ES2532755T3 - Solvato de dimetilsulfóxido de darunavir - Google Patents

Solvato de dimetilsulfóxido de darunavir Download PDF

Info

Publication number
ES2532755T3
ES2532755T3 ES09839083.4T ES09839083T ES2532755T3 ES 2532755 T3 ES2532755 T3 ES 2532755T3 ES 09839083 T ES09839083 T ES 09839083T ES 2532755 T3 ES2532755 T3 ES 2532755T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
darunavir
solvate
crystalline
present
changes
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES09839083.4T
Other languages
English (en)
Inventor
Ehud Marom
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mapi Pharma Ltd
Original Assignee
Mapi Pharma Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mapi Pharma Ltd filed Critical Mapi Pharma Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2532755T3 publication Critical patent/ES2532755T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Un solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos de difracción en valores 2-theta de alrededor de 20.6±0.1 y 21.2±0.1.

Description

E09839083
12-03-2015
Solvato de dimetilsulfóxido de darunavir
Descripción
5 CAMPO DE LA INVENCION
La presente invención se refiere a un solvato de dimetilsulfóxido de darunavir, composiciones farmacéuticas que lo comprenden, y el uso del mismo para tratar infecciones retrovirales.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
El darunavir es un inhibidor de la proteasa de segunda generación usado para tratar la infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH). La coadministración del darunavir con el fármaco antirretroviral ritonavir se aprobó por la FDA en el 2006 para el tratamiento de pacientes con VIH a los que ya se les ha administrado otros
15 fármacos antirretrovirales.
El darunavir es denominado químicamente éster de [(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metillpropil)amino]2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-ácido carbámico (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b] furano-3-il, y está representado por la siguiente estructura química:
imagen1
El darunavir y los procesos para su preparación se divulgan en la EP 715618, WO 99/67417, US 5.968.942, US 6.248.775 y en Bioorganic and Chemistry Letters, , 687-690, 1998.
Se describen varias formas pseudopolimórficas del darunavir en la US 2005/0250845 incluyendo el
etanolato, hidrato, metanolato, acetonato, diclorometanato, solvato de acetato de etilo, 1-metoxi-2-propanolato,
anisolato, tetrahidrofuranato, isopropanolato y solvatos de mesilato del darunavir.
55 El etanolato de darunavir se comercializa en los Estados Unidos bajo el nombre comercial PREZISTA® por Tibotec. El PREZISTA® está disponible como un comprimido naranja, con forma ovalada, recubierto de película para la administración oral. El solvato de monoetanolato de darunavir es un polvo blanco a blanquecino con una solubilidad de aproximadamente 0,15 mg/mL en agua a 20º C.
Una nueva forma de un compuesto puede poseer propiedades físicas que difieren de, y son ventajosas sobre, las de otras formas cristalinas o amorfas. Estas incluyen, propiedades de envasado como volumen molar, densidad e higroscopicidad; propiedades termodinámicas como temperatura de fusión, presión de vapor y solubilidad; propiedades cinéticas como velocidad de disolución y estabilidad bajo varias condiciones de almacenamiento; propiedades superficiales como área de superficie, humectabilidad, tensión interfacial y forma;
65 propiedades mecánicas como dureza, resistencia a la tracción, compactibilidad, manejo, flujo y mezcla; y
15
25
35
45
55
65
E09839083
12-03-2015
propiedades de filtración. Las variaciones en cualquiera de estas propiedades afectan al procesamiento químico y farmacéutico de un compuesto así como a su biodisponibilidad y pueden a menudo hacer a la nueva forma ventajosa para el uso médico.
Todavía existe una necesidad insatisfecha para formas en estado sólido adicionales del darunavir que tengan buenas propiedades fisicoquímicas, biodisponibilidad deseable y parámetros farmacéuticos ventajosos.
RESUMEN DE LA INVENCION
La presente invención proporciona un solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir, composiciones farmacéuticas que comprenden dicho compuesto, un método para su preparación y uso del mismo para tratar infecciones retrovirales, y en particular, infección por VIH.
La presente invención se basa en parte en el inesperado descubrimiento de que la nueva forma de solvato divulgada en la presente posee propiedades fisicoquímicas ventajosas que hacen su procesamiento como medicamentos beneficioso. La forma de la presente invención tiene buena biodisponibilidad así como características de estabilidad deseadas permitiendo su incorporación en una variedad de formulaciones diferentes particularmente adecuadas para la utilidad farmacéutica.
La presente divulgación proporciona un solvato de tetrahidrofurano cristalino de darunavir que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos de difracción en los valores 2-theta de alrededor de 22.8±0.1 y 16.4±0.1.
Además, la presente divulgación proporciona un solvato de tetrahidrofurano cristalino de darunavir que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos de difracción en los valores 2-theta de alrededor de 22.8±0.1, 16.4±0.1, 22.4±0.1 y 20.9±0.1
La presente divulgación proporciona además un solvato de tetrahidrofurano cristalino de darunavir que tiene al menos 3 picos de difracción de rayos X seleccionados de alrededor de 6.9±0.1, 11.0±0.1, 13.6±0.1, 16.1±0.1, 16.4±0.1, 17.1±0.1, 18.4±0.1, 20.2±0.1, 20.9±0.1, 22.4±0.1, 22.8±60.1 y 23.2±0.1 grados 2-theta.
La presente divulgación proporciona además un solvato de tetrahidrofurano cristalino de darunavir que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos de difracción en los valores 2-theta de alrededor de 6.9±0.1, 11.0±0.1, 13.6±0.1, 16.1±0.1, 16.4±0.1, 17.1±0.1, 18.4±0.1, 20.2±0.1, 20.9±0.1, 22.4±0.1, 22.8±0.1 y 23.2±0.1.
La presente invención proporciona un solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos de difracción en los valores 2-theta de alrededor de 20.6±0.1 y 21.2±0.1.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos de difracción en los valores 2-theta de alrededor de 20.6±0.1, 21.2±0.1, 16.6±0.1 y 23.0±0.1.
En otras realizaciones, la presente invención proporciona un solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir que tiene al menos 3 picos de difracción de rayos X seleccionados de alrededor de 7.1±0.1, 9.3±0.1, 10.6±0.1, 11.4±0.1, 13.9±0.1, 16.6±0.1, 17.3±0.1, 18.5±0.1, 20.1±0.1, 20.6±0.1, 21.2±0.1, 23.0±0.1, 27.1±0.1 y 28.1±0.1 grados 2-theta.
En realizaciones particulares, la presente invención proporciona un solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos de difracción en los valores 2-theta de alrededor de 7.1±0.1, 9.3±0.1, 10.6±0.1, 11.4±0.1, 13.9±0.1, 16.6±0.1, 17.3±0.1, 18.5±0.1, 20.1±0.1, 20.6±0.1, 21.2±0.1, 23.0±0.1, 27.1±0.1 y 28.1±0.1.
La presente divulgación también proporciona una forma amorfa de darunavir que tiene un espectro IR con picos característicos en alrededor de 1454 y 1369 cm-1 .
La forma amorfa de darunavir tiene un espectro IR con picos característicos en alrededor de 1454, 1369, 771 y 553 cm-1 .
En realizaciones específicas, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo un solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable.
En una realización particular, la composición farmacéutica está en la forma de un comprimido.
En varias realizaciones, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende
15
25
35
45
55
65
E09839083
12-03-2015
como un ingrediente activo un solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir de la presente invención, y un portador farmacéuticamente activo para su uso en el tratamiento de infecciones retrovirales.
En realizaciones particulares, la infección retroviral es una infección por virus de inmunodeficiencia humana (HIV).
En otras realizaciones, la composición farmacéutica de la presente invención se co-administra en combinación con otro fármaco antirretroviral. Una realización ejemplar y no limitativa es la coadministración con ritonavir.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para inhibir la actividad de la proteasa de retrovirus que comprende administrar a un sujeto con necesidad del mismo una cantidad efectiva de una composición que comprende cualquiera de las formas de darunavir de la presente invención.
En realizaciones adicionales, la presente invención proporciona el uso de un solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir de la presente invención para la preparación de un medicamento para inhibir la actividad de la proteasa de retrovirus.
En realizaciones particulares, el uso divulgado en la presente está designado para inhibir la actividad de la proteasa del VIH.
