ES2346858T3 - Sustancia amorfa de un derivado triciclico de triazolobenzazepina. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto amorfo de 2-(1-isopropoxi-carboniloxi-2-metilpropil)-7,8-dimetoxi-4(5H),10-dioxo-2H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepina que no tiene picos de difracción en un patrón de difracción de rayos X en polvo y una solubilidad de 15 a 20 μg/mL en una solución de metilcelulosa al 1% en peso a 37ºC.
Description
Sustancia amorfa de un derivado tricíclico de
triazolobenzazepina.
La presente invención se refiere a
2-(1-isopropoxicarboniloxi-2-metilpropil)-7,8-dimetoxi-4(5H),10-dioxo-2H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepina,
que está en forma amorfa y posee disolución y absorción mejoradas,
y a una composición farmacéutica que comprende la misma.
2-(1-isopropoxicarboniloxi-2-metilpropil)-7,8-dimetoxi-4(5H),10-dioxo-2H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepina
(de aquí en adelante denominado como "compuesto A") es un compuesto, representado por la siguiente fórmula estructural química, como se divulga en WO 99/16770 (Patente japonesa No. 3188482 y patente de EE. UU. No. 6372735)
(de aquí en adelante denominado como "compuesto A") es un compuesto, representado por la siguiente fórmula estructural química, como se divulga en WO 99/16770 (Patente japonesa No. 3188482 y patente de EE. UU. No. 6372735)
Tras la administración oral, este compuesto
muestra una acción estabilizadora de la membrana de células cebadas
y una actividad inhibidora contra inflamación alérgica y por tanto
se espera que se use clínicamente como agentes antialérgicos
orales. Sin embargo, puesto que el compuesto A, cuando se usa en
forma cristalina (de aquí en adelante denominado como "compuesto
A cristalino"), es poco soluble, el compuesto contenido en una
formulación apenas se absorbe en el aparato digestivo y es menos
probable que se absorba en el cuerpo. Por tanto, se requiere
mejorar la solubilidad y biodisponibilidad del compuesto A
cristalino para el diseño y producción de preparaciones orales.
Los presentes inventores han intentado varios
métodos en vista a mejorar la solubilidad de compuesto A cristalino.
Como resultado, se encontró que la disolución del compuesto A
cristalino con ayuda de un aditivo ácido o básico es difícil debido
a la ausencia de un grupo funcional, que se disocie o protone en un
intervalo de pH farmacéuticamente aceptable, en la estructura del
compuesto A. Además, incluso después añadir compuestos de inclusión
tales como ciclodextrinas o varios agentes tensioactivos,
compuestos poliméricos o similares, el compuesto A cristalino no se
pudo solubilizar sustancialmente sin dificultades. Además, la
solubilidad del compuesto A cristalino en glicerina,
propilenglicol, Macrogol 400 y similares no estaba a tal nivel que
hiciera el compuesto A cristalino farmacéuticamente utilizable.
Además, se llevó a cabo un experimento en el que se prepara un
cristal pulverizado de compuesto A cristalino según la descripción
de la patente japonesa accesible al público No. 185013/1987 que
divulga un fármaco, que se ha hecho fácilmente absorbible mediante
pulverización. El fármaco tratado se administra por vía oral a
animales de experimentación tales como perros. Como resultado, se
encontró que una mejora en absorción de preparaciones usando
compuesto A cristalino no es más de la esperada.
Una técnica conocida para mejorar la disolución
del compuesto cristalino apenas soluble es convertir el compuesto
cristalino en un compuesto amorfo (por ejemplo, Yu L., Advanced Drug
Delivery Reviews, Vol. 48, p. 29, 2001). Los ejemplos específicos
de la misma incluyen fusión por calor, cristalización rápida
mediante la adición de un solvente apenas soluble, liofilización,
secado por atomización, preparación de una dispersión sólida,
conversión mecanoquímica (tal como conminución) y deshidratación de
un hidrato cristalino. Sin embargo, la mayoría de las técnicas
comunes para hacer los fármacos amorfos no se pudieron aplicar al
compuesto A cristalino debido a la aparición de fenómenos
desfavorables incluyendo que el compuesto A cristalino se descompone
tras fusión por calor debido a la cercanía del punto de fusión al
punto de descomposición; se observa la precipitación como un
cristal incluso mediante el método de cristalización rápida; no hay
un solvente adecuado para liofilización; el compuesto A cristalino
no se funde por calor incluso en una sustancia plástica térmica e,
incluso cuando se disuelve en un solvente junto con varios
aditivos, produce cristalización durante la eliminación del solvente
por destilación a presión reducida (es decir, no se puede preparar
una dispersión sólida por el método de fusión y el método de
destilar el solvente); la pulverización o tratamiento de extrusión
no transforma el compuesto A cristalino en amorfo o produce la
formación de un producto de descomposición; y no se forma cualquier
hidrato.
