CN104826120A - 波生坦的制剂 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂领域，特别涉及波生坦药物制剂的组合物，该组合物包含波生坦、一水乳糖、微晶纤维素KG802，十二烷基硫酸钠或吐温-80。所述组合物增加了波生坦的溶出度，提高了制剂晶型稳定性。该组合物可制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂等固体口服制剂，制备方法简单、可行、易于实现产业化大生产。

Description

波生坦的制剂

技术领域

本发明属于药学领域，特别涉及波生坦的制剂。

发明内容

肺动脉高压Pulmonary Arterial Hypertension(PAH)是由多种病因引起肺血管床受累而使肺循环阻力进行性增加，最终导致右心衰竭的一类病理生理综合征。肺动脉高压分为特发性PAH、家族性PAH和其它相关因素PAH，包括先天性心脏病、结缔组织病(硬皮病等)、慢性肺血栓栓塞、HIV感染、服用减肥药(anorexigen)等。国外报道严重肺动脉高压患病率为30～50/10万^[2]。根据国内文献资料判断，目前国内医院每年确诊的肺动脉高压约6.2～9.5万人，平均约8万人/年。2006年之前，我国特发性肺动脉高压的1年、2年、3年和5年生存率分别为68.0％、56.9％、38.9％和20.8％，与美国上世纪80年代的生存率相似。肺动脉血管扩张剂治疗(靶向治疗)药物的使用明显改善了患者的临床症状，推迟临床恶化时间，提高生活质量，使得我国肺高压患者的生存率有了显著提高。特发性肺动脉高压患者确诊后的平均生存时间仅为2.8年已成为历史，目前超过50％的患者生存时间大于5年，已接近于发达国家的水平。目前肺动脉高压治疗药物的研究集中在3条病理生物学途径：前列环素途径、一氧化氮途径、内皮素途径。

内皮素途径治疗途径的代表性药物为波生坦。其为FDA批准的首个内皮素受体拮抗剂，对ET-A、ET-B受体均有拮抗作用；为III期 一线用药，短期及长期疗效也疗效显著，IV期重要治疗药物之一，推荐等级为B级。数项多中心、随机、双盲临床试验表明，波生坦治疗原发性或结缔组织疾病(硬皮病)相关PAH，能显著提高患者运动能力(6MWD)、降低肺血管阻力、改善血流动力学情况且不影响患者心率或整体血压，降低Borg呼吸困难指数、改善或维持大多数患者的WHO功能分级，从而延缓PAH进展的时间，提高患者生活质量及整体生存率，是治疗原发性或硬皮病相关PAH的有效药物。

药物发挥疗效，需要经过释放、渗透、吸收等过程，这些过程任何环节出现问题，均会影响药物最佳疗效。波生坦在水中几乎不溶，溶解性随着pH值增加而增大。FDA对BCS分类中的高溶解性定义为“在37℃条件下，单次最高剂量可溶解于pH1～7.5介质250ml中的药物为高溶解性药物”，而根据波生坦单次最高剂量125mg，需在pH值7.5的291ml水溶液中溶解，故其为低溶解性。EMEA波生坦片评估报告中披露波生坦为高渗透性药物。结合其如前所述的低溶解性，故本品波生坦属于生物药剂学分类(BCS)Ⅱ类，低溶解高渗透性药物。对于低溶解性-高渗透性药物，溶出是药物吸收的限速步骤。因此，波生坦制剂的溶出对药效的发挥至关重要。

通常影响口服固体制剂溶出的因素有原料药自身理化性质，如溶解性、晶型、粒度、稳定性等；另外，制剂处方组成也会影响固体制剂的崩解、溶出，甚至影响和改变制剂中原料药的某些性质，如溶解性、晶型、稳定性等。如前所述波生坦为低溶解性药物，因此，要改善其制剂溶出需提高其溶解性；另外，据文献报道波生坦存在16种 晶型，晶型不同，自然药物溶解性不一样、稳定性也会存在差异，因此，制剂中原料药需选择一种具有良好溶解性的晶型，并且保持该晶型的稳定性，防止其在制剂制备、贮存、使用过程中转晶型，而影响药物溶解、溶出及疗效。本发明的就是从这两方面入手，解决了波生坦的溶解性问题、晶型稳定性问题，制得了溶出度良好，晶型、含量及有关物质等质量指标稳定的口服固体制剂。

