KR20070091960A - 졸피뎀 또는 그의 염을 포함하는 안전한 제어방출형 제제조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 졸피뎀 또는 그의 염을 포함하는 제어방출형 제제에 관한 것으로, 보다 자세하게는 약물을 즉시 방출하는 속효성 부분과 함께, 장용성 피막 부가로 약물방출을 일정시간 동안에 지연시키는 지연형 서방성 펠렛을 함유함으로써 이중방출을 특징으로 하면서, 서방성 펠렛의 급격한 약물방출로 인하여 환자의 부작용 발생을 억제할 수 있는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
졸피뎀, 속효성, 지연형 서방성 펠렛, 약물방출

Description

졸피뎀 또는 그의 염을 포함하는 안전한 제어방출형 제제 조성물 {Safe controlled release preparation composition containing zolpidem or its salt}
본 발명은 졸피뎀 또는 그의 염을 포함하는 안전한 제어방출형 제제에 관한 것이다.
졸피뎀은 수면 진정제로서, 통상적인 제형으로 경구투여 할 때 생체 이용률은 약 70% 정도이고, 5 내지 10 mg 사이의 치료 투약량 범위 내에서 선형 역학을 나타내며, 투여 후 0.5 내지 3시간에서 최고 혈중농도에 도달한다. 특이할 점은 반감기가 평균 2.4시간으로 매우 짧아서 약효 작용시간이 6시간 이하이다. 이러한 짧은 약효 작용시간으로 인하여 현재 시판 중인 스틸녹스®정은 복용 후 충분한 시간동안 수면을 지속시키지 못하는 단점을 가지고 있다.
유럽 등록특허 EP 1194132에는 2상의 용출프로파일에 의해, 예정된 시간 동안에 졸피뎀 또는 그의 염을 방출시키도록 되어있는 서방성 제제를 통하여 상기의 단점을 극복할 수 있는 방법이 공지되어 있다. 즉, 경구 투여 후 약물이 즉시 방출되는 제 1 상과 지연 방출되는 제 2 상을 동시에 함유함으로써 충분한 수면을 유도하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 구체적인 방법으로는 (i) 1개 이상의 중간방출 정제 및 1개 이상의 지연방출 정제를 포함하는 캡슐, (ii) 지연 방출 펠렛 및 즉시 방출 펠렛의 혼합물을 포함하는 캡슐, (iii) 약물을 포함한 지연 방출 코팅 펠렛을 둘러싸고 있는 약물을 포함하는 매트릭스로 타정된 정제, (iv) 다층 정제, 또는 (v) 다중 코팅된 정제 등을 제시하였다. 이러한 방법으로 설계하여 제조한 제제를 가지고 유럽약전의 용출시험법에 따라 0.01M 염산용액에서 방출되는 양상을 규정함으로써 발명을 완성하고 있다.
상기의 기술은 pH 비의존성 약물방출 양상으로써, 산성조건에서 규정한 약물방출이 소장부위의 pH 6.8 환경과 동일한 양상을 나타내는 것을 그 특징으로 한다. 즉, 약물방출이 pH 비의존성이기 때문에 산성조건에서 약물의 방출양상을 규정할 지라도 생체내 조건에 적용하는 것에 별도의 문제점이 발생하지 않을 것이다. 그러나, 상기의 공지된 방법으로 제조한 pH 비의존성 서방성 제제의 경우, 제조과정에서 제조 로트(lot) 내에서의 불균일성 및 보관 및 유통 중 열 또는 인습을 포함한 가혹한 환경으로의 노출로 인하여 용출율 변화가 발생할 위험성이 매우 크다.
특히, 매트릭스 형태의 서방성 정제에 비하여 활성성분을 포함하는 펠렛에 피막을 형성시켜 제조하는 서방성 제제는 작업조건 및 부가되는 피복량에 따라 약물방출이 매우 민감하게 영향을 받는 것은 주지의 사실이다. 또한, 피복되는 양 뿐 아니라, 사용하는 펠렛의 크기 및 표면상태에 따라 필연적으로 약물방출의 편차를 유발한다. 즉, 유동층코팅기 등으로 서방성 펠렛을 제조하는 과정에서 펠렛 간의 입도 및 표면상태의 차이는 각각의 펠렛에 피복되는 피막의 두께 뿐 아니라, 피막의 완전성에 영향을 미치게 되고 이는 곧바로 약물방출에 영향을 미치게 된다. 동일한 피복량일지라도 펠렛의 크기가 클수록 피막의 두께는 얇아지고 약물방출은 빨라지게 될 것이며, 표면이 거친 펠렛의 경우 표면적의 증가로 인하여 피막의 완전성에 문제가 발생할 것은 자명하다. 이렇게 제조하는 과정의 어려움에도 불구하고 메트릭스 형태의 정제에 비하여 펠렛 형태의 서방성 제제를 선호하는 이유는 펠렛 형태가 환자의 위장관 운동속도 등에 따른 약물방출의 영향을 적게 받는 장점을 가지는 것으로 알려져 있기 때문이다. 상기에서 언급한 펠렛의 제조과정에서 필연적으로 발생하는 입도 및 표면상태의 차이에 따른 서방성 펠렛 간의 약물방출 편차를 극복하려는 노력은 일반적으로 혼합균일성을 확보하는 방향으로 진행되었다.