Los presentes inventores han encontrado ahora
que, cuando el compuesto A se disuelve en un solvente para preparar
una solución que después se seca por atomización, el producto
atomizado seco tiene un grado de cristalización significativamente
disminuido. Sin embargo, puesto que el compuesto A cristalino apenas
es soluble en agua así como en varios solventes, este método
plantea una cuestión sobre la selección del solvente adecuado para
el secado por atomización. Los presentes inventores han encontrado
que el compuesto A cristalino se puede hacer amorfo disolviendo el
compuesto A en un cierto solvente y después secando por atomización
la solución. Además han encontrado que la incorporación de
metilcelulosa y/o hidroxipropilmetilcelulosa pueden suprimir la
cristalización del compuesto A amorfizado. La presente invención se
ha hecho basada en tal descubrimiento.
Según esto, es un objeto de la presente
invención proporcionar compuesto A que se ha hecho amorfo y posee
solubilidad y biodisponibilidad mejoradas, una composición que
comprende el mismo y procesos de producción del compuesto A y la
composición.
Según la presente invención, se proporciona
compuesto A amorfo que no tiene ningún pico de difracción en un
patrón de difracción de rayos X en polvo y que tiene una solubilidad
de 15 a 20 \mug/mL en una solución de metilcelulosa al 1% en peso
a 37ºC.
Según la presente invención, también se
proporciona una composición que puede suprimir la cristalización del
compuesto A amorfo. La composición comprende el compuesto A amorfo
según la presente invención y metilcelulosa y/o
hidroxipropilmetilcelulosa.
Además, según la presente invención, se
proporciona un proceso para producir compuesto A amorfo. El proceso
comprende los pasos de: disolver
2-(1-isopropoxicarboniloxi-2-metilpropil)-7,8-dimetoxi-4(5H),10-dioxo-2H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepina
en cloruro de metileno para preparar una solución y después secar
por atomización la solución.
La figura 1 son patrones de difracción de rayos
X en polvo de compuesto A amorfo y una composición amorfa
producidos en el ejemplo 1 y el ejemplo 2, respectivamente, y
compuesto A cristalino producido en el ejemplo comparativo 1;
La figura 2 es un diagrama que muestra la
solubilidad en agua de compuesto A amorfo producido en el ejemplo
1, composiciones amorfas producidas en los ejemplos 2 y 3 y
compuesto A cristalino producido en el ejemplo comparativo 1;
La figura 3 es un diagrama que muestra la
solubilidad de compuesto A amorfo en una solución acuosa de
metilcelulosa al 1% en peso producido en el ejemplo 1 y compuesto A
cristalino producido en el ejemplo comparativo 1;
La figura 4 es un diagrama que muestra la
solubilidad en agua de una preparación en cápsula que comprende
compuesto A amorfo producida en el ejemplo 14; y
La figura 5 es un diagrama que muestra un cambio
en el nivel de fármaco en plasma en un experimento en el que cada
uno de compuesto A amorfo producido en el ejemplo 1 y compuesto A
cristalino producido en el ejemplo comparativo 1 se resuspendieron
en solución acuosa de metilcelulosa al 1% en peso para preparar
suspensiones que después se administran por vía oral a perros
beagle.
Compuesto A amorfo según la presente invención
se refiere a un compuesto en un estado sólido que no tiene ningún
pico de difracción característico en un patrón de difracción de
rayos X en polvo. Además, el compuesto A amorfo según la presente
invención tiene una solubilidad de 15 a 20 \mug/mL en una solución
de metilcelulosa al 1% en peso a 37ºC.
El compuesto A amorfo según la presente
invención se puede producir disolviendo el compuesto A en cloruro
de metileno y después secando por atomización la solución.
El compuesto A cristalino apenas es soluble en
agua así como en varios solvente de uso general, y la solubilidad
del compuesto A cristalino en cloruro de metileno es tan baja como
alrededor del 1% en peso. Sin embargo, una vez que el compuesto A
cristalino se disuelve en cloruro de metileno, el compuesto A no
precipita como cristal incluso cuando la solución se concentra a
una concentración de compuesto A que supera el 15% en peso. Además,
independientemente de si el procedimiento de concentración se lleva
a cabo o no, el compuesto A amorfo se puede proporcionar mediante
secado por atomización de la solución de compuesto A en cloruro de
metileno. Se prefiere ajustar la concentración de la solución usada
para el secado por atomización a un valor alto para fines de
aumento en la eficacia de recuperación de producto atomizado seco o
fines de acortar el tiempo de tratamiento de secado por
atomización. Según esto, en una forma de realización preferida de la
presente invención, después del procedimiento de concentración, la
solución de compuesto A en cloruro de metileno se seca por
atomización. La concentración del compuesto A en la solución de
cloruro de metileno a ser secada por atomización está
preferiblemente en el intervalo del 1 a 15% en peso, más
preferiblemente en el intervalo del 3 al 10% en peso. Los detalles
del secado por atomización y los métodos específicos para el secado
por atomización se describirán posteriormente.
