CN103298805A - 喹唑啉化合物及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供的是用于治疗JAK激酶介导的疾病（包括JAK2激酶-、JAK3激酶-或TYK2激酶-介导的疾病）的式(I)的喹唑啉化合物。本发明还提供的是包含所述化合物的药物组合物及使用所述化合物和组合物的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2010年9月1日申请的美国临时申请第61/379,309号的权益，该临时申请的公开内容通过引用其全部结合到本文中。
发明领域
本文提供的是作为JAK激酶调节剂(modulators)的化合物、包含所述化合物的组合物及它们的使用方法。所提供的化合物可用于治疗、预防或改善(amelioration)与JAK(包括JAK2、JAK3或TYK2)激酶有关的疾病或紊乱(disorders)或与所述疾病或紊乱相关的一个或多个症状。还提供的是用于治疗包括血源性和实体肿瘤在内的癌症的方法。
发明背景
JAK激酶家族是一种细胞质蛋白激酶家族，包含成员JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。募集JAK激酶的生长因子或细胞因子受体包括干扰素受体、白介素受体(细胞因子IL-2至IL-7、IL-9至IL-13、IL-15、IL-23的受体)、各种激素受体(红细胞生成素(Epo)受体、血小板生成素(Tpo)受体、瘦素受体、胰岛素受体、催乳素(PRL)受体、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)受体和生长激素受体、受体蛋白酪氨酸激酶(例如EGFR和PDGFR)和其它生长因子例如白血病抑制因子(LIF)、制癌蛋白M(OSM)、IFNα/β/γ、粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、睫状神经营养因子(CNTF)、心肌营养素-1(cardiotrophin-1,CT-1)的受体(参见Rane,S.G.和Reddy E.P.,Oncogene2000 19,5662-5679)。
磷酸化受体起其它SH-2结构域的停靠位点的作用，所述其它SH-2结构域含有与JAKs相互作用的信号传导分子，例如转录因子的STAT家族，MAP激酶、PI3激酶和蛋白酪氨酸磷酸酶等激酶的Src家族(Rane S.G.和Reddy E.P.,Oncogene 2000 19,5662-5679)。潜隐型细胞质转录因子的家族即STATs是JAKs的最充分表征的下游底物。STAT蛋白通过它们的SH2结构域与磷酸化细胞因子受体结合变成被JAKs磷酸化，这导致它们的二聚化和释放，并最终导致转运到细胞核，在此它们激活基因转录。迄今已被鉴定的STAT各种成员有STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5(包括STAT5a和STAT5b)和STAT6。
由于JAK激酶可通过这样的受体起重要的信号传导作用，因此脂肪代谢的紊乱、生长紊乱和免疫系统的紊乱全都是潜在的治疗靶标。
JAK激酶和JAK2突变能引起骨髓增殖性疾病、癌症，包括血源性和实体肿瘤。示例性的疾病包括慢性髓细胞样白血病(chronic myeloid leukemia,CML)、真性红细胞增多症(polycythemia vera,PV)、特发性血小板增多症(essential thrombocythemia,ET)、原发性骨髓纤维化(primary myelofibrosis,PMF)、慢性嗜酸粒细胞白血病(chronic eosinophilic leukemia,CEL)、慢性粒-单核细胞白血病(chronic myelomonocytic leukemia,CMML)和系统性肥大细胞增多症(systemic mastocytosis,SM)。据信，骨髓增殖性疾病是由JAK本身的功能获得突变(gain-of-function mutations)或者由被致癌蛋白BCR-ABL激活所引起，致癌蛋白BCR-ABL能特异性地激活JAK2途径。一些文献报道描述了JAK2突变在各种疾病中的作用。参见Samanta等,Cancer Res2006,66(13),6468-6472,Sawyers等,Cell,1992,70,901-910,Tefferi N.Eng.J.Med.(2007)356(5):444-445)Baxter等,Lancet(2005)365:1054-1056,Levine等,Blood(2006,Jones等,Blood(2005)106:2162-2168)107:4139-4141,Campbell等,Blood(2006)107(5):2098-2100,Scott等,N Eng J Med 2007356(5):459-468,Mercher等,Blood(2006)108(8):2770-2778,Lacronique等,Science(1997)278:1309-1312,Lacronique等,Blood(2000)95:2535-2540,Griesinger F.等,Genes Chromosomes Cancer(2005)44:329-333,Bousquet等,Oncogene(2005)24:7248-7252,Schwaller等,Mol.Cell.20006,693-704,Zhao等,EMBO 2002 21(9),2159-2167。
文献指出JAK也可用作包括抗雄激素前列腺癌在内的前列腺癌的靶标。参见Barton等,Mol.Canc.Ther.20043(1),11-20,Blume-Jensen等,Nature(2001)411(6835):355-356和Bromberg J Clin Invest.(2002)109(9):1139-1142,Rane Oncogene(2000)19(49):5662-5679。作为细胞因子信号传导途径的一种主要介质(mediator)的JAK被认为是炎症和移植排斥的一种治疗靶标。参见Borie等,Transplantation(2005)79(7):791-801和Milici等,Arthritis Research(2008)10(R14):1-9。
考虑到归因于JAK信号传导调节障碍的多种疾病，目前正在开发JAK的许多小分子抑制剂。处于临床前开发的化合物的实例包括TG101209(TargeGen)。处于临床研究阶段正在研究的化合物的实例包括INCB018424(Incyte)、XL019(Exelixis)和TG101348(TargeGen)。参见Pardanani等,Leukemia2007,21:1658-1668；和Pardanai,A.Leukemia200822:23-20。
然而，对提供可用作JAK信号传导途径中的酶的抑制剂的各类新化合物有持续存在的需求。
发明概述
本文提供的是式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
A为唑基(azolyl)；
B为6-元含氮杂芳基；
R1和R2选自如下的(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)：
(i)R1和R2一起形成=O、=S、=NR9或=CR10R11；
(ii)R1和R2同时为-OR8，或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基，其中环烷基被一个或多个，在一个实施方案中，一到四个，在一个实施方案中，一到三个，在一个实施方案中，一个或两个取代基取代，所述取代基选自卤代(halo)、氘代(deutero)、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氰基、=O、=N-OR21、-RxOR21、-RxN(R22)2、-RxS(O)qR23、-C(O)R21、-C(O)OR21和-C(O)N(R22)2，和其中杂环基含有选自O、NR24、S、S(O)和S(O)2的1-2个杂原子；
(iii)R1为氢或卤代；和R2为卤代；
(iv)R1为烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和芳基各自任选被一个或多个，在一个实施方案中，一到四个，在一个实施方案中，一到三个，在一个实施方案中，一、二或三个取代基取代，所述取代基选自卤代、氰基、烷基、-RxORw、-RxS(O)qRv、-RxNRyRz和-C(O)ORw；和R2为氢、卤代或-OR8；和
(v)R1为卤代、氘代、-OR12、-NR13R14或-S(O)qR15；和R2为氢、氘代、烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和芳基各自任选被一个或多个，在一个实施方案中，一到四个，在一个实施方案中，一到三个，在一个实施方案中，一、二或三个取代基取代，所述取代基选自卤代、氰基、烷基、-RxORw、-RxS(O)qRv和-RxNRyRz；
各R3独立地为氢、氘代、卤代、烷基、氰基、卤代烷基、氘代烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基或烷氧基；
R5为氢或烷基；
各R6独立选自氘代、卤代、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-RxOR18、-RxNR19R20、-RxC(O)NRyRz、-RxS(O)qRv、-RxNR19C(O)R18、-RxC(O)OR18和-Rx NR19S(O)qRv；其中烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团任选被一、二或三个卤代、氧代(oxo)、羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基或环烷基基团取代；
各R7独立地为卤代、烷基、卤代烷基或-RxORw；
R8为烷基、烯基或炔基；
R9为氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或氨基；
R10为氢或烷基；
R11为氢、烷基、卤代烷基或-C(O)OR8；
R12选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-C(O)Rv、-C(O)ORw和-C(O)NRyRz，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基各自任选被一个或多个，在一个实施方案中，一到四个，在一个实施方案中，一到三个，在一个实施方案中，一、二或三个取代基取代，所述取代基独立选自卤代、氧代、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基；
R13和R14选择如下：
(i)R13为氢或烷基；和R14选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧基、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz和-S(O)qRv，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基各自任选被一个或多个，在一个实施方案中，一到四个，在一个实施方案中，一到三个，在一个实施方案中，一、二或三个取代基取代，所述取代基独立选自卤代、氧代、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基；或
(ii)R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，其中杂环基或杂芳基被一个或多个，在一个实施方案中，一到四个，在一个实施方案中，一到三个，在一个实施方案中，一、二或三个取代基取代，所述取代基独立选自卤代、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基，和其中杂环基任选被氧代取代；
R15为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-C(O)NRyRz或-NRyRz，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基各自任选被一个或多个，在一个实施方案中，一到四个，在一个实施方案中，一到三个，在一个实施方案中，一、二或三个取代基取代，所述取代基独立选自卤代、氧代、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基；
R18为氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基；其中R18任选被1-3个基团Q1取代，各Q1独立选自烷基、羟基、卤代、氧代、卤代烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基磺酰基、羧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代芳基和氨基；
R19和R20选择如下：
(i)R19和R20各自独立地为氢或烷基；或
(ii)R19和R20与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，它们各自任选被1-2个基团取代，各基团独立选自卤代、氧代、烷基、卤代烷基、羟基和烷氧基；
R21为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基或环烷基；
各R22独立地为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基或环烷基；或者两个R22与它们所连接的氮原子一起形成任选被氧代取代的杂环基；
R23为烷基、烯基、炔基或卤代烷基；
R24为氢或烷基；
各Rx独立地为亚烷基(alkylene)或直接键(direct bond)；
Rv为氢、烷基、烯基或炔基；
Rw独立地为氢、烷基、烯基、炔基或卤代烷基；
Ry和Rz选择如下：
(i)Ry和Rz各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基或杂环基；
(ii)Ry和Rz与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，它们任选被1-2个基团取代，各基团独立选自卤代、烷基、卤代烷基、羟基和烷氧基；
n为0-4；
r为1-3；
p为0-4；和
各q独立地为0、1或2。
在某些实施方案中，所述化合物具有作为JAK激酶(包括JAK2激酶)调节剂的活性。所述化合物可应用于调节JAK激酶(包括JAK激酶的野生型和/或突变型)活性的医疗、药物组合物和方法中。在某些实施方案中，本文提供的化合物具有作为JAK2激酶调节剂的活性。在某些实施方案中，所述化合物是JAK激酶包括JAK2激酶的抑制剂。
在一个实施方案中，在本文提供的组合物和方法中使用的化合物是式(I)的化合物。
在一个实施方案中，本文提供的化合物是式(I)的化合物。在一个实施方案中，本文提供的化合物是式(I)化合物的药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供的化合物是式(I)化合物的溶剂化物。在一个实施方案中，本文提供的化合物是式(I)化合物的水合物。
还提供的是配制成通过适当的途径和方式给药的药物组合物，其含有有效浓度的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物中的一种或多种，以及任选包含至少一种药用载体。
这样的药物组合物能递送有效治疗、预防或改善(amelioration)疾病或紊乱(disorder)的量，所述疾病或紊乱包括但不限于骨髓增殖性疾病，例如真性红细胞增多症(PCV)、特发性血小板增多症(ET)、原发性骨髓纤维化(PMF)、慢性嗜酸粒细胞白血病(CEL)、慢性粒-单核细胞白血病(CMML)、系统性肥大细胞增多症(SM)和特发性骨髓纤维化(IMF)；白血病，例如髓细胞样白血病，包括慢性髓细胞样白血病(CML)、CML的耐伊马替尼(imatinib)形式、急性髓细胞样白血病(AML)和AML的亚型、急性成巨核细胞白血病(AMKL)；淋巴增殖性疾病，例如骨髓瘤；癌症，例如头颈部癌、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、脑肿瘤、胰腺癌和肾癌；和与免疫功能障碍、免疫缺陷、免疫调节有关的炎症性疾病或紊乱、自身免疫性疾病、组织移植排斥、移植物抗宿主病、伤口愈合、肾病、多发性硬化、甲状腺炎、1型糖尿病、结节病、银屑病、变应性鼻炎、炎症性肠病包括克罗恩病(Crohn’sdisease)和溃疡性结肠炎(UC)、系统性红斑狼疮(SLE)、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、骨质疏松症、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和干眼综合征(或干燥性角膜结膜炎(KCS))。在一个实施方案中，这样的疾病或紊乱能受到包括JAK2、JAK3或TYK2在内的JAK激酶的调节或以其他方式的影响。
在某些实施方案中，本文提供的化合物是腺苷A3受体活性的调节剂。在某些实施方案中，本文提供的化合物可用于预防、治疗或改善腺苷A3-介导的病症、紊乱或疾病的一个或多个症状。在某些实施方案中，本文提供的化合物可用于预防、治疗或改善青光眼或高眼压的一个或多个症状。
在某些实施方案中，本文提供的是调节腺苷A3受体活性的方法，包括使腺苷A3受体接触有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在某些实施方案中，本文提供的是下调腺苷A3受体活性的方法，包括使腺苷A3受体接触有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本文也提供的是使用本文提供的一种或多种化合物或组合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，并结合使用其它用于治疗本文描述的疾病和紊乱的药物活性剂的联合疗法。
在一个实施方案中，这样的额外药物包括一种或多种化疗药、抗增殖药、抗炎药、免疫调节剂或免疫抑制剂。
本文提供的化合物或组合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，可以在给予上述药剂中的一种或多种的同时、之前或之后给予。也提供含有本文提供的化合物、和上述药剂中的一种或多种的药物组合物。
在某些实施方案中，本文提供的是治疗、预防或改善受到JAK激酶包括JAK2激酶例如野生型和/或突变型JAK2激酶调节或以其他方式影响的疾病或紊乱或其一个或多个症状或原因的方法。在另一个实施方案中，本文提供的是治疗、预防或改善相对于JAK3激酶选择性调节JAK2激酶的疾病或紊乱的方法。在又一个实施方案中，本文提供的是治疗、预防或改善相对于JAK2激酶选择性调节JAK3激酶的疾病或紊乱的方法。在另一个实施方案中，本文提供的是治疗、预防或改善调节JAK2和JAK3二者的疾病或紊乱的方法。在一个实施方案中，所提供的是用于治疗癌症包括血源性和实体肿瘤的方法。
在实践所述方法时，将有效量的所述化合物或含有治疗有效浓度的所述化合物的组合物给予表现有待治疗疾病或紊乱的症状的个体，所给予化合物或组合物被配制成用于系统性递药，包括胃肠外、口服或静脉内递药，或者配制成用于局部(local或topical)应用。所给予的量对改善或消除疾病或紊乱的一个或多个症状是有效的。
参照下面的发明详述，本文描述的主题的这些和其它方面将变得显而易见。
发明详述
本文提供的是具有作为JAK激酶(包括JAK2激酶)调节剂的活性的式(I)的化合物。还提供的是治疗、预防或改善被JAK激酶包括JAK2激酶调节的疾病的方法，以及用于所述方法的药物组合物和剂型。所述方法和组合物在下面各小节进行了详细描述。
在某些实施方案中，本文提供的化合物是JAK2选择性的，即在相同浓度下所述化合物结合JAK2或与JAK2相互作用的浓度明显低于它们结合其它的JAK受体包括JAK3受体或与其它的JAK受体包括JAK3受体相互作用的浓度。在某些实施方案中，所述化合物与JAK3受体结合的结合常数比它们结合JAK2受体的结合常数至少高约3倍、高约5倍、高约10倍、高约20倍、高约25倍、高约50倍、高约75倍、高约100倍、高约200倍、高约225倍、高约250倍或高约300倍。
在某些实施方案中，本文提供的化合物是JAK3选择性的，即在相同浓度下所述化合物结合JAK3或与JAK3相互作用的浓度明显低于它们结合其它的JAK受体包括JAK2受体或与其它的JAK受体包括JAK2受体相互作用。在某些实施方案中，所述化合物与JAK2受体结合的结合常数比它们与JAK3受体相结合的结合常数至少高约3倍、高约5倍、高约10倍、高约20倍、高约25倍、高约50倍、高约75倍、高约100倍、高约200倍、高约225倍、高约250倍或高约300倍。
在某些实施方案中，本文提供的化合物针对Aurora B激酶的Kd约为大于10nM、20nM、25nM、40nM、50nM或70nM。测定针对Aurora B激酶的结合常数的方法对本领域技术人员来说是已知的。示例性的方法描述于美国临时申请第61/294,413号、国际公布第WO 2011/088045号和Fabian等,Nature Biotechnology2005,23,329-336。
A.定义
除非另外定义，否则本文所使用的所有科技术语都具有同本领域的普通技术人员通常所理解含义相同的含义。所有的专利、申请、公布的申请和其它出版物全都通过引用其全部结合到本文中。对于本文中的术语，若有多重定义，那么以本节中的定义为准，除非另有说明。
“烷基”是指仅由碳和氢原子组成，不含有不饱和键，具有1-10、1-8、1-6或1-4个碳原子，并且通过单键与该分子的其余部分相连的直链或支链烃链基团，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)等。
“烯基”是指仅由碳和氢原子组成，含有至少一个双键，在某个实施方案中，具有2-10个碳原子、2-8个碳原子或2-6个碳原子，并且通过单键或双键与该分子的其余部分相连的直链或支链烃链基团，例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。
“炔基”是指仅由碳和氢原子组成，含有至少一个叁键，具有2-10个碳原子，并且通过单键或叁键与该分子的其余部分相连的直链或支链烃链基团，例如乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-炔基、戊-3-炔基等。
“亚烷基(alkylene)”和“亚烷基链”是指仅由碳和氢组成，不含有不饱和键，并且具有1-8个碳原子的直链或支链二价烃链，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。亚烷基链可通过链内的任意两个碳与该分子的其余部分相连。
“烷氧基”是指具有式-OR的基团，其中R为烷基或卤代烷基，其中烷基可任选被一个或多个取代基，在一个实施方案中，一、二或三个取代基取代，所述取代基独立选自硝基、卤代、羟基、烷氧基、氧代、硫代、氨基、羰基、羧基、叠氮基、氰基、环烷基、杂芳基和杂环基。
“烷氧基烷基”是指具有式-RhOR的基团，其中Rh为直链或支链亚烷基链，且OR为如上定义的烷氧基。
“烷硫基”是指具有式-SR的基团，其中R为烷基或卤代烷基。
“芳氧基”是指基团-OR，其中R为芳基，包括低级芳基，例如苯基。
“胺(amine)”或“氨基(amino)”是指具有式-NR’R’’的基团，其中R’和R’’各自独立地为氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基或烷氧基烷基，或者其中R’和R’’，与它们所连接的氮原子一起形成任选被卤代、氧代、羟基或烷氧基取代的杂环基。
“氨基烷基”是指具有式-RhNR’R’’的基团，其中Rh为直链或支链亚烷基，和其中NR’R’’为如上定义的氨基。
“氨基羰基”是指具有式-C(O)NR’R’’的基团，其中-NR’R’’为如上定义的氨基。
“芳基”是指碳环的环系统包括单环、双环、三环、四环C6-C18环系统的基团，其中至少一个环是芳族的。芳基可以是完全芳族的，其实例为苯基、萘基、蒽基、苊基(acenaphthylenyl)、薁基、芴基、茚基和芘基。芳基也可含有芳族环与非芳族环的组合，其实例为苊(acenaphene)、茚和芴。该术语既包括取代部分又包括未取代部分。芳基可被任何所述部分取代，所述部分包括但不限于选自卤代(氟代、氯代、溴代或碘代)、烷基、羟基、氨基、烷氧基、芳氧基、硝基和氰基的一个或多个部分。
“环烷基”是指仅由碳和氢原子组成，具有3-10个碳原子，并且是饱和的及通过单键与该分子的其余部分相连的稳定的单价单环或双环烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、十氢萘基、降冰片烷、降冰片烯、金刚烷基、双环[2.2.2]辛烷等。
“环烷基烷基”是指式-RaRd的基团，其中Ra为如上定义的烷基，和Rd为如上定义的环烷基。烷基和环烷基可以如本文定义被任选取代。
“氘代(deutero)”或“氘(deuterium)”是指具有化学符号D的氢同位素氘。
“氘代烷基”是指同位素富集的烷基，其中一个或多个氢原子被氘置换。
“卤代(halo)”、“卤素(halogen)”或“卤化物(halide)”是指F、Cl、Br或I。
“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤素置换的烷基，在某些实施方案中为C1-6烷基。这样的基团包括但不限于氯甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2-氟丙基、2-氟丙烷-2-基、2,2,2-三氟乙基、1,1-二氟乙基、1,3-二氟-2-甲基丙基、2,2-二氟环丙基、(三氟甲基)环丙基、4,4-二氟环己基和2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基。
“杂环基”是指由多个碳原子和1-5个选自氮、氧和硫的杂原子组成的稳定的3-15元环基团。在一个实施方案中，所述杂环的环系统基团可以是单环、双环或三环或四环系统，其可包括稠合或桥连环系统；且所述杂环的环系统基团中的氮或硫原子可被任选氧化；氮原子可被任选季铵化；且所述杂环基可以是部分或完全饱和的或芳族的。所述杂环的环系统可以在任意杂原子或碳原子上连接到主结构上，导致产生稳定的化合物。示例性的杂环基包括氮杂环丁烷基、苯并吡喃酮基、苯并吡喃基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、色满基(chromanyl)、色酮基(chromonyl)、香豆素基(coumarinyl)、十氢异喹啉基、二苯并呋喃基、二氢苯并异噻嗪基、二氢苯并异噁嗪基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氧杂环戊烷基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢吡唑基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氧杂环戊烷基、1,4-二噻烷基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异色满基、异香豆素基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基、苯并间二氧杂环戊烯基、1,3-二氧杂环戊烷-2-基、二氧杂环戊烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、四氢呋喃、噁唑烷-2-酮基、噁唑烷酮基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基、四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、吡咯烷酮基、氧硫杂环戊烷基和吡咯烷基。
“杂芳基”是指是芳族的如上定义的杂环基。所述杂芳基可以在任意杂原子或碳原子上连接到主结构上，导致产生稳定的化合物。此类杂芳基的实例包括但不限于：吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、苯并异噁嗪基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并呋喃基、苯并萘并呋喃基(benzonaphthofuranyl)、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噻喃基、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、β-咔啉基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、呋喃基、咪唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、异苯并噻吩基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑烷基、异噻唑基、萘啶基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、噁唑烷酮基、噁唑烷基、噁唑并吡啶基、噁唑基、异噁唑基、氧杂环丙烷基、萘嵌间二氮杂苯基(perimidinyl)、菲啶基、菲咯啉基、吩砒嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基(phthalazinyl)、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、吡啶并吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基和三唑基。
“唑基(azolyl)”是指含有至少一个氮原子的5-元杂环的或杂芳基环系统。示例性的唑基环包括吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、二唑基和三唑基。
“芳烷基”是指式-RaRb的基团，其中Ra为如上定义的烷基，被如上定义的Rb即芳基取代，例如苄基。烷基和芳基二者均可如本文定义被任选取代。
“杂芳烷基”是指式-RaRf的基团，其中Ra为如上定义的烷基，和Rf为如本文定义的杂芳基。烷基和杂芳基可以如本文定义被任选取代。
“杂环基烷基”是指式-RaRe的基团，其中Ra为如上定义的烷基，和Re为如本文定义的杂环基，其中烷基Ra可以连接在杂环基Re的任一碳原子或杂原子上。烷基和杂环基可以如本文定义被任选取代。
“烷氧基羰基”是指具有式-C(O)OR的基团，其中R为烷基，包括低级烷基。
如本文所用的术语“二氧杂环烷基”意指含有两个氧环原子和两个以上的碳环原子的杂环基团。
“氧代(oxo)”是指连接到碳原子上的基团=O。
“硫代烷基(thioalkyl)”是指具有式-RhSRi的基团，其中Rh为直链或支链亚烷基链，和Ri为烷基或卤代烷基。
“硫代(thioxo)”是指连接到碳原子上的基团=S。
“IC50”是指某个具体的试验化合物达到最大反应被50%抑制的数量、浓度或剂量，例如通过本文描述的任何体外(in vitro)或基于细胞的试验(assay)所测量的细胞生长或增殖。
除非在本说明书中另外具体说明，否则应该理解，取代可发生在烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基基团的任意原子上。
药学上可接受的盐包括但不限于胺盐，例如但不限于N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、氨、二乙醇胺和其它的羟基烷基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、1-对氯苄基-2-吡咯烷-1'-基甲基苯并咪唑、二乙胺和其它的烷基胺、哌嗪和三(羟甲基)氨基甲烷；碱金属盐，例如但不限于锂盐、钾盐和钠盐；碱土金属盐，例如但不限于钡盐、钙盐和镁盐；过渡金属盐，例如但不限于锌盐；和无机盐，例如但不限于磷酸氢钠和磷酸二钠；并且也包括但不限于无机酸的盐，例如但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐和硫酸盐；和有机酸的盐，例如但不限于乙酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、丁酸盐、戊酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、三氟乙酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐和草酸盐。
如本文所用的和除非另有说明的，术语“水合物”意指还包括通过非共价分子间力结合的化学计量的或非化学计量的水的本文提供的化合物或其盐。
如本文所用的和除非另有说明的，术语“溶剂化物”意指由一个或多个溶剂分子与本文提供的化合物的缔合形成的溶剂化物。术语“溶剂化物”包括水合物(例如一水合物、二水合物、三水合物、四水合物等)。
如本文所用的，“基本纯的”意指根据由本领域技术人员在评价纯度时使用的薄层色谱法(TLC)、凝胶电泳、高效液相色谱法(HPLC)和质谱法(MS)等标准分析方法测定，足够均一的，不含容易检测的杂质；或者足够纯，使得进一步纯化将不会可检测地改变物质的理化性质，例如酶活性和生物活性。用于纯化化合物以产生基本化学纯的化合物的方法是本领域技术人员已知的。然而，基本化学纯的化合物可以是立体异构体的混合物。在这样的情况下，进一步纯化可能会增加化合物的比活。
除非另外具体说明，否则若化合物可能呈现另外可供选择的(alternative)互变异构体、区域异构体和/或立体异构体形式，那么所有另外可供选择的异构体都意欲包括在要求保护的主题的范围之内。例如，若化合物描述为具有两种互变异构体之一，那么预计这两种互变异构体都包括在本文中。因此，本文提供的化合物可以是对映体纯的，或是立体异构体或非对映体的混合物。
应当理解，本文提供的化合物可含有多个手性中心。这样的手性中心可以是(R)或(S)构型的，或者可以是它们的混合物。
旋光的(+)和(-)、(R)-和(S)-、或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术(例如反相HPLC)或者通过结晶法来解析。
如本文所用的，术语“对映体纯的”或“纯的对映体”表示化合物包含超过75%(重量)、超过80%(重量)、超过85%(重量)、超过90%(重量)、超过91%(重量)、超过92%(重量)、超过93%(重量)、超过94%(重量)、超过95%(重量)、超过96%(重量)、超过97%(重量)、超过98%(重量)、超过98.5%(重量)、超过99%(重量)、超过99.2%(重量)、超过99.5%(重量)、超过99.6%(重量)、超过99.7%(重量)、超过99.8%(重量)或超过99.9%(重量)的所需对映体。
若任何给定取代基的数目没有具体地指明(例如卤代烷基)，那么有可能存在一个或多个取代基。例如，“卤代烷基”可包括一个或多个相同或不同的卤素。
在本文的描述中，如果在化学名称和化学结构之间存在任何差异，那么结构优先。
如本文所用的，“同位素组成”是指给定原子所存在的每种同位素的数量，而“天然同位素组成”是指给定原子的天然存在的同位素组成或丰度。含有它们的天然同位素组成的原子在本文中也可称为“非富集的”原子。除非另外命名，否则本文叙述的化合物的原子指的是代表该原子的任何稳定的同位素。例如，除非另有说明，否则当某个位置具体指定为“H”或“氢”时，该位置应理解为在它的天然同位素组成上具有氢。
如本文所用的，“同位素富集的(isotopically enriched)”是指原子的同位素组成不是该原子的天然同位素组成。“同位素富集的”也可指含有至少一个原子的同位素组成不是该原子的天然同位素组成的化合物。
如本文所用的，“同位素富集(isotopic enrichment)”是指分子中某个给定原子的特定同位素的量替换该原子的天然同位素丰度的掺入百分比。例如，在给定位置上，氘富集为1%意味着在给定样品中有1%的分子在这个特定位置上含有氘。因为氘的天然存在的分布为约0.0156%，所以在使用非富集的原材料合成的化合物中，任何位置上的氘富集都是约0.0156%。本文提供的化合物的同位素富集可以使用本领域普通技术人员已知的常规分析方法包括质谱法和核磁共振波谱法来测定。
在某些实施方案中，本文中具有一个或多个氘代取代基的化合物，对于每个指定的氘原子来说，具有同位素富集系数为约50%～约99.5%、60%～约99.5%、70%～约99.5%氘掺入。
在某些实施方案中，本文中具有一个或多个氘代取代基的化合物，对于每个指定的氘原子来说，具有同位素富集系数为至少约3500(约52.5%氘掺入)、至少约4000(约60%氘掺入)、至少约4500(约67.5%氘掺入)、至少约5000(约75%氘掺入)、至少约5500(82.5%氘掺入)、至少约6000(约90%氘掺入)、至少约6466.7(约97%氘掺入)、至少约6600(约99%氘掺入)或至少约6633.3(99.5%氘掺入)。
在某些实施方案中，本文中具有一个或多个氘代取代基的化合物，对于每个指定的氘原子来说，具有同位素富集系数为约3500(约52.5%氘掺入)、约4000(约60%氘掺入)、约4500(约67.5%氘掺入)、约5000(约75%氘掺入)、约5500(82.5%氘掺入)、约6000(约90%氘掺入)、约6466.7(约97%氘掺入)、约6600(约99%氘掺入)或约6633.3(99.5%氘掺入)。
“抗癌药”是指抗代谢药(例如5-氟-尿嘧啶、甲氨蝶呤、氟达拉滨)、抗微管药(例如长春花属生物碱，例如长春新碱、长春碱；紫杉烷类药，例如紫杉醇、多西他赛)、烷化剂(例如环磷酰胺、美法仑、卡莫司汀、亚硝基脲类如双氯乙基亚硝基脲和羟基脲)、铂剂(例如顺铂、卡铂、奥利沙铂、JM-216或沙铂、CI-973)、蒽环类抗生素(例如多柔比星(doxrubicin)、柔红霉素)、抗肿瘤抗生素(例如丝裂霉素、伊达比星、阿霉素、道诺霉素)、拓扑异构酶抑制剂(例如依托泊苷、喜树碱)、抗血管生成药(例如和贝伐单抗)或任何其它的细胞毒素剂(磷酸雌莫司汀、泼尼莫司汀)、激素或激素激动剂、拮抗剂、部分激动剂或部分拮抗剂、激酶抑制剂和放射疗法。
“抗炎药”是指甲氨蝶呤、基质金属蛋白酶抑制剂、促炎细胞因子(例如抗TNF分子、TNF可溶性受体和IL1)的抑制剂、非甾体抗炎药(NSAIDs)例如前列腺素合酶抑制剂(例如胆碱水杨酸镁、水杨酰水杨酸)、COX-1或COX-2抑制剂)或糖皮质激素受体激动剂，例如皮质类固醇类、甲基泼尼松(methylprednisone)、泼尼松或可的松。
如本文所用的，任何保护基、氨基酸和其它化合物的缩写，除非另有说明，都是依照它们常用的或公认的缩写，包括在J.Org.Chem.2007 72(1):23A-24A中找到的缩写或由the IUPAC-IUB Commission on BiochemicalNomenclature(参见Biochem.1972,11:942-944)创建的缩写。
B.化合物
本文提供的是式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
A为唑基；
B为6-元含氮杂芳基；
R1和R2选自如下的(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)：
(i)R1和R2一起形成=O、=S、=NR9或=CR10R11；
(ii)R1和R2同时为-OR8，或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基，其中环烷基被一个或多个，在一个实施方案中，一到四个，在一个实施方案中，一到三个，在一个实施方案中，一个或两个取代基取代，所述取代基选自卤代、氘代、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氰基、=O、=N-OR21、-RxOR21、-RxN(R22)2、-RxS(O)qR23、-C(O)R21、-C(O)OR21和-C(O)N(R22)2，和其中杂环基含有选自O、NR24、S、S(O)和S(O)2的1-2个杂原子；
(iii)R1为氢或卤代；和R2为卤代；
(iv)R1为烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和芳基各自任选被一个或多个，在一个实施方案中，一到四个，在一个实施方案中，一到三个，在一个实施方案中，一、二或三个取代基取代，所述取代基选自卤代、氰基、烷基、-RxORw、-RxS(O)qRv、-RxNRyRz和-C(O)ORw；和R2为氢、卤代或-OR8；和
(v)R1为卤代、氘代、-OR12、-NR13R14或-S(O)qR15；和R2为氢、氘代、烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和芳基各自任选被一个或多个，在一个实施方案中，一到四个，在一个实施方案中，一到三个，在一个实施方案中，一、二或三个取代基取代，所述取代基选自卤代、氰基、烷基、-RxORw、-RxS(O)qRv和-RxNRyRz；
各R3独立地为氢、氘代、卤代、烷基、氰基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基或烷氧基；
R5为氢或烷基；
各R6独立选自氘代、卤代、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-RxOR18、-RxNR19R20、-RxC(O)NRyRz和-RxS(O)qRv；其中烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团任选被一、二或三个卤代、氧代、羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基或环烷基基团取代；
各R7独立地为卤代、烷基、卤代烷基或-RxORw；
R8为烷基、烯基或炔基；
R9为氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或氨基；
R10为氢或烷基；
R11为氢、烷基、卤代烷基或-C(O)OR8；
R12选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-C(O)Rv、-C(O)ORw和-C(O)NRyRz，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基各自任选被一个或多个，在一个实施方案中，一到四个，在一个实施方案中，一到三个，在一个实施方案中，一、二或三个取代基取代，所述取代基独立选自卤代、氧代、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基；
R13和R14选择如下：
(i)R13为氢或烷基；和R14选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧基、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz和-S(O)qRv，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基各自任选被一个或多个，在一个实施方案中，一到四个，在一个实施方案中，一到三个，在一个实施方案中，一、二或三个取代基取代，所述取代基独立选自卤代、氧代、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基；或
(ii)R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，其中杂环基或杂芳基被一个或多个，在一个实施方案中，一到四个，在一个实施方案中，一到三个，在一个实施方案中，一、二或三个取代基取代，所述取代基独立选自卤代、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基，和其中杂环基任选被氧代取代；
R15为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-C(O)NRyRz或-NRyRz，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基各自任选被一个或多个，在一个实施方案中，一到四个，在一个实施方案中，一到三个，在一个实施方案中，一、二或三个取代基取代，所述取代基独立选自卤代、氧代、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基；
R18为氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基；其中R18任选被1-3个基团Q1取代，各Q1独立选自烷基、羟基、卤代、氧代、卤代烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基磺酰基、羧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代芳基和氨基；
R19和R20选择如下：
(i)R19和R20各自独立地为氢或烷基；或
(ii)R19和R20与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，它们各自任选被1-2个基团取代，各基团独立选自卤代、氧代、烷基、卤代烷基、羟基和烷氧基；
R21为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基或环烷基；
各R22独立地为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基或环烷基；或者两个R22与它们所连接的氮原子一起形成任选被氧代取代的杂环基；
R23为烷基、烯基、炔基或卤代烷基；
R24为氢或烷基；
各Rx独立地为亚烷基或直接键；
Rv为氢、烷基、烯基或炔基；
Rw独立地为氢、烷基、烯基、炔基或卤代烷基；
Ry和Rz选择如下：
(i)Ry和Rz各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基或卤代烷基；或
(ii)Ry和Rz与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，它们任选被1-2个基团取代，各基团独立选自卤代、烷基、卤代烷基、羟基和烷氧基；
n为0-4；
r为1-3；
p为0-4；和
各q独立地为0、1或2。
在某个实施方案中，本文提供的是式(II)的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
A为唑基；
A1和A2选自N和CR7a，使得A1或A2中的至少一个为N；R7a为氢或烷基；和其它的变量如本文别处所描述。
在某个实施方案中，本文提供的是式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
A为唑基；
A1和A2选自N和CR7a，使得A1或A2中的至少一个为N；R7a为氢或烷基；
R1和R2选自如下的(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)：
(i)R1和R2一起形成=O、=S、=NR9或=CR10R11；
