BG108489A - Фармацевтични състави от адсорбати на аморфно лекарствено средство - Google Patents

Фармацевтични състави от адсорбати на аморфно лекарствено средство Download PDF

Info

Publication number
BG108489A
BG108489A BG108489A BG10848903A BG108489A BG 108489 A BG108489 A BG 108489A BG 108489 A BG108489 A BG 108489A BG 10848903 A BG10848903 A BG 10848903A BG 108489 A BG108489 A BG 108489A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
phenyl
amino
methyl
trifluoro
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
BG108489A
Other languages
English (en)
Inventor
Walter C. Babcock
Dwayne T. Friesen
Ravi M. Shanker
Daniel T. Smithey
Ralph Tadday
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23158346&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG108489(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of BG108489A publication Critical patent/BG108489A/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Description

ФАРМАЦЕВТИЧНИ СЪСТАВИ ОТ АДСОРБАТИ НА АМОРФНО
ЛЕКАРСТВЕНО СРЕДСТВО
Тази заявка ползва приоритет от временна патентна заявка сериен № 60/300 260, подадена на 22.06.2001 г., която е включена тук чрез позоваване в своята цялост за всякакви цели.
Област на приложение
Настоящото изобретение се отнася до фармацевтични състави от слабо-разтворимо лекарствено средство и субстрат с голяма повърхностна площ, в които лекарственото средство и субстратът са обединени до образуване на адсорбат.
Предшестващо състояние на техниката
Слабо-разтворимите лекарствени средства често показват незначителна биодостъпност или неравномерна абсорбция, като степента на неравномерност се повлиява от такива фактори като ниво на дозата, състояние на нахраненост на пациента и форма на лекарственото средство. Повишаването на биодостъпността на слабо-разтворимите лекарствени средства е било предмет на много изследвания. Повишаването на биодостъпността зависи от подобряването на концентрацията на лекарственото средство в разтвор за подобряване на абсорбцията.
Добре известно е, че аморфната форма на слабо-разтворимо лекарствено средство, което е способно да съществува или в кристална, или аморфна форма, може временно да осигури по-висока водна концентрация на лекарствено средство спрямо равновесната концентрация, получена чрез разтваряне на лекарствено средство в среда на използване. Такива аморфни форми могат да се състоят от аморфното лекарствено средство само, дисперсия от лекарственото средство в материал на матрица или лекарственото средство, адсорбирано върху субстрат. Смята се, че такива аморфни форми на лекарственото средство могат да се разтворят по-бързо, отколкото кристалната форма, често разтваряйки се по-бързо, отколкото лекарственото средство може да се утаи от разтвора. Като резултат, аморфната форма може временно да осигури по-голяма от равновесната концентрация на лекарствено средство.
Докато такива аморфни форми могат да покажат първоначално увеличена концентрация на лекарственото средство в среда на използване, независимо от това подобрената концентрация често е с кратко време на живот. Типично, първоначално повишената концентрация на лекарственото средство е само временна и бързо се връща към пониската равновесна концентрация.
Един проблем с използване на аморфната форма на лекарствено средство е това, че твърдото лекарствено средство може да не е стабилно физически в аморфната форма. Често кристалната форма на лекарственото средство има по-ниска свободна енергия и така с течение на времето, аморфното лекарствено средство ще прояви тенденция да кристализира. Скоростта на кристализация може да бъде повлияна от условията на съхранение, такива като температура и влажност, а така също компонентите на състава.
D. Monkhouse, et al., Use of Adsorbents in Enhancement Drug Dissolution I, J. Pharm. Sciences, Vol. 61, № 9, p. 1430 (1972), разкриват образуването на адсорбенти чрез смесване на лекарствено средство и водонеразтворим адсорбент, такъв като колоидален силициев диоксид или силициева киселина, прибавяне на достатъчно количество органичен разтворител за разтваряне на лекарственото средство и после изпаряване на разтворителя с поток от филтруван въздух. Авторите докладват подобрени скорости на разтваряне на лекарствените средства.
Matsui, et al., US патент № 4 772 627, разкриват смляна смес от слабо разтворимо кристално лекарствено средство и адсорбент. Сместа от лекарствено средство и адсорбент е смляна, за да се получи аморфно лекарствено средство. Докладвано е увеличено разтваряне на лекарственото средство и лекарствена абсорбция.
Denick, Jr. et al., US патент № 4 711 774, разкриват адсорбат от лекарствено средство и комплексен магнезиево алуминиев силикат. Лекарственото средство се разтваря в разтворител и се прибавя към магнезиево алуминиев силикат, и после се изсушава. Адсорбатът се използва за маскиране на вкуса на горчиви лекарства.
Lovrecich, US патент № 5 449 521, разкрива аморфно лекарствено средство абсорбирано върху носещ материал. Носещият материал може да бъде напречно-омрежени полимери, линейни полимери, водоразтворими комплексообразуващи агенти и порьозни неорганични материали. Лекарственото средство и носещият материал се смилат съвместно в мелница, смилащата камера на която е наситена с парите на един или повече разтворители, способни да солубилизират лекарственото средство. Полученият продукт се изсушава и пресява. За получените състави е докладвано, че имат намалена топлина на стапяне, намалена точка на топене, повишена скорост на разтваряне и повишени кинетики на солубилизация.
Съответно, това, което все още е желано е състав, съдържащ аморфна форма на лекарствено средство, която е физически стабилна при типични условия на съхранение и която може да повиши биодостъпността на слабо разтворими лекарствени средства. На тези и други потребности, които ще станат очевидни за специалист с обичайни умения е отговорено с настоящото изобретение, което е обобщено и описано в подробности подолу.
Кратко описание на изобретението
Настоящото изобретение преодолява недостатъците на предшестващото състояние на техниката чрез обезпечаване в първи аспект от изобретението, на фармацевтични състави, съдържащи твърд адсорбат със слабо-разтворимо лекарствено средство, адсорбирано върху субстрат, който субстрат има повърхностна площ от поне 20 m2/g, при което поне една по-голяма част от това лекарствено средство в споменатия адсорбат е аморфно, като адсорбатът осигурява повишена концентрация на лекарственото средство в среда на използване спрямо бавно изпаряващ се контролен състав, съдържащ това лекарствено средство и този субстрат, но образуван чрез изпаряване на разтворител от суспензия на споменатото лекарствено средство в разтворител със споменатия субстрат, суспендиран в нея, което изпаряване на този разтворител за образуване на споменатия бавно изпаряващ се контролен състав се провежда в продължение на период от поне 30 min.
Във втори аспект, настоящото изобретение осигурява фармацевтични състави, съдържащи твърд адсорбат със слаборазтворимо лекарствено средство, адсорбирано върху субстрат, който субстрат има повърхностна площ от поне 20 m2/g, при което поне една поголяма част от това лекарствено средство в споменатия адсорбат е аморфно; и полимер, повишаващ концентрацията.
В едно предпочитано изпълнение, адсорбатът осигурява повишена концентрация на това лекарствено средство в среда на използване спрямо бавно изпаряващ се контролен състав, съдържащ това лекарствено средство и този субстрат, но образуван чрез изпаряване на разтворител от суспензия на това лекарствено средство в разтворител със споменатия субстрат, суспендиран в нея, което изпаряване на този разтворител за образуване на споменатия бавно изпаряващ се контролен състав се провежда в продължение на период от поне 30 min.
В друго предпочитано изпълнение, адсорбатът е физически постабилен от споменатия бавно изпаряващ се контролен състав.
В друго предпочитано изпълнение, лекарственото средство в споменатия адсорбат има температура на встъкляване съществено различна от тази на споменатото лекарствено средство в аморфна форма само, т.е. не адсорбирано върху субстрата.
В още едно друго предпочитано изпълнение, лекарственото средство е във формата на слой от молекули на лекарствено средство, адсорбирани върху субстрата, като слоят има дебелина, която не е поголяма от около 3-кратния диаметър на това лекарствено средство.
В друго предпочитано изпълнение, лекарственото средство е адсорбирано върху субстрата съществено във формата на монослой.
В още едно друго предпочитано изпълнение, лекарственото средство има подобрена физична стабилност в споменатия адсорбат спрямо контролен състав, имащ еквивалентно количество от това лекарствено средство в аморфна форма самостоятелно, което не е адсорбирано върху този субстрат. За предпочитане, лекарственото средство има степен на кристализация в споменатия адсорбат, която е помалко от 90 % от степента на кристализация на това лекарствено средство в аморфна форма.
Друго предпочитано изпълнение се отнася до лекарственото средство в споменатия адсорбат, имащо относителна степен на подобрение в химичната стабилност от поне около 1.25 спрямо това лекарствено средство в аморфна форма самостоятелно и не адсорбирано върху този субстрат.
В друго предпочитано изпълнение, лекарственото средство в споменатия адсорбат има относителна степен на подобрение в химичната стабилност от поне 1.25 спрямо поне един от първи контролен състав имащ еквивалентно количество от това лекарствено средство в аморфна форма смесено със споменатия полимер, повишаващ концентрацията и втори контролен състав, състоящ се от твърда аморфна дисперсия от еквивалентно количество от това лекарствено средство и този полимер, повишаващ концентрацията.
В още едно друго предпочитано изпълнение, лекарственото средство е чувствително към киселина и полимерът, повишаващ концентрацията е киселинен.
В друго предпочитано изпълнение, повърхностната площ на споменатия субстрат е поне 50 m2/g, за предпочитане поне 180 m2/g.
В друго предпочитано изпълнение, адсорбатът е във формата на згломерати, имащи средно-аритметичен диаметър от около 10 nm до около 100 pm, за предпочитане от около 10 nm до около 1 pm.
В друго предпочитано изпълнение, субстратът е неорганичен оксид, за предпочитане SiO2, TiO2, ZnO2, ZnO, AI2O3 или зеолит.
В още едно друго предпочитано изпълнение, субстратът е водонеразтворим полимер, за предпочитане напречно-омрежен поливинилпиролидон, напречно-омрежен целулозен ацетат фталат, напречно-омрежен хидроксипропилметилцелулозен ацетат сукцинат, микрокристална целулоза, полиетилен/поливинилалкохолен съполимер, полиетилен/поливинилпиролидонов съполимер, напречно-омрежена карбоксиметилцелулоза, натриев нишестен гликолат или напречноомрежен стирендивинилбензен.
В друго предпочитано изпълнение, субстратът е активиран въглен, за предпочитане карбонизиран полимер такъв като полиимиди, полиарилонитрил, фенолни смоли, целулозен ацетат, регенерирана целулоза и вискоза.
Друго предпочитано изпълнение включва лекарственото средство в споменатия адсорбат като съществено аморфно, за предпочитане лекарственото средство е почти напълно аморфно.
В друго предпочитано изпълнение, лекарственото средство и споменатият полимер, повишаващ концентрацията, са адсорбирани съвместно върху субстрата, за предпочитане лекарственото средство и полимерът са съществено във формата на аморфна дисперсия, попредпочитано, дисперсията е съществено хомогенна.
В друго предпочитано изпълнение, съставът е смес от споменатия адсорбат и споменатия полимер, повишаващ концентрацията, за предпочитане съставът е смес от частици от адсорбата и частици от полимера, повишаващ концентрацията. По-предпочитано, адсорбатът и полимерът, повишаващ концентрацията са всеки в съответни области. За предпочитане, сместа е образувана от влажно гранулиране и/или сухо гранулиране.
В друго предпочитано изпълнение, полимерът, повишаващ концентрацията има хидрофобна част и хидрофилна част.
В друго предпочитано изпълнение, полимерът, повишаващ концентрацията е целулозен йонизиращ се полимер, за предпочитане хидроксипропилметилцелулозен сукцинат, целулозен ацетат сукцинат, метилцелулозен ацетат сукцинат, етилцелулозен ацетат сукцинат, хидроксипропилцелулозен ацетат сукцинат, хидроксипропилметилцелулозен ацетат сукцинат, хидроксипропилцелулозен ацетат фталат сукцинат, целулозен пропионат сукцинат, хидроксипропилцелулозен бутират сукцинат, хидроксипропилметилцелулозен фталат, карбоксиметилцелулоза, карбоксиетилцелулоза, етилкарбоксиметилцелулоза, целулозен ацетат фталат, метилцелулозен ацетат фталат, етилцелулозен ацетат фталат, хидроксипропилцелулозен ацетат фталат, хидроксипропилметилцелулозен ацетат фталат, целулозен пропионат фталат, хидроксипропилцелулозен бутират фталат, целулозен ацетат тримелитат, метилцелулозен ацетат тримелитат, етилцелулозен ацетат тримелитат, хидроксипропилцелулозен ацетат тримелитат, хидроксипропилметилцелулозен ацетат тримелитат, хидроксипропилацетилцелулозен тримелитат сукцинат, целулозен пропионат тримелитат, целулозен бутират тримелитат, целулозен ацетат терефталат, целулозен ацетат изофталат, целулозен ацетат пиридиндикарбоксилат, салицилова киселина-целулозен ацетат, хидроксипропилсалицилова киселинацелулозен ацетат, етилбензоена киселина-целулозен ацетат, хидроксипропилетилбензоена киселина-целулозен ацетат, етилфталова киселина-целулозен ацетат, етилникотинова киселина-целулозен ацетат, етилпиколинова киселина-целулозен ацетат или техни смеси.
В друго предпочитано изпълнение, полимерът, повишаващ концентрацията е йонизиращ се, не-целулозен полимер, за предпочитане функционализирани с карбоксилна киселина полиметакрилати, функционализирани с карбоксилна киселина полиакрилати, аминофункционализирани полиакрилати, амино-функционализирани полиметакрилати, протеини, функционализирани с карбоксилна киселина нишестета или техни смеси.
В още едно друго предпочитано изпълнение, полимерът, повишаващ концентрацията е не-йонизиращ се целулозен полимер, за предпочитане хидроксипропилметилцелулозен ацетат, хидроксипропилметилцелулоза, хидроксипропилцелулоза, метилцелулоза, хидроксиетилметилцелулоза, хидроксиетилцелулозен ацетат и хидроксиетилетилцелулоза или техни смеси.
В друго предпочитано изпълнение, полимерът, повишаващ концентрацията е не-йонизиращ се, не-целулозен полимер, за предпочитане винилов полимер или съполимер, имащ поне един заместител избран от групата, състояща се от хидроксил, алкилацилокси, и цикличен амидо, винилови съполимери с поне едно хидрофилно, хидроксил-съдържащо повтарящо се звено и поне едно хидрофобно, алкил- или арил-съдържащо повтарящо се звено, поливинилови алкохоли, които имат поне една част от техните повтарящи се звена в нехидролизирана форма, поливинилалкохол-поливинилацетатни съполимери, полиетиленгликол-полипропиленгликолови съполимери, поливинилпиролидон, полиетилен-поливинилалкохолни съполимери, полиоксиетилен-полиоксипропиленови блок съполимери и техни смеси.
В друго предпочитано изпълнение, полимерът, повишаващ концентрацията е неутрализиран киселинен полимер.
В още едно друго предпочитано изпълнение, съставът, когато се прилага към среда на използване, осигурява площ на разтваряне под кривата: концентрация във функция от времето за период от време от поне 90 min между момента на въвеждане към средата на използване и около 270 min след въвеждането към средата на използване, която е поне
1.25- кратно съответната площ под кривата, осигурена от контролен състав, съдържащ еквивалентно количество само от кристалното лекарствено средство.
В друго предпочитано изпълнение, съставът, когато се прилага към среда на използване, осигурява максимална концентрация на това лекарствено средство в споменатата среда на използване, която е поне
1.25- кратно максималната концентрация на това лекарствено средство осигурена от контролен състав, съдържащ еквивалентно количество само от кристалното лекарствено средство.
В друго предпочитано изпълнение, съставът, когато се прилага към среда на използване, осигурява относителна биодостъпност от поне 1.25 спрямо контролен състав, състоящ се от еквивалентно количество от това лекарствено средство само в кристална форма.
В друго предпочитано изпълнение, лекарственото средство е избрано от групата, състояща се от антихипертензивни средства, средства против страх, противосъсирващи средства, антиконвулсанти, средства, понижаващи глюкозата в кръвта, противозастойни средства, антихистамини, противокашлични средства, противотуморни средства, бета блокери, противовъзпалителни средства, антипсихотични средства, средства, повишаващи познавателните способности, средства, понижаващи холестерола, средства против затлъстяване, средства при автоимунни смущения , средства против импотентност, антибактериални и противогъбични средства, сънотворни средства, средства против болестта на Паркинсон, средства против болестта на Алцхаймер, антибиотици, антидепресанти, противовирусни средства,
противосклеротични средства, гликоген фосфорилазни инхибитори и инхибитори на протеин пренасящ холестеролов естер.
В друго предпочитано изпълнение, лекарственото средство е [R^*3*)]-5-хлоро-М-[2-хидрокси-3-{метоксиметиламино}-3-оксо-1(фенилметил)пропил-1 Н-индол-2-карбоксамид, [(18)-бензил-(2И)-хидрокси3-((ЗР,48)-дихидрокси-пиролидин-1-ил)-3-оксипропил]амид на 5-хлоро-1 Ниндол-2-карбоксилна киселина, етилов естер на [2R.4S] 4-[(3,5-бистрифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина, изопропилов естер на [2R.4S] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-амино]-2етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина, изопропилов естер на [2R.4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1 -карбоксилна киселина, [4(Р)-карбамоил-1 (З)-З-флуоробензил)2(S), 7-дихидрокси-7-метил-октил]амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина, етилов естер на [2R,4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-карбоксилна киселина, 5-(2-(4-(3-бензизотиазолил)пиперазинил)етил-6-хлорооксиндол или индометацин.
Трети аспект от изобретението се отнася до методи за прилагане на лекарствено средство, състоящи се в съвместно прилагане на пациент, нуждаещ се от това лекарствено средство, на: (а) адсорбат, съдържащ слабо-разтворимо лекарствено средство, адсорбирано върху субстрат, който субстрат има повърхностна площ от поне 20 m2/g, при което поне една по-голяма част от това лекарствено средство в споменатия адсорбат е аморфно; и (Ь) полимер, повишаващ концентрацията.
В едно предпочитано изпълнение, адсорбатът се прилага отделно от споменатия полимер, повишаващ концентрацията или полимерът, повишаващ концентрацията се прилага приблизително по същото време.
В друго предпочитано изпълнение, адсорбатът и полимерът, повишаващ концентрацията присъстват в единична дозирана форма.
Четвърти аспект от настоящото изобретение се отнася до методи за получаване на фармацевтичен състав, които включват: (а) осигуряване на субстрат, имащ повърхностна площ от поне 20 m2/g; (b) прибавяне на този субстрат към разтворител до образуване на суспензия и разбъркване на суспензията; (с) разтваряне на слабо-разтворимо лекарствено средство в този разтворител; и (d) бързо отстраняване на разтворителя от суспензията до образуване на адсорбат, съдържащ това слаборазтворимо лекарствено средство, адсорбирано върху субстрата, при което поне една по-голяма част от това лекарствено средство в споменатия адсорбат е в аморфна форма.
В едно предпочитано изпълнение, етапът на разбъркване включва обработка със звук на суспензията.
В друго предпочитано изпълнение, етапът на отстраняването на разтворителя от суспензията се осъществява посредством сушене чрез разпръскване на суспензията.
В друго предпочитано изпълнение, методът допълнително включва етапа на прибавяне на полимер, повишаващ концентрацията към споменатата суспензия.
В друго предпочитано изпълнение, методът допълнително включва етапа на обединяване на адсорбата с полимер, повишаващ концентрацията.
В пети аспект, настоящото изобретение се отнася до методи за получаване на фармацевтичен състав, включващи: (а) осигуряване на субстрат, имащ повърхностна площ от поне 20 m2/g; (b) стапяне на слаборазтворимо лекарствено средство; (с) обединяване на това слаборазтворимо лекарствено средство със субстрата до образуване на смес; и (d) охлаждане на сместа така, че слабо-разтворимото лекарствено средство да се адсорбира върху субстрата до образуване на адсорбат, поне по-голяма част от което лекарствено средство в споменатия адсорбат е в аморфна форма.
В едно предпочитано изпълнение, методът допълнително включва етапа на обединяване на полимер, повишаващ концентрацията със слаборазтворимото лекарствено средство и субстрата.
В друго предпочитано изпълнение, методът допълнително включва етапа на обединяване на адсорбата с полимер, повишаващ концентрацията.
В шести аспект, настоящото изобретение се отнася също до фармацевтични състави, получени чрез горе-описаните методи.
В седми аспект, настоящото изобретение се отнася до твърд адсорбат, съдържащ лекарствено средство с ниска разтворимост, адсорбирано върху субстрат, който субстрат има повърхностна площ от поне 20 m2/g, при което поне една по-голяма част от това лекарствено средство в споменатия адсорбат е аморфно, а споменатия адсорбат осигурява подобрена концентрация на лекарственото средство в среда на използване спрямо еквивалентно количество от бавно изпаряващ се контролен състав.
В едно предпочитано изпълнение, твърдият адсорбат допълнително съдържа полимер, повишаващ концентрацията.
В още едно друго предпочитано изпълнение, твърдият адсорбат е обединен с полимер, повишаващ концентрацията.
Съставът в някои изпълнения осигурява подобрена стабилност на аморфното лекарствено средство в адсорбата. В допълнение, в някои изпълнения съставите са повишаващи концентрацията, като осигуряват подобрена концентрация на лекарствено средство в среда на използване спрямо контролен състав, съдържащ еквивалентно количество само от кристалното лекарствено средство.
Един ключ към настоящото изобретение бе приемането от страна на изобретателите, че образуването на адсорбат лекарствено средство/субстрат, при което една по-голяма част от лекарственото средство в адсорбата е аморфно, води до първоначално повишена концентрация на лекарствено средство в среда на използване, и понатътък, че тази повишена концентрация може да бъде поддържана чрез взаимодействието на лекарственото средство в разтвор с адсорбата. Така, без да се предполага някакъв специфичен механизъм на действие, се смята, че взаимодействието на лекарственото средство в разтвор с адсорбата инхибира утаяването или кристализацията на лекарственото средство, което позволява първоначално повишената концентрация на лекарственото средство в разтвор по-скоро да бъде задържана, отколкото бързо да се понижи с течение на времето до тази, получавана когато се дозира аморфно лекарствено средство само към средата на използване.
За тези аспекти от изобретението, които включват полимер, повишаващ концентрацията, адсорбатът лекарствено средство/субстрат и полимерът, повишаващ концентрацията присъстват заедно в средата на използване. Така, без да се предполага някакъв специфичен механизъм на действие, се смята, че полимерите, повишаващи концентрацията от това изобретение могат също да действат като инхибитори на кристализацията или утаяването. В някои случаи полимерите, повишаващи концентрацията могат също да взаимодействат с лекарственото средство до образуване на различни типове групи полимер-лекарство, такива като агрегати или колоиди. В допълнение, полимер, лекарствено средство и субстрат могат всички да взаимодействат в разтвор до образуване на различни групи лакарство/полимер/субстрат, такива като агрегати или колоиди.
Относно механизма, съставите от настоящото изобретение осигуряват подобрена концентрация на лекарственото средство в средата на използване. Адсорбатът, когато е въведен към среда на използване, осигурява първоначална концентрация на лекарственото средство, която надхвърля равновесната концентрация на лекарственото средство.
Адсорбатът и/или полимерът, повишаващ концентрацията, забавя скоростта, при която първоначално повишената концентрация на лекарственото средство спада до равновесната концентрация. Така съставите от настоящото изобретение осигуряват площ на разтваряне под кривата концентрация във функция от времето (“AUC”), която е по-голяма от тази, която се осигурява само от кристалното лекарствено средство. В предпочитаните изпълнения, съставите от настоящото изобретение осигуряват AUC, която е по-голяма от тази, която се осигурява само от лекарственото средство в аморфна форма.
В състави, които включват полимер, повишаващ концентрацията, съставите за предпочитане осигуряват AUC или максимална лекарствена концентрация, която надхвърля тази на контролен състав, който се състои само от аморфно лекарствено средство (т.е., свободно и от субстрата, и от полимера, повишаващ концентрацията). За предпочитане, съставите осигуряват AUC или максимална лекарствена концентрация, която надхвърля тази, осигурена от контрола, състояща се от адсорбат лекарствено средство/субстрат, но свободна от полимер, повишаващ концентрацията. Въпреки това, предимствата на изобретението могат да бъдат получени чрез просто забавяне скоростта, при която увеличената лекарствена концентрация пада до равновесната концентрация, даже без увеличаване на максималната лекарствена концентрация спрямо контролен състав.
Като резултат от подобряването на AUC на разтваряне, съставите от настоящото изобретение могат също да осигурят повишена биодостъпност на лекарственото средство чрез увеличаване концентрацията на лекарственото средство, което остава разтворено в средата на използване, особено в стомашно-чревния (GI) тракт. Подобряването на концентрацията на лекарственото средство в разтвор позволява по-бърза абсорбция на лекарствено средство и като резултат, да бъдат постигнати по-високи нива в кръвта. В някои случаи тази повишена скорост на абсорбция позволява да бъде достигнато ефективно ниво на лекарственото средство, което не може да бъде достигнато чрез прилагането на обичайните форми на лекарственото средство. В други случаи прилагането на съставите от изобретениет^ позволява да бъдат достигнати ефективни нива в кръвта при по-ниски нива на лекарствената доза, което от своя страна понижава количеството на лекарственото средство, което трябва да бъде дозирано и намалява променливостта на нивото в кръвта. Такива състави могат също да позволят размера на дозираната форма да бъде понижен, в зависимост от необходимото количество субстрат и/или полимер.
Нещо повече, тъй като съставите от настоящото изобретение осигуряват по-висока концентрация на лекарственото средство, разтворено в средата на използване, и тъй като веднъж като е постигната висока концентрация на лекарственото средство, концентрацията проявява тенденция да остане висока поради инхибиране на утаяването или кристализацията на лекарственото средство, съставите могат да имат голям брой положителни ефекти. Първо, в случаите, когато средата на използване е стомашно-чревния тракт, съставите от настоящото изобретение могат да покажат по-малка променливост в абсорбцията на лекарственото средство като резултат от варирането на състоянието нахраненост/глад на стомашно-чревния тракт на човека или животното. Второ, поради удължената висока лекарствена концентрация в стомашночревния тракт, абсорбцията на лекарственото средство може да продължи в течение на по-дълъг период от време и една ефективна концентрация на лекарственото средство в кръвта може да бъде поддържана в продължение по-дълъг период от време.
В някои изпълнения, стабилизирането на лекарственото средство като адсорбат на лекарственото средство и субстрата и после обединяването на адсорбата с полимера, повишаващ концентрацията осигурява друго от предимствата на настоящото изобретение, което е да позволи използването на полимери, повишаващи концентрацията, които по каквато и да било причина не са подходящи за образуването на молекулярна дисперсия с отделното лекарствено средство. Трудността при образуването на стабилна дисперсия може да се дължи на неблагоприятни взаимодействия между лекарственото средство и полимера в дисперсията, водещи до химична и/или физична нестабилност на лекарственото средство в дисперсията. Например, въпреки че един киселинен целулозен полимер може да осигури превъзходно повишаване на концентрацията за някои лекарствени средства, такива полимери могат химично да разградят чувствителни към киселини лекарствени средства, когато присъстват в дисперсията.
Настоящото изобретение решава този проблем чрез образуване на адсорбат от лекарственото средство и субстрат, и после обединяване на адсорбата с полимера, повишаващ концентрацията до образуване на състава. Това предоставя изгодата от подобрената лекарствена стабилност, докато в същото време се осигурява допълнителното ниво на повишаване на концентрацията, дадено чрез присъствието на полимера, повишаващ концентрацията.
Предходните и други цели, признаци и предимства на изобретението ще бъдат по-лесно разбрани при разглеждането на следващото подробно описание на изобретението.
Подробно описание на предпочитаните изпълнения
Настоящото изобретение е насочено към адсорбати на слаборазтворимо лекарствено средство и субстрат с голяма повърхностна площ. Съставите могат по избор да включват полимери, повишаващи концентрацията. Подходящи лекарствени средства, субстрати и полимери, повишаващи концентрацията, а така също и методи за получаване на съставите, са обсъдени в подробности по-долу.
ЛЕКАРСТВЕНО СРЕДСТВО
Терминът “лекарствено средство” е обичаен, означаващ съединение, имащо полезни профилактични и/или терапевтични свойства, когато се прилага на животно, особено на хора. Лекарственото средство не е необходимо да бъде слабо-разтворимо лекарствено средство, за да се извлече полза от това изобретение, въпреки че слабо-разтворимите лекарствени средства представляват предпочитан клас за използване с изобретението. Дори лекарствено средство, което въпреки, че показва С значителна разтворимост в желаната среда на използване, може да извлече полза от повишената разтворимост/биодостъпност направени възможни чрез това изобретение, ако то намали размера на необходимата доза за терапевтична ефикасност или увеличи скоростта на абсорбцията на лекарственото средство в случаите, когато се желае бързо начало на силата на въздейдействие на лекарственото средство.
За предпочитане, лекарственото средство е “слабо-разтворимо лекарствено средство, означаващо, че лекарственото средство може да бъде или “съществено водонеразтворимо”, което значи, че лекарственото средство има минимална водоразтворимост при физиологично релевантно pH (напр., pH 1-8) от по-малко от 0.01 mg/mL, “оскъдно водоразтворимо”, ® т.е., което има водоразтворимост до около 1 до 2 mg/mL, или дори ниско до умерено водоразтворимо, имащо водоразтворимост от около 1 mg/mL до толкова висока, колкото около 20 до 40 mg/mL. Изобретението намира по-голямо приложение с понижаване разтворимостта на лекарственото средство. Така, състави от настоящото изобретение са предпочитани за слабо-разтворимите лекарствени средства, имащи разтворимост от помалко от 10 mg/mL, по-предпочитани за слабо-разтворимите лекарствени средства, имащи разтворимост от по-малко от 1 mg/mL, и още попредпочитани за слабо-разтворимите лекарствени средства, имащи разтворимост от по-малко от 0.1 mg/mL. Изобщо може да се каже, че лекарственото средство има отношение доза-към-водоразтворимост по18 голямо от 10 mL, и по-типично по-голямо от 100 mL, когато разтворимостта на лекарственото средство (mg/mL) е минималната стойност, наблюдавана в какъвто и да е физиологично релевантен воден разтвор (напр., тези с pH стойности между 1 и 8) включително USP симулирани стомашни и чревни буфери, и дозата е в mg. Така, отношението доза-кьм-водоразтворимост може да бъде изчислено чрез разделяне на дозата (в mg) на разтворимостта (в mg/mL).
Предпочитани класове от лекарствени средства включват, но не са ограничени до, антихипертензивни средства, средства против страх, противосъсирващи средства, антиконвулсанти, средства понижаващи глюкозата в кръвта, противозастойни средства, антихистамини, противокашлични средства, противотуморни средства, бета блокери, противовъзпалителни средства, антипсихотични средства, средства повишаващи познавателните способности, средства понижаващи холестерола, противосклеротични средства, средства против затлъстяване, средства при автоимунни смущения, средства против импотентност, антибактериални и противогъбични средства, сънотворни средства, средства против болестта на Паркинсон, средства против болестта на Алцхаймер, антибиотици, антидепресанти, противовирусни средства, гликоген фосфорилазни инхибитори и инхибитори на протеин пренасящ холестеролов естер.
Всяко поименно изброено лекарствено средство би трябвало да бъде разбирано като включващо неутралната форма на лекарственото средство, фармацевтично приемливите соли, а така също пролекарствените средства. Специфични примери на антихипертензивни средства включват празосин, нифедипин, амлодипин безилат, тримазосин и доксазосин; специфични примери на средство, понижаващо глюкозата в кръвта са глипизид и хлорпропамид; специфичен пример на средство против импотентност е силденафил и силденафил цитрат; специфични примери на противотуморни средства включват хлорамбуцил, ломустин и ехиномицин; специфичен пример на имидазолен тип противотуморно средство е тубулазол; специфичен пример на антихиперхолестеролемично средство е аторвастатин калций; специфични примери на анксиолитици включват хидроксизин хидрохлорид и доксепин хидрохлорид; специфични примери на противовъзпалителни средства включват бетаметазон, преднизолон, аспирин, пироксикам, валдекоксиб, карпрофен, целекоксиб, флурбипрофен и (+)-1\1-{4-[3-(4-флуорофенокси)фенокси]-2-циклопентен-1 ил}-М-хидроксиурея; специфичен пример на барбитурат е фенобарбитал; специфични примери на антивирусни средства включват ацикловир, нелфинавир и виразол; специфични примери на витамини/хранителни агенти включват ретинол и витамин Е; специфични примери на бета блокери включват тимолол и надолол; специфичен пример на еметик е апоморфин; специфични примери на диуретик включват хлорталидон и спиронолактон; специфичен пример на антикоагулант е дикумарол; специфични примери на кардиотоници включват дигоксин и дигитоксин; специфични примери на андрогени включват 17-метилтестостерон и тестостерон; специфичен пример на минерален кортикоид е дезоксикортикостерон; специфичен пример на стероидно сънотворно средство/анестетик е алфаксалон; специфични примери на анаболни средства включват флуоксиместерон и метанстенолон; специфични примери на антидепресивни средства включват сулпирид, [3,6-диметил-2(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил]-(1-етилпропил)-амин, 3,5-диметил4-(3'-пентокси)-2-(2'14',6'-триметилфенокси)пиридин, пироксидин, флуоксетин, пароксетин, венлафаксин и сертралин; специфични примери на антибиотици включват карбеницилин инданилнатрий, бакампицилин хидрохлорид, тролеандомицин, доксицилин хиклат, ампицилин и пеницилин G; специфични примери на противоинфекциозни средства включват бензалкониев хлорид и хпорхексидин; специфични примери на коронарни вазодилататори включват нитроглицерин и миофлазин; специфичен пример на сънотворно средство е етомидат; специфични примери на карбонови анхидразни инхибитори включват ацетазоламид и хлорзоламид; специфични примери на антифунгални средства включват еконазол, терконазол, флуконазол, вориконазол и гризеофулвин; специфичен пример на антипротозойно средство е метронидазол; специфични примери на антихелминтни средства включват тиабендазол и оксфендазол и морантел; специфични примери на антихистамини включват астемизол, левокабастин, цетиризин, декарбоетоксилоратадин и цинаризин; специфични примери на антипсихотици включват зипразидон, оланзепин, тиотиксен хидрохлорид, флуспирилен, рисперидон и пенфлуридол; специфични примери на стомашно-чревни средства включват лоперамид и цизаприд; специфични примери на серотонинови антагонисти включват кетансерин и миансерин; специфичен пример на анестетик е лидокаин; специфичен пример на хипогликемично средство е ацетохексамид; специфичен пример на анти-еметик е дименхидринат; специфичен пример на антибактериално средство е котримоксазол; специфичен пример на допаминергично средство е L-DOPA; специфични примери на средства против болестта на Алцхаймер са ТНА и донепезил; специфичен пример на противоязвено средство/Н2 антагонист е фамотидин; специфични примери на седативни/сънотворни средства включват хлордиазепоксид и триазолам; специфичен пример на вазодилататор е алпростадил; специфичен пример на тромбоцитен инхибитор е простациклин; специфични примери на АСЕ инхибитор/антихипертензивни средства включват еналаприлова киселина и лизиноприл; специфични примери на тетрациклинови антибиотици включват окситетрациклин и миноциклин; специфични примери на макролидни антибиотици включват еритромицин, кларитромицин и спирамицин; специфичен пример на азалиден антибиотик е азитромицин; специфични примери на гликоген фосфорилазни инхибитори включват [Р-(Р*8*)]-5-хлоро-М-[2-хидрокси-3-{метоксиметиламино}-3-оксо-1-(фенилметил)пропил-1 Н-индол-2-карбоксамид и [(18)-бензил-(2Р)-хидрокси-320 примери на карбонови анхидразни инхибитори включват ацетазоламид и хлорзоламид; специфични примери на антифунгални средства включват еконазол, терконазол, флуконазол, вориконазол и гризеофулвин; специфичен пример на антипротозойно средство е метронидазол; специфични примери на антихелминтни средства включват тиабендазол и оксфендазол и морантел; специфични примери на антихистамини включват астемизол, левокабастин, цетиризин, декарбоетоксилоратадин и цинаризин; специфични примери на антипсихотици включват зипразидон, оланзепин, тиотиксен хидрохлорид, флуспирилен, рисперидон и пенфлуридол; специфични примери на стомащно-чревни средства включват лоперамид и цизаприд; специфични примери на серотонинови антагонисти включват кетансерин и миансерин; специфичен пример на анестетик е лидокаин; специфичен пример на хипогликемично средство е ацетохексамид; специфичен пример на анти-еметик е дименхидринат; специфичен пример на антибактериално средство е котримоксазол; специфичен пример на допаминергично средство е L-DOPA; специфични примери на средства против болестта на Алцхаймер са ТНА и донепезил; специфичен пример на противоязвено средство/Н2 антагонист е фамотидин; специфични примери на седативни/сънотворни средства включват хлордиазепоксид и триазолам; специфичен пример на вазодилататор е алпростадил; специфичен пример на тромбоцитен инхибитор е простациклин; специфични примери на АСЕ инхибитор/антихипертензивни средства включват еналаприлова киселина и лизиноприл; специфични примери на тетрациклинови антибиотици включват окситетрациклин и миноциклин; специфични примери на макролидни антибиотици включват еритромицин, кларитромицин и спирамицин; специфичен пример на азалиден антибиотик е азитромицин; специфични примери на гликоген фосфорилазни инхибитори включват [Р-(Р*в*)]-5-хлоро-М-[2-хидрокси-3-{метоксиметиламино}-3-оксо-1-(фенилметил)пропил-1 Н-индол-2-карбоксамид и [(18)-бензил-(2Р)-хидрокси-321 ((ЗР,48)-дихидрокси-пиролидин-1-ил-)-3-оксипропил]амид на 5-хлоро-1 Ниндол-2-карбоксилна киселина; и специфични примери на инхибитори на трансферен протеин на холестеролен естер (СЕТР) включват етилов естер на [2R,4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-2етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина, изопропилов естер на [2R.4S] 4-(ацетил-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина, изопропилов естер на [2R,4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометилбензил)-метоксикарбонил-амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина.
Изобретението не е ограничено до никоя специфична структура или група от СЕТР инхибитори. По-скоро, изобретението има обща приложимост към СЕТР инхибиторите като клас, като класът има тенденция да бъде съставен от съединения, имащи ниска разтворимост. Съединенията, които могат да бъдат предмет на изобретението могат да бъдат намерени в голям брой патенти и публикувани заявки, включително DE 19741400 А1; DE 19741399 А1; WO 9914215 А1; WO 9914174; DE 19709125 ' А1; DE 19704244 А1; DE 19704243 А1; ЕР 818448 А1; WO 9804528 А2; DE 19627431 А1; DE 19627430 А1; DE 19627419 А1; ЕР 796846 А1; DE 19832159; DE 818197; DE 19741051; WO 9941237 А1; WO 9914204 А1; WO 9835937 А1; JP 11049743; WO 200018721; WO 200018723; WO 200018724; WO 200017164; WO 200017165; WO 200017166; ЕР 992496 и ЕР 987251, които всички са включени по този начин чрез препратка в тяхната цялост за всякакви цели.
Изобретението е полезно за СЕТР инхибитори, които имат достатъчно ниска водоразтворимост, ниска биодостъпност или ниска скорост на абсорбция така, че е желано да се повиши тяхната концентрация във водна среда на използване. Следователно, всеки път, когато някой намери за желано да се повиши водната концентрация на СЕТР инхибитора в среда на използване, изобретението ще намери приложение. СЕТР инхибиторът е “съществено водонеразтворим”, което значи, че СЕТР инхибиторът има минимална водоразтворимост от помалко от около 0.01 mg/mL (или 10 pg/ml) при всяко физиологично релевантно pH (напр., pH 1-8) и при около 22 °C. (Освен ако не е специфицирано друго, водоразтворимостта, споменавана тук и в претенциите, е определена при около 22 °C.) Състави от настоящото изобретение намират по-голяма приложимост с намаляване на разтворимостта на СЕТР инхибиторите, и така се предпочитат за СЕТР инхибитори с разтворимост по-малко от около 2 pg/mL, и дори попредпочитани за СЕТР инхибитори с разтворимост по-малка от около 0.5 pg/mL. Много СЕТР инхибитори имат даже по-^иски разтворимости (някои дори по-ниски от 0.1 pg/mL) и изискват драматично повишаване на концентрацията, за да бъдат с достатъчна бионаличност при орално дозиране, така че да бъдат достигнати ефективни плазмени концентрации при практични дози.
Изобщо може да бъде казано, че СЕТР инхибиторът има отношение доза-към-водоразтворимост по-голямо от около 100 mL, където разтворимостта (mg/mL) е минималната наблюдавана стойност във всякакъв физиологично релевантен воден разтвор (напр., тези с pH стойности от 1 до 8) включително USP симулирани стомашни и чревни буфери, и дозата е в mg. Съставите от настоящото изобретение, както бе споменато по-горе, намират по-голямо приложение, когато разтворимостта на СЕТР инхибитора се понижава и дозата се увеличава. Така съставите се предпочитат с увеличаване на отношението доза-към-разтворимост и така са предпочитани за отношения доза-към-разтворимост, по-големи от 1000 mL, и по-предпочитани за отношения доза-към-разтворимост поголеми от около 5000 ml. Отношението доза-към-разтворимост може да бъде определено чрез разделяне на дозата (в mg) на водоразтворимостта (в mg/ml).
Оралното доставяне на много СЕТР инхибитори е особено трудно, тъй като тяхната^ водоразтворимост обикновено е извънредно ниска, типично е по-малко от 2 gg/ml, често е по-малко от 0.1 pg/ml. Такива ниски разтворимости са пряка последица от специфичните структурни характеристики на видовете, които се свързват към СЕТР и така действат като СЕТР инхибитори. Тази ниска разтворимост главно се дължи на хидрофобната природа на СЕТР инхибиторите. Clog Р, дефиниран като десетичен логаритъм от отношението на разтворимостта на лекарственото средство в октанол към разтворимостта на лекарственото средство във вода, е широко приета единица за хидрофобност. Изобщо, Clog Р стойностите за СЕТР инхибиторите са по-големи от 4 и често са по-големи от 5 до 7. Така, хидрофобната и неразтворима природа на СЕТР инхибиторите като клас представлява специфично предизвикателство за орално доставяне. Постигането на терапевтични нива на лекарственото средство в кръвта чрез орално дозиране на практични количества от лекарствено средство обикновено изисква голямо повишаване в концентрациите на лекарственото средство в стомашно-чревния флуид и като резултат, голямо повишение на биодостъпността. Такива повишения в концентрацията на лекарственото средство в стомашно-чревния флуид типично е необходимо да бъдат поне около 10-кратни, и често поне около 50-кратни, или даже поне около 200-кратни, за постигане на желаните нива в кръвта. Изненадващо за дисперсиите от настоящото изобретение бе доказано, че имат изискваните големи повишения в концентрацията на лекарственото средство и биодостъпност.
В противоположност на обичайното познание, относителната степен на повишение във водната концентрация и биодостъпност обикновено се подобрява за СЕТР инхибитори, когато разтворимостта се понижава и хидрофобността се увеличава. Фактически изобретателите разпознават подклас от тези СЕТР инхибитори, които са съществено водонеразтворими, силно хидрофобни и се характеризират с набор от физични свойства. Този подклас показва драматични повишавания във водната концентрация и биодостъпност, когато е формулиран с използване на съставите от настоящото изобретение.
Първото отличително свойство на този подклас от съществено неразтворими, хидрофобни СЕТР инхибитори е извънредно ниската водоразтворимост. Под извънредно ниска водоразтворимост се има предвид, че минималната водоразтворимост при физиологично релевантно pH (pH от 1 до 8) е по-малка от около 10 pg/ml и за предпочитане, по-малка от около 1 pg/ml.
Второ отличително свойство е много високото отношение доза-къмразтворимост. Извънредно ниската разтворимост често води до слаба или бавна абсорбция на лекарственото средство от флуида на стомашночревния тракт, когато лекарственото средство е дозирано орално по обичаен начин. За лекарствените средства с извънредно ниска разтворимост, слабата абсорбция в повечето случаи става прогресивно по-трудна, тъй като дозата (масата на лекарственото средство, дадена орално) се увеличава. Така, второ свойство на този подклас от съществено неразтворими, хидрофобни СЕТР инхибитори е много високото отношение (ml) доза (в mg) към разтворимост (в mg/ml). Под “много високо отношение доза-към-разтворимост” се разбира, че отношението доза-към-разтворимост има стойност от поне 1 000 ml, а за предпочитане поне 5 000 ml, и по-предпочитано поне 10 000 ml.
Трето свойство на този подклас от съществено неразтворими, хидрофобни СЕТР,. инхибитори е, че те са извънредно хидрофобни. Под извънредно хидрофобни се разбира, че Clog Р стойността на лекарственото средство има стойност от поне 4.0, за предпочитане стойност от поне 5.0, и по-предпочитано стойност от поне 5.5.
Четвърто свойство на този подклас от съществено неразтворими СЕТР инхибитори е, че те имат ниска точка на топене. В повечето случаи, лекарствените средства от този подклас ще имат точка на топене от около 150 °C или по-малко, и за предпочитане около 140 °C или по-малко.
Главно, като последица от някои или всички тези четири свойства, СЕТР инхибиторите от този подклас типично имат много ниски абсолютни биодостъпности. Специфично, абсолютната биодостъпност на лекарствените средства в този подклас, когато са дозирани орално в тяхното недисперсно състояние, е по-малка от около 10 %, и по-често помалка от около 5 %.
Обръщайки се сега към химичните структури на специфични СЕТР инхибитори, един клас от СЕТР инхибитори, който намира приложение с настоящото изобретение се състои от окси заместени 4-карбоксиамино-2метил-1,2,3,4-тетрахидрохинолини, имащи Формулата I:
Формула I и фармацевтично приемливите соли, енантиомери или стереоизомери на тези съединения;
в която RM е водород, Y(, WrX(1 WrY(;
където Wj е карбонил, тиокарбонил, сулфинил или сулфонил;
Xi е -O-Y|, -S-Υ,, -N(H)-Y| или -N-(Y,)2;
където Y| за всяко появяване е независимо Z| или напълно наситена, частично ненаситена или напълно ненаситена, едно до десет членна права или разклонена въглеродна верига, в която въглеродните атоми различни от свързващия въглероден атом, могат по избор да бъдат заместени с един или два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, и този въглерод е по избор моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, този въглерод е по избор моно-заместен с хидрокси, този въглерод е по избор моно-заместен с оксо, сярата е по избор монокли ди-заместена с оксо, азотът е по избор моно- или ди-заместен с оксо, и тази въглеродна верига е по избор моно-заместена със Ζΰ където Ζ| е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три до осем членен пръстен, имащ един до четири хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, или, бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани, частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени три до шест членни пръстена, взети независимо, по избор имащи един до четири хетероатома избрани независимо от азот, сяра и кислород;
при което този Z| заместител е по избор моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, (Сг-Сб)алкенил, (СгС6)алкил, хидрокси, (СгС6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбоксил, (СгСб)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(СгС6)алкиламино, където споменатият (СгС6)алкилов заместител е по избор моно-, ди- или тризаместен независимо с хало, хидрокси, (СгС6)алкокси, (СгС4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбоксил, (СгС6)алкилоксикарбонил, moho-Nили ди-М,М-(СгСб)алкиламино, този (СгС6)алкилов заместител е също по избор заместен с един до девет флуорни атома;
Ri_3 е водород или Qd където Qi е напълно наситена, частично ненаситена или напълно ненаситена, едно до шест членна права или разклонена въглеродна верига, в която въглеродните атоми различни от свързващия въглероден атом, могат по избор да бъдат заместени с един хетероатом, избран от кислород, сяра и азот и този въглерод е по избор моно-, ди- или тризаместен независимо с хало, този въглерод е по избор моно-заместен с хидрокси, този въглерод е по избор моно-заместен с оксо, сярата е по избор моно- или ди-заместена с оксо, азотът е по избор моно- или дизаместен с оксо, и тази въглеродна верига е по избор моно-заместена с Vb· където V, е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три до осем членен пръстен, имащ един до четири хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани, частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени три до шест членни пръстена, взети независимо, по избор имащи един до четири хетероатома избрани независимо от азот, сяра и кислород;
при което този V| заместител е по избор моно-, ди-, три- или тетразаместен независимо с хало, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, хидрокси, (СгС6)алкокси, (СгС4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбамоил, моно-N- или ди-М.ЬЦСгСб) алкилкарбамоил, карбоксил, (СгСб^лкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(С1-С6)алкиламино, при което този (СгС6)алкилов или (С2-С6)алкенилов заместител е по избор моно-, ди- или три-заместен независимо с хидрокси, (СгСб^лкокси, (СгС^алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбоксил, (СгС6)алкилоксикарбонил, moho-Nили ди-М.ЩСгС^алкиламино, тези (СгС6)алкилов или (Сг-С6)алкенилов заместители са също по избор заместени с един до девет флуорни атома;
Ri_4 е Qi_i или \/и, където Qi_i е напълно наситена, частично ненаситена или напълно ненаситена, едно до шест членна права или разклонена въглеродна верига, в която въглеродните атоми различни от свързващия въглероден атом могат по избор да бъдат заместени с един хетероатом, избран от кислород, сяра и азот и този въглероден атом е по избор моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, този въглерод е по избор моно-заместен с хидрокси, този въглерод е по избор моно-заместен с оксо, сярата е по избор моно- или ди-заместена с оксо, азотът е по избор моно- или дизаместен с оксо, и тази въглеродна верига е по избор моно-заместена cVM;
където VM е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен, три до шест членен пръстен, по избор имащ един до два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот;
при което този VM заместител е по избор моно-, ди-, три- или тетразаместен независимо с хало, (СгС6)алкил, (С1-С6)алкокси, амино, нитро, циано, (СгСб)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-ЧМ^СгСб^лкиламино където споменатият (С!-С6)алкилов заместител е по избор моно-заместен с оксо, този. (С!-С6)алкилов заместител е също по избор заместен с един до девет флуорни атома;
при което или R|.3 трябва да съдържа Х/ь или RM трябва да съдържа VM; и R|_5, R|.61 R|_7 и Rw са всеки независимо водород, хидрокси или окси, където този окси е заместен с Т| или частично наситена, напълно наситена или напълно ненаситена едно до дванадесет членна права или разклонена въглеродна верига, в която въглеродните атоми различни от свързващия въглероден атом, могат по избор да бъдат заместени с един или два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, и този въглерод е по избор моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, този въглерод е по избор моно-заместен с хидрокси, този въглерод е по избор моно-заместен с оксо, сярата е по избор моно- или ди-заместена с оксо, азотът е по избор моно- или ди-заместен с оксо, и тази въглеродна верига е по избор моно-заместена с Τμ където Т| е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три до осем членен пръстен, имащ един до четири хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани, частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени три до шест членни пръстена, взети независимо, по избор имащи един до четири хетероатома избрани независимо от азот, сяра и кислород;
при което този Т| заместител е по избор моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, (СгС^алкил, (С2-С6)алкенил, хидрокси, (СгС6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (СгС^алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М.ЩСгСб^лкиламино, където този (С1-С6)алкилов заместител е по избор моно-, ди- или три-заместен независимо с хидрокси, (СгС6)алкокси, (СгС4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (СгС6)алкилоксикарбонил, моно-N- или fln-N.N-iCr
С6)алкиламино, и този (СгС6)алкилов заместител е също по избор заместен с един до девет флуорни атома.
Съединения с Формула I и методи за тяхното получаване са разкрити в обичайно прехвърлен патент US № 6 140 342, US патент № 6 362 198 и Европейска патентна публикация № 987 251, които всички са включени тук чрез препратка в тяхната цялост за всякакви цели.
В предпочитано изпълнение, СЕТР инхибиторът е избран от едно от следните съединения с Формула I:
етилов естер на [2R.4S] 4-((3,5-дихлоро-бензил)-метоксикарбониламино]-6,7-диметокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина;
етилов естер на [2R.4S] 4-((3,5-динитро-бензил)-метоксикарбониламино]-6,7-диметокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина;
етилов естер на [2R.4S] 4-((2,6-дихлоро-пиридин-4-илметил)метоксикарбонил-амино]-6,7-диметокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-
1-карбоксилна киселина;
етилов естер на [2R,4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-6,7-диметокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-
1-карбоксилна киселина;
етилов естер на [2R.4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-6-метокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилна киселина;
етилов естер на (2R.4SJ 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-7-метокси-2-метил-3,4-дихидр0-2Н-хинолин-1карбоксилна киселина, изопропилов естер на (2R.4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-6,7-диметокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин30
1-карбоксилна киселина;
етилов естер на [2R.4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)етоксикарбонил-амино]-6,7-диметокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилна киселина;
2,2,2-трифлуоро-етилов естер на [2R.4S] 4-((3,5-бис- трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-6,7-диметокси-2-метил-
3,4-дихидро-2Н-хинол ин-1 -карбоксилна киселина;
пропилов естер на [2R,4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)• метоксикарбонил-амино]-6,7-диметокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-
1-карбоксилна киселина;
трет.-бутилов естер на [2R,4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-6,7-диметокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-
1-карбоксилна киселина;
етилов естер на [2R.4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-2-метил-6-трифлуорометокси-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-карбоксилна киселина, метилов естер на [2R.4S] (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-(1бутирил-6,7-диметокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-4-ил)ф карбаминова киселина;
метилов естер на (2R.4S] (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-(1-бутил-
6,7-диметокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-4-ил)-карбаминова киселина; и метилов естер на [2R.4S] (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-[1-(2етил-бутил)-6,7-диметокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-4-ил]карбаминова киселина, хидрохлорид.
Друг клас от СЕТР инхибитори, които намират приложение с настоящото изобретение, се състои от 4-карбоксиамино-2-метил-1,2,3,4,тетрахидрохинолини, имащи Формулата II:
Формула II и фармацевтично приемливите соли, енантиомери или ® стереоизомери на тези съединения;
в която Rim е водород, Y,,, Wn-Хц, W,rYn;
където Wii е карбонил, тиокарбонил, сулфинил или сулфонил;
ί Х„ е -O-Yn, -S-Y„, -N(H)-Y„ или -Ν-(ΥΠ)2;
ί j където Yu за всяко появяване е независимо Zu или напълно наситена, j частично ненаситена или напълно ненаситена, едно до десет членна j права или разклонена въглеродна верига, в която въглеродните атоми, ί
( различни от свързващия въглероден атом, могат по избор да бъдат | заместени с един или два хетероатома, избрани независимо от кислород,
I сяра и азот, и този въглерод е по избор моно-, ди- или три-заместен ® независимо с хало, този въглерод е по избор моно-заместен с хидрокси, ΐ този въглерод е по избор моно-заместен с оксо, сярата е по избор моноj или ди-заместена с оксо, азотът е по избор моно- или ди-заместен с оксо, j и тази въглеродна верига е по избор моно-заместена със Zu;
Zu е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три до дванадесет членен пръстен, по избор имащ един до четири хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани, частично наситени, напълно ; наситени или напълно ненаситени три до шест членни пръстена, взети независимо, по избор имащи един до четири хетероатома, избрани j независимо от азот, сяра и кислород;
при което този Zu заместител е по избор моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, (С2-С6)алкенил, (СгСе) алкил, хидрокси, (СгСб^лкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(С1-С6)алкиламино, където споменатият (С1-С6)алкилов заместител е по избор моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, хидрокси, (С1-С6)алкокси, (СгС4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (СгСе^лкилоксикарбонил, моно-N- или диМ,М-(С1-С6)алкиламино, споменатият (СгСе^лкил е също по избор заместен с един до девет флуорни атома;
Rii_3 е водород или Q,,;
където Qu е напълно наситена, частично ненаситена или напълно ненаситена, едно до шест членна права или разклонена въглеродна верига, в която въглеродните атоми различни от свързващия въглероден атом могат по избор да бъдат заместени с един хетероатом, избран от кислород, сяра и азот, и този въглерод е по избор моно-, ди- или тризаместен независимо с хало, този въглерод е по избор моно-заместен с хидрокси, този въглерод е по избор моно-заместен с оксо, сярата е по избор моно- или ди-заместена с оксо, азотът е по избор моно- или дизаместен с оксо, и тази въглеродна верига е по избор моно-заместена с Vh;
където Vh е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три до дванадесет членен пръстен, по избор имащ един до четири хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани, частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени три до шест членни пръстена, взети независимо, по избор имащи един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород;
при което този Vh заместител е по избор моно-, ди-, три- или тетразаместен независимо с хало, (С!-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, хидрокси, (С1-С6)алкокси, (СгС4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбоксамоил, моно-N- или ди-М,М-(С1-С6)алкилкарбоксамоил, карбокси, (СгСб^лкил33 оксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(С-|-Сб)алкиламино, където този (C-iС6)алкилов или (С2-С6)алкенилов заместител е по избор моно-, ди- или три-заместен независимо с хидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонил, moho-Nили ди-М,М-(С1-С6)алкиламино, или споменатите (С1-С6)алкилов или (С?С6)алкенилов заместители са по избор заместени с от един до девет флуорни атома;
R||-4 s Q||-1 ИЛИ V|M, където 0,,.-, е напълно наситена, частично ненаситена или напълно ненаситена, едно до шест членна права или разклонена въглеродна верига, в която въглеродните атоми различни от свързващия въглероден атом могат по избор да бъдат заместени с един хетероатом, избран от кислород, сяра и азот, и този въглерод е по избор моно-, ди- или тризаместен независимо с хало, този въглерод е по избор моно-заместен с хидрокси, този въглерод е по избор моно-заместен с оксо, сярата е по избор моно- или ди-заместена с оксо, азотът е по избор моно- или дизаместен с оксо, и тази въглеродна верига е по избор моно-заместена с V,,.-,;
където V|M е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен, три до шест членен пръстен, по избор имащ един до два хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот;
при което този Vim заместител е по избор моно-, ди-, три- или тетразаместен независимо с хало, (С1-С6)алкил, (СгСб^лкокси, амино, нитро, циано, (С1-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(С1-С6)алкиламино, като споменатият (С-|-С6)алкилов заместител е по избор моно-заместен с оксо, този (С-гСб)алкилов заместител е по избор заместен с от един до девет флуорни атома;
при което или R„.3 трябва да съдържа Vn, или Rim трябва да съдържа Vim; и Rh-5, Rh-g, Rh_7 и Rn-e са всеки независимо водород, връзка, нитро или хало, където връзката е заместена с Тц или частично наситена, напълно наситена или напълно ненаситена (С1-С12) права или разклонена въглеродна верига, в която въглеродът може по избор да бъде заместен с един или два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, при което тези въглеродни атоми са по избор моно-, ди- или три-заместени независимо с хало, този въглерод е по избор моно-заместен с хидрокси, този въглерод е по избор моно-заместен с оксо, сярата е по избор моноили ди-заместена с оксо, азотът е по избор моно- или ди-заместен с оксо, и този въглерод е по избор моно-заместен с Ти;
където Ти е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три до дванадесет членен пръстен, по избор имащ един до четири хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани, частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени три до шест членни пръстена, взети независимо, по избор имащи един до четири хетероатома избрани независимо от азот, сяра и кислород;
при което този Ти заместител е по избор моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, (СгС6)алкил, (С2-С6)алкенил, хидрокси, (СгС6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (СгС6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(С1-С6)алкиламино, където този (Сг С6)алкилов заместител е по избор моно-, ди- или три-заместен независимо с хидрокси, (С1-С6)алкокси, (СгС4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (СгСб)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(С1-С6)алкиламино, този (СгС6)алкилов заместител е също по избор заместен с един до девет флуорни атома;
с условието, че поне един от заместителите Rn-5, Rn6, R11-7 и Ru-а не е водород и не е свързан към хинолиновия остатък през окси.