El compuesto A amorfo según la presente
invención muestra solubilidad mejorada, particularmente en agua,
sobre el compuesto A cristalino y de esta manera se usa
preferiblemente como un fármaco a granel, especialmente como un
fármaco a granel para la producción de una composición farmacéutica
para administración oral. Se puede usar el compuesto A para la
profilaxis o terapia de enfermedades alérgicas. Las enfermedades
alérgicas incluyen, por ejemplo, asma bronquial, eczema, urticaria,
lesión gastrointestinal alérgica, rinitis alérgica y conjuntivitis
alérgica.
El compuesto A amorfo según la presente
invención como tal se puede administrar por vía oral. En general,
sin embargo, el compuesto A amorfo según la presente, junto con un
soporte farmacéuticamente aceptable, se formula en preparaciones
orales. El compuesto A amorfo según la presente invención se puede
formular usando, como soportes, excipientes (por ejemplo lactosa,
celulosa cristalina, almidón e hidrogenofosfato de calcio),
aglutinantes (por ejemplo, almidón, carmelosa sódica e
hidroxipropilcelulosa), disgregantes (por ejemplo, carmelosa
cálcica, croscarmelosa sódica), lubricantes (por ejemplo, estearato
de magnesio y talco) y similares, en formas farmacéuticas
comúnmente suministradas en campos médicos, es decir, comprimidos,
cápsulas, gránulos, jarabe seco y varias preparaciones líquidas
incluyendo jarabe preparado mediante un método convencional. Además,
estas diferentes preparaciones pueden estar en una forma de
liberación sostenida que tiene un efecto persistente durante un
periodo de tiempo largo.
Además, según un aspecto adicional de la
presente invención, se proporciona el uso de compuesto A amorfo
según la presente invención, para la producción de un agente
antialérgico.
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Según la presente invención, se proporciona una
composición, en especial una composición farmacéutica, que
comprende compuesto A amorfo. En una forma de realización preferida
de la presente invención, se proporciona una composición
farmacéutica particularmente para administración oral.
En una forma de realización preferida de la
presente invención, se formula en la composición el compuesto A
amorfo según la presente invención junto con metilcelulosa o
hidroxipropilmetilcelulosa. El compuesto A contenido en esta
composición puede mantener una buena solubilidad en solventes tales
como agua durante un periodo de tiempo largo. Mientras no hay
intención de estar unido por la siguiente teoría, se cree que la
metilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa pueden suprimir la
cristalización de compuesto A amorfizado para mantener la buena
solubilidad del compuesto A amorfo durante un periodo de tiempo
largo. Incluso cuando la cantidad de metilcelulosa e
hidroxipropilmetilcelulosa formulada es pequeña, inesperadamente, el
efecto de mantener el compuesto A en un estado amorfo es bueno. En
una forma de realización más preferida de la presente invención,
sin embargo, cuando la cantidad de compuesto A amorfo se presume que
es 1, la relación de mezcla (en base al peso) a la cantidad total
de metilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa está preferiblemente
en el intervalo de 0,01 a 2. El límite inferior de la relación de
mezcla es más preferiblemente 0,05 y el límite superior de la
relación de mezcla es más preferiblemente 1.
En otro aspecto de la presente invención, se
proporciona una composición que comprende compuesto A amorfo según
la presente invención y un compuesto polimérico cuya formulación es
en general farmacéuticamente aceptable. El compuesto polimérico se
puede seleccionar del grupo que consiste en etilcelulosa, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, dietilaminoacetato de
polivinilacetal, copolímero L de ácido metacrílico, copolímero E de
metacrilacrilato de aminoalquilo y copolímero de acetato de
vinilo-vinilpirrolidona. Estos compuestos
poliméricos se pueden usar como una mezcla de dos o más.
La composición según la presente invención se
puede producir preparando compuesto A amorfo y después mezclando
físicamente el compuesto A amorfo con metilcelulosa o
hidroxipropilmetilcelulosa o un compuesto polimérico.
En otra forma de realización de la presente
invención, la composición según la presente invención se puede
producir disolviendo tanto el compuesto A como la metilcelulosa o
hidroxipropilmetilcelulosa o un compuesto polimérico en cloruro de
metileno y después secado por atomización de la solución.
Cuando solo se usa cloruro de metileno, algunos
de los compuestos poliméricos no se disuelven o tienen baja
velocidad de disolución. Por ejemplo, metilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa,
carboximetilcelulosa y copolímero L de ácido metacrílico tienen esta
tendencia. Cuando se usan tales compuestos poliméricos, el uso de
un solvente mezcla preparado añadiendo un alcohol inferior tal como
metanol o etanol al cloruro de metileno puede solucionar este
problema y puede realizar la disolución de los mismos. En una forma
de realización preferida de la presente invención, el alcohol
inferior es un alcohol alquílico que tiene de 1 a 3 átomos de
carbono.
