ES2619850T3 - Sales de hidrobromuro de una pirazolilaminoquinazolina - Google Patents
Sales de hidrobromuro de una pirazolilaminoquinazolina Download PDFInfo
- Publication number
- ES2619850T3 ES2619850T3 ES11755491.5T ES11755491T ES2619850T3 ES 2619850 T3 ES2619850 T3 ES 2619850T3 ES 11755491 T ES11755491 T ES 11755491T ES 2619850 T3 ES2619850 T3 ES 2619850T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- approximately
- cancer
- unknown morphology
- limited
- hydrobromide salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 93
- DCRWIATZWHLIPN-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-[4-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]quinazolin-2-yl]methanol Chemical compound N1C(C)=CC(NC=2C3=CC=CC=C3N=C(N=2)C(O)C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 DCRWIATZWHLIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 118
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 41
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 36
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 33
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 31
- MNSWITGNWZSAMC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl prop-2-enoate Chemical compound FC(F)(F)C(C(F)(F)F)OC(=O)C=C MNSWITGNWZSAMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 27
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 26
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 19
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 18
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 18
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 18
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 18
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 14
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 14
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 14
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 14
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 13
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 12
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 10
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 10
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 10
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 10
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 10
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 9
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 9
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 9
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 8
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 8
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 description 8
- 108091082332 JAK family Proteins 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 8
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 8
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 7
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 7
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 7
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 7
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 7
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 7
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 6
- 208000035490 Megakaryoblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 6
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 6
- 208000013593 acute megakaryoblastic leukemia Diseases 0.000 description 6
- 208000020700 acute megakaryocytic leukemia Diseases 0.000 description 6
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 6
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 6
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 6
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 6
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 6
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 5
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 5
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 5
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 5
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 5
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 5
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 5
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 4
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 4
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 4
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 4
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 208000009527 Refractory anemia Diseases 0.000 description 4
- 206010072684 Refractory cytopenia with unilineage dysplasia Diseases 0.000 description 4
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 4
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 4
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 4
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 4
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 3
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 3
- 208000030289 Lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 3
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 3
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000010408 film Substances 0.000 description 3
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 3
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 3
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 3
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 3
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 3
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 3
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 3
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 3
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 3
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 208000003476 primary myelofibrosis Diseases 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 3
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 3
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 2
- OXLABSVIPVOENF-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-[4-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]quinazolin-2-yl]methanol;hydrobromide Chemical compound Br.N1C(C)=CC(NC=2C3=CC=CC=C3N=C(N=2)C(O)C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 OXLABSVIPVOENF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 201000000274 Carcinosarcoma Diseases 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- DQEFEBPAPFSJLV-UHFFFAOYSA-N Cellulose propionate Chemical compound CCC(=O)OCC1OC(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C1OC1C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(COC(=O)CC)O1 DQEFEBPAPFSJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 2
- 239000004709 Chlorinated polyethylene Substances 0.000 description 2
- 241000272194 Ciconiiformes Species 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 2
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229920000896 Ethulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001859 Ethyl hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- 206010048643 Hypereosinophilic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010057269 Mucoepidermoid carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- QTTRGQKKMQKBPT-UHFFFAOYSA-N [4-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]quinazolin-2-yl]methanol Chemical compound N1C(C)=CC(NC=2C3=CC=CC=C3N=C(CO)N=2)=N1 QTTRGQKKMQKBPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 208000002517 adenoid cystic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 206010006007 bone sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229920006217 cellulose acetate butyrate Polymers 0.000 description 2
- 229920006218 cellulose propionate Polymers 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 2
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 229920005558 epichlorohydrin rubber Polymers 0.000 description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 2
- 235000019326 ethyl hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 2
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- 229920000554 ionomer Polymers 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 2
- 238000010902 jet-milling Methods 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 2
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003087 methylethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 201000005328 monoclonal gammopathy of uncertain significance Diseases 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- ZQBAKBUEJOMQEX-UHFFFAOYSA-N phenyl salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)OC1=CC=CC=C1 ZQBAKBUEJOMQEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical group [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 2
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 2
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 2
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMQUEQJCYRFIQS-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-5-ethoxy-5-oxopentanoic acid Chemical compound CCOC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O XMQUEQJCYRFIQS-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- IEFNEZUQHDYNRM-UHFFFAOYSA-L (4-azanidyl-2-methylbutyl)azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].[NH-]CC(C)CC[NH-].[O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 IEFNEZUQHDYNRM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002818 (Hydroxyethyl)methacrylate Polymers 0.000 description 1
- IDFPQEHZYBXIFO-GFCCVEGCSA-N (R)-(4-fluoro-2-propylphenyl)-(1H-imidazol-2-yl)methanol Chemical compound CCCc1cc(F)ccc1[C@@H](O)c1ncc[nH]1 IDFPQEHZYBXIFO-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGXVIGDEPROXKC-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloroethene Chemical compound ClC(Cl)=C LGXVIGDEPROXKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethene Chemical compound ClC=CCl KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNKRKFALVUDBJE-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloropropane Chemical compound CC(Cl)CCl KNKRKFALVUDBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluorobenzene Chemical class FC1=CC=C(Br)C=C1 AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGIMXKDCVCTHGW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethoxy)ethyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCCOCCO WGIMXKDCVCTHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEPOKWHJYJXUGD-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenylmethoxyphenyl)-1,3-thiazole-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CSC(C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)=N1 OEPOKWHJYJXUGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxypropyl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEBUJFMRSBAMES-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-{[3,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-phosphanyloxan-4-yl]oxy}-3,5-dihydroxy-6-({[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}methyl)oxan-4-yl)oxy]-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl phosphinite Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(OC2C(C(OP)C(O)C(CO)O2)O)C(O)C(OC2C(C(CO)OC(P)C2O)O)O1 FEBUJFMRSBAMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylacrylic acid Chemical compound CCC(=C)C(O)=O WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSONCJTVDRSLNK-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-2-enoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(=C)C(O)=O SSONCJTVDRSLNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 229910000809 Alumel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000001446 Anaplastic Thyroid Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010002240 Anaplastic thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010073106 Bone giant cell tumour malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007275 Carcinoid tumour Diseases 0.000 description 1
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical compound OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical class C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016935 Follicular thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000021309 Germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018404 Glucagonoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000569 Gum karaya Polymers 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 1
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 1
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000005726 Inflammatory Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010021980 Inflammatory carcinoma of the breast Diseases 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 208000037396 Intraductal Noninfiltrating Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073086 Iris melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009164 Islet Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 241000195947 Lycopodium Species 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 208000009018 Medullary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010027540 Microcytosis Diseases 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 208000010190 Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance Diseases 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010073101 Mucinous breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010029488 Nodular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033661 Pancytopenia Diseases 0.000 description 1
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010067 Pituitary ACTH Hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000020627 Pituitary-dependent Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000005062 Polybutadiene Substances 0.000 description 1
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007541 Preleukemia Diseases 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol alginate Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(C(O)=O)C1OC1C(O)C(O)C(C)C(C(=O)OCC(C)O)O1 HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002305 Schizophyllan Polymers 0.000 description 1
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 241000934878 Sterculia Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 1
- 240000006474 Theobroma bicolor Species 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010073104 Tubular breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000009311 VIPoma Diseases 0.000 description 1
- 102100026383 Vasopressin-neurophysin 2-copeptin Human genes 0.000 description 1
- 208000014070 Vestibular schwannoma Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical compound ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012018 Yolk sac tumor Diseases 0.000 description 1
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004064 acoustic neuroma Diseases 0.000 description 1
- 206010000583 acral lentiginous melanoma Diseases 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037844 advanced solid tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000004164 analytical calibration Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 229940031955 anhydrous lanolin Drugs 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000000420 anogeissus latifolia wall. gum Substances 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940044684 anti-microtubule agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003373 basosquamous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 208000018420 bone fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007476 breast mucinous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000135 breast papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- WHVXVDDUYCELKP-UHFFFAOYSA-N butatriene Chemical group C=C=C=C WHVXVDDUYCELKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920001727 cellulose butyrate Polymers 0.000 description 1
- 201000009636 cerebral lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000010902 chronic myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 1
- 238000000315 cryotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 208000002445 cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010064 diabetes insipidus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003618 dip coating Methods 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000028715 ductal breast carcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 description 1
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 description 1
- 208000001991 endodermal sinus tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 208000037828 epithelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N ethene;prop-1-ene Chemical group C=C.CC=C HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- TVKRSHXXACIRAW-UHFFFAOYSA-N ethoxycarbonylcarbamic acid Chemical compound CCOC(=O)NC(O)=O TVKRSHXXACIRAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=C SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006569 extramedullary plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000451 gelidium spp. gum Substances 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 235000019314 gum ghatti Nutrition 0.000 description 1
- 210000002768 hair cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 208000025750 heavy chain disease Diseases 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000008311 hydrophilic ointment Substances 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 238000009217 hyperthermia therapy Methods 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 201000004653 inflammatory breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 201000002696 invasive tubular breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 201000004614 iritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 201000002529 islet cell tumor Diseases 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 235000010494 karaya gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000231 karaya gum Substances 0.000 description 1
- 229940039371 karaya gum Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 208000003849 large cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002356 laser light scattering Methods 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 208000011080 lentigo maligna melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 229960004873 levomenthol Drugs 0.000 description 1
- 229940059904 light mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 201000000966 lung oat cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000037829 lymphangioendotheliosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000012804 lymphangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 201000002350 malignant ciliary body melanoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004593 malignant giant cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030163 medullary breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- JBVNBBXAMBZTMQ-CEGNMAFCSA-N megestrol Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 JBVNBBXAMBZTMQ-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037843 metastatic solid tumor Diseases 0.000 description 1
- ZEZKMMFYTLTLJS-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrobromide Chemical compound Br.OC ZEZKMMFYTLTLJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 1
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 208000001611 myxosarcoma Diseases 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 201000000032 nodular malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000005246 nonafluorobutyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 229960000435 oblimersen Drugs 0.000 description 1
- MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N oblimersen Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CO)[C@@H](O)C1 MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019645 odor Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000022102 pancreatic neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229960000969 phenyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 206010035059 pineocytoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002511 pituitary cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 208000031223 plasma cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005455 polacrilin Drugs 0.000 description 1
- 229920001490 poly(butyl methacrylate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001084 poly(chloroprene) Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920002857 polybutadiene Polymers 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001195 polyisoprene Polymers 0.000 description 1
- 229920000259 polyoxyethylene lauryl ether Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000770 propane-1,2-diol alginate Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093625 propylene glycol monostearate Drugs 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004260 quinazolin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC2=C1C([H])=C([H])C([H])=C2[H] 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000012926 reference standard material Substances 0.000 description 1
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000009490 roller compaction Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 201000007416 salivary gland adenoid cystic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005399 satraplatin Drugs 0.000 description 1
- 190014017285 satraplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019613 sensory perceptions of taste Nutrition 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012177 spermaceti Substances 0.000 description 1
- 229940084106 spermaceti Drugs 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000002352 surface water Substances 0.000 description 1
- 201000010965 sweat gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000035923 taste sensation Effects 0.000 description 1
- 229920001897 terpolymer Polymers 0.000 description 1
- DHHKPEUQJIEKOA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[6-(nitromethyl)-6-bicyclo[3.2.0]hept-3-enyl]acetate Chemical compound C1C=CC2C(CC(=O)OC(C)(C)C)(C[N+]([O-])=O)CC21 DHHKPEUQJIEKOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N tetrafluoroethene Chemical compound FC(F)=C(F)F BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030045 thyroid gland papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000019179 thyroid gland undifferentiated (anaplastic) carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229960002415 trichloroethylene Drugs 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 239000006217 urethral suppository Substances 0.000 description 1
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940120293 vaginal suppository Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000008662 verrucous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008136 water-miscible vehicle Substances 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/99—Enzyme inactivation by chemical treatment
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Una sal de hidrobromuro del (4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il)metanol, o uno de sus hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.
Description
15
25
35
45
55
peso no mayor de aproximadamente 1%, no mayor de aproximadamente 0,9%, no mayor de aproximadamente 0,8%, no mayor de aproximadamente 0,7%, no mayor de aproximadamente 0,6%, no mayor de aproximadamente 0,5%, no mayor de aproximadamente 0,4%, no mayor de aproximadamente 0,3%, no mayor de aproximadamente 0,2%, o no mayor de aproximadamente 0,1%, entre aproximadamente 25°C y aproximadamente 114°C en un termograma termogravimétrico. En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma A presenta aproximadamente 0,4% de pérdida de peso entre aproximadamente 25°C y aproximadamente 114°C en un termograma termogravimétrico. En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma A presenta una pérdida de peso no mayor de aproximadamente 1%, no mayor de aproximadamente 0,9%, no mayor de aproximadamente 0,8%, no mayor de aproximadamente 0,7%, no mayor de aproximadamente 0,6%, no mayor de aproximadamente 0,5%, no mayor de aproximadamente 0,4%, no mayor de aproximadamente 0,3%, no mayor de aproximadamente 0,2%, o no mayor de aproximadamente 0,1%, entre aproximadamente 142°C y aproximadamente 218°C en un termograma termogravimétrico. En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma A presenta aproximadamente 0,3% de pérdida de peso entre aproximadamente 142°C y aproximadamente 218°C en un termograma termogravimétrico.
En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma A no es higroscópica, p. ej., presenta una ganancia de masa menor de aproximadamente 2% cuando se somete a un aumento en la humedad de aproximadamente 0% a aproximadamente 80% de humedad relativa (HR). En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma A presenta una pérdida de peso no mayor que aproximadamente 0,6%, no mayor que aproximadamente 0,5%, no mayor que aproximadamente 0,4%, no mayor que aproximadamente 0,3%, no mayor que aproximadamente 0,2%, o no mayor que aproximadamente 0,1%, tras equilibrio a aproximadamente 5% de HR. En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma A presenta aproximadamente 0,3% de pérdida de peso tras equilibrio a aproximadamente 5% de HR. En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma A presenta una ganancia de peso no mayor que aproximadamente 5%, no mayor que aproximadamente 4%, no mayor que aproximadamente 3%, no mayor que aproximadamente 2%, no mayor que aproximadamente 1%, no mayor que aproximadamente 0,8%, no mayor que aproximadamente 0,6%, no mayor que aproximadamente 0,4%, no mayor que aproximadamente 0,2%, o no mayor que aproximadamente 0,1%, en respuesta a un aumento en la humedad de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% de humedad relativa a 25°C. En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma A presenta aproximadamente 1% de ganancia de peso en respuesta a un aumento en la humedad de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% de humedad relativa a 25°C. En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma A presenta una pérdida de peso no mayor que aproximadamente 5%, no mayor que aproximadamente 4%, no mayor que aproximadamente 3%, no mayor que aproximadamente 2%, no mayor que aproximadamente 1%, no mayor que aproximadamente 0,8%, no mayor que aproximadamente 0,6%, no mayor que aproximadamente 0,4%, no mayor que aproximadamente 0,2%, o no mayor que aproximadamente 0,1%, en respuesta a una disminución en la humedad de aproximadamente 95% a aproximadamente 5% de humedad relativa a 25°C. En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma A presenta aproximadamente 1% de pérdida de peso en respuesta a una disminución en la humedad de aproximadamente 95% a aproximadamente 5% de humedad relativa a 25°C.
En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma A presenta características convenientes para la síntesis, procesamiento y/o fabricación de un fármaco que contiene la sal de hidrobromuro. En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma A tiene un perfil de estabilidad ventajoso, que es una característica importante para el procesamiento y fabricación del fármaco. En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma A es estable tras compresión.
En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma A es sustancialmente pura. En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro sustancialmente en la forma A carece de otras formas sólidas, p. ej., amorfa y formas cristalinas B, C, D, E o F. En algunas realizaciones, la pureza de la sal de hidrobromuro sustancialmente en la forma A no es menor de aproximadamente 95%, no menor de aproximadamente 96%, no menor de aproximadamente 97%, no menor de aproximadamente 98%, no menor de aproximadamente 98,5%, no menor de aproximadamente 99%, no menor de aproximadamente 99,5%, o no menor de aproximadamente 99,8%. En algunas realizaciones, la pureza de la sal de hidrobromuro sustancialmente en la forma A es aproximadamente 95%-99,8%, aproximadamente 96%-99,8%, aproximadamente 97%-99,8%, aproximadamente 98%-99,8%, aproximadamente 98,5%-99,8%, aproximadamente 99%-99,8%, aproximadamente 99,5%-99,8% o aproximadamente 99,8%. En algunas realizaciones, la pureza de la sal de hidrobromuro sustancialmente en la forma A es aproximadamente 95%, aproximadamente 96%, aproximadamente 97%, no menor de aproximadamente 98%, aproximadamente 98,5%, aproximadamente 99%, aproximadamente 99,5% o aproximadamente 99,8%.
En una realización, la sal de hidrobromuro en la forma A tiene unas dimensiones aproximadas de la celda unidad de: a = 8,6 Å, b = 9,8 Å, c = 12,6 Å, α = 77°, β = 73° y γ = 84°. En otra realización, la sal de hidrobromuro en la forma A tiene unas dimensiones aproximadas de la celda unidad de: a = 8,55 Å, b = 9,75 A, c = 12,61 Å, α = 77,3°, β = 72,7° y γ = 84,0°. En otra realización más, la sal de hidrobromuro en la forma A tiene unas dimensiones aproximadas de la celda unidad de: a = 8,554 Å, b = 9,753 Å, c = 12,610 Å, α = 77,32°, β = 72,71° y γ = 83,96°. En otra realización más, la sal de hidrobromuro en la forma A tiene una celda unidad de un grupo espacial P1. En otra realización más, la sal de hidrobromuro en la forma A tiene una celda unidad de un grupo espacial P-1. En otra realización más, la sal de hidrobromuro en la forma A tiene un volumen de aproximadamente 979 Å3/celda. En otra realización más, la sal de hidrobromuro en la forma A tiene un valor V/Z de aproximadamente 490 Å3/fórmula unidad. En otra realización más, 7 5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
la sal de hidrobromuro en la forma A tiene una densidad de aproximadamente 1,46 g/cm3.
