RS65319B1 - 8-cijano-5-piperidino-hinolini kao tlr7/8 antagonisti i njihova upotreba u lečenju imunoloških poremećaja - Google Patents

8-cijano-5-piperidino-hinolini kao tlr7/8 antagonisti i njihova upotreba u lečenju imunoloških poremećaja

Info

Publication number
RS65319B1
RS65319B1 RS20240342A RSP20240342A RS65319B1 RS 65319 B1 RS65319 B1 RS 65319B1 RS 20240342 A RS20240342 A RS 20240342A RS P20240342 A RSP20240342 A RS P20240342A RS 65319 B1 RS65319 B1 RS 65319B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
disease
tlr7
compounds
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
RS20240342A
Other languages
English (en)
Inventor
Brian Sherer
Nadia Brugger
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of RS65319B1 publication Critical patent/RS65319B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Opis
<TEHNIČKA OBLAST PRONALASKA>
Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja Formule 71, 72 i 73 kao antagoniste toličnih receptora 7/8(TLR7/8) i njihovu upotrebu u lečenju imunoloških poremećaja i drugih bolesti povezanih sa prekomernom ekspresijom TLR7/8.
POZADINA PRONALASKA
Tolični receptori (TLR) koji trenutno čine familiju gena od 10 receptora sa različitim<specifičnostima deo su sistema za prepoznavanje obrazaca ćelijskih patogena, koji je evoluirao za odbranu od raznih infekcija (bakterije, virusi, gljivice). Aktivacija TLR-a dovodi do odgovora citokina, npr. sa oslobađanjem interferona i aktivacijom određenih imunih ćelija. Funkcionalna>ekspresija odabranih TLR-a u tkivima je veoma različita. Deo receptora se nalazi na površini ćelije kao što je TLR4 (stimulisan E. coli lipopolisaharidom LPS), npr. na epitelnim ćelijama, ili TLR3, 7, 8 i 9 koji se nalaze na endosomalnim membranama u određenim imunim ćelijama. Sve ove druge aktiviraju nukleinske kiseline, ali prepoznaju različite vrste njih. Na primer, TLR9 se aktivira<jednolančanom DNK koja sadrži CpG podsekvence, TLR7 i 8 se aktiviraju jednolančanom RNK, a TLR3 se aktivira dvolančanom RNK.>
<TLR su umešani u različite autoimune i inflamatorne bolesti, a najjasniji primer je uloga koju igra TLR7 u patogenezi sistemskog eritematoznog lupusa (Barrat i Coffman, Immunol Rev, 223:271-283,>2008). Pored toga, polimorfizam TLR8 je povezan sa reumatoidnim artritisom (Enevold et al., JRheumatol, 37:905-10, 2010). Iako su opisani različiti TLR7, TLR8 i TLR9 inhibitori, dodatni inhibitori TLR su poželjni. Posebno, polinukleotidi koji imaju inhibitorne motive za jedan ili više od TLR7, TLR8 i TLR9 su potrebni da bi se precizno inhibirao imuni odgovor kod subjekta (npr., pacijent koji ima autoimunu bolest ili inflamatorni poremećaj).
<Već nekoliko godina širom sveta traju snažni napori koji pokušavaju da iskoriste snažnu>imunološku aktivaciju koju izazivaju TLR7, 8 ili 9 agonisti za lečenje raka. Imunoterapija raka je,<međutim, imala dugu istoriju neuspeha. Poslednjih godina, međutim, znanje o imunološkom nadzoru raka i funkciji podskupova imunih ćelija je na taj način drastično poboljšano. Agonisti TLR7 ili TLR9 su u kliničkom razvoju za mono- ili kombinovane terapije kancera, ili kao pomoćno>sredstvo za vakcinu. Pristup TLR agonista za imunoterapiju raka se razlikuje od ranijih napora koji su koristili, npr. citokini, interferoni ili monovalentne vakcinacije. Imunska aktivacija posredovana TLR agonistima je pleiotropna preko određenih imunih ćelija (prvenstveno dendritskih ćelija i<B-ćelija, zatim drugih ćelija), što generiše urođeni i adaptivni imuni odgovor. Štaviše, ne indukuje se samo jedan interferon, već mnogo različitih izoforma u celini, i to ne samo tipa I (alfa, beta), već i>(indirektno) tipa II (gama, NK ćelije).
WO 2015/057655 A1 opisuje morfolino-supstituisane derivate hinolina kao TLR7/8 antagoniste. WO 2015/057659 A1 opisuje piperidino-supstituisane derivate hinolina kao TLR7/8 antagoniste.
<SUŠTINA PRONALASKA>
Obim pronalaska je definisan patentnim zahtevima. Sve reference u opisu na metode lečenja odnosese na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove ovog pronalaska za upotrebu u postupku zalečenje ljudskog (ili životinjskog) tela terapijom (ili za dijagnozu). U jednom aspektu, pronalazak<obezbeđuje jedinjenja Formule 71, 72 i 73 i njihove farmaceutski prihvatljive derivate, solvate, soli, hidrate i stereoizomere.>
<U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenja Formule 71, 72 i 73 koja su dvostruki antagonisti TLR7 i TLR8. U još jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenja Formule 71, 72 i 73 koja su pogodna za lečenje i/ili prevenciju poremećaja povezanih sa TLR7/8. U još jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja su u stanju da moduliraju, posebno inhibiraju aktivnost ili funkciju TLR7/8 u bolesnim stanjima kod sisara, posebno kod ljudi.>
Prema još jednom aspektu pronalaska, obezbeđena su jedinjenja za lečenje i/ili prevenciju autoimunih poremećaja.
Prema još jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja Formule 71, 72 i 73 koja su selektivna za TLR7 ili TLR8.
Prema još jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja Formule 71, 72 i 73 koja su selektivna za TLR7 i TLR8.
DETALJAN OPIS ODREĐENIH IZVOĐENJA
<1. Opšti opis jedinjenja pronalaska>
U određenim aspektima, ovaj pronalazak obezbeđuje antagoniste TLR7/8. U nekim realizacijama,takva jedinjenja obuhvataju ona ovde opisanih formula, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je svaka varijabla kao što je definisana i opisana ovde.
<2. Jedinjenja i definicije>
Jedinjenja ovog pronalaska uključuju ona koja su generalno opisana gore, i dalje su ilustrovanaklasama, podklasama i vrstama koje su ovde otkrivene. Kako se ovde koriste, sledeće definicije će se<primenjivati osim ako nije drugačije naznačeno. Za potrebe ovog pronalaska, hemijski elementi su identifikovani u skladu sa Periodnim sistemom elemenata, CAS verzija, Priručnik za hemiju i fiziku, 75. izdanje. Pored toga, opšti principi organske hemije su opisani u „Organskoj hemiji“, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, i „March’s Advanced Organic Chemistry“, 5. izdanje, ur.: Smith, M.B. i March, J., John Wiley & Sons, Njujork: 2001.>
Izraz "alifatična" ili "alifatična grupa", kako se ovde koristi, označava ravan lanac (tj., nerazgranati)ili razgranati, supstituisani ili nesupstituisani ugljovodonični lanac koji je potpuno zasićen ili koji sadrži jednu ili više jedinica nezasićenosti, ili monociklični ugljovodonik ili biciklični ugljovodonik koji je potpuno zasićen ili koji sadrži jednu ili više jedinica nezasićenosti, ali koji nije aromatičan (koji se ovde takođe naziva "karbocikl" "cikloalifatični" ili "cikloalkil"), koji ima jednu tačku vezivanja za ostatak molekula. Osim ako nije drugačije naznačeno, alifatične grupe sadrže 1-6<alifatičnih atoma ugljenika. U nekim realizacijama, alifatične grupe sadrže 1-5 alifatičnih atoma ugljenika. U drugim realizacijama, alifatične grupe sadrže 1-4 alifatična atoma ugljenika. U još>drugim realizacijama, alifatične grupe sadrže 1-3 alifatična atoma ugljenika, a u još drugim realizacijama, alifatične grupe sadrže 1-2 alifatična atoma ugljenika. U nekim realizacijama,<"cikloalifatični " (ili "karbocikl" ili "cikloalkil") se odnosi na monociklični C3-C6 ugljovodonik koji je potpuno zasićen ili koji sadrži jednu ili više jedinica nezasićenosti, ali koji nije aromatičan, koji ima jednu tačku vezivanja za ostatak molekula. Primeri alifatičkih grupa su linearne ili razgranate, supstituisane ili nesupstituisane C1-C8 alkil, C2-C8 alkenil, C2-C8 alkinil grupe i njihovi hibridi kao što su (cikloalkil)alkil, (cikloalkenil)alkil ili (cikloalkil)alkenil.>
<Izraz "niži alkil" se odnosi na C1-4 ravnu ili razgranatu alkil grupu. Primeri nižih alkil grupa su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil i terc-butil.>
Izraz "niži haloalkil" se odnosi na C1-4 ravnu ili razgranatu alkil grupu koja je supstituisana sa jednim ili više atoma halogena.
Izraz "heteroatom" označava jedan ili više od kiseonika, sumpora, azota ili fosfora (uključujući bilo koji oksidovani oblik azota, sumpora ili fosfora; kvaternizovani oblik bilo kog osnovnog azota ili; zamenljivi azot heterocikličnog prstena, za primer N (kao u 3,4-dihidro-2H-pirolilu), NH (kao u pirolidinilu) ili NR+ (kao u N-supstituisanom pirolidinilu)).
Izraz "nezasićen", kako se ovde koristi, znači da grupa ima jednu ili više jedinica nezasićenosti.
Kako se ovde koristi, izraz "bivalentni C1-8 (ili C1-6) zasićeni ili nezasićeni, ravan ili razgranati,<ugljovodonični lanac", odnosi se na dvovalentne alkilenske, alkenilenske i alkinilenske lance koji su ravni ili razgranati kako je ovde definisano.>
<Izraz "alkilen" se odnosi na dvovalentnu alkil grupu. "Alkilenski lanac" je polimetilenska grupa, tj. -(CH2)n-, gde je n pozitivan ceo broj, poželjno od 1 do 6, od 1 do 4, od 1 do 3, od 1 do 2 ili od 2 do 3. Supstituisani alkilenski lanac je polimetilenska grupa u kojoj je jedan ili više atoma vodonika>metilena zamenjeno supstituentom. Pogodni supstituenti uključuju one koji su dole opisani zasupstituisanu alifatičnu grupu.
Izraz "alkenilen" se odnosi na dvovalentnu alkenil grupu. Supstituisani alkenilenski lanac je polimetilenska grupa koja sadrži najmanje jednu dvostruku vezu u kojoj je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno supstituentom. Pogodni supstituenti uključuju one koji su dole opisani za supstituisanu alifatičnu grupu.
<Izraz "halogen" označava F, Cl, Br ili I.>
<Izraz "aril" koji se koristi sam ili kao deo veće grupe kao što je "aralkil", "aralkoksi" ili "ariloksialkil",>odnosi se na monociklične i biciklične sisteme prstena koji imaju ukupno pet do četrnaest članova prstena, gde je najmanje jedan prsten u sistemu je aromatičan i pri čemu svaki prsten u sistemu sadrži tri do sedam članova prstena. Izraz "aril" se koristi naizmenično sa izrazom "aril prsten". U
<određenim realizacijama ovog pronalaska, "aril" se odnosi na aromatični prstenasti sistem. Primeri>aril grupa su fenil, bifenil, naftil, antracil i slično, što opciono uključuje jedan ili više supstituenata.<Takođe uključena u obim izraza "aril", kako se ovde koristi, je grupa u kojoj je aromatični prsten fuzionisan sa jednim ili više ne-aromatičnih prstenova, kao što su indanil, ftalimidil, naftimidil, fenantridinil ili tetrahidronaftil, i slično.>
<Izrazi "heteroaril" i "heteroar-", koji se koriste sami ili kao deo veće grupe, npr., "heteroaralkil" ili "heteroaralkoksi", odnose se na grupe koje imaju 5 do 10 atoma u prstenu, poželjno 5, 6 ili 9 atoma u prstenu; koji imaju 6, 10 ili 14 π elektrona podeljenih u cikličnom nizu; i imaju, pored atoma>ugljenika, od jednog do pet heteroatoma. Izraz "heteroatom" se odnosi na azot, kiseonik ili sumpor, i uključuje bilo koji oksidovani oblik azota ili sumpora, i bilo koji kvaternizovani oblik baznog azota. Heteroaril grupe uključuju, bez ograničenja, tienil, furanil, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, indolizinil, purinil, naftiridinil, i pteridinil. Izrazi "heteroaril" i "heteroar-", kako se ovde koriste, takođe uključuju grupe u kojima je heteroaromatični prsten fuzionisan sa jednim ili više aril, cikloalifatičnih ili heterocikličnih prstenova, gde je radikal ili tačka vezivanja na
<heteroaromatičnom prstenu. Neograničavajući primeri uključuju indolil, izoindolil, benzotienil, benzofuranil, dibenzofuranil, indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, hinolil, izohinolil, kinolinil, ftalazinil, hinazolinil, hinoksalinil, 4H-hinolizinil, karbazolil, akridinil, fenazinil, fenotiazinil,>fenoksazinil, tetrahidrokinolinil, tetrahidroizohinolinil i pirido[2,3-b]-1,4-oksazin-3(4H)-on.
Heteroaril grupa je opciono mono- ili biciklična. Izraz "heteroaril" se koristi naizmenično sa izrazima "heteroaril prsten", "heteroaril grupa" ili "heteroaromatični", od kojih svaki termin
<uključuje prstenove koji su opciono supstituisani. Izraz "heteroaralkil" se odnosi na alkil grupu supstituisanu heteroarilom, pri čemu su alkil i heteroaril delovi nezavisno opciono supstituisani.>
<Kako se ovde koriste, izrazi "heterocikl", "heterociklil", "heterociklični radikal" i "heterociklični>prsten" se koriste naizmenično i odnose se na stabilan 5- do 7-člani monociklični ili 7-10-člani
<biciklični heterociklični deo koji je bilo zasićene ili delimično nezasićene, i koje imaju, pored atoma ugljenika, jedan ili više, poželjno jedan do četiri, heteroatoma, kao što je gore definisano. Kada se koristi u odnosu na atom u prstenu heterocikla, izraz "azot" uključuje supstituisani azot. Kao>primer, u zasićenom ili delimično nezasićenom prstenu koji ima 0-3 heteroatoma izabrana između kiseonika, sumpora ili azota, azot je N (kao u 3,4-dihidro-2H-pirolilu), NH (kao u pirolidinilu), ili NR (kao u N-supstituisanom pirolidinilu).
<Heterociklični prsten može biti vezan za svoju priveznu grupu na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika koji rezultira stabilnom strukturom i bilo koji od atoma prstena može biti opciono>supstituisan. Primeri takvih zasićenih ili delimično nezasićenih heterocikličnih radikala obuhvataju,bez ograničenja, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofenil pirolidinil, piperidinil, pirolinil, tetrahidrokinolinil, tetrahidroizokinolinil, dekahidrokinolinil, oksazolidinil, piperazinil, dioksanil,<dioksolanil, diazepinil, oksazepinil, tiazepinil, morfolinil i kvinuklidinil. Izrazi "heterocikl", "heterociklil", "heterociklil prsten", "heterociklična grupa", "heterociklični deo" i "heterociklični radikal" se ovde koriste naizmenično, a takođe uključuju grupe u kojima je heterociklil prsten fuzionisan sa jednim ili više aril, heteroaril ili cikloalifatičnih prstenova, kao što su indolinil, 3H-indolil, hromanil, fenantridinil ili tetrahidrokinolinil, gde je radikal ili tačka vezivanja na heterociklil prstenu. Heterociklil grupa je opciono mono- ili biciklična. Izraz "heterociklilalkil" se odnosi na alkil grupu supstituisanu heterociklilom, pri čemu su alkil i heterociklil delovi nezavisno opciono supstituisani.>
Kako se ovde koristi, izraz "delimično nezasićen" se odnosi na deo prstena koji uključuje najmanjejednu dvostruku ili trostruku vezu. Izraz "delimično nezasićeni" ima za cilj da obuhvati prstenove koji imaju višestruka mesta nezasićenosti, ali nije namera da uključi aril ili heteroaril delove, kako je ovde definisano.
Kao što je ovde opisano, određena jedinjenja pronalaska sadrže "opciono supstituisane" delove. Uopšteno govoreći, izraz "supstituisan", bez obzira da li mu prethodi termin "opciono" ili ne, znači da su jedan ili više vodonika naznačene grupe zamenjeni odgovarajućim supstituentom.
„Supstituisano“ se odnosi na jedan ili više vodonika koji su eksplicitni ili implicitni iz strukture (npr.,
se odnosi najmanje na
; i
se odnosi najmanje na
ili
<. Osim ako nije drugačije naznačeno, „opciono supstituisana“ grupa ima odgovarajući supstituent na>svakoj zamenljivoj poziciji grupe, a kada je više od jednog položaja u bilo kojoj datoj strukturisupstituisano sa više od jednog supstituenta izabranog iz određene grupe, supstituent je ili isti ili<različiti na svakoj poziciji. Kombinacije supstituenata predviđenih ovim pronalaskom su poželjno one koje rezultiraju formiranjem stabilnih ili hemijski izvodljivih jedinjenja. Izraz "stabilan", kako se ovde koristi, odnosi se na jedinjenja koja nisu suštinski promenjena kada su podvrgnuta uslovima koji omogućavaju njihovu proizvodnju, otkrivanje i, u određenim realizacijama, njihovo obnavljanje, prečišćavanje i upotrebu za jednu ili više namena otkrivenih ovde.>
<Pogodni monovalentni supstituenti na zamenljivom atomu ugljenika "opciono supstituisane" grupe su nezavisno deuterijum; halogen; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; - O(CH2)0-4R°, -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4Ph, koji su opciono supstituisani sa R°; -(CH2)0-40(CH2)0-1Ph koji je opciono supstituisan sa R°; -CH=CHPh, koji je opciono supstituisan sa R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1->piridil koji je opciono supstituisan sa R°; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°;-N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°;
-N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; - C(S)R°;
-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR°, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; - C(S)SR°; -SC(S)SR°,
-(CH2)0-40C(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; - C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; - (CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°;
-N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; - N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2;
-OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 ravan ili razgranat alkilen)O-N(R°)2; ili -(C1-4 ravan ili razgranat alkilen)C(O)ON(R°)2, pri čemu je svaki R° opciono supstituisan kako je dole definisano i nezavisno je, C1-6 alifatski, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-6-člani heteroaril prsten), ili 5-6-člani zasićeni,<delimično nezasićeni ili aril prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana između azota,>kiseonika ili sumpora, ili, bez obzira na gornju definiciju, dva nezavisna pojavljivanja R°, uzetazajedno sa njihovim intervencionim atomom(ima), formiraju 3-12-člani zasićeni, delimično<nezasićeni ili aril mono- ili biciklični prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika ili sumpora, koji je opciono supstituisan kao što je definisano u nastavku.>
<Pogodni monovalentni supstituenti na R° (ili prstenu formiranom uzimanjem dva nezavisna>pojavljivanja R° zajedno sa njihovim intervencionim atomima) su nezavisno deuterijum, halogen, -(CH •
2)0-2R , -(haloR•), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR•, -(CH2)0-2CH(OR•)2; -O(haloR'), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R•, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR• , -(CH2)0-2SR•, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR•, -(CH2)0-2NR•
2, - NO2, -SiR•
3, -OSiR•
3, -C(O)SR•, -(C1-4 ravan ili razgranati alkilen)C(O)OR• ili -SSR• pri<čemu je svaki R• nesupstituisan ili gde mu prethodi "halo" je supstituisan samo sa jednim ili više>halogena, i nezavisno se bira između C1-4 alifatičnog, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, ili 5-6-članog zasićenog,<delimično nezasićenog ili aril prstena koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno odabranih od azota,>kiseonika ili sumpora. Pogodni dvovalentni supstituenti na zasićenom atomu ugljenika R° uključuju=O i =S.
Pogodni dvovalentni supstituenti na zasićenom atomu ugljenika "opciono supstituisane" grupe<uključuju sledeće: =O, =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*>2<))>2-3<O- ili -S(C(R*>2<))>2-3<S-, pri čemu svako nezavisno pojavljivanje R* je izabran između>vodonika, C1-6 alifatičnog koji je supstituisan kao što je definisano u nastavku, ili nesupstituisanog<5-6-članog zasićenog, delimično nezasićenog ili aril prstena koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika ili sumpora. Pogodni dvovalentni supstituenti koji su vezani za supstitucione ugljenike „opciono supstituisane“ grupe uključuju: -O(CR*2)2-3O-, pri čemu je svaka nezavisna pojava R* izabrana između vodonika, C1-6 alifatske grupe koja je opciono supstituisani kao što je definisano u nastavku, ili nesupstituisani 5-6-člani zasićeni, delimično nezasićeni ili aril prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, kiseonika ili sumpora.>
<Pogodni supstituenti na alifatičkoj grupi R* uključuju halogen, -R•, -(haloR•), -OH, -OR•, -O(haloR•),>-CN,-C(O)OH, -C(O )OR•, -NH2, -NHR•, NR•
2 ili -NO2, pri čemu je svaki R• nesupstituisan ili gde mu prethodi "halo" je supstituisan samo sa jednim ili više halogena, i nezavisno je C1-4 alifatičan, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, ili 5-6-člani zasićeni, delimično nezasićeni ili aril prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, kiseonika ili sumpora.
