JP2002535270A - 群発頭痛の処置において有用な抗痙攣性誘導体 - Google Patents

群発頭痛の処置において有用な抗痙攣性誘導体

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JP2002535270A JP2000594453A JP2000594453A JP2002535270A JP 2002535270 A JP2002535270 A JP 2002535270A JP 2000594453 A JP2000594453 A JP 2000594453A JP 2000594453 A JP2000594453 A JP 2000594453A JP 2002535270 A JP2002535270 A JP 2002535270A
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カラザナ，エンリケ
ウイーラー，ステイーブ・デイ
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オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド
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Abstract

(57)【要約】 群発頭痛の処置において有用な抗痙攣性誘導体を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【関連出願へのクロスリファレンス】
本出願は、１９９９年１月１９日に出願された米国暫定出願、出願番号６０／
１１６，３８８から優先権を主張し、該出願の記載事項は引用することにより本
明細書の内容となる。
【０００２】
【発明の背景】
式Ｉ：
【０００３】
【化７】
【０００４】 の化合物は、動物試験において高度に有効な抗痙攣薬である構造的に新規な抗て
んかん性化合物である（Ｍａｒｙａｎｏｆｆ，Ｂ．Ｅ，Ｎｏｒｔｅｙ，Ｓ．Ｏ．
，Ｇａｒｄｏｃｋｉ，Ｊ．Ｆ．，Ｓｈａｎｋ，Ｒ．Ｐ．ａｎｄ Ｄｏｄｇｓｏｎ
，Ｓ．Ｐ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３０，８８０−８８７，１９８７；Ｍａｒｙ
ａｎｏｆｆ，Ｂ．Ｅ．，Ｃｏｓｔａｎｚｏ，Ｍ．Ｊ．，Ｓｈａｎｋ，Ｒ．Ｐ．，
Ｓｃｈｕｐｓｋｙ，Ｊ．Ｊ．，Ｏｒｔｅｇｏｎ，Ｍ．Ｅ．，ａｎｄ Ｖａｕｇｈ
ｔ Ｊ．Ｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３，２６５３−２６５６，１９９３）。これらの化合
物は米国特許第４，５１３，００６号に包含されている。これらの化合物の１つ
であり、トピラメートとして知られている２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メ
チルエチリデン）−β−Ｄ−フルクトピラノーススルファメートは、ヒトのてん
かんの臨床試験において、単純及び複雑部分発作ならびに二次的な全身性発作の
処置における付属的療法（ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅ ｔｈｅｒａｐｙ）として、又
はモノテラピー（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）として有効であることが示され（Ｅ
．ＦＡＵＧＨＴ，Ｂ．Ｊ．ＷＩＬＤＥＲ，Ｒ．Ｅ．ＲＡＭＳＥＹ，Ｒ．Ａ．ＲＥ
ＩＦＥ，Ｌ．Ｄ．ＫＲＡＭＥＲ，Ｇ．Ｗ．ＰＬＥＤＧＥＲ，Ｒ．Ｍ．ＫＡＲＩＭ
ｅｔ ａｌ．Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ３６（Ｓ４） ３３，１９９５；Ｓ．Ｋ．
ＳＡＣＨＤＥＯ，Ｒ．Ｃ．ＳＡＣＨＤＥＯ，Ｒ．Ａ．ＲＥＩＦＥ，Ｐ．ＬＩＭ
ａｎｄ Ｇ．ＰＬＥＤＧＥＲ，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ３６（Ｓ４） ３３，１９
９５）、現在、合衆国を含む約２０カ国で二次的全身性発作を伴うか、又は伴わ
