ES2619850T3

ES2619850T3 - Sales de hidrobromuro de una pirazolilaminoquinazolina

Info

Publication number: ES2619850T3
Application number: ES11755491.5T
Authority: ES
Inventors: Timothy David Gross; Patrick B. O'donnell
Original assignee: Ambit Bioscience Corp
Current assignee: Ambit Bioscience Corp
Priority date: 2010-09-01
Filing date: 2011-08-31
Publication date: 2017-06-27
Anticipated expiration: 2031-08-31
Also published as: KR20130141469A; EP2611792B1; MX2013002383A; AR082876A1; TW201215597A; CN103270030B; US20120053195A1; CA2809983A1; EP2611792A1; JP2013536850A; US8633209B2; JP5872558B2; WO2012030885A1; AU2011296046A1; AU2011296046B2; CN103270030A

Abstract

Una sal de hidrobromuro del (4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il)metanol, o uno de sus hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

Description

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peso no mayor de aproximadamente 1%, no mayor de aproximadamente 0,9%, no mayor de aproximadamente 0,8%, no mayor de aproximadamente 0,7%, no mayor de aproximadamente 0,6%, no mayor de aproximadamente 0,5%, no mayor de aproximadamente 0,4%, no mayor de aproximadamente 0,3%, no mayor de aproximadamente 0,2%, o no mayor de aproximadamente 0,1%, entre aproximadamente 25°C y aproximadamente 114°C en un termograma termogravimétrico. En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma A presenta aproximadamente 0,4% de pérdida de peso entre aproximadamente 25°C y aproximadamente 114°C en un termograma termogravimétrico. En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma A presenta una pérdida de peso no mayor de aproximadamente 1%, no mayor de aproximadamente 0,9%, no mayor de aproximadamente 0,8%, no mayor de aproximadamente 0,7%, no mayor de aproximadamente 0,6%, no mayor de aproximadamente 0,5%, no mayor de aproximadamente 0,4%, no mayor de aproximadamente 0,3%, no mayor de aproximadamente 0,2%, o no mayor de aproximadamente 0,1%, entre aproximadamente 142°C y aproximadamente 218°C en un termograma termogravimétrico. En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma A presenta aproximadamente 0,3% de pérdida de peso entre aproximadamente 142°C y aproximadamente 218°C en un termograma termogravimétrico.

En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma A no es higroscópica, p. ej., presenta una ganancia de masa menor de aproximadamente 2% cuando se somete a un aumento en la humedad de aproximadamente 0% a aproximadamente 80% de humedad relativa (HR). En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma A presenta una pérdida de peso no mayor que aproximadamente 0,6%, no mayor que aproximadamente 0,5%, no mayor que aproximadamente 0,4%, no mayor que aproximadamente 0,3%, no mayor que aproximadamente 0,2%, o no mayor que aproximadamente 0,1%, tras equilibrio a aproximadamente 5% de HR. En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma A presenta aproximadamente 0,3% de pérdida de peso tras equilibrio a aproximadamente 5% de HR. En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma A presenta una ganancia de peso no mayor que aproximadamente 5%, no mayor que aproximadamente 4%, no mayor que aproximadamente 3%, no mayor que aproximadamente 2%, no mayor que aproximadamente 1%, no mayor que aproximadamente 0,8%, no mayor que aproximadamente 0,6%, no mayor que aproximadamente 0,4%, no mayor que aproximadamente 0,2%, o no mayor que aproximadamente 0,1%, en respuesta a un aumento en la humedad de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% de humedad relativa a 25°C. En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma A presenta aproximadamente 1% de ganancia de peso en respuesta a un aumento en la humedad de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% de humedad relativa a 25°C. En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma A presenta una pérdida de peso no mayor que aproximadamente 5%, no mayor que aproximadamente 4%, no mayor que aproximadamente 3%, no mayor que aproximadamente 2%, no mayor que aproximadamente 1%, no mayor que aproximadamente 0,8%, no mayor que aproximadamente 0,6%, no mayor que aproximadamente 0,4%, no mayor que aproximadamente 0,2%, o no mayor que aproximadamente 0,1%, en respuesta a una disminución en la humedad de aproximadamente 95% a aproximadamente 5% de humedad relativa a 25°C. En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma A presenta aproximadamente 1% de pérdida de peso en respuesta a una disminución en la humedad de aproximadamente 95% a aproximadamente 5% de humedad relativa a 25°C.

En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma A presenta características convenientes para la síntesis, procesamiento y/o fabricación de un fármaco que contiene la sal de hidrobromuro. En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma A tiene un perfil de estabilidad ventajoso, que es una característica importante para el procesamiento y fabricación del fármaco. En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma A es estable tras compresión.

En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma A es sustancialmente pura. En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro sustancialmente en la forma A carece de otras formas sólidas, p. ej., amorfa y formas cristalinas B, C, D, E o F. En algunas realizaciones, la pureza de la sal de hidrobromuro sustancialmente en la forma A no es menor de aproximadamente 95%, no menor de aproximadamente 96%, no menor de aproximadamente 97%, no menor de aproximadamente 98%, no menor de aproximadamente 98,5%, no menor de aproximadamente 99%, no menor de aproximadamente 99,5%, o no menor de aproximadamente 99,8%. En algunas realizaciones, la pureza de la sal de hidrobromuro sustancialmente en la forma A es aproximadamente 95%-99,8%, aproximadamente 96%-99,8%, aproximadamente 97%-99,8%, aproximadamente 98%-99,8%, aproximadamente 98,5%-99,8%, aproximadamente 99%-99,8%, aproximadamente 99,5%-99,8% o aproximadamente 99,8%. En algunas realizaciones, la pureza de la sal de hidrobromuro sustancialmente en la forma A es aproximadamente 95%, aproximadamente 96%, aproximadamente 97%, no menor de aproximadamente 98%, aproximadamente 98,5%, aproximadamente 99%, aproximadamente 99,5% o aproximadamente 99,8%.

En una realización, la sal de hidrobromuro en la forma A tiene unas dimensiones aproximadas de la celda unidad de: a = 8,6 Å, b = 9,8 Å, c = 12,6 Å, α = 77°, β = 73° y γ = 84°. En otra realización, la sal de hidrobromuro en la forma A tiene unas dimensiones aproximadas de la celda unidad de: a = 8,55 Å, b = 9,75 A, c = 12,61 Å, α = 77,3°, β = 72,7° y γ = 84,0°. En otra realización más, la sal de hidrobromuro en la forma A tiene unas dimensiones aproximadas de la celda unidad de: a = 8,554 Å, b = 9,753 Å, c = 12,610 Å, α = 77,32°, β = 72,71° y γ = 83,96°. En otra realización más, la sal de hidrobromuro en la forma A tiene una celda unidad de un grupo espacial P1. En otra realización más, la sal de hidrobromuro en la forma A tiene una celda unidad de un grupo espacial P-1. En otra realización más, la sal de hidrobromuro en la forma A tiene un volumen de aproximadamente 979 Å3/celda. En otra realización más, la sal de hidrobromuro en la forma A tiene un valor V/Z de aproximadamente 490 Å3/fórmula unidad. En otra realización más, 7 5

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la sal de hidrobromuro en la forma A tiene una densidad de aproximadamente 1,46 g/cm3.

B. Forma B

En otra realización, la sal de hidrobromuro del (4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il)metanol está en la forma cristalina B. En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma B tiene uno o más picos de difracción de XRP característicos en los ángulos dos-theta seleccionados de aproximadamente 4,9, 6,7 y 18,6°. En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma B tiene picos de difracción de XRP característicos en los ángulos 2 de aproximadamente 4,9, 6,7 y 18,6°, o como se muestra sustancialmente en la figura 4.

C. Forma C

En otra realización más, la sal de hidrobromuro del (4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2il)metanol está en la forma cristalina C.

En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma C tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente como se muestra en la figura 2. En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma C tiene uno o más picos de difracción de XRP característicos en los ángulos dos-theta seleccionados de aproximadamente 6,6 y 18,4°. En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma C tiene picos de difracción de XRP característicos en los ángulos dos-theta de aproximadamente 6,6 y 18,4°. En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma C tiene un pico de difracción de XRP característico en un ángulo dos-theta de aproximadamente 6,6, 11,9, 13,5, 15,2, 15,4, 17,5, 17,7, 18,2, 18,4, 19,3, 19,8, 20,0, 20,3, 22,3, 24,6, 25,5, 27,0, 27,3 o 27,8°. En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma C tiene picos de difracción de XRP característicos en los ángulos 2 de aproximadamente 6,6, 11,9, 13,5, 15,2, 15,4, 17,5, 17,7, 18,2, 18,4, 19,3, 19,8, 20,0, 20,3, 22,3, 24,6, 25,5, 27,0, 27,3 y 27,8°.

En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma C tiene una endoterma con una temperatura del pico de aproximadamente 222ºC. En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma C tiene una endoterma con una temperatura del pico de aproximadamente 273ºC. En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma C presenta una pérdida de peso no mayor de aproximadamente 20%, no mayor de aproximadamente 18%, no mayor de aproximadamente 16%, no mayor de aproximadamente 14%, no mayor de aproximadamente 12%, no mayor de aproximadamente 10%, no mayor de aproximadamente 8%, no mayor de aproximadamente 6%, no mayor de aproximadamente 4%, o no mayor de aproximadamente 2%, entre aproximadamente 132ºC y aproximadamente 253ºC en un termograma termogravimétrico. En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma C presenta aproximadamente 10% de pérdida de peso entre aproximadamente 132ºC y aproximadamente 253ºC en un termograma termogravimétrico.

En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma C presenta características convenientes para la síntesis, procesamiento y/o fabricación de un fármaco que contiene la sal de hidrobromuro. En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma C tiene un perfil de estabilidad ventajoso, que es una característica importante para el procesamiento y fabricación de un fármaco. En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma C es estable tras compresión.

En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma C es sustancialmente pura. En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro sustancialmente en la forma C carece sustancialmente de otras formas sólidas, p. ej., amorfa y las formas cristalinas A, B, D, E o F. En algunas realizaciones, la pureza de la sal de hidrobromuro sustancialmente en la forma C no es menor de aproximadamente 95%, no menor de aproximadamente 96%, no menor de aproximadamente 97%, no menor de aproximadamente 98%, no menor de aproximadamente 98,5%, no menor de aproximadamente 99%, no menor de aproximadamente 99,5% o no menor de aproximadamente 99,8%. En algunas realizaciones, la pureza de la sal de hidrobromuro sustancialmente en la forma C es aproximadamente 95%-99,8%, aproximadamente 96%-99,8%, aproximadamente 97%-99,8%, aproximadamente 98%-99,8%, aproximadamente 98,5%-99,8%, aproximadamente 99%-99,8%, aproximadamente 99,5%-99,8% o aproximadamente 99,8%. En algunas realizaciones, la pureza de la sal de hidrobromuro sustancialmente en la forma C es aproximadamente 95%, aproximadamente 96%, aproximadamente 97%, no menor de aproximadamente 98%, aproximadamente 98,5%, aproximadamente 99%, aproximadamente 99,5% o aproximadamente 99,8%.

En una realización, la sal de hidrobromuro en la forma C tiene unas dimensiones aproximadas de la celda unidad de: a = 8,6 Å, b = 9,8 Å, c = 14,1 Å, α = 107°, β = 92° y γ = 99°. En otra realización, la sal de hidrobromuro en la forma C tiene unas dimensiones aproximadas de la celda unidad de: a = 8,60 Å, b = 9,77 Å, c = 14,12 Å, α = 107,4°, β = 91,6° y γ = 99,0°. En otra realización más, la sal de hidrobromuro en la forma C tiene unas dimensiones aproximadas de la celda unidad de: a = 8,602 Å, b = 9,767 Å, c = 14,118 Å, α = 107,44°, β = 91,55° y γ = 98,96°. En otra realización más, la sal de hidrobromuro en la forma C tiene una celda unidad de un grupo espacial P1. En otra realización más, la sal de hidrobromuro en la forma C tiene una celda unidad de un grupo espacial P-1. En otra realización más, la sal de hidrobromuro en la forma C tiene un volumen de aproximadamente 1114 Å3/celda. En otra realización más, la sal de hidrobromuro en la forma C tiene un valor de V/Z de aproximadamente 557 Å3/fórmula unidad. En otra realización más, la sal de hidrobromuro en la forma C tiene una densidad de aproximadamente 1,282 g/cm3.

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aproximadamente 95% a aproximadamente 5% de humedad relativa a 25ºC.

En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma E es sustancialmente pura. En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro sustancialmente en la forma E carece sustancialmente de otras formas sólidas, p. ej., amorfa y formas cristalinas A, B, C, D o F. En algunas realizaciones, la pureza de la sal de hidrobromuro sustancialmente en la forma E no es menor de aproximadamente 95%, no menor de aproximadamente 96%, no menor de aproximadamente 97%, no menor de aproximadamente 98%, no menor de aproximadamente 98,5%, no menor de aproximadamente 99%, no menor de aproximadamente 99,5% o no menor de aproximadamente 99,8%. En algunas realizaciones, la pureza de la sal de hidrobromuro sustancialmente en la forma E es aproximadamente 95%-99,8%, aproximadamente 96%-99,8%, aproximadamente 97%-99,8%, aproximadamente 98%-99,8%, aproximadamente 98,5%-99,8%, aproximadamente 99%-99,8%, aproximadamente 99,5%-99,8% o aproximadamente 99,8%. En algunas realizaciones, la pureza de la sal de hidrobromuro sustancialmente en la forma E es aproximadamente 95%, aproximadamente 96%, aproximadamente 97%, no menor de aproximadamente 98%, aproximadamente 98,5%, aproximadamente 99%, aproximadamente 99,5% o aproximadamente 99,8%.