Съединения с Формула II и методи за тяхното получаване са разкрити в обичайно прехвърлен US патент № 6 147 090, US патентна заявка № 09/671 400, подадена на 27.09.2000г., и РСТ публикация № WO 00/17166, които всички са включени тук чрез препратка в тяхната цялост за всякакви цели.
В предпочитано изпълнение, СЕТР инхибиторът е избран от едно от следните съединения с Формула II:
етилов естер на [2R.4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-2-метил-7-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-карбоксилна киселина;
етилов естер на [2R.4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-7-хлоро-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилна киселина;
© етилов естер на [2R,4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-6-хлоро-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилна киселина;
етилов естер на [2R.4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-2,6,7-триметил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилна киселина;
етилов естер на [2R,4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-6,7-диетил-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилна киселина;
етилов естер на [2R.4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)© метоксикарбонил-амино]-6-етил-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилна киселина;
етилов естер на [2R.4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-2-метил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-карбоксилна киселина; и изопропилов естер на [2R.4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-2-метил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-карбоксилна киселина.
Друг клас от СЕТР инхибитори, който намира приложение с настоящото изобретение, се състои от пръстеновидни 4-карбоксиамино-2метил-1,2,3,4,-тетрахидрохинолини, имащи Формулата III;
Формула III и фармацевтично приемливите соли, енантиомери или стереоизомери на тези съединения;
в която Rin_i е водород, У,,,, Whi-Хш, Win-Yin;
където Win е карбонил, тиокарбонил, сулфинил или сулфонил;
Х||| е -O-Y|||, -S-Y|||, -N(H)-Y||| ИЛИ -N-(Y|||)2;
Yin за всяко появяване е независимо Zm или напълно наситена, частично ненаситена или напълно ненаситена, едно до десет членна права или разклонена въглеродна верига, в която въглеродните атоми различни от свързващия въглероден атом, могат по избор да бъдат заместени с един или два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, и този въглерод е по избор моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, този въглерод е по избор моно-заместен с хидрокси, този въглерод е по избор моно-заместен с оксо, сярата е по избор моноили ди-заместена с оксо, азотът е по избор моно-, или ди- заместен с оксо, и тази въглеродна верига е по избор моно-заместена със Zm;
където Zm е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три до дванадесет членен пръстен, по избор имащ един до четири хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани, частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени три до шест членни пръстена, взети независимо, по избор имащи един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород;
при което този Zltl заместител е по избор моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, (С2-С6)алкенил, (СГС6) алкил, хидрокси, (СгС6)алкокси, (СгС^алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (СгС6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(СгСб)алкиламино, където споменатият (СтСе^лкилов заместител е по избор моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, хидрокси, (СгС6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (СгСб)алкилоксикарбонил, моно-N- или диМ,М-(СгСб)алкиламино, този (СгС6)алкил по избор е заместен с от един до девет флуорни атома;
Rni-з е водород или Qin;
където От е напълно наситена, частично ненаситена или напълно ненаситена, едно до шест членна права или разклонена въглеродна верига, в която въглеродните атоми различни от свързващия въглероден атом могат по избор да бъдат заместени с един хетероатом, избран от кислород, сяра и азот и този въглерод е по избор моно-, ди- или тризаместен независимо с хало, този въглерод е по избор моно-заместен с хидрокси, този въглерод е по избор моно-заместен с оксо, сярата е по избор моно- или ди-заместена с оксо, азотът е по избор моно- или дизаместен с оксо, и тази въглеродна верига е по избор моно-заместена с Vtll;
където Vtn е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три до дванадесет членен пръстен, по избор имащ един до четири хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани, частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени три до шест членни пръстена, взети независимо, по избор имащи един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород;
при което този Х/щ заместител е по избор моно-, ди-, три- или тетразаместен независимо с хало, (СгС6)алкил, (С2-Сб)алкенил, хидрокси, (C^CelanKOKCH, (СгС^алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбоксамоил, моно-N- или ди-М,М-(С1-С6)алкилкарбоксамоил, карбокси, (СгСб^лкилоксикарбонил, moho-N-или ди^^СгСб^лкиламино, като споменатият (С!-С6)алкилов или (С2-С6)алкенилов заместител е по избор моно-, ди- или три-заместен независимо с хидрокси, (С!-С6)алкокси, (СгС4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (СгС6)алкилоксикарбонил, moho-Nили ди-И№(С1-Сб)алкиламино или този (С-|-С6)алкил или (Сг-Сб)алкенил са по избор заместени с от един до девет флуорни атома;
Rum θ Опи или V||M;
където Опи е напълно наситена, частично ненаситена или напълно
В * ненаситена, едно до шест членна права или разклонена въглеродна верига, в която въглеродните атоми различни от свързващия въглероден атом могат по избор да бъдат заместени с един хетероатом, избран от кислород, сяра и азот и този въглерод е по избор моно-, ди- или тризаместен независимо с хало, този въглерод е по избор моно-заместен с хидрокси, този въглерод е по избор моно-заместен с оксо, сярата е по избор моно- или ди-заместена с оксо, азотът е по избор моно- или дизаместен с оксо, и тази въглеродна верига е по избор моно-заместена с Viim;
където V1H.-1 е частично наситен, напълно накитен или напълно © ненаситен, три до шест членен пръстен, по избор имащ един до два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот;
при което този V|IM заместител е по избор моно-, ди-, три- или тетразаместен независимо с хало, (С!-С6)алкил, (СгС6)алкокси, амино, нитро, циано, (С-гСб^лкилоксикарбонил, моно-N- или ди-ЧИ^СпС^алкиламино, като споменатият (С!-С6)алкилов заместител е по избор моно-заместен с оксо, този (СгСб^лкилов заместител по избор има от един до девет флуорни атома;
при което или Rm-з трябва да съдържа Vm, или RMM трябва да съдържа Х/цИ; и Rhi_5 и Rin-β, или R|,w и Riu_7, и/или Rm.7 и R„w са взети заедно и образуват поне един четири до единадесет членен пръстен, който е частично наситен или напълно ненаситен, по избор имащ един до три хетероатома, независимо избрани от азот, сяра и кислород;
като този пръстен или пръстени, образувани от Rih.5 и Rm-б, или R|)W и Riii.7, и/или Rhi-7 и RnW са по избор моно-, ди- или три-заместени независимо с хало, (С1-С6)алкил, (СгС4)алкилсулфонил, (С2-С6)алкенил, хидрокси, (С1-С6)алкокси, (СгС^алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(СгСб)алкиламино, където този (СгС6)алкилов заместител е по избор моно-, ди- или три-заместен независимо с хидрокси, (СгСб^лкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (СтСб^лкилоксикарбонил, moho-Nили ди-М,М-(С1-Сб)алкиламино, споменатият (СгС6)алкилов заместител по избор има от един до девет флуорни атома;
с условието, че Rhi_5, Rhj-6, Rih-7 и/или RnW, какъвто може да бъде случая, които не образуват поне един пръстен, са всеки независимо водород, хало, (СгСе^лкокси или (С1-С6)алкил, този (С!-С6)алкил по избор има от един до девет флуорни атома.
Съединения с Формула III и методи за тяхното получаване са разкрити в обичайно прехвърлен US патент № 6 147 089, US патент № 6 310 075 и Европейска патентна заявка № 99307240.4 подадена на 14.09.1999Г., които всички са включени тук чрез препратка в тяхната цялост за всякакви цели.
В предпочитано изпълнение, СЕТР инхибиторът е избран от едно от следните съединения с Формула III:
етилов естер на [2R.4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-2-метил-2,3,4,6,7,8-хексахидроциклопента[д]хинолин-1-карбоксилна киселина;
етилов естер на [6R.8S] 8-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-6-метил-3,6,7,8-тетрахидро-1Н-2-тиа-5-азациклопента[Ь]нафтален-5-карбоксилна киселина;
етилов естер на [6R.8S] 8-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)40 метоксикарбонил-амино]-6-метил-3,6,7,8-тетрахидро-2Нфуро[2,3-д]хинолин-5-карбоксилна киселина;
етилов естер на [2R.4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-2-метил-3,4,6,8-тетрахидро-2Нфуро[3,4-д]хинолин-1-карбоксилна киселина;
пропилов естер на [2R.4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-2-метил-3,4,6,7,8,9-хексахидро-2Нбензо[д]хинолин-1 -карбоксилна киселина;
етилов естер на [7R.9S] 9-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-7-метил-1,2,3,7,8,9-хексахидро-6-азациклопента[а]нафтален-6-карбоксилна киселина; и етилов естер на [6S.8R] 6-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-8-метил-1,2,3,6,7,8-хексахидро-9-азациклопента[а]нафтален-9-карбоксилна киселина.
Друг клас от СЕТР инхибитори, който намира приложение с настоящото изобретение, се състои от 4-карбоксиамино-2-заместени1,2,3,4,-тетрахидрохинолини, имащи Формулата IV:
Формула IV и фармацевтично приемливите соли, енантиомери или стереоизомери на тези съединения;
в която Riv-ι е водород, YjV, Wiv-Xiv или WIV-Y|V;
където Wlv е карбонил, тиокарбонил, сулфинил или сулфонил;
Χ,ν е -Ο-Υιν, -S-Υ,ν. -N(H)-YIV или -N-(YIV)2;
при което Υιν за всяко появяване е независимо Z|V или напълно наситена, частично ненаситена или напълно ненаситена, едно до десет членна права или разклонена въглеродна верига, в която въглеродните атоми, различни от свързващия въглероден атом, могат по избор да бъдат заместени с един или два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, и този въглерод е по избор моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, този въглерод е по избор моно-заместен с хидрокси, този въглерод е по избор моно-заместен с оксо, сярата е по избор моноили ди-заместена с оксо, азотът е по избор моно- или ди-заместен с оксо, и тази въглеродна верига е по избор моно-заместена със Ztv;
където Ζιν е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три до осем членен пръстен, имащ един до четири хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани, частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени три до шест членни пръстена, взети независимо, по избор имащи един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород;
където споменатият Ztv заместител е по избор моно-, ди- или тризаместен независимо с хало, (С2-С6)алкенил, (СгС6) алкил, хидрокси, (СгСб)алкокси, (СгС4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(СгС6)алкиламино, като този (С1-С6)алкилов заместител е по избор моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, хидрокси, (С!-С6)алкокси, (СгС^алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С-|-С6)алкилоксикарбонил, moho-N-или ди-М.ЩСгСб^лкиламино, споменатият (СгСб)алкилов заместител е също по избор заместен с един до девет флуорни атома;
Riv-г θ частично наситена, напълно наситена или напълно ненаситена едно до шест членна права или разклонена въглеродна верига, в която въглеродните атоми различни от свързващия въглероден атом могат по избор да бъдат заместени с един или два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, при което тези въглеродни атоми са по избор моно-, ди- или три-заместени независимо с хало, този въглерод е по избор моно-заместен с оксо, този въглерод е по избор монозаместен с хидрокси, сярата е по избор моно- или ди-заместена с оксо, азотът е по избор моно- или ди-заместен с оксо; или този RiV-2 θ частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три до седем членен пръстен, по избор имащ един до два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, при което R|V.2 пръстенът е по избор присъединен чрез (СгС4)алкил;
като споменатият R|V.2 пръстен е по избор моно-, ди- или тризаместен независимо с хало, (С2-С6)алкенил, (С!-С6)алкил, хидрокси, (СгС6)алкокси, (СгС6)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (СгС6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(С1-С6)алкиламино, при което този (СтС^алкилов заместител е по избор моно-, ди- или тризаместен независимо с хало, хидрокси, (С!-С6)алкокси, (СтС4)алкилтио, оксо или (СгСе^лкилоксикарбонил;
с условието, че R|V-2 не е метил;
Riv-з е водород или Q,v;
където Qiv е напълно наситена, частично ненаситена или напълно ненаситена, едно до шест членна права или разклонена въглеродна верига, в която въглеродните атоми, различни от свързващия въглероден атом, могат по избор да бъдат заместени с един хетероатом, избран от кислород, сяра и азот и този въглерод е по избор моно-, ди- или тризаместен независимо с хало, този въглерод е по избор моно-заместен с хидрокси, този въглерод е по избор моно-заместен с оксо, сярата е по избор моно- или ди-заместена с оксо, азотът е по избор моно- или дизаместен с оксо, и тази въглеродна верига е по избор моно-заместена с Vlv;
където V|V е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три до осем членен пръстен, имащ един до четири хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани, частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени три до шест членни пръстена, взети независимо, по избор имащи един до четири хетероатома избрани независимо от азот, сяра и кислород;
при което този V,v заместител е по избор моно-, ди-, три- или тетразаместен независимо с хало, (СгСб)алкил, (С2-С6)алкенил, хидрокси, (СгСб)алкокси, (СгС^алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбоксамоил, моно-N- или ди-М,М-(СгСб)алкилкарбоксамоил, карбокси, (СгСе^лкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(С1-С6)алкиламино, като споменатият (С!-С6)алкилов или (Сг-С6)алкенилов заместител е по избор моно-, ди- или три-заместен независимо с хидрокси, (СгСб^лкокси, (СгС^алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонил, moho-Nили ди-М,М-(СгСб)алкиламино, тези (С!-С6)алкилов или (С2-С6)алкенилов заместители са също по избор заместени с един до девет флуорни атома;
Riv_4 е Qi^ или V)V-i;
където Qiv-ι θ напълно наситена, частично ненаситена или напълно ненаситена, едно до шест членна права или разклонена въглеродна верига, в която въглеродните атоми различни от свързващия въглероден атом, могат по избор да бъдат заместени с един хетероатом, избран от кислород, сяра и азот и този въглерод е по избор моно-, ди- или тризаместен независимо с хало, този въглерод е по избор моно-заместен с хидрокси, този въглерод е по избор моно-заместен с оксо, сярата е по избор моно- или ди-заместена с оксо, азотът е по избор моно- или дизаместен с оксо, и тази въглеродна верига е по избор моно-заместена с ν,ν-η където Viv-i е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен, три до шест членен пръстен, по избор имащ един до два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот;
при което този V^-i заместител е по избор моно-, ди-, три- или тетра44 заместен независимо с хало, (СгСе^лкил, (СгС6)алкокси, амино, нитро, циано, (СгС^алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(СгС6)алкиламино, като споменатият (С1-С6)алкилов заместител е по избор моно-заместен с оксо, този (СгС5)алкилов заместител е също по избор заместен с един до девет флуорни атома;
при което или R)V-3 трябва да съдържа V|V, или R|V-4 трябва да съдържа Viv-i;
Riv-5. Riv-е. Riv-7 и Riv-β са всеки независимо водород, връзка, нитро или хало, където връзката е заместена с T|V или частично наситена, напълно наситена или напълно ненаситена (СгС12) права или разклонена въглеродна верига, в която въглеродът може по избор да бъде заместен с един или два хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, при което тези въглеродни атоми са по избор моно-, ди- или три-заместени независимо с хало, този въглерод е по избор моно-заместен с хидрокси, този въглерод е по избор моно-заместен с оксо, сярата е по избор моноили ди-заместена с оксо, азотът е по избор моно- или ди-заместен с оксо, и този въглерод е по избор моно-заместен с T)V;
където Τιν е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три до осем членен пръстен, имащ един до четири хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани, частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени три до шест членни пръстена, взети независимо, по избор имащи един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород;
при което Τιν заместител е по избор моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, (С-|-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, хидрокси, (СгС6)алкокси, (СгС^алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(С1-С6)алкиламино, където споменатият (СгСб^лкилов заместител е по избор моно-, ди- или три-заместен независимо с хидрокси, (СрСб^лкокси, (СгС^алк^лтио, амино, нитро,
I
I циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-Ν,Ν(С1-С6)алкиламино, този (С1-С6)алкилов заместител е също по избор заместен с един до девет флуорни атома; и където Riv-5 и Riv-б. или Riv-β и Riv-7, и/или Riv-7 и Riv-β могат също да бъдат взети заедно и могат да образуват поне един четири до осем членен пръстен, който е частично наситен или напълно ненаситен, по избор имащ един до три хетероатома, независимо избрани от азот, сяра и кислород;
като този пръстен или пръстени, образувани от R|V-s и Riv-e. или R|V-e и R|V.7, и/или Riv-7 и Riv-д са по избор моно-, ди- или три-заместени независимо с хало, (СгСб)алкил, (СгС4)алкилсулфонил, (С2-С6)алкенил, хидрокси, (С!-С6)алкокси, (СгС4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (СгСе^лкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М.ЩС-гС^алкиламино, където споменатият (СгС6)алкилов заместител е по избор моно-,
ди- или три-заместен независимо с хидрокси, (С1-Сб)алкокси, (С!-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С!-Сб)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М.ЩСтСб^лкиламино, този (СгС6)алкилов заместител е също по избор заместен с един до девет флуорни атома;
с условието, че когато RIV.2 е карбоксил или (СгС^алкилкарбоксил, то R|V-i не е водород.
Съединения с Формула IV и методи за тяхното получаване са разкрити в обичайно прехвърлен US патент № 6 197 786, US заявка сериен № 09/685,3000 подадена на 10.10.2000г. и РСТ публикация № WO 00/17164, които всички са включени тук чрез препратка в тяхната цялост за всякакви цели.
В предпочитано изпълнение, СЕТР инхибиторът е избран от едно от следните съединения с Формула IV:
изопропилов естер на [2S,4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-2-изопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-карбоксилна киселина;
изопропилов естер на [2S,4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)46 метоксикарбонил-амино]-6-хлоро-2-циклопропил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-
1-карбоксилна киселина;
изопропилов естер на [2S.4S] 2-циклопропил-4-[(3,5-дихлоробензил)-метоксикарбонил-амино]-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-карбоксилна киселина;
трет.-бутилов естер на [2S.4SJ 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-2-циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина;
изопропилов естер на [2R.4R] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбониламино]-2-циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро2Н-хиналин-1-карбоксилна киселина;
изопропилов естер на [2S.4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)'3 ί метоксикарбониламино]-2-циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро;·ί
- 2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина;
ΐ изопропилов естер на [2S.4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)] метоксикарбонил-амино]-2-циклобутил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2НI хинолин-1-карбоксилна киселина;
ι ( изопропилов естер на [2R.4SJ 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)• ’ метоксикарбонил-амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н* ® хинолин-1-карбоксилна киселина;
| изопропилов естер на [2S,4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил); метоксикарбонил-амино]-2-метоксиметил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина;
2-хидроксиетилов естер на [2R.4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометилбензил)-метоксикарбонил-амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина;
етилов естер на [2S.4S] 4-[(3,5-бис-трифлу,орометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-2-циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина;
етилов естер на [2R.4SJ 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)47 метоксикарбонил-амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1 -карбоксилна киселина;
пропилов естер на [2S.4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-2-циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина; и пропилов естер на [2R.4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-карбоксилна киселина.
Друг клас от СЕТР инхибитори, който намира приложение с настоящото изобретение, се състои от 4-амино заместени-2-заместени1,2,3,4,-тетрахидрохинолини, имащи Формулата V
Формула V и фармацевтично приемливите соли, енантиомери или стереоизомери на тези съединения;
в която Rv е Yv, Wv-Xv или Wv-Yvi където Wv е карбонил, тиокарбонил, сулфинил или сулфонил;
Xv е -O-Yv, -S-Yv, -N(H)-YV или -N-(YV)2;
където Υν за всяко появяване е независимо Zv или напълно наситена, частично ненаситена или напълно ненаситена, едно до десет членна права или разклонена въглеродна верига, в която въглеродните атоми различни от свързващия въглероден атом, могат по избор да бъдат заместени с един или два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, и този въглерод е по избор моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, този въглерод е по избор моно-заместен с хидрокси, този въглерод е по избор моно-заместен с оксо, сярата е по избор моноили ди-заместена с оксо, азотът е по избор моно- или ди-заместен с оксо, и тази въглеродна верига е по избор моно-заместена със Zv;
където Zv е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен, три до осем членен пръстен, имащ един до четири хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани, частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени, три до шест членни пръстена, взети © независимо, по избор имащи един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород;
където споменатият Zv заместител е по избор моно-, ди- или тризаместен независимо с хало, (С2-С6)алкенил, (СгС6) алкил, хидрокси, (С1-С6)алкокси, (СгС^алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (СгС6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-Г^ЩСтС^алкиламино, който (С1-С6)алкилов заместител е по избор моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, хидрокси, (СтС6)алкокси, (СгС4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или диМ.ЩСгС^алкиламино, този (СгС6)алкилов заместител е също по избор ф заместен с един до девет флуорни атома;
Rv-2 θ частично наситена, напълно наситена или напълно ненаситена, едно до шест членна права или разклонена въглеродна верига, в която въглеродните атоми различни от свързващия въглероден атом могат по избор да бъдат заместени с един или два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, при което тези въглеродни атоми са по избор моно-, ди- или три-заместени независимо с хало, този въглерод е по избор моно-заместен с оксо, този въглерод е по избор монозаместен с хидрокси, сярата е по избор моно- или ди-заместена с оксо, азотът е по избор моно- или ди-заместен с оксо; или споменатият RV-2 е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три до седем членен пръстен, по избор имащ един до два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, при което споменатият RV-2 пръстен е по избор присъединен чрез (С1-С4)алкил;
при което този Rv-2 пръстен е по избор моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, (С2-С6)алкенил, (СЦ-Сб) алкил, хидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (СгС6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(С1-С6)алкиламино, който (СгСе^лкилов заместител е по избор моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, хидрокси, (С1-С6)алкокси, (СгС^алкилтио, оксо или (СгС^алкилоксикарбонил;
Rv-з θ водород или Qv;
където Qv е напълно наситена, частично ненаситена или напълно ненаситена, едно до шест членна права или разклонена въглеродна верига, в която въглеродните атоми различни от свързващия въглероден атом могат по избор да бъдат заместени с един хетероатом, избран от кислород, сяра и азот и този въглерод е по избор моно-, ди- или тризаместен независимо с хало, този въглерод е по избор моно-заместен с хидрокси, този въглерод е по избор моно-заместен с оксо, сярата е по избор моно- или ди-заместена с оксо, азотът е по избор моно- или дизаместен с оксо, и тази въглеродна верига е по избор моно-заместена с Vv;
където Vv е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен, три до осем членен пръстен, имащ един до четири хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани, частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени, три до шест членни пръстена, взети независимо, по избор имащи един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород;
при което този Vv заместител е по избор моно-, ди-, три- или тетразаместен независимо с хало, (СгСб^лкил, (Сг-Сб)алкенил, хидрокси, (С!-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбоксамоил, моно-N- или ди-М,М-(С1-С6)алкилкарбоксамоил, карбокси, (С1-С6)алкил50 оксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(С-|-С6)алкиламино, който (СгС6)алкилов или (Сг-Сб)алкенилов заместител е по избор моно-, ди- или три-заместен независимо с хидрокси, (С1-С6)алкокси, (СгС4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (СгСе^лкилоксикарбонил, moho-Nили AH-N.N-CCrCeJanKnnaMHHO, споменатите (СгС6)алкилов или (С2-С6)алкенилов заместители са също по избор заместени с един до девет флуорни атома;
Rv_4 е циано, формил, Wv-i Q v-i, Wv-t Vv-i, (СгС^алкиленХДм или Vv.2;
където Wv-! е карбонил, тиокарбонил, SO или SO2, където Qv_i е напълно наситена, частично ненаситена или напълно ненаситена, едно до шест членна права или разклонена въглеродна верига, при което въглеродните атоми могат по избор да бъдат заместени с един хетероатом, избран от кислород, сяра и азот и този въглерод е по избор моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, този въглерод е по избор моно-заместен с хидрокси, този въглерод е по избор моно-заместен с оксо, сярата е по избор моно- или ди-заместена с оксо, азотът е по избор моно- или ди-заместен с оксо, и тази въглеродна верига е по избор монозаместена с където Vv-i е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен, три до шест членен пръстен, по избор имащ един до два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани, частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени три до шест членни пръстена, взети независимо, по избор имащи един до четири хетероатома избрани независимо от азот, сяра и кислород;
при което този Vv_i заместител е по избор моно-, ди-, три- или тетразаместен независимо с хало, (СгС^алкил, (СгСб)алкокси, хидрокси, оксо, амино, нитро, циано, (СгС6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-Ν,Ν(С1-С6)алкиламино, където този (С1-С6)алкилов заместител е по избор моно-заместен с оксо, споменатият (С1-С6)алкилов заместител е също по
избор заместен с един до девет флуорни атома;
където VV-2 θ частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен пет до седем членен пръстен, съдържащ един до четири хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот;
при което този Vv.2 заместител е по избор моно-, ди- или тризаместен независимо с хало, (С1-С2)алкил, (СгС^алкокси, хидрокси или оксо, който (СгС2)алкил по избор има от един до пет флуорни атома; и където Ry-д не включва оксикарбонил, свързан директно към С4 азота;
при което или RV-3 трябва да съдържа Vv, или RV-4 трябва да съдържа Vv-b
Rv_5 , Rv-β, Rv-7 и Rv-8 са независимо водород, връзка, нитро или хало където връзката е заместена с Tv или частично наситена, напълно наситена или напълно ненаситена (Ci-C12) права или разклонена въглеродна верига, в която въглеродът може по избор да бъде заместен с един или два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, при което тези въглеродни атоми са по избор моно-, ди- или три-заместени независимо с хало, този въглерод е по избор моно-заместен с хидрокси, този въглерод е по избор моно-заместен с оксо, сярата е по избор моноили ди-заместена с оксо, азотът е по избор моно- или ди-заместен с оксо, и тази въглеродна верига е по избор моно-заместена с Tv;
където Τν е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен, три до дванадесет членен пръстен, по избор имащ един до четири хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани, частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени три до шест членни пръстена, взети независимо, по избор имащи един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород;
при което този Tv заместител е по избор моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, (СрСе^лкил, (С2-С6)алкенил, хидрокси, (С1-С6)алкокси, (СгС4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (СгС6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(СгСб)алкиламино, който (СгС6)алкилов заместител е по избор моно-, ди- или три-заместен независимо с хидрокси, (С1-С6)алкокси, (СгС4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-Ν,Ν(С1-С6)алкиламино, който (СгС6)алкилов заместител също по избор има от един до девет флуорни атома;
при което Rv-5 и RV-6, или RV-e и RV-7. и/или RV-7 и RV-s могат също да бъдат взети заедно и могат да образуват поне един пръстен, който е частично наситен или напълно ненаситен четири до осем членен пръстен, по избор имащ един до три хетероатома, независимо избрани от азот, сяра и кислород;
при което споменатите пръстени, образувани от RV-s и RV-6, или RV-e и Rv-7. и/или Rv-7 и Rv-β са по избор моно-, ди- или три-заместени независимо с хало, (СгСб)алкил, (СгС4)алкилсулфонил, (С2-С6)алкенил, хидрокси, (С!-С6)алкокси, (СгС4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(СгС6)алкиламино, който (СгС6)алкилов заместител е по избор моно-, ди- или три-заместен независимо с хидрокси, (СгСб)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (СгС6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-Ν,Ν(С1-С6)алкиламино, този (СгС6)алкилов заместител също по избор има от един до девет флуорни атома.
Съединения с Формула V и методи за тяхното получаване са разкрити в обичайно прехвърлен US патент № 6 140 343, US патентна заявка сериен № 09/671 221 подадена на 27.09.2000г., и РСТ публикация № WO 00/17165, които всички са включени тук чрез препратка в тяхната цялост за всякакви цели.
В предпочитано изпълнение, СЕТР инхибиторът е избран от едно от следните съединения с Формула V:
изопропилов естер на [2S.4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)53 формил-амино]-2-циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-карбоксилна киселина;
пропилов естер на [2S.4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)формил-амино]-2-циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-карбоксилна киселина;
трет.-бутилов естер на [2S.4S] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифлуорометилбензил)-амино]-2-циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-карбоксилна киселина;
изопропилов естер на [2R.4S] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифлуорометилбензил)-амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилна киселина;
етилов естер на [2R.4S] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)амино]-2-метил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина;
изопропилов естер на [2S.4S] 4-[1-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)уреидо]-2-циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилна киселина;
етилов естер на [2R.4S] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина;
изопропилов естер на [2S.4S] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифлуорометилбензил )-амино]-2-метоксиметил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-карбоксилна киселина;
пропилов естер на [2S.4S] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифлуорометилбензил)-амино]-2-циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-карбоксилна киселина;
етилов естер на [2S.4S] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)амино]-2-циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилна киселина;
изопропилов естер на [2R.4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)54
формил-амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилна киселина;
етилов естер на (2R.4SJ 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)формил-амино]-2-метил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилна киселина;
изопропилов естер на [2S.4S] 4-(ацетил-(3,5-бис-трифлуорометилбензил)-амино]-2-циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-карбоксилна киселина;
етилов естер на [2R.4S] 4-((3,5-биотрифлуорометил-бензил)формил-амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилна киселина;
етилов естер на [2S,4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)формил-амино]-2-циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-карбоксилна киселина;
изопропилов естер на [2R.4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)формил-амино]-2-метил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилна киселина; и изопропилов естер на [2R.4S] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифлуорометилбензил)-амино]-2-метил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилна киселина.
Друг клас от СЕТР инхибитори, който намира приложение с настоящото изобретение, се състои от циклоалкано-пиридини, имащи Формулата VI
D.
N
Формула VI и фармацевтично приемливите соли, енантиомери или стереоизомери на тези съединения;
в която:
Ανι означава арил, съдържащ 6 до 10 въглеродни атома, който е по избор заместен с до пет еднакви или различни заместители във формата на халоген, нитро, хидроксил, трифлуорометил, трифлуорометокси или правоверижен или разклонен алкил, ацил, хидроксиалкил или алкокси, съдържащи до 7 въглеродни атома всеки, или във формата на група с формулата -BNRV|.3Rvi-4, в която
Rvi-з и RVM са еднакви или различни и означават водород, фенил или правоверижен или разклонен алкил, съдържащ до 6 въглеродни атома,
DVi означава арил до 10 въглеродни атома, който е по избор заместен с фенил, нитро, халоген, трифлуорометил или трифлуорометокси, или радикал съгласно формулата RVi-5-LVr.
или Rvi-9TvrVvrXvb където
Rvi-5> Rvi-6 и Rvi-9 означават, независимо един от друг, циклоалкил съдържащ 3 до 6 въглеродни атома, или арил, съдържащ 6 до 10 въглеродни атома, или 5- до 7-членен, по избор бензо-кондензиран, наситен или ненаситен, моно-, би- или три-циклен хетероцикъл, съдържащ до 4 хетероатома от серията от S, N и/или 0, при което пръстените са по избор заместени, в случая на азот-съдържащите пръстени също през Nфункцията, с до пет еднакви или различни заместители във формата на халоген, трифлуорометил, нитро, хидроксил, циано, карбоксил, трифлуорометокси, правоверижен или разклонен ацил, алкил, алкилтио, алкилалкокси, алкокси или алкоксикарбонил, съдържащи до 6 въглеродни атома всеки, арил, който е заместен с арил или трифлуорометил и съдържа 6 до 10 въглеродни атома всеки, или един по избор бензокондензиран, ароматен 5- до 7-членен хетероцикъл, съдържащ до 3 хетероатома от серията от S, N и/или О, и/или във формата на група с формулата BORVmo, -SRVM1, -SO2Rvm2 или BNRV|.13Rvi-i4, където
Rvi-ю. Rvi-11 и RV|.12 означават, независимо един от друг, арил съдържащ 6 до 10 въглеродни атома, който на свой ред е заместен с до два еднакви или различни заместители във формата на фенил, халоген или правоверижен, или разклонен алкил, съдържащ до 6 въглеродни атома,
RVi.-i3 и Rvi-и са еднакви или различни и имат значението на RV).3 и Rvm дадено по-горе, или
Rvi-s и/или RVi-6 означават радикал съгласно формулата
Rvi-γ означава водород или халоген, и
Rvi-e означава водород, халоген, азидо, трифлуорометил, хидроксил, трифлуорометокси, правоверижен или разклонен алкокси или алкил, съдържащ до 6 въглеродни атома всеки, или радикал съгласно формулата -NRvi-15Rvi-16>
в която
Rvi-is и Rvi-16 са еднакви или различни и имат значението на Rvi-з и Rvi-4 дадено по-горе, или
Rvi-7 и Rvi-s заедно образуват радикал съгласно формулата =0 или =NRVi-i7, където
Rvm7 означава водород или правоверижен или разклонен алкил, алкокси или ацил, съдържащи до 6 въглеродни атома всеки,
Lvi означава правоверижна или разклонена алкиленова или алкениленова верига, съдържаща до 8 въглеродни, атома всяка, които са по избор заместени с до две хидроксилни групи,
Tvt и XV| са еднакви или различни и означават правоверижна или разклонена алкиленова верига, съдържаща до 8 въглеродни атома, или
Τνι или XVi означава връзка,
VV| означава кислороден или серен атом или BNRVmb група, в която:
Rvi-ie означава водород или правоверижен или разклонен алкил, съдържащ до 6 въглеродни атома или фенил,
Evi означава циклоалкил съдържащ 3 до 8 въглеродни атома, или правоверижен или разклонен алкил, съдържащ до 8 въглеродни атома, който е по избор заместен с циклоалкил, съдържащ 3 до 8 въглеродни атома или хидроксил, или фенил, който е по избор заместен с халоген или трифлуорометил,
Rvi-i и Rvi-2 заедно образуват правоверижна или разклонена алкиленова верига, съдържаща до 7 въглеродни атома, която трябва да бъде заместена с карбонилна група и/или радикал съгласно формулата:
където а и b са еднакви или различни, и означават число, равно на 1, 2 или
3,
Rvm9 означава водороден атом, циклоалкил, съдържащ 3 до 7 въглеродни атома, правоверижен или разклонен силилалкил, съдържащ до 8 въглеродни атома, или правоверижен или разклонен алкил, съдържащ до 8 въглеродни атома, който е по избор заместен с хидроксил, правоверижен или разклонен алкокси, съдържащ до 6 въглеродни атома или фенил, който на свой ред може да бъде заместен с халоген, нитро, трифлуорометил, трифлуорометокси или фенил, или фенил заместен с тетразол, и алкил, който е по избор заместен с група с формулата BORvi-22. в която
Rvi-22 означава правоверижен или разклонен ацил, съдържащ до 4 въглеродни атома или бензил, или
Rvi-19 означава правоверижен или разклонен ацил, съдържащ до 20 въглеродни атома или бензоил, който е по избор заместен с халоген, трифлуорометил, нитро или трифлуорометокси, или правоверижен или разклонен флуороацил, съдържащ до 8 въглеродни атома,
Rvi-20 и Rvi-21 са еднакви или различни и означават водород, фенил или правоверижен или разклонен алкил, съдържащ до 6 въглеродни атома, или
Rvi-20 И Rvi-21 заедно образуват 3- до 6-членен карбоциклен пръстен и образуваните карбоциклени пръстени са по избор заместени, по избор също геминално, с до шест еднакви или различни заместители във формата на трифлуорометил, хидроксил, нитрил, халоген, карбоксил, нитро, азидо, циано, циклоалкил или циклоалкилокси, съдържащи 3 до 7 въглеродни атома всеки, правоверижен или разклонен алкоксикарбонил, алкокси или алкилтио, съдържащи до 6 въглеродни атома всеки, или правоверижен или разклонен алкил, съдържащ до 6 въглеродни атома, който на свой ред е заместен с до два еднакви или различни заместители във формата на хидроксил, бензилокси, трифлуорометил, бензоил, правоверижен или разклонен алкокси, оксиацил или карбоксил, съдържащи до 4 въглеродни атома всеки и/или фенил, който на свой ред може да бъде заместен с халоген, трифлуорометил или трифлуорометокси, и/или образуваните карбоциклени пръстени са по избор заместени, също геминално, с до пет еднакви или различни заместители във формата на фенил, бензоил, тиофенил или сулфонилбензил, които на свой ред са по избор заместени с халоген, трифлуорометил, трифлуорометокси или нитро, и/или по избор във формата на радикал съгласно формулата
-SOz-CeHs, -(CO)dNRv!-23Rvi-24 ИЛИ =0, където с е число, равно на 1, 2, 3 или 4, d е число, равно на 0 или 1,
Rvi-23 и Rvi-24 са еднакви или различни, и означават водород, циклоалкил съдържащ 3 до 6 въглеродни атома, правоверижен или разклонен алкил, съдържащ до 6 въглеродни атома, бензил или фенил, който е по избор заместен с до два еднакви или различни заместители във формата на халоген, трифлуорометил, циано, фенил или нитро, и/или образуваните карбоциклени пръстени са по избор заместени със спиросвързан радикал съгласно формулата
ИЛИ ^VI-32
RvV33 в която
Wvi означава или кислороден атом, или серен атом,
Υνι и Υ=νι заедно образуват 2- до 6-членна правоверижна или разклонена алкиленова верига, е е число, равно на 1, 2, 3,4, 5, 6 или 7, f е число, равно на 1 или 2,
Rvi-25, Rvi-26, Rvi-27, Rvi-28, Rvi-29, Rvi-зо и RVt-3i са еднакви или различни и означават водород, трифлуорометил, фенил, халоген или правоверижен или разклонен алкил или алкокси, съдържащи до 6 въглеродни атома
всеки, или
Rvi-25 и Rvi-26 или RVi-27 и RVi-28 всеки, заедно означават правоверижна или разклонена алкилова верига, съдържаща до 6 въглеродни атома, или
Rvi-25 и Rvi-26 или RVi-27 и RVi-28 всеки, заедно образуват радикал съгласно формулата
Wy!— сн2 wvl—(СН^ в която
Wvi има значението, дадено по-горе, g е число, равно на 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7,
Rvi-32 И Rvi-зз заедно образуват 3- до 7-членен хетероцикъл, който съдържа кислороден или серен атом или група с формулата SO, SO2 или BNRvi-34, където
Rvi-34 означава водороден атом, фенил, бензил или правоверижен или разклонен алкил, съдържащ до 4 въглеродни атома, и техни соли и N оксиди, с изключението на 5(6Н)-хинолони, 3-бензоил-7,8-дихидро-2,7,7триметил-4-фенил.
Съединения с Формула VI и методи за тяхното получаване са разкрити в Европейска патентна заявка № ЕР 818448 А1, US патент № 6 207 671 и US патент № 6 069 148, които всички са включени тук чрез препратка в тяхната цялост за всякакви цели.
В предпочитано изпълнение, СЕТР инхибиторът е избран от едно от следните съединения с Формула VI:
2-циклопентил-4-(4-флуорофенил)-7,7-диметил-3-(4-трифлуорометилбензоил)-4,6,7,8-тетрахидро-1Н-хинолин-5-он;
2-циклопентил-4-(4-флуорофенил)-7,7-диметил-3-(4-трифлуорометилбензоил)-7,8-дихидро-6Н-хинолин-5-он;
[2-циклопентил-4-(4-флуорофенил)-5-хидрокси-7,7-диметил-5,6,7,8тетрахидрохинолин-3-ил]-(4-трифлуорометилфенил)-метанон;
[5-(трет.-бутилдиметилсиланилокси)-2-циклопентил-4-(4флуорофенил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрахидрохинолин-3-ил]-(4трифлуорометилфенил)-метанон;
[5-(трет.-бутилдиметилсиланилокси)-2-циклопентил-4-(4-флуорофенил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрахидрохинолин-3-ил]-(4-трифлуорометилфенил)-метанол;
5-(трет.-бутилдиметилсиланилокси)-2-циклопентил-4-(4-флуорофенил)-3-[флуоро-(4-трифлуорометилфенил)-метил]-7,7-диметил-5,6,7,8тетрахидрохинолин; и
2-циклопентил-4-(4-флуорофенил)-3-[флуоро-(4-трифлуорометилфенил)-метил]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрахидрохинолин-5-ол.
Друг клас от СЕТР инхибитори, който намира приложение с настоящото изобретение, се състои от заместени пиридини имащи
Формулата VII
W Формула VII или тяхна фармацевтично приемлива сол или тавтомер, в която:
Rvh-2 и Rvh-6 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, хидрокси, алкил, флуориран алкил, флуориран аралкил, хлорофлуориран алкил, циклоалкил, хетероциклил, арил, хетероарил, алкокси, алкоксиалкил и алкоксикарбонил; с условието, че поне един от Rvh-2 и Rvii-β е флуориран алкил, хлорофлуориран алкил или алкоксиалкил;
Rvii-з е избран от групата, състояща се от хидрокси, амидо, арилкарбонил,хетероарилкарбонил,хидроксиметил ф -сно,
-CO2Rvii-7, където RV(|.7 е избран от групата, състояща се от водород, алкил и цианоалкил; и RVII-15s RVII-16a
Н в която RVii-i5a е избран от групата, състояща се от хидрокси, водород, халоген, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, арилтио, хетероарилтио, хетероциклилтио, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, хетероарилокси и хетероциклилокси, и
Rvii-iea 6 избран от групата, състояща се от алкил, халоалкил, алкенил, халоалкенил, алкинил, халоалкинил, арил, хетероарил и хетероциклил, арилалкокси, триалкилсилилокси;
Rvh-4 е избран от групата, състояща се от водород, хидрокси, халоген, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, халоалкил, халоалкенил, халоалкинил, арил, хетероарил, хетероциклил,
циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, аралкил, хетероарилалкил, хетероциклилалкил, цикпоалкилалкенил, циклоалкенилалкенил, аралкенил, хетероарилалкенил, хетероциклилалкенил, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, хетероарилокси, хетероциклилокси, алканоилокси, алкеноилокси, апкиноилокси, арилоилокси, хетероароилокси, хетероциклилоилокси, алкоксикарбонил, алкеноксикарбонил, алкиноксикарбонил, арилоксикарбонил, хетероарилоксикарбонил, хетероциклилоксикарбонил, тио, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, арилтио, хетероарилтио, хетероциклилтио, циклоалкилтио, циклоалкенилтио, алкилтиоалкил, алкенилтиоалкил, алкинилтиоалкил, арилтиоалкил, алкилтиоалкенил, арилтиоалкенил, хетероарилтиоалкил, алкенилтиоалкенил, хетероарилтиоалкенил, хетероциклилтиоалкил, алкинилтиоалкенил, хетероциклилтиоалкенил, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ариламино, хетероариламино, хетероциклиламино, арилдиалкиламино, диариламино, дихетероариламино, алкилариламино, алкилхетероариламино, арилхетероариламино, триапкилсилил, триалкенилсилил, триарилсилил, -CO(O)N(Rvii-8aRvii-8b), където Rvn-ea и Rvii-вь са независимо избрани от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил, -SO2Rvii-9. където Rvn-g е избран от групата, състояща се от хидрокси, алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил, -OP(0)(ORvn-ioa)(ORvn-iob), където RVn-ioa и RviMob са независимо избрани от групата, състояща се от водород, хидрокси, алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил, и -OPiSXORvii-naXORvii-nb), където Rvn-na и Rvn-nb са независимо избрани от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, арил,хетероарил и хетероциклил;
Rvii-5 θ избран от групата, състояща се от водород, хидрокси, халоген, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, халоалкил, халоалкенил, халоалкинил, арил, хетероарил, хетероциклил, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, хетероарилокси, хетероциклилокси, алкилкарбонилоксиалкил, алкенилкарбонилоксиалкил, алкинилкарбонилоксиалкил, арилкарбонилоксиалкил, хетероарилкарбонилоксиалкил, хетероциклилкарбонилоксиалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, аралкил, хетероарилалкил, хетероциклилалкил, циклоалкилалкенил, циклоалкенилалкенил, аралкенил, хетероарилалкенил, хетероциклилалкенил, алкилтиоалкил, циклоалкилтиоалкил, алкенилтиоалкил, алкинилтиоалкил, арилтиоалкил, хетероарилтиоалкил, хетероциклилтиоалкил, алкилтиоалкенил, алкенилтиоалкенил, алкинил-
тиоалкенил, арилтиоалкенил, хетероарилтиоалкенил, хетероциклилтиоалкенил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил, алкиноксиалкил, арилоксиалкил, хетероарилоксиалкил, хетероциклилоксиалкил, алкоксиалкенил, алкеноксиалкенил, алкиноксиалкенил, арилоксиалкенил, хетероарилоксиалкенил, хетероциклилоксиалкенил, циано, хидрокси метил, -CO2Rvii-i4, където Rvn-u θ избран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, арил,хетероарил и хетероциклил;
RviMSb __р__D | ^Vll-Wb н
в която Rvn-i5b е избран от групата, състояща се от хидрокси, водород, халоген, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, арилтио, хетероарилтио, хетероциклилтио, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, хетероарилокси, хетероциклилокси, ароилокси и алкилсулфонилокси; и
Rvn-i6b θ избран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил, хетероциклил, арилалкокси и триалкилсилилокси;
II /^νιι-π
-ch2-s-c-n4
Rvil-18 където Rvii-17 и Rvh-18 са независимо избрани от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил;
в която Rvh-19 θ избран от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил, хетероциклил, -SRvn-20» -ORvn-21 и BRV11-22CO2RV11-231 където
Rvh-2o е избран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил, хетероциклил, аминоалкил, аминоалкенил, аминоалкинил, аминоарил, аминохетероарил, аминохетероциклил, алкилхетероариламино, арилхетероариламино,
Rvil-21 е избран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил,
Rvh-22 е избран от групата, състояща се от алкилен или арилен, и
Rvh-23 е избран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил;
-C-NH-R^ където Rvh-24 е избран от групата, състояща се от водород, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил, хетероциклил, аралкил, аралкенил и аралкинил;
където Rvh-25 θ хетероциклилиденил;
- CH2 - Ν ^ν)1-27 където Rvii-26 и Rvii-27 03 независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил;
S
II
- с - nh2 о $ н и
- с - с - nh2
0 R || /^VII-28 -CH, -S-C-N 2 \ RVII-29
където Rvii-28 и Rvii-29 са независимо избрани от групата, състояща се
от водород, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и
хетероциклил; 0 о II I ’ θ ’ RVII-30 RVII-31
където Rvii-зо и RVu-3i θθ независимо алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, хетероарилокси и хетероциклилокси; и
- С - S - RV||_33 където Rvh-32 и Rvii-зз сз независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил;
-C=N-OH където Rvii-36 е избран от групата, състояща се от алкил, алкенил, арил, хетероарил и хетероциклил;
‘VU-38 където Rvii-37 и Rvn-зв са независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил;
-N = C ^νΐΙ-40 където Rvji-39 θ избран от групата, състояща се от водород, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, хетероарилокси, хетероциклилокси, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, арилтио, хетероарилтио и хетероциклилтио, и
Rvh-4o е избран от групата, състояща се от халоалкил, халоалкенил, халоалкинил, халоарил, халохетероарил, халохетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил, хетероциклилалкокси, хетероциклилалкенокси, хетероциклилалкинокси, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, арилтио, хетероарилтио и хетероциклилтио;
-N=Rvii-41, където Rvimi е хетероциклилиденил;
където Rvii-42 е избран от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, арил,хетероарил и хетероциклил, и
Rvu-43 ® избран от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил, хетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил, халоалкил, халоалкенил, халоалкинил, халоарил, халохетероарил и халохетероцикл ил;
О
II където RVim4 θ избран от групата, състояща се от водород, алкил, ©. циклоалкил, алкенил, алкинил, арил,хетероарил и хетероциклил;
-N=S=O;
-N=C=S;
-N=C=O;
-N3;
-SRvil-45 където RyiM5 е избран от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил, хетероциклил, халоалкил, халоалкенил, халоалкинил, халоарил, халохетероарил, халохетероциклил, хетероциклил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, аралкил, ф хетероарилалкил, хетероциклилалкил, циклоалкилалкенил, циклоалкенилалкенил, аралкенил, хетероарилалкенил, хетероциклилалкенил, алкилтиоалкил, алкенилтиоалкил, алкинилтиоалкил, арилтиоалкил, хетероарилтиоалкил, хетероциклилтиоалкил, алкилтиоалкенил, алкенилтиоалкенил, алкинилтиоалкенил, арилтиоалкенил, хетероарилтиоалкенил, хетероциклилтиоалкенил, аминокарбонилалкил, аминокарбонилалкенил, аминокарбонилалкинил, аминокарбониларил, аминокарбонилхетероарил и аминокарбонилхетероциклил,
-SRvU-46 И -CH2Rvil-47>
където Rvh-46 θ избран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, арил,хетероарил и хетероциклил, и
Rvh-47 © избран от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил; и
У%»-48
-S-CH \
RviMS г
където Rvii-48 θ избран от групата, състояща се от водород, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил и
Rvh-49 θ избран от групата, състояща се от алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, хетероарилокси, хетероциклилокси, халоалкил, халоалкенил, халоалкинил, халоарил, халохетероарил и халохетероциклил;
където Rvii-so θ избран от групата, състояща се от водород, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил, хетероциклил, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, хетероарилокси и хетероциклилокси;
О
II
- s - RVII-51 където Rvii-51 е избран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил, хетероциклил, халоалкил, халоалкенил, халоалкинил, халоарил, халохетероарил и халохетероциклил; и
О
II
S ^νΐΙ-53 о
където Rvh-53 е избран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил;
с условието, че когато RVii-5 θ избран от групата, състояща се от хетероциклилалкил и хетероциклилалкенил, хетероциклиловият радикал на съответния хетероциклилалкил или хетероциклилалкбнил е различен от δ-лактон; ' ι
и с условието, че когато RV)M е арил, хетероарил или хетероциклил и един ОТ RviI-2 И Rvn-б θ ТрИфлуОрОМвТИЛ, ТО Другият ОТ Rvii-2 И Rvn-б θ дифлуорометил.
Съединения с Формула VII и методи за тяхното получаване са разкрити в РСТ публикация № WO 99/41237, която е включена тук чрез позоваване в своята цялост, за всякакви цели.
В едно предпочитано изпълнение, СЕТР инхибиторът с Формула VII е диметилов 5,5-дитиобис[2-дифлуорометил-4-(2-метилпропил)-6-(трифлуорометил)-3-пиридин-карбоксилат].
Друг клас от СЕТР инхибитори, който намира приложение с настоящото изобретение, се състои от заместени бифенили, имащи Формулата VIII
Формула VIII или техни фармацевтично приемлива сол, енантиомери или стереоизомери, в която
Avin означава арил с 6 до 10 въглеродни атома, който е по избор заместен до 3 пъти по идентичен начин или различно, с халоген, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, или с правоверижен или разклонен алкил, ацил или алкокси с до 7 въглеродни атома всеки, или с група с формулата
-NRvhmRviii-2, В КОЯТО
Rviim и Rvki-2 са еднакви или различни и означават водород, фенил, или правоверижен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атома,
Dvui означава правоверижен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атома, който е заместен с хидрокси,
Evin и Lviii са или еднакви, или различни и означават правоверижен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атома, който е по избор заместен с циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атома, или означава циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атома; или
Evin има гореспоменатото значение, и
Lviii в този случай означава арил с 6 до 10 въглеродни атома, който е по избор заместен до 3 пъти по идентичен начин или различно, с халоген, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, или с правоверижен или разклонен алкил, ацил или алкокси с до 7 въглеродни атома всеки, или с група с формулата
-NRviii-3Rvhi-4. в която
Rviii-з и Rvih-4 са еднакви или различни и имат значението, дадено погоре за Rvni-i и Rvih-2'. или
Evin означава правоверижен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атома, или означава арил с 6 до 10 въглеродни атома, който е по избор заместен до 3 пъти по идентичен начин или различно с халоген, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, или с правоверижен или разклонен алкил, ацил или алкокси с до 7 въглеродни атома всеки, или с група с формулата
-NRviii-sRyiii-g, в която
Rvih-5 и Rvhi-6 са еднакви или различни и имат значението, дадено погоре за Rvill-1 И Rvih-2, И
Lviii в този случай означава правоверижен или разклонен алкокси с до 8 въглеродни атома или циклоалкилокси с 3 до 8 въглеродни атома,
Tvih означава радикал с формулата
I
R.
R ‘vllt~9\Z VIIMt>
Rvill-7-ΧνΐΙΙ- ИЛИ vI'»-S , в която
Rviii-7 и Rviii-8 ca еднакви или различни и означават циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атома, или арил с 6 до 10 въглеродни атома, или означават
5- до 7-членно ароматно, по избор бензо-кондензирано хетероциклено съединение с до 3 хетероатома от серията S, N и/или О, които са по избор заместени до 3 пъти по еднакъв начин или различно с трифлуорометил, трифлуорометокси, халоген, хидрокси, карбоксил, с правоверижен или разклонен алкил, ацил, алкокси или алкоксикарбонил, с до 6 въглеродни
атома всеки, или с фенил, фенокси, или тиофенил, които могат на свой ред да бъдат заместени с халоген, трифлуорометил или трифлуорометокси, и/или пръстените са заместени с група с формулата “NRvill-11 Rvi!l-12, в КОЯТО
Rvin-ii и Rviii-12 са еднакви или различни и имат значението, дадено по-горе за RVin-i и Rvin-г.
Χνιιι означава права или разклонена алкилова верига или алкенилова верига с 2 до 10 въглеродни атома всяка, които са по избор заместени до 2 пъти с хидрокси,
Rvih-9 означава водород, и
Rvhmo означава водород, халоген, азидо, трифлуорометил, хидрокси, меркапто, трифлуорометокси, правоверижен или разклонен алкокси с до 5 въглеродни атома, или радикал с формулата:
-NRV||M3RvIII-14, В която
Rviii-13 и Rviii-14 са еднакви или различни и имат значението, дадено по-горе за Rvhm и Rviii-2> или
Rviu-9 и Rviii-io образуват карбонилна група заедно с въглеродния атом.
Съединения с Формула VIII са разкрити в РСТ публикация № WO 98/04528, която е включена тук чрез позоваване в своята цялост, за всякакви цели.
Друг клас от СЕТР инхибитори, който намира приложение с настоящото изобретение, се състои от заместени 1,2,4-триазоли, имащи Формулата IX:
N-N
RIX-2
Формула IX или тяхна фармацевтично приемлива сол или тавтомер;
© в която Rixh е избран от висш алкил, висш алкенил, висш алкинил, арил, аралкил, арилоксиалкил, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкил и циклоалкилалкил;
където Rix-2 е избран от арил, хетероарил, циклоалкил и циклоалкенил, при което
Rix_2e по избор заместен в позиция, в която може да има заместване, с един или повече радикали, независимо избрани от алкил, халоалкил, алкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкокси, хало, арилокси, аралкилокси, арил, аралкил, аминосулфонил, амино, моноалкиламино и диалкиламино; и • където Rix_3 е избран от хидридо, -SH и хало;
при условие, че R|X_2 не може да бъде фенил или 4-метилфенил, когато Rix_i е висш алкил и когато R|X.3 е BSH.
Съединения с Формула IX и методи за тяхното получаване са разкрити в РСТ публикация № WO 99/14204, която е включена тук чрез позоваване в своята цялост, за всякакви цели.
В едно предпочитано изпълнение, СЕТР инхибиторът е избран от следните съединения с Формула IX;
2.4- дихидро-4-(3-метоксифенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион;
2.4- дихидро-4-(2-флуорофенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион;
2.4- дихидро-4-(2-метилфенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-З-тион;
2.4- дихидро-4-(3-хлорофенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион;
2.4- дихидро-4-(2-метоксифенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион;
2.4- дихидро-4-(3-метилфенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион;
4-циклохексил-2,4-дихидро-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион;
2.4- дихидро-4-(3-пиридил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион;
2.4- дихидро-4-(2-етоксифенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион;
2.4- дихидро-4-(2,6-диметилфенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3тион;
2.4- дихидро-4-(4-феноксифенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3тион;
4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2,4-дихидро-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-
3-тион;
4-(2-хлорофенил)-2,4-дихидро-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион;
2.4- дихидро-4-(4-метоксифенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион;
2.4- дихидро-5-тридецил-4-(3-трифлуорометилфенил)-ЗН-1,2,4триазол-3-тион;
2.4- дихидро-5-тридецил-4-(3-флуорофенил)-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион;
4-(3-хлоро-4-метилфенил)-2.4-дихидро-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-
3-тион;
2.4- дихидро-4-(2-метилтиофенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3тион;
4-(4-бензилоксифенил)-2,4-дихидро-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3тион;
2.4- дихидро-4-(2-нафтил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион;
2.4- дихидро-5-тридецил-4-(4-трифлуорометилфенил)-ЗН-1,2,4триазол-3-тион;
2.4- дихидро-4-(1 -нафтил )-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-З-тион;
2.4- дихидро-4-(3-метилтиофенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3- тион;
2.4- дихидро-4-(4-метилтиофенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3- тион;
2.4- дихидро-4-(3,4-диметоксифенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3- тион;
2.4- дихидро-4-(2,5-диметоксифенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3- тион;
2.4- дихид ро-4-(2-метокси-5-хлорофенил)-5-тридеци л-ЗН-1,2,4триазол-3-тион;
4-(4-аминосулфонилфенил)-2,4-дихидро-5-тридецил-ЗН-1,2,4триазол-3-тион;
2.4- дихидро-5-додецил-4-(3-метоксифенил)-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион;
2.4- дихидро-4-(3-метоксифенил)-5-тетрадецил-ЗН-1,2,4-триазол-3тион;
2.4- дихидро-4-(3-метоксифенил)-5-ундецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион; и
2.4- дихидро-(4-метоксифенил)-5-пентадецил-ЗН-1,2,4-триазол-3тион.
