CN104271574A

CN104271574A - 杂环化合物

Info

Publication number: CN104271574A
Application number: CN201380020704.9A
Authority: CN
Inventors: 永宫裕之; 吉田雅都; 濑户雅树; 圆井省吾; 小田恒夫; 石地雄二; 铃木英夫; 楠本友和; 余郷能纪; C·Y·任; C·尹; G·N·李; H·B·姜; K·O·金; H·S·全
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-02-20
Filing date: 2013-02-19
Publication date: 2015-01-07
Anticipated expiration: 2033-02-19
Also published as: EP2818473A4; WO2013125543A1; CN104271574B; JPWO2013125543A1; CA2864389A1; US20150045349A1; US9085578B2; EP2818473A1

Abstract

本发明提供了预防或治疗自身免疫疾病(例如，牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠疾病、斯耶格伦氏综合征、白塞氏病、多发性硬化、系统性红斑狼疮等等)等等的药物，其具有优良的Tyk2抑制作用。本发明涉及下式所代表的化合物或其盐,其中每个符号如说明书所定义。

Description

杂环化合物

技术领域

本发明涉及具有酪氨酸激酶2(在本说明书中，有时简写为“Tyk2”)抑制作用的杂环化合物，用作预防或治疗自身免疫疾病(例如，牛皮癣(psoriasis)、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)、炎性肠疾病(inflammatory bowel disease)、斯耶格伦氏综合征(Sjogren’s syndrome)、白塞氏病(Behcet’s disease)、多发性硬化(multiple sclerosis)、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus)等等)等等的药物，还涉及含有它的药物组合物，等等。

(发明背景)

细胞素是免疫系统的细胞分泌的蛋白，并且将信号传导至具体细胞。它们具有各种类型，并且它们中的许多类型尤其与免疫性和炎症相关，以及与细胞生长、分化、细胞死亡、创伤愈合等等相关(Curr Opin Cell Biol.1991Apr；3(2):171-5.)。

janus激酶(JAK)家族在细胞素依赖性调节与生长和免疫应答相关的细胞的功能方面起一定作用。Tyk2是四种janus激酶(JAK1(亦称为janus激酶1)、JAK2(亦称为janus激酶2)、JAK3(亦称为janus激酶3)和Tyk2(亦称为酪氨酸激酶2))中的一种激酶，并且已知它与细胞素的信号转导有关，例如IFN(干扰素)-α、IFN-β、IL(白介素)-6、IL-10家族(IL-10、IL-19、IL-20、IL-22、IL-28、IL-29)、IL-12、IL-23等等(Nature Immunology 10,356-360(2009),NewYork Academy of Science 1246,34-40(2011))。当存在合适数量的这些细胞素时，这些细胞素在免疫应答中起重要作用。然而，人们认为，它们的过度产生与许多自身免疫疾病有关，例如牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠疾病、斯耶格伦氏综合征、白塞氏病、多发性硬化、系统性红斑狼疮等等(Journal ofAllergy and Clinical Immunology 127,3,701-721.e70(2011),Cytokine&GrowthFactor Reviews 19,41-52(2008),Invest Ophthalmol Vis Sci.2008Jul；49(7):3058-3064,Ann Rheum Dis.2010Jul；69(7):1325-1328)。例如，在欧洲，Ustekinumab，其是抗IL-12/23单克隆抗体，已经批准它作为中度至严重牛皮癣患者的治疗药物，此外，还进行了IL-12/23信号途径所涉及的各种疾病的临床试验。由上述可知，Tyk2抑制剂是各种自身免疫疾病的潜在治疗药物(Front Biosci.2011Jun 1；17:3214-32)。

与本说明书所描述化合物的结构相似的化合物的例子包括下列化合物。

(1)下式代表的化合物∶

(非专利文献1)。

(2)下式代表的化合物∶

(非专利文献2)。

(3)下式代表的化合物∶

(非专利文献3)。

(4)下式代表的化合物∶

(非专利文献4)。

(5)在化学文摘中，登记了下列化合物。

1)登记号∶1018564-99-2

2)登记号∶1018564-95-8

3)登记号∶1018564-87-8

4)登记号∶1018497-28-3

5)登记号∶1018497-20-5

6)登记号∶1018497-18-1

7)登记号∶1018497-16-9

8)登记号∶1018497-14-7

9)登记号∶1018497-12-5

10)登记号∶1018497-10-3

11)登记号∶1018274-50-4

12)登记号∶1018249-54-1

13)登记号∶1018249-46-1

14)登记号∶908069-44-3

15)登记号∶908068-91-7

16)登记号∶907970-80-3

17)登记号∶908069-29-4

文献列表

非专利文献

[非专利文献1]Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions 1:Organic and Bio-Organic Chemistry(1997),(21),3285-3290.

[非专利文献2]Chemical&Pharmaceutical Bulletin(1984),32(9),3384-95CODEN:CPBTAL；ISSN:0009-2363.

[非专利文献3]Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions 1:Organic and Bio-Organic Chemistry(1972-1999)(1978),(8),857-62.

[非专利文献4]Phosphorus,Sulfur and Silicon and the RelatedElements(2001),170,171-179.

本发明概述

本发明解决的问题

本发明的一个目标是，提供具有优良的Tyk2抑制作用的预防或治疗自身免疫疾病(例如，牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠疾病、斯耶格伦氏综合征、白塞氏病、多发性硬化、系统性红斑狼疮等等)等等的药物。

解决问题的方法

为了尝试解决上述问题，本发明人进行了深入的研究，并且发现，下式所代表的化合物(I)具有优良的Tyk2抑制作用，从而完成本发明。

相应地，本发明提供了下列内容。

[1]式(I)代表的化合物∶

其中

R¹是任选取代的C_1-6烷基或任选取代的环状基团；

R²是氢原子或氰基；

R³是氢原子、卤素原子、任选具有一个取代基的5元芳环基团或任选取代的6至12元芳环基团，

或其盐。

[2]上述[1]的化合物或盐，其中R²是氢原子。

[3]上述[1]的化合物或盐，其中

R¹是

(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷基：(a)卤素原子，和(b)C_3-8环烷基，

(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_3-10环烷基：(a)卤素原子，和(b)C_1-6烷基，

(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_6-14芳基：(a)卤素原子，(b)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷基，(c)氰基，(d)任选被C_1-6烷基-羰基单或二取代的氨基，和(e)C_1-6烷氧基，

(4)3至8元单环非芳香杂环基团，或

(5)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5或6元单环芳香杂环基团：

(a)卤素原子，和(b)氰基；

R²是氢原子或氰基；

R³是

(1)氢原子，

(2)卤素原子，

(3)任选被1至3个卤素原子取代的C_6-12芳基，

(4)任选被一个选自下列取代基组C的取代基取代的5元单环芳香杂环基团，

(5)任选被1至3个选自下列取代基组C的取代基取代的6元单环芳香杂环基团，或

(6)任选被1至3个选自下列取代基组C的取代基取代的8至12元稠合的芳香杂环基团，

[取代基组C：

(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷基：(i)羟基，(ii)C_1-6烷氧基，(iii)C_1-6烷基磺酰基，(iv)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：C_1-6烷基-羰基、甲酰基和C_1-6烷基，(v)氰基，(vi)任选被1至3个C_1-6烷基取代的3至8元单环非芳香杂环基团，(vii)任选被1至3个羟基取代的3至8元单环非芳香杂环基羰基，和(viii)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：3至8元单环非芳香杂环基团和C_1-6烷基，

(b)氰基，

(c)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：(i)甲酰基，(ii)任选被1至3个氨基取代的C_1-6烷基，其中氨基任选被C_1-6烷基单或二取代，和(iii)C_1-6烷基-羰基，

(d)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷基：羟基和C_1-6烷氧基，和(ii)3至8元单环非芳香杂环基团，

(e)C_1-6烷氧基-羰基，

(f)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷氧基：(i)C_1-6烷氧基，(ii)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：C_1-6烷基和C_1-6烷基-羰基，(iii)任选被C_1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基，(iv)任选被氧代基取代的3至8元单环非芳香杂环基团，(v)羟基，和(vi)任选被1至3个C_1-6烷氧基取代的C_6-14芳基，

(g)任选被1至3个选自下列的取代基取代的3至8元单环非芳香杂环基团：(i)任选被1至3个羟基取代的C_1-6烷基，(ii)C_1-6烷氧基，(iii)C_1-6烷基-羰基，(iv)氧代，(v)羟基，和(vi)卤素原子，

(h)3至8元单环非芳香杂环基羰基，

(i)3至8元单环非芳香杂环基氧基，

(j)C_3-8环烷基氧基，和

(k)羟基]。

[4]3-氨基-5-(2,6-二氟苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮或其盐。

[5]2-(3-氨基-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-3-氟代苄腈或其盐。

[6]3-氨基-5-(1-环丙基乙基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮或其盐。

[7]含有上述[1]的化合物或盐的药物。

[8]上述[7]的药物，其是酪氨酸激酶2抑制剂。

[9]上述[7]的药物，其是预防或治疗自身免疫疾病的药物。

[10]上述[9]的药物，其中自身免疫疾病是牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠疾病、斯耶格伦氏综合征、白塞氏病、多发性硬化或系统性红斑狼疮。

[11]上述[1]的化合物或盐，用于预防或治疗自身免疫疾病。

[12]上述[11]的化合物或盐，其中该自身免疫疾病是牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠疾病、斯耶格伦氏综合征、白塞氏病、多发性硬化或系统性红斑狼疮。

[13]抑制哺乳动物的酪氨酸激酶2的方法，该方法包括：给予哺乳动物有效量的上述[1]的化合物或盐。

[14]预防或治疗自身免疫疾病的方法，该方法包括：给予哺乳动物有效量的上述[1]的化合物或盐。

[15]上述[14]的方法，其中自身免疫疾病是牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠疾病、斯耶格伦氏综合征、白塞氏病、多发性硬化或系统性红斑狼疮。

[16]上述[1]的化合物或盐用于制备药物的用途，该药物用于预防或治疗自身免疫疾病。

[17]上述[16]的用途，其中自身免疫疾病是牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠疾病、斯耶格伦氏综合征、白塞氏病、多发性硬化或系统性红斑狼疮。

本发明的效果

化合物(I)具有优良的Tyk2抑制作用，其用作预防或治疗自身免疫疾病(例如，牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠疾病(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎等等)、斯耶格伦氏综合征、白塞氏病、多发性硬化、系统性红斑狼疮等等)的药物，等等。

[本发明的详细说明]

在本说明书中，“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。

在本说明书中，“C_1-6烷基(基团)”是指，例如、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、1-甲基丁基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-乙基-2-甲基丙基、1,2-二甲丙基等等。

在本说明书中，“C_2-6烯基(基团)”是指，例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基等等。

在本说明书中，“C_2-6炔基(基团)”是指，例如，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1,1-二甲基丙-2-炔-1-基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等等。

在本说明书中，“C_1-6烷氧基(基团)”是指，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基等等。

在本说明书中，“C_2-6烯氧基(基团)”是指，例如，乙稀氧基、1-丙烯氧基、2-丙烯氧基、2-甲基-1-丙烯氧基、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、3-甲基-2-丁烯氧基、1-戊烯氧基、2-戊烯氧基、3-戊烯氧基、4-戊烯氧基、4-甲基-3-戊烯氧基、1-己烯氧基、3-己烯氧基、5-己烯氧基，等等。

在本说明书中，“C_2-6炔基氧基(基团)”是指，例如、乙炔基氧基、1-丙炔氧基、2-丙炔氧基、1-丁炔氧基、2-丁炔氧基、3-丁炔氧基、1-戊炔氧基、2-戊炔氧基、3-戊炔氧基、4-戊炔氧基、1,1-二甲基丙-2-炔-1-基氧基、1-己炔氧基、2-己炔氧基、3-己炔氧基、4-己炔氧基、5-己炔氧基，等等。

在本说明书中，“C_1-6亚烷基二氧基(基团)”是指，例如，亚甲基二氧基、亚乙基二氧基等等。

在本说明书中，“C_1-6烷氧基-羰基(基团)”是指，例如、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基等等。

在本说明书中，“C_1-6烷基-羰基(基团)”是指，例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基等等。

在本说明书中，“C_1-6烷基磺酰基(基团)”是指，例如，甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙基磺酰基、丁磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁磺酰基等等。

在本说明书中，“C_3-8环烷基(基团)”是指，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等等。

在本说明书中，“C_3-10环烷基(基团)”是指，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基等等。它们当中，优选C_3-6环烷基。

在本说明书中，“C_3-8环烯基(基团)”是指，例如，环丙烯基(例如，2-环丙烯-1-基)、环丁烯基(例如，2-环丁烯-1-基)、环戊烯基(例如，2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基)、环己烯基(例如，2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基)等等。

在本说明书中，“C_3-10环烯基(基团)”是指，例如，环丙烯基(例如，2-环丙烯-1-基)、环丁烯基(例如，2-环丁烯-1-基)、环戊烯基(例如，2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基)、环己烯基(例如，2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基)、环庚烯基(例如，2-环庚烯-1-基、3-环庚烯-1-基)、环辛烯基(例如，2-环辛烯-1-基、3-环辛烯-1-基)，等等。它们当中，优选C_3-6环烷基。

在本说明书中，“C_4-10环二烯基(基团)”是指，例如，2,4-环戊二烯-1-基、2,4-环己二烯-1-基、2,5-环己二烯-1-基，等等。它们当中，优选C_4-6环二烯基。

上述C_3-10环烷基、C_3-10环烯基和C_4-10环二烯基各自任选与苯环稠合，形成稠环基团，稠环基团的例子包括茚满基、二氢萘基、四氢萘基、芴基等等。

上述C_3-10环烷基、C_3-10环烯基和C_4-10环二烯基可以是C_7-10桥烃基团。C_7-10桥烃基团的实例包括：二环[2.2.1]庚基(降冰片基)、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基、二环[3.2.2]壬基、二环[3.3.1]壬基、二环[4.2.1]壬基、二环[4.3.1]癸基、金刚烷基等等。

上述C_3-10环烷基、C_3-10环烯基和C_4-10环二烯基各自任选与C_3-10环烷、C_3-10环烯或C_4-10环二烯一起形成螺环基团。C_3-10环烷、C_3-10环烯和C_4-10环二烯的实例包括：相当于上述C_3-10环烷基、C_3-10环烯基和C_4-10环二烯基的环。螺环基团的实例包括：螺[4.5]癸-8-基，等等。

在本说明书中，“C_3-8环烷基氧基(基团)”是指，例如，环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基、环辛基氧基等等。

在本说明书中，“C_3-8环烯基氧基(基团)”是指，例如，环丙烯基氧基(例如，2-环丙-1-基氧基)、环丁烯基氧基(例如，2-环丁烯-1-基氧基)、环戊烯基氧基(例如，2-环戊烯-1-基氧基、3-环戊烯-1-基氧基)、环己烯基氧基(例如，2-环己烯-1-基氧基、3-环己烯-1-基氧基)等等。

在本说明书中，“C_6-14芳基(基团)”是指，例如，苯基、1-萘基、2-萘基等等。它们当中，优选C6-10芳基(基团)。

在本说明书中，“C_6-12芳基(基团)”是指，例如，苯基、1-萘基、2-萘基等等。它们当中，优选C6-10芳基(基团)。

在本说明书中，“C_6-14芳氧基(基团)”是指，例如，苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基等等。

在本说明书中，“C_7-14芳烷基(基团)”是指，例如，苄基、苯乙基等等。

在本说明书中，“C_7-14芳烷氧基(基团)”是指，例如，苄氧基、苯乙基氧基等等。

在本说明书中，“杂环基团”是指芳香杂环基团或非芳香杂环基团。

本说明书中，“芳香杂环基团”是指单环芳香杂环基团和稠合芳香杂环基团。

在本说明书中中，“单环芳香杂环基团”的例子包括5至7元(优选5或6元)单环芳香杂环基团，作为环构成原子，除了碳原子以外，其还含有1至4个选自氧原子、硫原子(任选氧化)和氮原子(任选氧化)的杂原子，例如，呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(例如，2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、哒嗪基(例如，3-哒嗪基、4-哒嗪基)、吡嗪基(例如，2-吡嗪基)、吡咯基(例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如，1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、吡唑基(例如，1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、噻唑基(例如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、异噻唑基(例如，3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基)、唑基(例如，2-唑基、4-唑基、5-唑基)、异唑基(例如，3-异唑基、4-异唑基、5-异唑基)、二唑基(例如，1,2,4-二唑-5-基、1,3,4-二唑-2-基)、噻二唑基(例如，1,3,4-噻二唑-2-基)、三唑基(例如，1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-4-基)、四唑基(例如，四唑-1-基、四唑-5-基)、三嗪基(例如，1,2,4-三嗪-1-基、1,2,4-三嗪-3-基)，等等。

在本说明书中，“稠合的芳香杂环基团”的例子包括8至21元(优选8至12元)稠合的芳香杂环基团，具体地说，衍生自稠环的基团，其中，相当于上述5至7元单环芳香杂环基团的环与C_6-14芳香烃稠合；以及衍生自稠环的基团，其中，上述5至7元单环芳香杂环基团所对应的环是稠合的环，例如，喹啉基(例如，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、6-喹啉基)、异喹啉基(例如，3-异喹啉基)、喹唑啉基(例如，2-喹唑啉基、4-喹唑啉基)、喹喔啉基(例如，2-喹喔啉基、6-喹喔啉基)、苯并呋喃基(例如，2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基)、苯并噻吩基(例如，2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基)、苯并唑基(例如，2-苯并唑基)、苯并异唑基(例如，7-苯并异唑基)、苯并噻唑基(例如，2-苯并噻唑基)、苯并咪唑基(例如，苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-5-基)、苯并三唑基(例如，1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)、吲哚基(例如、吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基)、吲唑基(例如，1H-吲唑-3-基)、吡咯并吡嗪基(例如，1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)、咪唑并吡啶基(例如，1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基、2H-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、2H-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)、噻吩并吡啶基(例如，噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基)、咪唑并吡嗪基(例如，1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)、吡唑并吡啶基(例如，1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)、吡唑并噻吩基(例如，2H-吡唑并[3,4-b]噻吩-2-基)、吡唑并三嗪基(例如，吡唑并[5,1-c][1,2,4]三嗪-3-基)等等。

在本说明书中，“非芳香杂环基团”是指单环非芳香杂环基团和稠合的非芳香杂环基团。

在本说明书中中，“单环非芳香杂环基团”的例子包括3至8元(优选5或6元)单环非芳香杂环基团，作为环构成原子，除了碳原子以外，其还含有1至4个选自氧原子、硫原子(任选氧化)和氮原子(任选氧化)的杂原子，例如，氮杂环丁烷基(例如，1-氮杂环丁烷基、2-氮杂环丁烷基)、吡咯烷基(例如，1-吡咯烷基、2-吡咯烷基)、哌啶基(例如，哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基)、吗啉基(例如，吗啉代)、硫吗啉基(例如，硫代吗啉代)、1,1-二氧代硫吗啉基(例如，1,1-二氧代硫吗啉-4-基)、哌嗪基(例如，1-哌嗪基、2-哌嗪基、3-哌嗪基)、唑烷基(例如，唑烷-2-基)、噻唑烷基(例如，噻唑烷-2-基)、二氢硫代吡喃基(例如，二氢硫吡喃-3-基、二氢硫吡喃-4-基)、咪唑烷基(例如，咪唑烷-2-基、咪唑烷-3-基)、唑啉基(例如，唑啉-2-基)、噻唑啉基(例如，噻唑啉-2-基)、咪唑啉基(例如，咪唑啉-2-基、咪唑啉-3-基)、二氧杂环戊烯基(例如，1,3-二氧杂环戊烯-4-基)、二氧戊环基(例如，1,3-二氧戊环-4-基)、二氢二唑基(例如，4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-基)、吡喃基(例如，2-吡喃基、4-吡喃基)、四氢吡喃基(例如，2-四氢吡喃基、3-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基)、硫吡喃基(例如，4-硫吡喃基)、四氢硫吡喃基(例如，2-四氢硫吡喃基、3-四氢硫吡喃基、4-四氢硫吡喃基)、1-氧代四氢硫吡喃基(例如，1-氧代四氢噻喃-4-基)、1,1-二氧代四氢硫吡喃基(例如，1,1-二氧代四氢硫吡喃-4-基、1,1-二氧代四氢硫吡喃-3-基)、四氢呋喃基(例如，四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-2-基)、氧杂环丁烷基(例如，氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基)、吡唑烷基(例如，吡唑烷-1-基、吡唑烷-3-基)、吡唑啉基(例如，吡唑啉-1-基)、四氢嘧啶基(例如，四氢嘧啶-1-基)、二氢三唑基(例如，2,3-二氢-1H-1,2,3-三唑-1-基)、四氢三唑基(例如，2,3,4,5-四氢-1H-1,2,3-三唑-1-基)、氮杂环庚烷基(例如，1-氮杂环庚烷基、2-氮杂环庚烷基、3-氮杂环庚烷基、4-氮杂环庚烷基)、二氢吡啶基(例如，二氢吡啶-1-基、二氢吡啶-2-基、二氢吡啶-3-基、二氢吡啶-4-基)、四氢吡啶基(例如，1,2,3,4-四氢吡啶-1-基、1,2,3,4-四氢吡啶-2-基、1,2,3,4-四氢吡啶-3-基、1,2,3,4-四氢吡啶-4-基)，等等。

在本说明书中，“稠合的非芳香杂环基团”的例子包括8至22元稠合的非芳香杂环基团，具体地说，衍生自稠环的基团，其中，相当于上述3至8元单环非芳香杂环基团的环与C_6-14芳香烃稠合；衍生自稠环的基团，其中，相当于上述3至元单环非芳香杂环基团的环是稠合的环；衍生自稠环的基团，其中相当于上述3至8元单环非芳香杂环基团的环与相当于上述5至7元单环芳香杂环基团的环稠合；以及上述基团是部分饱和的基团，例如，二氢吲哚基(例如，2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)、二氢异吲哚基(例如，1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)、二氢苯并呋喃基(例如，2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)、四氢苯并呋喃基(例如，4,5,6,7-四氢-1-苯并呋喃-3-基)、二氢苯并二氧杂环己二烯(例如，2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-2-基)、二氢苯并二氧杂基(例如，3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-2-基)、色烯基(例如，4H-色烯-2-基、2H-色烯-3-基)、二氢色烯基(例如，3,4-二氢-2H-色烯-2-基)、二氢喹啉基(例如，1,2-二氢喹啉-4-基)、四氢喹啉基(例如，1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)、二氢异喹啉基(例如，1,2-二氢异喹啉-4-基)、四氢异喹啉基(例如，1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)、二氢酞嗪基(例如，1,4-二氢酞嗪-4-基)，等等。

在本说明书中，“C_6-14芳香烃”的例子包括苯和萘。

下面解释式(I)的每个符号。

在式(I)中，R¹是任选取代的C_1-6烷基或任选取代的环状基团。

R¹的“任选取代的C_1-6烷基”的“C_1-6烷基”在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自下列取代基组A的取代基。当取代基数目是多个的时候，各个取代基可以相同或不同。

取代基组A：

(1)卤素原子；

(2)氰基；

(3)硝基；

(4)羟基；

(5)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_3-8环烷基：

(a)卤素原子，

(b)氰基，

(c)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷基，和

(d)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷氧基；

(6)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_6-14芳基：

(a)卤素原子，

(b)氰基，

(c)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷基，和

(d)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷氧基；

(7)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷氧基：

(a)卤素原子，

(b)氰基，

(c)任选具有1至3个卤素原子的C_3-8环烷基，

(d)任选具有1至3个卤素原子的C_3-8环烯基，

(e)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_6-14芳基：

(i)卤素原子，和

(ii)C_1-6烷氧基，

(f)5或6元单环芳香杂环基团；

(g)C_1-6烷氧基，

(h)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：

(i)C_1-6烷基，和

(ii)C_1-6烷基-羰基，

(i)任选被C_1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基，

(j)任选被氧代基取代的3至8元单环非芳香杂环基团，和

(k)羟基；

(8)任选具有1至3个卤素原子的C_2-6烯氧基(例如，乙稀氧基、丙烯氧基、丁烯氧基、戊烯氧基、己烯氧基)；

(9)任选具有1至3个卤素原子的C_2-6炔基氧基(例如，乙炔氧基、丙炔氧基、丁炔氧基、戊炔氧基、己炔氧基)；

(10)任选具有1至3个卤素原子的C_3-8环烷基氧基(例如，环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基)；

(11)任选具有1至3个卤素原子的C_3-8环烯基氧基(例如，环丙烯基氧基、环丁烯基氧基、环戊烯基氧基、环己烯基氧基)；

(12)任选具有1至3个卤素原子的C_6-14芳氧基；

(13)任选具有1至3个卤素原子的C_7-14芳烷氧基；

(14)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：

(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷基：

(i)羟基，和

(ii)C_1-6烷氧基，

(b)C_3-8环烷基，

(c)C_6-14芳基，

(d)C_1-6烷氧基，

(e)5或6元单环芳香杂环基团，

(f)8至12元稠合的芳香杂环基团，

(g)3至8元单环非芳香杂环基团，和

(h)8至12元稠合的非芳香杂环基团；

(15)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨磺酰基：

(a)C_1-6烷基，

(b)C_3-8环烷基，

(c)C_6-14芳基，

(d)C_1-6烷氧基，

(e)5或6元单环芳香杂环基团，

(f)8至12元稠合的芳香杂环基团，

(g)3至8元单环非芳香杂环基团，和

(h)8至12元稠合的非芳香杂环基团；

(16)甲酰基；

(17)C_1-6烷基-羰基；

(18)C_2-6烯基-羰基(例如、丙烯酰基、丁烯酰基、戊烯酰基、已烯酰基、庚烯酰基)；

(19)C_2-6炔基-羰基(例如，丙炔酰基、丙炔基羰基、丁炔基羰基、戊炔基羰基、己炔基羰基)；

(20)C_3-8环烷基-羰基(例如，环丙羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基)；

(21)C_3-8环烯基-羰基(例如，环丙烯基羰基、环丁烯基羰基、环戊烯基羰基、环己烯基羰基)；

(22)C_6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基、1-萘基羰基、2-萘基羰基)；

(23)C_3-8环烷基-C_1-6烷基-羰基(例如，环丙基乙酰基、3-环丙基丙酰基、环丁基乙酰基、环戊基乙酰基、环己基乙酰基、环己基丙酰基)；

(24)C_3-8环烯基-C_1-6烷基-羰基(例如，环戊烯基乙酰基、环己烯基乙酰基、3-环己烯基丙酰基、3-环己烯基丙酰基)；

(25)C_7-14芳烷基-羰基(例如，苯乙酰基、3-苯基丙酰基)；

(26)5或6元单环芳香杂环基羰基(例如，呋喃基羰基、噻吩基羰基、吡咯基甲酰、唑基羰基、异唑基羰基、噻唑基羰基、异噻唑基羰基、咪唑基羰基、吡啶基羰基、吡唑基羰基)；

(27)8至12元稠合的芳香杂环基羰基(例如，苯并呋喃基羰基、异苯并呋喃基羰基、苯并噻吩基羰基、异苯并噻吩基羰基、吲哚基羰基、异氮茚基羰基、吲唑基羰基、苯并咪唑基羰基、苯并唑基羰基)；

(28)3至8元单环非芳香杂环基羰基(例如，氧杂环丙基羰基、氮杂环丁烷基羰基、氧杂环丁烷基羰基、硫杂环丁烷基羰基、吡咯烷基羰基、四氢呋喃基羰基、硫杂环戊基羰基、哌啶基羰基、吗啉基羰基)；

(29)8至12元稠合的非芳香杂环基羰基(例如，二氢苯并呋喃基)；

(30)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：

(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷基：

(i)卤素原子，和

(ii)任选被C_1-6烷基单或二取代的氨基，

(b)任选具有1至3个卤素原子的C_1-6烷基-羰基，

(c)C_3-8环烷基-羰基，

(d)任选具有1至3个卤素原子的C_6-14芳基-羰基，

(e)5或6元单环芳香杂环基羰基，

(f)8至12元稠合的芳香杂环基羰基，

(g)3至8元单环非芳香杂环基羰基，和

(h)8至12元稠合的非芳香杂环基羰基，和

(i)甲酰基；

(31)硫基；

(32)C_1-6烷基硫基(例如，甲硫基、乙硫基)；

(33)C_2-6烯基硫基(例如，乙烯基硫基、丙烯基硫基)；

(34)C_2-6炔基硫基(例如，乙炔基硫基、丙炔基硫基)；

(35)C_3-8环烷基硫基(例如，环丙基硫基、环丁基硫基)；

(36)C_3-8环烯基硫基(例如，环丙烯基硫基、环丁烯基硫基)；

(37)C_6-14芳基硫基(例如，苯基硫基)；

(38)C_3-8环烷基-C_1-6烷基硫基(例如，环丙基甲硫基)；

(39)C_3-8环烯基-C_1-6烷基硫基(例如，环戊烯基甲硫基)；

(40)C_1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基)；

(41)C_2-6烯基亚磺酰基(例如，乙烯基亚磺酰基、丙烯基亚磺酰基)；

(42)C_2-6炔基亚磺酰基(例如，乙炔基亚磺酰基、丙炔基亚磺酰基)；

(43)C_3-8环烷基亚磺酰基(例如，环丙基亚磺酰基、环丁基亚磺酰基)；

(44)C_3-8环烯基亚磺酰基(例如，环丙烯基亚磺酰基、环丁烯基亚磺酰基)；

(45)C_6-14芳基亚磺酰基(例如，苯亚磺酰基)；

(46)C_3-8环烷基-C_1-6烷基亚磺酰基(例如，环丙基甲基亚磺酰基)；

(47)C_3-8环烯基-C_1-6烷基亚磺酰基(例如，环戊烯基甲基亚磺酰基)；

(48)C_1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基、乙磺酰基)；

(49)C_2-6烯基磺酰基(例如，乙烯基磺酰基、丙烯基磺酰基)；

(50)C_2-6炔基磺酰基(例如，乙炔基磺酰基、丙炔基磺酰基)；

(51)C_3-8环烷基磺酰基(例如，环丙基磺酰基、环丁基磺酰基)；

(52)C_3-8环烯基磺酰基(例如，环丙烯基磺酰基、环丁烯基磺酰基)；

(53)C_6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基)；

(54)C_3-8环烷基-C_1-6烷基磺酰基(例如，环丙基甲磺酰基)；

(55)C_3-8环烯基-C_1-6烷基磺酰基(例如，环戊烯基甲磺酰基)；

(56)C_6-14芳基-C_1-6烷基磺酰基(例如，苄基磺酰基)；

(57)5或6元单环芳香杂环基磺酰基(例如，呋喃基磺酰基、噻吩基磺酰基、吡啶基磺酰基)；

(58)8至12元稠合的芳香杂环基磺酰基(例如，苯并呋喃基磺酰基、异苯并呋喃基磺酰基)；

(59)3至8元单环非芳香杂环基磺酰基(例如，氧杂环丙基磺酰基、氮杂环丁烷基磺酰基)；

(60)8至12元稠合的非芳香杂环基磺酰基(例如，二氢苯并呋喃基磺酰基)；

(61)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5或6元单环芳香杂环基团(例如，呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡啶基、吡唑基、吗啉基)：

