CN113521292A - 一种cox-2抑制剂和曲马多的复方制剂 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及一种COX‑2抑制剂和曲马多的复方制剂。具体而言，本公开涉及的复方制剂尤其是包含艾瑞昔布和曲马多的双层片剂，可以起到协同镇痛作用，还可以通过降低曲马多的剂量增加安全性，减少不良反应，更好地管控曲马多带来的风险，具有较大的市场前景。
Description
技术领域
本公开属于药物制剂领域，涉及包含COX-2抑制剂和曲马多的复方制剂，尤其是包含艾瑞昔布和曲马多的双层片剂。
背景技术
盐酸曲马多广泛用于中度和严重急慢性疼痛和疼痛手术及外科手术、手术后止痛，诊断措施或治疗引起的疼痛。曲马多于1995年在美国上市时，并未受到管制，因为该药物自1970年代以来，已在欧洲广泛使用，联邦监管机构认为该药物的滥用和成瘾可能性低。但是随着曲马多使用量的增加，有关人们滥用和过量服用看似安全的曲马多的报道也有所增加，2011年，估计有20000急诊就诊与使用曲马多有关。2014年，曲马多被列为ScheduleIV药物，与Ambien，Ativan和Xanax处于同一类别。尽管曲马多是较弱的阿片类药物之一，但仍可能引起一系列令人不快甚至危险的副作用。曲马多也会引起严重的呼吸抑制和癫痫发作。即使曲马多的功效不如其他阿片类药物，该药物仍能抑制人的自然呼吸反射，发生这种情况时，一个人可能会停止呼吸，陷入昏迷并死亡。在治疗的头几天以及每当增加剂量时，呼吸困难的风险最大。老年人和有呼吸系统疾病的人服用曲马多时出现呼吸问题的风险增加。可见，曲马多的副作用或者不良反应多与其使用剂量有关。
CN1349423A公开了一种包含曲马多物质和选择性COX-2抑制剂药物的组合物，选择性COX-2抑制剂可以是例如塞来昔布等。CN102573824A和CN107050006A公开了包含曲马多和塞来昔布的药物组合物。
艾瑞昔布为一种环氧合酶-2抑制剂，通过选择性抑制环氧合酶-2来抑制前列腺素及其衍生物的生成，从而减轻炎症及缓解疼痛。艾瑞昔布在进入人体内后转化为多种代谢产物。
Zhiqiang Feng等(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,19(2009),2270–2272)报道了艾瑞昔布在人体内的代谢机制。其中，艾瑞昔布在人体内主要转化为7种代谢产物，仅少部分以原型药的形式存在。其中代谢产物M4和原型药具有高的COX-2抑制活性，代谢产物M2基本没有COX-2抑制活性。
艾瑞昔布于2011年在我国获批上市，上市剂型为普通片剂，规格为0.1g。艾瑞昔布为难溶性药物，属于生物药剂学分类系统(BCS)中的Ⅱ类药物，口服吸收差。经研究发现，目前上市的普通片剂中，由于艾瑞昔布进入人体后大量转化为非活性代谢产物M2(约75％)，仅有少部分转化为活性代谢产物M4。这两个原因导致艾瑞昔布普通片存在口服生物利用度低的问题。
本研究开发复方艾瑞昔布曲马多双层片，可以起到协同镇痛作用，还可以通过降低曲马多的剂量增加安全性，减少不良反应，更好地管控曲马多带来的风险，具有较大的市场前景。
发明内容
本公开提供一种口服固体制剂，包含：含COX-2抑制剂的速释颗粒，含曲马多或其可药用盐的缓释颗粒。在一些实施方案中，所述的曲马多可药用盐是曲马多的盐酸盐，也称盐酸曲马多。所述的口服固体制剂可以是片剂或者囊片，还可以为囊封或者未囊封的多颗粒制剂，多颗粒制剂可以压制成片剂，或者多颗粒制剂呈可直接喷撒在食品或者液体上的易于摄食的喷撒形式。所述口服固体制剂中，COX-2抑制剂与曲马多或其可药用盐的重量比可选自1:0.1～1:10，具体可选自1:0.2、1:0.3、1:0.4、1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5等。
所述的COX-2抑制剂可选自塞来昔布、艾瑞昔布、尼美舒利、美洛昔康、罗非昔布、lumiracoxib、zaltoprofen、Sinbaro、lornoxicam、diclofenac、etodolac、valdecoxib、ketorolac tromethamine、Polmacoxib、nimesulide、bromfenac、parecoxib、etoricoxib、AAT-076或其可药用盐。在一些实施方案中，所述的COX-2抑制剂是艾瑞昔布。
本公开所述的制剂中，COX-2抑制剂与曲马多或其可药用盐的重量比选自1:0.05-1:20，优选1:0.1～1:10，更优选1:0.2～1:5。本公开所述的制剂中，COX-2抑制剂与曲马多或其可药用盐的摩尔比选自1:0.05～1:20，优选1:0.1～1:10，更优选1:0.2～1:5。
在一些实施方案中，所述的口服固体制剂是双层片剂，包含含COX-2抑制剂的速释颗粒和含曲马多或其可药用盐的缓释颗粒。在一些实施方案中，含COX-2抑制剂的速释颗粒被压制成速释层，含曲马多或其可药用盐的缓释颗粒被压制成缓释层。
本公开另一方面提供了一种艾瑞昔布与曲马多或其可药用盐的复方制剂，其中艾瑞昔布与曲马多或其可药用盐的重量比选自1:0.05～1:20，优选1:0.1～1:10，更优选1:0.2～1:5。在一些实施方案中，按照溶出度测定法(中国药典2015版四部通则0931，第二法)在pH1.0盐酸溶液(含0.5％十二烷基硫酸钠)900mL为溶出介质，艾瑞昔布30min释放75％或以上；曲马多1h释放20％～40％，2h释放35％～60％，4h释放60％～85％，8h释放80％或以上，和/或12h释放90％或以上。
在一些实施方案中，所述的复方制剂是双层片剂。
