CN111557914A - 一种包含艾瑞昔布的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种包含艾瑞昔布的药物组合物。具体涉及一种艾瑞昔布分散体及药物组合物，所述艾瑞昔布的粒径D90小于20μm。药物组合物中的艾瑞昔布在体内的活性代谢大大增强，使得艾瑞昔布在体内更多的以活性代谢产物的形式存在，增强了药物的治疗效果。

Description

一种包含艾瑞昔布的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种包含艾瑞昔布的药物组合物及其制备方法。
背景技术
骨关节炎(osteoarthirtis，OA)是一种常见的难治性退行性病变，发病率随年龄的增长而增高，没有明显的种族和地域差异。在超过50岁以上人群中，骨关节炎在导致长期残疾的疾病中仅次于心血管疾病排名第二。骨关节炎致残比例在人群中约占2％—6％。世界卫生组织数据显示，全球关节炎患者人数高达3.55亿，而中国关节炎病人已达1亿人。关节炎性疾病由风湿性关节炎、类风湿性关节炎两类不同的疾病构成。据统计，中国60岁以上人群中约62％患有骨关节炎，75岁以上人群患病率高达80％。骨关节炎较其他疾病更易于影响老年患者的行走、上下楼梯和其他下肢功能。因此，骨关节炎是导致50岁以上人群功能残疾、造成经济损失和影响社会发展的主要疾病。膝关节作为主要负责关节，是骨关节炎中最易受累的关节之一。
艾瑞昔布(Imrecoxib)，化学名称为1-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢-1H-2-吡咯酮，属于非甾体抗炎药家族，通过选择性抑制环氧合酶-2(COX-2)而抑制前列腺素及其衍生物的生成从而减轻炎症及缓解疼痛。同时避免NSAIDs抑制COX-1而产生的胃肠道毒性发生。
Figure BDA0002383406550000011
艾瑞昔布在进入人体内后转化为多种代谢产物。Zhiqiang Feng等(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,19(2009),2270–2272)报道了艾瑞昔布在人体内的代谢机制。其中，艾瑞昔布在人体内主要转化为7种代谢产物，仅少部分以原型药的形式存在。其中代谢产物M4和原型药具有高的COX-2抑制活性，代谢产物M2基本没有COX-2抑制活性。
Figure BDA0002383406550000021
艾瑞昔布于2011年在我国获批上市，上市剂型为普通片剂，规格为0.1g。经研究发现，目前上市的普通片剂中，由于艾瑞昔布进入人体后大量转化为非活性代谢产物M2(约75％)，仅有少部分转化为活性代谢产物M4，导致其COX-2抑制能力较差，治疗效果并不理想。因此有必要对艾瑞昔布制剂进行改良，增加活性代谢产物M4的在体内的含量，降低非活性代谢产物M2的转化，提高药物的治疗效果。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种包含艾瑞昔布的药物组合物，改善艾瑞昔布的治疗效果。
本发明一方面提供了一种艾瑞昔布分散体，其包含艾瑞昔布、表面稳定剂和骨架剂，其中，艾瑞昔布的粒径D90小于20μm，例如小于15μm，或小于12μm，或小于10μm，或小于9μm，或小于8μm，或小于7μm，或小于6μm，或小于5μm，或小于4μm，或小于3μm，例如50nm～3um，优选100～2500nm，更优选200～2000nm，最优选200～800nm。
在某些实施方式中，所述艾瑞昔布的粒径D50小于5μm,优选小于4μm，或小于3μm，或小于2μm，或小于1μm，更优选10～800nm，最优选50～500nm。
在某些实施方式中，所述艾瑞昔布的粒径D10小于2μm，优选小于1μm，或小于500nm，更优选5～300nm，最优选10～200nm。
在某些实施方式中，所述艾瑞昔布的粒径D90小于20μm，D50小于5μm，D10小于2μm；优选D90小于5μm，D50小于2μm，D10小于500nm；更优选D90为200～2000nm，D50为10～800nm，D10为5～300nm；最优选D90为200～800nm，D50为50～500nm，D10为10～200nm。
