CN112654620B - 用于治疗自身免疫性疾病的新型吡唑并吡啶化合物 - Google Patents

用于治疗自身免疫性疾病的新型吡唑并吡啶化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中R1、R2、R3和R4如本文所述，还涉及所述化合物的药用盐、对映体或非对映体，以及包括所述化合物的组合物和使用所述化合物的方法。

Description

用于治疗自身免疫性疾病的新型吡唑并吡啶化合物
技术领域
本发明涉及用于哺乳动物的治疗和/或预防的有机化合物，尤其涉及用于治疗系统性红斑狼疮或狼疮肾炎的TLR7和/或TLR8和/或TLR9的拮抗剂。
背景技术
自身免疫性结缔组织病(CTD)包括典型的自身免疫综合征，例如系统性红斑狼疮(SLE)、原发性干燥综合征(pSjS)、混合性结缔组织病(MCTD)、皮肌炎/多发性肌炎(DM/PM)、类风湿关节炎(RA)和系统性硬化症(SSc)。除RA以外，患者没有真正有效、安全的疗法。SLE代表典型的CTD，其发病率为20-150/100,000，并在不同器官引起广泛的炎症和组织损伤，从皮肤和关节的常见症状到肾、肺或心力衰竭。传统上，SLE已经用非特异性抗炎或免疫抑制药物治疗。但是，长期使用免疫抑制药物(例如皮质类固醇)仅部分有效，并伴有不良的毒性和副作用。贝利木单抗是过去50年中唯一获得FDA批准的用于狼疮的药物，即使其仅对部分SLE患者具有适度且延迟的疗效(Navarra，S.V.等人.Lancet 2011，377，721.)。其他生物制剂，例如抗CD20单克隆抗体(抗特定细胞因子的单克隆抗体或可溶性受体的单克隆抗体)，已在大多数临床研究中失败。因此，需要新型的疗法，其在更大比例的患者组中提供持续的改善，并且对于在许多自身免疫以及自身炎症性疾病中的长期使用而言更安全。
Toll样受体(TLR)是模式识别受体(PRR)的重要家族，其可以在多种免疫细胞中引发广泛的免疫应答。内体TLR7、TLR8和TLR9作为天然的宿主防御传感器，可识别源自病毒、细菌的核酸，具体地，TLR7/8和TLR9分别识别单链RNA(ssRNA)和单链CpG-DNA。然而，TRL7/TLR8/TLR9的异常核酸传感被认为是广泛的自身免疫和自身炎性疾病的关键节点(Krieg，A.M.等人，Immunol.Rev.2007，220，251.Jim é nez-Dalmaroni,M.J.等人，AutoimmunRev.2016,15,1.Chen,J.Q.等人，Clinical Reviews in Allergy&Immunology 2016,50,1.)因此，TLR7/8/9代表了治疗自身免疫性疾病和自身炎症性疾病的新治疗靶点，针对这些疾病，不存在有效的不含类固醇和无细胞毒性的口服药物，并且从非常上游就抑制了这些途径可能会带来令人满意的治疗效果。从安全角度来看，因为存在多个核酸传感途径(例如其他TLR、cGAS/STING)，所以这种冗余仍应允许在存在TLR7/8/9抑制的情况下对感染做出应答。因此，我们提议并发明了靶向和抑制TLR7/8/9的口服化合物，用于治疗自身免疫性疾病和自身炎症性疾病。
发明内容
本发明涉及具有式(I)的新型化合物，
其中
R1为氰基、C1-6烷基、卤素、卤代C1-6烷基或硝基；
R2为C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
R3为-NHR3a或-COR3b，其中
R3a为H、氨基C1-6烷基羰基、(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基羰基或氰基C1-6烷基；
R3b为(杂环基羰基)苯基氨基、(羟基C1-6烷氧基)C1-6烷基氨基、金刚烷基氨基、氨基C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基吡唑基氨基、氰基C3-7环烷基氨基、杂环基、杂环基氨基、杂环基C1-6烷基氨基、羟基C1-6烷基氨基、羟基C1-6烷基C3-7环烷基氨基、羟基C3-7环烷基氨基或吡啶基氨基；
R4为H或卤素；
X为O或CH2；
或其药用盐、对映体或非对映体。
本发明的另一个目的涉及式(I)的新型化合物、其制造、基于根据本发明化合物的药物和其生产以及式(I)的化合物作为TLR7和/或TLR8和/或TLR9拮抗剂的用途，及用于系统性红斑狼疮或狼疮肾炎治疗或预防的用途。式(I)的化合物显示出优异的TLR7和/或TLR8和/或TLR9拮抗活性。另外，式(I)化合物还显示出良好的细胞毒性、溶解性、人微粒体稳定性和SDPK特征，以及低CYP抑制作用。
具体实施方式
定义
术语“C1-6烷基”表示含有1至6个，特别是1至4个碳原子的饱和、直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。特别的“C1-6烷基”基团是甲基、乙基和正丙基。
术语“C2-6炔基”表示含有1至6个，特别是1至4个碳原子的饱和的直链或支链炔基，例如乙炔基、丙炔基等。特别的“C1-6烷基”基团是乙炔基。
术语“卤素”和“卤代”在本文可互换使用，表示氟、氯、溴或碘。
术语“卤代C1-6烷基”表示烷基，其中烷基的至少一个氢原子已被相同或不同的卤素原子，特别是氟原子取代。卤代C1-6烷基的实例包括单氟-、二氟-或三氟甲基、-乙基或-丙基、例如3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和三氟乙基。
术语“C3-7环烷基”表示含有3至7个碳原子、特别是3至6个碳原子的饱和单环或双环碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[1.1.1]戊基等。特别的“C3-7环烷基”基团是环丙基、环己基和双环[1.1.1]戊基。
术语“卤代哌啶基”表示一种哌啶基基团，其中该哌啶基基团的至少一个氢原子已经被替换为相同或不同的卤素原子，特别是氟原子。卤代哌啶基的实例包括氟吡咯烷基和二氟哌啶基。
术语“卤代吡咯烷基”表示一种吡咯烷基基团，其中该吡咯烷基基团的一个或多个氢原子已经被替换为相同或不同的卤素原子，特别是氟原子。卤代哌啶基的实例包括氟吡咯烷基和二氟吡咯烷基。
术语“杂环基”表示3至12个环原子的单价饱和或部分不饱和的单环或双环体系，其包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子，剩余的环原子是碳。在特定的实施例中，杂环基是4至10个环原子的单价饱和的单环体系，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，剩余的环原子是碳。单环饱和杂环基的实例是氮丙啶基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚烷基(azepanyl)、二氮杂环庚烷基、高哌嗪基或氧氮杂环庚烷基。杂环基可以为完全或部分饱和的。双环饱和杂环基的实例是氮杂双环[2.2.1]庚基、氮杂双环[3.1.0]己基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[3.3.1]壬基、氮杂螺[3.3]庚基、氮杂双环[2.2.2]辛基、氮杂螺[2.4]庚基、二氮杂螺[5.5]十一烷和氧杂氮杂双环[3.3.1]壬基。部分饱和杂环基的实例是二氢呋喃基、咪唑啉基、二氢-噁唑基、四氢吡啶基和二氢吡喃基。单环或双环杂环基可以进一步被卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或杂环基取代。
术语“对映体”表示化合物的两种立体异构体，它们是彼此不可重叠的镜像。
术语“非对映体”表示具有两个或更多个手性中心并且其分子并非彼此镜像的立体异构体。非对映体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱特性和反应性。
术语“药用盐”表示在生物学上或其他方面不是不期望的盐。“药用盐”包括酸加成盐和碱加成盐。
术语“药用酸加成盐”表示与无机酸和有机酸形成的那些药用盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸，所述有机酸选自脂肪族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、亚甲基双氢萘酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸。
术语“药用碱加成盐”表示与有机或无机碱形成的那些药用盐。可接受的无机碱的实例包括钠、钾、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝盐。衍生自药用有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺，取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂(诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、氨丁三醇、二环己胺，赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶和多胺树脂)的盐。
术语“药物活性代谢物”表示通过特定化合物或其盐在体内代谢产生的药理活性产物。进入人体后，大多数药物都是化学反应的底物，这些化学反应可能会改变其物理性质和生物学效应。这些通常影响本发明化合物极性的代谢转化改变了药物在体内分布和从体内排泄的方式。然而，在某些情况下，药物代谢是治疗效果所必需的。
术语“治疗有效量”是表示本发明的化合物或分子的量，当将其施用于受试者时，(i)治疗或预防特定疾病、病症或疾患，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状的发作。治疗有效量取决于化合物，所治疗的疾病状态，所治疗疾病的严重程度，受试者的年龄和相对健康状况，给药途径和形式，主治医学或兽医的判断和其他因素。
术语“药物组合物”表示包含治疗有效量的活性药物成分和一起施用于哺乳动物(例如需要其的人)的药用赋形剂的混合物或溶液。
TLR7和/或TLR8和/或TLR9的拮抗剂
本发明涉及式(I)化合物，
其中
R1为氰基、C1-6烷基、卤素、卤代C1-6烷基或硝基；
R2为C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
R3为-NHR3a或-COR3b，其中
R3a为H、氨基C1-6烷基羰基、(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基羰基或氰基C1-6烷基；
R3b为(杂环基羰基)苯基氨基、(羟基C1-6烷氧基)C1-6烷基氨基、金刚烷基氨基、氨基C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基吡唑基氨基、氰基C3-7环烷基氨基、杂环基、杂环基氨基、杂环基C1-6烷基氨基、羟基C1-6烷基氨基、羟基C1-6烷基C3-7环烷基氨基、羟基C3-7环烷基氨基或吡啶基氨基；
R4为H或卤素；
X为O或CH2；
或其药用盐、对映体或非对映体。
本发明的另一实施例是(ii)，其是根据(i)所述的式(I)化合物，其中R1为氰基或卤素。
本发明的另一实施例是(iii)，其是根据(ii)所述的式(I)化合物，其中
R1为氰基或卤素；
R2为C1-6烷基；
R3为-NHR3a或-COR3b，其中
R3a为H、氨基C1-6烷基羰基、(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基羰基或氰基C1-6烷基；
R3b为(C1-6烷基吗啉基)C1-6烷基氨基、(羟基C1-6烷氧基)C1-6烷基氨基、(哌嗪基羰基)苯基氨基、金刚烷基氨基、氨基氮杂环丁烷基、氨基C1-6烷基氨基、氮杂双环[2.2.1]庚烷基氨基、氮杂双环[3.1.0]己烷基氨基、氮杂双环[3.2.1]辛烷基氨基、氮杂双环[3.3.1]壬烷基氨基、氮杂螺[3.3]庚烷基氨基、氮杂环庚烷基氨基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基氮杂双环[2.2.2]辛烷基氨基、C1-6烷基氮杂双环[3.2.1]辛烷基氨基、C1-6烷基氮杂双环[3.3.1]壬烷基氨基、C1-6烷基氮杂螺[2.4]庚烷基氨基、C1-6烷基哌啶基氨基、C1-6烷基吡唑基氨基、氰基C3-7环烷基氨基、二氮杂螺[5.5]十一烷基、卤代吡咯烷基氨基、卤代吡咯烷基C1-6烷基氨基、羟基C1-6烷基氨基、羟基C1-6烷基C3-7环烷基氨基、羟基C3-7环烷基氨基、氧杂氮杂双环[3.3.1]壬烷基氨基、哌啶基氨基、吡啶基氨基、吡咯烷基氨基、吡咯烷基C1-6烷基氨基或四氢吡喃基氨基；
R4为H或卤素；
X为O或CH2；
或其药用盐、对映体或非对映体。
本发明的另一实施例是(iv)，其是根据(iii)所述的式(I)化合物，其中R1为氰基或氯。
本发明的另一实施例是(v)，其是根据(iv)所述的式(I)化合物，其中R1为氰基。
本发明的另一实施例是(vi)，其是根据(iv)或(v)的式(I)化合物，其中R2为甲基。
本发明的另一实施例是(vii)，其是根据(iii)至(vi)中任一项的式(I)化合物，其中R3为-NHR3a或-COR3b，其中R3a为H、氨基乙基羰基、(二甲基氨基)甲基羰基或氰甲基；R3b为(羟基乙氧基)乙氨基、(羟甲基)双环[1.1.1]戊烷基氨基、(甲基吗啉基)甲基氨基、(哌嗪基羰基)苯基氨基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基氨基、2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氨基、2-甲基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基氨基、3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基氨基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基氨基、3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基氨基、3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基氨基、3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基氨基、5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基氨基、8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基氨基、9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基氨基、9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基氨基、金刚烷基氨基、氨基氮杂环丁烷基、氨基二甲基乙基氨基、氨基二甲基丙基氨基、氮杂环庚烷-4-基氨基、氰基环丙基氨基、二氟吡咯烷基甲基氨基、二甲基丙基氨基、氟吡咯烷基氨基、羟基丁基氨基、羟基环己基氨基、羟基二甲基乙基氨基、甲氧基乙基氨基、甲基哌啶基氨基、甲基吡唑基氨基、哌啶基氨基、吡啶基氨基、吡咯烷基氨基、吡咯烷基甲基氨基或四氢吡喃基氨基。
本发明的另一实施例是(viii)，其是根据(i)至(vii)中任一项的式(I)化合物，其中R3为-COR3b，其中R3b是甲基哌啶基氨基、氮杂环庚烷基氨基或3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基氨基。
本发明的另一实施例是(ix)，其是根据(viii)的式(I)化合物，其中R4为H或氟。
本发明的另一实施例是(x)，其是根据(xi)的式(I)化合物，其中X是O。
本发明的又一实施例是(xi)，其是选自以下项的式(I)的具体化合物：
(2R,6R)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-N-[(3S,4R)-4-氟吡咯烷-3-基]-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-N-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-四氢吡喃-4-基-吗啉-2-甲酰胺；
顺式-(2R,6R)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-(4-氟吡咯烷-3-基)吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-N-(氮杂环庚烷-4-基)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-[(4-甲基吗啉-2-基)甲基]吗啉-2-甲酰胺；