(a)卤素原子，

(b)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷基，和

(c)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷氧基；

(62)任选被1至3个选自下列的取代基取代的8至12元稠合的芳香杂环基团(例如，苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲哚基、异氮茚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基)：

(a)卤素原子，

(b)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷基，和

(c)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷氧基；

(63)任选被1至3个选自下列的取代基取代的3至8元单环非芳香杂环基团(例如，氧杂环丙基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊基、哌啶基、哌嗪基、二氢二唑基、噻唑啉基、吗啉基、1,1-二氧代硫吗啉基、四氢吡喃基)：

(a)卤素原子，

(b)任选被1至3个卤素原子或羟基取代的C_1-6烷基，

(c)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷氧基，

(d)氧代，

(e)C_1-6烷氧基，

(f)C_1-6烷基-羰基，和

(g)羟基；

(64)任选被1至3个选自下列的取代基取代的8至12元稠合的非芳香杂环基团(例如，二氢苯并呋喃基)：

(a)卤素原子，

(b)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷基，

(c)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷氧基，和

(d)氧代；

(65)5或6元单环芳香杂环基氧基(例如，呋喃基氧基、噻吩基氧基、吡咯基氧基、唑基氧基、异唑基氧基、噻唑基氧基、异噻唑基氧基、咪唑基氧基、吡啶基氧基、吡唑基氧基)；

(66)8至12元稠合的芳香杂环基氧基(例如，苯并呋喃基氧基、异苯并呋喃基氧基、苯并噻吩基氧基、异苯并噻吩基氧基、吲哚基氧基、异氮茚基氧基、吲唑基氧基、苯并咪唑基氧基、苯并唑基氧基)；

(67)3至8元单环非芳香杂环基氧基(例如，氧杂环丙基氧基、氮杂环丁烷基氧基、氧杂环丁烷基氧基、硫杂环丁烷基氧基、吡咯烷基氧基、四氢呋喃基氧基、硫杂环戊基氧基、哌啶基氧基、四氢吡喃基氧基)；

(68)8至12元稠合的非芳香杂环基氧基(例如，二氢苯并呋喃基氧基)；

(69)羧基；

(70)C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基)；

(71)C_2-6烯氧基-羰基(例如，乙烯基氧羰基、丙烯基氧羰基、丁烯基氧羰基、戊烯基氧羰基、己烯基氧羰基)；

(72)C_2-6炔基氧基-羰基(例如，乙炔基氧羰基、丙炔基氧羰基、丁炔基氧羰基、戊炔基氧羰基、己炔基氧羰基)；

(73)C_3-8环烷基氧基-羰基(例如，环丙氧羰基、环丁氧羰基、环戊氧羰基、环己氧羰基)；

(74)C_3-8环烯基氧基-羰基(例如，环丙烯氧羰基、环丁烯氧羰基、环戊烯氧羰基、环己烯氧羰基)；

(75)C_6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基、1-萘氧羰基、2-萘氧羰基)；

(76)C_3-8环烷基-C_1-6烷氧基-羰基(例如，环丙基甲氧羰基、环丙基乙氧羰基、环丁基甲氧羰基、环戊基甲氧羰基、环己基甲氧羰基、环己基乙氧羰基)；

(77)C_3-8环烯基-C_1-6烷氧基-羰基(例如、环戊烯基甲氧羰基、环己烯基甲氧羰基、环己烯基乙氧羰基、环己烯基丙氧羰基)；

(78)C_7-14芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基、苯乙基氧羰基)；

(79)单C_1-6烷基硫代氨甲酰基(例如，甲基硫代氨甲酰基、乙基硫代氨甲酰基、丙基硫代氨甲酰基)；

(80)二-C_1-6烷基硫代氨甲酰基(例如，二甲基硫代氨甲酰基、二乙基硫代氨甲酰基、二丙基硫代氨甲酰基)；

(81)C_1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰基氧基、丁酰基氧基、2-甲基丙酰基氧基)；

(82)任选被羟基取代的亚氨基；和

(83)C_1-6亚烷基二氧基(例如，亚甲基二氧基、亚乙基二氧基)。

R¹的“任选取代的环状基团”的“环状基团”的实例包括：C_3-10环烷基、C_3-10环烯基、C_4-10环二烯基、C_6-14芳基和杂环基团。

R¹的“任选取代的环状基团”的“环状基团”在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自下列取代基组B的取代基。当取代基数目是多个的时候，各个取代基可以相同或不同。

取代基组B：

(1)上述取代基组A；

(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷基：

(a)卤素原子，

(b)氰基，

(c)羟基，

(d)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_3-10环烷基：

(i)卤素原子，

(ii)氰基，和

(iii)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷基；

(e)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_6-14芳基：

(i)卤素原子，

(ii)氰基，和

(iii)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷基，

(f)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷氧基，

(g)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：

(i)C_1-6烷基-羰基，

(ii)甲酰基，和

(iii)C_1-6烷基，

(h)5或6元单环芳香杂环基团，

(i)8至12元稠合的芳香杂环基团，

(j)3至8元单环非芳香杂环基团，

(k)8至12元稠合的非芳香杂环基团，

(l)羧基，

(m)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷氧基-羰基，

(n)C_1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙基磺酰基、丁磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁磺酰基)，

(o)任选被1至3个羟基取代的3至8元单环非芳香杂环基羰基，和

(p)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：

(i)3至8元单环非芳香杂环基团，和

(ii)C_1-6烷基；

(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_2-6烯基：

(a)卤素原子，

(b)羟基，

(c)C_1-6烷氧基，

(d)任选被C_1-6烷基单或二取代的氨基，

(e)羧基，和

(f)C_1-6烷氧基-羰基；

(4)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_7-14芳烷基：

(a)卤素原子，

(b)羟基，

(c)C_1-6烷氧基，和

(d)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷基；和

(5)氧代。

优选，R¹是任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_3-10环烷基或任选取代的C_6-14芳基。

更优选，R¹是

(1)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C_1-6烷基(例如，丙基、异丙基、1,2-二甲丙基)，

(2)任选被1至3个C_1-6烷基(例如，甲基)取代的C_3-10环烷基(例如，环己基)，或

(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_6-14芳基(例如，苯基)：

(a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，

(b)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C_1-6烷基(例如，甲基)，和

(c)氰基。

在另一个实施方案中，优选，R¹是任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_3-10环烷基、任选取代的C_6-14芳基、任选取代的3至8元单环非芳香杂环基团或任选取代的5或6元单环芳香杂环基团。

更优选，R¹是

(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷基(例如，乙基、丙基、1,2-二甲丙基、异丁基、仲丁基、1-甲基丁基、1-乙基-2-甲基丙基)：

(a)卤素原子(例如，氟原子)，和

(b)C_3-8环烷基(例如，环丙基、环丁基)，

(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_3-10环烷基(例如，环戊基、环己基)：

(a)卤素原子(例如，氟原子)，和

(b)C_1-6烷基(例如，甲基)，

(a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，

(b)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C_1-6烷基(例如，甲基)，

(c)氰基，

(d)任选被C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)单或二取代的氨基，和

(e)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(4)3至8元单环非芳香杂环基团(例如，1,1-二氧代四氢硫吡喃基)，或

(5)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5或6元单环芳香杂环基团(例如，吡啶基)：

(a)卤素原子(例如，氯原子)，和

(b)氰基。

在式(I)中，R²是氢原子或氰基。

优选，R²是氢原子。

在式(I)中，R³是氢原子、卤素原子或任选取代的芳环基团。

R³的“任选取代的芳环基团”的“芳环基团”的实例包括：C_6-14芳基和芳香杂环基团。

R³的“任选取代的芳环基团”的“芳环基团”在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自上述取代基组B的取代基。当取代基数目是多个的时候，各个取代基可以相同或不同。

优选，R³是氢原子、卤素原子、任选取代的C_6-14芳基(例如，苯基)或任选取代的5至7元(优选5或6元)单环芳香杂环基团(例如，吡唑基、唑基、噻唑基、异噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基)。

更优选，R³是

(1)氢原子，

(2)卤素原子(例如，溴原子)，

(3)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C_6-14芳基(例如，苯基)，或

(4)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5至7元(优选5或6元)单环芳香杂环基团(例如，吡唑基、唑基、噻唑基、异噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基)：

(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)：

(i)羟基，

(ii)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(iii)C_1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰)，

(iv)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：

(A)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，和

(B)C_1-6烷基(例如，甲基)，

(v)氰基，和

(vi)3至8元单环芳香杂环基团(例如，吡咯烷基)，

(b)氰基，

(c)氨基，

(d)氨基甲酰基，

(e)C_1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧羰基)，和

(f)任选被1至3个C_1-6烷基(例如，乙基)取代的3至8元单环非芳香杂环基团(例如，哌嗪基、哌啶基)，其中C_1-6烷基任选被1至3个羟基取代。

在另一个实施方案中，在式(I)中，R³是氢原子、卤素原子、任选具有一个取代基的5元芳环基团或任选取代的6至12元芳环基团。

R³的“任选具有一个取代基的5元芳环基团”的“5元芳环基团”的例子包括：5元单环芳香杂环基团(选自上述单环芳香杂环基团的5元基团)。R³的“任选具有一个取代基的5元芳环基团”的取代基的例子包括：选自上述取代基组B的取代基。

R³的“任选取代的6至12元芳环基团”的“6至12元芳环基团”的例子包括：C_6-12芳基和6至12元芳香杂环基团。6至12元芳香杂环基团的例子包括：6或7元(优选6元)单环芳香杂环基团(选自上述单环芳香杂环基团的6或7元(优选6元)基团)和8至12元稠合的芳香杂环基团。

R³的“任选取代的6至12元芳环基团”的“6至12元芳环基团”在可取代的位置具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自上述取代基组B的取代基。当取代基数目是多个的时候，各个取代基可以相同或不同。

R³的“任选具有一个取代基的5元芳环基团”或“任选取代的6至12元芳环基团”的互变异构形式也包括于其中。

例如，如下式所示，“含有-NHCO-的任选取代的非芳环基团”(B)包括在“含有-N＝C(OH)-的任选取代的芳环基团”(A)的范围内。在本说明书中，为了方便起见，(B)被描述为(A)。主要利用利用光谱方法确定的结构来描述化合物。

具体地说，在本说明书中，当提到取代基时，“1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基”(例如，实施例55中的R³)包括在“6-羟基-1-异丙基嘧啶-4-基”中，“6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基”(例如，在实施例152中的R³)包括在“6-羟基嘧啶-4-基”中，“3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基”(例如，在实施例153中的R³)包括在“3-羟基吡嗪-2-基”中，“5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基”(例如，在实施例154中的R³)包括在“5-羟基吡嗪-2-基”中，“6-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基”(例如，在实施例155中的R³)包括在“6-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-嘧啶-4-基”中。

优选，R³是氢原子、卤素原子(例如，溴原子)、任选取代的C_6-12芳基(例如，苯基)、任选具有一个取代基的5元单环芳香杂环基团(例如，吡唑基、唑基、噻唑基、异噻唑基、噻吩基、呋喃基、咪唑基)、任选取代的6或7元(优选6元)单环芳香杂环基团(例如，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基)或任选取代的8至12元稠合的芳香杂环基团(例如，咪唑并吡啶基)。

更优选，R³是

(1)氢原子，

(2)卤素原子(例如，溴原子)，

(3)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C_6-12芳基(例如，苯基)，

(4)任选被选自下列取代基组C的一个取代基取代的5元单环芳香杂环基团(例如，吡唑基、唑基、噻唑基、异噻唑基、噻吩基、呋喃基、咪唑基)，

(5)任选被1至3个选自下列取代基组C的取代基取代的6元单环芳香杂环基团(例如，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基)，或

(6)任选被1至3个选自下列取代基组C的取代基取代的8至12元稠合的芳香杂环基团(例如，咪唑并吡啶基)。

取代基组C：

(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基)：

(i)羟基，

(ii)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(iii)C_1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，

(iv)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：

(A)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，

(B)甲酰基，和

(C)C_1-6烷基(例如，甲基)，

(v)氰基，

(vi)任选被1至3个C_1-6烷基(例如，甲基)取代的3至8元单环非芳香杂环基团(例如，吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基)，

(vii)任选被1至3个羟基取代的3至8元单环非芳香杂环基羰基(例如，吗啉基羰基、哌啶基羰基)，和

(viii)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：

(A)3至8元单环非芳香杂环基团(例如，氧杂环丁烷基)，和

(B)C_1-6烷基(例如，甲基)，

(b)氰基，

(c)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：

(i)甲酰基，

(ii)任选被1至3个氨基取代的C_1-6烷基(例如，乙基)，其中氨基任选被C_1-6烷基(例如，甲基)单或二取代，和

(iii)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，

(d)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：

(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)：

(A)羟基，和

(B)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和

(ii)3至8元单环非芳香杂环基团(例如，四氢吡喃基)，

(e)C_1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧羰基)，

(f)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、新戊氧基)：

(i)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(ii)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：

(A)C_1-6烷基(例如，甲基)，和

(B)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基),

(iii)任选被C_1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨基甲酰基，

(iv)任选被氧代基取代的3至8元单环芳香杂环基团(例如，吡咯烷基)，

(v)羟基，和

(vi)任选被1至3个C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C_6-14芳基(例如，苯基)，

(g)任选被1至3个选自下列的取代基取代的3至8元单环非芳香杂环基团(例如，氮杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基、1,1-二氧代硫吗啉基)：

(i)任选被1至3个羟基取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)，

(ii)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(iii)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，

(iv)氧代，

(v)羟基，和

(vi)卤素原子(例如，氟原子)，

(h)3至8元单环非芳香杂环基羰基(例如，吡咯烷基羰基、吗啉基羰基)，

(i)3至8元单环非芳香杂环基氧基(例如，四氢吡喃基氧基)，

(j)C_3-8环烷基氧基(例如，环戊基氧基)，和

(k)羟基。

进一步更优选，R³是

(1)氢原子，

(2)卤素原子(例如，溴原子)，

(4)任选被一个选自下列的取代基取代的5元单环芳香杂环基团(例如，吡唑基、唑基、噻唑基、异噻唑基、噻吩基、呋喃基、咪唑基)：

(i)羟基，

(ii)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(iii)C_1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，

(iv)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：

(A)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，和

(B)C_1-6烷基(例如，甲基)，

(v)氰基，和

(vi)3至8元单环芳香杂环基团(例如，吡咯烷基)，

(b)任选被C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)单或二取代的氨基甲酰基，其中C_1-6烷基任选被1至3个C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代，

(c)C_1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧羰基)，和

(d)3至8元单环非芳香杂环基羰基(例如，吗啉基羰基)，

(5)任选被1至3个选自下列的取代基取代的6元单环芳香杂环基团(例如，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基)：

(i)羟基，

(ii)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：

(A)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，

(B)甲酰基，和

(C)C_1-6烷基(例如，甲基)，

(iii)氰基，

(iv)任选被1至3个C_1-6烷基(例如，甲基)取代的3至8元单环非芳香杂环基团(例如，吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基)，

(v)任选被1至3个羟基取代的3至8元单环非芳香杂环基羰基(例如，吗啉基羰基、哌啶基羰基)，和

(vi)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：

(A)3至8元单环非芳香杂环基团(例如，氧杂环丁烷基)，

和

(B)C_1-6烷基(例如，甲基)，

(b)氰基，

(c)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：

(i)甲酰基，

(iii)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，

(d)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：

(i)任选被1至3个羟基取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)，

和

(ii)3至8元单环非芳香杂环基团(例如，四氢吡喃基)，

(e)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、新戊氧基)：

(i)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(ii)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：

(A)C_1-6烷基(例如，甲基)，和

(B)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，

(iii)任选被C_1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨基甲酰基，

(v)羟基，和

(f)任选被1至3个选自下列的取代基取代的3至8元单环非芳香杂环基团(例如，氮杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基、1,1-二氧代硫吗啉基)：

(i)任选被1至3个羟基取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)，

(ii)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(iii)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，

(iv)氧代，

(v)羟基，和

(vi)卤素原子(例如，氟原子)，

(g)3至8元单环非芳香杂环基羰基(例如，吡咯烷基羰基、吗啉基羰基)，

(h)3至8元单环非芳香杂环基氧基(例如，四氢吡喃基氧基)，

(i)C_3-8环烷基氧基(例如，环戊基氧基)，和

(j)羟基，或

(6)8至12元稠合的芳香杂环基团(例如，咪唑并吡啶基)。

更加优选，R³是

(1)卤素原子(例如，溴原子)，

(2)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C_6-12芳基(例如，苯基)，

(3)任选被一个选自下列的取代基取代的5元单环芳香杂环基团(例如，吡唑基、唑基、噻唑基、异噻唑基、噻吩基、呋喃基、咪唑基)：

(i)羟基，

(ii)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(iii)C_1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，

(iv)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：

(A)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，和

(B)C_1-6烷基(例如，甲基)，

(v)氰基，和

(vi)3至8元单环芳香杂环基团(例如，吡咯烷基)，

(c)C_1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧羰基)，和

(d)3至8元单环非芳香杂环基羰基(例如，吗啉基羰基)，

(4)任选被1至3个选自下列的取代基取代的6元单环芳香杂环基团(例如，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基)：

(i)羟基，

(ii)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：

(A)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，

(B)甲酰基，和

(C)C_1-6烷基(例如，甲基)，

(iii)氰基，

(vi)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：

(A)3至8元单环非芳香杂环基团(例如，氧杂环丁烷基)，

和

(B)C_1-6烷基(例如，甲基)，

(b)氰基，

(c)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：

(i)甲酰基，

(iii)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，

(d)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：

(i)任选被1至3个羟基取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)，

和

(ii)3至8元单环非芳香杂环基团(例如，四氢吡喃基)，

(i)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(ii)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：

(A)C_1-6烷基(例如，甲基)，和

(B)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，

(iii)任选被C_1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨基甲酰基，

(v)羟基，和

(i)任选被1至3个羟基取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)，

(ii)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(iii)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，

(iv)氧代，

(v)羟基，和

(vi)卤素原子(例如，氟原子)，

(h)3至8元单环非芳香杂环基氧基(例如，四氢吡喃基氧基)，

(i)C_3-8环烷基氧基(例如，环戊基氧基)，和

(j)羟基，或

(5)8至12元稠合的芳香杂环基团(例如，咪唑并吡啶基)。

化合物(I)的优选例子包括下列化合物。

[化合物A-1]

化合物(I)，其中

R¹是任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_3-10环烷基或任选取代的C_6-14芳基；

R²是氢原子或氰基；

R³是氢原子、卤素原子、任选取代的C_6-14芳基或任选取代的5至7元(优选5或6元)单环芳香杂环基团(例如，吡唑基、唑基、噻唑基、异噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基)。

[化合物A-2]

化合物(I)，其中

R¹是任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_3-10环烷基、任选取代的C_6-14芳基、任选取代的3至8元单环非芳香杂环基团或任选取代的5或6元单环芳香杂环基团；

R²是氢原子或氰基；

R³是氢原子、卤素原子(例如，溴原子)、任选取代的C_6-12芳基(例如，苯基)、任选具有一个取代基的5元单环芳香杂环基团(例如，吡唑基、唑基、噻唑基、异噻唑基、噻吩基、呋喃基、咪唑基)、任选取代的6或7元(优选6元)单环芳香杂环基团(例如，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基)或任选取代的8至12元稠合的芳香杂环基团(例如，咪唑并吡啶基)。

[化合物B-1]

化合物(I)，其中

R¹是

(a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，

(c)氰基；

R²是氢原子或氰基；

R³是

(1)氢原子，

(2)卤素原子(例如，溴原子)，

(i)羟基，

(ii)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(iii)C_1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，

(iv)任选被C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)或C_1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨基，

(v)氰基，和

(vi)3至8元单环芳香杂环基团(例如，吡咯烷基)，

(b)氰基，

(c)氨基，

(d)氨基甲酰基，

(e)C_1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧羰基)，和

[化合物B-2]

化合物(I)，其中

R¹是

(a)卤素原子(例如，氟原子)，和

(b)C_3-8环烷基(例如，环丙基、环丁基)，

(a)卤素原子(例如，氟原子)，和

(b)C_1-6烷基(例如，甲基)，

(a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，

(c)氰基，

(e)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(a)卤素原子(例如，氯原子)，和

(b)氰基；

R²是氢原子或氰基；

R³是

(1)氢原子，

(2)卤素原子(例如，溴原子)，

(4)任选被选自上述取代基组C的一个取代基取代的5元单环芳香杂环基团(例如，吡唑基、唑基、噻唑基、异噻唑基、噻吩基、呋喃基、咪唑基)，

(5)任选被1至3个选自上述取代基组C的取代基取代的6元单环芳香杂环基团(例如，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基)，或

(6)任选被1至3个选自上述取代基组C的取代基取代的8至12元稠合的芳香杂环基团(例如，咪唑并吡啶基)。

[化合物C]

化合物(I)，其中

R¹是

(a)卤素原子(例如，氟原子)，和

(b)C_3-8环烷基(例如，环丙基、环丁基)，

(a)卤素原子(例如，氟原子)，和

(b)C_1-6烷基(例如，甲基)，

(a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，

(c)氰基，

(e)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(a)卤素原子(例如，氯原子)，和

(b)氰基；

R²是氢原子或氰基；

R³是

(1)氢原子，

(2)卤素原子(例如，溴原子)，

(i)羟基，

(ii)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(iii)C_1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，

(iv)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：

(A)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，和

(B)C_1-6烷基(例如，甲基)，

(v)氰基，和

(vi)3至8元单环芳香杂环基团(例如，吡咯烷基)，

(c)C_1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧羰基)，和

(d)3至8元单环非芳香杂环基羰基(例如，吗啉基羰基)，

(i)羟基，

(ii)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：

(A)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，

(B)甲酰基，和

(C)C_1-6烷基(例如，甲基)，

(iii)氰基，

(vi)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：

(A)3至8元单环非芳香杂环基团(例如，氧杂环丁烷基)，

和

(B)C_1-6烷基(例如，甲基)，

(b)氰基，

(c)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：

(i)甲酰基，

(iii)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，

(d)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：

(i)任选被1至3个羟基取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)，

和

(ii)3至8元单环非芳香杂环基团(例如，四氢吡喃基)，

(i)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(ii)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：

(A)C_1-6烷基(例如，甲基)，

(B)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，

(iii)任选被C_1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨基甲酰基，

(v)羟基，和

(i)任选被1至3个羟基取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)，

(ii)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(iii)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，

(iv)氧代，

(v)羟基，和

(vi)卤素原子(例如，氟原子)，

(h)3至8元单环非芳香杂环基氧基(例如，四氢吡喃基氧基)，

(i)C_3-8环烷基氧基(例如，环戊基氧基)，和

(j)羟基，或

(6)8至12元稠合的芳香杂环基团(例如，咪唑并吡啶基)。

[化合物D]

化合物(I)，其中

R¹是

(a)卤素原子(例如，氟原子)，和

(b)C_3-8环烷基(例如，环丙基、环丁基)，

(a)卤素原子(例如，氟原子)，和

(b)C_1-6烷基(例如，甲基)，

(a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，

(c)氰基，

(e)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(a)卤素原子(例如，氯原子)，和

(b)氰基；

R²是氢原子；

R³是

(1)卤素原子(例如，溴原子)，

(i)羟基，

(ii)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(iii)C_1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，

(iv)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：

(A)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，和

(B)C_1-6烷基(例如，甲基)，

(v)氰基，和

(vi)3至8元单环芳香杂环基团(例如，吡咯烷基)，

(c)C_1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧羰基)，和

(d)3至8元单环非芳香杂环基羰基(例如，吗啉基羰基)，

(i)羟基，

(ii)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：

(A)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，

(B)甲酰基，和

(C)C_1-6烷基(例如，甲基)，

(iii)氰基，

(vi)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：

(A)3至8元单环非芳香杂环基团(例如，氧杂环丁烷基)，

和

(B)C_1-6烷基(例如，甲基)，

(b)氰基，

(c)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：

(i)甲酰基，

(iii)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，

(d)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：

(i)任选被1至3个羟基取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)，

和

(ii)3至8元单环非芳香杂环基团(例如，四氢吡喃基)，

(i)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(ii)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：

(A)C_1-6烷基(例如，甲基)，和

(B)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，

(iii)任选被C_1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨基甲酰基，

(v)羟基，和

(i)任选被1至3个羟基取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)，

(ii)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(iii)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，

(iv)氧代，

(v)羟基，和

(vi)卤素原子(例如，氟原子)，

(h)3至8元单环非芳香杂环基氧基(例如，四氢吡喃基氧基)，

(i)C_3-8环烷基氧基(例如，环戊基氧基)，和

(j)羟基，或

(5)8至12元稠合的芳香杂环基团(例如，咪唑并吡啶基)。

[化合物E]

3-氨基-5-(2,6-二氟苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；

2-(3-氨基-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-3-氟代苄腈；

3-氨基-5-(1-环丙基乙基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；

或其盐。

当化合物(I)是盐形式时，其实例包括：金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐，等等。金属盐的优选例子包括：碱金属盐，例如钠盐、钾盐等等；碱土金属盐，例如钙盐、镁盐、钡盐等等；铝盐，等等。与有机碱形成的盐的优选例子包括与下列有机碱形成的盐：三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己基胺、N,N'-二苄基乙二胺，等等。与无机酸形成的盐的优选例子包括：与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等形成的盐。与有机酸形成的优选例子包括与下列有机酸形成的盐：甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯二酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等等。与碱性氨基酸形成的盐的优选例子包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等等形成的盐。与酸性氨基酸形成的盐的优选例子包括与天冬氨酸、谷氨酸等等形成的盐。

它们当中，优选药用盐。例如，当化合物具有酸性官能团时，其实例包括无机盐，例如，碱金属盐(例如，钠盐、钾盐等等)、碱土金属盐(例如，钙盐、镁盐等等)等等、铵盐等等，当化合物具有碱性官能团时，其实例包括与无机酸形成的盐，例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸，等等，以及与有机酸形成的盐，例如乙酸、苯二酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸，等等。

[制备方法]

下面说明本发明的化合物(I)或其盐的制备方法。

化合物(I)和原料化合物可以按照本身已知的方法制备，例如，下列反应路线中所示的方法，等等。在下列制备方法的每个步骤中，“室温”通常是指10-30℃，除非另作说明，反应路线中所描述的化学式中的每个符号如上所述。在化学式的化合物中，每个化合物包括盐，这种盐的例子包括与化合物(I)的盐相似的盐，等等。

在每个反应中，当原料化合物或中间体具有氨基、羧基或羟基作为取代基时，通常，可以用肽化学等等使用的保护基来保护这些基团。反应之后，根据需要除去保护基，可以获得目标化合物。保护基的引入和除去方法可以按照本身已知的方法来进行，例如，描述在“Protective Groups in OrganicSynthesis,4th Ed”,Wiley-Interscience,Inc.(2006)(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)中的方法。

氨基保护基的例子包括：甲酰基、C_1-6烷基-羰基、C_1-6烷氧基-羰基、苯甲酰基、C_7-10芳烷基-羰基(例如，苄基羰基等等)、C_7-12芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基、9-芴基甲氧羰基等等)、三苯甲基、邻苯二甲酰基、N,N-二甲基氨基亚甲基、任选被C_1-6烷基取代的甲硅烷基(例如，三甲硅烷基、三乙甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基，等等)、C_2-6烯基(例如，1-烯丙基，等等)，等等。这些基团任选被1至3个选自卤素原子、C_1-6烷氧基和硝基的取代基取代。

羧基保护基的例子包括：C_1-6烷基、C_7-12芳烷基(例如，苄基等等)、苯基、三苯甲基、任选被C_1-6烷基取代的甲硅烷基(例如，三甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基等等)、C_2-6烯基(例如，1-烯丙基，等等)，等等。

羟基保护基的例子包括：C_1-6烷基、苯基、三苯甲基基团、C_7-12芳烷基(例如，苄基等等)、甲酰基、C_1-6烷基-羰基、苯甲酰基、C_7-12芳烷基-羰基(例如，苄基羰基等等)、2-四氢吡喃基、2-四氢呋喃基、任选被C_1-6烷基取代的甲硅烷基(例如，三甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基等等)、C_2-6烯基(例如，1-烯丙基等等)，等等。

这些基团任选被1至3个选自卤素原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和硝基的取代基取代。

可以按照本身已知的方法除去这些保护基，例如，描述在“ProtectiveGroups in Organic Synthesis,4th Ed”,Wiley-Interscience,Inc.(2006)(TheodoraW.Greene,Peter G.M.Wuts)等等中的方法。具体地说，可以采用使用酸、碱、紫外线、肼、苯肼、N-甲基二硫代甲氨酸钠、四丁基氟化铵、乙酸钯、三烷基甲硅烷基卤(例如，三甲硅烷基碘、三甲硅烷基溴)等等的方法。

在必要时，还可以使用微波辐射装置(例如，INITIATOR，Biotage制造，等等)等等，在微波辐射下进行每个步骤中的反应。

每个步骤所获得的化合物可以以反应混合物或粗品形式直接用于下一步，或可以按照常规方法从反应混合物中分离，并且可以容易地按照分离方法纯化，例如重结晶、蒸馏、色谱等等。

例如，可以按照下列方法A、方法B、方法C、方法D、方法E、方法F、方法G、方法H、方法I或与其类似的方法，制备化合物(I)。每个方法中的原料化合物可以是商购的产品，或还可以按照本身已知的方法或与其类似的方法制备。

在化合物(I)当中，式(I-A)所代表的化合物

其中，化学式中的每个符号如上所述，

(在下文中，简写为化合物(I-A))可以按照下列方法A、方法B、方法C或与其类似的方法制备。在制备方法的每个步骤中，原料化合物可以是盐形式。盐的例子包括与化合物(I)的盐相似的那些盐。