ない単純及び複雑部分発作てんかんの処置のために販売されており、世界中のさ
らに数カ国で取締認可（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ａｐｐｒｏｖａｌ）の申請が現
在係続中である。
【０００５】 式Ｉの化合物は最初、マウスにおける従来の（ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ）最大
電気ショック発作（ＭＥＳ）試験において抗痙攣活性を有することが見いだされ
た（ＳＨＡＮＫ，Ｒ．Ｐ．，ＧＡＲＤＯＣＫＩ，Ｊ．Ｆ．，ＶＡＵＧＨＴ，Ｊ．
Ｌ．，ＤＡＶＩＳ，Ｃ．Ｂ．，ＳＣＨＵＰＳＫＹ，Ｊ．Ｊ．，ＲＡＦＦＡ，Ｒ．
Ｂ．，ＤＯＤＧＳＯＮ，Ｓ．Ｊ．，ＮＯＲＴＥＹ，Ｓ．Ｏ．，ａｎｄ ＭＡＲＹ
ＡＮＯＦＦ，Ｂ．Ｅ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ３５ ４５０−４６０，１９９４
）。続く研究は、式Ｉの化合物がラットにおけるＭＥＳ試験でも高度に有効であ
ることを明らかにした。もっと最近には、トピラメートがいくつかのてんかんの
齧歯類のモデルにおいて（Ｊ．ＮＡＫＡＭＵＲＡ，Ｓ．ＴＡＭＵＲＡ，Ｔ．ＫＡ
ＮＤＡ，Ａ．ＩＳＨＩＩ，Ｋ．ＩＳＨＩＨＡＲＡ，Ｔ．ＳＥＲＩＫＡＷＡ，Ｊ．
ＹＡＭＡＤＡ，ａｎｄ Ｍ．ＳＡＳＡ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２５ ４ ８３−８９，１９９４）、及びキンドリングされたてんかんの動物モデルに
おいて（Ａ．ＷＡＵＱＵＩＥＲ ａｎｄ Ｓ．ＺＨＯＵ，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒ
ｅｓ．２４，７３−７７，１９９６）発作を有効にブロックすることが見いださ
れた。
【０００６】 群発頭痛は、重い、持続時間の短い、片側性眼窩性−側頭性の痛み、同側性自
律神経機能障害及び時計生物学的障害を特徴とするかなりの苦しみを伴う、非常
に苦しいとても痛い疾患である（Ａ．Ｋｕｄｒｏｗ，Ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎ
ｅｓｉｓ ｏｆ ａ ｃｌｕｓｔｅｒ ｈｅａｄａｃｈｅ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ
．Ｎｅｕｒｏｌ．７：２７８−２８２，１９９４；Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｃｌａｓ
ｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔ
ｉｏｎａｌ Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏ
ｎ ａｎｄ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｈｅａｄａｃ
ｈｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，ｃｒａｎｉａｌ ｎｅｕｒａｌｇｉａｓ ａｎｄ
ｆａｃｉａｌ ｐａｉｎ，Ｃｅｐｈａｌｇｉａ Ｓ７：１−９６，１９８８）。
処置には多くの場合に成功するが、いくらかの患者は処置し難い痛みを有してい
る。かくして、群発頭痛のための有効な処置に対する要求が依然として存在する
。
【０００７】 トピラメートを用いて処置された５人の患者についての研究により、群発頭痛
の処置においてトピラメートが有効であることを示唆する、以前には認識されて
いなかった薬理学的性質が明らかになった。
【０００８】
【発明の開示】
従って、次式Ｉ：
【０００９】
【化８】
【００１０】 ［式中、ＸはＯ又はＣＨ2であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は下記において定
義する通りである］ の化合物が群発頭痛の処置において有用であることが見いだされた。
【００１１】
【好ましい態様の詳細な記述】
本発明のスルファメートは次式（Ｉ）：
【００１２】
【化９】
