WO2013139209A1

WO2013139209A1 - 托吡酯缓释药物组合物、其制备方法及用途

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Publication number: WO2013139209A1
Application number: PCT/CN2013/072283
Authority: WO
Inventors: 李松; 高春生; 钟武; 王玉丽; 杨美燕; 单利; 周辛波; 郑志兵; 王晓奎
Original assignee: 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所
Priority date: 2012-03-23
Filing date: 2013-03-07
Publication date: 2013-09-26
Also published as: EP2829267A4; CN102579367B; EP2829267A1; JP2015510899A; US20150099003A1; EP2829267B1; JP6262713B2; CN102579367A

Abstract

一种托吡酯缓释药物组合物，不含粘结剂。所述托吡酯缓释药物组合物为缓释微丸，含空白丸芯、药物层和缓释包衣层。

Description

托吡酯缓释药物组合物、其制备方法及用途技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及托吡酯緩释药物组合物、其制备方法及用途。具体地，所述托吡酯緩释药物组合物为緩释微丸。背景技术

托吡酯（ topiramate ) ( 2，3，4，5-双 -0-(1-曱基亚乙基） -β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯） (如下面的式 1所示），是一个由 FDA于 1995年批准的广谱神经治疗剂，临床上已应用多年，用于治疗某些癫痫发作病症和预防偏头痛 ( E. Faught ( 1996 ) Neurology 46:1684-1690 ) ，还有大量文献公开了托吡酯在治疗糖尿病（US7109174B2 和 US6362220B1),神经功能障碍 (US6908902B2)、抑郁症 (US6627653B2)、精神病（US6620819B2)、头痛（US6319903B1)和高血压 (US6201010B1) 等方面具有很好的疗效。

托吡酯为白色晶体粉末，有苦味，易溶于丙酮，氯仿，二曱亚砜和乙醇等有机溶剂，极易溶于氢氧化钠或磷酸钠等 pH值为 9-10的碱性溶液中，极微溶于水（室温），其溶解度只有约 9.8 mg/mL, 其饱和溶液的 H值为 6.3 ( Physician's Desk Reference, 56.sup.th ed.， pp. 2590-2595 (2002) ) 。

托吡酯具有线性药物动力学特征，在体内可迅速、完全地被机体吸收。健康受试者口服 400mg后，可在 2小时达到平均血浆峰值浓度 (Cmax)。在日剂量 lOOmg - 800mg范围内，托吡酯的血药浓度与剂量呈线性关系，口服清除率较低（ 22 - 36ml/min )，血浆半衰期较长（ 19 - 25h ) 。在 0.5 - 250μιη/ιη1血浆浓度范围内，托吡酯与人体血浆蛋白结合率为 15 - 41%，且随血浆浓度的增大而降低。

目前托吡酯在临床上使用的剂型有普通片剂和胶嚢，其中片剂有 4种规格，分别为 25mg、 50mg、 100mg、和 200mg; 胶嚢剂为分散型胶嚢 ( Sprinkle Capsules ) ，规格有 2种，分另' J为 15mg和 25mg等，分次口服，剂量需调整，服药比较麻烦，患者依从性不高。更重要的是，托吡酯治疗窗较窄，因血药浓度的波动经常会导致一些不良反应的发生，多数表现为与中枢神经系统相关的症状，如，共济失调、注意力受损、意识模糊、头晕、疲劳、感觉异常、嗜睡和思维异常等 (Physician's Desk Reference, 60th ed.， p 2538-2447(2006))。

因此，为了提高患者依从性和改善药物功效，有必要为临床提供能降低血药浓度波动且一天服药只需一次的托吡酯的緩控释剂型。

口服緩控释制剂，特别是口服緩控释微丸制剂，因具备 "剂量分散" 这一技术特征，使得药物在胃肠道的分布更加均句、吸收更加均一，又因服药次数的减少使得药时曲线更加平緩，降低毒副反应的发生率，同时能够显著改善患者依从性，在药品市场中占有重要地位，深受医患者的欢迎。

CN1988889A公开了一种二次粒子制备的緩释托吡酯制剂，首先采用熔融法制备托吡酯的固体分散体颗粒，再选用緩释材料与上述固体分散体颗粒通过一步制粒或湿法制粒技术制备托吡酯的緩释颗粒，生产成本高，工艺复杂。

CN102112126 A公开了一种与低剂量的速释苯丁胺联合使用治疗肥胖症的低剂量托吡酯的緩释组合物，该緩释组合物首先用 3.5%w/w 的曱基纤维素（Methocel A15LV， MC ) 为粘合剂将 40%w/w的托吡酯和 56.5%w/w的微晶纤维素（ AvicelPH102 )通过挤出滚圓法制备成托吡酯载药基盾核心（即，托吡酯载药丸芯），然后用 5.47%w/w的乙基纤维素为緩释衣膜材料和 2.39%w/w的 Povidone K30( PVP K30 ) 为致孔剂包裹托吡酯载药丸芯，最终形成具有控释作用的托吡酯小球。

WO2008061226A2公开了一种托吡酯的緩释小丸，其制备方法为将含有 10-20%(w/w)托吡酯和 0.5-4%HPMC或其他粘合剂的水分散体采用流化床包衣法在惰性小丸如糖丸表面进行载药，再在以上负载了托吡酯的小丸表面进行控释包衣，并进一步公开了如果惰性小丸粒径小或者需要获得高载药量的小丸，那么就需要高浓度的粘合剂。

然而，以上所制备的緩释或控释托吡酯小珠（或微丸），其制备托吡酯载药丸芯（或称之为托吡酯载药基质核心）工艺中，均使用了粘合剂，如 HPMC或 MC等，增加了与主药托吡酯发生配伍反应的可能，同时粘合剂的存在会影响主药的溶解状态，造成释药速率的波动从而影响制剂的控释效果，而且，在对空白小丸的载药过程中，如果溶液中含有粘合剂，会提高小丸的粘连度，降低收率。

因此，目前亟需一种释药理想、稳定性高、收率高、并且制备方便的托吡酯緩释制剂。发明内容

本发明人经过深入地研究和创造性的劳动，得到了一种新的托吡酯緩释组合物（例如緩控释微丸），所述托吡酯緩释组合物不含有粘合剂，本发明人惊奇地发现，该托吡酯緩释药物组合物具有緩释效果佳、可控性强、稳定性高、重现性好、处方简单、并且易于操作和制备等优点，由此提供了下述发明：本发明提供了一种托吡酯的緩释药物组合物，其为一种緩释微丸。该组合物包含： a.空白丸芯； b.药物层，该药物层中不含有粘合剂； c. 緩释包衣层。其中，活性药物层位于空白丸芯的表面，緩释包衣层包裹在活性药物层的外表面。緩释微丸的示意图如 Fig.l。