[方法A]

其中，G是-B(OH)₂或-B(OR)(OR')，其中R和R'各自独立地是C_1-6烷基；或相邻的R和R'任选结合，例如，形成4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基，X是卤素原子，其它符号如上所述。

在该方法中，用作起始原料的化合物(II)和化合物(IX)可以是商购的产品，或还可以按照本身已知的方法或与其类似的方法制备。

(步骤A-1)

该步骤是化合物(II)与酰化剂进行酰化反应、使化合物(II)转化为化合物(III)的步骤。

在必要时，该步骤可以在碱的存在下、在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。

在该步骤中使用的酰化剂的例子包括：2,2,6-三甲基-4H-1,3-双二英-4-酮、双烯酮、酰氯、酸酐、活性酯等等。它们当中，优选2,2,6-三甲基-4H-1,3-双二英-4-酮和双烯酮。

每1mol化合物(II)，酰化剂的使用数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

所使用的碱的例子包括：有机胺(例如，三甲胺、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、N,N-二甲苯胺等等)、碱金属盐(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等等)、金属氢化物(氢化钾、氢化钠等等)、碱金属醇化物(甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等等)、碱金属二硅胺化物(例如、二硅胺化锂、二硅胺化物钠、二硅胺化钾等等)，等等。它们当中，优选碱金属盐，例如乙酸钠、乙酸钾等等。

每1mol化合物(II)，碱的使用数量为大约0.1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

在该步骤中，对溶剂没有特别限制，只要反应能够进行即可。其实例包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等等)、腈(例如，乙腈等等)、非质子极性溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺等等)、质子极性溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇等等)和其混合物。

在该步骤中，反应温度通常为大约-50-大约200℃，优选大约-10℃-大约100℃。在该步骤中，反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

可以利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等，将由此所获得的化合物(III)分离和纯化。此外，化合物(III)不用分离就可以直接用于下一个反应。

(步骤A-2)

该步骤是化合物(III)与烯烃化试剂反应、使化合物(III)转化为化合物(IV)的步骤。

在必要时，该步骤可以在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。

烯烃化试剂的例子包括：1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺、1,1-二乙氧基-N,N-二甲基甲胺等等。

每1mol化合物(III)，烯烃化试剂的使用数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

可以利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等，将由此所获得的化合物(IV)分离和纯化。此外，化合物(IV)不用分离就可以直接用于下一个反应。

(步骤A-3)

该步骤是化合物(IV)与Vilsmeier试剂反应、使化合物(IV)转化为化合物(V)的步骤。

Vilsmeier试剂可以由N,N-二甲基甲酰胺和氯化剂(例如，三氯氧磷、五氯化磷、光气等等)制备，或可以是商购的产品。

每1mol化合物(IV)，Vilsmeier试剂的使用数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

在该步骤中，对溶剂没有特别限制，只要反应能够进行即可。其实例包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等等)、腈(例如，乙腈等等)、非质子极性溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺等等)和其混合物。

在该步骤中，反应温度通常为大约-50-大约200℃，优选大约-10℃-大约150℃。在该步骤中，反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

可以利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等，将由此所获得的化合物(V)分离和纯化。此外，化合物(V)不用分离就可以直接用于下一个反应。

(步骤A-4)

该步骤是化合物(V)与羟胺或其盐进行肟化反应、使化合物(V)转化为化合物(VI)的步骤。

在必要时，该步骤可以在酸或碱的存在下、在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。

每1mol化合物(V)，羟胺或其盐的使用数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

所使用的酸的例子包括：盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、盐酸等等。

每1mol化合物(V)，所使用的酸的数量为大约0.1mol-大约100mol。

所使用的碱的例子包括：有机胺(例如，三甲胺、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、N,N-二甲苯胺等等)、碱金属盐(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等等)，等等。它们当中，优选碱金属盐，例如乙酸钠、乙酸钾等等。

每1mol化合物(V)，碱的使用数量为大约0.1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

可以利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等，将由此所获得的化合物(VI)分离和纯化。此外，化合物(VI)不用分离就可以直接用于下一个反应。

(步骤A-5)

该步骤是化合物(VI)与脱水剂反应、使化合物(VI)转化为化合物(VII)的步骤。

所使用的脱水剂的例子包括：三氯氧磷、亚硫酰氯、草酰氯、乙酸酐、乙酰氯、三氯乙酰氯等等。

每1mol化合物(VI)，所使用的脱水剂的数量为大约0.1mol-大约100mol。

可以利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等，将由此所获得的化合物(VII)分离和纯化。此外，化合物(VII)不用分离就可以直接用于下一个反应。

(步骤A-6)

该步骤是化合物(VII)与卤化剂进行取代反应、使化合物(VII)转化为化合物(VIII)的步骤。

所使用的卤化剂的例子包括：溴、碘、N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺等等。在必要时，加入可以酸(氢溴酸、盐酸、三氟乙酸等等)。

每1mol化合物(VII)，所使用的卤化剂的数量为大约0.1mol-大约100mol。每1mol化合物(VII)，所使用的酸的数量为大约0.000001mol-大约100mol。

可以利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等，将由此所获得的化合物(VIII)分离和纯化。此外，化合物(VIII)不用分离就可以直接用于下一个反应。

(步骤A-7)

该步骤是化合物(VIII)与化合物(IX)和过渡金属催化剂进行偶合反应、使化合物(VIII)转化和化合物(X)的步骤。

可以按照本身已知的方法[例如，Chemical Reviews,1995,vol.95,2457页，等等]，进行与过渡金属催化剂的反应，例如，在过渡金属催化剂和碱的存在下、在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。

每1mol化合物(VIII)，化合物(IX)的使用数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

所使用的过渡金属催化剂的例子包括：钯催化剂(例如，醋酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、(1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)等等)、镍催化剂(例如，氯化镍等等)，等等。在必要时，可以加入配体(例如、2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘、2,2'-二(二-对甲苯基膦基)-1,1'-联萘、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯、三苯基膦、三叔丁基膦等等)，金属氧化物(例如，氧化铜、氧化银等等)可以用作助催化剂。同时，所使用的过渡金属催化剂的数量根据催化剂的种类而变化，通常，每1mol化合物(VIII)，使用大约0.0001mol-大约1mol，优选大约0.01mol-大约0.5mol。每1mol化合物(VIII)，所使用的配体或助催化剂的数量通常为大约0.0001mol-大约4mol，优选大约0.01mol-大约2mol。

所使用的碱的例子包括：有机胺(例如，三甲胺、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、N,N-二甲苯胺等等)、碱金属盐(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等等)、金属氢化物(氢化钾、氢化钠等等)、碱金属醇化物(甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等等)、碱金属二硅胺化物(例如，二硅胺化锂、二硅胺化钠、二硅胺化钾，等等)，等等。它们当中，优选碱金属盐(碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等等)。

每1mol化合物(VIII)，碱的使用数量为大约0.1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

在该步骤中，对溶剂没有特别限制，只要反应能够进行即可。其实例包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等等)、腈(例如，乙腈等等)、非质子极性溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺等等)、质子极性溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇等等)和其混合物。

可以用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等，将由此获得的化合物(X)分离和纯化。此外，化合物(X)不用分离就可以直接用于下一个反应。

(步骤A-8)

该步骤是化合物(X)与肼或其盐或其水合物反应、使化合物(X)转化为化合物(I-A)的步骤。

每1mol化合物(X)，所使用的肼或其盐或其水合物的数量为大约1mol-大约100mol。

可以用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等，将由此获得的化合物(I-A)分离和纯化。

[方法B]

其中，化学式中的每个符号如上所述。

在该方法中，用作起始原料的化合物(IX)可以是商购的产品，或还可以按照本身已知的方法或与其类似的方法制备。

(步骤B-1)

该步骤是按照方法A或与其类似的方法获得的化合物(VIII)与肼或其盐或其水合物反应、使化合物(VIII)转化为化合物(XI)的步骤。

X的卤素原子的例子包括溴原子、碘原子等等。

每1mol化合物(VIII)，所使用的肼或其盐或其水合物的数量为大约1mol-大约100mol。

可以用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等，将由此获得的化合物(XI)分离和纯化。此外，化合物(XI)不用分离就可以直接用于下一个反应。

(步骤B-2)

该步骤是化合物(XI)与化合物(IX)和过渡金属催化剂进行偶合反应、使化合物(XI)转化和化合物(I-A)的步骤。

每1mol化合物(XI)，化合物(IX)的使用数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

所使用的过渡金属催化剂的例子包括：钯催化剂(例如，醋酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、(1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)等等)、镍催化剂(例如，氯化镍等等)，等等。在必要时，可以加入配体(例如、2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘、2,2'-二(二-对甲苯基膦基)-1,1'-联萘、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯、三苯基膦、三叔丁基膦等等)，金属氧化物(例如，氧化铜、氧化银等等)可以用作助催化剂。同时，所使用的过渡金属催化剂的数量根据催化剂的种类而变化，通常，每1mol化合物(XI)，使用大约0.0001mol-大约1mol，优选大约0.01mol-大约0.5mol。每1mol化合物(XI)，所使用的配体或助催化剂的数量通常为大约0.0001mol-大约4mol，优选大约0.01mol-大约2mol。

所使用的碱的例子包括：有机胺(例如，三甲胺、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、N,N-二甲苯胺等等)、碱金属盐(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等等)、金属氢化物(氢化钾、氢化钠等等)、碱金属醇化物(甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等等)、碱金属二硅胺化物(例如、二硅胺化锂、二硅胺化物钠、二硅胺化钾等等)，等等。它们当中，优选碱金属盐(碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等等)。

每1mol化合物(XI)，碱的使用数量为大约0.1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

[方法C]

其中L是离去基团，其它符号如上所述。

离去基团L的例子包括：卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等等)、任选取代的磺酰氧基(例如，任选被1至3个卤素原子(例如，氯原子、溴原子、碘原子等等)取代的C_1-6烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、三氟甲磺酰基氧基，等等)；C_6-14芳基磺酰氧基(例如，苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基，等等)；和C_7-16芳烷基磺酰氧基(例如，苄基磺酰氧基，等等)等等)。特别优选卤素原子。

在该方法中，用作起始原料的化合物(XIII)可以是商购的产品，或还可以按照本身已知的方法或与其类似的方法制备。

(步骤C-1)

该步骤是在过渡金属催化剂的存在下，按照方法B或与其类似的方法获得的化合物(XI)进行取代反应，使化合物(XI)转化为化合物(XII)的步骤。

可以按照本身已知的方法[例如，Chemical Reviews,1995,vol.95,2457页，等等]，进行与过渡金属催化剂的反应，例如，在过渡金属催化剂和碱的存在下，在不会不利地影响该反应的溶剂中，使用4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷。

每1mol化合物(XI)，所使用的4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

可以用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等，将由此获得的化合物(XII)分离和纯化。此外，化合物(XII)不用分离就可以直接用于下一个反应。

(步骤C-2)

该步骤是化合物(XII)与化合物(XIII)和过渡金属进行偶合反应、使化合物(XII)转化和化合物(I-A)的步骤。

每1mol化合物(XII)，化合物(XIII)的使用数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

所使用的过渡金属催化剂的例子包括：钯催化剂(例如，醋酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、(1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)等等)、镍催化剂(例如，氯化镍等等)，等等。在必要时，可以加入配体(例如、2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘、2,2'-二(二-对甲苯基膦基)-1,1'-联萘、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯、三苯基膦、三叔丁基膦等等)，金属氧化物(例如，氧化铜、氧化银等等)可以用作助催化剂。同时，所使用的过渡金属催化剂的数量根据催化剂的种类而变化，通常，每1mol化合物(XII)，使用大约0.0001mol-大约1mol，优选大约0.01mol-大约0.5mol。每1mol化合物(XII)，所使用的配体或助催化剂的数量通常为大约0.0001mol-大约4mol，优选大约0.01mol-大约2mol。

每1mol化合物(XII)，碱的使用数量为大约0.1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

在化合物(I)当中，式(I-D)所代表的化合物

其中，化学式中的每个符号如上所述，

(在下文中，简写为化合物(I-D))可以按照下列方法D或与其类似的方法制备。在制备方法的每个步骤中，原料化合物可以是盐形式。盐的例子包括与化合物(I)的盐相似的那些盐。

[方法D]

其中，化学式中的每个符号如上所述。

在该方法中，用作起始原料的化合物(XIV)和化合物(II)可以是商购的产品，或还可以按照本身已知的方法或与其类似的方法制备。

(步骤D-1)

该步骤是化合物(XIV)与化合物(II)反应、使化合物(XIV)转化为化合物(XV)的步骤。

每1mol化合物(XIV)，化合物(II)的使用数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

每1mol化合物(XIV)，碱的使用数量为大约0.1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

在该步骤中，反应温度通常为大约-50-大约200℃，优选大约-10℃-大约200℃。在该步骤中，反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

可以用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等，将由此获得的化合物(XV)分离和纯化。此外，化合物(XV)不用分离就可以直接用于下一个反应。

(步骤D-2)

该步骤是化合物(XV)与甲酰化剂反应、使化合物(XV)转化为化合物(XVI)的步骤。

在必要时，例如，该步骤可以在碱的存在下、在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。

甲酰化剂的例子包括氯仿、Vilsmeier试剂等等。

每1mol化合物(XV)，甲酰化剂的使用数量为大约0.1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

所使用的碱的例子包括：有机胺(例如，三甲胺、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、N,N-二甲苯胺等等)、碱金属盐(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等等)、金属氢化物(氢化钾、氢化钠等等)、碱金属醇化物(甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等等)、碱金属二硅胺化物(例如，二硅胺化锂、二硅胺化钠、二硅胺化钾，等等)，等等。它们当中，优选碱金属盐(氢氧化钠、氢氧化钾等等)。

每1mol化合物(XV)，碱的使用数量为大约0.1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

可以用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等，将由此获得的化合物(XVI)分离和纯化。此外，化合物(XVI)不用分离就可以直接用于下一个反应。

(步骤D-3)

该步骤是化合物(XVI)与羟胺或其盐进行肟化反应、使化合物(XVI)转化为化合物(XVII)的步骤。

每1mol化合物(XVI)，羟胺或其盐的使用数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

每1mol化合物(XVI)，所使用的酸的数量为大约0.1mol-大约100mol。

每1mol化合物(XVI)，碱的使用数量为大约0.1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

可以用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等，将由此获得的化合物(XVII)分离和纯化。此外，化合物(XVII)不用分离就可以直接用于下一个反应。

(步骤D-4)

该步骤是化合物(XVII)与脱水剂反应、使化合物(XVII)转化为化合物(XVIII)的步骤。

所使用的脱水剂的例子包括：乙酸、三氯氧磷、亚硫酰氯、草酰氯、乙酸酐、乙酰氯、三氯乙酰氯等等。

每1mol化合物(XVII)，所使用的脱水剂的数量为大约0.1mol-大约100mol。

可以用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等，将由此获得的化合物(XVIII)分离和纯化。此外，化合物(XVIII)不用分离就可以直接用于下一个反应。

(步骤D-5)

该步骤是化合物(XVIII)与Vilsmeier试剂反应、使化合物(XVIII)转化为化合物(XIX)的步骤。

每1mol化合物(XVIII)，Vilsmeier试剂的使用数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

可以用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等，将由此获得的化合物(XIX)分离和纯化。此外，化合物(XIX)不用分离就可以直接用于下一个反应。

(步骤D-6)

该步骤是化合物(XIX)与卤化剂进行取代反应、使化合物(XIX)转化为化合物(XX)的步骤。

在必要时，该步骤可以在自由基引发剂的存在下、在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。

所使用的卤化剂的例子包括：氯、溴、碘、N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺等等。

每1mol化合物(XIX)，所使用的卤化剂的数量为大约0.1mol-大约100mol。

自由基引发剂的例子包括氮杂双(异丁腈)等等。

每1mol化合物(XIX)，所使用的自由基引发剂的数量为大约0.01mol-大约10mol。

在该步骤中，对溶剂没有特别限制，只要反应能够进行即可。其实例包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷、四氯化碳等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等等)、腈(例如，乙腈等等)、非质子极性溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺等等)、质子极性溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇等等)和其混合物。

可以用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等，将由此获得的化合物(XX)分离和纯化。此外，化合物(XX)不用分离就可以直接用于下一个反应。

(步骤D-7)

该步骤是化合物(XX)与碱金属乙酸盐反应、使化合物(XX)转化为化合物(XXI)的步骤。

所使用的碱金属乙酸盐的例子包括乙酸钠、乙酸钾等等。

每1mol化合物(XX)，所使用的碱金属乙酸盐的数量为大约1mol-大约100mol。

可以用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等，将由此获得的化合物(XXI)分离和纯化。此外，化合物(XXI)不用分离就可以直接用于下一个反应。

(步骤D-8)

该步骤是化合物(XXI)与肼或其盐或其水合物反应、使化合物(XXI)转化为化合物(XXII)的步骤。

每1mol化合物(XXI)，所使用的肼或其盐或其水合物的数量为大约1mol-大约100mol。

可以用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等，将由此获得的化合物(XXII)分离和纯化。此外，化合物(XXII)不用分离就可以直接用于下一个反应。

(步骤D-9)

该步骤是化合物(XXII)与邻苯二酸酐反应、使化合物(XXII)转化为化合物(XXIII)的步骤。

每1mol化合物(XXII)，邻苯二酸酐的使用数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

可以用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等，将由此获得的化合物(XXIII)分离和纯化。此外，化合物(XXIII)不用分离就可以直接用于下一个反应。

(步骤D-10)

该步骤是化合物(XXIII)与氧化剂进行氧化反应、使化合物(XXIII)转化为化合物(XXIV)的步骤。

所使用的氧化剂的例子包括：过氧化氢、间氯过苯甲酸、Oxone(注册商标)、戴斯-马丁氧化剂高碘烷、二氧化锰、高锰酸钾等等。它们当中，优选间氯过苯甲酸、Oxone(注册商标)、戴斯-马丁氧化剂高碘烷。

每1mol化合物(XXIII)，氧化剂的使用数量为大约0.5mol-大约100mol，优选大约0.5mol-大约10mol。

在该步骤中，对溶剂没有特别限制，只要反应能够进行即可。其实例包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等等)、腈(例如，乙腈等等)、非质子极性溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺等等)、质子极性溶剂(例如，水，等等)和其混合物。

可以用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等，将由此获得的化合物(XXIV)分离和纯化。此外，化合物(XXIV)不用分离就可以直接用于下一个反应。

(步骤D-11)

该步骤是化合物(XXIV)与氰化剂反应、使化合物(XXIV)转化为化合物(XXV)的步骤。

所使用的氰化剂的例子包括2,2,2-三氟-N-(2,2,2-三氟乙酰氧基)乙酰胺，等等。

每1mol化合物(XXIV)，氰化剂的使用数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

所使用的碱的例子包括：有机胺(例如，三甲胺、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、N,N-二甲苯胺等等)、碱金属盐(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等等)、金属氢化物(氢化钾、氢化钠等等)、碱金属醇化物(甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等等)、碱金属二硅胺化物(例如、二硅胺化锂、二硅胺化物钠、二硅胺化钾等等)，等等。

每1mol化合物(XXIV)，碱的使用数量为大约0.1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

可以用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等，将由此获得的化合物(XXV)分离和纯化。此外，化合物(XXV)不用分离就可以直接用于下一个反应。

(步骤D-12)

该步骤是化合物(XXV)与肼或其盐或其水合物反应、使化合物(XXV)转化为化合物(I-D)的步骤。

每1mol化合物(XXV)，所使用的肼或其盐或其水合物的数量为大约1mol-大约100mol。

可以用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等，将由此获得的化合物(I-D)分离和纯化。

或者，还可以按照下列方法E制备化合物(VIII)。

[方法E]

其中Q是C_1-3烷基，其它符号如上所述。

Q的C_1-3烷基的例子包括甲基、乙基等等。

在该方法中，用作起始原料的化合物(XXVI)和化合物(XXVII)可以是商购的产品，或还可以按照本身已知的方法或与其类似的方法制备。在制备方法的每个步骤中，原料化合物可以是盐形式。盐的例子包括与化合物(I)的盐相似的那些盐。

(步骤E-1)

该步骤是化合物(XXVI)与化合物(XXVII)反应、使化合物(XXVI)转化为化合物(XXVIII)的步骤。

在必要时，该步骤可以在碱的存在下、在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。在必要时，可以加入碘化钾、碘化钠等等。

每1mol化合物(XXVI)，化合物(XXVII)的使用数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

每1mol化合物(XXVI)，碱的使用数量为大约0.1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

每1mol化合物(XXVI)，所使用的碘化钾或碘化钠的数量为大约0.01mol-大约100mol。

可以用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等，将由此获得的化合物(XXVIII)分离和纯化。此外，化合物(XXVIII)不用分离就可以直接用于下一个反应。

(步骤E-2)

该步骤是化合物(XXVIII)与卤化剂进行取代反应、使化合物(XXVIII)转化为化合物(XXIX)的步骤。

每1mol化合物(XXVIII)，所使用的卤化剂的数量为大约0.1mol-大约100mol。每1mol化合物(XXVIII)，所使用的酸的数量为大约0.000001mol-大约100mol。

可以用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等，将由此获得的化合物(XXIX)分离和纯化。此外，化合物(XXIX)不用分离就可以直接用于下一个反应。

(步骤E-3)

该步骤是化合物(XXIX)与碱进行水解反应、使化合物(XXIX)转化为化合物(XXX)的步骤。

所使用的碱的例子包括：碱金属盐(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等等)，等等。

每1mol化合物(XXIX)，碱的使用数量为大约0.1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

可以用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等，将由此获得的化合物(XXX)分离和纯化。此外，化合物(XXX)不用分离就可以直接用于下一个反应。

(步骤E-4)

该步骤是化合物(XXX)与氯化剂反应、使化合物(XXX)转化为化合物(VIII)的步骤。

所使用的氯化剂的例子包括三氯氧磷、亚硫酰氯等等。

每1mol化合物(XXX)，氯化剂的使用数量为大约0.1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

按照上述方法E获得的化合物(XXVIII)、(XXIX)、(XXX)和(VIII)，还可以进行已知的反应来改变它们，例如缩合反应(例如，各种酰化反应、烷基化反应等等)、桑德迈尔反应、氧化反应、还原反应等等。这种反应可以按照本身已知的方法进行。

在化合物(I)当中，式(I-F)所代表的化合物

其中，化学式中的每个符号如上所述，

(在下文中，简写为化合物(I-F))可以按照下列方法F或与其类似的方法制备。在制备方法的每个步骤中，原料化合物可以是盐形式。盐的例子包括与化合物(I)的盐相似的那些盐。

[方法F]

其中，化学式中的每个符号如上所述。

(步骤F-1)

该步骤是按照方法D或与其类似的方法获得的化合物(I-D)与卤化剂进行取代反应、使化合物(I-D)转化和化合物(XXXI)的步骤。

每1mol化合物(I-D)，所使用的卤化剂的数量为大约0.1mol-大约100mol。每1mol化合物(I-D)，所使用的酸的数量为大约0.000001mol-大约100mol。

可以用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等，将由此获得的化合物(XXXI)分离和纯化。此外，化合物(XXXI)不用分离就可以直接用于下一个反应。

(步骤F-2)

该步骤是化合物(XXXI)与化合物(IX)和过渡金属催化剂进行偶合反应、使化合物(XXXI)转化和化合物(I-F)的步骤。

每1mol化合物(XXXI)，化合物(IX)的使用数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

所使用的过渡金属催化剂的例子包括：钯催化剂(例如，醋酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、(1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)等等)、镍催化剂(例如，氯化镍等等)，等等。在必要时，可以加入配体(例如、2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘、2,2'-二(二-对甲苯基膦基)-1,1'-联萘、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯、三苯基膦、三叔丁基膦等等)，金属氧化物(例如，氧化铜、氧化银等等)可以用作助催化剂。同时，所使用的过渡金属催化剂的数量根据催化剂的种类而变化，通常，每1mol化合物(XXXI)，使用大约0.0001mol-大约1mol，优选大约0.01mol-大约0.5mol。每1mol化合物(XXXI)，所使用的配体或助催化剂的数量通常为大约0.0001mol-大约4mol，优选大约0.01mol-大约2mol。

每1mol化合物(XXXI)，碱的使用数量为大约0.1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

可以用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等，将由此获得的化合物(I-F)分离和纯化。

[方法G]

其中，化学式中的每个符号如上所述。

(步骤G-1)

该步骤是在过渡金属催化剂的存在下，按照方法F或与其类似的方法获得的化合物(XXXI)进行取代反应，使化合物(XXXI)转化为化合物(XXXII)的步骤。

每1mol化合物(XXXI)，所使用的4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

所使用的过渡金属催化剂的例子包括：钯催化剂(例如，醋酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、(1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)等等)、镍催化剂(例如，氯化镍等等)，等等。在必要时，可以加入配体(例如、2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘、2,2'-二(二-对甲苯基膦基)-1,1'-联萘、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯、三苯基膦、三叔丁基膦等等)，金属氧化物(例如，氧化铜、氧化银等等)可以用作助催化剂。

同时，所使用的过渡金属催化剂的数量根据催化剂的种类而变化，通常，每1mol化合物(XXXI)，使用大约0.0001mol-大约1mol，优选大约0.01mol-大约0.5mol。每1mol化合物(XXXI)，所使用的配体或助催化剂的数量通常为大约0.0001mol-大约4mol，优选大约0.01mol-大约2mol。

可以用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等，将由此获得的化合物(XXXII)分离和纯化。此外，化合物(XXXII)不用分离就可以直接用于下一个反应。

(步骤G-2)

该步骤是化合物(XXXII)与化合物(XIII)和过渡金属催化剂进行偶合反应、使化合物(XXXII)转化和化合物(I-F)的步骤。

每1mol化合物(XXXII)，化合物(XIII)的使用数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

所使用的过渡金属催化剂的例子包括：钯催化剂(例如，醋酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、(1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)等等)、镍催化剂(例如，氯化镍等等)，等等。在必要时，可以加入配体(例如、2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘、2,2'-二(二-对甲苯基膦基)-1,1'-联萘、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯、三苯基膦、三叔丁基膦等等)，金属氧化物(例如，氧化铜、氧化银等等)可以用作助催化剂。同时，所使用的过渡金属催化剂的数量根据催化剂的种类而变化，通常，每1mol化合物(XXXII)，使用大约0.0001mol-大约1mol，优选大约0.01mol-大约0.5mol。每1mol化合物(XXXII)，所使用的配体或助催化剂的数量通常为大约0.0001mol-大约4mol，优选大约0.01mol-大约2mol。

每1mol化合物(XXXII)，碱的使用数量为大约0.1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

或者，化合物(I-A)还可以按照下列方法H制备。

[方法H]

其中，化学式中的每个符号如上所述。

在该方法中，用作起始原料的化合物(XXVI)和化合物(XXXIII)可以是商购的产品，或还可以按照本身已知的方法或与其类似的方法制备。在制备方法的每个步骤中，原料化合物可以是盐形式。盐的例子包括与化合物(I)的盐相似的那些盐。

(步骤H-1)

该步骤是化合物(XXVI)与化合物(XXXIII)反应、使化合物(XXVI)转化为化合物(XXVIII)的步骤。该反应可以按照本身已知的方法进行，例如，描述在Synthesis(1页)(1981)等等中的方法或与其类似的方法。具体地说，该反应在有机磷化合物和亲电试剂的存在下、在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。

有机磷化合物的例子包括三苯基膦、三丁基膦等等。

亲电试剂的例子包括：偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二羰基二哌嗪、二(2-甲氧基乙基)偶氮二甲酸酯等等。

每1mol化合物(XXVI)，有机磷化合物和亲电试剂的使用数量各自为大约0.1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

在该步骤中，对溶剂没有特别限制，只要反应能够进行即可。其实例包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等等)、腈(例如，乙腈等等)、非质子极性溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺等等)和其混合物。

(步骤H-2)

(步骤H-3)

该步骤是化合物(XXIX)与化合物(IX)和过渡金属催化剂进行偶合反应、使化合物(XXIX)转化和化合物(XXXIV)的步骤。

每1mol化合物(XXIX)，化合物(IX)的使用数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

所使用的过渡金属催化剂的例子包括：钯催化剂(例如，醋酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、(1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)等等)、镍催化剂(例如，氯化镍等等)，等等。在必要时，可以加入配体(例如、2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘、2,2'-二(二-对甲苯基膦基)-1,1'-联萘、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯、三苯基膦、三叔丁基膦等等)，金属氧化物(例如，氧化铜、氧化银等等)可以用作助催化剂。同时，所使用的过渡金属催化剂的数量根据催化剂的种类而变化，通常，每1mol化合物(XXIX)，使用大约0.0001mol-大约1mol，优选大约0.01mol-大约0.5mol。每1mol化合物(XXIX)，所使用的配体或助催化剂的数量通常为大约0.0001mol-大约4mol，优选大约0.01mol-大约2mol。

可以用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等，将由此获得的化合物(XXXIV)分离和纯化。此外，化合物(XXXIV)不用分离就可以直接用于下一个反应。

(步骤H-4)

该步骤是化合物(XXXIV)与肼或其盐或其水合物反应、使化合物(XXXIV)转化为化合物(I-A)的步骤。

每1mol化合物(XXXIV)，肼或或其盐或其水合物的使用数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

按照上述方法H获得的化合物(XXVIII)、(XXIX)和(XXIV)，还可以进行已知的反应来改变它们，例如缩合反应(例如，各种酰化反应、烷基化反应等等)、桑德迈尔反应、氧化反应、还原反应等等。这种反应可以按照本身已知的方法进行。

或者，还可以按照下列方法I制备化合物(XI)。

[方法I]

其中，化学式中的每个符号如上所述。

在该方法中，用作起始原料的化合物(XXVIII)可以是商购的产品，或还可以按照本身已知的方法或与其类似的方法制备。在制备方法的每个步骤中，原料化合物可以是盐形式。盐的例子包括与化合物(I)的盐相似的那些盐。

(步骤I-1)

该步骤是按照方法H或与其类似的方法获得的化合物(XXVIII)与肼或其盐或其水合物反应、使化合物(XXVIII)转化为化合物(XXXV)的步骤。

每1mol化合物(XXVIII)，肼或或其盐或其水合物的使用数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

可以用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等，将由此获得的化合物(XXXV)分离和纯化。此外，化合物(XXXV)不用分离就可以直接用于下一个反应。