En realizaciones específicas, el sujeto es un mamífero, preferiblemente un humano.
Realizaciones adicionales y el alcance completo de aplicabilidad de la presente invención resultarán evidentes de la descripción detallada dada en los sucesivo. Sin embargo, debe entenderse que la descripción detallada y ejemplos específicos, aunque indican realizaciones preferidas de la invención, se dan solamente a modo de ilustración, ya que varios cambios y modificaciones dentro del espíritu y alcance de la invención resultarán evidentes para los expertos en la técnica de esta descripción detallada.
BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS
La Figura 1 es un patrón de difracción de rayos X característico del solvato de tetrahidrofurano cristalino de darunavir.
La Figura 2 es un patrón de difracción de rayos X característico del solvato de tetrahidrofurano cristalino de darunavir en comparación con el etanolato API de darunavir.
La Figura 3 es un análisis termogravimétrico (TGA) característico del solvato de tetrahidrofurano cristalino de darunavir.
La Figura 4 es un espectro IR característicos del solvato de tetrahidrofurano cristalino de darunavir (4a) en comparación con el etanolato API de darunavir (4b).
La Figura 5 es un espectro Raman característico del solvato de tetrahidrofurano cristalino de darunavir.
La Figura 6 es una micrografía de luz polarizada del solvato de tetrahidrofurano cristalino de darunavir.
La Figura 7 es un gráfico isotérmico de la sorción de vapor dinámica (DVS) del solvato de tetrahidrofurano cristalino de darunavir. La sorción se representa por diamantes y la desorción se representa por cuadrados.
La Figura 8 son cromatogramas de HPLC del solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir (panel A), el solvato de tetrahidrofurano cristalino de darunavir (Panel B), el darunavir amorfo de la presente invención (panel C), y la suspensión de etanolato API de darunavir (Panel D) en tampón de pH 1.2. El panel E es un cromatograma de la solución estándar de Etanolato API de darunavir (STD).
La Figura 9 es un patrón de difracción de rayos X característico del solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir.
La Figura 10 son patrones de difracción de rayos X característicos del solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir (paneles B-D) en comparación con el Etanolato API de darunavir (panel F) y la forma amorfa de darunavir (paneles A y E).
La Figura 11 es un análisis termogravimétrico (TGA) característico del solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir.
E09839083
12-03-2015
La Figura 12 es un espectro IR característico del solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir.
La Figura 14 es un gráfico isotérmico de la sorción de vapor dinámica (DVS) del solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir. La sorción se representa por diamantes y la desorción se representa por cuadrados. 5 La Figura 15 es un espectro IR característico del darunavir amorfo de la presente invención.
La Figura 16 es un espectro Raman característico del darunavir amorfo de la presente invención.
La Figura 17 es un gráfico isotérmico de la sorción de vapor dinámica (DVS) del darunavir amorfo de la presente invención. La sorción se representa por diamantes y la desorción se representa por cuadrados.
La Figura 18 es un gráfico isotérmico de la sorción de vapor dinámica (DVS) del Etanolato API de darunavir. La sorción se representa por diamantes y la desorción se representa por cuadrados.
15 DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
La presente invención está dirigida a un solvato de dimetilsulfóxido cristalino de éster de [(1S,2R)-3-[[(4aminofenil)sulfonil](2-metillpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-ácido carbámico (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b] furano-3-il que tiene la fórmula estructural:
imagen2
La presente invención está además dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden el
mencionado solvato de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable y su uso para tratar
infecciones retrovirales.
Los polimorfos son dos o más fases de estado sólido del mismo compuesto químico que poseen diferente
disposición y/o conformación de las moléculas. Los pseudopolimorfos son polimorfos que incorporan uno o más
solventes en la estructura. Diferentes polimorfos o pseudopolimorfos de un compuesto farmacéutico activo pueden
55 mostrar diferentes propiedades físicas y químicas como color, estabilidad, procesamiento, disolución e incluso biodisponibilidad.
Una propiedad física importante de un compuesto usado como un ingrediente activo de un medicamento es la estabilidad en condiciones ambientales, especialmente a la humedad, y bajo condiciones de almacenamiento. La identificación y caracterización de varios polimorfos y pseudopolimorfos de un compuesto farmacéuticamente activo es por lo tanto de gran importancia para obtener medicamentos con las propiedades deseadas incluyendo una velocidad de disolución específica, propiedad de molienda, densidad aparente, estabilidad térmica o vida útil. Las formas de darunavir de la presente invención poseen características mejoradas de higroscopicidad, densidad aparente y solubilidad en medios acuosos. Además, el solvato de darunavir de la presente invención tiene
65 estabilidad química y en estado sólido mejorada. Por lo tanto, esta forma puede ser más estable cuando se
15
25
35
45
55
65
E09839083
12-03-2015
almacena durante periodos prolongados de tiempo.
La presente divulgación se refiere a solvatos de tetrahidrofurano cristalinos de darunavir que tienen cualquier estequiometría de 0,5 de tetrahidrofurano a 5,0 moléculas de tetrahidrofurano por molécula de darunavir. Estequiometrías ejemplares son hemisolvatos, monosolvatos, disolvatos o trisolvatos.
Se proporciona en la presente un solvato de tetrahidrofurano cristalino de darunavir que está caracterizado por un patrón de difracción de rayos X único que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta en alrededor de 22.8±0.1 y 16.4±0.1. Preferiblemente, el patrón de difracción de rayos X tiene picos característicos adicionales expresados en grados 2-theta en alrededor de 22.4±0.1 y 20.9±0.1. Más preferiblemente, el patrón de difracción de rayos X tiene picos característicos adicionales expresados en grados 2-theta en alrededor de 11.0±0.1, 17.1±0.1 y 20.2±0.1. Más preferiblemente, el patrón de difracción de rayos X tiene picos característicos expresados en grados 2-theta en alrededor de 6.9±0.1, 11.0±0.1, 13.6±0.1, 16.1±0.1, 16.4±0.1, 17.1±0.1, 18.4±0.1, 20.2±0.1, 20.9±0.1, 22.4±0.1, 22.8±0.1 y 23.2±0.1.
La forma cristalina del solvato de tetrahidrofurano de darunavir puede estar caracterizada adicionalmente por su punto de fusión y usando varias técnicas incluyendo absorción infrarroja, espectrometría Raman, NMR en estado sólido y análisis térmico (por ejemplo, análisitermogravimétrico (TGA) y calorimetría diferencial de barrido (DSC)).
Específicamente, el solvato de tetrahidrofurano cristalino de darunavir está caracterizado por TGA teniendo aproximadamente un 9-11% de pérdida de peso a una intervalo de temperatura de temperatura ambiente (RT) a 200º C sustancialmente atribuida a la liberación del solvato. La forma está caracterizada adicionalmente por espectroscopia infrarroja teniendo picos característicos y sus intensidades1 relativas en los siguientes números de onda: 3437m, 3348s, 3253m, 3062vw, 3030vw, 2961m, 2901w, 2872w, 1704vs, 1646w, 1596vs, 1548m, 1503m, 1455w, 1368w, 1342m, 1317s, 1263s, 1244m, 1227w, 1185w, 1153vs, 1090m, 1044m, 1021m, 988m, 944m, 910w, 885vw, 862vw, 839w, 767m, 741m, 698w, 673m, 632w, 581m, 554s, y 502vw cm-1. La presente invención se refiere a solvatos de dimetilsulfóxido cristalinos de darunavir que tienen estequiometría de 0,5 de dimetilsulfóxido a 5,0 moléculas de 1vs= muy fuerte, s= fuerte, m= medio, w= débil, vw= muy débil, br= amplia. dimetilsulfóxido por molécula de darunavir. Las estequiometrías particulares son hemisolvatos, monosolvatos, disolvatos o trisolvatos.
Se proporciona en la presente un solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir que está caracterizado por un patrón de difracción de rayos X que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta en alrededor de 20.6±0.1 y 21.2±0.1. Preferiblemente, el patrón de difracción de rayos X tiene picos característicos adicionales expresados en grados 2-theta en alrededor de 16.6±0.1 y 23.0±0.1. Más preferiblemente, el patrón de difracción de rayos X tiene picos característicos adicionales expresados en grados 2-theta en alrededor de 18.5±0.1 y 17.3±0.1. Más preferiblemente, el patrón de difracción de rayos X tiene picos característicos expresados en grados 2-theta en alrededor de 7.1±0.1, 9.3±0.1, 10.6±0.1, 11.4±0.1, 13.9±0.1, 16.6±0.1, 17.3±0.1, 18.5±0.1, 20.1±0.1, 20.6±0.1, 21.2±0.1, 23.0±0.1, 27.1±0.1 y 28.1±0.1.
