CN112584903A - 用于自身免疫性疾病治疗的新型哌嗪化合物 - Google Patents

用于自身免疫性疾病治疗的新型哌嗪化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中R1至R4如本文所述，及其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体，以及包含所述化合物的组合物和使用所述化合物的方法。

Description

用于自身免疫性疾病治疗的新型哌嗪化合物
本发明涉及可用于哺乳动物的治疗和/或预防的有机化合物，尤其涉及用于系统性红斑狼疮或狼疮肾炎治疗的TLR7和/或TLR8和/或TLR9的拮抗剂。
技术领域
自身免疫性结缔组织病(Connective Tissue Disease,CTD)包括典型的自身免疫综合症，诸如系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematosus,SLE)、原发性干燥综合征(Primary
Figure BDA0002910245230000011
Syndrome,pSjS)、混合性结缔组织病(Mixed Connective TissueDisease,MCTD)、皮肌炎/多发性肌炎(Dermatomyositis/Polymyositis,DM/PM)、类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis,RA)，和系统性硬化症(Systemic Sclerosis,SSc)。除RA以外，对患者来说，没有真正有效且安全的疗法。SLE代表典型的CTD，其患病率为20-150/100,000，并在不同器官引起广泛的炎症和组织损伤，从皮肤和关节的常见症状到肾、肺或心力衰竭。传统上，针对SLE已使用非特异性抗炎药物或免疫抑制药物治疗。但是，长期使用免疫抑制药物，例如，皮质类固醇仅部分有效，并伴有不良的毒性和副作用。贝利木单抗是过去50年中唯一获得FDA批准的用于狼疮的药物，尽管仅对部分SLE患者具有适度延迟的疗效(Navarra，S.V.等人柳叶刀2011，377，721.)。其他生物制剂，诸如抗CD20 mAb、抗特定细胞因子的mAb或特定细胞因子的可溶受体，在大多数临床研究中都失败了。因此，需要新型疗法，其在更大比例的患者群组中提供持续改善，并且对于许多自身免疫性和自身炎症性疾病的长期使用更安全。
Toll样受体(Toll Like Receptors,TLR)是模式识别受体(Pattern RecognitionReceptors,PRR)的重要家族，可以在多种免疫细胞中起始广泛的免疫应答。核内体TLR7、8和9作为天然的宿主防御传感器，可以识别衍生自病毒、细菌的核酸；具体地，TLR7/8和TLR9分别识别单链RNA(Single-stranded RNA,ssRNA)和单链CpG-DNA。然而，TLR7、8、9的异常核酸传感被认为是广泛的自身免疫性和自身炎症性疾病的关键节点(Krieg，A.M.等人Immunol.版本.2007，220，251。Jiménez-Dalmaroni、M.J.等人Autoimmun版本.2016，15，1。Chen，J.Q.等人Clinical Reviews in Allergy&Immunology 2016，50，1)。抗RNA和抗DNA抗体是SLE的公认诊断标志物，这些抗体可以将自身RNA和自身DNA传递至核内体。自身RNA复合物可以被TLR7和TLR8识别，而自身DNA复合物可以触发TLR9活化。实际上，在SLE(Systemic Lupus Erythematosus，系统性红斑狼疮)患者中，自身RNA和自身DNA从血液和/或组织的清除缺陷明显。已有报道表明TLR7和TLR9在SLE组织中被上调，并分别与狼疮肾炎的长期性和活性有关。在SLE患者的B细胞中，TLR7表达与抗RNP抗体产生相关，而TLR9表达与IL-6和抗dsDNA抗体水平相关。同样地，在狼疮小鼠模型中，抗RNA抗体需要TLR7，而抗核小体抗体则需要TLR9。另一方面，小鼠中TLR7或人TLR8的过度表达促进自身免疫和自身炎症。此外，TLR8活化特别有助于mDC/巨噬细胞的炎性细胞因子分泌、嗜中性粒细胞胞外捕网过程(NETosis)、Th17细胞的诱导和Treg细胞的抑制。除了所述的TLR9在促进B细胞自身抗体产生中的作用外，pDC中自身DNA导致的TLR9活化还导致诱导I型IFN和其他炎症细胞因子。考虑到pDC和B细胞中TLR9的这些作用，二者均是自身免疫性疾病发病机理的关键因素，并且在许多自身免疫性疾病患者中广泛存在的自身DNA复合物可以很容易地活化TLR9，因此在抑制TLR7和TLR8通路的基础上，这对于进一步阻断自身DNA介导的TLR9通路可能具有额外益处。总而言之，TLR7、8和9通路代表了治疗自身免疫性疾病和自身炎症性疾病的新治疗靶点，对于这些疾病，尚无有效的不含类固醇和无细胞毒性的口服药物，并且从最上游抑制所有这些通路可能会产生令人满意的治疗效果。同样的，我们发明了靶向和抑制TLR7、TLR8和TLR9的口服化合物，用于治疗自身免疫性疾病和自身炎症性疾病。
发明内容
本发明涉及式(I)的新型化合物，
Figure BDA0002910245230000031
其中
R1为
Figure BDA0002910245230000032
其中R5为氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基或卤素；
R2为C1-6烷基；
R3为R3a或-COR3b；其中
R3a为被哌嗪基和(羟基C1-6烷基)哌嗪基取代的苯基；
被哌嗪基、C1-6烷基哌嗪基、9-氧杂-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷基、(卤代吡咯烷基)氨基、(吡咯烷基羰基)哌嗪基或
(((C1-6烷基)2氨基)C1-6烷基羰基)哌嗪基取代的吡啶基或被哌嗪基或(((C1-6烷基)2氨基)C1-6烷基羰基)哌嗪基取代的嘧啶基；
R3b为被哌嗪基取代的7,8-二氢-5H-1,6-萘啶基；
被哌嗪基取代的3,4-二氢-1H-异喹啉基；
被哌嗪基取代的异吲哚啉基；
被哌嗪基取代的苯基氨基；
1,2,3,4-四氢异喹啉基或
C1-6烷基哌啶基哌啶基；
R4为C1-6烷基或氢；
或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体。
本发明的另一个目的涉及式(I)的新型化合物、其制造、基于根据本发明化合物的药物和其生产以及式(I)的化合物作为TLR7和/或TLR8和/或TLR9拮抗剂的用途，及用于系统性红斑狼疮或狼疮肾炎治疗或预防的用途。式(I)的化合物显示出优异的TLR7和/或TLR8和/或TLR9拮抗活性。另外，式(I)的化合物还显示出良好的hPBMC、细胞毒性、溶解性、人微粒体稳定性和SDPK特征，以及低CYP抑制作用。
具体实施方式
定义
术语“C1-6烷基”表示含有1至6个，特别是1至4个碳原子的饱和、直链或支链烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。特别地，“C1-6烷基”基团是甲基、乙基和正丙基。
术语“C1-6烷氧基”表示C1-6烷基-O-。
术语“卤素”和“卤代”在本文可以互换使用，表示氟、氯、溴或碘。
术语“卤代吡咯烷基”表示一种吡咯烷基基团，其中该吡咯烷基基团的一个或多个氢原子已经被替换为相同或不同的卤素原子，特别是氟原子。卤代吡咯烷基的实例包括氟吡咯烷基、二氟吡咯烷基或三氟吡咯烷基。
术语“对映异构体”表示化合物的两种立体异构体，它们是彼此不可重叠的镜像。
术语“非对映异构体”表示具有两个或更多个手性中心并且其分子并非彼此镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质和反应性。
术语“药学上可接受的盐”表示在生物学上或其他方面均不是非期望的盐。药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。
术语“药学上可接受的酸加成盐”表示与无机酸和有机酸形成的那些药学上可接受的盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸，所述有机酸选自脂肪族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、亚甲基双氢萘酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸。
术语“药学上可接受的碱加成盐”表示与有机或无机碱形成的那些药学上可接受的盐。可接受的无机碱的实例包括钠、钾、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂(诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、氨丁三醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶和多胺树脂)的盐。
术语“药物活性代谢物”表示通过特定化合物或其盐在体内的代谢产生的药理活性产物。进入人体后，大多数药物均是化学反应的底物，可能改变其物理性质和生物学效应。这些通常影响本发明化合物极性的代谢转化改变了药物在体内分布和从体内排泄的方式。然而，在某些情况下，药物代谢是治疗效果所必需的。
术语“治疗有效量”是指本发明的化合物或分子施用于受试者时的量：(i)治疗或预防特定疾病、病症或疾患，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状的发作。治疗有效量取决于化合物、治疗的疾病状态、治疗疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、施用途径和形式、主治医师或兽医的判断、以及其他因素。
术语“药物组合物”是指包括治疗有效量的活性药物成分以及药学上可接受的赋形剂的混合物或溶液，其将被施用于哺乳动物，例如，对其有需要的人。
TLR7和/或TLR8和/或TLR9的拮抗剂
本发明涉及式(I)化合物，
Figure BDA0002910245230000051
其中
R1为
Figure BDA0002910245230000061
其中R5为氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基或卤素；
R2为C1-6烷基；
R3为R3a或-COR3b；其中
R3a为被哌嗪基和(羟基C1-6烷基)哌嗪基取代的苯基；
被哌嗪基、C1-6烷基哌嗪基、9-氧杂-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷基、(卤代吡咯烷基)氨基、(吡咯烷基羰基)哌嗪基或
(((C1-6烷基)2氨基)C1-6烷基羰基)哌嗪基取代的吡啶基或被哌嗪基或(((C1-6烷基)2氨基)C1-6烷基羰基)哌嗪基取代的嘧啶基；
R3b为被哌嗪基取代的7,8-二氢-5H-1,6-萘啶基；
被哌嗪基取代的3,4-二氢-1H-异喹啉基；
被哌嗪基取代的异吲哚啉基；
被哌嗪基取代的苯基氨基；
1,2,3,4-四氢异喹啉基或
C1-6烷基哌啶基哌啶基；
R4为C1-6烷基或氢；
或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体。
本发明的另一个实施例是(ii)，其是式(I)的化合物，
Figure BDA0002910245230000062
其中
R1为
Figure BDA0002910245230000071
其中R5为氰基；
R2为C1-6烷基；
R3为R3a或-COR3b；其中
R3a为被哌嗪基和(羟基C1-6烷基)哌嗪基取代的苯基；
被哌嗪基、C1-6烷基哌嗪基、9-氧杂-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷基、(卤代吡咯烷基)氨基、(吡咯烷基羰基)哌嗪基或
(((C1-6烷基)2氨基)C1-6烷基羰基)哌嗪基取代的吡啶基或被哌嗪基或(((C1-6烷基)2氨基)C1-6烷基羰基)哌嗪基取代的嘧啶基；
R3b为被哌嗪基取代的7,8-二氢-5H-1,6-萘啶基；
被哌嗪基取代的3,4-二氢-1H-异喹啉基；
被哌嗪基取代的异吲哚啉基；
被哌嗪基取代的苯基氨基；
1,2,3,4-四氢异喹啉基或
C1-6烷基哌啶基哌啶基；
R4为C1-6烷基或氢；
或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体。
本发明的进一步实施例是(iii)，其是根据(i)或(ii)的式(I)的化合物，其中
R1为
Figure BDA0002910245230000072
其中R5为氰基；
R2为甲基；
R3为R3a或-COR3b；其中
R3a为哌嗪基苯基；(羟甲基)哌嗪基苯基；哌嗪基吡啶基；(甲基哌嗪基)吡啶基；9-氧杂-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷基吡啶基；((氟吡咯烷基)氨基)吡啶基；((吡咯烷基羰基)哌嗪基)吡啶基；(((二甲基氨基)乙酰基)哌嗪基)吡啶基；哌嗪基嘧啶基；或((二甲基氨基)乙酰基)哌嗪基嘧啶基；
R3b为哌嗪基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶基；哌嗪基-3,4-二氢-1H-异喹啉基；哌嗪基异吲哚啉基；哌嗪基苯基氨基；1,2,3,4-四氢异喹啉基；或甲基哌啶基哌啶基；
R4为甲基或氢；
或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体。