En una forma de realización preferida de la
presente invención, la composición se produce disolviendo el
compuesto A cristalino en cloruro de metileno para preparar una
solución, después opcionalmente concentrar la solución, añadir un
alcohol inferior a la solución o el concentrado para preparar una
solución mezcla, disolver el compuesto polimérico anterior en la
solución mezcla y secado por atomización de la solución o mezclar la
solución de compuesto A en cloruro de metileno con una solución o
suspensión preparada por separado del compuesto polimérico anterior
en un alcohol inferior, agitar la mezcla para preparar una solución
y secado por atomización de la solución.
La relación de mezcla entre el cloruro de
metileno y el alcohol inferior no está particularmente limitada
siempre que la mezcla, junto con el compuesto A y metilcelulosa o
hidroxipropilmetilcelulosa o un compuesto polimérico, pueda formar
una solución. La relación en peso del alcohol inferior a cloruro de
metileno, sin embargo, es preferiblemente tal que la cantidad del
alcohol inferior no sea más de tres veces más preferiblemente no
más de 1,5 veces, la cantidad de cloruro de metileno.
La composición según la presente invención
obtenida así se puede administrar como tal por vía oral. Sin
embargo, en general, la composición según la presente invención,
junto con un soporte convencional farmacéuticamente aceptable, se
formula en preparaciones orales. Los soportes utilizables aquí
incluyen los descritos anteriormente en relación con el compuesto A
amorfo.
Además, según otro aspecto de la presente
invención, se proporciona un método para prevenir o tratar una
enfermedad alérgica, dicho método comprende el paso de administrar
la composición según la presente invención que comprende el
compuesto A amorfo a un animal incluyendo un ser humano. Según un
aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso
de la composición farmacéutica según la presente invención que
comprende un compuesto A amorfo, para la producción de un agente
antialérgico.
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En la presente invención, el secado por
atomización se puede llevar a cabo en el mismo aparato normalmente
usado en campos tales como productos alimenticios, productos
farmacéuticos y varias industrias químicas. Sin embargo, cuando se
añade un alcohol inferior a la solución a ser secada por atomización
se prefiere el uso de un tipo de secador atomizador resistente a
explosión.
Cuando el tiempo requerido desde la formación de
la nube al secado en el paso de secado por atomización es largo,
desventajosamente, hay una tendencia significativa de la presencia
de compuesto A cristalino y compuesto A amorfo como una mezcla.
Para suministrar el compuesto amorfo libre del compuesto cristalino,
se prefiere minimizar el diámetro de la nube de atomización. Para
este fin, además de las siguientes condiciones de operación del
secador atomizador, también son importantes las especificaciones y
capacidad de un dispositivo de atomización de solución. El
dispositivo de atomización es preferiblemente una boquilla de dos
líquidos o una boquilla de cuatro líquidos más que un atomizador
rotatorio. Sin embargo, puesto que qué dispositivo se va a usar
depende también de las condiciones de operación, el dispositivo de
atomización no está necesariamente limitado a la boquilla de dos
líquidos y boquilla de cuatro líquidos.
En el secado por atomización, como se describe
anteriormente, puesto que el diámetro de la nube de atomización se
reduce, el diámetro de la partícula del producto seco atomizado
también se reduce. Además del ciclón normalmente usado en la
técnica, se pueden usar varios filtros para recoger el producto seco
atomizado.
Respecto a las condiciones de operación para el
secador atomizador, también se puede usar en el suministro de gas
en una cámara de secado, cuando el solvente es cloruro de metileno,
gases, normalmente usados en secado por atomización, incluyendo
aire comprimido. Cuando el solvente es un solvente mezcla compuesto
de cloruro de metileno y un alcohol inferior, se usa un gas libre
de oxígeno que previene explosiones, tal como gas nitrógeno. La
temperatura de suministro de gas está preferiblemente en el
intervalo de 40 a 120ºC, más preferiblemente en el intervalo de 50
a 100ºC. Cuando se forma la nube usando una boquilla pulverizadora,
la presión de suministro de gas está preferiblemente en el
intervalo de 0,05 a 1,5 MPa y más preferiblemente en el intervalo de
0,1 a 0,7 MPa desde el punto de vista de reducir el diámetro de la
nube de atomización. La velocidad de alimentación de la solución
que contiene el compuesto A no está particularmente limitada, porque
puede variar dependiendo de una diferencia en el método de
formación de la nube de atomización, presión de suministro de gas y
tamaño del secador atomizador.
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La presente invención se ilustra adicionalmente
mediante los siguientes ejemplos que no se pretenden como una
limitación de la invención.
En los siguientes ejemplos y ejemplos
comparativos, se usó un aparato de difracción de rayos X en polvo
para evaluación en las siguientes condiciones de medida.