Друг клас от СЕТР инхибитори, който намира приложение с настоящото изобретение, се състои от хетеро-тетрахидрохинолини, имащи Формулата X
Формула X и фармацевтично приемливите соли, енантиомери или стереоизомери или N-оксиди на тези съединения;
в която
Ах представлява циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атома или 5- до 7членен, наситен, частично наситен или ненаситен, по избор бензокондензиран хетероцикпен пръстен, съдържащ до 3 хетероатома от
серията включваща S, N и/или Ο, който в случай на наситен хетероциклен пръстен е свързан към азотна функция, по избор свързан с мост над него, и в който споменатите по-горе ароматни системи са по избор заместени до
5-пъти с еднакви или различни заместители във формата на халоген, нитро, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси или с правоверижен или разклонен алкил, ацил, хидроксиалкил или алкокси всеки имащ до 7 въглеродни атома или с група с формулата BNRx-3Rx-4, в която
Rx-з и Rx-4 са еднакви или различни и означават водород, фенил или правоверижен или разклонен алкил, имащ до 6 въглеродни атома, или
Ах представлява радикал с формулата
Dx представлява арил имащ 6 до 10 въглеродни атома, който е по избор заместен с фенил, нитро, халоген, трифлуорометил или трифлуорометокси, или той представлява радикал с формулата
в които
Rx-5. Rx-б и Rx-9 независимо един от друг означават циклоалкил, имащ 3 до 6 въглеродни атома, или арил имащ 6 до 10 въглеродни атома, или 5до 7-членен ароматен, по избор бензо-кондензиран наситен или ненаситен, моно-, би- или трициклен хетероциклен пръстен от сериите състоящи се от S, N и/или О, в който пръстените са заместени, по избор, в случая на азот съдържащите ароматни пръстени през N функцията, с до 5 еднакви или различни заместители във формата на халоген, трифлуорометил, нитро, хидрокси, циано, карбонил, трифлуорометокси, правоверижен или разклонен ацил, алкил, алкилтио, алкилалкокси, алкокси или алкоксикарбонил, всеки имащ до 6 въглеродни атома, арил заместен с арил или трифлуорометил всеки имащ 6 до 10 въглеродни атома или с един, по избор бензо-кондензиран, ароматен 5- до 7-членен хетероциклен пръстен имащ до 3 хетероатома от серията, състояща се от S, N, и/или О, и/или заместен с група с формулата BORX.10, -SRx_n, SO2Rx.i2 или BNRX.13RX14, в които
Rx-ю. Rx-11 и RX-12 независимо един от друг означават арил имащ 6 до 10 въглеродни атома, който на свой ред е заместен с до 2 еднакви или различни заместители във формата на фенил, халоген или правоверижен или разклонен алкил, имащ до 6 въглеродни атома,
Rx_13 и RX-i4 са еднакви или различни и имат значението на Rx.3 и Rx_4 показано по-горе, или
RX-5 и/или Rx_6 означават радикал с формулата
RX-7 означава водород или халоген, и
RX-8 означава водород, халоген, азидо, трифлуорометил, хидрокси, трифлуорометокси, правоверижен или разклонен алкокси или алкил, ф имащи до 6 въглеродни атома или радикал с формулата
BNRx.15Rx.16, в който
Rx-is и RX-16 са еднакви или различни и имат значението на Rx.3 и Rx.< посочено по-горе, или
RX-7 и RX-8 заедно образуват радикал с формулата =0 или =NRX_17, в който
RX.17 означава водород или правоверижен или разклонен алкил, алкокси или ацил, имащи до 6 въглеродни атома,
Lx означава правоверижна или разклонена алкиленова или алкениленова верига, имащи до 8 въглеродни атома, които са по избор заместени с до 2 хидрокси групи,
Тх и Хх са еднакви или различни и означават правоверижна или разклонена алкиленова верига с до 8 въглеродни атома, или
Тх или Хх означава връзка,
Vx представлява кислороден или серен атом или BNRx.w-rpyna, в която
Rx.18 означава водород или правоверижен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атома или фенил,
Ех представлява циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атома, или правоверижен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атома, който е по избор заместен с циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атома или хидрокси, или представлява фенил, който е по избор заместен с халоген или трифлуорометил,
Rx-i и Rx_2 заедно образуват правоверижна или разклонена алкиленова верига с до 7 въглеродни атома, която трябва да бъде заместена с карбонилна група и/или с радикал с формулата он
,.з о-снг 07 _oR„,
I 1 ’ или 1,2 I b са еднакви или различни и означават число, равно на
1,2, или 3,
Rx-19 означава водород, циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, правоверижен или разклонен силилалкил с до 8 въглеродни атома или правоверижен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атома, които са по избор заместени с хидроксил, правоверижен или разклонен алкокси с до 6 въглеродни атома или с фенил, който на свой ред може да бъде заместен с халоген, нитро, трифлуорометил, трифлуорометокси или с фенил или с фенил заместен с тетразол, и алкил, по избор да бъде заместен с група с формулата BORX.22, в която
Rx-22 означава правоверижен или разклонен ацил с до 4 въглеродни атома или бензил, или в които а
Rx.19 означава правоверижен или разклонен ацил с до 20 въглеродни атома или бензоил, който е по избор заместен с халоген, трифлуорометил, нитро или трифлуорометокси, или той означава правоверижен или разклонен флуороацил с до 8 въглеродни атома и 9 флуорни атома,
Rx.2o и RX-2i са еднакви или различни и означават водород, фенил или правоверижен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атома, или
Rx-20 и RX-21 заедно образуват 3- до 6-членен карбоциклен пръстен и образуваните карбоциклени пръстени са по избор заместени, по избор също геминално, с до шест еднакви или различни заместители във формата на трифлуорометил, хидрокси, нитрил, халоген, карбоксил, ® нитро, азидо, циано, циклоалкил или циклоалкилокси с 3 до 7 въглеродни атома всеки, с правоверижен или разклонен алкоксикарбонил, алкокси или алкилтио с до 6 въглеродни атома всеки или с правоверижен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атома, който на свой ред е заместен с до 2 еднакви или различни хидроксил, бензилокси, трифлуорометил, бензоил, правоверижен или разклонен алкокси, оксиацил или карбонил с до 4 въглеродни атома всеки и/или фенил, който на свой ред може да бъде заместен с халоген, трифлуорометил или трифлуорометокси, и/или образуваните карбоциклени пръстени са по избор заместени, също геминално, с до 5 еднакви или различни заместители във формата на • фенил, бензоил, тиофенил или сулфонилбензил, които на свой ред са по избор заместени с халоген, трифлуорометил, трифлуорометокси или нитро, и/или по избор са заместени с радикал с формулата
1.2
-БОг^СбНб, -(CO)dNRx.23Rx.24 или =О,
В които с означава число, равно на 1, 2, 3, или 4, d означава число, равно на 0 или 1,
Rx-23 и Rx.24 са еднакви или различни и означават водород, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, правоверижен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атома, бензил или фенил, който е по избор заместен еднакво или различно, с до 2 халогена, трифлуорометил, циано, фенил или нитро, и/или образуваните карбоциклени пръстени са заместени по избор със спиро-свързан радикал с формулата
или
в които
Wx означава или кислороден, или серен атом
Yx и Υ'χ заедно образуват 2 до 6 членна правоверижна или разклонена алкиленова верига, е означава число, равно на 1, 2, 3, 4, 5, 6, или 7, f означава число, равно на 1 или 2,
Rx-25, Rx-26, Rx-27, Rx-28, Rx-29, Rx-зо и Rx.31 са еднакви или различни и означават водород, трифлуорометил, фенил, халоген или правоверижен или разклонен алкил или алкокси с до 6 въглеродни атома всеки, или
Rx-25 и RX-26 или Rx-27 и Rx-28 респективно образуват заедно правоверижна или разклонена алкилова верига с до 6 въглеродни атома, или Rx-25 и Rx-26 или Rx.27 и Rx.28 всеки, заедно образуват радикал с формулата wx— сн2
Wx — (CH2)g в която
Wx има значението, дадено по-горе, g означава число, равно на 1,2, 3, 4, 5, 6, или 7,
Rx-32 и Rx_33 образуват заедно 3- до 7-членен хетероцикъл, който съдържа кислороден или серен атом или група с формулата SO, SO2 или
В която
RX-34 означава водород, фенил, бензил или прав или разклонен алкил с до 4 въглеродни атома.
Съединения с Формула X и методи за тяхното получаване са разкрити в РСТ публикация № WO 99/14215, която е включена тук чрез позоваване в своята цялост, за всякакви цели.
В едно предпочитано изпълнение, СЕТР инхибиторът е избран от следните съединения с Формула X:
2-циклопентил-5-хидрокси-7,7-диметил-4-(3-тиенил)-3-(4-трифлуорометилбензоил)-5,6,7,8-тетрахидрохинолин;
2-циклопентил-3-[флуоро-(4-трифлуорометилфенил)метил]-5хидрокси-7,7-диметил-4-(3-тиенил)-5,6,7,8-тетрахидрохинолин; и
2-циклопентил-5-хидрокси-7,7-диметил-4-(3-тиенил)-3-(трифлуорометилбензил)-5,6,7,8-тетрахидрохинолин.
Друг клас от СЕТР инхибитори, който намира приложение с настоящото изобретение, се състои от заместени тетрахидро-нафталини и аналогово съединение, имащи Формулата XI
Формула XI и техни стереоизомери, стереоизомерни смеси и соли, в която
Αχι означава циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атома, или означава арил с 6 до 10 въглеродни атома, или означава 5- до 7-членен, наситен, частично наситен или ненаситен, възможно бензокондензиран, хетероцикъл с до 4 хетероатома от серията S, N и/или 0, където арилната и хетероциклената пръстенни системи споменати по-горе са заместени до
5-кратно, еднакво или различно, с циано, халоген, нитро, карбоксил, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, или с правоверижен или разклонен алкил, ацил, хидроксиалкил, алкилтио, алкоксикарбонил, оксиалкоксикарбонил или алкокси, всеки с до 7 въглеродни атома, или с група с формулата
-NRX|-3RX|-4, в която
Rxi-з и RXM са еднакви или различни и означават водород, фенил, или правоверижен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атома
DX| означава радикал с формулата
' ипи ’W-1·»—V»—X»— • или » в които
Rxi-5, Rxi-6 И RX|.g, независимо един от друг, означават циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, или означават арил с 6 до 10 въглеродни атома, или означават 5- до 7-членен, възможно бензокондензиран, наситен или ненаситен, моно-, би- или три-циклен хетероцикъл с до 4 хетероатома от серията S, N и/или О, като циклите са възможно заместени, в случая на азот-съдържащите пръстени също през N-функцията до 5-кратно, еднакво или различно, с халоген, трифлуорометил, нитро, хидрокси, циано, карбоксил, трифлуорометокси, правоверижен или разклонен ацил, алкил, алкилтио, алкилалкокси, алкокси или алкоксикарбонил с до 6 въглеродни атома всеки, с арил, заместен с арил или трифлуорометил, с 6 до 10 въглеродни атома всеки, или с възможно бензокондензиран ароматен 5до 7-членен хетероцикъл с до 3 хетероатома от серията S, N и/или О, и/или са заместени с група с формулата
-ORxi-10, -SRxi-11, -SO2RXI-12 ИЛИ -NRxm3RxM4, в която
Rxi-ю. Rxi-11 и RXi-i2, независимо един от друг, означават арил с 6 до въглеродни атома, който от своя страна е заместен до 2-кратно, еднакво или различно, с фенил, халоген, или с правоверижен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атома,
Rxi-13 и Rxi.14 са еднакви или различни и имат значението, дадено погоре за Rxi.3 и Rxi-4, или
RXi-5 и/или RXi.6 означават радикал с формулата
RXi.7 означава водород, халоген или метил, и
RXi_8 означава водород, халоген, азидо, трифлуорометил, хидрокси, трифлуорометокси, правоверижен или разклонен алкокси, или алкил с до 6 въглеродни атома всеки, или радикал с формулата -NRXi_15RX|.i6, в която
Rxi-15 И Rxm6 са еднакви или различни и имат значението, дадено погоре за RX|.3 и Rxi_4, или
RXi.7 и Rxi-s заедно образуват радикал с формулата =0 или =NRX|.17, в която
RXi.17 означава водород или правоверижен или разклонен алкил, алкокси или ацил с до 6 въглеродни атома всеки,
LX| означава правоверижна или разклонена алкилен- или алкениленова верига с до 8 въглеродни атома всяка, която е възможно заместена до 2-кратно с хидрокси,
ТХ| и Χχι са еднакви или различни и означават правоверижна или разклонена алкиленова верига с до 8 въглеродни атома, или
ТХ| и ХХ| означават връзка,
VX| означава кислороден или серен атом или -NRX|_18 група, в която:
Rxm8 означава водород или правоверижен или разклонен алкил с до въглеродни атома, или фенил,
ЕХ| означава циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атома, или означава правоверижен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атома, който е възможно заместен с циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атома или хидрокси, или означава фенил, който е възможно заместен с халоген или трифлуорометил,
RXi-i и RXi-2 заедно образуват правоверижна или разклонена алкиленова верига с до 7 въглеродни атома, която трябва да бъде заместена с карбонилна група и/или с радикал с формулите:
он (сн2)а—снг Т
в които а и b са еднакви или различни и означават числото 1,2 или 3;
Rxm9 означава водород, циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, правоверижен или разклонен силилалкил с до 8 въглеродни атома, или правоверижен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атома, който е възможно заместен с хидрокси, правоверижен или разклонен алкокси с до 6 въглеродни атома, или с фенил, който самият може да бъде заместен с халоген, нитро, трифлуорометил, трифлуорометокси или с фенил, заместен с фенил или тетразол и алкилът е възможно заместен с група с формулата -ORXi-22, в която
Rxi-22 означава правоверижен или разклонен ацил с до 4 въглеродни атома, или бензил, или
RXi.19 означава правоверижен или разклонен ацил с до 20 въглеродни атома или бензоил, който е възможно заместен с халоген, трифлуорометил, нитро или трифлуорометокси, или означава правоверижен или разклонен флуороацил с до 8 въглеродни атома и 9 флуорни атома,
Rxi-20 и Rxi-21 са еднакви или различни, означаващи водород, фенил или правоверижен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атома, или
Rxi-20 И Rxi-21 заедно образуват 3- до 6-членен карбоцикъл и, възможно също геминално, алкиленовата верига образувана от RXM и
Rxi.2, е възможно заместена до 6-кратно, еднакво или различно, с трифлуорометил, хидрокси, нитрил, халоген, карбоксил, нитро, азидо, циано, циклоалкил или циклоалкилокси с 3 до 7 въглеродни атома всеки, с правоверижен или разклонен алкоксикарбонил, алкокси или алкокситио с до 6 въглеродни атома всеки, или с правоверижен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атома, който самият е заместен до 2-кратно, еднакво или различно, с хидроксил, бензилокси, трифлуорометил, бензоил, правоверижен или разклонен алкокси, оксиацил или карбоксил с до 4 въглеродни атома всеки, и/или фенил-, който самият може да бъде заместен с халоген, трифлуорометил или трифлуорометокси, и/или алкиленовата верига образувана от RXM и RX|.2 е заместена, също геминално, възможно до 5-кратно, еднакво или различно, с фенил, бензоил, тиофенил или сулфобензил, които от своя страна са възможно заместени с халоген, трифлуорометил, трифлуорометокси или нитро, и/или алкиленовата верига образувана от RXM и RX|.2 е възможно заместена с радикал с формулата
1,2
-SOrCeHs, -(CO)dNRX|.23RX|.24 или =0, в която с означава числото 1,2, 3 или 4, d означава числото 0 или 1,
Rxi-23 и Rxi-24 са еднакви или различни и означават водород, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, правоверижен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атома, бензил или фенил, който е възможно заместен до 2-кратно, еднакво или различно, с халоген, трифлуорометил, циано, фенил или нитро, и/или алкиленовата верига образувана от RXM и RX|.2 е възможно заместена със спиро-присъединен радикал с формулата
^XI-32 *ΧΙ-33 или
В КОЯТО
WX| означава или кислороден, или серен атом,
Υχι и Υ'χ( заедно образуват 2- до 6-членна правоверижна или разклонена алкиленова верига, е е числото 1,2,3, 4, 5, 6 или 7, f означава числото 1 или 2,
Rxi-25. Rxi-26. Rxi-27, Rxi-28> Rxi-29> Rxi-30 И Rx)-31 03 вДНаКВИ ИЛИ раЗЛИЧНИ И означават водород, трифлуорометил, фенил, халоген, или правоверижен или разклонен алкил или алкокси с до 6 въглеродни атома всеки, или
Rxi-25 и Rx(.26 или Rxi-27 и Rxl.28 заедно образуват правоверижна или разклонена алкилова верига с до 6 въглеродни атома, или
Rxi-25 и Rxi-26 или RX|.27 и RXi_28 заедно образуват радикал с формулата wx( сн2
WX1—(СН2)0 в която
WX| има значението, дадено по-горе, g е числото 1,2,3, 4, 5, 6 или 7,
Rxi-32 и Rxi-зз заедно образуват 3- до 7-членен хетероцикъл, който съдържа кислороден или серен атом или група с формулата SO, SO2 или -NRX|-34, в която
RXi-34 означава водород, фенил, бензил, или правоверижен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атома.
Съединения с Формула XI и методи за тяхното получаване са разкрити в РСТ публикация № WO 99/14174, която е включена тук чрез позоваване в своята цялост, за всякакви цели.
Друг клас от СЕТР инхибитори, който намира приложение с настоящото изобретение, се състои от 2-арил-заместени пиридини, имащи
Формулата (XII)
Формула XII или фармацевтично приемливите соли, енантиомери или стереоизомери на тези съединения, в която
Ахп и ЕХц са еднакви или различни и означават арил с 6 до 10 въглеродни атома който е възможно заместен, до 5-кратно еднакво или различно, с халоген, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, нитро или с правоверижен или разклонен алкил, ацил, хидроксиалкил или алкокси с до 7 въглеродни атома всеки, или с група с формулата -NRxh^Rxh.z, където
Rxn-1 и Rxh_2 са еднакви или различни и означават водород, фенил или правоверижен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атома,
Dxh означава правоверижен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атома, който е заместен с хидрокси,
Lxh означава циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атома или правоверижен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атома, който е възможно заместен с циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атома, или с хидрокси,
Тхп означава радикал с формулата Rxn3-Xxir или
където
Rxu.3 и RXh-4 са еднакви или различни и се има предвид да са циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атома, или арил с 6 до 10 въглеродни атома, или 5- до 7-членен ароматен, възможно бензокондензиран хетероцикъл с до 3 хетероатома от серията S, N и/или О, които са възможно заместени, до 3-кратно еднакво или различно, с трифлуорометил, трифлуорометокси, халоген, хидрокси, карбоксил, нитро, с право верижен или разклонен алкил, ацил, алкокси или алкоксикарбонил с до 6 въглеродни атома всеки, или с фенил, фенокси или фенилтио, които на свой ред могат да бъдат заместени с халоген, трифлуорометил или трифлуорометокси, и/или където циклите са възможно заместени с група с формулата -NRxii.7Rxii-8, където
Rxn-z и Rxii-8 са еднакви или различни и имат значението на RX|M и Rxu_2 дадено по-горе,
Ххи е правоверижен или разклонен алкил или алкенил с 2 до 10 въглеродни атома всеки, възможно заместен до 2-кратно с хидрокси или халоген,
Rxh-5 означава водород, и
Rxii.6 означава водород, халоген, меркапто, азидо, трифлуорометил, хидрокси, трифлуорометокси, правоверижен или разклонен алкокси с до 5 въглеродни атома, или радикал с формулата BNRX||_9Rxii_10, където
Rxh-9 и Rximo са еднакви или различни и имат значението на RX|M и Rxii-2 дадено по-горе, или
Rxh-5 и Rxh-6, заедно с въглеродния атом образуват карбонилна група. Съединения с Формула XII и методи за тяхното получаване са разкрити в EP 796846-А1, US патент № 6 127 383 и US патент № 5 925 645, които всички са включени тук чрез препратка в тяхната цялост за всякакви цели.
В едно предпочитано изпълнение, СЕТР инхибиторът е избран от следните съединения с Формула XII:
4,6-бис-(р-флуорофенил)-2-изопропил-3-[(р-трифлуорометилфенил)(флуоро)-метил]-5-(1-хидроксиетил)пиридин;
2.4- бис-(4-флуорофенил)-6-изопропил-5-[4-(трифлуорометилфенил)- флуорометил]-3-хидроксиметил)пиридин; и
2.4- бис-(4-флуорофенил)-6-изопропил-5-[2-(3-трифлуорометилфенил)винил]-3-хидроксиметил)пиридин.
Друг клас от СЕТР инхибитори, който намира приложение с настоящото изобретение, се състои от съединения имащи Формулата (XIII)
ΧχΐΙΜ
Формула XIII или фармацевтично приемливите соли, енантиомери, стереоизомери, хидрати, или солвати на тези съединения, в които
Rxni е правоверижен или разклонен Ci-10 алкил; правоверижен или разклонен С2-ю алкенил; халогениран СГ4 нисш алкил; Сз-10 циклоалкил, който може да бъде заместен; С^8 циклоалкенил, който може да бъде заместен; Сз_10 циклоалкил С^ю алкил, който може да бъде заместен; арил, който може да бъде заместен; аралкил, който може да бъде заместен; или • 5- или 6-членна хетероциклена група, имаща 1 до 3 азотни атома, кислородни атоми или серни атоми, която може да бъде заместена,
Χχιιι-ι, Χχιιι-2, Χχιιι-з, Χχιιι-4 могат да бъдат еднакви или различни и са водороден атом; халогенен атом; CV4 нисш алкил; халогениран нисш алкил; Ci-4 нисш алкокси; циано група; нитро група; ацил; или арил, респективно;
Yxiii е -СО-; или BSO2-; и
Ζχιιι е водороден атом; или меркапто защитна група.
Съединения с Формула XIII и методи за тяхното получаване са разкрити в РСТ публикация № WO 98/35937, която е включена тук чрез позоваване в своята цялост, за всякакви цели.
В едно предпочитано изпълнение, СЕТР инхибиторът е избран от следните съединения с Формула XIII:
М,М'-(дитиоди-2,1-фенилен)бис[2,2-диметил-пропанамид]; М,М'-(Дитиоди-2,1-фенилен)бис[1-метил-циклохексанкарбоксамид];
M, М'-(дитиоди-2,1-фенилен)бис[1-(3-метилбутил)-циклопентанкарбоксамид];
N ,N'-(A итиоди-2,1 -фенилен)бис[ 1 -(З-метилбутил)-циклохексанкарбоксамид];
N, Ν'-(Λ итиод и-2, 1 -фенилен)бис[1 -(2-етилбутил)-циклохексанкарбоксамид];
М,М'-(ДИТиоди-2,1-фенилен)бис-трицикло[3.3.1.13,7]декан-1 карбоксамид;
2-метил-,8-[2[[[1-(2-етилбутил)циклохексил]карбонил]амино]фенил] естер на пропантиова киселина;
2,2-диметил-,8-[2-[[[1-(2-етилбутил)циклохексил]карбонил]амино]фенил] естер на пропантиова киселина; и
8-[2-[[[1-(2-етилбутил)циклохексил]карбонил]амино]фенил] естер на етантиова киселина.
Друг клас от СЕТР инхибитори, който намира приложение с настоящото изобретение, се състои от полициклени арил и хетероарил третични-хетероалкиламини, имащи Формулата XIV
XIV-3 /
-XIV-2 \ ^XIV-11 \
XIV74
IIV-12
JXIV-1 >4,7 ΎΧΐν-2
RXIV-16'\x η п A ^XIV-UXIV- 2
R / KXTV-4 ΐχ.
Χχιν
xrv-15
(CRxiV-3^) nXIvl
Формула XIV и техни фармацевтично приемливи соли, в която:
Πχιν е число, избрано от 0 до 5;
Rxiv-ч θ избран от групата, състояща се от халоалкил, халоалкенил, халоалкоксиалкил и халоалкенилоксиалкил;
Χχιν е избран от групата, състояща се от Ο, Н, F, S, S(O),NH, N(OH), ® И(алкил) и М(алкокси);
Rxiv-w θ избран от групата, състояща се от хидридо, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, арилоксиалкил, алкоксиалкил, алкенилоксиалкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, аралкоксиалкил, хетероаралкоксиалкил, алкилсулфинилалкил, алкилсулфонилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкенил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, халоалкил, халоалкенил, халоциклоалкил, халоциклоалкенил, халоалкоксиалкил, халоалкенилоксиалкил, халоциклоалкоксиалкил, халоциклоалкенилоксиалкил, перхалоарил, перхалоаралкил, перхалоарилоксиалкил, хетероарил, хетероарилалкил, монокарбоалкоксиалкил, монокарбоалкокси, дикарбоалкоксиалкил, монокарбоксамидо, моноцианоалкил, дицианоалкил, карбоалкоксицианоалкил, ацил, ароил, хетероароил, хетероарилоксиалкил, диалкоксифосфоноалкил, триалкилсилил и удължител, избран от групата, състояща се от ковалентна единична връзка и линеен удължаващ остатък, имащ от 1 до 4 съседни атома, свързани към точката на присъединяване на ароматен заместител, избран от групата, състояща се от Rxiv-4- Rxiv-8. Rxiv-9 и Rxiv-13 до образуване на хетероциклилен пръстен, имащ от 5 до 10 съседни члена, с ограниченията, че този удължаващ остатък е различен от ковалентна единична връзка, когато RX|V-2 е алкил и няма Rxiv-16, когато X е Н или F;
DXiv-i, DXiv-2> Jxiv-i- Jxiv-2 и KXiv-i са независимо избрани от групата, състояща се от С, Ν, О, S и ковалентна връзка с ограниченията, че не повече от един от DX|V-i, Dxiv-г- Λχιν-ι, Jxiv-г и KX|V-i е ковалентна връзка, не повече от един от DX)v-i, Dxiv-2. Jxiv-i- Jxiv-2 и К X|V-i е О, не повече от един от DXiv-i, Dxiv-2- Jxiv-1- Jxiv-2 и Κχιν-1 β S, един ОТ DXiv-i, DXiv-2, Jxiv-1. Jxiv-2 и KXiv-i трябва да бъде ковалентна връзка, когато два от DxtV-i, Dxiv-2. Jxiv-i. Jxiv-2 и KXiv-i са Ο и S и не повече от четири от DX|V-i, DXiv-2, Jxiv-i. Jxiv-2 и KX|V-i са Ν;
Dxiv-з- DXiv-4, Jxiv-5. Jxiv-4 и KX|V-2 са независимо избрани от групата, състояща се от С, N, 0, S и ковалентна връзка с ограниченията, че не повече от един от DX|V-3, Dxiv-4, Jxiv-з, Jxiv-4 и KxtV-2 е ковалентна връзка, не повече от един от DX|V_3, DX|V^, JX|V-3, Jxiv-4 и KX|V-2 θ O, не повече от един от Dxiv-З- DX|V-4, JxiV-3. Jxiv-4 И Κχιν-2 θ s, един ΟΤ DX|V-3, DX|V-4- JxiV-3. Jxiv-4 И Κχιν-2 трябва да бъде ковалентна връзка, когато два от DX|V-3, DX|V-4, Jxiv-з. Jxiv-4 и ΚΧιν-2 са О и S и не повече от четири от DXiv-3, DXiv-4, JXiv-3- Jxiv-4 и KXiv-2 и ΚΧιν-2 са Ν;
RXiv-2 е независимо избран от групата, състояща се от хидридо, хидрокси, хидроксиалкил, амино, аминоалкил, алкиламино, диалкиламино, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, аралкоксиалкил, арилоксиалкил, алкоксиалкил, хетероарилоксиалкил, алкенилоксиалкил, алкилтиоалкил, аралкилтиоалкил, арилтиоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкенил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, халоалкил, халоалкенил, халоциклоалкил, халоциклоалкенил, халоалкокси, халоалкоксиалкил, халоалкенилоксиалкил, халоциклоалкокси, халоциклоалкоксиалкил, халоциклоалкенилоксиалкил, перхалоарил, перхалоаралкил, перхалоарилоксиалкил, хетероарил, хетероарилалкил, хетероарилтиоалкил, хетероаралкилтиоалкил, монокарбоалкоксиалкил, дикарбоалкоксиалкил, карбоалкоксицианоалкил, алкилсулфинилалкил, халоалкилсулфонил, арилсулфинил, арилсулфинилалкил, арилсулфонил, арилсулфонил алкил, аралкилсулфинил, аралкилсулфонил, дицианоалкил, алкилсулфонил, халоалкилсулфинил, моноцианоалкил, алкилсулфинил, алкилсулфонилалкил, циклоалкилсулфинил, циклоалкилсулфонил, циклоалкилсулфинилалкил, циклоалкилсулфонилалкил, хетероарилсулфонилалкил, хетероарилсулфинил, хетероарилсулфонил, хетероарилсулфинилалкил, аралкилсулфинилалкил, аралкилсулфонилалкил, карбокси, карбоксиалкил, карбоалкокси, карбоксамид, карбоксамидоалкил, карбоаралкокси, диалкоксифосфоно, диаралкоксифосфоно, диалкоксифосфоноалкил и диаралкоксифосфоноалкил;
RXiv-2 и Rxiv-з са взети заедно до образуването на линеен удължаващ остатък избран от групата, състояща се от ковалентна единична връзка и остатък, имащ от 1 до 6 съседни атома до образуване на пръстен избран от групата, състояща се от циклоалкил, имащ от 3 до 8 съседни члена, циклоалкенил, имащ от 5 до 8 съседни члена и хетероциклил, имащ от 4 до 8 съседни члена;
Rxiv-з θ избран от групата, състояща се от хидридо, хидрокси, хало, циано, арилокси, хидроксиалкил, амино, алкиламино, диалкиламино, ацил, сулфхидрил, ациламидо, алкокси, алкилтио, арилтио, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, арилоксиалкил, алкоксиалкил, хетероарилтио, аралкилтио, аралкоксиалкил, алкилсулфинилалкил, алкилсулфонилалкил, ароил, хетероароил, аралкилтиоалкил, хетероаралкилтиоалкил, хетероарилоксиалкил, алкенилоксиалкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкенил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, халоалкил, халоалкенил, халоциклоалкил, халоциклоалкенил, халоалкокси, халоалкоксиалкил, халоалкенилоксиалкил, халоцикпоалкокси, халоциклоалкоксиалкил, халоциклоалкенилоксиалкил, перхалоарил, перхалоаралкил, перхалоарилоксиалкил, хетероарил, хетероарилалкил, хетероарилтиоалкил, монокарбоалкоксиалкил, д икарбоа л коксиа л ки л,
моноцианоалкил, алкилсулфинил, дицианоалкил, алкилсулфонил, карбоалкоксицианоалкил, халоалкилсулфинил, халоалкилсулфонил, арилсулфинил, арилсулфинилалкил, арилсулфонил, арилсулфонилалкил, аралкилсулфинил, аралкилсулфонил, циклоалкилсулфинил, циклоалкилсулфонил, циклоалкилсулфинилалкил, циклоалкилсулфонилалкил, хетероарилсулфонилалкил, хетероарилсулфинил, хетероарилсулфонил, хетероарилсулфинилалкил, аралкилсулфинилалкил, аралкилсулфонилалкил, карбокси, карбоксиалкил, карбоалкокси, карбоксамид, карбоксамидоалкил, карбоаралкокси, диалкоксифосфоно, диаралкоксифосфоно, диалкоксифосфоноалкил и диаралкоксифосфоноалкил;
Υχιν е избран от група, състояща се от ковалентна единична връзка, (C(RxiV-14)2)qXIV където qxiv θ ЧИСЛО, избрано ОТ 1 И 2 И (CH(RxiV-l4))gXIV-WXIV(CH(RxiV.14))pxiv, където gxiV и pX|V са числа, независимо избрани от 0 и 1;
Rxiv-14 θ независимо избран от групата, състояща се от хидридо, хидрокси, хало, циано, арилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, хидроксиалкил, ацил, ароил, хетероароил, хетероарилоксиалкил, сулфхидрил, ациламидо, алкокси, алкилтио, арилтио, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, арилоксиалкил, аралкоксиалкилалкокси, алкилсулфинилалкил, алкилсулфонилалкил, аралкилтиоалкил, хетероаралкокситиоалкил, алкоксиалкил, хетероарилоксиалкил, алкенилоксиалкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкенил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, халоалкил, халоалкенил, халоциклоалкил, халоциклоалкенил, халоалкокси, халоалкоксиалкил, халоалкенилоксиалкил, халоциклоалкокси, халоциклоалкоксиалкил, халоциклоалкенилоксиалкил, перхалоарил, перхалоаралкил, перхалоарилоксиалкил, хетероарил, хетероарил алкил, хетероарилтиоалкил, хетероаралкилтиоалкил, монокарбоалкоксиалкил, дикарбоалкоксиалкил, моноцианоалкил, дицианоалкил, карбоалкоксицианоалкил, алкилсулфинил, алкилсулфонил,
халоалкилсулфинил, арилсулфинилалкил, аралкилсулфинил, циклоалкилсулфонил, халоалкилсулфонил, арилсулфинил, арилсулфонил, арилсулфонилалкил, аралкилсулфонил, циклоалкилсулфинил, циклоалкилсулфинилалкил, циклоалкилсулфонилалкил, хетероарилсулфонилалкил, хетероарилсулфинил, хетероарилсулфонил, хетероарилсулфинилалкил, аралкилсулфинилалкил, аралкилсулфонилалкил, карбокси, карбоксиалкил, карбоалкокси, карбоксамид, карбоксамидоалкил, карбоаралкокси, диалкоксифосфоно, диаралкоксифосфоно, диалкоксифосфоноалкил, диаралкоксифосфоноалкил, удължител, избран от остатък имащ дължина на веригата от 3 до 6 атома, свързани към точката на съединяване, избран от групата, състояща се от RX|V.g и RX|V-13 до образуване на пръстен, избран от групата, състояща се от циклоалкенилов пръстен, имащ от 5 до 8 съседни члена и хетероциклилов пръстен, имащ от 5 до 8 съседни члена и удължител, избран от остатък, имащ дължина на веригата от 2 до 5 атома, свързани към точката на съединяване, избран от групата, състояща се от RXiv-4 и RXiV-8 ДО образуване на хетероциклил, имащ от 5 до 8 съседни члена с условието, че когато YX|V е ковалентна връзка, един RX|V-14 заместител не е присъединен към YX|V;
Rxiv-14 и Rxiv-14, когато са свързани към различни атоми, са взети заедно до образуването на група избрана от групата, състояща се от ковалентна връзка, алкилен, халоалкилен и удължител, избран от група, състояща се от остатък, имащ дължина на веригата 2 до 5 атома, свързани до образуване на пръстен, избран от групата на циклоалкил, имащ от 5 до 8 съседни члена, циклоалкенил, имащ от 5 до 8 съседни члена и хетероциклил, имащ от 5 до 8 съседни члена;
Rxiv-14 и Rxiv-14, когато са свързани към един и същ атом, са взети заедно до образуването на група избрана от групата, състояща се от оксо, тионо, алкилен, халоалкилен и удължител, избран от групата, състояща се от остатък, имащ дължина на веригата 3 до 7 атома, свързани до образуване на пръстен, избран от групата, състояща се от циклоалкил, имащ от 4 до 8 съседни члена, циклоалкенил, имащ от 4 до 8 съседни члена и хетероциклил, имащ от 4 до 8 съседни члена;
WXiv е избран от групата, състояща се от 0, С(0), C(S), C(0)N(RXiv.i4)t C(S)N(RX1V.14), (Rxiv-14)NC(O), (RXiv-i4)NC(S), S, S(0), S(0)2, S(O)2N(RX|V.14), (Rxiv-14)NS(O)2 и N(RX|V-i4) c условието, че RX|V-14 е избран различен от хало и циано;
Ζχιν е независимо избран от група, състояща се от ковалентна единична връзка; (C(RXiv-i5)2)qxiv-2, където qxiv-г θ число, избрано от 1 и 2; (CH(Rxiv-i5))jxiv-W-(CH(Rxiv-i5))kxiv, където JXIV И κχιν са числа, независимо избрани от 0 и 1, с условието, че когато Zxtv е ковалентна единична връзка, един Rxiv-щ заместител не е присъединен към Ζχιν;
Rxiv-15 е независимо избран, когато ZX|V е (C(RXiv-i5)2)qxiv> в която qX|V е число, избрано от 1 и 2, от групата, състояща се от хидридо, хидрокси, хало, циано, арилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, хидроксиалкил, ацил, ароил, хетероароил, хетероарилоксиалкил, сулфхидрил, ациламидо, алкокси, алкилтио, арилтио, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, арилоксиалкил, аралкоксиалкил.алкилсулфинилалкил, алкилсулфонилалкил, аралкилтиоалкил, хетероаралкилтиоалкил, алкоксиалкил, хетероарилоксиалкил, алкенилоксиалкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкенил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, халоалкил, халоалкенил, халоциклоалкил, халоциклоалкенил, халоалкокси, халоалкоксиалкил, халоалкенилоксиалкил, халоциклоалкокси, халоциклоалкоксиалкил, халоциклоалкенилоксиалкил, перхалоарил, перхалоаралкил, перхалоарилоксиалкил, хетероарил, хетероарилалкил, хетероарилтиоалкил, хетероаралкилтиоалкил, монокарбоалкоксиалкил, дикарбоалкоксиалкил, карбоалкоксицианоалкил, халоалкилсулфинил, арилсулфинилалкил, моноцианоалкил, алкилсулфинил, халоалкилсулфонил, арилсулфонил, дицианоалкил, алкилсулфонил, арилсулфинил, арилсулфонил алкил,
аралкилсулфинил, аралкилсулфонил, циклоалкилсулфинил, циклоалкилсулфонил, циклоалкилсулфинилалкил, циклоалкилсулфонилалкил, хетероарилсулфонилалкил, хетероарилсулфинил, хетероарилсулфонил, хетероарилсулфинилалкил, аралкилсулфинилалкил, аралкилсулфонилалкил, карбокси, карбоксиалкил, карбоалкокси, карбоксамид, карбоксамидоалкил, карбоаралкокси, диалкоксифосфоно, диаралкоксифосфоно, диалкоксифосфоноалкил, диаралкоксифосфоноалкил, удължител, избран от остатък имащ дължина на веригата от 3 до 6 атома, свързан към точката на съединяване, избран от групата, състояща се от Rxiv-д и Rxiv-з до образуване на пръстен, избран от групата, състояща се от циклоалкенилов пръстен, имащ от 5 до 8 съседни члена и хетероциклилов пръстен, имащ от 5 до 8 съседни члена и удължител, избран от остатък, имащ дължина на веригата от 2 до 5 атома, свързани към точката на съединяване, избран от групата, състояща се от Rxiv-9 и RX|V-i3 ДО образуване на хетероциклил, имащ от 5 до 8 съседни члена;
Rxiv-15 и Rxiv-15, когато са съединени към различни атоми, са взети заедно до образуването на група избрана от групата, състояща се от ковалентна връзка, алкилен, халоалкилен и удължител, избран от група, състояща се от остатък, имащ дължина на веригата 2 до 5 атома, свързан до образуване на пръстен, избран от групата на циклоалкил имащ от 5 до
съседни члена, циклоалкенил, имащ от 5 до 8 съседни члена и хетероциклил, имащ от 5 до 8 съседни члена;
Rxiv-15 и Rxiv-15, когато са свързани към един и същ атом, са взети заедно до образуването на група избрана от групата, състояща се от оксо, тионо, алкилен, халоалкилен и удължител, избран от групата, състояща се от остатък имащ дължина на веригата от 3 до 7 атома, свързан до образуване на пръстен избран от групата, състояща се от циклоалкил, имащ от 4 до 8 съседни члена, циклоалкенил, имащ от 4 до 8 съседни члена и хетероциклил, имащ от 4 до 8 съседни члена;
Rxiv-15 θ независимо избран, когато Zxtv е (CH(RXiv-i5))jxiv-W(CH(RXiv-i5))kxiv, където jX)v и ι<χιν са числа, независимо избрани от 0 и 1, от групата, състояща се от хидридо, хало, циано, арилокси, карбоксил, ацил, ароил, хетероароил, хидроксиалкил, хетероарилоксиалкил, ациламидо, алкокси, алкилтио, арилтио, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, арилоксиалкил, алкоксиалкил, хетероарилоксиалкил, аралкоксиалкил, хетероаралкоксиалкил, алкилсулфонилалкил, алкилсулфинилалкил, алкенилоксиалкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкенил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, халоалкил, халоалкенил, халоциклоалкил, халоциклоалкенил, халоалкокси, халоалкоксиалкил, халоалкенилоксиалкил, халоциклоалкокси, халоциклоалкоксиалкил, халоциклоалкенилоксиалкил, перхалоарил, перхалоаралкил, перхалоарилоксиалкил, хетероарил, хетероарилалкил, хетероарилтиоалкил, хетероаралкилтиоалкил, монокарбоалкоксиалкил, дикарбоалкоксиалкил, моноцианоалкил, дицианоалкил, карбоалкоксицианоалкил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, халоалкилсулфинил, арилсулфинилалкил, аралкилсулфинил, халоалкилсулфони л, арилсулфонил, аралкилсулфонил, арилсулфинил, арил сулфонил алкил, циклоалкилсулфинил, циклоалкилсулфонил, циклоалкилсулфинил алкил, циклоалкилсулфонилалкил, хетероарилсулфонилалкил, карбоксиалкил, карбоаралкокси, хетероарилсулфинил, хетероарилсулфонил, хетероарилсулфинилалкил, аралкилсулфинилалкил, аралкилсулфонилалкил, карбоалкокси, карбоксамид, карбоксамидоалкил, диалкоксифосфоноалкил, диаралкоксифосфоноалкил, удължител, избран от линеен остатък, имащ дължина на веригата 3 до 6 атома, свързани към точката на съединяване, избран от групата, състояща се от Rxiv-л и Rxiv-β до образуване на пръстен, избран от групата, състояща се от циклоалкенилов пръстен, имащ от 5 до 8 съседни члена и хетероциклилов пръстен, имащ от 5 до 8 съседни члена и удължител, избран от линеен остатък, имащ w дължина на веригата 2 до 5 атома, свързани към точката на съединяване, избран от групата, състояща се от RXiv-9 и RX|V--i3 Αθ образуване на хетероциклилов пръстен, имащ от 5 до 8 съседни члена;
RxiV-4> RxiV-5> RxiV-6> RxiV-7. RxiV-8. Rx)V-9. RxiV-10. RxiV-11, RxiV-12 И RX|V-13 Ca независимо избрани от групата, състояща се алканоилалкил, алканоилалкокси, алканоилокси, хетероциклилтио, от перхалоарилокси, ГМ-арил-М-алкиламино, хидроксиалкокси, алкоксикарбонилалкокси, хетероциклилалкокси, карбоксамидоалкокси, алкоксикарбонилалкенилокси, аралканоилалкокси, аралкеноил, N-алкилкарбоксамидо, N-халоалкилкарбоксамидо, ® N-циклоалкилкарбоксамидо, N-арилкарбоксамидоалкокси, циклоалкилкарбонил, цианоалкокси, хетероциклилкарбонил, хидридо, карбокси, ацилалкил, хетероаралкилтио, хетероаралкокси, циклоалкиламино, ацилалкокси, ароилалкокси, хетероциклилокси, аралкиларил, аралкенил, аралкинил, хетероциклил, аралкилсулфонилалкил, перхалоаралкил, аралкилсулфинил, халоциклоалкил, аралкил, а ра л ки л сул фон и л, аралкилсулфинилалкил, циклоалкилсулфинил, циклоалкилсулфинилалкил, циклоалкилсулфонилалкил, хетероариламино, халоциклоалкенил, циклоалкилсулфонил, М-хетероариламино-Nалкиламино, хетероариламиноалкил, халоалкилтио, алканоилокси, алкокси, алкоксиалкил, халоалкоксилалкил, хетероаралкокси, циклоалкокси, циклоалкенилокси, цикпоалкоксиалкил, циклоалкилалкокси, циклоалкенилоксиалкил, циклоалкилендиокси, халоциклоалкокси, халоциклоалкоксиалкил, халоциклоалкенилокси, халоциклоалкенилоксиалкил, хидрокси, амино, тио, нитро, нисш алкиламино, алкилтио, алкилтиоалкил, ариламино, аралкиламино, арилтио, арилтиоалкил, хетероаралкоксиалкил, алкилсулфинил, алкилсулфинилалкил, арилсулфинилалкил, арилсулфонилалкил, хетероарилсулфинилалкил, хетероарилсулфонилалкил, алкилсулфонил, алкилсулфонилалкил, халоалкилсулфинилалкил, халоалкилсулфонилалкил, алкилсулфонамидо, алкиламиносулфонил, амидосулфонил, моноалкиламидосулфонил, диалкил амидосулфонил, моноариламидосулфонил, арилсулфонамидо, диариламидосулфонил, моноалкил моноарил амидосулфонил, арилсулфинил, арилсулфонил, хетероарилтио, хетероарилсулфинил, хетероарилсулфонил, хетероциклилсулфонил, хетероциклилтио, алканоил, алкеноил, ароил, хетероароил, аралканоил, хетероаралканоил, халоалканоил, алкил, алкенил, алкинил, алкенилокси, алкенилоксиалкил, алкилендиокси, халоалкилендиокси, циклоалкил, циклоалкилалканоил, циклоалкенил, нисш циклоалкилалкил, нисш циклоалкенилалкил, хало, халоалкил;
халоалкенил, халоалкокси, хидроксихалоалкил, хидроксиаралкил, хидроксиалкил, хидроксихетероаралкил, халоалкоксиалкил, арил, хетероаралкинил, арилокси, аралкокси, арилоксиалкил, наситен хетероциклил, частично наситен хетероциклил, хетероарил, хетероарилокси, хетероарилоксиалкил, арилалкенил, хетероарилалкенил, карбоксиалкил, карбоалкокси, алкоксикарбоксамидо, алкиламидокарбониламидо, ариламидокарбониламидо, карбоалкоксиалкил, карбоалкоксиалкенил, карбоаралкокси, карбоксамидо, карбоксамидоалкил, циано, карбохалоалкокси, фосфоно, фосфоноалкил, диаралкоксифосфоно и диаралкоксифосфоноалкил с условието, че има един до пет присъстващи не-хидридо пръстенни заместители RX|V-4, Rxiv-s.
100
Rxiv-6, Rxiv-7 и Rxiv-8, че има един до пет присъстващи не-хидридо пръстен ни заместители RX|V-9, Rxiv-ю, Rxiv-n. Rxiv-12 и RX|V-13, и RX)V-4, като RX(V-5. Rxiv-β. Rxiv-7, Rxiv-8, Rxiv-9, Rxiv-10, Rxiv-n, Rxiv-12 И Rxiv-13 ca всеки независимо избрани да запазят четиривалентния характер на въглерода, тривалентния характер на азота, двувалентния характер на сярата и двувалентния характер на кислорода;
RxiV-4 И RxiV-5, RxiV-5 И RX|V-6, RxiV-β И RX|V-7, RxiV-7 И RxiV-8, RxiV-8 И RxiV-9, Rxiv-9 и Rxiv-10, Rxiv-10 И Rxiv-n, Rxiv-11 И RXiv-i2, И Rxiv-12 И Rxiv-13 θθ независимо избрани да образуват удължаващи двойки, при което една удължаваща двойка е взета заедно до образуване на линеен остатък, имащ от 3 до 6 съседни члена, свързващи точките на съединяване на тези членове на удължаващата двойка до образуване на пръстен, избран от групата, състояща се от циклоалкенилов пръстен, имащ 5 до 8 съседни члена, частично наситен хетероциклилов пръстен, имащ 5 до 8 съседни члена, хетероарилов пръстен, имащ 5 до 6 съседни члена и арил с ограниченията, че не повече от една от групата, състояща се от удължаващи двойки RXiv-4 и Rxiv-s, Rxiv-s и Rxiv-6, Rxiv-e и Rxiv-7, и RXiv-7 и Rxiv-β са използвани в едно и също време, и че не повече от една двойка от групата, състояща се от удължаващи двойки RXiv-9 и Rxiv-ю, Rxiv-ю и RXiv-n, Rxiv-11 и Rxiv-12, и Rxiv-12 и RXiv-i3 са използвани в едно и също време;
RxiV-4 И RxiV-9, RxiV-4 И RX|V-13, RxiV-8 И RxiV-9, И RxiV-8 И RX|V-13 Са независимо избрани да образуват удължаваща двойка, при което тази удължаваща двойка е взета заедно до образуване на линеен остатък, като този линеен остатък образува пръстен, избран от групата, състояща се от частично наситен хетероциклилов пръстен, имащ от 5 до 8 съседни члена и хетероарилов пръстен, имащ от 5 до 6 съседни члена с условието, че не повече от един член от групата, състояща се от удължаващи двойки RX|V-4 и Rxiv-9, RxiV-4 и Rxiv-13, Rxiv-β и Rxiv-9, И Rxiv-β И RX|V-13 θ използван В едно и също време.
Съединения с Формула XIV и методи за тяхното получаване са
101 разкрити в РСТ публикация № WO 00/18721, която е включена тук чрез позоваване в своята цялост, за всякакви цели.
В едно предпочитано изпълнение, СЕТР инхибиторът е избран от следните съединения с Формула XIV:
3-[[3-(3-трифлуорометоксифенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-((3-(3-изопропилфенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(3-циклопропилфенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[(3-(3-(2-фурил)фенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]-метил]амино]1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(2,3-дихлорофенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(4-флуорофенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(4-метилфенокси)фенил][(3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(2-флуоро-5-бромофенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[(3-(4-хлоро-3-етилфенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-((3-(3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенокси]фенил][[3-(1,1,2,2тетрафлуороетокси)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-[3-(пентафлуороетил)фенокси]фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-((3-(3,5-диметилфенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(3-етилфенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
102
3-[[3-(3-трет.-бутилфенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил]амино]1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(3-метилфенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(5,6,7,8-тетрахидро-2-нафтокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;,
3-[[3-(фенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
© 3-[[3-[3-(М,М-диметиламино)фенокси]фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил][3-[[3-(трифлуорометокси)фенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[1[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил][3-[[3-(трифлуорометил)фенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил][3-[[3,5-диметилфенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил][3-[[3-(трифлуорометилтио)фенил]метокси]фенил]амино]-1,1 ,-трифлуоро-2-пропанол;
ф 3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил][3-[[3,5-дифлуорофенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[13-(1.1.2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил][3-[циклохексилметокси]фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(2-дифлуорометокси-4-пиридилокси)фенил][[3-(1,1,2,2тетрафлуороетокси)-фени л]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(2-трифлуорометил-4-пиридилокси)фенил][[3-(1,1,2,2тетрафлуороетокси)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(3-дифлуорометоксифенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[3-(3-трифлуорометилтио)фенокси]фенил][[3-(1,1,2,2тетрафлуороетокси)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
103
3-((3-(4-хлоро-3-трифлуорометилфенокси)фенил][(3-(1,1,2,2тетрафлуороетокси)-фенил]метил]амино]-1,1,1 ,-трифлуоро-2-пропанол;
3-([3-(3-трифлуорометоксифенокси)фенил][(3-(пентафлуороетилметил)]амино]-1,1, 1-τpиφлyopo-2-πpoπaнoл;
3-[[3-(3-изoπpoπилφeнoκcи)φeнилl[[3-(πeнτaφлyopoeτил)φeнил]wιeτил]-aминo]-1 ,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-([3-(3-циклопропилфенокси)фенил][[3-(пентафлуороетил)фенил]метил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-([3-(3-(2-фурил)фенокси)фенил]([3-(пентафлуороетил)фенил]метил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-((3-(2,3-дихлорофенокси)фенил][[3-(пентафлуороетил)фенил]метил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[(3-(4-флуорофенокси)фенил][[3-(пентафлуороетил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-([3-(4-метилфенокси)фенил][[3-(пентаФлУоРоетил)Фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[(3-(2-флуоро-5-бромофенокси)фенил][[3-(пентафлуороетил) фенил]метил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-([3-(4-хлоро-3-етилфенокси)фенил][[3-(пентафлуороетил)фенил]метил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-((3-(3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенокси]фенил][[3-(пентафлуороетил)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-([3-[3-(пентафлуороетил)фенокси]фенил][[3-(пентафлуороетил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-([3-(3,5-диметилфенокси)фенил][(3-(пентафлуороетил)фенил]метил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(3-етилфенокси)фенил][[3-(пентафлуороетил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(3-трет.-бутилфенокси)фенил][[3-(пентафлуороетил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
104
3-[[3-(3-метилфенокси)фенил][[3-(пентафлуороетил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(5,6,7,8-тетрахидро-2-нафтокси)фенил][[3-(пентафлуороетил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(фенокси)фенил][[3-(пентафлуороетил)фенил]метил]амино]1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-[3-(М,М-диметиламино)фенокси]фенилЗ[[3-(пентафлуороетил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[3-(пентафлуороетил)фенил]метил][3-[[3-(трифлуорометокси)фенил]-метокси]фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[3-(пентафлуороетил)фенил]метил][3-[[3-(трифлуорометил)фенил]-метокси]фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[3-(пентафлуороетил)фенил]метил][3-[[3,5-диметилфенил]метокси]-фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[3-(пентафлуороетил)фенил]метил][3-[[3-(трифлуорометилтио)фенил]-метокси]фенил1амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[3-(пентафлуороетил)фенил]метил][3-[[3,5-дифлуорофенил]метокси]-фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[3-(пентафлуороетил)фенил]метил][3-[циклохексилметокси]фенил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-([3-(2-дифлуорометокси-4-пиридилокси)фенил][[3-(пентафлуороетил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(2-трифлуорометил-4-пиридилокси)фенил][[3-(пентафлуороетил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(3-дифлуорометоксифенокси)фенил][[3-(пентафлуороетил) фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[3-(3-трифлуорометилтио)фенокси]фенил][[3-(пентафлуороетил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(4-хлоро-3-трифлуорометилфенокси)фенил][[3-(пентафлуороетил)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
105
3-[[3-(3-трифлуорометоксифенокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(3-изопропилфенокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил]-амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(3-циклопропилфенокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил]-амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(3-(2-фурил)фенокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил]-амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(2,3-дихлорофенокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(4-флуорофенокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(4-метилфенокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(2-флуоро-5-бромофенокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]-метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(4-хлоро-3-етилфенокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил) фенил]метил]-амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенокси]фенил][[3-(хептафлуоропропил)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-[3-(пентафлуороетил)фенокси]фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(3,5-диметилфенокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил]-амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(3-етилфенокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(3-трет.-бутилфенокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(3-метилфенокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
106
3-[[3-(5,6,7,8-тетрахидро-2-нафтокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(фенокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил]амино]1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-[3-(М,М-диметиламино)фенокси]фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил][3-[[3-(трифлуорометокси)фенил]-метокси]фенил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
© 3-[[[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил][3-[[3-(трифлуорометил)фенил]-метокси]фенил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил][3-[[3,5-диметилфенил]метокси]-фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил][3-[[3-(трифлуорометилтио)фенил]-метокси]фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил][3-[[3,5-дифлуорофенил]метокси]-фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил][3-[циклохексилметокси]фенил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
© 3-[[3-(2-дифлуорометокси-4-пиридилокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]-метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(2-трифлуорометил-4-пиридилокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]-метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(3-дифлуорометоксифенокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил) фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[3-(3-трифлуорометилтио)фенокси]фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(4-хлоро-3-трифлуорометилфенокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил)-фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(3-трифлуорометоксифенокси)фенил][[2-флуоро-5-(трифлуорометил)-фенил]-метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
107
3-[[3-(3-изопропилфенокси)фенил][[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(3-циклопропилфенокси)фенил][[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]-метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(3-(2-фурил)фенокси)фенил][[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]-метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(2,3-дихлорофенокси)фенил][[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]-метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(4-флуорофенокси)фенил][[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]-метил}амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(4-метилфенокси)фенил][[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(2-флуоро-5-бромофенокси)фенил][[2-флуоро-5-(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(4-хлоро-3-етилфенокси)фенил][[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенокси]фенил][[2-флуоро-5(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-[3-(пентафлуороетил)фенокси]фенил][[2-флуоро-5(трифлуорометил)-фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(3,5-диметилфенокси)фенил][[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]-метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(3-етилфенокси)фенил][[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]метил]-амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(3-трет.-бутилфенокси)фенил][[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]метил]-амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(3-метилфенокси)фенил][[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]метил]-амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(5,6,7,8-тетрахидро-2-нафтокси)фенил][[2-флуоро-5(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
108
3-[[3-(фенокси)фенил][[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-[3-(М,М-диметиламино)фенокси]фенил][[2-флуоро-5(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]метил][3-[[3-(трифлуорометокси)-фенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]метил][3-[[3-(трифлуорометил)-фенил]метокси]фенил!амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[12-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]метил][3-[[3,5-диметилфенил]-метокси]фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]метил][3-[[3-(трифлуорометилтио)-фенил]метокси]фенил!амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]метил][3-[[3,5дифлуорофенил]-метокси]фенил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]метил][3-[циклохексилметокси]-фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(2-дифлуорометокси-4-пиридилокси)фенил][[2-флуоро-5(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(2-трифлуорометил-4-пиридилокси)фенил][[2-флуоро-5(трифлуорометил)-фенил!метил]амино1-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(3-дифлуорометоксифенокси)фенил][[2-флуоро-5(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[3-(3-трифлуорометилтио)фенокси]фенил][[2-флуоро-5(трифлуорометил)-фенил!метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(4-хлоро-3-трифлуорометилфенокси)фенил][[2-флуоро-5(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(3-трифлуорометоксифенокси)фенил][[2-флуоро-4(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1, ^трифлуоро-г-пропанс^З-ПЗ-СЗ-изопропилфенокскОфенилЩг-флуорсМ(трифлуоромети л)фени л]-метил]ам ино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
109
3-[[3-(3-циклопропилфенокси)фенил][[2-флуоро-4(трифлуорометил)фенил]-метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(3-(2-фурил)фенокси)фенил][[2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]-метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(2,3-дихлорофенокси)фенил][[2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]-метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(4-флуорофенокси)фенил][[2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; '
3-[[3-(4-метилфенокси)фенил][[2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]-метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(2-флуоро-5-бромофенокси)фенил][[2-флуоро-4-(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(4-хлоро-3-етилфенокси)фенил][[2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенокси]фенил][[2-флуоро-4(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-[3-(пентафлуороетил)фенокси]фенил][[2-флуоро-4(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(3,5-диметилфенокси)фенил][[2-флуоро-4(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(3-етилфенокси)фенил][[2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]метил]-амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(3-трет.-бутилфенокси)фенил][[2-флуоро-4-(трифлуорометил) фенил]метил]-амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(3-метилфенокси)фенил][[2-флуоро-4-(трифлуорометил) фенил]метил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(5,6,7,8-тетрахидро-2-нафтокси)фенил][[2-флуоро-4(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(фенокси)фенил][[2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
110
3-[[3-[3-(М,М-диметиламино)фенокси]фенил][[2-флуоро-4(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1, 1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]метил][3-[[3-(трифлуорометокси)фенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]метил][3-[[3-(трифлуорометил)фенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[([2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]метил][3-[[3,5-диметилфенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]метил][3-[[3-(трифлуорометилтио)-фенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]метил][3-[[3,5дифлуорофенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]метил][3[циклохексилметокси]фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(2-дифлуорометокси-4-пиридилокси)фенил][[2-флуоро-4(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(2-трифлуорометил-4-пиридилокси)фенил][[2-флуоро-4(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(3-дифлуорометоксифенокси)фенил][[2-флуоро-4(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[3-(3-трифлуорометилтио)фенокси]фенил][[2-флуоро-4(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол; и
3-[[3-(4-хлоро-3-трифлуорометилфенокси)фенил][[2-флуоро-4(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол.