Pogodni supstituenti na zamenljivom azotu "opciono supstituisane" grupe uključuju -R†, -NR†
2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R† , -C(O)CH2C(O)R†, - S(O)2R†, -S(O)2NR†
2, -C(S)NR†
2, -C(NH)NR†
2, ili -N(R†)S(O)2R†; pri čemu je svaki R† nezavisno vodonik, C1-6 alifatski koji je opciono supstituisan kao što je definisano u nastavku, nesupstituisani -OPh, ili nesupstituisani 5-6-člani zasićeni,<delimično nezasićeni ili aril prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika, ili sumpora, ili, bez obzira na gornju definiciju, dva nezavisna pojavljivanja R†, uzeta>zajedno sa njihovim intervenišućim atomom(ima) formiraju nesupstituisani 3-12-člani zasićeni,delimično nezasićeni ili aril mono- ili biciklični prsten koji ima 0 -4 heteroatoma nezavisno izabrana<između azota, kiseonika ili sumpora.>
<Pogodni supstituenti na alifatičkoj grupi R† su nezavisno halogen, -R•, -(haloR•), -OH, -OR•,>-O(haloR•), -CN, -C(O)OH, -C( O)OR•, -NH2, -NHR•, -NR•
2 ili -NO2, pri čemu je svaki R• nesupstituisan ili gde mu prethodi "halo" je supstituisan samo sa jednim ili više halogena, i nezavisno je C1-4<alifatičan, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, ili 5-6-člani zasićeni, delimično nezasićeni ili aril prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, kiseonika ili sumpora.>
U određenim realizacijama, izrazi "opciono supstituisani", "opciono supstituisani alkil", "opciono supstituisani" opciono supstituisani alkenil", "opciono supstituisani alkinil", "opciono supstituisani<karbociklični", "opciono supstituisani aril", "opciono supstituisani heteroaril", "opciono supstituisana heterociklična" i bilo koja druga opciono supstituisana grupa kako se ovde koristi, odnose se na grupe koje su supstituisane ili nesupstituisane nezavisnom zamenom jednog, dva ili tri>ili više atoma vodonika na njima tipičnim supstituentima uključujući, ali ne ograničavajući se na: -F, -Cl, -Br, -I, deuterijum,
-OH, zaštićeni hidroksi, alkoksi, okso, tiookso,
-NO2, -CN, CF3, N3,
<-NH2, zaštićeni amino, -NH alkil, -NH alkenil, -NH alkinil, -NH cikloalkil, -NH - aril, -NH -heteroaril, -NH -heterociklični, -dialkilamino, -diarilamino, -diheteroarilamino,>
<-O- alkil, -O- alkenil, -O- alkinil, -O- cikloalkil, -O-aril, -O-heteroaril, -O-heterociklični,>
<-C(O)- alkil, -C(O)- alkenil, -C(O)- alkinil, -C(O)- karbociklil, -C(O)-aril, -C(O)-heteroaril, -C(O)-heterociklil,>
<-CONH2, -CONH- alkil, -CONH- alkenil, -CONH- alkinil, -CONH-karbociklil, - CONH-aril, -CONH-heteroaril, -CONH-heterociklil,>
<-OCO2- alkil, -OCO2- alkenil, -OCO2- alkinil, -OCO2- karbociklil, -OCO2-aril, - OCO2-heteroaril, -OCO2-heterociklil, -OCONH2, -OCONH- alkil, -OCONH- alkenil, -OCONH- alkinil, -OCONH- karbociklil, -OCONH- aril, -OCONH- heteroaril, -OCONH-heterociklil,>
<-NHC(O)- alkil, -NHC(O)- alkenil, -NHC(O)- alkinil, -NHC(O)- karbociklil, -NHC(O)-aril, -NHC(O)-heteroaril, -NHC(O)-heterociklil, -NHCO2- alkil, -NHCO2-alkenil, -NHCO2- alkinil, -NHCO2- karbociklil, -NHCO2- aril, -NHCO2- heteroaril, - NHCO2- heterociklil, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH- alkil, -NHC(O)NH- alkenil, -NHC(O)NH- alkenil, -NHC(O)NH- karbociklil, -NHC(O)NH-aril, -NHC(O)NH->heteroaril, -NHC(O)NH-heterociklil, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH- alkil, -NHC(S)NH- alkenil, -NHC(S)NH- alkinil, -NHC(S)NH- karbociklil, -NHC(S)NH-aril, -NHC(S)NH-heteroaril, -NHC(S)NH-heterociklil, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH- alkil, -NHC(NH)NH- -alkenil, -NHC(NH)NH- alkenil, -NHC(NH)NH- karbociklil, -NHC(NH)NH-aril, -NHC(NH)NH-heteroaril, -NHC(NH)NH-heterociklil, -NHC(NH) - alkil, -NHC(NH)- alkenil, -NHC(NH)-alkenil, -NHC(NH)- karbociklil, -NHC(NH)-aril, -NHC(NH)-heteroaril, -NHC(NH)-heterociklil,
-C(NH)NH- alkil, -C(NH)NH- alkenil, -C(NH)NH- alkinil, -C(NH)NH- karbociklil, -C(NH)NH-aril, -C(NH)NH-heteroaril, -C(NH)NH-heterociklil,
-S(O)- alkil, - S(O)- alkenil, - S(O)- alkinil, - S(O)- karbociklil, - S(O)-aril, - S(O)-heteroaril, - S(O)-heterociklil -SO2NH2, -SO2NH- alkil, -SO2NH- alkenil, -SO2NH- alkinil, -SO2NH- karbociklil, -SO2NH-aril, -SO2NH- heteroaril, -SO2NH- heterociklil,
-NHSO2- alkil, -NHSO2- alkenil, - NHSO2- alkinil, -NHSO2- karbociklil, -NHSO2-aril, -NHSO2-heteroaril, -NHSO2-heterociklil,
-CH2NH2, -CH2SO2CH3,
-mono-, di- ili tri-alkil silil,
-alkil, -alkenil, -alkinil, -aril, -arilalkil, -heteroaril, -heteroarilalkil, - heterocikloalkil, -cikloalkil,-karbociklični, -heterociklični, polialkoksialkil, polialkoksi, -metoksimetoksi, -metoksietoksi, -SH, -S-alkil, -S- alkenil, -S- alkinil, -S- karbociklil, -S-aril, -S-heteroaril, -S-heterociklil ili metiltiometil.
<Kako se ovde koristi, izraz "farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na one soli koje su, u okviru zdrave medicinske procene, pogodne za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i nižih životinja bez nepotrebne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i slično, i srazmerne su razumnom odnosu benefit/rizik. Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u stanju tehnike. Na primer, S. M. Berge et al., detaljno opisuju farmaceutski prihvatljive soli u J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja ovog pronalaska uključuju one izvedene iz pogodnih neorganskih i organskih kiselina i baza. Primeri farmaceutski prihvatljivih, netoksičnih kiselinskih adicionih soli su soli amino grupe formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina i perhlorna kiselina ili sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, jantarna kiselina ili malonska kiselina ili korišćenjem drugih metoda>koje se koriste u tehnici kao što je jonska razmena. Ostale farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju adipat, alginat, askorbat, aspartat, benzensulfonat, benzoat, bisulfat, borat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, citrat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dodecilsulfat, etansulfonat, format, fumarat, glukoheptonat, glicerofosfat, glukonat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hidrojodid, 2-hidroksi-etansulfonat, laktobionat, laktat, laurat, lauril sulfat, malat, maleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfat, pivalat, propionat, stearat, sukcinat, sulfat, tartrat, tiocijanat, p-toluensulfonat, undekanoat, valeratne soli i slično.
Soli izvedene iz odgovarajućih baza uključuju soli alkalnih metala, zemnoalkalnih metala, amonijuma i N+(C1-4alkil)4. Reprezentativne soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala uključuju natrijum, litijum, kalijum, kalcijum, magnezijum i slično. Dalje farmaceutski prihvatljive soliuključuju, kada je prikladno, netoksični amonijum, kvaternarni amonijum i amin katjone formirane<korišćenjem kontrajona kao što su halid, hidroksid, karboksilat, sulfat, fosfat, nitrat, niži alkil sulfonat i aril sulfonat.>
<Osim ako nije drugačije navedeno, strukture prikazane ovde takođe podrazumevaju da obuhvataju sve izomerne (npr., enantiomerne, dijastereomerne i geometrijske (ili konformacione)) oblike strukture; na primer, R i S konfiguracije za svaki asimetrični centar, Z i E izomere dvostruke veze i Z i E konformacione izomere. Prema tome, pojedinačni stereohemijski izomeri kao i enantiomerne, dijastereomerne i geometrijske (ili konformacione) smeše ovih jedinjenja su u okviru pronalaska. Osim ako nije drugačije navedeno, svi tautomerni oblici jedinjenja pronalaska su unutar obima pronalaska.>
<Pored toga, osim ako nije drugačije navedeno, strukture prikazane ovde takođe podrazumevaju>jedinjenja koja se razlikuju samo u prisustvu jednog ili više izotopski obogaćenih atoma. Na primer, jedinjenja koja imaju sadašnje strukture uključujući zamenu vodonika deuterijumom ili tricijumom, ili zamenu ugljenika sa 13C- ili 14C- obogaćenim ugljenikom su u okviru ovog pronalaska. U nekim realizacijama, grupa sadrži jedan ili više atoma deuterijuma.
Dalje je predviđeno da jedinjenje formule 71, 72 ili 73 uključuje njegove oblike obeležene izotopom. Izotopski obeleženi oblik jedinjenja formule 71, 72 ili 73 je identičan ovom jedinjenju osim činjenice da je jedan ili više atoma jedinjenja zamenjeno atomom ili atomima koji imaju atomsku masu ili maseni broj koji se razlikuje od atomske mase ili masenog broja atoma koji se obično javlja u prirodi. Primeri izotopa koji su komercijalno dostupni i koji se mogu ugraditi u jedinjenje formule<71, 72 ili 73 dobro poznatim metodama uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, za primer 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 170, 31P, 32P, 35S, 18F i 36Cl, respektivno.>
<Jedinjenje formule 71, 72 ili 73, ili farmaceutski prihvatljiva so bilo koje od njih koje sadrži jedan ili>više od gore navedenih izotopa i/ili drugih izotopa drugih atoma, treba da bude deo ovog pronalaska. Izotopom obeleženo jedinjenje formule 71, 72 ili 73 može se koristiti na brojne korisne<načine. Na primer, izotopom obeleženo jedinjenje formule 71, 72 ili 73 u koje je, na primer, ugrađen>radioizotop, kao što je<3>H ili<14>C, pogodno je za testove distribucije leka i/ili supstrata u tkivu. Oviradioizotopi, tj. tricijum (3H) i ugljenik-14 (14C), su posebno poželjni zbog jednostavne pripreme i<odlične detekcije. Ugradnja težih izotopa, na primer deuterijuma (2H), u jedinjenje formule 71, 72 ili 73 ima terapeutske prednosti zbog veće metaboličke stabilnosti ovog jedinjenja obeleženog izotopom. Veća metabolička stabilnost se direktno prevodi u produženi poluživot in vivo ili niže doze, što bi u većini okolnosti predstavljalo poželjnu varijantu ovog pronalaska. Izotopom obeleženo jedinjenje formule 71, 72 ili 73 se obično može pripremiti sprovođenjem postupaka otkrivenih u šemama sinteze i povezanom opisu, u delu primera i u delu za pripremu u ovom tekstu, zamenjujući ne-izotopom-obeležen reaktant lako dostupnim reaktantom obeleženim>izotopom.
Deuterijum (2H) se takođe može ugraditi u jedinjenje formule 71, 72 ili 73 u svrhu da bi se manipulisalo oksidativnim metabolizmom jedinjenja putem primarnog kinetičkog izotopskog efekta. Primarni kinetički izotopski efekat je promena brzine hemijske reakcije koja je rezultat razmene izotopskih jezgara, što je zauzvrat uzrokovano promenom energija osnovnog stanja neophodne za formiranje kovalentne veze nakon ove izotopske razmene. Razmena težeg izotopa<obično dovodi do smanjenja energije osnovnog stanja za hemijsku vezu i na taj način uzrokuje>smanjenje brzine kidanja veze koja ograničava brzinu. Ako dođe do prekida veze u ili u blizinisedlaste tačke duž koordinata reakcije sa više proizvoda, odnosi distribucije proizvoda mogu se<značajno promeniti. Za objašnjenje: ako je deuterijum vezan za atom ugljenika na nezamenljivoj>poziciji, tipične su razlike u brzini od kM/kD= 2-7. Ako se ova razlika u brzini uspešno primeni najedinjenje formule 71, 72 ili 73 koje je podložno oksidaciji, profil ovog jedinjenja in vivo može biti<drastično modifikovan i rezultirati poboljšanim farmakokinetičkim svojstvima.>
Prilikom otkrivanja i razvoja terapeutskih agenasa, stručnjak u ovoj oblasti je u stanju da optimizuje<farmakokinetičke parametre uz zadržavanje poželjnih in vitro osobina. Razumno je pretpostaviti da su mnoga jedinjenja sa lošim farmakokinetičkim profilima podložna oksidativnom metabolizmu. Trenutno dostupni in vitro mikrozomalni testovi jetre pružaju vredne informacije o toku oksidativnog metabolizma ovog tipa, što zauzvrat dozvoljava racionalan dizajn deuteriranih>jedinjenja formule 71, 72 ili 73 sa poboljšanom stabilnošću kroz otpornost na takav oksidativni metabolizam. Time se dobijaju značajna poboljšanja u farmakokinetičkim profilima jedinjenja formule 71, 72 ili 73, koja se mogu kvantitativno izraziti u smislu povećanja in vivo poluživota (t/2), koncentracije pri maksimalnom terapijskom efektu (Cmax), površina ispod krive odgovora na dozu (AUC) i F; i u smislu smanjenog klirensa, doze i troškova materijala.
<Sledeće je namenjeno da ilustruje gore navedeno: jedinjenje formule 71, 72 ili 73 koje ima više potencijalnih mesta napada za oksidativni metabolizam, na primer benzil atomi vodonika i atomi>vodonika vezani za atom azota, priprema se kao serija analoga u kojima su različite kombinacijeatoma vodonika zamenjene atomima deuterijuma, tako da su neki, većina ili svi ovi atomi vodonika zamenjeni atomima deuterijuma. Određivanje poluživota omogućava povoljno i tačno određivanjestepena do kojeg je poboljšano poboljšanje otpornosti na oksidativni metabolizam. Na ovaj način je<utvrđeno da se vreme poluraspada matičnog jedinjenja može produžiti do 100% kao rezultat razmene deuterijum-vodonik ovog tipa.>
<Izmena deuterijum-vodonik u jedinjenju formule 71, 72 ili 73 se takođe može koristiti za postizanje povoljne modifikacije spektra metabolita početnog jedinjenja u cilju smanjenja ili eliminisanja neželjenih toksičnih metabolita. Na primer, ako toksični metabolit nastaje usled oksidativnog cepanja veze ugljenik-vodonik (C-H), može se razumno pretpostaviti da će deuterisani analog u velikoj meri smanjiti ili eliminisati proizvodnju neželjenog metabolita, čak i ako određena oksidacija nije korak određivanja stope. Dodatne informacije o stanju tehnike u pogledu razmene deuterijum-vodonik mogu se naći, na primer u Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, i Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.>
<Kako se ovde koristi, izraz "modulator" je definisan kao jedinjenje koje se vezuje za i/ili inhibira cilj>sa merljivim afinitetom. U određenim realizacijama, modulator ima IC50 i/ili konstantu vezivanja manju od oko 50 μM, manje od oko 1 μM, manje od oko 500 nM, manje od oko 100 nM ili manje od oko 10 nM.
Izrazi "merljivi afinitet" i "merljivo inhibiranje", kako se ovde koriste, označavaju merljivu promenu aktivnosti TLR7/8 između uzorka koji sadrži jedinjenje iz ovog pronalaska, ili njegovog sastava, i TLR7/8, i ekvivalentnog uzorka koji sadrži TLR7/8, u odsustvu pomenutog jedinjenja ili njegovog sastava.
Kombinacije supstituenata i varijabli predviđene ovim pronalaskom su samo one koje rezultiraju formiranjem stabilnih jedinjenja. Izraz "stabilan", kako se ovde koristi, odnosi se na jedinjenja koja poseduju dovoljnu stabilnost da omoguće proizvodnju i koja održavaju integritet jedinjenja u dovoljnom vremenskom periodu da bi bila korisna u svrhe koje su ovde detaljno opisane (npr. terapijska ili profilaktička primena na subjektu).
<Navođenje liste hemijskih grupa u bilo kojoj definiciji varijable ovde uključuje definicije te varijable kao bilo koje pojedinačne grupe ili kombinacije navedenih grupa. Navođenje jedne realizacije za>varijablu ovde uključuje tu realizaciju kao bilo koju pojedinačnu realizaciju ili u kombinaciji sa bilo kojom drugom realizacijom ili njenim delovima.
<3. Opis primera jedinjenja>
U određenim realizacijama, pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano iz Tabele 1:
U nekim realizacijama, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano od onih koja su goreprikazana, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so.
<Različiti strukturni prikazi mogu pokazati heteroatom bez vezane grupe, radikala, naelektrisanja ili>kontrajona. Stručnjaci su svesni da takvi prikazi imaju za cilj da ukažu da je heteroatom vezan zavodonik (npr.,
se razume da je
U određenim realizacijama, jedinjenja pronalaska su sintetizovana u skladu sa šemama datim uPrimerima ispod.
4. Upotreba, formulacija i primena
<Farmaceutski prihvatljive kompozicije>
<U skladu sa drugom realizacijom, pronalazak obezbeđuje kompoziciju koja sadrži jedinjenje iz ovog pronalaska ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat i farmaceutski prihvatljiv nosač, pomoćno sredstvo ili vehikulum. Količina jedinjenja u kompozicijama ovog pronalaska je takva da je efikasna da merljivo inhibira TLR7/8, ili njegov mutant, u biološkom uzorku ili kod pacijenta. U određenim realizacijama, količina jedinjenja u kompozicijama ovog pronalaska je takva da je efikasna da>merljivo inhibira TLR7/8, ili njegov mutant, u biološkom uzorku ili kod pacijenta. U određenim realizacijama, kompozicija ovog pronalaska je formulisana za davanje pacijentu kome je potrebna takva kompozicija.
Izraz "pacijent" ili "subjekat", kako se ovde koristi, označava životinju, poželjno sisara, a najpoželjnije čoveka.
Izraz "farmaceutski prihvatljiv nosač, pomoćno sredstvo ili vehikulum" odnosi se na netoksični<nosač, pomoćno sredstvo ili vehikulum koji ne uništava farmakološku aktivnost jedinjenja sa kojim je formulisano. Farmaceutski prihvatljivi nosači, adjuvansi ili vehikulumi koji se koriste u>kompozicijama ovog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, izmenjivače jona, glinicu,aluminijum stearat, lecitin, serumske proteine, kao što je albumin humanog seruma, puferske supstance kao što su fosfati, glicin, sorbinska kiselina, kalijum sorbat, delimične mešavine glicerida<zasićenih biljnih masnih kiselina, vode, soli ili elektrolita, kao što su protamin sulfat, dinatrijum hidrogen fosfat, kalijum hidrogen fosfat, natrijum hlorid, soli cinka, koloidni silicijum dioksid, magnezijum trisilikat, polivinil pirolidon, supstance na bazi celuloze, polietilen glikol, natrijum karboksimetilceluloza, poliakrilati, voskovi, polietilen-polioksipropilen blok polimeri, polietilen glikol i vunena mast.>
<"Farmaceutski prihvatljiv derivat" označava bilo koju netoksičnu so, estar, so estra ili drugi derivat jedinjenja ovog pronalaska koji je, nakon davanja primaocu, sposoban da obezbedi, direktno ili indirektno, jedinjenje ovog pronalaska ili inhibitorno aktivan metabolit ili njegov ostatak.>
Kompozicije ovog pronalaska se daju oralno, parenteralno, sprejom za inhalaciju, lokalno, rektalno, nazalno, bukalno, vaginalno ili preko implantiranog rezervoara. Izraz "parenteralni" kako se ovde koristi uključuje subkutane, intravenozne, intramuskularne, intraartikularne, intra-sinovijalne, intrasternalne, intratekalne, intrahepatične, intralezijske i intrakranijalne tehnike injekcije ili infuzije. Poželjno, kompozicije se daju oralno, intraperitonealno ili intravenozno. Sterilni injekcioni oblici kompozicija ovog pronalaska uključuju vodenu ili uljnu suspenziju. Ove suspenzije su formulisane u skladu sa tehnikama poznatim u stanju tehnike korišćenjem odgovarajućih sredstava za dispergovanje ili vlaženje i sredstava za suspendovanje. Sterilni preparat za injekcije takođe može biti sterilni rastvor ili suspenzija za injekcije u netoksičnom parenteralno prihvatljivomrazblaživaču ili rastvaraču, na primer kao rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim nosačima i<rastvaračima koji se koriste su voda, Ringerov rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida. Pored toga, sterilna, fiksna ulja se uobičajeno koriste kao rastvarač ili medijum za suspendovanje.>
<U tu svrhu, svako blago fiksirano ulje koje se koristi uključuje sintetičke mono- ili digliceride. Masne>kiseline, kao što je oleinska kiselina i njeni derivati glicerida su korisni u pripremi injekcija, kao iprirodna farmaceutski prihvatljiva ulja, kao što su maslinovo ulje ili ricinusovo ulje, posebno u njihovim polioksietilisanim verzijama. Ovi uljni rastvori ili suspenzije takođe sadrže dugolančani alkoholni razblaživač ili disperzante, kao što je karboksimetil celuloza ili slični agensi za dispergovanje koji se obično koriste u formulaciji farmaceutski prihvatljivih doznih oblika<uključujući emulzije i suspenzije. Drugi uobičajeno korišćeni surfaktanti, kao što su Tweens, Spans i drugi emulgatori ili pojačivači biodostupnosti koji se obično koriste u proizvodnji farmaceutski prihvatljivih čvrstih, tečnih ili drugih doznih oblika, takođe se koriste za svrhe formulacije.>
<Farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog pronalaska se oralno primenjuju u bilo kom oralno prihvatljivom doznom obliku. Primeri oralnih doznih oblika su kapsule, tablete, vodene suspenzije ili rastvori. U slučaju tableta za oralnu upotrebu, nosači koji se obično koriste uključuju laktozu i kukuruzni skrob. Agensi za podmazivanje, kao što je magnezijum stearat, takođe se tipično dodaju. Za oralnu primenu u obliku kapsula, korisni razblaživači uključuju laktozu i sušeni kukuruzni skrob. Kada su vodene suspenzije potrebne za oralnu upotrebu, aktivni sastojak se kombinuje sa agensima za emulgovanje i suspendovanje. Po želji se mogu dodati i određeni zaslađivači, arome ili boje. Alternativno, farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog pronalaska se daju u obliku supozitorija>za rektalnu primenu. Oni se mogu pripremiti mešanjem agensa sa odgovarajućim neiritirajućim ekscipijensom koji je čvrst na sobnoj temperaturi, ali tečan na rektalnoj temperaturi i zato će se istopiti u rektumu da bi oslobodio lek. Takvi materijali uključuju kakao puter, pčelinji vosak i polietilen glikole.
Farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog pronalaska se takođe primenjuju lokalno, posebno kada cilj lečenja obuhvata oblasti ili organe koji su lako dostupni lokalnoj primeni, uključujući bolesti oka, kože ili donjeg crevnog trakta. Pogodne lokalne formulacije se lako pripremaju za svaku od ovih oblasti ili organa.
Lokalna primena za donji crevni trakt može se izvršiti u formulaciji rektalnih supozitorija (videti gore) ili u odgovarajućoj formulaciji za klistir. Koriste se i lokalni transdermalni flasteri.
Za lokalnu primenu, pod uslovom da su farmaceutski prihvatljive kompozicije formulisane uodgovarajućoj masti koja sadrži aktivnu komponentu suspendovanu ili rastvorenu u jednom ili više<nosača. Primeri nosača za lokalnu primenu jedinjenja ovog su mineralno ulje, tečni vazelin, beli vazelin, propilen glikol, polioksietilen, polioksipropilensko jedinjenje, emulgujući vosak i voda. Alternativno, obezbeđene farmaceutski prihvatljive kompozicije mogu biti formulisane u>pogodnom losionu ili kremi koji sadrži aktivne komponente suspendovane ili rastvorene u jednomili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Pogodni nosači uključuju, ali nisu ograničeni na, mineralno ulje, sorbitan monostearat, polisorbat 60, vosak cetil estra, cetearil alkohol,
2-oktildodekanol, benzil alkohol i vodu.
<Farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog pronalaska se opciono primenjuju nazalnim aerosolom>ili inhalacijom. Takve kompozicije se pripremaju u skladu sa tehnikama dobro poznatim u stanjutehnike u oblasti farmaceutske formulacije i pripremaju se kao rastvori u fiziološkom rastvoru,<koristeći benzil alkohol ili druge pogodne konzervanse, promotere apsorpcije za povećanje biodostupnosti, fluorougljenike i/ili druge konvencionalne agense za rastvaranje ili dispergovanje. Najpoželjnije, farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog pronalaska su formulisane za oralnu>primenu. Takve formulacije se mogu davati sa ili bez hrane. U nekim realizacijama, farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog pronalaska se daju bez hrane. U drugim realizacijama, farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog pronalaska se daju sa hranom.
<Količina jedinjenja ovog pronalaska koja su opciono kombinovana sa materijalima nosača da bi se proizvela kompozicija u jednom doznom obliku će varirati u zavisnosti od domaćina koji se leči,>posebnog načina primene. Poželjno, obezbeđene kompozicije treba da budu formulisane tako da sepacijentu koji prima ove kompozicije može primeniti doza između 0,01 - 100 mg/kg telesne težine/dan jedinjenja.
<Takođe treba razumeti da će specifična doza i režim lečenja za svakog određenog pacijenta zavisiti od niza faktora, uključujući aktivnost specifičnog upotrebljenog jedinjenja, starost, telesnu težinu,>opšte zdravlje, pol, ishranu, vreme primene, stopu izlučivanja, kombinaciju lekova i procenu lekara koji leči i težinu određene bolesti koja se leči. Količina jedinjenja iz ovog pronalaska u kompozicijiće takođe zavisiti od određenog jedinjenja u kompoziciji.
<Upotrebe jedinjenja i farmaceutski prihvatljivih kompozicija>
Ovaj pronalazak se dalje odnosi na jedinjenje koje se koristi u lečenju subjekta koji pati od<poremećaja povezanog sa TLR7/8, koji obuhvata davanje pomenutom subjektu efikasne količine jedinjenja formule 71, 72 ili 73.>
<Jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna kao agensi protiv raka za kancere koji reaguju na aktivaciju TLR7. U određenim realizacijama, kanceri uključuju, ali nisu ograničeni na rak dojke, bešike, kostiju, mozga, centralnog i perifernog nervnog sistema, debelog creva, endokrinih žlezda, jednjaka, endometrijuma, zametnih ćelija, glave i vrata, bubrega, jetre, pluća, larinksa i hipofarinksa, mezotelioma, sarkoma, jajnika, pankreasa, prostate, rektuma, bubrega, tankog creva, mekog tkiva, testisa, želuca, kože, uretera, vagine i vulve; nasledni kanceri, retinomblastom i Wilmsov tumor; leukemija, limfom, ne-Hodgkinsova bolest, hronična i akutna mijeloična leukemija, akutna>limfoblastna leukemija, Hodgkinsova bolest, multiple mijelom i T-ćelijski limfom; mijelodisplastični sindrom, neoplazija plazma ćelija, paraneoplastični sindromi, kanceri nepoznatog primarnog mesta i maligni tumori povezani sa AIDS-om.
U određenim realizacijama, jedinjenja pronalaska se koriste za lečenje karcinoma kože ili bubrega. Osetljivost datog karcinoma na aktivaciju TLR7 može se proceniti, ali ne ograničavajući se na merenje smanjenja primarnog ili metastatskog opterećenja tumora (manja, delimična ili potpuna regresija), promena u hemogramu, promenjene koncentracije hormona ili citokina u krvi , inhibicija daljeg povećanja tumorskog opterećenja, stabilizacija bolesti kod pacijenta, procena biomarkera ili surogat markera relevantnih za bolest, produženo ukupno preživljavanje pacijenta, produženo<vreme do progresije bolesti pacijenta, produženo preživljavanje pacijenta bez progresije, produženo preživljavanje pacijenta bez bolesti, poboljšan kvalitet života pacijenta ili modulacija komorbiditeta bolesti (na primer, ali ne ograničavajući se na bol, kaheksiju, mobilizaciju,>hospitalizaciju, izmenjen hemogram, gubitak težine, zarastanje rana, groznicu).
Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu dalje biti korisna kao modifikatori imunog odgovora koji mogu modulirati imuni odgovor na više različitih načina, čineći ih korisnim u lečenju različitih<poremećaja.>
<Ovde su obezbeđena jedinjenja za inhibiciju imunog odgovora kod pojedinca koja obuhvataju davanje pojedincu efikasne količine inhibitora TLR7 i/ili TLR8 (npr. TLR inhibitora), korišćenjem jedinjenja kako je ovde opisano. U nekim varijacijama, TLR inhibitor inhibira imuni odgovor zavisan od TLR7. U nekim varijacijama, TLR inhibitor inhibira imuni odgovor zavisan od TLR8. U nekim>varijacijama, TLR inhibitor inhibira imuni odgovor zavisan od TLR7 i TLR8. U nekim varijacijama, TLR inhibitor inhibira imuni odgovor zavisan od TLR7, TLR8 i još neki imuni odgovor zavisan od TRL. Osim ako nije drugačije naznačeno, izraz TLR inhibitor se odnosi na bilo koji od TLR inhibitora koji su ovde otkriveni. U nekim poželjnim realizacijama, pojedinac pacijent je čovek.
Jedinjenja za imunoregulaciju su obezbeđena ovim pronalaskom i uključuju ona koja potiskuju i/ili inhibiraju imuni odgovor, uključujući, ali ne ograničavajući se na, imuni odgovor. Ovaj pronalazak<takođe obezbeđuje jedinjenja za ublažavanje simptoma povezanih sa neželjenom imunološkom aktivacijom, uključujući, ali ne ograničavajući se na, simptome povezane sa autoimunitetom.>
<Imunska supresija i/ili inhibicija u skladu sa metodama opisanim ovde mogu se praktikovati na>pojedincima uključujući one koji pate od poremećaja povezanog sa neželjenom aktivacijom imunog odgovora. Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenja za inhibiciju TLR7 i/ili TLR8 indukovanog odgovora (npr., in vitro ili in vivo). U nekim varijacijama, ćelija je u kontaktu sa TLR inhibitorom u<količini efikasnoj da inhibira odgovor ćelije koji doprinosi imunom odgovoru.>
Inhibicija TLR7 i/ili TLR8 je korisna za lečenje i/ili prevenciju raznih bolesti ili poremećaja kojireaguju na citokine. Stanja za koja se inhibitori TLR7 i/ili TLR8 mogu koristiti kao tretmani<uključuju, ali nisu ograničeni na autoimune bolesti i inflamatorne poremećaje. Ovde su obezbeđena jedinjenja za lečenje ili prevenciju bolesti ili poremećaja kod pojedinca koja obuhvataju davanje>pojedincu efikasne količine inhibitora TLR7 i/ili TLR8. Dalje, obezbeđena su jedinjenja za ublažavanje simptoma povezanih sa bolešću ili poremećajem koja se sastoji od davanja efikasnekoličine inhibitora TLR7 i/ili TLR8 pojedincu koji ima bolest ili poremećaj. Ovde su takođe obezbeđena jedinjenja za sprečavanje ili odlaganje razvoja bolesti ili poremećaja, uključujućiprimenu efikasne količine inhibitora jednog ili više TLR7 i/ili TLR8 pojedincu koji ima bolest ili<poremećaj.>
<Ovde su obezbeđena jedinjenja za inhibiciju imunog odgovora kod pojedinca, a postupak obuhvata davanje pojedincu najmanje jednog TLR inhibitora kako je ovde otkriveno u količini efikasnoj da>inhibira imuni odgovor kod pojedinca. U nekim varijacijama, imuni odgovor je povezan sa autoimunom bolešću. U daljim aspektima, pri čemu inhibicija imunog odgovora poboljšava jedan ili više simptoma autoimune bolesti. U još daljim aspektima, pri čemu se inhibiranjem imunog odgovora leči autoimuna bolest. U još daljim aspektima, pri čemu inhibicija imunog odgovorasprečava ili odlaže razvoj autoimune bolesti. U nekim varijacijama, TLR inhibitor inhibira imuni<odgovor zavisan od TLR7. U nekim varijacijama, TLR inhibitor inhibira imuni odgovor zavisan od TLR8. U nekim varijacijama, TLR inhibitor inhibira imuni odgovor zavisan od TLR7 i TLR8. U nekim aspektima, najmanje jedan TLR inhibitor se primenjuje u količini koja je efikasna da inhibira imuni odgovor kod pojedinca.>
<Ovde su takođe obezbeđena jedinjenja za lečenje ili prevenciju autoimune bolesti kod pojedinca, koja obuhvataju davanje pojedincu efikasne količine inhibitora TLR7 i/ili TLR8. U nekim aspektima, autoimunu bolest karakteriše bol u zglobovima, pozitivnost na antinuklearna antitela, malarski osip ili diskoidni osip. U nekim aspektima, autoimuna bolest je povezana sa kožom, mišićnim tkivom i/ili>vezivnim tkivom. U nekim realizacijama, autoimuna bolest nije dokazana kod pojedinca simptomima kože, mišićnog tkiva i/ili vezivnog tkiva. U nekim realizacijama, autoimuna bolest je sistemska. Autoimune bolesti uključuju, bez ograničenja, reumatoidni artritis (RA), autoimuni pankreatitis (AIP), sistemski eritematozni lupus (SLE), dijabetes melitus tipa I, multiple sklerozu (MS), antifosfolipidni sindrom (APS), sklerozirajući holangitis, sistemski početni artritis, bolest iritabilnog creva (IBD), skleroderma, Sjogrenova bolest, vitiligo, polimiozitis, pemfigus vulgaris, pemfigus foliaceus, inflamatorna bolest creva uključujući Crohnovu bolest i ulcerozni kolitis, autoimuni hepatitis, hipopituitarizam, bolest graft-versus-host (GvHD), autoimune bolesti kože, uveitis, perniciozna anemija i hipoparatiroidizam. Autoimune bolesti takođe mogu uključivati, bez<ograničenja, sindrom preklapanja poliangiitisa, Kawasakijevu bolest, sarkoidozu, glomerulonefritis i kriopatiju.>
<U nekim aspektima, autoimuna bolest je izabrana iz grupe koju čine artritis, pankreatitis, mešana>bolest vezivnog tkiva (MCTD), lupus, antifosfolipidni sindrom (APS), artritis sa sistemskim<početkom i sindrom iritabilnog creva.>
<U drugim aspektima, autoimuna bolest je izabrana iz grupe koju čine sistemski eritematozni lupus (SLE), reumatoidni artritis, autoimuno oboljenje kože i multiple skleroza.>
<U drugim aspektima, autoimuna bolest je izabrana iz grupe koju čine pankreatitis,>glomerulonefritis, pijelitis, sklerozirajući holangitis i dijabetes tipa I. U nekim aspektima, autoimuna bolest je reumatoidni artritis. U nekim aspektima, autoimuna bolest je autoimuni pankreatitis (AIP). U nekim aspektima, autoimuna bolest je glomerulonefritis. U nekim aspektima, autoimuna bolest je pijelitis. U nekim aspektima, autoimuna bolest je sklerozirajući holangitis. U nekim aspektima autoimuni poremećaj je psorijaza. U nekim aspektima, autoimuna bolest je reumatoidna bolest ili<poremećaj. U nekim aspektima, reumatoidna bolest ili poremećaj je reumatoidni artritis. U nekim aspektima, bolest je dijabetes i/ili bolest ili poremećaj povezan sa dijabetesom. U nekim aspektima, pri čemu je autoimuna bolest povezana sa imunim kompleksima koji sadrže RNK. U nekim aspektima, autoimuna bolest je Sjogrenova bolest.>
<Ovde su obezbeđena jedinjenja za inhibiciju imunog odgovora kod pojedinca, a postupak obuhvata>davanje pojedincu najmanje jednog TLR inhibitora kako je ovde otkriveno u količini efikasnoj da inhibira imuni odgovor kod pojedinca. U nekim varijacijama, imuni odgovor je povezan sa inflamatornim poremećajem. Kako se ovde koristi, izraz "inflamatorni poremećaj" obuhvata autoimune bolesti, kao i inflamatorna stanja bez poznate autoimune komponente (npr. ateroskleroza, astma, itd.). U daljim aspektima, inhibicija imunološkog odgovora poboljšava jedan ili više simptoma inflamatornog poremećaja. U još daljim aspektima, inhibicija imunološkog odgovora<leči inflamatorni poremećaj. U još daljim aspektima, inhibiranje imunološkog odgovora sprečava ili odlaže razvoj inflamatornog poremećaja. U nekim aspektima, inflamatorni poremećaj je izabran iz>grupe koju čine nereumatoidni artritis, fibroza bubrega i fibroza jetre. U nekim aspektima,inflamatorni poremećaj je interfejs dermatitis. U nekim daljim aspektima, interfejsni dermatitis je izabran iz grupe koju čine lišaj planus, lišajna erupcija, keratoza nalik planusu lišaja, lišajni strijatus,<hronična lišajna keratoza, eritema multiforme, fiksna erupcija leka, lišajna pitirijaza, fototoksični>dermatitis, radijacioni dermatitis, virusni egzantemi, dermatomiozitis, sekundarni sifilis, lišajnaskleroza et atrophicus, mikoza fungoides, bulozni pemfigoid, lišajni aureus, porokeratoza, hroničniatrofični akrodermatitis i regresirajući melanom. U nekim aspektima, inflamatorno stanje je kožni<poremećaj kao što je atopijski dermatitis (ekcem). U nekim aspektima, inflamatorni poremećaj je sterilno inflamatorno stanje kao što je upala jetre i/ili pankreasa izazvana lekovima. U nekim daljim aspektima, inflamatorna bolest je inflamatorni poremećaj jetre. U nekim drugim daljim aspektima,>inflamatorna bolest je inflamatorni poremećaj pankreasa.
Ovde su obezbeđena jedinjenja za inhibiciju imunog odgovora kod pojedinca, a postupak obuhvata davanje pojedincu najmanje jednog TLR inhibitora kako je ovde otkriveno u količini efikasnoj da inhibira imuni odgovor kod pojedinca. U nekim varijacijama, imuni odgovor je povezan sa<hroničnom stimulacijom patogena. U nekim varijacijama, imuni odgovor je povezan sa infekcijom HIV-om. U daljim aspektima, pri čemu inhibicija imunološkog odgovora poboljšava jedan ili više simptoma virusne bolesti ili poremećaja koji je rezultat infekcije HIV-om. U još daljim aspektima, pri čemu se inhibiranjem imunološkog odgovora leči virusna bolest ili poremećaj koji je rezultat infekcije HIV-om. U još daljim aspektima, pri čemu inhibiranje imunološkog odgovora sprečava ili odlaže razvoj virusne bolesti ili poremećaja koji je rezultat infekcije HIV-om. Ostale varijacije koje su ovde date odnose se na imunoinhibitornu terapiju osoba koje su bile izložene ili inficirane HIV-om. Primena inhibitora TLR kod osobe koja je bila izložena ili inficirana HIV-om dovodi do supresije proizvodnje citokina izazvane HIV-om. U nekim aspektima, najmanje jedan TLR inhibitor se primenjuje u količini koja je efikasna da suzbije proizvodnju citokina izazvanu HIV-om kod pojedinca koji je izložen ili inficiran HIV-om.>
<Ovde su obezbeđena jedinjenja za inhibiciju TLR7 i/ili TLR8-zavisnog imunološkog odgovora kod pojedinca, a postupak obuhvata davanje pojedincu inhibitora TLR u količini koja je efikasna da inhibira imuni odgovor kod pojedinca. U nekim varijacijama, imuni odgovor je povezan sa>autoimunom bolešću. U nekim aspektima, autoimuna bolest je reumatoidni artritis. U nekim aspektima, inhibitor TLR je efikasan u suzbijanju jednog ili više simptoma reumatoidnog artritisa. U nekim aspektima, autoimuna bolest je multiple skleroza. U nekim aspektima, inhibitor TLR je efikasan u suzbijanju jednog ili više simptoma multiple skleroze. U nekim aspektima, autoimuna bolest je lupus. U nekim aspektima, inhibitor TLR je efikasan u suzbijanju jednog ili više simptoma lupusa. U nekim aspektima, autoimuna bolest je pankreatitis. U nekim aspektima, inhibitor TLR je efikasan u suzbijanju jednog ili više simptoma pankreatitisa. U nekim aspektima, autoimuna bolest je dijabetes. U nekim aspektima, TLR inhibitor je efikasan u suzbijanju jednog ili više simptoma dijabetesa. U nekim aspektima, bolest je Sjogrenova bolest. U nekim aspektima, inhibitor TLR je efikasan u suzbijanju jednog ili više simptoma Sjogrenove bolesti. U nekim varijacijama, imuni odgovor je povezan sa inflamatornim poremećajem. U nekim aspektima, inhibitor TLR je efikasan u suzbijanju jednog ili više simptoma inflamatornog poremećaja. U nekim varijacijama, imuni odgovor je povezan sa hroničnom stimulacijom patogena. U nekim aspektima, inhibitor TLR je efikasan u suzbijanju jednog ili više simptoma hronične stimulacije patogena. U nekim varijacijama,<imuni odgovor je povezan sa virusnom bolešću koja je rezultat infekcije HIV-om. U nekim aspektima, inhibitor TLR je efikasan u suzbijanju jednog ili više simptoma virusne bolesti koja je>rezultat infekcije HIV-om.
U nekim realizacijama bilo kog od metoda koje uključuju davanje TLR inhibitora pojedincu (npr. metode inhibicije imunog odgovora, lečenje ili prevenciju autoimune bolesti ili inflamatornog<poremećaja, itd.) TLR inhibitor ima terapeutski prihvatljiv bezbednosni profil. TLR inhibitor može,>na primer, da ima terapeutski prihvatljiv histološki profil uključujući prihvatljivo nisku, ako postoji, toksičnost jetre, bubrega, pankreasa ili drugih organa. Povremeno, polinukleotidi su povezani sa<toksičnošću za određene organe kao što su jetra, bubrezi i pankreas. U nekim realizacijama, inhibitor TLR ima bezbednosni profil koji je neočekivan i povoljan. U nekim realizacijama,>bezbednosni profil uključuje procenu toksičnosti, histološkog profila i/ili nekroze (npr. jetre, bubrega i/ili srca). U nekim realizacijama, inhibitor TLR ima terapeutski prihvatljiv nivo<toksičnosti. U nekim realizacijama, TLR inhibitor ima smanjen nivo toksičnosti u poređenju sa drugim TLR inhibitorom. U nekim realizacijama, inhibitor TLR indukuje terapeutski prihvatljivo smanjenje telesne težine u poređenju sa početnom telesnom težinom tretirane osobe. U nekim realizacijama, inhibitor TLR indukuje manje od 5%, 7,5%, 10%, 12,5 ili 15% smanjenja ukupne telesne težine. U nekim realizacijama, inhibitor TLR ima terapeutski prihvatljiv histološki profil. U nekim realizacijama, TLR inhibitor ima bolji (npr. niži rezultat ozbiljnosti) histološki profil, na primer, u poređenju sa referentnim TLR inhibitorom. U nekim realizacijama, inhibitor TLR ima bolji (npr. niži rezultat ozbiljnosti) histološki profil nakon procene jetre, bubrega i/ili srca, na primer. U>nekim realizacijama, inhibitor TLR ima terapeutski prihvatljiv rezultat nekroze. U nekim realizacijama, inhibitor TLR ima smanjen rezultat nekroze i/ili bolji (npr. niži) rezultat nekroze, na primer, u poređenju sa referentnim TLR inhibitorom. U nekim realizacijama, inhibitor TLR ima smanjenu bubrežnu i/ili hepatocelularnu nekrozu i/ili bolji rezultat bubrežne i/ili hepatocelularne nekroze, na primer, u poređenju sa referentnim TLR inhibitorom.
Shodno tome, pronalazak obezbeđuje jedinjenje za aktiviranje TLR7 kod životinje, posebno sisara, poželjno čoveka, koje obuhvata davanje efikasne količine jedinjenja formule 71, 72 ili 73 životinji. Kao i kod svih kompozicija za inhibiciju imunog odgovora, efikasne količine i način primene<određene formulacije inhibitora TLR mogu varirati u zavisnosti od pojedinca, stanja koje treba lečiti i drugih faktora koji su očigledni stručnjaku u ovoj oblasti. Efikasna količina jedinjenja će varirati u zavisnosti od faktora poznatih u stanju tehnike, ali se očekuje da će biti doza od oko 0,1 do 10 mg/kg, 0,5 do 10 mg/kg, 1 do 10 mg/kg, 0,1 do 20 mg/kg, 0,1 do 20 mg/kg ili 1 do 20 mg/kg.>
Pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje za lečenje virusne infekcije kod životinje koje obuhvata davanje životinji efikasne količine jedinjenja formule 71, 72 ili 73. Količina efikasna za lečenje ili inhibiciju virusne infekcije je količina koja će izazvati smanjenje jedne ili više manifestacija virusne infekcije, kao što su virusne lezije, virusno opterećenje, stopa proizvodnje virusa i smrtnost u<poređenju sa netretiranim kontrolnim životinjama. Precizna količina će varirati u zavisnosti od faktora poznatih u stanju tehnike, ali se očekuje da će doza kao što je gore navedeno biti u odnosu>na aktivaciju TLR7, ili doza od oko 100 ng/kg do oko 50 mg/kg, poželjno oko 10 μg/kg do oko 5mg/kg.
<U različitim realizacijama, jedinjenja formule 71, 72 ili 73 i srodne formule pokazuju IC50 za vezivanje za TLR7/8 manji od oko 5 μM, poželjno manji od oko 1 μM i još poželjnije manji od oko 0,100 μM.>
<Postupak prema pronalasku se može izvesti ili in-vitro ili in-vivo. Podložnost određene ćelije>tretmanu sa jedinjenjima prema pronalasku može se posebno odrediti in-vitro testovima, bilo utoku istraživanja ili kliničke primene. Tipično, kultura ćelije se kombinuje sa jedinjenjem prema pronalasku u različitim koncentracijama tokom vremenskog perioda koji je dovoljan da omogući aktivnim agensima da inhibiraju aktivnost TLR7/8, obično između oko jednog sata i jedne nedelje. Tretman in-vitro se može sprovesti korišćenjem kultivisanih ćelija iz uzorka biopsije ili ćelijske linije.
<Domaćin ili pacijent može pripadati bilo kojoj vrsti sisara, na primer vrsti primata, posebno ljudima; glodarima, uključujući miševe, pacove i hrčke; zečeve; konje, krave, pse, mačke, itd.>
<Životinjski modeli su od interesa za eksperimentalna istraživanja, pružajući model za lečenje ljudskih bolesti.>
<Za identifikaciju puta transdukcije signala i za detekciju interakcija između različitih puteva transdukcije signala, razni naučnici su razvili odgovarajuće modele ili sisteme modela, na primer modele ćelijske kulture i modele transgenih životinja. Za određivanje određenih faza u kaskadi transdukcije signala, mogu se koristiti jedinjenja u interakciji kako bi se modulirao signal. Jedinjenja prema pronalasku se takođe mogu koristiti kao reagensi za testiranje puteva transdukcije signala zavisnih od TLR7/8 kod životinja i/ili modela ćelijske kulture ili kod kliničkih bolesti pomenutih u ovoj prijavi.>
Osim toga, naknadno učenje ove specifikacije u vezi sa upotrebom jedinjenja prema formuli 71, 72 ili 73 i njihovih derivata za proizvodnju leka za profilaktički ili terapeutski tretman i/ili praćenje se smatra validnim i primenljivim bez ograničenja na upotrebu jedinjenja za inhibiciju aktivnosti TLR7/8 ako je to svrsishodno.