(ii)R1和R2同时为-OR8，或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基，其中环烷基被一个或多个，在一个实施方案中，一到四个，在一个实施方案中，一到三个，在一个实施方案中，一个或两个取代基取代，所述取代基选自卤代、氘代、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氰基、=O、=N-OR21、-RxOR21、-RxN(R22)2、-RxS(O)qR23、-C(O)R21、-C(O)OR21和-C(O)N(R22)2，和其中杂环基含有1-2个选自O、NR24、S、S(O)和S(O)2的杂原子；
(iii)R1为氢或卤代；和R2为卤代；
(iv)R1为烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和芳基各自任选被一个或多个，在一个实施方案中，一到四个，在一个实施方案中，一到三个，在一个实施方案中，一、二或三个取代基取代，所述取代基选自卤代、氰基、烷基、-RxORw、-RxS(O)qRv、-RxNRyRz和-C(O)ORw；和R2为氢、卤代或-OR8；和
(v)R1为卤代、氘代、-OR12、-NR13R14或-S(O)qR15；和R2为氢、氘代、烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和芳基各自任选被一个或多个，在一个实施方案中，一到四个，在一个实施方案中，一到三个，在一个实施方案中，一、二或三个取代基取代，所述取代基选自卤代、氰基、烷基、-RxORw、-RxS(O)qRv和-RxNRyRz；
各R3独立地为氢、氘代、卤代、烷基、氰基、卤代烷基、氘代烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基或烷氧基；
R5为氢或烷基；
各R6独立选自氘代、卤代、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-RxOR18、-RxNR19R20、-RxC(O)NRyRz、-RxS(O)qRv、-RxNR19C(O)R18、-RxC(O)OR18和-Rx NR19S(O)qRv；其中烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团任选被一、二或三个卤代、氧代、羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基或环烷基基团取代；
各R7独立地为卤代、烷基、卤代烷基或-RxORw；
R8为烷基、烯基或炔基；
R9为氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或氨基；
R10为氢或烷基；
R11为氢、烷基、卤代烷基或-C(O)OR8；
R12选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-C(O)Rv、-C(O)ORw和-C(O)NRyRz，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基各自任选被一个或多个，在一个实施方案中，一到四个，在一个实施方案中，一到三个，在一个实施方案中，一、二或三个取代基取代，所述取代基独立选自卤代、氧代、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基；
R13和R14选择如下：
(i)R13为氢或烷基；和R14选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧基、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz和-S(O)qRv，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基各自任选被一个或多个，在一个实施方案中，一到四个，在一个实施方案中，一到三个，在一个实施方案中，一、二或三个取代基取代，所述取代基独立选自卤代、氧代、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基；或
(ii)R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，其中杂环基或杂芳基被一个或多个，在一个实施方案中，一到四个，在一个实施方案中，一到三个，在一个实施方案中，一、二或三个取代基取代，所述取代基独立选自卤代、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基，和其中杂环基任选被氧代取代；
R15为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-C(O)NRyRz或-NRyRz，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基各自任选被一个或多个，在一个实施方案中，一到四个，在一个实施方案中，一到三个，在一个实施方案中，一、二或三个取代基取代，所述取代基独立选自卤代、氧代、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基；
R18为氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基；其中R18任选被1-3个基团Q1取代，各Q1独立选自烷基、羟基、卤代、氧代、卤代烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基磺酰基、羧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代芳基和氨基；
R19和R20选择如下：
(i)R19和R20各自独立地为氢或烷基；或
(ii)R19和R20与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，它们各自任选被1-2个基团取代，各基团独立选自卤代、氧代、烷基、卤代烷基、羟基和烷氧基；
R21为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基或环烷基；
各R22独立地为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基或环烷基；或者两个R22与它们所连接的氮原子一起形成任选被氧代取代的杂环基；
R23为烷基、烯基、炔基或卤代烷基；
R24为氢或烷基；
各Rx独立地为亚烷基或直接键；
Rv为氢、烷基、烯基或炔基；
Rw独立地为氢、烷基、烯基、炔基或卤代烷基；
Ry和Rz选择如下：
(i)Ry和Rz各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基或杂环基；或
(ii)Ry和Rz与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，它们任选被1-2个基团取代，各基团独立选自卤代、烷基、卤代烷基、羟基和烷氧基；
n为0-4；
r为1-3；
p为0-4；和
各q独立地为0、1或2。
在某些实施方案中，本文提供的是式(III)的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
A1和A2选自N和CH，使得A1或A2中的至少一个为N；
R1和R2选自如下的(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)：
(i)R1和R2一起形成=O、=S、=NR9或=CR10R11；
(ii)R1和R2同时为-OR8，或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基，其中环烷基被一个或多个，在一个实施方案中，一到四个，在一个实施方案中，一到三个，在一个实施方案中，一个或两个取代基取代，所述取代基选自卤代、氘代、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氰基、=O、=N-OR21、-RxOR21、-RxN(R22)2、-RxS(O)qR23、-C(O)R21、-C(O)OR21和-C(O)N(R22)2，和其中杂环基含有1-2个杂原子，其中每个杂原子独立选自O、NR24、S、S(O)和S(O)2；
(iii)R1为氢或卤代；和R2为卤代；
(iv)R1为烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和芳基各自任选被一个或多个，在一个实施方案中，一到四个，在一个实施方案中，一到三个，在一个实施方案中，一、二或三个取代基取代，所述取代基选自卤代、氰基、烷基、-RxORw、-RxS(O)qRv、-RxNRyRz和-C(O)ORw；和R2为氢、卤代或-OR8；和
(v)R1为卤代、氘代、-OR12、-NR13R14或-S(O)qR15；和R2为氢、氘代、烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和芳基各自任选被一个或多个，在一个实施方案中，一到四个，在一个实施方案中，一到三个，在一个实施方案中，一、二或三个取代基取代，所述取代基选自卤代、氰基、烷基、-RxORw、-RxS(O)qRv和-RxNRyRz；
R3为氢、氘代、卤代、烷基、氰基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、氘代烷基、羟基或烷氧基；
R4和R5各自独立地为氢或烷基；
各R6独立选自氘代、卤代、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-RxOR18、-RxNR19R20、-RxC(O)NRyRz、-RxS(O)qRv、-RxNR19C(O)R18、-RxC(O)OR18和-RxNR19S(O)qRv；其中烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团任选被一、二或三个卤代、氧代、羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基或环烷基基团取代；
各R7独立地为卤代、烷基、卤代烷基或-RxORw；
R8为烷基、烯基或炔基；
R9为氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或氨基；
R10为氢或烷基；
R11为氢、烷基、卤代烷基或-C(O)OR8；
R12选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-C(O)Rv、-C(O)ORw和-C(O)NRyRz，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基各自任选被一个或多个，在一个实施方案中，一到四个，在一个实施方案中，一到三个，在一个实施方案中，一、二或三个取代基取代，所述取代基独立选自卤代、氧代、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基；
R13和R14选择如下：
(i)R13为氢或烷基；和R14选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧基、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz和-S(O)qRv，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基各自任选被一个或多个，在一个实施方案中，一到四个，在一个实施方案中，一到三个，在一个实施方案中，一、二或三个取代基取代，所述取代基独立选自卤代、氧代、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基；或
(ii)R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，其中杂环基或杂芳基被一个或多个，在一个实施方案中，一到四个，在一个实施方案中，一到三个，在一个实施方案中，一、二或三个取代基取代，所述取代基独立选自卤代、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基，和其中杂环基任选被氧代取代；
R15为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-C(O)NRyRz或-NRyRz，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基各自任选被一个或多个，在一个实施方案中，一到四个，在一个实施方案中，一到三个，在一个实施方案中，一、二或三个取代基取代，所述取代基独立选自卤代、氧代、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基；
R18为氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基；其中R18任选被1-3个基团Q取代1，各Q1独立选自烷基、羟基、卤代、氧代、卤代烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基磺酰基、羧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代芳基和氨基；
R19和R20选择如下：
(i)R19和R20各自独立地为氢或烷基；或
(ii)R19和R20与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，它们各自任选被1-2个基团取代，各基团独立选自卤代、氧代、烷基、卤代烷基、羟基和烷氧基；
R21为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基或环烷基；
各R22独立地为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基或环烷基；或者两个R22与它们所连接的氮原子一起形成任选被氧代取代的杂环基；
R23为烷基、烯基、炔基或卤代烷基；
R24为氢或烷基；
各Rx独立地为亚烷基或直接键；
Rv为氢、烷基、烯基或炔基；
Rw独立地为氢、烷基、烯基、炔基或卤代烷基；
Ry和Rz选择如下：
(i)Ry和Rz各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基或杂环基；
(ii)Ry和Rz与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，它们任选被1-2个基团取代，各基团独立选自卤代、烷基、卤代烷基、羟基和烷氧基；
n为0-4；
p为0-4；和
各q独立地为0、1或2。
在某些实施方案中，本文提供的是式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
A1和A2选自N和CH，使得A1或A2中的至少一个为N；
R1和R2选自如下的(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)：
(i)R1和R2一起形成=O、=S、=NR9或=CR10R11；
(ii)R1和R2同时为-OR8，或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基，其中环烷基被一个或多个，在一个实施方案中，一到四个，在一个实施方案中，一到三个，在一个实施方案中，一个或两个取代基取代，所述取代基选自卤代、氘代、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氰基、=O、=N-OR21、-RxOR21、-RxN(R22)2、-RxS(O)qR23、-C(O)R21、-C(O)OR21和-C(O)N(R22)2，和其中杂环基含有1-2个杂原子，其中每个杂原子独立选自O、NR24、S、S(O)和S(O)2；
(iii)R1为氢或卤代；和R2为卤代；
(iv)R1为烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和芳基各自任选被一个或多个，在一个实施方案中，一到四个，在一个实施方案中，一到三个，在一个实施方案中，一、二或三个取代基取代，所述取代基选自卤代、氰基、烷基、-RxORw、-RxS(O)qRv、-RxNRyRz和-C(O)ORw；和R2为氢、卤代或-OR8；和
(v)R1为卤代、氘代、-OR12、-NR13R14或-S(O)qR15；和R2为氢、氘代、烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和芳基各自任选被一个或多个，在一个实施方案中，一到四个，在一个实施方案中，一到三个，在一个实施方案中，一、二或三个取代基取代，所述取代基选自卤代、氰基、烷基、-RxORw、-RxS(O)qRv和-RxNRyRz；
R3为氢、氘代、卤代、烷基、氰基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基或烷氧基；
R4和R5各自独立地为氢或烷基；
各R6独立选自氘代、卤代、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-RxOR18、-RxNR19R20、-RxC(O)NRyRz和-RxS(O)qRv；其中烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团任选被一、二或三个卤代、氧代、羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基或环烷基基团取代；
各R7独立地为卤代、烷基、卤代烷基或-RxORw；
R8为烷基、烯基或炔基；
R9为氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或氨基；
R10为氢或烷基；
R11为氢、烷基、卤代烷基或-C(O)OR8；
R12选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-C(O)Rv、-C(O)ORw和-C(O)NRyRz，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基各自任选被一个或多个，在一个实施方案中，一到四个，在一个实施方案中，一到三个，在一个实施方案中，一、二或三个取代基取代，所述取代基独立选自卤代、氧代、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基；
R13和R14选择如下：
(i)R13为氢或烷基；和R14选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧基、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz和-S(O)qRv，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基各自任选被一个或多个，在一个实施方案中，一到四个，在一个实施方案中，一到三个，在一个实施方案中，一、二或三个取代基取代，所述取代基独立选自卤代、氧代、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基；或
(ii)R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，其中杂环基或杂芳基被一个或多个，在一个实施方案中，一到四个，在一个实施方案中，一到三个，在一个实施方案中，一、二或三个取代基取代，所述取代基独立选自卤代、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基，和其中杂环基任选被氧代取代；
R15为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-C(O)NRyRz或-NRyRz，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基各自任选被一个或多个，在一个实施方案中，一到四个，在一个实施方案中，一到三个，在一个实施方案中，一、二或三个取代基取代，所述取代基独立选自卤代、氧代、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基；
R18为氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基；其中R18任选被1-3个基团Q1取代，各Q1独立选自烷基、羟基、卤代、氧代、卤代烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基磺酰基、羧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代芳基和氨基；
R19和R20选择如下：
(i)R19和R20各自独立地为氢或烷基；或
(ii)R19和R20与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，它们各自任选被1-2个基团取代，各基团独立选自卤代、氧代、烷基、卤代烷基、羟基和烷氧基；
R21为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基或环烷基；
各R22独立地为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基或环烷基；或者两个R22与它们所连接的氮原子一起形成任选被氧代取代的杂环基；
R23为烷基、烯基、炔基或卤代烷基；
R24为氢或烷基；
各Rx独立地为亚烷基或直接键；
Rv为氢、烷基、烯基或炔基；
Rw独立地为氢、烷基、烯基、炔基或卤代烷基；
Ry和Rz选择如下：
(i)Ry和Rz各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基或卤代烷基；
(ii)Ry和Rz与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，它们任选被1-2个基团取代，各基团独立选自卤代、烷基、卤代烷基、羟基和烷氧基；
n为0-4；
p为0-4；和
各q独立地为0、1或2。
在某些实施方案中，本文提供的是式(IV)的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
A为唑基；
B为6-元含氮杂芳基；
R1和R2选自如下的(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)：
(i)R1和R2一起形成=O、=S、=NR9或=CR10R11；
(ii)R1和R2同时为-OR8，或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基，其中环烷基被一个或多个，在一个实施方案中，一个或两个取代基取代，所述取代基选自卤代、氘代、烷基、卤代烷基、-OR21、-N(R22)2和-S(O)qR23，和其中杂环基含有1-2个杂原子，其中每个杂原子选自O、NR24、S、S(O)和S(O)2；
(iii)R1为氢或卤代，和R2为卤代；
(iv)R1为烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和芳基各自任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤代、烷基、-RxORw、-RxS(O)qRv和-RxNRyRz，和R2为氢、卤代和-OR8；和
(v)R1为卤代、-OR12、-NR13R14、-S(O)qR15或-R17C(O)OR12，和R2为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和芳基各自任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤代、烷基、-RxORw、-RxS(O)qRv和-RxNRyRz；
R3为氢、氘代、烷基、卤代烷基、氘代芳烷基(arlkyl)或环烷基；
R5各自独立地为氢或烷基；
R6a、R6b、R6c和R6d各自独立选自氢、氘代、卤代、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-RxOR18、-RxNR19R20、-RxC(O)NRyRz、-RxS(O)qRv、-RxNR19C(O)R18、-RxC(O)OR18和-RxNR19S(O)qRv；其中烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团任选被一、二或三个卤代、氧代、羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基或环烷基基团取代；
各R7独立地为卤代、烷基、卤代烷基或-RxORw；
R8为烷基、烯基或炔基；
R9为氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或氨基；
R10为氢或烷基；
R11为氢、烷基、卤代烷基或-C(O)OR8；
各R12独立地为氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、硫代烷基、杂环基烷基或-C(O)NRyRz；
R13和R14选择如下：
(i)R13为氢或烷基，和R14选自氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、硫代烷基、杂环基烷基、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz和-S(O)qRv；或
(ii)R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选被一个或多个取代基取代的杂环基，所述取代基独立选自卤代、氧代、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基；R15选自氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、硫代烷基、杂环基烷基、-C(O)NRyRz或-NRyRz；
R18为氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基；其中R18任选被1-3个基团Q1取代，各Q1独立选自烷基、羟基、卤代、氧代、卤代烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、羧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代芳基和氨基；
R19和R20选择如下：
(i)R19和R20各自独立地为氢或烷基；或
(ii)R19和R20与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，它们各自任选被1-2个基团取代，各基团独立选自卤代、氧代、烷基、卤代烷基、羟基和烷氧基；
R21为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基或环烷基；
各R22独立地为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基或环烷基；或者两个R22与它们所连接的氮原子一起形成任选被氧代取代的杂环基；
R23为烷基、烯基、炔基或卤代烷基；
R24为氢或烷基；
Rv为氢、烷基、烯基或炔基；
各Rx独立地为亚烷基或直接键；
Rw独立地为氢或烷基；
Ry和Rz选择如下：
(i)Ry和Rz各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基或杂环基；
(ii)Ry和Rz与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，它们各自任选被1-2个基团取代，各基团独立选自卤代、烷基、卤代烷基、羟基和烷氧基；
各q独立地为0、1或2；
r为1-3；和
p为0-2。
在某些实施方案中，本文提供的是式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
A为唑基；
B为6-元含氮杂芳基；
R1和R2选自如下的(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)：
(i)R1和R2一起形成=O、=S、=NR9或=CR10R11；
(ii)R1和R2同时为-OR8，或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基，其中环烷基被一个或多个，在一个实施方案中，一个或两个取代基取代，所述取代基选自卤代、氘代、烷基、卤代烷基、-OR21、-N(R22)2和-S(O)qR23，和其中杂环基含有1-2个杂原子，其中每个杂原子选自O、NR24、S、S(O)和S(O)2；
(iii)R1为氢或卤代，和R2为卤代；
(iv)R1为烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和芳基各自任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤代、烷基、-RxORw、-RxS(O)qRv和-RxNRyRz，和R2为氢、卤代和-OR8；和
(v)R1为卤代、-OR12、-NR13R14、-S(O)qR15或-R17C(O)OR12，和R2为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和芳基各自任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤代、烷基、-RxORw、-RxS(O)qRv和-RxNRyRz；
R3为氢、氘代、烷基、卤代烷基、氘代芳烷基(deuteroarlkyl)或环烷基；
R5各自独立地为氢或烷基；
R6a、R6b、R6c和R6d各自独立选自氢、氘代、卤代、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-RxOR18、-RxNR19R20、-RxC(O)NRyRz、-RxS(O)qRv、-RxNR19C(O)R18、-RxC(O)OR18和-RxNR19S(O)qRv；其中烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团任选被一、二或三个卤代、氧代、羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基或环烷基基团取代；
各R7独立地为卤代、烷基、卤代烷基或-RxORw；
R8为烷基、烯基或炔基；
R9为氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或氨基；
R10为氢或烷基；
R11为氢、烷基、卤代烷基或-C(O)OR8；
各R12独立地为氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、硫代烷基、杂环基烷基或-C(O)NRyRz；
R13和R14选择如下：
(i)R13为氢或烷基，和R14选自氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、硫代烷基、杂环基烷基、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz和-S(O)qRv；或
(ii)R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选被一个或多个取代基取代的杂环基，所述取代基独立选自卤代、氧代、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基；R15选自氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、硫代烷基、杂环基烷基、-C(O)NRyRz或-NRyRz；
R18为氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基；其中R18任选被1-3个基团Q1取代，各Q1独立选自烷基、羟基、卤代、氧代、卤代烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、羧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代芳基和氨基；
R19和R20选择如下：
(i)R19和R20各自独立地为氢或烷基；或
(ii)R19和R20与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，它们各自任选被1-2个基团取代，各基团独立选自卤代、氧代、烷基、卤代烷基、羟基和烷氧基；
R21为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基或环烷基；
各R22独立地为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基或环烷基；或者两个R22与它们所连接的氮原子一起形成任选被氧代取代的杂环基；
R23为烷基、烯基、炔基或卤代烷基；
R24为氢或烷基；
Rv为氢、烷基、烯基或炔基；
各Rx独立地为亚烷基或直接键；
Rw独立地为氢或烷基；
Ry和Rz选择如下：
(i)Ry和Rz各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基或杂环基；
(ii)Ry和Rz与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，它们各自任选被1-2个基团取代，各基团独立选自卤代、烷基、卤代烷基、羟基和烷氧基；
各q独立地为0、1或2；
r为1-3；和
p为0-2。
在某些实施方案中，本文提供的是式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
A为唑基；
B为6-元含氮杂芳基；
R1和R2选自如下的(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)：
(i)R1和R2一起形成=O、=S、=NR9或=CR10R11；
(ii)R1和R2同时为-OR8，或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基，其中环烷基被一个或多个，在一个实施方案中，一个或两个取代基取代，所述取代基选自卤代、氘代、烷基、卤代烷基、-OR21、-N(R22)2和-S(O)qR23，和其中杂环基含有1-2个杂原子，其中每个杂原子选自O、NR24、S、S(O)和S(O)2；
(iii)R1为氢或卤代，和R2为卤代；
(iv)R1为烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和芳基各自任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤代、烷基、-RxORw、-RxS(O)qRv和-RxNRyRz，和R2为氢、卤代和-OR8；和
(v)R1为卤代、-OR12、-NR13R14、-S(O)qR15或-R17C(O)OR12，和R2为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和芳基各自任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤代、烷基、-RxORw、-RxS(O)qRv和-RxNRyRz；
R3为氢、氘代、烷基或环烷基；
R5各自独立地为氢或烷基；
R6a、R6b、R6c和R6d各自独立选自氢、氘代、卤代、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-RxOR18、-RxNR19R20、-RxC(O)NRyRz和-RxS(O)qRv；其中烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团任选被一、二或三个卤代、氧代、羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基或环烷基基团取代；
各R7独立地为卤代、烷基、卤代烷基或-RxORw；
R8为烷基、烯基或炔基；
R9为氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或氨基；
R10为氢或烷基；
R11为氢、烷基、卤代烷基或-C(O)OR8；
各R12独立地为氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、硫代烷基、杂环基烷基或-C(O)NRyRz；
R13和R14选择如下：
(i)R13为氢或烷基，和R14选自氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、硫代烷基、杂环基烷基、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz和-S(O)qRv；或
(ii)R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选被一个或多个取代基取代的杂环基，所述取代基独立选自卤代、氧代、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基；R15选自氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、硫代烷基、杂环基烷基、-C(O)NRyRz或-NRyRz；
R18为氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基；其中R18任选被1-3个基团Q1取代，各Q1独立选自烷基、羟基、卤代、氧代、卤代烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、羧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代芳基和氨基；
R19和R20选择如下：
(i)R19和R20各自独立地为氢或烷基；或
(ii)R19和R20与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，它们各自任选被1-2个基团取代，各基团独立选自卤代、氧代、烷基、卤代烷基、羟基和烷氧基；
R21为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基或环烷基；
各R22独立地为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基或环烷基；或者两个R22与它们所连接的氮原子一起形成任选被氧代取代的杂环基；
R23为烷基、烯基、炔基或卤代烷基；
R24为氢或烷基；
Rv为氢、烷基、烯基或炔基；
各Rx独立地为亚烷基或直接键；
Rw独立地为氢或烷基；
Ry和Rz选择如下：
(i)Ry和Rz各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基或卤代烷基；
(ii)Ry和Rz与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，它们各自任选被1-2个基团取代，各基团独立选自卤代、烷基、卤代烷基、羟基和烷氧基；
各q独立地为0、1或2；
r为1-3；和
p为0-2。
在某些实施方案中，本文提供的是式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
A为唑基；
B为6-元含氮杂芳基；
R1和R2选自如下的(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)：
(i)R1和R2一起形成=O、=S、=NR9或=CR10R11；
(ii)R1和R2同时为-OR8，或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基，其中环烷基被一个或多个，在一个实施方案中，一个或两个取代基取代，所述取代基选自卤代、氘代、烷基、卤代烷基、-OR21、-N(R22)2和-S(O)qR23，和其中杂环基含有1-2个杂原子，其中每个杂原子选自O、NR24、S、S(O)和S(O)2；
(iii)R1为氢或卤代，和R2为卤代；
(iv)R1为烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和芳基各自任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤代、烷基、-RxORw、-RxS(O)qRv和-RxNRyRz，和R2为氢、卤代和-OR8；和
(v)R1为卤代、-OR12、-NR13R14、-S(O)qR15或-R17C(O)OR12，和R2为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和芳基各自任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤代、烷基、-RxORw、-RxS(O)qRv和-RxNRyRz；
R3为氢、氘代、烷基、卤代烷基、氘代烷基或环烷基；
R5各自独立地为氢或烷基；
R6a、R6b、R6c和R6d各自独立选自氢、氘代、卤代、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-RxOR18、-RxNR19R20、-RxC(O)NRyRz、-RxS(O)qRv、-RxNR19C(O)R18、-RxC(O)OR18和-RxNR19S(O)qRv；其中烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团任选被一、二或三个卤代、氧代、羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基或环烷基基团取代；
各R7独立地为卤代、烷基、卤代烷基或-RxORw；
R8为烷基、烯基或炔基；
R9为氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或氨基；
R10为氢或烷基；
R11为氢、烷基、卤代烷基或-C(O)OR8；
各R12独立地为氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、硫代烷基、杂环基烷基或-C(O)NRyRz；
R13和R14选择如下：
(i)R13为氢或烷基，和R14选自氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、硫代烷基、杂环基烷基、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz和-S(O)qRv；或
(ii)R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选被一个或多个取代基取代的杂环基，所述取代基独立选自卤代、氧代、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基；R15选自氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、硫代烷基、杂环基烷基、-C(O)NRyRz或-NRyRz；
R18为氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基；其中R18任选被1-3个基团Q1取代，各Q1独立选自烷基、羟基、卤代、氧代、卤代烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、羧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代芳基和氨基；
R19和R20选择如下：
(i)R19和R20各自独立地为氢或烷基；或
(ii)R19和R20与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，它们各自任选被1-2个基团取代，各基团独立选自卤代、氧代、烷基、卤代烷基、羟基和烷氧基；
R21为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基或环烷基；
各R22独立地为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基或环烷基；或者两个R22与它们所连接的氮原子一起形成任选被氧代取代的杂环基；
R23为烷基、烯基、炔基或卤代烷基；
R24为氢或烷基；
Rv为氢、烷基、烯基或炔基；
各Rx独立地为亚烷基或直接键；
Rw独立地为氢或烷基；
Ry和Rz选择如下：
(i)Ry和Rz各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基或杂环基；
(ii)Ry和Rz与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，它们各自任选被1-2个基团取代，各基团独立选自卤代、烷基、卤代烷基、羟基和烷氧基；
各q独立地为0、1或2；
r为1-3；和
p为0-2。
在一个实施方案中，本文提供的是式IV的化合物，其中B为
A1和A2选自N和CR7a，使得A1或A2中的至少一个为N；各R7独立地为卤代、烷基、卤代烷基或-RxORw；各R7a独立地为氢、卤代、烷基、卤代烷基或-RxORw；Rx独立地为亚烷基或直接键；Rw独立地为氢或烷基；和其它的变量如本文别处所描述。
在某些实施方案中，本文提供的是式(V)的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中A1和A2选自N和CR7a，使得A1或A2中的至少一个为N；各R7a独立地为氢、卤代、烷基、卤代烷基或-RxORw；Rx独立地为亚烷基或直接键；
Rw独立地为氢或烷基；和其它的变量如本文别处所描述。在另一个实施方案中，A1和A2选自N和CH。
在某些实施方案中，本文提供的是式(VIa)或(VIb)的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
A1和A2选自N和CR7a，使得A1或A2中的至少一个为N；
R3为氢、氘代、烷基、卤代烷基、氘代芳烷基或环烷基；
R6选自氘代、卤代、氰基、硝基、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-RxOR18、-RxNR19R20、-RxC(O)NRyRz、-RxS(O)qRv、-RxNR19C(O)R18、-RxC(O)OR18和-RxNR19S(O)qRv；其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团任选被一、二或三个卤代、氧代、羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基或环烷基基团取代；
各R7独立地为卤代、烷基、卤代烷基或烷氧基；
各R7a独立地为氢、卤代、烷基、卤代烷基或烷氧基；p为1或2；和其它的变量如本文别处所描述。在某些实施方案中，p为1。
在某些实施方案中，本文提供的是式(VIa)或(VIb)的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
R3为氢、氘代、烷基、卤代烷基或环烷基；
