KR20170110285A - 엘로티닙 나노입자 및 그 제조방법, 및 엘로티닙 나노입자를 함유하는 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 약물의 생체이용률을 증가시켜 식전식후 편차를 줄임으로써 환자의 복용편의성을 개선할 수 있는 엘로티닙 나노입자 및 그 제조방법, 및 엘로티닙 나노입자를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

엘로티닙 나노입자 및 그 제조방법, 및 엘로티닙 나노입자를 함유하는 약학 조성물{Erlotinib nanoparticles and a method for preparing the same, and a pharmaceutical composition containing Erlotinib nanoparticles}
본 발명은 약물의 생체이용률을 증가시켜 식전식후 편차를 줄임으로써 환자의 복용편의성을 개선할 수 있는 엘로티닙 나노입자 및 그 제조방법, 및 엘로티닙 나노입자를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
엘로티닙(Erlotinib)은 퀴나졸린 유도체(quinazoline derivative)로서 세포분화를 개시하는 생화학적 시그널 전달에 중요한 역할을 하는 티로신 키나제(tyrosine kinase) 수용체를 억제하는 능력을 가지고 있다. 수용체 티로신 키나제(receptor tyrosine kinase)는 세포막에 존재하면서 세포 외부 쪽에는 상피세포성장인자(epidermal growth factor, EGF)와 같은 성장 인자에 대한 결합영역을 갖고 있으면서, 세포 내부 쪽에는 단백질(protein)의 티로신(tyrosine) 아미노산의 포스포릴화(phosphorylation)에 관여하는 키나제(kinase)로 작용함으로써 세포의 증식에 영향을 미친다. 따라서 수용체 티로신 키나제(receptor tyrosine kinase)를 억제하는 것은 세포의 증식을 억제할 수 있으며, 이러한 억제 기능을 갖는 화합물은 항암제로서 매우 유용하다.
엘로티닙(Erlotinib)은 세포내에서 EGFR 신호 체계(EGFR signaling) 경로의 티로신 키나제(tyrosine kinase) 활성을 억제함으로써 항암효과를 갖는 표적항암제이다.
미국특허 6,706,721호에서는 항암제로 유용한 엘로티닙 메실레이트 무수물(Erlotinib mesylate anhydrous) 및 수화물 형태(hydrate form)에 대해서 기술하고 있다. 미국특허 5,747,498호에서는 엘로티닙 염산염 형태(Erlotinib HCl form) 및 이를 함유하는 조성물의 항암제로서의 유용성에 대해서 언급하고 있다.
엘로티닙(Erlotinib)의 화학명은 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민(N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine)으로서, 현재 염산염(HCl salt) 형태가 등록상표 TARCEVA®로 시판되고 있다.
엘로티닙 염산염(Erlotinib HCl)의 생체이용률은 공복상태에서 약 60%이지만, 고 지방식이와 함께 복용할 시에는 100%까지 증가하는 것으로 알려져 있다. 이는 음식물과 함께 섭취된 엘로티닙 염산염(Erlotinib HCl)의 위 체류시간이 증가되고, 식후 증가된 담즙산 분비로 인해 위장관 내에서의 엘로티닙(Erlotinib) 용해도 및 용해속도가 증가되어, 혈중 엘로티닙(Erlotinib) 농도가 향상되었기 때문인 것으로 추측된다. 시판되는 엘로티닙 염산염(Erlotinib HCl)은 tablet형태로서 공복상태, 즉, 식사 1시간 전 또는 식사 후 2시간 이후에 경구로 복용하게 되어 있다. 이는 환자 개개인 마다 섭취한 음식물의 종류가 다를 수 있고, 이로 인해 엘로티닙(Erlotinib) 흡수율에 미치는 음식물의 영향도 달라질 수 있기 때문이다.
이러한 식전 식후 생체이용률의 차이는 엘로티닙 염산염(Erlotinib HCl)을 복용해야 하는 환자들의 복약 편의성을 저하시켜 치료효율을 떨어뜨리는 결과로 나타난다
식전식후 생체이용률 편차가 발생하는 근본적인 원인은 엘로티닙 염산염(Erlotinib HCl)의 낮은 용해도 및 용해속도에 기인하는 것은 잘 알려진 사실이며, 이러한 난용성의 문제를 해결하고자 많은 노력들이 있어 왔다.
미국특허 8,309,133호에서는 엘로티닙 염산염(Erlotinib HCl)을 미세입자화하여 난용성의 문제를 해결하고자 하였다. 그러나 이 특허에 따르면 습식-밀링(wet-milling) 방법으로는 D90이 서브마이크론(submicron) 이하인 엘로티닙 염산염(Erlotinib HCl)을 제조할 수 없었을 뿐만 아니라, 습식-밀링(wet-milling) 방법으로 제조된 입자(제조된 직후 D90: 1078 nm)는 안정성이 매우 떨어져 단 시간 내에 5 마이크론(micron)을 초과하는 크기(D90: 6650 nm)로 입자가 성장하였다. 때문에 이 특허에서는 미세입자화된 엘로티닙(Erlotnib)을 이용하여 생체이용률 및 식전식후 편차를 개선한 실례를 보여주지 못하였다.