비록 상기에서 언급한 문제점을 균일한 혼합을 통하여 확보하는 것이 가능할 지라도 이후의 펠렛을 캡슐에 충전하는 공정에서 펠렛의 충격 및 흠집발생으로 인하여 서방성 피막의 손상을 유발하는 것이 가능할 수 있다. 또한, 완제품의 보관 및 유통과정 중 열 및 습기에 대한 접촉으로 인하여 설계한 약물방출 양상에 경시적인 변화를 가져올 수 있다. 특히, 서방성 펠렛에 수분이 함유될 경우 약물 방출을 조절하는 피막의 변형과 함께 서방성 소실로 인하여 초기에 급격한 약물방출을 나타낼 수 있다. 이러한 문제점을 해결하기 위하여 서방성 펠렛에 보호피막을 부가시키는 기술 및 방법은 공개 및 등록특허를 통하여 상당수 공지되어 있다. 이러한 보호피막은 용출율에 영향을 주지 않는 pH 비의존성 중합체가 주로 사용되며, 상품성의 증가를 위하여 색소를 부가적으로 함유하는 것이 현재까지의 일반적인 기술이다.
졸피뎀 및 그의 염은 향정신성의약품으로서 다른 약물에 비하여 서방성 제제를 제공하고자 할 경우 약물의 서방성을 잃지 않고 유지시키는 것이 매우 중요한 약물이다. 즉, 이상에서 언급한 제조과정 중 펠렛의 입도 및 표면상태의 차이로 인한 펠렛 간의 약물방출 편차, 캡슐 충전과정 중 펠렛의 손상 및 보관 및 유통과정 중 가혹한 환경에 따른 급격한 약물방출은 다른 약물에 비하여 환자에게 더욱 심각한 부작용을 초래할 수 있다. 졸피뎀 및 그의 염에 대한 서방성 제제에 있어서 상기에서 유래하는 요인으로 인한 급격한 약물방출에 따른 부작용을 방지하기 위해서는 특정환경에서 약물방출을 지연 또는 억제하는 것이 더욱 바람직할 수 있다.
본 발명의 목적은, 수면 진정제인 졸피뎀 (또는 그의 염)의 신속한 발현과 함께 안정적이면서 지속적인 약효발현을 확보할 수 있는 제제를 제공하는 것으로서, 종래의 기술에서 발생할 수 있는 펠렛간 편차에 따른, 그리고 충전공정, 보관 및 유통과정에서 발생할 수 있는 펠렛의 손상 및 변화에 따른 급격한 약물방출 가능성, 최종적으로 환자의 부작용 발현에 대한 가능성을 현저히 감소시킬 수 있는 제제를 제공하는 것이다.
본 발명은 졸피뎀 또는 그의 염을 포함하는 제어방출형 제제 조성물에 관한 것으로, 보다 자세하게는
(1) 졸피뎀 또는 그의 염을 포함하는 속효성 부분 및
(2) 졸피뎀 또는 그의 염을 포함하며, 0.01 Mol/L 염산용액에서 약물방출이 억제되는 것을 특징으로 하는 지연형 서방성 펠렛
을 포함하는 제어방출형 제제 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 대상으로 하는 약물은 졸피뎀 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로써, 가장 바람직한 염은 스틸녹스®라는 상품명으로 시판 중인 헤미타르트레이트 형태이다. 본 발명에서는 시장에서 구입이 용이한 졸피뎀의 헤미타르트레이트 염을 사용하였으나, 발명의 특성 및 구성에 따라 헤미타르트레이트 염으로 한정되지 않고 약제학적으로 허용 가능한 염을 그 범위로 할 수 있다.