本发明的进一步实施例是(iv)，其是根据(i)至(iv)中任一项的式(I)的化合物，其中R3为R3a或-COR3b；其中R3a为被哌嗪基取代的吡啶基；R3b为被哌嗪基取代的异吲哚啉基。
本发明的另一个实施例是(v)，其是选自以下项的式(I)的化合物：
5-[(3R,5S)-3,5-二甲基-4-[(4-哌嗪-1-基苯基)甲基]哌嗪-1-基]喹啉-8-腈；
5-[(3R,5R)-3,5-二甲基-4-[(4-哌嗪-1-基苯基)甲基]哌嗪-1-基]喹啉-8-腈；
5-[(3R,5S)-3,5-二甲基-4-[(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)甲基]哌嗪-1-基]喹啉-8-腈；
5-[(3S,5R)-3,5-二甲基-4-[(5-哌嗪-1-基嘧啶-2-基)甲基]哌嗪-1-基]喹啉-8-腈；
5-[(3S,5R)-3,5-二甲基-4-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)甲基]哌嗪-1-基]喹啉-8-腈；
5-[(3S,5R)-4-[[5-[4-[2-(二甲基氨基)乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-2-基]甲基]-3,5-二甲基-哌嗪-1-基]喹啉-8-腈；
5-[(3S,5R)-3,5-二甲基-4-[[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]甲基]哌嗪-1-基]喹啉-8-腈；
5-[(3S,5R)-3,5-二甲基-4-[[5-(9-氧杂-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-吡啶基]甲基]哌嗪-1-基]喹啉-8-腈；
5-[(3R,5S)-3,5-二甲基-4-[[5-[[(3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基]-2-吡啶基]甲基]哌嗪-1-基]喹啉-8-腈；
5-[(3R,5S)-3,5-二甲基-4-[[5-[4-(吡咯烷-2-羰基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]甲基]哌嗪-1-基]喹啉-8-腈；
5-[(3S,5R)-4-[[5-[4-[2-(二甲基氨基)乙酰基]哌嗪-1-基]-2-吡啶基]甲基]-3,5-二甲基-哌嗪-1-基]喹啉-8-腈；
5-[(3R,5S)-4-[[4-[2-(羟甲基)哌嗪-1-基]苯基]甲基]-3,5-二甲基-哌嗪-1-基]喹啉-8-腈；
5-[(3R,5S)-3,5-二甲基-4-[2-氧代-2-(2-哌嗪-1-基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-基)乙基]哌嗪-1-基]喹啉-8-腈；
5-[(3R,5S)-3,5-二甲基-4-[2-氧代-2-(6-哌嗪-1-基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)乙基]哌嗪-1-基]喹啉-8-腈；
5-[(3R,5S)-3,5-二甲基-4-[2-氧代-2-(7-哌嗪-1-基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)乙基]哌嗪-1-基]喹啉-8-腈；
5-[(3R,5S)-3,5-二甲基-4-[2-氧代-2-(5-哌嗪-1-基异吲哚啉-2-基)乙基]哌嗪-1-基]喹啉-8-腈；
2-[4-(8-氰基-5-喹啉基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-N-(4-哌嗪-1-基苯基)乙酰胺；
2-[4-(8-氰基-5-喹啉基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-N-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)乙酰胺；和
5-[3-甲基-4-[2-[4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]哌嗪-1-基]喹啉-8-腈；
或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体。
合成
本发明的化合物可以通过任何常规方法制备。在以下方案和实施例中提供了合成这些化合物及其原料的合适方法。除非另有说明，否则所有取代基，特别是R1至R6如上所定义。此外，除非另有明确说明，否则所有反应、反应条件、缩写和符号均具有有机化学领域普通技术人员熟知的含义。
制备式(I)化合物的一般合成路线在以下方案1中所示。
方案1
Figure BDA0002910245230000101
其中X为卤素或离去基团，例如OTf或OM；Y为N或CH；R6为伯胺或仲胺，包括线性和环状胺，诸如哌嗪；R7和R8为保护基，例如R7为Boc以及R8为苄基。
在碱性条件下，通过α-卤代酯(III)对被保护的胺(II)进行烷基化，然后选择性去除保护基R7，可以得到游离胺(IV)。可以通过亲核芳香族取代条件(例如在DMSO中在DIEPA存在下与芳基卤化物(V)加热)或Buchwald-Hartwig胺化条件(例如与卤化物(V)在催化剂诸如Ruphos Pd-G2和碱诸如Cs2CO3的存在下加热)来实现将羧酸(VI)从游离胺(IV)转化，然后去除保护基R8。在偶联剂(诸如HATU)和碱(诸如DIPEA)的存在下，用胺HR3b处理羧酸(VI)可以得到酰胺(VII)。
可选地，可以通过卤化物(VIII)使被保护的胺(II)烷基化，然后去除保护基R7。所得的游离胺(IX)可以用于在亲核芳香族取代条件下与芳基卤化物(V)反应(例如，在DMSO中在DIEPA的存在下与芳基卤化物(V)加热)，得到中间体(X)。式(X)的化合物可以用作在金属催化的偶联条件下进一步官能化的通用中间体，所述金属催化的偶联条件诸如Buchwald-Hartwig胺化、Suzuki偶联、Negishi偶联、Stille偶联或Pd催化的C＝O插入。例如，在Buchwald-Hartwig胺化条件下(参考：Acc.Chem.Res.1998，31，805-818；Chem.Rev.2016，116，12564-12649；Topics in Current Chemistry，2002，219，131-209；以及其中引用的参考文献)，式(XI)的化合物可以在胺HR6和催化剂(诸如Ruphos Pd-G2)以及碱(诸如Cs2CO3)的存在下由式(X)的化合物生成。
方案2
Figure BDA0002910245230000111
其中X为卤素或离去基团，例如OTf或OM；Y为N或CH；R6为伯胺或仲胺，包括线性和环状胺，诸如哌嗪；R7和R8为保护基，例如R7为Boc以及R8为苄基。
在另一种合成路线(方案2)中，可以通过亲核芳香族取代条件下(例如在DMSO中在DIEPA存在下与芳基卤化物(V)加热)或Buchwald-Hartwig胺化条件(例如在催化剂诸如Ruphos Pd-G2和碱诸如Cs2CO3的存在下与卤化物(V)加热)，使被保护的胺(XII)与芳基卤化物(V)反应来得到通用中间体(XIII),然后去除保护基R7。在碱性条件下，通过α-卤代酯(III)对胺(XIII)进行烷基化，然后选择性去除保护基R8，可以得到羧酸(VI)，在偶联剂(诸如HATU)和碱(诸如DIPEA)的存在下，与胺HR3b反应得到酰胺(VII)。
可选地，在碱性条件下，通过卤化物(VIII)对胺(XIII)进行烷基化，然后去除保护基R8，可得到芳基卤化物(X)，其可以用作在金属催化的偶联条件下进一步官能化的通用中间体，该金属催化的偶联条件诸如Buchwald-Hartwig胺化、Suzuki偶联、Negishi偶联、Stille偶联或Pd催化的C＝O插入。例如，在Buchwald-Hartwig胺化条件下(参考：Acc.Chem.Res.1998，31，805-818；Chem.Rev.2016，116，12564-12649；Topics in CurrentChemistry，2002，219，131-209；以及其中引用的参考文献)，式(XI)的化合物可以在胺HR6和催化剂(诸如Ruphos Pd-G2)以及碱(诸如Cs2CO3)的存在下由式(X)的化合物生成。
本发明的化合物可以以非对映异构体或对映异构体的混合物形式获得，它们可以通过本领域熟知的方法分离，例如，(手性)HPLC或SFC。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，该方法包括以下步骤的任一项：
a)式(VI)化合物，
Figure BDA0002910245230000121
与胺HR3b在偶联剂和碱的存在下偶联反应；
b)式(X)化合物，
Figure BDA0002910245230000122
与胺HR6在催化剂和碱的存在下Buchwald-Hartwig胺化反应；
其中，
在步骤a)中，所述偶联剂可以为例如HATU；并且碱可以为例如DIPEA；
在步骤b)中，催化剂可以是，例如，Ruphos Pd G2；碱可以是，例如，Cs2CO3。
根据上述方法采用非手性或手性原料制造式(I)化合物也是本发明的目的。
适应症和治疗方法
本发明提供了可以用作TLR7和/或TLR8和/或TLR9拮抗剂的化合物，其通过TLR7和/或TLR8和/或TLR9以及相应的下游生物学事件，包括但不限于通过产生所有类型的细胞因子和各种形式的自身抗体介导的先天性和适应性免疫应答抑制通路的活化。因此，本发明的化合物可用于在表达此类受体的所有类型的细胞中阻断TLR7和/或TLR8和/或TLR9，该细胞包括但不限于浆细胞样树突细胞、B细胞、T细胞、巨噬细胞、单核细胞、嗜中性粒细胞、角质形成细胞、上皮细胞。如此，该化合物可用作系统性红斑狼疮和狼疮肾炎的治疗剂或预防剂。
本发明在有需要的患者中提供了系统性红斑狼疮和狼疮肾炎治疗或预防的方法。
另一实施例包括在需要这种治疗的哺乳动物中治疗或预防系统性红斑狼疮和狼疮肾炎的方法，其中该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐。
实例
参照以下实例将更充分地理解本发明。但是，它们不应被解释为限制本发明的范围。
缩写
参照以下实例将更充分地理解本发明。但是，它们不应被解释为限制本发明的范围。
本文使用的缩写如下：
ACN： 乙腈
Boc2O： 二碳酸二叔丁酯
Tf2O： 三氟甲酸酐
DCM: 二氯甲烷
DDI 药物相互作用
DIPEA 二乙基异丙胺
DMA 二甲基乙酰胺
EA或EtOAc： 乙酸乙酯
FA: 甲酸
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐
HLM 人肝微粒体
hr 小时
hrs 小时
IC50： 半数抑制浓度
LCMS 液相色谱-质谱
LYSA 冻干溶解度测定
MS: 质谱
PE： 石油醚
制备型-HPLC： 制备型高效液相色谱
rt： rt
RT: 保留时间
RuPhos Pd G2： 氯(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)第二代
SFC: 超临界流体色谱
TFA： 三氟乙酸
v/v 体积比
一般实验条件
使用以下一种仪器通过快速色谱法纯化中间体和最终化合物：i)Biotage SP1系统和Quad 12/25Cartridge模块，ii)ISCO combi-flash色谱仪。硅胶品牌和孔径：i)KP-SIL
Figure BDA0002910245230000141
粒径：40-60μm；ii)CAS注册号：硅胶：63231-67-4，粒径：47-60微米硅胶；iii)ZCX来自Qingdao Haiyang Chemical Co.,Ltd，孔：200-300或300-400。
中间体和最终化合物使用XBridgeTM Prep-C18(5μm,OBDTM 30×100mm)色谱柱、SunFireTM Prep-C18(5μm,OBDTM 30×100mm)色谱柱、Phenomenex Synergi-C18(10μm,25×150mm)或Phenomenex Gemini-C18(10μm,25×150mm)在反相色谱柱上通过制备型HPLC纯化。Waters AutoP纯化系统(样品管理器2767，泵2525，检测器：Micromass ZQ和UV 2487，溶剂系统：乙腈和0.1％氢氧化铵在水中的溶液；乙腈和0.1％FA在水中的溶液，或乙腈和0.1％TFA在水中的溶液)。或Gilson-281纯化系统(泵322，检测器：UV 156，溶剂系统：乙腈和0.05％氢氧化铵在水中的溶液；乙腈和0.225％FA在水中的溶液；乙腈和0.05％HCl在水中的溶液；乙腈和0.075％TFA在水中的溶液；或乙腈和水)。
为了进行SFC手性分离，中间体分离通过手性柱(Daicel chiralpak IC,5μm,30×250mm)、AS(10μm,30×250mm)或AD(10μm,30×250mm)，使用Mettler Toledo MultigramIII系统SFC、Waters 80Q制备型SFC或Thar 80制备型SFC，溶剂系统：CO2和IPA(0.5％TEA在IPA中的溶液)或CO2和MeOH(0.1％NH3·H2O在MeOH中的溶液)，背压100bar，检测UV@254或220nm。
使用LC/MS(WatersTM Alliance 2795-Micromass ZQ、Shimadzu Alliance2020-Micromass ZQ或Agilent Alliance 6110-Micromass ZQ)获得化合物的LC/MS光谱，LC/MS条件如下(运行时间3或1.5分钟)：