En una realización, la sal de hidrobromuro en la forma E tiene unas dimensiones aproximadas de la celda unidad de: a = 7,2 Å, b = 18,2 Å, c = 27,4 Å, α = 90°, β = 90° y γ = 90°. En otra realización, la sal de hidrobromuro en la forma E tiene unas dimensiones aproximadas de la celda unidad de: a = 7,17 Å, b = 18,22 Å, c = 27,45 Å, α = 90°, β = 90° yγ = 90°. En otra realización más, la sal de hidrobromuro en la forma E tiene unas dimensiones aproximadas de la celda unidad de: a = 7,166 Å, b = 18,223 Å, c = 27,449 Å, α = 90°, β = 90° y γ = 90°. En otra realización más, la sal de hidrobromuro en la forma E tiene un volumen de aproximadamente 3585 Å3/celda. En otra realización más, la sal de hidrobromuro en la forma E tiene un valor de V/Z de aproximadamente 448 Å3/unidad asimétrica. En otra realización más, la sal de hidrobromuro en la forma E tiene una densidad de aproximadamente 1,59 g/cm3.

F. Forma F

En otra realización más, la sal de hidrobromuro del (4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2il)metanol está en la forma cristalina F. En algunas realizaciones, la sal de hidrobromuro en la forma F tiene un pico de difracción de rayos X característico a un ángulo dos-theta de aproximadamente 6,6°, o sustancialmente como se muestra en la figura 6.

La pureza de las sales proporcionadas en la presente memoria se puede determinar por métodos analíticos convencionales, tales como cromatografía de capa fina (TLC), electroforesis en gel, cromatografía de gases, cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) y espectrometría de masas (MS). Las sales proporcionadas en la presente memoria en formas sólidas se pueden caracterizar usando una serie de métodos conocidos para un experto en la técnica, que incluyen, pero no se limitan a difracción de rayos X de monocristal, difracción de rayos X de polvo (XRPD), microscopía (p. ej., microscopía electrónica de barrido (SEM)), análisis térmico (p. ej., calorimetría diferencial de barrido (DSC), análisis térmico gravimétrico (TGA), y microscopía de platina caliente) y espectroscopía

(p. ej., infrarroja, Raman y resonancia magnética nuclear de estado sólido). El tamaño de partículas y la distribución de tamaños de las sales proporcionadas en la presente memoria en formas sólidas, se pueden determinar por métodos convencionales, tales como técnica de dispersión de luz láser.

Debe entenderse que los valores numéricos de los picos de los patrones de difracción de rayos X de polvo pueden variar ligeramente de una máquina a otra o de una muestra a otra, y por lo tanto, los valores mencionados no deben considerarse como absolutos, sino con una variabilidad permisible, tal como 0,1º, que se recomienda en la Farmacopea de Estados Unidos (páginas: 387-389, 2007).

Procedimiento de preparación

En una realización, se proporciona en la presente memoria un procedimiento para preparar una sal de hidrobromuro del (4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il)metanol como se proporciona en la presente memoria, o uno de sus hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables; que comprende hacer reaccionar el (4fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il)metanol con ácido bromhídrico en un disolvente a una primera temperatura predeterminada. En otra realización, el procedimiento comprende además precipitar la sal a una segunda temperatura predeterminada.

Los disolventes adecuados para usar en la preparación de la sal proporcionada en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a hidrocarburos, que incluyen éter de petróleo, pentano, hexano(s), heptano(s), octano, isooctano, ciclopentano, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno, tetralina y cumeno; hidrocarburos halogenados, que incluyen diclorometano (DCM), 1,2-dicloroetano, 1,1-dicloroeteno, 1,2-dicloroeteno, cloroformo, tricloroetano, tricloroeteno, tetracloruro de carbono, tetrafluoroeteno, metilciclohexano, clorobenceno y trifluorometilbenceno; alcoholes, que incluyen metanol (MeOH), etanol (EtOH), trifluoroetanol (TFE), isopropanol (IPA), 1-propanol, hexafluoroisopropanol, 1-butanol, 2-butanol, t-butanol, 2-metil-1-propanol, 3-metil-1-butanol, 1pentanol, alcohol terc-amílico, 2-metoxietanol, 2-etoxietanol y etilenglicol; éteres, que incluyen éter dietílico, éter diisopropílico, éter de metilo y t-butilo (MTBE), éter de metilo y nonafluorobutilo, éter difenílico, 1,2-dimetoxietano, bi(2-metoxietil)éter, 1,1-dimetoximetano, 2,2-dimetoxipropano y anisol; cetonas, que incluyen acetona, butanona, metiletilcetona (MEK), metilisopropilcetona, metilbutilcetona, metilisobutilcetona (MIBK), 3-pentanona y

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Los disgregantes adecuados incluyen, pero no se limitan a agar; bentonita; celulosas, tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa; productos de la madera; esponja natural; resinas de intercambio catiónicas; ácido algínico; gomas, tales como goma guar y Veegum HC; pulpa de cítricos; celulosas reticuladas, tales como croscarmelosa; polímeros reticulados, tales como crospovidona; almidones reticulados; carbonato de calcio; celulosa microcristalina, tal como glicolato sódico de almidón; polacrilina potásica; almidones, tales como almidón de maíz, almidón de patata, almidón de tapioca y almidón pregelatinizado; arcillas; alginas; y mezclas de los mismos. La cantidad de un disgregante en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria varía con el tipo de formulación, y es fácilmente discernible por el experto en la técnica. La cantidad de un disgregante en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria varía con el tipo de formulación, y es fácilmente discernible por el experto en la técnica. Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria pueden contener de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 15% o de aproximadamente 1 a aproximadamente 5% en peso de un disgregante.

Los lubricantes adecuados incluyen, pero no se limitan a estearato de calcio; estearato magnésico; aceite mineral; aceite mineral ligero; glicerina; sorbitol; manitol; glicoles, tales como behenato de glicerol y polietilenglicol (PEG); ácido esteárico; laurilsulfato sódico; talco; aceite vegetal hidrogenado, que incluye aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; estearato de cinc; oleato de etilo; laurato de etilo; agar; almidón; licopodio; sílice o geles de sílice, tales como AEROSIL® 200

(W.R. Grace Co., Baltimore, MD) y CAB-O-SIL® (Cabot Co. of Boston, MA); y mezclas de los mismos. Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria pueden contener de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5% en peso de un lubricante.

Los deslizantes adecuados incluyen, pero no se limitan a dióxido de silicio coloidal, CAB-O-SIL® (Cabot Co. de Boston, MA), y talco exento de asbestos. Los agentes colorantes adecuados incluyen, pero no se limitan a cualquier colorante FDyC soluble en agua, certificado, aprobado, y colorantes FDyC insolubles en agua suspendidos en hidrato de alúmina, y lacas de color y mezclas de los mismos. Una laca de color es una combinación por adsorción de un colorante soluble en agua en un óxido hidratado de un metal pesado, dando como resultado una forma insoluble del colorante. Los agentes aromatizantes adecuados incluyen, pero no se limitan a aromas naturales extraídos de plantas, tales como frutas, y mezclas sintéticas de compuestos que producen una sensación de sabor agradable, tales como menta y salicilato de metilo. Los agentes edulcorantes adecuados incluyen, pero no se limitan a sacarosa, lactosa, manitol, jarabes, glicerina y edulcorantes artificiales, tales como sacarina y aspartamo. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen, pero no se limitan a gelatina, goma arábiga, tragacanto, bentonita y tensioactivos, tales como monooleato de sorbitán polioxietilénico (TWEEN® 20), monooleato de sorbitán polioxietilénico 80 (TWEEN® 80), y oleato de trietanolamina. Los agentes de suspensión y dispersión adecuados incluyen, pero no se limitan a carboximetilcelulosa sódica, pectina, tragacanto, Veegum, goma arábiga, carbometilcelulosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona. Los conservantes adecuados incluyen, pero no se limitan a glicerina, metil y propilparabeno, ácido benzoico, benzoato sódico y alcohol. Los agentes humectantes adecuados incluyen, pero no se limitan a monoestearato de propilenglicol, monooleato de sorbitán, monolaurato de dietilenglicol, éter de laurilo polioxietilénico. Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a glicerina, sorbitol, alcohol etílico y jarabe. Los líquidos no acuosos adecuados usados en emulsiones incluyen, pero no se limitan a aceite mineral y aceite de semilla de algodón. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a ácido cítrico y tartárico. Las fuentes adecuadas de dióxido de carbono incluyen, pero no se limitan a bicarbonato sódico y carbonato sódico.

Debe entenderse que muchos vehículos y excipientes pueden servir para una pluralidad de funciones, incluso dentro de la misma formulación.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria para la administración oral, se pueden proporcionar como comprimidos por compresión, triturados de comprimidos, pastillas masticables, comprimidos que se disuelven rápidamente, comprimidos por compresión múltiple, o comprimidos con recubrimiento entérico, comprimidos con recubrimiento de azúcar o con recubrimiento pelicular. Los comprimidos con recubrimiento entérico son comprimidos por compresión recubiertos con sustancias que resisten la acción del ácido del estómago, pero se disuelven o disgregan en el intestino, protegiendo así los principios activos del entorno ácido del estómago. Los recubrimientos entéricos incluyen, pero no se limitan a ácidos grasos, grasas, salicilato de fenilo, ceras, goma laca, goma laca amoniacal y acetato-ftalatos de celulosa. Los comprimidos con recubrimiento de azúcar son comprimidos por compresión rodeados de un recubrimiento de azúcar, que puede ser beneficioso para cubrir sabores u olores objetables y para proteger los comprimidos de la oxidación. Los comprimidos con recubrimiento pelicular son comprimidos por compresión que se cubren con una capa fina o película de un material soluble en agua. Los recubrimientos de película incluyen, pero no se limitan a hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polietilenglicol 4000, y acetato-ftalato de celulosa. El recubrimiento pelicular imparte las mismas características generales que el recubrimiento con azúcar. Los comprimidos por compresión múltiple son comprimidos por compresión hechos mediante más de un ciclo de compresión, que incluyen comprimidos de múltiples capas y comprimidos recubiertos por presión o recubiertos en seco.

Las formas farmacéuticas de comprimidos se pueden preparar a partir del principio activo en las formas en polvo, cristalina o granular, solo o en combinación con uno o más vehículos o excipientes descritos en la presente memoria, que incluyen aglutinantes, disgregantes, polímeros de liberación controlada, lubricantes, diluyentes y/o

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Las membranas poliméricas exteriores adecuadas incluyen, pero no se limitan a polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etilo, copolímeros de etileno/acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos, caucho de neopreno, polietileno clorado, poli(cloruro de vinilo), copolímeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, poli(tereftalato de etileno) ionómero, caucho butílico, caucho epiclorhidrina, copolímeros de etileno/alcohol vinílico, terpolímero de etileno/acetato de vinilo/alcohol vinílico, y copolímero de etileno/viniloxietanol.

C. Administración tópica

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se pueden administrar vía típica a la piel, orificios o mucosa. La administración tópica, como se usa en la presente memoria, incluye la administración (intra)dérmica, conjunctival, intracornea, intraocular, oftálmica, auricular, transdérmica, nasal, vaginal, uretral, respiratoria, pulmonar y rectal.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se pueden formular en cualquier forma farmacéutica adecuada para la administración tópica para efecto local o sistémico, que incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, cremas, geles, hidrogeles, pomadas, polvos espolvoreables, apósitos, elixires, lociones, suspensiones, tinturas, pastas, espumas, películas, aerosoles, irrigaciones, pulverizaciones, supositorios, vendajes y parches dérmicos. La formulación tópica de las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria también puede comprender liposomas, micelas, microesferas, nanosistemas y mezclas de los mismos.

Los vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para usar en las formulaciones tópicas proporcionadas en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a vehículos acuosos, vehículos miscibles con el agua, vehículos no acuosos, agentes antimicrobianos o conservantes contra el crecimiento de microorganismos, estabilizantes, potenciadores de la solubilidad, agentes isotónicos, agentes de tamponamiento, antioxidantes, anestésicos locales, agentes de suspensión y dispersión, agentes humectantes o emulsionantes, agentes complejantes, agentes secuestrantes o quelantes, potenciadores de la penetración, crioprotectores, lioprotectores, agentes espesantes, agentes de ajuste del pH y gases inertes.

Las composiciones farmacéuticas también se pueden administrar por vía tópica por electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis o inyección con microaguja o sin aguja, tal como POWDERJECT™ (Chiron Corp., Emeryville, CA), y BIOJECT™ (Bioject Medical Technologies Inc., Tualatin, OR).

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se pueden proporcionar en forma de pomadas, cremas y geles. Los vehículos de pomada adecuados incluyen vehículos oleaginosos o hidrocarburos, que incluyen manteca de cerdo, manteca de cerdo benzoinada, aceite de oliva, aceite de semilla de algodón y otros aceites, vaselina blanca; vehículos emulsionables o de absorción, tales como vaselina hidrófila, sulfato de hidroxiestearina y lanolina anhidra; vehículos eliminables con agua, tales como pomada hidrófila; vehículos de pomada soluble en agua, que incluyen polietilenglicoles de diferentes pesos moleculares; vehículos de emulsión, sea emulsiones de agua en aceite (Ag/Ac) o emulsiones de aceite en agua (Ac/Ag), que incluyen alcohol cetílico, monoestearato de glicerilo, lanolina y ácido esteárico (véase, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, véase antes). Estos vehículos son emolientes pero en general requieren la adición de antioxidantes y conservantes.

La base de crema adecuada puede ser de aceite en agua o de agua en aceite. Los vehículos de crema adecuados pueden ser lavables con agua, y contienen una fase de aceite, un emulsionante y una fase acuosa. La fase de aceite se llama también la fase “interna”, que en general está compuesta de vaselina y un alcohol graso tal como alcohol cetílico o estearílico. La fase acuosa normalmente, aunque no necesariamente, supera la fase de aceite en volumen, y en general contiene un humectante. El emulsionante en una crema puede ser un tensioactivo no iónico, aniónico, catiónico o anfótero.

Los geles son sistemas de tipo suspensión semisólida. Los geles de una fase contienen macromoléculas orgánicas distribuidas sustancialmente de forma uniforme por todo el vehículo líquido. Los agentes gelificantes adecuados incluyen, pero no se limitan a polímeros de ácido acrílico reticulados, tales como carbomeros, carboxipolialquilenos y CARBOPOL®; polímeros hidrófilos tales como poli(óxidos de etileno), copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno y poli(alcohol vinílico); polímeros celulósicos, tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y metilcelulosa; gomas, tales como tragacanto y goma de xantano; alginato sódico; y gelatina. Con el fin de preparar un gel uniforme, se pueden añadir agentes dispersantes tales como alcohol o glicerina, o el agente gelificante se puede dispersar por trituración, mezcla mecánica y/o agitación.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se pueden administrar por vía rectal, uretral, vaginal o perivaginal en la forma de supositorios, pesarios, sondas, emplastos o cataplasmas, pastas, polvos, apósitos, cremas, compresas, anticonceptivos, pomadas, soluciones, emulsiones, suspensiones, tampones, geles, espumas, pulverizadores o enemas. Estas formas farmacéuticas se pueden fabricar usando procedimientos convencionales como se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, véase antes.