본 발명의 조성물에서 속효성 부분은 예를들면 과립, 펠렛 또는 피막형태가 가능하다. 피막형태의 경우 지연형 서방성 펠렛의 표면에 약물을 도포시킨 피막의 형태를 예로 들 수 있다. 속효성 부분은 구형의 시드를 사용하여 제조할 수도 있으며 구형의 시드에 약물을 층을 형성시킨 펠렛을 예로 들 수 있다. 속효성 부분의 제조 방법은 제약분야에서 통상적으로 사용하는 과립화 공정, 펠렛 제조 공정, 코팅 공정 등을 그대고 적용할 수 있으며, 필요에 따라서 여기에 추가로 pH 비의존성 중합체를 사용하여 보호피막을 부가하거나, 결합제 또는 붕해보조제를 첨가할 수 있다. 여기서 사용하는 구형의 시드, pH 비의존성 중합체, 결합제 및 붕해보조제는 제약분야에서 통상적으로 사용 가능한 물질을 제한 없이 사용할 수 있으며, 각각의 방법에 따라 그 조성 및 양을 달리할 수 있다. 본 발명에서는 그의 사상 및 특징으로 인하여 속효성 부분의 구성 및 제조방법을 한정하지 않으며, 대한약전 일반시험법 용출시험법 중 패들법에 따라 0.01 Mol/L 염산용액 900 mL를 가지고 100 rpm으로 30분 동안 시험한 용출율이 75% 이상이 되도록 조정한 것을 본 발명의 속효성 부분으로 규정한다.
본 발명의 조성물에서 지연형 서방성 펠렛은, 대한약전 용출시험법 중 패들법에 따라 100 rpm으로 0.01 Mol/L 염산용액 900 mL에서 2시간 동안 실시한 용출율이 10% 이하이고, pH 6.8 포스페이트 완충액 900 mL에서 2시간 및 8시간 동안 실시한 용출율이 각각 45% 이하 및 70% 이상을 나타내는 것이 바람직하다.
상기 지연형 서방성 펠렛의 형태는 다음과 같은 것이 가능하다.
첫 번째 형태로는 ⓐ 수용성 또는 수팽윤성인 불활성 물질의 코어; ⓑ 코어 표면에 형성되는, 수불용성인 중합체를 포함하는 제1층 (이는 코어내로의 물의 투과를 조절하는데 적합하다); ⓒ 제1층 표면에 형성되는, 활성 성분을 함유하는 제2층; ⓓ 제2층 표면에 형성되는, 활성성분 방출조절용 중합체를 포함하는 제3층; 및 ⓔ 제3층 표면에 형성되는, 산성조건에서 펠렛을 보호하는 중합체를 포함하는 제4층으로 구성된다.
두 번째 형태로는 ⓐ 수용성 또는 수팽윤성인 불활성 물질의 코어; ⓑ 코어 표면에 형성되는, 활성 성분을 함유하는 제1층; ⓒ 제1층 표면에 형성되는, 활성성분 방출조절용 중합체를 포함하는 제2층; 및 ⓓ 제2층 표면에 형성되는, 산성조건에서 펠렛을 보호하는 중합체를 포함하는 제3층으로 구성된다.
세 번째 형태로는 ⓐ 수용성 또는 수팽윤성인 불활성 물질의 코어; ⓑ 코어 표면에 형성되는, 활성 성분을 함유하는 제1층; ⓒ 제1층 표면에 형성되는, 활성성분 방출 조절용 중합체 및 산성조건에서 펠렛을 보호하는 중합체를 포함하는 제2층으로 구성된다.
상기의 "수용성 또는 수팽윤성인 불활성 물질의 코어"에서 "수용성 또는 수팽윤성"이란 실질적으로 수용성 또는 수팽윤성임을 의미한다.
상기의 "코어 표면에 형성되는, 수불용성인 중합체의 제1층"에서 "수불용성"이란 실질적으로 수불용성임을 의미한다.
상기의 "활성성분의 방출조절용 중합체"란 활성성분의 방출을 조절하는데 효과적인 중합체를 의미하며, 활성성분의 방출을 조절하는 층은 중합체의 종류 및 조성비를 달리하여 다층구조를 형성시킴으로써 더욱 효과적인 약물방출 제어를 달성할 수 있다.
상기의 "활성성분 방출 조절용 중합체 및 산성조건에서 펠렛을 보호하는 중합체"란 활성성분의 방출을 조절하면서도 산성조건에서 펠렛을 보호할 수 있도록 2종 이상의 중합체가 혼합된 것임을 의미한다.