本发明组合物中，空白丸芯是指无生理活性的丸芯，可以包括但不限于糖丸、微晶纤维素丸、淀粉丸或二氧化硅丸等，优选是糖丸。空白丸芯的粒径可以是 150μιη - 1500μιη，优选 300μιη - ΙΟΟΟμιη, 更优选 400μιη - 850μιη，最优选 610μιη— 750μιη。该空白丸芯可以从市售渠道购得，还可以采用挤出滚圓法、流化床法等本领域常规的方式制得。

本发明组合物中的活性药物层不含粘合剂，其中所述的粘合剂包括淀粉浆、糖浆、聚乙烯吡咯烷酮（聚维酮， PVP, 如 PVP K30 ) 、曱基纤维素（MC ) 、乙基纤维素（EC ) 、高取代度的羟丙基纤维素 ( HPC ) 、羟丙基曱基纤维素（HPMC ) 、羧曱基纤维素钠、明胶、阿拉伯胶等。在不含粘合剂对空白微丸进行托吡酯载药时，载药时间短，小丸粘连度低。

本发明组合物中的緩释包衣层包含緩释包衣材料，包括但不限于乙基纤维素、 Eudragit NE 30D、 Eudragit RS 30D, Eudragit RL30D 等或它们的混合物，优选乙基纤维素和 Eudragit NE 30D、最优选乙基纤维素。包衣层还可以进一步包括增塑剂、致孔剂、抗粘剂、着色剂、遮光剂、芳香剂、甜味剂等。其中，所述增塑剂包括但不限于甘油、丙二醇、聚乙二醇、三醋酸甘油酯、枸橼酸三乙酯、邻苯二曱酸酯和癸二酸二丁酯等或它们的混合物，优选三醋酸甘油酯；致孔剂包括但不限于聚乙二醇类、聚维酮、蔗糖、盐类、羟丙曱纤维素、羟丙曱纤维素等或它们的混合物，优选聚维酮（PVP K30 ) ；抗粘剂包括但不限于滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶等或它们的混合物，优选滑石粉；遮光剂包括但不限于二氧化钛等；着色剂包括但不限于铁黄、铁红、胭脂红、柠檬黄、日落黄、靛蓝等；芳香剂包括但不限于薄荷香精、柠檬香精、桔子香精、桉叶醇、丁香醇等；甜味剂包括但不限于阿司巴甜、香兰素、山梨醇、甘露醇、人造香精等或它们的混合物。

本发明緩释包衣增重（緩释衣膜材料与总组合物重量百分比， w/w ) 范围可以根据实验确定，一般来讲，緩释包衣增重范围为占组合物总重量的 2% - 30%, 优选为 4% - 15%, 更优选为 5% - 10%。

本发明的组合物中，活性成份（托吡酯）占组合物总重量的 10% - 50%, 优选为 15% - 45%，更优选为 20% - 40%。

更进一步地，申请人在经过大量的实验后发现，针对以上的托吡酯载药小丸，采用含有乙基纤维素和 PVPK30组合的緩释包衣层，相对于其他的緩释材料的包衣层，具有意想不到的良好效果。即，采用乙基纤维素和致孔剂 PVPK30作为緩释包衣层材料所制备的托吡酯微丸更好的释药稳定性，能够保证多批样品的释药一致性，而且不需要经过包衣后热处理即能产生预期的緩控释效果。不仅简化了包衣工艺，还去除了包衣后热处理工艺对药物释放的影响因素。其中，乙基纤维素和 PVPK30的用量比为 1: 0.20 - 1: 0.45, 优选 1: 0.25 - 1: 0.40, 特别优选的是 1: 0.3 - 1: 0.35。

在本发明的一个优选的实施方式中，药物层含有托吡酯，緩释包衣层采用乙基纤维素为緩释包衣材料， PVP K30为致孔剂，乙基纤维素和 PVP K30的用量比为 1: 0.20 - 1: 0.45。

在本发明的另一个优选的实施方式中，药物层含有托吡酯，緩释包衣层采用乙基纤维素为緩释包衣材料， PVP K30为致孔剂，乙基纤维素和 PVP K30的用量比为 1: 0.20 - 1: 0.45，緩释包衣增重范围为 5% - 15%。

在本发明的另一个优选的实施方式中，空白丸芯为糖丸，药物层中包含托吡酯，緩释包衣层中乙基纤维素为緩释包衣材料， PVP K30 为致孔剂，乙基纤维素和 PVP K30的用量比为 1: 0.20 - 1: 0.45，緩释包衣增重范围为 5% - 15%。

在本发明的又一个优选的实施方式中，空白丸芯为粒径为 610μιη - 750μιη的糖丸，药物层中包含托吡酯，緩释包衣层中乙基纤维素为緩释包衣材料， PVP K30为致孔剂，乙基纤维素和 PVP Κ30的用量比为 1: 0.20 - 1: 0.45，緩释包衣增重范围为 5% - 10%。

在本发明的又一个优选的实施方式中，空白丸芯为粒径为 710μιη - 850μιη的糖丸，药物层采用托吡酯作为活性药物，緩释包衣层中乙基纤维素为緩释包衣材料， PVP Κ30 为致孔剂，乙基纤维素和 PVP Κ30的用量比为 1: 0.20 - 1: 0.45，緩释包衣增重范围为 5% - 8%。

在本发明的一个特别实施例中，空白丸芯为粒径为 610μιη - 750μιη的糖丸，药物层为托吡酯，緩释包衣层中乙基纤维素为緩释包衣材料， PVP K30为致孔剂，乙基纤维素和 PVP K30的用量比为 1: 0.25 - 1: 0.35, 緩释包衣增重范围为 6% - 8%。