B. Forma B
En otra realización, la sal de hidrobromuro del (4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il)metanol está en la forma cristalina B. En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma B tiene uno o más picos de difracción de XRP característicos en los ángulos dos-theta seleccionados de aproximadamente 4,9, 6,7 y 18,6°. En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma B tiene picos de difracción de XRP característicos en los ángulos 2 de aproximadamente 4,9, 6,7 y 18,6°, o como se muestra sustancialmente en la figura 4.
C. Forma C
En otra realización más, la sal de hidrobromuro del (4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2il)metanol está en la forma cristalina C.
En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma C tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente como se muestra en la figura 2. En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma C tiene uno o más picos de difracción de XRP característicos en los ángulos dos-theta seleccionados de aproximadamente 6,6 y 18,4°. En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma C tiene picos de difracción de XRP característicos en los ángulos dos-theta de aproximadamente 6,6 y 18,4°. En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma C tiene un pico de difracción de XRP característico en un ángulo dos-theta de aproximadamente 6,6, 11,9, 13,5, 15,2, 15,4, 17,5, 17,7, 18,2, 18,4, 19,3, 19,8, 20,0, 20,3, 22,3, 24,6, 25,5, 27,0, 27,3 o 27,8°. En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma C tiene picos de difracción de XRP característicos en los ángulos 2 de aproximadamente 6,6, 11,9, 13,5, 15,2, 15,4, 17,5, 17,7, 18,2, 18,4, 19,3, 19,8, 20,0, 20,3, 22,3, 24,6, 25,5, 27,0, 27,3 y 27,8°.
En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma C tiene una endoterma con una temperatura del pico de aproximadamente 222ºC. En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma C tiene una endoterma con una temperatura del pico de aproximadamente 273ºC. En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma C presenta una pérdida de peso no mayor de aproximadamente 20%, no mayor de aproximadamente 18%, no mayor de aproximadamente 16%, no mayor de aproximadamente 14%, no mayor de aproximadamente 12%, no mayor de aproximadamente 10%, no mayor de aproximadamente 8%, no mayor de aproximadamente 6%, no mayor de aproximadamente 4%, o no mayor de aproximadamente 2%, entre aproximadamente 132ºC y aproximadamente 253ºC en un termograma termogravimétrico. En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma C presenta aproximadamente 10% de pérdida de peso entre aproximadamente 132ºC y aproximadamente 253ºC en un termograma termogravimétrico.
En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma C presenta características convenientes para la síntesis, procesamiento y/o fabricación de un fármaco que contiene la sal de hidrobromuro. En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma C tiene un perfil de estabilidad ventajoso, que es una característica importante para el procesamiento y fabricación de un fármaco. En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma C es estable tras compresión.
En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma C es sustancialmente pura. En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro sustancialmente en la forma C carece sustancialmente de otras formas sólidas, p. ej., amorfa y las formas cristalinas A, B, D, E o F. En algunas realizaciones, la pureza de la sal de hidrobromuro sustancialmente en la forma C no es menor de aproximadamente 95%, no menor de aproximadamente 96%, no menor de aproximadamente 97%, no menor de aproximadamente 98%, no menor de aproximadamente 98,5%, no menor de aproximadamente 99%, no menor de aproximadamente 99,5% o no menor de aproximadamente 99,8%. En algunas realizaciones, la pureza de la sal de hidrobromuro sustancialmente en la forma C es aproximadamente 95%-99,8%, aproximadamente 96%-99,8%, aproximadamente 97%-99,8%, aproximadamente 98%-99,8%, aproximadamente 98,5%-99,8%, aproximadamente 99%-99,8%, aproximadamente 99,5%-99,8% o aproximadamente 99,8%. En algunas realizaciones, la pureza de la sal de hidrobromuro sustancialmente en la forma C es aproximadamente 95%, aproximadamente 96%, aproximadamente 97%, no menor de aproximadamente 98%, aproximadamente 98,5%, aproximadamente 99%, aproximadamente 99,5% o aproximadamente 99,8%.
En una realización, la sal de hidrobromuro en la forma C tiene unas dimensiones aproximadas de la celda unidad de: a = 8,6 Å, b = 9,8 Å, c = 14,1 Å, α = 107°, β = 92° y γ = 99°. En otra realización, la sal de hidrobromuro en la forma C tiene unas dimensiones aproximadas de la celda unidad de: a = 8,60 Å, b = 9,77 Å, c = 14,12 Å, α = 107,4°, β = 91,6° y γ = 99,0°. En otra realización más, la sal de hidrobromuro en la forma C tiene unas dimensiones aproximadas de la celda unidad de: a = 8,602 Å, b = 9,767 Å, c = 14,118 Å, α = 107,44°, β = 91,55° y γ = 98,96°. En otra realización más, la sal de hidrobromuro en la forma C tiene una celda unidad de un grupo espacial P1. En otra realización más, la sal de hidrobromuro en la forma C tiene una celda unidad de un grupo espacial P-1. En otra realización más, la sal de hidrobromuro en la forma C tiene un volumen de aproximadamente 1114 Å3/celda. En otra realización más, la sal de hidrobromuro en la forma C tiene un valor de V/Z de aproximadamente 557 Å3/fórmula unidad. En otra realización más, la sal de hidrobromuro en la forma C tiene una densidad de aproximadamente 1,282 g/cm3.
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
aproximadamente 95% a aproximadamente 5% de humedad relativa a 25ºC.
En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma E es sustancialmente pura. En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro sustancialmente en la forma E carece sustancialmente de otras formas sólidas, p. ej., amorfa y formas cristalinas A, B, C, D o F. En algunas realizaciones, la pureza de la sal de hidrobromuro sustancialmente en la forma E no es menor de aproximadamente 95%, no menor de aproximadamente 96%, no menor de aproximadamente 97%, no menor de aproximadamente 98%, no menor de aproximadamente 98,5%, no menor de aproximadamente 99%, no menor de aproximadamente 99,5% o no menor de aproximadamente 99,8%. En algunas realizaciones, la pureza de la sal de hidrobromuro sustancialmente en la forma E es aproximadamente 95%-99,8%, aproximadamente 96%-99,8%, aproximadamente 97%-99,8%, aproximadamente 98%-99,8%, aproximadamente 98,5%-99,8%, aproximadamente 99%-99,8%, aproximadamente 99,5%-99,8% o aproximadamente 99,8%. En algunas realizaciones, la pureza de la sal de hidrobromuro sustancialmente en la forma E es aproximadamente 95%, aproximadamente 96%, aproximadamente 97%, no menor de aproximadamente 98%, aproximadamente 98,5%, aproximadamente 99%, aproximadamente 99,5% o aproximadamente 99,8%.
En una realización, la sal de hidrobromuro en la forma E tiene unas dimensiones aproximadas de la celda unidad de: a = 7,2 Å, b = 18,2 Å, c = 27,4 Å, α = 90°, β = 90° y γ = 90°. En otra realización, la sal de hidrobromuro en la forma E tiene unas dimensiones aproximadas de la celda unidad de: a = 7,17 Å, b = 18,22 Å, c = 27,45 Å, α = 90°, β = 90° yγ = 90°. En otra realización más, la sal de hidrobromuro en la forma E tiene unas dimensiones aproximadas de la celda unidad de: a = 7,166 Å, b = 18,223 Å, c = 27,449 Å, α = 90°, β = 90° y γ = 90°. En otra realización más, la sal de hidrobromuro en la forma E tiene un volumen de aproximadamente 3585 Å3/celda. En otra realización más, la sal de hidrobromuro en la forma E tiene un valor de V/Z de aproximadamente 448 Å3/unidad asimétrica. En otra realización más, la sal de hidrobromuro en la forma E tiene una densidad de aproximadamente 1,59 g/cm3.
F. Forma F
En otra realización más, la sal de hidrobromuro del (4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2il)metanol está en la forma cristalina F. En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma F tiene un pico de difracción de rayos X característico a un ángulo dos-theta de aproximadamente 6,6°, o sustancialmente como se muestra en la figura 6.
La pureza de las sales proporcionadas en la presente memoria se puede determinar por métodos analíticos convencionales, tales como cromatografía de capa fina (TLC), electroforesis en gel, cromatografía de gases, cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) y espectrometría de masas (MS). Las sales proporcionadas en la presente memoria en formas sólidas se pueden caracterizar usando una serie de métodos conocidos para un experto en la técnica, que incluyen, pero no se limitan a difracción de rayos X de monocristal, difracción de rayos X de polvo (XRPD), microscopía (p. ej., microscopía electrónica de barrido (SEM)), análisis térmico (p. ej., calorimetría diferencial de barrido (DSC), análisis térmico gravimétrico (TGA), y microscopía de platina caliente) y espectroscopía
(p. ej., infrarroja, Raman y resonancia magnética nuclear de estado sólido). El tamaño de partículas y la distribución de tamaños de las sales proporcionadas en la presente memoria en formas sólidas, se pueden determinar por métodos convencionales, tales como técnica de dispersión de luz láser.
Debe entenderse que los valores numéricos de los picos de los patrones de difracción de rayos X de polvo pueden variar ligeramente de una máquina a otra o de una muestra a otra, y por lo tanto, los valores mencionados no deben considerarse como absolutos, sino con una variabilidad permisible, tal como 0,1º, que se recomienda en la Farmacopea de Estados Unidos (páginas: 387-389, 2007).
Procedimiento de preparación
En una realización, se proporciona en la presente memoria un procedimiento para preparar una sal de hidrobromuro del (4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il)metanol como se proporciona en la presente memoria, o uno de sus hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables; que comprende hacer reaccionar el (4fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il)metanol con ácido bromhídrico en un disolvente a una primera temperatura predeterminada. En otra realización, el procedimiento comprende además precipitar la sal a una segunda temperatura predeterminada.
Los disolventes adecuados para usar en la preparación de la sal proporcionada en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a hidrocarburos, que incluyen éter de petróleo, pentano, hexano(s), heptano(s), octano, isooctano, ciclopentano, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno, tetralina y cumeno; hidrocarburos halogenados, que incluyen diclorometano (DCM), 1,2-dicloroetano, 1,1-dicloroeteno, 1,2-dicloroeteno, cloroformo, tricloroetano, tricloroeteno, tetracloruro de carbono, tetrafluoroeteno, metilciclohexano, clorobenceno y trifluorometilbenceno; alcoholes, que incluyen metanol (MeOH), etanol (EtOH), trifluoroetanol (TFE), isopropanol (IPA), 1-propanol, hexafluoroisopropanol, 1-butanol, 2-butanol, t-butanol, 2-metil-1-propanol, 3-metil-1-butanol, 1pentanol, alcohol terc-amílico, 2-metoxietanol, 2-etoxietanol y etilenglicol; éteres, que incluyen éter dietílico, éter diisopropílico, éter de metilo y t-butilo (MTBE), éter de metilo y nonafluorobutilo, éter difenílico, 1,2-dimetoxietano, bi(2-metoxietil)éter, 1,1-dimetoximetano, 2,2-dimetoxipropano y anisol; cetonas, que incluyen acetona, butanona, metiletilcetona (MEK), metilisopropilcetona, metilbutilcetona, metilisobutilcetona (MIBK), 3-pentanona y
15
25
35
45
55
Los disgregantes adecuados incluyen, pero no se limitan a agar; bentonita; celulosas, tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa; productos de la madera; esponja natural; resinas de intercambio catiónicas; ácido algínico; gomas, tales como goma guar y Veegum HC; pulpa de cítricos; celulosas reticuladas, tales como croscarmelosa; polímeros reticulados, tales como crospovidona; almidones reticulados; carbonato de calcio; celulosa microcristalina, tal como glicolato sódico de almidón; polacrilina potásica; almidones, tales como almidón de maíz, almidón de patata, almidón de tapioca y almidón pregelatinizado; arcillas; alginas; y mezclas de los mismos. La cantidad de un disgregante en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria varía con el tipo de formulación, y es fácilmente discernible por el experto en la técnica. La cantidad de un disgregante en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria varía con el tipo de formulación, y es fácilmente discernible por el experto en la técnica. Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria pueden contener de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 15% o de aproximadamente 1 a aproximadamente 5% en peso de un disgregante.
Los lubricantes adecuados incluyen, pero no se limitan a estearato de calcio; estearato magnésico; aceite mineral; aceite mineral ligero; glicerina; sorbitol; manitol; glicoles, tales como behenato de glicerol y polietilenglicol (PEG); ácido esteárico; laurilsulfato sódico; talco; aceite vegetal hidrogenado, que incluye aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; estearato de cinc; oleato de etilo; laurato de etilo; agar; almidón; licopodio; sílice o geles de sílice, tales como AEROSIL® 200
(W.R. Grace Co., Baltimore, MD) y CAB-O-SIL® (Cabot Co. of Boston, MA); y mezclas de los mismos. Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria pueden contener de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5% en peso de un lubricante.
Los deslizantes adecuados incluyen, pero no se limitan a dióxido de silicio coloidal, CAB-O-SIL® (Cabot Co. de Boston, MA), y talco exento de asbestos. Los agentes colorantes adecuados incluyen, pero no se limitan a cualquier colorante FDyC soluble en agua, certificado, aprobado, y colorantes FDyC insolubles en agua suspendidos en hidrato de alúmina, y lacas de color y mezclas de los mismos. Una laca de color es una combinación por adsorción de un colorante soluble en agua en un óxido hidratado de un metal pesado, dando como resultado una forma insoluble del colorante. Los agentes aromatizantes adecuados incluyen, pero no se limitan a aromas naturales extraídos de plantas, tales como frutas, y mezclas sintéticas de compuestos que producen una sensación de sabor agradable, tales como menta y salicilato de metilo. Los agentes edulcorantes adecuados incluyen, pero no se limitan a sacarosa, lactosa, manitol, jarabes, glicerina y edulcorantes artificiales, tales como sacarina y aspartamo. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen, pero no se limitan a gelatina, goma arábiga, tragacanto, bentonita y tensioactivos, tales como monooleato de sorbitán polioxietilénico (TWEEN® 20), monooleato de sorbitán polioxietilénico 80 (TWEEN® 80), y oleato de trietanolamina. Los agentes de suspensión y dispersión adecuados incluyen, pero no se limitan a carboximetilcelulosa sódica, pectina, tragacanto, Veegum, goma arábiga, carbometilcelulosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona. Los conservantes adecuados incluyen, pero no se limitan a glicerina, metil y propilparabeno, ácido benzoico, benzoato sódico y alcohol. Los agentes humectantes adecuados incluyen, pero no se limitan a monoestearato de propilenglicol, monooleato de sorbitán, monolaurato de dietilenglicol, éter de laurilo polioxietilénico. Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a glicerina, sorbitol, alcohol etílico y jarabe. Los líquidos no acuosos adecuados usados en emulsiones incluyen, pero no se limitan a aceite mineral y aceite de semilla de algodón. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a ácido cítrico y tartárico. Las fuentes adecuadas de dióxido de carbono incluyen, pero no se limitan a bicarbonato sódico y carbonato sódico.
Debe entenderse que muchos vehículos y excipientes pueden servir para una pluralidad de funciones, incluso dentro de la misma formulación.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria para la administración oral, se pueden proporcionar como comprimidos por compresión, triturados de comprimidos, pastillas masticables, comprimidos que se disuelven rápidamente, comprimidos por compresión múltiple, o comprimidos con recubrimiento entérico, comprimidos con recubrimiento de azúcar o con recubrimiento pelicular. Los comprimidos con recubrimiento entérico son comprimidos por compresión recubiertos con sustancias que resisten la acción del ácido del estómago, pero se disuelven o disgregan en el intestino, protegiendo así los principios activos del entorno ácido del estómago. Los recubrimientos entéricos incluyen, pero no se limitan a ácidos grasos, grasas, salicilato de fenilo, ceras, goma laca, goma laca amoniacal y acetato-ftalatos de celulosa. Los comprimidos con recubrimiento de azúcar son comprimidos por compresión rodeados de un recubrimiento de azúcar, que puede ser beneficioso para cubrir sabores u olores objetables y para proteger los comprimidos de la oxidación. Los comprimidos con recubrimiento pelicular son comprimidos por compresión que se cubren con una capa fina o película de un material soluble en agua. Los recubrimientos de película incluyen, pero no se limitan a hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polietilenglicol 4000, y acetato-ftalato de celulosa. El recubrimiento pelicular imparte las mismas características generales que el recubrimiento con azúcar. Los comprimidos por compresión múltiple son comprimidos por compresión hechos mediante más de un ciclo de compresión, que incluyen comprimidos de múltiples capas y comprimidos recubiertos por presión o recubiertos en seco.
Las formas farmacéuticas de comprimidos se pueden preparar a partir del principio activo en las formas en polvo, cristalina o granular, solo o en combinación con uno o más vehículos o excipientes descritos en la presente memoria, que incluyen aglutinantes, disgregantes, polímeros de liberación controlada, lubricantes, diluyentes y/o
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Las membranas poliméricas exteriores adecuadas incluyen, pero no se limitan a polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etilo, copolímeros de etileno/acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos, caucho de neopreno, polietileno clorado, poli(cloruro de vinilo), copolímeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, poli(tereftalato de etileno) ionómero, caucho butílico, caucho epiclorhidrina, copolímeros de etileno/alcohol vinílico, terpolímero de etileno/acetato de vinilo/alcohol vinílico, y copolímero de etileno/viniloxietanol.
