CN102395576A - 调控jak激酶的喹唑啉衍生物和其使用方法 - Google Patents
调控jak激酶的喹唑啉衍生物和其使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102395576A CN102395576A CN2010800166011A CN201080016601A CN102395576A CN 102395576 A CN102395576 A CN 102395576A CN 2010800166011 A CN2010800166011 A CN 2010800166011A CN 201080016601 A CN201080016601 A CN 201080016601A CN 102395576 A CN102395576 A CN 102395576A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- amino
- quinazoline
- fluorophenyl
- pyrazole
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 *C(*)(c1ccc(*)cc1)c1nc(cccc2)c2c(N(c2n[n](*)c(*)c2)*#C)n1 Chemical compound *C(*)(c1ccc(*)cc1)c1nc(cccc2)c2c(N(c2n[n](*)c(*)c2)*#C)n1 0.000 description 6
- XQTBDJHXPHFRFN-UHFFFAOYSA-N C=C(c1cccc(F)c1)c1nc(cccc2)c2c(Nc2n[nH]cc2)n1 Chemical compound C=C(c1cccc(F)c1)c1nc(cccc2)c2c(Nc2n[nH]cc2)n1 XQTBDJHXPHFRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXAXSBIDMVQTSU-UHFFFAOYSA-N CC(c(cc1)ccc1F)c1nc(cc(cc2)OC3CCCCC3)c2c(Nc2n[nH]c(C)c2)n1 Chemical compound CC(c(cc1)ccc1F)c1nc(cc(cc2)OC3CCCCC3)c2c(Nc2n[nH]c(C)c2)n1 HXAXSBIDMVQTSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOTSFNCDELGEEC-UHFFFAOYSA-N CCc1cc(Nc2nc(C(C=O)c(cc3)ccc3F)nc3c2cccc3)n[nH]1 Chemical compound CCc1cc(Nc2nc(C(C=O)c(cc3)ccc3F)nc3c2cccc3)n[nH]1 SOTSFNCDELGEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQPDWKAYEWFSEZ-UHFFFAOYSA-N COc1cccc2c1nc(C(c(cc1)ccc1F)=O)nc2Nc1n[nH]cc1 Chemical compound COc1cccc2c1nc(C(c(cc1)ccc1F)=O)nc2Nc1n[nH]cc1 XQPDWKAYEWFSEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QONHGMYSPIRWPW-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(Nc2nc(C(c(cc3)ccc3F)=O)nc3c2ccc(C)c3)n[nH]1 Chemical compound Cc1cc(Nc2nc(C(c(cc3)ccc3F)=O)nc3c2ccc(C)c3)n[nH]1 QONHGMYSPIRWPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZOMMZYDSBTIKB-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(Nc2nc(C(c(cc3)ccc3F)O)nc3c2ccc(Br)c3)n[nH]1 Chemical compound Cc1cc(Nc2nc(C(c(cc3)ccc3F)O)nc3c2ccc(Br)c3)n[nH]1 LZOMMZYDSBTIKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPPOVXXZQZOWKR-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(Nc2nc(C3(c(cc4)ccc4F)OCCO3)nc3ccccc23)n[nH]1 Chemical compound Cc1cc(Nc2nc(C3(c(cc4)ccc4F)OCCO3)nc3ccccc23)n[nH]1 SPPOVXXZQZOWKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Cc1ccccc1 Chemical compound Cc1ccccc1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUFPLEQHXHDTQL-UHFFFAOYSA-N Fc1ccc(Cc2nc(cc(cc3)Br)c3c(Nc3n[nH]cc3)n2)cc1 Chemical compound Fc1ccc(Cc2nc(cc(cc3)Br)c3c(Nc3n[nH]cc3)n2)cc1 XUFPLEQHXHDTQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Abstract
本发明提供用于治疗JAK激酶介导的疾病(包括JAK2激酶-、JAK3激酶-或TYK2激酶-介导的疾病)的喹唑啉化合物。本发明还提供含有该化合物的药物组合物以及使用该化合物和组合物的方法。
Description
相关申请
本申请要求2009年2月27日提交的美国临时申请No.61/156,447、2010年1月11日提交的美国临时申请No.61/294,083和2010年1月13日提交的美国临时申请No.61/294,490的优先权。在此引入上述相关申请的全部公开内容作为参考。
领域
本发明提供作为JAK激酶的调控剂的化合物、含有所述化合物的组合物及其使用方法。本发明提供的化合物适用于治疗、预防或改善与JAK(包括JAK2、JAK3或TYK2激酶)有关的疾病或紊乱，或者与所述疾病或紊乱有关的一种或多种症状。本发明提供还治疗癌症的方法，包括血液传播和实体肿瘤。
背景
JAK激酶家族是细胞质蛋白激酶家族，包括成员JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。补充JAK激酶的生长因子或细胞因子受体包括干扰素受体、白细胞介素受体(细胞因子IL-2～IL-7、IL-9～IL-13、IL-15、IL-23的受体)、各种激素受体(促红细胞生成素(EPO)受体、血小板生成素(TPO)受体、瘦素受体、胰岛素受体、催乳素(PRL)受体、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)受体和生长激素受体)、受体蛋白酪氨酸激酶(如EGFR和PDGFR)以及其他生长因子的受体(如白血病抑制因子(LIF)、抑瘤素M(OSM)、IFNα/β/γ、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、睫状神经营养因子(CNTF)、心肌营养素-1(CT-1)(参见，Rane，S.G.和Reddy E.P.，Oncogene 200019，5662-5679)。
磷酸化的受体用作含有与JAK(如STAT转录因子家族、激酶Src家族、MAP激酶，PI3激酶和蛋白酪氨酸磷酸酶)相互作用的信号分子的其他SH-2结构域的对接位点(Rane，S.G.和Reddy E.P.，Oncogene 200019，5662-5679)。潜在的细胞质转录因子STAT是JAK的最充分表征的下游底物。STAT蛋白经由其SH2结构域与磷酸化的细胞因子受体结合，而由JAK磷酸化，从而导致它们的二聚和释放并最终移位到细胞核，在那里活化基因转录。迄今已确定的STAT的各个成员是STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5(包括STAT5a和STAT5b)和STAT6。
由于JAK激酶可以通过这种受体发挥重要的信号作用，因此脂肪代谢的紊乱、生长紊乱和免疫系统的紊乱都是潜在的治疗靶点。
JAK激酶和JAK2突变牵涉到骨髓增生紊乱、癌症(包括血液传播和实体肿瘤)。示例性紊乱包括慢性粒细胞白血病(CML)、真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、原发性骨髓纤维化(PMF)、慢性嗜酸性粒细胞白血病(CEL)、慢性粒细胞白血病(CMML)和全身性肥大细胞增多症(SM)。骨髓增生紊乱被认为起因于JAK对本身的增益功能突变或起因于癌蛋白BCR-ABL的活化，特别活化JAK2途径。一些文献报告描述了JAK2突变在各种紊乱中的作用。参见，Samanta等人，Cancer Res 2006，66(13)，6468-6472，Sawyers等人，Cell，1992，70，901-910，Tefferi N.Eng J.Med.(2007)356(5)：444-445，Baxter等人，Lancet(2005)365：1054-1056，Levine等人，Blood(2006)，Jones等人，Blood(2005)106：2162-2168)107：4139-4141，Campbell等人，Blood(2006)107(5)：2098-2100，Scott等人，N Eng J Med 2007356(5)：459-468，Mercher等人，Blood(2006)108(8)：2770-2778，Lacronique等人，Science(1997)278：1309-1312，Lacronique等人，Blood(2000)95：2535-2540，Griesinger F.等人，Genes Chromosomes Cancer(2005)44：329-333，Bousquet等人，Oncogene(2005)24：7248-7252，Schwaller等人，Mol.Cell.20006，693-704，Zhao等人，EMBO 200221(9)，2159-2167。
文献表明，JAK也可作为前列腺癌的靶点，包括雄激素抵抗型前列腺癌。参见，Barton等人，Mol.Canc.Ther.20043(1)，11-20，Blume-Jensen等人，Nature(2001)411(6835)：355-356和Bromberg J Clin Invest.(2002)109(9)：1139-1142，Rane Oncogene(2000)19(49)：5662-5679。JAK作为细胞因子信号途径的主要介导体被认为是炎症和移植排斥的治疗靶点。参见，Borie等人，Transplantation(2005)79(7)：791-801和Milici等人，Arthritis Research(2008)10(R14)：1-9。
鉴于多种疾病的JAK信号失调，因而许多小分子的JAK抑制剂目前正在研发。临床前研发的化合物的例子包括TG101209(TargeGen)，正在临床研究中调查的化合物的例子包括INCBO 18424(Incyte)、XL019(Exelixis)和TG101348(TargeGen)。参见，Pardanani等人，Leukemia2007，21：1658-1668；和Pardanai，A.Leukemia 200822：23-20。
然而，持续需要提供在JAK信号途径中用作酶抑制剂的新类别的化合物。
概述
本发明提供式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
R1和R2选自下面的(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)：
(i)R1和R2一起形成＝O、＝S、＝NR9或＝CR10R11；
(ii)R1和R2都是-OR8，或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环烷基；
(iii)R1是氢或卤素；和R2是卤素；
(iv)R1是烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基任选地被一个或多个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～4个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～3个取代基所取代，在一个实施方案中，被1、2或3个取代基所取代，所述取代基选自卤素、氰基、烷基、-RxORw、-RxS(O)qRv、-RxNRyRz和-C(O)ORw；和R2是氢、卤素或-OR8；和
(v)R1是卤素、氘代、-OR12、-NR13R14或-S(O)qR15；和R2是氢、氘代、烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基任选地被一个或多个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～4个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～3个取代基所取代，在一个实施方案中，被1、2或3个取代基所取代，所述取代基选自卤素、氰基、烷基、-RxORw、-RxS(O)qRv和-RxNRyRz；
R3是氢、卤素、烷基、氰基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基或烷氧基；
R4和R5每一个独立地是氢或烷基；
每个R6独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、-RxOR18、-RxNR19R20和-RxS(O)qRv；
每个R7独立地是卤素、烷基、卤代烷基或-RxORw；
R8是烷基、烯基或炔基；
R9是氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或氨基；
R10是氢或烷基；
R11是氢、烷基、卤代烷基或-C(O)OR8；
R12选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-C(O)Rv、-C(O)ORw和-C(O)NRyRz，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基每一个任选地被一个或多个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～4个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～3个取代基所取代，在一个实施方案中，被1、2或3个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、氧基、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基；
R13和R14按下述选择：
(i)R13是氢或烷基；和R14选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧基、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz和-S(O)qRv，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基每一个任选地被一个或多个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～4个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～3个取代基所取代，在一个实施方案中，被1、2或3个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、氧基、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基；或
(ii)R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，其中杂环基或杂芳基被一个或多个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～4个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～3个取代基所取代，在一个实施方案中，被1、2或3个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基，并且其中杂环基任选地被氧基所取代；
R15是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-C(O)NRyRz或-NRyRz，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基每一个任选地被一个或多个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～4个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～3个取代基所取代，在一个实施方案中，被1、2或3个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、氧基、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基；
R18是氢、烷基、卤代烷基、羟基C2-6烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基；其中R18任选地被1～3个基团Q1所取代，每个Q1独立地选自烷基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基磺酰基、羧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代芳基和氨基；
R19和R20按下述选择：
(i)R19和R20每一个独立地是氢或烷基；或
(ii)R19和R20与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1～2个基团所取代的杂环基或杂芳基，所述的每个基团独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基和烷氧基；
每个Rx独立地是亚烷基或直接键；
Rv是氢、烷基、烯基或炔基；
Rw独立地是氢、烷基、烯基、炔基或卤代烷基；
Ry和Rz按下述选择：
(i)Ry和Rz每一个独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基或卤代烷基；
(ii)Ry和Rz与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1～2个基团所取代的杂环基或杂芳基，所述的每个基团独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基和烷氧基；
n是0-4；
p是0-5；和
每个q独立地是0、1或2。
在某些实施方案中，所述的化合物具有作为JAK激酶(包括JAK2激酶)调控剂的活性。所述的化合物适用于调控JAK激酶(包括JAK激酶的野生型和/或突变型)活性的医学治疗、药物组合物和方法。在某些实施方案中，本发明提供的化合物具有JAK2激酶调控剂的活性。在某些实施方案中，所述的化合物是JAK激酶(包括JAK2激酶)的抑制剂。在某些实施方案中，所述的化合物是JAK激酶(包括JAK2和TYK2激酶)的抑制剂。
在一个实施方案中，本发明提供的组合物和方法中使用的化合物是式(I)的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供的化合物是式(I)的化合物。在一个实施方案中，本发明提供的化合物是式(I)的化合物的药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本发明提供的化合物是式(I)的化合物的溶剂化物。在一个实施方案中，本发明提供的化合物是式(I)的化合物的水合物。
本发明还提供被配制成通过适宜途径和方式给予的药物组合物，其含有有效浓度的一种或多种本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物，以及任选地含有至少一种药物载体。
这种药物组合物提供有效量以治疗、预防或改善的疾病或紊乱，所述疾病或紊乱包括但不限于骨髓增生紊乱，如真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板增多症(ET)、原发性骨髓纤维化(PMF)、慢性嗜酸性粒细胞白血病(CEL)、慢性粒细胞白血病(CMML)、全身性肥大细胞增多症(SM)和特发性骨髓纤维化(IMF)；白血病，如髓系白血病，包括慢性粒细胞白血病(CML)、伊马替尼耐药形式的CML、急性髓系白血病(AML)和AML的亚型、急性巨核细胞白血病(AMKL)；淋巴组织增生性疾病，如骨髓瘤；癌症，如头部和颈部的癌症、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、肺癌、脑瘤、胰腺癌和肾癌；以及与免疫紊乱、免疫缺失、免疫调节、自身免疫疾病、组织移植排斥、移植物抗宿主疾病、伤口愈合、肾脏疾病、多发性硬化症、甲状腺炎、1型糖尿病、结节病、牛皮癣、过敏性鼻炎、炎症性肠道疾病(包括Crohn氏疾病和溃疡性结肠炎(UC))、全身性红斑狼疮(SLE)、关节炎、骨关节炎、类风湿关节炎、骨质疏松症、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)和干眼综合征(或角结膜炎干燥(KCS))相关的炎性疾病或紊乱。在一个实施方案中，所述疾病或紊乱被JAK激酶(包括JAK2、JAK3或TYK2)影响或以其他方式调控。
本发明还提供使用一种或多种本发明提供的化合物或组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物以及用于治疗本文所述的疾病和紊乱的其他药物活性剂的联合治疗。
在一个实施方案中，这些额外的药剂包括一种或多种化疗药物、抗增殖剂、消炎药、免疫调控剂或免疫抑制剂。
本发明提供的化合物或组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物可以与一种或多种上述药剂同时、在其之前或在其之后给予。本发明还提供含有本发明提供的化合物和一种或多种上述药剂的药物组合物。
在某些实施方案中，本发明提供治疗、预防或改善被JAK激酶调控或以其他方式影响的疾病或紊乱或者其一种或多种症状或病灶的方法，包括JAK2激酶，如野生型和/或突变型JAK2激酶。在另一个实施方案中，本发明提供通过选择性地调控JAK2激酶超过JAK3激酶来治疗、预防或改善疾病或紊乱的方法。在另一个实施方案中，本发明提供通过选择性地调控JAK3激酶超过JAK2激酶来治疗、预防或改善疾病或紊乱的方法。在另一个实施方案中，本发明提供通过同时调控JAK2和JAK3来治疗、预防或改善疾病或紊乱的方法。在一个实施方案中，本发明提供治疗癌症(包括血液传染和实体肿瘤)的方法。
在实施上述方法时，含有治疗有效浓度的化合物的有效量化合物或组合物被配制成全身系输送，包括胃肠道、口腔或静脉输送或者局部应用，并被给予至表现出待治疗疾病或紊乱的症状的个体。其用量对于改善或消除一种或多种疾病或紊乱的症状是有效的。
本文描述的主题的这些和其他方面结合以下详细说明将变得明显。
附图简要说明
图1提供体内数据，证实式I的化合物在大鼠II型胶原诱导的关节炎(CIA)模型中的剂量应答效果。
图2提供在大鼠II型胶原诱导的关节炎(CIA)模型中给予各种剂量的式I的化合物和对照物对体重的影响。
图3提供在小鼠TELJAK小鼠模型中Ambit内部化合物、TGEN101348和对照物的Kaplan Meier存活率分析。
图4提供在小鼠TELJAK小鼠模型中Ambit内部化合物、式I的化合物和对照物的Kaplan Meier存活率分析。
图5提供在小鼠HELV617F液体肿瘤模型中Ambit内部化合物、式I的化合物和对照物的Kaplan Meier存活率分析。
图6提供在小鼠HELV617F液体肿瘤模型中Ambit内部化合物、TGENl 01348和对照物的Kaplan Meier存活率分析。
详细说明
本发明提供具有作为JAK激酶(包括JAK2激酶)调控剂的活性的式(I)的化合物。本发明还提供治疗、预防或改善被JAK激酶(包括JAK2激酶)调控的疾病的方法，以及用于该方法的药物组合物和剂型。下面详细描述该方法和组合物。
在某些实施方案中，本发明提供的化合物在相同浓度下是JAK2选择性的，即，所述化合物在比与其他JAK受体(包括JAK3受体)结合或相互作用远远更低的浓度下与JAK2结合或相互作用。在某些实施方案中，所述化合物以比结合JAK2受体高至少约3倍、约5倍、约10倍、约20倍、约25倍、约50倍、约75倍、约100倍、约200倍、约225倍、约250倍或约300倍的结合常数结合JAK3受体。
在某些实施方案中，本发明提供的化合物在相同浓度下是JAK3选择性的，即，所述化合物在比与其他JAK受体(包括JAK2受体)结合或相互作用远远更低的浓度下与JAK3结合或相互作用。在某些实施方案中，所述化合物以比结合JAK3受体高至少约3倍、约5倍、约10倍、约20倍、约25倍、约50倍、约75倍、约100倍、约200倍、约225倍、约250倍或约300倍的结合常数结合JAK2受体。
在某些实施方案中，本发明提供的化合物与TYK2结合或相互作用。在某些实施方案中，本发明提供的化合物对于TYK2的Kd小于20nM、小于40nM、小于50nM、小于75nM、小于80nM、小于90nM或小于100nM。在某些实施方案中，本发明提供的化合物对于Aurora B激酶的Kd大于约10nM、20nM、25nM、40nM、50nM或70nM。测定化合物对于激酶如TYK2和Aurora B激酶的Kd的方法是本领域技术人员已知的。示例性方法记载在美国临时专利申请No.61/294,413以及Fabian等人，Nature Biotechnology 2005，23，329-336中。
A.定义
除非另有规定，本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域技术人员的通常理解相同的含义。所有专利、申请、公开的申请和其他出版物均以全部内容并入作为参考。倘若对于本文使用的术语有多个定义，除非另有说明，以本节中的为准。
″烷基″指仅由碳和氢原子组成的不含有不饱和度的直链或支链的烃链基团，具有1～10、1～8、1～6或1～4个碳原子，并通过单键与分子的其余部分连接，例如，甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)等。
″烯基″指仅由碳和氢原子组成的含有至少一个双键的直链或支链的烃链基团，在某些实施方案中，具有2～10个碳原子、2～8个碳原子或2～6个碳原子，并通过单键或双键与分子的其余部分连接，例如，乙烯基、丙烯-1-基、丁烯-1-基、戊烯-1-基、戊-1，4-二烯基等。
″炔基″指仅由碳和氢原子组成的含有至少一个三键的直链或支链的烃链基团，具有2～10个碳原子，并通过单键或三键与分子的其余部分连接，例如，乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-炔基、戊-3-炔基等。
″亚烷基″和″亚烷基链″指仅由碳和氢原子组成的不含有不饱和度的直链或支链的二价烃链基团，具有1～8个碳原子，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、正亚丁基等。亚烷基链可以通过链内的任何两个碳与分子的其余部分连接。
″烷氧基″指具有式-OR的基团，其中R是烷基或卤代烷基，其中烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，在一个实施方案中，一个、二个或三个取代基独立地选自硝基、卤素、羟基、烷氧基、氧基、硫代、氨基、羰基、羧基、叠氮基、氰基、环烷基、杂芳基和杂环基。
″烷氧基烷基″指具有式-RhOR的基团，其中Rh是直链或支链的亚烷基链和OR是按上面定义的烷氧基。
″烷硫基″指具有式-SR的基团，其中R是烷基或卤代烷基。
″芳氧基″指基团-OR，其中R是芳基，包括低级芳基，如苯基。
″胺″或″氨基″指具有式-NR′R″的基团，其中R′和R″每一个独立地是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基或烷氧基烷基或其中R′和R″与它们连接的氮原子一起形成任选地用卤素、氧基、羟基或烷氧基取代的杂环基。
″氨基烷基″指具有式-RhNR′R″的基团，其中Rh是直链或支链的亚烷基链和其中NR′R″是按上面定义的氨基。
″氨基羰基″指具有式-C(O)NR′R″的基团，其中-NR′R″是按上面定义的氨基。
″芳基″指碳环系的基团，包括单环、二环、三环、四环C6-C18环系，其中至少一个环是芳香族的。芳基可以是完全芳香族的，其例子是苯基、萘基、蒽基、菲基、甘菊环基、芴基、茚基和芘基。芳基也可以含有芳香环与非芳香环的组合，其例子是苊、茚和芴。该术语包括取代和未取代的部分。芳基可以被任何所述的部分取代，包括但不限于选自卤素(氟、氯、溴或碘)、烷基、羟基、氨基、烷氧基、芳氧基、硝基和氰基的一个或多个部分。
″羧基″指具有式-C(O)OH的基团。
″环烷基″指仅由碳和氢原子组成的稳定的一价单环或双环烃基，具有3～10个碳原子，并且是饱和的，通过单键或三键与分子的其余部分连接，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、十氢萘基、降冰片烷、降冰片烯、金刚烷基、双环[2.2.2]辛烷等。
″环烷基烷基″指式-RaRd的基团，其中Ra是按上面定义的烷基和Rd是按上面定义的环烷基。烷基和环烷基可以按本文定义的任选地被取代。
″氘代″或″氘″指氢的同位素氘，化学符号为D或2H。
″卤代″、″卤素″或″卤化物″指F、Cl、Br或I。
″卤代烷基″指其中一个或多个氢原子被卤素取代的烷基，在某些实施方案中，C1-6烷基。这种基团包括但不限于氯甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2-氟丙基、2-氟丙-2-基、2，2，2-三氟乙基、1，1-二氟乙基、1，3-二氟-2-甲基丙基、2，2-二氟环丙基、(三氟甲基)环丙基、4，4-二氟环己基和2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基。
″杂环基″指由碳原子和选自氮、氧和硫的1～5个杂原子构成的稳定的3～15元环基团。在一个实施方案中，杂环环系基团可以是单环、双环、三环或四环环系，其可以包括稠合或桥接环系；杂环环系基团中的氮或硫原子可以任选被氧化；氮原子可以任选被季铵化；杂环基可以是部分或完全饱和的，或者芳香的。杂环环系可以在任何杂原子或碳原子处与主要结构连接，生成稳定的化合物。示例性杂环基包括吖丁啶基、苯并吡喃酮基、苯并吡喃基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、苯并二氢吡喃基、色酮基、香豆素基、十氢异喹啉基、二苯并呋喃基、二氢苯并异噻嗪基、二氢苯并异噁唑基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氧戊环基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢吡唑基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氧戊环基、1，4-二噻烷基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并二氢吡喃基、异香豆素基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并间二氧杂环戊烯基、1，3-二氧戊环-2-基、二氧戊环基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、四氢呋喃、噁唑烷-2-酮基、噁唑烷酮基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基、四氢呋喃基、四氢呋喃甲基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、吡咯烷酮基、氧硫杂环戊基和吡咯烷基。
″杂芳基″指按上面定义的芳香性的杂环基。杂芳基可以在任何杂原子或碳原子处与主要结构连接，生成稳定的化合物。示例性杂芳基包括但不限于：吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、苯并异噁唑基、苯并[4，6]咪唑并[1，2-α]吡啶基、苯并呋喃基、苯并萘并呋喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并硫代吡喃基、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、β-咔啉基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、呋喃基、咪唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲唑基、吲哚啉基、吲哚基、异苯并噻吩基、异吲哚啉基、异喹啉基、异噻唑烷基、异噻唑基、萘并吡啶基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、噁唑烷酮基、噁唑烷基、噁唑并吡啶基、噁唑基、异噁唑基、环氧乙基、白啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩砒嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、吡啶并吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基和三唑基。
″芳烷基″指式-RaRb的基团，其中Ra是按上面定义的烷基，并被按上面定义的芳基Rb取代，例如，苄基。烷基和芳基可以按本文定义的任选地被取代。
″杂芳烷基″指式-RaRf的基团，其中Ra是按上面定义的烷基和Rf是按本文定义的杂芳基。烷基和杂芳基可以按本文定义的任选地被取代。
″杂环基烷基″指式-RaRe的基团，其中Ra是按上面定义的烷基和Re是按本文定义的杂环基，其中烷基Ra可以在杂环基Re的碳原子或杂原子处连接。烷基和杂环基可以按本文定义的任选地被取代。
″烷氧基羰基″指具有式-C(O)OR的基团，其中R是烷基，包括低级烷基。
当在本文使用时，术语″二氧杂环烷基″含有两个氧环原子和两个以上的碳环原子的杂环基团。
″氧基″指与碳原子连接的基团＝O。
″硫代烷基″指具有式-RhSR1的基团，其中Rh是直链或支链的亚烷基链和R1是烷基或卤代烷基。
″硫代″指与碳原子连接的基团＝S。
“IC50”指实现最大响应的50％抑制所需的特定测试化合物的量、浓度或剂量，如经由本文描述的体外或细胞实验测量的细胞生长或增殖。
除非本说明书中另有明确规定，应该理解，取代可以在烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何原子上发生。
药学上可接受的盐包括但不限于无机酸的盐，如盐酸盐；和有机酸的盐，如但不限于甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、对溴苯磺酸、樟脑磺酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、三氟醋酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、草酸盐、琥珀酸盐和酒石酸盐。
当在本文使用时，除非另有指明，术语″水合物″指本发明提供的化合物或其盐，其还包括化学计量或非化学计量量的通过非共价的分子间力结合的水。
当在本文使用时，除非另有指明，术语″溶剂化物″指通过使一个或多个溶剂分子与本发明提供的化合物缔合而形成的溶剂化物。术语″溶剂化物″包括水合物(例如一水合物、二水合物、三水合物、四水合物等)。
当在本文使用时，″基本上纯的″是指足够均质，根据本领域技术人员用于分析纯度的标准分析方法(如薄层色谱(TLC)、凝胶电泳、高效液相色谱(HPLC)和质谱(MS))测定没有表现出容易检测出的杂质，或者足够纯，使得进一步纯化没有可检测地改变物质的物理和化学性质，如酶和生物活性。纯化化合物以产生基本上化学纯的化合物的方法是本领域技术人员已知的。然而，基本上化学纯的化合物可以是立体异构体的混合物。在这种情况下，进一步纯化可能会增加化合物的特定活性。
除非另有明确规定，如果化合物可以呈现可选的互变异构体、区域异构体和/或立体异构体形式，则所有的可选异构体都意图包含在要求保护的主题范围内。例如，如果化合物被描述为具有两个互变异构体形式之一，则意图两种互变异构体均包含。因此，本发明提供的化合物可以是对映体纯的，或者是立体异构体或非对映体的混合物。
可以理解，本发明提供的化合物可以含有手性中心。这些手性中心可以是(R)或(S)构型，或可以是其混合物。
光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可以利用手性合成或手性试剂来制备，或使用常规技术拆分，如逆相HPLC或结晶。
当在本文使用时，术语“对映体纯的”或“纯对映体”指化合物含有大于75重量％、大于80重量％、大于85重量％、大于90重量％、大于91重量％、大于92重量％、大于93重量％、大于94重量％、大于95重量％、大于96重量％、大于97重量％、大于98重量％、大于98.5重量％、大于99重量％、大于99.2重量％、大于99.5重量％、大于99.6重量％、大于99.7重量％、大于99.8重量％或大于99.9重量％的所需对映体。
如果任何给定取代基的数量没有规定(例如，卤代烷基)，则可以存在一个或多个取代基。例如，″卤代烷基″可以含有一个或多个相同或不同的卤素。
在本文中，如果化学结构和化学名称彼此矛盾时，则是以其化学结构为准。
当在本文使用时，″同位素组成″指对于给定原子存在的同位素的量，“天然同位素组成”指给定原子的天然同位素组成或丰度。含有天然同位素组成的原子也可以称作“非丰富”原子。除非另行指定，化合物的原子代表该原子的任何稳定的同位素。例如，除非另有说明，当某一位置具体指定为“H”或“氢”时，该位置被理解为具有天然同位素组成的氢。
当在本文使用时，″同位素富集的″指除了原子的天然同位素组成之外还具有同位素组成的原子。″同位素富集的″还可以指含有除了原子的天然同位素组成之外还具有同位素组成的至少一个原子的化合物。
当在本文使用时，″同位素富集″指在分子中代替天然同位素丰度的原子的给定原子的特定同位素掺入百分比。例如，给定位置的1％氘富集指1％的分子在含有氘的给定样品中在规定位置。由于氘的天然分布为约0.0156％，因此使用非富集原料合成的化合物中任何位置的氘富集为约0.0156％。本发明提供的化合物的同位素富集可以使用本领域技术人员已知的常规分析方法测定，包括质谱和核磁共振谱。
“抗癌药”指抗代谢物(例如，5-氟-尿嘧啶、甲氨蝶呤、氟达拉滨)、抗微管药(例如，长春花生物碱类，如长春新碱、长春碱；紫杉烷类，如紫杉醇和多烯紫杉醇)、烷化剂(例如，环磷酰胺、美法仑、卡莫司汀、亚硝基脲(如二氯乙基亚硝基脲和羟基脲)、铂类药物(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂、JM-216或沙铂、CI-973)、蒽环类(例如，阿霉素、柔红霉素)、抗肿瘤抗生素(例如，丝裂霉素、去甲氧柔红霉素、亚德里亚霉素、红比霉素)、拓扑异构酶抑制剂(例如，依托泊苷、喜树碱)、抗血管生成药物(例如，
和贝伐单抗)或任何其他细胞毒药物(雌莫司汀磷酸盐、泼尼莫司汀)、激素或激素激动剂、拮抗剂、部分激动剂或部分拮抗剂、激酶抑制剂和放射治疗。
“消炎药”是指基质金属蛋白酶抑制剂、促炎性细胞因子的抑制剂(例如，抗-TNF分子、TNF可溶性受体和IL1)、非甾体消炎药(NSAID)(如前列腺素合成酶抑制剂，例如，胆碱镁水杨酸酸、水杨基水杨酸)、COX-1或COX-2抑制剂)或糖皮质激素受体激动剂(如皮质类固醇、甲基强的松、强的松或可的松)。
当在本文使用时，对于任何保护基团、氨基酸和其他化合物的缩写，除非另有说明，以其常用的公认缩写表示，包括J.Org.Chem.200772(1)：23A-24A中的缩写或IUPAC-IUB Commission on BiochemicalNomenclature(参见，Biochem.1972，77：942-944)中的缩写。
B.化合物
本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
R1和R2选自下面的(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)：
(i)R1和R2一起形成＝O、＝S、＝NR9或＝CR10R11；
(ii)R1和R2都是-OR8，或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环烷基；
(iii)R1是氢或卤素；和R2是卤素；
(iv)R1是烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基选自卤素、烷基、-RxORw、-RxS(O)qRv、-RxNRyRz和-C(O)ORw；和R2是氢、卤素或-OR8；和
(v)R1是卤素、-OR12、-NR13R14或-S(O)qR15；和R2是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基选自卤素、烷基、-RxORw、-RxS(O)qRv和-RxNRyRz；
R3是氢、卤素、烷基、氰基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基或烷氧基；
R4和R5每一个独立地是氢或烷基；
每个R6独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、-RxOR18和-RxNR19R20；
每个R7独立地是卤素、烷基、卤代烷基或-RxORw；
R8是烷基、烯基或炔基；
R9是氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或氨基；
R10是氢或烷基；
R11是氢、烷基、卤代烷基或-C(O)OR8；
R12选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-C(O)Rv、-C(O)ORw和-C(O)NRyRz，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基每一个任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、氧基、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基；
R13和R14按下述选择：
(i)R13是氢或烷基；和R14选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧基、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz和-S(O)qRv，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基每一个任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、氧基、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基；或
(ii)R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，其中杂环基或杂芳基任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基，并且其中杂环基还任选地被氧基所取代；
R15是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-C(O)NRyRz或-NRyRz，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基每一个任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、氧基、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基；
R18是氢、烷基、卤代烷基、羟基C2-6烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基；其中R18任选地被1～3个基团Q1所取代，每个Q1独立地选自烷基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、羧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代芳基和氨基；
R19和R20按下述选择：
(i)R19和R20每一个独立地是氢或烷基；或
(ii)R19和R20与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1～2个基团所取代的杂环基或杂芳基，所述的每个基团独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基和烷氧基；
每个Rx独立地是亚烷基或直接键；
Rv是烷基、烯基或炔基；
Rw独立地是氢、烷基、烯基、炔基或卤代烷基；
Ry和Rz按下述选择：
(i)Ry和Rz每一个独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基或卤代烷基；
(ii)Ry和Rz与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1～2个基团所取代的杂环基或杂芳基，所述的每个基团独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基和烷氧基；
n是0-4；
p是0-5；和
每个q独立地是0、1或2。
在某些实施方案中，本发明提供式(II)的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
R1和R2选自下面的(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)：
(i)R1和R2一起形成＝O、＝S、＝NR9或＝CR10R11；
(ii)R1和R2都是-OR8，或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环烷基；
(iii)R1是氢或卤素，和R2是卤素；
(iv)R1是烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基选自卤素、烷基、-RxORw、-RxS(O)qRv和-RxNRyRz；和R2是氢、卤素和-OR8；和
(v)R1是卤素、-OR12、-NR13R14、-S(O)qR15或-R17C(O)OR12，和R2是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基选自卤素、烷基、-RxORw、-RxS(O)qRv和-RxNRyRz；
R3是氢、烷基或环烷基，
R4和R5每一个独立地是氢或烷基；
R6a、R6b、R6c和R6d每一个独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、RxS(O)qRv和-RxOR18；
每个R7独立地是卤素、烷基、卤代烷基或-RxORw；
R8是烷基、烯基或炔基；
R9是氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或氨基；
R10是氢或烷基；
R11是氢、烷基、卤代烷基或-C(O)OR8；
每个R12独立地是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、硫代烷基、杂环基烷基或-C(O)NRyRz；
R13和R14按下述选择：
(i)R13是氢或烷基，和R14选自氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、硫代烷基、杂环基烷基、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz和-S(O)qRv；或
(ii)R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个取代基所取代的杂环基，所述取代基独立地选自卤素、氧基、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基；
R15选自氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、硫代烷基、杂环基烷基、-C(O)NRyRz或-NRyRz；
R18是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基；其中R18任选地被1～3个基团Q1所取代，每个Q1独立地选自烷基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、羧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代芳基和氨基；
Rv是氢、烷基、烯基或炔基；
每个Rx独立地是亚烷基或直接键；
Rw独立地是氢或烷基；
Ry和Rz按下述选择：
(i)Ry和Rz每一个独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基或卤代烷基；
(ii)Ry和Rz与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1～2个基团所取代的杂环基或杂芳基，所述的每个基团独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基和烷氧基；和
每个q独立地是0、1或2。
在某些实施方案中，本发明提供式(III)或(IIIa)的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
R3是氢、烷基、卤代烷基或环烷基；
每个R6独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、-RxS(O)qRv和-RxOR18；
每个R7独立地是卤素、烷基、卤代烷基或-RxORw；
p是1或2；和其他变量按本文中所述的。
在某些实施方案中，本发明提供式(III)、(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
R3是氢、烷基、卤代烷基或环烷基；
每个R6独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、-RxS(O)qRv和-RxOR18；
每个R7独立地是卤素、烷基、卤代烷基或-RxORw；和其他变量按本文中所述的。
在某些实施方案中，本发明提供式(III)、(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
R3是氢或烷基或环烷基；
每个R6独立地选自卤素、烷基、卤代烷基和-RxOR18；
每个R7独立地是卤素、烷基、卤代烷基或-RxORw；和其他变量按本文中所述的。
在某些实施方案中，本发明提供式(III)、(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
R3是氢或烷基；
每个R6独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、-RxOR18、-RxS(O)qRv和-RxNR19R20；
每个R7独立地是卤素、烷基、卤代烷基或-RxORw；
p是1；和其他变量按本文中所述的。
在某些实施方案中，本发明提供式(III)、(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
R3是氢或烷基；
每个R6独立地选自卤素、烷基、卤代烷基和-RxOR18；
每个R7独立地是卤素、烷基、卤代烷基或-RxORw；和其他变量按本文中所述的。
在某些实施方案中，本发明提供式(III)、(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
R3是氢、烷基或卤代烷基；
每个R6独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、-RxS(O)qRv和-RxOR18；
每个R7独立地是卤素、烷基、卤代烷基或-RxORw；和其他变量按本文中所述的。
在某些实施方案中，本发明提供式(III)、(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
R3是氢、烷基、环烷基、羟基或烷氧基；
每个R6独立地选自卤素、烷基、卤代烷基和-RxOR18；
每个R7独立地是卤素、烷基、卤代烷基或-RxORw；和其他变量按本文中所述的。
在某些实施方案中，本发明提供式(III)、(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
R3是氢、烷基、环烷基、羟基或烷氧基；
每个R6独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、-RxOR18和-RxNR19R20；
每个R7独立地是卤素、烷基、卤代烷基或-RxORw；和其他变量按本文中所述的。
在一个实施方案中，R1和R2选自下面的(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)：
(i)R1和R2一起形成＝O、＝S、＝NR9或＝CR10R11；
(ii)R1和R2都是烷氧基或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环烷基；
(iii)R1是氢或卤素；和R2是卤素；和
(iv)R1是烷基、烯基、炔基或环烷基，其中烷基、烯基、炔基或环烷基被一个或多个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～4个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～3个取代基所取代，在一个实施方案中，被1、2或3个取代基所取代，所述取代基选自卤素、氰基、烷基、-RxORw、-RxS(O)qRv、-RxNRyRz和-C(O)ORw；和R2是氢、卤素或羟基；和
(v)R1是卤素、氘代、羟基或氨基；和R2是氢、氘代、烷基、烯基、炔基或环烷基，其中烷基、烯基、炔基或环烷基任选地被一个或多个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～4个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～3个取代基所取代，在一个实施方案中，被1、2或3个取代基所取代，所述取代基选自卤素、氰基、烷基、-RxORw、-RxS(O)qRv和-RxNRyRz；和其他变量按本文中所述的。
在另一个实施方案中，R1和R2选自下面的(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)：
(i)R1和R2一起形成＝O；
(ii)R1和R2都是烷氧基或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环烷基；
(iii)R1是氢或卤素；和R2是卤素；和
(iv)R1是烷基、烯基、炔基或环烷基，其中烷基、烯基、炔基或环烷基被一个或多个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～4个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～3个取代基所取代，在一个实施方案中，被1、2或3个取代基所取代，所述取代基选自卤素、氰基、烷基、-RxORw、-RxS(O)qRv、-RxNRyRz和-C(O)ORw；和R2是氢、卤素或羟基；和
(v)R1是卤素、氘代、羟基或氨基；和R2是氢、氘代、烷基、烯基、炔基或环烷基，其中烷基、烯基、炔基或环烷基任选地被一个或多个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～4个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～3个取代基所取代，在一个实施方案中，被1、2或3个取代基所取代，所述取代基选自卤素、氰基、烷基、-RxORw、-RxS(O)qRv和-RxNRyRz；和其他变量按本文中所述的。
在一个实施方案中，R1和R2选自下面的(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)：
(i)R1和R2一起形成＝O、＝S、＝NR9或＝CR10R11；
(ii)R1和R2都是烷氧基或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环烷基；
(iii)R1是氢或卤素，和R2是卤素；
(iv)R1是烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基和R2是氢、卤素羟基和烷氧基；和
(v)R1是氘代、羟基、烷氧基、氨基、烷氧基羰基氨基或-NHC(O)H和R2是氢、氘代、烷基、芳基或卤素芳基。
在一个实施方案中，R1和R2选自下面的(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)：
(i)R1和R2一起形成＝O、＝S、＝NR9或＝CR10R22；
(ii)R1和R2都是烷氧基或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环烷基；
(iii)R1是氢或卤素，和R2是卤素；
(iv)R1是烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基和R2是氢、卤素羟基和烷氧基；和
(v)R1是羟基、烷氧基、氨基或烷氧基羰基氨基和R2是氢、烷基、芳基或卤素芳基。
在一个实施方案中，R1和R2选自下面的(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)：
(i)R1和R2一起形成＝O、＝S、＝NR9或＝CR10R11；
(ii)R1和R2都是烷氧基或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环烷基；
(iii)R1是氢或卤素，和R2是卤素；
(iv)R1是烷基、氰基烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基和R2是氢、卤素羟基和烷氧基；和
(v)R1是羟基、烷氧基、氨基或烷氧基羰基氨基和R2是氢、烷基、芳基或卤素芳基。
在一个实施方案中，R1和R2选自下面的(i)、(ii)、(iii)和(iv)：
