JP2022502353A - 自己免疫疾患の処置のための新規の環状アミジン化合物 - Google Patents
自己免疫疾患の処置のための新規の環状アミジン化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022502353A JP2022502353A JP2021512714A JP2021512714A JP2022502353A JP 2022502353 A JP2022502353 A JP 2022502353A JP 2021512714 A JP2021512714 A JP 2021512714A JP 2021512714 A JP2021512714 A JP 2021512714A JP 2022502353 A JP2022502353 A JP 2022502353A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- morpholine
- quinoline
- compound
- carbonitrile
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
- -1 cyclic amidine compound Chemical class 0.000 title claims description 60
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 108
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 101000669402 Homo sapiens Toll-like receptor 7 Proteins 0.000 claims abstract description 18
- 101000800483 Homo sapiens Toll-like receptor 8 Proteins 0.000 claims abstract description 17
- 102100039390 Toll-like receptor 7 Human genes 0.000 claims abstract description 16
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 16
- 102000008235 Toll-Like Receptor 9 Human genes 0.000 claims abstract description 15
- 108010060818 Toll-Like Receptor 9 Proteins 0.000 claims abstract description 15
- 102100033110 Toll-like receptor 8 Human genes 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 26
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 15
- CIIFKVFOVFJZDM-UHFFFAOYSA-N quinoline-8-carbonitrile Chemical compound C1=CN=C2C(C#N)=CC=CC2=C1 CIIFKVFOVFJZDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- GWGDAYOBVLSDFI-IQGLISFBSA-N 5-[(2R,6R)-2-methyl-6-(5-piperazin-1-yl-1,4-dihydroquinazolin-2-yl)morpholin-4-yl]quinoline-8-carbonitrile Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@@H](O1)C1=NC2=CC=CC(=C2CN1)N1CCNCC1)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N GWGDAYOBVLSDFI-IQGLISFBSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- GTAKCEAFSHOXJF-QVKFZJNVSA-N 5-[(2R,6R)-2-(1,4-dihydroquinazolin-2-yl)-6-methylmorpholin-4-yl]quinoline-8-carbonitrile Chemical compound N1C(=NCC2=CC=CC=C12)[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N GTAKCEAFSHOXJF-QVKFZJNVSA-N 0.000 claims description 3
- NKOFAJJRCBCBGZ-SPLOXXLWSA-N 5-[(2R,6R)-2-(5-bromo-1,4-dihydroquinazolin-2-yl)-6-methylmorpholin-4-yl]quinoline-8-carbonitrile Chemical compound BrC1=C2CNC(=NC2=CC=C1)[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N NKOFAJJRCBCBGZ-SPLOXXLWSA-N 0.000 claims description 3
- CYXGFQKJWGLOEG-SPLOXXLWSA-N 5-[(2R,6R)-2-(6-bromo-1,4-dihydroquinazolin-2-yl)-6-methylmorpholin-4-yl]quinoline-8-carbonitrile Chemical compound BrC=1C=C2CNC(=NC2=CC=1)[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N CYXGFQKJWGLOEG-SPLOXXLWSA-N 0.000 claims description 3
- PIDBIZFBLXGVBQ-SPLOXXLWSA-N 5-[(2R,6R)-2-(7-bromo-1,4-dihydroquinazolin-2-yl)-6-methylmorpholin-4-yl]quinoline-8-carbonitrile Chemical compound BrC1=CC=C2CNC(=NC2=C1)[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N PIDBIZFBLXGVBQ-SPLOXXLWSA-N 0.000 claims description 3
- CVUFPHVUYXWKJA-JLTOFOAXSA-N 5-[(2R,6R)-2-(8-bromo-1,4-dihydroquinazolin-2-yl)-6-methylmorpholin-4-yl]quinoline-8-carbonitrile Chemical compound BrC=1C=CC=C2CNC(=NC=12)[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N CVUFPHVUYXWKJA-JLTOFOAXSA-N 0.000 claims description 3
- VTSANKFJZGUBRG-WXTAPIANSA-N 5-[(2R,6R)-2-[5-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-1,4-dihydroquinazolin-2-yl]-6-methylmorpholin-4-yl]quinoline-8-carbonitrile Chemical compound OC1CCN(CC1)C1=C2CNC(=NC2=CC=C1)[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N VTSANKFJZGUBRG-WXTAPIANSA-N 0.000 claims description 3
- UPHJLEYACUJUSC-IQGLISFBSA-N 5-[(2R,6R)-2-methyl-6-(5-morpholin-4-yl-1,4-dihydroquinazolin-2-yl)morpholin-4-yl]quinoline-8-carbonitrile Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@@H](O1)C1=NC2=CC=CC(=C2CN1)N1CCOCC1)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N UPHJLEYACUJUSC-IQGLISFBSA-N 0.000 claims description 3
- NTLOAYWODZVIFX-IQGLISFBSA-N 5-[(2R,6R)-2-methyl-6-(6-piperazin-1-yl-1,4-dihydroquinazolin-2-yl)morpholin-4-yl]quinoline-8-carbonitrile Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@@H](O1)C1=NC2=CC=C(C=C2CN1)N1CCNCC1)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N NTLOAYWODZVIFX-IQGLISFBSA-N 0.000 claims description 3
- IWKKHBHLWBQBDD-IQGLISFBSA-N 5-[(2R,6R)-2-methyl-6-(7-piperazin-1-yl-1,4-dihydroquinazolin-2-yl)morpholin-4-yl]quinoline-8-carbonitrile Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@@H](O1)C1=NC2=CC(=CC=C2CN1)N1CCNCC1)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N IWKKHBHLWBQBDD-IQGLISFBSA-N 0.000 claims description 3
- LRKONPFBBAYGMX-NIYFSFCBSA-N 5-[(2R,6R)-2-methyl-6-(7-piperazin-1-yl-4,5-dihydro-1H-1,3-benzodiazepin-2-yl)morpholin-4-yl]quinoline-8-carbonitrile Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@@H](O1)C1=NC2=C(CCN1)C=C(C=C2)N1CCNCC1)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N LRKONPFBBAYGMX-NIYFSFCBSA-N 0.000 claims description 3
- IAYMLHXCKMOGMW-HOYKHHGWSA-N 5-[(2R,6R)-2-methyl-6-(8-piperazin-1-yl-1,4-dihydroquinazolin-2-yl)morpholin-4-yl]quinoline-8-carbonitrile Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@@H](O1)C1=NC2=C(C=CC=C2CN1)N1CCNCC1)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N IAYMLHXCKMOGMW-HOYKHHGWSA-N 0.000 claims description 3
- XQCJIRBBWLGZIW-NIYFSFCBSA-N 5-[(2R,6R)-2-methyl-6-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,4-dihydroquinazolin-2-yl]morpholin-4-yl]quinoline-8-carbonitrile Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@@H](O1)C1=NC2=CC=CC(=C2CN1)N1CCN(CC1)C)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N XQCJIRBBWLGZIW-NIYFSFCBSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 claims description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 2
- YYFLDZZDOUDZQM-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[[4-(3-phenylquinolin-2-yl)phenyl]methyl]piperidin-4-yl]-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2N1C(CC1)CCN1CC(C=C1)=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 YYFLDZZDOUDZQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 27
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 abstract description 7
- 208000011594 Autoinflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 40
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 35
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 12
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 9
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 8
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 6
- 108010018242 Transcription Factor AP-1 Proteins 0.000 description 6