【００１３】 ［式中、 ＸはＣＨ2又は酸素であり； Ｒ1は水素又はＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は独立して水素又はＣ1−Ｃ3アルキルであり、ＸがＣＨ2
である場合、Ｒ4とＲ5は結合してベンゼン環を形成するアルケン基であることが
でき、Ｘが酸素である場合、Ｒ2とＲ3及び／又はＲ4とＲ5は一緒になって次式（
ＩＩ）：
【００１４】
【化１０】
【００１５】 のメチレンジオキシ基であることができ、 ここで Ｒ6及びＲ7は同一であるかもしくは異なり、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキルであるかあ
るいはアルキルであり、結合してシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形
成する］ のものである。
【００１６】 Ｒ1は特に水素又は炭素数が約１〜４のアルキル、例えばメチル、エチル、イ
ソ−プロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ
−ブチルである。本明細書を通じて、アルキルは直鎖状及び分枝鎖状アルキルを
含む。Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7の場合のアルキル基は炭素数が約１〜３
のものであり、メチル、エチル、イソ−プロピル及びｎ−プロピルを含む。Ｘが
ＣＨ2の場合、Ｒ4とＲ5は一緒になり、６−員Ｘ−含有環に縮合しているベンゼ
ン環を形成することができ、すなわちＲ4とＲ5はアルカトリエニル基、＝Ｃ−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−ＣＨ＝により定義される。
【００１７】 式（Ｉ）の化合物の特別な群は、Ｘが酸素であり、Ｒ2とＲ3及びＲ4とＲ5の両
方が一緒になって式（ＩＩ）のメチレンジオキシ基であり、ここでＲ6及びＲ7は
両方とも水素、両方ともアルキルであるかあるいは一緒になってスピロシクロペ
ンチルもしくはシクロヘキシル環を形成するもの、特にＲ6及びＲ7が両方ともメ
チルのようなアルキルであるものである。化合物の第２の群は、ＸがＣＨ2であ
り、Ｒ4及びＲ5が結合してベンゼン環を形成しているものである。式（Ｉ）の化
合物の第３の群は、Ｒ2及びＲ3の両方が水素であるものである。
【００１８】 本発明の方法で用いるために特に好ましい化合物は、トピラメートとして知ら
れている２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−フル
クトピラノーススルファメートである。トピラメートは以下の構造式
【００１９】
【化１１】
【００２０】 を有する。
【００２１】 式（Ｉ）の化合物は以下の方法により合成され得る： （ａ）Ｒが次式（ＩＩＩ）：
【００２２】
【化１２】
【００２３】 の部分である式ＲＣＨ2ＯＨのアルコールと式ＣｌＳＯ2ＮＨ2又はＣｌＳＯ2ＮＨ
Ｒ1のクロロスルファメートの、カリウムａ−ブトキシドもしくは水素化ナトリ
ウムのような塩基の存在下における、約−２０℃〜２５℃の温度における、且つ
トルエン、ＴＨＦもしくはジメチルホルムアミドのような溶媒中における反応。
（ｂ）式ＲＣＨ2ＯＳＯ2Ｃｌのクロロサルフェートを生成させるための、トリエ
チルアミンもしくはピリジンのような塩基の存在下における、約−４０℃〜２５
℃の温度での、ジエチルエーテルもしくは塩化メチレンのような溶媒中における
式ＲＣＨ2ＯＨのアルコールと式ＳＯ2Ｃｌ2の塩化スルフリルの反応。
【００２４】 次いで式ＲＣＨ2ＯＳＯ2Ｃｌのクロロサルフェートを式Ｒ1ＮＨ2のアミンと、
約４０℃〜２５℃の温度で、塩化メチレンもしくはアセトニトリルのような溶媒
中で反応させ、式（Ｉ）の化合物を製造することができる。（ｂ）のための反応
条件はＴｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｎｏ．３６，ｐ．３３６５〜３３６８（１９７
８）においてＴ．Ｔｓｕｃｈｉｙａ ｅｔ ａｌ．によっても記載されている。
