CN102579367B

CN102579367B - 托吡酯缓释药物组合物、其制备方法及用途

Info

Publication number: CN102579367B
Application number: CN201210080716.8A
Authority: CN
Inventors: 李松; 高春生; 钟武; 王玉丽; 杨美燕; 单利; 周辛波; 郑志兵; 王晓奎
Original assignee: Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
Current assignee: Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
Priority date: 2012-03-23
Filing date: 2012-03-23
Publication date: 2014-03-12
Anticipated expiration: 2032-03-23
Also published as: CN102579367A; JP6262713B2; EP2829267A4; US20150099003A1; WO2013139209A1; JP2015510899A; EP2829267A1; EP2829267B1

Abstract

本发明属于医药化工领域，涉及托吡酯缓释药物组合物、其制备方法及用途。具体地，所述托吡酯缓释药物组合物的药物层不含有粘结剂。具体地，所述托吡酯缓释药物组合物为缓释微丸。本发明的托吡酯缓释药物组合物具有缓释效果佳、可控性强、稳定性高、重现性好、处方简单、并且易于操作和制备等优点。

Description

托吡酯缓释药物组合物、其制备方法及用途

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及托吡酯缓释药物组合物、其制备方法及用途。具体地，所述托吡酯缓释药物组合物为缓释微丸。

背景技术

托吡酯(topiramate)(2，3，4，5-双-0-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯)(如下面的式1所示)，是一个由FDA于1995年批准的广谱神经治疗剂，临床上已应用多年，用于治疗某些癫痫发作病症和预防偏头痛(E.Faught等(1996)Neurology 46：1684-1690)，还有大量文献公开了托吡酯在治疗糖尿病(US7109174B2和US6362220B1)、神经功能障碍(US6908902B2)、抑郁症(US6627653B2)、精神病(US6620819B2)、头痛(US6319903B1)和高血压(US6201010B1)等方面具有很好的疗效。

式1

托吡酯为白色晶体粉末，有苦味，易溶于丙酮，氯仿，二甲亚砜和乙醇等有机溶剂，极易溶于氢氧化钠或磷酸钠等pH值为9-10的碱性溶液中，极微溶于水(室温)，其溶解度只有约9.8mg/mL，其饱和溶液的pH值为6.3(Physician′s Desk Reference，56.sup.th ed.，pp.2590-2595(2002))。

托吡酯具有线性药物动力学特征，在体内可迅速、完全地被机体吸收。健康受试者口服400mg后，可在2小时达到平均血浆峰值浓度(Cmax)。在日剂量100mg-800mg范围内，托吡酯的血药浓度与剂量呈线性关系，口服清除率较低(22-36ml/min)，血浆半衰期较长(19-25h)。在0.5-250μm/ml血浆浓度范围内，托吡酯与人体血浆蛋白结合率为15-41％，且随血浆浓度的增大而降低。

目前托吡酯在临床上使用的剂型有普通片剂和胶囊，其中片剂有4种规格，分别为25mg、50mg、100mg、和200mg；胶囊剂为分散型胶囊(Sprinkle Capsules)，规格有2种，分别为15mg和25mg等，分次口服，剂量需调整，服药比较麻烦，患者依从性不高。更重要的是，托吡酯治疗窗较窄，因血药浓度的波动经常会导致一些不良反应的发生，多数表现为与中枢神经系统相关的症状，如，共济失调、注意力受损、意识模糊、头晕、疲劳、感觉异常、嗜睡和思维异常等(Physician′s Desk Reference，60th ed.，pp 2538-2447(2006))。

因此，为了提高患者依从性和改善药物功效，有必要为临床提供能降低血药浓度波动且一天服药只需一次的托吡酯的缓控释剂型。

口服缓控释制剂，特别是口服缓控释微丸制剂，因具备“剂量分散”这一技术特征，使得药物在胃肠道的分布更加均匀、吸收更加均一，又因服药次数的减少使得药时曲线更加平缓，降低毒副反应的发生率，同时能够显著改善患者依从性，在药品市场中占有重要地位，深受医患者的欢迎。

CN1988889A公开了一种二次粒子制备的缓释托吡酯制剂，首先采用熔融法制备托吡酯的固体分散体颗粒，再选用缓释材料与上述固体分散体颗粒通过一步制粒或湿法制粒技术制备托吡酯的缓释颗粒，生产成本高，工艺复杂。

CN102112126A公开了一种与低剂量的速释苯丁胺联合使用治疗肥胖症的低剂量托吡酯的缓释组合物，该缓释组合物首先用3.5％w/w的甲基纤维素(Methocel A15LV，MC)为粘合剂将40％w/w的托吡酯和56.5％w/w的微晶纤维素(AvicelPH102)通过挤出滚圆法制备成托吡酯载药基质核心(即，托吡酯载药丸芯)，然后用5.47％w/w的乙基纤维素为缓释衣膜材料和2.39％w/w的Povidone K30(PVP K30)为致孔剂包裹托吡酯载药丸芯，最终形成具有控释作用的托吡酯小球。

WO2008061226A2公开了一种托吡酯的缓释小丸，其制备方法为将含有10-20％(w/w)托吡酯和0.5-4％HPMC或其他粘合剂的水分散体采用流化床包衣法在惰性小丸如糖丸表面进行载药，再在以上负载了托吡酯的小丸表面进行控释包衣，并进一步公开了如果惰性小丸粒径小或者需要获得高载药量的小丸，那么就需要高浓度的粘合剂。

然而，以上所制备的缓释或控释托吡酯小珠(或微丸)，其制备托吡酯载药丸芯(或称之为托吡酯载药基质核心)工艺中，均使用了粘合剂，如HPMC或MC等，增加了与主药托吡酯发生配伍反应的可能，同时粘合剂的存在会影响主药的溶解状态，造成释药速率的波动从而影响制剂的控释效果，而且，在对空白小丸的载药过程中，如果溶液中含有粘合剂，会提高小丸的粘连度，降低收率。