Aparato: RINT 2200 (fabricado por Rigaku
Industrial Corporation)
Condiciones de medida: Lámpara, Cu; diferencia
de potencial del tubo, 40 kV, corriente del tubo, 20 mA,
monocromador, grafito; velocidad de barrido, 4º/min, paso de
barrido, 0,02º; eje de barrido, 2 \theta/\theta, hendidura
divergente, 1º; hendidura de dispersión 1º, hendidura receptora de
luz, 0,30 mm, intervalo de barrido, de 3 a 40º.
Ejemplo comparativo
1
Se disolvió un polvo amarillo claro producido
según el método descrito en el ejemplo 20 de WO 99/16770 en cloruro
de metileno para preparar una solución que después se recristalizó
de metanol para dar compuesto A cristalino. El compuesto A
cristalino mostró picos de difracción característicos analizados
mediante difractometría de rayos X en polvo.
Se disolvió el compuesto A cristalino (30 g)
producido en el ejemplo comparativo 1 en 2000 g de cloruro de
metileno para preparar una solución que después se concentró a
presión reducida para dar una solución al 5% en peso. La solución
concentrada se trató en un secador atomizador (Modelo GS 31,
fabricado por YAMATO SCIENTIFIC CO., LTD) (temp. de alimentación de
aire: 70ºC, velocidad de alimentación de líquido: 10 g de solución
por minuto) para dar 23 g de un polvo amarillo claro amorfo. El
polvo no mostró ningún pico de difracción característico analizado
mediante difractometría de rayos X en polvo.
Se disolvió el compuesto A cristalino (360 g)
producido en el ejemplo comparativo 1 en 2600 g de cloruro de
metileno para preparar una solución que después se concentró a
presión reducida para dar una solución al 8% en peso. La solución
concentrada se mezcló con una solución de 72 g de metilcelulosa
(Metlose SM15, fabricada por The Shin-Etsu Chemical
Co., Ltd.) en 2700 g de metanol. La solución mezcla se trató en un
secador atomizador (Modelo CL-8, fabricado por
Ohkawara Kakohki Co., Ltd.) (temp. de alimentación de aire: 90ºC,
velocidad de alimentación de líquido: 20 g de solución por minuto)
para dar 290 g de un polvo amarillo claro. El polvo no mostró
ningún pico de difracción característico analizado mediante
difractometría de rayos X en polvo.
Se disolvió el compuesto A cristalino (20 g)
producido en el ejemplo comparativo 1 en 1400 g de cloruro de
metileno para preparar una solución que después se concentró a
presión reducida para dar una solución al 4% en peso. Se añadió
metanol (320 g) a la solución concentrada y además se añadieron y
disolvieron 4 g de hidroxipropilmetilcelulosa
(TC-5R, fabricada por The Shin-Etsu
Chemical Co., Ltd.) para preparar una solución. La solución se trató
en un secador atomizador (Modelo GS 31) (temp. de alimentación de
aire: 90ºC, velocidad de alimentación de líquido: 10 g de solución
por minuto) para dar 13 g de un polvo amarillo claro. El polvo no
mostró ningún pico de difracción característico analizado mediante
difractometría de rayos X en polvo.
Se disolvió el compuesto A cristalino (8 g)
producido en el ejemplo comparativo 1 en 560 g de cloruro de
metileno para preparar una solución que después se concentró a
presión reducida para dar una solución al 4% en peso. Se añadió
metanol (120 g) a la solución concentrada y además se añadieron y
disolvieron 1,6 g de metilcelulosa (Metlose SM 15) y 1,6 g de
hidroxipropilmetilcelulosa (TC-5R) para preparar una
solución. La solución se trató en un secador atomizador (Modelo GS
31) (temp. de alimentación de aire: 90ºC, velocidad de alimentación
de líquido: 10 g de solución por minuto) para dar 7 g de un polvo
amarillo claro. El polvo no mostró ningún pico de difracción
característico analizado mediante difractometría de rayos X en
polvo.
Ejemplos 5 a
13
En los ejemplos 5 a 13, se produjeron compuestos
de la misma manera que se ha descrito anteriormente, excepto que
sólo se cambió el compuesto polimérico.
Específicamente, se disolvió compuesto A
cristalino (8 g) producido en el ejemplo comparativo 1 en 560 g de
cloruro de metileno para preparar una solución que después se
concentró a presión reducida para dar una solución al 4% en peso.
Se añadió metanol (120 g) a la solución concentrada y además se
añadieron y disolvieron 1,6 g del siguiente compuesto
polimérico.
- Ejemplo 5:
- Etilcelulosa (etilcelulosa Shin-Etsu, fabricado por The Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)
- Ejemplo 6:
- Ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP, fabricado por The Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)
- Ejemplo 7:
- Hidroxipropilcelulosa (NISSO-HPC-L, fabricado por Nippon Soda Co., Ltd.)
