CN108329321A - 一种新颖的吡唑并［3，4－d］嘧啶类JAK激酶抑制剂的制备与应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了可用于预防、治疗和/或改善包括例如炎性疾病和自身免疫疾病(例如，牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠炎疾病、斯耶格伦氏综合征、白塞氏病、多发性硬化、系统性红斑狼疮等等)以及癌症(例如，巨大淋巴结增生症、淋巴瘤、白血病多发性骨髓瘤或骨髓增生性疾病等等)等等的JAK相关性疾病的药物，其具有优良的JAK激酶(janus kinase)抑制活性。本发明还提供包含所述化合物的药学上可接受的组合物和用于制备这些化合物的方法。

Description

一种新颖的吡唑并[3，4-d]嘧啶类JAK激酶抑制剂的制备与 应用

技术领域：

本发明涉及具有JAK激酶抑制作用的吡唑并[3，4-d]嘧啶类化合物，用作预防、治疗和/或改善包括例如炎性疾病和自身免疫疾病(例如，牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠炎疾病、斯耶格伦氏综合征、白塞氏病、多发性硬化、系统性红斑狼疮等等)以及癌症(例如，巨大淋巴结增生症、淋巴瘤、白血病多发性骨髓瘤或骨髓增生性疾病等等)等等的JAK相关性疾病的药物，还涉及含有它的药物组合等等。

背景技术：

JAK激酶(janus kinase)和其下游的效应器、信号转导及转录激活蛋白(signaltransducers and activators of transcription proteins，STATs)形成了重要的细胞因子信号传导途径——JAK-STAT通路(Science，1994，264：1415-1421)。该通路的发现，大大提高了研究者对基因调控的认识，研究发现JAK-STAT通路可由多种细胞因子、生长因子以及受体激活，参与细胞增殖、分化、凋亡、血管生成以及免疫调节等过程(World JGastroenterol，2007，13：6478-6491)。

JAK激酶家族在细胞素依赖性调节与生长和免疫应答相关的细胞的功能方面起一定作用。在哺乳动物体内，有四种JAK激酶：JAK-1(亦称为janus激酶1)、JAK-2(亦称为janus激酶2)、JAK-3(亦称为janus激酶3)和TYK-2(亦称为tyrosine激酶2)。JAK-STAT信号通路是一条由多种细胞因子受体刺激的信号转导通路，JAK激酶介导细胞内大多数细胞因子的信号传导(Prog Med Chem，2013，52：153-223)，如白介素(IL)类、干扰素(IFN)类、促红细胞生成素(EPO)、粒细胞和巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)、促生长素(GH)、催乳素(PRL)、促血小板生成素(TPO)、血小板衍生因子(PDGF)以及表皮细胞生长因子(EGF)等，而且不同受体可激活不同亚型的JAK激酶，从而表现差异化的生物学功能(Immunol Rev，2008，223：132-142，Nat Immunol，2009，10：356-360)。其中，JAK-3通过与IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21等I型细胞因子受体复合物中的γ链(γc)相结合，调节细胞信号传导。当JAK-3缺陷或γc突变时，可导致重症联合免疫缺陷(severe combined immunodeficiency，SCID)(Blood，1996，88：817-823)，表现为T细胞和自然杀伤细胞(natural killer cell，NK)细胞减少、B细胞功能丧失等免疫限制的症状(Chin J New Drug，2015，24：39-45)。当存在合适数量的这些细胞素时，这些细胞素在免疫应答中起重要作用。然而，人们认为，它们的过度产生与许多自身免疫疾病有关，例如牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠疾病、斯耶格伦氏综合征、白塞氏病、多发性硬化、系统性红斑狼疮等等(Journal of Allergy andClinicalTmmurmlogy 127，3，701-721.e70(2011)，Cytoki ne&Growth Factor Reviews 19，41-52(2008)，Invest Ophthalmol Vis Sci.2008Jul；49(7)：3058-3064，Ann Rheum Dis.2010Jul；69(7)：1325-1328)。例如，在欧洲，Ustekinumab，其是抗IL-12/23单克隆抗体，已经批准它作为中度至严重牛皮癣患者的治疗药物，此外，还进行了IL-12/23信号途径所涉及的各种疾病的临床试验。由上述可知，JAK激酶抑制剂是各种自身免疫疾病的潜在治疗药物(Front Biosci.2011Jun 1；17：3214-32)。

与本说明书所描述化合物的结构相似的化合物的例子包括下列化合物。

(1)下式代表的化合物：

(非专利文献1)。

(2)下式代表的化合物：

(非专利文献2)。

(3)下式代表的化合物：

(非专利文献3)。

(4)在化学文摘中，登记了下列化合物。

1)登记号：1808289-89-5

2)登记号：1422827-35-7

文献列表

非专利文献

[非专利文献1]Zapf C W，Gerstenberger B S，Xing L，et al.Covalentinhibitors of interleukin-2 inducible T cell kinase(itk)with nanomolarpotency in a whole-blood assay[J].Journal of medicinal chemistry，2012，55(22)：10047-10063.

[非专利文献2]Li X，Wang A，Yu K，et al.Discovery of(R)-1-(3-(4-Amino-3-(4-phenoxyphenyl)-I H-pyrazolo[3，4-d]pyrimidin-l-yl)piperidin-l-yl)-2-(dimethylamino)ethanone(CHMFL-FLT3-122)as a Potent and Orally Available FLT3Kinase Inhibitor for FLT3-ITD Positive Acute Myeloid Leukemia[J].Journal ofmedicinal chemistry，2015，58(24)：9625-9638.

[非专利文献3]Engel J，Becker C，Lategahn J，et al.Insight into theInhibition of Drug-Resistant Mutants of the Receptor Tyrosine Kinase EGFR[J].Angewandte Chemie International Edition，2016，55(36)：10909-10912.

本发明概述

本发明解决的问题

本发明的一个目标是，提供具有优良的JAK抑制作用的预防、治疗和/或改善包括例如炎性疾病和自身免疫疾病(例如，牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠炎疾病、斯耶格伦氏综合征、白塞氏病、多发性硬化、系统性红斑狼疮等等)以及癌症(例如，巨大淋巴结增生症、淋巴瘤、白血病多发性骨髓瘤或骨髓增生性疾病等等)等等的药物。

解决问题的方法

为了尝试解决上述问题，本发明人进行了深入的研究，并且发现，下式所代表的化合物(I)具有优良的JAK抑制作用，从而完成本发明。

相应地，本发明提供了下列内容。

[1]式(I)代表的化合物或其盐：

其中

X₁是氮原子或-CH-；

X₂是氮原子或-CH-；

R₁是氢原子、卤素原子、氰基、丙烯酰基、2-氰基乙酰基、任选取代的C_1-6烃基或任选取代的环状基团；

R₂是氢原子、卤素原子、氰基、任选取代的C_1-6烷基；

R₃是氢原子、卤素原子、氰基、任选取代的C_1-6烷基；

R₄独立地选自氢原子、卤素原子、氰基、任选取代的C_1-6烃基或任选取代的环状基团；

R₅是L₁-A-L₂-G，其中，

L₁是任选的，并且当存在时是键、任选地被取代的或未被取代的C_1-6烃基、任选地被取代的或未被取代的C_3-8环烃基、任选地被取代的或未被取代的C_2-7烯基、任选地被取代的或未被取代的C_2-7炔基；

A是任选的，并且当存在时是键、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)₂-、-NH-、-NR₁₀-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NR₁₀C(O)-、-C(O)NR₁₀-、-S(＝O)₂NH-、-NHS(＝O)₂-、-S(＝O)₂NR₁₀-、-NR₁₀S(＝O)₂-、-OC(O)NH-、-NH C(O)O-、-O C(O)NR₁₀-、-NR₁₀C(O)O-、-CH＝NO-、-ON＝CH-、-NR₁₁C(O)NR₁₁-、杂芳基-、芳基-、-NR₁₁C(＝NR₁₂)NR₁₁-、-NR₁₁C(＝NR₁₂)-、-C(＝NR₁₂)NR₁₁-、OC(＝NR₁₂)-或-C(＝NR₁₂)O-；

L₂是任选的，并且当存在时是键、任选地被取代的或未被取代的C_1-6烃基、任选地被取代的或未被取代的C_3-8环烃基、任选地被取代的或未被取代的C_2-7烯基、任选地被取代的或未被取代的C_2-7炔基、被取代的或未被取代的5-、6-、7-或8-元芳基、被取代的或未被取代的5-、6-、7-或8-元杂芳基、被取代的或未被取代的4-、5-、6-、7-或8-元杂环；

或L₁、A和L₂一起形成包含氮的杂环；

G独立地选自氢原子、卤素、氰基、羟基、 其中，

B独立地选自氢原子、卤素、氰基、羟基；

R₆、R₇、R₈和R₉独立地选自氢原子、卤素、氰基、羟基、被取代的或未被取代的C_1-6烃基或被取代的或未被取代的C_1-6杂烃基或被取代的或未被取代的C_3-8环烃基、被取代的或未被取代的C_3-8杂环烃基、被取代的或未被取代的5-、6-、7-或8-元芳基、被取代的或未被取代的5-、6-、7-或8-元杂芳基；

每个R₁₀独立地选自氢原子、被取代的或未被取代的C_1-6烃基，以及被取代的或未被取代的C_3-8环烃基；

每个R₁₁独立地为氢原子、被取代的或未被取代的C_1-6烃基，或被取代的或未被取代的C_3-8环烃基；或者两个R₁₁基团可以一起形成5-、6-、7-或8-元杂环；或者

R₁₁和R₁₂可以一起形成5-、6-、7-或8-元杂环；或者

每个R₁₂独立地选自氢原子或被取代的或未被取代的C_1-6烃基；

[2]上述[1]的化合物或其盐，其中，

R₁是

(1)氢原子，

(2)卤素原子，

(3)氰基，

(4)丙烯酰基，

(5)2-氰基乙酰基，

(6)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷基：(a)氢原子，(b)卤素原子，(c)羟基，(d)C_1-6烷氧基，(e)C_3-8环烷基，(f)C_1-6烷基-羰基单或二取代的氨基，

(7)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_2-7烯基：(a)氢原子，(b)卤素原子，(c)任选取代的C_1-6烷基，

(8)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_2-7炔基：(a)氢原子，(b)卤素原子，(c)任选取代的C_1-6烷基，

(9)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_3-10环烷基：(a)卤素原子，(b)C_1-6烷基；

(10)3至8元单环非芳香杂环基团，或

(11)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5或6元单环芳香杂环基团：(a)卤素原子，(b)氰基；

R₂独立地选自

(1)氢原子，

(2)卤素原子，

(3)氰基，

(4)丙烯酰基，

(5)2-氰基乙酰基，

(6)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷基：(a)氢原子，(b)卤素原子，(c)羟基，(d)C_1-6烷氧基，(e)C_3-8环烷基，(f)C_1-6烷基-羰基单或二取代的氨基，

(7)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_2-6烯基：(a)氢原子，(b)卤素原子，(c)任选取代的C_1-6烷基，

(8)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_3-10环烧基：(a)卤素原子，(b)C_1-6烷基，

(9)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_6-14芳基：(a)卤素原子，(b)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷基，(c)氰基，(d)任选被C_1-6烷基-羰基单或二取代的氨基，(e)C_1-6烷氧基，

(10)3至8元单环非芳香杂环基团，或

(11)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5或6元单环芳香杂环基团：(a)卤素原子，(b)氰基；

R₃是氢原子、卤素原子或氰基；

R₄独立地选自

(1)氢原子，

(2)卤素原子，

(3)氰基，

(4)丙烯酰基，

(5)2-氰基乙酰基，

(6)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷基：(a)氢原子，(b)卤素原子，(c)羟基，(d)C_1-6烷氧基，(e)C_3-8环烷基，(f)C_1-6烷基-羰基单或二取代的氨基，

(7)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_2-6烯基：(a)氢原子，(b)卤素原子，(c)任选取代的C_1-6烷基，

(8)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_3-10环烧基：(a)卤素原子，(b)C_1-6烷基，

(9)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_6-14芳基：(a)卤素原子，(b)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷基，(c)氰基，(d)任选被C_1-6烷基-羰基单或二取代的氨基，(e)C_1-6烷氧基，

(10)3至8元单环非芳香杂环基团，或

(11)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5或6元单环芳香杂环基团：(a)卤素原子，(b)氰基；

[3]上述[1]至[2]中任一项所述的用途，其中L₁、A和L₂一起形成包含氮的杂环。

[4]上述[3]所述的用途，其中所述包含氮的杂环是氮杂环丁烷基团、吡咯烷基团或哌啶基团。

[5]上述[1]至[4]中任一项所述的用途，其中G是氰基、

[6]1-[3-(4-氨基-3-(5-(2-羟基丙基)-1-甲基-1H-3-吡唑基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮。

[7]1-[3-(4-氨基-3-(1-甲基-5-吗啉基-1H-3-吡唑基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮。

[8]1-[4-(4-氨基-3-(5-(2-羟基丙基)-1-甲基-1H-3-吡唑基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮。

[9]1-[3-(4-氨基-3-(1-甲基-5-(2-(2-羟基丙基))-1H-3-吡唑基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基)-1-吡咯烷基]-2-丙烯-1-酮。

[10]1-[3-(4-氨基-3-(1-甲基-5-甲醛-1H-3-吡唑基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮。

[11]上述[1]至[10]中所述药物，其是JAK抑制剂。

[12]上述[11]中所述药物，其是预防、治疗和/或改善自身免疫疾病以及癌症的药物。

[13]上述[12]中所述药物，其中自身免疫疾病是牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠炎疾病、斯耶格伦氏综合征、白塞氏病、多发性硬化或系统性红斑狼疮，其中癌症是卡波济氏肉瘤、巨大淋巴结增生症、淋巴瘤、白血病多发性骨髓瘤或骨髓增生性疾病。

[14]上述[13]中所述药物，其中骨髓增生性疾病(MPD)是真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、原发性骨髓纤维化症(PMF)、慢性粒性白血病(CML)、慢性单核细胞性白血病(CMML)、嗜酸性白细胞增多综合征(HES)、特发性骨髓纤维化(IMF)、系统性肥大细胞病(SMCD)。