（ｃ）Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．ｐ．２４５５−２４５８（１９７５）においてＭ．Ｈ
ｅｄａｙａｔｕｌｌａｈにより記載されている通り、塩化メチレンもしくはアセ
トニトリルのような溶媒中におけるクロロサルフェートＲＣＨ2ＯＳＯ2Ｃｌとア
ジ化ナトリウムのようなアジ化金属との反応は、式ＲＣＨ2ＯＳＯ2Ｎ3のアジド
サルフェートを与える。次いでアジドサルフェートを、例えば貴金属及びＨ2を
用いる接触水素化により、又はメタノールのような溶媒中で金属銅と一緒に加熱
することにより、Ｒ1が水素である式（Ｉ）の化合物に還元する。
【００２５】 式ＲＣＨ2ＯＨの出発材料は商業的にあるいは当該技術分野において既知の通
りにして得られ得る。例えば、Ｒ2とＲ3及びＲ4とＲ5の両方が同じであり、式（
ＩＩ）のものである式ＲＣＨ2ＯＨの出発材料は、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．１４，ｐ．３５〜４０（１９７０）におけるＲ．Ｆ
．Ｂｒａｄｙの方法により、あるいは約２５℃の温度において、炭化水素、例え
ば塩化メチレンのような溶媒中で、塩酸のようなプロトン酸もしくは塩化亜鉛の
ようなルイス酸の存在下に、Ｒ6ＣＯＲ7ケトンもしくはアルデヒドのトリメチル
シリルエノールエーテルをフルクトースと反応させることにより得ることができ
る。トリメチルシリルエノールエーテル反応は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ
ａａ ３８，Ｎｏ．２２，ｐ．３９３５（１９７３）においてＧ．Ｌ．Ｌａｒｓ
ｏｎ ｅｔ ａｌにより記載されている。
【００２６】 さらに、式ＲＣＯＯＨ及びＲＣＨＯのカルボン酸及びアルデヒドを、標準的還
元法により、例えば“Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ
”，２ｎｄ Ｅｄ．，ｐａｇｅｓ ４５〜１４４（１９７２）においてＨ．Ｏ．
Ｈｏｕｓｅにより記載されている通り、例えばジグリム、ＴＨＦもしくはトルエ
ンのような不活性溶媒中で、約０℃〜１００℃の温度において水素化アルミニウ
ムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム又はボラン−ＴＨＦ錯体と反応させること
により、式ＲＣＨ2ＯＨの化合物に還元することができる。
【００２７】 式Ｉの化合物は米国特許第４，５１３，００６、５，３８７，７００及び５，
３８７，７００号に開示されている方法によっても製造することができ、それら
のすべては引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる。さらに特
定的には、米国特許第５，３８７，７００号の実施例１〜３に記載されている方
法に従ってトピラメートを製造することができる。
【００２８】 式Ｉの化合物は種々の個別の異性体ならびにそれらのラセミ体、例えば６−員
環上のＲ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の種々のアルファ及びベータ結合、すなわち図の平
面の下及び上の結合を含む。好ましくは、メチレンジオキシ基（ＩＩ）の酸素は
６−員環の同じ側に結合している。
【００２９】 本明細書で用いられる場合、「患者」という用語は、処置、観察もしくは実験
の対象であった動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを指す。
【００３０】 本明細書で用いられる場合、「治療的に有効な量」という用語は、研究者、獣
医、医者もしくは他の臨床医学者が求めている、処置されている疾患もしくは障
害の症状の軽減を含む、組織系、動物もしくはヒトにおける生物学的もしくは医
学的応答を引き出す活性化合物もしくは製薬学的薬剤の量を意味する。
【００３１】 群発頭痛の処置における式Ｉの化合物の活性は、下記の実施例で示す５人の患
者の実験的研究（ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｓｔｕｄｉ
ｅｓ）において立証された。