在本发明以及所述的具体实施方式中，药物层含有托吡酯，还可以进一步包含其他药学可接受辅料，例如可以是表面活性剂、崩解剂、芳香剂、甜味剂、抗粘剂、遮光剂等。其中，所述的表面活性剂包括阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂、两性离子型表面活性剂及非离子表面活性剂，包括但不限于十二烷基硫酸钠、十六醇硫酸钠、十八醇硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、二辛基琥珀酸酯磺酸钠、二已基琥珀酸磺酸钠、卵磷脂、脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、氧乙烯氧丙烯聚合物、聚氧乙烯 40单硬脂酸酯、聚氧乙烯 50硬脂酸酯、环氧乙烷三嵌段共聚物、环氧丙烷三嵌段共聚物、去水山梨糖醇单棕榈酸酯 (司盘 -40)、脱水山梨醇单硬脂酸酯（司盘 -60)、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯等或它们的混合物；所述崩解剂包括但不限于微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素钠，交联聚乙烯吡咯烷酮、羧曱基淀粉钠、预胶化淀粉、海藻酸、淀粉、泡腾崩解剂等或它们的混合物；抗粘剂包括但不限于滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶，优选滑石粉；遮光剂包括但不限于二氧化钛等；芳香剂包括但不限于薄荷香精、柠檬香精、桔子香精、桉叶醇、丁香醇等；或甜味剂包括但不限于阿司巴甜、香兰素、山梨醇、甘露醇、人造香精等。

本发明的托吡酯緩释微丸， 24小时服用一次就可以达到良好的治疗效果，体内血药浓度平稳，能显著降低峰浓度，具有良好的緩释效果。本发明的托吡酯緩释微丸，体外释放度为： 1小时不超过 35%， 4 小时在 30% - 60%之间， 8 小时在 60% - 90%之间， 16 小时不低于 90%; 优选 1小时不超过 25%， 4小时在 35% - 55%之间， 8小时在 60% - 85%之间， 16小时不低于 90%; 最优选 1小时不超过 25%， 4 小时在 35% - 55%之间， 8 小时在 65% - 85%之间， 16 小时不低于 90%。

本发明的释放度优选的测定条件为，照中国药典 2010年版二部附录释放度测定法 (附录 X D)第一法 (用于緩释制剂或控释制剂），采用中国药典 2010年版二部附录溶出度测定法（附录 X C )第二法（浆法）装置，以水（500ml ) 为释放介质， 37 °C，转速为每分钟 100转，于规定的不同时间取样分析。

另一方面，本发明还提供了一种托吡酯的緩释药物组合物的制备方法，该方法包括：

a. 取药物层的成分对空白丸芯进行包衣上药

b. 对以上载药小丸进行緩释包衣。

优选的，本发明托吡酯緩释微丸的制备方法包括以下步骤： a. 取托吡酯及药物层其它辅料，加入适量溶剂溶解，对空白丸芯进行包衣上药；

b. 对以上载药小丸进行緩释包衣。

更优选地，本发明托吡酯緩释微丸的制备方法包括以下步骤： a. 取托吡酯及药物层其他辅料，加入适量溶剂溶解，采用上述药液对空白丸芯进行上药包衣；

b. 将緩释包衣材料以及緩释包衣层其他辅料溶解于溶剂中，对以上载药小丸进行緩释包衣。

最优选地，本发明托吡酯緩释微丸的制备方法包括以下步骤： a. 取托吡酯及药物层其他辅料，加入适量溶剂，在搅拌状态下加热溶解，取空白丸芯置于流化床一步制粒包衣锅中，将上述药液在搅拌状态下进行上药包衣；

b. 将緩释包衣材料以及緩释包衣层其他辅料溶解于溶剂中，在搅拌状态下加热溶解，搅句，过 100目筛，即得緩释包衣液；

c 取上述载药微丸，在流化床中将緩释包衣溶液喷雾于载药小丸表面，得到托吡酯緩释微丸。

其中，本发明方法中适宜的溶剂为水、乙醇、丙酮、丙二醇、氯仿或它们的混合物，优选是水和乙醇的混合物，例如，可以是 50%乙醇水溶液、 70%乙醇水溶液、 95%乙醇水溶液。

本发明托吡酯緩释微丸的制备方法中，药物层中的活性成分为托吡酯，药物层中不含粘合剂，其中所述的粘合剂为淀粉浆、糖浆、聚乙烯吡咯烷酮（聚维酮， PVP, 如 PVP K30 ) 、曱基纤维素（MC ) 、乙基纤维素（EC ) 、高取代度的羟丙基纤维素（HPC ) 、羟丙基曱基纤维素（HPMC ) 、羧曱基纤维素钠、明胶、阿拉伯胶等。药物层还可以进一步包含其他药学可接受辅料，例如可以是表面活性剂、崩解剂、芳香剂、甜味剂、抗粘剂、遮光剂等。其中，所述的表面活性剂包括阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂、两性离子型表面活性剂及非离子表面活性剂，包括但不限于十二烷基硫酸钠、十六醇硫酸钠、十八醇硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、二辛基琥珀酸酯磺酸钠、二已基琥珀酸磺酸钠、卵磷脂、脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、氧乙烯氧丙烯聚合物、聚氧乙烯 40单硬脂酸酯、聚氧乙烯 50硬脂酸酯、环氧乙烷三嵌段共聚物、环氧丙烷三嵌段共聚物、去水山梨糖醇单棕榈酸酯 (司盘 -40)、脱水山梨醇单硬脂酸酯 (司盘 -60)、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯等或它们的混合物；所述崩解剂包括但不限于微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素钠，交联聚乙烯吡咯烷酮、羧曱基淀粉钠、预胶化淀粉、海藻酸、淀粉、泡腾崩解剂等或它们的混合物；抗粘剂包括但不限于滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶，优选滑石粉；遮光剂包括但不限于二氧化钛等；芳香剂包括但不限于薄荷香精、柠檬香精、桔子香精、桉叶醇、丁香醇等；或甜味剂包括但不限于阿司巴甜、香兰素、山梨醇、甘露醇、人造香精等。

本发明组合物的制备方法中，緩释包衣层中的緩释包衣材料包括但不限于乙基纤维素、 Eudragit NE 30D、 Eudragit RS 30D、和 Eudragit RL30D, 优选乙基纤维素和 Eudragit NE 30D，最优选乙基纤维素。包衣层还可以进一步包括增塑剂、致孔剂、抗粘剂、着色剂、遮光剂、芳香剂、甜味剂等。其中，所述增塑剂包括但不限于甘油、丙二醇、聚乙二醇、三醋酸甘油酯、枸橼酸三乙酯、邻苯二曱酸酯和癸二酸二丁酯等，优选三醋酸甘油酯；致孔剂包括但不限于聚乙二醇类、聚维酮、蔗糖、盐类、羟丙曱纤维素、羟丙曱纤维素等，优选聚维酮（PVP K30 ) ；抗粘剂包括但不限于滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶，优选滑石粉；遮光剂包括但不限于二氧化钛等；着色剂包括但不限于铁黄、铁红、胭脂红、柠檬黄、日落黄、靛蓝等；芳香剂包括但不限于薄荷香精、柠檬香精、桔子香精、桉叶醇、丁香醇等；或甜味剂包括但不限于阿司巴甜、香兰素、山梨醇、甘露醇、人造香精等。