- 102100023118 Transcription factor JunD Human genes 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 6
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 6
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-3-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(3-cyclohexylpropanoylamino)-4-methylpentanoyl]amino]-5-methylhexanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]butanediamide Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(C)C)C(=O)N[C@@H](CN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(N)=O)C(=O)CCC1CCCCC1 KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N 0.000 description 5
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 5
- VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1-phenyl-2-propan-2-ylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound CC(C)C1=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N 0.000 description 5
- ZKZYTSGUONPOPF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-bromobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC(Br)=C1C#N ZKZYTSGUONPOPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZHLCARBDIRRRHD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(Cl)=C1C#N ZHLCARBDIRRRHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M piperazine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N resiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CC(C)(C)O)C3=C(N)N=C21 BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229950010550 resiquimod Drugs 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- FOLCUFKJHSQMEL-BIXPGCQOSA-N (4-butylcyclohexyl) N-[(2S)-4-methyl-1-oxo-1-[[(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]amino]pentan-2-yl]carbamate Chemical compound CCCCC1CCC(CC1)OC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2CCNC2=O)C=O FOLCUFKJHSQMEL-BIXPGCQOSA-N 0.000 description 4
- VGNCBRNRHXEODV-XXVHXNRLSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-6-dodecoxy-4,7-dihydroxy-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@H](O)[C@H](C(O2)(C(O)=O)C(O)(C(O1)C(O)=O)C(O)=O)OCCCCCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 VGNCBRNRHXEODV-XXVHXNRLSA-N 0.000 description 4
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 4
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 4
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[2-[2,6-di(propan-2-yloxy)phenyl]phenyl]phosphane Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC(OC(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 230000034190 positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- SRSPXSYZZRFDGP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-amino-3-(2-aminoethyl)phenyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1)N1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)CCN SRSPXSYZZRFDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 3
- GHGUUUAOVPYREF-QMTHXVAHSA-N (2R,6R)-4-(8-cyanoquinolin-5-yl)-6-methylmorpholine-2-carboxylic acid Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@@H](O1)C(O)=O)c1ccc(C#N)c2ncccc12 GHGUUUAOVPYREF-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 3
- 0 *c(cc1)c2ncccc2c1N Chemical compound *c(cc1)c2ncccc2c1N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YCGQPIRMLGEWMW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-butyl-4-(3-methoxyphenyl)-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-3-[4-[(dimethylamino)methyl]-2,6-di(propan-2-yl)phenyl]urea;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C=1C=C(CN(C)C)C=C(C(C)C)C=1NC(=O)NC=1C(=O)N(CCCC)C2=NC=CC=C2C=1C1=CC=CC(OC)=C1 YCGQPIRMLGEWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YKYWUHHZZRBGMG-JWTNVVGKSA-N 1-methyl-2-[[(1r,5s)-6-[[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]methoxymethyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl]methyl]benzimidazole Chemical compound C1([C@@H]2CN(C[C@@H]21)CC=1N(C2=CC=CC=C2N=1)C)COCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 YKYWUHHZZRBGMG-JWTNVVGKSA-N 0.000 description 3
- PFOQIHIIOLBCEQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-7-methyl-3h-benzimidazol-5-yl]piperidin-1-yl]-n-methylethanamine Chemical compound C1CN(CCNC)CCC1C1=CC(C)=C(NC(=N2)C=3C(=CC=CC=3OC)OC)C2=C1 PFOQIHIIOLBCEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 3
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- WUZBOJXXYMKMMF-UHFFFAOYSA-N COC1=CC2=NC=3N(C(N(C(C=3N2C=C1)=O)CCC)=O)CCCCNC(=O)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)F Chemical compound COC1=CC2=NC=3N(C(N(C(C=3N2C=C1)=O)CCC)=O)CCCCNC(=O)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)F WUZBOJXXYMKMMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 3
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 101000574441 Mus musculus Alkaline phosphatase, germ cell type Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940127206 compound 14d Drugs 0.000 description 3
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- CJPMSUUANYLPET-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[5-cyclopropyl-2-(4-morpholin-4-ylanilino)pyrimidin-4-yl]amino]propyl]cyclobutanecarboxamide Chemical compound C1CCC1C(=O)NCCCNC(C(=CN=1)C2CC2)=NC=1NC(C=C1)=CC=C1N1CCOCC1 CJPMSUUANYLPET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- KAHWMODYXRDTPS-YKGWIAGDSA-N tert-butyl 4-[2-[(2R,6R)-4-(8-cyanoquinolin-5-yl)-6-methylmorpholin-2-yl]-4,5-dihydro-1H-1,3-benzodiazepin-6-yl]-3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2C=CC=NC=12)N1C[C@@H](O[C@@H](C1)C)C1=NC2=C(CCN1)C(=CC=C2)C=1CCN(CC=1)C(=O)OC(C)(C)C KAHWMODYXRDTPS-YKGWIAGDSA-N 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- URAGYFRJJOEEKR-SPLOXXLWSA-N (2R,6R)-N-[(2-amino-6-bromophenyl)methyl]-4-(8-cyanoquinolin-5-yl)-6-methylmorpholine-2-carboxamide Chemical compound NC1=C(CNC(=O)[C@H]2CN(C[C@H](O2)C)C2=C3C=CC=NC3=C(C=C2)C#N)C(=CC=C1)Br URAGYFRJJOEEKR-SPLOXXLWSA-N 0.000 description 2
- UXKLQDCALAWFIU-VKNDCNMPSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-tetradecoxy-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@H](O)[C@H](C(O2)(C(O)=O)C(O)(C(O1)C(O)=O)C(O)=O)OCCCCCCCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 UXKLQDCALAWFIU-VKNDCNMPSA-N 0.000 description 2
