CN105992766A - 作为tlr抑制剂的吡咯并[3,2-c]吡啶衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了具有TLR7、TLR9、TLR7/8、TLR7/9或TLR7/8/9抑制作用的杂环化合物，其用作预防或治疗自身免疫疾病、炎性疾病等等的药物，尤其是系统性红斑狼疮、斯耶格伦氏综合征、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病，等等。本发明是式(1)所代表的化合物，其中，每个符号如说明书所述，或其盐。

Description

作为TLR抑制剂的吡咯并[3,2-C]吡啶衍生物

技术领域

本发明涉及具有Toll样受体(TLR)7、TLR9、TLR7/8、TLR7/9或TLR7/8/9抑制作用的杂环化合物，其用作预防或治疗TLR7、TLR9、TLR7/8、TLR7/9或TLR7/8/9相关的疾病，例如，自身免疫疾病、炎性疾病等等，尤其是系统性红斑狼疮、斯耶格伦氏综合征、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病，等等。

本发明的背景

Toll样受体(TLR)是负责清理微生物病原体的先天免疫的保守的膜模式识别受体(PRR)。TLR在许多免疫和非免疫性的细胞中表达，并且检测能够辨别微生物产物的模式识别基序，也就是说，病原体相关的分子模式(PAMP，实例：核苷酸、脂蛋白和多糖)(Kawai等人，2011,Immunity,34(5):637-50)。除了PAMP之外，一些TLR还辨别由于炎性响应和细胞死亡而使细胞损伤所产生的内源性的配体，被称为损伤相关的分子模式(DAMP)(Abdelsadik等人，(abdelsadik等人，2011,Human Immunology,72,1188-1193)。迄今为止，已经鉴别了人类的十种功能性的TLR(TLR1-10)，其中，辨别脂蛋白和脂多糖的TLR1、TLR2、TLR4、TLR5和TLR6在细胞膜上表达，辨别核苷酸的TLR3、TLR7、TLR8和TLR9在内体区室中表达。同时，TLR7和TLR8两者都辨别ssRNA，TLR9辨别富含CpG的低甲基化的DNA(表1)。

表1∶TLR7和9的功能和表达的概述

关联配体与TLR的结合，诱导构型变化，在TLR内形成同型或异型相互作用，并且补充接头蛋白，例如，MyD88、TIRAP、TRIF和TRAM。TLR7和TLR9主要以稳定状态位于ER中，但在活化期间，在UNC93b1的帮助下，运输至内/溶酶体区室中(Kawai T and Akira S,2007,SemImmunol,19,24)。TLR7和TLR9通过MyD88活化NF-κB和IRF7，分别诱导促炎性细胞因子(TNFα、IL-1β、IL-6)和I型干扰素(IFNα和IFNβ)。在TLR7和TLR9发信号期间，NF-κB的活化由内体引发，而IRF7活化是在TLR7和TLR9从核内体转运至与溶酶体相关的细胞器(LRO)之后，由该小泡引发。在pDCs中，通过IRAK1、TRAF6、TRAF3和IKKα的活化，介导MyD88依赖性的IRF7活化。在常规DCs和巨噬细胞中，通过MyD88来活化NF-κB，从而TLR7和TLR9诱导炎性响应，但不能活化IRF7[Kawai等人，2011,Immunity,34(5):637-50]。

TLR7/9活化在先天的和获得性免疫的间期起举足轻重的作用。它们活化炎性细胞因子，不但在抗原呈递中(先天的免疫反应)上调MHC分子和共同刺激信号，而且引发和扩增T细胞和B细胞的效应子功能(适应性免疫反应)[Hannessy等人，2010,Nat Rev DrugDiscov.,9(4):293-307；Koegh等人，2011,Trends Pharmacol Sci,32(7):435-42]。

有大量证据证明TLR-7和9在各种自身免疫疾病的发病原理中的作用，包括类风湿性关节炎(RA)。RA患者的人类滑膜组织证明了TLR7和9(以及TLR-2/3/4)的表达。与不具有炎性关节炎的健康受试者或患者相比较，TLR7的表达在RA的滑膜纤维母细胞(RASF)中显著地上调。以TLR7配体刺激培养RASF，导致趋化因子、细胞因子、金属蛋白酶和I型IFN的显著上调[Roelofs等人，2005,Arthritis Rheum.52(8):2313-22]。

最近的研究表明，TLR-7、8和9在B细胞和pDCs内的过度表达，导致系统性红斑狼疮(SLE)的形成和发展[Komatsuda等人，2008,Clin Exp Immunol.；152(3):482-7；Migita等人，2007,J Rheumatol.,34(3):493-500]。在敲除TLR7的SLE的自发性鼠模型(MRL-/Mplpr/lpr)中，抗RNA抗体降低，脾脏(spelinic)免疫活化降低，并且抑制肾炎的发展[Nickerson等人，2010,J Immunol.,15,184(4):1840-8；Christensen等人，2006,Immunity,25(3):417-28]，验证了这种疾病的病理中的靶向。

这些识别核酸的TLR的拮抗剂主要是寡核苷酸类的分子。作为TLR7和TLR9的寡核苷酸类拮抗剂IMO-3100，在牛皮癣患者中已经显示了临床活性。在狼疮、胶原诱导的关节炎和牛皮癣的小鼠模型中，也证明了这种拮抗剂的促进效果。在较易罹患狼疮的小鼠中，已经证明，TLR-7/8/9拮抗剂IMO-8400抑制自身免疫抗体的产生、改善肾脏组织病理以及降低血液尿素氮和蛋白尿。

小分子抗疟疾的药物，例如，氯喹、羟氯奎和奎吖因，也已知它们具有TLR-7/8/9拮抗作用，从1950年以来，使用它们来治疗免疫介导的炎性病症(IMID)，例如，类风湿性关节炎(RA)和系统性红斑狼疮(SLE)。然而，与这些药物相关的副作用以及次最佳的效能，限制了这些抗疟疾药物在IMID中的使用。

现有技术文献公开了小分子TLR-7/8/9、TLR-7/9和TLR9拮抗剂。ColeyPharmaceuticals公开了4-氨基喹啉衍生物系列，作为涉及TLR9、TLR8、TLR7和TLR3中的至少一种的免疫刺激的抑制剂(US7410975)。Eis ai R&D公开了苯并噁唑化合物作为抗疟药，请求保护该化合物作为TLR9的拮抗剂(WO2010/036908)。在专利申请(WO2011/115183)中，Dainippon Pharma公开了单环嘧啶衍生物，可有效预防和/或治疗与Toll样受体(TLR)介导的信号传送相关的病症。该申请中公开的生物数据验证了所药物保护的化合物作为TLR9拮抗剂。在Janus Biotherapeutics的非常新的专利申请(WO2013/052550)中，基于咪唑并喹啉的化合物被描述为免疫系统调节剂。Janus Biotherapeutics的两个专利申请(WO2012/167046和WO2012/167053)描述了作为免疫系统调节剂的吡嗪并嘧啶和咪唑并嘧啶。在所有三个专利申请中，生物数据表明，请求保护的化合物具有TLR9拮抗作用。

尽管在这个领域存在一些发现，但在市场上还没有安全和有效的口服给予的小分子TLR-7/8/9拮抗剂。CColey Pharma和Pfizer的PG-52364在2008年已经停止了临床试验，原因未知。因此，强烈需要适用于口服并且具有潜在临床应用性的新的小分子TLR-7/8/9拮抗剂。这些化合物在炎症、自身免疫病症和细胞增殖、类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣关节炎、系统性红斑狼疮、斯耶格伦氏综合征、多发性硬化、炎性肠疾病、变态反应性疾病、影响免疫系统的传染病、哮喘、I型糖尿病、重症肌无力、造血机能失调、B细胞恶性肿瘤、移植物排斥和移植物抗宿主病的疾病领域具有医学应用性。

专利文献1公开了下式所代表的化合物∶

其中，每个符号如说明书所定义，

作为Bruton's酪氨酸激酶抑制剂。

文献列表

专利文献

专利文献1∶WO 2010/068806

本发明概述

本发明解决的问题

本发明的目的是提供具有TLR7、TLR9、TLR7/8、TLR7/9或TLR7/8/9抑制作用的化合物，用作预防或治疗自身免疫疾病、炎性疾病等等的药物，尤其是系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus)、斯耶格伦氏综合征(Sjogren's syndrome)、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)、牛皮癣(psoriasis)、炎性肠疾病(inflammatory boweldisease)，等等。

解决问题的方法

本发明人进行了深入的研究，并且发现，如下所示的式(I)所代表的化合物意想不到地具有TLR7、TLR9、TLR7/8、TLR7/9或TLR7/8/9抑制作用，并因此用作预防或治疗自身免疫疾病、炎性疾病等等的药物，尤其是系统性红斑狼疮、斯耶格伦氏综合征、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病，等等，基于这些发现，完成了本发明。

相应地，本发明提供了下列内容∶

[1]式(I)代表的化合物∶

其中

R¹是氢原子、任选取代的烃基团、任选取代的杂环基团、任选取代的羟基、任选取代的氨基、任选取代的硫烷基或酰基，

R²、R³和R⁴独立地是氢原子或取代基，

环A是任选取代的环，

环B是任选取代的杂环，

环C是任选取代的3至10元含氮杂环，

L¹是键或二价烃基团，

L²是键、-O-、-C(O)-、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-S-、-SO-、-SO₂-、-SO₂-O-、-O-SO₂-或-CH(CN)-，

L³是键或二价烃基团，条件是，L¹、L²和L³中的至少一个不是键，

L⁴是键或具有1至6个原子的间隔基，

或其盐(在下文中，称为化合物(I))。

[2]上述[1]的化合物或盐，其中

R¹是氢原子、C_1-10烷基或C_3-10环烷基，

R²是氢原子或C_1-10烷基，

R³是氢原子、任选取代的烃基团或任选取代的羟基，

R⁴是氢原子、卤素原子或任选取代的烃基团，

环A是任选取代的C3-10环烷、任选取代的C3-10环烯、任选取代的C6-14芳香烃或任选与苯稠合的任选取代的芳香杂环，

环B是任选取代的3至10元非芳香杂环，

环C是任选取代的5或6元含氮芳香杂环，或任选取代的3至10元含氮非芳香杂环，

L¹和L³独立地是

(1)键，

(2)C_1-10亚烷基，或

(3)C_3-8亚环烷基，

L²是键或-C(O)-，

L⁴是键、直链C_1-6亚烷基、-X¹-O-X²-、-X¹-C(O)-X²-或-X¹-NH-C(O)-X²-，其中，X¹和X²独立地是键或直链C_1-5亚烷基，并且总原子数是6个或更少。

[3]4-[2-[4-[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基]-6,7-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]乙基]吗啉或其盐。

[4]4-[2-[4-[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基]-1,6-二甲基-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]乙基]吗啉或其盐。

[5]4-[[4-[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]甲基]吗啉或其盐。

[6]4-[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基]-2-(1-哌啶基甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶或其盐。

[7]含有上述[1]的化合物或盐的药物。

[8]上述[7]的药物，其是TLR7、TLR9、TLR7/8、TLR7/9或TLR7/8/9抑制剂。

[9]上述[7]的药物，其是预防或治疗自身免疫疾病和/或炎性疾病的药物。

[10]上述[9]的药物，其中，自身免疫疾病和/或炎性疾病选自系统性红斑狼疮、斯耶格伦氏综合征、类风湿性关节炎、牛皮癣和炎性肠疾病。

[11]上述[1]的化合物或盐，用于预防或治疗自身免疫疾病和/或炎性疾病。

[12]上述[11]的化合物或盐，其中，自身免疫疾病和/或炎性疾病选自系统性红斑狼疮、斯耶格伦氏综合征、类风湿性关节炎、牛皮癣和炎性肠疾病。

[13]在哺乳动物中抑制TLR7、TLR9、TLR7/8、TLR7/9或TLR7/8/9的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量的上述[1]的化合物或盐。

[14]预防或治疗哺乳动物的自身免疫疾病和/或炎性疾病的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量的上述[1]的化合物或盐。

[15]上述[14]的方法，其中，自身免疫疾病和/或炎性疾病选自系统性红斑狼疮、斯耶格伦氏综合征、类风湿性关节炎、牛皮癣和炎性肠疾病。

[16]上述[1]的化合物或盐用于制备预防或治疗自身免疫疾病和/或炎性疾病的药物的用途。

[17]上述[16]的用途，其中，自身免疫疾病和/或炎性疾病选自系统性红斑狼疮、斯耶格伦氏综合征、类风湿性关节炎、牛皮癣和炎性肠疾病。

本发明的效果

按照本发明，可以提供具有TLR7、TLR9、TLR7/8、TLR7/9或TLR7/8/9抑制作用的化合物，用作预防或治疗自身免疫疾病、炎性疾病等等的药物，尤其是系统性红斑狼疮、斯耶格伦氏综合征、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病，等等。

附图的简要说明

图1A给出了用实施例B6治疗6周之后的抗dsDNA IgG的减少。

图1B给出了用实施例B6治疗9周之后的抗dsDNA IgG的减少。

图2A给出了用实施例B11治疗6周之后的抗dsDNA IgG的减少。

[本发明的详细说明]

下面详细描述式(I)中的每个符号的定义。

在本说明书中，“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，除非另作说明。

在本说明书中，“C_1-3亚烷基二氧基”是指亚甲基二氧基、亚乙基二氧基，等等，除非另作说明。

在本说明书中，“C_1-6烷基”是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基，等等，除非另作说明。

在本说明书中，“C_1-6烷氧基”是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基，等等，除非另作说明。

在本说明书中，“C_1-6烷氧基-羰基”是指甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基，等等，除非另作说明。

在本说明书中，“C_1-6烷基-羰基”是指乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、己酰基，等等，除非另作说明。

R¹是氢原子、任选取代的烃基团、任选取代的杂环基团、任选取代的羟基、任选取代的氨基、任选取代的硫烷基或酰基。

R²、R³和R⁴独立地是氢原子或取代基。

R²、R³或R⁴的“取代基”的例子包括；“卤素原子”、“氰基”、“硝基”、“任选取代的烃基团”、“任选取代的杂环基团”、“任选取代的羟基”、“任选取代的氨基”、“任选取代的硫烷基”、“酰基”，等等。

上述“任选取代的烃基团”的“烃基团”的例子包括：C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10环烷基、C_3-10环烯基、C_4-10环二烯基、C_6-14芳基、C_7-13芳烷基、C_8-13芳基烯基，等等。

C_1-10烷基的例子包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基，等等。这些当中，优选C_1-6烷基。

C_2-10烯基的例子包括：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基，等等。这些当中，优选C_2-6烯基。

C_2-10炔基的例子包括：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、1-辛炔基，等等。这些当中，优选C_2-6炔基。

C_3-10环烷基的例子包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基，等等。这些当中，优选C_3-6环烷基。

C_3-10环烯基的例子包括：2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基、2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基，等等。这些当中，优选C_3-6环烯基。

“C_4-10环二烯基”的例子包括：2,4-环戊二烯-1-基、2,4-环己二烯-1-基、2,5-环己二烯-1-基，等等。这些当中，优选C_4-6环二烯基。

上述C_3-10环烷基、C_3-10环烯基和C_4-10环二烯基各自任选与苯环稠合，形成稠环基团。稠环基团的例子包括茚满基、二氢萘基、四氢萘基、芴基，等等。

上述C_3-10环烷基、C_3-10环烯基和C_4-10环二烯基各自可以是C_7-10桥烃基团。C_7-10桥烃基团的例子包括：二环[2.2.1]庚基(降冰片基)、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基、二环[3.2.2]壬基、二环[3.3.1]壬基、二环[4.2.1]壬基、二环[4.3.1]癸基、金刚烷基，等等。

此外，上述C_3-10环烷基、C_3-10环烯基和C_4-10环二烯基各自任选与C_3-10环烷、C_3-10环烯或C_4-10环二烯一起形成螺环基团。C_3-10环烷、C_3-10环烯和C_4-10环二烯的例子包括上述C_3-10环烷基、C_3-10环烯基和C_4-10环二烯基所对应的环。螺环基团的例子包括螺[4.5]癸-8-基，等等。

C_6-14芳基的例子包括：苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基、联苯基，等等。这些当中，优选C_6-12芳基。

C_7-13芳烷基的例子包括：苄基、苯乙基、萘基甲基、联苯基甲基，等等。

C_8-13芳基烯基的例子包括：苯乙烯基，等等。

作为上述“烃基团”的例子的C_1-10烷基、C_2-10烯基和C_2-10炔基在可取代的位置任选具有1至7个(优选1至3个)取代基。

所述取代基的例子包括：

(1)C_3-10环烷基(例如，环丙基、环己基)；

(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_6-14芳基(例如，苯基、萘基)：

(a)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷基，

(b)羟基，

(c)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷氧基，和

(d)卤素原子；

(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的芳香杂环基团(例如，噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基)：

(a)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷基，

(b)羟基，

(c)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷氧基，和

(d)卤素原子；

(4)任选被1至3个选自下列的取代基取代的非芳香杂环基团(例如，四氢呋喃基、吗啉基、硫吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、氧杂环丁烷基)：

(a)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷基，

(b)羟基，

(c)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷氧基，

(d)卤素原子，和

(e)氧代；

(5)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：

(a)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷基，

(b)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷基-羰基，

(c)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷氧基-羰基，

(d)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，

(e)任选被C_1-6烷基取代的氨基甲酰基，其中，C_1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代，和

(f)芳香杂环基团(例如，噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基)；

(6)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷基-羰基；

(7)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷氧基-羰基：

(a)卤素原子，

(b)C_1-6烷氧基，

(c)C_6-14芳基(例如，苯基)，和

(d)杂环基团(例如，四氢呋喃基)；

(8)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基、乙磺酰基、异丙基磺酰基)；

(9)任选被C_1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基，其中，C_1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代；

(10)任选被C_1-6烷基单或二取代的硫代氨甲酰基，其中，C_1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代；

(11)任选被C_1-6烷基单或二取代的氨磺酰基，其中，C_1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代；

(12)羧基；

(13)羟基；

(14)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷氧基：

(a)卤素原子，

(b)羧基，

(c)C_1-6烷氧基，

(d)任选被1至3个C_6-14芳基(例如，苯基)取代的C_1-6烷氧基-羰基，

(e)任选被选自C_1-6烷基和C_1-6烷氧基-羰基的取代基单或二取代的氨基，

(f)杂环基团(例如，四氢呋喃基)，和

(g)C_3-10环烷基；

(15)任选被1至3个卤素原子取代的C_2-6链烯氧基(例如，乙烯氧基)；

(16)C_7-13芳烷氧基(例如，苄氧基)；

(17)C_6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)；

(18)C_1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、叔丁基羰基氧基)；

(19)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基)：

(a)卤素原子，和

(b)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷基；

(20)任选被1至3个C_1-6烷基取代的非芳香杂环基羰基(例如，吡咯烷基羰基、吗啉基羰基)，其中，C_1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代；

(21)硫烷基；

(22)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷硫基(例如，甲硫基、乙硫基)：

(a)卤素原子，和

(b)C_1-6烷氧基-羰基；

(23)C_7-13芳烷基硫基(例如，苯甲硫基)；

(24)C_6-14芳硫基(例如，苯硫基、萘硫基)，

(25)氰基；

(26)硝基；

(27)卤素原子；

(28)C_1-3亚烷基二氧基；

(29)C_1-3亚烷基氧基(例如，亚甲基氧基、亚乙基氧基)；

(30)任选被1至3个选自C_1-6烷基的取代基取代的芳香杂环基羰基(例如，吡唑基羰基、吡嗪基羰基、异噁唑基羰基、吡啶基羰基、噻唑基羰基)，其中，C_1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代；

(31)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_3-10环烷氧基(例如，环丙氧基、环戊基氧基)：

(a)卤素原子(例如，氟原子)，和

(b)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

等等。当取代基的数目不少于2个时，相应的取代基可以相同或不同。

作为上述“烃基团”的例子的C_3-10环烷基、C_3-10环烯基、C_4-10环二烯基、C_6-14芳基、C_7-13芳烷基和C_8-13芳基烯基在可取代的位置任选具有1至3个取代基。

所述取代基的例子包括：

(1)上述C_1-10烷基的取代基所举例说明的基团；

(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷基：

(a)卤素原子，

(b)羧基，

(c)羟基，

(d)C_1-6烷氧基-羰基，

(e)C_1-6烷氧基，和

(f)任选被C_1-6烷基单或二取代的氨基；

(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_2-6烯基(例如，乙烯基、1-丙烯基)：

(a)卤素原子，

(b)羧基，

(c)羟基，

(d)C_1-6烷氧基-羰基，

(e)C_1-6烷氧基，和

(f)任选被C_1-6烷基单或二取代的氨基；

(4)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_7-13芳烷基(例如，苄基)：

(a)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷基，

(b)羟基，

(c)C_1-6烷氧基，和

(d)卤素原子；

等等。当取代基的数目不少于2个时，相应的取代基可以相同或不同。

上述“任选取代的杂环基团”的“杂环基团”的例子包括：“芳香杂环基团”和“非芳香杂环基团”。

芳香杂环基团的例子包括4至7元(优选5或6元)单环芳香杂环基团，其还含有1至4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子(作为除了碳原子以外的构成环的原子)，还包括稠合的芳香杂环基团。稠合的芳香杂环基团的例子包括衍生自如下所获得的稠环的基团：由相当于4至7元单环芳香杂环基团的环和1或2个选自5或6元芳香杂环(例如，吡咯、咪唑、吡唑、吡嗪、吡啶、嘧啶)(包含1或2个氮原子)、包含一个硫原子的5元芳香杂环(例如，噻吩)和苯环的环进行稠合，等等。

芳香杂环基团的优选例子包括：

单环芳香杂环基团，例如，呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(例如，2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、哒嗪基(例如，3-哒嗪基、4-哒嗪基)、吡嗪基(例如，2-吡嗪基)、吡咯基(例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如，1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、吡唑基(例如，1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、噻唑基(例如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、异噻唑基(例如，3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基)、噁唑基(例如，2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、异噁唑基(例如，3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基)、噁二唑基(例如，1,2,4-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基)、噻二唑基(例如，1,3,4-噻二唑-2-基)、三唑基(例如，1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-4-基)、四唑基(例如，四唑-1-基、四唑-5-基)、三嗪基(例如，1,2,4-三嗪-1-基、1,2,4-三嗪-3-基)等等；

稠合的芳香杂环基团，例如，

喹啉基(例如，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、6-喹啉基)、异喹啉基(例如，3-异喹啉基)、喹唑啉基(例如，2-喹唑啉基、4-喹唑啉基)、喹喔啉基(例如，2-喹喔啉基、6-喹喔啉基)、苯并呋喃基(例如，2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基)、苯并噻吩基(例如，2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基)、苯并噁唑基(例如，2-苯并噁唑基)、苯并异噁唑基(例如，7-苯并异噁唑基)、苯并噻唑基(例如，2-苯并噻唑基)、苯并咪唑基(例如，苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-5-基)、苯并三唑基(例如，1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)、吲哚基(例如，吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基)、吲唑基(例如，1H-吲唑-3-基)、吡咯并吡嗪基(例如，1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)、咪唑并吡啶基(例如，1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基、2H-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)、噻吩并吡啶基(例如，噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基)、咪唑并吡嗪基(例如，1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)、吡唑并吡啶基(例如，1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)、吡唑并噻吩基(例如，2H-吡唑并[3,4-b]噻吩-2-基)、吡唑并三嗪基(例如，吡唑并[5,1-c][1,2,4]三嗪-3-基)、吡啶并吡啶基(例如，吡啶并[2,3-b]吡啶-3-基)、噻吩并吡啶基(例如，噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基)等等；

等等。

非芳香杂环基团的例子包括4至7元(优选5或6元)单环非芳香杂环基团，其还含有1至4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为除了碳原子以外的环构成原子，还包括稠合的芳香杂环基团。稠合的芳香杂环基团的例子包括衍生自如下所获得的稠环的基团：由相当于4至7元单环非芳香杂环基团的环和1或2个选自5或6元芳香杂环(例如，吡咯、咪唑、吡唑、吡嗪、吡啶、嘧啶)(包含1或2个氮原子)、包含一个硫原子的5元芳香杂环(例如，噻吩)和苯环的环进行稠合，其中，上述基团是部分饱和的基团，等等。

非芳香杂环基团的优选例子包括：

单环非芳香杂环基团，例如，

氮杂环丁烷基(例如，1-氮杂环丁烷基、2-氮杂环丁烷基、3-氮杂环丁烷基)、吡咯烷基(例如，1-吡咯烷基、2-吡咯烷基)、哌啶基(例如，哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基)、吗啉基(例如，吗啉基)、硫吗啉基(例如，硫吗啉代)、1-氧代硫吗啉、1,1-二氧代硫吗啉、哌嗪基(例如，1-哌嗪基、2-哌嗪基、3-哌嗪基)、六亚甲基亚胺基(例如，六亚甲基亚胺-1-基)、噁唑烷基(例如，噁唑烷-2-基)、噻唑烷基(例如，噻唑烷-2-基)、咪唑烷基(例如，咪唑烷-2-基、咪唑烷-3-基)、噁唑啉基(例如，噁唑啉-2-基)、噻唑啉基(例如，噻唑啉-2-基)、咪唑啉基(例如，咪唑啉-2-基、咪唑啉-3-基)、二氧杂环戊烯基(例如，1,3-二氧杂环戊烯-4-基)、二氧戊环基(例如，1,3-二氧戊环-4-基)、二氢噁二唑基(例如，4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)、吡喃基(例如，4-吡喃基)、四氢吡喃基(例如，2-四氢吡喃基、3-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基)、硫吡喃基(例如，4-硫吡喃基)、四氢硫吡喃基(例如，2-四氢硫吡喃基、3-四氢硫吡喃基、4-四氢硫吡喃基)、四氢呋喃基(例如，四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-2-基)、吡唑烷基(例如，吡唑烷-1-基、吡唑烷-3-基)、吡唑啉基(例如，吡唑啉-1-基)、四氢嘧啶基(例如，四氢嘧啶-1-基)、二氢三唑基(例如，2,3-二氢-1H-1,2,3-三唑-1-基)、四氢三唑基(例如，2,3,4,5-四氢-1H-1,2,3-三唑-1-基)，等等；

稠合的非芳香杂环基团，例如，

二氢吲哚基(例如，2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)、二氢异吲哚基(例如，1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)、二氢苯并呋喃基(例如，2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)、二氢苯并环己二烯基(例如，2,3-二氢-1,4-苯并环己二烯基)、二氢苯并二氧杂环庚三烯基(例如，3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂环庚三烯基)、四氢苯并呋喃基(例如，4,5,6,7-四氢-1-苯并呋喃-3-基)、色烯基(例如，4H-色烯-2-基、2H-色烯-3-基)、二氢色烯基(例如，3,4-二氢-2H-色烯-2-基)、二氢喹啉基(例如，1,2-二氢喹啉-4-基)、四氢喹啉基(例如，1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)、二氢异喹啉基(例如，1,2-二氢异喹啉-4-基)、四氢异喹啉基(例如，1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)、二氢酞嗪基(例如，1,4-二氢酞嗪-4-基)，等等；

等等。

上述非芳香杂环基团可以是桥联基团。桥联的非芳香杂环基团的例子包括：3-氮杂双环[2.2.1]庚烷、3-氮杂双环[3.3.1]壬烷、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷，等等。

此外，上述非芳香杂环基团任选与C_3-10环烷、C_3-10环烯、C_4-10环二烯或非芳香杂环一起形成螺环基团。C_3-10环烷、C_3-10环烯、C_4-10环二烯和非芳香杂环的例子包括：上述C_3-10环烷基、C_3-10环烯基、C_4-10环二烯基和非芳香杂环基团所对应的环。螺环基团的例子包括：6-氮杂螺[3.3]庚烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷，等等。

“任选取代的杂环基团”的“杂环基团”在可取代的位置任选具有1至3个取代基。取代基的例子包括：与上述“任选取代的烃基团”的“烃基团”所举例说明的C_3-10环烷基等等任选具有的取代基相似的那些取代基。当杂环基团是“非芳香杂环基团”时，取代基进一步包括氧代。当取代基的数目不少于2个时，相应的取代基可以相同或不同。

上述“任选取代的羟基”的例子包括：任选被选自下列的取代基取代的羟基：C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-10环烷基基团、C_3-10环烯基、C_6-14芳基、C_7-13芳烷基、C_8-13芳基烯基、C_1-6烷基-羰基、杂环基团，等等，每个是任选取代的基团。

C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-10环烷基、C_3-10环烯基、C_6-14芳基、C_7-13芳烷基和C_8-13芳基烯基的例子包括：上述“任选取代的烃基团”的“烃基团”所举例说明的那些基团。

杂环基团的例子包括：与上述“任选取代的杂环基团”的“杂环基团”所举例说明的“芳香杂环基团”和“非芳香杂环基团”相似的那些基团。

上述C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-10环烷基、C_3-10环烯基、C_6-14芳基、C_7-13芳烷基、C_8-13芳基烯基、C_1-6烷基-羰基和杂环基团在可取代的位置任选具有1至3个取代基。当取代基的数目不少于2个时，相应的取代基可以相同或不同。

C_1-10烷基、C_2-10烯基和C_1-6烷基-羰基的取代基的例子包括：与上述“任选取代的烃基团”的“烃基团”所举例说明的C_1-10烷基等等任选具有的取代基相似的那些取代基。

C_3-10环烷基、C_3-10环烯基、C_6-14芳基、C_7-13芳烷基和C_8-13芳基烯基的取代基的例子包括：与上述“任选取代的烃基团”的“烃基团”所举例说明的C_3-10环烷基等等任选具有的取代基相似的那些取代基。杂环基团的取代基的例子包括：与上述“任选取代的杂环基团”的“杂环基团”任选具有的取代基相似的那些取代基。

上述“任选取代的硫烷基”的例子包括：任选被选自下列的取代基取代的硫烷基：C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-10环烷基、C_3-10环烯基、C_6-14芳基、C_7-13芳烷基、C_8-13芳基烯基、C_1-6烷基-羰基、杂环基团，等等，每个是任选取代的基团。

取代基的例子包括上述“任选取代的羟基”的取代基所举例说明的那些取代基。

上述“任选取代的氨基”的例子包括：任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-10环烷基、C_3-10环烯基、C_6-14芳基、C_7-13芳烷基、C_8-13芳基烯基和杂环基团，每个是任选取代的基团；酰基，等等。

C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-10环烷基、C_3-10环烯基、C_6-14芳基、C_7-13芳烷基和C_8-13芳基烯基的例子包括：上述“任选取代的烃基团”的“烃基团”所举例说明的那些基团。

杂环基团的例子包括：与上述“任选取代的杂环基团”的“杂环基团”所举例说明的“芳香杂环基团”和“非芳香杂环基团”相似的那些基团。这些当中，优选5至7元单环芳香杂环基团。

C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-10环烷基、C_3-10环烯基、C_6-14芳基、C_7-13芳烷基、C_8-13芳基烯基和杂环基团在可取代的位置任选具有1至3个取代基。当取代基的数目不少于2个时，相应的取代基可以相同或不同。

C_1-10烷基和C_2-10烯基的取代基的例子包括：与上述“任选取代的烃基团”的“烃基团”所举例说明的C_1-10烷基等等任选具有的取代基相似的那些取代基。

C_3-10环烷基、C_3-10环烯基、C_6-14芳基、C_7-13芳烷基和C_8-13芳基烯基的取代基的例子包括：与上述“任选取代的烃基团”的“烃基团”所举例说明的C_3-10环烷基等等任选具有的取代基相似的那些取代基。杂环基团的取代基的例子包括：与上述“任选取代的杂环基团”的“杂环基团”任选具有的取代基相似的那些取代基。

“酰基”的例子包括：与下面R²的“取代基”所举例说明的“酰基”相似的那些。

R²的“取代基”所举例说明的“酰基”的例子包括下式所代表的基团∶-COR^A、-CO-OR^A、-SO₃R^A、-S(O)₂R^A、-SOR^A、-CO-NR^A’R^B’、-CS-NR^A’R^B’或-S(O)₂NR^A’R^B’，其中，R^A是氢原子、任选取代的烃基团或任选取代的杂环基团，R^A'和R^B'相同或不同，并且各自是氢原子、任选取代的烃基团或任选取代的杂环基团，或R^A'和R^B'与相邻的氮原子一起形成任选取代的含氮杂环，等等。

对于R^A、R^A'或R^B'，“任选取代的烃基团”和“任选取代的杂环基团”的例子包括与R²的“取代基”所举例说明的“任选取代的烃基团”和“任选取代的杂环基团”相似的那些基团。

由R^A'和R^B'与相邻氮原子一起形成的“任选取代的含氮杂环”的“含氮杂环”的例子包括：5至7元含氮杂环，作为环构成原子，除了碳原子以外，其还包含至少一个氮原子，并且任选进一步包含一或两个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子。含氮杂环的优选例子包括吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉，等等。

含氮杂环在可取代的位置任选具有1至5个(优选1或2个)取代基。取代基的例子包括：与R²的“取代基”所举例说明的“任选取代的杂环基团”的“杂环基团”任选具有的取代基相似的那些取代基。当取代基的数目不少于2个时，相应的取代基可以相同或不同。