(i)R1和R2一起形成＝O；
(ii)R1和R2都是烷氧基或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环烷基；
(iii)R1是氢或卤素，和R2是卤素；和
(iv)R1是羟基、烷氧基、氨基或烷氧基羰基氨基和R2是氢、烷基、芳基或卤素芳基。
在一个实施方案中，R1和R2一起形成＝O。
在一个实施方案中，R1是氢、卤素或氘代和R2是卤素或氘代。
在一个实施方案中，R1和R2选自下面的(i)、(ii)、(iii)和(iv)：(i)R1和R2一起形成＝O；
(ii)R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环烷基；
(iii)R1是氢或卤素；和R2是卤素；和
(iv)R1是卤素、氘代或羟基和R2是氢或氘代；其中其他变量按本文中所述的。
在一个实施方案中，R1和R2选自下面的(i)和(ii)：
(i)R1和R2都是烷氧基或R1和R2一起形成＝O；和
(ii)R1是羟基、-OR12或-NR13R14；和R2是氢、烷基、芳基或卤素芳基；
R12选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-C(O)Rv、-C(O)ORw和-C(O)NRyRz，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基每一个任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、氧基、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基；
R13和R14按下述选择：
(i)R13是氢或烷基，和R14选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧基、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz和-S(O)qRv，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基每一个任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、氧基、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基；或
(ii)R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，其中杂环基或杂芳基任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基，并且其中杂环基还任选地被氧基所取代；
Rv是氢、烷基、烯基或炔基；
Rw独立地是氢、烷基、烯基、炔基或卤代烷基；
Ry和Rz按下述选择：
(i)Ry和Rz每一个独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基或卤代烷基；
(ii)Ry和Rz与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1～2个基团所取代的杂环基或杂芳基，所述的每个基团独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基和烷氧基；和
每个q独立地是0、1或2。
在一个实施方案中，R1和R2选自下面的(i)和(ii)：
(i)R1和R2都是烷氧基或R1和R2一起形成＝O；和
(ii)R1是羟基、-OR12或-NR13R14；和R2是氢、烷基、芳基或卤素芳基；
R12选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-C(O)Rv、-C(O)ORw和-C(O)NRyRz，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基每一个任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、氧基、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基；
R13和R14按下述选择：
(i)R13是氢或烷基，和R14选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧基、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz和-S(O)qRv，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基每一个任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、氧基、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基；或
(ii)R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，其中杂环基或杂芳基任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基，并且其中杂环基还任选地被氧基所取代；
Rv是烷基、烯基或炔基；
Rw独立地是氢、烷基、烯基、炔基或卤代烷基；
Ry和Rz按下述选择：
(i)Ry和Rz每一个独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基或卤代烷基；
(ii)Ry和Rz与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1～2个基团所取代的杂环基或杂芳基，所述的每个基团独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基和烷氧基；和
每个q独立地是0、1或2。
在另一个实施方案中，R12是氢或烷基；R13是氢或烷基和R14是烷基、环烷基、-C(O)Rv或-C(O)ORw，其中Rv和Rw每一个独立地是氢或烷基。
在另一个实施方案中，R12是氢或烷基；R13是氢或烷基和R14是烷基、环烷基或-C(O)ORw，其中Rv和Rw每一个独立地是氢或烷基。
在一个实施方案中，R1和R2选自下面的(i)、(ii)和(iii)：
(i)R1和R2一起形成＝O；
(ii)R1和R2都是烷氧基；和
(iii)R1是羟基或烷氧基和R2是氢。
在一个实施方案中，R1和R2选自下面的(i)和(ii)：
(i)R1和R2一起形成＝O；和
(ii)R1是羟基或烷氧基和R2是氢。
在一个实施方案中，R1是-OR12或-NR13R14和R2是氢，其中R12选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-C(O)Rv、-C(O)ORw和-C(O)NRyRz，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基每一个任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、氧基、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基；
R13和R14按下述选择：
(i)R13是氢或烷基，和R14选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧基、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz和-S(O)qRv，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基每一个任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、氧基、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基；或
(ii)R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，其中杂环基和杂芳基任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基，并且其中杂环基还任选地被氧基所取代；
Rv是烷基、烯基或炔基；
Rw独立地是氢、烷基、烯基、炔基或卤代烷基；
Ry和Rz按下述选择：
(i)Ry和Rz每一个独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基或卤代烷基；
(ii)Ry和Rz与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1～2个基团所取代的杂环基或杂芳基，所述的每个基团独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基和烷氧基；和
每个q独立地是0、1或2。
在另一个实施方案中，R12是氢或烷基；R13和R14按下述选择：(i)R13是氢或烷基和R14是烷基、环烷基或-C(O)ORw；或(ii)R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成杂环基。
在另一个实施方案中，R12是氢或烷基；R13是氢或烷基和R14是烷基、环烷基、-C(O)Rv或-C(O)ORw，其中Rv和Rw每一个独立地是氢或烷基。
在另一个实施方案中，R12是氢或烷基；R13是氢或烷基和R14是烷基、环烷基或-C(O)ORw。在一个实施方案中，R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环烷基。
在一个实施方案中，R1是氢或卤素，和R2是卤素。在一个实施方案中，R1是氢或氟，和R2是氟。在一个实施方案中，R1是氟和R2是氟。
在一个实施方案中，R1是羟基、烷氧基、氨基或烷氧基羰基氨基和R2是氢、烷基、芳基或卤素芳基。在一个实施方案中，R1是羟基或烷氧基和R2是氢。在一个实施方案中，R1是羟基和R2是氢。在一个实施方案中，R1是烷氧基和R2是氢。在一个实施方案中，R1是羟基、甲氧基、氨基或甲氧基羰基氨基和R2是氢、苯基或氟苯基。
在一个实施方案中，R3是氢、烷基、环烷基或烷氧基。在另一个实施方案中，R3是氢、烷基或环烷基。在一个实施方案中，R3是氢、烷基或烷氧基。在另一个实施方案中，R3是氢或烷基。在另一个实施方案中，R3是氢或甲基。在一个实施方案中，R3是氢、甲基或环丙基。
在一个实施方案中，R3是烷基、环烷基或氰基。在一个实施方案中，R3是甲基、环丙基或氰基。在一个实施方案中，R3是烷基或环烷基。在一个实施方案中，R3是甲基或环丙基。
在一个实施方案中，每个R6独立地选自卤素、烷基烯基、炔基、卤代烷基、环烷基和-OR18，其中R18是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基；其中R18任选地被1～3个基团Q1所取代，每个Q1独立地选自烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、羧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代芳基和氨基。
在一个实施方案中，每个R6独立地选自卤素、烷基烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷基；环烷基、-RxS(O)qRv和-OR18，其中Rx是直接键或亚烷基；Rv是氢或烷基；q是1或2；R18是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基；其中R18任选地被1～3个基团Q1所取代，每个Q1独立地选自烷基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、羧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代芳基和氨基。
在一个实施方案中，每个R6独立地选自卤素、烷基、卤代烷基和-OR18；其中R18是氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、杂环基烷基或杂环基，其中R18任选地被1～3个基团Q1所取代，每个Q1独立地选自烷基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、羧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代芳基和氨基。在一个实施方案中，R18是氢、烷基、卤代烷基、羟基C2-6烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基；其中R18任选地被1～3个基团Q1所取代，每个Q1独立地选自烷基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、羧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代芳基和氨基。
在一个实施方案中，每个R6独立地选自卤素、烷基、卤代烷基和-RxOR18；其中R18是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基或杂环基；其中R18任选地被基团Q1所取代，其中Q1选自羟基、氰基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基、杂环基和氨基。在一个实施方案中，R18是氢或烷基。在另一个实施方案中，R18是氢或甲基。
在一个实施方案中，每个R6独立地选自氢、烷基、卤素、羟基或烷氧基。在一个实施方案中，每个R6独立地选自氟、碘、甲基、三氟甲基和-OR18；其中R18是氢、甲基、羟基乙基、羟基丙基、吗啉基乙基、甲氧基乙基、叔丁氧基羰基甲基、羧基甲基或哌啶基。
在一个实施方案中，R6a是氢或卤素。在一个实施方案中，R6b是氢或烷氧基。在一个实施方案中，R6c是氢、卤素、烷基、卤代烷基、-RxOR18、-RxS(O)qRv，其中Rx是直接键或亚烷基；Rv是氢或烷基；q是1或2；R18是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基或杂环基；其中R18任选地被基团Q1所取代，其中Q1选自羟基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基、杂环基和氨基。在一个实施方案中，R6c是氢、卤素、烷基、羟基或烷氧基。在一个实施方案中，R6d是氢或卤素。
在一个实施方案中，R6a是氢或卤素。在一个实施方案中，R6b是氢或烷氧基。在一个实施方案中，R6c是氢、卤素、烷基、卤代烷基、-RxOR18；其中R18是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基或杂环基；其中R18任选地被基团Q1所取代，其中Q1选自羟基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基、杂环基和氨基。在一个实施方案中，R6c是氢、卤素、烷基、羟基或烷氧基。在一个实施方案中，R6d是氢或卤素。
在一个实施方案中，R6a是氢或卤素。在一个实施方案中，R6a是氢或氟。在一个实施方案中，R6b是氢或甲氧基。在一个实施方案中，R6c是氢、氟、碘、甲基、三氟甲基或-OR18；其中R18是氢、甲基、羟基乙基、羟基丙基、吗啉基乙基、甲氧基乙基、叔丁氧基羰基甲基、羧基甲基或哌啶基。在一个实施方案中，R6d是氢或氟。
在一个实施方案中，每个R7独立地是卤素、烷基、卤代烷基或-RxORw，其中Rw是氢或烷基。在一个实施方案中，每个R7独立地是氟或甲氧基。在一个实施方案中，R7是卤素。在一个实施方案中，R7是氟。
在一个实施方案中，Rx是直接键。在一个实施方案中，n是0-4。在一个实施方案中，n是0、1、2或3。在一个实施方案中，n是1。在一个实施方案中，n是0。在一个实施方案中，n是2。在一个实施方案中，p是0、1或2。在一个实施方案中，p是1或2。在一个实施方案中，p是1。
在某些实施方案中，本发明提供式(III)或(IIIa)的化合物，其中
R1和R2选自下面的(i)、(ii)、(iii)和(iv)：
(i)R1和R2一起形成＝O；
(ii)R1和R2都是-OR8，或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环烷基；
(iii)R1是氢或卤素，和R2是卤素；和
(iv)R1是羟基、烷氧基、氰基烷基、氨基、烷氧基羰基氨基或-NHC(O)H，和R2是氢、烷基、芳基或卤素芳基；
R3是氢或烷基；
每个R6独立地选自卤素、烷基、卤代烷基和-RxOR18；其中R18是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基或杂环基；其中R18任选地被基团Q1所取代，其中Q1选自羟基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基、杂环基和氨基；每个R7独立地是卤素、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基；和
R8是烷基、烯基或炔基。
在某些实施方案中，本发明提供式(III)或(IIIa)的化合物，其中
R1和R2选自下面的(i)、(ii)、(iii)和(iv)：
(i)R1和R2一起形成＝O；
(ii)R1和R2都是-OR8，或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环烷基；
(iii)R1是氢或卤素，和R2是卤素；和
(iv)R1是羟基、烷氧基、氨基或烷氧基羰基氨基，和R2是氢、烷基、芳基或卤素芳基；
R3是氢或烷基；
每个R6独立地选自卤素、烷基、卤代烷基和-RxOR18；其中R18是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基或杂环基；其中R18任选地被基团Q1所取代，Q1选自羟基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基、杂环基和氨基；
每个R7独立地是卤素、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基；和
R8是烷基、烯基或炔基。
在某些实施方案中，本发明提供式(III)或(IIIa)的化合物，其中
R1和R2选自下面的(i)、(ii)和(iii)：
(i)R1和R2一起形成＝O；
(ii)R1是氢或卤素，和R2是卤素；和
(iii)R1是羟基、烷氧基、氨基、-NHCH(O)或烷氧基羰基氨基，和R2是氢或烷基；
R3是氢或烷基；
每个R6独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、-RxOR18和-RxS(O)qRv，其中Rx是直接键或亚烷基；Rv是氢或烷基；q是2；R18是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基或杂环基；其中R18任选地被基团Q1所取代，Q1选自羟基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基、杂环基和氨基；
R7是卤素；和
p是1。
在某些实施方案中，本发明提供式(III)或(IIIa)的化合物，其中
R1和R2选自下面的(i)、(ii)和(iii)：
(i)R1和R2一起形成＝O；
(ii)R1是氢或卤素，和R2是卤素；和
(iii)R1是羟基、烷氧基、氨基、-NHCH(O)或烷氧基羰基氨基，和R2是氢或烷基；
R3是氢或烷基；
每个R6独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、-RxOR18和-RxS(O)qRv，其中Rx是直接键或亚烷基；Rv是烷基；q是2；R18是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基或杂环基；其中R18任选地被基团Q1所取代，其中Q1选自羟基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基、杂环基和氨基；
R7是卤素；和
p是1。
在某些实施方案中，本发明提供式(IV)或(IVa)的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中各变量按本文中所述的。在一个实施方案中，R7是卤素。在一个实施方案中，R7是氟。
在某些实施方案中，本发明提供式(V)或(Va)的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中各变量按本文中所述的。在某些实施方案中，本发明提供(V)或(Va)的化合物，其中
R1和R2选自下面的(i)、(ii)和(iii)：
(i)R1和R2一起形成＝O；
(ii)R1是氢或卤素，和R2是卤素；和
(iii)R1是羟基、烷氧基、氨基、-NHCH(O)或烷氧基羰基氨基，和R2是氢或烷基；
R3是氢或烷基；和
R4是氢；
R5是氢；
R6选自卤素、烷基、卤代烷基、-RxOR18和-RxS(O)qRv，其中Rx是直接键或亚烷基；Rv是烷基；q是2；R18是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基或杂环基；其中R18任选地被基团Q1所取代，其中Q1选自羟基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基、杂环基和氨基。
在某些实施方案中，本发明提供式(VI)的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中各变量按本文中所述的。在一个实施方案中，R1是羟基、氨基、烷氧基或烷氧基羰基氨基；R2是氢、卤素或卤素芳基；每个R6独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、-RxS(O)qRv和-RxOR18；其中Rx是直接键或亚烷基；Rv是氢或烷基；q是1或2；R18是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基或杂环基；R18任选地被基团Q1所取代，Q1选自羟基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基、杂环基和氨基；n是0或1；和R3是氢或烷基。在一个实施方案中，R1是羟基；和R2是氢；n是0，和R3是烷基。
在某些实施方案中，本发明提供式(VII)的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中各变量按本文中所述的。在一个实施方案中，每个R6独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、-RxS(O)qRv和-RxOR18；其中Rx是直接键或亚烷基；Rv是氢或烷基；q是1或2；其中R18是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基或杂环基；R18任选地被基团Q1所取代，Q1选自羟基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基、杂环基和氨基；n是0或1；每个R7独立地是卤素、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基；p是1；和R3是氢、烷基或烷氧基。
在某些实施方案中，本发明提供式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中n是0，和其他变量按本文中所述的。
在某些实施方案中，本发明提供式(VIII)的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中各变量按本文中所述的。在一个实施方案中，每个R6独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、-RxS(O)qRv和-RxOR18；其中Rx是直接键或亚烷基；Rv是氢或烷基；q是1或2；其中R18是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基或杂环基；R18任选地被基团Q1所取代，Q1选自羟基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基、杂环基和氨基；n是0或1；每个R7独立地是卤素、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基；p是1；和R3是氢、烷基或环烷基。
在某些实施方案中，本发明提供式(IX)的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中各变量按本文中所述的。在一个实施方案中，每个R6独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、-RxS(O)qRv和-RxOR18；其中Rx是直接键或亚烷基；Rv是氢或烷基；q是1或2；其中R18是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基或杂环基；R18任选地被基团Q1所取代，Q1选自羟基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基、杂环基和氨基；n是0或1；每个R7独立地是卤素、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基；p是1；和R3是氢或烷基。在一个实施方案中，本发明提供式(IX)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R3是烷基；R7是卤素；n是0和p是1。
在某些实施方案中，本发明提供式(X)的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中各变量按本文中所述的。在一个实施方案中，每个R6独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、-RxS(O)qRv和-RxOR18；其中Rx是直接键或亚烷基；Rv是氢或烷基；q是1或2；其中R18是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基或杂环基；R18任选地被基团Q1所取代，Q1选自羟基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基、杂环基和氨基；n是0或1；每个R7独立地是卤素、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基；p是1；和R3是氢或烷基。
在某些实施方案中，本发明提供式(XI)的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R1和R2选自下面的(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)：
(i)R1和R2一起形成＝O、＝S、＝NR9或＝CR10R11；
(ii)R1和R2都是-OR8，或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环烷基；
(iii)R1是氢或卤素；和R2是卤素；和
(iv)R1是烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基任选地被一个或多个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～4个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～3个取代基所取代，在一个实施方案中，被1、2或3个取代基所取代，所述取代基选自卤素、氰基、烷基、-RxORw、-RxS(O)qRv、-RxNRyRz和-C(O)ORw；和R2是氢、卤素或-OR8；和
(v)R1是卤素、氘代、-OR12、-NR13R14或-S(O)qR15；和R2是氢、氘代、烷基、烯基、炔基或环烷基，其中烷基、烯基、炔基或环烷基任选地被一个或多个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～4个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～3个取代基所取代，在一个实施方案中，被1、2或3个取代基所取代，所述取代基选自卤素、氰基、烷基、-RxORw、-RxS(O)qRv和-RxNRyRz；
R3是卤素、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基；
R4和R5每一个独立地是氢或烷基；
R6a、R6b、R6c和R6d每一个独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、-RxOR18、-RxNR19R20和-RxS(O)qRv；
每个R7独立地是卤素、烷基、卤代烷基或-RxORw；
R8是烷基、烯基或炔基；
R9是氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或氨基；
R10是氢或烷基；
R11是氢、烷基、卤代烷基或-C(O)OR8；
R12选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-C(O)Rv、-C(O)ORw和-C(O)NRyRz，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基每一个任选地被一个或多个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～4个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～3个取代基所取代，在一个实施方案中，被1、2或3个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、氧基、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基；
R13和R14按下述选择：
(i)R13是氢或烷基；和R14选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧基、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz和-S(O)qRv，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基每一个任选地被一个或多个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～4个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～3个取代基所取代，在一个实施方案中，被1、2或3个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、氧基、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基；或
(ii)R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，其中杂环基或杂芳基任选地被一个或多个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～4个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～3个取代基所取代，在一个实施方案中，被1、2或3个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基，并且其中杂环基还任选地被氧基所取代；
R15是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-C(O)NRyRz或-NRyRz，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基每一个任选地被一个或多个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～4个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～3个取代基所取代，在一个实施方案中，被1、2或3个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、氧基、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基；
R18是氢、烷基、卤代烷基、羟基C2-6烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基；其中R18任选地被1～3个基团Q1所取代，每个Q1独立地选自烷基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基磺酰基、羧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代芳基和氨基；
R19和R20按下述选择：
(i)R19和R20每一个独立地是氢或烷基；或
(ii)R19和R20与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1～2个基团所取代的杂环基或杂芳基，所述的每个基团独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基和烷氧基；
每个Rx独立地是亚烷基或直接键；
Rv是氢、烷基、烯基或炔基；
Rw独立地是氢、烷基、烯基、炔基或卤代烷基；
Ry和Rz按下述选择：
(i)Ry和Rz每一个独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基或卤代烷基；
(ii)Ry和Rz与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1～2个基团所取代的杂环基或杂芳基，所述的每个基团独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基和烷氧基；p是0-5；和每个q独立地是0、1或2；条件是当R1和R2一起形成＝O时，R6a和R6d是氢，R6b选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、-RxOR18、-RxNR19R20和-RxS(O)qRv，R6c选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、-RxNR19R20和-RxS(O)qRv，和其他变量按本文中所述的。
在另一个实施方案中，当R1和R2一起形成＝O时，R6a和R6是氢，R6b和R6c每一个独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、-RxNR19R20和-RxS(O)qRv，和其他变量按本文中所述的。
在另一个实施方案中，当R1和R2一起形成＝O时，R6a、R6b和R6d是氢，和R6c选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、-RxNR19R20和-RxS(O)qRv，和其他变量按本文中所述的。
在另一个实施方案中，当R1和R2一起形成＝O时，R6a、R6b和R6d是氢，和R6c选自氢、烷基、环烷基和羟基。
在另一个实施方案中，R6a是氢和R6b、R6c和R6d每一个独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、-RxOR18、-RxNR19R20和-RxS(O)qRv，条件是当R1和R2一起形成＝O时，R6b和R6d是氢和R6c选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、-RxOR18、-RxNR19R20和-RxS(O)qRv，和其他变量按本文中所述的。
在另一个实施方案中，R6a、R6b和R6d每一个是氢，和R6c独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、RxOR18、-RxNR19R20和-RxS(O)qRv，和其他变量按本文中所述的。在另一个实施方案中，R6a、R6b和R6d每一个是氢和R6c是氢、烷基、环烷基或-R35OR18，和其他变量按本文中所述的。在另一个实施方案中，R6a、R6b、R6c和R6d是氢。在另一个实施方案中，p是2和每个R7独立地选自卤素、羟基和烷氧基。在另一个实施方案中，p是1和R7是卤素。
在一个实施方案中，R6a和R6d是氢和R6b和R6c每一个独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、-RxOR18、-RxNR19R20和-RxS(O)qRv，条件是当R1和R2一起形成＝O时，R6c选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、-RxOR18、-RxNR19R20和-RxS(O)qRv，其中其他变量按本文中所述的。
在某些实施方案中，本发明提供式(XII)的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中其他变量按本文中所述的。在一个实施方案中，R7是卤素。
在某些实施方案中，本发明提供式(XIII)的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
R1和R2选自下面的(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)：
(i)R1和R2一起形成＝O、＝S、＝NR9或＝CR10R11；
(ii)R1和R2都是-OR8，或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环烷基；
(iii)R1是氢或卤素；和R2是卤素；和
(iv)R1是烷基、烯基、炔基或环烷基，其中烷基、烯基、炔基或环烷基任选地被一个或多个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～4个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～3个取代基所取代，在一个实施方案中，被1、2或3个取代基所取代，所述取代基选自卤素、氰基、烷基、-RxORw、-RxS(O)qRv、-RxNRyRz和-C(O)ORw；和R2是氢、卤素或-OR8；和
(v)R1是卤素、氘代、-OR12、-NR13R14或-S(O)qR15；和R2是氢、氘代、烷基、烯基、炔基或环烷基，其中烷基、烯基、炔基或环烷基任选地被一个或多个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～4个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～3个取代基所取代，在一个实施方案中，被1、2或3个取代基所取代，所述取代基选自卤素、氰基、烷基、-RxORw、-RxS(O)qRv和-RxNRyRz；
R3是卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基或烷氧基；
R4和R5每一个独立地是氢或烷基；
R6a、R6b、R6c和R6d每一个独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、-RxOR18、-RxNR19R20和-RxS(O)qRv；
R7b、R7c和R7d每一个独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基和-RxORw；
R8是烷基、烯基或炔基；
R9是氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或氨基；
R10是氢或烷基；
R11是氢、烷基、卤代烷基或-C(O)OR8；
R12选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-C(O)Rv、-C(O)ORw和-C(O)NRyRz，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基每一个任选地被一个或多个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～4个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～3个取代基所取代，在一个实施方案中，被1、2或3个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、氧基、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基；
R13和R14按下述选择：
(i)R13是氢或烷基；和R14选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧基、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz和-S(O)qRv，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基每一个任选地被一个或多个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～4个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～3个取代基所取代，在一个实施方案中，被1、2或3个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、氧基、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基；或
(ii)R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，其中杂环基或杂芳基任选地被一个或多个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～4个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～3个取代基所取代，在一个实施方案中，被1、2或3个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基，并且其中杂环基还任选地被氧基所取代；
R15是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-C(O)NRyRz或-NRyRz，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基每一个任选地被一个或多个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～4个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～3个取代基所取代，在一个实施方案中，被1、2或3个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、氧基、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基；
R18是氢、烷基、卤代烷基、羟基C2-6烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基；其中R18任选地被1～3个基团Q1所取代，每个Q1独立地选自烷基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基磺酰基、羧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代芳基和氨基；
R19和R20按下述选择：
(i)R19和R20每一个独立地是氢或烷基；或
(ii)R19和R20与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1～2个基团所取代的杂环基或杂芳基，所述的每个基团独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基和烷氧基；
每个Rx独立地是亚烷基或直接键；
Rv是氢、烷基、烯基或炔基；
Rw独立地是氢、烷基、烯基、炔基或卤代烷基；
Ry和Rz按下述选择：
(i)Ry和Rz每一个独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基或卤代烷基；
(ii)Ry和Rz与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1～2个基团所取代的杂环基或杂芳基，所述的每个基团独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基和烷氧基；
p是0-5；和
每个q独立地是0、1或2；和条件是当R1和R2一起形成＝O时，R7c和R7d都不是-ORw。在一个实施方案中，R7d是氢。在一个实施方案中，R7d是氢和R7b和R7c每一个独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基和-RxORw。在另一个实施方案中，R7b是卤素，R7c选自氢、卤素、烷基、卤代烷基和-RxORw和R7d是氢。在另一个实施方案中，R7c和R7d是氢。
在另一个实施方案中，本发明提供式(XIV)的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中：
R1和R2选自下面的(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)：
(i)R1和R2一起形成＝O、＝S、＝NR9或＝CR10R11；
(ii)R1和R2都是-OR8，或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环烷基；
(iii)R1是氢或卤素；和R2是卤素；和
(iv)R1是烷基、烯基、炔基或环烷基，其中烷基、烯基、炔基或环烷基任选地被一个或多个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～4个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～3个取代基所取代，在一个实施方案中，被1、2或3个取代基所取代，所述取代基选自卤素、氰基、烷基、-RxORw、-RxS(O)qRv、-RxNRyRz和-C(O)ORw；和R2是氢、卤素或-OR8；和
(v)R1是卤素、氘代、-OR12、-NR13R14或-S(O)qR15；和R2是氢、氘代、烷基、烯基、炔基或环烷基，其中烷基、烯基、炔基或环烷基任选地被一个或多个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～4个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～3个取代基所取代，在一个实施方案中，被1、2或3个取代基所取代，所述取代基选自卤素、氰基、烷基、-RxORw、-RxS(O)qRv和-RxNRyRz；
R3是氢、卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、羟基或烷氧基；
R4和R5每一个独立地是氢或烷基；
R6a、R6b、R6d是氢；
R6c是氢、卤素、烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基磺酰基烷基、烷氧基、羟基烷氧基或烷氧基烷氧基，
R7b是卤素和R7c是氢、卤素、羟基或烷氧基；
R8是烷基、烯基或炔基；
R9是氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或氨基；
R10是氢或烷基；
R11是氢、烷基、卤代烷基或-C(O)OR8；
R12选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-C(O)Rv、-C(O)ORw和-C(O)NRyRz，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基每一个任选地被一个或多个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～4个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～3个取代基所取代，在一个实施方案中，被1、2或3个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、氧基、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基；
R13和R14按下述选择：
(i)R13是氢或烷基；和R14选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧基、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz和-S(O)qRv，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基每一个任选地被一个或多个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～4个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～3个取代基所取代，在一个实施方案中，被1、2或3个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、氧基、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基；或
(ii)R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，其中杂环基或杂芳基任选地被一个或多个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～4个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～3个取代基所取代，在一个实施方案中，被1、2或3个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基，并且其中杂环基还任选地被氧基所取代；
R15是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-C(O)NRyRz或-NRyRz，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基每一个任选地被一个或多个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～4个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～3个取代基所取代，在一个实施方案中，被1、2或3个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、氧基、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基；
每个Rx独立地是亚烷基或直接键；
Rv是氢、烷基、烯基或炔基；
Rw独立地是氢、烷基、烯基、炔基或卤代烷基；
Ry和Rz按下述选择：
(i)Ry和Rz每一个独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基或卤代烷基；
(ii)Ry和Rz与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1～2个基团所取代的杂环基或杂芳基，所述的每个基团独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基和烷氧基；
条件是当R3是氢时，R6c不是卤素。
在另一个实施方案中，本发明提供式(XIV)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
(i)R1和R2一起形成＝O、＝S、＝NR9或＝CR10R11；
(ii)R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环烷基；
(iii)R1是氢或卤素；和R2是卤素；和
(iv)R1是卤素、氘代、羟基和R2是氢或氘代；
R3是氢、卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、羟基或烷氧基；
R4和R5每一个独立地是氢或烷基；
R6a、R6b、R6d是氢；
R6c是氢、卤素、烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基磺酰基烷基、烷氧基、羟基烷氧基或烷氧基烷氧基，
R7是卤素和R7c是氢；
条件是当R3是氢时，R6c不是卤素。
在另一个实施方案中，R3是卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基。在另一个实施方案中，R3是烷基、卤代烷基、环烷基、羟基或烷氧基。在另一个实施方案中，R3是烷基、环烷基或烷氧基。在另一个实施方案中，R6c是氢、氟、氯、羟基、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基磺酰基烷基、烷氧基、羟基烷氧基或烷氧基烷氧基。在另一个实施方案中，R6c是氢、氟、氯、羟基、甲基、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲基磺酰基甲基、乙基磺酰基甲基、甲氧基、乙氧基，丙氧基、羟基丙氧基、羟基乙氧基、羟基甲氧基、甲氧基甲氧基或甲氧基乙氧基。在另一个实施方案中，R6c是氢、烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基磺酰基烷基、羟基烷氧基或烷氧基烷氧基。
在一个实施方案中，本发明提供的是选自以下的化合物
(4-氯喹唑啉-2-基)(3-氟苯基)甲酮；
(4-(1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(3-氟苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮；
(4-(1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮；
(4-(1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(2-甲氧基苯基)甲酮；
(4-(1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲醇；
2-(氟(4-氟苯基)甲基)-N-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-N-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-2-(二氟(4-氟苯基)甲基)喹唑啉-4-胺；
3-(2-(4-氟苯甲酰基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吡唑-5-甲腈；
(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇；
2-((4-氟苯基)(甲氧基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
2-(氨基(4-氟苯基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
3-(2-((4-氟苯基)(羟基)甲基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吡唑-5-甲腈；
(5-氟-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲醇；
(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)甲酮；
(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)；
(7-氟-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮；
2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-7-氟-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-7-氟-N-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
(4-(1H-吡唑-3-基氨基)-7-碘喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮；
(4-(1H-吡唑-3-基氨基)-7-碘喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲醇；
(4-氟苯基)(7-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮；
(4-氟苯基)(7-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇；
2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-7-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-7-甲基-N-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
(4-(1H-吡唑-3-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮；
(4-(1H-吡唑-3-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲醇；
(4-氟苯基)(7-甲氧基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮；
(4-氟苯基)(7-甲氧基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇；
2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-7-甲氧基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-7-甲氧基-N-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-8-氟-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