所述的骨架剂可以是糖或糖醇，例如可以是水溶性糖或糖醇，优选乳糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇中的一种或多种，更优选乳糖和蔗糖的组合。
所述艾瑞昔布与骨架剂的重量比可以是1:0.1～1:10，更优选为1：0.1～1:3。
所述的表面稳定剂可以是各种聚合物、低分子量低聚物、天然产物和表面活性剂。优选的表面稳定剂可以是非离子表面稳定剂，阴离子表面稳定剂，阳离子表面稳定剂和两性离子表面稳定剂。例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(Vitamin E TPGS)、吐温80、泊洛沙姆、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、卵磷脂、脱氧胆酸钠、胆酸钠、多库酯钠、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯蓖麻油35、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、羟丙基纤维素、四丁酚醛、聚甘油-10月桂酸酯、卡波姆、共聚维酮中的一种或多种，其中优选共聚维酮、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、吐温80、泊洛沙姆、以及多库酯钠中的一种或多种。
可用的非离子表面稳定剂包括但不限于羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、吐温-80、聚羟基硬脂酸羟基硬脂酸酯15、聚氧乙烯蓖麻油35、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、羟丙基纤维素、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(Vitamin E TPGS)、聚乙烯醇、四丁酚醛、聚甘油-10月桂酸酯、卡波姆、共聚维酮。
可用的阴离子表面稳定剂包括但不限于二辛基琥珀酸钠(DOSS)、十二烷基硫酸钠(SLS)、十二烷基硫酸钠(SDS)、多库酯钠、胆酸钠和脱氧胆酸钠、油酸钾。
可用的阳离子表面稳定剂包括但不限于聚合物、生物聚合物、聚-N-甲基吡啶鎓、硫酸吡啶鎓氯化物、阳离子磷脂、壳聚糖、聚赖氨酸、聚乙烯咪唑、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯三甲基溴化铵(PMMTMABr)、己基甲基三甲基溴化铵(HDMAB)和聚乙烯吡咯烷酮-2-二甲氨基乙基甲基丙烯酸二甲酯硫酸盐。
可用的两性离子表面稳定剂包括但不限于蛋白质、磷脂、两性离子聚合物和两性离子表面活性剂分子，例如可以是磷脂酰胆碱、卵磷脂、明胶等。
优选的表面稳定剂可以包括但不限于HPMC或HPC等，所述的表面稳定剂还可另外包含表面活性剂等物质。
所述艾瑞昔布与表面稳定剂的重量比可以是1:0.01～1:100，优选1:0.01～1:50，更优选1:0.05～1:5，最优选1:0.1～1:1。
所述的分散体的分散介质可以是固体、液体或气体，优选为液体。所述液体介质可以是水、盐水溶液、植物油(例如红花籽油)和有机溶剂(例如乙醇，叔丁醇，己烷和乙二醇)等，优选水。
在某些实施方式中，所述的分散体可进一步用于制备艾瑞昔布药物组合物，例如口服制剂、注射剂、吸入制剂或外用制剂，例如可以是片剂、胶囊剂、注射液、冻干粉针等。
本发明另一方面提供了一种艾瑞昔布分散体，包含艾瑞昔布、纤维素类衍生物以及糖或糖醇，其中所述的纤维素类衍生物选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素的一种或多种，优选羟丙基纤维素；所述糖或糖醇选自乳糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇中的一种或几种，优选乳糖和蔗糖的组合；所述艾瑞昔布与纤维素类衍生物的重量比为1:0.05～1:5，优选1:0.1～1:1；艾瑞昔布与糖或糖醇的重量比为1:0.1～1:10，更优选为1:0.1～1:3。
在某些实施方式中，本发明所述的艾瑞昔布分散体可以不包含填充剂。
本发明另一方面提供了一种制备本发明所述的分散体的方法，例如可采用研磨、均质或沉淀的方法制备艾瑞昔布的分散体。