R6选自氘代、卤代、氰基、硝基、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-RxOR18、-RxNR19R20、-RxC(O)NRyRz和-RxS(O)qRv；其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团任选被一、二或三个卤代、氧代、羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基或环烷基基团取代；
各R7独立地为卤代、烷基、卤代烷基或烷氧基；p为1或2；和其它的变量如本文别处所描述。在某些实施方案中，p为1。
在某些实施方案中，本文提供的是式(VIa)或(VIb)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
R3为氢、氘代、氘代烷基、烷基、卤代烷基或环烷基；
R6选自氘代、卤代、氰基、硝基、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-RxOR18、-RxNR19R20、-RxC(O)NRyRz和-RxS(O)qRv；其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团任选被一、二或三个卤代、氧代、羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基或环烷基基团取代；
各R7独立地为卤代、烷基、卤代烷基或烷氧基；p为1或2；和其它的变量如本文别处所描述。在某些实施方案中，p为1。
在某些实施方案中，本文提供的是式(VIIa)、(VIIb)或(VIIc)的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中变量如本文别处所描述。
在一个实施方案中，本文提供的是式(VIIa)、(VIIb)或(VIIc)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
A为唑基；
A1和A2选自N和CH，使得A1或A2中的至少一个为N；
R1和R2选择如下：
(i)R1和R2一起形成=O；
(ii)R1为氢或卤代，和R2为卤代；或
(iii)R1为OH；和R2为氢或烷基；
R3为氘代、烷基、卤代烷基、氘代烷基或环烷基，
R5各自独立地为氢或烷基；
R6c或R6d选自氘代、卤代、氰基、硝基、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-RxOR18、-RxNR19R20、-RxC(O)NRyRz、-RxS(O)qRv、-RxNR19C(O)R18、-RxC(O)OR18和-RxNR19S(O)qRv；
各R7独立地为卤代、烷基或卤代烷基；和
R18为氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基；其中R18任选被1-3个基团Q1取代，各Q1独立选自烷基、羟基、卤代、氧代、卤代烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基磺酰基、羧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代芳基和氨基；
R19和R20选择如下：
(i)R19和R20各自独立地为氢或烷基；或
(ii)R19和R20与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，它们各自任选被1-2个基团取代，各基团独立选自卤代、氧代、烷基、卤代烷基、羟基和烷氧基；
各Rx独立地为亚烷基或直接键；
Rv为氢、烷基、烯基或炔基；
Ry和Rz选择如下：
(i)Ry和Rz各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基或杂环基；
(ii)Ry和Rz与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，它们任选被1-2个基团取代，各基团独立选自卤代、烷基、卤代烷基、羟基和烷氧基；
p为0-2；和
q为0-2。
在一个实施方案中，本文提供的是式(VIIa)、(VIIb)或(VIIc)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
A为唑基；
A1和A2选自N和CH，使得A1或A2中的至少一个为N；
R1和R2选择如下：
(i)R1和R2一起形成=O；
(ii)R1为氢或卤代，和R2为卤代；或
(iii)R1为OH；和R2为氢或烷基；
R3为氘代、烷基、卤代烷基、氘代烷基或环烷基，
R5各自独立地为氢或烷基；
R6c选自氘代、卤代、氰基、烷基、卤代烷基和烷氧基；
R6d选自氘代、卤代、氰基、硝基、氨基、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基、氨基羰基、杂环基氨基羰基、氧代-取代的杂环基、羧基、甲酰基氨基和乙酰基氨基；
各R7独立地为卤代、烷基或卤代烷基；和
p为0-2。
在一个实施方案中，本文提供的是式(VIIa)、(VIIb)或(VIIc)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
A为唑基；
A1和A2选自N和CH，使得A1或A2中的至少一个为N；
R1和R2选择如下：
(i)R1和R2一起形成=O；
(ii)R1为氢或卤代，和R2为卤代；或
(iii)R1为OH；和R2为氢或烷基；
R3为氢、氘代、烷基或环烷基，
R5各自独立地为氢或烷基；
R6c选自氘代、卤代、氰基、烷基、卤代烷基和烷氧基；
R6d选自氘代、卤代、氰基、烷基、卤代烷基和烷氧基；
各R7独立地为卤代、烷基或卤代烷基；和
p为0-2。
在一个实施方案中，本文提供的是式(VIIa)、(VIIb)或(VIIc)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
A为唑基；
A1为N；
A2为CH；
R6c选自氘代、卤代、氰基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基和羧基；
R6d选自氘代、卤代、氰基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基和羧基；
各R7独立地为卤代、烷基或卤代烷基；和
p为0-2。
在某些实施方案中，R6c选自氰基、烷基、卤代烷基、羟基烷基和羧基；和R6d选自氰基、烷基、卤代烷基、羟基烷基和羧基。在某些实施方案中，R6c选自氰基和羧基，和R6d选自氰基和羧基。
在某些实施方案中，本文提供的是式(VIIa)、(VIIb)或(VIIc)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中p为1-2。在某些实施方案中，p为1。
在某些实施方案中，本文提供的是式(VIIIa)、(VIIIb)或(VIIIc)的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中变量如本文别处所描述。
在一个实施方案中，本文提供的是式(VIIIa)、(VIIIb)或(VIIIc)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
A为唑基；
A1和A2选自N和CH，使得A1或A2中的至少一个为N；
R1和R2选择如下：
(i)R1和R2一起形成=O；
(ii)R1为氢或卤代，和R2为卤代；或
(iii)R1为OH；和R2为氢或烷基；
R3为氘代、烷基、卤代烷基、氘代烷基或环烷基，
R5各自独立地为氢或烷基；
R6c或R6d选自氘代、卤代、氰基、硝基、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-RxOR18、-RxNR19R20、-RxC(O)NRyRz、-RxS(O)qRv、-RxNR19C(O)R18、-RxC(O)OR18和-RxNR19S(O)qRv；
各R7独立地为卤代、烷基或卤代烷基；和
R18为氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基；其中R18任选被1-3个基团Q1取代，各Q1独立选自烷基、羟基、卤代、氧代、卤代烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基磺酰基、羧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代芳基和氨基；
R19和R20选择如下：
(i)R19和R20各自独立地为氢或烷基；或
(ii)R19和R20与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，它们各自任选被1-2个基团取代，各基团独立选自卤代、氧代、烷基、卤代烷基、羟基和烷氧基；
各Rx独立地为亚烷基或直接键；
Rv为氢、烷基、烯基或炔基；
Ry和Rz选择如下：
(i)Ry和Rz各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基或杂环基；
(ii)Ry和Rz与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，它们任选被1-2个基团取代，各基团独立选自卤代、烷基、卤代烷基、羟基和烷氧基；
p为0-2；和
q为0-2。
在一个实施方案中，本文提供的是式(VIIIa)、(VIIIb)或(VIIIc)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
A1和A2选自N和CH，使得A1或A2中的至少一个为N；
R1和R2选择如下：
(i)R1和R2一起形成=O；
(ii)R1为氢或卤代，和R2为卤代；或
(iii)R1为OH；和R2为氢或烷基；
R3为氢、烷基或环烷基；
R4和R5各自独立地为氢或烷基；
R6c选自氘代、卤代、氰基、烷基、卤代烷基和烷氧基；
R6d选自氘代、卤代、氰基、硝基、氨基、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基、氨基羰基、杂环基氨基羰基、氧代-取代的杂环基、羧基、甲酰基氨基和乙酰基氨基；
各R7独立地为卤代、烷基或卤代烷基；和
p为1或2。
在一个实施方案中，本文提供的是式(VIIIa)、(VIIIb)或(VIIIc)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
A为唑基；
A1为N；
A2为CH；
R6c选自氘代、卤代、氰基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基和羧基；
R6d选自氘代、卤代、氰基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基和羧基；
各R7独立地为卤代、烷基或卤代烷基；和
p为0-2。
在某些实施方案中，R6c选自氰基、烷基、卤代烷基、羟基烷基和羧基；和R6d选自氰基、烷基、卤代烷基、羟基烷基和羧基。在某些实施方案中，R6c选自氰基和羧基，和R6d选自氰基和羧基。
在一个实施方案中，本文提供的是式(VIIIa)、(VIIIb)或(VIIIc)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
A1和A2选自N和CH，使得A1或A2中的至少一个为N；
R1和R2选择如下：
(i)R1和R2一起形成=O；
(ii)R1为氢或卤代，和R2为卤代；或
(iii)R1为OH；和R2为氢或烷基；
R3为氢、烷基或环烷基；
R4和R5各自独立地为氢或烷基；
R6c选自氘代、卤代、氰基、烷基、卤代烷基和烷氧基；
R6d选自氘代、卤代、氰基、烷基、卤代烷基和烷氧基；
各R7独立地为卤代、烷基或卤代烷基；和
p为1或2。
在一个实施方案中，本文提供的是式(VIIIa)、(VIIIb)或(VIIIc)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
A1和A2选自N和CH，使得A1或A2中的至少一个为N；
R1和R2一起形成=O；或R1和R2同时为卤代；
R3为氢或烷基；
R4和R5各自为氢；
R6c和R6d各自独立选自氘代、卤代、氰基、硝基、氨基、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基、氨基羰基、杂环基氨基羰基、氧代-取代的杂环基、羧基、甲酰基氨基和乙酰基氨基；
各R7独立地为卤代、烷基或卤代烷基；和
p为1。
在一个实施方案中，本文提供的是式(VIIIa)、(VIIIb)或(VIIIc)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
A1和A2选自N和CH，使得A1或A2中的至少一个为N；
R1和R2一起形成=O；或R1和R2同时为卤代；
R3为氢或烷基；
R4和R5各自为氢；
R6c和R6d各自独立选自氘代、卤代、氰基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、芳基、杂芳基和杂环基；
各R7独立地为卤代、烷基或卤代烷基；和
p为1。
在一个实施方案中，本文提供的是式(VIIIa)、(VIIIb)或(VIIIc)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
A1和A2选自N和CH，使得A1或A2中的至少一个为N；
R1和R2一起形成=O；或R1和R2同时为氟；
R3为氢、烷基或环烷基，
R4和R5各自独立地为氢或烷基；
R6c选自氘代、卤代、氰基、烷基、卤代烷氧基和烷氧基；
R6d选自氘代、卤代、卤代烷氧基和烷基；
各R7为卤代；和
p为1或2。
在一个实施方案中，本文提供的是式(VIIIa)、(VIIIb)或(VIIIc)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
A1和A2选自N和CH，使得A1或A2中的至少一个为N；
R1和R2一起形成=O；或R1和R2同时为氟；
R3为氢、烷基或环烷基，
R4和R5各自独立地为氢或烷基；
R6c选自氘代、卤代、氰基、烷基、卤代烷氧基和烷氧基；
R6d选自氘代、卤代、卤代烷氧基和烷基；
各R7为卤代；和
p为1或2。
在一个实施方案中，本文提供的是式(VIIIa)、(VIIIb)或(VIIIc)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
A1和A2选自N和CH，使得A1或A2中的至少一个为N；
R1和R2一起形成=O；或R1和R2同时为氟；
R3为氢、烷基或环烷基，
R4和R5各自独立地为氢或烷基；
R6c选自氘代、卤代、氰基、烷基、卤代烷氧基和烷氧基；
R6d选自氘代、卤代、卤代烷氧基和烷基；
R7为氟；和
p为1。
在一个实施方案中，A为吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基或三唑基。在一个实施方案中，A为吡唑基。在一个实施方案中，A为咪唑基。
在一个实施方案中，A为
其中各R3独立地为氢、卤代、烷基、氰基、卤代烷基、氘代芳烷基(arlkyl),环烷基、环烷基烷基、羟基或烷氧基；r为1或2；和各R4独立地为氢或烷基。
在一个实施方案中，A为
其中各R3独立地为氢、卤代、烷基、氰基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基或烷氧基；r为1或2；和各R4独立地为氢或烷基。
在一个实施方案中，A为
其中X1、X2和X3选自如下的(i)和(ii)：
(i)X1为NR4，X2为CR3，和X3为CH；
(ii)X1为CR3，X2为NR4，和X3为CR3；
(iii)X1为CR3，X2为S或O，和X3为CR3；
(iv)X1为CR3，X2为CR3，和X3为S、O或N；或
(v)X1为CR3，X2为N，和X3为S、O或N；
和其它的变量如本文别处所描述。
在一个实施方案中，A为
其中各R3独立地为氢、卤代、烷基、卤代烷基、氘代芳烷基、羟基或烷氧基；和各R4独立地为氢或烷基。
在一个实施方案中，A为
其中各R3独立地为氢、卤代、烷基、羟基或烷氧基；和各R4独立地为氢或烷基。
在一个实施方案中，A为
其中X1、X2和X3选自如下的(i)和(ii)：
(i)X1为NR4，X2为CR3，和X3为CH；和
(ii)X1为CH，X2为CR3，和X3为S，
和其它的变量如本文别处所描述。
在一个实施方案中，A为
其中R3为烷基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基或卤代烷氧基。在一个实施方案中，A为
其中R3为氢或烷基。在一个实施方案中，R3为氢或甲基。
在一个实施方案中，A1为CH，和A2为N。在一个实施方案中，A1为N，和A2为CH。在一个实施方案中，A1为N，和A2为N。
在一个实施方案中，R1和R2一起形成=O。
在一个实施方案中，R1和R2同时为卤代。在一个实施方案中，R1和R2同时为氟。
在一个实施方案中，R1为氢或烷基，和R2为羟基。在一个实施方案中，R1为氢或甲基，和R2为羟基。
在一个实施方案中，R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基，其中环烷基被一个或多个，在一个实施方案中，一到四个，在一个实施方案中，一到三个，在一个实施方案中，一个或两个取代基取代，所述取代基选自卤代、氘代、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氰基、=O、=N-OR21、-RxOR21、-RxN(R22)2、-RxS(O)qR23、-C(O)R21、-C(O)OR21和-C(O)N(R22)2，和其中杂环基含有不超过两个杂原子，其中第一个杂原子选自O、NR24、S、S(O)和S(O)2，而第二个任选的杂原子选自NR24、S、S(O)和S(O)2。
在一个实施方案中，R3为氢、烷基或烷氧基。在另一个实施方案中，R3为氢、烷基、卤代烷基、氘代烷基、氘代或烷氧基。在另一个实施方案中，R3为烷基、卤代烷基、氘代烷基、氘代或烷氧基。在另一个实施方案中，R3为烷基、卤代烷基或氘代烷基。在另一个实施方案中，R3为氢、烷基、卤代烷基、氘代烷基或氘代。在一个实施方案中，R3为氢、氘代或烷基。在另一个实施方案中，R3为氢或甲基。在另一个实施方案中，R3为氢。在一个实施方案中，R4为氢。在一个实施方案中，R5为氢。
在一个实施方案中，各R6独立选自氘代、卤代、氰基、硝基、烷基、烯基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、卤代芳基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烷氧基、-RxOR18、-RxNR19R20、-RxC(O)NRyRz、-RxS(O)qRv，其中R18为氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基；其中R18任选被1-3个基团Q1取代，各Q1独立选自烷基、羟基、卤代、氧代、卤代烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基磺酰基、羧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代芳基和氨基；Rx独立地为亚烷基或直接键；Rv为氢或烷基；Ry和Rz各自独立地为氢或烷基；和R19和R20选择如下：
(i)R19和R20各自独立地为氢或烷基；或
(ii)R19和R20与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，它们各自任选被1-2个基团取代，各基团独立选自卤代、氧代、烷基、卤代烷基、羟基和烷氧基。
在一个实施方案中，各R6独立选自氘代、卤代、氰基、硝基、烷基、烯基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、芳基、卤代芳基、杂环基、杂环基烷基、-RxNR19R20、-RxC(O)NRyRz、-RxS(O)qRv，其中Rx独立地为亚烷基或直接键；Rv为氢或烷基；Ry和Rz各自独立地为氢或烷基；和R19和R20选择如下：
(i)R19和R20各自独立地为氢或烷基；或
(ii)R19和R20与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，它们各自任选被1-2个基团取代，各基团独立选自卤代、氧代、烷基、卤代烷基、羟基和烷氧基。
在一个实施方案中，各R6独立选自氘代、氰基、卤代、烷基、烷氧基、卤代烷氧基和环烷基。在一个实施方案中，各R6独立选自氘代、氰基、卤代、烷基和环烷基。
在一个实施方案中，各R6独立选自氰基、氟、溴、氯、甲基、甲氧基和环丙基。
在一个实施方案中，R6c为氘代、氰基、卤代、烷基、卤代烷氧基、烷氧基或环烷基。在一个实施方案中，R6c为氰基、溴、甲氧基或环丙基。在一个实施方案中，R6d为氟、氯或甲基。
在一个实施方案中，R7为卤代。在一个实施方案中，R7为氟。
在一个实施方案中，p为1或2。在一个实施方案中，p为1。
在某些实施方案中，本文提供的是式(IX)的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中变量如本文别处所描述。在某些实施方案中，本文提供的是式(IX)的化合物，其中
A为唑基；
A1和A2选自N和CH，使得A1或A2中的至少一个为N；
R1和R2选择如下：
(i)R1和R2一起形成=O；
(ii)R1为氢或卤代，和R2为卤代；或
(iii)R1为OH；和R2为氢或烷基；
R3为氢、烷基、环烷基或烷氧基；
R4和R5各自独立地为氢或烷基；
各R6独立选自氘代、卤代、氰基、硝基、烷基、烯基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、卤代烷氧基、烷氧基、芳基、卤代芳基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烷氧基、-RxOR18、-RxNR19R20、-RxC(O)NRyRz、-RxS(O)qRv，其中R18为氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基；其中R18任选被1-3个基团Q1取代，各Q1独立选自烷基、羟基、卤代、卤代烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基磺酰基、羧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代芳基和氨基；
R7为卤代；
Rx独立地为亚烷基或直接键；
Rv为氢或烷基；
Ry和Rz各自独立地为氢或烷基；
R19和R20选择如下：
(i)R19和R20各自独立地为氢或烷基；或
(ii)R19和R20与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，它们各自任选被1-2个基团取代，各基团独立选自卤代、氧代、烷基、卤代烷基、羟基和烷氧基；
n为0或1；
r为1-3；和
p为1。
在某些实施方案中，本文提供的是式(IX)的化合物，其中R6选自氘代、卤代、氰基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基和烷氧基，和其它的变量如本文别处所描述。
在某些实施方案中，本文提供的是式(Xa)、(Xb)或(Xc)的化合物，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中变量如本文别处所描述。
在一个实施方案中，R7为氟。
在某些实施方案中，本文提供的是式(XIa)、(XIb)或(XIc)的化合物，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中变量如本文别处所描述。
在某些实施方案中，本文提供的是式(XIa)、(XIb)或(XIc)的化合物，其中
A1和A2选自N和CH，使得A1或A2中的至少一个为N；
R1和R2选择如下：
(i)R1和R2一起形成=O；
(ii)R1为氢或卤代，和R2为卤代；或
(iii)R1为OH；和R2为氢或烷基；
R3为氢、烷基或烷氧基；
R4和R5各自独立地为氢或烷基；
R6c和R6d各自独立选自氘代、卤代、氰基、硝基、烷基、烯基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、卤代芳基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烷氧基、-RxOR18、-RxNR19R20、-RxC(O)NRyRz、-RxS(O)qRv，其中R18为氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基；其中R18任选被1-3个基团Q1取代，各Q1独立选自烷基、羟基、卤代、氧代、卤代烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基磺酰基、羧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代芳基和氨基；
Rx独立地为亚烷基或直接键；
Rv为氢或烷基；
Ry和Rz各自独立地为氢或烷基；
R19和R20选择如下：
(i)R19和R20各自独立地为氢或烷基；或
(ii)R19和R20与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，它们各自任选被1-2个基团取代，各基团独立选自卤代、氧代、烷基、卤代烷基、羟基和烷氧基；和
R7为卤代。
在某些实施方案中，本文提供的是式(XIa)、(XIb)或(XIc)的化合物，其中R6d选自氘代、卤代、氰基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基和烷氧基；和R6c选自氘代、卤代、氰基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基和烷氧基；和其它的变量如本文别处所描述。
在某些实施方案中，本文提供的是式(XIIa)、(XIIb)或(XIIc)的化合物，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中变量如本文别处所描述。
在某些实施方案中，本文提供的是式(XIIa)、(XIIb)或(XIIc)的化合物，其中A1为N，和A2为CH，和其它的变量如本文别处所描述。在某些实施方案中，本文提供的是式(XIa)、(XIb)或(XIc)的化合物，其中
A1和A2选自N和CH，使得A1或A2中的至少一个为N；
R3为氢、烷基或烷氧基；
R4和R5各自独立地为氢或烷基；
R6c和R6d各自独立选自氘代、卤代、氰基、硝基、烷基、烯基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、卤代芳基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烷氧基、-RxOR18、-RxNR19R20、-RxC(O)NRyRz、-RxS(O)qRv，其中R18为氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基；其中R18任选被1-3个基团Q1取代，各Q1独立选自烷基、羟基、卤代、卤代烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基磺酰基、羧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代芳基和氨基；
Rx独立地为亚烷基或直接键；
Rv为氢或烷基；
Ry和Rz各自独立地为氢或烷基；
R19和R20选择如下：
(i)R19和R20各自独立地为氢或烷基；或
(ii)R19和R20与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，它们各自任选被1-2个基团取代，各基团独立选自卤代、氧代、烷基、卤代烷基、羟基和烷氧基；和
R7为卤代。
在某些实施方案中，本文提供的是式(XIIa)、(XIIb)或(XIIc)的化合物，其中R6d选自氘代、卤代、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基；和R6c选自氘代、卤代、氰基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基和烷氧基，和其它的变量如本文别处所描述。
在一个实施方案中，本文提供的是选自以下的化合物：
(5-氟吡啶-2-基)(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)甲酮；
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
2-(二氟(5-氟嘧啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
N-(2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)喹唑啉-4-基)-5-甲基噻唑-2-胺；
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(1H-1,2,4-三唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-7-甲氧基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
7-溴-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-8-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
8-溴-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-8-氟-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
7-环丙基-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-甲腈；
8-氯-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-7-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-7-氟-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；和
7-氯-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
在一个实施方案中，本文提供的是选自以下的化合物：
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-8-(三氟甲基)喹唑啉-4-胺；
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-8-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-胺；
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲腈；
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-8-乙基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-8-(甲基磺酰基)喹唑啉-4-胺；
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(甲基磺酰基)喹唑啉-4-胺；
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-8-羧酰胺；
8-氯-2-(二氟(5-氟嘧啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-羧酰胺；
4-(2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-8-基)吗啉-3-酮；
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-8-甲氧基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
N-(2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-8-基)甲酰胺；
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)喹唑啉-8-羧酰胺；
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-8-醇；
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酸甲酯；
N-(2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-8-基)乙酰胺；
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-8-硝基喹唑啉-4-胺；
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4,8-二胺；
8-环丙基-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
N-(2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-8-基)甲烷磺酰胺；和
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-8-羧酸；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
本文也提供的是本文提供的化合物的同位素富集的类似物。先前已经用某些类别的药物证明了药物的同位素富集(例如氘化)能改善药代动力学(“PK”)、药效动力学(“PD”)和毒性分布图。参见例如，Lijinsky等,FoodCosmet.Toxicol.,20:393(1982);Lijinsky等,J.Nat.Cancer Inst.,69:1127(1982);Mangold等,Mutation Res.308:33(1994);Gordon等,Drug Metab.Dispos.,15:589(1987);Zello等,Metabolism,43:487(1994);Gately等,J.Nucl.Med.,27:388(1986);和Wade D,Chem.Biol.Interact.117:191(1999)。
药物的同位素富集可用于例如(1)降低或消除不需要的代谢物，(2)增加母体药物的半寿期，(3)减少需要达到所需效果的剂量，(4)减少必需达到所需效果的剂量，(5)增加活性代谢物的形成，如果有形成的话，和/或(6)减少特定组织中有害代谢物的产生和/或产生更有效的药物和/或更安全的药物用于联合疗法，无论该联合疗法是有意的还是无意的。
某个原子被其同位素中的一种置换将会导致化学反应的反应速率的变化。这种现象被称为动态同位素效应(Kinetic Isotope Effect,“KIE”)。例如，如果C–H键在化学反应中的限速步骤期间被断开(即这个步骤具有最高的过渡状态能量)，那么用氘取代这个氢将会引起反应速率降低，整个过程将会减慢。这种现象被称为氘动态同位素效应(Deuterium Kinetic IsotopeEffect,“DKIE”)。(参见例如,Foster等,Adv.Drug Res.,第14卷,第1-36页(1985)；Kushner等,Can.J.Physiol.Pharmacol.,第77卷,第79-88页(1999))。
氚(“T”)是氢的一种放射性同位素，应用于研究、核聚变反应堆、中子发生器和放射性药物。氚是在原子核中具有2个中子并且原子量接近3的一种氢原子。在自然环境中，它以极低的浓度出现，最常见的是作为T2O存在。氚衰变很慢(半衰期=12.3年)并发射低能β粒子，该粒子不能穿透人皮肤的外层。内部暴露是与该同位素相关的主要危害，然而它必须被大量摄入才会造成明显的健康风险。同氘相比，比较少量的氚在达到有害水平之前就必须将其耗尽。用氚(“T”)取代氢还导致产生比氘更强的键并给出数量更大的同位素效应。同样，用同位素取代其它元素，包括但不限于用13C或14C取代碳，用33S、34S或36S取代硫，用15N取代氮，和用17O或18O取代氧，都将提供类似的动态同位素效应。
C.药物组合物的制剂
本文提供的是药物组合物，其包含作为活性成分的本文提供的化合物(例如式I的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；以及药学上可接受的溶媒、载体、稀释剂或赋形剂或它们的混合物。
本文提供的化合物可以单独给予，或者与本文提供的一种或多种其它化合物一起给予。这种包含本文提供的化合物(例如式I的化合物)的药物组合物可以配制成各种各样的剂型，用于口服、胃肠外和局部给药。所述药物组合物也可以配制成为缓释剂型(modified release dosage forms)，包括延迟的-、延伸的-、延长的-、持续的-、脉动的-、控制的-、加速的-、快速的-、靶向的-、程序化的-释放剂型，和胃潴留剂型。这些剂型都可按照本领域技术人员已知的常规方法和技术来制备(参见Remington:The Science andPractice of Pharmacy,同上;Modified-Release Drug Deliver Technology,Rathbone等人(编著),Drugs and the Pharmaceutical Science,Marcel Dekker,Inc.:New York,NY,2003;第126卷)。
在一个实施方案中，所述药物组合物可以在供口服给药用的剂型中提供，其包含本文提供的化合物(例如式I的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。
在另一个实施方案中，所述药物组合物可以在供胃肠外给药用的剂型中提供，其包含本文提供的化合物(例如式I的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。
在又一个实施方案中，所述药物组合物在供局部给药用的剂型中提供，其包含本文提供的化合物(例如式I的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。
本文提供的药物组合物可以按单位剂型(unit-dosage form)或复合剂型(multiple-dosage form)提供。如本文所用的单位剂型是指适合于给予人和动物对象并进行独立包装的物理上分散的一种单位，正如本领域已知的。每个单位剂量含有预定量的足够以产生所需治疗效果的活性成分，以及所需的药用载体或赋形剂。单位剂型的实例包括安瓿剂、注射器及独立包装的片剂和胶囊剂。单位剂型可以按分数或其倍数给予。复合剂型是在分离的单位剂型中给予的包装成单一容器的多份相同的单位剂型。复合剂型的实例包括一小瓶片剂或胶囊剂、一大瓶片剂或胶囊剂，以一品脱或一加仑为单位的一大瓶。
本文提供的药物组合物可给予一次，或者在一定时间间隔给予多次。应当理解，治疗的精确剂量和持续时间可随着待治疗患者的年龄、体重和疾病而变化，并且可以使用已知的试验方案凭经验得出，或者从体内(in vivo)或体外(in vitro)试验数据或诊断数据外推得出。还应当理解，对于任何特殊的个体，具体的剂量方案应当根据个体的需要及管理或监督制剂给药的人员的职业判断，随时间作出调整。
在一个实施方案中，所述治疗有效的剂量是本文提供的化合物每天约0.1mg至约2,000mg。因此，所述药物组合物应当提供的剂量为约0.1mg至约2000mg的所述化合物。在某些实施方案中，药物剂量单位形式是制成每个剂量单位形式提供约1mg至约2000mg、约10mg至约1000mg、约20mg至约500mg、或约25mg至约250mg的必需活性成分，或必需成分的组合。在某些实施方案中，所述药用剂量单位形式是制成提供约10mg、20mg、25mg、50mg、100mg、250mg、500mg、1000mg或2000mg的必需活性成分。
口服给药
本文提供的药物组合物可以在供口服给药用的固体、半固体或液体剂型中提供。如本文所用的，口服给药也包括口含、舌和舌下给药。合适的口服剂型包括但不限于片剂、速溶剂、咀嚼片剂、胶囊剂、丸剂、软锭剂(troches)、糖锭剂(lozenges)、芳香熏剂(pastilles)、扁囊剂(cachets)、丹剂(pellets)、含药咀嚼胶、整装粉剂(bulk powders)、泡腾或非泡腾粉剂或颗粒剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、糯米纸囊剂(wafers)、散剂(sprinkles)、酏剂和糖浆剂。除了活性成分以外，所述药物组合物还可含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，包括但不限于粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、着色剂、染料泳移抑制剂(dye-migration inhibitors)、甜味剂和矫味剂。
粘合剂或制粒剂赋予片剂粘结性，以确保片剂在压制后仍保持完整。合适的粘合剂或制粒剂包括但不限于淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉(例如淀粉1500)；明胶；糖，例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖；天然树胶和合成树胶，例如阿拉伯树胶、海藻酸、海藻酸盐、爱尔兰苔藓(Irish moss)提取物、panwar树胶、印度树胶(ghatti gum)、车前子外壳(isabgol husks)的胶浆、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、硅酸镁铝(Veegum)、落叶松阿拉伯半乳聚糖(larch arabogalactan)、粉状西黄蓍胶和瓜尔胶(guar gum)；纤维素，例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)；微晶纤维素，例如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corp.,Marcus Hook,PA)；和它们的混合物。合适的填充剂包括但不限于滑石粉、碳酸钙、微晶纤维素、粉状纤维素、葡萄糖结合剂(dextrates)、高岭土(kaolin)、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉和它们的混合物。在本文提供的药物组合物中，粘合剂或填充剂可以占到约50%至约99%(重量)。
合适的稀释剂包括但不限于磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、山梨醇、蔗糖、肌醇、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉和粉状糖。某些稀释剂，例如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖和肌醇，当以足够数量存在时，可以赋予某些压制片剂多种特性，允许通过咀嚼在口腔内崩解。这样的压制片剂可以用作咀嚼片剂。
合适的崩解剂包括但不限于琼脂；膨润土(bentonite)；纤维素，例如甲基纤维素和羧甲基纤维素；木材制品；天然海绵；阳离子交换树脂；海藻酸；树胶，例如瓜尔胶和Veegum HV；柑桔渣(citrus pulp)；交联纤维素，例如交联羧甲基纤维素；交联聚合物，例如交联聚维酮；交联淀粉；碳酸钙；微晶纤维素，例如淀粉羟基乙酸钠；聚克立林钾(polacrilin potassium)；淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉和预胶化淀粉；粘土；aligns；和它们的混合物。本文提供的药物组合物中崩解剂的量视制剂的类型而变化，并且对于本领域普通技术人员来说是很容易辨别的。本文提供的药物组合物可含有约0.5%～约15%或约1%～约5%(重量)的崩解剂。
合适的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙；硬脂酸镁；矿物油；轻质矿物油；甘油；山梨醇；甘露醇；二醇类，例如山嵛酸甘油酯和聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；十二烷基硫酸钠；滑石粉；氢化植物油，包括花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；硬脂酸锌；油酸乙酯；月桂酸乙酯；琼脂；淀粉；石松属植物(lycopodium)；二氧化硅或硅胶，例如
200(W.R.Grace Co.,Baltimore,MD)和
(Cabot Co.of Boston,MA)；和它们的混合物。本文提供的药物组合物可含有约0.1%～约5%(重量)的润滑剂。
合适的助流剂包括但不限于胶态二氧化硅、
(Cabot Co.ofBoston,MA)和无石棉滑石粉。着色剂包括悬浮在氧化铝水合物和色淀上的任何经批准、经认证的水溶性FD&C染料和水不溶性FD&C染料和它们的混合物。色淀是由重金属的水合氧化物吸收水溶性染料而生成的颜料，导致产生染料的不溶形式。矫味剂包括从植物(例如果实)中提取的天然香料，及产生令人愉快的味觉的化合物的合成掺混物，例如欧薄荷和水杨酸甲酯。甜味剂包括蔗糖、乳糖、甘露醇、糖浆、甘油和人工甜味剂，例如糖精和阿司帕坦(aspartame)。合适的乳化剂包括明胶、阿拉伯树胶、西黄蓍胶、膨润土和表面活性剂，例如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯
聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯80
和三乙醇胺油酸酯。悬浮分散剂包括羧基甲基纤维素钠、果胶、西黄蓍胶、硅酸镁铝、阿拉伯树胶、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。防腐剂包括甘油、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和酒精。润湿剂包括丙二醇单硬脂酸酯、山梨醇酐单油酸酯、二乙二醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂基醚。溶剂包括甘油、山梨醇、乙醇和糖浆。乳剂中使用的非水液体的实例包括矿物油和棉籽油。有机酸包括柠檬酸和酒石酸。二氧化碳的来源包括碳酸氢钠和碳酸钠。
应当理解，许多载体和赋形剂可以有好几种功能，甚至在同一种制剂中。
本文提供的药物组合物可以作为压制片剂、模印片剂(tablet triturates)、咀嚼糖锭剂、速溶片剂、复合压制片剂或肠溶衣片剂、糖衣片剂或薄膜衣片剂提供。肠溶衣片剂是用抵抗胃酸的作用但在肠中溶解或崩解，因而保护活性成分避免胃的酸性环境的物质包衣的压制片剂。肠溶衣包括但不限于脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、虫胶(shellac)、氨化虫胶和醋酸邻苯二甲酸纤维素。糖衣片剂是被糖衣包裹的压制片剂，包裹糖衣可有益于掩蔽恶劣口感或令人讨厌的气味并且防止片剂氧化。薄膜衣片剂是用一薄层或膜的水溶性材料覆盖的压制片剂。薄膜衣包括但不限于羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和醋酸邻苯二甲酸纤维素。薄膜衣赋予与糖衣相同的一般特征。复合压制片剂是由超过一个压制循环制得的压制片剂，包括多层片剂和压制包衣或干法包衣片剂。