C. Administración tópica
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se pueden administrar vía típica a la piel, orificios o mucosa. La administración tópica, como se usa en la presente memoria, incluye la administración (intra)dérmica, conjunctival, intracornea, intraocular, oftálmica, auricular, transdérmica, nasal, vaginal, uretral, respiratoria, pulmonar y rectal.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se pueden formular en cualquier forma farmacéutica adecuada para la administración tópica para efecto local o sistémico, que incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, cremas, geles, hidrogeles, pomadas, polvos espolvoreables, apósitos, elixires, lociones, suspensiones, tinturas, pastas, espumas, películas, aerosoles, irrigaciones, pulverizaciones, supositorios, vendajes y parches dérmicos. La formulación tópica de las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria también puede comprender liposomas, micelas, microesferas, nanosistemas y mezclas de los mismos.
Los vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para usar en las formulaciones tópicas proporcionadas en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a vehículos acuosos, vehículos miscibles con el agua, vehículos no acuosos, agentes antimicrobianos o conservantes contra el crecimiento de microorganismos, estabilizantes, potenciadores de la solubilidad, agentes isotónicos, agentes de tamponamiento, antioxidantes, anestésicos locales, agentes de suspensión y dispersión, agentes humectantes o emulsionantes, agentes complejantes, agentes secuestrantes o quelantes, potenciadores de la penetración, crioprotectores, lioprotectores, agentes espesantes, agentes de ajuste del pH y gases inertes.
Las composiciones farmacéuticas también se pueden administrar por vía tópica por electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis o inyección con microaguja o sin aguja, tal como POWDERJECT™ (Chiron Corp., Emeryville, CA), y BIOJECT™ (Bioject Medical Technologies Inc., Tualatin, OR).
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se pueden proporcionar en forma de pomadas, cremas y geles. Los vehículos de pomada adecuados incluyen vehículos oleaginosos o hidrocarburos, que incluyen manteca de cerdo, manteca de cerdo benzoinada, aceite de oliva, aceite de semilla de algodón y otros aceites, vaselina blanca; vehículos emulsionables o de absorción, tales como vaselina hidrófila, sulfato de hidroxiestearina y lanolina anhidra; vehículos eliminables con agua, tales como pomada hidrófila; vehículos de pomada soluble en agua, que incluyen polietilenglicoles de diferentes pesos moleculares; vehículos de emulsión, sea emulsiones de agua en aceite (Ag/Ac) o emulsiones de aceite en agua (Ac/Ag), que incluyen alcohol cetílico, monoestearato de glicerilo, lanolina y ácido esteárico (véase, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, véase antes). Estos vehículos son emolientes pero en general requieren la adición de antioxidantes y conservantes.
La base de crema adecuada puede ser de aceite en agua o de agua en aceite. Los vehículos de crema adecuados pueden ser lavables con agua, y contienen una fase de aceite, un emulsionante y una fase acuosa. La fase de aceite se llama también la fase “interna”, que en general está compuesta de vaselina y un alcohol graso tal como alcohol cetílico o estearílico. La fase acuosa normalmente, aunque no necesariamente, supera la fase de aceite en volumen, y en general contiene un humectante. El emulsionante en una crema puede ser un tensioactivo no iónico, aniónico, catiónico o anfótero.
Los geles son sistemas de tipo suspensión semisólida. Los geles de una fase contienen macromoléculas orgánicas distribuidas sustancialmente de forma uniforme por todo el vehículo líquido. Los agentes gelificantes adecuados incluyen, pero no se limitan a polímeros de ácido acrílico reticulados, tales como carbomeros, carboxipolialquilenos y CARBOPOL®; polímeros hidrófilos tales como poli(óxidos de etileno), copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno y poli(alcohol vinílico); polímeros celulósicos, tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y metilcelulosa; gomas, tales como tragacanto y goma de xantano; alginato sódico; y gelatina. Con el fin de preparar un gel uniforme, se pueden añadir agentes dispersantes tales como alcohol o glicerina, o el agente gelificante se puede dispersar por trituración, mezcla mecánica y/o agitación.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se pueden administrar por vía rectal, uretral, vaginal o perivaginal en la forma de supositorios, pesarios, sondas, emplastos o cataplasmas, pastas, polvos, apósitos, cremas, compresas, anticonceptivos, pomadas, soluciones, emulsiones, suspensiones, tampones, geles, espumas, pulverizadores o enemas. Estas formas farmacéuticas se pueden fabricar usando procedimientos convencionales como se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, véase antes.
Los supositorios rectales, uretrales y vaginales son cuerpos sólidos para insertar en orificios corporales, que son sólidos a temperaturas normales, pero funden o se ablandan a la temperatura corporal para liberar el o los principios
15
25
35
45
55
activos dentro de los orificios. Los vehículos farmacéuticamente aceptables usados en supositorios rectales y vaginales incluyen bases o vehículos, tales como agentes de endurecimiento, que producen un punto de fusión cercano a la temperatura corporal, cuando se formulan con las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria; y antioxidantes como se describen en la presente memoria, que incluyen bisulfito y metabisulfito sódico. Los vehículos adecuados incluyen, pero no se limitan a manteca de cacao (aceite de teobroma), glicerinagelatina, carbowax (polietilenglicol), espermaceti, parafina, cera blanca y amarilla, y mezclas adecuadas de mono, di y triglicéridos de ácidos grasos e hidrogeles, tales como poli(alcohol vinílico), metacrilato de hidroxietilo y poli(ácido acrílico). También se pueden usar combinaciones de diferentes vehículos. Se pueden preparar supositorios rectales y vaginales por compresión o moldeo. El peso típico de un supositorio rectal y vaginal es de aproximadamente 2 g a aproximadamente 3 g.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se pueden administrar por vía oftálmica en formas de soluciones, suspensiones, pomadas, emulsiones, soluciones formadoras de gel, polvos para soluciones, geles, insertos oculares e implantes.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se pueden administrar por vía intranasal o por inhalación en el tracto respiratorio. Las composiciones farmacéuticas se pueden proporcionar en forma de un aerosol o solución para suministrar usando un envase presurizado, bomba, pulverizador, atomizador, tal como un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una niebla fina, o nebulizador, solo o en combinación con un propulsor adecuado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Las composiciones farmacéuticas también se pueden proporcionar en forma de un polvo seco para insuflación, solo o en combinación con vehículos inertes, tales como lactosa o fosfolípidos; y gotas nasales. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, que incluye chitosán o ciclodextrina.
Las soluciones o suspensiones para usar en un envase presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador, se pueden formular para contener etanol, etanol acuoso o un agente alternativo adecuado para la dispersión, solubilización o liberación prolongada del principio activo proporcionado en la presente memoria; y/o un tensioactivo, tal como trioleato de sorbitán, ácido oleico o un ácido oligoláctico.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se pueden micronizar a un tamaño adecuado para suministrar por inhalación, tal como aproximadamente 50 micrómetros o menos, o aproximadamente 10 micrómetros o menos. Las partículas de dichos tamaños se pueden preparar usando un método de molienda conocido por los expertos en la técnica, tal como molienda de chorro en espiral, molienda de chorro con lecho fluidizado, procesamiento con fluidos supercríticos para formar nanopartículas, homogeneización de alta presión o secado por atomización.
Las cápsulas, blísteres y cartuchos para usar en un inhalador o insuflador se pueden formular para contener una mezcla en polvo de las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria; una base de polvo adecuada, tal como lactosa o almidón; y un modificador de rendimiento, tal como l-leucina, manitol o estearato magnésico. La lactosa puede ser anhidra o en forma del monohidrato. Otros excipientes y vehículos adecuados incluyen, pero no se limitan a dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa. Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria para la administración inhalada/intranasal pueden comprender además un aroma adecuado, tal como mentol y levomentol; y/o edulcorantes, tales como sacarina y sacarina sódica.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria para administración tópica se pueden formular para la liberación retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
D. Liberación modificada
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se pueden formular como una forma farmacéutica de liberación modificada. Como se usa en la presente memoria, la expresión “liberación modificada” se refiere a una forma farmacéutica en la que la velocidad o sitio de liberación del o de los principios activos es diferente del de una forma farmacéutica inmediata, cuando se administra por la misma vía. Las formas farmacéuticas de liberación modificada incluyen, pero no se limitan a formas farmacéuticas de liberación retrasada, extendida, prolongada, sostenida, pulsada, controlada, acelerada y rápida, dirigida, programada y de retención gástrica. Las composiciones farmacéuticas en las formas farmacéuticas de liberación modificada se pueden preparar usando una variedad de dispositivos de liberación modificada y métodos conocidos para los expertos en la técnica, que incluyen, pero no se limitan a dispositivos de liberación controlada de matriz, dispositivos de liberación controlada osmóticos, dispositivos de liberación controlada de micropartículas, resinas de intercambio iónico, recubrimientos entéricos, recubrimientos de múltiples capas, microesferas, liposomas, y combinaciones de los mismos. La velocidad de liberación del o de los principios activos también se puede modificar variando los tamaños de partículas y el polimorfismo del o de los principios activos.
Los ejemplos de liberación modificada incluyen, pero no se limitan a los descritos en las patentes de EE.UU. nº: 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 4.008.719; 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543; 5.639.476; 5.354.556; 5.639.480; 5.733.566; 5.739.108; 5.891.474; 5.922.356; 5.958.458; 5.972.891; 5.980.945;
15
25
35
45
55
5.993.855; 6.045.830; 6.087.324; 6.113.943; 6.197.350; 6.248.363; 6.264.970; 6.267.981; 6.270.798; 6.375.987; 6.376.461; 6.419.961; 6.589.548; 6.613.358; 6.623.756; 6.699.500; 6.793.936; 6.827.947; 6.902.742; 6.958.161; 7.255.876; 7.416.738; 7.427.414; 7.485.322; Bussemer et al., Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 2001, 18, 433-458; Modified Release Drug Delivery Technology, 2ª ed.; Rathbone et al., Eds.; Marcel Dekker AG: 2005; Maroni et al., Expert. Opin. Drug Deliv. 2005, 2, 855-871; Shi et al., Expert Opin. Drug Deliv. 2005, 2, 1039-1058; Polymers in Drug Delivery; Ijeoma et al., Eds.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2006; Badawy et al., J. Pharm. Sci. 2007, 9, 948-959; Modified-Release Drug Delivery Technology, véase antes; Conway, Recent Pat. Drug Deliv. Formul. 2008, 2, 1-8; Gazzaniga et al., Eur. J. Pharm. Biopharm. 2008, 68, 11-18; Nagarwal et al., Curr. Drug Deliv. 2008, 5, 282-289; Gallardo et al., Pharm. Dev. Technol. 2008, 13, 413-423; Chrzanowski, AAPS PharmSciTech. 2008, 9, 635-638; Chrzanowski, AAPS PharmSciTech. 2008, 9, 639-645; Kalantzi et al., Recent Pat. Drug Deliv. Formul. 2009, 3, 4963; Saigal et al., Recent Pat. Drug Deliv. Formul. 2009, 3, 64-70; y Roy et al., J. Control Release 2009, 134, 74-80.
1. Dispositivos de liberación controlada de matriz
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria en una forma farmacéutica de liberación modificada, se pueden fabricar usando un dispositivo de liberación controlada de matriz, conocido para los expertos en la técnica. Véase, Takada et al. en Encyclopedia of Controlled Drug Delivery; Mathiowitz Ed.; Wiley: 1999; Vol. 2.
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria en una forma farmacéutica de liberación modificada se formula usando un dispositivo de matriz erosionable, que es de polímeros hinchables en agua, erosionables o solubles, que incluyen, pero no se limitan a polímeros sintéticos y polímeros naturales y derivados, tales como polisacáridos y proteínas.
Los materiales útiles en la formación de la matriz erosionable incluyen, pero no se limitan a quitina, chitosán, dextrano y pululano; goma de agar, goma arábiga, goma de karaya, goma de algarrobilla, goma de tragacanto, carragenanos, goma ghatti, goma guar, goma de xantano y escleroglucano; almidones, tales como dextrina y maltodextrina; coloides hidrófilos, tales como pectina; fosfátidos, tales como lecitina; alginatos; alginato de propilenglicol; gelatina; colágeno; productos celulósicos, tales como etilcelulosa (EC), metiletilcelulosa (MEC), carboximetilcelulosa (CMC), CMEC, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), acetato de celulosa (CA), propionato de celulosa (CP), butirato de celulosa (CB), acetato-butirato de celulosa (CAB), CAP, CAT, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), HPMCP, HPMCAS, acetato-trimelitato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAT), y etilhidroxietilcelulosa (EHEC); polivinilpirrolidona; poli(alcohol vinílico); poli(acetato de vinilo); ésteres de glicerol y ácido graso; poliacrilamida; poli(ácido acrílico); copolímeros de ácido etacrílico o ácido metacrílico (EUDRAGIT®, Rohm America, Inc., Piscataway, NJ); poli(metacrilato de 2-hidroxietilo); polilactidas; copolímeros de ácido Lglutámico y L-glutamato de etilo; copolímeros de ácido láctico-ácido glicólico degradables; poli-(ácido D-(-)-3hidroxibutírico); y otros derivados de ácido acrílico, tales como homopolímeros y copolímeros de metacrilato de butilo, metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, acrilato de etilo, metacrilato de (2-dimetilaminoetilo), y cloruro de metacrilato de (trimetilaminoetilo).
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se formulan en un dispositivo de matriz no erosionable. El o los principios activos se disuelven o dispersan en una matriz inerte y se liberan principalmente por difusión a través de la matriz inerte una vez administrada. Los materiales adecuados para usar como un dispositivo de matriz no erosionable incluyen, pero no se limitan a plásticos insolubles, tales como polietileno, polipropileno, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, poli(metacrilato de metilo), poli(metacrilato de butilo), polietileno clorado, poli(cloruro de vinilo), copolímeros de acrilato de metilo-metacrliato de metilo, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etilo, copolímeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, poli(tereftalato de etileno) ionómero, cauchos butílicos, cauchos de epiclorhidrina, copolímero de etileno/alcohol vinílico, terpolímero de etileno/acetato de vinilo/alcohol vinílico, copolímero de etileno/viniloxietanol, poli(cloruro de vinilo), nailon plastificado, poli(tereftalato de etileno) plastificado, caucho natural, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos, y copolímeros de silicona y carbonato; polímeros hidrófilos, tales como etilcelulosa, acetato de celulosa y poli(acetato de vinilo) parcialmente hidrolizado reticulado; y compuestos grasos, tales como cera de carnauba, cera microcristalina y triglicéridos.
En un sistema de liberación controlada de matriz, la cinética de liberación deseada se puede controlar, por ejemplo, por el tipo de polímero usado, la viscosidad del polímero, los tamaños de partículas del polímero y/o el o los principios activos, la relación del o de los principios activos frente al polímero, y otros excipientes o vehículos en las composiciones.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria en una forma farmacéutica de liberación modificada se pueden preparar por métodos conocidos para el experto en la técnica, que incluyen la compresión directa, granulación se seco o húmedo, seguido de compresión, y granulación en estado fundido seguido de compresión.
2. Dispositivos de liberación controlada osmótica
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria en una forma farmacéutica de liberación modificada se pueden fabricar usando un dispositivo de liberación controlada osmótica, que incluye, pero no se
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
recubrimientos de membrana asimétricos del tipo descritos en las patentes de EE.UU. nº 5.612.059 y 5.698.220.
La cantidad total del o de los principios activos liberados y la velocidad de liberación se pueden modular sustancialmente por el espesor y la porosidad de la membrana semipermeable, la composición del núcleo y el número, tamaño y posición de los puertos de suministro.
Las composiciones farmacéuticas en una forma farmacéutica de liberación controlada osmótica pueden comprender además excipientes o vehículos convencionales como se describen en la presente memoria, para promover el rendimiento o procesamiento de la formulación.
Las formas farmacéuticas de liberación controlada osmótica se pueden preparar de acuerdo con métodos y técnicas convencionales conocidos por los expertos en la técnica. Véase, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, véase antes; Santus y Baker, J. Controlled Release 1995, 35, 1-21; Verma et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708; y Verma et al., J. Controlled Release 2002, 79, 7-27.
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se formulan como forma farmacéutica de liberación controlada de AMT, que comprende una membrana osmótica asimétrica que recubre el núcleo que comprende el o los principios activos y otros excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables. Véase, la patente de EE.UU. nº 5.612.059 y publicación de solicitud de patente internacional nº WO 2002/17918. Las formas farmacéuticas de liberación controlada de AMT se pueden preparar de acuerdo con métodos y técnicas convencionales conocidos para el experto en la técnica, que incluyen la compresión directa, granulación en seco, granulación en húmedo y un método de recubrimiento por inmersión.
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se formulan como forma farmacéutica de liberación controlada de ESC, que comprende una membrana osmótica que recubre un núcleo que comprende el o los principios activos, una hidroxietilcelulosa y otros excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
3. Dispositivos de multipartículas de liberación controlada
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria en una forma farmacéutica de liberación modificada, se pueden fabricar como un dispositivo de multipartículas de liberación controlada, que comprende una multiplicidad de partículas, gránulos o microgránulos, en el intervalo de aproximadamente 10 µm a aproximadamente 3 mm, de aproximadamente 50 µm a aproximadamente 2,5 mm, o de aproximadamente 100 µm a aproximadamente 1 mm de diámetro. Dichas multipartículas se pueden hacer por procedimientos conocidos para los expertos en la técnica, que incluyen la granulación en húmedo y en seco, extrusión/esferonización, compactación con rodillos, fusión-congelación y por recubrimiento por pulverización de núcleos semilla. Véase, por ejemplo, Multiparticulate Oral Drug Delivery; Ghebre-Sellassie Ed.; Marcel Dekker: 1994; y Pharmaceutical Pelletization Technology; Ghebre-Sellassie Ed.; Marcel Dekker: 1989.
