CN112654618A - 用于治疗自身免疫性疾病的新型环脒化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)化合物，其中R1、R2和R3如本文所述，及其药学上可接受的盐、对映体或非对映体，并且涉及包含所述化合物的组合物以及使用所述化合物作为TLR7和/或TLR8和/或TLR9的拮抗剂治疗自身免疫性疾病及自身炎症性疾病的方法。
Description
技术领域
本发明涉及用于哺乳动物的治疗和/或预防的有机化合物，尤其涉及用于治疗系统性红斑狼疮或狼疮性肾炎的TLR7和/或TLR8和/或TLR9的拮抗剂。
背景技术
自身免疫性结缔组织病(CTD)包括典型的自身免疫综合征，例如系统性红斑狼疮(SLE)、原发性干燥综合征(pSjS)、混合性结缔组织病(MCTD)、皮肌炎/多发性肌炎(DM/PM)、类风湿关节炎(RA)和系统性硬化症(SSc)。除RA以外，对患者来说，没有真正有效且安全的疗法。SLE代表典型的CTD，其患病率为20-150/100,000，并在不同器官引起广泛的炎症和组织损伤，从皮肤和关节的常见症状到肾、肺或心力衰竭。传统上，SLE已使用非特异性抗炎药或免疫抑制剂进行治疗。但是，长期使用免疫抑制药物，例如，皮质类固醇仅部分有效，并伴有非预期毒性和副作用。贝利尤单抗是过去50年中唯一获得FDA批准的用于狼疮的药物，尽管仅对部分SLE患者具有适度延迟的疗效(Navarra，S.V.等人，Lancet 2011，377，721.)。其他生物制剂，诸如抗CD20 mAb、针对细胞因子的mAb或细胞因子的可溶受体，在大多数临床研究中均失败了。因此，需要新型疗法，其在更大比例的患者群组中提供持续改善，并且对于在许多自身免疫以及自身炎症性疾病中的长期使用而言更安全。
Toll样受体(TLR)是模式识别受体(PRR)的重要家族，可以引发多种免疫细胞产生广泛的免疫应答。核内体TLR7、TLR8和TLR9作为天然的宿主防御传感器，识别衍生自病毒、细菌的核酸；具体地，TLR7/8和TLR9分别识别单链RNA(ssRNA)和单链CpG-DNA。然而，TLR7、TLR8、TLR9的异常核酸感应被认为是广泛的自身免疫和自身炎性疾病的关键节点(Krieg，A.M.等人，Immunol.Rev.2007，220，251.Jiménez-Dalmaroni，M.J.等人，AutoimmunRev.2016，15，1.Chen，J.Q.等人，Clinical Reviews in Allergy&Immunology 2016，50，1。)因此，TLR7、TLR8和TLR9代表了治疗自身免疫性疾病和自身炎症性疾病的新治疗靶点，针对这些疾病，不存在有效的不含类固醇和无细胞毒性的口服药物，并且从非常上游就抑制了这些途径可能会带来令人满意的治疗效果。从安全角度来看，由于存在多条核酸感应途径(例如其他TLR、cGAS/STING)，因此此类冗余仍使得在存在TLR789抑制时对感染产生应答。因此，我们提出并且发明了靶向和抑制TLR7、TLR8和TLR9的口服化合物，用于治疗自身免疫性疾病和自身炎症性疾病。
发明内容
本发明涉及式(I)的新型化合物，
其中
R1为
其中R8为氰基、C1-6烷基、卤素、卤代C1-6烷基或硝基；
R2为C1-6烷基、C3-7环烷基或卤代C1-6烷基；
R3为
其中
R4和R5独立地选自H和C1-6烷基；
R6为H、卤素、C1-6烷基或杂环基；
R7为H或C1-6烷基；
m为0、1、2或3；
n为1、2或3；
或所述化合物的药学上可接受的盐、对映体或非对映体。
本发明的另一目的涉及式(I)新型化合物、其制造、基于根据本发明化合物的药物及其生产以及式(I)化合物作为TLR7和/或TLR8和/或TLR9拮抗剂的用途，及用于治疗或预防系统性红斑狼疮或狼疮性肾炎的用途。式(I)化合物显示出优异的TLR7和/或TLR8和/或TLR9拮抗活性。另外，式(I)化合物还显示出良好的细胞毒性、溶解性、人微粒体稳定性和SDPK特征，以及低CYP抑制作用。
具体实施方式
定义
术语“C1-6烷基”表示含有1至6个，特别是1至4个碳原子的饱和、直链或支链烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。特别地，“C1-6烷基”基团是甲基、乙基和正丙基。
术语“卤素”和“卤代”在本文可互换使用，表示氟、氯、溴或碘。
术语“卤代C1-6烷基”表示烷基，其中烷基的至少一个氢原子已被相同或不同的卤素原子，特别是氟原子取代。卤代C1-6烷基的实例包括单氟-、二氟-或三氟甲基、-乙基或-丙基、例如3，3，3-三氟丙基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和三氟乙基。
术语“杂环基”表示3至12个环原子的单价饱和或部分不饱和的单环或双环体系，其包含1个、2个或3个选自N、O和S的杂原子，剩余的环原子为碳。在特定的实施例中，杂环基是4至10个环原子的单价饱和的单环体系，其包含1个、2个或3个选自N、O和S的环杂原子，剩余的环原子为碳。单环饱和杂环基的实例是氮丙啶基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、高哌嗪基或氧氮杂环庚烷基。双环饱和杂环基的实例是氨基氮杂双环[3.2.1]辛烷基、氨基氮杂双环[3.2.1]辛烷基、C1-6烷基二氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂螺[3.5]壬烷基、二氮杂螺[4.5]癸烷基、二氮杂螺[4.5]癸烷基、二氮杂螺[4.4]壬烷基、二氮杂螺[5.5]十一烷基和二氮杂螺[5.5]十一烷基。部分不饱和杂环基的实例是二氢呋喃基、咪唑啉基、二氢噁唑基、四氢吡啶基和二氢吡喃基。单环或双环的杂环基可进一步被卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或杂环基取代。
应当理解，当m为0时，具有如
所示的结构的基团将等于
术语“对映体”表示化合物的两种立体异构体，它们是彼此不可重叠的镜像。
术语“非对映体”表示具有两个或更多个手性中心并且其分子并非彼此镜像的立体异构体。非对映体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱特性和反应性。
术语“药学上可接受的盐”表示在生物学上或其他方面均不是非期望的盐。药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。
术语“药用的酸加成盐”是指与无机酸和有机酸形成的那些药学上可接受的盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸，所述有机酸选自脂肪族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、双氢萘酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸。
术语“药用的碱加成盐”表示与有机或无机碱形成的那些药学上可接受的盐。可接受的无机碱的实例包括钠、钾、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝盐。衍生自药用的有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺，取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂(诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、氨丁三醇、二环己胺，赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶和多胺树脂)的盐。
术语“药物活性代谢物”表示通过特定化合物或其盐在体内的代谢产生的药理活性产物。进入人体后，大多数药物均是化学反应的底物，可能改变其物理性质和生物学效应。这些通常影响本发明化合物极性的代谢转化改变了药物在体内分布和从体内排泄的方式。然而，在某些情况下，药物代谢是治疗效果所必需的。
术语“治疗有效量”是指本发明的化合物或分子施用于受试者时的量：(i)治疗或预防特定疾病、病症或疾患，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状的发作。治疗有效量取决于化合物、待治疗的疾病状态、待治疗疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、施用途径和形式、主治医学或兽医的判断、以及其他因素。
术语“药物组合物”是指包括治疗有效量的活性药物成分以及药用的辅料的混合物或溶液，其将被施用于哺乳动物，例如，对其有需要的人。TLR7和/或TLR8和/或TLR9的拮抗剂
本发明涉及式(I)化合物，
其中
R1为
其中R8为氰基、C1-6烷基、卤素、卤代C1-6烷基或硝基；
R2为C1-6烷基、C3-7环烷基或卤代C1-6烷基；
R3为
其中
R4和R5独立地选自H和C1-6烷基；
R6为H、卤素、C1-6烷基或杂环基；
R7为H或C1-6烷基；
m为0、1、2或3；
n为1、2或3；
或所述化合物的药学上可接受的盐、对映体或非对映体。
本发明的进一步实施例是(ii)，其为式(I)化合物，其中
R1为
其中R8为氰基；
R2为C1-6烷基；
R3为
其中
R4为H；
R5为H；
R6为H、卤素、四氢吡啶基、二氮杂螺[4.4]壬烷基、羟基哌啶基、C1-6烷基哌嗪基、吗啉基、哌嗪基或哌啶基；
R7为H；
m为1或2；
n为1、2或3；
或所述化合物的药学上可接受的盐、对映体或非对映体。
本发明的另一实施例是(iii)，其为根据(ii)所述的式(I)化合物，其中
R1为
其中R8为氰基；
R2为甲基；
R3为
其中
R4为H；
R5为H；
R6为H、溴、四氢吡啶基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基、羟基哌啶基、甲基哌嗪基、吗啉基、哌嗪基或哌啶基；
R7为H；
m为1或2；
n为1、2或3；
或所述化合物的药学上可接受的盐、对映体或非对映体。
本发明的另一实施例是(iv)，其为根据(ii)所述的式(I)化合物，其中R6为C1-6烷基哌嗪基或哌嗪基。
本发明的另一实施例是(v)，其为根据(iv)所述的式(I)化合物，其中R6为甲基哌嗪基或哌嗪基。
本发明的另一实施例是(vi)，其为根据(iv)或(v)所述的式(I)化合物，其中n为1。
本发明的另一实施例是(vii)，其为如下所述的式(I)的特定化合物：