“酰基”的优选例子包括：

(1)甲酰基；

(2)羧基；

(3)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)；

(4)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基)；

(5)C_3-10环烷基-羰基(例如，环丙羰基、环戊基羰基、环己基羰基)；

(6)任选被1至3个卤素原子取代的C_6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基、1-萘酰基、2-萘酰基)；

(7)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：

(a)任选被1至3个选自卤素原子、C_1-6烷氧基，C_1-6烷氧基-羰基和羧基的取代基取代的C_1-6烷基，和

(b)任选被C_1-6烷氧基-羰基单或二取代的氨基；

(8)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基、乙磺酰基、异丙基磺酰基)；

(9)C_6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基)；

(10)氨磺酰基；

(11)硫代氨甲酰基；

(12)任选被1至3个选自C_1-6烷基的取代基取代的芳香杂环基羰基(例如，呋喃基羰基、噻吩基羰基)，其中，C_1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代；

(13)任选被1至3个选自C_1-6烷基的取代基取代的非芳香杂环基羰基(例如，四氢呋喃基羰基、吡咯烷基羰基)，其中，C_1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代；

等等。

优选，R¹是氢原子、任选取代的C_1-10烷基(优选，任选取代的C_1-6烷基(例如，甲基))或任选取代的C_3-10环烷基(优选，任选取代的C_3-6环烷基(例如，环丙基))。

更优选，R¹是氢原子、C_1-10烷基(优选C_1-6烷基(例如，甲基))或C_3-10环烷基(优选C_3-6环烷基(例如，环丙基))。

更加优选，R¹是氢原子或C_1-10烷基(优选C_1-6烷基(例如，甲基))。

在另一个实施方案中，更加优选，R¹是氢原子。

优选，R²是氢原子、卤素原子或任选取代的C_1-10烷基(优选，任选取代的C_1-6烷基(例如甲基))。

更优选，R²是氢原子或任选取代的C_1-10烷基(优选，任选取代的C_1-6烷基(例如甲基))。

进一步更优选，R²是氢原子或C_1-10烷基(优选C_1-6烷基(例如，甲基))。

更加优选，R²是氢原子。

优选，R³是氢原子、卤素原子、任选取代的C_1-10烷基(优选，任选取代的C_1-6烷基(例如，甲基))、任选取代的C_3-10环烷基(优选，任选取代的C_3-6环烷基(例如，环丙基、环丁基))或任选取代的C_1-10烷氧基(优选，任选取代的C_1-6烷氧基(例如，乙氧基))。

在另一个实施方案中，优选，R³是氢原子、任选取代的烃基团[优选，任选取代的C_1-10烷基(优选，任选取代的C_1-6烷基(例如，甲基))、任选取代的C_3-10环烷基(优选，任选取代的C_3-6环烷基(例如，环丙基、环丁基))]或任选取代的羟基[优选，任选取代的C_1-10烷氧基(优选，任选取代的C_1-6烷氧基(例如，乙氧基))]。

更优选，R³是氢原子、任选取代的C_1-10烷基(优选，任选取代的C_1-6烷基(例如，甲基))、任选取代的C_3-10环烷基(优选，任选取代的C_3-6环烷基(例如，环丙基、环丁基))或任选取代的C_1-10烷氧基(优选，任选取代的C_1-6烷氧基(例如，乙氧基))。

进一步更优选，R³是

(1)氢原子，

(2)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C_1-10烷基(优选，C_1-6烷基(例如，甲基))，

(3)C_3-10环烷基(优选，C_3-6环烷基(例如，环丙基、环丁基))，或

(4)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C_1-10烷氧基(优选，C_1-6烷氧基(例如，乙氧基))。

更加优选，R³是

(1)氢原子，

(2)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C_1-10烷基(优选，C_1-6烷基(例如，甲基))，或

(3)C_3-10环烷基(优选，C_3-6环烷基(例如，环丙基))。

在另一个实施方案中，更加优选，R³是氢原子或C_1-10烷基(优选C_1-6烷基(例如，甲基))。

优选，R⁴是氢原子、卤素原子(例如，氯原子)或任选取代的烃基团[优选，任选取代的C_1-10烷基(优选，任选取代的C_1-6烷基(例如，甲基))或任选取代的C_3-10环烷基(优选，任选取代的C_3-6环烷基(例如，环丙基))]。

更优选，R⁴是氢原子、卤素原子(例如，氯原子)、任选取代的C_1-10烷基(优选，任选取代的C_1-6烷基(例如，甲基))或任选取代的C_3-10环烷基(优选，任选取代的C_3-6环烷基(例如，环丙基))。

进一步更优选，R⁴是氢原子、卤素原子(例如，氯原子)、任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C_1-6烷基(例如，甲基)或C_3-6环烷基(例如，环丙基)。

更加优选，R⁴是氢原子或卤素原子(例如，氯原子)。

在另一个实施方案中，更加优选，R⁴是氢原子。

环A是任选取代的环。

环A的“任选取代的环”的“环”的例子包括：C_6-14芳香烃、C_3-10环烷、C_3-10环烯、C_4-10环二烯、芳香杂环和非芳香杂环。

C_6-14芳香烃、C_3-10环烷、C_3-10环烯和C_4-10环二烯的例子包括：R²、R³或R⁴的“取代基”所举例说明的“任选取代的烃基团”的“烃基团”所列举的上述C_6-14芳基、C_3-10环烷基、C_3-10环烯基和C_4-10环二烯基所对应的环。

芳香杂环和非芳香杂环的例子包括：作为R²、R³或R⁴的“取代基”的例子的“任选取代的杂环基团”的“杂环基团”所举例说明的上述芳香杂环基团和非芳香杂环基团所对应的环。

环A的“任选取代的环”的“环”在可取代的位置任选具有1至3个取代基。取代基的例子包括：与R²、R³或R⁴的“取代基”所举例说明的“任选取代的杂环基团”的“杂环基团”任选具有的取代基相似的那些取代基。当取代基的数目不少于2个时，相应的取代基可以相同或不同。

优选，环A是任选取代的C_6-14芳香烃(优选，任选取代的C_6-12芳香烃(例如，苯))，或任选与苯稠合的任选取代的芳香杂环(优选，任选与苯稠合的任选取代的5或6元芳香杂环(例如，吡啶、吡唑、吲哚、噻唑))。

更优选，环A是

(1)任选被1至3个选自卤素原子(例如，氟原子)和氰基的取代基取代的C_6-14芳香烃(优选，C_6-12芳香烃(例如，苯))，或

(2)芳香杂环(优选，任选与苯稠合的5或6元芳香杂环(例如，吡啶、吡唑、吲哚、噻唑))。

更加优选，环A是C_6-14芳香烃(优选，C_6-12芳香烃(例如，苯))。

在另一个实施方案中，优选，环A是任选取代的C_3-10环烷(优选，任选取代的C_3-6环烷(例如，环己烷))、任选取代的C_3-10环烯(优选，任选取代的C_3-6环烯(例如，环己烯))、任选取代的C_6-14芳香烃(优选，任选取代的C_6-12芳香烃(例如，苯))或任选与苯稠合的任选取代的芳香杂环(优选，任选与苯稠合的任选取代的5或6元芳香杂环(例如，吡啶、吡唑、吲哚、噻唑))。

在该实施方案中，更优选，环A是

(1)C_3-10环烷(优选，C_3-6环烷(例如，环己烷))，

(2)C_3-10环烯(优选，C_3-6环烯(例如，环己烯))，

(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_6-14芳香烃(优选，C_6-12芳香烃(例如，苯))：

(i)卤素原子(例如，氟原子)，

(ii)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C_1-6烷基(例如，甲基)，

(iii)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和

(iv)氰基，或

(4)任选与苯稠合的芳香杂环(优选，任选与苯稠合的5或6元芳香杂环(例如，吡啶、吡唑、吲哚、噻唑))。

在该实施方案中，更加优选，环A是

(1)C_3-10环烷(优选，C_3-6环烷(例如，环己烷))，

(2)C_3-10环烯(优选，C_3-6环烯(例如，环己烯))，

(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_6-14芳香烃(优选，C_6-12芳香烃(例如，苯))：

(i)卤素原子(例如，氟原子)，

(ii)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C_1-6烷基(例如，甲基)，和

(iii)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或

(4)任选与苯稠合的芳香杂环(优选，任选与苯稠合的5或6元芳香杂环(例如，吡啶、吡唑、噻唑))。

环B是任选取代的杂环。

环B的“任选取代的杂环”的“杂环”的例子包括芳香杂环和非芳香杂环。

芳香杂环和非芳香杂环的例子包括：作为R²、R³或R⁴的“取代基”的例子的“任选取代的杂环基团”的“杂环基团”所举例说明的上述芳香杂环基团和非芳香杂环基团所对应的环。

环B的“任选取代的杂环”的“杂环”在可取代的位置任选具有1至3个取代基。取代基的例子包括：与R²、R³或R⁴的“取代基”所举例说明的“任选取代的杂环基团”的“杂环基团”任选具有的取代基相似的那些取代基。当取代基的数目不少于2个时，相应的取代基可以相同或不同。

优选，环B是任选取代的3至10元非芳香杂环(例如，氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢吡啶、吗啉、1,1-二氧代硫吗啉、氧杂环丁烷、3-氮杂双环[2.2.1]庚烷、3-氮杂双环[3.3.1]壬烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷)。

更优选，环B是任选被1至3个选自下列的取代基取代的3至10元非芳香杂环(例如，氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢吡啶、吗啉、1,1-二氧代硫吗啉、氧杂环丁烷、3-氮杂双环[2.2.1]庚烷、3-氮杂双环[3.3.1]壬烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷)：

(1)卤素原子(例如，氟原子)，

(2)羟基，

(3)羧基，

(4)任选被1至3个羟基取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基)，

(5)C_3-10环烷基(例如，环丙基)，

(6)C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、叔丁氧羰基)，和

(7)非芳香杂环基团(优选，3至10元非芳香杂环基团(例如，氧杂环丁烷基))。

更加优选，环B是任选被1至3个选自下列的取代基取代的5或6元非芳香杂环(例如，哌啶、哌嗪)：

(1)羟基，

(2)羧基，

(3)C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基)，和

(4)C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、叔丁氧羰基)。

在另一个实施方案中，更优选，环B是任选被1至3个选自下列的取代基取代的3至10元非芳香杂环(例如，氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢吡啶、吗啉、1,1-二氧代硫吗啉、氧杂环丁烷、3-氮杂双环[2.2.1]庚烷、3-氮杂双环[3.3.1]壬烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷)：

(1)卤素原子(例如，氟原子)，

(2)羟基，

(3)羧基，

(4)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基)：

(i)羟基，

(ii)卤素原子(例如，氟原子)，和

(iii)芳香杂环基团(优选，5或6元芳香杂环基团(例如，噁唑基))，

(5)C_3-10环烷基(例如，环丙基)，

(6)C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基)，和

(7)非芳香杂环基团(优选，3至10元非芳香杂环基团(例如，氧杂环丁烷基))。

在该实施方案中，更加优选，环B是任选被1至3个选自下列的取代基取代的3至10元非芳香杂环(例如，哌啶、哌嗪、四氢吡啶、吗啉)：

(1)羟基，

(2)羧基，

(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基)：

(i)卤素原子(例如，氟原子)，和

(ii)芳香杂环基团(优选，5或6元芳香杂环基团(例如，噁唑基))，

(4)C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基)，和

(5)非芳香杂环基团(优选，3至10元非芳香杂环基团(例如，氧杂环丁烷基))。

环C是任选取代的3至10元含氮杂环。

环C的“任选取代的3至10元含氮杂环”的“3至10元含氮杂环”的例子包括：3至10元含氮杂环，其得自于作为R²、R³或R⁴的“取代基”的例子的“任选被取代的杂环基团”的“杂环基团”所举例说明的上述芳香杂环基团和非芳香杂环基团所对应的环。

其具体实例包括：氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉、1-氧代硫吗啉、1,1-二氧代硫吗啉、3-氮杂双环[2.2.1]庚烷、3-氮杂双环[3.3.1]壬烷、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷、6-氮杂螺[3.3]庚烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷，等等。

环C的“任选取代的3至10元含氮杂环”的“3至10元含氮杂环”在可取代的位置任选具有1至3个取代基。取代基的例子包括：与R²、R³或R⁴的“取代基”所举例说明的“任选取代的杂环基团”的“杂环基团”任选具有的取代基相似的那些取代基。当取代基的数目不少于2个时，相应的取代基可以相同或不同。

优选，环C是任选取代的3至10元含氮非芳香杂环(例如，吗啉、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、6-氮杂螺[3.3]庚烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷、3-氮杂双环[2.2.1]庚烷)。

更优选，环C是任选被1至3个选自下列的取代基取代的3至10元含氮非芳香杂环(例如，吗啉、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、6-氮杂螺[3.3]庚烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷、3-氮杂双环[2.2.1]庚烷)：

(1)卤素原子(例如，氟原子)，

(2)羟基，

(3)C_1-6烷基(例如，甲基)，

(4)羧基，和

(5)C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)。

更加优选，环C是5或6元含氮非芳香杂环(例如，吗啉)。

在另一个实施方案中，优选，环C是任选取代的5或6元含氮芳香杂环(例如，吡唑)或任选取代的3至10元含氮非芳香杂环(例如，吗啉、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、6-氮杂螺[3.3]庚烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷、3-氮杂双环[2.2.1]庚烷)。

在该实施方案中，更优选，环C是

(1)5或6元含氮芳香杂环(例如，吡唑)，或

(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的3至10元含氮非芳香杂环(例如，吗啉、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、6-氮杂螺[3.3]庚烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷、3-氮杂双环[2.2.1]庚烷)：

(1)卤素原子(例如，氟原子)，

(2)羟基，

(3)C_1-6烷基(例如，甲基)，

(4)羧基，和

(5)C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)。

在该实施方案中，更加优选，环C是

(1)5或6元含氮芳香杂环(例如，吡唑)，或

(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的3至10元含氮非芳香杂环(例如，吗啉、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、7-氮杂螺[3.5]壬烷)：

(1)卤素原子(例如，氟原子)，

(2)羟基，

(3)C_1-6烷基(例如，甲基)，

(4)羧基，和

(5)C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)。

L¹是键或二价烃基团。

L³是键或二价烃基团。

L¹或L³的“二价烃基团”的例子包括：二价链烃基团、二价环烃基团、二价链-环烃基团，等等，具体地说

(1)C_1-10亚烷基(优选，C_1-6亚烷基(例如，-CH₂-、-(CH₂)₂-、-(CH₂)₃-、-(CH₂)₄-、-(CH₂)₅-、-(CH₂)₆-、-CHCH₃-、-C(CH₃)₂-、-(CH(CH₃))₂-、-(CH₂)₂C(CH₃)₂-、-(CH₂)₃C(CH₃)₂-))；

(2)C_2-10亚烯基(优选，C_2-6亚烯基(例如，-CH＝CH-、-CH₂-CH＝CH-、-CH＝CH-CH₂-、-CH＝CH-CH₂-CH₂-、-C(CH₃)₂-CH＝CH-、-CH₂-CH＝CH-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH＝CH-、-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-CH₂-CH₂-CH₂-))；

(3)C_2-10亚炔基(优选，C_2-6亚炔基(例如，-C≡C-、-CH₂-C≡C-、-CH₂-C≡C-CH₂-CH₂-))；

(4)C_3-8亚环烷基(优选，C_3-6亚环烷基(例如，1,1-亚环丙基、1,2-亚环丙基、1,3-亚环丁基、1,3-亚环戊基、1,3-亚环已基、1,4-亚环已基、1,4-亚环庚基、1,5-亚环辛基))；

(5)C_6-14亚芳基(优选，C_6-12亚芳基(例如，亚苯基(例如，1,2-亚苯基、1,3-亚苯基、1,4-亚苯基)、亚萘基(例如，1,2-亚萘基、1,3-亚萘基、1,4-亚萘基、1,5-亚萘基、1,6-亚萘基、1,7-亚萘基、1,8-亚萘基、2,3-亚萘基、2,6-亚萘基、2,7-亚萘基)、亚联苯基(例如，2,2'-亚联苯基、3,3'-亚联苯基、4,4'-亚联苯基)，等等。C_6-14亚芳基可以是部分饱和的基团，部分饱和的C_6-14亚芳基的例子包括四氢亚萘基，等等))；

(6)任何两个选自上述(1)至(5)的组合(例如，亚甲基-亚苯基、亚苯基-亚甲基、亚乙基-亚苯基、亚苯基-亚乙基、亚甲基-亚环已基、亚环已基-亚甲基、亚甲基-亚萘基、亚萘基-亚甲基)；

等等。

优选，L¹和L³独立地是

(1)键，

(2)C_1-10亚烷基(优选，C_1-6亚烷基，更优选C_1-3亚烷基(例如，-CH₂-、-(CH₂)₂-、-(CH₂)₃-、-C(CH₃)₂-))，或

(3)C_3-8亚环烷基(优选，C_3-6亚环烷基(例如，1,1-亚环丙基))。

更优选，L¹和L³独立地是

(1)键，或

(2)C_1-6亚烷基(优选，C_1-3亚烷基(例如，-CH₂-、-(CH₂)₂-、-(CH₂)₃-))。

在另一个实施方案中，更优选，L¹和L³独立地是

(1)键，或

(2)C_1-6亚烷基(优选，C_1-3亚烷基(例如，-CH₂-、-(CH₂)₂-))。

L²是键、-O-、-C(O)-、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-S-、-SO-、-SO₂-、-SO₂-O-、-O-SO₂-或-CH(CN)-。

优选，L²是键或-C(O)-。

更优选，L²是键。

优选，L¹-L²-L³是

(1)C_1-10亚烷基(优选，C_1-6亚烷基，更优选A C_1-3亚烷基(例如，-CH₂-、-(CH₂)₂-、-(CH₂)₃-、-C(CH₃)₂-))，

(2)C_3-8亚环烷基(优选，C_3-6亚环烷基(例如，1,1-亚环丙基))，或

(3)-C(O)-。

更优选，L¹-L²-L³是

(1)C_1-10亚烷基(优选，C_1-6亚烷基，更优选C_1-3亚烷基(例如，-CH₂-、-(CH₂)₂-、-(CH₂)₃-)，或

(2)-C(O)-。

在另一个实施方案中，更优选，L¹-L²-L³是C_1-6亚烷基(优选，C_1-3亚烷基(例如，-CH₂-、-(CH₂)₂-))。

L⁴是键或具有1至6个原子的间隔基。

L⁴的“具有1至6个原子的间隔基”是连接环A和环B的直链，并且统计原子数，使原子数目最少。所述直链由1至6个选自碳原子和杂原子(例如，O、S、N，等等)的原子组成，并且可以是饱和或不饱和的直链。另外，S可以被氧化。

“具有1至6个原子的间隔基”的例子包括：直链C_1-6亚烷基、-X¹-NH-X²-、-X¹-O-X²-、-X¹-S-X²-、-X¹-C(O)-X²-、-X¹-NH-C(O)-X²-、-X¹-C(O)-NH-X²-、-X¹-NH-C(O)-O-X²-、-X¹-O-C(O)-NH-X²-、-X¹-SO-X²-、-X¹-SO₂-X²-、-X¹-SO₂-O-X²-和-X¹-O-SO₂-X²-[其中，X¹和X²独立地是键或直链C_1-5亚烷基，总原子数是6个或更少]，等等。

“直链C_1-6亚烷基”包括-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-和-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-。这些当中，优选直链C_1-3亚烷基。

X¹或X²的“直链C_1-5亚烷基”的例子包括-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂-和-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-。这些当中，优选直链C_1-3亚烷基。

“具有1至6个原子的间隔基”在可取代的位置(任选在构成主链的碳原子和氮原子的位置)具有取代基(优选1至3个取代基)。取代基的例子包括：与R²、R³或R⁴的“取代基”所举例说明的“任选取代的杂环基团”的“杂环基团”任选具有的取代基相似的那些取代基。当取代基的数目不少于2个时，相应的取代基可以相同或不同。

优选，L⁴是键、直链C_1-6亚烷基(优选，直链C_1-3亚烷基(例如，-CH₂-、-CH₂CH₂-))、-X¹-O-X²-、-X¹-C(O)-X²-或-X¹-NH-C(O)-X²-[其中，X¹和X²独立地是键或直链C_1-5亚烷基，总原子数是6个或更少]。

更优选，L⁴是键、直链C_1-6亚烷基(优选，直链C_1-3亚烷基(例如，-CH₂-、-CH₂CH₂-))、-O-、-C(O)-或-NH-C(O)-。

更加优选，L⁴是键、直链C_1-6亚烷基(优选，直链C_1-3亚烷基(例如，-CH₂-))、-O-或-C(O)-。

在另一个实施方案中，更加优选，L⁴是键。

化合物(I)的优选例子包括下列化合物。

[化合物A-1]

化合物(I)，其中

R¹是氢原子、任选取代的C_1-10烷基(优选，任选取代的C_1-6烷基(例如，甲基))或任选取代的C_3-10环烷基(优选，任选取代的C_3-6环烷基(例如，环丙基))；

R²是氢原子或任选取代的C_1-10烷基(优选，任选取代的C_1-6烷基(例如，甲基))；

R³是氢原子、任选取代的C_1-10烷基(优选，任选取代的C_1-6烷基(例如，甲基))、任选取代的C_3-10环烷基(优选，任选取代的C_3-6环烷基(例如，环丙基、环丁基))或任选取代的C_1-10烷氧基(优选，任选取代的C_1-6烷氧基(例如，乙氧基))；

R⁴是氢原子、卤素原子(例如，氯原子)、任选取代的C_1-10烷基(优选，任选取代的C_1-6烷基(例如，甲基))或任选取代的C_3-10环烷基(优选，任选取代的C_3-6环烷基(例如，环丙基))；

环A是任选取代的C_6-14芳香烃(优选，任选取代的C_6-12芳香烃(例如，苯))，或任选与苯稠合的任选取代的芳香杂环(优选，任选与苯稠合的任选取代的5或6元芳香杂环(例如，吡啶、吡唑、吲哚、噻唑))；

环B是任选取代的3至10元非芳香杂环(例如，氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢吡啶、吗啉、1,1-二氧代硫吗啉、氧杂环丁烷、3-氮杂双环[2.2.1]庚烷、3-氮杂双环[3.3.1]壬烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷)；

环C是任选取代的3至10元含氮非芳香杂环(例如，吗啉、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、6-氮杂螺[3.3]庚烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷、3-氮杂双环[2.2.1]庚烷)；

L¹和L³独立地是

(1)键，

(2)C_1-10亚烷基(优选，C_1-6亚烷基，更优选C_1-3亚烷基(例如，-CH₂-、-(CH₂)₂-、-(CH₂)₃-、-C(CH₃)₂-))，或

(3)C_3-8亚环烷基(优选，C_3-6亚环烷基(例如，1,1-亚环丙基))；

L²是键或-C(O)-；

[优选，L¹-L²-L³是

(1)C_1-10亚烷基(优选，C_1-6亚烷基，更优选A C_1-3亚烷基(例如，-CH₂-、-(CH₂)₂-、-(CH₂)₃-、-C(CH₃)₂-))，

(2)C_3-8亚环烷基(优选，C_3-6亚环烷基(例如，1,1-亚环丙基))，或

(3)-C(O)-]；

L⁴是键、直链C_1-6亚烷基(优选，直链C_1-3亚烷基(例如，-CH₂-、-CH₂CH₂-))、-X¹-O-X²-、-X¹-C(O)-X²-或-X¹-NH-C(O)-X²-[其中，X¹和X²独立地是键或直链C_1-5亚烷基，总原子数是6个或更少]。

[化合物B-1]

化合物(I)，其中

R¹是氢原子、C_1-10烷基(优选C_1-6烷基(例如，甲基))或C_3-10环烷基(优选C_3-6环烷基(例如，环丙基))；

R²是氢原子或C_1-10烷基(优选，C_1-6烷基(例如，甲基))；

R³是

(1)氢原子，

(2)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C_1-10烷基(优选，C_1-6烷基(例如，甲基))，

(3)C_3-10环烷基(优选，C_3-6环烷基(例如，环丙基、环丁基))，或

(4)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C_1-10烷氧基(优选，C_1-6烷氧基(例如，乙氧基))；

R⁴是氢原子、卤素原子(例如，氯原子)、任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C_1-6烷基(例如，甲基)或C_3-6环烷基(例如，环丙基)；

环A是

(1)任选被1至3个选自卤素原子(例如，氟原子)和氰基的取代基取代的C_6-14芳香烃(优选，C_6-12芳香烃(例如，苯))，或

(2)芳香杂环(优选，任选与苯稠合的5或6元芳香杂环(例如，吡啶、吡唑、吲哚、噻唑))；

任选被1至3个选自下列的取代基取代的3至10元非芳香杂环(例如，氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢吡啶、吗啉、1,1-二氧代硫吗啉、氧杂环丁烷、3-氮杂双环[2.2.1]庚烷、3-氮杂双环[3.3.1]壬烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷)：

(1)卤素原子(例如，氟原子)，

(2)羟基，

(3)羧基，

(4)任选被1至3个羟基取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基)，

(5)C_3-10环烷基(例如，环丙基)，

(6)C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、叔丁氧羰基)，和

(7)非芳香杂环基团(优选，3至10元非芳香杂环基团(例如，氧杂环丁烷基))；

环C是任选被1至3个选自下列的取代基取代的3至10元含氮非芳香杂环(例如，吗啉、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、6-氮杂螺[3.3]庚烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷、3-氮杂双环[2.2.1]庚烷)：

(1)卤素原子(例如，氟原子)，

(2)羟基，

(3)C_1-6烷基(例如，甲基)，

(4)羧基，和

(5)C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)；

L¹和L³独立地是

(1)键，

(2)C_1-10亚烷基(优选，C_1-6亚烷基，更优选C_1-3亚烷基(例如，-CH₂-、-(CH₂)₂-、-(CH₂)₃-、-C(CH₃)₂-))，或

(3)C_3-8亚环烷基(优选，C_3-6亚环烷基(例如，1,1-亚环丙基))；

L²是键或-C(O)-；

[优选，L¹-L²-L³是

(1)C_1-10亚烷基(优选，C_1-6亚烷基，更优选A C_1-3亚烷基(例如，-CH₂-、-(CH₂)₂-、-(CH₂)₃-、-C(CH₃)₂-))，

(2)C_3-8亚环烷基(优选，C_3-6亚环烷基(例如，1,1-亚环丙基))，或

(3)-C(O)-]；

L⁴是键、直链C_1-6亚烷基(优选，直链C_1-3亚烷基(例如，-CH₂-、-CH₂CH₂-))、-O-、-C(O)-或-NH-C(O)-。

[化合物C-1]

化合物(I)，其中

R¹是氢原子；

R²是氢原子；

R³是氢原子或C_1-10烷基(优选，C_1-6烷基(例如，甲基))；

R⁴是氢原子；

环A是C_6-14芳香烃(优选，C_6-12芳香烃(例如，苯))；

环B是任选被1至3个选自下列的取代基取代的5或6元非芳香杂环(例如，哌啶、哌嗪)：

(1)羟基，

(2)羧基，

(3)C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基)，和

(4)C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、叔丁氧羰基)；

环C是5或6元含氮非芳香杂环(例如，吗啉)；

L¹和L³独立地是

(1)键，或

(2)C_1-6亚烷基(优选，C_1-3亚烷基(例如，-CH₂-、-(CH₂)₂-))；

L²是键；

[优选，L¹-L²-L³是C_1-6亚烷基(优选，C_1-3亚烷基(例如，-CH₂-、-(CH₂)₂-))]；

L⁴是键。

[化合物A-2]

化合物(I)，其中

R¹是氢原子、任选取代的C_1-10烷基(优选，任选取代的C_1-6烷基(例如，甲基))或任选取代的C_3-10环烷基(优选，任选取代的C_3-6环烷基(例如，环丙基))；

R²是氢原子或任选取代的C_1-10烷基(优选，任选取代的C_1-6烷基(例如，甲基))；

R³是氢原子、任选取代的C_1-10烷基(优选，任选取代的C_1-6烷基(例如，甲基))、任选取代的C_3-10环烷基(优选，任选取代的C_3-6环烷基(例如，环丙基、环丁基))或任选取代的C_1-10烷氧基(优选，任选取代的C_1-6烷氧基(例如，乙氧基))；

R⁴是氢原子、卤素原子(例如，氯原子)、任选取代的C_1-10烷基(优选，任选取代的C_1-6烷基(例如，甲基))或任选取代的C_3-10环烷基(优选，任选取代的C_3-6环烷基(例如，环丙基))；

环A是任选取代的C_3-10环烷(优选，任选取代的C_3-6环烷(例如，环己烷))、任选取代的C_3-10环烯(优选，任选取代的C_3-6环烯(例如，环己烯))、任选取代的C_6-14芳香烃(优选，任选取代的C_6-12芳香烃(例如，苯))或任选与苯稠合的任选取代的芳香杂环(优选，任选与苯稠合的任选取代的5或6元芳香杂环(例如，吡啶、吡唑、吲哚、噻唑))；

环B是任选取代的3至10元非芳香杂环(例如，氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢吡啶、吗啉、1,1-二氧代硫吗啉、氧杂环丁烷、3-氮杂双环[2.2.1]庚烷、3-氮杂双环[3.3.1]壬烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷)；

环C是任选取代的5或6元含氮芳香杂环(例如，吡唑)或任选取代的3至10元含氮非芳香杂环(例如，吗啉、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、6-氮杂螺[3.3]庚烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷、3-氮杂双环[2.2.1]庚烷)；

L¹和L³独立地是

(1)键，

(2)C_1-10亚烷基(优选，C_1-6亚烷基，更优选C_1-3亚烷基(例如，-CH₂-、-(CH₂)₂-、-(CH₂)₃-、-C(CH₃)₂-))，或

(3)C_3-8亚环烷基(优选，C_3-6亚环烷基(例如，1,1-亚环丙基))；

L²是键或-C(O)-；

[优选，L¹-L²-L³是

(1)C_1-10亚烷基(优选，C_1-6亚烷基，更优选AC_1-3亚烷基(例如，-CH₂-、-(CH₂)₂-、-(CH₂)₃-、-C(CH₃)₂-))，

(2)C_3-8亚环烷基(优选，C_3-6亚环烷基(例如，1,1-亚环丙基))，或

(3)-C(O)-]；

L⁴是键、直链C_1-6亚烷基(优选，直链C_1-3亚烷基(例如，-CH₂-、-CH₂CH₂-))、-X¹-O-X²-、-X¹-C(O)-X²-或-X¹-NH-C(O)-X²-[其中，X¹和X²独立地是键或直链C_1-5亚烷基，总原子数是6个或更少]。

[化合物B-2]

化合物(I)，其中

R¹是氢原子、C_1-10烷基(优选C_1-6烷基(例如，甲基))或C_3-10环烷基(优选C_3-6环烷基(例如，环丙基))；

R²是氢原子或C_1-10烷基(优选，C_1-6烷基(例如，甲基))；

R³是

(1)氢原子，

(2)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C_1-10烷基(优选，C_1-6烷基(例如，甲基))，

(3)C_3-10环烷基(优选，C_3-6环烷基(例如，环丙基、环丁基))，或

(4)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C_1-10烷氧基(优选，C_1-6烷氧基(例如，乙氧基))；

R⁴是氢原子、卤素原子(例如，氯原子)、任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C_1-6烷基(例如，甲基)或C_3-6环烷基(例如，环丙基)；

环A是

(1)C_3-10环烷(优选，C_3-6环烷(例如，环己烷))，

(2)C_3-10环烯(优选，C_3-6环烯(例如，环己烯))，

(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_6-14芳香烃(优选，C_6-12芳香烃(例如，苯))：

(i)卤素原子(例如，氟原子)，

(ii)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C_1-6烷基(例如，甲基)，

(iii)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和

(iv)氰基，或

(4)任选与苯稠合的芳香杂环(优选，任选与苯稠合的5或6元芳香杂环(例如，吡啶、吡唑、吲哚、噻唑))；

任选被1至3个选自下列的取代基取代的3至10元非芳香杂环(例如，氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢吡啶、吗啉、1,1-二氧代硫吗啉、氧杂环丁烷、3-氮杂双环[2.2.1]庚烷、3-氮杂双环[3.3.1]壬烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷)：

(1)卤素原子(例如，氟原子)，

(2)羟基，

(3)羧基，

(4)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基)：

(i)羟基，

(ii)卤素原子(例如，氟原子)，和

(iii)芳香杂环基团(优选，5或6元芳香杂环基团(例如，噁唑基))，

(5)C_3-10环烷基(例如，环丙基)，

(6)C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基)，和

(7)非芳香杂环基团(优选，3至10元非芳香杂环基团(例如，氧杂环丁烷基))；

环C是

(1)5或6元含氮芳香杂环(例如，吡唑)，或

(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的3至10元含氮非芳香杂环(例如，吗啉、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、6-氮杂螺[3.3]庚烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷、3-氮杂双环[2.2.1]庚烷)：