【００３２】 群発頭痛の処置のために、平均的成人の場合、式（Ｉ）の化合物を１日当たり
１〜４回、好ましくは１日当たり１〜２回投与される約１５〜１０００ｍｇ、好
ましくは約２５ｍｇ〜約４００ｍｇ、最も好ましくは約２５ｍｇ〜約２００ｍｇ
の範囲内の毎日の投薬量で用いることができる。単位投薬量は典型的には約２５
〜２００ｍｇの活性成分を含有する。
【００３３】 投与されるべき最適投薬量は、当該技術分野における熟練者により容易に決定
され得、用いられる特定の化合物、投与の様式、調剤の濃度、投与の様式及び疾
患状態の進行（ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔ）と共に変わるであろう。さらに、患者
の年令、体重、食事及び投与の時間を含む、処置されている特定の患者に伴う因
子が投薬量を調整する必要を生ずるであろう。
【００３４】 本発明の製薬学的組成物の調製のためには、１種もしくはそれより多い式（Ｉ
）のスルファメート化合物は通常の製薬学的配合法に従って製薬学的担体と緊密
に混合され、その担体は投与、例えば経口的、坐剤による、もしくは非経口的投
与に望ましい調剤の形態に依存して多様な形態をとることができる。経口的投薬
形態における組成物の調製の場合、通常の製薬学的媒体のいずれを用いることも
できる。かくして、例えば懸濁剤、エリキサー及び溶液のような液体の経口用調
剤の場合、適した担体及び添加剤には水、グリコール、油、アルコール、風味剤
、防腐剤、着色剤などが含まれ；例えば散剤、カプセル及び錠剤のような固体の
経口用調剤の場合、適した担体及び添加剤にはデンプン、糖、希釈剤、顆粒化剤
、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。それらの投与における容易さのため
に、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態に相当し、その場合には
固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。所望に応じて、標準的方法
により錠剤を糖衣もしくは腸溶コーティングすることができる。坐剤を調製する
ことができ、その場合にはカカオバターを担体として用いることができる。非経
口用調剤（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌｓ）の場合、担体は通常無菌水を含むであろう
が、例えば溶解性を助長するような目的の、あるいは防腐のための他の成分が含
まれ得る。注射可能な溶液を調製することもでき、その場合には適した安定剤を
用いることができる。トピラメートは現在、２５ｍｇ、１００ｍｇ又は２００ｍ
ｇの活性薬剤を含有する丸い錠剤として経口的投与のために入手可能である。錠
剤は以下の不活性成分を含有する：ラクトース水和物、予備α化デンプン、微結
晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム
、精製水、カルナウバロウ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタ
ン、ポリエチレングリコール、合成酸化鉄及びポリソルベート８０。
【００３５】 本明細書における製薬学的組成物は、投薬単位当たり、例えば錠剤、カプセル
剤、散剤注入（ｐｏｗｄｅｒ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）、小匙一杯、坐剤など当た
りに約２５〜約２００ｍｇの活性成分を含有するであろう。
【００３６】 本発明の理解を助けるために以下の実施例を示し、それが上記の特許請求の範
囲で示した本発明をいかようにも制限することは意図されておらず、そのように
みなされるべきではない。
【００３７】
【実施例】
実施例１ ５０才の男性は１４才以来群発頭痛を有していた。重い右後方−眼窩性の（ｒ
ｉｇｈｔ ｒｅｔｒｏ−ｏｒｂｉｔａｌ）痛みが同側の流涙、結膜炎性充血（ｃ
ｏｎｊｕｎｃｔｉｖｅ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）、鼻のうっ血及び鼻漏を伴った。