[15]上述[1]中所述的化合物或其盐用于预防、治疗和/或改善自身免疫疾病以及癌症。

[16]上述[15]中所述的化合物或其盐，其中自身免疫疾病是牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠炎疾病、斯耶格伦氏综合征、白塞氏病、多发性硬化或系统性红斑狼疮，其中癌症是卡波济氏肉瘤、巨大淋巴结增生症、淋巴瘤、白血病多发性骨髓瘤或骨髓增生性疾病。

[17]抑制哺乳动物的JAK激酶的方法，该方法包括：给予哺乳动物有效量的上述[1]中的化合物或其盐。

[18]预防、治疗和/或改善自身免疫疾病和癌症的方法，该方法包括：给予哺乳动物有效量的上述[1]中的化合物或其盐。

[19]上述[18]中所述的方法，其中自身免疫疾病是牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠炎疾病、斯耶格伦氏综合征、白塞氏病、多发性硬化或系统性红斑狼疮，其中癌症是卡波济氏肉瘤、巨大淋巴结增生症、淋巴瘤、白血病多发性骨髓瘤或骨髓增生性疾病。

[20]上述[1]中所述的化合物或其盐用于制备药物的用途，该药物用于预防和/或改善自身免疫疾病以及癌症。

[2l]上述[19]中所述的用途，其中自身免疫疾病是牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠炎疾病、斯耶格伦氏综合征、白塞氏病、多发性硬化或系统性红斑狼疮，其中癌症是卡波济氏肉瘤、巨大淋巴结增生症、淋巴瘤、白血病多发性骨髓瘤或骨髓增生性疾病。

本发明的详细说明

在本说明书中，“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。

在本说明书中，“C_1-6烃基(基团)”是指，C_1-6烷基，C_2-7烯基，C_1-6烷氧基，C_2-6烯氧基，C_1-6烷基-羰基单或二取代的氨基芳基，等等。

在本说明书中，“C_1-6烷基(基团)”是指，例如、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、戊基、异戊基、1-乙基丙基、1-甲基丁基、异己基、1，1-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-乙基-2-甲基丙基、1，2-二甲丙基，等等。

在本说明书中，“C_2-7烯基(基团)”是指，例如，乙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、3-己烯基、5-己烯基，等等。

在本说明书中，“C_2-7炔基(基团)”是指，例如，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、1，1-二甲基丙-2-炔-1-基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基，等等。

在本说明书中，“C_1-6烷氧基(基团)”是指，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基，等等。

在本说明书中，“C_2-6烯氧基(基团)”是指，例如，乙烯氧基、1-丙烯氧基、2-丙烯氧基、2-甲基-1-丙烯氧基、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基、4-甲基-3-戊烯氧基、1-己烯氧基、3-己烯氧基、5-己烯氧基，等等。

在本说明书中，“C_1-6烷基-羰基单或二取代的氨基芳基(基团)”是指，例如，N，N-二甲基甲酰基，N，N-二甲基乙酰基，等等。

在本说明书中，“C_6-14芳基(基团)”是指，例如，苯基、1-萘基、2-萘基，等等。

在本说明书中中，“单环芳香杂环基团”的例子包括5至7元(优选5或6元)单环芳香杂环基团，作为环构成原子，除了碳原子以外，其还含有1至4个选自氧原子、硫原子(任选氧化)和氮原子(任选氧化)的杂原子，例如，呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(例如，2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、哒嗪基(例如，3-哒嗪基、4-哒嗪基)、吡嗪基(例如，2-吡嗪基)、吡咯基(例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如，1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、吡唑基(例如，1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、噻唑基(例如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)，等等

在本说明书中，“非芳香杂环基团”是指单环非芳香杂环基团和稠合的非芳香杂环基团。

在本说明书中中，“单环非芳香杂环基团”的例子包括3至8元(优选5或6元)单环非芳香杂环基团，作为环构成原子，除了碳原子以外，其还含有1至4个选自氧原子、硫原子(任选氧化)和氮原子(任选氧化)的杂原子，例如，氮杂环丁烷基(例如，1-氮杂环丁烷基、2-氮杂环丁烷基)、吡咯烷基(例如，1-吡咯烷基、2-吡咯烷基)、哌啶基(例如，哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基)，等等。

在本说明书中，“稠合的非芳香杂环基团”的例子包括8至22元稠合的非芳香杂环基团，具体地说，衍生自稠环的基团，其中，相当于上述3至8元单环非芳香杂环基团的环与C_6-14芳香烃稠合；衍生自稠环的基团，其中，相当于上述3至8元单环非芳香杂环基团的环是稠合的环；衍生自稠环的基团，其中相当于上述3至8元单环非芳香杂环基团的环与相当于上述5至7元单环芳香杂环基团的环稠合；以及上述基团是部分饱和的基团，例如，二氢吲哚基(例如，2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)、二氢异吲哚基(例如，1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)、二氢苯并呋喃基(例如，2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)，等等。

当化合物(I)是盐形式时，其实例包括：金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐，等等。金属盐的优选例子包括：碱金属盐，例如钠盐、钾盐等等；碱土金属盐，例如钙盐、镁盐、钡盐等等；招盐，等等。与有机碱形成的盐的优选例子包括与下列有机碱形成的盐：三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己基胺、N，N’-二苄基乙二胺，等等。与无机酸形成的盐的优选例子包括：与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等形成的盐。与有机酸形成的优选例子包括与下列有机酸形成的盐：甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯二酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等等。与碱性氨基酸形成的盐的优选例子包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等等形成的盐。与酸性氨基酸形成的盐的优选例子包括与天冬氨酸、谷氨酸等等形成的盐。

它们当中，优选药用盐。例如，当化合物具有酸性官能团时，其实例包括无机盐，例如，碱金属盐(例如，钠盐、钾盐等等)、碱土金属盐(例如，钙盐、镁盐等等)等等、铵盐等等，当化合物具有碱性官能团时，其实例包括与无机酸形成的盐，例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸，等等，以及与有机酸形成的盐，例如乙酸、苯二酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸，等等。

制备方法

下面说明本发明的化合物(I)或其盐的制备方法。

化合物(I)和原料化合物可以按照本身已知的方法制备，例如，下列反应路线中所示的方法，等等。在下列制备方法的每个步骤中，“室温”通常是指5-40℃，除非另作说明，反应路线中所描述的化学式中的每个符号如上所述。在化学式的化合物中，每个化合物包括盐，这种盐的例子包括与化合物(I)的盐相似的盐，等等。

在每个反应中，当原料化合物或中间体具有氨基、羧基或羟基作为取代基时，通常，可以用肽化学等等使用的保护基来保护这些基团。反应之后，根据需要除去保护基，可以获得目标化合物。保护基的引入和除去方法可以按照本身已知的方法来进行，例如，描述在”Protective Groups in Organic Synthesis，4th Ed”，Wiley-Interscience，Inc.(2006)(Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts)中的方法。

氨基保护基的例子包括：甲酰基、C_1-6烷基-羰基、C_1-6烷氧基-羰基、苯甲酰基、C_7-10芳烷基-羰基(例如，苄基羰基等)、C_7-12芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基、9-芴基甲氧羰基等)、三苯甲基、邻苯二甲酰基、N，N-二甲基氨基亚甲基、任选被C_1-6烷基取代的甲硅烷基(例如，三甲硅烷基、三乙甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基，等)、C_2-6烯基(例如，1-烯丙基，等)，等等。这些基团任选被1至3个选自卤素原子、C_1-6烷氧基和硝基的取代基取代。

羧基保护基的例子包括：C_1-6烷基、C_7-12芳烷基(例如，苄基等)、苯基、三苯甲基、任选被C_1-6烷基取代的甲硅烷基(例如，三甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基等)、C_2-6烯基(例如，1-烯丙基，等)，等等。

羟基保护基的例子包括：C_1-6烷基、苯基、三苯甲基基团、C_7-12芳烷基(例如，苄基等)、甲酰基、C_1-6烷基-羰基、苯甲酰基、C_7-12芳烷氧基-羰基(例如，苄基羰基等)、2-四氢吡喃基、2-四氢呋喃基、任选被C_1-6烷基取代的甲硅烷基(例如，三甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基等)、C_2-6烯基(例如，1-烯丙基等)，等等。

这些基团任选被1至3个选自卤素原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和硝基的取代基取代。

可以按照本身已知的方法除去这些保护基，例如，描述在”Protective GroupsinOrganic Synthesis，4th Ed”，Wiley-Interscience，Inc.(2006)(Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts)等等中的方法。具体地说，可以采用使用酸、碱、紫外线、肼、苯肼、N-甲基二硫代甲氨酸钠、四丁基氟化铵、乙酸钯、三烷基甲硅烷基卤(例如，三甲硅烷基碘、三甲硅烷基溴)等等的方法。

在必要时，还可以使用微波辐射装置等，在微波辐射下进行合成步骤中的反应。

每个步骤所获得的化合物可以以反应混合物或粗品形式直接用于下一步，或可以按照常规方法从反应混合物中分离，并且可以容易地按照分离方法纯化，例如重结晶、蒸馏、色谱等等。

例如，可以按照下列方法A、方法B、方法C、方法D、方法E或与其类似的方法，制备化合物(I)。每个方法中的原料化合物可以是商购的产品或还可以按照本身已知的方法或与其类似的方法制备。

在化合物(I)中，式(I-A)所代表的化合物

其中，化学式中的每个符号如上所述，

(在下文中，简写为化合物(I-A))可以按照下列方法A、方法B、方法C或与其类似的方法制备。在制备方法的每个步骤中，原料化合物可以是盐形式。盐的例子包括与化合物(I)的盐相似的那些盐。

方法A

其中，Y是卤素原子，Z是-B(OH)₂或-B(OR)(OR’)，其中R和R’各自独立地是C_1-6烷基；或相邻的R和R’任选结合，例如，形成4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基，其它符号如上所述。

在该方法中，用作起始原料的化合物(II)和化合物(IX)可以是商购的产品，或还可以按照本身已知的方法或与其类似的方法制备。

步骤A-1

该步骤是化合物(II)与肼进行反应、使化合物(II)转化为化合物(III)的步骤。

每1mol化合物(II)，肼的使用数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

所使用的肼的例子包括：水合肼(浓度为5％-95％)、肼等等，它们当中优选60％水合肼、80％水合肼和85％水合肼。

在该步骤中，对溶剂没有特别限制，可用溶剂也可不用溶剂，只要反应能够进行即可。其实例包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷等等)、腈(例如，乙腈等等)、非质子极性溶剂(例如：N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺等等)、质子极性溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇等等)和其混合物。

在该步骤中，反应温度通常为大约-50℃-大约200℃，优选大约-10℃-大约100℃。在该步骤中，反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

可以利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等，将由此所获得的化合物(III)分离和纯化。此外，化合物(III)不用纯化就可以直接用于下一个反应。

步骤A-2

该步骤是化合物(III)与酰胺进行反应、使化合物(III)转化为化合物(IV)的步骤。

每1mol化合物(III)，酰胺的使用数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约30mol。

所使用的酰胺的例子包括：甲酰胺、乙酰胺等等，它们当中优选甲酰胺。

在该步骤中，对溶剂没有特别限制，可用溶剂也可不用溶剂，只要反应能够进行即可。其实例包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷等等)、腈(例如，乙腈等等)、非质子极性溶剂(例如：N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺等等)、质子极性溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇等等)和其混合物。

在该步骤中，反应温度通常为大约-50℃-大约250℃，优选大约50℃-大约250℃。在该步骤中，反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

可以利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等，将由此所获得的化合物(IV)分离和纯化。此外，化合物(IV)不用纯化就可以直接用于下一个反应。

步骤A-3

该步骤是化合物(IV)与卤代试剂进行卤代反应、使化合物(IV)转化为化合物(V)的步骤。

每1mol化合物(IV)，卤代试剂的使用数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

所使用的卤代试剂的例子包括：氟、氯、溴、碘、NBS、NIS等等，它们当中优选溴、碘。

在该步骤中，对溶剂没有特别限制，只要反应能够进行即可。其实例包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷等等)、腈(例如，乙腈等等)、非质子极性溶剂(例如：N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺等等)、质子极性溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇等等)和其混合物。

在该步骤中，反应温度通常为大约-50℃-大约200℃，优选大约50℃-大约200℃。在该步骤中，反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

在该步骤中，反应气体保护没有特别限制，可进行气体保护也可不保护，只要反应能够进行即可。保护气体包括：氮气、氩气等。

可以利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱、酸溶碱沉等等，将由此所获得的化合物(V)分离和纯化。此外，化合物(V)不用分离就可以直接用于下一个反应。

步骤A-4

该步骤是化合物(V)与取代试剂进行取代反应、使化合物(V)转化为化合物(VI)的步骤。

每1mol化合物(VI)，取代试剂的使用数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

在该步骤中，对溶剂没有特别限制，只要反应能够进行即可。其实例包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷等等)、腈(例如，乙腈等等)、非质子极性溶剂(例如：N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺等等)、质子极性溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇等等)和其混合物。

在该步骤中，反应温度通常为大约-50℃-大约250℃。在该步骤中，反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

在该步骤中，反应气体保护没有特别限制，可进行气体保护也可不保护，只要反应能够进行即可。保护气体包括：氮气、氩气等。

可以利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱、酸溶碱沉等等，将由此所获得的化合物(VI)分离和纯化。此外，化合物(VI)不用分离就可以直接用于下一个反应。

步骤A-5

该步骤是化合物(VI)与化合物(VII)和过渡金属催化剂进行偶合反应、使化合物(VI)转化和化合物(I-A)的步骤。

可以按照本身已知的方法[例如，Chemical Reviews，1995，vol.95，2457页，等等]，进行与过渡金属催化剂的反应，例如，在过渡金属催化剂和碱的存在下、在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。

每1mol化合物(VI)，化合物(VII)的使用数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

所使用的过渡金属催化剂的例子包括：钯催化剂(例如，醋酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)等等)、镍催化剂(例如，氯化镍等等)，等等。在必要时，可以加入配体(例如、2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘、2，2’-二(二-对甲苯基膦基)-1，1’-联萘、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯、三苯基膦、三叔丁基膦等等)，金属氧化物(例如，氧化铜、氧化银等等)可以用作助催化剂。同时，所使用的过渡金属催化剂的数量根据催化剂的种类而变化，通常，每1mol化合物(VI)，使用大约0.0001mol-大约1mol，优选大约0.01mol-大约0.5mol。每1mol化合物(VI)，所使用的配体或助催化剂的数量通常为大约0.0001mol-大约4mol，优选大约0.01mol-大约2mol。