因此，目前亟需一种释药理想、稳定性高、收率高、并且制备方便的托吡酯缓释制剂。

发明内容

本发明人经过深入地研究和创造性的劳动，得到了一种新的托吡酯缓释组合物(例如缓控释微丸)，所述托吡酯缓释组合物不合有粘合剂，本发明人惊奇地发现，该托吡酯缓释药物组合物具有缓释效果佳、可控性强、稳定性高、重现性好、处方简单、并且易于操作和制备等优点，由此提供了下述发明：

本发明提供了一种托吡酯的缓释药物组合物，其为一种缓释微丸。该组合物包含：a.空白丸芯；b.药物层，该药物层中不合有粘合剂；c.缓释包衣层。其中，活性药物层位于空白丸芯的表面，缓释包衣层包裹在活性药物层的外表面。缓释微丸的示意图如图1。

本发明组合物中，空白丸芯是指无生理活性的丸芯，可以包括但不限于糖丸、微晶纤维素丸、淀粉丸或二氧化硅丸等，优选是糖丸。空白丸芯的粒径可以是150μm-1500μm，优选300μm-1000μm，更优选400μm-850μm，最优选610μm-750μm。该空白丸芯可以从市售渠道购得，还可以采用挤出滚圆法、流化床法等本领域常规的方式制得。

本发明组合物中的活性药物层不含粘合剂，其中所述的粘合剂包括淀粉浆、糖浆、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮，PVP，如PVP K30)、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、高取代度的羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠、明胶、阿拉伯胶等。在不含粘合剂对空白微丸进行托吡酯载药时，载药时间短，小丸粘连度低。

本发明组合物中的缓释包衣层包含缓释包衣材料，包括但不限于乙基纤维素、Eudragit NE 30D、Eudragit RS 30D、Eudragit RL30D等或它们的混合物，优选乙基纤维素和Eudragit NE 30D、最优选乙基纤维素。包衣层还可以进一步包括增塑剂、致孔剂、抗粘剂、着色剂、遮光剂、芳香剂、甜味剂等。其中，所述增塑剂包括但不限于甘油、丙二醇、聚乙二醇、三醋酸甘油酯、枸橼酸三乙酯、邻苯二甲酸酯和癸二酸二丁酯等或它们的混合物，优选三醋酸甘油酯；致孔剂包括但不限于聚乙二醇类、聚维酮、蔗糖、盐类、羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素等或它们的混合物，优选聚维酮(PVP K30)；抗粘剂包括但不限于滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶等或它们的混合物，优选滑石粉；遮光剂包括但不限于二氧化钛等；着色剂包括但不限于铁黄、铁红、胭脂红、柠檬黄、日落黄、靛蓝等；芳香剂包括但不限于薄荷香精、柠檬香精、桔子香精、桉叶醇、丁香醇等；甜味剂包括但不限于阿司巴甜、香兰素、山梨醇、甘露醇、人造香精等或它们的混合物。

本发明缓释包衣增重(缓释衣膜材料与总组合物重量百分比，w/w)范围可以根据实验确定，一般来讲，缓释包衣增重范围为占组合物总重量的2％-30％，优选为4％-15％，更优选为5％-10％。

本发明的组合物中，活性成份(托吡酯)占组合物总重量的10％-50％，优选为15％-45％，更优选为20％-40％。

更进一步地，申请人在经过大量的实验后发现，针对以上的托吡酯载药小丸，采用含有乙基纤维素和PVPK30组合的缓释包衣层，相对于其他的缓释材料的包衣层，具有意想不到的良好效果。即，采用乙基纤维素和致孔剂PVPK30作为缓释包衣层材料所制备的托吡酯微丸更好的释药稳定性，能够保证多批样品的释药一致性，而且不需要经过包衣后热处理即能产生预期的缓控释效果。不仅简化了包衣工艺，还去除了包衣后热处理工艺对药物释放的影响因素。其中，乙基纤维素和PVPK30的用量比为1∶0.20-1∶0.45，优选1∶0.25-1∶0.40，特别优选的是1∶0.3-1∶0.35。

在本发明的一个优选的实施方式中，药物层含有托吡酯，缓释包衣层采用乙基纤维素为缓释包衣材料，PVP K30为致孔剂，乙基纤维素和PVP K30的用量比为1∶0.20-1∶0.45。

在本发明的另一个优选的实施方式中，药物层含有托吡酯，缓释包衣层采用乙基纤维素为缓释包衣材料，PVP K30为致孔剂，乙基纤维素和PVP K30的用量比为1∶0.20-1∶0.45，缓释包衣增重范围为5％-15％。

在本发明的另一个优选的实施方式中，空白丸芯为糖丸，药物层中包含托吡酯，缓释包衣层中乙基纤维素为缓释包衣材料，PVP K30为致孔剂，乙基纤维素和PVP K30的用量比为1∶0.20-1∶0.45，缓释包衣增重范围为5％-15％。

在本发明的又一个优选的实施方式中，空白丸芯为粒径为610μm-750μm的糖丸，药物层中包含托吡酯，缓释包衣层中乙基纤维素为缓释包衣材料，PVP K30为致孔剂，乙基纤维素和PVP K30的用量比为1∶0.20-1∶0.45，缓释包衣增重范围为5％-10％。

在本发明的又一个优选的实施方式中，空白丸芯为粒径为710μm-850μm的糖丸，药物层采用托吡酯作为活性药物，缓释包衣层中乙基纤维素为缓释包衣材料，PVP K30为致孔剂，乙基纤维素和PVP K30的用量比为1∶0.20-1∶0.45，缓释包衣增重范围为5％-8％。