(1)卤素原子(例如，氟原子)，

(2)羟基，

(3)C_1-6烷基(例如，甲基)，

(4)羧基，和

(5)C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基))；

L¹和L³独立地是

(1)键，

(2)C_1-10亚烷基(优选，C_1-6亚烷基，更优选C_1-3亚烷基(例如，-CH₂-、-(CH₂)₂-、-(CH₂)₃-、-C(CH₃)₂-))，或

(3)C_3-8亚环烷基(优选，C_3-6亚环烷基(例如，1,1-亚环丙基))；

L²是键或-C(O)-；

[优选，L¹-L²-L³是

(1)C_1-10亚烷基(优选，C_1-6亚烷基，更优选AC_1-3亚烷基(例如，-CH₂-、-(CH₂)₂-、-(CH₂)₃-、-C(CH₃)₂-))，

(2)C_3-8亚环烷基(优选，C_3-6亚环烷基(例如，1,1-亚环丙基))，或

(3)-C(O)-]；

L⁴是键、直链C_1-6亚烷基(优选，直链C_1-3亚烷基(例如，-CH₂-、-CH₂CH₂-))、-O-、-C(O)-或-NH-C(O)-。

[化合物C-2]

化合物(I)，其中

R¹是氢原子或C_1-10烷基(优选，C_1-6烷基(例如，甲基))；

R²是氢原子或C_1-10烷基(优选，C_1-6烷基(例如，甲基))；

R³是

(1)氢原子，

(2)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C_1-10烷基(优选，C_1-6烷基(例如，甲基))，或

(3)C_3-10环烷基(优选，C_3-6环烷基(例如，环丙基))；

R⁴是氢原子或卤素原子(例如，氯原子)；

环A是

(1)C_3-10环烷(优选，C_3-6环烷(例如，环己烷))，

(2)C_3-10环烯(优选，C_3-6环烯(例如，环己烯))，

(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_6-14芳香烃(优选，C_6-12芳香烃(例如，苯))：

(i)卤素原子(例如，氟原子)，

(ii)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C_1-6烷基(例如，甲基)，和

(iii)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或

(4)任选与苯稠合的芳香杂环(优选，任选与苯稠合的5或6元芳香杂环(例如，吡啶、吡唑、噻唑))；

环B是任选被1至3个选自下列的取代基取代的3至10元非芳香杂环(例如，哌啶、哌嗪、四氢吡啶、吗啉)：

(1)羟基，

(2)羧基，

(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基)：

(i)卤素原子(例如，氟原子)，和

(ii)芳香杂环基团(优选，5或6元芳香杂环基团(例如，噁唑基))，

(4)C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基)，和

(5)非芳香杂环基团(优选，3至10元非芳香杂环基团(例如，氧杂环丁烷基))；

环C是

(1)5或6元含氮芳香杂环(例如，吡唑)，或

(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的3至10元含氮非芳香杂环(例如，吗啉、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、7-氮杂螺[3.5]壬烷)：

(1)卤素原子(例如，氟原子)，

(2)羟基，

(3)C_1-6烷基(例如，甲基)，

(4)羧基，和

(5)C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)；

L¹和L³独立地是

(1)键，或

(2)C_1-6亚烷基(优选，C_1-3亚烷基(例如，-CH₂-、-(CH₂)₂-、-(CH₂)₃-))；

L²是键或-C(O)-；

[优选，L¹-L²-L³是

(1)C_1-10亚烷基(优选，C_1-6亚烷基，更优选C_1-3亚烷基(例如，-CH₂-、-(CH₂)₂-、-(CH₂)₃-)，或

(2)-C(O)-]；

L⁴是键、直链C_1-6亚烷基(优选，直链C_1-3亚烷基(例如，-CH₂-))、-O-或-C(O)-。

[化合物D-2]

化合物(I)，其中

R¹是氢原子、C_1-10烷基(优选C_1-6烷基(例如，甲基))或C_3-10环烷基(优选C_3-6环烷基(例如，环丙基))；

R²是氢原子或C_1-10烷基(优选，C_1-6烷基(例如，甲基))；

R³是氢原子、任选取代的烃基团[优选，任选取代的C_1-10烷基(优选，任选取代的C_1-6烷基(例如，甲基))、任选取代的C_3-10环烷基(优选，任选取代的C_3-6环烷基(例如，环丙基、环丁基))]，或任选取代的羟基[优选，任选取代的C_1-10烷氧基(优选，任选取代的C_1-6烷氧基(例如，乙氧基))]；

R⁴是氢原子、卤素原子(例如，氯原子)，或任选取代的烃基团[优选，任选取代的C_1-10烷基(优选，任选取代的C_1-6烷基(例如，甲基))，或任选取代的C_3-10环烷基(优选，任选取代的C_3-6环烷基(例如，环丙基))]；

环A是任选取代的C_3-10环烷(优选，任选取代的C_3-6环烷(例如，环己烷))、任选取代的C_3-10环烯(优选，任选取代的C_3-6环烯(例如，环己烯))、任选取代的C_6-14芳香烃(优选，任选取代的C_6-12芳香烃(例如，苯))或任选与苯稠合的任选取代的芳香杂环(优选，任选与苯稠合的任选取代的5或6元芳香杂环(例如，吡啶、吡唑、吲哚、噻唑))；

环B是任选取代的3至10元非芳香杂环(例如，氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢吡啶、吗啉、1,1-二氧代硫吗啉、氧杂环丁烷、3-氮杂双环[2.2.1]庚烷、3-氮杂双环[3.3.1]壬烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷)；

环C是任选取代的5或6元含氮芳香杂环(例如，吡唑)或任选取代的3至10元含氮非芳香杂环(例如，吗啉、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、6-氮杂螺[3.3]庚烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷、3-氮杂双环[2.2.1]庚烷)；

L¹和L³独立地是

(1)键，

(2)C_1-10亚烷基(优选，C_1-6亚烷基，更优选C_1-3亚烷基(例如，-CH₂-、-(CH₂)₂-、-(CH₂)₃-、-C(CH₃)₂-))，或

(3)C_3-8亚环烷基(优选，C_3-6亚环烷基(例如，1,1-亚环丙基))；

L²是键或-C(O)-；

[优选，L¹-L²-L³是

(1)C_1-10亚烷基(优选，C_1-6亚烷基，更优选A C_1-3亚烷基(例如，-CH₂-、-(CH₂)₂-、-(CH₂)₃-、-C(CH₃)₂-))，

(2)C_3-8亚环烷基(优选，C_3-6亚环烷基(例如，1,1-亚环丙基))，或

(3)-C(O)-]；

L⁴是键、直链C_1-6亚烷基(优选，直链C_1-3亚烷基(例如，-CH₂-、-CH₂CH₂-))、-X¹-O-X²-、-X¹-C(O)-X²-或-X¹-NH-C(O)-X²-[其中，X¹和X²独立地是键或直链C_1-5亚烷基，总原子数是6个或更少]。

式(I)所代表的化合物的盐的例子包括：金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐，等等。

金属盐的优选例子包括：碱金属盐，例如，钠盐、钾盐，等等；碱土金属盐，例如，钙盐、镁盐、钡盐，等等；铝盐，等等。

与有机碱形成的盐的优选例子包括与下列有机碱形成的盐：三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己基胺、N,N'-二苄基乙二胺，等等。

与无机酸形成的盐的优选例子包括：与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等形成的盐。

与有机酸形成的盐的优选例子包括与下列有机酸形成的盐：甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯二酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、枸橼酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸，等等。

与碱性氨基酸形成的盐的优选例子包括与下列碱性氨基酸形成的盐：精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸，等等。与酸性氨基酸形成的盐的优选例子包括与下列酸性氨基酸形成的盐：门冬氨酸、谷氨酸，等等。

在上述盐之中，优选药学可接受的盐。

化合物(I)可以是前体药物形式。化合物(I)的前体药物是指：在生物体中、在生理条件下，由于酶、胃酸等等的反应而能够转变为化合物(I)的化合物，也就是说，通过酶致氧化、还原、水解等等而能够转变为化合物(I)的化合物；由于胃酸而能够通过水解等等转变为化合物(I)的化合物，等等。

化合物(I)的前体药物的例子包括：使化合物(I)中的氨基酰基化、烷基化或磷酸化所获得的化合物(例如，使化合物(I)中的氨基二十酰基化、丙氨酰化、戊胺基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化或叔丁基化所获得的化合物)；使化合物(I)中的羟基酰基化、烷基化、磷酰化或硼化所获得的化合物(例如，使化合物(I)中的羟基乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、延胡索酰化、丙氨酰化或二甲基氨基甲基羰基化所获得的化合物)；使化合物(I)中的羧基酯化或酰胺化所获得的化合物(例如，使化合物(I)中的羧基C_1-6烷基酯化、苯酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、环己基氧基羰基乙基酯化或甲基酰胺化所获得的化合物)，等等。其中，优选使用C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、叔丁基等等)酯化的化合物。这些化合物可以按照本来已知的方法、由化合物(I)来制备。

化合物(I)的前体药物也可以是能够在生理条件下转变为化合物(I)的化合物，例如，描述在下列文献中的那些：IYAKUHIN no KAIHATSU(Development ofPharmaceuticals),Vol.7,Design of Molecules,p.163-198,1990,Published byHIROKAWA SHOTEN。

下面反应路线中的化合物的每个符号如上所述，除非另作说明。下面反应路线所描述的每个化合物可以是盐形式，只要它不抑制反应即可。盐的例子包括与化合物(I)的盐相似的那些盐。

在每个步骤中获得的化合物可以以反应混合物或粗品形式直接用于下一个反应，或还可以按照常规方法从反应混合物中分离，并且还可以按照分离方法(例如，重结晶、蒸馏、色谱，等等)容易地纯化。

在下文中描述了本发明化合物的制备方法。

化合物(I)可以按照本来已知的方法来制备，例如，示于反应路线1、4或7中的方法，或与其类似的方法。

在每个下述制备方法中，用于制备化合物(I)的每个原料化合物可以是盐形式。盐的例子包括与化合物(I)的盐相似的那些盐。

制备化合物(I)所使用的每个原料化合物可以以反应混合物或粗品形式直接用于下一个反应，或还可以按照常规方法从反应混合物中分离，并且还可以按照分离方法(例如，提取、浓缩、中和、过滤、蒸馏、重结晶、色谱，等等)纯化。用于上述重结晶的溶剂的例子包括：水、醇、醚、烃、酰胺、卤代烃、腈、酮、酯、亚砜、有机酸，等等。这些溶剂可以单独使用，或两种或多种溶剂可以以合适的比例混合，例如，1:1-1:10。另外，反应路线中的化合物可以是购买的化合物，或可以按照本来已知的方法或与其类似的方法制备。

当化合物(I)和用于制备化合物(I)的中间体具有可转变的官能团时(例如，羧基、氨基、羟基、羰基、硫烷基、C_1-6烷氧基-羰基、C_6-14芳氧基-羰基、C_7-16芳烷氧基-羰基、磺基、卤素原子、任选卤代的C_1-6烷基磺酰氧基、氰基、氨基羰基、硼烷基，等等)，可以按照本来已知的方法或与其类似的方法，通过转化这种官能团，制备各个化合物。

例如，通过酯化、还原、酰胺化、转化反应为任选保护的氨基，等等，可以使羧基转化。

例如，通过酰胺化、磺酰化、亚硝化、烷基化、芳基化、亚酰胺化反应，等等，可以使氨基转化。

例如，通过酯化、甲氨酰化、磺酰化、烷基化、氟化、芳基化、氧化、卤化反应，等等，可以使羟基转化。

例如，通过还原、氧化、氟化、亚酰胺化(包括肟化、腙化)、(硫代)缩酮化、亚烷基化、硫代羰基化反应，等等，可以使羰基转化。

例如，通过烷基化、氧化反应，等等，可以使硫烷基转化。

例如，通过还原、水解反应等等，可以使C_1-6烷氧基-羰基、C_6-14芳氧基-羰基和C_7-16芳烷氧基-羰基转化。

例如，通过氨磺酰化、还原反应，等等，可以使磺基转化。

例如，通过各种亲核取代反应、各种偶合反应，等等，可以使卤素原子转化。

例如，通过各种亲核取代反应、各种偶合反应，等等，可以使任选卤代的C_1-6烷基磺酰氧基转化。

例如，通过还原、水解反应，等等，可以使氰基转化。

例如，通过脱水、还原反应，等等，可以使氨基羰基转化。

例如，通过氧化、各种偶合反应，等等，可以使硼烷基转化。

在上述每个反应中，当获得游离态化合物时，可以按照常规方法转变为盐。当获得盐时，可以按照常规方法转变为游离态或另一种盐。

可以按照本来已知的方法进行这些官能团的转化，例如，描述在下列文献中的方法：Comprehensive Organic Transformations,Second Edition,Wiley-VCH,RichardC.Larock，等等。

在化合物(I)的制备方法的每个反应中，以及在起始原料的合成的每个反应中，当原料化合物具有氨基、羧基、羟基、羰基或硫烷基作为取代基时，可以将肽化学等等通常使用的保护基引入到这些取代基中。反应之后根据需要除去保护基，可以获得目标化合物。

氨基-保护基的例子包括：甲酰基；以及C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基、乙羰基，等等)、苯基羰基、C_1-6烷基-氧羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基(Boc)，等等)、烯丙氧基羰基(Alloc)、苯氧羰基、芴基甲氧羰基(Fmoc)、C_7-10芳烷基-羰基(例如，苄基羰基，等等)、C_7-10芳烷基-氧羰基(例如，苄氧羰基(Z)，等等)、C_7-10芳烷基(例如，苄基，等等)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)、三苯甲基、邻苯二甲酰基、N,N-二甲基氨基亚甲基、烯丙基，等等，每个任选具有取代基，等等。作为这些取代基，使用苯基、卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，等等)、C_1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基、乙羰基、丁基羰基，等等)、硝基，等等，取代基的数量为大约1至3个。

羧基-保护基的例子包括：C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基，等等)、烯丙基、苄基、苯基、三苯甲基、三烷基甲硅烷基，等等，每个任选具有取代基。作为这些取代基，使用卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，等等)、甲酰基、C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基、乙羰基、丁基羰基，等等)、硝基，等等，取代基的数量为大约1至3个。

羟基保护基的例子包括：C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基，等等)、C_7-10芳烷基(例如，苄基，等等)、甲酰基、C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基、乙羰基，等等)、苯甲酰基基团、C_7-10芳烷基-羰基(例如，苄基羰基，等等)、四氢吡喃基、呋喃基、甲硅烷基，等等，每个任选具有取代基。作为这些取代基，使用卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，等等)、C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基，等等)、苯基、C_7-10芳烷基(例如，苄基，等等)、C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基，等等)、硝基，等等，取代基的数量为大约1至4个。

保护的羰基的例子包括：环状缩醛(例如，1,3-二噁烷)、非环状缩醛(例如，二-C_1-6烷基缩醛)，等等。

硫烷基-保护基的例子包括：C_1-6烷基、苯基、A三苯甲基、C_7-10芳烷基(例如，苄基)、C_1-6烷基-羰基、苯甲酰基、C_7-10芳烷基-羰基(例如，苄基羰基)、C_1-6烷氧基-羰基、C_6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基)、C_7-14芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基、9-芴基甲氧羰基)、2-四氢吡喃基、C_1-6烷基氨基-羰基(例如，甲基氨基羰基、乙基氨基羰基)，等等。这些保护基任选被1至3个选自卤素原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和硝基的取代基取代。

可以按照本来已知的方法引入和除去这些保护基，例如，描述在下列文献中的方法：Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,4^th Edition,Wiley-Interscience,Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts，等等。具体地说，可以使用利用酸、碱、紫外线、肼、苯肼、N-甲基二硫基氨基甲酸钠、四丁基氟化铵、乙酸钯、三烷基甲硅烷基卤(例如，三甲基甲硅烷基碘，三甲基甲硅烷基溴，等等)等等的方法、还原法，等等。

当化合物(I)以构型异构体、非对应异构体、构象异构体等等形式存在时，各自可以利用已知的方法分离。当化合物(I)具有旋光异构体时，可以利用常规光学拆分方法进行拆分，由此可以获得旋光体((+)形式、(-)形式)。

当化合物(I)具有旋光异构体、立体异构体、位置异构体、旋转异构体或互变异构体时，这些也包括在化合物(I)的范围内，并且可以按照本来已知的合成和分离方法，以单一产物的形式获得。

例如，光学拆分的方法可以是本来已知的方法，例如，分级重结晶方法、手性柱方法、非对映体方法，等等。

1)分级重结晶方法

与旋光性化合物(例如，(+)-扁桃酸、(-)-扁桃酸、(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、(+)-l-苯乙胺、(-)-l-苯乙胺、(+)-辛可宁、(-)-辛可尼定、番木鳖碱，等等)形成外消旋体的盐的方法，将其通过分级重结晶方法进行分离，如果需要的话，进行中和步骤，获得游离旋光异构体。

2)手性柱方法

将外消旋体或其盐施加到旋光异构体的分离柱(手性柱)来进行分离的方法。在液相色谱的情况下，例如，将旋光异构体的混合物施加到手性柱(例如ENANTIO-OVM(TosohCorporation制造)、CHIRAL系列(Daicel Chemical Industries,Ltd.制造)等等)上，用水、各种缓冲剂(例如，磷酸盐缓冲剂，等等)和有机溶剂(例如，乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、三氟乙酸、二乙胺，等等)(单独或在混合物中)作为洗脱液，分离旋光异构体。在气相色谱法情况下，例如，手性柱，例如，使用CP-Chirasil-DeX CB(GL Sciences Inc.生产)等等来进行分离。

3)非对映体方法

通过与光学活性试剂进行化学反应、将外消旋混合物制备为非对映体混合物的方法，通过典型的分离方法(例如，分级重结晶方法、色谱方法，等等)等等制备为单一物质，并对其进行化学处理，例如，水解，等等，分离光学活性的试剂部分，由此获得旋光异构体。例如，当化合物(I)在分子中含有羟基或伯或仲氨基时，该化合物和光学活性的有机酸(例如，MTPA[α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯乙酸]、(-)-甲氧基乙酸，等等)等等进行缩合反应，分别得到酯化合物或酰胺化合物的非对映体。当化合物(I)具有羧基时，使该化合物和光学活性的胺或光学活性的醇试剂进行缩合反应，分别得到酰胺化合物或酯化合物的非对映体。通过酸水解或碱水解，分离的非对映体转变为初始化合物的旋光异构体。

下面解释本发明化合物的制备方法中所列举的溶剂、酸和碱。

“溶剂”的例子包括：“醇”、“醚”、“烃”、“酰胺”、“卤代烃”、“腈”、“酮”、“酯”、“亚砜”、“水”，等等。

“醇”的例子包括甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇，等等。

“醚”的例子包括：乙醚、二异丙醚、二苯醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚，等等。

“烃”的例子包括苯、甲苯、环己烷、己烷、石油醚，等等。

“酰胺”的例子包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺，等等。

“卤代烃”的例子包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯、三氟甲苯，等等。

“腈”的例子包括乙腈、丙腈，等等。

“酮”的例子包括丙酮、乙基甲基酮，等等。

“酯”的例子包括乙酸乙酯、醋酸叔丁基酯，等等。

“亚砜”的例子包括二甲亚砜，等等。

“酸”的例子包括“有机酸”、“无机酸”、“路易斯酸”，等等。

“有机酸”的例子包括甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、枸橼酸、甲磺酸、对甲苯磺酸，等等。

“无机酸”的例子包括盐酸、硫酸，等等。

“路易斯酸”的例子包括三氯化硼、三溴化硼，等等。

“碱”的例子包括“无机碱”、“碱式盐”、“芳香族胺”、“叔胺”、“碱金属氢化物”、“碱金属”、“金属酰胺”、“烷基金属”、“芳基金属”、“金属醇化物”，等等。

“无机碱”的例子包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡，等等。

“碱式盐”的例子包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、乙酸钠、乙酸铵，等等。

“芳香族胺”的例子包括吡啶、2,6-二甲基吡啶，等等。

“叔胺”的例子包括三乙胺、三丙胺、三丁基胺、N,N-二异丙基乙胺、环己基二甲胺、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一-7-烯，等等。

“碱金属氢化物”的例子包括氢化钠、氢化钾，等等。

“碱金属”的例子包括钠、锂、钾，等等。

“金属酰胺”的例子包括氨基钠、二异丙基胺化锂、六甲基二硅胺化锂，等等。

“烷基金属”的例子包括丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂，等等。

“芳基金属”的例子包括苯基锂，等等。

“金属醇化物”的例子包括甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾，等等。

例如，化合物(I)可以按照示于下列反应路线1、4或7中的方法、或与其类似的方法制备。

使中间体(II)和(III)进行铃木偶合反应，可以制备化合物(I)，如反应路线1所示。

反应路线1∶制备化合物(I)

其中，LG¹是选自卤素原子、三氟甲磺酰基氧基等等的离去基团，其它符号如上所述。

可以按照Chemical Reviews 95(7):2457-2483所描述的方法，进行铃木偶合反应，例如，在催化剂和碱的存在下，在溶剂中，中间体(II)与中间体(III)反应。

催化剂的例子包括：钯(0)复合物，例如，四(三苯基膦)钯、1,1-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷复合物，等等。

中间体(II)，其中，L¹-L²-L³是-CH₂-或-CH₂CH₂-，可以通过中间体(IV)和(V)的还原胺化反应来制备，如反应路线2所示。

反应路线2∶制备中间体(II)

其中，在中间体(IV)中，L¹不存在或是-CH₂，其它符号如上所述。

可以按照Organic Reactions,1,59,2002所描述的方法，进行还原胺化反应，例如，在还原剂的存在下，在溶剂中，使中间体(IV)与中间体(V)反应。

还原剂的例子包括：氰基硼氢化钠(NaBH₃CN)、三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OCOCH₃)₃，等等。

中间体(IV)和中间体(V)可以是商购的产品，或还可以按照本来已知的方法或与其类似的方法制备。

或者，使中间体(VI)和(V)进行取代反应，也可以制备中间体(II)，如反

应路线3所示。

反应路线3∶制备中间体(II)

其中，LG²是选自氯原子、溴原子、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰基氧基等等的离去基团，其它符号如上所述。

可以按照J.March,Advanced Organic Chemistry,4th ed.,Wiley,New York,1992所描述的方法，进行取代反应，例如，在碱的存在下，在溶剂中，使中间体(VI)与中间体(V)反应。

中间体(VI)可以是商购的产品，或还可以按照本来已知的方法或与其类似的方法制备。

中间体(III)可以是商购的产品，或还可以按照本来已知的方法或与其类似的方法制备。

化合物(I)，其中，L⁴是键，还可以通过中间体(VII)和(VIII)进行Buchwald偶合来制备，如反应路线4所示。

反应路线4∶制备化合物(I)

其中，LG³是卤素原子，其它符号如上所述。

可以按照Chem.Sci.2:27-50,2011所描述的方法进行Buchwald偶合，例如，在钯化合物、配体和碱的存在下，在溶剂中，中间体(VII)与中间体(VIII)反应。

钯化合物的例子包括：三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，等等。

配体的例子包括(2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘)，等等。中间体(VIII)可以是商购的产品，或还可以按照本来已知的方法或与其类似的方法制备。

中间体(VII)，其中，L¹-L²-L³是-CH₂-，可以通过中间体(IX)和(V)的还原胺化反应来制备，如反应路线5所示。

反应路线5∶制备中间体(VII)

其中，每个符号如上所述。

可以利用与反应路线2一样的方法，进行还原胺化。

中间体(IX)可以是商购的产品，或还可以按照本来已知的方法或与其类似的方法制备。

或者，使中间体(X)和(V)进行取代反应，也可以制备中间体(VII)，如反应路线6所示。

反应路线6∶制备中间体(VII)

其中，每个符号如上所述。

可以利用与反应路线3一样的方法，进行取代反应。

中间体(X)可以是商购的产品，或还可以按照本来已知的方法或与其类似的方法制备。

化合物(I)，其中，L¹-L²-L³是-CH₂-，还可以通过中间体(XI)和(V)的还原胺化反应来制备，如反应路线7所示。

反应路线7∶制备化合物(I)

其中，每个符号如上所述。

可以利用与反应路线2一样的方法，进行还原胺化。

使中间体(IV)和(III)进行铃木偶合反应，可以制备中间体(XI)，如反应路线8所示。

反应路线8∶制备中间体(XI)

其中，每个符号如上所述。

可以利用与反应路线1一样的方法，进行铃木偶合反应。

中间体(IV)可以是商购的产品，或还可以按照本来已知的方法或与其类似的方法制备。

化合物(I)，其中，L¹-L²-L³是-CO-，可以通过中间体(XII)和(V)的酰胺偶合反应来制备，如反应路线9所示。

反应路线9∶制备化合物(I)

其中，每个符号如上所述。

在有机非亲核性碱例如三乙基胺、二-异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吡咯烷、N,N-二甲基氨基吡啶、DBU、DABCO、其它位阻胺和吡啶的存在下，可以使用任何合适的酰胺偶合试剂，例如，草酰氯、亚硫酰氯、BOP-Cl、DCC、HOBt、HOAt、HATU、EDCI、氯甲酸烷基酯，等等，进行酰胺偶合反应。在溶剂的存在下，例如，二氯甲烷、二氯乙烷、DMF、二甲基乙酰胺、THF、乙腈和其混合物，在-5至150℃的温度范围下，可以进行酰胺偶合反应。可以任选在催化数量的DMF的存在下，进行该反应。酰胺偶合反应还可以如下进行：在不存在溶剂或存在高沸点溶剂(例如，甲苯、二甲苯和DMSO)的条件下，将相应的酯和胺加热。酰胺偶合反应可以在三烷基铝的存在下进行(Chem.Commun.,2008,1100-1102)。

中间体(XII)可以如下制备：中间体(XIII)和(III)进行铃木偶合，得到中间体(XIV)，使中间体(XIV)水解，可以得到中间体(XII)，如反应路线10所示。

反应路线10∶制备中间体(XII)

其中，每个符号如上所述。

可以利用与反应路线1一样的方法，进行铃木偶合反应。

中间体(XIII)可以是商购的产品，或还可以按照本来已知的方法或与其类似的方法制备。

化合物(I)，其中，R¹是氢原子，还可以如下制备：中间体(XV)与中间体(III)进行铃木偶合反应，如反应路线11所示。对中间体(XVI)进行酸或碱催化的脱保护，可以得到化合物(I)。

反应路线11∶制备化合物(I)

其中，PG是合适的保护基，例如，苯磺酰基、叔丁氧羰基，等等，其它符号如上所述。

按照与中间体(II)的合成方法类似的方法，可以制备中间体(XV)。

化合物(I)，其中，R¹是氢原子，还可以如下制备：中间体(XVII)与中间体(VIII)进行Buchwald偶合反应，如反应路线12所示。对中间体(XVIII)进行酸或碱催化的脱保护，可以得到化合物(I)。

反应路线12∶制备化合物(I)

其中，每个符号如上所述。

按照与中间体(VII)的合成方法类似的方法，可以制备中间体(XVII)。

或者，使中间体(II)与中间体(XIX)进行Stille偶合反应，可以制备化合物(I)，如反应路线13所示。

反应路线13∶制备化合物(I)

其中，每个符号如上所述。

中间体(XIX)可以按照文献已知的方法或与其类似的方法来制备。

Stille偶合反应是钯催化的C-C键形成反应，它包括有机锡化合物(亦称有机锡烷)与卤化物或拟卤化物的偶合反应[Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1986,25,508-524；J.Org.React.1998,50,1-652]。所使用的钯催化剂的例子包括：四(三苯基膦)钯、1,1-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷复合物，等等。

可以用已知的分离和纯化方法来分离和纯化每个反应路线获得的化合物(I)，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱，等等。另外，利用与上述已知的分离和纯化方法相似的方法，可以分离和纯化每个反应路线使用的各个原料化合物。不用分离，原料化合物可以以反应混合物形式在下一步中直接使用。

当化合物(I)具有异构体时，例如，旋光异构体、立体异构体、区域异构体和旋转异构体，等等，这种异构体和其混合物也包括在化合物(I)的范围内。例如，当化合物(I)具有旋光异构体时，由外消旋体拆分的旋光异构体也包括在化合物(I)的范围内。可以按照本来已知的合成方法、本来已知的分离方法(例如，浓缩、溶剂提取、柱色谱、重结晶，等等)、光学拆分方法(例如，分级重结晶方法、手性柱方法、非对映体方法，等等)，获得单一产物形式的这些异构体。

化合物(I)可以是晶体，这种结晶形式可以是单一晶体或晶体形式的混合物，两者都包括在化合物(I)的范围内。晶体可以按照本来已知的结晶方法来制备。

化合物(I)可以是溶剂化物(例如，水合物)或非溶剂化物(例如，非水合物，等等)，两者都包括在化合物(I)的范围内。

同位素(例如，³H、¹⁴C、³⁵S、¹²⁵I，等等)标记的化合物也包括在化合物(I)的范围内。

氘转化形式(其中，¹H转变为²H(D))也包括在化合物(I)范围内。

例如，同位素标记的或取代的化合物(I)可以用作正电子发射层析成象(PET)所使用的示踪物(PET示踪物)，因此，它可用于医疗诊断等等的领域。

由于本发明的化合物具有优良的TLR7、TLR9、TLR7/8、TLR7/9或TLR7/8/9抑制作用、具有低毒性(例如，光毒性、急性毒性、慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性、心脏毒性、药物相互作用、致癌性，等等，尤其是光毒性)以及优越的稳定性(尤其代谢性稳定性)、药物动力学(吸收、分配、代谢、排泄等等)和高溶解度，所以它用作药物。本发明的化合物对于哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、牛、马、羊、猴子、人，等等)具有TLR7、TLR9、TLR7/8、TLR7/9或TLR7/8/9抑制作用，并且可以预防或治疗下列疾病和症状∶

(1)炎性疾病(例如，急性胰炎、慢性胰腺炎、哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、炎性骨疾病、炎性肺病、炎性肠疾病、乳糜泻、肝炎、全身性炎性响应综合征(SIRS)、手术后或外伤后的炎症、肺炎、肾炎、脑膜炎、膀胱炎、咽喉炎、胃粘膜损伤、脑膜炎、脊椎炎、关节炎、皮炎、慢性肺炎、支气管炎、肺梗塞、矽肺、肺结节病，等等)，

(2)自身免疫疾病(例如，牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠疾病(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、斯耶格伦氏综合征、Behcet's疾病、多发性硬化、系统性红斑狼疮、关节强硬性椎关节炎、多肌炎、皮肤肌炎(DM)、结节性动脉周围炎(PN)、混合结缔组织病(MCTD)、硬皮病、深度红斑狼疮、慢性甲状腺炎、Graves'疾病、自身免疫性胃炎、I型和II型糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性粒细胞减少症、血小板减少、特异性皮炎、慢性活动型肝炎、重症肌无力、移植物抗宿主病、艾迪生病、异常免疫反应、关节炎、皮炎、放射性皮炎，等等)，

(3)骨关节变性疾病(例如，类风湿性关节炎、骨质疏松症、骨关节炎，等等)，

(4)肿瘤病(例如，恶性肿瘤、新生血管性青光眼、幼儿血管瘤、多发性骨髓瘤、急性髓母细胞性白血病、慢性肉瘤、多发性骨髓瘤、慢性粒细胞性白血病、黑素瘤转移病变、卡波济氏肉瘤、血管增殖、恶病体质、乳腺癌的转移病变，等等，癌瘤(例如，结肠直肠癌瘤(例如，家族性结肠直肠癌瘤、遗传性非息肉病性结肠直肠癌瘤、胃肠基质肿瘤，等等)、肺癌(例如，非小细胞肺癌、小细胞肺癌、恶性间皮瘤，等等)、间皮瘤、胰腺癌(例如，胰腺导管癌，等等)、胃癌(例如，乳头状腺癌、粘液腺癌、腺鳞癌，等等)、乳腺癌(例如，渗透性导管癌、非渗透性导管癌、炎性乳腺癌，等等)、卵巢癌(例如，上皮卵巢癌、性腺外生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢低恶性潜在肿瘤，等等)、前列腺癌(例如，激素依赖性前列腺癌、非激素依赖性前列腺癌，等等)、肝癌(例如，原发性肝癌、肝外胆管癌，等等)、甲状腺癌(例如，甲状腺髓样癌，等等)、肾癌(例如，肾细胞癌、肾盂和泌尿导管的转移细胞癌，等等)、子宫癌、脑肿瘤(例如，松果体的星形细胞瘤、纤维性星形细胞瘤、扩散性星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤，等等)、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、血癌，包括多发性骨髓瘤等等，垂体腺瘤、胶质瘤、听神经鞘瘤、视网膜肉瘤、咽癌、喉癌、舌癌、胸腺瘤、食道癌、十二指肠癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、胰腺内分泌肿瘤、胆管细胞癌、胆囊癌、阴茎癌、输尿管癌、睾丸肿瘤、外阴癌、子宫颈癌、子宫体癌、子宫肉瘤、滋养层的疾病、阴道癌、皮肤癌、蕈样真菌病、基底细胞瘤、软组织肉瘤、恶性淋巴瘤、霍奇金氏疾病、脊髓发育不良综合征、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、成人细胞白血病、慢性骨髓增生殖性疾病、胰腺内分泌肿瘤、纤维组织细胞瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、未知的原发癌))。

优选，本发明的药物可以用作预防或治疗自身免疫疾病、炎性疾病、骨关节变性疾病或肿瘤病的药物，尤其优选牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠疾病(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、斯耶格伦氏综合征、Behcet's疾病、多发性硬化、系统性红斑狼疮。