所使用的碱的例子包括：有机胺(例如，三甲胺、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、N，N-二甲苯胺等等)、碱金属盐(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等等)、金属氢化物(氢化钾、氢化钠等等)、碱金属醇化物(甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等等)、碱金属二硅胺化物(例如，二硅胺化锂、二硅胺化钠、二硅胺化钾，等等)，等等。它们当中，优选碱金属盐(碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等等)。

每1mol化合物(VI)，碱的使用数量通常为大约0.01mol-大约100mol，优选大约0.1mol-大约10mol。

在该步骤中，对溶剂没有特别限制，只要反应能够进行即可。其实例包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷等等)、腈(例如，乙腈等等)、非质子极性溶剂(例如：N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺等等)、质子极性溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇等等)和其混合物。

在该步骤中，反应温度通常为大约-50℃-大约200℃，优选大约-50℃-大约150℃。在该步骤中，反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

在该步骤中，反应气体保护没有特别限制，可进行气体保护也可不保护，只要反应能够进行即可。保护气体包括：氮气、氩气等。

可以利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱、酸溶碱沉等等，将由此所获得的化合物(I-A)分离和纯化。

方法B

其中，各符号如上所述。

在该方法中，用作起始原料的化合物(II)可以是商购的产品，或还可以按照本身已知的方法或与其类似的方法制备。

步骤A-1

该步骤是化合物(II)与肼进行反应、使化合物(II)转化为化合物(III)的步骤。

每1mol化合物(II)，肼的使用数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

所使用的肼的例子包括：水合肼(浓度为5％-95％)、气态肼等等，它们当中优选60％水合肼、80％水合肼和85％水合肼。

在该步骤中，对溶剂没有特别限制，可用溶剂也可不用溶剂，只要反应能够进行即可。其实例包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷等等)、腈(例如，乙腈等等)、非质子极性溶剂(例如：N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺等等)、质子极性溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇等等)和其混合物。

在该步骤中，反应温度通常为大约-50℃-大约200℃，优选大约-10℃-大约100℃。在该步骤中，反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

可以利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等，将由此所获得的化合物(III)分离和纯化。此外，化合物(III)不用纯化就可以直接用于下一个反应。

步骤A-2

该步骤是化合物(III)与酰胺进行反应、使化合物(III)转化为化合物(IV)的步骤。

每1mol化合物(III)，酰胺的使用数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约30mol。

所使用的酰胺的例子包括：甲酰胺、乙酰胺等等，它们当中优选甲酰胺。

在该步骤中，对溶剂没有特别限制，可用溶剂也可不用溶剂，只要反应能够进行即可。其实例包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷等等)、腈(例如，乙腈等等)、非质子极性溶剂(例如：N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺等等)、质子极性溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇等等)和其混合物。

在该步骤中，反应温度通常为大约-50℃-大约250℃，优选大约50℃-大约250℃。在该步骤中，反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

可以利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等，将由此所获得的化合物(IV)分离和纯化。此外，化合物(IV)不用纯化就可以直接用于下一个反应。

步骤A-3

该步骤是化合物(IV)与取代试剂进行取代反应、使化合物(IV)转化为化合物(I-A)的步骤。

每1mol化合物(IV)，取代试剂的使用数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

在该步骤中，对溶剂没有特别限制，只要反应能够进行即可。其实例包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷等等)、腈(例如，乙腈等等)、非质子极性溶剂(例如：N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺等等)、质子极性溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇等等)和其混合物。

在该步骤中，反应温度通常为大约-50℃-大约250℃。在该步骤中，反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

在该步骤中，反应气体保护没有特别限制，可进行气体保护也可不保护，只要反应能够进行即可。保护气体包括：氮气、氩气等。

可以利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱、酸溶碱沉等等，将由此所获得的化合物(I-A)分离和纯化。此外，化合物(I-A)不用分离就可以直接用于下一个反应。

方法C

其中，Y是卤素原子，Z是-B(OH)₂或-B(OR)(OR’)，其中R和R’各自独立地是C_1-6烷基；或相邻的R和R’任选结合，例如，形成4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基，其它符号如上所述。

在该方法中，用作起始原料的化合物(II)和化合物(IX)可以是商购的产品，或还可以按照本身已知的方法或与其类似的方法制备。

步骤A-1

该步骤是化合物(II)与肼进行反应、使化合物(II)转化为化合物(III)的步骤。

每1mol化合物(II)，肼的使用数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

所使用的肼的例子包括：水合肼(浓度为5％-95％)、肼等等，它们当中优选60％水合肼、80％水合肼和85％水合肼。

在该步骤中，对溶剂没有特别限制，可用溶剂也可不用溶剂，只要反应能够进行即可。其实例包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷等等)、腈(例如，乙腈等等)、非质子极性溶剂(例如：N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺等等)、质子极性溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇等等)和其混合物。

在该步骤中，反应温度通常为大约-50℃-大约200℃，优选大约-10℃-大约100℃。在该步骤中，反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

可以利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等，将由此所获得的化合物(III)分离和纯化。此外，化合物(III)不用纯化就可以直接用于下一个反应。

步骤A-2

该步骤是化合物(III)与酰胺进行反应、使化合物(III)转化为化合物(IV)的步骤。

每1mol化合物(III)，酰胺的使用数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约30mol。

所使用的酰胺的例子包括：甲酰胺、乙酰胺等等，它们当中优选甲酰胺。

在该步骤中，对溶剂没有特别限制，可用溶剂也可不用溶剂，只要反应能够进行即可。其实例包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷等等)、腈(例如，乙腈等等)、非质子极性溶剂(例如：N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺等等)、质子极性溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇等等)和其混合物。

在该步骤中，反应温度通常为大约-50℃-大约250℃，优选大约50℃-大约200℃。在该步骤中，反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

可以利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等，将由此所获得的化合物(IV)分离和纯化。此外，化合物(IV)不用纯化就可以直接用于下一个反应。

步骤A-3

该步骤是化合物(IV)与卤代试剂进行卤代反应、使化合物(IV)转化为化合物(V)的步骤。

每1mol化合物(IV)，卤代试剂的使用数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

所使用的卤代试剂的例子包括：氟、氯、溴、碘、NBS、NIS等等，它们当中优选溴、碘。

在该步骤中，对溶剂没有特别限制，只要反应能够进行即可。其实例包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷等等)、腈(例如，乙腈等等)、非质子极性溶剂(例如：N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺等等)、质子极性溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇等等)和其混合物。

在该步骤中，反应温度通常为大约-50℃-大约250℃，优选大约50℃-大约200℃。在该步骤中，反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

在该步骤中，反应气体保护没有特别限制，可进行气体保护也可不保护，只要反应能够进行即可。保护气体包括：氮气、氩气等。

可以利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱、酸溶碱沉等等，将由此所获得的化合物(V)分离和纯化。此外，化合物(V)不用分离就可以直接用于下一个反应。

步骤A-4

该步骤是化合物(V)与化合物(VII)和过渡金属催化剂进行偶合反应、使化合物(V)转化和化合物(VI)的步骤。

可以按照本身已知的方法[例如，Chemical Reviews，1995，vol.95，2457页，等等]，进行与过渡金属催化剂的反应，例如，在过渡金属催化剂和碱的存在下、在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。

每1mol化合物(V)，化合物(VII)的使用数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

所使用的过渡金属催化剂的例子包括：钯催化剂(例如，醋酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)等等)、镍催化剂(例如，氯化镍等等)，等等。在必要时，可以加入配体(例如、2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘、2，2’-二(二-对甲苯基膦基)-1，1’-联萘、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯、三苯基膦、三叔丁基膦等等)，金属氧化物(例如，氧化铜、氧化银等等)可以用作助催化剂。同时，所使用的过渡金属催化剂的数量根据催化剂的种类而变化，通常，每1mol化合物(V)，使用大约0.0001mol-大约1mol，优选大约0.01mol-大约0.5mol。每1mol化合物(V)，所使用的配体或助催化剂的数量通常为大约0.0001mol-大约4mol，优选大约0.01mol-大约2mol。

所使用的碱的例子包括：有机胺(例如，三甲胺、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、N，N-二甲苯胺等等)、碱金属盐(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等等)、金属氢化物(氢化钾、氢化钠等等)、碱金属醇化物(甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等等)、碱金属二硅胺化物(例如，二硅胺化锂、二硅胺化钠、二硅胺化钾，等等)，等等。它们当中，优选碱金属盐(碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等等)。

每1mol化合物(V)，碱的使用数量通常为大约0.01mol-大约100mol，优选大约0.1mol-大约10mol。

在该步骤中，对溶剂没有特别限制，只要反应能够进行即可。其实例包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷等等)、腈(例如，乙腈等等)、非质子极性溶剂(例如：N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺等等)、质子极性溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇等等)和其混合物。

在该步骤中，反应温度通常为大约-50℃-大约200℃，优选大约-50℃-大约150℃。在该步骤中，反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

在该步骤中，反应气体保护没有特别限制，可进行气体保护也可不保护，只要反应能够进行即可。保护气体包括：氮气、氩气等。

可以利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱、酸溶碱沉等等，将由此所获得的化合物(VI)分离和纯化。此外，化合物(VI)不用分离就可以直接用于下一个反应。

步骤A-5

该步骤是化合物(VI)与取代试剂进行取代反应、使化合物(VI)转化为化合物(I-A)的步骤。

每1mol化合物(VI)，取代试剂的使用数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

在该步骤中，对溶剂没有特别限制，只要反应能够进行即可。其实例包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷等等)、腈(例如，乙腈等等)、非质子极性溶剂(例如：N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺等等)、质子极性溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇等等)和其混合物。

在该步骤中，反应温度通常为大约-50℃-大约250℃。在该步骤中，反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

在该步骤中，反应气体保护没有特别限制，可进行气体保护也可不保护，只要反应能够进行即可。保护气体包括：氮气、氩气等。

可以利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱、酸溶碱沉等等，将由此所获得的化合物(I-A)分离和纯化。

方法D

其中，各符号如上所述。

在该方法中，用作起始原料的化合物(II)和化合物(IV)可以是商购的产品，或还可以按照本身已知的方法或与其类似的方法制备。

步骤A-1

该步骤是化合物(II)与化合物(IV)进行反应、使化合物(II)转化为化合物(III)的步骤。

每1mol化合物(II)，化合物(IV)的使用数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

在该步骤中，对溶剂没有特别限制，可用溶剂也可不用溶剂，只要反应能够进行即可。其实例包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷等等)、腈(例如，乙腈等等)、非质子极性溶剂(例如：N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺等等)、质子极性溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇等等)和其混合物。

在该步骤中，反应温度通常为大约-50℃-大约200℃，优选大约-10℃-大约100℃。在该步骤中，反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

在该步骤中，反应气体保护没有特别限制，可进行气体保护也可不保护，只要反应能够进行即可。保护气体包括：氮气、氩气等。

可以利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等，将由此所获得的化合物(III)分离和纯化。此外，化合物(III)不用纯化就可以直接用于下一个反应。

步骤A-2

该步骤是化合物(III)与酰胺进行反应、使化合物(III)转化为化合物(I-A)的步骤。

每1mol化合物(III)，酰胺的使用数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约30mol。

所使用的酰胺的例子包括：甲酰胺、乙酰胺等等，它们当中优选甲酰胺。

在该步骤中，对溶剂没有特别限制，可用溶剂也可不用溶剂，只要反应能够进行即可。其实例包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷等等)、腈(例如，乙腈等等)、非质子极性溶剂(例如：N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺等等)、质子极性溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇等等)和其混合物。

在该步骤中，反应温度通常为大约-50℃-大约250℃，优选大约50℃-大约250℃。在该步骤中，反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

可以利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱、酸溶碱沉等等，将由此所获得的化合物(I-A)分离和纯化。

方法E

其中，Y是卤素原子，Z是-B(OH)₂或-B(OR)(OR’)，其中R和R’各自独立地是C_1-6烷基；或相邻的R和R’任选结合，例如，形成4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基，其它符号如上所述。

在该方法中，用作起始原料的化合物(II)、化合物(VI)和化合物(VII)可以是商购的产品，或还可以按照本身已知的方法或与其类似的方法制备。

步骤A-1

该步骤是化合物(II)与化合物(VI)进行反应、使化合物(II)转化为化合物(III)的步骤。

在必要时，该步骤可以在碱的存在下、在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。

每1mol化合物(II)，化合物(VI)的使用数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

所使用的碱的例子包括：有机胺(例如，三甲胺、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、N，N-二甲苯胺等等)、碱金属盐(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等等)、金属氢化物(氢化钾、氢化钠等等)、碱金属醇化物(甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等等)、碱金属二硅胺化物(例如，二硅胺化锂、二硅胺化钠、二硅胺化钾，等等)，等等。它们当中，优选碱金属盐(碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等等)。

每1mol化合物(II)，碱的使用数量通常为大约0.01mol-大约100mol，优选大约0.1mol-大约10mol。

在该步骤中，对溶剂没有特别限制，可用溶剂也可不用溶剂，只要反应能够进行即可。其实例包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷等等)、腈(例如，乙腈等等)、非质子极性溶剂(例如：N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺等等)、质子极性溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇等等)和其混合物。

在该步骤中，反应温度通常为大约-50℃-大约200℃，优选大约-10℃-大约100℃。在该步骤中，反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

在该步骤中，反应气体保护没有特别限制，可进行气体保护也可不保护，只要反应能够进行即可。保护气体包括：氮气、氩气等。

可以利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等，将由此所获得的化合物(III)分离和纯化。此外，化合物(III)不用纯化就可以直接用于下一个反应。

步骤A-2

该步骤是化合物(III)与胺类化合物进行的反应、使化合物(III)转化为化合物(IV)的步骤。

在必要时，该步骤可以在碱的存在下、在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。

每1mol化合物(III)，含氮化合物的使用数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

所使用的含氮化合物的例子包括：氨水、氨气等等，它们当中优选氨水、氨气。

所使用的碱的例子包括：有机胺(例如，三甲胺、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、N，N-二甲苯胺等等)、碱金属盐(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等等)、金属氢化物(氢化钾、氢化钠等等)、碱金属醇化物(甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等等)、碱金属二硅胺化物(例如，二硅胺化锂、二硅胺化钠、二硅胺化钾，等等)，等等。它们当中，优选碱金属盐(碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等等)。