- DQGIUWKYUCRMSN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethyl)-3-bromoaniline Chemical compound NCCC1=C(N)C=CC=C1Br DQGIUWKYUCRMSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUAHSDCLKADDEZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromo-6-nitrophenyl)acetonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)c1cccc(Br)c1CC#N IUAHSDCLKADDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YETOJTGGLXHUCS-UHFFFAOYSA-N 2-(5-fluoro-2-nitrophenyl)acetonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1CC#N YETOJTGGLXHUCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXEBWPPWSVMYOA-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[(1-amino-2-chloroethyl)amino]propyl]-1-[[3-(2-chlorophenyl)phenyl]methyl]-5-hydroxyimidazolidin-2-one Chemical compound NC(CCl)NCCCC1NC(=O)N(Cc2cccc(c2)-c2ccccc2Cl)C1O TXEBWPPWSVMYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXEXYOOYYPADAL-UHFFFAOYSA-N 4-methylmorpholine-2-carboxamide Chemical compound CN1CCOC(C(N)=O)C1 VXEXYOOYYPADAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVWUOSFHCDXXLB-WXTAPIANSA-N 5-[(2R,6R)-2-methyl-6-(5-piperidin-4-yl-1,4-dihydroquinazolin-2-yl)morpholin-4-yl]quinoline-8-carbonitrile Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@@H](O1)C1=NC2=CC=CC(=C2CN1)C1CCNCC1)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N ZVWUOSFHCDXXLB-WXTAPIANSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O Chemical compound ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000800479 Homo sapiens Toll-like receptor 9 Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034943 Primary Sjögren syndrome Diseases 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 102000045715 human TLR7 Human genes 0.000 description 2
- 102000045720 human TLR8 Human genes 0.000 description 2
- 102000045710 human TLR9 Human genes 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- MMUZHRYXGJOWPH-KGZKBUQUSA-N methyl (2R,6R)-6-methylmorpholine-2-carboxylate hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@H]1CNC[C@@H](C)O1 MMUZHRYXGJOWPH-KGZKBUQUSA-N 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- KDWFDOFTPHDNJL-TUBOTVQJSA-N odn-2006 Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)O[C@H]2[C@H]([C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=S)O[C@H]2[C@H]([C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)O[C@H]2[C@H]([C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)O[C@H]2[C@H]([C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=S)O[C@H]2[C@H]([C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(S)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)O)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)N2C(N=C(N)C=C2)=O)O)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)N2C(N=C(N)C=C2)=O)O)[C@@H](O)C1 KDWFDOFTPHDNJL-TUBOTVQJSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005961 oxazepanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 102000007863 pattern recognition receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010089193 pattern recognition receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 108091069025 single-strand RNA Proteins 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKXYIEJKQOOKRM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-cyano-3-nitrophenyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C#N XKXYIEJKQOOKRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZTMFNPPZYCJRS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3-amino-2-(aminomethyl)phenyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound NC=1C(=C(C=CC=1)N1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)CN KZTMFNPPZYCJRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- RTPXAZMNNNWJII-IVZQSRNASA-N (2R,6R)-N-[2-(2-amino-6-bromophenyl)ethyl]-4-(8-cyanoquinolin-5-yl)-6-methylmorpholine-2-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=CC=C1)Br)CCNC(=O)[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N RTPXAZMNNNWJII-IVZQSRNASA-N 0.000 description 1
- FYCRNRZIEVLZDO-BYPYZUCNSA-N (2s)-morpholin-4-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNCCO1 FYCRNRZIEVLZDO-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- TWYYFYNJOJGNFP-CUXYNZQBSA-N (2s,4r,5s,6s)-2-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-2-carbamoyl-4-[[(e,4s,6s)-4,6-dimethyloct-2-enoyl]oxymethyl]-5-hydroxy-1,3-dioxane-4,5,6-tricarboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(O)=O)[C@](C(O)=O)(O)[C@](COC(=O)/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)CC)(C(O)=O)O[C@]1(C(N)=O)CCC(=C)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWYYFYNJOJGNFP-CUXYNZQBSA-N 0.000 description 1
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZCBDIVMCGFVPW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(aminomethyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-3-[1-butyl-4-(3-methoxyphenyl)-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]urea;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C=1C=C(CN)C=C(C(C)C)C=1NC(=O)NC=1C(=O)N(CCCC)C2=NC=CC=C2C=1C1=CC=CC(OC)=C1 SZCBDIVMCGFVPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWIROFMBWVMWLB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(Br)=C1 FWIROFMBWVMWLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1 WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- GALMHWSXJAMIOA-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-3-bromoaniline Chemical compound NCC1=C(N)C=CC=C1Br GALMHWSXJAMIOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJLZUKCACMUYFP-GOSISDBHSA-N 2-[(5R)-4-[2-[3-(3-methylbutanoyloxy)phenyl]acetyl]-8-(trifluoromethyl)-1,2,3,5-tetrahydropyrido[2,3-e][1,4]diazepin-5-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)CC(=O)OC1=CC=CC(CC(=O)N2[C@@H](C3=CC=C(N=C3NCC2)C(F)(F)F)CC(O)=O)=C1 CJLZUKCACMUYFP-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- WGABOZPQOOZAOI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[(3,5-dimethoxy-4-methylbenzoyl)-(3-phenylpropyl)amino]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound COC1=C(C)C(OC)=CC(C(=O)N(CCCC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC(CC(O)=O)=CC=2)=C1 WGABOZPQOOZAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- RTIWACSVMFUEBF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-bromobenzonitrile Chemical compound NC1=C(Br)C=CC=C1C#N RTIWACSVMFUEBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWJBXJQMHYIRKI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-bromobenzonitrile Chemical compound NC1=CC(Br)=CC=C1C#N PWJBXJQMHYIRKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OATYCBHROMXWJO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-bromobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1C#N OATYCBHROMXWJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC=C1C#N HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- TWBPWBPGNQWFSJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylaniline Chemical group NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 TWBPWBPGNQWFSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXBSPURMEQYSSS-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(Cl)C=CC=C1C#N HXBSPURMEQYSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)OBOC1(C)C UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZKOAADVLVCNFO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC=C1C#N OZKOAADVLVCNFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPWJUEZFOUOUEO-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1C#N HPWJUEZFOUOUEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006443 Buchwald-Hartwig cross coupling reaction Methods 0.000 description 1