在一些实施方案中，所述的复方制剂包含含艾瑞昔布的速释颗粒和含曲马多或其可药用盐的缓释颗粒。
在一些实施方案中，含艾瑞昔布的速释颗粒包含或者由艾瑞昔布分散体制备得到的。
在一些实施方案中，艾瑞昔布分散体包含艾瑞昔布、表面稳定剂和骨架剂。在某些实施方式中，所述艾瑞昔布的粒径D90小于20μm，例如小于15μm，或小于12μm，或小于10μm，或小于9μm，或小于8μm，或小于7μm，或小于6μm，或小于5μm，或小于4μm，或小于3μm，例如50nm～3μm，优选100～2500nm，更优选200～2000nm，最优选200～800nm。在某些实施方式中，所述艾瑞昔布的粒径D50小于5μm,优选小于4μm，或小于3μm，或小于2μm，或小于1μm，更优选10～800nm，最优选50～500nm。在某些实施方式中，所述艾瑞昔布的粒径D10小于2μm，优选小于1μm，或小于500nm，更优选5～300nm，最优选10～200nm。在某些实施方式中，所述艾瑞昔布的粒径D90小于20μm，D50小于5μm，D10小于2μm；优选D90小于5μm，D50小于2μm，D10小于500nm；更优选D90为200～2000nm，D50为10～800nm，D10为5～300nm；最优选D90为200～800nm，D50为50～500nm，D10为10～200nm。
所述的骨架剂可以是糖或糖醇，例如可以是水溶性糖或糖醇，优选乳糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇中的一种或多种，更优选乳糖和蔗糖的组合。所述艾瑞昔布与骨架剂的重量比可以是1:0.1～1:10，更优选为1:0.1～1:3。
所述的表面稳定剂可以是各种聚合物、低分子量低聚物、天然产物和表面活性剂。优选的表面稳定剂可以是非离子表面稳定剂，阴离子表面稳定剂，阳离子表面稳定剂和两性离子表面稳定剂。例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(Vitamin E TPGS)、吐温80、泊洛沙姆、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、卵磷脂、脱氧胆酸钠、胆酸钠、多库酯钠、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯蓖麻油35、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、羟丙基纤维素、四丁酚醛、聚甘油-10月桂酸酯、卡波姆、共聚维酮中的一种或多种，其中优选共聚维酮、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、吐温80、泊洛沙姆、以及多库酯钠中的一种或多种。
可用的非离子表面稳定剂包括但不限于羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、吐温-80、聚羟基硬脂酸羟基硬脂酸酯15、聚氧乙烯蓖麻油35、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、羟丙基纤维素、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(Vitamin E TPGS)、聚乙烯醇、四丁酚醛、聚甘油-10月桂酸酯、卡波姆、共聚维酮。
可用的阴离子表面稳定剂包括但不限于二辛基琥珀酸钠(DOSS)、十二烷基硫酸钠(SLS)、十二烷基硫酸钠(SDS)、多库酯钠、胆酸钠和脱氧胆酸钠、油酸钾。
可用的阳离子表面稳定剂包括但不限于聚合物、生物聚合物、聚-N-甲基吡啶鎓、硫酸吡啶鎓氯化物、阳离子磷脂、壳聚糖、聚赖氨酸、聚乙烯咪唑、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯三甲基溴化铵(PMMTMABr)、己基甲基三甲基溴化铵(HDMAB)和聚乙烯吡咯烷酮-2-二甲氨基乙基甲基丙烯酸二甲酯硫酸盐。
可用的两性离子表面稳定剂包括但不限于蛋白质、磷脂、两性离子聚合物和两性离子表面活性剂分子，例如可以是磷脂酰胆碱、卵磷脂、明胶等。
所述艾瑞昔布与表面稳定剂的重量比可以是1:0.01～1:100，优选1:0.01～1:50，更优选1:0.05～1:5，最优选1:0.1～1:1。
所述的艾瑞昔布分散体的分散介质可以是固体、液体或气体，优选为液体。所述液体介质可以是水、盐水溶液、植物油(例如红花籽油)和有机溶剂(例如乙醇，叔丁醇，己烷和乙二醇)等，优选水。
在一些实施方案中，艾瑞昔布分散体包含艾瑞昔布、纤维素类衍生物以及糖或糖醇，其中所述的纤维素类衍生物选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素的一种或多种，优选羟丙基纤维素；所述糖或糖醇选自乳糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇中的一种或几种，优选乳糖和蔗糖的组合；所述艾瑞昔布与纤维素类衍生物的重量比为1:0.05～1:5，优选1:0.1～1:1；艾瑞昔布与糖或糖醇的重量比为1:0.1～1:10，更优选为1:0.1～1:3。
本公开所述的艾瑞昔布分散体，可采用例如研磨、均质或沉淀的方法制备得到。