嘧1mol化合物(III)，碱的使用数量通常为大约0.01mol-大约100mol，优选大约0.1mol-大约10mol。

在该步骤中，对溶剂没有特别限制，可用溶剂也可不用溶剂，只要反应能够进行即可。其实例包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷等等)、腈(例如，乙腈等等)、非质子极性溶剂(例如：N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺等等)、质子极性溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇等等)和其混合物。

在该步骤中，反应温度通常为大约-50℃-大约200℃，优选大约-10℃-大约100℃。在该步骤中，反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

在该步骤中，反应气体保护没有特别限制，可进行气体保护也可不保护，只要反应能够进行即可。保护气体包括：氮气、氩气等。

可以利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等，将由此所获得的化合物(IV)分离和纯化。此外，化合物(IV)不用纯化就可以直接用于下一个反应。

步骤A-3

该步骤是化合物(IV)与卤代试剂进行卤代反应、使化合物(IV)转化为化合物(V)的步骤。

每1mol化合物(IV)，卤代试剂的使用数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

所使用的卤代试剂的例子包括：氟、氯、溴、碘、NBS、NIS等等，它们当中优选溴、碘。

在该步骤中，对溶剂没有特别限制，只要反应能够进行即可。其实例包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷等等)、腈(例如，乙腈等等)、非质子极性溶剂(例如：N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺等等)、质子极性溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇等等)和其混合物。

在该步骤中，反应温度通常为大约-50℃-大约200℃，优选大约50℃-大约200℃。在该步骤中，反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

在该步骤中，反应气体保护没有特别限制，可进行气体保护也可不保护，只要反应能够进行即可。保护气体包括：氮气、氩气等。

可以利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱、酸溶碱沉等等，将由此所获得的化合物(V)分离和纯化。此外，化合物(V)不用分离就可以直接用于下一个反应。

步骤A-4

该步骤是化合物(V)与化合物(VII)和过渡金属催化剂进行偶合反应、使化合物(V)转化和化合物(I-A)的步骤。

可以按照本身已知的方法[例如，Chemical Reviews，1995，vol.95，2457页，等等]，进行与过渡金属催化剂的反应，例如，在过渡金属催化剂和碱的存在下、在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。

每1mol化合物(V)，化合物(VII)的使用数量为大约1m0l-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

所使用的过渡金属催化剂的例子包括：钯催化剂(例如，醋酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)等等)、镍催化剂(例如，氯化镍等等)，等等。在必要时，可以加入配体(例如、2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘、2，2’-二(二-对甲苯基膦基)-1，1’-联萘、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯、三苯基膦、三叔丁基膦等等)，金属氧化物(例如，氧化铜、氧化银等等)可以用作助催化剂。同时，所使用的过渡金属催化剂的数量根据催化剂的种类而变化，通常，每1mol化合物(V)，使用大约0.0001mol-大约1mol，优选大约0.01mol-大约0.5mol。每1mol化合物(V)，所使用的配体或助催化剂的数量通常为大约0.0001mol-大约4mol，优选大约0.01mol-大约2mol。

所使用的碱的例子包括：有机胺(例如，三甲胺、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、N，N-二甲苯胺等等)、碱金属盐(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等等)、金属氢化物(氢化钾、氢化钠等等)、碱金属醇化物(甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等等)、碱金属二硅胺化物(例如，二硅胺化锂、二硅胺化钠、二硅胺化钾，等等)，等等。它们当中，优选碱金属盐(碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等等)。

每1mol化合物(V)，碱的使用数量通常为大约0.01mol-大约100mol，优选大约0.1mol-大约10mol。

在该步骤中，对溶剂没有特别限制，只要反应能够进行即可。其实例包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷等等)、腈(例如，乙腈等等)、非质子极性溶剂(例如：N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺等等)、质子极性溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇等等)和其混合物。

在该步骤中，反应温度通常为大约-50℃-大约200℃，优选大约-50℃-大约150℃。在该步骤中，反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

在该步骤中，反应气体保护没有特别限制，可进行气体保护也可不保护，只要反应能够进行即可。保护气体包括：氮气、氩气等。

可以利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱、酸溶碱沉等等，将由此所获得的化合物(I-A)分离和纯化。

当化合物(I)具有旋光异构体、立体异构体、区域异构体或旋转异构体时，这些异构体也包括在化合物(I)范围内，并且可以按照本身已知的合成法和分离方法(例如，浓缩、溶剂提取、柱色谱、重结晶等等)，获得单一产物形式。例如，当化合物(I)具有旋光异构体时，由该化合物拆分的旋光异构体也具有在化合物(I)范围内。

可以按照本身已知的方法来制备旋光异构体。具体地说，使用光学活性的合成中间体，或按照已知的方法对消旋的最终产物进行光学拆分，获得旋光异构体。

光学拆分方法可以是本身已知的方法，例如，分级重结晶方法、手性柱方法、非对映体方法，等等。

1)分级重结晶方法

在这种方法中，与旋光性化合物(例如，(+)-扁桃酸、(-)-扁桃酸、(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、(+)-1-苯乙胺、(-)-1-苯乙胺、辛可宁、(-)-辛可尼定、番木鳖碱，等等)形成消旋体的盐，利用分级重结晶方法将其分离，如果需要的话，通过中和步骤获得游离的旋光异构体。

2)手性柱方法

在这种方法中，将消旋体或其盐施加于分离旋光异构体的柱(手性柱)上，进行分离。例如，在液相色谱的情况下，将旋光异构体的混合物施加到手性柱上，例如，CHIRA1系列(Daicel Chemical Industries，ltd.制造)等等，并用单独的水、各种缓冲剂(例如，磷酸盐缓冲剂，等等)和有机溶剂(例如，乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、三氟乙酸、三乙胺等等)或其混合物作为洗脱液进行展开，使旋光异构体分离。例如，在气相色谱的情况下，使用手性柱进行分离。

3)非对应异构体方法

在这种方法中，利用消旋混合物与光学活性试剂的化学反应，将消旋混合物制备为非对映体的混合物，通过典型的分离方法(例如，分级重结晶方法、色谱方法，等等)，将其转变为单一物质，并进行化学处理，例如水解等等，分离光学活性试剂部分，由此获得旋光异构体。例如，当化合物(I)在分子中含有羟基或伯或仲氨基时，使化合物和光学活性的有机酸(例如，MTPA[α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯乙酸]、(-)-薄荷基氧基(menthoxy)乙酸，等等)进行缩合反应，分别得到酯化合物或酰胺化合物的非对映体。当化合物(I)带有羧基时，使该化合物和光学活性的胺或光学活性的醇试剂进行缩合反应，分别得到酰胺化合物或酯化合物的非对映体。通过酸水解或碱水解，分离的非对映体转变为原始化合物的旋光异构体。

化合物(I)可以是晶体。

化合物(I)的晶体可以按照本身已知的结晶方法来制备。

结晶方法的例子包括：溶液结晶方法、蒸汽结晶方法、熔融结晶方法，等等。

“溶液结晶方法”通常是非饱和状态转变为过饱和状态的方法，这种方法改变与化合物的溶解度有关的因素(溶剂组合物、pH值、温度、离子强度、氧化还原态，等等)或改变溶剂的数量。其具体实例包括：浓缩法、缓慢冷却法、反应法(扩散法、电解法)、水热生长法、熔盐法，等等。所使用的溶剂的例子包括：芳香烃(例如，甲苯、二甲苯，等等)、卤代烃(例如，二氯甲烷、氯仿，等等)、饱和烃(例如，己烷、环己烷，等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃，等等)、腈(例如，乙腈，等等)、酮(例如，丙酮，等等)、亚砜(例如，二甲亚砜，等等)、酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺，等等)、酯(例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯，等等)、醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇，等等)、水，等等。这些溶剂可单独使用，或合适比例(例如，1∶1至1∶100(体积比))的两种或多种溶剂组合使用。在必要时，可以使用晶种。

“蒸汽结晶方法”是，例如，汽化方法(密封管方法、气流方法)、气相反应方法、化学迁移方法等等。

“熔融结晶方法”是，例如，正常冷凝方法(单晶控制法、温度梯度法、布里兹曼法)、区域熔融法(区域平衡法、悬浮区域法)、特定生长法(VlS方法、液相外延方法)，等等。

结晶方法的优选例子包括下列方法：在-20℃至120℃，将化合物(I)溶解在合适的溶剂(例如，醇，例如乙醇、异丙醇，等等)中，并将获得的溶液冷却至低于溶解温度的温度(例如，-10-50℃，优选-10-20℃)，等等。

可以将由此获得的本发明的晶体分离，例如，过滤，等等。

所获得的晶体的分析方法通常是利用粉末X射线衍射的晶体分析方法。作为测定晶体取向的方法，还可以使用机械法或光学法，等等。

上述制备方法所获得的化合物(I)的晶体(下文简写为“本发明的晶体”)具有高纯度、高质量和高稳定性，甚至在一般条件下长期保存之后，也不会变性。此外，它在生物学特性(例如，药物动力学(吸收、分布、代谢、排出)、效果表达等等)方面也具有优越性，尤其用作药物。

在本说明书中，比旋光度([α]D)是指使用旋光计测定的比旋光度。

在本说明书中，熔点是指，例如，使用显微熔点测定装置、DSC(差示扫描量热法)装置等所测定的熔点。

可以使用前体药物形式的化合物(I)。化合物(I)的前体药物是指，在生物体内的生理条件下，由于酶、胃酸等等所造成的反应而能够转变为化合物(I)的化合物，也就是说，通过酶致氧化、还原、水解反应等等而转变为化合物(I)的化合物；通过水解反应等等(由于胃酸)而转变为化合物(I)的化合物，等等。

化合物(I)的前体药物的例子包括：

(1)使化合物(I)的氨基进行酰化、烷基化或磷酸化所获得的化合物(例如，使化合物(I)的氨基进行二十酰基化、丙氨酰化、戊胺基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化、叔丁化、乙氧羰基化、叔丁氧羰基化、乙酰化或环丙基羰基化等等所获得的化合物)；

(2)使化合物(I)的羟基进行酰化、烷基化、磷酸化或硼化所获得的化合物(例如，使化合物(I)的羟基乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、延胡索酰化、丙氨酰化或二甲基氨基甲基羰基化等等所获得的化合物)；

(3)使化合物(I)的羧基进行酯化或酰胺化所获得的化合物(例如，使化合物(I)的羧基进行乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、环己基氧基羰基乙基酯化或甲酰胺化等等所获得的化合物)，等等。这些化合物可以按照本身已知的方法、由化合物(I)来制备。

化合物(I)的前体药物也可以是在生理条件下能够转变为化合物(I)的化合物，如下列文献所述：“IYAKUHIN no KAIHATSU(Development of Pharmaceuticals)”，Vol.7，Design of Molecules，p 163-198，Published by HIROKAWA SHOTEN(1990)。

在本说明书中，化合物(I)和化合物(I)的前体药物有时共同简写为“本发明的化合物”。

化合物(I)可以是水合物、非水合物、溶剂化物或非溶剂化物。

化合物(I)也包括同位素(例如，³H、¹⁴C、³⁵S、¹²⁵I等等)等等标记的化合物。

化合物(I)还包括氘转化形式，其中中转变为²H(D)。

化合物(I)也包括其互变异构体。

化合物(I)可以是药用共晶体或其盐。共晶体或其盐是指晶体物质，其在室温下由两种或多种具体固体构成，每种固体具有不同的物理性能(例如，结构、熔点、熔化热、吸湿性、溶解度和稳定性，等等)。共晶体或其盐可以按照本身已知的共结晶方法来制备。

化合物(I)也可以用作PET示踪剂。

由于本发明的化合物具有优良的JAK抑制活性，所以，基于这种作用，它们也用作安全药物。

例如，含有本发明化合物的本发明的药物可以用于哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、仓鼠、兔子、猫、狗、牛、羊、猴子、人等等)，作为JAK相关的疾病的预防或治疗剂，更具体地说，下面(1)-(4)(尤其是(2))所描述的疾病。

(1)炎性疾病(例如，急性胰炎、慢性胰腺炎、哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病(COPD)、炎性骨疾病、炎性肺病、炎性肠疾病、乳糜泻、肝炎、系统炎性响应综合症(SIRS)、手术后或外伤后的炎症、肺炎、肾炎、脑膜炎、膀胱炎、咽喉炎、胃粘膜损伤、脑膜炎、脊椎炎、关节炎、皮炎、慢性肺炎、支气管炎、肺梗塞形成、矽肺、肺结节病等等)，

(2)自身免疫疾病(例如，牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠疾病(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎等等)、斯耶格伦氏综合征、白塞氏病、多发性硬化、系统性红斑狼疮、关节强硬性椎关节炎、多肌炎、皮肤肌炎(DM)、结节性动脉周围炎(PN)、混合结缔组织病(MCTD)、硬皮病、深红斑狼疮、慢性甲状腺炎、Graves’疾病、自身免疫性胃炎、I型和II型糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性白细胞减少、血小板减少、特异性皮炎、慢性活动型肝炎、重症肌无力、移植物抗宿主疾病、艾迪生病、异常免疫应答、关节炎、皮炎、放射性皮炎等等)(尤其是牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠疾病、斯耶格伦氏综合征、白塞氏病、多发性硬化和系统性红斑狼疮)，

(3)骨关节变性疾病(例如，类风湿性关节炎、骨质疏松症、骨关节炎等等)