Los supositorios rectales, uretrales y vaginales son cuerpos sólidos para insertar en orificios corporales, que son sólidos a temperaturas normales, pero funden o se ablandan a la temperatura corporal para liberar el o los principios

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activos dentro de los orificios. Los vehículos farmacéuticamente aceptables usados en supositorios rectales y vaginales incluyen bases o vehículos, tales como agentes de endurecimiento, que producen un punto de fusión cercano a la temperatura corporal, cuando se formulan con las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria; y antioxidantes como se describen en la presente memoria, que incluyen bisulfito y metabisulfito sódico. Los vehículos adecuados incluyen, pero no se limitan a manteca de cacao (aceite de teobroma), glicerinagelatina, carbowax (polietilenglicol), espermaceti, parafina, cera blanca y amarilla, y mezclas adecuadas de mono, di y triglicéridos de ácidos grasos e hidrogeles, tales como poli(alcohol vinílico), metacrilato de hidroxietilo y poli(ácido acrílico). También se pueden usar combinaciones de diferentes vehículos. Se pueden preparar supositorios rectales y vaginales por compresión o moldeo. El peso típico de un supositorio rectal y vaginal es de aproximadamente 2 g a aproximadamente 3 g.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se pueden administrar por vía oftálmica en formas de soluciones, suspensiones, pomadas, emulsiones, soluciones formadoras de gel, polvos para soluciones, geles, insertos oculares e implantes.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se pueden administrar por vía intranasal o por inhalación en el tracto respiratorio. Las composiciones farmacéuticas se pueden proporcionar en forma de un aerosol o solución para suministrar usando un envase presurizado, bomba, pulverizador, atomizador, tal como un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una niebla fina, o nebulizador, solo o en combinación con un propulsor adecuado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Las composiciones farmacéuticas también se pueden proporcionar en forma de un polvo seco para insuflación, solo o en combinación con vehículos inertes, tales como lactosa o fosfolípidos; y gotas nasales. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, que incluye chitosán o ciclodextrina.

Las soluciones o suspensiones para usar en un envase presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador, se pueden formular para contener etanol, etanol acuoso o un agente alternativo adecuado para la dispersión, solubilización o liberación prolongada del principio activo proporcionado en la presente memoria; y/o un tensioactivo, tal como trioleato de sorbitán, ácido oleico o un ácido oligoláctico.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se pueden micronizar a un tamaño adecuado para suministrar por inhalación, tal como aproximadamente 50 micrómetros o menos, o aproximadamente 10 micrómetros o menos. Las partículas de dichos tamaños se pueden preparar usando un método de molienda conocido por los expertos en la técnica, tal como molienda de chorro en espiral, molienda de chorro con lecho fluidizado, procesamiento con fluidos supercríticos para formar nanopartículas, homogeneización de alta presión o secado por atomización.

Las cápsulas, blísteres y cartuchos para usar en un inhalador o insuflador se pueden formular para contener una mezcla en polvo de las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria; una base de polvo adecuada, tal como lactosa o almidón; y un modificador de rendimiento, tal como l-leucina, manitol o estearato magnésico. La lactosa puede ser anhidra o en forma del monohidrato. Otros excipientes y vehículos adecuados incluyen, pero no se limitan a dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa. Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria para la administración inhalada/intranasal pueden comprender además un aroma adecuado, tal como mentol y levomentol; y/o edulcorantes, tales como sacarina y sacarina sódica.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria para administración tópica se pueden formular para la liberación retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.

D. Liberación modificada

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se pueden formular como una forma farmacéutica de liberación modificada. Como se usa en la presente memoria, la expresión “liberación modificada” se refiere a una forma farmacéutica en la que la velocidad o sitio de liberación del o de los principios activos es diferente del de una forma farmacéutica inmediata, cuando se administra por la misma vía. Las formas farmacéuticas de liberación modificada incluyen, pero no se limitan a formas farmacéuticas de liberación retrasada, extendida, prolongada, sostenida, pulsada, controlada, acelerada y rápida, dirigida, programada y de retención gástrica. Las composiciones farmacéuticas en las formas farmacéuticas de liberación modificada se pueden preparar usando una variedad de dispositivos de liberación modificada y métodos conocidos para los expertos en la técnica, que incluyen, pero no se limitan a dispositivos de liberación controlada de matriz, dispositivos de liberación controlada osmóticos, dispositivos de liberación controlada de micropartículas, resinas de intercambio iónico, recubrimientos entéricos, recubrimientos de múltiples capas, microesferas, liposomas, y combinaciones de los mismos. La velocidad de liberación del o de los principios activos también se puede modificar variando los tamaños de partículas y el polimorfismo del o de los principios activos.

Los ejemplos de liberación modificada incluyen, pero no se limitan a los descritos en las patentes de EE.UU. nº: 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 4.008.719; 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543; 5.639.476; 5.354.556; 5.639.480; 5.733.566; 5.739.108; 5.891.474; 5.922.356; 5.958.458; 5.972.891; 5.980.945;

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5.993.855; 6.045.830; 6.087.324; 6.113.943; 6.197.350; 6.248.363; 6.264.970; 6.267.981; 6.270.798; 6.375.987; 6.376.461; 6.419.961; 6.589.548; 6.613.358; 6.623.756; 6.699.500; 6.793.936; 6.827.947; 6.902.742; 6.958.161; 7.255.876; 7.416.738; 7.427.414; 7.485.322; Bussemer et al., Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 2001, 18, 433-458; Modified Release Drug Delivery Technology, 2ª ed.; Rathbone et al., Eds.; Marcel Dekker AG: 2005; Maroni et al., Expert. Opin. Drug Deliv. 2005, 2, 855-871; Shi et al., Expert Opin. Drug Deliv. 2005, 2, 1039-1058; Polymers in Drug Delivery; Ijeoma et al., Eds.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2006; Badawy et al., J. Pharm. Sci. 2007, 9, 948-959; Modified-Release Drug Delivery Technology, véase antes; Conway, Recent Pat. Drug Deliv. Formul. 2008, 2, 1-8; Gazzaniga et al., Eur. J. Pharm. Biopharm. 2008, 68, 11-18; Nagarwal et al., Curr. Drug Deliv. 2008, 5, 282-289; Gallardo et al., Pharm. Dev. Technol. 2008, 13, 413-423; Chrzanowski, AAPS PharmSciTech. 2008, 9, 635-638; Chrzanowski, AAPS PharmSciTech. 2008, 9, 639-645; Kalantzi et al., Recent Pat. Drug Deliv. Formul. 2009, 3, 4963; Saigal et al., Recent Pat. Drug Deliv. Formul. 2009, 3, 64-70; y Roy et al., J. Control Release 2009, 134, 74-80.

1. Dispositivos de liberación controlada de matriz

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria en una forma farmacéutica de liberación modificada, se pueden fabricar usando un dispositivo de liberación controlada de matriz, conocido para los expertos en la técnica. Véase, Takada et al. en Encyclopedia of Controlled Drug Delivery; Mathiowitz Ed.; Wiley: 1999; Vol. 2.

En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria en una forma farmacéutica de liberación modificada se formula usando un dispositivo de matriz erosionable, que es de polímeros hinchables en agua, erosionables o solubles, que incluyen, pero no se limitan a polímeros sintéticos y polímeros naturales y derivados, tales como polisacáridos y proteínas.

Los materiales útiles en la formación de la matriz erosionable incluyen, pero no se limitan a quitina, chitosán, dextrano y pululano; goma de agar, goma arábiga, goma de karaya, goma de algarrobilla, goma de tragacanto, carragenanos, goma ghatti, goma guar, goma de xantano y escleroglucano; almidones, tales como dextrina y maltodextrina; coloides hidrófilos, tales como pectina; fosfátidos, tales como lecitina; alginatos; alginato de propilenglicol; gelatina; colágeno; productos celulósicos, tales como etilcelulosa (EC), metiletilcelulosa (MEC), carboximetilcelulosa (CMC), CMEC, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), acetato de celulosa (CA), propionato de celulosa (CP), butirato de celulosa (CB), acetato-butirato de celulosa (CAB), CAP, CAT, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), HPMCP, HPMCAS, acetato-trimelitato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAT), y etilhidroxietilcelulosa (EHEC); polivinilpirrolidona; poli(alcohol vinílico); poli(acetato de vinilo); ésteres de glicerol y ácido graso; poliacrilamida; poli(ácido acrílico); copolímeros de ácido etacrílico o ácido metacrílico (EUDRAGIT®, Rohm America, Inc., Piscataway, NJ); poli(metacrilato de 2-hidroxietilo); polilactidas; copolímeros de ácido Lglutámico y L-glutamato de etilo; copolímeros de ácido láctico-ácido glicólico degradables; poli-(ácido D-(-)-3hidroxibutírico); y otros derivados de ácido acrílico, tales como homopolímeros y copolímeros de metacrilato de butilo, metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, acrilato de etilo, metacrilato de (2-dimetilaminoetilo), y cloruro de metacrilato de (trimetilaminoetilo).

En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se formulan en un dispositivo de matriz no erosionable. El o los principios activos se disuelven o dispersan en una matriz inerte y se liberan principalmente por difusión a través de la matriz inerte una vez administrada. Los materiales adecuados para usar como un dispositivo de matriz no erosionable incluyen, pero no se limitan a plásticos insolubles, tales como polietileno, polipropileno, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, poli(metacrilato de metilo), poli(metacrilato de butilo), polietileno clorado, poli(cloruro de vinilo), copolímeros de acrilato de metilo-metacrliato de metilo, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etilo, copolímeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, poli(tereftalato de etileno) ionómero, cauchos butílicos, cauchos de epiclorhidrina, copolímero de etileno/alcohol vinílico, terpolímero de etileno/acetato de vinilo/alcohol vinílico, copolímero de etileno/viniloxietanol, poli(cloruro de vinilo), nailon plastificado, poli(tereftalato de etileno) plastificado, caucho natural, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos, y copolímeros de silicona y carbonato; polímeros hidrófilos, tales como etilcelulosa, acetato de celulosa y poli(acetato de vinilo) parcialmente hidrolizado reticulado; y compuestos grasos, tales como cera de carnauba, cera microcristalina y triglicéridos.

En un sistema de liberación controlada de matriz, la cinética de liberación deseada se puede controlar, por ejemplo, por el tipo de polímero usado, la viscosidad del polímero, los tamaños de partículas del polímero y/o el o los principios activos, la relación del o de los principios activos frente al polímero, y otros excipientes o vehículos en las composiciones.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria en una forma farmacéutica de liberación modificada se pueden preparar por métodos conocidos para el experto en la técnica, que incluyen la compresión directa, granulación se seco o húmedo, seguido de compresión, y granulación en estado fundido seguido de compresión.

2. Dispositivos de liberación controlada osmótica

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria en una forma farmacéutica de liberación modificada se pueden fabricar usando un dispositivo de liberación controlada osmótica, que incluye, pero no se

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recubrimientos de membrana asimétricos del tipo descritos en las patentes de EE.UU. nº 5.612.059 y 5.698.220.

La cantidad total del o de los principios activos liberados y la velocidad de liberación se pueden modular sustancialmente por el espesor y la porosidad de la membrana semipermeable, la composición del núcleo y el número, tamaño y posición de los puertos de suministro.

Las composiciones farmacéuticas en una forma farmacéutica de liberación controlada osmótica pueden comprender además excipientes o vehículos convencionales como se describen en la presente memoria, para promover el rendimiento o procesamiento de la formulación.

Las formas farmacéuticas de liberación controlada osmótica se pueden preparar de acuerdo con métodos y técnicas convencionales conocidos por los expertos en la técnica. Véase, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, véase antes; Santus y Baker, J. Controlled Release 1995, 35, 1-21; Verma et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708; y Verma et al., J. Controlled Release 2002, 79, 7-27.

En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se formulan como forma farmacéutica de liberación controlada de AMT, que comprende una membrana osmótica asimétrica que recubre el núcleo que comprende el o los principios activos y otros excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables. Véase, la patente de EE.UU. nº 5.612.059 y publicación de solicitud de patente internacional nº WO 2002/17918. Las formas farmacéuticas de liberación controlada de AMT se pueden preparar de acuerdo con métodos y técnicas convencionales conocidos para el experto en la técnica, que incluyen la compresión directa, granulación en seco, granulación en húmedo y un método de recubrimiento por inmersión.

En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se formulan como forma farmacéutica de liberación controlada de ESC, que comprende una membrana osmótica que recubre un núcleo que comprende el o los principios activos, una hidroxietilcelulosa y otros excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.

3. Dispositivos de multipartículas de liberación controlada

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria en una forma farmacéutica de liberación modificada, se pueden fabricar como un dispositivo de multipartículas de liberación controlada, que comprende una multiplicidad de partículas, gránulos o microgránulos, en el intervalo de aproximadamente 10 µm a aproximadamente 3 mm, de aproximadamente 50 µm a aproximadamente 2,5 mm, o de aproximadamente 100 µm a aproximadamente 1 mm de diámetro. Dichas multipartículas se pueden hacer por procedimientos conocidos para los expertos en la técnica, que incluyen la granulación en húmedo y en seco, extrusión/esferonización, compactación con rodillos, fusión-congelación y por recubrimiento por pulverización de núcleos semilla. Véase, por ejemplo, Multiparticulate Oral Drug Delivery; Ghebre-Sellassie Ed.; Marcel Dekker: 1994; y Pharmaceutical Pelletization Technology; Ghebre-Sellassie Ed.; Marcel Dekker: 1989.

Se pueden mezclar otros excipientes o vehículos como se describen en la presente memoria con las composiciones farmacéuticas para ayudar en el procesamiento y formación de las multipartículas. Las partículas resultantes pueden constituir por sí mismas el dispositivo de multipartículas o se pueden recubrir con diferentes materiales formadores de película, tales como polímeros entéricos, polímeros que se hinchan en agua y solubles en agua. La multipartículas se pueden procesar además como una cápsula o un comprimido.