研磨法制备艾瑞昔布分散体：所述方法包括将艾瑞昔布与表面稳定剂混合、研磨的步骤，还包括将骨架剂在研磨前、研磨中或研磨后与艾瑞昔布混合的步骤。具体地，包括将艾瑞昔布原料分散在分散介质，优选液体介质中，艾瑞昔布在所述液体介质中的溶解度较差。然后在研磨剂存在的情况下，应用机械方法，将艾瑞昔布的粒径减小到所需的粒径。所述液体介质选自水、盐水溶液、植物油(例如红花籽油)和有机溶剂(例如乙醇，叔丁醇，己烷和乙二醇)等，优选水。在至少一种表面稳定剂存在的情况下可减小艾瑞昔布的粒径。或者，可在研磨后将艾瑞昔布颗粒与一种或多种表面稳定剂接触。骨架剂可以在研磨前、研磨中或研磨后与艾瑞昔布进行混合，获得稳定的艾瑞昔布的分散体。在某些实施方式中，在研磨过程中可将艾瑞昔布的混合物进行加热。
沉淀法制备艾瑞昔布分散体：所述方法包括将艾瑞昔布、表面稳定剂、骨架剂混合，从液体介质中沉淀的步骤。具体地，例如包括(1)将艾瑞昔布溶解在适宜的溶剂中；(2)将步骤(1)的体系加入到包含至少一种表面稳定剂的溶液中；(3)采用适宜的非溶剂沉淀步骤(2)的体系，得到艾瑞昔布分散体。
均质法制备艾瑞昔布的分散体：包括将艾瑞昔布、表面稳定剂、骨架剂混合于液体介质中，并均质处理。所述的均质处理可以在高压均质机中完成。
在一些实施方案中，艾瑞昔布分散体可采用如下方法制备，包括方法(1)，将艾瑞昔布与纤维素类衍生物混合、研磨的步骤，还包括将糖或糖醇任选地在研磨前、研磨中或研磨后与艾瑞昔布混合的步骤；或者方法(2)，将艾瑞昔布、纤维素类衍生物、糖或糖醇混合，从液体介质中沉淀的步骤；或者方法(3)，将艾瑞昔布、纤维素类衍生物、糖或糖醇混合于液体介质中，并均质处理的步骤。
在一些实施方案中，艾瑞昔布速释颗粒包含本公开所述的艾瑞昔布分散体，以及一种或多种药学上可接受的载体。在某些实施方式中，所述速释颗粒包含填充剂。本公开所述填充剂可以是微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇、预胶化淀粉、乳糖中的一种或多种。基于速释颗粒的总重量，所述填充剂含量为约5％～80％。在某些实施方式中，所述速释颗粒还包含崩解剂，所述崩解剂可以是交联羧甲基纤维素钠、淀粉、羧甲基淀粉钠及交联聚维酮中的一种或多种。基于速释颗粒的总重量，所述崩解剂含量可为1％～20％。在某些实施方式中，所述速释颗粒还包含润滑剂，所述润滑剂可以是硬脂酸镁、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、月桂基硫酸钠、氢化植物油、微粉硅胶、滑石粉、胶态二氧化硅中的一种或多种，优选硬脂酸镁和胶态二氧化硅中的一种或多种。基于速释颗粒的总重量，润滑剂的含量可为0.5％～5％。其他适合的载体包括粘合剂、悬浮剂、增甜剂、调味剂、防腐剂、缓冲剂、湿润剂、泡腾剂、色素等等。
在一些实施方案中，包含本公开所述的艾瑞昔布分散体以及一种或多种药学上可接受的载体的速释颗粒，可通过如下的方法制备：分散体直接与任选的填充剂、崩解剂或润滑剂等混合；或者所述分散体进行固化操作，以及任选地将分散体在固化前、固化中或固化后与载体混合。固化操作可以是但不限定于冷冻干燥、喷雾干燥、制粒工艺或是包衣工艺。
在一些实施方案中，含艾瑞昔布的速释颗粒包含以速释颗粒重量计的：
其中所述的纤维素类衍生物选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素的一种或多种，优选羟丙基纤维素；所述的糖或糖醇选自乳糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇中的一种或几种，优选乳糖和蔗糖的组合；所述填充剂选自微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇、预胶化淀粉、乳糖中的一种或多种，优选乳糖和微晶纤维素的组合；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、淀粉、羧甲基淀粉钠及交联聚维酮中的一种或多种，优选交联羧甲基纤维素钠；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、月桂基硫酸钠、氢化植物油、微粉硅胶、滑石粉、胶态二氧化硅中的一种或多种，优选硬脂酸镁。
在一些实施方案中，含艾瑞昔布的速释颗粒由艾瑞昔布分散体制备得到，其中所述艾瑞昔布分散体包含以速释颗粒重量计的，
| 艾瑞昔布 | 10％～20％ |
| 纤维素类衍生物 | 1～10％ |
| 糖或糖醇 | 10％～20％ |
并且所述速释颗粒还包含30％～75％的填充剂，3％～20％的崩解剂以及0.1～3％的润滑剂，其中，
所述的纤维素类衍生物选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素的一种或多种，优选羟丙基纤维素；所述的糖或糖醇选自乳糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇中的一种或几种，优选乳糖和蔗糖的组合；所述填充剂选自微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇、预胶化淀粉、乳糖中的一种或多种，优选乳糖和微晶纤维素的组合；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、淀粉、羧甲基淀粉钠及交联聚维酮中的一种或多种，优选交联羧甲基纤维素钠；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、月桂基硫酸钠、氢化植物油、微粉硅胶、滑石粉、胶态二氧化硅中的一种或多种，优选硬脂酸镁。