研磨法制备艾瑞昔布的分散体：所述方法包括将艾瑞昔布与表面稳定剂混合、研磨的步骤，还包括将骨架剂在研磨前、研磨中或研磨后与艾瑞昔布混合的步骤。
具体地，包括将艾瑞昔布原料分散在分散介质，优选液体介质中，艾瑞昔布在所述液体介质中的溶解度较差。然后在研磨剂存在的情况下，应用机械方法，将艾瑞昔布的粒径减小到所需的粒径。所述液体介质选自水、盐水溶液、植物油(例如红花籽油)和有机溶剂(例如乙醇，叔丁醇，己烷和乙二醇)等，优选水。
在至少一种表面稳定剂存在的情况下可减小艾瑞昔布的粒径。或者，可在研磨后将艾瑞昔布颗粒与一种或多种表面稳定剂接触。
骨架剂可以在研磨前、研磨中或研磨后与艾瑞昔布进行混合，获得稳定的艾瑞昔布的分散体。
在某些实施方式中，在研磨过程中可将艾瑞昔布的混合物进行加热。
沉淀法制备艾瑞昔布的分散体：所述方法包括将艾瑞昔布、表面稳定剂、骨架剂混合，从液体介质中沉淀的步骤。具体地，例如包括(1)将艾瑞昔布溶解在适宜的溶剂中；(2)将步骤(1)的体系加入到包含至少一种表面稳定剂的溶液中；(3)采用适宜的非溶剂沉淀步骤(2)的体系，得到艾瑞昔布分散体。
均质法制备艾瑞昔布的分散体：包括将艾瑞昔布、表面稳定剂、骨架剂混合于液体介质中，并均质处理。
所述的均质处理可以在高压均质机中完成。
本发明另一方面提供了制备艾瑞昔布分散体的方法，包括方法(1)，将艾瑞昔布与纤维素类衍生物混合、研磨的步骤，还包括将糖或糖醇任选地在研磨前、研磨中或研磨后与艾瑞昔布混合的步骤；或者方法(2)，将艾瑞昔布、纤维素类衍生物、糖或糖醇混合，从液体介质中沉淀的步骤；或者方法(3)，将艾瑞昔布、纤维素类衍生物、糖或糖醇混合于液体介质中，并均质处理的步骤。
本发明另一方面提供了一种药物组合物，其包含本发明所述的艾瑞昔布分散体，以及一种或多种药学上可接受的载体。
在某些实施方式中，所述药物组合物包含填充剂。本发明所述填充剂可以是微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇、预胶化淀粉、乳糖中的一种或多种。基于组合物的总重量，所述填充剂含量为约5％～80％。
在某些实施方式中，所述药物组合物还包含崩解剂，所述崩解剂可以是交联羧甲基纤维素钠、淀粉、羧甲基淀粉钠及交联聚维酮中的一种或多种。基于组合物的总重量，所述崩解剂含量可为1％～20％。
在某些实施方式中，所述药物组合物还包含润滑剂，所述润滑剂可以是硬脂酸镁、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、月桂基硫酸钠、氢化植物油、微粉硅胶、滑石粉、胶态二氧化硅中的一种或多种，优选硬脂酸镁和胶态二氧化硅中的一种或多种。基于组合物的总重量，润滑剂的含量可为0.5％～5％。
其他适合的载体包括粘合剂、悬浮剂、增甜剂、调味剂、防腐剂、缓冲剂、湿润剂、泡腾剂等等。这些载体都是本领域公知的。
本发明另一方面提供了一种药物组合物，其由本发明所述的艾瑞昔布分散体制备得到，所述药物组合物包含一种或多种药学上可接受的载体。
所述的制备可以是，分散体直接与任选的填充剂、崩解剂或润滑剂混合。或者所述分散体进行固化操作，以及任选地将分散体在固化前、固化中或固化后与载体混合。固化操作可以是但不限定于冷冻干燥、喷雾干燥、制粒工艺或是包衣工艺。所述药物组合物可以制备成例如口服制剂、注射剂、吸入制剂或外用制剂，例如可以是片剂、胶囊剂、注射液、冻干粉针等。可采用本领域公知的制备方法制备成所需的剂型。
所述的药学上可接受的载体可以是本发明所述的填充剂、崩解剂、润滑剂等等。
本发明另一方面提供了一种药物组合物，包括以组合物重量计的：
Figure BDA0002383406550000061
Figure BDA0002383406550000071
其中所述的纤维素类衍生物选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素的一种或多种，优选羟丙基纤维素；所述的糖或糖醇选自乳糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇中的一种或几种，优选乳糖和蔗糖的组合；所述填充剂选自微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇、预胶化淀粉、乳糖中的一种或多种，优选乳糖和微晶纤维素的组合；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、淀粉、羧甲基淀粉钠及交联聚维酮中的一种或多种，优选交联羧甲基纤维素钠；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、月桂基硫酸钠、氢化植物油、微粉硅胶、滑石粉、胶态二氧化硅中的一种或多种，优选硬脂酸镁。