본 발명의 조성물은 상기에서 언급한 세 가지 형태에 한정되지 않고, 졸피뎀 및 그의 염을 포함하는 속효성 부분과 산성조건에서 약물방출이 억제됨으로써 급격한 약물방출을 방지할 수 있는 지연형 서방성 펠렛을 동시에 함유하는 제어방출형 제제임을 특징으로 한다.
실질적으로 수용성 또는 수팽윤성인 불활성 물질의 코어로 사용할 수 있는 물질은 수크로즈/전분 구형체[슈가 스피어스 (Sugar Spheres) NF], 수크로즈 결정, 또는 전형적인 부형제, 예컨대 미결정셀룰로즈 및 락토즈로 이루어진 압출되고 건조된 구형체로 당해업자에게 공지되어 있으면서 제약분야에서 사용이 가능한 시드라면 제한 없이 사용할 수 있으며, 바람직하게는 300 내지 1,000 ㎛ 범위에 있는 입자크기를 사용한다.
펠렛에 포함되는 약물로는 졸피뎀 또는 그의 약학적으로 허용가능 한 염이며, 헤미타르트레이트 염이 시장에서 구입이 용이한 측면에서 바람직하다. 코어 유닛에 약물을 함유하는 층을 효과적으로 부가하기 위하여, 중합체를 약물과 혼합하여 사용할 수 있으며, 이때 사용할 수 있는 중합체로는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리알킬렌 글리콜, 예를 들면 폴리에칠렌글리콜, 젤라틴, 폴리비닐 알콜, 전분 및 이들의 유도체, 셀룰로오스 유도체, 예를 들면 히드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 메칠셀룰로오스, 에칠셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스, 카르복시에칠셀룰로오스 및 카르복시메칠히드록시에칠 셀룰로오스, 아크릴산 중합체, 메타크릴산 또는 메타크릴레이트의 고분자류(Eudragit®류), 프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스(Hydroxypropylmethylcellulose phthalate) 및 제약분야에서 허용가능한 중합체를 포함한다. 상기의 성분들은 단독으로 혹은 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명에서 활성성분의 방출을 조절하는데 효과적인 중합체로는 의도하는 약물방출 양상을 달성할 수 있도록 수불용성 중합체 단독으로, 또는 수용성 중합체를 첨가하여 사용한다. 사용할 수 있는 수불용성 중합체의 구체적인 예로는 에칠셀룰로오스(Ethylcellulose), 메타크릴산 및 메타크릴레이트의 고분자류(Eudragit 류), 폴리에칠렌(Polyethylene), 폴리아미드(Polyamide), 폴리(에칠렌-비닐아세테이트)(Poly[Ethylene-Vinylacetate], 셀룰로오스 니트레이트(Cellulose nitrate), 실리콘(Silicone), 폴리-락티드-코-글리코라이드(Poly[lactide-co-glycolide]) 및 시장에서 용이하게 구입할 수 있는 슈어리아제 (Surelease®) 등이며, 이에 한정되지 않고 통상적으로 제약분야에서 사용할 수 있는 수불용성 물질을 포함한다. 상기의 성분들은 단독으로 혹은 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 방출조절을 위하여 첨가할 수 있는 수용성 중합체의 구체적인 예로는 폴리에칠렌 글리콜(Polyethylene glycol), 폴리에칠렌옥사이드(Polyethylene oxide), 젤라틴(Gel atin), 전분(Starch), 덱스트란 설페이트(Dextran sulfate), 설탕(Sucrose), 카르복시메칠셀룰로오스류(Carboxymethylcellulse), 키토산(Chitosan), 히드록시에칠셀룰로오스(Hydroxyethylcellulose), 히드록시프로필메칠셀룰로오스(Hydroxypropylmethylcellulose), 메칠셀룰로오스(Methyl cellulose), 아라비노갈락탄(Arabinoglactan), 폴리비닐알콜(Polyvinylalcohol), 포리아크릴릭산(Polyacrylic acid), 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone), 아라비아검(Arabia gum), 소디움 알기네이트(Sodium alginate) 등이며, 이에 한정되지 않고 통상적으 로 제약분야에서 사용할 수 있는 수용성 중합체를 포함한다. 상기의 성분들은 단독으로 혹은 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 방출조절층에 대한 막의 완전성을 위하여 제약분야에서 통상적으로 사용하는 가소제를 포함할 수 있다. 피막을 형성하는 수불용성 중합체의 양과 첨가하는 수용성 중합체의 비율은 본 발명에서 규정하는 제어방출형 제제의 조건을 충족시키기 위하여 중합체의 종류 및 특성에 따라 다양하게 변화시켜 사용할 수 있다.