発作は３０分〜２時間続き、毎日３〜５回起こる。群発期間（ｃｌｕｓｔｅｒ
ｐｅｒｉｏｄ）は通常２〜３カ月続き、その時点にトピラメートを開始し、毎日
２回２５ｍｇを開始してから３週間以内に消散した。続いて彼はトピラメートに
従わなかった（ｎｏｎｃｏｍｐｌｉａｎｔ）。群発発作（ｃｌｕｓｔｅｒ ａｔ
ｔａｃｋ）が戻ったら、彼は毎日２５ｍｇを摂取するであろう。３〜４日以内に
頭痛を抑制、次いで投薬を停止。
【００３８】 実施例２ ４２才の男性は１０才以来群発頭痛を有していた。重い右眼窩−前部の痛みが
同側の鼻のうっ血、鼻漏、眼瞼下垂、結膜炎性充血及び流涙を伴った。発作は１
５〜６０分続く。群発期間は典型的には４〜８週間続き、最後は１年半前に起こ
った。最初にトピラメート処置した群発期間は３カ月を呈しており、その時点に
トピラメートを開始し、毎日５０ｍｇを開始してから１週間以内に消散した。ト
ピラメート漸減の後、７カ月内に再発はなかった。ベラパミル、ガバペンチン及
びバルプロエートは失敗した。
【００３９】 実施例３ ５１才の男性は４５才以来群発頭痛を有していた。重い左眼窩−側頭性の痛み
が同側の鼻漏及び眼瞼下垂を伴った。発作は１５〜３０分間続き、毎日１〜５回
起こる。典型的には群発期間が３〜４カ月続き、最後の群発期間は３カ月前に終
わった。最初にトピラメート処置した群発期間は１カ月を呈しており、その時点
に彼はトピラメートを開始し、毎日２回５０ｍｇを開始してから１週間以内に消
散した。
【００４０】 実施例４ ２７才の男性は１７才以来群発頭痛を有していた。重い左眼窩−側頭性の痛み
が同側の流涙及び鼻のうっ血を伴った。発作は１５〜１８０分間続き、突発的に
、及び群発的に起こる。典型的には、群発期間は２〜４カ月続き、最後の群発期
間は２年前に現れた。彼は毎日１〜４回の頭痛を経験する。最初にトピラメート
処置した群発期間は１カ月を呈しており、その時点に彼はトピラメートを開始し
；毎日１２５ｍｇの最大投薬量において３週間以内に消散した。ベラパミル、バ
ルプロエート、メチセルギド及びガバペンチンは失敗した。
【００４１】 実施例５ ７２才の男性は５９才以来群発頭痛を有していた。重い右眼窩−側頭性の痛み
が同側の流涙、結膜炎性充血、眼瞼浮腫及び鼻のうっ血を伴った。発作は２０〜
９０分続き、毎日１〜２回起こる。通常群発期間は２〜４カ月続き、１度は１２
カ月もの長期間続いた。最後の群発期間は２年前に現れたが、突発的発作は起こ
った。最初にトピラメート処置した群発期間は１０カ月間を呈しており、１カ月
間毎日のメチルプロドニゾロンを用いてほとんど抑制され、その時点にトピラメ
ートを開始した。毎日１００ｍｇのトピラメートで、彼は頭痛がないままであり
、再発することなくメチルプロドニゾロンを漸減させた。ベラパミル及びパルプ
ロエートは失敗した。
【００４２】 トピラメートは、研究された挿間（ｅｐｉｓｏｄｉｃ）群発頭痛を有する５人
の患者において、群発緩解（ｃｌｕｓｔｅｒ ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ）の誘導及び
群発持続期間の短縮における急速な向上を与えた。さらに５人の患者のすべてが
比較的低い投薬量で応答し、大きな副作用は報告されなかった。
【００４３】 前記の明細書は本発明の原理を記載し、例示の目的で実施例を示しているが、
本発明の実施が前記の特許請求の範囲及びそれらの同等事項の範囲内に含まれる
通常の変更、応用及び／又は修正のすべてを包含することは理解されるであろう
。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C057 BB02 FF02 4C086 AA01 AA02 EA04 MA01 MA04 NA14 ZA02

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 治療的に有効な量の式Ｉ： 【化１】 ［式中、 ＸはＣＨ2又は酸素であり； Ｒ1は水素又はＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は独立して水素又はＣ1−Ｃ3アルキルであり、ＸがＣＨ2
    である場合、Ｒ4とＲ5は結合してベンゼン環を形成するアルケン基であることが