5-[(2R,6R)-2-(5-溴-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6R)-2-(6-溴-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6R)-2-(1,4-二氢喹唑啉-2-基)-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6R)-2-(7-溴-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6R)-2-(8-溴-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6R)-2-甲基-6-(5-哌嗪-1-基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6R)-2-甲基-6-(6-哌嗪-1-基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6R)-2-甲基-6-(7-哌嗪-1-基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6R)-2-甲基-6-(8-哌嗪-1-基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6R)-2-[5-(4-羟基-1-哌啶基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6R)-2-甲基-6-(5-吗啉代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6R)-2-甲基-6-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R，6R)-2-[5-(2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-3，4-二氢喹唑啉-2-基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R，6R)-2-(6-溴-4，5-二氢-3H-1，3-苯并二氮卓-2-基)-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R，6R)-2-(6-溴-4，5-二氢-3H-1，3-苯并二氮卓-2-基)-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R，6R)-2-甲基-6-[6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-4，5-二氢-3H-1，3-苯并二氮卓-2-基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R，6R)-2-甲基-6-(7-哌嗪-1-基-4，5-二氢-3H-1，3-苯并二氮卓-2-基)吗啉-4-基]喹啉-8-腈；以及
5-[(2R，6R)-2-甲基-6-[5-(4-哌啶基)-3，4-二氢喹唑啉-2-基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
或所述化合物的药学上可接受的盐、对映体或非对映体。
合成
本发明的化合物可以通过任何常规方法制备。在以下方案和实例中提供了合成这些化合物及其原料的合适方法。除非另有说明，否则所有取代基，特别是R1至R8如上所定义。此外，除非另有明确说明，否则所有反应、反应条件、缩写和符号均具有有机化学领域普通技术人员熟知的含义。
制备式(I)化合物的一般合成路线在以下流程1中显示。
方案1
其中X为卤素；m为0、1、2或3；n为1、2或3。
卤化物(III)与式(IV)化合物可在碱(诸如DIPEA或K2CO3)的存在下或者在Buchwald-Hartwig胺化条件下(参见：Acc.Chem.Res.1998,31,805-818；Chem.Rev.2016,116,12564-12649；Topics in Current Chemistry,2002,219,131-209；及其中引用的参考文献)，使用催化剂(诸如Ruphos Pd-G2)和碱(诸如Cs2CO3)发生偶联，以得到式(V)化合物。在碱性条件(诸如氢氧化锂的THF和水溶液)下，使式(V)化合物水解以得到羧酸(VI)，其在偶联剂(诸如HATU)的存在下与式(VI)化合物偶联，以得到式(VII)化合物。在酸性条件下(诸如在HCl的t-BuOH溶液中)，式(VII)化合物可环化以得到式(II)。在一些实施例中，式(VII)化合物可包含保护基，例如Boc，将该保护基除去，以得到最终的式(II)化合物。
本发明还涉及一种制备式(I)化合物的方法，该方法包括以下任何步骤：
a)使式(VII)化合物，
在酸的存在下实现环化；
其中R1、R2、R4、R4、R5、R6、R7、m和n如上文所定义。
在步骤a)中，酸可为例如HCl的t-BuOH溶液。
根据上述方法制造的式(I)或(II)化合物也是本发明的目的。
本发明的化合物可以以非对映体或对映体的混合物形式获得，它们可以通过本领域熟知的方法分离，例如(手性)HPLC或SFC。
适应症和治疗方法
本发明提供了可以用作TLR7和/或TLR8和/或TLR9拮抗剂的化合物，其抑制通过TLR7和/或TLR8和/或TLR9途径的活化以及相应的下游生物学事件，包括但不限于通过产生所有类型的细胞因子和各种形式的自身抗体介导的先天性和适应性免疫应答。因此，本发明的化合物可用于在表达此类受体的所有类型的细胞中阻断TLR7和/或TLR8和/或TLR9，所述细胞包括但不限于浆细胞样树突细胞、B细胞、T细胞、巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞、角质形成细胞、上皮细胞。如此，该化合物可用作系统性红斑狼疮和狼疮性肾炎的治疗剂或预防剂。
本发明提供了治疗或预防有需要的患者的系统性红斑狼疮和狼疮性肾炎的方法。
另一实施例包括治疗或预防需要这种治疗的哺乳动物中系统性红斑狼疮和狼疮性肾炎的方法，其中所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐。
实例
通过参考以下实例将更充分地理解本发明。但是，它们不应被解释为限制本发明的范围。
缩写
通过参考以下实例将更充分地理解本发明。但是，它们不应被解释为限制本发明的范围。
本文使用的缩写如下：
ACN： 乙腈
Boc2O： 二碳酸二叔丁酯
Tf2O： 三氟甲酸酐
DCM： 二氯甲烷
DDI 药物-药物相互作用
DIPEA 二基异丙胺
DMA 二甲基乙酰胺
EA或EtOAc： 乙酸乙酯
FA： 甲酸
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐
HLM 人肝微粒体
hr 小时
hrs 小时
IC50： 半数抑制浓度
LCMS 液相色谱-质谱
LYSA 冷冻干燥溶解性测定
MS： 质谱
PE： 石油醚
制备型HPLC 制备型高效液相色谱
rt： rt
RT： 保留时间
RuPhos Pd G2： 氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯)]钯(II)第二代
SFC： 超临界流体色谱
TFA： 三氟乙酸
v/v 体积比
一般实验条件
使用以下一种仪器通过快速色谱法纯化中间体和最终化合物：i)Biotage SP 1系统和Quad 12/25Cartridge模块，ii)ISCO combi-flash色谱仪。硅胶品牌和孔径：i)KP-SIL60
粒径：40-60μm；ii)CAS注册号：硅胶：63231-67-4，粒径：47-60微米硅胶；iii)青岛海洋化学有限公司的ZCX，孔：200-300或300-400。
中间体和最终化合物在反相色谱柱上通过制备性HPLC纯化，反相色谱柱使用XBridgeTM Prep-C18(5μm，OBDTM 30×100mm)色谱柱、SunFireTM Prep-C18(5μm，OBDTM 30×100mm)色谱柱、Phenomenex Synergi-C18(10μm，25×150mm)或Phenomenex Gemini-C18(10μm，25×150mm)。Waters自动纯化系统(样品管理器2767，泵2525，检测器：Micromass ZQ和UV 2487，溶剂系统：乙腈和0.1％氢氧化铵在水中的溶液；乙腈和0.1％FA在水中的溶液，或乙腈和0.1％TFA在水中的溶液)。或Gilson-281纯化系统(泵322，检测器：UV 156，溶剂系统：乙腈和0.05％氢氧化铵在水中的溶液；乙腈和0.225％FA在水中的溶液；乙腈和0.05％HCl在水中的溶液；乙腈和0.075％TFA在水中的溶液；或乙腈和水)。
为了进行SFC手性分离，中间体分离通过手性柱(Daicel chiralpak IC,5μm,30×250mm)、AS(10μm,30×250mm)或AD(10μm,30×250mm)，使用Mettler Toledo MultigramIII系统SFC、Waters 80Q制备型SFC或Thar 80制备型SFC，溶剂系统：CO2和IPA(0.5％TEA的IPA溶液)或CO2和MeOH(0.1％NH3·H2O的MeOH溶液)，背压100bar，在254nm或220nm处检测UV。
使用LC/MS(WatersTM Alliance 2795-Micromass ZQ，Shimadzu Alliance2020-Micromass ZQ或Agilent Alliance 6110-Micromass Zq)获得化合物的LC/MS光谱，LC/MS条件如下(运行时间3或1.5分钟)：
酸性条件I：A:0.1％TFA在H2O中的溶液；B:0.1％TFA在乙腈中的溶液；
酸性条件II：A:0.0375％TFA在H2O中的溶液；B:0.01875％TFA在乙腈中的溶液；
碱性条件I：A:0.1％NH3·H2O在H2O中的溶液；B：乙腈；
碱性条件II：A:0.025％NH3·H2O在H2O中的溶液；B：乙腈；
中性条件：A：H2O；B：乙腈。
质谱(MS)：通常仅报告表示母体质量的离子，除非另有说明，否则所引用的质量离子为正质量离子(MH)+。
使用Bruker Avance 400MHz获得NMR谱。
微波辅助反应在Biotage Initiator Sixty微波合成仪中进行。所有涉及对空气敏感的试剂的反应均在氩气或氮气气氛下进行。除非另有说明，否则试剂按从商业供应商获得的原样使用，未经进一步纯化。
制备实例
以下实例旨在说明本发明的含义，但绝不代表本发明含义的限制：
实例1