本发明另一方面提供了一种药物组合物，其由艾瑞昔布分散体制备得到，其中所述艾瑞昔布分散体包含以组合物重量计的，
艾瑞昔布 10％～20％
纤维素类衍生物 1～10％
糖或糖醇 10％～20％
并且所述药物组合物还包含30％～75％的填充剂，3％～20％的崩解剂以及0.1～3％的润滑剂，其中，
所述的纤维素类衍生物选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素的一种或多种，优选羟丙基纤维素；所述的糖或糖醇选自乳糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇中的一种或几种，优选乳糖和蔗糖的组合；所述填充剂选自微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇、预胶化淀粉、乳糖中的一种或多种，优选乳糖和微晶纤维素的组合；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、淀粉、羧甲基淀粉钠及交联聚维酮中的一种或多种，优选交联羧甲基纤维素钠；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、月桂基硫酸钠、氢化植物油、微粉硅胶、滑石粉、胶态二氧化硅中的一种或多种，优选硬脂酸镁。本发明另一方面提供了一种制备本发明所述的艾瑞昔布药物组合物的方法，包括：将本发明所述分散体与一种或多种药学上可接受的载体混合的步骤。
在某些实施方式中，所述药物组合物可以制备成例如口服制剂、注射剂、吸入制剂或外用制剂，例如可以是片剂、胶囊剂、注射液、冻干粉针等。
在某些实施方式中，所述药学上可接受的载体包含填充剂、崩解剂、润滑剂中的一种或多种。
在某些实施方式中，本发明所述分散体可直接与任选的填充剂、崩解剂或润滑剂混合。在某些实施方式中，所述分散体包含液体介质，所述方法可包含固化操作，以及任选地将分散体在固化前、固化中或固化后与载体混合。固化操作可以是但不限定于冷冻干燥、喷雾干燥、制粒工艺或是包衣工艺。
本发明另一方面提供了将本发明所述的艾瑞昔布药物组合物或艾瑞昔布分散体用于提高艾瑞昔布在体内向活性代谢产物转化的转化率的用途，所述活性代谢产物优选代谢产物M4。
本发明通过将药物组合物中艾瑞昔布的粒径降至微米以下级别，出人意料地使得艾瑞昔布在体内的活性代谢大大增强。在艾瑞昔布药物组合物中，艾瑞昔布进入体内后更多的以活性代谢产物M4的形式存在，使得COX-2抑制效果更加显著。此外，由于本发明组合物治疗效果的提高，对于降低药物剂量，减少药物不良反应等都具有积极的意义。
本发明所述的“D10”是指一个样品的累计粒度分布百分数达到10％时所对应的粒径。“D50”是指一个样品的累计粒度分布百分数达到50％时所对应的粒径。“D90”是指一个样品的累计粒度分布百分数达到90％时所对应的粒径。
本发明所述的“分散体”并非本领域熟知的“固体分散体”，而是指混合由两种(或多种)相组成的物质体系，其中一种物质(分散相，例如本发明所述的艾瑞昔布)以非常细的形式(例如以纳米颗粒的形式)分布(分散)在另一种物质(分散介质)中。所述分散介质可为固体、液体或气体。本发明所述的艾瑞昔布分散体，可以是艾瑞昔布分散在固体介质(例如填充剂、崩解剂等等)中，也可以是艾瑞昔布分散在液体介质(例如水或有机溶剂)中，也可以是分散在液体介质中的艾瑞昔布经过固化操作后分散在固体介质中。表面稳定剂以及骨架剂的加入有利于将艾瑞昔布的粒径稳定保持在纳米级，发挥药物效果。
附图说明
图1为比格犬口服艾瑞昔布制剂A和制剂B后原形药物艾瑞昔布的平均血药浓度-时间曲线图；
图2为比格犬口服艾瑞昔布制剂A和制剂B后艾瑞昔布代谢物M4的平均血药浓度-时间曲线图；
图3为比格犬口服艾瑞昔布制剂A和制剂B后艾瑞昔布代谢物M2的平均血药浓度-时间曲线图。
具体实施方式
实施例1：包含不同表面稳定剂的艾瑞昔布研磨液
Figure BDA0002383406550000091