本公开还提供了一种制备本公开所述的艾瑞昔布速释颗粒的方法，包括：将本公开所述艾瑞昔布分散体与一种或多种药学上可接受的载体混合的步骤。在某些实施方式中，所述药学上可接受的载体包含填充剂、崩解剂、润滑剂中的一种或多种。在某些实施方式中，本发明所述分散体可直接与任选的填充剂、崩解剂或润滑剂混合。在某些实施方式中，所述分散体包含液体介质，所述方法可包含固化操作，以及任选地将分散体在固化前、固化中或固化后与载体混合。固化操作可以是但不限定于冷冻干燥、喷雾干燥、制粒工艺或是包衣工艺。
在一些实施方案中，艾瑞昔布速释颗粒包含表面稳定剂和骨架剂。其中，艾瑞昔布与表面稳定剂的重量比可以是1:0.01～1:100，优选1:0.01～1:50，更优选1:0.05～1:5，最优选1:0.1～1:1。其中，艾瑞昔布与骨架剂的重量比可以是1:0.1～1:10，优选为1:0.1～1:3。在一些实施方案中速释颗粒还进一步包含填充剂。所述艾瑞昔布与填充剂的重量比可以是1:0.1～1:100，优选1:1～1:50，更优选1:1～1:10。在一些实施方案中速释颗粒还进一步包含崩解剂。所述艾瑞昔布与崩解剂的重量比可以是1:0.1～1:10，优选1:0.2～1:5。在一些实施方案中速释颗粒还进一步包含润滑剂。所述艾瑞昔布与润滑剂的重量比可以是1:0.01～1:10，优选1:0.01～1:1，更优选1:0.01～1:0.1。在一些实施方案中速释颗粒还进一步包含色素。
含曲马多或其可药用盐的缓释颗粒的缓释层包含缓释材料。所述的缓释材料可选自乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、紫胶、壳聚糖、聚环氧乙烷、甲基丙烯酸酯聚合物、甲基纤维素、羧甲基纤维素、藻酸盐、果胶、瓜尔胶、卡拉胶、淀粉、糊精、黄蓍胶中的一种或多种，其中羟丙甲纤维素可以是HPMC K100M或者其他型号，优选羟丙甲纤维素。所述曲马多或其可药用盐与缓释材料的重量比可以是1:0.01～1:100，优选1:0.1～1:10，更优选1:0.5～1:5。在一些实施方案中缓释层还进一步包含填充剂。所述填充剂可以是微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇、预胶化淀粉、乳糖中的一种或多种，微晶纤维素可以是微晶纤维素pH102，优选乳糖和微晶纤维素。所述曲马多或其可药用盐与填充剂的重量比可以是1:0.1～1:10，优选1:1～1:10。在一些实施方案中缓释层还进一步包含润滑剂。所述润滑剂可选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、月桂基硫酸钠、氢化植物油、微粉硅胶、滑石粉、胶态二氧化硅中的一种或多种，优选硬脂酸镁。所述曲马多或其可药用盐与润滑剂的重量比可以是1:0.01～1:10，优选1:0.01～1:1，更优选1:0.01～1:0.1。在一些实施方案中还进一步包含助流剂。助流剂可选自无水硅胶、硅酸钙、硅酸镁、二氧化硅、滑石粉，其中二氧化硅可以是气相二氧化硅。所述曲马多或其可药用盐与助流剂的重量比可以是1:0.01～1:10，优选1:0.01～1:1，更优选1:0.01～1:0.1。在一些实施方案中还进一步包含色素。
在一些实施方案中，含曲马多或其可药用盐的缓释颗粒包含以缓释颗粒重量计的：
其中，所述的缓释材料可选自乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素中的一种或多种，优选羟丙甲纤维素；所述的填充剂选自微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇、预胶化淀粉、乳糖中的一种或多种，优选乳糖和微晶纤维素；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、月桂基硫酸钠、氢化植物油、微粉硅胶、滑石粉、胶态二氧化硅中的一种或多种，优选硬脂酸镁；所述的助流剂选自无水硅胶、硅酸钙、硅酸镁、气相二氧化硅、滑石粉中的一种或多种，优选气相二氧化硅。海尔可以包含其他适合的载体，包括粘合剂、悬浮剂、增甜剂、调味剂、防腐剂、缓冲剂、湿润剂、泡腾剂、色素等等。
在一些实施方案中，艾瑞昔布速释颗粒中，包含羟丙基纤维素、乳糖和蔗糖。在某些实施方案中，还进一步包含微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁中的一种或几种。
在一些实施方案中，含曲马多或其可药用盐的缓释层中，包含羟丙甲纤维素。在某些实施方案中，还进一步包含乳糖、微晶纤维素、气相二氧化硅、硬脂酸镁中的一种或几种。在某些实施方案中，还进一步包含色素。
在一些实施方案中，复方制剂包含骨架剂、表面稳定剂和缓释材料。在一些实施方案中，还进一步包括崩解剂、填充剂、润滑剂、助流剂中的一种或者几种。
在一些实施方案中，复方制剂包含艾瑞昔布、盐酸曲马多、蔗糖、乳糖、羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素。在一些实施方案中，还进一步包括崩解剂、填充剂、润滑剂、助流剂中的一种或者几种。
在一些实施方案中，复方制剂是艾瑞昔布速释剂与曲马多或其可药用盐的缓释剂的复方。在一些实施方案中，艾瑞昔布速释剂包含骨架剂和表面稳定剂，曲马多或其可药用盐的缓释剂包含缓释材料。