在本发明的一个特别实施例中，空白丸芯为粒径为610μm-750μm的糖丸，药物层为托吡酯，缓释包衣层中乙基纤维素为缓释包衣材料，PVP K30为致孔剂，乙基纤维素和PVP K30的用量比为1∶0.25-1∶0.35，缓释包衣增重范围为6％-8％。

在本发明以及所述的具体实施方式中，药物层含有托吡酯，还可以进一步包含其他药学可接受辅料，例如可以是表面活性剂、崩解剂、芳香剂、甜味剂、抗粘剂、遮光剂等。其中，所述的表面活性剂包括阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂、两性离子型表面活性剂及非离子表面活性剂，包括但不限于十二烷基硫酸钠、十六醇硫酸钠、十八醇硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、二辛基琥珀酸酯磺酸钠、二已基琥珀酸磺酸钠、卵磷脂、脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、氧乙烯氧丙烯聚合物、聚氧乙烯40单硬脂酸酯、聚氧乙烯50硬脂酸酯、环氧乙烷三嵌段共聚物、环氧丙烷三嵌段共聚物、去水山梨糖醇单棕榈酸酯(司盘-40)、脱水山梨醇单硬脂酸酯(司盘-60)、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯等或它们的混合物；所述崩解剂包括但不限于微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素钠，交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、海藻酸、淀粉、泡腾崩解剂等或它们的混合物；抗粘剂包括但不限于滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶，优选滑石粉；遮光剂包括但不限于二氧化钛等；芳香剂包括但不限于薄荷香精、柠檬香精、桔子香精、桉叶醇、丁香醇等；或甜味剂包括但不限于阿司巴甜、香兰素、山梨醇、甘露醇、人造香精等。

本发明的托吡酯缓释微丸，24小时服用一次就可以达到良好的治疗效果，体内血药浓度平稳，能显著降低峰浓度，具有良好的缓释效果。本发明的托吡酯缓释微丸，体外释放度为：1小时不超过35％，4小时在30％-60％之间，8小时在60％-90％之间，16小时不低于90％；优选1小时不超过25％，4小时在35％-55％之间，8小时在60％-85％之间，16小时不低于90％；最优选1小时不超过25％，4小时在35％-55％之间，8小时在65％-85％之间，16小时不低于90％。

本发明的释放度优选的测定条件为，照中国药典2010年版二部附录释放度测定法(附录X D)第一法(用于缓释制剂或控释制剂)，采用中国药典2010年版二部附录溶出度测定法(附录X C)第二法(浆法)装置，以水(500ml)为释放介质，37℃，转速为每分钟100转，于规定的不同时间取样分析。

另一方面，本发明还提供了一种托吡酯的缓释药物组合物的制备方法，该方法包括：

a.取药物层的成分对空白丸芯进行包衣上药

b.对以上载药小丸进行缓释包衣。

优选的，本发明托吡酯缓释微丸的制备方法包括以下步骤：

a.取托吡酯及药物层其它辅料，加入适量溶剂溶解，对空白丸芯进行包衣上药；

b.对以上载药小丸进行缓释包衣。

更优选地，本发明托吡酯缓释微丸的制备方法包括以下步骤：

a.取托吡酯及药物层其他辅料，加入适量溶剂溶解，采用上述药液对空白丸芯进行上药包衣；

b.将缓释包衣材料以及缓释包衣层其他辅料溶解于溶剂中，对以上载药小丸进行缓释包衣。

最优选地，本发明托吡酯缓释微丸的制备方法包括以下步骤：

a.取托吡酯及药物层其他辅料，加入适量溶剂，在搅拌状态下加热溶解，取空白丸芯置于流化床一步制粒包衣锅中，将上述药液在搅拌状态下进行上药包衣；

b.将缓释包衣材料以及缓释包衣层其他辅料溶解于溶剂中，在搅拌状态下加热溶解，搅匀，过100目筛，即得缓释包衣液；

c.取上述载药微丸，在流化床中将缓释包衣溶液喷雾于载药小丸表面，得到托吡酯缓释微丸。

其中，本发明方法中适宜的溶剂为水、乙醇、丙酮、丙二醇、氯仿或它们的混合物，优选是水和乙醇的混合物，例如，可以是50％乙醇水溶液、70％乙醇水溶液、95％乙醇水溶液。

本发明托吡酯缓释微丸的制备方法中，药物层中的活性成分为托吡酯，药物层中不含粘合剂，其中所述的粘合剂为淀粉浆、糖浆、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮，PVP，如PVP K30)、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、高取代度的羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠、明胶、阿拉伯胶等。药物层还可以进一步包含其他药学可接受辅料，例如可以是表面活性剂、崩解剂、芳香剂、甜味剂、抗粘剂、遮光剂等。其中，所述的表面活性剂包括阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂、两性离子型表面活性剂及非离子表面活性剂，包括但不限于十二烷基硫酸钠、十六醇硫酸钠、十八醇硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、二辛基琥珀酸酯磺酸钠、二已基琥珀酸磺酸钠、卵磷脂、脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、氧乙烯氧丙烯聚合物、聚氧乙烯40单硬脂酸酯、聚氧乙烯50硬脂酸酯、环氧乙烷三嵌段共聚物、环氧丙烷三嵌段共聚物、去水山梨糖醇单棕榈酸酯(司盘-40)、脱水山梨醇单硬脂酸酯(司盘-60)、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯等或它们的混合物；所述崩解剂包括但不限于微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素钠，交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、海藻酸、淀粉、泡腾崩解剂等或它们的混合物；抗粘剂包括但不限于滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶，优选滑石粉；遮光剂包括但不限于二氧化钛等；芳香剂包括但不限于薄荷香精、柠檬香精、桔子香精、桉叶醇、丁香醇等；或甜味剂包括但不限于阿司巴甜、香兰素、山梨醇、甘露醇、人造香精等。