酸性条件I：A:0.1％TFA在H2O中的溶液；B:0.1％TFA在乙腈中的溶液；
酸性条件II：A:0.0375％TFA在H2O中的溶液；B:0.01875％TFA在乙腈中的溶液；
碱性条件I：A:0.1％NH3·H2O在H2O中的溶液；B：乙腈；
碱性条件II：A:0.025％NH3·H2O在H2O中的溶液；B：乙腈；
中性条件：A:H2O；B：乙腈。
质谱(MS)：通常仅报告表示母体质量的离子，除非另有说明，否则所引用的质量离子为正质量离子(MH)+。
使用Bruker Avance 400MHz获得NMR谱。
微波辅助反应在Biotage Initiator Sixty微波合成仪中进行。所有涉及对空气敏感的试剂的反应均在氩气或氮气气氛下进行。除非另有说明，否则试剂按从商业供应商获得的原样使用，未经进一步纯化。
制备实例
以下实例旨在说明本发明的含义，但绝不代表对本发明含义的限制：
实例1
5-[(3R,5S)-3,5-二甲基-4-[(4-哌嗪-1-基苯基)甲基]哌嗪-1-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002910245230000151
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0002910245230000161
步骤1：制备8-溴-5-氟-喹啉(化合物1b)
在100mL烧瓶中，加入2-溴-5-氟苯胺(CAS：1003-99-2，Accela ChemBio，目录：SY020710，2.0g，10.5mmol)、丙烷-1,2,3-三醇(CAS：56-81-5，Accela ChemBio，目录：SY006578，969mg，10.5mmol)和3-硝基苯磺酸钠(CAS：127-68-4，SigmaAldrich，目录：225193，2.4g，10.5mmol)与70％H2SO4(20mL)混合，得到深棕色溶液，将其加热至150℃并搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冰水中，并用氢氧化钠溶液中和。过滤所得混合物。将滤饼溶解于EtOAc中，并再次过滤。将所得滤液真空浓缩，并将粗物质通过快速色谱法纯化(硅胶，40g，0％至30％EtOAc的PE溶液)，得到化合物1b(2.0g，84％产率)。MS：计算的226和228[(M+H)+]，测得的226和228[(M+H)+]。
步骤2：制备5-氟喹啉-8-腈(化合物1c)
向在DMF(30mL)中的8-溴-5-氟喹啉(化合物1b，4.9g，21.7mmol)溶液中加入双氰锌(5.0g，43.4mmol)和RuPhos Pd G2(CAS：1375325-68-0，Sigma-Aldrich，目录：753246，842mg，1.1mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌3小时，然后冷却至室温。过滤反应混合物，然后用水(50mL)稀释滤液，并用EA(80mL)萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，40g，0％至70％EtOAc的PE溶液)，得到化合物1c(3.0g，80％产率)。MS：计算的173[(M+H)+]，测得的173[(M+H)+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 9.11(dd,J＝4.28,1.71Hz,1H)、8.64(dd,J＝8.56,1.71Hz,1H)、8.29(dd,J＝8.19,5.62Hz,1H)、7.76(dd,J＝8.56,4.28Hz,1H)、7.49(dd,J＝9.35,8.25Hz,1H)。
步骤3：制备(2R,6S)-1-[(4-溴苯基)甲基]-2,6-二甲基-哌嗪(化合物1f)
向(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶液(化合物1d，CAS：129779-30-2，PharmaBlock，目录：PB125871，100mg，467μmol)和在MeCN(5mL)中的K2CO3(129mg，933μmol)加入1-溴-4-(溴甲基)苯(化合物1e，CAS：589-15-1，Accela ChemBio，目录：SY001367，117mg，467μmol)。将所得混合物加热至80℃保持14小时，然后冷却至室温。将反应混合物过滤并将滤饼用EA(10mL)洗涤。将合并的滤液真空浓缩并通过快速色谱法纯化(硅胶，12g，10％至50％EtOAc的PE溶液)。
将纯化的中间体溶解在DCM(2mL)中，并加入TFA(0.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后浓缩得到粗制化合物1f，MS：计算的283和285[(M+H)+]，测得的283和285[(M+H)+]。
步骤4：制备5-[(3R,5S)-4-[(4-溴苯基)甲基]-3,5-二甲基-哌嗪-1-基]喹啉-8-腈(化合物1g)
向在DMSO(2mL)中的5-氟喹啉-8-腈(化合物1c，80.9mg，470μmol)溶液中加入(2R,6S)-1-(4-溴苄基)-2,6-二甲基哌嗪(化合物1f，133mg，0.47mmol)和DIEPA(243mg，1.88mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌3小时，然后冷却至室温，用水(10mL)稀释，并用EA(15mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，24g，10％至50％EtOAc的PE溶液)，得到化合物1g(150mg，73％产率)。MS：计算的435和437[(M+H)+]，测得的435和437[(M+H)+]。
步骤5：制备4-[4-[[(2R,6S)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-2,6-二甲基-哌嗪-1-基]甲基]苯基]哌嗪叔丁基-1-羧酸盐(化合物1h)
向在二噁烷(10mL)中的5-((3R,5S)-4-(4-溴苄基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)喹啉-8-腈(化合物1g，45mg，103μmol)溶液中加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(CAS：57260-71-6，AccelaChemBio，目录：SY002528，23.1mg，124μmol)，RuPhos Pd G3(CAS：1445085-77-7，Sigma-Aldrich，目录：763403；2.76mg，3.1μmol)和叔丁醇钠(30.1mg，310μmol)。将反应混合物在80℃下搅拌14小时，然后冷却至室温，用水(20mL)稀释，并用EA(20mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，40g，20％至100％EtOAc的PE溶液)，得到化合物1h(35mg，62％产率)。MS：计算的541[(M+H)+]，测得的541[(M+H)+]。
步骤6：制备5-[(3R,5S)-3,5-二甲基-4-[(4-哌嗪-1-基苯基)甲基]哌嗪-1-基]喹啉-8-腈(实例1)
向在DCM(2mL)中的4-[4-[[(2R,6S)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-2,6-二甲基-哌嗪-1-基]甲基]苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物1h)(20mg，37μmol)溶液中加入TFA(0.5mL)。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后浓缩得到粗产物，将其通过制备型-HPLC纯化，得到实例1(5mg，30％)。MS：计算的441[(M+H)+]，测得的441[(M+H)+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm8.84(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H)、8.40(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H)、8.01(d,J＝7.9Hz,1H)、7.48(dd,J＝8.6,4.3Hz,1H)、7.24(d,J＝8.7Hz,2H)、7.09(d,J＝8.1Hz,1H)、6.88(d,J＝8.7Hz,2H)、4.49(br s,2H)、3.88(s,2H)、3.01-3.12(m,4H)、2.83-2.99(m,6H)、2.60-2.72(m,2H)、1.14(d,J＝6.1Hz,6H)。
实例2
5-[(3R,5R)-3,5-二甲基-4-[(4-哌嗪-1-基苯基)甲基]哌嗪-1-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002910245230000191
与实例1的制备类似，标题化合物通过使用(3R,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-羧酸酯(CAS：438049-91-3，PharmaBlock，目录：PB05910)代替(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-羧酸(化合物1d)来制备。获得实例2(12mg)。MS：计算的441[(M+H)+]，测得的441[(M+H)+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm8.99(dd,J＝4.3,1.5Hz,1H)、8.71(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H)、8.16(d,J＝7.9Hz,1H)、7.69(dd,J＝8.6,4.3Hz,1H)、7.57(d,J＝8.7Hz,2H)、7.35(d,J＝8.1Hz,1H)、7.16(d,J＝8.8Hz,2H)、4.80(br d,J＝13.4Hz,1H)、4.27(br d,J＝13.4Hz,1H)、4.17(br s,1H)、3.73(br d,J＝12.5Hz,2H)、3.44-3.59(m,6H)、3.38-3.44(m,4H)、3.15-3.26(m,1H)、1.58-1.77(m,6H)。
实例3
5-[(3R,5S)-3,5-二甲基-4-[(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)甲基]哌嗪-1-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002910245230000192
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0002910245230000201
步骤1：制备5-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)喹啉-8-腈(化合物3b)
向在DMSO(20mL)中的5-氟喹啉-8-腈(化合物1c，1.4g，8.1mmol)溶液中加入(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-羧酸盐(化合物1d)(1.7g，1.7mmol)和DIEA(878mg，6.8mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌3小时，然后冷却至室温，用水(100mL)稀释，并用EA(150mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，80g，10％至50％EtOAc的PE溶液)。
将纯化的中间体溶解在DCM(20mL)中，并加入TFA(5mL)。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后浓缩得到粗制化合物3b(1.6g，75％产率)。MS：计算的266[(M+H)+]，测得的266[(M+H)+]。
步骤2：制备5-[(3S,5R)-4-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-3,5-二甲基-哌嗪-1-基]喹啉-8-腈(化合物3d)
向在MeCN(5mL)中的5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)喹啉-8-腈(化合物3b)(95mg，357μmol)和K2CO3(98.6mg，713μmol)溶液中加入的2-氯-5-(氯甲基)吡啶(化合物3c，CAS：70258-18-3，TCI，目录：C1628，90mg，556μmol)。将所得混合物加热至80℃保持14小时，然后冷却至室温。将反应混合物过滤并将滤饼用EA(10mL)洗涤。将合并的滤液在真空中浓缩并通过快速色谱法纯化(硅胶，12g，10％至100％EtOAc的PE溶液)，得到化合物3d(110mg，79％产率)。MS：计算的392[(M+H)+]，测得的392[(M+H)+]。
步骤3：制备4-[5-[[(2R,6S)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-2,6-二甲基-哌嗪-1-基]甲基]-2-吡啶基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物3e)