(3)肿瘤疾病[例如，恶性肿瘤、血管生成性青光眼、幼儿血管瘤、多发性骨髓瘤、急性髓母细胞性白血病、慢性肉瘤、多发性骨髓瘤、慢性粒性白血病、转移病变性黑素瘤、卡波氏肉瘤、血管增殖、恶病体质、乳腺癌的转移病变、肺癌(例如，非小细胞肺癌、小细胞肺癌、恶性间皮瘤等等)、间皮瘤、胰腺癌(例如，胰管癌等等)、胃癌(例如，粘液腺癌、腺鳞癌等等)、乳头状腺癌、乳腺癌(例如，侵入性导管癌、导管原位癌、炎性乳腺癌等等)、卵巢癌(例如，卵巢上皮癌、性腺外生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢低恶性潜在肿瘤等等)、前列腺癌(例如，激素依赖性前列腺癌、非激素依赖性前列腺癌等等)、肝癌(例如，原发性肝癌、肝外胆管癌等等)、甲状腺癌(例如，甲状腺髓样癌等等)、肾脏癌(例如，肾脏细胞癌、肾脏和尿管的转移细胞癌，等等)、子宫癌、脑肿瘤(例如，松果体的星形细胞瘤、纤维性星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤，等等)、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、血癌等等，包括多发性骨髓瘤、垂体腺瘤、胶质瘤、听神经瘤、成视网膜细胞瘤、咽癌、喉癌、舌癌、胸腺瘤、食道癌、十二指肠癌、结肠直肠癌、直肠癌、肝癌、胰腺内分泌肿瘤、胆管癌、胆囊癌、阴茎癌、尿管癌、睾丸肿瘤、外阴癌、宫颈癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、绒膜疾病、阴道癌、皮肤癌、真菌霉菌病、基底细胞瘤、软组织肉瘤、恶性淋巴瘤、霍奇金疾病、脊髓发育不良综合症、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、成年T细胞白血病、慢性骨髓增殖疾病、卡波济氏肉瘤、巨大淋巴结增生症、淋巴瘤、白血病多发性骨髓瘤、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、原发性骨髓纤维化症、慢性粒性白血病、慢性单核细胞性白血病、嗜酸性白细胞增多综合征、特发性骨髓纤维化、系统性肥大细胞病、胰腺内分泌肿瘤、纤维组织细胞瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、未知的原发性癌]。

优选，本发明的药物可以用作预防、治疗和/或改善自身免疫疾病(例如，牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠疾病、斯耶格伦氏综合征、白塞氏病、多发性硬化、系统性红斑狼疮等等)、炎性疾病、骨关节变性疾病或肿瘤病的药物，特别优选牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠疾病(优选克罗恩病或溃疡性结肠炎)、斯耶格伦氏综合征、白塞氏病、多发性硬化、系统性红斑狼疮、淋巴瘤、白血病多发性骨髓瘤、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、原发性骨髓纤维化症、慢性粒性白血病、慢性单核细胞性白血病、嗜酸性白细胞增多综合征、特发性骨髓纤维化、系统性肥大细胞病。

本文中，上述“预防”疾病是指，例如，给予患者含有本发明化合物的药物，这种患者由于一些与疾病有关的因素而处于发病的高风险状态，但还没有形成疾病，或已经形成疾病但没有自觉症状的患者，或给予治疗疾病之后害怕疾病复发的患者含有本发明化合物的药物。

本发明的药物显示了优良的药物动力学(例如，药物在血浆中的半衰期)、低毒(例如，HERG抑制、CYP抑制、CYP诱导)、低的药物相互作用特性。本发明的化合物可以直接用作药物，或利用本身已知的方法和通常使用的药物制剂的制备方法，将本发明的化合物与药用载体混合，制备药物组合物，作为本发明的药物。可以口服或胃肠外安全地给予哺乳动物(例如，人、猴子、牛、马、猪、小鼠、大鼠、仓鼠、兔子、猫、狗、羊和山羊)本发明的药物。

可以安全地单独给予含有本发明化合物的药物，或按照本身已知的方法作为药物制剂的制备方法，与药理学可接受的载体混合，并且利用下列形式给药：例如，片剂(包括糖衣片剂、膜包衣片剂、舌下片剂、口腔崩解片、口腔片剂等等)、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊、微囊)、锭剂、糖浆剂、液剂、乳剂、混悬剂、控制释放制剂(例如，瞬时释放制剂、缓释制剂、缓释微囊)、气雾剂、膜剂(例如，口服崩解膜剂、口腔粘膜-粘附膜剂)、注射剂(例如，皮下注射、静脉注射、肌内注射、腹膜内注射)、静脉输液、透皮吸收式制剂、乳膏剂、软膏剂、洗剂、粘附剂、栓剂(例如，直肠栓剂、阴道栓剂)、小药丸、鼻部制剂、肺制剂(吸入剂)、眼睛滴剂等等，口服或胃肠外(例如，静脉内、肌内、皮下、器官内、鼻内、滴剂、脑内、直肠内、阴道内、腹膜内和瘤体内给药，给予至肿瘤附近，以及直接给予至病变处)。

本发明化合物在本发明药物中的含量大约为全部药物的0.01至100％重量。剂量根据给药的患者、给药途径、疾病等等而改变。例如，对于口服给予患有牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠疾病、斯耶格伦氏综合征、白塞氏病、多发性硬化或系统性红斑狼疮的患者(体重大约60kg)，每天可以给予一至几份大约0.01mg/kg体重-大约500mg/kg体重的活性成份(化合物(I))，优选大约0.1mg/kg体重-大约50mg/kg体重，更优选大约1mg/kg体重-大约30mg/kg体重。

可以用于制备本发明药物的药用载体，可以列举出传统上用作制剂物质的各种有机或无机载体物质，对于固体制剂而言，例如，赋形剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂；或对于液体药物而言，溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、抚慰剂等等。此外，必要时，视情况而定，也可以使用合适数量的普通添加剂，例如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、吸附剂、湿润剂等等。

赋形剂的例子包括乳糖、白糖、D-甘露醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素、轻质无水硅酸等等。

润滑剂的例子包括：硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、胶态二氧化硅，等等。

粘合剂的例子包括结晶纤维素、白糖、D-甘露醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、凝胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等等。

崩解剂的例子包括淀粉、羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、羧甲淀粉钠、1-羟丙基纤维素等等。

溶剂的例子包括注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油等等。

增溶剂的例子包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等等。

悬浮剂的例子包括：表面活性剂，例如硬脂酰三乙醇胺、月桂基磺酸钠、月桂基丙氨酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、单硬脂酸甘油酯等等；亲水性聚合物，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等。

等渗剂的例子包括葡萄糖、山梨糖醇、氯化钠、丙三醇、D-甘露醇等等。

缓冲剂的例子包括：缓冲溶液，例如磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等等。

抚慰剂的例子包括苯甲醇，等等。

防腐剂的例子包括：对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸，等等。

抗氧化剂的例子包括：亚硫酸盐、抗环血酸、α-生育酚等等。

为了预防或治疗各种疾病，本发明的化合物还可以与其它药物一起使用。在下面，当本发明的化合物与其它药物一起使用的药物被称为“本发明的组合药物”。

例如，当本发明的化合物用作JAK-1和/或JAK-3抑制剂时，它可以与下列药物组合使用。

(1)非甾体抗炎药(NSAID)：包括：①传统的NSAID，②环加氧酶抑制剂(COX-1选择性抑制剂、COX-2选择性抑制剂，等等)，③一氧化氮-释放NSAID，④JAK抑制剂等等；

(2)改善疾病的抗风湿药(DMARD)：

①青霉胺，②氨基水杨酸药物③嘧啶合成抑制剂，等等；

除了上述以外，其它并用药物还包括，例如，抗菌剂、抗真菌剂、抗原生动物的药物、抗生素、镇咳药和祛痰剂、镇静剂、麻醉剂、抗溃疡药物、抗心律失常药物、降血压利尿药物、抗凝血剂、安神药、抗精神病药、抗肿瘤药物、促血清脂质减少的药物、肌肉松弛药、抗癫痫药物、抗抑郁剂、抗过敏药物、心脏兴奋剂、心律失常的治疗药物、血管扩张剂、血管收缩剂、糖尿病的治疗药物、抗麻醉药、维生素、维生素衍生物、止喘药、频尿/尿失禁的治疗剂、止痒药、特异性皮炎的治疗剂、过敏性鼻炎的治疗剂、血压增高剂、内毒素-拮抗剂或-抗体、信号转导抑制剂、炎症介质活性的抑制剂、抑制炎症介质活性的抗体、抗炎症的介质活性的抑制剂、抑制抗炎症介质活性的抗体，等等。

对于组合使用而言，对本发明化合物和并用药物的给予时间没有限制，本发明化合物或并用药物可以同时给予患者，或可以在不同的时间给予患者。可以按照临床上使用的剂量，确定“并用药物”的剂量，并且可以根据给药患者、给药途径、疾病、并用药物等等来合适地选择剂量。

对组合使用的给药形式没有特别限制，只要本发明化合物和并用药物能够组合使用即可。这种给药模式的例子包括下列模式：

(1)给予同时加工本发明化合物和并用药物所获得的单一制剂，(2)通过相同给药途径同时给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂，(3)通过相同给药途径以交错方式给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂，(4)通过不同给药途径同时给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂，(5)通过不同给药途径以交错方式给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂(例如，按照本发明的化合物和并用药物的顺序进行给药，或以反顺序给药)，等等。

在本发明的组合药物中，可以恰当地根据给药患者、给药途径、疾病等等来选择本发明化合物和并用药物的混合比例。

例如，尽管本发明化合物在本发明组合药物中的含量根据制剂形式而变化，但通常为整个制剂的大约0.01-100wt％，优选大约0.1-50wt％，更优选大约0.5-20wt％。

在本发明的组合药物中，并用药物的含量根据制剂形式而改变，通常为整个制剂的大约0.01-100％重量，优选大约0.1至50％重量。

同时，添加剂(例如载体等)在本发明组合药物中的含量根据制剂形式而变化，基于该制剂，通常为大约1-99.99wt％重量，优选大约10-90wt％重量。

当单独制备本发明的化合物和并用药物时，可以采用相同含量。组合药物的剂量根据本发明化合物的种类、给药途径、症状、患者的年龄等等而变化。例如，对于口服给予患有类风湿性关节炎的患者(体重大约60kg)，化合物(I)的剂量为大约0.1mg/kg体重-大约30mg/kg体重，优选大约1mg/kg体重-20mg/kg体重，可以每天给予一次至几次。

可以采用任何数量的并用药物，只要副作用不会产生问题即可。当给予本发明的组合药物时，可以同时给予本发明的化合物和并用药物，或可以以交错方式给药。当以一定时间间隔给药时，间隔时间根据有效成份、剂型和给药方法而变化，例如，当首先给予并用药物时，下列给药方法是一个实例：给予并用药物之后，在1分钟至3天的时间范围之内给予本发明的化合物，优选10分钟至1天，更优选15分钟至1小时。当首先给予本发明的化合物时，下列给药方法是一个实例：给予本发明的化合物之后，在1分钟至1天的时间范围之内，给予并用药物，优选10分钟至6小时，更优选15分钟至1小时。

实施例

在下文中，参照参比实施例、实施例、实验实施例和制剂实施例来更详细地解释本发明，但这些实施例不限制本发明，并且可以在本发明范围内进行改变。

在下面的实施例中，“室温”通常是指大约10℃至大约35℃。混合溶剂表示的比例是体积混合比例，除非另作说明。除非另作说明，否则，％是指wt％。

在硅胶柱色谱中，碱性硅胶是指使用氨基丙基硅烷结合的硅胶。在高效液相色谱(HP1C)中，C18是指使用十八烷基结合的硅胶。洗脱溶剂的比例是体积混合比例，除非另作说明。

在下面实施例和实验实施例中，使用下列缩写。

THF：四氢呋喃，

HATU：2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯，

DIEA：N，N-二异丙基乙胺

M：摩尔浓度。

利用Fourier变换类型NMR，测定¹H-NMR(质子核磁共振波谱)。对于分析，使用ACD/SpecManager等。不描述很轻的质子(例如羟基、氨基等等)的峰。

利用1C/MS(液相色谱质谱仪)测定MS(质谱)。作为电离法，使用ESI(电喷射离子化)方法等。数据表示那些实测值。通常，观察分子离子峰。在盐的情况下，通常观察到游离形式的分子离子峰或碎片离子峰。

参考实施例1

2-(1-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2-丙醇

向50mL的三口瓶中加入N-甲基-3，5-二溴吡唑(1g)和15ml THF，氮气保护下，温度降至-78℃，缓慢加入n-BuLi(1.83ml)，加入后于-78℃条件下反应0.5h，然后于-78℃条件下加入丙酮(0.398ml)，滴加完毕于-78℃条件下反应30min，然后缓慢升至室温下搅拌反应10h。反应结束，淬灭，加入水和乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，加入无水Na₂SO₄干燥，减压干燥，得2-(1-甲基-3-溴-1H-吡唑-5-基)-2-丙醇。

向50mL的三口瓶中加入2-(1-甲基-3-溴-1H-吡唑-5-基)-2-丙醇(1.6g)，联硼酸频哪醇酯(2.78g)，Pd(PPh₃)₄(0.53g)，KOAc(2.69g)和30mL DMF，严格N₂保护，回流搅拌反应6h。反应结束，降至室温，减压旋干，加入水和乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，加入无水Na₂SO₄干燥，减压干燥，得到标题产物(1.5g)

MS(ESI⁺)：[M+H]⁺267.3。

参考实施例2

1，5-二甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑

利用与参考实施例1一样的方法，由N-甲基-3，5-二溴吡唑、碘甲烷、联硼酸频哪醇酯和Pd(PPh₃)₄获得标题化合物。

MS(ESI⁺)：[M+H]⁺223.4。

参考实施例3

3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-5-甲醛

利用与参考实施例1一样的方法，由N-甲基-3，5-二溴吡唑、DMF、联硼酸频哪醇酯和Pd(PPh₃)₄获得标题化合物。

MS(ESI⁺)：[M+H]⁺237.2。

参考实施例4

4-(1-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-5-基)-吗啉

利用与参考实施例1一样的方法，由N-甲基-3，5-二溴吡唑、联硼酸频哪醇酯和Pd(PPh₃)₄获得标题化合物。

MS(ESI⁺)：[M+H]⁺294.5。

参考实施例5

2-(1-乙基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2-丙醇

利用与参考实施例1一样的方法，由N-乙基-3，5-二溴吡唑、丙酮、联硼酸频哪醇酯和Pd(PPh₃)₄获得标题化合物。

MS(ESI⁺)：[M+H]⁺281.5。

参考实施例6

2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2基)-1-乙烯基-1H-吡唑-5-基)-2-丙醇

利用与参考实施例1一样的方法，由N-乙烯基-3，5-二溴吡唑、丙酮、联硼酸频哪醇酯和Pd(PPh₃)₄获得标题化合物。

MS(ESI⁺)：[M+H]⁺279.5。

参考实施例7

5-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1-乙烯基-1H-吡唑

利用与参考实施例1一样的方法，由N-乙烯基-3，5-二溴吡唑、碘甲烷、联硼酸频哪醇酯和Pd(PPh₃)₄获得标题化合物。

MS(ESI⁺)：[M+H]⁺235.3。

参考实施例8

2-(1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡咯-2-基)-2-丙醇

利用与参考实施例1一样的方法，由N-甲基-2，4-二溴吡唑、丙酮、联硼酸频哪醇酯和Pd(PPh₃)₄获得标题化合物。

MS(ESI⁺)：[M+H]⁺266.5。

参考实施例9

1-丙烯酰基-3-羟甲基哌啶

向3-羟甲基哌啶(3g)，三乙胺(3.16g)和30mL二氯甲烷中，于-10℃条件下，缓慢加入丙烯酰氯(2.48g)，然后-10℃搅拌下反应2h。反应结束，减压旋干，加入25mL水，用50mL二氯甲烷萃取3次，合并有机层，有机相加入无水Na₂SO₄干燥，减压干燥，用硅胶柱色谱纯化残余物(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合(3.8g)。