本发明组合物的制备方法中，缓释包衣层中的缓释包衣材料包括但不限于乙基纤维素、Eudragit NE 30D、Eudragit RS 30D、和EudragitRL30D，优选乙基纤维素和Eudragit NE 30D，最优选乙基纤维素。包衣层还可以进一步包括增塑剂、致孔剂、抗粘剂、着色剂、遮光剂、芳香剂、甜味剂等。其中，所述增塑剂包括但不限于甘油、丙二醇、聚乙二醇、三醋酸甘油酯、枸橼酸三乙酯、邻苯二甲酸酯和癸二酸二丁酯等，优选三醋酸甘油酯；致孔剂包括但不限于聚乙二醇类、聚维酮、蔗糖、盐类、羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素等，优选聚维酮(PVPK30)；抗粘剂包括但不限于滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶，优选滑石粉；遮光剂包括但不限于二氧化钛等；着色剂包括但不限于铁黄、铁红、胭脂红、柠檬黄、日落黄、靛蓝等；芳香剂包括但不限于薄荷香精、柠檬香精、桔子香精、桉叶醇、丁香醇等；或甜味剂包括但不限于阿司巴甜、香兰素、山梨醇、甘露醇、人造香精等。

优选地，本发明的托吡酯缓释微丸的缓释包衣层中含有乙基纤维素和聚维酮K30。

在本发明的一个具体实施方式中，托吡酯微丸的制备工艺如下：

a.取主药托吡酯，用乙醇溶液溶解，配制成浓度为20％(w/v)的上药包衣溶液。取空白丸芯置于流化床一步制粒包衣锅中，将上述药液在搅拌状态下进行上药包衣，得载药丸芯。

b.将缓释包衣材料乙基纤维素溶于乙醇溶液，其浓度在3-8％(w/v)范围内，优选为5-7％(w/v)范围内，并加入适量特定的致孔剂PVP K30，在搅拌状态下加热溶解，搅匀，过100目筛，将其雾化喷入流化床底喷包衣锅中的载有托吡酯活性药物层的载药丸芯上进行缓释包衣。

在流化床内上药包衣以及缓释包衣的工艺参数可以根据实际情况进行调整，优选的工艺参数为：

上药包衣-进风温度为50～70℃(使锅内温度保持在40±2℃)；进风压力为0.3-0.5bar；雾化压力为1.0-2.0bar；喷液速率为5-15g/min。

缓释包衣-进风温度为40～45℃(使锅内温度保持在30～35℃)；进风压力为0.3-0.5bar；雾化压力为1.0～2.0bar；喷液速率为3-12g/min。

本发明组合物所述的托吡酯缓释微丸粒径可以是150μm-1500μm，优选300μm-1000μm，更优选400μm-850μm，最优选610μm-750μm。本发明组合物中的托吡酯缓释微丸可进一步制备成其它的制剂，例如，可以装入胶囊制备成胶囊剂，或者加入其它药学可接受的辅料压制成片剂。还可以与其它活性成分一起制成复方制剂。

本发明组合物单位制剂中托吡酯的含量可以是1mg-500mg，优选5mg-300mg，更优选10mg-250mg，最优选20mg-100mg，最佳是23mg-92mg。

在本发明的一个实施方式中，单位制剂中含有托吡酯23mg，在另一个实施方式中，单位制剂中含有托吡酯46mg，在又一个实施方式中，单位制剂中含有托吡酯92mg。

本发明还涉及本发明任一项所述的托吡酯缓释药物组合物在制备预防和/或治疗偏头痛、癫痫、糖尿病、神经功能障碍、抑郁症、精神病、头痛、或高血压的药物中的用途。

本发明还涉及一种预防和/或治疗偏头痛、癫痫、糖尿病、神经功能障碍、抑郁症、精神病、头痛、或高血压的方法，包括给予有效量的本发明任一项所述的托吡酯缓释药物组合物的步骤。

附图说明

图1：本发明的托吡酯微丸结构示意图。

图2：实施例6中三批托吡酯缓释包衣微丸在水中的释放度曲线。

图3：实施例6中第一批托吡酯缓释包衣微丸在不同释放介质中的释放度曲线。

图4：实施例6中第一批托吡酯缓释包衣微丸在不同转速条件下的释放度曲线。

图5：托吡酯缓释包衣微丸体内血药浓度曲线。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

以下实施例中除非特别指出，否则所得参数均按下式计算：

微丸上药率(％)＝(W_{微丸总重量}-W_{空白丸芯量})/W_{原料药用量}×100％

缓释包衣增重(％)＝(W_{缓释包衣后微丸总重量}-W_{缓释包衣前微丸总重量})/W_{缓释包衣后微丸总} _重量×100％

微丸粘连度＝(W_{包衣后微丸总重量}-W_{未粘连微丸总重量})/W_{包衣后微丸总重量}×100％

在本发明的实施例中，除非特别指出，均采用以下方法测定托吡酯的释放度。按中国药典2010年版二部附录释放度测定法(附录X D)第一法(用于缓释制剂或控释制剂)，采用中国药典2010年版二部附录溶出度测定法(附录X C)第二法(浆法)装置，以水(500ml)为释放介质，转速为每分钟100转，37℃。于规定时间取样5ml(同时补充等量介质)，滤过，取续滤液为供试品溶液。采用高效液相色谱法(中国药典2010版二部附录VD)，用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱温为35℃，50％甲醇为流动相，示差检测器，流速为每分钟1.5ml。取供试品溶液200μl，注入液相色谱仪，记录主药托吡酯的峰面积；另取托吡酯对照品，同法测定，外标法计算不同时间药物的累积释放百分率。