向在二噁烷(10mL)中的5-((3R,5S)-4-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)喹啉-8-腈(化合物3d，55mg，140μmol)溶液中加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(CAS：57260-71-6，Accela ChemBio，目录：SY002528；31.4mg，168μmol)，RuPhos Pd G2(CAS：1375325-68-0，Sigma-Aldrich，目录：753246；12.2mg，14μmol)和叔丁醇钠(9.93mg，103μmol)。将反应混合物在80℃下搅拌14小时，然后冷却至室温，用水(20mL)稀释，并用EA(10mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，12g，20％至100％EtOAc的PE溶液)，得到化合物3e(50mg，66％产率)。MS：计算的542[(M+H)+]，测得的542[(M+H)+]。
步骤4：制备5-[(3R,5S)-3,5-二甲基-4-[(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)甲基]哌嗪-1-基]喹啉-8-腈(实例3)
向在DCM(2mL)中的4-[5-[[(2R,6S)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-2,6-二甲基-哌嗪-1-基]甲基]-2-吡啶基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物1h)(50mg，92μmol)溶液中加入TFA(0.5mL)。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后浓缩得到粗产物，将其通过制备型-HPLC纯化，得到实例3(28mg，69％)。MS：计算的442[(M+H)+]，测得的442[(M+H)+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 9.01(dd,J＝1.6,4.3Hz,1H)、8.56(br d,J＝7.8Hz,1H)、8.47(s,1H)、8.20(d,J＝7.9Hz,1H)、7.90(br d,J＝8.9Hz,1H)、7.64(dd,J＝4.2,8.5Hz,1H)、7.35(d,J＝8.1Hz,1H)、7.08(d,J＝8.9Hz,1H)、4.71(br s,2H)、4.04-3.86(m,4H)、3.69(br d,J＝13.6Hz,4H)、3.42-3.35(m,4H)、3.23-3.06(m,2H)、1.68(d,J＝6.2Hz,6H)。
实例4
5-[(3S,5R)-3,5-二甲基-4-[(5-哌嗪-1-基嘧啶-2-基)甲基]哌嗪-1-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002910245230000221
与实例3的制备类似，标题化合物通过使用5-溴-2-(溴甲基)嘧啶(CAS：1193116-74-3，BePharm，目录：BD266661)代替2-氯-5-(氯甲基)吡啶(化合物3c)来制备。获得实例4(23mg)。MS：计算的443[(M+H)+]，测得的443[(M+H)+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.91(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H)、8.42-8.50(m,3H)、8.07(d,J＝8.1Hz,1H)、7.55(dd,J＝8.6,4.3Hz,1H)、7.14(d,J＝8.1Hz,1H)、4.21(s,2H)、3.26-3.36(m,7H)、3.17-3.22(m,1H)、2.97-3.06(m,4H)、2.77(t,J＝11.2Hz,2H)、1.30(d,J＝6.2Hz,6H)。
实例5
5-[(3S,5R)-3,5-二甲基-4-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)甲基]哌嗪-1-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002910245230000222
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0002910245230000231
步骤1：制备5-[(3R,5S)-4-[(5-溴-2-吡啶基)甲基]-3,5-二甲基-哌嗪-1-基]喹啉-8-腈(化合物5b)
向在MeCN(5mL)中的5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)喹啉-8-腈(化合物3b)(95mg，357μmol)和K2CO3(98.6mg，713μmol)溶液中加入5-溴-2-(溴甲基)吡啶(化合物5a，CAS：145218-19-5，Wuxi AppTec，目录：LN01365762；90mg，359μmol)。将所得混合物加热至80℃保持14小时，然后冷却至室温。将反应混合物过滤并将滤饼用EA(10mL)洗涤。将合并的滤液在真空中浓缩并通过快速色谱法纯化(硅胶，12g，10％至100％EtOAc的PE溶液)，得到化合物3d(110mg，71％产率)。MS：计算的436和438[(M+H)+]，测得的436和438[(M+H)+]。
步骤2：制备4-[6-[[(2R,6S)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-2,6-二甲基-哌嗪-1-基]甲基]-3-吡啶基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物5c)
向在二噁烷(10mL)中的5-((3R,5S)-4-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)喹啉-8-腈(化合物5b，55mg，126μmol)溶液中加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(CAS：57260-71-6，Accela ChemBio，目录：SY002528；28.2mg，151μmol)，RuPhos Pd G3(CAS：1375325-68-0，Sigma-Aldrich，目录：753246；3.4mg，3.8μmol)和叔丁醇钠(12.1mg，126μmol)。将反应混合物在80℃下搅拌14小时，然后冷却至室温，用水(20mL)稀释，并用EA(10mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，12g，20％至100％EtOAc的PE溶液)，得到化合物3c(50mg，73％产率)。MS：计算的542[(M+H)+]，测得的542[(M+H)+]。
步骤3：制备5-[(3S,5R)-3,5-二甲基-4-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)甲基]哌嗪-1-基]喹啉-8-腈(实例5)
向在DCM(2mL)中的4-[6-[[(2R,6S)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-2,6-二甲基-哌嗪-1-基]甲基]-3-吡啶基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物5c)(45mg，83μmol)溶液中加入TFA(0.5mL)。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后浓缩得到粗产物，将其通过制备型-HPLC纯化，得到实例5(39mg，98％)。MS：计算的442[(M+H)+]，测得的442[(M+H)+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 9.43(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H)、9.27(dd,J＝5.2,1.4Hz,1H)、8.63(d,J＝2.8Hz,1H)、8.51(d,J＝8.2Hz,1H)、8.07-8.21(m,3H)、7.65(d,J＝8.3Hz,1H)、5.04(s,2H)、4.15-4.28(m,2H)、3.78-3.92(m,6H)、3.55-3.65(m,2H)、3.44-3.53(m,4H)、1.69(d,J＝6.5Hz,6H)。
实例6
5-[(3S,5R)-4-[[5-[4-[2-(二甲基氨基)乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-2-基]甲基]-3,5-二甲基-哌嗪-1-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002910245230000241
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0002910245230000251
步骤1：制备2-(二甲基氨基)-1-哌嗪-1-基-乙酰基嘧啶(化合物3b)
向在乙腈(5mL)中的4-(2-氯乙酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(263mg，1mmol)溶液中加入盐酸二甲胺(163mg，2mmol)和K2CO3(208mg，1.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。滤出固体并用EA(10mL)洗涤后，将合并的滤液真空浓缩。将残余物溶解于DCM(1mL)，并加入TFA(1mL)。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后浓缩得到粗制化合物6b(0.27g，94％产率)。MS：计算的172[(M+H)+]，测得的172[(M+H)+]。
步骤2：制备5-[(3S,5R)-4-[[5-[4-[2-(二甲基氨基)乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-2-基]甲基]-3,5-二甲基-哌嗪-1-基]喹啉-8-腈(实例6)
向在二噁烷(10mL)中的5-[(3R,5S)-4-[(5-溴嘧啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基-哌嗪-1-基]喹啉-8-腈(45mg，103μmol)溶液中加入2-(二甲基氨基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮-2,2,2-三氟乙酸盐(化合物6a，35.2mg，123μmol)，RuPhos Pd G3(CAS：1445085-77-7，Sigma-Aldrich，目录：763403；2.75mg，3.1μmol)和叔丁醇钠(29.7mg，309μmol)。将反应混合物在80℃下搅拌14小时，然后冷却至室温，用水(20mL)稀释，并用EA(10mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，12g，20％至100％EtOAc的PE溶液)，得到实例6(20mg，98％产率)。MS：计算的528[(M+H)+]，测得的528[(M+H)+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.92(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H)、8.51(s,2H),8.46(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H)、8.08(d,J＝8.1Hz,1H)、7.56(dd,J＝8.6,4.3Hz,1H)、7.15(d,J＝8.2Hz,1H)、4.23(s,2H)、3.74-3.85(m,4H)、3.29-3.42(m,8H)、3.27(s,2H)、2.78(t,J＝11.2Hz,2H)、2.32(s,6H)、1.30(d,J＝6.1Hz,6H)。
实例7
5-[(3S,5R)-3,5-二甲基-4-[[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]甲基]哌嗪-1-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002910245230000261
