CN115969804A - 一种cox-2抑制剂和曲马多的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本公开涉及一种COX‑2抑制剂和曲马多的药物组合物。具体而言，本公开涉及的药物组合物尤其是包含艾瑞昔布和曲马多的药物组合物剂，提高艾瑞昔布的生物利用度，可以起到协同镇痛作用，还可以通过降低曲马多的剂量增加安全性，减少不良反应，更好地管控曲马多带来的风险，具有较大的市场前景。

Description

一种COX-2抑制剂和曲马多的药物组合物

技术领域

本公开属于药物制剂领域，涉及包含COX-2抑制剂和曲马多的药物组合物，尤其是包含艾瑞昔布和曲马多的药物组合物。

背景技术

盐酸曲马多广泛用于中度和严重急慢性疼痛和疼痛手术及外科手术、手术后止痛，诊断措施或治疗引起的疼痛。曲马多于1995年在美国上市时，并未受到管制，因为该药物自1970年代以来，已在欧洲广泛使用，联邦监管机构认为该药物的滥用和成瘾可能性低。但是随着曲马多使用量的增加，有关人们滥用和过量服用看似安全的曲马多的报道也有所增加，2011年，估计有20000急诊就诊与使用曲马多有关。2014年，曲马多被列为ScheduleIV药物，与Ambien，Ativan和Xanax处于同一类别。尽管曲马多是较弱的阿片类药物之一，但仍可能引起一系列令人不快甚至危险的副作用。曲马多也会引起严重的呼吸抑制和癫痫发作。即使曲马多的功效不如其他阿片类药物，该药物仍能抑制人的自然呼吸反射，发生这种情况时，一个人可能会停止呼吸，陷入昏迷并死亡。在治疗的头几天以及每当增加剂量时，呼吸困难的风险最大。老年人和有呼吸系统疾病的人服用曲马多时出现呼吸问题的风险增加。可见，曲马多的副作用或者不良反应多与其使用剂量有关。

CN1349423A公开了一种包含曲马多物质和选择性COX-2抑制剂药物的组合物，选择性COX-2抑制剂可以是例如塞来昔布等。CN102573824A和CN107050006A公开了包含曲马多和塞来昔布的药物组合物。

艾瑞昔布为一种环氧合酶-2抑制剂，通过选择性抑制环氧合酶-2来抑制前列腺素及其衍生物的生成，从而减轻炎症及缓解疼痛。艾瑞昔布在进入人体内后转化为多种代谢产物。

Zhiqiang Feng等(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,19(2009),2270–2272)报道了艾瑞昔布在人体内的代谢机制。其中，艾瑞昔布在人体内主要转化为7种代谢产物，仅少部分以原型药的形式存在。其中代谢产物M4和原型药具有高的COX-2抑制活性，代谢产物M2基本没有COX-2抑制活性。

艾瑞昔布于2011年在我国获批上市，上市剂型为普通片剂，规格为0.1g。艾瑞昔布为低溶解性药物，属于生物药剂学分类系统(BCS)中的Ⅱ类药物，口服吸收差。经研究发现，目前上市的普通片剂中，由于艾瑞昔布进入人体后大量转化为非活性代谢产物M2(约75％)，仅有少部分转化为活性代谢产物M4。这两个原因导致艾瑞昔布普通片存在口服生物利用度低的问题。

本研究开发复方艾瑞昔布曲马多药物组合物，艾瑞昔布在体内生物利用度优异，可以起到协同镇痛作用，还可以通过降低曲马多的剂量增加安全性，减少不良反应，更好地管控曲马多带来的风险，具有较大的市场前景。

发明内容

本公开提供一种药物组合物，包含COX-2抑制剂和曲马多或其可药用盐。在一些实施方案中，所述的曲马多可药用盐是曲马多的盐酸盐，也称盐酸曲马多。

本公开所述的药物组合物，包含

a)药芯层，所述药芯层包含曲马多或其可药用盐；

b)外包层，所述外包层包含COX-2抑制剂。

所述的药物组合物中，其中COX-2抑制剂与曲马多或其可药用盐的重量比可选自1:0.05～1:20，优选1:0.1～1:10，更优选1:0.2～1:5，具体可选自1:0.2、1:0.3、1:0.4、1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1、1:2、1:3、1:4或1:5。

所述的COX-2抑制剂可选自塞来昔布、艾瑞昔布、尼美舒利、美洛昔康、罗非昔布、lumiracoxib、zaltoprofen、Sinbaro、lornoxicam、diclofenac、etodolac、valdecoxib、ketorolac tromethamine、Polmacoxib、nimesulide、bromfenac、parecoxib、etoricoxib、AAT-076或其可药用盐。在一些实施方案中，所述的COX-2抑制剂是艾瑞昔布。