요컨대, 약학 활성 물질의 나노입자를 제조하기 위한 다양한 특허들이 있지만, 그러한 기존의 방법으로는 나노입자로 원활히 제조될 수 없는 활성 물질들이 다수 존재한다. 특히, 미국 특허 8,309,133호는 엘로티닙을 안정적인 나노입자로 제조하는 것이 어렵다는 것을 잘 보여주고 있다.
본 발명의 목적은, 약물의 생체이용률을 증가시켜 식전식후 편차를 줄임으로써 환자의 복용편의성을 개선할 수 있는 엘로티닙 나노입자 및 그 제조방법, 및 엘로티닙 나노입자를 함유하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 엘로티닙 나노입자는, 엘로티닙 유리 염기(Erlotinib free base)가 부형제 내에 분산된 고체분산체(solid dispersion)이며, 1000 nm 이하의 D90을 갖는다.
본 발명의 엘로티닙 나노입자 제조 방법은, (1) 엘로티닙 유리 염기(Erlotinib free base), 부형제 및 고형 지질을 함께 용융시킨 뒤, 용융물을 고형화하는 단계; (2) 상기 (1)단계에서 얻어진 고형 혼합물에 부형제 수용액을 첨가한 후 혼합하고, 결과 혼합물을 건조하여 분말로 수득하는 단계; 및 (3) 상기 (2)단계에서 얻어진 분말을 내압반응기에 넣고, 반응기 내부로 액상 CO2를 연속적으로 흘려 보내어 분말 내의 고형 지질을 제거하는 단계를 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은, 엘로티닙 나노입자 및 약학적으로 허용 가능한 하나 이상의 첨가제를 포함한다.
본 발명에 따르면, 엘로티닙 나노입자 및 이를 이용하여 약물의 생체이용률이 향상되고, 식전식후 편차가 줄어들어 환자의 복용편의성이 개선된 엘로티닙 함유 약학 조성물을 얻을 수 있다.
도 1은, 본 발명의 엘로티닙 나노입자 제조 방법의 일 구체예를 개략적으로 그래픽화한 것이다.
도 2는, 실시예 4에서 수행된 용출 시험의 결과이다.
도 3은, 실시예 6에서 수행된 약물 동태 시험의 결과이다.
이하에서 본 발명을 구체적으로 설명한다.
본 발명에서 용어 “나노입자”란 탈이온수(deionized(DI) water)에 0.5 mg/ml 농도(활성 성분 기준)로 분산하여 37℃에서 30분간 교반한 후 DLS(Dynamic light scattering)방식으로 측정하였을 때, D90 값이 5000 nm 이하, 바람직하게는 2000 nm 이하, 더 바람직하게는 1000 nm 이하, 더 바람직하게는 900 nm 이하, 더 바람직하게는 800 nm 이하, 더 바람직하게는 700 nm 이하, 더 바람직하게는 600 nm 이하, 더욱 더 바람직하게는 500 nm 이하인 입자를 의미하며, 여기서 입자의 D90 값은, 중량 기준으로 입자의 90% 이상이 그 값보다 작은 입경을 가지는 입도 분포로 정의된다. 나노입자의 D90 값의 하한에는 특별한 제한이 없으며, 상기 나노입자의 D90 값은, 예컨대, 50 nm 이상, 100 nm 이상, 또는 200 nm 이상, 또는 300 nm 이상일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 있어서, 상기 부형제에는 특별한 제한이 없으며, 활성물질의 나노입자화를 위해 사용 가능한 것으로 알려진 공지의 부형제, 또는 신규한 것이라 하더라도 활성물질의 나노입자화를 위해 사용가능한 것이라면 무엇이라도 본 발명에 적용될 수 있다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 부형제로는 생체적합고분자, 계면활성제, 당류 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 사용할 수 있다.
상기 생체적합고분자의 구체적인 예로는, 이에 한정되지는 않으나, 젤라틴(gelatin), 카제인(casein), 덱스트란(dextran), 아라비아고무(gum acacia), 트래거캔스 고무(tragacanth), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycols), 카복시메틸 셀룰로오즈(carboxymethylcellulose), 하이드록시 프로필 셀룰로오즈(hydroxypropylcellulose), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈(hydroxypropyl methylcellulose), 메틸세룰로오즈(methyl cellulose), 하이드록시에틸셀룰로오즈(hydroxyethyl cellulose), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 프탈레이트(hydroxypropyl methyl cellulose phthalate), 비결정질 셀룰로오즈(noncrystalline cellulose), 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol), 폴리비닐 피롤리돈(polyvinypyrrolidone), 플록사머(poloxamers), 유드라짓(eudragit®), 라이소자임(lysozyme), 알부민(albumin) 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 들 수 있다.