向在二噁烷(10mL)中的5-((3R，5S)-4-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)喹啉-8-腈(化合物5b，45mg，103μmol)溶液中加入1-甲基哌嗪(12.4mg，124μmol)，RuPhos Pd G3(CAS：1375325-68-0，Sigma-Aldrich，目录：753246；2.8mg，3.1μmol)和叔丁醇钠(9.9mg，103μmol)。将反应混合物在80℃下搅拌14小时，然后冷却至室温，用水(20mL)稀释，并用EA(10mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，12g，20％至100％EtOAc的PE溶液)，得到实例7(47mg，98％产率)。MS：计算的456[(M+H)+]，测得的456[(M+H)+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.96(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H)、8.58(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H)、8.20(d,J＝2.8Hz,1H)、8.13(d,J＝8.1Hz,1H)、7.62(dd,J＝8.6,4.3Hz,1H)、7.57(d,J＝8.7Hz,1H)、7.43(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H)、7.21(d,J＝8.1Hz,1H)、4.00(s,2H)、3.39(br d,J＝11.9Hz,2H)、3.25-3.31(m,4H)、3.03-3.14(m,2H)、2.75-2.84(m,2H)、2.62-2.69(m,4H)、2.38(s,3H)、1.16(d,J＝6.1Hz,6H)。
实例8
5-[(3S,5R)-3,5-二甲基-4-[[5-(9-氧杂-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-吡啶基]甲基]哌嗪-1-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002910245230000271
与实例5的制备类似，标题化合物通过使用9-氧杂-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯来制备。获得实例8(10.0mg)。MS：计算的484[(M+H)+]，测得的484[(M+H)+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.89(dd,J＝4.2,1.5Hz,1H)、8.51(dd,J＝8.6,1.3Hz,1H)、8.43(d,J＝2.7Hz,1H)、8.07(d,J＝7.9Hz,1H)、7.51-7.57(m,2H)、7.44-7.49(m,1H)、7.26(d,J＝8.1Hz,1H)、4.56-4.68(m,2H)、4.21(br s,2H)、3.93-4.06(m,2H)、3.83(d,J＝12.1Hz,2H)、3.38-3.65(m,7H)、3.19(br s,1H)、3.07-3.18(m,2H)、1.39(br d,J＝6.4Hz,6H)
实例9
5-[(3R,5S)-3,5-二甲基-4-[[5-[[(3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基]-2-吡啶基]甲基]哌嗪-1-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002910245230000272
与实例5的制备类似，标题化合物通过使用(3R,4S)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(25.2mg，123μmol，Eq：1.2)代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯来制备。获得实例9(14.0mg)。MS：计算的460[(M+H)+]，测得的460[(M+H)+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.93(dd,J＝4.3,1.6Hz,1H)、8.53(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H)、8.09(d,J＝8.1Hz,1H)、8.03(d,J＝2.7Hz,1H)、7.59(dd,J＝8.6,4.3Hz,1H)、7.44(d,J＝8.6Hz,1H)、7.12-7.22(m,2H)、5.07-5.26(m,1H)、3.91-4.09(m,3H)、3.36-3.42(m,2H)、3.35-3.34(m,1H)、3.12-3.29(m,2H)、2.98-3.11(m,2H)、2.77(q,J＝10.1Hz,3H)、1.17(d,J＝6.1Hz,6H)。
实例10
5-[(3R,5S)-3,5-二甲基-4-[[5-[4-(吡咯烷-2-羰基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]甲基]哌嗪-1-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002910245230000281
向在DMF(2mL)中的5-((3R,5S)-3,5-二甲基-4-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)喹啉-8-腈(实例5，20mg，45mmol)和叔丁氧羰基脯氨酸(9.75mg，45.3μmol)搅拌溶液在室温下加入HATU(17.2mg，45.3μmol)和DIEPA(5.8mg，45μmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后真空浓缩。
将残余物溶解于DCM(2mL)，并加入TFA(1mL)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后浓缩得到粗产物，将其通过制备型-HPLC纯化，得到实例10(11mg，51％产率)。MS：计算的539[(M+H)+]，测得的539[(M+H)+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.96(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H)、8.58(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H)、8.23(d,J＝2.8Hz,1H)、8.13(d,J＝7.9Hz,1H)、7.56-7.65(m,2H)、7.46(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H)、7.21(d,J＝8.2Hz,1H)、3.97-4.08(m,3H)、3.68-3.86(m,4H)、3.39(br d,J＝11.7Hz,2H)、3.23-3.32(m,4H)、3.15-3.22(m,1H)、3.04-3.14(m,2H)、2.76-2.89(m,3H)、2.20-2.31(m,1H)、1.67-1.94(m,3H)、1.16(d,J＝6.2Hz,6H)。
实例11
5-[(3S,5R)-4-[[5-[4-[2-(二甲基氨基)乙酰基]哌嗪-1-基]-2-吡啶基]甲基]-3,5-二甲基-哌嗪-1-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002910245230000291
与实例6的制备类似，标题化合物通过使用5-((3R,5S)-4-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)喹啉-8-腈代替5-[(3R,5S)-4-[(5-溴嘧啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基-哌嗪-1-基]喹啉-8-腈来制备。获得实例11(66mg)。MS：计算的527[(M+H)+]，测得的527[(M+H)+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.97(dd,J＝4.3,1.6Hz,1H)、8.60(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H)、8.47(t,J＝1.6Hz,1H)、8.15(d,J＝7.9Hz,1H)、7.65(dd,J＝8.6,4.3Hz,1H)、7.55(d,J＝1.7Hz,2H)、7.35(d,J＝8.1Hz,1H)、4.70(s,2H)、4.36(s,2H)、4.01-4.15(m,2H)、3.80-3.89(m,2H)、3.57-3.69(m,4H)、3.43(dt,J＝14.4,5.3Hz,4H)、3.27(dd,J＝13.3,11.4Hz,2H)、3.00(s,6H)、1.52(d,J＝6.5Hz,6H)。
实例12
5-[(3R,5S)-4-[[4-[2-(羟甲基)哌嗪-1-基]苯基]甲基]-3,5-二甲基-哌嗪-1-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002910245230000292
与实例1的制备类似，标题化合物通过使用3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(CAS：301673-16-5，Accela ChemBio，目录：SY008701)代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯来制备。获得实例12(10.0mg)。MS：计算的471[(M+H)+]，测得的471[(M+H)+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm8.89-9.10(m,1H)、8.51(br d,J＝8.6Hz,1H)、8.18(d,J＝7.9Hz,1H)、7.50-7.73(m,3H)、7.33(br d,J＝7.9Hz,1H)、7.17(d,J＝8.7Hz,2H)、4.70(s,2H)、4.26(br s,1H)、3.88-3.97(m,1H)、3.59-3.86(m,8H)、3.54(br d,J＝12.7Hz,1H)、3.45(dd,J＝12.8,4.5Hz,1H)、3.24-3.31(m,1H)、3.17(br t,J＝11.6Hz,2H)、1.69(br d,J＝6.2Hz,6H)。
实例13
5-[(3R,5S)-3,5-二甲基-4-[2-氧代-2-(2-哌嗪-1-基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-基)乙基]哌嗪-1-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002910245230000301
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0002910245230000311
步骤1：制备2-氯-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-羧酸苄酯(化合物13b)
向在DCM(25mL)中的2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐(化合物13a，CAS：766545-20-4，PharmaBlock，目录：PB06676-01，1.0g，4.9mmol)溶液中加入三乙胺(5.9mL，42.6mmol)、氯甲酸苄酯(831.8mg，4.9mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时，然后用H2O(50mL)稀释并用DCM(30mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，120g，9％至17％EtOAc的PE溶液)，得到化合物13b(450mg，26％产率)。MS：计算的303[(M+H)+]，测得的303[(M+H)+]。
步骤2：制备2-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-羧酸苄酯(化合物13c)
向在二噁烷(25mL)中的1-Boc-哌嗪(CAS 57260-71-6，PharmaBlock，目录：PB002528，415.2mg，2.2mmol)和2-氯-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-羧酸苄酯(化合物13b，450.0mg，1.5mmol)溶液中加入乙酸钯(II)(33.37mg，0.150mmol)、叔丁醇钠(214.26mg，2.23mmol)和(R)-binap(CAS98327-87-8，PharmaBlock，目录：PB92651，185.1mg，0.3mmol)。将所得混合物在N2和100℃条件下搅拌5小时，然后用水(50mL)稀释，并用EA(30mL)萃取两次。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，80g，17％至25％EtOAc的PE溶液)，得到化合物1d(330mg，43％产率)。MS：计算的453[(M+H)+]，测得的453[(M+H)+]。
步骤3：制备4-(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物13d)
向在甲醇(20mL)中的2-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-羧酸苄酯(化合物13c，330mg，0.73mmol)溶液中加入Pd/C(80mg，0.73mmol)。将所得的混合物脱气，然后充入三轮的氢气。在室温下搅拌0.5小时后，将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，12g，10％至90％EtOAc的PE溶液)，得到化合物13d(200mg，84％产率)。MS：计算的319[(M+H)+]，测得的319[(M+H)+]。