本文使用的上述疾病的“预防”是指，例如，在发病之前，但由于一些与疾病相关的因素而具有发病的高风险，给予患者含有本发明化合物的药物，或给予形成疾病但没有自觉症状的患者，或给予治疗疾病之后具有疾病复发危险的患者包含本发明化合物的药物。

尤其是，本发明的化合物可用于预防或治疗TLR7、TLR9、TLR7/8、TLR7/9或TLR7/8/9相关的疾病，例如，自身免疫疾病、炎性疾病等等，尤其是系统性红斑狼疮、斯耶格伦氏综合征、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病，等等。

由于本发明的化合物具有优越的代谢稳定性，所以，期望它即使在小剂量下也可以对于上述疾病具有出色的治疗效果。

由于本发明的化合物具有低毒性，所以，按照本来已知的方法作为药物制剂的制备方法(例如，描述在Japanese Pharmacopoeia中的方法，等等)，通过单独使用或与药理学可接受的载体一起使用本发明的化合物，可以获得下列形式的含有本发明化合物的药物组合物(在下文中，称为“本发明的药物”)：例如，片剂(包括糖衣片剂、膜包衣片剂、舌下片剂、口腔崩解片、颊含片，等等)、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊、微囊)、锭剂、糖浆剂、液剂、乳剂、混悬剂、控制释放制剂(例如，快速释放制剂、缓释制剂、缓释微囊)、气雾剂、膜剂(例如，口服分解的膜剂、口腔粘膜贴片膜剂)、注射剂(例如，皮下注射、静脉注射、肌内注射、腹膜内注射)、静脉滴注剂、透皮吸收制剂、软膏剂、洗剂、粘附制剂、栓剂(例如，直肠栓剂、阴道栓剂)、小药丸、鼻制剂、肺制剂(吸入剂)、滴眼剂，等等。可以安全地口服和胃肠外给药(例如，静脉内、肌注、皮下、器官内、鼻内、皮内、滴注、脑内、直肠内、阴道、腹膜内、瘤体内、肿瘤近端给药、给予至病变，等等)。

药理学可接受的载体的例子包括：通常用作制剂材料的各种有机或无机载体物质，对于固体制剂，作为赋形剂、润滑剂、粘合剂或崩解剂加入；对于液体药物，作为溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂或抚慰剂加入。在必要时，还可以恰当地使用合适数量的制剂添加剂，例如，防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、吸收剂、保湿剂，等等。

赋形剂的例子包括：乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、淀粉、预凝淀粉、玉米淀粉、糊精、微晶纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、支链淀粉、轻质无水硅酸、合成的硅酸铝、偏硅酸铝镁，等等。

润滑剂的例子包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、硅胶，等等。

粘合剂的例子包括：预凝淀粉、微晶纤维素、蔗糖、阿拉伯胶、D-甘露糖醇、海藻糖、糊精、支链淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、凝胶、甲基纤维素、羧甲纤维素、羧甲基纤维素钠，等等。

崩解剂的例子包括：乳糖、蔗糖、淀粉、羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、轻质无水硅酸、低取代的羟丙基纤维素，等等。

溶剂的例子包括：注射用水、生理盐水、Ringer's溶液、醇、丙二醇、聚乙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油、棉子油，等等。

增溶剂的例子包括：聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、海藻糖、苯甲酸苄酯、乙醇、三(羟基甲基)氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、枸橼酸钠、水杨酸钠、乙酸钠，等等。

悬浮剂的例子包括：表面活性剂，例如，硬脂酰三乙醇胺、月桂基磺酸钠、月桂基氨丙醇酸酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、单硬脂酸甘油酯，等等；以及亲水性聚合物，例如，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚山梨酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油，等等。

等渗剂的例子包括：葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化钠、丙三醇、D-甘露糖醇，等等。

缓冲剂的例子包括缓冲剂，例如，磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐，等等。

抚慰剂的例子包括苯甲醇，等等。

防腐剂的例子包括：对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸，等等。

抗氧化剂的例子包括：亚硫酸盐、抗环血酸、α-生育酚，等等。

着色剂的优选例子包括：水溶性的食用焦油色素(例如，食品色素红2号和3号、食品色素黄4号和5号、食品色素蓝1号和2号)、不溶于水的色淀颜料(例如，上述水溶性食用焦油色素的铝盐)、天然色素(例如，β胡萝卜素、叶绿素、氧化铁红)，等等。

甜味剂的例子包括：糖精钠、甘草甜素二钾、阿斯巴甜、蛇菊，等等。

同时，本发明化合物在本发明的药物中的含量根据剂型、本发明化合物的剂量等等而变化，例如，大约0.1至100wt％，优选大约0.1-95wt％。

同时，本发明化合物的剂量根据给药目标、给药途径、靶向疾病、症状等等而变化，例如，对于口服给予系统性红斑狼疮患者(成年人，体重大约60kg)，通常是大约0.1-大约20mg/kg体重，优选大约0.2-大约10mg/kg体重，更优选大约0.5-大约10mg/kg体重，优选，根据症状，每天给药一次至若干次(例如，一次至三次)。

可以以单一活性物质形式给予本发明的化合物，或可以与其它药物联合给药，例如，治疗TLR7、TLR9、TLR7/8、TLR7/9或TLR7/8/9相关的疾病所使用的其它药物，例如，自身免疫疾病、炎性疾病等等，尤其是系统性红斑狼疮、斯耶格伦氏综合征、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病，等等(在下文中，缩写为并用药物)。

并用药物的例子包括：

(1)非甾体抗炎药物(NSAID)

(i)传统NSAID

alcofenac、醋氯芬酸、舒林酸、甲苯酰吡酸、依托度酸、非诺洛芬、噻洛芬酸(thiaprofenic acid)、甲氯灭酸、美洛昔康、替诺昔康、氯诺昔康、萘普酮(nabumeton)、醋氨酚、非那西汀、乙水杨胺、安乃近、安替比林、米格来宁、阿司匹林、甲芬那酸、氟芬那酸、双氯灭痛、环氧洛芬钠、苯丁唑酮、消炎痛、布洛芬、酮洛芬、萘普生、奥沙普秦、氟比洛芬、芬布芬、普拉洛芬、夫洛非宁、吡罗昔康、依匹唑、盐酸噻拉米特、扎托洛芬、甲磺酸加贝酯、甲磺酸卡莫司他、乌司他丁、秋水仙碱、丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴马隆、别嘌醇、金硫苹果酸钠、透明质酸钠、水杨酸钠、盐酸吗啡、水杨酸、阿托品、莨菪胺、吗啡、哌替啶、利富吩、氧吗啡酮或其盐，等等。

(ii)环加氧酶抑制剂(COX-1选择性抑制剂、COX-2选择性抑制剂，等等)

水杨酸衍生物(例如，西乐葆、阿司匹林)、艾托考昔、伐地考昔、双氯芬酸、消炎痛、氯索洛芬(loxoprofen)，等等。

(iii)释放一氧化氮的NSAID

(2)改善疾病的抗风湿药物(DMARD)

(i)金制剂

金诺芬，等等。

(ii)青霉胺

D-青霉胺，等等。

(iii)对氨水杨酸制剂

柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、奥沙拉秦、巴柳氮，等等。

(iv)抗疟药

氯喹，等等。

(v)嘧啶合成抑制剂

来氟米特，等等。

(vi)普乐可复(prograf)

(3)抗细胞因子药物

(I)蛋白药物

(i)TNF抑制剂

依那西普、因福利美、阿达木单抗、塞妥珠单抗(certolizumab pegol)、戈利木单抗(golimumab)、PASSTNF-α、可溶性TNF-α受体、TNF-α结合蛋白、抗TNF-α抗体，等等。

(ii)白介素-1抑制剂

阿那白滞素(白介素-1受体拮抗剂)、可溶性白介素-1受体，等等。

(iii)白介素-6抑制剂

托珠单抗(tocilizumab)(抗白介素-6受体抗体)、抗白介素-6抗体，等等。

(iv)白介素-10药物

白介素-10，等等。

(v)白介素-12/23抑制剂

优斯它单抗(ustekinumab)、briakinumab(抗白介素-12/23抗体)，等等。

(vi)B细胞活化抑制剂

B细胞单克隆抗体(rituxan)、贝利木单抗(benlysta)，等等。

(vii)共同刺激分子相关的蛋白制剂

阿巴西普(abatacept)，等等。

(II)非蛋白药物

(i)MAPK抑制剂

BMS-582949，等等。

(ii)基因调节剂

涉及信号转导的分子的抑制剂，例如，NF-κ、NF-κB、IKK-1、IKK-2、AP-1，等等。

(iii)细胞因子产生抑制剂

艾拉莫德(iguratimod)、替托司特(tetomilast)，等等。

(iv)TNF-α转化酶抑制剂

(v)白介素-1β转化酶抑制剂

VX-765，等等。

(vi)白介素-6拮抗剂

HMPL-004，等等。

(vii)白介素-8抑制剂

IL-8拮抗剂、CXCR¹&CXCR²拮抗剂、瑞帕立辛(reparixin)，等等。

(viii)趋化因子拮抗剂

CCR9拮抗剂(CCX-282、CCX-025)、MCP-1拮抗剂，等等。

(ix)白介素-2受体拮抗剂

地尼白介素(denileukin)、diftitox，等等。

(x)治疗疫苗

TNF-α疫苗，等等。

(xi)基因治疗药物

促进具有抗炎作用的基因的表达的基因治疗药物，例如，白介素-4、白介素-10、可溶性白介素-1受体、可溶性TNF-α受体，等等。

(xii)反义化合物

ISIS-104838，等等。

(4)整联蛋白抑制剂

那他珠单抗(natalizumab)、维多珠单抗(vedolizumab)、AJM300、TRK、-170、E-6007，等等。

(5)免疫调节剂(免疫抑制剂)

氨甲喋呤、环磷酰胺、MX-68、二盐酸阿替莫德、BMS-188667、CKD-461、双甲丙酰龙、环孢灵、他克莫司、胍立莫司、硫唑嘌呤、抗淋巴细胞血清、冷冻干燥磺化的正常免疫球蛋白、红细胞生成素、克隆刺激因子、白介素、干扰素、静脉内免疫球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白、RSLV-132，等等。

(6)蛋白酶体抑制剂

硼替佐米(Bortezomib)、MLN9708、MLN2238、delanzomib，等等。

(7)类固醇

地塞米松、己雌酚、甲巯咪唑、倍他米松、氟羟脱氢皮醇、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)、醋酸氟轻松、氟轻松、泼尼松龙(predonisolone)、甲泼尼龙(methylpredonisolone)、醋酸可的松、氢化可的松、氟米龙、二丙酸氯地米松、雌三醇，等等。

(8)血管紧张肽转化酶抑制剂

依那普利、卡托普利、雷米普利、赖诺普利、西拉普利、培哚普利，等等。

(9)血管紧张素II受体拮抗剂

坎地沙坦、坎地沙坦西酯、阿齐沙坦(azilsartan)、阿齐沙坦酯、丙戊沙坦、伊贝沙坦、奥美沙坦、依普罗沙坦，等等。

(10)利尿剂

双氢氯噻嗪、螺甾内酯、利尿磺胺、吲达帕胺、苄氟噻嗪、环戊噻嗪，等等。

(11)强心药

地高辛、多巴酚丁胺，等等。

(12)β受体拮抗剂

卡维地洛、美托洛尔、阿替洛尔，等等。

(13)Ca增敏剂

MCC-135，等等。

(14)Ca通道拮抗剂

硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米，等等。

(15)抗血小板药物、抗凝结剂

肝素、阿司匹林、华法林，等等。

(16)HMG-CoA还原酶抑制剂

阿托伐他汀、西伐他汀，等等。

(17)避孕剂

(i)性激素或它们的衍生物

助孕素或其衍生物(例如，孕酮、17-羟基孕酮、甲羟基孕酮、醋酸甲羟孕酮、诺塞甾酮、庚酸炔诺酮、炔诺酮、醋炔诺酮、异炔诺酮、左炔诺孕酮、甲基炔诺酮、双醋炔诺酮、去氧孕烯、诺孕酯(norgestimate)、孕二烯酮、孕酮、依托孕烯、屈螺酮、地诺孕素、曲美孕酮(trimegestone)、烯诺孕酮(nestorone)、氯地孕酮、美服培酮、乙酸诺美孕酮(nomegestrol)、Org-30659、TX-525、EMM-310525)，或助孕素或其衍生物与雌激素或其衍生物(雌二醇、苯甲雌二醇、环戊丙酸雌二醇(estradiol cypionate)、二丙酸雌二醇、雌二醇庚酸盐、环己甲酸雌二醇(estradiol hexahydrobenzoate)、丙酸雌二醇苯、十一烷酸雌二醇、戊酸雌二醇、雌酮、炔雌醇、美雌醇(mestranol))的联用药，等等。

(ii)抗雌激素药

奥美昔芬(ormeloxifene)、美服培酮、Org-33628，等等。

(iii)杀精剂

ucarcide，等等。

(18)其它药物

(i)T细胞抑制剂

(ii)肌苷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂

麦考酚酸莫酯，等等。

(iii)粘附分子抑制剂

ISIS-2302、选择蛋白抑制剂、ELAM-1、VCAM-1、ICAM-1，等等。

(iv)反应停

(v)组织蛋白酶抑制剂

(vi)基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂

V-85546，等等。

(vii)葡萄糖-6-磷酸脱氢酶抑制剂

(viii)二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂

(ix)磷酸二酯酶IV(PDE IV)抑制剂

罗氟司特、CG-1088，等等。

(x)磷脂酶A₂抑制剂

(xi)iNOS抑制剂

VAS-203，等等。

(xii)微管刺激药物

太平洋紫杉醇，等等。

(xiii)微管抑制剂

reumacon，等等。

(xiv)MHC II类拮抗剂

(xv)环前列腺素激动剂

伊洛前列素(iloprost)，等等。

(xvi)CD4拮抗剂

扎木单抗(zanolimumab)，等等。

(xvii)CD23拮抗剂

(xviii)LTB4受体拮抗剂

DW-1305，等等。

(xix)5-脂氧合酶抑制剂

弃白通，等等。

(xx)胆碱酯酶抑制剂

加兰他敏，等等。

(xxi)酪氨酸激酶抑制剂

Tyk2抑制剂(WO 2010/142752所描述的化合物)，等等。

(xxii)组织蛋白酶B抑制剂

(xxiii)腺苷脱氨酶抑制剂

喷司他丁，等等。

(xxiv)成骨作用激活剂

(xxv)二肽基肽酶抑制剂

(xxvi)胶原激动剂

(xxvii)辣椒碱乳膏剂

(xxviii)透明质酸衍生物

欣维可(synvisc)(hylan G-F 20)、orthovisc，等等。

(xxix)硫酸氨基葡糖

(xxx)氨普立糖

(xxxi)CD-20抑制剂

利妥昔单抗(rituximab)、替伊莫单抗(ibritumomab)、托西莫单抗(tositumomab)、奥法木单抗(ofatumumab)，等等。

(xxxii)BAFF抑制剂

贝利单抗(belimumab)、tabalumab、阿塞西普(atacicept)、A-623，等等。

(xxxiii)CD52抑制剂

阿仑单抗(alemtuzumab)，等等。

(xxxiv)IL-17抑制剂

苏金单抗(secukinumab)(AIN-457)、LY-2439821、AMG827，等等。

除了上述并用药物之外，其它并用药物包括，例如，抗菌剂、抗真菌剂、抗原生动物的药物、抗生素、镇咳和祛痰剂、镇静剂、麻醉剂、抗溃疡药物、抗心律失常药、降血压的利尿药物、抗凝血剂、安神药、抗精神病药、抗肿瘤药物、促血清脂质减少的药物、肌肉松弛药、抗惊厥剂、抗抑郁剂、抗过敏剂、心脏兴奋剂、治疗心律失常的药物、血管扩张剂、血管收缩剂、降血压的利尿剂、治疗糖尿病的药物、抗麻醉药、维生素、维生素衍生物、止喘药、频尿/尿失禁的治疗剂、止痒药、特异性皮炎的治疗剂、过敏性鼻炎的治疗剂、加压剂、内毒素-拮抗剂或-抗体、信号转导抑制剂、炎症介质活性的抑制剂、抑制炎症介质活性的抗体、抗炎症介质活性的抑制剂、抑制抗炎症介质活性的抗体，等等。其具体实例包括下列。

(1)抗菌剂

(i)消炎药

磺胺甲噻二唑、磺胺异噁唑、磺胺莫托辛、磺胺甲噻二唑、柳氮磺胺吡啶、磺胺嘧啶银，等等。

(ii)喹诺酮抗菌剂

萘啶酮酸、吡哌酸三水合物、依诺沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、对甲苯磺酸妥舒沙星、盐酸环丙沙星、盐酸洛美沙星、司帕沙星、氟罗沙星，等等。

(iii)抗结核剂

异烟肼、乙胺丁醇(盐酸乙胺丁醇)、对氨基水杨酸(对氨基水杨酸钙)、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、利福平、硫酸链霉素、硫酸卡那霉素、环丝氨酸，等等。

(iv)抗耐酸菌药物

氨苯砜(diaphenylsulfone)、利福平，等等。

(v)抗病毒药物

碘苷、阿昔洛韦、阿糖腺苷、更昔洛韦，等等。

(vi)抗HIV药物

叠氮胸苷、去羟肌苷、扎西他滨、硫酸茚地那韦乙醇化物、利托那韦，等等。

(vii)抗螺旋体药

(viii)抗生素

盐酸四环素、氨苄西林、哌拉西林、庆大霉素、地贝卡星、卡那霉素、青紫霉素、托普霉素、阿米卡星、弗氏霉素、紫苏霉素、四环素、土霉素、吡咯甲基四环素、多西环素、羧噻吩青霉素、头孢噻吩、头孢匹林、头孢噻啶、头孢克洛、头孢氨苄、头孢沙定、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢替安、头孢呋辛、头孢替安、头孢替安酯(cefotiam hexetil)、头孢呋辛酯、头孢地尼、头孢妥仑匹酯(cefditoren pivoxil)、头孢他啶、头孢匹胺、头孢磺啶、头孢甲肟、头孢泊肟酯(cefpodoxime proxetil)、头孢匹罗、头孢唑兰、头孢吡肟、头孢磺啶、头孢甲肟、头孢美唑、头孢米诺、头孢西丁、头孢拉宗、拉氧头孢、氟氧头孢、头孢唑林、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢唑肟、拉氧头孢、噻嗯霉素、磺酰胺菌素(sulfazecin)、氨曲南或其盐、灰黄霉素、兰卡杀菌素[Journal of Antibiotics(J.Antibiotics),38,877-885(1985)]、吡咯化合物[2-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]-3(2H,4H)-1,2,4-三唑酮、氟康唑、伊曲康唑，等等]，等等。

(2)抗真菌剂

(i)聚乙烯抗生素(例如，两性霉素B、制霉菌素、抗滴虫霉素，等等)

(ii)灰黄霉素、吡咯尼林，等等。

(iii)胞嘧啶代谢拮抗剂(例如，氟胞嘧啶)

(iv)咪唑衍生物(例如，益康唑、克霉唑、硝酸咪康唑、联苯苄唑和氯康唑)

(v)三唑衍生物(例如，氟康唑和伊曲康唑)

(vi)硫代氨基甲酸衍生物(例如，三萘酚)，等等。

(3)抗原生动物的药物

甲硝哒唑、磺甲硝咪唑、枸橼酸乙胺嗪、盐酸奎宁、硫酸奎宁，等等。

(4)镇咳和祛痰剂

盐酸麻黄碱、盐酸诺司咳平、磷酸可待因、磷酸二氢可待因、盐酸异丙肾上腺素、盐酸甲基麻黄碱、阿洛拉胺、氯苯达诺、比哌乙胺(picoperidamine)、氯哌斯汀、胡椒喘定、异丙基肾上腺素、柳丁氨醇、叔丁喘宁、oxymetebanol、盐酸吗啡、氢溴酸右美沙芬(dextromethorfan)、盐酸氧可酮、磷酸二甲啡烷(dimemorphan)、替培定(tipepidinehibenzate)、维静宁、盐酸氯苯达诺、苯佐那酯、愈创甘油醚、必嗽平、盐酸氨溴素、乙酰半胱氨酸、盐酸乙基半胱氨酸、羧甲半胱氨酸，等等。

(5)镇静剂

盐酸氯丙嗪、硫酸阿托品、苯巴比妥、巴比妥、异戊巴比妥、戊巴比妥、硫喷妥钠、硫戊巴比妥钠、硝基安定、艾司唑仑、氟西泮、卤噁唑仑、三唑仑、氟硝西泮、溴米索伐(bromovalerylurea)、水合氯醛、磷酸三氯乙酯钠，等等。

(6)麻醉剂

(6-1)局部麻醉剂

盐酸可卡因、盐酸普鲁卡因、利多卡因、盐酸待布卡因、盐酸潘妥卡因、盐酸卡波卡因、盐酸布比卡因、盐酸丁氧普鲁卡因、苯佐卡因、奥昔卡因，等等。

(6-2)全身麻醉剂

(i)吸入式麻醉剂(例如，醚、卤烷、一氧化二氮、异氟烷、恩氟烷，等等)

(ii)静脉内麻醉剂(例如，盐酸氯胺酮、氟哌利多、硫喷妥钠、硫戊巴比妥钠、戊巴比妥，等等)，等等。

(7)抗溃疡药物

盐酸组氨酸、兰索拉唑、灭吐灵、哌仑西平、西眯替丁、甲胺呋硫、法莫替丁、尿抑胃激素、奥昔卡因、丙谷胺、奥美拉唑、硫糖铝、舒必利、西曲酸酯、吉法酯、尿囊素铝、替普瑞酮、前列腺素，等等。

(8)抗心律失常药物

(i)钠通道阻断剂(例如，奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、阿义马林、利多卡因、慢心律、苯妥英)

(ii)β-阻断剂(例如，普奈洛尔、阿普洛尔、盐酸布非洛尔、心得平、阿替洛尔、醋丁洛尔、美托洛尔、比索洛尔、吲哚洛尔、卡替洛尔、盐酸阿罗洛尔)

(iii)钾通道阻断剂(例如，胺碘酮)

(iv)钙通道阻断剂(例如，维拉帕米、地尔硫卓)，等等。

(9)降血压的利尿剂

溴化已烷双胺、盐酸可乐宁、双氢氯噻嗪、三氯甲噻嗪、利尿磺胺、依他尼酸、布美他尼、美夫西特、阿佐寒米、螺甾内酯、钾坎利酸、三氨蝶啶、阿米洛利、乙酰唑胺、D-甘露糖醇、异山梨醇、氨茶碱，等等。

(10)抗凝血剂

肝素钠、枸橼酸钠、活化蛋白C、组织因子途径抑制剂、抗凝血酶III、达肝素钠、华法林钾、阿加曲班、加贝酯、奥扎格雷钠、廿六烷五烯酸乙酯、贝前列素钠、前列地尔、盐酸噻氯匹定、已酮可可豆碱、双嘧达莫、替来激酶(tisokinase)、尿激酶、链激酶，等等。

(11)安神药

地西泮、氯羟安定、去甲羟基安定、利眠宁、美达西泮、噁唑仑、氯噁唑仑、氯噻西泮、溴西泮、依替唑仑、氟地西泮、羟嗪，等等。

(12)抗精神病药

盐酸氯丙嗪、康帕嗪、三氟拉嗪、盐酸甲硫哒嗪、马来酸奋乃静、庚酸氟奋乃静、马来酸甲哌氯丙嗪、马来酸甲氧异丁嗪、盐酸异丙嗪、氟哌丁苯、溴哌利多、螺环哌啶酮、利血平、盐酸氯卡帕明、舒必利、佐替平，等等。

(13)抗肿瘤药物

6-O-(N-氯乙酰基氨基甲酰基)烟霉醇(fumagillol)、博来霉素、氨甲喋呤、放线菌素D、丝裂霉素C、柔红霉素、阿霉素、新制癌菌素、胞嘧啶阿拉伯糖苷、氟尿嘧啶、四氢呋喃基-5-氟尿嘧啶、溶链菌制剂(picibanil)、蘑菇多糖、左旋四咪唑、贝他定、阿齐美克、甘草甜素、盐酸多柔比星、盐酸阿柔比星、盐酸博来霉素、硫酸培洛霉素、硫酸醛基长春碱、硫酸长春碱、盐酸依立替康、环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、白消安、硫替派、盐酸甲基苄肼、顺铂、硫唑嘌呤、巯基嘌呤、替加氟、卡莫氟、阿糖胞苷、甲基睾甾酮、丙酸睾酮、庚酸睾酮、美雄烷、磷雌酚、氯地孕酮、醋酸亮丙瑞林、乙酸布舍瑞林，等等。

(14)抗促血清脂质减少的药物

氯贝特、2-氯-3-[4-(2-甲基-2-苯基丙氧基)苯基]丙酸乙酯[Chem.Pharm.Bull,38,2792-2796(1990)]、普伐他汀、西伐他汀、普罗布考、苯扎贝特、克利贝特、烟酸环己醇酯、考来烯胺、硫酸葡聚糖钠，等等。

(15)肌肉松弛药

普立地诺、管箭毒碱、泮库溴铵、盐酸甲苯丙酮、氯苯甘油氨酯、巴氯芬、氯美扎酮、甲苯丙醇、氯唑沙宗、乙哌立松、替扎尼定，等等。

(16)抗惊厥剂

苯妥英、乙琥胺、乙酰唑胺、利眠宁、三甲双酮、卡马西平、苯巴比妥、麦苏林、舒噻嗪(sulthiame)、丙戊酸钠、氯硝西泮、地西泮、硝基安定，等等。

(17)抗抑郁剂

丙咪嗪、氯米帕明、诺昔替林、苯乙肼、盐酸阿米替林、盐酸去甲替林、阿莫沙平、盐酸米安舍林、盐酸马普替林、舒必利、马来酸氟戊肟胺、盐酸曲唑酮，等等。

(18)抗过敏剂

苯海拉明、扑尔敏、扑敏宁、metodilamine、克立咪唑、二苯拉林、甲氧基非那明、色甘酸钠、曲尼司特、瑞吡司特、氨来呫诺、异丁司特、酮替酚、特非那定、美喹他嗪、盐酸氮卓斯丁、依匹斯汀、盐酸奥扎格雷钠、普仑司特水合物、塞曲司特，等等。

(19)强心剂

反式-π-氧化樟脑、terephyllol、氨茶碱、依替福林、多巴胺、多巴酚丁胺、地诺帕明、bencirin、氨力农、匹莫苯坦、癸稀醌、洋地黄毒苷、地高辛、甲基地高辛、毛花甙丙、乌本甙，等等。

(20)血管扩张剂

安蒙痛、地尔硫卓、妥拉唑啉、海索苯定、巴美生、可乐定、甲基多巴、胍那苄，等等。

(21)血管收缩剂

多巴胺、多巴酚丁胺、地诺帕明，等等。

(22)降血压的利尿剂

溴化已烷双胺、血安定、美加明、乙肼苯哒嗪、可乐定、地尔硫卓、硝苯地平，等等。

(23)抗糖尿病药物

甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、醋酸己脲、格列本脲、甲磺吖庚脲、阿卡波糖、依帕司他、曲格列酮、胰高血糖素、嘧啶降糖、格列甲嗪、苯乙双胍、丁福明、二甲双胍，等等。

(24)抗麻醉药

莱瓦洛芬、烯丙吗啡、纳洛酮或其盐，等等。

(25)脂溶性维生素

(i)维生素A∶维生素A₁、维生素A₂和棕榈酸视黄醇

(ii)维生素D∶维生素D₁、D₂、D₃、D₄和D₅

(iii)维生素E∶α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、dl-α-烟酸生育酚

(iv)维生素K∶维生素K_l、K₂、K₃和K₄

(v)叶酸(维生素M)，等等。

(26)维生素衍生物

维生素的各种衍生物，例如，维生素D₃衍生物，例如，5,6-反式-胆钙化甾醇、2,5-羟基胆钙化甾醇、1-α-羟基胆钙化甾醇，等等，维生素D₂衍生物，例如，5,6-反式-麦角钙化醇，等等。

(27)止喘药

盐酸异丙肾上腺素、硫酸柳丁氨醇、盐酸异丙喹喘宁、硫酸叔丁喘宁、盐酸曲托喹酚(trimetoquinol)、盐酸妥布特罗(tulobuterol)、硫酸间羟异丙肾上腺素、氢溴酸非诺特罗、盐酸麻黄碱、异丙托溴铵、氧托溴铵、氟托溴铵、茶碱、氨茶碱、色甘酸钠、曲尼司特、瑞吡司特、氨来呫诺、异丁司特、酮替酚、特非那定、美喹他嗪、氮卓斯丁、依匹斯汀、盐酸奥扎格雷钠、普伦司特(pranlkast)水合物、塞曲司特、地塞米松、氢化泼尼松、氢化可的松、氢化可的松琥珀酸钠、丙酸倍氯米松，等等。

(28)频尿/尿失禁的治疗剂

盐酸黄酮哌酯，等等。

(29)特异性皮炎的治疗剂

色甘酸钠，等等。

(30)过敏性鼻炎的治疗剂

色甘酸钠、马来酸氯苯那敏、酒石酸阿利马嗪、富马酸氯马斯汀、盐酸高氯环嗪、非索非那定、美喹他嗪，等等。

(31)高血压药物

多巴胺、多巴酚丁胺、地诺帕明、洋地黄毒苷、地高辛、甲基地高辛、毛花甙丙、乌本甙，等等。

(32)其它药物

羟基喜树碱(hydroxycam)、双醋瑞因、甲地孕酮、麦角溴烟酯、前列腺素，等等。

对并用药物的剂型没有具体限制，只要在给药的时候，本发明的化合物与并用药物的联用药是可接受的即可。这种剂型的例子如下∶

(1)给予同时配制本发明化合物与并用药物所获得的单一制剂，

(2)对于独立配制本发明化合物和并用药物所获得的两种制剂，通过相同给药途径同时给药，

(3)对于独立配制本发明化合物和并用药物所获得的两种制剂，通过相同给药途径在不同的时间给药，

(4)对于独立配制本发明化合物和并用药物所获得的两种制剂，通过不同给药途径同时给药，

(5)对于独立配制本发明化合物和并用药物所获得的两种制剂，通过不同给药途径在不同的时间给药(例如，按照给予本发明的化合物、而后给予并用药物的次序给药，或以相反的顺序给药)。

下面概括了这些给药形式，并且缩写为本发明的联用药。

当给予本发明的联用药时，并用药物和本发明的化合物可以同时给予。或者，可以在给予并用药物之后给予本发明的化合物，或可以在给予本发明的化合物之后给予并用药物。当在不同时间给药时，时间差取决于所给予的活性组分、药物形式和给药方法。

例如，当首先给予并用药物或其药物组合物时，可以在给予并用药物或其药物组合物之后的1分钟至3天之内给予本发明的化合物或其药物组合物，优选，在10分钟至1天之内，且更优选，在15分钟至1小时之内。当首先给予本发明的化合物或其药物组合物时，可以在给予本发明的化合物或其药物组合物之后的1分钟至1天之内给予并用药物或其药物组合物，优选，在10分钟至6小时之内，且更优选，在15分钟至1小时之内。

如果并用药物没有副作用的问题，则可以设定任何剂量。并用药物的剂量根据剂量、给药患者、给药途径、靶向疾病、症状等等而变化。例如，在口服给予系统性红斑狼疮的患者(成人，体重的大约60kg)的情况下，剂量范围通常是大约0.1至20mg/kg体重，优选，大约0.2至10mg/kg体重，且更优选，大约0.5至10mg/kg体重。优选，该剂量每天给予一次至每天若干次(例如，一次至三次)。

如果本发明的化合物与并用药物联用，考虑到相应药物的相反效果，在安全范围内，可以降低相应的剂量。

本发明的联用药显示出低毒性。例如，按照已知的方法，本发明的化合物或(和)并用药物可以与可药用载体联用，制备药物组合物，例如，片剂(包括糖衣片和膜包衣片)、粉剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊)、液剂、注射溶液、栓剂、缓释药物，等等。可以安全地口服或非口服(例如，包括局部、直肠、静脉途径，等等)给予这些组合物。

可以用于制备本发明的联用药的可药用载体，可以与上述本发明的药物中使用的那些载体相同。

在本发明的联用药中，基于给药患者、给药途径、疾病等等，可以恰当地选择本发明的化合物和并用药物之间的混合比例。

如果两种或多种药物联用，则本发明的联用药中的并用药物可以以合适比例联用。

基于临床上使用的剂量，可以恰当地选择并用药物的剂量。另外，基于给药的患者、给药途径、靶向疾病、症状、联用药，等等，恰当地选择本发明化合物和并用药物之间的混合比例。例如，如果给药患者是人时，相对于1重量份数的本发明的化合物，可以使用数量为大约0.01至100重量份数的并用药物。

例如，在本发明的联用药中，本发明化合物的含量随制剂形式而变化。相对于整个制剂，通常，它在大约0.01至99.9wt％的范围，优选大约0.1至大约50wt％，且更优选大约0.5至大约20wt％。

在本发明的联用药中，并用药物的含量随制剂形式而变化。相对于整个制剂，通常，它在大约0.01至99.9wt％的范围，优选大约0.1至大约50wt％，且更优选大约0.5至大约20wt％。