MS(ESI⁺)：[M+H]⁺170.1。

参考实施例10

1-丙烯酰基-3-羟基哌啶

利用与参考实施例9一样的方法，由3-羟基哌啶和丙烯酰氯获得标题化合物。

MS(ESI⁺)：[M+H]⁺156.5。

参考实施例11

1-丙烯酰基-4-羟甲基哌啶

利用与参考实施例9一样的方法，由4-羟甲基哌啶和丙烯酰氯获得标题化合物。

MS(ESI⁺)：[M+H]⁺170.1。

参考实施例12

1-丙烯酰基-3-羟基哌啶

利用与参考实施例9一样的方法，由4-羟基哌啶和丙烯酰氯获得标题化合物。

MS(ESI⁺)：[M+H]⁺156.5。

参考实施例13

1-丙烯酰基-3-羟甲基吡咯烷

利用与参考实施例9一样的方法，由3-羟甲基吡咯烷和丙烯酰氯获得标题化合物。

MS(ESI⁺)：[M+H]⁺156.2。

参考实施例14

1-丙烯酰基-3-羟基吡咯烷

利用与参考实施例9一样的方法，由3-羟基吡咯烷和丙烯酰氯获得标题化合物。

MS(ESI⁺)：[M+H]⁺142.6。

参考实施例15

1-丙烯酰基-3-羟基氮杂环丁烷

利用与参考实施例9一样的方法，由3-羟基氮杂环丁烷和丙烯酰氯获得标题化合物。

MS(ESI⁺)：[M+H]⁺128.3。

参考实施例16

1-氰基-3-羟甲基哌啶

向3-羟甲基哌啶(3g)，碳酸钾(5.4g)和30mL甲醇中，于0℃条件下，加入溴氰(3.3g)，然后-室温搅拌下反应12h。反应结束，减压旋干，用硅胶柱色谱纯化残余物(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合(3.5g)。

MS(ESI⁺)：[M+H]⁺141.1。

参考实施例17

1-氰乙酰基-3-羟基哌啶

将氰乙酸(2.1g)、HATU(18.8g)、DIEA(15.3g)和30mL二氯甲烷中，于0℃条件下，搅拌反应0.5h，然后，加入3-羟基哌啶(2g)，室温搅拌下反应12h。反应结束，减压旋干，用硅胶柱色谱纯化残余物(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合(2.5g)。

MS(ESI⁺)：[M+H]⁺169.1。

参考实施例18

1-(N，N-二甲基)乙酰基-3-羟基哌啶

利用与参考实施例17一样的方法，由3-羟基哌啶和甘氨酸获得标题化合物。

MS(ESI⁺)：[M+H]⁺187.3。

参考实施例19

N-丙烯酰基-3-氨基苄醇

利用与参考实施例17一样的方法，由3-氨基苄醇和丙烯酸获得标题化合物。

MS(ESI⁺)：[M+H]⁺178.2。

参考实施例20

N-氰乙酰基-4-氨基苄醇

利用与参考实施例17一样的方法，由4-氨基苄醇和氰乙酸获得标题化合物。

MS(ESI⁺)：[M+H]⁺191.2。

实施例1

1-[3-(4-氨基-3-(5-(2-羟基丙基)-1-甲基-1H-3-吡唑基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮

A)4-氨基-3-溴吡唑并[3，4-d]嘧啶

在室温下，向4-氨基吡唑并[3，4-d]嘧啶(2g)和H₂O 25mL中，滴加溴(2g)，滴加完毕，于室温搅拌反应1h，然后在于回流条件下反应1h，减压旋干，在加入水中溶解，调节PH＝7，析出沉淀，抽滤，洗涤，得标题化合物(2.5g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.7to 6.9(m，2H)，8.3(s，1H)，13.2(s，1H).

B)1-[3-(4-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮

于0℃条件下，向4-氨基-3-溴吡唑并[3，4-d]嘧啶(2g)，三苯基磷(7.3g)，1-(3-羟基哌啶基)-2-丙烯-1-酮(1.7g)和四氢呋喃200mL中，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(5.6g)，滴加完毕，室温搅拌反应16h，减压干燥，经硅胶柱色谱纯化，得标题化合物(2g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝1.6(m，2H)，1.9(m，1H)，2.1(m，1H)，3.1(m，2H)，4.2(m，2H)，4.6(m，1H)，4.7(m，1H)，5.7(dd，1H)，6.1(t，1H)，6.7to 6.9(m，2H)，8.2(s，1H).

C)1-[3-(4-氨基-3-(5-(2-羟基丙基)-1-甲基-1H-3-吡唑基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮

于反应瓶中加入1-[3-(4-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮(0.2g)，碳酸钾(0.19g)，2-(1-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2-丙醇(0.25g)和10mL 1，4-二氧六环和2mL水，四(三苯基膦)钯(0.035g)，100℃搅拌反应过夜，并进行N₂保护，反应结束，减压干燥，经硅胶柱色谱纯化，得标题化合物(0.15g)。

MS(ESI⁺)：[M+H]⁺411.2。

实施例2至7

在实施例2至7中，利用与实施例1一样的方法，由实施例1的步骤B获得的1-[3-(4-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮和任选被1至3个选自卤素原子、氰基、氨基、2-氰基乙酰基、C_1-6醇、C_1-6醇醚、C_1-6的烷基、C_2-8的环烷基烷基、C_2-6的烯基和C_2-6的炔基等等的取代基取代的5或6元单环杂环(例如，吡唑、吡咯等)(与实施例2至7的化合物对应)，获得标题化合物。该表中的MS是指实测值。

表1

实施例8

1-[3-((4-氨基-3-(1-甲基-5-(2-(2-羟基丙基))-1H-3-吡唑基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮

A)4-氨基-3-溴吡唑并[3，4-d]嘧啶

在室温下，向4-氨基吡唑并[3，4-d]嘧啶(2g)和H₂O 25mL中，滴加溴(2g)，滴加完毕，于室温搅拌反应1h，然后在于回流条件下反应1h，减压旋干，在加入水中溶解，调节PH＝7，析出沉淀，抽滤，洗涤，得标题化合物(2.5g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.7to 6.9(m，2H)，8.3(s，1H)，13.2(s，1H).

B)1-[3-((4-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮

于0℃条件下，向4-氨基-3-溴吡唑并[3，4-d]嘧啶(2g)，三苯基磷(7-3g)，1-(3-羟甲基哌啶基)-2-丙烯-1-酮(1.9g)和四氢呋喃200mL中，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(5.6g)，滴加完毕，室温搅拌反应16h，减压干燥，经硅胶柱色谱纯化，得标题化合物(2.1g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝1.5(m，2H)，1.9(m，1H)，2.1(m，1H)，3.1(m，2H)，3.6-3.8(m，2H)4.2(m，2H)，4.6(m，1H)，4.7(m，1H)，5.7(dd，1H)，6.1(t，1H)，6.9to 7.1(m，2H)，8.3(s，1H).

C)1-[3-((4-氨基-3-(1-甲基-5-(2-(2-羟基丙基))-1H-3-吡唑基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮

于反应瓶中加入1-[3-((4-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮(0.2g)，碳酸钾(0.19g)，2-(1-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2-丙醇(0.25g)和10mL 1，4-二氧六环和2mL水，四(三苯基膦)钯(0.035g)，100℃搅拌反应过夜，并进行N₂保护，反应结束，减压干燥，经硅胶柱色谱纯化，得标题化合物(0.15g)。

MS(ESI⁺)：[M+H]⁺425.6。

实施例9至14

在实施例9至14中，利用与实施例8一样的方法，由实施例8的步骤B获得的1-[3-((4-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮和任选被1至3个选自卤素原子、氰基、氨基、2-氰基乙酰基、C_1-6醇、C_1-6醇醚、C_1-6的烷基、C_2-8的环烷基烷基、C_2-6的烯基和C_2-6的炔基等等的取代基取代的5或6元单环杂环(例如，吡唑、吡咯等)(与实施例9至14的化合物对应)，获得标题化合物。该表中的MS是指实测值。

表2

实施例15

1-[4-(4-氨基-3-(5-(2-羟基丙基)-1-甲基-1H-3-吡唑基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮

A)4-氨基-3-溴吡唑并[3，4-d]嘧啶

在室温下，向4-氨基吡唑并[3，4-d]嘧啶(2g)和H₂O 25mL中，滴加溴(2g)，滴加完毕，于室温搅拌反应1h，然后在于回流条件下反应1h，减压旋干，在加入水中溶解，调节PH＝7，析出沉淀，抽滤，洗涤，得标题化合物(2.5g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.7to 6.9(m，2H)，8.3(s，1H)，13.2(s，1H).

B)1-[4-(4-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮

于0℃条件下，向4-氨基-3-溴吡唑并[3，4-d]嘧啶(2g)，三苯基磷(7.3g)，1-(4-羟基哌啶基)-2-丙烯-1-酮(1.7g)和四氢呋喃200mL中，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(5.6g)，滴加完毕，室温搅拌反应16h，减压干燥，经硅胶柱色谱纯化，得标题化合物(2g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝2.0(m，4H)，3.7(m，1H)，4.2(m，4H)，4.7(m，1H)，5.7(dd，1H)，6.1(t，1H)，7.2(m，2H)，8.2(s，1H).

C)1-[3-(4-氨基-3-(5-(2-羟基丙基)-1-甲基-1H-3-吡唑基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮

于反应瓶中加入1-[4-(4-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮(0.2g)，碳酸钾(0.19g)，2-(1-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2-丙醇(0.25g)和10mL 1，4-二氧六环和2mL水，四(三苯基膦)钯(0.035g)，100℃搅拌反应过夜，并进行N₂保护，反应结束，减压干燥，经硅胶柱色谱纯化，得标题化合物(0.15g)。

MS(ESI⁺)：[M+H]⁺411.2。

实施例16至21

在实施例16至21中，利用与实施例15一样的方法，由实施例15的步骤B获得的1-[4-(4-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮和任选被1至3个选自卤素原子、氰基、氨基、2-氰基乙酰基、C_1-6醇、C_1-6醇醚、C_1-6的烷基、C_2-8的环烷基烷基、C_2-6的烯基和C_2-6的炔基等等的取代基取代的5或6元单环杂环(例如，吡唑、吡咯等)(与实施例16至21的化合物对应)，获得标题化合物。该表中的MS是指实测值。

表3

实施例22

1-[4-((4-氨基-3-(1-甲基-5-(2-(2-羟基丙基))-1H-3-吡唑基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮

A)4-氨基-3-溴吡唑并[3，4-d]嘧啶

在室温下，向4-氨基吡唑并[3，4-d]嘧啶(2g)和H₂O 25mL中，滴加溴(2g)，滴加完毕，于室温搅拌反应1h，然后在于回流条件下反应1h，减压旋干，在加入水中溶解，调节PH＝7，析出沉淀，抽滤，洗涤，得标题化合物(2.5g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.7to 6.9(m，2H)，8.3(s，1H)，13.2(s，1H).

B)1-[4-((4-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮

于0℃条件下，向4-氨基-3-溴吡唑并[3，4-d]嘧啶(2g)，三苯基磷(7.3g)，1-(4-羟甲基哌啶基)-2-丙烯-1-酮(1.9g)和四氢呋喃200mL中，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(5.6g)，滴加完毕，室温搅拌反应16h，减压干燥，经硅胶柱色谱纯化，得标题化合物(2.1g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝2.0(m，4H)，3.7(m，1H)，3.6-3.8(m，2H)4.2(m，4H)，4.6(m，1H)，4.7(m，1H)，5.7(dd，1H)，6.1(t，1H)，6.9to 7.1(m，2H)，8.3(s，1H).

C)1-[4-((4-氨基-3-(1-甲基-5-(2-(2-羟基丙基))-1H-3-吡唑基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮

于反应瓶中加入1-[3-((4-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮(0.2g)，碳酸钾(0.19g)，2-(1-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2-丙醇(0.25g)和10mL 1，4-二氧六环和2mL水，四(三苯基膦)钯(0.035g)，100℃搅拌反应过夜，并进行N₂保护，反应结束，减压干燥，经硅胶柱色谱纯化，得标题化合物(0.15g)。

MS(ESI⁺)：[M+H]⁺425.6。

实施例23至14

在实施例23至28中，利用与实施例22一样的方法，由实施例22的步骤B获得的1-[4-((4-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮和任选被1至3个选自卤素原子、氰基、氨基、2-氰基乙酰基、C_1-6醇、C_1-6醇醚、C_1-6的烷基、C_2-8的环烷基烷基、C_2-6的烯基和C_2-6的炔基等等的取代基取代的5或6元单环杂环(例如，吡唑、吡咯等)(与实施例23至28的化合物对应)，获得标题化合物。该表中的MS是指实测值。

表4

实施例29

1-[3-(4-氨基-3-(1-甲基-5-(2-(2-羟基丙基))-1H-3-吡唑基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基]-2-丙烯-1-酮

A)4-氨基-3-溴吡唑并[3，4-d]嘧啶

在室温下，向4-氨基吡唑并[3，4-d]嘧啶(2g)和H₂O 25mL中，滴加溴(2g)，滴加完毕，于室温搅拌反应1h，然后在于回流条件下反应1h，减压旋干，在加入水中溶解，调节PH＝7，析出沉淀，抽滤，洗涤，得标题化合物(2.5g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.7to 6.9(m，2H)，8.3(s，1H)，13.2(s，1H).