- Ejemplo 8:
- Carboximetilcelulosa (CMEC, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.)
- Ejemplo 9:
- Polivinilpirrolidona (Kollidon K30, fabricado por Basf Japan)
- Ejemplo 10:
- Dietilaminoacetato de polivinilacetal (AEA SANKYO, fabricado por SANKYO CO., LTD.)
- Ejemplo 11:
- Copolímero L de ácido metacrílico (Eudragit L, fabricado por Roehm Pharma)
- Ejemplo 12:
- Copolímero E de metacrilacrilato de aminoalquilo (Eudragit E, fabricado por Roehm Pharma)
- Ejemplo 13:
- Copolímero de acetato de vinilo-vinilpirrolidona (Plasdone S-630, fabricado por ISP).
Las soluciones así obtenidas se trataron en un
secador atomizador (Modelo GS 31) (temp. de alimentación de aire:
90ºC, velocidad de alimentación de líquido: 10 g de solución por
minuto) para dar polvos amarillos claros. Ninguno de los polvos
mostró ningún pico de difracción característico analizado mediante
difractometría de rayos X en polvo.
Se mezclaron compuesto amorfo (10,0 g) producido
en el ejemplo 1, manitol (10,0 g), hidroxipropilmetilcelulosa (2,0
g), carboximetil almidón de sodio (5,0 g) y estearato de magnesio
(0,135 g) y la mezcla se hizo comprimidos (presión de compresión: 2
ton/comprimido) mediante una maquina de comprimidos rotatoria. Los
comprimidos se disgregaron con mortero/mano, seguido por regulación
del tamaño de partícula con un tamiz (No. JP 30). Se añadió
carboximetil almidón de sodio (10,0 g) y se mezcló con los gránulos
así obtenidos, y se rellenaron 371,35 mg de la mezcla en una
cápsula de hidroxipropilmetilcelulosa (No. 0) para preparar una
preparación en cápsula que contenía 100 mg del compuesto amorfo
producido en el ejemplo 1 por preparación.
Ejemplo de prueba
1
Se probó la cristalinidad (grado de
cristalización) de los polvos producidos en los ejemplos 1 y 2 y el
compuesto A cristalino producido en el ejemplo comparativo 1. Los
resultados fueron como se muestra en la figura 1.
El compuesto A cristalino producido en el
ejemplo comparativo 1 mostró picos de difracción característicos
atribuibles a la configuración espacial regular de la molécula que
constituye una red cristalina analizado mediante difractometría de
rayos X en polvo. Por otra parte, ninguno de los compuestos amorfos
producidos en el ejemplo 1 y la composición amorfa producida en el
ejemplo 2 según la presente invención muestra ningún pico de
difracción característico analizado mediante difractometría de rayos
X en polvo. Se obtuvieron los mismos resultados para las
composiciones producidas en los ejemplos 3 a 13. Estos hechos
demuestran que todos los compuestos amorfos y composiciones amorfas
de los ejemplos de la presente invención son amorfos.
Ejemplo de prueba
2
Se suministró agua o una solución acuosa de
metilcelulosa al 1% en peso como líquido de prueba y se examinó la
solubilidad de varias muestras en el líquido de prueba. Se añadió
cada muestra en una cantidad de alrededor de 100 mg en términos de
compuesto A a 500 mL del líquido de prueba mantenido a 37ºC y la
mezcla se agitó con una paleta a 200 rpm. Se llevó a cabo el
muestreo a intervalos de tiempo predeterminados y las muestras se
filtraron a través de un filtro de membrana (Sumplep LCR
13-LG, fabricado por Millipore Corporation). Se
analizó la concentración de compuesto A en cada uno de los filtrados
mediante HPLC. Los resultados se muestran en las figuras 2 y 3.
En el ejemplo de prueba 2, HPLC se llevó a cabo
en las siguientes condiciones de medida.
Detector: absorciómetro ultravioleta (longitud
de onda de la medida: 240 nm)
Columna: Inertsil ODS 2 4,6 x 250 mm en la que
un tubo inoxidable con un diámetro interno de 4,6 mm y una longitud
de 25 cm se empaquetó con un gel de octadecilsilil sílice
5-\mum para cromatografía líquida.