4. Suministro dirigido

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria también se pueden formular para ser dirigidas a un tejido, receptor u otra zona del cuerpo particular del sujeto que se va a tratar, que incluyen sistemas de suministro de liposomas, basados en eritrocitos liberados y en anticuerpos. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a los descritos en las patentes de EE.UU. nº 5.709.874; 5.759.542; 5.840.674; 5.900.252; 5.972.366; 5.985.307; 6.004.534; 6.039.975; 6.048.736; 6.060.082; 6.071.495; 6.120.751; 6.131.570; 6.139.865; 6.253.872; 6.271.359; 6.274.552; 6.316.652; y 7.169.410.

Compuestos para usar en los métodos de tratamiento

En una realización, se proporciona en la presente memoria el compuesto de la invención para usar en un método de tratamiento de una enfermedad proliferativa en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal de hidrobromuro del (4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2il)metanol, o uno de sus hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, o una de sus formas cristalinas, que incluyen las formas A, B, C, D, E y F.

En algunas realizaciones, la enfermedad proliferativa es un trastorno mieloproliferativo, que incluye, pero no se limita a policitemia vera (PCV), trombocitemia esencial y mielofibrosis idiopática (IMF). En algunas realizaciones, la enfermedad proliferativa es la leucemia, que incluye, pero no se limita a leucemia mieloide, leucemia mieloide crónica (CML), CML resistentes a imatinib, leucemia mieloide aguda (AML) y leucemia megacarioblástica aguda (AMKL). En algunas realizaciones, la enfermedad proliferativa es una enfermedad linfoproliferativa, que incluye, pero

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no se limita a mieloma. En otras realizaciones, la enfermedad proliferativa es el cáncer, que incluye, pero no se limita a cáncer de cabeza y cuello, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, melanoma, cáncer de pulmón, cáncer cerebral, cáncer pancreático y carcinoma renal. En algunas realizaciones, la enfermedad proliferativa es una enfermedad o trastorno inflamatorio, que incluye, pero no se limita a disfunción inmunitaria, inmunodeficiencia, inmunomodulación, enfermedades autoinmunitarias, rechazo de trasplante de tejido, enfermedad de injerto contra huésped, cicatrización de heridas, enfermedad renal, esclerosis múltiple, tiroiditis, diabetes tipo 1, sarcoidosis, psoriasis, rinitis alérgica, enfermedades inflamatorias intestinales, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa (UC), lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis, osteoartritis, artritis reumatoide, osteoporosis, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y el síndrome del ojo seco (o queratoconjuntivitis seca (KCS)).

En otra realización, se proporciona en la presente memoria el compuesto de la invención para usar en un método de tratamiento, prevención o mejora de una afección, trastorno o enfermedad mediada por JAK, en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal de hidrobromuro del (4fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il)metanol, o uno de sus hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, o una de sus formas cristalinas, que incluyen las formas A, B, C, D, E y F.

En algunas realizaciones, la afección, trastorno o enfermedad mediada por JAK, es un trastorno mieloproliferativo, que incluye, pero no se limita a policitemia vera (PCV), trombocitemia esencial y mielofibrosis idiopática (IMF). En algunas realizaciones, la afección, trastorno o enfermedad mediada por JAK es la leucemia, que incluye, pero no se limita a leucemia mieloide, leucemia mieloide crónica (CML), CML resistentes a imatinib, leucemia mieloide aguda (AML) y leucemia megacarioblástica aguda (AMKL). En algunas realizaciones, la afección, trastorno o enfermedad mediada por JAK es una enfermedad linfoproliferativa, que incluye, pero no se limita a mieloma. En algunas realizaciones la afección, trastorno o enfermedad mediada por JAK es el cáncer, que incluye, pero no se limita a cáncer de cabeza y cuello, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, melanoma, cáncer de pulmón, cáncer cerebral, cáncer pancreático y carcinoma renal. En algunas realizaciones, la afección, trastorno o enfermedad mediada por JAK es una enfermedad o trastorno inflamatorio, que incluye, pero no se limita a disfunción inmunitaria, inmunodeficiencia, inmunomodulación, enfermedades autoinmunitarias, rechazo de trasplante de tejido, enfermedad de injerto contra huésped, cicatrización de heridas, enfermedad renal, esclerosis múltiple, tiroiditis, diabetes tipo 1, sarcoidosis, psoriasis, rinitis alérgica, enfermedades inflamatorias intestinales, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa (UC), lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis, osteoartritis, artritis reumatoide, osteoporosis, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y el síndrome del ojo seco (o queratoconjuntivitis seca (KCS)).

En algunas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria los compuestos y composiciones descritos, o sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables, para usar en métodos para el tratamiento, prevención o mejora de una enfermedad o trastorno seleccionado de trastornos mieloproliferativos, que incluyen, pero no se limitan a policitemia vera (PCV), trombocitemia esencial, mielofibrosis idiopática (IMF), y síndrome hipereosinofílico (HES); leucemia, que incluye, pero no se limita a leucemia mieloide, leucemia mieloide crónica (CML), CML resistentes a imatinib, leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfoblástica aguda (ALL) y leucemia megacarioblástica aguda (AMKL); enfermedades linfoproliferativas, que incluyen, pero no se limitan a mieloma; cáncer, que incluye, pero no se limita a cáncer de cabeza y cuello, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, melanoma, cáncer de pulmón, cáncer cerebral, cáncer pancreático, cáncer gástrico, cáncer de tiroides, carcinoma renal, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Castlemen, y melanoma; enfermedades o trastornos inflamatorios, que incluyen, pero no se limitan a disfunción inmunitaria, inmunodeficiencia o inmunomodulación, tales como rechazo de trasplante de tejido, enfermedad de injerto contra huésped, cicatrización de heridas, enfermedad renal, enfermedades autoinmunitarias, esclerosis múltiple, tiroiditis, diabetes tipo 1, sarcoidosis, psoriasis, rinitis alérgica, dermatitis atópica, miastenia grave, enfermedades inflamatorias intestinales, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa (UC), lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis, osteoartritis, artritis reumatoide, osteoporosis, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), conjuntivitis, uveítis, iritis, escleritis, rinitis, sinusitis, bronquitis, miocarditis, lesiones por isquemia-reperfusión, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) y septicemia.

En algunas realizaciones, las enfermedades y trastornos mediados por JAK incluyen, pero no se limitan a reestenosis, fibrosis y escleroderma. En algunas realizaciones, las enfermedades mediadas por JAK incluyen, pero no se limitan a enfermedades víricas, tales como por virus de Epstein Barr (EBV), hepatitis (hepatitis B o hepatitis C), virus de inmunodeficiencia humana (VIH), virus linfotrópico de células T tipo 1 (HTLV-1), virus varicela-zóoster, y el virus del papiloma humano (HPV).

En algunas realizaciones, la sal proporcionada en la presente memoria se administra al sujeto en la cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1.000 mg/kg, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 mg/kg, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 250 mg/kg, o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/kg.

En algunas realizaciones, la sal proporcionada en la presente memoria se administra al sujeto en la cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1.000 mg/kg/día, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 mg/kg/día, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 250 mg/kg/día, o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/kg/día. En algunas realizaciones, la sal proporcionada en la presente memoria se administra al sujeto en la cantidad de aproximadamente 1, aproximadamente 2,

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aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 15, aproximadamente 20, aproximadamente 25, aproximadamente 30, aproximadamente 35, aproximadamente 40 aproximadamente 50, aproximadamente 60, aproximadamente 70, aproximadamente 75, aproximadamente 80, aproximadamente 90, aproximadamente 100, aproximadamente 105, aproximadamente 120, aproximadamente 130, aproximadamente 140, aproximadamente 150, aproximadamente 160, aproximadamente 170, aproximadamente 180, aproximadamente 190, aproximadamente 200, aproximadamente 300, aproximadamente 400, aproximadamente 500, aproximadamente 600, aproximadamente 700, aproximadamente 750, aproximadamente 800, aproximadamente 900, o aproximadamente 1.000 mg/kg/día.

La dosis administrada de la sal proporcionada en la presente memoria también se puede administrar en unidades distintas de la unidad de "mg/kg/día." Por ejemplo, las dosis para la administración parenteral se pueden expresar como mg/m2/día. Un experto en la técnica sabrá fácilmente como convertir las dosis de mg/kg/día a mg/m2/día dada la altura o peso de un sujeto o ambos (Véase, www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm). Por ejemplo, una dosis de 1 mg/kg/día para una persona de 65 kg es aproximadamente igual a 38 mg/m2/día.

Dependiendo de la enfermedad que se va a tratar y del estado del sujeto, la sal proporcionada en la presente memoria se puede administrar por las vías de administración oral, parenteral (p. ej., inyección o infusión intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, CIV, intracisternal, inyección subcutánea o implante), inhalación, nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica (p. ej., transdérmica o local). La sal proporcionada en la presente memoria se puede formular en una unidad de dosificación adecuada, sola o junto con excipientes, soportes, adyuvantes y vehículos adecuados para cada vía de administración.

La sal proporcionada en la presente memoria se puede suministrar como una sola dosis, tal como, p. ej., una sola inyección de bolo, o comprimidos o píldoras orales; o a lo largo del tiempo, tal como, p. ej., infusión continua a lo largo del tiempo o dosis de bolo divididas a lo largo del tiempo.

La sal proporcionada en la presente memoria se puede administrar una vez al día (QD), o dividida en múltiples dosis diarias tales como dos veces al día (BID), tres veces al día (TID), y cuatro veces al día (QID). Además, la administración puede ser continua, es decir, cada día, o intermitente. El término “intermitente” o “intermitentemente” como se usa en la presente memoria se pretende que signifique detener y empezar a intervalos regulares o irregulares. Por ejemplo, la administración intermitente de la sal proporcionada en la presente memoria, es la administración durante uno a seis días por semana, administración en ciclos (p. ej., administración diaria durante dos a ocho semanas consecutivas, después un periodo de descanso sin administración de hasta una semana), o administración en días alternos.

En algunas realizaciones, la frecuencia de administración de la sal proporcionada en la presente memoria está en el intervalo de aproximadamente una dosis diaria a aproximadamente una dosis mensual. En algunas realizaciones, la administración de la sal proporcionada en la presente memoria es una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, cuatro veces al día, una vez cada dos días, dos veces por semana, una vez por semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas o una vez cada cuatro semanas. En una realización, la sal proporcionada en la presente memoria se administra una vez al día. En otra realización, la sal proporcionada en la presente memoria se administra dos veces al día. En otra realización más, la sal proporcionada en la presente memoria se administra tres veces al día. En otra realización todavía, la sal proporcionada en la presente memoria se administra cuatro veces al día.

En algunas realizaciones, el sujeto es un mamífero. En algunas realizaciones, el mamífero es un ser humano.

En una realización, la enfermedad proliferativa es un tumor. En otra realización, la enfermedad proliferativa es un tumor sólido. En algunas realizaciones, el tumor sólido es un tumor sólido avanzado. En algunas realizaciones, el tumor sólido es un tumor sólido metastásico. En otra realización más, la enfermedad proliferativa es el cáncer. En otra realización más, la enfermedad proliferativa es el cáncer avanzado. En algunas realizaciones, el tumor sólido es cáncer metastásico.

En algunas realizaciones, el cáncer tratable con los compuestos proporcionados en la presente memoria, incluye, pero no se limita a, (1) leucemias, que incluyen, pero no se limitan a leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemias mielocíticas agudas tales como leucemias mieloblásticas, promielocíticas, mielomonocíticas, monocíticas, eritroleucémicas y síndrome mielodisplásico o un síntoma de las mismas (como anemia, trombocitopenia, neutropenia, bictopenia o pancitopenia), anemia refractaria (RA), RA con sideroblastos en anillo (RARS), RA con exceso de blastos (RAEB), RAEB en transformación (RAEB-T), preleucemia y leucemia mielomonocítica crónica (CMML), (2) leucemias crónicas, que incluyen, pero no se limitan a leucemia mielocítica crónica (granulocítica), leucemia linfocítica crónica y leucemia de células pilosas; (3) policitemia vera; (4) linfomas que incluyen, pero no se limitan a enfermedad de Hodgkin y enfermedad no Hodgking; (5) mielomas múltiples, que incluyen, pero no se limitan a mieloma múltiple latente, mieloma no secretor, mieloma osteoesclerótico, leucemia de células plasmáticas, plasmacitoma solitario y plasmacitoma extramedular; (6) macroglobulinemia de Waldenström; (7) gammapatía monoclonal de significado incierto; (8) gammapatía monoclonal benigna; (9) enfermedad de cadenas pesadas; (10) sarcomas óseos y de tejido conectivo, que incluyen, pero no se limitan a sarcoma óseo, osteosarcoma,