(4-(1H-吡唑-3-基氨基)-8-甲氧基喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮；
2-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-醇；
(4-氟苯基)(7-羟基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮；
(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-(2-吗啉基乙氧基)喹唑啉-2-基)甲醇；
2-(2-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-氧基)乙醇；
3-(2-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-氧基)丙-1-醇；
(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-(哌啶-4-氧基)喹唑啉-2-基)甲醇；
(4-氟苯基)(7-(2-甲氧基乙氧基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇；
2-(2-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-氧基)乙酸叔丁酯；
2-(2-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-氧基)乙酸；
{(4-氟苯基)-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-喹唑啉-2-基]-甲基}-氨基甲酸甲酯；和
双-(4-氟苯基)-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-喹唑啉-2-基]-甲醇。
在一个实施方案中，本发明提供的是选自以下的化合物
(R，S)-甲基(4-氟苯基)(4-(5-甲基-4H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲基氨基甲酸酯；
(R，S)-(4-氟苯基)(8-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇；
(R，S)-(7-氟-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲醇；
(4-(1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)双(4-氟苯基)甲醇；
(2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-基)甲醇；
2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(甲基磺酰基甲基)喹唑啉-4-胺；
2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-7-(乙氧基甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
(R，S)(7-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲醇；
(6-氟-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮；
(R，S)-(6-氟-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲醇；
(R，S)-(4-(1H-吡唑-3-基氨基)-6-氟喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲醇；
(7-溴-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮；
(7-溴-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲醇；
(R，S)-(4-(1H-吡唑-3-基氨基)-7-溴喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲醇；
2-(2-(4-氟苯基)-1，3-二氧戊环-2-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
(8-氟-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮；
(R，S)-(8-氟-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲醇；
(2-甲氧基苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮；
(R，S)-(2-甲氧基苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇；
(3-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇；
N-((4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲基)甲酰胺；
(R，S)-(3，4-二氟苯)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇；
(3-氯-4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇；
3-(4-氟苯基)-3-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)丙腈；
2-((环丙基氨基)(4-氟苯基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
2-(1-(4-氟苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
2-(3-氨基-1-(4-氟苯基)丙基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
(R，S)(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇-1-d；
(4-氟苯基)(4-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮；
(R，S)-(4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲醇；
(4-氟苯基)(4-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇；
(4-氟-3-甲氧基苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮；
(4-氟-3-羟基苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮；和
(R，S)-(2-氟-5-(羟基(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲基)苯酚乙酸酯。
本发明还提供本发明提供的化合物的同位素富集的类似物。以前一些类药物已被证明同位素富集(例如，含重氢)的药物可以改善药代动力学(″PK″)、药效学(″PD″)和毒理学特征。参见，例如，Lijinsky等人，FoodCosmet.Toxicol.，20：393(1982)；Lijinsky等人，J.Nat.Cancer Inst.，69：1127(1982)；Mangold等人，Mutation Res.308：33(1994)；Gordon等人，Drug Metab.Dispos.，15：589(1987)；Zello等人，Metabolism，43：487(1994)；Gately等人，J.Nucl.Med.，27：388(1986)；Wade D，Chem.Biol.Interact.117：191(1999)。
同位素富集的药物可以用于例如(1)减少或消除不需要的代谢物，(2)提高母体药物的半衰期，(3)减少达到预期效果所需的剂量数量，(4)减少达到预期效果所需的剂量，(5)增加活性代谢物的形成，如果形成的话，和/或(6)减少特定组织中有害代谢物的产生和/或产生联合治疗用的更有效药物和/或更安全药物，不管联合疗法是否是故意的。
用原子的同位素取代原子往往会导致化学反应中反应速率的变化。这种现象被称为动力学同位素效应(″KIE″)。例如，如果C-H键在化学反应的速率决定步骤(即，最高过渡态能量的步骤)中断裂，则氘取代氢将导致反应速率下降，使过程放缓。这种现象被称为氘动力学同位素效应(″DKIE″)。(参见，例如，Foster等人，Adv.Drug Res.，vol.14，pp.1-36(1985)；Kushner等人，Can.J.Physiol.Pharmacol.，vol.77，pp.79-88(1999))。
氚(″T″)是氢的放射性同位素，用于研究、核聚变反应堆、中子发生器和放射性药品。氚是在核中具有2个中子的氢原子，原子量接近于3。在天然环境中浓度非常低，最常见的是T2O。氚衰变缓慢(半衰期＝12.3年)，并发出不能穿透人体皮肤外层的低能量β粒子。内照射是与该同位素相关的主要危害，但它必须大量摄取才构成严重的健康风险。与氘相比，必须消耗更少量的氚才达到危险水平。氚(″T″)取代氢导致比氘更强的结合，并产生数值上更大的同位素效应。同样，对其他元素的同位素取代，包括但不限于碳的13C或14C、硫的33S、34S或36S、氮的15N以及氧的17O或18O，可能会导致类似的动力学同位素效应。
C.药物组合物的制剂
本发明提供的药物组合物含有本发明提供的化合物(式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物)作为活性成分以及药学上可接受的介质、载体、稀释剂或赋形剂或其混合物。
本发明提供的化合物可以单独给予，或与本发明提供的一种或多种其他化合物组合给予。含有本发明提供的化合物(例如，式I的化合物)的药物组合物可以配制成各种剂型，用于口服、胃肠外和局部给予。药物组合物也可以配制成为改变的释放剂型，包括延时的-、扩展的-、延长的-、持续的-、脉冲的、控制的、加速的和快速的、靶向的、程序释放和胃滞留剂型。这些剂型可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技术制备(参见，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，同上；Modified-ReleaseDrug Deliver Technology，Rathbone等人，Eds.，Drugs and thePharmaceutical Science，Marcel Dekker，Inc.：New York，NY，2003；Vol.126)。
在一个实施方案中，药物组合物以含有本发明提供的化合物的口服给予剂型提供，例如，式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。
在另一个实施方案中，药物组合物以含有本发明提供的化合物的胃肠外给予剂型提供，例如，式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。
在另一个实施方案中，药物组合物以含有本发明提供的化合物的局部给予剂型提供，例如，式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。
本发明提供的药物组合物可以单位-剂型或多个-剂型提供。本文中所用的单位-剂型指物理上分散的单位，适于给予至人和动物受试者，并按本领域已知的独立包装。每个单位-剂量含有足以产生所需治疗效果的预定量的活性成分以及所需的药物载体或赋形剂。单位-剂型的例子包括安瓿、注射剂和单独包装的片剂和胶囊。单位-剂型可以分次或多次给予。多个-剂型是在一个容器中包装的多个相同单位-剂型，以隔离的单位-剂型给予。多个-剂型的例子包括小瓶、片剂或胶囊瓶、或者品脱或加仑瓶。
本发明提供的药物组合物可以一次给予，或在时间间隔多次给予。应该理解，精确剂量和治疗时间可以随正在接受治疗的患者的年龄、体重和病情变化，并且可以利用已知的试验协议或者从体内或体外试验或诊断数据外推来经验确定。应该进一步理解，对于任何特定的个人，具体给药方案应该根据个人的需要和给予或监督制剂给予的人员的专业判断随时间调整。
在一个实施方案中，治疗有效量为约0.1mg～约2,000mg/天的本发明提供的化合物。因此，药物组合物应提供约0.1mg～约2000mg化合物的剂量。在某些实施方案中，药物单位剂型被制备成提供约1mg～约2000mg、约10mg～约1000mg、约20mg～约500mg或约25mg～约250mg的必要活性成分或必要活性成分的组合/单位剂型。在某些实施方案中，药物单位剂型被制备成提供约10mg、20mg、25mg、50mg、100mg、250mg、500mg、1000mg或2000mg的必要活性成分。
口服给予
本发明提供的药物组合物可以固体、半固体或液体的口服给予剂型提供。本文中所用的口服给予还包括口腔、舌和舌下给予。适合的口服剂型包括但不限于片剂、速溶片、咀嚼片、胶囊剂、丸剂、药片、止咳糖、锭剂、药包、小药丸、药用口香糖、散装粉、泡腾或非泡腾粉末或颗粒、溶液、乳剂、悬浮液、圆圆、喷剂、药酒和糖浆。除了活性成分之外，药物组合物可以含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，包括但不限于粘结剂、填料、稀释剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、滑动剂、着色剂、染料迁移抑制剂、甜味剂和调味剂。
粘结剂或制粒剂赋予片剂凝聚力，以确保片剂在压缩后完好无损。适合的粘结剂或制粒剂包括但不限于淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预糊化淀粉(例如，STARCH 1500)；明胶；糖类，如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖；天然和合成树胶，如洋槐、藻酸、藻、爱尔兰苔提取、潘瓦尔胶、盖提胶、依莎贝果外皮的粘液、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP胶)、Veegum、落叶松阿拉伯半乳聚糖、粉状黄氏胶和瓜尔豆胶；纤维素类，如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)；微晶纤维素、如VICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corp.，Marcus Hook，PA)；和其混合物。适合的填料包括但不限于滑石粉、碳酸钙、微晶纤维素、粉状纤维素、dextrates、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预糊化淀粉和其混合物。粘结剂或填料在本发明提供的药物组合物中可以为约50～约99重量％。
适合的稀释剂包括但不限于磷酸氢钙、硫酸钙、乳糖、山梨醇、蔗糖、肌醇、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉和粉状糖。某些稀释剂，如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖和肌醇，当有足够量时，可以赋予一些压缩片剂各种性能，允许通过咀嚼在嘴中崩解。这种压缩片剂可以用作咀嚼片。
适合的崩解剂包括但不限于琼脂；膨润土；纤维素类，如甲基纤维素和羧甲基纤维素；木制品；天然海绵；阳离子交换树脂；藻酸；树胶类，如瓜尔豆胶和Veegum HV；柑橘纸浆；交联纤维素类，如交联羧甲基纤维素；交联聚合物，如交联吡咯烷酮；交联淀粉；碳酸钙；微晶纤维素，如淀粉乙醇酸钠；波拉克林钾、淀粉；如玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉和预糊化淀粉；粘土；aligns；其混合物。崩解剂在本发明提供的药物组合物中的量随制剂类型变化，并可以由本领域技术人员容易地确定。本发明提供的药物组合物可以含有约0.5～约15％或约1～约5重量％的崩解剂。
适合的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙；硬脂酸镁；矿物油；轻质矿物油；甘油；山梨醇；甘露醇；二醇类，如甘油山嵛酸酯和聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；十二烷基硫酸钠；滑石；氢化植物油；包括花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；硬脂酸锌；油酸乙酯；月桂酸乙酯；琼脂；淀粉；石松；硅石或硅胶，如
200(W.R.Grace Co.，Baltimore，MD)和CAB-O-
(Cabot Co.of Boston，MA)；和其混合物。本发明提供的药物组合物可以含有约0.1～约5重量％的润滑剂。
适合的滑动剂包括胶体二氧化硅、CAB-O-
(Cabot Co.of Boston，MA)和无石棉滑石粉。着色剂包括任何经批准认证的溶于水的FD&C染料和在氧化铝水合物上悬浮的不溶于水的FD&C染料和色淀和其混合物。色淀是由水溶性染料吸附到重金属水合氧化物上组合，导致不溶性的染料形式。调味剂包括从诸如水果等植物中提取的天然香料，并产生愉快味觉的化合物的合成混合物，如薄荷油和水杨酸甲酯。甜味剂包括蔗糖、乳糖、甘露醇、糖浆、甘油和诸如糖精和天冬氨酰苯丙氨酸甲酯等人造甜味剂。适合的乳化剂包括明胶、刺槐、黄氏胶、膨润土和表面活性剂，如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯(
20)、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯80(
80)和三乙醇胺油酸酯。悬浮和分散剂包括羧甲基纤维素钠、果胶、黄氏胶、Veegum、刺槐、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。防腐剂包括甘油、羟基苯甲酸甲酯和丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。润湿剂包括丙二醇单硬脂酸酯、失水山梨醇单油酸酯、二甘醇单月桂酸酯和月桂醇聚氧乙烯醚。溶剂包括甘油、山梨醇、乙醇和糖浆。乳液中使用的非水性液体的例子包括矿物油和棉籽油。有机酸包括柠檬酸和酒石酸。二氧化碳的来源包括碳酸氢钠和碳酸钠。
应该理解，许多载体和赋形剂可以发挥多种功能，即使在同一制剂中。
本发明提供的药物组合物可以作为压缩片剂、片剂粉碎物、咀嚼止咳糖、迅速溶解片剂、多压缩片剂、肠包衣片剂、糖衣或膜衣片剂提供。肠包衣片是用抵抗胃酸作用但在肠道内溶解或崩解的物质涂布的压缩片剂，从而在胃部的酸性环境中保护活性成分。肠包衣包括但不限于脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、虫胶、氨化虫胶和醋酸纤维素邻苯二甲酸酯。糖衣片剂是用糖衣包围的压缩片剂，可用于盖住味道或气味和保护片剂不被氧化。膜衣片剂是用水溶性物质的薄层或膜覆盖的压缩片剂。膜衣包括但不限于羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和醋酸纤维素邻苯二甲酸酯。膜包衣赋予与糖衣相同的一般特性。多压缩片剂是由超过一个的压缩周期形成的压缩片剂，包括分层片剂和压涂或干涂的片剂。
片剂剂型可以从粉末、结晶或颗粒状形式的活性成分单独或与一种或多种本发明所述的载体或赋形剂(包括粘结剂、崩解剂、控释聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂)组合来制备。调味剂和甜味剂特别用于形成咀嚼片和止咳糖。
本发明提供的药物组合物可作为软或硬胶囊提供，可从明胶、甲基纤维素、淀粉或藻酸钙制造。硬明胶胶囊，也被称作干填充胶囊(DFC)，由两部分组成，一部分比另一部分更滑动，从而完全封闭活性成分。软弹性胶囊(SEC)是一种柔软、球状壳，如明胶壳，通过加入甘油、山梨醇或类似的多元醇塑化。软明胶壳可以含有防腐剂以防止微生物生长。适合的防腐剂是如本文所述的那些，包括对甲苯甲酸甲酯和丙酯和山梨酸。本发明提供的液体、半固体、固体剂型可以封装在胶囊中。适合的液体和半固体剂型包括在碳酸亚丙酯、植物油或甘油三酯中的溶液和悬浮液。含有此类溶液的胶囊可以根据美国专利No.4,328,245、4,409,239和4,410,545描述的制备。本领域技术人员已知的是，胶囊也可以被涂布，从而改变或维持活性成分的溶解。
本发明提供的药物组合物可以液体和半固体剂型提供，包括乳液、溶液、悬浮液、药酒和糖浆。乳液是一种两相体系，其中一种液体以小球的形式分散在另一种液体中，可以是水包油型或油包水型。乳液可以包括药学上可接受的非水液体或溶剂、乳化剂和防腐剂。悬浮液可以包括药学上可接受的悬浮剂和防腐剂。水性醇溶液可以包括药学上可接受的乙缩醛，如低级烷基醛的二(低级烷基)，例如，乙醛二乙基缩醛；和具有一个或多个羟基的水混溶性溶剂，如丙二醇和乙醇。药酒是透明的、有甜味的水醇溶液。糖浆是糖的浓水溶液，例如蔗糖，也可以含有防腐剂。对于液体剂型，例如，聚乙二醇中的溶液可以用足够量的药学上可接受的液体载体(例如，水)稀释，以方便给予。
其他有用的液体和半固体剂型包括但不限于含有本发明提供的活性成分和二烷基化的单或聚烷撑二醇的那些，包括1，2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550和750指聚乙二醇的近似平均分子量。这些制剂可以进一步包括一种或多种抗氧化剂，如丁基化的羟基甲苯(BHT)、丁基化的羟基茴香醚(BHA)、没食子酸、维生素E、对苯二酚、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨糖醇、磷酸、酸性亚硫酸盐、偏亚硫酸氢钠、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸酯。
口服给予的本发明提供的药物组合物也可以脂质体、胶束、微球或纳米系统的形式提供。胶束剂型可以根据美国专利No.6,350,458所述的制备。
本发明提供的药物组合物可以作为非泡腾片或泡腾片、颗粒和粉末提供，将重构为液体剂型。非泡腾颗粒或粉末中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可以包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。泡腾颗粒或粉末中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可以包括有机酸和二氧化碳的来源。
着色剂和调味剂可用于上述所有剂型中。
本发明提供的药物组合物可以配制为立即或改变的释放剂型，包括延时的、持续的、脉冲的、控制的、靶向的和程序释放形式。
本发明提供的药物组合物可以与不损害所需治疗作用的其他活性成分或与补充所需作用的物质一起配制。
胃肠外给予
本发明提供的药物组合物可给予的以通过注射、输液或植入而胃肠外给予，从而局部或全身给予。本文中所使用的胃肠外给予包括静脉、动脉、腹腔、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉、滑膜内、膀胱内和皮下给予。
本发明提供的药物组合物可以配制成适合于胃肠外给予的任何剂型，包括溶液、悬浮液、乳液、胶束、脂质体、微球面三角形、纳米系统以及在注射之前适合于溶液或悬浮液的固体形式。这种剂型可以根据药物科学领域技术人员已知的常规方法制备(参见，Remington：The Science andPractice of Pharmacy，同上)。
用于胃肠外给予的药物组合物可以包括一种或多种药学上可接受的载体和赋形剂，包括但不限于水性介质、水混溶性介质、非水性介质、抵抗微生物生长的抗菌剂或防腐剂、稳定剂、溶解度促进剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮和分散剂、润湿或乳化剂、络合剂、隐蔽或螯合剂、抗冻剂、冻干保护剂、增稠剂、pH调节剂和惰性气体。
适合的水性介质包括但不限于水、盐水、生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、氯化钠注射液、林格氏注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖和乳酸化的林格氏注射液。非水性介质包括但不限于蔬菜源的固定油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化植物油、氢化大豆油、椰子油的中链甘油三酯和棕榈籽油。水混溶性介质包括但不限于乙醇、1，3-丁二醇、液体聚乙二醇(例如，聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺和二甲亚砜。
适合的抗菌剂或防腐剂包括但不限于苯酚、甲酚、汞制剂、苯甲醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和丙酯、噻汞撒、苯扎氯铵(例如，氯化苄索)、对甲苯甲酸甲酯和丙酯和山梨酸。适合的等渗剂包括但不限于氯化钠、甘油和葡萄糖。适合的缓冲剂包括但不限于磷酸盐和柠檬酸盐。适合的抗氧化剂是如本文所述的那些，包括酸性亚硫酸盐和偏亚硫酸氢钠。适合的局部麻醉剂包括但不限于盐酸普鲁卡因。适合的悬浮和分散剂是如本文所述的那些，包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。适合的乳化剂包括如本文所述的那些，包括聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯80和三乙醇胺油酸酯。适合的隐蔽或螯合剂包括但不限于EDTA。合适的pH调节剂包括但不限于氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和乳酸。适合的络合剂包括但不限于环糊精，包括α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精和磺丁基醚7-β-环糊精(
CyDex，Lenexa，KS)。
本发明提供的药物组合物可以配制成用于单或多剂量给予。单剂量制剂封装在安瓿、小瓶或注射器中。多剂量胃肠外制剂必须含有抑菌或抑真菌浓度的抗菌剂。所有胃肠外制剂必须消毒，这是本领域中已知的并被实践。
在一个实施方案，药物组合物以易于使用的无菌溶液提供。在另一种实施方案中，药物组合物以无菌干的可溶性产品提供，包括冻干粉和皮下注射片剂，在使用之前用介质重构。在另一个实施方案中，药物组合物以易于使用的无菌悬浮液提供。在另一个实施方案中，药物组合物以无菌干的不可溶性产品提供，在使用之前用介质重构。在另一个实施方案中，药物组合物以易于使用的无菌乳液提供。
本发明提供的药物组合物可以配制为立即或改变的释放剂型，包括延时的、持续的、脉冲的、控制的、靶向的和程序释放形式。
药物组合物可以配制为悬浮液、固体、半固体或触变液体，作为植入的储器给予。在一个实施方案中，本发明提供的药物组合物分散在固体内部基质中，被不溶于体液中但允许药物组合物中的活性成分扩散通过的外部聚合物膜包围。
适合的内部基质包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯或增塑或未塑化的聚氯乙烯、塑化的尼龙、塑化的聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水性聚合物(如丙烯酸和甲基丙烯酸的水凝胶)、胶原蛋白、交联的聚乙烯醇和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯。
适合的外部聚合物膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、离聚物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇共聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。
局部给予
本发明提供的药物组合物可以局部给予至皮肤、口或粘膜。本文中所使用的局部给予包括：真皮(内)、结膜、角膜内、眼内、眼、耳、透皮、鼻、阴道、尿道、呼吸系统和直肠给予。
本发明提供的药物组合物可以配制成适于用于局部或全身效果的局部给予的任何剂型，包括乳液、溶液、悬浮液、霜剂、凝胶、水凝胶、药膏、尘粉、敷料、药酒、洗液、悬浮液、酊剂、糊剂、泡沫、膜剂、气雾剂、灌注剂、喷雾剂、栓剂、绷带、真皮贴。本发明提供的药物组合物的局部制剂还可以包括脂质体、胶束、微球、纳米系统和其混合物。
适用于本发明提供的局部制剂的药学上可接受的载体和赋形剂包括但不限于水性介质、水混溶性介质、非水性介质、抵抗微生物生长的抗菌剂或防腐剂、稳定剂、溶解度促进剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮和分散剂、润湿或乳化剂、络合剂、隐蔽或螯合剂、渗透促进剂、抗冻剂、冻干保护剂、增稠剂和惰性气体。
药物组合物也可以通过电击、离子导入、声透入、超音波导入或微针或无针注射而局部给予，如POWDERJECTTM(Chiron Corp.，Emeryville，CA)和BIOJECTTM(Bioject Medical Technologies Inc.，Tualatin，OR)。
本发明提供的药物组合物可以药膏、霜剂和凝胶的形式提供。适合的药膏介质包括油质或烃介质，包括猪油、苯偶姻化的猪油、橄榄油、棉籽油和其他油、白凡士林；可乳化或吸收的介质，如亲水性凡士林、羟基硬脂硫酸酯和无水羊毛脂；可除水的介质，如亲水性药膏；水溶性药膏介质，包括不同分子量的聚乙二醇；乳液介质，油包水(W/O型)乳剂或水包油(O/W型)乳液，包括十六烷醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸(参见，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，同上)。这些介质是润肤的，但一般需要加入抗氧化剂和防腐剂。
适合的霜剂可以是水包油或油包水型的。霜剂介质可以是可水洗的，并含有油相(乳化剂)和水相。油相也被称为“内部”相，一般由凡士林和诸如十六烷基或硬脂基醇等脂肪醇构成。水相的量一般但不一定超过油相，并一般含有保温剂。霜剂中的乳化剂可以是非离子、阴离子、阳离子或两性表面活性剂。
凝胶是半固体的悬浮型系统。单相凝胶含有在液体载体内基本上均匀分布的有机大分子。适合的胶凝剂包括交联的丙烯酸聚合物，如卡波姆、羧基聚烷撑、亲水性聚合物，如聚环氧乙烷、环氧乙烷-环氧丙烷共聚物和聚乙烯醇；纤维素聚合物，如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基纤维素；树胶，如黄氏胶和黄原胶；藻酸钠；和明胶。为了制备均匀的凝胶，可以加入诸如醇或甘油等分散剂，或可以通过滴定、机械混合和/或搅拌分散胶凝剂。
本发明提供的药物组合物可以直肠、尿道、阴道、阴道前庭给予，以栓剂、阴道栓剂、探针、药膏或糊剂、糊剂、粉剂、敷料、霜剂、橡皮膏、避孕药、药膏、溶液、乳液、悬浮液、止血垫、凝胶、泡沫、喷雾剂或灌肠剂的形式。这些制剂可以使用Remington：The Science and Practiceof Pharmacy，同上中所述的常规方法制造。
直肠、尿道和阴道栓剂是用于插入身体口的固体，在常温下固体但在体温下熔化或软化而在口内释放活性成分。当配制本发明提供的药物组合物时直肠和阴道栓剂中使用的药学上可接受的载体包括基材或介质，如硬化剂，在接近体温时产生熔点；和如本文所述的抗氧化剂，包括酸性亚硫酸盐和偏亚硫酸氢钠。适合的介质包括但不限于可可脂(可可油)、甘油-明胶、聚乙二醇(聚氧乙烯乙二醇)、鲸蜡、石蜡、白和黄蜡以及脂肪酸的甘油单、二和三酸脂的适宜混合物、水凝胶，如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羟乙酯、聚丙烯酸；甘油酯化的明胶。可以使用各种介质的组合。直肠和阴道栓剂可以通过压缩方法或成型来制备。直肠和阴道栓剂的典型重量为约2～约3g。
本发明提供的药物组合物可以眼内给予，以溶液、悬浮液、药膏、乳液、凝胶形成溶液、溶解用粉末、凝胶、眼插入物和植入物的形式。
本发明提供的药物组合物可以鼻内或通过吸入呼吸道给予。药物组合物可以气溶胶或溶液的形式提供，使用压力容器、泵、喷射器、雾化器(如使用电水动力学以产生薄雾的雾化器)或喷雾器单独或与诸如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷等适合的推进剂组合输送。药物组合物还可以作为喷射用的干粉单独或与惰性载体(如乳糖或磷脂)组合和滴鼻液提供。对于鼻内使用，粉末可以含有生物粘附剂，包括壳聚糖或环糊精。
压力容器、泵、喷射器、雾化器或喷雾器中使用的溶液或悬浮液可以配制成含有乙醇、水性乙醇或适合替代剂，用于分散、增溶或延长本发明提供的活性成分的释放，作为溶剂的推进剂；和/或表面活性剂，如失水山梨醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸。
本发明提供的药物组合物可以微粉化至适于吸入输送的尺寸，如约50微米或更小，约10微米或更小。这种粒径的粒子可以使用本领域技术人员已知的粉碎方法制备，如螺旋气流磨、流化床气流磨、超临界流体加工形成纳米粒子、高压均质化或喷雾干燥。
吸入器或吹入器中使用的胶囊、泡罩和药筒可以配制成含有本发明提供的药物组合物的混合粉末；适合的粉末基材，如乳糖或淀粉；及性能改善剂，如L-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁。乳糖可以是无水或一水合物的形式。其他适合的赋形剂或载体包括右旋糖酐、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和藻糖。吸入/鼻内给予的本发明提供的药物组合物可以进一步包括适合的风味剂，如薄荷醇和左旋薄荷脑，或甜味剂，如糖精或糖精钠。
用于局部给予的本发明提供的药物组合物可以配制为立即或改变的释放剂型，包括延时的、持续的、脉冲的、控制的、靶向的和程序释放形式。
改变的释放
本发明提供的药物组合物可以配制为改变的释放剂型。本文中所用的，术语″改变的释放″指当通过相同的路径给予时，活性成分的释放速率和位置不同于立即剂型的剂型。改变的释放剂型包括延时的-、扩展的-、延长的-、持续的-、脉冲的、控制的、加速的和快速的、靶向的、程序释放和胃滞留剂型。可以使用本领域技术人员已知的各种改变的释放装置和方法制备改变的释放剂型中的药物组合物，包括但不限于基质控释装置、渗透控释装置、多粒子控释装置、离子交换树脂、肠包衣、多层包衣、微球、脂质体以及它们的组合。活性成分的释放速率也可以通过改变活性成分的粒子大小和多晶型来改变。
改变的释放的例子包括但不限于美国专利No.：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；5,639,480；5,733,566；5,739,108；5,891,474；5,922,356；5,972,891；5,980,945；5,993,855；6,045,830；6,087,324；6,113,943；6,197,350；6,248,363；6,264,970；6,267,981；6,376,461；6,419,961；6,589,548；6,613,358；和6,699,500中所述的那些。
1.基质控释装置
改变的释放剂型中的本发明提供的药物组合物可以使用本领域技术人员已知的基质控释装置制造(参见，Takada等人，″Encyclopedia ofControlled Drug Delivery″，Vol.2，Mathiowitz Ed.，Wiley，1999)。
在一个实施方案中，使用侵蚀基质装置配制改变的释放剂型中的本发明提供的药物组合物，它是水可溶胀的、可侵蚀的或可溶解的聚合物，包括合成聚合物和天然聚合物及其衍生物，如多糖和蛋白。
形成侵蚀基质的材料包括但不限于甲壳素、壳聚糖、葡聚糖和茁霉多糖、胶琼脂、阿拉伯树胶、梧桐胶、刺槐豆胶、胶黄氏、卡拉胶、胶盖提、瓜尔豆胶、黄原胶和硬葡聚糖；淀粉，如糊精和麦芽糊精；亲水性胶体，如果胶；磷脂，如卵磷脂；藻酸盐；藻酸丙二醇酯；明胶；胶原蛋白；和纤维素，如乙基纤维素(EC)、甲基乙基纤维素(MEC)、羧甲基纤维素(CMC)、CMEC、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、醋酸纤维素(CA)、丙酸纤维素(CP)、丁酸纤维素(CB)、醋酸丁酸纤维素(CAB)、CAP、CAT、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、醋酸羟丙基甲基纤维素偏苯三酸(HPMCAT)和乙基羟基乙基纤维素(EHEC)；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯；甘油脂肪酸酯；聚丙烯酰胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物(
Rohm America，Inc.，Piscataway，NJ)；聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)；聚乳酸；L-谷氨酸和乙基-1-谷氨酸的共聚物；可降解的乳酸-乙醇酸共聚物；聚D-(-)-3-羟丁酸；和其他丙烯酸衍生物，如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯和(三甲基氨基乙基)甲基丙烯酸氯化物均聚物和共聚物。
在进一步实施方案中，使用非侵蚀基质装置配制药物组合物。活性成分溶解或分散在惰性基质中，并主要通过在给予后扩散进惰性基质中释放出来。适用作非侵蚀基质装置的材料包括但不限于不溶性塑料，如聚乙烯、聚丙烯、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸本酯、氯化的聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、氯乙烯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、离聚物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物、乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、塑化的尼龙、塑化的聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷和硅树脂碳酸酯共聚物；亲水性聚合物，如乙基纤维素、醋酸纤维素、交聚维酮和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯；和脂肪化合物，如巴西棕榈蜡、微晶蜡和甘油三酸酯。
在基质控释系统，可以控制所需的释放动力学，例如，通过采用的聚合物类型、聚合物粘度、聚合物和/或活性成分的粒子大小、活性成分与聚合物的比例以及组合物中的其他赋形剂或载体。
改变的释放剂型中的本发明提供的药物组合物可以通过本领域技术人员已知的方法制备，包括直接压缩、干或湿造粒然后压缩、熔化-造粒然后压缩。
2.渗透控释装置
可以使用渗透控释装置制造改变的释放剂型中的本发明提供的药物组合物，包括一室系统、二室系统、非对称膜技术(AMT)和挤出核心系统(ECS)。一般来说，这种装置具有至少两个组成部分：(a)含有活性成分的核心；和(b)带有至少一个输送端口并封装核心的半透膜。半透膜控制水从使用的环境到核心的流入，从而通过输送端口挤出而药物释放。
除了活性成分之外，渗透装置的核心任选地包括渗透剂，产生水从使用的环境输送进装置的核心的驱动力。一类渗透剂是水可溶胀的亲水性聚合物，也被称为“渗透聚合物”和“水凝胶”，包括但不限于亲水性乙烯基和丙烯酸类聚合物、多糖(藻酸钙)、聚环氧乙烷(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联的PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、PVA/PVP与疏水性单体如甲基丙烯酸甲酯和乙酸乙烯酯的共聚物、含有大的PEO嵌段的聚氨酯、交联羧甲基纤维素钠、卡拉胶、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)和羧乙基纤维素(CEC)、藻酸钠、聚卡波非、明胶、黄原胶和淀粉乙醇酸钠。
另一类渗透剂是osmogens，其能够吸收水而影响周围涂层阻挡的渗透压梯度。适合的osmogens包括但不限于无机盐，如硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、磷酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾、和硫酸钠；糖类，如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麦芽糖、甘露醇、棉子糖、山梨醇、蔗糖、藻糖和木糖醇；有机酸，如抗坏血酸、苯甲酸、富马酸、柠檬酸、马来酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸、谷氨酸、对甲苯磺酸、琥珀酸和酒石酸；尿素；和其混合物。
不同溶出度的渗透剂可被用来影响活性成分最初从剂量输送有多迅速。例如，无定形糖如MANNOGEMTMEZ(SPI Pharma，Lewes，DE)可用于提供在最初几个小时的快速输送，以迅速产生所需的治疗效果，并逐步和连续释放其余量以在较长时期内保持治疗或预防效果的理想水平。在这种情况下，在这样的速率下释放活性成分，以代替代谢和分泌的活性成分的量。
核心还可以包括如本文所述的各种其他赋形剂和载体，以提高剂型的性能或促进稳定性或加工。
形成半透膜时使用的材料包括各种等级的丙烯酸酯类、乙烯类、醚类、聚酰胺类、聚酯类和纤维素衍生物，它们在生理上有关的pH下是水可渗透的和水不溶性的，或容易通过化学改变变成水不溶性的，如交联。形成包衣中使用的适合聚合物的例子包括塑化的、未塑化的和加强的醋酸纤维素(CA)、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、丙酸CA、硝酸纤维素、醋酸丁酸纤维素(CAB)、CA乙基氨基甲酸酯、CA甲基氨基甲酸酯、CA琥珀酸酯、醋酸纤维素偏苯三酸(CAT)、CA二甲基氨基醋酸酯、CA乙基碳酸酯、CA氯乙酸酯、CA乙基草酸酯、CA甲基磺酸酯、CA丁基磺酸酯、CA对甲苯磺酸酯、醋酸琼脂、直链淀粉三醋酸酯、β-葡聚糖醋酸酯、β-葡聚糖三醋酸酯、乙醛二甲基醋酸酯、刺槐豆胶的三醋酸酯、羟基化的乙烯-乙酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚丙烯酸和酯及聚甲基丙烯酸和酯及其共聚物段、淀粉、葡聚糖、糊精、壳聚糖、胶原、明胶、聚烯烃、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚乙烯卤化物、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成蜡。
半透膜也可以是疏水性微孔膜，其中孔基本上充满了气体，没有被水性介质浸湿，但水蒸汽可透过，如美国专利No.5,798,119中披露的。这种疏水性但水蒸汽可透过的膜通常由疏水性聚合物构成，如聚烯烃、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚乙烯卤化物、聚偏二氟乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成蜡。
半透膜上的输送端口可以通过机械或激光钻孔在涂布后形成。输送端口也可以通过侵蚀水溶性材料的塞子或通过在核心的缩进上使膜的较薄部分破裂而原位形成。此外，输送端口可以在涂布过程中形成，如同在美国专利No.5,612,059和5,698,220披露的非对称膜涂层类型。
活性成分的释放总量和释放速率基本上可以通过半透膜的厚度和孔隙度、核心的组成以及输送端口的数量、大小和位置来调节。
渗透控释剂型中的药物组合物可以进一步包括如本文所述的额外的常规赋形剂或载体，以促进制剂的性能或加工。
渗透控释剂型可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技术制备(参见，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，同上；Santus和Baker，J.Controlled Release 1995，35，1-21；Verma等人，DrugDevelopment and Industrial Pharmacy 2000，26，695-708；Verma等人，J.Controlled Release 2002，79，7-27)。
在某些实施方案中，本发明提供的药物组合物配制为AMT控释剂型，其包括涂布含有活性成分和其他药学上可接受的赋形剂或载体的核心的非对称渗透膜。参见，美国专利No.5,612,059和WO 2002/17918。AMT控释剂型可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技术制备，包括直接压缩、干燥造粒、湿造粒以及浸涂法。
在某些实施方案中，本发明提供的药物组合物配制为ESC控释剂型，其包括涂布含有活性成分、羟乙基纤维素和其他药学上可接受的赋形剂或载体的核心的渗透膜。
3.多粒子控释装置
改变的释放剂型中的本发明提供的药物组合物可以配制成多粒子控释装置，其包括多个粒子、颗粒剂或小球，直径约10μm～约3mm、约50μm～约2.5mm或约100μm～约1mm。可以通过本领域技术人员已知的方法制备这种多粒子，包括干湿造粒、挤出/滚圆、辊-压实、熔融-凝固和喷涂种子核心。参见，例如，Multiparticulate Oral Drug Delivery；MarcelDekker：1994；和Pharmaceutical Pelletization Technology；MarcelDekker：1989。
如本文所述的其他赋形剂或载体可以与药物组合物共混，以有助于加工和形成多粒子。由此产生的粒子本身可以构成多粒子装置或可以通过各种甩膜材料涂布，如肠衣聚合物、水可溶胀的和水溶性聚合物。多粒子可以被进一步处理成胶囊或片剂。
4.靶向输送
本发明提供的药物组合物可以被配制成靶向特定组织、受体或将要治疗的受试者的身体其他区域，包括脂质体-、加封红细胞-及抗体-基输送系统。其例子包括但不限于美国专利No.6,316,652；6,274,552；6,271,359；6,253,872；6,139,865；6,131,570；6,120,751；6,071,495；6,060,082；6,048,736；6,039,975；6,004,534；5,985,307；5,972,366；5,900,252；5,840,674；5,759,542；和5,709,874。
D.化合物的活性的评价
标准的生理、药理和生化程序可用于测试化合物，以确定具有调控JAK激酶活性的生物活性的那些化合物，包括野生型和突变的JAK激酶。这种分析包括例如生化分析，如结合分析(参见，Fabian等人，NatureBiotechnology 2005，23，329-336)、放射性掺入分析以及各种基于细胞的分析。
示例性基于细胞的分析方法包括例如通过ELISA测量STAT5A的磷酸化，或例如通过BrdU掺入、通过荧光染色或通过由转录因子STAT5活化的报告子分析测量白血病细胞系如TF-1或HEL-2中的增殖。用于分析的细胞包括具有野生型JAK的细胞，如TF-1或突变的JAK，如表达承载V617F突变的构成活性JAK2的细胞系HEL-2。适合的细胞包括从患者样品的细胞培养物获得的那些，以及使用常规分子生物学技术获得的细胞，例如，逆转录病毒转导、转染、致突变等。
E.化合物和组合物的使用方法
本发明还提供使用所公开的化合物和组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物来治疗、预防或改善被JAK激酶(包括JAK2激酶)调控或以其他方式影响的疾病或紊乱或者被JAK激酶(包括JAK2激酶)调控或以其他方式影响的疾病或紊乱的一种或多种症状的方法。JAK激酶可以是JAK2激酶的野生型和/或突变。与上面的描述一致，所述疾病或紊乱包括但不限于：骨髓增生紊乱，如真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板增多症和特发性骨髓纤维化(IMF)；白血病，如髓系白血病，包括慢性粒细胞白血病(CML)、伊马替尼耐药形式的CML、急性髓系白血病(AML)和AML的亚型、急性巨核细胞白血病(AMKL)；淋巴组织增生性疾病，如骨髓瘤；癌症，包括头部和颈部的癌症、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、肺癌、脑瘤、胰腺癌和肾癌；以及与免疫紊乱、免疫缺失、免疫调节、自身免疫疾病、组织移植排斥、移植物抗宿主疾病、伤口愈合、肾脏疾病、多发性硬化症、甲状腺炎、1型糖尿病、结节病、牛皮癣、过敏性鼻炎、炎症性肠道疾病(包括Crohn氏疾病和溃疡性结肠炎(UC))、全身性红斑狼疮(SLE)、关节炎、骨关节炎、类风湿关节炎、骨质疏松症、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)和干眼综合征(或角结膜炎干燥(KCS))相关的炎性疾病或紊乱。
在某些实施方案中，本发明提供使用所公开的化合物和组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物来治疗、预防或改善选自以下的疾病或紊乱的方法：骨髓增生紊乱，如真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板增多症和特发性骨髓纤维化(IMF)和高嗜酸性细胞增多综合症(HES)；白血病，如髓系白血病，包括慢性粒细胞白血病(CML)、伊马替尼耐药形式的CML、急性髓系白血病(AML)和AML的亚型、急性巨核细胞白血病(AMKL)；淋巴组织增生性疾病，如骨髓瘤；癌症，包括头部和颈部的癌症、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、肺癌、脑瘤、胰腺癌、胃癌、甲状腺癌、肾细胞癌、卡波西氏肉瘤、Castleman氏疾病、黑色素瘤；和以及与免疫紊乱、免疫缺失或免疫调节，如组织移植排斥、移植物抗宿主疾病、伤口愈合、肾脏疾病；自身免疫疾病，如多发性硬化症、甲状腺炎、1型糖尿病、结节病、牛皮癣、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、重症肌无力、炎症性肠道疾病(包括Crohn氏疾病和溃疡性结肠炎(UC))、全身性红斑狼疮(SLE)、关节炎、骨关节炎、类风湿关节炎、骨质疏松症、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)、眼部炎性疾病(包括结膜炎、葡萄膜炎、虹膜炎、巩膜炎)、呼吸道的炎性疾病(包括上呼吸道，如鼻炎和鼻窦炎)和下呼吸道的炎性疾病(包括支气管炎)；炎性肌病，如心肌炎、其他炎性疾病(如与炎性缺血事件相关的缺血再灌注损害，如中风或心脏骤停)；和其他炎性疾病(如全身性炎性反应综合征(SIRS)和脓毒症相关的炎性疾病或紊乱。
在某些实施方案中，JAK-介导的疾病和紊乱包括再狭窄、纤维化和硬皮病。在某些实施方案中，JAK-介导的疾病包括病毒性疾病，如爱泼斯坦巴尔病毒(EBV)、肝炎(乙型肝炎或丙型肝炎)、人类免疫缺陷病毒(HIV)、人类T淋巴细胞病毒I型(HTLV-I)、水痘带状疱疹病毒和人类乳头状瘤病毒(HPV)。
F.联合治疗
此外，本领域技术人员应该理解，本发明提供的化合物、异构体和药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，包括含有这些化合物的药物组合物和制剂，可以用在各种各样的联合治疗中，以治疗上述疾病和病症。因此，本文也预期本发明提供的化合物、异构体和药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物与其他活性药剂联合用于治疗本文所述的疾病/病症的用途。
在一个实施方案中，这些额外的药剂包括但不限于抗癌药，包括化疗药物和抗增殖药；消炎药和免疫调控剂或免疫抑制剂。
在某些实施方案中，抗癌药包括抗代谢物(例如，5-氟-尿嘧啶、阿糖胞苷、甲氨蝶呤、氟达拉滨等)、抗微管药(例如，长春花生物碱类，如长春新碱、长春碱；紫杉烷类，如紫杉醇和多烯紫杉醇)、烷化剂(例如，环磷酰胺、美法仑、卡莫司汀、亚硝基脲(如二氯乙基亚硝基脲和羟基脲)、铂类药物(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂、沙铂和CI-973)、蒽环类(例如，阿霉素和柔红霉素)、抗肿瘤抗生素(例如，丝裂霉素、去甲氧柔红霉素、亚德里亚霉素和红比霉素)、拓扑异构酶抑制剂(例如，依托泊苷和喜树碱)、抗血管生成药物(例如，
索拉非尼和贝伐单抗)或任何其他细胞毒药物(例如，雌莫司汀磷酸盐、泼尼莫司汀)、激素或激素激动剂、拮抗剂、部分激动剂或部分拮抗剂、激酶抑制剂(如伊马替尼)和放射治疗。
在某些实施方案中，消炎药包括基质金属蛋白酶抑制剂、促炎性细胞因子的抑制剂(例如，抗-TNF分子、TNF可溶性受体和IL1)、非甾体消炎药(NSAID)(如前列腺素合成酶抑制剂，例如，胆碱镁水杨酸酸、水杨基水杨酸)、COX-1或COX-2抑制剂)或糖皮质激素受体激动剂(如皮质类固醇、甲基强的松、强的松或可的松)。
本发明提供的化合物或组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物可以与一种或多种上述药剂同时、在其之前或在其之后给予。
本发明还提供含有本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物以及一种或多种上述药剂的药物组合物。
本发明还提供治疗或预防癌症和相关疾病和紊乱的症状的发作或相关并发症的，包括给予有些需要的受试者本文公开的化合物或组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物中的一种以及一种或多种抗癌药。
G.制备化合物
本发明提供的合成例子中的原料是从商业来源得到或通过文献程序得到的(例如，March Advanced Organic Chemtstry：Reactions，Mechanisms，and Structure，(1992)，第4版；Wiley Interscience，New York)。除非另有说明，所有市售的化合物在使用时未进一步纯化。在Bruker Avance 300NMR波谱仪上记录300MHz质子(1H)核磁共振(NMR)谱。显著峰被列表，并且通常包括：质子数和多重态(s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br s，宽单重峰)。相对于四甲基硅烷报道化学位移，ppm(δ)。作为电喷雾电离(ESI)质谱获得低分辨率质谱(MS)，记载在Shimadzu HPLC/MS仪器上，使用逆相条件(乙腈/水，0.05％乙酸)。通常使用配备有Phenomenex苯基己基、Phenomenex Luna C 18或Varian Pursuit联苯逆相柱的Varian HPLC系统进行制备性逆相HPLC；典型的洗脱条件利用含有有机助溶剂的增大组成(0.05％HOAc/CH3CN或0.05％HOAc/MeOH)到水性共溶剂(0.05％HOAc水溶液)的梯度。通常根据快速色谱法的公开文献(Still等人，(1978)J.Org.Chem.43：2923)手动进行硅胶色谱法，或使用预装的硅胶柱在自动化系统(例如，Biotage SP仪器)上进行。
应该理解，在下面的描述中，所示的式中的取代基和/或变量的组合只有当这些贡献在标准条件下产生稳定的化合物才是允许的。
本领域技术人员还应该意识到，在下述的方法中，中间体化合物的官能团可能需要被适合的保护基保护。这种官能团包括羟基、氨基、巯基和羧酸。羟基的适合保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。氨基、脒基和胍基的适合保护基包括叔丁氧基羰基、苄氧羰基等。巯基的适合保护基包括-C(O)-R(其中R是烷基、芳基或芳烷基)、p-甲氧基苄基、三苯甲基等。羧酸的适合保护基包括烷基、芳基或芳烷酯。
保护基可以根据标准技术加入或除去，这些是本领域技术人员公知的并记载在本文中。保护基的使用详细记载在Green，T.W.和P.G.M.Wutz，Protective Groups in Organic Synthesis(1991)，第2版，Wiley-Interscience。
本领域技术人员可以很容易地确定针对每个方案的反应条件可能的每个取代基选择哪一种。此外，取代基选自本说明书中之前表明的部分，并且可以根据本领域技术人员已知的方案连接到原料、中间体、和/或最终产品。
很明显，本发明提供的化合物可以作为一种或多种异构体存在，即E/Z异构体、对映体和/或异构体。
式(I)的化合物一般可以根据以下方案所示制备，除非另有说明，各取代基按本文中所定义的。
本文使用J.Org.Chem.200772(1)：23A-24A中定义的标准缩写和首字母缩写词。本文使用的其他写和首字母缩写词如下：
本发明提供的化合物根据以下方案和说明合成。方案1说明经由取代的邻氨基苯甲酰胺5的关键合成中间体和本发明提供的化合物的一般路线。从取代的苯甲酸开始，在标准条件下硝化，例如，硝酸在酸性条件下根据需要加热下用硝酸处理，提供相应的硝基苯甲酸2，并通过色谱法或结晶与任何不希望的区域异构体分离。在标准条件下，例如，使用氢气和贵金属催化剂在溶剂如水、低级醇、EtOAc或DMF中；在酸性条件下的金属Sn或Fe；或在溶剂如EtOH或DMF中的SnCl2，还原硝基提供相应的邻氨基苯甲酸4。通过各种标准方法中的任一种将4的羧基实现转化成5的甲酰胺基团，包括用氨水或氯化铵在偶联剂如HATU、EDCI(苯并三唑-1-氧基)三(二甲基氨基)六氟磷酸膦)、二环己基碳二亚胺等存在下处理，或者可选择地，经由酰氯通过用亚硫酰氯或磷酰氯等的酸处理，然后加入适合形式的氨水，如在MeOH中的氨水或氢氧化铵。然后，邻氨基苯甲酰胺5与适当的活化的羧基衍生物6缩合，然后脱水环化，例如，用热量或用TMSCl在叔胺碱如TEA、DIEA或吡啶存在下促进，形成4-羟基喹唑啉8。4-羟基喹唑啉8接下来转换成离去基团。这种转变的例子包括用卤化剂如磷酰卤处理产生喹唑啉9(Z＝卤素)，或用磺酰氯处理产生喹唑啉9(Z＝磺酰氧基衍生物)，或用卤化剂、然后用有机硫醇、然后用硫氧化处理产生化合物7(Z＝亚磺酰基或磺酰基衍生物)。然后，喹唑啉9与适合的吡唑胺(吡唑-NH2)在适合的溶剂如DMF或二甲基乙酰胺中反应，任选地在碘离子源的存在下，例如碘化钾或四丁基碘化铵，任选地加热，以在分离后提供化合物10。
方案1
应该理解，在方案1所示合成方法的适合阶段，式1-10的一个或多个R6基团可以用作本发明提供的最终化合物中的改性的R6基团前体。例如，如果在化合物1中R6＝CO2Me，则甲氧基羰基可以在合成的适合阶段例如通过水解转化成羧基，通过水解、然后羧基活化并用胺处理转化成酰胺，通过还原转化成羟基甲基，通过用两当量的格氏试剂处理转化成叔甲醇，转化成氨基甲基，通过还原转化成羟基甲基、然后氧化成醛、然后在选择性还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠的存在下用适合的胺还原氨化。相似地，如果R6＝OCH2Ph，则R6通过苄基的氢解裂解可以转换成OH，然后用任选取代的烷基卤化物或任选地取代的烷基磺酸酯对苯酚的羟基进行烷基化，形成相应的芳香醚。