片剂剂型可以由粉末状、结晶状或颗粒状的活性成分单独或者与本文所述的一种或多种载体或赋形剂包括粘合剂、崩解剂、控制释放的聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂一起制得。矫味剂和甜味剂在咀嚼片剂和糖锭剂的制备中尤其有用。
本文提供的药物组合物可以作为软胶囊剂或硬胶囊剂提供，软胶囊剂或硬胶囊剂可以由明胶、甲基纤维素、淀粉或藻酸钙制得。硬明胶胶囊，亦称干法充填的胶囊(dry-filled capsule,DFC)，由两节胶囊组成，一节套在另一节上，从而把活性成分完全封住。软弹胶囊(soft elastic capsule,SEC)是一种软的球状壳体，例如明胶壳，它是通过加入甘油、山梨醇或类似的多元醇而塑化的。软明胶壳体可含有防止微生物生长的防腐剂。合适的防腐剂是如本文所描述的那些，包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和山梨酸。本文提供的液体、半固体和固体剂型可以在胶囊中包胶囊。合适的液体和半固体剂型包括在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液剂和混悬剂。含有这类溶液的胶囊剂可以按美国专利第4,328,245、4,409,239和4,410,545号中描述的方法制备。该胶囊剂也可按照本领域技术人员已知的方法包衣以改进或长时间维持活性成分的溶出。
本文提供的药物组合物可以在包括乳剂、溶液剂、混悬剂、酏剂和糖浆剂在内的液体和半固体剂型中提供。乳剂是一种两相体系，其中一种液体以小珠滴形式分散在另一种液体中，其可以是水包油或油包水的。乳剂可包括药学上可接受的非水液体或溶剂、乳化剂和防腐剂。混悬剂可包括药学上可接受的悬浮剂和防腐剂。含水醇溶液剂可包括药学上可接受的乙缩醛，例如低级烷基醛的二(低级烷基)乙缩醛，例如乙醛缩二乙醇；和具有一个或多个羟基的水混溶性溶剂，例如丙二醇和乙醇。酏剂是清亮的、有甜味的和含水醇的溶液剂。糖浆剂是糖(例如蔗糖)的浓缩水溶液剂，并且也可含有防腐剂。对于液体剂型，例如，在聚乙二醇中的溶液剂可用足够数量的药学上可接受的液体载体(例如水)稀释以方便给药。
其它有用的液体和半固体剂型包括但不限于含有本文提供的活性成分和二烷基化一-或聚-亚烷基二醇包括1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚的那些，其中350、550和750是指聚乙二醇的近似平均分子量。这些制剂还可包含一种或多种抗氧化剂，例如丁羟甲苯(BHT)、丁羟茴醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨醇、磷酸、亚硫酸氢盐、偏亚硫酸氢钠、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸酯。
本文提供的供口服给药用的药物组合物也可以以脂质体、胶束、微球体或纳米体系的形式提供。胶束剂型可以按照美国专利第6,350,458号中描述的方法制备。
本文提供的药物组合物也可作为非泡腾或泡腾颗粒剂和粉剂(需重新配制成液体剂型)提供。所述非泡腾颗粒剂或粉剂中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。所述泡腾颗粒剂或粉剂中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可包括有机酸和二氧化碳来源。
在所有的上述剂型中都可以使用着色剂和矫味剂。
本文提供的药物组合物可以配制成为速释剂型或缓释剂型，包括延迟的-、持续的、脉冲的-、控制的、靶向的-和程序化的-释放剂型。
本文提供的药物组合物可与不会削弱所需治疗作用的其它活性成分或者与补充所需作用的物质共同配制。
胃肠外给药
本文提供的药物组合物可以通过注射、输注或植入进行胃肠外给药，供局部或系统给药用。如本文所用的胃肠外给药包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内、膀胱内和皮下给药。
本文提供的药物组合物可以配制成适合于胃肠外给药的任何剂型，包括溶液剂、混悬剂、乳剂、胶束、脂质体、微球体、纳米体系和适合在注射前制成呈液体状的溶液剂或混悬剂的固体剂型。这样的剂型可以按照制药科学领域技术人员已知的常规方法制备(参见Remington:The Science andPractice of Pharmacy,同上)。
计划用于胃肠外给药的药物组合物可包括一种或多种药学上可接受的载体和赋形剂，包括但不限于水性溶媒、水混溶性溶媒、非水溶媒、抵抗微生物生长的抗微生物剂或防腐剂、稳定剂、溶解性增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮分散剂、润湿剂或乳化剂、络合剂、掩蔽剂或螯合剂、冷冻保护剂(cryoprotectants)、冻干保护剂(lyoprotectants)、增稠剂、pH调节剂和惰性气体。
合适的水性溶媒包括但不限于水、盐水、生理盐水或磷酸缓冲盐溶液(PBS)、氯化钠注射液、林格氏注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌的水注射液、葡萄糖和乳酸盐林格氏注射液。非水溶媒包括但不限于植物来源的固定油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、欧薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化植物油、氢化大豆油、和椰子油的中链甘油三酯和棕榈籽油。水混溶性溶媒包括但不限于乙醇、1,3-丁二醇、液态聚乙二醇(例如聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺和二甲亚砜。
合适的抗微生物剂或防腐剂包括但不限于苯酚、甲酚、汞制剂、苯甲醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵(例如苄索氯铵)、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和山梨酸。合适的等渗剂包括但不限于氯化钠、甘油和右旋糖。合适的缓冲剂包括但不限于磷酸盐和柠檬酸盐。合适的抗氧化剂是如本文所描述的那些，包括亚硫酸氢盐和偏亚硫酸氢钠。合适的局部麻醉剂包括但不限于盐酸普鲁卡因。合适的悬浮分散剂是如本文所描述的那些，包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。合适的乳化剂包括本文所描述的那些，包括聚氧乙烯山梨醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯80和三乙醇胺油酸酯。合适的掩蔽剂或螯合剂包括但不限于EDTA。合适的pH调节剂包括但不限于氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和乳酸。合适的络合剂包括但不限于环糊精，包括α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精和磺基丁基醚7-β-环糊精
CyDex,Lenexa,KS)。
本文提供的药物组合物可配制成供单剂量或多剂量给药用。所述单剂量制剂包装在安瓿、小瓶或注射器中。所述多剂量胃肠外制剂必须含有抑细菌或抑真菌浓度的抗微生物剂。所有的胃肠外制剂必须是无菌的，正如本领域已知的和实践的。
在一个实施方案中，所述药物组合物是作为即用型无菌溶液剂提供。在另一个实施方案中，所述药物组合物是作为无菌的干燥可溶性产品提供，包括冻干粉针剂和皮下注射用片剂，临用前用溶媒复原。在又一个实施方案中，所述药物组合物是作为即用型无菌混悬剂提供。在又一个实施方案中，所述药物组合物是作为无菌的干燥不溶性产品提供，临用前用溶媒复原。在再一个实施方案中，所述药物组合物是作为即用型无菌乳液剂提供。
本文提供的药物组合物可配制成速释剂型或缓释剂型，包括延迟的-、持续的、脉冲的-、控制的、靶向的-和程序化的-释放剂型。
所述药物组合物可配制成混悬剂，固体、半固体或触变性液体制剂，充当植入贮库进行给药。在一个实施方案中，本文提供的药物组合物是分散在固体内层骨架中，该骨架被在体液中不溶的但允许药物组合物中的活性成分扩散开的外层聚合物膜包裹住。
合适的内层骨架包括但不限于聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑的或未增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水性聚合物，例如丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的水凝胶、胶原、交联聚乙烯醇和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯。
合适的外层聚合物膜包括但不限于聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁二烯橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与乙酸乙烯酯共聚物、偏氯乙烯、乙烯和丙烯、离聚物聚对苯二甲酸乙二酯(ionomerpolyethylene terephthalate)、丁基橡胶环氧氯丙烷橡胶类、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。
局部给药
本文提供的药物组合物可局部地给予皮肤、管口(orifices)或黏膜。如本文所用的局部给药包括真皮(内)、结膜、角膜内、眼内、眼、耳、经皮、鼻、阴道、尿道、呼吸道和直肠给药。
本文提供的药物组合物可配制成适合于局部给药且有局部或系统作用的任何剂型，包括乳剂、溶液剂、混悬剂、乳膏剂、凝胶剂、水凝胶剂、软膏剂、扑粉、敷料剂、酏剂、洗剂、混悬剂、酊剂、糊剂、泡沫剂、膜剂、气雾剂、冲洗剂(irrigations)、喷雾剂、栓剂、绷带和真皮贴剂。本文提供的药物组合物的局部制剂也可包含脂质体、胶束、微球体、纳米体系和它们的混合物。
适合用于本文提供的局部制剂的药学上可接受的载体和赋形剂包括但不限于水性溶媒、水混溶性溶媒、非水溶媒、抵抗微生物生长的抗微生物剂或防腐剂、稳定剂、溶解性增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮分散剂、润湿剂或乳化剂、络合剂、掩蔽剂或螯合剂、渗透增强剂、冷冻保护剂、冻干保护剂、增稠剂和惰性气体。
所述药物组合物也可通过电穿孔法、离子电渗疗法、超声透入疗法、超声促渗或显微操作针或无针注射，例如POWDERJECTTM(Chiron Corp.,Emeryville,CA)和BIOJECTTM(Bioject Medical Technologies Inc.,Tualatin,OR)进行局部给药。
本文提供的药物组合物可以以软膏剂、乳膏剂和凝胶剂的形式提供。合适的软膏剂溶媒包括油性溶媒或烃溶媒，包括猪油、安息香酸化猪油(benzoinated lard)、橄榄油、棉籽油和其它油类，白矿脂；可乳化的或吸收溶媒，例如亲水性矿脂、羟基硬脂精硫酸盐和无水羊毛脂；水可去除的溶媒，例如亲水性软膏；水溶性软膏剂溶媒，包括不同分子量的聚乙二醇；乳剂溶媒，或者油包水(W/O)乳剂或水包油(O/W)乳剂，包括鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸(参见Remington:The Science and Practice ofPharmacy,同上)。这些溶媒都是润肤剂，但一般需要加入抗氧化剂和防腐剂。
合适的乳膏基质可以是水包油或油包水的。乳膏剂溶媒可以是可水洗的，且含有油相、乳化剂和水相。油相也称为“内部”相，其一般由矿脂和脂肪醇例如鲸蜡醇或硬脂醇组成。水相常常(尽管不一定)体积超过油相，且一般含有保湿剂。乳膏制剂中的乳化剂可以是非离子、阴离子、阳离子或两性表面活性剂。
凝胶剂是半固体、悬浮型体系。单相凝胶剂含有基本上均匀分布在液体载体中的有机大分子。合适的胶凝剂包括交联丙烯酸聚合物，例如卡波姆、羧基聚亚烷基和亲水性聚合物，例如聚环氧乙烷、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和聚乙烯醇；纤维素聚合物，例如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素；树胶，例如西黄蓍胶和黄原胶；海藻酸钠；和明胶。为了制备均质凝胶，可以加入分散剂，例如醇或甘油，或者通过研磨、机械混合和/或搅拌使胶凝剂分散开。
本文提供的药物组合物可以以栓剂、子宫托(pessary)、探条(bougie)、泥罨剂(poultice)或泥敷剂(cataplasm)、糊剂、粉剂、敷料剂、乳膏剂、硬膏剂(plaster)、避孕药、软膏剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、阴道塞(tampon)、凝胶剂、泡沫剂、喷雾剂或灌肠剂的形式进行直肠、尿道、阴道或阴道周给药。这些剂型可以采用常规方法制造，如在Remington:The Science andPractice of Pharmacy,(同上)中描述的。
直肠、尿道和阴道栓剂是用于插入到机体管口(body orifice)内的固体制剂，该制剂在常温下呈固体但在体温下融化或软化以在机体口内释放活性成分。直肠和阴道栓剂中使用的药学上可接受的载体包括基质或溶媒，例如硬化剂，其产生接近体温的融化点，当用本文提供的药物组合物配制时；和如本文所述的抗氧化剂，包括亚硫酸氢盐和偏亚硫酸氢钠。合适的溶媒包括但不限于可可脂(可可油)、甘油-明胶、碳蜡(聚氧乙二醇)、鲸腊、石蜡、白蜡和黄蜡，和脂肪酸的甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯的适宜混合物，水凝胶，例如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羟乙酯、聚丙烯酸；含甘油的明胶。也可以使用各种溶媒的组合。直肠和阴道栓剂可以通过压制法或模制法制备。直肠和阴道栓剂的典型重量为约2g～约3g。
本文提供的药物组合物可以以溶液剂、混悬剂、软膏剂、乳剂、形成凝胶的溶液剂、溶液剂用粉剂、凝胶剂、眼插入物和植入物的形式进行眼给药。
本文提供的药物组合物可通过鼻内给予或者通过吸入呼吸道给予。所述药物组合物可以以气溶胶或溶液剂的形式提供，供使用加压容器、泵、喷雾器(spray)、雾化器(atomizer)，例如使用电流体力学产生烟雾的雾化器，或喷洒器(nebulizer)进行递药，单独或与合适的抛射剂例如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷组合。所述药物组合物也可作为用于吹入的干粉剂，单独或与惰性载体例如乳糖或磷脂组合；和滴鼻剂提供。对于鼻内使用，该粉剂可包含生物胶粘剂，包括壳聚糖或环糊精。
用于加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器的溶液剂或混悬剂可配制成含有乙醇、含水乙醇或合适的变质剂(alternative agent)(用于分散、增溶或延长释放本文提供的活性成分)；作为溶剂的抛射剂；和/或表面活性剂，例如脱水山梨醇三油酸酯、油酸或寡聚乳酸。
本文提供的药物组合物可微粉化到适合于吸入递药的大小，例如约50微米以下或约10微米以下。这种大小的颗粒可以使用本领域技术人员已知的粉碎方法来制备，例如螺旋式喷射粉碎(spiral jet milling)、流化床喷射粉碎、超临界流体加工成纳米颗粒、高压均质化或喷雾干燥。
用于吸入器或吹入器的胶囊、泡罩和药筒可配制成含有本文提供的药物组合物的粉末混合物；合适的粉基，例如乳糖或淀粉；和性能改变剂(performance modifier)，例如l-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁。乳糖可以是无水的或者呈一水合物的形式。其它合适的赋形剂或载体包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。本文提供的供吸入/鼻内给药的药物组合物还可包含合适的香料，例如薄荷脑和左薄荷脑；和/或甜味剂，例如糖精和糖精钠。
本文提供的供局部给药用的药物组合物可配制成速释或缓释剂型，包括延迟的-、持续的-、脉冲的-、控制的-、靶向的和程序化的释放剂型。
缓释剂型
本文提供的药物组合物可配制成缓释剂型(modified release dosageform)。如本文所用的，术语“缓释(modified release)”是指活性成分的释放速率或部位与速释剂型不同的剂型，当它们用同一途径给予时。缓释剂型包括延迟的-、延伸的-、延长的-、持续的-、脉动的-、控制的-、加速的-和快速的-、靶向的-、程序化的-释放剂型，和胃潴留剂型。呈缓释剂型的药物组合物可以使用本领域技术人员已知的各式各样的缓释装置和方法来制备，包括但不限于骨架控释装置、渗透控释装置、多颗粒物控释装置、离子交换树脂、肠溶衣、多层衣、微球体、脂质体及其组合。活性成分的释放速率也可通过改变活性成分的粒度和多晶型来调节。
缓释剂型的实例包括但不限于在下列美国专利号中描述的那些：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；5,639,480；5,733,566；5,739,108；5,891,474；5,922,356；5,972,891；5,980,945；5,993,855；6,045,830；6,087,324；6,113,943；6,197,350；6,248,363；6,264,970；6,267,981；6,376,461；6,419,961；6,589,548；6,613,358；和6,699,500。
1.骨架控释装置
本文提供的呈缓释剂型的药物组合物可以使用本领域技术人员已知的骨架控释装置制造(参见Takada等,“Encyclopedia of Controlled DrugDelivery,”第2卷,Mathiowitz编辑,Wiley,1999)。
在一个实施方案中，本文提供的呈缓释剂型的药物组合物是使用可蚀性骨架装置配制的，可蚀性骨架装置是遇水膨胀的、可蚀性或可溶性聚合物，包括合成聚合物和天然存在的聚合物和衍生物，例如多糖和蛋白质。
用于形成可蚀性骨架的材料包括但不限于几丁质(chitin)、壳聚糖(chitosan)、葡聚糖和支链淀粉；琼脂胶、阿拉伯树胶(gum arabic)、刺梧桐树胶(gum karaya)、刺槐豆树胶(locust bean gum)、西黄蓍胶、角叉菜胶、达瓦树胶(gum ghatti)、瓜尔胶、黄原胶和硬葡聚糖；淀粉，例如糊精和麦芽糊精；亲水性胶体，例如果胶；磷脂，例如卵磷脂；海藻酸盐；丙二醇海藻酸盐；明胶；胶原；和纤维素制品，例如乙基纤维素(EC)、甲基乙基纤维素(MEC)、羧甲基纤维素(CMC)、CMEC、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、醋酸纤维素(CA)、丙酸纤维素酯(CP)、丁酸纤维素(CB)、醋酸丁酸纤维素(CAB)、CAP、CAT、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、醋酸偏苯三酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAT)和乙基羟乙基纤维素(EHEC)；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯；甘油脂肪酸酯；聚丙烯酰胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物
Rohm America,Inc.,Piscataway,NJ)；聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)；聚丙交酯；L-谷氨酸和L-谷氨酸乙酯的共聚物；可降解的乳酸-羟基乙酸共聚物；聚-D-(-)-3-羟基丁酸；和其它的丙烯酸衍生物，例如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯和甲基丙烯酸(三甲基氨基乙基)酯氯化物的均聚物和共聚物。
在进一步的多个实施方案中，所述药物组合物是用非蚀性骨架装置配制的。将活性成分溶解或分散在惰性骨架中并一旦给药，就通过惰性骨架扩散达到首次释放。适合用作非蚀性骨架装置的材料包括但不限于不溶性塑料，例如聚乙烯、聚丙烯、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、氯乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、偏氯乙烯、乙烯和丙烯、离聚物聚对苯二甲酸乙二酯、丁基橡胶、环氧氯丙烷橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物、和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二酯、天然橡胶、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷和硅酮碳酸酯共聚物；亲水性聚合物，例如乙基纤维素、醋酸纤维素、交联聚维酮和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯；和脂肪化合物，例如巴西棕榈蜡、微晶蜡和甘油三酯。
在骨架控释系统中，所需要的释放动力学可以控制，例如通过使用的聚合物类型、聚合物粘度、聚合物和/或活性成分的粒度、活性成分与聚合物的比率、和组合物中的其它赋形剂或载体进行控制。
本文提供的呈缓释剂型的药物组合物可通过本领域技术人员已知的方法制备，包括直接压片、压片后干法或湿法制粒、压片后溶解-制粒。
2.渗透控释装置
本文提供的呈缓释剂型的药物组合物可使用渗透控释装置制造，包括单室系统、二室系统、不对称膜技术(asymmetric membrane technology,AMT)和挤出芯系统(extruding core system,ECS)。一般而言，这样的装置具有至少两个组件：(a)含有活性成分的芯；和(b)具有至少一个输送口(delivery port)的半透膜，该半透膜将片芯包胶囊。半透膜控制水流入芯避免在水环境下使用以便使药物通过输送口挤出释放。
除了活性成分以外，渗透装置的芯任选包括渗透剂，渗透剂产生驱动力从而驱使水从使用环境流向装置的芯。一类渗透剂是遇水膨胀的亲水性聚合物，其也称为“渗透聚合物”和“水凝胶”，包括但不限于亲水性乙烯基和丙烯酸类聚合物、多糖例如藻酸钙、聚环氧乙烷(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、PVA/PVP共聚物与疏水性单体例如甲基丙烯酸甲酯和乙酸乙烯酯、含有大PEO砌块(blocks)的亲水性聚氨酯、交联羧甲基纤维素纳、角叉菜胶、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)和羧乙基纤维素(CEC)、海藻酸钠、聚卡波非(polycarbophil)、明胶、黄原胶和淀粉羟基乙酸钠。
另一类渗透剂是渗透原(osmogen)，其能够吸水以影响跨周围包衣屏障的渗透压梯度。合适的渗透原包括但不限于无机盐，例如硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、磷酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾和硫酸钠；糖，例如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麦芽糖、甘露糖醇、棉子糖、山梨糖醇、蔗糖、海藻糖和木糖醇；有机酸，例如抗坏血酸、苯甲酸、富马酸、柠檬酸、马来酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸(edetic acid)、谷氨酸、对甲苯磺酸、琥珀酸和酒石酸；尿素；和它们的混合物。
可以使用不同溶出率的渗透剂以影响怎样快速地由该剂型首先递送活性成分。例如，可以使用无定形糖，例如MANNOGEMTMEZ(SPI Pharma,Lewes,DE)来提供在前两个小时较快地递送以马上产生所需治疗效果，而剩下的量逐渐和连续释放以在延长的时间周期内维持治疗或预防效果的所需水平。在这种情况下，活性成分以这样一种速率释放以代替代谢和排泄的活性成分量。
片芯也可包括各种各样的如本文所描述的其它赋形剂和载体以增强各剂型的性能或提高稳定性或加工工艺。
可用于形成半透膜的材料包括各种等级的丙烯酸、乙烯基化合物、醚、聚酰胺、聚酯和纤维素衍生物，其在生理相关pH下都是透水的和水不溶性的，或者通过化学改变(例如交联)使其易于水不溶性。可用于形成包衣材料的合适聚合物的实例包括增塑的、未增塑的和强化的醋酸纤维素(CA)、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、硝酸纤维素、醋酸丁酸纤维素(CAB)、CA氨基甲酸乙酯、CAP、CA氨基甲酸甲酯、CA琥珀酸酯、醋酸偏苯三酸纤维素(CAT)、CA二甲氨基乙酸酯、CA碳酸乙酯、CA氯乙酸酯、CA草酸乙酯、CA甲基磺酸酯、CA丁基磺酸酯、CA对甲苯磺酸酯、琼脂乙酸酯、直链淀粉三乙酸酯、乙酸β葡聚糖、三乙酸β葡聚糖、乙醛二甲基乙酸酯、刺槐豆树胶的三乙酸酯、羟基化乙烯-乙酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚(丙烯酸)和聚(丙烯酸酯)和聚-(甲基丙烯酸)和聚-(甲基丙烯酸酯)及其共聚物、淀粉、葡聚糖、糊精、壳聚糖、胶原、明胶、聚烯、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚乙烯基卤化物、聚乙烯基酯和醚、天然蜡和合成蜡。
半透膜也可以是疏水性多微孔膜，其中孔基本上被气体充填并且不为含水介质润湿但水蒸汽可透过，如美国专利第5,798,119号中公开的。这样的疏水性但水蒸汽可透过的膜典型地由疏水性聚合物例如聚烯、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚乙烯基卤化物、聚偏二氟乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成蜡构成。
半透膜上的输送口可以通过机械或激光钻孔而在包衣后生成。输送口也可通过水溶性材料的塞的腐蚀或者在片芯中将凹口上方膜较薄部分的刺穿而生成。另外，输送口可以在包衣过程中生成，如在美国专利第5,612,059和5,698,220号中公开的类型的不对称膜包衣的情况下。
活性成分的释放总量和释放速率可以通过半透膜的厚度和孔隙率、片芯的组成以及输送口的数量、大小和位置进行调节。
渗透控释剂型中的药物组合物还可包含另外的如本文所述的常规赋形剂或载体，以提高制剂的性能或加工工艺。
渗透控释剂型可以按照本领域技术人员已知的常规方法和技术来制备(参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,同上;Santus andBaker,J.Controlled Release 1995,35,1-21;Verma等,Drug Development andIndustrial Pharmacy 2000,26,695-708;Verma等,J.Controlled Release 2002,79,7-27)。
在某些实施方案中，将本文提供的药物组合物配制为AMT控释剂型，其包含包裹片芯的不对称渗透膜，片芯包含活性成分和其它的药学上可接受的赋形剂或载体。参见美国专利第5,612,059号和WO 2002/17918。AMT控释剂型可以按照本领域技术人员已知的常规方法和技术来制备，包括直接压片、干法制粒、湿法制粒和浸渍包衣法(dip-coating method)。
在某些实施方案中，将本文提供的药物组合物配制为ESC控释剂型，其包含包裹片芯的渗透膜，片芯包含活性成分、羟乙基纤维素和其它的药学上可接受的赋形剂或载体。
3.多颗粒物控释装置
本文提供的呈缓释剂型的药物组合物可精制成多颗粒物控释装置，其包含许多微粒、颗粒或小丸，直径范围为约10μm至约3mm、约50μm至约2.5mm或约100μm至约1mm。这样的多颗粒物可以用本领域技术人员已知的方法来制备，包括湿法和干法制粒、挤压/滚圆法、滚压法、融冻法和通过喷雾涂覆种子芯。参见例如，Multiparticulate Oral Drug Delivery;Marcel Dekker:1994;和Pharmaceutical Pelletization Technology;MarcelDekker:1989。
其它的如本文所述的赋形剂或载体可以与药物组合物掺混以有助于加工和制造多颗粒物。所得的颗粒本身就可构成多颗粒物装置或者用各种成膜材料(例如肠溶聚合物、遇水膨胀的和水溶性聚合物)进行包衣。所述多颗粒物可以进一步加工成胶囊剂或片剂。
4.靶向递药
本文提供的药物组合物也可以配制成靶向待治疗对象身体的特定组织、感受器或其它部位，包括基于脂质体的、基于重新包封的红细胞的和基于抗体的递药系统。实例包括但不限于下列美国专利号中公开的那些：6,316,652；6,274,552；6,271,359；6,253,872；6,139,865；6,131,570；6,120,751；6,071,495；6,060,082；6,048,736；6,039,975；6,004,534；5,985,307；5,972,366；5,900,252；5,840,674；5,759,542；和5,709,874。
D.所述化合物的活性的评估
可以利用标准的生理学、药理学和生物化学方法来测试所述化合物以鉴定那些具有调节JAK激酶(包括野生型和突变型JAK激酶)活性的生物活性的化合物。这样的试验包括例如生物化学试验，例如结合试验，参见Fabian等,Nature Biotechnology 2005,23,329-336，放射性掺入试验，以及多种基于细胞的试验。
示例性的基于细胞的试验方法包括测量STAT5A的磷酸化，例如通过ELISA，或者测量白血病细胞系如TF-1或HEL-2的增殖情况，例如通过BrdU掺入，通过荧光染色或者通过由转录因子STAT5激活的报道分子试验(reporter assay)。用于所述试验的细胞包括具有野生型JAK(例如TF-1)或突变型JAK(例如细胞系HEL-2，其表达有组成型活性的JAK2，携带V617F突变)的细胞。合适的细胞包括来源于患者样品的细胞培养物的那些，以及使用常规分子生物学技术如逆转录病毒转导、转染、诱变等获得的细胞。
E.所述化合物和组合物的使用方法
本文也提供的是使用所公开的化合物和组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物来治疗、预防或改善通过JAK激酶(包括JAK2激酶)活性(activiy)介导的或以其他方式受JAK激酶(包括JAK2激酶)活性影响的疾病或紊乱或者通过JAK激酶(包括JAK2激酶)活性介导的或以其他方式受JAK激酶(包括JAK2激酶)活性影响的疾病或紊乱的一个或多个症状的方法。JAK激酶可以是JAK2激酶的野生型和/或突变型。同上面的描述相一致，这样的疾病或紊乱包括但不限于：骨髓增殖性疾病，例如真性红细胞增多症(PCV)、特发性血小板增多症和特发性骨髓纤维化(IMF)；白血病，例如髓细胞样白血病包括慢性髓细胞样白血病(CML)、CML的耐伊马替尼的形式、急性髓细胞样白血病(AML)和AML的亚型、急性成巨核细胞白血病(AMKL)；淋巴增殖性疾病，例如骨髓瘤；癌症，包括头颈部癌、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、脑肿瘤、胰腺癌和肾癌；和与免疫功能障碍、免疫缺陷、免疫调节有关的炎症性疾病或紊乱、自身免疫性疾病、组织移植排斥、移植物抗宿主病、伤口愈合、肾病、多发性硬化、甲状腺炎、1型糖尿病、结节病、银屑病、变应性鼻炎、炎症性肠病包括克罗恩病和溃疡性结肠炎(UC)、系统性红斑狼疮(SLE)、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、骨质疏松症、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)和干眼综合征(或干燥性角膜结膜炎(KCS))。
在某些实施方案中，本文提供的是使用所公开的化合物和组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物来治疗、预防或改善选自以下的疾病或紊乱的方法：骨髓增殖性疾病，例如真性红细胞增多症(PCV)、特发性血小板增多症和特发性骨髓纤维化(IMF)和高嗜酸粒细胞综合征(HES)；白血病，例如髓细胞样白血病，包括慢性髓细胞样白血病(CML)、CML的耐伊马替尼形式、急性髓细胞样白血病(AML)、急性成淋巴细胞白血病(ALL)和AML的亚型、急性成巨核细胞白血病(AMKL)；淋巴增殖性疾病，例如骨髓瘤；癌症，包括头颈部癌、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、脑癌、胰腺癌、胃癌、甲状腺癌、肾癌、卡波西肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、Castleman氏病、黑素瘤；和与免疫功能障碍、免疫缺陷或免疫调节有关的炎症性疾病或紊乱，例如组织移植排斥、移植物抗宿主病、伤口愈合、肾病，包括糖尿病神经病变；自身免疫性疾病，例如多发性硬化、甲状腺炎、1型糖尿病、结节病、银屑病、变应性鼻炎、特应性皮炎、重症肌无力、炎症性肠病包括克罗恩病和溃疡性结肠炎(UC)、系统性红斑狼疮(SLE)、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、骨质疏松症、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)，眼的炎症性疾病，包括结膜炎、眼色素层炎、虹膜炎、巩膜炎，呼吸道的炎症性疾病包括上呼吸道的炎症性疾病(例如鼻粘膜炎和鼻窦炎)和下呼吸道的炎症性疾病(包括支气管炎)；炎症性肌病变，例如心肌炎、其它炎症性疾病，例如与炎症性缺血事件有关的缺血再灌注损伤，例如中风或心搏骤停，和其它炎症性病症，例如系统性炎症性反应综合征(SIRS)和脓毒症。
在某些实施方案中，JAK-介导的疾病和紊乱包括再狭窄、纤维化和硬皮病。在某些实施方案中，JAK-介导的疾病包括病毒性疾病，例如EpsteinBarr病毒(EBV)、肝炎(乙型肝炎或丙型肝炎)、人免疫缺陷病毒(HIV)、人类嗜T淋巴细胞病毒1型(HTLV-1)、水痘-带状疱疹病毒和人乳头瘤病毒(HPV)。
在某些实施方案中，本文提供的化合物是腺苷A3受体活性的调节剂。在某些实施方案中，本文提供的化合物可用于预防、治疗或改善腺苷A3-介导的病症、紊乱或疾病的一个或多个症状。本文进一步提供的是调节腺苷A3受体活性的方法，包括使腺苷A3受体接触有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在某些实施方案中，腺苷A3-介导的疾病和紊乱包括再狭窄、纤维化和硬皮病。在某些实施方案中，腺苷A3-介导的疾病包括病毒性疾病，例如Epstein Barr病毒(EBV)、肝炎(乙型肝炎或丙型肝炎)、人免疫缺陷病毒(HIV)、人类嗜T淋巴细胞病毒1型(HTLV-1)、水痘-带状疱疹病毒和人乳头瘤病毒(HPV)。
在某些实施方案中，所述腺苷A3-介导的病症、紊乱或疾病是心血管疾病，包括但不限于缺血性心脏病。在某些实施方案中，所述腺苷A3-介导的病症、紊乱或疾病是动脉粥样硬化。在某些实施方案中，所述腺苷A3-介导的病症、紊乱或疾病是肺损伤。在某些实施方案中，所述腺苷A3-介导的病症、紊乱或疾病是肾衰竭。在某些实施方案中，所述腺苷A3-介导的病症、紊乱或疾病是眼病，包括但不限于青光眼和高眼压。在某些实施方案中，所述腺苷A3-介导的病症、紊乱或疾病是青光眼或高眼压。
在某些实施方案中，本文提供的是下调腺苷A3受体的活性的方法，包括使腺苷A3受体接触有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
F.联合疗法
此外，本领域技术人员还将理解，本文提供的化合物、异构体、和药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，包括含有这些化合物的药物组合物和制剂，可以用于各种各样的联合疗法中，以治疗以上所述的病症和疾病。因此，本文也考虑了应用本文提供的化合物、异构体和药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物结合其它活性药剂一起治疗本文描述的疾病/病症。
在一个实施方案中，这些另外的药剂包括但不限于抗癌药，包括化疗药和抗增殖药；抗炎药和免疫调节剂或免疫抑制剂。
在某些实施方案中，所述抗癌药包括抗代谢药(例如5-氟-尿嘧啶、阿糖胞苷、甲氨蝶呤、氟达拉滨等)、抗微管药(例如长春花属生物碱，例如长春新碱、长春碱；紫杉烷类，例如紫杉醇和多西他赛)、烷化剂(例如环磷酰胺、美法仑、卡莫司汀、亚硝基脲类如双氯乙基亚硝基脲和羟基脲)、铂剂(例如顺铂、卡铂、奥利沙铂、沙铂和CI-973)、蒽环类抗生素(例如多柔比星(doxrubicin)和柔红霉素)、抗肿瘤抗生素(例如丝裂霉素、伊达比星、阿霉素和道诺霉素)、拓扑异构酶抑制剂(例如依托泊苷和喜树碱)、抗血管生成药(例如
索拉非尼和贝伐单抗)或任何其它的细胞毒素剂(例如磷酸雌莫司汀、泼尼莫司汀)、激素或激素激动剂、拮抗剂、部分激动剂或部分拮抗剂、激酶抑制剂(例如伊马替尼)和放射疗法。
在某些实施方案中，所述抗炎药包括甲氨蝶呤、基质金属蛋白酶抑制剂、促炎细胞因子(例如抗TNF分子、TNF可溶性受体和IL1)的抑制剂、非甾体抗炎药(NSAIDs)例如前列腺素合酶抑制剂(例如胆碱水杨酸镁和水杨酰水杨酸)、COX-1或COX-2抑制剂、或糖皮质激素受体激动剂例如皮质类固醇、甲基泼尼松、泼尼松或可的松。
本文提供的化合物或组合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，可以在给予上述药剂中的一种或多种的同时、之前或之后给予。
也提供含有本文提供的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物以及上述药剂的中的一种或多种的药物组合物。
也提供的是治疗或防止癌症和相关疾病和紊乱的症状或相关并发症的发作的联合疗法，包括给予有其需要的对象一种本文公开的化合物或组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及一种或多种抗癌药。
G.化合物的制备
本文提供的合成实施例中的原材料或者是可从商业来源获取的或者是通过文献方法制备的(例如March Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,(1992),第4版;Wiley Interscience,New York)。所有的市售化合物都无需进一步纯化而直接使用，除非另有说明。质子(1H)核磁共振(NMR)谱典型地在Bruker Avance 300NMR分光计上在300MHz下记录，除非另有注释。将明显的峰制成表，并且典型地包括：质子数和峰裂数(s,单峰；d,双重峰；t,三重峰；q,四重峰；m,多重峰；br s,宽单峰)。化学位移报告为相对于四甲基硅烷的百万分之几(δ)。除非另有注释，否则低分辨质谱(MS)获得作为电喷雾电离(ESI)质谱，其典型地记录在Shimadzu HPLC/MS仪器上，采用反相条件，采用或乙腈/水(含0.05%乙酸)或MeOH/水(含0.2%甲酸)的流动相梯度。采用装备有Phenomenex苯基己基反相柱、Phenomenex Luna C18反相柱或Varian Pursuit二苯基反相柱的Varian HPLC系统典型地进行制备型反相HPLC；典型的洗脱条件采用乙腈/水(含0.05%乙酸)的梯度。硅胶色谱法或者手动进行，典型地按照快速色谱法的公开程序(Still等,(1978)J.Org.Chem.43:2923)，或者在自动化系统上(例如在Biotage SP仪器上)使用预包装硅胶柱进行。
应当理解，在以下的说明中，所绘结构式上的取代基和/或变量的组合只要这样的贡献导致在标准条件下产生稳定的化合物就是容许的。
本领域技术人员还应当认识到，在以下描述的过程中，中间体化合物的官能团可能需要用合适的保护基保护起来。这样的官能团包括羟基、氨基、巯基和羧酸。用于羟基的合适保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等等。用于氨基、脒基和胍基的合适保护基包括叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等等。用于巯基的合适保护基包括-C(O)-R(其中R为烷基、芳基或芳烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。用于羧酸的合适保护基包括烷基、芳基或芳烷基的酯。
保护基可以按照本领域技术人员众所周知的标准技术或如本文所述方法添加或去除。保护基的应用在Green,T.W.and P.G.M.Wutz,ProtectiveGroups in Organic Synthesis(1991),第2版,Wiley-Interscience中有详细描述。
对于每个方案的反应条件来说，本领域普通技术人员能够容易地确定对于每个取代基哪些选择是可行的。而且，所述取代基可从如上说明书中给出的组分中选出来，并且可以按照本领域普通技术人员已知的方案连接到原材料、中间体和/或最终产物上。
另外，显而易见的是，本文提供的化合物可以作为一种或多种异构体即E/Z异构体、对映异构体和/或非对映异构体存在。
式(I)的化合物一般可按照下述各方案所描绘的方法制备，并且除非另有注释，否则各种取代基如本文别的地方所定义。
本文中使用了如J.Org.Chem.2007 72(1):23A-24A中定义的标准缩写词和首字母缩略词。本文使用的其它缩写词和首字母缩略词如下：
本文提供的化合物是按照以下方案和说明合成的。
如方案1所示，适当的邻氨基苯甲酰胺衍生物1可以被转化成2-羧酸酯取代的喹唑啉2，即用活化的草酸衍生物例如草酸二烷基酯处理，或者不使用任何溶剂(neat)或者在合适的溶剂例如EtOH或HOAc中，有需要时加热。或者，1用草酸单烷基酯氯化物处理，在合适的溶剂例如DCM中，在碱例如TEA存在下，和任选在催化剂例如DMAP存在下；或者1用氰基氧代乙酸单烷基酯加热处理，在合适的溶剂例如乙腈或DMF中，在碱例如TEA存在下。在脱水条件下后续处理，例如，加热，用或不用TMSCl，在合适的碱例如DIEA存在下，在合适的溶剂例如DCE中，得到喹唑啉2。用适当的磷或磷酰基卤化物试剂例如磷酰氯处理2，生成4-卤代衍生物3。或者，2可以用磺酰基卤化物处理，生成3(X=O-磺酰基)。作为一个可供进一步的选择，2用劳森试剂(Lawesson’s reagent)或P2S5处理，再烷基化并随后氧化，2也可以被转化成为3(X=S(O)-烷基或S(O)2-烷基)。在合适的溶剂如乙醚、THF或其它醚溶剂中，用金属芳烃或金属杂芳烃例如芳基或杂芳基锂或芳基或杂芳基格氏试剂(Grignard reagent)处理3，产生酮4。在酸或碱存在下或者在合适的Pd催化剂(需要时添加有Pd配体)存在下，有需要时加热，用氨基唑处理4，完成4随后转变成5。
方案1
如方案2所示，邻氨基苯甲酰胺1可以用适当活化的羧酸衍生物6缩合，然后脱水环化，例如用或不用TMSCl促进，在叔胺碱例如TEA、DIEA或吡啶存在下，生成4-羟基喹唑啉衍生物7。或者，在聚磷酸三甲基甲硅烷基酯存在下，1用羧酸(6,Y=OH)或其盐加热，得到7。用适当的磷或磷酰基卤化物试剂例如磷酰氯处理7，生成4-卤代衍生物8。或者，7可以用磺酰基卤化物在碱存在下处理，生成8(X=O-磺酰基)。作为一个可供进一步的选择，7用劳森试剂或P2S55处理，再烷基化并随后氧化，7也可以被转化成8(X=S(O)-烷基或S(O)2-烷基)。在类似于方案1中描述的4转变成5的那些条件下，完成8随后转变成9。
方案2
在方案3中说明了多个代表性实施例，5中的酮基可以被进一步修饰得到另外的本发明化合物。用劳森试剂处理5，得到硫酮10。在脱水条件下，任选在酸存在下加热，用胺、羟基胺或烷氧基胺处理5，分别得到亚胺、肟或O-烷基肟11。用Wittig试剂或Horner-Emmons试剂处理5，得到烯烃12。用还原剂例如硼氢化钠或硼氢化锂处理5，得到仲醇13。用有机金属试剂例如格氏试剂或有机锂化合物处理5，得到叔醇14。将5同醇在酸存在下加热并除去水，得到缩酮15。将5同1,2-二醇、1,3-二醇或1,4-二醇在酸存在下加热并除去水，得到环状缩酮16。
方案3
方案3(续)
在方案4中说明了用于制备方案2中使用的酸6的一种有用方法。其中Y’为例如烷氧基或其后可脱去的手性助剂的羧酸衍生物17用强碱在α位置去质子化并用烷化剂处理，得到18。用相同或不同的烷化剂重复该步骤，生成19。然后用本领域众所周知的方法将19的Y’基团转变成6的Y基团，这个6是适合用于方案2中。
方案4
在方案5中说明了用于制备方案2中使用的酸6的一种替代方法。合适的羧酸衍生物，在用碱转变成烯醇化物20或其等价物后再用芳基卤化物或者更适宜地用杂芳基卤化物处理，生成22。然后用本领域众所周知的方法将22的Y’基团转变成6的Y基团，这个6是适合用于方案2中。
方案5
本领域技术人员将会认识到，标准的官能团操作可以用于由如上述方法所述制备的产物或中间体来制备另外的本发明化合物。在方案6中显示了多个代表性实例，这些代表性实例意欲说明而决不是限制这样的标准官能团操作的范围。
方案6
方案6(续)
方案7说明了进一步的代表性方法，通过该方法，本发明的化合物可以用各种R6基团来合成，例如，当R6为氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、RxC(O)OR18、RxS(O)qRv、RxNR19C(O)R18和RxNR19S(O)qRv(其中Rx为直接键)时。例如，通过将1转变成7的所述方法(方案2)，邻氨基苯甲酰胺34 (X4= Br或I)可被转变成相应的4-羟基喹唑啉衍生物35。将中间体35同P2S5或劳森试剂在溶剂例如吡啶存在下加热，然后用合适的碱例如NaOH、NaH或Cs2CO3和甲基化试剂例如甲基碘或硫酸二甲酯处理，可以使中间体35转变成4-(硫甲基)喹唑啉衍生物36。在催化量的合适的有机钯-络合物或合适的有机铜-或无机铜-络合物存在下，和任选在合适的膦-配体存在下，和任选在合适的碱存在下，和在合适的溶剂中，在升高的温度下或在微波条件下，中间体36用合适的含R6有机金属或亲核试剂处理，可以使中间体36转变成37。含R6有机金属试剂的实例可包括ZnCN2(其中R6=CN)、烷基锡试剂或烷基硼酸和硼酸酯(其中R6=烷基)、烯基锡试剂(其中R6=烯基)、炔基锡或炔基硅烷试剂(其中R6=炔基)、芳基硼酸或硼酸酯或芳基锡或芳基锌试剂(其中R6=芳基)、杂芳基硼酸或硼酸酯或杂芳基锡或杂芳基锌试剂(其中R6=杂芳基)。含R6亲核试剂的实例可包括一氧化碳/R18OH(其中R6=RxC(O)OR18)、RvSO2H钠盐(其中R6=RxS(O)2Rv)、N(H)R19C(O)R18、N(H)R19C(O)R20和N(H)R19S(O)qRv。有机钯-络合物试剂的实例可包括四(三苯基膦)合钯(0)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)、二氯化双(三苯基膦基)合钯、双(三叔丁基膦)合钯和乙酸钯(II)。有机铜-和无机铜-络合物试剂的实例可包括三氟甲烷磺酸亚铜(I)苯络合物和碘化亚铜(I)。膦-配体的实例可包括双(二苯基膦基)-9,9’-二甲基呫吨和1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁。碱的实例可包括Cs2CO3、DIEA和TEA。先用合适的氧化剂例如间氯过苯甲酸氧化甲基硫化物，再用氨基唑处理，加热或者需要时在微波条件下，和在酸或碱存在下或在合适的钯催化剂(需要时添加有钯配体)存在下，可以使中间体37转变成相应的最终衍生物9。