- BYMBCKHBPLSVRD-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N1CCC(BOC(C)(C)C(C)(C)O)CC1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N1CCC(BOC(C)(C)C(C)(C)O)CC1)=O BYMBCKHBPLSVRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 Chemical compound COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N 0.000 description 1
- OMKYSOTZLRLZLS-FOIQADDNSA-N C[C@H](CN(C1)c2c(cccn3)c3c(C)cc2)O[C@H]1C(NCc1ccc2)=Nc1c2Br Chemical compound C[C@H](CN(C1)c2c(cccn3)c3c(C)cc2)O[C@H]1C(NCc1ccc2)=Nc1c2Br OMKYSOTZLRLZLS-FOIQADDNSA-N 0.000 description 1
- 241000723347 Cinnamomum Species 0.000 description 1
- 102100031256 Cyclic GMP-AMP synthase Human genes 0.000 description 1
- 101710118064 Cyclic GMP-AMP synthase Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N D-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100501444 Escherichia phage P1 17 gene Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124602 FDA-approved drug Drugs 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101001057748 Human cytomegalovirus (strain AD169) Uncharacterized protein IRL7 Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O.CN(C)C(C)=O ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 229940124360 agent for systemic lupus erythematosus Drugs 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960003270 belimumab Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940126212 compound 17a Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 125000005959 diazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005050 dihydrooxazolyl group Chemical group O1C(NC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 1
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006749 inflammatory damage Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002514 liquid chromatography mass spectrum Methods 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002696 manganese Chemical class 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QGHQQWFENKLHMN-IAQYHMDHSA-N methyl (2R,6R)-4-(8-cyanoquinolin-5-yl)-6-methylmorpholine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@H]1CN(C[C@@H](C)O1)c1ccc(C#N)c2ncccc12 QGHQQWFENKLHMN-IAQYHMDHSA-N 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpropan-2-amine Chemical compound CCN(CC)C(C)C ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002020 noncytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005134 plasmacytoid dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- HPQRQAOVNXWEEQ-UHFFFAOYSA-N quinoline-8-carboxamide Chemical compound C1=CN=C2C(C(=O)N)=CC=CC2=C1 HPQRQAOVNXWEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007921 solubility assay Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- HPPARSNAMZJAPZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.4]nonane-2-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC11CNCC1 HPPARSNAMZJAPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHIXNNMEOCGGNA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-cyano-3-nitrophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C(#N)C1=C(C=CC=C1[N+](=O)[O-])C=1CCN(CC=1)C(=O)OC(C)(C)C UHIXNNMEOCGGNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRBRVPRCINZXEB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3-amino-2-cyanophenyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=CC(N)=C1C#N JRBRVPRCINZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSGUTBAQKCSEJA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3-(cyanomethyl)-4-nitrophenyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C(#N)CC=1C=C(C=CC=1[N+](=O)[O-])N1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C FSGUTBAQKCSEJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000725 trifluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C(F)(F)F 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
の新規化合物であって、式中、
R1が
であり、式中、R8がシアノ、C1〜6アルキル、ハロゲン、ハロC1〜6アルキルもしくはニトロであり、
R2がC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルもしくはハロC1〜6アルキルであり、
R3が
であり、式中、
R4およびR5がHおよびC1〜6アルキルから独立して選択され、
R6がH、ハロゲン、C1〜6アルキルもしくはヘテロシクリルであり、
R7がHもしくはC1〜6アルキルであり、
mが0、1、2、もしくは3であり、
nが1、2、もしくは3である、
新規化合物またはその医薬として許容され得る塩、鏡像異性体、もしくはジアステレオマーに関する。
「C1〜6アルキル」という用語は、1〜6個、特に1〜4個の炭素原子を含有する飽和直鎖または分枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチルなどを示す。特定の「C1〜6アルキル」基は、メチル、エチル、およびn−プロピルである。
本発明は、式(I)
の化合物であって、式中、
R1が
であり、式中、R8がシアノ、C1〜6アルキル、ハロゲン、ハロC1〜6アルキルもしくはニトロであり、
R2がC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルもしくはハロC1〜6アルキルであり、
R3が
であり、式中、
R4およびR5がHおよびC1〜6アルキルから独立して選択され、
R6がH、ハロゲン、C1〜6アルキルもしくはヘテロシクリルであり、
R7がHもしくはC1〜6アルキルであり、
mが0、1、2、もしくは3であり、
nが1、2、もしくは3である、
化合物またはその医薬として許容され得る塩、鏡像異性体、もしくはジアステレオマーに関する。
R1が
であり、式中、R8がシアノであり、
R2がC1〜6アルキルであり、
R3が
であり、式中、
R4がHであり、
R5がHであり、
R6がH、ハロゲン、テトラヒドロピリジニル、ジアザスピロ[4.4]ノナニル、ヒドロキシピペリジニル、C1〜6アルキルピペラジニル、モルホリニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルであり、
R7がHであり、
mが1もしくは2であり、
nが1、2、もしくは3である、
化合物またはその医薬として許容され得る塩、鏡像異性体、もしくはジアステレオマーである。
R1が
であり、式中、R8がシアノであり、
R2がメチルであり、
R3が
であり、式中、
R4がHであり、
R5がHであり、
R6がH、ブロモ、テトラヒドロピリジニル、2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル、ヒドロキシピペリジニル、メチルピペラジニル、モルホリニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルであり、
R7がHであり、
mが1もしくは2であり、
nが1、2、もしくは3である、
化合物またはその医薬として許容され得る塩、鏡像異性体、もしくはジアステレオマーである。
5−[(2R,6R)−2−(5−ブロモ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6R)−2−(6−ブロモ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6R)−2−(1,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6R)−2−(7−ブロモ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6R)−2−(8−ブロモ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6R)−2−メチル−6−(5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6R)−2−メチル−6−(6−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6R)−2−メチル−6−(7−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6R)−2−メチル−6−(8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6R)−2−[5−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6R)−2−メチル−6−(5−モルホリノ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6R)−2−メチル−6−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6R)−2−[5−(2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6R)−2−(6−ブロモ−4,5−ジヒドロ−3H−1,3−ベンゾジアゼピン−2−イル)−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6R)−2−(6−ブロモ−4,5−ジヒドロ−3H−1,3−ベンゾジアゼピン−2−イル)−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6R)−2−メチル−6−[(6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−3H−1,3−ベンゾジアゼピン−2−イル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6R)−2−メチル−6−(7−ピペラジン−1−イル−4,5−ジヒドロ−3H−1,3−ベンゾジアゼピン−2−イル)モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、および