4-[(2R,6R)-2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-6-甲基-吗啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈；
(2R,6R)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-N-(1-金刚烷基)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-N-(2-羟基丁基)-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-N-(9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-N-[3-(羟甲基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-N-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-N-(1,1-二甲基丙基)-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-N-[(4,4-二氟吡咯烷-3-基)甲基]-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-(4-甲基-4-哌啶基)吗啉-2-甲酰胺；
顺式-(2R,6R)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-N-(4-羟基环己基)-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺；
反式-(2R,6R)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-N-(4-羟基环己基)-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺；
内型-(2R,6R)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-[3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基]吗啉-2-甲酰胺；
外型-(2R,6R)-N-[8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-(4-哌啶基)吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-吡咯烷-3-基-吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-N-(3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-(3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吗啉-2-甲酰胺；
4-[(2R,6R)-2-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)-6-甲基-吗啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈；
(2R,6R)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-(4-吡啶基)吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-(1-甲基吡唑-3-基)吗啉-2-甲酰胺；
反式-(2R,6R)-N-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-(5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基)吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-(2-甲基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基)吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-N-(2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-N-(3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺；
(2R，6R)-4-(7-氯吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)吗啉-2-甲酰胺；
(2R，6R)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-丙基)-4-(7-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺；
(2R，6R)-4-(7-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-(吡咯烷-3-基甲基)吗啉-2-甲酰胺；
(2R，6R)-N-(2-氨基-1，1-二甲基-乙基)-4-(7-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺；
(2R，6R)-4-(7-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-[4-(哌嗪-1-羰基)苯基]吗啉-2-甲酰胺；
4-[(3R，5S)-3-氨基-5-甲基-1-哌啶基]吡唑并[1，5-a]吡啶-7-腈；
(2S)-2-氨基-N-[(3R，5S)-1-(7-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-5-甲基-3-哌啶基]丙酰胺；
N-[(3R，5S)-1-(7-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-5-甲基-3-哌啶基]-2-(二甲基氨基)乙酰胺；
4-[(3R，5S)-3-(氰基甲基氨基)-5-甲基-1-哌啶基]吡唑并[1，5-a]吡啶-7-腈；和
(2R，6R)-4-(7-氰基-3-氟-吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)吗啉-2-甲酰胺；
或其药用盐、对映体或非对映体。
合成
本发明的化合物可以通过任何常规方法制备。在以下方案和实例中提供了合成这些化合物及其原料的合适方法。除非另有说明，否则所有取代基，特别是R1至R4如上所定义。此外，除非另有明确说明，否则所有反应、反应条件、缩写和符号均具有有机化学领域普通技术人员众所周知的含义。
制备式(I)化合物的一般合成路线如下所示。
方案1
其中R5和R6独立地选自由以下项组成的组：H、(羟基C1-6烷氧基)C1-6烷基、金刚烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷基吡唑基、氰基C3-7环烷基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷基C3-7环烷基、吡啶基、羟基C3-7环烷基、杂环基C1-6烷基、(杂环基羰基)苯基或杂环基；或R5和R6与它们所连接的氮一起形成杂环基。
起始原料羧酸(V)可以通过与MeOH的酯化转化为酯(V)。随后卤化物(VII)与式(VI)化合物的偶联可以通过，在碱(诸如DIPEA或K2CO3)存在的情况下或在Buchwald-Hartwig胺化条件下(参见：Acc.Chem.Res.1998,31,805-818；Chem.Rev.2016,116,12564-12649；Topics in Current Chemistry,2002,219,131-209；和其中引用的参考文献)，使用催化剂(诸如Ruphos Pd G2)和碱(诸如Cs2CO3)进行直接偶联，以提供式(VIII)化合物。在碱性条件下(例如LiOH的THF/水溶液)中水解式(VIII)化合物，得到羧酸(IX)，其在偶联剂(例如HATU)的存在下与胺(X)缩合，得到式(II)化合物。在一些实施例中，式(IX)化合物和胺(X)的偶联可以得到含有源自胺(X)的保护基团(例如Boc)的产物，保护基团将在获得最终的式(II)化合物之前被除去。
方案2
其中PG为保护基团，例如Boc和Cbz。R5和R6如上定义。
羧酸(XI)可以在偶联剂(例如HATU)的存在下与胺(X)缩合，得到式(XII)化合物。式(XII)化合物的保护基团(例如Boc或Cbz)可以在酸性条件下(例如TFA/CH2Cl2和HCl的二噁烷溶液)，或在氢化条件下(例如，Pd-C，H2)被除去，得到式(XIII)化合物。在Buchwald-Hartwig胺化条件下，使用催化剂(例如Ruphos Pd-G2)和碱(例如Cs2CO3)，将式(XIII)化合物与卤化物(VII)与偶联，得到式(II)化合物。在一些实施例中，卤化物(VII)与式(XIII)化合物的偶联可以得到含有源自胺(X)的保护基团(例如Boc)的产物，保护基团将在获得最终的式(II)化合物之前被除去。
方案3
其中R7是H、C1-6烷基、氨基C1-6烷基、(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基或杂环基。
式(III)化合物的合成可通过在碱(例如DIPEA和K2CO3)存在下，或在Buchwald-Hartwig胺化条件下用催化剂(例如Ruphos Pd-G2)和碱(例如Cs2CO3)，将卤化物(VII)与胺(XIV)偶联得到式(XV)化合物来实现。在酸性条件下(例如TFA/CH2Cl2或HCl的二噁烷溶液)，将式(XV)化合物脱保护，得到最终的式(III)化合物。式(III)化合物可以在偶联剂(例如HATU)的存在下进一步与羧酸(XVI)偶联，得到式(IV)化合物。在一些实施例中，式(III)化合物和羧酸(XVI)的偶联可以得到含有源自羧酸(XVI)的保护基团(例如Boc)的产物，保护基团将会在获得最终的式(IV)化合物之前被除去。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，该方法包括以下步骤的任一项：
a)将式(IX)化合物，
与胺(X)在偶联剂的存在下反应；
b)将式(XII)化合物，
与式(VII)化合物在催化剂和碱的存在下反应；
c)将式(XV)化合物，
在酸的存在下反应；
d)将式(III)化合物，
与酸(XVI)在偶联剂的存在下反应；
在步骤a)和d)中，偶联剂可以是例如HATU。
在步骤b)中，催化剂可以是例如Ruphos Pd-G2；碱可以是例如Cs2CO3。
在步骤c)中，酸可以是例如TFA/CH2Cl2和HCl的二噁烷溶液。
根据上述方法制造的式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物也是本发明的目的。
本发明的化合物可以以非对映体或对映体的混合物形式获得，它们可以通过本领域熟知的方法分离，例如(手性)HPLC或SFC。
适应症和治疗方法
本发明提供了可用作TLR7和/或TLR8和/或TLR9拮抗剂的化合物，其抑制通过TLR7和/或TLR8和/或TLR9的途径激活以及相应的下游生物学事件，所述下游生物学事件包括但不限于通过产生所有类型的细胞因子和所有形式的自身抗体介导的先天性和适应性免疫应答。因此，本发明的化合物可用于在表达此类受体的所有类型的细胞中阻断TLR7和/或TLR8和/或TLR9，所述细胞包括但不限于浆细胞样树突细胞、B细胞、T细胞，巨噬细胞、单核细胞、嗜中性粒细胞、角质形成细胞、上皮细胞。这样，所述化合物可用作系统性红斑狼疮和狼疮肾炎的治疗剂或预防剂。
本发明提供在有需要的患者中治疗或预防系统性红斑狼疮和狼疮肾炎的方法。
另一个实施例包括在需要这种治疗的哺乳动物中治疗或预防系统性红斑狼疮和狼疮肾炎的方法，其中所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式(I)的化合物、立体异构体、互变异构体、前药或其药用盐。
实例
参照以下实例将更充分地理解本发明。但是，它们不应被解释为限制本发明的范围。
缩写
参照以下实例将更充分地理解本发明。但是，它们不应被解释为限制本发明的范围。
本文使用的缩写如下：
ACN： 乙腈
DIPEA： N，N-二异丙基乙胺
EtOAc： 乙酸乙酯
FA： 甲酸
HATU： 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐
IC50： 半数抑制浓度
IPA： 异丙醇
LCMS 液相色谱-质谱
L-DATA： 二对茴香酰基-L-酒石酸
MS： 质谱
Prep-HPLC： 制备型高效液相色谱
rt： 室温
RuPhos Pd G2： 氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯)]钯(II)第二代
SFC： 超临界流体色谱
TEA： 三乙胺
TEMPO： 四甲基哌啶氧化物
TFA： 三氟乙酸
THF： 四氢呋喃
v/v： 体积比
DDI： 药物相互作用
LYSA： 冻干溶解度测定
HLM： 人肝微粒体
一般实验条件
使用以下仪器之一通过快速色谱法纯化中间体和最终化合物：i)Biotage SP1系统和Quad 12/25 Cartridge模块。ii)ISCO combi-flash色谱仪。硅胶品牌和孔径：i)KP-SIL粒径：40-60μm；ii)CAS登录号：硅胶：63231-67-4，粒度：47-60微米硅胶；iii)青岛海洋化学有限公司的ZCX，孔：200-300或300-400。
中间体和最终化合物在反相色谱柱上通过制备性HPLC纯化，反相色谱柱使用XBridgeTM Prep-C18(5μm，OBDTM 30×100mm)色谱柱、SunFireTM Prep-C18(5μm，OBDTM 30×100mm)色谱柱、Phenomenex Synergi-C18(10μm，25×150mm)或Phenomenex Gemini-C18(10μm，25×150mm)。Waters自动纯化系统(样品管理器2767，泵2525，检测器：微量物质ZQ和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵的水溶液；乙腈和0.1％FA的水溶液，或乙腈和0.1％TFA的水溶液)。或Gilson-281纯化系统(泵322，检测器：UV 156，溶剂体系：乙腈和0.05％氢氧化铵的水溶液；乙腈和0.225％的FA的水溶液；乙腈和0.05％HCl的水溶液；乙腈和0.075％TFA的水溶液；或乙腈和水)。
对于SFC手性分离，使用Mettler Toledo Multigram III系统SFC，Waters 80Q制备型SFC或Thar 80制备型SFC，通过手性柱(Daicel chiralpak IC，5μm，30×250mm)，AS(10μm，30×250mm)或AD(10μm，30×250mm)分离中间体，溶剂系统为：CO2和IPA(0.5％TEA的IPA溶液)或CO2和MeOH(0.1％NH3·H2O的MeOH溶液)，背压100bar，在UV 254或220nm下检测。
使用LC/MS(WatersTM Alliance 2795-Micromass ZQ，Shimadzu Alliance 2020-Micromass ZQ或Agilent Alliance 6110-Micromass Zq)获得化合物的LC/MS光谱，LC/MS条件如下(运行时间3或1.5分钟)：
酸性条件I：A：0.1％TFA的水溶液；B：0.1％TFA的乙腈溶液
酸性条件II：A：0.0375％TFA的水溶液；B：0.01875％TFA的乙腈溶液
碱性条件I：A：0.1％NH3·H2O的水溶液；B：乙腈
碱性条件II：A：0.025％NH3·H2O的水溶液；B：乙腈
中性条件：A：水；B：乙腈。
质谱(MS)：通常只报告指示母体质量的离子，除非另有说明，否则所引用的质量离子为正质量离子(MH)+。
使用Bruker Avance 400MHz获得NMR光谱。
微波辅助反应在Biotage Initiator Sixty微波合成仪中进行。所有涉及空气敏感试剂的反应均在氩气或氮气气氛下进行。除非另有说明，否则试剂按原样购自商业供应商，未经进一步纯化。
制备实例
以下实例旨在说明本发明的含义，但绝不代表本发明含义的限制：
实例1
(2R，6R)-4-(7-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)吗啉-2-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：制备(2R，6R)-4-叔丁氧基羰基-6-甲基-吗啉-2-羧酸(化合物1a)