在本发明的联用药中，添加剂(例如，载体)的含量随制剂形式而变化。相对于整个制剂，通常在大约1至99.99wt％的范围，优选，大约10至大约90wt％。

当独立配制本发明的化合物和并用药物时，可以使用相同的含量。

由于剂量可以在上述各种条件下波动，所以，小于所述剂量的剂量可能是足够的剂量，或可能需要给予超过所述范围的剂量。

实施例

下面参照实施例、制剂实施例和实验实施例详细地解释本发明，这些实施例仅仅用于举例说明，不应该将其理解为限制性的，可以在本发明范围内改变本发明。在下面的实施例中，“室温”通常是指大约10℃至大约35℃。混合溶剂所表明的比例是体积混合比例，除非另作说明。％是指wt％，除非另作说明。

在硅胶柱色谱中，NH是指氨基丙基硅烷-键合的硅胶。在HPLC(高效液相色谱)中，C18是指十八烷基结合的硅胶。洗脱溶剂的比例是体积混合比例，除非另作说明。

¹H NMR(质子核磁共振波谱)是利用Fourier转化型NMR测定的。没有记载非常轻的质子的峰，例如，羟基、氨基，等等。

在下面参考实施例和实施例中，利用下列仪器测定质谱(MS)、核磁共振波谱(NMR)和熔点。

用LC/MS(液相色谱-质谱)测定MS(质谱)。作为电离法，使用API(气压电离、常压化学电离)方法或ESI(电喷雾电离)方法。数据表示测定值(实测值)。通常，观察分子离子峰。在化合物具有氨基(-NH₂)的情况下，可以观察到碎片离子形式的除去NH₃之后的峰。在盐的情况下，通常观察到游离形式的分子离子峰或碎片离子峰。

中间体的合成∶

中间体1-I∶1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]哌嗪

按照WO 2008/088881所描述的方法，利用两个步骤，由1,4-二溴苯制备中间体1-I。

利用与中间体1-I一样的方法，制备表2所示的中间体1-II至1-VII。

表2

中间体1-VIII∶4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯

步骤I∶4-(4-溴苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯(1-2)

将1-溴-4-碘代苯1-1(6g，212mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯(4.62g，149.4mmol)和K₂CO₃(8.76g，635.4mmol)的混合物在二噁烷/水的4:1混合物(40mL)中用氩气流脱气15分钟。向该混合物中加入1,1-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷复合物(0.345g，0.42mmol)，并将该反应混合物再次脱气15分钟。在100℃下搅拌24小时之后，蒸发除去挥发物，并将所获得的粗品反应混合物用水(100mL)稀释，而后用乙酸乙酯(75mL x 3)提取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩，而后在硅胶柱色谱(100-200目)上纯化，使用10％EtOAc/己烷，得到所需要的产物1-2黄色浆液(3.8g，53％)；LCMS:m/z 284.0[M⁺-t-Bu+2]。

1-溴-4-碘代苯1-1可以是商购的产品，或还可以按照本来已知的方法或与其类似的方法制备。

步骤II∶4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯(中间体1-VIII)

将1-2(3.8g，112mmol)、二(频哪醇基)二硼(bis(pinacolato)diboron)(3.41g，134mmol)和KOAc(3.30g，336mmol)的混合物在DMSO(50mL)中用氩气流脱气15分钟。向该混合物中加入1,1-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷复合物(0.182g，0.22mmol)，并将该反应混合物再次脱气15分钟。在100℃下搅拌24小时之后，蒸发除去挥发物，并将所获得的粗品反应混合物用水(50mL)稀释，而后用乙酸乙酯(50mL x 3)提取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩，而后在硅胶柱色谱(100-200目)上纯化，使用10％EtOAc/己烷，得到所需要的产物中间体1-VIII黄色固体(3.5g，81％)；LCMS:m/z 330.1[M⁺-t-Bu+2]。

中间体1-IX∶4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯

将中间体1-VIII(4.1g，10.64mmol)的EtOAc(60mL)溶液用Pd/C(10％，干燥，0.5g)处理，并将得到的反应混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌18小时。过滤除去催化剂，并用EtOAc(100mL)洗涤。将所获得的滤液真空浓缩，得到目标产物中间体1-IX白色固体(3.4g，85％)。

中间体1-X∶4-甲基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]哌啶-4-醇

步骤I∶8-(4-溴苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1-4)

将1-3(5.5g，38.4mmol)、1,4-二溴苯(23g，96.1mmol)、BINAP(1.43g，7.6mmol)和Cs₂CO₃(18.70g，57.6mmol)的混合物在1,4-二噁烷(150mL)中用氩气流脱气30分钟。向该混合物中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.703g，7.60mmol)，并将该反应混合物再次脱气15分钟。在100℃下搅拌18小时之后，蒸发除去挥发物，并将所获得的残余物用水(100mL)稀释，而后用乙酸乙酯(150mL x 3)提取。用盐水(150mL)洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱(100-200目)纯化，使用8％EtOAc/己烷，得到目标产物1-4黄色固体(3.1g，26％)；LCMS:m/z300.0[M⁺+1]。

步骤II∶1-(4-溴苯基)哌啶-4-酮(1-5)

向1-4(3.0g，10.0mmol)的甲醇(15mL)溶液中加入1N HCl水溶液(15mL)，并将该混合物在90℃下搅拌16小时。蒸发除去挥发物，并将所获得的残余物用水(20mL)稀释，并使用饱和NaHCO₃水溶液(50mL)将该混合物碱化至pH9，而后用乙酸乙酯(50mL x 3)提取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱(100-200目)纯化，使用10％EtOAc/己烷，得到目标产物1-5(1.5g，59％)黄色固体；LCMS:m/z 254.0[M⁺+1]。

步骤III∶1-(4-溴苯基)-4-甲基-哌啶-4-醇(1-6)

在-78℃，向1-5(1.4g，5.5mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液中加入甲基溴化镁(1.4M，在THF中)。加入之后，将该反应混合物升温至0℃，并在此温度下另外保持1小时。将该反应混合物用饱和NH₄Cl水溶液(10mL)和乙酸乙酯(25mL)稀释。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯(25mL x 2)提取。用盐水(25mL)洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱(100-200目)纯化，使用8％EtOAc/己烷，得到目标产物1-6黄色固体(1.1g，74％)；LCMS:m/z 270.0[M⁺+1]。

步骤IV∶4-甲基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]哌啶-4-醇(中间体1-X)

将1-6(0.9g，3.34mmol)、二(频哪醇基)二硼(1.0g，4.01mmol)和KOAc(0.984g，10.03mmol)的混合物在1,4-二噁烷(20mL)中用氩气流脱气15分钟。向该混合物中加入1,1-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷复合物(0.055g，0.0669mmol)，并将该反应混合物再次脱气15分钟。在80℃下搅拌20小时之后，蒸发除去挥发物，并将所获得的残余物用水(50mL)稀释，而后用乙酸乙酯(50mL x 3)提取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱(100-200目)纯化，使用10％EtOAc/己烷，得到目标产物中间体1-X(1.0g，94％)黄色固体；LCMS:m/z 318.2[M⁺+1]。

中间体1-XI∶1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-3,6-二氢-2H-吡啶

步骤I∶4-(4-溴苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶(1-7)

在0℃，将1-2(6.4g，18.93mmol)的甲醇(50mL)溶液用2M HCl/醚溶液(20mL)处理。在室温下搅拌3小时之后，蒸发除去挥发物，将所获得的残余物用饱和NaHCO₃水溶液(50mL)碱化至～pH8，并将该混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯(50mL x 2)再次提取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩，得到目标产物1-7白色固体(3.8g，84％)；LCMS:m/z 238.0[M⁺+1],240.0[M⁺+2]。

步骤II∶4-(4-溴苯基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶(1-8)

向1-7(1.10g,4.61mmol)的甲醇(15mL)溶液中依次加入氧杂环丁烷-3-酮(1.66g，23.01mmol)、分子筛(0.5g)和氯化锌(3.14g，23.01mmol)。搅拌2小时之后，在0℃，用氰基硼氢化钠处理该反应混合物，并继续搅拌4小时。将该反应混合物用水(20mL)、乙酸乙酯(25mL)和饱和NaHCO₃水溶液(10mL)稀释。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯(25mL x 3)再次提取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱(100-200目)纯化，使用50％EtOAc/己烷，得到目标产物1-8(1.1g，81％)无色浆液；LCMS:m/z 294.0[M⁺+1],296.0[M⁺+2]。

步骤III∶1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-3,6-二氢-2H-吡啶(中间体1-XI)

将1-8(1.1g，3.74mmol)、二(频哪醇基)二硼(1.10g，4.48mmol)和KOAc(1.09g，11.22mmol)的混合物在1,4-二噁烷(10mL)中用氩气流脱气15分钟。向该混合物中加入1,1-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷复合物(0.091g，0.112mmol)，并将该反应混合物再次脱气15分钟。在100℃下搅拌20小时之后，蒸发除去挥发物，并将所获得的残余物用水(50mL)稀释，而后用乙酸乙酯(50mL x 3)提取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱(100-200目)纯化，使用1％MeOH/二氯甲烷，得到目标产物中间体1-XI(1.12g，粗品，产率88％)淡褐色固体；LCMS:m/z342.2[M⁺+1]。

中间体1-XII∶4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-吡啶基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯

步骤I∶4-(5-溴-2-吡啶基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯(1-10)

按照WO 2011/008663所描述的方法，由1-9制备1-10。

步骤II∶4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-吡啶基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯(中间体1-XII)

将1-10(3.30g，9.73mmol)、二(频哪醇基)二硼(2.96g，11.68mmol)和KOAc(2.27g，29.19mmol)的混合物在1,4-二噁烷(30mL)中用氩气流脱气15分钟。向该混合物中加入1,1-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷复合物(0.237g，0.29mmol)，并将该反应混合物再次脱气15分钟。在100℃下搅拌20小时之后，蒸发除去挥发物，并将所获得的残余物用水(50mL)稀释，而后用乙酸乙酯(50mL x 3)提取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱(100-200目)纯化，使用1％至5％MeOH/二氯甲烷，得到目标产物中间体1-XII白色固体，其是少量硼酸酯与多量的硼酸的混合物(2.6g，粗品，产率70％)；LCMS(硼酸):m/z 305.3[M⁺+1]。

中间体1-XIII∶4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

步骤I∶4-(5-溴-2-吡啶基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1-11)

按照WO 2008/146914所描述的方法，由1-9制备1-11。

步骤II∶4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(中间体1-XIII)

将1-11(4.30g，12.57mmol)、二(频哪醇基)二硼(3.82g，15.07mmol)和KOAc(2.94g，37.69mmol)的混合物在1,4-二噁烷(30mL)中用氩气流脱气15分钟。向该混合物中加入1,1-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷复合物(0.307g，0.376mmol)，并将该反应混合物再次脱气15分钟。在100℃下搅拌20小时之后，蒸发除去挥发物，并将所获得的残余物用水(50mL)稀释，而后用乙酸乙酯(50mL x 3)提取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱(100-200目)纯化，使用50％EtOAc/己烷，得到目标产物中间体1-XIII黄色固体，其是少量的硼酸酯与多量的硼酸的混合物(4.8g，粗品，产率98％)；LCMS(硼酸酯):m/z 390.2[M⁺+1]；LCMS(硼酸):m/z 308.1[M⁺+1]。

中间体1-XIV∶(4-异丙基哌嗪-1-基)-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲酮

步骤I∶(4-溴苯基)-(4-异丙基哌嗪-1-基)甲酮(1-13)

在0℃，向在MeCN:DMF的的混合物(4:1，20mL)中的4-溴苯甲酸1-12(2g，9.94mmol)搅拌溶液中加入HATU(4.53g，11.93mmol)和1-异丙基哌嗪(1.91g，14.92mmol)。将该反应混合物搅拌30分钟，而后向其中加入二异丙基乙胺(3.85g，5.2mL，29.84mmol)。将得到的反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完毕后，用水稀释该反应混合物，并用乙酸乙酯(25mLx3)提取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶(60-120筛目)柱色谱纯化，使用0-5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液，得到目标产物1-13(3.0g，97％)褐色固体；LCMS:m/z312.00(M⁺+1)。

步骤II∶(4-异丙基哌嗪-1-基)-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲酮(中间体1-XIV)

将1-13(3.0g，9.64mmol)、二(频哪醇基)二硼(3.65g，14.46mmol)和乙酸钾(2.83g，28.92mmol)的混合物在二噁烷(35mL)中用氩气流脱气30分钟。向该反应混合物中加入dppfPdCl₂:CH₂Cl₂(0.17g，0.21mmol)，并将该反应混合物再次脱气15分钟。将该反应混合物在90℃下搅拌18小时。反应完毕后，将该反应混合物冷却至25℃，通过硅藻土垫过滤除去固体，并将滤液减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶(60-120筛目)柱色谱纯化，使用0-5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液，得到目标产物中间体1-XIV(2.2g，63％)棕色油；LCMS:m/z359.10(M⁺+1)。

利用与中间体1-XIV一样的方法，制备表3所示的中间体1-XV

表3∶

中间体1-XVI∶4-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

按照WO 2013/157022所描述的方法，由1-14制备中间体1-XVI。

中间体1-XVII∶4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯

步骤I∶4-(4-溴苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1-17)

向氢化钠(5.96g，149.04mmol)的30mL DMF搅拌悬浮液中加入4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(15g，74.52mmol)，并将该混合物在80℃下搅拌2.5小时。将1-溴-4-氟苯1-16加入到该反应混合物中，并将该混合物在120℃下再次搅拌12小时。将该反应混合物冷却至0℃，而后倒入冰(200g)中。将该混合物用乙酸乙酯(200mL x 3)提取。用盐水(200mL)洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱(100-200目)纯化，使用5％EtOAc/己烷作为洗脱液，得到目标产物1-17(17.02g，64％)；LCMS:m/z 301.9[M⁺-t-Bu+2]。

步骤II∶4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(中间体1-XVII)

将1-17(5.0g，14.08mmol)、二(频哪醇基)二硼(5.36g，21.12mmol)和乙酸钾(2.76g，28.92mmol)的混合物在二噁烷(70mL)中用氩气流脱气30分钟。向该反应混合物中加入dppfPdCl₂:CH₂Cl₂(1.15g，1.41mmol)，并将该反应混合物再次脱气15分钟。将该反应混合物在90℃下搅拌18小时。反应完毕后，将该反应混合物冷却至25℃，通过硅藻土垫过滤除去固体，并将滤液减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱(100-200目)纯化，使用5％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，得到目标产物中间体1-XVII(4.09g，72％)；LCMS:m/z348.1[M⁺-t-Bu+2]。

中间体1-XVIII∶4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯

步骤I∶4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1-19)

按照WO 2013/160810所描述的方法，由1-18制备1-19。

步骤II∶4-甲磺酰氧基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1-20)

按照WO 2012/167733所描述的方法，由1-19制备1-20。

步骤III∶4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(中间体1-XVIII)

按照WO2012/167733所描述的方法，由1-20制备中间体1-XVIII；LCMS:m/z 378.1[M⁺+1]。

中间体1-XIX∶[2-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)噻唑-5-基]-叔丁基-锡

步骤I∶2,5-二溴噻唑(1-22)

将2-氨基-5-溴噻唑(1-21)(5.5g，30.72mmol)的乙腈(50mL)溶液用溴化铜(II)(3.43g，15.36mmol)和亚硝酸异戊酯(4.9mL，36.87mmol)处理，并将得到的反应混合物在60℃下加热4小时。蒸发除去挥发物，并将所获得的残余物用水(50mL)稀释，而后用乙酸乙酯(25mL x 2)提取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱(60-120目)纯化，使用10％EtOAc/己烷，得到目标产物1-22(5.05g，68％)黄色液体；LCMS:m/z 243.6[M⁺+2]。

步骤II∶4-(5-溴噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1-23)

将1-22(5.0g，20.58mmol)的DMF(50mL)溶液用1-Boc-哌嗪(5.71g，30.87mol)和K₂CO₃处理。在70℃下搅拌18小时之后，蒸发除去挥发物，并将所获得的残余物用冰水(50mL)稀释，而后用乙酸乙酯(25mL x 2)提取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱(60-120目)纯化，使用10％EtOAc/己烷，得到目标产物1-23(5.95g，83％)黄色浆液；LCMS:m/z 347.9[M⁺+1]。

步骤III∶[2-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)噻唑-5-基]-叔丁基-锡(中间体1-XIX)

在-78℃，将1-23(0.7g,0.2mmol)的无水THF(4mL)溶液用正丁基锂(1.6M，在己烷中，1.50mL，2.41mmol)处理。将得到的反应混合物搅拌2小时，而后向其中逐滴加入三正丁基氯化锡(0.708mL，2.61mmol)，并将该混合物在-78℃下再搅拌1.5小时。将该反应混合物用饱和NH₄Cl水溶液(3mL)、水(20mL)和EtOAc(25mL)稀释。分离有机层，并将水层用EtOAc(25mL x 2)反萃取。用盐水(25mL)洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱(60-120目)纯化，使用10％EtOAc/己烷，得到目标产物中间体1-XIX(0.51g，粗品，产率42％)以及脱溴化合物的浅黄色浆液；中间体1-XIX在硅胶柱上非常不稳定，由此，粗品不用纯化，直接用于下一步。

中间体1-XX∶4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

步骤I∶4-(2-氟-4-硝基-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1-25)

按照WO2009/079597所描述的方法，由1-24制备1-25。

步骤II∶4-(4-氨基-2-氟-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1-26)

按照WO2009/079597所描述的方法，由1-25制备1-26。

步骤III∶4-(4-溴-2-氟-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1-27)

将1-26(3g，10.16mmol)的乙腈(30mL)溶液用溴化铜(II)(1.13g，5.00mmol)处理，并在60℃下加热。向该反应混合物中逐滴加入亚硝酸异戊酯(2mL，15.25mmol)，并将该混合物再搅拌4小时。蒸发除去挥发物，并将所获得的残余物用水(50mL)稀释，而后用乙酸乙酯(25mL x 2)提取。用盐水(25mL)洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用combiflash纯化，使用30％EtOAc作为移动相，得到目标产物1-27(1.4g，39％)褐色固体；LCMS:m/z 302.9[M⁺-t-Bu+1],305.0[M⁺-t-Bu+2]。

步骤IV∶4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(中间体1-XX)

将1-27(1g，2.78mmol)、二(频哪醇基)二硼(0.849g，3.34mmol)和KOAc(0.818g，8.34mmol)的混合物在1,4-二噁烷(10mL)中用氩气流脱气15分钟。向该混合物中加入1,1-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷复合物(0.068g，0.0834mmol)，并将该反应混合物再次脱气15分钟。在90℃下搅拌16小时之后，通过硅藻土垫过滤该反应混合物，用EtOAc(50mL)稀释，并减压浓缩滤液。将所获得的残余物用combiflash纯化，使用20％EtOAc/己烷，得到目标产物中间体1-XX(1.1g，产率98％)灰白色固体；LCMS:m/z407[M⁺+1]。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ1.32(s,12H),1.48(s,9H),3.07(t,J＝8.0Hz,4H),3.59(t,J＝8.0Hz,4H),6.90(app..t,J＝8.0Hz,1H),7.44(dd,J＝1.2Hz,J＝13.2Hz,1H),7.50(dd,J＝0.8Hz,J＝7.6Hz,1H)。

利用与中间体1-XX一样的方法，制备表4所示的中间体1-XXI至1-XXVI。

表4∶

中间体1-XXVII∶4-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

步骤I∶4-(4-溴-3-氟-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1-29)

将1-28(5.0g，16.6mmol)、1-Boc-哌嗪(1.2g，6.66mmol)、BINAP(0.610g，0.99mmol)和Cs₂CO₃(8.0g，24.9mmol)的混合物在甲苯(50mL)中用氩气流脱气30分钟。向该混合物中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.30g，0.33mmol)，并将该反应混合物再次脱气15分钟。在90℃下搅拌18小时之后，蒸发除去挥发物，并将所获得的残余物用水(50mL)稀释，而后用乙酸乙酯(50mL x 3)提取。用盐水(150mL)洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱(60-120目)纯化，使用10％EtOAc/己烷，得到目标产物1-29(1.5g，30％)黄色固体；LCMS:m/z303[M⁺-^tBu+1],305.0[M⁺-^tBu+2]。

步骤II∶4-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(中间体1-XXVII)

将1-29(0.8g，2.21mmol)、二(频哪醇基)二硼(0.723g，2.91mmol)和KOAc(0.650g，6.62mmol)的混合物在1,4-二噁烷(10mL)中用氩气流脱气15分钟。向该混合物中加入1,1-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷复合物(0.1g，0.0132mmol)，并将该反应混合物再次脱气15分钟。在90℃下搅拌16小时之后，通过硅藻土垫过滤该反应混合物，用EtOAc(50mL)稀释，并减压浓缩滤液。将所获得的残余物用combiflash纯化，使用15％EtOAc/己烷，得到目标产物中间体1-XXVII(0.25g，26％)灰白色固体；LCMS:m/z407[M⁺+1]。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ1.27(s,12H),1.41(s,9H),3.23(t,J＝10.0Hz,4H),3.56(t,J＝10.0Hz,4H),6.49(dd,J＝2.0Hz,J＝8.0Hz,1H),6.62(dd,J＝2.0Hz,J＝8.0Hz,1H),7.61(t,J＝15.2Hz,1H)

中间体1-XXVIII∶1-异丙基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基]哌嗪

按照WO2008/095944所描述的方法，由1-30制备中间体1-XXVIII。

中间体1-XXIX∶(2S)-2-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

步骤I∶(2S)-4-(4-溴苯基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1-35)

将1-34(10g，50mmol)、1,4-二溴苯(29.4g，125mmol)、碳酸铯(24.3g，75mmol)和BINAP(1.5g，2.5mmol)的混合物在1,4-二噁烷(250mL)中用氩气流脱气15分钟。向该混合物中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.900g，2.5mmol)，并将该反应混合物再次脱气15分钟。在90℃下搅拌18小时之后，蒸发除去挥发物，并将所获得的残余物用水(250mL)稀释，而后用乙酸乙酯(250mL x 3)提取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱(60-120目)纯化，使用10％EtOAc/己烷，得到目标产物1-35白色固体(5.5g，31％)；LCMS:m/z357.1[M⁺+1],359.1[M⁺+2]。

步骤II∶(2S)-2-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(中间体1-XXIX)

将1-35(5.0g，14mmol)、二(频哪醇基)二硼(5.3g，21mmol)和KOAc(2.7g，28mmol)的混合物在1,4-二噁烷(70mL)中用氩气流脱气15分钟。向该混合物中加入1,1-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷复合物(1.1g，1.40mmol)，并将该反应混合物再次脱气15分钟。在90℃下搅拌15小时之后，蒸发除去挥发物，并将所获得的残余物用水(150mL)稀释，而后用乙酸乙酯(150mL x 3)提取。用盐水(150mL)洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱(60-120目)纯化，使用10％EtOAc/己烷，得到目标产物中间体1-XXIX(5.0g，89％)白色固体；LCMS:m/z 403.3[M⁺+1]。

¹HNMR(400MHz,DMSO):δ1.15-1.16(m,甲基双峰质子并入到二硼烷杂质中,3H),1.16(s,12H),1.41(s,9H),2.66-2.76(m,1H),2.96(dd,J＝12.4,3.6Hz,1H),3.13-3.20(m,1H),3.57-3.67(m,2H),3.76(dt,J＝6.8,3.6Hz,1H),4.16-4.79(m,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(d,J＝9.2Hz,2H)

中间体2-I∶4-[(4-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基]吗啉

步骤I∶(Z)-2-叠氮基-3-(2-氯-3-吡啶基)丙-2-烯酸甲酯(2-2)

在-20℃，用30分钟，向2-氯烟碱醛(2-chloronicotinaldehyde)2-1(5g，35.3mmol)和2-叠氮基乙酸甲酯(8.64mL，88.2mmol)的甲醇(100mL)搅拌溶液中加入新制备的NaOMe甲醇溶液[如下制备：将钠(2g，88.25mmol)溶解在甲醇(100mL)中]。将得到的反应混合物在0-5℃下搅拌16小时。过滤，从该反应混合物中除去所得到的浅黄色固体。将滤液是倒入含有饱和NH₄Cl(150mL)的冰-水(500mL)中。过滤收集所得到的固体，真空干燥，得到目标产物2-2淡褐色固体(3.9g，46％)。

2-氯烟碱醛2-1可以是商购的产品，或还可以按照本来已知的方法或与其类似的方法制备。

步骤II∶4-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酸甲酯(2-3)

在30分钟期间内，将2-2(3.8g，12.1mmol)的二甲苯(35mL)溶液逐滴加入到沸腾的二甲苯(250mL)中，并将该混合物在相同温度下搅拌6小时。将该反应混合物冷却到室温，而后在0℃下再搅拌1小时。过滤收集所得到的固体，真空干燥，得到目标产物2-3黄色固体(1.7g，56％)；LCMS:m/z211(M⁺+1)。

步骤III∶(4-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲醇(2-4)

在0℃，向2-3(1g，4.73mmol)的无水THF(25mL)搅拌溶液中分为几部分加入LiAlH₄(0.36g，9.47mmol)。在相同温度下搅拌2小时之后，将该反应混合物冷却到室温，并再搅拌2小时。加入饱和Na₂SO₄溶液和乙酸乙酯(25mL)，使过量的LiAlH₄分解。通过硅藻土垫过滤，除去无机固体。减压浓缩滤液，并将得到的固体与乙醚一起研磨，得到目标产物2-4黄色固体(0.86g，95％)；LCMS:m/z 183(M⁺+1)。

步骤IV∶4-氯-2-(氯甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(2-5)

在0℃，将亚硫酰氯(0.77mL，10.3mmol)加入到在THF/CH₂Cl₂(30mL)的1:1混合物中的2-4(0.95g，5.19mmol)的搅拌溶液中。在室温下再搅拌2小时后，将该反应混合物冷却，并向其中加入饱和NaHCO₃水溶液(15mL)。分离有机层，并将水层用CH₂Cl₂(15mL x 3)提取。将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩，得到目标产物2-5浅棕色固体(0.9g，87％)；LCMS:m/z 201(M⁺+1)。

步骤V∶4-[(4-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基]吗啉(中间体2-I)

在室温下，向2-5(0.85g，4.25mmol)和吗啉(0.44mL，5.1mmol)的DMF(10mL)混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(1.08mL，6.37mmol)。搅拌16小时之后，减压除去过量的溶剂，并将所获得的残余物用冰水稀释。过滤收集所得到的固体，并与乙醚一起研磨，得到目标产物中间体2-I黄色固体(0.8g，75％)；LCMS:m/z 252.1(M⁺+1)。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃):2.50(t,J＝4Hz,4H),3.68(s,2H),3.73(t,J＝4.8Hz,4H),6.51(s,1H),7.21(d,J＝5.6Hz,1H),8.04(d,J＝6Hz,1H),9.04(br s,1H)

利用与中间体2-I一样的方法，由它们的相应的起始原料[按照文献报道的方法制备]，制备表5所示的中间体2-II至2-XVI。

表5∶

中间体2-XVII∶4-[[1-(苯磺酰基)-4-氯-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]甲基]吗啉

在0℃，向中间体2-I(1.40g，5.9mmol)的无水THF(25mL)溶液中分为几份加入NaH(60％，在矿物油中，0.478g，11.9mmol)。使所得到的反应混合物逐渐地达到室温。1小时之后，将该反应混合物再次冷却至0℃，并在10分钟期间内，向其中加入苯磺酰氯(0.9mL，7.1mmol)。在室温下搅拌16小时之后，用饱和NH₄Cl水溶液(10mL)和冰水(100mL)稀释该反应混合物，而后使用乙酸乙酯(50mL x 3)提取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化，使用2％MeOH/二氯甲烷，得到目标产物中间体2-XVII(0.95g，44％)黄色固体；LCMS:m/z 392.0[M⁺+1]。

中间体2-XVIII∶4-[(4-氯-6-环丙基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基]吗啉

步骤I∶(E)-1-环丙基-2-甲基-丁-2-烯-1-酮(2-7)

按照US 5438033所描述的方法，由2-6制备2-7。

步骤II∶6-环丙基-2-羟基-吡啶-3-甲腈(2-8)

按照US 5438033所描述的方法，由2-7制备2-8。

步骤III∶2-氯-6-环丙基-吡啶-3-甲腈(2-9)

按照US 5438033所描述的方法，由2-8制备2-9。

步骤IV∶2-氯-6-环丙基-吡啶-3-甲醛(2-10)

在-40℃，在30分钟期间内，向2-9(7g，39.3mmol)的甲苯(70mL)搅拌溶液中逐滴加入DIBAL-H(1M，在甲苯中，5.59g，39.3mmol，39.3mL)。将该反应混合物再搅拌1小时。反应完毕后(用TLC监测)，将该反应混合物倾倒在冷的2N HCl溶液(300mL)中。将得到的乳状物质搅拌1小时。向其中加入EtOAc(300mL)，并将水层用EtOAc(100mL x 3)提取。将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩，得到目标产物2-10黄色固体(6g，84％)；LCMS:m/z 182.0(M⁺+1).