Se pueden mezclar otros excipientes o vehículos como se describen en la presente memoria con las composiciones farmacéuticas para ayudar en el procesamiento y formación de las multipartículas. Las partículas resultantes pueden constituir por sí mismas el dispositivo de multipartículas o se pueden recubrir con diferentes materiales formadores de película, tales como polímeros entéricos, polímeros que se hinchan en agua y solubles en agua. La multipartículas se pueden procesar además como una cápsula o un comprimido.
4. Suministro dirigido
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria también se pueden formular para ser dirigidas a un tejido, receptor u otra zona del cuerpo particular del sujeto que se va a tratar, que incluyen sistemas de suministro de liposomas, basados en eritrocitos liberados y en anticuerpos. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a los descritos en las patentes de EE.UU. nº 5.709.874; 5.759.542; 5.840.674; 5.900.252; 5.972.366; 5.985.307; 6.004.534; 6.039.975; 6.048.736; 6.060.082; 6.071.495; 6.120.751; 6.131.570; 6.139.865; 6.253.872; 6.271.359; 6.274.552; 6.316.652; y 7.169.410.
Compuestos para usar en los métodos de tratamiento
En una realización, se proporciona en la presente memoria el compuesto de la invención para usar en un método de tratamiento de una enfermedad proliferativa en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal de hidrobromuro del (4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2il)metanol, o uno de sus hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, o una de sus formas cristalinas, que incluyen las formas A, B, C, D, E y F.
En algunas realizaciones, la enfermedad proliferativa es un trastorno mieloproliferativo, que incluye, pero no se limita a policitemia vera (PCV), trombocitemia esencial y mielofibrosis idiopática (IMF). En algunas realizaciones, la enfermedad proliferativa es la leucemia, que incluye, pero no se limita a leucemia mieloide, leucemia mieloide crónica (CML), CML resistentes a imatinib, leucemia mieloide aguda (AML) y leucemia megacarioblástica aguda (AMKL). En algunas realizaciones, la enfermedad proliferativa es una enfermedad linfoproliferativa, que incluye, pero
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
no se limita a mieloma. En otras realizaciones, la enfermedad proliferativa es el cáncer, que incluye, pero no se limita a cáncer de cabeza y cuello, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, melanoma, cáncer de pulmón, cáncer cerebral, cáncer pancreático y carcinoma renal. En algunas realizaciones, la enfermedad proliferativa es una enfermedad o trastorno inflamatorio, que incluye, pero no se limita a disfunción inmunitaria, inmunodeficiencia, inmunomodulación, enfermedades autoinmunitarias, rechazo de trasplante de tejido, enfermedad de injerto contra huésped, cicatrización de heridas, enfermedad renal, esclerosis múltiple, tiroiditis, diabetes tipo 1, sarcoidosis, psoriasis, rinitis alérgica, enfermedades inflamatorias intestinales, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa (UC), lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis, osteoartritis, artritis reumatoide, osteoporosis, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y el síndrome del ojo seco (o queratoconjuntivitis seca (KCS)).
En otra realización, se proporciona en la presente memoria el compuesto de la invención para usar en un método de tratamiento, prevención o mejora de una afección, trastorno o enfermedad mediada por JAK, en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal de hidrobromuro del (4fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il)metanol, o uno de sus hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, o una de sus formas cristalinas, que incluyen las formas A, B, C, D, E y F.
En algunas realizaciones, la afección, trastorno o enfermedad mediada por JAK, es un trastorno mieloproliferativo, que incluye, pero no se limita a policitemia vera (PCV), trombocitemia esencial y mielofibrosis idiopática (IMF). En algunas realizaciones, la afección, trastorno o enfermedad mediada por JAK es la leucemia, que incluye, pero no se limita a leucemia mieloide, leucemia mieloide crónica (CML), CML resistentes a imatinib, leucemia mieloide aguda (AML) y leucemia megacarioblástica aguda (AMKL). En algunas realizaciones, la afección, trastorno o enfermedad mediada por JAK es una enfermedad linfoproliferativa, que incluye, pero no se limita a mieloma. En algunas realizaciones la afección, trastorno o enfermedad mediada por JAK es el cáncer, que incluye, pero no se limita a cáncer de cabeza y cuello, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, melanoma, cáncer de pulmón, cáncer cerebral, cáncer pancreático y carcinoma renal. En algunas realizaciones, la afección, trastorno o enfermedad mediada por JAK es una enfermedad o trastorno inflamatorio, que incluye, pero no se limita a disfunción inmunitaria, inmunodeficiencia, inmunomodulación, enfermedades autoinmunitarias, rechazo de trasplante de tejido, enfermedad de injerto contra huésped, cicatrización de heridas, enfermedad renal, esclerosis múltiple, tiroiditis, diabetes tipo 1, sarcoidosis, psoriasis, rinitis alérgica, enfermedades inflamatorias intestinales, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa (UC), lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis, osteoartritis, artritis reumatoide, osteoporosis, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y el síndrome del ojo seco (o queratoconjuntivitis seca (KCS)).
En algunas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria los compuestos y composiciones descritos, o sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables, para usar en métodos para el tratamiento, prevención o mejora de una enfermedad o trastorno seleccionado de trastornos mieloproliferativos, que incluyen, pero no se limitan a policitemia vera (PCV), trombocitemia esencial, mielofibrosis idiopática (IMF), y síndrome hipereosinofílico (HES); leucemia, que incluye, pero no se limita a leucemia mieloide, leucemia mieloide crónica (CML), CML resistentes a imatinib, leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfoblástica aguda (ALL) y leucemia megacarioblástica aguda (AMKL); enfermedades linfoproliferativas, que incluyen, pero no se limitan a mieloma; cáncer, que incluye, pero no se limita a cáncer de cabeza y cuello, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, melanoma, cáncer de pulmón, cáncer cerebral, cáncer pancreático, cáncer gástrico, cáncer de tiroides, carcinoma renal, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Castlemen, y melanoma; enfermedades o trastornos inflamatorios, que incluyen, pero no se limitan a disfunción inmunitaria, inmunodeficiencia o inmunomodulación, tales como rechazo de trasplante de tejido, enfermedad de injerto contra huésped, cicatrización de heridas, enfermedad renal, enfermedades autoinmunitarias, esclerosis múltiple, tiroiditis, diabetes tipo 1, sarcoidosis, psoriasis, rinitis alérgica, dermatitis atópica, miastenia grave, enfermedades inflamatorias intestinales, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa (UC), lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis, osteoartritis, artritis reumatoide, osteoporosis, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), conjuntivitis, uveítis, iritis, escleritis, rinitis, sinusitis, bronquitis, miocarditis, lesiones por isquemia-reperfusión, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) y septicemia.
En algunas realizaciones, las enfermedades y trastornos mediados por JAK incluyen, pero no se limitan a reestenosis, fibrosis y escleroderma. En algunas realizaciones, las enfermedades mediadas por JAK incluyen, pero no se limitan a enfermedades víricas, tales como por virus de Epstein Barr (EBV), hepatitis (hepatitis B o hepatitis C), virus de inmunodeficiencia humana (VIH), virus linfotrópico de células T tipo 1 (HTLV-1), virus varicela-zóoster, y el virus del papiloma humano (HPV).
En algunas realizaciones, la sal proporcionada en la presente memoria se administra al sujeto en la cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1.000 mg/kg, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 mg/kg, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 250 mg/kg, o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/kg.
En algunas realizaciones, la sal proporcionada en la presente memoria se administra al sujeto en la cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1.000 mg/kg/día, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 mg/kg/día, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 250 mg/kg/día, o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/kg/día. En algunas realizaciones, la sal proporcionada en la presente memoria se administra al sujeto en la cantidad de aproximadamente 1, aproximadamente 2,
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 15, aproximadamente 20, aproximadamente 25, aproximadamente 30, aproximadamente 35, aproximadamente 40 aproximadamente 50, aproximadamente 60, aproximadamente 70, aproximadamente 75, aproximadamente 80, aproximadamente 90, aproximadamente 100, aproximadamente 105, aproximadamente 120, aproximadamente 130, aproximadamente 140, aproximadamente 150, aproximadamente 160, aproximadamente 170, aproximadamente 180, aproximadamente 190, aproximadamente 200, aproximadamente 300, aproximadamente 400, aproximadamente 500, aproximadamente 600, aproximadamente 700, aproximadamente 750, aproximadamente 800, aproximadamente 900, o aproximadamente 1.000 mg/kg/día.
La dosis administrada de la sal proporcionada en la presente memoria también se puede administrar en unidades distintas de la unidad de "mg/kg/día." Por ejemplo, las dosis para la administración parenteral se pueden expresar como mg/m2/día. Un experto en la técnica sabrá fácilmente como convertir las dosis de mg/kg/día a mg/m2/día dada la altura o peso de un sujeto o ambos (Véase, www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm). Por ejemplo, una dosis de 1 mg/kg/día para una persona de 65 kg es aproximadamente igual a 38 mg/m2/día.
Dependiendo de la enfermedad que se va a tratar y del estado del sujeto, la sal proporcionada en la presente memoria se puede administrar por las vías de administración oral, parenteral (p. ej., inyección o infusión intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, CIV, intracisternal, inyección subcutánea o implante), inhalación, nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica (p. ej., transdérmica o local). La sal proporcionada en la presente memoria se puede formular en una unidad de dosificación adecuada, sola o junto con excipientes, soportes, adyuvantes y vehículos adecuados para cada vía de administración.
La sal proporcionada en la presente memoria se puede suministrar como una sola dosis, tal como, p. ej., una sola inyección de bolo, o comprimidos o píldoras orales; o a lo largo del tiempo, tal como, p. ej., infusión continua a lo largo del tiempo o dosis de bolo divididas a lo largo del tiempo.
La sal proporcionada en la presente memoria se puede administrar una vez al día (QD), o dividida en múltiples dosis diarias tales como dos veces al día (BID), tres veces al día (TID), y cuatro veces al día (QID). Además, la administración puede ser continua, es decir, cada día, o intermitente. El término “intermitente” o “intermitentemente” como se usa en la presente memoria se pretende que signifique detener y empezar a intervalos regulares o irregulares. Por ejemplo, la administración intermitente de la sal proporcionada en la presente memoria, es la administración durante uno a seis días por semana, administración en ciclos (p. ej., administración diaria durante dos a ocho semanas consecutivas, después un periodo de descanso sin administración de hasta una semana), o administración en días alternos.
En algunas realizaciones, la frecuencia de administración de la sal proporcionada en la presente memoria está en el intervalo de aproximadamente una dosis diaria a aproximadamente una dosis mensual. En algunas realizaciones, la administración de la sal proporcionada en la presente memoria es una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, cuatro veces al día, una vez cada dos días, dos veces por semana, una vez por semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas o una vez cada cuatro semanas. En una realización, la sal proporcionada en la presente memoria se administra una vez al día. En otra realización, la sal proporcionada en la presente memoria se administra dos veces al día. En otra realización más, la sal proporcionada en la presente memoria se administra tres veces al día. En otra realización todavía, la sal proporcionada en la presente memoria se administra cuatro veces al día.
En algunas realizaciones, el sujeto es un mamífero. En algunas realizaciones, el mamífero es un ser humano.
En una realización, la enfermedad proliferativa es un tumor. En otra realización, la enfermedad proliferativa es un tumor sólido. En algunas realizaciones, el tumor sólido es un tumor sólido avanzado. En algunas realizaciones, el tumor sólido es un tumor sólido metastásico. En otra realización más, la enfermedad proliferativa es el cáncer. En otra realización más, la enfermedad proliferativa es el cáncer avanzado. En algunas realizaciones, el tumor sólido es cáncer metastásico.
En algunas realizaciones, el cáncer tratable con los compuestos proporcionados en la presente memoria, incluye, pero no se limita a, (1) leucemias, que incluyen, pero no se limitan a leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemias mielocíticas agudas tales como leucemias mieloblásticas, promielocíticas, mielomonocíticas, monocíticas, eritroleucémicas y síndrome mielodisplásico o un síntoma de las mismas (como anemia, trombocitopenia, neutropenia, bictopenia o pancitopenia), anemia refractaria (RA), RA con sideroblastos en anillo (RARS), RA con exceso de blastos (RAEB), RAEB en transformación (RAEB-T), preleucemia y leucemia mielomonocítica crónica (CMML), (2) leucemias crónicas, que incluyen, pero no se limitan a leucemia mielocítica crónica (granulocítica), leucemia linfocítica crónica y leucemia de células pilosas; (3) policitemia vera; (4) linfomas que incluyen, pero no se limitan a enfermedad de Hodgkin y enfermedad no Hodgking; (5) mielomas múltiples, que incluyen, pero no se limitan a mieloma múltiple latente, mieloma no secretor, mieloma osteoesclerótico, leucemia de células plasmáticas, plasmacitoma solitario y plasmacitoma extramedular; (6) macroglobulinemia de Waldenström; (7) gammapatía monoclonal de significado incierto; (8) gammapatía monoclonal benigna; (9) enfermedad de cadenas pesadas; (10) sarcomas óseos y de tejido conectivo, que incluyen, pero no se limitan a sarcoma óseo, osteosarcoma,
15
25
35
45
55
condrosarcoma, sarcoma de Ewing, tumor de células gigantes malignas, fibrosarcoma de hueso, cordoma, sarcoma periosteal, sarcomas de tejidos blandos, angiosarcoma (hemangiosarcoma), fibrosarcoma, sarcoma de Kaposi, leiomiosarcoma, liposarcoma, linfangiosarcoma, cánceres metastásicos, neurilemoma, rabdomiosarcoma y sarcoma sinovial; (11) tumores cerebrales, que incluyen, pero no se limitan a glioma, astrocitoma, glioma del tronco encefálico, ependimoma, oligodendroglioma, tumor no glial, neurinoma acústico, craneofaringioma, meduloblastoma, meningioma, pineocitoma, pincoblastoma y linfoma cerebral primario; (12) cáncer de mama queque incluye, pero no se limita a adenocarcinoma, carcinoma lobular (de células pequeñas), carcinoma intraductal, cáncer de mama medular, cáncer de mama mucinoso, cáncer de mama tubular, cáncer de mama papilar, cánceres primarios, enfermedad de Paget y cáncer inflamatorio de mama; (13) cáncer suprarrenal, que incluye, pero no se limita a feocromocitoma y carcinoma corticosuprarrenal; (14), cáncer de tiroides que incluye, pero no se limita a cáncer papilar o folicular de tiroides, cáncer medular de tiroides y cáncer anaplásico de tiroides; (15) cáncer pancreático que incluye, pero no se limita a insulinoma, gastrinoma, glucagonoma, vipoma, tumor secretor de somatostatina, y tumor carcinoide o de células de los islotes; (16) cáncer hipofisario, que incluye, pero no se limita a enfermedad de Cushing, tumor secretor de prolactina, acromegalia y diabetes insípida; (17) cáncer de ojo, que incluye, pero no se limita a melanoma ocular tal como melanoma del iris, melanoma coroideo, y melanoma del cuerpo ciliar y retinoblastoma; (18) cáncer vaginal, que incluye, pero no se limita a carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma y melanoma; (19) cáncer vulvar, que incluye, pero no se limita a carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, carcinoma de células basales, sarcoma y enfermedad de Paget; (20) cánceres de cuello uterino que incluyen, pero no se limitan a carcinoma de células escamosas y adenocarcinoma; (21) cáncer uterino, que incluye, pero no se limita a carcinoma endometrial y sarcoma uterino; (22) cáncer de ovario, que incluye, pero no se limita a carcinoma epitelial de ovario, tumor de bajo potencial de malignidad, tumor de células germinales y tumor de estroma; (23) cáncer esofágico, que incluye, pero no se limita a cáncer escamoso, adenocarcinoma, carcinoma adenoide quístico, carcinoma mucoepidermoide, carcinoma adenoescamoso, sarcoma, melanoma, plasmacitoma, carcinoma verrucoso y carcinoma de células en avena (células pequeñas); (24) cáncer de estómago, que incluye, pero no se limita a adenocarcinoma, fungoso (polipoide), ulceroso, de extensión superficial, extensión difusa, linfoma maligno, liposarcoma, fibrosarcoma y carcinosarcoma; (25) cáncer de colon; (26) cáncer rectal; (27) cáncer de hígado, que incluye, pero no se limita a carcinoma hepatocelular y hepatoblastoma; (28) cáncer de vesícula biliar, que incluye, pero no se limita a adenocarcinoma; (29) colangiocarcinomas, que incluyen, pero no se limitan a papilar, nodular y difuso; (30) cáncer de pulmón, que incluye, pero no se limita a cáncer de pulmón no microcítico, carcinoma de células escamosas (carcinoma epidermoide), adenocarcinoma, carcinoma de células grandes y cáncer de pulmón microcítico; (31) cáncer testicular, que incluye, pero no se limita a tumor germinal, seminoma, anaplásico, clásico (típico), espermatocítico, no seminomatoso, carcinoma embrionario, carcinoma teratoma y coriocarcinoma (tumor del saco vitelino); (32) cáncer de próstata, que incluye, pero no se limita a adenocarcinoma, leiomiosarcoma, y rabdomiosarcoma; (33) cáncer peniano; (34) cáncer oral, que incluye, pero no se limita a carcinoma de células escamosas; (35) cáncer basal; (36) cáncer de glándulas salivares, que incluye, pero no se limita a adenocarcinoma, carcinoma mucoepidermoide y carcinoma adenoquístico; (37) cáncer de faringe, que incluye, pero no se limita a cáncer de células escamosas y verrucoso; (38) cáncer de piel, que incluye, pero no se limita a carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas y melanoma, melanoma de extensión superficial, melanoma nodular, melanoma lentigo maligno y melanoma lentiginoso acral; (39) cáncer de riñón, que incluye, pero no se limita a cáncer de células renales, adenocarcinoma, hipernefroma, fibrosarcoma y cáncer de células transicionales (de pelvis renal y/o uréter); (40) tumor de Wilms; (41) cáncer de vejiga, que incluye, pero no se limita a carcinoma de células transicionales, cáncer de células escamosas, adenocarcinoma y carcinosarcoma; y otros cánceres, que incluyen, pero no se limitan a mixosarcoma, sarcoma osteogénico, endoteliosarcoma, linfangio-endoteliosarcoma, mesotelioma, sinovioma, hemangioblastoma, carcinoma epitelial, cistoadenocarcinoma, carcinoma broncogénico, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma papilar, y adenocarcinomas papilares (Véase, Fishman et al., 1985, Medicine, 2ª Ed., J.B. Lippincott Co., Philadelphia, y Murphy et al., 1997, Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books U.S.A., Inc., Estados Unidos de América).