向(2R，6R)-2-(苄氧基甲基)-6-甲基-吗啉-4-羧酸叔丁酯(参考：US 20150105370A1)(22.0g，68.4mmol)的EtOH(500mL)溶液中加入Pd/C(7.28g，10％湿)，并在H2气氛下于30℃搅拌48小时。过滤溶液，浓缩滤液，得到无色油状的中间体(15g)，将其溶于DCM/H2O(450mL，v/v＝4∶1)。在O℃向该溶液中加入碘苯二乙酸酯(41.8g，130mmol)和TEMPO(2.03g，13.0mmol)。将混合物在0℃再搅拌0.5小时，然后减压去除DCM，并加入H2O(500mL)。通过在0℃添加饱和Na2CO3至pH值约为9来淬灭混合物，然后用EtOAc萃取。在0℃用柠檬酸将水相酸化至pH约为3，并用EtOAc萃取。有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到白色固体状的化合物1a(10g)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝4.24(d，J＝12.2Hz，1H)，4.11(dd，J＝3.0，11.0Hz，1H)，3.92(d，J＝13.4Hz，1H)，3。67-3.56(m，1H)，2.91-2.68(m，1H)，2.55(m，1H)，1.50(s，9H)，1.24(d，J＝6.2Hz，3H)。
步骤2：制备(2R，6R)-6-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)吗啉-2-甲酰胺(化合物1c)
在0℃，向(2R，6R)-4-叔丁氧基羰基-6-甲基-吗啉-2-羧酸(化合物1a，100mg，0.41mmol)、1-甲基哌啶-4-胺(化合物1b，56mg，61μl，0.49mmol)和DIPEA(105mg，142μl，0.82mmol)的DCM(3mL)溶液中加入HATU(233mg，0.61mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后用DCM(20mL)稀释，用饱和NH4Cl洗涤，将水层用DCM(20mL)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到淡黄色油状物，将其溶于DCM(2mL)。然后将溶液用冰水冷却，加入TFA(1mL)。将该混合物加热至室温并搅拌2小时，然后浓缩，得到粗制化合物1c(169mg)，将其直接用于下一步。MS：计算的242(MH+)，测得的242(MH+)。
步骤3：制备(2R，6R)-4-(7-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)吗啉-2-甲酰胺(实例1)
向4-氯吡唑并[1，5-a]吡啶-7-腈(CAS：1268520-74-6，Pharmablock)(化合物1d，25mg，0.14mmol)、(2R，6R)-6-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)吗啉-2-甲酰胺2，2，2-三氟乙酸酯(化合物1c，65mg，0.18mmol)和Cs2CO3(183mg，0.56mmol)的1，4-二噁烷(3mL)溶液中加入Ruphos Pd G2(11mg，14μmol)。将反应混合物在N2下在90℃(油浴)加热2小时，然后冷却至室温，用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤，浓缩滤液，得到棕色油状物，将其通过制备型HPLC纯化，得到白色粉末状的实例1(20mg)。MS：计算的383(MH+)，测得的383(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.04(d，J＝2.3Hz，1H)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H)，6.90(d，J＝2.3Hz，1H)，6.61(d，J＝8.1Hz，1H)，4.32(dd，J＝2.6，10.8Hz，1H)，4.08(br d，J＝12.5Hz，1H)，4.04-3.94(m，1H)，3.84-3.67(m，2H)，2.88(br d，J＝10.6Hz，2H)，2.85-2.66(m，2H)，2.29(s，3H)，2.15(br t，J＝11.6Hz，2H)，1.94-1.77(m，2H)，1.75-1.49(m，2H)，1.35(d，J＝6.1Hz，3H)。
实例2
(2R，6R)-4-(7-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-N-[(3S，4R)-4-氟吡咯烷-3-基]-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：制备(2R，6R)-6-甲基吗啉-2-羧酸甲酯(化合物2a)
向(2R，6R)-4-叔丁氧基羰基-6-甲基-吗啉-2-羧酸(化合物1a，125mg，0.51mmol)的DCM(2mL)悬浮液中添加TFA(0.5mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后浓缩，得到浅黄色油状物。将该油状物溶于MeOH(3mL)。向该溶液中加入一滴H2SO4。将混合物在60℃(油浴)加热过夜，然后用MeOH稀释。向溶液中加入固体Na2CO3，将悬浮液在室温搅拌30分钟，然后通过硅藻土过滤，并将滤液浓缩，得到淡黄色油状物(133mg)，将其直接用于下一步。MS：计算的160(MH+)，测得的160(MH+)。
步骤2：制备(2R，6R)-4-(7-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-羧酸(化合物2b)
向4-氯吡唑并[1，5-a]吡啶-7-腈(化合物1d，40mg，0.22mmol)、(2R，6R)-6-甲基吗啉-2-羧酸甲酯(化合物2a，65mg，0.18mmol)、Cs2CO3(294mg，0.90mmol)的1，4-二噁烷(5mL)溶液中加入Ruphos Pd G2(17mg，22μmol)。将反应混合物在N2下在90℃(油浴)加热3小时，然后冷却至室温，用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤，浓缩滤液，得到棕色油状物。将该油状物溶于THF(2mL)。向溶液中加入LiOH水溶液(2M在水中，1mL，2.0mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后用HCl水溶液将pH调节到1至2，然后用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到粗制化合物2b(80mg)，将其直接用于下一步。MS：计算的287(MH+)，测得的287(MH+)。
步骤3：制备(2R，6R)-4-(7-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-N-[(3S，4R)-4-氟吡咯烷-3-基]-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺(实例2)
向(2R，6R)-4-(7-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-羧酸(化合物2b，50mg，0.17mmol)、(3S，4R)3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(CAS：1174020-30-4，Pharmablock)(化合物2c，54mg，0.26mmol)和DPIEA(135mg，178μL，1.05mmol)的DCM(3mL)溶液中加入HATU(133mg，0.35mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后用DCM稀释，用饱和NH4Cl和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到淡黄色油状物。将该油状物溶解在DCM(2mL)中，用冰水冷却。向溶液中加入TFA(0.5mL)。将混合物加热至室温，并在室温搅拌1小时，然后浓缩，得到粗制产物，将其通过制备型HPLC纯化，得到白色粉末状的实例2(19mg)。MS：计算的373(MH+)，测得的373(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.95(d，J＝2.3Hz，1H)，7.39(d，J＝7.9Hz，1H)，6.81(d，J＝2.4Hz，1H)，6.54(d，J＝7.9Hz，1H)，5.32-5.13(m，1H)，4.72-4.56(m，1H)，4.35(dd，J＝2.8，10.8Hz，1H)，4.01(td，J＝2.2，12.4Hz，1H)，3.98-3.89(m，1H)，3.69-3.56(m，3H)，3.53-3.46(m，1H)，3.32(t，J＝11.2Hz，1H)，2.75(dd，J＝10.9，12.4Hz，1H)，2.63(dd，J＝10.4，12.5Hz，1H)，1.26(d，J＝6.4Hz，3H)。
实例3
(2R，6R)-N-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-4-(7-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺
类似于实例2的制备方法，通过使用6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯代替(3S，4R)3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物2c)来制备标题化合物。获得灰色固体状的实例3(11mg)。MS：计算的381(MH+)，测得的381(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.04(d，J＝2.4Hz，1H)，7.47(d，J＝8.1Hz，1H)，6.89(d，J＝2.4Hz，1H)，6.62(d，J＝7.9Hz，1H)，4.34-4.20(m，2H)，4.17-4.12(m，2H)，4.11-4.02(m，3H)，4.02-3.94(m，1H)，3.74(td，J＝2.1，12.4Hz，1H)，2.81-2.72(m，1H)，2.72-2.62(m，3H)，2.44-2.34(m，2H)，1.35(d，J＝6.2Hz，3H)。
实例4
(2R，6R)-4-(7-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-四氢吡喃-4-基-吗啉-2-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
向(2R，6R)-4-(7-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-羧酸的溶液(化合物2b，30mg，0.11mmol)、四氢吡喃-4-胺(化合物4a，13mg，0.13mmol)和DIPEA(54mg，73μL，0.42mmol)的DCM(3mL)溶液中加入HATU(60mg，0.16mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用DCM稀释，用饱和NH4C1和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到粗制产物，将其通过制备型HPLC纯化，得到灰色固体状的实例4(13mg)。MS：计算的370(MH+)，测得的370(MH+)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.05(d，J＝2.3Hz，1H)，7.48(d，J＝7.9Hz，1H)，6.92(d，J＝2.4Hz，1H)，6.63(d，J＝7.9Hz，1H)，4.33(dd，J＝2.8，10.8Hz，1H)，4.12-4.06(m，1H)，4.04-3.91(m，4H)，3.75(br d，J＝12.5Hz，1H)，3.52-3.45(m，2H)，2.85-2.69(m，2H)，1.80(ddd，J＝2.2，10.8，12.8Hz，2H)，1.70-1.59(m，2H)，1.35(d，J＝6.2Hz，3H)。
实例5
顺式-(2R，6R)-4-(7-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-(4-氟吡咯烷-3-基)吗啉-2-甲酰胺(在标为*处的两种顺式非对映体的混合物)
类似于实例2的制备方法，使用3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸顺叔丁酯(CAS：1431720-86-3，Pharmablock)代替(3S，4R)3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物2c)来制备标题化合物。获得灰色固体状的实例5(11mg)。MS：计算的373(MH+)，测得的373(MH+)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.05(d，J＝2.4Hz，1H)，7.48(d，J＝8.1Hz，1H)，6.90(dd，J＝1.4，2.4Hz，1H)，6.64(dd，J＝1.7，8.0Hz，1H)，5.43-5.21(m，1H)，4.82-4.66(m，1H)，4.44(ddd，J＝2.7，6.2，10.8Hz，1H)，4.11(qd，J＝2.3，12.4Hz，1H)，4.07-3.98(m，1H)，3.79-3.57(m，4H)，3.42(dt，J＝4.6，11.2Hz，1H)，2.85(ddd，J＝3.7，10.9，12.4Hz，1H)，2.74(ddd，J＝3.8，10.4，12.5Hz，1H)，1.36(d，J＝5.9Hz，3H)。
实例6
(2R，6R)-N-(氮杂环庚烷-4-基)-4-(7-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺
类似于实例2的制备方法，通过使用4-氨基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯代替(3S，4R)3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物2c)来制备标题化合物。获得灰色固体状的实例6(11mg)。MS：计算的383(MH+)，测得的383(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.04(d，J＝2.4Hz，1H)，7.47(d，J＝7.9Hz，1H)，6.90(d，J＝2.1Hz，1H)，6.62(d，J＝8.1Hz，1H)，4.34(dd，J＝2.6，10.8Hz，1H)，4.09(td，J＝2.2，12.5Hz，1H)，4.06-3.96(m，2H)，3.74(br d，J＝12.3Hz，1H)，3.41-3.33(m，2H)，3.26-3.14(m，2H)，2.85-2.76(m，1H)，2.72(t，J＝11.4Hz，1H)，2.22-1.92(m，4H)，1.91-1.68(m，2H)，1.35(d，J＝6.2Hz，3H)。
实例7
(2R，6R)-4-(7-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-[(4-甲基吗啉-2-基)甲基]吗啉-2-甲酰胺
类似于实例4的制备方法，使用(4-甲基吗啉-2-基)甲胺代替四氢吡喃-4-胺(化合物4a)来制备标题化合物。获得灰色固体状的实例7(11mg)。MS：计算的399(MH+)，测得的399(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.04(d，J＝2.4Hz，1H)，7.47(d，J＝7.9Hz，1H)，6.90(d，J＝2.3Hz，1H)，6.62(d，J＝7.9Hz，1H)，4.38(td，J＝2.3，10.6Hz，1H)，4.20-4.07(m，2H)，4.06-3.96(m，1H)，3.89-3.70(m，3H)，3.55-3.36(m，4H)，3.17-3.06(m，1H)，2.93(s，3H)，2.90-2.77(m，2H)，2.77-2.67(m，1H)，1.35(d，J＝6.2Hz，3H)。
实例8
4-[(2R，6R)-2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-6-甲基-吗啉-4-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-7-腈