(步骤I-2)

该步骤是化合物(XXXV)与卤化剂进行取代反应、使化合物(XXXV)转化为化合物(XI)的步骤。

X的卤素原子的例子包括溴原子、碘原子等等。

每1mol化合物(XXXV)，所使用的卤化剂的数量为大约0.1mol-大约100mol。每1mol化合物(XXXV)，所使用的酸的数量为大约0.000001mol-大约100mol。

按照上述方法A获得的化合物(I-A)、(VII)和(X)，按照上述方法B获得的化合物(XI)，按照上述方法D获得的化合物(I-D)和(XXV)，以及按照上述方法F或上述方法G获得的化合物(I-F)，还可以进行已知的反应来改变它们，例如缩合反应(例如，各种酰化反应、烷基化反应等等)、氧化反应、还原反应等等。这种反应可以按照本身已知的方法进行。

可以用已知的分离方法，例如重结晶、蒸馏、色谱等等，将按照上述方法获得的化合物(I)分离和纯化。

当化合物(I)具有旋光异构体、立体异构体、区域异构体或旋转异构体时，这些异构体也包括在化合物(I)范围内，并且可以按照本身已知的合成法和分离方法(例如，浓缩、溶剂提取、柱色谱、重结晶等等)，获得单一产物形式。例如，当化合物(I)具有旋光异构体时，由该化合物拆分的旋光异构体也具有在化合物(I)范围内。

可以按照本身已知的方法来制备旋光异构体。具体地说，使用光学活性的合成中间体，或按照已知的方法对消旋的最终产物进行光学拆分，获得旋光异构体。

光学拆分方法可以是本身已知的方法，例如，分级重结晶方法、手性柱方法、非对映体方法，等等。

1)分级重结晶方法

在这种方法中，与旋光性化合物(例如，(+)-扁桃酸、(-)-扁桃酸、(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、(+)-l-苯乙胺、(-)-1-苯乙胺、辛可宁、(-)-辛可尼定、番木鳖碱，等等)形成消旋体的盐，利用分级重结晶方法将其分离，如果需要的话，通过中和步骤获得游离的旋光异构体。

2)手性柱方法

在这种方法中，将消旋体或其盐施加于分离旋光异构体的柱(手性柱)上，进行分离。例如，在液相色谱的情况下，将旋光异构体的混合物施加到手性柱上，例如，ENANTIO-OVM(Tosoh Corporation制造)、CHIRAL系列(Daicel Chemical Industries,Ltd.制造)等等，并用单独的水、各种缓冲剂(例如，磷酸盐缓冲剂，等等)和有机溶剂(例如，乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、三氟乙酸、二乙胺等等)或其混合物作为洗脱液进行展开，使旋光异构体分离。例如，在气相色谱的情况下，使用手性柱例如CP-Chirasil-DeX CB(GLSciences Inc.制造)等等进行分离。

3)非对应异构体方法

在这种方法中，利用消旋混合物与光学活性试剂的化学反应，将消旋混合物制备为非对映体的混合物，通过典型的分离方法(例如，分级重结晶方法、色谱方法，等等)，将其转变为单一物质，并进行化学处理，例如水解等等，分离光学活性试剂部分，由此获得旋光异构体。例如，当化合物(I)在分子中含有羟基或伯或仲氨基时，使化合物和光学活性的有机酸(例如，MTPA[α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯乙酸]、(-)-薄荷基氧基(menthoxy)乙酸，等等)进行缩合反应，分别得到酯化合物或酰胺化合物的非对映体。当化合物(I)带有羧基时，使该化合物和光学活性的胺或光学活性的醇试剂进行缩合反应，分别得到酰胺化合物或酯化合物的非对映体。通过酸水解或碱水解，分离的非对映体转变为原始化合物的旋光异构体。

化合物(I)可以是晶体。

化合物(I)的晶体可以按照本身已知的结晶方法来制备。

结晶方法的例子包括：溶液结晶方法、蒸汽结晶方法、熔融结晶方法，等等。

“溶液结晶方法”通常是非饱和状态转变为过饱和状态的方法，这种方法改变与化合物的溶解度有关的因素(溶剂组合物、pH值、温度、离子强度、氧化还原态，等等)或改变溶剂的数量。其具体实例包括：浓缩法、缓慢冷却法、反应法(扩散法、电解法)、水热生长法、熔盐法，等等。所使用的溶剂的例子包括：芳香烃(例如，苯、甲苯、二甲苯，等等)、卤代烃(例如，二氯甲烷、氯仿，等等)、饱和烃(例如，己烷、庚烷、环己烷，等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二烷，等等)、腈(例如，乙腈，等等)、酮(例如，丙酮，等等)、亚砜(例如，二甲亚砜，等等)、酰胺(例如，N,N-二甲基甲酰胺，等等)、酯(例如，乙酸乙酯，等等)、醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇，等等)、水，等等。这些溶剂可单独使用，或合适比例(例如，1:1至1:100(体积比))的两种或多种溶剂组合使用。在必要时，可以使用晶种。

“蒸汽结晶方法”是，例如，汽化方法(密封管方法、气流方法)、气相反应方法、化学迁移方法等等。

“熔融结晶方法”是，例如，正常冷凝方法(单晶控制法、温度梯度法、布里兹曼法)、区域熔融法(区域平衡法、悬浮区域法)、特定生长法(VLS方法、液相外延方法)，等等。

结晶方法的优选例子包括下列方法：在20℃至120℃，将化合物(I)溶解在合适的溶剂(例如，醇，例如甲醇、乙醇，等等)中，并将获得的溶液冷却至低于溶解温度的温度(例如，0-50℃，优选0-20℃)，等等。

可以将由此获得的本发明的晶体分离，例如，过滤，等等。

所获得的晶体的分析方法通常是利用粉末X射线衍射的晶体分析方法。作为测定晶体取向的方法，还可以使用机械法或光学法，等等。

上述制备方法所获得的化合物(I)的晶体(下文简写为“本发明的晶体”)具有高纯度、高质量和低吸湿性，甚至在一般条件下长期保存之后，也不会变性，尤其稳定性很好。此外，它在生物学特性(例如，药物动力学(吸收、分布、代谢、排出)、效果表达等等)方面也具有优越性，尤其用作药物。

在本说明书中，比旋光度([α]D)是指使用旋光计(JASCO,P-1030旋光计(No.AP-2))等等测定的比旋光度。

在本说明书中，熔点是指，例如，使用显微熔点测定装置(Yanako，MP-500D)、DSC(差示扫描量热法)装置(SEIKO，EXSTAR6000)等等所测定的熔点。

可以使用前体药物形式的化合物(I)。化合物(I)的前体药物是指，在生物体内的生理条件下，由于酶、胃酸等等所造成的反应而能够转变为化合物(I)的化合物，也就是说，通过酶致氧化、还原、水解反应等等而转变为化合物(I)的化合物；通过水解反应等等(由于胃酸)而转变为化合物(I)的化合物，等等。

化合物(I)的前体药物的例子包括：

(1)使化合物(I)的氨基进行酰化、烷基化或磷酸化所获得的化合物(例如，使化合物(I)的氨基进行二十酰基化、丙氨酰化、戊胺基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化、叔丁化、乙氧羰基化、叔丁氧羰基化、乙酰化或环丙基羰基化等等所获得的化合物)；

(2)使化合物(I)的羟基进行酰化、烷基化、磷酸化或硼化所获得的化合物(例如，使化合物(I)的羟基乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、延胡索酰化、丙氨酰化或二甲基氨基甲基羰基化等等所获得的化合物)；

(3)使化合物(I)的羧基进行酯化或酰胺化所获得的化合物(例如，使化合物(I)的羧基进行乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、环己基氧基羰基乙基酯化或甲酰胺化等等所获得的化合物)，等等。这些化合物可以按照本身已知的方法、由化合物(I)来制备。

化合物(I)的前体药物也可以是在生理条件下能够转变为化合物(I)的化合物，如下列文献所述：“IYAKUHIN no KAIHATSU(Development ofPharmaceuticals)”,Vol.7,Design of Molecules,p.163-198,Published byHIROKAWA SHOTEN(1990)。

在本说明书中，化合物(I)和化合物(I)的前体药物有时共同简写为“本发明的化合物”。

化合物(I)可以是水合物、非水合物、溶剂化物或非溶剂化物。

化合物(I)也包括同位素(例如，³H、¹⁴C、³⁵S、¹²⁵I等等)等等标记的化合物。

化合物(I)还包括氘转化形式，其中¹H转变为²H(D)。

化合物(I)也包括其互变异构体。

化合物(I)可以是药用共晶体或其盐。共晶体或其盐是指晶体物质，其在室温下由两种或多种具体固体构成，每种固体具有不同的物理性能(例如，结构、熔点、熔化热、吸湿性、溶解度和稳定性，等等)。共晶体或其盐可以按照本身已知的共结晶方法来制备。

化合物(I)也可以用作PET示踪剂。

由于本发明的化合物具有优良的Tyk2抑制活性，所以，基于这种作用，它们也用作安全药物。

例如，含有本发明化合物的本发明的药物可以用于哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、仓鼠、兔子、猫、狗、牛、羊、猴子、人等等)，作为Tyk2相关的疾病的预防或治疗剂，更具体地说，下面(1)-(4)(尤其是(2))所描述的疾病。

(1)炎性疾病(例如，急性胰炎、慢性胰腺炎、哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病(COPD)、炎性骨疾病、炎性肺病、炎性肠疾病、乳糜泻、肝炎、系统炎性响应综合症(SIRS)、手术后或外伤后的炎症、肺炎、肾炎、脑膜炎、膀胱炎、咽喉炎、胃粘膜损伤、脑膜炎、脊椎炎、关节炎、皮炎、慢性肺炎、支气管炎、肺梗塞形成、矽肺、肺结节病等等)，

(2)自身免疫疾病(例如，牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠疾病(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎等等)、斯耶格伦氏综合征、白塞氏病、多发性硬化、系统性红斑狼疮、关节强硬性椎关节炎、多肌炎、皮肤肌炎(DM)、结节性动脉周围炎(PN)、混合结缔组织病(MCTD)、硬皮病、深红斑狼疮、慢性甲状腺炎、Graves'疾病、自身免疫性胃炎、I型和II型糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性白细胞减少、血小板减少、特异性皮炎、慢性活动型肝炎、重症肌无力、移植物抗宿主疾病、艾迪生病、异常免疫应答、关节炎、皮炎、放射性皮炎等等)(尤其是牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠疾病、斯耶格伦氏综合征、白塞氏病、多发性硬化和系统性红斑狼疮)，

(3)骨关节变性疾病(例如，类风湿性关节炎、骨质疏松症、骨关节炎等等)，

(4)肿瘤疾病[例如，恶性肿瘤、血管生成性青光眼、幼儿血管瘤、多发性骨髓瘤、急性髓母细胞性白血病、慢性肉瘤、多发性骨髓瘤、慢性粒性白血病、转移病变性黑素瘤、卡波氏肉瘤、血管增殖、恶病体质、乳腺癌的转移病变、癌(例如，结肠直肠癌(例如，家族性结肠直肠癌、遗传性非息肉病性结肠直肠癌、胃肠基质肿瘤等等)、肺癌(例如，非小细胞肺癌、小细胞肺癌、恶性间皮瘤等等)、间皮瘤、胰腺癌(例如，胰管癌等等)、胃癌(例如，粘液腺癌、腺鳞癌等等)、乳头状腺癌、乳腺癌(例如，侵入性导管癌、导管原位癌、炎性乳腺癌等等)、卵巢癌(例如，卵巢上皮癌、性腺外生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢低恶性潜在肿瘤等等)、前列腺癌(例如，激素依赖性前列腺癌、非激素依赖性前列腺癌等等)、肝癌(例如，原发性肝癌、肝外胆管癌等等)、甲状腺癌(例如，甲状腺髓样癌等等)、肾脏癌(例如，肾脏细胞癌、肾脏和尿管的转移细胞癌，等等)、子宫癌、脑肿瘤(例如，松果体的星形细胞瘤、纤维性星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤，等等)、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、血癌等等，包括多发性骨髓瘤、垂体腺瘤、胶质瘤、听神经瘤、成视网膜细胞瘤、咽癌、喉癌、舌癌、胸腺瘤、食道癌、十二指肠癌、结肠直肠癌、直肠癌、肝癌、胰腺内分泌肿瘤、胆管癌、胆囊癌、阴茎癌、尿管癌、睾丸肿瘤、外阴癌、宫颈癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、绒膜疾病、阴道癌、皮肤癌、真菌霉菌病、基底细胞瘤、软组织肉瘤、恶性淋巴瘤、霍奇金疾病、脊髓发育不良综合症、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、成年T细胞白血病、慢性骨髓增殖疾病、胰腺内分泌肿瘤、纤维组织细胞瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、未知的原发性癌)。

优选，本发明的药物可以用作预防或治疗自身免疫疾病(例如，牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠疾病、斯耶格伦氏综合征、白塞氏病、多发性硬化、系统性红斑狼疮等等)、炎性疾病、骨关节变性疾病或肿瘤病的药物，特别优选牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠疾病(优选克罗恩病或溃疡性结肠炎)、斯耶格伦氏综合征、白塞氏病、多发性硬化或系统性红斑狼疮。

本文中，上述“预防”疾病是指，例如，给予患者含有本发明化合物的药物，这种患者由于一些与疾病有关的因素而处于发病的高风险状态，但还没有形成疾病，或已经形成疾病但没有自觉症状的患者，或给予治疗疾病之后害怕疾病复发的患者含有本发明化合物的药物。

本发明的药物显示了优良的药物动力学(例如，药物在血浆中的半衰期)、低毒(例如，HERG抑制、CYP抑制、CYP诱导)、低的药物相互作用特性。本发明的化合物可以直接用作药物，或利用本身已知的方法和通常使用的药物制剂的制备方法，将本发明的化合物与药用载体混合，制备药物组合物，作为本发明的药物。可以口服或胃肠外安全地给予哺乳动物(例如，人、猴子、牛、马、猪、小鼠、大鼠、仓鼠、兔子、猫、狗、羊和山羊)本发明的药物。

可以安全地单独给予含有本发明化合物的药物，或按照本身已知的方法(例如，描述在Japanese Pharmacopoeia中的方法，等等)作为药物制剂的制备方法，与药理学可接受的载体混合，并且利用下列形式给药：例如，片剂(包括糖衣片剂、膜包衣片剂、舌下片剂、口腔崩解片、口腔片剂等等)、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊、微囊)、锭剂、糖浆剂、液剂、乳剂、混悬剂、控制释放制剂(例如，瞬时释放制剂、缓释制剂、缓释微囊)、气雾剂、膜剂(例如，口服崩解膜剂、口腔粘膜-粘附膜剂)、注射剂(例如，皮下注射、静脉注射、肌内注射、腹膜内注射)、静脉输液、透皮吸收式制剂、乳膏剂、软膏剂、洗剂、粘附剂、栓剂(例如，直肠栓剂、阴道栓剂)、小药丸、鼻部制剂、肺制剂(吸入剂)、眼睛滴剂等等，口服或胃肠外(例如，静脉内、肌内、皮下、器官内、鼻内、滴剂、脑内、直肠内、阴道内、腹膜内和瘤体内给药，给予至肿瘤附近，以及直接给予至病变处)。

本发明化合物在本发明药物中的含量大约为全部药物的0.01至100％重量。剂量根据给药的患者、给药途径、疾病等等而改变。例如，对于口服给予患有牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠疾病、斯耶格伦氏综合征、白塞氏病、多发性硬化或系统性红斑狼疮的患者(体重大约60kg)，每天可以给予一至几份大约0.01mg/kg体重-大约500mg/kg体重的活性成份(化合物(I))，优选大约0.1mg/kg体重-大约50mg/kg体重，更优选大约1mg/kg体重-大约30mg/kg体重。

可以用于制备本发明药物的药用载体，可以列举出传统上用作制剂物质的各种有机或无机载体物质，对于固体制剂而言，例如，赋形剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂；或对于液体药物而言，溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、抚慰剂等等。此外，必要时，视情况而定，也可以使用合适数量的普通添加剂，例如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、吸附剂、湿润剂等等。

赋形剂的例子包括乳糖、白糖、D-甘露醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素、轻质无水硅酸等等。

润滑剂的例子包括：硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、胶态二氧化硅，等等。

粘合剂的例子包括结晶纤维素、白糖、D-甘露醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、凝胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等等。

崩解剂的例子包括淀粉、羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、羧甲淀粉钠、L-羟丙基纤维素等等。

溶剂的例子包括注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油等等。

增溶剂的例子包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等等。

悬浮剂的例子包括：表面活性剂，例如硬脂酰三乙醇胺、月桂基磺酸钠、月桂基丙氨酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、单硬脂酸甘油酯等等；亲水性聚合物，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等等；等等。

等渗剂的例子包括葡萄糖、山梨糖醇、氯化钠、丙三醇、D-甘露醇等等。

缓冲剂的例子包括：缓冲溶液，例如磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等等。

抚慰剂的例子包括苯甲醇，等等。

防腐剂的例子包括：对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等等。

抗氧化剂的例子包括：亚硫酸盐、抗环血酸、α-生育酚等等。

为了预防或治疗各种疾病，本发明的化合物还可以与其它药物一起使用。在下面，当本发明的化合物与其它药物一起使用的药物被称为“本发明的组合药物”。

例如，当本发明的化合物用作Tyk2抑制剂、IL-17A或IL-17F抑制剂时，它可以与下列药物组合使用。

(1)非甾体抗炎药(NSAID)

(i)传统的NSAID

alcofenac、醋氯芬酸、舒林酸、甲苯酰吡酸、依托度酸、非诺洛芬、thiaprofenic acid、甲氯灭酸、美洛昔康、替诺昔康、氯诺昔康、萘丁美酮(nabumeton)、醋氨酚、非那西汀、乙水杨胺、安乃近、安替比林、米格来宁、阿司匹林、甲芬那酸、氟芬那酸、双氯灭痛、环氧洛芬钠、苯丁唑酮、消炎痛、布洛芬、酮洛芬、萘普生、奥沙普嗪、氟比洛芬、芬布芬、普拉洛芬、夫洛非宁、吡罗昔康、依匹唑、盐酸噻拉米特、扎托洛芬、甲磺酸加贝酯、甲磺酸卡莫司他、乌司他丁、秋水仙碱、本尼米德、硫氧唑酮、苯溴马隆、别嘌醇、金硫苹果酸钠、透明质酸钠、水杨酸钠、盐酸吗啡、水杨酸、阿托品、莨菪胺、吗啡、哌替啶、利富吩、氧吗啡酮或其盐等等。

(ii)环加氧酶抑制剂(COX-1选择性抑制剂、COX-2选择性抑制剂，等等)

水杨酸衍生物(例如，西乐葆、阿司匹林)、艾托考昔、伐地考昔、双氯芬酸、消炎痛、氯索洛芬(loxoprofen)，等等。

(iii)一氧化氮-释放NSAID。

(iv)JAK抑制剂

托法替尼(tofacitinib)、ruxolitinib等等。

(2)改善疾病的抗风湿药(DMARD)

(i)金制剂

金诺芬，等等。

(ii)青霉胺

D-青霉胺，等等。

(iii)氨基水杨酸药物

柳氮磺吡啶、美沙拉嗪(mesalazine)、奥沙拉嗪、巴柳氮，等等。

(iv)抗疟药

氯喹，等等。

(v)嘧啶合成抑制剂

来氟米特，等等。

(vi)普乐可复(prograf)

(3)抗细胞因子药物

(I)蛋白药物

(i)TNF抑制剂

依那西普、因福利美、阿达木单抗(adalimumab)、塞妥珠单抗(certolizumab pegol)、戈利木单抗(golimumab)、PASSTNF-α、可溶性TNF-α受体、TNF-α结合蛋白、抗TNF-α抗体等等。

(ii)白介素-1抑制剂

阿那白滞素(白介素-1受体拮抗剂)、可溶性白介素-1受体等等。

(iii)白介素-6抑制剂

托珠单抗(tocilizumab)(抗白介素-6受体抗体)、抗白介素-6抗体等等。

(iv)白介素-10药物

白介素-10等等。

(v)白介素-12/23抑制剂

优特克单抗(ustekinumab)、巴列津单抗(briakinumab)(抗白介素-12/23抗体)等等。

(II)非蛋白药物

(i)MAPK抑制剂

BMS-582949，等等。

(ii)基因调节剂

参与信号转导的分子的抑制剂，例如NF-κ、NF-κB、IKK-1、IKK-2、AP-1等等。

(iii)细胞素产生抑制剂

艾拉莫德(iguratimod)、替托司特(tetomilast)，等等。

(iv)TNF-α转化酶抑制剂

(v)白细胞间介素-1β转化酶抑制剂

VX-765，等等。

(vi)白介素-6拮抗剂

HMPL-004，等等。

(vii)白介素-8抑制剂

IL-8拮抗剂、CXCR1&CXCR2拮抗剂、瑞帕立辛(reparixin)等等。

(viii)趋化因子拮抗剂

CCR9拮抗剂(CCX-282、CCX-025)、MCP-1拮抗剂，等等。

(ix)白细胞介素－2受体拮抗剂

地尼白介素(denileukin)、diftitox等等。

(x)治疗疫苗

TNF-α疫苗，等等。

(xi)基因治疗药物

促进具有抗炎作用的基因的表达的基因治疗药物，例如白介素-4、白介素-10、可溶性白介素-1受体、可溶性TNF-α受体等等。

(xii)反义化合物

ISIS 104838，等等。

(4)整联蛋白抑制剂

那他珠单抗(natalizumab)、维多珠单抗(vedolizumab)、AJM300、TRK-170、E-6007，等等。

(5)免疫调节剂(免疫抑制剂)

氨甲喋呤、环磷酰胺、MX-68、二盐酸阿替莫德、BMS-188667、CKD-461、双甲丙酰龙、环孢灵、他克莫司、胍立莫司、硫唑嘌呤、抗淋巴细胞血清、冷冻干燥磺化的正常免疫球蛋白、红细胞生成素、克隆刺激因子、白介素、干扰素，等等。

(6)甾体

地塞米松、己雌酚、甲巯咪唑、倍他米松、氟羟脱氢皮醇、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、醋酸氟轻松、氟轻松、predonisolone、methylpredonisolone、醋酸可的松、氢化可的松、氟米龙、二丙酸氯地米松、雌三醇，等等。

(7)血管紧张肽转化酶抑制剂

依那普利、卡托普利、雷米普利、赖诺普利、西拉普利、培哚普利，等等。

(8)血管紧张素II受体拮抗剂

坎地沙坦、坎地沙坦西酯、阿齐沙坦(azilsartan)、阿齐沙坦酯(azilsartanmedoxomil)、丙戊沙坦、伊贝沙坦、奥美沙坦、依普罗沙坦，等等。

(9)利尿剂

双氢氯噻嗪、螺内酯、利尿磺胺、吲达帕胺、苄氟噻嗪、环戊噻嗪，等等。

(10)强心药

地高辛、多巴酚丁胺，等等。

(11)β受体拮抗剂

卡维地洛、美托洛尔、阿替洛尔，等等。

(12)Ca增敏剂

MCC-135，等等。

(13)Ca通道拮抗剂

硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米，等等。

(14)抗血小板药物、抗凝结剂

肝素、阿司匹林、华法林，等等。

(15)HMG-CoA还原酶抑制剂

阿托伐他汀、西伐他汀，等等。

(16)避孕剂

(i)性激素或它们的衍生物

孕酮或其衍生物(黄体酮、17α-羟基黄体酮、甲羟基孕酮、醋酸甲羟孕酮、诺塞甾酮、庚酸炔诺酮、炔诺酮、醋炔诺酮、异炔诺酮、左炔诺孕酮、甲基炔诺酮、双醋炔诺酮、去氧孕烯、诺孕酯(norgestimate)、孕二烯酮、孕酮、依托孕烯、屈螺酮、地诺孕素、曲美孕酮(trimegestone)、醋酸烯诺孕酮(nestorone)、氯地孕酮、美服培酮、乙酸诺美孕酮(nomegestrol)、ORg-30659、TX-525、EMM-310525)或孕酮或其衍生物和雌激素或其衍生物(雌二醇、苯甲雌二醇、环戊丙酸雌二醇、二丙酸雌二醇、庚酸雌二醇、六氢化苯甲酸雌二醇、苯丙酸雌二醇、十一烷酸雌二醇、戊酸雌二醇、雌酮、炔雌醇、美雌醇)的联用药物，等等。

(ii)抗雌激素药

奥美昔芬(ormeloxifene)、美服培酮、ORg-33628，等等。

(iii)杀精剂

ushercell，等等。

(17)其它

(i)T细胞抑制剂

(ii)肌苷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂

麦考酚酸莫酯，等等。

(iii)粘附分子抑制剂

ISIS-2302、选择蛋白抑制剂、ELAM-1、VCAM-1、ICAM-1，等等。

(iv)反应停

(v)组织蛋白酶抑制剂

(vi)基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂

V-85546，等等。

(vii)葡萄糖-6-磷酸脱氢酶抑制剂

(viii)二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂

(ix)磷酸二酯酶IV(PDE IV)抑制剂

罗氟司特、CG-1088，等等。

(x)磷脂酶A2抑制剂

(xi)iNOS抑制剂

VAS-203等等。

(xii)微管刺激药物

太平洋紫杉醇，等等。

(xiii)微管抑制剂

reumacon，等等。

(xiv)MHC类别II拮抗剂

(xv)前列环素激动剂

伊洛前列素(iloprost)，等等。

(xvi)CD4拮抗剂

zanolimumab，等等。

(xvii)CD23拮抗剂

(xviii)LTB4受体拮抗剂

DW-1305，等等。

(xix)5-脂氧合酶抑制剂

弃白通，等等。

(xx)胆碱酯酶抑制剂

加兰他敏，等等。

(xxi)酪氨酸激酶抑制剂

Tyk2抑制剂(WO2010142752)，等等。

(xxii)组织蛋白酶B抑制剂

(xxiii)腺苷脱氨酶抑制剂

喷司他丁，等等。

(xxiv)成骨作用激活剂

(xxv)二肽基肽酶抑制剂

(xxvi)胶原激动剂

(xxvii)辣椒素乳膏剂

(xxviii)透明质酸衍生物

欣维可(synvisc)(hylan G-F 20)、orthovisc等等。

(xxix)硫酸氨基葡糖

(xxx)氨普立糖

(xxxi)CD-20抑制剂

利妥昔单抗(rituximab)、替伊莫单抗(ibritumomab)、托西莫单抗(tositumomab)、奥法木单抗(ofatumumab)，等等。

(xxxii)BAFF抑制剂

belimumab、tabalumab、atacicept、A-623，等等。

(xxxiii)CD52抑制剂

阿仑单抗(alemtuzumab)，等等。

(xxxiv)IL-17抑制剂

secukinumab(AIN-457)、LY-2439821、AMG827，等等

除了上述以外，其它并用药物还包括，例如，抗菌剂、抗真菌剂、抗原生动物的药物、抗生素、镇咳药和祛痰剂、镇静剂、麻醉剂、抗溃疡药物、抗心律失常药物、降血压利尿药物、抗凝血剂、安神药、抗精神病药、抗肿瘤药物、促血清脂质减少的药物、肌肉松弛药、抗癫痫药物、抗抑郁剂、抗过敏药物、心脏兴奋剂、心律失常的治疗药物、血管扩张剂、血管收缩剂、糖尿病的治疗药物、抗麻醉药、维生素、维生素衍生物、止喘药、频尿/尿失禁的治疗剂、止痒药、特异性皮炎的治疗剂、过敏性鼻炎的治疗剂、血压增高剂、内毒素-拮抗剂或-抗体、信号转导抑制剂、炎症介质活性的抑制剂、抑制炎症介质活性的抗体、抗炎症的介质活性的抑制剂、抑制抗炎症介质活性的抗体，等等。其具体实例包括下列。

(1)抗菌剂

(i)消炎药

磺胺甲噻二唑、磺胺异恶唑、磺胺莫托辛、磺胺甲噻二唑、柳氮磺胺吡啶、磺胺嘧啶银，等等。

(ii)喹诺酮抗菌剂

萘啶酮酸、吡哌酸三水合物、依诺沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、甲苯磺酸妥舒沙星、盐酸环丙沙星、盐酸洛美沙星、司帕沙星、氟罗沙星，等等。

(iii)抗痨剂

异烟肼、乙胺丁醇(盐酸乙胺丁醇)、对氨基水杨酸(对氨基水杨酸钙)、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、利福平、硫酸链霉素、硫酸卡那霉素、环丝氨酸，等等。

(iv)抗耐酸菌药物

氨苯砜(diaphenylsulfone)、利福平，等等。

(v)抗病毒药物

碘苷、阿昔洛韦、阿糖腺苷、更昔洛韦，等等。

(vi)抗HIV药物

齐多夫定(zidovudine)、去羟肌苷(didanosine)、扎西他滨(zalcitabine)、硫酸茚地那韦(indinavir)乙醇化物、利托那韦(ritonavir)，等等。

(vii)antispirochetele

(viii)抗生素

盐酸四环素、氨苄西林、哌拉西林、庆大霉素、地贝卡星、卡那霉素、青紫霉素、托普霉素、阿米卡星、弗氏霉素、紫苏霉素、四环素、土霉素、吡咯甲基四环素、多西环素、氨苄西林、哌拉西林、羧噻吩青霉素、头孢噻吩、头孢匹林、头孢噻啶、头孢克洛、头孢氨苄、头孢沙定、头孢羟氨苄、头孢孟多、cefotoam、头孢呋辛、头孢替安、头孢替安酯(cefotiam hexetil)、头孢呋辛酯、头孢地尼、头孢妥仑匹酯(cefditoren pivoxil)、头孢他啶、头孢匹胺、头孢磺啶、头孢甲肟、头孢泊肟酯(cefpodoxime proxetil)、头孢匹罗、头孢唑兰、头孢吡肟、头孢磺啶、头孢甲肟、头孢美唑、头孢米诺、头孢西丁、头孢拉宗、拉氧头孢、氟氧头孢、头孢唑林、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢唑肟、拉氧头孢、噻嗯霉素、磺酰胺菌素(sulfazecin)、氨曲南或其盐、灰黄霉素、兰卡杀菌素[Journal of Antibiotics(J.Antibiotics),38,877-885(1985)]、吡咯化合物[2-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]-3(2H,4H)-1,2,4-三唑酮、氟康唑、伊曲康唑，等等)，等等。