现有技术中，专利CN101175484公开了一种波生坦分散片，通过分散崩解成含细小颗粒的悬浮液以便于儿童用药。其发明目的仅为提供一种便于儿童所用的波生坦口服片剂，未考虑或未从根本上解决波生坦低溶解性的问题，虽然解决了片子较快崩解分散问题，但本领域技术人员可知，药片崩解分散，不代表药物一定能有效溶出，该发明中15min也仅有70％药物溶解，从而影响药物的起效时间及效果。

专利CN1001162A公开了包含波生坦、填充剂、粘合剂、崩解剂的组合物，并采用湿法制粒方式制得湿颗粒，干燥、加入润滑剂后装胶囊。该法因粘合剂采用粉末内加方式，制得颗粒过硬，影响波生坦溶出，降低了其生物利用度。

专利CN102114005公开了一种波生坦胶囊及其制备方法，该胶囊含波生坦原料药、固体分散体、填充剂、崩解剂、粘合剂及润滑剂，其中固体分散体采用聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇6000与聚乙烯吡咯烷酮的组合物。固体分散体也是提高溶出度常用方法，但其存在一些共性的问题，固体分散体易老化，长期贮存会影响溶出的均一性，甚至会阻碍溶出；另一问题就是产业化问题，目前大生产 规模化运用固体分散体技术尚未成熟，大多处于实验室研究阶段。此外，就该发明虽然提高了波生坦胶囊的溶出度，但仍不理想，且导致产品杂质过高，存在药物安全性隐患。

专利CN103768068A公开一种波生坦组合物，其包含波生坦、稀释剂、崩解剂和粘合剂，不含固体分散体。该发明也是着眼于提高波生坦溶出，采用控制波生坦原料药粒径来达到增容目的，如发明中控制活性成分波生坦的粒径小至D(0.9)为80μm以下，优选10-50μm。粒径越小，比表面积越大，与溶液(包括溶出介质、胃溶液等)接触面广，能有效增加药物的溶出度。但正如该专利所述，粒径也不能过小，不然会增加制备工艺复杂性，如粉碎工艺难度增加，若要再低于5μm以下，采用气流粉碎或球磨机也难以达到此粒径要求。另外，原料越细、质量越轻，流动性越差，需粘合剂越多，严重影响制剂和压片工艺的复杂性。此外，该发明未考虑原料再粉碎、研磨、喷雾干燥过程中是否会影响波生坦晶型的转变，粉碎、研磨、喷雾干燥通常伴随着高温、较强的剪切力或摩擦力，或是喷雾溶剂，此类因素通常会加速原料晶型的不稳定性。该发明虽然通过控制原料的粒径提高了制剂产品的溶出度，但制备过程增加了工序，如粉碎、研磨或喷雾干燥等，同时增加了这些工艺给原料药晶型稳定性带来的不利影响。该专利整个制备工艺相对复杂、成本及能耗相对高昂。

目前，国内波生坦制剂为进口瑞士Actelion公司的波生坦片，价格昂贵，零售价19980元/盒，每月治疗费用高达21407元，大多数患者难以承受。另据文献报道，口服片剂的生物利用度仅有50％左 右。因此，有必要研发生产出一种高溶出、高吸收、高生物利用度，含量、杂质、晶型等质量指标稳定性良好，价格适宜的国内波生坦口服固体制剂，真正实现质优价廉以减轻患者经济负担。

为了克服上述技术缺陷和工艺复杂性，我们将波生坦与表面活性剂、亲水性乳糖一水合物、微晶纤维素KG802等辅料形成组合物，通过表面活性剂能降低表面张力的作用增强了疏水性药物波生坦的亲水性能力，增加了波生坦的溶出度。其次，亲水性辅料乳糖适当比例的运用也有利于波生坦的溶出。此外，本发明利用一水乳糖和波生坦形成氢键的能力解决了波生坦多晶型互变问题。通过本发明组合物制得的口服固体制剂，其溶出度良好，晶型稳定，含量、有关物质等质量指标均良好。本发明工艺简单，普通湿法制粒工艺便可实现，省去了打粉或研磨或喷雾干燥工艺，节约了成本和能耗，经大生产验证表明本发明工艺合理、可行，并具有重现性。本发明能为广大肺动脉高压患者提供一种质优价廉的波生坦口服固体制剂。

发明内容 

本发明的目的之一在于提供一种波生坦固体制剂，其具有高溶解性。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

波生坦的固体制剂，包括主药波生坦和辅料，所述辅料中含有表面活性剂，所述表面活性剂包括所述表面活性剂包括泊洛沙姆F188、脂肪酸甘油酯、硬脂酸、吐温80或十二烷基硫酸钠中任一种或多种。 所述的辅料，除了提及的表面活性剂之外，其它的均为药物制剂学中的常规辅料。