所述的阿片类和/或非阿片类的镇痛药可选自可选自吗啡、哌替啶、芬太尼、喷他佐辛、可待因、纳布啡、丁丙诺啡、纳洛酮、他喷他多或其可药用的盐；非阿片类的镇痛药可选对乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、双氯芬酸、阿司匹林、曲马多或其可药用的盐。在一些实施方案中，所述阿片类和/或非阿片类的镇痛药是曲马多或其可药用盐。

本公开所述的药物组合物中，COX-2抑制剂与曲马多或其可药用盐的重量比选自1:0.05-1:20，优选1:0.1～1:10，更优选1:0.2～1:5。本公开所述的药物组合物中，COX-2抑制剂与曲马多或其可药用盐的摩尔比选自1:0.05～1:20，优选1:0.1～1:10，更优选1:0.2～1:5。

本公开所述的药物组合物，包括药芯层和包裹药芯层的外包层，具体例如图1所示的结构。

本公开所述的药物组合物，外包层包含艾瑞昔布，在一些实施方案中，外包层中的艾瑞昔布具有速释的效果。

本公开另一方面提供了一种艾瑞昔布与曲马多或其可药用盐的药物组合物，其中艾瑞昔布与曲马多或其可药用盐的重量比选自1:0.05～1:20，优选1:0.1～1:10，更优选1:0.2～1:5。

在一些实施方案中，按照溶出度测定法(中国药典2015版四部通则0931，第二法)在pH1.0盐酸溶液(含0.5％十二烷基硫酸钠)900mL为溶出介质，艾瑞昔布5min释放70％或以上,10min释放85％或以上；曲马多1h释放20％～40％，2h释放35％～60％，4h释放60％～85％，8h释放90％或以上。

在一些实施方案中，按照溶出度测定法(中国药典2015版四部通则0931，第二法)在pH1.0盐酸溶液(含0.5％十二烷基硫酸钠)900mL为溶出介质，艾瑞昔布5min释放80％或以上,10min释放90％或以上；曲马多1h释放30％～40％，2h释放50％～65％，4h释放70％～85％，8h释放90％或以上。

在一些实施方案中，所述的药物组合物，含COX-2抑制剂的速释颗粒制成速释层，含曲马多或其可药用盐的缓释颗粒制成缓释层。在一些实施方案中，含艾瑞昔布的速释颗粒包含或者由艾瑞昔布纳米晶混悬液制备得到的。

在一些实施方案中，本公开所述的药物组合物，其中外包层还含有至少一种稳定剂，所述的稳定剂选自表面稳定剂、糖或糖醇。

在一些实施方案中，本公开所述的药物组合物中外包层中包含的表面稳定剂，可选自非离子表面稳定剂、阴离子表面稳定剂、阳离子表面稳定剂和两性离子表面稳定剂。

所述的表面稳定剂可以是各种聚合物、低分子量低聚物、天然产物和表面活性剂。优选的表面稳定剂可以是非离子表面稳定剂，阴离子表面稳定剂，阳离子表面稳定剂和两性离子表面稳定剂。例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(Vitamin E TPGS)、吐温80、泊洛沙姆、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、卵磷脂、脱氧胆酸钠、胆酸钠、多库酯钠、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯蓖麻油35、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、羟丙基纤维素、四丁酚醛、聚甘油-10月桂酸酯、卡波姆、共聚维酮中的一种或多种，其中优选共聚维酮、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、吐温80、泊洛沙姆、以及多库酯钠中的一种或多种。

可用的非离子表面稳定剂包括但不限于羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、吐温-80、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、聚氧乙烯蓖麻油35、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、羟丙基纤维素、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(Vitamin E TPGS)、聚乙烯醇、四丁酚醛、聚甘油-10月桂酸酯、卡波姆、共聚维酮。

可用的阴离子表面稳定剂包括但不限于二辛基琥珀酸钠(DOSS)、十二烷基硫酸钠(SLS)、十二烷基硫酸钠(SDS)、多库酯钠、胆酸钠和脱氧胆酸钠、油酸钾。

可用的阳离子表面稳定剂包括但不限于聚合物、生物聚合物、聚-N-甲基吡啶鎓、硫酸吡啶鎓氯化物、阳离子磷脂、壳聚糖、聚赖氨酸、聚乙烯咪唑、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯三甲基溴化铵(PMMTMABr)、己基甲基三甲基溴化铵(HDMAB)和聚乙烯吡咯烷酮-2-二甲氨基乙基甲基丙烯酸二甲酯硫酸盐。

可用的两性离子表面稳定剂包括但不限于蛋白质、磷脂、两性离子聚合物和两性离子表面活性剂分子，例如可以是磷脂酰胆碱、卵磷脂、明胶等。

在一些实施方案中，所述艾瑞昔布与表面稳定剂的重量比可以是1:0.01～1:50，更优选1:0.05～1:5，最优选1:0.1～1:1。

在一些实施方案中，本公开所述的药物组合物的外包层中所述的稳定剂选自糖或糖醇，优选水溶性糖或糖醇，更优选乳糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇中的一种或多种，最优选乳糖和蔗糖的组合。其中所述的糖或糖醇，例如可以是水溶性糖或糖醇，优选乳糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇中的一种或多种，更优选乳糖和蔗糖的组合。所述艾瑞昔布与糖或糖醇的重量比可以是1:0.1～1:10，优选1:0.1～1:3，更优选1:05～1:2，最优选1:1。