相似的，中间体8、9或10中的某些R基团可以纳入方案1中，然后转化成替代的R基团。
在方案2中，用纯的活化的草酸衍生物如草酸二烷基酯或在适合的溶剂如EtOH或HOAc中处理根据方案1制备的邻氨基苯甲酰胺5；或在适合的溶剂如DCM中在如TEA碱存在下和任选地在催化剂如DMAP存在下，用草酸单烷基酯处理邻氨基苯甲酰胺5；或在适合的溶剂如乙腈或DMF中在碱如TEA存在下，用氰基氧代乙酸酯单烷基酯处理邻氨基苯甲酰胺5。与方案1所述的方法相似，在脱水条件例如加热下，使用或未使用TMSCl在适合的碱如DIEA存在下在适合的溶剂如DCE中，对上述产品的后续处理提供双环产物11。此外，对中间体11的略微修改过程报道在专利申请WO2004/20441中，在此并入其全部内容参考。11～12的转化、12～13或14的转化以及13～15的转化与方案1中对相似转化所述的相似。化合物12或化合物14的喹唑啉环的2-位烷氧基羰基可以用茂金属处理，例如适合溶剂如乙醚、THF或其他醚溶剂中的芳基锂或芳基格式试剂，分别产生酮13或15。尽管方案2中没有示出，但是中间体11也可以用茂金属相似地处理，形成相应的芳基酮，然后通过使4-羟基转化成离去基团，例如氯，然后使用与方案1中对相似转化所述的相似试剂和条件用适宜取代的3-氨基吡唑转换氯基团，进一步转化成15。
方案2
M是金属。
方案3中示出将根据方案2制备的酮15进一步转化成本发明提供的化合物的方法。用适合的还原剂处理化合物15，例如在醇试剂中的氢化试剂如硼氢化钠，或在醚溶剂中的硼氢化锂，或在适宜溶剂体系中的相关硼氢化物或氢化铝试剂，将酮还原成相应的甲醇16。用烷基或芳基锂或卤化镁试剂处理酮15提供了叔甲醇17。可选择地，用O-取代的或O-未取代的羟基胺在适合的溶剂如醇或醇/水混合物中，任选地在酸性或碱性催化剂的存在下处理酮15提供了肟18。肟可以在还原条件下被进一步处理，例如在强酸存在下长反应时间加热的硼烷-胺络合物，或氢解条件(H2，贵金属催化剂，任选地在有机或无机酸存在下)长时间，得到胺19。可选择地，如果存在，使用较温和的条件如较低温度、较短反应时间或较温和的酸，提供烷氧基胺或羟基胺20。
方案3
可选择地，可以根据方案4所示的合成序列制备胺19。在方案4中，甲醇16中的羟基通过例如用卤化磷处理转化成离去基团Z以提供化合物21(Z＝卤素)，或通过在适合的溶剂如DCM中和在卤化氢清除剂如叔胺(例如DIEA或吡啶)存在下用磺酰氯处理以提供化合物21(Z＝磺酰氧基衍生物)。对于最后的反应，在分子的一个或多个其他位置偶然磺酰化的情况下，通过用亲核试剂如氢氧化物、氨水或肼处理而在稍后阶段除去额外的磺酰基。
如方案4所示，中间体21通过用叠氮离子置换离去基团Z进一步转化成叠氮化物22，例如在适合的溶剂如偶极非质子溶剂(例如DMF或DMSO)中，在约0℃～约100℃的温度下，用碱金属叠氮化物处理21。用还原系统例如三苯基膦还原叠氮化物，然后在适合溶剂如醇或DMF中的水解或氢解条件(H2，贵金属催化剂)，提供胺23。
方案4也示出胺23可被进一步修饰以形成本发明的产物24，其中氨基的一个氢原子已经被基团R14取代。通常在碱存在下和任选地在酰化催化剂如DMAP或吡啶存在下，在适合的溶剂如EtOAc、DCM、DMF或THF中，用酰化剂如酰氯或酸酐处理胺23，提供产物24(R14＝酰基)。可选择地，在碱存在下和任选地在酰化催化剂如DMAP或吡啶存在下，在适合的溶剂如EtOAc、DCM、DMF或THF中，用氯甲酸烷基酯例如氯甲酸基或异丙酯处理胺23，提供相应的氨基甲酸酯24(R14-C(O)OR12)。可选择地，在碱存在下和任选地在酰化催化剂如DMAP或吡啶存在下，在适合的溶剂如EtOAc、DCM、DMF或THF中，用磺酰基卤化物例如甲烷或苯磺酰氯处理胺23，提供相应的磺胺23(R14-SO2R12)。可选择地，在脱水条件下，例如在分子筛或原甲酸三甲酯存在下，任选地在酸催化剂如乙酸或盐酸存在下，用醛处理适合溶剂如MeOH、EtOH或DME中的胺23形成中间体亚胺，并在同时或随后用选择性还原剂如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠或(尤其是在用醛预处理的情况下)硼氢化钠处理混合物，提供新的胺23(R14＝烷基或芳基，每一个任选地被取代)。
方案4
方案5示出使酮15转化成本发明提供的额外化合物的代表性方法。在约0℃～约100℃的适合温度下，通过用从用强碱如氢化钠、酰胺锂、dimsyl(DMSO)阴离子等处理三烷基膦乙酸酯所产生的负离子处理在适合溶剂如THF、DME、二甘醇二甲醚或DMSO中的酮15，在处理和分离之后，提供α，β-不饱和酯25。在适合的还原条件下，例如在贵金属催化剂存在下在适合溶剂如醇或DMF中用H2处理化合物25，提供酯26。通过用氢化物还原体系如LiALH4/THF、LiBH4/THF或Ca(BH4)2/EtOH/THF处理可以还原化合物19的酯部分，提供伯醇27。使用本领域中公知的方法将醇27的羟基转化成离去基团Z，例如用磷酰基卤化物处理，得到28(Z＝卤素)，或用磺酰卤处理27，得到28(Z＝磺酰氧基衍生物)。然后可以用亲核试剂处理中间体28，提供化合物29。例如，用硫醇盐亲核试剂处理化合物28提供化合物29(Y＝S)；t用烷醇盐亲核试剂处理化合物28提供29(Y＝O)；用胺亲核试剂处理化合物28提供化合物29(Y＝NH或NRx)。
方案5
方案6中示出醇27转化成本发明提供的化合物的补充性办法。首先用适合的氧化体系如氯铬酸吡啶盐/DCM或Swem试剂(DMSO/草酰氯/TEA/DCM)或DMSO/吡啶-三氧化硫络合物/TEA或Dess-Martin过碘烷(1，1，1-三乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3-(1H)-酮/DCM)处理醇27，提供醛30。在选择性还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠存在下在适合溶剂如醇中，任选地在催化量的酸如乙酸存在下，用伯胺或仲胺处理醛30，提供胺31。
方案6
已经以说明性方式描述了主题，可以理解的是，所使用的术语是为了性质的描述，而不是限制。因此，本领域技术人员应该认识到，各种条件如溶剂、反应温度、体积、反应时间的选择可以有所不同，而仍然可以生产所需的化合物。此外，本领域技术人员还应该认识到，在下面实施例中所提供的许多试剂可以用其他适合的试剂替代。参见例如，Smith&March，Advanced Organic Chemistry，第5版，(2001)。在本发明的范围内，可以作出各种变化和修改，包括但不限于与本发明提供的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、制剂和/或使用方法有关的那些。此处引用的美国专利和出版物纳入参考。
实施例
上述实施方案仅是示例性的，本领域技术人员应该认识到或使用不多于常规实验能够确定特定化合物、材料和程序的等同物。所有这些等同物都被认为是在所要求保护的主题的范围内，被涵盖在所附权利要求的范围内。
实施例1
制备(4-氯喹唑啉-2-基)(3-氟苯基)甲酮
步骤A：在-20℃下向4-氯喹唑啉-2-羧酸乙酯(237mg，1mmol)在THF(5mL)中的悬浮液中滴加3-氟苯基溴化镁在THF(2mL，2mmol)中的1M溶液。反应混合物在-20℃下搅拌4h。通过加入0.5N HCl溶液(5mL)猝灭混合物，用EtOAc(2x10mL)萃取二元混合物。合并有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥。得到(4-氯喹唑啉-2-基)(3-氟苯基)甲酮，黄色固体(190mg，66％)。LC-MS(ESI)m/z 287(M+H)+。
步骤B：根据实施例3中使用(4-氯喹唑啉-2-基)(3-氟苯基)甲酮作为原料合成(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮的相同程序，得到(3-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮。在HPLC上进行纯化，未处理(26％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.19(s，3H)，6.54(s，1H)，7.60(m，2H)，7.70(m，1H)，7.83-7.92(m，4H)，8.75(m，1H)，10.73(s，1H)，12.24(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 348(M+H)+。
实施例2
制备(4-(1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(3-氟苯基)甲酮
向实施例1的(4-氯喹唑啉-2-基)(3-氟苯基)甲酮(57mg，0.20mmol)在DMF(3mL)中的溶液中，加入DIEA(0.069mL，0.4mmol)和1H-吡唑-3-胺(83mg，1mmol)。混合物在50℃下搅拌2h。通过加入水猝灭反应，过滤沉淀。粗固体在制备性TLC上纯化，使用DCM/MeOH作为流动相，得到(4-(1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(3-氟苯基)甲酮(18mg，27％)。1HNMR(300MHz，DMSOd6)δ6.80(s，1H)，7.67-7.61(m，4H)，7.92-7.84(m，4H)，8.78(m，1H)，10.82(s，1H)，12.54(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z334(M+H)+。
实施例3
制备(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮
步骤A：在-40℃下向4-氯喹唑啉-2-甲酸乙酯(0.6g，2.53mmol)在THF(6mL)中的的溶液中滴加4-氟苯基溴化镁在THF(3mL，3.0mmol，1.2eq)中的1M溶液。混合物在-40℃下搅拌4h。通过加入0.5N HCl溶液(5mL)猝灭反应，用EtOAc(2x10mL)萃取混合物。合并有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥。粗产物在硅胶柱上纯化，使用EtOAc-己烷的混合物作为洗脱剂。得到(4-氯喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮，浅黄色固体(440mg，60％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.45-740(m，2H)，8.07-8.03(m，1H)，8.17-8.13(m，2H)，8.23(m，2H)，8.42(d，1H)；LC-MS(ESI)m/z 287(M+H)+。
步骤B：在室温下向(4-氯喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮(84mg，0.30mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入DIEA(0.103mL，0.6mmol)和5-甲基-1H-吡唑-3-胺(88mg，0.9mmol)。反应混合物在40℃下加热过夜。通过加入水猝灭反应，过滤收集黄色沉淀，用水洗涤。粗产物通过硅胶色谱法纯化，用DCM/MeOH洗脱，得到(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮(30mg，29％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.19(s，3H)，6.54(s，1H)，7.40(m，2H)，7.68(t，1H)，7.9-7.7(m，2H)，8.08(m，2H)，8.74(d，1H)，10.66(s，1H)，12.20(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 348(M+H)+。
实施例4
制备(4-(1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮
根据实施例3中合成(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮的程序，用1H-吡唑-3-胺代替实施例3中的5-甲基-1H-吡唑-3-胺，得到(4-(1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮(30％产率)。1HNMR(300MHz，DMSOd6)δ6.78(s，1H)，7.39(t，2H)，7.70(m，2H)，7.90(m，2H)，8.10(m，2H)，8.77(d，1H)，10.84(s，1H)，12.56(s，H)；LC-MS(ESI)m/z 334.3(M+H)+。
实施例5
制备(4-(1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(2-甲氧基苯基)甲酮
步骤A：在氩气中在室温下向4-氯喹唑啉-2-甲酸乙酯(0.250g，1.05mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液中加入碘化钾(0.192g，1.16mmol)、DIEA(0.238mL，1.37mmol)和1H-吡唑-3-胺(0.113g，1.37mmol)。混合物在室温下搅拌5h，用H2O(5mL)稀释。过滤收集沉淀，用H2O洗涤，高真空下干燥数小时，得到4-(1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-甲酸乙酯，棕褐色固体(0.190g，64％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.52(s，1H)，10.58(s，1H)，8.72(d，1H)，7.90(d，2H)，7.78(s，1H)，7.68(m，1H)，7.18(s，1H)，4.48(q，2H)，1.48(t，3H)；LC-MS(ESI)m/z 284(M+H)+。
步骤B：在氩气中在-40℃下向4-(1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-甲酸乙酯(0.110g，0.39mmol)在THF(5mL)中的悬浮液中加入(2-甲氧基苯基)溴化镁(在THF中的0.5M溶液；2.32mL，1.16mmol)。混合物在-40℃下搅拌3h，用0.5N HCl(10mL)猝灭。分离有机层。水层用10％MeOH/CH2Cl2(50mL X 2)洗涤。合并有机层，用盐水(25mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。残余物在制备性HPLC上纯化(Phenomenex苯基己基逆相柱，用溶剂B＝0.05％HOAC/CH3CN和溶剂A＝0.05％HOAc/H2O梯度洗脱)，得到(4-(1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(2-甲氧基苯基)甲酮，黄色固体(0.023g，17％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.50(s，3H)，6.58(s，1H)，7.15(m，2H)，7.70-7.50(m，4H)，7.88(m，2H)，8.75(d，1H)，10.68(s，1H)，12.42(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 346(M+H)+。
实施例6
制备(R，S)-(4-(1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲醇
在0℃下向实施例4的(4-(1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮(375mg，1.12mmol)在1∶1MeOH/THF(10mL)的混合物中的溶液中加入NaBH4(64mg，1.69mmol)。反应混合物在0℃下搅拌3h。通过加入水猝灭反应混合物，过滤收集固体。粗产物通过逆相HPLC纯化，得到(R，S)-(4-(1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲醇，白色固体(130mg，34％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.67(m，1H)，5.79(m，1H)，6.85(s，1H)，7.11(t，2H)，7.55(m，3H)，7.70(s，1H)，7.80(m，2H)，8.61(d，1H)，10.50(s，1H)，12.46(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 336(M+H)+。
实施例7
制备(R，S)-2-(氟(4-氟苯基)甲基)-N-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺
向实施例6的(R，S)-(4-(1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲醇(88mg，0.238mmol)在DCM/THF(18mL，2∶1)的混合物中的溶液中，在室温下加入双(2-甲氧基乙基)-氨基)三氟化硫(0.066mL，0.22mmol)。反应混合物在50℃下搅拌过夜。通过加入丙酮(0.1mL)猝灭反应混合物，蒸发溶剂，残余物在HPLC上纯化。得到(R，S)-2-(氟(4-氟苯基)甲基)-N-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺，白色粉末(12mg，15％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.46(s，1H)，6.61(s，1H)，6.86(s，1H)，7.22(t，2H)，7.64-7.56(m，2H)，7.70(s，1H)，7.82(m，2H)，8.65(d，1H)，10.63(s，1H)，12.50(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 338(M+H)+。
实施例8
制备2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺
步骤A：根据Middleton等人，J.Org.Chem.，1980，45(14)：2883-2887通过2-(4-氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯与(二乙基氨基)三氟化硫反应、然后酯皂化制备2，2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酸。
步骤B：向2，2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酸(1.33g，7.0mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入草酰氯(0.640mL，7.5mmol)和催化量的DMF。搅拌3h后，减压浓缩混合物，得到2，2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酰氯。向2-氨基苯甲酰胺(0.857g，6.3mmol)和TEA(1.04mL，0.0075mol)在DCE(100mL)中的溶液中在室温下加入来自上面的2，2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酰氯在DCE(100mL)中的溶液，反应混合物搅拌过夜。加入EtOAc(200mL)后，混合物用1N HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机溶液浓缩，得到灰白色固体(0.989mg，51％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.15(t，1H)，7.27(m，2H)，7.54(m，1H)，7.74(m，2H)，7.92(m，2H)，8.44(d，2H)，13.37(s，1H)。
步骤C：向2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酰氨基)苯甲酰胺(0.95g，3.08mmol)在DCE(25mL)中的溶液中，在室温下加入TEA(17.2mL，0.123mol)和氯三甲基硅烷(5.84mL，0.0462mol)。反应混合物在85℃下搅拌过夜。冷却到室温后，过滤固体，滤液浓缩至干。残余物在硅胶柱上纯化，使用DCM/MeOH作为洗脱剂。得到2-(二氟(4-氟苯基)甲基)喹唑啉-4-醇，灰白色固体(0.668g，75％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.39(t，2H)，7.62(m，1H)，7.78-7.71(m，3H)，7.84(m，1H)，8.16(m，1H)，13.11(s，1H)。
步骤D：根据实施例26用于制备4-氯-2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-7-甲基喹唑啉所述的过程获得4-氯-2-(二氟(4-氟苯基)甲基)喹唑啉，用2-(二氟(4-氟苯基)甲基)喹唑啉-4-醇代替实施例26中的2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-7-甲基喹唑啉-4-醇(95％产率)。LC-MS(ESI)m/z 308(M+H)+。
步骤E：在室温下向4-氯-2-(二氟(4-氟苯基)甲基)喹唑啉(0.150g，0.487mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入碘化钾(0.081g，0.487mmol)、DIEA(0.093mL，0.535mmol)和5-甲基-1H-吡唑-3-胺(0.048g，0.487mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜后，通过加入水(15mL)猝灭反应。过滤收集沉淀，用H2O洗涤。粗固体用MeOH研磨。得到2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺，灰白色固体(0.125g，69％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.24(s，3H)，6.31(s，1H)，7.34(m，2H)，7.68(m，3H)，7.87(m，2H)，8.68(m，1H)，10.69(s，1H)，12.20(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 370(M+H)+。
实施例9
制备2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-N-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺
使用与实施例8类似的过程制备2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-N-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺，用1H-吡唑-3-胺代替实施例8的步骤E中使用的5-甲基-1H-吡唑-3-胺(61％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.77(s，1H)，7.32(t，2H)，7.77-7.63(m，4H)，7.88(m，2H)，8.71(d，1H)，10.82(s，1H)，12.55(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 356(M+H)+。
实施例10
制备N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-2-(二氟(4-氟苯基)甲基)喹唑啉-4-胺
使用与实施例8类似的过程制备N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-2-(二氟(4-氟苯基)甲基)喹唑啉-4-胺，使用5-环丙基-1H-吡唑-S-胺代替实施例8的步骤E中使用的5-甲基-1H-吡唑-3-胺(68％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.637(m，2H)，0.96(m，2H)，1.91(m，1H)，6.20(s，1H)，7.70(m，2H)，7.80(m，3H)，7.90(m，4H)，8.70(d，1H)，10.68(s，1H)，12.20(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 396(M+H)+。
实施例11
制备3-(2-(4-氟苯甲酰基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吡唑-5-甲腈
步骤A：向5-硝基-3-吡唑羧酸(6.28mg，40mmol)在DMF(30mL)中的的溶液中加入羰基二咪唑(12.96mg，80mmol)，混合物搅拌30min，加入MeOH(2M，60mL)中的氨水。反应混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩混合物，得到粗产物，然后用醚洗涤，得到3-硝基-1H-吡唑-5-甲酰胺(3.0g，48％)，直接用在下一步中，未进一步纯化。LC-MS(ESI)m/z 155(M-H)-。
步骤B：用三氯氧磷(5.9g)处理3-硝基-1H-吡唑-S-甲酰胺(3.0g，19.2mmol)在吡啶(30mL)中的溶液，生成的溶液在室温下搅拌3h。反应混合物用冰稀释，然后用DCM(100mL)萃取，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗3-硝基-1H-吡唑-5-甲腈，直接用在下一步中，未进一步纯化。LC-MS(ESI)m/z 137(M-H)-。
步骤C：在0℃下向3-硝基-1H-吡唑-5-甲腈(1000mg，7.24mmol)在AcOH(10mL)和H2O(2mL)中的溶液中加入锌粉(2.35mg，36.24mmol)。生成的溶液在室温下搅拌3h。过滤反应混合物，用氢氧化铵将pH调节到8，然后混合物用EtOAc(30mL)萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产物3-氨基-1H-吡唑-5-甲腈(200mg，28％)，直接用在下一步中，未进一步纯化。LC-MS(ESI)m/z 107(M+H)+。
步骤D：将实施例3的(4-氯喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮(580mg，2.02mmol)和3-氨基-1H-吡唑-5-甲腈(218mg，2.02mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。然后，将MeOH(10mL)加到混合物中，过滤沉淀，用MeOH洗涤，干燥，得到3-(2-(4-氟苯甲酰基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吡唑-5-甲腈(170mg，23.4％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.89(s，1H)，7.40(d，2H)，7.83(s，1H)，7.98(m，2H)，8.11(m，2H)，8.56(s，1H)，11.18(s，1H)，13.84(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 359(M+H)+。
实施例12
制备(R，S)-(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇盐酸盐
在0℃下向实施例3的(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮(60mg，0.172mmol)在1∶1MeOH/THF(10mL)中的溶液中加入NaBH4(64mg，1.69mmol)。反应混合物在0℃下搅拌1.5h。通过加入几滴丙酮猝灭反应混合物，浓缩至干。粗固体在HPLC上纯化，得到(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇(18mg，30％)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，3H)，5.67(s，1H)，5.83(bs，1H)，6.40(bs，1H)，7.13(m，2H)，7.55-7.53(m，3H)，7.79(s，2H)，8.57(bs，1H)，10.43(s，1H)，12.12(bs，1H)；LC-MS(ESI)m/z 350(M+H)+。
在0℃下向(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮(2.3g)在30％MeOH/DCM(60mL)中的悬浮液中滴加4M HCl/1，4-二氧六环(10mL)。在全部固体材料溶解后，减压浓缩混合物，向残余物中加入30％CH3CN/H2O(80mL)，声波处理混合物，直到全部固体材料溶解。混合物冷冻并冻干过夜，得到(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇盐酸盐(100％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，3H)，6.02(s，1H)，6.20(s，1H)，7.27(t，2H)，7.60(qt，2H)，7.80(t，1H)，8.08(t，1H)，8.23(d，1H)，8.83(d，1H)，12.16(s，1H)，14.51(b，1H)；LC-MS(ESI)m/z 350(M+H)+。
实施例13
制备(R，S)-2-((4-氟苯基)(甲氧基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺
步骤A：向(R，S)-2-溴-2-(4-氟苯基)乙酸(2.02g，8.66mmol)在DCM(15mL)和DMF(0.15mL)中的溶液中加入草酰氯(0.8mL，9.1mmol)，然后混合物在室温下搅拌30min。然后，反应混合物冷却到0℃，加入缓慢2-氨基苯甲酰胺(1.12g，8.23mmol)在吡啶(2mL)中的溶液。混合物在约1h内升至室温，然后蒸发。用2N HCl/甲醇/水的混合物研磨，得到粗(R，S)-2-(2-溴-2-(4-氟苯基)乙酰氨基)苯甲酰胺，使用时未进一步纯化(2.13g，73％)。LC-MS(ESI)m/z 351(M+H)+。
步骤B：向(R，S)-2-(2-溴-2-(4-氟苯基)乙酰氨基)苯甲酰胺(0.52g，1.48mmol)在MeOH(4mL)中的溶液中加入甲醇钠在MeOH(25％，0.64mL，2.96mmol)中的溶液，生成的溶液在65℃下搅拌过夜。反应在EtOAc和2N HCl之间分配，用硫酸钠干燥EtOAc层，然后蒸发。然后，粗产物用醚研磨，得到(R，S)-2-((4-氟苯基)(甲氧基)甲基)喹唑啉-4-醇，使用时未进一步纯化(260mg，62％)。LC-MS(ESI)m/z 285(M+H)+。
步骤C：向(R，S)-2-((4-氟苯基)(甲氧基)甲基)喹唑啉-4-醇(200mg，0.7mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入DMAP(8mg，0.07mmol)和TEA(0.39mL，2.8mmol)，然后加入2，4，6-三异丙基苯-1-磺酰氯(211mg，0.91mmol)，反应在室温下搅拌30min。粗混合物通过硅胶色谱法纯化，用0-50％EtOAc和己烷洗脱，得到(R，S)-2-((4-氟苯基)(甲氧基)甲基)喹唑啉-4-基2，4，6-三异丙基苯磺酰酯(320mg，83％)。LC-MS(ESI)m/z 573(M+Na)+。
步骤D：向(R，S)-2-((4-氟苯基)(甲氧基)甲基)喹唑啉-4-基-2，4，6-三异丙基苯磺酰酯(77mg，0.14mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入5-甲基-1H-吡唑-3-胺(20mg，0.2mmol)、TEA(0.02mL，0.14mmol)和碘化钾(33mg，0.2mmol)，反应混合物在50℃下搅拌1h，然后在70℃下加热2h。然后加入额外的5-甲基-1H-吡唑-3-胺(45mg)，混合物在50℃下加热过夜。蒸发混合物，通过硅胶色谱法纯化，用DCM中的0-12％MeOH洗脱。蒸发纯化的部分，然后再通过制备性HPLC纯化(Phenomenex C-18逆相柱，用溶剂B＝0.05％HOAc/CH3CN和溶剂A＝0.05％HOAc/H2O梯度洗脱)，然后通过制备性薄层色谱法纯化(DCM中的10％MeOH)，得到(R，S)-2-((4-氟苯基)(甲氧基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(5mg，10％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.28(s，3H)，3.32(s，3H)，5.37(s，1H)，6.56(s，1H)，7.15(d，2H)，7.57(m，3H)，7.81(m，2H)，8.59(d，1H)，10.48(s，1H)，12.09(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 364(M+H)+。
实施例14
制备(R，S)-2-(氨基(4-氟苯基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺
步骤A：在50℃下向2-氨基-2-(4-氟苯基)乙酸(5g，29.5mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入三光气(8.77g，29.5mmol)，然后加热继续3h。然后，过滤反应混合物，蒸发至体积约10mL，然后加入150mL己烷。混合物略微加热，然后冷却到-20℃保持1h。过滤粗浆料，得到4-(4-氟苯基)噁唑烷-2，5-二酮(5.03g，87％)，使用时未进一步纯化。
步骤B：向冷却到-25℃的4-(4-氟苯基)噁唑烷-2，5-二酮(2.5g，12.8mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入氯甲酸苄酯(2.3mL；16.6mmol)，然后缓慢加入(约10min)在THF(5mL)中的N-甲基吗啉(2.11mL，19.2mmol)溶液。溶液在该温度下搅拌1h.，然后升至室温过夜。通过Celite过滤生成的溶液，浓缩滤液。生成的粗材料用2∶2∶1叔丁基甲基醚∶己烷∶THF重结晶，得到4-(4-氟苯基)-2，5-二氧代噁唑烷-3-甲酸苄酯(2.7g，64％)，使用时未进一步纯化。
步骤C：向2-氨基苯甲酰胺(591mg，4.34mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入4-(4-氟苯基)-2，5-二氧代噁唑烷-3-甲酸苄酯(1.43g，4.34mmol)，反应在50℃下加热2h。再加入5mL THF，加热再继续0.5h。然后，加入甲醇钠在MeOH(25％，1.87mL，8.68mmol)中的溶液，反应加热到65℃保持2h。然后，加入HOAc(0.4mL)，蒸发溶液，粗混合物通过硅胶色谱法纯化，用DCM中的0-10％MeOH洗脱，得到(R，S)-(4-氟苯基)(4-羟基喹唑啉-2-基)甲基氨基甲酸酯(1.1g，63％)。LC-MS(ESI)m/z404(M+Na)+。
步骤D：向(R，S)-(4-氟苯基)(4-羟基喹唑啉-2-基)甲基氨基甲酸酯(451mg，1.11mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入DMAP(7mg，0.05mmol)、TEA(0.61mL，4.4mmol)和2，4，6-三异丙基苯-1-磺酰氯(440mg，1.45mmol)。反应在室温下搅拌0.5h，然后蒸发。残余物通过硅胶色谱法纯化，用己烷中的0-50％EtOAc洗脱，得到(R，S)-2-((苄氧羰基氨基)(4-氟苯基)甲基)喹唑啉-4-基2，4，6-三异丙基苯磺酰酯(580mg，75％)。LC-MS(ESI)m/z 692(M+Na)+。
步骤E：向(R，S)-2-((苄氧羰基氨基)(4-氟苯基)甲基)喹唑啉-4-基-2，4，6-三异丙基苯磺酰酯(216mg，0.32mmol)在DMA(2mL)中的溶液中加入5-甲基-1H-吡唑-3-胺(198mg，2.04mmol)和碘化钾(140mg，0.83mmol)，混合物在55℃下搅拌4h。粗混合物在EtOAc和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。用硫酸钠干燥EtOAc层，然后蒸发成油。将粗油的一半溶解在MeOH(5mL)中，加入10％的氢氧化钾/炭(50mg)。生成的溶液在氢气气氛中搅拌6h，然后过滤。通过制备性HPLC纯化(Varian联苯，然后Phenomenex C-18逆相柱，用溶剂B＝0.05％HOAC/CH3CN和溶剂A＝0.05％HOAc/H2O梯度洗脱)，得到(R，S)-2-(氨基(4-氟苯基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺，乙酸盐(5mg，9％)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.89(s，3H)，2.25(s，3H)，5.07(s，1H)，6.35(s，1H)，7.12(t，2H)，7.51(m，3H)，7.77(m，2H)，8.56(d，1H)，10.55(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 349(M+H)+。
实施例15
制备(R，S)-3-(2-((4-氟苯基)(羟基)甲基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吡唑-5-甲腈
在0℃下向实施例11的3-(2-(4-氟苯甲酰基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吡唑-5-甲腈(107mg，0.3mmol)在MeOH(4mL)和THF(4mL)中的溶液中加入硼氢化钠(22.7mg，0.6mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。混合物倒入H2O(20mL)中，形成沉淀。过滤得到固体，通过制备性HPLC纯化得到(R，S)-3-(2-((4-氟苯基)(羟基)甲基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吡唑-5-甲腈(30mg，29％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.81(s，1H)，6.34(bs，1H)，6.88(s，1H)，7.17(t，2H)，7.58(m，3H)，7.81(s，2H)，8.37(m，1H)；LC-MS(ESI)m/z 361(M+H)+。
实施例16
制备(R，S)-(5-氟-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲醇
步骤A：根据JACS，20022870-2871制备5-(4-氟苯基)-1，3-二氧戊环-2，4-二酮。向2-氨基-6-氟苯甲酰胺(550mg，3.5mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入5-(4-氟苯基)-1，3-二氧戊环-2，4-二酮(1049mg，5.35mmol)，混合物在50℃下加热过夜。蒸发溶剂，得到粗2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酰氨基)-4-甲氧基苯甲酰胺，粗混合物溶解在乙醇(12mL)中，加入碳酸钾水溶液，将反应混合物在80℃下加热过夜。粗混合物用EtOAc和水萃取，真空浓缩EtOAc层，得到(R，S)-5-氟-2-((4-氟苯基)(羟基)甲基)喹唑啉-4-醇(650mg，％)。LC-MS(ESI)m/z 290(M+Na)+。
步骤B：向(R，S)-5-氟-2-((4-氟苯基)(羟基)甲基)喹唑啉-4-醇(650mg，2.25mmol)中加入Dess-Martin过碘烷(1140mg，2.7mmol)在乙腈(15mL)中的溶液，混合物在室温下搅拌30min。向粗混合物中加入碳酸氢钠水溶液，混合物搅拌0.5h。收集生成的棕色沉淀，用乙醚洗涤(650mg，定量)。LC-MS(ESI)m/z 287(M+Na)+。
步骤C：向三氯氧磷(7mL)中加入(5-氟-4-羟基喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮(650mg，2.26mmol)，然后加入DMA(1滴)。溶液在85℃下加热3h，然后混合物浓缩。残余物在-20℃的冷却浴中冷却，用冷的EtOAc稀释。溶液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。除去溶剂，生成棕色固体。通过色谱法纯化(己烷中的0-40％EtOAc梯度洗脱)，得到黄色固体(300mg，44％)。LC-MS(ESI)m/z 305(M+Na)+。
步骤D：向(4-氯-5-氟喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮(300mg，0.98mmol)在二甲基甲酰胺(8.0mL)中的溶液中加入DIEA(0.17mL，0.98mmol)、5-甲基-1H-吡唑-3-胺(240mg，2.5mmol)和碘化钾(162mg，0.98mmol)，混合物在室温下搅拌1h。向反应混合物中加入水，过滤收集沉淀。沉淀用乙醚洗涤，得到黄色固体(280mg，78％)。LC-MS(ESI)m/z 366(M+Na)+。
步骤E：在0℃下向(5-氟-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮(280mg，0.76mmol)在MeOH和THF的1∶1混合物(8mL)中的溶液中加入NaBH4(43mg，1.14mmol)。在0℃下搅拌1h后，加入10滴水。真空除去溶剂，残余物溶解在EtOAc(15mL)中，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。粗产物在逆相制备性HPLC上纯化(水中的40-90％乙腈和0.05％乙酸的梯度洗涤)，得到(R，S)-(5-氟-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲醇，白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.2(s，3H)5.7(s，1H)5.9(s，1H)6.55(s，1H)7.1-7.2(m，2H)7.35-7.9(m，4H)8.9(s，1H)12.25(s，1H)。LC-MS(ESI)m/z 368(M+H)+。
实施例17
制备(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)甲酮
步骤A：向2-硝基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(1000mg，4.27mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中加入氢氧化钾(20重量％，230mg)，混合物在室温下搅拌过夜。通过Celite过滤反应混合物，用MeOH洗涤。真空浓缩粗混合物，得到2-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(840mg，96％)。LC-MS(ESI)m/z 205(M+Na)+。
步骤B：向2-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(840mg，4.16mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入实施例16的5-(4-氟苯基)-1，3-二氧戊环-2，4-二酮(1225mg，6.24mmol)，混合物在50℃下加热4h。蒸发溶剂，粗2-(2-(4-氟苯基)-2-羟基乙酰氨基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺溶解在MeOH中(10mL)，加入MeOH(2.5mL，1.25mmol)中的0.5M甲醇钠，反应混合物在50℃下加热1h。蒸发溶剂，然后加入1N盐酸。混合物用EtOAc萃取，有机相用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗2-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-4-醇，用在下一反应中未纯化。LC-MS(ESI)m/z 339(M+Na)+。
步骤D：向2-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-4-醇(2000mg，5.89mmol)中加入乙腈(25mL)中的Dess-Martin过碘烷(3000mg，7.07mmol)，混合物在室温下搅拌2h。向粗混合物中加入碳酸氢钠水溶液，混合物搅拌0.5h。收集生成的棕色沉淀，用乙醚洗涤，高真空下干燥，得到(4-氟苯基)(4-羟基-7-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)甲酮(2.57g，定量产率)。LC-MS(ESI)m/z 336(M+Na)+。
步骤E：向三氯氧磷(6mL)中加入(4-氟苯基)(4-羟基-7-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)甲酮(1280mg，3.80mmol)，然后加入DMA(1滴)。溶液在85℃下加热过夜，然后浓缩混合物。粗(4-氯-7-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮用于下一步未纯化。LC-MS(ESI)m/z 305(M+Na)+。
步骤F：向(4-氯-7-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮(1g，2.82mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入DIEA(0.49mL，2.82mmol)、5-甲基-1H-吡唑-3-胺(823mg，8.47mmol)和碘化钾(468mg，2.82mmol)，混合物在室温下搅拌2h。向反应混合物中加入水，然后用EtOAc萃取。有机相用硫酸钠干燥。浓缩溶剂，残余物高真空下干燥过夜。粗固体(240mg)在逆相制备性HPLC上纯化(水中的40-90％乙腈和0.05％乙酸梯度洗涤)，得到(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)甲酮，黄色固体(40mg，16％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.2(s，3H)6.55(s，1H)7.35-7.5(m，3H)7.9-8.0(m，1H)8.05-8.3(m，4H)11.1(s，1H)12.25(s，1H)。LC-MS(ESI)m/z 416(M+H)+。
实施例18
制备(R，S)-(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)
在0℃下向(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)甲酮(500mg，1.2mmol)在MeOH/THF的1∶1混合物(10mL)中的溶液中加入NaBH4(68mg，1.79mmol)。在0℃下搅拌10min后，加入10滴水。真空除去溶剂，残余物溶解在水/EtOAc的1∶1混合物(20mL)中，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。粗产物(360mg)在逆相制备性HPLC上纯化(水中的40-90％乙腈和0.05％乙酸梯度洗涤)，得到(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)甲醇，白色固体(140mg，40％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.2(s，3H)5.9(s，1H)6.55(s，1H)7.35-7.5(m，3H)7.9-8.0(m，1H)8.05-8.3(m，4H)11.1(br s，1H)12.25(br s，1H)。LC-MS(ESI)m/z 418(M+H)+。
实施例19
制备(7-氟-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮
步骤A：向2-溴-2-(4-氟苯基)乙酸(425mg，1.82mmol)在DCM(5mL)和DMF(0.05mL)中的溶液中加入草酰氯(0.17mL，1.91mmol)，溶液搅拌0.75h。然后，溶液冷却到0℃，加入2-氨基-4-氟苯甲酰胺(267mg，1.73mmol)在吡啶(1mL)中的溶液。溶液在室温下搅拌1h，然后蒸发。粗残余物在EtOAc和2N HCl之间分配。蒸发EtOAc层，得到2-(2-溴-2-(4-氟苯基)乙酰氨基)-4-氟苯甲酰胺，粗油，使用时未进一步纯化。(420mg，62％)。LC-MS(ESI)m/z 369(M-H)-。
步骤B：向2-(2-溴-2-(4-氟苯基)乙酰氨基)-4-氟苯甲酰胺(420mg，1.1mmol)在二甘醇二甲醚(5mL)中的溶液中加入1mL 10％碳酸钾水溶液，溶液在95℃下加热6h，然后在60℃下过夜。粗残余物在EtOAc和2NHCl之间分配。蒸发EtOAc层，粗混合物通过硅胶色谱法纯化(DCM中的0-10％MeOH)，得到苄基7-氟-2-((4-氟苯基)(羟基)甲基)喹唑啉-4-醇(98mg，31％)。LC-MS(ESI)m/z 289(M+H)+。
步骤C：向7-氟-2-((4-氟苯基)(羟基)甲基)喹唑啉-4-醇(98mg，0.33mmol)在乙腈(4mL)中的溶液中加入Dess-Martin过碘烷(168mg，0.4mmol)，反应在室温下搅拌0.75h。然后加入饱和碳酸氢钠溶液，溶液搅拌1h。然后，过滤溶液，干燥生成的固体。向粗固体中加入三氯氧磷(2mL)和DMA(0.02mL)，生成的溶液在85℃下加热0.75h。蒸发溶剂，然后加入DCM，通过硅胶塞过滤溶液，用DCM洗涤。蒸发溶剂，得到(4-氯-7-氟喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮(27mg，27％)，使用时未进一步纯化。LC-MS(ESI)m/z 305(M+H)+。
步骤D：将5-甲基-1H-吡唑-3-胺(13mg，0.13mmol)、碘化钾(15mg，0.088mmol)和DIEA(0.016mL，0.088mmol)在DMF(2mL)中的溶液加到(4-氯-7-氟喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮(0.027mg，0.088mmol)中。生成的溶液在室温下搅拌过夜，然后通过制备性HPLC纯化(Varian联苯逆相柱，用溶剂B＝0.05％HOAC/CH3CN和溶剂A＝0.05％HOAc/H2O梯度洗脱)，得到(7-氟-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮(10mg，31％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)52.18(s，3H)，6.48(s，1H)，7.36(t，2H)，7.60(m，2H)，8.09(m，2H)，8.29(t，1H)，10.78(s，1H)，12.23(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 366(M+H)+。
实施例20
制备2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-7-氟-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺
步骤A：根据实施例8的步骤B制备2，2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酰氯。在室温下向2-氨基-4-氟苯甲酰胺(0.330g，2.14mmol)和TEA(0.395mL，2.83mmol)在DCE(15mL)中的溶液中加入2，2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酰氯(0.460mg，2.2mmol)在DCE(4mL)中的溶液，反应混合物搅拌过夜。加入EtOAc(20mL)后，混合物用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水溶液洗涤。有机溶液浓缩得到灰白色固体(0.650g，84％)。LC-MS(ESI)m/z 327(M+H)+。
步骤B：在室温下向2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酰氨基)-4-氟苯甲酰胺(0.650g，1.9mmol)在DCE(14mL)中的溶液中加入TEA(10.6mL，76mmol)和氯三甲基硅烷(3.78mL，29.9mmol)。反应混合物在85℃下搅拌过夜。冷却到室温后，过滤固体，滤液浓缩至干。残余物溶解在EtOAc/THF(1∶1)的混合物中，用水和盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥。粗产物在硅胶柱上纯化，使用DCM/MeOH的混合物作为洗脱剂，得到2-(二氟(4-氟苯基)-7-氟喹唑啉-4-醇(0.668g，75％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.40(t，2H)，7.48(dt，1H)，7.56(dd，1H)，7.77(dd，2H)，8.21(dd，1H)，13.25(s，1H)。
步骤C：将2-(二氟(4-氟苯基)-7-氟喹唑啉-4-醇(0.350g，1.13mmol)在POCl3(5mL)中的溶液在105℃下加热4h。反应混合物减压浓缩至干，残余物溶解在无水甲苯中。减压浓缩甲苯。残余物溶解在少量DCM中，并通过硅胶短垫，用DCM洗脱。4-氯-2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-7-氟喹唑啉得到，淡黄色固体(325mg，88.5％)。LC-MS(ESI)m/z 327(M+H)+
步骤D：在室温下向4-氯-2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-7-氟喹唑啉(0.160g，0.492mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入碘化钾(0.082g，0.492mmol)、DIEA(0.094mL，0.541mmol)和5-甲基-1H-吡唑-3-胺(0.048g，0.492mmol)。在50℃下搅拌反应混合物过夜后，混合物冷却到室温，加入H2O(15mL)。过滤收集沉淀，用H2O洗涤。粗产物在HPLC上纯化(Phenomenex苯基己基逆相柱，用溶剂B＝0.05％HOAc/CH3CN和溶剂A＝0.05％HOAc/H2O梯度洗脱)，得到2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-7-氟-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺，白色粉末(36mg，19％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.26(s，3H)，6.27(s，1H)，7.35(t，2H)，7.56(m，1H)，7.72-763(m，3H)，8.78(m，1H)，10.82(s，1H)，12.23(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 388(M+H)+。
实施例21
制备2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-7-氟-N-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺
根据实施例20中用于制备2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-7-氟-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺所述的过程获得2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-7-氟-N-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺，用1H-吡唑-3-胺代替实施例20中的5-甲基-1H-吡唑-3-胺(11％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.74(s，1H)，7.32(t，2H)，7.72-7.55(m，5H)，8.81(m，1H)，10.95(s，1H)，12.58(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 31A(M+H)+。
实施例22
制备(4-(1H-吡唑-3-基氨基)-7-碘喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮
步骤A：在室温下在氩气中向2-氨基-4-碘苯甲酸(2.5g，9.50mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入EDCI(2.18g，11.40mmol)、1-羟基苯并三唑(1.54g，11.40mmol)、DIEA(1.98mL，11.40mmol)和氨水(MeOH中的7.0N溶液；1.90mL，13.30mmol)。深色溶液在室温下搅拌过夜，用H2O稀释，直到形成沉淀。过滤分离沉淀，用H2O洗涤，高真空下干燥数小时，得到2-氨基-4-碘苯甲酰胺，褐色固体(1.3g，52％)。LC-MS(ESI)m/z 263(M+H)+。
步骤B：在室温下向2-氨基-4-碘苯甲酰胺(1.0g，3.61mmol)在冰乙酸(10mL)中的溶液中加入草酸二乙酯(5mL)。混合物在120℃下加热24h。混合物冷却到室温，用H2O稀释，直到形成沉淀。过滤除去沉淀，用H2O洗涤，高真空下干燥数小时，得到7-碘-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酸乙酯(1.0g，76％)，褐色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.36(t，3H)，4.48(q，2H)，7.90(d，1H)，7.95(d，1H)，8.20(d，1H)，8.28(s，1H)，12.78(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 330(M+H)+。