步骤V∶(Z)-2-叠氮基-3-(2-氯-6-环丙基-3-吡啶基)丙-2-烯酸甲酯(2-11)

利用与由2-1制备2-2一样的方法，由2-10制备2-11。

步骤VI∶4-氯-6-环丙基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酸甲酯(2-12)

利用与由2-2制备2-3一样的方法，由2-11制备2-12。

步骤VII∶(4-氯-6-环丙基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲醇(2-13)

利用与由2-3制备2-4一样的方法，由2-12制备2-13。

步骤VIII∶4-氯-2-(氯甲基)-6-环丙基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(2-14)

利用与由2-4制备2-5一样的方法，由2-13制备2-14。

步骤IX∶4-[(4-氯-6-环丙基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基]吗啉(中间体2-XVIII)

利用与由2-5制备中间体2-I一样的方法，由2-14制备中间体2-XVIII。

中间体2-XIX∶4-[(4-氯-1-甲基-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基]吗啉

步骤I∶4-氯-1-甲基-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酸甲酯(2-15)

向冰冷的2-3(0.5g，2.36mmol)的无水DMF(3mL)溶液中加入NaH(60％，在矿物油中)(0.113g，2.84mmol)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物再冷却至0℃，用MeI(0.402g，2.83mmol)处理，并继续搅拌1小时。使该反应混合物达到室温，并搅拌1小时以上。将该反应混合物用冰水稀释，过滤收集分离的固体，并真空干燥，得到目标产物2-15(0.460g，86％)黄色固体；LCMS:m/z 225.0(M⁺+1)。

步骤II∶(4-氯-1-甲基-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲醇(2-16)

在0℃，向2-15(0.46g，2.04mmol)的无水THF(5mL)搅拌溶液中分为几部分加入LiAlH₄(0.116g，3.8mmol)。在相同温度下搅拌2小时之后，将该反应混合物冷却到室温，并再搅拌2小时。加入饱和Na₂SO₄溶液和乙酸乙酯(25mL)，使过量的LiAlH₄分解。通过硅藻土垫过滤，除去无机固体。减压浓缩滤液，并将所获得的残余物用硅胶柱色谱(60-120目)纯化，用1％MeOH/DCM洗脱，得到目标产物2-16(0.32g，80％)淡褐色固体；LCMS:m/z197.1(M⁺+1)。

步骤III∶4-氯-2-(氯甲基)-1-甲基-吡咯并[3,2-c]吡啶(2-17)

在0℃，将亚硫酰氯(0.58mL，8.15mmol)加入到2-16(0.32g，1.63mmol)的CH₂Cl₂(15mL)搅拌溶液中。在室温下再搅拌2小时后，将该反应混合物冷却，并向其中加入饱和NaHCO₃水溶液(15mL)。分离有机层，并将水层用CH₂Cl₂(15mL x 3)提取。将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩，得到目标产物2-17浅棕色固体(0.31g，粗品，产率88％)；LCMS:m/z215.0(M⁺+1)。

步骤IV∶4-[(4-氯-1-甲基-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基]吗啉(中间体2-XIX)

在室温下，向2-17(0.3g，1.39mmol)和吗啉(0.24mL，2.78mmol)的DMF(2mL)混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(0.7mL，4.17mmol)。搅拌16小时之后，减压除去过量的溶剂，并将所获得的残余物用冰水稀释。过滤收集所得到的固体，使用制备TLC纯化，使用50％EtOAc/己烷，得到目标产物中间体2-XIX(0.250g，68％)浅黄色固体；LCMS:m/z 266.0(M⁺+1)。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ2.43(t,J＝4.4Hz,4H),3.64(s,2H),3.69(t,J＝4.8Hz,4H),3.82(s,3H),6.50(d,J＝0.4Hz,1H),7.15(dd,J＝6,0.8Hz,1H),8.06(d,J＝6Hz,1H)

利用与中间体2-XIX一样的方法，由它的相应的中间体，制备表6所示的中间体2-XX。

表6∶

中间体2-XXI∶4-氯-6-甲基-2-(吡唑-1-基甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶

步骤I∶(Z)-2-叠氮基-3-(2-氯-6-甲基-3-吡啶基)丙-2-烯酸甲酯(2-19)

利用与由2-1制备2-2一样的方法，由2-18制备2-19。

步骤II∶4-氯-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酸甲酯(2-20)

利用与由2-2制备2-3一样的方法，由2-19制备2-20。

步骤III∶(4-氯-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲醇(2-21)

利用与由2-3制备2-4一样的方法，由2-20制备2-21。

步骤IV∶4-氯-2-(氯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(2-22)

利用与由2-4制备2-5一样的方法，由2-21制备2-22。

步骤V∶4-氯-6-甲基-2-(吡唑-1-基甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(中间体2-XXI)

在45℃，将2-22(0.030g，0.441mmol)和K₂CO₃(0.183g，1.323mmol)的混合物在DMF(3mL)中加热。3小时之后，减压除去过量的溶剂，并将所获得的残余物用冰水稀释。过滤收集所得到的固体，吸收到EtOAc(20mL)中，并将该混合物用盐水(15mL)洗涤。将有机层用无水Na₂SO₄干燥，蒸发溶剂，得到目标产物中间体2-XXI(0.055g，51％)褐色浆液；LCMS:m/z247.1(M⁺+1)。

中间体2-XXII∶4-[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲醛

步骤I∶4-[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酸甲酯(2-23)

将2-3(1.5g，7.10mmol)、中间体1-II(2.64g，7.8mmol)和K₂CO₃(2.9g，21.3mmol)的混合物在二噁烷/水(120mL)的4:1混合物中用氩气流脱气30分钟。向该混合物中加入四(三苯基膦)钯(0.411g，0.351mmol)，并将该反应混合物再次脱气30分钟。在90℃下搅拌18小时之后，蒸发除去挥发物，并将所获得的残余物用水(50mL)稀释，而后用乙酸乙酯(50mL x 3)提取。用盐水(500mL)洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化，使用5％MeOH/二氯甲烷，得到目标产物2-23(1.65g，62％)黄色固体；LCMS:m/z 379.1[M⁺+1]。

步骤II∶[4-[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]甲醇(2-24)

在0℃，向2-23(1.50g，3.96mmol)的无水THF(25mL)搅拌溶液中分为几部分加入LiAlH₄(0.377g，9.92mmol)。在相同温度下搅拌2小时之后，将该反应混合物冷却到室温，并再搅拌2小时。加入饱和Na₂SO₄溶液(10mL)和乙酸乙酯(25mL)，使过量的LiAlH₄分解。通过硅藻土垫过滤，除去无机固体。减压浓缩滤液，并将所获得的残余物用硅胶柱色谱(60-120目)纯化，用10％MeOH/二氯甲烷洗脱，得到目标产物2-24(0.85g，61％)黄色固体；LCMS:m/z351.1(M⁺+1)。

步骤III∶4-[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲醛(中间体2-XXII)

在0℃，将Dess Martin periodinate(1.18g，2.78mmol)加入到2-24(0.650g，1.857mmol)的CH₂Cl₂(20mL)搅拌溶液中，并将该反应混合物在室温下搅拌18小时。将该反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，并通过硅藻土垫过滤，除去不溶性物质。用10％硫代硫酸钠水溶液(20mL)洗涤滤液，而后用饱和NaHCO₃水溶液洗涤。分离有机层，并将水层用CH₂Cl₂(50mL x 3)提取。将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩，得到目标产物中间体2-XXII(0.450g，70％)黄色固体；LCMS:m/z 349.2(M⁺+1)。

中间体2-XXIII∶4-[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酸锂

在室温下，将LiOH H₂O(0.017g，0.396mmol)加入到在THF:MeOH:H₂O的混合物(比例3:2:1，5mL)中的2-23(0.150g，0.396mmol)的搅拌溶液中，并将该反应混合物在相同温度下搅拌18小时。减压浓缩挥发物，得到目标产物中间体2-XXIII(0.144g，83％)黄色固体；LCMS:m/z 365.1[M⁺+1]。

中间体2-XXIV∶4-(4-溴苯基)-2-(吗啉代甲基)吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁基酯

步骤I∶2-(4-溴苯基)吡啶-3-甲醛(2-25)

将在甲苯∶EtOH∶水的混合物(4:2:2，440mL)中的2-1(10g，70.6mmol)、(4-溴苯基)硼酸(14g，70.6mmol)和Na₂CO₃(14.98g，141.2mmol)溶液脱气30分钟。向该混合物中加入四(三苯基膦)钯(0.021g，0.018mmol)，并将该反应混合物再次脱气15分钟。在90℃下搅拌18小时之后，蒸发除去挥发物，并将所获得的残余物用水(50mL)稀释，而后用乙酸乙酯(50mLx3)提取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化，使用8％EtOAc/己烷作为洗脱液，得到目标产物2-25(8.5g，46％)白色固体；LCMS:m/z 263.10[M⁺+1],264.0[M⁺+2]。

步骤II∶(Z)-2-叠氮基-3-[2-(4-溴苯基)-3-吡啶基]丙-2-烯酸甲酯(2-26)

在-10℃，用20分钟，向2-25(8.5g 32.43mmol)和2-叠氮基乙酸甲酯(9.33g，7.90mL，81.07mmol)的甲醇(210mL)搅拌溶液中加入新制备的NaOMe溶液[如下制备：将钠(1.86g，81.07mmol)溶解在甲醇(60mL)中]。将得到的反应混合物在0-5℃下搅拌12小时。将该反应混合物倒入冷的饱和NH₄Cl溶液(100mL)中。过滤收集所分离的固体，真空干燥，得到目标产物2-26(2.5g，21％)浅黄色固体；LCMS:m/z 360.90[M⁺+1]。

步骤III∶4-(4-溴苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酸甲酯(2-27)

在20分钟期间内，将2-26(2.5g，6.96mmol)的二甲苯(100mL)溶液逐滴加入到沸腾的二甲苯(200mL)中，并在此温度下保持2小时。将该反应混合物冷却到室温，而后在0℃下再搅拌1小时。过滤收集所分离的固体，真空干燥，得到目标产物2-27(1.4g，61％)白色固体；LCMS:m/z 333.0(M⁺+2)。

步骤IV∶[4-(4-溴苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]甲醇(2-28)

在0℃，向2-27(1.4g，4.22mmol)的无水THF(20mL)搅拌溶液中分为几部分加入LiAlH₄(0.40g，10.56mmol)。加入完毕后，将该反应混合物在室温下加热和搅拌3小时。加入饱和Na₂SO₄水溶液和乙酸乙酯(50mL)，使过量的LiAlH₄分解。通过硅藻土垫过滤，除去无机物质，并用EtOAc(25mL)洗涤。减压浓缩滤液，并将得到的固体与乙醚一起研磨，得到目标产物2-28(1.0g，78％)白色固体；LCMS:m/z 304.00[M⁺+1],305.00[M⁺+2]。

步骤V∶4-(4-溴苯基)-2-(氯甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(2-29)

在0℃，将亚硫酰氯(1.97g,1.2mL，16.4mmol)和DMF(催化剂，1滴)加入到2-28(1g，3.29mmol)在THF/CH₂Cl₂(10mL)的1:1混合物中的搅拌溶液中。在室温下再搅拌2小时后，将该反应混合物冷却，并向其中加入饱和NaHCO₃水溶液(15mL)。分离有机层，并将水层用CH₂Cl₂(15mL x 3)提取。将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩，得到目标产物2-29(0.95g，90％)褐色固体；LCMS:m/z 322.90(M⁺+1)。

步骤VI∶4-[[4-(4-溴苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]甲基]吗啉(2-30)

在室温下，向2-29(0.95g，2.95mmol)和吗啉(0.28mL，3.25mmol)的DMF(15mL)混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(0.77mL，4.43mmol)。搅拌16小时之后，减压除去过量的溶剂，将所获得的残余物用水(15mL)稀释，并将该混合物用EtOAc(50mL x 3)提取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化，使用5％MeOH/二氯甲烷作为洗脱液，得到目标产物2-30(0.9g，82％)黄色固体；LCMS:m/z374.0(M⁺+2)。

步骤VII∶4-(4-溴苯基)-2-(吗啉代甲基)吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁基酯(中间体2-XXIV)

在室温下，向2-30(0.49g，0.40mmol)的THF(5mL)搅拌溶液中加入Boc酸酐(0.105g，0.48mmol)、三乙胺(0.10g，0.14mL，1.0mmol)和DMAP(0.005g，0.04mmol)。将得到的反应混合物搅拌18小时。减压除去溶剂。将所获得的残余物吸收到EtOAc(10mL)中，并将该混合物用水(10mL)洗涤，而后用盐水(10mL)洗涤。将有机层用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩，得到目标产物中间体2-XXIV(0.34，55％)灰白色固体；LCMS:m/z474.0(M⁺+2)。

中间体3-I∶4-[2-[1-(苯磺酰基)-4-氯-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]乙基]吗啉

步骤I∶1-(苯磺酰基)吡咯并[3,2-c]吡啶(3-2)

在0℃，用30分钟将5-氮杂吲哚3-1(5g，42.3mmol)的THF(50mL)溶液加入到NaH(60％，在矿物油中，2g，50.8mmol)的THF(50mL)悬浮液中。将得到的反应混合物升温至室温，并搅拌30分钟。将该反应混合物再次冷却至0℃，在10分钟期间内，向其中加入苯磺酰氯(6.5mL，50.8mmol)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用饱和NH₄Cl溶液(25mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯(25mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩，得到粗品3-2(10.5g，96％)，其不用纯化，直接用于下一步；LCMS:m/z259.1[M⁺+1]。

5-氮杂吲哚3-1可以是商购的产品，或还可以按照本来已知的方法或与其类似的方法制备。

步骤II∶1-(苯磺酰基)吡咯并[3,2-c]吡啶-N-氧化物(3-3)

在室温下，将间氯过苯甲酸(～70％，63g，369.7mmol)分为几部分加入到3-2(9.5g，36.9mmol)的CHCl₃(250mL)搅拌溶液中，并将该反应混合物搅拌24小时。将该反应混合物冷却至0℃，并向其中加入10％亚硫酸钠水溶液(50mL)，而后加入饱和NaHCO₃水溶液。分离有机层，并将水层用CH₂Cl₂(50mL x 3)提取。将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物与乙醚一起研磨，得到目标产物3-3奶油色固体(8.5g，84％)；LCMS:m/z 275.1[M⁺+1]。

步骤III∶1-(苯磺酰基)-4-氯-吡咯并[3,2-c]吡啶(3-4)

在0℃，向POCl₃(100mL)中分为几部分加入3-3(8.5g，31.11mmol)。将该反应混合物在90℃下加热18小时。减压除去过量的POCl₃，并将残余物溶于乙酸乙酯(200mL)中。将该溶液用饱和NaHCO₃水溶液(100mL)洗涤。将有机层用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化，使用10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，得到目标产物3-4白色固体(5.5g，70％)；LCMS:m/z 293.1[M⁺+1]。

步骤IV∶1-(苯磺酰基)-4-氯-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲醛(3-5)

在-20℃，向3-4(5.5g，18.83mmol)和四甲基乙二胺(2.95mL，18.83mmol)的无水THF搅拌混合物中逐滴加入二异丙基胺化锂的庚烷溶液(1M，在庚烷中，38mL，37.67mmol)，并将该混合物在此温度下再搅拌45分钟。用15分钟向其中逐滴加入DMF(2.75g，37.67mmol)，并继续搅拌1小时。将该反应混合物用饱和NH₄Cl水溶液(20mL)和乙酸乙酯(100mL)稀释。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯(50mL x 3)提取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化，使用15％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，得到目标产物3-5黄色固体(3.5g，58％)；LCMS:m/z 321.1[M⁺+1]。

步骤V∶1-(苯磺酰基)-4-氯-2-[(E,Z)-2-甲氧基乙烯基]吡咯并[3,2-c]吡啶(3-6)

在0℃，向甲氧基甲基三苯基氯化鏻(4.88g，14.25mmol)的无水THF(20mL)悬浮液中加入t-BuOK(0.95g，8.55mmol)，并将得到的褐色反应混合物搅拌1.5小时。将该反应混合物冷却至-78℃，向其中加入3-5(1.0g，9.25mmol)的THF(5mL)溶液，并将该混合物在相同温度下再搅拌1小时。将该反应混合物用饱和NH₄Cl溶液(15mL)和乙酸乙酯(25mL)稀释。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯(25mL x 2)提取。用盐水(25mL)洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化，使用15％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，得到目标产物3-6(0.62g，62％)黄色油以及不可分离的杂质；LCMS:m/z 349.1[M⁺+1]。

步骤VI∶2-(1-(苯磺酰基)-4-氯-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)乙醇(3-7)

在室温下，将3-6(0.62g，1.78mmol)的THF(30mL)溶液用6N HCl水溶液(15mL)处理，并在60℃下搅拌4小时。减压除去挥发物。将所获得的残余物溶于乙酸乙酯(25mL)中，并将该溶液用饱和NaHCO₃水溶液(15mL)洗涤。用盐水(20mL)洗涤有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。所获得的粗品2-(1-(苯磺酰基)-4-氯-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)乙醛(0.51g)不用任何纯化，直接用于下一步。在0℃，向粗品醛(0.51g，1.52mmol)的THF(20mL)溶液和10％甲醇水溶液中分为几部分加入NaBH₄(0.134g，3.56mmol)，并将得到的反应混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用10％NH₄Cl水溶液和乙酸乙酯(25mL)稀释。分离各层，用盐水(15mL)洗涤有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用combiflash纯化，使用40％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，得到目标产物3-7(0.46g，77％，两步)粘稠的黄色液体；LCMS:m/z 337.0[M⁺+1]。

步骤VII∶2-(1-(苯磺酰基)-4-氯-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)乙基甲磺酸酯(3-8)

在0℃，向3-7(0.46g，1.36mmol)的CH₂Cl₂(8mL)溶液中加入甲磺酰氯(0.16mL，2.05mmol)和Et₃N。1小时之后，将该反应混合物用水(15mL)和CH₂Cl₂(25mL)稀释。分离各层，用盐水(15mL)洗涤有机层，用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩，得到粗品3-8(0.47g)浅黄色液体，不用任何纯化，原样用于下一步。

步骤VIII∶4-[2-[1-(苯磺酰基)-4-氯-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]乙基]吗啉(中间体3-I)

在室温下，向粗品3-8(0.470g，1.15mmol)的无水DMF(5mL)混合物中加入吗啉(0.3g，3.39mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.44g，3.39mmol)。在60℃下搅拌16小时之后，真空除去过量的溶剂，并将所获得的残余物用冰水稀释，而后用乙酸乙酯(20mL x 3)提取。用盐水(25mL)洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化，使用50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，得到目标产物中间体3-I(0.17g，31％，两步，由甲磺酸酯中间体)黄色固体；LCMS:m/z 406.0[M⁺+1]。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ2.52-2.58(m,2H),2.78(t,J＝7.6Hz,2H),3.20(t,J＝7.2Hz,2H),3.40(t,J＝4.8Hz,1H),3.58(t,J＝4.8Hz,1H),3.67-3.75(m,4H),6.57(s,1H),7.49(app..t,J＝7.6Hz,2H),7.62(app..t,J＝5.2Hz,1H),7.78(d,J＝7.6Hz,2H),8.01(d,J＝6Hz,1H),8.21(d,J＝6Hz,1H)

中间体3-II∶4-[2-[1-(苯磺酰基)-4-氯-6-甲基-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]乙基]吗啉

步骤I∶1-(苯磺酰基)-4-氯-6-甲基-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酸甲酯(3-9)

在0℃，向2-20(9g，40.17mmol)的DMF(100mL)搅拌溶液中加入NaH(2.4g，60.26mmol)，并将该混合物在室温下搅拌1.5小时。将该反应混合物再次冷却至0℃，并向其中加入苯磺酰氯(10.6g，7.77mL，60.26mmol)。将得到的反应混合物升温至室温，并搅拌18小时。将该反应混合物倒入冰水中，用布氏漏斗过滤所得到的沉淀，高真空干燥，得到目标产物3-9(13.8g，94％)灰白色固体，不用纯化，直接用于下一步；LCMS:m/z 365.0[M⁺+1]。

步骤II∶[1-(苯磺酰基)-4-氯-6-甲基-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]甲醇(3-10)

在0℃，向3-9(12.6g，34.53mmol)的无水THF(50mL)搅拌溶液中分为几部分加入LiAlH₄(2.62g，69.0mmol)。加入完毕后，使该反应混合物达到室温，并搅拌30分钟。加入饱和Na₂SO₄溶液，使过量的LiAlH₄分解。向其中加入乙酸乙酯(100mL)，通过硅藻土垫过滤，除去所得到的无机固体。减压浓缩滤液，并将得到的固体与乙醚一起研磨，得到目标产物3-10(11g，95％)白色固体；LCMS:m/z 337.1(M⁺+1)。

步骤III∶1-(苯磺酰基)-4-氯-6-甲基-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲醛(3-11)

在0℃，向3-10(11g，32.73mmol)的CH₂Cl₂(150mL)溶液中分为几部分加入Dess-martin periodinate(20.8g，49.1mmol)，并将得到的反应混合物在0℃下搅拌1小时。反应完毕后(用TLC监测)，用饱和硫代硫酸钠溶液淬灭该反应混合物，并用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。将有机层用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物与乙醚一起研磨。过滤收集所获得的固体，真空干燥，得到目标产物3-11(9g，82％)白色固体；LCMS:m/z335.0(M⁺+1)。

步骤IV∶1-(苯磺酰基)-4-氯-2-[(E)-2-甲氧基乙烯基]-6-甲基-吡咯并[3,2-c]吡啶(3-12)

在0℃，将t-BuOK(12.09g，107.78mmol)加入到甲氧基甲基三苯基氯化鏻(41.05g，119.7mmol)的无水THF(100mL)悬浮液中。将得到的褐色反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将该反应混合物冷却至-78℃，以一份形式加入3-11(8.0g，23.95mmol)，使所得到的反应混合物达到室温，并搅拌12小时。将该反应混合物用饱和NH₄Cl溶液(30mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释。分离各层。将水层用乙酸乙酯(30mL x 3)反萃取，将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，并用无水Na₂SO₄干燥。真空蒸发之后，将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化，使用15％EtOAc/己烷，得到目标产物3-12(3.1g，36％)黄色固体；LCMS:m/z 363.0(M⁺+1)。

步骤V∶2-[1-(苯磺酰基)-4-氯-6-甲基-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]乙醇(3-13)

在室温下，将3-12(3.1g，8.54mmol)的THF(8mL)搅拌溶液用6N HCl水溶液(8mL)处理，并加热到60℃，保持40分钟。将该反应混合物吸收到乙酸乙酯(20mL)中，并将该混合物用饱和NaHCO₃水溶液(15mL)中和。分离有机层，用盐水(15mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物吸收到THF:MeOH(3:1，8mL)中，并在15分钟期间内，以分部分方式向此溶液中加入NaBH₄(0.65g，17.08mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物用水(30mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释。分离各层。将水层用乙酸乙酯(30mL x 3)反萃取，将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，并用无水Na₂SO₄干燥。减压蒸发有机层，并将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化，使用25％EtOAc/己烷，得到目标产物3-13(0.35g，12％)黄色油；LCMS:m/z 350.9(M⁺+1)。

步骤VI∶2-[1-(苯磺酰基)-4-氯-6-甲基-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯(3-14)

在0℃，向3-13(0.35g，1.0mmol)的CH₂Cl₂(8mL)溶液中加入甲磺酰氯(0.13mL，1.20mmol)和Et₃N(0.30g，3.0mmol)。1小时之后，将该反应混合物用水(15mL)和CH₂Cl₂(25mL)稀释。分离各层，用盐水(15mL)洗涤有机层，用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩，得到粗品3-14(0.42g)浅黄色液体，不用任何纯化，原样用于下一步。

步骤VII∶4-[2-[1-(苯磺酰基)-4-氯-6-甲基-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]乙基]吗啉(中间体3-II)

在室温下，向粗品3-14(0.42g，0.97mmol)的无水DMF(5mL)混合物中加入吗啉(0.25g，2.93mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.38g，2.93mmol)。在60℃下搅拌16小时之后，真空除去过量的溶剂，并将所获得的残余物用冰水稀释，而后用乙酸乙酯(20mL x 3)提取。用盐水(25mL)洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化，使用50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，得到目标产物中间体3-II(0.195g，68％，两步，由甲磺酸酯)黄色固体；LCMS:m/z 420.0[M⁺+1]。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃),δ2.52(t,J＝4.4Hz,4H),2.64(s,3H),2.75(t,J＝7.6Hz,2H),3.15(t,J＝7.6Hz,2H),3.73(t,J＝4.8Hz,4H),6.51(s,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.61(app.t,J＝7.6Hz,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,2H),7.85(s,1H)

中间体3-III∶4-氯-6-甲基-1-甲磺酰基-2-[2-(1-哌啶基)乙基]吡咯并[3,2-c]吡啶

步骤I∶2-[1-(苯磺酰基)-4-氯-6-甲基-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]乙醛(3-15)

在室温下，将3-12(0.5g，1.37mmol)的THF(8mL)溶液用6N HCl水溶液(8mL)处理，并加热到60℃，保持1.5小时。将该反应混合物吸收到乙酸乙酯(20mL)中，并将该混合物用饱和NaHCO₃水溶液(15mL)中和。分离有机层，用盐水(15mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。所获得的粗品3-15(0.42g)黄色油不用纯化，直接用于下一步。

步骤II∶4-氯-6-甲基-1-甲磺酰基-2-[2-(1-哌啶基)乙基]吡咯并[3,2-c]吡啶(中间体3-III)

向在MeOH∶二氯乙烷(1:1，8mL)的混合物中的粗品3-15(0.42g，1.20mmol)和哌啶(0.15g，1.80mmol)的搅拌溶液中加入乙酸(1滴，催化数量)和粉末分子筛(1g)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时。向其中加入氰基硼氢化钠(0.11g，1.80mmol)，并将该反应混合物搅拌16小时。反应完毕后，通过硅藻土垫过滤该反应混合物，并将滤液减压浓缩。将所获得的残余物用乙酸乙酯(25mL)稀释，并将该混合物用饱和NaHCO₃水溶液(15mL)洗涤，而后用水和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，并减压浓缩。将所获得的残余物用制备TLC纯化，使用60％EtOAc/己烷作为溶剂系统，得到目标产物中间体3-III(0.22g，44％)淡褐色的固体；LCMS:m/z 418.2(M⁺+1)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ1.24-1.28(m,3H),1.47-1.50(m,3H),2.52-2.58(m,4H),2.64(s,3H),2.77(t,J＝8.0Hz,2H),3.19(t,J＝8.0Hz,2H),6.50(s,1H),7.50(d,J＝7.6Hz,2H),7.61(app..t,J＝7.6Hz,1H),7.76(d,J＝7.2Hz,2H),7.85(s,1H)

中间体3-IV∶4-[2-(4-氯-6,7-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)乙基]吗啉

步骤I∶(Z)-2-叠氮基-3-(2-氯-5,6-二甲基-3-吡啶基)丙-2-烯酸甲酯(3-17)

在0-5℃，用20分钟，向3-16(3.5g 20.7mmol)和2-叠氮基乙酸甲酯(9.53g，8.07mL，82.8mmol)的甲醇(210mL)搅拌溶液中加入新制备的NaOMe溶液[如下制备：将钠(1.90g，82.8mmol)溶解在甲醇(60mL)中]。将得到的反应混合物在0-5℃下搅拌12小时。将该反应混合物倒入冷的饱和NH₄Cl溶液(50mL)中。过滤收集所分离的固体，真空干燥，得到目标产物3-17浅黄色固体(3.5g，63％)；

步骤II∶4-氯-6,7-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酸甲酯(3-18)

在20分钟期间内，将3-17(3.5g，14.58mmol)的二甲苯(100mL)溶液逐滴加入到沸腾的二甲苯(200mL)中，并在此温度下保持2小时。将该反应混合物冷却到室温，而后在0℃下再搅拌1小时。过滤收集所分离的固体，真空干燥，得到目标产物3-18白色固体(1.1g，35％)；LCMS:m/z 239.0(M⁺+1)。

步骤III∶(4-氯-6,7-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲醇(3-19)

在0℃，向3-18(3.1g，13.02mmol)的无水THF(50mL)搅拌溶液中分为几部分加入LiAlH₄(0.98g，26.05mmol)。加入完毕后，使该反应混合物达到室温，并搅拌3小时。加入饱和Na₂SO₄溶液和乙酸乙酯(100mL)，使过量的LiAlH₄分解。通过硅藻土垫过滤，除去无机固体。减压浓缩滤液，并将得到的固体与乙醚一起研磨，得到目标产物3-19白色固体(2.51g，91％)；LCMS:m/z 211.1(M⁺+1)。

步骤IV∶4-氯-6,7-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲醛(3-20)

在0℃，向3-19(2.5g，11.9mmol)的CH₂Cl₂(30mL)溶液中以分部分形式加入Dess-martin periodinate(7.60g，17.8mmol)，并将得到的反应混合物在0℃下搅拌1小时。反应完毕后(用TLC监测)，用饱和硫代硫酸钠溶液淬灭，并用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩。将所获得的残余物与乙醚一起研磨，过滤收集固体，并真空干燥，得到目标产物3-20(1.87g，75％)；LCMS:m/z 209.0(M++1)。

步骤V∶4-氯-2-[(E,Z)-2-甲氧基乙烯基]-6,7-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(3-21)

在0℃，将t-BuOK(3.39g，30.28mmol)加入到甲氧基甲基三苯基氯化鏻(10.38g，30.28mmol)的无水THF(30mL)悬浮液中，并向其中加入叔丁醇(2.87mL，30.28mmol)。将得到的褐色反应混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物冷却至-78℃，以一份形式向其中加入3-20(0.7g，3.36mmol)，使所得到的反应混合物达到室温，并搅拌12小时。将该反应混合物用饱和NH₄Cl(30mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释。分离有机层。将水层用乙酸乙酯(30mL x3)反萃取，将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，并用无水Na₂SO₄干燥。真空蒸发之后，将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化，使用15％EtOAc/己烷，得到目标产物3-21(0.789g，99％)黄色固体；LCMS:m/z 237.0(M⁺+1)。

步骤VI∶2-(4-氯-6,7-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)乙醛(3-22)

在室温下，将3-21(0.65g，2.74mmol)的THF(4mL)溶液用6N HCl水溶液(4mL)处理，并加热到60℃，保持40分钟。将该反应混合物吸收到乙酸乙酯(20mL)中，并将该混合物用饱和NaHCO₃水溶液(15mL)中和。分离有机层，用盐水(15mL)洗涤，并用无水Na₂SO₄干燥。蒸发有机层之后所获得的粗品化合物3-22(0.60g，98％)不用任何纯化，直接用于下一步。

步骤VII∶4-[2-(4-氯-6,7-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)乙基]吗啉(中间体3-IV)

向在MeOH∶二氯乙烷(1:1，10mL)的混合物中的3-22(0.60g，2.70mmol)和吗啉(0.35g，4.05mmol)的搅拌溶液中加入乙酸(0.24g，4.05mmol)和粉末分子筛(1g)，并将该反应混合物在室温下搅拌3小时。向其中加入氰基硼氢化钠(0.25g，4.05mmol)，并将该反应混合物搅拌16小时。反应完毕后，通过硅藻土垫过滤该反应混合物，并将滤液浓缩。将所获得的残余物用乙酸乙酯(25mL)稀释，并将该混合物用饱和NaHCO₃水溶液(15mL)洗涤，而后用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化，使用2％MeOH/二氯甲烷，得到目标产物中间体3-IV(0.40g，50％)淡褐色的固体；LCMS:m/z294.1(M⁺+1)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ2.35(s,3H),2.54(s,3H),2.60-2.64(m,4H),2.77(t,J＝6.0Hz,2H),2.95(t,J＝6.0Hz,2H),3.84(t,J＝4.4Hz,4H),6.26(s,1H),10.61(bs,1H,-NH)

利用与中间体3-IV一样的方法，由3-9制备表7所示的中间体3-V和3-VI。

表7∶

中间体3-VII∶4-[2-(4-氯-1,6-二甲基-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)乙基]吗啉

步骤I∶4-氯-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲醛(3-23)

在0℃，在30分钟期间内，向2-21(12g，61.22mmol)的二氯甲烷(200mL)搅拌溶液中以分部分方式加入Dess-martin试剂(31.1g，73.46mmol)。将得到的悬浮液再搅拌2小时。反应完毕后(用TLC监测)，将该反应混合物用饱和硫代硫酸钠水溶液(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)稀释。然后，将得到的悬浮液搅拌1小时。分离有机层，并将水层用二氯甲烷(100mL x 2)提取。将合并的有机层用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到目标产物3-23(10.1g，85％)黄色固体；LCMS:m/z195.1[M⁺+1]。

步骤II∶4-氯-2-[(e,z)-2-甲氧基乙烯基]-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(3-24)

在0℃，向甲氧基甲基三苯基氯化鏻(159g，463.86mmol)和t-BuOH(15.2g，206.16mmol)的无水THF(300mL)悬浮液中加入t-BuOK(52.05g，463.86mmol)，并将得到的橙褐色反应混合物搅拌2小时。将该反应混合物冷却至-78℃，并向其中加入3-23(10g，51.54mmol)的THF(50mL)溶液。在2小时期间内，将得到的反应混合物升温至室温，并搅拌18小时。将该反应混合物用饱和NH₄Cl溶液(150mL)和乙酸乙酯(500mL)稀释。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯(500mL x 3)提取。用盐水(500mL)洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化，使用10％丙酮/己烷作为洗脱液，得到目标产物3-24(6.1g，54％)浅黄色固体；LCMS:m/z 222.9[M⁺+1]。

步骤III∶4-氯-2-[(e,z)-2-甲氧基乙烯基]-1,6-二甲基-吡咯并[3,2-c]吡啶(3-25)

在0℃，将3-24(20g，90.04mmol)的无水DMF(150mL)溶液用NaH(60％，在矿物油中)(5.4g，135.17mmol)处理，并搅拌1小时。向该混合物中加入MeI(6.7mL，101.6mmol)，并在0℃继续搅拌1小时，而后在室温下再搅拌1小时。将该反应混合物用冰水稀释，过滤收集分离的固体，并真空干燥，得到目标产物3-25(21g，粗品产率94％)黄色固体；LCMS:m/z236.9[M⁺+1]。

步骤IV∶2-(4-氯-1,6-二甲基-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)乙醇(3-26)

在室温下，将3-25(21g，88.98mmol)的THF(250mL)溶液用6N HCl水溶液(50mL)处理，并在60℃下搅拌4小时。减压除去挥发物。将所获得的残余物溶于乙酸乙酯(250mL)中，并将该溶液用饱和NaHCO₃水溶液(150mL)洗涤。用盐水(150mL)洗涤有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。所获得的粗品2-(4-氯-1,6-二甲基-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)乙醛(18g)不用任何纯化，直接用于下一步。

在0℃，向粗品醛(18g粗品，87.0mmol)的THF(80mL)溶液和10％甲醇水溶液(20mL)中分为几部分加入NaBH₄(4.90g，133.47mmol)，并将得到的反应混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用10％NH₄Cl水溶液和乙酸乙酯(500mL)稀释。分离各层，用盐水(150mL)洗涤有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化，使用2％甲醇/DCM作为洗脱液，得到目标产物3-26(12.2g，61％，两步)粘稠的黄色液体；LCMS:m/z 224.9[M⁺+1]。

步骤V∶2-(4-氯-1,6-二甲基-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)乙基甲磺酸酯(3-27)

在0℃，向3-26(12.1g，5.38mmol)的CH₂Cl₂(200mL)溶液中依次加入Et₃N(22.5mL，161.5mmol)和甲磺酰氯(6.50g，80.70mmol)。2小时之后，将该反应混合物用水(150mL)和CH₂Cl₂(250mL)稀释。分离各层，用盐水(150mL)洗涤有机层，用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩，得到粗品3-27(13.91g，粗品产率85％)黄色液体，不用任何纯化，原样用于下一步。

步骤VI∶4-[2-(4-氯-1,6-二甲基-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)乙基]吗啉(中间体3-VII)

在室温下，向粗品3-27(2.9g，9.57mmol)的无水DMF(20mL)混合物中加入吗啉(2.50g 28.73mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.70g，28.73mmol)。在60℃下搅拌16小时之后，真空除去过量的溶剂，并将所获得的残余物用冰水稀释，而后用乙酸乙酯(50mL x 3)提取。用盐水(25mL)洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用Combiflash纯化，使用1％MeOH/二氯甲烷作为洗脱液，得到目标产物中间体3-VII(1.88g，48％，两步，由甲磺酸酯中间体)浅黄色固体；LCMS:m/z 294.2[M⁺+1]。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ2.55-2.57(t,J＝4.8Hz,4H),2.60(s,3H),2.73-2.77(t,J＝8.8Hz,2H),2.88-2.95(t,J＝8.4Hz,2H),3.66(s,3H),3.74-3.77(t,J＝4.8Hz,4H),6.34(s,1H),6.94(s,1H)

中间体4-I∶4-[3-[1-(苯磺酰基)-4-氯-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]丙基]吗啉

步骤I∶(E,Z)-3-[1-(苯磺酰基)-4-氯-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]丙-2-烯酸乙酯(4-1)

将3-5(1.0g，3.11mmol)和(乙氧甲酰基亚甲基)三苯基膦((carbethoxymethylene)triphenylphosphorane)(2.11g，6.22mmol)的混合物在甲苯(30mL)中回流16小时。减压蒸发除去过量的溶剂，并将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化，得到目标产物4-1(1.05g，84％)白色固体；LCMS:m/z390.9[M⁺+1]。

步骤II∶3-[1-(苯磺酰基)-4-氯-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]丙酸乙酯(4-2)

在室温下，向粗品4-1(0.7g，1.79mmol)的EtOAc(25mL)混合物中加入PtO₂(0.150g)。在氢气氛围中(球囊压力)、在室温下搅拌16小时之后，通过硅藻土垫过滤，除去催化剂，用EtOAc洗涤，并将滤液减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化，使用20％AcOEt/己烷作为洗脱液，得到目标产物4-2(0.610g，86％)浅黄色固体；392.9[M⁺+1]。

步骤III∶3-[1-(苯磺酰基)-4-氯-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]丙-1-醇(4-3)

在-78℃，将4-2(0.75g，1.90mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液用DIBAL-H(1M，在甲苯中；5.40mL，3.81mmol)处理，将该反应混合物在此温度下搅拌30分钟，并用2小时升温至室温。用饱和NH₄Cl水溶液(30mL)淬灭过量的试剂，而后用乙酸乙酯(25mL x 3)提取。用盐水(25mL)洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化，使用20％AcOEt/己烷作为洗脱液，得到目标产物4-3(0.6g，89％)浅黄色液体；LCMS:m/z 351.0[M⁺+1]。

步骤IV∶4-[3-[1-(苯磺酰基)-4-氯-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]丙基]吗啉(中间体4-I)

利用与由3-26制备中间体3-VII一样的方法，由4-3制备中间体4-I。LCMS:m/z420.0[M⁺+1].