상기 계면활성제의 구체적인 예로는, 이에 한정되지는 않으나, 세틸 피리디늄 클로라이드(cetyl pyridinium chloride), 인지질(phospholipids), 지방산(fatty acid), 벤잘코니움 클로라이드(benzalkonium chloride), 칼슘스테아레이트(calcium stearate), 글리세린 지방산 에스터(glycerin esters of fatty acid), 지방산 알코올(fatty alcohol), 세토마크로골(cetomacrogol), 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르(polyoxyethylene alkyl ethers), 소르비탄 에스테르(sorbitan esters), 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체(polyoxyethylene castor oil derivatives), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters), 도데실 트리메틸 암모니움 브로마이드(dodecyl trimethyl ammonium bromide), 폴리옥시에틸렌 스테아레이트(polyoxyethylene stearate), 소디움 라우릴 설페이트(sodium lauryl sulfate), 자당지방산 에스테르(sucrose fatty acid ester), PEG-콜레스테롤(PEG-cholesterol), PEG-비타민 E(PEG-vitamin E) 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 들 수 있다.
상기 당류의 구체적인 예로는, 이에 한정되지는 않으나, 단당류 화합물, 이당류 화합물, 다당류 화합물, 당 알코올 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 들 수 있으며, 보다 구체적으로는, 포도당, 락토스, 만니톨, 슈크로즈, 자일리톨, 키토산, 녹말 섬유질 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 들 수 있다.
본 발명의 구체예에 따르면, 본 발명의 엘로티닙 나노입자는, 엘로티닙 유리 염기 1 중량부에 대하여, 부형제 0.01 내지 0.9 중량부를 포함할 수 있고, 보다 바람직하게는 0.01 내지 0.5 중량부의 부형제를 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 엘로티닙 유리 염기에 비하여 부형제의 양이 지나치게 많으면 최종 제형의 크기가 너무 커져 복용에 불편함을 줄 수 있으며, 반대로 부형제가 지나치게 적으면 제조된 나노입자의 장기 안정성 및 분산성에 문제가 있을 수 있다.
상기한 본 발명의 엘로티닙 나노입자는, 본 명세서에 개시된 방법에 의하여 제조될 수 있으나, 그 제조 방법이 이것으로 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 엘로티닙 나노입자 제조 방법은, (1) 엘로티닙 유리 염기, 부형제 및 고형 지질을 함께 용융시킨 뒤, 용융물을 고형화하는 단계; (2) 상기 (1)단계에서 얻어진 고형 혼합물에 부형제 수용액을 첨가한 후 혼합하고, 결과 혼합물을 건조하여 분말로 수득하는 단계; 및 (3) 상기 (2)단계에서 얻어진 분말을 내압반응기에 넣고, 반응기 내부로 액상 CO2를 연속적으로 흘려 보내어 분말 내의 고형 지질을 제거하는 단계를 포함한다.
본 발명의 엘로티닙 나노입자 제조 방법의 상기 (1)단계에서는, 엘로티닙 유리 염기, 부형제 및 고형 지질을 함께 용융시킨 뒤, 용융물을 고형화한다.
상기 (1)단계에서, 활성 물질로는 엘로티닙 유리 염기(Erlotinib free base)를 사용한다. 엘로티닙 염산염(Erlotinib HCl)은 열변성의 문제가 있어 고형 지질에 녹일 수 없다.
상기 (1)단계에서, 고형 지질로는 실온(예컨대, 25~30℃의 온도)에서는 고체상을 유지하고, 녹는점이 30~150℃로 비교적 낮아 가열에 의해서 쉽게 녹아 상기 활성물질에 대한 용매로서 작용할 수 있으며, 탄화수소(hydrocarbon) 계열의 용매에 대한 용해도가 큰 지질이 사용된다. 이러한 고형 지질의 예로는, 탄소수 10~22의 포화 지방산, 그 에스테르 화합물 및 알코올 화합물, 탄소수 10~22의 포화지방산기를 갖는 모노- 또는 디-글리세라이드 화합물, 탄소수 16 이상(예컨대, 탄소수 16~24)의 탄화수소 등이 있으며, 탄소수 10~22의 트리글리세라이드 화합물도, 지방산을 환원시켜 고형화함으로써 본 발명에 사용될 수 있다.
상기 (1)단계에서, 부형제로는 앞서 설명한 것들이 제한 없이 사용될 수 있다. 구체예에 따르면, (1)단계에서 부형제로는 생체적합고분자, 계면활성제 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 사용할 수 있다.