Pronalazak se takođe odnosi na upotrebu jedinjenja prema formuli 71, 72 ili 73 i/ili njihovih fiziološki prihvatljivih soli za profilaktički ili terapeutski tretman i/ili praćenje bolesti koje su uzrokovane, posredovane i/ili propagirane aktivnošću TLR7/8. Dalje, pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja prema formuli 71, 72 ili 73 i/ili njihovih fiziološki prihvatljivih soli za proizvodnju leka za profilaktički ili terapeutski tretman i/ili praćenje bolesti koje su uzrokovane, posredovane i/ili ili se razmnožavaju aktivnošću TLR7/8. U određenim realizacijama, pronalazak<obezbeđuje upotrebu jedinjenja prema formuli 71, 72 ili 73 ili njegovih fiziološki prihvatljivih soli, za proizvodnju leka za profilaktički ili terapeutski tretman poremećaja posredovanog TLR7/8.>Jedinjenja formule 71, 72 ili 73 i/ili njihova fiziološki prihvatljiva so mogu se dalje koristiti kaointermedijer za dobijanje daljih aktivnih sastojaka leka. Poželjno je da se lek priprema na nehemijski način, npr. kombinovanjem aktivnog sastojka sa najmanje jednim čvrstim, tečnim i/ilipolutečnim nosačem ili ekscipijensom, i opciono u kombinaciji sa jednom ili više drugih aktivnihsupstanci u odgovarajućem doznom obliku.
<Jedinjenja formule 71, 72 ili 73 prema pronalasku mogu se davati pre ili posle pojave bolesti jednom ili nekoliko puta delujući kao terapija. Prethodno pomenuta jedinjenja i medicinski proizvodi inventivne upotrebe se posebno koriste za terapijski tretman. Terapeutski relevantan>efekat ublažava u izvesnoj meri jedan ili više simptoma poremećaja, ili vraća u normalu, delimično ili potpuno, jedan ili više fizioloških ili biohemijskih parametara povezanih sa ili uzročnika bolesti ili patološkog stanja. Monitoring se smatra vrstom lečenja pod uslovom da se jedinjenja daju u<različitim intervalima, npr. kako bi se pojačao odgovor i potpuno iskorenili patogeni i/ili simptomi>bolesti. Može se primeniti ili identično jedinjenje ili različita jedinjenja. Jedinjenja pronalaska se takođe mogu koristiti za smanjenje verovatnoće razvoja poremećaja ili čak sprečavanje iniciranja<poremećaja povezanih sa TLR7/8 aktivnošću unapred ili za lečenje simptoma koji se pojavljuju i nastavljaju.>
<U smislu pronalaska, profilaktičko lečenje je preporučljivo ako subjekt poseduje bilo koje preduslove za gore pomenuta fiziološka ili patološka stanja, kao što su porodična sklonost, genetski defekt ili prethodno nastalo oboljenje.>
<Pronalazak se dalje odnosi na lek koji sadrži najmanje jedno jedinjenje prema pronalasku i/ili njegove farmaceutski upotrebljive derivate, soli, solvate i stereoizomere, uključujući njihove smeše u svim odnosima. U određenim realizacijama, pronalazak se odnosi na lek koji sadrži najmanje jedno jedinjenje prema pronalasku i/ili njegove fiziološki prihvatljive soli.>
<"Lek" u značenju pronalaska je bilo koji agens iz oblasti medicine, koji sadrži jedno ili više jedinjenja formule 71, 72 ili 73 ili njihovih preparata (npr. farmaceutsku kompoziciju ili farmaceutsku formulaciju) i može se koristiti u profilaksi, terapiji, praćenju ili naknadnoj nezi pacijenata koji pate od bolesti, koje su povezane sa aktivnošću TLR7/8, na način da se patogena modifikacija njihovog ukupnog stanja ili stanja pojedinih delova organizma može ustanoviti najmanje privremeno.>
<U različitim realizacijama, aktivni sastojak se može primeniti sam ili u kombinaciji sa drugim>tretmanima. Sinergistički efekat se može postići upotrebom više od jednog jedinjenja u farmaceutskoj kompoziciji, tj. jedinjenje formule 71, 72 ili 73 se kombinuje sa najmanje još jednim agensom kao aktivnim sastojkom, koji je ili drugo jedinjenje formule 71, 72 ili 73 ili spoj različitih strukturalnih skala. Aktivni sastojci se mogu koristiti istovremeno ili uzastopno.
TLR inhibitori prema ovom pronalasku mogu se davati u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih agenasa. Kao što je ovde opisano, TLR inhibitori se mogu kombinovati sa fiziološki prihvatljivim nosačem. Ovde opisani postupci mogu se praktikovati u kombinaciji sa drugim terapijama koje čine standard nege u odnosu na poremećaj, kao što je primena antiinflamatornih agenasa.
U nekim realizacijama, inhibitor TLR kako je ovde opisan se primenjuje u kombinaciji sa kortikosteroidom. U nekim realizacijama, kortikosteroid je glukokortikosteroid. U nekim realizacijama, kortikosteroid je mineralokortikoid. Kortikosteroidi uključuju, ali nisu ograničeni na, kortikosteron i derivate, prolekove, izomere i njihove analoge, kortizon i derivate, prolekove, izomere i njihove analoge (tj., Cortone), aldosteron i derivate, prolekove, izomere i njihove analoge, deksametazon i derivate, prolekove, izomere i njihove analoge (tj. Decadron), prednizon i derivate, prolekove, izomere i njihove analoge (tj. Prelone), fludrokortizone i derivate, prolekove, izomere i<njihove analoge, hidrokortizon i derivate, prolekove, izomere i njihove analoge (tj. kortizol ili Cortef), hidroksikortizon i derivate, prolekove, izomere i njihove analoge, betametazon i derivate, prolekove, izomere i njihove analoge (tj. Celestone), budezonid i derivate, prolekove, izomere i njihove analoge (tj. Entocort EC), metilprednizolon i derivate, prolekove, izomere i njihove analoge (tj. Medrol), prednizolon i derivate, prolekove, izomere i njihove analoge (tj. Deltasone, Crtan, Meticorten, Orasone ili Sterapred), triamcinolon i derivate, prolekove, izomere i njihove analoge (tj. Kenacort ili Kenalog), i slično. U nekim realizacijama, kortikosteroid je fludrokortizon ili njegov derivat, prolek, izomer ili analog. U nekim realizacijama, kortikosteroid je fludrokortizon. U nekim realizacijama, kortikosteroid je hidroksikortizon ili njegov derivat, prolek, izomer ili analog. U>nekim realizacijama, kortikosteroid je hidroksikortizon.
U nekim realizacijama, kortikosteroid se primenjuje između otprilike 0,001 mg do 1 mg, 0,5 mg do 1 mg, 1 mg do 2 mg, 2 mg do 20 mg, 20 mg do 40 mg, 40 do 80 mg, 80 do 120 mg, 120 mg do 200 mg, 200 mg do 500 mg ili 500 mg do 1000 mg dnevno. U nekim realizacijama, kortikosteroid se primenjuje između otprilike bilo kog od 0,1 mg/kg do 0,5 mg/kg, 0,5 mg/kg do 1 mg/kg, 1 mg/kg do 2 mg/kg, 2 mg/kg do 5 mg/ kg, 5 mg/kg do 10 mg/kg, 10 mg/kg do 15 mg/kg, 15 mg/kg do 20 mg/kg, 20 mg/kg do 25 mg/kg, 25 mg/kg do 35 mg/ kg, ili 35 mg/kg do 50 mg/kg dnevno.
U nekim realizacijama, inhibitor TLR koji se koristi u kombinovanoj terapiji, dat u količinama<isporučenog TLR inhibitora, može biti, na primer, od oko bilo kog od 0,1 do 10 mg/kg, 0,5 do 10 mg/kg, 1 do 10 mg/ kg, 0,1 do 20 mg/kg, 0,1 do 20 mg/kg ili 1 do 20 mg/kg.>
<U nekim realizacijama, inhibitor TLR se primenjuje istovremeno sa jednim ili više dodatnih terapeutskih agenasa uključujući, ali ne ograničavajući se na, kortikosteroid (istovremena>primena). U nekim realizacijama, inhibitor TLR se primenjuje uzastopno sa dodatnim terapeutskimagensom uključujući, ali ne ograničavajući se na, kortikosteroid (sekvencijalna primena). U nekim realizacijama, sekvencijalna primena uključuje primenu inhibitora TLR ili dodatnog terapeutskog agensa nakon čega sledi u roku od jednog minuta, pet minuta, 30 minuta, jednog sata, pet sati, 24 sata, 48 sati ili jedne nedelje. U nekim realizacijama, inhibitor TLR se primenjuje na isti način primene kao i dodatni terapeutski agens. U nekim realizacijama, inhibitor TLR se primenjuje<drugačijim putem od dodatnog terapeutskog sredstva. U nekim realizacijama, dodatni terapeutski agens se primenjuje parentalno (npr., centralna venska linija, intraarterijska, intravenska, intramuskularna, intraperitonealna, intradermalna ili subkutana injekcija), oralno, gastrointestinalno, lokalno, nazo-faringealno i intra-pulmonalno (npr. inhalacijom ili intranazalno). U nekim realizacijama, dodatni terapeutski agens je kortikosteroid.>
<Otkrivena jedinjenja formule 71, 72 ili 73 mogu se davati u kombinaciji sa drugim poznatim terapeutskim agensima, uključujući agense protiv kancera. Kako se ovde koristi, izraz "sredstvo>protiv kancera " odnosi se na bilo koje sredstvo koje se daje pacijentu sa kancerom u svrhu lečenja kancera.
Tretman protiv kancera definisan gore može se primeniti kao monoterapija ili može uključivati, pored ovde otkrivenih jedinjenja formule 71, 72 ili 73, konvencionalnu hirurgiju ili radioterapiju ili medicinsku terapiju. Takva lekovita terapija, npr. hemoterapija ili ciljana terapija, može uključivati jedan ili više, ali poželjno jedan, od sledećih antitumorskih agenasa:
<Alkilaciona sredstva: kao što su altretamin, bendamustin, busulfan, karmustin, hlorambucil, hlormetin, ciklofosfamid, dakarbazin, ifosfamid, improsulfan, tozilat, lomustin, melfalan, mitobronitol, mitolaktol, nimustin, ranimustin, temozolomid, tiotepa, treosulfan, mehloretamin, karbokvon; apazikon, fotemustin, glufosfamid, palifosfamid, pipobroman, trofosfamid, uramustin, TH-3024, VAL-0834;>
<Jedinjenja platine: kao što su karboplatin, cisplatin, eptaplatin, miriplatin hidrat, oksaliplatin, lobaplatin, nedaplatin, pikoplatin, satraplatin; lobaplatin, nedaplatin, pikoplatin, satraplatin;>
<Agensi koji menjaju DNK: kao što su amrubicin, bisantren, decitabin, mitoksantron, prokarbazin, trabektedin, klofarabin; amsakrin, brostalicin, piksantron, laromustin1,3;>
<Inhibitori topoizomeraze: kao što su etopozid, irinotekan, razoksan, sobuzoksan, tenipozid, topotekan; amonafid, belotekan, eliptinijum acetat, voreloksin;>
<Modifikatori mikrotubula: kao što su kabazitaksel, docetaksel, eribulin, iksabepilon, paklitaksel, vinblastin, vinkristin, vinorelbin, vindezin, vinflunin; fosbretabulin, tesetaksel;>
<Antimetaboliti: kao što su asparaginaza3, azacitidin, kalcijum levofolinat, kapecitabin, kladribin, citarabin, enocitabin, floksuridin, fludarabin, fluorouracil, gemcitabin, merkaptopurin, metotreksat, nelarabin, pemetreksed, pralatreksat, azatioprin, tioguanin, karmofur; doksifluridin, elacitarabin, raltitreksed, sapacitabin, tegafur2,3, trimetreksat;>
Antikancer antibiotici: kao što su bleomicin, daktinomicin, doksorubicin, epirubicin, idarubicin, levamisol, miltefozin, mitomicin C, romidepsin, streptozocin, valrubicin, zinostatin, zorubicin, daunurobicin, plikamicin; aklarubicin, peplomicin, pirarubicin;
Hormoni/antagonisti: kao što su abareliks, abirateron, bikalutamid, buserelin, kalusteron, hlorotrianizen, degareliks, deksametazon, estradiol, fluokortolon, fluoksimesteron, flutamid, fulvestrant, goserelin, histrelin, leuprorelin, megestrol, mitotan, nafarelin, nandrolon, nilutamid, oktreotid, prednizolon, raloksifen, tamoksifen, tirotropin alfa, toremifen, trilostan, triptorelin, dietilstilbestrol; akolbifen, danazol, deslorelin, epitiostanol, orteronel, enzalutamid1,3;
Inhibitori aromataze: kao što su aminoglutetimid, anastrozol, eksemestan, fadrozol, letrozol, testolakton; formestan;
Inhibitori kinaze malih molekula: kao što su krizotinib, dasatinib, erlotinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, regorafenib, ruksolitinib, sorafenib, sunitinib, vandetanib, vemurafenib, bosutinib, gefitinib, aksitinib; afatinib, alisertib, dabrafenib, dakomitinib, dinaciklib, dovitinib, enzastaurin, nintedanib, lenvatinib, linifanib, linsitinib, masitinib, midostaurin, motesanib, neratinib, orantinib, perifosin, ponatinib, radotinib, rigosertib, tipifarnib, tivantinib, tivozanib, trametinib, pimasertib, brivanib alaninat, cediranib, apatinib4, kabozantinib S-malat1,3, ibrutinib1,3, ikotinib1,3, buparlisib2, cipatinib4, cobimetinib1,3, idelalisib1,3, fedratinib1, XL-6474;
Fotosenzibilizatori: kao što su metoksalen3; porfimer natrijum, talaporfin, temoporfin;<Antitela: kao što su alemtuzumab, besilezomab, brentuksimab vedotin, cetuksimab, denosumab, ipilimumab, ofatumumab, panitumumab, rituksimab, tositumomab, trastuzumab, bevacizumab, pertuzumab2.3; katumaksomab, elotuzumab, epratuzumab, farletuzumab, mogamulizumab, necitumumab, nimotuzumab, obinutuzumab, okaratuzumab, oregovomab, ramucirumab, rilotumumab, siltuksimab, tocilizumab, zalutumumab, zanolimumab, matuzumab, dalotuzumab1,2,3, onartuzumab1,3, racotumomab1, tabalumab1,3, EMD-5257974, nivolumab1,3;>
<Citokini: kao što su aldesleukin, interferon alfa2, interferon alfa2a3, interferon alfa2b2,3; celmoleukin, tasonermin, teceleukin, oprelvekin1,3, rekombinantni interferon beta-1a4;>
<Konjugati lekova: kao što su denileukin diftitoks, ibritumomab tiuksetan, iobenguan I123, prednimustin, trastuzumab emtanzin, estramustin, gemtuzumab, ozogamicin, aflibercept; cintredekin besudotoks, edotreotid, inotuzumab ozogamicin, naptumomab estafenatoks, oportuzumab monatoks, tehnetijum (99mTc) arcitumomab1,3, vintafolid1,3;>
Vakcine: kao što su sipuleucel3; vitespen3, emepepimut-S3, oncoVAX4, rindopepimut3, troVax4, MGN-16014, MGN17034; i
Razno: alitretinoin, beksaroten, bortezomib, everolimus, ibandronska kiselina, imikvimod, lenalidomid, lentinan, metirozin, mifamurtid, pamidronska kiselina, pegaspargaza, pentostatin, sipuleucel3, sizofiran, tamibaroten, temsirolimus, talidomid, tretinoin, vismodegib, zoledronska kiselina, vorinostat; celekoksib, cilengitid, entinostat, etanidazol, ganetespib, idronoksil, iniparib, iksazomib, lonidamin, nimorazol, panobinostat, peretinoin, plitidepsin, pomalidomid, prokodazol, ridaforolimus, taskinimod, telotristat, timalfasin, tirapazamin, tosedostat, trabedersen, ubenimeks, valspodar, gendicin4, picibanil4, reolizin4, retaspimicin hidrohlorid1,3, trebananib2,3, virulizin4, karfilzomib1,3, endostatin4, imukotel4, belinostat3, MGN-17034.
(1 Prop. INN (Proposed International Nonproprietary Name / predloženo međunarodnonezaštićeno ime);<2>Rec. INN (Recommended International Nonproprietary Names / preporučena<međunarodna nezaštićena imena); 3 USAN (United States Adopted Name / usvojeno ime u Sjedinjenim Državama); 4 bez INN).>
<U nekim realizacijama, kombinacija inhibitora TLR sa jednim ili više dodatnih terapeutskih agenasa smanjuje efektivnu količinu (uključujući, ali ne ograničavajući se na, zapreminu doze, koncentraciju doze i/ili ukupnu primenjenu dozu leka) TLR inhibitora i/ili jednog ili više dodatnih terapeutskih agenasa koji se primenjuju da bi se postigao isti rezultat u poređenju sa efikasnom količinom primenjenom kada se TLR inhibitor ili dodatni terapeutski agens primenjuju sami. U nekim realizacijama, kombinacija inhibitora TLR sa kortikosteroidom smanjuje efektivnu količinu>primenjenog kortikosteroida u poređenju sa kortikosteroidom koji se primenjuje sam. U nekim realizacijama, kombinacija inhibitora TLR sa dodatnim terapeutskim agensima smanjuje učestalost primene terapeutskog agensa u poređenju sa davanjem samog dodatnog terapeutskog agensa. U nekim realizacijama, kombinacija inhibitora TLR sa dodatnim terapeutskim agensom smanjuje ukupno trajanje lečenja u poređenju sa primenom samog dodatnog terapeutskog agensa. U nekim realizacijama, kombinacija inhibitora TLR sa dodatnim terapeutskim agensom smanjuje neželjene efekte povezane sa primenom samog dodatnog terapeutskog agensa. U nekim realizacijama, dodatni terapeutski agens je kortikosteroid. U nekim realizacijama, kortikosteroid je fludrokortizon<ili njegov derivat, prolek, izomer ili analog. U nekim realizacijama, kortikosteroid je fludrokortizon. U nekim realizacijama, kombinacija efikasne količine inhibitora TLR sa dodatnim terapeutskim agensom je efikasnija u poređenju sa efikasnom količinom inhibitora TLR ili samog dodatnog terapeutskog agensa.>
<TLR inhibitori takođe mogu biti korisni kao adjuvansi za vakcinu za upotrebu u vezi sa bilo kojim materijalom koji modulira bilo humoralni i/ili ćelijski posredovan imuni odgovor, kao što su, na>primer, živi virusni, bakterijski ili parazitski imunogeni; inaktivirani virusni, tumorni, protozoalni, organski, gljivični ili bakterijski imunogeni, toksoidi, toksini; samo-antigeni; polisaharidi; proteini; glikoproteini; peptidi; ćelijske vakcine; DNK vakcine; rekombinantni proteini; glikoproteini; peptidi; i slično. U nekim aspektima, kombinovana terapija koja uključuje, ali nije ograničena na kombinaciju TLR inhibitora i vakcine, koristi se u lečenju autoimune bolesti ili inflamatornog<poremećaja. U nekim aspektima, kombinovana terapija koja uključuje, ali nije ograničena na kombinaciju TLR inhibitora i vakcine, koristi se u lečenju zarazne bolesti.>
<U nekim realizacijama, kombinovana terapija koja uključuje, ali nije ograničena na, kombinaciju>inhibitora TLR i kortikosteroida, koristi se u lečenju autoimune bolesti ili inflamatornog<poremećaja. U nekim realizacijama, autoimuna bolest je izabrana između, ali nije ograničena na reumatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus, autoimuno oboljenje kože, multiple sklerozu, pankreatitis, glomerulonefritis, pijelitis, sklerozirajući holangitis i dijabetes tipa I. U nekim realizacijama, autoimuna bolest je Sjogrenova bolest.>
<Ovde su takođe dati u referentnom aspektu setovi koji sadrže TLR inhibitor kao što je ovde dato i>uputstva za upotrebu u postupcima inhibicije imunog odgovora zavisnog od TLR7 i/ili TLR8.
Setovi mogu da sadrže jedan ili više kontejnera koji sadrže TLR inhibitor (ili formulaciju koja sadrži TLR inhibitor) kao što je ovde opisano, i skup uputstava, uglavnom pisanih instrukcija, iako su elektronski mediji za skladištenje (npr. magnetna disketa ili optički disk) koji sadrže uputstva<takođe prihvatljivi, u vezi sa upotrebom i dozom TLR inhibitora ili formulacije za predviđeni tretman (npr. supresija odgovora na TLR7 i/ili TLR8 agoniste, supresija TLR7 i/ili TLR8-zavisnog>imunološkog odgovora, poboljšanje jednog ili više simptoma autoimune bolesti, ublažavanje simptoma hronične inflamatorne bolesti, smanjenje proizvodnje citokina kao odgovor na virus i/ililečenje i/ili prevencija jednog ili više simptoma bolesti ili poremećaja posredovanih sa TLR7 i/iliTLR8). Uputstva priložena uz set generalno uključuju informacije o dozi, rasporedu doziranja i<načinu primene za predviđeni tretman. Kontejneri za TLR inhibitor (ili formulacije koje sadrže TLR inhibitor) mogu biti jedinične doze, skupovi paketa (npr. paketi sa više doza) ili podjedinične doze.>Kompleti mogu dalje da sadrže kontejner koji sadrži pomoćno sredstvo.
U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje set koji se sastoji od odvojenih pakovanja efikasne<količine jedinjenja prema pronalasku i/ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, derivata, solvata i stereoizomera, uključujući njihove smeše u svim odnosima, i opciono, efektivnu količinu dodatnog aktivnog sastojka. Set sadrži odgovarajuće kontejnere, kao što su kutije, pojedinačne boce, kese ili>ampule. Set može, na primer, da sadrži odvojene ampule, od kojih svaka sadrži efikasnu količinujedinjenja prema pronalasku i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, derivate, solvate i stereoizomere, uključujući njihove smeše u svim odnosima, i efektivnu količinu dalji aktivni sastojak u rastvorenom ili liofilizovanom obliku.