利用与中间体4-I一样的方法，由相应的起始原料，制备表8所示的中间体4-II和4-III。

表8∶

实施例A1∶4-[[4-[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]甲基]吗啉

将中间体2-I(0.3g，1.19mmol)、1-异丙基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]哌嗪(中间体1-II)(0.2g，1.43mmol)和K₂CO₃(0.49g，3.58mmol)的混合物在二噁烷/水(6mL)的4:1混合物中用氩气流脱气15分钟。向该混合物中加入四(三苯基膦)钯(0.021g，0.018mmol)，并将该反应混合物再次脱气15分钟。在90℃下搅拌24小时之后，蒸发除去挥发物，并将所获得的残余物用水(20mL)稀释，而后用乙酸乙酯(25mL x3)提取。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩，而后制备TLC纯化，得到目标产物实施例A1的暗黄色固体(0.095g，19％)；LCMS:m/z420.2[M⁺+1]。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ1.44(d,J＝6.4Hz,6H),2.35(s,1H),2.45-2.56(m,4H),2.70-2.85(m,4H),3.36(t,J＝4.6Hz,4H),3.68(s,2H),3.71(t,J＝4.4Hz,4H),6.71(s,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),7.13-7.25(m,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,2H),8.33(d,J＝6Hz,1H),9.11(br s,1H)

利用与实施例A1一样的方法，由相应的中间体，制备表9所示的下列化合物实施例A2-A40。

表9

实施例A41∶4-[[6-甲基-4-[4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]甲基]吗啉

在室温下，向实施例A6(0.23g，0.46mmol)的CH₂Cl₂(3mL)溶液中加入2M HCl/乙醚(3mL)，并将该反应混合物搅拌过夜。反应完毕后(用TLC监测)，真空除去溶剂，用饱和碳酸氢钠水溶液中和残余物，并将该混合物真空干燥。将得到的固体用5％甲醇-CH₂Cl₂混合物洗涤，并真空干燥，得到目标产物实施例A41(0.17g，92％)灰白色固体；LCMS:m/z 391.1[M⁺+1]。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ1.62-1.73(m,2H),1.78-1.85(m,2H),2.44-2.50(m,4H),2.67(s,3H),2.70-2.74(m,1H),2.77-2.84(m,2H),3.24-3.30(m,2H),3.64(s,2H),3.71(t,J＝4.40Hz,4H),6.60(s,1H),7.05(s,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),7.88(d,J＝8.0Hz,2H),8.70(bs,1H)

利用与实施例A41一样的方法，制备表10所示的下列化合物实施例A42至A46。然而，为了制备化合物实施例A42、A43和A44，用3M HCl/甲醇代替2M HCl/乙醚(实施例A41使用)来进行脱保护。将实施例A46制备为四盐酸盐。

表10∶

实施例A47∶4-[5-[2-(吗啉代甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基]噻唑-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

将中间体2-I(0.10g，0.398mmol)和粗品中间体1-XIX(0.5g，过量的)的混合物在DMF(1.5mL)中用氩气流脱气15分钟。向该混合物中加入1,1-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷复合物(0.028g，0.0398mmol)，并将该反应混合物再次脱气15分钟。在80℃下搅拌18小时之后，蒸发除去挥发物，并将所获得的残余物用水(20mL)稀释，而后用乙酸乙酯(20mL x3)提取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化，使用1％MeOH/二氯甲烷作为洗脱液，得到目标产物实施例A47(0.042g，20％)褐色固体；LCMS:m/z485.1[M⁺+1]。

实施例A48∶4-[[4-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]甲基]吗啉

向实施例A20(0.64g，1.30mmol)的二氯甲烷(2mL)搅拌溶液中加入2M HCl/乙醚(2mL)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完毕后(用TLC监测)，将该反应混合物减压浓缩，获得残余物，将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)中和。将得到的反应混合物减压浓缩，获得白色固体，将白色固体溶于5％MeOH/二氯甲烷中，并通过硅藻土垫过滤该溶液。将所获得的滤液减压浓缩，得到目标产物实施例A48(0.42g，82％)褐色固体；LCMS:m/z392.10[M⁺+1]。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ2.43(m,8H),2.90(t,J＝5.2Hz,4H),3.57(s,2H),3.68(s,2H),3.72(t,J＝4.4Hz,4H),6.67(s,1H),7.21(d,J＝5.6Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.92(d,J＝8.0Hz,2H),8.38(d,J＝5.6Hz,1H),8.93(bs,1H)

实施例A49∶4-[[4-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]甲基]吗啉

向实施例A23(0.23g，0.46mmol)的二氯甲烷(3mL)搅拌溶液中加入2M HCl/乙醚(3mL)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。反应完毕后(用TLC监测)，减压浓缩该反应混合物，得到目标产物实施例A49的四盐酸盐(0.17g，92％)黄色固体；LCMS:m/z393.3[M⁺+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.85-1.98(m,2H),2.12-2.23(m,2H),3.05-3.30(m,8H),3.80-3.95(m,4H),4.63(s,2H),4.85-4.95(m,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,2H),7.96(d,J＝6.4Hz,1H),8.00(d,J＝8.8Hz,2H),8.39(d,J＝6.3Hz,2H),9.04(芳烃,2H),12.0(bs,1H),13.4(bs,1H),15.0(bs,1H)

实施例A50∶4-[[4-(2-(哌嗪-1-基)噻唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]甲基]吗啉

在0℃，向实施例A47(0.060g,0.123mmol)的甲醇(1mL)溶液中加入4M HCl/1,4-二噁烷(1mL)。在室温下搅拌6小时之后，蒸发除去挥发物，将所获得的残余物用水(2mL)稀释，并使用饱和NaHCO₃水溶液(3mL)将pH值调节至～8。将所得到的溶液蒸干，将所获得的残余物用5％MeOH/二氯甲烷(20mL)稀释，并过滤除去无机物质。浓缩滤液，得到目标产物实施例A50(0.048g，99％)白色固体。所获得的粗品不用纯化，直接用于下一步；LCMS:m/z 385.1[M⁺+1]。

实施例A51∶4-[[4-[4-(1-异丙基-4-哌啶基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]甲基]吗啉

向在二氯乙烷和甲醇的混合物(2:1，5mL)中的实施例A41(0.17g，0.43mmol)和丙酮(0.28g，0.35mL，4.7mmol)的溶液中加入一滴乙酸和粉末分子筛。将该反应混合物搅拌3小时。向其中加入氰基硼氢化钠(0.35g，5.6mmol)，并将该混合物搅拌过夜。反应完毕后(用TLC监测)，过滤除去所得到的固体，并将滤液用水和乙酸乙酯稀释。分离各层，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。将所获得的残余物用制备TLC纯化，得到目标产物实施例A51(0.06g，32％)的灰白色固体；LCMS:m/z433.4[M⁺+1]。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.02(d,J＝6.0Hz,6H),1.62-1.73(m,2H),1.78-1.85(m,2H),2.22-2.34(m,2H),2.38-2.42(m,4H),2.49-2.50(m,1H,merged in solventresidual peak),2.53(s,3H),2.72-2.80(m,1H),2.90-2.99(m,2H),3.56-3.59(m,4H),3.61(s,2H),6.55(s,1H),7.09(s,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.88(d,J＝8.0Hz,2H),11.42(s,1H)

利用与实施例A51一样的方法，制备表11所示的下列化合物实施例A52至A58。

表11∶

实施例A59∶4-[[4-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]甲基]吗啉

向实施例A44(0.16g，0.42mmol)的MeOH(3mL)溶液中加入37％HCHO水溶液(0.19g，6.34mmol)和两滴乙酸，并将该混合物在70℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至0℃，向其中加入氰基硼氢化钠(0.398g，6.34mmol)，并将该混合物搅拌过夜。用水(10mL)稀释该反应混合物，并用AcOEt(20mL x 3)提取。分离各层，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。将所获得的残余物用制备TLC纯化，得到目标产物实施例A59(0.061g，37％)的黄色固体；LCMS:m/z 393.3[M⁺+1]。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ2.38(s,3H),2.49(t,J＝4.4Hz,4H),2.58(t,J＝5.2Hz,4H),3.68(s,2H),3.69-3.75(m,8H),6.71(s,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.20(dd,J＝5.6,0.8Hz,1H),8.20(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),8.35(d,J＝5.6Hz,1H),8.37(d,J＝2Hz,1H),8.89(br.s,1H)

利用与实施例A59一样的方法，制备表12所示的下列化合物实施例A60至A63。

表12∶

实施例A64∶4-[[4-[6-(1-异丙基-4-哌啶基)-3-吡啶基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]甲基]吗啉

向在EtOAc:MeOH(比例9:1，10mL)中的实施例A52(0.130g，0.311mmol)的溶液中加入10％干燥Pd/C(15mg)，并将该混合物在氢气氛围中(球囊压力)、在室温下搅拌。16小时之后，过滤除去催化剂，并将滤液蒸干。将所获得的残余物用制备TLC纯化(10％MeOH/二氯甲烷)，得到目标产物实施例A64(0.065g，50％)的黄色固体；LCMS:m/z420.4[M⁺+1]。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ1.14(d,J＝5.6Hz,6H),1.96-2.10(m,4H),2.40-2.45(m,2H),2.49(t,J＝4.4Hz,4H),2.84-2.88(m,2H),3.03-3.15(m,2H),3.69(m,s,2H),3.72(t,J＝4.8Hz,4H),6.67(s,1H),7.25-7.26(m,并入残留溶剂峰，1H),7.36(d,J＝8Hz,1H),8.24(dd,J＝8,2.4Hz,1H),8.40(d,J＝5.6Hz,1H),8.84(br.s,1H),9.11(d,J＝2Hz,1H)

利用与实施例A64一样的方法，制备表13所示的下列化合物实施例A65。

表13∶

实施例A66∶1-[4-[2-(吗啉代甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基]苯基]哌啶-4-甲酸乙酯

步骤I∶1-[4-[1-(苯磺酰基)-2-(吗啉代甲基)吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基]苯基]哌啶-4-甲酸乙酯(A-1)∶

将中间体2-XVII(0.2g，0.51mmol)、中间体1-VI(0.192g，0.61mmol)和K₂CO₃(0.212g，1.53mmol)的混合物在二噁烷/水(6mL，比例∶4:1)中用氩气流脱气30分钟。向该混合物中加入四(三苯基膦)钯(0.06g，0.051mmol)，并将该反应混合物再次脱气30分钟。在90℃下搅拌18小时之后，蒸发除去挥发物，并将所获得的残余物用水(15mL)稀释，而后用乙酸乙酯(15mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩，而后制备TLC纯化，得到目标产物A-1(0.250g，67％)的绿色固体；LCMS:m/z 589.1[M⁺+1]。

步骤II∶1-[4-[2-(吗啉代甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基]苯基]哌啶-4-甲酸乙酯(实施例A66)

在氩气氛中，将A-1(0.24g，0.35mmol)的1,4-二噁烷(8mL)搅拌溶液用叔丁醇钠(0.103g，1.07mmol)处理。在90℃下搅拌8小时之后，真空除去过量的溶剂。将所获得的残余物溶于乙酸乙酯(25mL)中，并将该溶液依次用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。获得目标粗品化合物实施例A66的黄色固体(0.22g)，不用纯化，在下一步中直接使用；LCMS:m/z 225.1[M⁺/2+1]。

实施例A67∶1-[4-[2-(吗啉代甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基]苯基]哌啶-4-甲酸甲酯，和

实施例A68∶1-[4-[2-(吗啉代甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基]苯基]哌啶-4-甲酸

在室温下，将LiOHH₂O(0.206g，4.910mmol)加入到在THF:MeOH:H₂O的混合物(比例3:2:1，5mL)中的实施例A66(0.22g，0.491mmol)的搅拌溶液中，并将该反应混合物搅拌18小时。减压浓缩挥发物，使用1N HCl水溶液将所获得的残余物中和至pH7，并将该反应混合物浓缩至干。将得到的固体悬浮在10％MeOH/DCM(100mL)中，并将该悬浮液过滤。真空浓缩滤液，得到粗品目标酸实施例A68淡褐色固体(0.025g，12％)和酯交换产物实施例A67(由于在水解反应期间使用的溶剂甲醇而形成)(0.036g，16％)的混合物黄色固体。

实施例A67∶

LCMS:m/z435.3[M⁺+1]

¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ1.78-1.86(m,2H),1.97-2.01(m,2H),2.30-2.35(m,1H),2.45-2.55(m,4H),2.87(t,J＝11.2Hz,2H),3.67(t,J＝4.4Hz,4H),3.74(s,2H),3.85-3.89(m,2H),3.93(s,3H),6.82(s,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),7.48(d,J＝6.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,2H),8.17(d,J＝6.0Hz,1H)

实施例A68∶

LCMS:m/z421.3[M⁺+1]

¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ1.78-1.81(m,2H),1.99-2.01(m,3H),2.45-2.52(m,4H),2.97(t,J＝11Hz,2H),3.71(t,J＝4.6Hz,4H),3.78(s,2H),3.94(d,J＝12.6Hz,2H),6.95(s,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,2H),7.58(d,J＝6.8Hz,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,2H),8.13(d,J＝6.8Hz,1H)

实施例A69∶1-[4-[2-(吗啉代甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基]苯基]哌啶-4-醇

步骤I∶1-[4-[1-(苯磺酰基)-2-(吗啉代甲基)吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基]苯基]哌啶-4-醇(A-2)

将中间体2-XVII(0.18g，0.46mmol)、中间体1-V(0.195g，0.64mmol)和K₂CO₃(0.191g，1.38mmol)的混合物在二噁烷/水的4:1混合物(6mL)中用氩气流脱气30分钟。向该混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.053g，0.046mmol)，并将该反应混合物再次脱气30分钟。在90℃下搅拌18小时之后，蒸发除去挥发物，并将所获得的残余物用水(15mL)稀释，而后用乙酸乙酯(15mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩，而后制备TLC纯化，得到目标产物A-2(0.14g，57％)的黄色固体；LCMS:m/z 533.1[M⁺+1]。

步骤II∶1-[4-[2-(吗啉代甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基]苯基]哌啶-4-醇(实施例A69)

在氩气氛中，将A-2(0.13g，0.24mmol)的1,4-二噁烷(6mL)搅拌溶液用叔丁醇钠(0.070g，0.73mmol)处理。在90℃下搅拌8小时之后，真空除去过量的溶剂。将所获得的残余物溶于乙酸乙酯(25mL)中，并将该溶液依次用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用HPLC纯化，得到目标产物实施例A69(0.035g，36％)的暗黄色固体；LCMS:m/z 393.3[M⁺+1]。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ1.60-1.68(m,2H),1.93-2.00(m,5H),2.48-2.60(m,4H),3.06(t,J＝10Hz,2H),3.70-3.85(m,6H),6.82(s,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),7.44(d,J＝6.4Hz,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,2H),8.13(d,J＝6.0Hz,1H)

实施例A70∶4-[[4-[4-(1-异丙基-4-哌啶基)苯基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]甲基]吗啉

步骤I∶4-[4-[1-(苯磺酰基)-2-(吗啉代甲基)吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A-3)

将中间体2-XVII(0.40g，1.02mmol)、中间体1-IX(0.475g，1.22mmol)和K₂CO₃(0.424g，3.06mmol)的混合物在二噁烷/水的4:1混合物(16mL)中用氩气流脱气30分钟。向该混合物中加入四(三苯基膦)钯(0.118g，0.102mmol)，并将该反应混合物再次脱气30分钟。在90℃下搅拌18小时之后，蒸发除去挥发物，并将所获得的残余物用水(25mL)稀释，而后用乙酸乙酯(25mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩，而后制备TLC纯化，得到目标产物A-3(0.425g，67％)的白色固体；LCMS:m/z 617.1[M⁺+1]。

步骤II∶4-[[1-(苯磺酰基)-4-[4-(4-哌啶基)苯基]吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]甲基]吗啉(A-4)

在0℃，向A-3(0.425g,0.688mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入4M HCl/乙醚(5mL)。在室温下搅拌6小时之后，蒸发除去挥发物，将所获得的残余物用水(2mL)稀释，并使用饱和NaHCO₃水溶液(3mL)将pH值调节至～8。将所得到的溶液蒸干，将所获得的残余物用5％MeOH/二氯甲烷(20mL)稀释，并过滤除去无机物质。浓缩滤液，得到粗品目标产物A-4(0.35g，98％)白色固体；.所获得的粗品不用纯化，直接用于下一步。

步骤III∶4-[[1-(苯磺酰基)-4-[4-(1-异丙基-4-哌啶基)苯基]吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]甲基]吗啉(A-5)

向在二氯乙烷和甲醇的混合物(2:1，10mL)中的A-4(0.20g，0.38mmol)和丙酮(0.247g，0.3mL，4.26mmol)的溶液中加入一滴乙酸和分子筛(0.5g)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时。向其中加入氰基硼氢化钠(0.317g，5.03mmol)，并将该混合物搅拌过夜。反应完毕后(用TLC监测)，过滤除去所得到的固体，并将滤液用水(10mL)和乙酸乙酯(25mL)稀释。分离各层，用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)和盐水(15mL)洗涤有机层，用无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到目标粗品A-5(0.13g，60％)的白色固体。所获得的粗品不用纯化，直接用于下一步；LCMS:m/z 559.2[M⁺+1]。

步骤IV∶4-[[4-[4-(1-异丙基-4-哌啶基)苯基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]甲基]吗啉(实施例A70)

在氩气氛中，将A-5(0.13g，0.23mmol)的1,4-二噁烷(6mL)搅拌溶液用叔丁醇钠(0.067g，0.69mmol)处理。在90℃下搅拌8小时之后，真空除去过量的溶剂。将所获得的残余物溶于乙酸乙酯(25mL)中，并将该溶液依次用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥。将有机层减压浓缩。将所获得的残余物用制备HPLC纯化，得到目标化合物实施例A70(0.034g，24％)的白色固体；LCMS:m/z419.2[M⁺+1]。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ1.15(d,J＝6.8Hz,6H),1.84-1.97(m,4H),2.43(t,J＝11Hz,2H),2.51(t,J＝4.6Hz,4H),2.66-2.67(m,1H),2.84(quin,J＝6.6Hz,1H),3.10(d,J＝12Hz,2H),3.70(t,J＝5.2Hz,6H),6.64(s,1H),7.33(d,J＝6Hz,1H),7.42(d,J＝8Hz,2H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),8.16(d,J＝5.6Hz,1H)

实施例A71∶4-[[3-氯-4-[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]甲基]吗啉

在室温下，向实施例A1(0.10g，0.23mmol)的无水DMF(2.3mL)溶液中加入N-氯琥珀酰胺(0.038g，0.29mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌16小时。真空除去过量的溶剂，并将所获得的残余物用冰水稀释，而后用乙酸乙酯(20mL x 3)提取。用盐水(25mL)洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用制备TLC纯化，使用10％甲醇/二氯甲烷，得到目标产物实施例A71(0.037g，35％)的黄色固体；LCMS:m/z454.3[M⁺+1]。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ1.14(d,J＝6.8Hz,6H),2.53(t,J＝4.4Hz,4H),2.77(m,5H),3.35(bs,4H),3.73(m,6H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),7.19(d,J＝5.8Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,2H),8.37(d,J＝5.9Hz,1H),8.89(br s,1H)

实施例A72∶1-[[4-[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]甲基]氮杂环丁烷-3-醇

向在MeOH:DCE(2:4，5mL)中的中间体2-XXII(0.130g，0.373mmol)的溶液中依次加入氮杂环丁烷-3-醇(0.136g，1.86mmol)、一滴乙酸和活化的粉末分子筛(0.5g)。在室温下搅拌4小时之后，向其中加入氰基硼氢化钠(0.234g，3.75mmol)，并将该混合物搅拌16小时。通过硅藻土垫过滤该反应混合物，用EtOAc(25mL)洗涤，将滤液吸收到水(10mL)中，并将该混合物用乙酸乙酯(20mL x 3)提取。用盐水(25mL)洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用制备TLC纯化，使用12％MeOH/二氯甲烷，得到目标产物实施例A72(0.04g，26％)的黄色固体；LCMS:m/z406.3[M⁺+1]。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ1.06(dd,J＝5.8Hz,6H),2.53(t,J＝9.6.Hz,1H),2.61-2.75(m,4H),3.02-3.22(m,4H),3.23-3.40(m,4H),3.72-3.78(m,2H),4.44(t,J＝5.8,1H),6.64(s,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.15(d,J＝4.8Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,2H),8.19(d,J＝4.8Hz,1H)

利用与实施例A72一样的方法，制备表14所示的下列化合物实施例A73。

表14

实施例A74∶(2R)-1-[[4-[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]甲基]吡咯烷-2-甲酸

在室温下，将实施例A73(0.032g，0.072mmol)的THF:MeOH:H₂O(比例3:2:1，2.5mL)搅拌溶液用LiOHH₂O(0.0036g，0.086mmol)处理，并将该混合物搅拌16小时。减压浓缩挥发物，得到目标产物实施例A74的锂盐(0.025g，74％)的黄色固体；LCMS:m/z448.3[M⁺+1]。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ1.14(d,J＝6.4Hz,6H),1.71-1.91(m,3H),2.12-2.23(m,2H),2.69-2.77(m,5H),2.87-2.91(m,1H),3.00(t,J＝8.2Hz,1H),3.29-3.34(m,4H),3.45(d,J＝13.6Hz,1H),4.17(d,J＝13.2Hz,1H),6.59(s,1H),7.11(d,J＝9.2Hz,2H),7.26(d,J＝6Hz,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,2H),8.10(d,J＝6Hz,1H)

实施例A75∶4-[[4-[4-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]甲基]吗啉

在室温下，向实施例A42(0.05g，0.132mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.025g，0.198mmol)的二氯甲烷(1.5mL)冰冷溶液中加入2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(23μl，0.158mmol)。在室温下搅拌18小时之后，将该反应混合物用水(10mL)和二氯甲烷(20mL)稀释。分离有机层，用盐水(10mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用制备TLC纯化，使用10％MeOH/二氯甲烷，得到目标产物实施例A75(0.031g，51％)的浅黄色固体；LCMS:m/z 460.2[M⁺+1]。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ2.49(t,J＝4.4Hz,4H),2.86(t,J＝5.2Hz,4H),3.06(q,J＝9.6Hz,2H),3.32(t,J＝4.8Hz,4H),3.69(s,2H),3.72(t,J＝4.8Hz,4H),6.71(s,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,2H),7.21(d,J＝6Hz,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,2H),8.34(d,J＝5.6Hz,1H),9.10(br.s,1H)

实施例A76∶4-[[4-[4-[4-(噁唑-4-基甲基)哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]甲基]吗啉

将实施例A42(0.100g，0.264mmol)、噁唑-4-基甲基甲磺酸酯盐酸盐(0.093g，0.66mmol)和K₂CO₃(0.128g，0.092mmol)的混合物在DMF(3mL)中、在60℃下加热18小时。减压除去过量的溶剂，并将所获得的残余物用冰水(10mL)和EtOAc(20mL)稀释。用盐水(15mL)洗涤有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。使用制备TLC纯化所获得的残余物(溶剂系统∶10％MeOH/二氯甲烷)，得到目标产物实施例A76(0.023g，19％)的黄色固体；LCMS:m/z459.3[M⁺+1]。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ2.45-2.58(m,4H),2.68-2.75(m,4H),3.28-3.40(m,4H),3.59(s,2H),3.69-3.72(m,6H),6.72(s,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,2H),7.23(s,1H),7.62(s,1H),7.88(s,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,2H),8.33(d,J＝6Hz,1H),9.30(br.s,1H)

实施例A77∶4-[[4-[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)环己烯-1-基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]甲基]吗啉

将在二噁烷/水(4:1，5mL)的混合物中的中间体2-I(0.10g,0.39mmol)、中间体1-XXVIII(0.26g，0.79mmol)和K₂CO₃(0.16g，1.19mmol)的搅拌溶液用氩气流脱气15分钟。向该混合物中加入Pd(PPh₃)₄(0.046g，0.039mmol)，并将该反应混合物再次脱气15分钟。在100℃下搅拌18小时之后，蒸发除去挥发物，并将所获得的残余物用水(20mL)稀释，而后用乙酸乙酯(25mL x 3)提取。用盐水(25mL)洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用制备TLC纯化，得到目标产物实施例A77(0.085g，50％)的黄色固体；LCMS:m/z 212.7[M⁺/2+1]。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ1.10(d,J＝6.4Hz,6H),2.17-2.23(m,1H),2.28-2.40(m,1H),2.48(t,J＝4.4Hz,5H),2.60-2.88(m,12H),2.91-2.99(m,1H),3.66(s,2H),3.72(t,J＝4.4Hz,4H),6.40(t,J＝2.0Hz,1H),6.56(s,1H),7.11(d,J＝5.6Hz,1H),8.24(d,J＝6.0Hz,1H),8.46(bs,1H)

实施例A78∶4-[[4-[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)环己基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]甲基]吗啉

向实施例A77(0.085g，0.2mmol)的EtOAc(3mL)搅拌溶液中加入Pd/C(0.017g，20％W/W)。将烧瓶排气，并充满氢气(该过程重复两次)。然后，将该反应混合物在氢气氛围中搅拌18小时。反应完毕后，通过硅藻土垫过滤该反应混合物。将所获得的滤液减压浓缩，得到目标产物实施例A78(0.06g，70％)的黄色油。LCMS:m/z 213.7[M⁺/2+1]。

实施例A79和A80∶顺式和反式-4-[[4-[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)环己基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]甲基]吗啉

将实施例A78(0.06g，0.14mmol)溶于甲醇∶二氯甲烷(9:1，0.7mL)的混合物中。将41μL此溶液加载到150x 21.2mm 5μphenomenex Gem柱上，用含有乙腈∶水(6:4；用0.05％三乙胺来调节)的移动相洗脱，流速16mL/min。在2.5分钟和3.2分钟之间收集实施例A79，同时，在3.6分钟和4.5分钟之间收集实施例A80。这种注射进行17次，将合并的级分减压浓缩，得到目标产物实施例A79(0.015g，0.035mmol)和实施例A80(0.022，0.051mmol)的白色固体。利用下列方法，使实施例A79和A80形成盐酸盐∶

用10分钟向实施例A79(0.015g，0.035mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中逐滴加入4MHCl/二噁烷(1mL)。将所获得的白色沉淀在室温下搅拌1小时，蒸发除去挥发物，并将所获得的固体真空干燥，得到实施例A79的4HCl盐(0.015g，0.035mmol)的白色固体；LCMS:m/z426.2[M⁺+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ1.31(d,J＝6.8Hz,6H),1.72-1.77(m,2H),2.05-2.18(m,4H),2.28-2.39(m,2H),3.10-3.19(m,2H),3.61-3.86(m,15H,merged in residualsolvent peak),4.09-4.20(m,2H),4.52-4.71(m,2H),7.45(s,1H),7.90(s,1H),8.30(s,1H),11.95(bs,1H),12.25(bs,1H),13.20(bs,1H),15.05(bs,1H)

按照类似于实施例A79的方式，获得实施例A80的四盐酸盐(0.022，0.051mmol)；LCMS:m/z 426.2[M⁺+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ1.33(d,J＝6.4Hz,6H),1.85-1.99(m,4H),2.30-2.46(m,2H),3.10-3.29(m,3H),3.66-4.05(m,16H,merged in residual solvent peak),3.90-4.05(m,2H),4.52-4.66(m,2H),7.53(s,1H),7.91(s,1H),8.34(s,1H),10.50(bs,1H),12.00(bs,1H),13.22(bs,1H),14.80(bs,1H)

实施例A81∶4-[[4-[4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]甲基]吗啉

在室温下，向实施例A42(0.22g，0.583mmol)和氧杂环丁烷-3-酮(0.21g，2.91mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入ZnCl₂(0.4g，2.91mmol)和活化粉末分子筛(0.4g)。在室温下搅拌2小时之后，在0℃，向其中加入氰基硼氢化钠(0.183g，2.91mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌4小时。通过硅藻土垫过滤该反应混合物，用EtOAc(25mL)洗涤，将滤液吸收到水(20mL)和饱和NaHCO₃水溶液(10mL)中，并将该混合物用乙酸乙酯(20mL x 3)提取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用制备TLC纯化，使用10％MeOH/二氯甲烷，得到目标产物实施例A81(0.180g，71％)的灰白色固体；LCMS:m/z 434.3[M⁺+1]。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ2.51(t,J＝4.8Hz,8H),3.37(t,J＝5.2Hz,4H),3.56(quin..1H),3.71-3.75(m,6H),4.65-4.73(m,4H),6.78(s,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),7.35(d,J＝6.4Hz,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,2H),8.26(d,J＝6.4Hz,1H),9.81(br.s,1H)

实施例A82∶[4-[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]-吗啉代-甲酮

在室温下，向中间体2-XXIII(0.140g，0.385mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.163mL，0.964mmol)和吗啉(0.083mL，0.964mmol)的DMF(2mL)溶液中加入EDCHCl(0.110g，0.587mmol)，而后加入HOBt(0.026g，0.192mmol)。18小时之后，将该反应混合物用EtOAc(15mL)和水(15mL)稀释。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯(15mL x 3)提取。用盐水(15mL)洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用制备HPLC纯化，使用10％MeOH/二氯甲烷，得到目标产物实施例A82(0.016g，9％)的黄色固体；LCMS:m/z434.3[M⁺+1]。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ1.15(d,J＝6.4Hz,6H),2.73-2.78(m,5H),3.30-3.35(m,4H),3.74(d,J＝4.4Hz,4H),3.80-3.90(m,4H),7.06(s,1H),7.13(d,J＝9.2Hz,2H),7.37(d,J＝8Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),8.24(d,J＝6Hz,1H)

实施例A83∶4-[4-[2-(吗啉代甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基]苯基]吗啉

步骤I∶2-(吗啉代甲基)-4-(4-吗啉基苯基)吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁基酯(A-6)

将中间体2-XXIV(0.17g，0.36mmol)、吗啉(0.078g，0.90mmol)、2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘(0.013g，0.021mmol)和Cs₂CO₃(0.176g，0.54mmol)的无水1,4-二噁烷(2.5mL)溶液用氩气流脱气15分钟。向其中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.07g，0.007mmol)，并继续脱气15分钟。将该反应混合物加热至100℃，保持24小时。将该反应混合物冷却至室温，并用水(10mL)和EtOAc(15mL)稀释。分离有机层，并将水层用EtOAc(15mL x2)反萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，并用无水Na₂SO₄干燥。将蒸发溶剂之后获得的残余物用制备TLC纯化(溶剂系统∶5％MeOH/二氯甲烷)，得到目标产物A-6(0.080g，46％)的白色固体。LCMS:m/z479.2[M⁺+1]。

步骤II∶4-[4-[2-(吗啉代甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基]苯基]吗啉(实施例A83)

在0℃，将A-6(0.08g，0.167mmol)的乙醚(2mL)溶液用2M HCl/乙醚(1mL)处理。2小时之后，蒸发该反应混合物，并使用饱和NaHCO₃水溶液，将pH值调节至～7。将得到的混合物蒸干(产物是水溶性的)。将获得的残余物吸收到20％MeOH/二氯甲烷(25mL)中，并将该混合物过滤。蒸发滤液，得到目标产物实施例A83(0.02g，32％)的黄色固体；LCMS:m/z 379.3[M⁺+1]。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ2.50(t,J＝4.4Hz,4H),3.26(t,J＝4.8Hz,4H),3.69(s,2H),3.72(t,J＝4.4Hz,4H),3.89(t,J＝4.8Hz,4H),6.71(s,1H),7.04(d,J＝9.2Hz,2H),7.22(d,J＝5.6Hz,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,2H),8.35(d,J＝6.0Hz,1H),9.19(bs,1H)