(2)抗真菌剂

(i)聚乙烯抗生素(例如，两性霉素B、制霉菌素、抗滴虫霉素)

(ii)灰黄霉素、吡咯尼林，等等

(iii)胞嘧啶代谢拮抗剂(例如，氟胞嘧啶)

(iv)咪唑衍生物(例如，益康唑、克霉唑、咪康唑硝酸盐、联苯苄唑、氯康唑)

(v)三唑衍生物(例如，氟康唑、伊曲康唑)

(vi)硫代氨基甲酸衍生物(例如，trinaphthol)等等。

(3)抗原生动物的药物

甲硝哒唑、磺甲硝咪唑、枸橼酸乙胺嗪、盐酸奎宁、硫酸奎宁，等等。

(4)镇咳药和祛痰药

盐酸麻黄碱、盐酸诺司咳平、磷酸可待因、磷酸二氢可待因、盐酸异丙肾上腺素、盐酸麻黄碱、盐酸甲基麻黄碱、盐酸诺司咳平、阿洛拉胺、氯苯达诺、哌吡苯胺(picoperidamine)、氯哌斯汀、胡椒喘定、异丙基肾上腺素、柳丁氨醇、特布他林、羟蒂巴酚(oxymetebanol)、盐酸吗啡、氢溴酸右美沙芬、盐酸氧可酮、磷酸二甲啡烷(dimemorphan phosphate)、替培定(tipepidinehibenzate)、维静宁、氯苯达诺盐酸盐、苯佐那酯、愈创甘油醚、必嗽平、盐酸氨溴素、乙酰半胱氨酸、乙基盐酸半胱氨酸、羧甲半胱氨酸，等等。

(5)镇静剂

盐酸氯丙嗪、硫酸阿托品、苯巴比妥、巴比妥、异戊巴比妥、戊巴比妥、硫喷妥钠、硫戊巴比妥钠、硝基安定、艾司唑仑、氟西泮、卤唑仑、三唑仑、氟硝西泮、溴米索伐(bromovalerylurea)、水合氯醛、磷酸三氯乙酯钠，等等。

(6)麻醉剂

(6-1)局部麻醉剂

盐酸可卡因、盐酸普鲁卡因、利多卡因、盐酸待布卡因、盐酸潘妥卡因、盐酸卡波卡因、盐酸布比卡因、盐酸奥布卡因、苯佐卡因、奥昔卡因，等等。

(6-2)全身麻醉药

(i)吸入麻醉剂(例如，醚、卤烷、一氧化二氮、异氟烷、恩氟烷)，

(ii)静脉内麻醉剂(例如，盐酸氯胺酮、氟哌利多、硫喷妥钠、硫戊巴比妥钠、戊巴比妥)，等等。

(7)抗溃疡药物

盐酸组氨酸、兰索拉唑、灭吐灵、哌仑西平、西眯替丁、甲胺呋硫、法莫替丁、尿抑胃素(urogastrone)、奥昔卡因、丙谷胺、奥美拉唑、硫糖铝、舒必利、西曲酸酯、吉法酯、尿囊素铝、替普瑞酮、前列腺素，等等。

(8)抗心律失常药物

(i)钠通道阻断剂(例如，奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、阿义马林、利多卡因、慢心律、苯妥英)，

(ii)β-阻断剂(例如，普奈洛尔、阿普洛尔、盐酸布非洛尔、心得平、阿替洛尔、醋丁洛尔、美托洛尔、比索洛尔、吲哚洛尔、卡替洛尔、盐酸阿罗洛尔)，

(iii)钾通道阻断剂(例如，胺碘酮)，

(iv)钙通道阻断剂(例如，维拉帕米、地尔硫卓)，等等。

(9)降血压利尿剂

溴化已烷双胺、盐酸可乐宁、双氢氯噻嗪、三氯甲噻嗪、利尿磺胺、依他尼酸、布美他尼、美夫西特、阿佐寒米、螺内酯、坎利酸钾、三氨蝶啶、阿米洛利、乙酰唑胺、D-甘露醇、异山梨醇、氨茶碱，等等。

(10)抗凝血剂

肝素钠、柠檬酸钠、刺激蛋白C、组织因子途径抑制剂、抗凝血酶III、达肝素钠、华法林钾、阿加曲班、加贝酯、柠檬酸钠、奥扎格雷钠、廿六烷五烯酸乙酯、贝前列素钠、前列地尔、盐酸噻氯匹定、已酮可可豆碱、双嘧达莫、替来激酶(tisokinase)、尿激酶、链激酶，等等。

(11)安神药

地西泮、氯羟安定、去甲羟基安定、利眠宁、美达西泮、唑仑、氯唑仑、氯噻西泮、溴西泮、依替唑仑、氟地西泮、羟嗪，等等。

(12)抗精神病药

盐酸氯丙嗪、康帕嗪、三氟拉嗪、盐酸甲硫哒嗪、马来酸奋乃静、庚酸氟奋乃静、马来酸甲哌氯丙嗪、马来酸甲氧异丁嗪、盐酸异丙嗪、氟哌啶醇、溴哌利多、螺环哌啶酮、利血平、盐酸氯卡帕明、舒必利、佐替平，等等。

(13)抗肿瘤药物

6-O-(N-氯乙酰基氨基甲酰基)烟霉醇(fumagillol)、博来霉素、氨甲喋呤、放线菌素D、丝裂霉素C、柔红霉素、多柔比星、新制癌菌素、胞嘧啶阿拉伯糖苷、氟尿嘧啶、四氢呋喃基-5-氟尿嘧啶、溶链菌制剂(picibanil)、蘑菇多糖、左旋四咪唑、贝他定、阿齐美克、甘草甜素、盐酸多柔比星、盐酸阿柔比星、盐酸博来霉素、硫酸培洛霉素、硫酸醛基长春碱、硫酸长春碱、盐酸依立替康、环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、白消安(busulfan)、硫替派、盐酸甲基苄肼、顺铂、硫唑嘌呤、巯基嘌呤、替加氟、卡莫氟、阿糖胞苷、甲基睾甾酮、丙酸睾酮、睾酮庚酸盐、美雄烷、磷雌酚、氯地孕酮、醋酸亮丙瑞林、乙酸布舍瑞林，等等。

(14)促血清脂质减少的药物

氯贝特、2-氯-3-[4-(2-甲基-2-苯基丙氧基)苯基]丙酸乙酯[Chemical andPharmaceutical Bulletin(Chem.Pharm.Bull),38,2792-2796(1990)]、普伐他汀、西伐他汀、普罗布考、苯扎贝特、克利贝特、烟酸环己醇酯、考来烯胺、硫酸葡聚糖钠，等等。

(15)肌肉松弛药

普立地诺、管箭毒碱、泮库溴铵、盐酸甲苯丙酮、氯苯甘油氨酯、巴氯芬、氯美扎酮、甲苯丙醇、氯唑沙宗、乙哌立松、替扎尼定，等等。

(16)抗癫痫药物

苯妥英、乙琥胺、乙酰唑胺、利眠宁、三甲双酮(trimethadione)、卡马西平、苯巴比妥、麦苏林、苏噻嗪(sulthiame)、丙戊酸钠、氯硝西泮、地西泮、硝基安定，等等。

(17)抗抑郁剂

丙咪嗪、氯米帕明、诺昔替林、苯乙肼、盐酸阿米替林、盐酸去甲替林、阿莫沙平、盐酸米安舍林、盐酸马普替林、舒必利、马来酸氟戊肟胺、盐酸曲唑酮，等等。

(18)抗过敏药物

苯海拉明、扑尔敏、扑敏宁、metodilamine、克立咪唑、二苯拉林、甲氧基非那明、色甘酸钠、曲尼司特、瑞吡司特、氨来呫诺、异丁司特、酮替酚、特非那定、美喹他嗪、盐酸氮卓斯丁、依匹斯汀、奥扎格雷钠盐酸盐、普仑司特水合物、塞曲司特，等等。

(19)心脏兴奋剂

反式-π-氧化樟脑、terephyllol、氨茶碱、依替福林、多巴胺、多巴酚丁胺、地诺帕明、氨茶碱、维司力农(vesnarinone)、氨力农、匹莫苯坦、癸稀醌、洋地黄毒苷、地高辛、甲基地高辛、毛花甙丙、乌本甙，等等。

(20)血管扩张剂

安蒙痛、地尔硫卓、妥拉唑啉、海索苯定、巴美生、可乐定、甲基多巴、胍那苄，等等。

(21)血管收缩剂

多巴胺、多巴酚丁胺、地诺帕明等等。

(22)降血压利尿剂

溴化已烷双胺、血安定、美加明、乙肼苯哒嗪、可乐定、地尔硫卓、硝苯地平，等等。

(23)糖尿病的治疗药物

甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、醋酸己脲、格列本脲、甲磺吖庚脲、阿卡波糖、依帕司他、曲格列酮、胰高血糖素、嘧啶降糖、glipuzide、苯乙双胍、丁福明、二甲双胍，等等。

(24)抗麻醉药

莱瓦洛芬、烯丙吗啡、纳洛酮或其盐，等等。

(25)脂溶性维生素

(i)维生素A∶维生素A₁、维生素A₂和视黄醇棕榈酸盐

(ii)维生素D∶维生素D₁、D₂、D₃、D₄和D₅

(iii)维生素E∶α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、dl-α-生育酚烟酸盐

(iv)维生素K∶维生素K₁、K₂、K₃和K₄

(v)叶酸(维生素M)等等。

(26)维生素衍生物

维生素的各种衍生物，例如，维生素D₃衍生物，例如5,6-反式-胆钙化醇、2,5-羟基胆钙化醇、1-α-羟基胆钙化醇，等等，维生素D₂衍生物，例如5,6-反式-麦角钙化醇，等等，等等。

(27)止喘药

盐酸异丙肾上腺素、硫酸柳丁氨醇、盐酸异丙喹喘宁、硫酸叔丁喘宁、盐酸特美奎诺(trimetoquinol)、盐酸妥洛特罗(tulobuterol)、硫酸间羟异丙肾上腺素、氢溴酸非诺特罗、盐酸麻黄碱、异丙托溴铵、氧托溴铵、氟托溴铵、茶碱、氨茶碱、色甘酸钠、曲尼司特、瑞吡司特、氨来呫诺、异丁司特、酮替酚、特非那定、美喹他嗪、氮卓斯丁、依匹斯汀、盐酸奥扎格雷钠、pranlkast水合物、塞曲司特、地塞米松、氢化泼尼松、氢化可的松、氢化可的松琥珀酸钠、丙酸倍氯米松，等等。

(28)频尿/尿失禁的治疗剂

盐酸黄酮哌酯，等等。

(29)特异性皮炎的治疗剂

色甘酸钠，等等。

(30)过敏性鼻炎的治疗剂

色甘酸钠、马来酸氯苯那敏、酒石酸阿利马嗪、富马酸氯马斯汀、盐酸高氯环嗪、非索非那定、美喹他嗪，等等。

(31)血压增高剂

多巴胺、多巴酚丁胺、地诺帕明、洋地黄毒苷、地高辛、甲基地高辛、毛花甙丙、乌本甙，等等。

(32)其它

羟基喜树碱(hydroxycam)、双醋瑞因、甲地孕酮、麦角溴烟酯、前列腺素，等等。

对于组合使用而言，对本发明化合物和并用药物的给予时间没有限制，本发明化合物或并用药物可以同时给予患者，或可以在不同的时间给予患者。可以按照临床上使用的剂量，确定“并用药物”的剂量，并且可以根据给药患者、给药途径、疾病、并用药物等等来合适地选择剂量。

对组合使用的给药形式没有特别限制，只要本发明化合物和并用药物能够组合使用即可。这种给药模式的例子包括下列模式∶

(1)给予同时加工本发明化合物和并用药物所获得的单一制剂，(2)通过相同给药途径同时给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂，(3)通过相同给药途径以交错方式给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂，(4)通过不同给药途径同时给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂，(5)通过不同给药途径以交错方式给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂(例如，按照本发明的化合物和并用药物的顺序进行给药，或以反顺序给药)，等等。

在本发明的组合药物中，可以恰当地根据给药患者、给药途径、疾病等等来选择本发明化合物和并用药物的混合比例。

例如，尽管本发明化合物在本发明组合药物中的含量根据制剂形式而变化，但通常为整个制剂的大约0.01-100wt％，优选大约0.1-50wt％，更优选大约0.5-20wt％。

在本发明的组合药物中，并用药物的含量根据制剂形式而改变，通常为整个制剂的大约0.01至100％重量，优选大约0.1至50％重量，进一步优选大约0.5至20％重量。

同时，添加剂(例如载体等等)在本发明组合药物中的含量根据制剂形式而变化，基于该制剂，通常为大约1至99.99wt％重量，优选大约10至90wt％重量。

当单独制备本发明的化合物和并用药物时，可以采用相同含量。

组合药物的剂量根据本发明化合物的种类、给药途径、症状、患者的年龄等等而变化。例如，对于口服给予患有炎性肠疾病(IBD)的患者(体重大约60kg)，化合物(I)的剂量为大约0.1mg/kg体重-大约30mg/kg体重，优选大约1mg/kg体重–20mg/kg体重，可以每天给予一次至几次。

作为缓释制剂，本发明的药物组合物的剂量根据化合物(I)的类别和含量、剂型、持续药物释放的周期、目标给予动物(例如，哺乳动物，例如小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、兔子、猫、狗、牛、马、猪、羊、猴子、人，等等)和给药目的而变化。例如，对于肠胃外给药，每1周需要从给予的制剂中释放出大约0.1至大约100mg化合物(I)。

可以采用任何数量的并用药物，只要副作用不会产生问题即可。就并用药物而言，日剂量根据患者的严重程度、年龄、性别、体重、敏感性差别、药物制剂的给药周期、间隔时间和性质、药学、类型、有效成份的类型等等而变化，但没有特别限制，并且在口服给药的情况下，药物的数量通常为，例如，每1kg哺乳动物，大约0.001至2000mg，优选大约0.01至500mg，进一步优选大约0.1至100mg，通常一天给予一次至分成4次给予。

当给予本发明的组合药物时，可以同时给予本发明的化合物和并用药物，或可以以交错方式给药。当以一定时间间隔给药时，间隔时间根据有效成份、剂型和给药方法而变化，例如，当首先给予并用药物时，下列给药方法是一个实例：给予并用药物之后，在1分钟至3天的时间范围之内给予本发明的化合物，优选10分钟至1天，更优选15分钟至1小时。当首先给予本发明的化合物时，下列给药方法是一个实例：给予本发明的化合物之后，在1分钟至1天的时间范围之内，给予并用药物，优选10分钟至6小时，更优选15分钟至1小时。

实施例

在下文中，参照参比实施例、实施例、实验实施例和制剂实施例来更详细地解释本发明，但这些实施例不限制本发明，并且可以在本发明范围内进行改变。

在下面的实施例中，“室温”通常是指大约10℃至大约35℃。混合溶剂表示的比例是体积混合比例，除非另作说明。除非另作说明，否则，％是指wt％。

在硅胶柱色谱中，碱性硅胶是指使用氨基丙基硅烷结合的硅胶。在HPLC(高效液相色谱)中，C18是指使用十八烷基结合的硅胶。洗脱溶剂的比例是体积混合比例，除非另作说明。

在下面实施例和实验实施例中，使用下列缩写。

BSA∶牛血清白蛋白

DMSO∶二甲亚砜

DTT∶二硫苏糖醇

EDTA：乙二胺四乙酸

EGTA∶乙二醇双(2-氨基乙基醚)四乙酸(glycoletherdiaminetetraaceticacid)

HEPES∶4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸

TsOH∶对甲苯磺酸

M∶摩尔浓度

利用Fourier变换类型NMR，测定¹H-NMR(质子核磁共振波谱)。对于分析，使用ACD/SpecManager(商标名)，等等。不描述很轻的质子(例如羟基、氨基等等)的峰。

利用LC/MS(液相色谱质谱仪)测定MS(质谱)。作为电离法，使用ESI(电喷射离子化)方法或APCI(大气压化学电离)方法。数据表示那些实测值。通常，观察分子离子峰。在盐的情况下，通常观察到游离形式的分子离子峰或碎片离子峰。

参考实施例1

2-溴-5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶

将2-溴-5-碘代吡啶(1.00g)、3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(0.435g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.106g)、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基夹氧杂蒽(0.204g)、叔丁醇钠(0.846g)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(0.531mL)和甲苯(30mL)的混合物在室温下、在氩气氛中搅拌3天。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(625.1mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺243.1。

参考实施例2

4-(6-溴代吡啶-3-基)硫吗啉1,1-二氧化物

利用与参考实施例1一样的方法，由2-溴-5-碘代吡啶和硫吗啉1,1-二氧化物获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺290.9。

参考实施例3

2-溴-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡啶

利用与参考实施例1一样的方法，由2-溴-5-碘代吡啶和4-甲氧基哌啶获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺271.1。

参考实施例4

(2-((6-溴代吡啶-3-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯

将6-溴代吡啶-3-醇(1.50g)、(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁基酯(2.32g)、碳酸铯(3.65)和N,N-二甲基甲酰胺(30mL)的混合物在40℃下搅拌20小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.47g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺317.2。

参考实施例5

2-((6-溴代吡啶-3-基)氧基)乙胺二盐酸盐

在室温下，向参考实施例4获得的(2-((6-溴代吡啶-3-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(1.20g)的乙醇(25mL)溶液中加入4M盐酸的乙酸乙酯(10mL)溶液。将该混合物在室温下搅拌3天，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入乙醇，减压蒸发溶剂，并过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(1.09g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺217.1。

参考实施例6

N-(2-((6-溴代吡啶-3-基)氧基)乙基)乙酰胺

在0℃，向参考实施例5获得的2-((6-溴代吡啶-3-基)氧基)乙胺二盐酸盐(1.00g)、吡啶(1.12mL)和四氢呋喃(20mL)的混合物中逐滴加入乙酰氯(0.368mL)。将该反应混合物在室温下搅拌5小时，向其中加入碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。过滤收集沉淀的固体，用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(0.792g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺259.0。

参考实施例7

(3S)-4-(6-溴代吡啶-3-基)-3-甲基吗啉

将2-溴-5-碘代吡啶(500mg)、甲苯磺酸(3S)-甲基吗啉((3R)-methylmorpholine tosylate)(534mg)、叔丁醇钠(599mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(49mg)和4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基夹氧杂蒽(105mg)的混合物在甲苯(15mL)中、在室温下搅拌19小时。向其中加入叔丁醇钠(85mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(49mg)和4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基夹氧杂蒽(105mg)，并将该混合物在80℃下搅拌31.5小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(148mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺256.9。

参考实施例8

(3R)-4-(6-溴代吡啶-3-基)-3-甲基吗啉

将2-溴-5-碘代吡啶(490mg)、甲苯磺酸(3R)-甲基吗啉(496mg)、叔丁醇钠(666mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(49mg)和4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基夹氧杂蒽(103mg)的混合物在甲苯(20mL)中、在70℃下搅拌5.5小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(289mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺256.9。

参考实施例9

1-((6-溴代吡啶-3-基)氧基)-2-甲基丙-2-醇

利用与参考实施例4一样的方法，由6溴代吡啶-3-醇和2,2-二甲基环氧乙烷获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺246.1。

参考实施例10

4-(6-溴代吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-4-醇

在-78℃，向2-溴-5-碘代吡啶(2.00g)的四氢呋喃(20mL)和二乙醚(10mL)悬浮液中逐滴加入1.6M正丁基锂的己烷溶液(4.40mL)。在氩气氛中，将该混合物在-78℃下搅拌30分钟，并在-78℃向其中逐滴加入四氢-4H-吡喃-4-酮(0.651mL)的四氢呋喃(10mL)溶液。将该反应混合物慢慢地升温至-50℃，向其中加入氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.932g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺258.1。

参考实施例11

2-(2-氯代吡啶-4-基)-1-(吗啉-4-基)乙酮

将(2-氯代吡啶-4-基)乙酸(300mg)、1-羟基苯并三唑(284mg)、三乙胺(0.487mL)、吗啉(0.183mL)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(469mg)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液在室温下搅拌18小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(239mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺241.2。

参考实施例12

2-(2-氯代吡啶-4-基)-1-(4-羟基哌啶-1-基)乙酮

利用与参考实施例11一样的方法，由(2-氯代吡啶-4-基)乙酸和哌啶-4-醇获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺255.2。

参考实施例13

2-(2-氯代吡啶-4-基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)乙酰胺

利用与参考实施例11一样的方法，由(2-氯代吡啶-4-基)乙酸和氧杂环丁烷-3-胺获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺227.2。

参考实施例14

2-(2-氯代吡啶-4-基)-N,N-二甲基乙酰胺

利用与参考实施例11一样的方法，由(2-氯代吡啶-4-基)乙酸和盐酸二甲胺获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺199.2。

参考实施例15

1-(2-((2-氯代吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮

利用与实施例163的步骤A一样的方法，由2-氯代吡啶-4-醇和1-(2-羟乙基)吡咯烷-2-酮获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺241.1。

参考实施例16

1-((2-氯代吡啶-4-基)氧基)-2-甲基丙-2-醇

利用与参考实施例4一样的方法，由2-氯代吡啶-4-醇和2,2-二甲基环氧乙烷获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺202.2。

参考实施例17

4-(2-氯代吡啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-醇

利用与参考实施例10的步骤A一样的方法，由2-氯-4-碘代吡啶和四氢-4H-吡喃-4-酮获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺214.1。

参考实施例18

N-(6-溴代吡啶-2-基)甲酰胺

在冰冷却下，向乙酸酐(1.5mL)中逐滴加入甲酸(0.73mL)，并将该混合物在55℃下搅拌45分钟。将该混合物升温至室温，向其中加入四氢呋喃(20mL)，在冰冷却下，用3分钟向其中逐滴加入6-溴代吡啶-2-胺(1.00g)的四氢呋喃(10mL)溶液。将该反应混合物在室温下搅拌1.5小时。减压浓缩该反应溶液，并将获得的白色固体与甲苯共沸，用己烷洗涤，得到标题化合物(1.1g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺201.1。

参考实施例19

1-(6-溴代吡啶-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)甲胺

将6-溴甲基吡啶醛(0.520g)和2,4-二甲氧基苄胺(0.504mL)溶于四氢呋喃(25mL)中，向其中加入乙酸(0.176mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(889mg)，并将该混合物在室温下连续两个晚上搅拌。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(930mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺337.1。

参考实施例20

N-((6-溴代吡啶-2-基)甲基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)甲酰胺

在冰冷却下，向乙酸酐(0.703mL)中逐滴加入甲酸(0.349mL)，并将该混合物在55℃下搅拌45分钟。将该混合物冷却至室温，并向其中加入四氢呋喃(10mL)。在冰冷却下，用3分钟向其中逐滴加入参考实施例19获得的1-(6-溴代吡啶-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)甲胺的四氢呋喃(10mL)溶液，并将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。减压浓缩该反应溶液，将获得的无色油与甲苯共沸，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(932mg)。

NMR(300MHz,CDCl₃)δppm 3.70(s,0.75H),3.77(s,2.25H),3.79(s,0.75H),3.80(s,2.25H),4.37(s,1.5H),4.43(s,0.5H),4.49(s,0.5H),4.51(s,1.5H),6.33-6.47(m,2H),7.06(d,J＝8.1Hz,1H),7.11-7.21(m,1H),7.29-7.39(m,1H),7.40-7.55(m,1H),8.32(s,0.25H),8.42(s,0.75H)。

参考实施例21

N-((6-溴代吡啶-2-基)甲基)甲酰胺

将参考实施例20获得的N-((6-溴代吡啶-2-基)甲基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)甲酰胺(830mg)和苯甲醚(1.0mL)溶于甲酸(20mL)中，并将该溶液在100℃下搅拌8小时。将该混合物冷却至室温，并减压浓缩。将残余物与甲苯共沸，向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(279mg)。

MS(ESI+):215.0。

参考实施例22

1-(2-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮

在冰冷却下，向4,6-二氯嘧啶(600mg)和1-(2-羟乙基)-2-吡咯烷酮(0.728mL)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入氢化钠(60％油，209mg)，并将该混合物搅拌30分钟。将该反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液(10mL)中，向其中加入水(5mL)，并用乙酸乙酯提取该混合物。将有机层用水(10mL，三次)和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将获得的浅黄色油用硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(634mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺242.2。

参考实施例23

2-溴-5-((4-甲氧苯甲基)氧基)吡嗪

利用与参考实施例22一样的方法，由2,5-二溴吡嗪和4-甲氧苯甲基醇获得标题化合物。

MS(ESI-),实测值：173.0。

参考实施例24

2-氯-3-((4-甲氧苯甲基)氧基)吡嗪

利用与参考实施例22一样的方法，由2,3-二氯吡嗪和4-甲氧苯甲基醇获得标题化合物。

MS(ESI-),实测值：129.1。

参考实施例25

6-羟基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4(3H)-酮

将甲亚胺乙酯盐酸盐(ethyl formimidate hydrochloride)(1.00g)、四氢吡喃-4-基胺(1.02g)和乙醇(10.0mL)的混合物回流加热1小时，并冷却至室温。减压蒸发溶剂，并干燥残余物。将获得的残余物(1.50g)溶于甲醇(15.0mL)中。在室温下，向该溶液中加入甲醇钠的甲醇溶液(28％，3.86g)和丙二酸二乙酯(1.43mL)，并将该混合物在40℃下搅拌14小时。

将该反应溶液冷却至室温，并减压蒸发溶剂，得到白色残余物。将白色残余物溶于水(10mL)中，用2M盐酸酸化该溶液，并向其中加入氯化钠，直到溶液饱和为止。用四氢呋喃/乙酸乙酯的混合溶剂(1:1)提取该溶液，而后用甲醇/乙酸乙酯的混合溶剂(1:4)提取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，干燥残余物，得到标题化合物(230mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺197.2。

参考实施例26

6-氯-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4(3H)-酮

将参考实施例25获得的6-羟基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4(3H)-酮(210mg)和三氯氧磷(6mL)的混合物在100℃下搅拌2小时。将该混合物冷却至室温，减压蒸发溶剂，并将残余物与甲苯共沸，得到残余物。将残余物溶于水(10mL)中，在冰冷却下，用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)碱化该溶液。用乙酸乙酯提取该混合物，用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂，得到残余物。色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(125mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺215.0。

参考实施例27

4-氯-6-((4-甲氧苯甲基)氧基)嘧啶

利用与参考实施例22一样的方法，由2,4-二氯嘧啶和4-甲氧苯甲基醇获得标题化合物。

MS(ESI-),实测值：129.1。

参考实施例28

2-溴-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡嗪

将2,5-二溴吡嗪(200mg)、4,4-二氟哌啶盐酸盐(132mg)和碳酸铯(603mg)的二甲亚砜(5mL)溶液在90℃、在氮气氛中搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将获得的有机层依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(89mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺277.8。

参考实施例29

2-氯-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡嗪

在0℃，将三乙酰氧基硼氢化钠(870mg)加入到5-氯吡嗪-2-甲醛(390mg)和1-甲基哌嗪(0.335mL)的乙腈(10mL)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌4小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将获得的有机层依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(285mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺226.8。

参考实施例30

2-溴-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺

利用与参考实施例11的步骤A一样的方法，由2-溴-1,3-噻唑-5-甲酸和2-甲氧基-N-甲基乙胺获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺278.7。

实施例1

3-氨基-7-溴-5-(2-甲基苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

A)2-((二甲基氨基)亚甲基)-N-(2-甲基苯基)-3-氧代丁酰胺

在室温下，用30分钟向N-(2-甲基苯基)-3-氧代丁酰胺(10.0g)、碳酸钾(7.23g)和N,N-二甲基甲酰胺(130mL)的混合物中逐滴加入1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(12.5g)，并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物慢慢地倒入水中，并用二氯甲烷提取该混合物。将提取物用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(10.2g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ2.32(3H,s),2.38(3H,s),3.22(6H,brs),6.99(1H,dd,J＝7.6,7.2Hz),7.17-7.21(2H,m),7.72(1H,s),8.13(1H,d,J＝8.0Hz),10.60(1H,brs)。

B)4-氯-1-(2-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲醛

在冰冷却下，将三氯氧磷(15.4mL)慢慢地加入到N,N-二甲基甲酰胺(12.8mL)中，并将该反应混合物在冰冷却下搅拌15分钟。在冰冷却下，向该反应混合物中加入步骤A获得的2-((二甲基氨基)亚甲基)-N-(2-甲基苯基)-3-氧代丁酰胺(10.2g)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液，并将该混合物在125℃下加热30分钟。将该反应混合物冷却至室温，向其中加入饱和盐水，并将该混合物用二氯甲烷提取。将提取物用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入乙酸乙酯和二乙醚，并过滤收集得到的固体，用二乙醚洗涤，得到标题化合物(6.00g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ2.20(3H,s),6.41(1H,d,J＝7.6Hz),7.18(1H,d,J＝8.0Hz),7.33-7.44(4H,m),10.40(1H,s)。

C)4-氯-3-((肟基)甲基)-1-(2-甲基苯基)吡啶-2(1H)-酮

将步骤B获得的4-氯-1-(2-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲醛(6.00g)、盐酸羟胺(2.53g)、浓盐酸(0.0740mL)和2-丙醇(60mL)的混合物在100℃下加热2小时，并将该混合物冷却至室温，减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯，用水和饱和盐水洗涤该混合物，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(6.02g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ2.15(3H,s),6.42(1H,d,J＝7.2Hz),7.15(1H,d,J＝8.0Hz),7.21(1H,d,J＝7.2Hz),7.29-7.42(3H,m),8.50(1H,s)。

D)4-氯-1-(2-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈

在室温下，向步骤C获得的4-氯-3-((肟基)甲基)-1-(2-甲基苯基)吡啶-2(1H)-酮(6.36g)的乙腈(60mL)溶液中加入三氯氧磷(2.93mL)。将该反应混合物在90℃下加热1小时，冷却至室温，并倒入冰水中。过滤收集所得到的固体，得到标题化合物(3.15g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ2.17(3H,s),6.45(1H,d,J＝7.2Hz),7.13-7.15(1H,m),7.32-7.44(4H,m)。

E)3-氨基-5-(2-甲基苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

在室温下，向步骤D获得的4-氯-1-(2-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(3.15g)的乙醇(10mL)溶液中加入肼一水合物(1.58mL)。将该反应混合物在90℃加热过夜，并冷却至室温。减压浓缩该反应混合物，向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(3.14g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ2.18(3H,s),4.77(2H,brs),6.29(1H,d,J＝7.6Hz),6.99(1H,d,J＝7.6Hz),7.22(1H,d,J＝7.2Hz),7.24-7.36(3H,m)。