配制包含表面稳定剂水溶液，量取该溶液20mL，称取2g艾瑞昔布加入其中，分散均匀。量取35mL氧化锆研磨珠加入50mL研磨罐中，将上述粗混悬液转移至研磨罐中，利用行星式球磨仪对药物的粗混悬液进行研磨15min，得到艾瑞昔布研磨液。
实施例2：研磨液粒径测试
将实施例1研磨液放置在4℃、25℃条件下，不同时间取出样品用粒径仪测定粒径，结果见下表。
Figure BDA0002383406550000101
实施例3：包含骨架剂的艾瑞昔布分散体
Figure BDA0002383406550000111
将处方量HPC、骨架剂溶解于处方量纯化水中，搅拌溶解，加入处方量原料，搅拌分散均匀，得艾瑞昔布粗混悬液。然后用球磨机对此粗混悬液进行研磨，所使用的研磨珠为氧化锆珠。研磨至适宜粒径即得艾瑞昔布分散体。各分散体中艾瑞昔布的粒径如下表。
分散体 分散体1 分散体2 分散体3 分散体4
D10/nm 180 156 169 159
D50/nm 280 283 270 267
D90/nm 437 511 429 446
实施例4：包含艾瑞昔布分散体的口服制剂，规格100mg
Figure BDA0002383406550000112
制备方法：称取制粒所需的乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠，加入流化床内，以艾瑞昔布分散体为粘合剂一步制粒。制粒完成后，对颗粒进行干燥，使用整粒机对干燥后的颗粒进行整粒，将整粒后的颗粒与外加交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合，压片后包薄膜衣。
实施例5：艾瑞昔布制剂比格犬药代动力学试验
1.受试药物
制剂A：实施例4制备的艾瑞昔布片，规格100mg；
制剂B：市售艾瑞昔布片，商品名：
Figure BDA0002383406550000121
规格100mg。其中艾瑞昔布的粒径为D10：6.28μm、D50：18.4μm、D90：44.3μm。
2.试验动物
健康比格犬6只，雌雄各半，年龄7～8个月，体重:7～10kg，购于上海甲干生物科技有限公司，合格证号20150005000851，生产许可证号SCXK(沪)2015-0005，使用许可证号SYXK(沪)2015-0027。
3.试验步骤
比格犬分成2组，采用双周期交叉试验设计，具体见下表：
Figure BDA0002383406550000122
给药剂量为1片(100mg)/只，给药时以40ml水送服。给药前禁食12h以上，给药后4h提供食物，试验期间不禁水。两周期间隔1周。于给药前(0h)及给药后0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、10、24和48h经四肢静脉采血lmL，置EDTA-K2抗凝试管中，3500rpm离心10min，分离血浆，釆用LC-MS/MS法测定血浆中艾瑞昔布及其代谢物M4和M2的浓度。结果如下表。
Figure BDA0002383406550000131
与市售艾瑞昔布片(制剂B)给药组相比，比格犬口服艾瑞昔布片改良制剂(制剂A)后，原形药物艾瑞昔布在犬体内的血浆达峰浓度Cmax为制剂B给药后的4.56倍，相对生物利用度为227％；代谢物M4在犬体内的达峰浓度Cmax为制剂B给药后的4.73倍，相对生物利用度为233％。经配对t检验，原形药物和代谢物的药动学参数Cmax和AUC在制剂A和制剂B间有统计学差异(P<0.05)。

Claims (24)

1.一种包含艾瑞昔布、表面稳定剂和骨架剂的艾瑞昔布分散体，其中，所述艾瑞昔布的粒径D90小于20μm，优选小于12μm，更优选小于6μm，最优选50nm～3μm。
2.根据权利要求1所述的分散体，其特征在于，所述艾瑞昔布的粒径D90为100～2500nm，优选200～2000nm，更优选200～800nm。
3.根据权利要求1所述的分散体，其特征在于，所述艾瑞昔布的粒径D50小于5μm，D10小于2μm；优选D50小于2μm，D10小于500nm；更优选D50为10～800nm，D10为5～300nm；最优选D50为50～500nm，D10为10～200nm。
4.根据权利要求1所述的分散体，其特征在于，所述的骨架剂选自糖或糖醇，优选水溶性糖或糖醇，更优选乳糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇中的一种或多种，最优选乳糖和蔗糖的组合。