本公开还提供单位剂量的艾瑞昔布与曲马多或其可药用盐的双层片剂，包含艾瑞昔布/曲马多或其可药用盐25～200mg/25～200mg，具体可选自25mg/25mg、50mg/25mg、75mg/25mg、100mg/25mg、125mg/25mg、150mg/25mg、175mg/25mg、200mg/25mg、50mg/50mg、25mg/50mg、75mg/50mg、100mg/50mg、125mg/50mg、150mg/50mg、175mg/50mg、200mg/50mg、25mg/75mg、50mg/75mg、75mg/75mg、100mg/75mg、125mg/75mg、150mg/75mg、175mg/75mg、200mg/75mg、25mg/100mg、50mg/100mg、75mg/100mg、100mg/100mg、125mg/100mg、150mg/100mg、175mg/100mg、200mg/100mg、25mg/125mg、50mg/125mg、75mg/125mg、100mg/125mg、125mg/125mg、150mg/125mg、175mg/125mg、200mg/125mg、25mg/150mg、50mg/150mg、75mg/150mg、100mg/150mg、125mg/150mg、150mg/150mg、175mg/150mg、200mg/150mg、25mg/175mg、50mg/175mg、75mg/175mg、100mg/175mg、125mg/175mg、150mg/175mg、175mg/175mg、200mg/175mg、200mg/175mg、25mg/200mg、50mg/200mg、75mg/200mg、100mg/200mg、125mg/200mg、150mg/200mg、175mg/200mg或者200mg/200mg。
本公开另一方面提供了一种制备包含含艾瑞昔布速释颗粒的速释层，和含曲马多或其可药用盐缓释颗粒的缓释层的双层片剂的方法，包括：制备含艾瑞昔布的速释颗粒、制备含曲马多或其可药用盐和缓释材料的缓释颗粒、压片。其中，制备含艾瑞昔布的速释颗粒可以如下进行：制备艾瑞昔布分散体，分散体固化，分散体在固化前、固化中或固化后与其他载体混合。在一些实施方案中，制备含曲马多或其可药用盐和缓释材料的缓释颗粒可以采用湿法制粒，具体可以如下操作：湿法制粒，流化床干燥，混合，其中湿法制粒分为混合、加液制粒、搅拌制粒三个阶段。在一些实施方案中，制备含曲马多或其可药用盐和缓释材料的缓释颗粒具体可以如下操作：配置粘合剂溶液或者直接以水充当粘合剂，将处方量的曲马多或其可药用盐以及填充剂与粘合剂混合制粒，干燥、整粒，得到的颗粒与缓释材料等其他辅料混合。
本公开还涉及所述口服固体制剂在制备治疗疼痛的药物中的用途。所述疼痛可选急性疼痛、慢性疼痛、神经病性疼痛、伤害感受性疼痛、轻微及重度至中度疼痛、痛觉过敏、与中枢敏感化有关的疼痛、异常性疼痛或癌症疼痛，包括糖尿病性神经病变及骨关节炎；以及包括类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、坐骨神经痛及冻结肩。在一些实施方案中COX-2抑制剂给药剂量选自10～400mg，曲马多或其可药用盐的给药剂量选自10～400mg。本公开所述的口服固体制剂或者复方制剂给药频次为每天一次或者每天2次。
本公开所述的口服固体制剂或者复方制剂适于一天给药两次或者一天给药一次。
本公开所述的“D10”是指一个样品的累计粒度分布百分数达到10％时所对应的粒径。“D50”是指一个样品的累计粒度分布百分数达到50％时所对应的粒径。“D90”是指一个样品的累计粒度分布百分数达到90％时所对应的粒径。本公开中的粒径采用马尔文纳米粒度电位仪Zetasizer Nano ZS测定。
本公开所述的“分散体”并非本领域熟知的“固体分散体”，而是指混合由两种(或多种)相组成的物质体系，其中一种物质(分散相，例如本公开所述的艾瑞昔布)以非常细的形式(例如以纳米颗粒的形式)分布(分散)在另一种物质(分散介质)中。所述分散介质可为固体、液体或气体。本公开所述的艾瑞昔布分散体，可以是艾瑞昔布分散在固体介质(例如填充剂、崩解剂等等)中，也可以是艾瑞昔布分散在液体介质(例如水或有机溶剂)中，也可以是分散在液体介质中的艾瑞昔布经过固化操作后分散在固体介质中。表面稳定剂以及骨架剂的加入有利于将艾瑞昔布的粒径稳定保持在纳米级，发挥药物效果。
“AUC”是指药代动力学血药浓度曲线对时间轴所包围的面积，该参数是评价药物吸收程度的重要指标，反映药物在体内的暴露特性。由于药动学研究中血药浓度只能观察至某时间点t，因此AUC有两种表示方式:AUC(0-t)和AUC(0-∞)，前者根据梯形面积法得到，后者计算式:AUC(0-∞)＝AUC(0-t)+末端点浓度/末端消除速率。本申请中所述的AUC是指单次给药后患者的平均AUC0-24。
本公开中艾瑞昔布/曲马多或其可药用盐双层片中艾瑞昔布片层为速释层，以便能够快速起效，曲马多或其可药用盐片层为缓释层，以便能够减少服用量并能持续发挥药效。艾瑞昔布可以降低曲马多或其可药用盐引起的药物依赖。在一些实施方案中，相比于单独施用同等剂量的曲马多或其可药用盐，施用双层片后，代谢产物O-去甲基曲马多的AUC降低了至少10％，优选至少20％，最优选至少30％。本公开通过将速释层中艾瑞昔布的粒径降至微米以下级别，出人意料地使得艾瑞昔布在体内的活性代谢大大增强。艾瑞昔布速释层进入体内后更多的以活性代谢产物M4的形式存在，使得COX-2抑制效果更加显著。此外，由于本公开双层片中艾瑞昔布速释层治疗效果的提高，对于降低艾瑞昔布药物剂量，减少其不良反应等都具有积极的意义。本公开中，艾瑞昔布分散体或者含艾瑞昔布分散体的药物组合物可以提高艾瑞昔布在体内转化为活性代谢产物的转化率，所述活性代谢产物优选代谢产物M4，
附图说明
图1为比格犬口服艾瑞昔布制剂A和制剂B后原形药物艾瑞昔布的平均血药浓度-时间曲线图；
图2为比格犬口服艾瑞昔布制剂A和制剂B后艾瑞昔布代谢物M4的平均血药浓度-时间曲线图；