类似于实例2的制备方法，通过使用N-(氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯代替(3S，4R)3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物2c)来制备标题化合物。获得灰色固体状的实例8(10mg)。MS：计算的341(MH+)，测得的341(MH+)。1H NMR(400Mhz，甲醇-d4)δ8.06(d，J＝2.3Hz，1H)，7.51(d，J＝7.9Hz，1H)，6.90(d，J＝1.2Hz，1H)，6.65(d，J＝7.9Hz，1H)，4.86-4.73(m，1H)，4.57-4.47(m，1H)，4.44-4.29(m，2H)，4.12-3.88(m，4H)，3.81-3.73(m，1H)，2.95(ddd，J＝8.0，10.9，12.4Hz，1H)，2.71(ddd，J＝6.5，10.5，12.4Hz，1H)，1.33(d，J＝6.2Hz，3H)。
实例9
(2R，6R)-4-(7-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺
类似于实例4的制备方法，使用2-甲氧基乙胺代替四氢吡喃-4-胺(化合物4a)来制备标题化合物。获得白色粉末状的实例9(9mg)。MS：计算值344(MH+)，测量值344(MH+).1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.05(d，J＝2.4Hz，1H)，7.48(d，J＝7.9Hz，1H)，6.92(d，J＝2.4Hz，1H)，6.63(d，J＝7.9Hz，1H)，4.35(dd，J＝2.8，10.8Hz，1H)，4.11(td，J＝2.3，12.5Hz，1H)，4.06-3.96(m，1H)，3.75(td，J＝2.1，12.4Hz，1H)，3.51-3.41(m，4H)，3.36(s，3H)，2.85-2.68(m，2H)，1.35(d，J＝6.2Hz，3H)。
实例10
(2R，6R)-4-(7-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺
类似于实例4的制备方法，使用2-(2-氨基乙氧基)乙醇代替四氢吡喃-4-胺(化合物4a)来制备标题化合物。获得白色粉末状的实例10(6mg)。MS：计算的374(MH+)，测得的374(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.95(d，J＝2.4Hz，1H)，7.38(d，J＝7.9Hz，1H)，6.82(d，J＝2.4Hz，1H)，6.53(d，J＝8.1Hz，1H)，4.25(dd，J＝2.7，10.9Hz，1H)，4.01(td，J＝2.3，12.5Hz，1H)，3.96-3.86(m，1H)，3.65(td，J＝2.1，12.4Hz，1H)，3.60-3.54(m，2H)，3.51-3.43(m，4H)，3.40-3.33(m，2H)，2.71(dd，J＝10.9，12.3Hz，1H)，2.62(dd，J＝10.5，12.5Hz，1H)，1.25(d，J＝6.2Hz，3H)。
实例11
(2R，6R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(7-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺
类似于实例4的制备方法，使用1-氨基环丙烷甲腈代替四氢吡喃-4-胺(化合物4a)来制备标题化合物。获得白色粉末状的实例11(9mg)。MS：计算的351(MH+)，测得的351(MH+)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.05(d，J＝2.3Hz，1H)，7.48(d，J＝7.9Hz，1H)，6.90(d，J＝2.4Hz，1H)，6.64(d，J＝8.1Hz，1H)，4.37(dd，J＝2.8，10.9Hz，1H)，4.07(td，J＝2.4，12.5Hz，1H)，4.04-3.94(m，1H)，3.75(td，J＝2.1，12.5Hz，1H)，2.83(dd，J＝10.9，12.5Hz，1H)，2.70(dd，J＝10.5，12.5Hz，1H)，1.56-1.50(m，2H)，1.34(d，J＝6.2Hz，3H)，1.32-1.25(m，2H)。
实例12
(2R，6R)-N-(1-金刚烷基)-4-(7-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺
类似于实例4的制备方法，使用金刚烷-1-胺代替四氢吡喃-4-胺(化合物4a)来制备标题化合物。获得白色粉末状的实例12(12mg)。MS：计算的420(MH+)，测得的420(MH+)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.04(d，J＝2.3Hz，1H)，7.47(d，J＝7.9Hz，1H)，6.90(d，J＝2.4Hz，1H)，6.62(d，J＝7.9Hz，1H)，4.21(dd，J＝2.7，10.9Hz，1H)，4.06(td，J＝2.3，12.5Hz，1H)，4.03-3.93(m，1H)，3.73(td，J＝2.1，12.5Hz，1H)，2.83-2.66(m，2H)，2.08(br s，3H)，2.06(s，6H)，1.74(br s，6H)，1.33(d，J＝6.2Hz，3H)。
实例13
(2R，6R)-4-(7-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-N-(2-羟基丁基)-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺
类似于实例4的制备方法，使用1-氨基丁-2-醇代替四氢吡喃-4-胺(化合物4a)来制备标题化合物。获得白色粉末状的实例13(4mg)。MS：计算的358(MH+)，测得的358(MH+)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.05(d，J＝2.3Hz，1H)，7.48(d，J＝8.1Hz，1H)，6.92(d，J＝2.1Hz，1H)，6.64(d，J＝8.1Hz，1H)，4.36(td，J＝2.3，10.5Hz，1H)，4.12(br d，J＝12.5Hz，1H)，4.06-3.97(m，1H)，3.78-3.72(m，1H)，3.63-3.54(m，1H)，3.44-3.36(m，1H)，3.21-3.12(m，1H)，2.86-2.78(m，1H)，2.73(t，J＝11.1Hz，1H)，1.58-1.38(m，2H)，1.35(d，J＝6.2Hz，3H)，0.97(t，J＝7.5Hz，3H)。
实例14
(2R，6R)-N-(9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-4-(7-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺
类似于实例2的制备方法，使用3-氨基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯(CAS：202797-03-3，Pharmablock)代替(3S，4R)3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物2c)来制备标题化合物。获得白色粉末状的实例14(32mg)。MS：计算的409(MH+)，测得的409(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.05(d，J＝2.3Hz，1H)，7.48(d，J＝7.9Hz，1H)，6.91(d，J＝2.4Hz，1H)，6.63(d，J＝7.9Hz，1H)，4.84-4.72(m，1H)，4.36(dd，J＝2.7，10.8Hz，1H)，4.14-4.07(m，1H)，4.06-3.95(m，1H)，3.75(br dd，J＝2.2，9.9Hz，3H)，2.81(dd，J＝10.9，12.5Hz，1H)，2.72(dd，J＝10.5，12.5Hz，1H)，2.29-2.17(m，2H)，2.15-1.94(m，7H)，1.86-1.77(m，1H)，1.35(d，J＝6.2Hz，3H)。
实例15
(2R，6R)-4-(7-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-N-[3-(羟甲基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺
类似于实例4的制备方法，使用(3-氨基-1-双环[1.1.1]戊基)甲醇而不是四氢吡喃-4-胺(化合物4a)制备标题化合物。获得白色粉末状的实例15(17mg)。MS：计算的382(MH+)，测得的382(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.04(d，J＝2.4Hz，1H)，7.47(d，J＝8.1Hz，1H)，6.90(d，J＝2.4Hz，1H)，6.62(d，J＝8.1Hz，1H)，4.27(dd，J＝2.8，10.8Hz，1H)，4.06(td，J＝2.2，12.4Hz，1H)，4.03-3.93(m，1H)，3.78-3.70(m，1H)，3.61(s，2H)，2.80(dd，J＝10.9，12.5Hz，1H)，2.70(dd，J＝10.5，12.4Hz，1H)，2.02(s，6H)，1.34(d，J＝6.2Hz，3H)。
实例16
(2R，6R)-4-(7-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺
类似于实例4的制备方法，使用2-氨基-2-甲基-丙-1-醇代替四氢吡喃-4-胺(化合物4a)来制备标题化合物。获得白色粉末状的实例16(12mg)。MS：计算的358(MH+)，测得的358(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.05(d，J＝2.4Hz，1H)，7.48(d，J＝7.9Hz，1H)，6.91(d，J＝2.4Hz，1H)，6.63(d，J＝7.9Hz，1H)，4.26(dd，J＝2.7，10.8Hz，1H)，4.09(td，J＝2.3，12.5Hz，1H)，4.05-3.95(m，1H)，3.74(td，J＝2.1，12.5Hz，1H)，3.61-3.50(m，2H)，2.81(dd，J＝10.9，12.5Hz，1H)，2.72(dd，J＝10.4，12.5Hz，1H)，1.38-1.29(m，9H)。
实例17
(2R，6R)-4-(7-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-N-(1，1-二甲基丙基)-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺
类似于实例4的制备方法，使用2-甲基丁-2-胺代替四氢吡喃-4-胺(化合物4a)来制备标题化合物。获得白色粉末状的实例17(7mg)。MS：计算的356(MH+)，测得的356(MH+)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.03(d，J＝2.4Hz，1H)，7.46(d，J＝7.9Hz，1H)，6.90(d，J＝2.4Hz，1H)，6.61(d，J＝8.1Hz，1H)，4.24(dd，J＝2.7，10.9Hz，1H)，4.11-4.04(m，1H)，4.04-3.95(m，1H)，3.77-3.69(m，1H)，2.78(dd，J＝10.9，12.3Hz，1H)，2.71(dd，J＝10.4，12.5Hz，1H)，1.84-1.70(m，2H)，1.37-1.29(m，9H)，0.88(t，J＝7.5Hz，3H)。
实例18
(2R，6R)-4-(7-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-N-[(4，4-二氟吡咯烷-3-基)甲基]-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺
类似于实例2的制备方法，通过使用4-(氨基甲基)-3，3-二氟-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替(3S，4R)3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物2c)来制备标题化合物。获得白色粉末状的实例18(17mg)。MS：计算的405(MH+)，测得的405(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.05(d，J＝2.4Hz，1H)，7.48(d，J＝8.1Hz，1H)，6.91(d，J＝2.4Hz，1H)，6.63(d，J＝8.1Hz，1H)，4.35(td，J＝2.3，10.6Hz，1H)，4.10(br d，J＝12.1Hz，1H)，4.06-3.96(m，1H)，3.78-3.71(m，1H)，3.51-3.38(m，2H)，3.28-3.18(m，2H)，3.17-3.04(m，1H)，2.84-2.59(m，4H)，1.35(d，J＝6.2Hz，3H)。
实例19
(2R，6R)-4-(7-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-(4-甲基-4-哌啶基)吗啉-2-甲酰胺
类似于实例2的制备方法，通过使用4-氨基-4-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯代替(3S，4R)3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物2c)来制备标题化合物。获得白色粉末状的实例19(23mg)。MS：计算的383(MH+)，测得的383(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.05(d，J＝2.3Hz，1H)，7.49(d，J＝7.9Hz，1H)，6.90(d，J＝2.4Hz，1H)，6.64(d，J＝7.9Hz，1H)，4.32(dd，J＝2.6，10.8Hz，1H)，4.07(td，J＝2.3，12.4Hz，1H)，4.05-3.97(m，1H)，3.80-3.71(m，1H)，3.27(br d，J＝12.7Hz，2H)，3.19-3.08(m，2H)，2.85(dd，J＝10.9，12.5Hz，1H)，2.73(dd，J＝10.5，12.5Hz，1H)，2.61-2.50(m，2H)，1.80(ddd，J＝4.2，11.2，15.2Hz，2H)，1.46(s，3H)，1.35(d，J＝6.2Hz，3H)。
实例20
顺式-(2R，6R)-4-(7-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-N-(4-羟基环己基)-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺
类似于实例4的制备方法，使用顺式-4-氨基环己醇(CAS：56239-26-0，Pharmablock)代替四氢吡喃-4-胺(化合物4a)来制备标题化合物。获得白色粉末状的实例20(11mg)。MS：计算的384(MH+)，测得的384(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.05(d，J＝2.4Hz，1H)，7.48(d，J＝7.9Hz，1H)，6.92(d，J＝2.4Hz，1H)，6.63(d，J＝8.1Hz，1H)，4.33(dd，J＝2.7，10.9Hz，1H)，4.09(td，J＝2.3，12.4Hz，1H)，4.05-3.96(m，1H)，3.87(br s，1H)，3.84-3.70(m，2H)，2.81(dd，J＝10.9，12.3Hz，1H)，2.73(dd，J＝10.4，12.5Hz，1H)，1.82-1.58(m，8H)，1.35(d，J＝6.2Hz，3H)。
实例21
反式-(2R，6R)-4-(7-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-N-(4-羟基环己基)-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺
类似于实例4的制备方法，使用反式-4-氨基环己醇(CAS：50910-54-8，Pharmablock)代替四氢吡喃-4-胺(化合物4a)来制备标题化合物。获得白色粉末状的实例21(13mg)。MS：计算的384(MH+)，测得的384(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.04(d，J＝2.4Hz，1H)，7.48(d，J＝7.9Hz，1H)，6.91(d，J＝2.4Hz，1H)，6.63(d，J＝7.9Hz，1H)，4.30(dd，J＝2.7，10.9Hz，1H)，4.08(td，J＝2.3，12.5Hz，1H)，4.04-3.94(m，1H)，3.79-3.65(m，2H)，3.60-3.50(m，1H)，2.79(dd，J＝10.9，12.3Hz，1H)，2.71(dd，J＝10.5，12.4Hz，1H)，2.01-1.84(m，4H)，1.48-1.27(m，7H)。
实例22
内型-(2R，6R)-4-(7-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-[3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基]吗啉-2-甲酰胺
类似于实例2的制备方法，使用内型7-氨基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯(CAS：280762-03-0，Phamablock)代替(3S，4R)3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物2c)来制备标题化合物。获得白色粉末状的实例22(9mg)。MS：计算的411(MH+)，测得的411(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.05(d，J＝2.4Hz，1H)，7.48(d，J＝7.9Hz，1H)，6.92(d，J＝2.4Hz，1H)，6.63(d，J＝8.1Hz，1H)，4.45(t，J＝6.9Hz，1H)，4.32(dd，J＝2.8，10.8Hz，1H)，4.14(td，J＝2.3，12.4Hz，1H)，4.04-3.94(m，1H)，3.93-3.87(m，2H)，3.87-3.79(m，2H)，3.74(br d，J＝12.5Hz，1H)，2.92(br s，2H)，2.78(dd，J＝10.8，12.4Hz，1H)，2.70(dd，J＝10.5，12.4Hz，1H)，2.38-2.26(m，2H)，1.67(br t，J＝16.0Hz，2H)，1.30(d，J＝6.2Hz，3H)。
实例23
外型-(2R，6R)-N-[8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]-4-(7-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺
类似于实例2的制备方法，使用3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(CAS：744183-20-8，Pharmablock)代替(3S，4R)3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物2c)来制备标题化合物。获得白色粉末状的实例23(7mg)。MS：计算的395(MH+)，测得的395(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.05(d，J＝2.3Hz，1H)，7.48(d，J＝7.9Hz，1H)，6.90(d，J＝2.4Hz，1H)，6.63(d，J＝8.1Hz，1H)，4.35(dd，J＝2.6，10.8Hz，1H)，4.32-4.23(m，1H)，4.13-4.05(m，3H)，4.05-3.95(m，1H)，3.75(br d，J＝12.5Hz，1H)，2.80(dd，J＝10.8，12.4Hz，1H)，2.71(dd，J＝10.5，12.4Hz，1H)，2.19-2.00(m，6H)，1.93-1.82(m，2H)，1.35(d，J＝6.2Hz，3H)。
实例24
(2R，6R)-4-(7-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-(4-哌啶基)吗啉-2-甲酰胺
类似于实例2的制备方法，使用4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯代替(3S，4R)3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物2c)来制备标题化合物。获得白色粉末状的实例24(15mg)。MS：计算的369(MH+)，测得的369(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.05(d，J＝2.4Hz，1H)，7.48(d，J＝7.9Hz，1H)，6.91(d，J＝2.6Hz，1H)，6.63(d，J＝7.9Hz，1H)，4.33(dd，J＝2.7，10.9Hz，1H)，4.13-4.06(m，1H)，4.05-3.95(m，1H)，3.86(tt，J＝4.2，11.2Hz，1H)，3.78-3.72(m，1H)，3.12-3.03(m，2H)，2.85-2.75(m，1H)，2.74-2.64(m，3H)，1.86(br t，J＝12.0Hz，2H)，1.58-1.45(m，2H)，1.35(d，J＝6.2Hz，3H)。
实例25
(2R，6R)-4-(7-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-吡咯烷-3-基-吗啉-2-甲酰胺
类似于实例2的制备方法，使用3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替(3S，4R)3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物2c)来制备标题化合物。获得白色粉末状的实例25(9mg)。MS：计算的355(MH+)，测得的355(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.05(d，J＝2.4Hz，1H)，7.48(d，J＝7.9Hz，1H)，6.91(d，J＝2.4Hz，1H)，6.63(d，J＝7.9Hz，1H)，4.43-4.36(m，1H)，4.34(dd，J＝2.7，10.9Hz，1H)，4.13-4.06(m，1H)，4.05-3.95(m，1H)，3.75(br d，J＝12.5Hz，1H)，3.19-3.08(m，2H)，2.96(ddd，J＝6.7，8.2，11.3Hz，1H)，2.87-2.77(m，2H)，2.72(dd，J＝10.5，12.4Hz，1H)，2.25-2.14(m，1H)，1.79(dt，J＝7.3，12.9Hz，1H)，1.35(d，J＝6.4Hz，3H)。
实例26
(2R，6R)-N-(3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-(7-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺
类似于实例2的制备方法，使用8-氨基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(CAS：1330763-51-3，Pharmablock)代替(3S，4R)3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物2c)来制备标题化合物。获得白色粉末状的实例26(16mg)。MS：计算的395(MH+)，测得的395(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.09-8.02(m，1H)，7.53-7.45(m，1H)，6.94-6.87(m，1H)，6.68-6.60(m，1H)，4.48-4.33(m，1H)，4.14-3.95(m，2H)，3.81-3.71(m，2H)，3.36(s，1H)，3.30-3.21(m，2H)，3.06(br d，J＝13.0Hz，1H)，2.94-2.80(m，1H)，2.79-2.68(m，1H)，2.67-2.51(m，2H)，2.14-2.03(m，2H)，1.83(br d，J＝8.7Hz，2H)，1.40-1.31(m，3H)。
实例27
(2R，6R)-4-(7-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-(3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吗啉-2-甲酰胺
类似于实例2的制备方法，使用9-氨基-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-羧酸叔丁酯(CAS：1251015-74-3，Wuxi Apptec)代替(3S，4R)3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物2c)来制备标题化合物。获得白色粉末状的实例27(15mg)。MS：计算的411(MH+)，测得的411(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.05(d，J＝2.3Hz，1H)，7.48(d，J＝7.9Hz，1H)，6.91(d，J＝2.4Hz，1H)，6.64(dd，J＝1.0，8.0Hz，1H)，4.43(td，J＝3.1，10.9Hz，1H)，4.23-4.13(m，1H)，4.13-4.01(m，3H)，4.01-3.88(m，3H)，3.82-3.71(m，1H)，3.35(s，1H)，3.22-3.03(m，3H)，2.88(ddd，J＝3.1，10.8，12.5Hz，1H)，2.80-2.70(m，1H)，1.81-1.71(m，2H)，1.36(dd，J＝2.7，6.2Hz，3H)。
实例28
4-[(2R，6R)-2-(3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)-6-甲基-吗啉-4-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-7-腈
类似于实例2的制备方法，使用3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯代替(3S，4R)3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物2c)来制备标题化合物。获得白色粉末状的实例28(20mg)。MS：计算值423(MH+)，测量值423(MH+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.03(d，J＝2.4Hz，1H)，7.48(d，J＝7.9Hz，1H)，6.88(d，J＝2.4Hz，1H)，6.65(d，J＝8.1Hz，1H)，4.64(dd，J＝2.6，10.4Hz，1H)，4.07-3.96(m，1H)，3.85(br d，J＝12.7Hz，1H)，3.80-3.68(m，3H)，3.63-3.53(m，1H)，3.53-3.43(m，1H)，3.24-3.17(m，4H)，3.12(dd，J＝10.5，12.8Hz，1H)，2.71(dd，J＝10.5，12.4Hz，1H)，1.87-1.72(m，4H)，1.71-1.59(m，3H)，1.59-1.50(m，1H)，1.29(d，J＝6.2Hz，3H)。
实例29
(2R，6R)-4-(7-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-(4-吡啶基)吗啉-2-甲酰胺
类似于实例4的制备方法，使用吡啶-4-胺代替四氢吡喃-4-胺(化合物4a)来制备标题化合物。获得实例29(24mg)，为淡黄色粉末。MS：计算的363(MH+)，测得的363(MH+)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.67(d，J＝7.3Hz，2H)，8.36(d，J＝7.3Hz，2H)，8.07(d，J＝2.4Hz，1H)，7.50(d，J＝7.9Hz，1H)，6.92(d，J＝2.4Hz，1H)，6.68(d，J＝7.9Hz，1H)，4.64(dd，J＝2.8，10.7Hz，1H)，4.20-4.06(m，2H)，3.81(td，J＝2.1，12.5Hz，1H)，3.01(dd，J＝10.8，12.4Hz，1H)，2.78(dd，J＝10.5，12.5Hz，1H)，1.42(d，J＝6.2Hz，3H)。
实例30
(2R，6R)-4-(7-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-(1-甲基吡唑-3-基)吗啉-2-甲酰胺
类似于实例4的制备方法，使用1-甲基吡唑-3-胺代替四氢吡喃-4-胺(化合物4a)来制备标题化合物。获得实例30(10mg)，为淡黄色粉末。MS：计算的366(MH+)，测得的366(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.06(d，J＝2.4Hz，1H)，7.51-7.45(m，2H)，6.93(d，J＝2.4Hz，1H)，6.66(d，J＝8.1Hz，1H)，6.54(d，J＝2.3Hz，1H)，4.50(dd，J＝2.8，10.9Hz，1H)，4.16(td，J＝2.4，12.4Hz，1H)，4.13-4.03(m，1H)，3.81(s，3H)，3.80-3.75(m，1H)，2.92(dd，J＝10.9，12.5Hz，1H)，2.77(dd，J＝10.5，12.5Hz，1H)，1.39(d，J＝6.2Hz，3H)。
实例31
反式-(2R，6R)-N-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-4-(7-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺；
类似于实例2的制备方法，使用反式6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(CAS：273206-92-1，Pharmablock)代替(3S，4R)3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物2c)来制备标题化合物。获得白色粉末状的实例31(20mg)。MS：计算的367(MH+)，测得的367(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.05(d，J＝2.3Hz，1H)，7.48(d，J＝7.9Hz，1H)，6.90(d，J＝2.4Hz，1H)，6.62(d，J＝8.1Hz，1H)，4.34(dd，J＝2.7，10.8Hz，1H)，4.08(td，J＝2.2，12.4Hz，1H)，4.03-3.93(m，1H)，3.77-3.70(m，1H)，3.51-3.44(m，2H)，3.43-3.36(m，2H)，2.79(dd，J＝10.9，12.3Hz，1H)，2.70(dd，J＝10.5，12.4Hz，1H)，2.62(t，J＝2.4Hz，1H)，2.04(br d，J＝2.3Hz，2H)，1.33(d，J＝6.2Hz，3H)。
实例32
(2R，6R)-4-(7-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-(5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基)吗啉-2-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：制备5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-胺(化合物32b)
向5-氮杂双环[2.4]壬烷-7-基氨基甲酸苄酯(106mg，0.50mmol)的THF(3mL)溶液中添加甲醛(13M在H2O中，2mL，26mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后加入NaBH3CN(63mg，1.0mmol)。将反应混合物在室温再搅拌1小时，然后减压除去THF。将残余物用水稀释，用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到油状物，将其通过柱色谱纯化，得到无色油状物(100mg)。将油状物溶解在DCM(2mL)中，用TFA(1mL，13mmol)处理。将混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩，得到微黄色油状的粗制化合物32b(100mg)，将其直接用于下一步。MS：计算的127(MH+)，测得的127(MH+)。