<Kako se ovde koristi, izrazi "tretman", "tretira" i "tretiranje" odnose se na poništavanje, ublažavanje, odlaganje početka ili inhibiranje napredovanja bolesti ili poremećaja, ili jednog ili više njihovih simptoma, kao što je ovde opisano. U nekim realizacijama, tretman se primenjuje nakon što se razvije jedan ili više simptoma. U drugim realizacijama, tretman se primenjuje u odsustvu simptoma. Na primer, tretman se primenjuje kod osetljive osobe pre pojave simptoma (npr. u>svetlu istorije simptoma i/ili u svetlu genetskih ili drugih faktora osetljivosti). Tretman se takođe nastavlja nakon što simptomi nestanu, na primer da bi se sprečilo ili odložilo njihovo ponavljanje. Jedinjenja i kompozicije, za upotrebu u skladu sa metodom iz ovog pronalaska, daju se korišćenjem bilo koje količine i bilo kog načina primene koji je efikasan za lečenje ili smanjenje ozbiljnosti<poremećaja koji je gore dat. Tačna potrebna količina će varirati od subjekta do subjekta, u zavisnosti od vrste, starosti i opšteg stanja subjekta, težine infekcije, određenog agensa, načina njegovog davanja i slično. Jedinjenja pronalaska su poželjno formulisana u obliku jedinične doze radi lakše primene i uniformnosti doziranja. Izraz "oblik jedinične doze" kako se ovde koristi odnosi>se na fizički diskretnu jedinicu agensa prikladnu za pacijenta koji se leči. Podrazumeva se, međutim, da će o ukupnoj dnevnoj upotrebi jedinjenja i kompozicija ovog pronalaska odlučivati nadležni lekar u okviru zdrave medicinske procene. Specifični nivo efektivne doze za svakog određenog pacijenta ili organizam zavisiće od niza faktora uključujući poremećaj koji se leči i ozbiljnostporemećaja; aktivnost specifičnog upotrebljenog jedinjenja; specifičan sastav koji se koristi; starost,telesna težina, opšte zdravlje, pol i ishrana pacijenta; vreme primene, put primene i brzina<izlučivanja specifičnog upotrebljenog jedinjenja; trajanje lečenja; lekovi koji se koriste u kombinaciji ili slučajno sa specifičnim upotrebljenim jedinjenjem, i slični faktori dobro poznati u medicinskoj struci.>
<Farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog pronalaska mogu se davati ljudima i drugim životinjama oralno, rektalno, parenteralno, intracisternalno, intravaginalno, intraperitonealno, lokalno (kao u obliku prahova, masti ili kapi), bukalno, kao oralni ili nazalni sprej, ili slično, u zavisnosti od težine infekcije koja se leči. U određenim realizacijama, jedinjenja pronalaska se daju oralno ili parenteralno u nivoima doze od oko 0,01 mg/kg do oko 100 mg/kg i poželjno od oko 1 mg/kg do oko 50 mg/kg telesne težine subjekta dnevno , jedan ili više puta dnevno, da bi se postigao željeni terapeutski efekat.>
<U određenim realizacijama, terapeutski efikasna količina jedinjenja formule 71, 72 ili 73 i srodnih>formula i drugog aktivnog sastojka zavisi od brojnih faktora, uključujući, na primer, starost i težinuživotinje, tačno stanje bolesti koje zahteva lečenje, njegovu težinu, prirodu formulacije i način primene, a na kraju je određuje lekar ili veterinar. Međutim, efikasna količina jedinjenja je generalno u opsegu od 0,1 do 100 mg/kg telesne težine primaoca (sisara) dnevno i posebno tipično u opsegu od 1 do 10 mg/kg telesne težine dnevno. Dakle, stvarna količina dnevno za odraslog sisara težine 70 kg je obično između 70 i 700 mg, pri čemu se ova količina može primeniti kao pojedinačna doza dnevno ili obično u nizu delimičnih doza (kao što je npr. dva, tri, četiri, pet ili šest) dnevno, tako da ukupna dnevna doza bude ista. Efektivna količina soli ili solvata ili njihovog fiziološki funkcionalnog derivata može se odrediti kao frakcija efektivne količine jedinjenja per se.
U određenim realizacijama, farmaceutske formulacije se mogu davati u obliku doznih jedinica, koje sadrže unapred određenu količinu aktivnog sastojka po jedinici doze. Takva jedinica može sadržati, na primer, 0,5 mg do 1 g, poželjno 1 mg do 700 mg, posebno poželjno 5 mg do 100 mg, jedinjenja<prema pronalasku, u zavisnosti od stanja bolesti koje se leči, metode primene i starosti, težine i stanja pacijenta, ili se farmaceutske formulacije mogu davati u obliku doznih jedinica koje sadrže>unapred određenu količinu aktivnog sastojka po jedinici doze. Poželjne formulacije jedinične dozesu one koje sadrže dnevnu dozu ili delimičnu dozu, kao što je gore navedeno, ili njenu odgovarajuću frakciju aktivnog sastojka. Štaviše, farmaceutske formulacije ovog tipa mogu se pripremitikorišćenjem postupka, koji je opšte poznat u farmaceutskoj struci.
<Tečni dozni oblici za oralnu primenu uključuju, ali nisu ograničeni na, farmaceutski prihvatljive emulzije, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Pored aktivnih jedinjenja, tečni dozni oblici opciono sadrže inertne razblaživače koji se obično koriste u stanju tehnike, kao što su, na primer, voda ili drugi rastvarači, agensi za rastvaranje i emulgatori kao što su etil alkohol, izopropil>alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, dimetilformamid, ulja (posebno, seme pamuka, kikiriki, kukuruz, klica, maslinovo, ricinusovo i susamovo ulje), glicerol, tetrahidrofurfuril alkohol, polietilen glikoli i estri masnih kiselina sorbitana, i njihove smeše. Pored inertnih razblaživača, oralne kompozicije takođe mogu uključivatipomoćne supstance kao što su sredstva za vlaženje, agensi za emulgovanje i suspendovanje,<zaslađivači, arome i agensi za miris.>
<Preparati za injekcije, na primer, sterilne injektabilne vodene ili uljne suspenzije su formulisane u>skladu sa poznatim stanjem tehnike korišćenjem odgovarajućih sredstava za dispergovanje ili vlaženje i sredstava za suspendovanje. Sterilni preparati za injekcije su takođe sterilni rastvor za injekcije, suspenzija ili emulzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ilirastvaraču, na primer, kao rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim vehikulumima i<rastvaračima koji se mogu koristiti su voda, Ringerov rastvor, U.S.P. i izotonični rastvor natrijum hlorida. Pored toga, sterilna, fiksna ulja se konvencionalno koriste kao rastvarač ili medijum za suspendovanje. U tu svrhu može se koristiti bilo koje blago fiksno ulje uključujući sintetičke monoili digliceride. Pored toga, masne kiseline kao što je oleinska kiselina se koriste u pripremi injekcija.>
<Formulacije za injekcije se mogu sterilisati, na primer, filtriranjem kroz filter koji zadržava bakterije, ili ugrađivanjem sredstava za sterilizaciju u obliku sterilnih čvrstih kompozicija koje se mogu rastvoriti ili dispergovati u sterilnoj vodi ili drugom sterilnom medijumu za injekcije pre upotrebe.>
Da bi se produžio efekat jedinjenja iz ovog pronalaska, često je poželjno da se uspori apsorpcija jedinjenja iz subkutane ili intramuskularne injekcije. Ovo se postiže upotrebom tečne suspenzije kristalnog ili amorfnog materijala sa slabom rastvorljivošću u vodi. Brzina apsorpcije jedinjenja tada zavisi od brzine rastvaranja koja, zauzvrat, može zavisiti od veličine kristala i kristalnog oblika. Alternativno, odložena apsorpcija parenteralno primenjenog oblika jedinjenja se postiže rastvaranjem ili suspendovanjem jedinjenja u uljnom nosaču. Injekcioni depo oblici se prave formiranjem mikrokapsuliranih matrica jedinjenja u biorazgradivim polimerima kao što je polilaktid-poliglikolid. U zavisnosti od odnosa jedinjenja prema polimeru i prirode određenog polimera koji se koristi, brzina oslobađanja jedinjenja se može kontrolisati. Primeri drugih biorazgradivih polimera uključuju poli(ortoestre) i poli(anhidride). Formulacije za depo injekcije setakođe pripremaju hvatanjem jedinjenja u lipozome ili mikroemulzije koje su kompatibilne satelesnim tkivima.
<Kompozicije za rektalnu ili vaginalnu primenu su poželjno supozitorije koje se mogu pripremiti mešanjem jedinjenja ovog pronalaska sa odgovarajućim neiritirajućim ekscipijentima ili nosačima>kao što su kakao puter, polietilen glikol ili vosak za supozitorije koji su čvrsti na sobnoj temperaturi,ali tečni na telesnoj temperaturi i zato se rastapaju u rektumu ili vaginalnoj šupljini i oslobađaju aktivno jedinjenje.
Čvrsti dozni oblici za oralnu primenu uključuju kapsule, tablete, pilule, prahove i granule. U takvim<čvrstim doznim oblicima, aktivno jedinjenje je pomešano sa najmanje jednim inertnim, farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom ili nosačem kao što je natrijum citrat ili dikalcijum fosfat i/ili a) fileri ili ekstenderi kao što su skrobovi, laktoza, saharoza, glukoza, manitol i silicijumova kiselina, b) veziva kao što su, na primer, karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinilpirolidinon, saharoza i akacija, c) sredstva za vlaženje kao što je glicerol, d) sredstva za dezintegraciju kao što su agar--agar, kalcijum karbonat, krompirov ili tapiokin skrob , alginska kiselina, određeni silikati i>natrijum karbonat, e) sredstva za usporavanje rastvora kao što je parafin, f) akceleratori apsorpcije kao što su jedinjenja kvaternarnog amonijuma, g) sredstva za vlaženje kao što su, na primer, cetil alkohol i glicerol monostearat, h) apsorbenti kao što su kao što je kaolin i bentonit glina, i i) lubrikanti kao što su talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat i njihove smeše. U slučaju kapsula, tableta i pilula, dozni oblik takođe opciono sadrži puferske agense.
<Čvrste kompozicije sličnog tipa se takođe koriste kao fileri u mekim i tvrdo punjenim želatinskim kapsulama korišćenjem ekscipijenata kao što su laktoza ili mlečni šećer, kao i polietilen glikoli visoke molekularne težine i slično. Čvrsti dozni oblici tableta, dražeja, kapsula, pilula i granula mogu se pripremiti sa oblogama i omotačima kao što su enteričke prevlake i druge prevlake dobro poznate u oblasti farmaceutske formulacije. Opciono sadrže sredstva za zamućenje i takođe mogu biti sastava da oslobađaju aktivni sastojak(e) samo, ili poželjno, u određenom delu crevnog trakta, opciono, na odložen način. Primeri kompozicija za ugradnju koji se mogu koristiti uključuju polimerne supstance i voskove. Čvrste kompozicije sličnog tipa se takođe koriste kao fileri u mekim i tvrdo punjenim želatinskim kapsulama koristeći ekscipijente kao što su laktoza ili mlečni šećer,>kao i polietilen glikoli visoke molekularne težine i slično.
Aktivna jedinjenja takođe mogu biti u mikro-inkapsuliranom obliku sa jednim ili više ekscipijenata kao što je gore navedeno. Čvrsti dozni oblici tableta, dražeja, kapsula, pilula i granula mogu se pripremiti sa oblogama i omotačima kao što su enteričke prevlake, obloge za kontrolu oslobađanja i druge obloge dobro poznate u oblasti farmaceutske formulacije. U takvim čvrstim oblicima doziranja aktivno jedinjenje može biti pomešano sa najmanje jednim inertnim razblaživačem kao što je saharoza, laktoza ili skrob. Takvi oblici za doziranje takođe sadrže, kao što je uobičajena praksa, dodatne supstance osim inertnih razblaživača, na primer, lubrikante za tabletiranje i druga
<pomoćna sredstva za tabletiranje kao što je magnezijum stearat i mikrokristalna celuloza. U slučaju kapsula, tableta i pilula, dozni oblici opciono takođe sadrže puferske agense. Opciono sadrže sredstva za zamućenje i takođe mogu biti sastava da oslobađaju aktivni sastojak(e) samo, ili poželjno, u određenom delu crevnog trakta, opciono, na odložen način. Primeri kompozicija za>ugradnju koji se mogu koristiti uključuju polimerne supstance i voskove.
Dozni oblici za lokalnu ili transdermalnu primenu jedinjenja ovog pronalaska uključuju masti, paste, kreme, losione, gelove, prahove, rastvore, sprejeve, inhalante ili flastere. Aktivna komponenta<je pomešana pod sterilnim uslovima sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i svim potrebnim konzervansima ili puferima po potrebi. Oftalmološka formulacija, kapi za uši i kapi za oči takođe se razmatraju s obzirom da su u okviru ovog pronalaska. Pored toga, ovaj pronalazak razmatra upotrebu transdermalnih flastera, koji imaju dodatnu prednost obezbeđivanja kontrolisane isporuke jedinjenja u telo. Takvi dozni oblici se mogu napraviti rastvaranjem ili doziranjem jedinjenja u odgovarajućem medijumu. Pojačivači apsorpcije se takođe mogu koristiti za povećanje protoka jedinjenja preko kože. Brzina se može kontrolisati bilo obezbeđivanjem membrane za kontrolu brzine ili dispergovanjem jedinjenja u polimernoj matrici ili gelu.>
<Prema jednom aspektu, pronalazak se odnosi na metodu inhibicije aktivnosti TLR7/8 u biološkom uzorku koji obuhvata korak dovođenja u kontakt navedenog biološkog uzorka sa jedinjenjem ovog pronalaska, ili kompozicijom koja sadrži pomenuto jedinjenje.>
Prema drugoj realizaciji, pronalazak se odnosi na metodu inhibicije aktivnosti TLR7/8, ili njegovog mutanta, u biološkom uzorku na pozitivan način, koji obuhvata korak dovođenja u kontakt navedenog biološkog uzorka sa jedinjenjem ovog pronalaska, ili kompozicijom koji sadrže pomenuto jedinjenje.
Jedinjenja pronalaska su korisna in-vitro kao jedinstveni alati za razumevanje biološke uloge TLR7/8, uključujući procenu mnogih faktora za koje se smatra da utiču, i na koje utiču, proizvodnja TLR7/8 i interakcija TLR7/8. Ova jedinjenja su takođe korisna u razvoju drugih jedinjenja koja su u interakciji sa TLR7/8 pošto ova jedinjenja pružaju važne informacije o odnosu strukture i aktivnosti (SAR) koje olakšavaju taj razvoj. Jedinjenja ovog pronalaska koja se vezuju za TLR7/8 mogu se koristiti kao reagensi za detekciju TLR7/8 u živim ćelijama, fiksnim ćelijama, u biološkim<tečnostima, u homogenatima tkiva, u prečišćenim, prirodnim biološkim materijalima, itd. Na primer, obeležavanjem takvih jedinjenja, mogu se identifikovati ćelije koje eksprimiraju TLR7/8. Pored toga, na osnovu njihove sposobnosti da vežu TLR7/8, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se koristiti u in-situ bojenju, FACS (fluorescentno aktivirano sortiranje ćelija), elektroforezi na natrijum dodecil sulfatu u poliakrilamidnom gelu (SDS-PAGE), ELISA (enzim-vezani imunoadsorptivni test), itd., prečišćavanje enzima, ili u ćelijama za prečišćavanje koje eksprimiraju TLR7/8 unutar permeabilizovanih ćelija. Jedinjenja pronalaska se takođe mogu koristiti kao>komercijalni istraživački reagensi za različita medicinska istraživanja i dijagnostičke upotrebe. Takve upotrebe mogu uključivati, ali nisu ograničene na: upotrebu kao standarda za kalibraciju za kvantifikaciju aktivnosti kandidata TLR7/8 inhibitora u različitim funkcionalnim testovima; upotreba kao blokirajućih reagensa u nasumičnom skriningu jedinjenja, tj. u potrazi za novim porodicama TLR7/8 liganada, jedinjenja se mogu koristiti za blokiranje oporavka jedinjenja TLR7/8 za koja se trenutno traži; upotreba u ko-kristalizaciji sa TLR7/8, tj. jedinjenja ovog pronalaska će omogućiti formiranje kristala jedinjenja vezanog za TLR7/8, omogućavajućiodređivanje strukture enzima/jedinjenja rendgenskom kristalografijom; druge istraživačke i<dijagnostičke aplikacije, gde je TLR7/8 poželjno aktiviran ili je takva aktivacija pogodno kalibrisana prema poznatoj količini inhibitora TLR7/8, itd.; upotreba u testovima kao probe za određivanje ekspresije TLR7/8 u ćelijama; i razvoj testova za detekciju jedinjenja koja se vezuju za isto mesto>kao TLR7/8 vezujući ligandi.
Jedinjenja pronalaska se mogu primeniti ili sama i/ili u kombinaciji sa fizičkim merenjima za dijagnostiku efikasnosti tretmana. Farmaceutske kompozicije koje sadrže navedena jedinjenja i<upotreba navedenih jedinjenja za lečenje stanja posredovanih sa TLR7/8 je obećavajući, novi pristup za širok spektar terapija koje izazivaju direktno i trenutno poboljšanje zdravstvenog stanja, bilo kod ljudi ili životinja. Oralno biodostupni i aktivni novi hemijski entiteti pronalaska>poboljšavaju udobnost za pacijente i usaglašenost za lekare.
Jedinjenja formule 71, 72 ili 73, njihove soli, tautomeri, enantiomerni oblici, dijastereomeri, racemati, odlikuju se visokom specifičnošću i stabilnošću, niskim troškovima proizvodnje i<praktičnim rukovanjem. Ove karakteristike čine osnovu za ponovljivo dejstvo, pri čemu je uključen nedostatak unakrsne reaktivnosti, i za pouzdanu i sigurnu interakciju sa ciljnom strukturom.>
<Termin "biološki uzorak", kako se ovde koristi, uključuje, bez ograničenja, ćelijske kulture ili>njihove ekstrakte; biopsirani materijal dobijen od sisara ili njegove ekstrakte; i krv, pljuvačku, urin, feces, spermu, suze ili druge telesne tečnosti ili njihove ekstrakte.
Modulacija aktivnosti TLR7/8, ili njegovog mutanta, u biološkom uzorku je korisna za različite svrhe koje su poznate stručnjaku u ovoj oblasti. Primeri takvih namena uključuju, ali nisuograničeni na, transfuziju krvi, transplantaciju organa, skladištenje bioloških uzoraka i biološketestove.
<EGZEMPLIFIKACIJA>
Kao što je prikazano u Primerima ispod, u određenim primerima izvođenja, jedinjenja sepripremaju prema sledećim opštim procedurama. Biće poželjno da se, iako opšte metode opisuju sintezu određenih jedinjenja iz ovog pronalaska, sledeće opšte metode i druge metode poznate<prosečnom stručnjaku mogu primeniti na sva jedinjenja i podklase i vrste svakog od ovih jedinjenja, kao što je ovde opisano.>
<Simboli i konvencije korišćene u sledećim opisima procesa, šema i primera su u skladu sa onima koji se koriste u savremenoj naučnoj literaturi, na primer, Journal of the American Chemical Society ili Journal of Biological Chemistry.>
<Osim ako nije drugačije naznačeno, sve temperature su izražene u 0C (stepeni Celzijusa).>
<Svi korišćeni rastvarači su bili komercijalno dostupni i korišćeni su bez daljeg prečišćavanja.>
<Reakcije su tipično vođene korišćenjem anhidrovanih rastvarača u inertnoj atmosferi azota. Fleš>kolonska hromatografija je generalno izvedena korišćenjem silika gela 60 (veličina čestica 0,035-0,070 mm).
Svi NMR eksperimenti su snimljeni ili na Bruker Mercury Plus 400 NMR spektrometru opremljenom sa Bruker 400 BBFO sondom na 400 MHz za protonski NMR, ili na Bruker Mercury Plus 300 NMR spektrometru opremljenom sa Bruker 300 BBFO sondom na 300 MHz za protonski NMR, ili na Bruker Avance III 400 NMR spektrometru opremljen Bruker PABBO BB-1H/D Z GRD sondom na 400 MHz za protonski NMR. Većina deuteriranih rastvarača je tipično sadržala 0,03% do 0,05% v/v tetrametilsilana, koji je korišćen kao referentni signal (podešen na d 0,00 i za 1H i 13C). Uslučajevima kada deuterisani rastvarači ne sadrže tetrametilsilan, rezidualni nedeuterisani pikovi<rastvarača su korišćeni kao referentni signal, prema objavljenim smernicama (J. Org. Chem., Vol.62, No. 21, 1997).>
LC-MS analize su obavljene na jednom od dva sledeća instrumenta:
- SHIMADZU LC-MS mašina koja se sastoji od UFLC 20-AD sistema i LCMS 2020 MS detektora.
Korišćena kolona je bila Shim-pack XR-ODS, 2,2 μm, 3,0 x 50 mm. Primenjen je linearni gradijent,<počevši od 95% A (A: 0,05% TFA u vodi) i završavajući na 100% B (B: 0,05% TFA u acetonitrilu) tokom 2,2 min sa ukupnim vremenom rada od 3,6 min. Temperatura kolone je bila 40 °C sa brzinom protoka od 1,0 mL/min. Detektor Diode Array je skeniran od 200-400 nm. Maseni spektrometar je bio opremljen elektro-sprej jonskim izvorom (ES) koji je radio u pozitivnom ili negativnom režimu. Maseni spektrometar je skeniran između m/z 90-900 sa vremenom skeniranja>od 0,6 s.
- Maseni spektrometri serije Agilent 1200 kompanije Agilent Technologies, koji koriste ili atmosfersku hemijsku jonizaciju (APCI) ili jonizaciju elektrosprejom (ESI). Diode Array detektor je skeniran od 200-400 nm. Maseni spektrometar je skeniran između m/z 90-900 sa vremenom skeniranja od 0,6 s. Kolona: XBridge C8, 3,5 μm, 4,6 x 50 mm; Rastvarač A: voda 0,1 % TFA;
<Rastvarač B: ACN 0,1 % TFA; Protok: 2 ml/min; Gradijent: 0 min: 5 % B, 8 min: 100 % B, 8,1 min: 100 % B, 8,5 min: 5% B, 10 min 5 % B ili LC/MS Waters ZMD (ESI).>
<HPLC podaci su ili dobijeni sa SHIMAZU LC-MS mašine ili korišćenjem Agilent 1100 HPLC serije od Agilent tehnologies korišćenjem kolone (XBridge C8, 3,5 μm, 4,6 x 50 mm) i dve mobilne faze (mobilna faza A: voda 0,1 % TFA; mobilna faza B: ACN 0,1 % TFA). Brzina protoka je bila 2 ml/min. Metoda gradijenta je bila: 0 min: 5 % B; 8 min: 100 % B; 8,1 min: 100 % B; 8,5 min: 5% B; 10 min 5% B, osim ako nije drugačije naznačeno.>
<Generalno, jedinjenja prema Formulama 71, 72 ili 73 i srodnim formulama ovog pronalaska mogu biti pripremljena od lako dostupnih početnih materijala. Ako takvi početni materijali nisu komercijalno dostupni, mogu se pripremiti standardnim sintetičkim tehnikama. Uopšteno govoreći, putevi sinteze za bilo koje pojedinačno jedinjenje Formule 71, 72 ili 73 i srodne formule će zavisiti>od specifičnih supstituenata svakog molekula, pri čemu će stručnjaci sa uobičajenim iskustvom u ovoj oblasti ceniti takve faktore. Sledeće opšte metode i procedure opisane u daljem tekstu u primerima mogu se koristiti za dobijanje jedinjenja Formule 71, 72 ili 73 i srodnih formula.