图3为比格犬口服艾瑞昔布制剂A和制剂B后艾瑞昔布代谢物M2的平均血药浓度-时间曲线图。
具体实施方式
实施例1：包含不同表面稳定剂的艾瑞昔布研磨液
表1不同表面稳定剂条件下艾瑞昔布研磨液配方
配制包含表面稳定剂水溶液，量取该溶液20mL，称取2g艾瑞昔布加入其中，分散均匀。量取35mL氧化锆研磨珠加入50mL研磨罐中，将上述粗混悬液转移至研磨罐中，利用行星式球磨仪对药物的粗混悬液进行研磨15min，得到艾瑞昔布研磨液。
实施例2：艾瑞昔布研磨液粒径测试
将实施例1研磨液放置在4℃、25℃条件下，不同时间取出样品用粒径仪测定粒径，结果见下表。
表2艾瑞昔布研磨液在不同温度下、存放不同时间的粒径分布
实施例3：包含骨架剂的艾瑞昔布分散体
表3艾瑞昔布分散体的处方
将处方量HPC、骨架剂溶解于处方量纯化水中，搅拌溶解，加入处方量原料，搅拌分散均匀，得艾瑞昔布粗混悬液。然后用球磨机对此粗混悬液进行研磨，所使用的研磨珠为氧化锆珠。研磨至适宜粒径即得艾瑞昔布分散体。各分散体中艾瑞昔布的粒径如下表。
表4艾瑞昔布分散体的粒径分布
| 分散体 | 分散体1 | 分散体2 | 分散体3 | 分散体4 |
| D10/nm | 180 | 156 | 169 | 159 |
| D50/nm | 280 | 283 | 270 | 267 |
| D90/nm | 437 | 511 | 429 | 446 |
实施例4：包含艾瑞昔布分散体的单层片剂，规格100mg
表5包含艾瑞昔布分散体的单层片
制备方法：称取制粒所需的乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠，加入流化床内，以艾瑞昔布分散体为粘合剂一步制粒。制粒完成后，对颗粒进行干燥，使用整粒机对干燥后的颗粒进行整粒，将整粒后的颗粒与外加交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合，压片后包薄膜衣。
实施例5：艾瑞昔布单层片比格犬药代动力学试验
1.受试药物
制剂A：实施例4制备的艾瑞昔布单层片，规格100mg；
制剂B：市售艾瑞昔布片，商品名：
规格100mg。其中艾瑞昔布的粒径为D10：6.28μm、D50：18.4μm、D90：44.3μm。
2.试验动物
健康比格犬6只，雌雄各半，年龄7～8个月，体重:7～10kg，购于上海甲干生物科技有限公司，合格证号20150005000851，生产许可证号SCXK(沪)2015-0005，使用许可证号SYXK(沪)2015-0027。
3.试验步骤
比格犬分成2组，采用双周期交叉试验设计，具体见下表：
表6动物实验分组
给药剂量为1片(100mg)/只，给药时以40ml水送服。给药前禁食12h以上，给药后4h提供食物，试验期间不禁水。两周期间隔1周。于给药前(0h)及给药后0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、10、24和48h经四肢静脉采血lmL，置EDTA-K2抗凝试管中，3500rpm离心10min，分离血浆，釆用LC-MS/MS法测定血浆中艾瑞昔布及其代谢物M4和M2的浓度。结果如下：
与市售艾瑞昔布片(制剂B)给药组相比，比格犬口服艾瑞昔布片改良制剂(制剂A)后，原形药物艾瑞昔布在犬体内的血浆达峰浓度Cmax为制剂B给药后的4.56倍，相对生物利用度为227％；代谢物M4在犬体内的达峰浓度Cmax为制剂B给药后的4.73倍，相对生物利用度为233％。经配对t检验，原形药物和代谢物的药动学参数Cmax和AUC在制剂A和制剂B间有统计学差异(P<0.05)。
实施例6、验证艾瑞昔布和曲马多联用相比于单药曲马多在健康受试者体内对于O-去甲基曲马多(M1)的暴露量(AUC)的影响。
1、实验药物
舒敏、盐酸曲马多、艾瑞昔布。
2、实验方法
受试者于试验前一日下午入住临床试验病房，晚上统一清淡饮食，然后禁食不禁水10h过夜，次日早上8:00左右空腹分别口服给予含盐酸曲马多100mg和艾瑞昔布100mg的组合物或舒敏。除服药前和服药后1h，其他时间可按需饮水，给药后4h(12:00左右)进食标准餐。住院期间(给药后36小时，必须住院观察)，要求统一食用医院提供的标准餐。给药时，请务必让医生检查口腔，以保证确实服药。试验期间忌烟酒，禁饮酒精，咖啡、碳酸饮料，禁食火龙果、葡萄柚及芒果及含有上述水果的果汁，应避免剧烈运动和长时间卧床。
按照表7中的分组及给药信息，分别让8位健康男性受试者服用曲马多和艾瑞昔布或单药曲马多，并于给药前(0h)和给药后0.5、1、2、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、8、10、24h及36h采血，在每个采血点分别抽取静脉血2mL(肝素钠抗凝)，准确记录实际采血时间，3500rpm/min离心10min，分离血浆，置-80℃保存待测。
表7临床试验分组
3、实验结果
受试者体内M1的PK数据如表8所示。
表8临床试验结果
实施例7：盐酸曲马多层辅料选择
1、不同含量的缓释材料对溶出效果的影响
表9缓释材料的含量筛选
表10不同比例HPMC K100M的盐酸曲马多骨架片溶出结果
由溶出结果可见，随着HPMC K100M的比例提高，盐酸曲马多的缓释效果增加，但即使大量增大HPMC K100M的比例，缓释效果未见显著提高。
2、粘合剂种类的考察
盐酸曲马多片层采用湿法制粒工艺，考察PVP K30和水作为粘合剂对盐酸曲马多制粒的影响。配制5％PVP K30水溶液，以及纯化水分别作为粘合剂制备盐酸曲马多颗粒，观察制粒过程现象以及颗粒性质。盐酸曲马多处方见表11.