实施例1：含粘合剂与不合粘合剂的含药溶液的上药包衣比较

处方：

制备方法：

称取230g托吡酯原料4份，分别加50％乙醇适量，在40℃-50℃加热状态下搅拌，溶解；再分别称取HPMC(E 5)、PVP K30、HPC各6.9g，依次加入第一份、第二份、和第三份溶液中，第四份不加粘合剂，在40℃-50℃加热状态下搅拌，溶解，加50％乙醇至1150ml，即得含不同粘合剂的含药包衣溶液。

称取500g蔗糖丸芯(710-850μm)，置于流化床底喷包衣锅中，设置进风温度为55℃(使锅内温度保持在40±2℃)；进风压力为0.35bar；雾化压力为1.5bar；喷液速率为5-15g/min(根据流化状态随时调整)。在蔗糖丸芯处于流化状态下，将含药包衣溶液以底喷的方式喷雾于空白丸芯表面，上药结束后，物料于45℃继续流化5分钟，得到含不同粘合剂的载药小丸，称重，结果见表1。

表1：含粘合剂与不合粘合剂的含药溶液的上药包衣结果

结果显示，本发明的不含粘合剂的托吡酯缓释药物组合物的包衣上药时间短，并且上药率高。

实施例2：以不同溶剂为溶媒的含药包衣溶液的上药包衣结果

称取230g托吡酯原料4份，分别加适量的50％乙醇、70％乙醇、95％乙醇、以及无水乙醇，在40℃-50℃加热状态下搅拌，溶解，补加相应的溶媒至1150ml，即得以不同溶剂为溶媒的含药包衣溶液。

称取500g蔗糖丸芯(710-850μm)，置于流化床底喷包衣锅中，设置进风温度为55℃(使锅内温度保持在40±2℃)；进风压力为0.35bar；雾化压力为1.5bar；喷液速率为5-15g/min(根据流化状态随时调整)。在蔗糖丸芯处于流化状态下，将以不同溶剂为溶媒的含药包衣溶液以底喷的方式喷雾于空白丸芯表面，上药结束后，物料于45℃继续流化5分钟，得到以不同溶剂为溶媒的上药包衣的载药小丸，称重，结果见表2。

表2：以不同溶剂为溶媒的含药包衣溶液的上药包衣结果

实施例3：不同粒径空白丸芯的托吡酯缓释微丸释放度比较

处方

1)载药微丸处方：

2)缓释包衣层配方：

制备方法：

(1)称取230g托吡酯原料，加50％乙醇适量，在40℃-50℃加热状态下搅拌，溶解，加50％乙醇至1150ml，即得含药包衣溶液。

分别称取300μm-400μm、500μm-610μm、710μm-850μm蔗糖丸芯各500g，置于流化床底喷包衣锅中，设置进风温度为55℃(使锅内温度保持在40±2℃)；进风压力为0.35bar；雾化压力为1.5bar；喷液速率为5-15g/min(根据流化状态随时调整)。在蔗糖丸芯处于流化状态下，将含药包衣溶液以底喷的方式喷雾于空白丸芯表面，上药结束后，物料于45℃继续流化5分钟，得托吡酯载药微丸。

(2)称取处方量的乙基纤维素(EC)，加适量95％乙醇溶解，再加入处方量的PVP K30溶解得缓释包衣液。

(3)取以上不同粒径的托吡酯载药丸芯各500g，分别置于流化床底喷包衣锅中，设置进风温度为40-45℃(使锅内温度保持在30-35℃)；进风压力为0.35bar；雾化压力为1.5bar；喷液速率为3-12g/min。在载药小丸处于流化状态下，将上述3个处方的缓释包衣溶液以底喷的方式分别喷雾于对应的不同粒径大小的载药小丸表面，得到不同粒径大小的托吡酯缓释微丸，缓释包衣增重分别为10.9％、8.8％、6.7％。经计算，微丸粘连度分别为2.2％、2.1％、1.8％。

所制备的托吡酯缓释微丸的药物释放度测定结果见表3。

表3：不同粒径微丸的释放度评价结果

实施例4：不同缓释材料包衣的托吡酯缓释微丸的释放度比较

缓释包衣处方：

制备方法：

分别取处方量的Eudragit RS30D，Eudragit NE 30D，EudragitRL30D水分散体，加入一倍量的水，搅匀；将处方量的滑石粉加入到剩余量的水中，用高剪切匀化机匀化3min，将此混悬液缓慢倒入上述水分散体中，搅匀，过80目筛，即得缓释包衣液。

取实施例1中处方4制备的载药微丸500g置于流化床底喷包衣锅中，设置进风温度为25-30℃(使锅内温度保持在23-25℃)；进风压力为0.35bar；雾化压力为1.5bar；喷液速率为3-5g/min。在载药小丸处于流化状态下，分别将上述3种缓释包衣溶液以底喷的方式喷雾于载药小丸表面，得到3种分别以Eudragit RS30D，Eudragit NE30D，和Eudragit RL30D为缓释包衣材料的托吡酯缓释微丸，缓释包衣增重分别为9.7％、11.9％、和13.9％。所得托吡酯缓释微丸于40℃高温烘箱中进行24小时老化热处理。经计算，微丸粘连度分别为2.8％、2.7％、3.0％。