Reakcioni uslovi prikazani na sledećim šemama, kao što su temperature, rastvarači ili ko-reagensi, dati su samo kao primeri i nisu ograničavajući. Biće poželjno da se, tamo gde su dati tipični ili poželjni eksperimentalni uslovi (tj. temperature reakcije, vreme, molovi reagensa, rastvarači itd.), mogu koristiti i drugi eksperimentalni uslovi osim ako nije drugačije navedeno. Optimalni reakcioni uslovi mogu varirati u zavisnosti od određenih reaktanata ili rastvarača koji se koriste, ali takve uslove može odrediti stručnjak u ovoj oblasti, koristeći rutinske procedure optimizacije. Za sve metode zaštite i uklanjanja zaštite, videti Philip J. Kocienski, u "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 i, Theodora W. Greene i Peter G. M. Wuts u "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience , 3. izdanje 1999.
Intermedijer 4: terc-butil (3R,5S)-5-metilpiperidin-3-ilkarbamat
<terc-Butil 5-metilpiridin-3-ilkarbamat: Na sobnoj temperaturi, u rastvor 5-metilpiridin-3-amin (9,50 g, 88,0 mmol) u tetrahidrofuranu (150 mL) dodat je rastvor NaHMDS (2 M u THF, 110 mL, 220,0 mmol) ukapavanjem tokom perioda od 10 minuta. Dobijeni rastvor je mešan 1 h na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat Boc20 (21,14 g, 92,4 mmol). Reakciona smeša je mešana još 2 h na sobnoj temperaturi. Kada je reakcija završena, ugašena je dodavanjem zas. rastvora NH4CI (100>mL). Dobijena smeša je ekstrahovana etil acetatom (150 mL x 3) i organske faze su kombinovane, isprane slanim rastvorom i osušene preko Na2S04. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom eluiranjem sa EtOAc u petrolej etru (0% do 35% gradijent) da bi se dobio terc-butil N-(5-metilpiridin-3-il)karbamat kao žuta čvrsta supstanca (15,18 g, 83%). MS: m/z = 209,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,49 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,05-7,97 (m, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 2,24 (s, 3 H), 1,47 (s, 9 H).
<terc-Butil 5-metilpiperidin-3-ilkarbamat: U reaktoru rezervoara pod pritiskom od 500 mL, tercbutil N-(5-metilpiridin-3-il)karbamat (14,22 g, 68,43 mmol), PtO2 (2,50 g, 11,01 mmol) i Rh/C (5%, 2,50 g, 1,21 mmol) su pomešani u AcOH (250 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je hidrogenizovana na 70 °C pod pritiskom vodonika od 15 atm tokom 24 h. Kada je reakcija obavljena, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature. Nerastvorljive čvrste materije u reakcionoj smeši su>filtrirane i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa DCM (100 mL) i pH vrednost smeše je podešena na 12 sa rastvorom natrijum hidroksida (20%). Dobijena smeša je ekstrahovana sa DCM (100 mL x 3) i organske faze su kombinovane, isprane slanim rastvorom i osušene preko Na2S04. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobio terc-butil N-(5-metilpiperidin-3-il)karbamat kao svetlo braon čvrsta supstanca (14.19, 97%). MS: m/z = 215,2 [M+H]+.
<terc-Butil (3R,5S)-5-metilpiperidin-3-ilkarbamat: U rastvor terc-butil N-(5-metilpiperidin-3-il)karbamata (11,70 g, 54,60 mmol) u acetonu (200 mL) je dodat rastvor (2R,3R)-2,3-bis[(4->metoksifenil)karboniloksi]butandiojeve kiseline (28,95 g, 69,19 mmol) u izopropanolu (13 mL) nasobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana 24 h na sobnoj temperaturi i došlo je doprecipitacije. Kada je reakcija obavljena, precipitati su sakupljeni filtracijom da bi se dobila bela<čvrsta supstanca, koja je dodata u rastvor kalijum karbonata (29,06 g, 210,27 mmol u vodi (15 mL) u porcijama na 0 °C. Dobijena smeša je zatim pomešana sa dihlorometanom (100 mL) na 0 °C i mešana 2,5 h na sobnoj temperaturi. Zatim je smeša ekstrahovana sa dihlorometanom (100 mL x>3). Organske faze su kombinovane, isprane slanim rastvorom i osušene preko Na2S04. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobio terc-butil N-[(3R,5S)-5 metilpiperidin-3-il]karbamat kao bela čvrsta supstanca (2,93 g, 25%) MS: m/z = 215,2 [M+ H]+.
Intermedijer 6: 8-bromohinoksalin-5-karbonitril
<5-Bromo-8-metilhinoksalin: U rastvor 5-metilhinoksalina (9,50 g, 65,97 mmol) u CH3CN (80 mL) dodat je 1-bromopirolidin-2,5-dion (27,00 g, 151,74 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan 16 h na 60 °C. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je koncentrovana>pod sniženim pritiskom i ostatak je razblažen etil acetatom (500 mL). Nerastvorljive čvrste materije u smeši su filtrirane i filtrat je ispran slanim rastvorom i osušen preko Na2S04. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 5-bromo-8-metilhinoksalin kao braon čvrsta supstanca (6.00 g, 41%). MS: m/z = 222,9 [M+H]+.
<5-Bromo-8-(dibromometil)hinoksalin: U rastvor 5-bromo-8-metilhinoksalina (6,00 g, 27,02 mmol) u CCl4 (200 mL) dodat je NBS (19,23 g, 108,08 mmol) i AIBN (0,71 g, 4,32 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je zatim mešan 16 h na 80 °C. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je razblažen etil acetatom (500>mL). Nerastvorljive čvrste materije u smeši su filtrirane, a zatim je filtrat ispran slanim rastvorom i osušen preko Na2S04. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen fleš hromatografijom eluiranjem sa EtOAc u petrolej etru (gradijent od 0% do 5%) da bi se dobio 5-bromo-8-(dibromometil)hinoksalin kao svetlo žuta čvrsta supstanca (7,15 g, 70%). MS: m/z = 378,7 [M+H]+.
<8-Bromohinoksalin-5-karbaldehid: U rastvor 5-bromo-8-(dibromometil)hinoksalina (13,50 g, 35,71 mmol) u etanolu (290 mL) dodat je rastvor AgNO3 (24,27 g, 142,86 mmol) u vodi (90 mL) kap>po kap na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je zatim mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Kada jereakcija obavljena, reakciona smeša je razblažena sa CH3CN (300 mL) i došlo je do precipitacije. Precipitati su filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio<8-bromohinoksalin-5-karbaldehid kao žuta čvrsta supstanca (10.00 g, sirov). MS: m/z = 236,8>[M+H]+.
<(E)-8-Bromohinoksalin-5-karbaldehid oksim: U rastvor 8-bromohinoksalin-5-karbaldehida (10 g, sirov) u etanolu (100 mL) dodat je NaOAc (6,34 g, 73,42 mmol) i NH2OH·HCl. (3,12 g, 42,65 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana 3 h na 70 °C. Kada je reakcija obavljena,>nerastvorljive čvrste materije u reakcionoj smeši su filtrirane na 70 °C, a zatim je filtrat ohlađen na 0 °C i došlo je do precipitacije. Precipitati su sakupljeni filtracijom i osušeni u pećnici da bi se dobio (E)-N-[(8-bromohinoksalin-5-il)metiliden]hidroksilamin kao žuta čvrsta supstanca (2,96 g, 33% za 2 koraka). MS: m/z = 253,9 [M+H]+.
<8-Bromohinoksalin-5-karbonitril: U rastvor (E)-N-[(8-bromohinoksalin-5-il)metiliden]hidroksilamina (3,47 g, 13,82 mmol) u acetonitrilu (20 mL) dodat je Cu(OAc)2 (577 mg, 3,18 mmol) i sirćetna kiselina (1,24 g, 20,73 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana 15 h na 88 °C. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena>acetonitrilom (10 mL). Nerastvorljive čvrste materije u smeši su filtrirane i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom eluiranjem sa EtOAc u petrolej etru (gradijent od 0% do 15%) da bi se dobio 8-bromohinoksalin-5-karbonitril kao žuta čvrsta supstanca (1,22 g, 38%). MS: m/z = 235,8 [M+H]+.
Intermedijer 7: 5-Bromohinazolin-8-karbonitril
8-Metil-3H-hinazolin-4-on: 2-Amino-3-metilbenzoeva kiselina (125 g, 0,820 mol), formamidinacetat (257 g, 2,46 mol) i formamid (32,5 mL, 0,8200 mol) su pomešani u 2L R.B opremljenimmehaničkom mešalicom. Reakciona smeša je zagrevana na 180 °C tokom 3 h. Završetak reakcije je<praćen pomoću LCMS. Nakon završetka, reakciona smeša je ohlađena na RT sobnu temperaturu i razblažena sa 2N NaOH rastvorom (300 mL). Posle mešanja na istoj temperaturi tokom 15 min, reakciona smeša je neutralizovana sa 1.5N HCl rastvorom. Precipitirana čvrsta supstanca je>filtrirana, isprana ledeno hladnom vodom i osušena pod vakuumom da bi se dobio 8-metil-3H-hinazolin-4-on (125 g, 94%) kao beličasta čvrsta supstanca. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12,2 (bs, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,0 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,7 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,4 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 2,5 (s, 3H); LC/MS(ESI) 161 (M+H).
<4-Hloro-8-metilhinazolin: Fosforov oksihlorid (800 mL) je uzet u bocu sa okruglim dnom od 2 L pod azotom. Ovome je dodat 8-Metilhinazolin-4(3H)-on (125 g) u porcijama. Reakciona smeša je refluksovana na 120 °C tokom 12 h. Završetak reakcije je praćen sa TLC i LCMS. Nakon završetka, reakciona smeša je ohlađena do RT sobne temperature i isparena do suvog pod sniženim pritiskom.>Dobijeni ostatak je rastvoren u DCM (500 mL) i polako ugašen u ledeno hladan rastvor zasićenog K2CO3 uz stalno mešanje. Zatim je organski sloj odvojen i ispran slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio 4-hloro-8-metilhinazolin (120 g, 86%) kao žuta čvrsta supstanca. Ovo je uzeto za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: m/z = 179/181 [M+H]+.
<8-Metilhinazolin: U mešani rastvor 4-Hloro-8-metilhinazolina (120 g, 0,674 mol) u DCM (700 mL) pod azotom je dodat p-toluensulfonilhidrazid (175,7 g, 0,943 mol) u porcijama. Reakciona smeša je zagrevana na 45 °C tokom 12 h. Završetak reakcije je praćen pomoću LCMS i TLC. Po završetku, reakciona smeša je ohlađena do RT sobne temperature, rastvarač je isparen do suvog, dobijeni ostatak rastvoren u EtOH (500 mL), dodat je 5N NaOH rastvor (500 mL) i refluksovan 6 h.>
<Završetak reakcije je praćen pomoću LCMS. Nakon završetka, reakciona smeša je ohlađena do RT>sobne temperature i ekstrahovana sa MTBE (3 x 600 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom korišćenjem neutralizovanog silika gela (60-120 skala) i eluiran sa pet etar/ etil acetatom da bi se dobio 8-metilhinazolin (60 g, 61%) kao nisko topljivo žuta čvrsta supstanca. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,54 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 8,8, 8,1 Hz, 1H), 7,87-7,84 (m, 1H), 7,64 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 2,67 (s, 3H).
<5-Bromo-8-metilhinazolin: U mešani rastvor srebrovog sulfata (151,5 g, 0,486 mol) u koncentrovanoj sumpornoj kiselini (700 mL), dodat je 8-metilhinazolin (50 g, 0,347 mol) u porcijama na 0 °C. Ukapavanjem je dodat brom (21,3 mL, 0,382 mol) i reakciona smeša je mešana na RT sobnoj temperaturi tokom 16h. Reakcija je praćena LCMS u redovnim intervalima. Na kraju>16h, LCMS je pokazao 40% početnog materijala, 7% izomera, 10% dibromojedinjenja i 40% proizvoda. Reakciona smeša je ugašena ledom, filtrirana i bazifikovana rastvorom amonijum hidroksida. Vodeni sloj je ekstrahovan sa MTBE (4 x 500 mL), ispran vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi proizvod jeprečišćen kolonskom hromatografijom korišćenjem neutralizovanog silika gela (60-120 skala) ieluiran sa pet etar/ etil acetatom da bi se dobio 5-bromo-8-metilhinazolin (16 g, 20%) kao bela
<čvrsta supstanca. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,59 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,72 Hz,>1H), 7,76 (d, J = 7,72 Hz, 1H), 2,62 (s, 3H); MS: m/z = 223/225 [M+H]+.
<5-Bromo-8-dibromometilhinazolin: U mešani rastvor 5-bromo-8-metilhinazolina (53 g, 0,237 mol) u CCl4 (800 mL) pod azotom, dodat je N-bromosukcinimid (94,1 g, 0,522 mol) AIBN (7,8 g, 0,048 mol) na RT sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrevana na 90 °C tokom 12h. Nakon>završetka, reakciona smeša je ohlađena do RT sobne temperature, filtrirana i isprana sa CCl4. Filtrat je koncentrovan i rekristalizovan da bi se dobio 5-bromo-8-dibromometilhinazolin (61 g, 67%) kao žuta čvrsta supstanca. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,73 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,44 (d, J = 8,04 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,04 Hz, 1H) , 8.02 (s, 1H).
5-Bromohinazolin-8-karbaldehid: U mešani rastvor 5-bromo-8-dibromometilhinazolina (110 g,sirova smeša) u acetonu (1 L) i vodi (200 mL), dodat je srebrov nitrat (110 g) u porcijama na 0 °C.
<Reakciona smeša je mešana na RT sobnoj temperaturi tokom 2 h. Završetak reakcije je potvrđen sa TLC. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je ispran sa 10% rastvorom NaHC03 i ekstrahovan etil acetatom (3 x 500 mL). Kombinovani organski sloj je ispran vodom i slanim rastvorom. Rastvarač je>osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio 5-bromohinazolin-8-karbaldehid. Ovo je uzeto za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 11,14 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,29 (d, J = 12,3 Hz, 2H); MS: m/z = 237/239 [M+H]+.
<5-Bromohinazolin-8-karbonitril: U mešani rastvor 5-bromohinazolin-8-karbaldehida (25 g,>0,105 mol) u DMF (125 mL), dodat je hidroksilamin (7,3g 0,105 mol) i trietilamin (89 mL, 0,633mol) i T3P (100 mL, 0,158 mol). Reakciona smeša je zagrevana na 100 °C tokom 3h. Reakcija je
<praćena sa 1HNMR. Nakon završetka, reakciona smeša je ohlađena na RT sobnu temperaturu i ugašena ledom. Reakciona smeša se odfiltrira i filtrat se bazifikuje sa natrijum bikarbonatom i ekstrahuje etil acetatom (3 x 200 mL). Kombinovani organski sloj je ispran vodom i slanim>rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio 5-bromohinazolin-8-karbonitril (8 g, 32%) kao žuta čvrsta supstanca.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,80 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,55 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 8,27 (d, J = 7,8 Hz, 2H) ; MS: m/z = 232/234 [M+H]+.
Intermedijer 8: 5-bromo-hinolin-8-karbonitril
<5-Bromo-hinolin-8-karbaldehid oksim: Natrijum acetat (1,9 g; 23,3 mmol), 5-bromohinolin-8-karbaldehid (5,0 g; 21,2 mmol) i hidroksilamin hidrohlorid (1,6 g; 23,3 mmol) su dodati u apsolutni etanol (50 mL). Bež suspenzija je zagrevana na 70 °C tokom 3 h i reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Nakon što je dodata voda (25 mL), bež suspenzija je koncentrovana pod sniženim pritiskom na ~30 mL. Voda (25 mL), terc-butilmetil etar (12 mL) i heptan (12 mL) su dodati bež suspenziji, smeša je mešana 5 min i koncentrovana pod sniženim>pritiskom do ~30 mL. Voda (25 mL) je dodata bež suspenziji, smeša je ohlađena na 0 °C i dodat je vodeni rastvor 1N natrijum hidroksida (2 mL). Bež suspenzija je mešana na 0 °C tokom 10 min i filtrirana. Čvrsta supstanca je isprana vodom i osušena pod vakuumom da bi se dobio 5-bromohinolin-8-karbaldehid oksim (5,20 g; 94%) kao čvrsta supstanca bež boje. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,61 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 9,03 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,54 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H); MS: m/z = 251 [M+H]+.
<5-Bromo-hinolin-8-karbonitril: U smešu 5-bromo-hinolin-8 karbaldehid oksima (5,1 g; 20,3>mmol) i bakar(ii) acetat monohidrata (81,1 mg; 0,41 mmol) u anhidrovanom acetonitrilu (40 mL)dodata je sirćetna kiselina (1,4 mL; 24,4 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do refluksa 1 dan.
<Braon rastvor je ohlađen i dodata je voda (40 mL). Bež suspenzija je koncentrovana pod sniženim pritiskom i voda (30 mL) je dodata bež suspenziji. Smeša je ohlađena na 0 °C i dodat je vodeni rastvor 1N natrijum hidroksida (25 mL). Bež suspenzija je mešana na 0 °C tokom 10 min i filtrirana.>Braon čvrsta supstanca je prečišćena rekristalizacijom u hloroformu i heksanu da bi se dobio 5-Bromo-hinolin-8-karbonitril (1,22 g; 26%) kao krem čvrsta supstanca.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,13 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H); MS: m/z = 234 [M+H]+.
Primer 30: Sinteza jedinjenja 71 (cis-5-(3-Amino-5-trifluorometil-piperidin-1-il)-hinolin-8-karbonitril)
Metoda V
Terc-butil estar cis-[1-(8-cijano-hinolin-5-il)-5-trifluorometil-piperidin-3-il]-karbaminske<kiseline: Smeša 5-bromo-hinolin-8-karbonitrila (500 mg 2,15 mmol), cis-3-(boc-amino)-5-(trifluormetil)piperidina (691 mg; 2,57 mmol), hloro(2-dicikloheksilfosfino-2',6'-di-i-propoksi-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetilfenil)]paladijum(II), metil-t-butiletar adukta (88 mg; 0,11 mmol), 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-di-i-propoksi-1,1'-bifenila (50 mg; 0,11 mmol) i cezijum karbonata (1,4 g;>4,3 mmol) u anhidrovanom terc-butanolu (15 mL) je bilo pod mikrotalasima na temperaturi od 85 °C tokom 8 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena hromatografijom, eluiranjem heksanom i etil acetatom da bi se dobio terc-butil estar [1-(8-cijanohinolin-5-il)-5-trifluorometil-piperidin-3-il]-karbaminske kiseline (731 mg; 80%) kao svetlo žuta
<čvrsta supstanca. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,09 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,5 (ddd, J = 8,3, 6,2, 4,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,50 (s, 1H), 4,06 (s, 1H), 3,75 (dd, J = 11,8, 4,6 Hz, 1H), 3,65 - 3,55 (m, 1H), 2,89 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 2,79 (dtq, J = 15,3, 7,5, 3,8 Hz, 1H), 2,56 - 2,39 (m, 2H) , 1,54-1,33 (m, 10H); MS: m/z = 421 [M+H]+.>
(Napomena: U Metodi V, kompleks paladijuma može takođe biti RuPhos Palladacycle Gen.3 (Metansulfonato(2-dicikloheksilfosfino-2',6'-di-i-propoksi-1,1'-bifenil)(2'-amino-1,1'-bifenil-2-il) paladijum(II)) umesto RuPhos Palladacycle Gen. 1 (hloro(2-dicikloheksilfosfino-2',6'-di-i-propoksi-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetilfenil)]paladijum(II)), rastvarač takođe može biti THF ili dioksan umestoterc-butanola, baza takođe može biti natrijum terc-butoksid umesto cezijum karbonata i reakcionatemperatura može da se kreće od 85 °C do 100 °C).
<Cis-5-(3-Amino-5-trifluorometil-piperidin-1-il)-hinolin-8-karbonitril: U rastvor terc-butil estra [1-(8-cijano-hinolin-5-il)-5-trifluorometil-piperidin-3-il]-karbaminske kiseline (720 mg; 1,71 mmol) u anhidrovanom metanolu (17 mL) dodat je rastvor hlorovodonične kiseline (12,8 mL; 51,4 mmol) 4M u dioksanu i narandžasti rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Etar (40>mL) je dodat u reakcionu smešu i narandžasti rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 20 min. Narandžasta suspenzija je filtrirana, žuta čvrsta supstanca je isprana etrom i osušena pod vakuumom da bi se dobio 5-(3-amino-5-trifluorometil-piperidin-1-il)-hinolin-8-karbonitril hidrohlorid (571 mg; 94%) kao žuta čvrsta supstanca.
<Jedinjenje 71: 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8,94 (dd, J = 4,6, 1,7 Hz, 1H), 8,66 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,8, 4,5 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,02 - 3,87 (m, 1H), 3,82>(dd, J = 11,5, 3,6 Hz, 1H) , 3,71 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,17 (td, J = 8,0, 3,9 Hz, 1H), 3,05 (td, J = 11,4, 8,8 Hz, 2H), 2,64 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 1,81 (q, J = 12,2 Hz, 1H); MS: m/z = 321 [M+H]+.
Sledeća jedinjenja (koji nisu deo pronalaska) su sintetizovana na analogan način
<Jedinjenje 423 (5-(5-Amino-3,3-difluoro-piperidin-1-il)-hinolin-8-karbonitril hidrohlorid): Od 5-Bromo-hinolin-8-karbonitrila i terc-butil estra (5,5-Difluoro-piperidina-3-il)-karbaminske kiseline. HPLC: >99% čistoće, RT = 1,88 min. MS: m/z = 289 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, Deuterijum>Oksid, ppm) δ 8,96 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 1H), 8,89 (dd, J= 8,7, 1,6 Hz, 1H), 8,22 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,7, 4,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,17 (s, 1H), 3,81 - 3,68 (m, 2H), 3,64 - 3,40 (m, 2H), 2,74 (tdd, J = 19,9, 7,8, 5,4 Hz, IH), 2,67 - 2,48 (m, 1H).
<Jedinjenje 510 (5,5-Difluoro-1-(8-trifluorometil-hinolin-5-il)-piperidin-3-ilamin): od 5-Bromo-8-trifluorometil-hinolina i terc-butil estra (5,5-Difluoro-piperidin-3-il)-karbaminske kiseline. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,05 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H),>8,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,53 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 3,47 - 3,36 (m, 1H), 3,30 - 3,17 (m, 2H), 2,78 - 2,64 (m, 1H), 2,43 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 1,95 - 1,65 (m, 3H). MS: m/z = 332 [M+H]+.
<Jedinjenje 524 (8-(3-Amino-4-fluoro-piperidin-1-il)-hinoksalin-5-karbonitril hidrohlorid): od 8-Bromo-hinoksalin-5-karbonitrila i terc-butil estra 4-Fluoro-piperidin-3-il)-karbaminske kiseline. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,10 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,60 (s, 3H),>8,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H ), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,03 (td, J = 9,0, 4,8 Hz, 1H), 4,90 (td, J = 8,9, 4,8 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,54 - 3,37 (m, 1H), 2,32 (ddt, J = 13,0, 8,6, 3,7 Hz, 1H), 2,06-1,81 (m, 1H). MS: m/z = 272 [M+H]+.