表11粘合剂考察处方表
盐酸曲马多缓释颗粒制粒过程中发现，5％PVP K30的水溶液作为粘合剂时，与不加粘合剂情况下盐酸曲马多的溶出性质及颗粒性质相似。
实施例8：艾瑞昔布/盐酸曲马多双层片
艾瑞昔布片层颗粒的制备主要包括艾瑞昔布纳米晶混悬液湿法介质研磨，纳米晶混悬液流化床制粒和干燥，以及混合三个过程。具体如下：配制包含羟丙纤维素、蔗糖、乳糖的水溶液，称取艾瑞昔布加入其中，分散均匀，得到粗混悬液；将研磨珠加入研磨罐，粗混悬液加入研磨罐，研磨得到艾瑞昔布混悬液(艾瑞昔布分散体)。称取制粒所需的乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠，加入流化床，以艾瑞昔布混悬液为粘合剂制粒，对颗粒进行干燥、整粒。将整粒后的颗粒与外加的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合。
盐酸曲马多片层颗粒的制备主要包括湿法制粒，流化床干燥，以及混合三个过程。具体如下：称量柠檬黄，加入纯化水中，配置成浓度约0.15％(w/w)的柠檬黄水溶液，称量微晶纤维素、盐酸曲马多、乳糖，倒入湿法制粒锅混合，向锅中加入柠檬黄水溶液，制粒、整粒、干燥、整粒。将整粒后的颗粒与外加的羟丙甲纤维素、气相二氧化硅、硬脂酸镁混合。
压片：先压盐酸曲马多片层，后压艾瑞昔布片层。
表12复方艾瑞昔布盐酸曲马多双层片处方1、2
注：[1]：乳糖规格为200目；
[2]：微晶纤维素型号为PH102
[3]：交联羧甲基纤维素钠型号为SD-711；
[4]：目数为100目；
[5]：羟丙甲纤维素规格为K100M；
[6]：处方7与处方1的区别为处方7中微晶纤维素型号为PH101
N/A表示不适用，w/w％表示原辅料占各自所在药层的质量百分比。
表13复方艾瑞昔布盐酸曲马多双层片处方3、4、5、6
备注：w/w(％)表示原辅料占双层片的质量百分比。
实施例9：双层片溶出度测定
按照溶出度测定法(中国药典2015版四部通则0931，第二法)在pH1.0盐酸溶液(含0.5％十二烷基硫酸钠)900mL为溶出介质，考察不同处方的溶出，其结果如下表所示：
表14处方1、2双层片溶出结果
实施例10：影响因素试验
处方1批次1的样品采用聚酯/聚乙烯/铝/聚乙烯药用复合膜、袋包装，放置于加速稳定性研究条件40±2℃、75±5％RH，和长期稳定性研究条件25±2℃、60±5％RH进行稳定性考察。目前加速稳定性研究条件(40±2℃、75±5％RH)3个月稳定性数据显示，样品从起始至考察结束始终为白色和淡黄色双层片，样品性状未发生改变；其他检测指标与起始比较，均无明显改变，具体数据如表。
表15处方1样品影响因素试验结果
备注：“/”表示未检测，“ND”表示未检出。
表16处方1样品放置后溶出度变化
备注：“/”表示未检测，“ND”表示未检出。
Claims (31)
1.一种口服固体制剂，包含：含COX-2抑制剂的速释颗粒和含曲马多或其可药用盐的缓释颗粒。
2.根据权利要求1所述的口服固体制剂，其特征在于，剂型可选自片剂、囊片、囊封或者未囊封的多颗粒制剂。
3.根据权利要求1所述的口服固体制剂，其特征在于，COX-2抑制剂可选自塞来昔布、艾瑞昔布、尼美舒利、美洛昔康、罗非昔布、lumiracoxib、zaltoprofen、Sinbaro、lornoxicam、diclofenac、etodolac、valdecoxib、ketorolac tromethamine、Polmacoxib、nimesulide、bromfenac、parecoxib、etoricoxib、AAT-076或其可药用盐。
4.根据权利要求1所述的口服固体制剂，其特征在于，COX-2抑制剂与曲马多或其可药用盐的重量比可选自1:0.1～1:10，具体可选自1:0.2、1:0.3、1:0.4、1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1、1:2、1:3、1:4或1:5。
5.根据权利要求1所述的口服固体制剂，其特征在于，该制剂为双层片剂，包含含COX-2抑制剂的速释颗粒的速释层，和含曲马多或其可药用盐的缓释颗粒的缓释层。
6.根据权利要求5所述的口服固体制剂，其特征在于，COX-2抑制剂为艾瑞昔布。
7.一种复方制剂，包含艾瑞昔布和曲马多或其可药用盐，其中艾瑞昔布与曲马多或其可药用盐的重量比选自1:0.05～1:20，优选1:0.1～1:10，更优选1:0.2～1:5。
8.根据权利要求7所述的复方制剂，其特征在于，该制剂为双层片剂。
9.根据权利要求8所述的双层片剂，其特征在于，包含含艾瑞昔布的速释颗粒和含曲马多或其可药用盐的缓释颗粒。
10.根据权利要求6所述的口服固体制剂或者根据权利要求9所述的双层片剂，其特征在于，其中含艾瑞昔布的速释颗粒包含或者由艾瑞昔布分散体制备得到的。
11.根据权利要求10所述的制剂，其特征在于，其中艾瑞昔布分散体包含艾瑞昔布、表面稳定剂和骨架剂。
12.根据权利要求11所述的制剂，其特征在于，所述艾瑞昔布的粒径D90小于20μm，优选小于12μm，更优选小于6μm，最优选50nm～3μm。
13.根据权利要求11所述的制剂，其特征在于，所述的骨架剂选自糖或糖醇，例如可以是水溶性糖或糖醇，优选乳糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇中的一种或多种，更优选乳糖和蔗糖的组合。
14.根据权利要求11所述的制剂，其特征在于，所述艾瑞昔布与骨架剂的重量比为1:0.1～1:10，优选1:0.1～1:3。
15.根据权利要求11所述的制剂，其特征在于，所述的表面稳定剂选自非离子表面稳定剂，阴离子表面稳定剂，阳离子表面稳定剂和两性离子表面稳定剂。
16.根据权利要求15所述的制剂，其特征在于，所述表面稳定剂选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(Vitamin E TPGS)、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、吐温80、泊洛沙姆、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、卵磷脂、脱氧胆酸钠、胆酸钠、多库酯钠、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯蓖麻油35、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、羟丙基纤维素、四丁酚醛、聚甘油-10月桂酸酯、卡波姆、共聚维酮中的一种或多种，更优选共聚维酮、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、吐温80、泊洛沙姆、以及多库酯钠中的一种或多种。
17.根据权利要求11所述的制剂，其特征在于，所述艾瑞昔布与表面稳定剂的重量比选自1:0.01～1:100，优选1:0.01～1:50，更优选1:0.05～1:5，最优选1:0.1～1:1。
18.根据权利要求10所述的制剂，其特征在于，含艾瑞昔布的速释颗粒还包含填充剂、崩解剂和/或润滑剂。