药物释放度测定结果见表4。

表4：不同缓释包衣材料的托吡酯缓释微丸的释放度评价结果

实施例5：托吡酯缓释微丸的制备

缓释包衣处方

制备方法：

分别按上述处方用量比例，将乙基纤维素用适量95％乙醇，溶解，再分别加入比例量的PVP K30，溶解，即得缓释包衣液。

取实施例1中以不合粘合剂的含药包衣溶液制备的载药微丸500g置于流化床底喷包衣锅中，设置进风温度为40-45℃(使锅内温度保持在30-35℃)；进风压力为0.35bar；雾化压力为1.5bar；喷液速率为3-12g/min。在载药小丸处于流化状态下，分别将乙基纤维素与PVP K30不同比例的缓释包衣溶液以底喷的方式喷雾于载药小丸表面，缓释包衣增重分别为6.56％，6.65％，和6.79％，得到乙基纤维素与PVP K30不同比例的托吡酯缓释微丸，经计算，微丸粘连度分别为2.3％、2.4％、2.1％。药物释放度测定结果见表5。

表5：处方11-13制备的托吡酯缓释微丸释放度评价结果

实施例6：工艺重现性实验

(1)不含粘合剂托吡酯载药丸芯的制备

称取276g托吡酯原料，加70％乙醇适量，在40℃-50℃加热状态下搅拌，溶解，加70％乙醇至1380ml，即得含药包衣溶液。

称取710μm-850μm蔗糖丸芯600g，置于流化床底喷包衣锅中，设置进风温度为55℃(使锅内温度保持在40±2℃)；进风压力为0.35bar；雾化压力为1.5bar；喷液速率为5-15g/min(根据流化状态随时调整)。在蔗糖丸芯处于流化状态下，将含药包衣溶液以底喷的方式喷雾于空白丸芯表面，上药结束后，物料于45℃继续流化5分钟，得到不含粘合剂的托吡酯载药丸芯，称重，记录上药结束后微丸的总重量W总，计算微丸的上药率和出品率，见表6。

表6：不含粘合剂的托吡酯载药丸芯的工艺重现性结果

(2)托吡酯缓释包衣微丸的制备

称取乙基纤维素48g，加适量95％乙醇，在40℃-50℃加热状态下搅拌，溶解，再加入PVP K30约16.2g，在40℃-50℃加热状态下搅拌，溶解，搅匀，加95％乙醇至1152ml，即得缓释包衣液。

取以上制备的载药微丸800g置于流化床底喷包衣锅中，设置进风温度为40-45℃(使锅内温度保持在30-35℃)；进风压力为0.35ba；雾化压力为1.5bar；喷液速率为3-12g/min。在载药小丸处于流化状态下，将缓释包衣溶液以底喷的方式喷雾于载药小丸表面，得到三批托吡酯缓释微丸，缓释包衣增重分别为6.87％，6.98％，和7.08％，经计算，微丸粘连度分别为2.1％、2.0％、2.1％。结果见图2和表7。

表7：托吡酯缓释包衣微丸的工艺重现性试验结果

结果显示，本发明的托吡酯缓释药物组合物(包衣微丸)具有良好的重现性。

实施例7：不同溶出介质对于托吡酯缓释微丸释放度的影响

为了验证本发明的缓释微丸的释放度是否受酸、碱溶媒的影响，分别配制0.1mol/L HCl(pH1.2)作为人工胃液，0.2mol/L磷酸盐缓冲液(pH6.8)作为人工小肠液，分别以上述介质和水(500ml)为释放介质，转速为每分钟100转，37℃。于1、2、4、8、12、16、20、24小时取样5ml(同时补充等量介质)，滤过，取续滤液为供试品溶液。采用高效液相色谱法(中国药典2010版二部附录VD)，用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，50％甲醇为流动相，示差检测器，流速为每分钟1.5ml。取供试品溶液200μl，注入液相色谱仪，记录主药托吡酯的峰面积，另取托吡酯对照品，同法测定，外标法计算不同时间药物的累积释放百分率。绘制实施例6(2)中第1批的样品在以上介质中的释放曲线，结果如图3。

由结果可以看出，托吡酯缓释微丸在人工胃液、水以及人工小肠液中的药物释放曲线基本一致(由于托吡酯在pH1.2的人工胃液里不稳定，发生降解反应，本实验人工胃液释放度数据是主药托吡酯和降解产物加和值)，说明本品能在胃肠道不同的部位恒定释放药物，能够保证活性成分托吡酯有稳定的药理效果。

实施例8：不同转速对于托吡酯缓释微丸释放度的影响

为了验证本发明的缓释微丸的释放度是否受胃肠蠕动的影响，分别设置每分钟50转，75转和100转的转速，以水(500ml)为释放介质，37℃。于1、2、4、8、12、16、20、24小时取样5ml(同时补充等量介质)，滤过，取续滤液为供试品溶液。采用高效液相色谱法(中国药典2010版二部附录VD)，用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，50％甲醇为流动相，示差检测器，流速为每分钟1.5ml。取供试品溶液200μl，注入液相色谱仪，记录主药托吡酯的峰面积，另取托吡酯对照品，同法测定，外标法计算不同时间药物的累积释放百分率。绘制实施例6(2)中第1批的样品在以上不同转速条件下的释放曲线，结果如图4。

由结果可以看出，托吡酯缓释微丸在每分钟50-100转的转速范围内的药物释放曲线基本一致，说明本品能在胃肠道不同蠕动状态下恒定释放药物，能够保证活性成分托吡酯有稳定的药理效果。

实施例9：释药一致性研究(1)

按实施例4的方法将处方8-10重复三批，考虑其释药一致性。结果见表8。

表8：托吡酯缓释微丸的释药均一性结果(平均值±标准差)

结果显示，本发明的托吡酯缓释药物组合物(包衣微丸)具有良好的释药一致性。

实施例10：释药一致性研究(2)

处方：

药物层

缓释层

名称	用量
		EC(g)	30
PVP K30(g)	10.0
		微粉硅胶(g)	3.0
95％乙醇(ml)	720

制备方法：

(1)称取以上处方量的药物层各成分，加50％乙醇适量，在40℃-50℃加热状态下搅拌，溶解(处方14，15)或混悬(处方16)，加50％乙醇至1150ml，即得含药包衣溶液(处方14，15)或混悬液(处方16)。