F)3-氨基-7-溴-5-(2-甲基苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

在冰冷却下，向步骤E获得的3-氨基-5-(2-甲基苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(200mg)和乙腈(6mL)的混合物中慢慢地加入N-溴代琥珀酰亚胺(163mg)的乙腈(2mL)溶液。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，并过滤收集所得到的固体，用乙腈洗涤。用硅胶色谱纯化所获得的固体(甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物(127mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺319.2。

实施例2

3-氨基-5-(2-甲基苯基)-7-苯基-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

A)5-溴-4-氯-1-(2-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈

在50℃，向实施例1的步骤D所获得的4-氯-1-(2-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(4.00g)的N,N-二甲基甲酰胺(33mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(3.49g)。将该反应混合物在50℃下加热6小时，冷却至室温，并用水稀释。过滤收集所得到的固体，并用乙腈洗涤。用硅胶柱色谱纯化固体(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(4.30g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ2.19(3H,s),7.14-7.16(1H,m),7.33-7.45(3H,m),7.76(1H,s)。

B)4-氯-1-(2-甲基苯基)-2-氧代-5-苯基-1,2-二氢吡啶-3-腈

将步骤A所获得的5-溴-4-氯-1-(2-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(400mg)、苯基硼酸(211mg)、四(三苯基膦)钯(0)(143mg)、碳酸钠水溶液(2M，1.24mL)和1,2-二甲氧基乙烷(4.0mL)的混合物在90℃下用微波辐射加热1小时。将该反应混合物冷却至室温，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(255mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺321.1。

C)3-氨基-5-(2-甲基苯基)-7-苯基-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

在室温下，向步骤B所获得的4-氯-1-(2-甲基苯基)-2-氧代-5-苯基-1,2-二氢吡啶-3-腈(255mg)的乙醇(1.6mL)溶液中加入肼一水合物(59.7mg)。将该反应混合物在70℃下加热2小时，冷却至室温，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁干燥提取物，并减压蒸发溶剂。用薄层硅胶色谱纯化残余物(甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物(67.0mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺317.3。

实施例3

3-氨基-5-(2-甲基苯基)-7-(吡啶-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

将实施例1的步骤F所获得的3-氨基-7-溴-5-(2-甲基苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(130mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(114mg)、(1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)(14.9mg)、乙酸钾(80.0mg)和N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)的混合物在110℃下用微波辐射加热7小时。将该反应混合物冷却至室温，向其中加入2-溴吡啶(111mg)、碳酸钠水溶液(2M，0.350mL)和四(三苯基膦)钯(0)(40.4mg)。将该反应混合物在140℃下用微波辐射加热1小时。将该反应混合物冷却至室温，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用薄层硅胶色谱纯化残余物(甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物(15.0mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺318.3。

实施例4

3-氨基-5-(2-甲基苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

将实施例1的步骤F所获得的3-氨基-7-溴-5-(2-甲基苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(200mg)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(196mg)、四(三苯基膦)钯(0)(72.4mg)、碳酸钠水溶液(2M，0.630mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)的混合物在140℃下用微波辐射加热3小时。将该反应混合物冷却至室温，倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物(23.0mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺321.3。

实施例5

3-氨基-5-(2-甲基苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

A)3-溴-1-甲基-1H-吡唑

在冰冷却下，向1-甲基-1H-吡唑-3-胺(2.00g)的氢溴酸(14.0mL)溶液中慢慢地加入亚硝酸钠(1.56g)的水溶液(2.06mL)。将该反应混合物在冰冷却下搅拌30分钟，并向其中慢慢地加入溴化铜(I)(7.39g)的氢溴酸(14.0mL)溶液。将该反应混合物在冰冷却下搅拌30小时，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用二氯甲烷稀释。过滤除去不溶物质，用水和饱和盐水洗涤滤液，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(818mg)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.88(3H,s),6.25(1H,d,J＝2.4Hz),7.25(1H,d,J＝2.0Hz)。

B)1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑

将步骤A所获得的3-溴-1-甲基-1H-吡唑(400mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(694mg)、(1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)(101mg)、乙酸钾(488mg)和1,4-二烷(5.0mL)的混合物在120℃下用微波辐射加热3小时。过滤除去不溶物质，减压蒸发溶剂，得到标题化合物粗品。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.27(12H,s),3.98(3H,s),6.66(1H,d,J＝2.0Hz),7.38(1H,d,J＝2.0Hz)。

C)3-氨基-5-(2-甲基苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

利用与实施例4的步骤A一样的方法，由实施例1的步骤F所获得的3-氨基-7-溴-5-(2-甲基苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮和步骤B所获得的粗品1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺321.3。

实施例6

3-氨基-7-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-3-基)-5-(2-甲基苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

A)N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺

在室温下，向1H-吡唑(5.00g)的甲苯(67.0mL)溶液中加入二甲氨磺酰基氯(7.89mL)和三乙胺(13.3mL)，并将该反应混合物在室温下搅拌18小时。过滤除去所得到的固体，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(6.24g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ2.91(6H,s),6.38(1H,dd,J＝2.6,1.8Hz),7.72(1H,d,J＝1.2Hz),7.96(1H,d,J＝2.4Hz)。

B)3-溴-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺

在-78℃，用15分钟向步骤A获得的N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺(6.74g)的四氢呋喃(75mL)溶液中逐滴加入正丁基锂的己烷溶液(1.3M，31.1mL)。将该反应混合物在-78℃下搅拌15分钟，并用10分钟向其中逐滴加入1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷(13.8g)的四氢呋喃(25mL)溶液。将该反应混合物在-78℃下搅拌15分钟，而后在室温下搅拌1小时。将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(8.03g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.06(6H,s),6.42(1H,d,J＝1.6Hz),7.60(1H,d,J＝1.6Hz)。

C)3-溴-1H-吡唑

将步骤B获得的3-溴-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺(5.83g)和三氟乙酸(9.0mL)的混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入乙酸乙酯，并将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用饱和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.92g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.37(1H,d,J＝2.4Hz),7.57(1H,d,J＝2.4Hz)。

D)2-(3-溴-1H-吡唑-1-基)乙醇

在室温下，向步骤C获得的3-溴-1H-吡唑(1.20g)的N,N-二甲基甲酰胺(82mL)溶液中加入叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1M，12.3mL)。将该反应混合物在室温下搅拌10分钟，在室温下，向其中加入1,3,2-二唑噻吩2,2-二氧化物(1.52g)，并将该混合物搅拌1小时。在室温下，向其中加入浓盐酸(7.5mL)，并将该反应混合物在室温下搅拌18小时。向该反应混合物中加入乙酸乙酯，并将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用饱和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(880mg)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.99(2H,t,J＝4.8Hz),4.21(2H,t,J＝4.8Hz),6.27(1H,d,J＝2.4Hz),7.36(1H,d,J＝2.4Hz)。

E)3-氨基-7-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-3-基)-5-(2-甲基苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

利用与实施例3的步骤A一样的方法，由实施例1的步骤F获得的3-氨基-7-溴-5-(2-甲基苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮和步骤D获得的2-(3-溴-1H-吡唑-1-基)乙醇，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺351.3。

实施例7

3-氨基-7-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-基)-5-(2-甲基苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

A)3-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑

在冰冷却下，向实施例6的步骤D获得的2-(3-溴-1H-吡唑-1-基)乙醇(300mg)的N,N-二甲基甲酰胺(16mL)溶液中加入氢化钠(55％，137mg)和碘甲烷(196μl)。将该反应混合物在冰冷却下搅拌2小时，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥提取物，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(150mg)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.32(3H,s),3.71(2H,t,J＝5.2Hz),4.24(2H,t,J＝5.2Hz),6.25(1H,d,J＝2.4Hz),7.36(1H,d,J＝2.4Hz)。

B)3-氨基-7-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-基)-5-(2-甲基苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

利用与实施例3的步骤A一样的方法，由实施例1的步骤F获得的3-氨基-7-溴-5-(2-甲基苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮和步骤A获得的3-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺365.3。

实施例8

3-氨基-5-(2-甲基苯基)-7-(1-(2-(甲磺酰基)乙基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

A)1-氯-2-(甲磺酰基)乙烷

向1-氯-2-(甲硫基)乙烷(2.00g)的甲醇(20mL)溶液中加入Oxone(注册商标)(22.2g)水溶液(10mL)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时，并减压浓缩。将残余物用二氯甲烷稀释，并将该混合物依次用1M碳酸钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(6.02g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.04(3H,s),3.45(2H,t,J＝6.8Hz),3.93(2H,t,J＝6.6Hz)。

B)3-溴-1-(2-(甲磺酰基)乙基)-1H-吡唑

在室温下，向实施例6的步骤C获得的3-溴-1H-吡唑(600mg)的N,N-二甲基甲酰胺(40mL)溶液中加入叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1M，6.12mL)，并将该混合物搅拌10分钟。在室温下，向该反应混合物中加入步骤A获得的1-氯-2-(甲磺酰基)乙烷(873mg)，并将该混合物搅拌2小时。向该反应混合物中加入乙酸乙酯，用水和饱和盐水洗涤该混合物，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(730mg)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ2.57(3H,s),3.63(2H,t,J＝6.2Hz),4.58(2H,t,J＝6.2Hz),6.30(1H,d,J＝2.0Hz),7.43(1H,d,J＝2.0Hz)。

C)3-氨基-5-(2-甲基苯基)-7-(1-(2-(甲磺酰基)乙基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

利用与实施例3的步骤A一样的方法，由实施例1的步骤F获得的3-氨基-7-溴-5-(2-甲基苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮和步骤B获得的3-溴-1-(2-(甲磺酰基)乙基)-1H-吡唑，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺413.2。

实施例9

N-(2-(3-(3-氨基-5-(2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)乙酰胺

A)2-溴-N-三苯甲基乙胺

在冰冷却下，向2-溴乙胺(5.00g)和三苯甲基氯(6.80g)的二氯甲烷(24mL)溶液中慢慢地加入三乙胺(7.48mL)，并将该反应混合物在冰冷却下搅拌2小时。过滤除去所得到的固体，将滤液倒入水中，并将该混合物用二氯甲烷提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用二氯甲烷/环己烷重结晶，得到标题化合物(5.60g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ2.55-2.57(2H,m),3.51(2H,t,J＝5.8Hz),7.17-7.23(3H,m),7.27-7.30(6H,m),7.46-7.49(6H,m)。

B)2-(3-溴-1H-吡唑-1-基)-N-三苯甲基乙胺

利用与实施例8的步骤B一样的方法，由实施例6的步骤C获得的3-溴-1H-吡唑和步骤A获得的2-溴-N-三苯甲基乙胺，获得标题化合物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ2.57(2H,t,J＝5.6Hz),4.14(2H,t,J＝5.8Hz),6.29(1H,d,J＝2.0Hz),7.15-7.19(2H,m),7.23-7.27(7H,m),7.32-7.37(7H,m)。

C)N-(2-(3-溴-1H-吡唑-1-基)乙基)乙酰胺

在冰冷却下，向步骤B获得的2-(3-溴-1H-吡唑-1-基)-N-三苯甲基乙胺(100mg)和三乙硅烷(38.8μl)的二氯甲烷(1.2mL)溶液中慢慢地加入三氟乙酸(1.2mL)。将该反应混合物升温至室温，搅拌3小时，并减压浓缩。在冰冷却下，向获得的残余物和乙酸酐(32.7μl)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入三乙胺(97.0μl)，并将该混合物搅拌2小时。向该反应混合物中加入二氯甲烷，用水和饱和盐水洗涤该混合物，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(40.0mg)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.95(3H,s),3.66(2H,q,J＝5.6Hz),4.20(2H,t,J＝5.6Hz),6.06(1H,brs),6.25(1H,d,J＝2.4Hz),7.28(1H,d,J＝2.4Hz)。

D)N-(2-(3-(3-氨基-5-(2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)乙酰胺

利用与实施例3的步骤A一样的方法，由实施例1的步骤F获得的3-氨基-7-溴-5-(2-甲基苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮和步骤C获得的N-(2-(3-溴-1H-吡唑-1-基)乙基)乙酰胺，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺392.2。

实施例10

3-氨基-5-(2-甲基苯基)-7-(1,3-噻唑-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

利用与实施例3的步骤A一样的方法，由实施例1的步骤F获得的3-氨基-7-溴-5-(2-甲基苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮和2-溴-1,3-噻唑，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺324.2。

实施例11

2-(3-氨基-5-(2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-1,3-唑-4-甲酸乙酯

A)2-氨基-1,3-唑-4-甲酸乙酯

将溴丙酮酸乙酯(ethyl bromopyruvate)(5.00g)、脲(2.31g)和乙醇(51mL)的混合物回流过夜。将该反应混合物冷却至室温，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(2.87g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.36(3H,t,J＝7.2Hz),4.33(2H,q,J＝7.2Hz),5.30(2H,brs),7.72(1H,s)。

B)2-氯-1,3-唑-4-甲酸乙酯

在60℃，向硝酸叔丁基酯(2.86mL)、氯化铜(II)(3.23g)和乙腈(64mL)的混合物中加入步骤A获得的2-氨基-1,3-唑-4-甲酸乙酯(2.50g)。将该反应混合物在80℃加热3小时，并冷却至室温。将该反应混合物倒入1M盐酸中，并用二氯甲烷提取该混合物。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.90g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.39(3H,t,J＝7.2Hz),4.40(2H,q,J＝7.2Hz),8.19(1H,s)。

C)2-(3-氨基-5-(2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-1,3-唑-4-甲酸乙酯

利用与实施例3的步骤A一样的方法，由实施例1的步骤F获得的3-氨基-7-溴-5-(2-甲基苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮和步骤B获得的2-氯-1,3-唑-4-甲酸乙酯，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺380.2。

实施例12

3-氨基-7-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-5-(2-甲基苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

A)2-(4-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙醇

在室温下，向4,6-二氯-2-甲基嘧啶(3.00g)的二氯甲烷(35mL)溶液中加入2-(哌嗪-1-基)乙醇(4.51mL)，并将该混合物搅拌4小时。在室温下，向该反应混合物中加入三乙胺(0.513mL)，并将该反应混合物搅拌过夜。过滤收集所得到的固体，用二氯甲烷洗涤，减压干燥，得到标题化合物(4.08g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ2.48(3H,s),2.55-2.63(6H,m),3.63-3.73(6H,m),6.34(1H,s)。

B)4-(4-(2-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)-6-氯-2-甲基嘧啶

在室温下，向步骤A获得的2-(4-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙醇(1.00g)和咪唑(0.636g)的N,N-二甲基甲酰胺(13mL)溶液中加入叔丁基(氯)二甲基硅烷(0.793g)，并将该混合物搅拌2小时。将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取该混合物。用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(1.42g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ0.06(6H,s),0.90(9H,s),2.47(3H,s),2.55-2.60(6H,m),3.63(4H,brs),3.78(2H,t,J＝6.0Hz),6.32(1H,s)。

C)3-氨基-7-(6-(4-(2-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-5-(2-甲基苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

利用与实施例3的步骤A一样的方法，由实施例1的步骤F获得的3-氨基-7-溴-5-(2-甲基苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮和步骤B获得的4-(4-(2-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)-6-氯-2-甲基嘧啶，获得标题化合物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ0.06(6H,s),0.89(9H,s),2.21(3H,s),2.54-2.61(9H,m),3.66(4H,t,J＝4.8Hz),3.78(2H,t,J＝6.0Hz),4.75(2H,brs),6.43(1H,s),7.28(1H,d,J＝7.2Hz),7.34-7.44(3H,m),7.62(1H,s)。

D)3-氨基-7-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-5-(2-甲基苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

在室温下，向步骤C获得的3-氨基-7-(6-(4-(2-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-5-(2-甲基苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(195mg)的四氢呋喃(2.0mL)溶液中加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1M，0.679mL)，并将该混合物搅拌过夜。将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用薄层硅胶色谱纯化残余物(甲醇/二氯甲烷)，而后用HPLC纯化(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))。向获得的馏份中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁干燥提取物，减压浓缩，得到标题化合物(50.0mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺461.4。

实施例13

3-氨基-5-(3-甲基丁-2-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

A)N-(3-甲基丁-2-基)-3-氧代丁酰胺

在室温下，向3-甲基丁-2-胺(1.00g)、2,2,6-三甲基-4H-1,3-双二英-4-酮(2.12g)和四氢呋喃(3.0mL)的混合物中加入乙酸钠(941mg)。将该反应混合物回流过夜，并冷却至室温。将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.46g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ0.90(6H,dd,J＝6.8,4.0Hz),1.09(3H,d,J＝6.8Hz),1.67-1.76(1H,m),2.27(3H,s),3.41(2H,s),3.83-3.92(1H,m),6.82(1H,brs)。

B)2-((二甲基氨基)亚甲基)-N-(3-甲基丁-2-基)-3-氧代丁酰胺

在室温下，用5分钟向步骤A获得的N-(3-甲基丁-2-基)-3-氧代丁酰胺(500mg)的N,N-二甲基甲酰胺(6.0mL)溶液中逐滴加入1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(696mg)，并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(630mg)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ0.93(6H,m),1.11(3H,d,J＝6.8Hz),1.71-1.79(1H,m),2.22(3H,s),3.11(6H,m),3.89-3.97(1H,m),7.50(1H,brs),7.61(1H,brs)。

C)4-氯-1-(3-甲基丁-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲醛

在冰冷却下，将三氯氧磷(1.04mL)慢慢地加入到N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中，并将该混合物搅拌15分钟。在冰冷却下，向该反应混合物中加入步骤B获得的2-((二甲基氨基)亚甲基)-N-(3-甲基丁-2-基)-3-氧代丁酰胺(630mg)的N,N-二甲基甲酰胺(5.3mL)溶液，并将该反应混合物在100℃下加热30分钟。将该反应混合物冷却至室温，并倒入冰水中。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用乙酸乙酯提取。将提取物用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(400mg)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ0.85(3H,d,J＝6.8Hz),1.04(3H,d,J＝6.8Hz),1.36(3H,d,J＝7.2Hz),1.88-1.97(1H,m),4.82-4.90(1H,m),6.34(1H,d,J＝7.6Hz),7.38(1H,d,J＝7.2Hz),10.40(1H,s)。

D)4-氯-3-((肟基)甲基)-1-(3-甲基丁-2-基)吡啶-2(1H)-酮

将步骤C获得的4-氯-1-(3-甲基丁-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲醛(400mg)、盐酸羟胺(244mg)和乙酸钠(288mg)的混合物在甲醇/水(4:1，6.0mL)中、在75℃下加热1小时，并冷却至室温。将该反应混合物倒入冰水中，并过滤收集所得到的固体，用水洗涤，减压干燥，得到标题化合物(328mg)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ0.84(3H,d,J＝6.8Hz),1.02(3H,d,J＝6.4Hz),1.32(3H,d,J＝6.8Hz),1.85-1.94(1H,m),4.95-4.99(1H,m),6.34(1H,d,J＝7.6Hz),7.19(1H,d,J＝7.2Hz),8.51(1H,s),10.89(1H,brs)。

E)4-氯-1-(3-甲基丁-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈

在室温下，向步骤D获得的4-氯-3-((肟基)甲基)-1-(3-甲基丁-2-基)吡啶-2(1H)-酮(328mg)的乙腈(3.0mL)溶液中加入三氯氧磷(0.126mL)。将该反应混合物在90℃加热30分钟，并冷却至室温。将该反应混合物倒入冰水中，并将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯提取。用水洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(305mg)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ0.83(3H,d,J＝6.4Hz),1.03(3H,d,J＝6.4Hz),1.36(3H,d,J＝7.2Hz),1.87-1.96(1H,m),4.77-4.84(1H,m),6.39(1H,d,J＝7.2Hz),7.42(1H,d,J＝7.6Hz)。

F)5-溴-4-氯-1-(3-甲基丁-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈

在室温下，向步骤E获得的4-氯-1-(3-甲基丁-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(305mg)的N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(296mg)。将该反应混合物在50℃加热4小时，并冷却至室温。将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将提取物用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(386mg)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ0.85(3H,d,J＝6.8Hz),1.03(3H,d,J＝6.8Hz),1.38(3H,d,J＝6.8Hz),1.87-1.96(1H,m),4.77-4.84(1H,m),7.66(1H,s)。

G)3-氨基-7-溴-5-(3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

在室温下，向步骤F获得的5-溴-4-氯-1-(3-甲基丁-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(386mg)的乙醇(6.0mL)溶液中加入肼一水合物(0.094mL)。将该反应混合物在90℃加热1小时，并冷却至室温。将该反应混合物倒入冰水中，并将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用二氯甲烷提取。用无水硫酸钠干燥提取物，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(332mg)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ0.81(3H,d,J＝6.4Hz),1.05(3H,d,J＝6.4Hz),1.34(3H,d,J＝7.2Hz),1.81-1.90(1H,m),4.78-4.84(1H,m),4.89(2H,brs),7.11(1H,s),9.58(1H,brs)。

H)3-氨基-5-(3-甲基丁-2-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

将步骤G获得的3-氨基-7-溴-5-(3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(332mg)、1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(347mg)、四(三苯基膦)钯(0)(128mg)、碳酸钠水溶液(2M，1.11mL)和N,N-二甲基甲酰胺(6.0mL)的混合物在120℃下用微波辐射加热1小时。将该反应混合物冷却至室温，倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，而后用HPLC纯化(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))。向获得的馏份中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁干燥提取物，减压浓缩，得到标题化合物(36.0mg)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ0.82(3H,d,J＝6.8Hz),1.08(3H,d,J＝6.8Hz),1.39(3H,d,J＝6.8Hz),1.88-1.97(1H,m),3.96(3H,s),4.77(2H,brs),4.84-4.94(1H,m),6.42(1H,d,J＝2.4Hz),7.31(1H,s),7.39(1H,d,J＝2.4Hz),10.44(1H,brs)。

MS(ESI+):[M+H]⁺301.2。

实施例14

3-氨基-5-(2-甲基环己基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

A)N-(2-甲基环己基)-3-氧代丁酰胺

在室温下，向2-甲基环己胺(2.00g)、2,2,6-三甲基-4H-1,3-双二英(didioxin)-4-酮(3.26g)和四氢呋喃(5.0mL)的混合物中加入乙酸钠(1.45g)。将该反应混合物回流过夜，并冷却至室温。将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.99g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ0.85-0.92(3H,m),1.06-1.95(9H,m),2.27-2.28(3H,m),3.41-3.44(2H,m),3.46-4.10(1H,m),6.63-7.19(1H,m)。

B)2-((二甲基氨基)亚甲基)-N-(2-甲基环己基)-3-氧代丁酰胺

在室温下，用10分钟向步骤A获得的N-(2-甲基环己基)-3-氧代丁酰胺(1.99g)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中逐滴加入1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(2.41g)，并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物(1.94g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ0.89-0.97(3H,m),1.04-2.02(9H,m),2.22-2.24(3H,m),3.10(6H,s),3.49-4.15(1H,m),7.42-7.99(2H,brs)。

C)4-氯-1-(2-甲基环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲醛

在冰冷却下，将三氯氧磷(2.86mL)慢慢地加入到N,N-二甲基甲酰胺(16mL)中，并将该混合物搅拌15分钟。在冰冷却下，向该反应混合物中加入步骤B获得的2-((二甲基氨基)亚甲基)-N-(2-甲基环己基)-3-氧代丁酰胺(1.94g)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液，并将该反应混合物在100℃下加热30分钟。将该反应混合物冷却至室温，并倒入冰水中。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用乙酸乙酯提取。将提取物用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.22g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ0.79-0.81(3H,m),1.24-2.05(9H,m),4.68(1H,brs),6.30-6.35(1H,m),7.39-7.43(1H,m),10.40(1H,brs)。

D)4-氯-3-((肟基)甲基)-1-(2-甲基环己基)吡啶-2(1H)-酮

将步骤C获得的4-氯-1-(2-甲基环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲醛(1.22g)、盐酸羟胺(667mg)和乙酸钠(787mg)的混合物在甲醇/水(4:1，6.0mL)中、在75℃下加热1小时，并冷却至室温。将该反应混合物倒入冰水中，并过滤收集所得到的固体，用水洗涤，减压干燥，得到标题化合物(1.19g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ0.61-0.76(3H,m),1.11-1.84(9H,m),4.47(1H,brs),6.4-6.47(1H,m),7.63-7.80(1H,m),8.12(1H,s),11.50-11.51(1H,m)。

E)4-氯-1-(2-甲基环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈

在室温下，向步骤D获得的4-氯-3-((肟基)甲基)-1-(2-甲基环己基)吡啶-2(1H)-酮(1.19g)的乙腈(9.0mL)溶液中加入三氯氧磷(0.412mL)。将该反应混合物在90℃加热30分钟，并冷却至室温。将该反应混合物倒入冰水中，并将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯提取。用水洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(1.14g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ0.77-0.80(3H,m),1.23-1.92(9H,m),4.63(1H,brs),6.35-6.41(1H,m),7.42-7.46(1H,m)。

F)5-溴-4-氯-1-(2-甲基环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈

在室温下，向步骤E获得的4-氯-1-(2-甲基环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(1.14g)的N,N-二甲基甲酰胺(9.0mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(993mg)。将该反应混合物在50℃加热3小时，并冷却至室温。将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将提取物用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.29g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ0.79-0.82(3H,m),1.20-1.94(9H,m),4.63(1H,brs),7.66-7.68(1H,m)。

G)3-氨基-7-溴-5-(2-甲基环己基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

在室温下，向步骤F获得的5-溴-4-氯-1-(2-甲基环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(1.29g)的乙醇(20mL)溶液中加入肼一水合物(0.288mL)。将该反应混合物在90℃加热2小时，并冷却至室温。将该反应混合物倒入冰水中，并在冰冷却下，将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用二氯甲烷提取。用无水硫酸钠干燥提取物，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.21g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ0.77-0.85(3H,m),1.21-1.90(9H,m),4.64(1H,brs),4.97(2H,brs),7.14-7.15(1H,m)。

H)3-氨基-5-(2-甲基环己基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

将步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-(2-甲基环己基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(200mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(861mg)、(1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)(22.0mg)、乙酸钾(121mg)和N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)的混合物在110℃下用微波辐射加热5小时。将该反应混合物冷却至室温，并在室温下，向其中加入3-碘代-1-甲基-1H-吡唑(384mg)、碳酸钠水溶液(2M，0.610mL)和四(三苯基膦)钯(0)(71.0mg)。将该反应混合物在140℃下用微波辐射加热1小时。将该反应混合物冷却至室温，倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物(51.0mg)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ0.78-0.88(3H,m),1.24-2.04(9H,m),3.96(3H,brs),4.74-4.77(2H,m),6.40-6.45(1H,m),7.33-7.37(1H,m),7.39-7.40(1H,m),10.45(1H,brs)。

MS(ESI+):[M+H]⁺327.3。

实施例15

3-氨基-5-(2,6-二氟苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

A)N-(2,6-二氟苯基)-3-氧代丁酰胺

在室温下，向2,6-二氟苯胺(5.00g)、2,2,6-三甲基-4H-1,3-双二英-4-酮(7.16g)和四氢呋喃(13mL)的混合物中加入乙酸钠(3.18g)。将该反应混合物回流过夜，并冷却至室温。将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(5.04g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ2.35(3H,s),3.67(2H,s),6.93-6.99(2H,m),7.18-7.24(1H,m),8.77(1H,brs)。

B)N-(2,6-二氟苯基)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酰胺

在室温下，用20分钟向步骤A获得的N-(2,6-二氟苯基)-3-氧代丁酰胺(5.00g)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物中逐滴加入1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(6.32mL)，并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(3.70g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ2.32(3H,s),3.20(6H,s),6.89-6.96(2H,m),7.09-7.16(1H,m),7.71(1H,s),10.37(1H,s)。

C)4-氯-1-(2,6-二氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲醛

在冰冷却下，将三氯氧磷(5.14mL)慢慢地加入到N,N-二甲基甲酰胺(4.27mL)中，并将该混合物搅拌15分钟。在冰冷却下，向该反应混合物中加入步骤B获得的N-(2,6-二氟苯基)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酰胺(3.70g)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液，并将该反应混合物在125℃下加热30分钟。将该反应混合物冷却至室温，向其中加入冰/饱和盐水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.07g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.44(1H,d,J＝7.6Hz),7.10-7.16(2H,m),7.36(1H,d,J＝7.2Hz),7.45-7.53(1H,m),10.38(1H,s)。

D)4-氯-1-(2,6-二氟苯基)-3-((肟基)甲基)吡啶-2(1H)-酮

将步骤C获得的4-氯-1-(2,6-二氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲醛(1.07g)、盐酸羟胺(414mg)、浓盐酸(0.0120mL)和2-丙醇(10mL)的混合物在100℃下加热2小时，并冷却至室温。过滤收集所得到的固体，减压干燥，得到标题化合物(800mg)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.43(1H,d,J＝7.2Hz),6.99-7.11(2H,m),7.16(1H,d,J＝7.6Hz),7.40-7.48(1H,m),8.45(1H,s)。

E)4-氯-1-(2,6-二氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈

在室温下，向步骤D获得的4-氯-1-(2,6-二氟苯基)-3-((肟基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(800mg)的乙腈(7.0mL)溶液中加入三氯氧磷(0.341mL)。将该反应混合物在100℃下加热1小时，冷却至室温，并倒入冰水中。过滤收集所得到的固体，减压干燥，得到标题化合物(600mg)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.49(1H,d,J＝7.2Hz),7.10-7.15(2H,m),7.40(1H,d,J＝7.2Hz),7.46-7.54(1H,m)。

F)5-溴-4-氯-1-(2,6-二氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈

在室温下，向步骤E获得的4-氯-1-(2,6-二氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(670mg)的N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(548mg)。将该反应混合物在50℃加热4小时，并冷却至室温。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(380mg)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.11-7.16(2H,m),7.48-7.56(1H,m),7.73(1H,s)。

G)3-氨基-7-溴-5-(2,6-二氟苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

在室温下，向步骤F获得的5-溴-4-氯-1-(2,6-二氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(270mg)的乙醇(10mL)溶液中加入肼一水合物(0.135mL)。将该反应混合物在90℃加热过夜，并冷却至室温。减压浓缩该反应混合物，向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥提取物，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(332mg)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.05-7.12(2H,m),7.14(1H,s),7.39-7.47(1H,m)。