En algunas realizaciones, el cáncer que es tratable con los compuestos proporcionados en la presente memoria incluye, pero no se limita a cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de cuello uterino, cáncer de colon (p. ej., cáncer colorrectal), cáncer endometrial, cáncer esofágico, cáncer gástrico, glioma (p. ej., glioblastoma), cáncer de cabeza y cuello, cáncer de hígado, cáncer de pulmón (p. ej., cánceres de pulmón microcítico y no microcitico), melanoma, mieloma, neuroblastoma, cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer renal, sarcoma (p. ej. osteosarcoma), cáncer de piel (p. ej., carcinoma de células escamosas), cáncer de estómago, cáncer testicular, cáncer de tiroides y cáncer uterino.
En algunas realizaciones, el cáncer que es tratable con los compuestos proporcionados en la presente memoria incluye, pero no se limita a cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de cuello uterino, cáncer de colon (p. ej., cáncer colorrectal), cáncer endometrial, cáncer gástrico, glioma (p. ej., glioblastoma), cáncer de cabeza y cuello, cáncer de hígado, cáncer de pulmón no microcitico, cáncer de ovario, cáncer pancreático y cáncer de próstata.
En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de cabeza y cuello. En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de pulmón. En algunas realizaciones, el cáncer es adenocarcinoma pulmonar. En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer esofágico o del tracto GI superior.
En algunas realizaciones, el sujeto que se va a tratar con uno de los compuestos proporcionados en la presente
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
memoria, no ha sido tratado con terapia antineoplásica. En algunas realizaciones, el sujeto que se va a tratar con uno de los compuestos proporcionados en la presente memoria, ha sido tratado con terapia antineoplásica.
La invención proporcionada en la presente memoria abarca tratar a un sujeto independientemente de la edad del paciente, aunque algunas enfermedades o trastornos son más comunes en determinados grupos de edad.
Se proporciona además en la presente memoria, el tratamiento de un sujeto que se ha sometido a cirugía para intentar tratar la enfermedad o afección en cuestión, así como el que no se ha sometido a cirugía. Debido a que los sujetos con cáncer tienen manifestaciones clínicas heterogéneas y resultados clínicos variados, el tratamiento dado a un sujeto particular puede variar, dependiendo de su pronóstico.
En algunas realizaciones, la invención proporcionada en la presente memoria puede comprender además independientemente la etapa de administrar un segundo agente terapéutico. En una realización, el segundo agente terapéutico es un agente antineoplásico. En una realización, el agente antineoplásico es un antimetabolito, que incluye, pero no se limita a citarabina (también conocida como arabinósido de citosina Ara-C), fludarabina, 5fluorouracilo, gemcitabina, HDAC (citarabina de dosis alta), 6-mercaptopurina, metotrexato y pemetrexed. En otra realización, el agente antineoplásico es un agente antimicrotúbulos, que incluye, pero no se limita a alcaloides de la vinca (p. ej., vinblastina, vincristina y vinorelbina) y taxanos (p. ej., paclitaxel, paclitaxel unido a albúmina (ABRAXANE®) y docetaxel). En otra realización más, el agente antineoplásico es un agente alquilante, que incluye, pero no se limita a busulfán, carmustina, clorambucilo, ciclofosfamida, fludarabina, ifosfamida, mecloretamina, melfalán y nitrosoureas (p. ej., biscloroetilnitrosurea, hidroxiurea, carmustina y lomustina). En otra realización más, el agente antineoplásico es un agente de platino, que incluye, pero no se limita a carboplatino, CI-973, cisplatino, oxaliplatino y satraplatino (JM-216). En otra realización más, el agente antineoplásico es una antraciclina, que incluye, pero no se limita a adriamicina, daunorubicina y doxorubicina. En otra realización más, el agente antineoplásico es un antibiótico antitumoral, que incluye, pero no se limita a adriamicina, bleomicina, daunomicina (también conocida como daunorubicina), doxorubicina, idarubicina y mitomicina. En otra realización más, el agente antineoplásico es un inhibidor de topoisomerasa, que incluye, pero no se limita a camptotecinas, etopósido, irinotecán y topotecán. En otra realización más, el agente antineoplásico es un inhibidor de quinasa, que incluye, pero no se limita a erlotinib e imatinib. En otra realización más, el agente antineoplásico es un nucleósido, que incluye, pero no se limita a gemcitabina. En otra realización más, el agente antineoplásico se selecciona del grupo que consiste en enzimas (asparaginasa), hormonas (tamoxifeno, leuprolida, flutamida y megestrol), hidroxiurea, interferones y oblimersen. En otra realización más, el agente antineoplásico es un anticuerpo monoclonal, que incluye, pero no se limita a bevacizumab y cetuximab. Para una discusión más exhaustiva de terapias del cáncer actualizadas; véase, http://www.nci.nih.gov/, una lista de los fármacos oncológicos aprobados por la FDA en http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm, y The Merck Manual, decimoséptima Ed. 1999.
La ruta de administración de la sal proporcionada en la presente memoria es independiente de la vía de administración de una terapia secundaria. En una realización, la sal proporcionada en la presente memoria se administra por vía oral. En otra realización, la sal proporcionada en la presente memoria se administra por vía intravenosa. Por lo tanto, de acuerdo con estas realizaciones, la sal proporcionada en la presente memoria se administra por vía oral o intravenosa, y la terapia secundaria se puede administrar por vía oral, parenteral, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, transdérmica, sublingual, intramuscular, rectal, transbucal, intranasal, liposómica, por inhalación, vaginal, intraocular, por suministro local mediante catéter o endoprótesis vascular, subcutánea, intraadiposa, intraarticular, intratecal, o en una forma farmacéutica de liberación lenta. En una realización, la sal proporcionada en la presente memoria y una terapia secundaria se administran por el mismo modo de administración, por vía oral o IV. En otra realización, la sal proporcionada en la presente memoria se administra por un modo de administración, p.ej., por vía oral, mientras que el segundo agente (un agente antineoplásico) se administra por otro modo de administración, p. ej., vía IV.
Otras terapias o agentes antineoplásicos que se pueden usar en combinación con el compuesto proporcionado en la presente memoria incluyen cirugía, radioterapia, terapia endocrina, modificadores de respuesta biológica (p. ej., interferones, interleuquinas y factor de necrosis tumoral (TNF)), hipertermia y crioterapia, y agentes que atenúan los efectos adversos (p. ej., antieméticos).
En otra realización más, se proporciona en la presente memoria un método in vitro para inhibir el crecimiento de una célula, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de una sal de hidrobromuro del (4fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il)metanol, o uno de sus hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, o una de sus formas cristalinas, que incluyen las formas A, B, C, D, E y F.
En algunas realizaciones, la célula es una célula de mamífero. En algunas realizaciones, la célula de mamífero es una célula humana. En algunas realizaciones, la célula es una célula tumoral. En algunas realizaciones, la célula es una célula de tumor de mamífero, En algunas realizaciones, la célula es una célula de tumor humano. En algunas realizaciones, la célula es una célula cancerosa. En algunas realizaciones, la célula es una célula cancerosa de mamífero. En algunas realizaciones, la célula es una célula cancerosa humana.
En algunas realizaciones, la célula cancerosa que se puede tratar con los compuestos proporcionados en la presente memoria, incluye, pero no se limita a cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de cuello uterino, cáncer
15
25
35
45
55
los ejemplos y a lo largo de la memoria descriptiva: g (gramos); mg (miligramos); ml (mililitros); µl (microlitros); l (litro); mM (milimolar); µM (micromolar); Hz (Hertz); MHz (megahercio); mmol (milimoles); eq. (equivalente); h (horas); min (minutos); MS (espectrometría de masas); RMN (resonancia magnética nuclear); ESI (ionización por electropulverización); DSC (calorimetría diferencial de barrido); OM (microscopía óptica); TGA (análisis termogravimétrico); XRPD (difracción de rayos X de polvo); API (principio activo farmacéutico); TA (temperatura ambiente); ACN, (acetonitrilo); tBuOH (terc-butanol); CHCl3 (cloroformo); DCM (diclorometano); DMF (N,Ndimetilformamida); DMSO (dimetilsulfóxido); EtOAc (acetato de etilo); EtOH (etanol); HEIPA (hexafluoroisopropanol); IPA (isopropanol); IPE (éter isopropílico); MCH (metilciclohexano); MEK (metiletilcetona); MeOH (metanol); MTBE (éter de metilo y terc-butilo); TFE (2,2,2-trifluoroetanol); THF (tetrahidrofurano); Me (metilo); Et (etilo); iPr, (isopropilo); tBu (terc-butilo); Boc (terc-butoxilcarbonilo); y Bn (bencilo).
Para todos los ejemplos siguientes, se pueden usar métodos de tratamiento y purificación convencionales conocidos para los expertos en la técnica. Salvo que se indique otra cosa, todas las temperaturas se expresan en ºC (grados centígrados). Todos los procedimientos se llevaron a cabo a temperatura ambiente salvo que se indique lo contrario. Las metodologías presentadas en la presente memoria se pretende que ilustren la química aplicable mediante el uso de ejemplos específicos y no son indicativas del alcance de la descripción.
Para los espectros de RMN, todas las muestras se preparan en DMSO deuterado. Las constantes de acoplamiento
(J) están en Hertz (Hz) y los picos se citan con respecto al TMS (δ 0,00 ppm).
Los análisis de difracción de rayos X de polvo se llevaron a cabo usando un difractómetro Inel XRG-3000 equipado con un detector CPS (curvado sensible a la posición) con un intervalo 2θ de 120°. Los datos en tiempo real se recogieron usando la radiación Kα del Cu con una resolución de 2θ de 0,03°. El voltaje y amperaje del tubo se fijaron a 40 kV y 30 mA, respectivamente. La rendija del monocromador se fijo en 5 mm por 160 µm. El patrón se presenta en 2θ 2,5-40°. Las muestras se prepararon en capilares de vidrio de paredes finas para el análisis. Cada capilar se montó en una cabeza de goniómetro que se controló para permitir el giro del capilar durante la adquisición de datos. Las muestras se analizaron durante 300 segundos. La calibración del instrumento se llevó a cabo usando un patrón de referencia de silicio.
Los patrones de XRPD de las muestras en una placa de 96 pocillos se recogieron con un difractómetro D-8 Discover de Bruker y el General Area Diffraction Detection System de Bruker (GADDS, v. 4.1.20). Se produjo un haz incidente de radiación CuKα usando un tubo de foco fino (40 kV, 40 mA), un espejo Göbel, y un colimador de doble foco puntual de 0,5 mm. Las muestras se colocaron para el análisis fijando una placa de pocillos a una platina de desplazamiento y moviendo cada muestra para la intersección con el haz incidente. Las muestras se analizaron usando geometría de transmisión. El haz incidente hizo el barrido sobre cada muestra durante el análisis para las estadísticas de orientación optimizadas. Se usó la parada del haz para minimizar la dispersión del aire del haz incidente a ángulos bajos. Los patrones de difracción se recogieron usando un detector de áreas Hi-Star situado a 15 cm de la muestra y se procesaron usando GADDS. La intensidad en la imagen de GADDS del patrón de difracción se integró usado un tamaño de paso 2θ de 0,04°. Los patrones integrados presentan una intensidad de difracción en función de 2θ. Antes del análisis, se analizó un patrón de silicio para verificar la posición del pico del Si
111.
Los análisis de XRPD se recogieron usando un difractómetro PANalytical X'Pert Pro. Las muestras se analizaron usando la radiación del Cu producida usando una fuente de foco fino largo Optix. Se usó un espejo multilaminar graduado elípticamente para enfocar los rayos X CuKα de la fuente a través de la muestra y al detector. La muestra se introdujo entre dos películas de 3 μm de espesor, se analizó en geometría de trasmisión y se rotó para optimizar las estadísticas de orientación. Se usó una parada del haz para minimizar la señal de fondo generada por la dispersión del aire. Se usaron helio y extensión antidispersión. Se usaron ranuras Soller para los haces incidente y refractado, para minimizar la divergencia axial. Los patrones de difracción se recogieron usando un detector de barrido sensible a la posición (X’Celerator) situado a 240 mm de la muestra. Antes del análisis se analizó una muestra de silicio (material de patrón de referencia NIST 640c) para verificar la posición del pico de silicio 111.
La calorimetría diferencial de barrido (DSC) se llevó a cabo usando un calorímetro diferencial de barrido Q2000 de TA Instruments. Cada muestra se puso en un crisol de DSC de aluminio, y se registró su peso con precisión. Se usó crisol herméticamente sellado con tapa de cubierta y plegada sobre el crisol o con orificio hecho por láser. La celda de la muestra se equilibró a -30ºC y se calentó con un purgado de nitrógeno a una velocidad de 10ºC/min, hasta una temperatura final de 200ºC o 250ºC. Se usó metal indio como el patrón de calibración. Las temperaturas registradas son en los máximos de transición.
Los análisis termogravimétricos (TGA) se llevaron a cabo usando un analizador termogravimétrico Q5000IR de TA Instruments. Cada muestra se puso en un crisol de muestra de aluminio, se insertó en el horno de TG y se pesó con precisión. El horno se calentó desde temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno a una velocidad de 10ºC/min, hasta una temperatura final de 350ºC. Se usaron níquel y ALUMEL™ como patrones de calibración.
Los datos de sorción/desorción de humedad se recogieron en un analizador de sorción de vapor VTI SGA-100. Los datos de sorción y desorción se recogieron a lo largo de un intervalo de humedad relativa (HR) de 5% a 95% en intervalos de 10% de HR con un purgado con nitrógeno. Las muestras no se secaron antes del análisis. Los criterios
de equilibrio usados para el análisis eran menos de 0,0100% de cambio de peso en 5 min, con un tiempo de equilibrado máximo de 3 h, si no se cumplía el criterio de peso. Los datos no se corrigieron para el contenido inicial de humedad de las muestras. Se usaron NaCl y PVP como patrones de calibración.
El análisis elemental para carbono, hidrógeno, nitrógeno y bromo fue realizado por Robertson Microlit Laboratory 5 (Madison, New Jersey).
La microscopía de platina caliente se llevó a cabo usando une platina caliente Linkam FTIR 600 montada en un microscopio Olympus BX51. Las lecturas de temperatura se tomaron del termopar. Las muestras se pusieron en un cubreobjetos y se puso un segundo cubreobjetos sobre la muestra. Al calentar la platina, cada muestra se observó visualmente usando un objetivo 10x con polarizadores cruzados. Las observaciones eran visuales.
10 Ejemplo 1
Preparación de sales de hidrobromuro del (4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il)metanol
Una mezcla de (4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il)metanol (260 g, 0,744 mol) y etanol (2,86 litros) en un matraz de fondo redondo en atmósfera de nitrógeno, se calentó a reflujo durante 30 a 40 min, y después se añadió HBr ac. al 48% (125,5 g, 0,744 mmol) mientras se mantenía el reflujo. La mezcla se dejó enfriar a 25
15 30ºC, y la mezcla se agitó a 25-30ºC durante 1 h. El sólido se recogió por filtración, lavando bien con etanol reciente (0,52 litros). El sólido se secó de 55 a 65ºC durante 12 a 14 h para dar el hidrobromuro del (4-fluorofenil)(4-(5-metil1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il)metanol (276 g, 86%). HPLC (AUC) 99,9%.
Ejemplo 2
Caracterización de la forma A
20 La forma A se caracterizó por difracción de rayos X de polvo (XRPD), termogravimetría (TG), calorimetría diferencial de barrido (DSC), análisis de sorción de humedad, microscopía de platina caliente y espectroscopía de resonancia magnética nuclear de protón (1H RMN). En general, la sal de HBr de la forma A está de acuerdo con una sal cristalina del compuesto de fórmula I, que contiene disolvente(s) residual(es).
En la figura 1 se muestra un patrón de XRPD representativo de la forma cristalina A. Algunos picos del XRPD de la 25 forma cristalina A se resumen en la tabla I.