对于口服的固体制剂，尤其是对低溶解高渗透药物药物来说，溶出是吸收的限速因素。波生坦为难溶性药物，在水及弱酸条件下几乎不溶，溶解情况如表1所示。

提高难溶性药物的方法常有：

(一)减小难溶性药物的粒径

根据Noyes-Whitney方程dC/dt＝kDA(Cs-Ct)，该式中dC/dt为溶解速度；kD为溶解速度常数；A为表面积；Cs为药物饱和溶解度；Ct为药物浓度。可知，粒径越小，比表面积(A)越大，与相关溶液接触的面积就越广，溶出就越快。我们在摸底实验中，选择了借鉴发明专利CN103768068A中(即减少粒径的方法)解决波生坦口服制剂的溶出度问题，得到了溶出度好，杂质少的制剂。但在实验中发现，其工艺复杂、需要粉碎或研磨或喷雾干燥等方式处理波生坦原料药，这些工艺所用设备昂贵，能耗高，操作环节恶劣，粉尘飞扬，不利于环保及操作者的健康。另外，粉碎或研磨过程常随着时间推移会出现机器发热、物料温度过高情况，对于喷雾干燥还需要溶剂溶解或混悬波生坦原料，这些过高温度和溶剂可能会使波生坦晶型发生转变，从而影响溶出度。特别是采用波生坦的A5晶型作为原料时，在温度超过60℃时会发生晶型转变，失去该晶型的结晶水，片子溶出度从100％降低至60％左右。

(二)采用固体分散体方式

固体分散体(SD)是指将药物高度分散于固体载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统。药物在载体中的粒径在0.001～0.1毫米之间，主要用于加速和增加难溶性药物的溶出，提高其生物利用度。在前期的摸底实验中，我们借鉴了专利CN102114005提及的方法，即固体分散体的方式解决波生坦的溶出度：采用聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇6000与聚乙烯吡咯烷酮的组合物为固体分散体材料，将波生坦原料混于固体分散体材料中制备口服制剂。实验结果显示，其虽能使波生坦溶出得到一定的提高，但仍不理想，且会导致产品杂质过高，存在药物安全性隐患。此外，固体分散体还存在一些共性的问题，固体分散体常采用熔融法或溶剂法制备，常改变药物的物理结构，使其成为无定形、部分无定形或药物的过饱和固态溶液，从热力学上将，这些状态均不稳定，有转化药物结晶的趋势。因波生坦存在16种左右晶型，若采用固体分散体技术很可能改变晶型结构，影响晶型稳定性，从而影响溶出。其次，固体分散体易吸潮、易老化，出现硬度变大、析出结晶或结晶粗化、药物溶出度降低等情况。此外，就是产业化问题，目前大生产规模化运用固体分散体技术尚未成熟，大多处于实验室规模的基础研究阶段。

(三)环糊精饱和技术

采用β-环糊精也是提高药物溶出的常用手段，利用环糊精内疏水外亲水的空间结构，可将难溶性药物包裹于空腔结构中，增加药物的溶解度，提高溶出。我们前期的摸底实验也采用了该方法企图提高波生坦药物溶出，但波生坦临床常用规格为62.5mg、125mg，如用环 糊精包合，载药量较大，需较大量的环糊精，通常为主药3-4倍；其次，环糊精饱和技术通常采用饱和溶剂法制备，需用溶剂溶解主药和环糊精，然后进行包合，且包封率通常较难控制。因此，此技术相对也较复杂，在没有简单方法可行条件下，才选择此法。

本发明未采用上述方法，而是利用表面活性剂能降低疏水性药物表面张力，增加润湿性的方法来提高波生坦的亲水能力，增加其溶出。疏水性药物表面与水性介质间的接触角大(>90°)，毛细管作用力反向，不易使水性介质渗入药物内部，从而使药物难以发生崩解溶出。而表面活性剂能改善此情况，减小疏水性药物表面与水性介质的接触角，从而增加疏水性药物的亲水能力，增加溶出。表面活性剂用量不是越多越好，其通常具有起泡作用，因此，内服药物选用时还宜控制其使用量，避免用量过大使患者服用药物后出现胀气、胃部不适等不良反应。另外，对于十二烷基硫酸钠用量过大还会影响产品制备工艺，我们实验显示，用量超过2％时，会影响波生坦压片效果，片子会出现硬度降低、裂片、顶裂等现象。我们实验显示，表面活性剂十二烷基硫酸钠和吐温80在0.1％-2％时能有效提高波生坦的溶出，且不影响制剂质量，此口服用量范围根据文献报道不会引起不良反应。