优选地，本发明的托吡酯緩释微丸的緩释包衣层中含有乙基纤维素和聚维酮 K30。

在本发明的一个具体实施方式中，托吡酯微丸的制备工艺如下： a. 取主药托吡酯，用乙醇溶液溶解，配制成浓度为 20% ( w/v ) 的上药包衣溶液。取空白丸芯置于流化床一步制粒包衣锅中，将上述药液在搅拌状态下进行上药包衣，得载药丸芯。

b. 将緩释包衣材料乙基纤维素溶于乙醇溶液，其浓度在 3 - 8% ( w/v ) 范围内，优选为 5 - 7% ( w/v ) 范围内，并加入适量特定的致孔剂 PVP K30, 在搅拌状态下加热溶解，搅句，过 100目筛，将其雾化喷入流化床底喷包衣锅中的载有托吡酯活性药物层的载药丸芯上进行緩释包衣。

在流化床内上药包衣以及緩释包衣的工艺参数可以根据实际情况进行调整，优选的工艺参数为：

上药包衣 -进风温度为 50 - 70°C (使锅内温度保持在 40±2°C ) ；进风压力为 0.3 - 0.5bar; 雾化压力为 1.0 - 2.0bar; 喷液速率为 5 - 15g/min₀

緩释包衣 -进风温度为 40 - 45°C (使锅内温度保持在 30 - 35 °C )；进风压力为 0.3 - 0.5bar; 雾化压力为 1.0 - 2.0bar; 喷液速率为 3 - 12g/min。

本发明组合物所述的托吡酯緩释微丸粒径可以是 150μιη - 1500μιη, 优选 300μιη - ΙΟΟΟμιη, 更优选 400μιη - 850μιη , 最优选 610μιη - 750μιη。本发明组合物中的托吡酯緩释微丸可进一步制备成其它的制剂，例如，可以装入胶嚢制备成胶嚢剂，或者加入其它药学可接受的辅料压制成片剂。还可以与其它活性成分一起制成复方制剂。本发明组合物单位制剂中托吡酯的含量可以是 lmg - 500mg，优选 5mg - 300mg，更优选 10mg - 250mg, 最优选 20mg - lOOmg, 最佳是 23mg - 92mg。

在本发明的一个实施方式中，单位制剂中含有托吡酯 23mg，在另一个实施方式中，单位制剂中含有托吡酯 46mg，在又一个实施方式中，单位制剂中含有托吡酯 92mg。

本发明还涉及本发明任一项所述的托吡酯緩释药物组合物在制备预防和 /或治疗和 /或辅助治疗偏头痛、癫痫、糖尿病、神经功能障碍、抑郁症、精神病、头痛或高血压的药物中的用途。

本发明还涉及一种预防和 /或治疗和 /或辅助治疗偏头痛、癫痫、糖尿病、神经功能障碍、抑郁症、精神病、头痛或高血压的方法，包括给予有效量的本发明任一项所述的托吡酯緩释药物组合物的步骤。

本发明中，给予的对象为受试者，例如哺乳动物，包括但不限于：人、猴子、猪、牛、羊，等等。

在本发明中，术语"有效量 "是指可在受试者中实现治疗、预防、减轻和 /或緩解本发明所述疾病或病症的剂量。附图说明

Fig.l: 本发明的托吡酯微丸结构示意图。

Fig.2:实施例 6中三批托吡酯緩释包衣微丸在水中的释放度曲线。

Fig.3: 实施例 6中第一批托吡酯緩释包衣微丸在不同释放介质中的释放度曲线。

Fig.4: 实施例 6中第一批托吡酯緩释包衣微丸在不同转速条件下的释放度曲线。

Fig.5: 托吡酯緩释包衣微丸体内血药浓度曲线。具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。以下实施例中除非特别指出，否则所得参数均按下式计算：微丸上药率（％ ) = ( W微丸总重量 ― W 空白丸芯量 ) / W原料药用量 χΐοο % 緩释包衣增重(％)=(\¥緩释包衣后微丸总重量 ― W緩释包衣前微丸总重量) / W緩释包衣后微丸总重量 xl00 %

^i^L ^ ^. ^=(\¥ 包衣后微丸总重量 ― W 未 #连微丸总重量 )/ W 包衣后微丸总重量 ^χ100 % 在本发明的实施例中，除非特别指出，均采用以下方法测定托吡酯的释放度。按中国药典 2010年版二部附录释放度测定法 (附录 X D) 第一法 (用于緩释制剂或控释制剂），采用中国药典 2010年版二部附录溶出度测定法 (附录 X C)第二法 (浆法)装置，以水（500ml )为释放介质，转速为每分钟 100转， 37 °C。于规定时间取样 5ml (同时补充等量介质），滤过，取续滤液为供试品溶液。采用高效液相色谱法（中国药典 2010版二部附录 VD ) , 用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱温为 35°C , 50%曱醇为流动相，示差检测器，流速为每分钟 1.5ml。取供试品溶液 200μ1，注入液相色谱仪，记录主药托吡酯的峰面积；另取托吡酯对照品，同法测定，外标法计算不同时间药物的累积释放百分率。实施例 1: 含粘合剂与不含粘合剂的含药溶液的上药包衣比较处方：

1 230 6.9g - - - 1150

2 230 -- 6.9g -- -- 1150

3 230 -- -- 6.9g -- 1150 4 230 - - - - 1150

制备方法：

称取 230g托吡酯原料 4份，分别加 50%乙醇适量，在 40°C-50°C 加热状态下搅拌，溶解；再分别称取 HPMC(E5)、 PVP K30, HPC各 6.9g, 依次加入第一份、第二份、和第三份溶液中，第四份不加粘合剂，在 40°C - 50°C加热状态下搅拌，溶解，加 50%乙醇至 1150ml，即得含不同粘合剂的含药包衣溶液。

称取 500g蔗糖丸芯（710 - 850μιη )，置于流化床底喷包衣锅中，设置进风温度为 55°C (使锅内温度保持在 40±2°C ) ；进风压力为 0.35bar; 雾化压力为 1.5bar; 喷液速率为 5 - 15g/min (根据流化状态随时调整）。在蔗糖丸芯处于流化状态下，将含药包衣溶液以底喷的方式喷雾于空白丸芯表面，上药结束后，物料于 45°C继续流化 5分钟，得到含不同粘合剂的载药小丸，称重，结果见表 1。