산성조건에서 펠렛을 보호하는 층을 형성시키기 위하여 사용할 수 있는 물질로는 형성된 피막이 pH 1.2의 산성조건에서 펠렛의 붕괴를 억제하면서 pH 5.5 이상에서 쉽게 붕괴되는, 제약분야에서 공지되어 있고 통상적으로 사용하는 장용코팅 기제, 즉 장용성 중합체를 포함한다. 구체적으로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트류(HPMCP), 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트류(HPMCAS), 셀룰로오스아세테이트프탈레이트류(CAP) 및 메타크릴산 과 메타크릴산메틸에스테르 공중합체류(Eudragit 류)등을 사용할 수 있으며, 반드시 이에 한정되지는 않는다. 상기의 성분들은 단독으로 혹은 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.장용성 피막의 완전성을 위하여 제약분야에서 사용이 가능한 가소제를 첨가할 수 있다.
캡슐에 충전하는 공정은 속효성 부분을 지연형 서방성 펠렛에 대하여 약물 함유량으로 0.3배 내지 4배가 되도록 혼합한 후, 제약분야에서 통상적으로 사용하는 캡슐충전기를 사용하여 실시한다. 필요에 따라서 탈크 또는 스테아린산 마그네슘 등 활택제를 첨가할 수 있다.
본 발명자들은 졸피뎀 및 그의 염에 대한 서방성 펠렛을 연구하는 과정에서 산성조건인 위에서 즉시 약물방출을 나타내는 속효성 부분과 함께, 위에서는 절대로 약물방출을 나타내지 않고 장에 도달하여 비로소 서방성을 나타내는 지연형 서방성 펠렛을 캡슐에 충전함으로써 급격한 약물방출로 인한 환자의 부작용을 최소화시킬 수 있는 약제학적 조성물을 발명하였다. 구체적으로는 제 1 상은 종래의 유럽 등록특허 EP 1194132와 동일하게 경구 투여 후 약물이 즉시 방출되어 전신흡수를 거치게 되어 환자의 신속한 수면을 유도하게 되고, 제 2 상은 서방성 펠렛에 장용성 피막을 추가함으로써 위에서는 약물의 급격한 방출이 억제되면서 일정시간 경과 후 장에 도달하여 약물을 서서히 방출함으로써 충분한 시간동안 환자의 수면을 지속시키는 기전을 가진다. 이는 종래의 유럽 등록특허 EP 1194132가 제제의 약물방출 시험을 산성조건에서 실시하는 것과 달리 본 발명은 pH 의존적으로 약물방출이 지연되기 때문에 산성조건과 함께 pH 6.8 환경에서의 약물방출을 규정하는 것을 특징으로 한다.
종래의 기술이 제조한 펠렛 간의 피막의 두께 및 완전성의 차이를 혼합균일성 확보를 통하여 급격한 약물방출을 억제하는 것과 달리 본 발명에서는 장용성 피막을 부가함으로써 이를 더욱 안정적이면서 효과적으로 극복할 수 있는 장점이 있으며, 이후의 충전공정, 보관 및 유통과정 중 발생할 수 있는 펠렛의 손상 및 변화로 인한 급격한 약물방출을 방지할 수 있는 이점을 가진다.
본 발명의 조성물은 약물을 즉시 방출하는 속효성 부분과 함께, 장용성 피막을 부 가하여 약물방출을 일정시간 동안에 지연시키는 지연형 서방성 펠렛을 함유함으로써 이중방출을 특징으로 한다. 즉 지연형 서방성 펠렛은 장용성 피막으로 보호되어 있어 경구투여후 적어도 위장을 통과할 때까지의 일정시간 동안에는 약물을 방출시키지 않으므로, 일반적인 서방성 펠렛에서 나타나기 쉬웠던 예상치못한 급격한 약물방출로 인한 부작용 발생을 효과적으로 방지할 수 있다.
실시예 1 : 속효성 펠렛의 제조
500∼710 ㎛의 당구형체 600 g을 유동층 코팅기에 넣고 유동시키면서 정제수 3.0 kg에 졸피뎀 헤미타르트레이트 45.0 g 및 히드록시프로필메칠셀룰로오스 5.0 g을 용해시킨 액을 분사하여 속효성 펠렛을 제조하였다.