称取610μm-750μm蔗糖丸芯各500g，置于流化床底喷包衣锅中，设置进风温度为55℃(使锅内温度保持在40±2℃)；进风压力为0.35bar；雾化压力为1.5bar；喷液速率为5-15g/min(根据流化状态随时调整)。在蔗糖丸芯处于流化状态下，将含药包衣溶液或混悬液以底喷的方式喷雾于空白丸芯表面，上药结束后，物料于45℃继续流化5分钟，得托吡酯载药微丸。

(2)称取处方量的乙基纤维素(EC)，加适量95％乙醇，在40℃-50℃加热状态下搅拌，溶解，再加入处方量的PVP K30，在40℃-50℃加热状态下搅拌，溶解，搅匀，再加入处方量的微粉硅胶，加95％乙醇至处方量，搅拌，即得缓释包衣液。

分别取以上托吡酯载药丸芯各500g，分别置于流化床底喷包衣锅中，设置进风温度为40-45℃(使锅内温度保持在30-35℃)；进风压力为0.35bar；雾化压力为1.5bar；喷液速率为3-12g/min。在载药小丸处于流化状态下，将上述3个处方的缓释包衣溶液在搅拌状态下以底喷的方式分别喷雾于对应的不同粒径大小的载药小丸表面，得到不同粒径大小的托吡酯缓释微丸，包衣增重6％。经计算，微丸粘连度分别为1.9、2.0、1.7％。释放度测定结果见表9。

表9：处方14-16的药物释放度测定结果

实施例11：托吡酯缓释微丸的制备

取实施例1中处方1制备的药物层含黏合剂HPMC的托吡酯载药丸芯500g，置于流化床底喷包衣锅中。用95％乙醇720ml配制含乙基纤维素和PVP K30分别为30g和10g的缓释包衣液。设置进风温度为40-45℃(使锅内温度保持在30-35℃)；进风压力为0.35bar；雾化压力为1.5bar；喷液速率为3-12g/min。在载药小丸处于流化状态下，将缓释包衣溶液以底喷的方式喷雾于载药小丸表面，得到药物层含黏合剂HPMC的托吡酯缓释微丸，缓释包衣增重为6.86。

实施例12：托吡酯缓释微丸的制备

处方

制备方法：

将处方量的主药托吡酯和填充剂微晶纤维素过筛混合均匀；用70％乙醇将甲基纤维素(Methocel^TMA15LV)配制成适宜浓度的溶液作黏合剂，制软材；将软材置于挤出机内，选择一定目数筛网和挤出速度，挤出棒状颗粒物；将挤出的棒状颗粒物置于滚圆机中，在一定的滚圆速度下，滚圆3-5min，制得的微丸在40℃烘箱中干燥2h，即得托吡酯载药丸芯。

称取处方量的乙基纤维素和聚维酮(Povidone K30)，用95％乙醇820ml，搅拌溶解，制得缓释包衣液。将上述制备的托吡酯载药丸芯置于流化床底喷包衣锅中，设置进风温度为40-45℃(使锅内温度保持在30-35℃)；进风压力为0.35bar；雾化压力为1.5bar；喷液速率为1-3g/min。在载药小丸处于流化状态下，将缓释包衣溶液喷雾于载药丸芯表面，得到托吡酯缓释微丸，缓释包衣增重为6.68％。

实施例13：托吡酯微丸稳定性研究

将实施例11和实施例12制备的托吡酯缓释微丸，以及实施例6制备的第一批托吡酯缓释微丸，分别裸置于内含饱和NaCl溶液的密封干燥器中，再将干燥器置于高温60℃烘箱中，设置同时高温高湿(60℃，RH75％)的加速条件，分别于0天、5天、10天定时取样。

将取出的微丸样品的内容物倾出，置于10mL量瓶中，用适量甲醇超声溶解，再用5倍量的水稀释至刻度，使主药的浓度约为5mg/ml，用0.45μm有机系微孔滤膜过滤，弃去初滤液，取续滤液即为供试品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010版二部附录VD)，用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱温为35℃，40％甲醇为流动相，示差检测器，流速为每分钟1.5ml。取供试品溶液200μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的3倍，供试品溶液如有杂质峰，采用峰面积归一法计算其杂质的总含量，结果见表10。可见，本发明公开的托吡酯缓释组合物(托吡酯药物层不含黏合剂的包衣型载药丸芯，实施例6样品)的稳定性均优于托吡酯药物层含有黏合剂的骨架型载药丸芯(实施例12样品)和包衣型载药丸芯(实施例11样品)

表10：芬特明托吡酯微丸胶囊的稳定性结果

结果显示，本发明的托吡酯缓释药物组合物具有良好的稳定性。

实施例14：托吡酯微丸体内药代动力学研究

供试样品：以实施例6中第一批托吡酯载药丸芯(速释微丸)为参比制剂，以实施例6中第一批托吡酯缓释微丸为试验制剂。服用剂量以主药托吡酯计均为23mg。

试验对象：Beagle犬6只，雌雄各半，Beagle犬体重为8.97±1.05kg。

给药方案：六条比格犬双周期随机交叉试验设计，分别等剂量单次口服含主药托吡酯23mg的试验制剂和含主药托吡酯23mg的参比制剂，两周期之间间隔15天的洗净期。比格犬在给药后0.5、1、2、3、4、6、8、10、12、16、24、36、48h分别于腿静脉取血2mL，置于肝素钠处理过的负压玻璃管中，4000r/min离心10min，分离血浆，移取血浆约1mL到EP管中，标注试验号、比格犬的随机号及采血时间，血样放置-20℃保存待处理分析。