Adicionalmente, la forma cristalina del solvato de dimetilsulfóxido de darunavir está caracterizada por una pérdida de peso de alrededor del 10-12% a un intervalo de temperatura de RT a 230º C atribuido sustancialmente a la liberación del solvato. La forma está además caracterizada por una espectroscopia infrarroja con picos característicos y sus intensidades2 relativas en 3407br, 3342s, 3250m, 3062vw, 3026vw, 2962m, 2901w, 2872w, 1704vs, 1646w, 1596vs, 1546m, 1500m, 1467w, 1454w, 1372w, 1340m, 1311s, 1263s, 1244m, 1227w, 1183w, 1155vs, 1091m, 1043m, 1023m, 988m, 947m, 891w, 862vw, 842w, 769m, 744m, 700w, 671m, 554s, y 502vw cm-1 .
La presente divulgación se refiere además a darunavir amorfo caracterizado por un patrón de difracción de rayos X que tiene un único pico amplio expresado entre 10 y 25 [2θº]. El darunavir amorfo de la presente invención está además caracterizado por picos IR y sus intensidades]2] relativas en los siguientes números de onda: 3466br, 3386s, 3250m, 3066vw, 3026vw, 2960m, 2901w, 2872w, 1706vs, 1633m, 1597vs, 1537m, 1503m, 1454w, 1369w, 1315s, 1260m, 1149vs, 1091s, 1041m, 1017m, 937w, 885vw, 833w, 771m, 702m, 673m, 632w, y 553s cm-1 .
El solvato de darunavir de la presente invención así como el solvato de THF divulgado en la presente y la forma amorfa pueden ser preparador por una variedad de métodos, incluyendo por ejemplo, cristalización/precipitación o recristalización de un solvente adecuado, sublimación,2vs= muy fuerte, s= fuerte, m= medio, w= débil, vw= muy débil, br= amplia. crecimiento de una fusión, transformación en estado sólido de otra fase, cristalización/precipitación de un fluido supercrítico, y pulverización por chorro. Las técnicas para la cristalización o recristalización de formas cristalinas de un mezcla de solvente incluyen, por ejemplo, evaporación del solvente, disminuir la temperatura de la mezcla de solvente, sembrar de cristales una mezcla de solvente supersaturado de la molécula y/o sal, secar por congelación la mezcla de solvente, y la adición de antisolvente (contrasolventes) a la mezcla de solvente. El término "antisolvente" como se usa en la presente se refiere a un solvente en el que el compuesto tiene solubilidad baja.
15
25
35
45
55
65
E09839083
12-03-2015
Los solventes y anti-solventes adecuados para preparar cristales incluyen solventes polares y no polares. La elección del solvente o solventes depende típicamente de uno o más factores, incluyendo solubilidad del compuesto en dicho solvente, técnica de cristalización, y presión de vapor del solvente. Se pueden emplear combinaciones de solventes, por ejemplo, el compuesto puede ser solubilizado en un primer solvente seguido por la adición de un antisolvente para disminuir la solubilidad del compuesto en la solución y para inducir la cristalización. Los solventes adecuados incluyen, pero no están limitados a, solventes polares apróticos y solventes polares próticos, y mezclas de los mismos. Ejemplos particulares de solventes polares apróticos incluyen, pero no están limitados a, acetonitrilo, tetrahidrofurano (THF), diclorometano, acetona, dimetilformamida, y dimetilsulfóxido.
Se pueden añadir cristales de siembra a la mezcla de cristalización para promover la cristalización como se conoce en la técnica. Alternativamente, las formas cristalinas se pueden obtener por técnicas de destilación o adición de solvente como las conocidas por los expertos en la técnica. Los solventes adecuados para este propósito incluyen cualquiera de los solventes descritos en la presente, incluyendo solventes polares próticos, como alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol e isopropanol), solventes polares apróticos (incluyendo los enumerados anteriormente), y también cetonas (por ejemplo, acetonas, metil etil cetona y metil isobutil cetona).
Los procesos ejemplares usados para preparar cada una de las formas de darunavir pseudopolimórficas de la presente invención se proporcionan en la presente.
Los métodos para la "cristalización de solución" incluyen, pero no están limitados a, un método de concentración, un método de enfriamiento lento, un método de reacción (método de difusión, método de electrólisis), un método de crecimiento hidrotérmico, un método de agente de fusión, y así sucesivamente. La solución puede ser una solución supersaturada, opcionalmente calentada a temperaturas por debajo del punto de ebullición del solvente. La recuperación de las formas de estado sólido se puede hacer por ejemplo, filtrando la suspensión y secando.
En particular, la forma de darunavir de la presente invención se puede preparar por el método de suspensión como es bien conocido en la técnica. Las suspensiones del ingrediente activo en solventes diferentes o mezcla de solventes se preparan y agitan durante intervalos largos (típicamente 24 horas).
La forma de darunavir de la presente invención puede prepararse usando precipitación lenta de soluciones saturadas en diferentes solventes o mezcla de solventes a los que se les permite evaporar a temperatura ambiente. Alternativamente las soluciones saturadas pueden calentarse después de su enfriamiento para inducir la precipitación como es conocido en la técnica.
Están abarcados por la presente invención métodos de precipitación de antisolvente donde el antisolvente se añade a la solución saturada del ingrediente activo en diferentes solventes o mezcla de solventes para inducir la precipitación.
Dentro del ámbito de la presente invención hay técnicas de alta presión donde el ingrediente activo es comprimido usando varias fuerzas como es conocido en la técnica.
La forma nueva de darunavir es útil como farmacéutico para inhibir infecciones retrovirales. La presente invención proporciona por lo tanto composiciones farmacéuticas que comprenden el mencionado solvato divulgado en la presente y un portador farmacéuticamente aceptable. El estado sólido de la presente invención puede ser administrado con seguridad oralmente o no oralmente (por ejemplo, tópico, rectal). Las composiciones farmacéuticas pueden formularse como comprimidos (incluyendo comprimidos recubiertos de azúcar y comprimidos recubiertos de película), polvos, gránulos, cápsulas (incluyendo cápsulas blandas, comprimidos de disolución oral, y preparaciones de liberación sostenida como es bien conocido en la técnica.
Los portadores farmacológicamente aceptables que se pueden usar en el contexto de la presente invención incluyen varios portadores orgánicos o inorgánicos incluyendo, pero no limitado a, excipientes, lubricantes, aglutinantes, disgregantes, polímeros solubles en agua y sales inorgánicas básicas. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden además incluir aditivos como, pero no limitado a, conservantes, antioxidantes, agentes colorantes, agentes edulcorantes, agentes de acidificación, agentes burbujeantes y aromatizantes.
Los excipientes adecuados incluyen por ejemplo, lactosa, sacarosa, D-manitol, almidón, almidón de maíz, celulosa cristalina, anhídrido silícico ligero y óxido de titanio. Los lubricantes adecuados incluyen por ejemplo estearato de magnesio, ésteres de ácidos grasos de sacarosa, polietilenglicol, talco y ácido esteárico. Los aglutinantes adecuados incluyen por ejemplo hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa cristalina, aalmidón, polivinilpirrolidona, polvo de goma Arábica, gelatina, pululano e hidroxipropil celulosa de baja sustitución. Los disgregantes adecuados incluyen por ejemplo povidona reticulada (cualquier homopolímero reticulado de 1etenil-2-pirrolidinona incluyendo polivinilpirrolidona (PVPP) y homopolímero de 1-vinil-2-pirrolidinona), carmelosa de sodio reticulada, carmelosa de calcio, sodio de almidón de carboximetil, hidroxipropil celulosa de baja sustitución,
15
25
35
45
55
65
E09839083
12-03-2015
almidón de maíz y similares. Los polímeros solubles en agua adecuados incluyen por ejemplo derivados de celulosa como hidroxipropil celulosa, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetil celulosa, metil celulosa y carboximetil celulosa de sodio, poliacrilato de sodio, alcohol polivinílico, alginato de sodio, goma guar y similares. Las sales inorgánicas básicas adecuadas incluyen por ejemplo sales inorgánicas básicas de sodio, potasio, magnesio y/o calcio. Las realizaciones particulares incluyen las sales inorgáncias básicas de magnesio y/o calcio. Las sales inorgánicas básicas de sodio incluyen, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de hidrógeno de sodio, hidrogenofosfato de disodio, etc. Las sales inorgánicas básicas de potasio incluyen, por ejemplo, carbonato de potasio, hidrógeno carbonato de potasio, etc. Las sales inorgánicas básicas de magnesio incluyen, por ejemplo, carbonato de magnesio pesado, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, metasilicato aluminato de magnesio, silicato de magnesio, aluminato de magnesio, hidrotalcita sintética, aluminahidroxidemagnesio y similares. Las sales inorgánicas básicas de calcio incluyen, por ejemplo, carbonato de calcio precipitado, hidróxido de calcio, etc.