실시예 2 : 속효성 펠렛의 제조
500∼710 ㎛의 당구형체 600 g을 유동층 코팅기에 넣고 유동시키면서 정제수 3.0 kg에 졸피뎀 헤미타르트레이트 45.0 g 및 히드록시프로필메칠셀룰로오스 5.0 g을 용해시킨 액을 분사한 후, 정제수 1.0 kg에 히드록시프로필메칠셀룰로오스 30.0 g을 용해시킨 액을 분사하여 보호피막을 형성시켜 속효성 펠렛을 완성하였다.
실시예 3 : 지연형 서방성 펠렛의 제조
355∼500 ㎛의 당구형체를 가지고 실시예 1에 따라서 제조한 속효성 펠렛 500 g을 유동층 코팅기에서 넣고 유동시키면서 슈어리아제 (Surelease®) 100.0 g(고형분으로 25.0 g) 및 히드록시프로필메칠셀룰로오스 50.0 g을 정제수 500 g에 현탁시킨 액을 속효성 펠렛에 대한 중량비로 6%의 피막이 형성 되도록 분사한다. 이어서 슈어리아제 (Surelease®) 100.0 g(고형분으로 25.0 g) 및 히드록시프로필메칠셀룰로오스 25.0 g을 정제수 250 g에 현탁시킨 액을 속효성 펠렛에 대한 중량비로 6%의 피막이 형성 되도록 분사하고, 슈어리아제 (Surelease®) 200.0 g(고형분으로 50.0 g) 및 히드록시프로필메칠셀룰로오스 25.0 g을 정제수 250 g에 현탁시킨 액을 속효성 펠렛에 대한 중량비로 4%의 피막이 형성 되도록 분사하여 서방성 펠렛을 제조한다. 여기에 유드라짓 L30-D55® 450 g을 정제수 4.0 kg에 현탁시킨 액을 서방성 펠렛에 대한 중량비로 15%의 피막이 형성 되도록 분사하여 지연형 서방성 펠렛을 제조하였다.
실시예 4 : 지연형 서방성 펠렛의 제조
355∼500 ㎛의 당구형체 600 g을 유동층 코팅기에 넣고 유동시키면서 슈어리아제 (Surelease®) 320.0 g(고형분으로 80.0 g)을 정제수 400 g에 현탁시킨 액을 당구형체에 대한 중량비로 12%의 피막이 형성 되도록 분사하여 제조한 펠렛 600 g을 가지고 실시예 1에 따라서 속효성 펠렛을 제조하였다. 제조한 속효성 펠렛 500 g을 유동층 코팅기에서 넣고 유동시키면서 슈어리아제 (Surelease®) 100.0 g(고형분으로 25.0 g) 및 히드록시프로필메칠셀룰로오스 50.0 g을 정제수 500 g에 현탁시킨 액을 속효성 펠렛에 대한 중량비로 6%의 피막이 형성 되도록 분사한다. 이어서 슈어리아제 (Surelease®) 100.0 g(고형분으로 25.0 g) 및 히드록시프로필메칠셀룰로오스 25.0 g을 정제수 250 g에 현탁시킨 액을 속효성 펠렛에 대한 중량비로 6%의 피막이 형성 되도록 분사하고, 슈어리아제 (Surelease®) 200.0 g(고형분으로 50.0 g) 및 히드록시프로필메칠셀룰로오스 25.0 g을 정제수 250 g에 현탁시킨 액을 속효성 펠렛에 대한 중량비로 4%의 피막이 형성 되도록 분사하여 서방성 펠렛을 제조한다. 여기에 유드라짓 L30-D55 450 g을 정제수 4.0 kg에 현탁시킨 액을 서방성 펠렛에 대한 중량비로 15%의 피막이 형성 되도록 분사하여 지연형 서방성 펠렛을 제조하였다.
실시예 5 : 캡슐의 제조
실시예 1 및 실시예 3으로 제조한 펠렛을 각각 78.6 g 및 86.5 g을 취하여 탈크 1.6 g과 함께 혼합한 후, 내용물 양이 209 mg(졸피뎀 헤미타르트레이트로서 12.5 mg)이 되도록 2호 캡슐에 충전하여 서방성 제제를 제조하였다.
실시예 6 : 캡슐의 제조
실시예 2 및 실시예 4으로 제조한 펠렛을 각각 83.3 g 및 86.5 g을 취하여 탈크 1.6 g과 함께 혼합한 후, 내용물 양이 214 mg(졸피뎀 헤미타르트레이트로서 12.5 mg)이 되도록 2호 캡슐에 충전하여 서방성 제제를 제조하였다.