Tabla I. Picos de difracción de rayos X para la forma A
- Ángulo dos-theta (°)
- Distancia d (Å) Intensidad (%)
- 7,48 ± 0,10
- 11,816 ± 0,160 100
- 9,29 ± 0,10
- 9,523 ± 0,103 6
- 10,82 ± 0,10
- 8,174 ± 0,076 12
- 11,30 ± 0,10
- 7,830 ± 0,070 6
- 13,07 ± 0,10
- 6,773 ± 0,052 1
- 13,34 ± 0,10
- 6,638 ± 0,050 2
- 13,97 ± 0,10
- 6,338 ± 0,045 1
- 14,60 ± 0,10
- 6,067 ± 0,042 4
- 14,83 ± 0,10
- 5,975 ± 0,040 10
- 15,85 ± 0,10
- 5,590 ± 0,035 2
- 16,55 ± 0,10
- 5,357 ± 0,032 5
- 16,98 ± 0,10
- 5,221 ± 0,031 2
- 18,07 ± 0,10
- 4,910 ± 0,027 5
- 18,70 ± 0,10
- 4,744 ± 0,025 6
- 20,12 ± 0,10
- 4,413 ± 0,022 1
- 20,92 ± 0,10
- 4,247 ± 0,020 9
- 21,21 ± 0,10
- 4,189 ± 0,020 3
- 21,50 ± 0,10
- 4,133 ± 0,019 20
- 21,90 ± 0,10
- 4,058 ± 0,018 14
- 22,05 ± 0,10
- 4,031 ± 0,018 13
- 22,71 ± 0,10
- 3,915 ± 0,017 15
- 23,03 ± 0,10
- 3,862 ± 0,017 5
- 23,32 ± 0,10
- 3,814 ± 0,016 3
- 23,96 ± 0,10
- 3,714 ± 0,015 7
- 25,64 ± 0,10
- 3,475 ± 0,013 1
- 26,09 ± 0,10
- 3,416 ± 0,013 5
- 26,43 ± 0,10
- 3,372 ± 0,013 16
- 26,67 ± 0,10
- 3,343 ± 0,012 13
- 26,88 ± 0,10
- 3,317 ± 0,012 5
- 27,69 ± 0,10
- 3,222 ± 0,011 1
- 28,19 ± 0,10
- 3,166 ± 0,011 6
- 28,51 ± 0,10
- 3,131 ± 0,011 8
- 29,26 ± 0,10
- 3,053 ± 0,010 3
- 29,90 ± 0,10
- 2,988 ± 0,010 3
Los datos de XRPD presentaban una resolución de los picos indicativa de material cristalino. El patrón de XRPD se indexó satisfactoriamente, indicando que la muestra está compuesta principalmente de una sola fase cristalina. El
5 grupo espacial de acuerdo con el símbolo de extinción asignado, así como los parámetros de la celda unidad y cantidades derivadas se encuentran tabuladas en la tabla II. Debido a que el compuesto de fórmula I es un racemato, son posibles los grupos espaciales tanto P1 (nº1) como P-1 (nº2) para la celda unidad de la sal de HBr. Estos grupos espaciales no se pueden distinguir basándose solo en la indexación.
Los datos de termogravimetría muestran una pérdida de ∼0,4% en peso entre ∼25ºC y ∼114ºC, seguida de una
10 pérdida de ∼0,3% en peso entre ∼142ºC y ∼218ºC. Ambas pérdidas de peso pueden deberse a la liberación de disolventes residuales, posiblemente etanol y/o agua. A ∼259ºC (inicio), se produce una pérdida marcada, atribuible posiblemente a la descomposición.
Tabla II
- Fórmula molecular
- C19H16FN5O·HBr
- Sistema cristalino
- Triclínico
- Grupo espacial
- P1 o P-1 a 8,554 Å α 77,32°
- b
- 9,753 Å β 72,71°
- c
- 12,610 Å γ 83,96°
- V
- 979,06 Å3
- V/Z (Å3/celda)
- 489,5
- Z' / Z
- 2/2 o 1/2
- Dc
- 1,46 g/cm3
Tabla IV
- Disolvente
- Solubilidad (mg/ml)
- Acetona
- < 2
- ACN
- < 2
- Cloroformo
- < 2
- DCM
- < 2
- DMF
- > 114
- EtOH
- 3
- EtOAc
- < 2
- HFIPA
- > 128
- IPA
- < 2
- MeOH
- 18
- Nitrometano
- < 2
- TFE
- 7
- THF
- < 2
- Tolueno
- < 2
- Agua
- < 2
- t-Butanol/agua (1:1)
- 7
- t-Butanol/agua (3:1)
- 6
- DMF/agua (1:1)
- 30
- DMF/agua (1:2)
- 4
- DMF/agua (1:4)
- < 2
- DMF/agua (1:9)
- < 2
- MeOH/cloroformo (1:1)
- 16
- MeOH/THF (1:1)
- 14
Ejemplo 4
Cribado de polimorfos de una sal de hidrobromuro del (4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-25 il)metanol
a. Evaporación
Las disoluciones generadas a temperatura ambiente se dejaron evaporar hasta sequedad desde una placa de pocillos abierta (evaporación rápida, ER) o desde una placa de pocillos cubierta con papel de aluminio que contiene un orificio (evaporación lenta, EL).
10 b. Evaporación rotatoria
Se generaron disoluciones a temperatura ambiente y se filtraron. Después se separaron los disolventes usando un rotavapor (RV) a elevada temperatura.
c. Experimentos de enfriamiento de una disolución
Se prepararon disoluciones que contenían la sal de hidrobromuro del (4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3
15 ilamino)quinazolin-2-il)metanol en la forma cristalina A, a elevada temperatura, se filtraron en caliente, y se dejaron enfriar a temperatura ambiente bien apagando el dispositivo de calentamiento (enfriamiento lento, EnL), poniendo las disoluciones filtradas en una placa de agitación ambiente (enfriamiento rápido, EnR) o filtrando en caliente las muestras en recipientes enfriados (enfriamiento inmediato, EnI). Los sólidos que se formaron se aislaron por filtración a vacío.
20 d. Experimentos de disolvente-antidisolvente
Se generaron disoluciones por adición de un disolvente o mezcla de disolventes a temperatura ambiente y se filtraron. Se añadió un exceso de antidisolvente. Los sólidos precipitados se aislaron por filtración a vacío.
e. Experimentos de suspensión
Se prepararon suspensiones por adición de un disolvente o mezcla de disolventes a la sal de hidrobromuro del (4
25 fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il)metanol en la forma cristalina A. Después las mezclas se agitaron en un vial sellado a temperatura ambiente o una temperatura fijada. Después de una cantidad de tiempo dada, los sólidos se aislaron por filtración a vacío.
f. Difusión de vapor
Tabla VII. Cribado de polimorfos de la sal de HBr usando la forma A como material de partida (Evaporación lenta a microescala)
- Disolvente
- Observaciones Resultados de XRPD
- HFIPA/ACN(1:1)
- Morfología desconocida, agregados opacos Formas A + B
- HFIPA/EtOH (1:1)
- Morfología desconocida, agregados opacos Formas A + F
- HFIPA/heptano (1: 1)
- Morfología desconocida, agregados opacos Formas A + F
- HFIPA/IPA(1:1)
- Morfología desconocida, agregados opacos Formas A + F
- HFIPA/THF (1:1)
- Morfología desconocida, agregados opacos Formas A + F
- HFIPA/nitrometano (1:1)
- Morfología desconocida, varillas Formas A + B
- HFIPA/CHCl3 (1:1)
- Morfología desconocida, agregados opacos Formas A + F
- HFIPA/EtOAc (1:1)
- Morfología desconocida, agregados opacos Formas A + F
- HFIPA/IPE (1:1)
- Morfología desconocida, agregados opacos Formas A + F
- HFIPA/MEK (1:1)
- Morfología desconocida, agregados opacos Forma A
- HFIPA/tolueno (1:1)
- Morfología desconocida, agregados opacos Formas A + F
- HFIPA/agua (1:1)
- Morfología desconocida, placas Formas A + B
- MeOH/ACN (2:1)
- Morfología desconocida, varillas Forma A
- MeOH/EtOH (2:1)
- Morfología desconocida, varillas Forma A
- MeOH/heptano (2:1)
- Morfología desconocida, varillas Forma A
- MeOH/IPA (2:1)
- Morfología desconocida, agujas Forma A
- MeOH/THF (2:1)
- Morfología desconocida, varillas Forma A
- MeOH/nitrometano (2:1)
- Morfología desconocida, varillas Forma A + pico a 2θ ∼19,1°
- MeOH/CHCl3 (2:1)
- Morfología desconocida, varillas Forma A
- MeOH/EtOAc (2:1)
- Morfología desconocida, varillas Forma A
- MeOH/IPE (2:1)
- Morfología desconocida, agregados opacos Forma A
- MeOH/MEK (2:1)
- Morfología desconocida, varillas Forma A
- MeOH/tolueno (2:1)
- Morfología desconocida, agregados opacos Forma C
- MeOH/agua (2:1)
- Morfología desconocida, varillas Forma A
Tabla VIII. Cribado de polimorfos de la sal de HBr usando la forma A como material de partida (Evaporación rápida a microescala)
- Disolvente
- Observaciones Resultados de XRPD
- HFIPA/ACN (1:1)
- Morfología desconocida, agregados opacos Formas A + B
- HFIPA/EtOH (1:1)
- Morfología desconocida, varillas Formas A + F
- HFIPA/heptano (1:1)
- Morfología desconocida, agregados opacos Formas A + F
- HFIPA/IPA(1:1)
- Morfología desconocida, agregados opacos Formas A + F
- HFIPA/THF (1:1)
- Morfología desconocida, agregados opacos Formas A + F
- HFIPA/nitrometano (1:1)
- Morfología desconocida, agujas Formas A + B
- HFIPA/CHCl3 (1:1)
- Morfología desconocida, placas Formas A + F
- HFIPA/EtOAc (1:1)
- Morfología desconocida, agregados opacos Formas A + F
- HFIPA/IPE (1:1)
- Morfología desconocida, agregados opacos Formas A + F
- HFIPA/MEK (1:1)
- Morfología desconocida, agregados opacos Forma A
- HFIPA/tolueno (1:1)
- Morfología desconocida, agregados opacos Formas A + C
- HFIPA/agua (1:1)
- Morfología desconocida, agregados opacos Formas A + B
- MeOH/ACN (2:1)
- Morfología desconocida, varillas Forma A
- MeOH/EtOH (2:1)
- Morfología desconocida, varillas Forma A
- MeOH/heptano (2:1)
- Morfología desconocida, varillas Forma A
- MeOH/IPA (2:1)
- Morfología desconocida, varillas Forma A
- MeOH/THF (2:1)
- Morfología desconocida, varillas Forma A
- MeOH/nitrometano (2:1)
- Morfología desconocida, varillas Forma A + pico a 2θ ∼19,1°
- MeOH/CHCl3 (2:1)
- Morfología desconocida, agujas Forma A
- MeOH/EtOAc (2:1)
- Morfología desconocida, varillas Forma A
- MeOH/IPE (2:1)
- Morfología desconocida, agregados opacos Forma A
- MeOH/MEK (2:1)
- Morfología desconocida, varillas Forma A
- MeOH/tolueno (2:1)
- Morfología desconocida, agregados opacos Formas A + C
- MeOH/agua (2:1)
- Morfología desconocida, varillas Forma A
Tabla IX. Cribado de polimorfos de la sal de HBr usando la forma A desordenada como material de partida (Evaporación lenta/suspensión a microescala)
- Disolvente
- Observaciones Resultados de XRPD
- Acetona/EtOH (1:1)
- Morfología desconocida, agregados opacos Forma A
- CHCl3/TFE (1:1)
- Morfología desconocida, agregados opacos Forma A
- Nitrometano/ACN (1:1)
- Morfología desconocida, agregados opacos Forma A
- Acetona/agua (1:1)
- Morfología desconocida, varillas Forma A
- Acetona
- Morfología desconocida, agregados opacos Forma A
- IPE
- Morfología desconocida, agregados opacos Forma A
- EtOAc/EtOH (1:1)
- Morfología desconocida, agregados opacos Forma A
- ACN/TFE (1:1)
- Morfología desconocida, agregados opacos Forma A
- Agua/ACN (1:1)
- Morfología desconocida, agregados opacos Forma A
- THF/agua (1: 1)
- Morfología desconocida, agujas Forma A
- CHCl3
- Morfología desconocida, agregados opacos Forma A
- IPA
- Morfología desconocida, agregados opacos Forma A
- THF/EtOH (1:1)
- Morfología desconocida, agregados opacos Forma A + un pico a 2θ ~6,8°
- MEK/TFE (1:1)
- Morfología desconocida, agregados opacos Forma A
- Heptano/ACN (1:1)
- Morfología desconocida, agregados opacos Forma A
- EtOH/agua (1:1)
- Morfología desconocida, agregados opacos Forma A
- EtOH
- Morfología desconocida, agregados opacos Forma A
- Heptano
- Morfología desconocida, agregados opacos Forma A
- Tolueno/EtOH (1:1)
- Morfología desconocida, agregados opacos Formas A + C
- IPE/TFE (1:1)
- Morfología desconocida, agregados opacos Forma A
- IPA/ACN (1:1)
- Morfología desconocida, agregados opacos Forma A
- IPA/agua (1:1)
- Morfología desconocida, agregados opacos Forma A
- THF
- Morfología desconocida, agregados opacos Forma A + pico a 2θ ∼6,8°
- MEK
- Morfología desconocida, agregados opacos Forma A
Tabla X. Cribado de polimorfos de la sal de HBr usando la forma A desordenada como material de partida (Evaporación rápida/suspensión a microescala)
- Disolvente
- Observaciones Resultados de XRPD
- Acetona/EtOH (1:1)
- Morfología desconocida, agregados opacos Forma A
- CHCl3/TFE (1:1)
- Morfología desconocida, agregados opacos Forma A
- Nitrometano/ACN (1:1)
- Morfología desconocida, agregados opacos Forma A
- Acetona/agua (1:1)
- Morfología desconocida, agujas Forma A
- TFE
- Morfología desconocida, agregados opacos Forma A
- Tolueno
- Morfología desconocida, agregados opacos Forma A
- EtOAc/EtOH (1:1)
- Morfología desconocida, agregados opacos Forma A
- ACN/TFE (1:1)
- Morfología desconocida, agregados opacos Forma A
- Agua/ACN (1:1)
- Morfología desconocida, agregados opacos Forma A
- THF/agua (1:1)
- Morfología desconocida, agujas Forma A
- ACN
- Morfología desconocida, agregados opacos Forma A
- Nitrometano
- Morfología desconocida, agregados opacos Forma A
- THF/EtOH (1:1)
- Morfología desconocida, agregados opacos Forma A
- MEK/TFE (1:1)
- Morfología desconocida, agregados opacos Forma A
- Heptano/ACN (1:1)
- Morfología desconocida, agregados opacos Forma A
- EtOH/agua (1:1)
- Morfología desconocida, agujas Forma A
- EtOAc
- Morfología desconocida, agregados opacos Forma A
- Agua
- Morfología desconocida, agregados opacos Forma A
- Tolueno/EtOH (1:1)
- Morfología desconocida, agregados opacos Formas A + C
- IPE/TFE (1:1)
- Morfología desconocida, agregados opacos Forma A
- IPA/ACN (1:1)
- Morfología desconocida, agregados opacos Forma A
- IPA/agua (1:1)
- Morfología desconocida, agregados opacos Forma A
- MeOH
- Morfología desconocida, agregados opacos Forma A
Cribado de polimorfos a escala media
Los experimentos a escala media se diseñaron usando la información preliminar obtenida de los experimentos a microescala. Se llevaron a cabo una variedad de condiciones de cristalización, que se dirigían a la generación de 10 sólidos en condiciones termodinámicas y cinéticas de crecimiento. Los experimentos incluían enfriamientos
(enfriamientos lento, rápido e inmediato), precipitaciones con disolvente/antidisolvente, difusión de vapor con un antidisolvente y suspensiones a temperatura elevada y ambiente en una variedad de disolventes y mezclas de disolventes. Se usaron la forma A o forma A desordenada de la sal de HBr como los materiales de partida.
Todos los sólidos aislados en suficiente cantidad se analizaron por difracción de rayos X de polvo. La tabla XI resume los experimentos realizados usando la forma A, mientras que la tabla XII resume los experimentos realizados usando diferentes formas de la sal de HBr. La tabla XIII resume las condiciones para experimentos de aumento de escala que se dirigen a dos materiales.