在一些实施方案中，本公开所述的药物组合物中外包层中的稳定剂选自羟丙基纤维素、乳糖和蔗糖的组合。

本公开所述的药物组合物，其中所述的外包层中的艾瑞昔布以纳米晶形式存在。

在一些实施方案中，艾瑞昔布纳米晶混悬液包含艾瑞昔布、纤维素类衍生物以及糖或糖醇，其中所述的纤维素类衍生物选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素的一种或多种，优选羟丙基纤维素；所述糖或糖醇选自乳糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇中的一种或几种，优选乳糖和蔗糖的组合；所述艾瑞昔布与纤维素类衍生物的重量比为1:0.05～1:5，优选1:0.1～1:1；艾瑞昔布与糖或糖醇的重量比为1:0.1～1:10，更优选为1:0.1～1:3，更优选1:05～1:2，最优选1:1。

本公开所述的艾瑞昔布纳米晶混悬液，可采用例如研磨、均质或沉淀的方法制备得到。

研磨法制备艾瑞昔布纳米晶混悬液：所述方法包括将艾瑞昔布与表面稳定剂混合、研磨的步骤，还包括将糖或糖醇在研磨前、研磨中或研磨后与艾瑞昔布混合的步骤。具体地，包括将艾瑞昔布原料分散在分散介质，优选液体介质中，艾瑞昔布在所述液体介质中的溶解度较差。然后在研磨剂存在的情况下，应用机械方法，将艾瑞昔布的粒径减小到所需的粒径。所述液体介质选自水、盐水溶液、植物油(例如红花籽油)和有机溶剂(例如乙醇，叔丁醇，己烷和乙二醇)等，优选水。在至少一种表面稳定剂存在的情况下可减小艾瑞昔布的粒径。或者，可在研磨后将艾瑞昔布颗粒与一种或多种表面稳定剂接触。糖或糖醇可以在研磨前、研磨中或研磨后与艾瑞昔布进行混合，获得稳定的艾瑞昔布纳米晶混悬液。在某些实施方式中，在研磨过程中可将艾瑞昔布的混合物进行加热。

沉淀法制备艾瑞昔布纳米晶混悬液：所述方法包括将艾瑞昔布、表面稳定剂、糖或糖醇混合，从液体介质中沉淀的步骤。具体地，例如包括(1)将艾瑞昔布溶解在适宜的溶剂中；(2)将步骤(1)的体系加入到包含至少一种表面稳定剂的溶液中；(3)采用适宜的非溶剂沉淀步骤(2)的体系，得到艾瑞昔布纳米晶混悬液。

均质法制备艾瑞昔布纳米晶混悬液：包括将艾瑞昔布、表面稳定剂、糖或糖醇混合于液体介质中，并均质处理。所述的均质处理可以在高压均质机中完成。

在一些实施方案中，艾瑞昔布纳米晶混悬液可采用如下方法制备，包括方法(1)，将艾瑞昔布与纤维素类衍生物混合、研磨的步骤，还包括将糖或糖醇任选地在研磨前、研磨中或研磨后与艾瑞昔布混合的步骤；或者方法(2)，将艾瑞昔布、纤维素类衍生物、糖或糖醇混合，从液体介质中沉淀的步骤；或者方法(3)，将艾瑞昔布、纤维素类衍生物、糖或糖醇混合于液体介质中，并均质处理的步骤。

在一些实施方案中，本公开所述的药物组合物，其中所述的外包层还含有至少一种填充剂，所述的填充剂选自微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇、预胶化淀粉、乳糖中的一种或多种，优选乳糖和甘露醇的组合，更优选乳糖和甘露醇的重量比为1:2～2:1，最优选乳糖和甘露醇的重量比为1:1。

在一些实施方案中，本公开所述的药物组合物的外包层含填充剂含量为基于外包层总重量的5％～80％；优选30％～80％，更优选40％～80％，最优选50％～70％。

在一些实施方案中，本公开所述的药物组合物，其中所述的外包层还含有至少一种崩解剂，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、淀粉、羧甲基淀粉钠及交联聚维酮中的一种或多种；优选所述崩解剂含量为基于外包层总重量的1％～20％。

在一些实施方案中，本公开所述的药物组合物，其中所述的外包层还含有至少一种润滑剂，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、月桂基硫酸钠、氢化植物油、微粉硅胶、滑石粉、胶态二氧化硅中的一种或多种，优选所述润滑剂含量为基于外包层总重量的0.5％～5％。

在一些实施方案中，本公开所述的药物组合物，其中所述的外包层还含有曲马多或其可药用盐，其中所述的外包层中的艾瑞昔布和曲马多或其可药用盐的重量比为20:1～1:1，优选15:1～5:1，更优选10:1～6:1，最优选10:1。