步骤4：制备2-[(2R,6S)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-2,6-二甲基-哌嗪-1-基]乙酸(化合物13e)
向在ACN(40mL)中的5-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]喹啉-8-腈(化合物3b，1000mg，3.8mmol)溶液中加入碘化钠(56.3mg，0.38mmol)和溴乙酸叔丁酯(1098mg，5.6mmol)。将所得混合物在65℃下搅拌4小时，然后冷却至室温,用H2O(50mL)稀释，并用EtOAc(50mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩。
将残余物溶解于DCM(30mL)，并加入TFA(5mL)。将反应混合物在室温搅拌12小时，然后浓缩得到粗产物化合物13e(1.0g，68％产率)。MS：计算的325[(M+H)+]，测得的325[(M+H)+]。
步骤5：制备5-[(3R,5S)-3,5-二甲基-4-[2-氧代-2-(2-哌嗪-1-基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-基)乙基]哌嗪-1-基]喹啉-8-腈(化合物13)
向在DMF(2mL)中的2-[(2R,6S)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-2,6-二甲基-哌嗪-1-基]乙酸(化合物13e，50.0mg，0.150mmol)和HATU(70.3mg，0.18mmol)和DIEPA(0.08mL，0.460mmol)搅拌溶液在室温下加入4-(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物13d，54.53mg，0.170mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后真空浓缩。
将残余物溶解于DCM(2mL)，并加入TFA(1mL)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后浓缩得到粗产物，将其通过制备型-HPLC纯化，得到实例13(18mg，22％产率)。MS：计算的525[(M+H)+]；测得的525[(M+H)+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.05(d,J＝4.2Hz,1H)、8.69(br d,J＝8.4Hz,1H)、8.23(d,J＝8.1Hz,1H)、7.72(dd,J＝4.2,8.6Hz,1H)、7.51(brd,J＝8.8Hz,1H)、7.44-7.32(m,1H)、6.92-6.82(m,1H)、4.92(br s,4H)、4.75(s,2H)、4.50-4.35(m,1H)、4.30-4.07(m,2H)、4.00(t,J＝6.1Hz,1H)、3.95-3.86(m,1H)、3.86-3.80(m,4H)、3.64(br s,2H)、3.40-3.34(m,3H)、3.04(br t,J＝5.7Hz,1H)、2.92(t,J＝6.0Hz,1H)、1.41(br s,6H)。
实例14
5-[(3R,5S)-3,5-二甲基-4-[2-氧代-2-(6-哌嗪-1-基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)乙基]哌嗪-1-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002910245230000331
与实例13的制备类似，标题化合物通过使用6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(CAS：215798-19-9，PharmaBlock，目录：PB07543-1)代替2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐来制备。获得实例14(5.2mg)。MS：计算的524[(M+H)+]，测得的524[(M+H)+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.92(dd,J＝1.6,4.3Hz,1H)、8.63-8.51(m,1H)、8.18-8.05(m,1H)、7.65-7.56(m,1H)、7.37-7.22(m,1H)、7.06(dd,J＝8.4,13.1Hz,1H)、6.84(br t,J＝7.8Hz,1H)、6.79(br d,J＝4.3Hz,1H)、4.63(s,2H)、4.54(br s,1H)、4.17-3.89(m,2H)、3.80-3.73(m,1H)、3.68(br s,1H)、3.61-3.39(m,2H)、3.35-3.24(m,10H)、3.17-3.01(m,1H)、2.91(br t,J＝5.8Hz,1H)、2.81(br t,J＝6.1Hz,1H)、1.37-1.17(m,6H)。
实例15
5-[(3R,5S)-3,5-二甲基-4-[2-氧代-2-(7-哌嗪-1-基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)乙基]哌嗪-1-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002910245230000341
与实例13的制备类似，标题化合物通过使用7-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(CAS：2200274-73-4，Oakwood Chemical，目录：077414)代替2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐来制备。获得实例15(44mg)。MS：计算的524[(M+H)+]，测得的524[(M+H)+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 9.05(dd,J＝1.5,4.2Hz,1H)、8.69(br s,1H)、8.24(d,J＝7.9Hz,1H)、7.72(dd,J＝4.2,8.6Hz,1H)、7.41(br s,1H)、7.18(br d,J＝8.4Hz,1H)、6.99-6.93(m,1H)、6.90(s,1H)、4.80(s,2H)、4.67(br s,1H)、4.37(br s,1H)、4.29-4.00(m,2H)、3.91(t,J＝6.0Hz,1H)、3.79(br s,1H)、3.66(br s,1H)、3.56(br s,1H)、3.44-3.35(m,10H)、3.04-2.83(m,2H)、1.42(br s,6H)。
实例16
5-[(3R,5S)-3,5-二甲基-4-[2-氧代-2-(5-哌嗪-1-基异吲哚啉-2-基)乙基]哌嗪-1-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002910245230000351
与实例13的制备类似，标题化合物通过使用5-溴异吲哚啉盐酸盐(CAS：919346-89-7，PharmaBlock，目录：PBY2010168-01)代替2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐来制备。获得实例15(22mg)。MS：计算的510[(M+H)+]，测得的510[(M+H)+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 9.43(br dd,J＝19.2,8.3Hz,1H)、9.24-9.32(m,1H)、8.48-8.58(m,1H)、8.19(dd,J＝8.6,5.3Hz,1H)、7.62-7.79(m,1H)、7.35-7.58(m,3H)、5.11-5.25(m,2H)、4.91(br d,J＝14.7Hz,2H)、4.71(br d,J＝3.3Hz,1H)、4.45(br d,J＝3.1Hz,1H)、4.25-4.40(m,2H)、3.43-3.89(m,12H)、1.41-1.55(m,6H)。
实例17
2-[4-(8-氰基-5-喹啉基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-N-(4-哌嗪-1-基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002910245230000352
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0002910245230000361
步骤1：制备2-(2-甲基哌嗪-1-基)乙酸甲酯(化合物17b)
向在乙腈(15mL)中的3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(CAS：120737-59-9，AccelaChembio，目录：SY002666，1.0g，5.0mmol)溶液中加入K2CO3(690mg，5.0mmol)和2-溴乙酸甲酯(764mg，5.0mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌3小时，然后冷却至室温并通过硅藻土过滤。将滤饼用EA(10mL)洗涤两次。将合并的有机层在真空中浓缩，并将残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，25g，9％至100％EtOAc的PE溶液)。
将纯化的中间体溶解在DCM(2mL)中，并加入TFA(1mL)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后浓缩得到粗制化合物17b(500mg，58％产率)。MS：计算的173[(M+H)+]；测得的173[(M+H)+]。
步骤2：制备2-氯-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-羧酸苄酯(化合物17c)
向在二噁烷(10mL)中的5-溴喹啉-8-腈(CAS：96-32-2，Alfa Aesar，目录：A10605，300mg，1.29mmol)溶液中加入2-(2-甲基哌嗪-1-基)乙酸甲酯(化合物17b，200mg，1.2mmol)，RuPhos G2(CAS：1375325-68-0，Sigma-Aldrich，目录：753246，27.1mg，34.8μmol)和Cs2CO3(568mg，1.7mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌13小时，然后冷却至室温。过滤反应混合物，然后用水(10mL)稀释滤液，并用EA(40mL)萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，40g，16％至100％EtOAc的PE溶液)，得到化合物17c(300mg，80％产率)。MS：计算的325[(M+H)+]；测得的325[(M+H)+]。
步骤3：制备2-[4-(8-氰基-5-喹啉基)-2-甲基-哌嗪-1-基]乙酸(化合物17d)
向在THF(5mL)和水(5mL)中的2-(4-(8-氰基喹啉-5-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸甲酯(化合物17c，300mg，925μmol)溶液中加入一水氢氧化锂(58.3mg，1.4mmol)。将所得混合物在室温搅拌4小时，然后用1M HCl中和。将混合物真空浓缩，得到浅黄色固体，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。
步骤4：制备2-[4-(8-氰基-5-喹啉基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-N-(4-哌嗪-1-基苯基)乙酰胺(实例17)
向在DMF(2mL)中的2-(4-(8-氰基喹啉-5-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸(化合物17d，35.0mg，113μmol)和HATU(51.5mg，135μmol)和DIEPA(29.2mg，226μmol)搅拌溶液在室温下加入4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(37.5mg，135μmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后真空浓缩。
将残余物溶解于DCM(2mL)，并加入TFA(1mL)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后真空浓缩得到粗产物，将其通过制备型-HPLC纯化，得到实例17(39mg，57％产率)。MS：计算的470[(M+H)+]；测得的470[(M+H)+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.02(dd,J＝4.6,1.5Hz,1H)、8.89(d,J＝8.6Hz,1H)、8.24(d,J＝8.1Hz,1H)、7.79(dd,J＝8.6,4.6Hz,1H)、7.53(d,J＝9.0Hz,2H)、7.40(br d,J＝7.9Hz,1H)、7.04(d,J＝9.0Hz,2H)、4.51(br d,J＝16.1Hz,1H)、3.96-4.29(m,3H)、3.92(br d,J＝12.1Hz,1H)、3.74(br t,J＝10.1Hz,1H)、3.56-3.69(m,2H)、3.31-3.47(m,9H)、1.42-1.59(m,3H)