Друг клас от СЕТР инхибитори, който намира приложение с настоящото изобретение, се състои от заместени N-алифатни-М-ароматни третични-хетероалкиламини, имащи Формулата XV
111
Формула XV и техни фармацевтично приемливи соли, в която:
Πχν е число, избрано от 1 до 2;
Αχν и Qxv са независимо избрани от групата, състояща се от:
-CH2(CRxv-37RxV-38)vXV(CRxv-33RxV-34)uXVTxv(CRxV-35RxV-36)wXvH,
AQ-1
AQ-2
“XV-1 βχν-2 \
RXV-13
112 с ограниченията, че един от Αχν и Qxv трябва да бъде AQ-1 и че един от Αχν и Qxv трябва да бъде избран от групата, състояща се от AQ-2 и
-CH2(CRXV-37RxV-38)vXV“(CRxV-33RxV-34)uXvTXv-(CRXV-35RxV-36)wXV“H;
Τχν е избран от групата, състояща се от единична ковалентна връзка,
О, S, S(O), S(O)2, C(RXv-33)=C(RXv-35) И
С==С;
vXV е число, избрано от 0 до 1 с условието, че vXV е 1, когато всеки един от Rxv-зз, RXv-34, Rxv-ss, и Rxv-3e е арил или хетероарил;
uxv и wXV са числа, независимо избрани от 0 до 6;
Αχν-i е C(Rxv_3o);
Dxv-i, Dxv-2, Jxv-ъ Jxv-2 и Κχν-1 са независимо избрани от групата, състояща се от С, Ν, О, S и ковалентна връзка с ограниченията, че не повече от един от Dxv-i, Dxv-2, Jxv-ъ Jxv-2 и KXV-i е ковалентна връзка, не повече от един от Dxv-i, Dxv-2. Jxv-ь Jxv-2 и KXV-i е О, не повече от един от Dxv-i, Dxv-2, Jxv-i, Jxv-2 и Κχν-ι e S, един от DXv-i, DXv-2, Jxv-i, Jxv-2 и Κχν-ι трябва да бъде ковалентна връзка, когато два от Dxv-i, DXv-2, Jxv-i, Jxv-2 и Κχν-ι са Ο и S и не повече от четири от DXV-i, Dxv-г, Jxv-ъ Jxv-2 и Κχν-ι са Ν;
Βχν-1, Βχν-2. Dxv-3, Dxv-4. JxV-3. JxV-4 И Κχν-2 СЗ Н638ВИСИМ0 ИЗбраНИ ОТ групата, състояща се от С, C(Rxv-3o), Ν, О, S и ковалентна връзка с ограниченията, че не повече от 5 от Βχν-ι, Βχν-г, DXV-3, DXV-4, Jxv-з, Jxv-4 и Κχν-2 са ковалентна връзка, не повече от два от Βχν-ι, BXV-2, Dxv.3, DXv-4, Jxv-з, Jxv-4 и Κχν-2 са Ο, не повече от два от BXVt, Βχν-2, DXv-3, DXv-4, Jxv-з, Jxv-4 и Κχν-2са S, не повече от два от Βχν-ι, Βχν-2, DXv-3, Dxv-4, Jxv-з, Jxv-4 и Κχν-2 са ι
едновременно О и S и не повече от два от Bxv-i, Βχν-2, DXv-3, DXV-4, JXv-3, Jxv-4 и Κχν-2 са Ν;
Βχν-1 и Dxv-3, Dxv-3 и Jxv-3, Jxv-з И Κχν-2, Κχν-2 И Jxv-4, Jxv-4 и DXv-4 И DXv-4 и Βχν-2 са независимо избрани да образуват удължаваща двойка в пръстена, при което тази удължаваща двойка е избрана от групата, състояща се от C(Rxv-33)=C(Rxv-35) и N=N с ограниченията, че AQ-2 трябва да бъде пръстен от поне пет съседни члена, че не повече от две от групата от удължаващи
113 двойки са едновременно C(RXv-33)=C(Rxv-35), и че не повече от една от групата от удължаващи двойки може да бъде N=N, освен ако другите удължаващи двойки са различни от C(RXV-33)=C(Rxv-35), Ο, N и S;
Rxv-i е избран от групата, състояща се от халоалкил и халоалкоксиметил;
Rxv-2 θ избран от групата, състояща се от хидридо, арил, алкил, алкенил, халоалкил, халоалкокси, халоалкоксиалкил, перхалоарил, перхалоаралкил, перхалоарилоксиалкил и хетероарил;
Rxv-з е избран от групата, състояща се от хидридо, арил, алкил, алкенил, халоалкил и халоалкоксиалкил;
Υχν е избран от групата, състояща се от ковалентна единична връзка, (CH2)q, където q е число, избрано от 1 до 2 и (CH2)j-O-(CH2)k, където j и k са числа, независимо избрани от 0 до 1;
Ζχν е избран от групата, състояща се от ковалентна единична връзка, (CH2)q, където q е число, избрано от 1 до 2 и (СН2)гО-(СН2)к, където j и k са числа, независимо избрани от 0 до 1;
Rxv-4. Rxv-8, Rxv-9 и Rxv-13 са независимо избрани от групата, състояща се от хидридо, хало, халоалкил и алкил;
Rxv-зо θ избран от групата, състояща се от хидридо, алкокси, алкоксиалкил, хало, халоалкил, алкиламино, алкилтио, алкилтиоалкил, алкил, алкенил, халоалкокси и халоалкоксиалкил с условието, че Rxv-зо θ избран да запази четиривалентния характер на въглерода, тривалентния характер на азота, двувалентния характер на сярата и двувалентния характер на кислорода;
Rxv-зо, когато е свързан към Αχν-ι, е взет заедно до образуване вътрешно-пръстенен линеен удължител, свързващ AXV-i-въглерода при точката на присъединяване на Rxv-зо към точката на съединяване на група, избрана от групата, състояща се от Rxv-ю, Rxv-n, Rxv-12, Rxv-31 и RXV-32, където този вътрешно-пръстенен линеен удължител е избран от групата, състояща се от ковалентна единична връзка и удължаващ остатък, имащ от 1 до 6 съседни атома, до образуване на пръстен избран от групата, състояща се от циклоалкил, имащ от 3 до 10 съседни члена, циклоалкенил, имащ от 5 до 10 съседни члена и хетероциклил, имащ от 5
114 до 10 съседни члена;
Rxv-зо, когато е съединен към AXV-i, е взет заедно до образуване на вътрешно-пръстенен разклонен удължител, свързващ Αχν-ι-въглерода при точката на присъединяване на Rxv-зо към точките на съединяване на всеки член на всяка една от заместващите двойки, избрани от групата, състояща се от заместващи двойки Rxv-ю и Rxv-n, Rxv-ю и Rxv-31, Rxv-ю и Rxv-32. Rxv-10 И Rxv-121 Rxv-11 и Rxv-31 > Rxv-11 и Rxv-32, Rxv-n и Rxv-12, Rxv-31 и Rxv-32. Rxv-31 и
Rxv-12, и Rxv-32 и Rxv-12 и където споменатият вътрешно-пръстенен удължител е избран да образува два пръстена, избрани от групата, състояща се от циклоалкил, имащ от 3 до 10 съседни члена, циклоалкенил, имащ от 5 до 10 съседни члена и хетероциклил, имащ от 5 до 10 съседни члена;
RxV-4, RxV-5> RxV-6, RxV-7, RxV-8, RxV-9, RxV-10, RxV-11, RxV-12, RxV-13, Rxv-31, са независимо избрани от групата,
Rxv-32, Rxv-зз, Rxv-зд, Rxv-35 и Rxv-зо състояща се от хидридо, карбокси, хетероаралкилтио, хетероаралкокси, циклоалкиламино, ацилалкил, ацилалкокси, ароилалкокси, хетероциклилокси, аралкиларил, аралкил, перхалоаралкил, аралкилсулфинил, халоциклоалкил, халоциклоалкенил, циклоалкилсулфинилалкил, циклоалкилсулфонилалкил, хетероариламино, хетероциклил, аралкилсулфонилалкил, аралкенил, аралкинил, аралкилсулфонил, аралкилсулфинилалкил, циклоалкилсулфинил, циклоалкилсулфонил, N-хетероариламино-Малкиламино, хетероариламиноалкил, халоалкилтио, алканоилокси, алкокси, алкоксиалкил, халоалкоксилалкил, хетероаралкокси, циклоалкокси, циклоалкенилокси, циклоалкоксиалкил, циклоалкилалкокси, циклоалкенилоксиалкил, циклоалкилендиокси, халоциклоалкокси,
115 халоциклоалкоксиалкил, халоциклоалкенилокси, халоциклоалкенилоксиалкил, хидрокси, амино, тио, нитро, нисш алкиламино, алкилтио, алкилтиоалкил, ариламино, аралкиламино, арилтио, арилтиоалкил, хетероаралкоксиалкил, алкилсулфинил, алкилсулфинилалкил, арилсулфинил алкил, арилсулфонилалкил, хетероарилсулфинилалкил, хетероарилсулфонилалкил, алкилсулфонил, алкилсулфонилалкил, халоалкилсулфинилалкил, халоалкилсулфонилалкил, алкилсулфонамидо, алкиламиносулфонил, амидосулфонил, моноалкиламидосулфонил, диалкиламидосулфонил, моноариламидосулфонил, арилсулфонамидо, диариламидосулфонил, моноалкил моноарил амидосулфонил, арилсулфинил, арилсулфонил, хетероарилтио, хетероарилсулфинил, хетероарилсулфонил, хетероциклилсулфонил, хетероциклилтио, алканоил, алкеноил, ароил, хетероароил, аралканоил, хетероаралканоил, халоалканоил, алкил, алкенил, алкинил, алкенилокси, алкенилоксиалкил, алкилендиокси, халоалкилендиокси, циклоалкил, циклоалкилалканоил, циклоалкенил, нисш циклоалкилалкил, нисш циклоалкенилалкил, хало, халоалкил, халоалкенил, халоалкокси, хидроксихалоалкил, хидроксиаралкил, хидроксиалкил, хидроксихетероаралкил, халоалкоксиалкил, арил, хетероаралкинил, арилокси, аралкокси, арилоксиалкил, наситен хетероциклил, частично наситен хетероциклил, хетероарил, хетероарилокси, хетероарилоксиалкил, арилалкенил, хетероарилалкенил, карбоксиалкил, карбоалкокси, алкоксикарбоксамидо, алкиламидокарбониламидо, алкиламидокарбониламидо, карбоалкоксиалкил, карбоалкоксиалкенил, карбоаралкокси, карбоксамидо, карбоксамидоалкил, циано, карбохалоалкокси, фосфоно, фосфоноалкил, диаралкоксифосфоно и диаралкоксифосфоноалкил с ограниченията, че RxV-4. RxV-5. RxV-6. RxV-7> RxV-8. RxV-9, RxV-10, RXV-11. RxV-12> RxV-13, RxV-31. RxV-32> Rxv-33, Rxv-34, Rxv-35, и RXV-36 са всеки независимо избран да запази четиривалентния характер на въглерода, тривалентния характер на азота,
116 двувалентния характер на сярата и двувалентния характер на кислорода, че не повече от три от Rxv-зз и Rxv-зд заместителите са едновременно избрани от различни от групата, състояща се от хидрид и хало, и че не повече от три от Rxv-35 и Rxv-зв заместителите са едновременно избрани от различни от групата, състояща се от хидридо и хало;
Rxv-9, Rxv-10, Rxv-11. Rxv-12. Rxv-13. Rxv-31 и Rxv-32 са независимо избрани да бъдат оксо с ограниченията, че Βχν-ι, Βχν-2, DXv-3, DXv-4, Jxv-з.
Jxv-4 и Κχν-2 са независимо избрани от групата, състояща се от С и S, не повече от два от Rxv-9. Rxv-10. Rxv-11 > Rxv-12. Rxv-13. Rxv-31 и Rxv-32 са едновременно оксо, и че Rxv-9, Rxv-10, Rxv-11, Rxv-12, Rxv-13, Rxv-31 и Rxv-32 ca всеки независимо избрани да запазят четиривалентния характер на въглерода, тривалентния характер на азота, двувалентния характер на сярата и двувалентния характер на кислорода;
RxV-4 и Rxv-5, RxV-5 И Rxv-б, RxV-6 И RXV-7, RxV-7 И RxV-8, RxV-9 И RxV-10, Rxv-10 и Rxv-11, Rxv-11 И Rxv-зъ Rxv-31 и Rxv-32, Rxv-32 и Rxv-12, и Rxv-12 и Rxv-13 ca независимо избрани да образуват удължаващи двойки, при което една удължаваща двойка е взета заедно до образуване на линеен остатък имащ от 3 до 6 съседни члена, свързващи точките на съединяване на тези членове на удължаващата двойка до образуване на пръстен, избран от групата, състояща се от циклоалкенилов пръстен, имащ 5 до 8 съседни члена, частично наситен хетероциклилов пръстен, имащ 5 до 8 съседни члена, хетероарилов пръстен, имащ 5 до 6 съседни члена и арил с ограниченията, че не повече от една от групата, състояща се от удължаващи двойки Rxv-д и Rxv-s, Rxv-s и Rxv-e, Rxv-e и Rxv-7, Rxv-7 и RXv-e θ използвана в същото време, и че не повече от една от групата, състояща се от удължаващи двойки RXV-9 и Rxv.io, Rxv-ю и RXV-n, Rxv-11 и RXV-3i, Rxv-31 и Rxv-32, Rxv-32 и Rxv-12, и Rxv-12 и Rxv-13 са използвани в същото време;
Rxv-9 и Rxv-11, Rxv-θ и Rxv-12, Rxv-9 И Rxv-13, Rxv-9 И Rxv-31, RXv-9 И Rxv-32, Rxv-10 и Rxv-12, Rxv-10 и Rxv-13, Rxv-10 и Rxv-31, Rxv-10 и Rxv-32, Rxv-n и Rxv-12, Rxv-11 и Rxv-13, Rxv-11 И Rxv-32, Rxv-12 И Rxv-31, Rxv-13 И Rxv-31, и Rxv-13 и Rxv-зг ca
116 двувалентния характер на сярата и двувалентния характер на кислорода, че не повече от три от Rxv-зз и Rxv-зд заместителите са едновременно избрани от различни от групата, състояща се от хидрид и хало, и че не повече от три от Rxv-35 и Rxv-зв заместителите са едновременно избрани от различни от групата, състояща се от хидридо и хало;
Rxv-9, Rxv-ю. Rxv-11, Rxv-12, Rxv-13, Rxv-31 и Rxv-32 са независимо избрани да бъдат оксо с ограниченията, че Βχν-ι, Βχν-2, DXV-3, DXV-4, Jxv-з, Jxv-4 и Κχν-2 са независимо избрани от групата, състояща се от С и S, не повече от два от Rxv-θ, Rxv-ю, Rxv-h> Rxv-12, Rxv-13, Rxv-31 и Rxv-32 са едновременно оксо, и че Rxv-9, Rxv-ю, Rxv-n, Rxv-12, Rxv-13, Rxv-31 и Rxv-32 ca всеки независимо избрани да запазят четиривалентния характер на въглерода, тривалентния характер на азота, двувалентния характер на сярата и двувалентния характер на кислорода;
RxV-4 И RxV-5, RxV-5 И Rxv-б, RxV-6 И Rxv-7, RxV-7 И Rxv-8, RxV-9 И Rxv-10, Rxv-10 И Rxv-11, Rxv-11 и Rxv-31, Rxv-31 и Rxv-32, Rxv-32 и Rxv-12, и Rxv-12 и Rxv-13 ca независимо избрани да образуват удължаващи двойки, при което една удължаваща двойка е взета заедно до образуване на линеен остатък имащ от 3 до 6 съседни члена, свързващи точките на съединяване на тези членове на удължаващата двойка до образуване на пръстен, избран от групата, състояща се от циклоалкенилов пръстен, имащ 5 до 8 съседни члена, частично наситен хетероциклилов пръстен, имащ 5 до 8 съседни члена, хетероарилов пръстен, имащ 5 до 6 съседни члена и арил с ограниченията, че не повече от една от групата, състояща се от удължаващи двойки Rxv-д и Rxv-s, Rxv-s и Rxv-e, Rxv-б и Rkv-7, Rxv-7 и Rxv-8 θ използвана в същото време, и че не повече от една от групата, състояща се от удължаващи двойки Rxv.g и Rxv.io, Rxv-ю и RXv-n, Rxv-11 и RXV-3i, Rxv-31 и Rxv-32, Rxv-32 и Rxv-12, и Rxv-12 и Rxv-13 са използвани в същото време;
Rxv-9 И Rxv-11, Rxv-9 И Rxv-12, Rxv-9 И Rxv-ю, Rxv-9 И Rxv-31, Rxv-9 И Rxv-32, Rxv-10 и Rxv-ю, Rxv-10 и Rxv-13, Rxv-10 и Rxv-31, Rxv-10 и Rxv-32, Rxv-11 и Rxv-12, Rxv-11 И Rxv-13, Rxv-11 и Rxv-32, Rxv-12 И Rxv-31, Rxv-13 И Rxv-31, и Rxv-13 И Rxv-32 ca
117 независимо избрани да образуват удължаваща двойка, при което тази удължаваща двойка е взета заедно до образуване на линеен удължаващ остатък избран от групата, състояща се от ковалентна единична връзка и остатък, имащ от 1 до 3 съседни атоми до образуване на пръстен, избран от групата, състояща се от циклоалкил, имащ от 3 до 8 съседни члена, циклоалкенил, имащ от 5 до 8 съседни члена, наситен хетероциклил, имащ от 5 до 8 съседни члена и частично наситен хетероциклил, имащ от 5 до 8 съседни члена с ограниченията, че не повече от една от тази група от удължаващи двойки, е използвана в едно и също време;
Rxv-37 и Rxv-38 сз независимо избрани от групата, състояща се от хидридо, алкокси, алкоксиалкил, хидрокси, амино, тио, хало, халоалкил, алкиламино, алкилтио, алкилтиоалкил, циано, алкил, алкенил, халоалкокси и халоалкоксиалкил.
Съединения с Формула XV и методи за тяхното получаване са разкрити в РСТ публикация № WO 00/18723, която е включена тук чрез позоваване в своята цялост, за всякакви цели.
В едно предпочитано изпълнение, СЕТР инхибиторът е избран от следните съединения с Формула XV:
3-[[3-(4-хлоро-3-етилфенокси)фенил](циклохексилметил)амино]-
1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(4-хлоро-3-етилфенокси)фенил](циклопентилметил)амино]-
1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(4-хлоро-3-етилфенокси)фенил](циклопропилметил)амино]-
1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(4-хлоро-3-етилфенокси)фенил][(3-трифлуорометил)циклохексил-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(4-хлоро-3-етилфенокси)фенил][(3-пентафлуороетил)циклохексил-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(4-хлоро-3-етилфенокси)фенил][(3-трифлуорометокси)циклохексил-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
118
3-[[3-(4-хлоро-3-етилфенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)циклохексилметил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(3-трифлуорометоксифенокси)фенил](циклохексилметил)амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(3-трифлуорометоксифенокси)фенил]-(циклопентилметил)амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(3-трифлуорометоксифенокси)фенил](циклопропилметил)амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(3-трифлуорометоксифенокси)фенил][(3-трифлуорометил)циклохексилметил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(3-трифлуорометоксифенокси)фенил]](3-пентафлуороетил)циклохексилметил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(3-трифлуорометоксифенокси)фенил][(3-трифлуорометокси)циклохексилметил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(3-трифлуорометоксифенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)циклохексилметил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(3-изопропилфенокси)фенил](циклохексилметил]амино]-1,1,1трифлуоро-2-пропанол:
3-[[3-(3-изопропилфенокси)фенил](циклопентилметил]амино]-1,1,1трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(3-изопропилфенокси)фенил](циклопропилметил)амино]-1,1,1 трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(3-изопропилфенокси)фенил][(3-трифлуорометил)циклохексилметил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(3-изопропилфенокси)фенил][(3-пентафлуороетил)циклохексилметил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(3-изопропилфенокси)фенил][(3-трифлуорометокси)циклохексилметил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(3-изопропилфенокси)фенил][3-( 1,1,2,2-тетрафлуороетокси)циклохексилметил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
119
3-[[3-(2,3-дихлорофенокси)фенил](циклохексилметил)амино]-1,1,1трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(2,3-дихлорофенокси)фенил](циклопентилметил)амино]-1,1,1трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(2,3-дихлорофенокси)фенил](циклопропил метил)амино]-1,1,1 трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(2,3-дихлорофенокси)фенил][(3-трифлуорометил)циклохексилметил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(2,3-дихлорофенокси)фенил][(3-пентафлуороетил)циклохексилметил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(2,3-дихлорофенокси)фенил][(3-трифлуорометокси)циклохексилметил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(2,3-дихлорофенокси)фенил][3-( 1,1,2,2-тетрафлуороетокси)циклохексилметил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(4-флуорофенокси)фенил](циклохексилметил)амино]-1,1,1трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(4-флуорофенокси)фенил](циклопентилметил)амино]-1,1,1трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(4-флуорофенокси)фенил](циклопропилметил)амино]-1,1,1трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(4-флуорофенокси)фенил][(3-трифлуорометил)циклохексилметил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(4-флуорофенокси)фенил][(3-пентафлуороетил)циклохексилметил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(4-флуорофенокси)фенил][(3-трифлуорометокси)циклохексилметил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(4-флуорофенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)циклохексилметил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(3-трифлуорометоксибензилокси]фенил](циклохексилметил)амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
120
3-[[3-(3-трифлуорометоксибензилокси)фенил](циклопентилметил)амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(3-трифлуорометоксибензилокси)фенил](циклопропилметил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(3-трифлуорометоксибензилокси)фенил][(3-трифлуорометил)циклохексил-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(3-трифлуорометоксибензилокси)фенил][(3-пентафлуороетил)циклохексилметил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(3-трифлуорометоксибензилокси]фенил][(3-трифлуорометокси)циклохексил-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(3-трифлуорометоксибензилокси)фенил][3-( 1,1,2,2-тетрафлуороетокси)-циклохексилметил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(3-трифлуорометилбензилокси)фенил](циклохексилметил)амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(3-трифлуорометилбензилокси)фенил](циклопентилметил)амино]-1,1,1--грифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(3-трифлуорометилбензилокси)фенил](циклопропилметил)амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(3-трифлуорометилбензилокси)фенил][(3-трифлуорометил)циклохексил метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(3-трифлуорометилбензилокси)фенил][(3-пентафлуороетил)циклохексил-метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(3-трифлуорометилбензилокси)фенил][(3-трифлуорометокси)циклохексилметил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[3-(3-трифлуорометилбензилокси)фенил][3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)циклохексилметил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[(3-трифлуорометил)фенил]метил](циклохексил)амино]-1,1,1трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[(3-пентафлуороетил)фенил]метил](циклохексил)амино]-1,1,1трифлуоро-2-пропанол;
121
3-[[[(3-трифлуорометокси)фенил]метил](циклохексил)амино]- 1>1>1 трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил](циклохексил)амино]-
1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[(3-трифлуорометил)фенил]метил](4-метилциклохексил)амино]-
1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[(3-пентафлуороетил)фенил]метил](4-метилциклохексил)амино]-
1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[(3-трифлуорометокси)фенил]метил](4-метилциклохексил)амино]-
1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил](4-метилциклохексил)амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[(3-трифлуорометил]фенил]метил](3-трифлуорометилциклохексил)амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[(3-пентафлуороетил)фенил]метил](3-трифлуорометилциклохексил)амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[(3-трифлуорометокси)фенил]метил](3-трифлуорометилциклохексил)амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил](3-трифлуорометилциклохексил)амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[(3-трифлуорометил)фенил]метил](3-(4-хлоро-3-етилфенокси)циклохексил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[(3-пентафлуороетил)фенил]метил][3-(4-хлоро-3-етилфенокси)циклохексил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[(3-трифлуорометокси)фенил]метил][3-(4-хлоро-3метилфенокси)цикло-хексил]амино]-1,1, 1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил][3-(4-хлоро-3етилфенокси)-циклохексил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[(3-трифлуорометил]фенил]метил](3-феноксициклохексил)амино]-
1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
122
3-[[[(3-пентафлуороетил)фенил]метил](3-феноксициклохексил)амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[(3-трифлуорометокси)фенил]метил](3-феноксициклохексил)амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил](3-феноксициклохексил)амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[(3-трифлуорометил)фенил]метил](3-изопропоксициклохексил)амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
© 3-[[[(3-пентафлуороетил)фенил]метил](3-изопропоксициклохексил)амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[(3-трифлуорометокси)фенил]метил](3-изопропоксициклохексил)амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[3-(1 > 1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил](3-изопропоксициклохексил)-амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[(3-трифлуорометил)фенил]метил](3-циклопентилоксициклохексил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[(3-пентафлуороетил]фенил]метил](3-циклопентилоксициклохексил)амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
В 3-[[[(3-трифлуорометокси)фенил]метил](3-циклопентилоксициклохексил)амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил](3-циклопентилоксициклохексил)-амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[(2-трифлуорометил)пирид-6-ил]метил](3-изопропоксициклохексил)амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[(2-трифлуорометил)пирид-6-ил]метил](3-циклопентилоксициклохексил)-амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[(2-трифлуорометил)пирид-6-ил]метил](3-феноксициклохексил)амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[(2-трифлуорометил)пирид-6-ил]метил](3-трифлуорометилциклохексил)амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
123
3-[[[(2-трифлуорометил)пирид-6-ил]метил][3-(4-хлоро-3етилфенокси)циклохексил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[(2-трифлуорометил)пирид-6-ил]метил][3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)цикло-хексил]амино]-1,1, 1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[(2-трифлуорометил)пирид-6-ил]метил](3-пентафлуороетилциклохексил)-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-П((2-трифлуорометил)пирид-6-ил]метил](3-трифлуорометоксициклохексил)-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[(3-трифлуорометил)фенил]метил][3-(4-хлоро-3-етилфенокси)пропил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[(3-пентафлуороетил)фенил]метил][3-(4-хлоро-3-етилфенокси)-
пропил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[(3-трифлуорометокси)фенил]метил][3-(4-хлоро-3-етилфенокси)пропил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил][3-(4-хлоро-3етилфенокси)-пропил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[(3-трифлуорометил)фенил]метил][3-(4-хлоро-3-етилфенокси)-
2,2,-ди-флуоропропил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[(3-пентафлуороетил)фенил]метил][3-(4-хлоро-3-етилфенокси)-
2,2-ди-флуоропропил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[(3-трифлуорометокси)фенил]метил][3-(4-хлоро-3-етилфенокси)-
2,2,-ди-флуоропропил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил][3-(4-хлоро-3етилфенокси)-2,2,-дифлуоропропил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[(3-трифлуорометил)фенил]метил][3-(изопропокси)пропил]амино]-
1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[(3-пентафлуороетил)фенил]метил][3-(изопропокси)пропил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
3-[[[(3-трифлуорометокси)фенил]метил][3>(изопропокси)пропил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
124
3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил]]3-(изопропокси)пропил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; и
3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил][3-(фенокси)пропил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол.
Друг клас от СЕТР инхибитори, които могат да намерят приложение с настоящото изобретение, се състои от (Р)-хирални, халогенирани 1заместени амино-(п+!)-алканоли, имащи Формулата XVI
Формула XVI и техни фармацевтично приемливи соли, в която:
Πχνι е число, избрано от 1 до 4;
Χχνι е окси;
Rxvi-i е избран от групата, състояща се от халоалкил, халоалкенил, халоалкоксиметил и халоалкенилоксиметил с условието, че RxVM има повиеш ранг по Cahn-lngold-Prelog стереохимичната система от двата RXVi-2 и (CHRXvi.3)n-N(Axvi)Qxvi, където Αχνι е Формула XVI-(II) и Q е Формула XVI(III);
125
© XVI-П
XVI-Ш
Rxvi-ie θ избран от групата, състояща се от хидридо, алкил, ацил, ароил, хетероароил, триалкилсилил и удължител, избран от групата, състояща се от ковалентна единична връзка и линеен удължаващ остатък, имащ дължина на веригата от 1 до 4 атома, свързани към точката на съединяване на всеки ароматен заместител, избран от групата, състояща се от Rxvi-4. Rxvi-β. Rxvi-9, и Rxvi-13 до образуване на хетероциклилов пръстен, имащ от 5 до 10 съседни члена;
Dxvi-i, Dxvi-2, Jxvm, Jxvi-2 И Κχνι-ι са независимо избрани от групата, състояща се от С, Ν, 0, S и ковалентна връзка с ограниченията, че не повече от един от Dxvm, Dxvi.2, Jxvi-i. Jxvi-2 и Kxvm е ковалентна връзка, не повече от един от Dxvm, Dxvi-2, Jxvm, Jxvi-2 и KXVi-i е O, не повече от един от Dxvi-i, Dxvi-2, Jxvi-ъ Jxvi-2 и Κχνι-1 е S. един от Dxvm, Dxvi-2, Jxvm, Jxvi-2 и Kxvm трябва да бъде ковалентна връзка, когато два от Dxvm, DXVi-2, Jxvm, Jxvi-2 и Κχνι-1 са О и S и не повече ОТ четири ОТ Dxvm, Dxvi-2, Jxvm, Jxvi-2 и Kxvm са N;
Dxvi-з, Dxvm, Jxvi-з, Jxvi-4 и Κχνι-2 са независимо избрани от групата, състояща се от С, N, О, S и ковалентна връзка с ограниченията, че не повече от един е ковалентна връзка, не повече от един от Dxvi-з, DXVi-4, Jxvi-3, Jxvi-4 И Κχνι-2 θ Ο, Ηβ ПОВвЧв ОТ вДИН ОТ ϋχνΐ-З, Dxvi-4, Jxvi-3, JxVI-4 И Κχνΐ-2 e S, не повече от два от χνι-з, Dxvm, Jxvi-з, Jxvm и Κχνι-2 са 0 и S, един от Dxvi-з, Dxvm, Jxvi-з, Jxvm и Κχνι-2 трябва да бъде ковалентна връзка, когато два от Dxvi-з, Dxvi-4, Jxvi-з, Jxvi-4 и Κχνι-2 са 0 и S, и не повече от четири от
126
Οχνΐ-3> Dxvi-4. JxVI-3. JxVI-4 И Κχνι-2 са Ν;
Rxvi-2 θ избран от групата, състояща се от хидридо, арил, аралкил, алкил, алкенил, алкенилоксиалкил, халоалкил, халоалкенил, халоциклоалкил, халоалкокси, халоалкоксиалкил, халоалкенилоксиалкил, ХЯЛОЦИКПОЯЛКПКСИ, ХЯЛОЦИКППЯ11КЛКСИЯЛКИП, пярхяппярип, пррхяпояряпкил, перхалоарилоксиалкил, хетероарил, дицианоалкил и карбоалкоксицианоалкил, с условието, че RXVi-2 има по-нисш ранг по Cahnlngold-Prelog системата от двата Rxvm и (CHRXVi-3)n-N(Axvi)Qxvi;
Rxvi-з е избран от групата, състояща се от хидрид, хидрокси, циано, арил, аралкил, ацил, алкокси, алкил, алкенил, алкоксиалкил, хетероарил, алкенилоксиалкил, халоалкил, халоалкенил, халоалкокси, халоалкоксиалкил, халоалкенилоксиалкил, моноцианоалкил, дицианоалкил, карбоксамид и карбоксамидоалкил, с ограниченията, че (CHRXVi-3)n-N(Axvi)Qxvi има по-нисш ранг по Cahn-lngold-Prelog стереохимичната система от Rxvm и по-висш ранг по Cahn-lngold-Prelog стереохимичната система от Rxvi-2!
Υχνι е избран от група, състояща се от ковалентна единична връзка, (C(RXvM4)2)q, където q е число, избрано от 1 и 2, и (CH(RXvM4))g-Wxvi-(CH(RxvM4))p, където g и р са числа, независимо избрани от 0 и 1;
Rxvm 4 θ избран от групата, състояща се от хидридо, хидрокси, циано, хидроксиалкил, ацил, алкокси, алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, халоалкил, халоалкенил, халоалкокси, халоалкоксиалкил, халоалкенилоксиалкил, монокарбоалкоксиалкил, моноцианоалкил, дицианоалкил, карбоалкоксицианоалкил, карбоалкокси, карбоксамид и карбоксамидоалкил;
Ζχνι е избран от група, състояща се от ковалентна единична връзка, (C(Rxvm 5)2)4, където q е число, избрано от 1 и 2, и (CH(xvM5))j-Wxvi-(CH(RxvM5))k, където] и k са числа, независимо избрани от Ои 1;
127
Wxvi е избран от групата, състояща се от О, С(О), C(S), C(O)N(RXvi-i4), CiSWRxvMA), (Rxvi-14)NC(O), (Rxvm4)NC(S), S, S(O), S(O)2, S(O)2N(RxV|.14), (Rxvi-14)NS(O)2 и N(Rxvi-i4), c условието, че Rxvi-14 θ различен от циано;
Rxvi-15 θ избран от групата, състояща се от хидридо, циано, хидроксиалкил, ацил, алкокси, алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, халоалкил, халоалкенил, халоалкокси, халоалкоксиалкил, халоалкенилоксиалкил, монокарбоалкоксиалкил, моноцианоалкил, дицианоалкил, карбоалкоксицианоалкил, карбоалкокси, карбоксамид и карбоксамидоалкил;
RxVI-4> RxVI-5. RxVI-6> RxVI-7> RxVI-8> RxVI-9> RxVI-10! RxVI-11> RxVI-12 И RxVI-13 CB независимо избрани от групата, състояща се от хидридо, карбокси, хетероаралкилтио, хетероаралкокси, циклоалкиламино, ацилалкил, ацилалкокси, ароилалкокси, хетероциклилокси, аралкиларил, аралкил, аралкенил, аралкинил, хетероциклил, перхалоаралкил, аралкилсулфонил, аралкилсулфонилалкил, аралкилсулфинил, аралкилсулфинилалкил, халоциклоалкил, халоциклоалкенил, циклоалкилсулфинил, циклоалкилсулфинилалкил, циклоалкилсулфонил, циклоалкилсулфонилалкил, хетероариламино, N-хетероариламино-Малкиламино, хетероаралкил, хетероариламиноалкил, халоалкилтио, алканоилокси, алкокси, алкоксиалкил, халоалкоксилалкил, хетероаралкокси, циклоалкокси, циклоалкенилокси, циклоалкоксиалкил, циклоалкилалкокси, циклоалкенилоксиалкил, циклоалкилендиокси, халоциклоалкокси, халоциклоалкокси алкил, халоциклоалкенилокси, халосусюалкенилоксиалкил, хидрокси, амино, тио, нитро, нисш алкиламино, алкилтио, алкилтиоалкил, ариламино, аралкиламино, арилтио, арилтиоалкил, хетероаралкокси алкил, алкилсулфинил, алкилсулфинилалкил, арилсулфинилалкил, арилсулфонилалкил, хетероарилсулфинилалкил, хетероарилсулфонилалкил, алкилсулфонил, алкилсулфонилалкил, халоалкилсулфинилалкил, халоалкилсулфонилалкил, алкилсулфонамидо, алкиламиносулфонил,
128 амидосулфонил, моноалкил амидосулфонил, диалкил, амидосулфонил, моноариламидосулфонил, арилсулфонамидо, диариламидосулфонил, моноалкил моноарил амидосулфонил, арилсулфинил, арилсулфонил, хетероарилтио, хетероарилсулфинил, хетероарилсулфонил, хетероциклилсулфонил, хетероциклилтио, алканоил, алкеноил, ароил, хетероароил, аралканоил, хетероаралканоил, халоалканоил, алкил, алкенил, алкинил, алкенилокси, алкенилоксиалкил, алкилендиокси, халоалкилендиокси, циклоалкил, циклоалкилалканоил, циклоалкенил, нисш циклоалкилалкил, нисш циклоалкенилалкил, хало, халоалкил, халоалкенил, халоалкокси, хидроксихалоалкил, хидроксиаралкил, хидроксиалкил, хидроксихетероаралкил, халоалкоксиалкил, арил, хетероаралкинил, арилокси, аралкокси, арилоксиалкил, наситен хетероциклил, частично наситен хетероциклил, хетероарил, хетероарилокси, хетероарилоксиалкил, арилалкенил, хетероарилалкенил, карбоксиалкил, карбоалкокси, алкоксикарбоксамидо, алкиламидокарбониламидо, ариламидокарбониламидо, карбоалкоксиалкил, карбоалкоксиалкенил, карбоаралкокси, карбоксамидо, карбоксамидоалкил, циано, карбохалоалкокси, фосфоно, фосфоноалкил, диаралкоксифосфоно и диаралкоксифосфоноалкил с условието, че Rxvi-4, Rxvi-5, Rxvi-6, Rxvi-7, Rxvi-8, Rxvi-9, Rxvi-ю, Rxvi-11, Rxvi-12, и Rxvi-13 са всеки независимо избран да запази четиривалентния характер на въглерода, тривалентния характер на азота, двувалентния характер на сярата и двувалентния характер на кислорода;
Rxvi-4 и Rxvi-5, Rxvi-5 и Rxvi-6, Rxvi-6 И Rxvi-7, Rxvi-7 и Rxvi-s, Rxvi-9 и Rxvi-ю, Rxvi-ю и Rxvi-11, Rxvi-11 и Rxvi-12, и Rxvi-12 и Rxvi-13 03 независимо избрани да образуват удължаващи двойки, където удължаваща двойка е взета заедно до образуване на линеен остатък, имащ от 3 до 6 съседни члена, свързващи точките на съединяване на тези членове на удължаващата двойка до образуване на пръстен, избран от групата, състояща се от циклоалкенилов пръстен, имащ 5 до 8 съседни члена, частично наситен
129 хетероциклилов пръстен, имащ 5 до 8 съседни члена, хетероарилов пръстен, имащ 5 до 6 съседни члена и арил с ограниченията, че не повече от една от групата, състояща се от удължаващи двойки Rxvi-д и RXvi-5. Rxvi-s и Rxvi-6. Rxvi-б И Rxvi-7, и Rxvi-7 и RXVi-8 е използвана в едно и също време, и че не повече от една от групата, състояща се от удължаващи двойки RXVi-9 и Rxvi-Ю, Rxvi-Ю и Rxvi-ll. Rxvi-11 И Rxvi-12. и Rxvi-12 И RxVI-13 може да бъде използвана в едно и също време;
RxVI-4 И RxVI-9, RxVI-4 И Rxvi-13. RxVI-З И Rxvi-9. И Rxvi-S И Rxvt-13 θθ независимо избрани да образуват удължаваща двойка, при което тази удължаваща двойка е взета заедно до образуване на линеен остатък, като този линеен остатък образува пръстен, избран от групата, състояща се от частично наситен хетероциклилов пръстен, имащ от 5 до 8 съседни члена и хетероарилов пръстен, имащ от 5 до 6 съседни члена с условието, че не повече от една от групата, състояща се от удължаващи двойки RXVm и Rxvi-9. Rxvi-4 и Rxvi-чз. Rxvi-s и Rxvi-9. и Rxvi-e и Rxvi-13 е използвана в едно и също време.
Съединения с Формула XVI и методи за тяхното получаване са разкрити в РСТ публикация № WO 00/18724, която е включена тук чрез позоваване в своята цялост, за всякакви цели.
В едно предпочитано изпълнение, СЕТР инхибиторът е избран от следните съединения с Формула XVI:
(2Р)-3-[[3-(3-трифлуорометоксифенокси)фенил][[3-(1,1,2,2тетрафлуороетокси)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-(3-изопропилфенокси)фенил][[3-(1,1,2,2тетрафлуороетокси)фенил]-метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-(3-циклопропилфенокси)фенил][[3-(1,1,2,2тетрафлуороетокси)фенил]-метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-(3-(2-фурил)фенокси)фенил][[3-(1,1,2,2тетрафлуороетокси)фенил]-метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-(2,3-дихлорофенокси)фенил][[3-(1,1,2,2130 тетрафлуороетокси)фенил]-метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол; (2^-3-[[3-(4-флуорофенокси)фенил][[3-(1,1,2,2тетрафлуороетокси)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Р)-3-[[3-(4-метилфенокси)фенил][[3-(1,1,2,2тетрафлуороетокси)фенил]-метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол; (2Р)-3-[[3-(2-флуоро-5-бромофенокси)фенил][[3-(1,1,2,2тетрафлуороетокси)фенил]-метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-(4-хлоро-3-етилфенокси)фенил][[3-(1,1,2,2тетрафлуороетокси)фенил]-метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенокси]фенил][[3-(1,1,2,2тетрафлуоро-етокси)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
(2Н)-3-[[3-[3-(пентафлуороетил)фенокси]фенил][[3-(1,1,2,2тетрафлуороетокси)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол; ^)-3-[[3-(3,5-диметилфенокси)фенил][[3-(1,1,2,2тетрафлуороетокси)фенил]-метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол; ^)-3-[[3-(3-етилфенокси)фенил][[3-(1,1,2,2тетрафлуороетокси)фенил]-метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол; ^)-3-[[3-(3-трет.-бутилфенокси)фенил][[3-(1,1,2,2тетрафлуороетокси)фенил]-метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол: ^)-3-[[3-(3-метилфенокси)фенил][[3-(1,1,2,2тетрафлуороетокси)фенил]-метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол; (2Р)-3-[[3-(5,6,7,8-тетрахидро-2-нафтокси)фенил][[3-(1,1,2,2тетрафлуороетокси)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
^)-3-[[3-(фенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
^)-3-[[3-[3-(М,М-диметиламино)фенокси]фенил][[3-(1,1,2,2тетрафлуороетокси)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
(2R)-3-[[[3-( 1,1,2,2,-тетрафлуороетокси)фенил]метил][3-[[3-(трифлуорометокси)-фенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
(2 R)-3-[[[3-( 1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил][3-[[3-(трифлуо131 рометил)фенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил][3-[[3,5диметилфенил]-метокси]фенил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил][3-[[3-(трифлуорометилтио)-фенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил][3-[[3,5дифлуорофенил]-метокси]фенил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
(2R)-3-[[[3-( 1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил][3-[циклохексилметокси]-фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-(2-дифлуорометокси-4-пиридилокси)фенил][[3-(1,1,2,2тетрафлуороетокси)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-(2-трифлуорометил-4-пиридилокси)фенил][[3-(1,1,2,2тетрафлуороетокси)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-(3-дифлуорометоксифенокси)фенил][[3-(1,1,2,2тетрафлуороетокси)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[[3-(3-трифлуорометилтио)фенокси]фенил][[3-(1,1,2,2тетрафлуороетокси)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-(4-хлоро-3-трифлуорометилфенокси)фенил][[3-(1,1,2,2тетрафлуороетокси)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-(3-трифлуорометоксифенокси)фенил][[3-(пентафлуороетил)фенил]-метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-(3-изопропилфенокси)фенил][[3-(пентафлуороетил)фенил]метил]-амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-(3-циклопропилфенокси)фенил][[3-(пентафлуороетил)фенил]метил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-(3-(2-фурил)фенокси)фенил][[3-(пентафлуороетил)фениЛ]метил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-(2,3-дихлорофенокси)фенил][[3-(пентафлуороетил)фенил]метил]-амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-(4-флуорофенокси)фенил][[3-(пентафлуоро132 етил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
(2Я)-3-[[3-(4-метилфенокси)фенил][[3-(пентафлуороетил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-(2-флуоро-5-бромофенокси)фенил][[3-(пентафлуороетил)фенил]метил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-(4-хлоро-3-етилфенокси)фенил][[3-(пентафлуороетил)фенил]метил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенокси]фенил][[3(пентафлуороетил)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-[3-(пентафлуороетил)фенокси]фенил][[3-(пентафлуороетил)фенил]-метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-(3,5-диметилфенокси)фенил][[3-(пентафлуороетил)фенил]метил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-(3-етилфенокси)фенил][[3-(пентафлуороетил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-(3-трет.-бутилфенокси)фенил][[3-(пентафлуороетил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-(3-метилфенокси)фенил][[3-(пентафлуороетил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Р)-3-[[3-(5,6,7,8-тетрахидро-2-нафтокси)фенил][[3-(пентафлуороетил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-(фенокси)фенил}[[3(пентафлуороетил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-[3-(М,М-диметиламино)фенокси]фенил][[3(пентафлуороетил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[[3-(пентафлуороетил)фенил]метил][3-[[3-(трифлуорометокси)фенил]-метокси]фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[[3-(пентафлуороетил)фенил]метил][3-[[3-(трифлуорометил)фенил]-метокси]фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[[3-(пентафлуороетил)фенил]метил][3-[[3,5-диметил133
фенил]метокси]-фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[[3-(пентафлуороетил)фенил]метил][3-[[3-(трифлуорометилтио)фенил]-метокси]фенил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[[3-(пентафлуороетил)фенил]метил][3-[[3,5-дифлуорофенил]метокси]-фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[[3-(пентафлуороетил)фенил]метил][3-[циклохексилметокси]фенил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-(2-дифлуорометокси-4-пиридилокси)фенил][[3-(пентафлуороетил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-(2-трифлуорометил-4-пиридилокси)фенил][[3(пентафлуороетил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Р)-3-[[3-(3-дифлуорометоксифенокси)фенил][[3-(пентафлуороетил)фенил]-метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол; (2Р)-3-[[[3-(3-трифлуорометилтио)фенокси]фенил][[3-(пентафлуороетил)фенил]-метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол; (2Р)-3-[[3-(4-хлоро-3-трифлуорометилфенокси)фенил][[3(пентафлуороетил)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол; (2К)-3-[[3-(3-трифлуорометоксифенокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Р)-3-[[3-(3-изопропилфенокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Р)-3-[[3-(3-циклопропилфенокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-(3-(2-фурил)фенокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил]-амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-(2,3-дихлорофенокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-(4-флуорофенокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
(2К)-3-[[3-(4-метилфенокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил)134 фенил]метил]амино]-1,1,1 ,-трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-(2-флуоро-5-бромофенокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-(4-хлоро-3-етилфенокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
(2R)-3-[[3-[3-( 1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенокси]фенил][[3-(хептафлуоропропил)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-[3-(пентафлуороетил)фенокси]фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-(3,5-диметилфенокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил]-амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-(3-етилфенокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-(3-трет.-бутилфенокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-(3-метилфенокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-(5,6,7,8-тетрахидро-2-нафтокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]-метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-(фенокси)фенил][(3-(хептафлуоропропил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-[3-(М,М-диметиламино)фенокси]фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]-метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил][3-[[3-(трифлуорометокси)фенил]-метокси]фенил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил][3-[[3-(трифлуорометил)фенил]-метокси]фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил][3-[[3,5-диметилфенил]метокси]-фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил][3-[[3-(трифлуоро135 метилтио)фенил]-метокси]фенил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол; (2Р)-3-[[[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил][3-[[3,5дифлуорофенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
(2Щ-3-[[[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил][3-[циклохексилметокси]фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
(2К)-3-[[3-(2-дифлуорометокси-4-пиридилокси)фенил][[3(хептафлуоропропил)фенил]-метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-(2-трифлуорометил-4-пиридилокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; © (2Р)-3-[[3-(3-дифлуорометоксифенокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2К)-3-[[[3-(3-трифлуорометилтио)фенокси]фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол; (2Р)-3-[[3-(4-хлоро-3-трифлуорометилфенокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Р)-3-[[3-(3-трифлуорометоксифенокси)фенил][[2-флуоро-5(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Щ-3-[[3-(3-изопропилфенокси)фенил][[2-флуоро-5(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
© (2Р)-3-[[3-(3-цикпопропилфенокси)фенил][[2-флуоро-5(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол; (2Р)-3-[[3-(3-(2-фурил)фенокси)фенил][[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
(2К)-3-[[3-(2,3-дихлорофенокси)фенил][[2-флуоро-5(трифлуорометил)фенил]-метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол; (2Щ-3-[[3-(4-флуорофенокси)фенил][[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-3-пропанол;
(2Щ-3-[[3-(4-метилфенокси)фенил][[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
(2К)-3-[[3-(2-флуоро-5-бромофенокси)фенил][[2-флуоро-5136 (трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол; (2Р)-3-[[3-(4-хлоро-3-етилфенокси)фенил][[2-флуоро-5(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол; (2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенокси]фенил][[2-флуоро-
5-(трифлуоро-метил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифНуоро-2-пропанол;
^)-3-[[3-[3-(пентафлуороетил)фенокси]фенилЩ2-флуоро-5(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-(3,5-диметилфенокси)фенил][[2-флуоро-5(трифлуорометил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
^)-3-[[3-(3-етилфенокси)фенил][[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]метил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-(3-трет.-бутилфенокси)фенил][[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]метил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
(2К)-3-[[3-(3-метилфенокси)фенил][[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]метил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
^)-3-[[3-(5,6,7,8-тетрахидро-2-нафтокси)фенил][[2-флуоро-5(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
^)-3-[[3-(фенокси)фенил][[2-флуоро-5-(трифлуорометил) фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
№)-3-[[3-[3-(М,М-диметиламино-фенокси)фенил][[2-флуоро-5(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
(2К)-3-[[[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]метил][3-[[3(трифлуорометокси)-фенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-3пропанол;
(2Р)-3-[[[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]метил][3-[[3(трифлуорометил)-фенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;
№)-3-[[[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]метил][3-[[3,5диметилфенил]-метокси]фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
^)-3-[[[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]метил}[3-[[3137 (трифлуорометилтио)-фенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2пропанол;
(2Р)-3-[[[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]метил][3-[[3,5дифлуорофенил]-метокси]фенил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]метил][3[циклохексилметоксил-фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-(2-дифлуорометокси-4-пиридилокси)фенил][[2-флуоро-5(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-(2-трифлуорометил-4-пиридилокси)фенил][[2-флуоро-5(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-(3-дифлуорометоксифенокси)фенил][[2-флуоро-5(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[[3-(3-трифлуорометилтио)фенокси]фенил][[2-флуоро-5(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-(4-хлоро-3-трифлуорометилфенокси)фенил][[2-флуоро-5(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-(3-трифлуорометоксифенокси)фенил][[2-флуоро-4(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-(3-изопропилфенокси)фенил][[2-флуоро-4(трифлуорометил)фенил]-метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-(3-циклопропилфенокси)фенил][[2-флуоро-4(трифлуорометил)фенил]-метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-(3-(2-фурил)фенокси)фенил][[2-флуоро-4(трифлуорометил)фенил]-метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-(2,3-дихлорофенокси)фенил][[2-флуоро-4(трифлуорометил)фенил]-метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-(4-флуорофенокси)фенил][[2-флуоро-4(трифлуорометил)фенил]-метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-(4-метилфенокси)фенил][[2-флуоро-4(трифлуорометил)фенил]-метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
138 (2Р)-3-[[3-(2-флуоро-5-бромофенокси)фенил][[2-флуоро-4(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол; (2Р)-3-[[3-(4-хлоро-3-етилфенокси)фенил][[2-флуоро-4(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенокси]фенил][[2-флуоро-
4-(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-[3-(пентафлуороетил)фенокси]фенил][[2-флуоро-4(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-(3,5-диметилфенокси)фенил][[2-флуоро-4(трифлуорометил)фенил]-метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-(3-етилфенокси)фенил][[2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]метил]-амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
^)-3-[[3-(3-трет.-бутилфенокси)фенил][[2-флуоро-4(трифлуорометил)фенил]метил]-амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
^)-3-[[3-(3-метилфенокси)фенил][[2-флуоро-4(трифлуорометил )фенил]метил]-амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол; ^)-3-[[3-(5,6,7,8-тетрахидро-2-нафтокси)фенил][[2-флуоро-4(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
^)-3-[[3-(фенокси)фенил][[2-флуоро-4-(трифлуорометил) фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
^)-3-[[3-[3-(М,М-диметиламино)фенокси]фенил][[2-флуоро-4(трифлуорометил)-фенил!метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
^)-3-[[[2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]метил][3-[[3(трифлуорометокси)фенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;
^)-3-[[[2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]метил][3-[[3(трифлуорометил)фенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2пропанол;
^)-3-[[[2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]метил][3-[[3,5диметилфенил]-метокси]фенил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
139 (2Р)-3-[[[2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]метил][3-[[3(трифлуорометилтио)-фенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;
(2Р)-3-[[[2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]метил][3-[[3,5дифлуорофенил]-метокси]фенил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[[2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]метил][3[циклохексилметокси]-фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-(2-дифлуорометокси-4-пиридилокси)фенил][[2-флуоро-4(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-(2-трифлуорометил-4-пиридилокси)фенил][[2-флуоро-4(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[3-(3-дифлуорометоксифенокси)фенил][[2-флуоро-4(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
(2Р)-3-[[[3-(3-трифлуорометилтио)фенокси]фенил][[2-флуоро-4(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; и (2Р)-3-[[3-(4-хлоро-3-трифлуорометилфенокси)фенил][[2-флуоро-4(трифлуорометилфенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол.