상기 (1)단계에서는, 엘로티닙 유리 염기 1 중량부에 대하여, 부형제가 0.01 내지 0.9 중량부(보다 바람직하게는 0.01 내지 0.5 중량부)로 사용될 수 있고, 고형 지질이 1 내지 30 중량부(보다 바람직하게는 1 내지 20 중량부, 보다 더 바람직하게는 1 내지 10 중량부)로 사용될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 엘로티닙 유리 염기에 비하여 부형제의 양이 지나치게 많으면 최종 제형의 크기가 너무 커져 복용에 불편함을 줄 수 있으며, 반대로 부형제가 지나치게 적으면 제조된 나노입자의 장기 안정성 및 분산성에 문제가 있을 수 있다. 또한, 엘로티닙 유리 염기에 비하여 고형 지질의 양이 지나치게 많으면 고형지질을 제거하는데 많은 시간이 소요됨으로 경제적인 문제가 있을 수 있고, 반대로 고형 지질이 지나치게 적으면 엘로티닙의 나노입자의 크기를 줄이는데 한계가 있을 수 있다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 (1)단계에서는, 엘로티닙 유리 염기, 부형제 및 고형 지질에 열을 가하여 함께 용융시킨 뒤, 이 용융물을 냉각된 롤러(예컨대, 10 내지 25℃, 보다 바람직하게는 15 내지 20℃의 롤러)에 부어서 급속히 고형화하는 것이 바람직하다.
본 발명의 엘로티닙 나노입자 제조 방법의 상기 (2)단계에서는, (1)단계에서 얻어진 고형 혼합물에 부형제 수용액을 첨가한 후 혼합하고, 결과 혼합물을 건조하여 분말로 수득한다.
상기 (2)단계에서, 부형제로는 앞서 설명한 것들이 제한 없이 사용될 수 있다. 구체예에 따르면, (2)단계에서 부형제로는 생체적합고분자, 계면활성제, 당류 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 사용할 수 있으며, 고형 지질에 녹지 않는 부형제가 바람직하게 사용될 수 있다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 (2)단계에서는, 고형 혼합물에 존재하는 엘로티닙 유리 염기 1 중량부에 대하여, 0.01 내지 0.9 중량부(보다 바람직하게는 0.01 내지 0.5 중량부)의 부형제를 0.5 내지 10 중량부(보다 바람직하게는 0.5 내지 5 중량부, 보다 바람직하게는 0.5 내지 3 중량부)의 물(예컨대, 증류수)에 녹이거나 분산한 용액을 고형 혼합물에 첨가하고, 반죽기, 혼합기, planetary mixer 및/또는 3 roll mixer 등을 이용하여 균일하게 혼합한 후, 감압 건조한다(예컨대, 30℃ 이하에서, 보다 바람직하게는 25℃ 이하에서).
본 발명의 엘로티닙 나노입자 제조 방법의 상기 (3)단계에서는, 상기 (2)단계에서 얻어진 분말을 내압반응기에 넣고, 내압반응기 내부로 액상 CO2를 연속적으로 흘려 보내어 분말 내의 고형 지질을 제거한다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 (3)단계에서는, 2단계에서 제조된 건조된 분말을 내압반응기에 넣고, 10 내지 25℃(바람직하게는 15 내지 25℃), 50 내지 130 기압(바람직하게는 65 내지 100 기압)의 조건하에서 액상 CO2를 반응기 내부로 연속적으로 흘려 보내어 건조 분말 내의 고형 지질을 제거함으로써, 부형제(생체적합고분자, 계면활성제 및/또는 당류)에 엘로티닙 유리 염기가 분산되어 있는 나노입자 분말을 수득한다.
본 발명의 엘로티닙 나노입자를 이용하여 약학 조성물을 제조하면, 약물의 생체이용률이 향상되고, 식전식후 편차가 줄어들어 환자의 복용편의성이 개선된 엘로티닙 함유 약학 조성물을 얻을 수 있다.
따라서, 본 발명의 다른 측면에 따르면, 엘로티닙 나노입자 및 약학적으로 허용 가능한 하나 이상의 첨가제를 포함하는 약학 조성물이 제공되며, 이는 예컨대, 항암제로 사용될 수 있다.
상기 약학 조성물은 다양한 경구 투여 형태로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제, 경연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제 등의 임의의 경구 투여용 제형으로 될 수 있다. 이러한 경구 투여용 제형은 각 제형의 통상적인 구성에 따라 상기 유효 성분 외에, 예를 들어, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신 등의 희석제나, 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 등의 활택제 등의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 하나 이상 포함할 수 있다.
또한, 상기 경구 투여용 제형이 정제인 경우, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등의 결합제를 포함할 수 있고, 경우에 따라, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제나, 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제 또는 감미제 등을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 상기 약학 조성물은 멸균되거나, 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제를 더 포함할 수도 있고, 기타 치료적으로 유용한 물질을 더 포함할 수도 있으며, 혼합, 과립화 또는 코팅의 통상적인 방법에 따라 제제화될 수 있다.