5−[(2R,6R)−2−メチル−6−[5−(4−ピペリジル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
である化合物、またはその医薬として許容され得る塩、鏡像異性体、もしくはジアステレオマーである。
本発明の化合物は、何らかの従来の手段によって調製することができる。これらの化合物および該化合物の出発材料を合成するのに適したプロセスは、以下のスキームにおいておよび実施例において提供されている。すべての置換基、特にR1〜R8は、別段の記載がない限り、先に定義したとおりである。さらに、別段の明白な記述がない限り、すべての反応、反応条件、略語および記号は、有機化学の当業者に周知の意味を有する。
a)酸の存在下での式(VII)
の化合物の環化のステップのいずれかを含む式(I)の化合物の調製のためのプロセスにも関しており、
式中、R1、R2、R4、R4、R5、R6、R7、mおよびnは、先に定義したとおりである。
本発明は、TLR7ならびに/またはTLR8ならびに/またはTLR9のアンタゴニストとして使用することができる化合物を提供し、該アンタゴニストは、TLR7および/もしくはTLR8および/もしくはTLR9を経た経路の活性化、ならびに全種類のサイトカインおよび全形態の自己抗体の産生を経て媒介される先天免疫応答および適応免疫応答を含むがこれらに限定されない個々の下流の生物学的事象を阻害する。したがって、本発明の化合物は、形質細胞様樹状細胞、B細胞、T細胞、マクロファージ、単球、好中球、ケラチノサイト、上皮細胞を含むがこれらに限定されないTLR7および/またはTLR8および/またはTLR9を発現する全種類の細胞においてこのような受容体(複数可)を遮断するのに有用である。このようなものとして、該化合物は、全身性エリテマトーデスおよびループス腎炎のための治療薬または予防薬として使用することができる。
本発明は、以下の実施例に対する参照によってより完全に理解されることになる。しかしながら、本実施例は、本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
Boc2O:二炭酸ジ−tert−ブチル
Tf2O:トリフルオロメタンスルホン酸無水物
DCM:ジクロロメタン
DDI 薬物間相互作用
DIPEA ジエチルイソプロピルアミン
DMA ジメチルアセトアミド
EAまたはEtOAc:酢酸エチル
FA:ギ酸
HATU 1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファート
HLM ヒト肝ミクロソーム
hr 時間
hrs 時間
IC50:50%阻害濃度
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分析
LYSA 凍結乾燥溶解度アッセイ
MS:質量分析法
PE:石油エーテル
分取HPLC:分取高速液体クロマトグラフィー
rt:室温
RT:保持時間
RuPhos Pd G2:第2世代のクロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル)[2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)
SFC:超臨界流体クロマトグラフィー
TFA:トリフルオロ酢酸
v/v 体積比
中間体および最終化合物を、以下の機器のうちの1つを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した:i)Biotage SP1システムおよびQuad12/25Cartridgeモジュール。ii)ISCOコンビフラッシュクロマトグラフィー機。シリカゲル銘柄および孔径:i)KP−SIL60Å、粒径:40〜60μm、ii)CAS登録番号:Silica Gel:63231−67−4、粒径:47〜60ミクロンシリカゲル、iii)Qingdao Haiyang Chemical Co.,Ltd製ZCX、孔:200〜300または300〜400。
酸性条件II:A:H2O中の0.0375%TFA、B:アセトニトリル中の0.01875%TFA、
塩基性条件I:A:H2O中の0.1%NH3・H2O、B:アセトニトリル、
塩基性条件II:A:H2O中の0.025%NH3・H2O、B:アセトニトリル、
中性条件:A:H2O、B:アセトニトリル。
質量スペクトル(MS):概して、親質量を示すイオンのみが報告されており、別段の記載がない限り、引用される質量イオンは、正の質量イオン(MH)+である。
以下の例は、本発明の意味を説明するために企図されているが、決して、本発明の意味の範囲内での制限であるものではない。
MeOH(20mL)中の(2R,6R)−4−tert−ブトキシカルボニル−6−メチル−モルホリン−2−カルボン酸(化合物1a、CAS:1581752−93−3、WUXI APPTEC(Tianjin)Co.,Ltd、カタログ:RC−160325、1.5g、6.1mmol)の溶液に、室温でSOCl2(1mL)を滴下して添加した。この反応混合物を2時間加熱還流し、次に室温へ冷却し、真空で濃縮して、粗化合物1b(1.2g、100%収率)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=9.63(br s,2H)、4.55(br d,J=10.88Hz,1H)、3.95(br dd,J=10.21,5.93Hz,1H)、3.41(br d,J=10.64Hz,1H)、3.22(br d,J=11.98Hz,1H)、2.94(t,J=12.10Hz,1H)、2.65(t,J=11.92Hz,1H)、1.16(d,J=6.36Hz,3H)。
ジオキサン(10mL)中の5−ブロモキノリン−8−カルボニトリル(化合物1c、CAS:507476−70−2、Bepharm、カタログ:B219935、500mg、2.15mmol)、(2R,6R)−メチル6−メチルモルホリン−2−カルボキシラートヒドロクロリド(化合物1b、420mg、2.1mmol)、RuPhos G2(50mg、0.064mmol)およびCs2CO3(1.05g、3.2mmol)の混合物にN2を入れた後、80℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温に冷却した後、固形物を濾別し、フィルタケークをEA(10mL)で2回洗浄した。合わせた濾液を真空で濃縮して粗混合物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1〜2:1で溶離)によって精製して、化合物1d(540mg、収率79%)を淡黄色の固形物として得た。MS:計算値312[(M+H)+]、実測値312[(M+H)+]。
THF(10mL)および水(10mL)中の(2R,6R)−メチル4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキシラート(化合物1d、540mg、1.7mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(146mg、3.5mmol)を添加し、この混合物を室温で3時間撹拌した。THFを蒸発させた後、残った水溶液をHCl(1N)によってpH約6〜7に調整し、この混合物をEtOAc(20mL)で2回抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空で濃縮して、化合物1e(501mg、95%収率)を淡黄色の固形物として得、これをさらに精製することなく次の反応に直接使用した。MS:計算値298[(M+H)+]、実測値298[(M+H)+]。
2−アミノ−6−ブロモ−ベンゾニトリル(化合物1f、0.5g、2.5mmol)およびBH3(THF中1M、20mL、20mmol)の混合物を3時間加熱還流した。冷却後、EtOH(5mL)を緩徐に添加することによってこの混合物をクエンチした後、溶媒を真空で除去した。得られた残分をEA(50mL)中に溶解し、NaOHの水溶液(0.5N、20mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空で濃縮して、化合物1g(480mg、95%収率)を明褐色の蝋状固形物として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。MS:計算値201および203[(M+H)+]、実測値201および203[(M+H)+]。
DMF(5mL)中の(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボン酸(化合物1e、100mg、0.34mmol)、2−(アミノメチル)−3−ブロモアニリン(化合物1g、67.6mg、0.34mmol)、HATU(153mg、0.40mmol)の混合物に、DIPEA(65.2mg、0.50mmol)を添加し、この反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空で除去した後、残分をEtOAc(30mL)中に溶解し、水(10mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空で濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1〜2:1で溶離)によって精製して、化合物1h(130mg、80%収率)を淡黄色の固形物として得た。MS:計算値480および482[(M+H)+]、実測値480および482[(M+H)+]。
AcOH(5mL)中の(2R,6R)−N−(2−アミノ−6−ブロモベンジル)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド(化合物1h、130mg、0.27mmol)の溶液を、100℃で3時間撹拌した。室温へ冷却した後、溶媒を真空で蒸発させ、残分をEtOAc(30mL)中に溶解した後、NaHCO3の水溶液(1N、10mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空で濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:3〜0:1で溶離)によって精製して、実施例1(110mg、86%収率)を淡黄色の固形物として得た。MS:計算値462および464[(M+H)+]、実測値462および464[(M+H)+]。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ=9.02(dd,J=4.22,1.53Hz,1H),8.74(dd,J=8.56,1.59Hz,1H),8.17(d,J=7.95Hz,1H),7.70(dd,J=8.56,4.28Hz,1H),7.32(d,J=8.07Hz,1H),7.22(d,J=8.07Hz,1H),7.04(t,J=7.95Hz,1H),6.86(d,J=7.95Hz,1H),4.58−4.73(m,3H),4.20(ddd,J=10.12,6.27,2.20Hz,1H)、3.70(br d,J=12.10Hz,1H)、3.44(br d,J=12.10Hz,1H),2.96(t,J=11.31Hz,1H)、2.81(dd,J=11.92,10.33Hz,1H),1.38(d,J=6.24Hz,3H)。
ジオキサン((20mL)中の2−クロロ−6−ニトロベンゾニトリル(化合物6a、1.1g、6.0mmol)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(化合物6b、1.2g、6.6mmol)、Cs2CO3(2.9g、9.0mmol)、Pd2(dba)3(110mg、0.12mmol)およびキサントホス(105mg、0.18mmol)の混合物にN2を入れ、80℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、この反応混合物をフィルタにかけ、フィルタケークをEtOAc(20mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空で濃縮して粗残分を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1〜1:1で溶離)によって精製して、化合物6c(1.5g、75%収率)を淡黄色の固形物として得た。MS:計算値333[(M+H)+]、実測値333[(M+H)+]。
MeOH(15mL)およびTHF(15mL)中のtert−ブチル4−(2−シアノ−3−ニトロフェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート(化合物6c、1.5g、4.5mmol)およびPd(OH)2(31.7mg、0.23mmol)の混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。触媒を濾別した後、濾液を真空中で濃縮して、化合物6d(1.3g、95%収率)を明褐色の蝋状固形物として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。MS:計算値303[(M+H)+]、実測値303[(M+H)+]。
tert−ブチル4−(3−アミノ−2−シアノフェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート(化合物6e、0.5g、1.6mmol)およびBH3(THF中1M、20mL、20mmol)の混合物を3時間加熱還流した。室温に冷却した後、この反応をEtOH(5mL)の滴下による添加によってクエンチし、溶媒を真空で除去した。得られた残分をEtOAc(50mL)中に溶解し、NaOH水溶液(0.5N、20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空で濃縮して、化合物6e(450mg、88%収率)を明褐色の蝋状固形物として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。MS:計算値307[(M+H)+]、実測値307[(M+H)+]。