Друг клас от СЕТР инхибитори, който намира приложение с настоящото изобретение, се състои от хинолини с Формула XVII
Формула XVII и техни фармацевтично приемливи соли, в която:
Αχνιι означава арил, съдържащ 6 до 10 въглеродни атома, който е по избор заместен с до пет еднакви или различни заместители във формата на халоген, нитро, хидроксил, трифлуорометил, трифлуорометокси или
140 правоверижен или разклонен алкил, ацил, хидроксиалкил или алкокси съдържащи до 7 въглеродни атома всеки, или във формата на група с формулата -NRxvimRxvii-s, в която
Rxvh-4 и Rxvh-5 са еднакви или различни и означават водород, фенил или правоверижен или разклонен алкил, съдържащ до 6 въглеродни атома,
Dxvn означава арил, съдържащ 6 до 10 въглеродни атома, който е по избор заместен с фенил, нитро, халоген, трифлуорометил или трифлуорометокси, или радикал съгласно формулата
ИЛИ
Rxvill ο—ΤχνίΙ Vxvi|—Χχνυ където
Rxvn-6. Rxvii-7, Rxvii-io означават, независимо един от друг, циклоалкил съдържащ 3 до 6 въглеродни атома, или арил, съдържащ 6 до 10 въглеродни атома или 5- до 7-членен, по избор бензо-кондензиран, наситен или ненаситен, моно-, би- или три-циклен хетероцикъл, съдържащ до 4 хетероатома от серията от S, N и/или О, при което пръстените са по избор заместени, в случая на азот-съдържащите пръстени също през Nфункцията, с до пет еднакви или различни заместители във формата на халоген, трифлуорометил, нитро, хидроксил, циано, карбоксил, трифлуорометокси, правоверижен или разклонен ацил, алкил, алкилтио, алкилалкокси, алкокси или алкоксикарбонил съдържащи до 6 въглеродни атома всеки, арил, който е заместен с арил или трифлуорометил и съдържа 6 до 10 въглеродни атома всеки, или един по избор бензокондензиран, ароматен 5- до 7-членен хетероцикъл, съдържащ до 3
141 хетероатома от серията от S, N и/или О, и/или във формата на група с формулата -ORxvn-n, -SRxvn-12, -SC^Rxvims, или -NRxvh-hRxvii-is;
Rxvii-11. Rxvii-12, и Rxvii-13 означават, независимо един от друг, арил съдържащ 6 до 10 въглеродни атома, който на свой ред е заместен с до два еднакви или различни заместители във формата на фенил, халоген или правоверижен или разклонен алкил, съдържащ до 6 въглеродни атома,
Rxvii-14 и Rxvh-15 са еднакви или различни и имат значението на RXVim
И Rxvh-5 дадено по-горе, или
Rxvn-β и/или Rxvh-7 означават радикал съгласно формулата
Rxvh-8 означава водород или халоген, и
Rxvh-9 означава водород, халоген, азидо, трифлуорометил, хидроксил, трифлуорометокси, правоверижен или разклонен алкокси или алкил, съдържащ до 6 въглеродни атома всеки, или радикал съгласно формулата NRxvn-i6Rxvn-i7;
) Rxvn-16 и Rxvh-17 са еднакви или различни и имат значението на RXVii.4 и Rxvii-5 по-горе; или
Rxvii-8 и Rxvii-9 заедно образуват радикал съгласно формулата =0 или =NRxvii-18;
Rxvii-18 означава водород или правоверижен или разклонен алкил, алкокси или ацил, съдържащи до 6 въглеродни атома всеки;
Lxvn означава правоверижна или разклонена алкиленова или алкениленова верига, съдържаща до 8 въглеродни атома всяка, които са по избор заместени с до две хидроксилни групи;
Τχνιι и Χχνιι са еднакви или различни и означават правоверижна или разклонена алкиленова верига, съдържаща до 8 въглеродни атома; или
142
Τχνιι и Χχνιι означава връзка;
Vxvn означава кислороден или серен атом или -NRxvn-w;
Rxvh-19 означава водород или правоверижен или разклонен алкил, съдържащ до 6 въглеродни атома или фенил;
Εχνιι означава циклоалкил съдържащ 3 до 8 въглеродни атома, или правоверижен или разклонен алкил, съдържащ до 8 въглеродни атома, който е по избор заместен с циклоалкил, съдържащ 3 до 8 въглеродни атома или хидроксил, или фенил, който е по избор заместен с халоген или трифлуорометил;
Rxvn-1 и Rxvii-2 са еднакви или различни и означават циклоалкил, съдържащ 3 до 8 въглеродни атома, водород, нитро, халоген, трифлуорометил, трифлуорометокси, карбокси, хидрокси, циано, правоверижен или разклонен ацил, алкоксикарбонил или алкокси с до 6 въглеродни атома, или NRxvn-2oRxvii-2i;
Rxvii-2o и Rxvii-21 са еднакви или различни и означават водород, фенил, или правоверижен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атома; и/или
Rxvn-i и/или Rxvii-2 са правоверижен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атома, по избор заместен с халоген, трифлуорометокси, хидрокси, или правоверижен или разклонен алкокси с до 4 въглеродни атома, арил, съдържащ 6-10 въглеродни атома по избор заместен с до пет еднакви или различни заместители, избрани от халоген, циано, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, нитро, правоверижен или разклонен алкил, ацил, хидроксиалкил, алкокси с до 7 въглеродни атома и NRxvil-22RxVII-23;
Rxvh-22 и Rxvh-23 са еднакви или различни и означават водород, фенил или правоверижен или разклонен алкил до 6 въглеродни атома; и/или
Rxvn-1 и Rxvh-2 взети заедно образуват правоверижен или разклонен алкен или алкан с до 6 въглеродни атома по избор заместен с халоген, трифлуорометил, хидрокси или правоверижен или разклонен алкокси с до
143 въглеродни атома;
Rxvn-з означава водород, правоверижен или разклонен ацил с до 20 въглеродни атома, бензоил по избор заместен е халоген, трифлуорометил, нитро или трифлуорометокси, правоверижен или разклонен флуороацил е до 8 въглеродни атома и 7 флуорни атома, циклоалкил е 3 до 7 въглеродни атома, правоверижен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атома по избор заместен с хидроксил, правоверижен или разклонен алкокси с до 6 въглеродни атома по избор заместен с фенил, който на свой ред може да бъде заместен с халоген, нитро, трифлуорометил, трифлуорометокси или фенил, или фенил заместен с тетразол, и/или алкил, който е по избор заместен с група с формулата -ORxvil-24;
Rxvii-24 θ правоверижен или разклонен ацил с до 4 въглеродни атома или бензил.
Съединения с Формула XVII и методи за тяхното получаване са разкрити в РСТ публикация № WO 98/39299, която е включена тук чрез позоваване в своята цялост, за всякакви цели.
Друг клас от СЕТР инхибитори, който намира приложение с настоящото изобретение, се състои от 4-фенилтетрахидрохинолини с Формула XVIII
Формула XVIII техни N оксиди и техни фармацевтично приемливи форми, в която:
Αχνιιι означава фенил по избор заместен с до два еднакви или
144 различни заместители във формата на халоген, трифлуорометил и ти правоверижен или разклонен алкил или алкокси съдържащи до тзи въглеродни атома;
Dxvin означава формулата
ΛχνΐΙΙ-5 ^XVIII-7* или Rxvni-e-CH^O-CHz-;
Rxvhi-5 и Rxvih-6 са взети заедно до образуване на =0; или
Rxvhi-5 означава водород и Rxvin-б означава халоген или водород; или
Rxvih-5 и Rxvhi-6 означават водород;
Rxviii-7 и Rxviii-8 са еднакви или различни и означават фенил, нафтил, бензотиазолил, хинолинил, пиримидил или пиридил с до четири еднакви или различни заместители във формата на халоген, трифлуорометил, нитро, циано, трифлуорометокси, -SO2-CH3 или NRxvni-gRxvui-io;
Rxvih-9 и Rxvi 11-10 са еднакви или различни и означават водород или правоверижен или разклонен алкил с до три въглеродни атома;
Εχνιιι означава циклоалкил с от три до шест въглеродни атома или правоверижен или разклонен алкил с до осем въглеродни атома;
Rxvni-1 означава хидрокси;
Rxvih-2 означава водород или метил;
Rxvni-з и Rxviu-4 са еднакви или различни и означават правоверижен или разклонен алкил с до три въглеродни атома; или
Rxvni-з и Rxviim взети заедно образуват алкенилен, съставен от между два и четири въглеродни атома.
Съединения с Формула XVIII и методи за тяхното получаване са разкрити в РСТ публикация № WO 99/15504 и US патент № 6 291 477, които и двата са включени тук чрез препратка в тяхната цялост за всякакви цели.
Настоящото изобретение е особено изгодно за класа от лекарствени средства, които са и чувствителни към киселини, и слабо разтворими.
145
Примерни чувствителни към киселини, слабо-разтворими лекарствени средства включват (+)-М-{3-[3-(4-флуорофенокси)фенил]-2-циклопентен-1ил}-М-хидроксиурея; омепразол; етопозид; фамотидин; еритромицин; куинаприл; ланзопразол; и прогабид; а така също CCR1 инхибитори като [4^)-карбамоил-1(5)-3-флуоробензил-2(8),7-дихидрокси-7-метилоктил]амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина и [1-бензил-4-(4,4дифлуоро-1-хидрокси-циклохексил)-2-хидрокси-4-хидроксикарбамоилбутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина.
Изобретението е полезно за подобряване присъщата скорост на разтваряне на съединения, избрани от следните. Присъщата скорост на разтваряне се дефинира като скоростта на разтваряне на чист фармацевтично активен ингредиент, когато условия като повърхностна площ, скорост на размесване-разбъркване, pH и йонна сила на средата на разтваряне се поддържат постоянни. Присъщата скорост на разтваряне се дефинира допълнително като измерена във вода при 37 °C, като се използва апарат за разтваряне USP II, снабден с апарат на Wood (Wood, JH; Syarto, JE and Letterman, H: J.Pharm. Sci. 54 (1965), 1068), със скорост на разбъркване от 50 об/мин. Присъщата скорост на разтваряне се дефинира от гледна точка на mg от лекарствено средство, разтворени за една минута от единица повърхностна площ, следователно, присъщата скорост на разтваряне се означава в единици mg/min.cm2.
Съставите и методите от изобретението са особено полезни за съединения с присъща скорост на разтваряне от, за предпочитане помалко от 0.1 mg/min.cm2 и по-предпочитано, с по-малко от 0.05 mg/min.cm2.
Връщайки се сега към химичните структури на специфични CCR1 инхибитори, един клас от CCR1 инхибитори, който намира приложение с настоящото изобретение, се състои от производни на дихидроксихексанова киселина, имащи Формулата CCR1-I
Ri
146
r4r5 в която Ri e (C2-Cg) хетероарил, по избор заместен c един, два или три заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, хало, циано, (С1-С6)алкил по избор заместен с един, два или три флуорни атома, хидрокси, хидрокси-(С!-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, НО-(С=О)-, (С1-С6)алкил-О-(С=О)-, © НО-(С=О)-(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил-О-(С=О)-(С1-Сб)алкил, (С1-С6)алкил-(С=О)-О-, (С1-С6)алкил-(С=О)-О-(С1-С6)алкил, Н(О=С)-, Н(О=С)-(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил(О=С)-, (С1-С6)алкил(О=С)-(С1-С6)алкил) NO2, амино, (СгСб)алкиламино, [(С1-С6)алкил]2амино, амино(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкил, [(С1-С6)алкил]2амино(С1-С6)алкил, H2N-(C=O)-, (С1-С6)алкил-МН-(С=О)-,[(С1-С6)алкил]2М-(С=О)-, Н2М(С=О)-(С1-Сб)алкил, (С1-С6)алкил-НМ(С=О)-(С1-С6)алкил, [(С1-С6)алкил]2М-(С=О)-(С1-С6)алкил, H(O=C)-NH-, (Ci-C6)anKnn(C=O)-NH, (С1-С6)алкил(С=О)-[МН](С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил(С=О)-[М(С1-С6)алкил](С1-С6)алкил, (Ci-C6)anKnn-S-,
О (С1-С6)алкил-(8=О)-, (СгСе^лкил-БОг-, (Ст^алкил-БОг-МН-, H2N-SO2-,
Н2М-8О2-(С1-Сб)алкил, (С1-С6)алкилНМ-8О2-(С1-Сб)алкил, [(С1-С6)алкил]2М-8О2-(С1-С6)алкил, CF3SO3-, (СгС6)алкил-8О3-, фенил, (С3-С10)циклоалкил, (Сг-С^хетероциклоалкил и (С2~С9)хетероарил;
където R2 е фенил-(СН2)т-, нафтил-(СН2)т-, (Сз-С1о)циклоалкил-(СН2)т-, (СгС6)алкил или (С2-С9)хетероарил-(СН2)т-, при което всеки от тези фенилни, нафтилни, (С3-С10)циклоалкилови или (С2-С9)хетероарилни остатъци от споменатите фенил-(СН2)т-, нафтил(СН2)т-, (Сз-Ск^циклоалкил^СНг)™- или (С2-С9)хетероарил-(СН2)т- групи могат по избор да бъдат заместени с един, два или три заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, хало, циано,
147 (С1-С6)алкил, хидрокси, хидрокси-(СгС6)алкил, (СгС6)алкокси, (С1-С6)алкокси(СгСб)алкил, НО-(С=О)-, (СгС6)алкил-О-(С=О)-, НО-(С=О)-(СгС6)алкил, (С1-С6)алкил-О-(С=О)-(С1-Сб)алкил, (С1-С6)алкил-(С=О)-О-, (С1-Сб)алкил-(С=О)-О-(СгСб)алкил, Н(О=С)-, Н(О=С)-(СгС6)алкил. (С1-С6)алкил(О=С)-, (С1-С6)алкил(О=С)-(С1-С6)алкил, NO2, амино, (СгСб)алкиламино, [(С1-С6)алкил]2амино, амино(СгС6)алкил, (СгСб^лкиламино^-Сб^лкил, [(СгСб)алкил]2амино(С1-Сб)алкил, H2N-(C=O)-, (СгСб)алкил-МН-(С=О)-, [(С1-С6)алкил]2М-(С=О)-, Н2М(С=О)-(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил-НМ(С=О)-(С1-С6)алкил, [(С1-С6)алкил]2М-(С=О)-(С1-С6)алкил, H(O=C)-NH-, (СгС6)алкил(С=О)-МН, (С1-С6)алкил(С=О)-[МН](С1-С6)алкил, (С1-Сб)алкил(С=О)-[М(С1-Сб)алкил](С1-Сб)алкил, (С1-С6)алкил-8-, (Ci-C6)anKnn-(S=O)-, (СгСб^лкил-БОг, (CrC6)anKMn-SO2-NH-, l-feN-SOr, H2N-SO2-(C1-C6)anKMn, (С1-С6)алкилНМ-8О2-(С1-С6)алкил, [(СгС6)алкил]2МSOHCrCeJanKnn, CF3SO3-, (СгС6)алкил-80з-, фенил, фенокси, бензилокси, (Сз-Сю)циклоалкил, (Сг-С^хетероциклоалкил и (С2-С9)хетероарил;
където R3 е водород, (С3-С10)алкил, (Сз-С10)циклоалкил-(СН2)П-, (С2-С9)хетероциклоалкил-(СН2)П-, (С2-С9)хетероарил-(СН2)П- или арил-(СН2)п-; в които η е число от нула до шест;
при което тази R3 (СгС10)алкилова група може по избор да бъде заместена с един или повече заместители (за предпочитане от един до три заместителя), независимо избрани от водород, хало, CN, (СгСе^лкил, хидрокси, хидрокси-(СгС6)алкил, (СгС6)алкокси, (СгСе^лкокс^СгСб^лкил, НО-(С=О)-, (СгС6)алкил-О-(С=О)-, НО-(С=О)-(С1-Сб)алкил, (СгСб)алкил-О-(С=О)-(СгСб)алкил, (С1-С6)алкил-(С=О)-О-, (С1-С6)алкил-(С=О)-О-(С1-Сб)алкил, Н(О=С)-, Н(О=С)-(СгСб)алкил, (СгСб)алкил(О=С)-, (С1-С6)алкил(О=С)-(С1-Сб)алкил, NO2, амино, (СгСб)алкиламино, [(СгС^алкилЬамино, амино(СгСб)алкил, (С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкил, [(С1-С6)алкил]2амино(С1-С6)алкил,
148
H2N-(C=O)-, (Ci-C6)anKMn-NH-(C=O)-, [(С1-С6)алкил]2М-(С=О)-1 Н2М(С=О)-(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил-НМ(С=О)-(С1-С6)алкил, [(С1-Сб)алкил]2М-(С=О)-(С1-Сб)алкил, H(O=C)-NH-, (Ci-C6)anKnn(C=O)-NH, (С1-Сб)алкил(С=О)-[МН](С1-С6)алкил, (С1-Сб)алкил(С=О)-[М(С1-С6)алкил](С1-Сб)алкил, (СгСб)алкил-8-, (СгСб)алкил-(8=0)-, (СгСб^лкил-БОг, (Ci-C6)anKMn-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(Ci-C6)anKnn, (СгСб)алкилНМ-8О2-(С1-С6)алкил, [(С!-С6)алкил]2 N-SO2-(Ci-C6)anKnn, CF3SO3-, (СгСб)алкил-80з-, фенил, (Сз-Сю)циклоалкил, © (С2-С9)хетероциклоалкил и (С2-С9)хетероарил; и където всяка от въглеродвъглеродните единични връзки на споменатия (СгСю)алкил може по избор да бъде заместена с въглерод-въглеродна двойна връзка;
където (С3-С10)циклоалкиловият остатък на тази R3 (Сз-Сю)циклоалкил-(СН2)П- група може по избор да бъде заместен с един до три заместителя независимо избрани от групата, състояща се от водород, хало, CN, (СгСб)алкил, хидрокси, хидрокси-(С!-Сб)алкил, (СгС6)алкокси, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, НО-(С=О)-, (С1-Се)алкил-О-(С=О)-, НО-(С=О)-(СгС6)алкил, (С1-С6)алкил-О-(С=О)-(С1-С6)алкил, (СгС6)алкил-(С=О)-О-, © (С1-С6)алкил-(С=О)-О-(С1-С6)алкил, Н(О=С)-, Н(О=С)-(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил(О=С)-, (С1-С6)алкил(О=С)-(С1-С6)алкил, NO2, амино, (С1-С6)алкиламино, [(СгС6)алкил]2амино, амино(СгС6)алкил, (С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкил,[(С1-Сб)алкил]2амино(С1-Сб)алкил, H2N-(C=O)-, (СгС6)алкил-МН-(С=О)-, [(СгСб)алкил]2М-(С=О)-, Н2М(С=О)-(С1-С6)алкил, (СгСб)алкил-НМ(С=О)-(С1-С6)алкил, [(С1-С6)алкил]2М-(С=О)-(С1-С6)алкил, H(O=C)-NH-, (СгС6)алкил(С=О)-МН, (С1-С6)алкил(С=О)-[МН](С1-С6)алкил, (Ci-С6)алкил(C=O)-[N(C!-С6)алкил](С 1 -С6)алкил, ((^-С6)алкил-8-, (Ci-C6)anKnn-(S=O)-, (С1-С6)алкил-ЗО2-, (Ci-C6)anKHn-SO2-NH-, H2N-SO2-, Н2М-8О2-(С1-С6)алкил, (CnCeJanKnnHN-SO^lCi-CelanKnn,
149 [(С1-Сб)алкил]2М-ЗО2-(С1-С6)алкил, CF3SO3-, (СгС6)алкил-ЗО3-, фенил, (С3-С10)циклоалкил, (С2-С9)хетероциклоалкил и (Сг-С9)хетероарил;
където (С2-С9)хетероциклоалкиловият остатък на R3 (С2-С9)хетероциклоалкил-(СН2)п- групата може да съдържа от един до три хетероатома, независимо избрани от азот, сяра, кислород, >S(=O), >SO2 или >NR6, където споменатият (С2-С9)хетероциклоалкилов остатък на тази (С2-С9)хетероциклоалкил-(СН2)П- група може по избор да бъде заместен при всеки от пръстенните въглеродни атоми, способни да образуват допълнителна връзка (за предпочитане един до три заместителя на пръстен) със заместител, независимо избран от групата, състояща се от водород, хало, CN, (С1-С6)алкил, хидрокси, хидроксиЦСгСе^лкил, (СгС^алкокси, (СгСб^лкокси^гС^алкил, НО-(С=О)-, (С1-С6)алкил-О-(С=О)-, НО-(С=О)-(С1-С6)алкил, (С1-Сб)алкил-О-(С=О)-(СгС6)алкил, (С1-С6)алкил-(С=О)-О-, (С1-С6)алкил-(С=О)-О-(С1-С6)алкил,Н(О=С)-, Н(О=С)-(С1-С6)алкил, (Сг С6)алкил(О=С)-, (СгС6)алкил(О=С)-(С1-Сб)алкил, NO2, амино, (СгСе^лкиламино, [(С1-С6)алкил]2амино, амино(СгС6)алкил, (СгСб^лкиламино^-Сб^лкил, [(СтСб^лкил^амино^-Се^лкил, H2N-(C=O)-, (С1-С6)алкил-МН-(С=О)-, [(С1-С6)алкил]2М-(С=О)-, Н2М(С=О)-(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил-НМ(С=О)-(С1-С6)алкил, [(С1-С6)алкил]2М-(С=О)-(С1-С6)алкил, H(O=C)-NH-, (С1-С6)алкил(С=О)-МН, (С1-Сб)алкил(С=О)-[МН](С1-С6)алкил, (С1-Сб)алкил(С=О)-[М(С1-С6)алкил](С1-С6)алкил, (С-гСв)алкил-3-, (СгС6)алкил-(5=О)-, (С1-С6)алкил-ЗО2-, (C1-C6)anKHn-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6)anKnn, (С1-С6)алкилНМ-ЗО2-(С1-С6)алкил, [(С1-Сб)алкил]2М-ЗО2-(С1-Сб)алкил, CF3SO3-, (СгС6)алкил-ЗО3-, фенил, (С3-С10)циклоалкил, (С2-С9)хетероциклоалкил и (С2-С9)хетероарил;
където (С2-С9)хетероарилният остатък на тази R3 (С2-С9)хетероарил-(СН2)П- група може да съдържа от един до три хетероатома, независимо избрани от азот, сяра или кислород, като
150 споменатият (С2-Сд)хетероарилен остатък на (С2-С9)хетероарил-(СН2)Пгрупата може по избор да бъде заместен при всеки от пръстенните въглеродни атоми, способни да образуват допълнителна връзка (за предпочитане един до три заместителя на пръстен) със заместител, избран от групата, състояща се от водород, хало, CN, (С1-С6)алкил, хидрокси, хидрокси-(СгС6)алкил, (СгС6)алкокси, (СиСб^лкоксиЩгС^алкил, НО-(С=О)-, (С1-С6)алкил-О-(С=О)-, НО-(С=О)-(СгСб)алкил, (С1-С6)алкил-О-(С=О)-(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил-(С=О)-О-, (С1-С6)алкил-(С=О)-О-(С1-Сб)алкил,Н(О=С)-, Н(О=С)-(СгСв)алкил, (С1-Се)алкил(О=С)-, (СгС6)алкил(О=С)-(С1-С6)алкил, NO2, амино, (СгСб)алкиламино, [(С1-Св)алкил]2амино, амино(С1-С6)алкил, (С1-Сб)алкиламино(СгСб)алкил, [(С1-С6)алкил]2амино(С1-С6)алкил, H2N-(C=O)-, (С1-С6)алкил-МН-(С=О)-, [(СгС6)алкил]2М-(С=О)-, Н2М(С=О)-(С1-Сб)алкил, (СгСб)алкил-НМ(С=О)-(С1-С6)алкил, [(С1-С6)алкил]2М-(С=О)-(С1-С6)алкил, H(O=C)-NH-, (СгС6)алкил(С=О)-МН, (С1-С6)алкил(С=О)-[МН](С1-Сб)алкил, (С1-С6)алкил(С=О)-[М(С1-Сб)алкил](С1-С6)алкил, (СгС6)алкил-8-, (С1-С6)алкил-(8=О)-, (СгС6)алкил-8О2-, (С1-С6)алкил-8О2-МН-, l-^N-SOr, Н2М-8О2-(СгСб)алкил, (С1-С6)алкилНМ-8О2-(С1-С6)алкил, [(СгСб)алкил]2М-8О2-(С1-С6)алкил, CF3SO3-, (С1-С6)алкил-80з-, фенил, (С3-С10)циклоалкил, (С2-С9)хетероциклоалкил и (Сг-Сд^етероарил; и при което споменатият арилен остатък на тази R3 арил-(СН2)п- група е по избор заместен фенил или нафтил, като фенилът и нафтилът могат по избор да бъдат заместени с от един до три заместителя независимо избрани от групата, състояща се от водород, хало, CN, (СгС6)алкил, хидрокси, хидрокси-(С1-Сб)алкил, (СгСв)алкокси, (С1-С6)алкокси(СгС6)алкил, НО-(С=О)-, (С1-С6)алкил-О-(С=О)-, НО-(С=О)-(СгС6)алкил, (С1-С6)алкил-О-(С=О)-(СгС6)алкил, (С1-С6)алкил-(С=О)-О-, (С1-С6)алкил-(С=О)-О-(С1-Се)алкил, Н(О=С)-,
151
Н(О=С)-(С1-С6)алкил, (СгС6)алкил(О=С)-, (С1-С6)алкил(О=С)-(С1-С6)алки1, N02, амино, (С1-Св)алкиламино, [(С-|-Сб)алкил]2амино, амино(С1-Сб)алкил (С1-Сб)алкиламино(СгСб)алкил, [(С1-С6)алкил]2амино(С1-С6)алкил, H2N-(C=O)-, (С1-С6)алкил-МН-(С=О)-, [(С1-С6)алкил]2М-(С=О)-, Н2М(С=О)-(СгСб)алкил, (С1-С6)алкил-НМ(С=О)-(С1-Сб)алкил, [(С1-С6)алкил]2М-(С=О)-(С1-С6)алкил, H(O=C)-NH-, (Ci-C6)anKnn(C=O)-NH, (С1-С6)алкил(С=О)-[МН](С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил(С=О)-[М(С1-С6)алкил](С1-С6)алкил, (СгС6)алкил-5-, (СгС6)алкил-(8=О)-, (СгС6)алкил-SOr, (CrC6)anKHn-SO2-NH-, H2N-SO2-, Н2М-80г(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкилНМ-8О2-(С1-Сб)алкил, [(CrCeJanKnnhN-SOHCrCeJanKnn, CF3SO3-, (СгС6)алкил-8О3-, фенил, (С3-С10)циклоалкил, (С2-С9)хетероциклоалкил и (С2-С9)хетероарил;
или R3 и въглеродният атом, към който тя е присъединена, образуЕ зт пет до седем членен карбоциклен пръстен, в който всеки от въглероднит ; атоми на този пет членен карбоциклен пръстен могат по избор да бъдат заместени със заместител, избран от групата, състояща се от водород, хало, CN, (С1-С6)алкил, хидрокси, хидрокси-(СгС6)алкил, (СгС^алкокси, (С1-С6)алкокси(СгС6)алкил, НО-(С=О)-, (СгСб)алкил-О-(С=О)-, НО-(С=О)-(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил-О-(С=О)-(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил-(С=О)-О-, (СгС6)алкил-(С=О)-О-(С1-Сб)алкил, Н(О=С)-, Н(О=С)-(С1-С6)алкил, (СгС6)алкил(О=С)-, (С1-С6)алкил(О=С)-(С1-С6)алки1 NO2, амино, (СгС6)алкиламино, [(С1-С6)алкил]2амино, амино(СгС6)алкил (С1-С6)алкиламино(СгСб)алкил, [(СгСб^лкилЬаминоЩгСб^лкил, H2N-(C=O)-, (С1-С6)алкил-МН-(С=О)-, [(CrCe)anKi«ihN-(C=O)-, Н2М(С=О)-(С1-С6)алкил, (С1-Сб)алкил-НМ(С=О)-(СгС6)алкил, [(С1-Св)алкил]2М-(С=О)-(С1-С6)алкил, H(O=C)-NH-, (С1-С6)алкил(С=О)-МН, (С1-Сб)алкил(С=О)-[МН](С1-С6)алкил, (С! -С6)алки л(С=О)-[М(Сг С6)алкил](С гС6)алкил, (СгСб^лкил-З-, (СгСб)алкил-(8=О)-, (Ci-CeJanKHn-SOr,
152 (CrCeJanKHn-SCU-NH-, H2N-SO2-, Н2М-8О2-(С1-Сб)алкил, (С1-С6)алкилНМ-8О2-(С1-С6)алкил, [(С1-С6)алкил]2М-8О2-(С1-С6)алкил, CF3SO3-, (С1-С6)алкил- S03-, фенил, (С3-С10)циклоалкил, (С2-С9)хетероциклоалкил и (Сг-С9)хетероарил; при което една от въглеродвъглеродните връзки на споменатия пет до седем членен карбоциклен пръстен може по избор да бъде кондензирана към по избор заместен фенилен пръстен, където споменатите замесители могат да бъдат независимо избрани от водород, хало, CN, (С1-С6)алкил, хидрокси, хидрокси^СгС^алкил, (СгС6)алкокси, (СгСе^лкокс^СгСб^лкил, © НО-(С=О)-, (С1-С6)алкил-О-(С=О)-, НО-(С=О)-(СгС6)алкил, (С1-С6)алкил-О-(С=О)-(С1-С6)алкил, (СгСб)алкил-(С=О)-О-, (С1-Се)алкил-(С=О)-О-(С1-С6)алкил, Н(О=С)-,Н(О=С)-(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил(О=С)-, (С1-С6)алкил(О=С)-(С1-С6)алкил, NO2, амино, (СтС^алкиламино, [(СгС6)алкил]2амино, амино(СгС6)алкил, (С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкил, [(С1-С6)алкил]2амино(С1-Сб)алкил, H2N-(C=O)-, (С1-С6)алкил-МН-(С=О)-, [(СгС6)алкил]2М-(С=О)-, Н2М(С=О)-(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил-НМ(С=О)-(С1-Сб)алкил, [(С1-С6)алкил]2М-(С=О)-(С1-Сб)алкил, H(O=C)-NH-, (С1-С6)алкил(С=О)-МН, (С1-С6)алкил(С=О)-[МН](С1-С6)алкил, ф (С1-С6)алкил(С=О)-[М(С1-Сб)алкил](С1-С6)алкил, (СгС6)алкил-8-, (С1“Сб)алкил-(8=О)“, (С1_Сб)алкил-8О2_, (Ci_C(5)anKHn-SO2~NH-, H2N-SO2”, Н2М-8О2-(С1-Сб)алкил, (С1-С6)алкилНМ-8Ог(СгСб)злкил, [(Ci-C6)anKnn]2N-SO2-(Ci-C6)anKnn, CF3SO3-, (СгС6)алкил- SO3-, фенил, (С3-С10)циклоалкил, (Сг-С^хетероциклоалкил и (Сг-С^хетероарил;
при което R4 е водород, (С1-С6)алкил, хидрокси, (СгС^алкокси, хидрокси(СгСб)алкил, (СгС6)алкокси(С=0)-, (С3-С10)циклоалкил-(СН2)д-, (С2-С9)хетероциклоалкил-(СН2)д-, (С2-С9)хетероарил-(СН2)9-, фенил-(СН2)д-, или нафтил-(СН2)ч-; където тези (С2-С9)хетероциклоалкилови, (С2-С9)хетероарилни, фенилни и нафтилни групи могат да бъдат по избор заместени с един или два заместителя от групата, състояща се от
153 водород, хало, циано, (СгСб)алкил, хидрокси, хидрокси-(С1-С6)алкил, (С!-С6)алкокси, (СгСб)алкокси(С1-С6)алкил, НО-(С=О)-, (С1-С6)алкил-О-(С=О)-, НО-(С=О)-(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил-О-(С=О)-(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил-(С=О)-О-, (С,-С6)алкил-(С=О)-О-(С1 -С6)алкил,Н(О=С)-, Н(O=C)-(Ci-Сб)алкил, (С1-С6)алкил(О=С)-, (С1-С6)алкил(О=С)-(С1-С6)алкил, NO2, амино, (СгСе^лкиламино, [(С1-С6)алкил]2амино, амино(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкил, [(С1-Сб)алкил]2амино(С1-С6)алкил, H2N-(C=O)-, (СгС6)алкил-МН-(С=О)-, [(СгС6)алкил]2М-(С=О)-, H2N(C=O)-(Ci-C6)anKnn, (С1-С6)алкил-НМ(С=О)-(СгСб)алкил, [(С1-С6)алкил]2М-(С=О)-(С1-С6)алкил, H(O=C)-NH-, (С1-Сб)алкил(С=О)-МН, (С1-С6)алкил(С=О)-[МН](С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил(С=О)-[М(С1-С6)алкил](С1-С6)алкил, (СгС6)алкил-8-, (С1-С6)алкил-(в=О)-, (СгСе/алкил-вОг, (Ci-C6)anKnn-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6)anKHn, (С1-С6)алкилНМ-8О2-(СгС6)алкил, [(CrCeJanKHnkN-SOHCrCeJanKHn, CF3SO3-, (СгСб^лкил-ЗОз, фенил, (С3-С10)циклоалкил, (Сг-С^хетероциклоалкил и (С2-С9)хетероарил;
където R5 е водород, (СтС6)алкил или амино; или
R4 и R5 заедно с азотния атом, към който те са присъединени образуват (Сг-С^хетероциклоалкилова група, по избор заместена с един или два заместителя, избрани от групата, състояща се от водород, хало, циано, (СгС6)алкил, хидрокси, хидрокси-(СгС6)алкил, (СгС6)алкокси, (СгСе^лкокс^СгСб^лкил, НО-(С=О)-, (СгС6)алкил-О-(С=О)-, НО-(С=О)-(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил-О-(С=О)-(СгС6)алкил, (С1-С6)алкил-(С=О)-О-, (С1-С6)алкил-(С=О)-О-(С1-С6)алкил, Н(О=С)-, Н(О=С)-(С1-С6)алкил, (СгС6)-алкил(О=С)-, (С1-С6)алкил(О=С)-(С1-С6)алкил, NO2, амино, (СгСе^лкиламино, [(С1-С6)алкил]2амино, амино(С!-Сб)алкил, (СгСб)алкиламино (СгС6)алкил, [(СгСб)алкил]2амино(С1-Сб)алкил, H2N-(C=O)-, (Ci-C6)anKMn-NH-(C=O)-, [(Ci-C6)anKnn]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(Ci-C6)anKnn, (С1-С6)алкил-НМ(С=О)-(С1-С6)алкил,
154 [(С1-С6)алкил]2М-(С=О)-(С1-С6)алкил, H(O=C)-NH-, (СгС6)алкил(С=О)-МН,
(С1-С6)алкил(С=О)-[МН](С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил(С=О)-[М(С1-С6)алкил](С1-Сб)алкил, (Ст-С^алкил-З-, (С1-С6)алкил-(8=О)-, (CrCeJanKvm-SOz-, (C1-C6)anKnn-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6)anKnn, (CrCejanKHnHN-SCMCrCeJanKHn, [(С1-С6)алкил]2М-ЗО2-(С1-С6)алкил, CF3SO3-, (С1-С6)алкил-ЗО3-, фенил, (Сз-Сю)циклоалкил, (Сг-С^хетероциклоалкил и (Сг-С^хетероарил;
където R6 е водород, (СгС6)алкил, (СгСе^лкокси-ЩН^д-, (С1-С6)алкокси(С=О)-(СН2)д-, (С1-С6)алкил-(ЗО2)-(СН2)д-, (С6-Сю)арилокси-(СН2)д-, (С6-С10)арилокси(С=О)-(СН2)д- или (Сб-С10)арил(SO2)-(CH2)g-;
където д е число от нула до четири;
където m е число от нула до четири;
където η е число от нула до шест;
с условието, че когато един от R4 или R5 е водород, а другият от R4 или R5 е (С!-Сб)алкил; R2 е (С3-Сю)циклоалкил или изопропил и R3 е (С3-С5)алкил, фенил, метилвинил, диметилвинил, халовинил, хидрокси(С1-С3)алкил или амино(С1-С4)алкил, тогава R1 трябва да бъде различен от индол-5-ил, 6-азаиндол-2-ил, 2,3-дихлоро-пирол-5-ил, 4хидроксихинолин-3-ил, 2-хидроксихиноксалин-З-ил, 6-азаиндолин-З-ил или по избор заместен индол-2 или 3-ил;
и фармацевтично приемливите соли на такива съединения.
Освен ако не е отбелязано друго, алкиловите и алкенилни групи споменати тук, а така също алкиловите остатъци на други групи, споменати тук (напр., алкокси), могат да бъдат линейни или разклонени и те могат също да бъдат циклични (напр., циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил или циклохептил) или да бъдат линейни или разклонени и да съдържат циклични остатъци. Такива алкилови и алкокси групи могат да бъдат заместени с един, два или три халогенни и/или хидрокси атоми, за предпочитане флуорни атоми.
155
Освен ако не е отбелязано друго, “халоген” включва флуор, хлор, бром и йод.
“(Сз-Сю)циклоалкил”, когато е използван тук, се отнася до циклоалкилови групи, съдържащи от нула до две нива на ненасищане, такива като циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклохексил, циклохексенил, 1,3-циклохексадиен, циклохептил, циклохептенил, бицикло[3.2.1]октан, норборнанил и подобни.
“(С2-С9)хетероциклоалкил” когато е използван тук, се отнася до пиролидинил, тетрахидрофуранил, дихидрофуранил, тетрахидропиранил, пиранил, тиопиранил, азиридинил, оксиранил, метилендиоксил, хроменил, изоксазолидинил, 1,3-оксазолидин-3-ил, изотиазолидинил, 1,3-тиазолидин-
3-ил, 1,2-пиразолидин-2-ил, 1,3-пиразолидин-1-ил, пиперидинил, тиоморфолинил, 1,2-тетрахидротиазин-2-ил, 1,3-тетрахидротиазин-3-ил, тетрахидротиадиазинил, морфолинил, 1,2-тетрахидродиазин-2-ил, 1,3тетрахидродиазин-1-ил, тетрахидроазепинил, пиперазинил, хроманил и подобни. Специалист с обичайни умения в областта ще разбере, че свързването на тези (Сг-С^хетероциклоалкилови пръстени е през въглерод или sp3 хибридизиран азотен хетероатом.
“(С2-С9)хетероарил” когато е използван тук, се отнася до фурил, тиенил, тиазолил, пиразолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиролил, триазолил, тетразолил, имидазолил, 1,3,5-оксадиазолил, 1,2,4оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,3,5-тиадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил,
1,2,4-тиадиазолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, 1,2,4триазинил, 1,2,3-триазинил, 1,3,5-триазинил, пиразоло[3,4-Ь]пиридинил, цинолинил, птеридинил, пуринил, 6,7-дихидро-5Н-[1}пириндинил, бензо[Ь]тиофенил, 5,6,7,8-тетрахидро-хинолин-З-ил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензизоксазолил, бензимидазолил, тианафтенил, изотианафтенил, бензофуранил, изобензофу ранил, изоиндолил, индолил, индолизинил, индазолил, изохинолил, хинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензоксазинил и подобни.
156
Специалист с обичайни умения в областта ще разбере, че свързването на тези (С2-С9)хетероциклоалкилови пръстени е през въглероден атом или sp3 хибрид изиран азотен хетероатом.
“Арил” когато е използван тук, се отнася до фенил или нафтил.
“Защитен амин” и “защитен амино” се отнася до амино група, като един от водородните атоми е заместен със защитна група (Р). За защита на амина може да бъде използвана всяка подходяща защитна група. Подходящи защитни групи включват карбобензилокси, трет.-бутоксикарбонил (ВОС) или 9-флуоренил-метиленокси-карбонил.
Съединения с Формула CCR1-I и методи за тяхното получаване са разкрити в обичайно прехвърлена US патентна заявка сериен № 09/380 269, подадена на 05.02.1998г., US патентна заявка сериен № 09/403 218, подадена на 18.01.1999г., РСТ публикация № W0 98/38167 и РСТ публикация № W0 99/40061, които всички са включени тук чрез препратка в тяхната цялост за всякакви цели.
В едно предпочитано изпълнение, CCR1 инхибиторът е избран от едно от следните съединения с Формула CCR1-I:
[4(Р)-карбамоил-1(8)-(3-хлоро-бензил)-2(8),7-дихидрокси-7-метилоктил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
((18)-бензил-4(Р)-карбамоил-2(8), 7-дихидрокси-7-метил-октил)-амид на 7,8-дифлуоро-хинолин-З-карбоксилна киселина;
(1(8)-бензил-4(Р)-карбамоил-2(8), 7-дихидрокси-7-метил-октил)-амид на 6,7,8-трифлуоро-хинолин-З-карбоксилна киселина;
[4(Р)-карбамоил-1(8)-(3-флуоро-бензил)-2(8), 7-дихидрокси-7-метилоктил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
(1(8)-бензил-2(8), 7-дихидрокси-4(Р)-хидроксикарбамоил-7-метилоктил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[4(Р)-карбамоил-1 (8)-(2-хлоро-бензил)-2(8), 7-д ихидрокси-7-метилоктил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1(8)-(2-флуоро-бензил)-2(8), 7-дихидрокси-4(Р)-хидроксикарбамоил157
7-метил-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[4(Р)-карбамоил-1(8)-(2-флуоро-бензил)-2(8), 7-дихидрокси-7-метилоктил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1(8)-(3,4-дифлуоро-бензил)-2(8),7-дихидрокси-4(Р)-хидроксикарбамоил-7-метил-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[4(Р)-карбамоил-1(8)-(3,4-дифлуоро-бензил)-2(8),7-дихидрокси-7метил-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
(4(^-карбамоил-2(8),7-дихидрокси-7-метил-1(8)-нафтален-1илметил-октил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
(1(8)-бензил-2(8)-хидрокси-7-метил-4(Р)-метилкарбамоил-октил)амид на 7,8-дифлуоро-хинолин-З-карбоксилна киселина;
(1(8)-бензил-2(8)-хидрокси-7-метил-4(Р)-метилкарбамоил-октил)амид на 8-флуоро-хинолин-З-карбоксилна киселина;
[4(Р)-карбамоил-7-флуоро-1-(3(8)-флуоро-бензил)-2(8)-хидрокси-7метил-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[4(Р)-карбамоил-1-(2(8)-флуоро-бензил)-2(8)-хидрокси-7-метилоктил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1(8)-бензил-4(8)-карбамоил-4(8)-(2,6-диметил-тетрахидро-пиран-4ил)-2(8)-хидрокси-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
(1(8)-бензил-4(К)-карбамоил-7-флуоро-2(8)-хидрокси-7-метилоктил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
(1(8)-бензил-5-циклохексил-2(в)-хидрокси-4(Р)-метилкарбамоилпентил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
(1(8)-циклохексилметил-2(8)-хидрокси-7-метил-4(Р)метилкарбамоил-октил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1(8)-бензил-2(8)-хидрокси-4(8)-хидроксикарбамоил-4-(1-хидрокси-4метил-циклохексил)-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1 (8)-бензил-4(8)-(4,4-дифлуоро-1 -хидрокси-циклохексил)-2(8)хидрокси-4-хидроксикарбамоил-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1(8)-бензил-4(8)-карбамоил-4(8)-(4,4-дифлуоро-циклохексил)-2(8)хидрокси-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
(1(8)-бензил-4(8)-карбамоил-4-циклохексил-2(8)-хидрокси-бутил)амид на хинолин-3-карбоксилна киселина;
(4(Р)-карбамоил-2(8)-хидрокси-7-метил-1(8)-тиофен-2-ил-метилоктил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
(1 (8)-бензил-4(Р)-карбамоил-7-хлоро-2(8)-хидрокси-окт-6-енил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
(1 (8)-бензил-4(Р)-карбамоил-2(8)-хидрокси-5-фенил-пентил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
М-1(8)-бензил-4Щ)-карбамоил-7-флуоро-2(8)-хидрокси-7-метилоктил)-5,6-дихлоро-никотинамид;
(4^)-карбамоил-2(8)-хидрокси-7-метил-1(8)-тиазол-4(Р)-илметилоктил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
1(8)-бензил-4(Р)-карбамоил-7-флуоро-2(8)-хидрокси-7-метил-октил)амид на бензотиазол-2-карбоксилна киселина; и
1(8)-бензил-4(Щ-карбамоил-7-флуоро-2(8)-хидрокси-7-метил-октил)амид на бензофуран-2-карбоксилна киселина.
В друго предпочитано изпълнение, CCR1 съединението има формула 1а-1:
в която заместителите са, както са дефинирани по-горе.
В предпочитан метод за получаване на съединението 1а-1, реакцията се започва със Схема 1. В описаните тук процеси, заместителите са, както
159 са дефинирани за CCR1-I и следващите:
R7 е хидрокси, (С1-С6)алкил, или фенил, в който фениловата група е незаместена или заместена с една, две или три (СгС6)алкилови, хидрокси, или халогенни групи;
R8 е хидрокси или халоген;
Rg е фенил, нафтил, (С3-С10)циклоалкил, (СгС6)алкил или (С2-Сд)хетероарил, където всяка от тези фенилови, нафтилови, j (С3-С10)циклоалкилови или (С2-С9)хетероарилни групи може да бъде j незаместена или заместена с един, два или три заместителя, независимо ©избрани от групата, състояща се от халоген, циано и (С1-С6)алкил;
ί Ре защитна група;
L ί X е хидрокси или халоген; и q е 0,1, 2, 3, или 4.
I.
ί
160
Схема 1
R7
161
В схема 1 етап 1, съединение с формулата (VI-1) се редуцира с редуциращ агент при нагряване до образуване на съединение с формулата (Vld-1). В едно изпълнение, редуциращият агент е алуминиев триизопропоксид и изопропанол. За предпочитане температурата се поддържа над стайна температура, по-предпочитано между около 60 °C и около 82 °C. Продуктът алкохол може да бъде изолиран или чрез охлаждане на реакционната смес до стайна температура, разреждане с повече изопропанол и събиране на кристалния материал, или чрез охлаждане на реакционната смес до стайна температура и прибавяне на 1N HCI и вода и събиране на кристалния материал.
© Етап 2 от схема 1 включва взаимодействие на съединение с формулата R7-SO2-X и съединение с формулата (Vld-1) в присъствието на основа до образуването на съединението с формулата (Vle-1). Подходяща е всяка амино основа, включително пиридин, триетиламин, N-метилмайхолин и диизопропилетиламин. В едно изпълнение, Rt-SO2-R8 е р-толуенсулфонова киселина, метансулфонова киселина, сярна киселина или метансулфонилхлорид. В друго изпълнение, превръщането на хидрокси диоксана (Vld-1) в диоксан оксазолидинон (Vle-1) може да бъде постигнато чрез обработване на хидрокси диоксана (Vld-1) с метансулфонилхлорид и триетиламин в тетрахидрофуранов разтвор и © нагряване на сместа докато се причини циклизацията на мезилата, образуван in situ в оксазолидинон.
В етап 3 от схема 1, съединение с формулата (Vlf-1) може да бъде образувано чрез нагряване на съединението с формулата (Vle-1). Реакцията може да бъде осъществена чрез разтваряне на съединение Vle-1 в разтворител като пиридин или N-метилимидазол и нагряване на сместа за няколко часа при температура от около 50 °C до около 100 °C; за предпочитане при около 80 °C. Мезилатът (Vlf-1) може да бъде възстановен чрез екстракция в органичен разтворител като етилацетат и отстраняване на амино разтворителите чрез екстракция на разтвора с
162 водна киселина.
Етап 4 от схема 1 изобразява взаимодействието на хидроксиламин хидрохлорид, съединение с формулата R7-SO2-X и съединение с формулата (Vlf-1) до образуване на съединение с формулата (Vlg-1). В едно изпълнение, R7-SO2-X е р-толуенсулфонова киселина, метансулфонова киселина, сярна киселина или метансулфонилхлорид. Реакцията може да стане в разтворител, такъв като метанол. В едно изпълнение, реакцията става в метанол с р-толуенсулфонова киселина при кипене под обратен хладник за 8 до 24 часа. Полученият нитрил оксазолидинон съдържа малко количество от съответния етилов естер, който не е отстранен, тъй като той също се превръща в желания лактон в последващите етапи.
Етап 5 от схема 1 включва: а) хидролизиране на съединение с формулата (Vlg-1) с воден разтвор в присъствието на основа, Ь) защита на амино групата на така образуваното съединение и с) циклизиране на така образуваното съединение с топлина и един киселинен катализатор. В едно изпълнение, съединението Vlg-1 се хидролизира с натриев хидроксид. pH се нагласява до приблизително 10 и се прибавят тетрахидрофуран и ВОС дикарбонат. Това осигурява защитената хидрокси киселина, която може да бъде нагрята в 10 % оцетна киселина и толуен до получаване на защитения амин лактон (V-1).
Съединението с формула (V-1) може също да бъде получено съгласно схема 2.
163
Схема 2
он
OH (VIb-l)
Z NH (V-l) p
В етап 1 от схема 2, съединение с формулата (VI-1) може да бъде подложено на взаимодействие с озон до образуване на съединение с формулата (Vla-1). Съединението VI-1 може да присъства в разтворител, такъв като етилацетат, а озонът въведен чрез разпръскване при температура под стайна температура, за предпочитане при около -15 °C, докато изходният диоксан кетон съществено взаимодейства. Всякакъв излишък от озон може да бъде отстранен чрез барботиране на азот през разтвора. Получената сурова кетон естерна смес може да бъде изолирана след обработване с воден разтвор на натриев бисулфит до отстраняване на всякакви хидропероксиди.
164
Алтернативно, в етап 1 от схема 2 съединението с формулата (Vla-1) може да бъде образувано чрез взаимодействие на хипохлориста киселина и съединение с формулата (VI-1). Такава окислителна реакция типично произвежда хлорирани форми на съединението Vla-1 като странични продукти в допълнение на съединението Vla-1. Тази окислителна реакция се извършва чрез смесване на съединението VI-1 в разтворител, такъв като оцетна киселина и/или ацетон и прибавяне на натриев хипохлорит, като се поддържа сместа при ниска температура, за предпочитане при, или под около 0 °C.
Като средство за превръщане на страничния продукт хлорирани форми на съединението Vla-1 в съединения с формулата V-1, образуваните съединения от окислителната реакция с хипохлористата киселина могат по избор да бъдат хидрогенирани чрез взаимодействие с водород в присъствието на катализатор. Хидрогенирането може да включи въвеждане на продуктите от окислителната реакция с хипохлористата киселина в разтворителна система от тетрахидрофуран и вода, последвано от прибавянето на катализатор Pd/C. Получената смес се подлага на действието на водород над атмосферното налягане и температура. В едно изпълнение, налягането е около 80 паунда на квадратен инч (1 psi - 6.9 kN/m2) и температурата се поддържа от около 60 °C до около 70 °C, докато реакцията по същество приключи.
В етап 2 от схема 2, съединението с формулата (Vlb-1) може да бъде образувано чрез взаимодействие на силиращо средство и съединение с формулата (Vla-1), и взаимодействие на така образуваното съединение с редуциращ агент. В едно изпълнение, редуциращият агент е N-селектрид. В друго изпълнение, силиращото средство е 1,1,1,3,3,3-хексаметилдисилазан. Редукционната реакция може да настъпи при температури под около 0 °C, за предпочитане под около -20 °C, по-предпочитано под около - 50 °C. В допълнение, редуциращият агент може да присъства в малък излишък.
165
В етап 3 от схема 2, съединението с формулата (V-1) се образува чрез нагряване на съединение с формулата (Vlb-1) в присъствието на киселинен катализатор, такъв като оцетна киселина. В едно изпълнение, циклизационната реакция настъпва чрез въвеждане на съединението Vlb-1 в разтворителна смес, такава като толуен и 10 % оцетна киселина, при температура на кипене на разтворителя, за 8 до 16 часа. Това води до желания лактон като кристално твърдо вещество след обработка.
Един метод за получаване на съединението с формулата (VI-1) е чрез взаимодействие на съединение с формулата (VII-1)
(VII-1) с Гриняров реагент, образуван in situ чрез добавяне на 2-(2-бромоетил)-[1,3]диоксан към смес, съдържаща магнезий и съединението с формулата (VII-1). В едно изпълнение, сместа допълнително съдържа метилмагнезиев хлорид и/или метилмагнезиев бромид в разтворител. Всяка екзотермична топлина, отделена при реакцията, може да бъде контролирана чрез скоростта на прибавяне на бромида.
Съединението с формулата (VII-1) може да бъде образувано чрез свързване на Ν,Ο-диметилхидроксиламин хидрохлорид и съединение с формулата (VIII-1) .он
Тази реакция на свързване може да бъде осъществена чрез смесена анхидридна процедура. В една смесена анхидридна процедура, съединение VIII-1 се обединява с метиленхлорид и се добавя Nметилморфолин, последван от изобутил хлороформиат. В отделна смес, (VIII-1)
166 суспензия от Ν,Ο-диметилхидроксиламин хидрохлорид се обработва с Nметилморфолин. Двете реакционни смеси се обединяват и после угасяват с разтвор на лимонена киселина във вода. Тази процедура за предпочитане се извършва при температура под около 20 °C, попредпочитано, под около 0 °C.
Съединения с формулата (V-1) могат да бъдат използвани за получаване на съединения с формулата (IVa1-1) съгласно схема 3:
Схема 3 (V-1)
Р
В етап 1 от схема 3, съединението с формулата (IVa1-1) може да бъде образувано чрез взаимодействие на 4-хало-2-метил-2-бутен и съединение с формулата (V-1) в присъствието на основа. Примерни основи включват литиеви диалкил амиди като литиев Ν-Η3οπροπππ-Νциклохексиламид, литиев бис(триметилсилил)амид, литиев диизопропиламид и калиев хидрид. Подходящи разтворители включват апротни полярни разтворители като етери (такива като тетрахидрофуран, глим или диоксан), бензен или толуен, за предпочитане тетрахидрофуран. Гореспоменатата реакция се провежда при температура от около -78 °C до около 0 °C, за предпочитане при около -78 °C. В едно изпълнение, алкилирането на лактона (V-1) се изпълнява чрез взаимодействие на лактона (V-1) с литиев бис(триметилсилил)амид и диметилалилбромид в тетрахидрофуран при температура от около -78 °C до около -50 °C. Реакционните времена варират от няколко часа или, ако присъства
167 добавка, такава като диметилимидазолидинон, реакцията може да бъде завършена за минути.
Съединения с Формула (IVa1-1) могат да бъдат използвани за получаване на съединения с формулата (1а-1) съгласно схема 4:
Схема 4
/
В етап 1 от схема 4, съединение с формулата (П1а1-1) се образува чрез взаимодействие на съединение с формулата (IVa1-1) с фосфорна киселина. За предпочитане, тази реакция става в какъвто и да е подходящ
168 разтворител, такъв като не-алкохолен разтворител. Два предпочитани разтворителя включват тетрахидрофуран и дихлороетан. Реакцията може да стане при всяка подходяща температура, за предпочитане от около -25 °C до около 120 °C, по-предпочитано от около 15 °C до около 40 °C. Реакционното време зависи от температурата и размера на партидата, множество други фактори, но типично реакционното време е от около 2 часа до около 14 часа.
Етап 2 от схема 4 изобразява свързването на съединение П1а1-1 със съединение, имащо формулата RrCO-X, до образуване на съединение имащо формулата (Па1-1). Тази реакция на свързване в повечето случаи се провежда при температура от около -30 °C до около 80 °C, за предпочитане от около 0 °C до около 25 °C. Реакцията на свързване може да настъпи със свързващ реагент, който активира киселинната функционалност. Примерни свързващи реагенти включват дициклохексилкарбодиимид/хидроксибензотриазол (DCC/HBT), N-3-диметиламинопропил-ЬГ-етилкарбодиимид (EDC/HBT), 2-етиокси-1-етоксикарбонил-1,2дихидрохинолин (EEDQ), карбонил диимидазол (CDI) и диетилфосфорилцианид. Свързването се провежда в инертен разтворител, за предпочитане апротен разтворител, такъв като тетрахидрофуран, ацетонитрил, дихлорометан, хлороформ или Ν,Ν-диметилформамид. Един предпочитан разтворител е тетрахидрофуран. В едно изпълнение, хиноксалинова киселина се обединява с CDI в безводен тетрахидрофуран и се нагрява да получаване на ацил имидазола. Съединение П1а1-1 се прибавя към ацил имидазола при стайна температура до образуване на съединението Па1-1.
Етап 3 от схема 4 включва взаимодействие на съединението с формула На1-1 с амин, имащ формула NHR4R5, до образуване на съединение с формулата (1а-1). В едно изпълнение, аминът е амоняк, който или е безводен в органичен разтворител, или е като воден разтвор на амониев хидроксид, прибавен към полярен разтворител при
169 температура от около -10 °C до около 35 °C, за предпочитане при около 30 °C. Подходящи разтворители включват алкохоли, такива като метанол, етанол или бутаноли; етери като тетрахидрофуран, глим или диоксан; или тяхна смес, включително водни смеси. За предпочитане, разтворителят е метанол. В едно изпълнение, съединението Па1-1 се разтваря в метанол, който е бил наситен с амоняк газ. В друго изпълнение, съединението Па1-1 в метанол се обработва с амониев хидроксид в тетрахидрофуран, при стайна температура.
Схема 5 представлява алтернативен метод за образуване на съединения с Формула 1а-1 от съединения с Формула IVa1-1.
170
Схема 5
1Г о r2
AW NR4R5
H Ξ ΧΟΗ A (Ia-D >
171
В етап 1 от схема 5, съединение с формулата (IVa1-1) взаимодейства със съединение с формулата R9-SO2-X до образуване на съединение с формулата (IVa2-1). Може да бъде изпълнена всяка подходяща реакция за отстраняване защитата на киселината. В един пример, към съединението IVa1-1 се въвежда излишък от р-толуенсулфонова киселина хидрат в етилацетат, при стайна температура. Подходящи разтворители включват етилацетат, алкохоли, тетрахидрофуран и техни смеси. Реакцията може да се проведе при температура на околната среда или увеличени температури. Типично, реакцията е по същество завършена в рамките на два и дванадесет часа. Полученото съединение IVa2-1 може да бъде кристализирано и разделено от реакционната смес, и може да бъде допълнително пречистено до отстраняване на онечистванията чрез прекристализация от горещ етилацетат.
В етап 2 от схема 5, съединението IVa2-1 може да бъде свързано със съединение, имащо формулата RrCO-X, до образуване на съединение с формулата (П1а2-1). Тази реакция на свързване в повечето случаи се провежда при температура от около -30 °C до около 80°С, за предпочитане от около 0 °C до около 25 °C. Реакцията на свързване може да настъпи със свързващ реагент, който активира киселинната функционалност. Примерни свързващи реагенти включват дициклохексилкарбодиимид/хидроксибензотриазол (DCC/HBT), N-3-диметиламинопропил-М'-етилкарбодиимид (EDC/HBT), 2-етиокси-1-етоксикарбонил-1,2дихидрохинолин (EEDQ), карбонилдиимидазол (СО1)/диметиламинопиридин (DMAP) и диетилфосфорилцианид. Свързването се провежда в инертен разтворител, за предпочитане апротен разтворител, такъв като ацетонитрил, дихлорометан, хлороформ или Ν,Ν-диметилформамид. Един предпочитан разтворител е метиленхлорид. В едно изпълнение, хиноксалинова киселина се обединява с метиленхлорид, оксалилхлорид и каталитично количество от Ν,Ν-диметилформамид до образуване на
172 комплекс на киселинния хлорид. Съединението IVa2-1 се прибавя комплекса на киселинния хлорид, последвано от триетиламин при температура от около 0 °C до около 25 °C, до образуване на съединението П1а2-1.
Етап 3 от схема 5 включва взаимодействие на съединение 111а2-1 с трифлуорооцетна киселина до получаване на съединение с формулата (Па2-1). В едно изпълнение, хидратирането с трифлуорооцетна киселина настъпва в метиленхлориден разтвор при стайна температура. Хидратирането може да отнеме няколко часа до завършване при стайна температура. Към реакционния разтвор може да бъде добавено каталитично количество сярна киселина, за да се повиши скоростта на реакцията.