5.根据权利要求1所述的分散体，其特征在于，所述艾瑞昔布与骨架剂的重量比为1:0.1～1:10，更优选为1：0.1～1:3。
6.根据权利要求1所述的分散体，其特征在于，所述的表面稳定剂选自非离子表面稳定剂，阴离子表面稳定剂，阳离子表面稳定剂和两性离子表面稳定剂。
7.根据权利要求6所述的分散体，其特征在于，所述表面稳定剂选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(Vitamin E TPGS)、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、吐温80、泊洛沙姆、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、卵磷脂、脱氧胆酸钠、胆酸钠、多库酯钠、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯蓖麻油35、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、羟丙基纤维素、四丁酚醛、聚甘油-10月桂酸酯、卡波姆、共聚维酮中的一种或多种，更优选共聚维酮、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、吐温80、泊洛沙姆、以及多库酯钠中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的分散体，其特征在于，所述艾瑞昔布与表面稳定剂的重量比优选1:0.01～1:50，更优选1:0.05～1:5，最优选1:0.1～1:1。
9.根据权利要求1所述的分散体，其特征在于，还包含液体介质，所述液体介质优选水、盐水溶液、植物油和有机溶剂，更优选水。
10.一种艾瑞昔布分散体，包含艾瑞昔布、纤维素类衍生物以及糖或糖醇，其中所述的纤维素类衍生物选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素的一种或多种，优选羟丙基纤维素；所述糖或糖醇选自乳糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇中的一种或多种，更优选乳糖和蔗糖的组合；所述艾瑞昔布与纤维素类衍生物的重量比为1:0.05～1:5，优选1:0.1～1:1；艾瑞昔布与糖或糖醇的重量比为1:0.1～1:10，更优选为1:0.1～1:3。
11.一种药物组合物，包含权利要求1-10任意一项所述的艾瑞昔布分散体，以及一种或多种药学上可接受的载体。
12.一种药物组合物，其由权利要求1-10任意一项所述的艾瑞昔布分散体制备得到，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体。
13.根据权利要求11或12所述的药物组合物，其特征在于所述艾瑞昔布的含量为0.1～1000mg，优选10～800mg，更优选50～500mg。
14.根据权利要求11或12所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含填充剂，所述填充剂优选微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇、预胶化淀粉、乳糖等中的一种或多种，优选所述填充剂含量为基于组合物的总重量的5％～80％。
15.根据权利要求11或12所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含崩解剂，所述崩解剂优选交联羧甲基纤维素钠、淀粉、羧甲基淀粉钠及交联聚维酮中的一种或多种，优选所述崩解剂含量为基于组合物的总重量的1％～20％。
16.根据权利要求11或12所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含润滑剂，所述润滑剂优选硬脂酸镁、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、月桂基硫酸钠、氢化植物油、微粉硅胶、滑石粉、胶态二氧化硅中的一种或多种，更优选硬脂酸镁和胶态二氧化硅中的一种或多种，优选所述润滑剂含量为基于组合物的总重量的1％～20％。