DMF(5mL)中の(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボン酸(化合物2e、150mg、0.51mmol)、tert−ブチル4−(3−アミノ−2−(アミノメチル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート(化合物6e、155mg、0.51mmol)、HATU(230mg、0.61mmol)の混合物に、DIPEA(130mg、1.00mmol)を添加し、この反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空で除去した後、残分をEtOAc(30mL)中に溶解し、水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空で濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:3〜0:1で溶離)によって精製して、化合物6f(201mg、68%収率)を淡黄色の固形物として得た。MS:計算値586[(M+H)+]、実測値586[(M+H)+]。
tert−ブタノール(10mL)中のtert−ブチル4−(3−アミノ−2−(((2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド)メチル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート(化合物6f、140mg、0.24mmol)の溶液に濃HCl(1mL)を添加し、混合物を80℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を真空で除去して、粗生成物を得、これをEtOAc(5mL)で洗浄した。この固形物を濾過により収集し、空気乾燥させて、実施例6(120mg、88%収率)を明褐色の固形物として得た。MS:計算値468[(M+H)+]、実測値468[(M+H)+]。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ=9.10(dd,J=4.46,1.53Hz,1H),8.97(dd,J=8.62,1.53Hz,1H),8.28(d,J=8.07Hz,1H),7.85(dd,J=8.68,4.52Hz,1H),7.46(d,J=8.07Hz,1H),7.35−7.43(m,1H),7.19(d,J=7.70Hz,1H),7.01(d,J=7.70Hz,1H),5.10(dd,J=10.51,2.57Hz,1H),4.85−4.89(m,1H),4.28−4.38(m,1H),3.83(br d,J=11.86Hz,1H),3.48−3.65(m,2H),3.38−3.45(m,4H),3.11−3.22(m,5H),2.92(dd,J=12.29,10.45Hz,1H),1.43(d,J=6.24Hz,3H)。
THF(10mL)中のカリウムtert−ブトキシド(1.2g、10.1mmol)の冷却した溶液に、THF(10mL)中の2−クロロアセトニトリル(化合物14b、375mg、5.0mmol)および1−ブロモ−3−ニトロ−ベンゼン(化合物14a、1.0g、5.0mmol)の溶液を10分以内に添加した。添加中、反応温度を−10℃〜−20℃に維持した。添加が完了して約10分後、この混合物をHCl水溶液(1N)でpH約5に酸性化した。得られた混合物をDCM(100mL)で2回抽出し、有機層を水および鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1〜5:1で溶離)によって精製して、化合物14c(710mg、59%収率)を黄色の固形物として得た。MS:計算値239および241[(M+H)−]、実測値239および241[(M+H)−]。
2−(2−ブロモ−6−ニトロ−フェニル)アセトニトリル(化合物14c、710mg、2.9mmol)およびBH3溶液(THF中1M、25mL、25mmol)の混合物を75℃で4時間撹拌した後、HCl溶液(6N、25mL)を0℃の反応混合物に添加した。有機溶媒を真空で除去した後、水相をNaOH溶液(4N)でpH10に塩基性化した後、EtOAc(20mL)で2回抽出した。合わせた有機層を鹹水(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空で濃縮して、褐色の残分を得た。さらに精製することなく、この残分をSnCl2.2H2O(3.27g、14.5mmol)および無水エタノール(20mL)と混合し、70℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、この反応混合物を氷(100g)中へと注ぎ、NaHCO3溶液(5%)の添加によりpHを約8に調整した。得られた塩基性混合物を1時間撹拌した後、EA(50mL)により3回抽出した。合わせた有機層を水(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空で濃縮して、化合物14d(310mg、50%収率)を褐色の油として得た。MS:計算値215および217[(M+H)+]、実測値215および217[(M+H)+]。
DMF(5mL)中の2−(2−アミノエチル)−3−ブロモ−アニリン(化合物14d、120mg、0.56mmol)、(2R,6R)−4−(8−シアノ−5−キノリル)−6−メチル−モルホリン−2−カルボン酸(化合物1e、83mg、0.28mmol)およびDIPEA(0.15mL、0.84mmol)の溶液に、HATU(106mg、0.28mmol)を添加し、この混合物を室温で30分間撹拌した。この混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(20mL)を3回抽出し、合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空で濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=3:1〜1:2で溶離)によって精製して、化合物14e(110mg、79%収率)を黄色の固形物として得た。MS:計算値494および496[(M+H)+]、実測値494および496[(M+H)+]。
5mLのマイクロ波バイアルに(2R,6R)−N−(2−アミノ−6−ブロモフェネチル)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボキサミド(化合物14e、110mg、0.22mmol)およびT3P(1ml、プロピルホスホン酸無水物溶液、酢酸エチル中50重量%)を入れた。反応混合物を100℃のマイクロ波反応器内で30分間加熱した後、これを濃縮し、残分を飽和NaHCO3(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL)で2回抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空で濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=3:1〜1:7で溶離)によって精製して、実施例14(70mg、66%収率)を黄色の固形物として得た。MS:計算値476および478[(M+H)+]、実測値476および478[(M+H)+]。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ ppm 9.02(dd,J=4.22,1.65Hz,1H),8.79(dd,J=8.62,1.53Hz,1H),8.18(d,J=7.95Hz,1H),7.70(dd,J=8.56,4.28Hz,1H),7.32(d,J=8.07Hz,1H),7.27(d,J=7.58Hz,1H),6.95−7.10(m,2H),4.64(br d,J=7.83Hz,1H),4.18−4.29(m,1H),3.76−3.81(m,1H),3.48−3.74(m,3H),3.44−3.47(m,1H),3.18−3.29(m,1H),2.87−3.02(m,1H),2.73−2.87(m,1H),1.39(d,J=6.36Hz,3H)。
5−[(2R,6R)−2−メチル−6−[(6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−3H−1,3−ベンゾジアゼピン−2−イル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル
表題化合物は、以下のスキームによって調製した。
THF(20ml)中のカリウムtert−ブトキシド(3.2g、28.4mmol)の冷却した溶液に、THF(20ml)中の2−クロロアセトニトリル(化合物14b、1.0g、14.2mmol)および1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(化合物17a、2.0g、14.2mmol)の溶液を10分以内に添加した。添加中、反応温度を−10℃〜−20℃に維持した。添加が完了して約10分後、この混合物をHCl(1N)でpH約5に酸性化し、DCM(100mL)で2回抽出した。合わせた有機層を水および鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空で濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=20:1〜4:1で溶離)によって精製して、化合物17b(820mg、32%収率)を黄色の固形物として得た。MS:計算値179[(M+H)−]、実測値179[(M+H)−]。
2−(5−フルオロ−2−ニトロフェニル)アセトニトリル(化合物17b、500mg、2.8mmol)およびtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(化合物17c、1.5g、8.3mmol)の混合物を100℃で2時間加熱した後、H2O(50ml)で希釈し、EtOAc(50mL)で2回抽出した。合わせた有機層を、鹹水(20mL)で2回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空で濃縮した。残分をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM:EtOAc=10:1〜1:2で溶離)によって精製して、化合物17d(820mg、84%収率)を黄色の固形物として得た。MS:計算値345[(M+H)−]、実測値345[(M+H)−]。
tert−ブチル4−[3−(シアノメチル)−4−ニトロ−フェニル]ピペラジン−1−カルボキシラート(化合物17d、500mg、1.4mmol)およびBH3(THF中1M、20mL、20mmol)の混合物を3時間加熱還流した。室温に冷却した後、この混合物をMeOH(5mL)の滴下による添加によってクエンチし、溶媒を真空で除去した。残分をEtOAc(50mL)中に溶解し、NaOH水溶液(0.5N、20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空で濃縮した。得られた黄色の油に、MeOH(20mL)、THF(15mL)およびPd(OH)2(100mg)を添加した。次に、この反応混合物を水素ガス雰囲気(1気圧)下で、室温で3時間撹拌した。触媒を濾別した後、濾液を真空で濃縮して、化合物17e(330mg、73%収率)を褐色の油として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。MS:計算値321[(M+H)+]、実測値321[(M+H)+]。
DMF(5mL)中の(2R,6R)−4−(8−シアノキノリン−5−イル)−6−メチルモルホリン−2−カルボン酸(化合物2e、35mg、0.12mmol)の溶液に、tert−ブチル4−(4−アミノ−3−(2−アミノエチル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート(化合物17e、37.7mg、0.12mmol)、HATU(44.8mg、0.12mmol)およびTEA(59.6mg、0.59mmol)を添加した。この反応混合物を室温で30分間撹拌した後、10mLのH2O中へと注ぎ、EtOAc(25mL)で2回抽出した。合わせた有機層を鹹水(10mL)で2回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を真空で濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=1:1〜0:1で溶離)によって精製して、化合物17f(31mg、43%収率)を黄色の油として得た。MS:計算値600[(M+H)+]、実測値600[(M+H)+]。
5mLのマイクロ波バイアルに4−[4−アミノ−3−[2−[[(2R,6R)−4−(8−シアノ−5−キノリル)−6−メチル−モルホリン−2−カルボニル]アミノ]エチル]フェニル]ピペラジン−1−カルボキシラート(化合物17f、16mg、0.027mmol)およびT3P(1mL、プロピルホスホン酸無水物溶液、酢酸エチル中50重量%)を入れた。バイアルのふたを閉め、マイクロ波で100℃で30分間加熱した。この反応混合物を濃縮した後、NaHCO3(飽和、20mL)で希釈し、EtOAc(20mL)で2回抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空で濃縮した。この残分を分取HPLCによって精製して、実施例17(3.2mg、24%収率)を黄色の固形物として得た。MS:計算値482[(M+H)+]、実測値482[(M+H)+]。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ ppm 8.93(dd,J=4.28,1.59Hz,1H),8.65(dd,J=8.68,1.59Hz,1H),8.09(d,J=7.95Hz,1H),7.60(dd,J=8.56,4.28Hz,1H),7.26(d,J=8.07Hz,1H),7.14(d,J=8.80Hz,1H),6.90(dd,J=8.86,2.75Hz,1H),6.85(d,J=2.81Hz,1H),4.89(dd,J=10.39,2.45Hz,1H),4.18−4.32(m,1H),3.68−3.78(m,2H),3.63(br d,J=11.74Hz,1H),3.38−3.46(m,1H),3.32−3.38(m,4H),3.23−3.31(m,4H),3.13(br d,J=1.96Hz,2H),3.02−3.09(m,1H),2.72(dd,J=12.29,10.45Hz,1H),1.30(d,J=6.24Hz,3H)。
以下の試験は、HEK293−Blue−hTLR−7/8/9細胞アッセイにおいて式(I)の化合物の活性を測定するために行った。
安定HEK293−Blue−hTLR−7細胞株をInvivoGen(カタログ番号:hkb−htlr7、米国カリフォルニア州サンディエゴ市)から購入した。これらの細胞はもともと、NF−κBの活性化を監視することによってヒトTLR7の刺激を研究するために設計された。SEAP(分泌型胚性アルカリホスファターゼ)レポーター遺伝子は、5つのNF−κBおよびAP−1結合部位に融合したIFN−ベータ最小プロモーターの制御下に置いた。SEAPを、HEK−Blue hTLR7細胞をTLR7リガンドで刺激することを介して、NF−κBおよびAP−1を活性化することによって誘導した。それゆえ、レポーター発現は、R848(レシキモド)などのリガンドの、20時間のインキュベーションについての刺激の下で、TLR7アンタゴニストによって低下した。細胞培養上清SEAPレポーター活性は、640nmでの波長で、アルカリホスファターゼの存在下で紫色または青色になる検出培地で、QUANTI−Blue(商標)キット(カタログ番号rep−qb1、Invivogen、米国カリフォルニア州サンディエゴ市)を用いて測定した。