Етап 4 от схема 5 включва взаимодействие на съединението с формула Па2-1 с амин, имащ формула NHR4R5, до образуване на съединение с формулата (1а-1). В едно изпълнение, аминът е амоняк, който или е безводен в органичен разтворител, или е като воден разтвор на амониев хидроксид прибавен към полярен разтворител при температура от около -10 °C до около 35 °C, за предпочитане при около 30 °C. Подходящи разтворители включват алкохоли, такива като метанол, етанол или бутаноли; етери като тетрахидрофуран, глим или диоксан; или тяхна смес, включително водни смеси. За предпочитане разтворителят е метанол. В едно изпълнение, съединението Па2-1 се разтваря в метанол, който е бил наситен с амоняк газ. В друго изпълнение, съединението Па2-1 в метанол се обработва с амониев хидроксид в тетрахидрофуран при стайна температура.
АДСОРБАТИ
Лекарственото средство присъства в състава във формата на адсорбат, съдържащ лекарствено средство и субстрат. Поне една поголяма част от лекарственото средство в адсорбата е аморфно. Терминът
173 “аморфен” означава просто, че лекарственото средство не е кристално както е показано от всеки обичаен метод, такъв като прахов рентгенов дифракционен (PXRD) анализ, в който линиите на остро разсейване, свързвани с кристалните форми на лекарственото средство отсъстват или са намалени по величина, или отсъствието на ендотермичен преход при точката на топене на кристалното лекарствено средство, когато е подложено на термичен анализ. Терминът “една по-голяма част” от лекарственото средство означава, че поне 60 % от лекарственото средство е по-скоро в аморфна форма, отколкото в кристална форма. За предпочитане, лекарственото средство в адсорбата е съществено аморфно. Както е използвано тук, “съществено аморфно” означава, че количеството на лекарственото средство в аморфна форма е поне 80 %. По-предпочитано, лекарственото средство в адсорбата е “почти напълно аморфно”, което означава, че количеството на лекарственото средство в аморфната форма е поне 90 %, както е измерено с прахова рентгенова дифракция или диференциална сканираща калориметрия (“DSC”), или всяко друго стандартно количествено измерване. По-предпочитано, лекарственото средство в адсорбата е в напълно аморфна форма в рамките на границите на определяне на техниките, използвани за характеризиране.
Адсорбатът също включва субстрат с голяма повърхностна площ. Субстратът може да бъде всеки материал, който е инертен, което означава, че субстратът не взаимодейства неблагоприятно с лекарственото средство до неприемливо висока степен, и който е фармацевтично приемлив. Субстратът също има висока повърхностна площ, което означава, че субстратът има повърхностна площ от поне 20 m2/g, за предпочитане поне 50 m2/g, по-предпочитано поне 100 m2/g, и найпредпочитано, поне 180 m2/g. Повърхностната площ на субстрата може да бъде измерена с използване на стандартни процедури. Един примерен метод е чрез ниско-температурна азотна адсорбция, основан на Brunauer,
174
Emmett и Teller (BET) метода, добре известен в областта. Както е обсъдено по-долу, колкото по-голяма е повърхностната площ на субстрата, толкова по-голямо е отношението лекарствено средство-къмсубстрат, което може да бъде постигнато, и все още да поддържа високи концентрации-усилвания и подобрена физична стабилност. Така, ефективни субстрати могат да имат повърхностни площи от до 200 m2/g, до 400 m2/g и до 600 m2/g или повече. Субстратът също би трябвало да бъде във формата на малки частици, вариращи по размер от 10 nm до 1 pm, за предпочитане вариращи по размер от 20 nm до 100 nm. Тези частици могат на свой ред да образуват агломерати, вариращи по размер от 10 nm до 100 pm. Субстратът е също неразтворим в обкръжаващата среда по време на процеса, използвана за образуване на адсорбата. Тоест, когато адсорбатът се образува чрез обработване с разтворител, субстратът не се разтваря в разтворителя. Когато адсорбатът се образува чрез стапяне или термичен процес, адсорбатът има достатъчно висока точка на топене, така че да не се стопи.
Примерни материали, които са подходящи за субстрата, включват неорганични оксиди, такива като SiO2, Tio2l ZnO2, ZnO, AI2O3t МдА1Силикат, СаСиликат, AIOH2, зеолити и други неорганични молекулни сита; водонеразтворими полимери, такива като напречно-омрежен целулозен ацетат фталат, напречно-омрежен хидроксилропилметилцелулозен ацетат сукцинат, напречно-омрежен поливинилпиролидон, (известен също като кросповидон) микрокристална целулоза, полиетилен/поливинил алкохолен съполимер, полиетилен поливинилпиролидонов съполимер, напречноомрежена карбоксиметилцелулоза, натриев нишестен гликолат, напречноомрежен полистирен дивинилбензен; и активни въглени, включително тези, получени чрез карбонизация на полимери като полиимиди, полиацилонитрил, фенолни смоли, целулозен ацетат, регенерирана целулоза и вискоза.
Повърхността на субстрата може да бъде модифицирана с
175 разнообразни заместители за постигане на специфични взаимодействия на лекарственото средство със субстрата. Например, субстратът може да има хидрофобна или хидрофилна повърхност. Чрез променяне на крайните групи на заместителите присъединени към субстрата, може да бъде повлияно взаимодействието между лекарственото средство и субстрата. Например, когато лекарственото средство е хидрофобно, може да бъде желано да се избере субстрат, имащ хидрофобни заместители, за да се подобри свързването на лекарственото средство към субстрата.
В повечето случаи взаимодействието на лекарствено средство със субстрата би трябвало да бъде достатъчно силно, така че подвижността на лекарственото средство в адсорбата лекарствено средство/субстрат да е достатъчно понижена по такъв начин, че съставът да има подобрена стабилност, както е описано по-долу. Обаче взаимодействието лекарствено средство/субстрат би трябвало да бъде достатъчно слабо, така че лекарственото средство да може лесно да се десорбира от адсорбата, когато е въведено в среда на използване, което води до висока концентрация на лекарственото средство в разтвор.
Адсорбатите са образувани така, че да формират тънък слой от аморфно лекарствено средство по повърхността на субстрата. Под “тънък слой” се разбира слой, който варира в средната дебелина от по-малко от една молекула на лекарствено средство до цели 10 молекули. Когато взаимодействието лекарствено средство/субстрат е по-голямо и средната дебелина на слоя от лекарствено средство, базирана на отношението на масата на лекарственото средство-към-повърхностната площ на субстрата, е около размерите на една молекула, слоят на лекарственото средство в повечето случаи е наричан “монослой.”
Адсорбцията на лекарствено средство към субстрата може да бъде характеризирана чрез отместване в инфрачервения (IR) спектър на лекарственото средство, показващ взаимодействие на лекарственото средство със субстрата. Такива взаимодействия в повечето случаи се
176 дължат на Лондоновите дисперсионни сили, дипол-диполните взаимодействия, водородното свързване, взаимодействията електронен донор-електронен акцептор или йонните взаимодействия. Така, с повишаването на броя от молекулни слоеве върху субстрата се понижава средното отместване на IR абсорбцията. Тоест, IR спектърът ще показва многослоен композит от тези молекули, които са в контакт със субстратната повърхност, а така също тези, които са по-далеч от повърхността. Допълнително, ако адсорбатът съдържа повече от 2 или 3 слоя от молекули на лекарственото средство, физичната стабилност на адсорбата може да бъде компрометирана, тъй като подвижността на молекулите на лекарственото средство най-отдалечени от субстрата, е относително висока. Така кристализацията на молекулите на лекарственото средство на плътен адсорбиран слой може да настъпи побързо, отколкото тази, наблюдавана за тънък адсорбиран слой.
Един примерен метод за формиране на адсорбати от настоящото изобретение е “обработване в разтворител”. Обработването в разтворител се състои в разтваряне на лекарственото средство в разтворител, съдържащ субстрата, последвано от бързо отстраняване на разтворителя. Терминът “разтворител” е използван широко и включва смеси от разтворители. Изобщо, субстратът не ще се разтваря значително в разтворителя и остава твърд през целия процес.
Първо, субстратът се добавя към разтворител, който е способен да разтвори лекарственото средство. Тъй като в повечето случаи е желано да се образуват частици от адсорбат, които са малки, за предпочитане помалки от около 1 до 10 μπι, разтворът се разбърква до образуване на суспензия от малки частици субстрат, суспендирани в разтворителя. Разбъркването на разтвора може да бъде осъществено по всеки метод, който е способен да предаде достатъчно енергия на разтвора за раздробяване на агломератите от частици на субстрата. Предпочитан метод е звуковата обработка. Други методи, които могат да бъдат
177 използвани за раздробяване на частиците до образуване на суспензия от субстрат в разтворителя, включват високо-скоростно смесване и механично смесване с високо срязващо усилие. Разтворът се разбърква за достатъчно продължително време, така че субстратът остава суспендиран в разтвора поне за няколко минути. Често за облекчаване на обработването е желано субстратът да остане суспендиран за поне 60 min без агломериране. Обаче, това не се изисква за осъществяване на изобретението. Суспензията разтворител/субстрат може да бъде непрекъснато разбърквана по време на обработката, за да се осигури оставането на субстрата суспендиран в разтворителя.
След това към разтворителя се добавя лекарственото средство и се разтваря. Количеството на лекарственото средство и субстрата, присъстващи в разтвора, е избрано да доведе до адсорбат, имащ желаното отношение на лекарственото средство към субстрата. Изобщо, добри резултати могат да бъдат получени, когато разтворът съдържа от 0.1 до 2 тегл.% лекарствено средство и от 0.1 до 5 тегл.% субстрат. Обикновено е желано да се поддържа количеството на твърдите вещества в разтвора при по-малко от около 10 тегл.%, тъй като субстратът, когато присъства в по-високи концентрации може да задръсти или да се залепи към повърхностите на апаратурата, използвана за образуване на адсорбата. Тегловното отношение на лекарственото средство към субстрата е избрано така, че да се получи желаната дебелина на слоя лекарствено средство. В повечето случаи се получава по-добро изпълнение на разтварянето при по-ниски отношения лекарствено средство-към-субстрат. Обаче, по-високи тегловни отношения лекарствено средство-към-субстрат осигуряват добро изпълнение, когато повърхностната площ на субстрата е голяма. Типично, тегловните отношения лекарствено средство-към-субстрат са по-малки от 1.0 и често, по-малки от 0.25 за получаване на предпочитаното изпълнение на разтварянето.
178
След като субстратът е бил разбъркан и лекарственото средство е било разтворено, разтворителят бързо се отстрява чрез изпаряване или чрез смесване с изсолител. Примерни процеси са сушене чрез разпръскване, покриване чрез разпръскване (покриване на тава, покриване с кипящ слой и т.н.) и утаяване чрез бързо смесване на разтвора с СО2, хексан, хептан, вода с подходящо pH или някакъв друг изсолител. За предпочитане, отстраняването на разтворителя води до твърд адсорбат. За да се получи този резултат, в повечето случаи е желателно бързо да се отстрани разтворителят от разтвора, както в процес, в който разтворът се атомизира и лекарственото средство бързо се втвърдява върху субстрата.
Адсорбатите образувани чрез такива процеси, които бързо “прекъсват” материала, т.е., довеждат материала от разтворено състояние в твърдо състояние много бързо, са в повечето случаи предпочитани, тъй като те имат за резултат материал с превъзходна физична структура и изпълнение.
В едно изпълнение, разтворителят се отстранява през процес на сушене чрез разпръскване. Терминът сушене чрез разпръскване се използва обичайно и широко се отнася до процеси, включващи раздробяване на течни смеси на малки капчици (атомизиране) и бързо отстраняване на разтворителя от сместа в контейнер (апарат за сушене чрез разпръскване), където има голяма движеща сила за изпаряване на разтворителя от капчиците. Голямата движеща сила за изпаряването на разтворителя в повечето случаи е осигурена чрез поддържане на парциалното налягане на разтворителя в апарата за сушене чрез разпръскване, доста под налягането на парите на разтворителя при температурата на сушене на капчиците. Това се осъществява или чрез: (1) поддържане налягането в апарата за сушене чрез разпръскване при частичен вакуум (напр., 0.01 до 0.50 atm); (2) смесване на течните капчици с топъл сушилен газ; или (3) и двете. В допълнение, поне част от
179 топлината, изисквана за изпарение на разтворителя, може да бъде осигурена чрез нагряване на разпръсквания разтвор.
Разтворители, подходящи за сушене чрез разпръскване, могат да бъдат вода или всяко органично съединение, в което лекарственото средство е разтворимо, а субстратът неразтворим. За предпочитане, разтворителят също е летлив, с температура на кипене от около 150 °C или по-малко. В допълнение, разтворителят би трябвало да има относително ниска токсичност и да бъде отстранен от адсорбата до ниво, което е приемливо съгласно ръководствата на The International Committee on Harmonization (ICH). Отстраняването на разтворителя до това ниво може да изисква етап на обработване, такъв като сушене в тава, следващо сушенето чрез разпръскване или процес на покриване чрез разпръскване. Предпочитани разтворители включват алкохоли като метанол, етанол, нпропанол, изопропанол и бутанол; кетони като ацетон, метилетилкетон и метил изо-бутилкетон; естери като етилацетат и пропилацетат; и разнообразни други разтворители като ацетонитрил, метиленхлорид, толуен и 1,1,1-трихлороетан. Смеси, особено смеси от органичен разтворител като метанол, етанол или ацетон и вода често са желани. Нисши летливи разтворители като диметилацетамид или диметилсулфоксид също могат да бъдат използвани. Смеси от разтворители, такива като 50 % метанол и 50 % ацетон, могат също да бъдат използвани, както и смеси с вода, доколкото лекарственото средство е достатъчно разтворимо, за да направи процеса на сушене чрез разпръскване практичен.
В повечето случаи, температурата и скоростта на потока на сушилния газ са избрани така, че капчиците съдържащи адсорбата да са достатъчно сухи по времето, когато те ще достигнат стената на апарата, така че да са по същество твърди и така те образуват фин прах и не се залепват за стената на апарата. Действителната продължителност от време за постигане на това ниво на изсъхналост зависи от размера на
180 капчиците. Размерите на капчиците в повечето случаи варират от 1 pm до 500 pm в диаметър, като 5 до 150 μπτ са по-типични. Голямото отношение повърхност-към-обем на капчиците и голямата движеща сила за изпарение на разтворител води до действителни времена на сушене от няколко секунди или по-малко и по-типично по-малко от 0.1 секунда. Времената за втвърдяване би трябвало да бъдат по-малко от 100 секунди, за предпочитане по-малко от няколко секунди и по-предпочитано, по-малко от 1 секунда. Изобщо, за постигане на това бързо втвърдяване на разтвора, се предпочита размерът на капчиците, образувани по време на процеса на сушене чрез разпръскване, да е по-малък от около 150 pm в диаметър. Получените твърди частици, образувани по този начин, са в повечето случаи по-малки от около 150 pm в диаметър.
След втвърдяването твърдият прах типично престоява в камерата за сушене чрез разпръскване за около 5 до 60 секунди, допълнително изпарявайки разтворител от твърдия прах. Крайното съдържание на разтворител от твърдия адсорбат при напускането на сушилнята ще бъде ниско, тъй като това намалява подвижността на молекулите от лекарственото средство в адсорбата, подобрявайки по този начин неговата стабилност. В повечето случаи, съдържанието на разтворител в адсорбата при неговото напускане на камерата за сушене чрез разпръскване, би трябвало да бъде по-малко от 10 тегл.%, и за предпочитане по-малко от 2 тегл.%. След сушенето чрез разпръскване адсорбатът може да бъде изсушен в сушилня за разтворител, такава като рафтова сушилня или сушилня с кипящ слой, за отстраняване на остатъчните разтворители.
Процесите на сушене чрез разпръскване и оборудването за сушене чрез разпръскване са описани общо в наръчника на Perry: Chemical
Engineers' Handbook, Sixth Edition (R. H. Perry, D. W. Green, J. O. Maloney, eds.) McGraw-Hill Book Co. 1984, стр. 20 - 54 до 20 - 57. Повече подробности по процесите на сушене чрез разпръскване и оборудването
181 са разгледани в Marshall “Atomization and Spray-Drying”, 50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954).
Както бе споменато по-горе, предпочитани адсорбати от настоящото изобретение са получени чрез процеси като сушене чрез разпръскване, които бързо довеждат лекарственото средство от разтворено състояние в твърдото адсорбирано състояние. Такива адсорбати имат уникална физична структура и имат по-голяма физична стабилност и характеристика на разтваряне спрямо тези, получени чрез процеси, които бавно отстраняват разтворителя.
Друг метод за получаване на адсорбати от настоящото изобретение включващи аморфно лекарствено средство, адсорбирано върху субстрат, е топлинен процес. Тук лекарственото средство се стапя и после покрива повърхността на субстрати, като се използва например двойно шнеков екструдер. При една примерна техника, лекарственото средство първо се смесва еднородно със субстрата. Сместа може да бъде приготвена като се използват методи, добре известни в областта за получаване на прахообразни смеси с високо съдържание на еднородност. Например, лекарственото средство и субстратът могат първо да бъдат независимо смлени до получаване на малък размер на частиците (напр. по-малък от около 100 μηη), а после прибавени към V смесител и смесени за 20 min. Тази смес може после да бъде смляна за раздробяване на всякакви агломерати и после смесена във V смесител за допълнителен период от време до получаване на еднородна предварителна смес на лекарственото средство и субстрата.
Тази предварителна смес на лекарственото средство и субстрата се подава в двоен шнеков екструдер. Конфигурацията на шнека и смесващите лопати са установени така, че да максимизират степента на запълване на шнековите секции за максимален пренос на топлина от барабана и избягване на прекаленото ограничаване на потока. Конфигурацията на шнека също е избрана така, че да има достатъчно
182 механична енергия (напр., срязваща), за да разруши по отделно всеки агрегатиран субстрат, все още останал след етапа на предварителното смесване и еднородно да смеси лекарственото средство и субстратите. Температурата на барабана би трябвало да бъде покачваща се от приблизително стайна температура в областта на подаването, до малко над температурата на топене на лекарственото средство в последната зона на барабана (разтоварващия край). Тази техника е приложима за всяко лекарствено средство с температура на топене, достатъчно ниска за стапяне в екструдера (<400 °C) и за лекарствени средства с приемлива химична стабилност при повишените температури. Топлинни процеси, такива като процеси на стапя не-екструзия и съоръжения са описани общо в Encyclopedia of Chemical Technology, 4th Edition (John Wiley & Sons, 1991).
C такива смеси от лекарствено средство/субстрат може по избор да бъде смесено помощно средство за обработката, до образуване на трикомпонентна (или повече) предварителна смес, която се подава към екструдера. Една цел на такива добавки е да понижи температурата, изисквана за втечняване на лекарственото средство. Така, добавката типично има точка на топене под тази на лекарственото средство и лекарственото средство типично е разтворимо в стопената добавка. Добавката може да бъде летлив материал като вода, която се изпарява от състава или тя може да има висока точка на кипене, както моно- или диглицерид, така че да остане част от състава след обработката.
Аналогично на метода на обработване в разтворител, описан погоре, се предпочита стопеният материал бързо да се “прекъсне (охлади)” тъй като той напуска (разтоварва се от) екструдера. Всеки метод, който има за резултат бързото втвърдяване на лекарственото средство като твърд адсорбиран слой върху субстрата е подходящ. Примерни методи са контакт с охладен флуид като студен газ или течност. Алтернативно, материалът може да влиза в охладена мелница, където топлината се пренася от материала в същото време, докато той се смила на фин прах с
183 размер на гранулите от около 100 nm до 100 pm.
Алтернативно, към предварителната смес, подадена в двойния шнеков екструдер, може да бъде добавен разтворител като вода. Конфигурацията на шнека е проектирана така, че има достатъчно налягане в екструдера, което да предотврати изпаряването на разтворителя при температурите, изисквани за стапяне на лекарственото средство. Когато екструдатът напуска екструдера, внезапното понижаване на налягането причинява бързо изпарение на разтворителя, което води до бързо охлаждане и втвърдяване на материала на адсорбата. Всеки остатъчен разтворител в състава може да бъде отстранен като се използва обичайна сушилна технология, такава като рафтова сушилня или сушилня с кипящ слой.
Така, предпочитани адсорбати от настоящото изобретение могат да бъдат приготвени с всеки разтворител или топлинен процес, който бързо втвърдява (тоест прекъсва) материала чрез отстраняване на разтворителя, утаяване с изсолител или охлаждане. Такива материали, наричани “бързо прекъснати (втвърдени) адсорбати”, имат превъзходни свойства спрямо адсорбати получени по други методи.
По-специално, когато такива “бързо втвърдени адсорбати” се доставят във водна среда на използване, те осигуряват повишени концентрации на лекарственото средство. Специфично, такива бързо втвърдени адсорбати предоставят по-висока максимална концентрация на свободното лекарствено средство или по-висока максимална обща концентрация на разтвореното лекарствено средство, отколкото тази, предоставена от контролен, наречен “бавно изпаряващ се контролен състав”, образуван чрез изпаряване на разтворителя от суспензия от същия субстрат в разтвор на лекарствено средство в продължение на период от 30 min или повече.
В допълнение, такива бързо втвърдени адсорбати могат също да показват подобрена физична стабилност, по-бавни скорости на
184 кристализация и превъзходни топлинни свойства спрямо бавно изпаряващия се контролен състав.
Адсорбатите от лекарствено средство/субстрат, които са резултат от различните техники на получаване са твърди материали, съдържащи около 5 тегл.% до 90 тегл.% лекарствено средство. Материалите са типично агломерати от частици, като агломератите имат среден диаметър вариращ от 10 nm до 100 pm. Агломератите типично запазват фината природа на частици на изходния субстрат. В случая на силициев диоксид с висока повърхностна площ, те се състоят от разклонени вериги, съставени от много частици със средни диаметри от около 10 до 30 nm, или агломерати от много малки сфери (<10 pm).
За адсорбати, в които субстратът има повърхностна площ от приблизително 200 m2/g, се смята, че за ниски натоварвания с лекарствено средство (под около 12 тегл.%), лекарственото средство е представено главно като молекули от лекарственото средство, директно адсорбирани върху субстратната повърхност. За такива субстрати с висока повърхностна площ, има достатъчно повърхностна площ всичкото лекарствено средство да бъде директно адсорбирано към субстрата до тегловно отношение лекарствено средство-към-субстрат от около 8. Лекарствено средство, адсорбирано върху такива субстрати може да бъде считано за монослой. Лекарствено средство, адсорбирано по този начин, е некристално и така може да бъде смятано за аморфно. Обаче, взаимодействието на лекарственото средство и субстратната повърхност дава на лекарственото средство съществено различни физични свойства отколкото обемистото аморфно лекарствено средство самостоятелно. При по-големи натоварвания на лекарственото средство в адсорбата се смята, че лекарственото средство образува допълнителни слоеве от аморфно лекарствено средство върху повърхността на първоначалния монослой. Без да се желае обвързване с някоя отделна теория се смята, че взаимодействието на тънкия слой(еве) от лекарственото средство със
185 субстрата подобрява физичната стабилност на лекарственото средство чрез понижаване подвижността на лекарственото средство върху субстрата спрямо подвижността на лекарственото средство в обемист аморфен материал. Това може да има за резултат подобрена физична стабилност чрез възпрепятстване дифузията на лекарственото средство и така, инхибиране образуването на кристал.
С повишаване на повърхностната площ на субстрата, количеството на лекарствено средство, което може да бъде включено в адсорбата, като се поддържа монослой (или по-малко) от лекарствено средство, също се повишава. Например, ако субстратът има повърхностна площ от 400 m2/g, натоварването на лекарствено средство, което води до монослой е приблизително 21 тегл.%, докато ако субстратът има повърхностна площ от 600 m2/g, натоварването на лекарствено срййщтво може да бъде около 32 %, като се поддържа монослой от лекарствено средство върху субстрата. Така, желателно е да се използва субстрат с толкова висока повърхностна площ, колкото е възможно за получаване на високи натоварвания с лекарствено средство. Такива стойности за връзката на “натоварването с лекарствено средство” към субстратната повърхностна площ са само приблизителни и зависят от специфичния размер, форма и ориентация на всяко специфично лекарствено средство.
Аморфното лекарствено средство, адсорбирано към субстрата е в относително високо енергийно състояние, когато се дозира към водна среда на използване. Без да се желае обвързване с някоя отделна теория или механизъм на действие се смята, че това високо енергийно състояние се дължи в повечето случаи на намалените взаимодействия лекарствено средство-лекарствено средство на лекарственото средство, адсорбирано към субстрата, сравнено с аморфното или само с кристалното лекарствено средство. Субстратът стабилизира тази високо-енергийна аморфна форма на лекарственото средство. Така, когато се въвежда във водна среда на използване, адсорбатът от лекарствено средство/субстрат може да
186 осигури повишена водна концентрация на лекарственото средство.
Физичната природа на това стабилизирано високо-енергийно състояние на аморфното лекарствено средство може да бъде характеризирана с използване на IR спектроскопия. В повечето случаи, взаимодействията на лекарственото средство със субстрата се характеризират с отместване в IR спектъра към по-ниско вълново число, показващо водородното свързване на лекарственото средство към субстрата. В допълнение, физичната природа на адсорбираното лекарствено средство може да бъде оценена с техники като изпарителна абсорбция, топлинна калориметрия като диференциална сканираща калориметрия (DSC), или прахова рентгенова дифракция.
Адсорбатът може също да включва по избор допълнителни компоненти, в допълнение към процесиите помощни средства, описани погоре, такива като повърхностно-активни вещества, pH модификатори, дезинтегриращи средства, свързващи средства и т.н. Тези материали могат да помогнат да се подобри обработката, характеристиката или да помогнат за приготвянето на дозираните форми, съдържащи адсорбатите, както е обсъдено по-долу.
ПОЛУЧАВАНЕ НА СЪСТАВИ, СЪДЪРЖАЩИ АДСОРБАТИ И ПОЛИМЕРИ, ПОВИШАВАЩИ КОНЦЕНТРАЦИЯТА
В друг аспект от изобретението, съставът съдържа адсорбат от лекарствено средство/субстрат и полимер, повишаващ концентрацията. Докато адсорбатът от лекарствено средство/субстрат осигурява повишена концентрация на лекарственото средство в среда на използване спрямо аморфното лекарствено средство самостоятелно, включването на полимер, повишаващ концентрацията в състава може да подобри наблюдаваното усилване и/или да позволи поддържането на увеличената концентрация за по-продължителен период от време.
Съставите от настоящото изобретение съдържащи полимери,
187 повишаващи концентрацията могат да бъдат получени чрез множество методи. Полимерът, повишаващ концентрацията, може също да бъде съвместно адсорбиран върху субстрата с лекарственото средство така, че да образува аморфна дисперсия на лекарственото средство и полимер, адсорбиран върху субстрата. Алтернативно, полимерът, повишаващ концентрацията, може да бъде комбиниран с адсорбата от лекарственото средство/субстрата в смес или единична дозирана форма. Алтернативно, полимерът, повишаващ концентрацията може да бъде съвместно приложен с адсорбата.
В един предпочитан метод за обединяване на адсорбата и полимера, повишаващ концентрацията, полимерът, повишаващ концентрацията е адсорбиран съвместно с лекарственото средство върху субстрата. Това има за резултат аморфна дисперсия на лекарственото средство и полимер, адсорбиран върху повърхността на субстрата. Полимерът, повишаващ концентрацията може да бъде съвместно адсорбиран с лекарственото средство върху субстрата, като се използва всеки метод, който има за резултат тънък слой от аморфно лекарствено средство и полимер, адсорбиран върху повърхността на субстрата. Слоят може да варира по дебелина от пълен или прекъснат слой на лекарствено средство и полимерни молекули, адсорбирани директно към субстратната повърхност, до един слой от лекарствено средство и полимер, с дебелина от около размера на 5 до 10 полимерни молекули или молекули на лекарственото средство. Поне една по-голяма част от лекарственото средство, присъстващо в адсорбата, е аморфно. За предпочитане, лекарственото средство в адсорбата е съществено аморфно и попредпочитано, лекарственото средство е почти напълно аморфно. Макар че дисперсията от лекарствено средство и полимер, адсорбиран върху субстрата, може да има области, богати на лекарствено средство и области, богати на полимер, в едно изпълнение дисперсията е съществено хомогенна, което означава, че количеството на лекарственото средство,
188
присъстващо в аморфните области, богати на лекарствено средство в дисперсията, е по-малко от 20 %. Често за такива материали дисперсията е “напълно хомогенна”, което значи, че количеството на лекарственото средство в областите, богати на лекарствено средство, е по-малко от 10%.
Един метод за адсорбиране на полимера, повишаващ концентрацията върху субстрата с лекарственото средство, е да се образува адсорбат като се използва процес с разтворител, както е описано по-горе. В този случай полимерът, повишаващ концентрацията, и лекарственото средство се разтварят в общ разтворител, към който е бил добавен субстратът. Под “общ разтворител” се разбира разтворител, способен да разтвори и лекарственото средство, и полимера, повишаващ концентрацията.
В един примерен метод, субстратът се добавя първи към общия разтворител и се подлага на звукова обработка. Полимерът, повишаващ концентрацията се добавя след това към разтвора и се разтваря. После се добавя лекарственото средство към разтворителя и се разтваря. Разтворителят след това бързо се отстранява от получения разтвор на разтворено лекарствено средство, разтворен полимер и суспендиран субстрат. Получените частици адсорбат после се събират и се сушат.
Един алтернативен метод до съвместно адсорбирано лекарствено средство и полимер върху субстрат използва топлинен процес, както е описан по-горе. В един примерен метод, лекарствено средство, полимер повишаващ концентрацията, и субстрат са предварително смесени и подадени в дву-шнеков екструдер. Екструдерът е проектиран да стопи лекарственото средство и полимера, водещо до адсорбция върху субстрата. Съставът след това бързо се охлажда до образуване на бързо охладен адсорбат, както е описано по-горе. Към предварителната смес могат да бъдат добавени добавки, такива като вода, разтворители, твърди вещества с ниска точка на топене или пластификатори, за намаляване на
189 точката на топене на полимера и за да се позволят по-ниски температури на обработка.
Получените адсорбати лекарствено средство/полимер/субстрат могат да съдържат от 2 тегл.% до 90 тегл.% лекарствено средство, от 2 до 90 тегл.% субстрат и от 5 тегл.% до 95 тегл.% полимер, повишаващ концентрацията. Средният диаметър на адсорбатите лекарствено средство/полимер/субстрат варира от 10 nm до 100 цгп и адсорбатите типично са агломерати от частици, имащи средни диаметри от 10 nm до 50 nm.
Алтернативно, адсорбат от лекарствено средство/субстрат и полимер, повишаващ концентрацията, могат да бъдат смесени заедно. Процесите на смесване включват физична обработка, а така също влажно или сухо гранулиране и процеси на покриване. Може да бъде използван всеки обичаен метод на смесване. Получената смес може да бъде твърд състав, съдържащ адсорбата от лекарствено средство/субстрат и полимер, повишаващ концентрацията, суспендиран в матрица; смес от отделни частици адсорбат и частици полимер, повишаващ концентрацията разпръснати един в друг; последователност от съответни слоеве от адсорбат и полимер, повишаващ концентрацията; или всяка друга смес от адсорбат и полимер, повишаващ концентрацията.
Например методите на смесване включват конвективно смесване, смесване със срязване или дифузно смесване. Конвективното смесване включва движение на относително голяма маса материал от една част на прахообразен слой към друга, посредством перки или лопатки, въртящ се шнек или преобръщане на прахообразния слой. Смесването със срязване настъпва, когато се образуват равнини на хлъзгане в материала, който трябва да бъде смесван. Дифузното смесване включва обмен на позиция от единични частици. Тези процеси на смесване могат да бъдат осъществени като се използва оборудване за периодична работа или в непрекъснат режим. Барабанните смесители (напр., с двоен кожух) са
190 обичайно използвано оборудване за периодично обработване. Непрекъснатото смесване може да бъде използвано за подобряване еднородността на състава. Непрекъснатите смесители включват “in-line миксери и екструдери. Екструдерите могат да бъдат с единичен шнек или двушнекови. Двушнековите екструдери могат да се въртят в едно и също, или противоположно направление.
За получаване на съставите от настоящото изобретение може също да бъде използвано смилане. Смилането е механичен процес на намаляване размера на частиците на твърди вещества (пулверизация). Най-обичайните типове оборудване за смилане са въртяща се нарязваща машина, чук, ролкова и с флуидна енергия мелници. Изборът на оборудване зависи от характеристиките на ингредиентите в лекарствената форма (напр., мека, абразивна или ронлива). Техниките на влажно или сухо смилане могат да бъдат избрани за няколко от тези процеси, също зависещо от характеристиките на ингредиентите (напр., стабилност на лекарственото средство в разтворител). Процесът на смилане може да служи едновременно като процес на смесване, ако подаваните материали са хетерогенни. Обичайните процеси на смесване и смилане, подходящи за използване в настоящото изобретение са дискутирани по-пълно в Lachman, et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (3d Ed. 1986).
Компонентите на съставите от това изобретение могат също да бъдат обединени чрез процеси на влажно или сухо гранулиране. Полимерът, повишаващ концентрацията, може също да бъде покрит върху адсорбата от лекарствено средство/субстрат, като се използват техники на покриване, известни в областта. Например, полимерът може да бъде първият разтворен в разтворител и разтворът нанесен като покритие чрез разпръскване върху адсорбата в устройство за нанасяне на покритие тип тава или тип кипящ слой.
Алтернативно, сместа може да бъде образувана чрез обединяване първо на адсорбата и полимера, повишаващ концентрацията с матрица,
191 водещо до смес на адсорбата и полимера, повишаващ концентрацията суспендирана в матрицата.
В допълнение към физичните смеси описани по-горе, съставите от настоящото изобретение могат да представляват всяко устройство или колекция от устройства, които изпълняват целта да доставят към средата на използване и адсорбата, и полимера, повишаващ концентрацията. Адсорбатът и полимерът, повишаващ концентрацията могат да бъдат в различни области на състава. Например, в случая на орално приложение на животно, дозираната форма може да представлява слоеста таблетка, в която един или повече слоеве съдържат адсорбата и един или повече други слоеве съдържат полимера, повишаващ концентрацията. Алтернативно, дозираната форма може да бъде покрита таблетка, в която сърцевината на таблетката съдържа адсорбат и покритието съдържа полимера, повишаващ концентрацията. Дозираната форма може също да бъде капсула, в която стената на капсулата съдържа полимера, повишаващ концентрацията, а адсорбатът е в капсулата. В допълнение, адсорбатът и полимерът, повишаващ концентрацията могат даже да присъстват в различни дозирани форми, такива като таблетки или перли и могат да бъдат прилагани едновременно или по отделно заедно и двата: адсорбат и полимер, повишаващ концентрацията, като се прилагат по такъв начин, че лекарственото средство и полимерът, повишаващ концентрацията могат да дойдат в контакт в средата на използване. Когато адсорбатът и полимерът, повишаващ концентрацията се прилагат по отделно, в повечето случаи е предпочитано полимерът, повишаващ концентрацията да се достави преди лекарственото средство.
Количеството на полимера, повишаващ концентрацията спрямо количеството на лекарственото средство, присъстващо в смесите от настоящото изобретение зависи от лекарственото средство и полимера, повишаващ концентрацията и може да варира широко от тегловно отношение лекарствено средство-към-полимер от 0.01 до около 20. Обаче
192 в повечето случаи, освен когато дозата на лекарственото средство е доста ниска, напр., 25 mg или по-малко, е предпочитано отношението лекарствено средство-към-полимер да е по-голямо от 0.05 и по-малко от около 5, и често се наблюдава отлично повишаване в концентрацията на лекарственото средство или относителната биодостъпност при отношения лекарствено средство-към-полимер от 1 или по-малко или за някои лекарствени средства дори 0.2 или по-малко. В случаите, когато дозата на лекарственото средство е около 25 mg или по-малко, тегловното отношение на лекарственото средство-към-полимера може да бъде значително по-малко от 0.05. Изобщо, независимо от дозата, повишаванията в концентрацията на лекарственото средство или относителната биодостъпност се увеличават с понижаването на тегловното отношение лекарствено средство-към-полимер. Обаче, поради практическите ограничения да се поддържа ниска общата маса на една таблетка, капсула или суспензия, често е желано да се използва относително високо отношение лекарствено средство-към-полимер, доколкото се получават задоволителни резултати. Максималното отношение лекарствено средство:лолимер, което дава задоволителни резултати варира от лекарствено средство до лекарствено средство, и най-добре се определя при in vitro и/или in vivo тестовете на разтваряне, обсъдени по-долу.
ПОЛИМЕРИ, ПОВИШАВАЩИ КОНЦЕНТРАЦИЯТА
Полимерите, повишаващи концентрацията, подходящи за използване в разнообразните аспекти от настоящото изобретение, би трябвало да бъдат фармацевтично приемливи и да имат поне някаква разтворимост във воден разтвор при физиологично релевантни pH (напр.
1-8). Почти всеки неутрален или йонизиращ се полимер, който има водоразтворимост от поне 0.1 mg/mL в поне част от pH обхвата от 1-8, може да бъде подходящ.
193
Предпочита се полимерът, повишаващ концентрацията да бъде “амфифилен” по природа, което означава, че полимерът има хидрофобна и хидрофилна части. Амфифилните полимери се предпочитат, защото се смята, че такива полимери проявяват тенденция да имат относително силни взаимодействия с лекарственото средство и могат да промотират образуването на различни типове агрегати полимер/лекарствено средство в разтвор. Особено предпочитан клас от амфифилни полимери са тези, които са способни да се йонизират, йонизиращите се части на такива полимери, когато са йонизирани, представляват поне част от хидрофилните части на полимера. Например без да се желае обвързване със специална теория, такива агрегати полимер/лекарствено средство могат да съдържат хидрофобни струпвания от лекарствено средство обградено от полимера, повишаващ концентрацията, при което хидрофобните части на полимера са насочени навътре към лекарственото средство, а хидрофилните части на полимера са насочени навън към водното обкръжение. Алтернативно, в зависимост от специфичното химично естество на лекарственото средство, йонизираните функционални групи на полимера могат да се асоциират, например чрез образуване на йонна двойка или водородни връзки, с йонни или полярни групи на лекарственото средство. В случая на йонизиращи се полимери, хидрофилните части на полимера биха включили йонизиращите се функционални групи. В допълнение, отблъскването на едноименно заредените товари на йонизираните групи на такива полимери (когато полимерът е способен да се йонизира) може да служи за ограничаване размера на агрегатите полимер/лекарствено средство до нанометърната или подмикронна скала. Такива агрегати лекарствено средство/полимер, повишаващ концентрацията в разтвор могат да наподобят добре натоварените полимерни мицелоподобни структури. Във всеки случай, независимо от механизма на действие изобретателите са наблюдавали, че за такива амфифилни полимери, особено йонизиращи се целулозни
194 полимери, такива като тези, изброени по-долу, е било показано, че взаимодействат с лекарственото средство, така че се поддържа по-висока концентрация на лекарственото средство във водна среда на използване.
Един клас от полимери, подходящ за използване с настоящото изобретение обхваща неутрални не-целулозни полимери. Примерни полимери включват: винилови полимери и съполимери, имащи поне един заместител, избран от групата съдържаща хидроксил, алкилацилокси и цикличен амидо; винилови съполимери с поне едно хидрофилно, хидроксил-съдържащо повтарящо се звено и поне едно хидрофобно, алкил- или арил-съдържащо повтарящо се звено; поливинилови алкохоли, които имат поне една част от техните повтарящи се звена в нехидролизирана (винилацетатната) форма; поливинилалкохол поливинил-ацетатни съполимери; поливинилпиролидон; полиетилен поливинилалкохолни съполимери и полиоксиетилен-полиоксипропиленови блок съполимери (също означавани като полоксамери).
Друг клас от полимери, подходящи за използване с настоящото изобретение обхваща йонизиращи се не-целулозни полимери. Примерни полимери включват: винилови полимери, функционализирани с карбоксилна киселина, такива като функционализираните с карбоксилна киселина полиметакрилати и функционализирани с карбоксилна киселина полиакрилати, такива като EUDRAGITS®, произвеждани от Rohm Tech Inc., в Maiden, Massachusetts; амино-функционализирани полиакрилати и полиметакрилати; протеини с високо молекулно тегло, такива като желатин и албумин; и функционализирани с карбоксилна киселина нишестета като нишестен гликолат.
Не-целулозните полимери, които са амфифилни са съполимери от относително хидрофилен и относително хидрофобен мономер. Примерите включват акрилатни и метакрилатни съполимери. Примерни търговски марки от такива съполимери включват EUDRAGIT, които са съполимери на метакрилати и акрилати.
195
Предпочитан клас от полимери обхваща йонизиращи се и неутрални (или не-йонизиращи се) целулозни полимери с поне един естер- и/или етерно-свързан заместител, в който полимерът има степен на заместване от поне 0.05 за всеки заместител. Трябва да бъде отбелязано, че в полимерната номенклатура, използвана тук, етерно-свързаните заместители са цитирани преди “целулоза” като остатъка, който е присъединен към етерната група; например, “етилбензоена киселинацелулоза” има заместители етоксибензоена киселина. Аналогично, естерно свързаните заместители са цитирани след “целулоза” както карбоксилатът; например, “целулозен фталат” има една карбокси киселинна група на всеки фталатен остатък, естерно свързана към полимера, а другата група на карбоксилната киселина е невзаимодействала.
Трябва също да бъде отбелязано, че име на полимер, такова като “целулозен ацетат фталат” (CAP), се отнася до всеки от фамилията целулозни полимери, които имат ацетатни и фталатни заместители, присъединени чрез естерни връзки към значителна фракция от хидроксилните групи на целулозните полимери. В повечето случаи, степента на заместване на всеки заместител може да варира от 0.05 до
2.9, като заедно са посрещнати другите критерии на полимера. “Степен на заместване” се отнася до средния брой от трите хидроксилни групи на захаридно повтарящо се звено на целулозната верига, които са били заместени. Например, ако всички хидроксилни групи на целулозната верига са били заместени с фталат, фталатната степен на заместване е 3. Във всеки тип полимерна фамилия са включени също целулозни полимери, които имат допълнителни заместители, добавени в относително малки количества, които не променят съществено изпълнението на полимера.
Амфифилни целулози обхващат полимери, в които първоначалният целулозен полимер е бил заместен при която и да е или всички от 3-те
196 хидроксилни групи, присъстващи върху всяка захаридна повтаряща се единица с поне един относително хидрофобен заместител. Хидрофобен заместител може да бъде съществено всеки заместител, който, ако е заместен до достатъчно високо ниво или степен на заместване, може да направи целулозният полимер съществено водонеразтворим. Примери на хидрофобни заместители включват етерно-свързани алкилови групи като метил, етил, пропил, бутил и т.н.; или естерно свързани алкилови групи такива като ацетат, пропионат, бутират и т.н.; и етерно и/или естерно свързани арилни групи такива като фенил, бензоат или фенилат. Хидрофилни части на полимера могат да бъдат или тези части, които са относително незаместени, тъй като незаместените хидроксилни групи са от своя страна относително хидрофилни, или онези части, които са заместени с хидрофилни заместители. Хидрофилни заместители включват етерно- или естерно-свързани не-йонизиращи се групи, такива като хидрокси-алкиловите заместители хидроксиетил, хидроксипропил и алкил етерните групи като етоксиетокси или метоксиетокси. Особено предпочитани хидрофилни заместители са онези, които са етерно- или естерно-свързани йонизиращи се групи като карбоксилни киселини, тиокарбоксилни киселини, заместени фенокси групи, амини, фосфати или сулфонати.
Един клас от целулозни полимери обхваща неутрални полимери, което означава, че полимерите са съществено не-йонизиращи се във воден разтвор. Такива полимери съдържат не-йонизиращи се заместители, които могат да бъдат или етерно-свързани или естерносвързани. Примерни етерно-свързани не-йонизиращи се заместители включват: алкилови групи, такива като метил, етил, пропил, бутил и т.н.; хидрокси-алкилови групи като хидроксиметил, хидроксиетил, хидроксипропил и т.н.; и арилни групи като фенил. Примерни естерно свързани не-йонизиращи се заместители включват: алкилови групи, такива като ацетат, пропионат, бутират и т.н.; и арилни групи като фенилат.
197
Обаче, когато са включени арилни групи, полимерът може да е необходимо да включва достатъчно количество хидрофилен заместител, така че полимерът да има поне някаква водоразтворимост при всяко физиологично релевантно pH от 1 до 8.
Примерни не-йонизиращи се целулозни полимери, които могат да бъдат използвани като полимер, включват: хидроксипропилметилцелулозен ацетат, хидроксипропилметилцелулоза, хидроксипропилцелулоза, метилцелулоза, хидроксиетилметилцелулоза, хидроксиетилцелулозен ацетат и хидроксиетилетилцелулоза.
Предпочитана група от не-йонизиращи се (неутрални) целулозни полимери са онези, които са амфифилни. Примерни полимери включват хидроксипропилметилцелулоза и хидроксипропилцелулозен ацетат, в които целулозните повтарящи се единици, които имат относително висок брой на метилови или ацетатни заместители спрямо незаместените хидроксилни или хидроксипропилови заместители, съставляват хидрофобни области спрямо другите повтарящи се единици върху полимера.
Предпочитан клас целулозни полимери обхваща полимери, които са поне частично йонизиращи се при физиологично релевантно pH и включват поне един йонизиращ се заместител, който може да бъде или етерно-свързан, или естерно-свързан. Примерни етерно-свързани йонизиращи се заместители включват: карбоксилни киселини, такива като оцетна киселина, пропионова киселина, бензоена киселина, салицилова киселина, алкоксибензоени киселини, такива като етоксибензоена киселина или пропоксибензоена киселина, различните изомери на алкоксифталовата киселина, такива като етоксифталова киселина и етоксиизофталова киселина, различните изомери на алкоксиникотиновата киселина, такива като етоксиникотинова киселина и различните изомери на пиколиновата киселина, такива като етоксипиколинова киселина и т.н.; тиокарбоксилни киселини, като тиооцетна киселина; заместени фенокси
198 групи, такива като хидроксифенокси и т.н.; амини, като аминоетокси, диетиламиноетокси, триметиламиноетокси и т.н.; фосфати, като фосфат етокси; и сулфонати, такива като сулфонат етокси. Примерни естерносвързани йонизиращи се заместители включват: карбоксилни киселини, като сукцинат, цитрат, фталат, терефталат, изофталат, тримелитат и различните изомери на пиридиндикарбоксилната киселина и т.н.; тиокарбоксилни киселини, като тиосукцинат; заместени фенокси групи, като аминосалицилова киселина; амини, като природни или синтетични аминокиселини, такива като аланин или фенилаланин; фосфати, като ацетилфосфат; и сулфонати, като ацетилсулфонат. При ароматнозаместени полимери, за да имат също изискваната водоразтворимост е желателно достатъчно хидрофилни групи като хидроксипропилни или карбокси-киселинни функционални групи да бъдат присъединени към полимера, за да го направят водоразтворим поне при pH стойности, когато всички йонизиращи се групи са йонизирани. В някои случаи ароматният заместител може от своя страна да бъде йонизиращ се, такъв като фталатен или тримелитатен заместител.
Примерни целулозни полимери, които са поне частично йонизирани при физиологично релевантни pH, включват: хидроксипропилметилф целулозен ацетат сукцинат (HPMCAS), хидроксипропилметилцелулозен сукцинат, хидроксипропилцелулозен ацетат сукцинат, хидроксиетилметилцелулозен сукцинат, хидроксиетилцелулозен ацетат фталат хидроксипропилметилцелулозен сукцинат, (НРМСР), хидроксиетилметилцелулозен ацетат хидроксиетилметилцелулозен етилкарбоксиметилцелулоза сукцинат, ацетат фталат, карбоксиетилцелулоза, (също означавана като карбоксиметилетилцелулоза целулозен ацетат фталат или СМЕС), карбоксиметилцелулоза, (CAP), метилцелулозен ацетат фталат, етилцелулозен ацетат фталат, хидроксипропилцелулозен ацетат фталат, хидроксипропилметилцелулозен ацетат фталат, хидроксипропил
199 целулозен ацетат фталат сукцинат, хидроксипропилметил-целулозен ацетат сукцинат фталат, хидроксипропилметилцелулозен сукцинат фталат, целулозен пропионат фталат, хидроксипропилцелулозен бутират фталат, целулозен ацетат тримелитат (CAT), метилцелулозен ацетат тримелитат, етилцелулозен ацетат тримелитат, хидроксипропилцелулозен ацетат тримелитат, хидроксипропилметилцелулозен ацетат тримелитат, хидроксипропилцелулозен ацетат тримелитат сукцинат, целулозен пропионат тримелитат, целулозен бутират тримелитат, целулозен ацетат терефталат, целулозен ацетат изофталат, целулозен ацетат пиридиндикарбоксилат, салицилова киселина-целулозен ацетат, хидроксипропилсалицилова киселина-целулозен ацетат, етилбензоена киселина-целулозен ацетат, хидроксипропил-етилбензоена киселинацелулозен ацетат, етилфталова киселина-целулозен ацетат, етилникотинова киселина-целулозен ацетат и етилпиколинова киселинацелулозен ацетат. От тези целулозни полимери, които са поне частично йонизирани при физиологично релевантни pH, онези, които изобретателите са намерили, че са най-предпочитани, са HPMCAS, НРМСР, CAP, CAT, карбоксиетилцелулоза, карбоксиметил-целулоза и етилкарбоксиметилцелулоза.
Друг предпочитан клас полимери се състои от неутрализирани киселинни полимери. Под “неутрализиран киселинен полимер” се разбира всеки киселинен полимер, при който значителна фракция от “киселините остатъци” или “киселинни заместители” са били “неутрализирани”; т.е., съществуват в тяхната депротонирана форм. Под “киселинен полимер” се разбира всеки полимер, който притежава значителен брой киселинни остатъци. Изобщо, значителен брой киселинни остатъци би бил по-голям от, или равен на до около 0.1 милиеквивалента киселинни остатъци за грам полимер. “Киселинни остатъци” включват всички функционални групи, които са достатъчно киселинни, така че в контакт с или разтворени във вода, могат поне частично да отдадат водороден катион към вода и така !
200 увеличават концентрацията на водородни йони. Тази дефиниция включва всяка функционална група или “заместител”, както е назована, когато функционалната група е ковалентно присъединена към полимер, който има рКа по-малко от около 10. Примерни класове от функционални групи, които са включени в горното описание включват карбоксилни киселини, тиокарбоксилни киселини, фосфати, фенолни групи и сулфонати. Такива функционални групи могат да направят основната структура на полимера Йакава като полиакрилова киселина, но по-общо са ковалентно присъединени към основния скелет на първоначалния полимер и така са назовани “заместители.” Неутрализирани киселинни полимери са описани в повече подробности в общо прехвърлена патента заявка US сериен № 60/300 256 с наименование “Фармацевтични състави на лекарствени средства и неутрализирани киселинни полимери”, подадена на 22.06.2001, релевантното разкритие от която е включено чрез препратка.
Макар че специфични полимери са били обсъдени като подходящи за използване в смесите от настоящото изобретение, смеси от такива полимери могат също да бъдат подходящи. Така терминът “полимер, повишаващ концентрацията” е предназначен да включва смеси от полимери, в допълнение към единичните видове от полимери.
ПОВИШАВАНЕ НА КОНЦЕНТРАЦИЯТА
Съставите от настоящото изобретение осигуряват повишаване на концентрацията спрямо контролен състав. Като минимум, съставите от настоящото изобретение осигуряват повишаване на концентрацията спрямо контрола, съдържаща само кристалното лекарствено средство. Така, когато съставът се прилага към среда на използване, съставът осигурява подобрена концентрация на лекарственото средство (както е описано по-пълно по-долу) спрямо контрола, състояща се от еквивалентно количество само от кристалното лекарствено средство. За предпочитане, съставите от настоящото изобретение осигуряват повишаване на
201 концентрацията спрямо контролен състав, съдържащ еквивалентно количество от неадсорбирано аморфно лекарствено средство самостоятелно.
За тези изпълнения от настоящото изобретение, които съдържат полимер, повишаващ концентрацията, за предпочитане такива състави осигуряват повишаване на концентрацията или повишаване на биодостъпността спрямо контролен състав, съдържащ еквивалентно количество от лекарствено средство във формата на адсорбат, но свободен от полимер, повишаващ концентрацията.
Както е използвано тук, “среда на използване” може да бъде или in vivo средата на стомашно-чревния (GI) тракт, субдермални, интраназални, букални, интратекални, окулярни, интрааурални, субкутанни места, вагиналния тракт, артериални и венозни кръвоносни съдове, пулмонарния тракт или интрамускулна тъкан на едно животно, такова като бозайник и особено човек, или in vitro средата на тестов разтвор, такъв като фосфатно буфериран солев разтвор (PBS) или моделен, на гладно дуоденален (MFD) разтвор. Повишаването на концентрацията може да бъде определено или чрез in vitro тестове на разтваряне, или чрез in vivo тестове. Било е определено, че повишена концентрация на лекарственото средство в in vitro тестове на разтваряне в моделен, на гладно дуоденален (MFD) разтвор или фосфатно буфериран солев разтвор (PBS) е добър индикатор за in vivo проява и биодостъпност. Подходящ PBS разтвор е воден разтвор, съдържащ 20 mM натриев фосфат (Na2HPO4), 47 mM калиев фосфат (КН2РО4), 87 mM NaCl и 0.2 mM KCI, регулиран до pH 6.5 с NaOH. Подходящ MFD разтвор е същият PBS разтвор, в който допълнително присъства 7.3 mM натриева таурохолинова киселина и 1.4 mM от 1-палмитоил-2-олеил-зп-глицеро-3-фосфохолин. По-специално, един състав може да бъде изследван за разтваряне чрез добавянето му към MFD или PBS разтвор и разбъркване, за съдействане на разтварянето.
202
Съставите от настоящото изобретение осигуряват във водна среда на използване площ под кривата (AUC) концентрация във функция от времето, за всеки период от поне 90 min между времето на въвеждане в средата на използване и около 270 min след въвеждането към средата на използване, която е поне 1.25-кратно тази на поне един от контролните състави. По-предпочитано AUC, постигнати със съставите от настоящото изобретение са поне 2-кратно, и по-предпочитано, поне 3-кратно тази на поне един от контролните състави.
Състав от настоящото изобретение може също да осигури максимална лекарствена концентрация (MDC), която е поне 1.25-кратно MDC на поне един от контролните състави. С други думи, ако MDC осигурена от контролния състав е 100 pg/mL, то състав от настоящото изобретение осигурява MDC от поне 125 pg/mL. По-предпочитано, MDC на лекарственото средство постигнати със съставите от настоящото изобретение са поне 2-кратно, и дори по-предпочитано, поне 3-трикратно тези на поне един от контролните състави.
Алтернативно, съставите от настоящото изобретение, когато са дозирани орално на човек или друго животно, осигуряват AUC на концентрацията на лекарственото средство в кръвната плазма или серум, която е поне 1.25-кратно тази, наблюдавана когато е дозиран един от контролните състави. По-предпочитано, AUC в кръвната плазма или серум е поне 2-кратно, и по-предпочитано, поне 3-кратно тази, наблюдавана когато е дозиран един от контролните състави. Така, съставите от настоящото изобретение могат да бъдат оценени или в in vitro, или в in vivo тест, или и в двата.
Типичен тест за оценяване на повишена концентрация на лекарственото средство може да бъде проведен чрез: (1) прибавяне на достатъчно количество от изследван състав (напр., адсорбат) към изследвана среда (такава като PBS или MFD разтвор), така че ако се разтвори всичкото лекарствено средство, теоретичната концентрация на
203 лекарствено средство би надхвърлила равновесната концентрация на лекарственото средство в изследваната среда с коефициент от поне 2; (2) добавяне на подходящо количество контролен състав към еквивалентно количество от изследвана среда и (3) определяне дали измерената MDC и/или AUC на изследвания състав в изследваната среда е поне 1.25кратно тази на MDC и/или AUC, осигурени от контролния състав. В провеждането на такъв тест на разтваряне, количеството използван изследван състав е такова, че ако всичкото лекарствено средство е разтворено, концентрацията на лекарственото средство би била поне 2кратно до 100-кратно тази на равновесната концентрация на лекарственото средство. Концентрацията на разтворено лекарствено средство типично се измерва като функция от времето чрез анализиране на изследваната среда и нанасяне на графика на концентрацията на лекарственото средство в изследваната среда в зависимост от времето така, че да могат да бъдат установени MDC и/или AUC.
За да се избегне образуването на агрегати от лекарственото средство, които биха дали погрешно определяне в in vitro тестовете, изследваният разтвор преди да се анализира за лекарственото средство се центрофугира. “Разтворено лекарствено средство” типично е взето като материалът, който остава в супернатантата след центрофугирането. Центрофугирането типично се провежда в полипропиленова микроцентрофугална епруветка като се центрофугира при 13 000 G за 60 секунди. Могат да бъдат използвани други подобни методи на центрофугиране и да бъдат получени полезни резултати.
Алтернативно, съставите от настоящото изобретение осигуряват подобрена относителната биодостъпност. Относителната биодостъпност на лекарственото средство в съставите от настоящото изобретение може да бъде изследвана in vivo в животни или хора, като се използват обичайни методи за осъществяване на такова определяне. Един in vivo тест, такъв като кросовер изследване, може да бъде използван за
204 определяне дали един изследван състав осигурява повишена относителната биодосгьпност сравнена с контролен състав. В in vivo кросовер изследване “изследван състав”, съдържащ състава от изобретението, се дозира на половината от група от изследвани субекти и, след подходящ период на отмиване (напр., една седмица) същите субекти се дозират с “контролен състав.” “Контролният състав” може да бъде всеки от контролните състави, описани по-рано. Другата половина от групата се дозира първо с контролния състав, последван от изследвания състав. Относителната биодосгьпност се измерва като площ под кривата (AUC) концентрация на лекарственото средство в кръвта (серум или плазма) като функция от времето, определена за изследваната група, разделена на AUC в кръвта, дадена от контролния състав. За предпочитане, това изследвано/контролно отношение се определя за всеки субект и после отношенията се усредняват за всички субекти в изследването. In vivo определянията на AUC могат да бъдат направени чрез нанасяне на графика на серумната или плазмена концентрация на лекарственото средство по ординатата (у-оста) срещу времето, нанесено по абсцисата (х-оста).