表 1: 含粘合剂与不含粘合剂的含药溶液的上药包衣结果

结果显示，本发明的不含粘合剂的托吡酯緩释药物组合物的包衣上药时间短，并且上药率高。实施例 2: 以不同溶剂为溶媒的含药包衣溶液的上药包衣结果称取 230g托吡酯原料 4份，分别加适量的 50%乙醇、 70%乙醇、 95%乙醇、以及无水乙醇，在 40°C - 50°C加热状态下搅拌，溶解，补加相应的溶媒至 1150ml, 即得以不同溶剂为溶媒的含药包衣溶液。

称取 500g蔗糖丸芯（710 - 850μιη )，置于流化床底喷包衣锅中，设置进风温度为 55°C (使锅内温度保持在 40±2°C ) ；进风压力为 0.35bar; 雾化压力为 1.5bar; 喷液速率为 5 - 15g/min (根据流化状态随时调整）。在蔗糖丸芯处于流化状态下，将以不同溶剂为溶媒的含药包衣溶液以底喷的方式喷雾于空白丸芯表面，上药结束后，物料于 45 °C继续流化 5分钟，得到以不同溶剂为溶媒的上药包衣的载药小丸，称重，结果见表 2。

表 2: 以不同溶剂为溶媒的含药包衣溶液的上药包衣结果

实施例 3: 不同粒径空白丸芯的托吡酯緩释微丸释放度比较

处方

1 ) 载药微丸处方：

托吡空白丸芯

处

酯粒径范围重量

方

( g ) ( μιη ) ( g )

5 230 300 - 400 500

6 230 500 - 610 500

7 230 610 - 750 500

2 )緩释包衣层配方:

., 、乙基纤维素 PVP K30

5 50 16.5

6 40 13.2

7 30 10.0 制备方法：

(1) 称取 230g托吡酯原料，加 50%乙醇适量，在 40°C - 50°C加热状态下搅拌，溶解，加 50%乙醇至 1150ml，即得含药包衣溶液。

分另' J称取 300μιη - 400μιη、 500μιη - 610μιη、 710μιη - 850μιη蔗糖丸芯各 500g，置于流化床底喷包衣锅中，设置进风温度为 55°C (使锅内温度保持在 40±2°C )；进风压力为 0.35bar; 雾化压力为 1.5bar; 喷液速率为 5 - 15g/min (根据流化状态随时调整）。在蔗糖丸芯处于流化状态下，将含药包衣溶液以底喷的方式喷雾于空白丸芯表面，上药结束后，物料于 45°C继续流化 5分钟，得托吡酯载药微丸。

(2) 称取处方量的乙基纤维素（EC ) ，加适量 95%乙醇溶解，再加入处方量的 PVP K30溶解得緩释包衣液。

(3) 取以上不同粒径的托吡酯载药丸芯各 500g，分别置于流化床底喷包衣锅中，设置进风温度为 40 - 45°C (使锅内温度保持在 30 - 35°C ) ；进风压力为 0.35bar; 雾化压力为 1.5bar; 喷液速率为 3 - 12g/min。在载药小丸处于流化状态下，将上述 3个处方的緩释包衣溶液以底喷的方式分别喷雾于对应的不同粒径大小的载药小丸表面，得到不同粒径大小的托吡酯緩释微丸，緩释包衣增重分别为 10.9%、 8.8%, 6.7%。经计算，微丸粘连度分别为 2.2%、 2.1%, 1.8%。

所制备的托吡酯緩释微丸的药物释放度测定结果见表 3。

表 3: 不同粒径微丸的释放度评价结果

释放度 ( % )

空白丸芯粒

处方 1小 4小 8小 12小 16小 20小径

时时时时时时

5 300 - 400μιη 21.6 55.5 88.1 98.5 100.4 101.2

6 500 - 610μιη 16.7 49.5 80.6 92.4 98.5 99.6

7 610 - 750μιη 19.4 56.8 85.4 96.2 99.8 100.4 实施例 4: 不同緩释材料包衣的托吡酯緩释微丸的释放度比较緩释包衣处方:

处方 8 9 10 载药微丸 500 g 500 g 500 g

Eudragit 133 g (相当于

RS30D 干树脂 40_g )

Eudragit 167 g (相当于

NE30D 干树脂 50 )

Eudragit 200 g (相当于

RL30D 干树脂 60 ) 滑石粉 20 25 30 水 246 309 370 制备方法:

分别取处方量的 Eudragit RS30D , Eudragit NE 30D, Eudragit RL30D水分散体，加入一倍量的水，搅句；将处方量的滑石粉加入到剩余量的水中，用高剪切匀化机句化 3min，将此混悬液緩慢倒入上述水分散体中，搅匀，过 80目筛，即得緩释包衣液。

取实施例 1中处方 4制备的载药微丸 500g置于流化床底喷包衣锅中，设置进风温度为 25 - 30 °C (使锅内温度保持在 23 - 25 °C )；进风压力为 0.35bar; 雾化压力为 1.5bar; 喷液速率为 3 - 5g/min。在载药小丸处于流化状态下，分别将上述 3种緩释包衣溶液以底喷的方式喷雾于载药小丸表面，得到 3种分别以 Eudragit RS30D ， Eudragit NE 30D, 和 Eudragit RL30D为緩释包衣材料的托吡酯緩释微丸，緩释包衣增重分别为 9.7%、 11.9%、和 13.9%。所得托吡酯緩释微丸于 40°C 高温烘箱中进行 24 小时老化热处理。经计算，微丸粘连度分别为 2.8%, 2.7%, 3.0%。

药物释放度测定结果见表 4。表 4: 不同緩释包衣材料的托吡酯緩释微丸的释放度评价结果

实施例 5: 托吡酯緩释微丸的制备

緩释包衣处方

处方 11 12 13

EC 30g 30g 30g

PVP K30 9g 9.6g 10.5g 制备方法:

分别按上述处方用量比例，将乙基纤维素用适量 95%乙醇，溶解，再分别加入比例量的 PVP K30, 溶解，即得緩释包衣液。

取实施例 1中以不含粘合剂的含药包衣溶液制备的载药微丸 500g 置于流化床底喷包衣锅中，设置进风温度为 40 - 45°C (使锅内温度保持在 30 - 35°C ) ; 进风压力为 0.35bar; 雾化压力为 1.5bar; 喷液速率为 3 - 12g/min。在载药小丸处于流化状态下，分别将乙基纤维素与 PVP K30不同比例的緩释包衣溶液以底喷的方式喷雾于载药小丸表面，緩释包衣增重分别为 6.56%, 6.65%, 和 6.79%，得到乙基纤维素与 PVP K30不同比例的托吡酯緩释微丸，经计算，微丸粘连度分别为 2.3%、 2.4%、 2.1%。药物释放度测定结果见表 5。表 5: 处方 11-13制备的托吡酯緩释微丸释放度评价结果

实施例 6: 工艺重现性实验

( 1 ) 不含粘合剂托吡酯载药丸芯的制备

称取 276g托吡酯原料，加 70%乙醇适量，在 40°C-50°C加热状态下搅拌，溶解，加 70%乙醇至 1380ml，即得含药包衣溶液。

称取 710μιη - 850μιη蔗糖丸芯 600g，置于流化床底喷包衣锅中，设置进风温度为 55°C (使锅内温度保持在 40±2°C ) ；进风压力为 0.35bar; 雾化压力为 1.5bar; 喷液速率为 5 - 15g/min (根据流化状态随时调整）。在蔗糖丸芯处于流化状态下，将含药包衣溶液以底喷的方式喷雾于空白丸芯表面，上药结束后，物料于 45°C继续流化 5分钟，得到不含粘合剂的托吡酯载药丸芯，称重，记录上药结束后微丸的总重量 W总，计算微丸的上药率和出品率，见表 6。

表 6: 不含粘合剂的托吡酯载药丸芯的工艺重现性结果制备规模主药投篇糖丸载药丸上药

样品出品率

(制剂单位 / (g/ 山口

料量 (g/ 里率

批次 ( % )

批）批）批）量 (g/批） ( % )

1 12000 276 600 864 95.7 98.6

2 12000 276 600 862 94.9 98.4

3 12000 276 600 863 95.3 98.5 备注：每个制剂单位的托吡酯剂量按 23m_g计；出品率为载药丸芯量除以原辅料投料总量。 ( 2 )托吡酯緩释包衣微丸的制备

称取乙基纤维素 48g，加适量 95%乙醇，在 40°C - 50°C加热状态下搅拌，溶解，再加入 PVP K30 约 16.2g，在 40°C - 50°C加热状态下搅拌，溶解，搅匀，加 95%乙醇至 1152ml，即得緩释包衣液。

取以上制备的载药微丸 800g置于流化床底喷包衣锅中，设置进风温度为 40 - 45°C (使锅内温度保持在 30 - 35°C );进风压力为 0.35ba; 雾化压力为 1.5bar; 喷液速率为 3 - 12g/min。在载药小丸处于流化状态下，将緩释包衣溶液以底喷的方式喷雾于载药小丸表面，得到三批托吡酯緩释微丸，緩释包衣增重分别为 6.87%， 6.98%, 和 7.08%, 经计算，微丸粘连度分别为 2.1%、 2.0%、 2.1%。结果见 Fig.2和表 7。

表 7: 托吡酯緩释包衣微丸的工艺重现性试验结果

结果显示，本发明的托吡酯緩释药物组合物（包衣微丸）具有良好的重现性。实施例 7: 不同溶出介质对于托吡酯緩释微丸释放度的影响

为了验证本发明的緩释微丸的释放度是否受酸、碱溶媒的影响，分别配制 O.lmol/L HCl ( pH1.2 )作为人工胃液， 0.2 mol/L磷酸盐緩冲液（pH6.8 )作为人工小肠液，分别以上述介质和水（500ml ) 为释放介质，转速为每分钟 100转， 37 °C。于 1、 2、 4、 8、 12、 16、 20、 24小时取样 5ml (同时补充等量介质），滤过，取续滤液为供试品溶液。采用高效液相色谱法（中国药典 2010版二部附录 VD ) ，用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂， 50%曱醇为流动相，示差检测器，流速为每分钟 1.5ml。取供试品溶液 200μ1，注入液相色语仪，记录主药托吡酯的峰面积，另取托吡酯对照品，同法测定，外标法计算不同时间药物的累积释放百分率。绘制实施例 6 ( 2 ) 中第 1批的样品在以上介质中的释放曲线，结果如 Fig.3。

由结果可以看出，托吡酯緩释微丸在人工胃液、水以及人工小肠液中的药物释放曲线基本一致（由于托吡酯在 pHl.2的人工胃液里不稳定，发生降解反应，本实验人工胃液释放度数据是主药托吡酯和降解产物加和值），说明本品能在胃肠道不同的部位恒定释放药物，能够保证活性成分托吡酯有稳定的药理效果。实施例 8: 不同转速对于托吡酯緩释微丸释放度的影响

为了验证本发明的緩释微丸的释放度是否受胃肠蠕动的影响，分别设置每分钟 50转， 75转和 100转的转速，以水（ 500ml )为释放介质， 37 °C。于 1、 2、 4、 8、 12、 16、 20、 24小时取样 5ml (同时补充等量介质），滤过，取续滤液为供试品溶液。采用高效液相色谱法（中国药典 2010版二部附录 VD ) ,用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂， 50% 曱醇为流动相，示差检测器，流速为每分钟 1.5ml。取供试品溶液 200μ1，注入液相色语仪，记录主药托吡酯的峰面积，另取托吡酯对照品，同法测定，外标法计算不同时间药物的累积释放百分率。绘制实施例 6 ( 2 )中第 1批的样品在以上不同转速条件下的释放曲线，结果如 Fig.4。

由结果可以看出，托吡酯緩释微丸在每分钟 50 - 100转的转速范围内的药物释放曲线基本一致，说明本品能在胃肠道不同蠕动状态下恒定释放药物，能够保证活性成分托吡酯有稳定的药理效果。实施例 9: 释药一致性研究（ 1 )

按实施例 4的方法将处方 8-10重复三批，考虑其释药一致性。结果见表 8。

表 8: 托吡酯緩释微丸的释药均一性结果（平均值 ±标准差）不同时间药物释放度 ( % ) (平均值士标准差）处方

1小时 4小时 8小时 16小时 20小时处方 8 19.6±8.7 51.2±8.3 75.2±9.8 93.3±9.1 95.7±5.2 处方 9 15.1±7.1 38.8±7.4 68.7±8.7 92.9±9.8 95.3±4.1 处方 10 14.4±8.8 36·5±8·3 65.3±9.6 92.4±8.1 95.1±5.2 实施例 6 14.4±2.5 37·2±1·8 68.5±1.4 96.4±1.2 100.2±0.9 结果显示，本发明的托吡酯緩释药物组合物（包衣微丸）具有良好的释药一致性。实施例 10: 释药一致性研究（2 )