方案7
方案8说明了进一步的代表性方法，通过该方法，可以实现掺入R6=RxNR19C(O)R18和RxNR19S(O)qRv(其中Rx为直接键)。用合适的含氨基试剂(其中P=保护基)例如二苯甲酮亚胺、2,4-二甲氧基苄胺或氨基甲酸叔丁酯处理中间体36，和在催化量的合适的有机钯-络合物存在下，和任选在合适的膦-配体存在下，和任选在合适的碱存在下，和在合适的溶剂中，在升高的温度下或在微波条件下，可以使中间体36转变成中间体38。用合适的酸例如TFA或HCl水溶液处理38，可以实现使38转变成39。在合适的碱例如TEA或吡啶存在下，39用适当的酰基卤化物、亚磺酰基卤化物或磺酰基卤化物处理，可以实现39随后转变成37[其中R6=RxNR19C(O)R18和RxNR19S(O)qRv(其中Rx为直接键)]。通过方案7中描述的方法，可以使中间体37转变成9。
方案8
方案9说明了一种代表性的方法，通过该方法，可以实现制备氨基喹唑啉衍生物42。使用方案2中描述的方法可以实现使40转变成41。在合适的溶剂中，在室温下或需要时加热，用合适的还原剂例如SnCl2、FeCl2、连二亚硫酸钠、或锌和乙酸处理中间体41，可以使中间体41转变成42。
方案9
方案10说明了代表性方法，通过该方法，可以实现制备羧酸衍生物47和羧酰胺衍生物52。在聚磷酸三甲基甲硅烷基酯或聚磷酸存在下，同时加热，使(三氟甲基)邻氨基苯甲酰胺43与6(方案2)反应，得到44。随后用MeOH和HCl处理44，得到45。采用类似于将7转变成9(方案2)中描述的方法，可以使中间体45转变成46。在合适的有机溶剂中，在室温下或者有需要时加热，用NaOH水溶液或LiOH处理46，得到羧酸衍生物47。或者，47可以由氰基衍生物48(如方案7中描述的方法制得)直接制得，即通过在室温下或者有需要时加热，用浓H2SO4或NaOH水溶液处理。制备羧酰胺衍生物52可以如下实现。采用类似于将35转变成36(方案7)中描述的方法，可以实现将45转变成49。随后，在合适的有机溶剂中，在室温下或者有需要时加热，用NaOH水溶液或LiOH处理49，得到羧酸衍生物50。在合适的肽偶联试剂例如六氟磷酸O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基-脲鎓(HBTU)或六氟磷酸盐苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-磷鎓(BOP)和合适的碱例如TEA或DIEA存在下，和在合适的有机溶剂例如THF或DMF中，在室温下或者有需要时加热，用胺(R19R20NH)处理50，可以实现使50转变成羧酰胺衍生物51。采用类似于将37转变成9(方案7)中描述的方法，可以实现将51转变成最终衍生物52。
方案10
本文中使用的氨基唑或唑基胺中间体可以或者通过商业来源获取或者使用本领域技术人员已知的方法制得。方案11说明了可以用来制备另外的氨基唑类或唑基胺类的代表性方法。例如，用合适的还原剂例如SnCl2处理硝基唑53，在合适的溶剂例如DCE或EtOH中，任选在HCl存在下，同时加热，可以使硝基唑53转变成氨基唑54。或者，用活化的铁或锌金属在HOAc中加热处理53，将得到54。或者，在≥1大气压氢气存在下，在合适的溶剂例如MeOH、EtOH或EtOAc或这些溶剂的混合物中，在室温下或者有需要时加热，用在活化的碳上的钯金属处理53，将得到54。或者，在合适的混合溶剂例如THF和水中，在室温下或者有需要时加热，用亚硫酸氢钠处理53，将得到54。或者，氨基唑54也可以由唑羧酸55获取，即在有机碱例如TEA存在下，和在合适的溶剂例如甲苯或THF中，和有需要时加热从50°C到150°C，用二苯基磷酰基叠氮处理，然后水解。或者，在有机碱例如TEA存在下，和在过量的叔丁醇存在下，和在合适的溶剂例如甲苯或THF中，和有需要时从50°C加热到150°C，用二苯基磷酰基叠氮处理55，将得到叔丁基氨基甲酰基唑中间体，该中间体在用酸例如TFA或HCl在合适的溶剂中处理后将得到54。氨基唑54也可以由唑基溴化物或碘化物56获得，在任何唑环N-H位置上带有(有需要时)合适的保护基，先通过用合适的含氨基试剂(其中P=保护基)例如二苯甲酮亚胺、2,4-二甲氧基苄胺或氨基甲酸叔丁酯处理，和在催化量的合适的有机钯-络合物存在下，和任选在合适的膦-配体存在下，和任选在合适的碱存在下，和在合适的溶剂中，在升高的温度下或在微波条件下，得到中间体57。随后采用本领域技术人员已知的适当方法脱去中间体57上N的保护基(包括脱去唑环上N的保护基，如果需要的话)，将得到54。在合适的Lewis酸例如TMSCl或TiCl4和合适的还原剂例如(三乙酰氧基)硼氢化钠或氰基硼氢化钠存在下，在合适的有机溶剂例如DCM、DCE、THF或MeOH中，任选在HOAc存在下，在室温下或者有需要时加热，用适当的醛或酮底物处理54，可以实现使氨基唑54转变成烷基化氨基唑58。或者，在合适的有机碱例如吡啶或DIEA和任选碘化钠或碘化钾存在下，和在合适的溶剂例如DMF或THF中，在室温下或者有需要时加热，用烷基卤化物处理54可获得58。硝基唑53、唑羧酸55和唑溴化物或碘化物56可从商业来源获取或者采用本领域技术人员已知的方法制得。
方案11
在以上方案的某些实施方案中，
本发明主题以说明的方式进行了描述，应当理解，所使用的术语是用来描述而非限制。因此，本领域技术人员将会认识到，诸如选择的溶剂、反应的温度、体积、反应时间等条件可以变化，只要仍能产生所需要的化合物。另外，本领域技术人员还将认识到，在以下实施例中提供的许多试剂可以用其它合适的试剂替代。参见例如Smith&March,Advanced OrganicChemistry,第5版(2001)。这样的变化和修改，包括但不限于与本文提供的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成产物、制剂和/或使用方法有关的那些，都可以在不偏离本发明的精神和范围的情况下进行。本文引用的美国专利和出版物都通过引用加入本文中。
实施例
上述实施方案意欲仅仅是示例性的，并且本领域技术人员使用不超过常规的实验就将认识或者将能够确定具体的化合物、材料和方法的许多等同实施方案。所有这样的等同实施方案都被视为是在要求保护的主题的范围之内并且由所附权利要求书所涵盖。
实施例1
(5-氟吡啶-2-基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮的制备
步骤A：在-78°C，向2-溴-5-氟吡啶(237mg,2.11mmol)在无水乙醚(7mL)中的搅拌溶液中滴加1.7M叔丁基锂/戊烷(4mL,6.8mmol)。将褐色混合物在-78°C下搅拌20分钟，然后将4-氯喹唑啉-2-甲酸乙酯(500mg,2.11mmol)的3:1乙醚/DCM(4mL)在40分钟内加入到混合物中。所得混合物在-78°C下搅拌1小时，然后在-40°C下搅拌4小时。然后加入10%氯化铵水溶液，混合物用EtOAc萃取三次。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤后在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(用0-50% EtOAc/己烷洗脱)，得到(4-氯喹唑啉-2-基)(5-氟吡啶-2-基)甲酮(150mg,25%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.50(d,J=3Hz,1H),8.37-8.28(m,2H),8.17(d,J=8.4Hz,1H),8.04(t,J=8.4Hz,1H),7.83(t,J=8.4Hz,1H),7.63(td,J=3Hz,J=8.4Hz,1H)；LC-MS(ESI)m/z288(M+H)+。
步骤B：向(4-氯喹唑啉-2-基)(5-氟吡啶-2-基)甲酮(244mg,0.85mmol)和5-甲基-3-氨基吡唑(99mg,1.02mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的搅拌混合物中加入DIEA(0.3mL,4.22mmol)和碘化钾(141mg,0.85mmol)，并将混合物在室温下搅拌15小时，然后在60°C下搅拌2.5小时。使混合物冷却至室温，然后加入水。通过过滤收集析出的固体。把一部分固体(180mg)通过制备型反相HPLC纯化(用30%～70%乙腈/0.05%aq HOAc洗脱)，得到(5-氟吡啶-2-基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮(19.6mg)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ12.19(s,1H),10.65(s,1H),8.72-8.69(m,2H),8.26(m,1H),8.00(td,J=3Hz,J=8.7Hz,1H),7.92-7.80(m,2H),7.66(t,J=7.5Hz,1H),6.34(s,1H),2.16(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z349(M+H)+。
实施例2
制备2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺
步骤A：向2-溴-5-氟吡啶(2g,11.36mmol)和2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.6mL,12.5mmol)在DMSO(4mL)中的混合物中加入铜粉(1.6g,24.98mmol)并将混合物在密封的烧瓶中在50°C下搅拌过夜。混合物用DMSO(10mL)稀释后通过Celite牌硅藻土过滤。然后加入水和EtOAc并将混合物摇匀，再次通过Celite牌硅藻土过滤。有机层用水(1次)和盐水(1次)洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩，得到2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酸乙酯，为黄色油状物(1.5g,60%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.34(t,3H),4.38(q,2H),7.56(dt,1H),7.77(dd,1H),8.50(d,1H)。
步骤B：在室温下，向2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酸乙酯(560mg,2.55mmol)的1:1MeOH/THF(10mL)中加入1M NaOH(2.8mL,2.8mmol)。将溶液搅拌10分钟，然后浓缩至干，得到2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酸钠(548mg,定量)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.66(dd,1H),7.79(dt,2H),8.54(d,1H)。
步骤C：向2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酸钠(100mg,0.47mmol)、HATU(213mg,0.56mmol)和2-氨基苯甲酰胺(77mg,0.56mmol)的混合物中加入DMF(2mL)并将混合物在室温下搅拌过夜。使混合物在饱和氯化铵水溶液和EtOAc之间分配后，浓缩有机层。残余物通过硅胶色谱法纯化(用2-10%MeOH/DCM洗脱)，得到2-(2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酰氨基)苯甲酰胺，为油状物(110mg,74%)。LC-MS(ESI)m/z332(M+Na)+。
步骤D：向2-(2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酰氨基)苯甲酰胺(580mg,1.87mmol)中加入二氯乙烷(15mL)和TEA(11mL,75mmol)，然后加入氯三甲基硅烷(3.56mL,28mmol)并将混合物在85°C下加热2-3小时。混合物浓缩至干，使残余物在饱和氯化铵水溶液和EtOAc之间分配。浓缩有机层，残余物通过硅胶色谱法纯化(用0-10% MeOH/DCM洗脱)，得到2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)喹唑啉-4-醇，为固体(500mg,91%)。LC-MS(ESI)m/z292(M+H)+。
步骤E：向2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)喹唑啉-4-醇(200mg,0.68mmol)中加入氧氯化磷(phosphorous oxychloride)(4mL)并将混合物在90°C下加热1小时。混合物浓缩后加入甲苯(4mL)，再蒸发。使该粗物料在EtOAc和饱和碳酸氢钠溶液之间分配，有机层经硫酸钠干燥后浓缩，得到黄色固体。向该固体中加入5-甲基-1H-吡唑-3-胺(100mg,1.03mmol)、DIEA(0.18mL,1.54mmol)和碘化钾(113mg,1.03mmol)在DMF(4mL)中的溶液并将混合物在室温下搅拌过夜。加入乙酸(0.2mL)后，混合物通过制备型HPLC纯化(Varian二苯基反相柱，用溶剂B=0.05% HOAc/ACN和溶剂A=0.05%HOAc/H2O的梯度洗脱)，得到2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(88mg,35%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.18(s,3H),5.99(s,1H),7.65(t,1H),7.83-7.94(m,2H),7.97-8.07(m,2H),8.58-8.78(m,2H),10.70(s,1H),12.18(bs,1H)；LC-MS(ESI)m/z371(M+H)+。
实施例3
制备2-(二氟(5-氟嘧啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺
步骤A：向2-氯-5-氟嘧啶(2mL,22.18mmol)中加入丙腈(20mL)和溴三甲基硅烷(6mL)，将混合物在密闭小瓶中在150°C下加热1小时。使混合物冷却，然后在减压下浓缩。使残余物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配，有机相经硫酸钠干燥后在减压下浓缩。将残余物溶于己烷并冷却至-30°C过夜，得到固体，通过过滤把该固体收集起来，得到2-溴-5-氟嘧啶(2.03g,51%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.49(s,2H)。
步骤B：向2-溴-5-氟嘧啶(500mg,2.8mmol)中加入DMSO(1.5mL)、2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(0.4mL,3.1mmol)和铜粉(390mg,6.16mmol)。把反应容器密封，然后用氩气排空和吹洗(flush)(2次)。混合物在50°C下加热过夜，然后用EtOH稀释，通过Celite牌硅藻土(用EtOAc洗涤)过滤。向滤液中加入水，混合物再次通过Celite牌硅藻土过滤。分离的有机层用盐水洗涤(2次)，经硫酸钠干燥后浓缩，得到2,2-二氟-2-(5-氟嘧啶-2-基)乙酸乙酯，为油状物(470mg,76%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.74(s,2H),4.41(q,J=7.2Hz,2H),1.35(t,J=7.2Hz,3H)。
步骤C：向2,2-二氟-2-(5-氟嘧啶-2-基)乙酸乙酯(470mg,2.13mmol)中加入MeOH(4mL)、THF(4mL)和1.2N NaOH(2mL,2.4mmol)。将溶液在室温下搅拌30分钟，然后浓缩至干，得到2,2-二氟-2-(5-氟嘧啶-2-基)乙酸钠(430mg,94%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,2H)。
步骤D：向2,2-二氟-2-(5-氟嘧啶-2-基)乙酸钠(400mg,1.87mmol)、HATU(850mg,2.24mmol)和2-氨基苯甲酰胺(305mg,2.24mmol)中加入DMF(7mL)并将混合物在室温下搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释后用饱和NH4Cl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥后在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(用0-12% MeOH/DCM洗脱)，得到2-(2,2-二氟-2-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰氨基)苯甲酰胺(374mg,44%)；LC-MS(ESI)m/z333(M+Na)+。
步骤E：向2-(2,2-二氟-2-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰氨基)苯甲酰胺(230mg,1.03mmol)中加入1,2-二氯乙烷(8mL)、TEA(5.75mL,41.2mmol)和氯三甲基硅烷(2mL,15.45mmol)并将混合物在密封的容器中在85°C下加热过夜。使混合物冷却，然后在减压下浓缩。残余物用EtOAc稀释后用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥后在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(用0-12% MeOH/DCM洗脱)，得到2-(二氟(5-氟嘧啶-2-基)甲基)喹唑啉-4-醇(210mg,69%)。LC-MS(ESI)m/z293(M+H)+。
步骤F：向2-(二氟(5-氟嘧啶-2-基)甲基)喹唑啉-4-醇(190mg,0.65mmol)中加入氧氯化磷(4mL)并将混合物在95°C下加热2小时。混合物在减压下浓缩，然后加入甲苯，溶液再次在减压下浓缩。残余物用EtOAc稀释后用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥后在减压下浓缩。向残余物中加入5-甲基-1H-吡唑-3-胺(72mg,0.74mmol)、DIEA(0.14mL,0.78mmol)和KI(40mg,0.24mmol)在DMF(4mL)中的溶液并将混合物在室温下搅拌过夜。加入AcOH(0.2mL)后，混合物通过制备型HPLC纯化(Varian二苯基反相柱，用溶剂B=0.05% AcOH/ACN和溶剂A=0.05%AcOH/H2O的梯度洗脱)，得到2-(二氟(5-氟嘧啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(80mg,32%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.19(br s,1H),10.72(s,1H),9.13(s,2H),8.70(d,J=8.1Hz,1H),7.78-8.01(m,2H),7.66(t,J=7.3Hz,1H),5.94(s,1H),2.18(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z372(M+H)+。
实施例4
制备2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺
步骤A：向来自实施例2步骤D的2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)喹唑啉-4-醇(1.82g,6.25mmol)中加入氧氯化磷(20mL)并将混合物在95°C下加热3小时。混合物在减压下浓缩，然后加入甲苯(20mL)，再蒸发。将残余物溶于EtOAc，再用饱和NaHCO3(1次)和盐水(1次)洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(用10-80% EtOAc/己烷洗脱)，得到4-氯-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)喹唑啉(1.59g,82%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J=2.6Hz,1H),8.38(d,J=8.3Hz,1H),8.17-8.29(m,2H),8.06-8.15(m,1H),7.96-8.06(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z310(M+H)+。
步骤B：向4-氯-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)喹唑啉(100mg,0.32mmol)中加入KI(20mg,0.12mmol)、DIEA(0.068mL,0.39mmol)和1H-吡唑-3-胺(40mg,0.48mmol)在DMF(2mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。加入AcOH(0.14mL)后，混合物通过制备型HPLC纯化(Varian二苯基反相柱，用溶剂B=0.05% AcOH/ACN和溶剂A=0.05%AcOH/H2O的梯度洗脱)，得到2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(15mg,13%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.52(br s,1H),10.82(br s,1H),8.53-8.86(m,2H),7.77-8.13(m,4H),7.57-7.74(m,2H),6.50(br s,1H)；LC-MS(ESI)m/z357(M+H)+。
实施例5
制备2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺
步骤A：将1-硝基吡唑(3.45g,30.5mmol)在苯甲腈(33mL)中的搅拌混合物在180°C下加热3小时。使混合物冷却至室温，用己烷稀释并在室温下搅拌20分钟。通过过滤收集析出的固体，得到3-硝基-1H-吡唑，为黄褐色固体(3.16g,91%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.94(br s,1H),8.03(d,J=2.4Hz,1H),7.03(t,J=2.4Hz,1H)。
步骤B：在0°C，向3-硝基-1H-吡唑(3.16g,27.9mmol)在冰乙酸(20mL)中的搅拌混合物中滴加发烟硝酸(2.6mL,58.69mmol)，然后加入乙酸酐(6.6mL,69.87mmol)。搅拌混合物并使其在3小时内升温到室温，然后倒入冰水(50mL)中并搅拌20小时。混合物用EtOAc萃取，合并的有机层经MgSO4干燥，过滤后浓缩至干，得到1,3-二硝基-1H-吡唑(4.3g,97%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.00(br s,1H),6.44(br s,1H)。
步骤C：将1,3-二硝基-1H-吡唑(4.3g,27.20mmol)在苯甲腈(60mL)中的搅拌混合物在180°C下加热3小时。使混合物冷却至室温并在1N氢氧化钠和己烷之间分配。分离有机层，将水层中的固体沉淀物过滤后用甲苯研磨，得到1.2g的淡黄色固体。滤液用1N HCl中和后用EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤后浓缩至干。残余物通过硅胶快速色谱法纯化(用0-30% EtOAc/己烷洗脱，然后用0-10% DCM/MeOH洗脱)。所获得的固体用乙醚研磨，得到1.36g的固体，将该固体与先前获得的固体合并，得到3,5-二硝基-1H-吡唑(2.56g,59%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.28(s,1H)。
步骤D：在0°C，向3,5-二硝基-1H-吡唑(2.5g,15.81mmol)和碳酸钾(4.36g,31.62mmol)在DMF(50mL)中的搅拌混合物中加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(3.07mL,17.39mmol)，并将混合物在室温下搅拌6小时。混合物在减压下浓缩，残余物通过硅胶快速色谱法纯化(用0-20% EtOAc/己烷洗脱)，得到3,5-二硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑，为无色油状物(2.7g,59%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.68(s,1H),6.00(s,2H),3.72-3.67(m,2H),0.97-0.91(m,2H),0.00(s,9H)。
步骤E：向无水MeOH(25mL)的搅拌溶液中分批加入钠(300mg,13.04mmol)。向透明溶液中加入来自步骤D的SEM-保护的3,5-二硝基吡唑(1g,3.47mmol)并将混合物在60°C下搅拌2小时。使混合物冷却至室温后在减压下浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法纯化(用0-30% EtOAc/己烷洗脱)，得到SEM-保护的3-甲氧基-5-硝基吡唑(SEM=((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基))的单一区域异构体，为透明油状物(723mg,76%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.23(s,1H),5.41(s,2H),4.02(s,3H),3.70-3.65(m,2H),0.96-0.91(m,2H),0.00(s,9H)。
步骤F：向来自步骤E的SEM-保护的3-甲氧基-5-硝基吡唑(723mg,2.65mmol)在乙醇(20mL)中的搅拌溶液中加入披钯活化碳(100mg)并将所得悬浮液用氢气脱气和充填。在室温下搅拌1小时之后，加入另外的披钯活化碳(200mg)并将混合物用氢气脱气和充填。将反应混合物在室温下搅拌75小时，通过Celite牌硅藻土过滤，在减压下浓缩滤液。残余物通过硅胶快速色谱法纯化(用0-50% EtOAc/己烷洗脱，然后用0-20% DCM/MeOH洗脱)，得到SEM-保护的3-氨基-5-甲氧基吡唑(478mg,74%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.93-4.92(m,3H),4.62(s,2H),3.78(s,3H),3.47(t,J=8.1Hz,2H),0.88(t,J=8.1Hz,2H),-0.04(s,9H)。
步骤G：向来自实施例4步骤A的4-氯-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)喹唑啉(203mg,0.65mmol)、Pd2(二亚苄基丙酮)3(24mg,0.026mmol)、4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基呫吨(45mg,0.078mmol)、来自步骤F的SEM-保护的3-氨基-5-甲氧基吡唑(188mg,0.77mmol)和Na2CO3(96mg,0.91mmol)的混合物中加入甲苯(4mL)。反应容器用氩气排空和吹洗三次，然后把容器密封并将混合物在100°C下加热过夜。使混合物冷却至室温，然后过滤，用EtOAc洗涤。在减压下浓缩滤液，残余物通过硅胶色谱法纯化(用0-50%EtOAc/DCM洗脱)，得到SEM保护的产物。LC-MS(ESI)m/z517(M+H)+。
步骤H：向SEM-保护的产物(127mg,0.24mmol)中加入TFA(2mL)并将混合物在室温下搅拌30分钟。混合物在减压下浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化(Varian二苯基反相柱，用溶剂B=0.05% AcOH/ACN和溶剂A=0.05% AcOH/H2O的梯度洗脱)，得到2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(31mg,33%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.87(br s,1H),8.66(d,J=2.3Hz,1H),8.57(d,J=8.3Hz,1H),7.88-8.08(m,4H),7.74(t,J=7.2Hz,1H),5.69(s,1H),3.76(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z387(M+H)+。
实施例6
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-7-甲氧基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-
胺的制备
步骤A：将来自实施例2步骤B的2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酸钠(2.3g,10.8mmol)和2-氨基-4-甲氧基苯甲酰胺(1.5g,9.0mmol)与聚磷酸三甲基甲硅烷基酯(15mL)合并并将混合物在115°C下加热18小时，同时剧烈搅拌。使混合物冷却至室温，然后在水(15mL)和EtOAc(15mL)之间分配。分离有机层，水层(pH～1)用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤后在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(用1:10～1:1 EtOAc/己烷洗脱)，得到2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(487mg)，为灰白色固体。
步骤B：向2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(480mg,1.5mmol)中加入DIEA(0.55mL,3.0mmol)和氧氯化磷(10mL,108mmol)，并将混合物在115°C下加热6小时。使混合物冷却至室温后在减压下浓缩。加入甲苯，再蒸发两次以除去残留的氧氯化磷。使残余物在EtOAc(20mL)和冷的饱和NaHCO3水溶液(10mL)之间分配，分离的EtOAc层用EtOAc(60mL)稀释后，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(2×10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤后在减压下浓缩，得到4-氯-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-7-甲氧基喹唑啉，为褐色粘稠油状物(500mg)。
步骤C：在室温下，向4-氯-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-7-甲氧基喹唑啉(355mg,0.91mmol)的DMF(5.0mL)中加入3-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.448g,2.27mmol)和DIEA(0.40mL,2.3mmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时。所得混合物通过制备型反相HPLC纯化(使用TFA作为改性剂)，含有所需产物的馏份(fractions)用饱和NaHCO3水溶液中和后，用EtOAc(100mL)萃取。分离有机层，用盐水(2×10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤后在减压下浓缩，得到3-(2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯，为透明油状物(104mg)。
步骤D：向3-(2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.20mmol)中加入20%TFA/DCM，并将混合物在室温下搅拌2.5小时。混合物浓缩后，残余物通过制备型反相HPLC纯化(TFA作为改性剂)。含有所需产物的馏份用饱和NaHCO3水溶液中和后，用EtOAc(100mL)萃取。分离有机层，用盐水(2×10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤后在减压下浓缩，得到2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-7-甲氧基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺，为灰白色固体(33mg,41%)。1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ12.10(s,1H),10.54(s,1H),8.67(d,J=2.0Hz,1H),8.59(d,J=8.16Hz,1H),7.97–8.06(m,2H),7.22–7.28(m,2H),5.97(s,1H),3.93(s,3H),2.17(s,3H)。LCMS(ESI)m/z 401(M+H)+。
实施例7
7-溴-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺的
制备
步骤A：向来自实施例2步骤B的2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酸钠(2.05g,9.62mmol)和2-氨基-4-溴苯甲酰胺(1.89g,8.75mmol)的混合物中加入聚磷酸三甲基甲硅烷基酯(～15mL)并将混合物在120°C下搅拌过夜。加入等体积的EtOAc和水后，将所得溶液搅拌1小时。EtOAc层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。加入Et2O，再蒸发。残余物用己烷研磨，然后通过过滤收集固体，得到7-溴-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)喹唑啉-4-醇(2.49g,77%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.37(s,1H),8.76(s,1H),7.97-8.07(m,2H),7.88(d,J=8.3Hz,1H),7.69-7.81(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z 370/372(M+H)+。
步骤B：向7-溴-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)喹唑啉-4-醇(1.0g,2.70mmol)和劳森(Lawesson)试剂(1.2g,2.97mmol)的混合物中加入吡啶(15mL)。混合物在微波反应器中在150°C下加热30分钟。在冷却至室温后，使混合物在EtOAc(50mL)和饱和NaHCO3水溶液(50mL)之间分配，然后有机层用4N HCl(2x30mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥后在减压下浓缩，得到残余物(1.06g)。残余物用乙醚和己烷研磨，通过过滤收集固体，得到7-溴-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)喹唑啉-4-硫醇，为褐色固体(0.715g,68%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.64-8.71(m,1H),8.46-8.55(m,1H),7.99-8.16(m,3H),7.83-7.92(m,1H)；LC-MS(ESI)m/z 386/388(M+H)+。
步骤C：向7-溴-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)喹唑啉-4-硫醇(500mg,1.29mmol)的异丙醇(10mL)中加入1N NaOH(1.94mL,1.94mmol)和碘甲烷(0.097mL,1.55mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。有褐色固体生成，通过过滤收集起来，用MeOH洗涤，得到7-溴-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(甲硫基)喹唑啉(0.373g,72%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.45-8.51(m,1H),8.26-8.32(m,1H),7.93-8.03(m,2H),7.74(dd,J=1.9,8.9Hz,1H),7.54-7.65(m,1H),2.61(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 400/402(M+H)+。
步骤D：在0°C，向7-溴-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(甲硫基)喹唑啉(100mg,0.25mmol)的DCM(3mL)中加入70%间氯过氧苯甲酸(74mg,0.30mmol)，并将混合物在0°C下搅拌80分钟。然后加入另外的70%间氯过氧苯甲酸(70%,15mg,0.086mmol)并将混合物在0°C下搅拌10分钟。混合物用DCM(10mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(20mL)和饱和硫代硫酸钠水溶液(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥后在减压下浓缩。在室温下，向残余物(133mg)中加入5-甲基-1H-吡唑-3-胺(92mg,0.96mmol)的THF(3mL)溶液。将混合物搅拌40分钟，然后在减压下浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(Phenomenex C-18反相柱，用溶剂B=0.05% AcOH/ACN和溶剂A=5% ACN/0.05% AcOH/H2O的梯度洗脱)，得到7-溴-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(4.42mg,3.1%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.09-12.33(m,1H),10.73-10.99(m,1H),8.66(s,2H),8.00(d,J=5.5Hz,3H),7.74-7.87(m,1H),5.95(br s,1H),2.16(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 449/451(M+H)+。
实施例8
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-甲腈的
制备
步骤A：向1,1'-双(二苯膦基)二茂铁(25mg,0.045mmol)、氰化锌(55mg,0.47mmol)和来自实施例7步骤E的7-溴-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(甲硫基)喹唑啉(150mg,0.376)的混合物中加入三(二亚苄基丙酮)合二钯(34mg,0.031mmol)的DMF(3mL)溶液。反应容器用氩气排空和吹洗(2次)，然后将混合物在90°C下加热过夜，在此期间，大部分溶剂会蒸发掉。混合物用EtOAc(20mL)稀释后，用水(20mL)、2N NH4OH(20mL)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥后，在Celite牌硅藻土上在减压下浓缩。混合物通过硅胶色谱法纯化(用10-60% EtOAc/己烷洗脱)，得到2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(甲硫基)喹唑啉-7-甲腈，为固体(0.103g,79%)。LC-MS(ESI)m/z 347(M+H)+。
步骤B：2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-甲腈按照类似于实施例7步骤D中描述的方法制备，为白色固体(12mg,10%)，只是用2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(甲基亚磺酰基)喹唑啉-7-甲腈代替实施例7中使用的7-溴-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(甲硫基)喹唑啉。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.23-12.30(m,1H),11.06(s,1H),8.86(d,J=8.7Hz,1H),8.67(s,1H),8.42(d,J=1.1Hz,1H),7.97-8.05(m,3H),5.99(s,1H),2.18(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 396(M+H)+。
实施例9
7-环丙基-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-
胺的制备
步骤A：向水(0.5mL)和甲苯(6mL)的混合物中，加入来自实施例7步骤E的7-溴-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(甲硫基)喹唑啉(167mg,0.42mmol)，反应容器用氩气排空和吹洗。加入环丙基硼酸(55mg,0.63mmol)和磷酸三钾(311mg,1.47mmol)，反应烧瓶是容器，并再次用氩气排空和吹洗。加入二氯化双(三苯基膦)合钯(II)(31mg,0.04mmol)，反应容器再次用氩气排空和吹洗。将混合物加热到100°C达7小时，然后使其冷却，用DCM(15mL)稀释后，在Celite牌硅藻土上在减压下浓缩。混合物通过硅胶色谱法纯化(用0-30% EtOAc/己烷洗脱)，得到含杂质的7-环丙基-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(甲硫基)喹唑啉(137mg)。LC-MS(ESI)m/z 362(M+H)+。
步骤B：在0°C，向来自步骤A的7-环丙基-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(甲硫基)喹唑啉(137mg,0.378mmol)的DCM(5mL)溶液中加入70%间氯过氧苯甲酸(139mg,0.567mmol)。将混合物在0°C下搅拌20分钟，然后加入DCM(15mL)，混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)和饱和硫代硫酸钠水溶液(20mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥后在减压下浓缩。向残余物中加入5-甲基-1H-吡唑-3-胺(0.107g,1.01mmol)的THF(5mL)溶液并将混合物在室温下搅拌40分钟，然后在减压下浓缩。残余物通过反相HPLC纯化(Phenomenex C-18反相柱，用溶剂B=0.05% AcOH/CH3CN和溶剂A=0.05% aq AcOH的梯度洗脱)，得到7-环丙基-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(12mg,8%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.07-12.19(m,1H),10.51-10.63(m,1H),8.66(s,1H),8.54(d,J=8.7Hz,1H),7.94-8.04(m,2H),7.51(s,1H),7.36(d,J=8.7Hz,1H),5.97(s,1H),2.10-2.21(m,4H),1.09(dd,J=2.3,8.1Hz,2H),0.87-0.94(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z 411(M+H)+。
实施例10
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-8-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺
步骤A：在室温下，向2-氨基-3-甲基苯甲酸(1.5g,10mmol)的DMF(5mL)溶液中加入羟基苯并三唑(2.0g,13mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(2.3g,12mmol)、氯化铵(2.3g,42mmol)和二异丙基乙胺(7.5ml,42mmol)。混合物用N2吹扫并搅拌60小时。把混合物倒入水中并用EtOAc(50mL x3)萃取，合并的萃取液用盐水(20mL x2)洗涤，经MgSO4干燥，过滤后在减压下浓缩。将残余物溶于DCM后通过硅胶色谱法纯化(用1:1EtOAc/己烷洗脱)，得到2-氨基-3-甲基-苯甲酰胺，为白色固体(1.3g,87%)。
步骤B：将来自实施例2步骤B的2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酸钠(1.02g,4.8mmol)和2-氨基-3-甲基-苯甲酰胺(0.6g,4.0mmol)与聚磷酸三甲基甲硅烷基酯(8.0mL)合并并将混合物在115°C下加热18小时，同时剧烈搅拌。使混合物冷却至室温，然后使混合物在水(15mL)和乙酸乙酯(15mL)之间分配。分离有机层，水层(pH～1)用乙酸乙酯(30mL x3)萃取。分离合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤后在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(用1:10～1:1EtOAc/己烷洗脱)，得到2-[二氟-(5-氟-吡啶-2-基)-甲基]-8-甲基-3H-喹唑啉-4-酮，为灰白色固体(0.6g,29%)。
步骤C：向2-[二氟-(5-氟-吡啶-2-基)-甲基]-8-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(0.23g,0.76mmol)中加入DIEA(0.27mL,1.5mmol)和POCl3(5mL,55mmol)并将混合物在115°C下加热6小时。使混合物冷却至室温，将混合物在减压下浓缩。残余物用甲苯处理后浓缩至干两次。使残余物在EtOAc(20mL)和冷的饱和NaHCO3水溶液(10mL)之间分配。分离的EtOAc层用EtOAc(60mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL x2)洗涤，经MgSO4干燥，过滤后在减压下浓缩，得到4-氯-2-[二氟-(5-氟-吡啶-2-基)-甲基]-8-甲基-喹唑啉，为褐色粘稠油状物(242mg,99%)。