5-[(2R，6R)-2-(5-溴-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
根据以下方案制备标题化合物：
第1步：制备(2R，6R)-6-甲基吗啉-2-羧酸甲酯盐酸盐(化合物1b)
在rt，向(2R，6R)-4-叔丁氧基羰基-6-甲基-吗啉-2-羧酸(化合物1a，CAS：1581752-93-3，无锡药明康德(天津)新药开发有限公司，目录号：RC-160325，1.5g，6.1mmol)的MeOH(20mL)溶液中逐滴加入SOCl2(1mL)。将反应混合物加热回流2hrs，然后冷却至rt，并且在真空下浓缩，以得到粗制化合物1b(1.2g，产率100％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.63(br s，2H)，4.55(br d，J＝10.88Hz，1H)，3.95(br dd，J＝10.21，5.93Hz，1H)，3.41(br d，J＝10.64Hz，1H)，3.22(br d，J＝11.98Hz，1H)，2.94(t，J＝12.10Hz，1H)，2.65(t，J＝11.92Hz，1H)，1.16(d，J＝6.36Hz，3H)。
第2步：制备(2R，6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-羧酸甲酯(化合物1d)
向5-溴喹啉-8-腈(化合物1c，CAS：507476-70-2，Bepharm，目录号：B219935，500mg，2.15mmol)、(2R，6R)-6-甲基吗啉-2-羧酸甲酯盐酸盐(化合物1b，420mg，2.1mmol)、RuPhos G2(50mg，0.064mmol)和Cs2CO3(1.05g，3.2mmol)在二噁烷(10 mL)中的混合物中充入N2，然后在80℃搅拌过夜。在反应混合物冷却至rt后，滤出固体，并且将滤饼用EA(10mL)洗涤两次。将合并的滤液在真空下浓缩以得到粗制混合物，利用硅胶柱色谱法纯化该粗制混合物(用PE：EtOAc＝10∶1至2∶1进行洗脱)，以得到化合物1d(540mg，产率79％)，其为淡黄色固体。MS：calc’d 312[(M+H)+]，测量值为312[(M+H)+]。
第3步：制备(2R，6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-羧酸(化合物1e)
向(2R，6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-羧酸甲酯(化合物1d，540mg，1.7mmol)在THF(10mL)和水(10mL)的溶液中加入单水氢氧化锂(146mg，3.5mmol)，并且将该混合物在rt搅拌3hrs。将THF蒸发后，利用(1N)将剩余水溶液的pH调节至约6-7，并且将该混合物用EtOAc(20mL)萃取两次。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，并且在真空下浓缩，以得到化合物1e(501mg，产率95％)，其为淡黄色固体，并且直接用于下一步反应而不经进一步纯化。MS：calc’d 298[(M+H)+]，测量值为298[(M+H)+]。
第4步：制备2-(氨基甲基)-3-溴苯胺(化合物1g)
将2-氨基-6-溴-苯甲腈(化合物1f，0.5g，2.5mmol)与BH3(1M的THF溶液，20mL，20mmol)的混合物加热回流3hrs。冷却后，通过缓慢加入EtOH(5mL)以使混合物淬灭，然后在真空下除去溶剂。将所得残余物溶于EA(50mL)中，并且用NaOH水溶液(0.5N，20mL)进行洗涤。将有机层分离，并且用无水Na2SO4干燥，过滤，然后在真空下浓缩，以得到化合物1g(480mg，产率95％)，其为淡棕色蜡状固体，并且直接用于下一步而不经进一步纯化。MS：calc’d 201和203[(M+H)+]，测量值为201和203[(M+H)+]。
第5步：制备(2R，6R)-N-(2-氨基-6-溴苄基)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺(化合物1h)
向(2R，6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-羧酸(化合物1e，100 mg，0.34mmol)、2-(氨基甲基)-3-溴苯胺(化合物1g，67.6mg，0.34mmol)、HATU(153mg，0.40mmol)在DMF(5mL)中的混合物中加入DIPEA(65.2mg，0.50mmol)，并且将反应混合物在rt搅拌2hrs。在真空下除去溶剂后，将残余物溶于EtOAc(30mL)中，并且用水(10mL)洗涤。将有机层分离，并且用无水Na2SO4干燥，过滤，然后在真空下浓缩。利用硅胶柱色谱法纯化残余物(用PE：EtOAc＝10∶1至2∶1进行洗脱)，以得到化合物1h(130mg，产率80％)，其为淡黄色固体。MS：calc’d 480和482[(M+H)+]，测量值为480和482[(M+H)+]。
第6步：5-[(2R，6R)-2-(5-溴-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈(实例1)的制备
将(2R，6R)-N-(2-氨基-6-溴苄基)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺(化合物1h，130mg，0.27mmol)的AcOH(5mL)溶液在100℃搅拌3hrs。冷却至rt后，将溶液在真空下蒸发，并且将残余物溶于EtOAc(30mL)中，然后用NaHCO3水溶液(1N，10mL)进行洗涤。将有机层分离，并且用无水Na2SO4干燥，过滤，然后在真空下浓缩。利用硅胶柱色谱法纯化残余物(用PE：EtOAc＝10∶3至0∶1进行洗脱)，以得到实例1(110mg，产率86％)，其为淡黄色固体。MS：calc’d 462和464[(M+H)+]，测量值为462和464[(M+H)+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.02(dd，J＝4.22，1.53Hz，1H)，8.74(dd，J＝8.56，1.59Hz，1H)，8.17(d，J＝7.95Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.56，4.28Hz，1H)，7.32(d，J＝8.07Hz，1H)，7.22(d，J＝8.07Hz，1H)，7.04(t，J＝7.95Hz，1H)，6.86(d，J＝7.95Hz，1H)，4.58-4.73(m，3H)，4.20(ddd，J＝10.12，6.27，2.20Hz，1H)，3.70(br d，J＝12.10Hz，1H)，3.44(br d，J＝12.10Hz，1H)，2.96(t，J＝11.31Hz，1H)，2.81(dd，J＝11.92，10.33Hz，1H)，1.38(d，J＝6.24Hz，3H)。
实例2
5-[(2R，6R)-2-(6-溴-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
使用2-氨基-5-溴-苯甲腈代替2-氨基-6-溴-苯甲腈(化合物1f)，按照类似于实例1的制备方法制备标题化合物。获得淡黄色固体状的实例2(301mg)。MS：calc’d 462和464[(M+H)+]，测量值为462和464[(M+H)+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.01(dd，J＝4.22，1.65Hz，1H)，8.73(dd，J＝8.62，1.65Hz，1H)，8.16(d，J＝8.07Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.56，4.28Hz，1H)，7.30(d，J＝8.07Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.44，2.32Hz，1H)，7.09-7.14(m，1H)，6.82(d，J＝8.44Hz，1H)，4.59-4.66(m，3H)，4.19(ddd，J＝10.15，6.30，2.26Hz，1H)，3.69(dt，J＝11.98，2.14Hz，1H)，3.39-3.47(m，1H)，2.94(dd，J＝11.92，10.70Hz，1H)，2.80(dd，J＝11.98，10.27Hz，1H)，1.37(d，J＝6.24Hz，3H)。
实例3
5-[(2R，6R)-2-(1，4-二氢喹唑啉-2-基)-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
使用2-氨基苯甲腈代替2-氨基-6-溴-苯甲腈(化合物1f)，按照类似于实例1的制备方法制备标题化合物。
获得黄色固体状的实例3(13.5mg)。MS：calc’d 384[(M+H)+]，测量值为384[(M+H)+]1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ9.01-9.07(m，1H)，8.75(dd，J＝1.57，8.60Hz，1H)，8.20(dd，J＝2.20，7.97Hz，1H)，7.72(ddd，J＝1.07，4.27，8.60Hz，1H)，7.26-7.41(m，3H)，7.19-7.24(m，1H)，7.13(d，J＝7.91Hz，1H)，5.03(br d，J＝10.54Hz，1H)，4.90-4.94(m，2H)，4.27-4.37(m，1H)，3.75(br d，J＝11.80Hz，1H)，3.51(br d，J＝12.05Hz，1H)，3.15(t，J＝11.23Hz，1H)，2.86(dd，J＝10.42，12.30Hz，1H)，1.42(d，J＝6.27Hz，3H)。
实例4
5-[(2R，6R)-2-(7-溴-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