    でき、Ｘが酸素である場合、Ｒ2とＲ3及び／又はＲ4とＲ5は一緒になって次式（
    ＩＩ）： 【化２】 のメチレンジオキシ基であることができ、 ここでＲ6及びＲ7は同一であるかもしくは異なり、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキルであ
    るか、あるいは Ｒ6とＲ7はそれらが結合している炭素と一緒に結合してシクロペンチルもしくは
    シクロヘキシル環を形成する］ の化合物を患者に投与することを含んでなる、群発頭痛の処置の必要のある患者
    においてそれを処置するための方法。
  2. 【請求項２】 式Ｉの化合物がトピラメートである請求項１の方法。
  3. 【請求項３】 治療的に有効な量が約１５ｍｇ〜約１０００ｍｇである請求
    項１の方法。
  4. 【請求項４】 治療的に有効な量が約２５ｍｇ〜約２００ｍｇである請求項
    １の方法。
  5. 【請求項５】 化合物を製薬学的組成物として投与する請求項１の方法。
  6. 【請求項６】 治療的に有効な量の式Ｉ： 【化３】 ［式中、 ＸはＣＨ2又は酸素であり； Ｒ1は水素又はＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は独立して水素又はＣ1−Ｃ3アルキルであり、ＸがＣＨ2
    である場合、Ｒ4とＲ5は結合してベンゼン環を形成するアルケン基であることが
    でき、Ｘが酸素である場合、Ｒ2とＲ3及び／又はＲ4とＲ5は一緒になって次式（
    ＩＩ）： 【化４】 のメチレンジオキシ基であることができ、 ここでＲ6及びＲ7は同一であるかもしくは異なり、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキルであ
    るか、あるいは Ｒ6とＲ7はそれらが結合している炭素と一緒に結合してシクロペンチルもしくは
    シクロヘキシル環を形成する］ の化合物を患者に投与することを含んでなる、群発緩解の誘導の必要のある患者
    においてそれを誘導する方法。
  7. 【請求項７】 式Ｉの化合物がトピラメートである請求項６の方法。
  8. 【請求項８】 治療的に有効な量が約１５ｍｇ〜約１０００ｍｇである請求
    項６の方法。
  9. 【請求項９】 治療的に有効な量が約２５ｍｇ〜約２００ｍｇである請求項
    ６の方法。
  10. 【請求項１０】 化合物を製薬学的組成物として投与する請求項６の方法。
  11. 【請求項１１】 治療的に有効な量の式Ｉ： 【化５】 ［式中、 ＸはＣＨ2又は酸素であり； Ｒ1は水素又はＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は独立して水素又はＣ1−Ｃ3アルキルであり、ＸがＣＨ2
    である場合、Ｒ4とＲ5は結合してベンゼン環を形成するアルケン基であることが
    でき、Ｘが酸素である場合、Ｒ2とＲ3及び／又はＲ4とＲ5は一緒になって次式（
    ＩＩ）： 【化６】 のメチレンジオキシ基であることができ、 ここでＲ6及びＲ7は同一であるかもしくは異なり、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキルであ
    るか、あるいは Ｒ6とＲ7はそれらが結合している炭素と一緒に結合してシクロペンチルもしくは
    シクロヘキシル環を形成する］ の化合物を患者に投与することを含んでなる、群発持続期間の短縮の必要のある
    患者において、それを短縮する方法。
  12. 【請求項１２】 式Ｉの化合物がトピラメートである請求項１１の方法。
  13. 【請求項１３】 治療的に有効な量が約１５ｍｇ〜約１０００ｍｇである請
    求項１１の方法。
  14. 【請求項１４】 治療的に有効な量が約２５ｍｇ〜約２００ｍｇである請求
    項１１の方法。
  15. 【請求項１５】 化合物を製薬学的組成物として投与する請求項１１の方法
    。
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