Temperatura de columna: alrededor de 40ºC
Fase móvil: acetato de amonio al 0,1% en peso:
metanol (45:55)
Velocidad de flujo: 1 mL/min
Cuando el líquido de prueba fue agua (figura 2),
la concentración de disolución de compuesto A cristalino producido
en el ejemplo comparativo 1 en este sistema no fue más de 1
\mug/mL. Para los polvos (composiciones amorfas) producidos en
los ejemplos 2 y 3, la concentración de disolución fue alrededor de
18 \mug/mL y esta concentración se mantuvo durante 4 horas. Para
el compuesto amorfo producido en el ejemplo 1, la concentración de
disolución alcanzó alrededor de 5 \mug/mL y después descendió a
alrededor de 3 \mug/mL. Esta disminución en la concentración se
considera atribuible a la cristalización del compuesto amorfo en
agua. Por otra parte, cuando el líquido de prueba fue la solución
acuosa de metilcelulosa al 1% en peso (figura 3), la concentración
de disolución de compuesto A cristalino producido en el ejemplo
comparativo 1 no fue más de 1 \mug/mL como en el caso donde el
líquido de prueba era agua, mientras que la concentración de
disolución del compuesto amorfo producido en el ejemplo 1 no fue
menor de alrededor de 18 \mug/mL y esta concentración se mantuvo
durante 4 horas. De estos resultados, parece que la metilcelulosa
suprime la cristalización de compuesto amorfo producido en el
ejemplo 1 más que contribuir a la solubilización del compuesto A
cristalino.
Ejemplo de prueba
3
Se suministró agua como líquido de prueba y se
examinó la disolución de la preparación en cápsula producida en el
ejemplo 14 con un medidor de elución (modelo NT-6100
fabricado por TOYAMA SANGYO Co., Ltd., medida automática mediante
absorciometría ultravioleta, longitud de onda de detección: 246 nm).
Específicamente, la preparación en cápsula producida en el ejemplo
14 (que contenía 100 mg de compuesto A amorfo producido en el
ejemplo 1) se añadió a 900 mL de agua (37ºC), seguido por agitación
con una paleta a 100 rpm. Los resultados fueron como se muestra en
la figura 4.
Para el compuesto amorfo producido en el ejemplo
1, la concentración de disolución en agua disminuyó rápidamente
(figura 2), mientras que la disminución en la concentración de
disolución no se produjo en solución acuosa de metilcelulosa
(figura 3). Esta disolución fue igual que la disolución de las
composiciones amorfas producidas en los ejemplos 2 y 3. De los
resultados anteriores se considera que se puede formular
metilcelulosa y/o hidroxipropilmetilcelulosa como un ingrediente en
la producción de una preparación usando el compuesto amorfo.
Como resultado de la prueba de solubilidad,
llevada a cabo en agua, de la preparación en cápsula producida en
el ejemplo 14 mientras se considera el hecho anterior (figura 4), se
encontró que el compuesto amorfo producido en el ejemplo 1
formulado en la preparación en cápsula no produjo una disminución
rápida en la concentración de disolución como se muestra en la
figura 2. Estos resultados muestran que el compuesto amorfo
producido en el ejemplo 1 también es útil como materia prima de una
preparación farmacéutica y que la disolución del compuesto amorfo
se puede mantener formulando por separado metilcelulosa y/o
hidroxipropilmetilcelulosa como un aditivo farmacéutico.
Ejemplo de prueba
4
El compuesto A, cuando se absorbe en el cuerpo,
se convierte a una sustancia que desarrolla su actividad
fisiológica, es decir,
7,8-dimetoxi-4(5H),10-dioxo-2H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepina
(WO 95/18130; de aquí en adelante denominado como "compuesto
B").
La muestra producida en el ejemplo comparativo 1
o en el ejemplo 1 se resuspendió en una solución acuosa de
metilcelulosa al 1% en peso. La suspensión se administró por vía
oral a perros beagle (n=6) que se habían sometido a ayuno durante
la noche. Como resultado, la concentración del compuesto B en plasma
durante el tiempo fue como se muestra en la figura 5. La diferencia
en absorción entre las muestras se evaluó comparando el área bajo
la curva de concentración de fármaco en
plasma-tiempo (AUC).
La concentración de fármaco en plasma en la
sangre recogida se determinó cuantitativamente según aproximadamente
el siguiente método.
La sangre (alrededor de 0,7 mL) recogida de la
vena cefálica se centrifugó (4ºC, alrededor de 9000 x g, 10
minutos) en presencia de heparina para obtener plasma. Se añadieron
al plasma (100 \muL), metanol (400 \muL) y una solución de
sustancia estándar interna (sal sódica de
7-metil-4(5H),10-dioxo-2H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepina,
100 ng/mL, 100 \muL) y la mezcla se agitó y se centrifugó (4ºC,
alrededor de 9000 x g, 10 minutos).
El sobrenadante se evaporó a sequedad a
temperatura ambiente en una corriente de gas nitrógeno, y se
añadieron al residuo 150 \muL de una solución mezcla compuesta de
un tampón fosfato 10 mmol/L (pH 7,0) y metanol (8:2) para la
redisolución. La solución se filtró después mediante un filtro de
centrifugación (Centricut Ultra-Mmini (KURABO
INDUSTRIES LTD.), 4ºC, alrededor de 9000 x g, 10 minutos) y el
filtrado se analizó como una muestra por HPLC. En este ejemplo de
prueba 4, se llevó a cabo HPLC en las siguientes condiciones de
medida.