在一些实施方案中，本公开所述的药物组合物，其中所述的外包层还含有曲马多或其可药用盐，其中所述的外包层中的艾瑞昔布和曲马多或其可药用盐的重量比为30:1～10:1。在一些实施方案中，所述的药物组合物的外包层中的艾瑞昔布和外包层中的曲马多或其可药用盐的重量比为30:1～1:1，优选20:1～1:1，优选15:1～5:1，优选30:1～10:1，更优选10:1～6:1，最优选10:1；其中所述的外包层中的曲马多或其可药用盐，可选自外加或内加曲马多或其可药用盐，具体而言，外加曲马多或其可药用盐为曲马多或其可药用盐与艾瑞昔布颗粒混合后进行制备；内加曲马多或其可药用盐为曲马多或其可药用盐与艾瑞昔布混合制粒再进行制备。

在一些实施方案中，其中所述艾瑞昔布的粒径D50为10～1000nm，D50优选10～800nm，更优选50～500nm，最优选100～300nm。其中所述艾瑞昔布的粒径D90小于1000nm，优选50～800nm，更优选100～600nm，最优选200～500nm。

在一些实施方案中，本公开所述的外包层包含艾瑞昔布、表面稳定剂、糖或糖醇、填充剂、曲马多或其可药用盐、以及一种或多种药学上可接受的载体。其他适合的载体包括粘合剂、悬浮剂、增甜剂、调味剂、防腐剂、缓冲剂、湿润剂、泡腾剂、色素等等。

在一些实施方案中，含艾瑞昔布的外包层包含以外包层的重量计的：

其中所述的纤维素类衍生物选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素的一种或多种，优选羟丙基纤维素；所述的糖或糖醇选自乳糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇中的一种或几种，优选乳糖和蔗糖的组合；所述填充剂选自微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇、预胶化淀粉、乳糖中的一种或多种，优选乳糖和甘露醇的组合，更优选乳糖和甘露醇的重量比为1:2～2:1，最优选乳糖和甘露醇的重量比为1:1；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、淀粉、羧甲基淀粉钠及交联聚维酮中的一种或多种，优选交联羧甲基纤维素钠；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、月桂基硫酸钠、氢化植物油、微粉硅胶、滑石粉、胶态二氧化硅中的一种或多种，优选硬脂酸镁。

在一些实施方案中，含艾瑞昔布的外包层包含以外包层的重量计的：

艾瑞昔布	5％～40％
		纤维素类衍生物	1～10％
糖或糖醇	5％～40％
		曲马多或其可药用盐	0％～3％
填充剂	30％～75％
		崩解剂	3％～20％
润滑剂	0.1～3％

其中所述的纤维素类衍生物选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素的一种或多种，优选羟丙基纤维素；所述的糖或糖醇选自乳糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇中的一种或几种，优选乳糖和蔗糖的组合；所述填充剂选自微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇、预胶化淀粉、乳糖中的一种或多种，优选乳糖和甘露醇的组合，更优选乳糖和甘露醇的重量比为1:2～2:1，最优选乳糖和甘露醇的重量比为1:1；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、淀粉、羧甲基淀粉钠及交联聚维酮中的一种或多种，优选交联羧甲基纤维素钠；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、月桂基硫酸钠、氢化植物油、微粉硅胶、滑石粉、胶态二氧化硅中的一种或多种，优选硬脂酸镁。

在一些实施方案中，含艾瑞昔布的外包层由艾瑞昔布纳米晶制备得到，其中所述艾瑞昔布纳米晶包含以外包层重量计的，

并且所述外包层还包含30％～75％的填充剂，3％～20％的崩解剂以及0.1～3％的润滑剂，其中，

所述的纤维素类衍生物选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素的一种或多种，优选羟丙基纤维素；所述的糖或糖醇选自乳糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇中的一种或几种，优选乳糖和蔗糖的组合；所述填充剂选自微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇、预胶化淀粉、乳糖中的一种或多种，优选乳糖和甘露醇的组合，更优选乳糖和甘露醇的重量比为1:2～2:1，最优选乳糖和甘露醇的重量比为1:1；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、淀粉、羧甲基淀粉钠及交联聚维酮中的一种或多种，优选交联羧甲基纤维素钠；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、月桂基硫酸钠、氢化植物油、微粉硅胶、滑石粉、胶态二氧化硅中的一种或多种，优选硬脂酸镁。