B)1-[3-(4-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基]-2-丙烯-1-酮

于0℃条件下，向4-氨基-3-溴吡唑并[3，4-d]嘧啶(2g)，三苯基磷(7.3g)，1-(3-羟基吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮(1.6g)和四氢呋喃200mL中，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(5.6g)，滴加完毕，室温搅拌反应16h，减压干燥，经硅胶柱色谱纯化，得标题化合物(1.8g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝1.9(m，1H)，2.1(m，1H)，3.3(m，2H)，3.6(m，1H)，3.8(m，1H)，4.0(m，1H)，5.5(dd，1H)，6.1(t，1H)，6.6(m，1H)7.4(m，2H)，8.2(s，1H).

C)1-[3-(4-氨基-3-(1-甲基-5-(2-(2-羟基丙基))-1H-3-吡唑基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基]-2-丙烯-1-酮

于反应瓶中加入1-[3-(4-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基]-2-丙烯-1-酮(0.2g)，碳酸钾(0.19g)，2-(1-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2-丙醇(0.25g)和10mL 1，4-二氧六环和2mL水，四(三苯基膦)钯(0.035g)，100℃搅拌反应过夜，并进行N₂保护，反应结束，减压干燥，经硅胶柱色谱纯化，得标题化合物(0.13g)。

MS(ESI⁺)：[M+H]⁺397.6。

实施例30至35

在实施例30至35中，利用与实施例29一样的方法，由实施例29的步骤B获得的1-[3-(4-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基]-2-丙烯-1-酮和任选被1至3个选自卤素原子、氰基、氨基、2-氰基乙酰基、C_1-6醇、C_1-6醇醚、C_1-6的烷基、C_2-8的环烷基烷基、C_2-6的烯基和C_2-6的炔基等等的取代基取代的5或6元单环杂环(例如，吡唑、吡咯等)(与实施例30至35的化合物对应)，获得标题化合物。该表中的MS是指实测值。

表5

实施例36

1-[3-(4-氨基-3-(1-甲基-5-(2-(2-羟基丙基))-1H-3-吡唑基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-杂氮环丁烷基]-2-丙烯-1-酮

A)4-氨基-3-溴吡唑并[3，4-d]嘧啶

在室温下，向4-氨基吡唑并[3，4-d]嘧啶(2g)和H₂O 25mL中，滴加溴(2g)，滴加完毕，于室温搅拌反应1h，然后在于回流条件下反应1h，减压旋干，在加入水中溶解，调节PH＝7，析出沉淀，抽滤，洗涤，得标题化合物(2.5g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.7to 6.9(m，2H)，8.3(s，1H)，13.2(s，1H).

B)1-[3-(4-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基]-2-丙烯-1-酮

于0℃条件下，向4-氨基-3-溴吡唑并[3，4-d]嘧啶(2g)，三苯基磷(7.3g)，1-(3-羟基杂氮环丁烷基)-2-丙烯-1-酮(1.6g)和四氢呋喃200mL中，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(5.6g)，滴加完毕，室温搅拌反应16h，减压干燥，经硅胶柱色谱纯化，得标题化合物(1.8g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝4.0(m，2H)，4.3(m，2H)，4.6(m，1H)，5.5(dd，1H)，6.1(t，1H)，6.6(m，1H)7.4(m，2H)，8.2(s，1H).

C)1-[3-(4-氨基-3-(1-甲基-1H-4-吡唑基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-杂氮环丁烷基]-2-丙烯-1-酮

于反应瓶中加入1-[3-(4-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1杂氮环丁烷基]-2-丙烯-1-酮(0.2g)，碳酸钾(0.19g)，2-(1-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2-丙醇(0.25g)和10mL 1，4-二氧六环和2mL水，四(三苯基膦)钯(0.035g)，100℃搅拌反应过夜，并进行N₂保护，反应结束，减压干燥，经硅胶柱色谱纯化，得标题化合物(0.13g)。

MS(ESI⁺)：[M+H]⁺383.3。

实施例37

1-[3-(4-氨基-3-(1-甲基-1H-4-吡唑基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶基]-2-(N，N-二甲基氨基)乙酮丙腈

A)4-氨基-3-溴吡唑并[3，4-d]嘧啶

在室温下，向4-氨基吡唑并[3，4-d]嘧啶(2g)和H₂O 25mL中，滴加溴(2g)，滴加完毕，于室温搅拌反应1h，然后在于回流条件下反应1h，减压旋干，在加入水中溶解，调节PH＝7，析出沉淀，抽滤，洗涤，得标题化合物(2.5g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.7to 6.9(m，2H)，8.3(s，1H)，13.2(s，1H).

B)3-(4-氨基-3-(1-甲基-1H-4-吡唑基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-氨基

于反应瓶中加入4-氨基-3-溴吡唑并[3，4-d]嘧啶(2g)，碳酸钾(1.9g)，2-(1-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2-丙醇(2.5g)和50mL1，4-二氧六环和10mL水，四(三苯基膦)钯(0.35g)，100℃搅拌反应过夜，并进行N₂保护，反应结束，减压干燥，经硅胶柱色谱纯化，得标题化合物(2g)。

C)1-[3-(4-氨基-3-(4-氨基-3-(1-甲基-1H-4-吡唑基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶基]-2-(N，N-二甲基氨基)乙酮

于0℃条件下，向3-(4-氨基-3-(1-甲基-1H-4-吡唑基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-氨基(0-2g)，三苯基磷(0.63g)，1-(3-羟基哌啶基)-2-(N，N-二甲基氨基)乙酮(0.2g)和四氢呋喃20mL中，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(0.45g)，滴加完毕，室温搅拌反应16h，减压干燥，经硅胶柱色谱纯化，得标题化合物(0.2g)。

MS(ESI⁺)：[M+H]⁺442.4。

实施例38至48

在实施例38至48中，利用与实施例37一样的方法，由实施例37的步骤B获得的3-(4-氨基-3-(1-甲基-1H-4-吡唑基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-氨基和与实施例38至48的化合物所对应试剂，获得标题化合物。该表中的MS是指实测值。

表6

实施例49

N-[3-((4-氨基-3-(1-甲基-5-(2-(2-羟基丙基))-1H-3-吡唑基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基]-丙烯酰胺

A)4-氨基-3-溴吡唑并[3，4-d]嘧啶

在室温下，向4-氨基吡唑并[3，4-d]嘧啶(2g)和H₂O 25mL中，滴加溴(2g)，滴加完毕，于室温搅拌反应1h，然后在于回流条件下反应1h，减压旋干，在加入水中溶解，调节PH＝7，析出沉淀，抽滤，洗涤，得标题化合物(2.5g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.7to 6.9(m，2H)，8.3(s，1H)，13.2(s，1H).

B)3-(1-甲基-5-(2-(2-羟基丙基))-1H-3-吡唑基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-氨基

于反应瓶中加入4-氨基-3-溴吡唑并[3，4-d]嘧啶(2g)，碳酸钾(1.9g)，2-(1-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2-丙醇(2.5g)和50mL1，4-二氧六环和10mL水，四(三苯基膦)钯(0.35g)，100℃搅拌反应过夜，并进行N₂保护，反应结束，减压干燥，经硅胶柱色谱纯化，得标题化合物(2g)。

C)N-[3-((4-氨基-3-(1-甲基-5-(2-(2-羟基丙基))-1H-3-吡唑基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基]-丙烯酰胺

于0℃条件下，向3-(1-甲基-1H-4-吡唑基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-氨基(0.2g)，三苯基磷(0.63g)，N-(3-羟基甲基苯基)-丙烯酰胺(0.3g)和四氢呋喃20mL中，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(0.45g)，滴加完毕，室温搅拌反应16h，减压干燥，经硅胶柱色谱纯化，得标题化合物(0.19g)。

MS(ESI⁺)：[M+H]⁺433.2。

实施例50至56

在实施例50至56中，利用与实施例49一样的方法，由实施例49的步骤B获得的3-(1-甲基-5-(2-(2-羟基丙基))-1H-3-吡唑基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-氨基和任选被1至3个选自卤素原子、氰基、氨基、2-氰基乙酰基、丙烯酰基和2-(N，N-二甲基)乙酰基等等的取代基取代的5或6元单环芳香杂环(与实施例50至56的化合物对应)，获得标题化合物。该表中的MS是指实测值。

表7

实施例57

N-[3-((4-氨基-3-(1-甲基-5-吗啉基-1H-3-吡唑基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基]-丙烯酰胺

A)4-氨基-3-溴吡唑并[3，4-d]嘧啶

在室温下，向4-氨基吡唑并[3，4-d]嘧啶(2g)和H₂O 25mL中，滴加溴(2g)，滴加完毕，于室温搅拌反应1h，然后在于回流条件下反应1h，减压旋干，在加入水中溶解，调节PH＝7，析出沉淀，抽滤，洗涤，得标题化合物(2.5g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.7to 6.9(m，2H)，8.3(s，1H)，13.2(s，1H).

B)3-(1-甲基-5-吗啉基-1H-3-吡唑基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-氨基

于反应瓶中加入4-氨基-3-溴吡唑并[3，4-d]嘧啶(2g)，碳酸钾(1.9g)，4-(1-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-5-基)-吗啉(2.7g)和50mL 1，4-二氧六环和10mL水，四(三苯基膦)钯(0.35g)，100℃搅拌反应过夜，并进行N₂保护，反应结束，减压干燥，经硅胶柱色谱纯化，得标题化合物(2g)。

C)N-[3-((4-氨基-3-(1-甲基-5-吗啉基-1H-3-吡唑基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基]-丙烯酰胺

于0℃条件下，向3-(1-甲基-5-吗啉基-1H-3-吡唑基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-氨基(0.2g)，三苯基磷(0.63g)，N-(3-羟基甲基苯基)-丙烯酰胺(0.3g)和四氢呋喃20mL中，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(0.45g)，滴加完毕，室温搅拌反应16h，减压干燥，经硅胶柱色谱纯化，得标题化合物(0.17g)。

MS(ESI⁺)：[M+H]⁺460.2。

实施例58至64

在实施例58至64中，利用与实施例57一样的方法，由实施例57的步骤B获得的3-(1-甲基-5-吗啉基-1H-3-吡唑基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-氨基和任选被1至3个选自卤素原子、氰基、氨基、2-氰基乙酰基、丙烯酰基和2-(N，N-二甲基)乙酰基等等的取代基取代的5或6元单环芳香杂环(与实施例57至64的化合物对应)，获得标题化合物。该表中的MS是指实测值。

表8

实施例65

N-[3-((4-氨基-3-(1-甲基-5-甲醛-1H-3-吡唑基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基]-丙烯酰胺

A)4-氨基-3-溴吡唑并[3，4-d]嘧啶

在室温下，向4-氨基吡唑并[3，4-d]嘧啶(2g)和H₂O 25mL中，滴加溴(2g)，滴加完毕，于室温搅拌反应1h，然后在于回流条件下反应1h，减压旋干，在加入水中溶解，调节PH＝7，析出沉淀，抽滤，洗涤，得标题化合物(2.5g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.7to 6.9(m，2H)，8.3(s，1H)，13.2(s，1H).

B)3-(1-甲基-5-甲醛-1H-3-吡唑基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-氨基

于反应瓶中加入4-氨基-3-溴吡唑并[3，4-d]嘧啶(2g)，碳酸钾(1.9g)，3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-5-甲醛(2.5g)和50mL 1，4-二氧六环和10mL水，四(三苯基膦)钯(0.35g)，100℃搅拌反应过夜，并进行N₂保护，反应结束，减压干燥，经硅胶柱色谱纯化，得标题化合物(2g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.7to 6.9(m，2H)，8.0(s，1H)，8.1(s，1H)，8.2(s，1H)，13.2(s，1H).

C)N-[3-((4-氨基-3-(1-甲基-5-甲醛-1H-3-吡唑基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基]-丙烯酰胺

于0℃条件下，向3-(1-甲基-5-甲醛-1H-3-吡唑基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-氨基(0.2g)，三苯基磷(0.63g)，N-(3-羟基甲基苯基)-丙烯酰胺(0.3g)和四氢呋喃20mL中，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(0.45g)，滴加完毕，室温搅拌反应16h，减压干燥，经硅胶柱色谱纯化，得标题化合物(0.15g)。

MS(ESI⁺)：[M+H]⁺403.1。

实施例66至72

在实施例66至72中，利用与实施例65一样的方法，由实施例65的步骤B获得的3-(1-甲基-5-甲醛-1H-3-吡唑基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-氨基和任选被1至3个选自卤素原子、氰基、氨基、2-氰基乙酰基、丙烯酰基和2-(N，N-二甲基)乙酰基等等的取代基取代的5或6元单环芳香杂环(与实施例66至72的化合物对应)，获得标题化合物。该表中的MS是指实测值。

表9

实施例73

N-[3-((4-氨基-3-(1，5-二甲基-1H-3-吡唑基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基]-丙烯酰胺

A)4-氨基-3-溴吡唑并[3，4-d]嘧啶

在室温下，向4-氨基吡唑并[3，4-d]嘧啶(2g)和H₂O 25mL中，滴加溴(2g)，滴加完毕，于室温搅拌反应1h，然后在于回流条件下反应1h，减压旋干，在加入水中溶解，调节PH＝7，析出沉淀，抽滤，洗涤，得标题化合物(2.5g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.7to 6.9(m，2H)，8.3(s，1H)，13.2(s，1H).

B)3-(1，5-二甲基-1H-3-吡唑基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-氨基

于反应瓶中加入4-氨基-3-溴吡唑并[3，4-d]嘧啶(2g)，碳酸钾(1.9g)，1，5-二甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(2.5g)和50mL 1，4-二氧六环和10mL水，四(三苯基膦)钯(0.35g)，100℃搅拌反应过夜，并进行N₂保护，反应结束，减压干燥，经硅胶柱色谱纯化，得标题化合物(2g)。

C)N-[3-((4-氨基-3-(1，5-二甲基-1H-3-吡唑基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基]-丙烯酰胺

于0℃条件下，向3-(1，5-二甲基-1H-3-吡唑基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-氨基(0.2g)，三苯基磷(0.63g)，N-(3-羟基甲基苯基)-丙烯酰胺(0.3g)和四氢呋喃20mL中，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(0.45g)，滴加完毕，室温搅拌反应16h，减压干燥，经硅胶柱色谱纯化，得标题化合物(0.12g)。

MS(ESI⁺)：[M+H]⁺389.3。

实施例74至80

在实施例74至80中，利用与实施例73一样的方法，由实施例73的步骤B获得的3-(1，5-二甲基-1H-3-吡唑基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-氨基和任选被1至3个选自卤素原子、氰基、氨基、2-氰基乙酰基、丙烯酰基和2-(N，N-二甲基)乙酰基等等的取代基取代的5或6元单环芳香杂环(与实施例74至80的化合物对应)，获得标题化合物。该表中的MS是指实测值。

表10

实施例81

N-[3-((4-氨基-3-(5-(2-羟基丙基)-1-甲基-1H-4-吡咯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基]-丙烯酰胺

A)4-氨基-3-溴吡唑并[3，4-d]嘧啶

在室温下，向4-氨基吡唑并[3，4-d]嘧啶(2g)和H₂O 25mL中，滴加溴(2g)，滴加完毕，于室温搅拌反应1h，然后在于回流条件下反应1h，减压旋干，在加入水中溶解，调节PH＝7，析出沉淀，抽滤，洗涤，得标题化合物(2.5g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.7to 6.9(m，2H)，8.3(s，1H)，13.2(s，1H).