作为优选的方案，所述的固体制剂中，所述表面活性剂按重量百分比计相当于所述波生坦固体制剂重量的0.5-1％。

作为优选的方案，所述的波生坦固体制剂中，所述波生坦固体制剂为片剂。

另，本发明中一水乳糖和/或微晶纤维素KG802的合理搭配使用， 也有利于提高波生坦口服固体制剂的溶出度。一水乳糖具有良好的亲水能力，经我们前期实验证明，其能驱散疏水性药物粒子表面的电荷，改善了药物的润湿性，增加了药物的溶出。微晶纤维素KG802是在CEOULS PH制造技术基础上开发出来的微晶纤维素产品，其压缩性比微晶纤维素PH-101高，用于波生坦片剂制备时，压片时硬度可提高1.5-2.0倍；其次，磨损性和反应性低，崩解性良好等优点。

所以，作为优选的方案，所述的固体制剂中，所述辅料中还含有一水乳糖。

作为优选的方案，所述的固体制剂中，所述一水乳糖按重量百分比计相当于所述固体制剂重量的25-40％。

作为优选的方案，所述的固体制剂中，所述辅料中还含有微晶纤维素KG802。

作为优选的方案，所述的固体制剂中，所述微晶纤维素KG802按重量百分比计相当于所述固体制剂5-10％。

进一步，除了所述表面活性剂、所述一水乳糖和所述微晶纤维素KG802之外，其它的常规辅料占所述固体制剂重量百分比为5-10％。

作为优选的方案，所述的固体制剂中，所述波生坦的晶型为A5。对于口服固体制剂来说，制剂中原料药的晶型也至关重要。药物分子结构相同但晶形不同时，有可能具有不同的生物利用度、溶解度、溶解速率、化学物理稳定性、熔点、颜色、可滤性、密度和流动性。这些晶型的理化性质性质往往影响制剂的成型制备、质量稳定性和治疗有效性。有些多晶型物由于形状或吸湿性而难于制成制剂。例如：针 状结晶因带很多静电，从而显得非常粘，制剂成型较为困难。晶型不同药物溶解度、生物利用度不同，所以需严格控制制剂中原料药的晶型，使其稳定，从而更好发挥疗效。上世纪八十年代后期，由于仿制药晶形不同而导致其溶解度和生物利用度都比原研药差、以至于因无疗效造成事故之后，美国FDA对于药物活性成份的形式、形状、粒度分布要求非常严格。

药物多晶型中的不稳定晶形有向较稳定晶形转变的趋势，转变的程度，可能是全部转变，也可能为部分转变。是转变为另一种较稳定晶形，还是转变为若干种相对稳定的晶形，完全取决于该化合物本质属性和外界条件。所述外界条件包括溶剂、温度、湿度、光等。对于制剂来说，除含有原料外，尚存在较多的辅料，每种辅料成分复杂，有些辅料吸收性较强、或自身含水量较高，这些辅料对制剂中药物晶型的稳定性有较大的影响作用。因此，在制剂的处方和工艺筛选中，需将晶型稳定性作为一个重要的考察指标，以保证制得的制剂产品晶型稳定，质量稳定，疗效稳定。

波生坦为多晶型药物，具有16种晶型左右，每种晶型其外观性状(晶体形状)、溶解性、稳定性不同，如专利US6136971报道的波生坦晶型I，为针状晶体，其可压性及流动性较差，这对制剂的压片是一个极其不利的因素。专利US2011014291中披露的晶型A1、A2、A4及无定形；专利US20110021547报道的A5晶型，专利US2011015394中的晶型A、B、C；专利WO2008135795中的晶型1、2、3、4。研究表明这些晶型均不稳定，易发生转变。我司生产的波 生坦为A5晶型，其晶型特征为：X-ray：7.175、8.310、9.241、13.187、18.617、20.261、21.320。晶型A5具有不稳定性，在初始制备片剂过程中，采用淀粉为填充剂，结果片子在受高温60℃以上，1小时，晶型发生转变，物料颜色由类白色转变为黄色，晶型转变为B2。为了保证制剂中A5晶型的稳定性，我们采用了一水乳糖为本品的晶型稳定剂，一水乳糖分子结构(见下式)中具有8个羟基，可以与波生坦A5晶型(结构式见下式)形成氢键，从而使其晶型稳定，不转晶。组合物制剂产品在影响因素条件下，高温10天(60℃)、高湿10天(RH92.5％)，光照10天(4500lx)，另在加速(40℃，RH75％)6月条件下，晶型仍然稳定，无变化(具体数据见表3)。本发明中组合物有效保证了波生坦原料A5晶型的稳定性，从而保证了产品质量稳定性、疗效稳定性。本发明中虽只列举了组合物中一水乳糖对晶型A5的稳定性作用，从理论上分析其对其他晶型也应有类似的稳定作用。