<Jedinjenje 553 ((3R,5S)-5-metil-1-(8-metil-1,7-naftiridin-5-il)piperidin-3-amin): od 5-bromo-8-metil-[1,7]naftiridina i terc-butil N-[(3R,5S)-5-metilpiperidin-3-il]karbamata. MS: m/z = 257 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,27 (dd, J = 4,1, 1,5 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H),>8,17 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,61 - 3,56 (m, 1H), 3,34 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,79 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 2,58 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,19 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 2,13 - 1,98 (m, 1H), 1,22 (q, J = 12,0 Hz, 1H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Primer 31: Separacija jedinjenja 72 i jedinjenja 73 (5-((3S,5R)-3-Amino-5-trifluorometilpiperidin-1-il)-hinolin-8-karbonitril i 5-((3R,5S)-3-Amino-5-trifluorometil-piperidin-1-il)-hinolin-8-karbonitril):
<Jedinjenja iz naslova su izolovana hiralnom SFC hromatografijom jedinjenja 71. (Kolona: 2.1 x 25.0 cm Chiralpak AD-H iz Chiral Technologies (West Chester, PA), CO2 ko-rastvarač (rastvarač B):>Metanol sa 0.2% amonijum hidroksida; Izokratski metod: 20% ko-rastvarač pri 80 g/min; Pritisak sistema: 100 bara; Temperatura kolone: 25 °C).
<Izomer 1: 1H NMR (400 MHz, Aceton-d6) δ 8,60 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,07 (dt, J = 12,0,>2,3 Hz, 1H), 3,05 - 2,96 (m, 1H), 2,66 (tt, J = 11,2, 4,3 Hz, 1H), 2,57 (ddd, J = 15,5, 7,4, 3,4 Hz, 1H), 2,40 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 2,04 - 1,97 (m, 1H), 1,78-1,67 (m, 1H), 1,29 (s, 2H), 0,80 (q, J= 12,1 Hz, 1H). MS: m/z = 321 [M+H]+.
<Izomer 2: 1H NMR (400 MHz, Aceton-d6) δ 8,63 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,09 (dt, J = 12,0,>2,3 Hz, 1H), 3,11 - 2,99 (m, 1H), 2,66 (tt, J = 11,2, 4,3 Hz, 1H), 2,58 (ddd, J = 15,5, 7,4, 3,4 Hz, 1H), 2,47 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 2,07 - 1,79 (m, 1H), 1,75-1,67 (m, 1H), 1,23 (s, 2H), 0,84 (q, J = 12,1 Hz, 1H). MS: m/z = 321 [M+H]+.
Referentni Primer 32: Sinteza jedinjenja 74 (5-((3R,5S)-3-Amino-5-metil-piperidin-1-il)-hinazolin-8-karbonitril)
Terc-butil estar [(3R,5S)-1-(8-Cijano-hinazolin-5-il)-5-metil-piperidin-3-il]-karbaminske<kiseline: Rastvor 5-bromo-hinazolin-8-karbonitrila (200 mg; 0,855 mmol), terc-butil-N-[(3R,5S)-5-metilpiperidin-3-il]karbamata (220 mg; 1,03 mmol) i DIPEA (450 µl; 2,6 mmol) u anhidrovanom etanolu (3 mL) je bilo pod mikrotalasima na 100 °C tokom 4 h. Braon rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćen hromatografijom, eluiranjem heksanom i etil acetatom da bi se>dobio terc-butil estar [1-(8-cijano-hinazolin-5-il)-5-metil-piperidin-3-il]-karbaminske kiseline (270 mg; 86%) kao žuta čvrsta supstanca. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,58 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,46 (s, 1H), 3,93 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 3,58 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,73 - 2,56 (m, 2H), 2,28 - 2,16 (m, 1H), 2,17 - 2,04 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,05 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H); MS: m/z = 368 [M+H]+.
<5-((3R,5S)-3-Amino-5-metil-piperidin-1-il)-hinazolin-8-karbonitril hidrohlorid: u rastvor terc-butil estra [(3R,5S)-1-(8-cijano-hinazolin-5-il)-5-metil-piperidin-3-il]-karbaminske kiseline>(220 mg; 0,612 mmol) u anhidrovanom metanolu (6 mL) dodat je rastvor hlorovodonične kiseline (4,6 mL; 18,4 mmol) ) 4M u dioksanu i narandžasti rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko
<noći. U zamućeni rastvor je dodat metanol (5 mL) i etar (20 mL). Narandžasti rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 30 minuta i narandžasta suspenzija je filtrirana, svetlo narandžasta čvrsta>supstanca je isprana etrom i osušena pod vakuumom da bi se dobio 5-(3-amino-5-metil-1-piperidil)hinazolin-8-karbonitril hidrohlorid (204 mg; 99%) kao narandžasta čvrsta supstanca.
<Jedinjenje 74: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,63 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,32 (s, 3H), 7,29 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 3,92 (d, J= 11,6 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 11,5 Hz,>1H), 2,65 (t, J = 11,8 Hz, 1H), 2,19 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 2,14 - 1,97 (m, 1H), 1,25 (q, J = 12,0 Hz, 1H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3H); MS: m/z = 268 [M+H]+
Sledeća jedinjenja (koji nisu deo pronalaska) su sintetizovana na analogan način
Jedinjenje 457 (5-((3R,5S)-3-Amino-5-metil-piperidin-1-il)-hinazolin-8-karbonitril<hidrohlorid): Od 5-bromo-hinazolin-8-karbonitrila i terc-butil N-[(3R,5S)-5-metilpiperidin-3-il]karbamata. HPLC: >99% čistoće, RT = 4,02 min. MS: m/z = 368 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,>Hloroform-d, ppm) δ 9,58 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 4,46 (s, 1H), 3,93 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 3,58 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,73 - 2,56 (m, 2H), 2,28 - 2,16 (m, 1H), 2,17-2,04 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,05 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 0,99 (d, J= 6,6 Hz, 3H).
Jedinjenje 459 ((3R,5S)-1-(8-Fluoro-pirido[3,4-b]pirazin-5-il)-5-metil-piperidin-3-ilamin<hidrohlorid): Od 5-hloro-8- fluoropirido[3,4-b]pirazina i terc-butil N-[(3R,5S)-5-metilpiperidin-3-il]karbamata. HPLC: >99% čistoće, RT = 3,62 min. MS: m/z = 362 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Hloroform-d, ppm) δ 8,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,92 (d, J>= 12,2 Hz, 1H), 4,64 (ddt, J = 12,7, 3,8, 1,8 Hz, 1H), 4,45 (s, 1H), 3,82 (s, 1H), 2,72 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,58 (dd, J = 12,7, 11,1 Hz, 1H), 2,18 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 2,09 - 1,95 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,04 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Referentni primer 49: Sinteza jedinjenja 180 (5-[(3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]hinolin-8-karboksamid)
<terc-butil N-[(3R,5S)-1-(8-cijanohinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]karbamat: terc-butil N-[(3R,5S)-1-(8-cijanohinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]karbamat je pripremljen od>
<5-bromohinolin-8-karbonitrila i tercbutil (3R,5S)-5-metilpiperidin-3-ilkarbamata korišćenjem>Metode 9. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom eluiranjem sa DCM u petrolej etru (0% do 100% gradijent) da bi se dobio terc-butil N-[(3R,5S)-1-(8-cijanohinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]karbamat kao žuta čvrsta supstanca (128 mg, 29%). MS: m/z = 367,0 [M+H]+.
<5-[(3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]hinolin-8-karboksamid: U rastvor terc-butil>N-[(3R,5S)-1-(8-cijanohinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]karbamata (128 mg, 0,35 mmol) u<trifluorosirćetnoj kiselini (4 mL) je dodata sumporna kiselina (1 mL) na sobnoj temperaturi.>
<Dobijeni rastvor je mešan 16 h na 40 °C. Kada je reakcija završena, ugašena je dodavanjem ledene>vode (30 mL) i pH vrednost rastvora je podešena na 10-12 sa rastvorom amonijaka. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa DCM (50 mL x 3). Organske faze su kombinovane, isprane slanim rastvorom i osušene preko Na2S04. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je<prečišćen sa prep-HPLC pod sledećim uslovima: kolona, XBridge Prep C18 OBD Kolona, 5 um, 19 mm x 150 mm; mobilna faza, acetonitril u vodi (sa 0,05% NH3·H2O), 20% do 50% gradijent za 10>min; detektor, UV 254 nm.5-[(3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]hinolin-8-karboksamid je dobijen kao svetlo žuta čvrsta supstanca (79 mg, 80%).
<Jedinjenje 180: HPLC: 99,0% čistoće, RT = 0,96 min. MS: m/z = 285,2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz,>CD3OD, ppm) δ 8,94 (dd, J = 4,3, 1,8 Hz, 1H), 8,65-8,57 (m, 2H), 7,56 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,25 (d,J = 8,2 Hz, 1H), 3,60-3,44 (m, 1H), 3,39-3,31 (m, 1H), 3,24-3,12 (m, 1H), 2,55-2,35 (m, 2H), 2,19-2,01(m, 2H), 1,03-0,89 (m, 4H).
<Primer 142: Test HEK ćelija>
U 384 CulturePlates (Corning 3707) je stavljeno 5000 c/w TLR7/NFKb HEK ćelija u 30 uL DMEMbez Phenil red (gibco#31053) i 10% i.a. FCS i 2 mM L-ZGLutamina. Ćelije su inkubirane 24 h na 37 °C, 10% ugljen-dioksida i 90% relativnoj vlažnosti. 3 uL kontrola, standarda i jedinjenja je
<raspoređeno u posudice, inkubirano 30 min, a zatim je dodato 3 uL R*48 agonista u 20 mM Hepes.>Posle inkubacije od 5 sati, ostavljeni su da stoje na sobnoj temperaturi 15 minuta. Ovome je dodato10 uL reagensa Steady-Glo supstrata i ploča za ispitivanje je mućkana 5 minuta na 1500 rpm. Ploča<za analizu je ostavljena da stoji 30 minuta na sobnoj temperaturi, a zatim je ploča očitana na EnVision-u.>
Rezultati su dati u sledećoj tabeli.
A: IC50 < 1 uM
B: IC50: 1 uM -10 uM
C: IC50 >10 uM
Tabela 1
<Primer 77. Farmaceutski preparati>
<(A) Bočice za injekcije: Rastvor od 100 g aktivnog sastojka prema pronalasku i 5 g dinatrijum hidrogen fosfata u 3 l bidestilovane vode je podešen na pH 6,5 upotrebom 2 N hlorovodonične kiseline, sterilno filtriran, prebačen u bočice za injekcije, je liofilizovan pod sterilnim uslovima i zatvoren pod sterilnim uslovima. Svaka bočica za injekciju sadrži 5 mg aktivnog sastojka.>
<(B) Supozitorije: Mešavina od 20 g aktivnog sastojka prema pronalasku se rastopi sa 100 g sojinog lecitina i 1400 g kakao putera, sipa u kalupe i ostavi da se ohladi. Svaka supozitorija sadrži 20 mg aktivnog sastojka.>
<(C) Rastvor: Priprema se rastvor od 1 g aktivnog sastojka prema pronalasku, 9,38 g NaH2PO4 · 2>H2O, 28,48 g Na2HPO4· 12 H2O i 0,1 g benzalkonijum hlorida u 940 ml bidestilovane vode. pH sepodesi na 6,8, a rastvor se dopuni do 1 l i steriliše zračenjem. Ovaj rastvor se može koristiti u obliku kapi za oči.
(D) Mast: 500 mg aktivnog sastojka prema pronalasku se pomeša sa 99,5 g vazelina u aseptičnim uslovima.
(E) Tablete: Mešavina od 1 kg aktivnog sastojka prema pronalasku, 4 kg laktoze, 1,2 kg krompirovog skroba, 0,2 kg talka i 0,1 kg magnezijum stearata se presuje da bi se dobile tablete na konvencionalni način i tako da svaka tableta sadrži 10 mg aktivnog sastojka.
(F) Obložene tablete: Tablete su presovane analogno Primeru E, a zatim su obložene na konvencionalni način premazom od saharoze, krompirovog skroba, talka, tragakanta i boje.
<(G) Kapsule: 2 kg aktivnog sastojka prema pronalasku se unosi u tvrde želatinske kapsule na konvencionalan način tako da svaka kapsula sadrži 20 mg aktivnog sastojka.>
<(H) Ampule: Rastvor od 1 kg aktivnog sastojka prema pronalasku u 60 l bidestilovane vode se sterilno filtrira, prebacuje u ampule, liofilizuje u sterilnim uslovima i zatvara pod sterilnim uslovima. Svaka ampula sadrži 10 mg aktivnog sastojka.>
<(I) Sprej za inhalaciju: 14 g aktivnog sastojka prema pronalasku se rastvori u 10 l izotoničnog>rastvora NaCl, i rastvor se prebacuje u komercijalno dostupne posude za sprej pomoću mehanizma pumpe. Rastvor se može prskati u usta ili nos. Jedna jedinica spreja (oko 0,1 ml) odgovara dozi od oko 0,14 mg.
Dok su ovde opisane brojne realizacije ovog pronalaska, očigledno je da osnovni primeri mogu biti izmenjeni da bi se obezbedila druga izvođenja koja koriste jedinjenja i metode ovog pronalaska. Zato će biti od značaja da obim ovog pronalaska treba da bude definisan priloženim zahtevima, a nespecifičnim izvođenjima koje su predstavljene kao primer.

Claims (9)

  1. Patentni zahtevi: 1. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što je odabrano od
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što jejedinjenje Cis-5-(3-Amino5-trifluorometil-piperidin-1-il)-hinolin-8-karbonitril.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 2. <
  4. 4. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što je>jedinjenje 5-((3R,5S)-3-Amino-5-trifluorometil-piperidin-1-il)-hinolin-8-karbonitril.
  5. 5. Jedinjenje prema zahtevu 4. <
  6. 6. Farmaceutska kompozicija naznačena time, što sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva>1 do 5, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv adjuvans, nosač ilivehikulum.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačena time, što je za upotrebu kao lek.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5, ili njegova fiziološki prihvatljiva so, za upotrebuu lečenju TLR7/8- posredovanog poremećaja kod pacijenta kome je to potrebno, naznačeno<time, što je poremećaj izabran između reumatoidnog artritisa, psorijaznog artritisa, osteoartritisa , lupusa, sistemskog eritematoznog lupusa, lupusa nefritis, ankiloznog spondilitisa, osteoporoze, sistemske skleroze, multiple skleroze, psorijaze, dijabetesa tipa I,>dijabetesa tipa II, inflamatorne bolesti creva (Kronova bolest i ulcerozni kolitis), hiperimunoglobulinemije D i sindroma periodične groznice, periodičnog sindroma povezanih sa kriopirinom, Šniclerovog sindroma, sistemskog juvenilnog idiopatskog artritisa, početne<Stillove bolesti kod odraslih, gihta, pseudogihta, SAPHO sindroma, Castlemanove bolesti, sepse,>moždanog udara, ateroskleroze, celijakije, DIRA (deficit antagonista IL-1 receptora),Alchajmerove bolesti, polimiozitisa, dermatomiozitisa i Parkinsonove bolesti.
  9. 9. Jedinjenje ili njegova fiziološki prihvatljiva so za upotrebu prema zahtevu 8, naznačeno time, što je TLR7/8- posredovani poremećaj sistemski eritematozni lupus. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20240342A 2015-12-17 2016-12-16 8-cijano-5-piperidino-hinolini kao tlr7/8 antagonisti i njihova upotreba u lečenju imunoloških poremećaja RS65319B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562268765P 2015-12-17 2015-12-17
US201662353603P 2016-06-23 2016-06-23
EP21172996.7A EP3889145B1 (en) 2015-12-17 2016-12-16 8-cyano-5-piperidino-quinolines as tlr7/8 antagonists and their uses for treating immune disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65319B1 true RS65319B1 (sr) 2024-04-30

Family

ID=58191545

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240342A RS65319B1 (sr) 2015-12-17 2016-12-16 8-cijano-5-piperidino-hinolini kao tlr7/8 antagonisti i njihova upotreba u lečenju imunoloških poremećaja

Country Status (29)

Country Link
US (7) US10399957B2 (sr)
EP (3) EP3889145B1 (sr)
JP (4) JP6882299B2 (sr)
KR (2) KR20250043596A (sr)
CN (2) CN108699032B (sr)
AU (4) AU2016371014B2 (sr)
CA (1) CA3005766A1 (sr)
CL (1) CL2018001624A1 (sr)
DK (1) DK3889145T3 (sr)
ES (2) ES2883285T3 (sr)
FI (1) FI3889145T3 (sr)
HR (1) HRP20240355T1 (sr)
HU (1) HUE066591T2 (sr)
IL (4) IL279751B (sr)
LT (1) LT3889145T (sr)
MX (2) MX385424B (sr)
MY (2) MY196319A (sr)
NZ (1) NZ742476A (sr)
PH (1) PH12018501068A1 (sr)
PL (1) PL3889145T3 (sr)
PT (1) PT3889145T (sr)
RS (1) RS65319B1 (sr)
SG (2) SG11201804170RA (sr)
SI (1) SI3889145T1 (sr)
SM (1) SMT202400141T1 (sr)
TW (4) TW202547833A (sr)
UA (1) UA124802C2 (sr)
WO (1) WO2017106607A1 (sr)
ZA (1) ZA201803367B (sr)

Families Citing this family (118)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201804170RA (en) 2015-12-17 2018-06-28 Merck Patent Gmbh Polycyclic tlr7/8 antagonists and use thereof in the treatment of immune disorders
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
SMT202200465T1 (it) 2016-07-14 2023-01-13 Crinetics Pharmaceuticals Inc Modulatori della somatostatina e loro usi
EP3497094B1 (en) 2016-08-08 2023-02-15 Merck Patent GmbH Tlr7/8 antagonists and uses thereof
MA46535A (fr) 2016-10-14 2019-08-21 Prec Biosciences Inc Méganucléases modifiées spécifiques de séquences de reconnaissance dans le génome du virus de l'hépatite b
US11370794B2 (en) * 2016-11-11 2022-06-28 Dynavax Technologies Corporation Toll-like receptor antagonist compounds and methods of use
AU2018302026B2 (en) * 2017-07-18 2022-04-07 Merck Patent Gmbh TLR7/8 antagonists and uses thereof
US11466010B2 (en) 2017-10-30 2022-10-11 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Toll-like receptor 8 (TLR8) specific antagonists and methods of making and uses thereof
RU2020123151A (ru) * 2017-12-19 2022-01-20 Мерк Патент Гмбх Антагонисты tlr7/8 и их применение
EP3728283B1 (en) 2017-12-20 2023-11-22 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
CN111511754B (zh) 2017-12-20 2023-09-12 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的2’3’环状二核苷酸
EP3752505B1 (en) 2018-02-12 2023-01-11 F. Hoffmann-La Roche AG Novel sulfone compounds and derivatives for the treatment and prophylaxis of virus infection
KR102526964B1 (ko) 2018-02-26 2023-04-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hbv 복제 억제제로서의 치환된 피롤리진 화합물
WO2019195181A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TW201945388A (zh) 2018-04-12 2019-12-01 美商精密生物科學公司 對b型肝炎病毒基因體中之識別序列具有特異性之最佳化之經工程化巨核酸酶
US20190359645A1 (en) 2018-05-03 2019-11-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides comprising carbocyclic nucleotide
SG11202011137SA (en) * 2018-06-05 2020-12-30 Hoffmann La Roche Tetrahydro-1 h-pyrazino[2,1 -ajisoindolylquinoline compounds for the treatment of autoimmune disease
TW202016105A (zh) 2018-06-12 2020-05-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 用於治療自體免疫疾病的新穎雜芳基雜環基化合物
CN112585134A (zh) * 2018-06-13 2021-03-30 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗自身免疫性疾病的吡啶基杂环基化合物
ES2950007T3 (es) 2018-06-27 2023-10-04 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de naftiridinona útiles como activadores de células T
HRP20231253T1 (hr) 2018-06-27 2024-02-02 Bristol-Myers Squibb Company Supstituirani spojevi naftiridina korisni kao aktivatori t stanica
JP7049519B2 (ja) * 2018-07-06 2022-04-06 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 治療用複素環式化合物
EP3825303A4 (en) * 2018-07-17 2022-07-06 Nippon Chemiphar Co., Ltd. T-type calcium channel blocker
JP7366994B2 (ja) * 2018-07-23 2023-10-23 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 自己免疫疾患治療用の新規ピペラジン化合物
KR20210040085A (ko) * 2018-07-31 2021-04-12 메르크 파텐트 게엠베하 Tlr7/8 안타고니스트 및 이의 용도
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
CN112638901A (zh) 2018-08-28 2021-04-09 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗自身免疫性疾病的新型吡咯烷基酰胺化合物
EP3847169A1 (en) 2018-09-04 2021-07-14 F. Hoffmann-La Roche AG Benzothiazole compounds for the treatment of autoimmune diseases
US11548884B2 (en) * 2018-09-06 2023-01-10 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclic amidine compounds for the treatment of autoimmune disease
CN112654620B (zh) * 2018-09-06 2023-08-04 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗自身免疫性疾病的新型吡唑并吡啶化合物
CN112673003A (zh) * 2018-09-07 2021-04-16 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗自身免疫性疾病的新型吡咯烷胺化合物
CN112673007A (zh) * 2018-09-11 2021-04-16 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗自身免疫性疾病的吡唑并吡啶胺化合物
EP3623369B1 (en) 2018-09-12 2023-10-25 F. Hoffmann-La Roche AG Novel morpholinyl amine compounds for the treatment of autoimmune disease
WO2020064792A1 (en) * 2018-09-27 2020-04-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclyl compounds for the treatment of autoimmune disease
CN109516925B (zh) * 2018-10-31 2021-07-16 陕西慧康生物科技有限责任公司 一种谷氨酸-1-甲酯-5-叔丁酯的合成方法
KR102658602B1 (ko) 2018-10-31 2024-04-19 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hpk1 억제 활성을 갖는 치환된 6-아자벤즈이미다졸 화합물
FI3873903T3 (fi) 2018-10-31 2024-03-26 Gilead Sciences Inc Substituoituja 6-azabentsiimidatsoliyhdisteitä HPK1-inhibiittoreina
EP3877388B1 (en) * 2018-11-09 2023-07-26 F. Hoffmann-La Roche AG 5-[6-[[3-(4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl)azetidin-1-yl]methyl]morpholin-4-yl]quinoline-8-carbonitrile derivatives and similar compounds as tlr7-9 antagonists for treating systemic lupus erythematosus
CN109369571A (zh) * 2018-12-04 2019-02-22 无锡市赛乐新材料科技有限公司 一种含氟取代的7-溴-4-醛基苯并噻二唑及其合成方法
US11807622B2 (en) 2019-01-30 2023-11-07 Insilico Medicine Ip Limited TLR 9 inhibitors
US11008303B2 (en) 2019-01-30 2021-05-18 Insilico Medicine Ip Limited TLR 9 inhibitors
US10689360B1 (en) * 2019-01-30 2020-06-23 Insilico Medicine Ip Limited TLR inhibitors
IL285315B2 (en) 2019-02-07 2025-12-01 Beigene Ltd Imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine derivatives as tlr7 agonist
CA3129011C (en) 2019-03-07 2023-12-19 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
EP3934757B1 (en) 2019-03-07 2023-02-22 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
EP3935065A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
CA3135344A1 (en) * 2019-03-29 2020-10-08 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Use of t-type calcium channel blocker for treating pruritus
JP2022081710A (ja) * 2019-03-29 2022-06-01 ユーティアイ リミテッド パートナーシップ 関節リウマチを治療するためのｔ型カルシウムチャネル阻害剤の使用
CA3135129A1 (en) * 2019-04-09 2020-10-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Hexahydro-1h-pyrazino[1,2-a]pyrazine compounds for the treatment of autoimmune disease
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI826690B (zh) 2019-05-23 2023-12-21 美商基利科學股份有限公司 經取代之烯吲哚酮化物及其用途
CN112094224B (zh) * 2019-06-18 2022-08-26 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 一种带保护基的3-取代-5-氨基哌啶的制备方法
WO2021034804A1 (en) 2019-08-19 2021-02-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
CN112430208A (zh) * 2019-08-26 2021-03-02 东莞市东阳光仿制药研发有限公司 一种pf-06651600中间体的制备方法
AR119821A1 (es) 2019-08-28 2022-01-12 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de piridopirimidinonilo sustituidos útiles como activadores de células t
JP2022546863A (ja) * 2019-09-10 2022-11-09 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 自己免疫疾患の処置のための新規キノリン化合物
JP2022547729A (ja) 2019-09-16 2022-11-15 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 自己免疫疾患を治療するためのピペリジニルアミン化合物
KR20220074917A (ko) 2019-09-30 2022-06-03 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hbv 백신 및 hbv를 치료하는 방법
WO2021076886A1 (en) 2019-10-18 2021-04-22 The Regents Of The University Of California 3-phenylsulphonyl-quinoline derivatives as agents for treating pathogenic blood vessels disorders
WO2021084022A1 (en) * 2019-10-31 2021-05-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Hydropyrazino[1,2-d][1,4]diazepine compounds for the treatment of autoimmune disease
US20230002375A1 (en) * 2019-11-12 2023-01-05 Hoffmann-La Roche Inc. Hydropyrazino[1,2-b]isoquinoline compounds for the treatment of autoimmune disease
US12503471B2 (en) 2019-11-19 2025-12-23 Hoffmann-La Roche Inc. Triazatricycle compounds for the treatment of autoimmune disease
CN114728976B (zh) 2019-11-19 2024-08-16 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗自身免疫性疾病的氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪化合物
WO2021099406A1 (en) * 2019-11-20 2021-05-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Spiro(isobenzofuranazetidine) compounds for the treatment of autoimmune disease
AR120540A1 (es) * 2019-11-26 2022-02-23 Hoffmann La Roche Compuestos de 1,8-naftiridin-2-ona para el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria
WO2021105117A1 (en) 2019-11-28 2021-06-03 Bayer Aktiengesellschaft Substituted aminoquinolones as dgkalpha inhibitors for immune activation
CN114761406B (zh) * 2019-12-03 2024-04-19 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗自身免疫性疾病的氢吡啶并[1,2-a]吡嗪化合物
DK4069729T3 (da) 2019-12-06 2025-04-07 Prec Biosciences Inc Optimerede, modificerede meganukleaser med specificitet for en genkendelsessekvens i hepatitis b-virusgenomet
MX2022007671A (es) 2019-12-18 2022-07-19 Intervet Int Bv Compuestos antihelminticos que comprenden una estructura de azaindoles.