处方：

药物层

緩释层

制备方法:

(1) 称取以上处方量的药物层各成分，加 50%乙醇适量，在 40°C - 50°C加热状态下搅拌，溶解（处方 14， 15 )或混悬（处方 16 ) ，加 50%乙醇至 1150ml，即得含药包衣溶液（处方 14， 15 )或混悬液（处方 16 ) 。

称取 610μιη - 750μιη蔗糖丸芯各 500g, 置于流化床底喷包衣锅中，设置进风温度为 55°C (使锅内温度保持在 40±2°C )；进风压力为 0.35bar; 雾化压力为 1.5bar; 喷液速率为 5 - 15g/min (根据流化状态随时调整）。在蔗糖丸芯处于流化状态下，将含药包衣溶液或混悬液以底喷的方式喷雾于空白丸芯表面，上药结束后，物料于 45°C继续流化 5分钟，得托吡酯载药微丸。

(2) 称取处方量的乙基纤维素（EC )，加适量 9⁵%乙醇，在 40°C - 50°C加热状态下搅拌，溶解，再加入处方量的 PVP K30, 在 40°C - 50°C加热状态下搅拌，溶解，搅匀，再加入处方量的微粉硅胶，加 95% 乙醇至处方量，搅拌，即得緩释包衣液。

分别取以上托吡酯载药丸芯各 500g，分别置于流化床底喷包衣锅中，设置进风温度为 40 - 45 °C (使锅内温度保持在 30 - 35 °C )；进风压力为 0.35bar; 雾化压力为 1.5bar; 喷液速率为 3 - 12g/min。在载药小丸处于流化状态下，将上述 3个处方的緩释包衣溶液在搅拌状态下以底喷的方式分别喷雾于对应的不同粒径大小的载药小丸表面，得到不同粒径大小的托吡酯緩释微丸，包衣增重 6%。经计算，微丸粘连度分别为 1.9、 2.0、 1.7%。释放度测定结果见表 9。

表 9: 处方 14 - 16的药物释放度测定结果

结果显示，本发明的托吡酯緩释药物组合物（包衣微丸）具有良好的释药一致性。实施例 11: 托吡酯緩释微丸的制备

取实施例 1中处方 1制备的药物层含黏合剂 HPMC的托吡酯载药丸芯 500g，置于流化床底喷包衣锅中。用 95%乙醇 720ml配制含乙基纤维素和 PVP K30分别为 30g和 10g的緩释包衣液。设置进风温度为 40 - 45°C (使锅内温度保持在 30 - 35°C ) ；进风压力为 0.35bar; 雾化压力为 1.5bar; 喷液速率为 3 - 12g/min。在载药小丸处于流化状态下，将緩释包衣溶液以底喷的方式喷雾于载药小丸表面，得到药物层含黏合剂 HPMC的托吡酯緩释微丸，緩释包衣增重为 6.86。实施例 12: 托吡酯緩释微丸的制备

处方

制备方法:

将处方量的主药托吡酯和填充剂微晶纤维素过筛混合均匀；用

70%乙醇将甲基纤维素 (Methocel^TMA15LV )配制成适宜浓度的溶液作黏合剂，制软材；将软材置于挤出机内，选择一定目数筛网和挤出速度，挤出棒状颗粒物；将挤出的棒状颗粒物置于滚圓机中，在一定的滚圓速度下，滚圓 3 - 5 min，制得的微丸在 40°C烘箱中干燥 2h，即得托吡酯载药丸芯。

称取处方量的乙基纤维素和聚维酮（ Povidone K30 ) ，用 95%乙醇 820ml，搅拌溶解，制得緩释包衣液。将上述制备的托吡酯载药丸芯置于流化床底喷包衣锅中，设置进风温度为 40 - 45°C (使锅内温度保持在 30 - 35°C ) ；进风压力为 0.35bar; 雾化压力为 1.5bar; 喷液速率为 1 - 3g/min。在载药小丸处于流化状态下，将緩释包衣溶液喷雾于载药丸芯表面，得到托吡酯緩释微丸，緩释包衣增重为 6.68%。实施例 13: 托吡酯微丸稳定性研究

将实施例 11和实施例 12制备的托吡酯緩释微丸，以及实施例 6 制备的第一批托吡酯緩释微丸，分别棵置于内含饱和 NaCl溶液的密封干燥器中，再将干燥器置于高温 60°C烘箱中，设置同时高温高湿 ( 60°C， RH75% ) 的加速条件，分别于 0天、 5天、 10天定时取样。

将取出的微丸样品的内容物倾出，置于 10mL量瓶中，用适量曱醇超声溶解，再用 5倍量的水稀释至刻度，使主药的浓度约为 5mg/ml，用 0.45μιη有机系微孔滤膜过滤，弃去初滤液，取续滤液即为供试品溶液。照高效液相色谱法（中国药典 2010版二部附录 VD ) ，用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱温为 35°C， 40%曱醇为流动相，示差检测器，流速为每分钟 1.5ml。取供试品溶液 200μ1，注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的 3倍，供试品溶液如有杂质峰，采用峰面积归一法计算其杂质的总含量，结果见表 10。可见，本发明公开的托吡酯緩释组合物（托吡酯药物层不含黏合剂的包衣型载药丸芯，实施例 6样品）的稳定性均优于托吡酯药物层含有黏合剂的骨架型载药丸芯（实施例 12样品）和包衣型载药丸芯（实施例 11样品）

表 10: 芬特明托吡酯微丸胶嚢的稳定性结果

结果显示，本发明的托吡酯緩释药物组合物具有良好的稳定性。实施例 14: 托吡酯微丸体内药代动力学研究

供试样品：以实施例 6中第一批托吡酯载药丸芯（速释微丸）为参比制剂，以实施例 6中第一批托吡酯緩释微丸为试验制剂。服用剂量以主药托吡酯计均为 23mg。

试验对象： Beagle犬 6只，雌雄各半， Beagle犬体重为 8.97±1.05 kg。

给药方案：六条比格犬双周期随机交叉试验设计，分别等剂量单次口 J! 含主药托吡酯 23mg的试验制剂和含主药托吡酯 23mg的参比制剂，两周期之间间隔 15天的洗净期。比格犬在给药后 0.5、 1、 2、 3、 4、 6、 8、 10、 12、 16、 24、 36、 48h分别于腿静脉取血 2mL，置于肝素钠处理过的负压玻璃管中， 4000r/min离心 10min，分离血浆，移取血浆约 lmL到 EP管中，标注试验号、比格犬的随机号及采血时间，血样放置 -20°C保存待处理分析。