安定HEK293−Blue−hTLR−8細胞株をInvivoGen(カタログ番号:hkb−htlr8、米国カリフォルニア州サンディエゴ市)から購入した。これらの細胞はもともと、NF−κBの活性化を監視することによって、ヒトTLR8の刺激を研究するために設計された。SEAP(分泌型胚性アルカリホスファターゼ)レポーター遺伝子は、5つのNF−κBおよびAP−1結合部位に融合したIFN−ベータ最小プロモーターの制御下に置いた。SEAPを、HEK−Blue hTLR8細胞をTLR8リガンドで刺激することを介して、NF−κBおよびAP−1を活性化することによって誘導した。それゆえ、レポーターの発現は、R848などのリガンドの、20時間のインキュベーションについての刺激の下でTLR8アンタゴニストによって低下した。細胞培養上清SEAPレポーター活性は、640nmでの波長で、アルカリホスファターゼの存在下で紫色または青色になる検出培地で、QUANTI−Blue(商標)キット(カタログ番号rep−qb1、Invivogen、米国カリフォルニア州サンディエゴ市)を用いて測定した。
安定HEK293−Blue−hTLR−9細胞株をInvivoGen(カタログ番号:hkb−htlr9、米国カリフォルニア州サンディエゴ市)から購入した。これらの細胞はもともと、NF−κBの活性化を監視することによってヒトTLR9の刺激を研究するために設計された。SEAP(分泌型胚性アルカリホスファターゼ)レポーター遺伝子は、5つのNF−κBおよびAP−1結合部位に融合したIFN−ベータ最小プロモーターの制御下に置いた。SEAPを、HEK−Blue hTLR9細胞をTLR9リガンドで刺激することを介して、NF−κBおよびAP−1を活性化することによって誘導した。それゆえ、レポーターの発現は、ODN2006(カタログ番号tlrl−2006−1、Invivogen、米国カリフォルニア州サンディエゴ市)などのリガンドの、20時間のインキュベーションについての刺激の下でTLR9アンタゴニストによって低下した。細胞培養上清SEAPレポーター活性は、640nmでの波長で、アルカリホスファターゼの存在下で紫色または青色になる検出培地で、QUANTI−Blue(商標)キット(カタログ番号rep−qb1、Invivogen、米国カリフォルニア州サンディエゴ市)を用いて測定した。
HEK293−Blue−hTLR9細胞を、4.5g/Lグルコース、50U/mLペニシリン、50mg/mLストレプトマイシン、100mg/mLノルモシン、2mM L−グルタミン、10%(v/v)熱失活ウシ胎児血清を含有するダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)中で96ウェルプレート内で170μLの容積で250,000〜450,000個/mLの密度で、先のDMEM中で1%の終濃度のDMSOの存在下で連続希釈した20μLの検査化合物および10μLの20μM ODN2006を添加してインキュベートし、CO2インキュベーター内で37℃の下でインキュベーションを20時間行った。次に、各ウェルからの20μLの上清を180μLのQuanti−blue基質溶液とともに、37℃で2時間インキュベートし、分光光度計を用いて620〜655nmでの吸光度を読み取った。TLR9活性化が下流のNF−κB活性化をもたらすシグナル伝達経路は、広範に受け入れられてきており、それゆえ、同様のレポーターアッセイを、TLR9アンタゴニストを評価するために改変した。
Claims (17)
- R6がC1〜6アルキルピペラジニルまたはピペラジニルである、請求項2に記載の化合物。
- R6がメチルピペラジニルまたはピペラジニルである、請求項4に記載の化合物。
- nが1である、請求項4または5に記載の化合物。
- 請求項2に記載の化合物であって、
5−[(2R,6R)−2−(5−ブロモ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6R)−2−(6−ブロモ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6R)−2−(1,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6R)−2−(7−ブロモ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6R)−2−(8−ブロモ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6R)−2−メチル−6−(5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6R)−2−メチル−6−(6−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6R)−2−メチル−6−(7−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6R)−2−メチル−6−(8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6R)−2−[5−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6R)−2−メチル−6−(5−モルホリノ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6R)−2−メチル−6−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6R)−2−[5−(2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル]−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6R)−2−(6−ブロモ−4,5−ジヒドロ−3H−1,3−ベンゾジアゼピン−2−イル)−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6R)−2−(6−ブロモ−4,5−ジヒドロ−3H−1,3−ベンゾジアゼピン−2−イル)−6−メチル−モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6R)−2−メチル−6−[(6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−3H−1,3−ベンゾジアゼピン−2−イル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、
5−[(2R,6R)−2−メチル−6−(7−ピペラジン−1−イル−4,5−ジヒドロ−3H−1,3−ベンゾジアゼピン−2−イル)モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリル、および
5−[(2R,6R)−2−メチル−6−[5−(4−ピペリジル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル]モルホリン−4−イル]キノリン−8−カルボニトリルから選択される化合物、
またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマー。 - 治療活性のある物質として使用するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体、もしくはジアステレオマー。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物と治療上不活性である担体とを含む、医薬組成物。
- 全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎の処置または予防のための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物の、使用。
- 全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎の処置または予防のための薬剤の調製のための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物の、使用。
- TLR7またはTLR8またはTLR9アンタゴニストとしての、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物の、使用。
- TLR7およびTLR8およびTLR9アンタゴニストとしての、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物の、使用。
- 全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎の処置または予防のための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体、もしくはジアステレオマー。
- 請求項8に記載のプロセスにより製造されるときの、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体、もしくはジアステレオマー。
- 全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎の処置または予防のための方法であって、治療有効量の請求項1〜7のいずれか一項において定義される化合物を投与することを含む、方法。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/EP2018/073920 WO2020048595A1 (en) | 2018-09-06 | 2018-09-06 | Novel cyclic amidine compounds for the treatment of autoimmune disease |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022502353A true JP2022502353A (ja) | 2022-01-11 |
Family
ID=69721781
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021512714A Ceased JP2022502353A (ja) | 2018-09-06 | 2018-09-06 | 自己免疫疾患の処置のための新規の環状アミジン化合物 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11548884B2 (ja) |
EP (1) | EP3847170B1 (ja) |
JP (1) | JP2022502353A (ja) |
CN (1) | CN112654618A (ja) |
WO (1) | WO2020048595A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW202016105A (zh) | 2018-06-12 | 2020-05-01 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 用於治療自體免疫疾病的新穎雜芳基雜環基化合物 |
US11639352B2 (en) | 2018-09-04 | 2023-05-02 | Hoffman-La Roche Inc. | Benzothiazole compounds for the treatment of autoimmune diseases |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016535003A (ja) * | 2013-10-14 | 2016-11-10 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 選択的に置換されたキノリン化合物 |
JP2016539079A (ja) * | 2013-10-14 | 2016-12-15 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 選択的に置換されたキノリン化合物 |
WO2017106607A1 (en) * | 2015-12-17 | 2017-06-22 | Merck Patent Gmbh | Polycyclic tlr7/8 antagonists and use thereof in the treatment of immune disorders |
Family Cites Families (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2838898B1 (en) * | 2012-04-20 | 2017-01-18 | Advinus Therapeutics Limited | Substituted hetero-bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof |
CA2933466A1 (en) * | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pyrrolo[3,2-c]pyridine derivatives as tlr inhibitors |
EP3233835B1 (en) * | 2014-12-18 | 2019-01-23 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Benzazepine sulfonamide compounds |
WO2017038909A1 (en) * | 2015-08-28 | 2017-03-09 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compounds |
US10071079B2 (en) | 2016-06-29 | 2018-09-11 | Bristol-Myers Squibb Company | [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinyl substituted indole compounds |