유효 성분, 즉, 엘로티닙 유리 염기는, 사람을 포함하는 포유류에 대하여, 하루에 0.1 내지 500 ㎎/㎏(체중), 바람직하게는 0.5 내지 100 ㎎/㎏(체중)의 유효량으로 상기 약학 조성물에 포함될 수 있고, 이러한 약학 조성물이 1 일 1 회 또는 2 회 이상 분할되어 경구 투여될 수 있다.
상기 약학 조성물은, 바람직하게는 장용성 제제(캡슐 또는 정제)일 수 있다.
상기 약학 조성물은, 바람직하게는 약물 동역학 시험에서 엘로티닙 유리 염기의 식전식후 생체이용률 편차가 2배 이하일 수 있다.
상기 약학 조성물은, 바람직하게는 공복시의 인공장액(FaSSIF-v2) 용출에 있어서 5분이내에 평형농도의 60% 이상을 도달할 수 있다.
엘로티닙 유리 염기의 나노입자를 이용한 제제의 인공장액(FaSSIF-v2; fasted state simulated intestinal fluid version 2, FeSSIF-v2; fed state simulated intestinal fluid version 2)에서의 약물 용출패턴은, 시판 제제(Tarceva® tablet)의 용출패턴에 비하여 매우 빠르게 평형농도에 도달하였다(실시예 4). 용출 속도가 빨라지면 생체이용률이 증가되고, 특히 공복상태의 인공장액(FaSSIF-v2)에서 약물의 용출속도가 빨라지면 공복에서의 생체이용률이 증가되어 식전식후 생체이용률의 편차가 줄어들 수 있다(The Open Drug Delivery Journal, 2010, 4, 2-13).
대한약전 붕해시험 제1액(pH 1.2)에서 엘로티닙 유리 염기의 나노입자의 용해속도는 매우 빨라 5분 내에 모두 녹았으나, 이 용액을 대한약전 붕해시험 제2액(pH 6.8)으로 희석시켰을 때에는 급격히 석출되어 마이크로 단위 크기의 입자로 석출되었으며, 이 나노입자를 이용하여 제조한 일반 캡슐 제제의 약물 동역학 시험(beagle dogs)에서 나노입자 제제와 시판제제는 유사한 생체이용률 패턴을 보였다(실시예 6).
한편 인공장액을 이용한 용출실험(실시예 4)에서 시판제제는 30분 이상이 되어도 평형 농도에 도달하지 못하였지만, 엘로티닙 유리 염기의 나노입자를 이용한 제형은 20분 이내에, 바람직하게는 15분 이내에, 더욱 바람직하게는 10분 이내에 평형농도인 약 5 ㎍/ml에 도달하였다.
또한 고농도로 분산한 후 연속 희석하는 실험(실시예 5)에서도, 매 희석시 5분 이내에 평형농도의 60% 이상(예컨대, 60~99%), 바람직하게는 70% 이상, 더욱 바람직하게는 80% 이상에 도달하는 빠른 용출 속도를 보였으며, 5분동안 용출되는 양 또한 일정함을 알 수 있었다. 그러나 시판제제인 Tarceva의 경우는 희석이 거듭될수록 용출 속도가 느려짐을 확인할 수 있었다.
본 발명의 약학 조성물의 장용 캡슐 제형은 beagle dogs를 상대로 한 약물 동역학 시험에서 식전의 생체이용률이 증가되어, 시판제제에서 5-7배 정도를 보였던 식전 식후 생체이용률 편차를 2배 이하(예컨대, 1.1~2배)(식후:14,372(ng/ml)*h, 식전: 7,972(ng/ml)*h)로 개선하였다. 약물이 장내에 머무르는 시간이 오래될수록 약물의 흡수가 증가할 수 있는데, 일반적으로 약물이 소장을 지나가는 시간은 개의 경우 공복상태에서 60 내지 110분, 식사 후 150 내지 180분으로(Sutton, S.C., 2004. Companion animal physiology and dosage form performance. Adv. Drug Deliv. Rev. 56, 1383-1398.) 식후에 소장을 지나가는 시간이 식전대비 2배 정도 더 소요되나, 사람의 경우 공복상태나 식후 상태 모두 소장을 지나가는 시간이 3 내지 4시간으로 동일(Davis, S.S., Hardy, J.G., Fara, J.W., 1986. Transit of pharmaceutical dosage forms through the smallintestine. Gut 27, 886-892.)하다. 따라서, beagle dogs를 상대로 한 약물 동역학 실험에서 약 5 내지 7배 정도의 식전식후 생체이용률 편차를 보인 시판 제제가 실제 사람에서는 약 1.6배 정도의 식전식후 생체이용률 편차 밖에 나지 않았던 것이다. 이러한 사실에 착안한다면, beagle dogs를 상대로 한 약물 동역학 실험에서 약 1.8배 정도의 식전식후 생체이용률 편차를 보였던 본 발명의 약학 조성물의 장용 캡슐 제형은, 실제 사람에게는 식전식후 생체이용률 편차가 2배 이하(예컨대, 1.1~2배, 또는 1.1~1.5배)이거나, 보다 바람직하게는 거의 발생하지 않을 수 있을 것(예컨대, 1.0~1.1배)으로 예측된다. 즉, 공복상태에서 복용하거나, 식후에 복용하더라도 거의 동등량이 혈중으로 흡수되어 복용상태에 따른 심각한 차이가 없을 것이다.