步骤C：在氩气中将7-碘-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酸乙酯(1.0g，2.90mmol)在三氯氧磷(10mL)中的悬浮液在110℃下加热12h。反应混合物冷却到室温，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用30％EtOAc/己烷洗脱，得到4-氯-7-碘喹唑啉-2-甲酸乙酯，白色固体(0.510g，48％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.32(t，3H)，4.48(q，2H)，7.88(d，1H)，7.92(d，1H)，8.25(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 363(M+H)+。
步骤D：在室温下在氩气中向4-氯-7-碘喹唑啉-2-甲酸乙酯(0.138g，0.38mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入碘化钾(0.069g，0.42mmol)、DIEA(0.079mL，0.45mmol)和1H-吡唑-3-胺(0.038g，0.46mmol)。混合物在室温下搅拌过夜，然后用H2O(15mL)稀释。过滤收集沉淀，用H2O洗涤，高真空下干燥数小时，得到4-(1H-吡唑-3-基氨基)-7-碘喹唑啉-2-甲酸乙酯，黄色固体(0.130g，84％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.34(t，3H)，4.38(q，2H)，7.14(m，1H)，7.72(m，1H)，7.94(d，1H)，8.28(d，1H)，8.48(d，1H)，10.92(s，1H)，12.58(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z410(M+H)+。
步骤E：在-40℃下向4-(1H-吡唑-3-基氨基)-7-碘喹唑啉-2-甲酸乙酯(0.130g，0.31mmol)在THF(5mL)中的悬浮液中加入(4-氟苯基)溴化镁(THF中的1.0M溶液，0.797mL，0.79mmol)。混合物在-40℃下搅拌5h，用1.0N HCl(2.0mL)猝灭，减压浓缩。残余物在制备性HPLC上纯化(Phenomenex苯基己基逆相柱，用溶剂B＝0.05％HOAc/CH3CN和溶剂A＝0.05％HOAc/H2O梯度洗脱)，得到(4-(1H-吡唑-3-基氨基)-7-碘喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮，黄色固体(0.050g，34％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.72(s，1H)，7.35(t，2H)，7.64(s，1H)，8.00(d，1H)，8.08(dd，2H)，8.28(s，1H)，8.55(d，1H)，10.88(s，1H)，12.55(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 460(M+H)+。
实施例23
制备(R，S)-(4-(1H-吡唑-3-基氨基)-7-碘喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲醇
在0℃下在氩气中向实施例22的(4-(1H-吡唑-3-基氨基)-7-碘喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮(0.032g，0.07mmol)在1∶1THF/MeOH的混合物(2mL)中的悬浮液中加入NaBH4(0.004g，0.10mmol)。混合物在0℃下搅拌3h，加入两滴丙酮猝灭，减压浓缩。残余物在制备性HPLC上纯化(Phenomenex苯基己基逆相柱，用溶剂B＝0.05％HOAc/CH3CN和溶剂A＝0.05％HOAc/H2O梯度洗脱)，得到(R，S)-(4-(1H-吡唑-3-基氨基)-7-碘喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲醇，白色固体(0.020g，63％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.64(s，1H)，5.88(bs，1H)，6.80(bs，1H)，7.15(t，2H)，7.52(m，2H)，7.65(s，1H)，7.80(d，1H)，8.12(bs，1H)，8.35(bs，1H)，10.62(bs，1H)，12.50(bs，1H)；LC-MS(ESI)m/z 462(M+H)+。
实施例24
制备(4-氟苯基)(7-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮
步骤A：向2-氨基-4-甲基苯甲酰胺(3g，20.0mmol)在THF(40mL)中的溶液中加入实施例16的5-(4-氟苯基)-1，3-二氧戊环-2，4-二酮(4.7g，24mmol)，溶液在50℃下搅拌2h。然后加入甲醇钠在MeOH(25％，5.2mL，24mmol)中的溶液，溶液在50℃下搅拌过夜。浓缩反应混合物溶液，加入2N HCl，过滤混合物。收集固体，干燥，得到2-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-7-甲基喹唑啉-4-醇(5.14g，91％)，使用时未进一步纯化。LC-MS(ESI)m/z 285(M+H)+。
步骤B：向2-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-7-甲基喹唑啉-4-醇(3g，10.56mmol)在乙腈(45mL)中的溶液中加入Dess-Martin过碘烷(5.37g，12.67mmol)，混合物在室温下搅拌5h。然后加入饱和碳酸氢钠溶液，混合物在室温下搅拌过夜。然后过滤悬浮液，干燥生成的固体，得到粗(4-氟苯基)(4-羟基-7-甲基喹唑啉-2-基)甲酮(2.65g，89％)。LC-MS(ESI)m/z 283(M+H)+。
步骤C：向(4-氟苯基)(4-羟基-7-甲基喹唑啉-2-基)甲酮(650mg，2.3mmol)在DCM(4mL)中的溶液中加入TEA(1.23mL，9.2mmol)、DMAP(15mg，0.05mmol)和2，4，6-三异丙基苯-1-磺酰氯(905mg，3.0mmol)，混合物在室温下搅拌0.5h。浓缩粗混合物，残余物通过硅胶色谱法纯化，用己烷中的0-50％EtOAc洗脱，得到2-(4-氟苯甲酰基)-7-甲基喹唑啉-4-基2，4，6-三异丙基苯磺酰酯(790mg，63％)，使用时未进一步纯化。LC-MS(ESI)m/z 571(M+Na)+。
步骤D：将5-甲基-1H-吡唑-3-胺(225mg，2.31mmol)、碘化钾(188mg，0.088mmol)和2-(4-氟苯甲酰基)-7-甲基喹唑啉-4-基2，4，6-三异丙基苯磺酰酯(380mg，0.69mmol)在DMA(2mL)中的溶液在50℃下搅拌6h，然后加入水，过滤溶液。然后干燥固体，用乙腈研磨，得到(4-氟苯基)(7-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮(36mg，14％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.18(s，3H)，2.50(s，3H)，6.53(s，1H)，7.38(t，2H)，7.51(d，2H)，7.66(s，lH)，8.08(m，2H)，8.62(d，1H)，10.57(s，1H)，12.18(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 362(M+H)+。
实施例25
制备(R，S)-(4-氟苯基)(7-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇
向冷却到0℃的(4-氟苯基)(7-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮(40mg，0.11mmol)在MeOH(2mL)中的悬浮液中加入硼氢化钠(30mg，0.8mmol)。溶液缓慢升至室温，搅拌2h。然后，加入1NHCl，溶液搅拌10min，然后过滤。粗固体通过制备性HPLC纯化(Varian联苯逆相柱，用溶剂B＝0.05％HOAC/CH3CN和溶剂A＝0.05％HOAc/H2O梯度洗脱)，得到(R，S)-(4-氟苯基)(7-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇(17mg，42％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.24(s，3H)，2.47(s，3H)，5.64，(s，1H)，5.82(bs，1H)，6.36(s，1H)，7.14(t，2H)，7.34(d，1H)，7.54(m，3H)，8.45(d，1H)，10.39(s，1H)，12.18(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 364(M+H)+。
实施例26
制备2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-7-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺
步骤A：根据实施例8的步骤B制备2，2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酰氯。在室温下向2-氨基-4-甲基苯甲酰胺(4.0g，0.026mol)和TEA(4.35mL，0.0312mol)在DCE(60mL)中的溶液中加入2，2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酰氯(4.90g，0.025mol)在DCE(10mL)中的溶液，反应混合物搅拌过夜。在加入EtOAc(200mL)后，混合物用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水溶液洗涤。有机溶液浓缩得到灰白色固体(5.85g，69％)。LC-MS(ESI)m/z 305(M+H)+。
步骤B：在室温下向2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酰氨基)-4-甲基苯甲酰胺(5.85g，0.0181mol)在DCE(120mL)中的溶液中加入TEA(91.5mL，0.724mol)和氯三甲基硅烷(34.4mL，0.272mol)。反应混合物在下搅拌85℃过夜。冷却到室温后，过滤固体，滤液浓缩至干。残余物溶解在EtOAc/THF(1∶1)的混合物中，用水和盐水洗涤。用热EtOAc结晶后得到纯产物(2.02g，37％)；LC-MS(ESI)m/z 305(M+H)+。
步骤C：将2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-7-甲基喹唑啉-4-醇(0.304g，1mmol)在POCl3(5mL)中的溶液在105℃下加热过夜。反应混合物减压浓缩至干，残余物溶解在无水甲苯中。减压浓缩甲苯。残余物溶解在少量DCM中，通过硅胶短垫，使用DCM作为溶剂。得到4-氯-2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-7-氟喹唑啉，淡黄色固体(308mg，95％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.61(s，3H)，7.33(t，2H)，7.73(m，2H)，7.82(dd，1H)，8.01(s，1H)，8.23(d，1H)。
步骤D：根据实施例20中用于制备2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-7-氟-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺所述的过程获得2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-7-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺使用4-氯-2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-7-甲基喹唑啉，代替实施例20中的4-氯-2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-7-氟喹唑啉(13％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.26(s，3H)，2.50(s，3H)，6.30(s，1H)，7.34(t，2H)，7.47(m，1H)，7.71-7.66(m，3H)，8.56(d，1H)，10.59(s，1H)，12.20(bs，1H)；LC-MS(ESI)m/z 384(M+H)+。
实施例27
制备2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-7-甲基-N-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺
根据实施例20中用于制备4-氯-2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-7-氟喹唑啉所述的过程获得2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-7-甲基-N-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺，使用4-氯-2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-7-甲基喹唑啉代替实施例20中的4-氯-2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-7-氟喹唑啉和使用1H-吡唑-3-胺代替实施例20中的5-甲基-1H-吡唑-3-胺(6％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.50(s，3H)，6.75(s，1H)，7.32(t，2H)，7.48(m，1H)，7.71-7.66(m，4H)，8.69(d，1H)，10.72(s，1H)，12.51(s，1)；LC-MS(ESI)m/z 370(M+H)+。
实施例28
制备(4-(1H-吡唑-3-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮
步骤A：在室温下向2-氨基-4-甲氧基苯甲酸(10.00g，59.82mmmol)在DMF(150mL)中的溶液中加入DIEA(16.2mL，71.79mmol)、MeOH(41.8mL，83.75mmol)中的2N氨水、1-EDCI(13.76g，71.79mmol)和1-羟基苯并三唑(9.70g，71.79mmol)。溶液在氩气中在室温下搅拌。20h后，浓缩溶液，用水稀释，用EtOAc萃取几次。减少EtOAc体积，溶液用盐水洗涤。浓缩EtOAc部分，用乙醚稀释。收集生成的沉淀，真空干燥，得到褐色固体(9.8g，91％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm3.69(s，3H)6.06(dd，J＝8.76，2.54Hz，1H)6.19(d，J＝2.64Hz，1H)6.72(bs，2H)7.48(d，J＝8.67Hz，1H)。LC-MS(ESI)m/z 167(M+H)+。
步骤B：向2-氨基-4-甲氧基苯甲酰胺(6.0g，36.11mmol)在DCM(200mL)中的溶液中加入DIEA(8.2mL，46.94mmol)。溶液冷却到0℃，然后滴加氯乙醛酸乙酯(4.44mL，39.72mmol)在DCM(50mL)中的溶液。然后，加入DMAP(20mg)，然后除去冷却浴。在室温下在氩气中搅拌20h后，浓缩混合物，加入水，生成沉淀，过滤，用水洗涤。真空干燥，得到固体(6.9g，72％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.31(t，3H)3.82(s，3H)4.30(q，7＝7.10Hz，2H)6.80(dd，J＝8.85，2.64Hz，1H)7.64(brs，1H)7.89(d，J＝8.85Hz，1H)8.20(d，J＝2.64Hz，2H)13.53(s，1H)。LC-MS(ESI)m/z 250，289，330。
步骤C：在室温下向2-(2-氨基甲酰基-5-甲氧基苯基氨基)-2-氧代乙酸乙酯(6.9g，25.92mmol)在DCE(300mL)中的溶液中加入TEA(144mL，1.04mol)，然后加入三甲基甲硅烷基氯化物(49mL，388.7mmol)。不均匀混合物在氩气中加热回流。20h后，冷却溶液，倒入冰/水中。分离有机层，浓缩，然后加到水相中。混合物酸化至pH 4，收集沉淀，真空干燥，得到褐色白色固体(5.4g，85％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.35(t，7＝7.16Hz，3H)3.92(s，3H)4.38(q，7＝7.16Hz，2H)7.21(dd，7＝8.76，2.54Hz，1H)7.30(d，7＝2.64Hz，1H)8.07(d，7＝8.67Hz，1H)12.48(br s，1H)。LC-MS(ESI)m/z 249(M+H)+。
步骤D：向三氯氧磷(5mL)中加入7-甲氧基-4-0X0-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酸乙酯(1.0g，4.03mmol)，然后加入二甲基甲酰胺(4滴)。溶液加热到85℃保持2h，然后浓缩。残余物在-20℃冷却浴中冷却，用冷的EtOAc稀释。冷的溶液用冷水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。除去溶剂，得到白色固体(1.2g，100％)。LC-MS(ESI)m/z 267(M+H)+。
步骤E：在室温下向4-氯-8-甲氧基喹唑啉-2-甲酸乙酯(500mg，1.88mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入DIEA(0.720mL，4.14mmol)、3-氨基吡唑(309mg，3.76mmol)和碘化钾(312mg，1.88mmol)。在40℃下搅拌18h和6h后，浓缩溶液。加入水，生成沉淀，收集，用水洗涤。真空干燥，得到固体(475mg，81％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.36(t，3H)3.94(s，3H)4.39(q，2H)7.16(s，1H)7.28(m，1H)7.34(m，1H)7.74(br s，1H)8.65(m，1H)10.65(s，1H)12.50(s，1H)。LC-MS(ESI)m/z 314(M+H)+。
步骤F：向在-20℃冷却浴中冷却的4-(1H-吡唑-3-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-2-甲酸乙酯(30mg，0.10mmol)在干DMA(2.5mL)中的溶液中滴加1N 4-氟苯基溴化镁在THF(0.306mL，0.306mmol)中的溶液。2h后，再加入1N 4-氟苯基溴化镁(0.050mL)。2h后，通过加入饱和氯化铵溶液猝灭反应混合物。浓缩溶液，加入H2O。沉淀用水洗涤，通过制备性硅胶薄层色谱法纯化，用10％MeOH/DCM洗脱，得到固体(21mg，60％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.93(s，3H)6.73(br s，1H)7.29(m.，2H)7.38(m，2H)7.63(br s，1H)8.08(m，2H)8.64(m.，1H)10.63(br s，1H)12.47(br s，1H)。LC-MS(ESI)m/z 364(M+H)+。
实施例29
制备(R，S)-(4-(1H-吡唑-3-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲醇
在室温下向(4-(1H-吡唑-3-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮(50mg，0.14mmol)在2∶1MeOH/DMF(4.5mL)中的溶液中一次性加入硼氢化钠(8mg，0.21mmol)。搅拌40min后，加入LiOH(60mg)在H2O(1mL)中的溶液，搅拌继续45min。浓缩溶液，用水稀释，形成白色沉淀(32mg)。收集沉淀，通过制备性硅胶薄层色谱法纯化，用10％MeOH/DCM洗脱，得到(R，S)-(4-(1H-吡唑-3-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲醇，白色固体(10mg，20％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.91(s，3H)5.64(m，1H)5.77(br s，1H)6.80(br s，1H)7.12(m，4H)7.19(brs，1H)7.54(m，2H)7.66(br s，1H)8.49(m.，1H)10.38(br s，1H)12.44(br s，1H)。LC-MS(ESI)m/z 366(M+H)+。
实施例30
制备(4-氟苯基)(7-甲氧基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮
步骤A：在室温下向4-氯-7-甲氧基喹唑啉-2-甲酸乙酯(600mg，2.26mmol)在DMF(8mL)中的溶液中加入DIEA(0.864mL，4.96mmol)、5-甲基-1H-吡唑-3-胺(657mg，6.77mmol)和碘化钾(374mg，2.26mmol)。在40℃下搅拌18h后，浓缩溶液，加入水，生成沉淀，收集，用水洗涤。真空干燥，得到固体(570mg，77％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.37(t，3H)2.27(s，3)3.93(s，3H)4.36(q，2H)6.93(s，1H)7.25(m，1H)7.32(br s，1H)8.62(m，1H)10.53(s，1H)12.18(s，1H)。LC-MS(ESI)m/z 328(M+H)+。
步骤B：向在-30℃浴中冷却的7-甲氧基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-甲酸乙酯(379mg，1.16mmol)在干DMA(16mL)中的溶液中滴加1N 4-氟苯基溴化镁在THF(4.05mL，4.05mmol)中的溶液。4h后，通过加入饱和氯化铵溶液猝灭反应混合物。浓缩溶液，加入H2O。沉淀用水和乙醚洗涤，得到黄色固体(415mg，95％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.18(br s，3H)3.92(br s，3H)6.48(br s，1H)7.27(br s，2H)7.39(brs，2H)8.07(br s，2H)8.62(br s，1H)10.50(br s，1H)12.15(br s，1H)。LC-MS(ESI)m/z 378(M+H)+。
实施例31
制备(R，S)-(4-氟苯基)(7-甲氧基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇
向冷却到0℃的(4-氟苯基)(7-甲氧基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮(150mg，0.40mmol)在2∶1MeOH/DMF(8mL)中的溶液中一次性加入硼氢化钠(23mg，0.60mmol)。在室温下搅拌2h后，将溶液冷却到0℃，通过加入1N HCl猝灭。浓缩溶液，用水稀释，形成白色沉淀(130mg)。收集沉淀，在硅胶上纯化，用3～15％MeOH/DCM洗脱，得到白色固体(20mg，13％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.25(s，3H)3.91(s，3H)5.62(m.，1H)5.74(m，1H)6.43(s，1H)6.96-7.19(m，4H)7.51-7.55(m，2H)8.49(m，1H)10.22(s，1H)12.08(br s，1H)。LC-MS(ESI)m/z 380(M+H)+。
实施例32
制备2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-7-甲氧基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺
步骤A：根据实施例8的步骤B制备2，2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酰氯。在室温下向2-氨基-4-甲氧基苯甲酰胺(0.415g，2.5mmol)和TEA(0.418mL，3mmol)在DCE(15mL)中的溶液中加入2，2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酰氯(0.579mg，2.78mmol)在DCE(5mL)中的溶液，反应混合物搅拌过夜。加入EtOAc(200mL)后，混合物用1N HCl、饱和NaHCO3水溶液和盐水溶液洗涤。有机溶液浓缩得到灰白色固体(371g，44％)。LC-MS(ESI)m/z339(M+H)+。
步骤B：根据实施例20中用于制备2-(二氟(4-氟苯基)-7-氟喹唑啉-4-醇所述的过程制备2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-7-甲氧基喹唑啉-4-醇，使用2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酰氨基)-4-甲氧基苯甲酰胺代替实施例20中的2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酰氨基)-4-氟苯甲酰胺。粗产物(～100％产率)直接用在下一步中。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.89(s，3H)，7.16(m，2H)，7.39(t，2H)，7.75(m，2H)，8.04(d，1H)，12.96(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 321(M+H)+。
步骤C：根据实施例26中用于4-氯-2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-7-甲基喹唑啉所述的过程获得4-氯-2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-7-甲氧基喹唑啉，使用2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-7-甲氧基喹唑啉-4-醇代替实施例26中的2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-7-甲基喹唑啉-4-醇。分离出4-氯-2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-7-甲氧基喹唑啉，浅黄色固体(0.290g，89％)。LC-MS(ESI)m/z 339(M+H)+。
步骤D：根据实施例20中用于制备2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-7-氟-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺所述的过程获得2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-7-甲氧基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-喹唑啉-4-胺，使用4-氯-2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-7-甲氧基喹唑啉代替实施例20中的4-氯-2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-7-氟喹唑啉(36％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.27(s，3H)，3.93(s，3H)，6.28(s，1H)，7.37-7.20(m，4H)，7.71-7.66(m，1H)，8.58(d，2H)，10.53(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 400(M+H)+。
实施例33
制备2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-7-甲氧基-N-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺
根据实施例20中用于制备2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-7-氟-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺所述的过程获得2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-7-甲氧基-N-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺，使用4-氯-2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-7-甲氧基喹唑啉代替实施例20中的4-氯-2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-7-氟喹唑啉和使用1H-吡唑-3-胺代替实施例20中的5-甲基-1H-吡唑-3-胺(24％产率)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.17(s，3H)，6.75(s，1H)，7.43-7.22(m，4H)，7.71-7.67(m，3H)，8.60(d，1H)，10.70(s，1H)，12.50(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 386(M+H)+。
实施例34
制备2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-8-氟-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺
步骤A：根据实施例32用于制备2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酰氨基)-4-甲氧基苯甲酰胺所述的过程制备2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酰氨基)-3-氟苯甲酰胺，使用2-氨基-3-氟苯甲酰胺代替实施例32中的2-氨基-4-甲氧基苯甲酰胺。产物在硅胶柱上纯化，使用DCM/MeOH作为洗脱剂(20％)；LC-MS(ESI)m/z 327(M+H)+。
步骤B：将2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酰氨基)-3-氟苯甲酰胺(0.235g，0.72mmol)在乙酸(2mL)中的溶液在120℃下加热3h。反应混合物升至室温，然后加入水。过滤收集固体，用H2O洗涤。得到2-(二氟(4-氟苯基)甲基-8-氟喹唑啉-4-醇，灰白色固体(0.135g，61％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.38(m，2H)，7.61(m，1H)，7.80-7.74(m，3H)，7.97(m，1H)，13.43(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 309(M+H)+。
步骤C：根据实施例26用于制备4-氯-2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-7-甲基喹唑啉所述的过程获得4-氯-2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-8-氟喹唑啉，使用2-(二氟(4-氟苯基)甲基-8-氟喹唑啉-4-醇代替实施例26中的2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-7-甲基喹唑啉-4-醇(94％产率)。LC-MS(ESI)m/z 327(M+H)+。
步骤D：根据实施例20中用于制备2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-7-氟-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺所述的过程获得2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-8-氟-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺，使用4-氯-2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-8-氟喹唑啉代替实施例20中的4-氯-2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-7-氟喹唑啉。用MeOH研磨后得到纯化合物(34％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.24(s，3H)，6.27(s，1H)，7.34(t，2H)，7.64(m，1H)，7.78-7.69(m，3H)，8.51(d，1H)，10.85(s，1H)，12.25(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 388(M+H)+。
实施例35
制备(4-(1H-吡唑-3-基氨基)-8-甲氧基喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮
步骤A：在室温下向2-氨基-3-甲氧基苯甲酸(8.11g，48.52mmmol)在DMF(150mL)中的溶液中加入DIEA(13.2mL，58.22mmol)、2N氨水在MeOH(33.96mL，67.92mmol)中的溶液、EDCI(11.16g，58.22mmol)和1-羟基苯并三唑(7.87g，58.22mmol)。溶液在室温下在氩气中搅拌。20h后，溶液用水稀释，用EtOAc萃取10次。减少EtOAc体积，用盐水洗涤。浓缩EtOAc部分，用乙醚稀释。收集生成的褐色固体，真空干燥，得到2-氨基-3-甲氧基苯甲酰胺(6.08g，76％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.79(s，3H)，6.26(bs，2H)，6.48(m，1H)，6.88(d，J＝7.9hz，1H)，7.12(bs，1H)，7.19(dd，J＝8.2，1.0Hz，1H)，7.70(bs，1H)。LC-MS(ESI)m/z 167(M+H)+。
步骤B：向2-氨基-3-甲氧基苯甲酰胺(1g，6.02mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入DIEA(1.37mL，7.82mmol)。溶液冷却到0℃，然后滴加氯乙醛酸乙酯(0.808mL，7.22mmol)在DCM(5mL)中的溶液。加入后，加入二甲基氨基吡啶(10mg)，然后除去冷却浴。在室温下在氩气中搅拌20h后，混合物用水洗涤，在硅胶柱上色谱法纯化，用EtOAc/DCM(20～60％)和MeOH/DCM(2～15％)洗脱，得到白色固体(770mg，定量)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.30(t，J＝1.16Hz，3H)3.79(s，3H)4.29(q，J＝7.03Hz，2H)7.16(dd，J＝17.2，1.2Hz，1H)7.21(dd，J＝17.8，1.2Hz，1H)7.27-7.39(m，1H)7.44(bs，1H)7.67(br s，1H)10.14(bs，1H)。LC-MS(ESI)m/z 250(M-16)+。
步骤C：在室温下向2-(2-氨基甲酰基-6-甲氧基苯基氨基)-2-氧代乙酸乙酯(3.4g，12.77mmol)在DCE(50mL)中的溶液中加入TEA(71mL，511mmol)，然后在20秒内快速加入三甲基甲硅烷基氯化物(21mL，191mmol)。不均匀溶液在氩气中加热回流。18h后，冷却溶液，倒入冰/水中。生成的混合物酸化至pH 3-4，过滤收集沉淀产物。酸层用EtOAc萃取4次。水层用饱和碳酸氢钠碱化至pH 7，用EtOAc萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，浓缩至50mL。加入乙醚(10mL)，收集生成的沉淀。合并沉淀，得到褐色固体(3.85g，定量)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.36(t，J＝7.06Hz，3H)3.94(s，3H)4.39(q，J＝6.97Hz，2H)7.44(d，J＝8.10Hz，1H)7.58(t，J＝8.01Hz，1H)7.72(d，J＝7.91Hz，1H)12.56(br s，1H)。LC-MS(ESI)m/z 249(M+H)+。
步骤D：向三氯氧磷(2mL)中加入8-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酸乙酯(100mg，0.403mmol)，然后加入二甲基甲酰胺(2滴)。溶液在80℃下加热1.5h，然后浓缩。残余物在-20℃冷却浴中冷却，用冷的EtOAc稀释。冷的溶液用冷水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。除去溶剂，得到白色固体(98mg，91％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.38(t，J＝7.06Hz，3H)4.06(s，3H)4.45(q，J＝7.03Hz，2H)7.51-7.76(m，1H)7.76-8.12(m，2H)。
步骤E：在室温下向4-氯-8-甲氧基喹唑啉-2-甲酸乙酯(550mg，2.07mmol)在二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液中加入DIEA(0.468mL，2.69mmol)、3-氨基吡唑(221mg，2.69mmol)和碘化钾(343mg，2.07mmol)。搅拌18h后，再加入3-氨基吡唑(100mg)，搅拌继续5h。溶液倒入水中，过滤，固体用乙醚洗涤，得到黄色固体(510mg，79％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 137(t，3H)3.97(s，3H)4.38(q，J＝I.16Hz，2H)7.18(br s，1H)7.38(d，J＝7.72Hz，1H)7.60(m，1H)7.75(br s，1H)8.25(d，J＝8.29Hz，1H)10.65(s，1H)12.53(br s，1H)。LC-MS(ESI)m/z314(M+H)+。
步骤F：向冷却到-40℃的4-(1H-吡唑-3-基氨基)-8-甲氧基喹唑啉-2-甲酸乙酯(200mg，0.64mmol)在干THF(8mL)中的溶液中2min内滴加1N4-氟苯基溴化镁在THF(2.17mL，2.17mmol)中的溶液。1.5h后，通过加入饱和氯化铵水溶液猝灭反应混合物。溶液浓缩，加入H2O。沉淀用水和乙醚洗涤，得到(4-(1H-吡唑-3-基氨基)-8-甲氧基喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮，黄色固体(74mg，87％纯度，LC/MS)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.94(s，3H)6.75(s，1H)7.35-7.41(m，3H)7.58-7.65(m，2H)8.07-8.12(m，2H)8.2(d，J＝8.48Hz，1H)10.64(br s，1H)12.51(br s，1H)。LC-MS(ESI)m/z 364(M+H)+。
实施例36
制备(R，S)-2-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-醇
步骤A：在室温下向2-氨基-4-甲氧基苯甲酰胺(7.0g，42mmol)在1，2-二氯乙烷(100mL)的溶液中加入三溴化硼(25g，100mmol)。在40℃下加热20h后，加入1N三溴化硼在THF(40mL)中的溶液，反应加热到50℃保持20h。混合物冷却，通过加入碳酸氢钠水溶液猝灭。过滤收集生成的沉淀，得到2-氨基-4-羟基苯甲酰胺，白色固体(2.0g)。浓缩母液，用MeOH.稀释，过滤，浓缩。残余物再次用MeOH稀释，过滤，浓缩，生成的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用5-15％MeOH/DCM洗脱，得到2-氨基-4-羟基苯甲酰胺，白色固体(4.7g)。合并固体，总产率6.7g(定量)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6δppm 5.91(dd，J＝8.67，2.26Hz，1H)6.03(d，J＝2.45Hz，1H)6.62(br s，2H)7.38(d，J＝8.67Hz，1H)9.45(s，1H)。LC-MS(ESI)m/z 153(M+H)+。
步骤B：在10℃下向95％NaH(1.82g，72.30mmol)在DMF(100mL)中的溶液中分次加入2-氨基-4-羟基苯甲酰胺(10.0g，66.72mmol)，保持内部温度在约15℃。除去冷却浴，溶液在25min内升至40℃。混合物冷却到10℃，滴加苄基溴(7.8mL，66.72mmol)在DMF(20mL)中的溶液，混合物升至室温。在室温下搅拌20h后，混合物在冰浴中冷却，通过加入氯化铵水溶液猝灭。浓缩溶液，用水稀释。过滤收集沉淀，滤液用EtOAc萃取。合并上述的沉淀和乙酸乙酯萃取物，通过硅胶柱色谱法纯化，用20-80％EtOAc/DCM洗脱，得到2-氨基-4-(苄氧基)苯甲酰胺，固体(6.8g，43％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.04(s，2H)6.14(dd，J＝8.76，2.54Hz，1H)6.27(d，J＝2.64Hz，1H)6.71(bs，2H)7.26-7.58(m，6H)。LC-MS(ESI)m/z 243(M+H)+。
步骤C：在室温下向2-氨基-4-(苄氧基)苯甲酰胺(4.0g，16.5mmol)在THF(60mL)中的溶液中分次加入实施例16的5-(4-氟苯基)-1，3-二氧戊环-2，4-二酮(3.65g，18.6mmol)在THF(20mL)中的溶液。加热至63℃保持18h后，溶液冷却和浓缩。加入H2O后，溶液用DCM萃取两次。合并有机相，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。通过硅胶色谱法纯化，用10～80％EtOAc/DCM洗脱，得到4-(苄氧基)-2-(2-(4-氟苯基)-2-羟基乙酰氨基)苯甲酰胺，泡沫状固体(4.1g，64％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm5.06(m，1H)，5.12(s，2H)6.68-6.74(m，1H)7.14-7.20(m，2H)7.32-7.51(m，6H)7.77(d，J＝8.85Hz，1H)8.05(br s，1H)8.30(d，J＝2.64Hz，1H)12.73(s，1H)。LC-MS(ESI)m/z 392(M-2)。
步骤D：向4-(苄氧基)-2-(2-(4-氟苯基)-2-羟基乙酰氨基)苯甲酰胺(4.1g，10.4mmol)在无水EtOH(50mL)中的溶液中加入20％碳酸钾水溶液(5mL)。在80℃下加热和搅拌20h后，溶液冷却，浓缩成固体。固体用水洗涤，真空干燥，得到7-(苄氧基)-2-((4-氟苯基)(羟基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮，白色固体(3.51g，90％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.25(s，2H)5.55(s，1H)7.10-7.21(m，4H)7.36-7.48(m，5H)7.56-7.61(m，2H)7.97(d，J＝8.67Hz，1H)。LC-MS(ESI)m/z 311(M+H)+。
步骤E：在0℃下向4-(苄氧基)-2-((4-氟苯基)(羟基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(3.5g，9.3mmol)在DMSO(15mL)和CHCl3(30mL)中的溶液中分次加入Dess-Martin过碘烷(5.52g，13.02mmol)。搅拌6h后，加入10％硫代硫酸钠五水合物的水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液的1∶1混合物。与DCM摇动后，形成沉淀，过滤收集。滤液用DCM萃取3次，合并有机部分，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。浓缩并与初始沉淀合并，得到7-(苄氧基)-2-(4-氟苯甲酰基)喹唑啉-4(3H)-酮，白色固体(3.0g，86％)。LC-MS(ESI)m/z 375(M+H)+。
步骤F：向冷却到5℃的三氯氧磷(10mL)中分批加入7-(苄氧基)-2-(4-氟苯甲酰基)喹唑啉-4(3H)-酮(500mg，1.34mmol)，然后加入DMF(4滴)。混合物在10min内升至56℃，并在该温度下保持2min，然后除去加热浴。浓缩混合物，残余物用EtOAc稀释，然后溶液用冷水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。溶液浓缩，得到(7-(苄氧基)-4-氯喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮，灰白色固体(380mg，72％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.40(s，2H)7.37-7.45(m，5H)7.52-7.55(m，2H)7.66-7.71(m，2H)8.09-8.14(m，2H)8.31(d，J＝9.04Hz，1H)。LC-MS(ESI)m/z 393(M+H)+。
步骤G：在室温下向(7-(苄氧基)-4-氯喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮(380mg，0.97mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入DIEA(500μL，2.90mmol)、5-甲基-1H-吡唑-3-胺(280mg，2.90mmol)和KI(161mg，0.97mmol)。在40℃下搅拌18h后，溶液冷却，用水稀释。在0℃下放置1h后，过滤收集沉淀，减压干燥，得到(7-(苄氧基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮，黄色固体(365mg，83％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.18(s，3H)5.30(s，2H)6.48(s，1H)7.33-7.44(m，8H)7.50-7.52(m，2H)8.07(m，2H)8.65(m，1H)10.53(s，1H)12.18(s，1H)。LC-MS(ESI)m/z 454(M+H)+。
步骤H：向10％Pd/C(200mg)中加入(7-(苄氧基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮(390mg，0.99mmol)在DMF(30mL)中的溶液。在1atm的H2中搅拌18h后，过滤混合物，浓缩滤液。残余物通过硅胶短柱，首先用10～30％EtOAc/DCM洗脱，然后用1-5％AcOH/9-5％MeOHl/90％DCM洗脱。合并含有产物的部分，用碳酸氢钠洗涤，然后蒸发，得到(R，S)-2-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-醇，白色固体(130mg，36％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.24(s，3H)5.59(bs.，1H)5.73(m，1H)6.38(m，1H)6.99(bs，2H)7.14(m，2H)7.53(m，2H)8.39(bs.，1H)10.11(bs.，1H)12.06(bs.，1H)。LC-MS(ESI)m/z 366(M+H)+。
实施例37
制备(4-氟苯基)(7-羟基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮
向2-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-醇(50mg，0.14mmol)在1∶3DMSO/DCM中的溶液中一次性加入Dess-Martin过碘烷(81mg，0.19mmol)。在室温下搅拌1h后，溶液冷却到0℃，通过加入10％硫代硫酸钠五水合物和饱和碳酸氢钠的1∶1混合物猝灭。收集生成的深色沉淀，通过硅胶色谱法纯化，用2～10％MeOH/DCM洗脱。用MeOH研磨有色固体，得到(4-氟苯基)(7-羟基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮，白色固体(7mg，14％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.27(s，3H)，6.47(bs，1H)，7.06(m，2H)，7.13(m，1H)，7.38(m，2H)，8.06(m，2H)，8.57(m，2H)，10.41(bs，1H)，10.60(bs，1H)，12.15(bs，1H)。LC-MS(ESI)m/z 364(M+H)+。
实施例38
制备(R，S)-(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-(2-吗啉基乙氧基)喹唑啉-2-基)甲醇
在室温下向(R，S)-2-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-醇(50mg，0.14mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入4-(2-氯乙基)吗啉(51mg，0.27mmol)和碳酸铯(134mg，0.41mmol)。在40℃下加热18h后，溶液用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。通过硅胶色谱法纯化，用2～10％MeOH/DCM洗脱，得到(R，S)-(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-(2-吗啉基乙氧基)喹唑啉-2-基)甲醇，固体(26mg，40％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.25(bs，3H)2.75(m3H)3.59(m，6H)4.26(m，3H)5.63(m，1H)5.75(m，1H)6.43(bs，1H)7.10-7.20(m，4H)7.53(m，2H)8.47(m.，1H)10.23(bs.，1H)12.09(bs.，1H)。LC-MS(ESI)m/z 479(M+H)+。
实施例39
制备(R，S)-2-(2-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-氧基)乙醇
根据实施例38用于(R，S)-(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-(2-吗啉基乙氧基)喹唑啉-2-基)甲醇所述的程序获得(R，S)-(7-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙氧基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲醇，用(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷代替实施例38中的4-(2-氯乙基)吗啉，得到150mg粗不纯固体。在室温下向粗固体(150mg)在THF(1mL)中的溶液中滴加四丁基氟化铵(1.0mL)。18h后，浓缩溶液，用EtOAc稀释，用水洗涤。残余物通过硅胶色谱法纯化，用2-8％1％NH4OH.9％MeOH)/DCM洗脱，得到(R，S)-2-(2-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-氧基)乙醇，固体(31mg，18％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.31(s，3H)3.84(q，J＝5.09Hz，2H)4.22(t，7＝4.71Hz，2H)5.01(t，J＝5.46Hz，1H)5.69(m，1H)5.83(bs，1H)6.47(bs，1H)7.17-7.25(m，4H)7.59(m，2H)8.54(d，J＝9.04Hz，1H)10.30(bs，1H)12.15(bs，1H)。LC-MS(ESI)m/z 410(M+H)+。
实施例40
制备(R，S)-3-(2-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-氧基)丙-1-醇
根据实施例38用于合成(R，S)-(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-(2-吗啉基乙氧基)喹唑啉-2-基)甲醇所述的程序获得(R，S)-3-(2-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-氧基)丙-1-醇，使用3-氯丙-1-醇(35mg，30％)代替实施例38中的4-(2-氯乙基)吗啉。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.96(m，2H)2.24(s，3H)3.60(m，2H)4.26(t，J＝6.41Hz，2H)5.97(s，1H)6.15(s，1H)7.24-7.41(m，4H)7.60(m，2H)7.70(bs，1H)8.73(d，J＝9.42Hz，4H)11.87(bs，1H)12.56(bs，1H)14.21(bs，1H)。LC-MS(ESI)m/z 424(M+H)+。
实施例41
制备(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-(哌啶-4-氧基)喹唑啉-2-基)甲醇
根据实施例38用于合成(R，S)-(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-(2-吗啉基乙氧基)喹唑啉-2-基)甲醇所述的程序获得中间体化合物(R，S)-叔丁基4-(2-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-氧基)哌啶-1-甲酸酯(105mg)，使用4-(甲基磺酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯代替实施例38中的4-(2-氯乙基)吗啉。在0℃下向烧瓶中的粗4-(2-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，18.2mmol)中加入4N HCl/二氧六环(5mL)。搅拌20h后，除去溶剂，残余物与DCM和碳酸氢钠水溶液一起摇动。除去溶剂，残余物用MeOH/DCM萃取。浓缩萃取物，残余物通过逆相HPLC纯化，得到(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-(哌啶-4-氧基)喹唑啉-2-基)甲醇，白色固体(32mg，21％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.54(m，2H)1.89(s，13H)1.89(s.，3H)1.98(m，2H)2.68(m，2H)2.99(m，2H)4.66(m，4H)5.62(s，1H)5.76(s，1H)6.36(b.，1H)7.08-7.18(m，4H)7.52(m，2H)8.45(m.，1H)，10.29(bs，1H)。LC-MS(ESI)m/z 449(M+H)+。
实施例42
制备(R，S)-(4-氟苯基)(7-(2-甲氧基乙氧基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇
根据实施例38用于合成(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-(2-吗啉基乙氧基)喹唑啉-2-基)甲醇所述的程序获得(R，S)-(4-氟苯基)(7-(2-甲氧基乙氧基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇(35mg，25％)，使用1-溴-2-甲氧基乙烷代替实施例38中的4-(2-氯乙基)吗啉。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.24(s，3H)，3.71(m，2H)，4.26(m，2H)，5.63(bs，1H)，5.77(bs，1H)，6.40(bs，1H)，7.14(m，4H)，7.53(m，2H)，8.47(m，1H)，10.25(bs，1H)，12.09(bs，1H)。LC-MS(ESI)m/z424(M+H)+。
实施例43
制备(R，S)-叔丁基2-(2-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-氧基)乙酸酯
根据实施例38用于合成(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-(2-吗啉基乙氧基)喹唑啉-2-基)甲醇所述的程序制备(R，S)-叔丁基2-(2-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-氧基)乙酸酯(70mg，30％)，使用2-溴乙酸叔丁酯代替实施例38中的4-(2-氯乙基)吗啉。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.43(s，9H)，2.25(s，3H)，4.86(s，2H)，5.62(m，1H)，5.77(m，1H)，7.09-7.16(m，4H)，7.52(m，2H)，8.50(m，1H)，10.26(bs，1H)，12.09(bs，1H)。LC-MS(ESI)m/z 424(M+H)+。
实施例44