在一些实施方案中，含艾瑞昔布的外包层由艾瑞昔布纳米晶制备得到，其中所述艾瑞昔布纳米晶包含以外包层重量计的，

艾瑞昔布	5％～40％
		纤维素类衍生物	1～10％
糖或糖醇	5％～40％

并且所述外包层还包含30％～75％的填充剂，3％～20％的崩解剂以及0.1～3％的润滑剂，其中，

所述的纤维素类衍生物选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素的一种或多种，优选羟丙基纤维素；所述的糖或糖醇选自乳糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇中的一种或几种，优选乳糖和蔗糖的组合；所述填充剂选自微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇、预胶化淀粉、乳糖中的一种或多种，优选乳糖和甘露醇的组合，更优选乳糖和甘露醇的重量比为1:2～2:1，最优选乳糖和甘露醇的重量比为1:1；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、淀粉、羧甲基淀粉钠及交联聚维酮中的一种或多种，优选交联羧甲基纤维素钠；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、月桂基硫酸钠、氢化植物油、微粉硅胶、滑石粉、胶态二氧化硅中的一种或多种，优选硬脂酸镁。

本公开还提供了一种制备本公开所述的艾瑞昔布外包层的方法，包括：将本公开所述艾瑞昔布纳米晶混悬液与一种或多种药学上可接受的载体混合的步骤。在某些实施方式中，所述药学上可接受的载体包含填充剂、崩解剂、润滑剂中的一种或多种。在某些实施方式中，本公开所述纳米晶混悬液可直接与任选的填充剂、崩解剂或润滑剂混合。在某些实施方式中，所述纳米晶混悬液包含液体介质，所述方法可包含固化操作，以及任选地将纳米晶混悬液在固化前、固化中或固化后与载体混合。固化操作可以是但不限定于冷冻干燥、喷雾干燥、制粒工艺或是包衣工艺。

在一些实施方案中，其中所述药物组合物包括药芯层和包裹药芯层的外包层，药芯层包含曲马多或其可药用盐，优选所述药芯层包含含曲马多或其可药用盐具有缓释作用。

在一些实施方案中，本公开所述的药物组合我，其中所述的药芯层还含有至少一种缓释材料，所述的缓释材料选自乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、紫胶、壳聚糖、聚环氧乙烷、甲基丙烯酸酯聚合物、甲基纤维素、羧甲基纤维素、藻酸盐、果胶、瓜尔胶、卡拉胶、淀粉、糊精、黄蓍胶中的一种或多种；优选羟丙甲纤维素。

在一些实施方案中，本公开所述的药物组合物中，所述的药芯层中的曲马多或其可药用盐与缓释材料的重量比选自1:0.1～1:10，优选1:0.5～1:5，更优选1:1～1:5，最优选1:1～1:3。

在一些实施方案中，本公开所述的药物组合物，其中所述的药芯层还含有至少一种填充剂，所述填充剂选自微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇、预胶化淀粉、乳糖中的一种或多种，优选乳糖和微晶纤维素。其中所述曲马多或其可药用盐与填充剂的重量比选自1:0.1～1:10，优选1:1～1:10，更优选1:1～1:5。

在一些实施方案中，本公开所述的药物组合物，其中所述的药芯层还含有至少一种润滑剂，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、月桂基硫酸钠、氢化植物油、微粉硅胶、滑石粉、胶态二氧化硅中的一种或多种，优选硬脂酸镁；其中所述曲马多或其可药用盐与润滑剂的重量比选自1:0.01～1:10，优选1:0.01～1:1，更优选1:0.01～1:0.1。

在一些实施方案中，本公开所述的药物组合物，其中含曲马多或其可药用盐的药芯层包含以重量计的：

曲马多或其可药用盐	5％～20％
		羟丙甲纤维素	10％～50％
乳糖	10％～35％
		微晶纤维素	5％～15％
二氧化硅	0.1％～3％
		硬脂酸镁	0.1％～3％

。

在一些实施方案中，本公开所述的药物组合物，其中含曲马多或其可药用盐的药芯层包含以重量计的：

曲马多或其可药用盐	5％～50％
		羟丙甲纤维素	10％～50％
乳糖	10％～35％
		微晶纤维素	5％～15％
二氧化硅	0.1％～3％
		硬脂酸镁	0.1％～3％

。

在一些实施方案中，含曲马多或其可药用盐的缓释颗粒包含以重量计的：

曲马多或其可药用盐	5％～20％
		缓释材料	10％～50％
填充剂	30％～70％
		润滑剂	0.1％～3％
助流剂	0.1％～3％

其中，所述的缓释材料可选自乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素中的一种或多种，优选羟丙甲纤维素；所述的填充剂选自微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇、预胶化淀粉、乳糖中的一种或多种，优选乳糖和微晶纤维素；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、月桂基硫酸钠、氢化植物油、微粉硅胶、滑石粉、胶态二氧化硅中的一种或多种，优选硬脂酸镁；所述的助流剂选自无水硅胶、硅酸钙、硅酸镁、二氧化硅、滑石粉中的一种或多种，优选二氧化硅。