현재 시판되는 제제의 사람을 상대로 한 약물 동역학실험에 따르면, 고 지방식이와 함께 경구 투여하면 생체이용률이 100%이고, 공복에 경구 투여하면 60%이다. 따라서, 음식에 따른 개개인간의 흡수율 편차를 줄여 과다복용에 따른 부작용을 줄이고자, 1일 1회 식전 1시간 전이나, 식후 2시간 후 공복에 복용하게 되어 있다. 본 발명의 약학 조성물은 보다 낮은 복용량으로 시판제제와 동등한 효과를 보이며, 또한 음식에 영향을 적게 받음으로써 약물 과다 흡수에 의한 부작용의 위험이 줄어 들어 환자의 복용편의성을 증가시켜 치료효율을 증가시킬 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하나, 이는 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 범위가 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1
활성 성분으로서 엘로티닙 유리 염기(Erlotinib free base, 20g), 고형 지질로서 미리스틸 알코올(myristyl alcohol as solid lipid, 100g), 부형제로서 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone k17 as excipient, 6g)을 130℃에서 공용융(co-melted)한 후, 15℃에서 신속히 고형화(solidifying)하여, 미리스틸 알코올 내에 엘로티닙이 균일하게 분산된 고형 혼합물을 제조하였다. 이 고형 혼합물에 HPC-ssl(Hydroxypropylcellulose-ssl) 수용액(Hydroxypropylcellulose(ssl): Distilled water = 6g : 40g)을 첨가한 후 균일하게 혼합하고, 감압 건조하였다. 이렇게 건조된 고체 분산체(solid dispersion)를 내압반응기(Bio-synectics, BS-SF1, South Korea)에 넣고, 60 내지 100 기압, 15 내지 25℃의 조건 하에서 액상 이산화탄소를 반응기 내부로 연속적으로 흘려 보내며 고체 분산체 내의 고형 지질을 제거하여 엘로티닙과 부형제만이 존재하는 NufsERT 분말 30.5g(yield : 95.3%)을 제조하였다.
제조된 NufsERT 분말을, 엘로티닙 기준으로 0.5mg/mL가 되도록 증류수(distilled water)에 분산하고, 37℃에서 30분 가량 교반하여 분산액을 제조한 후, ELSZ-1000(Otsuka Electronics Co., Ltd, Osaka, Japan)을 이용하여 입도를 측정하였다. 입도 측정 결과는 다음과 같다.
Figure pat00001
실시예 2
실시예 1에서 제조된 NufsERT 분말을 4℃, 25℃ 및 40℃에서 2개월 이상 보관하면서, 시간 경과에 따른 입도 변화를 관찰하였다. 관찰 결과는 다음과 같다.
Figure pat00002
40℃, 4℃, 상온에 약 두 달간 보관한 NufsERT 분말을 수 분산 시, 초기 입도 대비 약 20% 이내의 입도 변화를 보이며, 초기 입도를 유지하는 것을 확인할 수 있었다. (NufsERT 초기 분산 입도: 250.2 nm)
실시예 3
실시예 1에서 제조한 NufsERT 분말과, D-만니톨(D-mannitol)과 트윈80(TW80)의 혼합물 및 글리콜산 전분 나트륨(Sodium Starch Glycolate)를 아래 표의 비율로 균일하게 혼합하여 캡슐에 충진할 분말을 제조하였다. 이 혼합 분말 316±2mg을 일반 젤라틴 또는 장용 젤라틴 캡슐에 충진하였다.
Figure pat00003
실시예 4
식전 인공장액(FaSSIF-v2; fasted state simulated intestinal fluid version 2) 또는 식후 인공장액(FeSSIF-v2; fed state simulated intestinal fluid version 2) 500 ml에, 실시예 3에서 제조한 캡슐 충진용 NufsERT 분말과 시판 Tarceva® tablet을 분쇄한 분말을, 엘로티닙 유리 염기 기준 10 mg에 해당하는 양으로 각각 첨가하여 용출 시험을 진행하였다. 실험이 진행되는 동안 용출액은 37±0.5℃로, 패들 속도는 75 rpm으로 유지하였다. 1, 3, 5, 7, 9, 11, 30, 120분에 3 ml를 샘플링(sampling)하고, 새로운 인공장액 3 ml를 채웠다. 샘플링한 시료를 Agela PTFE 필터(NufsERT 분말을 분산한 용출액의 경우 0.22㎛ 필터, Tarceva® 분말을 분산한 용출액의 경우 0.45 ㎛ 필터)로 여과하여 초기 2 ml는 버리고, 나머지 여과액을 HPLC 분석하여 용출된 양을 분석하였다.