制备(R，S)-2-(2-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-氧基)乙酸
在0℃下向实施例43的(R，S)-叔丁基2-(2-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-氧基)乙酸酯(26mg，0.05mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。在0℃下搅拌18h后，除去溶剂，残余物用DCM研磨，得到(R，S)-2-(2-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-氧基)乙酸，固体(20mg，87％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.27(s，3H)，5.93(s，1H)，6.15(s，1H)，7.22-7.43(m，4H)，7.59(m，3H)，8.71(m，1H)。LC-MS(ESI)m/z 424(M+H)+。
实施例45
制备(R，S)-甲基(4-氟苯基)(4-(5-甲基-4H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲基氨基甲酸酯
步骤A：向实施例3的(4-氟苯基)(4-(5-甲基-4H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮(0.700g，2.15mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中加入甲氧基胺盐酸盐(0.336g，4.02mmol)，混合物加热到60℃保持30min。加入水，过滤收集黄色沉淀，用MeOH洗涤，得到(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮O-甲基肟(0.88g)。LC-MS(ESI)m/z 377(M+H)+
步骤B：向(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮O-甲基肟(0.88g，2.33mmol)在乙酸(25mL)中的溶液中加入锌粉(3.0g，46mmol)，混合物在室温下搅拌过夜，然后通过Celite过滤。浓缩滤液，残余物通过逆相制备性HPLC纯化，用含有0.05％HOAc的30-50％CH3CN/H2O洗脱，得到(R，S)-2-(氨基(4-氟苯基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺，浅黄色固体(105mg，40％)。LC-MS(ESI)m/z 349(M+H)+。
步骤C：向(R，S)-2-(氨基(4-氟苯基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(0.105g，0.3mmol)在干THF(3mL)中的溶液中滴加氯甲酸甲酯(0.02mL，0.3mmol)。加入DIEA(0.06mL，0.36mmol)，混合物在0℃下搅拌10min。混合物升至室温，搅拌5min。混合物在水和EtOAc之间分配，有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残余物通过逆相制备性HPLC纯化，用含有0.05％HOAc的CH3CN/H2O洗脱，得到(R，S)-甲基(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲基氨基甲酸酯，白色粉末(35mg，29％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.2(s，3H)3.57(s，3H)5.8(s，1H)6.4(s，lH)7.1-7.2(m，2H)7.4-7.5(m，3H)7.7-7.9(m，3H)8.5(s，1H)10.42(s，1H)12.25(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 407(M+H)+。
实施例46
制备(R，S)-(4-氟苯基)(8-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇
步骤A：向2-氨基-3-甲基苯甲酸(4.0g，26.5mmol)在脱气DMF(40mL)中的溶液中加入HOBt(4.28g，31.7mmol)、DIEA(5.52mL，31.7mmol)和2N NH3/MeOH(19mL，37.1mmol)。溶液在室温下搅拌16h，然后，减压浓缩混合物，残余物通过硅胶色谱法纯化，用10-60％EtOAc/己烷洗脱，得到2-氨基-3-甲基苯甲酰胺，固体(2.52g，63％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.07(s，3H)，6.40-6.47(m，3H)，7.06(m，2H)，7.42(d，1H)，7.72(br d，1H)。
步骤B：在0℃下向2-氨基-3-甲基苯甲酰胺(1.50g，10.0mmol)和DIEA(2.61mL，15mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入氯氧代乙酸乙酯(1.23mL，11.0mmol)。溶液升至室温，搅拌16h，然后减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用20-100％EtOAc/己烷洗脱，得到2-(2-氨基甲酰基-6-甲基苯基氨基)-2-氧代乙酸乙酯，固体(490mg，20％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.31(t，J＝7.1Hz，3H)，2.17(s，3H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，7.28(t，1H)，7.33-7.57(m，3H)，7.82(s，1H)，10.67(s，1H)。
步骤C：向2-(2-氨基甲酰基-6-甲基苯基氨基)-2-氧代乙酸乙酯(490mg，1.96mmol)和TEA(10.4mL，75mmol)在DCE(20mL)中的溶液中加入TMS-Cl(3.6mL，29mmol)，溶液在80℃下搅拌16h。减压浓缩混合物，残余物在DCM(100mL)和饱和NaHCO3水溶液之间分配。分离水相，用DCM(2X100mL)萃取，合并有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用10-40％EtOAc/己烷洗脱，得到4-羟基-8-甲基喹唑啉-2-甲酸乙酯，固体(330mg，72％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.36(t，J＝7.2Hz，3H)，2.58(s，3H)，4.39(q，J＝7.2Hz，2H)，7.46-7.64(m，1H)，7.64(m，1H)，8.02(m，1H)，12.62(br s，1H)。
步骤D：将4-羟基-8-甲基喹唑啉-2-甲酸乙酯(330mg，1.39mmol)、POCl3(20mL)和DMF(3滴)的混合物在80℃下搅拌48h。减压浓缩混合物，固体残余物在DCM(100mL)和冷H2O(100mL)之间分配。分离水相，用DCM(2X100mL)萃取，合并有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到4-氯-8-甲基喹唑啉-2-甲酸乙酯，固体(320mg，90％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.39(t，J＝7.1Hz，3H)，2.76(s，3H)，4.45(q，J＝7.1Hz，2H)，7.90(m，1H)，8.1(m，1H)，8.2(m，1H)。
步骤E：在-40℃下向4-氯-8-甲基喹唑啉-2-甲酸乙酯(320mg，0.43mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入1M 4-氟苯基溴化镁(1.55mL，1.55mmol)，混合物在-40℃下搅拌1h。用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应，减压浓缩混合物，残余物在DCM(100mL)和H2O(100mL)之间分配。分离水相，用DCM(2X100mL)萃取，合并有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到固体(370mg)。将上述固体(370mg，1.22mmol)和KI(224mg，1.35mmol)在DMF(10mL)中的溶液在室温下搅拌30min，然后加入5-甲基-1H-吡唑-3-胺(257mg，2.63mmol)和DIEA(275μL，1.60mmol)，混合物在50℃下搅拌24h。加入水，过滤收集沉淀的固体，用水洗涤几次。粗产物通过HPLC纯化，用含有0.05％HOAc的10-80％ACN/H2O洗脱，提供(4-氟苯基)(8-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮，固体(64mg，14％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.20(s，3H)，2.59(s，3H)，6.56(br s，1H)，7.40(t，J＝8.7Hz，2H)，7.56(t，J＝7.6Hz，1H)，7.77(d，J＝6.8Hz，1H)，8.16(t，J＝6.3Hz，2H)，8.56(d，J＝7.7Hz，1H)，10.59(br s，1H)，12.20(br s，1H)。
步骤F：将(4-氟苯基)(8-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮(64mg，0.177mmol)和NaBH4(15mg，0.355mmol)在MeOH(3mL)中的混合物在室温下搅拌24h。滴加1M HCl，直到得到均匀混合物，混合物搅拌5min。然后，加入饱和NaHCO3水溶液，直到形成固体沉淀。过滤收集固体，用H2O洗涤，得到(R，S)-(4-氟苯基)(8-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇，固体(42mg，66％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，3H)，2.65(s，3H)，5.68(s，1H)，5.78(s，1H)，6.41(s，1H)，7.15(m，2H)，7.41(m，1H)，7.56(m，2H)，7.68(m，1H)，8.42(m，1H)，10.31(br s，1H)，12.11(br s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 364(M+H)+。
实施例47
制备(R，S)-(7-氟-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲醇
步骤A：向2-氨基-4-氟苯甲酸(4.0g，25.8mmol)在脱气的DMF(50mL)中的溶液中加入HOBt(4.19g，31mmol)、DIEA(5.4mL，31mmol)、EDCI(5.94g，31mmol)和2N NH3MeOH(18mL，36.1mmol)。溶液在室温下搅拌48h，然后减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到2-氨基-4-氟苯甲酰胺，固体(2.89g，66％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.28(m，1H)，6.44(m，1H)，6.90(br s，2H)，7.08(m，1H)，7.58(m，1H)，7.71(br d，1H)。
步骤B：将2-氨基-4-氟苯甲酰胺(750mg，4.40mmol)、草酸二乙酯(20mL)和AcOH(8mL)的溶液在140℃下搅拌16h。过滤收集固体，减压干燥，得到7-氟-4-羟基喹唑啉-2-甲酸乙酯，固体(235mg，22％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.36(t，J＝7.08Hz，2H)，4.39(q，J＝7.08Hz，2H)，7.52(m，1H)，7.67(m，1H)，8.25(m，1H)，11.97(br s，1H)，12.77(br s，1H)。
步骤C：将7-氟-4-羟基喹唑啉-2-甲酸乙酯(235mg，1.38mmol)、POCl3(15mL)和DMF(3滴)的混合物在80℃下搅拌24h。减压浓缩混合物，残余物在冷H2O(100mL)和DCM(50mL)之间分配。分离水相，用DCM(2X50mL)萃取，合并有机层，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用20-80％EtOAc/己烷洗脱，得到4-氯-7-氟喹唑啉-2-甲酸乙酯，固体(128mg，37％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.38(t，7＝7.10Hz，3H)，4.45(q，7＝7.10Hz，2H)，7.92(m，1H)，8.15(m，1H)，8.37-8.65(m，1H)。
步骤D：在-40℃下向4-氯-7-氟喹唑啉-2-甲酸乙酯(122mg，0.479mmol)在5mL THF中的溶液中加入1M 4-氟苯基溴化镁/THF(0.58mL，0.58mmol)，混合物在-40℃下搅拌2h。加入饱和NH4Cl水溶液，减压浓缩混合物。残余物在H2O(100mL)和DCM(50mL)之间分配。分离水相，用DCM(2X50mL)萃取，合并有机层，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到含有(4-氯-7-氟喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮的固体(130mg)。将固体(130mg，ca。0.43mmol)和KI(78mg，0.47mmol)在DMF(6mL)中的溶液在室温下搅拌30min，然后加入5-甲基-1H-吡唑-3-胺(88mg，0.88mmol)和DIEA(96uL，0.56mmol)。混合物在室温下搅拌24h，然后加入水。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤。固体通过制备性逆相HPLC纯化，用含有0.05％HOAC的10-80％ACN/H2O洗脱，得到(7-氟-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮，固体(96mg，45％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.18(s，3H)，6.48(s，1H)，7.39(m，2H)，7.63(m，2H)，8.13(m，2H)，8.84(m，1H)，10.80(s，1H)，12.08(br s，1H)。
步骤E：将(7-氟-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮(96mg，0.26mmol)和NaBH4(21mg，0.53mmol)在MeOH(3mL)中的溶液在室温下搅拌24h，然后滴加1M HCl，直到得到均匀混合物。混合物搅拌5min，然后加入饱和NaHCO3水溶液，直到形成沉淀。过滤收集固体，用H2O洗涤，得到(R，S)-(7-氟-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲醇，固体(62mg，64％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)(存在一种或多种杂质)δ2.25(s)，5.66(1H)，5.84(1H)，6.44(br s，1H)，7.14(m)，7.37-7.50(m)，7.47-7.68(m)，8.56-8.91(m，1H)，10.50(br s，1H)，12.15(br s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 368(M+H)+。
实施例48
制备(4-(1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)双(4-氟苯基)甲醇
步骤A：向4-氯喹唑啉-2-甲酸乙酯(709mg，3mmol)、3-氨基吡唑(274mg，3.3mmol)、碘化钾(498mg，3mmol)和DIEA(574μL，3.3mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌混合物中在50℃下加热2h，然后在室温下搅拌过夜。将水加到混合物中，过滤沉淀的固体，用水洗涤，在50℃下高真空下干燥3h，得到4-(1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-甲酸乙酯(595mg，70％)。LC-MS(ESI)m/z 284(M+H)+。
步骤B：在-40℃下向4-(1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-甲酸乙酯(595mg，2.1mmol)在THF(15mL)中的搅拌溶液中滴加4-氟苯基溴化镁在THF(4.2mL，8.4mmol)中的2M溶液。混合物在-40℃下搅拌2h，然后在-30℃下保存18h。在0℃下通过加入0.5N HCl猝灭反应，混合物用EtOAc(2x20mL)萃取。通过过滤从合并有机层除去固体沉淀，用盐水洗涤生成的滤液。有机相用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化，用0-5％MeOH/DCM洗脱，得到(4-(1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)双(4-氟苯基)甲醇，固体(75mg，8％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.50(s，1H)，10.66(s，1H)，8.67(d，J＝8.1，1H)，7.81-7.87(m，2H)，7.60-7.62(m，2H)，7.42-7.47(m，4H)，7.07-7.13(m，4H)，6.66(s，1H)，6.26(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 430(M+H)+。
实施例49
制备(2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-基)甲醇
步骤A：将4-(甲氧基羰基)-3-硝基苯甲酸(200mg)和浓NH4OH(30mL)的混合物在密封管中在105℃下加热过夜。冷却到室温后，减压浓缩混合物，然后加入2N HCl(5mL)。混合物用EtOAc(3x50mL)萃取，合并有机提取物，用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。向残余物在MeOH(20mL)中的溶液中滴加亚硫酰氯(0.2mL)，混合物加热回流6h。减压浓缩混合物，残余物在饱和NaHCO3(50mL)水溶液和EtOAc(50mL)之间分配，分离水相，用EtOAc(2X50mL)萃取。合并有机层，用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。向残余物在EtOH(30mL)中的溶液中加入10％Pd/C(10mg)，混合物在H2(1atm)中在室温下搅拌4h。通过Celite过滤混合物，用MeOH洗涤。减压浓缩滤液，残余物通过硅胶色谱法纯化，用5％MeOH/DCM洗脱，得到3-氨基-4-氨基甲酰基苯甲酸甲酯，白色固体(142mg，82.5％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.82(s，3H)，6.75(s，2H)，7.01(d，1H)，7.28(s，1H)，7.34(s，1H)，7.62(d，1H)7.89(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 211(M+H)+。
步骤B：向4-氨基甲酰基-3-(2，2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(1.3g，3.5mmol)在DCE(20mL)中的溶液中加入三乙胺(20mL，142mmol)和三甲基甲硅烷基氯化物(6.7mL，53.2mmol)，混合物在85℃下加热过夜。混合物冷却到室温，然后减压浓缩。残余物在EtOAc(150mL)和H2O(100mL)之间分配，分离水相，用EtOAc(3X150mL)萃取。合并有机层，用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。残余物声波下用MeOH处理，过滤收集固体，得到2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-4-羟基喹唑啉-7-甲酸甲酯(1.1g，89％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.91(s，3H)，7.39(t，2H)，7.78(t，2H)，8.06(d，1H)，8.16(s，1H)，8.27(d，1H)，13.34(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 349(M+H)+。
步骤C：将2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-4-羟基喹唑啉-7-甲酸甲酯(1.1g，3.2mmol)和三氯氧磷(15mL)的混合物加热回流过夜。减压浓缩混合物，然后加入甲苯(20mL)，减压蒸发(2X)。通过硅胶垫过滤残余物在DCM中的溶液，用DCM洗脱。减压浓缩滤液，得到4-氯-2-(二氟(4-氟苯基)甲基)喹唑啉-7-甲酸甲酯(1g，86％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.98(s，3H)，7.37(t，2H)，7.75(t，2H)，8.39(d，1H)，8.49(s，1H)，8.64(d，1H)。
步骤D：将4-氯-2-(二氟(4-氟苯基)甲基)喹唑啉-7-甲酸甲酯(1g，2.7mmol)、5-甲基-1H-吡唑-3-胺(0.32g，3.27mmol)、DIEA(0.62mL，3.5mmol)和KI(0.5g，3mmol)在DMF(20mL)中的混合物在室温下搅拌20h。混合物用H2O稀释，搅拌1h，然后过滤收集沉淀的固体，用H2O洗涤，干燥，得到2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-甲酸甲酯(1.17g，100％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.24(s，3H)，3.97(s，3H)，6.31(s，1H)，7.15-7.50(m，2H)，7.62-7.90(m，2H)，7.99-8.13(m，1H)，8.20-8.55(m，1H)，8.69-9.04(m，1H)，10.96(s，1H)，12.28(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 428(M+H)+。
步骤E：在0℃下向LAH(0.26g，6.84mmol)在THF(50mL)中的悬浮液中缓慢加入2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-甲酸甲酯(1.17g，2.74mmol)在THF(30mL)中的悬浮液。混合物在0℃下搅拌0.5h，然后在室温下搅拌4h。混合物冷却到0℃，滴加水(0.26mL)，混合物搅拌30min。然后，加入15％NaOH(0.39mL)，混合物搅拌1h。然后，加入水(1.3mL)，混合物在室温下搅拌过夜。混合物通过Celite过滤，用20％MeOH/DCM(500mL)洗涤，减压浓缩滤液。残余物在水(200mL)和EtOAc(150mL)之间分配，分离水相，用EtOAc(2X150mL)萃取。合并有机层，用盐水(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过制备性逆相HPLC纯化，得到(2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-基)甲醇，白色固体(901mg，82％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.24(s，3H)，4.70(s，2H)，5.49(s，1H)，6.31(s，1H)，7.35(t，2H)，7.56(d，2H)，7.70(t，2H)，7.77(s，1H)，8.63(d，1H)，10.64(s，1H)，12.18(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 400(M+H)+。
实施例50
制备2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(甲基磺酰基甲基)喹唑啉-4-胺
向实施例49的(2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-基)甲醇(150mg，0.38mmol)在DCM(20mL)中的悬浮液中加入PBr3(203mg，0.75mmol)，并将混合物升至60℃。生成的混合物在60℃下搅拌30min，然后冷却到室温，减压浓缩。然后，加入硫代甲醇钠(133mg，1.90mmol)和DMF(10mL)，混合物在室温下搅拌2天。加入饱和NaHCO3水溶液(50mL)，混合物用EtOAc(3X50mL)萃取。合并有机层，用盐水(3X80mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。向残余物在DCM(50mL)中的溶液中加入4-氯过苯甲酸(655mg，3.80mmol)，混合物在室温下搅拌4h。加入饱和NaHCO3水溶液(50mL)，混合物用DCM(3X50mL)萃取。合并有机层，用盐水(60mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残余物通过制备性逆相HPLC纯化，得到2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(甲基磺酰基甲基)喹唑啉-4-胺，白色固体(11.3mg，6.5％)。1H NMR(300MHz，DMSOd6)δ2.24(s，3H)，2.96(s，3H)，4.73(s，2H)，6.32(s，1H)，7.35(t，2H)，7.63-7.73(m，3H)，7.92(s，1H)，8.70(d，1H)，10.79(s，1H)，12.23(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z462(M+H)+。
实施例51
制备2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-7-(乙氧基甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺
向实施例49的(2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-基)甲醇(150mg，0.38mmol)在DCM(20mL)中的悬浮液中加入PBr3(203mg，0.75mmol)，并将混合物升至60℃。混合物在60℃下搅拌30min，冷却到室温，减压浓缩。向残余物中加入EtOH(20mL)和21％NaOEt/EtOH(3mL)，混合物加热回流15h。混合物冷却到室温，然后减压浓缩混合物。加入水(50mL)，然后缓慢加入1N HCl调节pH为＜4，然后加入饱和NaHCO3水溶液(50mL)。混合物用EtOAc(3X80mL)萃取，合并有机层，用盐水(80mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过制备性逆相HPLC纯化，得到2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-7-(乙氧基甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺，白色固体(11.3mg，6.5％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.21(t，3H)，2.23(s，3H)，3.56(qt，2H)，4.66(s，2H)，6.31(s，1H)，7.38(t，2H)，7.56(d，1H)，7.70(qt，2H)，7.76(s，1H)，8.65(d，1H)，10.69(s，1H)，12.20(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 428(M+H)+。
实施例52
制备(R，S)(7-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲醇
步骤A：向2-氨基-4-氯苯甲酸(4.4g，25.8mmol)在脱气的DMF(75mL)中的溶液中连续加入HOBt(4.19g，31mmol)、DIEA(5.4mL，31mmol)、EDCI(5.37g，28mmol)和2N NH3MeOH(18mL，36mmol)，溶液在室温下搅拌4天。减压浓缩混合物，残余物在H2O(200mL)和DCM(200mL)之间分配。分离水相，用DCM(2X200mL)萃取，合并有机层，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用10-50％EtOAc/己烷洗脱，得到2-氨基-4-氯苯甲酰胺，固体(2.91g，66％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.50(dd，J＝8.48，2.26Hz，1H)，6.75(d，J＝2.26Hz，1H)，6.84(br s，2H)，7.18(br s，1H)，7.48-7.63(m，1H)，7.80(br s，1H)。
步骤B：在0℃下向2-氨基-4-氯苯甲酰胺(393mg，2.30mmol)和DIEA(0.60mL，3.45mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入氯氧代乙酸乙酯(0.28mL，2.53mmol)。溶液升至室温，搅拌2h。减压浓缩混合物，残余物通过硅胶色谱法纯化，用10-50％EtOAc/己烷洗脱，得到2-(2-氨基甲酰基-5-氯苯基氨基)-2-氧代乙酸乙酯，固体(545mg，88％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.32(t，J＝6.97Hz，3H)，4.31(q，J＝6.97Hz，2H)，7.34(d，J＝8.48Hz，1H)，7.86-8.03(m，2H)，8.44(br s，1H)，8.62(s，1H)，13.24(s，1H)。
步骤C：向2-(2-氨基甲酰基-5-氯苯基氨基)-2-氧代乙酸乙酯(545mg，2.02mmol)和TEA(11mL，80mmol)在DCE(20mL)中的溶液中加入三甲基甲硅烷基氯化物(3.8mL，30mmol)，溶液在80℃下搅拌16h。减压浓缩混合物，残余物在饱和NaHCO3水溶液和DCM(100mL)之间分配。分离水相，用DCM(2X100mL)萃取，合并有机层，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用10-60％EtOAc/己烷洗脱，得到7-氯-4-羟基喹唑啉-2-甲酸乙酯，固体(321mg，63％)。1H NMR(300MHz，DMSOd6)δ1.36(t，J＝7.06Hz，3H)，4.39(q，J＝7.10Hz，2H)，7.60-7.74(m，1H)，7.85-7.98(m，1H)，8.11-8.23(m，1H)，12.82(br s，1H)。
步骤D：使用与实施例46的步骤D-F相似的程序制备(R，S)-(7-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲醇，固体，使用7-氯-4-羟基喹唑啉-2-甲酸乙酯代替实施例46的步骤D中使用的4-羟基-8-甲基喹唑啉-2-甲酸乙酯。1H NMR(300MHz，DMSOd6)δ2.25(s，3H)，5.69(d，J＝1.00Hz，1H)，5.82(d，J＝1.00Hz，1H)，6.43(s，1H)，7.07-7.23(m，2H)，7.46-7.62(m，3H)，7.81(s，1H)，8.57-8.69(m，1H)，10.53(br s，1H)，12.18(br s，1H)。LC-MS(ESI)m/z 384(M+H)+。
实施例53
制备(6-氟-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮
步骤A：用12N盐酸水溶液(0.8mL)处理2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯(1g，5.92mmol)和氰基甲酸乙酯(1.17g，11.8mmol)在HOAc(8mL)中的搅拌混合物。生成的混合物在70℃下加热3h。冷却到室温后，减压除去溶剂。残余物悬浮在水中，用饱和NaHCO3水溶液处理，直到pH＝7。过滤固体，用水/乙醚洗涤，减压干燥，得到6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酸乙酯(1.2g，86％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.79(s，1H)，7.76-7.95(m，3H)，4.39(q，J＝7.0Hz，2H)，1.36(t，J＝7.0Hz，3H)；LC-MS(ESI)m/z 237(M+H)+。
步骤B：将6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酸乙酯(1.2g，5.08mmol)在三氯氧磷(15mL)中的搅拌溶液加热到105℃保持6h。冷却到室温后，反应混合物减压浓缩至干，残余物溶解在无水甲苯中。减压浓缩甲苯。残余物溶解在少量DCM中，通过硅胶短垫，用DCM洗脱。得到4-氯-6-氟喹唑啉-2-甲酸乙酯，固体(1.3g，100％)。LC-MS(ESI)m/z 255(M+H)+。
步骤C：向4-氯-6-氟喹唑啉-2-甲酸乙酯(1.06g，4.5mmol)在THF(15mL)中的搅拌溶液中在-40℃下滴加1M 4-氟苯基溴化镁/THF(5.85mL，5.85mmol)。混合物在-40℃下搅拌2h。在0℃下通过加入0.5N HCl猝灭反应，然后混合物用EtOAc(2x20mL)萃取。过滤除去从合并有机层沉淀的固体，用盐水洗涤滤液。有机相用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到(4-氯-6-氟喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮，固体(950mg，69％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.32-8.36(m，1H)，8.13-8.21(m，4H)，7.43(t，J＝8.2Hz，2H)；LC-MS(ESI)m/z 305(M+H)+。
步骤D：使用与实施例48的步骤A类似的过程从(4-氯-6-氟喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮(306mg，1mmol)和5-甲基-1H-吡唑-3-胺(194mg，2mmol)制备(6-氟-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮。粗产物用MeOH研磨，得到(6-氟-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮(310mg，85％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.24(s，1H)，10.71(s，1H)，8.64(d，J＝9.6Hz，1H)，7.95-8.09(m，2H)，7.93-7.95(m，1H)，7.80-7.86(m，1H)，7.39(t，J＝8.6Hz，2H)，6.53(s，1H)，1.91(s，3H)；LC-MS(ESI)m/z 366(M+H)+。
实施例54
制备(R，S)-(6-氟-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲醇
向实施例53的步骤D的(6-氟-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮(200mg，0.55mmol)在4∶1MeOH/THF(10mL)中的搅拌悬浮液中加入硼氢化钠(33mg，0.88mmol)，混合物在室温下搅拌2h。加入水(8mL)，过滤收集沉淀的固体，用MeOH洗涤，通过制备性逆相HPLC纯化两次，得到(R，S)-(6-氟-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲醇，固体(72.5mg，36％)。1H NMR(300MHz，DMSOd6)δ12.15(s，1H)，10.41(s，1H)，8.49(d，J＝9.8Hz，1H)，7.84-7.88(m，1H)，7.70-7.76(m，1H)，7.52-7.56(m，2H)，7.14(t，J＝8.5Hz，2H)，6.45(s，1H)，5.84(br s，1H)，5.68(br s，1H)，2.25(s，3H)；LC-MS(ESI)m/z368(M+H)+。
实施例55
制备(R，S)-(4-(1H-吡唑-3-基氨基)-6-氟喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲醇
步骤A：使用与实施例48的步骤A类似的过程从实施例53的步骤C的(4-氯-6-氟喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮(304mg，1mmol)和1H-吡唑-3-胺(166mg，2mmol)获得(4-(1H-吡唑-3-基氨基)-6-氟喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮。粗产物用MeOH研磨，得到(4-(1H-吡唑-3-基氨基)-6-氟喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮，固体(275mg，78％)。1H NMR(300MHz，DMSOd6)δ12.56(s，1H)，10.84(s，1H)，8.67(d，J＝9.9Hz，1H)，8.08-8.13(m，2H)，7.95-7.99(m，1H)，7.82-7.87(m，1H)，7.67(s，1H)，7.36-7.41(m，2H)，6.78(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 352(M+H)+。
步骤B：使用与实施例54类似的过程从(4-(1H-吡唑-3-基氨基)-6-氟喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮(200mg，0.57mmol)获得(4-(1H-吡唑-3-基氨基)-6-氟喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲醇，得到(R，S)-(4-(1H-吡唑-3-基氨基)-6-氟喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲醇，固体(59mg，29％)。1H NMR(300MHz，DMSOd6)δ12.50(s，1H)，10.53(s，1H)，8.53(d，J＝9.8Hz，1H)，7.85-7.89(m，1H)，7.71-7.77(m，2H)，7.52-7.57(m，2H)，7.12(t，J＝8.5Hz，2H)，6.88(s，1H)，5.84(br s，1H)，5.69(br s，1H)；LC-MS(ESI)m/z354(M+H)+。
实施例56
制备(7-溴-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮
步骤A：通过Fischer酯交换从相应的酸制备2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯。用12N HCl(0.4mL)处理2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯(1.1g，4.8mmol)和氰基甲酸乙酯(0.95g，9.66mmol)在HOAc(4mL)中的混合物，生成的混合物在70℃下搅拌3h。冷却到室温后，加入水，然后加入碳酸氢钠水溶液至pH～5。过滤沉淀的固体，用水和乙醚充分洗涤，得到7-溴-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酸乙酯(825mg，58％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.82(s，1H)，8.06-8.09(m，2H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，4.38(q，J＝7.0Hz，2H)，1.35(t，J＝7.0Hz，3H)；LC-MS(ESI)m/z 296(M+H)+。
步骤B：使用与实施例53的步骤B类似的过程制备7-溴-4-氯喹唑啉-2-甲酸乙酯，69％产率，使用7-溴-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酸乙酯(825mg，2.78mmol)代替实施例53中使用的6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酸乙酯。LC-MS(ESI)m/z 315和317(M+H)+。
步骤C：使用与实施例53的步骤C类似的过程制备(7-溴-4-氯喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮，43％产率，使用7-溴-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酸乙酯(605mg，1.92mmol)代替实施例53中使用的4-氯-6-氟喹唑啉-2-甲酸乙酯。LC-MS(ESI)m/z 387(M+Na)+。
步骤D：使用与实施例48的步骤A类似的过程制备(7-溴-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮，使用(7-溴-4-氯喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮(300mg，0.82mmol)代替实施例48中使用的4-氯喹唑啉-2-甲酸乙酯。通过制备性逆相HPLC纯化一部分粗产物(90mg)，得到(7-溴-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮，固体(12mg，11％)。1H NMR(300MHz，DMSOd6)δ12.23(s，1H)，10.85(s，1H)，8.69(d，J＝8.0Hz，1H)，8.07-8.11(m，3H)，7.84(d，J＝9.0Hz，1H)，7.36-7.42(m，2H)，6.49(s，1H)，2.18(s，3H)；LC-MS(ESI)m/z 426(M+H)+。
实施例57
制备(7-溴-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲醇
使用与实施例54类似的过程制备(7-溴-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲醇，使用实施例56的(7-溴-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮(240mg，0.56mmol)代替实施例54中使用的(6-氟-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮(31mg，13％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.17(s，1H)，10.55(s，1H)，8.54(br s，1H)，7.97(br s，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52-7.56(m，2H)，7.12-7.17(m，2H)，6.44(s，1H)，5.84(s，1H)，5.66(s，1H)，2.25(s，3H)；LC-MS(ESI)m/z 428(M+H)+。
实施例58
制备(R，S)-(4-(1H-吡唑-3-基氨基)-7-溴喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲醇
步骤A：使用与实施例48的步骤A类似的过程制备(4-(1H-吡唑-3-基氨基)-7-溴喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮(270mg，80％)，使用实施例56的(7-溴-4-氯喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮(300mg，0.82mmol)代替实施例48中使用的4-氯喹唑啉-2-甲酸乙酯。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.57(s，1H)，10.97(s，1H)，8.72(d，J＝8.3Hz，1H)，8.10(t，J＝8.3Hz，3H)，7.86(d，J＝8.5Hz，1H)，7.67(br s，1H)，7.36(t，J＝8.0Hz，2H)，6.75(br s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 412(M+H)+。
步骤B：使用与实施例54类似的过程制备(R，S)-(4-(1H-吡唑-3-基氨基)-7-溴喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲醇(37mg，18％)，使用(4-(1H-吡唑-3-基氨基)-7-溴喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮(200mg，0.49mmol)代替实施例54中使用的(6-氟-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.47(s，1H)，10.70(s，1H)，8.57(d，J＝8.9Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.69-7.72(m，2H)，7.54(t，J＝6.4Hz，2H)，7.12(t，J＝8.2Hz，2H)，6.82(s，1H)，5.86(br s，1H)，5.68(br s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 414和416(M+H)+。
实施例59
制备2-(2-(4-氟苯基)-1，3-二氧戊环-2-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺
向实施例3的(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮(0.20g，0.58mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中加入乙二醇(0.2mL)和对甲苯磺酸一水合物(催化量)。混合物加热回流过夜，同时在Dean-Stark分水器中收集水。加入额外的乙二醇(1.5mL)和p-甲苯磺酸一水合物(50mg)，混合物加热回流过夜，同时收集水。冷却后，混合物蒸发至干，然后溶解在DMSO(8mL)中。将5mL的溶液通过制备性逆相HPLC纯化(Varian联苯逆相柱，用溶剂B＝0.05％HOAC/ACN和溶剂A＝0.05％HOAc/H2O梯度洗脱)，然后通过制备性逆相HPLC再次纯化(Phenomenex C-18逆相柱，用溶剂B＝0.05％HOAC/ACN和溶剂A＝0.05％HOAc/H2O梯度洗脱)，得到2-(2-(4-氟苯基)-1，3-二氧戊环-2-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(2mg，1％)。1sH NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.20(s，3H)4.05-4.22(m，4H)6.2(s，lH)7.19(t，2H)7.5-7.65(m，3H)7.81(m，2H)8.59(d，1H)10.38(s，1H)12.08(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 392(M+H)+。
实施例60
制备(8-氟-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮
步骤A：根据与实施例46的步骤A和B类似的程序制备2-(2-氨基甲酰基-6-氟苯基氨基)-2-氧代乙酸乙酯，其中2-氨基-3-氟苯甲酸可以用于代替实施例46中使用的2-氨基-3-甲基苯甲酸。
步骤B：将2-(2-氨基甲酰基-6-氟苯基氨基)-2-氧代乙酸乙酯(600mg，2.4mmol)和叔丁醇钾(300mg，6.7mmol)在EtOH(10mL)中的混合物在室温下搅拌5h。加入饱和NaCl水溶液(50mL)和HOAc(0.5mL)，混合物用EtOAc(3X80mL)萃取。合并有机层，用盐水(80mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到8-氟-4-羟基喹唑啉-2-甲酸乙酯(530mg，93％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.39(t，J＝7.2Hz，3H)，4.40(q，J＝7.2Hz，2H)，7.57-7.70(m，1H)，7.78(t，J＝9.2Hz，1H)，7.99(d，7＝8.1Hz，1H)，12.86(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 237(M+H)+。
步骤C：将8-氟-4-羟基喹唑啉-2-甲酸乙酯(530mg，2.2mmol)和POCI3(3mL)的混合物加热回流5h。减压浓缩混合物，然后加入甲苯2次，减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-25％EtOAc/己烷洗脱，得到4-氯-8-氟喹唑啉-2-甲酸乙酯(365mg，65％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.39(t，J＝7.1Hz，3H)，4.46(q，J＝7.1Hz，2H)，7.97-8.06(m，1H)，8.07-8.16(m，1H)，8.18-8.24(m，1H)。
步骤D：在-40℃下向4-氯-8-氟喹唑啉-2-甲酸乙酯(360mg，1.42mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入1M A-氟苯基溴化镁/THF(1.7mL，1.7mmol)，混合物在-40℃下搅拌3h。此后，加入额外部分的1M 4-氟苯基溴化镁/THF(0.3mL，0.3mmol)，混合物在-40℃下搅拌2h。向混合物中加入0.5N HCl，得到pH～2，然后加入饱和NaCl水溶液(50mL)，混合物用EtOAc(3X50mL)萃取。合并有机层，用盐水(80mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到(4-氯-8-氟喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮(0.4g，93％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.04-7.25(m，1H)，7.31-7.58(m，2H)，7.70-8.36(m，4H)；LC-MS(ESI)m/z 305(M+H)+，327(M+Na)+。
步骤E：将(4-氯-8-氟喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮(0.4g，1.32mmol)、5-甲基-1H-吡唑-3-胺(0.15g，1.58mmol)、DIEA(0.69mL，4.0mmol)和KI(0.24g，1.45mmol)在DMF(8mL)中的混合物在室温下搅拌20h。混合物用H2O(35mL)稀释，过滤收集沉淀的固体，用H2O洗涤，在0℃下用MeOH研磨。一部分生成的固体通过制备性逆相HPLC纯化，得到(8-氟-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.19(s，3H)，6.52(s，1H)，7.41(t，2H)，7.64-7.80(m，2H)，8.11(t，2H)，8.57(d，1H)，10.84(s，1H)，12.27(br s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 366(M+H)+。
实施例61
制备(R，S)-(8-氟-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲醇
在0℃下向(8-氟-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮(233mg，0.64mmol)在2∶1MeOH/THF(15mL)中的悬浮液中加入硼氢化钠(36mg，0.96mmol)，混合物在0℃下搅拌1h，在室温下过夜。混合物冷却到0℃，加入1N HCl达到pH＜2，然后加入饱和NaHCO3水溶液和盐水。过滤收集沉淀的固体，用H2O洗涤，通过制备性逆相HPLC纯化，得到(R，S)-(8-氟-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲醇(141mg，60％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.24(s，3H)，5.69(s，1H)，5.86(bs，1H)，6.41(bs，1H)，7.15(t，2H)，7.47-7.65(m，4H)，8.34(bs，1H)，10.53(bs，1H)，12.18(bs，1H)；LC-MS(ESI)m/z368(M+H)+。
实施例62
制备(2-甲氧基苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮
在-40℃下向4-氯喹唑啉-2-甲酸乙酯(500mg，2.11mmol)在THF(20mL)中的溶液中滴加1M 2-甲氧基苯基溴化镁(2.6mL，2.5mmol)，混合物在-40℃下搅拌4h。向混合物中加入1N HCl至pH＜2，加入饱和NaCl水溶液(50mL)，混合物用EtOAc(3X80mL)萃取。合并有机层，用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。向残余物(673mg)中加入5-甲基-1H-吡唑-3-胺(247mg，2.84mmol)在DMF(8mL)中的溶液、碘化钾(387mg，2.33mmol)和DIEA(822mg，6.36mmol)，混合物在室温下搅拌过夜，然后在50℃下搅拌5h，然后在80℃下搅拌2h。混合物冷却到室温，然后加入H2O(30mL)。搅拌混合物，冷却到0℃，过滤收集沉淀的固体，用MeOH洗涤。一部分固体通过制备性逆相HPLC纯化，得到(2-甲氧基苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.11(s，3H)，3.48(s，3H)，6.15(s，1H)，7.11-7.18(m，2H)，7.56-7.64(m，3H)，7.56(bs，2H)，8.70(d，1H)，10.58(s，1H)，12.11(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 360(M+H)+。
实施例63
制备(R，S)-(2-甲氧基苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇
在0℃下向(2-甲氧基苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮(420mg，1.17mmol)在2∶1MeOH/THF(15mL)中的悬浮液中加入NaBH4(53mg，1.40mmol)，混合物在0℃下搅拌1h，在室温下搅拌过夜。混合物冷却到0℃，加入1N HCl至pH＜2。然后，加入饱和NaHCO3(50mL)水溶液，混合物用EtOAc(3X80mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过制备性逆相HPLC纯化，得到(R，S)-(2-甲氧基苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇(55.3mg，15％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.19(s，3H)，3.76(s，3H)，5.65(s，1H)，6.00(s，1H)，6.24(s，1H)，6.92-7.01(m，3H)，7.25(t，1H)，7.45-7.52(m，2H)，7.80(s，2H)，8.57(d，1H)，10.36(s，1H)，12.05(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 362(M+H)+。
实施例64
制备(3-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇
在0℃下向实施例1的(3-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮(0.15g，0.43mmol)在1∶1THF/MeOH(4mL)中的溶液中加入硼氢化钠(0.02g，0.58mmol)，混合物在0℃下搅拌30min。向混合物中加入6N HCl和DMSO(3mL)，混合物通过制备性HPLC纯化(Varian联苯逆相柱，用溶剂B＝0.05％HOAC/MeOH和溶剂A＝0.05％HOAc/H2O梯度洗脱)，得到(3-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇(50mg，32％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.26(s，3H)5.7(s，1H)5.93(s，lH)6.44(s，1H)7.07(m，1H)7.34-7.39(m，3H)7.54(m，1H)7.81(s，2H)8.59(d，1H)10.42(s，1H)12.15(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 350(M+H)+。
实施例65
制备N-((4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲基)甲酰胺