Едно предпочитано изпълнение от изобретението е такова, в което относителната биодосгьпност на изследвания състав е поне 1.25 спрямо поне един от контролните състави. (Тоест, AUC в кръвта, осигурена от изследвания състав е поне 1.25-кратно AUC, осигурена от контролния състав.) Едно още по-предпочитано изпълнение от изобретението е такова, в което относителната биодостъпност на изследвания състав е поне 2.0 спрямо поне един от контролните състави, и по-предпочитано, поне 3. Определянето на AUC е добре известна процедура и е описано например, в Welling, “Pharmacokinetics Processes and Mathematics”, ACS Monograph 185 (1986).
205
ПОДОБРЕНА СТАБИЛНОСТ НА ЛЕКАРСТВЕНОТО СРЕДСТВО
В едно изпълнение, слабо-разтворимото лекарствено средство в съставите от настоящото изобретение има подобрена физична и/или химична стабилност спрямо лекарственото средство в подходящ контролен състав. Контролния състав може да бъде или (1) неадсорбираното лекарствено средство в аморфна форма (тоест, не адсорбирано върху субстрат); (2) аморфно лекарствено средство, смесено с полимер, повишаващ концентрацията; или (3) твърда аморфна дисперсия от лекарствено средство и полимер, повишаващ концентрацията.
В един аспект съставите осигуряват подобрена физична стабилност на аморфното лекарствено средство, когато е адсорбирано върху субстрата. Както е използвано тук, “физична стабилност” се отнася до скоростта на промяна в лекарственото средство от аморфното състояние към кристално състояние с течение на времето в типична среда на съхранение. Лекарствени средства във всяко аморфно състояние, които могат да съществуват или в аморфна, или в кристална форма проявяват тенденция да кристализират с течение на времето, тъй като кристалната форма на лекарственото средство е по-ниско енергийното състояние от аморфната форма. Физичната стабилност на лекарственото средство в съставите от настоящото изобретение е подобрена, което означава, че скоростта, с която лекарственото средство се променя от аморфната в кристална форма е забавена в състава от изобретението, в сравнение с контролен състав. Смята се, че съставите от настоящото изобретение осигуряват подобрена физична стабилност поне частично, защото подвижността на лекарственото средство върху субстрата е понижена и оттук способността то да кристализира е значително възпрепятствана. В допълнение, взаимодействието на лекарственото средство и субстратната повърхност може да води до задържане на лекарственото средство в една ориентация или конформация, които се различават от тази на кристалното
206 състояние, като по този начин намаляват скоростта на кристализацията поради понижение на фракцията от молекули, които са в състояние, от което кристализацията лесно започва. Физичната стабилност на
лекарственото средство в състава може да бъде определена чрез оценяване промяната във физичното състояние (кристално като функция от аморфно) на лекарственото средство в състава от изобретението и сравняване скоростта със съответстващата скорост на промяна, осигурена от контролен състав. Скоростта на промяна може да бъде измерена чрез всяко стандартно физично измерване, такова като рентгенова дифракция, DSC или анализ със сканиращ електронен микроскоп (“SEM”). Физично стабилни състави от настоящото изобретение ще кристализират при пониска скорост, отколкото контролен състав. За предпочитане, скоростта на кристализацията на лекарственото средство в състава от изобретението е по-малка от 90 % и по-предпочитано, по-малка от 80 %, от скоростта на кристализацията на подходящ контролен състав.
В друг аспект от изобретението, лекарственото средство в състава от изобретението има подобрена химична стабилност, сравнена с подходящ контролен състав. Както е използвано тук, “химична стабилност” се отнася до скоростта на химично разпадане на лекарственото средство в типична среда на съхранение. Типовете от реакции на разпадане, които могат да настъпят включват, но не са ограничени до, хидролиза, лактонизация, естерифициране, окисляване, редукция, пръстенна циклизация и трансестерификация.
Адсорбирането на лекарственото средство върху инертен субстрат може да има за резултат подобрена химична стабилност на лекарственото средство чрез много възможни механизми. Например, подобрена химична стабилност на лекарственото средство може да настъпи чрез изолиране на лекарственото средство от потенциалните реагенти, редуциращи подвижността на лекарственото средство и оттук, скоростта на реакция на лекарственото средство, или и двете. В такива случаи субстратът би
207 трябвало да бъде избран така, че за предпочитане той да не взаимодейства с, или катализира реакции с лекарственото средство или ако го прави, такава реакция трябва да бъде приемливо бавна. В допълнение, субстратът би трябвало да бъде избран така, че всякакви продукти на разпадане на субстрата като такъв, ако ги има, да не влизат в реакции с лекарственото средство. Субстратът би трябвало също да не съдържа неприемливо високи нива на онечиствания, които биха могли да водят до разпадане на лекарственото средство.
Изобщо, разпадането на лекарственото средство може да бъде измерено като се използва всеки обичаен метод за измерване чистотата или ефикасността на лекарственото средство във фармацевтичен състав. Например, количеството активно лекарствено средство, присъстващо в адсорбат може първоначално да бъде измерено като се използва високоефективна течна хроматография (HPLC) или други аналитични техники, добре известни в областта. Алтернативно, количеството на лекарственото средство, присъстващо първоначално, може да бъде изчислено от количеството на лекарственото средство, присъстващо в разтвора или смес, използвана за образуване на адсорбата. Ефикасността на адсорбата се измерва след това, след съхранение в условия на контролирана температура и влажност, за подходящ период от време. Едно понижение в ефикасността показва, че е настъпила химична реакция, водеща до понижаване в количеството на активното лекарствено средство, присъстващо в адсорбата, и е индикатор за лоша химична стабилност.
Един алтернативен метод, използван за оценяване на химичната стабилност, е да се анализира скоростта на увеличаване количеството на разпадния(те) продукт(и) на лекарственото средство в адсорбата, които биха показали реакция на лекарственото средство. Може да бъде използвана HPLC или друга аналитична техника, за определяне на концентрацията на разпадния(те) продукт(и) на лекарственото средство в
208 адсорбата. Количеството на разпадния(те) продукт(и) се измерва преди и след съхранение при контролирани условия на съхранение. Количеството на повишението в лекарственото средство, на разпаден(ни) продукт(и) може да бъде използвано за определяне на количеството на понижението в проценти, на “чистотата на лекарственото средство.” “Процентът чистота на лекарствено средство” се определя като 100 % пъти общото количество на присъстващото лекарствено средство, разделено на общото количество първоначално присъстващо лекарствено средство. Така, процентът чистота на лекарственото средство може да бъде изчислен по формулата: общо количество присъстващо лекарствено средство тегл.% чистота на лекарствено средство = (------------------------) * 100 общо количество първоначално присъстващо лекарствено средство
Когато процентът чистота на лекарственото средство се изчислява от общото количество на онечистванията, “процентът чистота на лекарственото средство” може да бъде изчислен като се приеме, че “общото количество на първоначално присъстващото лекарствено средство”, дадено в тегл.%, е равно на 100 тегл.% минус тегл.% на общите първоначални онечиствания, и че “общото количество присъстващо лекарствено средство” е равно на 100 тегл.% минус тегл.% на общите онечиствания след съхранение, тоест, в някакъв по-късен момент. Този метод е еквивалентен на изчисляване на “процента чистота на лекарственото средство” по формулата:
общо количество присъстващи онечиствания тегл.% чистота на лекарствено средство = [1 - (------—)] * 100 общо количество първоначално присъстващо лекарствено средство
Скоростта, с която настъпва разпадане на лекарственото средство, в повечето случаи зависи от условията на съхранение. Лекарственото средство, когато е формулирано като състав от настоящото изобретение,
209 би трябвало да бъде стабилно в условията на температура и влажност на околната среда (напр. относителна влажност от 20 % до 60 %) за дълги периоди от време, такива като месеци или години. Обаче, за да се изпълнят бързо изследванията, условията на съхранение могат да използват повишени температура и/или влажност за симулиране на подълги времена на съхранение при условия на околната среда. Времето на съхранение може да варира от няколко дни до седмици или месеци, в зависимост от реактивоспособността на лекарственото средство и условията на съхранение.
“Степен на разпадане” на лекарствено средство след съхранение може да бъде определена чрез изваждане на крайния процент чистота на лекарственото средство (или определен чрез измерване понижаването в присъстващото лекарствено средство, или увеличаване на количеството присъстващи разпадни продукти на лекарственото средство) от първоначалния процент чистота. Например, състав, първоначално съдържащ 100 mg лекарствено средство и без измеряеми онечиствания би имал първоначален процент чистота от 100 тегл.%. Ако след съхранение, количеството на лекарственото средство в състава се понижи до 95 mg, крайният процент чистота би бил 95 тегл.%, а “степента на разпадане” е 5 тегл.% (100 тегл.% - 95 тегл.%). Алтернативно, ако за 100 mg субстанция от лекарствено средство е било намерено, че първоначално имат 1 mg присъстващи онечиствания, тя би имала първоначален “процент чистота” от 99 тегл.%. Ако след съхранение, общото количество присъстващи онечиствания е бил повишен до 6 тегл.%, крайният процент чистота би бил 94 тегл.%, а “степента на разпадане” би била 5 тегл.% (99 тегл.% - 94 тегл.%).
Алтернативно, “степента на разпадане” може да бъде определена чрез изваждане на количеството от един или повече специфични разпадни продукти на лекарственото средство присъстващи първоначално, от количеството на този специфичен разпаден продукт, присъстващ след
210 съхранение. Такова измерване е полезно, когато има няколко разпадни продукта на лекарственото средство, от които само един (или няколко) е от значение. Степента на разпадане може да бъде изчислена по-скоро на базата само на тези разпадни продукти, които са от значение, отколкото на всички разпадни продукти. Например, ако лекарствено средство съдържа първоначално специфичен разпаден продукт в концентрация от 1 тегл.%, а след съхранение концентрацията на този разпаден продукт е 6 тегл.%, степента на разпадане би била 5 тегл.% (6 тегл.% -1 тегл.%).
“Относителна степен на подобрение” в химичната стабилност може да бъде определена като се вземе отношението на степента на разпадане на лекарственото средство в контролен състав и степента на разпадане на лекарственото средство в изследван състав от настоящото изобретение при същите условия на съхранение, за същия период от време на съхранение. Изследваният състав е просто адсорбат от лекарственото средство/субстрат и (ако присъства в състава) полимер, повишаващ концентрацията. Контролният състав може да бъде или аморфно лекарствено средство самостоятелно, или когато се оценяват състави, съдържащи полимер, повишаващ концентрацията, аморфно лекарствено средство смесено с полимер, повишаващ концентрацията, или може да бъде твърда аморфна дисперсия на лекарственото средство и полимер, повишаващ концентрацията. Например, когато степента на разпадане на лекарствено средство в изследван състав, съставен от лекарствено средство и субстрат е 1 тегл.% и степента на разпадане на контролен състав на лекарствено средство и полимер, повишаващ концентрацията е 50 тегл.%, относителната степен на подобрение е 50 тегл.%/1 тегл.%, или
50. За състави от лекарствени средства и субстрати от този аспект на настоящото изобретение, относителната степен на подобрение е поне 1.25. Когато лекарственото средство е особено нестабилно, могат да бъдат необходими по-големи относителни степени на подобрение, за да бъде фармацевтично приемлива химичната стабилност на състава. В
211 такива случаи, изобретението осигурява по-голяма химична стабилност, когато относителната степен на подобрение е поне около 2, за предпочитане поне около 5 и още по-предпочитано, поне около 10.
Фактически, някои състави могат да постигнат относителна степен на подобрение по-голяма от 100.
Индивидуалните условия на съхранение и време на съхранение могат да бъдат избрани както е удобно в зависимост от стабилността на лекарственото средство, специфичния полимер, повишаващ концентрацията и отношението на лекарственото средство към полимера, повишаващ концентрацията. Когато лекарственото средство е особено нестабилно или когато съставът има ниско отношение лекарствено средство към полимер, то могат да бъдат използвани по-къси периоди от време на съхранение. Когато скоростта на разпадане на лекарственото средство е линейна, относителната степен на подобрение ще бъде независима от времето на съхранение. Обаче, когато скоростта на разпадане на лекарственото средство е не-линейна при контролирани условия на съхранение, използваният тест за стабилност за сравняване на изследвания състав с контролния състав за предпочитане се избира така, че степента на разпадане да е достатъчно голяма, че да може да бъде точно измерена. Типично, периодът от време е избран така, че да се спази степен на разпадане от поне 0.1 тегл.% до 0.2 тегл.%. Обаче, периодът от време не е толкова дълъг, че отношението на лекарственото средство към полимера да се промени значително. Типично, периодът от време е такъв, че наблюдаваната степен на разпадане за изследвания състав е по-малка от 50 тегл.% и за предпочитане, по-малка от 20 тегл.%. Когато скоростта на разпадане на лекарственото средство в контролния състав е относително бавна, анализът за предпочитане се провежда в продължение на достатъчно дълъг период от време при контролирани условия на съхранение, за да позволи смислено сравнение на стабилността на изследвания състав с контролната дисперсия.
212
Тест за стабилност, който може да бъде използван за изследване дали един състав посреща критериите за химична стабилност, описани погоре, е съхранение на изследвания състав и контролния състав за шест месеца при 40 °C и 75 % RH (относителна влажност). Относителната степен на подобрение може да стане забележима в по-кратък период от време, такова като три до пет дни и за някои лекарствени средства могат да бъдат използвани по-къси времена на съхранение. Когато се сравняват състави при условия на съхранение, които апроксимират условията на околната среда, т.е., 25 °C и 60 % RH, периодът на съхранение може да е необходимо да бъде от няколко месеца до две години.
В допълнение, предпочита се съставите съдържащи лекарствено средство и субстрат да имат за резултат стабилност на лекарственото средство така, че лекарственото средство да има степен на разпадане от по-малко от около 2 тегл.%, по-предпочитано по-малко от около 0.5 тегл.%, и най-предпочитано по-малко от около 0.1 тегл.%, когато се съхраняват при 40 °C и 75 % RH за шест месеца, или по-малко от около 2 тегл.%, попредпочитано по-малко от около 0.5 тегл.%, и по-предпочитано по-малко от около 0.1 тегл.%, когато се съхраняват при 25 °C и 60 % RH за една година, или по-малко от около 2 тегл.%, по-предпочитано по-малко от около 0.5 тегл.%, и по-предпочитано по-малко от около 0.1 тегл.%, когато се съхраняват при условията на околната среда за две години. Независимо от това, съставите от настоящото изобретение могат да имат степен на разпадане, която е много по-голяма от предпочитаните стойности при условие, че изследваният състав постига степен на подобрение спрямо контролен състав, както е описано по-горе.
Съставите от настоящото изобретение са особено полезни, когато лекарственото средство се разпада в присъствието на полимер, повишаващ концентрацията. Например, настоящото изобретение може да бъде използвано, когато лекарственото средство е чувствително към киселина и е желателно да се използва киселинен полимер, повишаващ
213 концентрацията. Често киселинните полимери, повишаващи концентрацията са предпочитани, защото такива полимери водят до превъзходна водна концентрация на лекарственото средство в средата на използване. Обаче киселинните полимери могат да взаимодействат неблагоприятно с лекарственото средство, особено ако лекарственото средство е диспергирано в киселинния полимер. Съответно, настоящото изобретение решава този проблем чрез образуване на адсорбат за химично стабилизиране на лекарственото средство. Адсорбатът тогава може да бъде смесен с един киселинен полимер, повишаващ концентрацията, което има за резултат адсорбат, имащ подобрена химична стабилност спрямо проста физична смес на лекарственото средство и полимер, повишаващ концентрацията, или твърда аморфна дисперсия на лекарственото средство и полимер, повишаващ концентрацията.
НОСИТЕЛИ И ДОЗИРАНИ ФОРМИ
Въпреки, че ключовите ингредиенти, присъстващи в съставите от настоящото изобретение, са просто адсорбатът от лекарствено средство и субстрат и по избор, полимер(и), повишаващ концентрацията, включването на други носители в състава може да бъде полезно. Тези носители могат да бъдат използвани със състава, за да се формулира състава в таблетки,
А капсули, суспензии, прахове за суспензия, крезове, трансдермални пластири, депа и подобни. В допълнение, както е описано по-горе, адсорбатът и евентуално съдържащият се полимер, повишаващ концентрацията, могат да бъдат смесени с носители, по отделно до образуване на различни зърна или слоеве, или покрития, или сърцевини или дори отделни дозирани форми.
Един много полезен клас от носители е повърхностно-активни вещества. Подходящи повърхностно-активни вещества включват мастна киселина и алкил сулфонати; търговски повърхностно-активни вещества
214 такива като бензетаниев хлорид (HYAMINE® 1622, наличен от Lonza, Inc., Fairlawn. N.J.); DOCUSATE SODIUM (наличен от Mallinckrodt Spec. Chem., St. Louis, МО); полиоксиетилен сорбитанови естери на мастна киселина (TWEEN®, наличен от ICI Americas Inc., Wilmington, DE); LIPOSORB® P-20 (наличен от Lipochem Inc., Patterson NJ); CAPMUL® POE-O (наличен от Abitec Corp., Janesville, Wl) и природни повърхностно-активни вещества, такива като натриева таурохолинова киселина, 1-палмитоил-2-олеоил-зпглицеро-3-фосфохолин, лецитин и други фосфолипиди, и моно- и диглицериди. Такива материали могат изгодно да бъдат използвани за повишаване скоростта на разтваряне чрез улесняване на овлажняването, като по този начин се увеличава максималната концентрация на разтваряне и също се препятства кристализацията или утаяването на лекарственото средство чрез взаимодействие с разтвореното лекарствено средство посредством такива механизми като комплексообразуване, формиране на инклузионни комплекси, формиране на мицели или адсорбиране към повърхността на твърдо лекарствено средство. Тези повърхностно-активни вещества могат да обхващат до 5 тегл.% от състава.
Добавянето на pH модификатори като киселини, основи или буфери може също да бъде изгодно, забавяйки или повишавайки скоростта на разтваряне на състава, или алтернативно, помагайко да се подобри химичната стабилност на състава.
В съставите от това изобретение могат да бъдат използвани други носители, обичайни за формулиране, включително тези носители, добре известни в областта (напр., както са описани в Remington's Pharmaceutical Sciences (16th ed. 1980).
В повечето случаи носители, такива като пълнители, дезинтегриращи средства, пигменти, свързващи средства, омазняващи средства, средства, подпомагащи хлъзгането, ароматизатори и тъй нататък могат да бъдат използвани за обичайни цели и в типични
215 количества без да повлияват неблагоприятно свойствата на съставите. Тези носители могат да бъдат използвани след като съставът от лекарственото средство/полимер е бил образуван, за да се формулира съставът в таблетки, капсули, суспензии, прахове за суспензия, кремове, трансдермални пластири и подобни.
Примери на матриксни материали, пълнители или разредители включват лактоза, манитол, ксилитол, декстроза, сукроза, сорбитол, пресоваща се захар, микрокристална целулоза, прахообразна целулоза, нишесте, предварително желатинизирано нишесте, декстрати, декстран, декстрин, декстроза, малтодекстрин, калциев карбонат, двуосновен калциев фосфат, триосновен калциев фосфат, калциев сулфат, магнезиев карбонат, магнезиев оксид, полоксамери като полиетилен оксид и хидроксипропилметилцелулоза.
Примери на повърхностно-активни средства включват натриев лаурил сулфат и полисорбат 80.
Примери на комплексообразуващи с лекарството средства или солубилизатори включват полиетиленгликолите, кафеин, ксантен, 2,5дихидроксибензоена киселина и циклодекстрини.
Примери на дезинтегриращи средства включват натриев нишестен гликолат, натриева карбоксиметилцелулоза, калциева карбоксиметилцелулоза, натриева кроскармелоза, кросповидон (поливинилполипиролидон), метилцелулоза, микрокристална целулоза, прахообразна целулоза, нишесте, предварително желатинизирано нишесте и натриев алгинат.
Примери на таблетни свързващи средства включват акация, алгинова киселина, карбомер, натриева карбоксиметилцелулоза, декстрин, етилцелулоза, желатин, гуарова смола, хидрогенирано растително масло, хидроксиетилцелулоза, хидроксипропилцелулоза, хидроксипропилметилцелулоза, метилцелулоза, течна глюкоза, малтодекстрин, полиметакрилати, повидон, предварително желатинизирано нишесте,
216 натриев алгинат, нишесте, сукроза, трагакант и зеин.
Примери на омазняващи средства включват калциев стеарт, глицерилмоностеарат, глицерилпалмитостеарат, хидрогенирано растително масло, леко минерално масло, магнезиев стеарат, минерално масло, полиетиленгликол, натриев бензоат, натриев лаурилсулфат, натриев стеарил фумарат, стеаринова киселина, талк и цинков стеарат.
Примери на средства, подпомагащи хлъзгането включват силициев диоксид, талк и царевично нишесте.
Съставите от това изобретение могат да бъдат използвани в широко множество от дозирани форми за приложение на лекарствени средства. Примерни дозирани форми са прахове или гранули, които могат да бъдат вземани орално или сухи, или след възстановяване с добавяне на вода до образуване паста, пулп, суспензия или разтвор; таблетки; капсули; множество частици; и хапчета. Различни добавки могат да бъдат смесвани, смилани или гранулирани със съставите от това изобретение, до образуване на материал, подходящ за горните дозирани форми.
В някои случаи външната дозирана форма или частици, гранули или зърна, които съставят дозираната форма, могат да имат превъзходно изпълнение ако са покрити с ентеросолвентен полимер за предотвратяване или забавяне на разтварянето, докато дозираната форма напусне стомаха. Примерни ентеросолвентни покриващи материали включват HPMCAS, НРМСР, CAP, CAT, карбоксиметилетилцелулоза, функционализирани с карбоксилна киселина полиметакрилати и функционализирани с карбоксилна киселина полиакрилати.
Състави от това изобретение могат да бъдат прилагани в дозирана форма с контролирано освобождаване. В една такава дозирана форма, съставът на адсорбата и евентуално съдържащия се полимер, повишаващ концентрацията се включва в способно да се разяжда средство на полимерна матрица. Под способна да се разяжда матрица се разбира разяждаща се във вода или набъбваща във вода или водоразтворима в
217 смисъл на такава, която е или разяждаща се, или набъбваща, или разтваряща се в чиста вода, или изискваща присъствието на киселина или основа, за да се йонизира полимерната матрица достатъчно, за да причини ерозия или разтваряне. Когато кантактува с водното обкръжение на използване, разяждащата се полимерна матрица поглъща вода и образува воден набъбнал гел или “матрица”, която улавя сместа от адсорбат и евентуално съдържащия се полимер, повишаващ концентрацията. Водо-набъбналата матрица постепенно еродира, набъбва, разпада се или се разтваря в средата на използване, като по този начин контролира освобождаването на сместа от лекарственото средство към средата на използване.
Алтернативно, съставите от настоящото изобретение могат да бъдат приложени или включени в неразяждащо се матрично средство.
Алтернативно, сместа от лекарственото средство от изобретението може да бъде доставена като се използва покрита дозирана форма с осмотично контролирано освобождаване. Тази дозирана форма има два компонента: (а) сърцевина, която съдържа осмотичен агент и адсорбат; и (Ь) покритие, обграждащо сърцевината, като покритието контролира проникването на вода към сърцевината от водна среда на използване, така че да причини освобождаване на лекарственото средство чрез екструзия на малко или цялата сърцевина към средата на използване. Осмотичният агент, който се съдържа в сърцевината на това средство може да бъде водо-набъбващ хидрофилен полимер, хидрогел, осмоген или осмагент. Покритието за предпочитане е полимерно, водопропускливо и има поне един доставящ прорез. Евентуално съдържащият се полимер, повишаващ концентрацията може да бъде или смесен с адсорбата (както е описано по-горе), или да бъде в отделна област на сърцевината, или може да бъде приложен като цяло или част от покритието, което контролира проникването на вода, или като отделно покритие.
218
Алтернативно, сместа от лекарственото средство от изобретението може да бъде доставена посредством покрита с хидрогел, с контролирано освобождаване дозирана форма, която има три компонента:
(а) съдържащ лекарствено средство състав, съдържащ адсорбата, (Ь) водо-набъбващ състав, в който водо-набъбващият състав е в отделна област в сърцевина, образувана от състава, съдържащ лекарственото средство и водо-набъбващия състав, и (с) покритие около сърцевината, което е водо-пропускливо и има поне един прорез за доставяне през него. При използване сърцевината поглъща вода през покритието, при което водо-набъбващият състав набъбва и повишава налягането вътре в сърцевината и флуидизира състава, съдържащ лекарственото средство. Тъй като покритието остава непокътнато, съставът съдържащ лекарственото средство се екструдира навън от доставящия прорез в средата на използване. Евентуално съдържащият се полимер, повишаващ концентрацията, може да бъде доставен в отделна дозирана форма, може да бъде смесен с адсорбата (както е описано по-горе) и да бъде представен в състава, съдържащ лекарственото средство, може да бъде включен във водо-набъбващия състав, може да бъде включен в отделен слой в сърцевината, или може да представлява цялото или част от покритие, приложено към дозираната форма, или като отделно покритие.
В едно изпълнение, съставите от настоящото изобретение могат да бъдат съвместно приложени, което означава, че адсорбатът може да бъде приложен самостоятелно от, но в същата обща времева рамка, както полимерът, повишаващ концентрацията. Така адсорбатът може например да бъде приложен в негова собствена дозирана форма, която е взета в приблизително същото време както полимерът, повишаващ концентрацията, който е в отделна дозирана форма. Ако се прилага по отделно, в повечето случаи е предпочитано да се прилагат и двата: адсорбатът и полимерът, повишаващ концентрацията, в рамките на 60 min един от друг, така че двата да присъстват заедно в средата на използване.
219
Когато не се приемат едновременно, полимерът, повишаващ концентрацията за предпочитане се прилага преди адсорбата.
В допълнение към горните добавки или носители, използването на всякакви обичайни материали и процедури за получаване на подходящи дозирани форми, като се използват съставите от това изобретение, известни на специалистите в областта, е потенциално полезно.
Други характеристики и изпълнения на изобретението ще станат явни от следващите примери, които са дадени по-скоро за илюстрация на изобретението, отколкото за ограничаване на неговия планиран обхват.
Примери за изпълнение на изобретението Пример 1
Адсорбат от лекарствено средство/субстрат, съдържащ [4(R)карбамоил-1(в)-3-флуоробензил)-2(8), 7-дихидрокси-7-метил-октил]амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина (“Лекарствено средство 1”) и цинков оксид (субстратът) бе приготвен както следва. Лекарствено средство 1 (0.15 тегл.%) бе разтворено в суспензия от цинков оксид (NanoTek®, 30 до 60 nm, повърхностна площ от 15 до 45 m2/gm, 1.33 тегл.%) в метанол (разтворител за Лекарствено средство 1) до образуване на млечна суспензия. Тази суспензия бе изпомпена в “мини” апарат за сушене чрез разпръскване посредством инжекционна помпа със скорост от 1.3 mL/min. Вибрационно устройство с висока честота (Whisper 700 - Sound Natural) бе присъединено към шприц за поддържане на хомогенна суспензия, докато се образува адсорбатът. Разпръскваният разтвор бе дозиран с използване на Cole Farmer 74900 серия, инжекционна помпа с контролиране на скоростта. Разтворът бе изпомпен в Spraying Systems Co. дву-флуидна дюза, модел номер SU1A, с азот като атомизиращ газ. Азотът бе под налягане и нагрят до температура от 100 °C при скорост на потока от около 1 scfm (стандартен кубичен фут в минута). Разтворът бе разпръскван от върха на камера от неръждаема стомана с 11 - cm
220 диаметър. Полученият адсорбат от лекарствено средство/субстрат бе събран върху филтърна хартия Whatman® 1 с добив от около 53 %, изсушен под вакуум и съхранен в десикатор. След сушенето, адсорбатът от Пример 1 съдържаше 10 тегл.% Лекарствено средство 1 и 90 тегл.% ZnO.
Контрола 1А: Контрола 1А бе кристално Лекарствено средство 1 самостоятелно.
Пример 2
Адсорбатът от лекарствено средство/субстрат от Пример 1 и кристалното лекарствено средство от Контрола 1А бяха оценени в in vitro тест за разтваряне с използване на микроцентрофужен метод. В този тест, 18 mg от адсорбата от Пример 1, или 1.8 mg от Контрола 1А, бяха прибавени към микроцентрофугална епруветка. Епруветките бяха поставени в камера с контролирана температура от 37 °C и бяха добавени 1.8 mL фосфатно буфериран солев разтвор (PBS) при pH 6.5 и 290 mOsm/kg. Разтворите бързо бяха смесени с използване на вихров смесител за около 60 секунди и после центрофугирани при 13 000 G и 37 °C за 1 min. Полученият супернатантен разтвор след това бе направен на проби и разреден 1:5 (обемно) с метанол. Разредените проби бяха анализирани с високоефективна течна хроматография (HPLC) при UV абсорбция от 245 nm с използване на Phenomenex Kromasil С4 колона и подвижна фаза от 45 % (0.2 % Н3РО4)/55 % ацетонитрил. След вземането на пробите, съдържанието на епруветките бе смесено на вихровия смесител и оставено да престоява в покой при 37 °C, докато бе взета следващата проба. Пробите бяха събрани на 4, 10, 20, 40, 90 и 1200 min. Получените концентрации на лекарствено средство в тези проби са показани в Таблица 2А. Резултатите за Пример 1 са усреднени от два теста, докато резултатите за Контрола 1А са усреднени от 6 теста.
221
Таблица 2 A
Пример Време (min) Концентрация на Лекарствено средство 1 (gg/mL) AUC (min*pg/mL)
1 0 0 0
4 986 2 000
10 1098 8 200
20 1028 18 900
40 860 37 700
90 426 69 900
1200 404 530 500
Контрола 1А 0 0 0
4 254 510
10 298 2 200
20 306 5 200
40 302 11,300
180 325 56 500
1200 319 385 000
Резултатите от тези тестове са обобщени в Таблица 2В, която показва максималната концентрация на Лекарствено средство 1 в разтвор по време на първите 90 min от теста (Стах,9о), площта под кривата на водната концентрация като функция от времето след 90 min (AUCg0).
Таблица 2В
Пример Субстрат Конц. в адсорбата на Лекарствено средство 1 (тегл.%) Стах,90 (pg/mL) AUC» (min*pg/mL)
1 цинков оксид 10 1100 69 900
222
Контрола 1А Няма - 329 27 000
4 CAB-O-SIL М-5Р 25 901 77 700
Тези резултати показват, че Стах,9о осигурена от адсорбата от Пример 1 бе 3.3-кратно тази на кристалната Контрола 1А, докато AUC90 бе
2.6-кратно тази на Контролата 1А.
Контрола 1В: Контрола 1В бе аморфно Лекарствено средство 1 самостоятелно, получено посредством сушене чрез разпръскване на разтвор, състоящ се от 2.02 тегл.% Лекарствено средство 1 и 97.98 тегл.% метанол, като се използват процедурите, очертани в Пример 1, освен, че концентрацията на Лекарствено средство 1 в метаноловия ра. твор бе 2.02 тегл.% и не се изискваше вибрационно устройство. Полученото аморфно Лекарствено средство 1 бе събрано с добив от около 43 %, и зсушено под вакуум и съхранено в десикатор.
Пример 3
Стабилността на адсорбата от Пример 1 бе оценена в ускорен тест за съхранение. Адсорбатът бе съхраняван в условия на повишени температура и влажност за нарастване скоростта на физичните промени, настъпващи в материала, за да се симулира по-п род ължите1 ен интервал на съхранение в типична среда на съхранение. Проби от адсорбата и Контрола 1В бяха съхранявани при 40 °С/75 % относителна вгажност (RH). Пробите бяха анализирани с използване на техниката на прахова рентгенова дифракция (PXRD), с Bruker AXS D8 Advance дифрактометър, както следва. Рентгеновата тръба (КСи, 1.54184 А) работеше при напрежение от 45 kV и сила на тока от 40 mA с лъч, фокусиран през огледало на Gobel и серия процепи в линеен фокус. Дифрактограмите типично бяха направени в обхвата на 2D от 4° до 40° с размер на стъпката
223 от 0.02°/стъпка.
Данните бяха натрупвани за минимално време от 2.4 sec/стъпка. Сканиранията бяха получени чрез поддържане на тръбата при постоянен ъгъл (за да се държи осветяваната площ на пробата постоянна) и сканиране със сцинтилационно-броячен детектор, снабден с колиматор с тънък филм, през 2D. Всички стандарти и проби бяха завъртяни в □ равнината със скорост от 30 об/мин, за да се минимизират ориентационните ефекти. Чашките с проби бяха или: (1) стандартни Bruker пластмасови чашки, които бяха 1 mm дълбоки (с по-дълбоки прорези), или (2) чашки с нулева основа с дълбочина от 0.5 mm, направени чрез фиксиране на Si(511) лепенки на дъната на стандартни Bruker чашки. Стандартите (150 до 200 mg) бяха приготвени и изравнени в чашките чрез надробяване праха на място с леко налягане от шпатула и изстъргване на излишъка.
Резултатите от тези тестове показаха, че Лекарствено средство 1 в адсорбата от Пример 1 не кристализира след като бе съхранявано 4 седмици при 40 °C / 75 % RH. Контрола 1В показа значителна кристализация след като бе съхранявана 1 седмица при същите условия. Така, съставът от настоящото изобретение имаше подобрена физична стабилност над тази на контролата.
Пример 4
Адсорбат от лекарствено средство/субстрат с Лекарствено средство 1, бе получен като се използва колоидален силициев диоксид от Cabot Corporation, продаван като CAB-O-SIL М-5Р, като субстрат. Лекарствено средство 1 първо бе смесено с CAB-O-SIL М-5Р (повърхностна площ от около 200 m2/gm) в метанол, до образуване на суспензия. След това Лекарствено средство 1 бе разтворено в тази суспензия така, че суспензията съдържаше 0.25 тегл.% Лекарствено средство 1, 0.74 тегл.% CAB-O-SIL М-5Р и 99.01 тегл.% метанол. Шприцът, съдържащ 2-ст
224 бъркалка за разбъркване, бе поставен в близост до блюдо за разбъркване, за поддържане на хомогенна суспензия. Тази суспензия бе изпомпена в “мини” апарат за сушене чрез разпръскване през инжекционна помпа със скорост от 1.3 mL/min. Разпръскваният разтвор бе дозиран с Cole Farmer 74900 серия инжекционна помпа с контролиране на скоростта. Разтворът бе изпомпен в Spraying Systems Co. дву-флуидна дюза, модел номер SU1A, с азот като атомизиращ газ. Азотът бе под налягане и нагрят до температура от 100 °C със скорост на потока от 1.08 стандартни кубични фута в минута (scfm). Полученият адсорбат от лекарствено средство/субстрат бе събран върху филтърна хартия Whatman® 1 с добив от около 53 %, изсушен под вакуум и съхранен при -20 °C. След сушенето, адсорбатът от Пример 4 съдържаше 25 тегл.% Лекарствено средство 1 и 75 тегл.% CAB-O-SIL М-5Р.
Пример 5
Адсорбатът от Пример 4 бе оценен в in vitro тест за разтваряне с използване на процедурите, очертани в Пример 2, освен, че бяха използвани 7.2 mg от адсорбата от Пример 4. Получените концентрации на лекарствено средство в тези проби са показани в Таблица 5А.
Таблица 5А
Пример Време (min) Концентрация на Лекарствено средство 1 (pg/mL) AUC (min*pg/ml)
4 0 0 0
4 828 1 660
10 868 6 750
20 877 15 500
40 883 33 100
90 901 77 700
1200 398 799 000
225
Резултатите от този тест са обобщени в Таблица 2В и показват, че Стах.9о осигурена от адсорбата от Пример 4 бе 2.7-кратно тази на кристалната контрола (Контрола 1А), докато AUC90 за адсорбата бе 2.9кратно тази на Контрола 1 А.
Пример 6
Адсорбат от лекарствено средство/субстрат, съдържащ етилов естер на [2R.4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-2етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина (“Лекарствено средство 2”) и CAB-O-SIL М-5Р, бе получен чрез добавяне първо на CAB-O-SIL М-5Р към ацетон и след това звуково обработване на сместа с използване на Fisher Scientific SF15 устройство за звукова обработка за 10 min, за да се осигури пълно суспендиране и хомогенност. След това Лекарствено средство 2 бе разтворено в тази суспензия, което имаше за резултат смес, съдържаща 0.18 тегл.% Лекарствено средство 2,
1.6 тегл.% CAB-O-SIL М-5Р и 98.2 тегл.% ацетон. Тази суспензия след това бе изпомпена в “мини” апарат за сушене чрез разпръскване през Cole Farmer 74900 серия инжекционна помпа с контролиране на скоростта със скорост от 1.0 mL/min. Апаратът за сушене чрез разпръскване използваше Spraying Systems Co. дву-флуидна дюза, модел номер SU1A, с азот като атомизиращ газ. Азотът бе под налягане и нагрят до температура от 110 °C и имаше скорост на потока от около 1 scfm. Суспензията бе разпръсквана от върха на камера от неръждаема стомана с 11 - cm диаметър. Полученият твърд аморфен адсорбат бе събран върху филтърна хартия Whatman® 1 с добив от около 46 %, изсушен под вакуум и съхранен в десикатор. След сушенето, адсорбатът от Пример 6 съдържаше 10 тегл.% Лекарствено средство 2 и 90 тегл.% CAB-O-SIL М5Р.
Контрола 2А: Контрола 2А бе кристално Лекарствено средство 2 без субстрата.
226
Контрола 2В: Контрола 2В бе аморфно Лекарствено средство 2 без субстрата.
Пример 7
Адсорбатът от Пример 6 и кристалното лекарствено средство от Контрола 2А бяха оценени в in vitro тест за разтваряне с използване на микроцентрофужен метод както в Пример 2. В този тест, 9 mg от адсорбата от Пример 6, или 1.8 mg от Контрола 2А, бяха прибавени към микроцентрофугална епруветка. Епруветките бяха поставени в 37 °C камера с контролирана температура и бяха прибавени 1.8 mL 0.5 тегл.% MFD разтвор при pH 6.5 и 290 mOsm/kg. Пробите бързо бяха смесени с използване на вихров смесител, за около 60 секунди. Пробите бяха центрофугирани при 13 000 G и 37 °C за 1 min. Полученият супернатантен разтвор след това бе направен на проби и разреден 1:5 (обемно) с метанол. Разредените проби бяха анализирани с HPLC при UV абсорбция от 256 nm с използване на колона Waters Symmetry С8 и подвижна фаза, състояща се от 15 % (0.2 % Н3РО4) / 85 % метанол. Съдържанието на епруветките бе смесено на вихровия смесител и оставено да престоява в покой при 37 °C, докато бе взета следващата проба. Пробите бяха събрани на 4, 10, 20, 40, 90 и 1200 min. Получените концентрации на лекарствено средство в тези проби са показани в Таблица 7А.
Таблица 7А
Пример Време (min) Концентрация на Лекарствено средство 2 (ng/mL) AUC (min*pg/mL)
6 0 0 0
4 89 180
10 63 640
20 29 1 100
227
40
90
1200
Контрола 2А 0
4
10
20
40
90
1200
<1 1 400
<1 1 400
<1 1 400
0 0
3 6
2 21
8 71
4 190
11 570
15 14 700
Резултатите от този тест са обобщени в Таблица 7В и показват, че адсорбатът от Пример 6 осигурява Стах,90 стойност, която бе поне 11кратно тази на Контролата 2А и AUC90, която бе 2.5-кратно тази на Контролата 2А.
Таблица 7В
Пример Субстрат Конц. на Лекарствено средство 2 в адсорбата (тегл.%) Стах,90 (pg/mL) AUCgo (min*pg/mL)
6 CAB-O-SIL М5Р 10 89 1 400
Контрола 2А няма - 11 570
8 CAB-O-SIL М- 5Р 15 62 790
9 CAB-O-SIL М5Р 25 186 8 700
Пример 8
Като се следва процедурата от Пример 6, бе получен адсорбат от лекарствено средство/субстрат, освен че суспензията се състоеше от 0.27
228 тегл.% Лекарствено средство 2, 1.52 тегл.% CAB-O-SIL М-5Р и 98.2 тегл.% ацетон. След сушенето, адсорбатът от Пример 8 съдържаше 15 тегл.% Лекарствено средство 2 и 85 тегл.% CAB-O-SIL М-5Р.
Пример 9
Приготвен бе адсорбат от лекарствено средство/субстрат, от Лекарствено средство 2 и CAB-O-SIL М-5Р, като се използва процедурата, изложена в Пример 6, освен че суспензията се състоеше οι 0.56 тегл.% Лекарствено средство 2, 1.68 тегл.% CAB-O-SIL М-5Р и 97.8 тегл.% ацетон и бе изпомпена през инжекционна помпа със скорост от 1.2 ml/min. Азотът газ бе нагрят до температура от 100 °C при скорост на потока от около 1 scfm. След сушенето, адсорбатът от Пример 9 съдържаше 25 тегл.% Лекарствено средство 2 и 75 тегл.% CAB-O-SIL М-5Р.
Пример 10
Адсорбатите от Пример 8 и Пример 9 бяха оценени в in vitro тест за разтваряне както в Пример 7. В този тест, 12 mg от адсорбата от Пример 8 или 7.2 mg от адсорбата от Пример 9 бяха прибавени към микроцентрофугална епруветка, заедно с 1.8 mL от 0.5 тегл.% MFD разтвор при pH 6.5 и бяха взети проби както бе описано в Пример 7. Получените концентрации на лекарствено средство в тези проби са показани в Таблица 10А.
Таблица 10А
Пример Време (min) Концентрация на Лекарствено средство 2 (pg/mL) AUC I (min*pg/mL)
8 0 0 0
4 62 130
10 33 410
229
20 14 650
40 <1 790
90 <1 790
1200 <1 790
9 0 0 0
4 158 300
10 162 1 300
20 105 2 900
40 49 5 130
90 25 8 720
1200 12 45 600
Резултатите от този тест са обобщени в Таблица 7В и показват, че Стах,9о за адсорбата от Пример 8 бе 5.6-кратно тази на кристалното лекарствено средство самостоятелно (Контрола 2А), докато AUC90 бе 1.4кратно тази на Контролата. Адсорбатът от Пример 9 осигури Стах.9о стойност, която бе 16.9-кратно тази на Контролата и AUC90, която бе 15.3кратно тази на Контрола 2А.
Пример 11
Адсорбатът от Пример 9 и кристалното лекарствено средство от ►
Контрола 2А бяха оценени с използване на ядрено-магнитен резонансен (NMR) тест. В този тест, 0.690 mg от адсорбата от Пример 9, или 0.174 mg от Контрола 2, бяха прибавени към микроцентрофугална епруветка. Епруветките бяха поставени в 37 °C камера с контролирана температура и бяха добавени 1.7 ml за Пример 9, или 1.8 mL за Контрола 2А, от 2 тегл.% деутериран MFD разтвор (d-MFD) при pH 6.5, 37 °C и 290 mOsm/kg. Пробите бързо бяха смесени с използване на вихров смесител за 60 секунди. Пробите бяха оставени да стоят за 30 min в топла кутия при 37 °C преди центрофугиране при 13 000 G, за 1 min. Супернатантата след това
230 внимателно бе прехвърлена към 8 mm стъклена NMR епруветка за Пример
9. За Контрола 2А, пелетата бе повторно суспендирана с използване на Пастьорови пипети и тогава пробата внимателно бе прехвърлена към NMR епруветка. Добавен бе разтвор като вътрешен стандарт, от трифлуорооцетна киселина (TFA) към епруветките, до получаване на концентрация от 0.2762 mM 19F за Пример 9 или 0.3565 mM 19F за Контрола 2А.
Флуорните спектри на пробата бяха записани при 282.327 MHz на Varian Gemini 2000, 300 MHz NMR снабден c Nalorac 8 mm индиректна детекционна сонда. Температурата на пробата бе поддържана при 37 °C в сондата и спектрите получени при 90 0 ширина на импулс и 20 секунди забавяне на импулс (забавяне > 5*ti лекарство или стандарт)· Резонансите на лекарственото средство бяха интегрирани спрямо пика на вътрешния стандарт и бе определена концентрацията на лекарственото средство. Даденото експериментално време бе изчислено от времето на добавяне на разтворителя към твърдата проба до половината от времето на спектъра, който е бил получен чрез NMR. Например, когато спектърът е бил записан за 2 часа след като пробата е била уравновесена за 30 min, времето, описано за NMR резултата е 90 min.
Флуорните NMR данни бяха натрупани за подходящия брой сканирания, до получаване на добър сигнал към шум, който даде една приблизителна времева точка от 90 min за Пример 9, или 60 min за Контрола 2А. Параметрите на придобиване включваха време на придобиване от 0.788 секунди и време на закъснение от 19.2 секунди за общо време на релаксация от 20 секунди, за да се избегне използването на фракционни изчисления на интензивност. Пиковете бяха интегрирани и коригирани за броя молекули флуор във вътрешния стандарт, за определяне на концентрацията на Лекарствено средство 2.
Резултатите от този тест са обобщени в Таблица 11, която показва концентрацията на Лекарствено средство 2 в разтвор за Пример 9 и
231
Контрола 2А. Отбележете, че никакво разтворено лекарствено средство не бе определено в 60 min или 240 min за Контрола 2А. След уравновесяване за 3 дни, разтворената концентрация на Лекарствено средство 2 за Контрола 2А бе 13 ggA/mL (“ggA” се отнася до gg активно лекарствено средство). Така, адсорбатът от Пример 9 осигури една повишена разтворена концентрация на лекарственото средство над тази на контролата.
Таблица 11
Пример Субстрат Конц.на Лекарствено средство 2 в адсорбата (тегл.%) Концентрация на разтворено Лекарствено средство 2 (ggA/mL) (за NMR)
9 CAB-O-SIL М-5Р 25 59 (90 min)
Контрола 2А няма/кристално - 0 (60 min и 240 min)
13 CAB-O-SIL ЕН-5Р 25 41 (90 min)
14 CAB-O-SIL С-90 25 42 (90 min) J
Пример 12
Пробите от адсорбата от Пример 9 бяха оценени за физична стабилност чрез съхранението им за 12 седмици при 50 °С/75 % RH. Пробите показаха липса на кристалност, което е указание, че адсорбатът бе физически стабилен.
Пример 13
За пример 13 бе приготвен адсорбат от лекарствено средство/субстрат, съдържащ Лекарствено средство 2 и CAB-O-SIL ЕН-5 (Cabot Corp.) (имащ повърхностна площ от около 380 m2/g), както е
232 описано в Пример 6, но със суспензия, състояща се от 0.5 тегл.% Лекарствено средство 2, 1.5 тегл.% CAB-O-SIL ЕН-5 и 98 тегл.% ацетон. Разтворът бе изпомпен през инжекционна помпа със скорост от 1.17 ml/min. Азотът газ бе нагрят до температура от 100 °C при скорост на потока от около 1 scfm. След сушенето, адсорбатът от Пример 13 съдържаше 25 тегл.% Лекарствено средство 2 и 75 тегл.% CAB-O-SIL ЕН-
5.
Пример 14
За пример 14 адсорбат от лекарствено средство/субстрат бе приготвен от Лекарствено средство 2 и CAB-O-SIL L-90 (повърхностна площ от 90 m2/g), изсушен чрез разпръскване, както е описано в Пример
13. След сушенето, адсорбатът от Пример 14 съдържаше 25 тегл.% Лекарствено средство 2 и 75 тегл.% CAB-O-SIL L-90.
Пример 15
Адсорбатите от Пример 13 и Пример 14 бяха оценени с използване на тест с ядрено-магнитен резонанс (NMR), описан в Пример 11. Резултатите от тези тестове са обобщени в Таблица 11, която показва концентрацията на Лекарствено средство 2 в разтвор за Пример 13 и Пример 14, както и за Контрола 2А.
Тези резултати показват, че адсорбатът от Примери 13 и 14 осигурява повишени концентрации на Лекарствено средство 2 спрямо кристалната Контрола 2А.
Пример 16
Адсорбатите от Примери 6, 9, 13 и 14 бяха анализирани с инфрачервена спектроскопия с трансформация на Фурие (FTIR) за охарактеризиране на взаимодействието на Лекарствено средство 2 и силициевия диоксид като субстрат. Анализът бе осъществен с използване
233 на спектрометър Nicolet Nexus 670 със Smart MIRacle принадлежности за единично отражение с отслабено общо отражение (ATR). Приблизително 5-10 mg от пробата бяха добавени към отделението за проба, за измерване на спектър. Детекторът бе охлаждан с азот живачно-кадмиев телуриден (МСТ) детектор. Спектрите бяха усреднени от 64 сканирания с 1 cm’1 разделителна способност. Сравнението бе направено към FTIR спектър на аморфно лекарствено средство самостоятелно (Контрола 2В).
Спектърът на Контрола 2В показа Лекарствено средство 2 карбонилен (С=О разтегляне) вибрационен пик при 1700 cm'1. Това е характеристичната вибрационна енергия за взаимодействия на карбонилната група на Лекарствено средство 2 в аморфното Лекарствено средство 2 самостоятелно.
Пример 6 бе адсорбат от Лекарствено средство 2/CAB-O-S1L М-5Р, в който концентрацията на Лекарственото средство 2 бе 10 тегл.% и повърхностната площ на субстрата бе около 200 m2/g. FTIR спектърът на адсорбата от Пример 6 показа отместване в карбонилния пик към 1680 cm'1, показващ, че карбонилните групи на Лекарствено средство 2 бяха водородно свързани с хидроксилните групи завършващи при повърхността на субстрата SiO2. Данните показват, че всичкото лекарствено средство в адсорбата бе водородно свързано със субстрата, което предполага, че лекарственото средство бе адсорбирано като монослой върху субстрата.
Пример 9 бе адсорбат от 25 тегл.% Лекарствено средство 2 върху CAB-O-SIL М-5Р (с повърхност от около 200 m2/g). FTIR спектърът на адсорбата от Пример 9 показа, че лекарственото средство съществува в две различни аморфни състояния. Спектърът показа данни за С=О разтеглени вибрации и при 1700 cm'1, и при 1680 cm'1, показващи, че част от лекарственото средство в адсорбата бе водородно свързана към субстрата, докато останалата част от лекарственото средство бе в аморфно лекарствено обкръжение.
234
Подобни резултати бяха наблюдавани за адсорбата от Пример 13, който бе адсорбат от 25 тегл.% Лекарствено средство 2 върху CAB-O-SIL ЕН-5 (с повърхностна площ от около 380 m2/g). FTIR спектърът на адсорбата от Пример 13 показа, че една по-голяма фракция от лекарственото средство бе водородно свързана със субстрата, отколкото при адсорбата от Пример 9. Това е така, тъй като повърхностната площ на CAB-O-SIL ЕН-5, използван в Пример 13 бе по-голяма, отколкото тази на Пример 9, което позволява по-голяма част от лекарственото средство да бъде свързана към субстрата в монослой.
FTIR спектърът за адсорбата от Пример 14 (адсорбат от 25 тегл.% Лекарствено средство 2 върху CAB-O-SIL L-90 с повърхностна площ от около 90 m2/g) също показа, че лекарственото средство съществува като две аморфни форми. За адсорбата от Пример 14 една по-малка част от лекарственото средство бе водородно свързана със субстрата, отколкото за адсорбатите от Пример 9 и Пример 13, поради по-малката повърхностна площ на субстрата в Пример 14.
Пример 17
Адсорбат от лекарствено средство/субстрат, на 5-(2-(4-(3бензизотиазолил)-пиперазинил)етил-6-хлорооксиндол (“Лекарствено средство 3”) и CAB-O-SIL М-5Р, бе получен първо чрез смесване на CAB-O-SIL М-5Р в разтворител, обработване със звук и после прибавяне на Лекарствено средство 3. Разтворът се състоеше от 0.194 тегл.% Лекарствено средство 3, 0.584 тегл.% CAB-O-SIL и 99.22 тегл.% 7/3 (тегловни) метанол/тетрахидрофуран. CAB-O-SIL бе добавен към разтворител и после обработен със звук като се използва Fisher Scientific SF15 устройство за звукова обработка, за 10 min, за да се осигури пълна суспензия и хомогенност. Тогава Лекарствено средство 3 бе разтворено в суспензията с допълнителна звукова обработка. Суспензията бе изсушена чрез разпръскване посредством изпомпването й през инжекционна помпа
235 със скорост от 0.75 ml/min в апарат за сушене чрез разпръскване, като се използва Spraying Systems Co. дву-флуидна дюза, модел номер SU1A, с азот като атомизиращ газ. Азотът бе под налягане и нагрят до температура от 120 °C при скорост на потока от около 1 scfm. Разтворът бе разпръскван от върха на камера от неръждаема стомана с 11 cm диаметър. Полученият адсорбат от лекарствено средство/субстрат бе събран върху филтърна хартия Whatman® 1 с добив от около 61 %, изсушен под вакуум и съхранен в десикатор. След сушенето, адсорбатът от Пример 17 съдържаше 25 тегл.% Лекарствено средство 3 и 75 тегл.% CAB-O-SIL М-5Р.
Контрола ЗА: Контрола ЗА се състоеше от кристалната форма на Лекарствено средство 3 без субстрат.
Пример 18
Адсорбатът от Пример 17 бе оценен в in vitro тест за разтваряне както в Пример 2, с използване на 1.44 mg от адсорбата от Пример 20, или 0.36 mg от кристалното Лекарствено средство 3 (Контрола 3) в микроцентрофугална епруветка с 1.8 ml от 0.5 тегл.% MFD разтвор. Пробите бяха анализирани с HPLC при UV абсорбция от 254 nm, с използване на Phenomenex ODS 20 колона и подвижна фаза, състояща се от 60% 0.02М КН2РО4 (pH 3.0)/40 % ацетонитрил. Получените концентрации на лекарствено средство в тези проби са показани в Таблица 18А.
Таблица 18А
Пример Време (min) Концентрация на Лекарствено средство 3 (pgA/mL) AUC (min*pg/ml)
17 0 0 0
4 7 10
236
10 5 50
20 4 100
40 4 180
90 3 370
1200 3 3 700
Контрола ЗА 0 0 0
4 3 10
10 2 20
20 1 30
40 2 60
90 2 150
1200 5 3 900
Резултатите от този тест са обобщени в Таблица 18В и показват, че адсорбатът от Пример 17 осигурява Стах,9о стойност, която бе 2.7-кратно тази на кристалната Контрола ЗА и AUC90, която бе 2.1-кратно тази на Контролата ЗА.
Таблица 18В
Пример Субстрат Конц. на Лекарствено средство 3 в адсорбата (тегл.%) Стах,90 (pg/mL) AUCgo (min>ml)
17 CAB-O-SIL М5Р 25 8 320
Контрола ЗА няма - 3 150
Пример 19
Адсорбатът от Пример 17 бе съхраняван при 40 °C и 75 % относителна влажност за 6 седмици. Отлежалата проба бе анализирана
237 чрез PXRD и малко количество кристално лекарствено средство бе подложено на определяне, показвайки, че адсорбатът има отлична физична стабилност. Бяха направени опити да се образува аморфно Лекарствено средство 3 като се използва процес на сушене чрез разпръскване, но поради бързата кристализация не можа да бъде образувано аморфно Лекарствено средство 3.
Пример 20
Адсорбатът от Пример 17 бе анализиран с FTIR, както е описано в Пример 16. Адсорбатът от Пример 17 показа водородно свързване на Лекарствено средство 3 върху SiO^ повърхността. Карбонилната връзка при 1730 cm'1 бе отместена към ho-ниските енергии при 1710 cm’1, когато лекарственото средство бе водородно свързано към SiO2 повърхността.
Това предполага, че монослой от Лекарствено адсорбиран към субстрата.
средство бил iiΓίΑ .А . ν. h ♦ ·- ·
Адсорбат от лекарствено, средстро/субс^рат;* с Индометацин
;. ’ I*, ; · ' (“Лекарствено средство 4”) бе получен с използване на’същото оборудване 1 ' | ’ и техники, както е описано в Пример 6. За образуване на адсорбата от • ·
Пример 21, 150 mg от Лекарствено средствб 4 бе добавен към суспензия от 450.2 mg силициев диоксид (CAB-O-SIL М-5Р), в 60 g ацетон. Хомогенната суспензия бе изпомпена в мини спрей-сушилнята със скорост от 1.3 mL/min. Азотът газ, използван за атомизиране на разтвора, бе с температура от 105 °C и скорост на потока от 1 scfm. Добивът от процеса бе около 63 %. Адсорбатът бе изсушен под вакуум и съхранен в десикатор. След сушенето, адсорбатът от Пример 21 съдържаше 25 тегл.% Лекарствено средство 4 и 75 тегл.% CAB-O-SIL М-SP. А
Контрола 4: Контрола 4 бе кристално Лекарствено средство 4 I самостоятелно. *
238
Пример 22
Адсорбатът от Пример 21 бе оценен в in vitro тест за разтваряне, както е описано в Пример 2 за Лекарствено средство 1. В този тест, 36 mg от адсорбата от Пример 21, или 9 mg от Контрола 4, бяха добавени към микроцентрофугалните епруветки, използвани в теста. Пробите бяха анализирани с HPLC при UV абсорбция от 254 nm, като се използва Alltech platinum EPS 1А8 колона и подвижна фаза, състояща се от 40 % 0.02М КН2РО4 (pH 4.5)/10 % ацетонитрил/50 % метанол. Пробите за този тест бяха събрани на 4, 10, 20, 40 и 90 min. Концентрациите на Лекарствено средство 4, получени в тези проби, са показани в Таблица 22А.