Figure pat00004
실시예 5
37±0.5℃로 맞춘 식전 인공장액(FaSSIF-v2; fasted state simulated intestinal fluid version 2) 또는 식후 인공장액(FeSSIF-v2; fed state simulated intestinal fluid version 2) 50 ml에, 실시예 3에서 제조한 캡슐 충진용 NufsERT 분말과 시판 Tarceva® tablet을 분쇄한 분말을, 엘로티닙 유리 염기 기준 10 mg에 해당하는 양으로 각각 첨가하고, 패들 속도 75 rpm로 교반하며 용출 시험을 진행하였다. 시료를 첨가한 후 20분 동안 교반하면서 시료를 충분히 분산해 준 후, 3 ml를 샘플링하고, 새로운 인공장액(fresh FaSSIF-v2 media 또는 FeSSIF-v2 media; 이하 희석 용출액) 53 ml를 넣어 1/2로 희석하여 용출을 시도하였다. 5분간 교반한 후 다시 3 ml를 샘플링하고, 희석 용출액 103 ml을 넣고, 다시 5분 교반 후 3 ml를 샘플링하고, 희석 용출액 203 ml를 넣는 방식으로 용출 시험을 진행하여, 희석에 따른 용출 속도를 측정하였다. 샘플링한 용출액은, 실시예 4에서와 동일한 방법으로 여과한 후에 HPLC 분석을 통해 용출된 양을 측정하였다. 측정 결과는 다음과 같다.
Figure pat00005
위 결과로부터 첨가된 희석 용출액에 의하여 새롭게 용출된 양을 계산하면 아래의 표와 같다.
Figure pat00006
캡슐용 NufsERT 분말의 경우 첨가된 희석 용출액에 용해되는 속도가 균일하지만, Tarceva® 분말의 경우 희석을 거듭할수록 용해 속도가 급격히 감소됨을 알 수 있었다.
즉 본 발명에 따른 NufsERT 분말의 단위시간당 용해되는 속도가 Tarceva® 분말에 비하여 월등히 빠르다는 것을 알 수 있었다.
실시예 6
비글 견(Beagle dogs, 9.3-10.7kg) 12마리를 무작위로 4마리씩 3그룹(Tarceva®, NufsERT 일반 및 장용 캡슐)으로 나누었다. 시험은 온도 23±3℃, 상대습도 55±15%, 환기횟수 10-20회/hr, 조명시간 12시간(오전 8시 점등∼오후 8시 소등) 및 조도 150-300 Lux로 설정한 환경에서 실시되었다. 식사는 매 식사시간에 Canine Feed(Cargill Agri Purina Inc., Korea) 를 300g씩 자유 섭취하게 하였으며, 물은 임의로 섭취하게 하였다.
식전 동태실험은 실험 전 16시간동안 절식시키고(물은 제공), 시판되는 100 mg Tarceva® 또는 실시예 3에서 제조한 NufsERT 캡슐(Erlotinib free base 기준 100 mg)을 30 ml 물과 함께 경구 투여하였다. 2주간의 wash-out 기간을 거친 후 진행된 식후 동태실험은, 약물 투여 20분 전에 200g의 고형식(NATURISTM Infant & Puppy containing 13% fat, ACI Group Ltd., UK)을 공급하고, 시판되는 100 mg Tarceva® 또는 실시예 3에서 제조한 NufsERT 캡슐(Erlotinib free base기준 100 mg)을 30 ml 물과 함께 경구 투여하였다.
Tarceva® 그룹과 NufsERT 일반 캡슐 투여 그룹은 약물 투여 전(0), 투여 후 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 그리고 48 시간에, NufsERT 장용 캡슐은 약물 투여 전(0), 투여 후 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 7, 10, 12, 24, 그리고 48 시간에 경정맥을 통하여 채혈한 후 헤파린 처리(5 IU/ml)된 에펜도르프 튜브(Eppendorf tube)에 혈액을 보관하고 3000 rpm에서 5분간 원심분리하여 혈장을 분리하여, 분석시까지 -70℃에 보관하였다.
분리된 혈장 내의 엘로티닙농도는 API(Atmospheric Pressure Ionization) ion source가 장착된 LC(liquid chromatography) Mass Spectrometer(AB Sciex, Framingham, MA, USA)를 이용하여 분석하였다. 분석 결과는 아래 표에 나타내었다.