实例18
2-[4-(8-氰基-5-喹啉基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-N-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)乙酰胺
Figure BDA0002910245230000381
与实例17的制备类似，标题化合物通过使用6-氨基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(CAS：164148-92-9，PharmaBlock，目录：PB03559)代替4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯来制备。获得实例18(40mg)。MS：计算的441[(M+H)+]，测得的441[(M+H)+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 9.09(dd,J＝4.5,1.4Hz,1H)、8.88(br d,J＝8.4Hz,1H)、8.29(d,J＝7.9Hz,1H)、7.83(dd,J＝8.6,4.5Hz,1H)、7.65(s,1H)、7.57(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H)、7.47(br d,J＝7.9Hz,1H)、7.28(d,J＝8.4Hz,1H)、4.66(br d,J＝15.6Hz,1H)、4.40-4.27(m,3H)、4.25(br d,J＝15.8Hz,1H)、4.04(br d,J＝11.6Hz,1H)、3.86(br t,J＝10.1Hz,1H)、3.62-3.80(m,2H)、3.46-3.59(m,3H)、3.34-3.40(m,1H)、3.13(t,J＝6.4Hz,2H)、1.54-1.72(m,3H)。
实例19
5-[3-甲基-4-[2-[4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]哌嗪-1-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002910245230000382
向在DMF(2mL)中的2-(4-(8-氰基喹啉-5-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸(化合物17d，35.0mg，113μmol)和HATU(51.5mg，135μmol)和DIEPA(29.2mg，226μmol)搅拌溶液在室温下加入1-甲基-4,4'-双哌啶(CAS：122373-80-2，J&K Scientific，目录：K66-4018200，24.7mg，135μmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后真空浓缩。将残余物溶解于EA(20mL)中，并用NaOH水溶液(0.5N，5mL)和水(5mL)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型-HPLC纯化，得到实例19(25mg，45％产率)。MS：计算的475[(M+H)+]；测得的475[(M+H)+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.96(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H)、8.60(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H)、8.11(d,J＝8.1Hz,1H)、7.62(dd,J＝8.6,4.3Hz,1H)、7.21(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H)、4.48-4.64(m,1H)、4.19-4.38(m,1H)、3.68-3.94(m,1H)、3.35-3.42(m,1H)、2.71-3.19(m,9H)、2.53-2.68(m,1H)、2.26(d,J＝3.1Hz,3H)、1.68-2.03(m,7H)、1.24-1.47(m,4H)、1.22(d,J＝6.0Hz,3H)、1.12(td,J＝12.0,3.8Hz,2H)。
实例20
为了确定式(I)的化合物在HEK293-Blue-hTLR-7/8/9细胞测定中的活性，进行以下检测。
HEK293-Blue-hTLR-7细胞测定：
稳定的HEK293-Blue-hTLR-7细胞系购自InvivoGen(Cat.#:hkb-htlr7,SanDiego,California,USA)。这些细胞最初设计用于通过监测NF-κB活化来研究人TLR7刺激。将SEAP(分泌的胚胎碱性磷酸酶)报告基因置于与五个NF-κB和AP-1结合位点融合的IFN-β最小启动子的控制下。通过用TLR7配体刺激HEK-Blue hTLR7细胞使NF-κB和AP-1活化以诱导SEAP。因此，在配体(诸如R848(Resiquimod))的刺激下孵育20小时，报告基因表达被TLR7拮抗剂降低。使用QUANTI-BlueTM试剂盒(Cat.#:rep-qb1,Invivogen,San Diego,Ca,USA)在640nm波长下测定细胞培养上清液SEAP报告基因的活性，在碱性磷酸酶下该检测培养基变成紫色或蓝色。
在含有4.5g/L葡萄糖、50U/mL青霉素、50mg/mL链霉素、100mg/mL Normocin、2mML-谷氨酰胺、10％(v/v)热灭活的胎牛血清的Dulbecco's Modified Eagle培养基(DMEM)的96孔板中以170μL的体积将HEK293-Blue-hTLR7细胞以
Figure BDA0002910245230000391
个细胞/mL的密度孵育，在上述DMEM中，在最终DMSO中以1％的最终稀释度添加20μL供试化合物和10μL的20uM R848，在37℃的CO2培养箱中进行20小时的培养。然后将每个孔中的20μL上清液与180μL Quanti-blue底物溶液在37℃下孵育2小时，并使用分光光度计在
Figure BDA0002910245230000401
下读取吸光度。TLR7活化导致下游NF-κB活化的信号传导通路已被广泛接受，因此对类似的报告基因检测方法进行了修改以评估TLR7拮抗剂。
HEK293-Blue-hTLR-8细胞测定：
稳定的HEK293-Blue-hTLR-8细胞系购自InvivoGen(Cat.#:hkb-htlr8,SanDiego,California,USA)。这些细胞最初设计用于通过监测NF-κB活化来研究人TLR8刺激。将SEAP(分泌的胚胎碱性磷酸酶)报告基因置于与五个NF-κB和AP-1结合位点融合的IFN-β最小启动子的控制下。通过用TLR8配体刺激HEK-Blue hTLR8细胞使NF-κB和AP-1活化以诱导SEAP。因此，在配体(诸如R848)的刺激下孵育20小时，报告基因表达被TLR8拮抗剂降低。使用QUANTI-BlueTM试剂盒(Cat.#:rep-qb1,Invivogen,San Diego,Ca,USA)在640nm波长下测定细胞培养上清液SEAP报告基因的活性，在碱性磷酸酶下该检测培养基变成紫色或蓝色。
在含有4.5g/L葡萄糖、50U/mL青霉素、50mg/mL链霉素、100mg/mL Normocin、2mML-谷氨酰胺、10％(v/v)热灭活的胎牛血清的Dulbecco's Modified Eagle培养基(DMEM)的96孔板中以170μL的体积将HEK293-Blue-hTLR8细胞以
Figure BDA0002910245230000402
个细胞/mL的密度孵育，在上述DMEM中，在最终DMSO中以1％的最终稀释度添加20μL供试化合物和10μL的60uM R848，在37℃的CO2培养箱中进行20小时的培养。然后将每个孔中的20μL上清液与180μL Quanti-blue底物溶液在37℃下孵育2小时，并使用分光光度计在
Figure BDA0002910245230000403
下读取吸光度。TLR8活化导致下游NF-κB活化的信号传导通路已被广泛接受，因此对类似的报告基因检测方法进行了修改以评估TLR8拮抗剂。
HEK293-Blue-hTLR-9细胞测定：
稳定的HEK293-Blue-hTLR-9细胞系购自InvivoGen(Cat.#:hkb-htlr9,SanDiego,California,USA)。这些细胞最初设计用于通过监测NF-κB活化来研究人TLR9刺激。将SEAP(分泌的胚胎碱性磷酸酶)报告基因置于与五个NF-κB和AP-1结合位点融合的IFN-β最小启动子的控制下。通过用TLR9配体刺激HEK-Blue hTLR9细胞使NF-κB和AP-1活化以诱导SEAP。因此，在配体(诸如ODN2006(Cat.#:tlrl-2006-1,Invivogen,San Diego,California,USA))的刺激下孵育20小时，报告基因表达被TLR9拮抗剂降低。使用QUANTI-BlueTM试剂盒(Cat.#:rep-qb1,Invivogen,San Diego,California,USA)在640nm波长下测定细胞培养上清液SEAP报告基因的活性，在碱性磷酸酶下该检测培养基变成紫色或蓝色。
在含有4.5g/L葡萄糖、50U/mL青霉素、50mg/mL链霉素、100mg/mL Normocin、2mML-谷氨酰胺、10％(v/v)热灭活的胎牛血清的Dulbecco's Modified Eagle培养基(DMEM)的96孔板中以170μL的体积将HEK293-Blue-hTLR9细胞以
Figure BDA0002910245230000411
个细胞/mL的密度孵育，在上述DMEM中，在最终DMSO中以1％的最终稀释度添加20μL供试化合物和10μL的20uM ODN2006，在37℃的CO2培养箱中进行20小时的培养。然后将每个孔中的20μL上清液与180μL Quanti-blue底物溶液在37℃下孵育2小时，并使用分光光度计在
Figure BDA0002910245230000412
下读取吸光度。TLR9活化导致下游NF-κB活化的信号传导通路已被广泛接受，因此对类似的报告基因检测方法进行了修改以评估TLR9拮抗剂。
式(I)的化合物具有人TLR7和/或TLR8抑制活性(IC50值)<0.1μM。此外，本发明的化合物还具有人TLR9抑制活性<0.2μM。表1显示了本发明化合物的活性数据。
表1：本发明化合物在HEK293-Blue-hTLR-7/8/9细胞测定中的活性
Figure BDA0002910245230000413
Figure BDA0002910245230000421
实例21
人微粒体稳定性测定
将人肝微粒体和供试化合物(Cat.NO.:452117,Corning,USA)在37℃下于100mM磷酸钾缓冲液(pH 7.4)中预孵育10分钟。通过添加NADPH再生系统来起始反应。最终的孵育混合物在100mM磷酸钾缓冲液(pH 7.4)中含1μM供试化合物、0.5mg/mL肝微粒体蛋白、1mMMgCl2、1mM NADP、1单位/mL异柠檬酸脱氢酶和6mM异柠檬酸。在37℃下孵育0、3、6、9、15和30分钟后，将300μL冷ACN(包括内标)加入到100μL孵育混合物中以终止反应。沉淀并离心后，取出100uL上清液并加入300uL水。通过LC-MS/MS测定样品中残留的化合物量。还制备并分析了零和30分钟无NADPH再生系统的对照。测试结果汇总于表2中。
表2：人微粒体稳定性结果
Figure BDA0002910245230000422
实例22
hERG 通道抑制测定
hERG通道抑制测定是一种高度灵敏的测量方法，可鉴定显示出与体内心脏毒性相关的hERG抑制作用的化合物。将hERG K+通道克隆到人体内，并在CHO(中国仓鼠卵巢)细胞系中稳定表达。CHOhERG细胞用于膜片钳(电压钳、全细胞)实验。电压模式刺激细胞活化hERG通道并传导IKhERG电流(hERG通道的快速延迟向外整流钾电流)。细胞稳定几分钟后，以0.1Hz(6bpm)的刺激频率记录IKhERG的振幅和动力学。此后，将供试化合物以递增浓度加入制剂中。对于每种浓度，均尝试达到稳态效果，通常在3-10分钟内达到此效果，然后再施加下一个最高浓度。记录IKhERG的振幅和动力学，并将其与对照值(取100％)进行比较。(参考文献：Redfern WS,Carlsson L,Davis AS,Lynch WG,MacKenzie I,Palethorpe S,Siegl PK,Strang I,Sullivan AT,Wallis R,Camm AJ,Hammond TG.2003；Relationships betweenpreclinical cardiac electrophysiology,clinical QT interval prolongation andtorsade de pointes for a broad range of drugs:evidence for a provisionalsafety margin in drug development.Cardiovasc.Res.58:32-45,Sanguinetti MC,Tristani-Firouzi M.2006；hERG potassium channels and cardiac arrhythmia.Nature440:463-469,Webster R,Leishman D,Walker D.2002；Towards a drug concentrationeffect relationship for QT prolongation and torsades depointes.Curr.Opin.Drug Discov.Devel.5:116-26)。