Таблица 22А
Пример Време (min) Концентрация на Лекарствено средство 4 (pgA/mL) AUC (min7pg/mL)
21 0 0 0
4 520 7 100
10 2370 24 700
20 1840 45 700
40 1670 80 800
90 1570 161 500
1200 1030 1 605 000
Контрола 4 0 0 0
4 320 630
10 340 2 600
20 610 7 300
40 460 8 100
239
90 480 41 700
1200 400 527 700
Резултатите от този тест са обобщени в Таблица 22В.
Таблица 22В
Пример Процес за образуване на адсорбат Субстрат Конц. на Лекарствено сред-ство 4 в адсорбата (тегл.%) Стах,90 (pgA/m L) AUCgo (min*pg/mL)
21 изсушен чрез разпръскване CAB-O-SIL М-5Р 25 3520 161 500
Контрола 4 — няма — 610 41 700
23 екструзия в стопилка CAB-O-SIL 20 2870 174 100
Тези резултати показват, че адсорбатът от Пример 21 осигури Стах,90. която бе 5.8-кратно тази на Контролата 4 и AUC90, която бе 3.9 кратно тази на Контрола 4.
Пример 23
Адсорбат от 20 % Лекарствено средство 4/CAB-O-SIL М-5Р бе получен с технологията на екструзия в стопилка. Предварителна смес от 80 тегл.% CAB-O-SIL М-5Р и 20 тегл.% Лекарствено средство 4 бе подадена в 19 mm екструдер с двойка съвместно въртящи се шнекове (В&Р Process Equipment ТС-19, 25 L/D), работещ при 30 об/мин. Скоростта на подаване бе 10 g/min от Accurate 304-12 обемен дозатор. Екструдерът
240 бе нагласен да работи като непрекъснато действащ смесен топлообменник. Конфигурацията на шнека се състоеше от двойка водещи захранващи шнекови елемента и смесващи лопати, установени в горната част като предни смесващи елементи. Това устройство позволи топлинен пренос в напълнените шнекови секции от барабана и избягване на излишното ограничаване на потока. Мъртвата област на екструдера бе оставена отворена, също за избягване на ограничаването на потока. Температурата на барабана бе повишена от 25 °C в областта на подаването, до 170 °C в последната зона на барабана (разтоварващия край). Екструдатът бе разтоварен в околния въздух, което имаше за резултат бъзо втвърдяване на лекарственото средство върху субстрата.
Пример 24
Адсорбатът от Пример 23 бе оценен в in vitro теста за разтваряне, описан в Пример 22. В този тест, 45 mg от адсорбата от Пример 23 бяха добавени към микроцентрофугалните епруветки, използвани в теста. Пробите за този тест бяха събрани на 4, 10, 20, 40, 90 и 1200 min. Получените концентрации на лекарствено средство в тези проби са показани в Таблица 24А.
Таблица 24А
Пример Време (min) Концентрация на Лекарствено средство 4 (pgA/mL) AUC (min*(pg/mL)
23 0 0 0
4 2800 5 600
10 2870 22 600
20 1980 46 900
40 1830 84 900
90 1740 174 100
1200 1620 2 039 000
241
Резултатите от този тест са обобщени в Таблица 22В и показват, че адсорбатът от Пример 23 осигурява Cmax.go, която бе 4.7-кратно, и AUC90 която бе 4.2-кратно тези, получени за Контрола 4. Сравнението на резултатите за Пример 21 и Пример 23 сочи, че адсорбатите на Лекарствено средство 4 и CAB-O-SIL М-5Р, получени посредством сушене чрез разпръскване и екструзия се представят по същия начин.
Пример 25
Физичната стабилност на адсорбата от Пример 23 бе оценена чрез съхраняване на проби на адсорбата при 40 °C и 75 % относителна влажност и периодично изтегляне на проби и тяхното анализиране чрез PXRD. След 4 дни на съхранение, лекарственото средство в адсорбата от Пример 23 бе около 5 % кристално, давайки скорост на кристализацията от 1.25 %/ден, докато една аморфна контрола имаше кристалност от повече от 80 % при същите условия, давайки скорост на кристализацията от 20 %/ден. Така адсорбатът от Пример 23 имаше подобрена физична стабилност сравнен с контролата, като имаше скорост на кристализацията, която бе само около 6 % от контролата.
Пример 26
Адсорбатите от Пример 21 и Пример 23 бяха анализирани с FTIR, както е описано в Пример 16. FTIR спектрите показаха, че Лекарствено средство 4 в адсорбата е водородно свързано към повърхността на частиците от силициев диоксид. Това бе показано чрез отместване на карбонилната връзка (идентифицирана в аморфно Лекарствено средство 4 приблизително при 1740 cm'1) към 20 cm'1 по-ниско енергийно състояние.
Пример 27
Адсорбат от лекарствено средство/субстрат бе получен чрез използване на процес, изпълняван върху ротационен изпарител, който
242 бавно отстранява разтворителя от суспензията. С тази техника 450 mg CAB-O-SIL М-5Р бе обработен звуково за 15 min в 26.25 g ацетон, като се използва съоръжението за звукова обработка, описано в Пример 6. След това бяха добавени 150 mg Лекарствено средство 2 и суспензията бе оставена да се уравновеси за 20 min, последвано от още 5 min за звукова обработка, водещо до разтваряне на лекарственото средство в суспензията. Суспензията бе обработена на ротационен изпарител във водна баня, която бе стабилизирана топлинно при 40 °C. Пробата бе подложена на сушене под вакуум една нощ. Процесът на обработване с ротационен изпарител даде около 88 % адсорбатен продукт. След сушенето, адсорбатът от Пример 27 съдържаше 25 тегл.% Лекарствено средство 2 и 75 тегл.% CAB-O-SIL М-5Р.
Пример 28
Адсорбатът от Пример 27 бе оценен с използване на NMR тест, като се прилагат процедурите, описани в Пример 11. Резултатите от този тест са представени в Таблица 28, заедно с резултатите за изсушения чрез разпръскване адсорбат от Пример 9 и кристалната Контрола 2А. Тези данни показват, че обработения с ротационен изпарител адсорбат от Пример 27 осигури една повишена концентрация на Лекарственото средство 2, сравнена с кристалната Контрола 2А. Данните показват също, че изсушеният чрез разпръскване адсорбат от Пример 9 осигури дори поголямо повишение.
.. 4
V62 ehnugei s HHaaeiotfadu bo oiniBiuAead (вхииЬвбхнаЬнох Гпвавтиаои ‘1ч0аиииои) (OlAIdH) eeouXLJBhLMiaiNUMUoduioiodtfHx 6ш t? g o S9d 1Ш 8' l· вМвжбч^чо ‘BXiaaXdua BHUBjX4)odiHahod)inw w<di BiBgdootte 10 6lu 8l· инаавдиди вхьд зь нааоо ‘3 dawndu а внвоиио ‘BiBdXtfahodu вн анвашоиеи з анвдвахевб be loai ащл ш а нанаГю ад t daiAindu io laiBgdootfv вхьиЬвбичаПноя вн анвавтиаои oHadgotfou otf kitfoa xegdootfe o EiantiBdiHahHOM
Гпвавтиаои ‘dawnuou вн оханвавниИадо хвм Bdndioonjn dawndu heoj. 63 dawndu
(UILU Ot?3 и υιω 09) 0 (BuodiHox BHLfBlOHdx) BIAIBH V2 BLTOdlHOX
(щш 06) 69 92 (aHBaxoAducBd cadh анатХо) buaiMdoaiCBd вн анвавнв01О1о OEda.g d9-IAI iis-o-avo 6
(uiiu 06) 92 (иахийвиси HdHonhBiod o) аинадвиеи онавд d9-IAI ns-o-avo Z2
(-|UJ/v6i1) 3 oaxotfado OHaaiodexau OHsdoaiced вн ΒΠΪΊΒάΐΗθίΊΗΟΧ (o/oLTJai) 3 oaxotfado онааю-dBxaLT вн BiBgdootfe atiHox xegdootfe вн анвавиЛиои be tfoiai/M lBdiogXg daimndu
ζπ вИиидв!
244
Таблица 29А
Пример Време (min) Концентрация на Лекарствено средство 1 (pg/mL) AUC (min*pg/mL)
29 0 0 0
4 1157 2 300
10 1228 9 500
20 1348 22 300
40 1355 49 400
90 1404 118 400
1200 1164 1 543 600
Резултатите от този тест са обобщени в Таблица 29В, която също включва данни за тестове за разтваряне с адсорбата от Пример 1 без полимер, повишаващ концентрацията.
Таблица 29В
Пример Субстрат Лекарствено средство 1 Конц.в адсорбата (тегл.%) Рецепторен разтвор Стах,90 (pgA/mL) AUC90 (min*pg/mL)
29 цинков оксид 10 PBS/HPMC 1404 118 400
1 цинков оксид 10 PBS 1098 69 900
Тези резултати показват, че адсорбатът, смесен с полимера, повишаващ концентрацията в Пример 29, осигури Стах.9о стойност, която бе
1.3-кратно тази, осигурена от адсорбата самостоятелно. Адсорбатът смесен с полимер, повишаващ концентрацията даде също AUC9Q, която бе
245
1.7-кратно тази, осигурявана от адсорбат самостоятелно.
Пример 30
Адсорбатът от Пример 17 бе оценен в in vitro тест за разтваряне с използване на процедурата, описана в Пример 18, освен че бяха прибавени 1.44 mg от адсорбата към микроцентрофугална епруветка, съдържаща 1.8 mL 0.5 тегл.% MDF разтвор с 1.08 mg полимер, повишаващ концентрацията HPMCAS-HF. Резултатите са представени в Таблица ЗОА.
Таблица ЗОА
Пример Време (min) Концентрация на Лекарствено средство 3 (мд/mL) AUC (min*pg/mL)
30 0 0 0
4 44 88
10 23 290
20 18 490
40 16 820
90 14 1 600
1200 10 14 600
Резултатите от този тест са обобщени в Таблица ЗОВ, заедно с резултати от тестове за разтваряне с адсорбат без полимер, повишаващ концентрацията (виж Пример 18).
246
Таблица ЗОВ
Пример Субстрат Конц. на Лекарствено средство 3 в адсорбата (тегл.%) Рецепторен разтвор Стах,90 (pgA/mL) AUCgo (minVg/mL)
30 CAB-O-SIL М-5Р 25 0.5 % MFD/HPMC AS-HF 44 1600
17 CAB-O-SIL М-5Р 25 0.5 % MFD 8 320
Тези резултати показват, че адсорбатът, смесен с полимер, повишаващ концентрацията (Пример 30) осигурява Стах,9о стойност, която е 5.5-кратно тази на адсорбата самостоятелно (Пример 17). Адсорбатът смесен с полимер, повишаващ концентрацията, осигури също AUCgo стойност, която бе 5.0-кратно тази на адсорбата самостоятелно.
Пример 31
Адсорбат от лекарствено средство/полимер, повишаващ концентрацията/субстрат, от Лекарствено средство 2, HPMCAS-MF и CABO-SIL М-5Р бе получен първо чрез смесване на марка “средно фин” (AQUOT-MF) от йонизиращия се целулозен полимер HPMCAS (произведен от Shin Etsu, Tokyo, Japan) в разтворител и обработен със звук до пълно разтваряне. След това бе прибавен CAB-O-SIL М-5Р и разтворът бе обработен звуково за поне 10 min. Тогава бе прибавено Лекарствено средство 2 и разтворът бе обработен със звук за трети път, докато лекарственото средство бе напълно разтворено. Получената суспензия се състоеше от 0.31 тегл.% Лекарствено средство 2, 1.84 тегл.% CAB-O-SIL
247
М-5Р, 0.92 тегл.% HPMCAS и 96.93 тегл.% ацетон. Разтворът за разпръскване след това бе изпомпен в “мини” апарат за сушене чрез разпръскване с Cole Farmer 74900 серия, инжекционна помпа с контролиране на скоростта, със скорост от 0.83 mL/min. Сушенето чрез апарат за разпръскване бе със Spraying Systems Co. дву-флуидна дюза, модел номер SU1A, с азот като атомизиращ газ. Азотът бе под налягане и нагрят до температура от 120 °C, при скорост на потока от около 1 scfm. Разтворът бе разпръскван от върха на камера от неръждаема стомана с 11 cm диаметър. Полученият твърд аморфен адсорбат бе събран върху филтърна хартия Whatman® 1, изсушен под вакуум и съхранен в десикатор. След сушенето, адсорбатът от Пример 31 съдържаше 10 тегл.% Лекарствено средство 2, 60 тегл.% CAB-O-SIL М-5Р и 30 тегл.% HPMCAS-MF полимер.
Пример 32
Адсорбатът от Пример 31 бе оценен в in vitro тест за разтваряне с използване на процедурата, описана в Пример 7, освен че 18 mg от адсорбата бяха прибавени към микроцентрофугална епруветка, съдържаща 1.8 mL 0.5 тегл.% MDF разтвор, при pH 6.5 Резултатите са представени в Таблица 32А.
Таблица 32А
Пример Време (min) Концентрация на Лекарствено средство 2 (pg/mL) AUC (min*pg/mL)
31 0 0 0
4 70 140
10 100 650
20 190 2 100
248
40 230 6 290
90 286 19 200
1200 92 228 800
Резултатите от този тест са обобщени в Таблица 32В, заедно с резултатите за адсорбата от Пример 6, изследван без полимер, повишаващ концентрацията (виж Пример 7).
Таблица 32В
Пример Субстрат Лекарствено средство/Субстрат/ Полимер в адсорбата (тегл.%) Сщах.ЗО (gg/mL) дис90 (min*pg/mL)
31 CAB-O-SIL М-5Р 10/60/30 286 19 200
6 CAB-O-SIL М-5Р 10/90/0 89 1 400
33 CAB-O-SIL М-5Р зз1/3/ зз1/3/ зз1/3 78 4 600
Пример 33
Адсорбат от лекарствено средство/полимер, повишаващ концентрацията/субстрат, от Лекарствено средство 2, HPMCAS-MG и CABO-SIL М-5Р бе получен първо чрез смесване на Лекарствено средство 2 в разтворител заедно с марка “среден гранулиран” (AQUOT-MG) от йонизиращия се целулозен полимер HPMCAS (произведен от Shin Etsu) до образуване на разтвор. След това, CAB-O-SIL М-5Р бе суспендиран в
249 сместа от лекарственото средство 2/HPMCAS. Суспензията се състоеше от 2.5 тегл.% Лекарствено средство 2, 2.5 тегл.% CAB-O-SIL М-5Р,
2.5 тегл.% HPMCAS и 92.5 тегл.% ацетон. Разтворът бе разпръскан, както е описано в Пример 31. След сушенето, адсорбатът от Пример 33 съдържаше 33 тегл.% Лекарствено средство 2, 33 тегл.% CAB-O-SIL М-5Р и 33 тегл.% HPMCAS-MG полимер.
Пример 34
Пример 33 бе оценен в in vitro тест за разтваряне с използване на процедурата, описана в Пример 7, освен че 5.4 mg от адсорбата бяха прибавени към микроцентрофугална епруветка, съдържаща 1.8 mL 0.5 тегл.% MFD разтвор, при pH 6.5. Резултатите са представени в Таблица 34А и обобщени в Таблица 32В,
Таблица 34А
Пример Време (min) Концентрация на Лекарствено средство 2 (pg/mL) AUC (min*pg/mL) I
33 0 0 0
4 47 94
10 39 352
20 43 760
40 43 1 600
90 78 4 600
1200 37 68 600
Пример 35
Адсорбат от лекарствено средство/субстрат на Лекарствено средство 3 и CAB-O-SIL ЕН-5 бе получен чрез използване на процедурата, изложена в Пример 17 със следните изключения. Суспензията се
250 състоеше от 0.67 тегл.% CAB-O-SIL, ф.22 тегл.% Лекарствено средство 3 и 99.11 тегл.% тетрахидрофуран. CAB-O-SIL бе добавен към разтворителя и после суспензията подложена на звукова обработка за 45 min, за да се осигури пълна суспензия и хомогенност. След сушенето, адсорбатът от Пример 35 съдържаше 25 тегл.% Лекарствено средство 3 и 75 тегл.% CABO-SIL
Контрола ЗВ: Контрола ЗВ се състоеше от аморфната форма на Лекарствено средство 3 без субстрат.
Пример 36
Адсорбатът от лекарствено средство/субстрат от Пример 35 бе оценен в in vitro тест за разтваряне с използване на процедурата, описана в Пример 18, освен че 1.44 mg от адсорбата, или 0.36 mg от Контрола ЗВ, бяха прибавени към микроцентрофугална епруветка, съдържаща 1.8 mL 0.5 тегл.% MFD разтвор, при pH 6.5. Резултатите са представени в Таблица 36А и обобщени в Таблица 36В.
Таблица 36А
Пример Време (min) Концентрация на Лекарствено средство 3 (pgA/mL) AUC (min*pg/mL)
35 0 0 0
4 22 0
10 16 200
20 15 300
40 14 600
90 13 1 300
1200 15 16 800
251
Контрола ЗВ 0 0 0
4 2 0
10 2 0
20 2 0
40 2 100
90 2 200
1200 2 2 400
Резултатите показват, че Стах,9о осигурена от адсорбата от Пример 35, бе 11-кратно тази на Контрола ЗВ, докато AUCgo бе 6.5-кратно тази на Контрола ЗВ.
Таблица 36В
Γπ~ ....... Пример Субстрат Лекарствено средство / Субстрат в адсорбата тегл.%) Стах.90 (pgA/mL) AUCgo (min*pg/mL) С1200 (ggA/mL)
35 CAB-O- SIL ЕН-5 25/75 22 1300 15
Контрола ЗВ няма 2 200 2
Пример 37
Адсорбат от лекарствено средство/полимер, повишаващ концентрацията/субстрат, на Лекарствено средство 3, целулозен ацетат фталат (CAP) (NF марка, Eastman Chemical Co., Kingsport, Tennessee) и CAB-O-SIL M-5P, бе получен c използване на процедурата, очертана в Пример 31 със следните изключения. Суспензията се състоеше от 0.11 тегл.% Лекарствено средство 3, 0.20 тегл.% CAB-O-SIL М-5Р, 0.20 тегл.%
252
CAP и 99.49 тегл.% метанол/ацетон (2/1). Разтворът за разпръскване бе изпомпен със скорост от 1.0 mL/min и азотът газ бе нагрят до 100 °C. След сушенето, адсорбатът от Пример 37 съдържаше 20 тегл.% Лекарствено средство 3, 40 тегл.% CAB-O-SIL М-5Р и 40 тегл.% CAP полимер.
Пример 38
Адсорбатът от лекарствено средство/полимер, повишаващ концентрацията/субстрат от Пример 37 бе оценен в in vitro тест за разтваряне с използване на процедурата, описана в Пример 18, освен че бяха прибавени 1.96 mg от адсорбата или 0.39 mg от Контрола ЗА към микроцентрофугална епруветка, съдържаща 1.8 mL от 0.5 тегл.% MFD разтвор, при pH 6.5. Резултатите са представени в Таблица 38А и обобщени в Таблица 38В.
Таблица 38А
Пример Време (min) Лекарствено средство 3 Концентрация (pgA/mL) AUC (min*pg/mL)
37 0 0 0
4 74 100
10 70 600
20 5 1 000
40 4 1 000
90 3 1 200
1200 3 4 600
253
Контрола ЗА 0 0 0 I
4 13 0
10 22 100
20 26 400
40 13 800
90 8 1 300
1200 9 10 700
Резултатите показват, че Стах,9о осигурена от адсорбата от Пример 37 бе 2.8-кратно тази на Контрола ЗА.
Таблица 38В
Пример Субстрат Лекарствено средство/ Субстрат/ Полимер в адсорбата (тегл.%) Стах,90 (pgA/mL) AUC9o (min*pg/mL) Cl200 (pgA/mL)
37 CAB-O-SIL М-5Р 20/40/40 74 1200 3
Контрола ЗА няма 26 1300 9
Пример 39
Този пример илюстрира, че обединяването на полимер, повишаващ концентрацията с адсорбат от лекарствено средство/субстрат води до подобрено повишаване на концентрацията. Адсорбатът от Пример 9, състоящ се от 25 тегл.% Лекарствено средство 2 и 75 тегл.% CAB-O-SIL М5Р, бе оценен в in vitro тест за разтваряне с използване на процедурата, описана в Пример 2, освен че 7.2 mg от адсорбата или 1.8 mg от Контрола
254
2В бяха прибавени към микроцентрофугална епруветка, съдържаща 1.8 mL PBS самостоятелно, или 1.8 mL PBS с 3.6 mg от полимера, повишаващ концентрацията - полиоксиетилен-полиоксипропиленов блок съполимер (Pluronic® F-127, наличен от BASF Corp.). Осъществен бе HPLC анализ на Лекарствено средство 2, както е описано в Пример 7. Резултатите са представени в Таблица 39А.
Таблица 39А
Пример Време (min) Концентрация на Лекарствено средство 2 (pgA/mL) AUC (min*pg/ml) I
Пример 9 0 0 0
4 23 0
10 5 100
20 3 200
40 2 200
90 1 300
1200 2 2 200
Пример 9 + Pluronic F127 0 0 0
4 33 100
10 30 300
20 39 600
40 47 1 500
90 72 4 400
1200 71 83 800
255
Контрола 2В 0 <1 0
4 <1 <2
10 <1 <8
20 <1 <18
40 <1 <38
90 <1 <88
1200 <1 <1 200
Резултатите от този тест са обобщени в Таблица 39В.
Таблица 39В
Пример Субстрат Конц.на Лекарствено средство 2 в адсорбата (тегл.%) Рецепторен разтвор Cmax,90 (ggA/mL) AUCgo I (min*gg/mL)
9 CAB-O-SIL М-5Р 25 PBS 23 300
9+ Pluronic F127 CAB-O-SIL М-5Р 25 PBS 72 4400
Контрола 2В няма 100 PBS <1 Λ 00 co
Тези резултати показват, че адсорбатът от Пример 9, смесен с полимера, повишаващ концентрацията Pluronic F127, осигури Стах,9о стойност, която бе 3.1-кратно тази, осигурена от адсорбата самостоятелно И Стах9о стойност, която бе по-голяма от 72-кратно тази, осигурена от
256
Контрола 2В. Адсорбатът смесен с полимер, повишаващ концентрацията осигури също AUCgo, която бе 11-кратно тази, осигурена от адсорбата самостоятелно и AUCgo, която бе по-голяма от 50-кратно тази, осигурена от
Контрола 2В.
Пример 40
Получен бе адсорбат от лекарствено средство/субстрат, на силденафил цитрат (Лекарствено средство 5) с използване на процедурата, изложена в Пример 6 със следните изключения. Суспензията се състоеше от 0.58 тегл.% CAB-O-SIL М-5Р, 0.09 тегл.% Лекарствено средство 5 и 99.33 тегл.% метанол. Азотът газ бе нагрят до 100 °C. След сушенето, адсорбатът от Пример 40 съдържаше 10 тегл.% активно Лекарствено средство 5.
Контрола 5: Контрола 5 бе кристално Лекарствено средство 5 самостоятелно.
Пример 41
Адсорбатът от лекарствено средство/субстрат от Пример 40 бе оценен в in vitro тест за разтваряне с използване на процедурата, описана в Пример 2, освен че 12.91 mg от адсорбата, или 1.29 mg от Контрола 5, бяха прибавени към микроцентрофугална епруветка, съдържаща 1.8 mL PBS сам, или 1.8 mL PBS с 2.7 mg от полимера, повишаващ концентрацията CAP. Осъществен бе HPLC анализ с използване на Waters Symmetry Ci8 колона, с подвижна фаза от 0.05М TEA, pH 3.0/метанол/ацетонитрил (58/25/17). UV абсорбцията на Лекарственото средство 5 бе измерена при 290 nm. Резултатите са представени в Таблица 41 А.
257
Таблица 41A
Пример Време (min) Концентрация на Лекарствено средство 5 (qgA/mL) AUC (min*gg/mL)
Пример 40 0 0 0
4 40 100
10 36 300
20 38 700
40 44 1 500
90 37 3 500
1200 37 44 600
Пример 40 + САР 0 0 0
4 146 300
10 151 1 200
20 162 2 700
40 162 6 000
90 172 14 300
1200 145 190 300
Контрола 5 0 0 • 0
4 42 100
10 40 300
20 47 800
40 47 1 700
90 42 3 900
1200 31 44 400
258
Резултатите от този тест са обобщени в Таблица 41 В.
Таблица 41В
Пример Субстрат Конц.в адсорбата на Лекарствено средство 5 (тегл.%) Рецепторен разтвор Стах,90 (ggA/m L) AUCgo (min*gg/mL) С1200 (ggA/mL)
40 CAB-O-SIL М-5Р 10 PBS 44 3500 37
40 + CAP CAB-O-SIL М-5Р 10 PBS 172 14 300 145
Контрола 5 няма 100 PBS 47 3900 31 I —J
Тези резултати показват, че адсорбатът от Пример 40 смесен с полимера, повишаващ концентрацията CAP осигури Стах,9о стойност, която бе 3.7-кратно тази, осигурена от Контрола 5. Адсорбатът смесен с полимер, повишаващ концентрацията осигури също AUCgo, която бе 3.7кратно тази, осигурена от Контрола 5.
Пример 42
Адсорбат от лекарствено средство/полимер, повишаващ концентрацията/субстрат, съдържащ Лекарствено средство 2, полиоксиетилен-полиоксипропилен блок съполимер (Pluronic F127) и CABO-SIL М-5Р бе приготвен като се използва процедурата, изложена в Пример 31 със следните изключения. Суспензията се състоеше от 0.39 тегл.% Лекарствено средство 2, 0.78 тегл.% CAB-O-SIL М-5Р, 0.78 тегл.% Pluronic F127 и 98.05 тегл.% ацетон. Разтворът за разпръскване бе изпомпен със скорост от 1.2 mL/min и азотът газ бе нагрят
259 до 100 °C. След сушенето, адсорбатът от Пример 42 съдържаше 20 тегл.% Лекарствено средство 2, 40 тегл.% CAB-O-SIL М-5Р и 40 тегл.% полимер Pluronic F127.
Пример 43
Адсорбатът от лекарствено средство/полимер, повишаващ концентрацията/субстрат от Пример 42 бе оценен в in vitro тест за разтваряне с използване на процедурата, описана в Пример 2, освен че 9.0 mg от адсорбата, или 1.8 mg от Контрола 2В, бяха прибавени към микроцентрофугална епруветка, съдържаща 1.8 mL PBS разтвор при pH
6.5. Осъществен бе HPLC анализ на Лекарствено средство 2, както е описано в Пример 7. Резултатите са представени в Таблица 43А и обобщени в Таблица 43В.
Таблица 43А
Пример Време (min) Концентрация на Лекарствено средство 2 (pgA/mL) AUC (min*pg/mL)
42 0 0 0
4 173 300
10 168 1 400
20 163 3 000
40 158 6 200
90 145 13 800
1 200 64 129 800
Контрола 2В 0 <1 0
4 <1 <2
10 <1 <8
20 <1 <18
40 <1 <38
260
90 <1 <88
1 200 <1 <1 200
Резултатите от този тест са обобщени в Таблица 43В. Тези резултати показват, че Cmax.go осигурена от адсорбата от Пример 42 бе поголяма от 173-кратно тази на Контрола 2 и AUC90 бе по-голяма от 157кратно тази на Контрола 2.
Таблица 43В
Пример Субстрат Лекарствено средство/ субстрат/полимер в адсорбата (тегл.%) Cmax,90 (pgA/mL) auc90 (min*gg/mL) C1200 (pgA/mL)
42 CAB-O-SIL М-5Р 20/40/40 173 13 800 64
Контрола 2В няма <1 <88 <1
Пример 44
Адсорбат от лекарствено средство/субстрат, на Лекарствено средство 2 и CAB-O-SIL М-5Р бе приготвен като се използва процедурата, изложена в Пример 6 със следните изключения. Суспензията се състоеше от 0.86 тегл.% CAB-O-SIL М-5Р, 0.29 тегл.% Лекарствено средство 2 и 98.85 тегл.% ацетон. Разтворът за разпръскване бе изпомпен със скорост от 1.2 mL/min и азотът газ бе нагрят до 100 °C. След сушенето, адсорбатът от Пример 44 съдържаше 25 тегл.% Лекарствено средство 2 и 75 тегл.% CAB-O-SIL М-5Р.
ί
261
Пример 45
Адсорбатът от лекарствено средство/субстрат от Пример 44 бе дозиран във формата на орален прах за възстановяване (ОРС) за оценяване на състава в in vivo тестове с използване на мъжки кучета зайчари. ОРС бе дозиран като суспензия в разтвор, съдържащ 0.5 тегл.% Methocel® (Dow Chemical Co.) и бе приготвен както следва. Първо бяха претеглени 7.5 g Methocel® и прибавени бавно към приблизително 490 ml вода при 90 ° -100 °C за образуване на суспензия от Methocel®. След като © бе прибавен всичкият Methocel®, към суспензията бяха добавени 1000 mL вода с охладена/стайна температура, която после бе поставена в баня лед-вода. Когато всичкият Methocel® бе разтворен, бяха добавени 2.55 g Tween 80 и сместа бе разбърквана до разтварянето на Tween 80, като по този начин бе образуван изходен суспензионен разтвор.
За приготвяне на ОРС внимателно бе претеглено достатъчно количество от изследвания състав, така че да се получи количество от 90 mgA Лекарствено средство 2 и поставено в хаван. Добавено бе 20-mL количество от изходния суспензионен разтвор към хавана и изследваният състав бе смесен с чукало. Постепенно бе прибавена суспензия Methocel® © с размесване, докато общо 400 mL от изходния суспензионен разтвор бе прибавен в хавана. Суспензията след това бе прехвърлена в колба, като по този начин бе образуван така ОРС. В допълнение, приготвен бе ОРС съдържащ 90 mgA от аморфното Лекарствено средство 2 (Контрола 2В), като се използва същата процедура.
Шест мъжки кучета зайчари бяха дозирани всяко с ОРС, като се използва тръба за хранене и спринцовка. Взети бяха пълни кръвни проби от югуларната вена и анализирани за концентрацията на Лекарствено средство 2. Към 25 pL от всяка плазмена проба бяха добавени 30 pL от
Лекарствено средство 2 вътрешен стандартен разтвор и пробите бяха завихрени. След това бе прибавен 1.0 mL ацетонитрил и пробите бяха завихрени, центрофугирани и прибавени към стъклени културални

Claims (15)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Фармацевтичен състав съдържащ:
    (a) твърд адсорбат, съдържащ слабо-разтворимо лекарствено средство, адсорбирано върху субстрат, който субстрат има повърхностна площ от поне 20 m2/g, при което поне една поголяма част от това лекарствено средство в споменатия адсорбат е аморфно; и (b) този адсорбат осигурява подобрена концентрация на това лекарствено средство в среда на използване спрямо бавно изпаряващ се контролен състав, съдържащ това лекарствено средство и този субстрат, но образуван чрез изпаряване на разтворител от суспензия на това лекарствено средство в разтворител със споменатия субстрат, суспендиран в нея, което изпаряване на този разтворител за образуване на бавно изпаряващия се контролен състав се провежда в продължение на период от поне 30 min.
  2. 2. Фармацевтичен състав съдържащ:
    (a) твърд адсорбат, съдържащ слабо-разтворимо лекарствено средство, адсорбирано върху субстрат, който субстрат има повърхностна площ от поне 20 m2/g, при което поне една поголяма част от това лекарствено средство в споменатия адсорбат е аморфно; и (b) полимер, повишаващ концентрацията.
  3. 3. Състав съгласно всяка една от претенции 1 и 2, в който споменатото лекарствено средство в този адсорбат има температура на встъкляване съществено различна от тази на споменатото лекарствено
    265 средство в аморфна форма самостоятелно, което не е адсорбирано към този субстрат.
  4. 4. Състав съгласно всяка една от претенции 1-2, в който това лекарствено средство има подобрена физична стабилност в споменатия адсорбат спрямо контролен състав, състоящ се от еквивалентно количество от това лекарствено средство в аморфна форма самостоятелно, което не е адсорбирано към този субстрат.
  5. 5. Състав съгласно претенция 2, в който това лекарствено средство и този полимер, повишаващ концентрацията, са адсорбирани съвместно върху субстрата.
  6. 6. Състав съгласно претенция 5, в който това лекарствено средство и полимерът съдържат аморфна дисперсия и тази дисперсия е съществено хомогенна.
  7. 7. Състав съгласно всяка една от претенции 2 и 5-6, в който този полимер, повишаващ концентрацията е избран от групата, състояща се от хидроксипропилметилцелулозен сукцинат, целулозен ацетат сукцинат, метилцелулозен ацетат сукцинат, етилцелулозен ацетат сукцинат, хидроксипропилцелулозен ацетат сукцинат, хидроксипропилметилцелулозен ацетат сукцинат, хидроксипропилцелулозен ацетат фталат сукцинат, целулозен пропионат сукцинат, хидроксипропилцелулозен бутират сукцинат, хидроксипропилметилцелулозен фталат, карбоксиметилцелулоза, карбоксиетилцелулоза, етилкарбоксиметилцелулоза, целулозен ацетат фталат, метилцелулозен ацетат фталат, етилцелулозен ацетат фталат, хидроксипропилцелулозен ацетат фталат, хидроксипропилметилцелулозен ацетат фталат, целулозен пропионат
    266 фталат, хидроксипропилцелулозен бутират фталат, целулозен ацетат тримелитат, метилцелулозен ацетат тримелитат, етилцелулозен ацетат тримелитат, хидроксипропилцелулозен ацетат тримелитат, хидроксипропилметилцелулозен ацетат тримелитат, хидроксипропилцелулозен ацетат тримелитат сукцинат, целулозен пропионат тримелитат, целулозен бутират тримелитат, целулозен ацетат терефталат, целулозен ацетат изофталат, целулозен ацетат пиридиндикарбоксилат, салицилова киселина-целулозен ацетат, хидроксипропилсалицилова киселина-целулозен ацетат, етилбензоена киселина-целулозен ацетат, хидроксипропилетилбензоена киселинацелулозен ацетат, етилфталова киселина-целулозен ацетат, етилникотинова киселина-целулозен ацетат и етилпиколинова киселинацелулозен ацетат, функционализирани с карбоксилна киселина полиметакрилати, функционализирани с карбоксилна киселина полиакрилати, амино-функционализирани полиакрилати, аминофункционализирани полиметакрилати, протеини и функционализирани с карбоксилна киселина нишестета, хидроксипропилметилцелулозен ацетат, хидроксипропилметилцелулоза, хидроксипропилцелулоза, метилцелулоза, хидроксиетилметилцелулоза, хидроксиетилцелулозен ацетат и хидроксиетилетилцелулоза, винилови полимери и съполимери, имащи поне един заместител, избран от групата, състояща се от хидроксил, алкилацилокси и цикличен амидо, винилови съполимери с поне едно хидрофилно, хидроксил-съдържащо повтарящо се звено и поне едно хидрофобно, алкил- или арил- съдържащо повтарящо се звено, поливинилови алкохоли, които имат поне една част от техните повтарящи се звена в нехидролизирана форма, поливинилалкохол поливинилацетатни съполимери, полиетиленгликол полипропиленгликолови съполимери, поливинилпиролидон, полиетилен поливинилалкохолни съполимери, полиоксиетилен полиоксипропиленови блок съполимери, техни неутрализирани форми и техни смеси.
    267
  8. 8. Състав съгласно всяка една от претенции 1-2, в който този състав, когато се прилага към среда на използване, осигурява поне една от:
    (а) площ на разтваряне под кривата концентрация като функция от времето, за период от време от поне 90 min между момента на въвеждане към средата на използване и около 270 min след въвеждането към средата на използване, която е поне 1.25кратно съответната площ под кривата, осигурена от контролен ©състав, съдържащ еквивалентно количество само от кристалното лекарствено средство;
    (Ь) максимална концентрация на това лекарствено средство в споменатата среда на използване, която е поне 1.25-кратно максималната концентрация на това лекарствено средство, осигурена от споменатия контролен състав, съдържащ еквивалентно количество само от кристалното лекарствено средство; и (с) относителна биодостъпност от поне 1.25 спрямо споменатия контролен състав, състоящ се от еквивалентно количество от това лекарствено средство само в кристална форма.
  9. 9. Състав съгласно всяка една от претенции 1-8, в който това лекарствено средство е избрано от групата, състояща се от:
    [П-(П*5*)]-5-хлоро-М-[2-хидрокси-3-{метоксиметиламино}-3-оксо-1(фенилметил)-пропил-1Н-индол-2-карбоксамид;
    [(18)-бензил-^)-хидрокси-3-(^,4в)-дихидрокси-пиролидин-1-ил-)-
    3-оксипропил]амид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина;
    изопропилов естер на ^,4в]-4-[ацетил-(3,5-бис-трифлуорометилбензил)-амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилна киселина;
    етилов естер на [2R,4S]-4-[3,5-бис-трифлуорометил-бензил)268 метоксикарбонил-амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-карбоксилна киселина;
    (4(Р)-карбамоил-1(8)-3-флуоробензил)-2(8), 7-дихидрокси-7-метилоктил]амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
    изопропилов естер на [2R.4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-карбоксилна киселина;
    5-(2-(4-(3-бензизотиазолил)-пиперазинил)етил-6-хлорооксиндол; и индометацин.
  10. 10. Състав съгласно всяка една от претенции 1-9, в който това лекарствено средство съдържа CCR1 инхибитор или СЕТР инхибитор.
  11. 11. Състав съгласно всяка една от претенции 1-10, в който това лекарствено средство съдържа (4(Р)-карбамоил-1(8)-3-флуоробензил)2(S), 7-дихидрокси-7-метил-октил]амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина или [1 -бензил-4-(4,4-дифлуоро-1 -хидрокси-циклохексил)-2хидрокси-4-хидроксикарбамоил-бутил]амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина.
  12. 12. Състав съгласно всяка една от претенции 1-11, в който това лекарствено средство съдържа етилов естер на [2R,4S]4-[(3,5-6ncтрифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-2-етил-6трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -карбоксилна киселина;
    изопропилов естер на [2R.4SJ 4-[ацетил-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина; или изопропилов естер на [2R, 4S] 4-((3,5-бис-трифлуоромети лбензил)-метоксикарбонил-амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина.
    269
  13. 13. Метод за образуване на фармацевтичен състав, включващ:
    (a) осигуряване на субстрат, имащ повърхностна площ от поне 20 m2/g;
    (b) прибавяне на този субстрат към разтворител до образуване на суспензия и разбъркване на суспензията;
    (c) разтваряне на слабо-разтворимо лекарствено средство в този разтворител;и (d) бързо отстраняване на разтворителя от суспензията до образуване на бързо втвърден адсорбат, съдържащ това слабо-разтворимо лекарствено средство, адсорбирано върху субстрата, при което поне една по-голяма част от това лекарствено средство в споменатия адсорбат е в аморфна форма.
  14. 14. Метод за образуване на фармацевтичен състав, включващ:
    (a) осигуряване на субстрат, имащ повърхностна площ от поне 20 m2/g;
    (b) стопяване на слабо-разтворимо лекарствено средство;
    (c) обединяване на това слабо-разтворимо лекарствено средство с този субстрат, до образуване на смес; и (d) охлаждане на сместа така, че слабо-разтворимото лекарствено средство да се адсорбира върху субстрата до образуване на адсорбат, като поне една по-голяма част от това лекарствено средство в споменатия адсорбат е в аморфна форма.
  15. 15. Метод съгласно всяка една от претенции 13 и 14, допълнително включващ етапа на обединяване на полимер, повишаващ концентрацията със споменатото слабо-разтворимо лекарствено средство и споменатия субстрат.
BG108489A 2001-06-22 2003-12-22 Фармацевтични състави от адсорбати на аморфно лекарствено средство BG108489A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30026001P 2001-06-22 2001-06-22
PCT/IB2002/001792 WO2003000238A1 (en) 2001-06-22 2002-05-21 Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drug

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG108489A true BG108489A (bg) 2004-07-30

Family

ID=23158346

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108489A BG108489A (bg) 2001-06-22 2003-12-22 Фармацевтични състави от адсорбати на аморфно лекарствено средство

Country Status (29)

Country Link
US (3) US20030054037A1 (bg)
EP (2) EP2275091A1 (bg)
JP (1) JP4547148B2 (bg)
KR (2) KR100768766B1 (bg)
CN (1) CN1523979A (bg)
AT (1) ATE486586T1 (bg)
AU (1) AU2002302903B2 (bg)
BG (1) BG108489A (bg)
BR (1) BR0210519A (bg)
CA (1) CA2448825C (bg)
CR (1) CR7167A (bg)
CZ (1) CZ20033456A3 (bg)
DE (1) DE60238193D1 (bg)
EA (1) EA006777B1 (bg)
EC (1) ECSP034895A (bg)
EE (1) EE200400034A (bg)
HU (1) HUP0400281A3 (bg)
IL (1) IL158771A0 (bg)
IS (1) IS7018A (bg)
MA (1) MA27038A1 (bg)
MX (1) MXPA03010165A (bg)
NO (1) NO20035498D0 (bg)
NZ (1) NZ529490A (bg)
OA (1) OA12625A (bg)
PL (1) PL367674A1 (bg)
SK (1) SK15742003A3 (bg)
TN (1) TNSN03138A1 (bg)
WO (1) WO2003000238A1 (bg)
ZA (1) ZA200308735B (bg)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL162870A0 (en) * 2002-02-01 2005-11-20 Pfizer Prod Inc Controlled release pharmaceutical dosage forms of a cholesteryl estertransfer protein inhibitor
JP2005523262A (ja) 2002-02-01 2005-08-04 ファイザー・プロダクツ・インク 薬物及び親油性ミクロ相形成物質の非晶質分散物の医薬組成物
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
US7838029B1 (en) * 2003-07-31 2010-11-23 Watson Laboratories, Inc. Mirtazapine solid dosage forms
MXPA06001417A (es) 2003-08-04 2006-05-15 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de adsorbatos de farmacos amorfos y materiales que forman microfases lipofilas.
US7390503B1 (en) 2003-08-22 2008-06-24 Barr Laboratories, Inc. Ondansetron orally disintegrating tablets
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
WO2005023225A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-17 Ranbaxy Laboratories Limited Cilostazol adsorbate
DE50306684D1 (de) * 2003-11-18 2007-04-12 Helm Ag Verfahren zur Herstellung von freifliessenden, pulverförmigen Atorvastatin-Adsorbaten
ATE344020T1 (de) * 2004-02-06 2006-11-15 Helm Ag Pharmazeutische zubereitungen mit amorphem tibolon
MY142989A (en) * 2004-03-10 2011-02-14 Bayer Schering Pharma Ag Stabilised supersaturated solids of lipophilic drugs
WO2006024944A2 (en) * 2004-08-31 2006-03-09 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical dosage forms comprising a low-solubility drug and a polymer
GB2419094A (en) * 2004-10-12 2006-04-19 Sandoz Ag Pharmaceutical composition of unpleasnt tasing active substances
DE102004055229A1 (de) * 2004-11-17 2006-05-18 Heidelberger Druckmaschinen Ag Zustandsabhängige Absicherung von Maschinen
US7700774B2 (en) * 2004-12-20 2010-04-20 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Heterocyclic compounds and their pharmaceutical compositions
US8604055B2 (en) * 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
ES2644450T3 (es) * 2004-12-31 2017-11-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Nuevos derivados de bencilamina como inhibidores de CETP
WO2006080312A1 (ja) * 2005-01-25 2006-08-03 Kowa Co., Ltd. 吸着多孔体の製造法
EP1855652B1 (en) 2005-01-28 2015-12-02 Bend Research, Inc Drying of drug-containing particles
WO2006082518A1 (en) * 2005-02-03 2006-08-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced performance
US20090169583A1 (en) * 2005-02-08 2009-07-02 Pfizer, Inc. Solid Adsorbates of Hydrophobic Drugs
EP1767194A1 (de) * 2005-06-09 2007-03-28 Helm AG Verfahren zur Herstellung von Adsorbaten des Drospirenons
US8398576B2 (en) * 2007-04-02 2013-03-19 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Removal of contrast agents from blood
JP2010523589A (ja) * 2007-04-03 2010-07-15 ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド ペメトレキセドの固体形
EP1987816A1 (de) * 2007-04-30 2008-11-05 Ratiopharm GmbH Adsorbate eines Rasagilinsalzes mit einem wasserlöslichen Hilfsstoff
CN101835492B (zh) 2007-08-21 2012-11-21 德克萨斯州立大学董事会 用于制药应用的热动力学混合
EP2072042A1 (en) 2007-12-21 2009-06-24 Lek Pharmaceuticals D.D. Active pharmaceutical ingredient on solid support, amorphous and with improved solubility
US8722094B2 (en) 2008-03-11 2014-05-13 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Solid dispersion and pharmaceutical composition of the same, and production processes thereof
EP2279740A4 (en) * 2008-05-30 2011-12-14 Eisai R&D Man Co Ltd TRANSDERMAL PREPARATION
AU2009298112B2 (en) * 2008-10-02 2015-11-12 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Administration of an adsorbent polymer for treatment of systemic inflammation
KR20110110097A (ko) * 2008-10-28 2011-10-06 에이전시 포 사이언스, 테크놀로지 앤드 리서치 수난용성 성분을 위한 메조포러스 물질 부형제
KR101004205B1 (ko) * 2008-12-17 2010-12-24 동아제약주식회사 유데나필 함유 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물
JPWO2010092925A1 (ja) * 2009-02-12 2012-08-16 あすか製薬株式会社 固体分散体とその医薬組成物、並びにそれらの製造方法
US8685458B2 (en) * 2009-03-05 2014-04-01 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of dextran polymer derivatives
US9724664B2 (en) 2009-03-27 2017-08-08 Bend Research, Inc. Spray-drying process
EP2238979A1 (en) 2009-04-06 2010-10-13 LEK Pharmaceuticals d.d. Active pharmaceutical ingredient adsorbed on solid support
MX2011013080A (es) 2009-06-16 2012-01-20 Pfizer Formas de dosis de apixaban.
EP2366378A1 (en) 2010-03-01 2011-09-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Sustained-release donepezil formulations
WO2011110662A1 (en) * 2010-03-11 2011-09-15 Danmarks Tekniske Universitet Supported biologically active compounds
WO2011148253A2 (en) 2010-05-25 2011-12-01 Aurobindo Pharma Limited Solid dosage forms of antipsychotics
US8815294B2 (en) 2010-09-03 2014-08-26 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of dextran polymer derivatives and a carrier material
PT2611530T (pt) 2010-09-03 2019-05-09 Bend Res Inc Aparelho de secagem por pulverização e métodos de utilização do mesmo
WO2012031129A2 (en) 2010-09-03 2012-03-08 Bend Research, Inc. Spray-drying apparatus and methods of using the same
US9248584B2 (en) 2010-09-24 2016-02-02 Bend Research, Inc. High-temperature spray drying process and apparatus
TWI520732B (zh) * 2011-01-18 2016-02-11 輝瑞有限公司 固體分子分散液
US9060938B2 (en) 2011-05-10 2015-06-23 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of active agents and cationic dextran polymer derivatives
IN2014CN00827A (bg) * 2011-08-16 2015-04-03 Merck Sharp & Dohme
WO2013024358A2 (en) 2011-08-18 2013-02-21 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted heterocyclic amine compounds as cholestryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors
WO2013046045A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Dr. Reddy's Laboratories, Ltd. 5 - benzylaminomethyl - 6 - aminopyrazolo [3, 4 -b] pyridine derivatives as cholesteryl ester -transfer protein (cetp) inhibitors useful for the treatment of atherosclerosis
CN112402360A (zh) * 2014-02-05 2021-02-26 斯洛文尼亚莱柯制药股份有限公司 雄激素受体拮抗剂的固体药物组合物
EP3212169B1 (en) 2014-10-31 2021-01-13 Bend Research, Inc. Process for forming active domains dispersed in a matrix
KR101775315B1 (ko) * 2015-06-15 2017-09-05 스미또모 가가꾸 가부시키가이샤 유기 el 소자의 제조 방법
CN113476408A (zh) * 2021-07-23 2021-10-08 兆科药业（广州）有限公司 一种苯丁酸甘油酯颗粒剂及其制备方法与应用

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1146866A (en) * 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
FR2525108B1 (fr) * 1982-04-19 1989-05-12 Elan Corp Ltd Medicaments a haut degre de solubilite et procede pour leur obtention
JPS5942313A (ja) * 1982-09-01 1984-03-08 Teijin Ltd ポリビニルポリピロリドンを用いた製剤
EP0129893B1 (en) * 1983-06-28 1991-09-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Ground mixture
US4581232A (en) * 1983-07-20 1986-04-08 Warner-Lambert Company Magnesium trisilicate suitable for preparation of medicament adsorbates
IE63321B1 (en) 1986-02-03 1995-04-05 Elan Corp Plc Drug delivery system
US4717565A (en) * 1986-03-27 1988-01-05 Warner-Lambert Company Process for the preparation of medicament adsorbates
US4711774A (en) 1986-03-27 1987-12-08 Warner-Lambert Company Medicament adsorbates with complex magnesium aluminum silicate and their preparation
US4716033A (en) * 1986-03-27 1987-12-29 Warner-Lambert Company Medicament adsorbates with surfactant and their preparation
US5015479A (en) * 1987-02-02 1991-05-14 Seamus Mulligan Sustained release capsule or tablet formulation comprising a pharmaceutically acceptable dihydropyridine
US4835186A (en) * 1987-06-15 1989-05-30 American Home Products Corporation Spray dried ibuprofen
IT1216570B (it) * 1988-04-08 1990-03-08 Vectorpharma Int Composizione farmaceutiche a rilascio controllato e procedimento per la loro preparazione.
IT1227626B (it) 1988-11-28 1991-04-23 Vectorpharma Int Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione
IE60458B1 (en) 1989-10-26 1994-07-13 Elan Corp Plc Enhanced bioavailability adsorbates
US5300302A (en) * 1990-10-04 1994-04-05 Nestec S.A. Pharmaceutical composition in gel form in a dispensing package
US5559158A (en) * 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
US5626878A (en) * 1995-01-10 1997-05-06 Warner Lambert Company Reduction of electrostatic forces between magnesium trisilicate adsorbates
SI9500059A (sl) 1995-02-23 1996-08-31 Lek Tovarna Farmacevtskih Postopek za pripravo trdnih površinskih disperzij amorfnih, v vodnih medijih slabo topnih učinkovin in njihova uporaba
JPH11503454A (ja) 1995-04-14 1999-03-26 ジ アドミニストレイターズ オブ ザ チューレン エデュケイショナル ファンド 成長ホルモン放出因子の類似体
AU6378796A (en) * 1995-06-06 1996-12-24 Warner-Lambert Company Ranitidine salts on magnesium trisilicate as an adsorbate
DE19532061A1 (de) * 1995-08-31 1997-03-06 Bayer Ag N-Sulfonyliminodithioverbindungen
DE19610932A1 (de) 1996-03-20 1997-09-25 Bayer Ag 2-Aryl-substituierte Pyridine
DE19627431A1 (de) 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag Heterocyclisch kondensierte Pyridine
US6207671B1 (en) 1996-07-08 2001-03-27 Bayer Aktiengesellschaft Cycloalkano-pyridines
DE19627419A1 (de) 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag Cycloalkano-pyridine
HRP970330B1 (en) 1996-07-08 2004-06-30 Bayer Ag Cycloalkano pyridines
DE19627430A1 (de) 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag Bicyclisch kondensierte Pyridine
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
DE19704244A1 (de) 1997-02-05 1998-08-06 Bayer Ag 5-Hydroxy-alkyl substituierte Phenyle
DE19704243A1 (de) 1997-02-05 1998-08-06 Bayer Ag Neue 2-Amino-substituierte Pyridine
JP2894445B2 (ja) 1997-02-12 1999-05-24 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物
KR100447553B1 (ko) 1997-02-26 2004-09-08 화이자 인코포레이티드 헤테로아릴-헥사노산 아미드 유도체, 그의 제조 방법 및 ｍｉｐ-1 알파의 ｃｃｒ1 수용체로의 결합에 대한 선택적 저해제로서의 용도
DE19709125A1 (de) 1997-03-06 1998-09-10 Bayer Ag Substituierte Chinoline
DK0901786T3 (da) * 1997-08-11 2007-10-08 Pfizer Prod Inc Faste farmaceutiske dispersioner med foröget biotilgængelighed
WO1999014204A1 (en) 1997-09-16 1999-03-25 G.D. Searle & Co. Substituted 1,2,4-triazoles useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
DE19832159A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Bayer Ag Substituierte Tetrahydro-naphthaline
DE19741051A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Bayer Ag Hetero-Tetrahydrochinoline
MA24643A1 (fr) 1997-09-18 1999-04-01 Bayer Ag Tetrahydro-naphtalenes substitues et composes analogues
DE19741400A1 (de) 1997-09-19 1999-03-25 Bayer Ag Benzyl-biphenyle
DE19741399A1 (de) 1997-09-19 1999-03-25 Bayer Ag Tetrahydrochinoline
JP2003525839A (ja) * 1997-09-29 2003-09-02 ベイジン・ファイ・チャイニーズ・ファーマスーティカル・ファクトリー 金蕎麦群成物、その製造方法および分析方法並びにその使用
CN1177834C (zh) 1998-02-05 2004-12-01 辉瑞产品公司 二羟基己酸衍生物
US6605624B1 (en) 1998-02-13 2003-08-12 Pharmacia Corporation Substituted pyridines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
JPH11246404A (ja) 1998-03-04 1999-09-14 Taiho Yakuhin Kogyo Kk 吸収を改善した医薬組成物
US20010025046A1 (en) 1999-06-24 2001-09-27 Rong(Ron) Liu Self-emulsifying systems containing anticancer medicament
US6280770B1 (en) * 1998-08-13 2001-08-28 Cima Labs Inc. Microemulsions as solid dosage forms for oral administration
US6376481B2 (en) * 1998-09-02 2002-04-23 Mcneil-Ppc, Inc. Sterol esters in tableted solid dosage forms
US6140342A (en) 1998-09-17 2000-10-31 Pfizer Inc. Oxy substituted 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US6197786B1 (en) 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US6147089A (en) 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
GT199900147A (es) 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
US6147090A (en) 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
DE69935992D1 (de) 1998-09-25 2007-06-14 Monsanto Co Polycyclische aryl und heteroaryl substituierte tertiäre heteroalkylamine, für die hemmung der aktivität des cholesteryl-ester-transfer-proteins
CA2345108A1 (en) 1998-09-25 2000-04-06 Monsanto Company Substituted n-aliphatic-n-aromatic tertiary-heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
DE60039802D1 (de) * 1999-02-10 2008-09-25 Pfizer Prod Inc Vorrichtung mit matrixgesteuerter Wirkstofffreisetzung
ATE244560T1 (de) * 1999-03-19 2003-07-15 Ranbaxy Lab Ltd Verfahren zur herstellung einer bioverfügbaren oralen darreichungsform von cefuroxim-axetil
KR100342943B1 (ko) * 1999-08-04 2002-07-02 민경윤 비결정질 세푸록심 악세틸 고형분산체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 경구투여용 조성물
AR027656A1 (es) * 2000-03-16 2003-04-09 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la glucogeno-fosforilasa
AR028253A1 (es) * 2000-03-16 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Inhibidores de la glucogeno fosforilasa
US7115279B2 (en) * 2000-08-03 2006-10-03 Curatolo William J Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
US6602523B1 (en) * 2000-08-17 2003-08-05 Technology Holding, Llc. Composite material and process for increasing bioavailability and activity of a beneficial agent
US6596262B2 (en) * 2001-02-15 2003-07-22 Aeropharm Technology Incorporated Modulated release particles for aerosol delivery

Also Published As

Publication number Publication date
MA27038A1 (fr) 2004-12-20
EP1404302B1 (en) 2010-11-03
US20030054037A1 (en) 2003-03-20
JP2005501820A (ja) 2005-01-20
HUP0400281A2 (hu) 2004-08-30
PL367674A1 (en) 2005-03-07
IS7018A (is) 2003-11-10
WO2003000238A1 (en) 2003-01-03
KR100759635B1 (ko) 2007-09-17
CZ20033456A3 (en) 2004-07-14
ATE486586T1 (de) 2010-11-15
US20080292707A1 (en) 2008-11-27
IL158771A0 (en) 2004-05-12
CN1523979A (zh) 2004-08-25
SK15742003A3 (sk) 2005-01-03
EA200301279A1 (ru) 2004-06-24
CA2448825A1 (en) 2003-01-03
CR7167A (es) 2004-02-23
US8703199B2 (en) 2014-04-22
CA2448825C (en) 2009-08-11
EP2275091A1 (en) 2011-01-19
MXPA03010165A (es) 2004-03-10
EE200400034A (et) 2004-06-15
NZ529490A (en) 2005-08-26
US20070148236A1 (en) 2007-06-28
BR0210519A (pt) 2004-06-22
TNSN03138A1 (en) 2005-12-23
EA006777B1 (ru) 2006-04-28
JP4547148B2 (ja) 2010-09-22
DE60238193D1 (de) 2010-12-16
ECSP034895A (es) 2004-01-28
OA12625A (en) 2006-06-12
KR20040023632A (ko) 2004-03-18
AU2002302903B2 (en) 2007-05-17
US8389006B2 (en) 2013-03-05
AU2002302903B9 (en) 2003-01-08
ZA200308735B (en) 2004-09-15
NO20035498D0 (no) 2003-12-10
KR20060113801A (ko) 2006-11-02
KR100768766B1 (ko) 2007-10-19
EP1404302A1 (en) 2004-04-07
HUP0400281A3 (en) 2009-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2002302903B2 (en) Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drug
CA2448864C (en) Pharmaceutical compositions containing a solid dispersion of a poorly-soluble drug in a matrix and a solubility-enhancing polymer
AU2002302903A1 (en) Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drug
JP2004534822A (ja) 低溶解度および／または酸感受性の薬剤と中和された酸性ポリマーとを含む医薬組成物
CA2450957A1 (en) Pharmaceutical compositions of dispersions of drugs and neutral polymers
CA2391078A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
AU2002302886A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising low-solubility and/or acid-sensitive drugs and neutralized acidic polymers