一水乳糖结构式

波生坦A5晶型结构式 

作为优先的方案，所述的固体制剂中，所述波生坦的粒径为15-100μm。在本发明中，制剂溶出度对原料药粒径的要求不高，只需常规粒径即可，能有效避免原料药粒径过大时药物较难溶出的缺点。本发明中，即使原料粒径达到100μm，其也能100％溶出。本发明组合物的制剂制备优点及溶出度情况见下表2。

本发明的目的之二在于提供一种组合物，用所述组合物制备固体制剂，具有高溶出度和高稳定性。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

含有波生坦的组合物，按重量份计由以下组分组成：

波生坦625-1250份，一水乳糖250-400份，微晶纤维素KG802 50-100份，十二烷基硫酸钠钠/吐温80 1-20份，所加淀粉钠40-160份，聚维酮k30 20-40份，二氧化硅15-30份，硬脂酸镁5-10份。

本发明的目的之三在于提供固体制剂的制备方法，其适用于工业化生产。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

比如，将适当比例的波生坦、一水乳糖、微晶纤维素KG802、崩解剂及表面活性剂混合均匀，加入粘合剂溶液，剪切制粒、干燥、整 粒、干颗粒加入润滑剂混匀，压片或装胶囊。

另如，将适当比例的波生坦、一水乳糖、微晶纤维素KG802、崩解剂混合均匀，加入含有表面活性剂的粘合剂溶液，剪切制粒、干燥、整粒、干颗粒加入润滑剂混匀，压片或装胶囊。

再如：基于上述的组合物的制备固体制剂的方法，具体包括以下步骤：

A混料

将除二氧化硅、硬脂酸镁之外的其它固体组分混合均匀，得混合物A，将权11中的液体组分与适量水介质中充分搅拌，得溶剂；

B制备软材

将步骤A所得混合物A置于高效湿法制粒机中，并缓慢加入所述溶剂，混合均匀，制软材；

C干燥

将步骤B所得软材在35℃～40℃条件下干燥，得颗粒，所述颗粒干燥失重为不大于6％；

D压片

将步骤C所得颗粒进行整粒后，加入配方量的所述二氧化硅和所述硬脂酸镁混匀，压片，得片剂，其中，即是步骤D的缺失也不影响其他固体制剂的制备。

进一步，所述的制备方法，所述步骤B中，将所得混合物A置于高效湿法制粒机后，低速搅拌下缓慢加入所述溶剂，低搅低切30s±10s，再高搅高切30s±10s制软材，低速搅拌出料。

本发明的目的之四在于提供波生坦晶型的稳定剂，其能减少波生坦晶型转变的发生。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

一种波生坦晶型的稳定剂，所述稳定剂为一水乳糖。作为优选的方案，所述波生坦的晶型为A5型。

本发明的目的之五在于提供含有波生坦A5晶型的固体制剂，其性质稳定，不易发生晶型转型。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

含有波生坦A5晶型的固体制剂，所述固体制剂中的辅料中含有一水乳糖。

作为优选的方案，所述的固体制剂中，所述一水乳糖按重量百分比计占所述固体制剂的25-40％。

本发明的目的之六在于提供保证一种波生坦晶型稳定的方法，该方法为保证波生坦制剂稳定提供了思路。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

一种使波生坦A5晶型不转变晶型的方法，使用一水乳糖作为稳定剂。

本发明的有益效果：

1)本发明的波生坦组合物，有效解决了难溶性波生坦药物制成 口服制剂溶出度低的难题，有效保证了波生坦的生物利用和治疗效果。注：本发明对原料药粒径的要求不高，只需常规粒径即可，能有效避免因原料药粒径过大或过小引起的制剂弊端。

2)本发明的波生坦组合物，有效解决了波生坦药物多晶型不稳定性，晶型互转问题，制得了晶型稳定的口服固体制剂，有效保证了波生坦的生物利用和治疗效果。注：本发明组合物在影响因素条件下，高温10天(60℃)、高湿10天(RH92.5％)，光照10天(4500lx)，另在加速(40℃，RH75％)6月条件下，晶型仍然稳定。