向实施例45的步骤B的2-(氨基(4-氟苯基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(0.1g，0.28mmol)在甲酸乙酯(4mL)的溶液中加入TEA(0.2mL)和EtOH(0.5mL)，混合物在Biotage微波反应器中加热到120℃保持30min，然后减压浓缩。残余物用DMSO(5mL)稀释，通过逆相制备性HPLC纯化(Varian联苯逆相柱，用溶剂B＝0.05％HOAC/MeOH和溶剂A＝0.05％HOAc/H2O梯度洗脱)，得到N-((4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲基)甲酰胺(8mg，8％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.26(s，3H)6.07(d，1H)6.44(s，1H)7.16(t，2H)7.4-7.6(m，3H)7.8(m，2H)8.21(s，1H)8.62(d，1H)9.06(d，1H)10.48(bs，1H)12.17(bs，1H)；LC-MS(ESI)m/z 377(M+H)+。
实施例66
制备(R，S)-(3，4-二氟苯)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇
步骤A：过滤4-氯喹唑啉-2-甲酸乙酯(1g，4.2mmol)在THF(50mL)中的混合物，在-30℃下在氩气中向滤液中加入0.5M(3，4-二氟苯)溴化镁/THF(10.4mL，5.2mmol)。混合物在-30℃下搅拌1.5h，此时加入额外的0.5M(3，4-二氟苯)溴化镁/THF(3mL)。在1.5h后，加入额外的0.5M(3，4-二氟苯)溴化镁/THF(3mL)。向混合物中加入饱和氯化铵水溶液，混合物升至室温。混合物用EtOAc(2X)萃取，合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到(4-氯喹唑啉-2-基)(3，4-二氟苯基)甲酮(330mg，26％)，直接用在下一步中。
步骤B：向5-甲基-1H-吡唑-3-胺(0.18g，1.8mmol)、碘化钾(0.18g，1.1mmol)和TEA(0.16mL，1.1mmol)在DMF(5mL)中的混合物中加入(4-氯喹唑啉-2-基)(3，4-二氟苯基)甲酮(0.33g，1.1mmol)在DMF(5mL)中的溶液，混合物在室温下搅拌过夜。加入水，过滤收集沉淀的固体。含有(3，4-二氟苯)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮的黄色固体(553mg)直接用在下一步。LC-MS(ESI)m/z 366(M+H)+。
步骤C：在0℃下向粗(3，4-二氟苯)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮(553mg，1.5mmol)在1∶1MeOH/THF(40mL)中的溶液中加入硼氢化钠(0.09g，2.4mmol)，溶液搅拌30min，其后加入6N HCl。混合物浓缩至干，约2/3的残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-15％MeOH/DCM洗脱，得到(3，4-二氟苯)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇(34mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.26(s，3H)6.03(s，1H)6.22(s，1H)7.45-7.55(m，2H)7.66(t，1H)7.78(t，1H)8.07(t，1H)8.19(t，1H)8.82(d，1H)12.09(bs，1H)12.67(bs，1H)；LC-MS(ESI)m/z368(M+H)+。
实施例67
制备(3-氯-4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇
步骤A：过滤4-氯喹唑啉-2-甲酸乙酯(1g，4.2mmol)在THF(50mL)中的混合物，在-30℃下在氩气中向滤液中加入0.5M(3-氯-4-氟苯基)溴化镁/THF(10.4mL，5.2mmol)。在-30℃下搅拌0.75h后，加入额外的0.5M(3-氯-4-氟苯基)溴化镁/THF(4.2mL)。1h后，通过加入饱和氯化铵水溶液猝灭反应，升至室温。混合物用EtOAc萃取，萃取物用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到(3-氯-4-氟苯基)(4-氯喹唑啉-2-基)甲酮(495mg，37％)，直接用在下一步中。LC-MS(ESI)m/z 321(M+H)+。
步骤B：向5-甲基-1H-吡唑-3-胺(0.26g，2.68mmol)、碘化钾(0.26g，1.57mmol)和TEA(0.45mL，3.23mmol)在DMF(30mL)中的混合物中加入(3-氯-4-氟苯基)(4-氯喹唑啉-2-基)甲酮(0.495g，1.54mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。加入水，过滤收集沉淀的固体，得到粗(3-氯-4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮(458mg)，直接用在下一步中。LC-MS(ESI)m/z 382(M+H)+。
步骤C：在0℃下向粗(3-氯-4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮(458mg，1.2mmol)在1∶1MeOH/THF(60mL)中的溶液中加入硼氢化钠(0.048g，1.3mmol)，溶液搅拌30min。通过加入6N HCl猝灭反应，混合物浓缩至干。残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-15％MeOH/DCM洗脱。生成的固体用甲醇研磨，得到(3-氯-4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇(42mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.27(s，3H)5.70(s，1H)6.01(s，1H)6.41(s，1H)7.36(t，1H)7.47-7.52(m，2H)7.79-7.82(m，3H)8.59(d，1H)10.42(bs，1H)12.16(bs，1H)；LC-MS(ESI)m/z 384(M+H)+。
实施例68
制备3-(4-氟苯基)-3-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)丙腈
在0℃下在氩气中向60％氢化钠/矿物油(173mg，4.32mmol)在THF(10mL)中的悬浮液中加入二乙基氰基甲基膦酸酯(0.68mL，4.32mmol)，混合物搅拌10min。然后加入实施例3的(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮(500mg，1.44mmol)在THF(20mL)中的悬浮液，混合物在室温下搅拌30min。然后，加入AcOH(0.5mL)和Celite，减压浓缩混合物。混合物在硅胶柱上洗脱，用EtOAc/己烷进一步洗脱。向分离出的材料中加入EtOH(100mL)和10％Pd-C(180mg)，混合物在氢气气氛中在70℃下加热过夜。浓缩混合物，进行硅胶色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到360mg不纯的材料。将一半的材料再通过制备性HPLC纯化(Varian联苯逆相柱，用溶剂B＝0.05％HOAc/MeOH和溶剂A＝0.05％HOAc/H2O梯度洗脱)，得到3-(4-氟苯基)-3-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)丙腈(65mg，24％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，3H)3.24-3.48(m，2H)4.57(m，1H)6.36(s，1H)7.17(m，2H)7.46-7.55(m，3H)7.77-7.81(m，2H)8.60(d，1H)10.41(s，1H)12.13(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 373(M+H)+。
实施例69
制备2-((环丙基氨基)(4-氟苯基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺
向实施例3的(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮(100mg，0.28mmol)在2-丙醇(3mL)中的溶液中加入环丙胺(0.1mL)和
(8-12目)分子筛，混合物在Biotage微波反应器中在140℃下加热。加入额外的环丙胺(0.15mL)，在密封小瓶中的混合物在90℃下常规加热4天。然后，滴加硼氢化钠(140mg)在2-丙醇中的悬浮液，混合物在室温下搅拌1h。然后，加入MeOH(0.1mL)、硼氢化钠(100mg)和更多的MeOH(2mL)，过滤混合物，浓缩滤液。向残余物中加入THF(5mL)、MeOH(2mL)和硼氢化钠(100mg)，混合物在室温下搅拌1h。然后加入AcOH(0.4mL)，浓缩混合物。加入DMSO(3mL)，混合物通过制备性HPLC纯化(Varian联苯逆相柱，用溶剂B＝0.05％HOAc/MeOH和溶剂A＝0.05％HOAc/H2O梯度洗脱)，然后通过制备性HPLC进一步纯化(PhenomonexC-18逆相柱，用溶剂B＝0.05％HOAc/MeOH和溶剂A＝0.05％HOAc/H2O梯度洗脱)，得到2-((环丙基氨基)(4-氟苯基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(5.5mg，9％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.34(m，4H)1.24(m，1H)2.03(m，1H)2.26(s，3H)4.91(s，1H)6.41(m，1H)7.11(t，2H)7.4-7.6(m，3H)7.76(m，2H)8.56(d，1H)10.38(bs，1H)12.15(bs，1H)；LC-MS(ESI)m/z 389(M+H)+。
实施例70
制备2-(1-(4-氟苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺
步骤A：向3-氯过氧化苯甲酸(77％，11.21g，50mmol)在DCM(150mL)中的溶液中加入二乙基甲硫基甲基膦酸酯(4.4mL，25mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。然后加入额外的3-氯过氧化苯甲酸(5.6g)，在室温下搅拌继续4h。溶液用饱和碳酸钾水溶液洗涤，浓缩。残余物溶解在DCM中，再次用饱和碳酸钾溶液洗涤。浓缩有机层，得到二乙基甲基磺酰基甲基膦酸酯(4.51g，39％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.25(t，6H)3.13(s，3H)4.09(m，4H)4.20(d，2H)；LC-MS(ESI)m/z 231(M+H)+。
步骤B：在0℃下向二乙基甲基磺酰基甲基膦酸酯(746mg，3.24mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(1.0M，THF中，3.25mL，3.25mmol)，混合物搅拌5min。然后，加入实施例3的(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮(375mg，1.08mmol)，混合物在室温下搅拌4h。混合物用1N HCl处理，生成的混合物用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，然后浓缩至残余物(700mg)，进行硅胶色谱法纯化，用1-10％MeOH/DCM洗脱，得到不纯的材料。向一部分材料(166mg)在EtOAc(5mL)中的溶液中加入10％Pd-C(166mg)，混合物在氢气气氛中在室温下搅拌过夜。过滤混合物，向滤液中加入钯/炭(10％)。混合物在氢气气氛中搅拌数小时，然后过滤。浓缩滤液至固体，用醚研磨，得到2-(1-(4-氟苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(22mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.28(s，3H)2.87(s，3H)3.85(m，1H)4.34(m，1H)4.68(bs，1H)6.45(s，1H)7.15(t，2H)7.49(m，3H)7.76(m，2H)8.56(d，1H)10.36(s，1H)12.17(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 426(M+H)+。
实施例71
制备2-(3-氨基-1-(4-氟苯基)丙基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺
在0℃下向实施例68的3-(4-氟苯基)-3-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)丙腈(80mg，0.21mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入氢化铝锂(20mg)，混合物搅拌5min，然后升至室温，搅拌2-3h。然后加入额外量的氢化铝锂(40mg)，搅拌继续45min。向溶液中缓慢加入1N NaOH(0.5mL)，然后加入MeOH(2mL)。混合物搅拌5min，然后加入AcOH(0.5mL)，然后加入DMSO(2mL)。生成的溶液通过制备性HPLC纯化(Varian联苯逆相柱，用溶剂B＝0.05％HOAc/ACN和溶剂A＝0.05％HOAc/H2O梯度洗脱)，得到2-(3-氨基-1-(4-氟苯基)丙基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺，乙酸盐(21mg，25％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.81(s，3H)2.2-2.6(m，7H)4.26(t，1H)6.46(s，1H)7.12(t，2H)7.46-7.51(m，3H)7.73-7.78(m，2H)8.57(d，1H)；LC-MS(ESI)m/z 311(M+H)+。
实施例72
制备(R，S)(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇-1-d
在0℃下向实施例3的(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮(200mg，0.57mmol)在THF(5mL)和MeOH-d4(2mL)中的溶液中加入硼氘化钠(50mg，98％)。溶液在0℃下搅拌1h，然后升至室温保持30min。然后加入2N HCl(0.4mL)，浓缩溶液。残余物通过制备性HPLC纯化(Varian联苯逆相柱，用溶剂B＝0.05％HOAc/ACN和溶剂A＝0.05％HOAc/H2O梯度洗脱)，得到(R，S)(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇-1-d(60mg，30％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，3H)5.80(s，1H)6.41(s，1H)7.14(t，2H)7.53-7.55(m，3H)7.79(m，2H)8.58(d，1H)10.41(bs，1H)12.15(bs，1H)；LC-MS(ESI)m/z 351(M+H)+。
实施例73
制备(4-氟苯基)(4-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮
步骤A：向3，5-二硝基-1H-吡唑(517mg，3.27mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入碳酸钾(903mg，6.54mmol)和(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(0.64mL，3.59mmol)，混合物在室温下搅拌2h。混合物浓缩，残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到油(840mg)。向MeOH(20mL)中的油中加入25％NaOMe/MeOH(1.25mL，5.83mmol)，混合物加热到60℃保持3-4h。然后加入AcOH(0.3mL)，混合物通过硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷0-30％)，得到单一化合物(3-甲氧基-5-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑或5-甲氧基-3-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑)(610mg，68％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)0.94(t，2H)3.67(t，2H)4.02(s，3H)5.41(s，2H)，6.23(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 296(M+H)+。
步骤B：向实施例73的步骤A的产物(150mg，0.55mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中加入钯/炭(10％，30mg)，混合物在氢气气氛中搅拌1-2h。过滤混合物，滤液浓缩成油。向DMF(4mL)中的油加入DIEA(0.96mL)、碘化钾(65mg)和实施例3的步骤A的(4-氯喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮(112mg，0.39mmol)。混合物在65℃下加热过夜，然后用EtOAc稀释，用水(3X)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物溶解在THF(5mL)中，一部分(3mL)浓缩，用TFA(3mL)在室温下处理45min。混合物浓缩，然后加入MeOH，蒸发。残余物溶解在DMSO中，与按相似方式处理的样品的第二部分合并。混合物通过制备性HPLC纯化(Varian联苯逆相柱，用溶剂B＝0.05％HOAC/ACN和溶剂A＝0.05％HOAc/H2O梯度洗脱)，得到(4-氟苯基)(4-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮(12mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.73(s，3H)5.78(bs，1H)7.40(t，2H)7.78(m，1H)7.94(m，2H)8.12(m，2H)8.59(bs，1H)10.88(bs，1H)11.77(bs，1H)；LC-MS(ESI)m/z 364(M+H)+。
实施例74
制备(R，S)-(4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲醇
步骤A：向5-乙基-1H-吡唑-3-胺(101mg，0.91mmol)、碘化钾(117mg，0.7mmol)和DIEA(0.15mL，0.84mmol)在DMF(4mL)中的混合物中加入实施例3的步骤A的(4-氯喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮(200mg，0.7mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。加入水，过滤收集沉淀的固体。含有(4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮的黄色固体(226mg)直接用在下一步。LC-MS(ESI)m/z 362(M+H)+。
步骤B：在室温下向粗(4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮(104mg，0.28mmol)在1∶1MeOH/THF(4mL)中的溶液中加入硼氢化钠(22mg，0.57mmol)，溶液搅拌30min，其后加入4N HCl(0.1mL)。混合物浓缩至干，残余物通过制备性HPLC纯化(Varian联苯逆相柱，用溶剂B＝0.05％HOAc/ACN和溶剂A＝0.05％HOAc/H2O梯度洗脱)，得到(4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲醇(7mg)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.24(t，3H)2.62(q，2H)5.67(m，1H)5.83(s，1H)6.45(s，1H)7.13(t，2H)7.53-7.57(m，3H)7.81(s，2H)8.59(d，1H)10.42(bs，1H)12.15(bs，1H)；LC-MS(ESI)m/z 364(M+H)+。
实施例75
制备(4-氟苯基)(4-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇
使用与实施例6类似的过程制备(4-氟苯基)(4-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇，使用实施例75的(4-氟苯基)(4-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮代替实施例6中使用的(4-(1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮。
实施例76
制备(4-氟-3-甲氧基苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮
步骤A：在-40℃下向4-氯喹唑啉-2-甲酸乙酯(500mg，2.11mmol)在THF(17mL)中的搅拌混合物中滴加1M 4-氟-3-甲氧基苯溴化镁/2-甲基四氢呋喃(2.53mL，2.53mmol)。反应混合物在-30至-40℃下搅拌3h。加入额外的1M 4-氟-3-甲氧基苯溴化镁/2-甲基四氢呋喃(1.05mL，1.05mmol)，在-30至-40℃下搅拌继续额外的1.5h。向混合物中加入饱和氯化铵水溶液(25mL)，混合物升至室温。混合物用EtOAc(2X)萃取，合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。残余物用乙醚研磨，过滤收集生成的固体，干燥，得到(4-氯喹唑啉-2-基)(4-氟-3-甲氧基苯基)甲酮，无色固体(417mg，62％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.92(s，3H)，7.42(dd，J＝11.1，8.7Hz，1H)，7.64(m，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，8.04(m，1H)，8.23-8.25(m，2H)，8.43(d，J＝8.4Hz，1H)；LC-MS(ESI)m/z 317(M+H)+。
步骤B：将(4-氯喹唑啉-2-基)(4-氟-3-甲氧基苯基)甲酮(337mg，1.06mmol)、5-甲基-1H-吡唑-3-胺(206mg，2.12mmol)、碘化钾(528mg，3.18mmol)和DIEA(0.37mL，2.13mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌20h。向混合物中加入水(80mL)，过滤收集生成的固体，用水洗涤，然后用乙醚洗涤。干燥固体，得到(4-氟-3-甲氧基苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮，黄色固体(300mg，75％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.19(s，3H)，3.90(s，3H)，6.55(s，1H)，7.38(dd，J＝11.1，8.4Hz，1H)，7.59(m，1H)，7.68(dd，7＝7.8，7.8Hz，1H)，7.77-7.94(m，3H)，8.75(d，J＝7.8Hz，1H)，10.69(br s，1H)，12.23(br s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 378(M+H)+。
实施例77
制备(4-氟-3-羟基苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮
在0℃下向实施例76的(4-氟-3-甲氧基苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮(100mg，0.265mmol)在DCM(4mL)中的搅拌悬浮液中滴加1.0M三溴化硼/DCM(2.12mL，2.12mmol)。混合物在0℃下搅拌30min。加入额外的1.0M三溴化硼/DCM(1.50mL，1.50mmol)，混合物升至室温，再搅拌2.5h。加入水(10mL)，混合物用25％2-丙醇/DCM(2X)萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。残余物用乙醚研磨，过滤收集生成的固体，干燥。固体再通过逆相HPLC纯化，用水和乙腈的混合物洗脱，得到(4-氟-3-羟基苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮，黄色固体(20mg，21％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.19(s，3H)，6.51(s，1H)，7.28(dd，J＝10.8，8.4Hz，1H)，7.39(m，1H)，7.58(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，7.67(ddd，J＝8.1，8.1，1.5Hz，1H)，7.83-7.92(m，2H)，8.73(d，J＝8.4Hz，1H)，10.65(br s，1H)，12.22(br s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 364(M+H)+。
实施例78
制备(R，S)-(2-氟-5-(羟基(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲基)苯酚乙酸酯
在0℃下向实施例77的(4-氟-3-羟基苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮(20mg，0.055mmol)在THF(0.3mL)和MeOH(0.3mL)的混合物中的搅拌溶液中加入硼氢化钠(3mg，0.079mmol)，混合物在0℃下搅拌15min。向混合物中加入浓盐酸溶液至pH 1。将混合物与通过用(4-氟-3-羟基苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮(60mg，0.165mmol)开始按相似方式得到的混合物合并。生成的混合物通过逆相HPLC纯化，用水和乙腈的混合物洗脱，得到(R，S)-(2-氟-5-(羟基(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲基)苯酚乙酸酯，固体(26mg，28％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.89(s，3H)，2.25(s，3H)，5.55(s，1H)，5.75(br s，1H)，6.43(br s，1H)，6.92(m，1H)，7.02-7.11(m，2H)，7.52(m，1H)，7.70-7.79(br m，2H)，8.58(m，1H)，10.44(br s，1H)，12.10(br s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 366(M+H)+。
实施例79
竞争结合分析，以确定化合物对JAK激酶的结合常数(Kd)
根据Fabian等人，Nature Biotechnology 2005，23，329-336中的记载对本文使用的竞争结合分析开发、验证和执行。作为T7噬菌体的融合产生激酶(参见，Fabian等人或WO04/015142)，或可选择地，在HEK-293细胞中表达激酶并随后用DNA标记以进行PCR检测(参见，WO08/005310)。为进行结合分析，用生物素标记的亲和配体在室温下处理链霉亲和素包被磁珠30min，产生亲和树脂。用过量的生物素阻断配位的珠，用阻断缓冲液(SeaBlock(Pierce)、1％BSA、0.05％Tween 20、1mMDTT)洗涤，以去除未结合的配体并减少非特异性结合。通过在1x结合缓冲液(20％SeaBlock、0.17x PBS、0.05％Tween 20、6mM DTT)中组合激酶、配位的亲和珠和测试化合物组装结合反应。测试化合物制备成在DMSO中的100×储备液并迅速稀释到水环境中。将DMSO加到缺乏测试化合物的对照分析中。在终体积34μL的聚丙烯384孔板中进行主筛选相互作用，而在终体积135μL的聚苯乙烯96孔板中进行Kd测定。分析板在室温下摇晃孵育1小时，时间对于结合反应达到平衡足够长，洗净，用洗涤缓冲液(1x PBS、0.05％Tween 20)充分洗涤亲和珠，以去除未结合的蛋白。然后，将珠子再次悬浮在洗脱缓冲液(1x PBS、0.05％Tween 20、2μM的非生物素标记的亲和配体)中，并在室温下摇晃孵育30min。通过定量PCR测量激酶在洗脱液中的浓度。每个激酶单独针对每种化合物进行测试。采用11个系列三倍稀释液测定Kd。针对化合物，可以计算作为化合物对酶组的选择性的定量量度的选择性得分，其通过对于符合设定标准的化合物(例如，结合常数为100nM或以下)的酶数量除以测试的酶总数得到。激酶选择性得分如S10针对每种化合物计算，其通过用缺乏抑制剂的阴性对照(仅有DMSO)相比一定浓度的化合物表现出90％以上抑制的激酶数量除以不包括突变变种的测试的321个不同激酶得到。
在一个实施方案中，已经发现，本发明提供的化合物对于JAK2其Kd小于约20μM。在另一个实施方案中，已经发现，本发明提供的化合物对于JAK2其Kd小于约10μM。在另一个实施方案中，已经发现，本发明提供的化合物对于JAK2其Kd小于约1μM。
在另一个实施方案中，已经发现，本发明提供的化合物对于JAK3其Kd小于约20μM。在另一个实施方案中，已经发现，本发明提供的化合物对于JAK3其Kd小于约10μM。在另一个实施方案中，已经发现，本发明提供的化合物对于JAK3其Kd小于约1μM。
实施例80
csTF-1基于细胞的报告子分析
csTF-1细胞来源于人类红白血病细胞系，其对于GM-CSF是生长依赖性的，并具有完整的GM-CSFR/JAK2/STAT5途径。该细胞系含有稳定整合的β-内酰胺酶报告子基因，其在由活化的转录因子STAT5识别的调节因子1(irf 1)反应元件的控制下。用分析培养基(97％OPTIMEM/0.5％透析的FBS/0.1mM NEAA/1mM Na pyr/P/S)洗涤csTF-1细胞(Invitrogen Kl219)，并在T150烧瓶中以5x105个细胞/mL接种在相同培养基中。培养16小时后，将50μL体积的细胞以2x105个细胞/孔接种在Costar透明底的96孔分析板中。将系列稀释的化合物分别加到各板中，最终DMSO浓度为0.5％和GM-CSF为2ng/mL，将各板在30℃和5％CO2下孵育4小时。将各板保持在室温下，然后根据制造商的协议(Invitrogen，Catalog#K1085)加入底物混合物。含有底物混合物的分析板在暗室中在室温下孵育2小时。在409nm激发和460nm(蓝色)发射以及409nm激发和530nm(绿色)发射下使用Spectra Max Gemini EM测量蓝色和绿色荧光。已经发现，本发明提供的化合物其IC50小于约5μM。在另一个实施方案中，已经发现，本发明提供的化合物其活性IC50小于约500nM。
已经发现，本发明提供的化合物具有下表1所示的活性：
表1
已经发现，本发明提供的其他示例性化合物具有下表2所示的活性：
表2
在表1和2中，
CSTF-I报告子分析IC50(nM)：A≤100，100＜B≤500，C＞500；
JAK2 Kd(nM)：A≤1，1＜B≤10，C＞10；JAK3Kd(nM)：A≤10，10＜B≤100，C＞100；
AuroraB Kd(nM)：A≤20，20＜B≤50，50＜C≤200，D＞200
S评分：A≤0.3，0.3＜B≤0.4，0.4＜C≤0.5，D＞0.5；和
ND＝没有数据。
在某些实施方案中，与非突变和非JAK家族激酶相比，本发明提供的化合物以更高的特异性结合JAK2激酶。对于本发明提供的某些化合物，少于10个非突变和非JAK家族激酶的结合常数在本发明提供的化合物的JAK2激酶的结合常数的100倍之内。对于本发明提供的某些化合物，少于8个非突变和非JAK家族激酶的结合常数在本发明提供的化合物的JAK2激酶的结合常数的100倍之内。对于本发明提供的某些化合物，6个非突变和非JAK家族激酶的结合常数在JAK2激酶的结合常数的100倍之内。
实施例81
式I的化合物在在大鼠II型胶原诱导的关节炎(CIA)模型中的剂量应答效果
在实验的第0天，将雌性Lewis大鼠(Charles River)在三个背部位置皮下注入用Freund不完全佐剂乳化的300μL牛型II胶原蛋白，每只动物共给予1.2mg胶原蛋白。动物在第6天接收增强。在第8天进行正常(疾病前)右和左脚踝关节的卡尺测量。在关节炎发病(第9天)后，将每个关节炎组的大鼠随机分为8只动物的治疗组(4只动物经过初步保留作为正常对照组)。第9天开始，在Pharmatek#6中稀释式I的化合物，并通过以12小时间隔5mg/kg、20mg/kg或60mg/kg BID或在60mg/kg QD下口服给予式I的化合物开始治疗。对照关节炎组包括溶媒对照、水对照、没有治疗对照和阳性对照，并在0.03mg/kg QD下口服给予地塞米松。治疗持续总共6天。从第9天开始到第16天，每天进行脚踝的卡尺测量。分析结果示于图1。
从治疗的第2天，示例性式I的化合物在≥5mg/kg BID下对于脚踝厚度提供了统计显著性改善。在60mg/kg(QD或BID)下观察CIA大鼠模型中化合物的最大疗效。观察临床脚爪肿胀得分和组织学之间的相关性。
从第9天开始到第16天，测量治疗对大鼠体重的影响，作为体重从基线的百分比变化。结果示于图2。
实施例82
小鼠TELJAK小鼠模型中的体内药效研究
进行这项研究以确定选定的式I的化合物对肿瘤进展和存活率的影响。在第0天经尾静脉用5e5 TEL-JAK细胞对CB 17SCID小鼠(HarlanLaboratories)进行接种。细胞被允许建立在动物中，在第3天，开始剂量如下：在BID下给予50μL溶媒(Pharmatek#6)至第一组，在Pharmatek#6中制备的Ambit内部化合物在50mg/kg BID下给予第二组，在Pharmatek#6中制备的TGENl 01348在100mg/kg BID下给予第三组。各治疗组(每组16只动物)接收两周的每天两次剂量。10只动物的未治疗组也作为对照。图3显示Kaplan Meier存活率分析的结果。
第二个研究使用相同的协议进行，相同的对照和以下治疗组：在Pharmatek#6中制备的在60mg/kg BID下的Ambit内部化合物A和在Pharmatek#6中制备的在60mg/kg BID下的选定的式I的化合物。图4显示Kaplan Meier存活率分析的结果。
数据表明，Ambit内部化合物提供大于70％的增加寿命(ILS)，而TGEN101348提供30％的ILS。选定的式I的化合物表现出优于Ambit内部化合物，因此，预计临床前比TGEN101348更好。
实施例83
在小鼠HELV617F液体肿瘤小鼠模型中的体内药效研究
进行这项研究以确定选定的式I的化合物对肿瘤进展和存活率的影响。在150mg/kg下连续两天用环磷酰胺IP QD预处理CB 17SCID小鼠(Charles River Labs)，然后注入细胞。在第0天，75小鼠用悬浮在无菌生理盐水中的5e6 HEL 92.1.7细胞IV接种。在第8天称重动物，并分配成具有相似平均体重和距离平均具有相似标准偏差的组。在第8天给予动物剂量，持续21天给药期。治疗组如下(每组10只动物)：第一组给予溶媒(Pharmatek#6)，PO，BID；第二组给予在Pharmatek#6中制备的Ambit内部化合物A，50mg/kg PO，BID；第三组给予在Pharmatek#6中制备的TGENlO 1348，120mg/kg PO，BID。10只动物的未治疗组也作为对照。图5显示Kaplan Meier分析的结果。
使用相同的协议进行另一项研究，相同的对照和以下治疗组：在Pharmatek#6中制备的在60mg/kg BID下的Ambit内部化合物A和在Pharmatek#6中制备的在60mg/kg BID下的选定的式I的化合物。图6显示Kaplan Meier分析的结果。图5和图6表明，Ambit内部化合物和选定的式I的化合物提供大约30％的增加寿命(ILS)，而TGEN101348未提供存活率好处(大约5％ILS)。
实施例84
其他基于细胞的分析
在其他基于细胞的分析中也测试式I的化合物，例如，在csTF-1和HEL细胞系中的pSTAT5电化学发光免疫分析(Meso Scale Discovery)，并且发现在这些实验中有效。还使用CellTiter-
分析(Promega)测试式I的化合物对BaF3细胞增殖的影响。
在CD-1小鼠中DTH响应对卵清蛋白的抑制
使用两个剂量方案，进行研究以评估式I的化合物在卵清蛋白诱导的迟发型超敏反应的小鼠模型(IV型超敏反应，DTH)中的影响。迟发型超敏反应的特征在于细胞因子的抗原特异性T-细胞的生产，导致血管通透性增加，由单核和多形核细胞浸润，水肿和硬结。对抗原的主要接触(致敏阶段)会引起抗原特异性记忆T细胞的发展，其被第二次接触(免疫)活化。
IV型超敏反应的双相性提供了模型来区分化合物的免疫药理活性与免疫调控性，免疫抑制的化合物(抑制原发性免疫应答)预计在致敏阶段给予时是有效的。抗炎性的化合物预计在回忆阶段给予时是有效的，防止或下调记忆性T细胞的抗原识别和/或活化，或通过中断T细胞产生的细胞因子和生长因子所诱发的二次信号级联(从而减少/防止血管通透性增加和炎性细胞的运动/补充)。免疫刺激性的化合物预计在致敏中(增加抗原提呈或记忆性T细胞扩增)或在回忆阶段(增加T细胞的活化和细胞因子/趋化因子的生产，和/或炎性细胞运动/补充/活化)给予时增加DTH应答。
由于一些修改对于本领域技术人员显而易见，所要求保护的主题仅由所附权利要求书的范围限定。
Claims (26)
1.一种化合物，具有式(I)：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
R1和R2选自下面的(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)：
(i)R1和R2一起形成＝O、＝S、＝NR9或＝CR10R11；
(ii)R1和R2都是-OR8，或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环烷基；
(iii)R1是氢或卤素；和R2是卤素；
(iv)R1是烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基选自卤素、氰基、烷基、-RxORw、-RxS(O)qRv、-RxNRyRz和-C(O)ORw；和R2是氢、卤素或-OR8；和
(v)R1是卤素、氘代、-OR12、-NR13R14或-S(O)qR15；和R2是氢、氘代、烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基选自卤素、氰基、烷基、-RxORw、-RxS(O)qRv和-RxNRyRz；
R3是氢、卤素、烷基、氰基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基或烷氧基；
R4和R5每一个独立地是氢或烷基；
每个R6独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、-RxOR18、-RxNR19R20和-RxS(O)qRv；
每个R7独立地是卤素、烷基、卤代烷基或-RxORw；
R8是烷基、烯基或炔基；
R9是氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或氨基；
R10是氢或烷基；
R11是氢、烷基、卤代烷基或-C(O)OR8；
R12选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-C(O)Rv、-C(O)ORw和-C(O)NRyRz，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基每一个任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、氧基、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基；
R13和R14按下述选择：
(i)R13是氢或烷基；和R14选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧基、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz和-S(O)qRv，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基每一个任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、氧基、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基；或
(ii)R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，其中杂环基或杂芳基任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基，并且其中杂环基任选地被氧基所取代；
R15是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-C(O)NRyRz或-NRyRz，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基每一个任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、氧基、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基；
R18是氢、烷基、卤代烷基、羟基C2-6烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基；其中R18任选地被1～3个基团Q1所取代，每个Q1独立地选自烷基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基磺酰基、羧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代芳基和氨基；
R19和R20按下述选择：
(i)R19和R20每一个独立地是氢或烷基；或
(ii)R19和R20与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1～2个基团所取代的杂环基或杂芳基，所述的每个基团独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基和烷氧基；
每个Rx独立地是亚烷基或直接键；
Rv是氢、烷基、烯基或炔基；
Rw独立地是氢、烷基、烯基、炔基或卤代烷基；
Ry和Rz按下述选择：
(i)Ry和Rz每一个独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基或卤代烷基；
(ii)Ry和Rz与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1～2个基团所取代的杂环基或杂芳基，所述的每个基团独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基和烷氧基；
n是0-4；
p是0-5；和
每个q独立地是0、1或2。
2.如权利要求1所述的化合物，具有式(II)
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
R1和R2选自下面的(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)：
(i)R1和R2一起形成＝O、＝S、＝NR9或＝CR10R11；
(ii)R1和R2都是-OR8，或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环烷基；
(iii)R1是氢或卤素，和R2是卤素；
(iv)R1是烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基选自卤素、烷基、-RxORw、-RxS(O)qRv和-RxNRyRz；和R2是氢、卤素和-OR8；和
(v)R1是卤素、-OR12、-NR13R14、-S(O)qR15或-R17C(O)OR12，和R2是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基选自卤素、烷基、-RxORw、-RxS(O)qRv和-RxNRyRz；
R3是氢、烷基或环烷基，
R4和R5每一个独立地是氢或烷基；
R6a、R6b、R6c和R6d每一个独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基和-RxOR18；
每个R7独立地是卤素、烷基、卤代烷基或-RxORw；
R8是烷基、烯基或炔基；
R9是氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或氨基；
R10是氢或烷基；
R11是氢、烷基、卤代烷基或-C(O)OR8；
每个R12独立地是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、硫代烷基、杂环基烷基或-C(O)NRyRz；
R13和R14按下述选择：
(i)R13是氢或烷基，和R14选自氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、硫代烷基、杂环基烷基、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz和-S(O)qRv；或
(ii)R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个取代基所取代的杂环基，所述取代基独立地选自卤素、氧基、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基；
R15选自氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、硫代烷基、杂环基烷基、-C(O)NRyRz或-NRyRz；
R18是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基；其中R18任选地被1～3个基团Q1所取代，每个Q1独立地选自烷基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、羧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代芳基和氨基；
Rv是氢、烷基、烯基或炔基；
每个Rx独立地是亚烷基或直接键；
Rw独立地是氢或烷基；
Ry和Rz按下述选择：
(i)Ry和Rz每一个独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基或卤代烷基；
(ii)Ry和Rz与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1～2个基团所取代的杂环基或杂芳基，所述的每个基团独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基和烷氧基；和
每个q独立地是0、1或2。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R1和R2一起形成＝O。
4.如权利要求1或2所述的化合物，其中R1是氢或氟，和R2是氟。
5.如权利要求1或2所述的化合物，其中R1是羟基、甲氧基、氨基或甲氧基羰基氨基，和R2是氢、甲基、苯基或氟苯基。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R3是氢、烷基或烷氧基。
7.如权利要求1或3-6中任一项所述的化合物，其中每个R6独立地选自氢、卤素、烷基、羟基和烷氧基。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R7是卤素。
9.如权利要求1或3-7中任一项所述的化合物，其中n是0或1。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中p是1或2。
11.如权利要求1所述的化合物，具有式(III)或(IIIa)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2选自下面的(i)和(ii)：
(i)R1和R2都是烷氧基或R1和R2一起形成＝O；和
(ii)R1是-OR12或-NR13R14，和R2是氢、烷基、芳基或卤素芳基；
R12选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-C(O)Rv、-C(O)ORw和-C(O)NRyRz，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基每一个任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、氧基、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基；
R13和R14按下述选择：
(i)R13是氢或烷基，和R14选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧基、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz和-S(O)qRv，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基每一个任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、氧基、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基；或
(ii)R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，其中杂环基或杂芳基任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、烷基、羟基、烷氧基、氨基和烷硫基，并且其中杂环基还任选地被氧基所取代；
R3是氢或烷基；
每个R6独立地选自卤素、烷基、卤代烷基和-RxOR18；其中R18是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基或杂环基；其中R18任选地被基团Q1所取代，其中Q1选自羟基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基、杂环基和氨基；
每个R7独立地是卤素、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基；
Rv是氢、烷基、烯基或炔基；
Rw独立地是氢、烷基、烯基、炔基或卤代烷基；
Ry和Rz按下述选择：
(i)Ry和Rz每一个独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基或卤代烷基；或
(ii)Ry和Rz与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1～2个基团所取代的杂环基或杂芳基，所述的每个基团独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基和烷氧基；和
q是0、1或2。
12.如权利要求1所述的化合物，具有式(IV)或(IVa)
或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求1所述的化合物，具有式(VI)
或其药学上可接受的盐。
14.如权利要求1所述的化合物，具有式(VII)
或其药学上可接受的盐。
15.如权利要求1所述的化合物，具有式(VIII)
或其药学上可接受的盐。
16.如权利要求1所述的化合物，具有式(IX)
或其药学上可接受的盐。
17.如权利要求1所述的化合物，具有式(X)
或其药学上可接受的盐。
18.如权利要求1所述的化合物，其选自：
(4-氯喹唑啉-2-基)(3-氟苯基)甲酮；
(4-(1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(3-氟苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮；
(4-(1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮；
(4-(1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(2-甲氧基苯基)甲酮；
(4-(1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲醇；
2-(氟(4-氟苯基)甲基)-N-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-N-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-2-(二氟(4-氟苯基)甲基)喹唑啉-4-胺；
3-(2-(4-氟苯甲酰基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吡唑-5-甲腈；
(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇；
2-((4-氟苯基)(甲氧基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
2-(氨基(4-氟苯基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
3-(2-((4-氟苯基)(羟基)甲基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吡唑-5-甲腈；
(5-氟-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲醇；
(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)甲酮；
(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)；
(7-氟-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮；
2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-7-氟-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-7-氟-N-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
(4-(1H-吡唑-3-基氨基)-7-碘喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮；
(4-(1H-吡唑-3-基氨基)-7-碘喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲醇；
(4-氟苯基)(7-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮；
(4-氟苯基)(7-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇；
2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-7-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-7-甲基-N-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
(4-(1H-吡唑-3-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮；
(4-(1H-吡唑-3-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲醇；
(4-氟苯基)(7-甲氧基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮；
(4-氟苯基)(7-甲氧基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇；
2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-7-甲氧基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-7-甲氧基-N-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-8-氟-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
(4-(1H-吡唑-3-基氨基)-8-甲氧基喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮；
2-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-醇；
(4-氟苯基)(7-羟基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮；
(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-(2-吗啉基乙氧基)喹唑啉-2-基)甲醇；
2-(2-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-氧基)乙醇；
3-(2-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-氧基)丙-1-醇；
(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-(哌啶-4-氧基)喹唑啉-2-基)甲醇；