hERG的结果如表3所示。安全比(hERG IC20/EC50)>30表示通过抑制TLR7/8/9通路与潜在的hERG相关心脏毒性来区分药理学的充分窗口。
表3：hERG结果
Figure BDA0002910245230000431
实例23
预期这些化合物具有最小DDI指标。因此，确定式(I)的化合物对CYP2D6的作用。
CYP抑制测定
这是一种高通量筛选试验，用于评估早期发现阶段人肝微粒体(HLM)中供试化合物对CYP2D6活性的可逆抑制。
表4.CYP抑制额定中使用的化学品和材料
物质 描述 来源 货号 孵育终浓度
人肝微粒体 BD-Gentest 452117 0.2mg/mL
右美沙芬 CYP2D6底物 Sigma D-2531 5μM
右啡烷 CYP2D6产物
右啡烷-D3 CYP2D6内标 Promochem CERD-041
奎尼丁 CYP2D6抑制剂 0.5μM
程序
将供试化合物的10mM DMSO储备溶液在DMSO中稀释，以生成2mM中间储备溶液。将250nL中间储备溶液一式两份转移到3个单独的384孔微量滴定板(待测板)中。制备HLM和每种底物的混合物。然后将45μL HLM底物混合物转移到待测板的每个孔中并混合。阴性(溶剂)和阳性对照(CYP 2D6的标准抑制剂)包括在每个待测板中。将待测板在培养箱中温热至37℃放置10分钟。向每个培养孔中加入5μL预热的NADPH再生系统以开始反应。最终孵育体积为50μL。然后将测定板放回37℃的培养箱中。孵育10分钟后，通过添加50μL含内标(20ng/mL D3右啡烷)的100％乙腈淬灭孵育物。收集上清液用于RapidFire/MS/MS分析。
使用RapidFire在线固相萃取/样品进样系统(Agilent)偶联API4000三重四极杆质谱仪(AB Sciex)进行样品分析。流动相由乙腈和补充0.1％甲酸的水组成。使用C4固相萃取柱体进行样品分离。MS检测在阳离子MRM模式下完成。
数据分析
使用RapidFire积分器软件(版本3.6.12009.12296)确定底物、代谢物和内标的峰面积。然后计算代谢物和内标(稳定标记的代谢物)的峰面积比(PAR)。然后定义每个实验的测量窗：
PAR(0％活性)＝含有浓缩抑制剂的所有孵育的平均PAR；
PAR(100％活性)＝不包含抑制剂的所有孵育的平均PAR(DMSO对照)；
活性％(供试抑制剂)
＝[PAR(供试抑制剂)-PAR(0％活性)]/[PAR(100％活性)-PAR(0％活性)]；
抑制％(供试抑制剂)＝100-活性％(供试抑制剂)。
发现在上述测定中确定的本发明化合物对CYP2D6具有低CYP抑制作用。
表5.本发明化合物对CYP2D6的CYP抑制作用
Figure BDA0002910245230000451
*抑制百分比<0：不抑制或弱抑制

Claims (16)

1.一种式(I)化合物，
Figure FDA0002950567020000011
其中
R1为
Figure FDA0002950567020000012
其中R5为氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基或卤素；
R2为C1-6烷基；
R3为R3a或-COR3b；其中
R3a为被哌嗪基和(羟基C1-6烷基)哌嗪基取代的苯基；
被哌嗪基、C1-6烷基哌嗪基、9-氧杂-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷基、(卤代吡咯烷基)氨基、(吡咯烷基羰基)哌嗪基或(((C1-6烷基)2氨基)C1-6烷基羰基)哌嗪基取代的吡啶基；或
被哌嗪基或(((C1-6烷基)2氨基)C1-6烷基羰基)哌嗪基取代的嘧啶基；
R3b为被哌嗪基取代的7,8-二氢-5H-1,6-萘啶基；
被哌嗪基取代的3,4-二氢-1H-异喹啉基；
被哌嗪基取代的异吲哚啉基；
被哌嗪基取代的苯基氨基；
1,2,3,4-四氢异喹啉基；或
C1-6烷基哌啶基哌啶基；
R4为C1-6烷基或H；
或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体。
2.一种式(I)化合物，
Figure FDA0002950567020000021
其中
R1为
Figure FDA0002950567020000022
其中R5为氰基；
R2为C1-6烷基；
R3为R3a或-COR3b；其中
R3a为被哌嗪基和(羟基C1-6烷基)哌嗪基取代的苯基；
被哌嗪基、C1-6烷基哌嗪基、9-氧杂-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷基、(卤代吡咯烷基)氨基、(吡咯烷基羰基)哌嗪基或(((C1-6烷基)2氨基)C1-6烷基羰基)哌嗪基取代的吡啶基；或
被哌嗪基或(((C1-6烷基)2氨基)C1-6烷基羰基)哌嗪基取代的嘧啶基；
R3b为被哌嗪基取代的7,8-二氢-5H-1,6-萘啶基；
被哌嗪基取代的3,4-二氢-1H-异喹啉基；
被哌嗪基取代的异吲哚啉基；
被哌嗪基取代的苯基氨基；
1,2,3,4-四氢异喹啉基；或
C1-6烷基哌啶基哌啶基；
R4为C1-6烷基或H；
或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中
R1为
Figure FDA0002950567020000031
其中R5为氰基；
R2为甲基；
R3为R3a或-COR3b；其中
R3a为哌嗪基苯基；(羟甲基)哌嗪基苯基；哌嗪基吡啶基；(甲基哌嗪基)吡啶基；9-氧杂-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷基吡啶基；((氟吡咯烷基)氨基)吡啶基；((吡咯烷基羰基)哌嗪基)吡啶基；(((二甲基氨基)乙酰基)哌嗪基)吡啶基；哌嗪基嘧啶基；或((二甲基氨基)乙酰基)哌嗪基嘧啶基；
R3b为哌嗪基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶基；哌嗪基-3,4-二氢-1H-异喹啉基；哌嗪基异吲哚啉基；哌嗪基苯基氨基；1,2,3,4-四氢异喹啉基；或甲基哌啶基哌啶基；
R4为甲基或氢；
或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体。
4.根据权利要求2或3所述的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体，其中R3为R3a或-COR3b；其中R3a为被哌嗪基取代的吡啶基；R3b为被哌嗪基取代的异吲哚啉基。
5.一种化合物，其选自：
5-[(3R,5S)-3,5-二甲基-4-[(4-哌嗪-1-基苯基)甲基]哌嗪-1-基]喹啉-8-腈；
5-[(3R,5R)-3,5-二甲基-4-[(4-哌嗪-1-基苯基)甲基]哌嗪-1-基]喹啉-8-腈；
5-[(3R,5S)-3,5-二甲基-4-[(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)甲基]哌嗪-1-基]喹啉-8-腈；
5-[(3S,5R)-3,5-二甲基-4-[(5-哌嗪-1-基嘧啶-2-基)甲基]哌嗪-1-基]喹啉-8-腈；
5-[(3S,5R)-3,5-二甲基-4-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)甲基]哌嗪-1-基]喹啉-8-腈；
5-[(3S,5R)-4-[[5-[4-[2-(二甲基氨基)乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-2-基]甲基]-3,5-二甲基-哌嗪-1-基]喹啉-8-腈；
5-[(3S,5R)-3,5-二甲基-4-[[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]甲基]哌嗪-1-基]喹啉-8-腈；
5-[(3S,5R)-3,5-二甲基-4-[[5-(9-氧杂-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-吡啶基]甲基]哌嗪-1-基]喹啉-8-腈；
5-[(3R,5S)-3,5-二甲基-4-[[5-[[(3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基]-2-吡啶基]甲基]哌嗪-1-基]喹啉-8-腈；
5-[(3R,5S)-3,5-二甲基-4-[[5-[4-(吡咯烷-2-羰基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]甲基]哌嗪-1-基]喹啉-8-腈；
5-[(3S,5R)-4-[[5-[4-[2-(二甲基氨基)乙酰基]哌嗪-1-基]-2-吡啶基]甲基]-3,5-二甲基-哌嗪-1-基]喹啉-8-腈；
5-[(3R,5S)-4-[[4-[2-(羟甲基)哌嗪-1-基]苯基]甲基]-3,5-二甲基-哌嗪-1-基]喹啉-8-腈；
5-[(3R,5S)-3,5-二甲基-4-[2-氧代-2-(2-哌嗪-1-基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-基)乙基]哌嗪-1-基]喹啉-8-腈；
5-[(3R,5S)-3,5-二甲基-4-[2-氧代-2-(6-哌嗪-1-基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)乙基]哌嗪-1-基]喹啉-8-腈；
5-[(3R,5S)-3,5-二甲基-4-[2-氧代-2-(7-哌嗪-1-基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)乙基]哌嗪-1-基]喹啉-8-腈；
5-[(3R,5S)-3,5-二甲基-4-[2-氧代-2-(5-哌嗪-1-基异吲哚啉-2-基)乙基]哌嗪-1-基]喹啉-8-腈；
2-[4-(8-氰基-5-喹啉基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-N-(4-哌嗪-1-基苯基)乙酰胺；
2-[4-(8-氰基-5-喹啉基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-N-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)乙酰胺；和
5-[3-甲基-4-[2-[4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]哌嗪-1-基]喹啉-8-腈；
或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体。
6.一种用于制备根据权利要求1至5中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括以下步骤中的任一项：
a)式(VI)化合物，
Figure FDA0002950567020000051
和胺HR3b在偶联剂和碱的存在下的偶联反应；
b)式(X)化合物，
Figure FDA0002950567020000052
和胺HR6在催化剂和碱的存在下的Buchwald-Hartwig胺化反应；
在步骤a)中，所述偶联剂可以为例如HATU；并且碱可以为例如DIPEA；
在步骤b)中，所述催化剂可以为例如Ruphos Pd-G2；所述碱可以为例如Cs2CO3；X为卤素、OTf或OMs；Y为N或CH；R6为哌嗪；R7为Boc；R8为苄基；R1、R2和R4如权利要求1至4中任一项所定义。
7.一种根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体，其用作治疗活性物质。
8.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至5中任一项所述的化合物以及治疗惰性载体。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物用于治疗或预防系统性红斑狼疮或狼疮肾炎的用途。
10.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物在制备用于治疗或预防系统性红斑狼疮或狼疮肾炎的药物中的用途。
11.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物作为TLR7或TLR8或TLR9拮抗剂的用途。
12.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物作为TLR7和TLR8和TLR9拮抗剂的用途。
13.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物在制备用作TLR7和TLR8和TLR9拮抗剂的药物中的用途。
14.一种根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体，其用于治疗或预防系统性红斑狼疮或狼疮肾炎。
15.一种根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体，当其是根据权利要求6所述的方法生产的。
16.一种用于治疗或预防系统性红斑狼疮或狼疮肾炎的方法，所述方法包括施用治疗有效量的如权利要求1至5中任一项所定义的化合物。
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