19.根据权利要求18所述的制剂，其特征在于，填充剂可选自微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇、预胶化淀粉、乳糖中的一种或多种，优选所述填充剂含量为基于速释颗粒总重量的5％～80％；崩解剂可选自交联羧甲基纤维素钠、淀粉、羧甲基淀粉钠及交联聚维酮中的一种或多种，优选所述崩解剂含量为基于速释颗粒总重量的1％～20％；润滑剂可选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、月桂基硫酸钠、氢化植物油、微粉硅胶、滑石粉、胶态二氧化硅中的一种或多种，优选所述润滑剂含量为基于速释颗粒总重量的0.5％～5％。
20.根据权利要求10所述的制剂，其特征在于，含艾瑞昔布的速释颗粒包含以速释颗粒重量计的：
其中所述的纤维素类衍生物选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素的一种或多种，优选羟丙基纤维素；所述的糖或糖醇选自乳糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇中的一种或几种，优选乳糖和蔗糖的组合；所述填充剂选自微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇、预胶化淀粉、乳糖中的一种或多种，优选乳糖和微晶纤维素的组合；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、淀粉、羧甲基淀粉钠及交联聚维酮中的一种或多种，优选交联羧甲基纤维素钠；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、月桂基硫酸钠、氢化植物油、微粉硅胶、滑石粉、胶态二氧化硅中的一种或多种，优选硬脂酸镁。
21.根据权利要求1所述的口服固体制剂或者根据权利要求9所述的双层片剂，其特征在于，所述的含曲马多或其可药用盐的缓释颗粒的缓释层包含缓释材料，所述的缓释材料可选自乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、紫胶、壳聚糖、聚环氧乙烷、甲基丙烯酸酯聚合物、甲基纤维素、羧甲基纤维素、藻酸盐、果胶、瓜尔胶、卡拉胶、淀粉、糊精、黄蓍胶中的一种或多种。
22.根据权利要求21所述的制剂，其特征在于，所述曲马多或其可药用盐与缓释材料的重量比选自1:0.01～1:100，优选1:0.1～1:10，更优选1:0.5～1:5。
23.根据权利要求21所述的制剂，其特征在于，所述的含曲马多或其可药用盐的缓释颗粒的缓释层还包含填充剂、润滑剂和/或助流剂。
24.根据权利要求23所述的制剂，其特征在于，所述填充剂选自微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇、预胶化淀粉、乳糖中的一种或多种，优选乳糖和微晶纤维素，所述曲马多或其可药用盐与填充剂的重量比选自1:0.1～1:10，优选1:1～1:10；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、月桂基硫酸钠、氢化植物油、微粉硅胶、滑石粉、胶态二氧化硅中的一种或多种，优选硬脂酸镁，所述曲马多或其可药用盐与润滑剂的重量比选自1:0.01～1:10，优选1:0.01～1:1，更优选1:0.01～1:0.1；助流剂选自无水硅胶、硅酸钙、硅酸镁、二氧化硅或滑石粉，所述曲马多或其可药用盐与助流剂的重量比选自1:0.01～1:10，优选1:0.01～1:1，更优选1:0.01～1:0.1。
25.根据权利要求21所述的制剂，其特征在于，含曲马多或其可药用盐的缓释颗粒包含以缓释颗粒重量计的：
其中，所述的缓释材料可选自乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素中的一种或多种，优选羟丙甲纤维素；所述的填充剂选自微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇、预胶化淀粉、乳糖中的一种或多种，优选乳糖和微晶纤维素；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、月桂基硫酸钠、氢化植物油、微粉硅胶、滑石粉、胶态二氧化硅中的一种或多种，优选硬脂酸镁；所述的助流剂选自无水硅胶、硅酸钙、硅酸镁、气相二氧化硅、滑石粉中的一种或多种，优选气相二氧化硅。
26.一种制备如权利要求6-25任一项所述的制剂的方法，包括：制备含艾瑞昔布的速释颗粒、制备含曲马多或其可药用盐和缓释材料的缓释颗粒、压片。
27.根据权利要求26所述的制备方法，其特征在于，制备含艾瑞昔布的速释颗粒可以如下进行：制备艾瑞昔布分散体，分散体固化，分散体在固化前、固化中或固化后与其他载体混合。
28.根据权利要求26所述的制备方法，其特征在于，制备含曲马多或其可药用盐和缓释材料的缓释颗粒的方法如下：湿法制粒，流化床干燥，混合。
29.根据权利要求1所述的口服固体制剂或者根据权利要求7所述的复方制剂在制备治疗疼痛的药物中的用途。
30.根据权利要求29所述的用途，其特征在于，所述疼痛可选急性疼痛、慢性疼痛、神经病性疼痛、伤害感受性疼痛、轻微及重度至中度疼痛、痛觉过敏、与中枢敏感化有关的疼痛、异常性疼痛或癌症疼痛，包括糖尿病性神经病变及骨关节炎，以及包括类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、坐骨神经痛及冻结肩。
31.根据权利要求1所述的口服固体制剂或者权利要求7所述的复方制剂，其特征在于，该制剂适于一天给药两次。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007138466A2 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Wockhardt Ltd | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam and tramadol combination |
| US20180207102A1 (en) * | 2015-07-14 | 2018-07-26 | Yoo Young Pharm Co., Ltd. | Pharmaceutical Composition Containing Celecoxib and Tramadol |
| WO2018186650A2 (ko) * | 2017-04-03 | 2018-10-11 | 주식회사 킴스헬스케어 | 트라마돌과 셀레콕시브를 포함한 경구투여용 이중 복합정제 |
| CN109394709A (zh) * | 2017-08-15 | 2019-03-01 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种包含艾瑞昔布的药物组合物 |
| WO2019130049A1 (en) * | 2017-12-29 | 2019-07-04 | Grünenthal GmbH | Pharmaceutical combination comprising extended-release tramadol hydrochloride and immediate-release etoricoxib, and its use for the treatment of pain |
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