步骤2：制备(2R，6R)-4-(7-氰基吡唑并[1，5-a]43吡啶-4-基)-6-甲基-N-(5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基)吗啉-2-甲酰胺(实例32)
向(2R，6R)-4-(7-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-羧酸(2b，30mg，0.10mmol)、5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-胺(32b，20mg，0.16mmol)和DIPEA(40mg，55μL，0.31mmol)的DCM(3mL)溶液中加入HATU(80mg，0.21mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用DCM稀释，用饱和NH4Cl和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到粗制产物，将其通过制备型HPLC纯化，得到白色粉末状的实例32(8mg)。MS：计算的395(MH+)，测得的395(MH+)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.04(d，J＝2.4Hz，1H)，7.48(d，J＝8.1Hz，1H)，6.91(d，J＝2.4Hz，1H)，6.63(dd，J＝2.3，8.1Hz，1H)，4.34(ddd，J＝2.7，8.7，11.0Hz，1H)，4.28-4.21(m，1H)，4.15-4.07(m，1H)，4.06-3.96(m，1H)，3.75(dd，J＝2.1，12.5Hz，1H)，2.97(ddd，J＝4.0，6.5，10.3Hz，1H)，2.84-2.67(m，4H)，2.47(d，J＝9.3Hz，1H)，2.39(d，J＝2.0Hz，3H)，1.37(d，J＝6.2Hz，3H)，0.84-0.54(m，4H)。
实例33
(2R，6R)-4-(7-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)吗啉-2-甲酰胺
类似于实例4的制备方法，使用8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-胺(CAS：98998-25-5，Bepharm)代替四氢吡喃-4-胺(化合物4a)来制备标题化合物。获得白色粉末状的实例33(15mg)。MS：计算的409(MH+)，测得的409(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.04(d，J＝2.3Hz，1H)，7.50-7.44(m，1H)，6.93-6.88(m，1H)，6.66-6.59(m，1H)，4.38-4.28(m，1H)，4.23-3.94(m，3H)，3.79-3.70(m，1H)，3.24(br d，J＝8.3Hz，2H)，2.84-2.76(m，1H)，2.76-2.67(m，1H)，2.36-2.28(m，3H)，2.25-2.06(m，3H)，1.92-1.84(m，1H)，1.82-1.61(m，4H)，1.39-1.31(m，3H)。
实例34
(2R，6R)-4-(7-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-(2-甲基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基)吗啉-2-甲酰胺
类似于实例4的制备方法，使用2-甲基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-胺(CAS：93798-12-0)代替四氢吡喃-4-胺(化合物4a)来制备标题化合物。获得白色粉末状的实例34(11mg)。MS：计算的409(MH+)，测得的409(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.04(d，J＝2.4Hz，1H)，7.47(dd，J＝1.3，8.0Hz，1H)，6.94-6.89(m，1H)，6.63(d，J＝7.9Hz，1H)，4.39-4.31(m，1H)，4.16-3.96(m，3H)，3.75(br d，J＝12.2Hz，1H)，3.03-2.77(m，2H)，2.77-2.69(m，2H)，2.66(br s，1H)，2.54-2.42(m，1H)，2.42-2.35(m，3H)，2.13-1.94(m，1H)，1.91-1.76(m，2H)，1.76-1.63(m，1H)，1.62-1.51(m，1H)，1.51-1.41(m，1H)，1.40-1.33(m，3H)。
实例35
(2R，6R)-4-(7-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)吗啉-2-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：制备N-(9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)氨基甲酸苄酯(化合物35b)
在O℃，向3-氨基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯(CAS：202797-03-3，Pharmablock)(240mg，1.0mmol)和TEA(202mg，278μL，2.0mmol)的DCM(6mL)溶液中加入氯甲酸苄酯(204mg，171μL，1.2mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩，得到粗制油状物，将其通过柱色谱纯化，得到无色油状物(214mg)。将得到的油状物溶于DCM(2mL)，用TFA(1mL)处理。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后浓缩，得到粗制油状物(274mg)，将其直接用于下一步。MS：计算的275(MH+)，测得的275(MH+)。
步骤2：制备9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-胺(化合物35c)
向9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基氨基甲酸苄酯(35b，274mg，1.0mmol)的THF(5mL)溶液中添加甲醛(13M在H2O中，5mL，65mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后添加NaBH3CN(126mg，2mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用饱和NH4Cl淬灭。减压除去THF，将残余物用水稀释，用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到油状物，将其通过柱色谱纯化，得到白色固体状物。将白色固体状物溶解在MeOH(5mL)中以形成溶液，向其中添加Pd(OH)2(20％在碳上，湿)。将混合物在H2氛围下在室温搅拌3小时，然后通过硅藻土过滤。浓缩滤液，得到半固体状的粗制化合物35c(100mg)，将其直接用于下一步。MS：计算的155(MH+)，测得的155(MH+)。
步骤3：制备(2R，6R)-4-(7-氰基吡唑并[1，5-a]46吡啶-4-基)-6-甲基-N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)吗啉-2-甲酰胺(实例35)
类似于实例4的制备方法，使用9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-胺(化合物37c)代替四氢吡喃-4-胺(化合物4a)来制备标题化合物。获得白色粉末状的实例35(15mg)。MS：计算的423(MH+)，测得的423(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.07(d，J＝2.2Hz，1H)，7.50(d，J＝8.1Hz，1H)，6.93(d，J＝2.2Hz，1H)，6.65(d，J＝8.1Hz，1H)，4.77(tt，J＝6.1，12.2Hz，1H)，4.37(dd，J＝2.4，10.8Hz，1H)，4.13(br d，J＝12.5Hz，1H)，4.08-3.97(m，1H)，3.77(br d，J＝12.2Hz，1H)，3.59(br s，2H)，3.03(s，3H)，2.86-2.67(m，2H)，2.33-2.16(m，4H)，2.16-1.91(m，5H)，1.88-1.73(m，1H)，1.38(d，J＝6.1Hz，3H)。
实例36
(2R，6R)-N-(2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-4-(7-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺
类似于实例2的制备方法，使用5-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(CAS：207405-62-7，Bepham)代替(3S，4R)3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物2c)来制备标题化合物。获得白色粉末状的实例36(23mg)。MS：计算的381(MH+)，测得的381(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.05(d，J＝2.4Hz，1H)，7.48(d，J＝7.9Hz，1H)，6.90(d，J＝2.7Hz，1H)，6.64(d，J＝7.9Hz，1H)，4.44-4.23(m，2H)，4.15-4.05(m，2H)，4.04-3.94(m，1H)，3.80-3.71(m，1H)，3.40-3.34(m，1H)，3.23-3.08(m，1H)，3.07-2.92(m，1H)，2.88-2.79(m，1H)，2.77-2.67(m，1H)，2.38-2.20(m，1H)，2.06-1.95(m，1H)，1.91-1.80(m，1H)，1.79-1.56(m，1H)，1.36(dd，J＝6.2，8.4Hz，3H)。
实例37
(2R，6R)-N-(3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-4-(7-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺
类似于实例2的制备方法，使用9-氨基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(CAS：1198466-20-4，Wuxi Apptec)代替(3S，4R)3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物2c)来制备标题化合物。获得白色粉末状的实例37(19mg)。MS：计算的409(MH+)，测得的409(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.05(d，J＝2.4Hz，1H)，7.49(d，J＝7.9Hz，1H)，6.92(d，J＝2.4Hz，1H)，6.65(d，J＝8.1Hz，1H)，4.43(dd，J＝2.8，10.8Hz，1H)，4.16-4.00(m，3H)，3.80-3.74(m，1H)，3.57-3.51(m，2H)，3.48-3.40(m，2H)，2.87(dd，J＝10.9，12.5Hz，1H)，2.75(dd，J＝10.5，12.5Hz，1H)，2.23(br s，2H)，1.96(br d，J＝4.9Hz，2H)，1.85-1.70(m，4H)，1.36(d，J＝6.2Hz，3H)。
实例38
(2R，6R)-4-(7-氯吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)吗啉-2-甲酰胺
类似于实例1的制备，使用4-溴-7-氯-吡唑并[1，5-a]吡啶(CAS：1427419-42-8，Pharmablock)代替4-氯吡唑并[1，5-a]吡啶-7-腈(化合物1d)来制备标题化合物。获得实例38(2mg)，为淡黄色粉末。MS：计算的392(MH+)，测得的392(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.04(d，J＝2.3Hz，1H)，6.98(d，J＝7.9Hz，1H)，6.85(d，J＝2.4Hz，1H)，6.68(d，J＝7.9Hz，1H)，4.34(dd，J＝2.6，10.8Hz，1H)，4.07-3.96(m，1H)，3.89-3.82(m，1H)，3.82-3.70(m，1H)，3.55-3.46(m，1H)，2.90(br d，J＝10.3Hz，2H)，2.64(d，J＝10.9Hz，1H)，2.60-2.52(m，1H)，2.32(s，3H)，2.24-2.13(m，2H)，1.87(br t，J＝12.3Hz，2H)，1.72-1.57(m，2H)，1.34(d，J＝6.2Hz，3H)。
实例39
(2R，6R)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-丙基)-4-(7-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺
类似于实例2的制备方法，通过使用M(3-氨基-2，2-二甲基-丙基)氨基甲酸叔丁酯代替(3S，4R)3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物2c)来制备标题化合物。获得白色粉末状的实例39(17mg)。MS：计算的371(MH+)，测得的371(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.05(d，J＝2.4Hz，1H)，7.48(d，J＝8.1Hz，1H)，6.92(d，J＝2.6Hz，1H)，6.63(d，J＝7.9Hz，1H)，4.38(dd，J＝2.8，10.8Hz，1H)，4.12(td，J＝2.2，12.4Hz，1H)，4.07-3.96(m，1H)，3.78-3.70(m，1H)，3.20-3.06(m，2H)，2.81(dd，J＝10.9，12.4Hz，1H)，2.74(dd，J＝10.5，12.5Hz，1H)，2.41(s，2H)，1.36(d，J＝6.2Hz，3H)，0.92(s，6H)。
实例40
(2R，6R)-4-(7-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-(吡咯烷-3-基甲基)吗啉-2-甲酰胺
类似于实例2的制备方法，使用3-(氨基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替(3S，4R)3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物2c)来制备标题化合物。获得淡黄色固体状的实例40(19mg)。MS：计算的369(MH+)，测得的369(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.05(d，J＝2.4Hz，1H)，7.47(d，J＝7.9Hz，1H)，6.91(d，J＝2.4Hz，1H)，6.63(d，J＝8.1Hz，1H)，4.37(dd，J＝2.6，10.8Hz，1H)，4.12(br d，J＝12.5Hz，1H)，4.06-3.95(m，1H)，3.74(br d，J＝12.3Hz，1H)，3.43-3.33(m，4H)，3.28-3.21(m，1H)，3.00(dd，J＝8.3，11.6Hz，1H)，2.84-2.76(m，1H)，2.72(dd，J＝10.5，12.3Hz，1H)，2.62(td，J＝7.5，15.1Hz，1H)，2.20-2.09(m，1H)，1.83-1.70(m，1H)，1.35(d，J＝6.2Hz，3H)。
实例41
(2R，6R)-N-(2-氨基-1，1-二甲基-乙基)-4-(7-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺
类似于实例2的制备方法，通过使用N-(2-氨基-2-甲基-丙基)氨基甲酸叔丁酯代替(3S，4R)3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物2c)来制备标题化合物。获得淡黄色固体状的实例41(14mg)。MS：计算的357(MH+)，测得的357(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.05(d，J＝2.3Hz，1H)，7.49(d，J＝7.9Hz，1H)，6.89(d，J＝2.4Hz，1H)，6.64(d，J＝8.1Hz，1H)，4.34(dd，J＝2.8，10.8Hz，1H)，4.08(td，J＝2.2，12.5Hz，1H)，4.05-3.97(m，1H)，3.79-3.72(m，1H)，3.41-3.34(m，1H)，3.28-3.21(m，1H)，2.86(dd，J＝10.9，12.5Hz，1H)，2.73(dd，J＝10.5，12.5Hz，1H)，1.45(s，3H)，1.44(s，3H)，1.35(d，J＝6.2Hz，3H)。