CA3031675A1 (en) | 2016-07-30 | 2018-02-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Dimethoxyphenyl substituted indole compounds as tlr7, tlr8 or tlr9 inhibitors |
JP7125385B2 (ja) | 2016-08-08 | 2022-08-24 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Tlr7/8アンタゴニストおよびそれらの使用 |
SI3510033T1 (sl) | 2016-09-09 | 2022-04-29 | Novartis Ag | Spojine in sestavki kot zaviralci endosomskih toličnih receptorjev |
KR102519535B1 (ko) | 2016-09-09 | 2023-04-06 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 피리딜 치환된 인돌 화합물 |
DK3655401T3 (da) | 2017-07-18 | 2023-10-30 | Merck Patent Gmbh | Tlr7/8-antagonister og anvendelser deraf |
KR102688509B1 (ko) | 2017-08-04 | 2024-07-24 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐 치환된 인돌 화합물 |
JP7104775B2 (ja) | 2017-08-04 | 2022-07-21 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | Tlr7/8/9の阻害剤として有用な置換インドール化合物 |
EP3710440B1 (en) | 2017-11-14 | 2023-04-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted indole compounds |
KR20200100687A (ko) | 2017-12-15 | 2020-08-26 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 치환된 인돌 에테르 화합물 |
MX2020006168A (es) | 2017-12-18 | 2020-08-13 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos de 4-azaindol. |
SG11202005547YA (en) | 2017-12-19 | 2020-07-29 | Merck Patent Gmbh | Tlr7/8 antagonists and uses thereof |
US11420973B2 (en) | 2017-12-19 | 2022-08-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Amide substituted indole compounds useful as TLR inhibitors |
KR20200101956A (ko) | 2017-12-19 | 2020-08-28 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 6-아자인돌 화합물 |
JP7291145B2 (ja) | 2017-12-19 | 2023-06-14 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | Tlr阻害剤として有効な置換されたインドール化合物 |
EA202091480A1 (ru) | 2017-12-20 | 2020-11-06 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Аминоиндольные соединения, пригодные в качестве ингибиторов tlr |
KR20200101400A (ko) | 2017-12-20 | 2020-08-27 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 아릴 및 헤테로아릴 치환된 인돌 화합물 |
ES2904773T3 (es) | 2017-12-20 | 2022-04-06 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos de diazaindol |
CN111432818A (zh) | 2017-12-22 | 2020-07-17 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗神经精神性系统性红斑狼疮的吡唑并哌啶衍生物和吡唑并嘧啶衍生物 |
TW202417000A (zh) | 2018-05-18 | 2024-05-01 | 瑞士商諾華公司 | Tlr7/tlr8抑制劑之晶型 |
TW202016105A (zh) | 2018-06-12 | 2020-05-01 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 用於治療自體免疫疾病的新穎雜芳基雜環基化合物 |
JP2021527100A (ja) | 2018-06-13 | 2021-10-11 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 自己免疫疾患の処置のためのピリジニルヘテロシクリル化合物 |
US20210323977A1 (en) | 2018-08-28 | 2021-10-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrrolidinyl amide compounds for the treatment of autoimmune disease |
US11639352B2 (en) | 2018-09-04 | 2023-05-02 | Hoffman-La Roche Inc. | Benzothiazole compounds for the treatment of autoimmune diseases |
WO2020048596A1 (en) | 2018-09-06 | 2020-03-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel pyrazolopyridine compounds for the treatment of autoimmune disease |
WO2020048605A1 (en) | 2018-09-07 | 2020-03-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel pyrrolidine amine compounds for the treatment of autoimmune disease |
EP3623369B1 (en) | 2018-09-12 | 2023-10-25 | F. Hoffmann-La Roche AG | Novel morpholinyl amine compounds for the treatment of autoimmune disease |
US20210395239A1 (en) | 2018-09-27 | 2021-12-23 | Hoffmann-La Roche Inc. | Heterocyclyl compounds for the treatment of autoimmune disease |
JP2022506790A (ja) | 2018-11-09 | 2022-01-17 | エフ.ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | 全身性エリテマトーデスを処置するためのTLR7~9アンタゴニストとしての、5-[6-[[3-(4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)アゼチジン-1-イル]メチル]モルホリン-4-イル]キノリン-8-カルボニトリル誘導体及び類似化合物 |
-
2018
- 2018-09-06 CN CN201880097276.2A patent/CN112654618A/zh active Pending
- 2018-09-06 WO PCT/EP2018/073920 patent/WO2020048595A1/en unknown
- 2018-09-06 JP JP2021512714A patent/JP2022502353A/ja not_active Ceased
- 2018-09-06 EP EP18765626.9A patent/EP3847170B1/en active Active
- 2018-09-06 US US17/274,040 patent/US11548884B2/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016535003A (ja) * | 2013-10-14 | 2016-11-10 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 選択的に置換されたキノリン化合物 |
JP2016539079A (ja) * | 2013-10-14 | 2016-12-15 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 選択的に置換されたキノリン化合物 |
WO2017106607A1 (en) * | 2015-12-17 | 2017-06-22 | Merck Patent Gmbh | Polycyclic tlr7/8 antagonists and use thereof in the treatment of immune disorders |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3847170A1 (en) | 2021-07-14 |
WO2020048595A1 (en) | 2020-03-12 |
EP3847170B1 (en) | 2022-06-22 |
US20210340134A1 (en) | 2021-11-04 |
US11548884B2 (en) | 2023-01-10 |
CN112654618A (zh) | 2021-04-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7366994B2 (ja) | 自己免疫疾患治療用の新規ピペラジン化合物 | |
WO2015083130A1 (en) | Fused pyridine and pyrimidine derivatives as ror gamma modulators | |
WO2004078682A2 (en) | Cyclic compounds and compositions as protein kinase inhibitors | |
IL191213A (en) | Transformed derivatives in the cycles of pyrimidone | |
WO2008056266A2 (en) | Substituted 8-piperidinyl-2-pyridinyl-pyrimido [1,2-a]pyrimidin-6-one and 8-piperidinyl-2-pyrimidinyl-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-6-one derivatives | |
WO2020064792A1 (en) | Heterocyclyl compounds for the treatment of autoimmune disease | |
JP2022502353A (ja) | 自己免疫疾患の処置のための新規の環状アミジン化合物 | |
JP7233809B2 (ja) | 自己免疫疾患の処置のためのベンゾチアゾール化合物 | |
WO2021099406A1 (en) | Spiro(isobenzofuranazetidine) compounds for the treatment of autoimmune disease | |
JP2023500733A (ja) | 自己免疫疾患の処置のためのヒドロピラジノ[1,2-b]イソキノリン化合物 | |
JP2022547729A (ja) | 自己免疫疾患を治療するためのピペリジニルアミン化合物 | |
CN114728976A (zh) | 用于治疗自身免疫性疾病的氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪化合物 | |
CN114728987B (zh) | 用于治疗自身免疫性疾病的1,8-萘啶-2-酮化合物 | |
CN114599652B (zh) | 用于治疗自身免疫性疾病的氢吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂䓬化合物 | |
EP4069693A1 (en) | Hydropyrido[1,2-alpha]pyrazine compounds for the treatment of autoimmune disease |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210802 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220721 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220802 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20221017 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221226 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230322 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230614 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230808 |
|
A045 | Written measure of dismissal of application [lapsed due to lack of payment] |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A045 Effective date: 20231219 |