在一些实施方案中，含曲马多或其可药用盐的缓释颗粒包含以重量计的：

曲马多或其可药用盐	5％～50％
		缓释材料	10％～50％
填充剂	30％～70％
		润滑剂	0.1％～3％
助流剂	0.1％～3％

其中，所述的缓释材料可选自乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素中的一种或多种，优选羟丙甲纤维素；所述的填充剂选自微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇、预胶化淀粉、乳糖中的一种或多种，优选乳糖和微晶纤维素；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、月桂基硫酸钠、氢化植物油、微粉硅胶、滑石粉、胶态二氧化硅中的一种或多种，优选硬脂酸镁；所述的助流剂选自无水硅胶、硅酸钙、硅酸镁、二氧化硅、滑石粉中的一种或多种，优选二氧化硅。

在一些实施方案中，所述的药物组合物药芯层中的曲马多或其可药用盐的质量与外包层中的曲马多或其可药用盐的重量比为50:1～1:0.5，优选20:1～1:1，更优选10:1～5:1。

本公开还提供一种药物组合物，包含含艾瑞昔布和曲马多或其可药用盐的外包层和含曲马多或其可药用盐的药芯层，其中药芯层层中的曲马多或其可药用盐与外包层层中的曲马多或其可药用盐的重量比为50:1～1:0.5，优选20:1～1:1，更优选10:1～5:1。

本公开还提供单位剂量的艾瑞昔布与曲马多或其可药用盐的药物组合物剂，包含艾瑞昔布/曲马多或其可药用盐25～200mg/25～200mg，具体可选自25mg/25mg、50mg/25mg、75mg/25mg、100mg/25mg、125mg/25mg、150mg/25mg、175mg/25mg、200mg/25mg、50mg/50mg、25mg/50mg、75mg/50mg、100mg/50mg、125mg/50mg、150mg/50mg、175mg/50mg、200mg/50mg、25mg/75mg、50mg/75mg、75mg/75mg、100mg/75mg、125mg/75mg、150mg/75mg、175mg/75mg、200mg/75mg、25mg/100mg、50mg/100mg、75mg/100mg、100mg/100mg、125mg/100mg、150mg/100mg、175mg/100mg、200mg/100mg、25mg/125mg、50mg/125mg、75mg/125mg、100mg/125mg、125mg/125mg、150mg/125mg、175mg/125mg、200mg/125mg、25mg/150mg、50mg/150mg、75mg/150mg、100mg/150mg、125mg/150mg、150mg/150mg、175mg/150mg、200mg/150mg、25mg/175mg、50mg/175mg、75mg/175mg、100mg/175mg、125mg/175mg、150mg/175mg、175mg/175mg、200mg/175mg、200mg/175mg、25mg/200mg、50mg/200mg、75mg/200mg、100mg/200mg、125mg/200mg、150mg/200mg、175mg/200mg或者200mg/200mg。

本公开还涉及所述药物组合物在制备治疗疼痛的药物中的用途。所述疼痛可选急性疼痛、慢性疼痛、神经病性疼痛、伤害感受性疼痛、轻微及重度至中度疼痛、痛觉过敏、与中枢敏感化有关的疼痛、异常性疼痛或癌症疼痛，包括糖尿病性神经病变及骨关节炎；以及包括类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、坐骨神经痛及冻结肩。在一些实施方案中COX-2抑制剂给药剂量选自10～400mg，曲马多或其可药用盐的给药剂量选自10～400mg。本公开所述的药物组合物或者复方制剂给药频次为每天一次或者每天两次。

本公开所述的药物组合物或者复方制剂适于一天给药两次或者一天给药一次。

本公开所述的“D10”是指一个样品的累计粒度分布百分数达到10％时所对应的粒径。“D50”是指一个样品的累计粒度分布百分数达到50％时所对应的粒径。“D90”是指一个样品的累计粒度分布百分数达到90％时所对应的粒径。本公开中的粒径采用马尔文纳米粒度电位仪Zetasizer Nano ZS测定。

“AUC”是指药代动力学血药浓度曲线对时间轴所包围的面积，该参数是评价药物吸收程度的重要指标，反映药物在体内的暴露特性。由于药动学研究中血药浓度只能观察至某时间点t，因此AUC有两种表示方式:AUC_(0-t)和AUC_(0-∞)，前者根据梯形面积法得到，后者计算式:AUC_(0-∞)＝AUC_(0-t)+末端点浓度/末端消除速率。本申请中所述的AUC是指单次给药后患者的平均AUC_0-24。

本公开中艾瑞昔布/曲马多或其可药用盐药物组合物中艾瑞昔布外包层为速释层，以便能够快速起效，曲马多或其可药用盐片药芯层为缓释层，以便能够减少服用量并能持续发挥药效。在某些术方案中，速释层中包含曲马多或其可药用盐，提高曲马多在初期的释放，增强前期的镇痛作用。

本公开所述的艾瑞昔布/曲马多或其可药用盐药物组合物，相比于艾瑞昔布/曲马多或其可药用盐的复方制剂，例如双层片，具有更好的生物利用度，药物释放更加迅速、体内暴露量更多，镇痛时间延长，并且降低了曲马多的用量，极大地避免了药物成瘾的风险。