使用2-氨基-4-溴-苯甲腈代替2-氨基-6-溴-苯甲腈(化合物1f)，按照类似于实例1的制备方法制备标题化合物。获得淡黄色固体状的实例4(130mg)。MS：calc’d 462和464[(M+H)+]，测量值为462和464[(M+H)+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.02(dd，J＝4.22，1.65Hz，1H)，8.74(dd，J＝8.56，1.71Hz，1H)，8.17(d，J＝8.07Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.56，4.28Hz，1H)，7.31(d，J＝8.07Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.07，1.96Hz，1H)，7.05(d，J＝1.96Hz，1H)，6.86(d，J＝8.07Hz，1H)，4.54-4.64(m，3H)，4.20(ddd，J＝10.18，6.27，2.26Hz，1H)，3.70(br d，J＝11.98Hz，1H)，3.40-3.47(m，1H)，2.94(dd，J＝11.86，10.76Hz，1H)，2.77-2.85(m，1H)，1.38(d，J＝6.24Hz，3H)。
实例5
5-[(2R，6R)-2-(8-溴-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
使用2-氨基-3-溴-苯甲腈代替2-氨基-6-溴-苯甲腈(化合物1f)，按照类似于实例1的制备方法制备标题化合物。获得淡黄色固体状的实例5(130mg)。MS：calc’d 462和464[(M+H)+]，测量值为462和464[(M+H)+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.02(dd，J＝4.16，1.59Hz，1H)，8.77(br d，J＝8.44Hz，1H)，8.17(d，J＝7.95Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.56，4.28Hz，1H)，7.39(br d，J＝8.07Hz，1H)，7.31(d，J＝8.07Hz，1H)，6.85-7.01(m，2H)，4.74(dd，J＝10.45，2.63Hz，1H)，4.62(s，2H)4.24(br s，1H)，3.78(br d，J＝12.47Hz，1H)，3.46(br d，J＝11.98Hz，1H)，2.93(t，J＝11.31Hz，1H)，2.81(br t，J＝11.25Hz，1H)，1.39(d，J＝6.24Hz，3H)。
实例6
5-[(2R，6R)-2-甲基-6-(5-哌嗪-1-基-3，4-二氢喹唑啉-2-基)吗啉-4-基]喹啉-8-腈
根据以下方案制备标题化合物：
第1步：制备4-(2-氰基-3-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸甲基叔丁酯(化合物6c)
向2-氯-6-硝基苯甲腈(化合物6a，1.1g，6.0mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物6b，1.2g，6.6mmol)、Cs2CO3(2.9g，9.0mmol)、Pd2(dba)3(110mg，0.12mmol)和Xantphos(105mg，0.18mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物中充入N2，并且在80℃搅拌过夜。冷却至rt后，过滤反应混合物，并且将滤饼用EtOAc(20mL)进行洗涤。将合并的滤液在真空下浓缩以得到粗制残余物，利用硅胶柱色谱法纯化该粗制残余物(用PE：EtOAc＝10∶1至1∶1进行洗脱)，以得到化合物6c(1.5g，产率75％)，其为淡黄色固体。MS：calc’d 333[(M+H)+]，测量值为333[(M+H)+]。
第2步：制备4-(3-氨基-2-氰基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物6d)
将4-(2-氰基-3-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物6c，1.5g，4.5mmol)和Pd(OH)2(31.7mg，0.23mmol)在MeOH(15mL)与THF(15mL)中的混合物在氢气气氛下搅拌过夜。滤出催化剂后，将滤液在真空下浓缩，以得到化合物6d(1.3g，产率95％)，其为淡棕色蜡状固体，并且直接用于下一步反应而不经进一步纯化。MS：calc’d 303[(M+H)+]，测量值为303[(M+H)+]。
第3步：制备4-(3-氨基-2-(氨基甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物6e)
将4-(3-氨基-2-氰基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物6e，0.5g，1.6mmol)与BH3(1M的THF溶液，20mL，20mmol)的混合物加热回流3hrs。冷却至rt后，通过逐滴加入EtOH(5mL)以使反应淬灭，然后在真空下除去溶剂。将所得残余物溶于EtOAc(50mL)中，并且用NaOH水溶液(0.5N，20mL)洗涤，用无水Na2SO4进行洗涤，过滤，并且在真空下浓缩，以得到化合物6e(450mg，产率88％)，其为淡棕色蜡状固体，并且直接用于下一步而不经进一步纯化。MS：calc’d 307[(M+H)+]，测量值为307[(M+H)+]。
第4步：制备4-(3-氨基-2-(((2R，6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺基)甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物6f)
向(2R，6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-羧酸(化合物2e，150mg，0.51mmol)、4-(3-氨基-2-(氨基甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物6e，155mg，0.51mmol)、HATU(230mg，0.61mmol)在DMF(5mL)中的混合物中加入DIPEA(130mg，1.00mmol)，然后将该反应混合物在rt搅拌2hrs。在真空下除去溶剂后，将残余物溶于EtOAc(30mL)中，并且用水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4进行洗涤，过滤，并且在真空下浓缩。利用硅胶柱色谱法纯化残余物(用PE：EtOAc＝10∶3至0∶1进行洗脱)，以得到化合物6f(201mg，产率68％)，其为淡黄色固体。MS：calc’d 586[(M+H)+]，测量值为586[(M+H)+]。
第5步：制备5-[(2R，6R)-2-甲基-6-(5-哌嗪-1-基-3，4-二氢喹唑啉-2-基)吗啉-4-基]喹啉-8-腈(实例6)
向4-(3-氨基-2-(((2R，6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺基)甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物6f，140mg，0.24mmol)的叔丁醇(10 mL)溶液中加入浓HCl(1mL)，并且将该混合物在80℃搅拌2hrs。冷却至rt后，在真空下除去溶剂，以得到粗产物，利用对EtOAc(5mL)对其进行洗涤。通过过滤收集固体，并且将其风干，以得到实例6(120mg，产率88％)，其为淡棕色固体。MS：calc’d 468[(M+H)+]，测量值为468[(M+H)+]。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.10(dd，J＝4.46，1.53Hz，1H[)，8.97(dd，J＝8.62，1.53Hz，1H)，8.28(d，J＝8.07Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.68，4.52Hz，1H)，7.46(d，J＝8.07Hz，1H)，7.35-7.43(m，1H)，7.19(d，J＝7.70Hz，1H)，7.01(d，J＝7.70Hz，1H)，5.10(dd，J＝10.51，2.57Hz，1H)，4.85-4.89(m，1H)，4.28-4.38(m，1H)，3.83(br d，J＝11.86Hz，1H)，3.48-3.65(m，2H)，3.38-3.45(m，4H)，3.11-3.22(m，5H)，2.92(dd，J＝12.29，10.45Hz，1H)，1.43(d，J＝6.24Hz，3H)。
实例7
5-[(2R，6R)-2-甲基-6-(6-哌嗪-1-基-3，4-二氢喹唑啉-2-基)吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
使用5-氯-2-硝基苯甲腈代替2-氯-6-硝基苯甲腈(化合物6a)，按照类似于实例6的制备方法制备标题化合物。获得实例7(12mg)，其为淡棕色固体。MS：calc’d 468[(M+H)+]，测量值为468[(M+H)+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.38(br d，J＝8.19Hz，1H)，9.23(br d，J＝4.28Hz，1H)，8.45(br d，J＝7.83Hz，1H)，8.11(br d，J＝5.01Hz，1H)，7.61(brd，J＝8.07Hz，1H)，7.19(br d，J＝8.68Hz，1H)，7.02(br d，J＝8.31Hz，1H)，6.92(br s，1H)，5.17(br d，J＝9.29Hz，1H)，4.87(s，2H)，4.32(br d，J＝11.49Hz，1H)，3.95(br d，J＝10.88Hz，1H)，3.59-3.54(m，2H)，3.51-3.47(m，4H)，3.43-3.38(m，4H)，3.24(br t，J＝9.60Hz，1H)，1.43(d，J＝5.87Hz，3H)。
实例8
5-[(2R，6R)-2-甲基-6-(7-哌嗪-1-基-3，4-二氢喹唑啉-2-基)吗啉-4-基]喹啉-8-腈
使用4-氯-2-硝基苯甲腈代替2-氯-6-硝基苯甲腈(化合物6a)，按照类似于实例6的制备方法制备标题化合物。获得实例8(24mg)，其为淡棕色固体。MS：calc’d 468[(M+H)+]，测量值为468[(M+H)+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.56(br d，J＝8.31Hz，1H)，9.29(br d，J＝4.77Hz，1H)，8.51(d，J＝8.19Hz，1H)，8.23(br dd，J＝8.19，5.26Hz，1H)，7.68(br d，J＝8.07Hz，1H)，7.12(d，J＝8.44Hz，1H)，6.91-7.01(m，2H)，5.24(br d，J＝9.90Hz，1H)，4.82(s，2H)，4.35(br d，J＝6.48Hz，1H)，4.05(br d，J＝11.62Hz，1H)，3.59-3.66(m，1H)，3.51(br dd，J＝5.99，3.42Hz，4H)，3.37-3.46(m，4H)，3.22-3.31(m，1H)，3.07-3.16(m，1H)，1.45(d，J＝5.99Hz，3H)。