Los conservantes adecuados incluyen por ejemplo benzoato de sodio, ácido benzoico, y ácido sórbico. Los antioxidantes adecuados incluyen por ejemplo sulfitos, ácido ascórbico y a-tocoferol. Los agentes colorantes adecuados incluyen por ejemplo colorantes alimentarios como Color Alimentario Amarillo Nº 5, Color Alimentario Rojo Nº 2 y color Alimentario Azul Nº 2 y similares. Los agentes edulcorantes adecuados incluyen por ejemplo sacarina sódica, glicirretinato dipotásico, aspartamo, estevia y taumatina. Los agentes de acidificación adecuados incluyen por ejemplo ácido cítrico (anhídrido cítrico), ácido tartárico y ácido málico. Los agentes burbujeantes adecuados incluyen por ejemplo bicarbonato sódico. Los agentes aromatizantes adecuados incluyen sustancias sintéticas o sustancias de origen natural, incluyendo por ejemplo limón, lima, naranja, mentol y fresa.
La forma sólida de la presente invención es particularmente adecuada para la administración oral en la forma de comprimidos, cápsulas, píldoras, grageas, polvos, gránulos y similares. Un comprimidos e puede hacer por compresión o moldeado, opcionalmente con uno o más excipientes como se conoce en la técnica. Específicamente, los comprimidos moldeados se pueden hacer moldeando en una máquina adecuada una mezcla de ingrediente activo de polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.
Los comprimidos y otras formas de dosificación sólidas de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente pueden ser opcionalmente obtenidas o preparadas con recubrimientos y capas, como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica. También pueden ser formuladas para proporcionar liberación lenta o controlada del ingrediente activo de las mismas usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices de polímeros y similares. El ingrediente activo también puede estar en forma micro-encapsulada, ,si es apropiado, con uno o más de los excipientes anteriormente descritos.
La presente invención proporciona un método para el uso en inhibir la actividad de la proteasa de retrovirus que comprende administrar a un sujeto con necesidad del mismo una cantidad efectiva de una composición que comprende cualquiera de las formas de darunavir de la presente invención.
"Una cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa en la presente se refiere a una cantidad de un agente que es efectiva, tras la administración de un dosis única o múltiple al sujeto para proporcionar un beneficio terapéutico al sujeto. En una realización, el beneficio terapéutico es inhibir la actividad de la proteasa del retrovirus, o para prolongar la supervivencia de un sujeto con dicha infección viral más allá de la esperada en ausencia de dicho tratamiento. En realizaciones adicionales, las formas de darunavir de la presente invención se usan para la preparación de un medicamento para tratar enfermedades causadas por retrovirus como infecciones por VIH, por ejemplo, Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) y Complejo Relacionado con el SIDA (ARC).
La presente invención proporciona además la administración del mencionado solvato de darunavir en terapia de combinación con de 1 a 3 otros ingredientes activos. Dichos "otros ingredientes activos", de acuerdo con los principios de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, otros fármacos antirretrovirales (por ejemplo, (Etravirine, Raltegravir, Rifabutin). En realizaciones específicas, la presente invención proporciona la coadministración de darunavir con ritonavir.
Se contempla además que la terapia de combinación incluya los dos o más ingredientes activos dentro de una única composición farmacéutica así como los dos o más ingredientes activos en dos composiciones farmacéuticas separadas administradas al mismo sujeto simultáneamente o en un intervalo de tiempo determinado por el experto en la técnica.
Los principios de la presente invención se demuestran por medio de los siguientes ejemplos no limitativos.
EJEMPLOS
Ejemplo de Referencia 1: Preparación del solvato de tetrahidrofurano cristalino de darunavir
El solvato de tetrahidrofurano de Darunavir se preparó disolviendo alrededor de 1g de etanolato de
E09839083
12-03-2015
Darunavir en 5ml de un solvente de tetrahidrofurano. Se permitió después que el solvente evaporase a temperatura ambiente (aproximadamente 25º C) hasta que se formaron cristales.
Alternativamente, el solvato de tetrahidrofurano de darunavir se preparó disolviendo Etanolato de Darunavir 5 en un solvente de tetrahidrofurano, seguido por la adición del isopropanol (IPA) antisolvente para inducir la precipitación de los cristales.
Alternativamente, el solvato de tetrahidrofurano de darunavir se preparó disolviendo etanolato de Darunavir en tetrahidrofurano (THF): acetato de isopropilo (iPrOAc) a una proporción de 1:2 o tetrahidrofurano (THF): metil terc-butil éter (MTBE) a una proporción de 1:2, calentando la mezcla a 60º C, seguido por enfriamiento usando un baño de hielo para inducir la cristalización.
Ejemplo de Referencia 2: Caracterización del solvato de tetrahidrofurano cristalino de darunavir
15 Esta forma polimórfica mostro un pico endotérmico en Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC; Mettler Toledo DSC 1; 10º C/min) a ~95º C. la difracción de polvo de rayos X (XRPD; D/MAX 2200, CuKα, 40kV, 40mA, DivSlit 1grado, DivH.L.Slit 10mm, SctSlit 1grado, RecSlit 0.3mm, 10grado/min) muestra picos característicos únicos (Figura 1; Tabla 1). El patrón de difracción de rayos X del solvato de tetrahidrofurano de darunavir tiene una huella única que difiere del patrón de difracción de rayos X del etanolato API de darunavir (Figura 2). El XRPS y el espectro de DSC permanecieron inalterados incluso después del almacenamiento a 25º C durante 2 semanas, indicando así la estabilidad del cristal.
Tabla 1: picos de difracción de rayos X del solvato de tetrahidrofurano de
darunavir
25
35
45
55
2-theta
Espaciado d [Å] Anchura y altura media Intensidad Relativa* (%)
6.898
12.8032 0.213 39.7
9.142
9.6656 0.153 26.8
10.340
8.5484 0.338 19.9
10.980
8.0518 0.253 51.8
13.579
5.5155 0.223 38.2
16.060
5.5143 0.377 32.3
16.398
5.4013 0.232 98.9
17.123
5.1744 0.174 54.1
18.380
4.8231 0.440 35.8
19.824
4.4749 0.512 26.8
20.221
4.3879 0.337 52.8
20.920
4.2428 0.411 54.2
22.381
3.9691 0.563 86.4
22.801
3.8970 0.325 100.0
23.160
3.8374 0.427 33.0
27.740
3.2133 0.528 19.2
28.041
3.1795 0.528 18.9
* las intensidades relativas pueden variar entre las muestras.
El análisis termogravimétrico (TGA; Mettler Toledo TGA/DSC 1100, 10°C/min) mostró una pérdida de peso de aproximadamente el 1,3% a temperatura de 60-100º C y otra pérdida de peso de aproximadamente el 8,5% a temperaturas de 100-190º C (Figura 3). la espectroscopia infrarroja (IR) reveló diferencias significativas entre la forma del solvato de tetrahidrofurano y la forma de etanolato conocida, particularmente en la región de alcohol (3100-3400 cm-1; Figura 4A y 4B respectivamente). El espectro Raman se muestra en la Figura 5. Los picos Raman característicos del solvato de tetrahidrofurano de darunavir aparecen en alrededor de 62, 171, 283, 555, 636, 672,
65 760, 824, 1004, 1091, 1155, 1376, 1448, 1596, 1647, 2871, 2937, 2974, y 3064 cm-1 . Las diferencias en los
E09839083
12-03-2015
espectros Raman entre la forma de solvato de tetrahidrofurano y la forma de etanolato conocida de darunavir aparecen al menos en los siguientes números de onda (cm-1): 2871, 1647, 1376 y 1155. La microscopía de luz polarizada de los cristales reveló pequeñas placas birrefringentes (Nikon LV100POL equipada con CCD de 5 megapíxeles, Lentes físicas 50x; Figura 6). La densidad aparente del solvato de tetrahidrofurano de darunavir de la presente invención es de 0.431±0.007 g/ml.