步骤D：向4-氯-2-[二氟-(5-氟-吡啶-2-基)-甲基]-8-甲基喹唑啉(0.255g,0.79mmol)的DMA(2mL)中加入按照US2007/219195制备的3-氨基-5-甲基-吡唑-1-羧酸叔丁酯(0.31g,1.58mmol)和乙酸(0.15mL)并将混合物在100°C下加热6.5小时。使混合物冷却至室温，然后通过反相HPLC纯化(使用乙酸铵改性剂)。把含有纯产物的馏份1合并，用饱和NaHCO3水溶液处理后在减压下浓缩。含水的残余物用DCM萃取，合并的萃取液用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤后在减压下浓缩，得到2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-8-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(28mg,13%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)d12.15(br s,1H),10.57(s,1H),8.67(s,1H),8.50(d,J=8.3Hz,1H),7.92-8.11(m,2H),7.75(d,J=7.0Hz,1H),7.52(t,J=7.6Hz,1H),5.96(s,1H),2.59(s,3H),2.17(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z385(M+H)+。
实施例11
8-溴-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺
步骤A：在室温下，向2-氨基-3-溴苯甲酸(0.5g,2.3mmol)的DMF(5mL)中加入羟基苯并三唑(0.46g,3.0mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(0.53g,2.8mmol)、氯化铵(0.5g,9.7mmol)和二异丙基乙胺(1.7ml,9.7mmol)。混合物用N2吹扫并搅拌6小时。把混合物倒入水中并用EtOAc(3X50mL)萃取。合并的萃取液用盐水(2X20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤后在减压下浓缩。残余物用DCM(10mL)处理，导致产生沉淀，通过过滤收集后干燥，得到2-氨基-3-溴苯甲酰胺，为淡粉红固体(0.42g,84%)。LCMS(ESI)m/z215/217(M+H)+。
步骤B：在室温下，将来自实施例2步骤B的2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酸钠(0.49g,2.3mmol)和2-氨基-3-溴苯甲酰胺(0.42g,1.9mmol)在聚磷酸三甲基甲硅烷基酯(4.3mL)中混合，并将混合物在115°C下加热20小时，同时剧烈搅拌。使混合物冷却至室温，然后在水(15mL)和乙酸乙酯(15mL)之间分配。分离有机层，水层(pH～1)用乙酸乙酯(3X30mL)萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤后在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(用1:10～1:1EtOAc/己烷洗脱)，得到2-[二氟-(5-氟-吡啶-2-基)-甲基]-8-溴-3H-喹唑啉-4-酮，为灰白色固体(0.19g,22%)。
步骤C：在室温下，向2-[二氟-(5-氟-吡啶-2-基)-甲基]-8-溴-3H-喹唑啉-4-酮(0.19g,0.52mmol)中加入DIEA(0.18mL,1.04mmol)和POCl3(3.5mL,76mmol)并将混合物在115°C下加热6小时。使混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。残余物用甲苯处理后浓缩至干两次。使残余物在EtOAc(20mL)和冷的饱和NaHCO3水溶液(10mL)之间分配，分离的EtOAc层用EtOAc(60mL)稀释后，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)、盐水(2X10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤后在减压下浓缩，得到4-氯-2-[二氟-(5-氟-吡啶-2-基)-甲基]-8-溴-喹唑啉，为褐色粘稠油状物(207mg,定量)。
步骤D：向4-氯-2-[二氟-(5-氟-吡啶-2-基)-甲基]-8-溴-喹唑啉(0.19g,0.49mmol)的DMA(1.0mL)中加入3-氨基-5-甲基-吡唑-1-羧酸叔丁酯(0.30g,1.53mmol)和HOAc(0.065mL,1.1mmol)并将混合物加热到100°C达5小时。使混合物冷却至室温后通过反相HPLC纯化(乙酸铵改性剂)。含有纯产物的馏份1用饱和NaHCO3水溶液(2-4mL)处理后在减压下浓缩。含水的残余物用DCM(3X30mL)萃取，合并的萃取液用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩至干，得到8-溴-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(48mg,20%)，为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.22(br s,1H),10.87(br s,1H),8.57-8.81(m,2H),8.24(d,J=7.5Hz,1H),8.02(d,J=5.3Hz,2H),7.54(t,J=7.9Hz,1H),5.95(s,1H),2.17(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z449/451(M+H+)。
实施例12
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-8-氟-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)喹唑啉-4-胺的
制备
步骤A：在室温下，向2-氨基-3-氟苯甲酸(1.55g,10mmol)的DMF(5mL)中加入羟基苯并三唑(2.0g,13mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(2.3g,12mmol)、氯化铵(2.3g,42mmol)和DIEA(7.5ml,42mmol)。混合物用氮气吹扫并搅拌6小时。然后把混合物倒入水中并用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的萃取液用盐水(2×20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤后在减压下浓缩。残余物用DCM(10mL)处理，导致产生沉淀，通过过滤收集，得到2-氨基-3-氟苯甲酰胺(670mg)。LC-MS(ESI)m/z155(M+H+)。
步骤B：将来自实施例2步骤B的2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酸钠(51mg,0.24mmol)和2-氨基-3-氟苯甲酰胺(31mg,0.2mmol)与聚磷酸(1.0g)合并并将混合物在115°C下加热20小时，同时剧烈搅拌。使混合物冷却至室温，然后加入水(3mL)，导致产生沉淀，用DCE(2×8mL)洗涤分离。合并的DCE萃取液用盐水(3mL)洗涤后用Biotage相分离器进行分离。用SavantSpeed Vac浓缩有机馏份，得到2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-8-氟喹唑啉-4(3H)-酮，为灰白色固体(60mg)。LCMS(ESI)m/z 310(M+H)+。
步骤C：向2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-8-氟喹唑啉-4(3H)-酮(309mg,1.0mmol)中加入DIEA(0.36mL,2.0mmol)和氧氯化磷(7.0mL,76mmol)，并将混合物在115°C下加热6小时。使混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。加入甲苯，再蒸发两次以除去残留的氧氯化磷。使残余物在EtOAc(20mL)和冷的饱和NaHCO3水溶液(10mL)之间分配。分离的EtOAc层用EtOAc(60mL)稀释后，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(2×10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤后在减压下浓缩，得到4-氯-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-8-氟喹唑啉，为褐色粘稠油状物(222mg)。
步骤D：向4-氯-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-8-氟喹唑啉(295mg,0.90mmol)的DMA(2.2mL)中加入3-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯和乙酸(0.12mL)，并将混合物在100°C下加热6.5小时。使混合物冷却至室温并通过制备型反相HPLC纯化(使用乙酸铵改性剂)。在后的洗脱馏份用饱和NaHCO3水溶液处理后在减压下浓缩。含水的残余物用DCM(3×30mL)萃取，合并的萃取液用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤后在减压下浓缩。残余物用DCM处理，于是有沉淀生成，通过过滤收集，得到2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-8-氟-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺，为无色固体(13mg,4%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.23(br s,1H),10.86(br s,1H),8.67(s,1H),8.52(d,J=9Hz,1H),8.00–8.02(m,2H),7.77(m,1H),7.63(m,1H),5.97(s,1H),2.17(s,3H)。LCMS(ESI)m/z 389(M+H)+。
实施例13
8-氯-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺的
制备
步骤A：向2-氨基-3-氯苯甲酸(1.72g,10mmol)的DMF(5mL)中加入羟基苯并三唑(2.0g,13mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(2.3g,12mmol)、氯化铵(2.3g,42mmol)和DIEA(7.5ml,42mmol)。混合物用氮气吹扫并搅拌6小时。然后把混合物倒入水中并用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的萃取液用盐水(2×20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤后在减压下浓缩。残余物用DCM(10mL)处理，导致产生沉淀，通过过滤收集，得到2-氨基-3-氯苯甲酰胺(860mg)。LCMS(ESI)m/z 171(M+H)+。
步骤B：将来自实施例2步骤B的2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酸钠(51mg,0.24mmol)和2-氨基-3-氯-苯甲酰胺(34mg,0.20mmol)与聚磷酸(1.0g)合并并将混合物在115°C下加热20小时，同时剧烈搅拌。使混合物冷却至室温，然后加入水(3mL)，导致产生沉淀，用DCE(2×8mL)洗涤分离。合并的DCE萃取液用盐水(3mL)洗涤后用Biotage相分离器进行分离。用Savant Speed Vac浓缩有机馏份，得到8-氯-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮，为灰白色固体(60mg)。LCMS(ESI)m/z 326(M+H)+。
步骤C：向8-氯-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(250mg,0.77mmol)中加入DIEA(0.28mL,1.53mmol)和氧氯化磷(5.3mL,57mmol)，并将混合物在115°C下加热6小时。使混合物冷却至室温后在减压下浓缩。加入甲苯，再蒸发两次，使残余物在EtOAc(20mL)和冷的饱和NaHCO3水溶液(10mL)之间分配。分离的EtOAc层用EtOAc(60mL)稀释后，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(2×10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤后在减压下浓缩，得到4,8-二氯-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)喹唑啉，为褐色粘稠油状物(294mg)。
步骤D：向4,8-二氯-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)喹唑啉(263mg,0.77mmol)的DMA(2.0mL)中加入3-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(300mg,1.53mmol)和HOAc(0.102mL)，并将混合物在100°C下加热5小时。使混合物冷却至室温并通过制备型反相HPLC纯化(二苯基柱，历经40分钟洗脱，用25-80%乙腈(含有0.05% HOAc)和水(含有0.05% HOAc)的梯度)，得到8-氯-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺，为无色固体(51mg,16%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.23(br s,1H),10.87(br s,1H),8.65–8.67(m,2H),8.01–8.08(m,3H),7.61(dd,J=9,6Hz,1H),5.94(s,1H),2.17(s,3H)。LCMS(ESI)m/z 405(M+H)+。
实施例14
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-7-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺
的制备
步骤A：向2-氨基-4-甲基苯甲酰胺(804mg,5.36mmol)和来自实施例2步骤B的2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酸钠(1.25g,5.89mmol)的混合物中加入聚磷酸三甲基甲硅烷基酯(约10mL)并将混合物在砂浴中在130°C下加热过夜。使混合物冷却至室温，然后加入水(75mL)和EtOAc(75mL)，并将混合物在室温下搅拌1小时。分离有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤后在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(用0-60% EtOAc/己烷洗脱)，得到2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-7-甲基喹唑啉-4-醇(1.09g,66%)。LCMS(ESI)m/z 306(M+H)+。
步骤B：向2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-7-甲基喹唑啉-4-醇(413mg,1.35mmol)中加入劳森试剂(820mg,2.03mmol)和吡啶(3.5mL)，并将混合物在微波反应器中在170°C下加热20分钟。使混合物在EtOAc(30mL)和饱和NaHCO3水溶液(50mL)之间分配，分离的水相用EtOAc(2X30mL)萃取。合并的有机层用2N HCl和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后在Celite牌硅藻土上在减压下浓缩。混合物通过硅胶(silica get)色谱法纯化(用0-30%EtOAc/己烷洗脱)，得到2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-7-甲基喹唑啉-4-硫醇，为含杂质混合物(0.249g)。LCMS(ESI)m/z 322(M+H)+。
步骤C：向2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-7-甲基喹唑啉-4-硫醇(243mg,～0.75mmol)的异丙醇(5mL)溶液中加入1N NaOH(1.13mL,1.13mmol)，并将混合物在室温下搅拌5分钟。然后加入碘甲烷(0.06mL,0.90mmol)并将混合物在室温下搅拌5分钟。混合物在减压下浓缩，得到黄色固体，收集起来后用水和甲醇洗涤，得到2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-7-甲基-4-(甲硫基)喹唑啉，为浅黄色固体(152mg,60%)。(M+H)+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.57-8.66(m,1H),7.93-8.12(m,3H),7.85(s,1H),7.62-7.71(m,1H),2.56(s,3H),2.53(s,3H)。LCMS(ESI)m/z 336(M+H)+。
步骤D：在0°C，向2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-7-甲基-4-(甲硫基)喹唑啉(152mg,0.454mmol)的DCM(3mL)溶液中加入70%间氯过氧苯甲酸(168mg,0.681mmol)，并将混合物在0°C下搅拌40分钟。加入DCM(15mL)，混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)和饱和硫代硫酸钠水溶液(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。向残余物(154mg)中加入5-甲基-1H-吡唑-3-胺(132mg,1.36mmol)的THF(4mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜，然后在减压下浓缩。残余物通过反相HPLC纯化(Varian二苯基反相柱，用溶剂B=0.05% HOAc/ACN和溶剂A=0.05% HOAc/5% ACN/H2O的梯度洗脱)，得到2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-7-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(62.3mg,36%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.08-12.20(m,1H),10.53-10.66(m,1H),8.66(s,1H),8.57(d,J=8.7Hz,1H),7.93-8.03(m,2H),7.66(s,1H),7.48(d,J=7.5Hz,1H),5.99(s,1H),2.51(s,4H),2.18(s,3H)。LCMS(ESI)m/z 386(M+H)+。
实施例15
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-7-氟-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺的
制备
步骤A：2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-7-氟喹唑啉-4-醇(1.05g,58%)是使用类似于实施例14步骤A中描述的中描述的方法获得，为橙色固体，只是用2-氨基-4-氟苯甲酰胺代替实施例14中使用的2-氨基-4-甲基苯甲酰胺。LCMS(ESI)m/z 310(M+H)+。
步骤B：2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-7-氟喹唑啉-4-硫醇(203mg,39%)是使用类似于实施例14步骤B中描述的方法获得，为黄色固体，只是用2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-7-氟喹唑啉-4-醇代替实施例14中使用的2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-7-甲基喹唑啉-4-醇。LCMS(ESI)m/z326(M+H)+。
步骤C：2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-7-氟-4-(甲硫基)喹唑啉(148mg,72%)是使用类似于实施例14步骤C中描述的方法获得，为橙色固体，只是用2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-7-氟喹唑啉-4-硫醇代替实施例14中使用的2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-7-甲基喹唑啉-4-硫醇。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J=2.6Hz,1H),8.27(d,J=5.8Hz,1H),7.94-8.12(m,2H),7.85-7.93(m,1H),7.69-7.80(m,1H),2.55(s,3H)。LCMS(ESI)m/z340(M+H)+。
步骤D：2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-7-氟-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(40.7mg,24%)是使用类似于实施例14步骤D中描述的方法获得，为白色固体，只是用2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-7-氟-4-(甲硫基)喹唑啉代替实施例14中使用的2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-7-甲基-4-(甲硫基)喹唑啉。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.16-12.25(m,1H),10.81(s,1H),8.79(dd,J=6.0,9.0Hz,1H),8.67(s,1H),7.97-8.04(m,2H),7.53-7.69(m,2H),5.97(s,1H),2.17(s,3H)。LCMS(ESI)m/z 389(M+H)+。
实施例16
7-氯-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺的
制备
步骤A：2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-7-氯喹唑啉-4-醇(.657g,46%)是使用类似于实施例14步骤A中描述的方法获得，为黄色固体，只是用2-氨基-4-氯苯甲酰胺代替实施例14中使用的2-氨基-4-甲基苯甲酰胺。LCMS(ESI)m/z 326(M+H)+。
步骤B：7-氯-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)喹唑啉-4-硫醇(452mg,81%)是使用类似于实施例14步骤B中描述的方法获得，为黄色固体，只是用7-氯-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)喹唑啉-4-醇代替实施例14中使用的2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-7-甲基喹唑啉-4-醇。LCMS(ESI)m/z 342(M+H)+。
步骤C：7-氯-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(甲硫基)喹唑啉(196mg,46%)是使用类似于实施例14步骤C中描述的方法获得，为橙色固体，只是用7-氯-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)喹唑啉-4-硫醇代替实施例14中使用的2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-7-甲基喹唑啉-4-硫醇。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.58-8.65(m,1H),8.15-8.24(m,2H),7.92-8.11(m,2H),7.83-7.88(m,1H),2.55(s,3H)。LCMS(ESI)m/z 356(M+H)+。
步骤D：7-氯-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(40.7mg,18%)是使用类似于实施例14步骤D中描述的方法获得，为白色固体，只是用7-氯-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(甲硫基)喹唑啉代替实施例14中使用的2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-7-甲基-4-(甲硫基)喹唑啉。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.17-12.26(m,1H),10.80-10.91(m,1H),8.62-8.78(m,2H),7.90-8.06(m,3H),7.70(dd,J=1.9,8.9Hz,1H),5.97(s,1H),2.17(s,3H)。LCMS(ESI)m/z 405(M+H)+。
实施例17
(R,S)-2-((5-氟吡啶-2-基)(甲氧基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-
胺的制备
步骤A：2-(5-氟吡啶-2-基)乙酸钠按照类似于实施例2步骤A和B中描述的方法制备，只是用溴乙酸乙酯代替实施例2中使用的2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯。
步骤B：在三溴化磷存在下，在标准Hell-Volhard-Zelinskii反应条件(J.March“Advanced Organic Chemistry”,第3版,1985,第531页和其中的参考文献)下，2-(5-氟吡啶-2-基)乙酸钠用1-1.5当量的Br2处理，得到2-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酸。
步骤C：向2-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酸在99:1 DCM/DMF中的0.5M溶液中加入草酰氯(1.2当量)并将混合物在室温下搅拌30分钟或者直到反应基本上完成为止。然后使混合物冷却至0°C并缓慢加入2-氨基苯甲酰胺(1当量)的吡啶(2mL)溶液，使混合物在约1小时内升温到室温。将混合物在减压下浓缩，残余物通过色谱法纯化，得到2-(2-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酰氨基)苯甲酰胺。
步骤D：向2-(2-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酰氨基)苯甲酰胺在MeOH中的0.3M溶液中加入25%甲醇钠/MeOH(2当量)并将混合物在65°C下加热过夜或者直到反应基本上完成为止。将混合物在减压下浓缩，残余物通过色谱法纯化，得到2-((5-氟吡啶-2-基)(甲氧基)甲基)喹唑啉-4-醇。
步骤E：(R,S)-2-((5-氟吡啶-2-基)(甲氧基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺按照类似于实施例14步骤B-D中描述的方法制备，只是用2-((5-氟吡啶-2-基)(甲氧基)甲基)喹唑啉-4-醇代替实施例14中使用的2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-7-甲基喹唑啉-4-醇。
实施例18
(R,S)-2-(氨基(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺的
制备
步骤A：向来自实施例1的(5-氟吡啶-2-基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮在EtOH中的0.3M溶液中加入甲氧基胺盐酸盐(2当量)并将混合物加热到60°C达30分钟或者直到反应基本上完成为止。将混合物在减压下浓缩，残余物通过色谱法纯化，得到(5-氟吡啶-2-基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮O-甲基肟。LC-MS(ESI)m/z 377(M+H)+。
步骤B：向0.3M(5-氟吡啶-2-基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮O-甲肟的乙酸溶液(25mL)中加入锌粉(20当量)并将混合物在室温下搅拌过夜，然后通过Celite牌硅藻土过滤。浓缩滤液，残余物通过反相HPLC纯化，得到(R,S)-2-(氨基(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺。
实施例19
(R,S)-(5-氟吡啶-2-基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲基氨基
甲酸甲酯的制备
在0°C，向0.3M(R,S)-2-(氨基(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(0.105g,0.3mmol)的无水THF溶液中滴加氯甲酸甲酯(1当量)和DIEA(1.2当量)，并将混合物在0°C下搅拌10分钟和在室温下搅拌5分钟或者直到反应基本上完成为止。将混合物在减压下浓缩，残余物通过反相HPLC纯化，得到(R,S)-(5-氟吡啶-2-基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲基氨基甲酸甲酯。
实施例20
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-甲酸甲
酯的制备
步骤A：将密封管中的4-(甲氧基羰基)-3-硝基苯甲酸(200mg)和浓NH4OH(30mL)的混合物在105°C下加热过夜。在冷却至室温后，将混合物在减压下浓缩，然后加入2N HCl(5mL)。混合物用EtOAc(3x50mL)萃取，合并的有机萃取液用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤后在减压下浓缩。向残余物的MeOH溶液(20mL)中滴加亚硫酰氯(0.2mL)，并将混合物在回流下加热6小时。混合物在减压下浓缩后，使残余物在饱和NaHCO3水溶液(50mL)和EtOAc(50mL)之间分配，分离的水相用EtOAc(2X50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤后在减压下浓缩。向残余物的EtOH溶液(30mL)中加入10% Pd/C(10mg)，并将混合物在室温、H2(1atm)下搅拌4小时。混合物通过Celite牌硅藻土过滤(用MeOH洗涤)。在减压下浓缩滤液，残余物通过硅胶色谱法纯化(用5%MeOH/DCM洗脱)，得到3-氨基-4-氨基甲酰基苯甲酸甲酯，为白色固体(142mg,82.5%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.82(s,3H),6.75(s,2H),7.01(d,1H),7.28(s,1H),7.34(s,1H),7.62(d,1H)7.89(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z211(M+H)+。
步骤B：2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-甲酸甲酯使用类似于实施例14中描述的方法制备，只是用3-氨基-4-氨基甲酰基苯甲酸甲酯代替实施例14中使用的2-氨基-4-甲基苯甲酰胺。
实施例21
(2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-基)甲
醇的制备
在0°C，向氢化铝锂(LAH,3当量)的THF悬浮液中缓慢加入2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-甲酸甲酯(1当量)的THF悬浮液。将混合物在0°C下搅拌0.5小时，然后在室温下搅拌4小时。在0°C，向搅拌中的混合物中连续地以滴加的方式加入水(1mL每克LAH)、15% NaOH(1mL每克LAH)和水(3mL每克LAH)并将混合物在室温下搅拌过夜。混合物通过Celite牌硅藻土过滤(用20% MeOH/DCM(500mL)洗涤)，在减压下浓缩滤液。残余物通过反相HPLC纯化，得到(2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-基)甲醇。
实施例22
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(甲基磺酰基甲基)
喹唑啉-4-胺的制备
在回流温度下，向来自实施例21的(2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-基)甲醇的DCM悬浮液中加入PBr3(2当量)。继续加热30～60分钟，然后，在冷却至室温后，将混合物在减压下浓缩。然后加入DMF和硫代甲醇钠(5当量)，并将混合物在室温下搅拌2天。加入饱和NaHCO3水溶液后，混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。向残余物的DCM溶液中加入4-氯过苯甲酸(10当量)并将混合物在室温下搅拌4小时。加入饱和NaHCO3水溶液后，混合物用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。残余物通过反相HPLC纯化，得到2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(甲基磺酰基甲基)喹唑啉-4-胺。
实施例23
2-(2-(5-氟吡啶-2-基)-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑
啉-4-胺的制备
向来自实施例1的(5-氟吡啶-2-基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮和甲苯的混合物中加入乙二醇(5当量)和对甲苯磺酸一水合物(0.2当量)，并将混合物在回流下加热，加热的同时将水收集在迪安-斯达克榻分水器(Dean-Stark trap)中。在需要时，另外加入乙二醇和对甲苯磺酸一水合物并加热和继续收集水以达到基本上完成反应。在冷却至室温后，浓缩混合物，将残余物溶于DMSO后通过反相HPLC纯化。
实施例24
(R,S)-N-((5-氟吡啶-2-基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲基)甲
酰胺的制备
向来自实施例18的(R,S)-2-(氨基(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺的甲酸乙酯溶液中加入TEA(10当量)和EtOH(20当量)并将混合物在微波反应器中在120°C下加热30分钟或者直到反应基本上完成为止。将混合物在减压下浓缩，残余物用DMSO稀释后通过反相HPLC纯化，得到N-((4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲基)甲酰胺。
实施例25
(R,S)-3-(5-氟吡啶-2-基)-3-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)丙腈
的制备
在0°C，向60%氢化钠/矿物油(3当量)的THF悬浮液中在Ar下加入氰基甲基膦酸二乙酯(3当量)并将混合物搅拌10分钟。然后加入来自实施例1的(5-氟吡啶-2-基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮(1当量)并将混合物在室温下搅拌0.5–3小时，或者直到反应基本上完成为止。然后加入AcOH(5当量)和Celite牌硅藻土并将混合物在减压下浓缩。混合物在硅胶柱上洗脱并用EtOAc/己烷进一步洗脱。向分离的材料中加入EtOH(100mL)和10% Pd-C(180mg)并将混合物在70°C、氢气氛下加热，同时加入更多的催化剂，必要时另外加热以实现基本上完成反应。混合物浓缩后通过色谱法纯化，得到(R,S)-3-(5-氟吡啶-2-基)-3-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)丙腈。
实施例26
(R,S)-2-((环丙基氨基)(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉
-4-胺的制备
向来自实施例1的(5-氟吡啶-2-基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮(1当量)的2-丙醇溶液中加入环丙胺(5当量)和
分子筛，并将混合物在微波反应器中在140°C下加热。另外加入环丙胺，继续微波加热或常规加热，直到依照NMR判断反应基本上完成为止。然后加入硼氢化钠(10当量)的2-丙醇悬浮液并在室温下搅拌混合物。必要时，加入甲醇、另外的硼氢化钠和痕量的HOAc直到反应基本上完成，然后将混合物过滤，滤液浓缩。加入DMSO后，混合物通过制备型HPLC纯化，得到2-((环丙基氨基)(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺。
实施例27
(R,S)-2-(1-(5-氟吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹
唑啉-4-胺的制备
步骤A：向3-氯过氧苯甲酸(77%,11.21g,50mmol)的DCM(150mL)中加入甲硫基甲基膦酸二乙酯(4.4mL,25mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。然后再另外加入3-氯过氧苯甲酸(5.6g)，在室温下继续搅拌4小时。所得溶液用饱和碳酸钾水溶液洗涤后浓缩。将残余物溶于DCM，再次用饱和碳酸钾溶液洗涤。浓缩有机层，得到甲基磺酰基甲基膦酸二乙酯(4.51g,39%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.25(t,6H)3.13(s,3H)4.09(m,4H)4.20(d,2H)；LC-MS(ESI)m/z 231(M+H)+。
步骤B：在0°C，向甲基磺酰基甲基膦酸二乙酯(746mg,3.24mmol)的THF(20mL)中加入叔丁醇钾(1.0M的THF溶液,3.25mL,3.25mmol)并将混合物搅拌5分钟。然后加入来自实施例1的(5-氟吡啶-2-基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮(1mmol)并将混合物在室温下搅拌4-8小时或者直到反应基本上完成为止。在酸性水后处理后，粗产物通过硅胶色谱法纯化。然后，将所分离产物的EtOAc/EtOH混合物在10%Pd-C存在下氢化。在需要时，再另外加入催化剂，使反应继续直到反应基本上完成为止。将混合物过滤，在减压下浓缩滤液。残余物通过色谱法纯化，得到(R,S)-2-(1-(5-氟吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺。
实施例28
(R,S)-2-(3-氨基-1-(5-氟吡啶-2-基)丙基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-
胺的制备
在0°C，向来自实施例25的(R,S)-3-(5-氟吡啶-2-基)-3-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)丙腈(1当量)的THF溶液中加入氢化铝锂(2当量)，并将混合物在0°C下搅拌5分钟，然后使其升温到室温并搅拌2-3小时。在需要时，再另外加入氢化铝锂并继续搅拌直到反应基本上完成为止。向所得溶液中缓慢连续地加入1N NaOH(1份)、H2O(1份)和1N NaOH(3份)，并将混合物搅拌几个小时，然后过滤。在减压下浓缩滤液后通过反相HPLC纯化，得到(R,S)-2-(3-氨基-1-(5-氟吡啶-2-基)丙基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺。
实施例29
(3-甲氧基吡啶-2-基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮的制备
(3-甲氧基吡啶-2-基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮使用实施例1中报告的方法制备，只是用2-溴-3-甲氧基吡啶(Watterson等,J.Med.Chem.2007,50,3730–3742)代替实施例1中使用的2-溴-5-氟吡啶。
实施例30
N-(2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)喹唑啉-4-基)-5-甲基噻唑-2-胺的制备
步骤A：向来自实施例4步骤A的4-氯-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)喹唑啉(100mg,0.32mmol)、Pd2(二亚苄基丙酮)3(12mg,0.013mmol)、4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基呫吨(23mg,0.04mmol)、5-甲基噻唑-2-胺(51mg,0.45mmol)和Na2CO3(48mg,0.45mmol)的混合物中加入甲苯(3mL)。混合物用氩气排空和吹洗三次，然后在110°C下加热2小时。混合物用MeOH稀释，过滤，然后在减压下浓缩滤液。残余物通过制备型HPLC纯化(Varian二苯基反相柱，用溶剂B=0.05% HOAC/ACN和溶剂A=0.05% HOAc/H2O的梯度洗脱)，得到N-(2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)喹唑啉-4-基)-5-甲基噻唑-2-胺(6mg,5%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.45(br s,1H),8.64(d,J=2.4Hz,2H),7.88-8.15(m,4H),7.66-7.76(m,1H),7.19(s,1H),2.28(s,3H)。LCMS(ESI)m/z 388(M+H)+。
实施例31
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(1H-1,2,4-三唑-3-基)喹唑啉-4-胺的制备
步骤A：向3-硝基-1H-1,2,4-三唑(0.5g,4.38mmol)的无水DMF(20mL)溶液中加入碳酸钾(0.67g,4.82mmol)，并将混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(0.73g,4.38mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后在EtOAc(100mL)和水(100mL)之间分配。分离水层，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤后在减压下浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化(用0–50% EtOAc/己烷洗脱)，得到无色晶体，再用乙醚研磨，得到SEM-保护的3-硝基-1,2,4-三唑(SEM=(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基))的单一异构体，为白色固体(0.58g,54%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),5.69(s,2H),3.58-3.75(m,2H),0.84-0.99(m,2H),0.00(s,9H)。
步骤B：装有SEM-保护的3-硝基-1,2,4-三唑(0.58g,2.37mmol)的无水乙醇(15mL)溶液的容器用氩气排空和吹洗几次，然后加入催化量的10%披钯活化碳。将混合物在室温、氢气氛下搅拌1小时，然后通过Ccelite过滤。在减压下浓缩滤液，得到SEM保护的1,2,4-三唑-3-胺的单一异构体，为灰白色固体(0.45g,89%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),5.29-5.42(m,2H),5.24(s,2H),3.56(t,J=8.1Hz,2H),0.87(t,J=8.0Hz,2H),0.00(s,9H)。LC-MS(ESI)m/z 215(M+H)+。
步骤C：向来自实施例4步骤A的4-氯-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)喹唑啉(100mg,0.32mmol)、Pd2(二亚苄基丙酮)3(12mg,0.013mmol)、4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基呫吨(23mg,0.04mmol)、SEM保护的1,2,4-三唑-3-胺(97mg,0.45mmol)和Na2CO3(48mg,0.45mmol)的混合物中加入甲苯(3mL)，混合物用氩气排空和吹洗三次。将混合物在110°C下加热2小时，用DCM稀释后过滤。向滤液中加入TFA(3mL)，并将混合物在室温下搅拌2小时，然后在减压下浓缩。向残余物中加入MeOH，混合物在减压下浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(Phenomenex C-18反相柱，用溶剂B=0.05% HOAC/ACN和溶剂A=0.05% HOAc/H2O的梯度洗脱)。所获得的材料用乙醚研磨，得到2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(1H-1,2,4-三唑-3-基)喹唑啉-4-胺(16mg,14%)。1H NMR(300MHz、甲醇-d4)δ8.68(br s,1H),8.50(d,J=8.3Hz,1H),7.90-8.15(m,4H),7.71-7.88(m,2H)。LCMS(ESI)m/z 358(M+H)+。