H)3-氨基-5-(2,6-二氟苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

将步骤G获得的3-氨基-7-溴-5-(2,6-二氟苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(270mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(281mg)、(1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)(29.0mg)、乙酸钾(155mg)和N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)的混合物在110℃下用微波辐射加热5小时。将该反应混合物冷却至室温，并在室温下，向其中加入1-甲基-3-碘代吡唑(329mg)、碳酸钠水溶液(2M，0.792mL)和四(三苯基膦)钯(0)(91.0mg)。将该反应混合物在120℃下用微波辐射加热1小时。将该反应混合物冷却至室温，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用薄层硅胶色谱纯化残余物(甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物(110mg)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.97(3H,s),4.75(2H,s),6.38(1H,d,J＝2.4Hz),7.07-7.13(2H,m),7.29(1H,s),7.38(1H,d,J＝2.4Hz),7.39-7.47(1H,m),10.68(1H,brs)。

MS(ESI+):[M+H]⁺343.3。

实施例16

3-氨基-5-(2-氯苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-腈

A)1-(2-氯苯基)-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮

在165℃下，用10分钟向4-羟基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮(10.0g)和1,2-二氯苯(9.91mL)的混合物中加入2-氯苯胺(10.1g)，将该反应混合物在165℃下搅拌30分钟，并冷却至室温。过滤收集所得到的固体，用二氯甲烷洗涤，得到标题化合物(5.19g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ1.80(3H,s),5.55(1H,d,J＝2.4Hz),5.93(1H,d,J＝1.6Hz),7.37-7.41(1H,m),7.45-7.51(2H,m),7.63-7.67(1H,m),10.70(1H,brs)。

B)1-(2-氯苯基)-4-羟基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲醛

在室温下，将步骤A获得的1-(2-氯苯基)-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(9.25g)加入到氢氧化钠(54.9g)的水/乙醇(1:2，157mL)溶液中，并将该混合物在70℃加热。在70℃，将氯仿(34.8mL)慢慢地加入到该反应混合物中，并将该混合物搅拌2小时，冷却至室温。减压浓缩该反应混合物，并将残余物用乙酸乙酯提取。将提取物用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物悬浮在二氯甲烷中，过滤除去固体，并将滤液减压浓缩.用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，用二乙醚重结晶，得到标题化合物(3.95g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ1.93(3H,s),6.27(1H,s),7.55-7.59(3H,m),7.69-7.74(1H,m),9.88(1H,s),13.59(1H,brs)。

C)1-(2-氯苯基)-4-羟基-3-((肟基)甲基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮

将步骤B获得的1-(2-氯苯基)-4-羟基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲醛(3.95g)、盐酸羟胺(2.08g)和乙酸钠(2.46g)的混合物在甲醇/水(4:1，75.0mL)中、在70℃下加热2小时，冷却至室温，并倒入冰水中。过滤收集所得到的固体，用水洗涤，减压干燥，得到标题化合物(3.88g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ1.87(3H,s),6.21(1H,s),7.46-7.55(3H,m),7.66-7.71(1H,m),8.23(1H,s),11.46(1H,s),11.88(1H,brs)。

D)1-(2-氯苯基)-4-羟基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈

将步骤C获得的1-(2-氯苯基)-4-羟基-3-((肟基)甲基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(3.88g)和乙酸(46.4mL)的混合物在120℃下搅拌2小时，冷却至室温，并倒入冰水中。过滤收集所得到的固体，用水洗涤，减压干燥，得到标题化合物(2.90g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ1.89(3H,s),6.15(1H,s),7.49-7.57(3H,m),7.67-7.73(1H,m),12.93(1H,brs)。

E)4-氯-1-(2-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈

在冰冷却下，将三氯氧磷(2.59mL)慢慢地加入到N,N-二甲基甲酰胺(17.8mL)中，并将该混合物搅拌15分钟。在冰冷却下，向该反应混合物中加入步骤D获得的1-(2-氯苯基)-4-羟基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(2.90g)的N,N-二甲基甲酰胺(4.50mL)溶液，并将该反应混合物在80℃加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，倒入冰水中，并将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯提取。将提取物用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(2.50g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ2.05(3H,s),6.37(1H,s),7.24-7.28(1H,m),7.45-7.52(2H,m),7.59-7.63(1H,m)。

F)6-(溴甲基)-4-氯-1-(2-氯苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈

在室温下，向步骤E获得的4-氯-1-(2-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(1.55g)的四氯化碳(69.4mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.19g)和2,2'-氮杂双(异丁腈)(0.0910g)。将该反应混合物回流3小时，并冷却至室温。用二氯甲烷稀释该反应混合物，用饱和盐水洗涤该混合物，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.23g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.74(1H,d,J＝11.6Hz),4.08(1H,d,J＝11.6Hz),6.62(1H,s),7.44(1H,dd,J＝7.6,2.0Hz),7.49-7.56(2H,m),7.62(1H,dd,J＝7.6,2.0Hz)。

G)(4-氯-1-(2-氯苯基)-5-氰基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)甲基乙酸酯

在室温下，向步骤F获得的6-(溴甲基)-4-氯-1-(2-氯苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(1.53g)的丙酮(42.7mL)溶液中加入乙酸钠(1.75g)。将该反应混合物在70℃搅拌8小时，并冷却至室温。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(670mg)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ2.11(3H,s),4.54(1H,d,J＝15.6Hz),4.62(1H,d,J＝15.6Hz),6.54(1H,s),7.29(1H,dd,J＝7.6,1.6Hz),7.46-7.54(2H,m),7.60-7.63(1H,m)。

H)3-氨基-5-(2-氯苯基)-6-(羟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

在室温下，向步骤G获得的(4-氯-1-(2-氯苯基)-5-氰基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)甲基乙酸酯(670mg)的乙醇(3.97mL)溶液中加入肼一水合物(398mg)。将该反应混合物在室温下搅拌5小时。过滤收集所得到的固体，用水洗涤，减压干燥，得到标题化合物(500mg)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ3.61(1H,dd,J＝16.1,4.3Hz),3.84(1H,dd,J＝16.1,5.3Hz),4.70(2H,brs),5.70(1H,brs),6.80(1H,s),7.42-7.53(3H,m),7.64-7.67(1H,m),8.84(1H,brs)。

I)2-(5-(2-氯苯基)-6-(羟甲基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮

将步骤H获得的3-氨基-5-(2-氯苯基)-6-(羟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(450mg)、邻苯二酸酐(321mg)和1,4-二烷(5.20mL)的混合物回流过夜，并冷却至室温。过滤收集所得到的固体，用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(320mg)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ3.77(1H,dd,J＝15.9,5.7Hz),3.94(1H,dd,J＝15.9,5.9Hz),5.71(1H,t,J＝6.0Hz),6.78(1H,s),7.45-7.52(3H,m),7.63(1H,d,J＝7.2Hz),7.93-8.02(4H,m),13.79(1H,brs)。

J)5-(2-氯苯基)-3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲醛

将步骤I获得的2-(5-(2-氯苯基)-6-(羟甲基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(317mg)、戴斯-马丁氧化剂高碘烷(351mg)和二氯甲烷(7.53mL)的混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂，.得到标题化合物(311mg)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.28(1H,s),7.34-7.37(1H,m),7.38-7.44(2H,m),7.49-7.54(1H,m),7.73-7.79(2H,m),7.93-7.97(2H,m),9.29(1H,s),11.40(1H,brs)。

K)5-(2-氯苯基)-3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-腈

将步骤J获得的5-(2-氯苯基)-3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲醛(260mg)、2,2,2-三氟-N-(2,2,2-三氟乙酰氧基)乙酰胺(140mg)、吡啶(0.100mL)和苯(3.10mL)的混合物回流1小时，并冷却至室温。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(203mg)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.16(1H,s),7.40-7.49(3H,m),7.58(1H,dd,J＝7.2,2.0Hz),7.78-7.82(2H,m),7.96-8.01(2H,m),11.75(1H,brs)。

L)3-氨基-5-(2-氯苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-腈

在室温下，向步骤K获得的5-(2-氯苯基)-3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-腈(203mg)的乙醇(1.63mL)溶液中加入肼一水合物(29.3mg)。将该反应混合物在50℃搅拌20分钟，并冷却至室温。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物(105mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺286.2。

实施例17

3-氨基-5-(2-氯苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

A)N-(2-氯苯基)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酰胺

在室温下，用30分钟向N-(2-氯苯基)-3-氧代丁酰胺(2.63g)、碳酸钾(1.72g)和N,N-二甲基甲酰胺(31.0mL)的混合物中逐滴加入1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(3.30mL)，并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物慢慢地倒入水中，并用二氯甲烷提取该混合物。将提取物用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.30g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ2.32(3H,s),3.21(6H,s),6.95-7.00(1H,m),7.21-7.26(1H,m),7.37(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),7.73(1H,s),8.48(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),11.04(1H,brs)。

B)4-氯-1-(2-氯苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲醛

在冰冷却下，将三氯氧磷(2.35mL)慢慢地加入到N,N-二甲基甲酰胺(12.6mL)中，并将该混合物搅拌15分钟。在冰冷却下，向该反应混合物中加入步骤A获得的N-(2-氯苯基)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酰胺(1.68g)的N,N-二甲基甲酰胺(50.0mL)溶液，并将该反应混合物在100℃下加热30分钟。将该反应混合物冷却至室温，倒入冰水中，并将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯提取。将提取物用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用2-丙醇重结晶，得到标题化合物(995mg)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.43(1H,d,J＝7.2Hz),7.36(1H,d,J＝7.2Hz),7.37-7.39(1H,m),7.43-7.52(2H,m),7.59-7.62(1H,m),10.39(1H,s)。

C)4-氯-1-(2-氯苯基)-3-((肟基)甲基)吡啶-2(1H)-酮

将步骤B获得的4-氯-1-(2-氯苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲醛(995mg)、盐酸羟胺(516mg)和乙酸钠(609mg)的混合物在甲醇/水(4:1，12.4mL)中、在75℃下加热2小时，冷却至室温，并倒入冰水中。过滤收集所得到的固体，用水洗涤，减压干燥，得到标题化合物(968mg)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.41(1H,d,J＝7.2Hz),7.14(1H,d,J＝7.2Hz),7.34-7.44(3H,m),7.54-7.56(1H,m),8.46(1H,s)。

D)4-氯-1-(2-氯苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈

在室温下，向步骤C获得的4-氯-1-(2-氯苯基)-3-((肟基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(968mg)的乙腈(6.80mL)溶液中加入三氯氧磷(0.319mL)。将该反应混合物在90℃下加热1小时，冷却至室温，倒入冰水中，并在冰冷却下，将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和。用乙酸乙酯提取水层。用水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(891mg)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ6.47(1H,d,J＝7.6Hz),7.35(1H,dd,J＝7.6,1.6Hz),7.39(1H,d,J＝7.6Hz),7.42-7.50(2H,m),7.60(1H,dd,J＝7.6,1.6Hz)。

E)3-氨基-5-(2-氯苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

在室温下，向步骤D获得的4-氯-1-(2-氯苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(891mg)的乙醇(6.72mL)溶液中加入肼一水合物(252mg)。将该反应混合物在90℃加热5小时，并冷却至室温。减压浓缩该反应混合物，向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥提取物，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(854mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺261.2。

实施例18

3-氨基-7-溴-5-(2-氯苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

A)5-溴-4-氯-1-(2-氯苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈

在60℃，向实施例17的步骤D获得的4-氯-1-(2-氯苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(16.4g)和N,N-二甲基甲酰胺(124mL)的混合物中加入N-溴代琥珀酰亚胺(16.5g)，并将该混合物搅拌40小时。将该反应混合物冷却至室温，并倒入水中。过滤收集所得到的固体，用水洗涤，得到标题化合物(20.9g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.36(1H,dd,J＝7.6,1.6Hz),7.43-7.52(2H,m),7.61(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),7.73(1H,s)。

B)3-氨基-7-溴-5-(2-氯苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

在室温下，向步骤A获得的5-溴-4-氯-1-(2-氯苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(20.9g)的乙醇(122mL)溶液中加入肼一水合物(6.08g)。将该反应混合物在70℃下加热2小时。将该反应混合物冷却至室温，并倒入水中。过滤收集所得到的固体，用水洗涤，得到标题化合物(16.9g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺339.2。

实施例19

3-氨基-5-(2-氯苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

利用与实施例3的步骤A一样的方法，由实施例18的步骤B获得的3-氨基-7-溴-5-(2-氯苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮和3-碘代-1-甲基-1H-吡唑，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺341.2。

实施例20

3-氨基-5-(2-氯苯基)-7-(吡嗪-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

利用与实施例3的步骤A一样的方法，由实施例18的步骤B获得的3-氨基-7-溴-5-(2-氯苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮和2-溴吡嗪，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺339.1。

实施例21

3-氨基-5-(2-氯苯基)-7-(2-氟苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

在氩气氛中，在90℃，将实施例18的步骤B获得的3-氨基-7-溴-5-(2-氯苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(150mg)、2-氟苯基硼酸(93mg)、四(三苯基膦)钯(0)(51mg)、碳酸钾(122mg)、1,2-二甲氧基乙烷(5.0mL)和水(0.5mL)的混合物搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(碱性硅胶，甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(38.3mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺355.0。

实施例22

3-氨基-5-(2-氯苯基)-7-(嘧啶-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

在氩气氛中，在110℃，将实施例18的步骤B获得的3-氨基-7-溴-5-(2-氯苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(200mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(179mg)、(1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)(21.6mg)、乙酸钾(116mg)和N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)的混合物搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到3-氨基-5-(2-氯苯基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(277mg)。在120℃，在氩气氛中，将3-氨基-5-(2-氯苯基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(277mg)、2-氯嘧啶(131mg)、磷酸三钾(365mg)、四(三苯基膦)钯(0)(99.0mg)、甲苯(5.0mL)、乙醇(1.0mL)和水(1.0mL)的混合物搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(碱性硅胶，甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(47.0mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺339.1。

实施例23

3-氨基-5-(2-氯苯基)-7-(1,3-噻唑-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

在氩气氛中，在110℃，将实施例18的步骤B获得的3-氨基-7-溴-5-(2-氯苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(200mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(179mg)、(1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)(21.6mg)、乙酸钾(116mg)和N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)的混合物搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，向其中加入4-溴-1,3-噻唑(0.105mL)、碳酸钠水溶液(2m，0.589mL)和四(三苯基膦)钯(0)(68.1mg)，并在120℃，在氩气氛中，将该反应混合物搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(碱性硅胶，甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(20.0mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺344.0。

实施例24至30

在实施例24至30中，利用与实施例23一样的方法，由实施例18的步骤B获得的3-氨基-7-溴-5-(2-氯苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮和任选被1至3个选自卤素原子、氰基和氨基的取代基取代的5或6元单环芳香杂环(例如，异噻唑、吡啶、嘧啶)(与实施例24至30的化合物对应)，获得标题化合物。该表中的MS是指实测值。

表1

实施例31

3-氨基-5-(2-氯苯基)-7-(2-(哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

A)4-氯-2-(哌啶-1-基)嘧啶

将2,4-二氯嘧啶(1.0g)、1-乙基哌啶(1.099mL)和1,2-二甲氧基乙烷(10mL)的混合物回流6小时。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(553.1mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺198.1。

B)3-氨基-5-(2-氯苯基)-7-(2-(哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

利用与实施例23一样的方法，由实施例18的步骤B获得的3-氨基-7-溴-5-(2-氯苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮和4-氯-2-(哌啶-1-基)嘧啶，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺422.2。

实施例32

3-氨基-7-(6-氨基嘧啶-4-基)-5-(2-氯苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

A)(6-氯嘧啶-4-基)亚胺二碳酸二叔丁基酯

在室温下，向6-氯嘧啶-4-胺(500mg)和N,N-二甲基氨基吡啶(47.2mg)的乙腈(5.0mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(2.24mL)。将该反应混合物在室温下搅拌3天，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.13g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺330.2。

B)3-氨基-7-(6-氨基嘧啶-4-基)-5-(2-氯苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

利用与实施例23一样的方法，由实施例18的步骤B获得的3-氨基-7-溴-5-(2-氯苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮和(6-氯嘧啶-4-基)亚胺二碳酸二叔丁基酯，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺354.1。

实施例33

(6-(3-氨基-5-(2-氯苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙腈

A)2-(6-氯代吡啶-2-基)乙腈

在-78℃，向乙腈(2.77mL)的四氢呋喃(80mL)溶液中逐滴加入正丁基锂的己烷溶液(1.6M，29.6mL)，并将该反应混合物在-78℃下、在氩气氛中搅拌1小时。在-78℃，向其中逐滴加入2,6-二氯吡啶(2.0g)的四氢呋喃(10mL)溶液，将该反应混合物在-78℃下、在氩气氛中搅拌2小时，并升温至室温。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.91g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ3.93(2H,s),7.33(1H,dd,J＝8.1,0.6Hz),7.43(1H,dd,J＝7.5,0.6Hz),7.73(1H,t,J＝7.8Hz)。

B)(6-(3-氨基-5-(2-氯苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙腈

利用与实施例23一样的方法，由实施例18的步骤B获得的3-氨基-7-溴-5-(2-氯苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮和2-(6-氯代吡啶-2-基)乙腈，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺377.2。

实施例34

3-氨基-5-(2-氯苯基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

A)2-溴-4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶

在室温下，向2-溴异烟碱醛(2-bromoisonicotinaldehyde)(400mg)和吡咯烷(0.197mL)的乙腈(16mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(547mg)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(445mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺241.1。

B)3-氨基-5-(2-氯苯基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

利用与实施例23一样的方法，由实施例18的步骤B获得的3-氨基-7-溴-5-(2-氯苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮和2-溴-4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺421.1。

实施例35

(4-(3-氨基-5-(2-氯苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-2-噻吩基)乙腈

在120℃，在氩气氛中，将实施例18的步骤B获得的3-氨基-7-溴-5-(2-氯苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(200mg)、2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-基)乙腈(220mg)、四(三苯基膦)钯(0)(68.1mg)、碳酸钠水溶液(2M，0.589mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)的混合物搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(碱性硅胶，甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(83.6mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺382.1。

实施例36

3-氨基-5-(2-氯苯基)-7-(3-噻吩基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

利用与实施例35一样的方法，由实施例18的步骤B获得的3-氨基-7-溴-5-(2-氯苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮和3-噻吩硼酸，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺343.0。

实施例37

3-氨基-5-(2-氯苯基)-7-(2-呋喃基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

利用与实施例35一样的方法，由实施例18的步骤B获得的3-氨基-7-溴-5-(2-氯苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮和2-呋喃硼酸，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺327.1。

实施例38

3-氨基-5-(2-氯苯基)-7-(5-(吡咯烷-1-基甲基)-3-噻吩基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

A)4-(3-氨基-5-(2-氯苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)噻吩-2-甲醛

利用与实施例35一样的方法，由实施例18的步骤B获得的3-氨基-7-溴-5-(2-氯苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮和(5-甲酰基噻吩-3-基)硼酸，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺371.0。

B)3-氨基-5-(2-氯苯基)-7-(5-(吡咯烷-1-基甲基)-3-噻吩基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

在室温下，向步骤A获得的4-(3-氨基-5-(2-氯苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)噻吩-2-甲醛(100mg)和吡咯烷(0.053mL)的乙腈(10mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(89mg)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(碱性硅胶，甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(63.1mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺426.1。

实施例39

3-氨基-5-(2-氯苯基)-7-(5-((二甲基氨基)甲基)-3-噻吩基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

利用与实施例38的步骤B一样的方法，由实施例38的步骤A获得的4-(3-氨基-5-(2-氯苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)噻吩-2-甲醛和二甲基胺，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺400.1。

实施例40

3-氨基-5-(2-氯苯基)-7-(5-((甲基氨基)甲基)-3-噻吩基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

MS(ESI+):[M+H]⁺386.0。

实施例41至50

在实施例41至50中，利用与实施例13一样的方法，由任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯胺(与实施例41至50的化合物对应)，获得标题化合物：(a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，(b)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C_1-6烷基(例如，甲基)，和(c)氰基。该表中的MS是指实测值。

表2-1

表2-2

实施例52

3-氨基-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(3,3,3-三氟丙基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

利用与实施例51一样的方法，由4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈和1,1,1-三氟-3-碘丙烷，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺327.3。

实施例53

3-氨基-5-(2-氯苯基)-7-(5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

在氩气氛中，在110℃，将实施例18的步骤B获得的3-氨基-7-溴-5-(2-氯苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(300mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(269mg)、(1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)(21.5mg)、乙酸钾(173mg)和N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)的混合物搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，向其中加入4-(6-溴代吡啶-3-基)吗啉(430mg)、碳酸钠水溶液(2M，0.883mL)和四(三苯基膦)钯(0)(102mg)，并在120℃下，在氩气氛中，将该反应混合物搅拌5小时。将该反应混合物冷却至室温，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，甲醇/乙酸乙酯)。将获得的粗略纯化的产物用甲醇/乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(18.0mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺423.2。

实施例54至103

在实施例54至103中，利用与实施例15的步骤H或实施例23一样的方法或与其类似的方法，由实施例15的步骤G获得的3-氨基-7-溴-5-(2,6-二氟苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮和实施例54至103的化合物所对应的试剂，获得标题化合物。该表中的MS是指实测值。

表3-1

表3-2

表3-3

表3-4

表3-5

表3-6

实施例104

2-(3-氨基-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-3-氟代苄腈

A)N-(2-氰基-6-氟苯基)-3-氧代丁酰胺

在0℃，用10分钟向2-氨基-3-氟代苄腈(41.9g)、乙酸钠(30.3g)和甲苯(200mL)的混合物中加入双烯酮(28.2mL)。将该反应混合物在室温下搅拌7小时。在室温下，向该反应混合物中加入甲苯(150mL)和双烯酮(diketene)(4.7mL)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用二异丙醚/乙醇重结晶，得到标题化合物(48.64g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺221.2。

B)N-(2-氰基-6-氟苯基)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酰胺

在0℃，用10分钟向步骤A获得的N-(2-氰基-6-氟苯基)-3-氧代丁酰胺(48.60g)和N,N-二甲基甲酰胺(200mL)的混合物中逐滴加入1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(52.6g)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时。减压蒸发溶剂，向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁干燥提取物，并减压蒸发溶剂。将残余物用乙酸乙酯重结晶，并过滤收集。将获得的固体用乙酸乙酯/二异丙醚洗涤，而后用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(26.16g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺276.1。

C)2-(4-氯-3-甲酰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-氟代苄腈

在冰冷却下，向步骤B获得的N-(2-氰基-6-氟苯基)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酰胺(11.00g)的N,N-二甲基甲酰胺(150mL)溶液中加入(氯亚甲基)二甲基氯化铵(24.9g)，并将该反应混合物在100℃下加热30分钟。将该反应混合物冷却至室温，倒入冰水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁干燥提取物，并减压蒸发溶剂。利用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到橙色油。将获得的油用二异丙醚/己烷重结晶，得到标题化合物(2.81g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺277.1。

D)2-(4-氯-3-((肟基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-氟代苄腈

将步骤C获得的2-(4-氯-3-甲酰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-氟代苄腈(2.70g)、盐酸羟胺(814mg)、乙酸钠(1.60g)和甲醇(60mL)/水(15mL)的混合物在室温下搅拌1小时。将该反应溶液倒入冰水中。过滤收集所得到的固体，依次用水、2-丙醇和二乙醚洗涤，得到标题化合物(2.39g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺292.0。

E)4-氯-1-(2-氰基-6-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈

在室温下，向步骤D获得的2-(4-氯-3-((肟基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-氟代苄腈(8.0g)的乙腈(180mL)溶液中加入亚硫酰氯(3.98mL)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。减压蒸发溶剂，并将残余物用二异丙醚/甲醇结晶。过滤收集获得的固体，得到标题化合物(7.05g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺274.2。

F)5-溴-4-氯-1-(2-氰基-6-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈

在室温下，向步骤E获得的4-氯-1-(2-氰基-6-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(4.0g)的N,N-二甲基甲酰胺(40mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(3.90g)。将该反应混合物在50℃下加热16小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.10g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺352.1。

G)2-(3-氨基-7-溴-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-3-氟代苄腈

将步骤F获得的5-溴-4-氯-1-(2-氰基-6-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(4.35g)和肼一水合物(0.658mL)的乙醇(32mL)/四氢呋喃(64mL)溶液在90℃下加热1小时。向该反应混合物中加入肼一水合物(0.5mL)，并将该混合物在90℃下加热30分钟。减压蒸发溶剂，向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(4.12g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.08(2H,brs),7.12(1H,s),7.45-7.65(3H,m),10.46(1H,brs)。

H)2-(3-氨基-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-3-氟代苄腈

在130℃下，在氩气氛中，将步骤G获得的2-(3-氨基-7-溴-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-3-氟代苄腈(160mg)、1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(191mg)、四(三苯基膦)钯(0)(53mg)、碳酸钠水溶液(2M，0.460mL)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物用微波辐射加热90分钟。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯/四氢呋喃提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，甲醇/乙酸乙酯)，得到粗品。将粗品用乙酸乙酯/二乙醚结晶，得到标题化合物(44mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺350.2。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.98(3H,s),4.75(2H,s),6.39(1H,d,J＝2.4Hz),7.29(1H,s),7.39(1H,d,J＝2.4Hz),7.51-7.68(3H,m),10.75(1H,brs)。

实施例105至111

在实施例105至111中，利用与实施例23一样的方法或与其类似的方法，由实施例104的步骤G获得的2-(3-氨基-7-溴-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-3-氟代苄腈和实施例105至111的化合物所对应的试剂，获得标题化合物。该表中的MS是指实测值。

表4

实施例112

3-氨基-7-溴-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，DaicelChemical Industries制造，流动相∶己烷/乙醇＝600/400(v/v))，将实施例13的步骤G获得的消旋的3-氨基-7-溴-5-(3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(7.89g)拆分，得到保留时间较短的标题化合物(3.751g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺299.1。

>99.9％ee(HPLC(柱∶CHIRALPAK AD，4.6mmID×250mmL，DaicelChemical Industries制造，流动相∶己烷/乙醇＝600/400(v/v)，流速∶0.5mL/min，保留时间∶9.88分钟))

实施例113

3-氨基-7-溴-5-((2R)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，DaicelChemical Industries制造，流动相∶己烷/乙醇＝600/400(v/v))，将实施例13的步骤G获得的消旋的3-氨基-7-溴-5-(3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(7.89g)拆分，得到保留时间较长的标题化合物(3.479g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺299.1。

>99.9％ee(HPLC(柱∶CHIRALPAK AD，4.6mmID×250mmL，DaicelChemical Industries制造，流动相∶己烷/乙醇＝600/400(v/v)，流速∶0.5mL/min，保留时间∶12.14分钟))

实施例114至117

在实施例114至117中，利用与实施例23一样的方法或与其类似的方法，由实施例13的步骤G获得的3-氨基-7-溴-5-(3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮和实施例114至117的化合物所对应的试剂，获得标题化合物。该表中的MS是指实测值。

表5

实施例118

3-氨基-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-7-(5-(吗啉-4-基)吡嗪-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

利用与实施例23一样的方法，由实施例112获得的3-氨基-7-溴-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮和4-(5-溴吡嗪-2-基)吗啉，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺384.4。

实施例119

3-氨基-5-((2R)-3-甲基丁-2-基)-7-(5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

利用HPLC(柱∶CHIRALCEL OJ，50mmID×500mmL，DaicelChemical Industries制造，流动相∶己烷/乙醇/二乙胺＝700/300/1(v/v/v))，将实施例116获得的消旋的3-氨基-5-(3-甲基丁-2-基)-7-(5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(90mg)拆分，得到保留时间较短的标题化合物(43mg)。

>99.9％ee(HPLC(柱∶CHIRALCEL OJ3，4.6mmID×250mmL，DaicelChemical Industries制造，流动相∶己烷/乙醇/二乙胺＝700/300/1(v/v/v)，流速∶1.0mL/min，保留时间∶12.71分钟))

MS(ESI+):[M+H]⁺383.3。

实施例120

3-氨基-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-7-(5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

利用HPLC(柱∶CHIRALCEL OJ，50mmID×500mmL，DaicelChemical Industries制造，流动相∶己烷/乙醇/二乙胺＝700/300/1(v/v/v))，将实施例116获得的消旋的3-氨基-5-(3-甲基丁-2-基)-7-(5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(90mg)拆分，得到保留时间较长的标题化合物(40mg)。

99.2％ee(HPLC(柱∶CHIRALCEL OJ3，4.6mmID×250mmL，DaicelChemical Industries制造，流动相∶己烷/乙醇/二乙胺＝700/300/1(v/v/v)，流速∶1.0mL/min，保留时间∶16.41分钟))

MS(ESI+):[M+H]⁺383.2。

实施例121至132

在实施例121至132中，利用与实施例13和实施例23一样的方法或与其类似的方法，由实施例121至132的化合物所对应的苯胺衍生物，获得标题化合物。该表中的MS是指实测值。

表6-1

表6-2

实施例133至151

在实施例133至151中，利用与实施例23一样的方法或与其类似的方法，由实施例15的步骤G获得的3-氨基-7-溴-5-(2,6-二氟苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮和实施例133至151的化合物所对应的卤化物，获得标题化合物。该表中的MS是指实测值。按照参考实施例1至23所描述的方法或与其类似的方法，合成用于合成实施例133至151的卤化物。

表7-1

表7-2

表7-3

实施例152

3-氨基-5-(2,6-二氟苯基)-7-(6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮2甲苯磺酸盐

在氩气氛中，在110℃下，将实施例15的步骤G获得的3-氨基-7-溴-5-(2,6-二氟苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(200mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(223mg)、(1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)(21mg)、乙酸钾(115mg)和N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)的混合物搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，向其中加入参考实施例27获得的4-氯-6-((4-甲氧苯甲基)氧基)嘧啶(296mg)、碳酸钠水溶液(2m，0.59mL)和四(三苯基膦)钯(0)(68mg)，并将该反应混合物在110℃下、在氩气氛中搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，向其中加入乙酸乙酯和水，通过硅藻土过滤，除去不溶物质。用乙酸乙酯提取滤液，依次用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(二醇硅胶，乙酸乙酯/己烷)。用硅胶色谱纯化获得的棕色油(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到白色固体(105mg)。向获得的白色固体(100mg)中加入甲醇(2mL)、四氢呋喃(3mL)和对甲苯磺酸一水合物(34mg)，并将该反应混合物在室温下搅拌1.5小时。向该反应混合物中加入三乙胺(29.3μl)和硅胶，并减压蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯/甲醇)。将获得的残余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(76mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺357.1。