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condrosarcoma, sarcoma de Ewing, tumor de células gigantes malignas, fibrosarcoma de hueso, cordoma, sarcoma periosteal, sarcomas de tejidos blandos, angiosarcoma (hemangiosarcoma), fibrosarcoma, sarcoma de Kaposi, leiomiosarcoma, liposarcoma, linfangiosarcoma, cánceres metastásicos, neurilemoma, rabdomiosarcoma y sarcoma sinovial; (11) tumores cerebrales, que incluyen, pero no se limitan a glioma, astrocitoma, glioma del tronco encefálico, ependimoma, oligodendroglioma, tumor no glial, neurinoma acústico, craneofaringioma, meduloblastoma, meningioma, pineocitoma, pincoblastoma y linfoma cerebral primario; (12) cáncer de mama queque incluye, pero no se limita a adenocarcinoma, carcinoma lobular (de células pequeñas), carcinoma intraductal, cáncer de mama medular, cáncer de mama mucinoso, cáncer de mama tubular, cáncer de mama papilar, cánceres primarios, enfermedad de Paget y cáncer inflamatorio de mama; (13) cáncer suprarrenal, que incluye, pero no se limita a feocromocitoma y carcinoma corticosuprarrenal; (14), cáncer de tiroides que incluye, pero no se limita a cáncer papilar o folicular de tiroides, cáncer medular de tiroides y cáncer anaplásico de tiroides; (15) cáncer pancreático que incluye, pero no se limita a insulinoma, gastrinoma, glucagonoma, vipoma, tumor secretor de somatostatina, y tumor carcinoide o de células de los islotes; (16) cáncer hipofisario, que incluye, pero no se limita a enfermedad de Cushing, tumor secretor de prolactina, acromegalia y diabetes insípida; (17) cáncer de ojo, que incluye, pero no se limita a melanoma ocular tal como melanoma del iris, melanoma coroideo, y melanoma del cuerpo ciliar y retinoblastoma; (18) cáncer vaginal, que incluye, pero no se limita a carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma y melanoma; (19) cáncer vulvar, que incluye, pero no se limita a carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, carcinoma de células basales, sarcoma y enfermedad de Paget; (20) cánceres de cuello uterino que incluyen, pero no se limitan a carcinoma de células escamosas y adenocarcinoma; (21) cáncer uterino, que incluye, pero no se limita a carcinoma endometrial y sarcoma uterino; (22) cáncer de ovario, que incluye, pero no se limita a carcinoma epitelial de ovario, tumor de bajo potencial de malignidad, tumor de células germinales y tumor de estroma; (23) cáncer esofágico, que incluye, pero no se limita a cáncer escamoso, adenocarcinoma, carcinoma adenoide quístico, carcinoma mucoepidermoide, carcinoma adenoescamoso, sarcoma, melanoma, plasmacitoma, carcinoma verrucoso y carcinoma de células en avena (células pequeñas); (24) cáncer de estómago, que incluye, pero no se limita a adenocarcinoma, fungoso (polipoide), ulceroso, de extensión superficial, extensión difusa, linfoma maligno, liposarcoma, fibrosarcoma y carcinosarcoma; (25) cáncer de colon; (26) cáncer rectal; (27) cáncer de hígado, que incluye, pero no se limita a carcinoma hepatocelular y hepatoblastoma; (28) cáncer de vesícula biliar, que incluye, pero no se limita a adenocarcinoma; (29) colangiocarcinomas, que incluyen, pero no se limitan a papilar, nodular y difuso; (30) cáncer de pulmón, que incluye, pero no se limita a cáncer de pulmón no microcítico, carcinoma de células escamosas (carcinoma epidermoide), adenocarcinoma, carcinoma de células grandes y cáncer de pulmón microcítico; (31) cáncer testicular, que incluye, pero no se limita a tumor germinal, seminoma, anaplásico, clásico (típico), espermatocítico, no seminomatoso, carcinoma embrionario, carcinoma teratoma y coriocarcinoma (tumor del saco vitelino); (32) cáncer de próstata, que incluye, pero no se limita a adenocarcinoma, leiomiosarcoma, y rabdomiosarcoma; (33) cáncer peniano; (34) cáncer oral, que incluye, pero no se limita a carcinoma de células escamosas; (35) cáncer basal; (36) cáncer de glándulas salivares, que incluye, pero no se limita a adenocarcinoma, carcinoma mucoepidermoide y carcinoma adenoquístico; (37) cáncer de faringe, que incluye, pero no se limita a cáncer de células escamosas y verrucoso; (38) cáncer de piel, que incluye, pero no se limita a carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas y melanoma, melanoma de extensión superficial, melanoma nodular, melanoma lentigo maligno y melanoma lentiginoso acral; (39) cáncer de riñón, que incluye, pero no se limita a cáncer de células renales, adenocarcinoma, hipernefroma, fibrosarcoma y cáncer de células transicionales (de pelvis renal y/o uréter); (40) tumor de Wilms; (41) cáncer de vejiga, que incluye, pero no se limita a carcinoma de células transicionales, cáncer de células escamosas, adenocarcinoma y carcinosarcoma; y otros cánceres, que incluyen, pero no se limitan a mixosarcoma, sarcoma osteogénico, endoteliosarcoma, linfangio-endoteliosarcoma, mesotelioma, sinovioma, hemangioblastoma, carcinoma epitelial, cistoadenocarcinoma, carcinoma broncogénico, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma papilar, y adenocarcinomas papilares (Véase, Fishman et al., 1985, Medicine, 2ª Ed., J.B. Lippincott Co., Philadelphia, y Murphy et al., 1997, Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books U.S.A., Inc., Estados Unidos de América).

En algunas realizaciones, el cáncer que es tratable con los compuestos proporcionados en la presente memoria incluye, pero no se limita a cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de cuello uterino, cáncer de colon (p. ej., cáncer colorrectal), cáncer endometrial, cáncer esofágico, cáncer gástrico, glioma (p. ej., glioblastoma), cáncer de cabeza y cuello, cáncer de hígado, cáncer de pulmón (p. ej., cánceres de pulmón microcítico y no microcitico), melanoma, mieloma, neuroblastoma, cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer renal, sarcoma (p. ej. osteosarcoma), cáncer de piel (p. ej., carcinoma de células escamosas), cáncer de estómago, cáncer testicular, cáncer de tiroides y cáncer uterino.

En algunas realizaciones, el cáncer que es tratable con los compuestos proporcionados en la presente memoria incluye, pero no se limita a cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de cuello uterino, cáncer de colon (p. ej., cáncer colorrectal), cáncer endometrial, cáncer gástrico, glioma (p. ej., glioblastoma), cáncer de cabeza y cuello, cáncer de hígado, cáncer de pulmón no microcitico, cáncer de ovario, cáncer pancreático y cáncer de próstata.

En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de cabeza y cuello. En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de pulmón. En algunas realizaciones, el cáncer es adenocarcinoma pulmonar. En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer esofágico o del tracto GI superior.

En algunas realizaciones, el sujeto que se va a tratar con uno de los compuestos proporcionados en la presente

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memoria, no ha sido tratado con terapia antineoplásica. En algunas realizaciones, el sujeto que se va a tratar con uno de los compuestos proporcionados en la presente memoria, ha sido tratado con terapia antineoplásica.

La invención proporcionada en la presente memoria abarca tratar a un sujeto independientemente de la edad del paciente, aunque algunas enfermedades o trastornos son más comunes en determinados grupos de edad.

Se proporciona además en la presente memoria, el tratamiento de un sujeto que se ha sometido a cirugía para intentar tratar la enfermedad o afección en cuestión, así como el que no se ha sometido a cirugía. Debido a que los sujetos con cáncer tienen manifestaciones clínicas heterogéneas y resultados clínicos variados, el tratamiento dado a un sujeto particular puede variar, dependiendo de su pronóstico.

En algunas realizaciones, la invención proporcionada en la presente memoria puede comprender además independientemente la etapa de administrar un segundo agente terapéutico. En una realización, el segundo agente terapéutico es un agente antineoplásico. En una realización, el agente antineoplásico es un antimetabolito, que incluye, pero no se limita a citarabina (también conocida como arabinósido de citosina Ara-C), fludarabina, 5fluorouracilo, gemcitabina, HDAC (citarabina de dosis alta), 6-mercaptopurina, metotrexato y pemetrexed. En otra realización, el agente antineoplásico es un agente antimicrotúbulos, que incluye, pero no se limita a alcaloides de la vinca (p. ej., vinblastina, vincristina y vinorelbina) y taxanos (p. ej., paclitaxel, paclitaxel unido a albúmina (ABRAXANE®) y docetaxel). En otra realización más, el agente antineoplásico es un agente alquilante, que incluye, pero no se limita a busulfán, carmustina, clorambucilo, ciclofosfamida, fludarabina, ifosfamida, mecloretamina, melfalán y nitrosoureas (p. ej., biscloroetilnitrosurea, hidroxiurea, carmustina y lomustina). En otra realización más, el agente antineoplásico es un agente de platino, que incluye, pero no se limita a carboplatino, CI-973, cisplatino, oxaliplatino y satraplatino (JM-216). En otra realización más, el agente antineoplásico es una antraciclina, que incluye, pero no se limita a adriamicina, daunorubicina y doxorubicina. En otra realización más, el agente antineoplásico es un antibiótico antitumoral, que incluye, pero no se limita a adriamicina, bleomicina, daunomicina (también conocida como daunorubicina), doxorubicina, idarubicina y mitomicina. En otra realización más, el agente antineoplásico es un inhibidor de topoisomerasa, que incluye, pero no se limita a camptotecinas, etopósido, irinotecán y topotecán. En otra realización más, el agente antineoplásico es un inhibidor de quinasa, que incluye, pero no se limita a erlotinib e imatinib. En otra realización más, el agente antineoplásico es un nucleósido, que incluye, pero no se limita a gemcitabina. En otra realización más, el agente antineoplásico se selecciona del grupo que consiste en enzimas (asparaginasa), hormonas (tamoxifeno, leuprolida, flutamida y megestrol), hidroxiurea, interferones y oblimersen. En otra realización más, el agente antineoplásico es un anticuerpo monoclonal, que incluye, pero no se limita a bevacizumab y cetuximab. Para una discusión más exhaustiva de terapias del cáncer actualizadas; véase, http://www.nci.nih.gov/, una lista de los fármacos oncológicos aprobados por la FDA en http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm, y The Merck Manual, decimoséptima Ed. 1999.

La ruta de administración de la sal proporcionada en la presente memoria es independiente de la vía de administración de una terapia secundaria. En una realización, la sal proporcionada en la presente memoria se administra por vía oral. En otra realización, la sal proporcionada en la presente memoria se administra por vía intravenosa. Por lo tanto, de acuerdo con estas realizaciones, la sal proporcionada en la presente memoria se administra por vía oral o intravenosa, y la terapia secundaria se puede administrar por vía oral, parenteral, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, transdérmica, sublingual, intramuscular, rectal, transbucal, intranasal, liposómica, por inhalación, vaginal, intraocular, por suministro local mediante catéter o endoprótesis vascular, subcutánea, intraadiposa, intraarticular, intratecal, o en una forma farmacéutica de liberación lenta. En una realización, la sal proporcionada en la presente memoria y una terapia secundaria se administran por el mismo modo de administración, por vía oral o IV. En otra realización, la sal proporcionada en la presente memoria se administra por un modo de administración, p.ej., por vía oral, mientras que el segundo agente (un agente antineoplásico) se administra por otro modo de administración, p. ej., vía IV.

Otras terapias o agentes antineoplásicos que se pueden usar en combinación con el compuesto proporcionado en la presente memoria incluyen cirugía, radioterapia, terapia endocrina, modificadores de respuesta biológica (p. ej., interferones, interleuquinas y factor de necrosis tumoral (TNF)), hipertermia y crioterapia, y agentes que atenúan los efectos adversos (p. ej., antieméticos).

En otra realización más, se proporciona en la presente memoria un método in vitro para inhibir el crecimiento de una célula, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de una sal de hidrobromuro del (4fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il)metanol, o uno de sus hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, o una de sus formas cristalinas, que incluyen las formas A, B, C, D, E y F.

En algunas realizaciones, la célula es una célula de mamífero. En algunas realizaciones, la célula de mamífero es una célula humana. En algunas realizaciones, la célula es una célula tumoral. En algunas realizaciones, la célula es una célula de tumor de mamífero, En algunas realizaciones, la célula es una célula de tumor humano. En algunas realizaciones, la célula es una célula cancerosa. En algunas realizaciones, la célula es una célula cancerosa de mamífero. En algunas realizaciones, la célula es una célula cancerosa humana.

En algunas realizaciones, la célula cancerosa que se puede tratar con los compuestos proporcionados en la presente memoria, incluye, pero no se limita a cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de cuello uterino, cáncer

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los ejemplos y a lo largo de la memoria descriptiva: g (gramos); mg (miligramos); ml (mililitros); µl (microlitros); l (litro); mM (milimolar); µM (micromolar); Hz (Hertz); MHz (megahercio); mmol (milimoles); eq. (equivalente); h (horas); min (minutos); MS (espectrometría de masas); RMN (resonancia magnética nuclear); ESI (ionización por electropulverización); DSC (calorimetría diferencial de barrido); OM (microscopía óptica); TGA (análisis termogravimétrico); XRPD (difracción de rayos X de polvo); API (principio activo farmacéutico); TA (temperatura ambiente); ACN, (acetonitrilo); tBuOH (terc-butanol); CHCl3 (cloroformo); DCM (diclorometano); DMF (N,Ndimetilformamida); DMSO (dimetilsulfóxido); EtOAc (acetato de etilo); EtOH (etanol); HEIPA (hexafluoroisopropanol); IPA (isopropanol); IPE (éter isopropílico); MCH (metilciclohexano); MEK (metiletilcetona); MeOH (metanol); MTBE (éter de metilo y terc-butilo); TFE (2,2,2-trifluoroetanol); THF (tetrahidrofurano); Me (metilo); Et (etilo); iPr, (isopropilo); tBu (terc-butilo); Boc (terc-butoxilcarbonilo); y Bn (bencilo).

Para todos los ejemplos siguientes, se pueden usar métodos de tratamiento y purificación convencionales conocidos para los expertos en la técnica. Salvo que se indique otra cosa, todas las temperaturas se expresan en ºC (grados centígrados). Todos los procedimientos se llevaron a cabo a temperatura ambiente salvo que se indique lo contrario. Las metodologías presentadas en la presente memoria se pretende que ilustren la química aplicable mediante el uso de ejemplos específicos y no son indicativas del alcance de la descripción.

Para los espectros de RMN, todas las muestras se preparan en DMSO deuterado. Las constantes de acoplamiento

(J) están en Hertz (Hz) y los picos se citan con respecto al TMS (δ 0,00 ppm).

Los análisis de difracción de rayos X de polvo se llevaron a cabo usando un difractómetro Inel XRG-3000 equipado con un detector CPS (curvado sensible a la posición) con un intervalo 2θ de 120°. Los datos en tiempo real se recogieron usando la radiación Kα del Cu con una resolución de 2θ de 0,03°. El voltaje y amperaje del tubo se fijaron a 40 kV y 30 mA, respectivamente. La rendija del monocromador se fijo en 5 mm por 160 µm. El patrón se presenta en 2θ 2,5-40°. Las muestras se prepararon en capilares de vidrio de paredes finas para el análisis. Cada capilar se montó en una cabeza de goniómetro que se controló para permitir el giro del capilar durante la adquisición de datos. Las muestras se analizaron durante 300 segundos. La calibración del instrumento se llevó a cabo usando un patrón de referencia de silicio.