3)本发明的波生坦组合物制剂，产品含量、有关物质稳定，有效保证了波生坦的安全性和疗效。注：本发明组合物经(40℃，RH75％)加速6月含量及有关物质相当稳定，与0天比没有任何变化。

4)本发明组合物运用简单制备工艺即可实现规模化生产，相对于其他提高药物制剂溶出度的方法，大大节约了能耗和成本。

5)本发明组合物生产制得的产品，打破了进口产品的垄断，获得了价格相对便宜的国内波生坦口服固体制剂，真正实现了质优价廉，为肺动脉高压患者大大减轻了经济负担。

附图说明

图1为常规波生坦组合物(对比实施例A)—0天，原料粒径15μm的晶型鉴别图。

图2为常规波生坦组合物—40℃，RH75％加速6月，原料粒径15μm的晶型鉴别图。

图3为常规波生坦组合物—0天，原料粒径100μm的晶型鉴别图。

图4为常规波生坦组合物—40℃，RH75％加速6月，原料粒径100μm的晶型鉴别图。

图5为本发明实施例1—0天的晶型鉴别图。

图6为本发明实施例1—高温60℃10天的晶型鉴别图。

图7为本发明实施例1—高湿RH92.5％10天的晶型鉴别图。

图8为本发明实施例1—光照4500lx10天的晶型鉴别图。

图9为本发明实施例1—40℃，RH75％加速6月的晶型鉴别图。

图10为本发明实施例2—0天—晶型鉴别图。

图11为本发明实施例2—40℃，RH75％加速6月的晶型鉴别图。

图12为本发明实施例3—0天的晶型鉴别图。

图13为本发明实施例3—40℃，RH75％加速6月的晶型鉴别图。

图14为本发明实施例4—0天的晶型鉴别图。

图15为本发明实施例4—40℃，RH75％加速6月的晶型鉴别图。

具体实施方式

所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。实施例所用波生坦均为A5晶型。

第一部分 制备

实施例1

1制剂处方：(共制成10000片)

2制备工艺

1)将处方量波生坦、一水乳糖、微晶纤维素KG802、羧甲淀粉钠及十二烷基硫酸钠硫酸钠混合，备用；

2)将处方量聚维酮K30溶于纯化水中，搅拌溶清，备用。

3)将1)中混合粉置于高效湿法制粒机中，低速搅拌下缓慢加入处方量的聚维酮K30水溶液，低搅低切30s，再高搅高切30s制软材，低速搅拌出料。

4)将湿颗粒置于沸腾干燥机中，开启风机，调节物料温度为35℃～40℃，干燥10～15min后，出料，控制颗粒干燥失重为不大于6％。

5)干颗粒用20目筛整粒后，加入处方量的二氧化硅、硬脂酸镁混匀；

6)按中间品含量计算片重，压片，即得成品。

实施例2

1制剂处方：(共制成10000片)

2制备工艺

1)将处方量波生坦、一水乳糖、微晶纤维素KG802、羧甲淀粉钠及十二烷基硫酸钠硫酸钠混合，备用；

2)将处方量聚维酮K30溶于纯化水中，搅拌溶清，备用。

3)将1)中混合粉置于高效湿法制粒机中，低速搅拌下缓慢加入处方量的聚维酮K30水溶液，低搅低切30s，再高搅高切30s制软材，低速搅拌出料。

4)将湿颗粒置于沸腾干燥机中，开启风机，调节物料温度为35℃～40℃，干燥10～15min后，出料，控制颗粒干燥失重为不大于6％。

5)干颗粒用20目筛整粒后，加入处方量的二氧化硅、硬脂酸镁混匀；

6)按中间品含量计算片重，压片，即得成品。

实施例3

1制剂处方：(共制成10000片)

2制备工艺

1)将处方量波生坦、一水乳糖、微晶纤维素KG802、羧甲淀粉钠混合，备用；

2)将处方量聚维酮K30、吐温80溶于纯化水中，搅拌溶清，备用。

3)将1)中混合粉置于高效湿法制粒机中，低速搅拌下缓慢加入处方量的聚维酮K30水溶液，低搅低切30s，再高搅高切30s制软 材，低速搅拌出料。

4)将湿颗粒置于沸腾干燥机中，开启风机，调节物料温度为35℃～40℃，干燥10～15min后，出料，控制颗粒干燥失重为不大于6％。

5)干颗粒用20目筛整粒后，加入处方量的二氧化硅、硬脂酸镁混匀；

6)按中间品含量计算片重，压片，即得成品。

实施例4

1制剂处方：(共制成10000片)