Alrededor de 10mg de la forma del solvato de tetrahidrofurano se usaron para probar la higroscopicidad (DVS) del 0% al 90% de acuerdo con los detalles de la Tabla 2.
Tabla 2: Parámetros para mediciones de higroscopicidad sorción de vapor dinámica; DVS)
15
25
35
45
Número de etapa
Tipo de etapa dm/dt (%/min) PP de partida (%) PP de parada (%) Temp (°C)
1
dm/dt 0.002 10 0.0 25.0
2
dm/dt 0.002 10.0 10.0 25.0
3
dm/dt 0.002 20.0 20.0 25.0
4
dm/dt 0.002 30.0 30.0 25.0
5
dm/dt 0.002 40.0 40.0 25.0
6
dm/dt 0.002 50.0 50.0 25.0
7
dm/dt 0.002 50.0 60.0 25.0
8
dm/dt 0.002 70.0 70.0 25.0
9
dm/dt 0.002 80.0 80.0 25.0
10
dm/dt 0.002 90.0 90.0 25.0
11
dm/dt 0.002 80.0 80.0 25.0
12
dm/dt 0.002 70.0 70.0 25.0
13
dm/dt 0.002 60.0 50.0 25.0
14
dm/dt 0.002 50.0 50.0 25.0
15
dm/dt 0.002 40.0 40.0 25.0
16
dm/dt 0.002 30.0 30.0 25.0
17
dm/dt 0.002 20.0 20.0 25.0
18
dm/dt 0.002 10.0 10.0 25.0
19
dm/dt 0.002 0.0 0.0 25.0
Se descubrió que la forma de solvato de tetrahidrofurano era ligeramente higroscópica (1.366% de ganancia de peso del 0% al 90%; Figura 7).
El solvato de tetrahidrofurano de darunavir se evaluó adicionalmente para su estabilidad química. Los resultados se resumen en la Tabla 3. Específicamente, se pesaron con precisión alrededor de 3 mg del compuesto en un vial de vidrio trasparente y se almacenaron bajo las siguientes condiciones: 40°C, 60°C, 40°C/RH 75%, 60°C/RH 75%, y luz (25ºC), durante 2 semanas. Se usó una muestra almacenada a -20º C como control. Se descubrió un ligero aumento en las Sustancias Relacionadas Totales (TRS) a 40º C que fue más significativa a 60º C
55 y 60º C/75%RH. Por el contrario, no se observó aumento cuando el solvato de tetrahidrofurano se almacenó bajo exposición a la luz a 25º C, tanto al final de la 1ª y 2ª semana. Adicionalmente, no se observó cambio alguno en la apariencia física al final de la 1ª y 2ª semana para las muestras almacenadas a 40°C, 40°C/RH 75% y 25 °C bajo luz. Las muestras que se almacenaron a 60º C y 60º C/75%RH se encontraron pegadas al vial de vidrio.
E09839083
12-03-2015
Tabla 3: Estabilidad sólida de solvato de tetrahidrofurano de darunavir a 40ºC, 60ºC, 40ºC/75%RH, 60ºC/75%RH y bajo exposición a luz durante 7 días y 14 días
5
15
25
35
45
Condición
Tiempo Número de la muestra Peso (mg) Apariencia TRS% Resto%
-20°C
7d 1 2.446 Sin cambio 3.54 -
2
2.547 Sin cambio 3.52
14d
1 1.935 Sin cambio 3.44 -
2
3.040 Sin cambio 3.53
40°C
7d 1 2.469 Sin cambio 4.11 99.83
2
2.775 Sin cambio 4.02
14d
1 2.628 Sin cambio 4.08 99.64
2
3.422 Sin cambio 4.15
60°C
7d 1 2.903 Pegada 6.25 97.24
2
2.222 Pegada 5.70
14d
1 3.166 Pegada 8.88 94.12
2
2.512 Pegada 9.37
40°C/75%RH
7d 1 2.532 Sin cambio 2.84 100.77
2
2.824 Sin cambio 3.17
14d
1 2.227 Sin cambio 2.82 101.52
2
2.681 Sin cambio 2.65
60°C/75%RH
7d 1 2.479 Pegada 5.05 97.84
2
2.650 Pegada 4.17
14d
1 2.869 Pegada 4.34 98.59
2
2.856 Pegada 5.19
light
7d 1 0.002 Sin cambio 3.56 100.02
2
2.859 Sin cambio 3.64
14d
1 2.345 Sin cambio 3.63 100.78
2
3.012 Sin cambio 3.57
Se midió la solubilidad acuosa del solvato de tetrahidrofurano de darunavir. Específicamente, se pesaron con precisión alrededor de 10 mg del compuesto en un vial de vidrio transparente seguido por la adición de 2,5 ml de tampón (a diferente pH) al vial. El vial se montó después en un Thermomixer y se mantuvo en agitación durante 24 horas a 25ºC. La solución se filtró a través de un filtro PTFE de 0,45µm. Se comprobaron el valor del pH y la concentración del filtrado por medidor de pH y HPLC (Agilent 1200; Columna: Zorbax SB C18, 4,6mmx150 mm ID x 5µm; Perfil de fase móvil: t=0 agua 70, ACN 30, t=15,20 agua 0, ACN 100; Temperatura de columna 30ºC; Tasa móvil 1,0mL/min; Longitud de onda del detector 265 nm. El tiempo de retención típico del Darunavir es 7,7 min), respectivamente. Los resultados se resumen en la Tabla 4 y la Figura 8 panel B.
55
Tabla 4: Resultados de solubilidad del solvato de tetrahidrofurano de darunavir en tampones acuosos
Medio de prueba
Solubilidad (mg/ml) Apariencia pH Final
agua
0.27 Muchas partículas 5.664
pH 1.2
1.47* Muchas partículas 1.197
pH 4.5
0.27 Muchas partículas 4.508
pH 6.8
0.24 Muchas partículas 6.789
E09839083
12-03-2015
(continuada)
Medio de prueba
Solubilidad (mg/ml) Apariencia pH Final
pH 7.4
0.23 Muchas partículas 7.431
*degradado
Ejemplo 3: Preparación del solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir
El solvato de dimetilsulfóxido de darunavir de la presente invención se preparó disolviendo etanolato de Darunavir en dimetilsulfóxido a 60º C seguido por enfriamiento usando un baño de hielo para inducir la cristalización.
Alternativamente, el solvato de dimetilsulfóxido de darunavir de la presente invención se preparó 15 disolviendo alrededor de 1g de etanolato de Darunavir en 2.5 ml de dimetilsulfóxido a 80º C. Se añadió después agua (10 ml) para inducir la cristalización.
Alternativamente, el solvato de dimetilsulfóxido de darunavir de la presente invención se preparó
disolviendo etanolato de Darunavir en dimetilsulfóxido seguido por la adición del isopropanol (IPA)antisolvente para
inducir la precipitación de los cristales.
Alternativamente, el solvato de dimetilsulfóxido de darunavir de la presente invención se preparó
disolviendo etanolato de Darunavir en cualquiera de las siguientes mezclas de solventes: dimetilsulfóxido (DMSO):
metanol (MeOH) en una proporción de 1:10, dimetilsulfóxido (DMSO): tolueno en una proporción de 1:10 o
25 dimetilsulfóxido (DMSO): etanol (EtOH) en una proporción de 01:10 a 60° C. Se permitió después que las mezclas evaporasen hasta que se formaron los cristales.