附图说明

图1显示药芯层和包裹药芯层的外包层的结构。

具体实施方式

实施例1：艾瑞昔布/盐酸曲马多药物组合物

艾瑞昔布片层颗粒的制备主要包括艾瑞昔布纳米晶混悬液湿法介质研磨，纳米晶混悬液流化床制粒和干燥，以及混合三个过程。具体如下：配制包含羟丙纤维素、蔗糖、乳糖的水溶液，称取艾瑞昔布加入其中，分散均匀，得到粗混悬液；将研磨珠加入研磨罐，粗混悬液加入研磨罐，研磨得到艾瑞昔布混悬液(艾瑞昔布纳米晶混悬液)。称取制粒所需的曲马多或其可药用盐、乳糖、微晶纤维素/甘露醇和交联羧甲基纤维素钠，加入流化床，以艾瑞昔布混悬液为粘合剂制粒，对颗粒进行干燥、整粒。将整粒后的颗粒与外加的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合。

盐酸曲马多片层颗粒的制备主要包括一步制粒，混合两个过程。具体如下：称量微晶纤维素、盐酸曲马多、乳糖，加入流化床中混合，以纯化水作为润湿剂进行制粒，对颗粒进行干燥、整粒。将整粒后的颗粒与外加的羟丙甲纤维素、气相二氧化硅、硬脂酸镁混合。

压片：先制备盐酸曲马多片片芯，后压艾瑞昔布/盐酸曲马多外包层。

表1复方艾瑞昔布盐酸曲马多包芯片处方1、2

实施例2：艾瑞昔布/盐酸曲马多双层片

艾瑞昔布片层颗粒的制备主要包括艾瑞昔布纳米晶混悬液湿法介质研磨，纳米晶混悬液流化床制粒和干燥，以及混合三个过程。具体如下：配制包含羟丙纤维素、蔗糖、乳糖的水溶液，称取艾瑞昔布加入其中，分散均匀，得到粗混悬液；将研磨珠加入研磨罐，粗混悬液加入研磨罐，研磨得到艾瑞昔布混悬液(艾瑞昔布纳米晶混悬液)。称取制粒所需的乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠，加入流化床，以艾瑞昔布混悬液为粘合剂制粒，对颗粒进行干燥、整粒。将整粒后的颗粒与外加的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合。

盐酸曲马多片层颗粒的制备主要包括湿法制粒，流化床干燥，以及混合三个过程。具体如下：称量柠檬黄，加入纯化水中，配置成浓度约0.15％(w/w)的柠檬黄水溶液，称量微晶纤维素、盐酸曲马多、乳糖，倒入湿法制粒锅混合，向锅中加入柠檬黄水溶液，制粒、整粒、干燥、整粒。将整粒后的颗粒与外加的羟丙甲纤维素、气相二氧化硅、硬脂酸镁混合。

压片：先压盐酸曲马多片层，后压艾瑞昔布片层。

表2复方艾瑞昔布盐酸曲马多双层片对比例1、2

实施例3：溶出度测定

按照溶出度测定法(中国药典2015版四部通则0931，第二法)在pH1.0盐酸溶液(含0.5％十二烷基硫酸钠)900mL为溶出介质，考察不同处方和市售盐酸曲马多缓释片(舒敏)的溶出，其结果如下表所示：

表3处方1、2；对比例1、2药物组合物溶出结果

包芯片在前0.08小时的溶出为双层片的2倍以上，临床上可在很短的时间内快速起效并维持一定的时间。市售的盐酸曲马多缓释片约在1小时左右之后的发挥药效，实施例中的盐酸曲马多的溶出行为与市售制剂舒敏相近，预计曲马多的起效时间相当，因此该包芯片可实现前期快速起效并维持一定的时间药效，更好的发挥协同镇痛作用。此外艾瑞昔布曲马多复方制剂可降低曲马多的剂量，增加安全性，减少不良反应，更好地管控曲马多带来的风险，具有较大的市场前景。

实施例4：艾瑞昔布/盐酸曲马多药物组合物

参照实施例1的记载的方法制备获得处方3、4、5。通过进一步降低盐酸曲马多的规格，一定范围内增加艾瑞昔布的规格，制备的样品仍能在0.08小时保持较快的溶出速率，此设计可进一步增加安全性，减少不良反应，更好地管控曲马多带来的风险。

表4复方艾瑞昔布盐酸曲马多包芯片处方3、4、5

按照溶出度测定法(中国药典2015版四部通则0931，第二法)在pH1.0盐酸溶液(含0.5％十二烷基硫酸钠)900mL为溶出介质，考察处方3、4、5的溶出，其结果如下表所示：

表5处方3、4、5溶出曲线

。

Claims (24)