Tabla XI. Cribado de polimorfos de la sal de HBr usando la forma A como material de partida
- Disolvente
- Condiciones Observaciones Resultados de XRPD
- tBuOH/agua (1:1)
- Enfriamiento lento desde ∼70ºC a TA, agitado a TA durante ∼3 días Morfología desconocida, agregados opacos Forma A + forma E minoritaria
- tBuOH/agua (1:2)
- Enfriamiento lento desde ∼70ºC a TA, agitado a TA durante ∼3 días, filtración a vacío (delicuescencia de algunos sólidos) Morfología desconocida, agregados opacos Forma A + forma E minoritaria
- DMF/CHCl3
- Difusión de vapor Estructuras de tipo placas, varillas Forma A
- DMF/agua
- Precipitación con disolvente/antidisolvente, suspensión a TA durante ∼1 día, filtración a vacío (delicuescencia de algunos sólidos) Morfología desconocida, agregados opacos Forma A + forma E minoritaria
- DMF/ACN (1:2)
- Enfriamiento rápido desde ∼78ºC a TA (transparente), mantenido en congelador durante ∼8 días Disolución transparente -
- DMF/agua (∼1:4)
- Enfriamiento lento desde ∼80ºC a TA (sólidos después de ∼30 min), agitado a TA durante ∼1 día, filtración a vacío (delicuescencia de algunos sólidos) Morfología desconocida, agregados opacos Forma E (desordenada)
- EtOH
- Suspensión a ∼40ºC durante ∼4 días Morfología desconocida, agregados opacos, pocas varillas Forma D
- EtOH/agua (4:1)
- Enfriamiento lento desde ∼70ºC a TA (pocas agujas), mantenido en el frigorífico durante∼2 días Varillas Forma D
- EtOAc
- Suspensión a ∼45ºC durante ∼4 días Morfología desconocida, agregados opacos Forma A + un hombro a 2θ∼6,8°
- HFIPA/acetona
- Precipitación con disolvente/antidisolvente, suspensión a TA durante ∼1 día Morfología desconocida, agujas Forma A
- HFIPA/ACN
- Precipitación con disolvente/antidisolvente Morfología desconocida, agregados opacos Forma A
- HFIPA/nitrometano
- Precipitación con disolvente/antidisolvente Morfología desconocida, agregados opacos Formas A + B
- MeOH/nitrometano (1:1)
- Enfriamiento rápido desde ∼60ºC a TA (transparente), mantenido en congelador durante ∼4 días Morfología desconocida, varillas Forma A
- MeOH/tolueno (1:1)
- Enfriamiento rápido desde ∼56ºC a TA (transparente), mantenido en congelador durante ∼2 días Morfología desconocida, agregados opacos forma C
- THF/EtOH (1:1)
- Enfriamiento inmediato desde ∼56ºC a TA (transparente), mantenido en congelador durante ∼1 día Morfología desconocida, agregados opacos, pocas varillas Forma A
- Tolueno
- Suspensión a ∼60ºC durante ∼4 días Morfología desconocida, agregados opacos forma C + Forma A minoritaria
- Agua
- Suspensión a ∼60ºC durante ∼5 o ∼7 días Morfología desconocida, agregados opacos Forma A + forma E minoritaria
Tabla XII. Cribado de polimorfos
- Material de partida
- Condiciones Observaciones Resultados de XRPD
- Forma A desordenada
- EtOH, Enfriamiento lento desde∼66ºC a TA Morfología desconocida, agregados opacos Forma A
- Forma A desordenada
- Tensión de vapor ∼94% de HR a TA durante ∼3 días Morfología desconocida, agregados opacos A desordenada
- Forma C
- Horno con vacío a -80ºC durante ∼1 día Morfología desconocida, agregados opacos, varillas Formas A + C
- Forma D
- Horno con vacío a ∼40ºC durante ∼3 días Morfología desconocida, agregados opacos, varillas Forma A
- Formas A + B
- Horno con vacío a ∼60ºC durante ∼1 día Morfología desconocida, agregados opacos Forma A + forma B minoritaria
- Forma E
- Horno con vacío a ∼60ºC durante ∼2 días Morfología desconocida, agregados opacos forma E
Tabla XIII. Experimentos de aumento de escala que se dirigen a potenciales polimorfos de la sal de HBr
- Forma objetivo
- Condiciones Observaciones Resultados de XRPD
- C
- API disuelto en MeOH/tolueno (1:1) a ∼56ºC, enfriamiento rápido desde ∼56ºC a TA (muy pocos sólidos), mantenido en congelador durante ∼4 días (rendimiento: ∼34%) Morfología desconocida, agregados opacos, varillas Forma C
- DMF/agua (1:2), suspensión a TA durante ∼7 días, filtración a vacío (sólidos lavados con agua durante la filtración)
- Morfología desconocida, agregados opacos Formas A + E
- DMF/agua (1:3), suspensión a TA durante ∼6 días, filtración a vacío (sólidos lavados con agua durante la filtración)
- Morfología desconocida, agregados opacos, varillas Formas A + E
- E
- DMF/agua (1:3), suspensión a TA durante ∼6 días, filtración a vacío (sólidos lavados con agua durante la filtración) DMF/agua (1:3), suspensión a ∼40ºC durante ∼5 días, filtración a vacío (sólidos lavados con agua durante la filtración) Morfología desconocida, agregados opacos, varillas forma E
- DMF/agua (1:3), suspensión a ∼35ºC durante ∼4 días, filtración a vacío (sólidos lavados con agua durante la filtración)
- Morfología desconocida, agregados opacos Forma E + forma A minoritaria
- DMF/agua (1:3), suspensión a ∼40ºC durante ∼6 días (solución espesa después de ∼2 días, más disolvente añadido para facilitar la suspensión), filtración a vacío (sólidos lavados con agua durante la filtración)
- Morfología desconocida, agregados opacos Formas A + E
5 Se han llevado a cabo dieciséis experimentos a media escala usando la forma A de la sal como material de partida. Se obtuvo material de acuerdo con la forma A en cinco de esos experimentos: difusión de cloroformo en una disolución de dimetilformamida de la sal de HBr, experimentos de disolvente/antidisolvente usando hexafluoroisopropanol/acetonitrilo y hexafluoroisopropanol/acetona, enfriamiento inmediato a partir de una mezcla de tetrahidrofurano y etanol 1:1, enfriamiento rápido a partir de una mezcla de metanol y nitrometano 1:1.
10 La forma B se obtuvo solo una vez como una mezcla con la forma A de un experimento de disolvente/antidisolvente usando hexafluoroisopropanol/nitrometano.
La forma C pura se obtuvo exclusivamente del enfriamiento rápido de una disolución de la sal de HBr en metanol/tolueno (1:1). Una suspensión en tolueno a elevada temperatura dio como resultado material de acuerdo con la forma C con una pequeña cantidad de la forma A.
15 La forma E se obtuvo como un material desordenado a partir de un experimento de enfriamiento lento en una mezcla de dimetilformamida/agua. La suspensión de la forma A en agua durante aproximadamente 7 días a ∼60ºC dio como resultado material de acuerdo con una mezcla de las formas A y E. Dos experimentos adicionales que contenían agua dieron como resultado material que estaba de acuerdo principalmente con la forma A pero puede contener una cantidad muy pequeña de la forma E.
20 La forma D se obtuvo a partir de dos experimentos: suspensión a temperatura elevada en etanol y un experimento de enfriamiento lento en etanol/agua (4:1). Los resultados de XRPD indican que la forma D es similar a la forma A, pero se observa un cambio significativo por encima de 2θ 20°. La similitud entre los dos patrones de XRPD sugiere
Tabla XIV. Picos de difracción de rayos X para la forma C
- Ángulo dos-theta (°)
- Distancia d (Å) Intensidad (%)
- 6,57 ± 0,10
- 13,447 ± 0,208 100
- 9,63 ± 0,10
- 9,183 ± 0,096 3
- 11,89 ± 0,10
- 7,445 ± 0,063 2
- 12,94 ± 0,10
- 6,842 ± 0,053 2
- 13,17 ± 0,10
- 6,721 ± 0,051 7
- 13,49 ± 0,10
- 6,563 ± 0,049 1
- 15,18 ± 0,10
- 5,837 ± 0,038 2
- 15,40 ± 0,10
- 5,755 ± 0,037 8
- 16,18 ± 0,10
- 5,477 ± 0,034 13
- 16,88 ± 0,10
- 5,251 ± 0,031 8
- 17,47 ± 0,10
- 5,077 ± 0,029 1
- 17,65 ± 0,10
- 5,024 ± 0,028 1
- 18,20 ± 0,10
- 4,873 ± 0,027 4
- 18,39 ± 0,10
- 4,825 ± 0,026 20
- 18,62 ± 0,10
- 4,765 ± 0,025 2
- 19,32 ± 0,10
- 4,593 ± 0,024 7
- 19,81 ± 0,10
- 4,482 ± 0,023 8
- 20,01 ± 0,10
- 4,438 ± 0,022 6
- 20,34 ± 0,10
- 4,365 ± 0,021 5
- 20,96 ± 0,10
- 4,238 ± 0,020 7
- 21,30 ± 0,10
- 4,172 ± 0,019 4
- 21,53 ± 0,10
- 4,128 ± 0,019 19
- 21,93 ± 0,10
- 4,053 ± 0,018 2
- 22,30 ± 0,10
- 3,987 ± 0,018 13
- 22,53 ± 0,10
- 3,946 ± 0,017 19
- 22,95 ± 0,10
- 3,875 ± 0,017 4
- 23,08 ± 0,10
- 3,853 ± 0,017 4
- 23,94 ± 0,10
- 3,718 ± 0,015 1
- 24,25 ± 0,10
- 3,670 ± 0,015 1
- 24,60 ± 0,10
- 3,618 ± 0,015 18
- 25,27 ± 0,10
- 3,524 ± 0,014 6
- 25,52 ± 0,10
- 3,490 ± 0,013 6
- 25,71 ± 0,10
- 3,465 ± 0,013 32
- 26,04 ± 0,10
- 3,422 ± 0,013 8
- 26,69 ± 0,10
- 3,340 ± 0,012 6
- 27,03 ± 0,10
- 3,299 ± 0,012 2
- 27,25 ± 0,10
- 3,273 ± 0,012 3
- 27,65 ± 0,10
- 3,227 ± 0,011 2
- 27,81 ± 0,10
- 3,208 ± 0,011 4
- 28,11 ± 0,10
- 3,174 ± 0,011 12
- 28,48 ± 0,10
- 3,134 ± 0,011 8
- 28,63 ± 0,10
- 3,118 ± 0,011 4
- 29,85 ± 0,10
- 2,993 ± 0,010 3
Los datos de XRPD presentaban una resolución de los picos indicativa de material cristalino. El patrón de se indexó satisfactoriamente, indicando que la muestra está compuesta principalmente de una sola fase cristalina. El grupo 5 espacial de acuerdo con el símbolo de extinción asignado, así como los parámetros de la celda unidad y cantidades derivadas, se encuentran tabulados en la tabla XV. Son posibles los grupos espaciales tanto P1 como P-1 para la celda unidad de la forma C. Estos grupos espaciales no se pueden distinguir basándose solo en la indexación. El volumen indexado de 557,1 Å3/unidad de fórmula para la forma C es significativamente mayor que el volumen indexado de 489,5 Å3/unidad de fórmula para la forma A. La diferencia de 67,6 Å3/unidad de fórmula es suficiente
10 para aproximadamente 3 moles de agua o medio mol de tolueno por unidad de fórmula.
Tabla XVI. Picos de difracción de rayos X para la forma E
- Ángulo dos-theta (°)
- Distancia d (Å) Intensidad (%)
- 6,42 ± 0,10
- 13,762 ± 0,217 49
- 8,04 ± 0,10
- 10,992 ± 0,138 100
- 9,68 ± 0,10
- 9,136 ± 0,095 8
- 11,65 ± 0,10
- 7,594 ± 0,066 10
- 12,89 ± 0,10
- 6,868 ± 0,053 8
- 13,66 ± 0,10
- 6,483 ± 0,048 6
- 13,79 ± 0,10
- 6,421 ± 0,047 8
- 15,71 ± 0,10
- 5,639 ± 0,036 4
- 15,96 ± 0,10
- 5,551 ± 0,035 12
- 16,15 ± 0,10
- 5,489 ± 0,034 10
- 16,43 ± 0,10
- 5,394 ± 0,033 11
- 18,54 ± 0,10
- 4,786 ± 0,026 19
- 19,47 ± 0,10
- 4,558 ± 0,023 54
- 20,21 ± 0,10
- 4,394 ± 0,022 13
- 20,54 ± 0,10
- 4,323 ± 0,021 10
- 20,94 ± 0,10
- 4,241 ± 0,020 36
- 21,48 ± 0,10
- 4,137 ± 0,019 23
- 21,73 ± 0,10
- 4,090 ± 0,019 6
- 22,60 ± 0,10
- 3,935 ± 0,017 22
- 23,13 ± 0,10
- 3,845 ± 0,016 21
- 23,38 ± 0,10
- 3,804 ± 0,016 14
- 24,34 ± 0,10
- 3,657 ± 0,015 4
- 24,84 ± 0,10
- 3,585 ± 0,014 55
- 25,04 ± 0,10
- 3,556 ± 0,014 28
- 25,26 ± 0,10
- 3,526 ± 0,014 11
- 25,67 ± 0,10
- 3,470 ± 0,013 15
- 26,14 ± 0,10
- 3,409 ± 0,013 17
- 26,73 ± 0,10
- 3,336 ± 0,012 14
- 26,89 ± 0,10
- 3,315 ± 0,012 15
- 27,14 ± 0,10
- 3,285 ± 0,012 30
- 27,68 ± 0,10
- 3,223 ± 0,011 41
- 28,33 ± 0,10
- 3,150 ± 0,011 11
- 29,18 ± 0,10
- 3,060 ± 0,010 6
- 29,89 ± 0,10
- 2,990 ± 0,010 12
Los datos de XRPD presentaban una resolución de los picos indicativa de material cristalino. El patrón de se indexó satisfactoriamente, indicando que la muestra está compuesta principalmente de una sola fase cristalina. Los grupos
5 espaciales de acuerdo con el símbolo de extinción asignado, los parámetros de la celda unidad y cantidades derivadas, se encuentran tabulados en la tabla XVII. El volumen indexado de 448,1 Å3/unidad de fórmula para la forma E es significativamente menor que el volumen indexado de 489,5 Å3/unidad de fórmula para la forma A. La diferencia de 41,4 Å3 por unidad de fórmula es suficiente para un mol de HBr por unidad de fórmula.
Los datos termogravimétricos muestran una pérdida de ∼11,9% en peso entre ∼26ºC y ∼81ºC, probablemente
10 asociada con la liberación de agua superficial. Se observa una pérdida adicional de ∼2,1% en peso entre ∼100ºC y∼182ºC, que posiblemente se puede atribuir a la liberación de ∼0,5 moles de agua o ∼0,1 moles de dimetilformamida. Se produce una pérdida marcada a ∼227ºC, probablemente asociada con la descomposición.
El termograma de DSC presentaba una endoterma aguda a ∼-2,0ºC seguida de una endoterma ancha a ∼75,3ºC probablemente asociada con la fusión de agua residual seguido de la liberación del agua residual. Se observa una
15 endoterma fuerte a ∼173,6ºC, que se puede atribuir a la fusión del material. Recristaliza un nuevo material a partir del fundido, como sugiere la exoterma a ∼185,9ºC y después procede a fundirse como indica la endoterma aguda a ∼200,8ºC.
Los datos de sorción de humedad están de acuerdo con un material higroscópico limitado. Los datos muestran una pérdida de ∼0,2% en peso tras equilibrio a ∼5% de HR. Se observa una ganancia de 0,6% en peso entre ∼5% y
20 95% de HR. Se observó una pérdida de ∼0,6% en peso después de disminuir la humedad relativa a ∼5% de HR.
Tabla XVIII. Picos de difracción de rayos X para la forma B
- Ángulo dos-theta (°)
- Distancia d (Å) Intensidad (%)
- 4,86 ± 0,10
- 18,183 ± 0,382 18
- 6,69 ± 0,10
- 13,213 ± 0,200 100
- 7,47 ± 0,10
- 11,835 ± 0,160 6
- 8,01 ± 0,10
- 11,038 ± 0,139 10
- 8,46 ± 0,10
- 10,452 ± 0,125 2
- 11,34 ± 0,10
- 7,803 ± 0,069 8
- 11,70 ± 0,10
- 7,564 ± 0,065 4
- 12,27 ± 0,10
- 7,214 ± 0,059 4
- 13,41 ± 0,10
- 6,603 ± 0,049 22
- 13,80 ± 0,10
- 6,417 ± 0,047 3
- 14,64 ± 0,10
- 6,051 ± 0,041 3
- 14,94 ± 0,10
- 5,930 ± 0,040 10
- 16,08 ± 0,10
- 5,512 ± 0,034 6
- 16,50 ± 0,10
- 5,373 ± 0,033 6
- 17,04 ± 0,10
- 5,204 ± 0,030 11
- 17,70 ± 0,10
- 5,011 ± 0,028 7
- 18,63 ± 0,10
- 4,763 ± 0,025 26
- 19,05 ± 0,10
- 4,659 ± 0,024 2
- 19,65 ± 0,10
- 4,518 ± 0,023 16
- 20,22 ± 0,10
- 4,392 ± 0,022 15
- 21,39 ± 0,10
- 4,154 ± 0,019 14
- 21,81 ± 0,10
- 4,075 ± 0,019 7
- 22,11 ± 0,10
- 4,021 ± 0,018 8
- 22,65 ± 0,10
- 3,926 ± 0,017 29
- 23,04 ± 0,10
- 3,860 ± 0,017 19
- 23,43 ± 0,10
- 3,797 ± 0,016 9
- 24,45 ± 0,10
- 3,641 ± 0,015 11
- 24,75 ± 0,10
- 3,597 ± 0,014 27
- 25,08 ± 0,10
- 3,551 ± 0,014 13
- 25,98 ± 0,10
- 3,430 ± 0,013 4
- 26,61 ± 0,10
- 3,350 ± 0,012 11
- 27,27 ± 0,10
- 3,270 ± 0,012 28
- 28,89 ± 0,10
- 3,091 ± 0,011 18
- 29,16 ± 0,10
- 3,063 ± 0,010 9
- 29,49 ± 0,10
- 3,029± 0,010 10
Tabla XIX. Picos de difracción de rayos X para la forma D
- Ángulo dos-theta (°)
- Distancia d (Å) Intensidad (%)
- 7,41 ± 0,10
- 11,930 ± 0,163 100
- 9,33 ± 0,10
- 9,479 ± 0,102 7
- 10,80 ± 0,10
- 8,192 ± 0,076 10
- 11,19 ± 0,10
- 7,907 ± 0,081 3
- 14,76 ± 0,10
- 6,002 ± 0,041 10
- 15,72 ± 0,10
- 5,637 ± 0,036 1
- 16,50 ± 0,10
- 5,373 ± 0,033 7
- 16,92 ± 0,10
- 5,240 ± 0,031 2
- 17,97 ± 0,10
- 4,936 ± 0,027 4
- 18,75 ± 0,10
- 4,733 ± 0,025 7
- 20,19 ± 0,10
- 4,398 ± 0,022 1
- 20,76 ± 0,10
- 4,279 ± 0,020 5
- 21,42 ± 0,10
- 4,418 ± 0,019 20
- 21,84 ± 0,10
- 4,070 ± 0,018 17
- 22,47 ± 0,10
- 3,957 ± 0,017 12
- 22,89 ± 0,10
- 3,885 ± 0,017 5
- 23,76 ± 0,10
- 3,745 ± 0,016 6
- 25,74 ± 0,10
- 3,461 ± 0,013 5
- 26,31 ± 0,10
- 3,387 ± 0,013 28
- 26,85 ± 0,10
- 3,321 ± 0,012 4
- 28,20 ± 0,10
- 3,165 ± 0,011 4
- 28,59 ± 0,10
- 3,122 ± 0,011 6
- 29,34 ± 0,10
- 3,044 ± 0,010 4
- 29,67 ± 0,10
- 3,011 ± 0,010 4
Tabla XX. Picos de difracción de rayos X para la forma F
- Ángulo dos-theta (°)
- Distancia d (Å) Intensidad (%)
- 6,57 ± 0,10
- 13,454 ± 0,208 100
5 Ejemplo 8
Estudio clínico en fase I del (4-fluorofenil)(4-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)quinazolin-2-il)metanol racémico.