용출시험 1 : 속효성 펠렛의 용출시험
졸피뎀 헤미타르트레이트로서 12.5 mg에 해당하는 펠렛의 양을 정밀히 취한 후 대한약전 용출시험법 중 패들법에 따라 100 rpm으로 0.01 Mol/L 염산용액 900 mL에서 용출 시험하여 30분 경과 후 용출액을 채취하였다.
용출시험 2 : 지연형 서방성 펠렛의 내산성 시험
졸피뎀 헤미타르트레이트로서 12.5 mg에 해당하는 펠렛의 양을 정밀히 취한 후 대한약전 용출시험법 중 패들법에 따라 100 rpm으로 0.01 Mol/L 염산용액 900 mL에서 용출 시험하여 2시간 경과 후 용출액을 채취하였다.
용출시험 3 : 지연형 서방성 펠렛의 용출시험
졸피뎀 헤미타르트레이트로서 12.5 mg에 해당하는 펠렛의 양을 정밀히 취한 후 대한약전 용출시험법 중 패들법에 따라 100 rpm으로 pH 6.8 포스페이트 완충액 900 mL에서 용출 시험하여 2시간 및 8시간 경과 후 용출액을 채취하였다.
용출시험 4 : 캡슐의 용출시험
실시예 5 및 6으로 제조한 캡슐에 대하여 각 6 캡슐씩을 취하여 대한약전 용 출시험법 중 패들법에 따라 100 rpm으로 0.01 Mol/L 염산용액 900 mL에서는 30분, pH 6.8 포스페이트 완충액 900 mL에서는 2시간 및 8시간 경과 후 용출액을 채취하였다.
졸피뎀의 분석 및 용출율 산출
졸피뎀 헤미타르트레이트 표준품 20 mg을 정밀히 달아 200 mL 용량플라스크에 넣고 정제수를 가하여 용해시킨 후 표선한 액 10 mL를 정밀히 취하여 100 mL 용량플라스크에 넣고 정제수로 표선하여 표준액을 제조하였으며, 채취한 각각의 용출액을 0.45 ㎛ 멤브레인 여과지로 여과한 여액을 검액으로 254 nm에서 UV흡광도를 측정하여 다음과 같이 용출율을 산출하였다.
Figure 112006016486386-PAT00001
At : 검액의 흡광도
As : 표준액의 흡광도
용출시험 결과
0.01 Mol/L 염산용액 pH 6.8 포스페이트 완충액
30분 2시간 2시간 8시간
실시예 1 84.2% - - -
실시예 2 86.5% - - -
실시예 3 - 5% 미만 23.6% 78.8%
실시예 4 - 5% 미만 27.3% 89.2%
실시예 5 46.2% - 63.4% 89.0%
실시예 6 47.3% - 66.2% 95.3%
본 발명의 조성물은 졸피뎀 또는 그의 염을 포함하는 안전한 제어방출형 제제로서, 초기 속효성과 수시간후의 서방출성을 동시에 달성할 수 있을 뿐만 아니라 충전공정, 보관 및 유통과정에서 발생할 수 있는 펠렛의 손상 및 변화로 인한 약물의 급격한 방출에 따른 환자의 부작용 발현에 대한 가능성을 현저히 감소시킬 수 있다. 따라서, 함유된 지연형 서방성 펠렛이 일반적인 서방성 펠렛에서 나타났던 예상치못한 급격한 약물방출로 인한 부작용 발생을 효과적으로 방지하여, 1회 투여로 신속한 수면 유도와 함께 후속적으로 안정적인 방출 제어를 통한 지속적인 수면을 유지시킬 수 있다. 또한 본 발명의 제제 조성물을 사용함으로써 상기 약물의 오남용을 방지할 수 있다.

Claims (13)

  1. (1) 졸피뎀 또는 그의 염을 포함하는 속효성 부분 및
    (2) 졸피뎀 또는 그의 염을 포함하며, 0.01 Mol/L 염산용액에서 약물방출이 억제되는 것을 특징으로 하는 지연형 서방성 펠렛
    을 포함하는 제어방출형 제제 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 속효성 부분이 대한약전 용출시험법 중 패들법에 따라 0.01 Mol/L 염산용액에서 100 rpm으로 30분 동안 시험한 용출율이 75% 이상인 제어방출형 제제 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 지연형 서방성 펠렛이 대한약전 용출시험법 중 패들법에 따라 100 rpm으로 0.01 Mol/L 염산용액 900 mL에서 2시간 동안 실시한 용출율이 10% 이하이고, pH 6.8 포스페이트 완충액 900 mL에서 2시간 및 8시간 동안 실시한 용출율이 각각 45% 이하 및 70% 이상을 나타내는 제어방출형 제제 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 속효성 부분이 지연형 서방성 펠렛에 대하여 약물 함유량으로 0.3배 내지 4배가 되도록 혼합된 제어방출형 제제 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 졸피뎀의 염이 헤미타르트레이트인 제어방출형 제제 조성 물.