血浆样品处理：取给药犬血浆100μL，置1.5mL离心管中，加20μL水，加20μL内标溶液(500ng/mL尼美舒利溶液)，加0.5mL沉淀剂甲醇，涡流3min，离心10min(9500r.p.m.)，分别吸取上清液20μL，按下述色谱条件进行LC/MS/MS分析，记录色谱图。

色谱条件：分析柱为Zorbax C8，5μm粒径，150×4.6mm I.D.，美国Agilent公司；预柱为C18保护柱，4×3.0mm I.D.美国Phenomenex公司；柱温为25℃；流动相为甲醇-0.5mM乙酸铵(75∶25，v/v)；流速为0.5mL/min；内标物为尼美舒利(500ng/mL)。

质谱条件：API 3000型串联四极杆质谱仪。离子源为大气压化学离子化源(Turbo Ionspray源)；负离子方式检测；喷射电压为-4200V；源温度为450℃；雾化气(NEB)为8；卷帘气(CUR)为11；碰撞气(CAD)为5；扫描方式为多反应监测(MRM)，用于定量分析的离子反应分别为m/z 338→m/z 78(托吡酯，CE-55V)，m/z 307→m/z 229(内标尼美舒利，CE-20V)；扫描时间为150msec。

药动学数据处理：采用DAS 2.0分析软件对血药浓度数据进行分析

测定结果：Beagle犬分别口服等剂量(23mg)的参比制剂(实施例6第一批托吡酯载药丸芯)和受试制剂(实施例6第一批托吡酯缓释微丸)后，不同时间点平均血药浓度(μg/ml)测定结果见图5，主要药物动力学参数见表10。

表11：主要药动学参数

图5和表11结果表明，比格犬口服本发明提供的托吡酯缓释组合物(实施例6第一批托吡酯缓释微丸，含托吡酯23mg)与速释的托吡酯载药丸芯(参比制剂，实施例6第一批托吡酯载药丸芯，含托吡酯23mg)相比，Tmax均显著延长，Cmax显著降低，更为重要的是，受试制剂的相对生物利用度是参比制剂的92.87％。说明本发明的托吡酯缓释组合物既能与参比制剂生物等效，同时又具有显著的缓释制剂特征，大大降低了峰浓度，延长了作用时间。

尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims

1.一种托吡酯缓释药物组合物，其药物层不含有粘结剂；并且其为托吡酯缓释微丸，所述托吡酯缓释微丸包括空白丸芯、药物层、以及缓释包衣层；其中，缓释包衣层包含缓释包衣材料，其选自乙基纤维素、Eudragit NE30D、Eudragit RS30D、Eudragit RL30D中的任意一种或多种；缓释包衣增重范围为4%－15%。

2.根据权利要求1所述的托吡酯缓释药物组合物，其中，托吡酯占组合物总重量的10%－50%。

3.根据权利要求1所述的托吡酯缓释药物组合物，其中，托吡酯占组合物总重量的15%－45%。

4.根据权利要求1所述的托吡酯缓释药物组合物，其中，托吡酯占组合物总重量的20%－40%。

5.根据权利要求1所述的托吡酯缓释药物组合物，其中，空白丸芯的粒径是150μm－1500μm。

6.根据权利要求1所述的托吡酯缓释药物组合物，其中，空白丸芯的粒径是300μm－1000μm。

7.根据权利要求1所述的托吡酯缓释药物组合物，其中，空白丸芯的粒径是400μm－850μm。

8.根据权利要求1所述的托吡酯缓释药物组合物，其中，空白丸芯的粒径是610μm－750μm。

9.根据权利要求1所述的托吡酯缓释药物组合物，其中，缓释包衣增重范围为5%－10%。

10.根据权利要求1所述的托吡酯缓释药物组合物，其中，缓释包衣材料选自乙基纤维素和/或Eudragit NE30D。

11.根据权利要求1所述的托吡酯缓释药物组合物，其中，缓释包衣材料为乙基纤维素。

12.根据权利要求1、10、11中任一项所述的托吡酯缓释药物组合物，其中，缓释包衣层包含乙基纤维素和PVPK30。

13.根据权利要求12所述的托吡酯缓释药物组合物，其中，乙基纤维素和PVPK30的用量比为1：0.20至1：0.45。

14.根据权利要求12所述的托吡酯缓释药物组合物，其中，乙基纤维素和PVPK30的用量比为1：0.25至1：0.40。

15.根据权利要求12所述的托吡酯缓释药物组合物，其中，乙基纤维素和PVPK30的用量比为1：0.3至1：0.35。

16.权利要求1至15中任一项所述的托吡酯缓释药物组合物的制备方法，包括下述步骤：

a.取药物层的成分对空白丸芯进行包衣上药，得到载药小丸；

b.对载药小丸进行缓释包衣。

17.根据权利要求16所述的制备方法，包括下述步骤：

a.取托吡酯及药物层其它辅料，加入适量溶剂溶解，对空白丸芯进行包衣上药，得到载药小丸；

b.对载药小丸进行缓释包衣。

18.根据权利要求16所述的制备方法，包括下述步骤：

a.取托吡酯及药物层其他辅料，加入适量溶剂溶解，采用上述药液对空白丸芯进行上药包衣，得到载药小丸；

b.将缓释包衣材料以及缓释包衣层其他辅料溶解于溶剂中，对载药小丸进行缓释包衣。

19.根据权利要求16所述的制备方法，包括下述步骤：

a.取托吡酯及药物层其他辅料，加入适量溶剂，在搅拌状态下加热溶解，取空白丸芯置于流化床一步制粒包衣锅中，将上述药液在搅拌状态下进行上药包衣，得到载药小丸；

c.取载药小丸，在流化床中将缓释包衣溶液喷雾于载药小丸表面，得到托吡酯缓释微丸。