾病治疗的新型哌嗪化合物
JP7233809B2 (ja) 2018-09-04 2023-03-07 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 自己免疫疾患の処置のためのベンゾチアゾール化合物
EP3847170B1 (en) 2018-09-06 2022-06-22 F. Hoffmann-La Roche AG Novel cyclic amidine compounds for the treatment of autoimmune disease
IL311187A (en) 2018-11-09 2024-04-01 Hoffmann La Roche Compressed ring compounds
US11008303B2 (en) 2019-01-30 2021-05-18 Insilico Medicine Ip Limited TLR 9 inhibitors
US10689360B1 (en) * 2019-01-30 2020-06-23 Insilico Medicine Ip Limited TLR inhibitors
US11807622B2 (en) 2019-01-30 2023-11-07 Insilico Medicine Ip Limited TLR 9 inhibitors
EP4051387A1 (en) * 2019-10-31 2022-09-07 F. Hoffmann-La Roche AG Hydropyrazino[1,2-d][1,4]diazepine compounds for the treatment of autoimmune disease
CN114276351B (zh) * 2020-09-27 2023-06-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 含氮杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
KR102513463B1 (ko) * 2020-11-26 2023-03-29 주식회사 에스앤케이테라퓨틱스 엔도솜 톨-유사 수용체를 제어하는 신규 소분자 화합물 및 이를 이용한 자가면역질환 치료제
TW202239407A (zh) 2020-12-17 2022-10-16 瑞典商阿斯特捷利康公司 Ｎ－（２－（４－氰基四氫噻唑－３－基）－２－側氧基乙基）－喹啉－４－甲醯胺
AU2022257039A1 (en) 2021-04-16 2023-10-05 Gilead Sciences, Inc. Thienopyrrole compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2920791C (en) * 2013-10-14 2021-11-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selectively substituted quinoline compounds
PE20160608A1 (es) * 2013-10-14 2016-07-08 Eisai Randd Man Co Ltd Compuestos de quinolina selectivamente sustituida
SG11201804170RA (en) * 2015-12-17 2018-06-28 Merck Patent Gmbh Polycyclic tlr7/8 antagonists and use thereof in the treatment of immune disorders
DK3497094T3 (da) 2016-08-08 2023-05-15 Merck Patent Gmbh Tlr7/8-antagonister og anvendelser deraf
MX2021000093A (es) * 2018-07-31 2021-03-25 Merck Patent Gmbh Antagonistas del receptor de tipo toll 7/8 (tlr7/8) y usos de los mismos.

Also Published As

Publication number Publication date
WO2019125849A1 (en) 2019-06-27
KR20200101393A (ko) 2020-08-27
JP2021506862A (ja) 2021-02-22
TWI805664B (zh) 2023-06-21
BR112020012329A2 (pt) 2020-11-24
TW202334111A (zh) 2023-09-01
US20200316051A1 (en) 2020-10-08
RU2020123151A3 (ru) 2022-01-20
CA3086172A1 (en) 2019-06-27
CN111511729A (zh) 2020-08-07
TW201936596A (zh) 2019-09-16
MX2020006045A (es) 2020-08-17
IL275463A (en) 2020-08-31
SG11202005547YA (en) 2020-07-29
EP3728229A1 (en) 2020-10-28
AU2018390444A1 (en) 2020-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2020123151A (ru) Антагонисты tlr7/8 и их применение
JP2019527718A5 (ru)
RU2017111200A (ru) Циклогексилэтилзамещенные диаза- и триаза-трициклические соединения в качестве антагонистов индоламин-2,3-диоксигеназы для лечения рака
JP2019013227A5 (ru)
JP2009536620A5 (ru)
JP2016531113A5 (ru)
JP2018511647A5 (ru)
JP2018507877A5 (ru)
RU2004126671A (ru) Гетероарилсоединения, полезные в качестве ингибиторов gsk-3
RU2017101829A (ru) Пиразоловые соединения в качестве модуляторов fshr и пути их применения
RU2015124002A (ru) Соединения, применяемые в качестве ингибиторов индоламин-2,3-диоксигеназы
RU2016151727A (ru) Нейроактивные стероиды, композиции и их применения
JP2018516917A5 (ru)
RU2019131017A (ru) Соединения гетероарила в качестве ингибиторов btk и их применение
RU2015122757A (ru) Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
JP2017533968A5 (ru)
RU2350605C2 (ru) Аналоги хиназолина в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ
JP2005538100A5 (ru)
RU2012116526A (ru) Способы получения производных пиримидина, применимых в качестве ингибиторов протеинкиназы
JP2013010792A5 (ru)
RU2017136715A (ru) Производное имидазоизоиндола, способ его получения и медицинское применение
JP2014521653A5 (ru)
JP2021502387A5 (ru)
JP2005511532A5 (ru)
JP2005505618A5 (ru)