实例42
(2R，6R)-4-(7-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-[4-(哌嗪-1-羰基)苯基]吗啉-2-甲酰胺
类似于实例2的制备方法，通过使用4-(4-氨基苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替(3S，4R)3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物2c)来制备标题化合物。获得实例42(15mg)，为白色固体。MS：计算的474(MH+)，测得的474(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.06(d，J＝2.4Hz，1H)，7.80-7.72(m，2H)，7.49(d，J＝7.9Hz，1H)，7.45-7.39(m，2H)，6.93(d，J＝2.4Hz，1H)，6.66(d，J＝7.9Hz，1H)，4.51(dd，J＝2.7，10.8Hz，1H)，4.21-4.13(m，1H)，4.13-4.03(m，1H)，3.79(br d，J＝12.5Hz，1H)，3.76-3.38(m，4H)，2.96(dd，J＝10.9，12.4Hz，1H)，2.85(br s，3H)，2.78(dd，J＝10.5，12.5Hz，2H)，1.41(d，J＝6.2Hz，3H)。
实例43
4-[(3R，5S)-3-氨基-5-甲基-1-哌啶基]吡唑并[1，5-a]吡啶-7-腈
根据以下方案制备标题化合物：
将4-氯吡唑并[1，5-a]吡啶-7-腈(化合物1d，25mg，141μmol)、N-[(3R，5S)-5-甲基-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯半((2S，3S)-2，3-双((4-甲氧基苯甲酰基)氧基)琥珀酸酯)(参考：WO 2015057655 A1)(化合物45a，71mg，84μmol)、Cs2CO3(183mg，0.56mmol)的1，4--二噁烷(3mL)溶液用N2鼓泡5分钟，然后加入Ruphos Pd G2(10.9mg，14μmol)。将混合物在N2下于90℃(油浴)加热5小时，然后冷却至室温，用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤。浓缩滤液，得到棕色油状物，将其溶于DCM(2mL)中以形成溶液。向溶液中加入TFA(1mL)，将反应混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩，得到粗制产物，将其通过制备型HPLC纯化，得到灰色粉末状的实例43(13mg)。MS：计算的256(MH+)，测得的256(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.03(d，J＝2.3Hz，1H)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H)，6.84(d，J＝2.4Hz，1H)，6.63(d，J＝8.1Hz，1H)，4.20-4.12(m，1H)，3.86-3.76(m，1H)，3.53(tt，J＝4.1，11.5Hz，1H)，2.81(t，J＝11.5Hz，1H)，2.55(t，J＝11.9Hz，1H)，2.27(br d，J＝12.3Hz，1H)，2.11-1.98(m，1H)，1.28(q，J＝12.0Hz，1H)，1.08(d，J＝6.7Hz，3H)。
实例44
(2S)-2-氨基-N-[(3R，5S)-1-(7-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-5-甲基-3-哌啶基]丙酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：制备4-[(3R，5S)-3-氨基-5-甲基-1-哌啶基]吡唑并[1，5-a]吡啶-7-腈(实例43)
将4-氯吡唑并[1，5-a]吡啶-7-腈(1d，200mg，1.13mmol)、N-[(3R，5S)-5-甲基-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯半((2S，3S)-2，3-双((4-甲氧基苯甲酰基)氧基)琥珀酸酯)(参考：WO 2015057655 A1)(化合物43a，525mg，619μmol)、Cs2CO3(1.47g，4.5mmol)的1，4-二噁烷(15mL)溶液用N2鼓泡5分钟，然后加入Ruphos Pd G2(61mg，79μmol)。将混合物在N2下于90℃(油浴)加热5小时，然后冷却至室温，用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤。浓缩滤液，得到棕色油状物，将其溶于DCM(2mL)中以形成溶液。向溶液中加入TFA(1mL)，并将混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩，得到粗制的实例43(500mg)，将其直接用于下一步。
步骤2：制备(2S)-2-氨基-N-[(3R，5S)-1-(7-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-5-甲基-3-哌啶基]丙酰胺
向粗制4-[(3R，5S)-3-氨基-5-甲基-1-哌啶基]吡唑并[1，5-a]吡啶-7-腈2，2，2-三氟乙酸酯(实例43，37mg，0.1mmol)、Boc-Ala-OH(28mg，0.15mmol)和DIPEA(52mg，68μl，0.40mmol)的DCM(4mL)溶液中加入HATU(76mg，200μmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用DCM稀释，用饱和NH4Cl和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到油状物，将其溶于DCM(2mL)中，用TFA(1mL)处理。将混合物在室温搅拌1小时，浓缩，得到粗制产物，将其通过制备型HPLC纯化，得到白色粉末状的实例44(19mg)。MS：计算的327(MH+)，测得的327(MH+)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.00(d，J＝2.4Hz，1H)，7.45(d，J＝7.9Hz，1H)，7.02(d，J＝2.4Hz，1H)，6.60(d，J＝8.1Hz，1H)，4.28(td，J＝2.1，12.1Hz，1H)，4.05(tt，J＝4.1，11.4Hz，1H)，3.86(q，J＝7.0Hz，1H)，3.79(br d，J＝8.4Hz，1H)，2.60(t，J＝11.9Hz，1H)，2.53(dd，J＝11.1，12.0Hz，1H)，2.11(br d，J＝12.3Hz，1H)，1.98(dt，J＝7.0，11.2Hz，1H)，1.52(d，J＝7.1Hz，3H)，1.24(q，J＝12.1Hz，1H)，1.05(d，J＝6.6Hz，3H)。
实例45
N-[(3R，5S)-1-(7-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-5-甲基-3-哌啶基]-2-(二甲基氨基)乙酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
向粗制4-[(3R，5S)-3-氨基-5-甲基-1-哌啶基]吡唑并[1，5-a]吡啶-7-腈2，2，2-三氟乙酸酯(实例43，37mg，0.10mmol)、2-(二甲基氨基)乙酸(15mg，0.15mmol)和DIPEA(52mg，68μl，0.40mmol)的DCM(4mL)溶液中加入HATU(76mg，0.20mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩，得到粗制产物，将其通过制备型HPLC纯化，得到白色粉末状的实例45(16mg)。MS：计算的341(MH+)，测得的341(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.98(d，J＝2.4Hz，1H)，7.42(d，J＝7.9Hz，1H)，6.99(d，J＝2.4Hz，1H)，6.57(d，J＝8.1Hz，1H)，4.26(td，J＝2.0，12.2Hz，1H)，4.08(tt，J＝4.1，11.4Hz，1H)，3.96(d，J＝4.0Hz，2H)，3.85-3.74(m，1H)，2.96(s，6H)，2.62-2.49(m，2H)，2.11(br d，J＝12.3Hz，1H)，2.03-1.89(m，1H)，1.23(q，J＝12.1Hz，1H)，1.04(d，J＝6.6Hz，3H)。
实例46
4-[(3R，5S)-3-(氰基甲基氨基)-5-甲基-1-哌啶基]吡唑并[1，5-a]吡啶-7-腈
根据以下方案制备标题化合物：
向粗制4-[(3R，5S)-3-氨基-5-甲基-1-哌啶基]吡唑并[1，5-a]吡啶-7-腈2，2，2-三氟乙酸酯(实例43，37mg，0.10mmol)和K2CO3的ACN(2mL)溶液中加入2-溴乙腈(36mg，20.9μl，0.20mmol)。将得到的悬浮液回流5小时，然后用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤。浓缩滤液，得到油状物，将其通过制备型HPLC纯化，得到浅黄色固体状的实例46(9mg)。MS：计算的295(MH+)，测得的295(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.05(d，J＝2.3Hz，1H)，7.49(d，J＝7.9Hz，1H)，6.85(d，J＝2.4Hz，1H)，6.65(d，J＝7.9Hz，1H)，4.21-4.06(m，3H)，3.84(br dd，J＝4.2，12.2Hz，1H)，3.34(br s，1H)，2.77-2.63(m，1H)，2.54(t，J＝11.9Hz，1H)，2.35-2.23(m，1H)，2.12-1.97(m，1H)，1.24-1.12(m，1H)，1.08(d，J＝6.5Hz，3H)。
实例47
(2R，6R)-4-(7-氰基-3-氟-吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)吗啉-2-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：制备4-氯-3-氟-吡唑并[1，5-a]吡啶-7-腈(化合物47a)
向4-氯吡唑并[1，5-a]吡啶-7-腈(化合物1b，600mg，3.38mmol)的ACN(50mL)溶液中添加选择性氟试剂(2.39g，6.76mmol)。将反应混合物在室温搅拌24小时，LCMS表明形成了产物。然后将反应混合物浓缩以除去大部分的ACN，用水(30mL)稀释，用DCM萃取。将有机层用饱和NH4Cl和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到粗制产物，将其通过柱色谱纯化，得到浅黄色粉末状的化合物67a(419mg)。MS：计算的196(MH+)，测得的196(MH+)。
步骤2：制备(2R，6R)-4-(7-氰基-3-氟-吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-羧酸(化合物47b)
向4-氯-3-氟-吡唑并[1，5-a]吡啶-7-腈(化合物47a，66mg，0.34mmol)、(2R，6R)-6-甲基吗啉-2-羧酸甲酯盐酸盐(化合物2a，73mg，0.37mmol)、Cs2CO3(330mg，1.01mmol)的1，4-二噁烷(5mL)溶液中加入Ruphos Pd G2(26mg，34μmol)。将反应混合物在N2下在90℃(油浴)加热2小时，然后冷却至室温，用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤，浓缩滤液，得到棕色油状物。将该油状物溶于THF(2mL)。向溶液中加入LiOH水溶液(2M在水中，1mL，2.0mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后用HCl水溶液将pH调节到1至2，然后用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到粗制化合物2b(80mg)，将其直接用于下一步。MS：计算的305(MH+)，测得的305(MH+)。
步骤3：(2R，6R)-4-(7-氰基-3-氟-吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)吗啉-2-甲酰胺(实施例47)
向(2R，6R)-4-(7-氰基-3-氟-吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-羧酸(化合物47b，61mg，0.20mmol)、1-甲基哌啶-4-胺(34mg，38μL，0.30mmol)和DIPEA(103mg，140μL，0.80mmol)的DCM(3mL)溶液中加入HATU(152mg，0.0.40mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用DCM稀释，用饱和NH4Cl和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到粗制产物，将其通过制备型HPLC纯化，得到白色粉末状的实例47(15mg)。MS：计算的401(MH+)，测得的401(MH+)。1H NMR(400MHz，甲醇)δ8.01(d，J＝3.7Hz，1H)，7.43(d，J＝7.9Hz，1H)，6.55(d，J＝7.9Hz，1H)，4.30(dd，J＝2.6，10.8Hz，1H)，4.07-3.93(m，2H)，3.87(br d，J＝12.3Hz，1H)，3.57(br d，J＝12.0Hz，3H)，3.18-3.06(m，2H)，2.96-2.85(m，3H)，2.80(t，J＝11.5Hz，1H)，2.72-2.63(m，1H)，2.19-2.06(m，2H)，2.05-1.80(m，2H)，1.33(d，J＝6.2Hz，3H)。
实例48
为了确定式(I)的化合物在HEK293-Blue-hTLR-7/8/9细胞测定中的活性，进行以下检测。
HEK293-Blue-hTLR-7细胞测定：
稳定的HEK293-Blue-hTLR-7细胞系购自InvivoGen(目录号：hkb-htlr7，圣地亚哥，加利福尼亚，美国)。这些细胞最初设计用于通过监测NF-κB的激活来研究人类TLR7的刺激。将SEAP(分泌的胚胎碱性磷酸酶)报告基因置于与五个NF-κB和AP-1结合位点融合的IFN-β最小启动子的控制下。通过用TLR7配体刺激HEK-Blue hTLR7细胞激活NF-κB和AP-1来诱导SEAP。因此，在配体诸如R848(Resiquimod)的刺激下，孵育20小时后，TLR7拮抗剂使报告基因表达下降。使用QUANTI-BlueTM试剂盒(目录号：rep-qbl，Invivogen，圣地亚哥，加利福尼亚，美国)在640nm波长，在碱性磷酸酶存在下会变成紫色或蓝色的检测介质下，测定细胞培养上清液SEAP报告基因的活性。
HEK293-Blue-hTLR7细胞以细胞/mL的密度以170μL的体积，在96孔板中在含有4.5g/L葡萄糖、50U/mL青霉素、50mg/mL链霉素、100mg/mL Normocin、2mML-谷氨酰胺、10％(v/v)热灭活的胎牛血清的Dulbecco′s Modified Eagle培养基(DMEM)中孵育，其中在1％的最终的DMSO存在下于连续稀释液中添加20μL测试化合物和10μL的20μMR848的以上DMEM溶液，在37℃的CO2培养箱中孵育20小时。然后将每个孔中的20μL上清液与180μL Quanti-blue底物溶液在37℃下孵育2小时，并使用分光光度计在/>处读取吸光度。TLR7激活导致下游NF-κB激活的信号传导途径已被广泛接受，因此对类似的报告基因检测方法进行了修改以评估TLR7拮抗剂。
HEK293-Blue-hTLR-8细胞测定：