实施例B1∶4-[2-[4-[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]乙基]吗啉

步骤I∶4-[2-[1-(苯磺酰基)-4-[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基]吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]乙基]吗啉(B-1)

将中间体3-I(0.166g，0.40mmol)、1-异丙基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]哌嗪(中间体1-II)(0.175g，0.53mmol)和K₂CO₃(0.17g，1.22mmol)的混合物在二噁烷/水(4:1，5mL)中用氩气流脱气15分钟。向该混合物中加入1,1-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷复合物(0.005g，0.0061mmol)，并将该反应混合物再次脱气15分钟。在100℃下搅拌18小时之后，蒸发除去挥发物，并将所获得的粗品反应混合物用水(20mL)稀释，而后用乙酸乙酯(25mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，而后制备TLC纯化，得到目标产物B-1(0.152g，66％)的褐色固体；LCMS:m/z 574.2[M⁺+1]。

步骤II∶4-[2-[4-[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]乙基]吗啉(实施例B1)

在氩气氛中，将B-1(0.15g，0.26mmol)的1,4-二噁烷(5mL)搅拌溶液用叔丁醇钠(0.075g，0.784mmol)处理。在90℃下搅拌8小时之后，真空除去过量的溶剂。将所获得的残余物溶于乙酸乙酯(25mL)中，将该溶液依次用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。将获得的残余物(0.14g)用制备TLC纯化，得到目标化合物实施例B1(0.076g，67％)的浅黄色固体；LCMS:m/z 434.4[M⁺+1]。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃):1.13(d,J＝6.4Hz,6H),2.60-2.62(m,4H),2.73-2.79(m,7H),2.99(t,J＝5.6Hz,2H),3.34(t,J＝4.8Hz,4H),3.83(t,J＝4.8Hz,4H),6.57(s,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),7.20(d,J＝6Hz,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,2H),8.31(d,J＝5.2Hz,1H),10.39(br s,1H)

利用与实施例B1一样的方法，由相应的中间体，制备表15所示的下列化合物实施例B2-B5。

表15∶

实施例B6∶4-[2-[4-[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基]-6,7-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]乙基]吗啉

将中间体3-IV(0.200g，0.68mmol)、中间体1-II(0.337g，1.02mmol)和K₂CO₃(0.282g，2.04mmol)的混合物在二噁烷/水(5mL)的4:1混合物中用氩气流脱气30分钟。向该混合物中加入PdCl₂(dppf)DCM(0.008g，0.010mmol)，并将该反应混合物再次脱气30分钟。在90℃下搅拌18小时之后，用水(10mL)稀释该反应混合物，而后用乙酸乙酯(20mL x 3)提取。将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化，使用5-10％MeOH/二氯甲烷，得到目标产物实施例B6(0.16g，51％)的浅黄色固体；LCMS:m/z462.4[M⁺+1]。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ1.11(d,J＝6.4Hz,6H),2.40(s,3H),2.61-2.64(m,4H),2.65(s,3H),2.70-2.73(m,5H),2.77(t,J＝6.0Hz,2H),2.96(t,J＝6.0Hz,2H),3.28(t,J＝4.8Hz,4H),3.84(t,J＝4.4Hz,4H),6.45(s,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),7.88(d,J＝8.8Hz,2H),10.32(bs,1H,-NH)

利用与实施例B6一样的方法，由它们的相应的中间体，制备表16所示的下列化合物实施例B7-B10。

表16∶

实施例B11∶4-[2-[4-[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基]-1,6-二甲基-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]乙基]吗啉

将中间体3-VII(11.2g，38.12mmol)、中间体1-II(15.09g，45.74mmol)和K₂CO₃(15.7g，114.36mmol)的混合物在二噁烷/水的4:1混合物(100mL)中用氩气流脱气30分钟。向该混合物中加入四(三苯基膦)钯(4.4g，3.82mmol)，并将该反应混合物再次脱气30分钟。在95℃下搅拌18小时之后，蒸发除去挥发物，并将所获得的残余物用水(150mL)稀释，而后用乙酸乙酯(250mL x 3)提取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化，使用3％MeOH/二氯甲烷，得到目标产物实施例B11(14.4g，70％)的浅棕色固体；LCMS:m/z462.3[M⁺+1]。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ1.14(d,J＝6.4Hz,6H),2.55(t,J＝4.4Hz,4H),2.71-2.85(m,10H),2.95(t,J＝7.2Hz,2H),3.33-3.40(m,4H),3.68(s,3H),3.75(t,J＝4.4Hz,4H),6.52(s,1H)6.95(s,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),7.90(d,J＝8.8Hz,2H)

实施例B12∶4-[4-[1,6-二甲基-2-(2-吗啉代乙基)吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基]-2-氟-苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

将中间体3-VII(0.2g，0.682mmol)、中间体1-XX(0.387g，0.954mmol)和K₂CO₃(0.282g，2.046mmol)的混合物在二噁烷/水(5mL)的4:1混合物中用氩气流脱气30分钟。向该混合物中加入四(三苯基膦)钯(0.079g，0.0682mmol)，并将该反应混合物再次脱气15分钟。在95℃下搅拌16小时之后，蒸发除去挥发物，并将所获得的残余物用水(15mL)稀释，而后用乙酸乙酯(25mL x 3)提取。用盐水(25mL)洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用Combiflash纯化，使用4％MeOH/二氯甲烷，得到目标产物实施例B12(0.201g，55％)的浅棕色固体；LCMS:m/z169.2(M⁺/2-BOC+1)。

¹HNMR(400MHz,DMSO):δ1.43(s,9H),2.44-2.54(m,4H),2.55(s,3H),2.65(t,J＝7.6Hz,2H),2.94(t,J＝7.6Hz,2H),3.03(t,J＝4.8Hz,4H),3.50-3.51(m,4H),3.59(t,J＝4.4Hz,4H),3.69(s,3H),6.56(s,1H),7.16(app..t,J＝8.8Hz,1H),7.24(s,1H),7.72(dd,J＝2Hz,J＝14Hz,1H),7.77(dd,J＝1.6Hz,J＝10.4Hz,1H)

实施例B13∶4-[2-[4-(3-氟-4-(哌嗪-1-基)-苯基)-1,6-二甲基-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]乙基]吗啉

在0℃，向实施例B12(0.200g，0.372mmol)的1,4-二噁烷(2mL)溶液中加入4M HCl/1,4-二噁烷(4mL)。在室温下搅拌16小时之后，蒸发除去挥发物，将所获得的残余物用水(2mL)稀释，并使用饱和NaHCO₃水溶液(10mL)将pH值调节至～8。将所得到的溶液蒸干，将所获得的残余物用5％MeOH/二氯甲烷(20mL)稀释，并过滤除去无机物质。浓缩滤液，得到粗品目标产物实施例B13(0.158g，97％)的白色固体。所获得的粗品不用纯化，直接用于下一步。LCMS:m/z 219.6(M⁺/2+1)。

实施例B14∶4-[2-[4-[3-氟-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基]-1,6-二甲基-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]乙基]吗啉

向在MeOH:DCE的混合物(1:1，4mL)中的实施例B13(0.158g，0.363mmol)的溶液中依次加入丙酮(0.251g，4.33mmol)、一滴乙酸和活化的分子筛(0.4g)。在室温下搅拌4小时之后，向其中加入氰基硼氢化钠(0.034g，0.542mmol)，并将该混合物搅拌16小时。通过硅藻土垫过滤该反应混合物，用EtOAc(25mL)洗涤，将滤液吸收到水(20mL)中，并将该混合物用乙酸乙酯(20mL x 3)提取。用盐水(25mL)洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用制备TLC纯化，使用10％MeOH/二氯甲烷，得到目标产物实施例B14(0.14g，80％)的浅黄色固体。在0℃，向实施例B14(0.07g，0.146mmol)的二噁烷(0.5mL)溶液中加入4M HCl/二噁烷(1mL)。在室温下搅拌2小时之后，蒸发除去挥发物，并将所获得的固体真空干燥，得到实施例B14的3HCl盐(0.055g，63％)的黄色固体；LCMS:m/z480.2[M⁺+1]。

¹HNMR(400MHz,DMSO):δ1.35(d,J＝6.4Hz,6H),2.79(s,3H),3.12-3.26(m,4H),3.42-3.46(m,4H),3.49-3.56(m,并入DMSO中的信号,7H),3.70(d,J＝12Hz,2H),3.85(t,J＝12Hz,2H),3.91(s,3H),4.00(d,J＝12Hz,2H),6.90(s,1H),7.40(app..t,J＝8.8Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(dd,J＝1.6Hz,J＝13.2Hz,1H),7.96(s,1H),11.20(s,1H),12.00(s,1H),14.30(s,1H)

利用与由中间体3-VII制备实施例B14一样的方法，由它们的相应的中间体，制备表17所示的下列化合物实施例B15-B23。

表17

实施例B24∶4-[2-[4-[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)环己烯-1-基]-1,6-二甲基-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]乙基]吗啉

将在二噁烷/水的混合物(4:1，5mL)中的中间体3-VII(0.15g,0.51mmol)、中间体1-XXVIII(0.34g,1.02mmol)和K₂CO₃(0.21g，1.53mmol)的搅拌溶液用氩气流脱气15分钟。向该混合物中加入Pd(PPh₃)₄(0.06g，0.05mmol)，并将该反应混合物再次脱气15分钟。在100℃下搅拌18小时之后，蒸发除去挥发物，并将所获得的残余物用水(20mL)稀释，而后用乙酸乙酯(25mL x 3)提取。用盐水(25mL)洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用制备TLC纯化，得到目标产物实施例B24(0.12g，50％)的黄色固体；LCMS:m/z 233.7[M⁺/2+1]。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ1.09(d,J＝6.4Hz,6H),2.12-2.21(m,1H),2.26-2.38(m,1H),2.45-2.49(m,2H),2.56(t,J＝4.4Hz,4H),2.62(s,3H),2.62-2.68(m,4H),2.70-2.74(m,9H),2.93(t,J＝7.2Hz,3H),3.63(s,3H),3.75(t,J＝4.8Hz,4H),6.32(t,J＝2.8Hz,1H),6.37(s,1H),6.88(s,1H).

实施例B25∶4-[2-[4-[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)环己基]-1,6-二甲基-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]乙基]吗啉

向实施例B24(0.12g，0.25mmol)的EtOAc(3mL)搅拌溶液中加入Pd/C(0.024g，20％W/W)。将烧瓶排气，并充满氢气(该过程重复两次)。然后，将该反应混合物在氢气氛围中搅拌18小时。反应完毕后，通过硅藻土垫过滤该反应混合物。将所获得的滤液减压浓缩，得到目标产物实施例B25(0.08g，66％)的黄色油；LCMS:m/z 234.7[M⁺/2+1]。

实施例B26和实施例B27∶顺式和反式-4-[2-[4-[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)环己基]-1,6-二甲基-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]乙基]吗啉

将实施例B25(0.08g，0.17mmol)溶于甲醇∶二氯甲烷(9:1，2mL)的混合物中。将83μL此溶液加载到150x 21.2mm 5μphenomenex Gem柱上，用含有乙腈∶水(6:4；用0.05％三乙胺来调节)的移动相洗脱，流速16mL/min。在3.0分钟和4.0分钟的时点之间收集实施例B26，在4.3分钟和5.6分钟的时点之间收集实施例B27。这种注射进行24次，将合并的级分减压浓缩，得到目标产物实施例B26(0.03g，0.064mmol)和实施例B27(0.05g，0.10mmol)。按照下列方法，使实施例B26和B27形成盐酸盐∶

用10分钟向实施例B26(0.03g，0.064mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中逐滴加入4MHCl/二噁烷(1mL)。在室温下，将得到的白色沉淀搅拌1小时。蒸发除去挥发物，并将所获得的固体真空干燥，得到实施例B26的4HCl盐(0.030g，0.064mmol)的白色固体；LCMS:m/z468.3[M⁺+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.31(d,J＝6.4Hz,6H),1.68-1.82(m,2H),2.01-2.09(m,2H),2.15-2.28(m,2H),2.30-2.39(m,2H),2.74(s,3H),3.13-3.22(m,2H),3.40-3.49(m,3H),3.52-3.62(m,8H),3.70-3.73(m,5H,并入残留溶剂峰),3.85(s,3H),3.87-3.90(m,3H),4.00-4.05(m,2H),7.11(s,1H),7.84(s,1H),11.90(bs,1H),12.02(bs,1H),12.38(bs,1H),14.42(bs,1H)

按照类似于实施例B26的方式，制备实施例B27的四盐酸盐(0.050，0.10mmol)；LCMS:m/z 468.3[M⁺+1]。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.34(d,J＝6.4Hz,6H),1.78-1.90(m,4H),2.41-2.49(m,3H),2.79(s,3H),3.12-3.25(m,2H),3.40-3.45(m,2H),3.52-3.62(m,12H,并入溶剂残留峰),3.86(s,3H),3.89-3.99(m,4H),4.01-4.05(m,2H),4.12-4.18(m,2H),7.20(s,1H),7.85(s,1H),10.42(bs,1H),11.88(bs,1H),12.00(bs,1H),14.20(bs,1H)

实施例B28∶4-[4-[1,6-二甲基-2-(2-吗啉基乙基)吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基]苯基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯

将中间体3-VII(0.15g，0.511mmol)、中间体1-VIII(0.236g，0.614mmol)和K₂CO₃(0.211g，1.53mmol)的混合物在二噁烷/水(4mL)的4:1混合物中用氩气流脱气30分钟。向该混合物中加入四(三苯基膦)钯(0.059g，0.0511mmol)，并将该反应混合物再次脱气15分钟。在95℃下搅拌16小时之后，蒸发除去挥发物，并将所获得的残余物用水(15mL)稀释，而后用乙酸乙酯(25mL x 3)提取。用盐水(25mL)洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用Combiflash纯化，使用4％MeOH/二氯甲烷作为洗脱液，得到目标产物实施例B28(0.19g，72％)的褐色固体。

实施例B29∶4-[2-[1,6-二甲基-4-[4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基]吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]乙基]吗啉

在0℃，向实施例B28(0.19g，0.368mmol)的1,4-二噁烷(2mL)溶液中加入4M HCl/1,4-二噁烷(3mL)。在室温下搅拌16小时之后，蒸发除去挥发物，将所获得的残余物用水(2mL)稀释，并使用饱和NaHCO₃水溶液(10mL)将pH值调节至～8。将所得到的溶液蒸干，将所获得的残余物用5％MeOH/二氯甲烷(20mL)稀释，并过滤除去无机物质。浓缩滤液，得到目标产物实施例B29(0.13g，85％)的灰白色固体。所获得的粗品不用纯化，直接用于下一步。LCMS:m/z 417.3(M⁺+1)。

实施例B30∶4-[2-[4-[4-(1-异丙基-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基)苯基]-1,6-二甲基-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]乙基]吗啉

向在MeOH:DCE的混合物(1:1，4mL)中的实施例B29(0.13g，0.310mmol)的溶液中依次加入丙酮(0.904g，1.50mmol)、一滴乙酸和活化的分子筛(0.25g)。在室温下搅拌4小时之后，向其中加入氰基硼氢化钠(0.096g，1.50mmol)，并将该混合物搅拌16小时。通过硅藻土垫过滤该反应混合物，用EtOAc(20mL)洗涤，将滤液吸收到水(20mL)中，并将该混合物用乙酸乙酯(20mL x 3)提取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用制备TLC纯化，使用3％MeOH/二氯甲烷作为洗脱液，得到目标产物实施例B30(0.07g，48％)的白色固体；LCMS:m/z 230.2[M⁺/2+1]。

实施例B31∶4-[2-[4-[4-(1-异丙基-4-哌啶基)苯基]-1,6-二甲基-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]乙基]吗啉

向实施例B30(0.07g，0.15mmol)的EtOAc(3mL)搅拌溶液中加入Pd/C(0.02g，20％W/W)。将烧瓶排气，并充满氢气(该过程重复两次)。然后，将该反应混合物在氢气氛围中搅拌18小时。反应完毕后，通过硅藻土垫过滤该反应混合物。使用制备TLC，将蒸发滤液之后获得的残余物纯化(移动相：10％MeOH:DCM)，得到目标产物实施例B31(0.04g)的白色固体。

在0℃，向实施例B31(0.04g，0.146mmol)的二噁烷(0.5mL)溶液中加入4M HCl/二噁烷(3mL)。在室温下搅拌2小时之后，蒸发除去挥发物，并将所获得的固体真空干燥，得到实施例B31的3HCl盐(0.05g，57％)的灰白色固体；LCMS:m/z 461.2[M⁺+1]。

¹HNMR(400MHz,DMSO):δ1.33(d,J＝6.4Hz,6H),2.03(d,J＝12.4Hz,2H),2.30-2.41(m,3H),2.79(s,3H),3.01-3.20(m,5H),3.30-3.56(m,8H),3.82(t,J＝12.4Hz,2H),3.91(s,3H),4.01(d,J＝11.2Hz,2H),6.87(s,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.90(d,J＝8Hz,2H),7.97(s,1H),10.81(br.s,1H),11.71(br.s,1H),14.41(bs,1H)

实施例C1∶4-[3-[4-[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]丙基]吗啉

步骤I∶4-[3-[1-(苯磺酰基)-4-[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基]吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]丙基]吗啉(C-1)

将中间体4-I(0.120g，0.285mmol)、中间体1-II(0.122g，0.371mmol)和K₂CO₃(0.118g，0.857mmol)的混合物在二噁烷/水的混合物(4:1，5mL)中用氩气流脱气15分钟。向该混合物中加入四(三苯基膦)钯(0.033g，0.0285mmol)，并将该反应混合物再次脱气15分钟。在90℃下搅拌18小时之后，蒸发除去挥发物，并将所获得的残余物用水(20mL)稀释，而后用乙酸乙酯(25mL x 3)提取。用盐水(25mL)洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用制备TLC纯化(8％MeOH/二氯甲烷)，得到目标产物C-1(0.135g，80％)的褐色固体；LCMS:m/z 420.0[M⁺+1]。

步骤II∶4-[3-[4-[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]丙基]吗啉(实施例C1)

在氩气氛中，将C-1(0.135g，0.230mmol)的1,4-二噁烷(2.5mL)搅拌溶液用叔丁醇钠(0.132g，1.38mmol)处理。在70℃下搅拌18小时之后，真空除去过量的溶剂。将获得残余物溶于乙酸乙酯(25mL)中。依次用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用制备TLC纯化，得到目标化合物实施例C1(0.076g，73％)的淡褐色固体；LCMS:m/z448.3[M⁺+1]。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ1.13(d,J＝6.8Hz,6H),1.92(quin..2H),2.49-2.53(m,6H),2.72(t,J＝4.8Hz,4H),2.73-2.77(m,1H),2.92(t,J＝6Hz,2H),3.32(t,J＝5.6Hz,4H),3.82(t,J＝4.4Hz,4H),6.54(s,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),7.16(d,J＝5.6Hz,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,2H),8.31(d,J＝6Hz,1H),10.70(br.s,1H)

利用与实施例C1一样的方法，由它们的相应的中间体，制备表18所示的下列化合物实施例C2-C5。

表18∶

实施例C6∶4-[3-[4-[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基]-1,6-二甲基-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]丙基]吗啉

在室温下，将NaOtBu(0.537g，5.60mmol)加入到实施例C3(0.52g，1.12mmol)的1,4-二噁烷(5mL)溶液中。搅拌15分钟之后，向其中加入苯磺酸甲酯(0.193g，1.12mmol)，并继续搅拌3小时。用EtOAc(30mL)和水(10mL)稀释该反应混合物。分离有机层，用Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。使用制备HPLC，将所获得的残余物纯化，得到目标产物实施例C6(0.178g)的浅黄色固体。将获得的液体产物吸收到二噁烷(0.5mL)中，并在0℃，向其中加入4M HCl/二噁烷(1.5mL)。在室温下3小时之后，蒸发除去挥发物，并将所获得的固体真空干燥，得到实施例C6的3HCl盐(0.198g，30％)的暗黄色固体；LCMS:m/z476.6[M⁺+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-D6):1.32(d,J＝6.8Hz,6H),2.19(quin.,2H),2.75(s,3H),2.94(t,J＝7.6Hz,2H),3.01-3.04(m,2H),3.12-3.15(m,5H),3.35-3.41(m,4H),3.50-3.54(m,4H),3.81-3.86(m,2H),3.84(s,3H),4.05-4.41(m,2H),6.84(s,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,2H),7.83-7.86(m,3H),11.10(br.s,1H),11.50(br.s,1H),14.05(br.s,1H)。

按照反应路线1-13或利用与上述实施例一样的方法，也可以制备表19所示的下列化合物。

表19

实验实施例1

在HEK₂93细胞系中的hTLR9拮抗作用(SEAP抑制试验)∶

在HEK-Blue^TM-hTLR9细胞中，在与五个NF-kB和AP-1结合位点融合的IFN-b最小启动子的控制下，放置SEAP报道基因。用TLR9配体(ODN-2006)刺激，使NF-kB和AP-1活化，诱导SEAP的产生。用QUANTI-Blue^TM检测培养基测定SEAP的水平，这种培养基在碱性磷酸酶的存在下变成紫色/蓝色。在650nm，吸光度降低所表明的产生的SEAP的水平降低，直接与拮抗剂(NCE)的TLR9抑制活性直接相关。

在含有10％FBS、1％青霉素/链霉素/两性霉素的DMEM(完全培养基)和0.2％Normocin中，保持HEK-Blue^TM-hTLR9细胞。对于该试验，通过在1X PBS中洗涤，使细胞解离，并且重新悬浮在完全DMEM中，。在384孔试验板中播种细胞，密度为每个孔20000个细胞(每个孔40μl)。

将5μl 10X拮抗剂(NCE)加入到细胞中，每个浓度一式三份。将板在37℃和5％CO₂条件下培养半小时。加入5μl激动剂(ODN-2006)，并将板在37℃和5％CO₂条件下18小时过夜温育。将5μl上清液转入384孔读数板中，向其中加入45μl Quanti-Blue^TM检测试剂。然后，将板在37℃下培养一小时。上清液中的SEAP活性通过Quanti-Blue^TM检测试剂的淡红色转变为紫色/蓝色显示，并在终点模式下读出在650nm的吸光度。

实验实施例2

在小鼠脾细胞中的mTLR9和mTLR7拮抗作用(细胞因子释放试验)∶

材料∶

从雄性C57/BL6小鼠中分离出的脾细胞

TLR7配体R0006

(IDT,5’-rU*rU*rG*rU*rU*rG*rU*rU*rG*rU*rU*rG*rU*rU*rG*rU*rU*rG*rU*rU-3’)，

脂质体转染试剂-DOTAP(Roche,Cat.No.11202375001)，TLR9配体CpG ODN2006(序列∶T*C*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T；*＝硫代磷酸)

DMSO(Sigma，D2650)、RPMI粉末(Sigma，R6504)、胎牛血清(Gibco，10270)、Dulbecco's磷酸盐缓冲盐水(Sigma，D1408)、96孔板(平底，Costar3599)、IL-6的ELIS A试剂盒(EBioscience，88-7064-77和TNFa(EBioscience，88-7346-88)、MACS缓冲剂(AutoMACS冲洗液(Miltenyl Biotec，130-091-222)+0.05％BSA)、RBC溶解缓冲剂(0.85％NH₄Cl)、40μm细胞过滤器(BD Falcon，352340)

方法∶

A.分离小鼠脾细胞

从C57BL6小鼠中分离出小鼠的脾，并保存在1X冷却的PBS缓冲剂中，直到进一步加工为止。将脾转入无菌的陪氏平皿中，在MACS缓冲剂(100μl)的存在下，利用新的手术刀，将脾切为5-6片，并利用无菌注射器的平活塞进行破碎。使细胞通过40μm细胞过滤器，制备均匀悬液。在450xg下，在4℃，将细胞离心，除去上清液，轻轻地取出小粒，在室温下，再悬浮在2ml预先加热(37℃)的RBC溶解缓冲剂中，同时，继续用1ml吸液管平缓地混合。用12ml冷却的MACS缓冲剂中和溶解缓冲剂，并使细胞通过40μm细胞过滤器。将细胞悬液收集在15mlMACS缓冲剂中，并在450xg下，在4℃，离心5分钟。将小粒再悬浮在15ml MACS缓冲剂中，并在400xg下离心5分钟。将细胞再悬浮在10ml RPMI完全培养基中，并利用台盼蓝方法，测定存活率。

预期产量∶从单个小鼠脾获得六千-七千万个细胞。

mTLR9拮抗作用(IL-6和TNF-α释放试验)∶

在无菌的、不含内毒素的水中，制备CpG ODN-2006的500μM储备溶液。在不完全的RPMI培养基中，10x浓度的制备NCE的稀释物，保持最终DMSO浓度为0.3％。在试验板的相应的孔中，加入NCE，浓度范围为30μM至1nM，将含有0.3％DMSO的试验培养基加入到对照孔中。将二十万个脾细胞加入到所有的孔中，并在37℃、在5％CO₂培养箱中培养30分钟。除了阴性对照之外，将1μg/ml的各个激动剂加入到所有的孔中，并充分地混合。将不完全RPMI加入到阴性对照孔中，并在37℃/5％CO₂条件下培养过夜。在室温下，将板在450xg下离心5分钟，并收集上清液。按照生产商的方案，进行ELIS A。使用MS Excel，计算S/B比例、％活性和％抑制。使用Graph Pad Prism，制出IC₅₀值和抑制曲线。

mTLR7拮抗作用(IL-6和TNF-α释放试验)∶

在无菌的、不含内毒素的水中，制备R0006的1mg/ml储备溶液。使用DOTAP，将R0006储备溶液稀释10倍，并培养30分钟，形成脂质体复合物(100μg/ml的R0006)。使用不完全的RPMI培养基，将该复合物进一步稀释10倍(10μg/ml的R0006)，使最终激动剂浓度达到1μg/ml。在不完全RPMI培养基中，将单独的DOTAP稀释10倍。在试验板的相应的孔中，加入NCE，浓度范围为30μM至1nM，将含有0.3％DMSO的试验培养基加入到对照孔中。将二十万个脾细胞加入到所有的孔中，并在37℃、在5％CO₂培养箱中培养30分钟。除了阴性对照之外，将1μg/ml的各个激动剂加入到所有的孔中，并充分地混合。将DOTAP加入到阴性对照孔中，并在37℃/5％CO₂条件下培养过夜。在室温下，将板在450xg下离心5分钟，并收集上清液。按照生产商的方案，进行ELIS A。使用MS Excel，计算S/B比例、％活性和％抑制。使用Graph PadPrism，制出IC₅₀值和抑制曲线。

下面表20给出了在1μM浓度时的hTLR9的％抑制和mTLR7和mTLR9、IL-6和TNF-α释放的％抑制。

表20∶

ND∶没有测定

实验实施例3

小鼠狼疮疾病模型∶

利用作为形成与人类SLE相似的疾病的、充分研究的小鼠狼疮模型-狼疮易发MRLlpr/lpr小鼠，检验实施例B6和B11[J Exp Med.,1978,148(5),1198-1215]。这些小鼠形成自发的全身性自身免疫，具有人类SLE相似的分子(IFN特征)特征和临床(自体抗体产生和肾小球肾炎)特征。抗dsDNA抗体与人类SLE有关，并且认为抗dsDNA抗体的减少具有潜在的临床益处。已经报道了这种疾病模型的阳性TLR7和/或TLR9靶标确认结果。

小鼠狼疮疾病模型体系∶

显示出自发性狼疮疾病的雌性MRL/lpr小鼠购买于Jackson Laboratories(USA)。通过口服途径(一天一次)给予3、10和30mg/kg剂量的TLR-7/9拮抗剂[实施例B6和B11]，将雌性MRL/lpr小鼠处理9周。在该研究期间，泼尼松龙(2mg/kg，P.O.，QD)用作阳性对照。在治疗结束时，将动物杀死，并收集血样，使用抗dsDNA IgGELIS A试剂盒(Alpha Diagnostics,USA)，评估抗dsDNA IgG滴度。

对于实施例B6，在SLE疾病模型中的重要研究结果如下。

实施例B6处理的小鼠，在3、10和30mg/kg剂量(QD)下治疗6周之后，平均抗dsDNAIgG滴度倾向于剂量依赖性降低[图1A]。

对于每天一次的10mg/kg口服剂量，治疗9周之后，观察到抗dsDNA IgG明显降低[图1B]。

对于实施例B11，在SLE疾病模型中的重要研究结果如下。

实施例B11处理的小鼠，在3、10和30mg/kg剂量(QD)下治疗6周之后，平均抗dsDNAIgG滴度显示出剂量依赖性降低，在30mg/kg剂量[QD]下显著降低[图2A]。

制剂实施例1

(1)实施例A1的化合物：10.0g

(2)乳糖：70.0g

(3)玉米淀粉：50.0g

(4)可溶性淀粉：7.0g

(5)硬脂酸镁：3.0g

将实施例A1的化合物和硬脂酸镁(3.0g)在可溶性淀粉的水溶液(70ml，可溶性淀粉7.0g)中一起造粒之后，干燥，并将得到的混合物与乳糖(70.0g)和玉米淀粉(50.0g)混合(乳糖、玉米淀粉、可溶性淀粉和硬脂酸镁全部是按照Japanese Pharmacopoeia 14thEdition的产品)。将该混合物挤压，得到片剂。

工业实用性

按照本发明，可以提供具有TLR7、TLR9、TLR7/8、TLR7/9或TLR7/8/9抑制作用的化合物，用作预防或治疗自身免疫疾病、炎性疾病等等的药物，尤其是系统性红斑狼疮、斯耶格伦氏综合征、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病，等等。

本申请基于专利申请3656/DELNP/2013(2013年12月13日在印度申请)，本文涵盖其全部内容。

Claims (17)

1.式(I)代表的化合物∶

其中

R¹是氢原子、任选取代的烃基团、任选取代的杂环基团、任选取代的羟基、任选取代的氨基、任选取代的硫烷基或酰基，

R²、R³和R⁴独立地是氢原子或取代基，

环A是任选取代的环，

环B是任选取代的杂环，

环C是任选取代的3至10元含氮杂环，

L¹是键或二价烃基团，

L²是键、-O-、-C(O)-、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-S-、-SO-、-SO₂-、-SO₂-O-、-O-SO₂-或-CH(CN)-，

L³是键或二价烃基团，条件是，L¹、L²和L³中的至少一个不是键，

L⁴是键或具有1至6个原子的间隔基，

或其盐。

2.权利要求书1的化合物或盐，其中

R¹是氢原子、C_1-10烷基或C_3-10环烷基，

R²是氢原子或C_1-10烷基，

R³是氢原子、任选取代的烃基团或任选取代的羟基，

R⁴是氢原子、卤素原子或任选取代的烃基团，

环A是任选取代的C_3-10环烷、任选取代的C_3-10环烯、任选取代的C_6-14芳香烃或任选与苯稠合的任选取代的芳香杂环，

环B是任选取代的3至10元非芳香杂环，

环C是任选取代的5或6元含氮芳香杂环，或任选取代的3至10元含氮非芳香杂环，

L¹和L³独立地是

(1)键，

(2)C_1-10亚烷基，或

(3)C_3-8亚环烷基，

L²是键或-C(O)-，

L⁴是键、直链C_1-6亚烷基、-X¹-O-X²-、-X¹-C(O)-X²-或-X¹-NH-C(O)-X²-，其中，X¹和X²独立地是键或直链C_1-5亚烷基，并且总原子数是6个或更少。

3.4-[2-[4-[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基]-6,7-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]乙基]吗啉或其盐。

4.4-[2-[4-[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基]-1,6-二甲基-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]乙基]吗啉或其盐。

5.4-[[4-[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]甲基]吗啉或其盐。

6.4-[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基]-2-(1-哌啶基甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶或其盐。

7.含有权利要求1的化合物或盐的药物。

8.权利要求7的药物，其是TLR7、TLR9、TLR7/8、TLR7/9或TLR7/8/9抑制剂。

9.权利要求7的药物，其是预防或治疗自身免疫疾病和/或炎性疾病的药物。

10.权利要求9的药物，其中，自身免疫疾病和/或炎性疾病选自系统性红斑狼疮、斯耶格伦氏综合征、类风湿性关节炎、牛皮癣和炎性肠疾病。

11.权利要求1的化合物或盐，用于预防或治疗自身免疫疾病和/或炎性疾病。

12.权利要求11的化合物或盐，其中，自身免疫疾病和/或炎性疾病选自系统性红斑狼疮、斯耶格伦氏综合征、类风湿性关节炎、牛皮癣和炎性肠疾病。

13.在哺乳动物中抑制TLR7、TLR9、TLR7/8、TLR7/9或TLR7/8/9的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量的权利要求1的化合物或盐。

14.预防或治疗哺乳动物的自身免疫疾病和/或炎性疾病的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量的权利要求1的化合物或盐。

15.权利要求14的方法，其中，自身免疫疾病和/或炎性疾病选自系统性红斑狼疮、斯耶格伦氏综合征、类风湿性关节炎、牛皮癣和炎性肠疾病。

16.权利要求1的化合物或盐用于制备预防或治疗自身免疫疾病和/或炎性疾病的药物的用途。

17.权利要求16的用途，其中，自身免疫疾病和/或炎性疾病选自系统性红斑狼疮、斯耶格伦氏综合征、类风湿性关节炎、牛皮癣和炎性肠疾病。