实例9
5-[(2R，6R)-2-甲基-6-(8-哌嗪-1-基-3，4-二氢喹唑啉-2-基)吗啉-4-基]喹啉-8-腈
使用3-氯-2-硝基苯甲腈代替2-氯-6-硝基苯甲腈(化合物6a)，按照类似于实例6的制备方法制备标题化合物。获得实例9(10mg)，其为淡棕色固体。MS：calc’d 468[(M+H)+]，测量值为468[(M+H)+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.02(dd，J＝4.28，1.59Hz，1H)8.79(dd，J＝8.56，1.71Hz，1H)8.16(d，J＝8.07Hz，1H)7.72(dd，J＝8.56，4.16Hz，1H)7.29-7.38(m，3H)7.08(t，J＝4.40Hz，1H)5.33(dd，J＝10.39，2.57Hz，1H)4.91(s，2H)4.36(ddd，J＝10.27，6.36，2.20Hz，1H)3.77(br d，J＝11.74Hz，1H)3.38-3.57(m，5H)3.07-3.24(m，5H)2.82(dd，J＝12.35，10.39Hz，1H)1.43(d，J＝6.36Hz，3H)。
实例10
5-[(2R，6R)-2-[5-(4-羟基-1-哌啶基)-3，4-二氢喹唑啉-2-基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
使用哌啶-4-醇代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物6b)，按照类似于实例6的制备方法制备标题化合物。获得实例10(5mg)，其为淡棕色固体。MS：calc’d 483[(M+H)+]，测量值为483[(M+H)+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.04(dd，J＝4.22，1.53Hz，1H)，8.75(dd，J＝8.56，1.59Hz，1H)，8.20(d，J＝7.95Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.62，4.22Hz，1H)，7.38(d，J＝8.07Hz，1H)，7.32(t，J＝8.07Hz，1H)，7.10-7.13(m，1H)，6.85(d，J＝7.34Hz，1H)，5.02(dd，J＝10.58，2.63Hz，1H)，4.83(d，J＝3.42Hz，2H)，4.33(ddd，J＝10.15，6.30，2.26Hz，1H)3.70-3.82(m，2H)，3.51(br d，J＝12.35Hz，1H)，3.15(t，J＝11.25Hz，1H)，2.99-3.07(m，2H)，2.92(s，1H)，2.82-2.90(m，1H)，2.70-2.81(m，2H)，1.95-2.03(m，2H)，1.63-1.75(m，2H)，1.42(d，J＝6.24Hz，3H)。
实例11
5-[(2R，6R)-2-甲基-6-(5-吗啉代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)吗啉-4-基]喹啉-8-腈
使用吗啉代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物6b)，按照类似于实例6的制备方法制备标题化合物。获得实例11(21mg)，其为淡棕色固体。MS：calc’d469[(M+H)+]，测量值为469[(M+H)+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.42(br d，J＝7.70Hz，1H)，9.23(br d，J＝3.67Hz，1H)，8.46(br d，J＝7.09Hz，1H)，8.15(br s，1H)，7.63(br d，J＝7.46Hz，1H)，7.37(t，J＝7.95Hz，1H)，7.18(d，J＝8.07Hz，1H)，7.04(d，J＝7.82Hz，1H)，5.21(br d，J＝8.07Hz，1H)，4.82-4.97(m，2H)，4.34(br s，1H)，3.97(br d，J＝7.70Hz，1H)，3.87(br s，4H)，3.60(brd，J＝11.98Hz，1H)，3.26(br s，1H)，3.05(br t，J＝10.70Hz，1H)，2.91-3.00(m，4H)，1.44(br d，J＝5.62Hz，3H)。
实例12
5-[(2R，6R)-2-甲基-6-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢喹唑啉-2-基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
使用1-甲基哌嗪代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物6b)，按照类似于实例6的制备方法制备标题化合物。获得实例12(11mg)，其为淡棕色固体。MS：calc’d 482[(M+H)+]，测量值为482[(M+H)+]。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.01(d，J＝3.18Hz，1H)，8.74(br d，J＝7.82Hz，1H)，8.17(d，J＝7.95Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.44，4.16Hz，1H)，7.28-7.40(m，2H)，7.14(d，J＝7.95Hz，1H)，6.95(d，J＝7.95Hz，1H)，5.05(br d，J＝9.41Hz，1H)，4.85(br d，J＝4.89Hz，2H)，4.25-4.36(m，1H)，3.78(br d，J＝11.62Hz，1H)，3.49(br d，J＝12.10Hz，1H)，3.27(br s，4H)，3.06-3.16(m，5H)，2.86-2.91(m，1H)，2.84(s，3H)，1.42(d，J＝6.11Hz，3H)。
实例13
5-[(2R，6R)-2-[5-(2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-3，4-二氢喹唑啉-2-基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
使用2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物6b)，按照类似于实例6的制备方法制备标题化合物。获得实例13(16mg)，其为淡棕色固体。MS：calc’d508[(M+H)+]，测量值为508[(M+H)+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.38(br d，J＝8.19Hz，1H)，9.22(br d，J＝4.65Hz，1H)，8.44(br d，J＝8.07Hz，1H)，8.12(br dd，J＝8.19，4.89Hz，1H)，7.61(br d，J＝8.07Hz，1H)，7.28(t，J＝8.07Hz，1H)，7.05(d，J＝8.31Hz，1H)，6.89(d，J＝7.82Hz，1H)，5.20(br d，J＝9.41Hz，1H)，4.92(br s，1H)，4.34(brs，1H)，3.96(br d，J＝11.25Hz，1H)，3.59(br d，J＝12.10Hz，1H)，3.36-3.53(m，7H)，3.22-3.30(m，1H)，3.04(br t，J＝11.31Hz，1H)，2.09-2.28(m，4H)，1.44(d，J＝5.99Hz，3H)，1.27-1.34(m，2H)。
实例14
5-[(2R，6R)-2-(6-溴-4，5-二氢-3H-1，3-苯并二氮卓-2-基)-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
根据以下方案制备标题化合物：
第1步：制备2-(2-溴-6-硝基-苯基)乙腈(化合物14c)
在10min内，向冷却后的叔丁醇钾(1.2g，10.1mmol)的THF(10mL)溶液中加入2-氯乙腈(化合物14b，375mg，5.0mmol)和1-溴-3-硝基-苯(化合物14a，1.0g，5.0mmol)的THF(10mL)溶液。在添加过程中，反应温度保持为-10℃至-20℃。在添加完成后约10min，将混合物用HCl溶液(1N)酸化至pH为约5。将所得混合物用DCM(100mL)萃取两次，并且将有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，然后在真空下浓缩。利用硅胶柱色谱法纯化粗产物(用PE：EtOAc＝10：1至5∶1进行洗脱)，以得到化合物14c(710mg，产率59％)，其为黄色固体。MS：calc’d239和241[(M-H)-]，测量值为239和241[(M-H)-]。
第2步：制备2-(2-氨基乙基)-3-溴-苯胺(化合物14d)
将2-(2-溴-6-硝基-苯基)乙腈(化合物14c，710mg，2.9mmol)和BH3溶液(1M的THF溶液，25mL，25mmol)的混合物在75℃搅拌4hrs，然后在0℃将HCl溶液(6N，25mL)加入反应混合物中。在真空下除去有机溶剂后，将水相用NaOH溶液(4N)碱化至pH10，然后用EtOAc(20mL)萃取两次。将有机层用盐水(10mL)进行洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且在真空下浓缩，以得到棕色残余物。在不经进一步纯化的情况下，将残余物与SnCl22H2O(3.27g，14.5mmol)与无水乙醇(20mL)混合，并且在70℃搅拌2hrs。冷却至rt后，将反应混合物倒入冰(100g)中，并且加入NaHCO3溶液(5％)以将pH调节至8左右。将所得碱性混合物搅拌1hr，然后用EA(50mL)萃取三次。将合并的有机层用水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且在真空下浓缩，以得到化合物14d(310mg，产率50％)，其为棕色油状物。MS：calc’d215和217[(M+H)+]，测量值为215和217[(M+H)+]。