Ejemplo 4: Caracterización del solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir
El solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir mostró un pico endotérmico a -115º C usando Calorimetría Diferencial de Barrido. La difracción de polvo de rayos X del solvato de dimetilsulfóxido de darunavir de la presente invención se presenta en la figura 9 y la Tabla 5. El patrón de difracción de rayos X muestra una huella única (Figura 10, paneles B, C y D) que difiere del patrón de difracción de la forma cristalina de etanolato conocida (Figura 10, panel F). El XRPD y el espectro DSC permanecieron inalterados incluso después de almacenamiento a
35 25º C durante 2 semanas indicando la estabilidad del cristal.
Tabla 5: picos de difracción de rayos X de solvato de dimetilsulfóxido de darunavir
45
55
65
2-theta
Espaciado d [Å] Anchura y altura media Intensidad Relativa* (%)
7.080
12.4755 0.277 29.5
9.318
9.4832 0.247 16.2
10.640
8.3078 0.461 26.3
11.361
7.7826 0.277 22.5
13.878
6.3759 0.332 34.9
16.640
5.3232 0.281 53.7
17.340
5.1101 0.214 37.6
18.500
4.7922 0.543 39.2
20.060
4.4228 0.535 27.2
20.580
4.3123 0.326 100.0
21.200
4.1874 0.310 68.7
22.999
3.8638 0.594 60.7
27.060
3.2925 0.254 25.7
28.140
3.1685 0.456 24.1
* Las intensidades relativas pueden variar entre muestras
E09839083
12-03-2015
El análisis termogravimétrico del solvato de dimetilsulfóxido de darunavir mostró una pérdida de peso de aproximadamente el 11% en un intervalo de temperatura de RT-230º C sustancialmente atribuido a la liberación de moléculas del solvato (Figura 11). La Figura 12 muestra el espectro infrarrojo (IR) del solvato de dimetilsulfóxido de darunavir de la presente invención que tiene diferencias significativas de ostras formas conocidas de darunavir,
5 particularmente en la región de alcohol (3100-3400 cm-1). El espectro Raman se muestra en la Figura 13. Los picos Raman característicos del solvato de dimetilsulfóxido de darunavir de la presente invención aparecen en alrededor de 108, 172, 284, 333, 391, 555, 673, 707, 768, 824, 954, 1004, 1031, 1081, 1155, 1184, 1208, 1291, 1341, 1375, 1414, 1459, 1595, 1649, 1700, 2871, 2915, 2937, 2962, 2989, 3064, y 3340 cm-1. Las diferencias en la intensidad Raman entre el forma de solvato de dimetilsulfóxido de la presente invención y la forma de etanolato conocida de darunavir aparecen al menso en los siguientes números de onda (cm-1): 3340, 2915, 2871, 1700, 1649, 1414, 1375, 1341, 1291, 1208, 1184, 1031, 954, 707, 391, 333, y 108. La densidad aparente del solvato de dimetilsulfóxido de darunavir de la presente invención es de 0.472±0.008 g/ml, aproximadamente un 26% más denso cuando se compara con la densidad aparente (0.374 ± 0.009 g/mL) de la forma de etanolato conocida.
15 Se usaron alrededor de mg de la forma de solvato de dimetilsulfóxido de la presente invención para probar la higroscopicidad (DSV) del % al 90% de acuerdo con los detalles de la Tabla 2 anterior. Se descubrió que la forma de solvato de dimetilsulfóxido de la presente invención era sólo ligeramente higroscópica (0,9431% de ganancia de peso del 0% al 90%; Figura 14).
El solvato de dimetilsulfóxido de darunavir de la presente invención se evaluó adicionalmente para su estabilidad química. Los resultados se resumen en la Tabla 6. Específicamente, se pesaron con precisión alrededor de 3 mg del compuesto en un vial de vidrio transparente de 20 ml y se almacenaron bajo las siguientes condiciones: 40°C, 60°C, 40°C/RH 75%, 60°C/RH 75%, y luz (25ºC) durante 2 semanas. Se usó una muestra almacenada a -20º C como control. No se observó caída significativa en los valores de recuperación o aumento en TRS a 40º C, 40º
25 C/75%RH y bajo exposición a luz a 25º C, mientras que se descubrió un ligero aumento a 60º C y 60º C/75%RH. La extensión de la degradación del solvato de dimetilsulfóxido de darunavir fue menor del 50% en comparación con la forma de etanolato conocida, bajo las condiciones de prueba aceleradas (60º C y 60º C/75%RH). Adicionalmente, no se observó cambio en la apariencia física al final de la 1ª y 2ª semana para las muestras almacenadas a 40º C, 40º C/RH 75% y 25º C bajo luz.
Tabla 6: Estabilidad sólida del solvato de dimetilsulfóxido de darunavir a 40°C, 60°C, 40°C/75%RH, 60°C/75%RH y bajo exposición a luz durante 7 días y 14 días
35
45
55
Condición
Tiempo Número de la muestra Peso (mg) Apariencia TRS% Resto%
-20°C
7d 1 2.881 Sin cambio 1.22 -
2
2.684 Sin cambio 1.22
14d
1 1.932 Sin cambio 1.22 -
2
3.244 Sin cambio 1.27
40°C
7d 1 2.226 Sin cambio 1.21 99.21
2
2.853 Sin cambio 1.21
14d
1 3.557 Sin cambio 1.27 100.19
2
2.825 Sin cambio 1.27
60°C
7d 1 2.957 Pegado 1.43 99.95
2
2.767 Pegado 1.29
14d
1 2.755 Pegado 2.07 99.91
2
3.175 Pegado 2.12
40°C/75%RH
7d 1 2.534 Sin cambio 1.22 99.54
2
2.786 Sin cambio 1.24
14d
1 2.639 Sin cambio 1.23 100.31
2
2.640 Sin cambio 1.27
E09839083
12-03-2015
(continuada)
5
15
Condición
Tiempo Número de la muestra Peso (mg) Apariencia TRS% Resto%
50°C/75%RH
7d 1 2.129 Pegado 2.09 99.01
2
2.791 Pegado 2.08
14d
1 3.352 Pegado 2.04 99.85
2
2.341 Pegado 1.91
luz
7d 1 2.228 Sin cambio 1.29 99.59
2
2.615 Sin cambio 1.19
14d
1 3.633 Sin cambio 1.22 100.12
2
2.724 Sin cambio 1.21
Se midió la solubilidad acuosa del solvato de dimetilsulfóxido de darunavir de la presente invención. Específicamente, se pesaron con precisión alrededor de 10 mg del compuesto en un vial de vidrio trasparente seguido por la adición de 2,5 ml de tampón (a pH diferente) al vial. El vial fue después montado en un Thermomixer y se mantuvo en agitación durante 24 horas a 25º C. La solución se filtró a través de un filtro PTFE de 0,45 µm. El valor de pH y la concentración del filtrado se comprobaron por medidor de pH y HPLC, respectivamente. Los
25 resultados se resumen en la Tabla 7 y la figura 8 panel A.
Tabla 7: Resultados de solubilidad del solvato de dimetilsulfóxido de darunavir en tampones acuosos
Medio de prueba
Solubilidad (mg/ml) Apariencia pH final
agua
0.23 Muchas partículas 6.001
pH 1.2
1.36* Muchas partículas 1.236
pH 4.5
0.22 Muchas partículas 4.486
pH 6.8
0.21 Muchas partículas 6.785
pH 7.4
0.20 Muchas partículas 7.437
*degradado
Ejemplo de Referencia 5: Preparación de darunavir amorfo
La forma de darunavir amorfo se preparó por precipitación lenta de una solución saturada usando los
45 siguientes sistemas de solventes: metil isobutil cetona (MIBK), acetato de isopropilo (iPrOAc), acetonitrilo (ACN), diclorometano (DCM), acetato de etilo (EtOAc) húmedo y anhidro, y en las siguientes mezclas de solventes: ACN: Acetona (1:1), a 60° C con ACN: Tolueno (1:6), DCM: MeOH (1:6), Acetona: MeOH (1:6), ACN:MTBE (1:9), Acetona: MTBE (1:9), 2 -MeTHF: MeOH (1 8), THF: MeOH (1:9).
Alternativamente, la forma amorfa se preparó en los siguientes sistemas solvente / antisolvente: metil etil
cetona (MEK) / metil terc-butil éter (MTBE), CH2Cl2/Tolueno, acetonitrilo (ACN) / H2O, 2-MeTHF / IPA y
MIBK/Tolueno.