实施例32
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺的制备
步骤A：向4-硝基-1H-咪唑(2.0g，17.7mmol)和K2CO3(3.67g,26.6mmol)在乙腈(18mL)中的混合物中加入碘甲烷(1.32mL,21.2mmol)并将混合物在密封小瓶中在60°C下加热过夜。将混合物过滤(用丙酮洗涤)。在减压下浓缩滤液，残余物用热的异丙醇稀释后冷却，通过过滤收集析出的固体。将所得固体溶于氯仿后过滤，在减压下浓缩滤液。残余物用丙-2-醇研磨后通过过滤收集，得到1-甲基-4-硝基-1H-咪唑(1.03g,46%)，为黄褐色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.37(d,J=1.1Hz,1H),7.82(s,1H),3.76(s,3H)。
步骤B：向1-甲基-4-硝基-1H-咪唑(354mg,2.8mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入10% Pd-C(90mg)并将混合物在氢气氛下搅拌1.5小时。将混合物过滤，在减压下浓缩滤液，得到1-甲基-1H-咪唑-4-胺(250mg,92%)，为黄色油状物，静置后变黑。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.05(s,1H),6.08(d,J=1.3Hz,1H),4.06(br s,2H),3.47(s,3H)。
步骤C：2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺使用类似于实施例30中描述的方法制备，只是用1-甲基-1H-咪唑-4-胺代替实施例30中使用的甲基噻唑-2-胺。
实施例33
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-8-(三氟甲基)喹唑啉
-4-胺的制备
步骤A：向来自实施例2步骤B的2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酸钠(1g,4.69mmol)中加入EtOAc(50mL)和4N HCl(50mL)并将混合物摇匀。分离有机相，经硫酸钠干燥后，在减压下浓缩，得到2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酸(852mg,95%)，为油状物，静置后固化。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm7.88-8.03(m,3H)。
步骤B：向2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酸(172mg,0.9mmol)和2-氨基-3-(三氟甲基)苯甲酸(185mg,0.9mmol)的吡啶(3mL)溶液中加入亚磷酸三苯酯(0.26mL,1mmol)并将混合物在微波合成仪中在150°C下加热10分钟。使混合物冷却至室温，然后加入3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(156mg,1mmol)并将混合物在微波合成仪中在180°C下加热3分钟。粗制混合物在减压下浓缩。加入THF(6mL)，再加入乙醇钠(21%的EtOH,1.2mL)并将混合物在50°C下搅拌1小时。再另外加入适量的乙醇钠(21%的EtOH溶液,1mL)并将混合物在70°C下搅拌45分钟。然后使冷却后的混合物在EtOAc和4NHCl之间分配，有机相经硫酸钠干燥后在减压下浓缩。将残余物溶于己烷和Et2O后在减压下浓缩。残余物用己烷研磨后通过过滤收集，得到2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(三氟甲基)喹唑啉-4-醇(140mg,43%)，为褐色固体。LC-MS(ESI)m/z 360(M+H)+。
步骤C：向2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(三氟甲基)喹唑啉-4-醇(121mg,0.34mmol)中加入三溴化磷酰(890mg)和甲苯(1mL)，再加入DIEA(0.117mL,0.67mmol)。将混合物在105°C下加热1小时。使混合物冷却并在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。有机层经硫酸钠干燥后在减压下浓缩。向残余物中加入5-甲基-1H-吡唑-3-胺(150mg,1.5mmol)的DMF(4mL)溶液，并将混合物在室温下搅拌1.5小时。粗制混合物通过制备型HPLC纯化(Varian二苯基反相柱，用溶剂B=0.05% HOAc/ACN和溶剂A=0.05%HOAc/H2O的梯度洗脱)，得到2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-8-(三氟甲基)喹唑啉-4-胺(30mg,20%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.19(s,3H)6.03(s,1H)7.77(t,J=7.91Hz,1H)7.96-8.06(m,2H)8.27(d,J=7.53Hz,1H)8.67(s,1H)8.97(d,J=8.29Hz,1H)11.00(br s,1H)12.18(brs,1H)；LC-MS(ESI)m/z 439(M+H)+。
实施例34
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-8-(三氟甲氧基)喹唑
啉-4-胺的制备
步骤A：向来自实施例33步骤A的2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酸(863mg,4.52mmol)和2-氨基-3-(三氟甲氧基)苯甲酸(1g,4.52mmol)的吡啶(15mL)溶液中加入亚磷酸三苯酯(1.3mL,4.97mmol)并将混合物在微波合成仪中在150°C下加热10分钟。使混合物冷却至室温，然后加入3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(763mg,4.97mmol)并将混合物在微波合成仪中在190°C下加热4分钟。粗制混合物在减压下浓缩。加入THF(30mL)，再加入乙醇钠(21%的EtOH,5mL)并将混合物在60°C下搅拌0.5小时。将冷却后的混合物在减压下浓缩，再溶于水，加入4N HCl把pH调到<4。通过过滤收集沉淀物，用水洗涤后让其干燥，得到2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-醇(1.31g,77%)，为粗制的黄褐色固体，无需进一步纯化便可用于下一个步骤。
步骤B：向2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-醇(250mg,0.66mmol)中加入三溴化磷酰(2.3g)和甲苯(2mL)，再加入DIEA(0.232mL,1.33mmol)。将混合物在105°C下加热0.5小时，然后使其冷却至室温。使混合物在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，有机层经硫酸钠干燥后在减压下浓缩。向残余物中加入5-甲基-1H-吡唑-3-胺(280mg,2.8mmol)的DMF(5mL)溶液，并将混合物在室温下搅拌2小时。粗制混合物通过制备型HPLC纯化(Varian二苯基反相柱，用溶剂B=0.05%HOAc/ACN和溶剂A=0.05%HOAc/H2O的梯度洗脱)，得到2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-8-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-胺(100mg,33%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.19(s,3H)6.02(s,1H)7.71(t,J=8.10Hz,1H)7.86-8.10(m,3H)8.60-8.79(m,2H)10.95(s,1H)12.25(br s,1H)；LC-MS(ESI)m/z455(M+H)+。
实施例35
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲腈
的制备
步骤A：向来自实施例33步骤A的2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酸(440mg,2.31mmol)和2-氨基-3-溴苯甲酸(0.5g,2.31mmol)的吡啶(8mL)溶液中加入亚磷酸三苯酯(0.667mL,2.54mmol)并将混合物在微波合成仪中在150°C下加热10分钟。使混合物冷却至室温，然后加入3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(396mg,2.54mmol)并将混合物在微波合成仪中在180°C下加热3分钟。混合物在减压下浓缩。加入THF(10mL)，再加入乙醇钠(21%的EtOH溶液,3.2mL)并将混合物在50°C下搅拌2小时。再另外加入适量的乙醇钠(21%的EtOH,1mL)并将混合物在50°C下搅拌4小时。使混合物冷却并在EtOAc和1N HCl之间分配。有机层用1N HCl洗涤(3次)，经硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。残余物用DCM研磨后通过过滤收集，得到8-溴-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)喹唑啉-4-醇(444mg,52%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm7.52(t,J=7.91Hz,1H)7.99-8.12(m,2H)8.13-8.23(m,2H)8.69(d,J=2.45Hz,1H)13.39(br s,1H)。
步骤B：向8-溴-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)喹唑啉-4-醇(936mg,2.5mmol)中加入2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫二磷杂环丁烷-2,4-二硫酮(1.53g,3.79mmol)和吡啶(10mL)并将混合物在微波合成仪中在170°C下加热20分钟。使混合物冷却后在减压下浓缩。使残余物在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液(1次)、1N HCl(1次)和盐水洗涤(3次)。有机层经硫酸钠干燥后在减压下浓缩，得到1.19g的固体。向所得固体中加入2-丙醇(15mL)、NaOH(1M,4.62mL,4.62mmol)和碘甲烷(0.23mL,3.69mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后在减压下浓缩。将残余物悬浮于水中，通过过滤收集固体(用甲醇洗涤)，得到8-溴-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(甲硫基)喹唑啉(901mg,89%)。LC-MS(ESI)m/z400/402(M+H)+。
步骤C：向8-溴-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(甲硫基)喹唑啉(300mg,0.75mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(69mg,0.075mmol)、1,1′-双(二苯膦基)二茂铁(49mg,0.088mmol)和氰化锌(110mg,0.93mmol)的混合物中加入DMF(6mL)。反应烧瓶用氩气排空和吹洗(3次)，然后将混合物在90°C下加热过夜。使所得混合物在EtOAc和水之间分配，有机层用2N NH4OH(3次)和盐水(1次)洗涤，经硫酸钠干燥后，在Celite牌硅藻土上在减压下浓缩。混合物通过硅胶快速色谱法纯化(用0-50% EtOAc/己烷洗脱)，得到2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(甲硫基)喹唑啉-8-甲腈(168mg,64%)。LC-MS(ESI)m/z 347(M+H)+。
步骤D：在0°C，向2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(甲硫基)喹唑啉-8-甲腈(168mg,0.48mmol)的DCM(6mL)溶液中加入3-氯过苯甲酸(70%,203mg,0.83mmol)并将混合物搅拌50分钟。混合物用DCM稀释，然后加入硫代硫酸钠水溶液，再加入饱和碳酸氢钠水溶液。分离有机层，经硫酸钠干燥后在减压下浓缩。向残余物中加入THF(3mL)和5-甲基-1H-吡唑-3-胺(139mg,1.44mmol)，并将混合物在室温下搅拌25分钟。混合物在减压下浓缩后通过反相HPLC纯化(Varian C-18反相柱，用溶剂B=0.05%甲酸/CH3CN和溶剂A=0.05%甲酸水溶液/5%CH3CN的梯度洗脱)，得到2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲腈(78mg,41%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.18(s,3H)5.97(s,1H)7.77(t,J=7.91Hz,1H)8.03(dd,J=6.40,1.32Hz,2H)8.45(d,J=7.16Hz,1H)8.68(s,1H)8.99(d,J=8.29Hz,1H)11.04-11.20(m,1H)12.18-12.37(m,1H)；LC-MS(ESI)m/z 396(M+H)+。
实施例36
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-8-乙基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺
的制备
步骤A：向来自实施例35步骤B的8-溴-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(甲硫基)喹唑啉(300mg,0.75mmol)、双(三叔丁基膦)合钯(38mg,0.075mmol)、四乙基锡(0.295mL,1.5mmol)和LiCl(95mg,2.25mmol)的混合物中加入DMF(15mL)。反应容器用氩气排空和吹洗(2次)。然后将混合物在微波合成仪中在135°C下加热30分钟。使混合物在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥后，在Celite牌硅藻土上在减压下浓缩。混合物通过硅胶色谱法纯化(用0-10%EtOAc/己烷洗脱)，得到2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-8-乙基-4-(甲硫基)喹唑啉(193mg,73%)，为白色固体。LC-MS(ESI)m/z350(M+H)+。
步骤B：在0°C，向2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-8-乙基-4-(甲硫基)喹唑啉(193mg,0.55mmol)的DCM(5mL)溶液中加入3-氯过苯甲酸(70%,218mg,0.89mmol)并将混合物搅拌40分钟。混合物用DCM稀释，然后加入硫代硫酸钠水溶液，再加入饱和碳酸氢钠水溶液。分离有机层，经硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。向残余物中加入THF(3mL)和5-甲基-1H-吡唑-3-胺(163mg,1.67mmol)，并将混合物在室温下搅拌4天。将混合物在减压下浓缩后通过制备型HPLC纯化(Varian二苯基反相柱，用溶剂B=0.05%AcOH/ACN和溶剂A=5% ACN/0.05% AcOH/H2O的梯度洗脱)，得到2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-8-乙基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(79mg,36%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.21(t,J=7.44Hz,3H)2.19(s,3H)3.05(q,J=7.35Hz,2H)6.03(s,1H)7.55(t,J=7.82Hz,1H)7.74(d,J=6.97Hz,1H)7.95-8.06(m,2H)8.51(d,J=8.10Hz,1H)8.67(s,1H)10.58(br s,1H)12.16(br s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 399(M+H)+。
实施例37
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-8-(甲基磺酰基)喹唑
啉-4-胺的制备
步骤A：向来自实施例35步骤B的8-溴-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(甲硫基)喹唑啉(400mg,1mmol)、三氟甲烷磺酸铜(I)·苯络合物(503mg,1mmol)、甲烷亚磺酸钠(752mg,6.26mmol)和N,N-二甲基乙二胺(0.039mL,0.36mmol)的混合物中加入DMSO(15mL)。反应容器用氩气排空和吹洗(2次)，并将混合物在微波合成仪中在120°C下加热10分钟。将混合物过滤，滤液通过制备型HPLC纯化(Varian二苯基反相柱，用溶剂B=0.05%AcOH/ACN和溶剂A=5% ACN/0.05% AcOH/H2O的梯度洗脱)，得到2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(甲基磺酰基)喹唑啉-4-醇(100mg,27%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm3.22(s,3H)7.81(t,J=7.82Hz,1H)8.00-8.11(m,2H)8.38(dd,J=7.54,1.32Hz,1H)8.45-8.51(m,1H)8.71(d,J=2.07Hz,1H)13.64-13.78(m,1H)。
步骤B：向2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(甲基磺酰基)喹唑啉-4-醇(100mg,0.27mmol)中加入三溴化磷酰(1.25g)和甲苯(0.5mL)和DIEA(0.094mL,0.54mmol)，并将混合物在100°C下加热20分钟。使混合物冷却并在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。有机层经硫酸钠干燥后在减压下浓缩。向残余物中加入5-甲基-1H-吡唑-3-胺(67mg,0.69mmol)的DMF(3mL)溶液，并将混合物在室温下搅拌0.5小时。粗制混合物通过制备型HPLC纯化(Phenomenex C-18反相柱，用溶剂B=0.05% HOAc/ACN和溶剂A=0.05% HOAc/H2O的梯度洗脱)，得到2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-8-(甲基磺酰基)喹唑啉-4-胺(72mg,69%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.21(s,3H)3.47(s,3H)6.14(s,1H)7.83(t,J=7.91Hz,1H)7.97-8.09(m,2H)8.44(d,J=7.35Hz,1H)8.68(s,1H)9.03(d,J=8.10Hz,1H)11.11(s,1H)12.24-12.36(m,1H)；LC-MS(ESI)m/z 449(M+H)+。
实施例38
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(甲基磺酰基)喹唑
啉-4-胺的制备
步骤A：向来自实施例7步骤C的7-溴-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(甲硫基)喹唑啉(400mg,1mmol)、三氟甲烷磺酸铜(I)·苯络合物(503mg,1mmol)、甲烷亚磺酸钠(752mg,6.26mmol)和N,N-二甲基乙二胺(0.039mL,0.36mmol)的混合物中加入DMSO(15mL)。反应容器用氩气排空和吹洗(2次)。然后将混合物在微波合成仪中在130°C下加热10分钟。将混合物过滤，滤液通过制备型HPLC纯化(Varian二苯基反相柱，用溶剂B=0.05% AcOH/ACN和溶剂A=5% ACN/0.05% AcOH/H2O的梯度洗脱)，得到2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-7-(甲基磺酰基)喹唑啉-4-醇(155mg,42%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm7.98-8.13(m,3H)8.19(s,1H)8.40(d,J=8.29Hz,1H)8.68(d,J=2.45Hz,1H)13.50(br s,1H)。
步骤B：向2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-7-(甲基磺酰基)喹唑啉-4-醇(76mg,0.21mmol)中加入三溴化磷酰(1.21g)、甲苯(0.5mL)和DIEA(0.072mL,0.42mmol)，并将混合物在100°C下加热10分钟。使混合物冷却并在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。有机层经硫酸钠干燥后在减压下浓缩。向残余物中加入5-甲基-1H-吡唑-3-胺(59mg,0.6mmol)的DMF(3mL)溶液，并将混合物在室温下搅拌20分钟。粗制混合物通过制备型HPLC纯化(Phenomenex C-18反相柱，用溶剂B=0.05% HOAc/ACN和溶剂A=0.05%HOAc/H2O的梯度洗脱)，得到2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(甲基磺酰基)喹唑啉-4-胺(40mg,45%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.19(s,3H)3.39(s,3H)6.06(s,1H)7.97-8.05(m,2H)8.09(d,J=7.72Hz,1H)8.33(s,1H)8.67(s,1H)8.97(d,J=8.48Hz,1H)11.10(br s,1H)12.28(br s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 449(M+H)+。
实施例39
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-8-羧酰
胺的制备
步骤A：向来自实施例35步骤C的2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(甲硫基)喹唑啉-8-甲腈(200mg,0.57mmol)中加入浓硫酸(2.88mL)和水(0.32mL)。将混合物在65°C下搅拌1小时，然后使其冷却至室温。缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液来中和混合物，然后用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥后，在减压下浓缩，得到2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(甲硫基)喹唑啉-8-羧酰胺(191mg,92%)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.60(s,3H)7.89-8.15(m,4H)8.36-8.44(m,1H)8.62-8.69(m,1H)8.71-8.79(m,1H)9.28-9.39(m,1H)。
步骤B：在0°C，向2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(甲硫基)喹唑啉-8-羧酰胺(191mg,0.52mmol)的DCM(8mL)溶液中加入3-氯过苯甲酸(70%,192mg,0.78mmol)并将混合物搅拌90分钟。混合物用DCM稀释，然后加入硫代硫酸钠水溶液，再加入饱和碳酸氢钠水溶液。有机层经硫酸钠干燥后在减压下浓缩。向残余物中加入THF(5mL)和5-甲基-1H-吡唑-3-胺(153mg,1.58mmol)，并将混合物在室温下搅拌15分钟。混合物在减压下浓缩后通过制备型HPLC纯化(Varian二苯基反相柱，用溶剂B=0.05%AcOH/ACN和溶剂A=5% ACN/0.05% AcOH/H2O的梯度洗脱)，得到2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-8-羧酰胺(108mg,50%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.20(s,3H)6.08(s,1H)7.76(t,J=7.82Hz,1H)7.92(d,J=3.39Hz,1H)7.98-8.11(m,2H)8.58-8.75(m,2H)8.89(d,J=7.54Hz,1H)9.91(d,J=3.20Hz,1H)10.80-11.38(m,1H)12.17(br s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 414(M+H)+。
实施例40
8-氯-2-(二氟(5-氟嘧啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺的
制备
步骤A：向来自实施例3步骤C的2,2-二氟-2-(5-氟嘧啶-2-基)乙酸钠(2.97g,13.87mmol)中加入EtOAc(100mL)和4N HCl(100mL)并将混合物摇匀使其分配。有机相经硫酸钠干燥后在减压下浓缩。将己烷加入到残余物中，混合物再次在减压下浓缩，得到2,2-二氟-2-(5-氟嘧啶-2-基)乙酸(2.08g,78%)，无需进一步纯化便可使用。
步骤B：向2,2-二氟-2-(5-氟嘧啶-2-基)乙酸(700mg,3.64mmol)和2-氨基-3-氯苯甲酸(625mg,3.64mmol)的吡啶(10mL)溶液中加入亚磷酸三苯酯(1.05mL,4mmol)并将混合物在微波合成仪中在150°C下加热10分钟。使混合物冷却至室温，然后加入3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(615mg,4mmol)。将混合物在微波合成仪中在190°C下加热4分钟，然后在减压下浓缩。使残余物在EtOAc和4N HCl之间分配，有机层经硫酸钠干燥后在减压下浓缩。向残余物中加入THF(10mL)，再加入乙醇钠(21%的EtOH,1mL)并将混合物在65°C下搅拌0.5小时。再另外加入适量的乙醇钠(21%的EtOH,1mL)并将混合物在60°C下搅拌30分钟。使混合物冷却至室温，然后在EtOAc和4N HCl之间分配。有机相经硫酸钠干燥后在减压下浓缩。残余物用己烷和Et2O研磨后，通过过滤收集固体，得到8-氯-2-(二氟(5-氟嘧啶-2-基)甲基)喹唑啉-4-醇(420mg,35%)，为黄褐色固体。LC-MS(ESI)m/z 327(M+H)+。
步骤C：向8-氯-2-(二氟(5-氟嘧啶-2-基)甲基)喹唑啉-4-醇(200mg,0.61mmol)中加入三溴化磷酰(1.2g)和甲苯(2mL)，再加入DIEA(0.214mL,1.22mmol)。将混合物在105°C下加热45分钟。使混合物冷却后在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。有机层经硫酸钠干燥后在减压下浓缩。向粗制残余物中加入5-甲基-1H-吡唑-3-胺(137mg,1.41mmol)的DMF(4mL)溶液，并将混合物在室温下搅拌45分钟。粗制混合物通过制备型HPLC纯化(Varian二苯基反相柱，用溶剂B=0.05% HOAc/ACN和溶剂A=0.05%HOAc/H2O的梯度洗脱)，得到8-氯-2-(二氟(5-氟嘧啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(75mg,30%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.18(s,3H)5.91(s,1H)7.63(t,J=8.01Hz,1H)8.07(d,J=7.54Hz,1H)8.67(d,J=8.29Hz,1H)9.14(s,2H)10.91(br s,1H)12.24(br s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 406(M+H)+。
实施例41
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-羧酰
胺的制备
步骤A：向来自实施例8步骤A的2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(甲硫基)喹唑啉-7-甲腈(174mg,0.5mmol)中加入浓硫酸(2.88mL)和水(0.32mL)。将混合物在65°C下搅拌1小时，然后使其冷却至室温。缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液来中和混合物，然后用EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥后，在减压下浓缩，得到2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(甲硫基)喹唑啉-7-羧酰胺(178mg,98%),，无需进一步纯化便可使用。LC-MS(ESI)m/z 365(M+H)+。
步骤B：在0°C，向2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(甲硫基)喹唑啉-7-羧酰胺(203mg,0.55mmol)的DCM(5mL)中加入3-氯过苯甲酸(70%,205mg,0.84mmol)并将混合物搅拌90分钟。然后，再另外加入适量的3-氯过苯甲酸(70%,68mg,0.28mmol)并将混合物搅拌15分钟。混合物用DCM稀释，然后加入硫代硫酸钠水溶液，再加入饱和碳酸氢钠水溶液。分离有机层，经硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。向残余物中加入THF(5mL)和5-甲基-1H-吡唑-3-胺(160mg,1.65mmol)，并将混合物在室温下搅拌20分钟，然后在减压下浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(Varian二苯基反相柱，用溶剂B=0.05% AcOH/ACN和溶剂A=5% ACN/0.05% AcOH/H2O的梯度洗脱)，得到2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-羧酰胺(21mg,10%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.19(s,3H)6.04(s,1H)7.69(s,1H)7.97-8.10(m,3H)8.26-8.42(m,2H)8.67(s,1H)8.76(d,J=8.67Hz,1H)10.85(br s,1H)12.20(br s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 414(M+H)+。
实施例42
4-(2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-8-基)
吗啉-3-酮的制备
步骤A：向来自实施例35步骤B的8-溴-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(甲硫基)喹唑啉(336mg,0.84mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(73mg,0.08mmol)、4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基呫吨(144mg,0.25mmol)、吗啉-3-酮(102mg,1mmol)和Cs2CO3(383mg,1.18mmol)的混合物中加入二噁烷(5mL)。反应容器用氩气排空和吹洗(3次)，并将混合物在100°C下加热过夜。混合物用MeOH和DCM稀释后在Celite牌硅藻土上在减压下浓缩。混合物通过硅胶色谱法纯化(用0-100% EtOAc/己烷洗脱)，得到4-(2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(甲硫基)喹唑啉-8-基)吗啉-3-酮(203mg,57%)，为混合物，无需进一步纯化便可使用。LC-MS(ESI)m/z 421(M+H)+。
步骤B：在0°C，向4-(2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(甲硫基)喹唑啉-8-基)吗啉-3-酮(180mg,0.428mmol)的DCM(5mL)中加入3-氯过苯甲酸(70%,158mg,0.64mmol)并将混合物搅拌30分钟。混合物用DCM稀释，然后加入硫代硫酸钠水溶液，再加入饱和碳酸氢钠水溶液。分离有机层，经硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。向残余物中加入THF(3mL)和5-甲基-1H-吡唑-3-胺(124mg,1.28mmol)，并将混合物在室温下搅拌5分钟。生成的沉淀通过过滤收集，然后通过制备型HPLC纯化(Varian C-18反相柱，用溶剂B=0.05%甲酸/ACN和溶剂A=5% ACN/0.05%甲酸/H2O的梯度洗脱)，得到4-(2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-8-基)吗啉-3-酮(40mg,20%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.21(s,3H)3.65(d,J=4.52Hz,2H)3.85-3.93(m,2H)4.18(s,2H)6.20(s,1H)7.63-7.71(m,1H)7.82(d,J=7.16Hz,1H)7.93-8.05(m,2H)8.57-8.73(m,2H)10.84(br s,1H)12.24(br s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 470(M+H)+。
实施例43
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-8-甲氧基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-
胺的制备
步骤A：向来自实施例33步骤A的2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酸(1g,5.23mmol)和2-氨基-3-甲氧基苯甲酸(875mg,5.23mmol)的吡啶(15mL)溶液中加入亚磷酸三苯酯(1.51mL,5.75mmol)并将混合物在微波合成仪中在150°C下加热10分钟。使混合物冷却至室温，然后加入3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(883mg,5.75mmol)。将混合物在微波合成仪中在190°C下加热4分钟，然后在减压下浓缩。加入THF(10mL)和乙醇钠(21%的EtOH,4mL)，并将混合物在60°C下搅拌0.5小时。使混合物冷却后在减压下浓缩。将残余物溶于水，加入4N HCl把pH调到<4。沉淀物通过过滤收集，用水洗涤，然后放在漏斗上干燥，得到2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-8-甲氧基喹唑啉-4-醇(1.19g,71%)。LC-MS(ESI)m/z 322(M+H)+。
步骤B：向2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-8-甲氧基喹唑啉-4-醇(450mg,1.4mmol)中加入三溴化磷酰(3.14g)和甲苯(4mL)，再加入DIEA(0.488mL,2.8mmol)。将混合物在105°C下加热1小时。使混合物冷却并在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。有机层经硫酸钠干燥后在减压下浓缩。向残余物中加入5-甲基-1H-吡唑-3-胺(300mg,3.1mmol)的DMF(4mL)溶液，并将混合物在室温下搅拌3天。粗制混合物通过制备型HPLC纯化(VarianC-18反相柱，用溶剂B=0.05%甲酸/ACN和溶剂A=0.05%甲酸/H2O/5%ACN的梯度洗脱)，得到2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-8-甲氧基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(170mg,30%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.16(s,3H)3.95(s,3H)5.91(s,1H)7.38(d,J=7.91Hz,1H)7.56(t,J=8.10Hz,1H)7.93-8.06(m,2H)8.19(d,J=8.10Hz,1H)8.66(s,1H)10.53(br s,1H)12.15(br s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 401(M+H)+。
实施例44
N-(2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-8-基)
甲酰胺的制备
步骤A：向来自实施例35步骤B的8-溴-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(甲硫基)喹唑啉(250mg,0.63mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(58mg,0.063mmol)、4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基呫吨(109mg,0.19mmol)、甲酰胺(0.075mL,1.875mmol)和Cs2CO3(284mg,0.875mmol)的混合物中加入二噁烷(4mL)。反应容器用氩气排空和吹洗(3次)并将混合物在90°C下加热过夜。混合物用DCM稀释后在Celite牌硅藻土上在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(用0-50% EtOAc/己烷洗脱)，得到N-(2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(甲硫基)喹唑啉-8-基)甲酰胺(168mg,74%)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δppm2.55(s,3H)7.54-7.68(m,2H)7.77(d,J=7.72Hz,1H)7.99(dd,J=8.67,4.33Hz,1H)8.46(d,J=2.45Hz,1H)8.68(d,J=1.13Hz,1H)8.93(d,J=7.72Hz,1H)9.50(br s,1H)。
步骤B：在0°C，向N-(2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(甲硫基)喹唑啉-8-基)甲酰胺(168mg,0.462mmol)的DCM(5mL)中加入3-氯过苯甲酸(70%,171mg,0.69mmol)并将混合物搅拌40分钟。混合物用DCM稀释，然后加入硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液。分离有机层，经硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。向残余物中加入THF(4mL)和5-甲基-1H-吡唑-3-胺(135mg,1.38mmol)，并将混合物在室温下搅拌20分钟。混合物在减压下浓缩后通过制备型HPLC纯化(Varian C-18反相柱，用溶剂B=0.05%甲酸/ACN和溶剂A=5% ACN/0.05%甲酸/H2O的梯度洗脱)，得到N-(2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-8-基)甲酰胺(66mg,35%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.17(s,3H)5.89(s,1H)7.61(t,J=8.10Hz,1H)7.96-8.11(m,2H)8.37(d,J=8.29Hz,1H)8.66(d,J=11.87Hz,2H)8.79(d,J=7.72Hz,1H)10.24(s,1H)10.77(br s,1H)11.81-12.73(m,1H)；LC-MS(ESI)m/z 414(M+H)+。
实施例45
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-N-(氧杂环丁烷
-3-基)喹唑啉-8-羧酰胺的制备
步骤A：向来自实施例35步骤B的8-溴-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(甲硫基)喹唑啉(200mg,0.5mmol)、乙酸钯(6mg,0.025mmol)、4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基呫吨(29mg,0.05mmol)、氧杂环丁烷-3-胺(55mg,0.75mmol)和K3PO4(320mg,1.5mmol)的混合物中加入甲苯(2mL)。小瓶用一氧化碳排空和吹洗(2次)，将混合物在一氧化碳的气氛下在110°C下加热过夜。混合物用DCM/MeOH稀释后在Celite牌硅藻土上在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(用10-100% EtOAc/己烷洗脱)，得到2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(甲硫基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)喹唑啉-8-羧酰胺(56mg,26%)。LC-MS(ESI)m/z 421(M+H)+。
步骤B：在0°C，向2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(甲硫基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)喹唑啉-8-羧酰胺(56mg,0.13mmol)的DCM(5mL)中加入3-氯过苯甲酸(70%,42mg,0.17mmol)并将混合物搅拌60分钟。混合物用DCM稀释，然后加入硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液。分离有机层，经硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。向残余物中加入THF(3mL)和5-甲基-1H-吡唑-3-胺(96mg,1mmol)，并将混合物在室温下搅拌45分钟。混合物在减压下浓缩，然后通过制备型HPLC纯化(Varian C-18反相柱，用溶剂B=0.05%甲酸/ACN和溶剂A=5% ACN/0.05%甲酸/H2O的梯度洗脱)，得到N-(2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-8-基)甲酰胺(20mg,33%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.20(s,3H)4.47(t,J=6.31Hz,2H)4.89(t,J=6.88Hz,2H)5.09(sxt,J=6.67Hz,1H)6.07(s,1H)7.77(t,J=7.82Hz,1H)7.99-8.13(m,2H)8.61(d,J=6.97Hz,1H)8.71(d,J=2.26Hz,1H)8.90(d,J=8.10Hz,1H)11.10(br s,1H)11.45(d,J=6.40Hz,1H)12.28(br s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 470(M+H)+。
实施例46
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-8-醇的
制备
步骤A：在-78°C、氩气下，向来自实施例43步骤B的2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-8-甲氧基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(150mg,0.375mmol)的DCM(10mL)溶液中加入三溴化硼(1M的DCM溶液,3.75mL,3.75mmol)。将混合物在-78°C下搅拌20分钟，然后使其缓慢升温到室温。再另外加入三溴化硼(1M的DCM溶液,4mL,4mmol)，并将混合物在室温下搅拌6天。缓慢加入MeOH，然后混合物在减压下浓缩，得到溴化产物的混合物。混合物部分地通过制备型HPLC纯化(Varian C-18反相柱，用溶剂B=0.05%甲酸/ACN和溶剂A=5% ACN/0.05%甲酸/H2O的梯度洗脱)。向回收的产物中加入THF/MeOH的1:1混合物(8mL)和氢氧化钯(20%在碳上,50mg)并将混合物在氢气氛、50°C下加热1小时。将混合物过滤，在减压下浓缩滤液，然后通过制备型HPLC纯化(Varian C-18反相柱，用溶剂B=0.05%甲酸/ACN和溶剂A=5% ACN/0.05%甲酸/H2O的梯度洗脱)，得到2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-8-醇(3mg,2%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.16(s,3H)5.91(s,1H)7.25(d,J=7.54Hz,1H)7.45(t,J=8.10Hz,1H)7.89-8.19(m,3H)8.66(s,1H)9.80(br s,1H)10.52(br s,1H)12.16(br s,1H)。LC-MS(ESI)m/z 387(M+H)+。
实施例47
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酸