Los patrones de XRPD de las muestras en una placa de 96 pocillos se recogieron con un difractómetro D-8 Discover de Bruker y el General Area Diffraction Detection System de Bruker (GADDS, v. 4.1.20). Se produjo un haz incidente de radiación CuKα usando un tubo de foco fino (40 kV, 40 mA), un espejo Göbel, y un colimador de doble foco puntual de 0,5 mm. Las muestras se colocaron para el análisis fijando una placa de pocillos a una platina de desplazamiento y moviendo cada muestra para la intersección con el haz incidente. Las muestras se analizaron usando geometría de transmisión. El haz incidente hizo el barrido sobre cada muestra durante el análisis para las estadísticas de orientación optimizadas. Se usó la parada del haz para minimizar la dispersión del aire del haz incidente a ángulos bajos. Los patrones de difracción se recogieron usando un detector de áreas Hi-Star situado a 15 cm de la muestra y se procesaron usando GADDS. La intensidad en la imagen de GADDS del patrón de difracción se integró usado un tamaño de paso 2θ de 0,04°. Los patrones integrados presentan una intensidad de difracción en función de 2θ. Antes del análisis, se analizó un patrón de silicio para verificar la posición del pico del Si

111.

Los análisis de XRPD se recogieron usando un difractómetro PANalytical X'Pert Pro. Las muestras se analizaron usando la radiación del Cu producida usando una fuente de foco fino largo Optix. Se usó un espejo multilaminar graduado elípticamente para enfocar los rayos X CuKα de la fuente a través de la muestra y al detector. La muestra se introdujo entre dos películas de 3 μm de espesor, se analizó en geometría de trasmisión y se rotó para optimizar las estadísticas de orientación. Se usó una parada del haz para minimizar la señal de fondo generada por la dispersión del aire. Se usaron helio y extensión antidispersión. Se usaron ranuras Soller para los haces incidente y refractado, para minimizar la divergencia axial. Los patrones de difracción se recogieron usando un detector de barrido sensible a la posición (X’Celerator) situado a 240 mm de la muestra. Antes del análisis se analizó una muestra de silicio (material de patrón de referencia NIST 640c) para verificar la posición del pico de silicio 111.

La calorimetría diferencial de barrido (DSC) se llevó a cabo usando un calorímetro diferencial de barrido Q2000 de TA Instruments. Cada muestra se puso en un crisol de DSC de aluminio, y se registró su peso con precisión. Se usó crisol herméticamente sellado con tapa de cubierta y plegada sobre el crisol o con orificio hecho por láser. La celda de la muestra se equilibró a -30ºC y se calentó con un purgado de nitrógeno a una velocidad de 10ºC/min, hasta una temperatura final de 200ºC o 250ºC. Se usó metal indio como el patrón de calibración. Las temperaturas registradas son en los máximos de transición.

Los análisis termogravimétricos (TGA) se llevaron a cabo usando un analizador termogravimétrico Q5000IR de TA Instruments. Cada muestra se puso en un crisol de muestra de aluminio, se insertó en el horno de TG y se pesó con precisión. El horno se calentó desde temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno a una velocidad de 10ºC/min, hasta una temperatura final de 350ºC. Se usaron níquel y ALUMEL™ como patrones de calibración.

Los datos de sorción/desorción de humedad se recogieron en un analizador de sorción de vapor VTI SGA-100. Los datos de sorción y desorción se recogieron a lo largo de un intervalo de humedad relativa (HR) de 5% a 95% en intervalos de 10% de HR con un purgado con nitrógeno. Las muestras no se secaron antes del análisis. Los criterios

de equilibrio usados para el análisis eran menos de 0,0100% de cambio de peso en 5 min, con un tiempo de equilibrado máximo de 3 h, si no se cumplía el criterio de peso. Los datos no se corrigieron para el contenido inicial de humedad de las muestras. Se usaron NaCl y PVP como patrones de calibración.

El análisis elemental para carbono, hidrógeno, nitrógeno y bromo fue realizado por Robertson Microlit Laboratory 5 (Madison, New Jersey).

La microscopía de platina caliente se llevó a cabo usando une platina caliente Linkam FTIR 600 montada en un microscopio Olympus BX51. Las lecturas de temperatura se tomaron del termopar. Las muestras se pusieron en un cubreobjetos y se puso un segundo cubreobjetos sobre la muestra. Al calentar la platina, cada muestra se observó visualmente usando un objetivo 10x con polarizadores cruzados. Las observaciones eran visuales.

10 Ejemplo 1

Preparación de sales de hidrobromuro del (4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il)metanol

Una mezcla de (4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il)metanol (260 g, 0,744 mol) y etanol (2,86 litros) en un matraz de fondo redondo en atmósfera de nitrógeno, se calentó a reflujo durante 30 a 40 min, y después se añadió HBr ac. al 48% (125,5 g, 0,744 mmol) mientras se mantenía el reflujo. La mezcla se dejó enfriar a 25

15 30ºC, y la mezcla se agitó a 25-30ºC durante 1 h. El sólido se recogió por filtración, lavando bien con etanol reciente (0,52 litros). El sólido se secó de 55 a 65ºC durante 12 a 14 h para dar el hidrobromuro del (4-fluorofenil)(4-(5-metil1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il)metanol (276 g, 86%). HPLC (AUC) 99,9%.

Ejemplo 2

Caracterización de la forma A

20 La forma A se caracterizó por difracción de rayos X de polvo (XRPD), termogravimetría (TG), calorimetría diferencial de barrido (DSC), análisis de sorción de humedad, microscopía de platina caliente y espectroscopía de resonancia magnética nuclear de protón (1H RMN). En general, la sal de HBr de la forma A está de acuerdo con una sal cristalina del compuesto de fórmula I, que contiene disolvente(s) residual(es).

En la figura 1 se muestra un patrón de XRPD representativo de la forma cristalina A. Algunos picos del XRPD de la 25 forma cristalina A se resumen en la tabla I.

Tabla I. Picos de difracción de rayos X para la forma A

Ángulo dos-theta (°): Distancia d (Å) Intensidad (%)

7,48 ± 0,10: 11,816 ± 0,160 100

9,29 ± 0,10: 9,523 ± 0,103 6

10,82 ± 0,10: 8,174 ± 0,076 12

11,30 ± 0,10: 7,830 ± 0,070 6

13,07 ± 0,10: 6,773 ± 0,052 1

13,34 ± 0,10: 6,638 ± 0,050 2

13,97 ± 0,10: 6,338 ± 0,045 1

14,60 ± 0,10: 6,067 ± 0,042 4

14,83 ± 0,10: 5,975 ± 0,040 10

15,85 ± 0,10: 5,590 ± 0,035 2

16,55 ± 0,10: 5,357 ± 0,032 5

16,98 ± 0,10: 5,221 ± 0,031 2

18,07 ± 0,10: 4,910 ± 0,027 5

18,70 ± 0,10: 4,744 ± 0,025 6

20,12 ± 0,10: 4,413 ± 0,022 1

20,92 ± 0,10: 4,247 ± 0,020 9

21,21 ± 0,10: 4,189 ± 0,020 3

21,50 ± 0,10: 4,133 ± 0,019 20

21,90 ± 0,10: 4,058 ± 0,018 14

22,05 ± 0,10: 4,031 ± 0,018 13

22,71 ± 0,10: 3,915 ± 0,017 15

23,03 ± 0,10: 3,862 ± 0,017 5

23,32 ± 0,10: 3,814 ± 0,016 3

23,96 ± 0,10: 3,714 ± 0,015 7

25,64 ± 0,10: 3,475 ± 0,013 1

26,09 ± 0,10: 3,416 ± 0,013 5

26,43 ± 0,10: 3,372 ± 0,013 16

26,67 ± 0,10: 3,343 ± 0,012 13

26,88 ± 0,10: 3,317 ± 0,012 5

27,69 ± 0,10: 3,222 ± 0,011 1

28,19 ± 0,10: 3,166 ± 0,011 6

28,51 ± 0,10: 3,131 ± 0,011 8

29,26 ± 0,10: 3,053 ± 0,010 3

29,90 ± 0,10: 2,988 ± 0,010 3

Los datos de XRPD presentaban una resolución de los picos indicativa de material cristalino. El patrón de XRPD se indexó satisfactoriamente, indicando que la muestra está compuesta principalmente de una sola fase cristalina. El

5 grupo espacial de acuerdo con el símbolo de extinción asignado, así como los parámetros de la celda unidad y cantidades derivadas se encuentran tabuladas en la tabla II. Debido a que el compuesto de fórmula I es un racemato, son posibles los grupos espaciales tanto P1 (nº1) como P-1 (nº2) para la celda unidad de la sal de HBr. Estos grupos espaciales no se pueden distinguir basándose solo en la indexación.

Los datos de termogravimetría muestran una pérdida de ∼0,4% en peso entre ∼25ºC y ∼114ºC, seguida de una

10 pérdida de ∼0,3% en peso entre ∼142ºC y ∼218ºC. Ambas pérdidas de peso pueden deberse a la liberación de disolventes residuales, posiblemente etanol y/o agua. A ∼259ºC (inicio), se produce una pérdida marcada, atribuible posiblemente a la descomposición.

Tabla II

Fórmula molecular: C19H16FN5O·HBr

Sistema cristalino: Triclínico

Grupo espacial: P1 o P-1 a 8,554 Å α 77,32°

b: 9,753 Å β 72,71°

c: 12,610 Å γ 83,96°

V: 979,06 Å3

V/Z (Å3/celda): 489,5

Z' / Z: 2/2 o 1/2

Dc: 1,46 g/cm3

imagen14

Tabla IV

Disolvente: Solubilidad (mg/ml)

Acetona: < 2

ACN: < 2

Cloroformo: < 2

DCM: < 2

DMF: > 114

EtOH: 3

EtOAc: < 2

HFIPA: > 128

IPA: < 2

MeOH: 18

Nitrometano: < 2

TFE: 7

THF: < 2

Tolueno: < 2

Agua: < 2

t-Butanol/agua (1:1): 7

t-Butanol/agua (3:1): 6

DMF/agua (1:1): 30

DMF/agua (1:2): 4

DMF/agua (1:4): < 2

DMF/agua (1:9): < 2

MeOH/cloroformo (1:1): 16

MeOH/THF (1:1): 14

Ejemplo 4

Cribado de polimorfos de una sal de hidrobromuro del (4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-25 il)metanol

a. Evaporación

Las disoluciones generadas a temperatura ambiente se dejaron evaporar hasta sequedad desde una placa de pocillos abierta (evaporación rápida, ER) o desde una placa de pocillos cubierta con papel de aluminio que contiene un orificio (evaporación lenta, EL).

10 b. Evaporación rotatoria

Se generaron disoluciones a temperatura ambiente y se filtraron. Después se separaron los disolventes usando un rotavapor (RV) a elevada temperatura.

c. Experimentos de enfriamiento de una disolución

Se prepararon disoluciones que contenían la sal de hidrobromuro del (4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3

15 ilamino)quinazolin-2-il)metanol en la forma cristalina A, a elevada temperatura, se filtraron en caliente, y se dejaron enfriar a temperatura ambiente bien apagando el dispositivo de calentamiento (enfriamiento lento, EnL), poniendo las disoluciones filtradas en una placa de agitación ambiente (enfriamiento rápido, EnR) o filtrando en caliente las muestras en recipientes enfriados (enfriamiento inmediato, EnI). Los sólidos que se formaron se aislaron por filtración a vacío.

20 d. Experimentos de disolvente-antidisolvente

Se generaron disoluciones por adición de un disolvente o mezcla de disolventes a temperatura ambiente y se filtraron. Se añadió un exceso de antidisolvente. Los sólidos precipitados se aislaron por filtración a vacío.

e. Experimentos de suspensión

Se prepararon suspensiones por adición de un disolvente o mezcla de disolventes a la sal de hidrobromuro del (4

25 fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il)metanol en la forma cristalina A. Después las mezclas se agitaron en un vial sellado a temperatura ambiente o una temperatura fijada. Después de una cantidad de tiempo dada, los sólidos se aislaron por filtración a vacío.

f. Difusión de vapor

imagen15

imagen16

Tabla VII. Cribado de polimorfos de la sal de HBr usando la forma A como material de partida (Evaporación lenta a microescala)

Disolvente: Observaciones Resultados de XRPD

HFIPA/ACN(1:1): Morfología desconocida, agregados opacos Formas A + B

HFIPA/EtOH (1:1): Morfología desconocida, agregados opacos Formas A + F

HFIPA/heptano (1: 1): Morfología desconocida, agregados opacos Formas A + F

HFIPA/IPA(1:1): Morfología desconocida, agregados opacos Formas A + F

HFIPA/THF (1:1): Morfología desconocida, agregados opacos Formas A + F

HFIPA/nitrometano (1:1): Morfología desconocida, varillas Formas A + B

HFIPA/CHCl3 (1:1): Morfología desconocida, agregados opacos Formas A + F

HFIPA/EtOAc (1:1): Morfología desconocida, agregados opacos Formas A + F

HFIPA/IPE (1:1): Morfología desconocida, agregados opacos Formas A + F

HFIPA/MEK (1:1): Morfología desconocida, agregados opacos Forma A

HFIPA/tolueno (1:1): Morfología desconocida, agregados opacos Formas A + F

HFIPA/agua (1:1): Morfología desconocida, placas Formas A + B

MeOH/ACN (2:1): Morfología desconocida, varillas Forma A

MeOH/EtOH (2:1): Morfología desconocida, varillas Forma A

MeOH/heptano (2:1): Morfología desconocida, varillas Forma A

MeOH/IPA (2:1): Morfología desconocida, agujas Forma A

MeOH/THF (2:1): Morfología desconocida, varillas Forma A

MeOH/nitrometano (2:1): Morfología desconocida, varillas Forma A + pico a 2θ ∼19,1°

MeOH/CHCl3 (2:1): Morfología desconocida, varillas Forma A

MeOH/EtOAc (2:1): Morfología desconocida, varillas Forma A

MeOH/IPE (2:1): Morfología desconocida, agregados opacos Forma A

MeOH/MEK (2:1): Morfología desconocida, varillas Forma A

MeOH/tolueno (2:1): Morfología desconocida, agregados opacos Forma C

MeOH/agua (2:1): Morfología desconocida, varillas Forma A

Tabla VIII. Cribado de polimorfos de la sal de HBr usando la forma A como material de partida (Evaporación rápida a microescala)