17.一种药物组合物，包括以组合物重量计的：
Figure FDA0002383406540000031
其中所述的纤维素类衍生物选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素的一种或多种，优选羟丙基纤维素；所述的糖或糖醇选自乳糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇中的一种或几种，优选乳糖和蔗糖的组合；所述填充剂选自微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇、预胶化淀粉、乳糖中的一种或多种，优选乳糖和微晶纤维素的组合；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、淀粉、羧甲基淀粉钠及交联聚维酮中的一种或多种，优选交联羧甲基纤维素钠；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、月桂基硫酸钠、氢化植物油、微粉硅胶、滑石粉、胶态二氧化硅中的一种或多种，优选硬脂酸镁。
18.一种药物组合物，其由艾瑞昔布分散体制备得到，其中所述艾瑞昔布分散体包含以组合物重量计的，
艾瑞昔布 10％～20％ 纤维素类衍生物 1～10％ 糖或糖醇 10％～20％
并且所述药物组合物还包含以组合物重量计的30％～75％的填充剂，3％～20％的崩解剂以及0.1～3％的润滑剂，其中，
所述的纤维素类衍生物选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素的一种或多种，优选羟丙基纤维素；所述的糖或糖醇选自乳糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇中的一种或几种，优选乳糖和蔗糖的组合；所述填充剂选自微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇、预胶化淀粉、乳糖中的一种或多种，优选乳糖和微晶纤维素的组合；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、淀粉、羧甲基淀粉钠及交联聚维酮中的一种或多种，优选交联羧甲基纤维素钠；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、月桂基硫酸钠、氢化植物油、微粉硅胶、滑石粉、胶态二氧化硅中的一种或多种，优选硬脂酸镁。
19.一种制备如权利要求1-9任意一项所述的艾瑞昔布分散体的方法，包括方法(1)，将艾瑞昔布与表面稳定剂混合、研磨的步骤，还包括将骨架剂任选地在研磨前、研磨中或研磨后与艾瑞昔布混合的步骤；或者方法(2)，将艾瑞昔布、表面稳定剂、骨架剂混合，从液体介质中沉淀的步骤；或者方法(3)，将艾瑞昔布、表面稳定剂、骨架剂混合于液体介质中，并均质处理的步骤。
20.一种制备如权利要求10所述的艾瑞昔布分散体的方法，包括方法(1)，将艾瑞昔布与纤维素类衍生物混合、研磨的步骤，还包括将糖或糖醇任选地在研磨前、研磨中或研磨后与艾瑞昔布混合的步骤；或者方法(2)，将艾瑞昔布、纤维素类衍生物、糖或糖醇混合，从液体介质中沉淀的步骤；或者方法(3)，将艾瑞昔布、纤维素类衍生物、糖或糖醇混合于液体介质中，并均质处理的步骤。
21.根据权利要求19或20所述的方法，其特征在于，所述方法(1)的研磨步骤在液体介质中进行，所述液体介质优选水、盐水溶液、植物油和有机溶剂，更优选水。
22.一种制备如权利要求11-18任意一项所述的药物组合物的方法，包括：根据权利要求19-21任意一项所述的制备分散体的步骤，以及将分散体与一种或多种药学上可接受的载体混合的步骤。
23.根据权利要求22所述的方法，其特征在于，所述分散体包含液体介质，所述方法还包括固化分散体的步骤，以及任选地将分散体在固化前、固化中或固化后与载体混合的步骤。
24.权利要求1-10任意一项所述的艾瑞昔布分散体或权利要求11-18任意一项所述的药物组合物用于提高艾瑞昔布在体内转化为活性代谢产物的转化率的用途，所述活性代谢产物优选代谢产物M4，
Figure FDA0002383406540000051
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