Alternativamente, la forma amorfa se preparó disolviendo alrededor de 1g de etanolato de Darunavir en 1,5 55 ml de CH2Cl2. El CH2Cl2 fue después evaporado bajo condiciones ambientales hasta que se formó un precipitado.
Ejemplo de Referencia 6: Caracterización de darunavir amorfo
El darunavir amorfo mostró un pico de difracción de rayos X amplio entre 10 y 25 [2θº] característico de un polvo amorfo (figura 10, paneles A y E). El XRPD permaneció inalterado incluso después de almacenamiento a 25º C durante 2 semanas indicando la estabilidad de la forma amorfa. El espectro IR de la forma amorfa se muestra en la Figura 15. Las diferencias espectrales únicas y específicas entre la forma amorfa de la US 2005/0250845 y la forma amorfa de la presente invención aparecen en 2 regiones espectrales: 1500-1320 cm-1 (en lo sucesivo región 1) y 800-500 cm-1 (en lo sucesivo región 2).
65
E09839083
12-03-2015
Específicamente, mientras que la forma amorfa de la US 2005/0250845 no muestra picos en la región 1, la presente forma amorfa está caracterizada por dos bandas de absorción únicas en 1454 y 1369 cm-1. Adicionalmente, la forma amorfa de la US 2005/0250845 muestra 3 bandas de absorción en 750, 702 y 672 cm-1 en la región 2. La presente forma amorfa muestra 2 picos adicionales en esta región, en 771 y 553 cm-1 . El espectro Raman se
5 muestra en la Figura 16. Los picos Raman característicos del presente darunavir amorfo aparecen en alrededor de 61, 285, 553, 622, 673, 767, 841, 1004, 1091, 1145, 1459, 1597, 2931, 2966, y 3063 cm-1. Las diferencias en la intensidad Raman entre la presente forma amorfa y la forma de etanolato conocida de darunavir aparece en los siguientes números de onda (cm-1): 841, 622 y 61. La densidad aparente del presente darunavir amorfo es de 0.445±0.012 g/ml.
Se usaron alrededor de 10 mg del presente darunavir amorfo para probar la higroscopicidad (DVS) del 0% al 90% de acuerdo con los detalles de la Tabla 2 anterior. Se descubrió que la presente forma amorfa era higroscópica (2,617% de ganancia de peso del 0% al 90%); Figura 17).
15 La presente forma de darunavir amorfa fue evaluada adicionalmente para su estabilidad química. Los resultados se resumen en la Tabla 8. Específicamente, se pesaron con precisión alrededor de 3 mg del compuesto en un vial de vidrio transparente de 20 ml y se almacenaron bajo las siguientes condiciones: 40°C, 60°C, 40°C/RH 75%, 60°C/RH 75%, y luz (25º C) durante 2 semanas. Se usó una muestra almacenada a -20º C como control. Se encontró un ligero aumento en el TRS a 40º C, 40 °C/75%RH, 60 °C y 60 °C/75%RH, mientras que no se observó aumento para la forma amorfa que se almacenó bajo exposición a luz a 25º C, tanto al final de la 1ª y 2ª semanas. Adicionalmente, no se observó cambio alguno en la apariencia física al final de la 1ª y 2ª semana para las muestras almacenadas a 40°C, 40°C/RH 75% y 25º C bajo luz.
Tabla 8: Estabilidad sólida del darunavir amorfo a 40º C, 60º C, 40°C/75%RH, 60°C/75%RH y bajo exposición a
luz durante 7 días y 14 días
25
35
45
55
65
Condición
Tiempo Número de muestra Peso (mg) Apariencia TRS% Resto%
-20°C
7d 1 2.496 Sin cambio 2.05 -
2
2.210 Sin cambio 2.05
14d
1 2.812 Sin cambio 2.07 -
2
3.434 Sin cambio 2.08
40°C
7d 1 3.025 Sin cambio 3.03 97.22
2
2.861 Sin cambio 3.07
14d
1 2.780 Sin cambio 3.35 97.40
2
2.991 Sin cambio 3.36
60°C
7d 1 2.775 Pegado 3.97 96.60
2
2.780 Pegado 3.95
14d
1 2.884 Pegado 4.04 96.08
2
2.575 Pegado 4.00
40°C/75%RH
7d 1 2.726 Sin cambio 3.12 96.36
2
2.681 Sin cambio 3.29
14d
1 2.385 Sin cambio 3.64 97.10
2
2.887 Sin cambio 3.78
60°C/75%RH
7d 1 2.644 Pegado 4.17 94.64
2
2.660 Pegado 4.62
14d
1 3.272 Pegado 3.97 96.62
2
2.765 Pegado 4.01
light
7d 1 2.575 Sin cambio 2.04 99.11
2
2.797 Sin cambio 2.07
14d
1 2.924 Sin cambio 2.06 100.88
2
2.580 Sin cambio 2.06
E09839083
12-03-2015
se midió la solubilidad acuosa del presente darunavir amorfo. Específicamente, se pesaron con precisión alrededor de 10 mg del compuesto en un vial de vidrio transparente de 4 ml seguido por la adición de 2,5 ml de tampón (a diferente pH) al vial. El vial se montó después en un Thermomixer y se mantuvo en agitación durante 24 horas a 25º C. La solución se filtró a través de un filtro PTFE de 0,45 µm. El valor de pH y la concentración del filtrado se comprobaron por medidor de pH y HPLC, respectivamente. Los resultados se resumen en la Tabla 9 y en la Figura 8 panel C.
Tabla 9: Resultados de solubilidad de darunavir acuoso en tampones acuosos
Medio de prueba
Solubilidad (mg/ml) Apariencia pH final
agua
0.27 Muchas partículas 5.765
pH 1.2
1.73* Muchas partículas 1.226
pH 4.5
0.27 Muchas partículas 4.534
pH 6.8
0.24 Muchas partículas 6.790
pH 7.4
0.23 Muchas partículas 0.428
*degradado
Ejemplo 7: Higroscopicidad
25 La higroscopicidad de la forma del Darunavir de la presente invención se comparó con las higroscopicidades del etanolato API de darunavir y del THF de darunavir. Mientras que los solvatos de tetrahidrofurano y dimetilsulfóxido de la presente invención eran sólo ligeramente higroscópicas (1,366% y 0,9431% de ganancia de peso del 0% al 90%, respectivamente), el etanolato (API) de darunavir fue higroscópico con un 2,180% de ganancia de peso del 0% al 90% (Figura 18). Adicionalmente, el etanolato de darunavir perdió las moléculas de etanol del solvato durante la medición de la desorción.
Por lo tanto, el solvato de tetrahidrofurano y el solvato de dimetilsulfóxido de la presente invención pueden poseer más estabilidad a largo plazo en ambientes húmedos y son por lo tanto más ventajosos para su uso en la 35 industria farmacéutica en comparación con el etanolato de darunavir.
Aunque la presente invención se ha descrito particularmente, las personas expertas en la técnica apreciarán que se pueden hacer muchas variaciones y modificaciones. Por lo tanto, la invención no debe interpretarse como limitada a las realizaciones descritas particulares, y el alcance y concepto de la invención se entenderán más fácilmente con referencia a las reivindicaciones siguientes.
45
55

Claims (8)

  1. Reivindicaciones
    1. Un solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X con
    picos de difracción en valores 2-theta de alrededor de 20.6±0.1 y 21.2±0.1. 5
  2. 2. El solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos de difracción en valores 2-theta de alrededor de 20.6±0.1, 21.2±0.1, 16.6±0.1 y 23.0±0.1; o que tiene al menos 3 picos de difracción de rayos X seleccionados de alrededor de 7.1±0.1, 9.3±0.1, 10.6±0.1, 11.4±0.1, 13.9±0.1, 16.6±0.1, 17.3±0.1, 18.5±0.1, 20.1±0.1, 20.6±0.1, 21.2±0.1, 23.0±0.1, 27.1±0.1 y 28.1±0.1 grados 2-theta; o que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos de difracción en valores 2-theta de alrededor de 7.1±0.1, 9.3±0.1, 10.6±0.1, 11.4±0.1, 13.9±0.1, 16.6±0.1, 17.3±0.1, 18.5±0.1, 20.1±0.1, 20.6±0.1, 21.2±0.1, 23.0±0.1, 27.1±0.1 y 28.1±0.1.
    15
  3. 3.