Se llevó a cabo el estudio clínico en fase I de la sal HBr del (4-fluorofenil)(4-((5-metil-1H-pirazol-3il)amino)quinazolin-2-il)metanol racémica en voluntarios, en un estudio de tres partes, controlado con placebo, con doble ocultación. En la parte uno, los sujetos recibieron una sola dosis oral en el intervalo de 60-750 mg/día del 10 racemato. En la parte dos, los sujetos recibieron una dosis una vez al día en el intervalo de 240-720 mg/día del racemato durante 14 días de forma continua. En una cohorte de la parte dos del estudio, la dosis era de 360 mg del racemato dos veces al día durante 14 días de forma continua (durante un total de 720 mg/día). En la parte tres, se estudió el efecto de alimento en un estudio cruzado, de dos periodos, dos secuencias, sin ocultación, aleatorizado, después de una sola dosis. Para todas las partes del estudio se evaluaron los parámetros PK en el plasma y en las 15 partes uno y dos, en la orina, para el (4-fluorofenil)(4-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)quinazolin-2-il)metanol, incluyendo el análisis quiral de sus enantiómeros R y S. Se calcularon los siguientes parámetros PK a partir de los datos de concentración plasmática: área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo 0 hasta el tiempo de la última concentración cuantificable (AUC0-τ), área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo 0 hasta infinito (AUC0-∞), concentración plasmática máxima observada (Cmáx), tiempo para alcanzar 20 la Cmáx (tmáx), constante de velocidad de eliminación terminal (λz), semivida terminal (t1/2), depuración aparente después de administración extravascular (CL/F), y volumen aparente de distribución durante la fase terminal después de administración extravascular (Vz/F). Para los datos de recolección de orina, se calcularon los siguiente parámetros; la cantidad total de fármaco excretada en la orina desde el tiempo 0 a 48 horas (Ae0-48) y la fracción de fármaco excretada en la orina (Fe). El estudio también se diseñó para evaluar la seguridad, tolerabilidad y efectos 25 farmacodinámicos de las dosis orales individuales y múltiples del (4-fluorofenil)(4-((5-metil-1H-pirazol-3il)amino)quinazolin-2-il)metanol del racémico en sujetos humanos. Los efectos farmacodinámicos se basan en la medición de los niveles de fosforilación de STAT después de estimulación ex vivo con señalización de citoquinas a través de JAK2 y JAK1.También, solo para la parte dos del estudio, se llevó a cabo citometría de flujo para determinar la prevalencia de subconjuntos celulares identificados por marcadores de superficie celular específicos
30 del tipo de célula.
Claims (1)
-
imagen1 imagen2
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US37929110P | 2010-09-01 | 2010-09-01 | |
US379291P | 2010-09-01 | ||
PCT/US2011/049838 WO2012030885A1 (en) | 2010-09-01 | 2011-08-31 | Hydrobromide salts of a pyrazolylaminoquinazoline |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2619850T3 true ES2619850T3 (es) | 2017-06-27 |
Family
ID=44645807
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES11755491.5T Active ES2619850T3 (es) | 2010-09-01 | 2011-08-31 | Sales de hidrobromuro de una pirazolilaminoquinazolina |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8633209B2 (es) |
EP (1) | EP2611792B1 (es) |
JP (1) | JP5872558B2 (es) |
KR (1) | KR20130141469A (es) |
CN (1) | CN103270030B (es) |
AR (1) | AR082876A1 (es) |
AU (1) | AU2011296046B2 (es) |
CA (1) | CA2809983A1 (es) |
ES (1) | ES2619850T3 (es) |
MX (1) | MX2013002383A (es) |
TW (1) | TW201215597A (es) |
WO (1) | WO2012030885A1 (es) |
Family Cites Families (73)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3536809A (en) | 1969-02-17 | 1970-10-27 | Alza Corp | Medication method |
US3598123A (en) | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US3916899A (en) | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
US4008719A (en) | 1976-02-02 | 1977-02-22 | Alza Corporation | Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent |
US4410545A (en) | 1981-02-13 | 1983-10-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Carbonate diester solutions of PGE-type compounds |
US4328245A (en) | 1981-02-13 | 1982-05-04 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Carbonate diester solutions of PGE-type compounds |
US4409239A (en) | 1982-01-21 | 1983-10-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds |
ES8702440A1 (es) | 1984-10-04 | 1986-12-16 | Monsanto Co | Un procedimiento para la preparacion de una composicion de polipeptido inyectable sustancialmente no acuosa. |
IE58110B1 (en) | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
US5033252A (en) | 1987-12-23 | 1991-07-23 | Entravision, Inc. | Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product |
US5052558A (en) | 1987-12-23 | 1991-10-01 | Entravision, Inc. | Packaged pharmaceutical product |
US5073543A (en) | 1988-07-21 | 1991-12-17 | G. D. Searle & Co. | Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle |
US5612059A (en) | 1988-08-30 | 1997-03-18 | Pfizer Inc. | Use of asymmetric membranes in delivery devices |
IT1229203B (it) | 1989-03-22 | 1991-07-25 | Bioresearch Spa | Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative. |
PH30995A (en) | 1989-07-07 | 1997-12-23 | Novartis Inc | Sustained release formulations of water soluble peptides. |
US5120548A (en) | 1989-11-07 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Swelling modulated polymeric drug delivery device |
US5585112A (en) | 1989-12-22 | 1996-12-17 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres |
IT1246382B (it) | 1990-04-17 | 1994-11-18 | Eurand Int | Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon |
US5733566A (en) | 1990-05-15 | 1998-03-31 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Controlled release of antiparasitic agents in animals |
US5543390A (en) | 1990-11-01 | 1996-08-06 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University | Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting |
US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
US5323907A (en) | 1992-06-23 | 1994-06-28 | Multi-Comp, Inc. | Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications |
TW333456B (en) | 1992-12-07 | 1998-06-11 | Takeda Pharm Ind Co Ltd | A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide. |
US5591767A (en) | 1993-01-25 | 1997-01-07 | Pharmetrix Corporation | Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac |
US6274552B1 (en) | 1993-03-18 | 2001-08-14 | Cytimmune Sciences, Inc. | Composition and method for delivery of biologically-active factors |
US5523092A (en) | 1993-04-14 | 1996-06-04 | Emory University | Device for local drug delivery and methods for using the same |
US5985307A (en) | 1993-04-14 | 1999-11-16 | Emory University | Device and method for non-occlusive localized drug delivery |
US6087324A (en) | 1993-06-24 | 2000-07-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release preparation |
US6004534A (en) | 1993-07-23 | 1999-12-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Targeted polymerized liposomes for improved drug delivery |
US5958458A (en) | 1994-06-15 | 1999-09-28 | Dumex-Alpharma A/S | Pharmaceutical multiple unit particulate formulation in the form of coated cores |
IT1270594B (it) | 1994-07-07 | 1997-05-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida |
US5759542A (en) | 1994-08-05 | 1998-06-02 | New England Deaconess Hospital Corporation | Compositions and methods for the delivery of drugs by platelets for the treatment of cardiovascular and other diseases |
US5660854A (en) | 1994-11-28 | 1997-08-26 | Haynes; Duncan H | Drug releasing surgical implant or dressing material |
US6316652B1 (en) | 1995-06-06 | 2001-11-13 | Kosta Steliou | Drug mitochondrial targeting agents |
US5798119A (en) | 1995-06-13 | 1998-08-25 | S. C. Johnson & Son, Inc. | Osmotic-delivery devices having vapor-permeable coatings |
AU6242096A (en) | 1995-06-27 | 1997-01-30 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Method of producing sustained-release preparation |
TW448055B (en) | 1995-09-04 | 2001-08-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Method of production of sustained-release preparation |
JP2909418B2 (ja) | 1995-09-18 | 1999-06-23 | 株式会社資生堂 | 薬物の遅延放出型マイクロスフイア |
US6039975A (en) | 1995-10-17 | 2000-03-21 | Hoffman-La Roche Inc. | Colon targeted delivery system |
US5980945A (en) | 1996-01-16 | 1999-11-09 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. | Sustained release drug formulations |
TW345603B (en) | 1996-05-29 | 1998-11-21 | Gmundner Fertigteile Gmbh | A noise control device for tracks |
US6264970B1 (en) | 1996-06-26 | 2001-07-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release preparation |
US6419961B1 (en) | 1996-08-29 | 2002-07-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer |
HUP0000116A3 (en) | 1996-10-01 | 2000-08-28 | Stanford Res Inst Int | Taste-masked microcapsule compositions and methods of manufacture |
US6375987B1 (en) | 1996-10-01 | 2002-04-23 | Gattefossé, S.A. | Process for the manufacture of pharmaceutical composition with modified release of active principle comprising the matrix |
CA2217134A1 (en) | 1996-10-09 | 1998-04-09 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Sustained release formulation |
DK0839525T3 (da) | 1996-10-31 | 2004-11-29 | Takeda Pharmaceutical | Præparat med forlænget frigivelse |
US6131570A (en) | 1998-06-30 | 2000-10-17 | Aradigm Corporation | Temperature controlling device for aerosol drug delivery |
DE19648576C2 (de) | 1996-11-23 | 1999-08-12 | Lohmann Therapie Syst Lts | Lutschtablette zur modifizierten Freisetzung von Wirkstoffen im Gastrointestinaltrakt |
WO1998027980A2 (en) | 1996-12-20 | 1998-07-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method of producing a sustained-release preparation |
US5891474A (en) | 1997-01-29 | 1999-04-06 | Poli Industria Chimica, S.P.A. | Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same |
US6120751A (en) | 1997-03-21 | 2000-09-19 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Charged lipids and uses for the same |
US6060082A (en) | 1997-04-18 | 2000-05-09 | Massachusetts Institute Of Technology | Polymerized liposomes targeted to M cells and useful for oral or mucosal drug delivery |
US6350458B1 (en) | 1998-02-10 | 2002-02-26 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Mixed micellar drug deliver system and method of preparation |
US6613358B2 (en) | 1998-03-18 | 2003-09-02 | Theodore W. Randolph | Sustained-release composition including amorphous polymer |
US6048736A (en) | 1998-04-29 | 2000-04-11 | Kosak; Kenneth M. | Cyclodextrin polymers for carrying and releasing drugs |
KR19990085365A (ko) | 1998-05-16 | 1999-12-06 | 허영섭 | 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법 |
US7169410B1 (en) | 1998-05-19 | 2007-01-30 | Sdg, Inc. | Targeted liposomal drug delivery system |
WO2000025752A1 (en) | 1998-11-02 | 2000-05-11 | Church, Marla, J. | Multiparticulate modified release composition |
US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
US6271359B1 (en) | 1999-04-14 | 2001-08-07 | Musc Foundation For Research Development | Tissue-specific and pathogen-specific toxic agents and ribozymes |
US6623756B1 (en) | 2000-04-27 | 2003-09-23 | Noveon Ip Holdings Corp. | Directly compressed solid dosage articles |
AU2001276608A1 (en) | 2000-08-30 | 2002-03-13 | Pfizer Products Inc. | Sustained release formulations for growth hormone secretagogues |
EP1345922B1 (en) * | 2000-12-21 | 2006-05-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
RU2245136C2 (ru) | 2001-07-27 | 2005-01-27 | Яманоути Фармасьютикал Ко., ЛТД | Композиция, включающая тонкодисперсные частицы с замедленным высвобождением для быстроразлагающихся в щечной полости таблеток, и способ ее получения |
BR0212951A (pt) | 2001-09-28 | 2004-10-26 | Mcneil Ppc Inc | Formas de dosagens compósitas |
WO2003051340A1 (en) | 2001-12-19 | 2003-06-26 | Astrazeneca Ab | New film coating |
US6958161B2 (en) | 2002-04-12 | 2005-10-25 | F H Faulding & Co Limited | Modified release coated drug preparation |
US7485322B2 (en) | 2002-12-24 | 2009-02-03 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Modified release pharmaceutical composition |
US7427414B2 (en) | 2006-01-18 | 2008-09-23 | Astron Research Limited | Modified release oral dosage form using co-polymer of polyvinyl acetate |
CN102395576A (zh) * | 2009-02-27 | 2012-03-28 | 埃姆比特生物科学公司 | 调控jak激酶的喹唑啉衍生物和其使用方法 |
JP5932794B2 (ja) * | 2010-09-01 | 2016-06-08 | アムビト ビオスシエンセス コルポラチオン | 光学活性のあるピラゾリルアミノキナゾリン及びその医薬組成物及び使用方法 |
-
2011
- 2011-08-31 CA CA2809983A patent/CA2809983A1/en not_active Abandoned
- 2011-08-31 MX MX2013002383A patent/MX2013002383A/es unknown
- 2011-08-31 CN CN201180052761.6A patent/CN103270030B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-08-31 AU AU2011296046A patent/AU2011296046B2/en not_active Ceased
- 2011-08-31 JP JP2013527241A patent/JP5872558B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-08-31 WO PCT/US2011/049838 patent/WO2012030885A1/en active Application Filing
- 2011-08-31 KR KR1020137007890A patent/KR20130141469A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-08-31 US US13/223,118 patent/US8633209B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-08-31 ES ES11755491.5T patent/ES2619850T3/es active Active
- 2011-08-31 EP EP11755491.5A patent/EP2611792B1/en not_active Not-in-force
- 2011-09-01 AR ARP110103207A patent/AR082876A1/es unknown
- 2011-09-01 TW TW100131635A patent/TW201215597A/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20130141469A (ko) | 2013-12-26 |
EP2611792B1 (en) | 2017-02-01 |
MX2013002383A (es) | 2013-07-05 |
AR082876A1 (es) | 2013-01-16 |
TW201215597A (en) | 2012-04-16 |
CN103270030B (zh) | 2016-01-20 |
US20120053195A1 (en) | 2012-03-01 |
CA2809983A1 (en) | 2012-03-08 |
EP2611792A1 (en) | 2013-07-10 |
JP2013536850A (ja) | 2013-09-26 |
US8633209B2 (en) | 2014-01-21 |
JP5872558B2 (ja) | 2016-03-01 |
WO2012030885A1 (en) | 2012-03-08 |
AU2011296046A1 (en) | 2013-03-28 |
AU2011296046B2 (en) | 2015-05-14 |
CN103270030A (zh) | 2013-08-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7073316B2 (ja) | 癌の治療のためのerbbチロシンキナーゼ阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体 | |
US8227463B2 (en) | Amorphous body composed of heterocyclic compound, solid dispersion and pharmaceutical preparation each comprising the same, and process for production of the same | |
ES2532755T3 (es) | Solvato de dimetilsulfóxido de darunavir | |
NO335100B1 (no) | Isetionatsalt, fremgangsmåte for fremstilling av slike, farmasøytisk doseform omfattende slike samt slike forbindelser for behandling av sykdom | |
CN110248948A (zh) | 墨蝶呤及其盐的多晶型物 | |
KR20190058550A (ko) | 병용 요법 | |
WO2017152707A1 (zh) | 吡啶胺基嘧啶衍生物甲磺酸盐的结晶形式及其制备和应用 | |
TW201305143A (zh) | 光學活性吡唑基胺基喹唑啉及其醫藥組合物及使用方法 | |
TW200840818A (en) | Pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds, and their use as PDE4 inhibitors | |
CN104230912B (zh) | 喹啉衍生物、其制备方法及其用途 | |
WO2021249319A1 (zh) | 三环化合物、药物组合物及其应用 | |
ES2619850T3 (es) | Sales de hidrobromuro de una pirazolilaminoquinazolina | |
CN113354621B (zh) | 1-取代苄基-3-芳基脲类化合物及其制备方法和应用 | |
WO2017114452A1 (zh) | 喹啉类化合物的盐,其晶型、制备方法、组合物与应用 | |
JP5698741B2 (ja) | 13a−(S)脱酸チロホリニンの塩、医薬組成物と用途 | |
WO2021233296A1 (zh) | 大环化合物的固体形式及其制备和用途 | |
CN101189529A (zh) | 嘧啶衍生物 | |
TW202104216A (zh) | Plk4抑制劑之結晶型 | |
CN107108658A (zh) | 取代的环状嘧啶及其用途 | |
US11905231B1 (en) | Solid forms, salts and polymorphs of anti-fibrotic compounds | |
WO2020045475A1 (ja) | ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンの結晶 | |
CN114957137A (zh) | N-(1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)-2-苯基乙酰胺类化合物及其制备与应用 | |
WO2011112689A2 (en) | Saltz of an indazolylpyrrolotriazine |