血浆样品处理：取给药犬血浆 ΙΟΟμΙ，置 1.5mL离心管中，加 20μί 水，加 20μί内标溶液（ 500ng/mL尼美舒利溶液），加 0.5mL沉淀剂曱醇，涡流 3min，离心 lOmin ( 9500r.p.m.)，分别吸取上清液 20μί，按下述色谱条件进行 LC/MS/MS分析，记录色谱图。

色谱条件：分析柱为 Zorbax C8， 5μιη粒径， 150 4.6 mm I.D., 美国 Agilent 公司；预柱为 C18 保护柱， 4 x 3.0 mm I.D. 美国 Phenomenex公司；柱温为 25°C ;流动相为曱醇 -0.5 mM乙酸铵（ 75:25, v/v ) ；流速为 0.5 mL/min; 内标物为尼美舒利（ 500 ng/mL ) 。

质语条件： API 3000型串联四极杆质谱仪。离子源为大气压化学离子化源（ Turbo Ionspra 源）；负离子方式检测；喷射电压为- 4200 V；源温度为 450°C ; 雾化气（NEB ) 为 8; 卷帘气（CUR ) 为 11; 碰撞气（CAD )为 5; 扫描方式为多反应监测（MRM ) ，用于定量分析的离子反应分别为 m/z 338→ m/z 78 (托吡酯， CE - 55 V )， m/z 307 → m/z 229 (内标尼美舒利， CE - 20 V ) ；扫描时间为 150 msec。

药动学数据处理：采用 DAS 2.0分析软件对血药浓度数据进行分析

测定结果： Beagle犬分别口服等剂量（ 23mg )的参比制剂（实施例 6第一批托吡酯载药丸芯）和受试制剂（实施例 6第一批托吡酯緩释微丸）后，不同时间点平均血药浓度（μ_§/ιη1 ) 测定结果见 Fig.5，主要药物动力学参数见表 11。

表 11: 主要药动学参数

Fig.5和表 11结果表明，比格犬口服本发明提供的托吡酯緩释组合物（实施例 6第一批托吡酯緩释微丸，含托吡酯 23mg ) 与速释的托吡酯载药丸芯（参比制剂，实施例 6第一批托吡酯载药丸芯，含托吡酯 23mg )相比， Tmax均显著延长， Cmax显著降低，更为重要的是，受试制剂的相对生物利用度是参比制剂的 92.87%。说明本发明的托吡酯緩释组合物既能与参比制剂生物等效，同时又具有显著的緩释制剂特征，大大降低了峰浓度，延长了作用时间。

尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims

权利要求

1. 一种托吡酯緩释药物组合物，其药物层不含有粘结剂。

2. 根据权利要求 1所述的托吡酯緩释药物组合物，其为托吡酯緩释微丸，所述托吡酯緩释微丸包括空白丸芯、药物层、以及緩释包衣层。

3. 根据权利要求 1或 2所述的托吡酯緩释药物组合物，其中，托吡酯占组合物总重量的 10% - 50%; 优选为 15% - 45%，更优选为 20% - 40%。

4. 根据权利要求 2所述的托吡酯緩释药物组合物，其中，空白丸芯的粒径是 150μιη - 1500μιη; 优选为 300μιη - ΙΟΟΟμιη; 更优选为 400μιη - 850μιη, 进一步优选为 610μιη - 750μιη。

5. 根据权利要求 2所述的托吡酯緩释药物组合物，其中，緩释包衣增重范围为 2% - 30%，优选为 4% - 15%，更优选为 5% - 10%。

6. 根据权利要求 2所述的托吡酯緩释药物组合物，其中，緩释包衣层包含緩释包衣材料，其选自乙基纤维素、 Eudragit NE 30D、 Eudragit RS 30D, Eudragit RL30D中的任意一种或多种；优选乙基纤维素和 /或 Eudragit NE 30D; 更优选乙基纤维素。

7. 根据权利要求 2或 6所述的托吡酯緩释药物组合物，其中，緩释包衣层包含乙基纤维素和 PVPK30。

8. 根据权利要求 7所述的托吡酯緩释药物组合物，其中，乙基纤维素和 PVPK30的用量比为 1: 0.20至 1: 0.45; 优选为 1: 0.25至 1: 0.40; 更优选为 1: 0.3至 1: 0.35。

9. 权利要求 1至 8中任一项所述的托吡酯緩释药物组合物的制备方法，包括下述步骤：

a. 取药物层的成分对空白丸芯进行包衣上药，得到载药小丸； b. 对载药小丸进行緩释包衣。

优选地，包括下述步骤：

a. 取托吡酯及药物层其它辅料，加入适量溶剂溶解，对空白丸芯进行包衣上药，得到载药小丸；

b. 对载药小丸进行緩释包衣。

更优选地，包括下述步骤：

a. 取托吡酯及药物层其他辅料，加入适量溶剂溶解，采用上述药液对空白丸芯进行上药包衣，得到载药小丸；

b. 将緩释包衣材料以及緩释包衣层其他辅料溶解于溶剂中，对载药小丸进行緩释包衣。

进一步优选地，包括下述步骤：

a. 取托吡酯及药物层其他辅料，加入适量溶剂，在搅拌状态下加热溶解，取空白丸芯置于流化床一步制粒包衣锅中，将上述药液在搅拌状态下进行上药包衣，得到载药小丸；

c 取载药小丸，在流化床中将緩释包衣溶液喷雾于载药小丸表面，得到托吡酯緩释微丸。

10. 权利要求 1 - 8中任一项所述的托吡酯緩释药物组合物在制备预防和 /或治疗和 /或辅助治疗偏头痛、癫痫、糖尿病、神经功能障碍、抑郁症、精神病、头痛或高血压的药物中的用途。

11. 一种预防和 /或治疗和 /或辅助治疗偏头痛、癫痫、糖尿病、神经功能障碍、抑郁症、精神病、头痛或高血压的方法，包括给予有效量的权利要求 1 - 8中任一项所述的托吡酯緩释药物组合物的步骤。