2制备工艺

1)将处方量波生坦、一水乳糖、微晶纤维素KG802、羧甲淀粉钠混合，备用；

2)将处方量聚维酮K30、吐温80溶于纯化水中，搅拌溶清，备 用。

3)将1)中混合粉置于高效湿法制粒机中，低速搅拌下缓慢加入处方量的聚维酮K30水溶液，低搅低切30s，再高搅高切30s制软材，低速搅拌出料。

4)将湿颗粒置于沸腾干燥机中，开启风机，调节物料温度为35℃～40℃，干燥10～15min后，出料，控制颗粒干燥失重为不大于6％。

5)干颗粒用20目筛整粒后，加入处方量的二氧化硅、硬脂酸镁混匀；

6)按中间品含量计算片重，压片，即得成品。

对比实施例A

常规波生坦组合物制备方法如下：

波生坦原料粒径为15μm

1制剂处方：(共制成10000片)

2制备工艺

1)将处方量波生坦、淀粉、及羧甲淀粉钠混合，备用；

2)将处方量聚维酮K30溶于纯化水中，搅拌溶清，备用。

3)将1)中混合粉置于高效湿法制粒机中，低速搅拌下缓慢加入处方量的聚维酮K30水溶液，低搅低切30s，再高搅高切30s制软材，低速搅拌出料。

4)将湿颗粒置于沸腾干燥机中，开启风机，调节物料温度为35℃～40℃，干燥10～15min后，出料，控制颗粒干燥失重为不大于6％。

5)干颗粒用20目筛整粒后，加入处方量的二氧化硅、硬脂酸镁混匀；

6)按中间品含量计算片重，压片，即得成品。

对比实施例B

波生坦原料粒径为100μm

1制剂处方：(共制成10000片)

2制备工艺

1)将处方量波生坦、淀粉及羧甲淀粉钠混合，备用；

2)将处方量聚维酮K30溶于纯化水中，搅拌溶清，备用。

3)将1)中混合粉置于高效湿法制粒机中，低速搅拌下缓慢加入处方量的聚维酮K30水溶液，低搅低切30s，再高搅高切30s制软材，低速搅拌出料。

4)将湿颗粒置于沸腾干燥机中，开启风机，调节物料温度为35℃～40℃，干燥10～15min后，出料，控制颗粒干燥失重为不大于6％。

5)干颗粒用20目筛整粒后，加入处方量的二氧化硅、硬脂酸镁混匀；

6)按中间品含量计算片重，压片，即得成品。

第二部分 考察

方法：

A\溶解性的测定方法：

取波生坦原料适量，加入一定量的溶剂，在25℃±2℃条件下每隔5分钟强力振摇30秒钟，30分钟观察溶解情况，如看不见溶质颗粒或液滴时，即认为已完全溶解。按中国药典2010年版凡例溶解度试验法规定，溶质完全溶解，即称为该供试品的溶解度。

B\溶出度测定方法：

取波生坦片适量，照溶出度测定法(中国药典2010年版附录ⅩC第二法)，以900ml纯化水为溶出介质，转速为每分钟50转，依法 操作，经30min时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，加溶出介质稀释制成每1ml中约含无水波生坦14μg的溶液，照分光光度法(中国药典2010年版附录ⅣA)，在272nm的波长处测定吸光度。另取波生坦对照品约15mg，精密称定，置100ml量瓶中，加乙腈10ml使溶解，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液，同法测定吸光度，计算出每片的溶出度。

C\晶型测定方法：

取本品细粉适量(约相当于波生坦1g)，加水适量，搅拌，过滤，再用适量水冲洗滤渣，将残渣置于60℃真空干燥2小时，取干燥后的残渣照X-射线粉末衍射法(中国药典2010年版二部附录ⅨF)测定。应为A5晶型(应有7.15、8.31、9.26、13.19、18.63、20.28、21.52±0.2的峰)。

D\含量测定方法:

采用照高效液相色谱法(中国药典2010年版附录ⅤD)测定。

色谱条件与系统适用性试验用八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(250mm×4.6mm 5μm)；以乙腈-枸橼酸钠溶液(取一水枸橼酸7.36g，加水1000ml使溶解，用饱和氢氧化钠溶液调节pH至4.5±0.1)(60:50)为流动相；检测波长为272nm。理论塔板数按波生坦峰计算应不低于2000。