第3步：制备(2R，6R)-N-[2-(2-氨基-6-溴-苯基)乙基]-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-甲酰胺(化合物14e)
向2-(2-氨基乙基)-3-溴-苯胺(化合物14d，120mg，0.56mmol)、(2R，6R)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-羧酸(化合物1e，83mg，0.28mmol)和DIPEA(0.15mL，0.84mmol)的DMF(5mL)溶液中加入HATU(106mg，0.28mmol)，并且将该混合物在rt搅拌30分钟。将该混合物用水(30mL)稀释，并且萃取EtOAc(20mL)三次，并且将合并的有机层用盐水进行洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并且在真空下浓缩。利用硅胶柱色谱法纯化残余物(用PE：EtOAc＝3∶1至1∶2进行洗脱)，以得到化合物14e(110mg，产率79％)，其为黄色固体。MS：calc’d494和496[(M+H)+]，测量值为494和496[(M+H)+]。
第4步：5-[(2R，6R)-2-(6-溴-4，5-二氢-3H-1，3-苯并二氮卓-2-基)-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈(实例14)的制备
向5mL微波药瓶中加入(2R，6R)-N-(2-氨基-6-溴苯乙基)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺(化合物14e，110mg，0.22mmol)和T3P(1mL，丙基膦酸酐溶液，50重量％的乙酸乙酯溶液)。在微波反应器中将反应混合物在100℃搅拌30min，将其浓缩，并且将残余物用饱和sat.NaHCO3(20mL)稀释，并且用EtOAc(20mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并且在真空下浓缩。利用硅胶柱色谱法纯化残余物(用PE：EtOAc＝3∶1至1∶7进行洗脱)，以得到实例14(70mg，产率66％)，其为黄色固体。MS：calc’d476和478[(M+H)+]，测量值为476和478[(M+H)+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm9.02(dd，J＝4.22，1.65Hz，1H)，8.79(dd，J＝8.62，1.53Hz，1H)，8.18(d，J＝7.95Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.56，4.28Hz，1H)，7.32(d，J＝8.07Hz，1H)，7.27(d，J＝7.58Hz，1H)，6.95-7.10(m，2H)，4.64(br d，J＝7.83Hz，1H)，4.18-4.29(m，1H)，3.76-3.81(m，1H)，3.48-3.74(m，3H)，3.44-3.47(m，1H)，3.18-3.29(m，1H)，2.87-3.02(m，1H)，2.73-2.87(m，1H)，1.39(d，J＝6.36Hz，3H)。
实例15
5-[(2R，6R)-2-(6-溴-4，5-二氢-3H-1，3-苯并二氮卓-2-基)-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
根据以下方案制备标题化合物：
向5-[(2R，6R)-2-(6-溴-4，5-二氢-3H-1，3-苯并二氮卓-2-基)-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈(实例14，30mg，0.063mmol)、RuPhos G2(4.6mg，0.006mmol)和Cs2CO3(61mg，0.19mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物中充入N2，并且在80℃搅拌过夜。冷却至rt后，将反应混合物通过硅藻土过滤，并且将滤饼用EA(10mL)洗涤两次，然后将合并的滤液在真空下浓缩。利用制备型HPLC纯化残余物，以得到实例15(4.5mg，产率18％)，其为黄色固体。MS：calc’d 398[(M+H)+]，测量值为398[(M+H)+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm9.04(dd，J＝4.22，1.53Hz，1H)，8.78(dd，J＝8.62，1.53Hz，1H)，8.21(d，J＝7.95Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.56，4.28Hz，1H)，7.39(d，J＝8.07Hz，1H)，7.24-7.36(m，4H)，5.01(dd，J＝10.39，2.45Hz，1H)，4.35-4.39(m，1H)，3.81-3.91(m，2H)，3.72-3.81(m，1H)，3.53(br d，J＝12.35Hz，1H)，3.25-3.29(m，2H)，3.17(t，J＝11.13Hz，1H)，2.84(dd，J＝12.23，10.39Hz，1H)，1.43(d，J＝6.24Hz，3H)。
实例16
5-[(2R，6R)-2-甲基-6-[6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-4，5-二氢-3H-1，3-苯并二氮卓-2-基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
根据以下方案制备标题化合物：
第1步：制备4-[2-[(2R，6R)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]-4，5-二氢-3H-1，3-苯并二氮卓-6-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(16b)
向5-[(2R，6R)-2-(6-溴-4，5-二氢-3H-1，3-苯并二氮卓-2-基)-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈(实例14，30mg，0.06mmol)的1，4-二噁烷(5mL)溶液中加入4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物16a，55.6mg，0.18mmol)、K2CO3(2M，0.09mL，0.18mmol)和Pd(dppf)Cl2DCM(5mg，0.006mmol)，并且在N2下，将该混合物在100℃搅拌2hrs。将反应混合物在真空下浓缩，并且利用硅胶柱色谱法纯化残余物(用PE：EtOAc＝3∶1至1∶2进行洗脱)，以得到化合物16b(19mg，产率54％)，其为黄色固体。MS：calc’d 579[(M+H)+]，测量值为579[(M+H)+]。
第2步：制备5-[(2R，6R)-2-甲基-6-[6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-4，5-二氢-3H-1，3-苯并二氮卓-2-基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈(实例16)
在0℃，向4-[2-[(2R，6R)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]-4，5-二氢-3H-1，3-苯并二氮卓-6-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物16b，19mg，0.033mmol)的DCM(3mL)溶液中逐滴加入TFA(1mL)。将反应混合物在rt搅拌1hr，然后浓缩以得到粗产物，利用制备型HPLC纯化该粗产物，以得到实例16(13mg，产率82％)，其为黄色固体。MS：calc’d479[(M+H)+]，测量值为479[(M+H)+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm9.05(dd，J＝4.28，1.59Hz，1H)，8.78(dd，J＝8.56，1.59Hz，1H)，8.21(d，J＝8.07Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.68，4.28Hz，1H)，7.33-7.43(m，2H)，7.27-7.32(m，1H)，7.18(dd，J＝7.52，1.16Hz，1H)，5.70(br s，1H)，5.06(dd，J＝10.52，2.57Hz，1H)，4.30-4.45(m，1H)，3.70-3.91(m，5H)，3.45-3.63(m，3H)，3.31-3.34(m，2H)，3.13-3.23(m，1H)，2.85(dd，J＝12.17，10.45Hz，1H)，2.59(br d，J＝1.96Hz，2H)，1.43(d，J＝6.24Hz，3H)。
实例17
5-[(2R，6R)-2-甲基-6-(7-哌嗪-1-基-4，5-二氢-3H-1，3-苯并二氮卓-2-基)吗啉-4-基]喹啉-8-腈
根据以下方案制备标题化合物：
第1步：制备2-(5-氟-2-硝基-苯基)乙腈(化合物17b)
在10min内，向冷却后的叔丁醇钾(3.2g，28.4mmol)的THF(20mL)溶液中加入2-氯乙腈(化合物14b，1.0 g，14.2mmol)和1-氟-4-硝基苯(化合物17a，2.0g，14.2mmol)的THF(20mL)溶液。在添加过程中，反应温度保持为-60℃至-20℃在添加完成后约10min，将混合物用HCl溶液(1N)酸化至pH为约5，然后用DCM(100mL)萃取两次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并且在真空下浓缩。利用硅胶柱色谱法纯化残余物(用PE：EtOAc＝20∶1至4∶1进行洗脱)，以得到化合物17b(820mg，产率32％)，其为黄色固体。MS：calc’d 179[(M-H)-]，测量值为179[(M-H)-]。
第2步：制备4-[3-(氰基甲基)-4-硝基-苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物17d)