Disolvente: Observaciones Resultados de XRPD

HFIPA/ACN (1:1): Morfología desconocida, agregados opacos Formas A + B

HFIPA/EtOH (1:1): Morfología desconocida, varillas Formas A + F

HFIPA/heptano (1:1): Morfología desconocida, agregados opacos Formas A + F

HFIPA/IPA(1:1): Morfología desconocida, agregados opacos Formas A + F

HFIPA/THF (1:1): Morfología desconocida, agregados opacos Formas A + F

HFIPA/nitrometano (1:1): Morfología desconocida, agujas Formas A + B

HFIPA/CHCl3 (1:1): Morfología desconocida, placas Formas A + F

HFIPA/EtOAc (1:1): Morfología desconocida, agregados opacos Formas A + F

HFIPA/IPE (1:1): Morfología desconocida, agregados opacos Formas A + F

HFIPA/MEK (1:1): Morfología desconocida, agregados opacos Forma A

HFIPA/tolueno (1:1): Morfología desconocida, agregados opacos Formas A + C

HFIPA/agua (1:1): Morfología desconocida, agregados opacos Formas A + B

MeOH/ACN (2:1): Morfología desconocida, varillas Forma A

MeOH/EtOH (2:1): Morfología desconocida, varillas Forma A

MeOH/heptano (2:1): Morfología desconocida, varillas Forma A

MeOH/IPA (2:1): Morfología desconocida, varillas Forma A

MeOH/THF (2:1): Morfología desconocida, varillas Forma A

MeOH/CHCl3 (2:1): Morfología desconocida, agujas Forma A

MeOH/EtOAc (2:1): Morfología desconocida, varillas Forma A

MeOH/IPE (2:1): Morfología desconocida, agregados opacos Forma A

MeOH/MEK (2:1): Morfología desconocida, varillas Forma A

MeOH/tolueno (2:1): Morfología desconocida, agregados opacos Formas A + C

MeOH/agua (2:1): Morfología desconocida, varillas Forma A

Tabla IX. Cribado de polimorfos de la sal de HBr usando la forma A desordenada como material de partida (Evaporación lenta/suspensión a microescala)

Disolvente: Observaciones Resultados de XRPD

Acetona/EtOH (1:1): Morfología desconocida, agregados opacos Forma A

CHCl3/TFE (1:1): Morfología desconocida, agregados opacos Forma A

Nitrometano/ACN (1:1): Morfología desconocida, agregados opacos Forma A

Acetona/agua (1:1): Morfología desconocida, varillas Forma A

Acetona: Morfología desconocida, agregados opacos Forma A

IPE: Morfología desconocida, agregados opacos Forma A

EtOAc/EtOH (1:1): Morfología desconocida, agregados opacos Forma A

ACN/TFE (1:1): Morfología desconocida, agregados opacos Forma A

Agua/ACN (1:1): Morfología desconocida, agregados opacos Forma A

THF/agua (1: 1): Morfología desconocida, agujas Forma A

CHCl3: Morfología desconocida, agregados opacos Forma A

IPA: Morfología desconocida, agregados opacos Forma A

THF/EtOH (1:1): Morfología desconocida, agregados opacos Forma A + un pico a 2θ ~6,8°

MEK/TFE (1:1): Morfología desconocida, agregados opacos Forma A

Heptano/ACN (1:1): Morfología desconocida, agregados opacos Forma A

EtOH/agua (1:1): Morfología desconocida, agregados opacos Forma A

EtOH: Morfología desconocida, agregados opacos Forma A

Heptano: Morfología desconocida, agregados opacos Forma A

Tolueno/EtOH (1:1): Morfología desconocida, agregados opacos Formas A + C

IPE/TFE (1:1): Morfología desconocida, agregados opacos Forma A

IPA/ACN (1:1): Morfología desconocida, agregados opacos Forma A

IPA/agua (1:1): Morfología desconocida, agregados opacos Forma A

THF: Morfología desconocida, agregados opacos Forma A + pico a 2θ ∼6,8°

MEK: Morfología desconocida, agregados opacos Forma A

Tabla X. Cribado de polimorfos de la sal de HBr usando la forma A desordenada como material de partida (Evaporación rápida/suspensión a microescala)

Disolvente: Observaciones Resultados de XRPD

Acetona/EtOH (1:1): Morfología desconocida, agregados opacos Forma A

CHCl3/TFE (1:1): Morfología desconocida, agregados opacos Forma A

Nitrometano/ACN (1:1): Morfología desconocida, agregados opacos Forma A

Acetona/agua (1:1): Morfología desconocida, agujas Forma A

TFE: Morfología desconocida, agregados opacos Forma A

Tolueno: Morfología desconocida, agregados opacos Forma A

EtOAc/EtOH (1:1): Morfología desconocida, agregados opacos Forma A

ACN/TFE (1:1): Morfología desconocida, agregados opacos Forma A

Agua/ACN (1:1): Morfología desconocida, agregados opacos Forma A

THF/agua (1:1): Morfología desconocida, agujas Forma A

ACN: Morfología desconocida, agregados opacos Forma A

Nitrometano: Morfología desconocida, agregados opacos Forma A

THF/EtOH (1:1): Morfología desconocida, agregados opacos Forma A

MEK/TFE (1:1): Morfología desconocida, agregados opacos Forma A

Heptano/ACN (1:1): Morfología desconocida, agregados opacos Forma A

EtOH/agua (1:1): Morfología desconocida, agujas Forma A

EtOAc: Morfología desconocida, agregados opacos Forma A

Agua: Morfología desconocida, agregados opacos Forma A

Tolueno/EtOH (1:1): Morfología desconocida, agregados opacos Formas A + C

IPE/TFE (1:1): Morfología desconocida, agregados opacos Forma A

IPA/ACN (1:1): Morfología desconocida, agregados opacos Forma A

IPA/agua (1:1): Morfología desconocida, agregados opacos Forma A

MeOH: Morfología desconocida, agregados opacos Forma A

Cribado de polimorfos a escala media

Los experimentos a escala media se diseñaron usando la información preliminar obtenida de los experimentos a microescala. Se llevaron a cabo una variedad de condiciones de cristalización, que se dirigían a la generación de 10 sólidos en condiciones termodinámicas y cinéticas de crecimiento. Los experimentos incluían enfriamientos

(enfriamientos lento, rápido e inmediato), precipitaciones con disolvente/antidisolvente, difusión de vapor con un antidisolvente y suspensiones a temperatura elevada y ambiente en una variedad de disolventes y mezclas de disolventes. Se usaron la forma A o forma A desordenada de la sal de HBr como los materiales de partida.

Todos los sólidos aislados en suficiente cantidad se analizaron por difracción de rayos X de polvo. La tabla XI resume los experimentos realizados usando la forma A, mientras que la tabla XII resume los experimentos realizados usando diferentes formas de la sal de HBr. La tabla XIII resume las condiciones para experimentos de aumento de escala que se dirigen a dos materiales.

Tabla XI. Cribado de polimorfos de la sal de HBr usando la forma A como material de partida

Disolvente: Condiciones Observaciones Resultados de XRPD

tBuOH/agua (1:1): Enfriamiento lento desde ∼70ºC a TA, agitado a TA durante ∼3 días Morfología desconocida, agregados opacos Forma A + forma E minoritaria

tBuOH/agua (1:2): Enfriamiento lento desde ∼70ºC a TA, agitado a TA durante ∼3 días, filtración a vacío (delicuescencia de algunos sólidos) Morfología desconocida, agregados opacos Forma A + forma E minoritaria

DMF/CHCl3: Difusión de vapor Estructuras de tipo placas, varillas Forma A

DMF/agua: Precipitación con disolvente/antidisolvente, suspensión a TA durante ∼1 día, filtración a vacío (delicuescencia de algunos sólidos) Morfología desconocida, agregados opacos Forma A + forma E minoritaria

DMF/ACN (1:2): Enfriamiento rápido desde ∼78ºC a TA (transparente), mantenido en congelador durante ∼8 días Disolución transparente -

DMF/agua (∼1:4): Enfriamiento lento desde ∼80ºC a TA (sólidos después de ∼30 min), agitado a TA durante ∼1 día, filtración a vacío (delicuescencia de algunos sólidos) Morfología desconocida, agregados opacos Forma E (desordenada)

EtOH: Suspensión a ∼40ºC durante ∼4 días Morfología desconocida, agregados opacos, pocas varillas Forma D

EtOH/agua (4:1): Enfriamiento lento desde ∼70ºC a TA (pocas agujas), mantenido en el frigorífico durante∼2 días Varillas Forma D

EtOAc: Suspensión a ∼45ºC durante ∼4 días Morfología desconocida, agregados opacos Forma A + un hombro a 2θ∼6,8°

HFIPA/acetona: Precipitación con disolvente/antidisolvente, suspensión a TA durante ∼1 día Morfología desconocida, agujas Forma A

HFIPA/ACN: Precipitación con disolvente/antidisolvente Morfología desconocida, agregados opacos Forma A

HFIPA/nitrometano: Precipitación con disolvente/antidisolvente Morfología desconocida, agregados opacos Formas A + B

MeOH/nitrometano (1:1): Enfriamiento rápido desde ∼60ºC a TA (transparente), mantenido en congelador durante ∼4 días Morfología desconocida, varillas Forma A

MeOH/tolueno (1:1): Enfriamiento rápido desde ∼56ºC a TA (transparente), mantenido en congelador durante ∼2 días Morfología desconocida, agregados opacos forma C

THF/EtOH (1:1): Enfriamiento inmediato desde ∼56ºC a TA (transparente), mantenido en congelador durante ∼1 día Morfología desconocida, agregados opacos, pocas varillas Forma A

Tolueno: Suspensión a ∼60ºC durante ∼4 días Morfología desconocida, agregados opacos forma C + Forma A minoritaria

Agua: Suspensión a ∼60ºC durante ∼5 o ∼7 días Morfología desconocida, agregados opacos Forma A + forma E minoritaria

Tabla XII. Cribado de polimorfos

Material de partida: Condiciones Observaciones Resultados de XRPD

Forma A desordenada: EtOH, Enfriamiento lento desde∼66ºC a TA Morfología desconocida, agregados opacos Forma A

Forma A desordenada: Tensión de vapor ∼94% de HR a TA durante ∼3 días Morfología desconocida, agregados opacos A desordenada

Forma C: Horno con vacío a -80ºC durante ∼1 día Morfología desconocida, agregados opacos, varillas Formas A + C

Forma D: Horno con vacío a ∼40ºC durante ∼3 días Morfología desconocida, agregados opacos, varillas Forma A

Formas A + B: Horno con vacío a ∼60ºC durante ∼1 día Morfología desconocida, agregados opacos Forma A + forma B minoritaria

Forma E: Horno con vacío a ∼60ºC durante ∼2 días Morfología desconocida, agregados opacos forma E

Tabla XIII. Experimentos de aumento de escala que se dirigen a potenciales polimorfos de la sal de HBr

Forma objetivo: Condiciones Observaciones Resultados de XRPD

C: API disuelto en MeOH/tolueno (1:1) a ∼56ºC, enfriamiento rápido desde ∼56ºC a TA (muy pocos sólidos), mantenido en congelador durante ∼4 días (rendimiento: ∼34%) Morfología desconocida, agregados opacos, varillas Forma C

DMF/agua (1:2), suspensión a TA durante ∼7 días, filtración a vacío (sólidos lavados con agua durante la filtración): Morfología desconocida, agregados opacos Formas A + E

DMF/agua (1:3), suspensión a TA durante ∼6 días, filtración a vacío (sólidos lavados con agua durante la filtración): Morfología desconocida, agregados opacos, varillas Formas A + E

E: DMF/agua (1:3), suspensión a TA durante ∼6 días, filtración a vacío (sólidos lavados con agua durante la filtración) DMF/agua (1:3), suspensión a ∼40ºC durante ∼5 días, filtración a vacío (sólidos lavados con agua durante la filtración) Morfología desconocida, agregados opacos, varillas forma E

DMF/agua (1:3), suspensión a ∼35ºC durante ∼4 días, filtración a vacío (sólidos lavados con agua durante la filtración): Morfología desconocida, agregados opacos Forma E + forma A minoritaria

DMF/agua (1:3), suspensión a ∼40ºC durante ∼6 días (solución espesa después de ∼2 días, más disolvente añadido para facilitar la suspensión), filtración a vacío (sólidos lavados con agua durante la filtración): Morfología desconocida, agregados opacos Formas A + E

5 Se han llevado a cabo dieciséis experimentos a media escala usando la forma A de la sal como material de partida. Se obtuvo material de acuerdo con la forma A en cinco de esos experimentos: difusión de cloroformo en una disolución de dimetilformamida de la sal de HBr, experimentos de disolvente/antidisolvente usando hexafluoroisopropanol/acetonitrilo y hexafluoroisopropanol/acetona, enfriamiento inmediato a partir de una mezcla de tetrahidrofurano y etanol 1:1, enfriamiento rápido a partir de una mezcla de metanol y nitrometano 1:1.

10 La forma B se obtuvo solo una vez como una mezcla con la forma A de un experimento de disolvente/antidisolvente usando hexafluoroisopropanol/nitrometano.

La forma C pura se obtuvo exclusivamente del enfriamiento rápido de una disolución de la sal de HBr en metanol/tolueno (1:1). Una suspensión en tolueno a elevada temperatura dio como resultado material de acuerdo con la forma C con una pequeña cantidad de la forma A.

15 La forma E se obtuvo como un material desordenado a partir de un experimento de enfriamiento lento en una mezcla de dimetilformamida/agua. La suspensión de la forma A en agua durante aproximadamente 7 días a ∼60ºC dio como resultado material de acuerdo con una mezcla de las formas A y E. Dos experimentos adicionales que contenían agua dieron como resultado material que estaba de acuerdo principalmente con la forma A pero puede contener una cantidad muy pequeña de la forma E.