Figure pat00007
Tarceva® 및 NufsERT 일반 캡슐의 경우, 식전 식후 AUC는 각각 약 5.8배, 5.3배 차이가 났으며, Cmax는 각각 5.3배, 4.5배 차이가 났다. 그러나 NufsERT 장용 캡슐의 경우, 식전식후 AUC는 1.8배, Cmax는 1.1배로 Tarceva®(및 NufsERT 일반 캡슐)대비 식전식후 생체이용률 편차가 현격히 개선됨을 보였다.
따라서 엘로티닙(유리 염기)를 나노입자로 제조하고, 장용의 형태(캡슐 또는 정제)로 경구 투여하면 생체이용률이 증가됨으로써 경구투여 용량을 줄일 수 있어 과다 복용에 의한 부작용을 줄일 수 있을 뿐만 아니라, 식전식후 생체이용률 편차가 월등히 개선되어 환자의 복용편의성을 증대시킴으로써 치료효율을 증가시킬 수 있을 것이다.

Claims (13)

  1. 엘로티닙 유리 염기가 부형제 내에 분산된 고체분산체이며, 1000 nm 이하의 D90을 갖는, 엘로티닙 나노입자.
  2. 제1항에 있어서, 부형제가 생체적합고분자, 계면활성제, 당류 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것인, 엘로티닙 나노입자.
  3. 제2항에 있어서, 생체적합고분자가 젤라틴, 카제인, 덱스트란, 아라비아고무, 트래거캔스 고무, 폴리에틸렌 글리콜, 카복시메틸 셀룰로오즈, 하이드록시 프로필 셀룰로오즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 메틸세룰로오즈, 하이드록시에틸셀룰로오즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 프탈레이트, 비결정질 셀룰로오즈, 폴리비닐알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 플록사머, 유드라짓, 라이소자임, 알부민 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것인, 엘로티닙 나노입자.
  4. 제2항에 있어서, 계면활성제가 세틸 피리디늄 클로라이드 인지질, 지방산, 벤잘코니움 클로라이드, 칼슘스테아레이트, 글리세린 지방산 에스터, 지방산 알코올, 세토마크로골, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 도데실 트리메틸 암모니움 브로마이드, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 소디움 라우릴 설페이트, 자당지방산 에스테르, PEG-콜레스테롤, PEG-비타민 E 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것인, 엘로티닙 나노입자.
  5. 제2항에 있어서, 당류가 단당류 화합물, 이당류 화합물, 다당류 화합물, 당 알코올 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것인, 엘로티닙 나노입자.
  6. (1) 엘로티닙 유리 염기, 부형제 및 고형 지질을 함께 용융시킨 뒤, 용융물을 고형화하는 단계; (2) 상기 (1)단계에서 얻어진 고형 혼합물에 부형제 수용액을 첨가한 후 혼합하고, 결과 혼합물을 건조하여 분말로 수득하는 단계; 및 (3) 상기 (2)단계에서 얻어진 분말을 내압반응기에 넣고, 반응기 내부로 액상 CO2를 연속적으로 흘려 보내어 분말 내의 고형 지질을 제거하는 단계를 포함하는, 엘로티닙 나노입자 제조 방법.
  7. 제6항에 있어서, 고형 지질이, 탄소수 10~22의 포화 지방산, 그 에스테르 화합물 및 알코올 화합물, 탄소수 10~22의 포화지방산기를 갖는 모노- 또는 디-글리세라이드 화합물, 탄소수 16 이상의 탄화수소, 또는 탄소수 10~22의 트리글리세라이드 화합물의 지방산을 환원시켜 고형화한 것인, 엘로티닙 나노입자 제조 방법.
  8. 제6항에 있어서, 상기 (1)단계에서, 엘로티닙 유리 염기, 부형제 및 고형 지질에 열을 가하여 함께 용융시킨 뒤, 이 용융물을 냉각된 롤러에 부어서 고형화하는, 엘로티닙 나노입자 제조 방법.
  9. 제6항에 있어서, 상기 (3)단계에서, 2단계에서 제조된 건조된 분말을 내압반응기에 넣고, 10 내지 25℃, 50 내지 130 기압의 조건하에서 액상 CO2를 반응기 내부로 연속적으로 흘려 보내어 건조 분말 내의 고형 지질을 제거하는, 엘로티닙 나노입자 제조 방법.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 엘로티닙 나노입자 또는 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항의 방법으로 제조된 엘로티닙 나노입자; 및 약학적으로 허용 가능한 하나 이상의 첨가제;를 포함하는 약학 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 장용성 제제인 약학 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 약물 동역학 시험에서 엘로티닙 유리 염기의 식전식후 생체이용률 편차가 2배 이하인 약학 조성물.
  13. 제10항에 있어서, 공복시의 인공장액(FaSSIF-v2) 용출에 있어서 5분이내에 평형농도의 60% 이상을 도달하는 약학 조성물.
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