将2-(5-氟-2-硝基苯基)乙腈(化合物17b，500mg，2.8mmol)与哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物17c，1.5g，8.3mmol)的混合物在100℃搅拌2hrs，然后用H2O(50mL)稀释，并且用EtOAc(50mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤两次，用Na2SO4干燥，过滤，并且在真空下浓缩。利用硅胶快速色谱法纯化残余物(用DCM：EtOAc＝10：1至1∶2进行洗脱)，以得到化合物17d(820mg，产率84％)，其为黄色固体。MS：calc’d345[(M-H)-]，测量值为345[(M-H)-]。
第3步：制备4-[4-氨基-3-(2-氨基乙基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物17e)
将4-[3-(氰基甲基)-4-硝基-苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物17d，500mg，1.4mmol)与BH3(1M的THF溶液，20mL，20mmol)的混合物加热回流3hrs。冷却至rt后，通过逐滴加入MeOH(5mL)以使反应淬灭，然后在真空下除去溶剂。将残余物溶于EtOAc(50mL)中，并且用NaOH水溶液(0.5N，20mL)进行洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，然后在真空下浓缩。向所得黄色油状物中加入MeOH(20mL)、THF(15mL)和Pd(OH)2(100mg)。然后在氢气气氛(1atm)下将反应混合物在rt搅拌3hrs。滤出催化剂后，将滤液在真空下浓缩，以得到化合物17e(330mg，产率73％)，其为棕色油状物，并且直接用于下一步而不经进一步纯化。MS：calc’d 321[(M+H)+]，测量值为321[(M+H)+]。
第4步：制备4-[4-氨基-3-[2-[[(2R，6R)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-羰基]氨基]乙基]苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物17f)
向(2R，6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-羧酸(化合物2e，35mg，0.12mmol)的DMF(5mL)溶液中加入4-(4-氨基-3-(2-氨基乙基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物17e，37.7mg，0.12mmol)、HATU(44.8mg，0.12mmol)和TEA(59.6mg，0.59mmol)。将反应混合物在rt搅拌30min，然后倒入10mL H2O中，并且用EtOAc(25mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤两次，用Na2SO4干燥，过滤，并且将滤液在真空下浓缩。利用硅胶柱色谱法纯化残余物(用PE：EtOAc＝1∶1至0：1进行洗脱)，以得到化合物17f(31mg，产率43％)，其为黄色油状物。MS：calc’d 600[(M+H)+]，测量值为600[(M+H)+]。
第5步：5-[(2R，6R)-2-甲基-6-(7-哌嗪-1-基-4，5-.二氢-3H-1，3-苯并二氮卓-2-基)吗啉-4-基]喹啉-8-腈(实例17)的制备
向5mL微波药瓶中，加入4-[4-氨基-3-[2-[[(2R，6R)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-羰基]氨基]乙基]苯基]哌嗪-1-羧酸酯(化合物17f，16mg，0.027mmol)和T3P(1mL，丙基膦酸酐溶液，50重量％的乙酸乙酯溶液)。将药瓶加盖，并且用微波在100℃加热30min。浓缩反应混合物，并且将其用NaHCO3(sat，20mL)稀释，然后用EtOAc(20mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并且在真空下浓缩。利用制备型HPLC纯化残余物，以得到实例17(3.2mg，产率24％)，其为黄色固体。MS：calc’d 482[(M+H)+]，测量值为482[(M+H)+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.93(dd，J＝4.28，1.59Hz，1H)，8.65(dd，J＝8.68，1.59Hz，1H)，8.09(d，J＝7.95Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.56，4.28Hz，1H)，7.26(d，J＝8.07Hz，1H)，7.14(d，J＝8.80Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.86，2.75Hz，1H)，6.85(d，J＝2.81Hz，1H)，4.89(dd，J＝10.39，2.45Hz，1H)，4.18-4.32(m，1H)，3.68-3.78(m，2H)，3.63(br d，J＝11.74Hz，1H)，3.38-3.46(m，1H)，3.32-3.38(m，4H)，3.23-3.31(m，4H)，3.13(brd，J＝1.96Hz，2H)，3.02-3.09(m，1H)，2.72(dd，J＝12.29，10.45Hz，1H)，1.30(d，J＝6.24Hz，3H)。
实例18
5-[(2R，6R)-2-甲基-6-[5-(4-哌啶基)-3，4-二氢喹唑啉-2-基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
使用4-(2-氰基-3-硝基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物18b)代替4-(2-氰基-3-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物6c)，按照类似于实例6的制备方法制备标题化合物。获得实例18(19mg)，其为淡棕色固体。MS：calc’d 467[(M+H)+]，测量值为467[(M+H)+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.34(br d，J＝7.58Hz，1H)，9.21(br d，J＝3.79Hz，1H)，8.42(br d，J＝7.09Hz，1H)，8.09(br s，1H)，7.60(br d，J＝7.21Hz，1H)，7.31-7.40(m，1H)，7.26(d，J＝7.70Hz，1H)，7.12(d，J＝7.70Hz，1H)，5.19(br d，J＝7.70Hz，1H)，4.85(br d，J＝4.89Hz，2H)，4.34(br s，1H)，3.96(br d，J＝7.34Hz，1H)，3.45-3.65(m，3H)，3.25(br s，3H)，2.89-3.09(m，2H)，1.88-2.14(m，4H)，1.45(br d，J＝5.38Hz，3H)。
制备4-(2-氰基-3-硝基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物18b)
向2-氯-6-硝基苯甲腈(化合物6a，70.8mg，0.39mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(化合物18a，CAS：286961-14-6，Shaoyuan，100mg，0.32mmol)、Cs2CO3(158mg，0.48mmol)和Pd(Ph3P)4(18.7mg，0.016mmol)在甲苯(5mL)和水(1mL)中的混合物中充入N2，然后在80℃加热过夜。冷却至rt后，将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，并且用水(10 mL)进行洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，然后在真空下浓缩。利用硅胶柱色谱法纯化残余物(用PE：EtOAc＝10∶1至1∶1进行洗脱)，以得到化合物18b(78mg，73％)，其为淡黄色固体。MS：calc’d330[(M+H)+]，测量值为330[(M+H)+]。
实例19
为了确定式(I)化合物在HEK293-Blue-hTLR-7/8/9细胞测定中的活性，进行以下检测。
HEK293-Blue-hTLR-7细胞测定：
稳定的HEK293-Blue-hTLR-7细胞系购自InvivoGen(Cat.#：hkb-htlr7，SanDiego，California，USA)。这些细胞最初设计用于通过监测NF-κB的活化来研究对人TLR7的刺激。将SEAP(分泌的胚胎碱性磷酸酶)报告基因置于与五个NF-κB和AP-1结合位点融合的IFN-β最小启动子的控制下。通过用TLR7配体刺激HEK-Blue hTLR7细胞使NF-κB和AP-1活化以诱导SEAP。因此，在配体诸如R848(Resiquimod)的刺激下，孵育20h后，TLR7拮抗剂使报告基因表达下降。使用QUANTI-BlueTM试剂盒(目录号：rep-qb1，Invivogen，圣地亚哥，加利福尼亚，美国)在640nm波长、在碱性磷酸酶的存在下会变成紫色或蓝色的检测介质下，测定细胞培养上清液SEAP报告基因的活性。
在含有4.5g/L葡萄糖、50U/mL青霉素、50mg/mL链霉素、100mg/mL Normocin、2mML-谷氨酰胺、10％(v/v)热灭活的胎牛血清的Dulbecco′sModified Eagle培养基(DMEM)的96孔板中以170μL的体积将HEK293-Blue-hTLR7细胞以250,000～450,000个细胞/mL的密度孵育，在上述DMEM中，在最终DMSO中以1％的最终稀释度添加20μL供试化合物和10μL的20μMR848，在37℃的CO2培养箱中进行20h的培养。然后将每个孔中的20μL上清液与180μLQuanti-blue底物溶液在37℃孵育2h，并使用分光光度计在620～655nm处读取吸光度。TLR7活化导致下游NF-κB活化的信号传导途径已被广泛接受，因此对类似的报告基因检测方法进行了修改以评估TLR7拮抗剂。
HEK293-Blue-hTLR-8细胞测定：