甲酯的制备
步骤A：将2-氨基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(15g,73.47mmol)和2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酸(12.6g,66.1mmol)悬浮于聚磷酸(100mL)并将混合物在115°C下边加热边机械搅拌24小时，然后冷却至室温。将来自该批次及几个同样批次的反应混合物(共245mmol)合并后用冷水(4L)淬灭。所得悬浮液用DCM(2L)研磨，固体产物通过过滤收集，得到3-氨基甲酰基-2-(2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酰氨基)苯甲酸(25g,32%)。LC-MS(ESI)m/z 354(M+H+)。从两相滤液中分离出水层，用DCM(2x0.5L)萃取。将DCM萃取液合并并保留。水层用EtOAc(共2L)萃取几次。将EtOAc萃取液合并，用水(3x500mL)洗涤，然后浓缩。将残余物溶于DCM(50mL)，用10%NaHCO3萃取。把水层酸化到pH 1，沉淀物通过过滤收集，得到额外的3-氨基甲酰基-2-(2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酰氨基)苯甲酸(3.5g,5%)。将来自以上的经保留的DCM馏份浓缩至原始体积的20%。固体沉淀通过过滤收集后用冷DCM洗涤，得到2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-羟基喹唑啉-8-羧酸(3.5g,5%)。LC-MS(ESI)m/z 336(M+H+)。滤液用10% NaHCO3萃取，把水层调到pH8-9，过滤后酸化到pH 1。所得沉淀通过过滤收集，得到额外的2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-羟基喹唑啉-8-羧酸(7.0g,10%)。从有机相中可回收到中间体2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(三氟甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(～3.5g)，加热溶于聚磷酸中，然后用水淬灭，得到额外的2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-羟基喹唑啉-8-羧酸，为固体(3.0g)。
步骤B：2-(2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酰氨基)-3-氨基甲酰基苯甲酸(28.5g,81mmol)的MeOH(1000mL)溶液用2M HCl/乙醚(4mL)处理，然后加热回流过夜。把混合物浓缩至原始体积的10%，所得沉淀通过过滤收集，再用少量的MeOH洗涤，得到2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-8-甲酸甲酯(17.5g,62%)。单独地，2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-羟基喹唑啉-8-羧酸(10.5g,31mmol)的MeOH(200mL)溶液用2M HCl/乙醚(1mL)处理后加热回流过夜。把混合物浓缩至原始体积的10%，所得沉淀通过过滤收集，再用少量的MeOH洗涤，得到2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-8-甲酸甲酯(5.5g,51%)。将来自以上两个步骤的滤液在65°C下浓缩后冷却。通过过滤收集固体，得到额外的2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-8-甲酸甲酯(3g)。通过硅胶色谱法纯化滤液(用EtOAc/己烷洗脱)，得到额外的2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-8-甲酸甲酯(4g)。将分离的固体合并，得到2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-8-甲酸甲酯，为固体(30g)。LC-MS(ESI)m/z 350(M+H+)。
步骤C：将2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-8-甲酸甲酯(30g,85.9mmol)、POBr3(3.7g,429.5mmol)、TEA(43.5g,429.5mmol)和DMF(0.1mL)在甲苯(300mL)中的混合物在100°C下加热搅拌4小时。浓缩混合物，将残余物悬浮于水(1L)中，用EtOAc(3x200mL)萃取。合并的有机层用水(2x50mL)和盐水洗涤，然后在35°C下在减压下浓缩直到有固体开始析出。使混合物冷却后通过过滤收集固体，再用少量的冷EtOAc洗涤，得到4-溴-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)喹唑啉-8-甲酸甲酯(23g,65%)。LC-MS(ESI)m/z 412.7,414.7(M+H+)。浓缩滤液，残余物通过硅胶色谱法纯化(用EtOAc/己烷洗脱)，得到额外的4-溴-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)喹唑啉-8-甲酸甲酯(3.0g,8%)。
步骤D：向4-溴-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)喹唑啉-8-甲酸甲酯(27g,65.5mmol)的二噁烷(300mL)溶液中加入5-甲基-1H-吡唑-3-胺(12.7g,131mmol)并将混合物在50°C下搅拌过夜。浓缩混合物，残余物用水(1L)研磨。通过过滤收集固体，用水洗涤后风干，得到2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酸甲酯，为固体。(26.7g,95%)。LC-MS(ESI)m/z 429.6(M+H+)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.23(1H,s),10.86(1H,s),8.82(1H,d,J=8.2Hz),8.67(1H,d,J=2.6Hz),7.99(3H,m),7.68(1H,t,J=8.0Hz),6.05(1H,s),3.83(3H,s),2.19(3H,s)。
实施例48
N-(2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-8-基)
乙酰胺的制备
步骤A：向来自实施例35步骤B的8-溴-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(甲硫基)喹唑啉(200mg,0.5mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(46mg,0.05mmol)、4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基呫吨(87mg,0.15mmol),乙酰胺(89mg,1.5mmol)和Cs2CO3(230mg,0.7mmol)的混合物中加入二噁烷(4mL)。反应容器用氩气排空和吹洗(3次)，并将混合物在90°C下加热过夜。混合物用DCM稀释后在Celite牌硅藻土上在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(用0-50% EtOAc/己烷洗脱)，得到N-(2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(甲硫基)喹唑啉-8-基)乙酰胺(90mg,48%)。LC-MS(ESI)m/z 379(M+H)+。
步骤B：在0°C，向N-(2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(甲硫基)喹唑啉-8-基)乙酰胺(90mg,0.24mmol)的DCM(5mL)溶液中加入3-氯过苯甲酸(70%,77mg,0.3mmol)并将混合物搅拌40分钟。混合物用DCM稀释，然后加入硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液。分离有机层，经硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。向残余物中加入THF(3mL)和5-甲基-1H-吡唑-3-胺(107mg,1.1mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。混合物在减压下浓缩后通过制备型HPLC纯化(Varian二苯基反相柱，用溶剂B=0.05%HOAc/ACN和溶剂A=0.05% HOAc/H2O的梯度洗脱)，得到N-(2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-8-基)乙酰胺(37mg,36%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.17(s,3H)2.24(s,3H)5.93(s,1H)7.59(t,J=8.10Hz,1H)7.92-8.12(m,2H)8.34(d,J=8.29Hz,1H)8.57-8.75(m,2H)9.52(s,1H)10.76(br s,1H)12.20(br s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 428(M+H)+。
实施例49
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-8-硝基喹唑啉-4-胺
的制备
步骤A：向来自实施例33步骤A的2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酸(1.05g,5.49mmol)和2-氨基-3-硝基苯甲酸(1g,5.49mmol)在吡啶(15mL)中的混合物中加入亚磷酸三苯酯(1.59mL,6.03mmol)并将混合物在微波合成仪中在150°C下加热10分钟。使混合物冷却至室温，然后加入3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(945mg,6.03mmol)。将混合物在微波合成仪中在190°C下加热4分钟，然后在减压下浓缩。加入THF(20mL)和乙醇钠(21%的EtOH,10mL)并将混合物在50°C下加热搅拌0.5小时。混合物在减压下浓缩，然后在EtOAc和4N HCl之间分配。有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化(用10-100% EtOAc/己烷洗脱)。残余物用Et2O研磨后通过过滤收集固体，得到2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-8-硝基喹唑啉-4-醇(566mg,31%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm7.77(t,J=7.91Hz,1H)7.97-8.11(m,2H)8.30-8.48(m,2H)8.68(s,1H)13.61(br s,1H)。
步骤B：向2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-8-硝基喹唑啉-4-醇(312mg,0.92mmol)中加入三溴化磷酰(1.66g)、甲苯(3mL)和DIEA(0.325mL,1.85mmol)，并将混合物在90°C下加热0.75小时。使混合物冷却并在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。有机层经硫酸钠干燥后浓缩。向残余物中加入5-甲基-1H-吡唑-3-胺(220mg,2.3mmol)的DMF(4mL)溶液，并将混合物在室温下搅拌0.5小时。加入水，所得沉淀通过过滤收集并在漏斗上干燥，得到粗制固体(406mg,定量)。分析样品通过用制备型HPLC纯化来制备(Varian二苯基反相柱，用溶剂B=0.05% HOAc/ACN和溶剂A=0.05%HOAc/H2O的梯度洗脱)，得到2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-8-硝基喹唑啉-4-胺。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.18(s,3H)5.95(s,1H)7.78(t,J=8.01Hz,1H)7.95-8.07(m,2H)8.38(d,J=7.54Hz,1H)8.67(s,1H)8.94(d,J=8.10Hz,1H)11.18(br s,1H)12.25(br s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 416(M+H)+。
实施例50
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4,8-二胺的
制备
向来自实施例49步骤B的粗制2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-8-硝基喹唑啉-4-胺(210mg,0.5mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入氢氧化钯(20%在碳上,70mg)并将混合物在氢气氛下在室温下搅拌1小时，然后在75°C下搅拌0.5小时。把混合物过滤，用MeOH洗涤，然后在减压下浓缩滤液，得到残余物(140mg)。残余物的一部分(70mg)通过制备型HPLC纯化(Varian二苯基反相柱，用溶剂B=0.05% HOAc/ACN和溶剂A=0.05% HOAc/H2O的梯度洗脱)，得到2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4,8-二胺(17mg,9%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.16(s,3H)5.81(s,2H)5.94(s,1H)7.00(d,J=7.72Hz,1H)7.31(t,J=8.01Hz,1H)7.72(d,J=8.29Hz,1H)7.92-8.09(m,2H)8.66(s,1H)10.33(br s,1H)12.09(br s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 386(M+H)+。
实施例51
8-环丙基-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-
胺的制备
步骤A：向来自实施例35步骤B的8-溴-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(甲硫基)喹唑啉(200mg,0.5mmol)、二氯双(三环己基膦)合钯(II)(37mg,0.05mmol)、环丙基硼酸(65mg,0.75mmol)和K3PO4(371mg,1.75mmol)的混合物中加入甲苯(6mL)和水(0.5mL)。反应容器用氩气排空和吹洗(3次)，然后将混合物在100°C下加热4小时。混合物在Celite牌硅藻土上在减压下浓缩，残余物通过硅胶色谱法纯化(用10-50%EtOAc/己烷洗脱)，得到含杂质的8-环丙基-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(甲硫基)喹唑啉(150mg,84%)，无需进一步纯化便可使用。
步骤B：向8-环丙基-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(甲硫基)喹唑啉(150mg,0.41mmol)的DCM(5mL)溶液(冷却至0°C)中加入3-氯过苯甲酸(70%,42mg,0.17mmol)并将混合物搅拌15分钟。混合物用DCM稀释，然后加入硫代硫酸钠溶液，再加入饱和碳酸氢钠溶液。有机层经硫酸钠干燥后在减压下浓缩。向所获得的残余物中加入THF(4mL)和5-甲基-1H-吡唑-3-胺(185mg,1.9mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。粗制混合物在减压下浓缩，然后通过制备型HPLC纯化(Varian C-18反相柱，用溶剂B=0.05%甲酸/ACN和溶剂A=5% ACN/0.05%甲酸/H2O的梯度洗脱)，得到8-环丙基-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)喹唑啉-4-醇(50mg,37%)。LC-MS(ESI)m/z 332(M+H)+。
步骤C：向8-环丙基-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)喹唑啉-4-醇(50mg,0.15mmol)中加入三溴化磷酰(0.86g)和甲苯(2mL)，再加入DIEA(0.053mL,0.3mmol)。将混合物在95°C下加热0.5小时。使混合物冷却并在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。有机层经硫酸钠干燥后浓缩。向残余物中加入5-甲基-1H-吡唑-3-胺(100mg,1mmol)的DMF(3mL)溶液并将混合物在室温下搅拌过夜。所得混合物通过制备型HPLC纯化(Varian二苯基反相柱，用溶剂B=0.05% HOAc/ACN和溶剂A=0.05% HOAc/H2O的梯度洗脱)，得到8-环丙基-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(30mg,48%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm0.79-0.90(m,2H)1.04-1.16(m,2H)2.17(s,3H)2.95-3.10(m,1H)5.97(s,1H)7.32(d,J=7.35Hz,1H)7.52(t,J=7.91Hz,1H)7.96-8.06(m,2H)8.43(d,J=8.10Hz,1H)8.67(s,1H)10.57(br s,1H)12.15(br s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 411(M+H)+。
实施例52
N-(2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-8-基)
甲烷磺酰胺的制备
步骤A：向来自实施例35步骤B的8-溴-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(甲硫基)喹唑啉(250mg,0.625mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(57mg,0.063mmol)、4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基呫吨(108mg,0.187mmol)、甲烷磺酰胺(83mg,0.87mmol)和Cs2CO3(284mg,0.87mmol)的混合物中加入二噁烷(5mL)。反应容器用氩气排空和吹洗(3次)，并将混合物在100°C下加热过夜。使混合物冷却后用DCM稀释，然后在Celite牌硅藻土上在减压下浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法纯化(用10-100% EtOAc/己烷洗脱)，得到含杂质的N-(2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(甲硫基)喹唑啉-8-基)甲烷磺酰胺(220mg,85%)。LC-MS(ESI)m/z 415(M+H)+。
步骤B：在0°C，向N-(2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(甲硫基)喹唑啉-8-基)甲烷磺酰胺(220mg,0.53mmol)的DCM(5mL)溶液中加入3-氯过苯甲酸(70%,160mg,0.64mmol)并将混合物搅拌1小时。混合物用DCM稀释，然后加入硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液。分离有机层，经硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。向残余物中加入THF(5mL)和5-甲基-1H-吡唑-3-胺(过量)并将混合物在室温下搅拌过夜。混合物在减压下浓缩后通过制备型HPLC纯化(Varian C-18反相柱，用溶剂B=0.05%甲酸/ACN和溶剂A=5% ACN/0.05%甲酸/H2O的梯度洗脱)，得到N-(2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-8-基)甲烷磺酰胺(3mg,1%)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.17(s,3H)3.18(s,3H)5.96(s,1H)7.57-7.67(m,1H)7.79(d,J=7.72Hz,1H)7.98-8.08(m,2H)8.43(d,J=8.29Hz,1H)8.67(s,1H)9.08(br s,1H)10.81(br s,1H)12.23(br s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 464(M+H)+。
实施例53
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-8-羧酸
的制备
将2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酸甲酯(26.7g,62.3mmol)的1:13N NaOH/二噁烷(200mL)溶液在室温下搅拌2小时。在减压下浓缩混合物，所得水溶液用3N HCl酸化。所得沉淀通过过滤收集，用水洗涤后风干，得到2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-8-羧酸，为固体(24.1g,93%)。LC-MS(ESI)m/z 415.6(M+H+)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ15.61(1H,br s),12.39(1H,br s),11.41(1H,br s),9.00(1H,d,J=8.2Hz),8.71(1H,s),8.59(1H,d,J=7.36Hz),8.09-8.03(2H,m),7.83(1H,t,J=7.86Hz),6.07(1H,s),2.20(3H,s)。
实施例54
测定所述化合物针对JAK激酶的结合常数(Kd)的竞争结合试验
本文所用的竞争结合试验如在Fabian等,Nature Biotechnology 2005,23,329-336中描述的方法开发、验证和进行。各激酶被制成与T7噬菌体的融合体(参见Fabian等,或WO04/015142)，或者，使所述激酶在HEK-293细胞中表达，随后加上DNA标签用于PCR检测(参见WO08/005310)。对于结合试验，链霉抗生物素蛋白包被的磁珠用生物素化亲和配体在室温下处理30min，产生亲和树脂。配体化磁珠用过量的生物系封闭后，用封闭缓冲液(SeaBlock(Pierce),1%BSA,0.05%吐温20,1mM DTT)洗涤以除去未结合的配体和降低非特异性结合。通过将激酶、配体化亲和磁珠和试验化合物在1x结合缓冲液(20% SeaBlock,0.17x PBS,0.05%吐温20,6mM DTT)中混合，装配结合反应。将试验化合物制成在DMSO中的100x贮备液并快速地稀释到含水环境中。将DMSO加入到缺少试验化合物的对照测定液中。初步筛选相互作用在聚丙烯384孔板中进行，终体积为34μL，而Kd测定在聚苯乙烯96孔板中进行，终体积为135μL。将测定板在室温下振荡孵育1小时，时间长到足以使结合反应达到平衡，然后各亲和磁珠用洗涤缓冲液(1x PBS,0.05%吐温20)充分洗涤以除去未结合的蛋白质。然后将磁珠重悬浮在洗脱缓冲液(1x PBS,0.05%吐温20,2μM非生物素化亲和配体)中并在室温下振荡孵育30分钟。用定量PCR测出洗脱液中的激酶浓度。每一种酶都单独地针对每一种化合物进行了测试。Kd用11个系列三倍稀释度求出。把满足一组标准(例如结合常数为100nM或更小)的化合物的酶数量除以被测的总酶数量，可以计算出选择性评分，选择性评分是一种化合物针对一组酶的选择性的定量度量。把化合物在某种浓度(例如10μM)下表现出与缺少抑制剂的阴性对照(仅DMSO)相比有90%或更高抑制的激酶数量除以排除了突变的变体后测得的截然不同的激酶数量，典型地为359或386种激酶，可以计算出每种化合物的激酶选择性评分，例如S10。
在一个实施方案中，发现本文提供的化合物针对JAK2的Kd为小于约20μM。在另一个实施方案中，发现本文提供的化合物针对JAK2的Kd为小于约10μM。在另一个实施方案中，发现本文提供的化合物针对JAK2的Kd为小于约1μM。
在另一个实施方案中，发现本文提供的化合物针对JAK3的Kd为小于约20μM。在另一个实施方案中，发现本文提供的化合物针对JAK3的Kd为小于约10μM。在另一个实施方案中，发现本文提供的化合物针对JAK3的Kd为小于约1μM。
实施例55
基于csTF-1细胞的报道分子试验
csTF-1细胞来源于人红白血病细胞系，该细胞系是在依赖于GM-CSF下生长并具有完整的GM-CSFR/JAK2/STAT5途径。该细胞系含有处于被活化转录因子STAT5识别的调节因子1(irf1)应答元件控制之下的稳定整合的β-内酰胺酶报道基因。csTF-1细胞(Invitrogen K1219)用测定培养基(97%OPTIMEM/0.5%透析后的FBS/0.1mM NEAA/1mM Na pyr/P/S)洗涤后，按5x105细胞/mL接种到T150烧瓶中的相同培养基中。在孵育16小时后，细胞按2x105细胞/孔在50μl体积中接种到Costar透明底96孔测定板中。将系列稀释的化合物加到各板中，最终DMSO浓度为0.5%，GM-CSF为2ng/mL，然后将各板在30°C和5%CO2下孵育4小时，各板到室温后，按照生产商的方案(Invitrogen,Catalog#K1085)加入底物混合物。将含有底物混合物的测定板在室温下避光孵育2小时。使用Spectra Max Gemini EM，用在409nm下激发和在460nm下发射(对于蓝色)以及在409nm下激发和在530nm下发射(对于绿色)测量蓝色和绿色荧光。发现本文提供的化合物的IC50为小于约5μM。在另一个实施方案中，发现本文提供的化合物的活性IC50为小于约500nM。
发现本文提供的化合物具有表1中所示的以下活性：
表1
在表1中，
CSTF-1报道分子试验IC50(nM)：A≤100,100<B≤500,C>500;
JAK2Kd(nM):A≤1,1<B≤10,C>10;JAK3Kd(nM):A≤10,10<B≤100,C>100;Tyk2Kd(nM):A≤10,10<B≤100,C>100;
S评分：A≤0.3,0.3<B≤0.4,0.4<C≤0.5,D>0.5;和ND=无数据。
在某些实施方案中，与非突变的和非JAK家族激酶相比，本文提供的化合物以更高的特异性与JAK2激酶结合。对于本文提供的某些化合物，对少于10种非突变的和非JAK家族激酶的结合常数是在JAK2激酶对本文提供的化合物的结合常数的100倍以内。对于本文提供的某些化合物，对少于8种非突变的和非JAK家族激酶的结合常数是在JAK2激酶对本文提供的化合物的结合常数的100倍以内。对于本文提供的某些化合物，对6种非突变的和非JAK家族激酶的结合常数是在对JAK2激酶的结合常数的100倍以内。
实施例56
腺苷A3受体拮抗剂基于细胞的试验
腺苷A3受体，也称为A3AR或ADORA3，是一种G蛋白偶联受体(GPCR)。使用特异性表达人ADORA3的细胞系，在用与作为功能报道分子的β-半乳糖苷酶(β-Gal)互补的酶片段试验(PathHunter β-Arrestin assay,DiscoveRxCorporation)中，对本文提供的式I化合物中的一种在拮抗剂模式中进行了测试。
对于该试验，让表达人ADORA3的PathHunter细胞系按照标准程序生长并在试验之前放在选择性生长培养基中维持。将细胞按每孔5000个细胞的密度接种到384孔微板中，总体积为20μL，并在化合物添加之前让其贴壁并恢复过夜。在剖面测量的早晨(the morning of profiling)绘出2-Cl-IB-MECA激动剂剂量曲线，求出EC80值，用于以下的拮抗剂化合物测试。对于拮抗剂测定，将细胞与一种式I的化合物一起预孵育(向细胞中加入5μL的5X化合物后于37°C孵育30分钟)，然后在EC80浓度下进行2-Cl-IB-MECA激动剂攻击(5μL的6X EC80激动剂于37°C孵育90分钟)。加入15μL的PathHunter检测试剂混合物(cocktail)后，在室温下1小时产生试验信号。对于化学发光信号检测，各微板用Perkin Elmer Envision仪器读数。运用下列公式计算出百分比抑制：%抑制=100%x(1-(试验样品的平均RLU-溶媒对照的平均RLU)/(EC80对照的平均RLU-溶媒对照的平均RLU))。在本试验中，发现本文提供的式I的化合物中有一种的IC50为29.6nM。
由于多种修改对于本领域技术人员来说将是显而易见的，因此预计要求保护的主题仅受到所附权利要求书范围的限制。
Claims (25)
1.具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
A为唑基；
B为6-元含氮杂芳基；
R1和R2选自如下的(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)：
(i)R1和R2一起形成=O、=S、=NR9或=CR10R11；
(ii)R1和R2同时为-OR8，或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基，其中环烷基被1-4个取代基取代，所述取代基选自卤代、氘代、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氰基、=O、=N-OR21、-RxOR21、-RxN(R22)2、-RxS(O)qR23、-C(O)R21、-C(O)OR21和-C(O)N(R22)2，和其中杂环基含有1-2个杂原子，其中每个杂原子独立选自O、NR24、S、S(O)和S(O)2；
(iii)R1为氢或卤代；和R2为卤代；和
(iv)R1为烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和芳基各自任选被1-4个取代基取代，所述取代基选自卤代、氰基、烷基、-RxORw、-RxS(O)qRv、-RxNRyRz和-C(O)ORw；和R2为氢、卤代或-OR8；和
(v)R1为卤代、氘代、-OR12、-NR13R14或-S(O)qR15；和R2为氢、氘代、烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和芳基各自任选被1-4个取代基取代，所述取代基选自卤代、氰基、烷基、-RxORw、-RxS(O)qRv和-RxNRyRz；
各R3独立地为氢、氘代、卤代、烷基、氰基、卤代烷基、氘代烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基或烷氧基；
R5为氢或烷基；
各R6独立选自氘代、卤代、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-RxOR18、-RxNR19R20、-RxC(O)NRyRz、-RxS(O)qRv、-RxNR19C(O)R18、-RxC(O)OR18和-RxNR19S(O)qRv；其中烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团任选被一、二或三个卤代、氧代、羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基或环烷基基团取代；
各R7独立地为卤代、烷基、卤代烷基或-RxORw；
R8为烷基、烯基或炔基；
R9为氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或氨基；
R10为氢或烷基；
R11为氢、烷基、卤代烷基或-C(O)OR8；
R12选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-C(O)Rv、-C(O)ORw和-C(O)NRyRz，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基各自任选被1-4个取代基取代，所述取代基独立选自卤代、氧代、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基；
R13和R14选择如下：
(i)R13为氢或烷基；和R14选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧基、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz和-S(O)qRv，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基各自任选被1-4个取代基取代，所述取代基独立选自卤代、氧代、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基；或
(ii)R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，其中杂环基或杂芳基被1-4个取代基取代，所述取代基独立选自卤代、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基，和其中杂环基任选被氧代取代；
R15为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-C(O)NRyRz或-NRyRz，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基各自任选被1-4个取代基取代，所述取代基独立选自卤代、氧代、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基；
R18为氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基；其中R18任选被1-3个基团Q1取代，各Q1独立选自烷基、羟基、卤代、氧代、卤代烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基磺酰基、羧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代芳基和氨基；
R19和R20选择如下：
(i)R19和R20各自独立地为氢或烷基；或
(ii)R19和R20与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，它们各自任选被1-2个基团取代，各基团独立选自卤代、氧代、烷基、卤代烷基、羟基和烷氧基；
R21为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基或环烷基；
各R22独立地为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基或环烷基；或者两个R22与它们所连接的氮原子一起形成任选被氧代取代的杂环基；
R23为烷基、烯基、炔基或卤代烷基；
R24为氢或烷基；
各Rx独立地为亚烷基或直接键；
Rv为氢、烷基、烯基或炔基；
Rw独立地为氢、烷基、烯基、炔基或卤代烷基；
Ry和Rz选择如下：
(i)Ry和Rz各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基或杂环基；
(ii)Ry和Rz与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，它们任选被1-2个基团取代，各基团独立选自卤代、烷基、卤代烷基、羟基和烷氧基；
n为0-4；
r为1-3；
p为0-4；和
各q独立地为0、1或2。
2.权利要求1或2的化合物，其中R1和R2一起形成=O。
3.权利要求1或2的化合物，其中R1和R2同时为氟。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R3为氢、烷基或烷氧基。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中各R6独立地为氘代、氰基、卤代、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基、氨基羰基、杂环基氨基羰基、氧代-取代的杂环基、羧基、甲酰基氨基和乙酰基氨基。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中n为0或1。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中p为1。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中A为吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基或三唑基。
9.权利要求1-7中任一项的化合物，其中A为
其中各R3独立地为氢、卤代、烷基、羟基或烷氧基；和各R4独立地为氢或烷基。
10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R7为卤代。
11.权利要求1的化合物，具有式(III)
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中A1和A2选自N和CH，使得A1或A2中的至少一个为N。
12.权利要求1的化合物，具有式(VIIIa)、(VIIIb)或(VIIIc)
或其药学上可接受的盐，其中：
A1和A2选自N和CH，使得A1或A2中的至少一个为N；
R1和R2选择如下：
(i)R1和R2一起形成=O；或
(ii)R1为氢或卤代，和R2为卤代；
R3为氢、烷基或环烷基，
R4和R5各自独立地为氢或烷基；
R6c选自氘代、卤代、氰基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基和烷氧基；
R6d选自氘代、卤代、氰基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基、氨基羰基、杂环基氨基羰基、氧代-取代的杂环基、羧基、甲酰基氨基和乙酰基氨基；
各R7独立地为卤代、烷基或卤代烷基；和
p为1或2。
13.权利要求12的化合物，其中A1和A2选自N和CH，使得A1或A2中的至少一个为N；
R1和R2一起形成=O；或R1和R2同时为卤代；
R3为氢、烷基或环烷基；
R4和R5各自独立地为氢或烷基；
R6c选自氘代、卤代、氰基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基和烷氧基；
R6d选自氘代、卤代、氰基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基、氨基羰基、杂环基氨基羰基、氧代-取代的杂环基、羧基、甲酰基氨基和乙酰基氨基；
各R7独立地为卤代、烷基或卤代烷基；和
p为1。
14.权利要求13的化合物，其中A1和A2选自N和CH，使得A1或A2中的至少一个为N；
R1和R2一起形成=O；或R1和R2同时为氟；
R3为氢、烷基或环烷基，
R4和R5各自独立地为氢或烷基；
R6c选自卤代、氰基、烷基和烷氧基；
R6d选自卤代和烷基；
R7为氟；和
p为1。
15.权利要求1的化合物，具有式(XIa)、(XIb)或(XIc)
或其药学上可接受的盐，
其中A1和A2选自N和CH，使得A1或A2中的至少一个为N；
R3为氢或烷基；
R6c选自氘代、卤代、氰基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基和烷氧基；和
R6d选自氘代、卤代、氰基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基、氨基羰基、杂环基氨基羰基、氧代-取代的杂环基、羧基、甲酰基氨基和乙酰基氨基。
16.权利要求1的化合物，具有式(XIIa)、(XIIb)或(XIIc)
或其药学上可接受的盐，
其中A1和A2选自N和CH，使得A1或A2中的至少一个为N；
R3为氢或烷基；
R6c选自氘代、卤代、氰基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基和烷氧基；和
R6d选自氘代、卤代、氰基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基、氨基羰基、杂环基氨基羰基、氧代-取代的杂环基、羧基、甲酰基氨基和乙酰基氨基。
17.权利要求1的化合物，选自：
(5-氟吡啶-2-基)(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)甲酮；
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
2-(二氟(5-氟嘧啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
N-(2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)喹唑啉-4-基)-5-甲基噻唑-2-胺；
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(1H-1,2,4-三唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-7-甲氧基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
7-溴-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-8-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
8-溴-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-8-氟-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
7-环丙基-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-甲腈；
8-氯-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-7-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-7-氟-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
7-氯-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-8-(三氟甲基)喹唑啉-4-胺；
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-8-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-胺；
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲腈；
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-8-乙基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-8-(甲基磺酰基)喹唑啉-4-胺；
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(甲基磺酰基)喹唑啉-4-胺；
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-8-羧酰胺；
8-氯-2-(二氟(5-氟嘧啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-羧酰胺；
4-(2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-8-基)吗啉-3-酮；
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-8-甲氧基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
N-(2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-8-基)甲酰胺；
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)喹唑啉-8-羧酰胺；
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-8-醇；
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酸甲酯；
N-(2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-8-基)乙酰胺；
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-8-硝基喹唑啉-4-胺；
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4,8-二胺；
8-环丙基-2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
N-(2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-8-基)甲烷磺酰胺；和
2-(二氟(5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-8-羧酸；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
18.药物组合物，包含权利要求1-17中任一项的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
19.用于治疗JAK调节的疾病的方法，包括给予治疗有效量的权利要求1-17中任一项的化合物。
20.用于治疗JAK2调节的疾病的方法，包括给予治疗有效量的权利要求1-17中任一项的化合物。
21.权利要求20的方法，其中JAK2是野生型或突变型JAK2。
22.权利要求19的方法，其中所述疾病是癌症、骨髓增殖性疾病、炎症或自身免疫性疾病。
23.权利要求20的方法，还包括给予选自抗增殖药、抗炎药、免疫调节剂和免疫抑制剂的第二种药物。
24.权利要求1-17中任一项的化合物，其用于治疗JAK调节的疾病。
25.权利要求1-17中任一项的化合物在制备用于治疗JAK调节的疾病的药物中的应用。
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