B)3-(5-(2-羟基丙基)-1-甲基-1H-4-吡咯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-氨基

于反应瓶中加入4-氨基-3-溴吡唑并[3，4-d]嘧啶(2g)，碳酸钾(1.9g)，2-(1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡咯-2-基)-2-丙醇(2.5g)和50mL1，4-二氧六环和10mL水，四(三苯基膦)钯(0.35g)，100℃搅拌反应过夜，并进行N₂保护，反应结束，减压干燥，经硅胶柱色谱纯化，得标题化合物(2g)。

C)N-[3-(5-(2-羟基丙基)-1-甲基-1H-4-吡咯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基]-丙烯酰胺

于0℃条件下，向3-(5-(2-羟基丙基)-1-甲基-1H-4-吡咯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-氨基(0.2g)，三苯基磷(0.63g)，N-(3-羟基甲基苯基)-丙烯酰胺(0.3g)和四氢呋喃20mL中，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(0.45g)，滴加完毕，室温搅拌反应16h，减压干燥，经硅胶柱色谱纯化，得标题化合物(0.12g)。

MS(ESI⁺)：[M+H]⁺432.3。

实施例82至88

在实施例82至88中，利用与实施例81一样的方法，由实施例81的步骤B获得的3-(5-(2-羟基丙基)-1-甲基-1H-4-吡咯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-氨基和任选被1至3个选自卤素原子、氰基、氨基、2-氰基乙酰基、丙烯酰基和2-(N，N-二甲基)乙酰基等等的取代基取代的5或6元单环芳香杂环(与实施例82至88的化合物对应)，获得标题化合物。该表中的MS是指实测值。

表11

实验实施例(JAK2酶抑制试验)

实验目的：

评价化合物对JAK2激酶的抑制作用。

实验原理：

基于荧光共振能量转移技术(FRET)偶联蛋白水解酶对特定磷酸化与非磷酸化多肽底物不同的蛋白水解作用。多肽底物两端分别标记为FRET能量供体香豆素和能量受体荧光素，此时供、受体距离较近激发供体可以发生能量转移。

激酶反应(Kinase Reaction)中，JAK2可以将ATP中的γ-磷酸转移到多肽底物的单个酪氨酸残基上，如果体系中存在JAK2抑制剂，则ATP上的γ-磷酸基团不会被转移到底物多肽上，磷酸化反应不能发生。基于此原理设计了激酶抑制剂的评价实验，底物多肽设计有激酶磷酸化位点，同时也是蛋白酶切位点，两端分别接2种荧光基团，分别为供体和受体，反应体系中如果激酶活性保持，γ-磷酸基团则被转移到底物的酶切位点，从而不会被蛋白酶切割而分离成两段，在特定波长激光激发下，一段荧光的能量会被转移到另一端的荧光基团而发射能量。否则，及酶活性被抑制后，磷酸基团不能被转移，底物酶切位点会被体系中的酶切割，底物分离成两段，则不会发生荧光的能量转移。基于此评价激酶的活性。

实验步骤：

本实验选择10μl激酶反应体系，首先每体系中加入2.5μl激酶(浓度1nM)，2.5μl多肽底物(浓度2μM)，2.5μl ATP(浓度10μM)和2.5μl化合物，于室温下反应1h，后加入5μl检测液，室温反应1h，再加入5μl终止液。利用酶标仪(Synergy H1，BioTek，USA)，测定荧光强度(在400nm激发下，检测445nm下香豆素的发射和520nm下荧光素的发射强度)。计算每个化合物的抑制活性，其中，认为不含酶的孔的荧光强度是100％抑制。

表12

制剂实施例1(制备片剂)

将全部数量的1)、2)、3)和4)(30g)与水一起搅拌，真空干燥，并筛分。将筛分的粉末与4)(14g)和5)(1g)混合，并用压片机冲压该混合物，由此，获得1000个片剂，每片含有30mg的实施例1的化合物。

制剂实施例2(制备胶囊剂)

将1)、2)、3)和4)混合，并装填在胶囊中。

本发明的化合物具有优良的JAK-1和/或JAK-3抑制作用，其用作预防、治疗或改善自身免疫疾病(例如，牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠疾病、斯耶格伦氏综合征、白塞氏病、多发性硬化、系统性红斑狼疮等)等的药物。

Claims (21)

1.式(I)代表的化合物或其盐：

其中

X₁是氮原子或-CH-；

X₂是氮原子或-CH-；

R₁是氢原子、卤素原子、氰基、丙烯酰基、2-氰基乙酰基、任选取代的C_1-6烃基或任选取代的环状基团；

R₂是氢原子、卤素原子、氰基、任选取代的C_1-6烷基；

R₃是氢原子、卤素原子、氰基、任选取代的C_1-6烷基；

R₄独立地选自氢原子、卤素原子、氰基、任选取代的C_1-6烃基或任选取代的环状基团；

R₅是L₁-A-L₂-G，其中，

L₁是任选的，并且当存在时是键、任选地被取代的或未被取代的C_1-6烃基、任选地被取代的或未被取代的C_3-8环烃基、任选地被取代的或未被取代的C_2-7烯基、任选地被取代的或未被取代的C_2-7炔基；

A是任选的，并且当存在时是键、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)₂-、-NH-、-NR₁₀-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NR₁₀C(O)-、-C(O)NR₁₀-、-S(＝O)₂NH-、-NHS(＝O)₂-、-S(＝O)₂NR₁₀-、-NR₁₀S(＝O)₂-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)NR₁₀-、-NR₁₀C(O)O-、-CH＝NO-、-ON＝CH-、-NR₁₁C(O)NR₁₁-、杂芳基-、芳基-、-NR₁₁C(＝NR₁₂)NR₁₁-、-NR₁₁C(＝NR₁₂)-、-C(＝NR₁₂)NR₁₁-、OC(＝NR₁₂)-或-C(＝NR₁₂)O-；

L₂是任选的，并且当存在时是键、任选地被取代的或未被取代的C_1-6烃基、任选地被取代的或未被取代的C_3-8环烃基、任选地被取代的或未被取代的C_2-7烯基、任选地被取代的或未被取代的C_2-7炔基、被取代的或未被取代的5-、6-、7-或8-元芳基、被取代的或未被取代的5-、6-、7-或8-元杂芳基、被取代的或未被取代的4-、5-、6-、7-或8-元杂环；

或L₁、A和L₂一起形成包含氮的杂环；

G独立地选自氢原子、卤素、氰基、羟基、 其中，

B独立地选自氢原子、卤素、氰基、羟基；

R₆、R₇、R₈和R₉独立地选自氢原子、卤素、氰基、羟基、被取代的或未被取代的C_1-6烃基或被取代的或未被取代的C_1-6杂烃基或被取代的或未被取代的C_3-8环烃基、被取代的或未被取代的C_3-8杂环烃基、被取代的或未被取代的5-、6-、7-或8-元芳基、被取代的或未被取代的5-、6-、7-或8-元杂芳基；

每个R₁₀独立地选自氢原子、被取代的或未被取代的C_1-6烃基，以及被取代的或未被取代的C_3-8环烃基；

每个R₁₁独立地为氢原子、被取代的或未被取代的C_1-6烃基，或被取代的或未被取代的C_3-8环烃基；或者两个R₁₁基团可以一起形成5-、6-、7-或8-元杂环；或者

R₁₁和R₁₂可以一起形成5-、6-、7-或8-元杂环；或者

每个R₁₂独立地选自氢原子或被取代的或未被取代的C_1-6烃基。

2.权利要求1的化合物或其盐，其中，

R₁是

(1)氢原子，

(2)卤素原子，

(3)氰基，

(4)丙烯酰基，

(5)2-氰基乙酰基，

(6)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷基：(a)氢原子，(b)卤素原子，(c)羟基，(d)C_1-6烷氧基，(e)C_3-8环烷基，(f)C_1-6烷基-羰基单或二取代的氨基，

(7)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_2-7烯基：(a)氢原子，(b)卤素原子，(c)任选取代的C_1-6烷基，

(8)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_2-7炔基：(a)氢原子，(b)卤素原子，(c)任选取代的C_1-6烷基，

(9)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_3-10环烷基：(a)卤素原子，(b)C_1-6烷基；

(10)3至8元单环非芳香杂环基团，或

(11)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5或6元单环芳香杂环基团：(a)卤素原子，(b) 氰基；

R₂独立地选自

(1)氢原子，

(2)卤素原子，

(3)氰基，

(4)丙烯酰基，

(5)2-氰基乙酰基，

(6)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷基：(a)氢原子，(b)卤素原子，(c)羟基，(d)C_1-6烷氧基，(e)C_3-8环烷基，(f)C_1-6烷基-羰基单或二取代的氨基，

(7)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_2-6烯基：(a)氢原子，(b)卤素原子，(c)任选取代的C_1-6烷基，

(8)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_3-10环烧基：(a)卤素原子，(b)C_1-6烷基，

(9)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_6-14芳基：(a)卤素原子，(b)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷基，(c)氰基，(d)任选被C_1-6烷基-羰基单或二取代的氨基，(e)C_1-6烷氧基，

(10)3至8元单环非芳香杂环基团，或

(11)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5或6元单环芳香杂环基团：(a)卤素原子，(b)氰基；

R₃是氢原子、卤素原子或氰基；

R₄独立地选自

(1)氢原子，

(2)卤素原子，

(3)氰基，

(4)丙烯酰基，

(5)2-氰基乙酰基，

(6)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷基：(a)氢原子，(b)卤素原子，(c)羟基，(d)C_1-6烷氧基，(e)C_3-8环烷基，(f)C_1-6烷基-羰基单或二取代的氨基，

(7)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_2-6烯基：(a)氢原子，(b)卤素原子，(c)任选取代的C_1-6烷基，

(8)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_3-10环烧基：(a)卤素原子，(b)C_1-6烷基，

(9)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_6-14芳基：(a)卤素原子，(b)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷基，(c)氰基，(d)任选被C_1-6烷基-羰基单或二取代的氨基，(e)C_1-6烷氧基，

(10)3至8元单环非芳香杂环基团，或

(11)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5或6元单环芳香杂环基团：(a)卤素原子，(b)氰基。

3.根据权利要求1-2中任一项所述的用途，其中L₁、A和L₂一起形成包含氮的杂环。

4.根据权利要求3所述的用途，其中所述包含氮的杂环是氮杂环丁烷基团、吡咯烷基团或哌啶基团。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其中G是氰基、

6.1-[3-(4-氨基-3-(5-(2-羟基丙基)-1-甲基-1H-3-吡唑基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮。

7.1-[3-(4-氨基-3-(1-甲基-5-吗啉基-1H-3-吡唑基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮。

8.1-[4-(4-氨基-3-(5-(2-羟基丙基)-1-甲基-1H-3-吡唑基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮。

9.1-[3-(4-氨基-3-(1-甲基-5-(2-(2-羟基丙基))-1H-3-吡唑基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基]-2-丙烯-1-酮。

10.1-[3-(4-氨基-3-(1-甲基-5-甲醛-1H-3-吡唑基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮。

11.权利要求1-10中所述药物，其是JAK抑制剂。

12.权利要求11中所述药物，其是预防、治疗和/或改善自身免疫疾病以及癌症的药物。

13.权利要求12中所述药物，其中自身免疫疾病是牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠炎疾病、斯耶格伦氏综合征、白塞氏病、多发性硬化或系统性红斑狼疮，其中癌症是卡波济氏肉瘤、巨大淋巴结增生症、淋巴瘤、白血病多发性骨髓瘤或骨髓增生性疾病。

14.权利要求13中所述药物，其中骨髓增生性疾病(MPD)是真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、原发性骨髓纤维化症(PMF)、慢性粒性白血病(CML)、慢性单核细胞性白血病(CMML)、嗜酸性白细胞增多综合征(HES)、特发性骨髓纤维化(IMF)、系统性肥大细胞病(SMCD)。

15.权利要求1的化合物或其盐用于预防、治疗和/或改善自身免疫疾病以及癌症。

16.权利要求15的化合物或其盐，其中自身免疫疾病是牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠炎疾病、斯耶格伦氏综合征、白塞氏病、多发性硬化或系统性红斑狼疮，其中癌症是卡波济氏肉瘤、巨大淋巴结增生症、淋巴瘤、白血病多发性骨髓瘤或骨髓增生性疾病。

17.抑制哺乳动物的JAK激酶的方法，该方法包括：给予哺乳动物有效量的权利要求1的化合物或其盐。

18.预防、治疗和/或改善自身免疫疾病和癌症的方法，该方法包括：给予哺乳动物有效量的权利要求1的化合物或其盐。

19.权利要求18的方法，其中自身免疫疾病是牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠炎疾病、斯耶格伦氏综合征、白塞氏病、多发性硬化或系统性红斑狼疮，其中癌症是卡波济氏肉瘤、巨大淋巴结增生症、淋巴瘤、白血病多发性骨髓瘤或骨髓增生性疾病。

20.权利要求1的化合物或其盐用于制备药物的用途，该药物用于预防和/或改善自身免疫疾病以及癌症。

21.权利要求19的用途，其中自身免疫疾病是牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠炎疾病、斯耶格伦氏综合征、白塞氏病、多发性硬化或系统性红斑狼疮，其中癌症是卡波济氏肉瘤、巨大淋巴结增生症、淋巴瘤、白血病多发性骨髓瘤或骨髓增生性疾病。