稳定的HEK293-Blue-hTLR-8细胞系购自InvivoGen(Cat.#：hkb-htlr8，SanDiego，California，USA)。这些细胞最初设计用于通过监测NF-κB的活化来研究对人TLR8的刺激。将SEAP(分泌的胚胎碱性磷酸酶)报告基因置于与五个NF-κB和AP-1结合位点融合的IFN-β最小启动子的控制下。通过用TLR8配体刺激HEK-Blue hTLR8细胞使NF-κB和AP-1活化以诱导SEAP。因此，在配体诸如R848的刺激下孵育20h后，TLR8拮抗剂使报告基因表达下降。使用QUANTI-BlueTM试剂盒(目录号：rep-qb1，Invivogen，圣地亚哥，加利福尼亚，美国)在640nm波长、在碱性磷酸酶的存在下会变成紫色或蓝色的检测介质下，测定细胞培养上清液SEAP报告基因的活性。
在含有4.5g/L葡萄糖、50U/mL青霉素、50mg/mL链霉素、100mg/mL Normocin、2mML-谷氨酰胺、10％(v/v)热灭活的胎牛血清的Dulbecco′sModified Eagle培养基(DMEM)的96孔板中以170μL的体积将HEK293-Blue-hTLR8细胞以250,000～450,000个细胞/mL的密度孵育，在上述DMEM中，在最终DMSO中以1％的最终稀释度添加20μL供试化合物和10μL的60μMR848，在37℃的CO2培养箱中进行20h的培养。然后将每个孔中的20μL上清液与180μLQuanti-blue底物溶液在37℃孵育2h，并使用分光光度计在620～655nm处读取吸光度。TLR8活化导致下游NF-κB活化的信号传导途径已被广泛接受，因此对类似的报告基因检测方法进行了修改以评估TLR8拮抗剂。
HEK293-Blue-hTLR-9细胞测定：
稳定的HEK293-Blue-hTLR-9细胞系购自InvivoGen(Cat.#：hkb-htlr9，SanDiego，California，USA)。这些细胞最初设计用于通过监测NF-κB的活化来研究对人TLR9的刺激。将SEAP(分泌的胚胎碱性磷酸酶)报告基因置于与五个NF-κB和AP-1结合位点融合的IFN-β最小启动子的控制下。通过用TLR9配体刺激HEK-Blue hTLR9细胞使NF-κB和AP-1活化以诱导SEAP。因此，在配体诸如ODN2006(Resiquimod)(目录号：tlrl-2006-1，Invivogen，圣地亚哥，加利福尼亚，美国)的刺激下，孵育20h后，TLR9拮抗剂使报告基因表达下降。使用QUANTI-BlueTM试剂盒(目录号：rep-qb1，Invivogen，圣地亚哥，加利福尼亚，美国)在640nm波长、在碱性磷酸酶的存在下会变成紫色或蓝色的检测介质下，测定细胞培养上清液SEAP报告基因的活性。
在含有4.5g/L葡萄糖、50U/mL青霉素、50mg/mL链霉素、100mg/mL Normocin、2mML-谷氨酰胺、10％(v/v)热灭活的胎牛血清的Dulbecco′s Modified Eagle培养基(DMEM)的96孔板中以170μL的体积将HEK293-Blue-hTLR9细胞以250,000～450,000个细胞/mL的密度孵育，在上述DMEM中，在最终DMSO中以1％的最终稀释度添加20μL供试化合物和10μL的20μMODN2006，在37℃的CO2培养箱中进行20h的培养。然后将每个孔中的20μL上清液与180μLQuanti-blue底物溶液在37℃孵育2h，并使用分光光度计在620～655nm处读取吸光度。TLR9活化导致下游NF-κB活化的信号传导途径已被广泛接受，因此对类似的报告基因检测方法进行了修改以评估TLR9拮抗剂。
式(I)化合物具有人TLR7和/或TLR8抑制活性(IC50值)＜0.5μM，特别是＜0.050μM。此外，本发明的某些化合物也具有人TLR9抑制活性＜0.5μM，特别是＜0.1μM。表1显示了本发明化合物的活性数据。
表1：本发明化合物在HEK293-Blue-hTLR-7/8/9细胞测定中的活性
Claims (17)
1.一种式(I)化合物，
其中
R1为
其中R8为氰基、C1-6烷基、卤素、卤代C1-6烷基或硝基；
R2为C1-6烷基、C3-7环烷基或卤代C1-6烷基；
R3为
其中
R4和R5独立地选自H和C1-6烷基；
R6为H、卤素、C1-6烷基或杂环基；
R7为H或C1-6烷基；
m为0、1、2或3；
n为1、2或3；
或其药学上可接受的盐、对映体或非对映体。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1为
其中R8为氰基；
R2为C1-6烷基；
R3为
其中
R4为H；
R5为H；
R6为H、卤素、四氢吡啶基、二氮杂螺[4.4]壬烷基、羟基哌啶基、C1-6烷基哌嗪基、吗啉基、哌嗪基或哌啶基；
R7为H；
m为1或2；
n为1、2或3；
或其药学上可接受的盐、对映体或非对映体。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中
R1为
其中R8为氰基；
R2为甲基；
R3为
其中
R4为H；
R5为H；
R6为H、溴、四氢吡啶基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基、羟基哌啶基、甲基哌嗪基、吗啉基、哌嗪基或哌啶基；
R7为H；
m为1或2；
n为1、2或3；
或其药学上可接受的盐、对映体或非对映体。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中R6为C1-6烷基哌嗪基或哌嗪基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R6为甲基哌嗪基或哌嗪基。
6.根据权利要求4或5所述的化合物，其中n为1。
7.根据权利要求2所述的化合物，其选自：
5-[(2R,6R)-2-(5-溴-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6R)-2-(6-溴-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6R)-2-(1,4-二氢喹唑啉-2-基)-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6R)-2-(7-溴-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6R)-2-(8-溴-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6R)-2-甲基-6-(5-哌嗪-1-基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6R)-2-甲基-6-(6-哌嗪-1-基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6R)-2-甲基-6-(7-哌嗪-1-基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6R)-2-甲基-6-(8-哌嗪-1-基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6R)-2-[5-(4-羟基-1-哌啶基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6R)-2-甲基-6-(5-吗啉代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6R)-2-甲基-6-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6R)-2-[5-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6R)-2-(6-溴-4,5-二氢-3H-1,3-苯并二氮卓-2-基)-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6R)-2-(6-溴-4,5-二氢-3H-1,3-苯并二氮卓-2-基)-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6R)-2-甲基-6-[6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1,3-苯并二氮卓-2-基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6R)-2-甲基-6-(7-哌嗪-1-基-4,5-二氢-3H-1,3-苯并二氮卓-2-基)吗啉-4-基]喹啉-8-腈；以及
5-[(2R,6R)-2-甲基-6-[5-(4-哌啶基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
或其药学上可接受的盐、对映体或非对映体。
8.一种用于制备根据权利要求1至7中任一项所述的化合物的方法，其包括以下步骤：
a)使式(VII)化合物，
在酸的存在下环化；
其中所述酸为t-BuOH中的HCl；R1、R2、R4、R4、R5、R6、R7、m和n如权利要求1至6中任一项所定义。
9.一种根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、对映体或非对映体，其用作治疗活性物质。
10.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至7中任一项所述的化合物以及治疗惰性载体。
11.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物用于治疗或预防系统性红斑狼疮或狼疮性肾炎的用途。
12.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物在制备用于治疗或预防系统性红斑狼疮或狼疮性肾炎的药物中的用途。
13.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物作为TLR7或TLR8或TLR9拮抗剂的用途。
14.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物作为TLR7和TLR8和TLR9拮抗剂的用途。
15.一种根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、对映体或非对映体，其用于治疗或预防系统性红斑狼疮或狼疮性肾炎。
16.一种根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、对映体或非对映体，其根据权利要求8所述的方法制造。
17.一种用于治疗或预防系统性红斑狼疮或狼疮性肾炎的方法，所述方法包括施用治疗有效量的如权利要求1至7中任一项所定义的化合物。
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