    Una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo el solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2 y un portador farmacéuticamente aceptable.
  4. 4.
    La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3 en la forma de un comprimido.
  5. 5.
    El solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2 para su uso como un medicamento.
  6. 6. El solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2 para su 25 uso en el tratamiento de infecciones retrovirales.
  7. 7.
    El solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la infección retroviral es una infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH).
  8. 8.
    El solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir para su uso de acuerdo con la reivindicación 7 coadministrado en combinación con al menos otro fármaco retroviral, preferiblemente en donde el al menos otro fármaco retroviral es ritonavir.
    35
    17
ES09839083.4T 2009-01-29 2009-12-08 Solvato de dimetilsulfóxido de darunavir Active ES2532755T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US148055P 1999-08-10
US14805509P 2009-01-29 2009-01-29
US24281809P 2009-09-16 2009-09-16
US242818P 2009-09-16
PCT/IL2009/001158 WO2010086844A1 (en) 2009-01-29 2009-12-08 Polymorphs of darunavir

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2532755T3 true ES2532755T3 (es) 2015-03-31

Family

ID=42395158

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES09839083.4T Active ES2532755T3 (es) 2009-01-29 2009-12-08 Solvato de dimetilsulfóxido de darunavir

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20120035142A1 (es)
EP (2) EP2381786B1 (es)
CN (1) CN102300465A (es)
AU (1) AU2009339140A1 (es)
BR (1) BRPI0924207A2 (es)
CA (1) CA2750774A1 (es)
ES (1) ES2532755T3 (es)
IL (1) IL246900A0 (es)
MX (1) MX2011007790A (es)
PL (1) PL2381786T3 (es)
WO (1) WO2010086844A1 (es)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8921415B2 (en) 2009-01-29 2014-12-30 Mapi Pharma Ltd. Polymorphs of darunavir
CA2776807C (en) 2009-09-17 2018-10-16 Mylan Laboratories Limited An improved process for the preparation of darunavir
ES2546866T3 (es) 2009-12-16 2015-09-29 Hetero Research Foundation Polimorfos de darunavir
CA2784398A1 (en) 2010-01-28 2011-08-04 Mapi Pharma Limited Process for the preparation of darunavir and darunavir intermediates
ES2699183T3 (es) * 2010-05-10 2019-02-07 Hetero Research Foundation Composiciones de darunavir
WO2011145099A1 (en) 2010-05-20 2011-11-24 Hetero Research Foundation Crystalline hydrochloride salt of darunavir
AU2011322099A1 (en) * 2010-10-28 2013-05-02 Mapi Pharma Limited Polymorphs of febuxostat
WO2012107889A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of amorphous darunavir
WO2013114382A1 (en) 2011-12-05 2013-08-08 Mylan Laboratories Ltd Crystalline darunavir
WO2013108105A2 (en) 2012-01-18 2013-07-25 Aurobindo Pharma Limited Novel solvates of darunavir
WO2013189049A1 (zh) * 2012-06-20 2013-12-27 上海迪赛诺药业有限公司 制备达芦那韦无定形物的方法
CN103509031B (zh) * 2012-06-20 2016-04-27 上海迪赛诺药业有限公司 制备达芦那韦无定形物的方法
EP3795572B1 (en) 2012-07-24 2023-11-15 Laurus Labs Limited Darunavir propionate solvate
CN105315178B (zh) * 2014-07-09 2018-07-06 浙江九洲药业股份有限公司 达芦那韦相关物质及其制备方法
CN106854212A (zh) 2015-12-08 2017-06-16 浙江九洲药业股份有限公司 一种达芦那韦无定型的制备方法
CN107235987A (zh) * 2016-03-28 2017-10-10 浙江九洲药业股份有限公司 一种地瑞那韦甲醇溶剂化物及其制备方法和用途
CN108727401A (zh) * 2017-04-20 2018-11-02 盐城迪赛诺制药有限公司 达鲁那韦新晶型及其制备方法和应用
CN109632555B (zh) * 2018-12-28 2021-07-27 上海新黄河制药有限公司 一种富马酸福莫特罗无定型含量的动态蒸汽吸附分析方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5968942A (en) 1992-08-25 1999-10-19 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
WO1995006030A1 (en) 1993-08-24 1995-03-02 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors
WO1999065870A2 (en) * 1998-06-19 1999-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
JP4776775B2 (ja) 1998-06-23 2011-09-21 アメリカ合衆国 Ｈｉｖ感染哺乳動物を治療するための医薬組成物
MXPA04011427A (es) * 2002-05-16 2005-02-17 Tibotec Pharm Ltd Formas seudopolimorficas de un inhibidor de proteasa del virus de inmunodeficiencia adquirida.
US20060135562A1 (en) * 2004-11-16 2006-06-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating HIV infection through co-administration of tipranavir and darunavir
CA2776807C (en) * 2009-09-17 2018-10-16 Mylan Laboratories Limited An improved process for the preparation of darunavir

Also Published As

Publication number Publication date
PL2381786T3 (pl) 2015-06-30
AU2009339140A1 (en) 2011-08-11
MX2011007790A (es) 2011-11-18
CA2750774A1 (en) 2010-08-05
CN102300465A (zh) 2011-12-28
WO2010086844A1 (en) 2010-08-05
IL246900A0 (en) 2016-09-29
EP2898776A1 (en) 2015-07-29
EP2381786A1 (en) 2011-11-02
BRPI0924207A2 (pt) 2016-07-26
EP2381786B1 (en) 2014-12-24
US20120035142A1 (en) 2012-02-09
EP2381786A4 (en) 2012-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2532755T3 (es) Solvato de dimetilsulfóxido de darunavir
ES2613180T3 (es) Forma amorfa de la sal sódica dolutegravir
US9453024B2 (en) Polymorphs of darunavir
ES2353853T3 (es) SAL HIDROGENOSULFATO DE 2-ACETOXI-5-("ALFA"-CICLOPROPILCARBONIL-2-FLUORBENCIL)-4,5,6,7-TETRAHIDROTIENO[3,2-c]PIRIDINA Y SU PREPARACIÓN.
JP6969848B2 (ja) プリナブリン組成物
ES2562843T3 (es) Forma IV de clorhidrato de ivabradina
ES2343204T3 (es) Formas cristalinas nuevas de hidrocloruro de irinotecan.
ES2870614T3 (es) Hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida, métodos para su fabricación y sus usos
ES2332367T5 (es) Forma cristalina III de clorhidrato de moxifloxacina anhidro y su procedimiento de preparación
JP2003530321A (ja) Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸の新規結晶形およびその製造方法
ES2239558T3 (es) Hemitartrato de zolpidem micronizado.
WO2020246910A1 (ru) АНЕЛИРОВАННЫЕ 9-ГИДРОКСИ- 1,8 - ДИОКСО- 1, 3,4, 8 -ТЕТРАГИДРО-2Н-ПИРИДО [1,2-α] ПИРАЗИН-7 - КАРБОКСАМИДЫ - ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ ВИЧ
ES2742106T3 (es) Nueva forma de cristal solvatado de rifaximina, producción, composiciones y usos de la misma
ES2772682T3 (es) Cristal de imidazooxazina, composición farmacéutica que contiene dicho cristal, y método de producción de dicho cristal
KR20160023879A (ko) 결정질 형태의 다사티닙 염
ES2554360T3 (es) Bencenosulfonato de 2-[[[2-[(hidroxiacetil)amino]-4-piridinil]metil]tio]-n-[4 (trifluorometoxi)fenil]-3-piridincarboxamida, cristales del mismo, polimorfos del mismo y procesos para la producción del mismo
ES2916405T3 (es) Forma cristalina de bictegravir sódico
US7829711B2 (en) Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridine-3-yl]-ethane-1,2-dione
ES2716420T3 (es) Clorhidrato de eliglustat cristalino
MX2012013069A (es) Polimorfos de benzoato de alogliptina.
ES2969437T3 (es) Polimorfos novedosos de dolutegravir y de sales del mismo
ES2346858T3 (es) Sustancia amorfa de un derivado triciclico de triazolobenzazepina.
ES2949414T3 (es) Formas cristalinas de 4-(2-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzotiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida
WO2016147206A1 (en) Process for the preparation of amorphous idelalisib and its premix
KR101336143B1 (ko) 클로피도그렐의 공결정