1.一种药物组合物，包含

a)药芯层，所述药芯层包含阿片类和/或非阿片类的镇痛药；

b)外包层，所述外包层包含COX-2抑制剂。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中COX-2抑制剂选自塞来昔布、艾瑞昔布、尼美舒利、美洛昔康、罗非昔布、lumiracoxib、zaltoprofen、Sinbaro、lornoxicam、diclofenac、etodolac、valdecoxib、ketorolac tromethamine、Polmacoxib、nimesulide、bromfenac、parecoxib、etoricoxib、AAT-076或其可药用盐。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中阿片类和/或非阿片类的镇痛药选自吗啡、哌替啶、芬太尼、喷他佐辛、可待因、纳布啡、丁丙诺啡、纳洛酮、他喷他多或其可药用的盐；非阿片类的镇痛药可选对乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、双氯芬酸、阿司匹林、曲马多或其可药用的盐。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述的外包层还含有至少一种稳定剂，所述的稳定剂选自表面稳定剂、糖或糖醇。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述的表面稳定剂选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(Vitamin E TPGS)、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、吐温80、泊洛沙姆、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、卵磷脂、脱氧胆酸钠、胆酸钠、多库酯钠、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯蓖麻油35、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、羟丙基纤维素、四丁酚醛、聚甘油-10月桂酸酯、卡波姆、共聚维酮中的一种或多种，优选共聚维酮、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、吐温80、泊洛沙姆、以及多库酯钠中的一种或多种。

6.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述的糖或糖醇选自水溶性糖或糖醇，优选乳糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇中的一种或多种，更优选乳糖和蔗糖的组合。

7.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述的稳定剂选自羟丙基纤维素、乳糖和蔗糖的组合。

8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述的外包层还含有至少一种填充剂，所述的填充剂选自微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇、预胶化淀粉、乳糖中的一种或多种，优选乳糖和甘露醇的组合，更优选乳糖和甘露醇的重量比为1:2～2:1，最优选乳糖和甘露醇的重量比为1:1。

9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述的外包层还含有至少一种崩解剂，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、淀粉、羧甲基淀粉钠及交联聚维酮中的一种或多种。

10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述的外包层还含有曲马多或其可药用盐，进一步的，所述的外包层中的艾瑞昔布和曲马多或其可药用盐的重量比优选30:1～10:1；优选20:1～1:1。

11.根据权利要求1-10中任一项所述的药物组合物，其中所述艾瑞昔布的粒径D50小于1μm，优选10～800nm，更优选50～500nm，最优选100～300nm。

12.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述的阿片类和/或非阿片类的镇痛药选自曲马多或其可药用盐。

13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述的药芯层还含有至少一种缓释材料，所述的缓释材料选自乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、紫胶、壳聚糖、聚环氧乙烷、甲基丙烯酸酯聚合物、甲基纤维素、羧甲基纤维素、藻酸盐、果胶、瓜尔胶、卡拉胶、淀粉、糊精、黄蓍胶中的一种或多种；优选羟丙甲纤维素。

14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述曲马多或其可药用盐与缓释材料的重量比选自1:0.1～1:10，优选1:0.5～1:5，更优选1:1～1:5，最优选1:1～1:3。

15.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述的药芯层还含有至少一种填充剂，所述填充剂选自微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇、预胶化淀粉、乳糖中的一种或多种，优选乳糖和微晶纤维素。

16.根据权利要求15所述的药物组合物，所述曲马多或其可药用盐与填充剂的重量比选自1:0.1～1:10，优选1:1～1:10，更优选1:1～1:5。

17.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述的药芯层还含有至少一种润滑剂，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、月桂基硫酸钠、氢化植物油、微粉硅胶、滑石粉、胶态二氧化硅中的一种或多种，优选硬脂酸镁。

18.根据权利要求17所述的药物组合物，所述曲马多或其可药用盐与润滑剂的重量比选自1:0.01～1:10，优选1:0.01～1:1，更优选1:0.01～1:0.1。

19.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述的药芯层还含有至少一种助流剂，所述助流剂选自无水硅胶、硅酸钙、硅酸镁、二氧化硅或滑石粉，所述曲马多或其可药用盐与助流剂的重量比选自1:0.01～1:10，优选1:0.01～1:1，更优选1:0.01～1:0.1。

20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中含曲马多或其可药用盐的药芯层包含以重量计的：

。

21.根据权利要求1中所述的药物组合物，其中所述的COX-2抑制剂与阿片类和/或非阿片类的镇痛药的重量比选自1:0.05～1:20，优选1:0.1～1:10，更优选1:0.2～1:5，具体选自1:0.2、1:0.3、1:0.4、1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1、1:2、1:3、1:4或1:5。

22.根据权利要求1-21中任一项所述的药物组合物在制备治疗疼痛的药物中的用途。

23.根据权利要求22所述的用途，其特征在于，所述疼痛可选急性疼痛、慢性疼痛、神经病性疼痛、伤害感受性疼痛、轻微及重度至中度疼痛、痛觉过敏、与中枢敏感化有关的疼痛、异常性疼痛或癌症疼痛，包括糖尿病性神经病变及骨关节炎，以及包括类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、坐骨神经痛及冻结肩。

24.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，该制剂适于一天给药两次或一天给药一次。

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