  6. 제 1 항에 있어서, 지연형 서방성 펠렛이
    ⓐ 수용성 또는 수팽윤성인 불활성 물질의 코어,
    ⓑ 코어 표면에 형성되는, 수불용성인 중합체를 포함하는 제1층,
    ⓒ 제1층 표면에 형성되는, 활성성분 함유하는 제2층,
    ⓓ 제2층 표면에 형성되는, 활성성분 방출조절용 중합체를 포함하는 제3층, 및
    ⓔ 제3층 표면에 형성되는, 산성조건에서 펠렛을 보호하는 중합체를 포함하는 제4층으로 구성된 것인 제어방출형 제제 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 지연형 서방성 펠렛이
    ⓐ 수용성 또는 수팽윤성인 불활성 물질의 코어,
    ⓑ 코어 표면에 형성되는, 활성성분 함유하는 제1층,
    ⓒ 제1층 표면에 형성되는, 활성성분 방출조절용 중합체를 포함하는 제2층, 및
    ⓓ 제2층 표면에 형성되는, 산성조건에서 펠렛을 보호하는 중합체를 포함하는 제3층으로 구성된 것인 제어방출형 제제 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 지연형 서방성 펠렛이
    ⓐ 수용성 또는 수팽윤성인 불활성 물질의 코어,
    ⓑ 코어 표면에 형성되는, 활성성분 함유하는 제1층, 및
    ⓒ 제1층 표면에 형성되는, 활성성분 방출조절용 중합체 및 산성조건에서 펠렛을 보호하는 중합체를 포함하는 제2층으로 구성되는 것인 제어방출형 제제 조성물.
  9. 제 6 항 내지 제 8 항 중 어느 한항에 있어서, 활성성분 방출조절용 중합체는 수불용성 중합체 단독, 또는 수용성 중합체를 첨가한 것인 제어방출형 제제 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 수불용성 중합체가 에칠셀룰로오스(Ethylcellulose), 메타크릴산 및 메타크릴레이트의 고분자류(Eudragit 류), 폴리에칠렌(Polyethylene), 폴리아미드(Polyamide), 폴리(에칠렌-비닐아세테이트)(Poly[Ethylene-Vinylacetate], 셀룰로오스 니트레이트(Cellulose nitrate), 실리콘(Silicone), 폴리-락티드-코-글리코라이드(Poly[lactide-co-glycolide]) 및 슈어리아제 (Surelease®) 로 이루어진 군중에서 선택된 1종 이상의 성분이며,
    수용성 중합체가 폴리에칠렌 글리콜(Polyethylene glycol), 폴리에칠렌옥사이드(Polyethylene oxide), 젤라틴(Gel atin), 전분(Starch), 덱스트란 설페이트(Dextran sulfate), 설탕(Sucrose), 카르복시메칠셀룰로오스류 (Carboxymethylcellulse), 키토산(Chitosan), 히드록시에칠셀룰로오스(Hydroxyethylcellulose), 히드록시프로필메칠셀룰로오스(Hydroxypropylmethylcellulose), 메칠셀룰로오스(Methyl cellulose), 아라비노갈락탄(Arabinoglactan), 폴리비닐알콜(Polyvinylalcohol), 포리아크릴릭산(Polyacrylic acid), 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone), 아라비아검(Arabia gum) 및 소디움 알기네이트(Sodium alginate)로 이루어진 군중에서 선택된 1종 이상의 성분인 것인 제어방출형 제제 조성물.
  11. 제 6 항 내지 제 8 항 중 어느 한항에 있어서, 산성조건에서 펠렛을 보호하는 중합체가 장용성 중합체인 것인 제어방출형 제제 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, 장용성 중합체가 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트류(HPMCP), 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트류(HPMCAS), 셀룰로오스아세테이트프탈레이트류(CAP) 및 메타크릴산과 메타크릴산메틸에스테르와의 공중합체류로 이루어진 군중에서 선택된 1종 이상의 성분인 것인 제어방출형 제제 조성물.
  13. 제 1 항에 있어서, 속효성 부분이 과립 형태, 펠렛 형태 또는 지연형 서방성 펠렛에 도포된 피막 형태인 것인 제어방출형 제제 조성물.
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