(4-氟苯基)(7-(2-甲氧基乙氧基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇；
2-(2-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-氧基)乙酸叔丁酯；
2-(2-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-氧基)乙酸；
{(4-氟苯基)-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-喹唑啉-2-基]-甲基}-氨基甲酸甲酯；
双-(4-氟苯基)-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-喹唑啉-2-基]-甲醇；
(4-氟苯基)(4-(5-甲基-4H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲基氨基甲酸甲酯；
(4-氟苯基)(8-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇；
(7-氟-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲醇；
(4-(1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)双(4-氟苯基)甲醇；
(2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-基)甲醇；
2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(甲基磺酰基甲基)喹唑啉-4-胺；
2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-7-(乙氧基甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
(7-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲醇；
(6-氟-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮-(6-氟-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲醇；
(4-(1H-吡唑-3-基氨基)-6-氟喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲醇；
(7-溴-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮；
(7-溴-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲醇；
(4-(1H-吡唑-3-基氨基)-7-溴喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲醇；
2-(2-(4-氟苯基)-1，3-二氧戊环-2-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
(8-氟-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮；
(8-氟-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲醇；
(2-甲氧基苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮；
(2-甲氧基苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇；
(3-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇；
N-((4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲基)甲酰胺；
(3，4-二氟苯)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇；
(3-氯-4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇；
3-(4-氟苯基)-3-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)丙腈；
2-((环丙基氨基)(4-氟苯基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
2-(1-(4-氟苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
2-(3-氨基-1-(4-氟苯基)丙基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；
(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇-1-d；
(4-氟苯基)(4-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮；
(4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲醇；
(4-氟苯基)(4-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇；
(4-氟-3-甲氧基苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮；
(4-氟-3-羟基苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮；和
(2-氟-5-(羟基(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲基)苯酚乙酸酯。
19.一种药物组合物，其含有如权利要求1-18中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
20.一种治疗JAK调控的疾病的方法，包括给予治疗有效量的如权利要求1-18中任一项所述的化合物。
21.一种治疗JAK2调控的疾病的方法，包括给予治疗有效量的如权利要求1-18中任一项所述的化合物。
22.如权利要求21所述的方法，其中JAK2是野生型和/或突变的JAK2。
23.如权利要求20所述的方法，其中所述疾病是癌症、骨髓增生紊乱、炎性或自身免疫疾病。
24.如权利要求20或21所述的方法，还包括给予选自抗增殖剂、消炎药、免疫调控剂和免疫抑制剂的第二种药剂。
25.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，用于治疗JAK调控的疾病。
26.如权利要求1-18中任一项所述的化合物用于制备治疗JAK调控的疾病的用途。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610091266.0A CN105837560A (zh) | 2009-02-27 | 2010-02-26 | 调控jak激酶的喹唑啉衍生物和其使用方法 |
| CN201610090344.5A CN105601619A (zh) | 2009-02-27 | 2010-02-26 | 调控jak激酶的喹唑啉衍生物和其使用方法 |
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US15644709P | 2009-02-27 | 2009-02-27 | |
| US61/156,447 | 2009-02-27 | ||
| US29408310P | 2010-01-11 | 2010-01-11 | |
| US61/294,083 | 2010-01-11 | ||
| US29449010P | 2010-01-13 | 2010-01-13 | |
| US61/294,490 | 2010-01-13 | ||
| PCT/US2010/025500 WO2010099379A1 (en) | 2009-02-27 | 2010-02-26 | Jak kinase modulating quinazoline derivatives and methods of use thereof |
Related Child Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610091266.0A Division CN105837560A (zh) | 2009-02-27 | 2010-02-26 | 调控jak激酶的喹唑啉衍生物和其使用方法 |
| CN201610090344.5A Division CN105601619A (zh) | 2009-02-27 | 2010-02-26 | 调控jak激酶的喹唑啉衍生物和其使用方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102395576A true CN102395576A (zh) | 2012-03-28 |
Family
ID=42046372
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2010800166011A Pending CN102395576A (zh) | 2009-02-27 | 2010-02-26 | 调控jak激酶的喹唑啉衍生物和其使用方法 |
| CN201610091266.0A Pending CN105837560A (zh) | 2009-02-27 | 2010-02-26 | 调控jak激酶的喹唑啉衍生物和其使用方法 |
| CN201610090344.5A Pending CN105601619A (zh) | 2009-02-27 | 2010-02-26 | 调控jak激酶的喹唑啉衍生物和其使用方法 |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610091266.0A Pending CN105837560A (zh) | 2009-02-27 | 2010-02-26 | 调控jak激酶的喹唑啉衍生物和其使用方法 |
| CN201610090344.5A Pending CN105601619A (zh) | 2009-02-27 | 2010-02-26 | 调控jak激酶的喹唑啉衍生物和其使用方法 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US8349851B2 (zh) |
| EP (1) | EP2401267B1 (zh) |
| JP (1) | JP5746981B2 (zh) |
| KR (1) | KR20110124787A (zh) |
| CN (3) | CN102395576A (zh) |
| AR (1) | AR075633A1 (zh) |
| AU (1) | AU2010217929B2 (zh) |
| BR (1) | BRPI1013347A2 (zh) |
| CA (1) | CA2752885A1 (zh) |
| DK (1) | DK2401267T3 (zh) |
| ES (1) | ES2456275T3 (zh) |
| HK (1) | HK1165789A1 (zh) |
| HR (1) | HRP20140174T1 (zh) |
| IL (1) | IL214768A (zh) |
| MX (1) | MX2011008995A (zh) |
| MY (1) | MY159327A (zh) |
| NZ (1) | NZ594661A (zh) |
| PL (1) | PL2401267T3 (zh) |
| PT (1) | PT2401267E (zh) |
| RU (1) | RU2529019C2 (zh) |
| SG (1) | SG173852A1 (zh) |
| SI (1) | SI2401267T1 (zh) |
| TW (1) | TWI476192B (zh) |
| WO (1) | WO2010099379A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA201106126B (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105814022A (zh) * | 2013-12-09 | 2016-07-27 | Ucb生物制药私人有限公司 | 作为tnf活性调节剂的稠合的二环杂芳族衍生物 |
| CN106349224A (zh) * | 2016-08-03 | 2017-01-25 | 山东大学 | 一种含有4‑氨基‑(1h)‑吡唑结构的jak激酶抑制剂及其制备方法和应用 |
| CN106957303A (zh) * | 2017-02-28 | 2017-07-18 | 中山大学 | 选择性AuroraA激酶抑制活性的喹唑啉衍生物及其制备方法以及应用 |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5654246B2 (ja) * | 2010-03-03 | 2015-01-14 | 一般社団法人ファルマバレープロジェクト支援機構 | キナゾリン化合物を有効成分とする医薬組成物 |
| EP2611793A1 (en) * | 2010-09-01 | 2013-07-10 | Ambit Biosciences Corporation | 2-cycloquinazoline derivatives and methods of use thereof |
| US20130225578A1 (en) * | 2010-09-01 | 2013-08-29 | Ambit Biosciences Corporation | 7-cyclylquinazoline derivatives and methods of use thereof |
| US20130296363A1 (en) * | 2010-09-01 | 2013-11-07 | Ambit Biosciences Corporation | Quinoline and isoquinoline derivatives for use as jak modulators |
| WO2012030918A1 (en) * | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Ambit Biosciences Corporation | Adenosine a3 receptor modulating compounds and methods of use thereof |
| WO2012030917A1 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Ambit Biosciences Corporation | An optically active pyrazolylaminoquinazoline, and pharmaceutical compositions and methods of use thereof |
| EP2611789A1 (en) | 2010-09-01 | 2013-07-10 | Ambit Biosciences Corporation | Quinazoline compounds and methods of use thereof |
| ES2619850T3 (es) | 2010-09-01 | 2017-06-27 | Ambit Biosciences Corporation | Sales de hidrobromuro de una pirazolilaminoquinazolina |
| US20130225614A1 (en) * | 2010-09-01 | 2013-08-29 | Ambit Biosciences Corporation | 4-azolylaminoquinazoline derivatives and methods of use thereof |
| JP6110859B2 (ja) * | 2011-09-22 | 2017-04-05 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． | ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのピラゾールカルボキサミド |
| WO2013130600A1 (en) * | 2012-02-29 | 2013-09-06 | Ambit Biosciences Corporation | Solid forms comprising optically active pyrazolylaminoquinazoline, compositions thereof, and uses therewith |
| DK2900634T3 (en) | 2012-09-27 | 2017-05-22 | Bayer Cropscience Ag | PROCEDURE FOR PREPARING SUBSTITUTED SUBSTITUTED PHENYL AND PYRIDYLPYRROLIDINES |
| EP2951590A1 (en) | 2013-02-04 | 2015-12-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for assaying jak2 activity in red blood cells and uses thereof |
| EP3125920B1 (en) | 2014-04-04 | 2020-12-23 | Del Mar Pharmaceuticals | Dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalactitol or dibromodulcitol to treat non-small-cell carcinoma of the lung and ovarian cancer |
| LT3179992T (lt) | 2014-08-11 | 2022-06-27 | Acerta Pharma B.V. | Btk inhibitoriaus, pd-1 inhibitoriaus ir (arba) pd-l1 inhibitoriaus terapiniai deriniai |
| US20170224819A1 (en) | 2014-08-11 | 2017-08-10 | Acerta Pharma B.V. | Therapeutic Combinations of a BTK Inhibitor, a PI3K Inhibitor, a JAK-2 Inhibitor, and/or a CDK 4/6 Inhibitor |
| HRP20211813T1 (hr) | 2014-08-11 | 2022-03-04 | Acerta Pharma B.V. | Terapeutske kombinacije inhibitora btk i inhibitora bcl-2 |
| WO2016132341A1 (en) * | 2015-02-20 | 2016-08-25 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | A process for the preparation of tofacitinib citrate |
| JP2018135268A (ja) * | 2015-06-05 | 2018-08-30 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規ヘテロアリールアミノ−３−ピラゾール誘導体およびその薬理学上許容される塩 |
| CN105154070B (zh) * | 2015-09-23 | 2017-04-19 | 华南师范大学 | 基于光点击反应且具有荧光响应的dna标记物及制备方法与应用 |
| CN105503837B (zh) * | 2015-12-31 | 2018-06-29 | 中山大学 | 具有Aurora激酶抑制活性的取代喹唑啉类衍生物及其应用 |
| WO2018167283A1 (en) | 2017-03-17 | 2018-09-20 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the diagnosis and treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma associated neural remodeling |
| WO2018172250A1 (en) | 2017-03-21 | 2018-09-27 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 2-methyl-quinazolines |
| WO2018189335A1 (en) | 2017-04-13 | 2018-10-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the diagnosis and treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma |
| WO2019201848A1 (en) | 2018-04-18 | 2019-10-24 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 2-methyl-aza-quinazolines |
| US20220257600A1 (en) | 2018-06-20 | 2022-08-18 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a jak or other kinase inhibitor |
| WO2020092015A1 (en) | 2018-11-02 | 2020-05-07 | University Of Rochester | Therapeutic mitigation of epithelial infection |
| EP4214204A1 (en) | 2020-09-18 | 2023-07-26 | Bayer Aktiengesellschaft | Pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amines as sos1 inhibitors |
| EP4074317A1 (en) | 2021-04-14 | 2022-10-19 | Bayer AG | Phosphorus derivatives as novel sos1 inhibitors |
| WO2024056782A1 (en) | 2022-09-16 | 2024-03-21 | Bayer Aktiengesellschaft | Sulfone-substituted pyrido[3,4-d]pyrimidine derivatives for the treatment of cancer |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000000202A1 (en) * | 1998-06-30 | 2000-01-06 | Parker Hughes Institute | Method for inhibiting c-jun expression using jak-3 inhibitors |
| US6080747A (en) * | 1999-03-05 | 2000-06-27 | Hughes Institute | JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders |
| US20050038023A1 (en) * | 2000-12-21 | 2005-02-17 | David Bebbington | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
| CN1665808A (zh) * | 2002-05-06 | 2005-09-07 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 噻二唑或噁二唑及其作为jak蛋白激酶抑制剂的用途 |
| WO2006096270A1 (en) * | 2005-02-03 | 2006-09-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrolopyrimidines useful as inhibitors of protein kinase |
Family Cites Families (83)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3536809A (en) | 1969-02-17 | 1970-10-27 | Alza Corp | Medication method |
| US3598123A (en) | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
| US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
| US3916899A (en) | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
| US4008719A (en) | 1976-02-02 | 1977-02-22 | Alza Corporation | Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent |
| NL8100606A (nl) | 1981-02-09 | 1982-09-01 | Hollandse Signaalapparaten Bv | Impulsraderapparaat. |
| US4410545A (en) | 1981-02-13 | 1983-10-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Carbonate diester solutions of PGE-type compounds |
| US4328245A (en) | 1981-02-13 | 1982-05-04 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Carbonate diester solutions of PGE-type compounds |
| US4409239A (en) | 1982-01-21 | 1983-10-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds |
| DE3274891D1 (en) | 1982-05-19 | 1987-02-05 | Laurence George Morgan | Locking device |
| ES8702440A1 (es) | 1984-10-04 | 1986-12-16 | Monsanto Co | Un procedimiento para la preparacion de una composicion de polipeptido inyectable sustancialmente no acuosa. |
| IE58110B1 (en) | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
| US5073543A (en) | 1988-07-21 | 1991-12-17 | G. D. Searle & Co. | Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle |
| US5612059A (en) | 1988-08-30 | 1997-03-18 | Pfizer Inc. | Use of asymmetric membranes in delivery devices |
| IT1229203B (it) | 1989-03-22 | 1991-07-25 | Bioresearch Spa | Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative. |
| PH30995A (en) | 1989-07-07 | 1997-12-23 | Novartis Inc | Sustained release formulations of water soluble peptides. |
| US5120548A (en) | 1989-11-07 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Swelling modulated polymeric drug delivery device |
| US5585112A (en) | 1989-12-22 | 1996-12-17 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres |
| IT1246382B (it) | 1990-04-17 | 1994-11-18 | Eurand Int | Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon |
| US5733566A (en) | 1990-05-15 | 1998-03-31 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Controlled release of antiparasitic agents in animals |
| US5543390A (en) | 1990-11-01 | 1996-08-06 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University | Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting |
| US5710158A (en) * | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
| US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
| JP2657760B2 (ja) | 1992-07-15 | 1997-09-24 | 小野薬品工業株式会社 | ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品 |
| JPH0748359A (ja) * | 1992-10-16 | 1995-02-21 | Nippon Soda Co Ltd | 縮合ピリミジン誘導体、除草剤および農園芸用殺菌剤 |
| TW333456B (en) | 1992-12-07 | 1998-06-11 | Takeda Pharm Ind Co Ltd | A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide. |
| US5591767A (en) | 1993-01-25 | 1997-01-07 | Pharmetrix Corporation | Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac |
| US6274552B1 (en) | 1993-03-18 | 2001-08-14 | Cytimmune Sciences, Inc. | Composition and method for delivery of biologically-active factors |
| US5523092A (en) | 1993-04-14 | 1996-06-04 | Emory University | Device for local drug delivery and methods for using the same |
| US5985307A (en) | 1993-04-14 | 1999-11-16 | Emory University | Device and method for non-occlusive localized drug delivery |
| US6087324A (en) | 1993-06-24 | 2000-07-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release preparation |
| US6004534A (en) | 1993-07-23 | 1999-12-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Targeted polymerized liposomes for improved drug delivery |
| IT1270594B (it) | 1994-07-07 | 1997-05-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida |
| US5759542A (en) | 1994-08-05 | 1998-06-02 | New England Deaconess Hospital Corporation | Compositions and methods for the delivery of drugs by platelets for the treatment of cardiovascular and other diseases |
| US5660854A (en) | 1994-11-28 | 1997-08-26 | Haynes; Duncan H | Drug releasing surgical implant or dressing material |
| US6316652B1 (en) | 1995-06-06 | 2001-11-13 | Kosta Steliou | Drug mitochondrial targeting agents |
| US5798119A (en) | 1995-06-13 | 1998-08-25 | S. C. Johnson & Son, Inc. | Osmotic-delivery devices having vapor-permeable coatings |
| ATE268591T1 (de) | 1995-06-27 | 2004-06-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur herstellung von zubereitungen mit verzögerter freisetzung |
| TW448055B (en) | 1995-09-04 | 2001-08-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Method of production of sustained-release preparation |
| JP2909418B2 (ja) | 1995-09-18 | 1999-06-23 | 株式会社資生堂 | 薬物の遅延放出型マイクロスフイア |
| US6039975A (en) | 1995-10-17 | 2000-03-21 | Hoffman-La Roche Inc. | Colon targeted delivery system |
| US5980945A (en) | 1996-01-16 | 1999-11-09 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. | Sustained release drug formulations |
| TW345603B (en) | 1996-05-29 | 1998-11-21 | Gmundner Fertigteile Gmbh | A noise control device for tracks |
| US6264970B1 (en) | 1996-06-26 | 2001-07-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release preparation |
| US6419961B1 (en) | 1996-08-29 | 2002-07-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer |
| US5985317A (en) * | 1996-09-06 | 1999-11-16 | Theratech, Inc. | Pressure sensitive adhesive matrix patches for transdermal delivery of salts of pharmaceutical agents |
| KR100353304B1 (ko) | 1996-10-01 | 2002-09-30 | 에스알아이 인터내셔널 | 맛이 차폐된 마이크로캡슐 조성물 및 이것의 제조 방법 |
| CA2217134A1 (en) | 1996-10-09 | 1998-04-09 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Sustained release formulation |
| ATE272394T1 (de) | 1996-10-31 | 2004-08-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Zubereitung mit verzögerter freisetzung |
| IL129337A0 (en) | 1996-11-15 | 2000-02-17 | Darwin Discovery Ltd | Bicyclic aryl carboxamides and their therapeutic use |
| US6131570A (en) | 1998-06-30 | 2000-10-17 | Aradigm Corporation | Temperature controlling device for aerosol drug delivery |
| US6197350B1 (en) | 1996-12-20 | 2001-03-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method of producing a sustained-release preparation |
| US5891474A (en) | 1997-01-29 | 1999-04-06 | Poli Industria Chimica, S.P.A. | Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same |
| US6248771B1 (en) * | 1997-03-05 | 2001-06-19 | Sugen, Inc. | Formulations for hydrophobic pharmaceutical agents |
| US6120751A (en) | 1997-03-21 | 2000-09-19 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Charged lipids and uses for the same |
| US6060082A (en) | 1997-04-18 | 2000-05-09 | Massachusetts Institute Of Technology | Polymerized liposomes targeted to M cells and useful for oral or mucosal drug delivery |
| TW321049U (en) * | 1997-04-25 | 1997-11-21 | Basso Ind Corp | Adjustable safety device improvement of nailing machine |
| AR012634A1 (es) | 1997-05-02 | 2000-11-08 | Sugen Inc | Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion |
| EP1048301A4 (en) | 1998-01-16 | 2005-03-09 | Takeda Chemical Industries Ltd | COMPOSITIONS WITH DELAYED ACTIVE INGREDIENTS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE |
| US6350458B1 (en) | 1998-02-10 | 2002-02-26 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Mixed micellar drug deliver system and method of preparation |
| US6613358B2 (en) | 1998-03-18 | 2003-09-02 | Theodore W. Randolph | Sustained-release composition including amorphous polymer |
| US6048736A (en) | 1998-04-29 | 2000-04-11 | Kosak; Kenneth M. | Cyclodextrin polymers for carrying and releasing drugs |
| KR19990085365A (ko) | 1998-05-16 | 1999-12-06 | 허영섭 | 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법 |
| US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| US6271359B1 (en) | 1999-04-14 | 2001-08-07 | Musc Foundation For Research Development | Tissue-specific and pathogen-specific toxic agents and ribozymes |
| JP2004507502A (ja) | 2000-08-30 | 2004-03-11 | ファイザー・プロダクツ・インク | 成長ホルモン分泌促進物質のための徐放性製剤 |
| RU2340611C2 (ru) * | 2000-09-15 | 2008-12-10 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Производные пиразола, используемые в качестве ингибиторов протеинкиназы |
| EP1317452B1 (en) * | 2000-09-15 | 2006-05-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
| RU2332415C2 (ru) * | 2001-04-27 | 2008-08-27 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Производные пиразола, полезные в качестве ингибиторов протеинкиназы |
| BR0306982A (pt) | 2002-01-17 | 2004-10-26 | Neurogen Corp | Composto ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica, métodos para reduzir a condutância de cálcio de um receptor da capsaicina celular, para inibir a ligação de ligando vanilóide a um receptor da capsaicina in vitro e em um paciente, para tratar uma condição responsiva à modulação do receptor da capsaicina em um paciente, para tratar a dor em um paciente, para tratar coceira em um paciente, para tratar tosse ou soluço em um paciente, promover a perda de peso em um paciente obeso, e para determinar a presença ou ausência de receptor da capsaicina em uma amostra, preparação farmacêutica embalada, e, uso de um composto |
| AU2003218215A1 (en) * | 2002-03-15 | 2003-09-29 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Azolylaminoazines as inhibitors of protein kinases |
| US7112435B1 (en) | 2002-08-07 | 2006-09-26 | Ambit Biosciences Corporation | Uncoupling of DNA insert propagation and expression of protein for phage display |
| GB0220187D0 (en) | 2002-08-30 | 2002-10-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
| TW200418480A (en) | 2002-12-13 | 2004-10-01 | Neurogen Corp | 2-substituted quinazolin-4-ylamine analogues |
| US20040142958A1 (en) | 2002-12-13 | 2004-07-22 | Neurogen Corporation | Combination therapy for the treatment of pain |
| JP2006519846A (ja) | 2003-03-10 | 2006-08-31 | シェーリング コーポレイション | 複素環式キナーゼインヒビター：使用および合成の方法 |
| CA2540342A1 (en) | 2003-10-31 | 2005-05-12 | Neurogen Corporation | 4-amino (aza) quinoline derivatives as capsaicin receptor agonists |
| GB0427917D0 (en) * | 2004-12-21 | 2005-01-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| JP2008525422A (ja) * | 2004-12-23 | 2008-07-17 | ファイザー・プロダクツ・インク | 抗癌剤として有用な複素芳香族誘導体 |
| WO2008005310A2 (en) | 2006-06-30 | 2008-01-10 | Ambit Biosciences Corp. | Detectable nucleic acid tag |
| EP2740731B1 (en) | 2007-06-13 | 2016-03-23 | Incyte Holdings Corporation | Crystalline salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile |
| CL2008001709A1 (es) | 2007-06-13 | 2008-11-03 | Incyte Corp | Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras. |
| CN101463014B (zh) | 2008-12-26 | 2013-07-10 | 复旦大学 | 二芳基苯并嘧啶类衍生物及其药物组合物和用途 |
-
2010
- 2010-02-26 PT PT107061137T patent/PT2401267E/pt unknown
- 2010-02-26 CN CN2010800166011A patent/CN102395576A/zh active Pending
- 2010-02-26 NZ NZ594661A patent/NZ594661A/xx not_active IP Right Cessation
- 2010-02-26 SI SI201030547T patent/SI2401267T1/sl unknown
- 2010-02-26 BR BRPI1013347A patent/BRPI1013347A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-02-26 AU AU2010217929A patent/AU2010217929B2/en not_active Ceased
- 2010-02-26 US US12/714,323 patent/US8349851B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-02-26 CN CN201610091266.0A patent/CN105837560A/zh active Pending
- 2010-02-26 TW TW099105865A patent/TWI476192B/zh not_active IP Right Cessation
- 2010-02-26 ES ES10706113.7T patent/ES2456275T3/es active Active
- 2010-02-26 RU RU2011139321/04A patent/RU2529019C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-02-26 PL PL10706113T patent/PL2401267T3/pl unknown
- 2010-02-26 AR ARP100100585A patent/AR075633A1/es unknown
- 2010-02-26 DK DK10706113.7T patent/DK2401267T3/en active
- 2010-02-26 CN CN201610090344.5A patent/CN105601619A/zh active Pending
- 2010-02-26 EP EP10706113.7A patent/EP2401267B1/en not_active Not-in-force
- 2010-02-26 KR KR1020117022654A patent/KR20110124787A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-02-26 WO PCT/US2010/025500 patent/WO2010099379A1/en active Application Filing
- 2010-02-26 MY MYPI2011004002A patent/MY159327A/en unknown
- 2010-02-26 JP JP2011552171A patent/JP5746981B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-02-26 MX MX2011008995A patent/MX2011008995A/es active IP Right Grant
- 2010-02-26 CA CA2752885A patent/CA2752885A1/en not_active Abandoned
- 2010-02-26 SG SG2011061447A patent/SG173852A1/en unknown
-
2011
- 2011-08-19 ZA ZA2011/06126A patent/ZA201106126B/en unknown
- 2011-08-21 IL IL214768A patent/IL214768A/en not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-06-21 HK HK12106108.2A patent/HK1165789A1/zh not_active IP Right Cessation
- 2012-10-04 US US13/645,406 patent/US8927711B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-02-26 HR HRP20140174AT patent/HRP20140174T1/hr unknown
- 2014-12-02 US US14/558,488 patent/US9308207B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000000202A1 (en) * | 1998-06-30 | 2000-01-06 | Parker Hughes Institute | Method for inhibiting c-jun expression using jak-3 inhibitors |
| US6080747A (en) * | 1999-03-05 | 2000-06-27 | Hughes Institute | JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders |
| US20050038023A1 (en) * | 2000-12-21 | 2005-02-17 | David Bebbington | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
| CN1665808A (zh) * | 2002-05-06 | 2005-09-07 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 噻二唑或噁二唑及其作为jak蛋白激酶抑制剂的用途 |
| WO2006096270A1 (en) * | 2005-02-03 | 2006-09-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrolopyrimidines useful as inhibitors of protein kinase |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105814022A (zh) * | 2013-12-09 | 2016-07-27 | Ucb生物制药私人有限公司 | 作为tnf活性调节剂的稠合的二环杂芳族衍生物 |
| CN105814022B (zh) * | 2013-12-09 | 2018-09-28 | Ucb生物制药私人有限公司 | 作为tnf活性调节剂的稠合的二环杂芳族衍生物 |
| CN106349224A (zh) * | 2016-08-03 | 2017-01-25 | 山东大学 | 一种含有4‑氨基‑(1h)‑吡唑结构的jak激酶抑制剂及其制备方法和应用 |
| CN106957303A (zh) * | 2017-02-28 | 2017-07-18 | 中山大学 | 选择性AuroraA激酶抑制活性的喹唑啉衍生物及其制备方法以及应用 |
| CN106957303B (zh) * | 2017-02-28 | 2019-06-04 | 中山大学 | 选择性Aurora A激酶抑制活性的喹唑啉衍生物及其制备方法以及应用 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102395576A (zh) | 调控jak激酶的喹唑啉衍生物和其使用方法 | |
| CN105814067B (zh) | 作为钠通道调节剂的吡啶酮酰胺的前药 | |
| CN101925301B (zh) | 作为TNF-α合成调节剂和作为PDE4抑制剂的三环化合物 | |
| CN101370792B (zh) | 激酶的联-芳基间-嘧啶抑制剂 | |
| CN1659144B (zh) | 喹啉和异喹啉衍生物、其制备方法以及作为炎症抑制剂的应用 | |
| JP5901634B2 (ja) | キナゾリン化合物及びその使用方法 | |
| WO2020223229A1 (en) | Solid forms of a parp7 inhibitor | |
| WO2009017838A2 (en) | Combinations of jak-2 inhibitors and other agents | |
| CN102026985A (zh) | 喹唑啉衍生物作为raf激酶调节剂以及它们的方法和用途 | |
| CN102470127A (zh) | 联芳基化合物和其使用方法 | |
| EP2611448A1 (en) | 7-cyclylquinazoline derivatives and methods of use thereof | |
| CN102781914B (zh) | 吲哚衍生物 | |
| CN102459210A (zh) | 芳基磺酰胺ccr3拮抗剂 | |
| CN107753486A (zh) | 含1,6‑二取代吲哚化合物的低抗药性低副作用慢性骨髓性白血病治疗剂 | |
| CN103827100B (zh) | 用于降低血清尿酸的[1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物化合物 | |
| CN104350040A (zh) | 芳环化合物 | |
| CN1972927A (zh) | 用于治疗血脂障碍的化合物和方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20120328 |