Bomba de HPLC: PU-980 (Japan
Spectroscopic Co., Ltd.)
Desgasificador:
DG-980-50 (Showa Denko K.K.)
Inyector automático de muestra:
AS-950-10 (Japan Spectroscopic Co.,
Ltd.)
Detector: FP-920 (Japan
Spectroscopic Co., Ltd.)
Longitud de onda de detección de fluorescencia:
Ex 270 nm, Em 466 nm, (GANANCIA=100, respuesta = estándar)
Columna: CAPCELLPAC C18 UG 120 (4,6 x 250 mm, 5
\mum, Shiseiso Co., Ltd.)
Temperatura de columna: 40ºC
Fase móvil: gradiente lineal usando tampón
fosfato 10 mmol/l (pH 7,0) y metanol (8:2 \rightarrow 2:8)
Velocidad de flujo: 1,0 mL/min
Volumen de inyección: 20 \muL
Comparada con la administración oral del
compuesto cristalino producido en el ejemplo comparativo 1, la
concentración en plasma del compuesto B después de la
administración del compuesto amorfo producido en el ejemplo 1 fue
significativamente mayor. Además, incluso cuando el compuesto amorfo
producido en el ejemplo 1 se administró a una dosis que es un
octavo de la dosis del compuesto cristalino producido en el ejemplo
comparativo 1, en un cambio en la concentración en plasma del
compuesto B durante el tiempo, la concentración en plasma del
compuesto B en el caso de la administración del compuesto amorfo
producido en el ejemplo 1 fue mucho mayor que la concentración en
plasma del compuesto B en un grupo de animales a los que se había
administrado el compuesto cristalino producido en el ejemplo
comparativo 1. Estos hechos demuestran que el compuesto amorfo
producido por la presente invención tenía absorción
significativamente mejorada. Se obtuvieron los mismos resultados
cundo se usaron monos cynomolgus.
Claims (12)
1. Un compuesto amorfo de
2-(1-isopropoxi-carboniloxi-2-metilpropil)-7,8-dimetoxi-4(5H),10-dioxo-2H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepina
que no tiene picos de difracción en un patrón de difracción de
rayos X en polvo y una solubilidad de 15 a 20 \mug/mL en una
solución de metilcelulosa al 1% en peso a 37ºC.
2. Una composición que comprende el compuesto
amorfo según la reivindicación 1 y metilcelulosa y/o
hidroxipropilmetilcelulosa.
3. La composición según la reivindicación 2, en
donde la relación de mezcla del compuesto amorfo según la
reivindicación 1 y la cantidad total de metilcelulosa y/o
hidroxipropilmetilcelulosa está en el intervalo de 1:0,01 a 2.
4. Una composición que comprende el compuesto
amorfo según la reivindicación 1 y un compuesto polimérico.
5. La composición según la reivindicación 4, en
donde el compuesto polimérico es uno o al menos dos compuestos
seleccionados del grupo que consiste en etilcelulosa, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, dietilaminoacetato de
polivinilacetal, copolímero L de ácido metacrílico, copolímero E de
metacrilacrilato de aminoalquilo y copolímero de acetato de
vinilo-vinilpirrolidona.
6. Un proceso para producir el compuesto amorfo
según la reivindicación 1, dicho proceso comprende los pasos de:
disolver
2-(1-isopropoxicarboniloxi-2-metilpropil)-7,8-dimetoxi-4(5H),10-dioxo-2H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepina
en cloruro de metileno para preparar una solución y después secar
por atomización la solución.
7. Un proceso para producir la composición según
la reivindicación 2 o 3, dicho proceso comprende los pasos de:
disolver
2-(1-isopropoxicarboniloxi-2-metilpropil)-7,8-dimetoxi-4(5H),10-dioxo-2H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepina
y de metilcelulosa y/o hidroxipropilmetilcelulosa en cloruro de
metileno para preparar una solución y después secar por atomización
la solución.
8. Un proceso para producir la composición según
la reivindicación 4 o 5, dicho proceso comprende los pasos de:
disolver
2-(1-isopropoxicarboniloxi-2-metilpropil)-7,8-dimetoxi-4(5H),10-dioxo-2H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepina
y el compuesto polimérico en cloruro de metileno o un solvente
mezcla cloruro de metileno/alcohol inferior para preparar una
solución y después secar por atomización la solución.
9. El proceso según la reivindicación 8, en
donde el alcohol inferior es un alcohol de alquilo que tiene de 1 a
3 átomos de carbono.
10. Una composición farmacéutica para
administración oral, que comprende el compuesto amorfo según la
reivindicación 1 o la composición según cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 5 y un soporte farmacéuticamente aceptable.
11. El compuesto amorfo según la reivindicación
1 o la composición según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5,
para su uso como un fármaco a granel.
12. El uso del compuesto amorfo según la
reivindicación 1 o la composición según cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 5, para la producción de un agente
antialérgico.
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