AR120823A1 (es) 2019-12-23 2022-03-23 Bristol Myers Squibb Co Compuestos bicíclicos sustituidos útiles como activadores de células t
CN115175907B (zh) 2019-12-23 2024-08-02 百时美施贵宝公司 可用作t细胞激活剂的经取代的哌嗪衍生物
ES3038401T3 (en) 2019-12-23 2025-10-13 Bristol Myers Squibb Co Substituted quinazolinyl compounds useful as t cell activators
AR121620A1 (es) 2020-03-20 2022-06-22 Gilead Sciences Inc Profármacos de nucleósidos 4’-c-sustituidos-2-halo-2’-deoxiadenosina y métodos de preparación y uso de los mismos
WO2021231941A1 (en) * 2020-05-14 2021-11-18 Merck Healthcare Kgaa Tlr7/8 antagonists for the treatment of coronavirus infections
CA3182616A1 (en) * 2020-06-15 2021-12-23 Lukas Shinji OKITSU Tlr7/8 antagonists and uses thereof
US20240350492A1 (en) 2020-07-10 2024-10-24 Ting Therapeutics Llc Methods for the Prevention and Treatment of Hearing Loss
TW202214632A (zh) * 2020-07-27 2022-04-16 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 吲哚稠環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
WO2022028389A1 (zh) * 2020-08-03 2022-02-10 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠三环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN114057754B (zh) * 2020-08-07 2023-05-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 含氮桥环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN116456968B (zh) 2020-09-09 2026-03-20 克林提克斯医药股份有限公司 生长抑素调节剂的制剂
WO2022067462A1 (en) * 2020-09-29 2022-04-07 Beigene (Beijing) Co., Ltd. Process for preparing inhibitors of kras g12c
KR102513463B1 (ko) * 2020-11-26 2023-03-29 주식회사 에스앤케이테라퓨틱스 엔도솜 톨-유사 수용체를 제어하는 신규 소분자 화합물 및 이를 이용한 자가면역질환 치료제
EP4253387A4 (en) 2020-11-26 2024-05-15 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Fused tricyclic compound, preparation method therefor and application thereof in medicine
WO2022194237A1 (zh) * 2021-03-18 2022-09-22 成都百裕制药股份有限公司 喹啉衍生物及其在制备自身免疫药物上的应用
EP4323369A1 (en) 2021-04-16 2024-02-21 Gilead Sciences, Inc. Thienopyrrole compounds
EP4337223A1 (en) 2021-05-13 2024-03-20 Gilead Sciences, Inc. Combination of a tlr8 modulating compound and anti-hbv sirna therapeutics
KR20240025616A (ko) 2021-06-23 2024-02-27 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 다이아실글리세롤 키나제 조절 화합물
AU2022299051B2 (en) 2021-06-23 2025-03-13 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
KR20240005901A (ko) 2021-06-23 2024-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
AU2022298639C1 (en) 2021-06-23 2025-07-17 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
JP2024533374A (ja) 2021-09-10 2024-09-12 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド チエノピロール化合物
CN115160296B (zh) * 2022-08-08 2024-05-28 西安市第五医院 一种n-取代喹啉-4-胺类化合物及其制备、药物组合物和应用
CN115650881B (zh) * 2022-09-06 2025-01-17 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 一种利用微反应器合成喹诺酮类化合物中间体的工艺方法
WO2024153063A1 (zh) 2023-01-18 2024-07-25 苏州科睿思制药有限公司 Enpatoran的晶型及其制备方法和用途
WO2025201636A1 (en) 2023-03-31 2025-10-02 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally-active 2,2-dihalocyclopropyl compounds
WO2025214612A1 (en) 2023-04-14 2025-10-16 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally-active 2,2-dihalocyclopropyl compounds
WO2025261608A1 (en) 2023-06-29 2025-12-26 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally-active 2,2-dihalocyclopropyl compounds
WO2026002399A1 (en) 2023-07-07 2026-01-02 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally-active 2,2-dihalocyclopropyl compounds
WO2026017247A1 (en) 2023-07-28 2026-01-22 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally-active 2,2-dihalocyclopropyl compounds
WO2025032190A1 (en) 2023-08-09 2025-02-13 Merck Patent Gmbh Crystalline form a1 of 5-((3r,55)-3-amino-5- trifluoromethyl-piperidin-1-yl)-quinoline-8-carbonitrile hcl
CN121646584A (zh) 2023-08-09 2026-03-10 默克专利有限公司 5-((3r, 5s)-3-氨基-5-三氟甲基-哌啶-1-基)-喹啉-8-腈半水合物的晶型h1
WO2025032197A1 (en) 2023-08-09 2025-02-13 Merck Patent Gmbh Crystalline form of 5-((3r,5s)-3-amino-5-trifluoromethyl-piperidin-1-yl)-quinoline-8-carbonitrile
WO2025160132A1 (en) * 2024-01-23 2025-07-31 Maplight Therapeutics, Inc. Gpr6 inverse agonists
WO2025240244A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies comprising bulevirtide and lonafarnib for use in the treatment of hepatitis d virus infection
WO2025240246A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin
US20250345389A1 (en) 2024-05-13 2025-11-13 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies
WO2025240242A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin
WO2025252553A1 (en) 2024-06-04 2025-12-11 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally-active 2,2-dihalocyclopropyl compounds
WO2025252556A1 (en) 2024-06-05 2025-12-11 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally-active 2,2-dihalocyclopropyl compounds
EP4667451A1 (en) 2024-06-21 2025-12-24 Syngenta Crop Protection AG Pesticidally-active 2,2-dihalocyclopropyl compounds
EP4691242A1 (en) 2024-08-06 2026-02-11 Syngenta Crop Protection AG Pesticidally-active 2,2-dihalocyclopropyl compounds
EP4692056A1 (en) 2024-08-06 2026-02-11 Syngenta Crop Protection AG Pesticidally-active 2,2-dihalocyclopropyl compounds
EP4703353A1 (en) 2024-09-03 2026-03-04 Syngenta Crop Protection AG Pesticidally-active 2,2-dihalocyclopropyl compounds

Family Cites Families (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1020252A (en) * 1911-04-26 1912-03-12 Arthur H Bell Brooder.
US1016829A (en) * 1911-05-19 1912-02-06 Abraham Hurwitz Device for setting pallet-jewels.
US1227293A (en) * 1914-04-10 1917-05-22 Charles H Morison Safety-catch for cuff-buttons.
US1271680A (en) * 1918-01-15 1918-07-09 Emanuel W Dunn Heater.
US1367747A (en) * 1919-05-07 1921-02-08 George B Keplinger Bath-brush
DE812911C (de) 1945-03-12 1951-09-06 Rhone Poulenc Sa Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Derivaten des Piperidins
CH578535A5 (en) 1973-05-11 1976-08-13 Ciba Geigy Ag Quinoline-3-carboxylic acid derivs - with e.g. analgesic, antinociceptive, antiinflammatory and antiallergic props
US4933447A (en) * 1987-09-24 1990-06-12 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline derivatives
FR2798656B1 (fr) 1999-09-17 2004-12-17 Aventis Pharma Sa Derives de la quinolyl propyl piperidine, leur preparation et les compositions qui les contiennent
MXPA04004443A (es) 2001-11-14 2004-08-11 Merck Patent Gmbh Derivados de pirazol.
GB0206033D0 (en) 2002-03-14 2002-04-24 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
WO2003105850A1 (en) 2002-06-18 2003-12-24 Abbott Laboratories 2-aminoquinolines as melanin concentrating hormone receptor antagonists
MXPA05001631A (es) 2002-08-12 2005-08-19 Takeda Pharmaceutical Derivado de benceno fusionado y su uso.
CA2505873A1 (en) 2002-11-12 2004-05-27 Pfizer Products Inc. Quinoline derivatives
GB0227240D0 (en) 2002-11-21 2002-12-31 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0229281D0 (en) * 2002-12-16 2003-01-22 Novartis Ag Organic compounds
US20050124625A1 (en) * 2003-10-21 2005-06-09 Salvati Mark E. Piperazine derivatives and their use as modulators of nuclear hormone receptor function
WO2005087749A1 (ja) 2004-03-15 2005-09-22 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. ２−アミノキナゾリン誘導体
US20060211752A1 (en) 2004-03-16 2006-09-21 Kohn Leonard D Use of phenylmethimazoles, methimazole derivatives, and tautomeric cyclic thiones for the treatment of autoimmune/inflammatory diseases associated with toll-like receptor overexpression
RU2006144863A (ru) 2004-05-17 2008-06-27 Акэдиа Фармасьютикалз Инк. (Us) Модуляторы андрогеновых рецепторов и способ лечения заболеваний с их помощью
US20070004679A1 (en) 2004-05-17 2007-01-04 Nathalie Schlienger Androgen receptor modulators and methods of treating disease using the same
EP1772454A4 (en) * 2004-07-23 2009-02-25 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp NITROGENIC CONDENSED BICYCLIC COMPOUND
JP2006056882A (ja) * 2004-07-23 2006-03-02 Tanabe Seiyaku Co Ltd ピラゾロピリミジン化合物
CN101023083A (zh) * 2004-07-23 2007-08-22 田边制药株式会社 含氮的稠合双环化合物
US20090264415A2 (en) * 2004-12-30 2009-10-22 Steven De Jonghe Pyrido(3,2-d)pyrimidines and pharmaceutical compositions useful for medical treatment
GB0510810D0 (en) 2005-05-26 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0526042D0 (en) 2005-12-21 2006-02-01 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
EP1987827A1 (en) 2006-02-20 2008-11-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Novel pharmaceutical
AU2007287430B2 (en) * 2006-08-23 2011-07-21 Kudos Pharmaceuticals Limited 2-methylmorpholine pyrido-, pyrazo- and pyrimido-pyrimidine derivatives as mTOR inhibitors
EP1903038A1 (de) * 2006-09-07 2008-03-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft N-(1-Hetaryl-piperidin-4-yl)-(het)arylamide als EP2-Rezeptor Modulatoren
WO2008037681A1 (en) 2006-09-26 2008-04-03 Glaxo Group Limited 5-{2-[4-(2-methyl-5-quinolinyl)-l-piperidinyl] ethyl} quinolinone derivatives as 5ht1a receptor modulators for treating sexual dysfunction, cognition impairement, psychotic disorders, anxiety, depression, etc.
CL2008001002A1 (es) 2007-04-11 2008-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana.
CN101679191B (zh) 2007-06-05 2014-03-12 塞诺菲-安万特股份有限公司 二杂芳基环己烷衍生物、其制备方法、用途及含有它们的药用组合物
WO2009151845A1 (en) 2008-05-12 2009-12-17 Amnestix, Inc. Compounds for rho kinase inhibition and for improving learning and memory
AU2009266806A1 (en) 2008-07-03 2010-01-07 Exelixis Inc. CDK modulators
BRPI0918496A2 (pt) * 2008-09-02 2019-09-24 Novartis Ag composto inibidor bicíclico de quinase, uso do mesmo, composição farmacêutica e método para inibir a atividade da quinase pim em uma célula
AU2009321867B2 (en) * 2008-12-01 2015-12-10 Merck Patent Gmbh 2,5-Diamino-substituted pyrido[4,3-d]pyrimidines as autotaxin inhibitors against cancer
SG173617A1 (en) 2009-02-11 2011-09-29 Univ California Toll-like receptor modulators and treatment of diseases
US8415333B2 (en) * 2009-02-24 2013-04-09 Respiratorious Ab Bronchodilating diazaheteroaryls
US20110015219A1 (en) 2009-07-16 2011-01-20 Mallinckrodt Inc. (+)-Morphinans as Antagonists of Toll-Like Receptor 9 and Therapeutic Uses Thereof
US20120214803A1 (en) * 2011-02-18 2012-08-23 Vifor (International) Ag Novel Sulfonaminoquinoline Hepcidin Antagonists
WO2013060881A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Vereniging Voor Christelijk Hoger Onderwijs, Wetenschappelijk Onderzoek En Patientenzorg Pyridopyrimidines and their therapeutic use
WO2014086453A1 (en) 2012-12-07 2014-06-12 Merck Patent Gmbh Azaheterobicyclic compounds
MX355943B (es) 2013-06-26 2018-05-07 Abbvie Inc Carboxamidas primarias como inhibidores de btk.
TWI529171B (zh) * 2013-07-29 2016-04-11 赫孚孟拉羅股份公司 １，７－萘啶衍生物
NZ718190A (en) 2013-08-23 2017-10-27 Neupharma Inc Substituted quinazolines for inhibiting kinase activity
EP3057948B1 (en) * 2013-10-14 2018-03-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selectively substituted quinoline derivatives
MY192489A (en) * 2013-10-14 2022-08-23 Eisai R&D Man Co Ltd Selectively substituted quinoline compounds
CN104557913B (zh) 2013-10-28 2017-02-08 上海汇伦生命科技有限公司 吡啶并嘧啶类化合物，其制备方法和用途
CA2933466A1 (en) * 2013-12-13 2015-06-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrrolo[3,2-c]pyridine derivatives as tlr inhibitors
EP3083618B1 (en) 2013-12-17 2018-02-21 Pfizer Inc Novel 3,4-disubstituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridines and 4,5-disubstituted-7h-pyrrolo[2,3-c]pyridazines as lrrk2 inhibitors
WO2015120111A2 (en) 2014-02-05 2015-08-13 Stereokem, Inc. (Usa) Expedient synthesis of sitagliptin
JP6377245B2 (ja) 2014-03-24 2018-08-22 グアンドン ジョンシェン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド Ｓｍｏ阻害剤としてのキノリン誘導体
CN104945377A (zh) 2014-03-24 2015-09-30 南京明德新药研发股份有限公司 作为smo抑制剂的喹啉衍生物
PL3134402T3 (pl) 2014-04-22 2020-11-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Związki 4-amino-imidazochinolinowe
GB201411236D0 (en) 2014-06-25 2014-08-06 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
AU2015341913B2 (en) 2014-11-03 2020-07-16 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
UY36390A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
WO2016087593A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Syngenta Participations Ag Novel fungicidal quinolinylamidines
MA41169A (fr) 2014-12-17 2017-10-24 Acraf Composés antibactériens à large spectre d'activité
US10167270B2 (en) 2015-07-01 2019-01-01 Northwestern University Substituted quinazoline compounds and uses thereof for modulating glucocerebrosidase activity
WO2017031427A1 (en) 2015-08-19 2017-02-23 3-V Biosciences, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR INHIBITING mTOR
SG11201804170RA (en) * 2015-12-17 2018-06-28 Merck Patent Gmbh Polycyclic tlr7/8 antagonists and use thereof in the treatment of immune disorders
EP3497094B1 (en) 2016-08-08 2023-02-15 Merck Patent GmbH Tlr7/8 antagonists and uses thereof
AU2018302026B2 (en) 2017-07-18 2022-04-07 Merck Patent Gmbh TLR7/8 antagonists and uses thereof
RU2020123151A (ru) 2017-12-19 2022-01-20 Мерк Патент Гмбх Антагонисты tlr7/8 и их применение
KR20210040085A (ko) * 2018-07-31 2021-04-12 메르크 파텐트 게엠베하 Tlr7/8 안타고니스트 및 이의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20240355T1 (hr) 2024-06-07
PL3889145T3 (pl) 2024-07-01
AU2025271466A1 (en) 2026-01-08
AU2016371014B2 (en) 2021-07-01
IL279752B2 (en) 2023-04-01
US20230303514A1 (en) 2023-09-28
KR20250043596A (ko) 2025-03-28
JP6882299B2 (ja) 2021-06-02
DK3889145T3 (da) 2024-03-18
JP2023126574A (ja) 2023-09-07
ES2981114T3 (es) 2024-10-07
IL259751A (en) 2018-07-31
TWI736566B (zh) 2021-08-21
HUE066591T2 (hu) 2024-08-28
WO2017106607A1 (en) 2017-06-22
UA124802C2 (uk) 2021-11-24
PT3889145T (pt) 2024-04-02
ZA201803367B (en) 2021-08-25
LT3889145T (lt) 2024-04-10
TW202332674A (zh) 2023-08-16
CL2018001624A1 (es) 2018-09-21
IL259751B (en) 2021-06-30
NZ777345A (en) 2025-02-28
US10544122B2 (en) 2020-01-28
CN108699032B (zh) 2022-07-22
US20190330183A1 (en) 2019-10-31
JP7829523B2 (ja) 2026-03-13
US10696649B2 (en) 2020-06-30
US20250059157A1 (en) 2025-02-20
US20170174653A1 (en) 2017-06-22
KR102787063B1 (ko) 2025-03-26
SMT202400141T1 (it) 2024-05-14
SI3889145T1 (sl) 2024-05-31
MX2018006637A (es) 2018-08-01
AU2016371014A1 (en) 2018-05-31
TWI886474B (zh) 2025-06-11
EP3889145A1 (en) 2021-10-06
NZ742476A (en) 2022-09-30
AU2021218041A1 (en) 2021-10-07
RU2018123698A (ru) 2020-01-17
TW202229253A (zh) 2022-08-01
EP3889145B1 (en) 2024-02-21
ES2883285T3 (es) 2021-12-07
TWI804003B (zh) 2023-06-01
AU2021218041B2 (en) 2023-10-05
JP2026026116A (ja) 2026-02-16
US20210115013A1 (en) 2021-04-22
IL279752B (en) 2022-12-01
JP2018537501A (ja) 2018-12-20
CN113603675A (zh) 2021-11-05
FI3889145T3 (fi) 2024-05-14
EP3390389B1 (en) 2021-05-19
JP7317878B2 (ja) 2023-07-31
MY196319A (en) 2023-03-24
US11629134B2 (en) 2023-04-18
BR112018011556A2 (pt) 2018-11-27
MY210123A (en) 2025-08-28
PH12018501068A1 (en) 2019-01-21
EP3390389A1 (en) 2018-10-24
US20200095222A1 (en) 2020-03-26
JP2021098703A (ja) 2021-07-01
CA3005766A1 (en) 2017-06-22
EP3889146A1 (en) 2021-10-06
TW201730175A (zh) 2017-09-01
MX385424B (es) 2025-03-18
SG10202001146PA (en) 2020-03-30
IL279752A (en) 2021-01-31
IL279751A (en) 2021-01-31
IL279751B (en) 2021-06-30
MX2021006804A (es) 2023-01-13
TW202547833A (zh) 2025-12-16
US10399957B2 (en) 2019-09-03
US10947213B1 (en) 2021-03-16
AU2023285714A1 (en) 2024-01-18
SG11201804170RA (en) 2018-06-28
CN108699032A (zh) 2018-10-23
RU2018123698A3 (sr) 2020-04-02
KR20180094939A (ko) 2018-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3889145B1 (en) 8-cyano-5-piperidino-quinolines as tlr7/8 antagonists and their uses for treating immune disorders
JP7754865B2 (ja) Ｔｌｒ７／８アンタゴニストおよびそれらの使用
KR102635885B1 (ko) Tlr7/8 안타고니스트 및 이의 용도
TWI846690B (zh) 作為第ii型irak抑制劑之雜芳化合物及其用途
CA2970550C (en) Pyridazinone macrocycles as irak inhibitors and uses thereof
CA2996318A1 (en) Heteroaryl compounds as irak inhibitors and uses thereof
KR102942565B1 (ko) Tlr7/8 안타고니스트 및 이의 용도
NZ732527B2 (en) Pyridazinone macrocycles as irak inhibitors and uses thereof
HK1246287B (zh) 用作irak抑制剂的哒嗪酮类大环化合物及其用途