实施例153

3-氨基-5-(2,6-二氟苯基)-7-(3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

利用与实施例152一样的方法，由实施例15的步骤G获得的3-氨基-7-溴-5-(2,6-二氟苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮和参考实施例24获得的2-氯-3-((4-甲氧苯甲基)氧基)吡嗪，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺357.1。

实施例154

3-氨基-5-(2,6-二氟苯基)-7-(5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

向实施例151获得的3-氨基-5-(2,6-二氟苯基)-7-(5-((4-甲氧苯甲基)氧基)吡嗪-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(133mg)中加入甲醇(2mL)、四氢呋喃(3mL)和对甲苯磺酸一水合物(53mg)，并将该反应混合物在室温下搅拌1小时。向其中加入对甲苯磺酸一水合物(53mg)，并将该反应混合物在室温下搅拌5小时。向该反应混合物中加入三乙胺(97μl)和硅胶，并减压蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯/甲醇)。将获得的残余物用乙酸乙酯/二乙醚结晶，得到标题化合物(92mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺357.1。

实施例155

3-氨基-5-(2,6-二氟苯基)-7-(6-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

利用与实施例23一样的方法，由实施例15的步骤G获得的3-氨基-7-溴-5-(2,6-二氟苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮和参考实施例26获得的6-氯-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺441.2。

实施例156

2-(3-氨基-7-(5-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-3-氟代苄腈

利用与实施例23一样的方法，由实施例104的步骤G获得的2-(3-氨基-7-溴-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-3-氟代苄腈和参考实施例28获得的2-溴-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡嗪，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺467.3。

实施例157

2-(3-氨基-7-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡嗪-2-基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-3-氟代苄腈

利用与实施例23一样的方法，由实施例104的步骤G获得的2-(3-氨基-7-溴-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-3-氟代苄腈和参考实施例29获得的2-氯-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡嗪，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺460.3。

实施例158

3-氨基-5-(2-氟-6-甲基苯基)-7-(5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡啶-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

利用与实施例13和实施例23一样的方法或与其类似的方法，由参考实施例9获得的1-((6-溴代吡啶-3-基)氧基)-2-甲基丙-2-醇和2-氟-6-甲基苯胺，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺424.1。

实施例159至162

在实施例159至162中，利用与实施例13和实施例23一样的方法或与其类似的方法，由实施例159至162的化合物所对应的胺，获得标题化合物。该表中的MS是指实测值。

表8

实施例163

3-氨基-5-(1-环丙基乙基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

A)1-(1-环丙基乙基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈

在0℃，向4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(20.0g)、三苯基膦(52.4g)、1-环丙基乙醇(19.34mL)和四氢呋喃(500mL)的混合物中加入二(2-甲氧基乙基)偶氮二甲酸酯(46.8g)。将该反应混合物在室温下搅拌15小时。将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将获得的有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物溶于二乙醚中，并向其中加入三苯基氧膦(5mg)。过滤除去不溶物质。将滤液用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯)，得到粗品。用硅胶柱色谱纯化粗品(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.45g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺218.9。

B)5-溴-1-(1-环丙基乙基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈

将实施例163的步骤A获得的1-(1-环丙基乙基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(2.45g)、N-溴代琥珀酰亚胺(3.00g)和N,N-二甲基甲酰胺(50mL)的混合物在60℃下搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.73g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺296.8。

C)1-(1-环丙基乙基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈

在100℃下，在氩气氛中，将实施例163的步骤B获得的5-溴-1-(1-环丙基乙基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(66mg)、1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(69mg)、四(三苯基膦)钯(0)(26mg)、碳酸钠水溶液(2M，0.666mL)和1,2-二甲氧基乙烷(3.0mL)的混合物用微波辐射1小时。将该反应混合物冷却至室温，倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，而后用硅胶柱色谱纯化(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(26mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺299.3。

D)3-氨基-5-(1-环丙基乙基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

将实施例163的步骤C获得的1-(1-环丙基乙基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(22mg)、肼一水合物(18mg)和乙醇(2mL)的混合物在90℃下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯)。将残余物用乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(13mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺299.3。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ0.32-0.41(1H,m),0.46-0.55(2H,m),0.68-0.77(1H,m),1.09-1.18(1H,m),1.45(3H,d,J＝6.8Hz),3.96(3H,s),4.42-4.51(1H,m),4.78(2H,brs),6.45(1H,d,J＝2.4Hz),7.40(1H,d,J＝2.2Hz),7.58(1H,s)。

实施例164

3-氨基-7-溴-5-(1-环丙基乙基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

将实施例163的步骤B获得的5-溴-1-(1-环丙基乙基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(1.2g)、肼一水合物(1.01g)和乙醇(20mL)的混合物在90℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯)。向残余物溶于乙酸乙酯中，用饱和盐水洗涤该溶液，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(1.20g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺296.8。

实施例165

3-氨基-7-溴-5-((1S)-1-环丙基乙基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

利用HPLC(柱∶CHIRALPAD AD，50mmID×500mmL，DaicelChemical Industries制造，流动相∶己烷/乙醇＝800/200(v/v))，将实施例164获得的消旋的3-氨基-7-溴-5-(1-环丙基乙基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(1.1g)拆分，得到保留时间较短的标题化合物(533mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺297.1。

>99.9％ee(HPLC(柱∶CHIRALPAK AD，4.6mmID×250mmL，DaicelChemical Industries制造，流动相∶己烷/乙醇＝800/200(v/v)，流速∶1.0mL/min，保留时间∶8.86分钟))

实施例166

3-氨基-7-溴-5-((1R)-1-环丙基乙基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

利用HPLC(柱∶CHIRALPAD AD，50mmID×500mmL，DaicelChemical Industries制造，流动相∶己烷/乙醇＝800/200(v/v))，将实施例164获得的消旋的3-氨基-7-溴-5-(1-环丙基乙基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(1.12g)拆分，得到保留时间较长的标题化合物(539mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺297.1。

>99.9％ee(HPLC(柱∶CHIRALPAK AD，4.6mmID×250mmL，DaicelChemical Industries制造，流动相∶己烷/乙醇＝800/200(v/v)，流速∶1.0mL/min，保留时间∶10.95分钟))

实施例167

3-氨基-5-仲丁基-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

A)1-(仲丁基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈

在室温下，向4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(500mg)、碳酸铯(2.17g)、碘化钾(553mg)N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和1,2-二甲氧基乙烷(10mL)的混合物中加入2-溴丁烷(776mg)，并将该混合物在60℃搅拌过夜。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并将该混合物用乙酸乙酯提取三次。合并提取物，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(330mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺206.8。

B)5-溴-1-(仲丁基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈

将步骤A获得的1-(仲丁基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(260mg)、N-溴代琥珀酰亚胺(269mg)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物在60℃下搅拌2小时30分钟。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并将该混合物用乙酸乙酯提取三次。合并提取物，依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(260mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.75(3H,t,J＝7.4Hz),1.29(3H,d,J＝6.8Hz),1.60-1.80(2H,m),4.32(3H,s),4.65-4.82(1H,m),8.30(1H,s)。

C)1-(仲丁基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈

向步骤B获得的5-溴-1-(仲丁基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(130mg)、1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(114mg)、2M碳酸钠水溶液(1.37mL)和1,2-二甲氧基乙烷(2.5mL)的混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(52.7mg)，并将该混合物在100℃下、在微波辐射下搅拌1小时。将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取该混合物两次。合并提取物，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(90mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺287.0。

D)3-氨基-5-仲丁基-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

向步骤C获得的1-(仲丁基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(140mg)和乙醇(5mL)的混合物中加入肼一水合物(122mg)，并将该混合物在90℃下搅拌1小时，冷却至室温，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷)，用乙酸乙酯/二异丙醚重结晶，得到标题化合物(82mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺287.0。

实施例168和169

在实施例168和169中，利用与实施例167一样的方法或与其类似的方法，由实施例168和169的化合物所对应的卤化物(其是化合物XXIX)和1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，获得标题化合物。该表中的MS是指实测值。

表9

实施例170

3-氨基-5-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

A)4-甲氧基-2-氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1,2-二氢吡啶-3-腈

在室温下，在氮气氛中，向4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(1.00g)、四氢-2H-噻喃-4-醇(1.18g)、三苯基膦(2.62g)和四氢呋喃(30mL)的混合物中逐滴加入偶氮二甲酸二异丙基酯(2.02g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并将该混合物用乙酸乙酯提取两次。合并提取物，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(320mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺250.9。

B)1-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈

将步骤A获得的4-甲氧基-2-氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1,2-二氢吡啶-3-腈(110mg)、间氯过苯甲酸(271mg)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并将该混合物用乙酸乙酯提取两次。合并提取物，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(60mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺282.9。

C)3-氨基-5-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

利用与实施例167的步骤B-D一样的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺363.0。

实施例171

3-氨基-5-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

利用与实施例170一样的方法，由4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈和四氢-2H-噻喃-3-醇，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺362.9。

实施例172

3-氨基-5-(1-环丁基乙基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

利用与实施例163一样的方法，由4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈和1-环丁基乙醇，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺313.3。

实施例173

3-氨基-5-异丁基-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

A)1-异丁基-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈

将4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(15.00g)、1-溴-2-甲基丙烷(21.4g)、碳酸铯(65.2g)和二甲亚砜(150mL)的混合物在50℃下搅拌24小时。将该反应混合物冷却至室温，倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用醚洗涤残余物，得到标题化合物(13.0g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺207.1。

B)5-溴-4-羟基-1-异丁基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈

利用与实施例2的步骤A一样的方法，由步骤A获得的1-异丁基-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈和N-溴代琥珀酰亚胺，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺271.1。

C)5-溴-4-氯-1-异丁基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈

将步骤B获得的5-溴-4-羟基-1-异丁基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(6.6g)和三氯氧磷(0.126mL)的混合物在120℃下加热24小时，并冷却至室温。将该反应混合物倒入水中，并用碳酸钾将pH值调节至10。用乙酸乙酯提取该反应混合物。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(4.60g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺289.0。

D)3-氨基-7-溴-5-异丁基-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

利用与实施例1的步骤E一样的方法，由步骤C获得的5-溴-4-氯-1-异丁基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈和肼一水合物，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺284.7。

E)3-氨基-5-异丁基-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

利用与实施例4的步骤A一样的方法，由步骤D获得的3-氨基-7-溴-5-异丁基-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮和1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺287.2。

实施例174

N-(4-(3-氨基-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-3,5-二氟苯基)乙酰胺

A)1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈

将4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(2.00g)、1,2,3-三氟-5-硝基苯(3.54g)、碳酸钾(3.73g)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物慢慢地倒入饱和碳酸氢钠溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入异丙醚/乙酸乙酯＝4/1的混合溶剂(10mL)，并将该混合物搅拌15分钟。过滤收集沉淀，得到标题化合物(3.75g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺308.2。

B)1-(4-氨基-2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈

在室温下，向步骤A获得的1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(3.00g)、氯化铵(5.22g)、乙醇(48mL)和水(12mL)的混合物中加入铁粉(2.18g)，并将该反应混合物在90℃下加热1小时。将该反应混合物冷却至室温，慢慢地倒入饱和碳酸氢钠溶液中，并将该混合物用四氢呋喃/乙酸乙酯＝3/1的混合溶剂提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入异丙醚(10mL)，并将该混合物搅拌15分钟。过滤收集沉淀，得到标题化合物(1.95g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺278.2。

C)N-(4-(3-氰基-4-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3,5-二氟苯基)乙酰胺

在室温下，向步骤B获得的1-(4-氨基-2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(1.23g)、三乙胺(1.80g)和四氢呋喃(80mL)的混合物中慢慢地加入乙酰氯(0.70g)，并将该反应混合物搅拌3小时。将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液/异丙醚＝1/1的混合物中，并将该混合物搅拌15分钟。过滤收集沉淀，依次用水和异丙醚洗涤，得到标题化合物(1.19g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺320.2。

D)N-(4-(3-氨基-4-氧代-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)-3,5-二氟苯基)乙酰胺

将步骤C获得的N-(4-(3-氰基-4-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3,5-二氟苯基)乙酰胺(1.10g)、肼一水合物(0.52g)、乙醇(30mL)和四氢呋喃(15mL)的混合物在60℃下搅拌2小时。减压蒸发溶剂，向残余物中加入异丙醚，并将该混合物搅拌15分钟。过滤收集沉淀，得到标题化合物(0.75g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ2.10(3H,s),4.76(2H,brs),6.56(1H,d,J＝7.2Hz),7.45(2H,d,J＝9.8Hz),7.62(1H,brs),10.48(1H,s)。

E)N-(4-(3-氨基-7-溴-4-氧代-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)-3,5-二氟苯基)乙酰胺氢溴酸盐

在80℃，向步骤D获得的N-(4-(3-氨基-4-氧代-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)-3,5-二氟苯基)乙酰胺(0.67g)和乙酸(30mL)的混合物中慢慢地加入溴(0.21mL)，并将该反应混合物在80℃下搅拌2小时。减压蒸发溶剂，将残余物用乙酸重结晶，得到标题化合物(0.65g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺399.1。

F)N-(4-(3-氨基-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-3,5-二氟苯基)乙酰胺

利用与实施例13的步骤H一样的方法，由步骤E获得的N-(4-(3-氨基-7-溴-4-氧代-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)-3,5-二氟苯基)乙酰胺氢溴酸盐和1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺400.3。

实施例175

4-(3-氨基-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-3,5-二氟代苄腈

A)1-(4-氰基-2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈

将4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(2.00g)、3,4,5-三氟苄腈(2.93g)、碳酸钾(3.68g)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物在50℃下搅拌5小时。将该反应混合物慢慢地倒入饱和碳酸氢钠溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入异丙醚/乙酸乙酯＝4/1的混合溶剂(10mL)，并将该混合物搅拌15分钟。过滤收集沉淀，得到标题化合物(1.65g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺288.2。

B)4-(3-氨基-4-氧代-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)-3,5-二氟代苄腈

利用与实施例174的步骤D一样的方法，由步骤A获得的1-(4-氰基-2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈和肼一水合物，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺288.2。

C)4-(3-氨基-7-溴-4-氧代-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)-3,5-二氟代苄腈氢溴酸盐

在80℃，向步骤B获得的4-(3-氨基-4-氧代-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)-3,5-二氟代苄腈(0.60g)和乙酸(40mL)的混合物中慢慢地加入溴(0.21mL)，并将该反应混合物在100℃下搅拌1小时。减压蒸发溶剂，将残余物用乙酸重结晶，得到标题化合物(0.81g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺368.1。

D)4-(3-氨基-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-3,5-二氟代苄腈

利用与实施例13的步骤H一样的方法，由步骤C获得的4-(3-氨基-7-溴-4-氧代-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)-3,5-二氟代苄腈氢溴酸盐和1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺368.2。

实施例176

3-氨基-5-(3-氯代吡啶-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

A)4-甲氧基-3'-硝基-2-氧代-2H-[1,4'-二吡啶]-3-腈

将4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(3.00g)、4-氯-3-硝基吡啶(6.34g)、碳酸铯(13.02g)和N,N-二甲基甲酰胺(30mL)的混合物在室温下搅拌16小时。将该反应混合物慢慢地倒入饱和碳酸氢钠溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入异丙醚(20mL)，并将该混合物搅拌15分钟。过滤收集沉淀，得到标题化合物(5.00g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺273.2。

B)3'-氨基-4-甲氧基-2-氧代-2H-[1,4'-二吡啶]-3-腈

在室温下，向步骤A获得的4-甲氧基-3'-硝基-2-氧代-2H-[1,4'-二吡啶]-3-腈(3.00g)、氯化铵(5.90g)、乙醇(60mL)和水(15mL)的混合物中加入铁粉(2.46g)。将该反应混合物在90℃下加热2小时。将该反应混合物冷却至室温，并倒入饱和碳酸氢钠溶液中，将该混合物用四氢呋喃/乙酸乙酯＝2/1的混合溶剂提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入甲醇/异丙醚＝1/1的混合溶剂(20mL)，并将该混合物搅拌15分钟。过滤收集沉淀，得到标题化合物(1.10g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺243.2。

C)3'-氯-4-甲氧基-2-氧代-2H-[1,4'-二吡啶]-3-腈

在0℃，向步骤B获得的3'-氨基-4-甲氧基-2-氧代-2H-[1,4'-二吡啶]-3-腈(1.00g)和1N盐酸(20mL)的混合物中慢慢地加入亚硝酸钠(0.31g)的水溶液(3mL)，并将该混合物搅拌2小时。在0℃，将该反应混合物加入到氯化铜(I)(0.30g)和1N盐酸(5mL)的混合物中，并将该混合物在室温下搅拌16小时。将该反应混合物慢慢地倒入饱和碳酸氢钠溶液中，并将该混合物用四氢呋喃/乙酸乙酯＝1/1的混合溶剂提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.40g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺262.1。

D)3-氨基-5-(3-氯代吡啶-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4(5H)-酮

将步骤C获得的3'-氯-4-甲氧基-2-氧代-2H-[1,4'-二吡啶]-3-腈(0.35g)、肼一水合物(0.17g)、乙醇(10mL)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在60℃下搅拌2小时。减压蒸发溶剂，向残余物中加入异丙醚，并将该混合物搅拌15分钟。过滤收集沉淀，得到标题化合物(0.30g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺262.2。

E)3-氨基-7-溴-5-(3-氯代吡啶-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4(5H)-酮氢溴酸盐

在60℃，向步骤D获得的3-氨基-5-(3-氯代吡啶-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4(5H)-酮(0.25g)和乙酸(30mL)的混合物中慢慢地加入溴(0.10mL)，并将该反应混合物在60℃下搅拌3小时。减压蒸发溶剂，将残余物用乙酸重结晶，得到标题化合物(0.27g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺342.1。

F)3-氨基-5-(3-氯代吡啶-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

利用与实施例13的步骤H一样的方法，由步骤E获得的3-氨基-7-溴-5-(3-氯代吡啶-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4(5H)-酮氢溴酸盐和1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺342.2。

实施例177

2-(3-氨基-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)烟腈

A)5-碘代-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈

在室温下，向4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(3.00g)和N,N-二甲基甲酰胺(70mL)的混合物中加入N-碘代琥珀酰亚胺(5.84g)，并将该混合物在70℃下搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入甲醇，并过滤收集沉淀，得到标题化合物(4.60g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺277.1。

B)5-碘代-4-甲氧基-2-((4-甲氧苯甲基)氧基)烟腈

在室温下，向步骤A获得的5-碘代-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(3.00g)、氧化银(I)(2.77g)和甲苯(80mL)的混合物中加入4-甲氧基氯化苄(2.21g)，并将该混合物在110℃下搅拌5小时。向该反应混合物中加入4-甲氧基氯化苄(2.21g)，并将该混合物在110℃下搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，过滤除去不溶物质，并将滤液减压浓缩。向残余物中加入二乙醚，并过滤收集沉淀，得到标题化合物(3.32g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ3.76(3H,s),4.24(3H,s),5.38(2H,s),6.90-7.01(2H,m),7.40(2H,d,J＝8.3Hz),8.61(1H,s)。

C)4-甲氧基-2-((4-甲氧苯甲基)氧基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)烟腈

利用与实施例13的步骤H一样的方法，由步骤B获得的5-碘代-4-甲氧基-2-((4-甲氧苯甲基)氧基)烟腈和1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺351.3。

D)2-羟基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)烟腈三氟乙酸盐

将步骤C获得的4-甲氧基-2-((4-甲氧苯甲基)氧基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)烟腈(0.81g)和三氟乙酸(2.6g)的混合物在室温下搅拌15分钟，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入异丙醚/乙酸乙酯＝1/1的混合溶剂(5mL)，并将该混合物搅拌15分钟。过滤收集沉淀，得到标题化合物(0.57g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺231.2。

E)4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-2H-[1,2'-二吡啶]-3,3'-二腈

将步骤D获得的2-羟基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)烟腈三氟乙酸盐(0.20g)、2-氟烟腈(0.710g)、碳酸铯(0.45g)和N,N-二甲基甲酰胺(30mL)的混合物在室温下搅拌16小时。将该反应混合物慢慢地倒入饱和碳酸氢钠溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入异丙醚/乙酸乙酯＝1/2的混合溶剂(2mL)，并将该混合物搅拌15分钟。过滤收集沉淀，得到标题化合物(0.12g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ3.85(3H,s),4.42(3H,s),6.53(1H,d,J＝2.3Hz),7.77(1H,d,J＝2.3Hz),7.82(1H,dd,J＝5.1,7.7Hz),8.37(1H,s),8.56-8.64(1H,m),8.91(1H,dd,J＝1.9,4.9Hz)。

F)2-(3-氨基-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)烟腈

将步骤E获得的4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-2H-[1,2'-二吡啶]-3,3'-二腈(0.12g)、肼一水合物(0.087g)、乙醇(10mL)和四氢呋喃(5mL)的混合物在60℃下搅拌2小时。减压蒸发溶剂，向残余物中加入乙醇/乙酸乙酯＝1/1的混合溶剂(5mL)，并将该混合物搅拌15分钟。过滤收集沉淀，得到标题化合物(0.069g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺333.2。

实施例178

2-(3-氨基-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺

利用与实施例23一样的方法，由实施例112获得的3-氨基-7-溴-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮和参考实施例30获得的2-溴-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺419.3。

实施例179

A)N-((2S)-3-甲基丁-2-基)-3-氧代丁酰胺

在冰浴中，向(2S)-3-甲基丁-2-胺(30g，>99％ee，Aldrich)的甲醇(180mL)溶液中逐滴加入双烯酮(29mL)，并将该混合物在室温下搅拌20小时。在冰浴中，用乙酸(120mL)中和该混合物，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(56.6g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺171.8。

B)2-((二甲基氨基)亚甲基)-N-((2S)-3-甲基丁-2-基)-3-氧代丁酰胺

在冰浴中，用15分钟向步骤A获得的N-((2S)-3-甲基丁-2-基)-3-氧代丁酰胺(56.6g)的N,N-二甲基甲酰胺(220mL)溶液中逐滴加入1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(88mL)，并将该混合物在室温下搅拌20小时。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(62.7g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ0.84-0.99(6H,m),1.11(3H,dd,J＝6.6,2.0Hz),1.68-1.79(1H,m),2.22(3H,d,J＝2.0Hz),3.11(6H,brs),3.85-4.07(1H,m),7.51(1H,brs),7.62(1H,brs)。

C)4-氯-1-((2S)-3-甲基丁-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲醛

在冰浴中，向步骤B获得的2-((二甲基氨基)亚甲基)-N-((2S)-3-甲基丁-2-基)-3-氧代丁酰胺(31g)的N,N-二甲基甲酰胺(250mL)溶液中加入(氯亚甲基)二甲基氯化铵(75g)，并将该混合物在100℃下搅拌40分钟。将该反应混合物逐滴加入到冰水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将获得的有机层依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(17.8g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺228.2。

D)4-氯-3-((肟基)甲基)-1-((2S)-3-甲基丁-2-基)吡啶-2(1H)-酮

向步骤C获得的4-氯-1-((2S)-3-甲基丁-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲醛(31.8g)的2-丙醇(300mL)溶液中加入盐酸羟胺(14.6g)和浓盐酸(0.43mL)，并将该混合物在100℃下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，并减压蒸发溶剂。将残余物用2-丙醇/二异丙醚结晶，并过滤收集所得到的固体，用2-丙醇/二异丙醚洗涤，得到标题化合物(23.2g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺243.2。

E)4-氯-1-((2S)-3-甲基丁-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈

向步骤D获得的4-氯-3-((肟基)甲基)-1-((2S)-3-甲基丁-2-基)吡啶-2(1H)-酮(23.2g)的乙腈(300mL)溶液中逐滴加入亚硫酰氯(13.9mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。减压蒸发溶剂，并向残余物中加入二异丙醚/乙酸乙酯/己烷。过滤除去不溶物质，并将滤液减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯，并将该混合物依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(14.6g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺224.8。

F)5-溴-4-氯-1-((2S)-3-甲基丁-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈

向步骤E获得的4-氯-1-((2S)-3-甲基丁-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(14.6g)的N,N-二甲基甲酰胺(120mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(17.4g)，并将该混合物在50℃下搅拌20小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将获得的有机层依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(19.2g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺303.2。

G)3-氨基-7-溴-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

向步骤F获得的5-溴-4-氯-1-((2S)-3-甲基丁-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(19.2g)的乙醇(200mL)溶液中加入肼一水合物(9.5g)，并将该混合物在90℃下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，并减压蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯-四氢呋喃-水的混合溶剂中。分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(碱性硅胶，乙酸乙酯/甲醇，而后乙酸乙酯/甲醇)，用乙酸乙酯/二异丙醚重结晶，得到标题化合物(15.5g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ0.81(3H,d,J＝6.6Hz),1.05(3H,d,J＝6.6Hz),1.34(3H,d,J＝6.8Hz),1.78-1.92(1H,m),4.64-5.00(3H,m),7.12(1H,s),9.27(1H,brs)。

MS(ESI+):[M+H]⁺299.2。

99.4％ee(HPLC(柱∶CHIRALPAK AD，4.6mmID×250mmL，DaicelChemical Industries制造，流动相∶己烷/乙醇＝600/400(v/v)，流速∶0.5mL/min，保留时间∶10.00分钟))

实施例180

3-氨基-7-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

利用与实施例23一样的方法，由实施例112获得的3-氨基-7-溴-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮和2-溴咪唑并[1,2-a]吡啶，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺337.0。

实施例181

3-氨基-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

利用与实施例13的步骤H一样的方法，由实施例112获得的3-氨基-7-溴-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮、2-溴咪唑并[1,2-a]吡啶和1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺301.3。

实验实施例(Tyk2酶抑制试验)

利用LANCE方法(PerkinElmer)，测定试验化合物的Tyk2酶抑制活性。首先，将试验缓冲液(50mM HEPES(pH＝7.5)，10mM MgCl₂，1mM EGTA，2mM DTT，0.01％Tween20，0.01％BSA)稀释的试验化合物加入到384孔板中，各自2μL。然后，分别加入用试验缓冲液稀释的Tyk2(Invitrogen)溶液和荧光标记的肽底物(ULight-JAK1，PerkinElmer)溶液(375ng/mL和300nM)，各自2μL。然后，各自加入2μL用试验缓冲液制备的ATP溶液(30μM)，使酶反应开始。在室温下反应1小时之后，加入检测缓冲液(PerkinElmer)(20mM EDTA、4nM铕标记的抗磷酸酪氨酸抗体(PerkinElmer))，各自6μL。在室温下静置1小时之后，利用读板机Envision(PerkinElmer)，测定荧光强度(激发波长340nm，荧光波长665nm，延迟时间100微秒)。以相对值形式计算每个化合物的抑制活性，其中，认为不含酶的孔的荧光强度是100％抑制。

表10

实施例编号	Tyk2酶抑制活性(％，1μM)	实施例编号	Tyk2酶抑制活性(％，1μM)
				1	40	24	98
13	98	28	100
				14	98	38	95
15	100	43	92
				16	82

制剂实施例1(制备胶囊剂)

将1)、2)、3)和4)混合，并装填在胶囊中。

制剂实施例2(制备片剂)

将全部数量的1)、2)和3)和4)(30g)与水一起搅拌，真空干燥，并筛分。将筛分的粉末与4)(14g)和5)(1g)混合，并用压片机冲压该混合物，由此，获得1000个片剂，每片含有30mg的实施例1的化合物。

本发明的化合物具有优良的Tyk2抑制作用，其用作预防或治疗自身免疫疾病(例如，牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠疾病、斯耶格伦氏综合征、白塞氏病、多发性硬化、系统性红斑狼疮等等)等等的药物。

本申请是基于在日本提交的申请号2012-034440的专利申请，其全部内容引入到本文中。

Claims

1.式(I)代表的化合物或其盐:

其中

R¹是任选取代的C_1-6烷基或任选取代的环状基团；

R²是氢原子或氰基；

R³是氢原子、卤素原子、任选具有一个取代基的5元芳环基团或任选取代的6至12元芳环基团。

2.权利要求1的化合物或其盐，其中R²是氢原子。

3.权利要求1的化合物或其盐，其中

R¹是

(4)3至8元单环非芳香杂环基团，或

(a)卤素原子，和(b)氰基；

R²是氢原子或氰基；

R³是

(1)氢原子，

(2)卤素原子，

(3)任选被1至3个卤素原子取代的C_6-12芳基，

[取代基组C：

(b)氰基，

(e)C_1-6烷氧基-羰基，

(g)任选被1至3个选自下列的取代基取代的3至8元单环非芳香杂环基团：(i)任选被1至3个羟基取代的C_1-6烷基，(ii)C_1-6烷氧基，(iii)C_1-6烷基-羰基，(iv)氧代基，(v)羟基，和(vi)卤素原子，

(h)3至8元单环非芳香杂环基羰基，

(i)3至8元单环非芳香杂环基氧基，

(j)C_3-8环烷基氧基，和

(k)羟基]。

4.3-氨基-5-(2,6-二氟苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮或其盐。

5.2-(3-氨基-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-3-氟代苄腈或其盐。

6.3-氨基-5-(1-环丙基乙基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮或其盐。

7.包含权利要求1的化合物或其盐的药物。

8.权利要求7的药物，其是酪氨酸激酶2抑制剂。

9.权利要求7的药物，其是预防或治疗自身免疫疾病的药物。

10.权利要求9的药物，其中自身免疫疾病是牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠疾病、斯耶格伦氏综合征、白塞氏病、多发性硬化或系统性红斑狼疮。

11.权利要求1的化合物或其盐用于预防或治疗自身免疫疾病。

12.权利要求11的化合物或盐，其中该自身免疫疾病是牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠疾病、斯耶格伦氏综合征、白塞氏病、多发性硬化或系统性红斑狼疮。

13.抑制哺乳动物的酪氨酸激酶2的方法，该方法包括：给予哺乳动物有效量的权利要求1的化合物或其盐。

14.预防或治疗自身免疫疾病的方法，该方法包括：给予哺乳动物有效量的权利要求1的化合物或其盐。

15.权利要求14的方法，其中自身免疫疾病是牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠疾病、斯耶格伦氏综合征、白塞氏病、多发性硬化或系统性红斑狼疮。

16.权利要求1的化合物或其盐用于制备药物的用途，该药物用于预防或治疗自身免疫疾病。

17.权利要求16的用途，其中自身免疫疾病是牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠疾病、斯耶格伦氏综合征、白塞氏病、多发性硬化或系统性红斑狼疮。