稳定的HEK293-Blue-hTLR-8细胞系购自InvivoGen(目录号：hkb-htlr8，圣地亚哥，加利福尼亚，美国)。这些细胞最初设计用于通过监测NF-κB的激活来研究人类TLR8的刺激。将SEAP(分泌的胚胎碱性磷酸酶)报告基因置于与五个NF-κB和AP-1结合位点融合的IFN-β最小启动子的控制下。通过用TLR8配体刺激HEK-Blue hTLR8细胞激活NF-κB和AP-1来诱导SEAP。因此，在配体诸如R848的刺激下，孵育20小时后，TLR8拮抗剂使报告基因表达下降。使用QUANTI-BlueTM试剂盒(目录号：rep-qbl，Invivogen，圣地亚哥，加利福尼亚，美国)在640nm波长，在碱性磷酸酶存在下会变成紫色或蓝色的检测介质下，测定细胞培养上清液SEAP报告基因的活性。
HEK293-Blue-hTLR8细胞以细胞/mL的密度以170μL的体积，在96孔板中在含有4.5g/L葡萄糖、50U/mL青霉素、50mg/mL链霉素、100mg/mL Normocin、2mML-谷氨酰胺、10％(v/v)热灭活的胎牛血清的Dulbecco′s Modified Eagle培养基(DMEM)中孵育，其中在1％的最终的DMSO存在下于连续稀释液中添加20μL测试化合物和10μL的60μMR848的以上DMEM溶液，在37℃的CO2培养箱中孵育20小时。然后将每个孔中的20μL上清液与180μL Quanti-blue底物溶液在37℃下孵育2小时，并使用分光光度计在/>处读取吸光度。TLR8激活导致下游NF-κB激活的信号传导途径已被广泛接受，因此对类似的报告基因检测方法进行了修改以评估TLR8拮抗剂。
HEK293-Blue-hTLR-9细胞测定：
稳定的HEK293一Blue-hTLR-9细胞系购自InvivoGen(目录号：hkb-htlr9，圣地亚哥，加利福尼亚，美国)。这些细胞最初设计用于通过监测NF-κB的激活来研究人类TLR9的刺激。将SEAP(分泌的胚胎碱性磷酸酶)报告基因置于与五个NF-κB和AP-1结合位点融合的IFN-β最小启动子的控制下。通过用TLR9配体刺激HEK-Blue hTLR9细胞激活NF-κB和AP-1来诱导SEAP。因此，在配体诸如ODN2006(Resiquimod)(目录号：tlrl-2006-1，Invivogen，圣地亚哥，加利福尼亚，美国)的刺激下，孵育20小时后，TLR9拮抗剂使报告基因表达下降。使用QUANTI-BlueTM试剂盒(目录号：rep-qb1，Invivogen，圣地亚哥，加利福尼亚，美国)在640nm波长，在碱性磷酸酶存在下会变成紫色或蓝色的检测介质下，测定细胞培养上清液SEAP报告基因的活性。
HEK293-Blue-hTLR9细胞以细胞/mL的密度以170μL的体积，在96孔板中在含有4.5g/L葡萄糖、50U/mL青霉素、50mg/mL链霉素、100mg/mL Normocin、2mML-谷氨酰胺、10％(v/v)热灭活的胎牛血清的Dulbecco′s Modified Eagle培养基(DMEM)中孵育，其中在1％的最终的DMSO存在下于连续稀释液中添加20μL测试化合物和10μL的20μMODN2006的以上DMEM溶液，在37℃的CO2培养箱中孵育20小时。然后将每个孔中的20μL上清液与180μL Quanti-blue底物溶液在37℃下孵育2小时，并使用分光光度计在处读取吸光度。TLR9激活导致下游NF-κB激活的信号传导途径已被广泛接受，因此对类似的报告基因检测方法进行了修改以评估TLR9拮抗剂。
式(I)化合物具有人TLR7和/或TLR8抑制活性(IC50值)＜1μM，特别地＜0.020μM。表1显示了本发明化合物的活性数据。
表1：本发明化合物在HEK293-Blue-hTLR-7/8/9细胞测定中的活性
/>
/>

Claims (11)

1.一种式(I)化合物，
其中
R1为氰基；
R2为C1-6烷基；
R3为-NHR3a或-COR3b，其中
R3a为H、氨基C1-6烷基羰基、(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基羰基或氰基C1-6烷基；
R3b为(C1-6烷基吗啉基)C1-6烷基氨基、(羟基C1-6烷氧基)C1-6烷基氨基、(哌嗪基羰基)苯基氨基、金刚烷基氨基、氨基氮杂环丁烷基、氨基C1-6烷基氨基、氮杂双环[2.2.1]庚烷基氨基、氮杂双环[3.1.0]己烷基氨基、氮杂双环[3.2.1]辛烷基氨基、氮杂双环[3.3.1]壬烷基氨基、氮杂螺[3.3]庚烷基氨基、氮杂环庚烷基氨基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基氮杂双环[2.2.2]辛烷基氨基、C1-6烷基氮杂双环[3.2.1]辛烷基氨基、C1-6烷基氮杂双环[3.3.1]壬烷基氨基、C1-6烷基氮杂螺[2.4]庚烷基氨基、C1-6烷基哌啶基氨基、C1-6烷基吡唑基氨基、氰基C3-7环烷基氨基、二氮杂螺[5.5]十一烷基、卤代吡咯烷基氨基、卤代吡咯烷基C1-6烷基氨基、羟基C1-6烷基氨基、羟基C1-6烷基C3-7环烷基氨基、羟基C3-7环烷基氨基、氧杂氮杂双环[3.3.1]壬烷基氨基、哌啶基氨基、吡啶基氨基、吡咯烷基氨基、吡咯烷基C1-6烷基氨基或四氢吡喃基氨基；
R4为H或卤素；
X为O或CH2；
或其药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为甲基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R3为-NHR3a或-COR3b，其中R3a为H、氨基乙基羰基、(二甲基氨基)甲基羰基或氰甲基；R3b为(羟基乙氧基)乙氨基、(羟甲基)双环[1.1.1]戊烷基氨基、(甲基吗啉基)甲基氨基、(哌嗪基羰基)苯基氨基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基氨基、2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氨基、2-甲基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基氨基、3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基氨基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基氨基、3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基氨基、3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基氨基、3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基氨基、5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基氨基、8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基氨基、9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基氨基、9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基氨基、金刚烷基氨基、氨基氮杂环丁烷基、氨基二甲基乙基氨基、氨基二甲基丙基氨基、氮杂环庚烷-4-基氨基、氰基环丙基氨基、二氟吡咯烷基甲基氨基、二甲基丙基氨基、氟吡咯烷基氨基、羟基丁基氨基、羟基环己基氨基、羟基二甲基乙基氨基、甲氧基乙基氨基、甲基哌啶基氨基、甲基吡唑基氨基、哌啶基氨基、吡啶基氨基、吡咯烷基氨基、吡咯烷基甲基氨基或四氢吡喃基氨基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R3为-COR3b，其中R3b为甲基哌啶基氨基、氮杂环庚烷基氨基或3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基氨基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R4为H或氟。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中X为O。
7.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
(2R,6R)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-N-[(3S,4R)-4-氟吡咯烷-3-基]-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-N-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-四氢吡喃-4-基-吗啉-2-甲酰胺；
顺式-(2R,6R)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-(4-氟吡咯烷-3-基)吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-N-(氮杂环庚烷-4-基)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-[(4-甲基吗啉-2-基)甲基]吗啉-2-甲酰胺；
4-[(2R,6R)-2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-6-甲基-吗啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈；
(2R,6R)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-N-(1-金刚烷基)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-N-(2-羟基丁基)-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-N-(9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-N-[3-(羟甲基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-N-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-N-(1,1-二甲基丙基)-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-N-[(4,4-二氟吡咯烷-3-基)甲基]-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-(4-甲基-4-哌啶基)吗啉-2-甲酰胺；
顺式-(2R,6R)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-N-(4-羟基环己基)-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺；
反式-(2R,6R)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-N-(4-羟基环己基)-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺；
内型-(2R,6R)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-[3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基]吗啉-2-甲酰胺；
外型-(2R,6R)-N-[8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-(4-哌啶基)吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-吡咯烷-3-基-吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-N-(3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-(3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吗啉-2-甲酰胺；
4-[(2R,6R)-2-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)-6-甲基-吗啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈；
(2R,6R)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-(4-吡啶基)吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-(1-甲基吡唑-3-基)吗啉-2-甲酰胺；
反式-(2R,6R)-N-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-(5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基)吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-(2-甲基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基)吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-N-(2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-N-(3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-4-(7-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-N-(3-氨基-2,2-二甲基-丙基)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-(吡咯烷-3-基甲基)吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-N-(2-氨基-1,1-二甲基-乙基)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-[4-(哌嗪-1-羰基)苯基]吗啉-2-甲酰胺；
4-[(3R,5S)-3-氨基-5-甲基-1-哌啶基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈；
(2S)-2-氨基-N-[(3R,5S)-1-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-甲基-3-哌啶基]丙酰胺；
N-[(3R,5S)-1-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-甲基-3-哌啶基]-2-(二甲基氨基)乙酰胺；
4-[(3R,5S)-3-(氰基甲基氨基)-5-甲基-1-哌啶基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈；和
(2R,6R)-4-(7-氰基-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)吗啉-2-甲酰胺；
或其药用盐。
8.根据权利要求7所述的化合物，其选自：
(2R,6R)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-N-(氮杂环庚烷-4-基)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-N-(3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺；和
(2R,6R)-4-(7-氰基-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)吗啉-2-甲酰胺；
或其药用盐。
9.一种根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或药用盐，其用作治疗活性物质。
10.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至8中任一项所述的化合物以及治疗惰性载体。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物用于制备治疗或预防系统性红斑狼疮或狼疮肾炎的药物中的用途。
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