20 La forma D se obtuvo a partir de dos experimentos: suspensión a temperatura elevada en etanol y un experimento de enfriamiento lento en etanol/agua (4:1). Los resultados de XRPD indican que la forma D es similar a la forma A, pero se observa un cambio significativo por encima de 2θ 20°. La similitud entre los dos patrones de XRPD sugiere

imagen17

Tabla XIV. Picos de difracción de rayos X para la forma C

Ángulo dos-theta (°): Distancia d (Å) Intensidad (%)

6,57 ± 0,10: 13,447 ± 0,208 100

9,63 ± 0,10: 9,183 ± 0,096 3

11,89 ± 0,10: 7,445 ± 0,063 2

12,94 ± 0,10: 6,842 ± 0,053 2

13,17 ± 0,10: 6,721 ± 0,051 7

13,49 ± 0,10: 6,563 ± 0,049 1

15,18 ± 0,10: 5,837 ± 0,038 2

15,40 ± 0,10: 5,755 ± 0,037 8

16,18 ± 0,10: 5,477 ± 0,034 13

16,88 ± 0,10: 5,251 ± 0,031 8

17,47 ± 0,10: 5,077 ± 0,029 1

17,65 ± 0,10: 5,024 ± 0,028 1

18,20 ± 0,10: 4,873 ± 0,027 4

18,39 ± 0,10: 4,825 ± 0,026 20

18,62 ± 0,10: 4,765 ± 0,025 2

19,32 ± 0,10: 4,593 ± 0,024 7

19,81 ± 0,10: 4,482 ± 0,023 8

20,01 ± 0,10: 4,438 ± 0,022 6

20,34 ± 0,10: 4,365 ± 0,021 5

20,96 ± 0,10: 4,238 ± 0,020 7

21,30 ± 0,10: 4,172 ± 0,019 4

21,53 ± 0,10: 4,128 ± 0,019 19

21,93 ± 0,10: 4,053 ± 0,018 2

22,30 ± 0,10: 3,987 ± 0,018 13

22,53 ± 0,10: 3,946 ± 0,017 19

22,95 ± 0,10: 3,875 ± 0,017 4

23,08 ± 0,10: 3,853 ± 0,017 4

23,94 ± 0,10: 3,718 ± 0,015 1

24,25 ± 0,10: 3,670 ± 0,015 1

24,60 ± 0,10: 3,618 ± 0,015 18

25,27 ± 0,10: 3,524 ± 0,014 6

25,52 ± 0,10: 3,490 ± 0,013 6

25,71 ± 0,10: 3,465 ± 0,013 32

26,04 ± 0,10: 3,422 ± 0,013 8

26,69 ± 0,10: 3,340 ± 0,012 6

27,03 ± 0,10: 3,299 ± 0,012 2

27,25 ± 0,10: 3,273 ± 0,012 3

27,65 ± 0,10: 3,227 ± 0,011 2

27,81 ± 0,10: 3,208 ± 0,011 4

28,11 ± 0,10: 3,174 ± 0,011 12

28,48 ± 0,10: 3,134 ± 0,011 8

28,63 ± 0,10: 3,118 ± 0,011 4

29,85 ± 0,10: 2,993 ± 0,010 3

Los datos de XRPD presentaban una resolución de los picos indicativa de material cristalino. El patrón de se indexó satisfactoriamente, indicando que la muestra está compuesta principalmente de una sola fase cristalina. El grupo 5 espacial de acuerdo con el símbolo de extinción asignado, así como los parámetros de la celda unidad y cantidades derivadas, se encuentran tabulados en la tabla XV. Son posibles los grupos espaciales tanto P1 como P-1 para la celda unidad de la forma C. Estos grupos espaciales no se pueden distinguir basándose solo en la indexación. El volumen indexado de 557,1 Å3/unidad de fórmula para la forma C es significativamente mayor que el volumen indexado de 489,5 Å3/unidad de fórmula para la forma A. La diferencia de 67,6 Å3/unidad de fórmula es suficiente

10 para aproximadamente 3 moles de agua o medio mol de tolueno por unidad de fórmula.

imagen18

Tabla XVI. Picos de difracción de rayos X para la forma E

Ángulo dos-theta (°): Distancia d (Å) Intensidad (%)

6,42 ± 0,10: 13,762 ± 0,217 49

8,04 ± 0,10: 10,992 ± 0,138 100

9,68 ± 0,10: 9,136 ± 0,095 8

11,65 ± 0,10: 7,594 ± 0,066 10

12,89 ± 0,10: 6,868 ± 0,053 8

13,66 ± 0,10: 6,483 ± 0,048 6

13,79 ± 0,10: 6,421 ± 0,047 8

15,71 ± 0,10: 5,639 ± 0,036 4

15,96 ± 0,10: 5,551 ± 0,035 12

16,15 ± 0,10: 5,489 ± 0,034 10

16,43 ± 0,10: 5,394 ± 0,033 11

18,54 ± 0,10: 4,786 ± 0,026 19

19,47 ± 0,10: 4,558 ± 0,023 54

20,21 ± 0,10: 4,394 ± 0,022 13

20,54 ± 0,10: 4,323 ± 0,021 10

20,94 ± 0,10: 4,241 ± 0,020 36

21,48 ± 0,10: 4,137 ± 0,019 23

21,73 ± 0,10: 4,090 ± 0,019 6

22,60 ± 0,10: 3,935 ± 0,017 22

23,13 ± 0,10: 3,845 ± 0,016 21

23,38 ± 0,10: 3,804 ± 0,016 14

24,34 ± 0,10: 3,657 ± 0,015 4

24,84 ± 0,10: 3,585 ± 0,014 55

25,04 ± 0,10: 3,556 ± 0,014 28

25,26 ± 0,10: 3,526 ± 0,014 11

25,67 ± 0,10: 3,470 ± 0,013 15

26,14 ± 0,10: 3,409 ± 0,013 17

26,73 ± 0,10: 3,336 ± 0,012 14

26,89 ± 0,10: 3,315 ± 0,012 15

27,14 ± 0,10: 3,285 ± 0,012 30

27,68 ± 0,10: 3,223 ± 0,011 41

28,33 ± 0,10: 3,150 ± 0,011 11

29,18 ± 0,10: 3,060 ± 0,010 6

29,89 ± 0,10: 2,990 ± 0,010 12

Los datos de XRPD presentaban una resolución de los picos indicativa de material cristalino. El patrón de se indexó satisfactoriamente, indicando que la muestra está compuesta principalmente de una sola fase cristalina. Los grupos

5 espaciales de acuerdo con el símbolo de extinción asignado, los parámetros de la celda unidad y cantidades derivadas, se encuentran tabulados en la tabla XVII. El volumen indexado de 448,1 Å3/unidad de fórmula para la forma E es significativamente menor que el volumen indexado de 489,5 Å3/unidad de fórmula para la forma A. La diferencia de 41,4 Å3 por unidad de fórmula es suficiente para un mol de HBr por unidad de fórmula.

Los datos termogravimétricos muestran una pérdida de ∼11,9% en peso entre ∼26ºC y ∼81ºC, probablemente

10 asociada con la liberación de agua superficial. Se observa una pérdida adicional de ∼2,1% en peso entre ∼100ºC y∼182ºC, que posiblemente se puede atribuir a la liberación de ∼0,5 moles de agua o ∼0,1 moles de dimetilformamida. Se produce una pérdida marcada a ∼227ºC, probablemente asociada con la descomposición.

El termograma de DSC presentaba una endoterma aguda a ∼-2,0ºC seguida de una endoterma ancha a ∼75,3ºC probablemente asociada con la fusión de agua residual seguido de la liberación del agua residual. Se observa una

15 endoterma fuerte a ∼173,6ºC, que se puede atribuir a la fusión del material. Recristaliza un nuevo material a partir del fundido, como sugiere la exoterma a ∼185,9ºC y después procede a fundirse como indica la endoterma aguda a ∼200,8ºC.

Los datos de sorción de humedad están de acuerdo con un material higroscópico limitado. Los datos muestran una pérdida de ∼0,2% en peso tras equilibrio a ∼5% de HR. Se observa una ganancia de 0,6% en peso entre ∼5% y

20 95% de HR. Se observó una pérdida de ∼0,6% en peso después de disminuir la humedad relativa a ∼5% de HR.

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Tabla XVIII. Picos de difracción de rayos X para la forma B

Ángulo dos-theta (°): Distancia d (Å) Intensidad (%)

4,86 ± 0,10: 18,183 ± 0,382 18

6,69 ± 0,10: 13,213 ± 0,200 100

7,47 ± 0,10: 11,835 ± 0,160 6

8,01 ± 0,10: 11,038 ± 0,139 10

8,46 ± 0,10: 10,452 ± 0,125 2

11,34 ± 0,10: 7,803 ± 0,069 8

11,70 ± 0,10: 7,564 ± 0,065 4

12,27 ± 0,10: 7,214 ± 0,059 4

13,41 ± 0,10: 6,603 ± 0,049 22

13,80 ± 0,10: 6,417 ± 0,047 3

14,64 ± 0,10: 6,051 ± 0,041 3

14,94 ± 0,10: 5,930 ± 0,040 10

16,08 ± 0,10: 5,512 ± 0,034 6

16,50 ± 0,10: 5,373 ± 0,033 6

17,04 ± 0,10: 5,204 ± 0,030 11

17,70 ± 0,10: 5,011 ± 0,028 7

18,63 ± 0,10: 4,763 ± 0,025 26

19,05 ± 0,10: 4,659 ± 0,024 2

19,65 ± 0,10: 4,518 ± 0,023 16

20,22 ± 0,10: 4,392 ± 0,022 15

21,39 ± 0,10: 4,154 ± 0,019 14

21,81 ± 0,10: 4,075 ± 0,019 7

22,11 ± 0,10: 4,021 ± 0,018 8

22,65 ± 0,10: 3,926 ± 0,017 29

23,04 ± 0,10: 3,860 ± 0,017 19

23,43 ± 0,10: 3,797 ± 0,016 9

24,45 ± 0,10: 3,641 ± 0,015 11

24,75 ± 0,10: 3,597 ± 0,014 27

25,08 ± 0,10: 3,551 ± 0,014 13

25,98 ± 0,10: 3,430 ± 0,013 4

26,61 ± 0,10: 3,350 ± 0,012 11

27,27 ± 0,10: 3,270 ± 0,012 28

28,89 ± 0,10: 3,091 ± 0,011 18

29,16 ± 0,10: 3,063 ± 0,010 9

29,49 ± 0,10: 3,029± 0,010 10

Tabla XIX. Picos de difracción de rayos X para la forma D

Ángulo dos-theta (°): Distancia d (Å) Intensidad (%)

7,41 ± 0,10: 11,930 ± 0,163 100

9,33 ± 0,10: 9,479 ± 0,102 7

10,80 ± 0,10: 8,192 ± 0,076 10

11,19 ± 0,10: 7,907 ± 0,081 3

14,76 ± 0,10: 6,002 ± 0,041 10

15,72 ± 0,10: 5,637 ± 0,036 1

16,50 ± 0,10: 5,373 ± 0,033 7

16,92 ± 0,10: 5,240 ± 0,031 2

17,97 ± 0,10: 4,936 ± 0,027 4

18,75 ± 0,10: 4,733 ± 0,025 7

20,19 ± 0,10: 4,398 ± 0,022 1

20,76 ± 0,10: 4,279 ± 0,020 5

21,42 ± 0,10: 4,418 ± 0,019 20

21,84 ± 0,10: 4,070 ± 0,018 17

22,47 ± 0,10: 3,957 ± 0,017 12

22,89 ± 0,10: 3,885 ± 0,017 5

23,76 ± 0,10: 3,745 ± 0,016 6

25,74 ± 0,10: 3,461 ± 0,013 5

26,31 ± 0,10: 3,387 ± 0,013 28

26,85 ± 0,10: 3,321 ± 0,012 4

28,20 ± 0,10: 3,165 ± 0,011 4

28,59 ± 0,10: 3,122 ± 0,011 6

29,34 ± 0,10: 3,044 ± 0,010 4

29,67 ± 0,10: 3,011 ± 0,010 4

Tabla XX. Picos de difracción de rayos X para la forma F

Ángulo dos-theta (°): Distancia d (Å) Intensidad (%)

6,57 ± 0,10: 13,454 ± 0,208 100

5 Ejemplo 8

Estudio clínico en fase I del (4-fluorofenil)(4-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)quinazolin-2-il)metanol racémico.

Se llevó a cabo el estudio clínico en fase I de la sal HBr del (4-fluorofenil)(4-((5-metil-1H-pirazol-3il)amino)quinazolin-2-il)metanol racémica en voluntarios, en un estudio de tres partes, controlado con placebo, con doble ocultación. En la parte uno, los sujetos recibieron una sola dosis oral en el intervalo de 60-750 mg/día del 10 racemato. En la parte dos, los sujetos recibieron una dosis una vez al día en el intervalo de 240-720 mg/día del racemato durante 14 días de forma continua. En una cohorte de la parte dos del estudio, la dosis era de 360 mg del racemato dos veces al día durante 14 días de forma continua (durante un total de 720 mg/día). En la parte tres, se estudió el efecto de alimento en un estudio cruzado, de dos periodos, dos secuencias, sin ocultación, aleatorizado, después de una sola dosis. Para todas las partes del estudio se evaluaron los parámetros PK en el plasma y en las 15 partes uno y dos, en la orina, para el (4-fluorofenil)(4-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)quinazolin-2-il)metanol, incluyendo el análisis quiral de sus enantiómeros R y S. Se calcularon los siguientes parámetros PK a partir de los datos de concentración plasmática: área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo 0 hasta el tiempo de la última concentración cuantificable (AUC0-τ), área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo 0 hasta infinito (AUC0-∞), concentración plasmática máxima observada (Cmáx), tiempo para alcanzar 20 la Cmáx (tmáx), constante de velocidad de eliminación terminal (λz), semivida terminal (t1/2), depuración aparente después de administración extravascular (CL/F), y volumen aparente de distribución durante la fase terminal después de administración extravascular (Vz/F). Para los datos de recolección de orina, se calcularon los siguiente parámetros; la cantidad total de fármaco excretada en la orina desde el tiempo 0 a 48 horas (Ae0-48) y la fracción de fármaco excretada en la orina (Fe). El estudio también se diseñó para evaluar la seguridad, tolerabilidad y efectos 25 farmacodinámicos de las dosis orales individuales y múltiples del (4-fluorofenil)(4-((5-metil-1H-pirazol-3il)amino)quinazolin-2-il)metanol del racémico en sujetos humanos. Los efectos farmacodinámicos se basan en la medición de los niveles de fosforilación de STAT después de estimulación ex vivo con señalización de citoquinas a través de JAK2 y JAK1.También, solo para la parte dos del estudio, se llevó a cabo citometría de flujo para determinar la prevalencia de subconjuntos celulares identificados por marcadores de superficie celular específicos

30 del tipo de célula.

Claims

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