测定法取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于无水波生坦25mg)，置100ml量瓶中，加乙腈10ml，超声使波生 坦溶解，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取波生坦对照品约25mg(以无水物计)，精密称定，置100ml量瓶中，加乙腈10ml超声使溶解，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量对照品溶液和供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，即得。

E\有关物质测定方法：

精密量取含量测定项下的对照品溶液1ml，置于100ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。分别精密称取波生坦、A、B、C对照品各适量，加乙腈溶解并稀释制成每1ml中均约含100μg的混合溶液；精密量取适量，加稀释剂稀释制成每1ml中均约含10μg的混合溶液，作为系统适用性试验溶液。照含量测定项下的色谱条件，量取系统适用性试验溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；按出峰顺序依次为A、波生坦、B、C；调节检测灵敏度，使C峰的峰高约为满量程的80％；A峰与波生坦峰的分离度应符合规定。再精密量取对照溶液和含量测定项下的供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的5倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰(溶剂峰除外)，A的校正峰面积(A的峰面积乘以校正因子1.34)不得大于对照溶液主峰峰面积的0.2倍(0.2％)，B的峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的0.2倍(0.2％)，C的校正峰面积(C的峰面积乘以校正因子1.21)不得大于对照溶液主峰峰面积的0.2倍(0.2％)，其它单个杂质的峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的0.2倍(0.2％)，其它杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰 峰面积的0.4倍(0.4％)。供试品溶液色谱图中任何小于对照溶液主峰面积0.05倍的峰可忽略不计。

表1 原料药在不同pH值水溶液中溶解情况

表2 本发明组合物制剂制备过程及制剂溶出度情况

表3 本发明组合物晶型稳定性情况

表4 本发明组合物含量及有关物质稳定性情况

最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (14)

1.波生坦的固体制剂，包括主药波生坦和辅料，其特征在于，所述辅料中含有表面活性剂，所述表面活性剂包括所述表面活性剂包括泊洛沙姆F188、脂肪酸甘油酯、硬脂酸、吐温80或十二烷基硫酸钠中任一种或多种。

2.根据权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述表面活性剂按重量百分比计相当于所述固体制剂重量的0.1-2％。

3.根据权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述表面活性剂按重量百分比计相当于所述波生坦固体制剂重量的0.5-1％。

4.根据权利要求1所述的波生坦固体制剂，其特征在于，所述波生坦固体制剂为片剂。

5.根据权利要求1-4任一项所述的固体制剂，其特征在于，所述辅料中还含有一水乳糖。

6.根据权利要求5所述的固体制剂，其特征在于，所述一水乳糖按重量百分比计相当于所述固体制剂重量的25-40％。

7.根据权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述辅料中还含有微晶纤维素KG802。

8.根据权利要求7所述的固体制剂，其特征在于，所述微晶纤维素KG802按重量百分比计相当于所述固体制剂5-10％。

9.根据权利要求8所述的固体制剂，其特征在于，所述辅料中，除了所述表面活性剂、所述一水乳糖和所述微晶纤维素KG802之外，其它的常规辅料占所述固体制剂重量百分比为5-10％。

10.根据权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述波生坦的晶型为A5。

11.根据权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述波生坦的粒径为15-100μm。

12.含有波生坦的组合物，其特征在于，按重量份计由以下组分组成：

波生坦625-1250份，一水乳糖250-400份，微晶纤维素KG802 50-100份，十二烷基硫酸钠钠/吐温80 1-20份，所加淀粉钠40-160份，聚维酮k30 20-40份，二氧化硅15-30份，硬脂酸镁5-10份。

13.基于权利要求12所述的组合物的制备固体制剂的方法，其特征在于，具体包括以下步骤：

A混料

将权12中的除二氧化硅、硬脂酸镁之外的其它固体组分混合均匀，得混合物A，将权11中的液体组分与适量水介质中充分搅拌，得溶剂；

B制备软材

将步骤A所得混合物A置于高效湿法制粒机中，并缓慢加入所述溶剂，混合均匀，制软材；

C干燥

将步骤B所得软材在35℃-40℃条件下干燥，得颗粒，所述颗粒干燥失重为不大于6％；

D压片

将步骤C所得颗粒进行整粒后，加入配方量的所述二氧化硅和所述硬脂酸镁混匀，压片，得片剂。

14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，步骤B中，将所得混合物A置于高效湿法制粒机后，低速搅拌下缓慢加入所述溶剂，低搅低切30s±10s，再高搅高切30s±10s制软材，低速搅拌出料。